Brevet FR2480121A1 — publié le 19811016

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour le traitement de la douleur. Plus particulièrement, elle se rapporte à une composition pharmaceutique pour atténuer temporairement la douleur des êtres humains, en association avec des troubles de fonctionnnement gastro-intestinaux comme un ulcère peptique. - Un ulcère peptique est une discontinuité limitée de la surface de la muqoeuse gastro-intestinale, qui se produit dans des zones baignées par la pepsine-acide. Les ulcères peptiques sont classés selon l'emplacement, c'est-à-dire gastrique, duodénal, oesophagien ou marginal. Le symptome majeur du trouble de l'ulcère duodénal chronique est la douleur de l'épigastre. Le syndrome périodique de douleur épigastrique non irradiante caractérisé par sa présence une à trois heures après avoir mangé, un soulagement par la nourriture, les anti- acides ouun vomissement, son absence avant le petit iéjeuner,mais pouvant fréquemment éveiller le patient la nuit et se produisant par groupes de douleurs quotidiennes pendant quelques semaines suivis d'intervalles plus long sans douleur, est en réalité présent chez au moins SC des patients souffrant d'ulcère duodénal. De nombreux patients donnent des descriptions variées du caractère de la douleur, par exemple, inconfort, aigre d'estomac, crampes, brûlures et tiraillements. La cause de la douleur de l'ulcère est inconnue. Il y a de nombreuses études mal controlées rapportant le soulagement de la douleur par enlèvement mécanique ou chimique de l'acide et certaines études contrôlées jetant le doute sur les qualités des anti-acides pour soulager la douleur. Une observation endoscopique ne peut mettre en corrélation le "degré subjectif de la douleurts avec la dimension ou la profondeur de l'ulcère. Le dextrométhorphane est un ancien composé utilisé jusqu'à maintenant comme anti-tussif. Il est commercialisé sous une grande variété de produits vendus sans ordonnance et sur ordonnance pour soulager la toux, typiquement sous forme de bromhydraxe. Il est décrit comme n'ayant pas d'activité analgésique connue. Malgré la croyance depuis longtemps établie que le dextrométhorphane n'a pas d'activité analgésique, on a maintenant découvert que ce produit était utile pour la réduction temporaire de la douleur et en particulier de celle associée aux troubles ou mauvais fonctionnement gastro- intestinal. La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiquescontenant une quantité efficace et réduisant la douleur de dextrométhorphane et de préférence de son bromhydrate en combinaison avec un ou plusieurs des produits qui suivent: 1) une quantité efficace et inhibant la sécrétion de l'acide gastrique d'un antagoniste récepteur d'histamine H2 comme la cimétidine; ou 2) une quantité efficace neutralisant les acides d'un anti-acide; ou 3) une quantité efficace neutralisant les acides d'un médicament anti-cholinergique, comme l'atropine, la belladone, l'homatropine, le bromure de methscopolamine et le bromhydrat de scopolamine, ou 4) une quantité efficace réduisant les gaz d'un antiflatulent comme la siméthicone. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un procédé pour réduire temporairement la douleur chez les animaux, qui consiste à administrer, à un animal souffrant, une quantité efficace et réduisant la douleur de dextrométhorphane. La présente invention se rapporte également à un procédé pour réduire temporairement la douleur associée au mauvais fonctionnement gastrcintestinal chez des êtres humains, consistant à administrer à un être humain souffrant d'une douleur associée à un mauvais fonctionnement gastro-intestinal, une quantité efficace et réduisant la douleur de bromhydrate de dextrométhorphane. Le dextrométhorphane (d-3-m6thoxy-N-methylmorphinane) est l'isomère d de l'analogue de codéine de"Lévophornal"; cependant, contrairement à l'isomère 1, il a toujours été indiqué, dans l'art antérieur, comme n'ayant pas de propriétés analgésiques. Le composé est bien connu comme agent supprimant la toux(anti-tussif) et il est commercialisé, par exemple, selon le brevet US N 2 676 177 et Hofliger et autres, Helv. Chim. Acta 39, 2053 (1956). Le sel de bromhydrate de dextrométhorphane est largement commercialisé comme anti-tussif administré par voie orale et vendu sans ordonnance. Il est également utilisé comme anti-tussif en combinaison avec des anti- histamines en produits sur ordonnance comme remèdescontre le rhume. Le dextrométhorphane peut être utilisé, dans la présente invention,à des doses quitidiennes comprises entre environ 1 mg et 1000 