Brevet FR2483921A2 — publié le 19811211

FR 2483921 A2 19811211 FR 8012579 A 19800606 La présente demande de certificat d'addition a pour objet la synthèse de dérivés vincaminiques. Dans la demande de brevet a été décrite une nouvelle synthèse de la (+) vincamine. La Demanderesse, ayant poursuivi ses recherches dans ce domaine, a pu également synthétiser à partir du même produit de départ la desoxyvincamine et l'apovincamine. La Demanderesse a également perfectionné la synthèse de la (+) vincamine décrite dans le brevet principal, en remplaçant le bromopyruvate d'éthyle par le bromopyruvate de méthyle de manière à éviter l'étape finale de transestérification. Selon l'invention la synthèse de la desoxyvincamine et de l'apovincamine est effectuée à partir de l'éthyl-l hexahydro2,3,4,6,7,12 indolo [2,3aJ quinazoline, produit décrit par WENKERT et WICKBERG (J.Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) Le schéma de synthèse est représenté à la page suivante. Par ailleurs la Demanderesse est parvenue à dédoubler le composé (5) du schéma de manière à obtenir directement les énantiomères lévogyre et dextrogyre des dérivés vincaminiques éthyliques et méthyliques. Selon l'invention on fait réagir 1 D énamine (1) avec la (dini tro-2,4 phényl)-hydrazone du bromopyruvate d'éthyle ou de mé thyle (2). Après réduction du produit d'addition (3) on fait réagir le compose (5) dans de l'acide formique soit avec une solution de chlorure de titane III à 15% afin obtenir l-apo- vincaminate d'éthyle (R=C2H5 ou l'apovincamine (R=CH3) soit avec une solution de chlorure de titane III à 30% pour obtenir le desoxyvincaminate d B éthyle (R=C2H5) ou la desoxyvincamine (R=CH3). La synthèse de la vincamine à partir de l'énamine (1) et de la (dinitro-2,4 phényl)-hydrazone du bromopyruvate de méthyle est effectuée selon le schéma réactionnel du brevet principal dans les mêmes conditions de réaction. La Demanderesse-a réussi à dédoubler le composé (5) (lui aussi sous forme racémique) pour obtenir les énantiomères dextrogyre et lévogyre et aboutir directement à partir de ce composé à la cis (+)vincamine et à la cis (-)vincamine. Selon l'invention, on réalise le dédoublement du composé (5) à l'aide d'un acide optiquement actif, tel que l'acide dibenzoyl-L-tartrique dans un solvant, tel que l'acétonitrile. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 (t)apovincaminate d'éthyle. 1. Bromure de [(dinitro-2,4 phényl)-hydrazono-2 éthoxycarbonyl-2 éthyl -1 éthyl-l hexahydro-1,2,3,4,6,7 (12H) indolo-[2,3a] quinolizine-5-ium (composé 3). On dissout 29 g (77,35 mmole) du composé de départ (2) dans 1,7 1 d'acétate d'éthyle. On y ajoute, tout en agitant, 8,95 g (88,6 mmole) de triéthylamine, séchée sur KOH, puis on ajoute une solution de 15,7 g (62,4 rnrtole)de llénamine(l) dans 500 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant la nuit. On filtre le précipité formé et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On sèche le produit obtenu sous vide à 400C. On obtient 39 g (rendement 99,6%-) d'une poudre orange qui fond à 2000C avec décomposition. 2. [(dinitro-2,4 phényl) - hydrazono-2 éthoxycarbonyl-2 éthyl -1 éthyle octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b indolo [2,3a]- quino lizine. On ajoute 10,5 g (167 mmole) de NaBH3CN, tout en agitant, à une solution de 35g de composé (3) dans 40 ml d'acide acétique, 200 ml de méthanol, 200 ml d'acétonitrile et 200 ml d'eau. Après une heure à la température ambiante, on traite la solution avec 80ml d'ammoniaque à 28% et 200 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. Les phases organiques sont concentrées puis reprises par 150 ml de méthanol. On porte