Brevet FR2478634A1 — publié le 19810925

La présente invention est relative à des nouveaux dérivés d'isoxazole, à des compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces composés. Il est connu que le 3-hydroxy-5méthylisoxazole peut être utilisé en tant qu'agent de protection de plan- tes [Merck Index 9 (1961) page 123]. Les dérivés d'isoxazole partiellement saturés utilisés en tant qu'agents d'inhibi- tion de tumeurs, sont décrits dans "TETRAHEDRON LETTERS" [2594 (1973)] et dans J. ANTIB. [28A, 91, (1975)]. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'isoxazole de formule générale (I) ci-après: R R2 (I) N0 O/ CH2R dans laquelle 2: R représente un alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, R2 représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxy- carbonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe de formule -CH(NH2)-COOH, ou un des groupes suivants: guanyl-thio, bis-[C1 4alcoxy- carbonyle-C1 4a lcanoylamido]-méthyle, amino-oxy, carbamoyl-amino-oxy, guanidino-oxy, phtalimido-oxy, ou un groupe de formule générale -NR3R4 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de car- bone ou un groupeW-halogène-(C1 4alkyle), ou un groupe di-[C1 4alkyle]-amino-[C1 4alkyle], ou un grou- pe 2,6-dihalogénobenzyle ou un groupe p-amino-phényl- sulfonyle pouvant éventuellement être N- substitués par un alcanoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 pouvant former, en outre, ensemble le groupe 2,6- dihalogéno-benzylidène ou encore ils peuvent former avec un atome d'azote adjacent un hétérocycle hexagonal pouvant éventuellement contenir l'oxygène en tant qu'autre hétéroatome, sous réserve que si R représente le groupe méthyle et R1 le groupe guanyl-thio-,R2 représente exclusivement un atome de chlore. Le terme "alkyle inférieur" représente les grou- pes des hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone,tels que le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n- butyle etc... Le groupe alcoxy des alcoxycarbonyles infé- rieurs peut être à chaîne droite ou ramifiée et il contient de 1 à 4 atomes de carbone. (Par exemple les groupes méthoxy; éthoxy7 n-propoxy, isopropoxy-etc...). Le terme atome d'halogène" se réfère à tous les quatre atomes d'halogène, c'est-à-dire au fluor, au chlore au brome et à l'iode. Le terme "le groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone" peut représenter le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle ou le cyclohexyle. Le terme "groupe aryle" désigne les hydrocarbures aromatiques de préférence substitués, monocycliques ou bicycliques. Le terme le "groupe alcanoyle en C1 4 se réfère à des radicaux acyle des acides alcane-carboxyliques inférieurs, comme par exemple acétyle, propionyle, butyryle etc... Le noyau hétérocyclique formé par 3, R4 et l'atome d'azote adjacent est, de préférence, le noyau pipéridino- ou morpholino-. Les dérivés préférés des nouveaux composés re- présentés par la formule générale (I) sont ceux dans les- quels R représente le groupe méthyle et R2 l'atome de chlore. Parmi les nouveaux composés représentés par la formule générale (I), particulièrement préférés sont les suivants: le 3-méthyl-4-chloroisoxazo 1-5-yl-méthylèneoxy-guanidine, le 3-méthyl-4-chloro-5-(bromoéthylaminométhyl)isoxazole et leurs sels et notamment les chlorhydrates. Les sels d'addition d'acides de ces nouveaux composés de formule générale (I) peuvent être formés avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement com- patibles (comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, fumari- que, maléique, citrique etc...). La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que: a) on prépare un composé de formule générale (Ia) ci-après: R R2 \FJ{ COOR3 (Ia) CH 2-C-NH-C0-R4 dans laquelle COOR3 R et R2 ont la même signification qui ci-dessus et R3 et R4 représentent un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par réaction d'un composé correspondant à la formule géné- rale (II) ci-après: R - oR2 H (II) N _ 0 CH2-Br dans laquelle R et R2 ont la même signification que cidessus avec un malonate de dialkyl-[C1 4alcanoyl-amido] de for- mule générale (III) ci-après: COOR i 3 HC-NH-CO-R4 COOR3 danq laquelle R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, ou bien b) on prépare un composé de formule générale (Ib) ci-après: R R2 I (Ib) N- 0 CH2-CH-COOH dans laquelle 2 R et R2 ont la même signification que ci-dessus,par hydro- lyse d'un composé de formule générale (Ia), ou bien c) on prépare un composé de formule générale (Ic) ci-après: R 2 N SH -(Ic) N _oC -S-C' \NE2 dans laquelle R et R2 ont la même signification que ci-dessus, par réac- tion d'un composé de formule générale (II) avec le thio- carbamide, ou bien d) on prépare un composé de formule générale (Id) ciaprès: R J Cou -0^^E > (Id) CR2-ON dans laquelle R et R2 ont la même signification que ci-dessus par réac- tion d'un composé de formule générale (II) avec le N-hydroxy-phtalimide, ou bien e) on prépare un composé de formule générale (Ie) ci-après: R 2 I 0 (lIe) 1 0 H2-0-NH2 dans laquelle R et R2 ont la même signification que ci- dessus par: e1 réaction d'un composé de formule générale (Id) avec l'hydrazine, ou e2 hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule générale (IV) ci-après: _ o CH2-0-N_=C iv__0 R6 dans laquelle R et R2 ont la même signification que ci-dessus, R5et R6 représentent un groupe alkyle infé- rieur ou aryle ou encore R5 représente un groupe aryle et R6 un atome d'hydrogène, ou e3 par réaction d'un composé de formule générale (V) ciaprès: R2 3O 7 (V) C no te ",z/S (y) R8 dans laquelle R et R2 ont la même signification que ci-dessus et R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe phényle avec l'hydrazine ou (alkyl-inf.)-hydrazine et l'acide chlorhydrique, e4 par l'hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule générale (VI) ci-après: R R2 (VI) C2 -0-NH-C-R9 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci- dessus et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ou d'un composé de formule générale (VII) ci- après: R 2 R.\ / 2 I (VII) NO CH2-O-N=G-Ril OR10 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci- dessus et R10 et R 11 représentent un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, ou e5 par l'hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule générale (VIII) ci-après: 2II (VIII) Il o0 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci- dessus et R12 représente le groupe t-butyle ou benzyle ou éthyle, ou. e6 par réaction (après une éventuelle désacyla- tion) du composé de formule générale (IX) ci-après: R R2 0 9 CH 2-OAc (IX) C2-0A dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci- dessus et Ac désigne un groupe alcanoyle con- tenant de I à 4 atomes de carboneavec une amine de formule générale (X) ci-après: H2N-X (X) dans laquelle: X représente un atome d'halogène ou un groupe sulfoxyl-oxy, ou bien f) on prépare le composé de formule générale (If) ci-après: R2 X (If) N c H-0-NH-C- N NH dans laquelle R et R2 ont la même signification que ci- dessus f1 par réaction du composé de formule générale (Ie) avec le cyanamide, ou f2 par chauffage d'un composé de formule (XI) ci-après: CH3 IN CH3 (XI) H2N- C =NH en présence d'un composé de formule généra- le (Ie), ou f3 par réaction du composé de formule générale (Ie) avec un composé de formule générale (XII) ci-après: NH R13-S-C (XII) N RX dans laquelle: R13 représente un groupe alkyle inférieur ou d'un sel de ce composé, ou f4 par chauffage en présence d'halogénure d'ammonium d'un composé de formule générale (XIII) ci-après: R R2 2F51r (XIII) N, _ à 2-0-NH-CN dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci- dessus, ou f5 par réaction d'un composé de formule généra- le (XIV) ci-après: R 2 J (XIV) NO CH2-Hal dans laquelle: R, R2 ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogèneeavec le composé de formule générale (XV) ci-après: NH H2N-C (XV) NH-OH ou bien, g) on prépare un composé de formule générale (Ig) ciaprès: R IR2 lj (Ig) *11, o