Brevet FR2482968A1 — publié le 19811127

! Dérivs nicoti.niques de la glucosamine, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques correspondantes La présente invention concerne des dérivés nicotiniques de la glucosamine, et plus spécifiquement du nicotinate de glucosamine de formule: CO R2 o R 1 est H ou le radical de l'acide nicotinique ayant pour formule:o 2O et OR2 reprsente le radical de l'aHide nicotinique. Plus spécifiquement, la présente invention concerne le |NHR1 OR2 H N OR2 (1) H H N-nico est H ou le radical de 'acide nicotiniquate ayant pourformule la formule (1) sous les formes isomres et le glucosa- mine têtranicotinate et leurs sels avec des acides non toxiques et acceptables en pharmacologie, tels que les / \%CR (2) acides fumarique, tartrique, chlorhydrique, phtalique et trphtalque et O2n sait depuis longtemps que l'acide nicotinique est l'un des agents les plus efficaces pour obtenir un effet hypo!ipêmiant, cette action étant accompagnée d'un effet hyPlus spécifiquemeiante la présente invention conecerne letivit N-nicotinoylglucosamine tranicotiniate ayant pourlev formdle grosses difficultés en ce qui concerne son utilisation thla formule 1)utique d'une part parce qu'il sores et facilement glucosa-imin mine la circulation santguinee et dleurs sels autre part du fait des non toiques et acceptables en npharmacologie, tels que les acides fumarique, tartrique, chlorhydrique, pihtalique et téréphtalique. On sait depuis longtemips que l'acide nicotinique est l'unl des agents les plus efficaces pour obtenir un effet hypolîpémliant, cette action étant accompagnée d'un effet hypocholestérolémiant et en conséquence par une activité anti-atérogène0 Cependant, l'eacide nicotinique a soulevé de grosses difficultés en ce qui concerne son utilisation Jthérapeutique, d'une part. parce qu'il est facilement éliminé de la circulation sanguine, et d'autre part du fait des effents annexes indésirables et non négligeables qui apparaissent en raison des dosages élevés nécessaires pour maintenir une teneur élevée dans le plasma, et tels par exemple que l'effet dit de "rebond" des acides gras libres (AGL) et du glycérol libre dans le sang. Cet effet est accompagné d'effets toxiques, surtout au niveau hépatique, dus à une infiltration lipidique du foie, avec surtout une accumulation de la fraction triglycéride. Au cours des récentes années, on a découvert et utilisé en thérapeutique certains dérivés de l'acide nicotinique tels que le D-glucitol hexanicotinate. Dans ce cas, on peut réduire sensiblement les effets annexes, mais le problème de la durée de l'effet thérapeuti- que après l'administration reste pratiquement entier. Si on tient compte du fait que ces médicaments sont utilisés dans des thérapies à long terme et même pour des traitements préventifs, l'importance d'administrations moins fréquentes pour une action thérapeutique restant la même est évidente. On a maintenant découvert qu'on éliminait pratiquement les problèmes mentionnés ci-dessus et provenant aussi bien de l'acide nicotinique que de ses dérivés connus jusqu'ici en utilisant les nouveaux dérivés nicotiniques de la présen- te invention, et plus spécifiquement le glucosamine penta- nicotinate. Quand on utilise l'expression de dérivés nicotiniques de la glucosamine, on vise l'ester pentanicotinique de glucosa- mine sous les formes isomères i et 9 dont la formule est celle de la formule (1), l'ester tétranicotinique de gluco- samine et les sels avec des acides non toxiques et acceptables du point