Brevet FR2485534A1 — publié le 19811231

La présente invention concerne de nouvelles 6 hydrazono-pyrido/2,1-b7quinazoline-ll-ones et leurs sels, leurs isomères géométriques et optiques et leurs tautomères ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme matières de départ pour la préparation d'alcaloïdes. Les pyrido [2,1-b] quinazoline-11-ones sont connues en partie comme alcaloïdes (Chem. Comma 267/1965/ ; Austral J. Chem. 151 /1966/ ; Chem. Ber. 68, 2221 /1935/ ; J Chem. Soc 4694 /1956/ ; Chem. Ber. 95, 2182 /1962/) et en partie comme composés présentant des propriétés chimiques avanrageuses (brevet dlAllemagne de l'Ouest N 2 812 585, brevets belges N0 849 542 et 847 011). Les composés de la formule générale sont de nouvelles pyrido [2,1-b] quinazoline-11-ones. Les pyrido [2,1-b] quinazoline-11-ones sont décrites par Moshy dans "Heterocyclics Systems with bridgehead nitrogen atoms," Vol. 2, 1153-1159, Interscience Publishers, Inc., New York, 1961. Selon l'invention, les nouvelles pyrido/2,1-b/- quinazoline-ll-ones et leurs sels d'addition d'acide et leurs isomères géométriques et optiques - où R, R1 et R2 sont identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes nitro, carboxy, nitrile, alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoxy, alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, amino ou hydroxy ou R et R1 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy, R représente de l'hydrogène, 3 R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes, les groupes alcoyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, trifluoro- méthyle, phényle et dialcoylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle ; ou naphtyle ou pyridyle et la ligne formée de tirets représente une double liaison éventuelle - peuvent être préparés : a) en faisant réagir un dérivé de pyrido/2,1-b7- quinazoline-ll-one de la formule générale : dans laquelle R, R1, R2, R3 et la ligne formée de tirets ont les significations indiquées ci-dessus et R6 est de l'hydrogène ou un groupe formyle - avec un sel de diazonium de la formule générale :: R - DI0+ C1 z (III) dans laquelle R4 représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes, les groupes alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoxy, alcanoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, trifluorométhyle, phényle et dialcoylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, ou naphtyle ou pyridyle - de manière à préparer des composés de la formule I - dans lesquels R4 représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes, les groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoxy, alcanoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, trifluorométhyle, phényle et dialcoylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle ; ou naphtyle ou pyridyle et R, R1, R2, R3 et la ligne formée de tirets ont les mêmes significations que ci-dessus ; ou b) en faisant réagir un dérivé de pyrido/2,1-b7- quinazoline-ll-one de la formule générale: dans laquelle R, R1, R2, R3 et la ligne formée de tirets ont les significations indiquées ci-dessus et R7 représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone - avec un sel de diazonium de la formule générale III - dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus - de manière à préparer des composés de la formule générale I - dans lesquels R4 représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les halogenes et les groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle ayant de 1 4 atomes de carbone dans la portion alcoxy, alcanoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, trifluorométhyle, phényle et dialcoylamino $ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, ou naphtyle ou pyridyle et R, R1, R2, R3 et la ligne formée de tirets ont les significations indiquées ci-dessus ; ou c) en faisant réagir un dérivé de pyridoL2,1-b/- quinazoline-ll-one de la formule générale dans laquelle R, R1, R2, R3 et la ligne formée de tirets ont les significations indiquées ci-dessus et R8 représente de l'hydrogène ou un balogène et R9 est un halogène - avec un dérivé d'hydrazine de la formule générale dans laquelle R4 est tel qu'indiqué ci-dessus et en transformant, si on le désire, un composé de la formule