Brevet FR2476088A2 — publié le 19810821

FR 2476088 A2 19810821 FR 7931656 A 19791226 La demande de brevet principal no 79.00971 a pour objet de nouveaux dérivés du nor-tropane répondant à la formule: H Ro D N Ro (Io) La demande de brevet principal concerne également le procédé de préparation de ces nouveaux dérivés et leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des troubles du psychisme. La présente demande de certificat d'addition concerne des composés ayant la même structure de base que les dérivés de formule (Io) et trouvent leur application dans le même secteur thérapeutique que celui de ces dérivés de formule (Io). Plus précisément, la présente demande concerne de nouveaux dérives du nortropane, notamment de nouveaux aroylamino-3 et hétéroaroylamino-3 nor tropanes,zubstitués en position -8 et répondant à la formule: H R >C N (I) dans laquelle R représente: - soit un noyau benzyle, auquel cas A-COdésigne: 25. un noyau aroyle de formule: OR1 CO- R2 dans laquelle le couple (Pl R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes: (C2H5,H), (CH3,H), (CH3, Br), (CH3, Cl), (CH3, F), (CH3, I), (CH3, NO2), (CH3, NH2), (CH3, OH), (CH3, C6H5CH20), (CH3, CH O), (CH3, CN), (CH3, CH3 SO2), (CH3, C2H5 So2), (CH3, CHO), (CH3, C H7(n)CO), (CH3, C3H7(n)-,H) (CH3,C3H7(iso)-CTH); OH OH 35. un noyau aroyle de formule: OR1 R3 CO- R4 dans laquelle l'ensemble (R1, R3, R4) prend l'une quelconque des valeurs suivantes: (CH3, CH3CONH, Br), (CH3, CF3CONH, Br), (CH3, CH3CONH, Ci), (CH3, CF3CONH, Cl), (C2H5, NH2, Br), (CH3, CH3C0NH, H), (CH3, 2, H) (CH3 2 (CH CH30, CH30), (CH3, CH30, H) un noyau aroyle de formule: CO- dans laquelle R5 represente un élément choisi dans le groupe comprenant: méthoxy-3, m9thoxy-4, fluoro-4, chloro4, méthyl-4, chloro-3, nitro-3; un groupement choisi parmi les suivants: triméthoxy-2,3,4 benzoyle; diméthoxy-2,3 benzoyle; diméthoxy-2,6 benzoyle; méthoxy-2 nitro- 3 bromo-5 benzoyle; méthoxy-2 dibromo-3,5 amino-4 benzoyle; diméthoxy-3,5 benzoyle; méthylènedioxy-3,4 benzoyle; dinitro-3,5 benzoyle; triméthoxy-3, 4,5 benzoyle; ou un noyau nicotinoyle de formule: - soit un noyau benzyle monosubstitué en position ortho de formule: R CH!-- dans laquelle R6 représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy, auquel cas A-COdésigne le noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule: OCH3 CO_- H2 N - soit un noyau benzyle monosubstitué en position méta de formule: R CH dans laquelle R7 représente: un groupe méthoxy, auquel cas A-CO- désigne le groupe amino-2 methoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle, ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle ou un atome d'halogène, auquel cas A-CO- désigne le noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle, - soit un noyau benzyle monosubstitué en position para de formule: 1R CH2 dans laquelle R8 représente: un groupe cyano ou un atome de brome, auquel cas A-CO- représente le noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle, un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle ou cyano ou un atome d'halogène, auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo5 benzoyle, ou 15. un atome de fluor, auquel cas A-CO- représente un noyau méthyl-2 éthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule JC H5 CH3CO - soit un groupement dichloro-3,4 benzyle, méthyl-2 thiophène CH 2), méthyl- 3 thiophéne (-CH2 --) ou méthyl-2 furane (-CH7() auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle ou méthoxy-2 amino- 4 chloro-5 benzoyle, - soit un groupement cyclohexylméthyle, auquel cas A- COreprésente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle. Il est à noter que dans la formule (I), l'enchaînement A-CO-NH est en position équatoriale et les nor-tropanes portant un tel substituant en position équatoriale serontappelés A dans ce qui suit. La présente invention concerne bien entendu également les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accep- tables, des composés précités. Les composés de formule (I), à l'exception de ceux o A-CO- repré- sente les groupes [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2J benzoyle et [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2J benzoyle, sont obtenus en condensant, par la méthode des anhydrides mixtes, les acides de formule: (II) A' - COOH dans laquelle A'-C0- a les mêmes significations que A-CO- dans la formule (I), à l'exception des significations suivantes: hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, [hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, avec les A-amino-3-nor-tropanes correspondants de formule: - H/ S i (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (I) pour lesquels A-CO- représente les groupes [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)5 méthoxy-2 benzoyle sont, quant à eux, obtenus par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium en milieu méthanolique, respective- ment du composé de formule (I) pour lequel A-CO- représente le groupe [(oxo-1 butyl)-5 méthoxy-9 benzoyle et du/S - [(oxo-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2J benzoyle amino-3 N-benzyl nor-tropane. Ce dernier est obtenu en condensant, par la methode des anhydrides mixtes, l'acide de formule: 3 / /- -COOH Pli Do avec le composé de formule (III) o R représente le groupe benzyle. Le composé de formule (III) dans lequel R représente le groupe benzyle est nouveau et résulte de laréduction par le sodium dans l'alcool amylique, de l'oxime de la N-benzyl nor-tropinone-3 de formule: HO_-N Les composés de formule (III) dans laquelle R a les mêmes significa- tions que dans la formule (I), a l'exception du groupe benzyle, sont eux aussi nouveaux et sont obtenus par us synthèse en deux étapes qui consiste à condenser le chlorure de cyclohexylméthyle, le chlorure de dichloro-3,4 benzyle les chlorométhyl-2 thiophène, chlorométhyl-3 thiophOne, chlorom6thyl-2 furane ou les chlorures de formules: Rl t R7 (Va) (Va) ci (va) C(V R8 dans lesquelles R6, R7 et R8 ont les mgmes significations que dans la formule (I) sur les composés de formule: R9 - CO - NH -H (VI) dans laquelle R9 représente les groupes méthyle ou éthoxy, cette condensation étant de préférence réalisée au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine, puis à hydrolyser le groupe acétyle ou carbéthoxy. Les composés de formule (VI),nouveaux, sont obtenus par une synthèse en deux étapes consistant à traiter le composé de formule (III) dans lequel R représente le groupe benzyle par le chlorure d'acétyle ou le chloroformiate d'éthyle, en milieu tétrahydrofurannique et en présence d'une base organique telle.que la pyridine ou la triéthylamine, puis à hydrogénolyser le produit obtenu, par exemple en présence de palladium sur charbon à 10 % en milieu éthanolique, à une température de 60 C et sous une pression de 15 bars. Les composés de formule (I) o le motif A-CO représente le groupe- ment de formule: OCH3 - -CO- i D >5 (VII) Cette condensation s'effectue de préférence selon un procédé iden- tique à celui mis en oeuvre pour la synthèse des composés de formule (III) o R est différent du groupe benzyle. Enfin, le composé de formule (VII) lui aussi nouveau, est obtenu par hydrogénolyse - de préférence en milieu acide, en présence de palladium sur charbon à 10 %, à température ambiante, sous une pression de 90 mbars et en milieu alcoolique - du composé de formule: OCH3.%--CH-- >S9CO- (VIII) H2 Ce dernier composé est préparé conformément au procédé décrit cidessus pour la préparation des composés de formule (I) [méthode des anhydrides mixtes] en condensant l'acide de formule: OCH > COOH 00011 (IX) F2 avec le composé de forimule (III) o R est un groupe benzyle. Les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles. Par exemple l'acide, tel que l'acide chlorhydrique, oxalique, maléique ou fumarique, est ajouté aux composés de formule (I) sous forme base, en présence d'un solvant approprié tel que l'éthanol par exemple. Les préparations ci-après sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple i:,- [(amino-4 bromo-5 méthoxy-2) benzoyl] amino-3 Nparafluorobenzyl nor-tropane. chlorhydrate (I) Numéro de code 19 A une solution de 8,35 g d'acide amino-4 bromo-5 m6thoxy-2 benzo'ique (II) dans 200 ml de t6trahydrofuranne refroidie à 0 C, on ajoute ,18 ml de tri6thylamine, puis 3,5 ml de chloroformiate d'éthyle. Après minutes 0 O C, on ajoute 8,6 g de 3-amino-3 N-parafluorobenzyl nor-tropane [(III), pr6paré selon l'exemple 3, numéro de code: 103] et on laisse agiter pendant 3 heures. On évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de m6thylène, lave à l'eau carbonatée, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique. On filtre, dissout le précipité obtenu (12,9 g) dans 150 ml d'6thanol, ajoute de l'éthanol chlorhydriquen6,5 N, filtre le précipité obtenu, le rince à l'6ther sur le filtre et le recristallise dans l'alcool absolu. On obtient ainsi 5 g du produit attendu. Rendement: 36 % Point de fusion:>265 C Poius moléculaire: 498,82 Formule brute: C22H26 BrClFN302 Lnalyse éi.mentaire: C H N Calculé (% 52,97 5,25 8,42 Trouvé (%) 52,91 4,93 8,26 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après, à l'exception des composés de numéros de code 46 et 52. R A-CO-NH H TABLEAU I (1) _..,..,. r " '1.* ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R FormeFormule brutemoleu-de ende-.. Code lairesis ment ( C)(%)% C H N ,..;-- .,-...... - - - - OMe Cal. 63,456,8517,62 17H2N.-CO- CH2 Base C21H2N53 397,4714780 - -'\OMe Tr.63,516,6017,85 Cal. 63,45 6,85 17,62 18 -CH2 C21H27 5N3 397,4721570 - - - 2168 27T,63 Mé. Tr. 63,206,9017,52 _ ii, i.. ,,. [ I. ii., i i, , i _i OMe Cal. 52, 975,258,42 19H2N C 2 3 CH2HC CHBrClFN0 498,82 >26036. - - 226Br Tr. 52,914,938,26 "._.... " ' '",,..., ,, ,,,...i_.... Cal. 50,49 4,82 8,03 " -CH -HoBrBase C 22H2 BrN302523,2622367 _ 2. 2225 2 3 2 Tr. 50,684,677,86 _ - H B- -as -2H5rN0-2,62 67.... C" vu as t'> o o0 oo R A-CO-NH (1) TABLEAU I (Suite) " ' ii -. Na. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R Forme Formule brute molécu- de Rende- men Code laire fusio ent (OC) % C H N _.H OMe H2N B - Br -CH2 QC F3 Base C23H25BrF3N302 529,36 Cal. Tr. 53,91 53,85 4,92 4,68 8,20 8,05 _,... .... _..DTD: Cal. 55,18 5,26 8,78 22.-CH Cl,-.C " C22H25BrClN302 478,81 216 70 - Tr. 55,12 5,24 8,86 _..... _ ... Cal. 60,26 6,16 9,17 23,, H4-CH- CH3 " C23H28BrN302 458,39 217 71 - - _ Tr. 60,44 6,13 9,27 Cal. 60,26 6,16 9,17 2h -CH 2- CH ' |BrN 0 ||192 64 2 H23 283 2 Tr. 60,28 6,41 9,23 1.1 o oe an g A-CO-NH - R (I) TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point ende-- - = - de A-CO- R Forme Formule brute molcu- de ent Code laire 'usio ment (Oc) ( % C H N (oc) OMe Cl Cal. 55,18 5,26 8,78 H2 CO- -CHBase C22H25BrCl 302 478,81 189 58 2N-Br_ 2 22 25 Tr. 55,48 5,11 8,77 Br Cal. 57,15 5,45 9,09 26 -CH2 Tr. 257,43 5,29 9,01 Br Cal. 50,494,82 8,03 27 -CH2 " C22H25Br2N302 523,26 204 78 - Tr. 50,58 4,79 8,27 C1l Cal. 51,48 4,71 8,19 28,, " C 28,. -CH_l,.C22H24BrC12N302 513,26 193 76 - Tr. 51,67 4,77 8,40 ___ _ _ _ - - - = oE ru o N w4 r- R (I) TABLEAU I (Suite) De- - Na..Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R Forme Formule brute molécu- de ende- Code laire usio ment (OC)) Me Cal. 53,33 5,37 9,33 29 H2 0- -CH Base C20H24BrN302 S 450,39 213 54..- -- Br Tr. 53,15 5,26 9,40 cal. 61,O1 6,40 8,g90 - - CH-O-/ -Et n C4H30BrN302 472,41 182 81 - 2 24H3 3 2 Tr.60,92 6,45 8,98 Cal. 55,30 5,57 9,68 31 " - CH2 C20H24BrN303 434,32 210 76 Tr.55,10 5,46 9,7o Cal. 53,33 5,37 9,33 32 - CH2 C20H24BrN302S 450,39 220 67 - - 2 S,01 20 243 2 Tr. 53,40 5,44 9,31 _ _ _ _ _ -.-- -- ru 0W O01 o Co R A-CO-NE TABLEAU I (Suite) (W) H Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Na. -O-BFre oml Poids Pointen- -- - de A-CO-R Forme Formule brute molcu- de ende- men Code laire usioment _(oc)(% % C H N -QMe Cal. 53,92 4,92 8,20 33 H2N_ "...C0- -CH--/ -CF3 Base C23H25BrFN32 512,36 201 58 T.53;74 4,93 8,33 - - a- l -. - Cal. 53,67 4,87 10,02 34 -C1HR-O--CN Oxalate C25 H27BrN406 559,>41232 45 Tr. 153,39 4,98 9,72 Maléate Cal. 53,76 6,52 7,23 -C2-1 + 4/5 H20 C26H 6BrN306 566,48 160 48 - 2 26 4/5 H2Tr. 53,50 6,16 7,33 + >4/5 H20 OM. Cal. 64,27 6,16 21,42 36 N -CH----CN Base N O 392,45 160 62 2 C2---CN- C 21H24N60 92,4 Tr. 64,02 6,11 21,23 _ -61 -2 -,-2 - 81%> O' $$ cQ CD R H (I) TABLEAU I (Suite) No.a. _ PoidsPoint ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R Forme Formule brute molécu- de ende- Code laire usio ment (C) (%) % C H N "OMe. Cal. 49,755,2214,51 37H CO- C-CH-Br HCH C H BrC-1N 0 482,81 230 51 3 2 -CHH21 20225 502 Tr. 49,565,15 14,58 Cal.59,776,02 17,43 38 n-CH" "2 C20H24C1N502 401,89 120 59 Tr. 60,036,14 17,63 C1 OEt 1,3 5 fumerat 5 1 4 Cal. 58,525,959,96 CH3Co9-CH rate + 2 4O - 4 2/5 H20+ 1,35 fumarate562,37124 2+ 2/5 H20 Tr. 58,295,79 9,59 _"OMe HCl Cal. 52,995,81 7,73 -CH--eé + C24H29BrC1N303 543, 88217 54 _ 2 - 1 26 24+ 1/6 H20 2 + 1/6 H 0 Tr.53,255,617,76 CH3CONH/ O- -.4 o c. r - R (1) TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE No. PoidsPoint de A-CO- R FormeFormule brutemolécu-dement Code laireusion ____ ___ ____)% c)(%) H N (oc) hBOMe Cal. 53,344,667,78 BaseCH.BrF N0_540,37191 90 _. 3 24 253 3 3 Br__ Tr. 53,644,927,92 OMe.Cal. 65,22 6,399,51 42CH3CONH--CO C 24H28C1N30 63 - 3 cih8 3 Tr.64,996,699,3h x in OMeCal. 