Brevet FR2479818A1 — publié le 19811009

La présente invention concerne de nouvelles 3H-1,4 benzodiazépines substituées en position 2 par un radical peptidique. La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de chlore ou un atome de fluor, et R représente un radical dérivé d'un acide aamino carboxylique choisi dans le groupe constitué par Ala, Val, nival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr,Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, et Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces acides étant sous la forme D, L, DL, ou sous forme de mélange en quantité quelconque de la forme D et de la forme L et Sar, ou R représente un radical dérivé d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-amino carboxyliques choisis dans le groupe constitué par les acides ci-dessus et en outre l'aci- de Gly, ainsi que les dérivés fonctionnels desdits produits de formule (I). On admettra par convention que les symboles des acides a-amino carboxyliques représentent ces acides sous leur configuration D, L ou DL et non pas seulement sous la configuration L (par exemple, le terme Ala signifie Alanine sous forme D, sous forme L ou sous forme DL). Sauf convention contraire, la nomenclature utilisée dans la présente demande est la nomenclature IUPAC, dont les régles sont publiées notamment dans Biochem. J. (1972) 126, 773-780. C'est ainsi que les symboles suivants ont été utilisés pour désigner les acides a-amino carboxyliques Alanine Ala Arginine Arg Asparagine Asn Acide AspartiqueAsp Cysteine Cys Acide Sutamique Glu Glutamine Gln Glycine Gly Histidine His Isoleucine Ile Leucine Leu Lysine Lys Methionine Met Phenylalanine Phe Proline Pro Serine Ser Threonine Thr Tryptophane Trp Tyrosine Tyr Valine Val Isovaline Ival Norvaline Nva Norleucine Nle Hydroxyproline Hyp Ornitine Orn Sarcosine Sar Le terme "dérivés fonctionnels" de peptides de formule (I) peut désigner - des sels de bases, de préférence une base dérivée d'un métal alcalin, telle que par exemple l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, ou le carbonate acide de sodium, - des esters d'alcoyle dont le radical alcoyl comporte de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, comme les radicaux méthyl, éthyl, propyl par exemple, - des amides primaires ou des amides alkyl-substitués dans lesquelles le (s) groupe (s) aikyl renferme (nt) 1 à 5 atomes de carbone. Parmi les produits, objet de l'invention, on retient plus particulièrement les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle R représente un radical dérivé d'un acide a-amino carboxylique choisi dans le groupe consistant en Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Glu, Gln, Fis, Pro ces acides étant sous la forme D, L ou DL, ou R représente un radical dérivé d'un peptide comprenant 2 au 3 acides &alpha;-amino carboxyliques choisis dans le groupe comportant les acides qui viennent d'être mentionnés et en outre l'acide Gly ainsi que les dérivés fonctionnels desdits produits de formule (I). Parmi ces produits, on peut oiter an particulier les produits tels cùe définis par la formule (T) ci-dessus dans laquelle R représente un radical Ala, Val, Ival, Leu, Glu, His, Pro, Pro-Gly, Pro-Leu, Glu-His, Gly-Leu, Leu-Pro, Pro-Val, Pro-Ala, Leu-Gly, Pro-Gly-Leu, Pro-Gly-Val, Pro Leu-Gly, Glu-His-Pro, Gly-Lau-Pro, Leu-Pro-Gly, Lau-Gly-Pro, et leurs dérivés fonctionnels. Parmi les produits de l'invention, on retient plus particulièrement les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle R représente un radical dérivé d'un acide a-amino carboxylique ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-amino carboxyliques tels que définis cidessus et notamment : les produits de formule (I) dans la quelle - R représente un radical Pro, Ala, Pro-Gly, Pro-Gly-Leu, Pro-Leu, Pro-Leu-Gly, - X représente un atome de chlore et R représente un radical Pro, Ala, Pro-Gly, Pro-Gly-Leu, Pro-Leu, Pro-Leu-Gly. Parmi ces produits, on peut citer tout spécialement : - la N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin 2-yl/ L prolyl/ glycine, son antipode optique, et leur mélange, - la N-/N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/ L prolyl/ Glycyl/ L leucine. - la N-/N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/ L prolyl/ L leucyl/ glycine, - la N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodiazépin-2yl/-L proline,son antipode optique, et leur mélange, - la N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodiazépin2-yl/-L alanine, son antipode optique, et leur mélange, - la N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodiazépin2-yl/ L prolyli L glycinate de méthyle, - la N/N-/N-/3( 2-chloro-phényl)7-nitro-3H 1,4-benzodiazépin2-yl/L prolyl/ L glycyle/L leucinate d'éthyle, - la N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin2-yl/L prolyl/ L leucinate de méthyle, - la N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7 nitro 3H 1,4-benzodiazépin2-yl/L prolyl/L leucine, - la