Brevet FR2474035A2 — publié le 19810724

FR 2474035 A2 19810724 FR 8000978 A 19800117 Dans le brevet principal ont été décrites de nouvelles thio- vinyl-3 céphalosporines de formule générale leurs sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole R représente un radical alcoyle, phényle, thiadiazol-1,3,4 yl-5 (non substitué ou substitué par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, carboxyalcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou carboxy), ou tétrazolyl-5 (non substitué ou substitué en position 1 par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyalcoyle, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou phényle) ; le symbole R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. I1 est également entendu que le substituant en position (-3) des produits de formule générale (I) peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans. Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z. Par ailleurs, il est entendu que le groupement OR" peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. La forme syn peut être représentée par la formule La forme anti peut être représentée par la formule Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale dans laquelle R" est défini comme précédemment, et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque RO représente l'hydrogène), ou d'un dérivé réactif de cet acide sur une amino-7 céphalosporine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (II) ou un radical protecteur facilement éliminable, par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, et n représente O ou 1, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1, puis de l'élimination des radicaux protecteurs. I1 est entendu que l'acide de formule générale (III) sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou leurs mélanges. A/ Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (III), la protection du groupement amino s'effectue par toute méthode connue en soi pour le blocage d'une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. Il est nécessaire d'utiliser un groupement facilement éliminable tel que le groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou p.méthoxy- benzyloxycarbonyle. Lorsque RO représente un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment les groupements trityle ou tétrahydropyrannyle, qui sont éliminables par acidolyse par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique. L'élimination s'effectue indifféremment avant, simultanément ou après les autres radicaux protecteurs. Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (III), dont la fonction acide est libre et dont la fonction amine a été préalablement protégée, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (IV) dans laquelle, R et n étant définis comme précédemment, R1 représente un radical de formule générale (II) ou un radical protecteur facilement éliminable tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiiniide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyî-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 400C, puis réduit l'oxyde obtenu lorsque l'on a utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (IV) dans laquelle n = 1, et élimine les groupements protecteurs de la fonction amine et le cas échéant de la fonction acide. Il est entendu que, lorsque dans la formule générale (IV) le radical R contient un groupement susceptible d'interférer avec la réaction désirée (amino ou carboxy)3 il est préférable de protéger ce groupement par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule. S'il s'agit d'un groupement amino1 la protection et l'élimination s'effectuent par l'une des méthodes décrites précédemment pour le radical amino de l'acide de formule générale (III). S'il s'agit du groupement carboxy > la protection et l'élimi- nation s' effectuent par l'une des méthodes décrites précédemment pour le radical carboxy de l'amino-7 céphalosporine de formule générale (IV). il est également entendu que lorsque dans la formule générale (IV) le radical R contient un groupement hydroxy ou sulfo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit dans la formule duquel n = O. L'élimination du radical protecteur de R est effectuée après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs. La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. Selon la nature des groupements protecteurs, l'élimination peut être effectuée en une seule étape ou en deux étapes, selon les méthodes usuelles. A titre d'exemple : 1/ Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical t.butoxycarbonyle, trityle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur de la fonction acide, l'élimination s'effectue - en une seule étape par traitement en milieu acide lorsque R1 est un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle. De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entre O et 200C (et, dans le cas du radical benzhydryle, en présence d'anisole) ou l'acide formique anhydre ou aqueux, ou bien, lorsque R1 est t.butyle, l'acide paratoluènesulfonique.Dans ces conditions le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique. - en une seule étape par traitement en milieu acide dilué, lorsque R1 est le groupement méthoxyméthyle. - par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) puis élimination du radical protecteur de la fonction amine par traitement en milieu acide comme précédemment, lorsque R1 représente le radical p.nitrobenzyle. 2/ Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical p.nitrobenzyloxycarbonyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur R1 l'élimination s'effectue - par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) suivie du traitement en milieu acide,de préférence par l'acide trifluoroacétique, l'acide formique anhydre ou aqueux ou l'acide paratoluènesulfonique lorsque le groupement protecteur R1 est t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle, ou suivie du traitement en milieu acide dilué lorsque R1 est un radical méthoxyméthyle. - en une seule étape par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) lorsque le groupement protecteur R1 est un radical p.nitrobenzyle. 3/ Lorsque la fonction amine est protégée par un radical chloroacétyle ou trichloracétyle, selon la nature du groupement protecteur R1 l'élimination s' effectue - selon la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n" 2 243 199, lorsque le groupement protecteur R1 est un radical t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle (lorsque R1 représente le radical benzhydryle le traitement par l'acide trifluoroacétique s'effectue de préférence en présence d'anisole). - par traitement en milieu acide dilué suivi du traitement décrit dans le brevet français publié sous le n" 2 243 199, lorsque le groupement R1 est un radical méthoxyméthyle. - selon la méthode décrite dans le brevet français publié sous le nO 2 243 199, lorsque le groupement protecteur R1 est un radical p.nitrobenzyle. 4/ Lorsque la fonction amine est protégée par un radical benzyle1 dibenzyîe ou benzyloxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur R1 l'élimination s'effectue - par hydrogénation catalytique suivie du traitement en milieu acide (par exemple par l'acide trifluoracétique) lorsque le groupement protecteur R1 est un radical t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle, ou suivie du traitement en milieu acide dilué lorsque R1 est un radical méthoxyméthyle. (I1 est également possible d'inverser les étapes d'hydrogénation catalytique et de traitement acide). - en une seule étape par hydrogénation catalytique, ou en deux étapes par traitement par le zinc dans l'acide acétique puis hydrogénation catalytique lorsque le groupement protecteur R1 est un radical p. nitrobenzyle B/ Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (III), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale dans laquelle RO est défini comme ci-dessus et Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, et dont la fonction amine a été préalablement protégée (par exemple par un groupement protecteur tel que ceux cités précédemment en A/). I1 est également possible de mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (III) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (IV). Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme ou chlorure de méthylène par exemple), un amide (diméthylformamide ou diméthylacétamide par exemple) ou une cétone (acétone par exemple), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (triéthylamine par exemple), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +400C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu, et on remplace éventuellement les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (VI), on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 400C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu et on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène. Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'un thiol de formule générale R - SH (vII) dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé de céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce dérivé) de formule générale dans laquelle, R", R1 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino1 tel que défini précédemment et R3 représente un radical de formule générale - O - SO2 - R'3 (Ix) ou - O - CO - R'3 (x) dans lesquelles R' est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlo 3 rométhyle ou phényle substitué par un atome d'halogène, ou un radical alcoyle ou nitro, suivie de la réduction de l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (VII) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est nécessaire de protéger ce groupement dans les conditions décrites précédemment. I1 est également entendu que, lorsque R" représente l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime dans les conditions décrites précédemment. On opère généralement en présence d'une base organique, telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire du type où X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la diisopropyléthyl- amine, ou la diéthylphénylamine. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitriîe ou un mélange des solvants cités ci-dessus. I1 est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus ou en milieu hydroorganique (diméthylformamide/eau, tétrahydrofuranne/eau, acétonitrile/eau, acétone/eau par exemple). On opère à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (VIII), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R1 est autre que l'hydrogène. La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. Selon le brevet principal les produits de formule générale (I) dans laquelle R' représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. Généralement on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (I) tel que défini ci-dessus dont la fonction amine a été préalablement protégée et dont, le cas échéant, le radical R et l'oxime sont également protégés, sur un produit de formule générale dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre O et 30"C. Les produits de formule générale (XII) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230. Les produits de formule générale (III) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 850 662. Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (dans laquelle R et n sont définis comme précédemment, R'l est défini comme R1, à l'exception de représenter l'hydrogène et R4 représente un radical facilement éliminable) par élimination du radical R4 ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R4 et R'1 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IV) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène. Par radical R4 facilement'éliminable on entend un radical benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule générale R5 - CO - (xIv) (dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle {éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle), ou bien un radical de formule générale R6 O CO - (xv) jtdans laquelle R6 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié {portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)}, vinyle.allyle ou quinolyle S ou nitrophénylthio. De plus le radical R4NH-peut être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle {ce dernier éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro}. Comme exemples de radicaux R4 pontant être utilisés on peut citer les radicaux suivants formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, t. butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle benzyloxycarbonyle p.méthoxybenzyloxycarbonyle diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p. nitrobenzyloxycarbonyle diphénylméthoxycarbony le (biphényl-4)-2 isopropopyloxycarbonyle vinyloxycarbonyle allyloxycarbonyle quinolyl-8 oxycarbonyle o.nitrophénylthio p .nitrophénylthio Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer diméthylaminométhylèneimino diméthoxy-3 ,4 benzylidèneimino nitro-4 benzyl idèneimino L'élimination du radical protecteur R4 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes - lorsque R4 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle, selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (I), - lorsque R4 représente formyle, chloro-2 diméthyl-l,l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isoprpyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R4NH-est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino, par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R4 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-lvl éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans l'acide acétique - lorsque R4 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phinoxy- acétyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R4 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par H. GERLACli, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R4 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse en présence de palladium. Les produits de formule générale (XIII) peuvent être obtenus par action d'un thiol de formule générale (VII), dont le radical R est éventuellement protégé, sur un dérivé de céphalosporine ou le cas échéant sur un mélange d'isomères du dérivé de formule générale dans laquelle, R'1, R3, R4 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z. La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (I) à partir d'un thiol de formule générale (VII) et d'un produit de formule générale (VIII). Les thiols de formule générale (VII) peuvent être obtenus par application de l'une des méthodes suivantes, selon la signification du radical R - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino, selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy, selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle, selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle, par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel. L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. SCHMIDT et coll., Chem. Ber. 73 286 (1940). - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978), - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 738 711, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636. Les produits de formules générales (VIII) et (XVI) peuvent être préparés par action d'un dérivé activé des acides R'3S03H et R'3COOH {voir formules (IX) et X)] du type (R'3 S02)2 O (xvII) R'3 S02 Hal (xvIII) (R'3CO)2 O (XIX) R'3CO Hal (xx) {dans ces formules R'3 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène}, sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale {dans laquelle, n et R'1 étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et R'4 représente un radical de formule générale dans laquelle R" est défini comme précédemment et R'2 est défini comme R2, à l'exception de représenter l'hydrogène, ou R'4 représente un radical R4 tel que défini précédemment J, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (VIII) pour lequel R1 et/ou R2 sont hydrogène). I1 est entendu que lorsque R'4 est un radical de formule générale (XXII) dans laquelle RO est l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime. La protection et la libération s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule (XI), par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (chlorure de méthylène par exemple), dans un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne par exemple), dans un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide); dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel. I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXI) pour mettre en oeuvre cette réaction. Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon les méthodes décrites précédemment pour l'obtention du produit de formule générale (I). Les produits de formule générale (VIII) peuvent également être obtenus par action d'un acide de formule générale (ICI) dont la fonction amine est préalablement protégée ou par action d'un de ses dérivés réactifs, sur un produit de formule générale dans laquelle, R1, R3 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu, puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un acide de formule générale (III) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (IV). Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I). Le produit de formule générale (XXIII) peut être obtenu par élimination du radical protecteur R4 d'un produit de formule générale (XVI), ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux R4 et R'1 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXIII) dans laquelle R4 est hydrogène. On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (IV) à partir d'un produit de formule générale (XIII). Les produits de formule générale (xi), dans laquelle n est égal à 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'étamine (ou du mélange d'énamines isomères) de formule générale dans laquelle, R'1 et R'4 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et R7 et R8 qui sont identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle. De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XXIV) dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il ntest pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools. I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXIV) pour mettre en oeuvre cette réaction. Les produits de formule générale (XXI) dans laquelle n est égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXI) pour lesquels n est égal à O par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. De même les produits de formules générales (IV), (VIII), (XIII), (XVI) ou (XXIII) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être obtenus respectivement par oxydation des produits de formules générales (Iv), (voie), (xIII), (xvI) ou (xxIII) dans lesquels n est égal à O par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les produits de formule générale (XXIV) dans laquelle R7 et R8 ont la définition précédente, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale éventuellement préparé in situ, fpour lequel R7 et R8 sont définis comme précédemment et R9 et R10, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale -x2 R11 (xxvi) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R11 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (XXVI) (dans lequel X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R11 est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale dans laquelle R12 et R13 sont définis comme R7 et R8, soit encore Rg et R10 représentent chacun un radical de formule générale (XXVII)} sur un dérivé de céphalosporine de formule générale dans laquelle, R'1 et R' étant définis comme précédemment, le produit 4 se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane. Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXV) dans laquelle le radical (XXVII) est différent de -NR7R8, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR12R13 soit plus volatile que HNR7R8. On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide-tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 2O0C et la température de reflux du mélange réactionnel. I1 est entendu que lorsque R'4 est un radical de formule générale (XXII) dans laquelle RO est un atome d'hydrogène, il est préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (XXIV) dans laquelle R' et R'4 sont définis comme précédemment et R7 et R8 représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcolyamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (XXIV) dans laquelle R7 et R8 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle. La réaction s 1effectue par action d'une amine de formule générale dans laquelle R'7 et R'8, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino sur le produit de formule générale (XXIV) et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXV) sur un dérivé de formule générale (XXVIII). Les produits de formule générale (XXV) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H.BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXVIII) dans laquelle R'4 représente un radical de formulevgénérale (XXII) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale dans laquelle R'1 est défini comme précédemment en opérant par action d'un acide de formule générale (III) ou d'un de ses dérivés, dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention des produits de formule générale (I). Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XXVIII) et (XXX) dans lesquelles R'1 représente un radical de formule générale (II) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants selon la méthode décrite précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est un radical de formule générale (II) à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène. L'introduction des groupements protecteurs R'1 et R'4 du produit de formule générale (XXVIII) fou (xXX) pour R'1} peut être effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature - lorsque R'4 est un radical formyle, selon J.G. SHEEHAN et coll., J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (1958). - lorsque R'4 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972), - lorsque R'4 est un radical t.butoxycarbonyle, selon L. MORODER et coll., oppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976), - lorsque R'4 est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, selon J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 (1978). - lorsque R'4 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885, - lorsque R'4 est diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R' est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie 4 avec la méthode décrite par Helv. Chim.Acta, 51, 924 (1968), - lorsque R'4 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R'4 est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio, par analogie avec la méthode décrite par L. ZERVAS et coll., J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963), - lorsque R'4NH-est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977), - lorsque R' M1-est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou dimétho 4 benzylidèneimino xy-3,4 benzilidèneimino, selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R'1 est méthoxyméthyle, selon S. SEKI et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R'1 est t.butyle, selon R.J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9, 444 (1966), - lorsque R' 1 est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lorsque R'1 est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973). Les isomères des produits de formules générales (I), (IV), (VIII), (xIII), (xi), (xxi), (xxiii) et (XX1V) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation. La présente addition concerne de nouveaux produits répondant à la formule générale (I) dans laquelle R0 et R1 sont définis comme précédemment dans le. brevet principal et R est un radical alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ou un radical dioxo-5,6 tétra hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend phénylalcoyle, alcoylthioalcoyle, formylalcoyle, carbamoylalcoyle, ou par un radical d'un second groupe qui comprend carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyl-e, alcoyl sulfonyialcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), les parties alcoyle, liées à la triazine1 des radicaux du second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X&alpha; et Y&alpha; sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R14 reporésente un radical alcoyle, ou bien X&alpha; etY&alpha; sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R14 forment ensemble un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone. il est entendu que, de même que dans le brevet principal, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus ou qui seront cités ei-apr.s sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone. il est également entendu que le substituant en position -3 des produits selon la présente addition peut se présenter sous forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans. Comme dans le brevet principal, le groupement -ORO des produits selon la présente addition peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente addition. Lorsque le radical R est un radical triazinyle, il peut être représenté par les 2 formes tautomères Lorsque le radical R représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,-il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde. On observe notamment ces formes dans les conditions décrites ci-dessous. Les études de résonance magnétique nucléaire montrent en particulier que - en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique (deutérés), en présence ou non d'eau (lourde) le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre. - en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicarbonate de sodium, il se présente principalement sous la forme d'hydrate d'aldéhyde. - en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d6), les formes aldéhyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition d'eau entraînant progressivement la conversion de la forme aldéhyde libre en forme hvdrate d'aldéhyde. En général on préfère les produits de stéréoisomérie syn. Parmi les significations du symbole R défini ci-dessus on peut citer notamment - méthyl-l méthoxycarbonvl-3 triazol-1,2,4 yl-5 - méthoxycarbonyl-3 éthyl-l triazol-1,2,4 yl-5 - méthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-l,2,4 yl-5 - éthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 - benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 phénéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 méthylthiométhyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 méthylthioéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (formyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - carbamoylméthyl-4 dioxoo-5.7 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, yl-3 - (carbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (carbamoyl-3 propyl)-4 dioxo-56 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (carbamoyloxy-3 propyl)-4 dioxo-5, 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 méthylsulfinyléthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (formyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (acétoxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (glycyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (propanoyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (diméthoxy-2,2- éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triaz-ine-1,2,4 yl-3 - (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (diéthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (diméthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 -(diméthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (diéthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - (diéthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 trazine-1,2,4- yl-3 - dioxo-5,6 (dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 [(dioxolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (dithiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 [(dithiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (oxathiolanne-l,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-i,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 Ê(oxathiolanne-l,3 yl-2)-2 éthyij-4 tdtrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (dioxanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4, yl-3 - dioxo-5,6 L(dioxanne-l,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (dithianne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 - dioxo-5,6 (dithianne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3. Selon l'invention les produits de formule générale (I), dans laquelle R, R et R' sont définis comme dans la présente addition, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet principal, par action d'un acide de formule générale (III) dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque R représente l'hydrosène), ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (IV) dans laquelle R1 et n sont définis selon le brevet principal et R est défini selon la présente addition, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1, puis de l'élimination des radicaux protecteurs. La réaction de (III) sur (IV), la protection des radicaux, l'élimination des radicaux protecteurs et la réduction du sulfoxyde s'effectuent dans les conditions décrites précédemment dans le brevet principal. I1 est entendu que (de même que pour les produits du brevet principal) lorsque dans la formule générale (IV) le radical R contient un groupement susceptible d'interférer avec la réaction désirée (amino), il est préférable de proteger ce groupement par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule. I1 est également entendu que, lorsque dans la formule générale (IV) le radical R contient un radical sulfoxyde, il est nécessaire de mettre en oeuvre un produit dans la formule duquel n = 0. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R est dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en -4 par un radical formylalcoyle, ce substituant peut être éventuellement protégé sous forme d'un radical de formule générale (XXXII) tel que défini précédemment. Dans ce cas l'élimination du groupement protecteur du radical R s'effectue indifféremment avant, après ou simultanément à celle des autres groupements protecteurs par toute méthode connue de désacétalisation qui n'altère pas le reste de la molécule. I1 est avantageux d'opérer simultanément par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzal déhyde ou l'acide pyruvique. I1 est également possible d'opérer dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acétone) en présence d'acide p.toluènesulfonique, en présence ou non d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus. Selon l'invention les produits de formule générale (I), dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R est un radical alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ou dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en -4 par un radical phénylalcoyle, alcoylthioalcoyle, formvlalcoyle, carbamoylalcoyle, ou par un radical carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinvlalcovle, alcoylsulfonylalcoyle, ou par un radical de formule générale (XXXII) dans laquelle alk, X&alpha;, Y&alpha;; et R14 sont définis comme précédemment, peuvent également être préparés par action d'un thiol de formule générale (VII) dans laquelle R est défini comme ci-dessus (à l'exception de représenter dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale (VIII) tel que défini dans le brevet principal (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce dérivé), suivie de la réduction de l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. I1 est entendu que,lorsque le radical R du produit de formule générale (VII) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement. Lorsque R représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, ce groupement est protégé à l'état d'acétal tel que défini précédemment. Le groupement protecteur est éliminé dans les conditions décrites précédemment. I1 est également entendu que, lorsque le radical R risque d'interférer avec la réaction de réduction, il est préférable d'utiliser un produit de formule générale (viii) dans laquelle n = 0. Par ailleurs, et de même que pour les produits du brevet principal, lorsque R représente l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime dans les conditions décrites précédemment dans le brevet principal. On opère généralement en présence d'une base organique telle que définie dans le brevet principal, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants, ou bien en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus éventuellement en présence d'eau, ou bien on opère par action d'un sel alcalin du thiol de formule générale (VII) dans les conditions décrites ci-dessus. La réaction s'effectue à une température comprise entre -2O0C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites dans le brevet principal. Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle,R et R' étant définis selon le brevet principal, R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un groupement carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino) dont la partie alcoyle liée à la triazine contient 2 à 4 atomes de carbone,qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (I) dans laquelle R" et R' sont définis selon le brevet principal et R représente un radical dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 précédemment décrit dans la première addition, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale dans laquelle R", R1, R'2 et n sont définis comme dans le brevet principal et alk' est un radical alcoylène droit ou ramifié, contenant 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule suivie, s > il y a lieu, de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs. L'estérification s'effectue à une température comprise entre -500C et la température de reflux du mélange réactionnel notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un-autre dérivé réactif, halogénure par exemple) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène par exemple), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate de sodium par exemple) puis, le cas échéant,réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment. L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonvle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 200C, puis élimination des groupements protecteurs. Les produits de formule générale (XXXIV) peuvent titre obtenu selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans le brevet principal, comme illustré plus spécifiquement dans la premiàre addition. La dioxo-5, 6 hydroxyalcoyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine1,2,4 qui est utilisée comme intermédiaire Dour la préparation du produit (XXXIV) peut être préparée par action d'un oxalate d'alcoyle sur une hydroxyalcoylthiosemicarbazide comme décrit précédemment dans la première addition. Selon la présente addition, les produits de formule générale (I) dans laquelle, R étant défini selon la présente addition et RO étant défini selon le brevet principal, R' représente un radical de formule générale (II), peuvent aussi être préparés par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule, puis libération de l'amine. On opère notamment selon la méthode décrite dans le brevet principal. Les produits de formule générale (IV) dans laquelle R est défini selon la présente addition peuvent être préparés à partir d'un produit de formule générale (XIII) dans laquelle R est défini selon la présente addiction, en opérant de la même manière que pour l'obtention de produits de formule générale (IV) dans laquelle R est défini selon le brevet principal. Les produits de formule générale (XIII),dans laquelle R est défini selon la présente addition, peuvent être obtenus de la même manière que les produits de formule générale (XIII) dans laquelle R est défini selon le brevet principal, par action d'un thiol de formule générale (VII),dont le radical R est éventuellement protégé,sur un dérivé de céphalosporine (ou un melange des isomères de ce dérivé) de formule générale (XVI). La réaction s 'effectue dans les conditions décrites dans le brevet principal. Les thiols de formule générale (VII) (qui sont mis en oeuvre sous leur forme tautomère), dans laquelle R est défini selon la présente addition, peuvent être obtenus par application de l'une des méthodes suivantes - Lorsque R est un radical alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5, selon la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE,C.R. Acad. Sci., Ser. C, 267, 25, 1726 (1968). Selon cette méthode, le thiol correspondant est obtenu à l'état de mélange avec la dioxo-5,6 alcoyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 correspondante, et peut être mis en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (I) sous cette forme. - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par phénylalcoyle, alcoylthioalcoyle, carbamoylalcoyle, ou Dar un radical carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, ou par un radical de formule générale (XXXII), par action d'un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale R15 - NH - CS - NH - NH2 (xxxv) dans laquelle R15 est un radical phénylalcoyle,-alcoylthioalcoyle, carbamoylalcoyle ou un radical carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinyîalcoyle ou ou alcoylsulfonylalcoyle /un radical de formule générale (XXXII), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate, le méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M.ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970)1590. Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu pour le mettre en oeuvre pour la préparation des Droduits de formule générale (I). Lorsque R15 est phénylalcoyle, la thiosemicarbazide de formule générale (XXXV) peut être préparée par application de la méthode décrite par W. BAIRD et coll., J. Chem. Soc., 2527 (1927). Lorsque R15 est alcoylthioalcoyle, la thiosemicarbazide de formule générale (XXXV) peut être préparée par action d'hydrate d'hydrazine sur le N(alcoylthioalcoyl)dithiocarbamate de méthyle correspondant dans l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque R15 est carbamoylalcoyle, la thiosemicarbazide de formule générale (XXXV) peut être préparée par action de l'ammoniac dans 1' éthanol sur l'éthoxycarbonylalcoyl-4 thiosemicarbazide correspondante à une température comprise entre 20 et 300 C. L'éthoxycarbonylalcoyl-4 thiosemicarbazide peut être obtenue par application de la méthode décrite par GANTE et LANTSCH, Chem. Ber., 97, 989 (1964). Lorsque R15 représente un radical de formule générale (XXXII), la thiosemicarbazide de formule générale (XXXV) peut être préparée par action d'hydrate d'hydrazine sur l'isothiocyanate correspondant dans l'éthanol, à une température comprise entre 0 et 10 C. Lorsque R15 est carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, la thiosemicarbazide peut être obtenue partir d'une amine de formule générale R15 - NH2 (xxxvi) dans laquelle R15 est défini comme ci-dessus, par application de la méthode décrite par Y. KAZAKOV et J.Y. POTOVSKII, Doklady Akad. Nauk SSSR 134, 824 (1960). Le produit de formule générale (XXXVI) dans laquelle R15 est carbamoyloxyalcoyle peut être obtenu par action de l'isocyanate de chlorosulfonyle sur l'alcool correspondant dont la fonction amine a été préalablement protégée, puis élimination du radical protecteur. La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle,qui est éliminé par hydrolyse acide. La réaction de l'isocyanate de chlorosulfonyle s'effectue dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide sec, à une température comprise entre -70 et OOC suivie du traitement par une base en solution aqueuse (par exemple par la soude ou un bicarbonate alcalin). Le produit de formule générale (XXXVI) dans laquelle R15 est alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle peut être préparé par action respectivement d'l ou 2 équivalents d'acide métachloro perbenzolque sur l'alcoylthioalcoylamine correspondante dont la fonction amine a été préalablement protégée, puis libération de la fonction amine. La réaction s'effectue dans un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple). Le blocage puis le déblocage de la fonction amine s'effectuent dans les conditions habituelles, notamment par un radical t. butoxycarbonyle. Les isomères des produits de formules générales (I), (IV) ou (ZIZI) dans lesquelles R est défini selon la présente addition peuvent être séparés par chromatographie ou cristallisation. Les nouveaux produits selon l'addition peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés de la présente addition les produits peuvent être obtenus sous forme de trifluoroacétate, solvate avec l'acide formique ou l'eau ou paratoluènesulfonate. Les produits de formule générale (I), dans laquelle R est défini selon la présente addition, obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Les produits selon la présente additionyaeuuvsseuitetre transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'addition dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solutions, il est séparé par filtration ou décantation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN d'ibenzyléthyiènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les nouveaux produits selon la présente addition ê5e tuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présente addition et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre l et 30 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 pg/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 pg/cm3 sur Klebsiella pneumoniae.De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 pg/cm3 sur Enterobacter aerogenes. In vivo les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée. et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée. Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (I) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution de 6,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0g octène-2 (isomère syn, forme E) dans 35 cm3 de N,N diméthylformamide sec à 650C sous azote on ajoute goutte à goutte, en 40 minutes, une solution de 1,21 cm3 de N,N'diisopropyléthylamine et de 2,2 g de mélange équimoléculaire de dihydro-1,2 (3H) méthyl-2 thioxo-3 triazol-1,2,4 yl-5 carboxylate de méthyle et de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 préparé selon M. PESSON et M. ANTOINE,C.R. Acad. Sci., Ser. C, 267, 25, 1726 (1968)] dans 35 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures 30 à 650C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration,la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur = 35 cm, diamètre = 4 cm) de gel de silice (0,020,04 mm) en éluant sous une pression de 40 kPa par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes) et recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 2, 3 et 4 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C. On récupère ainsi 2,1 g de tosylate de départ inchangé. Les fractions 17 à 42 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C.On obtient 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(2H) méthoxycarbonyl-5 méthyl-2 triazol-1,2,4 yl-32 thio-2 vinyl)-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicylo[4,2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm 3380, 1800, 1730, 1670, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 950, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,30 et 4 (2d, J = 18, 2H, -S(O)CH2-) ; 3,84 (s, 3H, > NCH3 triazole) 3,97 (s, 3H, -CO2CH3) ; 4,07 (s, 3H, -NOCH3); 4,63 (d, J = 9, 1H, H en 6) ; 6,13 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, -CHAr2) 7,0 et 7,50 (2d, J = 16, 2H, -CH-CH-S-) ; 7,09 (s, 1H, (C6H5)3CNH-) 7,15 à 7,45 (Mt, 26 H, aromatiques et -CONH-C7). Une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(2H) méthoxycarbonyl-5 méthyl-2 triazolyl-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo[4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme E) dans un mélange de 30 cm3 de chlorure de méthylène sec et de 1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide est refroidie à -25 C et traitée par 0,57 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 30 mn d'agitation à température comprise entre -25 et -100C, le mélange réactionnel est dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C. Le résidu est filtré sur une colonne (hauteur = 25 cm, diamètre = 4 cm) de gel de silice (0,02-0,04 mm) en éluant sous une pression de 40 kPa par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 à 24 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C. On obtient 2,35 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(2H) méthoxyearbonyl-5 méthyl-2 triazol-1,2,4- yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino0-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm 1) 3490, 1785, 1735, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,72 (2d, J = 18, 2H, - SCH2-) ; 3,87 (s, 3H, -COOCH3) 4,0 (s, 3H, > NCH3 triazole) ; 4,08 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,12 (d, j = 9 1H, H en 6) ; 5,98 (dd, J= 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H thiazole) ; 6,96 (s, 1H, -CH(C6H5)2 ; 6,94 et 7,03 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,50 (Mt, 27 H, aromatique + -CONH-C7 + (C6H5)3CNH-). Une solution de 2,3 g de benzhydryloxycarbonsl-2 {(2H) méthoxycarbonyl-5 méthyl-2 triazol-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 tméthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloi4.2.Q7octène-2 (isomère syn, forme E) dans 40 cm3 d'acide formique est diluée par 25 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 20 minutes à 500C puis diluée par 15 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 400C.Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C ; cette opération est renouvelée 2 fois puis le résidu est repris par 50 cm3 d'éthanol. Le solide est essoré, lavé par 10 cm3 d'éthanol et par 2 fois 25 cm3 d'éther isopropylique. Après séchage on obtient 1,1 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(2H) méthoxycarbonyl-5 méthyl-2 triazol-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème. Spectre infra-rouge (KBr, bandes caractéistiques en cm) 3450, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 Mffz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, = NOCH3) ; 3,87 (s, 3H,-CO2CH3) ; 3,90 (s, 3H, > NCH3 triazole) ; 5,20 (d, J = 9, 1H, H en 6) ; 5,79 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H thiazole) 6,98 et 7,03 (AB, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,20 (s large, 2H, NH2) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7). Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) peut être préparé comme décrit à l'exemple 3 du brevet principal. EXEMPLE 2 On agite à 600C pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétiamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,82 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. On verse dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau et 2 fois 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure ( 2,7 kPa).On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) et cette solution est chromatographiée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diametre de la colonne : 8 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 2 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle(20-80 en volumes), 2 litres de mélange (10-90 en volumes) et 2 litres d'acétate d'éthyle sous une pression de40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3.On évapore à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 45 à 60 et obtient 2,68 g de benzhydryloxy carbonyl-2 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, yl-3) thio-2 vinyl]-3 Lnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido] -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.02 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,32 et 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,97 (s, 3H, -OCH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,0 (s, 2H, ,NCH2-) ; 6,02 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,80 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 6,94 (s, 1H, -COOCH-) ; 11,87 (s large, 1H, =N NHCO-). On traite à -10 C sous agitation pendant 30 minutes une solution de 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicylclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,95 cm3 de diméthylacétamide par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est déposé sur une colonne de 40 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,4 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 13 sont évaporées à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 1,78 g de benzhydryloxyearbonyl-2 (benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,54 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCll2-) ; 4,02 (s, 3H, -OCH3) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,10 (s, 2H, > NCH2-) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,03 (d, J = 9, 1H, -CONH-) 11,60 (s, 1H, =NNH CO-). On agite à 50 C pendant 30 minutes une solution de benzhydryloxycarbonyl-2 E(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido2-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 16 cm3 d'acide formique et 8 cm3 d'eau. On filtre la solution refroidie et concentre à sec à 500C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, évapore à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. Le solide jaune obtenu est traité à reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration et concentre la solution à 50 cm3 (20 C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa).Après refroidissement pendant 3 heures à 4 C, on filtre, sèche le précipité et obtient 0,69 g d't(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyt7-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. Spectre ainfra-rouge (KBr), bandes caractéristiques fen cm 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,58 et 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, -OCH3) ; 5,10 (s, 2H, > NCH2) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, ll en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,05 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,20 (s, 3H, -NH3 ) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,69 (s, 1H, =NNHCO-). La triazine de départ peut être préparée de la manière suivante A une solution à 200C de 1,15 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 9,06 g de benzyl-4 thiosemicarbazide préparée selon W. BAIRD et coll., J. Chem. Soc. 2527 (1927), puis 6,76 cm3 d'oxalate de diéthyle. On chauffe au reflux pendant 2 heures, refroidit à 4 C pendant 3 heures et sépare le précipité sur filtre. Le sel de sodium ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 d'eau et la solution acidifiée à pH = 2 par addition diacide chlorhydrique 1N en refroidissant à 4 C, Au bout d'une heure, on filtre, sèche et recueille 9,2 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695. EXEMPLE 3 On agite à 600C pendant 4 heures un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido2-7 oxo-8 oxyde-S (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo 14.2.97 octène-2, isomère syn, forme E, 150 cm3 de diméthylformamide, 2,19 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine1,2,4 et 1,7 cm3 de diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,050,2) est chromatographié sur 200 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 3,4 cm, hauteur : 40 cm). On élue successivement par les mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle suivants : 40-60 (vol.) 500 cm3, 30-70 (vol.) 500 cm3, 20-80 (vol.) 500 cm3, 10-90 (vol.) 500 cm3 et on termine par 2 litres d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 120 cm3.On concentre à sec les fractions 22 à 32 et obtient 5,66 g de benzhydryloxyearbonyl-2 {E(dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloE4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème. -l Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700. On traite à -100C pendant 30 minutes et sous agitation une solution de 5,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl)-3 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2,isomère syn, forme E dans un mélange de 53,8 cm3 de chlorure de méthylène et de 1,99 cm3 de diméthylacétamide par 0,941 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit est fixé sur 15 g de gel de silice Merck (o,o5- 0,2) et la poudre est déposée sur une colonne de 100 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 18 sont concentrées à sec à 20 C sous 20 non de mercure (2,7 kPa). On obtient 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1785, 1715, 1680, 1525 > 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm, J en Hz) 2,18 (s, 3H, -SCH3) ; 2,78 (t, J = 6, 2H, -oe2s-) ; 3,58 et 3,67 (d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,95 à 4,05 (m, 5H, -DCH3 et > NCH2-); 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7),; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-) ; 11,55 (s large, 1H, =NNHCO-). On agite à 500C pendant 30 minutes une solution de 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 [méthoxymino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 40 cm3 d'acide formique et 20 cm3 d'eau. Le mélange refroidi est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite (40 C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On répète cette opération 2 fois puis dissout le solide dans 250 cm3 d'éthanol bouillant, filtre à chaud et concentre la solution à 20 cm3 (200C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On sépare le précipité sur filtre, sèche et obtient 1,95 g d'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido1-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristique en cm 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 > 6 en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, SCH3) ; 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH2S-CH3) ; 3,64 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -OCH3) ; 4,0 (t, J = 7, 2H, > NCH2-) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,15 (s, 3H, -NH3+) ; 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,61 (s, 1H, > NNHCO-). La dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante A une solution de 1,83 g de sodium dans 80 cm3 de méthanol, on ajoute 13,6 g de (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 10,8 cm3 d'oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures, laisse refroidir et ajoute sous agitation 1 litre d'éther diéthylique. On filtre le précipité. Le solide jaune obtenu est dissous dans 100 cm3 d'eau, on ajuste le pH de la solution à 2 par addition d'acide chlorhydrique 1N en refroidissant dans un bain de glace. Après filtration et séchage on recueille 3 g d'un solide blanc, qui est purifié par 2 cristallisations successives dans 50 cm3 d'eau bouillante. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiuues en cm 3550, 3490 > 3280, 3220, 1690. La (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée par addition d'hydrate d'hydrazine (6,8 cm3) à une solution de 26 g de N-(méthylthio-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle dans 500 cm3 d'éthanol et chauffage à reflux pendant 3 heures. Après concentration à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), l'huile obtenue est triturée dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Les cristaux formés sont filtrés et séchés. On recueille 18,16 g de thiosemicarbazide, F=70 C. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260. EXEMPLE 4 On agite à 60 C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0g octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5 > 6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm de N,N-diisopropyléthylamine.On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate méthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne : 7 cm, hauteur : 35 cm). On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {E(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidcj-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicylco[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700 Spectre de RMN du porton (350 MHz, CDCl2' # en ppm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,40 (#, 6H, -OCH3) ; 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et) NCH2-) ; 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2) ; 6,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -COOCH-). On traite à -100C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 f(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore ; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore.On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 25 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrées à sec( 20 mm de mereure ; 2,7 kPa) à 200C.On recueille 7,5 g de benzhydrloxycarbonyl-2 {E(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dîoxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, a en ppm, J en Hz) 3,40 (s, 6H, -OCH3) ; 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,98 (d, J = 5, 2H, NCH2-) ; 4,02 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(OCH3)2) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-). a) On traite à 500C pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Ltdiméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octene-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 %. On concentre le mélange à sec à 50 C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 kPa),reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 300C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois. Le solide obtenu est traité à 600C pendant 10 minutes sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-32 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 4,30 (s, 3H, -OCH3) ; 5,20 (s large, 2H, > NCH2-) ; 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,03 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,74 (s large, 1H, -CHO). Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD + D20, a en ppm, J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 4,26 (s, 1H, -OCH3) ; 5,10 (s large 2H, > NCH2-) ; 5,31 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,96 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-Y ; 7,43 (s, 1H, H du thiazole) 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,67 (s large, 1H, -CHO). b) On peut également opérer de la manière suivante. On chauffe à 50 C pendant 30 minutes et sous agitation un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 viny l}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloE4.2.Q7 octene-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Nerck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 17 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'Lxamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 (dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.02 octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN et infra-rouge sont identiques à celles du produit de l'exemple 4 (a). c) On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d't(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 E(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acéamîdq7-7 carboxy-2 t(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloE4.2.02 octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde. -l Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D20, 6 en ppm, J en Hz) 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,08 (s, 1H, -CH(OH)2) ; 5,63 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,24 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,60 (s, 0,05H, -CHO). Le spectre de RMN de ce se de sodium, hydrate d'aldéhyde tiré dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde Spectre identique à celui décrit dans l'exemple 4(a)]. La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut etre préparée de la manière suivante On prépare une solution de méthylate de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 tiliosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4 C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4 C pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc. F. inst.(Kofler) = 1720C (déc.). -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050 Spectre de RMN du proton ( 80 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -OCH3) ; 4,38 (d, J = 5,5, 211 ,NCH2-) ; 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH3)2). La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 tttiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une température comprise entre 5 et 90C, 37,7 g d'isothiacyanate de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4 C, le mélange est concentré à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4 C, on filtre et recueille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc. F. inst. (Kofler) = 69 C. EXEMPLE 5 On prépare le benzhydryloxyearbonyl-2 fE(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl]-3 fiméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.] octène-2, isomère syn, forme E comme décrit à l'exemple 4 à partir de 15,06 g de tosylate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 40 cm) en éluant par 5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.).On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH3) ; 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH-) ; 3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-) ; 3,90 à 4,20 (massif, 6H, > NCH2-. -OCH3 et -SCH-) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,72 (t, J = 5, 1H, -CH(0 Et)2) ; 6,04 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH-) ; 11,94 (s large, 1H, =NNHCO-). On traite à -100C pendant 2 heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l'exemple 4(a) en chromatographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.).On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {lXdiéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] # octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur crème. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, en ppm, J en Hz) 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3) ; 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10, 4H, -OCH2-) ; 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH=) ; 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH3' > NCH2-' -SCH=) ; 4,76 (t, J = 5, 1H, -CH (O Et)2) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,92 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 6,92 (s, 1H, -COOCH-) ; 11,30 (s large, 1H, =NNHCO-). On chauffe à 50 C pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxyearbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn,. forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspens ion refroidie.On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 300C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 3 cm) et élue par un mélange acétate d'éthyle-acide acétique-eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3.On concentre à sec les fractions 2 à 7 7 (300C sous 0,05 mm de mercure ; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques infra-rouge et RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple 4(a). La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotrazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à pH = 2 en refroidissant à 4 C par de l'acide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5 > 6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. La (diéthoxy-2,2 ethyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'étlanol, on ajoute en 1 heure à 4 C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 40C et filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F = 96 C. EXEMPLE 6 A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthox,- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 70 cm3 de N,N diméthylformamide sec on ajoute 1,5 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-S > 6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N dilsopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-650C sous azote, puis dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm de mercure ; 9,4 kPa) à 400C et obtient 3,1 g du produit attendu brut. 3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) en éluant sous une pression de 40 k1 > a avec de l'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 200 cm3. Les frac Lions 11 à 32 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure ; 9,4 kPa) à 40 C. On obtient 2,7 g de benzhydroxycarbonyl-2 f(carbamoyiméthyi-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.20] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-) ; 3,83 (s, 3H, = NOCH3) ; 4,41 (s large, 2H, -CH2 CONH2) ; 5,22 (d, J = 5, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 et 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-) ; 6,94 (s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques) ; 7,71 et 8,80 (2s, 2 x 1H, -CONH2) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; 12,65 (s, 1H, -N=C-OH triazine). 2,7 g de benzhdryloxycarbonyl-2 [(carbamoyméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 47 cm3 d'acide formique. Après addition de 30 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 500C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 400C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C ; cette opération est répétée deux fois encore. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure 0,67 kPa) à 20 C. On obtient 1,3 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 actéamido]-7 [(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyt7-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre beige. Spectre infraprouge (KBr), bandes caractéristiques fen cm 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6' # en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,87 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,45 (s large, 2H, -CH2 CONH2) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 et 7,08 (2d, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-) ; 7,32 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 7,70 (s large, 2H, -CONH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; -N-C-OH triazine, 6 > > 12 pp. La 'carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante 8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide (GAUTE et LAUTSCH, Chem. Ber., 97, 989 (1964))sont mis en suspension dans 250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans méthanol et le mélange réactionnel agité à 250C pendant 22 heures. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther ; après séchage on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide F=188 C. On obtient 3,8 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200. EXEMPLE 7 On agite à 600C pendant 5 heures un mélange de 1 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétaido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 20 cm3 de diméthylformamide et 0,44 g du sel de sodium de la dioxo-5.6 (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. On concentre à sec à 300C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend le résidu dans 30 cm3 d'eau, filtre et sèche. On obtient 0,9 g de produit brut. La purification peut être effectuée de la manière suivante On traite 0,5 g du produit brut précédent par 2 fois 10 cm3 d'isopropanol bouillant, filtre et laisse refroidir. Après filtration et séchage on recueille 0,215 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 {E(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 > ô en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,81 (2d, J = 18, SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, -OCH3) ; 3,97 (d, J = 3, 211, > NCH2-) ; 4,58 (t, J = 3, 1H, -CR(OCH3)2) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en-6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,17 (s, 3H-NH3+) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,64 (s, 1H, =NNHCO-). Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante On chauffe à 500C pendant 30 minutes une solution de 5,93 g de benzhydroxycarbonyl-2 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 80 cm3 d'acide formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20 C est filtré et concentré à sec à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répete l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille 3,4 g d'amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une poudre jaune. Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (fritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé comme décrit dans le brevet principal. EXEMPLE 8 On agite à 500C pendant 30 minutes une solution de 0,1 g d'[(amino-2 thiazoly-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {6(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-S > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclop4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 10 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 500C sous 30 mm de mercure (4 kPa), reprend le résidu dans lo cm3 d'acétone, concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), traite le résidu par 20 cm3 d'acétone à reflux, laisse refroidir et filtre.On recueille 0,088 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 C(dioxo-5a6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 4(a). EXEMPLE 9 Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est refroidie à -500C et traitée par il cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite pendant 55 minutes en laissant remonter lentement la température jusqu'à -5 C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés.Après évaporation du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(carbameyl- oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [métjhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caRactéristiques en cm 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, a en ppm, J en Hz) 3,30 et 3,64 (2d, J = 18, 211, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,03 et 4,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH2OCO-) ; 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ;6,94 (s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -OCONH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; 12,60 (s, 1H, -N=C-OH triazine). Une solution de 2,6 g de benzhydrloxycarbonyl-2 {[carbamoyl- oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 , isomère syn, forme E dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 20 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50 C pendant 20 minutes puis diluée encore par 27 cm3 d'eau distillée ; après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure 0,67 kPa) à 300C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C. Cette opération est répetée 2 fois encore puis le résidu est repris dans 40 cm3 d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éther et séché.On obtient 1,5 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétiamido]-7 {[(carbemouloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème. Spect4e infraprouge (KBr), bandes acaeracéristiques en cm 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6' 6 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,06 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2N , > NCH2CH2O-) ; 5,21 (d, J = 9, 1H, H en 6) 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,50 (s large, 2H, -OCONH2) 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; 12,62 (s, 1H, -N=C-OH triazine). Le benzhydroloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être obtenu de la manière suivante A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 2,08 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N diméthylformamide sec, on ajoute à 60 C en 15 minutes une solution de N,N diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 600C puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis par 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C. le résidu est chromatographié sur gel de silice Merck (0,040,06) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 15-85 (vol.) sous une pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fractions de 100 cm3 environ.Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C.On obtient 3,31 g de benzhydroxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazien-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune clair. Rf = 0,33 chromatoplaque de gel de silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 vol.)] Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740 Spectre de RMN du proton (CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,44 et 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,81 (mf, 2H, -CH2OH); 4,00 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,81 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,90 (s. 1H, -CHAr2) ; 5,72 à 7,6 (mf, aromatiques, -CONH; -CH=CHS- (C6H5)3CNH-). EXEMPLE 10 A une solution de 18 g de brnzhydroloxycarbonyl-2 tméthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tbia-5 aza-l bicyclo[4.2.0g octène-2, isomère syn, forme E dans 490 cm3 de N,N diméthylformamide sec à 650C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 perhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 2,32 g de N,N diisopropyléthylamine dans 160 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 65 C puis dilué par 2 litres d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40 C. Le résidu est chromatographié sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre de la colonne : 4 cm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40 C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthxoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0-] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair. Spectre ainfra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6' 6 en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,28 (2d, J = 17,5, 2 x 1H, -S(O)CH2-) ; 3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2H > NCH2CR2OH) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; ,584 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,96 (s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,96 et 7,09 (AB, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,72 (s, 1H, (C6H5)3CNH-) ; 9,02 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; 12,55 (s, 1H, -N=C-OH triazine). A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- 3] tbio-2 vinyl3-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclol4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à -100C on ajoute 0,18 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N diméthylamino-4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmoles) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène (préparée selon G.A. OLAH et coll., Angew.Chem. 91 649 (1979)).Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures vers 20 C puis, après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyî)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloE4.2.02 octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune. Rf = 0,68 -[chromatoplaque de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle-méthanol 80-20 (voî.)j 3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de N,N diméthylacétamide puis refroidit à -100C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant l heure vers -10 C puis traité par 0,2 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 20 minutes à -10 C le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d > acétate d'éthyle et 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium.La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40 C donne 3,6 g de résidu que l'on chromatographie sur une colonne (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04) en éluant sous une pression de 40 kPa avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous pression réduit (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 400C.On obtient 1,3 g de benzhydroxycarbonyl-2 {6dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-32 thio-2 vinyl}-3 |méthoxyimino--2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair. Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,10 et 4,32 (2t, J = 5,2 x 2H, > NCH2CH2OCHo) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) 6,95(s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,80 (s large, 1H, (C6H5)3CMH-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; 12,60 (s large, 1H, -N=C-OH triazine). Une solution de 1,25 g de benzhydroxcarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- 3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 minutes à 500C puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 30 C ; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40 C. Cette dernière opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 450C puis concentrée à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 400C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C ; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido-7 carboxy-2 {dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3400, 3200, 2200, 1775, 1710. 1680, 1530, 1040, 945 Spectre de HIN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H,=NOCH3) ; 4,15 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH2-OCHO) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 18, H du thiazole) 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,16 (s large, 2H,-NH) 8,18 (s, 1H, HCOO-) ; 9,59 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; 12,60 (s large, 1H, -N=COH triazine). La dioxo-5,6 (hydroxy-2 étbyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine1,2,4 peut être préparée comme décrit à l'exemple 13 de la première addition. EXEMPLE 11 A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(hydroxy-2 éthyl)-4 dioxo-5 ,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 220C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec.On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne sec et agite pendant 10 minutes à 25 C.Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120-cm3 d'acetate d'ethyle. La phase organique est décantée et lavée successivement par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C. On obtient 2,05 g de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune. 2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure.; 4 kPa) à 40 C. ON obtient 1,84 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydroxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune clair. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740 Spectre de RHN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, CH3C02-) ; 3,63 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,83 (s, 3B, =NOCH3) ; 4,06 (t, J = 5, 2H, > N-CH2CH2OCOCH3) ; 4,23 (5, J = 5, 2H, > NCH2-CH2OCOCH3) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,93 (s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,2 à 7,5 (mt, 25B, aromatiques) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,58 (s large, 1H, -N=C-OH triazine). 1,8 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé à 600C pendant 30 minutes puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 400C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C. Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant ; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2 jours à 5 C.Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther diéthylique puis séché. On obtient 0,65 g d'{f(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 I(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune pâle. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, CH3C02-) ; 3,63 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,08 (t, J = 5, 2H, > NCH2CH2OCOCH3) ; 4,25 (t, J = 5, 2H, XNCH2CH20COCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,78 (dd, J = 4 et 9, 111, 11 en 7) ; 6,73 (s, ZH, H du thiazole) 6,90 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,12 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-) 7,18 (s large, 2H, -NH2) ; 9,60 (s, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; 12,6 (s large, 1H, -N=C-OH triazine). EXEMPLE 12 A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0 C on ajoute en 5 minutes une solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température comprise entre O et 50C puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté,goutte à goutte en 10 minutes, à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {6dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à 200C puis dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C.On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fIlN t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1.2.4 yl-3] thio-2 viyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo.2.Oj octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune. 3,3 g de ce produit brut sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec. La solution refroidie à -10 C est traitée par 1,24 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,6 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 1 heure 30 à -10 C le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration,la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en éluant sous une pression de 40 kPa par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 10-90 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30 C.On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N-5.butoxycarbonylglycycloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclop4.2.0g octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. -l Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, (CH3)3CO-) ; 3,25 et 3,86 (2d, J = 18, 1H, -SCH2-) 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCH2NH-) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH2OCO-) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,50 (d, J = 9, Iii, -CH2NHCO-) ; 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,90 et 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques) 8,78 (s large, 1H, (C6H5)3CNH-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,60 (s, 1H, -N=C-OH triazine). Une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [métjhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid47-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillé et chauffée à 50 C pendant 30 minutes puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble on évapore à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 30 C.Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C. Cette dernière opération est répétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de formiate fd'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamindo]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- 3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 14.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair. Spectre ainfra-rouge (KBr), bandes caractéristiques fen cm 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,51 et 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,72 (mt, 2H, -COCH2NH2) 3,82 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 2H,) NCH2CH20CO-) ; OCO-) 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,18 (s large, 3B, -NH3 thiazole) ; 8,12 (s, 1H, HCO2-) ; 9,56 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7). La présente addition concerne également les médicaments qui contiemlent comme produit actif au moins un produit de formule générale (1) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une composition en association avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inerLes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compo sitions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les médicaments selon la présente addition sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 10 g par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon la présente addition. EXEMPLE On prépare une solution injectable ayant la composition suivante - sel de sodium de l'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 C(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazin-1,2 4 yl-3) thio-2 vinyl2-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) hydrate d'aldéhyde ............... 267 mg - chlorure de sodium ........................................ 1,5 mg - soluté injectable ...................... 2 cm3 Cette solution contient 250 mg de produit actif compté en acide aldéhyde libre. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la céphalosporine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R est un radical alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol1,2,4 yl-5 ou un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend phénylalcoyle, alcoylthioalcoyle, formylalcoyle, carbamoylalcoyle ou d'un second groupe qui comprend carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), les parties alcoyle liées à la triazine dans les radicaux du second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale dans laquelle alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, X et Ya sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R représente un radical alcoyle, ou bien Xa et Y sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone le symbole R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont (sauf metion spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes syn ou anti et E ou Z et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées. 2 - L'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidQ7-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloE4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E). 3 - Le sel de sodium de l't(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 acétamido2-7 carboxy-2 t(dioxo-S,6 formylméthyl-4 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyt7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.]- octène-2 (isomère syn, forme E) hydrate d'aldéhyde. 4 - Procedé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale dans laquelle R est défini selon la revendication l, et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque R" représente l'hydrogène) ou un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale liaué Iaqiitlle K st défini selon la revendication 1, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale tel que défini dans la revendication 1, ou un radical protecteur facilement éliminable, et n représente O ou 1 puis,lorsque n =l,on réduit l'oxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d'addition avec une base azotée. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise un acide de formule générale dans laquelle R0 est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée par un groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, chloracétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle. 6 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise un acide de formule générale dans laquelle R est un groupement trityle ou tétrahydropyrannyle protecteur de la fonction oxime. 7 - Procédt selon la revedication 4, caractérisé en ce qu'on utilise unt d,iino-7 cèplialosporint dans laquelle le radical facilement éliminable représenté par R1 est choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, t. butyle, benzhdryle, p.nitrobrnzyle et p. méthoxybenzyle. 8 - Procédé selon la revcndication 4, caractérisé en ce que l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale dans laquelle R est défini selon la revendication 1, choisi parmi l'anhydride, un anhydride mixte, un ester réactif et un halogénure de cet acide. 9 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise une amino-7 céphalosporine dont le radical R comporte un substituant amino ou formalcoyle qui a été préalablement protégé. 10 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R et R' étant définis selon la revendication 1, R représente un radical alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ou dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical phénylalcoyle, alcoylthioalcoyle, formylalcoyle, carbamoylalcoyle ou par un radical carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou par un radical de formule générale dans laquelle alk, X t, y ' et R14 sont définis comme dans la revendi- cation l,caractérisé en ce que l'on fait agir un thiol de formule générale R - SH dans laquelle R est défini comme ci-dessus Tétant entendu que, pour préparer un produit dans la formule duquel R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en -4 par un radical formylalcoyle, on utilise un thiol dans lequel ce substituant est protégé sous forme de l'acétate défini ci-dessusi sur un dérivé de céphalosporine (ou, le cas échéant, sur un mélange des isomères) de formule générale dans laquelle, R étant défini selon la revendication 1, R1 et n étant définis selon la revendication 4, lorsque n = O ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = I ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino, et R3 représente un radical de formyles générales: -O-S02R'3 ou -0-CO R' 3 dans lesquelle R'3 est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhtyle, trichlorométhyle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro. puis lorsque n = 1 on réduit l'oxyde aobtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, un sel métallique, ou un sel d'addition avec ulule base azotée. 11 - Procédé selon la revendication lO,caractérisé en ce que la réaction s'effectue en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire. 12 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R et R' étant définis selon la revendication 1, R est un radical dioxo-5,6 tétraiiydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substitué par amino, alcoylamino ou dialcoylamino), caractérisé en ce que l'on traite une céphalosporine de formule générale dans laquelle R est défini selon la revendication 1, R1 et n sont définis selon la revendication 4, R'2 est défini comme R2 dans la revendication 10 à l'exception de représenter un atome d'hydrogène et alk' est un radical alcoyîène droit ou ramifié contenant 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée. 13 - Procédé d* préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R' représente un radical de formule générale Lel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on estérifie un produit selon la revendication 1 pour lequel R' est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide. 14 - Médicament, caractérisé en ce qu'il contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme de composition avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.