Brevet FR2475539A1 — publié le 19810814

La présente invention concerne de nouveaux esters d'acides aryl- propioniques répondant à la formule générale (I) CH N.,H-COOLR H-X I () R" dans laquelle R représente un radical -(CH2CH20)3-CH2 CH20H; R' peut être soit un atome d'hydrogène, auquel cas R" représente un radical isobutyle, benzoyle, 2-ténoyle ou 1-oxo-2-isoindolinyle ou, en variante, soit un groupe phénoyle, auquel cas R" est un atome de fluor; R' et R" pouvant également représenter conjointement un noyau benzénique orthocondensé sur le premier noyau et portant un radical méthoxy. De préférence R' et R" sont tels que le composé (I) représente des esters de tétraéthylène-glycol avec les acides 2-(4-isobutyl-phényl) -, 2- [4-2-(ténoyl)-phényl] -, 2- f1-(I-oxo-2-isoindolinyl)phénylj-, 2-(3ben- zoyl-phényl)-, 2-(3-fluoro-4-phényl-phényl)et 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propio- niques, acides connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires. L'invention concerne également les énantioires des esters de formule (I). Les composés (I), comparables aux acides correspondants, en ce qui concerne leur faible toxicité et leurs faibles effets de lésion des voies gas- triques présentent également une activité anti-inflammatoire. Bien que l'inten- sité de cette activité soit équivalente à celle des acides correspondants, les composés (I) ont l'avantage d'une action plus prolongée. Cet avantage est con- sidérable étant donné que les acides correspondants ont en général une action à court terme. De même, les recherches concernant les facteurs pharmacociné- tiques font ressortir une biodisponibilité notablement plus longue (parfois de 100 %) que celle des acides correspondants. En consequence, l'invention vise également à fournir des compositions pharmaceutiques;possèdant une activité anti-inflammatoire et contenant, à ti- tre d'ingrédient actif, au moins un ester de formule (I) sous forme d'un composé racémique ou d'un énantiomère. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un ester de formule (I), qui consiste à faire réagir un composé de formule (II) CH R. H-COX (II) R" dans laquelle R' et R" ont les mîmes significations que précédemment et X représente un radical hydroxy ou, de préférence, un groupe activant tel qu'un radical alcoxyle, Cl, 1-imidazolyle ou encore un radical apte à former une fonction anhydride avec le fragment restant de la molécule, avec un excès de tétraéthylène-glycol. De préférence, on fait réagir le composé (II) avec le tétraéthylène-glycol dans un rapport molaire au moins équivalent à 1:3,5, pour assurer le rendement maximal en monoester. L'exemple ci-après sert à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE Monoester d'acide 2-(4-isobutyl-phényl)propionique avec le tétraéthylène- glycol CH CCH CH/ -CH 22-0 O(C H2ci20 3C H2OH 2 at0 CH3o On dissout 20 g (0,09 mole) d'acide 2-(4-isobutyl-phényl)propionique (Ibupro- fène) dans 250 ml de CHC13anhydre. A la solution résultante on ajoute 20 g de carbonyl-diimidazole (CDl, 0,12 mole, 33 % excès), sous agitation à tempéra- ture ambiante. Aussitôt après l'arrêt de l'effervescence (au bout d'environ minutes), on ajoute au mélange de réaction 55,2 ml de tétraéthylène-glycol (0,32 mole, environ 250 % d'excès), précédemment séché sur sulfate de calcium. On fait en sorte que la réaction ait lieu dans un bain à réglage thermostati- que à 60'C pendant 48 heures. On concentre la solution dans un évaporateur rotatif et dilue en- suite avec 250 à 300 ml d'éther éthylique. On lave la solution éthérée à deux reprises avec 100 ml d'eau, puis à deux reprises avec 100 ml de C1 0, 1 N, deux fois encore avec 100 ml d'eau, deux fois avec 100 ml de NaOH 0,lNet finale- ment, trois fois avec 100 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on filtre la solution résultante et on évapore à siccité. On purifie le résidu par lavage avec environ 500 ml de n-heptane anhydre, on refroidit de façon appropriée pour réduire au minimum la solubilité du produit, également dans des solvants polaires. On décante ensuite le