Brevet FR2482965A1 — publié le 19811127

i La présente invention concerne un dérivé de la pipérazine, et plus précisément la 1--(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3- dihydroxypropyl)pipérazine de formule (I) CH-NI -CH -CH-CH OH >-H21 2 I OH (I) et ses sels d'addition avec des acides organiques et inor- ganiques pharmaceuticuement acceptables. L'invention concerne en outre un procédé pour obtenir le composé (I) et ses sels, et l'application dudit compose (ou de ses sels) en qualité de principe actif pour compositions pharmaceutiques anti-tussives, anti- histaminiques, sédatives, analgésiques et anti-inflammatoi- res. Les dérivés pipérazinicues avaient déjà constitué l'objet de recherches de la part de la demanderesse, ces recher- ches ayant entre autres conduit à la demande de brevet italien N 20915 A/79, et aux demandes de brevets corres- pondants, français (79.17906), allemand (2950378.4), bri-- tannique (7929842), japonais (88017/79) et sud-africain (79/6355). Les composés faisant l'objet desdites demandes de brevets ne présentaient toutefois pas l'activité anti- tussive qui est particulièrement prononcée pour le composé (I). Par suite de sa double fonction basique, le composé de formule (I) peut être salifié par des acides tant organiques qu'inorganiques, en donnant avec chaque acide, des mono-sels ou des di-sels. Si l'on utilise alors un acide organique ou inorganique avec une double fonction acide, on peut obtenir des sels acides ou des sels neutres. Parmi les méthodes de synthèse selon l'invention pour l'obtention du composé de formule (I), on mentionnera les suivantes: a) traitement de la 1-(p-chlorobenzhydryl)- pipérazine avec le 2,3-époxy-1-propanol, selon le schéma: Ci aN.CIÀ-Nt' + CH2-CH-CH 2011 I) b) traitement de la l-(p-chlorobenzhydryl)-pipérazine avec un 3-halogéno-1,2-propanediol, selon le schéma: Cli CH-M NE +)-CHu?- Cc-CH2-o x (I) X OH dans lequel X = halogène. La 1-(p-chlorobenzhydryl)-pipérazine, produit de départ pour la préparation du composé de formule (I), est citée dans quelcues brevets (brevet français Ns 73.03599; brevet britannique n 817.231; brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2.899.436) sans que soit précisée ses caractéristiques etson procédé de prépa- ration. L'intermédiaire a été ici obtenu par réaction d'un p-chlorobenzhydryl-halogénure sur la pipérazine, ou plus avantageusement sur un dérivé de la piprrazine ayant une seule position N blocquee par un groupement facilement éliminable, tel que, par exemple, la 1-éthoxycarbonyl- pipérazine ou la 1-benzylpipérazine. Dans les tests expérimentaux chez l'animal, le composé (I), qui sera maintenant appelé dans ce qui suit pour raison de brièveté par le sigle S1498, s'estrévélé posséder une toxicité relativement faible et une activité 248L290O3 anti-tussive prononcée, accompagnée d'une activité anti-hista- minique, sédative, analgésique et anti-inflammatoire d'une importance certaine. (sauf précisions contraires, les doses de S-1498 doivent s'entendre exprimées en tant que quantités de base libre). La toxicité (DL50) s'avère égale à 750 mg/kg par voie orale chez la souris, et à 690 mg/kg par voie orale chez le rat. On a étudié l'effet anti-tussif par des expérien- ces multiples chez le cobaye, chez le rat et chez le chat. Chez le cobaye non anesthésié, soumis à l'effet d'un aérosol tussigène d'acide citrique à 36 % dans l'eau, l'adminis- tration préventive du S-1498, par voie orale comme par voie intrapéritonéale, s'est avérée inhiber d'une manière significative le nombre de quintes de toux par unité de temps, comme on peut le voir d'après l'expérience reportée à titre d'exemple dans le tableau I, qui contient égale- ment une comparaison avec l'activité anti-tussive de la codéine. Les deux produits pharmaceutiques ont été admi- nistrés à raison de 50 mg/kg, par voie orale, une demi- heure avant de soumettre les animaux à l'effet de l'aérosol. Tableau I: Activité du S-1498 et de la codéine (50 mg/kg par voie orale) sur la toux à l'acide citrique chez le cobaye Solution physiologique S-1498 Codéine (Témoins) (+) No. de Nombre de No. de Nombre de No. de Nombre de l'animal quintes l'animal quintes l'animal quintes programmé de toux programmé de toux programmé de toux - en 10O' en 10O' en 10' 1 36 -l]0 1 7 2 24 2 8 2 16 3 26 3 7 3.12 4 32 -10 4 q5 31 5.1 5 9 6 35 6 9 6 24 7 27 7 17 7 22 8 34 8 13 8 12 9 36 9 10 9 25 30 10(. 