dans laquelle: R et R2 ont la même signification que cidessuspar réaction d'un composé de formule générale (Ie) avec un cyanate alcalin, ou bien h) on prépare un composé de formule générale (Ih) ciaprès: R R2 /R3 (Ih) O CH2 -N ( dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, R repré- sente un groupe alkyle en C1_4 ou un groupe cycloalkyle en C3_6 et Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C14, ou bien RW et R4 peuvent former avec un atome d'azote adjacent un hétérocycle hexagonal pouvant éventuellement contenir l'oxygène en tant qu'un autre hétéro- atome, par réaction d'un composé de formule générale (II) avec une amine de formule générale (XVI) ci-après: R' / 3 (XVI) R4 dans laquelle: et R' ont la même signification que ci-dessus, ou bien i) on prépare un composé de formule générale (Ii) ci-après: R R2 \F4 (Ii) O CR2N-NH-/CH2/2-Br dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus i1 par réaction d'un composé de formule générale (II) avec l'éthylène imine, ou i2 par bromuration d'un composé de formule générale (XVII) ci-après: R.D (XVII) N..0/ '0-NH-CH2-CH2-OH dans laquelle: R et R ont la même signification que ci- dessus, ou i3 par réduction d'un composé de formule générale (XVIII) ciaprès: 1 1 IlR R R2 I (XVIII) iz CH2-NE-C-CH2-Br (XI) i dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci- dessus, ou bien j) on prépare un composé de formule générale (Ij) ciaprès R R2 I R3 ('j) N-.o CH2-1. 1t 5R'4 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, R repré- sente un atome d'hydrogène et Rj représente un atome d'hydro- gène ou un groupe di-(C1 4alkyle)-amino-(C1_4alkyle), un groupe 2,6dihalogénobenzyle ou p-amino-phényl-sulfonyle éventuellement N-substitué par un groupe alcanoyle en C1_4; R et RZ peuvent former, en outre, ensemble le grou- pe 2,6-dihalogénobenzylidène ou encore il peuvent former avec un atome d'azote adjacent un groupe phtalimido, par réaction d'un composé de formule générale (II) avec un phtalimide alcalin pour obtenir le composé de formule gé- nérale R R2 I (Ik) E-O OH2-K dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, lequel composé (I],par réaction avec l'hydrazine (de préférence), donne un composé de formule générale (Il) ci-après: R XlR2 CH2-NH2 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, lequel composé Il condensé (de préférence) avec le 2,6- dihalogènobenzaldéhyde donne le composé de formule générale (Im) ciaprès: R _R2 t Le 9 (Im) NCH2-N=CH- Hal/ dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène,que l'on réduit par un agent de réduction de préférence; le composé Ij peut encore être préparé,si on le désire, par réduction d'un composé de formule générale (Il) avec le chlorure p-(C1 4alcanoyl)aminobenzensulfonique pour obtenir un produit de formule générale (In') ci-après: R R2 IjCH r-(In) -.0. C2-NH-S02- O -NH-Ac dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus et Ac désigne le groupe alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, lequel composé In est ensuite, de préférence, hydrolysé; le composé Ij peut, en outre, - si on le désire - être préparé, 24.78634 par réaction d'un composé de formule générale (Il)avec l'halogènure de di(C1 4alkyle)-amino-(C1 4alkyle) et ensuite - si on le désire - le composé I ainsi obtenu est converti en son sel d'addition d'acide. Conformément à l'invention la méthode a) du pro- cédé est effectuée,de préférence,en présence d'un hydrure alcalin (de préférence l'hydrure de sodium) dans le diméthyl- formamide. Comme milieu réactionnel, on peut utiliser éga- lement le diéthyléther, le tétrahydrofuranne, le diméthyl- sulfoxyde ou le benzène. La réaction peut se dérouler entre C et la température d'ébullition du mélange. Les matières utilisées - à savoir le composé de formule générale (II) et le dialkyl-alcanoyl-amido-malonate le sont en quantité équimoléculaire. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé conforme à la présente invention, l'hydrolyse et, conformément à la méthode b, l'hydrolyse du composé de formule générale (Ia) est effectuée en présence d'un acide minéral et, de préférence, en présence de l'acide chlor- hydrique ou sulfurique. L'acide nitrique est à déconseiller par suite des risques de nitration. La réaction p e u t être effectuée à chaud, de préférence aux environs de 100 C. Conformément à la méthode c) du procédé conforme à la présente invention, le composé de formule générale (II) r é a g i t avec le thiocarbamide dans un alcanol, et de préférence dans l'éthanol, dans un inter- valle de température compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préfé- rence à chaud. La réaction décrite dans la méthode d) est ef- fectuée, de préférence, en présence d'un agent fixant les acides. Des bases organiques, et de préférence la tri- éthylamine, constituent des agents convenables fixant les acides. La réaction peut avoir lieu dans un solvant orga- nique convenable, par exemple dans une cétone, telle que l'acétone ou dans le triamide de l'acide hexométhyl- phosphorique ou dans le diméthylformamide, etc... On opère- ra, de préférence, à chaud, par exemple aux environs de 0C. Suivant la méthode e1) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (Id) avec l'hydrazine. Cette réaction a lieu dans un solvant organique. Des hydrocarbures chlorés (tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane ou le chloroforme) sont, de préférence, utilisés. La température de la réac- tion peut varier de 200C à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le produit fini obtenu peut être converti, de préférence, en chlorhydrate à l'aide d'acide chlorhydrique. Suivant la méthode e2) du procédé conforme à la présente invention, le composé de formule générale (IV) est hydrolysé dans un milieu acide. La réaction a lieu, de préférence, en présence de l'acide chlorhydrique, sous chauffage, éventuellement aux environs de 100 C. Selon la méthode e3) du procédé conforme à la présente invention, le composé de formule générale (V) est traité avec l'hydrazine ou l'alkyl-hydrazine (de pré- férence avec la n-butyl-hydrazine) et avec l'acide chlor- hydrique. La réaction peut être effectuée dans un milieu réactionnel constitué par un hydrocarbure chloré ou un alcanol. On procédera, de préférence, sous chauffage à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Conformément à la méthode e4) un composé de formule générale (VI) ou (VII) est soumis à une hydro- lyse acide. La réaction peut avoir lieu en présence d'aci- de chlorhydrique, sous chauffage, de préférence aux envi- rons de 100IC. La réaction suivant la méthode e5), c'est-à- dire l'hydrolyse du composé de formule générale (VIII) dans laquelle R12 représente le t-butyle, à l'aide de l'acide trifluoroacétique est effectuée entre environ 00C et en- viron 201C, et de préférence autour de 100C. Dans le cas o on part du composé de formule générale (VIII) dans laquelle R12 représente le groupe benzyle, on hydrolyse de préférence avec un mélange d'acide acétique et d'acide bromhydrique en refroidissant aux envirorn5de 00C. Le mélan- ge réactionnel est traité d'abord par un alcali, puis par l'acide chlorhydrique. L'hydrolyse du produit de départ de formule générale (VIII) dans laquelle R12 représente l'éthyle, est effectuée à la température ambiante à l'aide d'acide chlorhydrique. Selon la méthode e 6) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (IX) - et de préférence après désacylation - avec un composé de formule générale (X), dans laquelle X repré- sente un atome d'halogène - de préférence le chlore - ou un groupe sulfonyloxy (de préférence les groupes méthane- sulfonyloxy ou toluènesulfonyloxy). En utilisant les com- posés de formule générale (X) dans laquelle X représente un atome de chlore, on opérera de préférence dans le tétra- hydrofuranne en présence de méthylate de sodium et à la température d'environ 00C. En utilisant un composé de for- mule générale (X) dans laquelle X représente le groupe sulfonyloxy, on opérera, de préférence, en présence de