de vue pharmaceutique et que l'on considérera ci- après comme faisant partie du champ d'application de l'inven- tion, même si l'on ne fait référence qu'au pentanicotinate de glucosamine. Les composés qui suivent constituent l'objet spécifique de la présente invention: 1) 0 -N-nicotinoyl-glucosamine tétranicotinate de formule structurelle (1) et de formule brute C30H28010N6; et sa poudre blancivoire de poids moléculaire 704,6 et de point de fusion 158-160 C (avec décomposition), [o2D = + 119 C.Le composé est soluble dans les solvants organiques communs apolaires, et les sels correspondants sont solubles dans l'eau. Une analyse chromatographique en couche mince ne donne qu'un seul point ayant Rf = 0,4. 2) t -N-nicotinoyl-glucosamine tétranicotinate, de même formule que la formule (1); il s'agit d'un produit solide, cristallin et blanc, peu soluble dans l'acétone, l'éthanol et le chloroforme, mais soluble dans les acides dilués,son [ 20 point de fusion étant de 198202 C, et [D( = -2,0 C (en solution à 5% dans 1N HC1). 3) glucosamine tétranicotinate ayant pour formule: CH OR OR O H O15 O-- N (3) NH2 OR HR Il s'agit d'un produit cristallin et blanc, soluble dans les solvants organiques communs et dans les solutions acides, son point de fusion étant de 98 C (avec décomposition) et I0D = +70oC(solution à 5% dans 1N HC1). Le procédé de préparation de l'ester pentanicotinique de glucosamine selon l'invention comprend la réaction dans un solvant organique, et en particulier dans de la pyridine, de l'hydrochlorure chlorure de nicotinoyl et de l'hydrochlorure de glucosamine à une température comprise entre 40 C et C pendant une durée de 1 à 20 heures, le produit de la réaction étant ensuite séparé et purifié. Plus spécifiquement, on a constaté que lorsqu'on procé- dait comme défini ci-dessus pour les points essentiels, on obtenait un mélange de deux isomères, dont les proportions respectives dans le mélange résultant de leur réaction varient selon les conditions de la réaction et en particu- lier selon la température et la durée de la réaction. On a découvert qu'en principeL quand la température et la durée de la réaction augmentent dans les limites indi- quées plus haut, le pourcentage d'isomère bêta augmente et le pourcentage d'isomère alpha ne diminue pas de façon correspondante. Finalement, en ce qui concerne la préparation du tétrani- cotinate de glucosamine, on obtient ce dernier par hydrolyse acide chaude de pentanicotinate, aussi bien à partir de l'isomère alpha que de l'isomère bêta. Il convient de men- tionner que l'on n'a pas détecté de formes isomères de tétranicotinate. On comprendra clairement les caractéristiques principa- les du procédé de l'invention à la lecture des exemples suivants: EXEMPLE 1 La réaction se déroule comme suit: CH OH CH2OH COC1 OH H +2 /HH OH H Cl H't CH2OR2 OR2 N + H /R\ H Cl H H o R1 et R2 représentent tous les deux un radical d'acide nicotinique. On place dans un flacon pourvu d'un dispositif de brassa- ge 550 mls de pyridine et on y ajoute 75 g (0,49 mole) d'hydrochlorure chlorure de nicotinoyl, par fractions et sous un brassage vigoureux; la réaction est exothermique et on la fait se dérouler sous refroidissement dans un bain de glace à une température de 15 C. On ajoute au mélange obtenu 17,6 g (0,082 mole) d'hydro- chlorure de glucosamine sous forme cristalline, ayant les propriétés chimiques et physiques suivantes: point de fusion = 190-194 C; poids moléculaire = 215,64; [0(]D = + 82,40. La masse de la réaction est hétérogène et on la