Brevet FR2483927A1 — publié le 19811211

PROCEDE DE PREPARATION DE LACTOSE STABLE ANHYDRE La présente invention a pour objet un procédé de préparation de lactose stable anhydre. La préparation du lactose à l'échelle industrielle s'effectue en général en refroidissant une solution sursaturée de lactose à une température inférieure à 93 C, puis en sépa- rant et en séchant la substance solide résultante. Le lactose ainsi obtenu se présente sous la forme d'hydrate d'd-lactose renfermant une molécule d'eau d'hydratation par molécule de lactose, cwest-a-dire environ 5 X en poids d'eau d'hydrata- tion. Le lactose trouve un domaine d'application important dans l'industrie pharmaceutique, où on l'utilise pour la fabrication de comprimés et de capsules. Mais, on sait que la présence d'humidité sous une forme quelconque dans les comprimés et les capsules risque d'avoir une influence néfaste sur leur qualité, par exemple en raison du fait que l'eau réagit avec l'ingrédient actif du comprimé ou de la capsule. L'utilisation d'hydrate d'$-lactose risque donc de présenter des difficultés. En outre, avec les cristaux habituels d'hydrate d'd-lactose, la confection de gros comprimés est assez difficile.C'est pourquoi on ajoute normalement des liants et/ou des lubrifiants, et éventuellement de l'eau, au lactose, après quoi on peut confectionner des comprimés suffisamment gros selon les procédés classiques de fabrication de comprimés (voir par exemples la demande de brevet allemand n 2 115 116). I1 est connu également, d'après la demande de brevet allemand n0 1 667 038, de malaxer de la poudre de lactose avec 20 Z en poids d'eau, d'extruder le produit ainsi malaxé pour former des granules et de soumettre ceux-ci, d'une manière particulière, à la force centrifuge dans un appareil à disques tota- tifs. On sait, d'après la revue Chemical Abstracts, 65 (1966), 8681 c, que le lactose anhydre convient parfaitement comme diluant pour les comprimés. On sait déjà préparer du lactose anhydre à partir d'hydrate d'd-lactose. Conformément au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 319 562, on porte l'hydrate d'#-lactose à une température suffisamment élevée pour libéoer l'eau de cristallisation. Mais, les cristaux chauffés doivent se trouver dans un milieu de vapeur d'eau sous une tension de vapeur soigneusement réglée. Si la tension de vapeur est faible, on obtient un lactose anhydre sous une forme instable. Au contraire, si la tension de vapeur est forte, il se forme du lactose. Le chauffage peut s'effectuer de diverses manières, par exemple dans un autoclave, dans un four rotatif, sur un plat chauffé, dans un solvant organique ou sur un cylindre sécheur. Selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 802 914, on pulvérise sur une surface chauffée une solution aqueuse de lactose renfermant de 40 à 60 % en poids de lactose. On obtient ainsi un lactose renfermant au moins 50 X, en poids, de lactose amorphe, au moins 65 5} en poids9 de ss - lactose et au moins 20 Z, en poids, de lactose à l'é- tat cristallin. La surface chauffée est avantageusement un tambour rotatif.Les inconvénients d'un tel procédé résident dans le fait que l'on fait appel à une solution aqueuse de lactose, et non pas à du lactose sec, comme produit de départ, de sorte qu'il faut procéder à une évaporation complémentaire d'eau ; que le séchage sur tambour d'une solution de faible viscosité donne lieu à des fuites et, par suite, à des pertes ; et que le produit obtenu se présente sous la forme d'une pellicule et qu'après broyage, il présente un pouvoir d'écoulement insuffisant, en raison même du fait qu'il est sous la forme de pellicule. Or, on sait qu'un bon pouvoir d'écoulement est très important pour la fabrication de comprimés et de capsules de grandes dimensions. La demande de brevet hollandais n 7 613 257 décrit un procédé de préparation de ss-lactose, selon lequel on ajoute à de l'#-lactose ou à un produit renfermant de l'#-lactose, une faible quantité d'eau, par exemple de 1,5 à 15 % en poids du matériau de départ, et on extrude le mélange obtenu dans une extrudeuse de type classique, sous une pression comprise avantageusement entre 5 et 40 kg/cm2, à une température comprise avantageusement entre 100 et 200 C, à la suite de quoi l lactose se