Brevet FR2477876A1 — publié le 19810918

La présente invention est relative à une nouvelle composition pharmaceutique synergique, ainsi qu'à un procédé pour la préparer. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques qui exercent des effets antiangineux et revascularisants et dont l'action synergique est exaltée, lesquelles compositions contiennent en plus des supports, additifs et/ou adjuvants pharmaceutiques classiques, de la 3-(1-benzyl-cycloheptyloxy)-N,N-diméthylpropylamine (dénommée par la suite "benzcyclane") ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec a) soit la N- (3, 3-diphénylpropyl) - - méthyl-phénéthylamine (dénommée par la suite : prénylamine) ou l'un de ses sels d'addition avec un acide,acceptables du point de vue phar maceutique b) soit la N-(3,3-diphénylpropyl)- - méthyl-benzylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptables du point de vue pharmaceutique. Le benzcyclane largement utilisé en pratique clinique, a des effets vasospasmolytiques et une activité anti-angineuse faible ou modérée. Dans certains cas, cependant, on peut observer des effets secondaires indésirables lors de l'administration de cet agent actif. Le benzcyclane peut, par exemple, provoquer de la tachycardie ; lors du traitement de cas sympathicotoniques, il peut provoquer des nausées, des maux de tête, de l'agitation et des vertiges ; il peut aussi provoquer le tremblement des mains chez les malades agés ; de plus, des effets hallucinogènes et des spasmesépileptodes peuvent se manifester en cas de doses trop fortes (3 x 300 mg par jour). La prénylamine, qui est également largement utilisée en thérapeutique en tant qu'agent de dilatation des coronaires, exerce également des effets de revascularisation et antiangineux qui sont faibles ou modérés. Cependant, dans les cas d'administration prolongée, dans les tachycardies, elle réduit la fréquence cardiaque et peut provoquer un effet cardiodépresseur ; une forte instabilité électrique ventriculaire peut apparaitre lorsque des doses plus élevées sont administrées. La Demanderesse a trouver, de façon tout à fait inattendue, que lorsque le benzcyclane est administré en combinaison avec la prénylamine-ou la N-(3,3-diphénylpropyl)-6 - méthyl-benzylamine, cette combinaison exerce des effets antiangineux et de revascularisation très significatifs, qui sont supérieures à la somme des effets exercés par chaque composant administré seul ; de plus, les composants de cette association suppriment mutuellement les effets secondaires indésirables de chacun d'eux : par exemple, aucun effet cardiodépresseur n'apparaît même après un traitement prolongé (d'une durée de quelques années) et mieux encore, les symptômes préalables à une décompensation cardiaque sont éliminés du fait de l'amélioration de la perfusion du myocarde.Lorsque cette association est utilisée en thérapeutique, une régression notable dans 1'ECG peut déjà être observée après 1 à 2 mois de traitement, en tant que conséquence de l'effet de revascularisation. Des essais cliniques ont été effectués avec le benzcyclane, la prénylamine et leurs associations administrées aux doses indiquées dans le tableau 1 qui va suivre. TABLEAU 1 Doses quotidiennes Benzcyclane Prénylamine Benzcyclane + prénylamine 300-600 mg 180-240 mg 225 mg + 120 mg* 150 mg + 80 mg** * dose d'attaque ** dose d'entretien. Les effets synergiques anti-angineux et de revascularisation de l'association du benzcyclane et de la prénylamine sont mis en évidence par les résultats cliniques réunis dans le tableau 2 ci-après TABLEAU 2 Résultats d'essais cliniques Efficacité du traitement par Efficacité du traitement par Résultats observés avec un méle Benzcyclane, % la prénylamine, % lange 75:40 de benzoyclane et de prénylamine 48 (rapport de Gy. vajda dans 53 (rapport de Gy. Gábor dans Efficace chez Efficace chez M. Belo.Arch.S. 1967) Ther. Hung. 1964) 78 malades 33 malades sur sur 86 ; 41 ; 63 (rapport de I.E. Saginjan 52 (rapport de S. Balassa amélioration de amélioration dans Georg.Hung.Conf. 1967) et Coll. dans Zeitschr. tous les états d'une angine de Inn. Med. 