Brevet FR2485006A1 — publié le 19811224

La présente invention concerne des amidoximes, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention, répondent à la formule (I) dans laquelle R est un radical cycloalkyle de 3 à 5 atomes de carbone et R' est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. Les composés (I) dans lesquels R' est CH3 peuvent exister sous la forme de racémates ou d'énantiomères qui font partie de l'invention. Les sels d'addition des composés (I) aux acides pharmaceutiquement acceptables font également partie de l'invention. Selon la signification de R' on peut préparer les composés de l'invention selon l'un des deux schémas suivants SCHEMA 1 R'=H SCHEMA 2 R'=CH3 CH3 CH3 OH -(!H-COOR" I CH-CONH2 R X--COOR11 - R > NH CH MeOH (V) (11) (Iv) R"=CH31 C2H5 pyridine POC13, SOCi2 ou P 205 CH3 O-CH-C / > CH3 À)1M120H Lorsque R' est un atome d'hydrogène on fait réagir l'ortho-cyclo- alkyl-phénol (II) avec du chloro-acétonitrile en présence d'une base appropriée, telle que le carbonate de potassium dans un solvant tel que la méthyléthylcetone puis on fait réagir 1' (or tho-cyclo-alkyl-p-heno-xy)-2-acétonitrile- (III) avec du chlorhv- drate d'hydroxylamine, en présence d'une base telle que C2H5ONa, dans un solvant, tel que l'éthanol, à la température d'ébullition du solvant, pour obtenir le composé (I). Lorsque R' est le radical méthyle, on fait réagir l'ortho-cycloalkyl-phénol (II) avec un halogéno-2 propionate d'alkyle, en présence d'une base appropriée telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que la méthyléthylcétone, puis on fait réagir l'6rtho-cyclo-alkyl-?hénoxy)-2 propionate d'éthyle (IV) avec de l'ammoniac dans un solvant tel que le méthanol, puis on transforme 1 '(ortho-cyclo-alkyl-phénoxy) -2 propionamide (V) en (ortho-cyclo-alkyl-phénoxy)-2 propionitrile (VI) selon toute méthode appropriée, par exemple par action de POC13, P205 ou SOC12 en présence ou non de pyridine, avec ou sans solvant tel que le benzene ou le toluène puis on fait réagir 1' (ortho-cyclo-alkyl-phénoxy)-2 propionitrile (VI) avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base telle que C2H5ONa dans un solvant tel que l'éthanol, pour obtenir le composé I). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR , RMN et de masse confirment la structure des composés. EXEMPLE 1 (o-cyclopropyl-phénoxy)-2 acétamidoxime et son chlorhydrate. 1. (o-cyclopropyl-phénoxy)-2 acétonitrile. On porte à la température d'ébullition, pendant 16 h, un mélange de 5,5 g (0,041 mole) d'o-cyclopropyl-phénol, de 3,52 g (0,043 mole) de chloroacétonitrile, de 6 g (0,043 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml de méthyléthylcé- tone. On filtre le mélange réactionnel, chasse le solvant et distille l'huile obtenue. Eb10=1480C. 2. Chlorhydrate d' (o-cyclopropyl-phénoxy)-2 acétamidoxime. A une solution de 7 g d' (o-cyclopropyl-phénoxy)-2 acétonitrile et de 2,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 6-0 ml- d'étha- nol absolu, on ajoute, peu à peu, 0,94 g de sodium en solution dans 60 ml d'éthanol absolu. On porte le mélange réactionnel à la température d'ébullition pendant 3 h puis on laisse reposer pendant 16 h. On filtre le mélange réactionnel, évapore, reprend le résidu avec de l'éther, le lave à l'eau et le sèche. On prépare le chlorhydrate du composé en faisant réagir le produit obtenu avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique.. On essore et recristallise le chlorhydrate dans de la méthyléthylcétone. F = 1510C. EXEMPLE 2 (o-cyclobutyl-phénoxy)-2 propionamidoxime et son chlorhydrate. 1. (o-cyclobutyl-phénoxy)-2 propionate d'éthyle. On porte à la température d'ébullition, pendant 30 mn, un mélange de 4,57 g (0,Q3 mole) d'o-cyclobutyl-phénol et de 4,26 g (0,03 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml de riéthyléthylcétone. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 6,15 g (0,034 mole) de bromo-2 propionate d'éthyle.On porte le mélange réactionnel à la température d'ébullition pendant 24 h. On filtre le mélange réactionnel, évapore à sec et reprend le résidu par 50 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec 2 fois 15 ml de soude 2N glacée puis avec de l'eau jusqu' à neutralité. On sèche sur Na2SO4 et distille l'huile obtenue. Eb10=162-1640C. 2. (o-cyclobutyl-phénoxy)-2 propionamide. On agite , à la température ambiante, pendant 24 h, 5,7 g (0,023 mole) d'(o-cyclobutyl-phénoxy)-2 propionate d'éthyle en solution dans 60 ml de méthanol saturé d'ammoniac. On évapore à siccité puis recristallise le solide obtenu dans de l'hexane. F =104-1050C. 3. (o-cyclobutyl-phénoxy)-2 propionitrile. A un mélange de 3 g (0,0137 mole) d' (o-cyclobutyl-phénoxy)-2 propionamide et de 10 ml de pyridine, refroidi à 100C à l'aide d'un bain de glace, on ajoute, peu à peu, 3,35 g (2ml) d'oxychlorure de phosphore, de man.ière à ce que la température ne dépasse par 300C. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au bain marie à 700C pendant 30 mn. On laisse reposer à la température ambiante pendant 24 h. On verse le mélange réactionnel sur de la glace et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait l'huile obtenue avec 50 ml d'acétate d'éthyle puis la lave à l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur Na2SO4. Après évaporation, on obtient un résidu huileux que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4. Chlorhydrate d'(o-cyclobutyl-phénoxy)-2 propionamidoxime. A une solution de 0,615 g (0,0088mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 15 ml d'éthanol absolu, on ajoute 1,78 g (0,0088 mole) d'(o-cyclobutyl-phénoxy)-2 propionitrile puis une solution de 0,203 g de sodium dans 15 ml d'éthanol absolu. On porte le mélange réactionnel à la température d'ébullition pendant 24 h ; le filtre et évapore à sec. On reprend le résidu avec 50 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur Na2SO4. On reprend le résidu solide avec 35 ml d'éther anhydre et d'éther chlorhydrique. On obtient le chlorhydrate que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. F=124-1260C. La Demanderesse a préparé selon les méthodes des 2 exemples précédents d'autres composés qui sont rassemblés dans le tableau suivant. TABLEAU I Composé R R ' F(OC) Chlorhydrate 1 (ex 1) > H 151 2 1 1 H 168-170 3 > H 149 4 > CH3 156 5 (ex 2) 1 I CH3 124-126 6 > CH3 148 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur activité antidépressive. La toxicité des composés a été déterminée chez la souris par voie i.p.. La DL 50 varie de 65 à 210 mg/kg. L'activité antidépressive a été déterminée selon le test de l'antagonisme vis à vis de la ptose réserpinique (Gouret C. et al., J. Pharmacol. (Paris) 8, 333-350 (1977). Les souris (mâles, CD1 Charles River, France, 18-22 g) reçoivent simultanément les produits à étudier ou le solvant (voie i.p.), et la réserpine (4mg/kg, voie s.c.). Soixante minutes plus tard, le degré de ptose palpébrale est estimé au moyen d'une échelle de cotation (0 à 4), pour chaque souris. A chaque dose, la' moyenne de cotation et le pourcentage de variation par rapport au lot contrôle, sont calculés. Pour chaque produit, la DA 50, ou dose qui diminue de 50% le score moyen de ptose par rapport aux contrôles, est détermiée graphiquement. La DA 50 varie de 0,2 à 10 mg/kg i.p. Les résultats des tests montrent que les composés de l'invention sont des antidépresseurs utiles pour le traitement de la dépression. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, parentérale, endorectale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables, etc. avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 20 à 200 mg par voie orale. Revendications 1. Amidoximes, éventuellement sous la forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule (I) dans laquelle R est un radical cycloalkyle de 3 à 5 atomes de carbone et R' est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. L'(ortho-cyclobutyl-phénoxy)-2 acétamidoxime et son chlorhydrate. 3. L' L'(ortho-cyclobutyl-phénoxy)-2 propionamidoxime et son chlorhydrate. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que -lorsque R' est H, on fait réagir un ortho-cyclo-alkyl-phénol avec le chloroacétonitrile puis on fait réagir ll(ortho-cyclo- alkyl-phénoxy)-2 acétonitrile obtenu avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence d'une base, -lorsque R' est CH3, on fait réagir un ortho-cyclo-alkyl-phénol avec un halogéno-2 propionate d'alkyle, puis on fait réagir 1' (ortho-cyclo-alkyl-phénoxy)-2 propionate d'alkyle avec de l'ammoniac, puis on transforme l'(ortho-cyclo-alkyl-phénoxy > -2 propionamide en(ortho-cyclo-alkyl-phénoxy)-2 propionitrile par tout moyen approprié puis on fait réagir le nitrile avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence d'une base. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient unwdes composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 3.