Brevet FR2474501A1 — publié le 19810731

' La présente invention concerne de nouvelles 11-(2'- imidazol-1"-yl)-acetyl-5,11-dihvdro-6H-Dyrido [2,3-b]1, benzodiazépin-6ones, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux composés répondent plus précisément à la formule générale (I) : N dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 4 atomes de carbone au maximum ou un groupe nitro. Le procédé selon l'invention consiste à condenser les composés de formule générale (II): CO-112-x Zg HN p (Il) (III) R1. dans laquelle Rlet R2 ont la même signification que celle de la formule I,aec les composés de formule générale III dans laquelle X représente un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe p-tosyloxy. Il est déjà connu que les dérivés N(11) des 5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b [1, benzodiazépin-6-ones, qui possèdent un groupe hydrophile en position 2' du groupe acétyle, manifestent une activité thérapeutique significative dans la thérapie de l'ulcère (voir, par exemple, S. R. Bâhring-Kullmay, Drugs of Today 13, 2474501: 8 (1977), brevet de la République Fédérale Allemande n l.795.183)- Le composé le plus actif porte le groupementNf(4)- methyl-N(l)-pipérazino-acétyle lié à la position N(ll) du système hétérocyclique fondamental. Tl a été indiqué (voir W. Fberlein et coll. Arzneim. Forschung 27, 356 (1977)) que ce composé possède des caractéristiques hydrophiles très élevées (log P = + 0,10) et, par consé- quent, une très faible capacité de pénétration dans les zones corporelles lipoidiques. Cette caractéristique garantit une concentration élevée dans le tractus gastrique et une activité ulcérostatique élevée (voir, par exemple, M. Leitold et coil. Therapiewoche 27, 1517 {1977)). On a maintenant trouvé conformément à l'invention, que les composés de formule générale I possèdent des caractéristiques physico-chimiques encore plus avanta- geuses, surtout une distribution plus favorable entre des milieux lipophiles et des milieux hydrophiles. Certains d'entre eux présentent une activité ulcéro- statique très élevée dans les expérimentations normalisles (voir tableau 1). Il est déjà connu que divers imidazoles substitués possèdent des caractéristiques hydrophiles différentes, qui varient en fonction de la nature des substituants Rlet R2, d'une hydrophilie très élevée à une hydrophilie extréement basse (voir par exemple V. 6unjic et coll., Die Pharmazie, 27, 31 (1972)). Comme mentionné ci-dessus, on a maintenant trouvé selon l'invention que les dérivés de formule générale I possèdent une faculté de répartition plus adaptée entre la phase lipophile et la phase hydrophile, si bien que puisqu'ils comportent tous, par ailleurs, les composants significatifs dotés de propriétés pharmaco- logiques potentielles, ils montrent une activité thérapeu- tique avantageuse Les exemples suivants indiquent les conditions et 1les techniques du travail expérimental effectué dans le cadre de l'invention. Lesdits exemples sont destinés à illustrer l'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 5,11-Dihydro-ll-imidazol-l'-yl-acétyl-6H-pyrido [2,3-b] [1,43benzodiazépin-6-one On soumet la 5,11-dihydro-ll-dloroacétyl-6H-pyrido- [2,3-b3 [1,4]-benzodiazépin-6-one (2,87 g, 10 mmoles) et l'imidazole (3, 40 g, 50,0 mmoles) dans le benzène (120 ml) à un chauffage au reflux pendant 1-5 heures. Après refroidissement et décantation de la solution, on lave le résidu résineux avec de l'éther diisopropylique (3 x 30 ml), puis on le dissout dans du méthanol (25 ml). Après un bref chauffage avec du carbone léger, on filtre le produit et on ajoute de l'eau (100 ml) au filtrat. Sous l'effet du refroidissement, le produit brut cristallise et fournit, après recristallisation dans le mélange méthanol-eau, 2,17 g (64,5 %) de 5,11-dihydro- 11-imidazolacétyl-6H-pyrido-[2,3-b] [0,41-benzodiazépin- 6-one pure, point de fusion 248-250 C (avec perte d'eau de cristallisation à 120'C-1500C).IR (K Br): 3530, 1690, 1665, 1595, 1455, 1420, 1350, 1300, 1280, 1275, 1230, 1180, 1075, 960, 915, 810, 770, 750, 725, 660, 605 cm-1. RMN (DMSO-d6) max (); 206 (34400); 281 (8000), c = 10-5M. Analyse pour C17H13N502 x H20 (337,33) calculé: C 60,52; H 4,48; N 20,76 % trouvé: C 60,19; H 4,50; N 20,54 % EXEMPLE 2 ,11-Dihydro-ll-(2Lméthylimidazol-l-yl-acétyl)-6H-pyrido- [2,3-b],,4] benzodiazépin-6-one On soumet la 5,11-dihydro-11-chloroacétyl-6H- pyrido-[2,3-b] [1,4]-benzodiazépin-6-one (0,86 g, 3,0 mmoles) et le 2méthyl-imidazole (0,98 g, 12,0 mmoles) dans le benzène anhydre (40 ml) à un chauffage au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement et décantation de la solution, on lave le résidu résineux avec de 2474501. l'éther diisopropylique (4 x 20 ml) et on le dissout- dans de l'éthanol (25 ml). Après un brefchauffage avec du carbone léger, on le filtre et on évapore le filtrat jusqu'à environ 10 ml. Par addition d'éther et refroidissement, le produit pur