mg et de préférence entre environ J0 mg et environ 500 mg selon l'age et le poids de l'animal à traiter et le type de douleur à traiter. Une dose quotidienne typique adaptée à un être humain varie entre environ 1 mg et environ 200 mg et de préférence entre environ 10 mg et environ 100 mg. Par exemple, une dose typique de bromb-rate de dextrométhorphane, efficace pour atténuer temporairement la douleur associée à un mauvais fonctionnement gastro-intestinal chez un homme adulte, peut être de l'ordre de 10 mg à environ 50 mg, administrée en doseségalesune à quatre fois par jour. Les anti-acides que l'on peut utiliser en combi- naison avec le dextrométhorphane selon l'invention sont les anti-acides traditionnels qui sont bien connus et largement utilisés dans le traitement d'une grande variété de mauvais fonctionnemenitsgastroijtestinaux en rapport avec l'excès d'acidité, comme l'indigestion acide, les aigreurs d'estomac, les brûlures d'estomac et les ulcères. On peut citer, comme anti-acides typiqu s le bicarbonate de soude, le carbonate de calcium, 1 'h.ydroxyde de magnésium, et l'hydroxyde d'aiuminium. Les anti-acides peuvent être utilisés dans la présente invention en combinaison avec le dextrométhorphane en doses traditionnelles 'ses pour le traitement d'une grande variété de mrauvais -onctionnements gastro-intestinaux en rapport avec l'excès d 'aidité, comme on l'a décrit ci-dessus. Les médicaments an bticholinergilques que 1'on peut 1C utiliser avec le dextrométhorphane selon l'invention cormpren.ent ceux cscramment u-tilsés dans le traiteme-t des ulcères peptiques. On peut citer comme médicament anticholinergique typique dans ce but par exemple, l"atropine, la belladone, lhomatropine, le bromure de methscopolamine et le bromhydrc de scopolamine. Les médicaments anticho.nergiaues p-euvent etre -utilisés dans la présente invention en combinaison avec le dextrométhorphane à des doses traditionnellement utilisées dans le traitement 2es ulcta cis pe i u s. Des antagonistes récepteurs de l'histamine H que l'on peut utiliser avec le dextrométhorphane selon la présente invention comprennent les antagonistes qui sont traditionnellement utilisés dans le traitement des ulcères peptiques, comme, par exemple, la cimétidine et autres antagonistes récepteurs de l'histamine H2 comme la ranitidine et le tiquinamide. Les antagonistes peuvent être utilisés dans la présente invention avec le dextrométhorphane en doses traditionnellement, utilisées dans le traitement des ulcères peptiques. Les antiflatulents que l'on peut utiliser avec le dextrométhorphane dans la présente invention comp:rennent ceux qui sont traditionnelement utilisés dans le traite- ment des mauvais fonctionnements gastro-intestinaux comme, par exemple, la siméthicone. Les antiflatulents peuvent être utilisés dans la présente invention avec le dextrométhorphane en doses traditionnellement utilisées pour le traitement des troubles gastro-intestinaux. Pour un usage thérapeutique, le dextrométhorphane sera normalement administrécomme composition pharmaceu- tique sous forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable en pharmacie en association avec son véhicule pharmaceutique. De tels sels d'addition comprennent ceux avec les acides bromhydrique,iodhydrique. sul. uriarci et mal-rYicîue et de préférence bromhydrique. D'autres composés pharmacologiquement actifs peuvent dans certains cas être incorporés dans la composition. Avantageusement, la composition sera formée en dose unitaire appropriée au mode souhaité d'adminis- tration, par exemple sous forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une suspension orale, d'une solution injec- ú table ou d'une crème pour une administration topique. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée à un usage oral comme par exemples des comprimés, des pastilles, des suspensions aqueuses ou huileuses, des poudres dispersibles, ou des granules, des émulsions, des capsules dures ou molles, ou des sirops ou des elixirs. Les compositions destinées à un usage oral peuvent être préparées selon tout procédé connu pour la fabrication de compositionspharmaceutiques et de telles compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis dans le groupe consistant en édulcorants, aromatisantg colorants, et conservateurs afin de produire une préparation de première ordre du point de vue pharmaceutique et agréable au palais. Les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des j excipients acceptables en pharmacie et non toxiques qui sont appropriés à la fabrication de comprimés. Ces excipients peuvent être des diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, du carbonate du sodium- de la lactose, du phosphate de calcium ouduphosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration par exemple, de l'amidon de mais ou de l'acide alginique des agents de liaison par exemple de l'amidon, de la f gélatine ou de l'acacia et des agents lubrifiants comme du stéarate de ma-gnesium ou de l'acide stéarique. Les comprimés peuvent etre non enrobés ou ils peuvent être enrobés par des techniques connues pour retarder la désintégration -t l'absorption dans la voie gastro- intestinale et donner ainsi une action entretenue sur une plus longue période. Des formules our un usage oral peuvent également être présentées sous forme de capsules en gélatine dure o l'ingrédient actif est mélangé à un diluant solide inerte par exemple, du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin, ou sous forme de capsules en gélatine molle o l'ingrédient actif est mélangé à un mliu huileux par exemple, de l'huile d'arachide, de la paraffine liquide ou de l'huile d'olive. Les suspensions aqueuses contiennent les ingrédients actifs en mélange avec des excipients appropriés à la fabrication de suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents de suspension comme de la carboxyméthyl cellulose de sodium, de la méthylcellulosé, de l'hydroxy- popylméthylcellulose, de l'alginate de sodium, de la polyvinylpyrrolidone, de la gomme adragante et de la gomme abique; les agents dispersants ou mouillants peuvent être un phosphatide naturel-par exemple de la lecithineou des produits de condensation d'un 'oxyde d' alcoylène avec des acides gras comme le stéarate de polyoxyethylène ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à chaîne longue par exemple l'heptadécaéthylèneoxycetanol, ou des produits de condensation d'oxyde d'ethylène avec des esters partiels dérives d'acides gras et d'unhexitol, Dar exemple, le monooléate de polyoxvethylène sorbitol, ou le produit de condensation de l'oxyde d'ethylène avec des esters partiels dér:-.-es d'acides gras et d'anhy- drides d'hexitol, par exemple le monooléate de polyoxy- ethylène sorbitan. Ces suspensions aqueuses peu\ent également conterir un ou plusieurs conservateurs, par exemple du p-hydroxy benzoate d'éthyle ou de n-propyle, un ou plusieurs agents colorants, un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs édulcorants comme de la saccharose, de la saccharine ou du cyclamate de sodium ou de calcium. - Des poudres et granules dispersibles appropriés à la préparation d'une suspension aqueuse par addition d'eau donnent l'ingrédient actif en mélange avec un agent mouillant ou dispersant, un agent de suspension et un ou plusieurs conservateurs. On peut citer comme agentsdispersants ou mouillants et agentsde suspension appropriésceux déjà mentionnés. Des excipients supplé- mentaires, par exemple, des édulcorants, des aromatisants et des colorants peuvent également être présents. Les sirops et élixirs peuvent être formulés avec des agents édulcorants, par exemple du glycérol, du s&rbitol ou de la scharose. Ces formules peuvent également contenir vn adoucissant, un conservateur et des agents aromatisants et colorants. Les compositions pharmaceuti- qaes peuvent avoir la forme d'une préparation stérile injectable, par exemple sous forme d'une suspension aqueuse et stérile injectable Cette suspension peut être formulée selon la technologie connue en utilisant les agesz mouillants ou de dispersion appropriés et les agents de suspension qui ont été mentionnés ci-dessuso La préparation stérile injectable peut également être une solution ou un suspension stérile injectable dans un diluant ou solvant non toxique et acceptable par voie parentérale, par exemple, sous forme d'une solution dans le 1, 3-butane diol. Les compositions pharmaceutiques peuvent être mises sous forme de comprimés ou autrement formulées de façon que pour 100 parties en poids de la composition, il y ait entre 5 et 95 parties en poids de l'ingrédient actif et de préférence entre 25 et 85 parties en poids de cet ingrédient actif. La forme de dose unitaire contien- dra généralement entre environ 100 mg et environ 500 mg de l'ingrédient actif de la formule indiquée. 