Brevet FR2474862A1 — publié le 19810807

La présente invention concerne une composition buccale qui favorise l'hygiène buccale et, en particulier, une com- position de ce type pour traiter, combattre et/ou inhiber la gingivite et éventuellement d'autres états buccaux in- désirables. De très nombreuses substances ont déjà été proposées et utilisées pour combattre la plaque dentaire, les calculs dentaires, le tartre, la carie, la fétidité de l'haleine et la gingivite, mais aucune d'entre elles n'est apparue entiè- rement satisfaisante. Par exemple, certaines de ces substan- ces se sont révélées instables en présence des agents tensio- actifs anioniques généralement présents dans les préparations buccales usuelles. Un certain nombre de ces substances, com- me les agents cationiques constitués par des composés d'am- monium quaternaire exercent une activité anti-bactérienne qui, d'une manière indésirable, tend à perturber ou à dé- truire la microflore normale de la bouche et/ou du système digestif. L'acide trans-4-(aminométhyl)cyclohexane-1-carboxyli- que, appelé aussi ci-après acide tranexamique ou TA, qui ré- pond à la formule structurale H2NH2C D.... COOH s'est révélé être un agent hautement efficace pour combat- tre, inhiber ou empêcher l'apparition de la gingivite; on peut se reporter par exemple à ce sujet à la demande de brevet japonais publiée No. 39818/74. Ce composé n'est pas doué d'activité antibactérienne et, contrairement aux substances anti-bactériennes, c'est un inhibiteur spécifi- que de l!inflammation, du saignement et/ou du gonflement des gencives. Ltacide tranexamique est une poudre cristalline blanche dont la température de décomposition est d'environ 380- 3900 C.Il prsente des bandes d'absorption infrarouge caractéris- tiques à 1677, 1535 et 1383 cm -1 Il e s t h a u - tement soluble dans l'eau, à peine soluble dans l'éthanol chauffé et pratiquement insoluble dans la plupart des sol- vants organiques. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 3 499 925 décrit un procédé pour la synthèse ou I'iso- lement de cet acide à partir de mélanges cis-trans. Il est aussi bien connu, dans la technique anté- rieure, que les ions fluorure sont efficaces pour inhiber ou empêcher la formation de la carie. Les compositions dentifrices contenant à la fois de l'acide tranexamique et des composés anti-carie fournissant du fluor, en com- binaison, se sont toutefois révélés instables au stocka- ge, ces compositions devenant jaunes à brun sombre, tan- dis que leur activité contre la gingivite diminue. Des tentatives effectuées pour masquer ce changement de colo- ration par addition de TiO2 auxdites compositions ont entraîné la disparition complète de l'activité anti-gin- givitique de l'acide tranexamique. L'un des buts de cette invention est de fournir une composition buccale, contenant de l'acide tranexamique, qui ne présente pas les inconvénients précités. D'autres buts et avantages de l'invention apparattront au cours du présent mémoire descriptif. Il est possible d'atteindre les buts précités par le fait que la Demanderesse a trouvé que le changement de coloration et la réduction de l'activité contre la gingi- vite, tels que mentionnés plus haut, sont provoqués par l'ac- tion qu'exercent sur l'acide tranexamique les groupes aldéhyde présents dans de nombreux composés aromatisants, ou flaveurs, usuels, et que l'utilisation de flaveur exemp- te de composés contenant des groupes aldéhyde élimine ces problèmes. Dans certains de ses aspects, la présente invention concerne une composition buccale contenant un véhicule buccal (c'est-à-dire acceptable par voie buccale), une quantité d'acide tranexamique efficace contre la gingivite, et une quantité efficace, du point de vue de son activi- té aromatisante, d'une flaveur compatible avec l'acide tranexamique (par exemple une flaveur exempte de composés contenant des groupes aldéhyde) et/ou une quantité effi- cace, contre la carie, d'un agent anti-carie fournissant du fluor et/ou une quantité efficace, du point de vue de son activité de polissage, d'un agent de polissage accep- table du point de vue dentaire. L'acide tranexamique peut être utilisé sous forme d'acide libre ou sous la forme équivalente d'un de ses sels buccalement acceptables, de préférence