9 10 20 11 28 il 1. 1il 16 12 34 1 2 10]12 il M +*e.s. 31,08 1.0,42 15,75 + 1>18 +0,74 +],71 Var. % par rapport - 66,48 - -4932 aux témoins - P - (+) 5 ml/kg par voie orale La DE50 (dose efficace pour la réduction de 50 % du nombre de quintes de toux) s'avère égale à 42 mg/kg, par voie orale comme par voie endopéritonéale. Dans les mêmes conditions expérimentales, la DE50 de la codéine (exprimée également enquantité de base libre) s'avère égale à 55 mg/ kg par voie orale. La toxicité de la codéine se montre cependant plus élevée, comme on peut l'observer dans la comparaison reportée ci-dessous. r Tableau I: Toxicité aiguë par voie orale: DL50 en mg/kg :Espèce animale S-1498 Codéine !- Souris 750 405 Rat 690 515 Chez le rat, l'administration préventive (une demi- heure avant) par voie orale du S-1498 à la dose de 40 mg/kg a entraîné une inhibition de 55,7 %, statistiquement signi- ficative, dans les essais de comparaison de la toux provo- quée par une solution d'acide acétique à 10 % dans l'eau, comme on peut le voir d'après l'expérience reportée dans le Tableau II Tableau III: Activité du S-1498 (40 mg/kg par voie orale) sur la toux à l'acide acétique chez le rat Solution physiologique (+) (témoins) S-1498 Nuytro Nombre de Nmiéro Nombre de de l'animal quintes de de l'animal quintes de programme.é toux en 101 programmé toux en 10' 1 20 1 4 2 16 2 6 3 13 3 7 4 17 4 11il 19 5 10 6 15 6 5 7 21 7 6 8 23 8 3 9 14 9 11 17 10 il Il 17 11 6 12 16 12 13 !'M eoS. 17,33 0,85 7,67 + 0,96 Variation par rapport aux témoins - 55,74 P -- l(+) 5 mg/kg par voie orale, une demi-heure avant le ] traitement Chez le chat anesthésié à la cloralose par voie intraveineuse (75 mg/kg), la dose de 45 mg/kg de S-1498, administrée par voie intraduodénale, s'avère capable d'inhiber significativement (de 62 % en moyenne) la stimulation du nerf laringé supérieur selon Domenjoz (Arch. exp. Path. Pharmacol., 1952, 215, 19). La même dose de S-1498, toujours administrée par voie intraduodéna- le, chez le chat anesthésié, a fait diminuer significative- ment (de 50-60 %) la réponse tussigène consécutive à la stimulation mécanique de la trachée. In vitro, sur les anneaux de trachée de cobaye, selon Castillo et De Beer (J. Pharmacol., 1947, 90, 104), le S-1498 a montré une activité antagoniste évidente dans les épreuves du spasme à l'histamine (DE50 = 4 y/ml) et à l'acétylcholine (DE50 = 16 y/ml); le composé a exercé une activité antagoniste aux environs du même ordre de grandeur, également dans les épreuves des spasmes à l'his- tamine et à l'acétylcholine de l'intestin isolé de cobaye. In vivo, chez le cobaye, le S-1498 s'est avéré capable d'anta- tonisertotalement le bronchospasme provoqué par un aérosol d'histamine à partir de la dose de 60 mg/kg, par voie orale comme par voie intrapéritonéale, comme on peut le voir d'après l'expérimentation reportée à titre d'exemple dans le Tableau IV. Tableau IV: Activité du S-1498 (60 mg/kg par voie orale, une demi-heure avant l'aérosol) sur le temps de résistance des cobayes à un aérosol d'histamine Solution physiologique (+) (témoins) (témoins) Animaux traités Numéro de Temps de résistance Numéro de Temps de résis- l'animal en minutes l'animal tance en minutes programmé programmé 1 220 1 >600 2 130 2 >600 3 165 3 >600 4 170 4 > 00 180 5 >600 6 160 6 >600 7 130 7 >600 8 190 8-- 600 9 185 9 >600 210 10 >600 11 155 11 >600 12 200 12 >600 M + e.s. 