chauffe lente- ment dans un bain d'eau, à la température de 70 C pendant environ 14 heures. A la fin de la réaction, la masse est a482968 homogène et a la couleur rouge brique. Le mélange de la réaction est refroidi à la température ambiante, filtré sous vide de lhydrochlorure de pyridine ainsi formé, le filtrat étant concentré, additionné d'un litre d'eau et soumis deux fois à Extraction avec 300 mls de chloroforme. A ce point, on effectue la séparation des deux phases, la phase organique étant alors récupérée, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient un produit spongieux de la couleur du tabac, que l'on plonge dans de l'eau et de l'acide chlorhydrique. Il en résulte une solution trouble que l'on tamponne avec de l'ammoniac dilué jusqu'au début de la précipitation; on ajoute du charbon décolorant et on filtre la solution. On continue à décolorer la solution claire que l'on obtient en ajoutant encore plus de charbon; on répète l'opé- ration plusieurs fois jusqu'à ce que l'on obtienne une solution couleur paille (500 mls). On extrait la solution aqueuse par brassage vigoureux avec 300 mls de chloroforme après alcalinisation à l'ammo- niac dilué; deux phases sont séparées, la phase organique étant séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient ainsi un produit blanc-ivoire que l'on cris- tallise à partir de mélanges d'alcools et d'esters, avec un rendement de 80%, la composition analytique comprenant de 87 à 93% d'isomère alpha et de 7 à 12% d'isomère bêta, et le point de fusion étant de 156 à 160WC; on obtient 22 g de produit (correspondant à un rendement de 38,1% de la valeur théorique). On Peut isoler les deux isomères du mélange par cristal- lisation fractionne - EXEMPLE 2 On place dans un flacon pourvu d'un dispositif de brassa- ge 110 g d'hydrochlorure chlorure de nicotinoyl, 100 ils de pyridine, 500 mls d'un mélange à 121 de 1,1,1-trichloroétha- ne et de chloroforme, le mélange étant brassé jusqu'à ce que l'on obtienne une phase unique. On ajoute 19 g dAhydrochlorure de glucosamine à la température ambiante et on chauffe le mélange de la réaction pendant 4 heures à une température comprise entre 50 et OC. Le mélange de la réaction est évaporé sous vide jusqu'à ce qu'il soit sec, la masse est dispersée dans de l'eau, extraite avec du chloroforme, puis on sèche la phase organique. On obtient ainsi le produit désiré, soit le -N-nicoti- noyl-glucosamine tétranicotinate qui, après cristallisation à partir d'eau-diméthylformamide, se présente sous forme d'un solide cristallin blanc; le rendement est de 50 à 55%. EXEMPLE 3 Dans un flacon pourvu d'un dispositif de brassage, on dissout 50 g de t N-nicotinoyl-glucosamine tétranicotinate dans 2 litres de HCl à 0,5% et on chauffe à la température de 50 C pendant 4 heures. La solution est rendue alcaline avec 5% de carbonate de sodium et extraite avec 400 mIs de chloroforme; en évaporant la solution chloroformique, on obtient un résidu qui, après cristallisation à partir d'acétone, se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche (rendement de 60%). En ayant recours à des procédures de même type et en commençant avec 50 g de - N-nicotinoyl-glucosamine tétranicotinate et 1% de HC1, et en chauffant pendant 4 heures à 60 C, on obtient le même tétranicotinate de gluco- samine avec un rendement de 65%. Pour la préparation des sels avec des sels non toxiques et acceptables en pharmacologie, on a recours aux procédures habituelles pour cette réaction, en utilisant des solvants organiques