soluble dans l'eau, comme un sel de métal alcalin (par exemple Na ou K), d'ammonium ou d'ammonium mono-, diou tri-substitué par un groupe en C1-C8 (par exemple substitué par un al- canol dans le cas d'un sel de mono-, di- ou tri-éthanol- ammonium). On utilise avantageusement environ 0,001 à environ 10,0%, de préférence environ 0,01 à environ 3,0%, en poids, de cet acide tranexamique, dans les compositions buccales de cette invention. Toute flaveur utilisée dans les compositions buc- cales, contenant l'acide tranexamique, de cette invention, doit être compatible avec cet acide, c'est-à-dire qu'elle ne doit pas agir sur ce dernier en réduisant son activité contre la gingivite et/ou en donnant des produits de coloration modifiée ou analogue. L'expression "flaveur" s'applique à un seul composé aromatisant ou agent de sapi- dité ou à des mélanges de deux de ces composés ou davantage. Conformément à un aspect préféré de cette invention, la flaveur doit être complètement exempte de composés contenant des groupes aldéhyde. La flaveur est avantageusement con- tenue dans les compositions buccales de l'invention en des proportions pondérales approximatives de 0,01 à 3,0%, de préférence 0,5 à 2,0%, et mieux encore, d'environ 1,0%. Parmi quelques flaveurs compatibles préférées (exemptes de groupes aldéhyde), on peut citer le salicylate de mé- thyle, le menthol, le cinéol et l'eugénol. Une flaveur préférée est représentée par un mélange essentiellement constitué d'environ, en poids, 55 à 65%, de préférence 60 à 63%, de salicylate de méthyle, 30 à 35%, de préférence 32%, de menthol, et 3 à 8%, de préférence 5%, de cinéol. Le mélange peut aussi avantageusement contenir 1 à 5%, de préférence 3%, d'eugénol. D'autres exemples de flaveurs compatibles qui conviennent sont la vanilline, la zingé- rone, l'isoeugénol, le guaVacol, le créosol, le thymol, le salicylate d'isobutyle, le salicylate d'amyle, d'autres esters d'alkyle inférieur-de l'acide salicylique, le méthyl- paracrésol, l'eucalyptol, etc. Les composés anti-carie apportant le fluor qui sont utiles dans les compositions buccales de l'invention peuvent être légèrement à complètement solubles dans l'eau. Ils sont caractérisés par leur aptitude à libérer des ions fluorure dans l'eau et par leur absence pratique de réac- tivité avec les autres composés de la préparation buccale. Parmi ces substances, on peut citer les fluorures minéraux, comme les fluorures solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux,de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre comme le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain comme le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluosilicate de sodium, le fluo- silicate d'ammonium, le fluozirconate de sodium, le monofluo- rophosphate de sodium, les mono- et di-fluorophosphates d'aluminium et le pyrophosphate sodo-calcique fluoré. On préfère utiliser les fluorures de métaux alcalins et d'é- tain, comme le fluorure de sodium et le fluorure stanneux, le monofluorophosphate desodium et leurs mélanges. La quantité de composé apportant le fluor dépend, dans une certaine mesure, du type de composé, de sa solubi- lité et du type de préparation buccale, mais ce composé doit être utilisé en quantité non toxique. Dans une pré- paration buccale solide, telle qu'une pâte dentifrice ou une poudre dentifrice, la quantité d'un tel composé qui libère une quantité maximale d'ion fluorure égale à en- viron 1% en poids de la préparation est considérée comme satisfaisante. Toute quantité minimale convenable d'un tel composé peut être utilisée, mais il est préférable de mettre en oeuvre une quantité de composé suffisante pour libérer environ 0,005 à 1%, et de préférence envi- ron 0,1%, d'ion fluorure. Lorsqu'on utilise des fluo- rures de métaux alcalins et du fluorure stanneux, ce constituant est avantageusement présent en une quantité allant jusqu'à environ 2% en poids, par rapport au poids de la préparation, cette quantité étant de préférence d'environ 0,05 à 1%. Dans le cas du monofluorophosphate de sodium (MFP), ce composé peut être présent en une quantité allant jusqu'à 7,6% en poids, cette quantité étant plus avantageusement d'environ 0,5 à environ 1% en poids. Dans une préparation buccale liquide, telle qu'un bain de