N-/N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-diazépin-2yl/L prolyl/L leucyl/ glycinate de méthyle, - la N-/-5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2yl/L valine. - la N-/-5-(2-chloro phényl) 7-nitro w 1,4-benzodiazpin-2- yl/ L isovaline, - la N-/5- (2-choro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiaze-pin-2- yl/ L leucine, - la N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/ Lprolyl/glycyl/leucine, - la N-/N-/N-/5(2-chloro- phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/ L Glutamyl/L histidyl/ L praline, - la N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodia zépin-2-yl/ L laucyl/Glycyl/L proline, - la N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/ L leucyl/L prolyl/ glycine, - laNN&num; ;N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1 , 4-banzodiazépin 2-yl/L prolyl/ glycyl/L leucinate de méthyle, - la N-/N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/L prolyl/glycyl/L valine, - la N-/N-/N-/5 L'invention a également pour obJet un procédé de préparation des produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus et de leurs dérivés fonctionnels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome de chlore ou un atome de fluor, avec l'acide a-amino carboxylique ou le peptide choisi, ou successivement avec les différents acides aamino carboxyliques ou peptidesdans l'ordre convenable, les acides a-amino carboxyliques ou peptides étant sous la forme stéréochimique désirée étant si nécessaire protégés, et que l'on élimine, si désiré, le ou les groupes protecteurs s'ils sont présents, et que l'on transforme, si désiré, le produit de formule (I) obtenu en un dérivé fonctionnel. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante - la réaction d'un produit de formule (II) avec un acide a- amino carboxylique ou un peptide est réalisée au sein d'un solvant organiquo qui peut être par exemple un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, - la réaction d'un produit de formule (I) dans laquelle R représente un radical dérivé d'un acide a-amino carboxylique ou dérivé d'un peptide, avec un acide a-amino carboxylique ou un peptide est réalisée en présence d'un agent de condensation. L'agent de condensation peut-être par exemple un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Ces méthodes de condensation sont bien connues, et décrites-par exemple dans "The peptides volume I, 1965 (Academic Press). On peut opérer étalement en activant au préalable la foncticn -COOH de l'1n des produits entrant an réaction, selon des méthodes connues de l'homme de I 'art. La protection temporaire des groupas fonctionnels es e- aisée par les méthodes traditionnelles : protection rar groupements protecteurs que l'on élimine ensu +e par hydro- lyse ou par réaction. Un groupe carboxyle peut être protégé, par exemple, par estérification par le méthanol, l'éthanol, le butanol tertiaire, l'alcool benzylique, l'alcool p-nitrobenzylique. Des exemples de ce type de protection sont données ci-après dans la partie expérir.entale. La fonction -amino peut être protégée par exemple par un reste acide d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique (acide acétique, acide benzolque), ou un reste acide dérivé d'un acide carbonique (reste éthoxy-carbonyle, benzyloxycarbonyle), ou un reste acide dérivé d'un acide sulfonique (acide benzène sulfonique, p-toluène sulfonique). La transformation des produits de formule (I) en dérivés fonctionnels peut comprendre la formation des - sels, formés par réaction du produit de formule (I) avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate acide de sodium, l'hydroxyle de potassium, - esters, formés par réaction du produit de formule (I) avec un alcool tel que par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, - amides, ou amides alkyl substituées dans lesquels le (s) groupe (s) alkyl renferme (nt) 1 à 5 atomes de carbone selon des méthodes connues (cf. par exemple HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie,'40édition, vol. XVI,1, page 315 et suivantes). Bien entendu, les produits de formule (I) comportant un ou plusieurs acides a-amino carboxyliques sous la forme DL peuvent être obtenus par recombinaison de leurs antipodes. Les racémates diastéréoisomères de formule (I) peuvent être obtenus séparément, par exemple, par cristallisation sélective, par répartition à contre-courant ou par chromatographie sur colonne. Les produits racémiques de formule (I) peuvent de plus être dédoublés en leurs antipodes optiques selon les méthodes usuelles en la matière, par exemple par formation de sels au moyen de bases optiquement actives et séparation des sels par cristallisation fonctionnée. Les produits de formule (I) ci-dessus, et les dérivés fonctionnels desdits produits de formule (I), possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques ils sont doués notamment d'une remarquable activité anxiolytique, tranquillisante, at anticonvulsivante. Les produits de 11 invention manifestent une