le mélange à la température de reflux pendant 15 mn, laisse. refroidir et filtre. On obtient 24,57 g (rendement 80%) de composé (5) fondant à 2140C. 3. (+) Apovincaminate d'éthyle. On porte à la température de reflux 2,5 g ( 45 mmole) du composé obtenu précédemment dans 75 ml d'acide formique et on ajoute 60 ml d'une solution de chlorure de titane à 15%. On chauffe le mélange réactionnel pendant 20 mn à reflux puis on ajoute de la glace. On élimine le dioxyde de titane par filtration et on extrait le produit à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées à l'ammoniaque puis a l'eau puis séchées sur sulfate de sodium. On élimine le solvant, et recristallise le résidu solide dans l'éther de pétrole. On obtient 1,24 g d'apovincaminate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune pale. F = 122"C. On peut de la même maniere, préparer la (+) apovincamine à partir du composé (3) obtenu à partir du bromopyruvate de méthyle et de l'énamine (1). EXEMPLE 2 (+) Désoxyvincaminate méthyle. On porte à la température du reflux 5 g (9 mmole) de composé obtenu dans l'exemple 1, paragraphe 2, en solution dans 150 ml d'acide formique et on ajoute 125 ml d'une solution à 30% de chlorure de titane III. Le reflux est maintenu pendant 20 mn.On ajoute de la glace au mélange réactionnel et on élimine le précipité de dioxyde de titane par filtration. On extrait le produit du filtrat à laide de dichlorométhane et lave la phase organique a 5'am;oniaque e à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et élimination du solvant, on obtient une huile visqueuse (3,2g), constituée uniquement du mélange des deux épimères en C14 du désoxyvincaminate d'éthyle (données spectrales et chromatographiques conformes) (Rdt : 100%). On peut de la même manière, préparer la (+) désoxyvincamine à partir du composé (3) obtenu à partir du bromopyruvate de méthyle et de l'énamine (1). EXEMPLE 3 (+)-vincamine. 1. On ajoute une solution contenant 6,88 g d'énamine (27mM) et 2,9 g de triéthylamine (29mM) dans 60 ml d'acétate d'éthyle à une suspension de 10 g de (dinitro-2,4 phényl)-hydrazone du bromopyruvate de méthyle (29mM) dans 140 ml d'acétate d'éthyle. On agite pendant 16 h, filtre et lave avec de l'acétate d'éthyle. On sèche sous vide à 700C. On obtient 15,2 g de bromure de (dinitro-2,4 phényl)-hydrazono-2 méthoxy-carbonyl-2 éthyl -1 éthyl-1 hexahydro-1,2,3,4,6,7 (12H) indolo-(2,3 a]-quinolizine5-ium. (Rdt : 92%). -F = 2050C (déc.) -2. On réduit 4,9 g (7,98 mM) de ce dernier composé avec 1,29 g (24mM) de borohydrure de potassium pour obtenir la (dinitro-2,4 phényl)-hydrazono-2 méthoxycarbonyl-2 éthyl]-1 éthyl-1 octahydro1,2,3,4,6,7, 12 b indolo [2,3 a] -quinolizine (3,6g ; Rdt : 74%) F = 205-2060C 3. 2 g (3,74 mM) de produit précédemment obtenu dans 28 ml d'acétone sont additionnés à une solution à 55-600C contenant 60 ml d'acétone, 10 ml d'une solution aqueuse de formol à 37%, 20 ml d'acide acétique et 60 ml de chlorure de titane III (15%). La réaction est maintenue à 600C pendant 15 minutes, additionnée de glace On additionne 5 g de NaNO2 (72 mM) et fait barboter de l'azote pendant 15 minutes. On extrait au chlorure de méthylène, concentre la phase organique et reprend le résidu par 10 ml d'eau. On basifie la solution à l'ammoniaque, filtre et sèche la (+) vincamine ( 0,974 g ; Rdt = 74%). F = 2420C (MeOH) EXEMPLE 4 (+)vincamine et (-)vincamine. 1. 