méthylate de sodium à la température ambiante. La réaction selon la méthode f1) du procédé conforme à la présente invention, est effectuée de préfé- rence dans l'eau, dans un mélange eau-alcanol, dans le tétrahydrofuranne ou dans le dioxane. L'intervalle de tem- pérature peut varier de 200 à 1000C. Suivant la méthode f 2) du procédé conforme à la présente invention, on chauffe un composé de formule (XI} avec un composé de formule générale (le). La réaction est effectuée dans un milieu réactionnel composé de préférence de méthanol, au point d'ébullition du mélan- *ge réactionnel. Selon la méthode f3) on fait réagir un composé de formule générale (le) avec un composé de formule géné- rale (XII). On utilisera de préférence comme produit de départ des composés de formule générale (XII) dans lesquels R13 représente le groupe méthyle. La réaction est effectuée de préférence dans un milieu aqueux à la température ambian- te. Suivant la méthode f4) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (XIII) avec un halogénure d'ammonium, de préfé- rence avec le chlorure d'ammonium. La réaction est effec- tuée de préférence en chauffant et de préférence dans la masse fondue aux environs de 120-140C. Suivant la méthode f5) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (XIV) avec une hydroxy-guanidine de formule géné- raie (XV). La réaction a lieu, de préférence, en présence d'un alcoolate alcalin (de préférence le méthylate de so- dium) dans un milieu constitué par l'alcanol correspondant (de préférence le méthanol) et en chauffant. Conformément à la méthode g) on fait réagir un composé de formule générale (Ie) avec un cyanate alca- lin. Pour cela, on utilisera de préférence le cyanate de potassium. Comme milieu réactionnel, on utilise, de pré- férence, le milieu aqueux ou le mélange eau-alcanol. La réaction a lieu dans un intervalle de température compris entre 201C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction selon la méthode h) est effectuée de préférence en présence d'un agent fixant les acides. Des bases organiques (telle que,par exemple, la triéthylamine) sont utilisées, de préférencedans ce but. La réaction a lieu, de préférence, dans un solvant organique (comme, par exemple, un alcanol tel que l'éthanol, etc...4en chauffant à la température d'ébullition du mélange réac- tionnel. Suivant la méthode il) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (II) avec une éthylèneimine. La réaction a lieu, de préférence, dans un solvant organique (tel que l'acétone). Il est préférable d'ajouter l'éthylèneimine au produit de départ (de formule générale II) à une température comprise entre -5 C et -10 C, puis de chauffer la réaction jusqu'à l'ébullition. Le produit fini obtenu est converti, de pré- férence, en chlorhydrate correspondant par précipitation à l'aide d'acide chlorhydrique. Suivant la méthode i2) du procédé conforme à la présente invention, on procède à la bromuration du composé de formule générale (XVII). Pour cela, on utilise, de pré- férence, l'acide bromhydrique, le tribromure de phosphore, le bromure de thionyle ou le bromure de sulfuryle. La réac- tion a lieu dans un solvant approprié (par exemple le diméthylsulfoxyde) à une température comprise entre 0 et 20 C. Conformément à la méthode i3) la réduction d'un composé de formule générale (XVIII) peut être effectuée à l'aide d'hydrure de bore, de préférence en ajoutant l'hy- drure de bore dans le tétrahydrofuranne. Il est préféra- ble d'effectuer cette opération dans un solvant convena- ble, particulièrement dans le tétrahydrofuranne. La tempé- rature de la réaction est comprise entre 0 et 200C. Suivant la méthode j) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (II) avec un phtalimide alcalin, de préférence avec un phtalimide de potassium. La réaction a lieu, de préférence, dans un solvant (par exemple le diméthyl- formamide ou l'acétone) en chauffant à une température voi- sine de la température d'ébullition du solvant. Le composé de formule générale (Ik) ainsi obtenu peut être converti en un composé correspondant de formu- le générale (Il) par réduction à l'aide d'hydrazine. La réaction a lieu, de préférence, dans un solvant organi- que, par exemple les hydrocarbures chlorés (tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme). Le composé de formule générale (Il) peut être 1 8 converti en un composé correspondant de formule générale (Im) par réaction avec un 2,6dihalogéno-benzaldéhyde. La réaction a lieu, de préférence, en présence d'une base organique (par exemple la triéthylamine) dans un solvant organique (par exemple un alcanol comme l'éthanol, etc...). On opère en chauffant, et de préférence au point d'ébulli- tion du mélange réactionnel. Le composé de formule générale (Im) ainsi obtenu peut être réduit en dérivé 2,6-dihalogénobenzylique cor- respondant. Comme agents réducteurs, on utilise, de préfé- rence, des hydrures métalliques complexes (par exemple l'hydrure mixte de bore et de sodium). La réaction a éven- tuellement lieu dans un solvant organique approprié tel que l'alcool (par exemple méthanol) anhydre. Il est préférable d'ajouter l'hydrure métallique complexe à froid, puis de chauffer le mélange réactionnel jusqu'à l'ébullition. Le composé de formule générale (Il) peut être converti en un composé correspondant de formule générale (In) à l'aide de chlorure p-alcanoyl-amido-benzensulfonique. La réaction est effectuée en présence d'un agent fixant les acides (par exemple les bases organiques telles que la triéthylamine). On utilise comme milieux réactionnels des solvants organiques appropriés, de préférence des hydro- carbures chlorés (tels que le dichlorométhane, le dichloro- éthane, le chloroforme etc...). Il est préférable d'opérer à la température ambiante. Le composé de formule générale (In) ainsi obte- nu est hydrolysé en dérivé p-aminophénylsulfonyle corres- pondant. L'hydrolyse a lieu de préférence sous chauffage dans un milieu acide, de préférence constitué d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique. L'acide nitri- que ne peut pas être utilisé par suite des risques de ni- tration. On fait réagir un composé de formule générale (Il) avec un halogénure,(de préférence chlorure) de 247863' dialkyl-amino-alkyle. Cette réaction aboutit à un composé de formule générale (Ij), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R représente un groupe dialkylamino- alkyle. Cette réaction a lieu,de préférence, en présence d'un agent fixant les acides (par exemple les bases orga- niques comme la triéthylamine) dans un solvant organique approprié (par exemple les alcanols, tel que l'éthanol), sous chauffage. Les composés de formule générale (I) peuvent être convertis -par des méthodes connues- en leurs sels d'addi- tion d'acides, par exemple en les faisant agir avec environ 1 équivalent molaire d'un acide dans un solvant approprié: les composés ainsi obtenus peuvent être isolés par des mé- thodes connues en elles-même. Les composés de formule générale (II) sont très réactifs - par suite de la présence de l'atome de brome très réactif en position allyle - et peuvent être utilisés pour la préparation des différents dérivés d'isoxazole. Les dérivés 3-substitués 4-halogène-5-bromométhyle de formule générale (II) peuvent être préparés de la ma- nière suivante: on fait réagir l'acétylacétone avec le chlorure de sulfuryle et la 3- chloroacétylacétone ainsi obtenue est transformée en 3,5-diméthyl-4-chloroisoxazole par réaction avec l'hydro- xylamine. Les dérivés bromo et iodo correspondants sont pré- parés par bromuration ou ioduration du 3,5-diméthyl- isoxazole en présence de l'acide nitrique. En faisant réa- gir le 3,5-diméthyl-4-halogènisoxazole avec le N-bromo- succinimide, on obtient pratiquement exclusivement le 3-méthyl-4-ha logène-5-bromométhyl-isoxazole correspondant. Les composés de formule générale (III) sont con- nus et peuvent être préparés par des méthodes connues. Les produits de départ de formule générale (IV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formu- le