Brevet FR2486082A2 — publié le 19820108

FR 2486082 A2 19820108 FR 8014948 A 19800704 Le brevet principal a pour objet des composés de la ptéridine ainsi que leur application en tant que matières thérapeutiquement actives dans des préparations pharmaceutiques ayant, en particulier, une action diurEtiquessantihypertensive et cardiaque Ces composés répondent å la formule générale IB suivante dans laquelle R' est mis - pour un radical R1 représentant un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, R2 représentant un groupe OH, un hydrogène ou un groupe alcoyle S 1-4 atomes de carbone, Q représentant un oxygène, un soufre ou un radical -NR3 dans lequel R a les mêmes significations que Rl, ou Q formant avec le radical R1 un ion ammonium Z étant un anion acceptable pharmacologiquement, et m a la valeur, 1, 2 ou 3 et p a la valeur O ou - ou pour un radical dans lequel n a la valeur O, 1, 2, 3 ou 4 et Y est mis pour un groupe OH ou un sel acceptable pharmacologiquement qui en dérive ou pour un groupe -NR4R5, dans lequel R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène ou un radical alcoyle d 1-4 atomes de carbone éventuellement ramifié, oupour un radical -(O)r-R6 dans lequel R6 est mis pour un radical alcoyle a 1-6 atomes de carbone ; - ou pour un radical -(CH)2q-R7 dans lequel q a la valeur O, 1 ou 2 et R7 représente un radical morpholinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle, qui peuvent être fixés sur un atome de carbone ou sur un atome d'azote, pourvu, dans ce dernier cas, que q n'ait pas en même temps la valeur O ; et leurs composés ammoniques, formés d'après la formule par addition d'un composé R'1Z' dans lequel R'l et Z' ont les mêmes significations que R1 et Z et r a la valeur O ou 1 - ou pour un radical - ou pour un radical dans lequel R"l a les mêmes significations que Rl ou pour un radical dans lequel Y' a la même signification que Y, R8 représente un hydrogène ou un groupe OH, v, w et z ont la valeur O, l ou 2 ; - ou pour un radical dans lequel s a la-valeur O, 1,2 ou 3 et R'8 et Y" ont les mêmes significations que R8 et Y respectivement ;; - ou pour un radical dans lequel M représente un hydro gène ou un cation acceptable physiologiquement, ou représente un groupe R't, R" étant mis pour un radical -CH2-OAr, dans lequel Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un chlore, ou pour un radical Rg, Rg représentant un radical alcoyle à 1-3 atomes de carbone, éventuellement sub stitué par un chlore. La présente addition a pour objets des composés particuliers couverts par la formule susindiquée IB, tous ces composés étant des produits chimiques nouveaux, et elle a également pour objet l'application de ces composés nouveaux en tant que matières thérapeutiquement actives dans des préparations pharmaceutiques, ces composés ayant les propriétés pharmacologiques indiquées dans le brevet principal, la même supériorité par rapport au triamtérène, les mêmes modes d'administration, les mêmes doses actives et les mêmes formes pharmaceutiques, ainsi que les mêmes applications thérapeutiques (notamment traitement des oedèmes et des maladies du coeur et des coronaires). Les nouveaux composés présentement considérés sont men tonnés et leur préparation est décrite dans les exemples suivants. EXEMPLE 1 préparation de la 2, 4,7-triamino-6-[4-(ss-diméthylaminoéthoxy) -phényl 7-ptéridine On dissout sous agitation 0,3 mole de sodium métanique dans 150 ml de 2-éthoxyéthanol. On ajoute sous agitation 3,1 g (0,013 mole) de 4-(ss-diméthylamino-éthoxy)-phénylacétonitrile sous forme du chlorhydrate, puis on y ajoute 1,45 g (0,01 mole) de 2,4 j6 triamino-5-nitroso-pyrimidine. Après avoir agité pendant 48 heures à 60 -65 C, à l'abri de l'humidité, on centrifuge le mélange alors qu'il est encore chaud. On ajoute de l'éther de pétrole à la solution