bouche, le composé fournissant le fluor est ha- bituellement présent en une quantité suffisante pour li- bérer environ 0,0005 à environ 0,2%, de préférence en- viron 0,001 à environ 0,1% et mieux encore environ 0,0013% en poids,de fluorure.En général, les compositions buccales selon l'invention peuvent contenir environ 0,005 à environ 2,0% en poids de composé apportant le fluor. Conformément à certains modes de réalisation très appréciés de l'invention, la composition buccale peut ê- tre de nature essentiellement liquide, comme dans le cas d'un bain de bouche utilisé comme liquide de lavage ou de rinçage. Dans une telle préparation, le véhicule est avantageusement un mélange eau-alcool. En général le rapport de l'eau à l'alcool est d'environ 1:1 à environ 20:1, de préférence de 3:1 à 20:1 et mieux encore d'en- viron 17:3, en poids. La quantité totale de mélange eau- alcool, dans ce type de préparation, est avantageusement d'environ 70 à environ 99,9% en poids par rapport à la préparation. Le pH d'un tel liquide et autres prépara- tions de l'irnvention est généralement d'environ 4,5 à environ 9 et avantageusement d'environ 5,5 à 8. Ce pH est de préférence d'environ 6 à environ 8,0. Il convient de noter que les compositions de l'invention peuvent être appliquées buccalement à un pH inférieur à 5 sans décal- cifier sensiblement l'émail dentaire. Ces préparations buccales liquides peuvent aussi contenir un agent tensioactif. Selon certains autres modes de réalisation appré- ciés de l'invention, la composition buccale peut être de nature essentiellement solide ou pâteuse, comme dans le cas d'une poudre dentifrice, d'un comprimé dentifrice, d'une pâte dentifrice ou d'une crème dentifrice. Le véhicule de telles préparations buccales solides ou pâ- teuses contient généralement, de préférence, une substan- ce de polissage qui doit être compatible avec l'acide tranexamique. Comme exemples de substances de polissage insolubles dans l'eau, on peut citer le métaphosphate de sodium, le métaphosphate de potassium, le phosphate tri- calcique, le pyrophosphate de calcium, l 'orthophosphate de magnésium, le phosphate de trimagnésium, le carbonate de calcium, l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'aluminium, le silicate de zirconium, la silice, la ben- tonite, les phosphates dicalciquesdihydraté et anhydre et les mélanges de ceux-ci. Les substances de polissage préférées comprennent la silice cristalline présentant des dimensions de particules allant jusqu'à 5 micromètres, une dimension moyenne de particules allant jusqu'à 1,1 micromètre et une surface spécifique allant jusqu'à 50 000 cm2/g, le gel de silice, les aluminosilicates amorphes complexes de métaux alcalins, l'alumine hydratée et le phosphate dicalcique Il est particulièrement souhaitable d'utiliser l'alumine, en particulier l'alumine hydratée vendue par Alcoa sous la dénomination C333, qui présente une teneur en alumine de 64,9% en poids, une teneur en silice de 0,008%, une teneur en oxyde ferrique de 0,003%, et une teneur en humidité de 0,37%, à 110C, et dont la densité est de 2,42 et des dimensions de particules telles que % des particules sont inférieures à 50 micromètres et 84% des dites particules inférieures à 20 micromètres. Lorsqu'on utilise des gels dont l'aspect visuel est clair, les agents de polissage constitués par la sili- ce colloidale, tels que ceux vendus sous la dénomination commerciale SYLOID, comme le Syloid 72 et le Syloid 74, ou sous la dénomination commerciale SANTOCEL, comme le Santocel 100, et par des aluminosilicates complexes de métaux alcalins,sont particulièrement utiles, puisqu'ils présentent des indices de réfraction pratiquement simi- laires aux indices de réfraction des systèmes agent géli- fiant-liquide (comprenant l'eau et/ou un agent d'humidifi- cation) habituellement utilisés dans les dentifrices. Parmi les substances de polissage dites "insolubles dans l'eau", nombreuses sont celles qui sont de nature a- nionique et qui comprennent aussi de faibles quantités de substance soluble. Ainsi, le métaphosphate de sodium insoluble peut être fabriqué, de toute manière convenable, comme illustré par le Thorpe's Dictionary of Applied Che- mistry, Volume 9, quatrième édition, pages 510 - 511. Les formes de métaphosphate de