tels que des alcools, du dioxane et des cétones, les températures ne dépassant pas 40 C, et tenant compte du fait que la conversion en sel est complete. Les composés de la présente invention ont été soumis à des tests pharmacologiques préliminaires qui ont mis en lumière les propriétés mentionnées plus haut. En ce qui concerne la toxicité, il faut considérer que l'acide nicotinique, en dehors du fait qu'il fait partie intégrante de toutes les cellules vivantes, est utilisé dans le monde entier depuis environ 25 ans dans la thérapie de plusieurs états pathologiques, la seule limite étant consti- tuée par les effets annexes indésirables, à des dosages - compris entre 1 et 10 g par jour, et il faut donc que la sécurité de son utilisation soit confirmée par des expérien- ces pharmacologiques étendues. On peut faire les mêmes réflexions en ce qui concerne la glucosamine. Les conclusions de ce qui précede ont été confirmées par certains essais pratiques, dont les résultats sont indiqués dans le Tableau 1, seulement en ce qui concerne le mélange d'isomères, tels qu'obtenus selon l'Exemple 1 (le rapport entre les deux isomères étant de 75 et de 25); et qu'on désignera par concision par GLUN dans ce qui suit. Comme on peut le voir sur le Tableau 1, la toxicité du GLUN pour le rat est négligeable et 2 fois plus faible par voie orale et 20 fois plus faible par voie intra- péritonéale que celle de l'acide nicotinique. On a également fait des recherches sur les effets de l'administration par voie orale de pentanicotinate de gluco- samine (GLUN) sur les niveaux d'acides gras libres, de glycérol libre, des triglycérides et du cholestérol dans le plasma de rats a jeu, en comparaison avec des doses analogues d'acide nicotinique, de sorbicate (Dglucitol hexanicotinate) et de nicéritrole (pentaérithritol-tétranicotinate). La cinétique de l'acide nicotinique dans le plasma a été évaluéeaprès administration orale de GLUN, toujours par comparaison avec des doses analogues d'acide nicotinique, de sorbinicate et de nicéritrole. Dans l'ensemble, on a utilisé des rats mâles 636 COBS CD (SD) BR, âgés de 41 à 64 jours et ayant un poids compris entre 180 et 345 grammes. Les résultats sont indiqués dans les Tableaux 2 (effets sur les lipides du plasma pour la dose de 100 mg/kg), 3 (effets sur les lipides du plasma à la dose de 30 mg/kg) et 4 (cinétique de l'acide nicotinique libre à la dose de 100 mg/kg). Les caractéristiques suivantes apparaissent clairement après examen des Tableaux 2, 3 et 4: 1) AGL A la dose de 100 mg/kg, les effets anti-lipolitiques maximaux surviennent dans les 2 heures suivant l'administra- tion pour les quatre substances soumises aux essais. L'intensité de l'effet maximal est pratiquement le même, mais la durée de l'effet est différente pour les divers groupes. L'effet du sorbinicate disparaît dans les 4 heures, celui de l'acide nicotinique et du nicéritrole dans les 6 heures, celui du GLUN dans les 16 heures. Un rebond des AGL est induit par l'acide nicotinique et le nicéritrole à la huitième et à la sixième heure respectivement, alors que le sorbinicate et le GLUN ne présentent pas cet effet. A la dose de 30 mg/kg, les quatre substances à l'essai réduisent les AGL du plasma après une heure, mais seul le GLUN reste actif à la seconde heure. Seul l'acide nicotini- que provoque un rebond des AGL à la quatrième heure. 