Brevet FR2476093A1 — publié le 19810821

i La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'hormones stéroides antitumoraux. Plus particulièrement, ces dérivés résultent de la modification d'un médicament antitumoral afin d'améliorer son effet antitumoral et d'abaisser sa toxicité par liaison dudit médicament antitumoral à un dérivé d'acide carboxylique d'une hormone stéroïde spécifique. Lorsqu'on administre et transfère des médicaments dans des organes et tissus du corps, le taux du médicament transféré dans les organes ou cellules malades est remarqua- blement faible, alors que le taux du médicament décomposé ou excrété sans avoir atteint les organes ou cellules malades est remarquablement grand. La plupart des médicaments anti- tumoraux connus détruisent les cellules tumorales ou cancé- reuses en endommageant également fortement les cellules nor- males. Par suite, il est difficile d'administrer les médica- ments antitumoraux connus pendant une longue durée et il est difficile de détruire complètement les cellules tumorales ou cancéreuses. Par suite, un médicament antitumoral qui n'attaque seu- lement de façon sélective que les cellules tumorales ou can- céreuses devait constituer un moyen remarquablement efficace en thérapeutique. La demanderesse a fait des recherches pour trouver une méthode permettant à la substance physiologiquement active d'atteindre les organes ou cellules visés. Elle a trouvé en conséquence que les dérivés d'hormones stéroldes antitumoraux obtenus en liant une substance physiologiquement active, en particulier, un médicament antitumoral à un dérivé d'hormones stéroides, sont remarquablement efficaces dans le but précité. Selon un objectif de l'invention, on propose une métho- de pour améliorer l'effet antitumoral et abaisser la toxicité en modifiant ledit médicament antitumoral par un dérivé par- ticulier d'hormones stéroides. Selon un autre objectif de l'invention, on propose un procédé pour lier sélectivement un groupe réactif modifié ou non modifié d'un médicament antitumoral à un dérivé spécifique d'hormones stéroldes. Les objectifs précités ainsi que d'autres sont atteints selon l'invention procurant des dérivés d'hormones stéroides antitumoraux permettant d'attaquer sélectivement des cellules tumorales ou cancéreuses, qui sont obtenus en liant le groupe X d'un dérivé d'hormones stéroides répondant à la formule ST-O-C-R'X O0 dans laquelle ST représente un fragment stéroide présentant le squelette hydrocarboné d'un cylopentanophénanthrène, tel que le squelette hydrocarboné du gonane, de l'oestrane ou de l'androstane qui est relié au groupe carboxyle par estérifi- cation d'un groupe OH du noyau D, avec-un groupe carbox yle; R' repré- sente un groupe al- - kylèene en C1 - C3 et X représente un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle ou l'un de leurs sels, avec un groupe réactif modifié ou non modifié d'un agent antitumoral en formant ainsi un groupement de liaison par l'intermédiaire de -O-, -CO0-, -CONH-, -NH- ou -N-. Les dérivés d'hormones stéroides antitumoraux de l'in- vention (désignés ci-après en tant que dérivés antitumoraux) sont des composés obtenus en liant une hormone stero!de par- ticulière (celle-ci se fixant sélectivement sur des cellules particulières) à un médicament antitumoral (ce dernier dé- truisant les cellules particulières) par l'intermédiaire d'un groupement de liaison. Par suite, le dérivé antitumoral de l'invention fait parvenir sélectivement un médicament anti- tumoral véhiculé par une hormone stéro5de à une cellule ré- ceptrice d'hormones stéroldes, en détruisant ainsi sélective- ment des organes et cellules de tissus du corps, récepteurs d'hormones stéroides particulières. Les combinaisons des hormones stéroïdes particulières et de la substance physiologiquement active comme agent anti- tumoral peuvent être maniées aisément par des personnes ver- sées dans l'art médical. Les celules réceptrices d'hormones stéroides sont bien connues. Par ailleurs, les relations entre les médicaments antitumoraux et les cellules tumorales ou cancéreuses sont également bien connues par de nombreuses données cliniques et données pharmacologiques. Les hormones stéroides sont de préférence des composés possédant le squelette carboné du cyclopentanophénanthrène et un groupe OH sur le noyau D, en particulier des stéroides présentant le squelette carboné du cyclopentanophénanthrène ayant jusqu'à 35 atomes de carbone (y compris les substitu- ants) tels que le squelette hydrocarboné du gonanr, de l'oes- trane ou de lAandrostane, et présentant un groupe OH sur le noyau D, en particulieren position 17. Les substituants convenables comprennent des groupes alkyle, tels qu'un groupe méthyle et éthyle, des atomes d'halogène tels que des atomes de chlore, brome et iode, un groupe éthynyle, un groupe hydroxyle, un groupe cétone, un groupe acyle tel qu'acétoxy, un groupe propionyloxy, un groupe alkoxyle, un groupe benzoyloxy ou une double liaison dans ledit squelette. Le substituant peut être introduit jusqu' à 4 positions,en particulier en position 3. Les iso- mères sous la forme des positions a, e se trouvent également inclus. Des hormones stéroldes convenables comprennent les sui- vantes: 1,3,5(10)-oestratriène-3,17e-diol(3,17e-oestratriène); 1,3,5(10)oestratriène-3,17a-diol(3,17=-oestratriène); 3,17e-dihydroxy-1,3,5(10)-oestratriène-16-one(16-céto- oestradiol); 1,3,5(10)-oestratriène-3-16a,17e-trio(oestratriol); 1,3,5(10) -oestratriène-3-16e,17e-triol(16-épi-oestriol); 1,3,5(10)-oestratriène-3, 16a,17a-triol(17-épi-oestriol); 178-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-3acétate; -hydroxy-1,3,5 (10) -oestratrién-3- propionate 17e-hydroxy-1,3, 5(10)-oestratrién-3-benzoate; 17-hydroxyl,3,5(10)-oestratrién-3-benzoate; 16a,170-dihydroxy-1,3-5(10)-oestratrién-3-benzoate; 16a-méthyl-3-méthoxy1,3,5(10)-oestratriène-16e,17B-diol; 17e-hydroxy-4-androstén-3one(testostérone); 17e-hydroxy-17a-méthyl-4-androstén-3one(méthyltestoestérone) 9a-fluoro-11,17e-dihydroxy-17a-méthyl-4androstén-3-one (fluoxymestérone); 17e-hydroxy-17a-méthyl-5-androsten-3one(oxandrostène) -hydroxy-5a-androsten-3-one(androstanone; et 17e-hydroxy-17a-méthyl-1,3,5(10)-oestratrién-3-one(méthyl- oestrénone). Les dérivés desdites hormones stéroides dont le groupe OH en position 3 est converti en un groupe acyle tel qu'acé- toxy, priopionyloxy ou benzoyloxy sont particulièrement pré- férables. On peut aisément effectuer la conversion en faisant réagir le groupe OH en position 3 de l'hormone stéroide avec un halogénure d'acyle. On convertit l'hormone stéroide ou son dérivé acylé en dérivé présentant le groupe -O-j-R'X avant de le lier au mé- 10. 0O dicament antitumoral. La position dans laquelle le groupe -O-C-R'X est introduit doit être choisie de façon à préser- O - ver la"position active de l'hormone stéroide et c'est sur le noyau D suivant la nomenclature des stéroîdeso On peut obtenir le dérivé d'hormone stéroide en fai- sant agir un agent de liaison avec l'hormone stéroide ou son dérivé. L'agent de liaison ne doit pas entraîner une toxicité. L'agent de liaison constituant une liaison ester réagit avec le groupe OH du noyau D de l'hormone stéroide. L'agent de liaison peut être un composé repondant à la formule X'(CH2) nCOOH dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4 et X' est un atome d'halogène (Br, Cl), tel que l'acide a-monochloroacéti- que, l'acide a-monobromoacétique, l'acide e-monobromopropio- nique et l'acide monobromobutyrique; un composé répondant à la formule X' (CH2)nCOX" dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4, X' est un ato- me d'halogène (Br, Cl) et X" est un atome d'halogène (Br, Cl) tel que le chlorure de a-monochloroacétyle et le bromure de a-monobromoacétyle; un composé répondant à la formule OH(CH2)nCOOH ou HOOC(CH2)nCOOH tel que l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide gluta- rique, l'acide adipique, l'acide glycolique, un de leurs ha- logénures d'acyle ou anhydrides d'acides; ou un composé ré- pondant à la formule HIN2(CH2)nCOOH tel que l'acide a-aminoacétique et l'acide e-aminopropionique; ou le succinate de méthyle ou le glutarate de méthyle. Par ailleurs, le groupe X de l'agent de liaison est réactif vis-à-vis du groupe réactif du médicament antitumo- ral, ledit groupe X devant être choisi de façon à obtenir aisément les dérivés d'hormones stéroides antitumoraux. Pour le choix de X, une personne versée dans la technique peut choisir un groupe qui est hautement réactif vis-à-vis du groupe réactif du médicament antitumoral ou de son groupe convertible. I1 est également possible de faire réagir l'agent de liaison avec le médicament antitumoral, puis de faire réagir I0 le médicament antitumoral modifié avec le groupe OH du noyau D de l'hormone stérolde. L'invention vise à transférer efficacement le médica- ment antitumoral aux cellules tumorales ou cancéreuses. On peut choisir les médicaments antitumoraux utiles dans le ca- dre de l'invention parmi les médicaments antitumoraux connus. Les médicaments antitumoraux convenables pour être uti- lisés conformnment à l'invention, sont décrits ci-après sui- vant une certaine classification. (A) Igents alkylants: (I) type moutardes à l'azote:. p-[bis (2-chloroéthyl)amino]-L-phénylalanine; -bis (2-chloroéthyl)amino-2, 4-dioxo-pyrimidine; N,N-bis (2-chloroéthyl)diartlide de l'ester N',Opropylêne phosphorique; Chlorhydrate de tris(2'-chloroéthyl)-amine; N-(2chloroéthyl), N'-(2-chloroéthyl)diamide de l'ester N',O-propylène phosphorique; et 4-hydroperoxy-isophosphamide. (II) Ethylèneimines: 2,4,6triéthylèneimino-s-triazine; N,N',N"-triéthylène-thiophosphoramide; 2,3,5tris-éthylèneimino-1,4-benzoquinone; et 2,5-bis (1-aziridinyl)-3-(2-carbamoyloxy-1-méthoxyéthyl) - 6-méthyl-1,4-benzoquinone. (III) Nitrosourées: 1,3-bis(2-chloroéthyl)-lnitrosourée; 1- (2-chloroéthyl)-3-(4-méthylcyclohexyl)-1-nitrosourée; chlorhydrate de 1-(4-amino-2-méthylpyrimidin-5-yl)- mêthyl-3-(2-chloroéthyl)-3-nitrosourée; 2-(N '-méthyl-N '-nitrosouréido)2-désoxy-D-glucopyranoside 6 2476093 mOthyl-2- N'-(2-chloroéthyl)-N'-nitrosouréido -2- désoxy-D-glucopyranoside; et 1-(2-chloroéthyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourée. (B) Antimétabolites: Acide 4-aminoptéroyl-glutamique-; Acide 4-amino-N10méthylptéroyl-glutamique; 6-mercaptopurine; 6-mercaptopurineriboside; 2amino-6-hydroxy-8-azapurine; o-diazoacétyl-L-sérine; 6-diazo-5-oxo-Lnorleucine; -fluorouracile; -fluorouridine; -fluoro-2'-désoxyuridine; 1(2'-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile; cytosinearabinoside; N -acylcytosinearabinoside; Chlorhydrate de 2,2'-anhydro-1-5-arabinofuranocylcyto- sine; 1-(5-fluoro-lH-2-oxo-pyrimidin-4-yl)-$-D-glucopyranuro- nate de méthyle; et -azacy-tidine. (C) Antibiotiques: Mitomycine C, Bléomycine A2, Daunorubicine, Doxorubicine, Sarcomycine, Rubidazone. (D) Produits antitumoraux naturels Vincristine, Vinblastine, Mytansine, VP-16, VM-26. On déci ci-après les conditions typiques utilisées dans les réactions. On fait réagir l'agent de liaison avec le groupe OH du noyau D de l'hormone stérolde en présence ou en l'absence d'un catalyseur dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthylformamide (DMF), la pyridine et l'acétone. La température de réaction s'étend couramment dans l'inter- valle de -50 C à 200 C, de préférence de -20 C à 100 C. La durée de réaction s'étend couramment dans l'intervalle d'une demi-heure à 48 heures, de préférence de 1 à 24 heures. Les catalyseurs peuvent être choisis parmi des acides tels quel l'acide ptoluènesulfonique, et des amines telles que la pyridine et la triéthylamine. On fait réagir les médicaments antitumoraux avec le produit réactionnel ainsi obtenu, en presence ou en l'absence d'un catalyseur dans un solvant tel que le DMSO, le DMF, l'éther, la pyridine, le toluène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le tétrahydrofuranne (THF). La température de réaction s'étend couramment dans l'in- tervalle de -20 C à 100 C, de préférence de -10 C à 80 C. Le temps de réaction s'étend couramment dans l'intervalle de 2 à 100 heures. On purifie le produit résultant en obtenant les dérivés d'hormones stéroides antitumoraux. Le catalyseur peut être la triéthylamine, BF3 ou des acides tels que l'acide paratoluènesulfonique. On peut également préparer le même composé en faisant réagir l'agent de liaison avec le médicament antitumoral, puis en faisant réagir le produit réactionnel ainsi obtenu avec un groupe OH du noyau D de l'hormone stéroide en formant une liaison ester. Les préparations desdits produits seront mieux compri- ses dans les exemples suivants qui ne montrent seulement que certains modes de mise en oeuvre, les conditions des réactions pouvant être modifiées. On confirme la structure des dérivés d'hormones stérol- des antitumoraux résultants, conformes à l'invention, entre autres par le spectre IR, la spectrométrie de masse, l'ana- lyse élémentaire et le point de fusion. On a en outre confirmé par des essais portant sur la toxicité aiguë, sur la fonction de fixation dans des cellules tumorales ou cancéreuses et sur l'effet antitumoral, que les dérivés d'hormone stérolde antitumoraux de l'invention ont une toxicité remarquablement basse, une excellente fonction de fixation dans les cellules tumorales ou cancéreuses et un excellent effet antitumoral. Les dérivés d'hormone stéroXde antitumoraux de l'inven- tion ont une toxicité remarquablement plus faible par compa- raison avec les médicaments antitumoraux connus. La raison n'en est pas comprise en l'état actuel des connaissances et nécessite des études complémentaires. On considère que ces effets sont favorisés par un certain mécanisme inconnu accom- pagnat l'effet médical fondé sur le concept classique du ré- cepteur. On peut envisager l'utilisation des dérivés d'hormone stéroide antitumoraux de l'invention pour obtenir des effets antitumoraux divers suivant les types de médicaments antitu- moraux utilisés, ceci pour traiter le cancer utérin, le can- cer du sein, le carcinome prqstatique, le carcinome de la thyroide, le cancer de l'estomac, le cancer du rectum, le carcinome laryngé, le carcinome de l'oesophage, le cancer du poumon, le cancer de la peau, le leucosarcome, le cancer du pancréas, la lymphogranulomatose maligne, les tumeurs de la vessie, le sarcome de l'ovaire, les tumeurs du cerveau, le cancer villeux et le granulome malin. Pour l'utilisation des dérivés d'hormone stéroide anti- tumoraux de l'invention, comme médicaments en thérapeutique, on peut préparer des compositions médicinales en vue de leur administration par les méthodes classiques pour les agents antitumoraux connus. On peut transformer les dérivés d'hormone stéroide antituLoraux de l'invention en formes d'administrations do- sées, notamment en forme désirable pour l'injection, l'admi- nistration par voie orale, l'administration intravaginale ou l'administration par voie locale. Lorsqu'on les met sous des formes solides pour une administration orale, telles que des comprimés, pil"ules, granules, poudres, capsules, il est pos- sible d'adjo.indre à la préparation un liant, un agent diluant, une charge, un lubrifiant, un agent tensio-actif ou un agent de délitement. Lorsqu'on les met sous des formes liquides, en vue d'une administration orale, les préparations peuvent être constituées par une suspension aqueuse, une suspension huileuse, une solution, un sirop ou un mélange à agiter. Lorsqu'on les met sous forme de suppositoires, les prépara- tions peuvent être réalisées en utilisant une base hydrophobe ou hydrophile et un stabilisant, un agent de délitement ou un agent colorant. Lorsqu'on les met sous forme de solutés injectables, on peut ajouter aux préparations une solution aqueuse, un solubilisant, une agent nutritif, un stabilisant, un agent tensio-actif. Pour maintenir ou améliorer l'effet médical, on peut incorporer comme désiré, une base, un acide ou un sel. On peut préparer lesdites compositions en incorporant l'ingrédient actif au taux de 0,001 - 90 % en poids, de pré- férence 0,01 - 60 % en poids. On peut administrer les préparations dosées contenant les dérivés d'hormone stéroïde antitumoraux de l'invention par administration orale, adsorption percutanée, injection intramusculaire, injection intrapéritonéale, injection intra- veineuse, injection intrarectale, administration locale et injection sous-cutanée. La dose de dérivé d'hormone stéroide antitumoral de l'invention est comprise dans l'intervalle d'environ 0,01 à mg/kg/jour/(personne) dans l'administration orale et elle est comprise dans l'intervalle d'environ 0, 001 à 20 mg/kg/ jour/(personne) dans le cas de l'injection intraveineuse. Les dérivés d'hormones stéroides antitumoraux de l'in- vention ont les caractéristiques suivantes. (1) Lorsque le cancer se forme dans un tissu présentant son récepteur, le produit attaque sélectivement les cellules tumorales ou cancéreuses du tissu de façon à détruire les- dites cellules tumorales ou cancéreuses. Ainsi, ledit produit est efficace pour une faible dose d'administration seulement. (2) Le produit entraîne des effets secondaires infé- rieurs par comparaison avec ceux qui résultent de l'adminis- tration des médicaments antitumoraux connus. Ainsi, il peut être administré pendant un temps prolongé et, par suite, on peut détruire complètement les cellules tumorales et cancé- reuses. (3) L'hormone stéroide utilisée comme composant porteur ou véhiculeur dans le dérivé d'hormone stéroïde antitumoral présente une composition structurale unique dont l'activité physiologique est clairement connue. Ainsi, le produit peut être administré sans aucune crainte. (4) La structure et l'activité du composant antitumoral du dérivé d'hormone stérolde antitumoral de l'invention sont déjà connues. Ainsi, c'est également sans aucune crainte que l'on peut administrer le produit. (5) On peut analyser le récepteur des cellules tumora- les ou cancéreuses. On peut choisir de façon correspondante, l'hormone stéroide ou son dérivé comme composant véhiculeur du dérivé d'hormone stéroide antitumoral. On peut envisager la thérapeutique de divers cancers par un choix du composant véhiculeur. (6) On peut administrer le dérivé d'hormone stérolde antitumoral par une forme dosée classique d'administration, telle que pour une administration orale, une injection ou une forme en suppositoires. (7) Les produits de l'invention ont d'excellentes carac- téristiques et apportent ainsi leur haute contribution au bien-être humain, ainsi qu'au progrès de la médecine. Dans un autre domaine d'application, les produits de l'invention sont également efficaces comme stabilisants pour hauts polymères, en particulier des polyoléfines. L'invention sera illustrée ci-après avec plus de détails par des exemples toutefois nullement destines à limiter ladite invention dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1: (1-1) Préparation du 3-hydroxy-l,3,5(10)-oestratrièn-17, - monobromoacétate On dissout!0 g de 1,3,5(10)-oestratriène-3,17e-diol dans 400 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre, puis on y ajoute 8,8 g de pyridine. A la solution résultante, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 22,5 g de bromure de monobromoacétyle dans 74 g de tétrachlorure de carbone, à une température d'environ -5 C à -7 C. On abandonne le mélange pendant une nuit. Après la ré- action, on sépare par filtration le précipité résultant. On chasse le solvant par distillation à partir du filtrat. On dissout le résidu dans de l'éther et on le recristallise à partir d'éther en obtenant le 3,17abis(monobromoacétate) de 1,3,5(10)-oestratriène-3,17e-diol. On dissout 2 g du produit dans 900 ml de méthanol et on refroidit la solution à -5"C. On ajoutte-goutte-à-goutte à la solution résultante, une so- lution de 0, 24 g de K2CO3 dans 20 ml d'eau. Apres la réaction pendant 30 minutes, on ajoute 1000 ml d'eau et on sépare et sèche le précipité résultant. Les résultats de l'analyse élémentaire, le point de fu- sion et le spectre IR sont les suivants: Analyse élémentaire: C H Br Trouvé (%) 61,0 6,5 20,1 Calculé (%) 61,07 6,41 20,33 Point de fusion: 182 - 183 C Spectre IR: Tableau IIl (1-2) Préparation du 3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-T37A- monobromopropionate On dissout 2,0 g de 1,3,5(10)-oestratriêne-3,17e-diol dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on y ajoute 2 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté comme catalyseur de réaction, puis on ajoute 2,2490 g d'acide monobromopropioni- que avant deporter le mélange au reflux à 80"C pendant envi- ron 16 heures. Apres la réaction, on évapore le solvant sous vide à la température ambiante. On ajoute le résidu dans de l'eau et on le lave 3 à 4 fois avec de l'eau (environ 1000 ml a chaque fois) pour éliminer l'acide par un toluène sulfonique. On sépare le précipité par filtration et on le sèche sous vide dans un dessiccateur en obtenant 2,42 g d'un produit (rendement 80,90 %). On purifie le produit brut par chroma- tographie sur colonne avec un mélange de solvants en prenant le cyclohexane et l'acétate d'éthyle dans le rapport de 50:30 en volumes. Les résultats de l'analyse élémentaire et le point de fusion sont les suivants. Analyse élémentaire: C H Br Trouvé (%) 61,2 6,5 20,0 Calculé (%) 62,4 6, 64 19,66 Point de fusion: 114 - 117 C (1-3) Préparation du 3-hvdroxv- 1,3,5(10)-oestratrién-17e- monochloropropionate On dissout 2,0 g de 1,3, 5(10)-oestratriène-3-170-diol dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on y ajoute 2,0 g d'acide paratoluènesulfonique monohydratê comme cata- lyseur de réaction et ensuite, on ajoute 3 g d'acide mono- chloropropionique avant deporter le mélange au reflux & 180 C pendant environ une nuit. Après la réaction, on évapore le solvant sous vide à la température ambiante. On ajoute le ré- sidu dans de l'eau et on le lave trois fois avec de l'eau (environ 100 ml à chaque fois) pour éliminer l'acide parato- luènesulfonique. On sépare le précipité par filtration et on le sèche sous vide dans un dessiccateur en obtenant 2,5 g du produit brut. On purifie le produit brut par recristallisation à partir d'éther éthylique en obtenant des cristaux. Les résultats de l'analyse élémentaire et le point de fusion sont les suivants: Analyse élémentaire C H.Cl Trouvé (%) 68,5.7,5 9,5 Calculé {%) 69,5 7,45 9,79 Point de fusion: 120 - 125 C (1-4) Préparation du 3hydroxy-] 3,5(10)-oestratrién-17C- ionochloroacétate. On dissout 2,0 g de 1,3,5(10)-oestratriène-3,17$-diol dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on y ajoute 2,0 g d'acide paratoluênesulfânique monohydraté comme cataly- seur de réaction, et ensuite, on ajoute 2,6 g d'acide mono- chloroacétique avant de porter le mélange au reflux à 80 C pendant une nuit. Apres la réaction, on évapore le solvant sous vide. On lave le résidu trois fois avec de l'eau (envi- ron 100 ml à chaque fois) pour éliminer l'acide paratoluène- sulfonique. On sépare le précipité par filtration et on le sèche sous vie dans ur. dessiccateur en obtenant 2,5 g d'un produit brut. On purifie le produit brut par recristallisation à partir d'éther éthylique en obtenant des cristaux. Les résultats de l'analyse élémentaire et le point de fusion sont les suivants: Analyse élémentaire: C H C1 Trouvé (%) 68,0 7,0 10,0 Calculé (%> 68,87 7,17 10,19 Point de fusion: 187 - 190 C On prépare également les composés suivants par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise des composés de départ correspondants. * 3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-17.