Brevet FR2475545A1 — publié le 19810814

La présente invention concerne de nouveaux thioloesters de formule générale leurs sels lorsqu'ils existent, leur préparation et leur utilisation. Dans la demande de brevet européen No. 4570, ont été décrits les produits de formule générale dans laquelle Ra est hydrogène ou méthyle, qui sont en particulier des intermédiaires pour la préparation de céphalosporines. Dans le brevet belge 862 300 ont été décrits des acides de formule générale dans laquelle X est entre autres imino, et leurs dérivés réactifs, notai ment les thioesters tels que les thioesters de phényle, de p.nitrophényle, de p.crésyle et de carboxyméthyle, qui sont utilisés pour la préparation de céphalosporines. Dans la formule générale (I), le symbole RO représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical protecteur, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle dont la fonction amine est protégée et dont la fonction acide est libre ou protégée, ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, (hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy ou carboxyalcoyle qui peuvent être protégés), (amino, alcoylamino, aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégés), dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle > acylamino, acylaminoalcoyle, thiadiazol-1,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy) 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-l,3,4 yl-5, ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5, 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, sulfoalcoyle, (hydroxy- alcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone ou carboxyalcoyle qui peuvent être protégés), (aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégés), dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino protégé ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazoloE4, 5-bi pyridazinyl-6, 7) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcoyle, allyle ou carbampylalcoyle ou par un radical d > un second groupe qui comprend hydroxyalcoyle qui peut être protégé, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfînylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégésou par un radical dialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazine, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbonyle, ou encore par un radical de formule générale dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et Y&alpha;; sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R1 représente un radical alcoyle, ou bien X et a sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R1 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.methexybenzyloxycarbonyle ou chloracétyle. Il est entendu que (sauf mention spéciale) les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-avant ou qui seront cités ci-après sont droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupement -OR" des produits selon la présente invention peut se trouver dans l'une des'positions syn ou anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. La forme syn peut être représentée par la formule générale La forme anti peut être représentée par la formule générale Lorsque le radical R est un radical triazinyle tel que défini ci-avant, il peut être représenté par les 2 formes tautomères Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on peut citer notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle3 isobutyle, sec.butyle, t.butyle, thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl-2 tniadiazol-1,3,4 yl-5 éthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 propyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 isopropyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 isobutyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 sec.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 t.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 hydroxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 [hydroxy-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 t.butoxycarbonylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl t.butoxycarbonylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 [t.butoxycarbonylamino-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 Eméthyl t.butoxycarbonylamino-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 [diméthylamino-2 éthylj-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 carboxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 (carboxy-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthox-2 tiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylthio-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylsulfonyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 t.butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl t.butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 acétylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 hydroxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 (acétamido-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 éthyl-3 thiadiazoî-l,2,4 yl-5 méthoxy-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 triazol-1,2,3 yl-5 triazol-1,3,4 yl-5 méthyl-l méthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 méthoxycarbonyl-3 éthyl-l triazol-1,2,4 yl-5 méthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 éthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 1H-tétrazolyl-5 méthyl-l tétrazolyl-5 éthyl-l tétrazolyl-5 propyl-l tétrazolyl-5 isopropyl-l tétrazolyl-5 butyl-l tétrazolyl-5 (hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5 méthoxyméthyl-l tétrazolyl-5 carboxyméthyl-l té trazolyl-5 sulfométhyl-l tétrazolyl-5 (méthyl t .butoxycarbonylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthylamino-2 éthyi)-l tétrazolyl-5 (diéthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthylamino-3 propyl)-l tétrazoîyl-5 (sulfamoylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (acétamido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 pyridyl-2 pyridyl-3 pyridyl-4 oxyde-l pyridyl-2 méthyl-6 pyridazinyl-3 méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3 éthyl-6 pyridazinyl-3 éthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3 méthoxy-6 pyridazinyl-3 t.butoxycarbonylamino-6 pyridazinyl-3 acétamido-6 pyridazinyl-3 tétrazolo[4,5-b]pyridazinyl-6 dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2 4 yl-3 dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5 > 6 propyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-536 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 éthoxyméthy1-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 phénéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-3,6 méthylthiométhyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthylthioéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyl-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-53 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyloxy-3 propyl)-4 dioxo-5, 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthylsulfinyléthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 6 (formyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétoxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5 ,6 (t.butoxycarbonylglycyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (propanoyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (bisméthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (bisméthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (bisethylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (biséthylthio-d,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5 > 6 (dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dioxolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dithiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dithiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-3 dioxo-5,6 (oxathiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(oxathiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dioxanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dioxanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-56 (dithianne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dithianne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3. Les groupements amino, alcoylamino, carboxy et hydroxy qui existent dans certains radicaux R sont ou peuvent être protégés par tous groupements protecteurs habituellement utilises pour la protection des amines, des acides carboxyliques ou des alcools et dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemples, - les groupements amino et alcoylamino sont protégés par des radicaux tels que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle, benzoyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou chloracétyle. - les groupements carboxy peuvent être protégés par des radicaux tels que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle. - les groupements hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tels que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2. Parmi les significations du symbole R" ci-dessus on peut citer : hydrogène, méthylène, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle. Lorsque R" est un radical protecteur, il peut être choisi parmi tous les radicaux protecteurs d'o:;irnes, habituellement utilisés, dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple il peut représenter un radical trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2. Généralement les formes syn des produits de formule générale (I) sont les formes préférées. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment(à l'exception de représenter un radical acyloxyalcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la partie acyle est éventuellement substituée comme décrit précédemment) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale redans laquelle R représente un radical alcoyle ou un radical protecteur et dans laquelle R" est défini comme R' à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène ou, lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide, R" représente un atome d'hydrogène7 sur un thiol de formule générale R - SH (v) (dans laquelle R est défini comme ci-dessus) ou sur un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux suivie de l'élimination du radical R" protecteur du radical amino lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R' est un atome d'hydrogène, et éventuellement des autres radicaux protecteurs. I1 est entendu que l'acide de formule générale (IV) de forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou à leurs mélanges. lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel R est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute methode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise nctamment le groupement trityle. Par ailleurs, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo > il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide de formule générale (IV) sur le thiol correspondant. Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical hydroxy > il est préférable de protéger préalablement ce radical par un groupement trityle. A/ Lorsque l9on utilise le produit de formule générale (IV) sous forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chlorforme ou l'acétate d'éthyle, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyluiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarboyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 400C, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs. B/ Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (IV), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale dans laquelle R et R" sont définis comme ci-dessus et Z représente un radical tel que succinimido, benzotriazoîyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachloropbényle ou phtalimido. C/ Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, il est également possible de mettre en oeuvre un halogénure d acide, par exemple le chlorure d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (IV) sur le thiol, ou sur un de ses sels. Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme ou chlorure de méthylène par exemple), un amide (diméthylformamide ou diméthylacétamide par exemple) ou une cétone (acétone par exemple), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus > en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine lCtriéthylamine par exemple) ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre 40 et +40 C, puis on élimine éventuellenent le ou les groupements protecteurs. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (VI), on opère généralement en présence d'une trialcoylanline (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide h une température comprise entre 0 et 60 C, puis éventuellement on élimine le ou les groupements protecteurs. A titre d'exemple, la libération des différents radicaux protégés peut être effectuée dans les conditions suivantes - lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R' est hydrogène, on élimine le radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. Dans ce cas on obtient le produit soit à l'état de sel, soit à l'état de solvateavec l'acide employé. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant entre 0 et 20 C. I1 est également possible d'éliminer le radical benzyle protecteur de l'aminothîazole par hydrogénation catalytique. -lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle le radical R comprend un groupement hydroxy et/ou dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on élimine le ou les groupements trityle par acidolyse par l'acide trifluoracétique anhydre. L'élimination s'effectue avant, simultanément ou après l'élimination du radical protecteur de l'aminothiazole. Selon l'invention les thioloesters de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazie-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou dialcoylamino) et dont la partie alcoyle liée à la triazine contient 2 à 4 atomes de carbonyle, peuvent être préparés à partir d'un thioloester de formule géneraie (1) dans laquelle R est dioxo*5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5ss6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atornes de carbone et dans laquelle le radical R' et le radical R sont autres que l'atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule. L'estérification s'effectue à une température comprise entre -50 C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (o d'un autre dérivé réactif, halogénure par exemple) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène par exemple), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, ou une trialcoylamine (triéthylamine par exemple) ou d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate de sodium par exemple) puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment. L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altere pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de tricbloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, a une température comprise entre -80 et 20 C suivie du traitement par une base (bicarbonate alcalin ou soude par exemple) en milieu aqueux, puis élimination des groupements protecteurs. Les produits dv formule générale (IV) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662 ou par application de la méthode décrite dans le brevet belge 877 884. Les thiols de formule générale (V)(qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère) peuvent être obtenus par application de l'une des méthodes suivantes, selon la signification du radical R - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3, yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem.Ber. 90, 184 ( 1957), - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyana toalcoyloxyalcoyle-en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel. L'isotlliocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem. Ber. 73 286 (1940). - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112, - lorsque R est un radical tetrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het.Chem. 15, 981 (1978), - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle par application de la méthode decrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy selon la méthode décrite dans le brevet des Etats-Unis 4 117 123, - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H SAKAL, J. Am.Chem. Soc., 73 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANC et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem. Soc. 2937 (1960), - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et T.HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm. Bull., 11, 114 (1963), - lorsque R est un radical tétrazoloE4,5-bg pyridazinyl-6 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251, - lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 : selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 215 942, - lorsque R est un radical alcoyl-l alcoyloxycårbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 : selon la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci., Ser. C, 267, 25, 1726 (1968). Selon cette méthode, le thiol correspondant est obtenu à l'état de mélange avec la dioxo-5,6 alcoyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 correspondante, et peut etre mis en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (I) sous cette forme. - lorsque R est un radical dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455, - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical hydroxyalcoyle, acylamino- alcoyle, phénylalcoyle, alcoylthioalcoyle, carbamoylalcoyle, ou par un radical carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, ou par un radical de formule générale (II) : par action d'un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale R2 - NH - CS - NH - NH2 (VII) dans laquelle R2 représente un radical hydroxyalcoyle, acylaminoalcoyle, phénylalcoyle, alcoylthioalcoyle, carbamoylalcoyle ou un radical carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle ou un radical de formule générale (II), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590. I1 n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (I). Lorsque R2 est phénylalcoyle, la thiosemicarbazide de formule générale (VII) peut être préparée par application de la méthode décrite par W. BAIRD et coll., J. Chem. Soc., 2527 (1927). Lorsque R2 est alcoylthioalcoyle, la thiosemicarbazide de formule générale (VII) peut être préparée par action d'hydrate d'hydra zine sur le N(alcoylthioalcoyldithiocarbamate de méthyle correspondant dans l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque R2 est carbamoylalcoyle, la thiosemicarbazide de formule générale (VII) peut être préparée par action de l'ammoniac dans l'méthanol sur 1 'éthoxycarbonylalcoyl-4 thiosemicarbazide correspondante à une température comprise entre 20 et 30 C. L'éthoxycarbonylalcoyl-4 thiosemicarbazide peut être obtenue par application de la méthode décrite par GANTE et LANTSCH, Chem. Ber. 97, 989 (1964). Lorsque R2 représente un radical de formule générale (II), la thiosemicarbazide de formule générale (VII) peut être préparée par action d'hydrate d'hydrazine sur l'isothiocyanate correspondant dans l'éthanol à une température comprise entre O et 10 C. Lorsque R2 est carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, la thiosemicarbazide peut être obtenue à partir d'une amine de formule générale R2 - NH2 (voie) dans laquelle R2 a la définition correspondante, par application de la méthode décrite par Y. KAZAKOV et J.Y. POTOVSKII, Doklady Akad. Nauk SSSR 134, 824 (1960). Le produit de formule générale (VIII) dans laquelle R2 est carbamoyloxyalcoyle peut être obtenu par action de l'isocyanate de chlorosulfonyle sur l'alcool correspondant dont la fonction amine a été préalablement protégée, puis élimination du radical protecteur. La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyie, qui est