Brevet FR2485008A1 — publié le 19811224

L'invention concerne un procédé pour la production industrielle de N-(4- pyridylméthyl)-benzamides qui sont des agents neuroleptiques très puissants les rendant particulière- ment intéressants en thérapeutique. L'invention concerne égale- ment les composés en cause et leur application à titre de médi- caments. Ces composés répondent à la formule: O CONH-CH Q N y Y dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent cha- cun un atome d'hydrogène, un groupe halogène, hydroxyle, nitro, alkyle linéaire ou ramifié avec 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio avec 1 à 4 atomes de carbone, dialkylamino avec 1 à 4 atomes de carbone, acylamino avec 1 à 4 atomes de carbone, sulfonylamino, phényle, trifluoro- méthyle ou phénylsulfonylamino. Le procédé de l'invention comprend les opérations sui- vantes: 1. réaction d'un acide substitué de formule O 9 COOH x y o X et Y possèdent les significations ci-dessus avec une 4aminométhylpyridine de formule: 12 N-CH2 N. en présence d'un agent de condensation dans un solvant approprié et à une température comprise entre -80 C et le point d'ébulli- tion du solvant lui-même; 2. élimination des produits secondaires solides par fil- tration après achèvement de la réaction; 3. évaporation du solvant jusqu'à siccité; 4. cristallisation dans un solvant approprié du résidu formé par le produit recherché. On présente ci-après quelques exemples qui illustrent l'invention sans aucunement la limiter. EXEMPLE I (X=3-CH3; Y=5-CH3) Un mélange de 7,5 g (0,05 mole) d'acide 3,5-diméthylben- zoique, de 5,4 g (0,05 mole) de 4-aminométhylpyridine et de 100 ml de chlorure de méthylène est introduit dans un ballon à deux tu- bulures d'une capacité de 250 ml équipé d'un thermomètre, d'un tube à chlorure de calcium, d'un bain de glace et d'un agitateur magnétique. Lorsque le mélange se trouve à 2 C, on ajoute par portions et sous agitation, une solution de 10,3 g (0,05 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 ml de chlorure de méthylène. L'agitation est maintenue entre 0 et 5 C pendant 2 heures et on laisse ensuite la température monter jusqu'à la température ambiante en laissant la réaction se poursuivre pendant une nuit sous agitation. La dicyclohexylurée formée est filtrée et lavée avec deux portions de 25 ml de chlorure de méthylène chacune. Les eaux de filtrat ainsi que les eaux de lavage sont évaporées jusqu'à siccité et le résidu solide est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle. Le N-(4-pyridylméthyl)-3,5-diméthylbenzamide possède un point de fusion de 105-106 C. Analyse Calculé pour C15H16N20 C: 74,97; H: 6,71; N; 11,65 Trouvé C: 74,85; H: 6,70; N: 11,65 EXEMPLE 2 (X=3-CH3; Y=H) L'opération est la même que dans l'exemple précédent mais on utilise 0,05 mole d'acide m-toluique et l'acétonitrile comme solvant. Point de fusion =104-105 C (diméthylformamide-eau). Analyse Calculé pour C14H14N20 C: 74,31; H: 6,23; N: 12,38 Trouvé C: 74,50; H: 6,19; N: 12,35 EXEMPLE 3 (X= 4-But; Y= H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-tertiobutylbenzoique et tétrahydrofuranne comme solvant. Point de fusion: 129-130 C (benzène). Analyse Calculé pour C17H20N20 C: 76,08; H: 7,51; N: 10,44 Trouvé C: 75,81; H: 7,24; N: 10,15 EXEMPLE 4 (X=4-CH3S; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-thiométhoxybenzoique. Point de fusion: -152 C (éthanol-eau). Analyse Calculé pour C14H14N20S C: 65,10; H: 5,46; N: 10,84; S: 12,41 Trouvé C: 65,19; H: 5,23; N: 10,61; S: 12,21 EXEMPLE 5 (X=Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide benzoique. Point de fusion: 114-116 C (éthanol- eau). Analyse Calculé pour Cr3H13N2O C: 73,58; H: 5,66; N: 13,20 Trouvé C: 73,23; H: 5,71; N: 13,40 EXEMPLE 6 (X=4-CH3; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide p-toluique. Point de fusion: 130-131 C (eau). AnalysE' Calculé pour C14H14N2O C: 74,31; H: 6,23; N:12,38 Trouvé C: 74,09; H: 6,22; N: 12,21 EXEMPLE 7 (X=2-CH3; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 sole d'acide o-toluique. Point de fusion: 146-148 C (eau). Analyse Calculé pour C14Hl4N2O C: 74,31; H: 6,23; N: 12,38 Trouvé C: 74,08; H: 6,31; N: 12,49 EXEMPLE 8 (X=4-OCH3; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide anisique. Point de fusion: 138-140 C (eau). Analyse Calculé pour C14H14N202 C: 69,57; H: 5,85; N: 11,45 Trouvé C: 69,40; H: 5,80; N: 11,56 EXEMPLE 9 (X=4-OH; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-hydroxybenzoique. Point