obtenue, jusqu'à- ce qu'elle devienne trouble. On maintient la solution réfrigérée pour achever la précipitation. On sépare le précipité par filtration. On peut faire recristalliser le précipité dans le nsbutanol, On obtient le composé mentionné dans le titre sous forme de cristaux jaunes fondant à 2780-2800C (avec décomposition). Chromatographie en couche mince dans le solvant méthanol/ chloroforme/ammoniaque concentrée (4:4:1 v/v) sur plaques à couche mince de gel de silice : Rf = 0,47. EXEMPLE 2 Préparation de la 2,4,7-triamino-6-[4-(ss-N-pipéridinyléthoxy)-phényl]-ptéridine On peut préparer ce composé d'une façon analogue à celle déoxite dans l'Exemple 1, en utilisant le p-(ss-N-pipéridinyléthoxy)-phénylacétonitrile. Chromatographie en couche mince dans le même solvant que dans l'Exemple l : Rf - 0,64. Rendement : 79 %. EXEMPLE 3 Préparation de la 2,4,7-triamino-6-[4-(ss-N-morpholinyléthoxy)-phényl]-ptéridine On peut préparer ce composé d'une façon analogue à celle décrite dans l'Exemple l, en utilisant le p-(ss-N-morpholi- nyléthoxy)-phénylacétonitrile. Chromatographie en couche mince dans le système chloroforme/méthanol/ammoniaque concen trée (60:40:0,5 v/v) sur plaques à couche mince de gel de silice. Durée de l'essai environ 90 mn : Rf = 0,92. Rendement 79 %. EXEMPLE 4 Préparation de la 2,4 ,7-triamino-6-14- (ss-N-pipéra- zinyléthoxy)-phényl]-ptéridine On peut préparer ce composé d'-une façon analogue à celle décrite dans l'Exemple 1, en utilisant le p-(ss-N pipérazinyléthoxy)-phénylacétonitrile. Chromatographie an couche mince dans le meme système de solvants que dans l'Exem- ple 3. Rf = 0,97. EXEMPLE 5 Préparation de la 2,4 7-triamino-6-/- (ss-N-pyrrolidi- nyléthoxy)-phényl]-ptéridine. On peut préparer ce composé d'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 1, en utilisant le p-(ss-N-pyrro- lidinyléthoxy)-phénylacétonitrile. Chromatographie en couche mince dans le même systeme de solvants que dans l'Exemple 3. Rf = 0,71. Rendement : 56 %. EXEMPLE 6 Préparation de la 2,4,7-triamino-6-[4-(ss-diisopropyl- amino-éthoxy)-phényl]ptéridine On peut préparer ce composé d'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 1, en utilisant le p-(ss-N-diiso- propylamino-éthoxy-phénylacétonitrile. Chromatographie en couche mince dans le même système de solvantaque dans l'Exemple 3. Rf = 0,89. Rendement : 75 %. EXEMPLE 7 Préparation de la 2,4,7-triamino-6-[4-(ss-aminoéthoxy)phényl]-ptéridine On peut préparer ce composé d'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 1, en utilisant le p-(ss-amino- éthoxy)-phénylacétonitrile. Chromatographie en couche mince dans le même système de solvants que dans l'Exemple 3. R f = 0,29. EXEMPLE 8 Préparation de la 2,4,7-triamino-6-[4-(ss-méthylaminoéthoxy)-phényl]-ptéridine On peut préparer ce composé d'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 1, en utilisant le p-(ss-méthyl- amino-éthoxy) -phénylacétonitrile. Chromatographie en couche mince dans le même système de solvants que dans l'Exemple 3. Rf = 0,53. EXEMPLE 9 Préparation de l'iodure de triméthylammonium du composé de l'Exemple 1, en utilisant l'iodure de méthyle pour la quaternisation. Chromatographie en couche mince dans le système de solvants acétate d'éthyle/acide formique/eau (8 : 4 : 2 v/v) sur plaques à couche mince de gel de silice 60 ;durée de l'essai : 120 mn. Rf = 0,64. EXEMPLE 10 Préparation de phénylacétonitriles de formule III ci dessouls La préparation de ces composés est illustrée en référence à la préparation de composés basiques tels que le p-(ss- amino-éthoxy)-phénylacétonitrile. On ajoute 0,05 mole de ss-chloréthylamine, de préférence sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate, et 0,1 mole de carbonate de potassium sec à 0,04 mole de p-hydroxyphénylacé- tonitrile dans 200 ml d'acétone sèche. On agite le mélange à 400450C pendant 24 h et pendant encore 2 h à environ la tem- pérature d'ébullition. L'acétone est chassée par évaporation On dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce qt'un pH de 1-2 soit atteint. On soumet la solution à une extraction au moyen de trois por- tions de 100 ml d'éther. L'extrait éthéré contient du phénol n'ayant pas réagi, que l'on peut recycler. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium environ 8N à la solution aqueuse ayant subi l'extraction jusqu'à ce qu'un pH d'environ 12 soit atteint. On soumet encore la solution à une extraction au moyen d'une portion d'éther. L'extrait éthéré est séché sur carbonate de sodium. On précipite le sel du nitrile basique en faisant passer de l'acide chlorhydrique sec dans la solution. Les substances cristallines peuvent être recristalli séestpar exemple dans le mélange éthanol/acétate d'éthyle. En opérant de cette manière ou encore en utilisant le procédé décrit dans l'Exemple 11, on peut obtenir les composés suivants de la formule III p-(ss -diméthylamino-éthoxy)-phénylacétonitrile et son chlorhydrate p-(ss-N-pipéridinyl-éthoxy)-phénylacétonitrile et son chlorhydrate p-(ss-N-morpholinyl-éthoxy)-phénylacétonitrile et son chlorhydrate p-(ss-N-pipérazinyl-éthoxy)-phénylacétonitrile et son chlorhydrate p-(ss-N-pyrrolidinyl-éthoxy)-phénylacétonitrile et son chlorhydrate p-(ss-diisopropylamino-éthoxy)-phénylacétonitrile et son chlorhydrate. EXEMPLE 11 Préparation du p-(ss-méthylamino-éthoxy)-phénylacétonitrile On dissout 30 g de méthylamine (gazeuse) dans 300 ml de méthanol. On ajoute 15 g de p-(B-bromo-éthoxy)-phénylacétonitri- le et on agite le mélange pendant 120 h à la température ambiante. Ensuite, on sépare le méthanol par évaporation, on acidifie le mélange en utilisant HC1 et on le soumet deux fois à une extraction au moyen d'éther. On rend alcaline la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium dilué. On soumet deux fois à une extraction la solution alcaline au moyen d'éther diéthylique. On combine les extraits éthérés et on les sèche sur carbonate de sodium pendant 12 h. On précipite le sel-chlorhydrate avec de l'éther sec saturé de HC1 gazeux. On peut faire recristalliser les cristaux obtenus dans le mélange acétate d'éthyle/ éthanol. Rendement : 9,2 g (65 %) par rapport au p-bromoéthoxy- phénylacétonitrile. EXEMPLE 12 Préparation du p-(ss-bromo-éthoxy)-phénylacétonitrile On chauffe au reflux 15,9 g de p-hydroxyphénylacétonitrile, 60 g de carbonate de potassium sec et 100 cm3 de 1,2dibromo-éthane dans 400 ml d'éthylméthylcOtone. On filtre le mélange alors qu'il est encore chaud. On lave plusieurs fois le résidu avec de l'acétone chaude. On évapore jusqu'a siccité le filtrat combiné avec les liqueurs de lavage dans un évapora. teur rotatif et on fait recristalliser dans l'éther diisopropylique. Rendement :-25 g (87 % par rapport au o-hydroxyphenyl- acétonitrile. EXEMPLE 13 Préparation du p-(ss-amino-éthoxy)-phénylacétonitrile On agite magnétiquement pendant 5 h à 1450C 18 g de p (B-bromo-éthoxy) -phénylacétonitrile additionnés de 12 g de sel de potassium de phtalimide et de 20 g d'acétamide. Après refroidissement, le mélange est trituré avec 20 cm3 d'eau froide et il est filtré. Le résidu est recristallisé avec du charbon de bois dans le mélange méthanol/acétone. Rendement : 19,8 g (96,9 8). On traite 15,3 g du composé de phtalimide ainsi obtenu avec 3,3 g d'une solution à 80 % d'hydrate d'hydrazine dans 200 cm3 d'éthanol, tout en chauffant, jusqu'à formation d'un précipité. On ajoute ensuite 35 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait chauffer le mélange à reflux pendant 10 mn. L'éthanol est ainsi séparé par ébullition, le résidu est dissous dans l'acide chlorhydrique dilué et est filtré. On soumet la solution ainsi formée à une extraction au moyen de