n-heptane et on sèche le produit sous un vide d'environ 13 Pa. Le rendement est de 80 %. En se basant sur le spectre RMN (voir figure annexée), on constate que le taux global d'estérification correspond à une libération probable d'environ 50 % en poids d'acide 2-(4-isobutyl-phényl)propionique. Cette donnée est comparable à celle qu'on obtient par titrage indirect (valeur théorique 1,319 méq; valeur pratique 1,33 méq, équivalent à 50,4 % d'acide libéré probable); en outre, le titrage direct indique l'absence d'acide non lié. Le produit résultant (qu'on désignera par la suite sous son nom de code MR-653) est pratiquement insoluble dans l'eau, mais il est soluble dans le méthanol, l'éther diéthylique, l'acétone et le chloroforme. On utilise pour l'élution sur des plaques de Kieselgel 60 de Merck un mélange (70:35:4) de MeOH/CHCl3/acide acétique glacial. Le produit MR-653, l'acide de départ et le tétraéthylène-glycol font apparaître les coefficients de rétention ci-après: Rf MR-653 0,8 Acide 0,78 Tétraethylêne-glycol 0,6 Essais chromatographiques Une tache unique caractérise la présence de MR-653. La chromatogra- phie en couche mince ne fait apparaître dans aucun cas la présence d'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique non lié. On observe une reproductibilité par- faite en répétant les opérations servant à préparer le composé MR-653. Ceci est également valable dans tous les cas o l'on utilise pour remplacer l'imi- dazolide de chlorure d'acide 2-(4-isobutyl-phényl)-propionique ou son anhydri- de mixte avec le chlorocarbonate d'éthyle. Les propriétés pharmacotoxicologiques des esters (I) sont étudiées sur la base de l'exemple MR-653. Toxicité aiguë Chez les souris la toxicité orale DL 50 du MR-653 est supérieure à 2000 mg/kg. Activité anti-inflammatoire On détermine l'activité inflammatoire de MR653 par rapport à celle de l'Ibuprofène c' est-à-dire l'acide 2-(4isobutyl-phényl)-propioniquej à des doses équimolaires, par le test de l'oedème provoqué par la carragheenine chez les rats (rats Wistar mâles et femelles, pesant 160 à 200 g, douze ani- maux par composé et par test.). On administre une solution saline à 1 Z de carragheenine à raison de 0,1 ml par voie mus-cutanée dans la zone plantaire de la patte gauche. On administre l'Ibuprofène à des doses de 100 mg/kg/p. o. (dans de la gomme arabique à 5 %) et le MR-653 à des doses équivalentes à mg/kg/p.o. d'Ibuprofène, c'est-à-dire 200 mg/kg/p.o. On administre les composés respectivement une heure, trois heures et six heures avant l'injection de la carragheenine; on relève les valeurs intéressantes, toujours quatre heures après l'injection de carragheenine en déterminant précisément le pourcentage de gonflement de la patte par rapport à la valeur au temps zéro (innoculation de carragheenine). Les résultats sont exprimés comme le pourcentage de protection en considérant le gonflement dans le groupe témoin comme étant égal à 100. La protection exercée par les deux composés contre l'oedème provo- qué par la carragheenine est à la fois rapide et efficace. Une valeur de poin- te d'activité d'un type comparable est observée pour les deux traitements au voisinage de la première heure; alors que cette valeur de pointe subit dans' le cas de l'Ibuprofène une baisse rapide et progressive déjà à partir de la deuxième heure, elle est au contraire nettement plus lente avec MR-653, une action typique dans le temps apparaissant à l'examen du tableau I ci-après: TABLEAU I Pourcentage de protection contre l'oedème à la carragheenine en considé- rant ce pourcentage comme étant égal à 100 pour les groupes témoins. Médicament Détection après (heures) 1 2 3 4 6 Ibuprofène 60 44 28 24 20 MR-653 64 59 47 44 34 ACTIVITE ANALGESIQUE 3O Essai à la phénylquinone On a provoqué des convulsions abdominales par une injection i.p. de phénylquinone en solution saline à une dose de 4mg/kg/20 ml. Les composés qui sont l'Ibuprofène et le MR-653 ont été administrés par voie orale une heure avant à un dosage de 100 mg/kg (doses équimolaires). Au cours des 20 minutes qui suivent l'injection