éliminé par hydrolyse acide. La réaction de l'isocyanate de chlorosulfonyle s'effectue dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide sec, à une température comprise entre -70 et OOC suivie du traitement par une base en solution aqueuse (par exemple par la soude ou un bicarbonate alcalin). Le produit de formule générale (VIII) dans laquelle R2 est alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle peut être préparé par action respectivement d'un ou deux équivalents d'acide métachloro perbenzolque sur l'aicoyîthioaîcoylamine correspondante dont la fonction amine a été préalablement protégée, puis libération de la fonction amine. La réaction s'effectue dans un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple). Le blocage puis le déblocage de la fonction amine s'effectuent dans les conditions habituelles, notamment par un radical t.butoxycarbonyle. Les produits de formule générale (I) sont utiles pour la préparation de céphalosporines de formule générale dans laquelle le symbole RO représente un atome d'hydrogène ou un radical alcovle, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:: 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) thiadiazol-i,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, thiadiazol-1,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy), 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyle alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, carboxyalcoyle,-sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 cventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventut-llemtnt N-oxydé ou tétrazolot4,5-bJ pyridazinyl-6 7) dioxo-516 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcoyle, allyle, formylalcoyle ou carbamoylalcoyle ou par un radical d'un second groupe qui comprend hydroxyalcoyle, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazine, des radicaux de ce second groupe contenant 2 a 4 atomes de carbonyle, ou encore par un radical de formule générale (II) tel que défini ci-avant, et le symbole R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R5 représente un radical alcoyle ou le radical cyelohexyle. Dans la formule générale (IX) le substituant en position -3 peut se présenter sous forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange des formes cis et trans. Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z. La préparation des produits de formule générale (IX) peut tre effectuée de la manière suivante on fait agir un produit de formule générale (I) éventuellement à l'état de sel sur une amino-7 céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit) de formule générale dans laquelle n est 0 ou 1 lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts)], le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (X) ou un radical protecteur facilement éliminable (par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle) et R6 représente un radical de formules générales - O SO2 R'6 (XII) ou - O CO R'6 (xiii) dans lesquelles R'6 est un radical alcoyle, trifluoromXthyle, trichlorométhyle ou phényle substitué (par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro), puis le cas échéant on réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n =1) et élimine le cas échéant les radicaux protecteurs. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) pour lequel R est dioxo-5 6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, on prépare le produit correspondant dans lequel le radical formylalcoyle est protégé à l'état d'acétal sous forme du radical de formule générale (II) puis on élimine le groupement protecteur avant, après ou simultanément aux autres groupements protecteurs présents dans la molécule, par toute méthode connue de désacétalisation qui n'altère pas le reste de la molécule. Il est avantageux d'opérer simultanément par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique. il est également possible d'opérer dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acétone) en présence d'acide p.toluènesulfonique et en présence ou non d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus. Lorsque dans le produit de formule générale (IX), le radical R représente un radical dioxo-5 6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-3, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhye. On observe notamment ces formes dans les conditions décrites ci-dessous. Les études de résonance magnétique nucléaire montrent en particulier que - en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique (deutérés), en présence ou non d'eau (lourde) le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre. - en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicarbonate de sodium, il se présente principalement sous la forme d'hydrate d'aldéhyde. - en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d6), les formes aldéhyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition d'eau entraînant progressivement la conversion de la forme aldéhyde libre en forme hydrate d'aldéhyde. La réaction des produits de formule générale (I) avec les amino-7 céphalosporines de formule générale (XI) s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique azotée du type X1, Y1 et Z1 étant des radicaux alcoyle ou phényle ou 2 d'entre eux formant un cyle avec l'atorne d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la diéthylphénslamine ou la N-méthylmorpholine. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide > dimêthylacétamide par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) ou bien dans un mélange de ces solvants. I1 est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. Lorsque l'on utilise un produit de formule générale (I) dans laquelle R' et/ou R sont hydrogène, il est préférable de protéger préalablement l'amine et/ou l'oxime. On opère à une température comprise entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote. La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer simultanément ou successivement. A titre d'exemple, 1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20 C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique. Dans ces conditions le produit de formule générale-(I) est obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique ou de paratoluenesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule.On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique. - lorsqu'il s'agi t d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n" 2 243 199 - lorqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle : par hydrogénation catalytique. 2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzyhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse). 3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime et/ou des radicaux hydroxy s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle : par acidolyse, par exemple par acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2 selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379. Les produits de formule générale (XI) peuvent etre obtenus à partir d'un produit ou d'un mélange d'isomères de formule générale (dans laquelle, R6 et n étant définis comme préeédemment, la position de la liaison est définie comme précédemment pour les produits de formule générale (XI), R"3 est défini comme R'3 à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène et R7 est un radical facilement éliminable), par élimination du radical R7 ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R7 et R"3 lorsque l'on.veut obtenir un produit de formule générale (XI) dans lequel R'3 est un atome d'hydrogène. Par radical R7 facilement éliminable on entend un radical benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule générale R8 - CO - (xvi) (dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle), ou bien un radical de formule générale Rg O CO - (xvII > fi dans laquelle R9 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié sortant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle] ou nitrophénylthio. De plus le radical R7NH peut être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle [ce dernier éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitre. Comme exemples de radicaux R7 pouvant être utilisés on peut citer les radicaux suivants formule, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, t. butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 1 éthoxycarbonyle cyano-2 diméthvl-l,l éthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle benzyloxycarbonyle p .méthoxybenzvioxycarbonyle diméthoxy-3,5 benzyioxycarbonyie p.nitrobenzyloxycarbonyle diphénvlméthoxycarbonyie (biphénylvl-4)-2 isopropyloxycarbonyle vinyloxycarbonvle allvloxycarbonyle quinolyl-8 oxycarbonyle n.nitrophénylthio p.nitrophénylthio Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer diméthylaminomé thylèneimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino L'élimination du radical R s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes lorsque R7 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t butoxycarbonyle, trichloréthoxyearbonyle, benzyloxycarbonyle3 p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (IX) - lorsque R7 représente formyle, chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitro- phénylthio, p.nitrophdnylthio, et - lorsque R7NH est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino : par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R7 représente trichloro-2,2,2 2 > 2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle : par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R7 représente acétyle benzoyle, phénylacétyle ou phénoxyacétyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 758 800, - lorsque R7 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle : selon la méthode décrite par H.GERLACH, Belv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R7 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle : par par hydrogénolyse en présence de palladium. Les