-monobromoacétate; 3-hydroxy-l1,3,5(10) -oestratrién-17 d - monochloroacétate; 3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién17o -(0 -monobromo)propionate; 3-hydroxy-l,3,5(10)-oestratrién-174 -(ô monochloro) propionate; 3-hydroxy-l,3, 5(10)-oestratrién-17 - (e monobromo) butyrate; 3-hydroxy-1l,3,5(10)-oestratrién-174 -( EXEMPLE 2: (2-1) Preparation du 3-acétoxy-1,3,5(10)-oestratrién- 17, -monobromoacétate On dissout 10 g de 17e-hydroxy-1,3,5(10)- oestratriér-3-acétate dans 400 ml de THF anhydre, puis on y ajoute g de pyridine. On ajoute goutte-à-goutte à la solution résultante, une solution de 15 g de bromure de monobromoacé- tyle dans 75 g de tétrachlorure de carbone, à environ -5 C à -7 C. On abandonne le mélange pendant une nuit. Après la ré- action, on sépare par filtration le précipité résultant. On chasse le solvant par distillation à partir du filtrat. On dissout le résidu dans de l'éther et on le fait recristalli- ser à partir d'éther en obtenant 14 g de 3-acétoxy-1 3,5 (10-oestratriên17-monobromoacétate. On recristallise produit. Les résultats de l'analyse élémentaire sont les suivants Analyse élémentaire C H Br Trouvé (%) 61,0 6,19 18,3 Calculé (%) 60,7 6,20 18,4 Dans le spectre IR, on ne trouve pas de bande d'absorp- tion à 3600 - 3200 cm l. On preépare également les composés suivants par le méme mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de dé- part correspondant. 3-acétoxy-1, 3, 5(10)-cestratrien 3-acétoxy-1, 3, 5(10).cestratrien 3ac6toxy.1, 3, 5(10) &stratriîn 3-acétoxy -1, 3, 5(10)cestratrign 3acétoxy-1, 3, 5(10)-oestratrién 3.-acetoxy-1, 3, 5(10).cstratri6n 3acétoxy - 1, 3, 5(10) cestratrien 3- a citoxy - I o 3, 5 ( 1) -ce stratrien 3-acétoxy. 1, 3, 5(10) oestratrién 3-acétoxy-1, 3, 5(10)estratrien 3-acétoxy-1,3, 5(10)-cestratriin 3- ac'toxy-1, 3, 5( 1 0)oestratrièn 3-acétoxy-1.3, 5(10) -cestratrièn - 17e-monochloroacetate; 170( -mnonochloroacétate; - 17d -mrnonobromoacétate; -17P - (3 -monobromo) proplonate; - 17. - (Q -monochloro)propionate; -1 7c- -( - monobromo) propionate; - 17 - ( - monobromo) butyrate; - 173 - ( -monochloro) butyrate; - 17d( - ( -monobromo) butyrate; - 173 -( -monobromo)vai'rate; 17e - ( -monochloro) valérate; 17 --(6 -monobromo) valêrate; 3propionylox>- 1, 3, 5(10) cestratri6n - 17A -mronobromroacétate; 3propionyloxy- 1, 3, 5(10) e stratri!n - 170 -monochloroacétate; 3propionyloxy- 1, 3, 5(10) cestratrién - 17.- -monochloroaé tate; 3-propionyloxy- 1, 3,5(10) -e stratrién. - 17.9 - ( -monobromrno)propionate; 3- propionyloxy- 1, 3, 5(10) oestratrien - 17 6 -( ( -monochloro) propionate; 3- propionyloxy- 1, 3,5(10) -cestratrièn - 17 - ( -monobromo) butyrate; 3- Propionyloxy-1, 3, 5(10) estratrién -17 -(S-monobromo) val6rate; 3- oxo -4-androst6ne- 17 P -monobromoacetate; 3- oxo-4androsten -179 -monochloroacétate; 3- oxo - 4- androsten -17 e - (g monobromo) propionate; 3- oxo-4-androsten -17 -( -monochloro)propionate; 3- oxo - 4-androsten -17 -(e -monobromo)butyrate; 3- oxo - 4- androsten 17 t - ( -monobromo) val1rate; 17 - rrmethyl- 3- oxo- 5 X - androstén -17 A - monobromoacetate; 17, -méthyl-3-oxo-1, 3, 5(10) e stratrién -17 monobromoac6tate; et 17e -methyl-3-oxo-4-androsten -17 -monobromoacetate. (2-2) Préparation du 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-oestratri-n- _ 171 monobromoacétate On dissout 10 g (3,67 mM) de 1,3,5(10)-oestratriène-3, 17e-diol dansl00 ml de THF et on y ajoute 10 ml d'une solution aqueuse contenant 1,47 g de NaOH. On agite le mélange à envi- ron 300C jusqu'à ce qu'il devienne une solution transparente. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel et on le sèche sous pression réduite en le faisant passer sous forme d'un sirop à celle de cristaux blancs. Afin d'éliminer l'eau, on dissout les cristaux dans 100 ml de méthanol et on les sèche sous pression réduite au bain-marie à 80 C pendant 3 heures. On dissout le dérivé 3-sodio oxy -1,3,5(10)- oestratriène-17e-ol résultant, dans 100 ml de THF et on y ajoute goutte-àgoutte 50 ml d'une solution en éther contenant 5,5 g (39,1 m.4) de chlorure de benzoyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. Après la réac- tion, on sépare le chlorure de sodium résultant par la méthode classique. On évapore le filtrat à siccité. Afin de décomposer le chlorure debenzoyle n'ayant pas réagi, on ajoute 200 ml d'une solution aqueuse de NaOH 0,1 N. On agite le mélange à la température ambiante. Après 15 minutes, on sépare les cristaux blancs résultants par filtration à travers un filtre G-3 et on les lave avec de l'eau distillée, on les sèche, puis on les recristallise. On analyse le produit par chromatographie sur une cou- che mince de gel de silice avec un mélange de solvants de dé- veloppement (acétate d'éthyle et cyclohexane dans le rapport de 50: 30 en volume) en obtenant la tache principale de Rf: 0,34. D'après les essais faits en ce qui concerne l'analyse élémentaire, le point de fusion et le spectre IR du produit, on trouve des résultats identiques à ceux des valeurs connues par suite, il se confirme que le produit est le 17e-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-3-benzoate. Analyse élémentaire: C H Trouvé (%) 79,1 7,6 Claculé (%) 79,68 7,44 Point de fusion: 190 - 194 C (valeurs connues: 191 - 196 C) Spectre IR: Tableau III Dans 100 ml de THF, on dissout 7,0 g (18,6 mM) du pro- duit ainsi obtenu et 2,0 g (25,3 mM) de pyridine, et on re- froidit le mélange à environ -50C. On ajoute graduellement goutte-àgoutte au mélange résultant, une solution contenant ,5 g de bromure de monobromoacétyle à 30 % dans du tétra- chlorure -de carbone, dans 50 ml de THF. Après l'addition, on agite le mélange à -5 C pendant 2 heures, puis au bain de glace pendant quelques heures et on le maintient au réfrigé- rateur pendant 16 heures. Apres la réaction, on sépare le précipité blanc résultant à travers un filtre G-4 et on le sèche sous pression réduite au bain-marie à 30 C avant d'y ajouter 200 ml d'éther éthylique et d'agiter le mélange en obtenant5,3 g de cristaux blancs. On dissout les cristaux bruts dans 50 ml de méthanol à 30 C et ensuite, on les re- froidit en obtenant 5,0 g de cristaux blancs. On analyse le produit par une chromatographie sur cou- che mince de =el de silice avec un développeur constitué par un mélange de solvants (acétate d'éthyle et cyclohexane dans le rapport de 50: 30 en volumes) en obtenant une seule tache de Rf: 0,77. Le point de fusion du produit est de 145 à 146 C. Le rapport d'écoulement Rf du produit est différent du rapport d'écoulement Rf: 0,34 du composé de départ constitué par le benzoate de 17e-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-3-yle. Dans le spectre IR, on ne trouve pas de bande d'absorption 3600 3200 cm-1. Il se confirme que le produit est le tate.. 3-benzoyloxy-1,3,5 (10) oestratrién-170-ionobrc On prépare également les composés suivants par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de dé- part correspondant. 3- b' - oyo-1,3,5(10).estratrién 3- benzoyloxy-1, 3, 5(10)-oestratrién 3banxoyloxy.-1, 3, 5(10) -cstratrien 3- benzoyl.oxy-l, 3, 5(10). oestratri&n 3- benrzoyloxy- 1, 3, 5(10) cestratrien 3- benzoyloxy-1, 3, 5(10)cestratrién 3- benzoyloxy-1, 3, 5(10)."es.ratrién 3- benzoyloxy-1, 3, 5(t0).sratrièn - 17o -monobromoacètate; - 17 1 -monochloroacétate; - 17c -monochloroacétate: - 17. - (f -monobromo)propionate; -176 - ( monochloro)propionate; -17 -( -monobromo)butyrate; -17v -( -monochloro) butyrate; -17 -(î-monobromo)val6rate; et' -17 $ - ('- monochloro)va16rate. On mélange 14 g de 17B-hydroxy-1,3,5(10)-oes traLrién-3-acitate,15 g d'anhydride succinique et 140 ml de py- ridine anhydre à température ambiante et on les agite pendant 18 heures pour les laisser réagir. On verse le mélange réac- tionnel sur 1,5 litre d'un mélange de glace et d'eau et on le neutralise avec HC1 3N, puis on le dilue avec de l'eau. On sé- pare les cristaux ayant précipité par lavage avec de l'eau et on les sèche en obtenant 16,5 g de 3-acétoxy- 1,3,5(10)-oestratrién-17e- hémi succinate. Dans le spectre IR du produit recristallisé, on ne trou- ve pas de bande d'absorption à 3600 - 3200 cm1. Les résultat! de l'analyse élémentaire du produit sont les suivants. Analyse élémentaire C H Trouvé (%) 69,9 7,2 Calculé (%) 69,6 7,2 On prépare également les composés suivants par le mame mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de départ correspondants. 3-propionyloxy-1,3,5(10)-oestratrién-17e- hémi-succinate nate,3-benzoyloxy-1,3,5 (10) -oestratrién-17i-hémi-succi- hate 3-oxo-4-androstén-17e-héni-succinate; 3-oxo-5a(et e)-androstan-17hémi succinate; et 3-acétoxy-1,3-5(10)-oestratrién-17e-hémi-maléate. EXEMPLE 4: Préparation 3-benzoyloxy-1,3,5 (10)-oestratrién-17C- monohydroxyacétate. Dans 50 ml de THF anhydre, on dissout 2 g de 17e-hydroxy-1,3,5(10)oestratrién-3-benzoate et on y ajoute 0,80 g d'acide glycolique, puis on ajoute encore 1,8 g d'aci- de paratoluènesulfonique. On porte le mélange au reflux au bain-marie à 80 C pendant 16 heures. Apres la réaction, on refroidit le mélange et on sépare l'acide paratoluène sulfo- nique et l'acide glycclique n'ayant pas réagi en utilisant 20 g d'une résine-échangeuse d'ions faiblement basique (Am- berlite A-21) en obtenant une solution transparente jaune pale On chasse le THF par distillation sous pression réduite en obtenant 2,0 g de cristaux jaunes blancs. On recristallise le produit à partir d'un mélange de solvants composés d'éthanol et d'éther éthylique (1: 1) en obtenant 1, 5 g de cristaux blancs. D'après l'analyse élémentaire et le spectre IR, il se confirme que le produit est le 3-ben- zoyloxy-!, 3,5 -0) -oestratrien-17- monohydroxyacétate. Analy- élémentaire: C H Trouvé (%) 75,0 6,8 Calculé (%) 74,65 6,91 Dans le spectre IR, on trouve les bandes d'absorption -1- à 1730 cm1 et 1230 cm-1, ce fait montrant la formation de l'ester. On prépare également les composés suivants par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de 5. départ correspondants. 