deux portions d'éther. On alcalinise la solution avec de l'hydroxy- de de sodium et on la soumet à nouveau à une extraction avec deux portions d'éther. On sèche les extraits éthérés combinés sur carbcnate de sodium. On précipite le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre ci-dessus avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec dans de l'éther. Recristallisation dans le mélange éthanol/acétate d'éthyle. Rendement : 9 g (84,6 %). EXEMPLE 14 Préparation du trifluoro-acétate de 2,4,7-triamino-6 (p-pivaloylphényl)-ptérideine On acyle une solution d'hydroxytriamtérène (0,016 mole) dans de l'acide trifluoro-acétique avec du chlorure de trimé- thylacétyle (0,02 mole) à la température ambiante pendant 60 heures. Après élimination du solvant et lavage avec de l'acé- tonitrile , on obtient avec un rendement de 50 % un solide fondant à 281 -284 C. On peut débarrasser le composé de l'acide trifluoro-acétique de façon connue en soi. EXEMPLE 15 Préparation de la 2,4,7-triamino-6-(p-propoxycarbonyl-oxyphényl)-ptéridine On dissout de l'hydroxytriamtérène (0,0186 mole) dans du diméthylformamide chaud et on le traite avec de la triéthyl- amine (0,0376 mole) à 35 C, puis avec du chloroformiate de propyle (0,0376 mole) à 10 C, après quoi on agite à la température ambiante pendant 3 jours, pour obtenir avec un rendement de 71 6 une substance fondant à 302-3080C après lavage à l'eau. Conformément aux Exemples ci-dessus, on peut préparer les composés suivants de la formule générale I (Exemples 16-18). Les Rf indiqués sont obtenus en utilisant la chromatographie encouche mince sur plaques à couche mince de silice, dans le système de solvants chloroforme/méthanol/acide acétique glacial (60 : 40 : 1 v/v). Exemple R' dans la formule IB R f Rendement (%) 16 -(CH2)2 COOH 0,55 61,5 17 -(CH2)3 -3 COOH 0,68 55,0 18 -(CH2)4 COOH 0,80 49,0 REVENDICATIONS 1.- A titre de composé de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, la 2,4,7triamino-6-[4-(ss-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-ptéridine. 2.- A titre de composé de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, la 2,4,7triamino-6-[4-(ss-N-pipéridinyléthoxy)-phényl]-ptéridine. 3.- A titre de composé de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, la 2,4,7triamino-6-[4-(ss-morpholinyléthoxy)-phényl]-ptéridine. 4.- A titre de composé-de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, la 2,4,7 triamino-6- 4-(ss-N-pipérazinyléthoxy)-phényl~7-ptéridine. 5.- A titre de composé de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, la 2,4,7triamino-6-[4-(ss-N-pyrrolidinyléthoxy)-phényl]-ptéridine. 6.- A titre de composé de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, la 2,4,7triamino-6-[4-(ss-diisopropylamino-éthoxy)-phényl]-ptéridine. 7.- A titre de composé de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, la 2,4,7triamino-6-[4-(ss-aminoéthoxy)-phényl]-ptéridine. 8.- A titre de composé de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, la 2,4,7 triamino-6- 4-(ss-méthylamino-éthoxy)-phényl~/-ptéridine. 9.- A titre de composé de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, l'iodure de triméthylammonium de la 2,4,7-triamino-6-[4-(ss-diméthylamino- éthoxy)-phényl]-ptéridine. 10.- A titre de composé de la ptéridine de la formule générale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, le trifluoro-acétate de 2,4,7-triamino-6-(p-pivaloylphényl)-ptéridine. 11.- A titre de composé de la ptéridine de la formule gené- rale IB suivant la revendication 1 du brevet principal, la 2,4,7-triamino-6-(p-propoxycarbonyl-oxyphEnyl)-ptéridine. 12.- Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, en tant que matières thérapeutiquement actives dans des préparations pharmaceutiques, ayant en particulier une action diurétique, antihypertensive et cardiaque.