Brevet FR2485540A1 — publié le 19811231

Nouveaux dérivés antibiotiques des céphalosporines, leur procédé de préparation et les Médicaments en contenant. La présente invention concerne des dérivés de la famille des céphalosporines, leur procède de préparation et leur application en thdrapeutique, Les composes selon l'invention répondent à la formule : dans laquelle le groupe en position 4 est un radical acide, ou un sel alcalin ou alcalin terreux ou un sel d'amine, par exemple la triéthylamine ou les 6thanolamines, ou un radical ester facilement hydro lyaable ou méthaboliquement labile et pharmaceutiquement acceptable R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle droit ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe carboxylique ;; R2 désigne un groupe dans.lequei Het représente un hdté- rocycle a 5 charnons et spécialement un radicalfuryle ou thienyle ou encore, R2 représente un groupe -S-Tr dans lequel Tr représente une triazine et particulièrement les radicaux ou leurs formes tautomères, dans lesquels R3 désigne un groupe alkyle inférieur ou, encore, R2 désigne un groupe pyridinium eventuellement substitué. Par suite de la présence dans la formule d'un groupement oxime, les composés (I) existent sous 2 formes isomères syn et anti. Les isomères syn dont l'activité thérapeutique est supérieure sont les composés préférés. I1 est entendu que les composés (I) indiques ci-dessus peuvent exister - soit sous la forme indiqueée dans la formule (I), - soit sous la forme tautomère (I') dans laquelle A, R1 et R2 ont les significations indiquéez précédemment. L'invention concerne également des procédés de prepara- tion des composés de formule (I). Un premier procédé comprend les étapes schématisées ci-après Tri = trityle On part du sulfoxyde (II) qui par action du composé R2H en solution dans le diméthylformamide en présence d'une base comme la triéthylamine conduit au composé convenablement substitué en position 3 (III). On libère le groupe amino de calui-ci par action du chlorure de thionyle en solution et on isole le composé (IV) sous forme de chlorhydrate. Celui-ci est acylé par le composé (V). Avant d'effectuer la réaction d'acylation, il est souhaitable de substituer le groupe amino de l'acide par un groupe protecteur facile a éliminer ultérieurement. On peut utiliser les groupes habituellement utilisés en synthèse organique pour la protection des groupes aminés et en particulier le groupe trityle. Pour effectuer la réaction d'acylation, il est nécessaire de procéder à l'activation du groupe carboxyle du composé (V) de pré- férence par transformation en anhydride a l'aide dtun carbodiimlde en général le dicyclohexylcarbodiimide. La réaction d'activation est effectuée au sein d'un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne A une tem pérature comprise entre 0 et 500C et de préférence à température ambiante. La réaction d'activation est éventuellement facilitée par addition d'un dérivé hydroxylé tel que l'hydroxy-l benzotriazole. La solution du réactif d'acylation ainsi obtenue, ddbar- rassée par filtration de la dicyclohexylurée formée, est ajoutée à une solution du composé (IV) dans un solvant tel que le diméthylformamide. Addition des deux réactifs peut aussi s'effectuer dans l'ordre inverse. Après la réaction d'acylation, le groupe protecteur sur l'amine et l'ester tertiobutylique sont éliminés par un procédé connu, en particulier par hydrolyse en milieu acide en utilisant un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique. En ce qui concerne les matières premières de la réac- tion, les composés (II) et le composé (V) ainsi que ses dérivés dans lesquels le groupe aminé est bloqué par un groupe protecteur sont connus. Une variante de ce procédé consiste å acyler tout d'abord l'amino-7 bromomethyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 (VII) par l'acide (V). On opère ainsi qutil est indiqué pour l'acylation des composés (IV). Par action sur le composé (VIII) ainsi obtenu d'un thiol ou d'une amine R2 on obtient le composé (VI) correspondant. On opère dans les conditions indiquées pour l'obtention des composés (III), Comme indiqué précédemment les composés (VI) traités par un acide