0 [(dinitro-2 4 phényl)-hydrazono-2 méthoxycarbonyl-2 éthyle -1 p éthyl-1 &alpha; octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;indolo[2,3a] qui- nolizine et Q [(dinitro-2,4 phényl)-hydrazono-2 méthoxycarbonyl-2 éthyl] -1 éthyl-1 ss octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b P indoîo[2,3a]qui- nolizine. On porte à la température du reflux 100 ml (0,0187 mM) de composé (5) et 70 mg d'acide dibenzoyl-L-tartrique dans 3 ml de CH3CN. Après refroidissement, on filtre les cristaux formés et lave à l'acétonitrile (1 ml). Le filtrat est concentré, traité à l'ammoniaque diluée et extrait au chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à l'eau, sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu est repris par 2 ml d'acétonitrile. On laisse cristalliser la solution pendant 24 h et filtre les cristaux formés. Ces cristaux sont constitués par 46 mg de l'énantiomère lévogyre du composé (5) dont le pouvoir rotatoire 0 J = -77 9 (c=0 1 AcOH) F = 196-1970C. Le filtrat est concentré et le résidu est cristallisé dans 3 ml de MeOH. On obtient 36 mg de l'énantiomère dextrogyre du composé (5) dont le pouvoir rotatoire 20 # &alpha; # = +77,9 (c=0,1 ; AcOH) D F = 195-1970C. 2. (+)vincamine. Dans un ballon on introduit 6 ml de formol à 37% et 5 ml de chlorure de titane III (15%). On porte à 600C. On ajoute une solution de 310 mg de l'énantiomère (+) du composé 5 dans 2 ml d'acétone et 2 ml acide acétique. On laisse réagir pendant 30 mn à 55-600C On traite par NaNO2 On fait passer un courant d'argon pendant 3 mn. On extrait au chlorure de méthylène plusieurs fois. On concentre et on reprend par de la glace et une solution ammoniacale. On filtre et recristallise dans le méthanol en présence de méthylate de sodium. On obtient la (+) vincamine qui fond à 227-2300C. 20 # &alpha; # = +41 (c=1 ; pyridine) 3. (-)vincamine. On fait réagir l'énantiomère lévogyre du composé (5) dans les mêmes conditions que dans le paragraphe 2 et on obtient la (-)vincamine. F = 228-2300C. # &alpha; # D20=-41,4 (c=1 ; pyridine) Revendications 1. Procédé de préparation des esters éthylique et méthylique apovincaminique et désoxyvincaminique, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'énamine (1) avec la (dinitro-2,4 phényl)-hydrazone du bromopyruvate d'éthyle le ou de méthyle puis on réduit le composé (3) pour obtenir le composé (5) que l'on fait reagir aans ae l acide tormique ou bien avec une solution de chlorure de titane III à 15% afin d'obtenir l'apovincaminate d'éthyle (R=C2H5) ou l'apovincamine (R=CH3) ou bien avec une solution de chlorure de titane III à 30% pour obtenir le désoxyvincaminate d'éthyle (R=C2H5) ou la désoxyvincamine (R=CH3). 2* Procédé de préparation de la (+)vincamine, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'énamine (1) avec la (dinitro-2,4 phényl)-hydrazone du bromopyruvate de méthyle (2) puis on réduit le composé (3) pour obtenir le compo que l'on fait réagir avec du chlorure de titane III pour obtenir la (+)vincamine 3.Procédé de préparation de la (+)ou(-)vincamine selon la revendication 2, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé (5) dans lequel R=CH3 à l'aide d'un acide optiquement actif afin d'obtenir les énantiomères dextrogyre et lévogyre que l'on fait réagir avec du chlorure dé titane III pour obtenir la (+)vincamine ou la (-)vincamine. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'acide optiquement actif est l'acide dibenzoyl-L-tartrique. 5. (+)apovincamine, caractérisée en ce qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 1. 6. (+)désoxyvincamine, caractérisée par le fait qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 1. 7. (+)vincamine, caractérisée par le fait qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 2. 8. (+)vincamine caractérisée en ce qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 3. 9. (-)zrincamine caractérisée en ce qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 3.