dissociation, plus ou moins marquée selon les produits, entre leurs effets anxiolytiques dsune part, et leurs effets sédatifs d'autre part. Ces propriétéa justifient leur application en thérapeutique, et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi. que leurs dérivés fonctionnels nharmaceuti- quement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet des médi- caments, tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule (I) R réprésente un radical dérivé d'un acide &alpha;-amino-carboxylique choisi dans le groupe consistant en Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Glu, Gln, His, Pro, ces acides étant sous la forme D, L ou DL, ou R représente un radical dérivé d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-amino carboxyliques choisis dans le groupe comportant les acides ci-dessus et en outre Gly, - R représente un radical Ala, Val, ival, Leu, Glu, His, Pro, Pro-Gly, Pro-Leu, Glu-His, Gly-Leu, Leu-Pro, Pro-Val, Pro Ala, Leu Gly, Pro-Gly-Leu, Pro-Gly-Val, Pro-Leu-Gly, Glu-Hi s- Pro, Gly-Leu-Pro, Leu-Pro-Gly, Leu-Gly-Pro, - R représente un radical Pro, Ala, Pro-Gly, Pra-Gly-Lau, Pro Lau, Pro-Leu-Gly, - X représente un atome de chlore et R représente un radical Pro, Ala, Pro-Gly, Pro-Gly-Leu, Pro-Leu, Pro-Leu-Gly, ainsi que les dérivés fonctionnels pharmaceutiquement acceptables desdits traduits se formule (I). L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicaments; - la N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin2-yl/ L prolyl/glycine,san antipode optique, et leur mélange, - la N-/N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/L prolyl/glycyl/L leucine, - La N-/N-/N-/5-(2-chloro-rhényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodia- zépin-2-yl/L prolyl/L leucyl/glycine, - la N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-oenzodiazépin-2- yl/L proline son antipode optique, et leur mélange, - la N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-3H 1,4-benzodia épin-2- yl/ L alanine, son antipode optique et leur mélange. Les produits selon l'invention trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des états d'anxiété, d'irritabilité, d'agressivité, de trouble du sommeil, de certaines manifestations psychosomatiques, de certains troubles caractériels, de certains troubles du comportement, de spasmes, contractions musculaires, convulsions. La dose usuelle est variable selon l'affection en cause, le produit utilisé, le sujet traité et la voie d'administration. Elle peut être, par exemple, de 1 à 50 mg par jour, par voie orale chez l'adulte. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir etre administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent etre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le/ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : N-/5-(2-chloro-phényl)-7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/- L proline. On mélange sous azote en agitant 6,63 g de 5-(2-chlorophényl) 7-nitro-1,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazépin-2-thione, 9,2 g de L Proline, 8 g de bicarbonate de sodium, 150 cm3 d'éthanol et 70 cm3 dceau, porte au reflux pendant 5 heures, refroidit, verse dans 500 cm3 d'eau, extrait la fraction neutre au chlorure de méthylène. On acidifie avec précaution la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique N jusqu t à pHç 3,5, extrait cette phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche, évapore sous pression réduite, et obtient 5,8 g de produit attendu brut. On purifie 15 g de produit tel qu'obtenu en opérant comme indiqué ci-dessus de la façon suivante On dissout 15 g de produit brut dans 1 litre d'éther au reflux pendant une demie heure, filtre, concentre jusqu'à un volume de 500 cm3, ajoute alors à 20 C, 2,8 cm3 de diéthylamine, agite fortement, essore et lave à l'éther puis dissout le produit obtenu dans 500 cm3 d'eau, lave à l'acétate d'é- thyle, acidifie la phase aqueuse avec 30 cm3 d'acide chlorhydrique N et 60 g de phosphate monosodique, extrait à l'é- ther, sèche, concentre sous pression réduite, et obtient après séchage 4,775 g de produit attendu purifié /a/D = + 9 + 1 (c = 1%, méthanol). On a repréparé du produit de l'exemple 1 en faisant varier quelque peu les conditions opératoires, et observé que le pouvoir rotatoire du produit obtenu se trouvait modifié. Ceci laisse supposer qu'il se produit au cours de la préparation, une racémisation au niveau de la proline. Le produit obtenu ci-dessus comprend vraisemblablement une petite quantité de dérivé D - proline correspondant ( donc de dérivé DL - proline correspondant). Spectre RMN (Deutérochloroforme, 90 Mhz) 160 à 244 Hz les CH2 en ss de N 331 - 341 Hz 433 - 444 Hz CH2-N du cycle condensé 340 à 356 Hz l'autre CH2N 418 - 426 717 - 719,5 Hz - H aromatiques en ortho de N02 couplé méta 739,5 - 742 Hz 748,5-751 Hz H en- ortho de N02 couplé ortho-méta de 646 à 680 Hz les autres H aromatiques. Exenmle Il : N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzo diazépin-2-sl/ L prolyl/ glycinate de méthyle. On mélange sous azote en agitant 1,030 g de N-/5-(2-chlorophényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-3-yl/-L proline telle qu'obtenue à l'exemple I, 10 cm3 de diméthylformamide, 0,5 cm3 de N-éthyl morpholine, 315 mg de chlorhydrate de glycinate de méthyle et 337,5 mg de hydroxy benzotriazole, amène à la température de 00C-50C et ajoute 600 mg de dicyclohexylcarbodiimide redistille. On laisse une demieheure à 00C-50C dans un bain de glace, puis 20 heures à température ambiante sous agitation.On chasse sous pression réduite à 400C le diméthylformamide, reprend le résidu par 20 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, recueille le filtrat, le lave au bicarbonate de sodium, et à l'eau, puis évapore à 400C sous vide, et obtient 1,13 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme - méthanol (97 : 3). On recueille 0,713 g de produit attendu purifié. Spectre RMN (CDCl; fréquence de base 60 Hz). 225 Hz = COOCH3 240 - 245 Hz = CH2 - NH CH2 - 295 Hz = CH2 - N - du tricycle 477 - 479,5 Hz = H aromatique en ortho du N02 et couplé méta, 490 - 492,5 Hz 499 - 501,5 Hz H aromatique en ortho du N02 et couplé ortho et méta 440 à 465 Hz = les autres aromatiques Comme indiqué précédemment pour le produit obtenu à l'exemple I, le produit obtenu à l'exemple II contient vraisembiablement une petite quantité de dérivé D Pro-gly-OMe (ou de dérivé DL Pro-Gly-OMe). Exemple III : N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H-1,4-benzodiazépin-2-yl/L prolyl/glycine. On mélange sous azote et sous agitation, 242 mg de produit obtenu à l'exemple II ci-dessus, 5 cm3 de méthanol, 1 cm3 d'hydroxyde de sodium N, laisse 3 heures sous agitation à température ambiante, puis 1 heure à 500C, évapore le solvant à 500C sous pression réduite, reprend le résidu par l'eau, extrait la fraction neutre par l'acétate d'éthyle, acidifie avec précaution la phase aqueuse à pH#3 au moyen d'acide acétique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèches éva pore à 40OC sous pression réduite, et obtient 205 mg dg produit attendu, /&alpha;/ = - 19 # 2 (DMF) Spectre RMM (CDCl3 ; fréquence de base 60 Hz) H aromatique en ortho de NO2 et couplé artho - méta 474 - 476 Hz H aromatique en ortho de NO2 448 Hz les autres aromatiques les CH2N et N-CH-CO 120 à 180 Hz les autres CH2 Le produit obtenu à l'exemple 3 pourraitcontenir une certaine quantité de dérivé D Pro-gly (ou DL Pro-gly). Exemple IV : N-/N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4benzodiazépin-2-yl/L prolyl/glycyl/L leucinate d'éthyle. On mélange sous azote 1,41 g de N-/N-/5-(2-chlorophényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/ L prolyl/glycine obtenue à l'exemple III ci-dessus, 0,705 g de L chlorhydrate de leucinate d'éthyle, 20 cm3 de diméthylformamide anhydre, 0,426 g de N-éthyl morpholine, 0,406 g de hydroxybenzo triazole, refroidit à 0 C par un bain de glace et ajoute une solution de 0,618 g de dicyclohenkylcarbodiimide dans 10 cm3 de diméthylformamide anhydre. Fuis on laisse revenir à température ambiante, maintient ainsi sous agitation pendant 20 heures, évapore le diméthylformamide et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, recueille le filtrat, lave la phase organique avec une solution aqueuse d' hydroxyde de sodium N puis à l'eau.On séche la phase organique puis évapore le solvant à 50 C sous pression réduite et obtient 2,5 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme méthanol (95 : 5). On obtient 1,450 g de produit attendu purifié. Spectre RMN (CDCL3, fréquence de base = 60 H2) - 54 - 59 Hz 478 - 480 Hz H aromatique en ortho de NO2 et couple méta 491 - 493 499 - 501 l'autre H en ortho de NO2 220 - 295 Hz et les CH2N et = CH -N Exemple V : N-/N-/N-/5-(2-chloro-phénvl) 7-nitro 3H 14- benzodiazépin-2-yl/ L prolyl/ glycly/ L leucine. On mélange sous azote en agitant, 1 g de N-/N-/N-/5- (2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4 benzodiazépin-2-yl/prolyl/ glycyl/Lleucinate d'éthyle obtenu à l'exemple IV, 3 cm3 d'hydroxyde de sodium N, 20 ml de méthanol, porte à 500C sous agitation pendant une heure, évapore le méthanol et reprend par 50 ml d'acétate d'éthyle. Puis on extrait le produit avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N, acidifie la phase alcaline par de l'acide acétique jusqu'à pH # 3,5, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 870 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme - méthanol acide acétique (90 10 0,5) et obtient 405 mg de produit purifié attendu. Spectre RMN (Deutérochloroforme 60 Mhz) - 52 Hz (massif) mal résolu 476 - 478 Hz H aromatique en ortho de N02 et couplé méta 492 - 5Q1 Hz l'autre H en ortho de N02 440 à 455 Hz les autres H aromatiques #200 à 300 Hz les CH2 -N et CH # 65 à 145 Hz les autres CH2 et CH /&alpha;/D = = - 550 (c = 0,2%, diméthylformamide) Exemple VI : N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/ L prolyl/ L leucinate de méthyle et N/N/5 (2-chloro phényl) 