Brevet FR2473884A1 — publié le 19810724

La présente invention concerne des associations d'une m-halo--d-t- butylaminopropiophénone ou d'un sel d'addition d'acide pharrLacologi-uement et pharma- ceutiquement acceptable d'une telle substance, avec un tranquillisant du type des benzodiazépines, des formules pharmaceutiques comprenant ces associations, la prépara- tion de ces associations et formules et leur emploi en médecine humaine. La m -chloro-_-t-butylaminopropio- phénone, la m-fluoro-d-t-butylaminopropiophénone et leurs selsd'addition d'acides pharmacologiquement et pharmaceu- tiquemnent acceptables sont connus pour avoir des effets antidépresseurs lorsqu'ils sont essayes suivant les techniques normales (voir par exemple le brevet britanni- que N 1 340 032). On sait aussi qu'un certain nombres de composés du type des benzodiazépines ont été proposes en médecine humaine comme tranquillisants (anxiolytiques) pour le traitement, entre autres, de l'anxiété, et qu'à un degré variable ils ont trouvé un accueille clinique favorable. Certaines de ces substances entraînent toute- fois une somnolence et des altérations fonctionnelles, effets secondaires qui sont souvent gênants en limitant les potentialités du receveur (voir par exemple l'ou- vrage intitulé "The pharmacological Basis of Therapeutics", Goodman L.S. and Gilman A. eds., Macmilan Publishing Co., Inc., 5ème édition (1975), pages 187 à 193, et 4artindal: The Extra Pharmacopoeia Wade A. ed., The pharmaceutical Press, 27ème édition (1977), pages 1515 à 1570). Les tranquillisants benzodiazépiniques induisant un état de somnolence comprennent les suivants: 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridinyl)-2H-1,4- benzodiazépine-2-one (bramazépam); 7-chloro-N-méthyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine- 2-amine 4-oxyde (chlordiazépoxide) et ses sels; acide 7-chloro-2,3-dihydro-2,2-dihydroxy-5-phényl- 1H-1,4-benzodiazépine-3-carboxylique (clorazépate) et ses sels; 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4- benzodiazépine-2-one (diazépam); 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy- 2H-1,4-benzodiazépine-2-one (lorazépam); 7-chloro-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-lH-1,4- benzodiazépine (médazépam) et ses sels; 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1, 4- benzodiazépine-2-one (oxazépam); et 7-chloro-1-(cyclopropylméthyl)-1,3-dihydro-5-phényl- 2H-1,4-benzodiazépine-2-one (prazépam). La présente Demanderesse a trouvé que l'altération fonctionnelle et la somnolence chez l'homme, qui suivent l'administration d'un tranquillisant benzodia- zépinique provoquant un état de somnolence, peuvent être empêchées par l'administration concomitante d'un composé choisi parmi la m-chloro-d_-tbutylaminopropiophénone, la m-fluoro-'\-t-butylamino-propiophénone et leurs sels d'addi- rion d'acides pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables. Des indications appropriées pour l'adminis- tration de ces deux agents de cette manière comprennent: (a) le traitement chez l'homme d'un état à la fois d'an- goisse et de dépression, en particulier dans les cas o une altération fonctionnelle ou une somnolence sont gê- nantes et (b) le traitement de l'angoisse chez l'homme dans le cas o une altération fonctionnelle o une somnolence sont également gênantes. La propiophénone et la benzodiazépine peuvent être données à l'hoame par toute voie appropriée mais de préférence par la voie orale ou paren- térale (hypodermique, intradermique,intramusculaire ou intra- veineuse), et il est souhaitable de choisir la même voie pour les deux substances. Les doses respectives de la propiophé- none et de la benzodiazépine dépendent de plusieurs fac- teurs tels que l'idiosyncrasie du receveur, la nature précise et la gravité de l'état à traiter et la voie d'administration, et elles restent à la