fort conduisent aux composés (I). Un second procédé de préparation permet d'obtenir les composés (I) à partir du dérivé correspondant non sulfoxydé par action d'un peracide organique tel que l'acide chloro-3 perbenzoique. On opère en solution a température comprise entre 10 et 300 C. Parmi les composés (IX) certains sont connus, d'autres ont été décrits dans la demande déposée par la demanderesse le 26 mars 1980 sous le nO 80/06757. Les composés (I) de l'invention dans lesquels A est autre que H s'obtiennent à partir des composés (I) dans lesquels A est H par des réactions connues en elles-memes. Ainsi les sels minéraux sont obtenus par réaction sur les composés (I) dans lesquels A est H d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le bicarbonate de sodium en quantité dqui- moléculaire ; la réaction de salification est réalisée dans un solvant tel que l'eau ou l'méthanol et le sel obtenu est isolé par évaporation de la solution. Les sels de bases organiques sont obtenus par action, sur une solution de l'acide (I, A=H) dans un solvant ou un mélange de solvants convenable, d'une quantité équimoléculaire de la base organique. Le sel est isolé par précipitation avec l'éther Les esters sont obtenus par les procédés connus d'estérification ; par exemple on utilisera avantageusement l'action d'un dérivé halogéné sur un sel tel que le sel de sodium de l'acide ; on réalisera de préférence la réaction dans un solvant capable de dissou- dre le dérivé acide de départ par exemple dans le diméthylformamide. Les isomères de forme syn et anti s'obtiennent par un choix convenable des réactifs. Les exemples suivants permettent de mieux comprendre la portée de l'invention. Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de composés, les produits suivant l'invention ne presentent pas de point de fusion net mais seulement des points de décomposition ne permettant pas de les caractériser. Les produits seront donc caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré a 60 m Hz, l'étalon interne étant lthexamdthyldisiloxanne. Les abréviations suivantes seront utilisées - S : singulet - D : doublet - D de D : doublet de doublet - S. el : singulet élargi - M : multiplet - AB : système AB - J : représente la constante de couplage. De plus les microanalyses élémentairas ont été effectuées dans chaque cas et sont en accord avec les formules indiquées. Exemple 1. Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7[hydroxy-6 m6thyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4 yl)-3 thiométhyl]-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-l. a) Formamido-] [(hydroxy-6 m6thyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4 yl)-3 thiométhyl]-3 céphème-3 acrboxy late de tertiobutyle-4 S-oxyde-1. A une solution de 5 g de formamido-7 bromométhyl-3 cephame-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-l dans 60 ml de dim6thylformamide, on ajoute 2,13 g d'hydroxy-6 mercapto-3 méthyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazine-1,2,4 puis une solution de 1,78 ml de triéthylamine dans 6,65 ml de diméthylformamide. On agite pendant 16 heures température ambiante, puis on dilue par addition de chlorure de m6thylène et précipite le produit attendu par addition lente d'éther isopropylique. poids : 6,5 g. Spectre de RMN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde deutérié). 1H à 12,2 ppm (OH, S, el) -1H à 9,00 ppm (NH CO, D, J=9 Hz)-1H à 8,10 ppm (H CO, S) - 1H 5,75 ppm (H7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz)1H å 5,07 ppm (H6, D, J-4 Hz) - 2H 5,00 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=13Hz) - 2H a 3,63 ppm (CH2-S,S. el) - 3H 3,27 ppm (N-CH3, S) - 9H b) Amino-7 [(hydxoxy-6 m6thyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4 yl)-3 thiométhyl]-3 céphème-3 car boxylate de tertiobutyls-4 S-oxyde-1. A une solution de 1 g du produit précédent dans 20 mi de méthanol, on ajoute 0,295 mi de triéthylamine puis 2,47 ml dechlorure de thionyle en maintenant la température du mélange entre 2 et 100 C On concentre rapidement sous vide poussé a température smbiante. On ajoute de l'éther et essore le solide précipité. On seche soue vide en présence d'anhydride phosphorique. On obtient finalement 1,1 g du produit attendu contenant du chlorhydrate de triéthylemine. Spectre de RMN (en solution dans le diméthylaulfoxyde deutérié). 