7-nitro 3H 1t4-benzodiazepin-2-yl/L prolyl D leucinate de méthyle. On mélange sous agitation 20,6 g de N-/5-(2-chlorophényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/L proline telle qu'obtenue à l'exemple I, 200 cm3 de diméthylformamide anhydre, 9,lgde chlorhydrate de L leucinate de méthyle, puis ajoute à 0 C 6,75 g de 1-hydroxy benzotriazole, 6,5 cm3 de N-éthyl morpholine puis toujours à OOC, 12 g de dicyclohexylcarbodiimide redistillé. On agite 8 heures entre + 2 et +5 C puis verse dans un litre d'eau et extrait à l'éther éthylique.On lave la phase organique par une solution saturée de carbonate acide de sodium, sèche, concentre sous pression réduite, et obtient 23 g de-produit attendu brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme/acétone (90 - 10) et obtient - 10 g de N-/ N-/ 5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/ L prolyl/ L leucinate de méthyle, //D = - 1360 + 20 (c = 1 96, méthanol). Spectre RMN (deutérochioroforme, fréquence de base : 90 Mhz) 80 - 85,5 Hz 337,5 Hz 320 à 360 Hz 410 à 440 Hz 715,5 - 717,5 Hz H en ortho de N02 couplé méta 736 - 738 Hz 745 - 747 Hz H en ortho de N02 couplé méta-ortho de 654 à 685 Hz les autres H aromatiques. Analyse (C27 H30 Cl N5 05) C% H9Ó N% Cl% Calculé 60,05 5,6 12,97 6,56 Trouvé 59,9 5,6 12,6 7,5 = - 136 # 2 (c = 1%, méthanol) - 2 g de N/NÏ5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin 2-yl/L proly - D leucinate de méthyle. /alD = + 22605 + 305 (C = 1%, méthanol) Spectre RMN (Deutérochloroforme, fréquence de base 90Mhz) 84,5 - 90 Hz 334 Hz C02CH3 405 à 435 Hz (3H) 310 à 365 Hz (3H) 736 - 738 Hz 745 - 747 Hz H en ortho de N02 couplé ortho-méta 716 - 718 Hz H en ortho de N02 couplé méta de 654 à 687 Hz les autres H aromatiques Analyse : (C27 H30 (ClN5 05) CX6 H% Cl96 N% Calculé 60,05 5,60 6,56 12,97 Trouvé 60,2 5,6 7,3 12,5 Exemple VII : N/N/5-(2-chloro phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzo diazépin-2-vl/L rolvl/L leucine On mélange 10 g de N-/N-/5-(2-chloro phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/L prolyl/L leucinate de méthyle tel qu'obtenu à l'exemple VI, 80 cm3 de méthanol, 10 cm3 d'eau, et 20 cm3 d'hydroxyde de sodium 2N, agite 18 heures à température ambiante, puis ajoute 150 cm3 d'eau et chasse le méthanol sous pression réduite, ajoute à nouveau 100 cm3 d'eau et lave à l'éther.On sature la phase aqueuse par du chlorure de sodium, ajoute 20 cm3 diacide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre sous pression réduite et obtient 9,8 g de produit attendu. Spectre RMN (deutérochloroforme, fréquence de base 60 Mhz) - 52 - 55 Hz - 200 à 300 Hz - 474 - 476 Hz H en ortho de N02 couple meta - 486 - 488 Hz 494 - 496 Hz H en ortho N02 couplé ortho méta - 430 à 470 Hz les autres H aromatiques Exemple VIII : @ N-/N-/N-/5-(2-chloro phényl) 7-nitro 3H 1,4"benzo diazépin 2-yl/L prolyl/L leucyl/ glycinate de méthyle. On mélange 11 g du produit obtenu à l'exemple VII, 100cm3 de diméthylformamide anhydre, 2,92 g de chlorhydrate de glycinate de méthyle, 2,9 g d'hydroxy 1-benzotriazole, et 2,65 cm3 de N-éthylmozpholine. On refroidit à 50C et ajoute 4,75 g de dicyclohexylcarbodiimide redistillé.On agite une demie heure à 50C puis 18 heures à température ambiante, puis ajoute à nouveau 2,92 g de chlorhydrate de glycinate de méthyle, 2,9 g de hydroxy I, benzotriazole, 2,65 cm3 de N-éthylmorpholine, puis 4,75 g de dicyclohexylcarbodiimide et agite 8 heures à température ambiante On concentre le diméthylfor- mamide sous pression réduite et reprend par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre la suspension obtenue, lave la phase organi- que à l'eau puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin sèche, évapore sous pression réduite. On ob tiont 15 g de produit attendu brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange acétone-chloroforme (3-7) et obtient 9,55 g de produit purifie. /&alpha;/D = - 199 # 3 (c = 1,1%, méthanol) Spectre RMN (Deutérochloroforme, fréquence de base = 60 Mhz) - 52 - 56 Hz - 237 - 242 Hz N-CH2-CO2 - 475 - 477 Hz H en ortho de NO2 couple méta - 489 - 487 Hz H en ortho de N02 - 496 - 498 Hz) couplé ortho méta - 430 à 450 Hz les autres H aromatiques. Analyse : (C29 H33 ClN6 O6) C% H% Cl% N% Calculé 58,14 5,55 5,92 14,03 Trouvé 58,3 5,6 6,0 13,9 Exemple IX : N-/N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4benzodiazépin-2-yl/ L prolyl/L leucyl/ glycine. On mélange 9 g de produit obtenu à l'exemple VIII, 80 cm3 de méthanol, 10 cm3 d'eau et 20 cm3 d'hydroxyde de sodium 2N, agite 3 heures 7 température ambiante puis ajoute 200 cm3 d'eau et chasse le méthanol sous pression réduite, on lave la phase aqueuse a l'éther, neutralise par 20 cm3 d'acide chlor hydrique 2N et extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre, concentre sous pression réduite pendant 24 heures à 20 C, et obtient 5,1 g de-produit attendu /&alpha;;/D = - 206 # 3 (c= 1,2%, méthanol) Spectre RMN (Deutérochloroforme, fréquence de base = 60 Mhz) - 53 Hz - 205 à 