2M80121 I1 est apparent, à la lecture de la description oui précède, que la compostion selon l'invention peut / être adrainistrée par voie topique, orale ou parenterale T Le terme par-entéral utilisé ici concerne des inject-one sous-cutarnées, intraveineuses, intramusculaires ou intrtste-'n les ou des techniques d'inllusion La base scientifique de la découverte indiquée ici n'esE pas totalement comprise; cependant, on pen. que le dextrométhorphane est capable d'exercer son activité soulaeant la douleur en agissant sur des r+cepteurs spéc fiques mitigeant la douleur aans 'e cors et en particulier dans la zone gastro-intestinale, en association av-ec des peptides endogène s pour les lesquels on a récemment découverts u'.ils étea iuen i Sls en cause pour soulager la douleur chez les anî-iaux y compris les êtres hulmains, lesquels peptides so-t connus commne encephalines. L- t %u. 'a'ax: uL ili.sg ii J......que gCi é:aie; e.it les animav.x y comr.1 is les eêtres humains. La phrase 0 "dof': Leur associg e. d es troubles ou mauvais:foneoi em-u. eI--:-- gastro-intestinaxl" utilise ici indique une douleur associée à une grande variété de maux gastro Ste-i2-es' n-- et de conditions comme par exemple l'indigestion acide, les aigreurs d'estomac, Les brûlures d'estomac, les gaz associés aux conditions cidessus et le trouble de l'ulcère peptique de 1' oesophage, de l'estomac et du duodénum; une grande catégorie de dyspepsiesd'origine inconnue comprenant le cancer de l'estomac, les troubles par infiltrations de l'estomac compre-nant le lymphome; 0 la mal.adie de Crohn, le granulomre écsinophile, la tuberculose, la syphilis et la sarcodose, des lésions abdominales, la pancréatite chronique, des troubles biliaie,des, de m.s le syndro-e de 70Zolliner- Ellison et autres maladies et condtions de la voie gastro-intestinale. Les exemples qui suivent sont donnés pour illustrer ?480121 la présente invention sans en aucun cas en limiter le cadre. EXEMPLE 1 Le patient, un homme sur lequel on avait diagnostiaue un ulcère duodénal, a été éveillé à une heure 30 par une douleur gastrique. On a dissos20?rg de poudre de bromhydrate de dextrométhorphane dans 100 cc d'eau et on lui a administré par voie orale. Le patient a indiqué que la douleur était soulagée en cinq minutes et il a recommencé à dormir. Le patient a de nouveau été éveillé par une douleur gastrique à 4 heures 05. On a dissous10 mg de poudre de bromhydrate de dextromé- thorphane dans 50 cc d'eau et on lui a administré par voie orale. Il a indiqué que la douleur était soulagée en 10 minutes et s'est rendormi. Il s'est de nouveau éveillé à six heures avec une doulEur gastrique. On a dissous20 mg de poudre de bromhydree de dextrométhorphane dans 100 cc d'eau et on lui a administré par voie orale. Le patient a indiqué que la douleur était soulagée en cinq minutes. EXEMPLE 2 Un patient homme sur lequel on avait diagnostiqué un ulcère duodénal, a été éveillé par une douleur thoracique à une heure. On lui a administré deux comprimés d'anti-acide traditionnel commercialisé, qui n'ont pas soulage la douleur. A deux heures trente, il a indiqué que la doueur était plus importante et il a pris deux caprimés supplémentaires d'anti- acide sans être soulagé. L'inconfort a continué jusqu'à quatre heures, moment o le patient areçu 20 mg de bromhydrate de dextrométhorphane dans un sirop traditionnel. Il a indiqué que la douleur était soulag&-en quinze minutes. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combi- naisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée. 1i R E V E N D I C A T I 0 NS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace pour réduire la douleur de dextrométhorphane ou de son sel acceptable en pharmacie, avec au moins l'un des composés suivants un anti-acide, un antiflatulent, un anticholinergique et un antagoniste récepteur de l'histamine H2. 2. Compositon selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de plus une quantité efficace et neutralisante de l'acide gastrique d'un anti-acideo 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le dextrométhorphane précité est sous la forme de son sel de bromhydrate. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient de plus une quantité efficace d'inhibition des gaz de simethicone. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de plus une quantité efficace d'inhibition des gaz d'un arntiflatulent. 6. Compostion selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de plus une quantité efficace et neutralisant les acides d'un médicament anticholi- nergique. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de plus une quantité efficace et inhibant les sécrétions gastriques d'un antagoniste récepteur de l'histamine H2. 8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dextrométhorphane précité est sous forme de bromhydrate de dextrométhorphane et en ce qu'il contient de plus une quantité efficace d'inhibition de sécrétions gastriques de cimétidine.