sodium insoluble connues sous les noms de sel de Madrell et de sel de Kurrol constituent d'autres exemples de substances convenables. Ces méta- phosphates présentent une très faible solubilité dans l'eau et sont par conséquent habituellement considérés comme des métaphosphates insolubles. Ces sels contien- nent cependant, en tant qu'impuretés, une faible propor- tion de phosphate soluble, habituellement quelques pour- cents, pouvant aller jusqu'à 4%, en poids. La quantité de phosphate soluble, que l'on croit être du trimétaphos- phate de sodium soluble, dans le cas du métaphosphate insoluble, peut être réduite, si on le désire, par lava- ge à l'eau. Le métaphosphate de métal alcalin insoluble est avantageusement utilisé sous forme de poudre présen- tant des dimensions de particules telles que pas plus d'environ 1% de cette substance soit constitué de particules supérieures à 37 micromètres. La substance de polissage est généralement présente en des quantités allant d'environ 10 à environ 99% en poids de la préparation buccale. De préférence, cette substance est utilisée en des quantités allant d'environ à environ 75% dans les pâtes dentifrices et d'environ à environ 99%/6 dans les poudres dentifrices. Pour la préparation des poudres dentifrices, il est habituellement suffisant de mélanger mécaniquement, par exemple par broyage ou malaxage, les divers ingrédients solides en quantités et dimensions de particules conve- nables. Dans les préparations buccales sous forme de pâtes, la combinaison précitée d'agents anti-gingivite et anti- -carie et/ou de flaveurs doit être compatible avec les au- tres constituants de la préparation. Ainsi, dans une pâ- te dentifrice, le véhicule liquide peut comprendre de l'eau et un agent d'humidification en une quantité qui est avantageusement d'environ 10 à environ 90% en poids de la préparation. La glycérine, le sorbitol ou le poly- éthylène-glycol peuvent aussi être présents en tant qu'a- gents d'humidification ou de liants. Des ingrédients liquides particulièrement avantageux sont le polyéthylè- ne-glycol et le polypropylène-glycol. Les mélanges li- quides d'eau, de glycérine et de sorbitol sont aussi avan- tageux. Dans les gels clairs dont l'indice de réfraction constitue une caractéristique importante, on utilise de préférence environ 3 à 30% en poids d'eau, 0 à environ 80% en poids de glycérine et environ 20 à 80% en poids de sorbitol. Un agent gélifiant, choisi parmi les gommes naturelles ou synthétiques ou les substances analogues aux gommes, en.particulier la mousse d'Irlande, la carbo- xyméthylcellulose sodique,la méthylcellulose, l'hydroxy- éthylcellulose, la gomme adragante, la polyvinylpyrro- lidone, l'amidon, l'hydroxypropylméthylcellulose ou les Carbopols (par exemple les Carbopols 934,940 et 941), etc, est habituellement présent dans la pâte dentifrice en une quantité allant jusqu'à environ 10% en poids, cette quantité étant de préférence d'environ 0,5 à environ 5%. Dans un gel ou pâte dentifrice, les liquides et les solides sont en proportions relatives telles qu'ils forment une masse gélifiée ou ayant la consistance d'une crème, cette masse pouvant être extrudée hors d'un récipient sous pression ou d'un tube susceptible d'être écrasé, par exemple en aluminium ou en plomb. La préparation buccale solide ou pâteuse dont le pH, mesuré sur une suspension à 20%6, est d'environ 4,5 à 9, généralement d'environ 5,5 à environ 8 et de préfé- rence d'environ 6 à environ 8,0, peut aussi contenir un agent terisioactif. Il est bien entendu que les préparations buccales sont destinées à être vendues ou autrement distribuées, de la manière usuelle, dans des emballages étiquetés convenables. Ainsi, un flacon de liquide pour bains de bouche portera une étiquette décrivant ce produit comme étant essentiellement un liquide pour le rinçage de la bouche ou un liquide pour le lavage de la bouche, cette étiquette donnant aussi le mode d'emploi de ce produit; une pâte dentifrice se présentera comme d'habitude sous la forme d'un tube de pâte dentifrice susceptible d'écra- sement, typiquement en aluminium ou revêtu de plomb, ou sous la forme d'un autre dispositif de délivrance du produit, en quantité dosée, par pression sur ce disposi- tif, un tel tube ou autre dispositif comportant une