discrétion du médecin traitant. Une dose de la propiophénone est effi- cace pour éviter l'altération fonctionnelle et la somno- lence induites par la diazépine sera généralement de 15 à 600 mg et plus souvent de 20 à 450 mg, quotidienne- ment. La dose voulue est de préférence donnée en deux à qua- tre scus-doses qui sont administrées à des intervalles de temps appropriés au cours de la journée; par exemple, dans le cas de trois sous-doses, chacune sera générale- ment de 5 à 200 mg et plus souvent de 5 à 150 mg. Pour l'homme adulte, une dose quotidienne convenable sera ordinairement de 60 à 600 mg et plus souvent de 75 à 450mg, et si elle est administrée en trois sous-doses, chacune sera généralement de 20 à 200 mg et plus souvent de 25 à 150 mg. Pour des enfants, une dose quotidienne conve- nable sera ordinairement de l'ordre de 25 à 50 % de la do- se pour adultes, c'est-à-dire en général de 15 à 300 mg et plus souvent de 20 à 225 mg, et si elle est donnée en trois sous-doses, chacune de celles-ci sera en général de 5 à 100 mg et plus souvent de 5 à 75 mg. Si la propiophénone est administrée par la voie orale, une dose quotidienne efficace sera en général de 60 à 600 mg, avantageusement donnée en trois sous-doses de 20 à 200 mg chacune, et plus souvent de 75 à 450 mg en trois sous-doses de 25 à 150 mg. Pour l'homme adulte, la dose quotidienne par la voie orale sera ordinairement de 225 à 600 mg, avantageusement donnée en trois sous-doses de 75 à 200 mg chacune, et plus souvent de 300 à 450 mg, avantageusement en trois sous-doses de 100 à 150 mg cha- cune. Pour des enfants, la dose quotidienne par la voie orale sera ordinairement de 60 à 300 mg, avantageusement donnée en trois sous-doses de 20 à 100 mg, et plus souvent de 75 à 225 mg, avantageusement en trois sous-doses de à 75 mg chacune. Si la propiophénone est administrée par la voie parentérale (hypodermique, intradermique, intramusculai- re ou intraveineuse), la dose quotidienne efficace sera ordinairement de 15 à 375 mg, avantageusement donnée en trois sous-doses de 5 à 125 mg chacune, et plus souvent de 20 à 300 mg, avantageusement en trois sous-doses de 5 à 100 mg. Pour l'hmanme adulte, la dose quotidienne par la voie parentérale sera ordinairement de 60 à 375 mg, avan- tageusement en trois sous-doses de 20 à 125 mg chacune, et plus souvent de 75 à 300 mg, avantageusement en trois sous doses de 25 à 100 mg. Pour des enfants, la dose quotidienne par la voie parentérale sera en général de à 180 mg, avantageusement en trois scus-doses de 5 à 60 mg chacune, et plus souvent de 20 à 150 mg, avantageusement en trois sous-doses de 5 à 50 mg. Les doses et sous-doses antidépressives quotidiennes de la propiopliénone se situent en général dans les limites que l'on vient d'indiquer comme "plus souvent" efficaces pour empêcherlesaltératiors fonction- nelleset la somnolence. On pourra trouver dans la littérature une information ccnplète sur les doses et les régimes d'administration des benzodiazépines, par exemple dans "ABPI Data Sheet Campendium" 1979-80 publié par Pharmind Publications Limited, et "Physicians' Desk Reference", 33ème édition (1979), publication de la Medical Economics Campany. La propiophénone et la benzodiazépine peuvent être administrées séparément, à l'état des sub- stances chimiques pures ou en formules pharmaceutiques, mais il est plus commode et par conséquent souhaitable de les donner en une association. Les deux composés se- ront de préférence présentés en une formule associée comprenant (1) un composé choisi parmi la m-chloro-&-c- butylaminopropiophénone, la m-fluoro-'-t-butylaminopropio- phénone et leurs sels d'addition d'acides pharmacologique- ment et pharmaceutiquement acceptables,et (2) un tranquilli- sant benzodiazépinique provoquant un état de somnolence, avec un ou plusieurs véhicules acceptables et si 1 'on veut