2h à 4,70 ppm CH6 et H7, AB, JAB-4 Hz) - 2H A 4,02 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 2H à 3,72 ppm CCH2 en 2, AB, JAB-17 Hz) - 3H à 3,25 ppm (N-CH3, S) - 2H à 2,80 ppm (NH2, S. el) - 9H i 1,45 ppm c) [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 m6thoxyimino-2 acétamido]-7 [hydroxy-6 m6thyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4 yl)-3 thiom6thyl]-3 céphème-3 car boxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-1 isomère syn. Pour préparer l'ester activé, on agite pendant 1 heure à température ambiante, le mélange de 1,1 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique isomère syn, 0,516 g de dicyclohexyl carbodiimide et 0,338 g d'hydroxy-1 benzotriazole dans 5 ml de diméthylformamide.Après achèvement de la réaction, on filtre la dicyclohexylurde formée. La solution ainsi obtenue est ajoutée 9 une solution de 1 g du composé obtenu au paragraphe b) et 0,29 ml de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide. On laisse le m6lange réactionnel 48 heures sous agitation 9 température ambiante puis on évapore le dimethylformamide sous vide. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave la solution avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis avec de l'eau et enfin avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et évapore le solvant à siccité sous vide. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice (120 g) et on élue avec un melange chlorure de méthylène méthanol 96/4 (vol/vol). On obtient ainsi 0,6 g du produit attendu. Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié). 1H à 8,80 ppm (NH CO, N, J=9 Hz) -1H à 8,70 ppm (NH-Trit, S) -15H b 7,27 ppm (H trityle, S) - 1H à 6,75 ppm (H thiazole, S) - 1H à 6,71 ppm (H7' D de D, J1=9 Hz, J2s4 Hz) - 1H h 4,88 ppm CH6, D, J=4 Hz) - 2H à 4,05 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 5H à 3,75 ppm (CH2 en 2 et OCH3' S. el)-3H à 3,21 ppm (-N CH3' S) -9H à 1,45 ppm d) CM 40365. On agite pendant 30 minutes b température ambiante 0,6 g du produit obtenu précédemment avec 6 ml d'acide trifluoracetique. On concentre sous vide a un volume de 2 ml et ajoute de l'éther isopropylique. On essore le solide précipité (0,35 g). Spectre de RMN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde deutérié). 1H 8,78 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 1H à 6,79 ppm (H thiazole, S) Massif entre 4 et 7 ppm déplaçable par D20 (NH2, COOH, OH) - 1H a 5,80 ppm (H7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H à 4,92 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H a 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB=14 Hz) - 5H a 3,80 ppm (CH2 en 2 et OCH3' S. el) - 3H a 3,24 ppm (NCH3, S). Exemple 2. Acide [amino-2 thiazolyl-4)-2 m6thoxyimino-2 ac6tamido]-7 (furyl-2 carbonylthiom6thyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn. (CM 40289). On dissout 1 g d'acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 ac6tamido]-7 (furyl-2 carbonyl thiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn dans 7 ml d'acide formique et 3 mi de méthanol. On ajoute lentement une solution de 0,33 g d'acide chioro-3 perben- zoïque dans le tétrahydrofuranne en maintenant la température du mélange réactionnel entre 20 et 25 C. Après la fin de l'addition, on agite pendant 15 minutes a température ambiante puis on ajoute 100 ml d'éther. On essore le précipité puis on le purifie par diesolu- tion dans 40 mi d'acétone et 70 ml d'éthanol. On traite au charbon activé puis concentre à petit volume (5 å 10 ml). Par addition d'éther (50 ml) on précipite le produit attendu (0,65 g). Spectre de RNN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde deutérié). 