éti- quette décrivant le produit comme étant essentiellement une pAte dentifrice ou une crème dentifrice. Les compositions buccales de cette invention peu- vent contenir un agent tensioactif organique synthétique, a- nionique ou non ioniquesuffisamment soluble dans l'eau et non constitué par un savon, cet agent étant présent à des ú474862 concentrations généralement d'environ 0,05 à environ 10%, de préférence d'environ 0,5 à environ 5%, en poids, pour favoriser ou conférer des propriétés mouillantes, déter- gentes et moussantes. Le brevet des Etats-Unis d'Amé- rique No. 4 041 149 décrit des agents tensioactifs anio- niques convenables, de ce type, à la colonne 4, lignes 31 à 38 et des agents tensioactifs non ioniques convenables, de ce type, à la colonne 8, lignes 30 à 68 et à la colonne 9, lignes 1 à 12; on pourra se -référer utilement à ce bre- vet. Diverses autres substances peuvent être incorporées dans les préparations buccales de l'invention sous réser- ve de ce qui précède. Ces substances sont par exemple des agents pour blanchir, des conservateurs, des silicones, des composés de chlorophylle et des substances ammoniaca- les telles que l'urée, le phosphate diammonique et leurs mélanges. Lorsqu'ils sont utilisés, ces adjuvants sont incorporés dans les préparations en des quantités qui n'altèrent pas sensiblement les propriétés et caractéris- tiques souhaitées. Ces compositions buccales peuvent aussi contenir des agents édulcorants en des quantités d'environ 0,1 à environ 5% en poids; parmi ces édulcorants, on peut citer, à titre d'exemple, le saccharose, le fructose, le lactose, le maltose, le sorbitol, le cyclamate de sodium, la péril- lartine, l'APM (ester méthylique de l'aspartylphénylalanine) et la saccharine. Les préparations buccales de la présente invention peuvent être préparées en mélangeant les constituants de manière usuelle et être appliquées sous la forme d'une pâte dentifrice ou d'un liquide de lavage de la bouche ou analogue, sur les gencives et les dents, régulièrement, environ 1 à 3 fois par jour, à un pH d'environ 4,5 à en- viron 9, généralement d'environ 5,5 à environ 8, et de préférence d'environ 6 à 8. ú474862 Les exemples suivants sont donnés, à titre non li- mitatif, pour illustrer davantage la présente invention. Sauf indication contraire, toutes les quantités et pro- portions données dans le présent mémoire descriptif et dans les revendications sont exprimées en poids. Les exemples 1 à 4 du tableau I ci-après concer- nent les formulations successivement préparées pour attein- dre les buts de l'invention. Glycérine Carboxyméthylcellulose Benzoate de sodium Silice Laurylsulfate de sodium MFP (monofluorophosphate de sodium) TA TiO2 Flaveur A* Flaveur X** Eau TABLEAU I (1) ,0 1,4 0,5 34,0 1,5 0,76 1,0 1,0 EXEMPLES (Pourcentages pondéraux) (2) (3) (4) ,0 25,0 25,0 1,4 - 1,4 1,4 0,5 0,5 0,5 34,0 34,0 34,0 1,5 1,5 1,5 0,76 0,76 0,76 2,0 1,0 2,0 0,4 1,0 2,0 1,0 pour compléter à 100% * Mélange commercial contenant au moins environ 25% de chacun des constituants suivants: carvone, essence de menthe poivrée redistillée, et essence de menthe verte naturelle. ** Mélange d'environ 60% de salicylate de méthyle, 32% de menthol, 3% d'eugénol et 5% de cinéol. Chacune des formulations des exemples 1 à 4 du tableau I est soumise à un essai de vieillissement accéléré pendant 6 semaines à 48,9 C, à la suite de quoi on observe la résistance au changement de coloration et on évalue la stabilité du fluorure et l'activité biologique (anti-chimio- taxie). La chimiotaxie est la propriété que possèdent les leucocytes d'effectuer certains mouvements dirigés en ré- ú474862 ponse à une excitation chimique. On pense que ce proces- sus explique l'accumulation des globules blancs dans la zone atteinte par la gingivite. Les microorganismes de la plaque dentaire libèrent des substances chimioattrac- tives (chimiotaxie positive) qui attirent les leucocy- tes provenant des crevasses des gencives. Les leucocy- tes libèrent une enzyme hydrolytique par réaction avec la plaque dentaire. Ces enzymes endommagent les gencives. L'activité biologique des formulations est déter- minée par l'essai d'inhibition de la chimiotaxie, tel que décrit par Nelson et al in "Leukocyte Chemotaxis" édité par John I. Gallin et Paul G. Quie (Raven Press, New York 1978). (L'essai de chimiotaxie a été utilisé pour évaluer les agents anti-inflammatoires; Israel Rivkin et al, Proceedings of the Society for Experimen- tal Biology and Medicine, 153, pages 236-240; 1976). * Dans cet essai, on mesure l'aptitude de la formulation d'essai à inhiber la chimiotaxie, induite par le complé- ment, des cellules polymorphonucléaires (PMN); le sérum humain active au Zymosan est chimioattractif. Puisque le laurylsulfate de sodium et la flaveur perturbent l'essai, ces substances doivent être tout d'abord extraites des formulations vieillies à évaluer, ce qui est réalisé en faisant passer les suspensions aqueuses des formulations à travers de la résine AG 1x8 C1- et en les soumettant ensuite à une extraction (5 fois) au moyen d'acétate d'éthyle, après quoi la concentration de chacune de celles des formulations qui contiennent de l'acide trane- xamique est amenée à 100 microgrammes d'acide tranexami- que théoriquement disponible, par litre. Le tableau II ci-après donne les résultats des observations de changement de coloration et ceux des essais d'inhibition de la chimiotaxie sur le témoin, le placebo (formulation de l'exemple 1 sans monofluotophos- phate de sodium) et les formulations d'essai indiquées, dont toutes se sont révélées présenter une stabilité acceptable du fluorure. TABLEAU II Activité chimiotactique moyenne Formulation Manomètre Inhibition Couleur (a) Zymosan/Sérum (Témoin positif) 488 OK (b) (a) +TA 241 100% OK (c) (a) + Placebo 593 OK (d) (a) + Exemple I 663 Nulle OK (e) (a) + Exemple 2 362 Moyenne* Jaune/Brun sombre (f) (a) + Exemple 3 663 Nulle* OK (g) (a) + Exemple 4 301 Bonne* OK * A comparer au placebo (c). Les résultats ci-dessus montrent que l'acide trane- xamique est un excellent inhibiteur de la chimiotaxie (c'est-à-dire un inhibiteur de la gingivite), que la for- mulation arti-carie de l'exemple 1, contenant du fluorométa- phosphate de sodium (MFP), ne produit pas, comme on s'y attendait, d'effet d'inhibition de la chimiotaxie, que la formulation de l'exemple 2, contenant du MFP et du TA présente un effet d'inhibition moyen de la chimiotaxie, mais présente un changement notable de coloration au cours du vieillissement (stockage) qui est apparemment dû à l'interaction entre le TA et les autres constituants en présence du MFP, que l'addition de TiO2 à la formulation de l'exemple 2 (de même que dans la formulation de l'exem- ple 3) n'empêche pas le changement de coloration mais dé- truit, d'une manière inattendue, son activité d'inhibition de la chimiotaxie, et que la formulation de l'exemple 4, conforme à la présente invention, qui correspond à la for- mulation de l'exemple 2 sauf qu'elle contient la flaveur X au lieu de la flaveur A, résiste, d'une manière inatten- due, au changement de coloration et constitue un inhibi- teur de la chimiotaxie qui est notablement meilleur que la formulation de l'exemple 2. La formulation de l'exem- ple 2 st aussi conforme à la présente invention et elle donne des compositions buccales contre la carie et contre ^474862 la gingivite, ces compositions étant utiles lorsqu'il n'est pas nécessaire qu'elles soient blanches ou claires, de tel- les compositions étant par exemple jaunes, brunes, vertes ou rouges. Le tableau II A ci-après donne les résultats des essais chimiotactiques, tels que décrits ci-dessus, sur la formulation de l'exemple 4, en omettant toutefois le MFP et en faisant varier la nature de l'agent de polissa- ge pour déterminer leurs effets relatifs sur l'activité anti-gingivite de l'acide tranexamique ( et la compatibi- lité avec ce dernier). Formulation (a) Zymosan/Sérum (b) (a) + TA Pas d'agent de polissage TABLEAU II A Commentaires Témoin positif pour la chimiotaxie Témoin positif pour l'inhibition Activité chimiotac- tique moyenne au ma- nomètre 512 + 90 208 + 30 (c) (b) avec du Di- TA + Dical dans cal* comme agent crème dentifrice de polissage (d) (b) avec de l' TA + IMP dans IMP** comme a- crème dentifrice gent de polissage (e) (b) avec de l'alu- TA + Alumine dans mine comme agent crème dentifrice de polissage (f) (b) avec de la si- TA + Silice dans lice comme agent crème dentifrice de polissage 334 + 79 381 + 154 395 + 104 * Phosphate dicalcique ** Métaphosphate de sodium insoluble Les