depphénylquinone, on a observé tous les animaux pour détecter les convulsions; les animaux ne subissantpas de convulsions ont été considérés comme ayant été protégés. Une protection de 20 % (10 animaux par groupe) est observée pour les deux produits, par rapport au groupe témoin. Essai à l'acéthylcholine On a provoqué des convulsions par une injection i.p. d'acéthyl- choline (200 ml; 0,5 ml par souris); on a administré les deux composés par voie orale une heure avant l'administration de l'acéthylcholine à une dose de 10 mg/kg (doses équimolaires). Apres l'administration de l'acéthylcholine, on a observé les animaux pendant les quatre minutes suivantes et on a consi- déré qu'ils étaient protégés en l'absence de convulsions. Les résultats ci-après ont été obtenus par comparaison avec le gtoupe témoin: Ibuprofène: 50 Z de protection MR-653: 48 Z de protection Lésions f-s triques On a comparé l'effet de lésion gastrique de MR-653 à celui de l'Ibuprofène sur des rats Wistar de l'un ou l'autre sexe, pesant de 160 à 200 g, qu'on a fait jeûner pendant 24 heures au moment du traitement. On a administré les composés par voie i.p. à une dose équimolaire de 500 mg/kg. On a sacrifié les animaux cinq heures après le traitement pour dé- terminer l'état de la mucose gastrique et la présence possible de saignements et d'ulcères. Résultats On a observé la présence d'un ulcère ponctiforme chez 14 % des ani- maux traités à l'Ibuprofène; les estomacs présentent une muqueuse presque normale avec une quantité moyenne de sécrétions jaunâtres mousseuses. Une incidence d'un pourcentage comparable d'épisodes ulcèrogènes ponctiformes (16 %) associée à la présence d'un exsudat péritonéen légèrement hyperémique a été également observée dans le groupe traité avec MR-653. Caractéristiques pharmacocinétiques On a déterminé les facteurs cinétiques de plasma de MR-653 après administration par voie orale chez les rats mâles albinos, souche Wistar, pesant 180 à 220 g. Etant donné que ce composé libère dans le corps une cer- taine quantité d'Ibuprofène, on a déterminé également les facteurs cinétiques de ce dernier médicament à des doses de 58,8 mg/kg et 19,2 mg/kg. On a étudié également les caractéristiques cinétiques du plasma après administration i.p. de l'Ibuprofène pour étudier le taux d'absorption intestinale de ce médicament. On a administré les médicaments testés par gavage oral en suspension dans la gomme arabique à 0,5 Z;on a utilisé une suspension analogue dans le cas d'une administration i.p. Des prélèvements de sang chez les animaux testés ont été effectués dans la veine sublinguale par le procédé décrit par M. Ferro Milone et P. Barbiera (Atti della Soc. It. Scienze Veterinarie, 1974, 28,394). On a effectué la détermination de plasma de l'Ibuprofène par le procédé de chroma- tographie gazeuse selon la technique décrite par F.M. Runci et G. Segre (Recent Development in Chromatography and Electrophoresis, A. Frigerio, L. Renoz Eds., Elsevier, Amsterdam, 1979, p. 199. Le tableau II montre le schéma cinétique de plasma de l'Ibuprofène après administration orale et administration i.p. de 58,8 mg/kg. Si l'on peut assimiler les facteurs cinétiques i.p. aux facteurs cinétiques i.v., on peut les exprimer par une équation biexpotentielle, c'est-à-dire: X (T) = 468e -21t+32e-0,23t dans laquelle X = concentration en/c.g I mI et t = durée en heures. La durée de demi-vie, calculée sur la base du second composant, est équivalente à environ 3 heures. Les zones sous les courbes AUC sont, selon une première approximation pour les temps jusqu'à la septième heure, équivalentes à 190 (p.o.) et 325 (i.p.) avec un rapport équivalent à un taux de 60 %. Le tableau II montre également les facteurs cinétiques de MR-653; la teneur en Ibuprofène est telle que la doseutilisée de MR-653 (120 mg/kg) corresponde à 58,8 mg/kg d'Ibuprofène. En se basant sur cette teneur en Ibuprofène, on compare les courbes de plasma avec les courbes obtenues par les administrations de 58,8 mg/kg d'Ibuprofène. Une ligne passant par les valeurs de pointe (à la première heure) des