générale (II) avec un composé de formule générale (XIX) ci-après: H0-N=C (XIX) \R6 dans laquelle R5 et R6 ont la même signification que ci- dessus. La réaction peut être effectuée en présence d'un alcoolate alcalin (de préférence le méthylate de sodium) dans l'al- canol correspondant (de préférence le méthanol), sous chauffage. Les produits de départ de formule générale (V) peuvent être préparés en faisant agir un composé de formule générale (II) avec un composé deformule générale (XX) ci-après: R7 Y-ON I (XX) dans laquelle 0 R7et R8 ont la même signification que ci-dessus et Y re- présente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin. La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant organique approprié comme le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide entre 20 et 100 C et de préférence en présence de triphénylphosphine. Les produits de départ de formule générale (VI) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (XXI) ci-après: HO-NH-C-R9 i| (XKI) o dans laquelle: R9 a la même signification que ci-dessus. La réaction a lieu, de préférence, dans un alca- nol aqueux en présence d'environ un équivalent molaire d'un hydroxyde alcalin, sous chauffage. Les produits de départ de formule générale (VII) peuvent être préparés en faisant agir un composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (XXII) ci-après iO-N=C-R11 (XXII) OR10 dans laquelle R10 et R11 ont la même signification que ci-dessus. La réaction a lieu, de préférence, en présence d'un alcali (par l'exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium). Les produits de départ de formule générale (VIII) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formu- le générale (Il) avec un composé de formule générale (XXIII) ci-après ffi 12 (XXIII) 0 dans laquelle R12 à la même signification que ci-dessus. La réaction a lieu - de préférence- en présence d'un agent fixant les acides. Pour cela, on peut utiliser d'une manière préférentielle les bases organiques, comme par exemple la triéthylamine. Des solvants appropriés (comme par exemple le diméthylamide) peuvent être utilisés comme milieu réactionnel. On opérera sous chauffage, de préférence entre environ 40 à 801C, plus particulièrement aux environs de 601C. Les produits de départ de formule générale (IX) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formu- le générale (II) avec un alcoolate alcalin - par exemple le méthylate de potassium - dans un solvant approprié - par exemple le diméthylformamide en chauffant aux environs de 601C. Les composés de formule générale (XII) sont con- nus et peuvent être préparés par des méthodes connues. Les produits de départ de formule générale (XIII) peuvent être préparés de la manière suivante: on transforme un composé de formule générale (Ie) en compo- sé de formule générale (XXIV) ci-après R 2 Io. S (XXIV) CH2-0-NH-C NH2 dans laquelle R et R2 ont la même signification que ci-dessuspar réac- tion avec un cyanate alcalin (par exemple le cyanate de potassium) dans un milieu acide (par exemple dans l'acide chlorhydrique) et en chauffant (par exemple entre environ -95 0C). Ces composés de formule générale (XXIV) peuvent également être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (Ie) tout d'abord avec le benzoyliso- thiocyanate puis avec un alcali. La première étape de cette réaction a lieu préférentiellement dans un solvant organi- que approprié (par exemple l'acétone) et à la température ambiante. La seconde étape est effectuée avec un hydroxyde alcalin (par exemple l'hydroxyde de potassium) et en chauf- fant (aux environs de 1001C). Le composé de formule géné- rale (XXIV) ainsi obtenu peut être transformé en composé correspondant de formule générale (XIII) à l'aide d'oxyde de mercure dans un solvant approprié (par exemple le mélan- ge chloroforme-eau) et à la température ambiante. Les produits de départ de formule générale (XVII) peuvent être préparés en faisant agir un composé de formule générale (II) avec unf -amino- éthanol. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant approprié et en présence d'un agent fixant les acides (par exemple dans l'acétone ou dans l'eau en présence d'un carbonate alcalin, dans le diméthylformamide ou dans l'hexaméthyl-triamide- phosphoreux en présence de la triéthylamine).La température peut varier entre 2000 et le point d'ébullition du solvant. Les produits de départ de formule générale (XVIII) peuvent être préparés en transformant un composé de formule générale (II) en un composé de formule générale (XXV) ci- après R R2 (XXV) CH 2-N112 dans laquelle R et R2 ont la même signification que ci-dessus. Cette réaction peut être effectuée soit en chauffant avec Ilhexaméthylènetétramine dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol) puis en hydrolysant par un acide, soit en chauffant le diméthylformamide), soit avec l'hydrazine dans un sol- vant approprié (par exemple le dichiorométhane) aux envi- rons de 200C. Le composé de formule générale (XXV) ainsi obtenu peut être transformé en composé correspondant de formule générale (XVIII) à l'aide de bromure de bromo- acétyle. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant approprié (par exemple un mélange acétone-eau) en présence d'un agent fixant les acides (par exemple bases inorgani- ques comme le bicarbonate de sodium) à la température am- biante. outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- plément de description qui va suivre, qui se réfère à un compte-rendu d' expérimentation pharmacologique ainsi qu'à des exemples de mise en oeuvre des procédés de prépa- ration. Les nouveaux composés conformes à la présente invention possèdent un effet hypotenseur fort et relative- ment prolongé et certains dérivés exercent même également des effets antiphlogistiques et antipyretiques. Des expé- riences effectuées sur des chats et des lapins ont démon- tré.que la plus forte diminution de la pression sanguine était obtenue avec la 3-méthyl-4-chloroisoxazol-5-yl- méthyleneoxy-guanidine et le chlorhydrate de 3-méthyl-4- chloro-5-(bromométhylaminométhyl)isoxazole.Administrée aux chats la 4X partie de la dose DLC (déterminée par voie intravei- neuse sur la souris)de 3-méthyl-4-chloroisoxazol-5-yl- méthylèneoxy-guanidine a pour résultat une diminution de % de la pression sanguine et la 1/20 partie de la dose DL50 déterminée par voie intraveineuse sur la souris1de chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro-5-(bromométhylaminométhyl)- isoxazole administrée aux chats a pour résultat une dimi- nution de 44 % de la pression sanguine. En administrant 1/10 partie de la dose DL50 dé- terminée par voie entérale sur des lapins anesthésiés de ces mêmes produits, on a observé une diminution forte et permanente de la pression sanguine. 30 minutes après l'ad- ministration la pression sanguine était inférieure de 25 et 18 % respectivement, et 90 minutes après administration, elle était inférieure de 33 et 48 % respectivement que précédemment. Aucun de ces composés n'a une influence propre sur la fréquence cardiaque. En ce qui concerne le L-q-méthyl- dopa, la 1/10 partie de la dose DL50 (i.v.) administrée par voie entérale diminue la pression sanguine des lapins de 14 % 30 minutes après l'administration et de 37 % 90 minutes après l'administration. C'est dire que la force de l'effet hypotenseur de la 3-méthyl-4-chloroisoxazol-5-yl-méthylène- oxy-guanidine et du chlorhydrate de 3-mnéthyl-4-chloro-5- (bromométhylamino-méthyl)isoxazole sont du même ordre de grandeur que celle du L- (-méthyl-dopa. L'avantage des nouveaux composés conformes à la présente invention réside dans le fait qu'ils peuvent être administrés soit oralement, soit par la voie intraveineuse, tandis que le L-OD-méthyl- dopa n'est actif que s'il est administré par voie intra- veineuse. Une dixième (1/10) partie de la DL50 (déterminée par voie i.v. sur la souris) administréepar voie i.v. à des chats anesthésiésdes produits suivants donne un effet hypotenseur fort, mais de courte durée: le 3-méthyl-4-chloro-5-aminométhyl-isoxazole le 3-méthy 1-4-bromo-5aminooxy-méthyl-isoxazole le N-(3-méthyl-4-chloroisoxazo 1-5-ylméthylèneoxy)carbamide le ehlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro-5-(N,N-diéthylamino- méthyl)isoxazole le chlorhydrate de 3-méthyl-4-bromo-5-(N,N-diéthylamino- méthyl)isoxazole le chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro-5-(N-cyclohexylamino- méthyl)isoxazole le chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro-5-(N-morpholino- méthyl)isoxazole. L'effet diurétique du N-(3-méthyl-4-chloroisoxazol- 5-yl-méthylèneoxy)carbamide dépasse de manière significati- ve celui de la théophylline.Le chlorhydrate de 3-méthyl-4- chloroisoxazol-5-yl-méthylamine possède également un effet hypotenseur prolongé mais il induit un effet bradycardique. Le très fort effet antifébrile du chlorhydrate de 3-méthyl- 4-bromo-5-(N-morpholino-méthyl)isoxazole est remarquable. La 1/10 partie de la dose DL50 de ce produit fait baisser la fièvre induite par les pyrogènes de manière identique que la dose de 20 mg/kg d'amidazophène. On a également déterminé l'effet anti- inflammatoire de ces nouveaux composés conformes à la pré- sente invention. Une dixième partie de la dose DL50 (i.v. sur la souris) était administrée aux rats puis on a déter- miné l'inhibition de l'oedème induit par l'administration locale de 0,05 ml/3mg de dextrane.Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau cidessous: composé Inhibition de l'oedème n0 de l'exemple (%) 7. (dérivé chloré) 38 15. (dérivé chloré) 36 16. 34 9. 32 13. 29 La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant, ou constituée par au moins un composé de formule générale (1) ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement compatible associé à des véhicules pharmaceutiques appropriés non-toxiques solides ou liquides. Ces véhicules peuvent être ceux généralement utilisés en pharmacie (comme le carbonate de calcium, le stéarate de magnésium, l'eau, le polyalkylèneglycol, l'amidon, etc...). Lesdites compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par des méthodes connues1 soit sous forme solide (tablettes, capsules, dragées, suppositoires etc...) soit sous forme liquide (solutions, suspensions, émulsions, etc...) La dose journalière des produits de formule géné- rale (I) dépend de plusieurs facteurs, comme l'activité du dérivé luimême, de la condition du. malade etc... et doit toujours être déterminée par la prescription du médecin. L'invention sera à présent complétée par des exemples donnés uniquement à titre d'illustration de l'ob- jet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune ma- nière une limitation. Les exemples 1 et 2 décrivent la préparation des composés de formule générale (II) utilisés en tant que produits de départ. À EXEMPLE 1 Préparation de 3-méthyl-4-haloqène-5-bromométhyl isoxazoles On dissout 0, 1 mole de 3,5-diméthyl-4-halogène isoxazole correspondant dans 150 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, puis on ajoute 0,5 g de benzoylpéroxyde. La solution est chauffée jusqu'à ébullition. On ajoute en- * suite 0,12 mole de N-bromosuccinimide par petitesquantités en une heure et demie, puis on laisse bouillir le mélange pendant 4-5 heures. Apres le refroidissement de la solution, le succinimide est séparé par filtration et le filtrat est évaporé. Le sirop résiduel est constitué par le 3-méthyl- 4-halogène-5-bromométhyl isoxazole (90-100 % de rendement), lequel produit peut être utilisé sans autre purification supplémentaire. EXEMPLE 2 Préparation de 3-phényl-4-éthoxVcarbonyl-5-bromométhyl isoxazole Le produit de départ est constitué par l'ester éthylique de l'acide 3-phényl-5-méthylisoxazole-4- carboxylique, puis l'on procède comme décrit dans l'exem- ple 1. EXEMPLE 3 Préparation de 3-méthyl-4-halogène-5- (2',2'-diéthoxy- carbonvl-2'-acétamidoéthyl)isoxazoles On met en suspension 0,1 mole d'hydrure de Na dans 25 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. On ajoute ensuite à cette suspension sous agitation et par petites portions, une solution de 0,1 mole de diéthyl-acétamido- malonate dans 45 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. On laisse ce mélange sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante, puis on ajoute une solution de 3-méthyl-4-halogène-5-bromométhyl-isoxazole dans 15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. On laisse ensuite sous agitation pendant encore 12-14 heures. Le mélange est en- suite versé sur de la glace pilée. La substance huileuse obtenue se solidifie lentement. On procède ensuite à la filtration et le gateau de filtration est lavé avec un mé- lange éther-éther de pétrôle 1:1. Le 3-méthyl-4-halogène- (2',2'-diéthoxycarbonyl-2'-acétamidoéthyl)isoxazole brut obtenu est ensuite recristallisé. Dérivé chloro: Rendement: 50 % p.f.: 111-112 C Recristallisation: à partir d'un mélange éthanol-eau analyse: calculé C/48,49, H%=5,52, N%=8, 08, Cl%=10,22 0 trouvé C%=48,13, H%=5,47, N/%=8,05, C%=1/0,-35 Dérivé bromo Rendement: 48 % p.f.: 118-119 C Recristallisation Analyse: calculé trouvé Dérivé iodo Rendement: 15 % p.f.: 97-99 C Recristallisation analyse: calculé trouvé : à partir d'éthanol C/o- 42,99, H%= 4,89, N%=7,16 C%= 42,95, H%= 4,99, N%= 7,14 : à partir d'un mélange éthanol-eau : C /= 28,37, H%= 4,37, N%= 6,38 : C/= 38,38, H%= 4,42, H%= 6,38 EXEMPLE 4 Préparation du chlorhydrate de DL-3-méthyl-4-halogénisoxazol- 5-vl-alanine On hydrolyse 0,1 mole de 3-méthyl-4-halogène-(2', 2',diéthoxycarbonyl-2',acétamidoéthyl)isoxazole par 220 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 8-12 heures à 100 C. On clarifie la solution par le charbon actif puis on la concentre au 1/5 du volume initial. Le précipité cristallin obtenu est séparé par filtration sèché sous vi- de dans un exsiccateur sous chlorure de calcium et hydroxyde de potassium, puis recristallisé. Dérivé chloro Rendement: 75 % p.f. 187-189 C (décomp.) Recristallisation: à partir de 6N HCl Analyse: Calculé: C%=34,87, H%=4,18, NM/11,62, C1% /14, 7, C1-% = 14,7 trouvé: C%=34,79, H%=4,16, N%=11,52, C1 /%14,57 C1-%=14,9 Dérivé bromo Rendement: 63 % p.f.: 206-207 C (décomp.) Recristallisation: à partir de 6N HCl Analyse: Caleulé: C%=29,44, H /=3,53, No/9,81, Cl-= 12, 41, Br/=27,99 trouvé: C /29,53, H%/3,60, N% /9,82, Cl-=12,40, Br /= 27,98 Dérivé iodo Rendement:10 % p.f.: 202-204 C (décomp.) Analyse: Calculé: C /%25,28, H /%3,03 trouvé C %=23,32, H%=o3,13 EXEMPLE 5 Préparation de bromhydrate de S-(3-méthyl-4-halogénisoxazol- -vl)-méthvl-isothiocarbamide ou de bromhydrate de S-(3- phényl-4-éthoxvcarbonyl-isoxazo 1-5-vl)-méthyl-isothio- carbamide On fait bouillir pendant 2 à 3 heures dans 30 ml d'alcool éthylique anhydre 0,11 mole de thiocarbamide avec 0,1 mole de 3-méthyl-4halogène-5-bromométhyl isoxazole ou avec 0,1 mole de 3-phényl-4-éthoxycarbonyl-5-bromo- méthyl isoxazole. La solution est refroidie, clarifiée par le charbon actif, puis diluée par 60-100 ml d'éther anhydre. Les cristaux blancs obtenus sont séparés par filtration, lavés à l'éther anhydre et recristallisés à partir d'éthanol anhydre. Dérivé 3-méthyl-4-bromo Rendement: 49 % p.f.: 173-174 C analyse: Calculé: C%=21,77, H%/=2,74, N%=12,68, S%=9,68 trouvé: C/=21,52, H%/=2,71, N%12,60, S%=9,85 Dérivé 3-méthyl-4-iodo Rendement: 40 % p.f.: 168-171 C Analyse: Calculé: C%=9,06, H%=2,40, Nj11,11, S /8,48 trouvé: C%=18,86, H%=23,3, N%=11,30, S /8,50 Dérivé 3-phényl-4-éthoxycarbonyle Rendement: 50 % p.f.: 200-202 C (décomp.) Analyse: Calculé: C%=43,52, H%4,17, N%=10,87, S%=8,29 trouvé: C/=43,21, H%-4,12, N%/=10,87, S%8,37 EXEMPLE 6 Préparation de 3-méthyl-4-chloro(bromo)-5- (phtalimido- oxyméth l)isoxazole On dissout 0,1 mole de 3-méthyl-4-chloro(bromo)- -bromométhyl isoxazole dans 120 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis on ajoute 0,11 mole de N-hydroxy-phtalimide et 0,11 mole de triéthylamine. Le mélange réactionnel est main- tenu dans un bain-marie à 100 C. On refroidt ensuite, puis on dilue par l'eau et on sépare les cristaux formés par fil- tration, on lave à l'eau froide et on recristallise. Dérivé chloro Rendement: 89 % p.f.: 152-153 C Recristallisation: à partir d'éthanol Analyse: calculé: C /53,54, H%3,10, N%F9,57, C1%=12,11 trouvé: C%=53,08, H%--2,99, N /%=9,58, C1%=12,15 Dérivé bromo Rendement: 90 % p.f. : 154-156 C Recristallisation: à partir d'éthanol/eau Analyse: Calculé: C%=46,31, H%=2,59, N%=8,31, Br%=23,7 trouvé: C%=47,0, H%=2,59, N /8,25, Br%=23,67 247863' EXEMPLE 7 Préparation de chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro(bromo)- -aminooxyméthyl isoxazole On dissout dans 500 ml de dichlorométhane ou de dichloroéthane anhydre 0,14 mole de 3-méthyl-4-chloro(bromo)- (phtalimidooxyméthyl)isoxazole. On ajoute ensuite 60g d'hydrate d'hydrazine à 98 % et la solution est laissée sous agitation pendant 16-20 heures à la température ambiante. Le phtaloyl-hydrazide après séparation est dissous, lavé avec le dichloroéthane et le filtrat combiné avec les eaux de lavage est évaporé. Le résidu est dissous dans 200 ml de l'éther anhydre, la solution est séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée au 1/3 du volume initial et saturée par Hcl anhydre. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éther anhydre et recristallisé. Dérivé chloro Rendement: 87 % p.f.: 198-200 C Recristallisation: à partir d'éthanol Analyse: Calculé: C%=30,17, Ho4,O5, Cl -%=17,81 trouvé: C%/30, 02, H%/=3,99, Cl/-%=17,78 anhydre N%=14,08,C1%=17,81, N%/=14,O6, Cl%=17,77, Dérivé bromo Rendement: 83 % p.f.: 180-182 C Recristallisation Analyse: Calculé trouvé : à partir d'éthanol :C%/24,66, H%3,11, Brz/o=32,80 : C%25,11, H%=3,08, Br/%=32,72 anhydre N/=11,5, C-% /=14,56, No/%=11,37, Ct-%=14,50, EXEMPLE 8 Préparation de N-(3-méthYl-4-chloro (bromo)isoxazol-5-yl- méthylèneoxy)-carbamide On dissout, en chauffant, dans 35 ml d'eau, 0,05 mole de chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro(bromo)-5-amino- oxyméthyl-isoxazole. On ajoute ensuite une solution de 0,055 mole de cyanate de potassium dans 45 mi d'eau chaude. On laisse bouillir le mélange pendant une demi -heure, on clarifie avec du charbon actif, puis on filtre à chaud. Le filtrat est refroidi et les cristaux obtenus sont sépa- rés par filtration puis lavés à l'eau-glacée. Dérivé chloro Rendement: 85 % p.f.: 157-158 C Recristallisation: à partir d'eau Analyse: Calculé: C /35,04, H%/=3,92, N/%=20,43, Cl1%17,24 trouvé: C%=34,83, H%=3,87, N%20,59, Cl%=17,18 Dérivé bromo Rendement: 60 % p.f.: 163 C Recristallisation: à partir d'eau Analyse: Calculé: C%28,82, H%=3, 22, N%=16,8, Br%/=31,95 trouvé: C%=29,11, H%=3,16, N%16,78, Bre=31,82. EXEMPLE 9 Préparation de 3-méthyl-4-chloroisoxazol-5-yl-méthylène- oxyquanidine On dissout dans 40 ml d'eau 0,04 mole de 3-méthyl- 4-chloro-5-aminooxy-méthyl isoxazole et on ajoute 1,8 g de cyanamide. Le mélange est laissé au repos pendant 12-14 heures à la température ambiante. On chauffe ensuite le mélange à 100 C pendant 40 minutes, puis on évapore sous vide. La masse cristalline ainsi obtenue est recristalli- sée à partir d'un mélange éthanol et diéthyléther. Rendement: 75 % p.f.: 176-178 C Analyse: Calculé: C%/29,89, H%-4,18, N%=23,24, Cl%--14,70, Cl-%=14,70 trouvé: C%=29,91, H%=4,68, N%=23,40, C1 /%14,62, C1 %=14,59 EXEMPLE 10 Préparation de 3-méthyl-4-chloro-5-(phtalimido-méthyl)- isoxazole On dissout dans 50 ml de N,N-diméthylformamide ou de l'acétone anhydre 0,1 mole de 3-méthyl-4-chloro-5- bromométhyl isoxazole. On ajoute ensuite 0,15 mole de phtalimide de potassium et le mélange est chauffé et main- tenu à 100"C pendant 5 heures. On refroidit ensuite le mélange et on le verse sur 0,5 kg de glace pilée. Le pré- cipité cristallin obtenu est filtré et lavé par l'éthanol glacé. Après séchage, le produit brut est recristallisé à partir d'éthanol. Rendement: 60 % p.f: 124-126 C Analyse Calculé: C%=56,43, H%/=3,28, N%/10, 12, Cl% /12,81 trouvé: C%=56,29, H% 3,28, N%-12,12, Cl%=12,86 EXEMPLE 11 Préparation de chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloroisoxazol- -Yl-méthylamine On dissout 0,1 mole de 3-méthyl-4-chloro-5- (phtalimido-méthyl)-isoxazole dans 250 ml de dichlorométhane anhydre puis on ajoute 52 g d'hydrate d'hydrazine à 98 %. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 24 heures. La 3méthyl-4-chloroisoxazol-5-yl-méthylamine est séparée du mélange réactionnel, puis on prépare son sel d'acide chlorhydrique. Le produit pur peut être obte- nu par recristallisation à partir d'éthanol anhydre. Rendement: 82 % p.f.: 178-480 C (décomp.) Analyse: Calculé Co/a=32,80, H9/4,40, N%=15,30, Cl% =19,23, Cl-%=1 9,23 Trouvé: C%=32,68, H%--4,36, N%=15,47, C1/%=119,25, Cl %=1 9,40 24.78634 EXEMPLE 12 Préparation du chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro(bromo)- -(N,N-diéthylaminométhyl)isoxazole On dissout 0,1 mole de 3-méthyl-4-chloro(bromo)- 5-bromométhyl-isoxazole dans 80 ml d'éthanol anhydre, puis on ajoute 0,22 mole de diéthylamine et la solution est por- tée à ébullition pendant deux heures. On évapore ensuite la solution au 1/3 du volume initial et on la dilue avec ml d'eau. On extrait ensuite en trois fois avec 45 ml d'éther, on lave et sèche sur du sulfate de magnésium, puis on sature par HCl anhydre. Le produit séparé est filtré, lavé à l'éther anhydre et recristallisé. Dérivé chloro Rendement: 82 % p.f.: 190-192"C Analyse: Calculé: C/c-A45, 19, H%=6,74, N%=11,71, C1%14,82, Cl 1-%4,82 trouvé: C%=45,62, H%=-6,68, N%=11,70, Cl%=14,68, Cl 1-=14,81 Dérivé bromo Rendement: 85 % p.f.: 198200 C Recristallisation: à partir d'éthanol anhydre Analyse: Calculé: C %=38,O, H%=5,67, N/%=9,85, C1 %=i2,46, Br%=-28,09 Trouvé: C%=37,68, HY=5,62, N%-9,60, C1-%=12,43, Br=2 8, 00 EXEMPLE 13 Préparation du chlzhydrate de 3-méthyl-4-chloro-5-(N- cyclohexylaminométhyl)isoxazole On dissout 0,1 mole de 3-méthyl-4-chloro-5- bromométhyl isoxazole dans 75 ml d'éthanol anhydre, puis on ajoute 0,11 mole de cyclohexylamine et 0,11 mole de triéthylamine. La solution est ensuite portée à ébullition pendant 2 heures. Le produit désiré est ensuite obtenu en procédant-de la même manière que décrite dans l'exemple 12. Rendement: 55 % p.f.: 225-227 C Recristallisation: à partir d'éthanol anhydre Analyse: Calculé: C%/50,O, H /6,49, No=10,60, Cl%=13,42, Cl -%=13, 42 Trouvé: C%49,52, H%/6,38, N%/=10,59, C1/13,50, Cl-%=13,69 EXEMPLE 14 Préparation du chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro-5-(N- pipéridino-méthyl)-isoxazole On dissout 0,04 mole de 3-méthyl-4-chloro-5- bromométhyl isoxazole dans 25 ml d'éthanol anhydre, puis on ajoute 0,44 mole de pipéridine et 0,44 mole de triéthyl- amine. La solution est portée à ébullition pendant 2 heures. Le produit désiré est ensuite obtenu en procédant de la même manière que décrite dans l'exemple 12. Rendement: 60 % p.f.: 213-214 C (décomp.) Recristallisation: à partir d'éthanol anhydre Analyse: Calculé: C/-=47,82, H%/6,42, N%/11,15, Cl%/=14, 11, Cl %=14,11 Trouvé: C%=48,05, H%/6,43, N%=11,15, C1%=14,00, Cl -%=13,97. EXEMPLE 15 Préparation du chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro(bromo)- - (N-morpholinométhyl) isoxazole On dissout dans 80 ml d'éthanol anhydre 0,1 mole de 3-méthyl-4-chloro(bromo)-5-bromométhyl isoxazole. On ajoute ensuite 0,11 mole de morpholine et 0,11 mole de triéthylamine et on porte à ébullition pendant 2 heures. Le produit désiré est obtenu en procédant comme indiqué dans l'Exemple 12. Dérivé Chloro Rendement: 62 % p.f.: 215-216 C Recristallisation: à partir d'éthanol anhydre Analyse: Calculé: C/%=42,56, H%5,55, N%/=11,03, Cl%13, 96, Cl-%=13,96 Trouvé: C%=42,96, Hz5,94, No/11,02, Cl%=13,89, Cl-/%=13,90 Dérivé bromo Rendement: 65 % p.f.: 216-218 C Recristallisation: à partir d'éthanol anhydre analyse: Calculé: C%=36,22, H%=4,73, N /%=9,45, Cl% /11, 88, Br /=26,77 Trouvé: C /%=36,63, H%=4,70, N%=9,52, Cl%-11,89, Br/o=26,79 EXEMPLE 16 Préparation du chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro-5-(bromo- éthylamino-méthyl)isoxazole On dissout 0,35 mole de 3-méthyl-4-chloro-5- bromométhyl