résultats ci-dessus montrent que le Dical est le plus compatible avec l'acide tranexamique, comme dans la formulation (c), les agents de polissage des formula- tions (d), (e) et (f) étant progressivement moins compati- bles. Puisque l'acide tranexamique et le Dical sont pra- tiquement neutres, que l'IMP et la silice sont négativement 231 + 40 ú474862 chargés et que l'alumine est positivement chargée, il ap- parait qu'une certaine complexation ou analogue peut se pro- duire entre l'acide tranexamique et un agent de polissage qui présente une charge électrique diffé- rente, ce qui réduit l'activité de l'acide tranexamique contre la gingivite, et que l'utilisation d'un agent de polissage présentant pratiquement la même charge élec- trique quel'acide tranexamique donne des résultats opti- maux pour maintenir l'activité de cet acide contre la gingivite. Les exemples suivants concernent d'autres formu- lations illustrant cette invention: Exemple 5 Hydroxypropylméthylcellulose Alumine (hydratée) Polyéthylène-glycol 600 Benzoate de sodium Saccharinate de sodium Laurylsulfate de sodium MFP Acide tranexamique Flaveur X Eau pour compléter à 100/o Exemple 6 Métaphosphate de sodium insoluble Polyéthylène-glycol 600 Benzoate de sodium Saccharinate de sodium Laurylsulfate de sodium Flaveur X Silicate colloïdale MFP Acide tranexamique Eau pour compléter à % en poids 2,0 49, 0 33,3 0,5 0,2 1,5 0,76 1,0 1,0 % en poids 48,0 ,8 0,5 0,2 1,5 1,0 6,0 0, 76 1,5 1 00% Le tableau III ci-dessous illustre des formulations de liquides de lavage de la bouche préparées conformément à la présente invention. TABLEAU III Exemples (% en poids) (7) (8) Ethanol Polyéthylène-glycol 600 Saccharinate de sodium TA MFP Flaveur X Eau ,0 10,0 ,0 10,0 0,03 0,03 0,5 1,0 0,8 0,2 0,3 pour compléter à 100% Lorsque la flaveur X des formulations des exemples 4 à 8 ci-dessus est remplacée par un mélange d'environ 63% de salicylate de méthyle, 32% de menthol et 5% de ci- néol, on obtient des résultats semblablement améliorés. D'autres constituants usuels peuvent être ajoutés aux formulations décrites plus haut ou remplacer certains de leurs constituants; par exemple le polyéthylène-glycol 600 peut être remplacé par d'autres agents gélifiants com- me le Pluronic F-127 (polyoxypropylène polyoxyéthyléné), la Laponite (argile Mg-Al-Si), ou le Carbopol 940 ou analogues. 1 0 R E V E N D I C A T I ON S 1. Composition pour l'hygiène buccale, caractérisée en ce qu'elle contient un véhicule buccal, de l'acide tranexamique en une quantité efficace contre la gingivite et au moins une substance choisie parmi une flaveur, compatible avec l'acide tranexamique, en une quantité suffisante pour produire l'effet d'aromatisation, un agent anti-carie, en une quantité efficace contre la carie, qui fournit du fluor et un agent de polissage compatible et acceptable dans l'art dentaire, en une quantité efficace pour le polissage des dents. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance est une flaveur. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la flaveur est pratiquement exempte de composés contenant des groupes aldéhyde. 4. Composition selon la revendication 2 ou 3, carac- térisée en ce que la flaveur comprend du salicylate de méthyle, du menthol ou du cinéol. 5. Composition selon la revendication 4, caracté- risée en ce que la flaveur contient environ, en poids, à 65% de salicylate de méthyle, 30 à 35% de menthol et 3 à 8% de cinéol. 6. Composition selon la revendication 4, caractéri- sée en ce que la flaveur comprend aussi de l'eugénol. 7. Composition selon la revendication 5, caractéri- sée en ce que la flaveur contient aussi de 1 à 5% d'eugénol. 8. Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient environ, en poids, 0,001 à 10,0% de l'acide tranexamique et 0,01 à 3,0% de la flaveur. 9. Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient, une flaveur et en une quantité efficace contre la carie, un agent anti- carie fournissant du fluor. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient environ, en poids, suffisamment de l'agent anti-carie pour libérer 0,005% à 1% d'ions fluor. 11. Composition selon la revendication 10, carac- térisée en ce que l'agent anti-carie comprenddu monofluo- rophosphate de sodium. 