niveaux de plasma d'Ibuprofène est tracée pour mieux comparer les facteurs cinétiques. On voit donc selon cette ligne que les valeurs sont nettement plus élevées dans le cas de MR-653. Ainsi ce dernier composé fait preuve d'une biodisponibilité accrue (allant jusqu'à 100 % comme on peut le constater par extrapolation). TABLEAU II X correspondant à 58,8 mg d'Ibuprofène -4 rM) Ln Ln Concentration de plasma (,/Cg / ml) et écarts normalisés d'Ibuprofène chez les rats mâles après administra- tion i.p. et orale et administration orale de MR-653. Composé Dose administrée Temps (heure) (mg/kg) 0,5 1 2 5 7 Ibuprofène i.p. 58,8 215,2-33,4 104,7-12,4 18,3-11,0 6,2-2,4 Ibuprofëne p.o. 58,8 71,723,6 32,27,7 12,1-22 9,1-1,5 M + + + MIR-653 p.o. 120 (x) 118,4-20,7 76,6-12,9 45,2-23,7 36,3-11,3 _ 661, 4.22..6.3.1.,. L 475539 Il paraît évident à l'examen des résultats que MR-653 comparé à l'Ibuprofène à des doses équimolaires, bien que maintenant des valeurs pra- tiquement inchangées de toxicité et de lésions gastriques, assure une meil- leure activité anti-inflammatoire qui ressort de façon incontestable avec une apparition plus rapide des effets alors que des valeurs plus élevées sont maintenues dans le temps, en particulier après la seconde heure. En réalité, alors que dans le cas de l'Ibuprofène ltactivité antiinflammatoire peut se schématiser par une courbe ayant une chute nettement marquée, l'activité de MR-653 reste encore nettement marquée jusqu'à la sixième heure,-et elle est en fait plus élevée de 48 % que dans le cas de l'Ibuprofène. Cette effi- cacité plus élevée, surtout à des intervalles plus-longs, est également con- firmée par les tests de pharmacocinétique démontrant la biodisponibilité plus élevée de MR-653 par rapport à l'Ibuprofêne (environ 100 %). REVENDICATIONS 1. Esters d'acides arylpropioniques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): cl3 !3CO Ii-C OOIt (j 3 dans laquelle R représente un radical -(CH2CH20)3-CH2CH20H; R' est soit un atome d'hydrogène, auquel cas R" est un radical isobutyle, benzoyle, 2- ténoyle ou 1 -oxo-2-isoindolinyle, soit un radical phényle, auquel cas R" est un atome de fluor, R' et R" pouvant également représenter ensemble un noyau benzénique orthocondensé sur le premier noyau et portant un groupe méthoxy; ainsi que leurs dnantiomères. 2. Monoester selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le monoester de tdtradthylène-glycol avec l'acide 2-(4-isobutyl-phényl) propionique. 3. Monoester selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le monoester de tétraëthylêne-glycol avec l'acide 2- [4-(1-oxo2-isoindolinyl) phényl] propionique. 4. Monoester selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le monoester de tétradthylàne-glycol avec l'acide 2-[ 4-(2-ténoyl) phényl] propionique. 5. Monoester selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le monoester de tétraéthylêne-glycol avec l'acide 2-(3-benzoylphényl) propionique. 6. Monoester selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le monoester de t9tragthylène-glycol avec l'acide 2-(3-fluoro-4phgnyl- phényl)propionique. 7. Monoester selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le monester de tétraithylène-glycol avec l'acide 2-(6méthoxy-2-naphtyl) propionique. 8. Procédé de préparation des esters selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (II): x --- li-COX) Rf dans laquelle X représente un radical hydroxy ou, de préférence, un groupe activant tel qu'un groupe alcoxyle, un atome de chlore, un groupe 1-imidazolyle, ou encore un résidu capable de former une fonction anhydride avec le fragment restant de la molécule, avec un excès de tgtragthylène-glycol. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le rapport molaire entre le composé (II) et le t9traéthylêne-glycol est d'au moins 1:3,5. 10. Composition pharmaceutique dotée d'une activité anti- inflammatoire et analgésique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, au moins un ester selon l'une quelconque des revendications I à 7 sous forme d'un composé racémique ou d'un énantiomère.