transforme en ss-lactose. Il est précisés dans cette demande de brevet, que ce procédé est inapplicable lorsque l'on ajoute une quantité d'eau trop faible. Or on a constaté que l'on peut obtenir du lactose anhydre stable d'une structure satisfaisante en introduisant de l'hydrate d' -lactose cristallin sous la forme d'un pro duit sec dans une extrudeuse, dont on porte la chemise à une température supérieure à 100 C. On chauffe donc sous pression, à des températures supérieures à 100 C l'hydrate d'#-lactose, puis on l'extrude. L'évaporation d'eau se produit tout de suite après.Le produit obtenu a une teneur en produit solide sec supérieure à 99 % en poids On a constaté, en outre, que l'extrusion de l'hydra te d'&alpha;-lactose sec ne peut conduire à un résultat satisfai- sant que si l'on utilise une extrudeuse permettant un cisail lement progressif réglé. Comme extrudeuse de ce type, on peut citer, par exemple, les extrudeuses dites "Battenfeld", dans lesquelles la vis sans fin porte une portion conique suivie d'une partie cylindrique, comme le montre la Figure i et comme cela est expliqué de façon plus détaillée à l'Exemple 1. Toutefois, on peut employer d'autres extrudeuses à vis sans fin unique ou à vis sans fin double, pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention, pourvu qu'il s'y produise un cisaillement progressif réglé. Cela implique qu'il faut éviter des variations brusques dans la formation du cisaillement. De telles variations brusques se produisent, par exemple, si la section transversale de l'espace compris entre la vis sans fin et la chemise dé l'extrudeuse subit des variations brusques. C'est pourquoi, les extrudeuses du type couramment uti- lisé pour la préparation d'aliments (cuisine par extrusion) comme celui de la Figure 2, et sur lesquelles on donnera d'au- tres détails à l'Exemple II, semblent ne pas bien convenir pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention Dans de telles extrudeuses, le cisaillement ne se produit pas de façon progressive, étant donné que l'espace annulaire compris entre la vis sans fin et la chemise, espace dans lequel la masse de lactose est comprimée, est rétréci en un ou plusieurs endroits sur une distance très courte, en raison de l'augmentation du diamètre de la vis sans fin. A l'aide d'une extrudeuse du dernier type cité, on peut extruder un mélange d'hydrate d'&alpha;-lactose et d'eau selon le procédé ddcrit dans la demande de brevet hollandais ne 7 613 257, à la condition d'ajouter au moins 1,5 Z en poids, mais, mieux, plus de 4 Z en poids d'eau. Mais, ce procédé con- duit à un produit qui, après refroidissement, renferme 1 Z en poids ou davantage d'eau, qui doit être séché par une opéra- tion distincte, avant de pouvoir être considéré comme anhydre.Mais, de tels produits soumis à un séchage final possèdent souvent des propriétés hygroscopiques défectueuses, sans doute en raison de la présence de lactose à l'état instable ou sous forme amorphe. Etant donné que, dans le procédé selon l'invention, on n'ajoute pas d'eau, on peut obtenir un produit anhydre qui ne nécessite donc pas de séchage final, l'eau d'hydratation étant évaporée du produit extrudé dès que ce dernier a quitté l'extrudeuse. A cette fin, on procéde avan- tageusement à un refroidissement du produit extrudé chaud avec de l'air sec. En choisissant convenablement la forme de ltorifice de l'extrudeuse, on peut obtenir le produit extrudé sous la forme d'un filament ou d'un baron. En faisant varier les conditions et la forme de l'orifice, on peut également extruder le produit sous la forme d'un ruban ou sous une autre forme. En outre, on peut faire varier le diamètre des produits extrudés. On peut, éventuellement, réduire en petits fragments le filament, le bâton ou le ruban ainsi obtenu, à l'aide d'un couteau rotatif qui donne des granules dont on peut régler à volontF les dimensions. On peut également broyer le produit extrudé résultant et obtenir des particules de toute dimension désirée en réglant convenablement l'intensité du broyage. Tous les procédés cités plus haut de mise en forme, de réduction en fragments de petites dimensions et de broyage des produits extrudés sont bien connus des spécialistes. On a constaté que, sur une presse excentrée, on teut confectionner des