1964) ischémiques poitrine grave chroniques (le traitement 51 (rapport de G.Lamm et J. 44 (rapport de B. László complémentaire Hollé dans Orvosi Hetilap dans Gyógyszereink par le nitro [Hung.] 1968) [Hung.] 1965) glycérol peut 60 (rapport de Kobaladze A.N. 42 (rapport de M. Fehér dans être supprimer dans Orvosi Hetilap [Hung.] Med. Univ. 1971) ou réduit) 1968) 64 (rapport de Gy. Gábor dans 57 (Rapport de Z. Antalóxay Gyógyazereink [Hung.] 1968) dans M. Belo. Arch. 1978) Valeurs limitées : 48-64 % 42-57 % 93 % 81 % Efficacité, % = r6sultats positifs observés sur X patients pour 100 personnes traitées. On obtient des résultats analogues en remplaçant la prénylamine par la même quantité de chlorhydrate de N-(3,3- diphénylpropyl)- & méthylbenzylamine. Les données du tableau 1 montrent nettement que les quantités des composants indivuduels sont toujours inférieures, lorsque ceux-ci sont utilisés en association et non seuls. Ceci est valable à la fois pour la dose d'attaque etla dose d'entretien. Cette diminution autorise une thérapeutique plus prolongée sans apparition d'effets secondaires nuisibles. On sait en général, que le benzcyclane ne doit pays être mis en oeuvre pendant de longues périodes (des années) dans- le traitement des cardiaques (voir le Manuel--hongrois l'Utmutató a gyógyszerkészitmények rendeléséhez"[ Un Guide pour la prescription des produits pharmaceutiques], p. 18-8-189, publié par Medicina, Budapest, 1977). Les nouvelles compositions pharmaceutiques qui présentent des effets synergiques anti-angineux et de revascularisation, contiennent de la 3-(1-benzyl-cycloheptyloxy)-N,Ndiméthylpropylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec a) la N-(3,3-diphénylpropyl)- & méthyl-phénéthylamine ou l'un de ses sels d'addition avecun acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, ou bien b) la N-(3,3-diphénylpropyl)- & méthyl-benzylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptables du point de vue pharmaceutique, dans un rapport pondéral de (75 à 225) (40 à 120), conjointement avec des supports, des additifs et/ou des adjuvants pharmaceutiques classiques. Des compositions pharmaceutiques synergiques préférées contiennent du fumarate acide de 3-(1-benzyl-cycloheptyloxy) X,N-diméthylpropylamine en association avec le lactate de N (3,3-diphénylpropyl)- & méthyl-phénéthylamine ou bien le chlorhydrate de N- (3,3 -diphénylpropyl) --méthyl-benzylamine, suivant un rapport pondéral de 75 : 40. Bes nouvelles compositions sont préparées conformément à l'invention, par mélange du benzcyclane ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique (de préférence son fumarate acide), soit avec la prénylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique (de préférence son lactate), soit avec de la N-(3,3-diphénylpropyl)- Selon un mode de réalisation préféré du procédé conforme à l'invention, on mélange le fumarate acide de 3-(1 benzyl-cycloheptyloxy) -N,N-diméthylpropylamine avec soit du lactate de N-(3,3-diphénylpropyl)- & méthyl-phénéthylamine, soit du chlorhydrate de N-(3,3-diphénylpropyl)-tsméthyl- benzylamine, dans un rapport pondéral de 75 : 40. Conformément à l'invention, on peut aussi mélanger les deux agents actifs sous forme de granules pré-formées et mettre le mélange résultant sous forme de compositions pharmaceutiques, d'une manière connue en elle-même. Les compositions préférées pour l'administration par voie orale, utilisables pour le traitement des adultes, contiennent 75 mg de benzcyclane et 40 mg de prénylamine ou 75 mg de benzcyclane et 40 mg de chlorhydrate de N-(3,3-diphényl propyl)--méthyl-benzylamine dans une dose unitaire. Celleci est de préférence administrée trois fois par jour. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va sulvre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Dans les exemples qui vont suivre, on utilise le benzcyclane sous la forme de son fumarate acide,et la prénylamine sous la forme de son lactate. Les deux composants sont compatibles l'un avec l'autre, et il ne se produit aucune réaction chimique. Exemple 1 Préparation de comprimés contenant du benzcyclane et de la prénylamine, selon la technique de granulation par voie humide. Composition d'un comprimé pesant 400 mg Benzcyclane 75 mg Prénylamine 40 mg Lactose 210 mg Amidon 50 mg Polyvinylpyrrolidone 10 mg Talc 5 mg Gélatine 4 mg Stéarate de magnésium 2 mg Aérosil 4 mg Le mélange est comprimé en comprimés plats à rebords, de 10 mm de diamètre et 3,5 mm de hauteur. Ces comprimés se désagrègent en 6 minutes. Exemple 2 Preparation de comprimes enrobés contenant du benzcyclane et de la prénylamine. On prépare des comprimés à partir de la composition décrite dans l'Exemple 1, en leur donnant une forme apte à recevoir un enrobage et on les enrobe à la manière usuelle, à l'aide d'une suspension contenant du talc, de la gomme arabique, des colorants et des agents d'enrobage dans du sirop de sucre. Exemple 3 Préparation de comprimes contenant du benzcyclane et du chlorhydrate de N- (3,3 -diphénylpropyl) -méthyl-benzylamine. On procède de la façon décrite dans l'Exemple 1, à la différence près que l'on remplace la prénylamine par 50 mg de chlorhydrate de N-(3,3-diphénylpropyl)-C-méthyl-benzylamine. On prépare ainsi des comprimés plats, à rebords, de'2O mm de diamètre et 3,5 mm de hauteur. Ils se désagrègent en 6 minutes. Exemple 4 Préparation de comprimés enrobés contenant du benzcyclane et du chlorhydrate de N-(3,3-diphénylpropyl)-dAméthyl- benzylamine. On prépare des comprimés ayant la composition indiquée dans l'exemple 3, en leur donnant une forme propre à recevoir un enrobage, puis on les enrobe à la manière usuelle à l'aide d'une suspension contenant du talc, de la gomme arabique, des colorants et des agents d'enrobage dans---du sirop de sucre. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Composition pharmaceutique présentant des effets synergiques anti-angineux et de revascularisation, caractérisée en ce qu'elle contient de la 3-(l-benzyl-cycloheptyloxy)- N,N-diméthylpropylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide1 acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec a) soit la N-(3,3-diphénylpropyl)- & méthyl-phénéthylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique ; b) soit la N-(3,3-diphénylpropyl)-amp;-méthyl-benzylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, dans un rapport pondéral de (75 à 225) : (40 à 120), conjointement avec des supports, additifs et/ou adjuvants pharmaceutiques classiques. 20) Composition pharmaceutique selon la Revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient du fumarate acide de 3-(1-benzyl-cycloheptyloxy)-N,N-diméthylpropylamine en association soit avec du lactate de N-(3,3-diphénylpropyl)-i- méthyl-phénéthylamine, soit avec du chlorhydrate de N-(3,3- diphénylpropyl)- & méthyl-benzylamine, dans un rapport pondéral de 75 : 40. 30) Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique présentant un effet synergique anti-angineux et de revascularisation, caractérisé en ce que l'on mélange de la 3 - (1-benzyl-cycloheptyloxy) -N,N-diméthylpropylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, soit avec de la N-(3,3-diphénylpropyl)'- methyl-phénéthylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, soit avec de la N-(3,3-diphénylpropyl)- & méthyl-benzylamine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, dans un rapport pondéral de (75 à 225) : (40 à 120), puis en ce que l'on met ce mélange sous forme de compositions pharmaceutiques, d'une manière connue en elle-même, à l'aide de supports, additifs et/ou adjuvants pharmaceutiques classiques. 40) Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que l'on mélange du fumarate acide de 3-(1-benzylcycloheptyloxy)-N,N-diméthylpropylamine, soit avec du lactate de N-(3,3-diphénylpropyl)-s-méthyl-phénéthylaminee soit avec du chlorhydrate de N-(3,3-diphénylpropyl)- & méthyl-benzylamine dans un rapport pondéral de 75 : 40. 5 ) Procédé selon la Revendication 3 ou la Revendication 4, caractérisé en ce que les deux agents actifs sont mélangés sous forme de granulés pré-formés,et en ce que le mélange résultant est converti en compositions pharmaceutiques d'une manière connue en elle-meme.