174,58 + 8,26 > 600 Protection % 0 100 (+) 5 ml/kg par voie orale A des doses d'administration un peu plus élevées (100 mg/kg par voie orale et davantage), le S-1498 se montre en mesure d'exercer une activité sédative évidente dans les épreuves de la motilité spontanée chez la souris (Tableau V), une activité anti-inflammatoire dans l'oedème à la carrahénine de la patte du rat (Tableau VI),-et une activité analgésique dans les épreuves des contractions à l'acide acétique par voie intrapéritonéale chez la souris. (Essai de contorsions, Tableau VII) o Tableau V: Activité du S-1498 (110 mg/kg par voie orale, une demi-heure avant l'observation) sur la motilité spontanée chez la souris Solution physiologique (+) Animaux traités (témoins) Animaux traités (témoins) Numéro de Nombre de Numéro de Nombre de l'animal passages l'animal passages programmé en 5' programmé en 5' M + e.s. Variation % par rapport aux témoins - 49 ,31 + 1,74 -1. ]6 2S,911 + 2,39 - 48 44 0()01 P (+) 25 ml/kg par voie orale Tableau VI: Activité antiinflatmatoire du S-1498 sur l'âvolution de l'oedème à la carraghénine de la patte chez le rat Solution phvsiologicque (+) S-1498, 130 mg/kg par voie (témoins) orale une demi-heure avant Numéro de Volume de l'oedème Numéro de Volume del'oedènie l'animal (ml x 100) après heures l'animal (ml x 100) programmé programmé après heures 1 2 3 1 2 3 1 35 115]65 1 20 45 85 2 25 70 130 2 10 60 110 3 30 60 145 3 10 75 90 4 35 80 110 4 10 55 140 25 i45 160 5 15 60 85 6 40 65 155 6 25 45 160 7 30 40 130 7 15 60 95 8 50 135 125 8 10 55 65 9 30 120 120 9 10 45 105 35 85 170 10 10 40 135 11 25 70 145 11 -15 45 90 12 30 95 130 12 20 60 120 13 35- 90 165 1.3.S 40 95 14 40 85 140 14' 10 45 105 25 70 155 15 10 55 125 M + e.s. 32,67 81,67 143 13,67 52,33 107,0 + 1,82 + 6,88 + 4,75 + 1,24 + 2,53 + 6,17 Var. % par rapport - - - 58.16 - 35,93 - 25,17 aux téno.ins P - - - f,.. ,,.. On a administré la substance simultanément à l'injection de la carraghénine dans la patte. Les mensurations de l'oedème ont été faites 1, 2 et 3 heures plus tard. TABLEAU 7: Activité antagoniste du S-1498 dans les épreuves des contractions à l'acide acétique, 0,8 % par voie intrapéritonéale, chez la souris. Solution physiologique(+) S-1498, 50 mg/kg/ S-1498, 100 mg/kg À(tiins) voie orale (++) par voie orale ' No. de No. de l'animal Nbre de contorl'animal. Nbre de contor- No. de Nbre dE programm sions en 15 ' programmé sions en 15' l'animal contor programme sions en 15' 1 52 1 4 1 6 2 48 2 11 2 6 3 40 3 29 3 10 4 34 4 32 4 il 28 5 17 S 9 6 29 6 9 6 10 7 30 7 O10 7 8 8 33 8 18 8 10 9 28 9 11 9 9 10 31 10 17 10 O10 11 30 11 21 11 1] 12 35 12 12 12 10 13 29 13 20 13 6 M + e.s. 34,38 16,23 8,92 + 2,15 + 2,22 + 0,51 Var.% par rapport - 52,79 - 74,05 aux tenins p - à long terme chez le rat et chez le chien. L'administration à ces deux espèces animales de 25 et de 50 mg/kg par jour de substance par voie orale, pendant la durée de 180 jours, a été tolérée de façonoptimale. On a par suite conduit une recherche préliminaire chez- l'homme, en administrant la substance aux doses de 25 mg trois fois par jour pendant 1 à 3 jour à 12 patients, mâles et femelles, de 20 à 55 ans, affectés d'une toux irritative consécutive à une laryngotrachéite ou une bronchite aiguë ou chronique. Dans tous les cas, on a relevé la disparition ou la diminution significative de la toux. Chez quatre patients affectés de mahifestations allergiques cutanées, l'administration du S-1498 aux doses indiquées ci-dessus, a entraîné une guérison rapide. Selon l'invention, le S-1498 peut être utilisé thérapeu- tiquement tant sous forme de base libre que sous forme de sels avec des acides organiques ou inorganiques acceptables pharmaceutiquement. Les compositions pharmaceutiques contenant le S-1498 et/ou l'un au moins de ses sels peuvent être réalisées à letat de produit pur de même qu'en présence d'un diluant ou d'un enrobage. Lesdites compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées par voie orale, rectale, parentérale. Selon l'invention, on peut utiliser comme compositions pharmaceutiques solides, des comprimés, poudres ou granulés. Dans lesdites compositions pharmaceutiques, le produit actif est mélangé à des diluants inertes, tels que le saccharose, le lactose, l'amidon. On peut également envisager la présence de substances différentes des diluants, par exemple des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium. Comme compositions pharmaceutiques liquides pour l'administration par voie orale, on peut utiliser des émulsions, solutions,suspensions, sirops et élixirs contenant des diluants inertes, tels que 1' eau ou l'huile de paraffine; lesdites formes pharmaceutiques peuvent contenir d'autres substances, outre les diluants, par exemple des substances émulsionnantes, des colorants, des aromatisants. En outre, les compositions pharmaceutiques pour l'administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvants ou véhicules, on peut utiliser par exemple, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, telles que l'huile d'olive et/ou les esters organiques injectables, tels que l'oléate d'éthyle. La stérilisation peut être effectuée de diverses façons: par exemple, à l'aide d'un filtre bactériologique ou en incorporant dans la composition, un agent stérilisant, ou encore par irradiation ou chauffage. Les formes pharmaceutiques injectables peuvent également être préparéessous forme de compositions solides stériles, destinées à être solubilisées au moment de l'utilisation dans des liquides stériles injectables. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie rectale sont sous forme de suppositoires contenant en dehors du produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou les cires appropriées aux suppositoires. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la préparation du composé de l'invention et sont donnés à titre indicatif sans nullement limiter ladite invention dans son cadre et son esprit. Exemple 1 a) 1-(4-Chlorobenzhydryl)-:4-éthoxycarbonyl-pipérazine A du xylène anhydre (50 ml) on ajoute du bromure de 4-chloro-benzhydryle (point d'ébullition 136-392 sous0,25 mm) (22,3 g; 0,079 mole); la N- éthoxycarbonylpipérazine (12,51 g; 0,079 mole) et du carbonate de sodium anhydre (8,4 -g; 0,079 mole). En agitant, on fait bouillir le mélange pendant 10 heures. Apres avoir laissé refroidir à la tempé- rature ambiante, on filtre les sels minéraux présents, on lave sur le filtre avec du benzène anhydre, et finalement, filtrat et liqueur de lavage réunis, rendus anhydres (Na2SO4),-filtrés et évaporés sous pression réduite, abandonnent comme résidu une huile (28,2 g;j100l %) qui présente en chromatographie sur couche mince, une tache principale de Rf 0,78 (plaque au gel de silice Merck F 254; solvant: acetate d'éthyle anhydre; visualisation: lumière UV), et que l'on hydrolyse sans autre purification. b) 1-(4-Chlorobenzhydryl)-pipérazine A une solution d'hydroxyde de potassium (120 g)dans l'éthanol, à 95 % (535 ml) on ajoute la 1-(4-chlorobenzhydryl)-4- éthoxycarbonyl-pipérazine brute précédemment préparée, (28,1 g; 0,079 mole) et on fait bouillir le tout au reflux pendant environ 20 heureso On filtre la solution et on évapore le solvant à partir du filtrat, sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau et on extrait la solution aqueuse avec de l'éther diéthylique (350 ml x 4). Les extraits éthérés réunis, lavés avec de l'eau, séchés (K2CO3) et évaporés abandonnent comme résidu une huile (17,5 g; 0,061 mole; 77,2 % par rapport au bromure de 4-chlorobenzhydryle). La 1-(4-chlorobenzhydryl)-pipérazine brute obtenue a une pureté de 90-93 % (titrage au HC104). c) 1-(4-Chlorobenzhydryl)-4-(2,3_=dhdroxypropyl) -pipérazine On additionne une partie aliquote de la base organique précitée (5,0 g; 0, 017 mole) dissoute