d'autres agents thérapeutiques. Les véhicules doi- vent être "acceptables", terme signifiant qu'ils doivent être compatibles avec les autres ingrédients de la formule et sans effet nocif pour le receveur. Les formules comprennent celles qui sont propres à une administration par la voie orale ou paren- térale (hypodermique, intradermique, intramusculaire ou intraveineuse), mais la voie d'administration la meilleure dépend par exemple de l'état du receveur. Les formules peu- vent être avantageusement présentées en doses unitaires (unitésde prise) et on peut les préparer par toutes les méthodes bien connues de la pharmacie galénique, qui comprennent l'association de la propiophénone et de la benzodiazépine (c'est-à-dire des ingrédients actifs) avec le véhicule constitué d'un ou de plusieurs ingrédients auxiliaires. D'une manière générale, les formules sont préparées par mise en association homogène et intime des ingrédients actifs avec des véhicules liquides ou des véhicules solides finement divisés ou les deux à la fois, puis, si cela est nécessaire, mise du mélange sous la for- me de formule voulue. Les formules selon la présente invention pour une administration orale peuvent être présentées en unités séparées telles que capsules, cachets ou cam- primés, chacune contenant une quantité déterminée de cha- que ingrédient actif; ou bien sous forme de poudres ou granules; en solution ou en suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux; ou encore en émulsion liquide huile- dans-l'eau ou eau-dans-huile. Les ingrédients actifs peu- vent aussi être présentés sous forme de bols ou grosses pilules, électuaires ou pâtes. Les comprimés peuvent être formés par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plu- sieurs ingrédients auxiliaires. On peut les préparer en comprimant dans une machine appropriée les ingrédients actifs, par exemple sous forme de poudres ou de granules, le cas échéant mélangés avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un agent surfactif-ou dispersant, ou bien en moulant dans une machine appropriée un mélange des composés pulvérulents humidifié par un diluant li- quide inerte. Les comprimés peuvent être facultativement enrobés ou entaillés, et ils peuvent être formulés de ma- nière à libérer lentement ou d'une manière réglée les ingrédients actifs qu'ils contiennent. Les formules pour l'administration paren- térale comprennent des solutions injectables stériles, aqueuses ou non aqueuses, pouvant contenir-des anti- oxydants, des tampons, des bactériostatiques et des solu- tés rendant la formule isotonique avec le sang du rece- veur, ainsi que des suspensions stériles, aqueuses ou non aqueuses, qui peuvent comprendre des agents de mise en suspension et des agents épaississants. Ces formules peuvent être présentées en unités de prise ou dans des récipients à plusieurs doses, par exemple en ampoules scellées ou en flacons, et elles peuvent être conser- vées à l'état lyophilisé, ne nécessitant ensuite que l'addition du véhicule liquide stérile, par exemple d'eau pour injections, aussitôt avant l'emploi. Avec des poudres, granules ou comprimés stériles du type que l'on vient d'in- diquer, on peut préparer des alutions ou des suspensions injectables extemporanées. Naturellement, en plus des ingrédients qui ont été spécifiquement indiqués ci-dessus, les for- mules selon l'invention peuvent comprendre d'autres agents usuels pour le type de formule c-onsidéré,par exemple des parfums pour une formule donnée par la voie orale. Les formules en unités de prise préférées sont celles contenant une dose ou une sous-dose quotidien- ne de chacun des deux ingrédients actifs, ou une frac- tion appropriée. En ce qui concerne la propiophénone, des quantités convenant pour une présentation en doses uni- taires (unitésde prise) comprennent les suivantes: (a) pour l'administration