58,12 5,088,47 43 CF3CONHCO- " " 24H25C1F3N303495,9218163 _ - 3 C 5 33 3Tr. 58,355,358,60 _..OMe Cal. 61,545,876,53 C22H25BrN202 44 > CO- 22 25Tr.22429,34 14685,976,27 rC _- _Tr. 61,48,T62 4- ès Or- Co cw R A-CO-NEH (I) TABLEAU I (suite) NaQ.. Poids Point _ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R Forme Formule brute molécu- de Rende- Code lairefusion ment t) % C H N (oc)(%) Me - H UflC. 2' N'42o,5 142 7 Cal. 74,257,67 6,66 C3H7 > -C Base C26H32N20B 420,53 142 74 O Tr. 74,397,91 6,56 Me Cal.73,908,11 6,63 46 c3H7 t c26HC34N N 422,55 150 59 - Tr. 73,928,37 6,54 OH __ __ _e OMe Cal.68,656,55 7,28 47 CL,. 22H25C N2O2 384,89 132 82 - 22C 25 48 %CO-- C22H25N304 395,44 138 77 O2 Tr. 66,59 6,5510,79 Me_-- kf lu 0- 0s a> o L9'9l'9o"'Lai HO 9?N 6z'zL1556l??'99ú 90fl9 mH D E09.O D9l ,9'1SlLOHZ 1D h _,E.,,_._ l 89611 8M9úe0,tN5XZasmH H -OD Lg6 g9y9L L'9 0 6 gJ. 'D 3WO __, _.,6.,_,.., 11' H.f 6L q 9 9 g,:o E[IilL'/22 'iST1v O. L' 901 6,eOL 'EZ 9 J,, L4, i 094L' 9 oL' L9L.WO 4UGUL. -pamloj,. , ', L qUTCIPTCI.O cc o -u (ai.Tns) I ni:',TL, H - 9 - XX-00-Y u (I) A-CO-NH H R (I) TABLEAU I (Suite) Nu. PoidsPoint RDe ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R Forme Formule brutemolécu-demende- Code lairefusioment (c) (%) % C H N /7OMe_ _ -CH -as -,5 -0 OMe Cal. 65, 136,836,33 53 CO- -CH Base C2 H302OS 442,56200 45 0 2 24H30N204S EtS02 Tr. 65,086,936,31 _,D MeCal. 72,996,937,40 54 >e CO- " CH N 378, 45128 48 OC H " C23H26N203Tr OCH..Tr. 72,877,377,25 _Me.Cal. 55,475,295,88 CO-C22H25N2 2 476,34153 69 CO- 22252I 2Tr. 55,565,286,05 _-OMe Cal.72,307,4511,50 56 O- " " CH NO 365,46140 38 -- 22H27N302 H2N Tr. 72,027,6911,47 -1 c> o Co -- R (1) H TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Nu. PoidsPoint ende- de A-CO- R Forme Formule brutemolécu-dement Code lairefsion ( C) N (0c)(% C H N . __----- -..DTD: 57 yCO- -C- 57-O>CO-CH 57 2 23 28 32 2-Me 2 2 32Tr. 72,757, 7,15 51 _/Me.. Cal. 73,57 6,71 11,19 58 CO- 325N3 2 375,45127 76 232532 X. Tr. 71,41 6,71 o10,64 _- -e Cal. 64,46 6,59 6,54 59 H CO-", 8NOS S - -428,5418668 23 28 2 1Tr 64,27 6,56 6,59 CH3 2 tu Me.Cal. 70,22 7,37 6,82 meo co- 30N24 410,49130 73 O- 24 Tr,7,07 7,1 6,24 MeO Tr, 70,07, 7,18 i6,72 r- R H (I) TABLEAU I (Suite) dNa._ PoidsPoint ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R FormeFormule brutemolécu-deRende- Code lairesioment (OC)% C H N -_- - - Me,Me Hci Cal. 62,977,096,12 -CH2 610n-(/'?H.. 220.... 3/52+3/5H20 Tr.63,267,116,08 Me Cal. 68,297,037,24 HCl 62 CO- + C22H27C1N202390,5126061 H20 1/5H20 Tr.67,787,367,46 H0 + 1/5 H20___ _r Cal.68,907,296,99 63..-co- HCl C23H29C1N202400,93>26068 Tr.68,617, 636,84 N MeDOe Base Cal. 70,387,507,14 > 6>4 & 0- e2/3+ H C23H2 N0 392, 4878 85 O + 2/3/H20 Tr.370,23P7987,03 file 2 2/3 H 20 Tr. -70,237,397,04 c..DTD: A-CO-NH. R (T) TABLEAU I (Suite) _ _- - - ANALYSE ELEMENTAIRE NQ. Forme Formule Poids Point ende- * de A-CO- R Forme Formule brute molécu- de ent. Code laire fusion me ( C)(%) % C H N _ _... _ _.- -.- - OMe Cal. 71,767,17 11,96 c O- -CH 2 _ _,,,._.,__.. ! - Cal. 72,30 [:,4511,50 67 l 2N --.-.-_ 4.......DTD: 4Eo o-- 23 CN 03 23 29 2 3 416,93 - à, 1,, ,.. ,---"-- ' Ca,. 11,*x. 66,25 ó iP 7,01 6,"2 7,11 16,85 o ru 0* o CO R (I) TABLEAU I (Suite) Na.. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE Na. PoidsPoint de A-CO- R Forme Formule brute molécu- de ende- Code laire usioment ( C)(%) C H N 02N AMe -HBs H N 47 34 12 3 Cal. 55,705,108,86 69 O-4r 69 N O- -CH oBr2N/_..' Tr. 55,46 5,13 8,92 Br_.. 0Me BCal. 69,96 7,22 10,20 Base CH3CONH O- + C24H29NO33 412,00 206 49 3./ 1/4 H20 1/4 H290 Tr. 70,297,50 10,40 pMe Cal. 61,61 6,21 10,78 71 H2N CO- Base C20H24ClN303 389,87 220 51 Tr. 61,926,34 11,02 Cal.59,175,96 10, 35 72,, " C20H24ChN302S 405,94 227 58 S20H2l 302s45,9427Tr. 59,155,91 10, 12 - hi CN C> 0C C - R (I) TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE No. A Poids Point ende- de A-CO- R Forme Formule brutemolécu-dem Code laire usio ment (co)r (Oç) (%) % C H N Cal. 59,17 5,96 10,35 Cal. 45,45 4,92 7,23 73 H.2N--- -T1+ C H Br 581,35208 36 - 74Oi 2226 20CN302 45,94 H: Co eH1,20 +5 1,20, 37 OEt Cal. 56, 5,45627,32 H2N-.