produits de formule générale (XV) peuvent etre préparés par action d'un dérivé activé des acides R' 6S03H et R'6COOH, du type (R'6S02)20 (xvIII) R'6S02 Hal (xix) (R'6CO)20 (XX) R'6CO Hal (xxi) (R'6 étant défini comme précédemment et Hal représentant un atome d'halogène) sur un produit (ou un mélange des isomeres) de formule générale (dans laquelle R"3, R7 et n sont définis comme précédemment, étant entendu que lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane) suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu si l'on veut préparer un produit de formule générale (XV) dans laquelle n = O à partir d'un produit de formule générale (XXII) dans laquelle n = 1. On opère généralement en présence d'une base tertiaire. telle que-définie par la formule générale (XIV), par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline, dans un solvant organique chloré (chlorure de méthylène par exemple), dans un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne par exemple), dans un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone. ou directement dans un solvant basique comme la pyridine à une température comprise entre -780C et la température de reflux du mélange réactionnel. I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXII) pour mettre en oeuvre cette réaction. Les produits de formule générale tXXII), dans laquelle n est égal à 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'étamine (ou du mélange d'étamines isomères) de formule générale dans laquelle, R"3 et R7 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme lsicyclooctène-2 ou -3, et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomerie E ou Z, et R10 et R11 qui sont identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle. De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XXIII) dans laquelle R10 et R11 représentent chacun un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools. il ntest pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXIII) pour mettre en oeuvre cette réaction. Les produits de formule générale (XXII), dans laquelle n est égal à 1, sont obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXII) pour lesquels n est égal à O par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176. De même les produits de formules générales (XI) ou (XV) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être obtenus respectivement par oxydation des produits de formules générales (XI) ou (XV) dans lesquels n est égal à O par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176. Les produits de formule générale (XXIII) dans laquelle R10 et R11 ont la définition précédente, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale éventuellement préparé in situ, tpour lequel R10 et R11 sont définis comme précédemment et R12 et R13, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule-générale -x2 R14 (xxv) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R14 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (XXV) (dans laquelle X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R14 est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale dans laquelle R15 et R16 sont définis comme R10 et R11, soit encore R12 et R13 représentent chacun un radical de formule générale (XXVI) sur un dérivé de céphalosporine de formule générale dans laquelle, R"3 et R7 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane. Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXIV) dans laquelle le radical (XXVI) est différent de -NRIoRll, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR15Rl6 soit plus volatile que HNRloRll. On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants (diméthylformamidetétrahydrofuranne, diméthvlformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (XXIII) dans laquelle R"3 et R7 sont définis comme précédemment et R10 et R11 représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxv, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (XXIII) dans laquelle R10 et R11 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle. La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale dans laquelle R'lo et R'11 qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxv, amino oualcoylamino, sur le produit de formule générale (XXIII) et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXIV) sur un dérivé de formule générale (XXVII). Les produits de formule générale (XXIV) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXVII) dans laquelle R"3 représente un radical de formule générale (X) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants par toute méthode connue pour obtenir un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule. Généralement on fait agir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (dans laquelle R7 est défini comme précédemment) sur un produit de formule générale (dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène) dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 300C. L'introduction des grouDements protecteurs R"3 et R7 du produit de formule générale (XXVII) fou (XXIX) pour RX peut être effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature : - lorsque R7 est un radical formyle : selon J.C. SHEENAN et coll., J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (1958), - lorsque R7 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle : selon E.H. FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972), - lorsque R7 est un radical t.butoxycarbonyle : selon L. MORODER et coll., Hoppe Seylers's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976), - lorsque R7 est trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle : selon J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed.Engl. 17(5) 361 (1978), - lorsque R7 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthvl-l,l éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle : par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885, - lorsque R7 est diphénylméthoxycarbonyle : par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R7 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle : par analogie avec la méthode décrite par Helv. Cnim. Acta, 51, 924 (1968), - lorsque R7 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle : par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R7 est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio : par analogie avec la méthode décrite par L. ZERVAS et coll., J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963), - lorsque R7NH est remplacé par diméthylaminométhylèneimino : par analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977), - lorsque R7NH est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 benzylidèneimino : selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsqu'e R"3 est méthoxyméthyle : selon S. SEKI et coll., Tetrahedron Lett. 33, 2915 (1977), - lorsque R"3 est t.butyle : selon R.J. STEDMAN, J. Med.Chem., 9, 444 (1966), - lorsque R"3 est benzhydryle : selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lorsque R"3 est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle : selon R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973). Les isomères des produits de formules générales (xi), (XV), (xxII), (XXIII), (xxix) et (xxxI) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (IX) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. In vitro, les produits de formule générale (IX) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,25 et 15 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 0,5 et 30 ug/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,0005 et 1 ug/cm3 sur Escherichia coli souche Monod, à une concentration comprise entre 0,06 et 30 ug/cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 pg/cm3 sur Enterobacter aerogenes. In vivo les produits de formule générale (IX) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée. Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (IX) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris. Les 'louvedux produits selon @ l'invention peuvent être éventuellement purifiès par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatogra- > Iiie. Les produits de tormile génrale (I) dans laquelle R contient un radical carboxy ou sulfo peuvent aussi être transformés en sels méLalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques azotées tertiaires selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) ou d'une amine tertiaire sur un produit de formule générale (I) dans un solvant approprie tel qu'un alcool ou un éther ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite, après concentration éventuelle de sa solution,il est séparé par filtration ou décantation. Comme exemples de sels peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux et les sels de bases azotées tertiaires (sels de pyridine, de triéthylamine, de diisopropyléthylamine, de N-éthylpipéridine et de N-méthylmorpholine). Ces sels peuvent être utilisés, de la même manière que les acides correspondants, pour la préparation de céphalosporines de formule générale (IX). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1- A une suspension refroidie à 4 C de 8,88 g (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn et de 2,64 g de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide. On agite pendant 4 heures à 40C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solution demisaturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu. la puritication s'effectue de la manière suivante : ou traite à reflux le produit précédent par 200 cm3 de -cyclohexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 3() cm3 (20 C sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-l,3,4, isomère syn. Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13 , 6 en ppm, J en Hz) 2,85 (s, 3H, (-CH3) ; 4,08 (s, 311, = NOCH3) ; 6,60 (s, 1H, H du thiazole) Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900. EXEMPLE 2 A une solution refroidie à 4 C de 0,89 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et de 0,47 g de (dime- thoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 pérhydrotriazine-1,2,4 dans 20 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en une seule fois 0,50 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ; on agite pendant 1 heure à 4 C puis 3 heures à 200C. On filtre la suspens ion réactionnelle, dilue le filtrat par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 50 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, -sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On triture le résidu dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et obtient après filtration et séchage 0,91 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune. Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCL3 , 6 en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -OCH3) ; 4,05 (s, 3H, = NOCH3) ; 4,28 (d, J = 5, 2H, > NCH2-) ; 4,66 ( J = 5, 1H, -CH=) ; 6,68 (s, 1H, H du thiazole) Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1720, 1585, 1525, 1490, 1450, 1040, 900, 750, 730. La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante On prépare une solution de méthylate de sodium par disso- lution de 4,15 g de sodium dans -140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 étllyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4 C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4 C pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc.F. inst. (Kofler) = 172 C (déc.). Spectre inra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050 Spectre de RMN du proton C8o MHz, DMSO d6 , 6 en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -OCP13) ; 4,38 (d, J = 5,5, 2H,\ NCH2-) ; 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH3)2). La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une température comprise entre 5 et 9 C, 37,7 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4 C, le mélange est concentre à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4 C, on filtre et recueille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyi)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc. F. inst. (Kofler) = 69 C. EXEMPLE DE REFERENCE A Le produit de l'exemple 1 peut être utilisé de la manière suivante On agite pendant 1 heure à 60 C et sous azote un mélange de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) -2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isomère syn et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 60 cm3.On concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 C(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5 thio)-2 vinyt7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue rosée. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13 , 6 en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3) ; 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,07 (s, 3H, -OCH3) ; 4,60 Cd > J = 4, 1H, H en 6) ; 6,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,07 (s, 1H, -NH C(C6H5)3) ; 7,23 et 7,33 (2d, J = 16, - CH=CH-). A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 (méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclos[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthylacétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à -8 C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -80C et dilue le mélange par 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).Le produit,mis en solution dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 5 cm). On élue par 3 litres du mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 200C sous 20-mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 iméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13 , 6 en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,98 (s, 1H, -COOCH-) 7,0 (s, 1H, -NH C(C H )3) ; 7,22 (d, J = 14, 1H, -CH = CHS-). On agite à 50 C pendant 15 minutes un mélange de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 fCméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2,isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre. On concentre à sec le filtrat à 30 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide obtenu est agité à 500C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 minutes, on filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche.On recueille 1,18 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyt7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400-, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 , 6 en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -OCH3) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (2d, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=GHS-) ; 7,20 (s, 2Hs -Nil2) ; 63 (d, J = 9, 1H, -CONH-). L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E peut être obtenu de la manière suivante On agite à 35 C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarhonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile.On concentre à sec à 300c sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,j kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g 4'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E sous la forme d'une poudre brun clair. Rf= 0,32 chromatoplaque de silicagel [chlorure de méthylène méthanol 85-15 (vol.)j. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante Dans une solution refroidie à -îo0c de 180,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0 octène-2 (ou-3) (mélange des formes E et Z) dans 1,4 litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzolque à 85 % dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est lave par 1,5 litre d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 9,2 cm hauteur : 145 cm).On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement : 15 litres 80-20 (vol.)Jet 32 litres [70-30 (vol.)j en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et évaporées, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 tibutoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3 , 6 en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CH3)3); 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-) ; 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, lH,-CONH-); 5,81 Cdd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,42 (d, J = 7, îH,-CH=CH-OSO2-) 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH-OSO2-) ; 6,89 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho ortho du tosyle). Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E. Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3 , 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,46 (s, 3H, -CH3) ; 3,16 et 3,81 (2d, J = 18, 2H,-SCH22 ; 4,46 (d, .l = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 5,8 (dd, J = 9 et 4,5, 1H, H en 7) ; 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH-CH-OSO2-) 6,83 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH-OSO2-) ; 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle). Le benzhydryloxycarbonyl-2 t .butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) peut être obtenu de la manière suivante A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute ure solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20 C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa à 200C). On reprend le concentrat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 Z de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On reoueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine à 50C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à SOC et 1 heure à 200C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélangé eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée.Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;2,7 kPa à 200C). On obtient 121 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloE4.2.02 octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brune brute. Le mélange des formes E et Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 et -3 peut être obtenu en opérant de la manière suivante On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl- amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 400.cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80 C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthylamino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre pré chauffée à 800C. Le mélange réactionnel est maintenu à 800C pendant 5 minutes puis versé dans 3 litres d'acétate d'éthyle.Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa) à 300C et obtient 101 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée. Rf = 0,29 ; chromatoplaque silicagel [cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)]. Le benzilydryloxyearbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloE4.2.0 octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 30 C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 22"C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;2,7 kPa) à 40 C.Le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthylique puis séchés.On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycîo4.2.01 octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 1790C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = = 178 C). Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante 371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycîof4.2.02 octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau distillée et 2 litres de dioxanne. On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 25oC. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 500C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par I litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée.La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à p11 = 2 par de l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 1 litre d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 2 fois 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 niai de mercure ; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor4.2.02 octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 1900C, décomposition). EXEMPLE DE REFERENCE B Le produit de l'exemple 2 peut être utilisé de la manière suivante On agite pendant 5 heures, à 60"C et sous azote, un mélange de 0,23 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 15 cm3 de diméthylformamide, 0,40 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, et 0,07 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue par 60 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 30 cm3 d'eau puis 2 fois 30 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On reprend le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). La poudre obtenue est déposée sur une colonne de 8 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne :1,2 cm). On élue successivement par 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 100 cm3 du mélange 60-40 (vol.), 100 cm3 du mélange 40-60 (vol.), 200 cm3 du mélange 20-80 (vol.) et 200 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 25 cm3. On concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 1-2 à 19 et recueille 0,19 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue beige. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,40 (s, 6H, -OCH3) ; 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et XNCH2-) ; 4,60 à 4,68 Cm > 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2) ; 6,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H d thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -COOC-). On traite à -100C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore ; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore.On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 25 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 200C.On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-t7 thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3 , # en ppm, J en Hz) 3,40 (s, 6H, -OCH3) ; 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -sch2-) ; 3,98 (d, J = 5, ZH, #NCH2-) ; 4,02 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH((OCH3)2) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ;5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J = 16, 1H, =CH-CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-). a) On traite à 500C pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 %. On concentre le mélange à sec à 500C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kpa) et répète cette opération une seconde fois. Le solide obtenu est traité à 600C pendant 10 minutes sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'1(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carbox-2 {[(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD , 6 en ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 4,30 (s, 3H, -OCH3) ; 5,20 (s large, 2H, \ NCH2-) ; 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,03 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,74 (s large, 1H, -CHO). Spectre de RMN du proton (350 Mhz, CF3COOD + D20 , 6 en ppm, J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 4,26 (s, 1H, -OCH3) ; 5,10 (s large, 2H, ',NcH2-) ; 5,31 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,96 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CH2-) ; 7,43 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,56 (d, J t 16, 1H, =CHS-) ; 9,67 (s large, 1H, -CHO). b) On peut également opérer de la manière suivante On chaffe à à 50 C pendant 30 minutes et sous agitation un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et depose la @oudre obtenue sur un- colonne de 20 g de gel de silice Merek (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 17 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3-1-1 (vol.) cii recueillant es fractions de 10 cm3. On concentre à sec les Oractions 3 à 26 à 27"C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient Q,4 g d'[amino-2 thiazlyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN et infra-rouge sont identiques à celles du produit préparé selon (a). c) On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3) tliio-2 vinyl2-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn. forme E, hydrate d'aldéhyde. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 Mtlz, DMSO d6 + D20, 6 en ppm, J en Hz) 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,08 (S, 1h, -CH(OH)2) ; 5,63 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J = 16, 1, -CH=CHS-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,24 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,60 (s, 0,0511, -CHO). Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde, tiré dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde Spectre identique à celui décrit ci-dessus en (a)]. En opérant de la même manière à partir des produits de départ appropriés on peut préparer c - {[(acétamido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido2-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,44 (t, 2H, > N CH2-) ; 3,60 (q, 2H, -CH2NHCO-) 3,64 et 3,76 (2d, J = 18, 2H, -S CH2-) ; 4,0 (s, 311, -OCH3); 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7) 6,60 (s, 3H, -NH3+) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,96 (d, J = 16, lii, -CH=CH s-) ; 7,37 (d, J = 16, 111, =CHS-) ; 7,86 (t, J = 5, 1H, -NHCOCH3) ; 9,50 (d, J = 9, 1H, -CON-). D-[(acétamidométhyl-2 chiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E,poudre de couleur crème. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -COCH3) ; 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S CH2-) ; 3,87 (s, 3H, -OCH3) ; 4,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) d 4,60 (AB limite, 2H, -CH2NHCO-) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, -OCH3) 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,20 ts, 3H, -NH3+) -;-7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-). #-[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 f(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre jaune. Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,57 (s, 3H, -CH3) ; 3,65 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -OCH3) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,04 (d, J - 16, 1H, CH=CHS-) ; 7,.36 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-). F-[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidw7-7 carboxy-2 oxo-8 [(pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques [cm-1 3500, 2820, 2600, 1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415, 1380, 1040, 940, 765 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 3,72 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, H en 4) ; 3,85 (s, 3H, -OCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) o,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,15 (d, J = 17, 1H, -CH=CHS-) ; 7,18 (s, 2H, amino) ; 7,44 (d, J = 16, 17, -CH=CHS-) ; 7,75 et 8,2 (d, t, 1H, J = 8, H en 4 de la pyridine) ; 8,50 (t, 1H, J = 4, H2 de la pyridine) 9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-). G - [(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, solide de couleur crème. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,10 (s, 3H, CH3CONH-) ; 3,72 et 3,98 (AB, J = 17, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H,=NOCH3) ; 5,2 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,20 (s, 2H, -NH2) ; 7,19 (d, J - 10, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,33 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,78 (d, J = 9, 1H, H en 5 sur pyridazine) ; 8,12 (s, 1H, CH3CONH-) 9,65 (d, J - 9, 1H, -CONH-) ; 8,27 (d, J e 9, 1H, H en 4 sur pyrida:ine) ; 11,1 (s large, 1H, -CO2H). H - (amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, solide de couleur crème. Rf = 0,37;chromatoplaque de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle-eau-acide acétique 3-2-2 (vol.) Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMgO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine) ; 3,65 et 3,88 (ab, J = 18, 2h, -sch2-) ; 3,87 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J - 4 et 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J = 16, -CH=CH-S-) ; 7,11 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S-) ; 7,20 (s large, 3H, -NH3+) ; 9,58 (d, J - 9, 1H,-CONH-). I - (amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,22 (t, J - 7, 3H, -CH3) ; 3,65 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,80 (q, J = 7, 2H, > NCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -OCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (B, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,18 (s, 3H,-NH3+) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-). J - [(amino-2 thiazol-1,3 yI-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre jaune. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2) ; 3,64 et 3,82 (2d, J 3 18, 2H, -SCH2-) 3,85 (s, 3H, -OCH3) ; 4,42 (mt, 1H, -CH(CH3)2) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,07 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,18 (s, 3H,-NH3+) ; 9,62 (d, J = 9 , 1H, -CONH-) ; 12,55 (s, 1H, =NNHCO- ou =N-N=9-OH). K - {E(allyl-3)-4 dioxo-S,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 [(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, -OCH3) ; 4,48 (d, J = 4, 2H, > CH=CH2 ; 5,19 à 5,27 (mt, 3H, CH2 et H en 6) ; 5,74 à 5,92 (mt, 2H, 6,91 et H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-) 7,18 (s, -NH3+) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,61 (s, 1H, =N-NHCO ou =N-N-#-). L-[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-1 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycll[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, cristaux jaune clair. Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,60 (t, J = 5, 2H, #N-CH2-CH-2OH) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 3,92 Ct, J = 5, 2H, #N-CH-2CH2OH) ; 5,10 (d, J ~ 4, 1H, H en 6) ; 5,65 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,17 (s large, 2B, NH2) ; 7,37 (d, J = 16, 1H, -CH2CH-S-) ; 9,54 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7). M - carboxy-2 {[méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, solide jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3480, 2830, 1775, 1710, 1680,- 1635, 1590S 1535, 1380, 1110, 1040, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d , 6 en ppm, J an Hz) 3,36 (s, 3H, -CH2OCH-3) ; 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH-2O-) ; 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N#) ; 3,62 ET 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,96 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du tiiiazole) ; 6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-) 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,70 (s large, 3H, -NH3+) ; 9,55 (d, J - 9, 1H, -CONH-) ; 12,64 (s, 1H, -OH). N-{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 icyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1~ 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540,-1045, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,48 (m, 2H, -CH-2NH-) ; 3,62 ET 3,73(2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -OCH3) ; 5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-) ; 7,31 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,73 (s, 3H,-NH3+) ; 9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,54 (s large, 1H, -CONHN= ou -C=N-N=). 6H O - [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(2H)méthoxycarbonyl-5 méthyl-2 triazol-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre de couleur crème. -1 Spectre infra-rouge (KBr, bandes caractéristiques en cm ) 3450, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H. =NOCH3) ; 3,87 (s, 3H,-C02CH3) , 3,90 (s, 3H , #NCH3 triazole) ; 5,20 (d, J = 9, 1H, H en 6) ; 5,79 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H thiazole) 6,98 et 7,03 (AB, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,20 (s large, 2H, -NH2) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7). p - [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) tio-2 vinyl]-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclofi4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,58 et 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (8, 3H, -OCH3) ; 5,10 (s, 2H, #NCH2) ; 5,18 Cd, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,05 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,20 (s, 3H, -NH3+) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,69 (s, 1H, =NNHCO-). Q - [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945 Spectre de RM du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -SCH3) ; 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH-2S-CH3) ; 3,64 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -OCH3) ; 4,0 (t, J = 7 2H, > NCH2-)- ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, il du thiazole) ; 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,15 (s, 3H, -N3+) ; 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,61 (s, 111, #nnhco-). r - [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 [(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre beige. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCll2-) ; 3,87 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,45 (s large, 2H, -CH-2 CONH2) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H an 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; b,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 et 7,08 (2d, J = 16, 2 x 111, -CH=CH-S-) ; 7,32 (s large, 211, -NH2 thiazole) ; 7,70 (s large, 211, -CONH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; -N=C-OH triazine, # > 12 ppm. S - [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octèe-2, isomère syn, forme E, poudre jaune. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ô en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,81 (2d, j = 18, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, -OCH3) ; 3,97 (d, J = 3, 2H, #NCH2-) ; 4,58 (t, J = 3, 1H, -CH(OCH3)2) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (d. J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,17 (s, 3H,-NH2) ) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,64 (s, 1H, =NNHCO-). T - [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7{[carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre de couleur crème. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,06 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, # NCH2CH2O-) ; 5,21 (d, J = 9, 1H, H en 6) 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,50 (s large, 2H, -OCONH2) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 9,66 (d, J = 9, 111, -CONH-C7) ; 12,62 (s, 1H, triazine). @ - [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre jaune. Spectre intra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3400, 3200, 2200, 1776, 1710, 1680, 1530, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, -NOCH3) ; 4,15 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, # NCH-2CH-2-OCHO) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,89 et 7,10 (2d, J = 6, 2H, -CH=CII-S-) ; 7,16 (s large, 2H,-NH2) 8,18 (s, 1H, HCOO-) ; 9,59 (d, J = 9, 1H. -CONH-C7) ; 12,60 (s large, 1H. -N-COH triazine). V - [(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 métoxyimino-2 acétamidol-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, poudre jaune pâle. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535. 1375, 1210, 1040, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, CH-3CO2-) ; 3,63 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,85 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,08 (t, J = 5, 2H, # NCH-2CH2OCOCH3 ; 4,25 (t, J = 5, 2H, #NCH2CH-2OCOCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, Il en 7) ; 6,73 (s, 1H; H du thiazole) 6,90 (d, J - 16, 1H. -CH=CH-S-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, =CH=CHS-) 7,l8 (s large, 211, -Nil2) ; 9,60 (s, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; 12,6 (s large, 111, -N-C-Oh triazine). W - formiate d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acéamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035 Spectre de RMN du proton (1SO MHz, DMSO d6, en ppm, J en Hz) 3,51 et 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,72 (mt, 2H, -COCH2NH2) 3,82 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 2H, # NCH2CH2OCO-) 5,10 (d, J = rt, 111, H en 6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, il en 7) 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,18 (s large, 3H, -NH3+ thiazole) ; 8,12 (s, 1H, HCO2-) ; 9,56 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7). X - trifluoroacétate d'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z. Rf = 0,50, chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes). Spectre infra-rouge (RBr), bandes caractéristiques (cm ) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H,-SCH2) ; 3,93 (s, 3H, #NCH3) ; 4,0 (s, 3H, -OCH3) ; 5,26 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7) ; 6,75 (d, J = 11, 1H, -CH=CH S-) ; 6,87 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,91 (d, J = 11, 1H, =CH S-) ; 9,34 (d, J = 10, 1H,-CONH-). Y - trifluoroacétate d'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Rf = 0,49 ; chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques Ccm ) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,86 (2d, J = 17, -SCH2-) ; 3,90 (s, 3H, #NCH3) ; 4,0 (s, 3H, -OCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,83 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7.0 (d, J = 16, 1H,-CH=CH2-) ; 7,1 (d, J = 16, 1H, =CHS) ; 9,7 (d, J = 9, 1H,-CONH-). Z - Sel interne de l'f(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidol-7 carboxy-2 {f(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, solide jaune pâle. Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (cm-1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H,-SCH2) ; 3,77 et 4,41 (2t, 4H,-CH2CH2O-) ; 3,84 (s, 311,-OCH3); 4,19 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,89 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H en S du thiazole) ; 6,94 (d, J = 16, 1H, CH=CHO-) ; 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,61 (d, J = 9, 1H,-CONH-). AA - [(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octine-2 (isomère syn, forme E)sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H,-S CH2) ; 4,97 (s, 3H,#NCH3) ; 5,25 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,96 (d, J = 14, 1H,-CH = CHS- ; 7,07 (d, J = 14, 1H, =CHS-) 9,50 (d, J = 9, 1H, -COH-). Ail - [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidol-7 carboxy-2 {[(diméthylamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2, isomère syn, forme E, formiate Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 2820, 1770, 1670, 1530, 1610, 1385, 1030 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,# en ppm, J en Hz) 2,70 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 2,75 et 3,95 (2t, J = 7. 4H, -CH2CH2-) ; 3,85 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,16 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,8 et 6,9 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 9,63 (d, J = 9. 1H, -CONH-) ; 7,20 (s large, 2H, -NH2 thiazole). AC - (amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 [(diméthylaminométhyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, formiate. Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,36 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 3,67 et 3,92 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H thiazole) ; 7,10 et 7,25 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,20 (s large, 2H, -NH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-). AD 0 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [aminométhyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère sy, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3200, 3100, 2300, 2820, 1765, 1665, 1610, 1530, 1380, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm,J en Hz) 3,56 et 3,76 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH30 ; 4,38 (s large, 2H, -CH2 NH2) ; 5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,72 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H thiazole) ; 6,83 et 7,27 (d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,20 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-). AE - [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1370, 1040 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm# J en Hz) 3,68 et 3,96 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H thiazole) ; 7,20 (AB limite, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,20 (s large, 2H, NH2) ; 9,60 (s, 1H, H thiadiazole) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-). AF - [(amino-5 thiadiazol-1,3,4 l-2) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1530, 1380, 1040, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,83 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,12 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H thiazole) ; 7,16 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 7,48 (s large, 2H, -NH2 thiadiazole) ; 6,95 et 7,02 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-). REVENDICATIONS 1 - Un nouveau thioloester caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle le symbole R" représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical protecteur, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle dont la fonction amine est protégée et dont la fonction acide est libre ou protégée, ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, (hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy ou carboxyalcoyle qui peuvent être protégés), Camino, alcoylamino, aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégés), dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, acylamino, acylaminoalcoyle, thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle,sulfoalcoyle, Chydroxy- alcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone ou carboxyalcoyle qui peuvent être protégés), (aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégés), dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino protégé ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazoloE4,5-b] pyridazinyl-5 7) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-.3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcuyle, allyle ou carbamoylalcoyle ou par un radical d'un second groupe qui comprend hydroxyaîcoyla qui peut être protégé, acylaminoalcoyle, carbamoyîoxyalcoyle, alcoylsulfinyl- alcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou par un radical dialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazine, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone ou encore par un radical de formule générale dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, a et Y sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R1 représente un radical alcoyle, ou bien et et Y&alpha;; sont identiques ou différents et représentent des-atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R1 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbonyle, et le symbole R' représente un atome-d'hydrogène ou un radical protecteur choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle et p.méthoxybenzyloxyearbonyle, étant entendu que (sauf mention spéciale), les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-avant ou qui seront cités ci-après sont droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone ; ses isomères syn, anti et leurs mélanges et,lorsque le radical R contient un groupement carboxy ou sulfo, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées tertiaires. 2 - Un nouveau thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical protecteur choisi parmi trityle, tétrahydropyrannyle et méthoxy-2 propyle-2. 3 - Un nouveau thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque R comporte un radical amino, alcoylamino, aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégé, le groupement protecteur est choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichîoracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle et p.méthoxybenzyloxycarbonyle. 4 - Un nouveau thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque R comporte un radical carboxy protégé, le groupement protecteur est choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle. 5 - Un nouveau thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque R comprend un radical hydroxy protégé, le groupement protecteur est choisi parmi trityle, tétrahydropyrannyle et méthoxy-2 propyle-2. 6 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide (ou un dérivé réactif de l'acide) de formule générale dans laquelle R est défini comme dans la revendication étant entendu que l'oxime est préalablement protégé si R" représente l'hydrogène, et R" est défini comme R' dans la revendication 1 à l'exception de représenter l'hydrogène (ou représente un atome d'hydrogène lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide) sur un thiol (libre ou à l'état de sel alcalin ou alcalinoterreux) de formule générale R - SH dans laquelle R est défini selon la revendication 1 à l'exception de représenter un radical acyloxyalcoyl-4 dioxo-S,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la partie acyle est éventuellement substituée, puis le cas échéant élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base organique azotée tertiaire lorsque R contient un radical carboxy ou sulfo. 7 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide de formule générale est utilisé sous forme d'un dérivé réactif choisi parmi llanhydrides un anhydride mixte, un ester réactif ou le chlorure d'acide. 8 - Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé réactif de l'acide de formule générale un ester réactif de formule générale dans laquelle R" est défini comme R' dans la revendication 1 è l'exception de représenter l'hydrogène, R est défini comme dans la revendication 1 et Z est un radical succinimido, benzotriazolyl-l nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido. 9 - Un procédé de préparation des produits selon la revendication 1 pour lesquels R est un radical dioxo-S > 6 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle(dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou par un radical dialcoylamino) et dont la partie alcoyle liee à la triazine contient 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on transforme un thioloester selon la revendication 1 pour lequel R est dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-],s,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone et pour lequel les radicaux R' et R0 sont autres que l'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis élimine éventuellement les groupements protecteurs. 10 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la transformation en carbamate s'effectue par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle, suivie du traitement par une base. 11 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ltestérification s'effectue par condensation d'un dérivé réactif de l'acide en présence d'une base azotée ou d'un agent alcalin de condensation. 12 - Utilisation d'un thioloester selon la revendication 1 pour la préparation d'une céphalosporine de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R est choisi parmi les significations suivantes I) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 (non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, lIydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle), thiadiazol-1,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy), 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyle alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5, 4) tétrazolyl-5 (non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle csntient 2 à 4 atomes de carbone, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle), 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyie, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolof4,5-b2 pyridazinyl-6, 7) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyîoxy- alcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcoyle, allyle, formylalcoyle ou carbamoylalcoyle ou par un radical d'un second groupe qui comprend hydroxyalcoyle, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsul fonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou aialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazina, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale tel que défini à la revendication 1 et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R5 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, étant entendu que le substituant en position -3 de la céphalosporine se présente sous forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange des formes cis et trans, que le groupement -ORO se présente en position syn ou anti ou sous forme de leur mélange, et que sauf indication contraire les radicaux alcoyles et acyles sont droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait agir le thioloester sur une amino-7 céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit) de formule générale dans laquelle n est O ou 1 Lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène- le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R'3 est défini comme R3 ou représente un radical protecteur et R6 représente un radical de formules générales - O S02 R'6 ou - O CO R'6 dans lesquelles R'6 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué (par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro) > puis le cas échéant on réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), le cas échéant on élimine les radicaux protecteurs et le cas échéant on transforme le produit obtenu en un sel.