comprimés à partir du produit anhydre broyé en ajoutant 0,5 Z, en poids, d'un lubrifiant-. Les comprimés ainsi obtenus résistent à une pression comprise entre 10 et 13 kg/cm2. Le procédé selon l'invention permet d'extruder également d'autres substances, par exemple du lactose anhydre ou certaines substances ayant un effet pharmaceutique en mime temps que de l'hydrate d' -lactose. On peut, de la sorte, obtenir un produit dans lequel, par exemple, une faible quantité de substance à effet pharmaceutique, est repartie de façon homogène dans un support constitué par du lactose stable anhydre et l'on peut soumettre l'ensemble à une pression pour confectionner des comprimés. C'est ainsi par exemple que l'on peut disperser du fluorure de sodium dans du lactose. L'invention couvre également la préparation de capsules stables en lactose anhydre préparé comme exposé ci dessus D'autres caractéristiques et avantages de l'inven tion ressortiront des exemples donnés ci-après, à titre nul lement limitatifs, auxquels se rapportent la Figure 1 et la Figure 2 qui représentent deux extrudeuses pouvant être uti lisées pour la mise en oeuvre de l'invention. Exemple I : (procédé selon l'invetion) On extrude de l'hydrate lactose à l'état cristal lin dans une @@@trudeuse du type "Battenfeld" (Figure 1) comportant une vis sans fin conique-cylindrique. Dans l'espace compris entre la partie conique 1 de cette vis sans fin 2 et la chemise 3 de l'extrudeuse, le produit à extruder est soumis de façon progressive à un cisaillement de force croissan- te, réglé par la forme de la vis sans fin 2 et de la chemise 3 Le produit est comprimé dans l'espace compris entre la partie cylindrique 4 de la vis sans fin et la chemise, espace dans lequel la force de cisaillement demeure constante. On porte cette chemise 3 à la température de 162 C. On confectionne, en deux heures, 26 kg de lactose anhydre dont la teneur en humidité est inférieure à 0,3 % en poids.Le produit obtenu nu n'est pas hygroscopique et il renferme 82,8 Z en poids de lactose. Exemple Il (A titre comparatif) On introduit de l'hydrate d'&alpha;-lactose à l'état cristallin dans une extrudeuse dsun type comparable à celui qui est utilisé dans le procédé décrit dans la demande de brevet Hollandais n07 613 257, représenté sur la Figure 2. La vis sans fin cylindrique 5 est renflée brusquement en deux endroits par des bourrelets annulaires 6, qui constituent des éléments de blocage de la vapeur. Dans l'espace compris entre ces éléments de blocage de vapeur et la chemise 7, on soumet brusquement et de façon non réglée, le produit à un fort ci- saillement. On porte la chemise à la température de l640C Il s'est révélé impossible de traiter de l'hydrate d' -lactose à l'état sec avec une telle extrudeuse. Mais, si l'on ajoute à l'hydrate d'&alpha;-lactose 4 % en poids d'eau ou davantage, il est possible d'extruder le mélange sans aucune difficulté. Toutefois, dès que l'addition d'eau s'arrête, l'ôpération d'extrusion est interrompue et l'on n'obtient plus de produit extrudé. Revendications 1 - procédé de préparation de lactose anhydre stable, caractérisé par le fait qu'il consiste à introduire de l'hydrste d'&alpha;-lactose à l'état cristallin sous la forme d'un produit sec, dans une extrudeuse dont on porte la chemise à une température supérieure à 100 C. et que l'on extrude cet hydrate à l'aide de ladite extrudeuse. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise une extrudeuse dans laquelle s'effectue un cisaillement progressif et réglé. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'eau s'évapore du produit extrudé dès la sortie de ce dernier de l'extrudeuse. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que l'on introduit l'hydrate d'&alpha;-lac- tose dans l'extrudeuse en mélange avec du lactose anhydre ou avec une faible quantité d'une substance active du point de vue pharmaceutique. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'on donne de façon connue en soi, au produit extrudé la forme et/ou les dimensions désirées. 6 - Procédé de fabrication de comprimés ou de capsu- les à l'aide de lactose, caractérisé par le fait que l'on u- tilise le lactose anhydre préparé selon l'une des revendications 1 à 5. 7 - Comprimes ou capsules fabriqués selon la revendication 6.