3-benzoyloxy-1,3,5(10) oestratrien -17 - (monohydroxy)acetate; 3benzoyloxy-1,3,5(10) - stratrién -17 p - ( -mnonohydroxy)propionate; 3benxoyloxy- 1,3, 5(10)oestratrién -17 - (b-monohydroxy)butyrate; 3acgtoxy-1,3, 5(10) -oestratrién -17 P-monohydroxyacetate; 3-propionyloxy1,3,5(10) cstratrién -17 - monohydroxyacrtate; 3- oxo-4-androstén -17 monohydroxyac"tate 1 70 - rnthyl-3-oxo- 5 -androstan -17 monohydroacetate; 17e-réethyl-3-oxo-1,3,5(10)cestratrién -17pmionohydroxyacetate; et 17 - mnéthyl- 3-oxo-4-androsten -17 -rnonohydroxyac'etate. EXEMPLE 5: - Préparation du 3-hydroxy-1,3,5(10-oestratrién-17 - [méthyl-2- N' - (2-chloroéthyl) -- -N' -nitrosouréido _-2-désoxy- i -D-glucuronoyloxy3 acétate. - Dans 50 ml de DMSO, on dissout 3,31 g de 3-hydroxy-1,3,5 (10) oestratrién170- monobromoacétate ajoute 3,8 g de méthyl-N-benzoyloxycarbonyl-a-D-glucosamine- uronate d'argent en les laissant réagir à température ambian- te pendant 3 heures dans l'obscurité. On sépare le précipité de AgBr par filtration à travers un filtre G-4 à raison de deux fois, puis on le lave avec de l'acétone. On concentre le filtrat à 70 C en formant un sirop. Puis, on ajoute 100 ml d'eau distillée pour éliminer le DMSO. On refroidit le mélan- ge à 5 C et on l'abandonne pendant 1 heure. On sépare le pré- cipité par filtration, on lave le résidu avec de l'eau, puis avec de l'éther de pétrole et encore avec de l'éther éthyli- que. On sèche le produit sous pression réduite à la tempéra- ture ambiante en obtenant 5,31 g d'un produit pulvérulent. Dans 150 ml de THF, on dissout 5,0 g du produit et on 24-76093 charge la solution dans un autoclave de 500 ml, puis on y ajoute 5,0 g d'un catalyseur à 10 % de Pd sur carbone. On purge l'autoclave avec de l'hydrogène gazeux. On agite le mélange en l'alimentant en hydrogène pour maintenir une pres- sion manométrique de 0,3 kg/cm2 pendant 64 heures. on confirme que l'hydrogénation a été réalisée par l'élimination de la tache due à la substance de départ dans une plaque en couche mince de gel de silice. Après la réac- tion, on sépare le catalyseur et on le lave avec une petite quantité de THF. On concentre le filtrat et on le sèche sous pression réduite au bain-marie. On ajoute de l'éther de pé- trole au produit et on sépare et sèche les cristaux ayant précipité. Afin d'éliminer les impuretés solubles dans l'eau, on disperse le produit dans de l'eau, on sépare le solide jaune blanc résiduel et on le sèche en obtenant 3,8 g du produit. Dans un mélange de 150 ml d'acétonitrile et 20 ml d'eau, on disperse 3,8 g du produit. On agite la dispersion à la température ambiante pendant 30 minutes. On admet en mé- lange dans la dispersion 0,93 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Après la réaction, on élimine l'isocyanate et l'on obtient une solution transparente. On concentre le mélange réactionnel sous pression ré- duite à 300C et on ajoute 100 ml d'eau au mélange condensé que l'on agite pendant 1 heure en obtenant des cristaux blancs. On sépare les cristaux par filtration et on les sèche (rendement: 92,8 %) et purifie par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de développeur constitué par 45 ml d'acétate d'éthyle, 45 ml de cyclohexane et io ml d'éthanol en obtenant un produit de haute pureté (rendement: 40 %). Dans un mélange de solvants composés de 3,2 ml d'acide acétique et 6 il d'éthanol, on dissout 200 mg du produit. On ajoute goutte-à-goutte à la solution résultante une solution aqueuse de ' \-'2(4 ml d'eau et 344 mg de NaNO2), à 50C en agitant et on poursuit la réaction pendant 16 heures. Après la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pres- sion réduite jusqu'au volume de 2 ml à 300C, puis on ajoute ml d'eau au produit concentre en précipitant des cristaux rouges jaunâtres. On sépare les cristaux par filtration et on les sèche (rendement: 91 %). On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de développeur composé d'acide d'éthy- le et de cyclohexane (50: 50 en volumes). D'après l'analyse élémentaire, le spectre IR et le point de fusion, on confirme que le produit est le composé de l'invention désiré. Analyse 61émentaire: C H N Trouvé (%) 54,7 6,3 6,0 Calculé (%) 55,00 6,26 6,43 Point de fusion: 106 120 C (décomposé) Spectre IR: Tableau IV On prépare également les composés suivants par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de dé- part correspondants. 3- acoxy 13, 5,(10) stratrien -17 -[(methyl-2-tN'-(2-chloroéthyl)- '-nitrosouridor - 2- doxy-. - D-glucuronoyloxy] acetate; 3- propionylo:y- 1, 3,5(10) -estratrié2i -17 -mrethyl-2-tN - (2-chloro- tkhyl) - N -nitrosourecido}- 2- deoxy- d - ID-glucurononyloxy)ac-tate; 3- benzoyloxy- 1,3,5(10) thyl) - N' - itrosour eido}- 2- deoxy-d - D-glucuronoyloxy)actate; 3 - oxo- 4- androstén -17 -(Inethyl-2- IN' -(2- chlorothyl) -N'-nitro- sourgido}- 2 - doxy- cL- D-glucuronoyloxy) actate; 3-hydroxy-1,3,5(10) -estratrien -17 -[riethyl-2-[N' -(2- chloroethyl)- N' - nitrosoureido}- 2- deoxy- ot-D- glu curonoyloxy)acetate; 17c - nmethyl- 3- oxo- 5 - androstan -17p - [nthyl-2 -N 'L-(2chloroethyl)- N' -nitro soureidol- 2- deoxy-c - D- glu cur onoyloxy) acétate; 17" - methyl_ 3-oxo- 1, 3, 5(10) sestratriri - 17 P -(néthyl-2-N' -t(2chloro- éthyl)-N'- nitrosour'ido}- 2- deoxy-cY- D-glucuronoyloxy) acUtatei et 17d- methyl- 3-oxo-4- anidrosten -17 P - [methyl- 2 -iN' - (2- chloroe thyl) - N' - nitro soureido}- 2- deox>y-g -D- giucuronoyloxy) acetate. EXEMPLE 6: Préparation du 3-hydroxy--1,3,5 (10)-oestratrién-17 / -2- N'-(2-chloroéthyl)-N'-nitrosouréido -2-désoxy-D-qlucuro- noyloxy acetate. Dans 70 ml de DMSO, on dissout 3,465 g de monobromoacé- tate de 3-hydroxy1,3,5(10)-oestratrién-17e-yle et on ajoute à la solution 4,634 g de benzyl-N-benzyloxycarbonyl-a-D-glu- cosamineuronate d'argent avant d'agiter le mélange à la tem- pérature ambiante pendant trois-jours pour laisser réagir ses constituants, dans l'obscurité. On sépare le précipité d'Ag Br par filtration à travers un filtre G-4 à raison de deux fois et on le lave avec de l'acétone. On concentre le filtrat - pour l'amener à un volume de 10 ml à 70 C. Puis on y ajoute ml d'eau distillée pour éliminer le DMSO à partir du fil- trat. On refroidit le produit réactionnel à 5 C et on l'aban- donne pendant une heure, puis on sépare le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'eau, avec de l'éther de pétrole et ensuite avec de l'éther éthylique, et on le sè- che à la température ambiante sous pression réduite en obte- nant 6,1 g d'un produit pulvérulent. Dans 70 mi de THF, on dissout 3,5 g du composé résul- tant et on ajoute 3,5 g d'un catalyseur à base de 10 % de Pd sur carbone. On alimente le mélange en hydrogène gazeux à la vitesse de 15 ml/minute en l'agitant vigoureusement pendant 60 heures pour laisser réagir ses constituants. Après la ré- action, on sépare le catalyseur par filtration à travers un filtre G-4 et on le lave avec une faible quantité de méthanol. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite à la température ambiante. On adjoint au mélange le résidu dans de l'éther de pétrole et on sépare le précipité pour le sé- cher. Afin d'éliminer les impuretés solubles dans l'eau, on disperse le produit dans de l'eau et on sépare le solide jau- ne blanc résiduel que l'on sèche en obtenant 2,0 g du composé. Dans un mi ange desolvants composés de 30 ml d'acéto- nitrile et 2 m- d'eau, on dissout 0,8 g du produit à 40 C et on refroidit la solution à 10-20 C avant d'y ajouter 0,20 ml d'isocyanate de 2-chloroéthyle, puis on agite le mélange pen- dant 60 minutes pour le laisser réagir. Apres la réaction, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite 23 2476093 à 40OC. On ajoute le résidu à 50 ml d'eau en agitant pour obtenir un précipité blanc. On sépare le précipité et on le lave avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle, puis avec de l'eau et on le sèche sous pression réduite. Dans 6 ml d'étha- nol, on dissout 0,2 g du produit résultant et on ajoute 3,2 ml d'acide acétique et on maintient le mélange à 5 C, puis on y ajoute en agitant, une solution aqueuse de NaNO2 (4 ml d'eau et 344 mg de NaNO2) et on agite le mélange pendant 18 heures pour le laisser réagir. Après la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute le ré- sidu à 50 ml d'eau en obtenant le précipité. On sépare le précipité, on le lave avec une faible quantité d'eau et on le sèche sous pression réduite à la température ambiante. On putifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un développeur constitué par un mélange de sol- vants composés de cyclohexane et d'acide acétique dans la proportion de 50: 50 en volumes, que l'on fait passer à travers une colonne de gel de silice ayant une granulométrie supérieure à 0,15 mm à la vitesse de 0,172 cm/minute. D'après l'analyse élémentaire, le spectre IR et le point de fusion, on confirme que le produit est le composé de l'invention. Analyse élémentaire: C H N Cl Trouvé (%) 53,9 5,9 6,5 5,5 Calculé (%) 54, 33 6,09 6,56 5,54 Point de fusion: 110 - 1150C (décomposé) Spectre IR: Tableau V On prépare également les composés suivants par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de dé- part correspondants. 3-acetoxy-1,3,5(10).estratrien -17P-(2-lN'-(2-chloroêthyl)-N'- nitrosoureido}-2-deoxy-D-glucuronoyloxy) actate; 3-propionyloxy-1, 3,5(10)-cestratrien -174 -[24N'-(2-chloroéthy)- N'- nitresourtidol- 2- doxy-D-glu curonoyloxy)ac étate; 3-benzoyloxy-1, 3,5(10)-estratrien -17 -[2-IN'-(2-chloro6thyl).N'- nitrosoureidoJ - 2- déoxy-D-glucuronoyloxy)acétate; 3- aétoxy-1,3,5(10).oestratrién -17 - [2-IN'-(2-chlord&thyl)-N'- nitrosouréidoi- 2- déoxy-D- glucuronoyloxy3propionate; 3- acetoxy-1,3,5(10).estratrién -17 -[2-N'- (2-ehloroéthyl)-N'-. nitrosouréido- 2-déoxy-D- glucuronoyloxy)butyrate; 3- acetoxy-1,3,5(10) -estratriên -17 p -[2-N'-(2-chloro'ethyl)-Nl- nitrosouréicb]-2- déoxy-D- glucuronoyloxy)valérate; 3- oxo-4-androstén -17 - (2-WN'-(2- chlorothyl)-N'-nitrosouréidcb -2- d6éoxy-D- glucuronoyloxyJ aetate; 17, - rnethy1-3-oxo-5 - androstan -17p-(2- N'-(2- chloroethyl)-N'- nitrosoureido- 2-deoxy-D-glucuronoyloxy acetate; 17"c-n N'-nitrosouréido1-2-deoxy-D-glucuronoyloxy) acétate; et -- 17o-méthyI-3-oxo-4-androst'n -17 P -(2-N'-(2- chlorcéthyl) -N'- nitrosoureido- 2- déoxy-D-glucuron6yloxy aeétate. EXEMPLE 7: Préparation du3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-17 - 2-(N'-méthyl-N' -nitrosouréido)-2-désoxy-D-glucuronoyloxy aco-- tate. Dans 70 ml de DMSO, on dissout 13,465 g de 3-h--ydroxy-1,3,5(10)oestratrién-17e-mnnobroemacétate, puis cnajoute à la solution 4,634 g de benzyloxy-N-benzyloxycatbonyl -D-glucosamineuronate d'argent pour les laisser réagir à la température ambiante pendant 3 jours dans l'obscurité. On sépare le précipité de AgBr par filtration à travers un fil- tre G-4 à raison de deux fois et on le lave avec de l'acétone. On concentre le filtrat à 70 C pour l'amener au volume de mi, puis on ajoute 100 ml d'eau distillée pour éliminer le DMSO à partir du filtrat. On refroidit la solution à 5 C et on l'abandonne pendant 1 heure pour former le précipité. On sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau, avec de l'éther de pétrole, puis avec de l'éther éthy- lique et on le sèche sous pression réduite à la température ambiante en cbtenant 6,1 g du produit pulvérulent. Dans 70 mi de THF, on dissout 3,5 g du produit, puis on y ajoute 3,5 g d'un catalyseur à 10 % de Pd sur carbone. On alimente le mélange en hydrogène gazeux au débit de 15 ml/mi- nute en agitant vigoureusement pendant 60 heures pour les laisser réagir. Après la réaction, on sépare le catalyseur 2476093 par filtration à travers un filtre G-4 et on le lave avec une faible quantité de méthanol. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite à la température ambiante. On ajoute le résidu dans de l'éther de pétrole et on sépare le précipité pour le sécher. Afin d'éliminer les impuretés solubles dans l'eau, on disperse le produit dans de l'eau et on sépare le solide jaune blanc résiduel que l'on sèche en obtenant 2,0 g du composé. Dans un mélange de solvants composés de 30 ml d'acéto- nitrile et 2 ml d'eau, on dissout 0,8 g du produit à 400C et on refroidit la solution à 100C - 200C avant d'y ajouter 0,16 ml d'isocyanate de méthyle, puis on agite le mélange pendant 60 minutes pour le laisser réagir. Après la réaction, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression ré- duite à 40'C. On ajoute le résidu à 50 ml d'eau en agitant pour obtenir un précipité blanc. On sépare le précipité et on le lave avec de l'éther, avec de l'acétate d'éthyle, puis on le lave avec de l'eau et on le sèche sous pression réduite en obtenant le produit (point de fusion: 2300C - 137>C). Dans 6 ml d'éthanol, on dissout 0,2 g du produit résul- tant et on ajoute 3,2 ml d'acide acétique, puis'on abandonne le mélange à 50C et ensuite on y ajoute une solution aqueuse de NaNO2 (4 ml d'eau; 344 mg de NaNO2) en agitant et l'on * continue d'agiter le mélange pendant 18 heures pour le lais- ser réagir. Après la réaction, on concentre le mélange réac- tionnel sous pression réduite et on ajoute le résidu à 50 ml d'eau pour former le précipité. On sépare le précipité par filtration et on le lave avec une faible quantité d'eau avant de le sécher sous pression réduite à la température ambiante. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un développeur constitué par un mélange de sol- vants composés de cyclohexane et d'acide acétique dans la proportion de 50: 50 en volumes que l'on fait passer à tra- vers une colonne de gel de silice ayant une granulométrie supérieure à 0,15 mm à la vitesse de 0,172 cm/minute. D'après l'analyse élémentaire, le spectre IR et le point de fusion, on confirme que le produit est le composé de l'invention. Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 57,3 6,3 6,9 Calculé (%) 56,9 6,1 7,1 Point de fusion: 109 115 C Spectre IR: Tableau VI On prépare également les composés suivants dans le même mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de dé- part correspondants. *3- acêtoxy- 1, 3,5(10) -osestratrién -17 -L2-(N' -mrnethyl-N' nitrosouréido) - 2- deoxy-D- glucuronoyloxy] acetate; 3-propionyloxy-1,3,5(10) -estratrien -17 -(2-(N' -methyl-N' -nitro- soureido) - 2- déoxy- D- glucuronoyloxyj adetate; 3- benzoyloxy- 1, 3,5(10) sourido) - 2-deoxy-D- glucuronoyloxy]acëtate; 3--acétoxy-1,3,5(10).estratrien -i7 -([2-(N' -rnthyl-N -nitrosoureido).- 2- déoxy- D- glucuronoyloxyjpropionate; 3-actoxy-1,3,5(i10)estratrién -17 -[2-(N -méthIyl-N'-nitrosouréido)- 2-deoxy-D-glucuronoyloxy]butyrate; 3-acétoxy-1,3 5('0).oestratri6n -17 - 2-N' -nerrthyl-N'-nitrosour'ido)- 2-deoxy-D- glucuronoyloxyJvalerate; 3-oxo -4-androst-én -17 p-2-N'-mréthyl-N'-nitrosoureido)-2-d6oxy- D- glucuronoylo:yj acétate; 17c - rnméthyl-3- oxo- 5- androstan -17p-[2-N'-methyl-N' -nitrosouréido)- 2- deoxy-D-glucuronoyloxy3 acetate; 17c( - rnmthyl-3- oxo-1,3,5(10) oestratr nitrosouréido)-2- deoxy-D-glucuronoyloxy) actate; et 17f- methyl-3-oxo-4-androstén -17 p- 9-N' -mtlyl-Nt'-nitrosoureido)- 2- deoxy-D-glucuronoyloxy)acetate. Vf (8-1) ?Préraztion du 3-hydroxy -1,3,5(10)-oestratrién-17/A - {5-fluoro-,2 4-is:o:-pyriridin-l-yl. acétate Dans 5 ml d'eau distillée, on disperse 100 mg de 5-flu- oro-2,24-dioxo-pyrimidine (5-Fu), puis on y ajoute lentement une solution aqueuse de KOH (10 ml d'eau; 50,8 mg de KOH). Apres l'addition, on agite le mélange pendant 30 minutes en formant une solution transparente ayant un pH de 8 à 9 et en- suite, on ajoute goutte-à-goutte une solution aqueuse de AgNO3 à 2,6 % et on agite le mélange pendant 1 heure dans l'obscurité. On sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau puis on le sèche sous pression réduite en obtenant le sel d'argent de 5-Fu (rendement: 93,4 %). Dans 10 ml de DMSO, on ajoute 130 mg du sel d'argent de 5-Fu et 215 mg de 3-hydroxy-1,3,5(10)- oestratrién-17.p monobromiacétate en les laissant réagir pendant deux jours dans l'obscurité. On sépare le précipité par filtration On concentre le filtrat sous pression réduite, puis on y ajoute de l'eau en précipitant le produit. On lave le préci- pité avec de l'eau et on le sèche. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de solvants constitués par l'acétate d'éthyle et le cyclohexane dans la proportion de 50: 50 en volumes que l'on fait passer à tra- vers une colonne de gel de silice. D'après l'analyse élémentaire, le spectre IR et le point de fusion, on confirme que le produit est le composé de l'in- vention (rendement: 89,4 %). Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 64,6 6,5 5,9. Calculé (%) 65,14 6,10 6,33 Point de fusion: 282 à 286 C (décomposé par fusion) Spectre IR: Tableau VII (8-2) Préparation du 3-benzoyloxy-1,3,5(101-oestratrién- 17/-[5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimdin-1-yl] acétate. On dissout 5,0 g de 3-benzoyloxy- 1,3,5(10)-oestratrién-17- -monobromoacétate dans 50mi de DMF et on ajout goutte-à-goutte la solution à une solution de 1,29 g de 5- fluoro-2,4-dioxo-pyrimidine (5-Fu) et 1,5 g de triéthylamine dans 50 ml de DMF à la température ambiante en les laissant réagir à ladite température ambiante- pendant 24 heures. Apres la réaction, on évapore le DMF sous pression réduite au bain- marie à 50 C. On ajoute le mélange dans de l'eau et on l'agite à la température ambiante. On obtient en conséquence la pré- cipitation d'un produit blanc-jaune. On sépare les cristaux par séparation centrifuge et on les lave deux fois avec la quantité égale d'eau, puis on recueille les cristaux par l'in- termédiaire d'un séparateur centrifuge et on les sèche sous pression réduite. On ajoute 100 ml d'éthanol et on sépare le constituant soluble dans l'éthanol pour le sécher sous pres- sion réduite en obtenant 4,5 g de cristaux blancs. On analyse le produit par chromatographie sur couche mince de gel de silice avec un développeur constitué par un mélange de solvants (acétate d'éthyle et cyclohexane dans le rapport de 50: 50 en volumes) en obtenant une tache prin- cipale de Rf: 0,32. - On fait recristalliser les cristaux bruts à partir d'un mélange de solvants composés d'acétate d'éthyle et de cyclo- hexane. On analyse le produit par chromatographie sur couche mince dans les mêmes conditions en obtenant une seule tache de Rf: 0,32. D'après l'analyse élémentaire, le point de fusion et le spectre IR, il se confirme que le produit est le composé de l'invention. Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 67,0 5,62 5,0 Calcule (%) 67,2 5,60 5,06 Point de fusion: 205 208 C Spectre iR: Tableau VIII (8-3) Préparation du3-propion lox1,3,5(10)-oestratrién- 17 - 5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-1-yli acétate - - On disperse 2,84 g de 3-propionyl- oxy-1,3,5 (10)1-oestr'atrién-17-mnonobronoacétate et 1,5 g du sel d'argentde -Fu dans 50 ml de DMSO en les laissant réagir à la température ambiante pendant 48 heures dans l'obscurité. Après la réaction, on sépare le AgBr résultant par filtration à tra- vers un filtre G-4. On évapore le filtrat à siccité au bain- marie à 80 C sous pression réduite. On ajoute le résidu dans ml d'acétone et on sépare une substance insoluble par fil- tration à travers un filtre G-4. On évapore encore le filtrat à siccité sous pression réduite. On ajoute le résidu sirupeux résultant ayant une visco- sité élevée, dans 100 ml d'eau distillée et on agite le mé- lange pendant 1 heure en précipitant des cristaux blancs. On filtre les cristaux à travers un filtre G-4 et on le lave avec de l'eau distillée pour éliminer le DMSO. On sèche les cristaux résultants sous pression réduite dans un dessiccateur en obtenant 3,0 g de cristaux bruts. On dissout les cristaux bruts dans un mélange de solvants com- posés de cyclohexane et d'acétate d'éthyle dans le rapport de : 50 en volumes. On purifie le produit par chromatographie sur colonne avec du gel de silice. D'après l'analyse élémentaire, le point de fusion et le spectre IR, il se confirme que le produit est le composé de l'invention. Analyse élémentaire C H N Trouve (%) 66,00 6,18 5,65 Calculé (%) 65,00 6,22 5,62 Point de fusion: 190 - 198 C Spectre IR: Tableau IX (8-4) Preparation du 3-acétoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17 - fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-l)y13acétate On dissout 2,8 g de 3-acétoxy-1,3, (10)-oestratrién-17 -monobromoacétate et 1,5g du sel d'argent de 5- dans 50 ml de DMSO en les laissant réagir pendant 3 jours dans l'obscurité. On filtre le mélange réactionnel à-travers un filtre G-4 pour ëliminer AgBr. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite au bain-marie à 80 C. On mélange le ré- sidu avec 50 mil d'acétone et on filtrele mélange obtenu à tra- vers un filtre G-4 en éliminant une substance insoluble. On évapore ensuite le filtrat à siccité sous pression réduite. On mélange le résidu avec 100 ml d'eau distillée en agitant pendant 2 heures et l'on obtient ainsi un précipité blanc au bout des 2 heures. On recristallise le précipite à partir d'un mélange de solvants composés d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique. On répète la recristallisation en obtenant 2,4 g de cristaux blancs. D'après l'analyse élémentaire et le point de fusion, il se confirme que le produit est le composé de l'invention. Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 64,9 5,90 5,65 Calculé (%) 64,44 5,99 5,78 Point de fusion: 201 - 204 C (8-5) Préparation du 3-acétoxy -1,3,5(10)-oestratrién-17 A- -fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-1-yl acétate Dans 3 ml de diméthylformamide, on dissout 100 mg de -fluoro-2,4-dioxo-pyrimidine (5-Fu), puis on ajoute 85,6 mg de triéthylamine et on agite le mélange à 5 C pendant 30 minu- tes. On:ajoute goutte-à-goutte au mélange résultant, une so- lution de 302 mg de 3-h-ydroxy-1,3,5(10)- oestratrién-17B-monobromnDacétate dans 3ml de dimethylformramide et on agi- te le mélange à 5 C pendant une heure et ensuite à la tem- pérature ambiante pendant 22 heures pour le laisser réagir. Apres la réaction, on sépare le dérivé organique résul- tant par filtration. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite au bain-marie à 80 C. On précipite des fins cristaux blancs. On mélange les cristaux avec 20 ml d'eau distillée et on agite le mélange obtenu à la température am- biante pendant 1 heure avant de le refroidir. On sépare les cristaux blancs résultants par filtration et on les sèche sous pression réduite dans un dessiccateur en obtenant 150 mg de cristaux. On recristallise les cristaux résultants à par- tir d'un mélange de solvants composés d'alcool méthylique et d'éther dans le rapport de 1: 1, en obtenant 120 mg de cris- taux blancs. On analyse le produit par chromatigraphie sur couche mince de gel de silice avec un mélange de solvants composés d'acétate d'éthyle et de cyclohexane dans le rapport de 50: en volumes en obtenant une seule tache de Rf: 0,24, par une technique de coloration avec l'acide sulfurique ou avec l'iode. Les résultats de l'analyse élémentaire et le point de fusion du produit sont les suivants. - Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 65,5 6,2 6,2 Calcul_ 'e 65,14 6,10 6,33 Point de fusion 282 286 C (décomposé) On dissout le 3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-1.713j-(2,4- dioxo-5-fluoropyrinidin--1-yl) acétate résultant (350 mg) dans 2 ml de pyridine anhydre et on y ajoute 2 ml d'anhydride acétique, puis on abandonne le mélange dans un réfrigérateur 3i pendant 16 heures pour le laisser réagir. Après la réaction, on évapore le mélange à siccité sous pression réduite au bain- marie à 30 C. On mélange le résidu avec de l'eau distillée et on agite le mélange obtenu pendant 1 heure en précipitant des cristaux blancs. On sépare les cristaux par filtration à tra- vers un filtre G-4 et on les lave avec de l'eau distillée avant de les sécher sous pression réduite dans un dessicca- teur en obtenant 330 mg de cristaux blancs. On recristallise les cristaux à partir d'un mélange de solvants composés d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique. On analyse le produit par chromatographie sur couche mince de gel de silice avec un développeur constitué par un mélange de solvants (acétate d'éthyle et cyclohexane dans le rapport de 50: 50 en volumes) en obtenant une seule tache de Rf: 0,38. D'après l'analyse élémentaire, le point de fusion et le spectre IR, il se confirme que le produit est le composé de l'invention. Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 64,10 5,92 5,49 Calculé (%) 64,44 5,99 5,78 Point de fusion: 200 - 204 C Spectre IR: Tableau 10 (8-6) Préparation du3-propionyloxy-1,3,5(10)-oestratrién- 17 i-[5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-1-ylJacétate Dans 2,5 ml de pyridine anhydre, on dissout 350 mg de 3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-17/ - 5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimi- din-l-yllacétate puis on ajoute 3 ml d'anhydride propionique et on abandonne le mélange dans un réfrigérateur pour le laisser réagir. Après la réaction, on évapore le mé- lange à siccité sous pression réduite au bain-marie à 30 C. On mélange le résidu avec de l'eau distillée et on agite le mélange obtenu pendant 2 heures en obtenant des-cristaux blancs. On sépare les cristaux par filtration à travers un filtre G-4. On recristallise le produit à partir d'un mélange de solvants composés d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique en obtenant 2,9 g de cristaux. On prépare également les composés suivants par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de 247'6093 3-acétoxy-1, 3, 5(10)-cstratrien -1 f-(5-fluoro-2, 3-dioxy-pyrimidin- 1 -yljacétate; 3-propionyloxy-], 3, 5(10)-estratrien -17e-(5-fluoro-2,4-dioxo- pyvrimidin-1 -yl9acetate; 3 -benzoyloxy-1,3, 5(10)-cestratrién -1 - (5fluoro-Z, 4-dioxo- pyrimidin-1 -ylacétate; 3-acetoxy-1,3,5(10).cestratrien -1 7- (5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin- 1 -ylpropionate; 3 -acetoxy-1, 3, 5(10).gstratrien -1 - (5 -fluoro-Z, 4 -dioxy-pyrimidin- 1 -ylJbutyrate; 3-acetoxy- 1,3, 5 (10) -estratrién -1i- (5 -fluoro-2, 4-dioxo-pyrimidin- 1 -ylivalerate; 3-oxo-4-androstén -1 M,- (5-fluoro-2, 4-dioxo-pyrimidin-1y3acetate; 1 7(-mthyl-3-oxo-5fi-androstan. -1 B- (5-fluoro-2,4-dioxo-pyrirnidin- 1 -ylgacetate; 17çl - rnethyl- 3-oxo- 1, 3, 5(10).eestratriêr. ' -17 -f5- fluoro- 2, 4dioxo- pyrimidin- 1- y acetate; 0 M17ct - rmthyl- 3- oxo- 1, 3, 5(10) -e stratrien -17, -(5-fluoro-2, 4dioxo- pyrimidin-!-yI] acétate; 17od-methyl-3-oxo-4-androsten -17. -[5-fluoro-2, 4-dioxo-pyrimridin- 1 -y] acetate; 3- acgtoxy-1, 3, 5(10)oestratrien -17ê -[5-fluoro-uridin-3yl)actate; 3- a ctoxy- 1, 3, 5(10)-c stratrién -17 e -(5-fluoro-2- deoxyuridine- 3ylJ- acetate; et 3- a cetoxy- 1,3, 5(10)-cestratrién -17 - [1- (2-tetrahydrofuryl)-5- fluorouracil- 3-y) acetate. 3 0 - EXEMPLE 9: Préparation du bis 3-hydroxy-1,3,5 (10) -oestratrièn-17 - _xycarbonylméthyl-4-amino-N 1u-méthylptéroylgultamate: - Dans '5 mI ce DMSO, on dissourt 200 mg de 4-amino-N - méthylpt-.o_3 dta'.ate d'argent, puis on ajoute 235 mg de 3-hydroxy-1,3,5 (10)-oestratrién-17 -monobromoacétate et on agite le mélange à la température ambiante pendant deux jours dans 1' obscurité. Apres la réaction, on sérre le précipité de AgBr par filtration à travers un filtre G-4. On concentre le filtrat sous pression réduite à 80 C. On mélan- ge le produit huileux résultant avec de l'eau distillée en obtenant un précipité jaune. On agite le mélange pendant 1 heure de façon à transférer le DMSO dans la phase aqueuse. On séparé le précipité par filtration à travers un filtre G-4. On lave le précipité avec de l'eau distillée et on le sèche sous pression réduite dans un dessiccateur en obtenant 258,5 mg du produit brut (quantité théorique: 322,2 mg; rendement en produit brut: 80,23 %). Dans 25 ml de THF, on dissout 200 mg du produit brut puis on ajoute 10 ml d'eau distillée et ensuite, 1,2 g d'une résine échangeuse d'ions (mise sur le marché sous le nom de Diaion WA-20: capacité échangeuse d'ions de 25 meq./ml; d: 0,60 g/cm3) (50 x 10-4 mole) et on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 1 heure. On fait passer le pH de la solution de 6 - 7 à 7 - 8. On sépare la résine échangeuse d'ions par filtration à travers un filtre G-4. On concentre le filtrat sous pression réduite au bain-marie pour éliminer le THF. On sèche le résidu par la méthode de dessic- cation par congélation (lyophilisation) en obtenant 200 mg d'un produit pulvérulent jaune. D'après le spectre IR, l'analyse élémentaire, la réac- tion à la ninhydrine et le point de fusion, il se confirme que le produit est le composé de l'invention. Analyse élémentaire: - C H N Trouvé.(%-) 66,2 6,5 9,8 Calculé (%) 66,75 6,49 10,38 Point de fusion: 183 - 194 C Spectre IR: Tableau XI On prépare également.les composés suivants par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de dé- part correspondants. bis(3-hydroxy- 1,3,5(10)-estratriîn -17 -oxocarbonylmethyl]-4- aminopteroylglutamate; bis (3 - actox,- 1,3,5(10) - e stratri6n - 17 - oxocarbonylmrthyl - 4- arnino-N0-merthyipteroylglutamate; 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrien -17-(G6-diazo-5-oxo-L-norleucyloxy)- acetate; 3-hydroxy-l1,3,5(lO)-estratrién -17-(o-diazoacetyl-L-sSryloxy)- acetate. EXEMPLE 10 Preparation du 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5, 12-trihydroxy-10méthoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-(3-hy- droxy-1,3,5(10)-oestratrién17e-oxycarbonylméthyl)amino-2', 3',6'-tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyranoside Dans 5 ml de DMF, on dissout 100 mg de 3-glycoloyl-1,2, 3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-méthoxy-6,11-dioxo- 1-naphtacényl-3'-amino-2',3',6'-tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyra- noside, puis on ajoute 600 mg d'une solution de triéthylamine à 10 % dans du DMF, à la solution refroidie avec de la glace. On agite le mélange pendant 15 minutes, puis on y ajoute 1 g d'une solution à 10 % de monobromoacétate de 3-hydroxy-1,3,5 (10)-oestratrién17e-yle dans du DMF. On poursuit l'agitation du mélange pendant 30 minutes, puis on y ajoute 400 mg d'une solution de triéthylamine à 10 % dans du DMF et on agite le mélange en le refroidissant avec de la glace pendant 6 heures avant de le laisser réagir à la température ambiante pendant 24 heures. Le système réactionnel présente une couleur rouge foncée et contient un précipité blanc. On sépare le précipité blanc par filtration à travers un filtre G-4 et on le lave avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On mélange le filtrat avec ml d'eau et on règle le pH à 1-2 avec BC1 concentré. On agite le mélange pendant 1 heure, ce qui amène une transfor- mation de la phase d'acétate d'éthyle en une solution trans- parente rouge vif, tandis que la phase aqueuse se transforme en une solution transparente rouge pâle. On sépare la phase d'acétate d'éthyle. On mélange la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle pour poursuivre l'extraction. On répète une -fois de nouveau l'opération. On receuille les phases d'acétate d'éthyle (600 ml) et on les lave avec 200 ml d'eau distillée à raison de trois fois On déshydrate ia phase d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydr--a et on l'évapore à siccité sous pression rédui- te au bain-marie. On dissout les cristaux bruts résultants dans 10 ml d'un mélange de solvants composés d'acétate d'éthyle, de cy- clohexane et d'éthanol dans les proportions de 40: 40: 20 _ en volumes. On purifie le produit par la chromatographie cen- trifuge du type CLC-3 (gel de silice) avec le mélange de sol- vants en obtenant 23,1 mg du produit purifié. D'après l'analyse élémentaire, le spectre IR, le spec- tre UV et le point de fusion, il se confirme que le produit est le composé de l'invention. Analyse élémentaire: - C H N Trouvé (%) 65,1 6,0 1,7 Caiculé (%) 65,90 6,19 1,64 Point de fusion: 117 120 C Spectre IR: Tableau XII EXEMPLE 11 Préparation du 3-glycolyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5, 12-trihydroxy-10-méthoxy-6,11-dioxo-l-naphtacényl-3'-(3-benzo- yloxy-1,3,5(10)-oestratrién-17$-oxycarbonylméthyl)amino-2',3', 6'tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyranoside Dans 5 ml de DMF, on dissout 100 mg de 3-glycoloyl-1,2, 3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-méthoxy-6,11-dioxo- 1-naphtacényl-3'-amino-2',3',6'-tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyra- noside, puis on ajoute goutte-à-goutte à la solution, 600 mg d'une solution de triéthylamine à 10 % dans du DMF. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes et on ajoute 200 mg d'une solution de triéthylamine'à 10 % dans du DMF, avant d'agiter le mélange à la température ambiante pen- dant 20 heures. Pendant la réaction, il se forme un précipité blanc. Apres la réaction, on ajoute 300 ml d'eau distillée et 400 ml d'acétate d'éthyle et on règle le pH du mélange à 3 avec H2SO4 concentré, puis on agite le mélange et on sépare *la phase d'acétate d'éthyle. On mélange la phase aqueuse avec 400 ml d'acétate d'éthy- le pour poursuivre l'extraction du produit. On répète de nou- veau l'opération et on recueille les phases d'acétate d'éthyle (1200 ml) pour les laver deux fois avec de l'eau distillée. La solution a un pH de 6,5 - 7. On déshydrate la phase d'acé- tate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapo- re à siccité au bain-marie à 40 C en obtenant 108,7 mg de cristaux rouges foncés. On dissout les cristaux dans 20 ml d'un m6élange de solvants composés d'acétate d'éthyle, de cyclohexane et d'al- cool éthylique dans les proportions de 45: 45: 20 en volu- mes et on les purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice en obtenant un rendement de 45,1 mg. On analyse le produit par chromatographie sur couche mince degel de silice avec le même mélange de solvants en ob- tenant une seule tache de Rf: 0,4. L'analyse élémentaire, le point de fusion et le spectre IR sont les suivants Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 67,9 6,0 1,5 Calculé (%) 67,5 5,9 1,5 Point de fusion: 130 140 C Spectre IR: Tableau XIII EXEMPLE 12: Préparation du 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5, 12-trihydroxy-10-méthoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-(3-acé- toxy-1,3,5(10)-oestratrién-17e-oxycarbonylméthyl)amino-2',3', 6'tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyranoside ans 5 ml de DMF, on dissout 100 mg de 3glycoloyl-1,2, 3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-méthoxy-6,10-dioxo- 1-naphtacérny-3'-amino-2',3',6'-tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyra- noside, puis on ajoute goutte-à-goutte à la solution 600 mg d'une solution de triéthylamine à 10 % dans du DMF. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes, puis on y ajoute 200 mg d'une solution de monobromoacétate de 3- acétoxy-l,3,5(10)-oestratrién-17e-yle à 50 % dans du DME. On poursuit l'agitation du mélange pendant 15 minutes avant d'y ajouter 200 mg d'une solution de triéthvlamine à 10 % dans du D^^^ et d'agiter le mélange à la température ambiante pen- dant 24 heures. Apres la réaction, on ajoute 300 ml d'eau distillée et 400 ml d'acétate d'éthyle, et on amène le pH du mélange à environ 3 avec HCl concentre, puis on agite le mé- lange. On separe 1a phase d'acétate d'éthyle et on extrait la phase aqueuse deux fois avec 40 ml d'acétate d'éthyle, puis on réunit les phases d'acétate d'éthyle (1200 ml) et on les lave deux fois avec 300 ml d'eau distillée. On sépare la pha- se d'acétate d'éthyle et on la déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre avant de l'évaporer à siccité sous pression réduite à 40 C en obtenant 120 mg de cristaux rouges foncés. On purifie les cristaux bruts par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange de solvants com- posés d'acétate d'éthyle, de cyclohexane et d'alcool éthyli- que dans les proportions de 45: 45: 20 en volumes, en ob- tenant un rendement de 55 mg du produit. L'analyse élémentaire et le spectre IR sont les suivants Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 64,0 6,0 1,6 Calculé (%) 65,6 6,1 1,6 Spectre IR: Tableau XIV EXEMPLE 13: Préparation du 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5, 12-trihydroxy-10-méthoxy-6,11-dioxo-l-naphtacényl-3'-(3-pro- pionyloxy-1,3,5(10)-oestratrién-17e-oxycarbonylméthyl)amino- 2',3',6'-tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyranoside Dans 5 ml de DMF, on dissout 100 mg de 3-glycoloyl-1,2, 3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-méthoxy-6,11-dioxo- l-naphtacényl-3'-amino-2',3',6'-tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyra- noside, puis on ajoute goutte-à-goutte 600 mg d'une solution de triméthylamine à 10 % dans du DMF. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes, puis on ajoute 220 mg d'une solution de monobromoacétate de 3-propionyloxy- 1,3,5,(10)-oestratrién-17e-yle à 50 % dans du DMP et ensuite on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heu- res. Après la réaction, on ajoute 300 ml d'eau distillée et on règle le pH du mélange à environ 3. On extrait le produit trois fois avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois la phase d'acétate d'éthyle (1200 ml) avec de l'eau distillée. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on la déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre avant de la sécher à 40 C sous pression réduite en obtenant 130 mg de cristaux rouges foncés. On purifie les cristaux bruts par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de solvants composés d'acé- tate d'éthyle, de cyclohexane et d'alcool éthylique dans les proportions de 45: 45: 20 en volumes en obtenant 50 mg du produit. L'analyse élémentaire e-le spectre IR sont les suivants. Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 65,0 6,1 1,5 Calculé (%) 65,9 6,3 1,5 Spectre IR: Tableau XV On prépare également le composé suivant par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise le composé de départ cor- respondant: 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-mé- thoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-(3-butyloxy-1,3,5(10)- oestratrién-17e-oxycarbonylméthyl)amino-2',3',6'-tridésoxy-a- L-lyxo-hexapyranoside. EXEMPLE 14: Préparation du 3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12- trihydroxy-10-méthoxy-6,11,dioxo-1-naphtacényi-3'-(3-acétoxy- 1,3,5(10)-oestratrién-17e-oxycarbonylméthyl)amino-2',3',6'- tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyranoside Dans 2 g de DMSO, on dissout 50 mg (88,65pmole) de 3- acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-méthoxy- 6,11-dioxo-l-naphtacényl-3'-amino-2',3',6'-tridésoxy-a-L-lyxo -hexapyranoside, et on ajoute 98,7 mg (99,67 pmole) d'une so- lution de triéthylamine à 10,02 % dans du DMF. On agite le mélange pendant 1 heure en le refroidissant avec de la glace, puis on ajoute 400 mg (101,52 pmole) d'une solution de 17 - monobromoacétat du-dérivé oestradiol correspondant à 9,98 % dans du DMF. On agite le mélange pendant 30 minutes et on di- vise 400 mg (396,05 Pmole) d'une solution de triéthylamine à ,02 % dans du DMF en 4 portions que l'on ajoute respective- ment toutes les 10 minutes. On agite le mélange pendant 1 heu- re en le refroidissant avec de la glace avant de l'agiter de nouveau à la température ambiante. Après 1 heure, la-précipi- tation commence. On agite le mélange à la température ambian- te pendant 48 heures. Apres la réaction, on sépare une subs- tance insolu le dans l'eau par filtration à travers un filtre G-4 et on ajoute au filtrat 200 ml d'eau avant de régler le pH de la solution à 1 avec HC1 0,1N. On extrait 3 fois le pro- duit avec 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave deux fois la solution extraite avec 100 ml d'eau avant de la déshydrater sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore la solution extraite à siccité sous pression réduite en obtenant 54,1 mg d'un produit solide rouge foncé. On dissout le produit dans 4 ml d'un mélange de solvants composés de cyclohexane, d'acétate d'éthyle et d'éthanol dans les proportions de 45: 45: 10 en volumes. On purifie le pro- duit par chromatographie centrifuge du type CLC-3 (gel de silice) avec le mélange de solvants en obtenant 18, 9 mg du produit purifié. D'après l'analyse élémentaire, le spectre IR et le point de fusion, il se confirme que le produit est le composé de l'invention. Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 66,9 6,31 1,70 Calculé (%) 67,2 6,36 1,67 Point de fusion: 145 - 150 C Spectre IR: Tableau XVI On prépare également les composés suivants par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de dé- part correspondants. 3-acétyl-l,3,3,4,6,11-hexahydro-3,5-12-trihydroxy-10-méthoxy- 6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-[3-propionyloxy-1,3,5(10)-oestra- trién-17e-oxycarbonylméthyl]amino-2',3',6'-tridésoxy-a-L-lyxo hexapyranoside; et 3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-méthoxy- 6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-[3-benzoyloxy-1,3,5(10)-oestra- trién-17e-oxycarbonylméthyl]amino-2',3',6'-tridésoxy-a-L-lyxo- hexapyranoside. EXEMPLE 15: Préparation de la 2,4-bis(éthylèneimino)-6-(3-benzoy- loxy-1,3,5(10)-oestratrién-17B-oxycarbonylméthyloxyéthyl)ami- no-s-triazine Dans 50 ml de THF, on dissout 5 g de 3-benzoyloxy-1,3,5 (10) -oestratrién-17A -monohydroxyacétate et on refroidit le mélange à -5 C, puis on y ajoute graduellement 10 ml d'une solution contenant 13,3 mM de BF3 dans de l'éther éthylique. On ajoute graduellement à la solution résultante, une solu- tion contenant 1,36 g de 2,4,6-triéthylèneimino-s-triazine dans 5 ml de TIF et on agite le mélange à -5 C pendant2 heures puis à 18 C au bain-marie pendant 4 heures. Apres la réac- tion, on ajoute graduellement au mélange réactionnel une so- lution aqueuse de NaOH 0,01N pour décomposer graduellement le BF3 et pour amener le pH de la solution à 8 - 9. On concen- tre le mélange réactionnel et on le sèche sous pression ré- duite au bainmarie en obtenant un solide jaune. On extrait de façon répétée le produit solide avec un mélange de solvants composés de 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. On ré- pète l'opération. On concentre le mélange réactionnel et on le sèche sous pression réduite au bain-marie pour éliminer l'acétate d'éthyle en obtenant 6,0 g de cristaux bruts. On purifie le produit pour éliminer 1e3-benzoyloxy-1,3,5 (10)-oestratrién-17 sur colonne (gel de silice) avec un développeur constitué par un mélange de solvants composés d'eau et de n- propanol dans la proportion de 35: 65 en volumes. On effectue l'analyse élémentaire, la mesure du spectre IR et du poids moléculaire. Les résultats sont les suivants. Poids moléculaire: 645 méthode d'élévation du point d'ébullition (nitrobenzène) (PM théorique 637). Analyse élémentaire: C H N Trouvé (%) 65,9 6,0 14,0 Calculé (%> 67,71 6,58 13,17 Spectre IR: On trouve la bande d'absorption à 3080 cm1 (vibration de valence C-H du noyau aziridinyle). Il se confirme que le produit est le composé de l'inven- tion. On prépare également les composés suivants par le même mode opératoire, excepté que l'on utilise les composés de dé- part correspondants. 2,3-bis(éthylèneimino)-5-(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-oestratrién- 1 7-oxycarbony!m5thyloxyethyl)amino-1,4-benzoquinone; N,N' -bis (éthyineimino)-N '-(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-oestratrièn- 17e-oxycarbonylméthyloxyéthyl)amino-thiophosphsphamide; et 2-(éthylèneimino)-3-(2-carbamoyloxy-1-méthoxyéthyl)-6-méthyl- -(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-oestratrién-17e-oxycarbonylméthyloxy- éthyl) amino-1,4-benzoquinone. 4i 2476093 EXEMPLE 16 - COMPOSITION Formule 1: Ingrédient actif 50 parties en poids Mannitol 35 parties en poids Sorbitol 25 parties en poids Carboxyméthylcellulose 5 parties en poids Stearate de magnésium 5 parties en poids Talc 40 parties en poids On mélange les constituants, on les réduit en poudre et on les soumet à une compression en obtenant un comprimé ayant un diamètre de 10 mm. Formule 2: Ingrédient actif 100 parties en poids Lactose 500 parties en poids Ester d'acide gras de sucre 10 parties en poids Amidon 100 parties en poids Eau (carboxyméthylcellulose so- dique à 1 %) 100 parties en poids On malaxe les constituants et on les extrude à travers une pastilleuse sous forme de granules que l'on sèche et que l'on tamise pour garder les particules ayant une granulomé- trie dans l'intervalle de 0,70 - 1,65 mm, pour préparer des granulés pour l'administration orale. Formule 3: On remplit une capsule disponible sur le marché à l'ai- de des granulés de Formule 2, pour préparer des capsules de 0,5 cm3. Formule 4: Ingrédient actif 0,2 partie en poids Tensio-actif non ioniq3,0 parties en poids Chlorure de sodium physiologique 96,8 parties en poids On mélange les constituants en les chauffant et on les stérilise pour préparer n soluté pour injection. ESSAI 1: Toxicités aligus et activités antitumorales (in vivo) (1) Toxicité aiguë (DL50) Dans la mesure de la DL50, on utilise 8 souris femelles ICR-JCL (âgées de 5 semaines) par groupes à élever dans une : Z 2476093 cage multiple transparente, et on dissout chaque médicament dans de l'huile d'olive que l'on administre auxdites souris par voies d'injection intrapéritonéale (i.p.), d'administra- tion orale (p.o.) et injection sous-cutanée (s.c.) en une seule dose et, ensuite, on détermine les valeurs correspon- dantes des DL50 par la.méthode graphique de Litchfield-Wil- coxon après 7 jours. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le Tableau I. (2) Fonction de fixation sur les cellules sensibles aux oestrogènes. Fonction de fixation des ingrédients actifs sur les cel- lules sensibles aux oestrogènes. On soumet à l'essai la fonction de fixation de l'ingré- dient actif sur des cellules tumorales par la méthode décrite dans Biochemical Experiment text Hormone (I) (Nippon Seikaga- ku) (Tokyo Kagakudojin page 217-252, 25 avril 1977). On fait incuber de 1'oestradiol marqué par du tritium (3H) avec de l'utérus de lapine pour le fixer et ensuite on ajoute l'échantillon ainsi préparé au système d'essai pour mesurer la quantité de 3H-oestradiol libre qui à été rempla- cée par l'oestradiol ajouté- Les résultats sont présentés par le 3Hoestrad-iol de fixation (%) dans les cas d'une addition de 0,10 ou 100 nM del'échantillon. La valeur la plus basse indique la fixation la plus éle- vée dans les cellules sensibles aux oestrogènes. (3) Essai antitumoral (in vivo) On implante par voie sous-cutanée des fragments de cel- lules cancéreuses de sein humain pourvues d'un récepteur des hormones stéroïdes, sous l'aisselle de souris (BALB/C-nu/nu) (agées de 5 semaines) pour former des tumeurs solides. Apres l'établissement des tumeurs solides, on administre chaque dispersion ou solution de l'ingrédient actif dans de l'huile d'olive, par v-oie orale ou injection intrapéritonéale alter- nativement c.aque autre jour pendant dix fois ou tous les jours pendant 20 fois. 25 jours après l'administration ini- tiale, on excise les tumeurs. On mesure l'efficacité de l'inhibition de la prolifération tumorale d'après (A) chaque poids moyne des tumeurs excisées sur 10 souris (auxquelles on a administré l'ingrédient actif) ét (D) chaque poids {oyen 43.2476093 de tumeur excisée sur 10 souris témoins. L'effet inhibiteur des tumeurs (%) = (1 - x 100 On effectue les essais (1) , (2), (3) pour différents ingrédients actifs. Les résultats sont représentés dans les Tableaux I et XVII. Dans les essais de toxicité aiguë, la toxicité du dé- rivé antitumoral de l'invention s'avère remarquablement plus faible que celle de l'agent antitumoral correspondant lui- même. La toxicité du dérivé antitumoral présentant un groupe oestradiol acylé au lieu d'un groupe hydroxyle en position 3, est par ailleurs inférieure à la toxicité correspondante. SPECTRES IR TABLEAU II Bandes IR (cm-1) 3460, 2920, 1725, 1615, 1580, 1494, 1395, 1297, 1286, 1245, 1225, 1182, 1148, 1130, 994, 960, 918,. 872, 812, 782 TABLEAU III Bandes IR(cm) 3550, 1724, 1595, 1579, 1492, 1445, 1260, 1215, 1210, 1060, 698 TABLEAU IV Bandes'IR(cm) 3460, 3380, 2960, 2930, 2850, 1750, 1735, 1630, 1571, 1530, 1482, 1430, 1305, 1267, 1180, 1080, 965, 900, 870, 795, 760 TABLEAU V Bandes IRtcm) 3460, 3380, 2960, 2930, 2850, 1750, 1735, 1630, 1530, 1482, 1430, 1305, 1267, 1180, 1080, 1050, 1010, 965, 900, 870, 795, -* TABLEAU VI -1 Bandes IR(cm) 3400, 2930, 1750, 1737, 1625, 1575, 1525, 1492, 1482, 1480, 1300, 1260, 1220, 1170, 1080, 1050, 970, 760, TABLEAU VII Bandes IR(cm) 3320, 3060, 2920, 2860, 1745, 1725, 1690, 167so i1.U, 1580, 1500, 1445, 1420, 1380, 1284, 1245, 1210, 1134, 1000, 975, 919, 870, 817,.785, 690, 670 OL SGL 8L3 1 '0171 '12'T I '9P11 6 'L891 '8091 S691 'OZLI 'ZUA1 'OZ6Z '090ú 'IOZú ( f o).EI. sapuI XI nvarnvj ZOL c60L. ZLL *98L "068 '696 S 66 '8TOI 9SOI 'Z9I I 89fr '(OZI 'OrZI '6SZT 8úúr, eLL81 'GIS *9a> 'L8Sl '8LSI 596SI '0991 S9891 I)OLI SZU 8I tbL '099Z '016Z '090ú '08TS '0017 (IU3)aI s pue I II1\nVilt-l ú609ZLZ TABLEAU XIV Bandes IR (cm) 3400, 2940, 2910, 2840, 1740, 1720, 1615. 1575, 1490, 1440, 1410, 1375, 1345, 1280., 1255, 1225, 1200, 1110, 1075, 1010, 985, 950, 865, 800, 755 TABLEAU XV Bandes IR. (cm) * 3400, 2940, 2910, 2840, 1740, 1725, 1615, 1575, 1490, 1440, 1410, 1375, 1345, 1280, 1255, 1225, 1200, 1110, 1080, 1010, 985, 950, 865, 805, 750 TABLEAU XVI Bandes IR (cm) 3430, 2920, 2850, 1735; 1725, 1660, 1617, 1580, 1500, 1445, 1380, 1285, 1260,-1230, 1120, 988, 950, 815, 790' TABLEAU XV I Essai 3H-estradiol de fixation No N .0 lO(nIM) 100(nM) o 7;o 1 54 36 16 2 54 45 30 3 54 55 55 4 55 56 56 55 37 17 6 54 28 16 7 54 36 25 8 54 55 53 9 56 35 19 4 7 48 2476093 Essai No Composés utilisés dans les essais du Tableau 17 1 1,3,5(10)oestratrién-3,17a-diol; 2 3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-17/ -[méthyl-2-{N'-(2- chloroéthyl)-N'-nitrosouréido3-2-désoxy- -D-glycuronoyloxyl- - acétate 3 m.éthyl-2-N'-(2-chloroéthyl)-N'-nitrosouréido-2-désoxy- -a-D-glucopyranoside; 4 3-acétyl-I,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10- méthoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-amino-2',3',6'-tri- désoxy-a-L-lyxo-hexapyranoside; 3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12trihydroxy-10- méthoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-[3-hydroxy-1,3,5 (10)-oestratrién-17-oxycarbonylméthyllamino-2',3',6'- tridésoxv-a-L-lyxo-hexapyranoside; 6 3-hydroxy-1,3,5(1O)-oestratrién-17e - [2-(N'-methyl-N'-nitrosouréido)-2-désoxy-D-glucuronoy- loxy]actate. - 7 3-droxy-t,3,5(10)-oestratrién-17 -. [5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-1-yl]acétate de -fluoro,2,4-dioxopyrimidine; 9 bis-[3-hydroxy-1,3,5(10)-oestratrién-17e-oXycarbonyl1 méthyi2 4-amino -N10-méthylptéroylgluta- mate TABLEAU I Toxicité aiguë Effet inhibiteur des tumeurs (%) Essai DL i.p. p.o. (D/kL 5 /k (m/kg) (0) (mg0) N'c>i.p. P.odose efficacité dose efficacité p gk)1_. o 1000 9GOOC 1000 TABLEAU I (suite) Toxicuté aiîqun Effet inhibiteur des tumeurs (%) ?ssai DL:50 i.p. p.o. N dose efficacité dose fficacitê (mg/kg) (mg/kg) (rng/kg) (%) (mg/kg) (%) 14 3000(. 10 63 71 3000 79 16 3000 83 17 3000 79 18 5 20 0c 5 47 1 59 l.. 1, i78 19 15 0 5. 99 -5 85 15 87 21 6D 2 15.9 0, 1 51 1 61 I 0, 5 57 3 72 22 100 0 5 80 3 90 Essai N Composés utilisés dans les essais du Tableau I 1 2-[N '-(2-chloroéthyl-N '-nitrosouréido] -2-désoxy-D- glucopyranoside; 2 3-hydroxy- 1,3, 5(10) -estratri'n - 17? -2-fN'- (2-chlorothyl)- N' -nitrosoureido|- 2- déoxy-D- glucuronoyloxy} acetate; 3 3-hydroxy-1, 3, 5(1O)-estratri6n -17A-Imethyl 2-[N'-(2- chlorothyl)-N'-nitrosourgido)-2- doxy- ot-D- glucuronoyloxy]- acetate; 4 3-hydroxy-1,3,5(10) -estratriên -17i -[2-(N'-mnthyl-N'- nitrosouréildo) -2- doxy-D- glucuronoyloy3 acetate; 2-(N'-mrthyl-N' nitrosoureido) -2-deo.xy-D- glucopyranoside; 6 5-fluoro-2,4-dioxopyrimidine; 7 3-hydroxy-1, 3, 5(10)-estratrièn -17p-(5-fluoro-2, 4-dioxo- -1-pyrimidin-1-yl) acetate; 8 3-benzoyloxy-1,3,5(10) -estratrién -17p -(5-fluoro-2,4-dioxo- -1-pyrirnidin-1-ylJ acetate; 9 3-acetoxy- 1,3, 5(10)- stratrien -173 -(5-fluoro-2, 4-dioxo- -1 -p.irnidin- 1 --yi acEtate; 3-propionyloxy-1, 3,5(10)-estratrien -17p -5 -fluoro-2,4- dioxo-pyrimnidin- 1-yl)acetate; 11 bis-[3 -hydroxy- 1, 3, 5(10) -cestratrieir - 17, -oxycarbonyl- methy13-}4am lno-Ni(-mezthyl pteroyl glutamate; 12 4-a.mino-N1 nmethylpteroyl glutamate; 13 3-glycoloyl-1, 2,3,4, 6, 11-hexahydro-3,5, 12-trihydroxy-10- methoxy- 6, 11- dioxo- I -naphthac5nyl - 3 '-am!no-2', 3', 6'- trideoxy- - L-lyxo-hexapyranoside; 14 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- -méthoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-[3-'hydroxy-1,3, (10)-oestratrién175-oxycarbonylméthyl]amino-2', 3',6'- trid soxy---L- lyxo-hexapyranoside; 15 3-glycoloyi-1,2,3,4,6,11--hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10- méthoxy-65,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-[3-acêtoxy-1,3,5 (10)- oestratrién-17e-oxycarbonylméthyl]amino-2',3',6'-tridé- soxy-ac-L-lyxo-hexapyranoside; * 2476093 Essai N Composés utilisés dans les essais du Tablea I (suite) 16 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydrox.y- -méthoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-[3-propionyloxy- 1,3,5(10)-oestratrién-17e-oxycarbonylméthyl]amino-2'13 3, 6'-tridésoxy-cL-lyxo-hexapyranoside; 17 3-glycoloyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- -méthoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3 '-[3-benzoyloxy- 1,3,5(10)-oestratrién-17e-oxycarbonylméthyl]amino-2', 3',6'-tridésoxy-a-Llyxo-hexapyranoside 18 3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10- méthoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-amino-2',3',6'-tri- désoxy-a-L-lyxo-hexapyranoside; 19 3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10- méthoxy-6,11-dioxo-1-naphtacényl-3'-[3-hydroxy-1,3,5- (10)-oestratrién-170-oxycarbonylméthyllamino-2',3', 6'- tridésoxv-a-L-lyxo-hexapyranoside; 2,4-bis(éthylèneimino)-6-(3-bénzoyloxy-1,3,5(10)-oes- tratrien-170-oxycarbonylméthyloxyéthyl)amino-s-triazine 21 p-[b is(2chloroéthyl)amino]-L-phényl alanine; 22 3-benboy!oxy-1,3,5(10)oestratrién17 -p-fbis(2-chloroéthyl amlnol -L-phényl alaninyllacétate. Les dérivés d'hormones stéroides antitumoraux typiques de l'invention sont les nouveaux composés ayant les formules suivantes. -I,o OH f" o CH = H OH rNH ( hi2)n * = dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle et n est un nombre entier de 1 à 3. CCH2 OC J H XH NtICONC 11 NO (II) (I) 0 0 Il Il CCH0 OC (III) OR' NHCONCH202.Ct NO dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle et R' représente H ou CH3. . os N CH2 - -0 (IV) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou acyle. un groupe NH2 HHQ >A>H2-NI-C )H2N> CH 11sN (V) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. Le groupe acyle est de préférence l'un des suivants: o0 l, -C-CH3, O O Il I -C-C2H5 ou -C-C3H7 fi-n\ -C -RENFMDICATIONS 1l, Nouveaux composés 3.hydroxv ou acyloxy 1,3,5(10) estratnine-17e3 oxycarbonylméthyle, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule O 5. CH0CCH2-R2 R dans laquelle R1 représente H ou un groupe CH3CO-, C2H5C0-, C3H7C0- 1 3 C2H5C-C3H7C ou ?2CO- et R2 représente un groupement choisi parmi les suivants: 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-lo0- méthoxy-6,11-dioxo-l1-naphtacényl-2', 3', 6 '-tridéoxy- -L- lyxo-hexopyranosid-3 '-amino, 3-acetyl-1,2,3,4,6, 11-hexahydro-3,5,12-trihydroxv-10- méthoxy -6,11-dioxo-1-naphtacényl-2',3',6' -tridéoxy-o -L- lyxo-hexopyranosid-3 '-amino, -fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-1-yl, 4-aminoN10-méthylptéroyl glutamoyl, 2-(N'-méthyl-N' -nitrosouréido)-2-déoxy-Dglucuronoyloxy, 2-N '-(2-chloroéthyl) -N' -nitrosouréido} -2-déoxy-D-glucuro- noyloxy, ou méthyl-2- N' - (2-chloroéthyl)-N' -nitrosouréido} -2-déoxy- D-glucuronovloxy. 2.-A titre de médicaments à action anti-tumorale, les comDosés selon la revendication 1. 3.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.