de fusion: 260 C (diméthylformamide-eau). Analyse Calculé pour C13H12N202 C: 68,40; H:5,29; N: 12,27 Trouvé C: 68,46; H: 5,15; N: 12,14 EXEMPLE 10 (X=4-NO2; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-nitrobenzoIque. Point de fusion: 198-200 C (éthanol-eau). Analyse Calculé pour C13H11N303 C: 60,69; H: 4,31; N: 16,33 Trouvé C: 60,42; H: 4,18; N: 16,06 EXEMPLE 11 (X=4-N(CH3)2; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple t en utilisant 0,05 mole d'acide 4-diméthylaminobenzoique. Point de fusion: 206-207 C (diméthylformamide-eau). - Analyse Calculé pour C15H17N30 C: 70,56; H: 6,71; N: 16,45 Trouvé C: 70,31; H: 6,48; N: 16,22 EXEMPLE 12 (X=4-CH3CONH; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-acétylaminobenzoique. Point de fusion: 233-235 C (eau). Analyse Calculé pour C15H15N302 C: 66,89; H: 5,61; N: 15,60 Trouvé C: 66,70; H: 5,34; N: 15,48 EXEMPLE 13 (X=4-SO2NH2; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-sulfamoylbenzoique. Point de fusion:235-237 C (eau). Analyse Calculé pour C13H1l3N303S C: 53,60; H: 4,49;' N: 14,42; S: 10,90 Trouvé C: 53,74; H: 4,61; N: 14,61; S: 10,64 EXEMPLE 14 (X=4-C6H5; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-phénylbenzoique. Point de fusion: 193-194 C (méthanol-eau). Analyse Calculé pour C19H16N20 C: 79,14; H: 5,59; N: 9,71 Trouvé C: 79,10; H: 5,74; N: 9,59 EXEMPLE 15 (X=4-C1; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-chlorobenzoique. Point de fusion: 133-134 C (diméthylformamide-eau). Analyse Calculé pour C13HllN2OC1 C: 63,31; H: 4,46; N: 11,36; Cl: 14,36 Trouvé C: 63,29; H: 4,61; N: 11,12; Cl: 14,44 EXEMPLE 16 (X=3-Cl; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 3-chlorobenzoiqueo Point de fusion: 88-90 C (éthanol-eau). Analyse Calculé pour C13HllN2OC1 C: 63,31; H: 4,46; N: 11,36; Ci: 14,36 Trouvé C: 63,19; H: 4,51; N: 11,16; Cl: 14,63 EXEMPLE 17 (X=2-C1; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1, en utilisant 0,05 mole d'acide 2-chlorobenzoique. Point de fusion: 98-99 C (éthanol-eau). Analyse Calculé pour C13HllN2OCl C: 63,31; H: 4,46; N: 11,36; Ci: 14,36 Trouvé C: 63,12; H: 4,56; N: 11,16; Cl: 14,46 EXEMPLE 18 (X=Y=3,5-C12) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 3,5-dichlorobenzoique. Point de fusion: 144-146 C (diméthylformamide-eau). Analyse Calculé pour C13H10N2OC12 C: 55,51; H: 3,55; N: 9,96; Cl: 25,26 Trouvé C- 55,42; H: 3,36; N: 10,07; Cl: 25,54 EXEMPLE 19 (X=4-F; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-fluorobenzoique. Point de fusion: 88-90 C (acétate d'éthyle-éther de pétrole). Analyse Calculé pour C13HllN20F C: 67,82; H: 4,85; N: 12,17 Trouvé C: 67,73; H: 4,79; N: 11,89 EXEMPLE 20 (X=4-CF3; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-trifluorométhylbenzoique. Point de fusion: 167-169 C (méthanol). Analyse Calculé pour C14HllN2OF3 C: 60,00; H: 3,92; N: 10,00 Trouvé C: 60,27; H: 4,25; N: 10,05 EXEMPLE 21 (X=4-C6H5-SO2NH; Y=H) Opération identique à celle de l'exemple 1 en utilisant 0,05 mole d'acide 4-phénylsulfonylaminobenzoique. Point de fu- sion: 180-181 C (acétate d'éthyle). Analyse Calculé pour C19Hl7N303S C: 62,11; H: 4,66; N: 11,43; S: 8,72 Trouvé C: 62,22; H: 4,60; N: 11,45; S: 8,96 2-485008 ETUDES PHARMACOLOGIQUES Le produit de l'exemple 1 a présenté un spectre d'ac- tivité pharmacologique analogue à celui des neuroleptiques, caractérisé par une réduction de l'activité motile qui s'accom- pagne d'une perte de réactivité au fur et à mesure de l'augmen- tation de la dose et par une immobilisation cataleptique à des doses même plus élevées. C'est pour cette raison que la mesure choisie pour comparer l'efficacité des produits des exemples ci- dessus a été la diminution de l'activité motile à une dose nor- malisée pour la totalité d'entre eux. Toxicité aiguë Il a été fait appel à des souris Swiss I.C.R. albinos. Les produits ont été administrés par voie intrapéritonéale et le temps d'observation était de 72 heures, après quoi le taux de mortalité a été évalué dans les différents lots, la M 50 ayant été calculée à partir de ces données. Les résultats obte- nus sont indiqués dans le tableau suivant. Produit de l'exemple DL. 1 266 2 271 3 114,7 4 259,3 417,8 6 364,4 7 510 8 345,7 9 1 277,7 350 il 300 12 1 333,8 13 1 314,1 --- 16 219 17 --- Produit de l'exemple DL o(i.p.) mg/kg 18 113 19 339,1 --- 21 > 1 500 Réduction de l'activité motile On a utilisé des souris Swiss I.C.R. albinos. Les pro- duits ont été administrés par voie intrapéritonéale à la dose de 72 mg/kg, des mesures standard de l'activité motile ayant été effectuées au préalable. Des mesures d'activité motile fraîches sont effectuées 30 minutes après administration des produits et la comparaison des mesures témoins permet de calcu- ler le pourcentage de réduction de l'activité motile. Toutes les mesures ont été effectuées avec un actinomètre automatique fourni par la société Panlab en pratiquant au moins six mesures témoins pour chaque produit et six mesures après administration. du produit et en calculant la diminution de l'activité motile à partir de la différence entre les moyennes correspondantes. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau suivant. % de réduction de l'activité motile à la Produit de l'exemple dose de 72 mg/kg (i.p.) 1 99,6 2 97,5 3 97,5 4 87,6 ---- 6 56,3 7 90,4 8 72,9 9 98,3 85,1 11 93,6 12 99,8 13 90,2 14 ---- 95,3 Produit de l'exemple - % de réduction de l'activité motile à la dose de 72 mg/kg (i.p.) 99,2 97,6 98,7 L'invention procure donc de nouveaux composés applica- bles à titre de médicaments, en particulier de neuroleptiques. Les voies d'administration ne sont pas critiques et peuvent varier selon la nature des cas à traiter. La voie intrapérito- néale est convenable. La posologie dépend de la gravité de la maladie-ou du désordre à traiter, ainsi que du composé choisi. En vue de l'application, les nouveaux composés peuvent être mis en oeuvre au sein de compositions pharmaceutiques avec des véhicules usuels convenant à l'administration. La formulation de telles compositions est à la portée de l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la production industrielle de N-(4- pyridylméthyl)-benzamides de formule générale: CONH-CH2 c N X y Y dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe halogène, hydroxyle, nitro, alkyle linéaire ou ramifié avec 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio avec 1 à 4 ato- mes de carbone, dialkylamino avec 1 à 4 atomes de carbone, acylamino avec 1 à 4 atomes de carbone, sulfonylamino, phényle, trifluorométhyle ou phénylsulfonylamino, caractérisé en ce que: 1. on fait réagir un acide substitué de formule générale: COOH X y COOH Y o X et Y possèdent les significations précédentes, avec la 4aminométhylpyridine de formule: H2N-CH2 N en présence d'un agent de condensation dans un solvant approprié et à une température comprise entre -80 C et le point d'ébulli- tion du solvant lui-même; 2. on élimine les produits secondaires solides par filtration après achèvement de la réaction; 3. on évapore le solvant jusqu'à siccité; et 4. on cristallise le résidu formé par le produit recherché dans un solvant approprié. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise le dicyclohexylcarbodiimide oomme agent de con- densation. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2,caracté- risé en ce que le solvant utilisé est le chlorure de méthylène, l'acétonitrile, ou le tétrahydrofuranne. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'acide substitué est l'acide 3,5-diméthylbenzoique, l'acide m-toluique, l'acide 4-ter-butyl- benzoique, l'acide 4-thiométhoxybenzolque, l'acide benzoique, l'acide ptoluique, l'acide o-toluique, l'acide anisique, l'acide 4-hydroxybenzoique, l'acide 4-nitrobenzoique, l'acide 4-diméthyla- minobenzoique, l'acide 4-acétylaminobenzoique, l'acide 4-sulfamoyl- benzoique, l'acide 4-phénylbenzoique, l'acide 4-chlorobenzoique, l'acide 3-chlorobenzoique, l'acide 2-chlorobenzoique, l'acide 3,5-dichlorobenzolque, l'acide 4-fluorobenzoique, l'acide 4-tri- fluorométhylbenzoique, ou l'acide 4-phénylsulfonylaminobenzoique. 5. N-(4-pyridylméthyl)-benzamides de formule générale: ONH-CH2 N Y dans laquelle-X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe halogènehydroxyle, nitro, alkyle linéaire ou ramifié avec 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio avec 1 à 4 atomes de carbone, dialkylamino avec I à 4 atomes de carbone, acylamino avec 1 à 4 atomes de carbone, sulfonylamino, phényle, trifluoro- méthy6 ou phénylsulfonylamino, à condition que X et Y ne puissent pas être simultanément un groupe méthyle en positions 3 et 5. 6. Composés obtenus par le procédé selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 4. 7. Application à titre de médicaments des composés de la revendication 5 ou de la revendication 6. 8. Médicaments neuroleptiques contenant l'un quelconque des composés des revendications 6 ou 7.