300 Hz CH-N et CH2-N - 474, 476 Hz H en ortho de N02 couplé méta - 489 - 497 Hz H en ortho de N02 couplé ortho méta # 445 Hz les autres H aromatiques Analyse : C28 H31ClN6 06 C% H% N% Cl% Calculé 57,68 5,36 14,42 6,08 Trouvé 57,9 5,5 13,9 5,9 Exemple X : N-/5-(2-chloro nhényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodia zéin-2-yl/ L alanine. On mélange sous agitation 13,2 g de 5-(2-chloro-phényl) 7-nitro-1,3-dihydro 2H-1 ,4-benzodiazépin-2-thione, 150 cm3 d'eau, 320 cm3 d'éthanol, 14 g de L alanine, 16 g de carbonate de sodium, porte au reflux pendant 2 heures 30 minutes, A température ambiante on ajoute 1 litre d'eau, lave la phase aqueuse au chlorure de méthylène, ajoute lentement 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique, filtre, la concentre et obtient 15,7 g de produit attendu brut. On dissout le produit brut obtenu dans 500 cm3 d'éther, filtre, ajoute en agitant fortement, un mélange de 7 cm3 de dicyclohexyl amène dans 300 cm3 d'éther.On essore les cristaux obtenus, lave plusieurs fois à l'éther et sèche sous vide, met en suspension dans un litre d'eau, ajoute 35 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 500 cm3 d'éther, ainsi que 15 g de phosphate monosodique, agite une heure à température ambiante, décante puis extrait la phase aqueuse à l'éther, sèche la phase éthérée, filtre, concentre sous pression réduite à température ambiante, sèche sous vide et obtient 10,1 g de produit attendu pur. = = -201 + 30 (c = 1%, méthanol) En repréparant du produit on a observé une variation du pouvoir rotatoire, ce qui laisse supposer que le produit obtenu ci-dessus est stéréochimiquement impur, et renferme une certaine quantité de dérivé D-Ala (ou DL Ala) correspondant. Spectre RMN (deutérochloroforme, 90 Mhz) - CH2 cyclique système A B - H aromatiques 651 - 660 Hz (en méta de N02) 713 - 715,5 Hz (en ortho de NO2) 736,5-739 Hz en ortho de N02 745,5-748 Hz couplé ortho méta 413 - 420 - 427 - 434 Hz 116 - 122 Hz - 4 mobile 626 à 810 Hz. Exemple XI : /N-/5-(2-fluorophényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodia- zépin-2-yl//L proline. On mélange 15,76Egde 5-(2-fluoro-phényl) 7-nitro 1,3dihydro 2H-1,4-benzodiazépin-2-thione, 23,02 g de L proline, 400 cm3 d'alcool éthylique, 200 cm3 d'eau, 21,2 g de carbonate de sodium, maintient sous agitation, et porte au reflux pendant 4 heures trente minutes, refroidit, verse dans 1 litre d'eau, lave au chlorure de méthylène, acidifie les liqueurs-mères à pHN3 par de l'acide chlorhydrique 2N puis extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau la phase organique, sèche, évapore à sec sous pression réduite et obtient 19,3 g de produit attendu. Spectre RMN (Deutérochloroforme, 60Mhz) 276 à 298 Hz CH2-N du bicycle (complexe) 210 à 245 Hz CH2-N et C:H- N 105 à 160 Hz les CH2 en ss de N N 490 - 499 Hz H aromatiques en ortho de N02 et en ortho méta # 486 et # 479 Hz H aromatiques en ortho de N02 et en méta 415 à 460 Hz les autres aromatiques. Le produit obtenu ci-dessus pourrait renfermer une certaine quantité de dérivé D-Pro (donc DL Pro) correspondant. Exemple XII : N/N-/5-(2-fluoro-nhénvl) 7-nitro 3H 1,4 benzo- diazépin 2-yl/ L propyl/ glycinate de méthyle. On mélange 18,5 g du produit tel qutobtenu à l'exemple XI, 185 cm3 de diméthylformamide, 5,775 g de chlorhydrate de Glycinate de méthyle, 6,22 g d'hydroxybenzotriazole, et 8,8 cm3 de N-éthyl morpholine, refroidit la solution en l'agitant à # 5 C puis ajoute 10,4 g de dicyclohexylcarbodiimide, agite 20 minutes à 50C puis ajoute 10,4 g de dicyclohexylcarbodii mide, agite 20 minutes à 50C puis laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante; on évapore le diméthylformamide à 500C sous pression réduite, puis ajoute 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et sèche la phase organique, et traite au charbon actif, filtre, amène à sec le filtrat et obtient 19,3 g de produit attendu brut. Spectre RMN (Deutérochloroforme; 60 Mhz) - COOCH3 à 223 Hz - N - CH-2 - COO à 240 - 245 Hz - H aromatiques en ortho de N02 et couplé ortho-méta à 489 - 492 Hz et 498 - 501 Hz - les autres aromatiques de 410 à 486 Hz Le produit obtenu à l'exemple XII pourrait renfermer une certaine quantité de dérivé D Pro-Gly-OMe (donc DL Pro-Gly ) correspondant. Exemple XIII : N/N-/5-(2-fluorpphényl)7-nitro 3H 1,4-benzo- diazépin-2-yl/L prolyl/glycine. On mélange 2,37 g du produit tel qu'obtenu à l'exemple XII, 10,15 cm3 d'hydroxyde de sodium N, 47 cm3 de méthanol, agite à température ambiante pendant 2 heures, évapore le méthanol sous pression réduite à 35 C, , dilue à l'eau, lave à l'acétate d'éthyle, aboute du chlorure de sodium, acidifie la phase aqueuse par 5,05 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche, amène à sec, et obtient 1,61 g de produit attendu. Spectre RMN (Deutérochloroforme, 90 Mhz) massif des CH2 en ss de N (v200 Hz suite de petits massifs de CH2-N et de ~280 à r 460 Hz, H en ortho de N02 et couplé ortho méta 721,5 - 724Hz H en ortho de N02 couplé méta