générale I contenant un groupe acide ainsi obtenu avec une base en un sel, ou en transformant un composé de la formule générale I avec un acide en un sel d'addition d'acide ou en libérant un composé de la formule générale I à partir de son sel formé avec un acide ou une base. La variante a) du procédé, c'est-à-dire la réaction du composé de la formule générale II avec le sel de diazonium de la formule générale III, est conduite conformément à ce qui est indiqué dans : Parmerter : Org. Reactions, 10, pages 1 à 142 /1959/ ; Phillips : Org. Reactions, 10, pages 143 à 178 /1959/ Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, la réac Lion est conduite au-dessous de 50 C, de préférénce entre 10 et 200C.On peut ajouter les constituants en ajoutant un composé donne de la formule II à la solution du sel de diazonium de la formule générale III ou de la manière inverse Les constituants peuvent etre utilisés de préfé- rence en quantités équimolaires, mais un des constituants peut être utilisé éventuellement en léger excès. La réaction peut être conduite de préférence en milieu aqueux, éventuellement en présence d n un solvant organique inerte miscible avec l'eau. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser des acides alcanecarboxyliques, de préférence acide acétique, acide propionique, des amides diacides, de préférence le N,N-diméthyîformamide, des alcools, de pre- férence le m6thanol, l'6thanol, le propanol, l'isopropanol, des cétones comme l'acétone, la m6thyléthylcétone, des bases aromatiques, de préférence la pyridine. La réaction peut être conduite de préférence en présence énun agent fixant les acides. Comme agent fixant les acides, ou utilise des alcanoates de métaux alcalins, de préférence l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, ou des hydroxydes de métaux alcalins, de préférence lXhydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou des carbonates de métaux alcalins, de préférence le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, etc. Selon la variante b) du procédé, un composé de la formule générale IV est mis à réagir avec un sel de diazonium de la formule générale III. Un mode de mise en oeuvre préféré est tel qu'indiqué pour la variante a) du procédé. Selon la variante c) du procédé, un composé de la formule générale V est mis à réagir avec une hydrazine de la formule générale VI. Comme composé de la formule générale V, on peut utiliser de préférence de tels composés qui contiennent du chlore ou du brome comme halogène à la place de R8 et R9. Les composés des formules générales V et VI sont de préférence mis à réagir en présence d'un solvant inerte. Comme solvants inertes, on peut utiliser des alcanols, de préférence le méthanol, 1'méthanol, le propanol, l'isopropanol, etc., des acides alcanecarboxyliques, de préférence i'acide acétique, l'acide propionique, des amides d'acide, comme le N,N-diméthylformamide, des bases aromatiques, de préférence la pyridine.Les solvantsénuméré s peuvent éventuellement être mélanges avec de l'eau et alors la réaction est conduite dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible avec l'eau. Si on le désire, on peut utiliser un agent fixant les acides. Comme agent fixant les acides, on peut utiliser les substances indiquées pour la variante a) du procédé. Un excès de l'hydrazine de la formule générale VI peut aussi servir d'agent fixant les acides. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, on peut utiliser de 1 à 8 moles, en particulier de 2,5 à 4,5 moles d'hydrazine de la formule générale VI pour 1 mole du composé de la formule générale V. La réaction peut être conduite à une température comprise entre 00C et 1600C, quand on utilise un solvant de préférence au point d'ébullition du solvant ou du mélange de solvants. La durée de réaction peut varier de 30 minutes à 10 heures suivant les corps en réaction.Les composés de la formule générale I obtenus au cours des variantes a), b) ou c) du procédé précipitent du mélange de réaction ou précipitent lors d'une dilution aqueuse et peuvent être isolés par filtration, centrifugation ou d'autres techniques classiques. Les composés de la formule générale I forment des sels avec des acides organiques ou inorganiques, ainsi on peut préparer des sels tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le perchlorate, le maléate, l'acétate, etc. Les composés de la formule générale I contenant au moins un groupe carboxyle forment des sels avec les bases, comme des sels de métaux alcalins, par exemple des sels de sodium ou de potassium, des sels de métaux alcalino-terreux, tels que des sels de calcium ou de magnésium, ou des sels d'amines tertiaires, tels que des sels de triéthylamine ou des sels dléthanolamine, etc. La présente invention comprend la préparation d'isomères optiques et géométriques et de leurs tautomères. L'isomérie optique existe quand R3 dans la formule I est autre que de l'hydrogène. La structure des isomères géométriques est illustrée par les formules générales IA La structure des tautomères possibles est indiquée par le schéma de réaction A. Schéma de réaction A Un composé de la formule générale I peut être libéré à partir de ses sels formés avec un acide ou une base par des techniques en elles-mêmes connues. Un composé obtenu de la formule générale I peut être transformé en un sel d'addition d'acide par réaction avec un acide organique ou inorganique. La formation du sel peut être effectuée par des procédés en eux-mêmes connus selon lesquels on fait réagir un composé de la formule I avec un acide correspondant en quantité molaire équivalente ou en excès en présence d'un solvant organique inerte. Des composés de la formule générale I contenant un groupe carboxyle peuvent etre transformés en sels par réaction avec une base appropriée, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, une amine organique, par des techniques en elles-mêmes connues. La plupart des matières de départ sont connues. Des matières de départ des formules génerales TI, IV et V sont décrites dans : Kokai Tokkyo Koho 78 130 435, brevets belges NO 849 542 et 847 011 et brevets dlAllemagne de l'Ouest Nb 2 812 585 et 2 812 586, Mosby o Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms, Vol. 2, pages 1153-1159, Interscience Publishers, Inc., New York, 1961, Him. Geterocycl. Soed 1976, 1564-1569, 1979, 684-691 ou peuvent être préparées par des procédés décrits dans les références mentionnées ci-dessus. Les composés de la formule générale I sont des produits intermédiaires dans la préparation de llalcalolde Rutecarpine et de composés analogues. D'autres détails de l'invention sont illustrés par les exemples suivants qui servent seulement à l'illustrer, mais ne la limitent pas. Exemples 1 à 22 On melange 0,1 mole de dérivé d'aniline avec 5 cm3 de solution à 28 % en poids/volume d'acide chlorhydrique de dilution 1 : 1 et on refroidit le mélange à -50C. On ajoute lentement goutte à goutte une solution de 0,69 g (0,01 mole) de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau, en agitant constamment et en refroidissant. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à une température comprise entre -50C et 0 C, après quoi on règle le pH du mélange de réaction à 4 par addition d'acétate de sodium. On dilue le mélange avec 5 cm3 d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte une solution de 2,0 g (0,01 mole) de 11-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido [2,1-a] quinazoline dans 10 cm3 d'acide acétique à 50 % en volume. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures entre -50C et 0 C. On abandonne ensuite le mélange toute une nuit dans un réfrigérateur. On sépare par filtration les cristaux préci pités et on les lave à l'eau. Les 6-phénylhydrazono-ll-oxo6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazolines obtenues sont purifiées si nécessaire par recristallisation à partir de n-propanol. Les composés préparés sont présentés dans le Tableau 1. Exemples 23 et 24 On peut procéder comme décrit dans les exemples 1 à 22, mais on utilise comme matière de départ la ll-oxo 1,2,3,4,6,7,8, 9-octahydro-llH-pyrido/2, l-b7quinazoline au lieu de la 11-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido [2,1-b]- quinazoline. Les composés préparés sont présentés dans le Tableau 2. Tableau I Exem- Composé de la Point de Rende- Formule Analyse % ple formule générale (I) fusion ment empirique calculé trouvé R R1 R2 R3 R4 % C H N C H N 1 H H H H Ph 182-184 90 C18H16N4O 71,03 5,29 18,41 70,97 5,27 18,28 