isoxazole dans 390 ml d'acétone anhydre, la solution est refroidie entre -5 C à -100 C et on y ajoute, sous agitation, une solution de 19,6 ml d'éthylèneimine dans 80 ml d'acétone anhydre. On laisse la solution sous agitation pendant 2 heures, puis on la verse dans 1 litre d'eau glacée. Le précipité gluant obtenu est séparé et extrait tout d'abord avec 200 ml puis avec deux fois 100 ml d'éther. La phase organique (l'éther) est séparée du pré- cipité (8,2 g; p.f. 138-141 C), lavée deux fois avec 400 ml d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, concentrée au 1/3 de son volume initial et saturéeavec HCl anhydre. Le précipité obtenu est séparé par filtration et recristal- lisé à partir de l'éthanol anhydre Rendement: 25 % p.f.: 164-166 C Analyse: Calculé: C%33,O3, H%/4,35, N%/9,66, C1%/12,22, Cl-/%=12,22, Br% = 27,55 Trouvé: C 37,87, H>4,31, N%=10,05, C1 /%12,28 Cl/1-2,34, Br/%=27, 44 EXEMPLE 17 Préparation de 3 méthyl-4-chloro-5-(2', 6'-dichlorobenzal- amino-méthyl)isoxazole On dissout 0,065 mole du chlorhydrate de 3-méthyl- 4-chloroisoxazol-5-yl-méthylamine dans 50 ml d'éthanol anhydre, puis on y ajoute 0,07 mole de triéthylamine et 0,07 mole de 2,6-dichlorobenzaldéhyde. Le mélange réaction- nel est porté à ébullition pendant 1 heure, clarifié par le charbon actif, puis filtré, encore chaud. La solution est alors refroidie et les cristaux précipités sont séparés par filtration et recristallisés à partir d'éthanol. Rendement: 60 % p.f.: 86,5-87,5"C Analyse: Calculé: C%=47,47, H%/2,99, N%9,23, ClF35,04 Trouvé: C%/48,01, H /%=3,00, N%9,22, Cl% /=35,11 EXEMPLE 18 Préparation du chlorhydrate de 3-méth l-4-chloro-5-(2', 6' dichlorobenzylamino-méthyl)isoxazole On dissout dans 50 ml de méthanol anhydre 0,01 mole de 3-méthyl-4-chloro-5-(2',6'-dichlorobenzalamino- méthyl) isoxazole, puis on ajoute par petites portions et en refroidissant 0,5 g d'hydrure de bore et de sodium. On fait bouillir la solution pendant 20 minutes, puis on refroidit et évapore. Le résidu obtenu est dissous dans l'éther et la solution obtenue est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium. Le sel du produit fini désiré est séparé par HCl anhydre et recristallisé à partir d'éthanol anhydre. Rendement: 70 % p.f.: 192-194 C (Décomp.) Analyse: Calculé C%=42,H%:=3,54, N%=-8,19, Cl /131,10, Cl-% 0O,36 Trouvé: CO/=41,90, H%=3,31, N%=8,00, C1%=30,93, Cl 10,47 EXEMPLE 19 Préparation de 3-méthyl-4-chloro-5-rN-(p-acétamido-benzène- sulfonamido)-méth llisoxazole On ajoute à 0,06 mole du chlorhydrate de 3-méthyl- 4-chloroisoxazol-5-yl-méthylamine, 90 ml de dichlorométhane, 16,2 ml de triéthylamine et 16,2 g de chlorure p-acétamido- benzènesulfonique, puis le mélange est laissé sous agitation pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute en- suite 90 ml d'eau distillée, on agite très fortement et le produit précipite. Il est filtré, lavé à l'eau froide et recristallisé à partir d'éthanol. Rendement: 73 % p.f.: 183-184 C Analyse: Calculé: C%/45,41, H%-4,10, N%=12,22, S%9,32 Trouvé: C%/45,01, H%=4,06, N%=11,97, S%=9,33 EXEMPLE 20 Préparation de 3-méthyl-4-chloro-5- rN- (p-aminobenzène- sulfonamido) -méthyll isoxazole 0,02 mole de 3-méthyl-4-chloro-5-[N-(p- acétamido- benzènesulfonamido)-méthyll]isoxazole sont hydrolysés par 60 ml d'acide chlorhydrique N à 100 C pendant 5 heures. La solution chaude est clarifiée par le charbon actif et filtrée. Le filtrat est refroidi et les cristaux précipités sont séparés par filtration et recristallisés à partir de HCl N. Rendement: 94 % p.f.: 183-184 C Analyse: Calculé Co/-=43, 78, H%=4,01, N%=13,92, Cl%=11,75, S%/1 0, 62 Trouvé: C%=44,14, Hy=3,98, N%=13,50, C%=1 i,67, S%=10,61 EXEMPLE 21 Préparation de bis-chlorhydrate de 3-méthyl-4-chloro-5- (diméthylamino-éthylaminométhyl)isoxazole Une solution de chlorhydrate de 3-méthyl-4- chloroisoxazol-5-yl-méthylamine, 0,1 mole de chlorhydrate de diméthylamino-éthyl chlorure et 43 ml de triéthylamine dans 200 ml d'acétone anhydre est portée à ébullition pendant 6 heures, puis laissée au repos à la température ambiante pendant 12 heures. Le chlorhydrate de triéthyl- amine précipité est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu d'évaporation est dissous dans 35 ml d'éthanol anhydre, puis de nouveau évaporé. Le sirop jaune pale résiduel est redissous dans l'éther anhydre et la solution est saturée avec l'acide chlorhydrique. Le bis-chlor- hydrate de 3-méthyl-4-chloro-5-(diméthylamino-éthyl- aminométhyl)isoxazole précipité est séparé par filtration et séché sur du KOH. Rendement: 44 % p.f.: 150-160 C (décomp.) Analyse: Calculé: C%37,19, H%=6, 24, N%/=14,46 trouvé: C%/=37,76, H%/6,18, N%/t14,57. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embras- se, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Nouveaux dérivés d'isoxazole de formule générale (I) ci-après ou leurs sels d'addition d'acides R R2 \ z (1) dans laquelle:21 R représente un alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, *2 représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxy- carbonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rl représente un groupe de formule -CH(NH2)-COOH, ou un des groupes suivants: guanyl-thio, bis-[C1_4alcoxy- carbonyle-C1 _4alcanoylamido] -méthyle, amino-oxy, carbamoyl-amino-oxy, guanidino-oxy, phtalimido-oxy, ou un groupe de formule générale -NR3 R4 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de car- bone ou un groupe WU-halogène-(C_ 4alkyle), ou un groupe di-[C1 4alkyle]-amino-[C1 4alkyle], ou un grou- pe 2,6-dihalogénobenzyle ou un groupe p-amino-phényl- sulfonyle pouvant éventuellement être N- substitués par un alcanoyle contenant de I à 4 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone, R3 et R4 pouvant former, en outre, ensemble le groupe 2,6- dihalogéno-benzylidène ou encore ils peuvent former avec un atome d'azote adjacent un hétérocycle hexagonal pouvant éventuellement contenir l'oxygène en tant qu'un autre hétéroatome, sous réserve que si R représente le groupe méthyle et R1 le groupe guanyl-thio-,R2 représente exclusivement un atome de chlore. 2 ) Composés selon la Revendication 1, caracté- risés en ce que R,dans -la formule générale(I), représente le groupe méthyle. 3 ) Composés selon l'une quelconque des Revendi- cations 1 et 2, caractérisés en ce que R2, dans la formule générale (I), représente l'atome de chlore. 4 ) Composés selon la Revendication 1, caractéri- sés en ce qu'ils sont pris dans le groupe constitué par la 3-méthyl-4chloriosoxazo 1-5-yl-méthylèneoxy-guanidine, le 3-méthyl-4-chloro-5(bromoéthylamino-méthyl)isoxazole, le 3-méthyl-4-chloro-5-amino-oxyméthyl isoxazole, et leurs sels d'addition d'acides, et de préférence chlor- hydrates. ) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un com- posé de formule générale (1), selon la Revendication 1, ou son sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement compatible, ainsi qu'un véhicule approprié, inerte, non toxique, solide ou liquide. 6 ) Composition pharmaceutique selon la Reven- dication 5, caractérisée en ce que le principe actif est pris dans le groupe qui comprend la 3-méthyl-4-chloro- isoxazo 1-5-yl-méthylèneoxy-guanidine, le 3-méthyl-4-chloro- -(bromoéthylamino-méthyl)isoxazole, le 3-méthyl-4- chloro-5-amino-oxy-méthyl isoxazole. 7 ) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides de for- mule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (Ia) ci-après: R R2 C000R3 (Ia) CH2-0-NH-CO-R4 COOR3 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus et R3 et R4 représentent un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par réaction d'un composé correspondant à la formule géné- rale (II) ci-après R IR2 I (II) cN _H2-Br dans laquelle: R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un malonate de dialkyl-[C1 4 alcanoyl-amido] de formule générale (III) ci-après: 000R3 BC-NE-CO-R 4III) COOR 3 dans laquelle: R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus. 8 ) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule géneérale (Ib) ci-après: RX R2 I || g (Ib) CH2-CH-COOR I2 dans laquelle - R et R2 ont la même signification que ci-dessus, par hydrolyse d'un composé de formule générale (Ita). 90) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (Ic) ci-après R 2 le thiocarbamide. ) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (Id) ci-après: R R2 o (Id) 1C2-0-j dans laquelle: R et R2 ont la même signification que cidessus, par réaction d'un composé de formule générale (II) avec le N-hydroxy-phtalimide. ) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (Ie) ci-après: R 2 I I (le) -0-NH2 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, par réaction d'un composé de formule générale (Id) avec 1 'hydrazine. 12 ) Procédé selon la Revendication 11, caracté- risé en ce que l'on prépare un composé de formule générale (Ie), par hydrolyse en milieu acide d'un composé de for- mule générale (IV) ci-après: R 2 1o R (IV) NO' CE2-C0-_N=C R6 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, R5 et R6 représentent un groupe alkyle inférieur ou aryle ou encore R5 représente un groupe aryle et R6 un atome d'hydrogène. 13 ) Procédé selon la Revendication 11, caracté- risé en ce que l'on prépare un composé de formule générale (Ie), par réaction d'un composé de formule générale (V) ci-après R 2 j-z -0I o 7 (V) R8 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus et R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, avec l'hydrazine ou une (alkyl-inf.)-hydrazine et l'acide chlorhydrique. 14 ) Procédé selon la Revendication 11, carac- térisé en ce que l'on prépare un composé de formule géné- rale (Ie) par l'hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule générale (VI) ci-après: R R2 _ l N O CH2-O-NH-C-R9 o dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, ou d'un composé de formule générale (VII) ci-après: R 2 A'O (VII) NO HC%2-0-N=C-R1l 1 OR 10 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus et R10 et R11 représentent un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle. 15 ) Procédé selon la Revendication 11, caracté- risé en ce que l'on prépare un composé de formule générale (Ie) par l'hydrolyse en milieu acide d'un composé de for- mule générale (VIII) ci-après: / (VIII) CH2-O-NH--OR12 Il dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus et R12 représente le groupe t-butyle ou benzyle ou éthyle. 16 ) Procédé selon la Revendication 11, carac- térisé en ce que l'on prépare un composé de formule géné- rale (Ie), par réaction (après une éventuelle désacylation) du composé de formule générale (IX) ci-après: R R2 b(X) eRonl5 a CH2-OAc (X) dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus et Ac désigne un groupe alcanoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec une amine de formule générale (X) ci- après: H2N-X (X) dans laquelle: X représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy. 17 ) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule générale (If) ci-après: R 2 Il (If) N_ C ----1 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, par réac- tion du composé de formule générale (Ie) avec le cyanamide. 18 ) Procédé selon la Revendication 17, carac- térisé en ce que l'on prépare un composé de formule géné- rale (If) par chauffage d'un composé de formule (XI) ci-après: 247863q' (XI) en présence d'un composé de formule générale (Ie). 19 ) Procédé selon la Revendication 17, caracté- risé en ce que l'on prépare un composé de formule générale (If) par réaction du composé de formule générale (Ie) avec un composé de formule générale (XII) ci-après: R13-S-C (XII) dans laquelle: R13 représente un groupe alkyle inférieur ou d'un sel de ce composé. ) Procédé selon la Revendication 17,caracté- risé en ce que l'on prépare un composé de formule générale (If) par chauffage en présence d'halogénure d'ammonium d'un composé de formule générale (XIII) ci-après: (XIII) dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus. 21 ) Procédé selon la Revendication 17, caracté- risé en ce que l'on prépare un composé de formule générale (If) par réaction d'un composé de formule générale (XIV) ci-après: R 2 D A O2I1(XIV) dans laquelle: R, R2 ont la même signification que ci-dessus et Hal re- présente un atome d'halogèneavec le composé de formule générale (XV) ciaprès: NH H2_-C/ (XV) N'HN-Dii 22 ) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (Ig) ci-après: R 2 (Ig) RI ti R2 10..N1 od dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, par réaction d'un composé de formule générale (Ie) avec un cyanate alcalin. 230) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (Ih) ci-après: R R2 i R'.R_ (Ih) dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, R repré- sente un groupe alkyle en C1_4 ou un groupe cycloalkyle en C36 et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe 3-6 4 alkyle en C14, ou bien R' et R' peuvent former avec un 1-43 4 atome d'azote adjacent un hétérocycle hexagonal pouvant éventuellement contenir l'oxygène en tant qu'un autre hétéroatome, par réaction d'un composé de formule générale (II) avec une amine de formule générale (XVI) ci-après: R' dans laquelle: R' et R' ont la même signification que ci-dessus. 3 4 - 24 ) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (Ii) ci-après: R R2 II (Ii) N o CH2-NH-/CH2/2-Br dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, par réaction d'un composé de formule générale (II) avec l'éthylène imine. ) Procédé selon la Revendication 24, caracté- risé en ce que l'on prépare le composé de formule générale (Ii) par bromuration d'un composé de formule générale (XVII) ci-après: R 2 (XVII) NO CH2-NIH-CH2-CH2-OH dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus. 26 ) Procédé selon la Revendication 24, carac- térisé en ce que l'on prépare le composé de formule géné- rale (Ii) par réduction d'un composé de formule générale (XVIII) ciaprès: I i(XVIII) o CH2-NH--CH2-Br o dans laquelle R et R2 ont la même signification que ci-dessus. 270) Procédé de préparation des dérivés d'isoxazole ou de leurs sels d'addition d'acides, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (Ij) ci-après: R R2 B-O CH2-N dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, R re- présente un atome d'hydrogène et R" représente un atome d'hydrogène ou un groupe di-(C1_4alkyle)-amino-(C1_4 alkyle), un groupe 2,6-dihalogénobenzyle ou p-amino- phényl-sulfonyle éventuellement N-substitué par un groupe alcanoyle en C14; R" et R" peuvent former, en outre, ensemble le groupe 2,6-dihalogénobenzylidène ou encore ils peuvent former avec un atome d'azote adjacent un groupe phtalimido, par réaction d'un composé de formule générale (II) avec un phtalimide alcalin pour obtenir le composé de formule générale (Ik) ci-après: R R2 CHz- X (Ik) 0 CH 2- dans laquelle: R et R1 ont la même signification que ci-dessus, lequel composé (Ik), par réaction avec l'hydrazine (de préférence),donne un composé de formule générale (Il) ci- après: Ru R2 / (Il) CH2 -NH2 dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, lequel composé (Il) condensé (de préférence) avec le 2,6-dihalogéno-benzaldéhyde donne le composé de formule générale (Im) ci-après: R\ R2 IL ie - mHa) CH2-N=C - Rai/ dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, que l'on réduit par un agent de réduction de préférence. 28 ) Procédé selon la Revendication 27, carac- térisé en ce que l'on prépare le composé (Ij) par réaction d'un composé de formule générale (Il) avec le chlorure p- (C1 4alcanoyl)aminobenzensulfonique pour obtenir un produit de formule générale (In) ciaprès: R R gl A (In) N -O CH2-NH-S02- X -NH-Ao n dans laquelle: R et R2 ont la même signification que ci-dessus, et Ac désigne le groupe alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, lequel composé (In) est ensuite, de préférence,hydrolisé. 29 ) Procédé selon la Revendication 27, carac- térisé en ce que l'on prépare le composé de formule géné- rale (Ij) par réaction d'un composé de formule générale (Il) avec l'halogénure de di-(C1_4alkyle)-amino-(C1_4 alkyle).