les autres aromatiques de 625 à 705 Hz. Le produit obtenu à l'exemple XIII pourrait renfermer une certaine quantité de dérivé D-Pro-Gly,(donc DL-Pro-Gly) correspondant. Exemple XIV : N-/N-/N-/5-(2-fluorophényl) 7-nitro 3H 1 4benzodiazépin-2-yl/L prolyl/glycyl/L leucinate de méthyle. On mélange sous azote, 2,8 g du produit tel qu'obtenu à l'exemple XIII, 1,45 g de chlorhydrate de L leucinate d'éthyle, 30 cm3 de diméthylformamide, 0,78 cm3 de N-éthylmorpholine, 1 g de 1-hydroxybenzotriazole, refroidit dans un bain de glace, ajoute 1,527 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis agite à température ambiante pendant 20 heures ensuite on ajoute 603 mg de chlorhydrate de leucinate d'éthyle, 0,39 cm3 de N-éthylmorpholine, 416 mg d'hydroxybenzotria- zole, 634 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 5 cm3 de diméthylformamide, agite à température ambiante pendant 3 heures, filtre* rince au diméthylformamide1 évapore sous pression réduite à une température inférieure à 400C, dilue dans l'acétate d'éthyle, lave au bicarbonate de sodium puis à l'eau, amène à sec sous pression réduite, chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme - acétone (8/2) et obtient 2,64 g de produit attendu. Spectre RMN (Deutérochioroforme, 90 Mhz) 82,9 - 88 Hz CH3 106,5 -114 - 121,5 Hz 363 - 370,5 - 378 - 385,5Hz C02 Et 306 à 450 Hz les CH2-N et 727 - 728,5 Hz H aromatiques en ortho de N02 couplé méta l'autre H en ortho de NO2 629 à 690 Hz les autres aromatiques 582 - 590 Hz Exemple XV : N-/N-/N-/5-(2-fluorophényl) 7 -nitro 3H 1,4benzodiazépin-2-yl/L prolyl/glycyl/L leucine. On mélange 2,395 g du produit tel qu'obtenu à l'exemple XIV, 48 cm3 de méthanol, refoidit au bain de glace, pour ajouter lentement 8 cm3 d'hydroxyde de sodium N, agite à température ambiante pendant 5 heures, évapore à 300C sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau, lave à l'acétate d'éthyle, neutralise la phase aqueuse par 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche, amène à sec, et obtient 2,04 g de produit attendu. Spectre RMN (Deutérochloroforme, 60 Mhz) 484 - 486 Hz $H aromatique en ortho de NO2 et couplé méta 490 à 502 Hz l'autre H aromatique en ortho de NO2 (compléxe) 405 à 4b0 Hz les autres aromatiques 180 à 310 Hz les CH2-N et ev48 à 60 Hz ExemPle XVI : Formes nharmaceutiaues. a) On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - N-/N-/N-/5-(2-chloro-phényt) 7-nitro 3H 1,4benzodiazépin-2-yl/L prolyli glycyl/L leucine ....... 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 100 mg (Détail de 11 excipient, talc, stéarate de magnésium, aérosil) b) On a préparé des gélules répondant à la formule suivante : - N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4 benzo- diazépin-2-yl/L proline ............................... 10 mg - Excipient pour une gélule terminée à .................. 100 mg (Détail de l'excipient, talc, stéarate de magnésium, aerosil) ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Antagonisme des convulsions provoquées par le pentétrazol chez la souris. Les essais sont réalisés sur des lots de 10 souris. Le composé étudié est administré par voie orale une heure avant l'injection sous-cutanée de 160 mg/kg de pentétrazol. Les convulsions ainsi que la mortalité sont notées au cours de la demi-heure qui suit l'administration du pentétrazol. La DESO, dose qui s'oppose chez 50% des animaux aux convulsions cloniques est calculée. Produit de DE 50 l'exemple mg / kg 1 5 3 10 5 I 8,5 9 6 2) Actimétrie. Les conditions expérimentales et l'appareillage utilisé ont été décrits par BOISSIER et SIMON (Arch. int. Pharmacodyn. 1965, 158, 212-221; Psychopharmacologie (bers.) 1966, 8, 428-436). L'expérimentation est réalisée sur des lots de 10 souris naïves. Chaque animal est déposé individuellement dans une des boites de l'appareil une heure après l'administration orale du composé. Les compteurs sont relevés après 10 minutes. Pour éliminer les influences nycthémérales pouvant entraîner des différences importantes entre les essais réa lisé-s- le matin et l'après midi, les valeurs obtenues après traitement sont comparées à celles obtenues au même horaire chez des animaux témoins. Le DE 50 dose qui réduit de 50% l'activité motrice observée chez les animaux témoins est calculée : Produit de DE 50 l'exemple mg / kg 1 100 3 120 5 120 9 . 300 Les produits testés ne provoquent une diminution de l'activité motrice qu'à des doses élevées. 3) Test de l'escalier. L'appareil et le protocole utilisés ont été décrits par THIEBOT et coll. (Psychopharmacologia, 1973, 31, 77). L'expérimentation est réalisée sur des lots de 10 rats naîf s. Chaque animal est déposé individuellement dans l'enceinte une heure après l'administration orale du composé étudié. Le nombre de redressements effectués et le nombre de marches montées sont comptés pendant 3 minutes. Les redressements sont la manifestation de l'anxiété des animaux et les marches montées reflétent leur activité locomotrice. Les valeurs obtenues chez les animaux traités sont comparées, par le test de DUNNETT, à celles obtenues chez des animaux témoins. Doses Produit de l'exemple mg/kg 3 5 % des variations des redressements marches ,redressements @ marches montées montées 10 - 9,5 + 24 20 -59 * + 7 - 2 + 2 50 -38* -14 100 - 52* - 37 * résultat significatif. Les produits testés diminuent de façon significative à des doses non sédatives le nombre de redressements traduisant l'anxiété des animaux. 