orale: 25 mg, 50 mg, 75 mg, mg et 150 mg; (b) pour l'administration parentérale: 6,25 mg, 12,5 mg, mg, 50 mg et 100 mg. En ce qui concerne la benzodiazépine, des quantités convenant pour une présentation en unités de prise comprennent les suivantes: (a) pour l'administration orale: chlordiazépoxide et ses sels: 5 mg, 10 mg et 25 mg: clorazépate et ses sels.: 3,75 mg, 7,5 mg, 11,25 mg, 15 mg et 22,5 mg; diazépam: 2 mg, 5 mg et 10 mg; lorazépam:0,5 mg, 1 mg et 2 mg; médazépam et ses sels: 5 mg et 10 mg oxazépam: 10 mg, 15 mg et 30 mg; et prazépam: 10 mg; (b) pour l'administration parentérale: chlodiazépoxide et ses sels: 100 mg; diazépam: 10 mg et 20 mg; et lorazépam: 4 mg. Naturellement, si la benzodiazépine est donnée sous la forme d'un sel, celui-ci doit être accpeta- ble du point de vue pharmacologique et pharmaceutique. La propiophénone sera de préférence choisie parmi la m-chloro-_-tbutylaminopropiophénone et des sels d'addition d'acides decettesubstance pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables, et ce sera de préférence un de ces sels, plus particulièrement le chlorhydrate. La benzodiazépine est de préférence choisie parmi la 7-chloro-N-méthyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine- 2-amine 4-oxyde (chlordiazépoxide) et ses sels, en parti- culier le chlorhydrate, et la 7-chloro-1,3-dihydro-1- méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (diazépam). La description qui précède fait ressortir que cette invention peut comprendre toute nouvelle parti- cularité ici décrite, à savoir principalement, mais non exclusivement, par exemple: (a) une association comprenant (1) une quantité d'un tranquillisant benzodiazépinique provoquant un état de somnolence et (2) un composé choisi parmi la m-chloro- d_-t-butylaminopropiophénone, la m-fluoro-_-t-butylamino- propiophénone et leurs sels d'addition d'acides pharma- cologiquement de pharmaceutiquement acceptables dans une proportion empêchant l'état de somnolence provoqué par lemé- dicament tranquillisant; (b) uneformule pharmaceutique comprenant les ingrédients (1) et (2) ci-dessus avec un véhicule acceptable compa- tible; (c) une formule selon (b) dans laquelle la propiophénone est choisie parmi la m-chloro--t-butylaminopropiophénone et ses selsd'addition d'acides pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables; (d) ure formule selon (b) dans laquelle la propiophénone est un sel d'addition d'acide pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable de la m-chloro-_k-t-butyl- aminopropiophénone; (e) une formule selon (b) dans laquelle la propiophénone est le chlorhydrate de m-chloro-5-t-butylaminopropiophé- none; (f) une formule selon l'une quelconque des rubriques (b) à (e), dans laquelle le tranquillisant est choisi parmi le bromaz épam; le chlordiazépoxide et ses sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables; le clorazépate et ses sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables; le diazépam; le lorazépam; le médazépam et ses sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables; l'oxazépam; et le prazépam; (g) une formule selon l'une quelconque des rubriques (b) à (e), dans laquelle le tranquillisant est choisi parmi le chlordiazépoxide et ses sels pharmacologiquement et pharmaceutiquemnent acceptables; (h) une formule selon l'une quelconque des rubriques (b) à (e), dans laquelle le tranquillisant est le chlordiazé- poxide; (i) une formule selon l'une quelconque des rubriques (b) à (e), dans laquelle le tranquillisant Et le chlorhydrate de chlordiazépoxide; (j) une formule selon l'une quelconque des rubriques (b) à (e) dans laquelle le tranquillisant est le diazépam; (k) une formule selon l'une quelconque des rubriques (b) à (j) pour l'administration par la voie orale; (1) une formule selon l'une quelconque des rubriques (b) à (j) pour l'administration