2) Glycérol libre Les effets des composés testés sur le glycérol libre sont identiques dans les grandes lignes à ceux des AGL à la dose de 100 mg/kg. Pour toutes les substances, l'effet maximal est détecté pendant la seconde heure. L'effet du sorbinicate et du nicéritrole disparaissent pendant la quatrième heure, celle de l'acide nicotinique pendant la sixième heure, celle du GLUN pendant la seixième heure. A la dose de 30 mg/kg, l'acide nicotinique, le sorbini- cate et le nicéritrole ne sont actifs que pendant la première heure, alors que le GLUN est actif à la seconde heure. 3) Triglycérides Les quatre substances à l'essai provoquent une réduction importante des triglycérides, mais dans ce cas également, la durée de l'effet diffère pour les divers groupes. A la dose de 100 mg/kg, l'effet du sorbinicate et du nicéritrole disparaît au cours de la huitième heure, celui de l'acide nicotinique au cours de la dixième heure, celui du GLUN au cours de la vingt-quatrième heure. A la dose de mg/kg, l'effet disparaît dans les 2 heures pour le sorbi- nicate et le nicéritrole, dans les 4 heures pour l'acide nicotinique et dans les 16 heures pour le GLUN. 4) Cholestérol A la dose de 100 mg/kg, l'acide nicotinique abaisse le taux de cholestérolémie à la huitième, la dixième et la vingt-quatrième heure, le sorbinicate à la dixième heure 248296S seulement0 alors que la réduction provoquée par le nicéritro- le n'est jamais significative { P atteint 0010 seulement à la 24 heure). Le GLUN réduit la cholestérolémie entre la huitième et la quarantehuitième heures De plus, l'effet de cette subs- tance semble être constamment plus valable, du point de vue quantitatif, par rapport à celui des substances de référence. ) Niveaux de l'acide nicotinique libre dans le plasma Le Tableau 4 montre que l'acide nicotinique, le sorbini- cate et le nicéritrole donnent lieu à des pics de concentra- tion dans le plasma de l'acide nicotinique libre dans les 30 minutes qui suivent l'administration, alors que le GLUN donne lieu à des niveaux stables entre environ la seconde et la douzième heures. La concentration la plus élevée est atteinte par l'acide nicotinique: elle est environ 2 fois plus élevée que la concentration de pic du nicéritrole, 15 fois plus élevée que celle du sorbinicate, 40 fois plus élevée que celle du GLUN. Six heures après l'administration, la concentration de l'acide nicotinique libre dans le plasma est d'environ 140 fois inférieure à celle du pic constaté lors de l'administra- tion de l'acide nicotinique, environ 80 fois inférieure dans le cas du nicéritrole, environ 9 fois inférieure dans le cas du sorbinicate, alors que dans le cas du GLUN, la concentra- tion est toujours à l'intérieur de niveaux de la phase stable de l'acide nicotinique. Pour mettre en évidence d'éventuelles différences d'ac- tivité des deux isomères alpha et bêtae de même que celles du tétranicotinate de glucosamine, on a répété les tests pharmacologiques du Tableau 2 et les résultats sont indiqués sur le Tableau 5 qui suit. Les résultats qui précèdent montrent que les composés de l'invention sont pourvus de propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques les rendant au moins potentiellement plus intéressants que l'acide nicotinique et ses dérivés actuel- lement disponibles sous forme de médicaments pour le contr8- le de l'hyperdislipidémie humaine. En fait, les composés de l'invention ne provoquent pas l'apparition de niveaux précoces et trop élevés d'acide nicotinique qui sont inutiles du point de vue de l'acivité hypolipémiante, et sont la cause potentielle d'un certain nombre d'effets annexes (bouffées de chaleur, troubles gastro-intestinaux et parfois aussi troubles hépatiques, hyperuricémie, modification de la tolérance vis-à-vis du glucose, fibrillations à stries et autres arythmies) et permettent d'obtenir des niveaux constants d'acide nicotini- que libre dans le plasma, qui ne sont pas beaucoup plus élevés que les concentrations pharmacologiquement-actives.