1H a 8,71 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 1H 7,98 ppm (H5 furanne, S. el) 1H à 7,37 ppm (H3 furanne, D, J=4 Hz)-2H à 7,12 ppm (NH-1, S. el) 2H à 6,77 ppm (H4 furannetH thiazole, M) - 1H à 5,80 ppm (H7' D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H a 4,88 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H a 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB=14 Hz) - 5H a 3,80 ppm (CH2 en 2 et OCH3' M). Exemple 3. ~~ Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 m6thoxyimino-2 ac6tamido]-7 (thiényl-2 carbonylthiom6thyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-l isomère syn. (CM 40290). On opere comme dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ l'acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 aceta mido]-7 (thiényl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique isomère syn (1 g). Par le meme traitement, on obtient CM 40290 (0,62 g). Spectre de RMS (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié) 1H à 8,72 ppm (NHCO, D, J-9 Hz) - 1H 8,05 ppm (H5 thiophène, D, J-5 Hz) - 1H å 7,90 ppm (H3 thiophène, D, J-4 Hz) - 3H z 7,20 ppm (H4 thiophène et NH2, M) - 1H à 6,80 ppm (H thiazole, S) - 1Hà 5,81 ppm (H7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) = 1H à 4,90 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H à 4,15 ppm (CH2S, AB, JAB'14 Hz) - 5H à 3,80 ppm (OCH3 et CH2 en 2, M). Exemple 4. Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oximino)-2 ac- tamido]-7 [(hydroxy-6 méthyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4 yl)-3 thiom6thyl]-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-l isomère syn. (CM 40419), a) [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (5-butoxycarbonyl-2 propyl-2 oximino)-2 ac6tamido]-7 brom6thyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-1 isomère syn. A une solution de 5 g de chlorhydrate d'amino-7 bromométhyl-3 cephbme-3 carboxylate te tertiobutyie-4 S-oxyde-l dans 90 il de chlorure de méthylène, on ajoute 1,72 ml de triéthylamine, 7,57 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyi-4)-2 (t-butoxycarbonyl-2 propyl-2 oximino)-2 acétique, 2,84 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,1 g d'hydroxy benzotriazole. On agite le mélange pendant 15 heures a température ambiante puis on filtre la dicyclohexylurée formée. Après évaporation du solvant, on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice (250 g). En éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol/vol), on obtient 4,3 g du produit attendu. Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié), 1H a 8,70 ppm (NH-Trit, S) - 1H A 8,07 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 15H à 7,25 ppm (H Trit, S) - 1H à 6,72 ppm (H thiazole, S) - 1H à 5,88 ppm (H7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H a 4,96 ppm (H6, D J=4 Hz) 2H à 4,50 ppm (CH2Br, AB, JAB-12 Hz) - 2H à 3,77 ppm (CH2 en2, S. el)- b) [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t. butoxycnrbonyl-2 propyl-2 oximino)-2 ac6tamido]-7 [(hydroxy-6 m6thyl-4 oso-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4 yl)-3 thiométhyl]-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-1 isomère syn. A une solution de 1 g du produit obtenu précédemment dans 12 ml de dim6thylformamide, on ajoute 0,195 g du sel de sodium de l'hydroxy-6 mercapto-3 méthyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazine-l,2,4 puis 0,15 ml de triéthylamine. On agite 3 heures à température ambiante puis on précipite le produit attendu par addition d'éther isopropylique. Poids 0,8 g. Spectre de RMN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde deutérié). 1H a 8,70 ppm (NH trit, S) - 1H a 8,00 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) 15H b 7,26 ppm (trit, S) - 1H à 6,75 ppm (H thiazole, S) - 1H à 5,82 ppm (H7' D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H @ 4,96 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 2H à 3,82 ppm (CH2 en 2, S. el) - 3H à 3,25 ppm (N - CH3, S) - 9H à 1,45 ppm c) 40419 CM On agite pendant 30 minutes A température ambiante une solution de 0,89 g du composé obtenu ci-dessus dans 9 ml d'acide trifluoroacétique. On concentre la solution sous vide jusqu'a un volume de 5 ml et ajoute de l'éther isopropylique jusqu'a précipi- tation. On essore le précipité et on le redissout dans 800 ml d'un m6lange ac6tone-éthanol 50-50 (vol/vol).On concentre sous vide jusqu' 50 ml puis on essore le précipite (0,450 g). Spectre de RMN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde). 