par la voie parentérale; (m) une association selon (a) ou une formule selon l'une quelconque des rubriques (b) à (1), dans laquelle la proportion de la propiophénone est suffisante pour exercer un effet antidépresseur; (n) une formule selon l'une quelconque des rubriques (b) à (m) sous forme d'unités de prise (doses unitaires) comprenant la propiophénone et le tranquillisant en quan- tités non toxiques; (o) une méthode de préparation d'une association oi d'une formule selon l'une quelconque des rubriques (a) à (n), consistant à mélanger les divers constituants et le cas échéant à donner au mélange la forme voulue; (p) un moyen pour empêcher l'altération fonctionnelle et l'état de somnolence à la suite de l'administration d'une quantité non toxique d'un tranquillisant benzodia- zépinique provoquant un état de somnolence, moyen comn- prenant l'administration concanomitante d'un composé choisi parmi la m-chloro-k-t-butylaminopropiophénone, la m-f luoro- OL-t-butylaminopropiophénone et leurs sels d'addition d'acides pharmacologiquement et pharmaceutiquement accep- tables, en une dose non toxique suffisante pour empêcher l'altération fonctionnelle et l'état de somnolence dus au tranquillisant; et (q) un moyen de traitement chez l'homme d'un état à la fois d'angoisse et de dépression, comprenant l'admi- nistration concomitante (1) d'une dose anxiolytique non toxique d'un tranquillisant benzodiazépinique provoquant un état de somnolence, et (2) d'une dose antidépressive non toxique d'un composé choisi parmi la m-chloro-d-t- butylaminopropiophénone, la m-fluoro-_-t-butylamino- propiophénone et leurs sels d'addition d'acides pharma- cologiquement et pharmaceutiquement acceptables. Les exemples qui suivent ne sont donnés que pour illustrésla présente invention, dont ils ne limitent aucunement la portée. EXEMPLE 1: Administration à l'honme du chlorhydrate de m-chloro- K-t-butylaminopropiophénone avec du diazépam. (1) On aexaminé séparément sur douze volontaires bien portants, suivant un protocole d'expériencescroisées équilibré et en double aveugle, les effets de doses individuelles orales de (a) 100 mg du chlorhydrate de m-chloro-_-t-butylamino- propiophénone, (b) 2,5 ou 5 mg de diazépam, (c) 100 mg du chlorhydrate (a) plus 2,5 ou 5 mg de dia- zépam, et (d) de lactose. Les résultats sont analysés par analyse de variance, les valeurs de p diffère pas de celui observé avec le lactose. Les calculs montrent que le diazépam réduit l'aptidude des sujets à distinger entre signaux et bruit, plutôt que leur empressement à répondre. (3) Les effets subjectifs,déterminés au moyen d'échellesvisuellesanalogues,montrent que les sujets s'es- timent eux-mêmnes notablement plus assoupis, hébétés et en état d'onirisme aussi bien après les 2,5 mg que les 5 mg de diazépam, par rapport au lactose, mais après l'adminis- tration à la fois des 100 mg de propiophénone et des 2,5 ou des 5 mg de diazépam, les estimations ne diffèrent jamais, en aucune manière, d'avec le lactose. Les effets subjectifs ont en grande partie disparu six heures après l'administration. (4) On conclut que le composé de propiophénone empêche l'altération fonctionnelle de l'état de somnolence que l'on observe après l'administration de diazépam. EXEMPLE 2: Formules pharmaceutiques. Dans toutes les formules qui suivent, la substance appelée chlorhydrate de propiophénone est le chlorhydrate de la m-chloro-_k-t--butylaminopropiophénone. (A) COMPRIMES a) Chlorhydrate de propiophénone plus diazépam mg par comprimé Chlorhydrate de propiophénone 100 Dia z épam Lactose Amidon Méthyl cellulose Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium On mélange de chlorhydrate de propiophénone avec le diazépam, le lactose, l'amidon et la moitié de la cellulose microcristalline, on granule le mélange avec une solution aqueuse de la méthyl cellulose et on sèche les