dans de l'éthanol (7,6 ml) à une solution de 2,3époxypropan-1-ol (1,29 g, 1,2 ml; 0,017 mole) dans de l'eau (3,6 ml). L'addition est faite lentement, en agitant, de façon à ne pas dépasser 50 Co. On agite encore pendant 7 heures à la température ambiante, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, en reprenant le résidu par deux fois avec du benzène anhydre et en évaporant chaque fois afin d'amener le résidu à siccité. - On reprend le produit brut obtenu sous forme de base libre, avec un peu d'éthanol absolu, et on le traite goutte à goutte en agitant, avec une solution éthanolique anhydre d'acide chlorhydrique en provoquant ainsi la précipitation du dchlorhydrate de la 1!(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3-dihydroxy- propyl)-pipérazine, que l'on recristallise à partir d'éthanol absolu (4,2 g; 57 %) et ayant un point de fusion de 215-217 C (non corrigé). La chromatographie sur couche mince (comme ci-dessus) montre une tache unitaire de Rf 0,67. Analyse pour C20H27C13N202 (433,82) trouvé %: C, 55,32; H, 6,15; N, 6,32 calculé % C, 55,37; H, 6,27; N, 6,46 Titre argentimétrique de l'ion chlore: 100 % EXCEPLE 2 a) 1-(4-Chlorobenzhydryl)-4-benz 1- i érazine On fait bouillir au reflux dans du xylène anhydre (lOO1ml), un mélange de bromure de 4chlorobenzhydryle (44,6 g, 0,158 mole) de 1-benzylpipérazine (27,85 g; 0, 158 mole) et de carbonate de potassium anhydre (21,85 g; 0,158 mole) pendant 12 heures environ. On laisse refroidir à température ambiante, on filtre, on sèche le filtrat, et cn l'évapore sous pression réduite, en obtenant comme résidu une huile constituée par la 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-benzyl- pipérazine brute (58,9 g; 99 %), que l'on utilise telle pour l'hydrogénolyse ultérieure (pureté: 92 % environ; titrage au HC104). b) 1-(4-Chlorobenzhydryl)-pipérazine On soumet une partie aliquote du composé ci-dessus (6,0 g; 0,016 mole), dissous dans de l'éthanol (40 ml) à une hydrogénation à 50 C et sous trois atmosphères en présence de carbone palladié à 10 % (1,0 g). Apres avoir éliminé le catalyseur, par filtration, on évapore sous pression réduite le solvant, en obtenant la 1-(4-chloro- benzhydryl)-pipérazine brute (3,03 g; 66 %) ayant une pureté d'environ 94 % (titrage au HC104) et avec les mêmes caractéristiques chromatographiques que celles obtenues dans l'exemple 1 b). c) 1-(4-Chlorobenzhydryl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-pipérazine La base organique brute précitée (2,8 g; 0,01 mole) traitée avec le 2,3époxypropan-1-ol (0,76 g; 0,01 mole) comme dans l'exemple précédent, a fourni la 1-(4-chloro- benzhydryl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-pipérazine brute, base libre (2,0 g; 55 %) que l'on solubilise avec la quantité minimale d'éthanol absolu. A la solution chauffée, à 50 - 60 C, on ajoute goutte à goutte en agitant, une solution alcoolique d'acide maléique, celle-ci également préchauffée à 50-60 C. On laisse refroidir et on recueille le sel se formant, que l'on recristallise à partir d'éthanol absolu. Le dimaléate acide de 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3- dihydroxypropyl)-pipérazine a un point de fusion de 124-126 C (non corrigé). Analyse pour C28H33Cl N2010 (593,04) trouvé %: C 56,69; H 5,41; N 4,78 calculé %: C 56,71; H,5,61; N 4,72 EXEMPLE 3 a) 1-(4-Chlorobenzhydryl)-pipérazine A une solution de pipérazine base anhydre (3,5 g; 0,04 mole) dans le toluène (20 ml) on ajoute du bromure de 4-chlorobenzhydryle (2,8 g; 0;01 mole) goutte à goutte, en agitant. On fait ensuite bouillir le mélange pendant 12 heures, on laisse refroidir à température ambiante, on filtre le bromhydrate de pipérazine qui s'est formé, on élimine le solvant sous pression réduite, puis on distille le résidu sous vide, en recueillant la fraction distillée à 231- 234 C (10 mm Hg) (1,35 g; 48 %). Le produit peut encore être purifié sur une