2 H H H H 4-Cl-Ph 191-192 94 C18H15N4OCl 63,81 4,46 16,53 64,01 4,57 16,25 3 H H H H 4-Me-Ph 187-188 88 C19H18N4O 71,67 5,69 17,59 72,13 5,60 17,48 4 H H H H 4-Br-Ph 180-183 84 C18H15N4OBr 56,41 3,94 14,61 56,24 3,85 14,51 5 H H H H 4-Cf3-Ph 195-197 83 C19H15N4OF3 61,28 4,06 15,04 61,89 4,12 14,86 6 H H H H 4-PhO-Ph 178-180 83 C24H20N4O2 72,71 5,08 14,13 72,50 4,96 14,07 7 H H H H 3-Cl-Ph 181-183 89 C18H15N4OCl 63,81 4,46 16,53 63,95 4,58 15,65 8 3-Cl H H H Ph 319-222 65 C19H15N4Cl 63,81 4,46 16,53 63,84 4,56 16,71 9 3-Cl H H H 4-Cl-Ph 227 64 C18H14N4Cl2 58,08 3,79 15,05 58,04 3,73 14,72 10 H H H 9-Me Ph 185-186 75 C19H18N4O 71,67 5,69 17,59 71,52 5,66 17,53 11 H H H H 1-naphtyl 192-193 86 C22H18N4O 70,57 4,84 14,96 70,55 4,84 14,40 12 H H H H 2-naphtyl 220 96 C22H18N4O 70,57 4,84 14,96 70,33 4,65 14,87 13 H H H H 4-Ac-Ph 255 81 C29H18N4O2 69,34 5,23 16,17 69,33 5,35 16,28 14 3-Cl H H H 4-Me-Ph 231 64 C19H17N4OCl 58,72 4,65 14,42 58,88 4,78 15,18 15 H H H H 4-HO-Ph 225/b/ 84 C18H17N4O2Cl 60,59 4,80 15,70 60,69 4,85 15,86 Tableau 1 (suite) Exem- Composé de la Point de Rende- Formule Analyse % ple formule générale (I) fusion ment empirique R R1 R2 R3 R4 % C H N C H N 16 H H H H 4-MeO-Ph 223 92 C19H19N4O2Cl 61,53 5,16 15,10 62,10 5,23 14,90 17 H H H H 4-NO2-Ph 250/b/ 92 C18H16N5O3Cl 56,17 4,18 18,19 56,04 4,19 18,89 18 H H H H 4-F-Ph 245 90 C18H16N4OFCl 60,25 4,49 15,61 60,59 4,46 15,02 19 H H H H 4-HOOC-Ph 298/b/ 91 C19H16N4O3HCl 59,30 4,45 14,55 59,39 4,60 14,52 20 H H H H 3-pyridyl 188 23 C17H15N5O.HCl 59,74 4,72 20,49 59,97 4,65 20,51 21 H H H H 4-CN-Ph 217 82 C19H15N5O.HCl 62,38 4,41 19,14 62,24 4,50 19,32 22 2-MeO 3-MeO H H Ph 230/b/ 66 C20H20N4O3 65.92 5,53 15,37 65,72 5,26 15,21 Tableau 2 Exem- Composé de la Point de Rende- Formule Analyse % ple formile générale (I) fusion ment empirique calculé trouvé R R1 R2 R3 R4 C H N C H N 23 H H H H Ph 205-208 85 C18H20N4O 70,10 6,53 18,16 69,93 6,51 18,07 24 H H H 9-Me Ph 190-193 83 C19H22N4O 70,78 6,87 17,37 70,55 6,91 17,27 Exemple 25 On chauffe 10,8 g (0,03 mole) de 6,6-dibromo-6,7,8,9tétrahydro-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline et 13,0 g (0,12 mole) de phénylhydrazine dans 120 cm3 d'méthanol pendant 4 heures. Les cristaux précipités sont séparés par filtration après refroidissement.Quand on évapore la liqueur-mère, d'autres cristaux précipitent, qui sont séparés par filtration et lavés avec un peu d'alcool. Le produit combiné obtenu par filtration est mis en suspension dans 150 cm3 d'eau contenant 8,4 g (0,06 mole) d'acétate de sodium, après quoi on le sépare par filtration et on le lave à l'eau. On obtient 8,4 g (81 %) de 6-phénylhydrazono6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-11H-pyrido [2,2-b] quinazoline qui après recristallisation à partir d'isopropanol fond à 177-1790C et qui ne présente pas d'abaissement du point de fusion quand on la mélange avec le produit de l'exemple 1. Exemple 26 On chauffe 3,74 g (0,01 mole) de 6,6-dibromo-9 methyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido/2,1-a/quina- zoline et 4,32 g (0,04 mole) de phénylhydrazine dans 40 cm3 d'éthanol pendant 10 heures. Les cristaux précipités sont séparés par filtration après refroidissement. Le produit isolé par filtration est mis en suspension dans 100 cm3 d'eau contenant 2,72 g (0,02 mole) d'acétate de sodium, séparé par filtration et lavé à l'eau. On obtient 2,4 g (75 %) de 6-phénylhydrazino-9-méthyl-11-oxo-6,7,8,9-Lélra- hydro-11H-pyridoL2,1-blquinazoline orangée qui après recristallisation à partir d'éthanol fond à 185-1870C. Analyse pour la formule ClgHl8N4O : calculé : C 71,67 % H 5,69 % N 17,59 % trouvé : C 71,62 % H 5,58 % N 17,55 % Exemple 27 On chauffe 2,79 g (0,01 mole) de 6-bromo-ll-oxo6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline et 2,16 g (0,02 mole) de phénylhydrazine dans 30 cm3 d'éthanol pendant à 800C. 6 heures/ L'éthanol est ensuite concentré à un tiers de son volume. On laisse ensuite cristalliser le mélange dans une glacière. Les cristaux jaunes précipités sont séparés par filtration et lavés à l'éthanol et à l'eau. On obtient 2,1 g (69 %) de 6-phényl-hydrazono-ll-oxo-6,7,8,9-tétra- hydro-pyrido/2,1-b7quinazoline, qui après recristallisation à partir d'isopropanol fond à 179-1800C et qui quand on la mélange avec le produit selon l'exemple 1 ou l'exemple 25 ne donne aucun abaissement du point de fusion. Analyse pour la formule C18Hl6N4O : calculé : C 71,03 % H 5,29 % N 18,41 % trouvé : C 70,88 % H 5,25 e N 18,38 % Exemople 28 On dissout 0,93 9 (0,9 cm , 0,01 molc) d'aniline dans 5 cm3 d'acide chlorhydrique à 38 % en poids/volume d'une dilution de 1 : 1 et on refroidit la solution à -50C. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,65 g (0,01 mole) de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau, en agitant et refroidissant constamment. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à une température de -50C à 0 C, après quoi on règle le pH de la solution à 4 en ajoutant de l'acétate de sodium et on dilue la solution avec 10 cm3 d'acide acétique. A la solution du sel de diazonium, on ajoute lentement goutte à goutte à -50C une solution de 2,55 g de 9-(diméthylamino-méthylène)-ll-oxo6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline dans 25 cm3 de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à 00C pendant 3 heures, après quoi on l'abandonne toute une nuit dans une glacière. On dilue ensuite lue mélange avec de l'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés à l'eau. On obtient 2,61 g (86 %) de 6-phényl hydrazono-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-llH-pyrido/2,1-bS - quinazoline qui après recristallisation à partir d'isopropanol fond à 182-1840C, et le produit ne donne aucun abaissement du point de fusion quand on le mélange avec le produit selon l'exemple 1. Analyse pour la formule C18H16N4 : calculé : C 71,03 % H 5,29 % N 18,41 % trouvé : C 70,93 % H 5,24 % N 18,33 % Exemple 29 On dissout 0,93 g (0,01 mole) d'aniline dans 5 cm3 d'acide chlorhydrique à 38 % en poids/volume d'une dilution de 1 : 1 et on refroidit la solution à -50C. On ajoute goutte à goutte, en agitant et refroidissant constamment, une solution de 0,69 g (0,01 mole) de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure entre -50C et 0 C, après quoi on règle le pH de la solution à 4 par addition d'acétate de sodium et on dilue la solution avec 10 cm3 d'acide acétique.Au lentement mélange de réaction, on ajoute/goutte à goutte une solution de 2,28 g (0,01 mole) de 6-formyl-ll-oxo-6,7,8,9-tétra- hydro-llH-pyridoZ2,1-b7quinazoline dans 30 cm3 d'acide acétique. On agite le mélange pendant 1 heure à une température inférieure à 00C et ensuite on l'abandonne dans un réfrigérateur. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés à l'eau.On obtient 3,1 g (91 %) de chlorhydrate de 6-phényl-hydrazono-6,7,8,9-tétrahydro-11oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline fondant à 255 C, Analyse sur la base de C18H17N4OCl calculé : C 63,60 % H 5,04 % N 16,48 % C1 10,16 % trouvé : C 63,44 % H 4,98 % N 16,59 % C1 10,11 % Exemples 30 à 33 On peut procéder comme décrit dans les exemples 1 à 22 et en utilisant comme matières de départ dans l'exemple 30 comme dérivé de pyrido/2,1-b/quinazoline la 2,3,4-tri méthoxy-ll-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-ll@-pyrido [2,1-b] quina- zoline, dans l'exemple 31 l'acide ll-oxo-6,7,8,9-tétrahydro llH-pyrido/2, 1-b7quinazoline-2-carboxylique, dans l'exemple 32 le ll-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline2-carboxylate d'éthyle et dans l'exemple 33 la ll-oxo6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline, on obtient les 6-phénylhydrazono-ll-oxo-6 ,7,8, 9-tétrahydro-llH- pyrido/2,1-b7quinazolines indiquées dans le Tableau 3. Les produits sont recristallisés à partir de n-propanol. Exemples 34 à 44 On peut procéder comme décrit dans les exemples 23 et 24 et en utilisant comme matières de départ les ll-oxo-l ,2,3,4,6,7,8, 9-octahydro-llH-pyrido/2,l-b7quina- zolines qui donnent les 6-phénylbydrazono-4-oxo-1,2,3,4, 6,7,8,9-octahydro-llH-pyrido/2,1-b/quinazolines indiquées dans le Tableau 4. Dans les exemples 42 et 43, les cristaux précipités à partir du mélange de réaction de copulation diazoïque sont mis en suspension dans une solution à 5 % en poids/ volume d'hydroxyde de sodium et on secoue la solution aqueuse avec du chloroforme. La solution chloroformique séchée sur du sulfate de sodium anhydre est évaporée et le résidu est cristallisé. Exemple 45 On dissout 0,46 g (0,05 mole) d'aniline dans 3 cm3 d'acide chlorhydrique (36 % en poids/volume) d'une dilution de 1 : 1 et on refroidit la solution à -50C. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,35 g (0,005 mole) de nitrite de sodium dans 3 cm3 d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure entre -5DC et 0 C, après quoi on règle le pH de la solution à 4 par addition d'acétate de sodium. On ajoute lentement goutte à goutte au mélange de réaction une solution de 1,23 g (0,005 mole) de 6-formyl-ll-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-cotahydro-llH-pyrido [2,1-b]quinazoline dans 15 cm d'acide acétique à 75 % en volume et on agite la solution pendant 3 heures à une température inférieure à 0 C, après quoi on abandonne le mélange toute une nuit dans un réfrigérateur et on le dilue avec 30 cm3 d'eau.Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés à l'eau. On obtient 1,3 g (75 %) de chlorhydrate de 6-phényl-hydrazono-11-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-11pyrido/2,1-b7quinazoline fondant à 242-2440C. Analyse pour la formule C19H23N4OCl : calculé : C 63,59 % H 6,46 % N 15,61 % C1 9,88 % trouvé : C 63,21 % H 6,28 % N 15,75 % Cl 9,65 % Composés de la formule I Tableau 3 Exem- Composé de la Point de Ren- Formule ple formule générale (I) fusion dement empi rique R R1 R2 R3 R4 C H N C H N 30 2-OMe 3-OMe 4-OMe H Ph 187-77 77 C21H22N4O2 63,94 5,62 14,20 64,03 5,88 14,28 31 2-COOH H H H PH 257/b/ 30 C19H16N4O3 65,51 4,62 16,08 65,55 4,66 16,01 32 2-COOEt H H H Ph 201 85 C21H20N4O3 67,00 5,35 14,88 67,03 5,45 14,85 33 H H H H 4-ETOOC-Ph 214 92 C21H20N4O3 61,09 5,09 13,57 61,25 4,99 13,58 HCl Composés de la fonmule I Tableau 4 Exem- Composé de la Point de Ren- Formule nalyse % ple formule générale (I) fusion dement empirique calculé trouvé R R1 R2 R3 R4 % C H N C H N 34 H H H H 4-Cl-Ph 220 73 C18H19N4OCl 63,06 5,59 16,34 63,24 5,51 16,32 35 H H H 9-Me 4-Cl-Ph 207-208 70 C19H21N4OCl 63,95 5,93 15,70 64,14 6,17 15,78 36 H H H 9-Me 4-NO2-Ph 168-170 70 C19H21N5O3HCl 56,50 5,49 17,34 56,15 5,44 17,00 37 H H H H 4-Me-Ph 203-204 46 C19H22N4O 70,78 6,88 17,38 70,63 6,56 17,17 38 H H H 9-Me 4-Me-Ph 187-188 74 C20H24N40 71,40 7,19 16,66 71,17 6,96 16,72 39 H H H 9-Me 4-Et-Ph 154-155 49 C21H24N4O 71,97 7,48 15,99 61,58 7,52 16,03 40 H H H 9-Me 4-MeO-Ph 161-162 42 C20H24N4O2 68,16 6,86 15,90 68,43 6,95 15,80 41 H H H 9-Me 2-naphtyl 177-179 11 C23H24N4O 74,17 6,50 15,04 74,13 6,40 14,72 42 H H H 8-Me Ph 219 59 C19H22N4O 70,78 6,87 17,37 70,83 6,82 17,40 43 H H H 9-Me 3,5-ciCl-Ph 227-228 33 C19H20N4OCl2 58,33 5,15 14,31 58,40 5,23 14,27 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 6-hydrazonopyrido/2,1-b/quinazoline-ll-ones, leurs sels et leurs isomères optiques et géométriques et tautomères de la formule générale dans laquelle R, R1 et R2 sont identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes nitro, carboxy, nitrile, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoxy, alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, amino ou hydroxy ou R et R1 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy, R représente de l'hydrogène, R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente de lBhydro- gène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcanoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, trifluorométhyle, phényle et dialcoylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle ou naphtyle ou pyridyle et la ligne formée de tirets représente une double liaison éventuelle, caractérisé en ce que a) on fait réagir un dérivé de pyrido [2,1-b] quina- zoline-ll-one de la formule générale dans laquelle R, R1, R2, R3 et la ligne formée de tirets ont les significations indiquées ci-dessus et R6 est de l'hydrogène ou un groupe formyle - avec un sel de diazonium de la formule générale + - @ - N2 @@ (III) dans laquelle R4 représente un groupe phényle éventuel- lement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou d férents choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 a 4 atomes de carbone, phényloxy, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoxy, alcanoyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, trifluorométhyle, phényle et dialcoylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, ou