12. Composition selon l'une quelconque des reven- dications 2 à 11, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un liquide pour lavage de la bouche, d'un pH d'en- viron 4,5 à environ 9, qui contient un véhicule hydroal- coolique. 13. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 9 à 11, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une pâte dentifrice, d'un pH d'environ 4,5 à environ 9, qui contient un véhicule liquide et une substance de polissage compatible et acceptable dans l'art dentaire. 14. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 13, caractérisée en ce que la substance de polis- f sage précitée comprend du phosphate dicalcique, de la silice ou de l'alumine. 15. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 14, caractérisée en ce qu'elle contient un agent d'humidification. 16. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 15, caractérisée en ce que l'agent d'humidifica- tion contient de la glycérine ou du polyethylène-glycol. 17. Composition de pâte dentifrice selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisée en ce qu'elle contient un agent gélifiant. 18. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 17, caractérisée en ce que l'agent gélifiant comprend de la carboxyméthylcellulose ou de l'hydroxypro- pylméthylcellulose. 19. Composition buccale selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance est un agent anti-carie. 20. Composition selon la revendication 19, carac- térisée en ce que l'agent anti-carie est le mono- fluorophosphate de sodium. ?474862 21. Composition selon la revendication 19 ou 20, caractérisée en ce qu'elle contient environ, en poids, 0,001 à 10,0% de l'acide tranexamique et en ce que l'agent anti-carie précité est en une quantité permettant de libérer 0,005% à 1% d'ions fluor. 22. Composition selon l'une quelconque des reven- dications 19 à 21, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un liquide pour le lavage de la bouche, d'un pH d'en- viron 4,5 à environ 9, contenant un véhicule hydroalcooli- que. 23. Composition selon l'une des revendications 19 à 21, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une pâte dentifrice, d'un pH d'environ 4,5 à environ 9, contenant un véhicule liquide et une substance de polissage compati- ble et acceptable dans l'art dentaire. 24. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 23, caractérisée en ce que la substance de polis- sage comprend du phosphate dicalcique, de la silice ou de l'alumine. 25. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 23 ou 24, caractérisée en ce qu'elle contient un agent d'humidification. 26. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 25, caractérisée en ce que l'agent d'humidifica- tion comprend de la glycérine ou du polyéthylène-glycol. 27. Composition de pâte dentifrice selon l'une quelconque des revendications 23 à 26, caractérisée en ce qu'elle contient un agent gélifiant. 28. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 27, caractérisée en ce que l'agent gélifiant précité comprend de la carboxyméthylcellulose ou de l'hydro- xypropylméthylcellulose. 29. Composition buccale selon la revendication 1, sous forme d'une pâte dentifrice, caractérisée en ce qu'elle présente un pH d'environ 4,5 à environ 9 et en ce qu'elle contient un véhicule buccal liquide, de l'acide trane- xamique en une quantité efficace contre la gingivite et un agent de polissage, compatible et acceptable dans l'art dentaire, en une quantité efficace pour le polissage des dents. 30. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 29, caractérisée en ce que l'agent de polissage comprend du phosphate dicalcique, de la silice ou de l'alumine. 31. Composition de pate dentifrice selon la reven- dication 29 ou 30, caractérisée en ce qu'elle contient un agent d'humidification. 32. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 31, caractérisée en ce que l'agent d'humidifica- tion précité comprend de la glycérine ou du polyethylene- glycol. 33. Composition-de pâte dentifrice selon l'une quelconque des revendications 29 à 37, caractérisée en ce qu'elle contient un agent gélifiant. 34. Composition de pâte dentifrice selon la reven- dication 33, caractérisée en ce que l'agent gélifiant précité est la carboxyméthylcellulose ou l'hydroxypro- pylméthylcellulose.