Brevet FR2485532A1 — publié le 19811231

La présente invention est relative à de nouveaux déri- vés de benzothiazine, à un procédé pour leur préparation, ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques (notamment, des compositions anti-inflammatoires) les contenant. Dans le passé, des produits tels que l'acide acétyl salicylique, le fenoprofen, etc.. étaient utilisés comme agents anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Plus récemment, on s'est mis à utiliser couramment des produits tels que l'indométhacine, le diclofenac, etc.. du fait de leur activité anti-inflammatoire élevée. Tou- tefois, ces composés présentent des inconvénients, notam- ment un degré élevé de toxicité, un taux élevé d'incidence de troubles gastriques, une action de courte durée, etc.. C'est pourquoi des produits tels que le Piroxicam /3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzo- thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde) et le Sudoxicam /3,4- dihydro-2-méthyl-4-oxo-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothia- zine-3-carboxamide 1,1-dioxyde) ont été mis au point comme agents antiinflammatoires longue durée de la série des benzothiazines (brevet des E. U.A. 3.591.584). Bien que ces composés présentent une activité anti-inflammatoire puis- sante et de longue durée, leur haut degré de toxicité ain- si que le taux élevé d'incidence de troubles gastriques ne diffèrent pas sensiblement de ceux de l'indométhacine et du diclofenac. A également été mis au point (brevet japonais n 29373/1972), à titre d'agent anti-inflammatoire, un pro- duit dit Isoxicam ou /3,4-dihydro-2-méthyl-N-(5-méthyl- 3-isoxazolyl)-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde7. Ce composé présente une structure isoxazoli- que, de sorte que son degré de toxicité et d'incidence de troubles gastriques sont relativement faibles. Toutefois, son activité antiinflammatoire est moindre que celle du Piroxicam et du Sudoxicam. La présente invention a pour but de fournir des déri- vés de benzothiazine caractérisés par un faible degré de toxicité et une faible incidence de troubles gastriques, ainsi que par une activité antiinflammatoire puissante et de longue durée. La présente invention a pour objet un N-(6-haio-2- pyridyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine- 3-carboxamide l,l-dioxyde (dit ci-après "composé n l) répondant à la formule: OH 0N (l) dans laquelle le noyau benzothiazine est, pour plus de commodité, représenté sous la forme énol avec un groupe hydroxyle en position 4 mais présente en fait une tautomérie céto-énol, et X représente un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore ou de fluor. Le composé n l défini ci-dessus est utilisable comme agent anti-inflammatoire. On peut préparer le composé n l en chauffant du 3,4- dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxyde de méthyle (composé connu, décrit dans J. Med. Chem., 14, 1171, 1971) et de la 2-amino-6-halopyridine dans du xylène, afin de les condenser. Il est préférable d'effectuer cette réaction en utilisant les réactifs en un rapport molaire de 1/1 ou en utilisant un léger excès de 2-amino-64alopyridine. Habituellement, la température de réaction est de l'ordre de 100 à 1500C et le temps deréac- tion est de 2 à 30 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange réactionnel afin de provoquer la précipitation et la cristallisation du produit cherché. On sépare ce produit, par exemple par filtration, puis on le lave à l'aide de xylene, d'un alcool, de chloroforme, etc. afin d'obtenir des cristaux très purs. La structure du produit cherché peut être confirmée par analyse élémentai- re, spectroscopie de RMN, etc.. Comme exemples représentatifs de composés n l, on ci- tera: ie N-(6-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4-aco- 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde (dit