granules, puis on mélange de reste de la cellulose et le stearate de magnésium et on comprime. b) Chlorhydrate de propiophénone plus Chlorhydrate de chlordiazépoxide Chlorhydrate de propiophénone Chlorhydrate de chlordiazépoxide Lactose Glycollate de sodium et d'amidon Polyvinylpyrrolidone Cellulose microcristalline Acide stéarique mg par comprimé 440 On mélange le chlorhydrate de propiophénone avec le chlorhydrate de chlordiazépoxide, le lactose, le glycolate de sodium - amidon et la moitié de la cellulose microcristalline, on granule le mélange avec une solution de la polyvinylpyrrolidone dans de l'alcool aqueux à 50 % et on sèche les granules, puis on mélange le reste de la cellulose et l'acide stéarique et on com- prime. (B) CAPSULES a) Chlorhydrate de propiophone p!us __diazéam mg par capsule Chlorhydrate de propiophénone 50 Diazépam Amidon Talc On mélange ces quatre ingrédients et on met le mélange dans des capsules de gélatine. b) Chlorhydratee propiophénone plus Chlorhydrate de chlordiazeoxde Chlorhydrate de propiophénone Chlorhydrate de chlodiazépoxide Lactose Amidon Gélatine Stearate de magnésium mg par capsule On mélange le chlorhydrate de propiophénone avec le chlorhydrate de chlordiazépoxide, le lactose et l'amidon, on granule le mélange avec une solution de la gélatine dans de l'alcool aqueux à 50 % et on sèche les granules, puis on mélange le stearate de magnésium et on met le mélange dans des capsules de gélatine. (C) SIROP Chlorhydrate de propiophénone 12,5 mg Diazépam 0,5 mg Saccharose 3500 mg Acide citrique 25 mg Benzoate de sodium 5 mg Hydroxybenzoate de méthyle 5 mg Glycérol 500 mg Colorant 1,5 mg Parfum 0,005 ml Eau purifiée pour 5 ml. On dissout l'hydroxybenzoate de méthyle, le benzoate de sodium et l'acide citrique dans l'eau puri- fiée, on ajoute et on dissout le saccharose et le colo- rant, puis on ajoute et on dissout le chlorhydrate de propiophénone et le diazépam, on ajoute ensuite le gly- cérol et le parfum, on complète enfin au volume voulu avec l'eau purifiée et on mélange, puis on filtre, ce qui donne un sirop clair et brillant. (D) PREPARATION INJECTABLES a) Chlorhydrate de propiophénone plus diazépam Chlorhydrate de propiophénone 25 mg Diazépam 10 mg Propylène glycol 0,8 ml Alcool 0,2 ml Benzoate de sodium 100 mg Acide benzolque 100 mg Alcool benzylique 0,03 ml Eau pour injection pour 2 ml. - On dissout le chlorhydrate de propiophénone et le diazépam dans le propylène glycol et l'alcool, on ajoute l'alcool benzylique puis on ajoute et on dissout l'acide beuzoïque et le benzoate de sodium et on complète au volume voulu avec l'eau pour injection. On stérilise ensuite la préparation par filtration et on la met dans des conditions aseptiques dans des flacons ou des ampou- les stériles. b) Chlorhydrate de propiophnone!jus chlorhydrate de chlordiazépoxide. Flacon 1 Chlorhydrate de propiophénone stérile 100 mg Chlorhydrate de chlordiazépoxide stérile 100 mg (équivalent en base) On mélange le chlorhydrate de propiophénone avec le chlorhydrate de chlodiazépoxide et on met le mélange en flacons dans des conditions aseptiques. Flacon 2 (diluant) Polysorbate 80 80 mg Alcool benzylique 0,03 ml Propylène glycol 0,4 ml Acide maléique 32 mg Hydroxyde de sodium q.s. pour pH 3 Eau pour injection pour 2 ml. On mélange le Polysorbate 80 avec le pro- pylène glycol et on ajoute l'alcool benzylique. On dis- sout par ailleurs l'acide maléique dans 70 % de l'eau et * on ajoute cette solution à la solution de Polysorbate 80. On ajuste à pH 3 avec l'hydroxyde de sodium, on complète au volume voulu avec l'eau puis on stérilise par filtra- tion et on met la préparation en flacons ou ampoules sté- riles, dans des conditions aseptiques. R E V E N D I C A T I ON S 1.