colonne de gel de silice et en éluant avec de l'éther diéthylique: éther de pétrole (1: 1) en obtenant un rendement de réaction légèrement meilleur. b) 1-(4-Chlorobenzhydryl) -4-(2,3-dihyd.roxypropyl)-pipérazine En traitant la 1-(4-chlorobenzhydryl)-pipérazine ainsi obtenue,comme dans les exemples 1 et 2, on obtient la 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)- pipérazine base, qui, additionnée d'une solution alcoolique saturée d'acide picrique, fournit le dipicrate correspondant que l'on recristallise à partir d'éthanol absolu, point de fusion 203-205 0C. Analyse pour C32H31ClN8016 (819;11) trouvé %: C 46,77; H, 3,73; N, 13,51 calculé %: C 46,92; H, 3,81; N, 13,68 EXEMPLE 4 1-(4-Chlorobenzhydryl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-pipérazine On soumet uh mélange de 1-(4-chlorobenzhydryl)-pipérazine base (28,6 g; 0,1 mole), obtenue suivant l'une des méthodes décrites dans les exemples précédents, de 3-chloro-1,2- propanediol (22,1 g; 0,02 mole) et de triéthylamine (10,1 g; 0,1 mole) dans le xylène anhydre (50 ml) à un chauffage pendant 8 heures à 130 C. Apres refroidissement à la température ambiante, on dilue avec du benzène anhydre (200 ml) le.liquide de réaction, on filtre et on lave le filtrat avec de l'eau et avec une solution aqueuse d"hydro- xyde de sodium à 10 %. Après avoir séché la phase -2482965 organique (K2CO3) on l'évapore sous pression réduite. On chauffe le résidu sous vide à 50-60 C (0,1 nmmHg),on élimine la triéthylamine, résiduelle, et on obtient la 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-(1-propan-2,3- diol)-pipérazine base, suffisamment pure pour être salifiée, comme indiqué dans l'un des exemples précités. REVENDICATIONS 1. 1-(4-Chlorobenzhydryl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)- pipérazine de formule (I) CH-N -CU C çH-CH2OH OH x (1) et ses sels d'addition avec des acides organiques et inorganiques pharmaceutiquement acceptables, tant mono que di-sels, de caractère neutre, basique ou acide. 2. Composition pharmaceutique, notamment à activité anti- tussive, anti-histaminique, sédative, analgésique et anti- inflammatoire, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 1. 3. Compositior pharmaceutique administrables par voie orale, en vue notamment de leur activité anti-tussive, anti-histaminique, sédative, analgésique e anti-inflammatoire, caractérisées par le fait qu'en qualité de principes actifs elles contiennent la 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3- dihydroxypropyl)pipérazine et/ou un au moins de ses sels pharmaceu- tiquement acceptables. 4. Compositions pharmaceutiques injectables à activité notamment anti-tussivee anti-histaminique, sédative, anal- gésiqueEanti-inflamatoire, caractérisées par le fait qu'en qualité de principe actif> elles contiennent la 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3dihydroxypropyl)pipérazine et/ou l'un au moins de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Compositions pharmaceutiques à activité notamment anti-tussive, antihistaminique, sédative, analgésique et anti-inflammatoire, en vue de l'administration par voie rectale, caractérisées par le fait qu'en qualité de principes actir, elles contiennent la 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3- dihydroxypropyl)-pipérazine et/ou l'un au moins de ses sels pharmaceu tiquement acceptables. 6. Procédé pour la préparation de la 1-(4-chlorobenzhy- dryl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-pipérazine et/ou de ses sels, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la 1-(4- chlorobenzhydryl)-pipérazine avec le 2,3-époxy-1-propanol, et qu'éventuellement on salifie le produit obtenu. 7. Procédé pour la préparation du produit selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la 1-(4-chlorobenzhydryl)-pipérazine avec un 3- halogéno-1,2-propanol-diol et qu'éventuellement on salifie le produit obtenu.