1H à 8,21 ppm (NH-GO, D, J=9 Hz) - 4H b 7,22 ppm (NH2, COCH, OH, S. el) - 1H 8 6,77 ppm (H thiazole, S) - 1H à 5,90 ppm (H7, D de D, J1=9 Hz, J24 Hz) - 1H à 4,91 ppm (H6, D, J-4 Hz) - 2H b 4,15 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 2H à 3,74 ppm (CH2 en 2, S. el) - 3H à 3,22 ppm (N-CH3, S) - 6H à 1,38 ppm Exemple 5. Trifluorpac6tate de l'acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oximino)-2 ac6tamino]-7 pyridinom6thyl-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn. (CM 40420). a) On prépare le dérivé brome comme dans l'exemple 4 a). b) On agite pendant 30 minutes å température ambiante 0,5 g du dérivé bromé obtenu ci-dessus dans 5 ml de pyridine. On ajoute 5 ml de chlorure de méthylène et laisse une nuit à 50C puis 7 heures 9 température ambiante. On évapore b siccité sous vide et reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et lave la solution avec de l'acide chlorhydrique O,lN. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore b siccité sous vide. On obtient 0,5 g du produit attendu. c) On opère la déprotection du composé obtenu précédem- ment selon la technique de l'exemple 4 c). Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié). 2H b 9,00 ppm (H2 et H6 pyridine, M) -1H à 8,50 ppm (H4 pyridine, M) - 3H a 8,20 ppm (H3 et H5 pyridine et NH-CO, M) - 4H entre 8 et 10 ppm (2 COOH et NH2) - 1H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 1H à 6,10 ppm (H7, D de D, Jl9 Hz, J2s4 Hz) " 2H à 5,55 ppm (CH2N, S) - 1H b 5,0 ppm (H 6' D, J-4 Hz) - 2H a 3,70 ppm (CH2 en 2, An, JAB=17 Hz) - 6H a Exemple 6, Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 prppyl-2 oximino)-2 acétamido]-7 [(hydroxy-3 triazin-1,2,4 yl)-5 thiométhl]-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn, (CM 40421). A partir du dérivé bromé de l'exemple 4 a), on effectue la substitution avec lthydroxy-3 mercapto-5 triazine-1,2,4 selon le mode opératoire de l'exemple 4 b). La déprotaction effectuée comme dans l'exemple 4 c) conduit au produit attendu. Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié). 1H a 8,35 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 1H 7,95 ppm (H6 triazine, S) 5H b 7,30 ppm (2 CO2H, NH2, OH, S. el) - 1H 6,85 ppm (H thiazole, S)1H à 5,96 ppm (D de D, J1=9 Hz, Jz=4 Hz) = 1H à 4,95 ppm (H6, D, J=4 Hz)-2H à 4,20 ppm (GH,S, AB, JAB=13 Hz)-2H à 3,75 ppm (CH2 en 2, S. el) - 6H a 1,43 ppm (CH3, S). Les produits de l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et plus spécialement l'action batériostatique. L'action bacteriostatique in vitro a été déterminée en milieu solide par la méthode des dilutions. L'etude a porté sur des souches gram et gram dont plusieurs connues pour produire des p-lactamases. Les résultats sont exprimés en concentrations minimales inhibitrices (CMI - ug/ml). L'efficacité thérapeutique des produits est déterminée dans le modèle septicémique de la souris. La septicémie est provoquée par inoculation intrapdri- tonéale de 0,5 ml d'une dilution appropriée de suspension des souches E, coli Sol RL 90 et K. pneumoniae RO 30 productrices de céphalospo- rinase. Les produits sont administres en solution dans un tampon phosphate pH 7,0 sous un volume de 0,2 ml par voie sous-cutanée et A raison de 5 doses Cmg de produit par kg de poids vif de souris) a des lots de 10 souris 1 et 5 heures apres l'inoculation du germe. Au bout de 4 jours d'observation au cours desquels la mortalité est notée, les doses efficaces 50% (DE 50) sont calculées par la méthode de Muench et Reed. Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci apures. Ces résultats montrent clairement une grande activité des produits tant sur les bactéries non productrices de p-lactamssses que sur les souches productrices et une grande efficacité thérapeutique chez les souris vis- -vis des souches productrices de p-lactama6es. Par ailleurs les essais effectués jusqu'à ce jour sur les animaux n'ont pas mis en évidence de toxicité particulière pour les produits selon l'invention. Les produits de l'invention peuvent donc être utilisés comme antibiotiques en médecine humaine ou vétérinaire. ils peuvent être utilisés dans toutes les infections bactériennens b germes sen sibles. Les produits peuvent être administrés