- Association comprenant (1) une dose d'un tranquillisant benzodiazépinique provoquant un état de somnolence avec (2) une propiophénone choisie parmi la m-chloro-_-t-butylaminopropiophénone, la mfluoro-d_-t- butylaminopropiophénone et leurs sels d'addition d'acides pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables, dans une proportion suffisante pour empêcher l'état de somnolence induit par le tranquillisant. 2.- Formule pharmaceutique (médicament) com- prenant une association selon la revendication 1 avec un véhicule acceptable compatible. 3.- Formule selon la revendication 2, dans laquelle la propiophénone est choisie parmi la m-chloro- L-t-butylaminopropiophénone et ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement et pharmaceutiquement accep- tables. 4.- Formule selon la revendication 2, dans laquelle la propiophénone est un sel d'addition d'acide pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable de la m-chloro-&-t-butylaminopropiophénone. 5.- Formule selon la revendication 2, dans laquelle la propiophénone est le chlorhydrate de m-chloro- d-butylaminopropiophénone. 6.- Formule selon l'une quelconque des reven- dications 2 à 5, dans laquelle le tranquilisant benzodia- zépinique est choisi parmi: le bromazépam, le chlordiazépoxide et ses sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables, le clorazépate set ses, sels pharmacologiquement et pharmaceutiqunement acceptables, le diazépam, le lorazépam, le médazépam et ses sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables, l'oxazépam et le prazépam. 7.- Formule selon l'une quelconque des renven- dications 2 à 5 dans laquelle la benzodiazépine est choi- sie parmi le chlordiazépoxide et ses sels pharmacologi- quement et pharmaceutiquement acceptables. 8.- Formule selon l'une quelconque des reven- dications 2 à 5 dans laquelle la benzodiazépine est le chlordiazépoxide. 9.- Formule selon l'une quelconque des reven- dications 2 à 5 dans laquelle la benzodiazépine est le chlorhydrate de chlordiazépoxide. 10.-Formule selon l'une quelconque des revendi- cations 2 à 5 dans laquelle la benzodiazépine est le dia- zépam. 11.- Formule selon l'une quelconque des reven- dications 2 à 10, sous forme de doses unitaires (unités de prise) dans lesquelles les quantités de la propiophénone et de la benzodiazépine sont toutes deux des quantités non toxiques. 12.- Formule selon l'une quelconque des reven- dications 2 à 11, pour l'administration par la voie orale. 13.- Formule selon la revendication 11, pour l'administration par la voie orale, dans laquelle la dose de la propiophénone est de 25 à 150 mg. 14.- Formule selon la revendication 13, dans laquelle la benzodiazépine est le chlordiazépoxide ou un sel pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable du chlordiazépoxide, à la dose de 5 mg, 10 mg ou 25 mg 15.- Formule selon la revendication 13, dans laquelle la benzodiazépine est le diazépam à la dose de 2 mg, 5 mg ou 10 mg. 16.- Un comprimé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15. 17.- Une capsule selon l'une quelconque des revendications 12 à 15. 18.- Formule selon l'une quelconque des reven- dications 2 à 11 pour l'administration par la voie paren- térale. 19.- Formule selon la revendication4l, pour l'administration par la voie parentérale, dans laquelle la dose de la propiophénone est de 6,25 à 100 mg. 20.- Formule selon la revendication 19, dans laquelle la benzodiazépine est le diazépam à la dose de 10 mg ou 20 mg. 21.- Une solution aqueuse stérile selon l'une quelconque des revendications 18 à 20. 22.- Méthode de préparation d'une association selon la revendication 1, comprenant le mélange du tran- quil]isant benzodiazépinique avec la propiophénone. 23.- Méthode de préparation d'une formule phar- maceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 21, comprenant le mélange du tranquillisant benzodiazé- pinique et de la propiophénone avec le véhicule, et le cas échéant mise du mélange sous la forme voulue.