(-C0- f'umarate C 27HH32CBrN306578,h6212 645 - - -,3 Tr. s,57473 753n 76 _ CO____léate_ - -6H30N206466,52198 T 66,846,58 5,98 Co- - 76Me0 n mlaeCHNO >6,5 9 Cal. 66,93 6,>48 6,01oe 76 bu CO-. maléatev C26 30N2 6 466,52 198Tr. 66,84 6,58 5,98 __ _ - -- R A-CO-NH, (I) H TABLEAU I (Suite) Nc. deNo. A-CO-R Poids Point _ANALYSE ELEMENTAIRE Na. Rende- de A-CO- R Forme Formule brute molécu- de endt- Code laire usio men ( c) (%) Cal. 68,29 7,03 7,24 77 Me0 CO HC1 2227CN2O2 386,91 222 65 -- 77 Meo0- 11 22 272 2 Tr. 68,01 7,15 7,25 Cal. 67,28 6,18 7,47 78 F-r C -. C21H24ClFN20 374,87 >260 58 - Tr. 67,50 6,56 7,47 Cal. 64,45 6,18 7,16 C79iCCO-..C21H24Cl 2N20 391,33 >260 65. Tr, 64,33 6,43 7,07 _ a. Cal. 71,24 7,34 7,55 CH O CO " * 22 H27 CN20 370,91 > 260 64 Tr. 71,49 7,59 7,29 - -i tu Ok o Co 11, le -IR (z) TABLEAU I (Suite) N.P P t ANALYSE ELEMENTAIRE Na. Po dsPoint de A-CO- R Forme Formule brute molécu- de ende- Code laire fusioment ( C) (%) C H N % C H (oc) - " - -' Cal- 64,45 6,18 7,16 81 CO- HCl C2 H24C2N20 391,33 240 55 Cl".-c-2 h2 993 20 5 Tr. 64,14 6,34 7,16 _..... _r.,,,,, _ _,,, . , ___.. Cal. 69,02 6,34 11,50 82 CO- Base C21H23N3 365,42 140 81 - C21H23 303 o2 Tr 69,o4 6,43 11,60 83.CO_-_ _.. - - - MeO Cal. 72,60 7,42 7,36 83 c,3- CO--CH' *; 2 () 380,47 182 91 MeO..À Tr. 72,52 7,41l 7,25 Cal. 63,07 6,50 6,69 Clc 84 O 0>C- +t. C22H27a1 N204 418, 91 168 56 J.1 H20.Tr. 63,04 6,80 6,63 _ _. _ ___ __ -_ i,) 9.4 1-J o co i i f R A-CO-NHN (I) TABLEAU I (Suite) - - -- -- -- No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R Forme Formule brute molécu- de ende- - Code laire fusio ment _ _ __ ( c) O2N. Cal.61,455,4o 13,65 N -CH - Base C21H22N405 410,42 169 82 - 02 Tr. 61,38 5,26 13,84 MeO. C Cal. 70,22 7,37 6,82 86 meO./ C24 30N204 410,49 188 79 - MeO Tr. 70,30 7,48 6,83 Cal. _. _,,.,,,, Cal. Tr. ro Vl a.. -.4 0% o Go oe Exemple 2: 9-(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carbonylj amino-3 N-paza- bromobenzyl nor-tropane (I) Numéro de code: 37 1er stade: - [(amino-2 méthoxy-4 pyrimidimyl)-5 c tron amino-3 nor-tropane (VII) On hydrogénolyse en autoclave à température ambiante et sens m pression de 90 mbars, en présence de 25 g de palladium sur eaarbomn à 10 %, une solution de 148,5 g de maléate de" -(amino-2 méthoiy-h py2imî-xrlW-5 carbo nyl smino-3 N-benzyl nor-tropane (I),obtenu selon lemele, Point de fusion: 185 C, formule brute: C20H25N502 + 1îJ6 %0 Analyse élémentaire: Calculé (%): C: 64,84; H: 6,89;: 19N, Trouvé(%): C: 64,62; H: 6,86; N: 19, 35 dans 1500 ml d'alcool à 50 %. Puis on filtre, évapore le solvants em tIi le résidu dans l'acétone et le recristallise dans l'alcool à 9D $%. m isse ainsi 120 g du produit désiré. 20. Rendement: 98 % Point de fusion: 220 C Poids moléculaire: 412,41 Formule brute: C17H25N506 + 7/5 H20 Analyse élémentaire: 2ème stade: [(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 cM-loTgl -amino-3 N-para bromobenzyl nor-tropane chlorhry e {i) Numéro de code: 37 A une solution de 7 g de succinate du composé (VII) obtmnu reCdem- ment dans 100 ml d'acétone, on ajoute 9,8 g de carbonate de potassium ilsm ,3 g de chlorure de para-bromobenzyle. Puis on porte le mélange 39 hemres au reflux, évapore le solvant, dilue le résidu dans l'eau et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique, et le recristallise dans l'alcool butylique normal. On dissout le produit obtenu dans l'alcool et ajomte l'éthanol chlorhydrique3_6,5 N, et filtre le précipité obtenu. C H N Calculé (%) 48,69 6,01 16,98 Trouvé (%) 48,97 6,19 16,84 Rendement: 51 % 27 Point de fusion: 230 C Poids moléculaire: 482,81 Formule brute: C2oH25 BrClN502 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 49,75 5,22 14,51 Trouvé (%) 49,56 5,15 14,58 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code: 17, 18, 36 et 38. Exemple 3:/3-amino-3 N-parafluorobenzyl-nor-trupane (III) Numéro de code: 103 l1er stade:,/$-acétamido-3 nor-tropane (VI) -____ A une solution refroidie à 0 O C de 96 g deA4-amino-3 N-benzyl nor-tropane (III) dans 70 ml de triéthylamine et 900 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement 28 ml de chlorure d'acétyle. Après 12 heures à température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau, évapore le solvant, extrait la phase aqueuse restante avec 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 80 g de produit brut que l'on dissout dans 1000 ml d'alcool. On ajoute 1 ml d'alcool chlorhydrique 5N et hydrogénolyse la solution en présence de 8 g de palladium sur charbon à 10 %, en autoclave, à une température de 60 C et sous une pression de 15 bars. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 52 g du produit attendu. Rendement: 77 % Spectre de RMN: CDCl3; Sppm = 6,38, d, (J = 7 Hz) -CONH(échangeable);centré sur 4,18, m, 1Htropanique en 3; 3,60, m, protons tropaniques en 1 et 5; 2,70, s, 1 H - NH -, échangeable; 1,96, s, 3 H(CH3CO) Par le même procédé, mais par mise en oeuvre de chloroformiate d'éthyle en lieu et place-de chlorure d'acétyle, on obtient le/ éthoxycarbonyl amino-3 nor-tropane (VI). Point de fusion: 252 C Poids moléculaire: 234,72 Formule brute: C10H19ClN202 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 51,17 8,16 11,94 Trouvé (%) 50,98 8,05 11,98 Spectre de RMN (CDC13} ppm i: 5,55, d, -NH-C00- 4,08, q, et 1,18, t (J = 7 Hz) - COOCH2-CH3 1,96, s, NH- 3,51, m, protons tropaniques en 1 et 5 3,51, m, 1 proton tropanique en 1 et 5 3,91, mi, I proton tropaniq.ue en 3 centré sur 1,72, m, protons tropaniques en 2, 4, 6 et 7 2ème stade: 4-amino3 N-parafluorobenzyl nortropane (III) Numéro de code: 103 On porte 12 heures au reflux une solution de 17g de -acétamido-3 nor-tropane VI (obtenu au stade précédent), de 21 ml de chlorure de pfluoro- benzyle et de 18 ml de triéthylamine dans 250 ml d'acétone. Puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 21 g de produit brut que l'on dissout dans 250 ml d'acide sulfurique à 10 %, et on porte à reflux la solution pendant 24 heures. On lave avec 100 ml de chlorure de méthylène, alcalinise la solution aqueuse par de la potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 17 g de produit brut (rendement: 96 %) qui est utilisé directement dans la synthèse du composé de formule (I) correspon- dant (numéro de code 19) décrite à l'exemple 1. Spectre de RMN du composé de numéro de code 103 (CDC13) rmmp = centré sur 7,08, m, et 3,52, s,: 6H benzyliques. centré sur 3,15, m, protons tropaniques en 1 et 5 centré sur 2,94 m, 1 proton tropanique en 3 entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques 1,11, s, NH2. échangeable Par le même procédé, mais à partir du/4-éthoxycarbonyl amino-3-nor- tropane VI décrit au stade précédent, on obtient également le?-amino-3-N para-fluorobenzyl nor-tropane (III) de numéro de code 103. Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les A -amino-3 N-nor tropanes(III). Excepté les quelques composés de structure (III) rassemblés dans le tableau II ci-après, la majorité des composés (III)ont été utilisés bruts(après contr8le par chromatographie sur couche mince) dans la synthèse des composés (I) correspondants. Exemple 4:f [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-J benzoyll amino-3 N-benzyl n rtropane (I) Numéro de code: 46 A une suspension de 8,5 g dei[(oxo-1 butyl) -5 méthoxy-2] benzoyl3 amino-3 N-benzyl nor-tropane [(I), numé'o de code 45, obtenu selon l'exemple iJ dans 200 ml de méthanol refroidi à 5 C, on ajoute 2,7 g de borohydrure de sodium. Puis on laisse revenir à température ambiante pendant 1 heure, évapore le méthanol, reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, acidifie par de l'HCl à 5 %, alcalinise par NaOH diluée, décante la phase organique, la lave à l'eau et la sèche sur sulfate de sodium. On filtre, évapore le filtrat etcristallise et recristallise le résidu dans l'alcool absolu (5g). absolu (g. Rendement: 59 % 15. Point de fusion: 150 C - Poids moléculaire: 422,59 Formule brute: C26H34N203 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 73,90 8,11 6,63 Trouvé (%) 73,92 8,37 6,54 Par le même procédé, mais à partir duAfroxo-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2 benzoyj amino-3 N-benzyl nor-tropanec préparé selon le protocole décrit dans l'exemple 1, point de fusion: 198 C; formule brute C26H32N203 poids moléculaire: 420,53; analyse élémentaire Calculé (%) C: 74,25 H: 7,67; N: 6,66 - Trouvé (%) C: 74,54; H: 7,80; N: 6,90], on obtient le composé de formule (I) de numéro de code 52 figurant dans le tableau I. H2N _- R (III) TABLEAU II No.. Poids Point Rende- Analyse élmentaire ou spectre RMN de R Forme Formule brute moldcu-. d ment Code.laire (%) ( C). ...... C H N 98 -C-dimalêate C H N62 98-CH2 dimaléate 22 28 2 8 462,87 150 59 Calculé (%) 57,08 6,45 6,05 +4,5 H20 Trouvé (%).57,14 6,19 5,92 RMN (CDCI.) Sppm=7,32,m, et 3,48,s 6H CH2->-Br =3,15,m: H en 1 et 5 99 -CH2- Brbase C14H19 BrN2 295,22 (huile 63 =2,94,m: H en 3 entre 2:20 et 1,25, m, H en 2,4,6 et 7 = 1,10, s: NH2 "......._. -,___ F... RMN (CDCl) Sppm=7,51,m et 3,59,s 6H CH2 __/C 3 =3,15,m: H en 1 et 5 CH-d base C H F3N2 284,32 (huile) 71 =2,92 H en 3 215 19 3 28h3 (hie 71 entre 2,20 et 1,15, m H en 2,4,6 et 7 =1, 17, s: NH2 Br RMN (CDC13) "ppm=7,47,m et 3,58,s 6HCH - 3 =3,15,m et 2,95,m: H en,3et 101 -CH base C14H19BrN2 295,22 (huile) 