- En ce qui concerne l'utilisation thérapeutique des composés de l'invention, on prévoit des dosages quotidiens de 1 à 6 g, l'administration ayant lieu 2 ou 3 fois par jour. En ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, les composés de l'invention seront formulés pour une utilisation orale sous forme de pilules, de cachets et de capsules pourvus d'un revêtement, contenant de 500 à 1000 mg de composé actif, en plus des excipients et véhicules classiques. Le tableau suivant est un exemple de composition pharma- ceutique de cachets enrobés: GLUN mg 500 Cellulose microgranulaire mg 35 Hydroxyéthylméthylcellulose mg 6 dioctlylisulfosuccenate de sodium mg 2 Carboxyméthylamidon mg 15 Talc mg 8 Stearate de magnésium mg 4 Lactose mg 20.6 Dioxyde de titane mg 4 Acetophtalate de cellulose mg 4.4 Diéthylphtalate mg 1 1 1 T A B L E A U 1 Effets de l'administration de l'acide nicotinique, du sorbinicate, du niceritrole, et du GLUN, à la dose de 100 mg/Kg rapportée à l'acide nico- tinique, sur les taux dans le plasma des acides gras libres, du glycé- rol libre, des triglycides et du cholesterol chez le rat à jeun. Variations en pour cent par rapport au contrôle (n 5) ! TEMPS A COMPTER DE L'ADMINISTRATION (h) ACIDES GRAS LIBRES GLYCEROL LIBRE 2 4 6 8 10 16 24 2 4 6 8 10 16 24 32 ACIDE -77 -68 +23 +23 +13 -9 -5 -73 -71 +9 +11 +16 -12 -4 NICOTI-.... +.... NIQUE NIQUE (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) SORBI- -72 -1 +6 +4 -5 +6 +2 -70 -3+3 +20 +8 -1 -1 NICATE (1) (1) (2) (1) (1) (1) (1) (1) NICERI- -70 -43 +27 +10 -2 +6 -8 -61 -34 +17 +11 +4 +13 +3 TROLE TROLE.... + ++ +... _(O) (1) 'O) [1)} (1) (O (O (1)_ GLUN -74 -41 -29 -43 -40 -7 -2 -81 -47 -24 -32 -41 +3 O I..... ++.........+ +..... L_ _ _- (1) (3) (1) (1) (1) (3) (1) (1) 12 2482968 T A B L E A U-1 (suite) TEMPS A COMPTER DE L'ADMINISTRATION (h) TRICLYCERIDES CHOLESTEROL 2 4 6 '8 lO 16 24 32 4 6 8 10 16 24 32 48 ACIDE -57 -58 -59 -38 +4 +21 -16 -12 -12 -13 -17 -14 -27 NICOTI-.. ++ ++ QUE (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) SORBINI- -61 -46 -56 -5 +9 -3 -25 -14 -15 -7 -15 -13 -9 CATE ++ (1) (1)(1)(1)(4) (1) (1) (1) (1) NICERI- -41 -56 -63 -30 +9 -3 +5 -2 -7 O -10 -17 -14 TROLE + (1).(1) (1) (1) (1) (1) (1) (1 GLUN -52 -65 -72 -75 -65 -67 3 +13 +9 -4 -13 -29 -53 -37 -42 -29 (1) (3) (1)(1) (1) (3) (1-)(1) (5) + P ++ P P P P (1) n = 10 (2) n = 9 (3) n = 17 (4) n = 4 (5) n = 6 l 3 TABLEAU 2 Effets de l'administration orale de l'acide nicotinique, du sorbinicate, du niceritrole et du GLUN & la dose de 30 mg/kg rapportée & l'acide nicotinique, sur les taux dans le plasma des acides gras libres, du glycé- rol libre, des triglycerides et du cholesterol chez le rat & jeun. Variations en pour cent par rapport aux contrôles (no5). + P ++ P 0 02 0.01 (1) n = O10 (2) n = 9 *P TEMPS A COMPTER DE L'ADMINISTRATION (h) COMPOSE ACIDES GRAS GLYCEROL LIBRE LIBRE 1 2 4 6 1 2 4 6 8 10 12 16 ACIDE NICO- TINIQUE -81 -43 +23 +11 -72 -27 +16 +15 1++... (i) (1) SORBINICATE -56 -14 +13 - 9 -59 -27 +2 -7 I ++ ' ' + l ( O(1) (1) NICERITROLE -87 -18 -+ 9 + 8 -77 - 9 - 4 +11 (O) (1) GLUN -33 -67 - 3 -16 -277 -6317 -25 -4 - 5 + 5 + +..À __ (O) i (1)]()_.