cristallise, 0,475 g (47,5 %), p.f. 273-276oC, échantillon analytique: p.f. 278-280"C. IR (K Br): 3200, 1700, 1665, 1600, 1590, 1450, 1425, 1360, 1310, 1290, 1250, 1230, 1210, 1185, 1150, 1130, 980, 960, 815, 750, 735, 670, 645, 605 cm1 RMN (DMSO-d6): - en ppm: 2,22 (s, 3H), 4,93 (dd, 2H), 6,76 (s élargi, 1H), 7,04 (s élargi, 1H), 7,3-8,1 (m/- 6H), 8,3-8,6 (m, 1H), 11, 05 (s élargi, 1H); UV (MeOH) X max ( EXEMPLE 3 5,11-Dihydro-11-(2'-méthyl-4'-nitroimidazol-1'-yl-acétyl)- 6H-pyrido-[2,3-b] [1,4] -benzodiazépin-6-one Au 2-méthyl-4(>nitroimidazole (0,254 g, 2,0 millimoles) dissous dans le méthanol absolu (20,0 ml), on ajoute de l'hydrure de sodium (2,0 millimoles, 0,087 g, sous forme de suspension à 55% dans de l'huile minérale) sous azote à 0C. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute à la solution jaune résultante, le dérivé 11-(2 '-chloroacétyl)6H-pyrido-benzodiazépinique(0, 575 g, 2,0 millimoles) dissous dans du DMF (10 ml). Après agitation pendant 18 heures à température ambiante, on sépare le précipité par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à environ 2 ml. On ajoute de l'eau (20 ml), on sépare le précipité par filtration et on le recristallise par addition de carbone léger.Aans le mélange éthanol-eau. Après une seconde cristallisation dans le mélange acétonitrileétherdiisopropylique, on obtient 0,542 g (70%) de produit pur, p.f. 175"C177"C. IR (K Br) 3230, 1685, 1655, 1600, 1590, 1545, 1500, 1445, 1330, 1295, 1260, 1235, 1180, 1135, 965, 910, 835, 755, 695, 685 cm1. RMN (DMSO-d6): 2,31 (s, 3H), 4,8- ,6 (m, 2H), 7,3-8,1 (m, 6H), 8,3-8,6 (m, 2H), 10,6- 11,2 (s élargi, 1H). UV (MeOH) A max (E); 203 (58.000), 284 (15.200), c=10-5M.Analyse pour C18H14N604 (378,34) calculé: C 57,14; H 3,73; N 22,21% trouvé: C 56,91; H 3,62; N 22,49%. Il est à noter par ailleurs que la toxicité des composés de formule (I) est extrêmement basse puisque, chez la souris et le rat, la toxicité ne se fait sentir qu'à partir de doses supérieures à 2g/kg/p.o. Enfin, les composés de formule (I) peuvent notamment être administrés sous forme de composition pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés selon l'invention, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutique acceptable. Ces compositions pourront en particulier être administrées soit par voie orale (sous forme de dragées, pilules, etc... à raison de mg à 0,5 g parjour) soit par voie parentérale. e ' ' " "" I(LL6l) Z l 'Lz 'oo^eTdsMa"TT01-e p IoXla ' uoas s oTa "M r*(6960) 568 '9S 2010xq.ao48uO utdT P pTV n o,uoa: e......_.",. J- -;.............- -- ---......- ------. ...'--- ----- -.... . mm emmmmmmz! O 50 m!m am m.ns I Oc I II I ----I - - - - - - - - -..-..... ---r -------- - --I - - I I I I 901-9'K6 o t 0coot-5Z1Ot-9'8 L'56o,oz9 to e 79 I I _............... ----------------------------_--. _.. ' - - -. - _ --- - :lTAT4o:e aunn on ooC-oZ 'o/Z.-o91 5,5 - ----- -------------------- ---------- ------ ------------ -------- -------- - ort------ 9 9-4TATqoDe aunonv 1 oc! z -O; 01 Iz-545 ç 8'9 0Z ;zl -01 I O tOO j---------------- ....J........ pa.4TWTrIt5>j,1r 2 It, 1 1..DTD: --- *....... L *_-------------'------------- ú " t I! I tg ' - |'8O '| I I, '. ap truqtuót st6M6 tba paTq,8BUS6/WSP tq) auTuool eT {(-) ssa.4s un aa gnboAo; -a;;Qocni l - ' Te1 tT zOlD 3naGtDTn--r-ue ressat su.p am-O uTizeTozuaq o 7.-7,-oP F6-F 9.s--I9P sgnbTn a.I -OP *-T.... eoLoeT;UoD I I tI I t I., I NII,, o,: TMnJoTnTu WeTS j'7..'7.OTr d 9!$. to4e:o.TDVtflHII 2474501] REVENDICATIONS 1.- Nouvelles 11-(2'-imidazol-l"-yl)-acétyl-5,11-dihydro-6H- pyrido [2,3-b [1,4] benzodiazépin-6-ones,caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale (I): R fo-CH2-N H dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant au plus 4 atomes de carbone, ou un groupe nitro. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène. 3.- Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule générale (II) R2 CO-CH2-X 2O EN Q (II) (iii) R1 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), avec le composé de formule générale (III) dans laquelle X représente un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe p-tosyloxy. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on effectue l'alkylation avec le composé formule générale (III) dans un solvant inerte tel que la pyridine, le toluène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou le dioxanne. 5.- Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé par le fait que l'on effectue l'alkylation à des températures comprises entre la température ambiante et la température de reflux des solvants spécifiés dans la revendication 4. 6.- Médicaments, utiles notamment pour le traitement de l'ulcère, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'un quelconque des composés objet des revendications 1 et 2. 7.- Compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés selon la revendication 1 ou 2, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.