naphtyle ou pyridyle - de manière à préparer des composés de la formule I dans lesquels R4 représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes, les groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle, alcanoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, méthy lènedioxy, trifluorométhyle, phényle et dialcoylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, ou naphtyle ou pyridyle et R, R1, R2, -R3 et la ligne formée de tirets ont les significations définies ci-dessus, ou b) on fait réagir un dérivé de pyridoZ2,1-b/quina- zoline-ll-one de la formule générale dans laquelle R, R1, R2, R3 et la ligne formée de tirets ont les significations indiquées ci-dessus et R7 représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone - avec un sel de diazonium de la formule générale III - dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus - de manière à préparer des composés de la formule générale I - dans laquelle R4 représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes, les groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoxy, alcanoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, trifluorométhyle, phényle et dialcoylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle ou naphtyle ou pyridyle et R, R1, R2, R3 et la ligne formée de tirets ont les significations indiquées ci-dessus, ou c) on fait réagir un dérivé de pyrido/2,1-b7quina- zoline-ll-one de la formule générale dans laquelle R, R , R21 R3 et la ligne formée de tirets ont los significations indiquées ci-dessus et R8 représente de l'hydrogène ou un halogène et R9 est un halogène - avec un dérivé d'hydrazine de la formule générale dans laquelle R4 est tel qu'indiqué ci-dessus- et on transforme, si on le désire, un composé de la formule générale I contenant un groupe acide ainsi obtenu avec une base en un sel ou on transforme un composé de la formule générale I avec un acide en un sel d'addition d'acide ou on libère un composé de la formule générale I à partir de son sel formé avec un acide ou une base. 2. Procédé selon la revendication 1, variantes a) et b), caractérisé en ce qu-'on conduit la rection à une température inférieure à 500C, de préférence entre -100C et 200C. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant organique un acide alcanecarboxylique en C2~4. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide acétique comme acide alcanecarboxylique. 6. Procédé selon la revendication 1, variante a), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à une température comprise entre 0 et 1600C. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en présence d'un solvant. 8. Procédé selon l'une des revendications 1, 6 et 7, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans l'eau. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 et 6 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant un alcanol en C14. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 et 6 à 10, caractérisé en ce qu'on-utilise comme matière de départ un composé de la formule générale V contenant de l'hydrogène ou du brome comme R8 et du brome comme R9où R, R11 R21 R3 et la ligne formée de tirets ont les significations indiquées ci-dessus. 11. 8-phénylhyydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-11B pyrido/2,1-b7quinazoline. 12. (#) 6-phénylhydrazono-9-méthyl-11-oxo-6,7,8,9tétrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline. 13. 6-phénylhydrazono-11-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline. 14. (t) 6-phénylhydrazono-9-méthyl-ll-oxo-1,2,3, 7,8,9-octahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline. 15. Acide 6-phénylhydrazono-ll-oxo-6,7,8,9-tétra- hydro-llH-pyrido/2,1-b7quinazoline-2-carboxylique. 16. Acide (t) 6-phénylhydrazono-9-méthyl-ll-oxo6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido [2,2] quinazoline-2-carboxylique. 17. Acide (t) 6-phénylhydrazono-9-méthyl-ll-oxo- 6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido [2,1-b]quinazoline-3-carboxylique. 18. Acide 6-phénylhydrazono-ll-oxo-6,7,8,9-tétra- hydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-3-carboxylique. 19. Composés de la formule générale et leurs sels - où les substituants sont tels qu'indiqué dans la revendication 1.