4) Etude de la toxicité aigUe . L'expérimentation est réalisée sur des lots de 5 souris mules pesant environ 20 grammes. Les produits ont été administrés par voie orale et la mortalité a été globalement dénombrée après 7 jours. Les produits des exemples 1,3,5 et 9 n'ont entrainé aucune mortalité à la dose de 1g/kg. REVENDICATIONS 1) - Les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de chlore ou un atome de fluor, et R représente un radical dérivé d'un acide a-amino carboxylique choisi dans le groupe constitué par Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, et, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, et Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces acides étant sous la forme D, L, DL, ou sous forme de mélange en quantité quelconque de la forme D et de la forme L, et Sar, ou R représente un radical dérivé d'un peptide com- prenant 2 ou 3 acides a-amino carboxyliques choisis dans le groupe constitué par les acides ci-dessus et en outre l'acide Gly, ainsi que les dérivés fonctionnels desdits produits de formule (I). 2) - Les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R représente un radical dérivé d'un acide a-amino carboxylique choisi dans le groupe consistant en Ala, Val, Ival, Leu, île, Glu, Gin, His, Pro, ces acides étant sous la forme D, L ou DL, ou R représente un radical dérivé d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aamino carboxyliques choisis dans le groupe comportant les acides ci-dessus et en outre l'acide Gly ainsi que les dérivés fonctionnels desdits produits de formule (I). 3j - Les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R représente un radical Ala, Val, Ival, Leu, Glu, His, Pro, Pro-Gly, Pro-Leu, Gbu-His, Gly-Leu, Leu-Pro, Pro-Val, Pro-Ala, Leu-Gly, Pro-Gly-Leu, Pro-Gly-Val, Pro-Leu-Gly, Glu-Hi s-Pro, Gly-Leu-Pro, Leu-Pro Gly, Leu-Gly-Pro et-leurs dérivés fonctionnels. 4) - Les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1 dans laquelle R représente un radical dérivé d'un acide a-amino carboxylique ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-amino carboxyliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5) - Les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R représente un radical Pro, Ala, Pro-Gly, Pro-Gly-Leu, Pro-Leu, Pro-Leu-Gly. 6) - Les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle X représente un atome de chlore et R représente un radical Pro, Ala, Pro-GlyJ Pro-Gly Leu, Pro-Leu, Pro-Leu-Gly. 7) - La N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin 2-yl/L prolyl/glycine, son antipode optique, et leur mélange. 8) - La N-/N-/N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzo- diazépin-2-yl/L prolyl/Glycyl/L leucine. 9) - La N-/N-/N-j5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin-2-yl/L pro 'lIL leucyl/glycine. 10) - La N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin2-yl/-L proline son antipode optique, et leur mélange. 11) - La N-/5-(2-chloro-phényl) 7-nitro 3H 1,4-benzodiazépin- 2-yl/-L alanine, son antipode optique, et leur mélange. 12) - Procédé de préparation des produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, et leurs dérivés fonctionnels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) : dans laquelle X représente un atome de chlore ou un atome de fluor, avec l'acide a-amino carboxylique ou le peptide choisi, ou successivement avec les différents acides a-amino carboxyliques ou peptidg dans l'ordre convenable, les acides a-amino carboxyliques ou peptides étant sous la forme stéréochimique désirée et étant si nécessaire. protégés, et que l'on élimine, si désiré, le ou les groupes protecteurs stils sont présents, et que 1on transforme, si désiré, le produit de formule (I) obtenu en un dérivé fonctionnel. 13) - A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que leurs dérivés fonctionnels pharmaceutiquement acceptables. 14) - Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce que dans la formule (I), X et R ont les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications 2 à 6, ainsi que les dérivés fonctionnels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 15) - A titre de médicament, le produit défini à la revendication 7. 16) - A titre de médicament, le produit défini à la revendication 8. 17) - A titre de médicament, le produit défini à la revendication 9. 18) - A titre de médicament, le produit défini à la revendication 10. 19) - A titre de médicament, le produit défini à la revendication 11. 20) - Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 13 à 19.