( P TABLEAU 2- (suite) TEMPS A COMPTER DE L'ADMINISTRATION (h) COMPOSE TRIGLYCERIDES 1 2 4 6 8 10 12 16 ACIDE NICOTINI- - 49 - 49 + 8 + 17 QUE. (1) SORBINICATE - 42 - 16 + 6 - 3 ++ (1) NICERITROLE - 45 - 27 + 13 - 6 ++ (1) GLUN -2 -45 -44 - 41 -36 -62 -31 +31 ++ ++ ++ ++ __ + P ++ P P P P 4 o.ool (1) n = 10 (2) n = 9 TA B LEAU 3 Taux dans le plasma de l'acide nicotinique libre après administration par voie orale d'acide nicotinique, de sorbinicate, de niceritrole et de GLUN à la dose de 10Omg/kg rapportée à l'acide nicotinique chez le rat. Valeurs moyennes + standard (n = 4) COMPOSE DOSE ACIDE NICOTINIQUE LIBRE pg ml- temps à compter de -1 mg kg l'administration (h) (h) 0.5 1 2 4 6 8 12 16 ACIDE 100 108.05 105.59 98.30 10.58 0.76 0.25 0.49 0.12 NICOTI- + 15.20 + 4.05 +12o60 + 3.74 +0.16 +0.05 +0.32 +0.04 QUE. . . -.. . SORBINI- CATE 100 6.69 2.82 1.66 1.31 0.75 0.72 0.72 0.13 +0.56 +0.81 +0.06 +0.06 +0.08 +0.13 +0.29 + 0.07 NICERI- 100 50.16 31.79 21.99 1.37 0.63 0023 0.28 0.30 TROLE +11.89 + 6.82 + 3.51 +0.03 +0.11 +0.06 +0.09 +0.13 GLUN 100 0.96 1.235 1.96 2.07 1.57 1.76 2.63 1.35 +0.09 +0.06 +0.31 +0.52 +0.17 +0.11 +0.74 +0.25 _ -. T A B L E A U 4 Toxicité du GLUN, par comparaison avec l'acide nicotinique, chez les rats des deux sexes, par voie orale et intrapéritonéale. COMPOSE SEXE MODE D' LD50 LIMITES DE SECURI ADMINISTRATION 50-1 TE A 95 % mg kg GLUN M os >8000 _ F os >8000 - ACIDE NICO- M os 3860 3299-4516 TINIQUE F os 3850 3441-4308 GLUN M i.pp. 6650 6051-7308 F i.p. 6750 6244-7297 ACIDE NICO- M i.p. 328 301-357 TINIQUE F i.p. 296 264-331 REVENDICATIONS 1. Dérives nicotiniques de glucosamine, caractérisés par la formule CH2OR2 OR NRl OR H OR2 H H dans laquelle Ri représente H ou le radical de l'acide nicotinique et R2 le radical de l'acide nicotinique, et leurs sels avec des acides non toxiques et pharmaceutique- ment acceptables. 2. o - N-nicotinoyl-glucosamine tétranicotinate selon la revendication 1. 3. - N-nicotinoyl-glucosamine tétranicotinate selon la revendication 1. 4. Tétranicotinate de glucosamine selon la revendication 1. 5. Procédé de préparation de dérivés nicotiniques selon la formule de la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrochlorure chlorure de nicotinoyl et 1' hydrochlorure de glucosamine sont soumis à réaction, dans un solvant organique, à une température comprise entre 40 et 120 C pendant une durée de 1 à 20 heures. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit solvant organique est de la pyridine et en ce qu'on prépare un mélange de réaction à partir d'hydrochloru- re chlorure de nicotinoyl et de pyridine, l'hydrochlorure de glucosamine étant ajouté ensuite. 7. Procédé de préparation de tétranicotinate de gluco- samine selon la revendication 5, caractérisé par l'hydroly- se acide à chaud du N1-nicotinoyl-glucosamine tétranicotinate. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ladite hydrolyse est réalisée avec de l'acide chlorhy- drique à une température de 50 à 60 C et pendant une durée de 4 heures. 9. Composition pharmaceutique ayant une activité hypoli- pémiante, hypocholestérol5miante, anti-lipolitique et anti- atérogénique, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, un dérivé nicotinique de glucosamine selon la revendication 1, ou un sel de celui-ci avec un acide non toxique etpharmaceutiquement acceptable, et un un excipient ou un véhicule inerte. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de cachets, pilules et capsules. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle contient de 500 à 1000 mg de composé actif.