ci-après Composé n l-1) et le N-(6-fluoro-2-pyridyl)-3,4-dihydro- 2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1- dioxyde (dit ci-après composé n 1-2). En ce qui concerne l'activité antiinflammatoire, sa durée, l'incidence de troubles gastriques et la toxicité (DL50), ces composés ont été évalués comme décrit dans les exemples 3 à 6 ci- après. Les résultats ainsi obtenus sont résumés au tableau 1, afin de permettre une comparaison avec des médicaments de référence comme le Piroxicam, le Sudoxicam et l'Isoxi- cam, avec des agents anti-inflammatoires classiques comme l'indométhacine et le diclofenac, ainsi qu'avec des compo- sés analogues bien connus comme le N-(5-chloro-2-pyridyl)- 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxa- mide 1,1-dioxyde (dit ci-après composé de type 5-chloro- ].5 2-pyridyle) et le N-(6-méthyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2- méthyl-4-oxo-2H-benzothiazine-3-carboxamide l,l-dioxyde (dit ci-après composé de type 6-méthyl-2-pyridyle). TABLEAU 1 Activité! Troubles Indice Toxicité Marge de anti-infam4 gastri- thérapeuaig-e sécurité matoire ques tique DL50 DL 50, 5 Composés testés IDU 50 0 5 DE 50 /50 50 (mg/kg) (mg/kg) '(mg/kg) I _______ Composs Compose 6 suivant 1Com1|6,5 |200 30.8 4d000 615 suivant V: No. 1-1 nvention compo sé 7,5 1 297 39.,6 > 5,00 >667 No. 1-2 Composés Piroxicam 1t,75 8, 2 4,7 490 280 Sudoxicam5,l 11,8 2;3 500 98 Isoxicam 15,5 250 16,1 5o000 322 Indo- ndo m i 4,6n 5,4 1,2 17 3,7 m'thacine Diclo- fencli 5 0 9 2 1 8 420 8 fenac Composé -chloro- * 2-pyridyle Composé 6méthyl- 4; 5 51 1' 1 1 2-pyridyle! c Lorsque ce composé est administré par voie orale à la dose de 6,5 mg/kg, le taux de suppression de l'oedème est très faible, de 18,9% (cf. tableau 2). C'est pour- quoi on n'a pas poursuivi les tests avec ce composé. è Cette valeur est rapportée dans Pharmacometrics, 6(6), 1285 (1972). dee Cette valeur est rapportée dans Folia Pharmacologica Japonica, 69, 319 (1973). Il découle des résultats rapportés au tableau 1 que les dérivés de benzothiazine comprenant les composés sui- vant la présente invention (composés n 1-1 et n 1-2), le Piroxicam, le Sudoxicam et l'Isoxicam sont tous supérieurs à l'indométhacine et au diclofenac des points de vue indi- ce thérapeutique et marge de sécurité. Entre autres, l'in- dice thérapeutique et la marge de sécurité des composés n 1-1 et 1-2 sont remarquablement élevés. Il s'ensuit qu'on estime que l'utilisation clinique des composés n 1-1 et 1-2 entraîne très peu de risques de provoquer des effets secondaires (c'est-à-dire des troubles gastriques), comme c'est souvent le cas après administration d'agents anti- inflammatoires non stéroidiens. En outre, les composés n 1-1 et 1-2 présentent une excellente durée de leur activi- té anti-inflammatoire, comme mis en évidence au tableau 3 donné à l'exemple 4. Il va de soi, d'après ce qui précède, que les composés n 1-1 et 1-2 présentent non seulement une.activité anti- inflammatoire puissante et de longue durée, mais également un très haut degré d'innocuité. Suivant le type des symptomes et leurs sites de mani- festation, les composés n 1-1 et 1-2 peuvent être adminis- trés sous diverses formes: par exemple sous forme de pré- parations à administrer par voie orale, telles que: com- primés, gélules, poudres, granules, etc.; de suppositoires; de préparations liquides; de pommades; de solutions injec- tables pour injections intraveineuses, intramusculaires et autres; etc.. Toutefois, il est préférable de les administrer sous la forme de préparations à absorber par voie orale et de suppositoires. La posologie, chez l'adulte, est de 1 à 50 mg et, de préférence, de 5 à 20 mg de prin- cipe actif. Habituellement, il suffit d'administrer les composés n0 1-1 ou 1-2 une fois par jour. Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention contiennent l'ingrédient actif à une concentra- tion d'environ 10 à 95% et, de préférence, de 15 à 90%. On peut les préparer par n'importe quelle technique clas- sique bien connue, par exemple par malaxage, transforma- tion en granules, enrobage à l'aide de sucre, dissolution et lyophilisation. Par exemple, on prépare une composi- tion pharmaceutique à administrer par voie orale en mélan- geant l'ingrédient actif avec un véhicule solide, puis en ajoutant éventuellement les additifs souhaitables. En particulier, on utilise des sucres, des dérivés cellulosi- ques, du phosphate de calcium, etc.. comme véhicule; et on utilise des liants, des agents de désintégration (comme l'amidon), des régulateurs de l'écoulement, des lubrifiants etc. comme additifs. En outre, suivant le type de prépara- tion, on peut incorporer toutes substances appropriées dans les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Exemple 1 Préparation du N-(6-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2- méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1- dioxyde (1) Synthèse de la 2-amino-6-chloropyridine Dans un autoclave de 1 litre on introduit 100,6 g (0,68 mole) de 2,6-dichloropyridine et 500 ml d'une solu- tion d'ammoniaque à 29%. On porte le mélange résultant à 1900C et on agite pendant 5,5 heures. On abandonne le mé- lange pendant une nuit afin au'il refroidisse; on sépare le précipité résultant, par filtration, et on lave à l'eau glacée. On dissout ensuite le précipité dans 500 ml de dichlorométhane et on lave la solution résultante à l'aide de 400 mi d'eau. On sèche la couche dichlorométhanique sur sulfate de sodium anhydre, puis on concentre à sec, obte- nant ainsi 62,8 g de cristaux jaune pale ayant un point de fusion de 73 C, avec un rendement de 71,8%. La chromato- graphie en couche mince (CCM) (avec un système -solvant constitué par un mélange 25/1 de CH2C12 et d'EtOH) donne un Rf de 0,36. (2) Synthèse du N-(6-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2- méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde On chauffe un mélange de 5,38 g (0,02 mole) de 3,4- dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-benzothiazine-3-carboxylate 1,1- dioxyde de méthyle, 3,86 g (0,03 mole) de 2-amino-6-chlor- pyridine, et 100 ml de kylène au reflux pendant 7 heures au cours desquelles le méthanol formé par cette réaction est éliminé en continu par distillation. On abandonne le mélange pendant une nuit, afin qu'il refroidisse. On sépa- re le précipité résultant, par filtration, on le lave en l'agitant dans un mélange 1/1 de méthanol et de chlorofor- me tiède, on le recueille par filtration et on le sèche, obtenant ainsi 4, 15 g d'un produit final ayant un point de fusion de 269-270 C (décomp.), avec un rendement de 56,7%. Analyse élémentaire: pour C15H12ClN304S (M = 365,791) C H Cl N S Calculé: 49,25 3,31 9,69 11,49 8,46 Trouvé: 49,36 3,38 9,89 11,66 8,66 Spectre de RMN (DMSO-d6, 100 C) 2,84 (3H, s, N-CH3) 7,34 et 8,0 (7H, m, C6H4 et C5H3N) 9,3 (1H, large NH) ,34 (1H, large OH). Spectre IR (KBr): 3305, 1638, 1580, 1530, 1442, 1412, 1360, -1 1302, 1190, 1170, 1052, 842, 750 cm Exemple 2 Préparation du N-(6-fluoro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-méthyl- 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde (1) Synthèse de la 2amino-6-fluoropyridine On introduit, dans un autoclave, 4,75 g de 2,6-diflu- oropyridine et 48 ml l'ammoniaque à 29%. On porte le mé- lange résultant à 150 C et on agite pendant 45 minutes. On abandonne le mélange pendant une nuit afin qu'il re- froidisse. On sépare le précipité résultant, par filtra- tion, et on le lave à l'eau glacée. Puis on dissout le précipité dans 50 ml de dichlorométhane et on lave la so- lution résultante à l'aide de 40 ml d'eau. On sèche la couche dichlorométhanique sur sulfate de sodium anhydre, et on concentre à sec. On recristallise le résidu résul- tant dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, obte- nant ainsi 3,4 g de cristaux ayant un point de fusion de 56-58 C, avec un rendement de 75%. (2) Synthèse du N-(6-fluoro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2- méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde On chauffe un mélange de 7,68 g (0,0285 mole) de 3,4- dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-benzothiazine-3-carboxylate 1,1- dioxyde de méthyle, 4,8 g (0,0428 mole) de 2-amino-6-fluo- ropyridine, et 29 ml de xylène, au reflux, pendant 17 heu- res au cours desquelles le méthanol formé par la réaction est éliminé en continu par distillation. On abandonne le mélange pendant une nuit afin qu'il refroidisse et on sé- pare le précipité résultant par filtration. On concentre le filtrat, on le refroidit, obtenant ainsi un précipité supplémentaire qu'on réunit au premier et on lave au chlo- roforme chaud. On obtient ainsi 7,2 g de cristaux ayant Li point de fusion de 246-248 C (décomp.) avec un rendement de 72,3%. Analyse élémentaire: pour C15H2FN30S (M = 349,35) 12N304S C H F N S Calculé: 51,55 3,46 5,44 12,03 9,18 Trouvé: 51,69 3,23 5,55 12,29 9,14 Spectre de RMN (DMSO-d6) S = 2,87 (3H, s, N-CH3); 6,92- 7,1 et 7,85-8,2 (7H, m, C6H4 et C5H3N); 10,70 (1H, large OH). Exemple 3 On évalue l'actIvité anti-inflammatoire comme suit: On utilise, par lots de 7, des rats Wistar mâles. On met le cormposé à tester en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 0,2% et on l'administre à la dose de 0,5 ml/100 g de poids corporel. Une heure après l'admi- nistration du composé à tester, on injecte 0,1 ml d'une solution de carragénine à 1% (aui provoque une inflamma- tion) par voie sous-cutanée, dans la plante de lapatte pos- térieure droite de chaque rat. Trois heures après l'injec- tion de carragénine, on sacrifie chaque rat à l'aide d'éthen On ampute lespattesdes deux membres postérieurs à l'articula- tion de la cheville et on les pèse, afin de déterminer la différence de poids entre les deux pattes. On évalue ensui- te le pouvoir qu'a le composé à tester de supprimer l'oed- me provoqué par la carragénine en comparant la différence entre les poids des pattes du groupe testé et les poids des pattes d'un groupe témoin (constitué par des rats auxquels seul le solvant a été administré). On calcule le taux de suppression de l'oedèmre d'après l'équation suivante: Taux de suppression de l'oedème (%) = (Différence (g) entre les poids des pattes du lot témoin)-(Dif- (Différence (g) entre les poids des férence (g) entre le poids des pattes du lot testé) x 100 pattes du lot témoin) Les résultats ainsi obtenus sont rapportés au tableau 2 ci- apres. ExemDle 4 On étudie la durée de l'activité anti-inflammatoire comme suit: En utilisant les valeurs de DE50 déterminées à l'exemple 3, on étudie la durée de l'activité anti-inflam- matoire en faisant varier le temps de prémédication. Le temps de prémédication est défini comme le temps écoulé entre l'administration d'un composé à tester et l'injec- tion de carragénine. Les tests sont effectués en substance comme décrit à l'exemple 3. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 3 ci-après. 6 'Z8 t ' L Z 6 '81 ú '69 :81S Z '6Z ú 'úL i '.L5s 8gZZ c ú ú '69 ú1 L O0ú ú%.69 s gL S Sl 6'91 i '9L 0 'LS ú'glh 6 9Z S'9 SL ' S 9 O *'01 SO,Z SZ; I 0:.0ú oOzS O0'0I O '51 OS ' S zZ S L 'úC O;'01 O'S S:Z SZ'I S9 'Z SZ '1 Sú39 O0 a!Ap!aXLd-:-IXm addl ap asoduioDi ú I adil ap asodumOD ! au-De lp GuIP a; oT a mielDIXO sú1 ú1 i OZ eD TxopnI5 aS EEDIXOI 1& 9'99 0'91 9'1S O '8 O'ZúS 01O i S L O'O OZ Z-I ON 9soduiOaJ O' IL O '9 9 0S O is 9 úbOS(O 's s e9 t '61 O Z 1-1 ' o; ps od=Dl aDtuQppij ap (Od asa ZO. ap uo!sseiddns aur uoIssaiddns TABLEAU 3 Taux de suppression de l'oedème (%) chez le rat l au bout de divers temps de prémédication 1 hr. 3 hrs.! 6 hrs. 12 hrs. 24 hrs.148 hrs. . .oos:r.1 _ l Coenp.s6 Ac 7-l 55.4;-bd, a 48.3 40;3 22,6 qs CoMDosvNo. 