52 entre 2,20 et 1,50, m H en 2,4,6 et 7 14 2entre 2,20 et 1,50, m: Hen2,4,6 et7 = 1,42, s,: NH2 _.. w o -4 0s o' O CD H2 N-R (III) TABLEAU II (Suize) No. Pois Pint Rne TABLE. U.l(Suie)Poids PodientRende- Analyse élementaire ou spectre RMN de R Forme Formule brutemoleeu- de ment fusion ( Code laire OC)i_ F RN (CDC13) 5ppm=7,10,m et 3,55,s, 6H CH2 102 -C base 1C1 2 234,31(hHile) 66 =3,15,m et 2,9hm: H en 1,3et 5 102 -C base C14Hl9FN9 234,31 (hule) 66 entre 2,20 et 1,18, m, :' H en 2,4,6 et 7 =1,14,s, NH2 .._ RMN (CDCl3) ppm=7,08,m et 3,52,s 6H CH2 --F 3,15,m H en 1 et 5 -CHF 103-CH F base C 149 HFN2 234,31 (huile) 96 =2,94,m H en 3 wC14H1 9FN2 entre 2,20 et 1,15,mH en 2,4,6 et 7 =1,11, s,: NH2 _____J___,..... _ 1T I I I I I I X ru -'J o' Les dérivés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de labora- toire et ont montré des propriétés neuroleptiques. Ces propriétés ont été mises en évidence chez la souris notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apomorphine, réalisé d'après le protocole décrit par G. GOURET et coll. dans J. Pharmacol. (Paris) 1973, 4, 341. Les doses efficaces 50 obtenues en administrant par voie intrapéri- tonéale, suivant le test précité, les dérivés de formule (I) et le SULPIRIDE choisi comme composé témoin, sont indiqués dans le tableau III ci-après. La toxicité aiguë a été étudiée chez la souris par voie intrapéri- tonéale, et les doses léthales estimées selon la méthode décrite par Miller et Thinter Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1944, 57, 261, sont également réper- toriées dans le tableau III. TABLEAU III Composés testés Toxicité aiguë (souris Redressement apomorphine DL 50 mg/kg/i.p.) DE 50 (mg/kg/i.p.) SULPIRIDE 170 37 > 400 > 400 > 400 > 400 > 400 6,2 3,60 0,010 0,034 0,07 0,021 0,07 0,05 0, 03 0,011 0,034 0,12 0,012 0,3 0,17 0,05 0,19 0,06 0,07 0,9 o,16 0,17 0,18 0,05 0,03 0,05 0,03 0,25 2,5 0,16 TABLEAU III (Suite) Compos6s testés Toxicité aiguë (souris Redressement apomorphine DL 50 mg/kg/iop.) DE 50 (mg/kg/i.p.) I 48 310 0,21 49 120 0,08 300 0,32 51 140 0,03 52 140 0,95 53 350 12,5 54 330 8,8 85 o,48 56 80 0,84 57 105 o,09 58 85 0,96 59 325 1,6 75 0,027 61 80 0,02 62 60 0,0o4 63 65 0,12 64 83 0,oo008 180 3,1 66 160 0,11 67 100 0,038 68 47 0,02 69 85 0,36 190 0,3 71 120 0,11 72 110 0,04 73 170 0,02 74 250 0,035 > 4oo 0,021 76 110 1,4o 77 85 3 78 24 0o,85 79 87 0,34 77 2,3 I - TABLEAU III (Suite) Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'écart entre les doses efficaces et les doses léthales 50 est suffisant pour per- mettre l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (I). Ces derniers sont notamment indiqués dans le traitement des troubles du psychisme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 à 8 par jour), sous forme de solution contenant 0,1 à 1 % de principe actif (10 à 60 gouttes, une à trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par jour) Composés testés Toxicité aiguë (souris Redressement apomorphine DL 50 mg/kg/i.p.) DE 50 (mg/kg/i.p.) 81 60 1,6 82 80 2,7 83 140 0,031 84. 82 0,9 325 2,2 86 200 3i8 2-476088 REVENDICATIONS - 1.Nouveaux aroylamino-3 et héteroaroylamino-3 nor-tropanes, subs- titués en position -8, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: H R t N dans laquelle R représente: - soit un noyau benzyle, auquel cas A-COdésigne: un noyau aroyle de formule: R2 dans laquelle le couple (P1, R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes: (C2H5,H), (CH3,H), (CH3, Br) , (CH3, Ci), (CH3, F), (CH3, I), (CH3, NO2), (CH3, NH2), (CH3, OH), (CH3, C6H5CH20), (CH3, CH30), (CH3, CN), (CH3, CH3 S02), (CH3, C2H5 S02), (CH3, CHO), \3 nC,(3, C3H((n)C7), (CH3,C3H7(is5) i QH OOH un noyau aroyle de formule: OR R3 -_CO- Rh dans laquelle l'ensemble (R1, R, R) prend l'une quelconque des valeurs suivantes: (CH3, CH3CONH, Br), (CH3, CF3CONH, Br), (CH3, CH3CONH, Cl), (CH3, CF3CONH, Cl), (C2H5, NH2, Br), (CH3, CH3CONH, H), (CH3, NH2, H)5 (CH3, CH30, CH30), (CH3, CH30, H); un noyau aroyle de formule: - A-CO- dans laquelle R5 représente un élément choisi dans le groupe comprenant:-méthoxy-3, méthoxy-4, fluoro-4, chloro-4, m6thyl-4, chloro-3, nitro-3; un groupement choisi parmi les suivants: triméthoxy-2,3,4 benzoyle; diméthoxy-2,3 benzoyle; diméthoxy-2,6 benzoyle; méthoxy-2 nitro- 3 bromo-5 benzoyle; methoxy-2 dibromo-3,5 amino-4 benzoyle; diméthoxy-3,5 benzoyle; méthylènedioxy-3,4 benzoyle; dinitro-3,5 benzoyle; triméthoxy-3, 4,5 benzoyle; ou un noyau