par voie orale, injectable ou locale. Les compositions pharmaceutiques sont réalisées à partir des composes (I) sous leur forme acide ou, lorsque leur solubilité est insuffisante, sous forme d'un sel. Les compositions pharmaceutiques peuvent outre solides ou liquides et se présenter par exemple sous forme de comprimés, gélules, granulés, pommades, crèmes, gels ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions en particulier suivant le type et la gravité de l'infection b traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent, chez l'adulte par voie injectable, elle est comprise entre 0,250 g et 4 g par jour A titre t'exemple de composition pharmaceutique, on peut préparer des ampoules contenant CM 40365 Sel de sodium 1,10 g eau pour préparation injectable 4 mi TABLEAU CMI ( g/ml) DE50 dans la septicémie Souches non productricas Souches productrices de la souris avec souches de ss-lactamases de ss-lactamases productrices de ss-lac camases mg/kg Produits Staphylococ- Excherichia Klebsiella Excherichla Excherichia Klebsiella Excherichia Klebsiella cus aurèus coli pneumomouise coli coli pneumouiae coli pneumoniae Smith A 223 IP E 55 R 69/2-TRM SOL RL 90 RO 30 SOL RL 90 RO 30 CM 40289 8 0,5 1 0,5 1 1 0,79 0,51 CM 40290 4 1 2 0,5 4 2 - CM 40365 4 0,062 0,125 #0,03 0,25 0.25 0,06 0,09 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés des céphalosporines, caractérisés en ce qu'ils repondent b la formule dans laquelle le groupe en position 4 est un radical acide ou un sel alcalin ou alcalino-terreux ou un sel d'amine, par exemple la triéthylamine ou les éthanolamines, ou un radical ester facilement hydrolysable ou métaboliquement labile et pharmaceutique ment acceptable R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle droit ou ramifie comprenant 1 a 4 atomes de carbone et eventuelle- ment substitué par un groupe carboxylique ;; R2 designe un groupe dans lequel Het représente un hétérocycle 5 chaînons et spécialement un radical furyle ou thiényle ; ou encore R2 représente un groupe -S-Tr dans lequel Tr représente une triazine et particulièrement les radicaux ou leurs formes tautomères, dans lesquels R3 designe un groupe alkyle inférieur, ou encore R2 designe un groupe pyridinium dventuelle- ment substitué. 2. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, carac- térisés en ce qu'ils sont sous forme syn ou sous forme anti ou en ce qu'ils se présentent comme un melange de composé de forme syn et de composé de forme anti, 3. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la revendication l, caractérisé en ce que - on utilise comme produit de départ un sulfoxyde de formule que l'on fait réagir avec un produit de formule R2H de façon a réaliser la substitution du Br par le radical R2 ; - on libère le groupe amino, contenu dans le produit II, par action du chlorure de thionyle - on acyle le produit obtenu l'aide d'un compos de formule :: dans lequel la fonction amine a été protégée, par exemple par un groupe trityle et le groupe carbonyle a été activé, par exemple par transformation en anhydride ; - on elimine ledit groupe protecteur, par exemple trityle, et l'ester tertiobutyle du produit (II) par tout procédé connu, notamment par hydrolyse en milieu acide - et eventuellement, on transforme l'acide obtenu en sel alcalin ou alcalino-terreux, en sel d'amine ou en ester. 4. Procédé de préparation des nouveaux dérives de la revendication 1, caractérisé en ce que - on utilise comme produit de depart un derive acide de formule (I) ne comportant pas la fonction sulfoxyde (S # O) - et on fait agir sur ledit produit un peroxyde organique en opérant en solution et a température comprise entre environ 10 et environ 309C. 5. Médicaments présentant notamment une action bactériostatique, à usage humain ou vétérinaire, caractérises en ce qu'ils comportent, comme principe actif, un produit selon l'une des revendications 1 et 2. 6. Médicaments selon la revendication 5, carmcté- risés en ce qu'ils sont conditionnés pour une utilisation par voie orale ou injectable ou locale. 7. Médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnes pour une utilisation, par voie injec- table, à une dose journalière de 0,250 a 4 g.