12. 6 43,81 207 3,4 s4o. -2 56,6 54.8 9 43.2, I Pi roxican 57,6 55.3 40,0 38,8 15.3 1,7 Sudoxicamr 49,8 52,1 39,5 31,6 10,4 -2,4 Isoxi-cam 54,2 2 | 45 8 36 3 19.5 1,1 Indomiéthacine 49,4 57,6 29,4 18,8 -3,5 Diclofenac 45. 9 24,7 17,6 11,8 -1.2 Exemple 5 On évalue l'incidence de troubles gastriques chez le rat comme suit: On utilise, par lots de 5 à 7, des rats Wistar mâles de 8 semaines. Après les avoir fait jeuner pendant 18 heures ou plus,on administre le composé à tes- ter par voie orale. Six heures plus tard, on sacrifie cha- que rat par décapitation. On prélève l'estomac, on y intro- duit 10 ml de sérum physiologique, puis on fixe dans du formol à 5%. Au bout de 10 minutes environ, on incise l'es- tomac le long de la grande courbure et on observe à lbeil nu la présence ou l'absence de troubles gastriques (en particulier s'il y a ou non érosion). Conformément au pro- tocole d'essai Litchfield-Wilcoxon, on calcule, sur la base du tout-ourien, la dose provoquant une érosion chez % des animaux testés (DU50). Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 4. TABLEAU 4 Exemple 6 On étudie la toxicité aigUe comme suit: On utilise, par lots de 5,des souris mâles ddY. On met le composé à tester en suspension dans une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,2% et on l'administre par voie orale à la dose de 0,1 ml/10 g de poids corporel. Puis on met les animaux en observation pendant 7 jours. On calcule la va- leur de DL50 sur la base de la mortalité au dernier jour. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 5. TABLEAU 5 Composé no] Composé n iroxicam ________________ L Nombre de morts/ Nombre total d' animaux testés 0/5 2/5 3/5 0/5 0/5 0/5 0/5 1/5 1/5 4/5 /5 Composé testé DU50 (mg/kg, p.o.) Composé n 1-1 200 Composé n 1-2 297 Piroxicam 8,2 Sudoxicam 11,8 Isoxicam 250 Indométhacine 5,4 Diclofenac 9,2 Composé de type 6-méthvl-2-pyridyle 5,1 DL50 (mg/kg, Do.) 4.000 5.000 I TABLEAU 5 (suite) CcIoposé testé Dose Nonbre de mcrts/ DL50 Id'm/g P0)Nobore total (mg/kg, r d'animaux testés (mg/kg,p.o.) Sudoxicam 200 0/5 500 400 2/5 l &800 4/5 1.000 5/5 Isoxicam 3.000 0/5 5.000 I4.000 1/5 t ________________5.000 3/5 1-/ Exemple 7 On prépare des comprimés contenant du composé n 1-1, ayant la composition suivante: Composé n 1-1 10 mg Amidon de mais 270 mg Polyvinyl pyrrolidone 15 mg Stearate de magnésium 5 mg En utilisant un appareil à fabriquer des comprimés, on mélange les ingrédients ci-dessus et les comprime en un comprimé. Exemple 8 On prépare des gélules contenant du composé n 1-1, ayant la composition suivante: Composé n 1-1 10 mg Amidon de mais 230 mg Lactose 50 mg Stearate de magnésium 10 mg On mélange les ingrédients ci-dessus et on les en- ferme dans une capsule en gélatine dure. Exemple 9 On prépare des suppositoires contenant du composé n 1-1 en mettant 20 mg de composé n 1-1, sous forme d'une fine poudre, en suspension dans 5 ml de O.D.O. (triglycé- rides d'acides gras à chaîne moyennement longue, produits par Nisshin Seiyu Co.) et on enferme la suspension résul- tante dans une capsule de gélatine molle. REVENDICATIONS 1. Composé choisi parmi les N-(6-halo-2-pyridyl)-3,4- dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxydes. 2. Composé suivant la revendication 1, qui est le N-(6-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde. 3. Composé suivant la revendication 1, qui est le N-(6-fluoro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde. 4. Composition pharmaceutique ayant notamment des propriétés antiinflammatoires, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation de N-(6-halo-2-pyridyl)- 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxa- mide 1, 1-dioxydes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3,4-dihy- dro-2-méthyl-4-oxo-2H-benzothiazine-3-carboxylate 1,1- dioxyde avec une 2-amino-6-halopyridine.