nicotinoyle de formule: OCH - soit un noyau benzyle monosubstitué en position ortho de formule: d 6CHF- dans laquelle R6 représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy, auquel cas A-CO- désigne le noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule: OCH3 "CDC- /202 H2N CO-- - soit un noyau benzyle monosubstitué en position méta de formule: R RCH2dans laquelle R7 représente: un groupe m6thoxy, auquel cas A-CO- d6signe le groupe amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle, ou 3O 3 un groupe m6thyle ou trifluorométhyle ou un atome d'halogène, auquel cas A-COdésigne le noyau m6thoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle, - soit un noyau benzyle monosubstitu6 en position para de formule: f- R9_ CH2. dans laquelle R8 représente: un groupe cyano ou un atome de brome, auquel cas A-CO- représente le noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle, 5. un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle ou cyano ou un atome d'halogène, auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo5 benzoyle, ou un atome de fluor, auquel cas A-CO- représente un noyau m6thyl-2 éthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule: çC2HH5 CO- CH_ CO - soit un groupement dichloro-3,4 benzyle, méthyl-2 thiophène tH2$), méthyl-3 thiophène (-CH2.)ou mèthyl-2 furane (-CH i) auquel cas A-COreprésente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle ou méthoxy-2 amino4 chloro-5 benzoyle, ' - soit un groupement cyclohexylméthyle, auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle; ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 2. Médicament, caractérisé en ce Qu'il contient au moins l'un des composés objets de la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon la revendication 1, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, à l'exception de ceux o A-CO- représente les groupes [(hydroxy-1 butyl)-5 methoxy-2] benzoyle et [(hydroxy-1 methyl-2 propyl)5 méthoxy- benzoyle, caracterisé en ce qu'il-consiste à condenser, par la méthode des anhydrides mixtes, les acides de formule: A' - COOH (II) dans laquelle A'-CO- a les mêmes significations que A-CO- dans la formule (I), à l'exception des significations suivantes: (hydroxy-1 butyl) -5 méthoxy-2] benzoyle, 1(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2 benzoyle, avec les A-amino-3-nor-tropanes correspondants de formule: H N R H 2 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour les- quels A-CO- représente les groupes L(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-23 benzoyle et (hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2 benzoyle, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire le composé de formule (I) pour lequel A-COreprésente le groupe [(oxo-1 butyl)-5 méthoxg-2] benzoyle, ainsi que le, 4- t [(oxo-1 méthyl-2 propyl)-5 mréthoxy-2] benzoylel amino-3 N-benzyl nor-tropane. 6. Procédé selo'la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de formule (III) o R représente le groupe benzyle résulte de la réduc- tion par le sodium dans l'alcool amylique, de l'oxime de la N-benzyl nortro- pinone-3 de formule HO--N (IV) 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composés de formule (III) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), à l'exception du groupe benzyle, sont obtenus par une synthèse en deux étapes qui consiste à condenser le chlorure de cyclohexylméthyle, le chlorure de dichloro-3,4 benzyle, les chlorométhyl-2 thiophène, chlorométhyl-3 thiophène, chlorométhyl-2 furane ou les chlorures de formules: (V) R6 ClY R1 (Va) 4o (Vb) dans lesquelles R6, R7 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur les compos6s de formule: R9 - CO - N-HI (VI) dans laquelle R9 représente les groupes nmthyle ou ethoxy, puis à hydrolyser le groupe acétyle ou carbéthoxy. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les composés de formule (VI) sont obtenus par une synthèse en deux étapes consis- tant à traiter le composé de formule (III) dans lequel R représente le groupe benzyle par le chlorure d'acétyle ou le chlorofofmiate d'éthyle, puis à hydro- génolyser le produit obtenu. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) o motif A-COreprésente le groupement de formule: 3CO- et o R est différent du groupe benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formules (V), (Va) o R7 = OCH3 et (Vb) o R8 = CN, Br, avec le compose de formule: OCHR li CO NH N - CH2----\,II H N (III