Brevet FR2477877A1 — publié le 19810918

La présente invention vise le dépôt sélectif, à des fins de diagnostic, de composés radiopharmaceutiques dans des tissus ou organes, constituant une cible, d'un mammifère. Tel qu'il sert dans le présent mémoire, le terme "mammifère" doit se comprendre comme englobant les êtres humains. L'invention concerne plus particulièrement des composés radiopharmaceutiques capables de s'accumuler sélectivement dans des tissus ou organes dont le pH intra- cellulaire est abaissé par suite du métabolisme normal ou d'un état maladif. On utilise depuis longtemps des composés radio- pharmaceutiques pour du diagnostic. L'homme de l'art bien expérimenté dans le domaine des composés radiopharmaceuti- ques et de la médecine nucléaire connait bien les exigences devant être satisfaites par un composé radiopharmaceutique utile pour du diagnostic. En bref, ces exigences comprennent ce qui suit. Le composé radiopharmaceutique doit pouvoir pénétrer dans un tissu ou organe constituant une cible et y atteindre une concentration assez élevée pour que sa pré- sence soit décelable par les appareils actuels du type moniteur de rayonnement. L'accumulation du composé radio- pharmaceutique dans le tissu ou l'organe constituant la cible doit être assez sélective par rapport aux autres tissus et organes du corps pour que cette présence dans le tissu ou l'organe constituant la cible, par rapport aux autres tissus ou organes, permette un diagnostic. En outre, le composé radiopharmaceutique doit émettre un rayonnement capable de pénétrer en traversant plusieurs autres tissus ou organes du corps. L'expérience a montré que seuls des composés radiopharmaceutiques émettant un rayonnement Y, des rayons X ou des positons satisfont à cette exigence. Enfin, et de préférence, un composé radiopharmaceutique pour diagnostic doit être facile à préparer à- partir de radionucléides ou radioéléments peu onéreux et disponibles. Pour obtenir, pour un composé radiopharmaceutique, la pénétration voulue dans des tissus ou organes et la spé- cificité de son absorption, on a exploité dans le passé divers processus et phénoCènes physiologiques. Par exemple, des composés radioactifs excrétés ou détoxifiés. par le foie ou le rein peuvent s'accumuler dans ces organes assez long- temps pour permettre un diagnostic des mauvais fonctionnements du foie ou du rein. L'entrée d'autres composés radiopharmaceu- tiques dans les cellules du tissu ou de l'organe constituant la cible peut dépendre d'un-mécanisme de transport sélectif à travers la membrane cellulaire. Un exemple d'un tel composé est le 2-fluoro-2-désoxyglucosemarqué par du F-18 et qui, ayant une structure étroitement analogue à celle du glucose constituant un métabolite se trouvant presque partout, entre dans les cellules par le mécanisme de transport actif existant pour le glucose. Une fois à l'intérieur de la cellule, le 2-fluoro-2-désoxyglucose marqué par du F-18 subit une phospho- rylation pour donner le 6-phosphate correspondant. Cependant, le 6phosphate de 2-fluoro-2-désoxyglucose marqué par du F-18 ne suit pas les voies du métabolisme classique du 6-phosphate de glucose et, en raison de son état d'ionisation, il est incapable de sortir rapidement des cellules par une diffusion passive à travers les membranes cellulaires. Il est donc efficacement emprisonné dans les cellules. En imitant le métabolite naturel qu'est le glucose, le 2-fluoro-2-désoxy- glucose marqué par du F-18 est capable de traverser la barrière hématoencéphalique et s'est donc avéré convenir pour l'établissement d'une carte du cerveau par des moyens radiopharmaceutiques. Puisqu'elles sont tributaires des mécanismes de transport sélectif, les structures des composés radiopharmaceutiques sont bien évidemment très limitées car la cellule doit reconnaître que la structure du composé est bien intéressante pour cette cellule. Un autre exemple d'un composé radiopharmaceu- tique traversant librement les membranes cellulaires et qui est ensuite emprisonné assez efficacement au sein des cellules est l'ammoniac marqué par du N-13. Apres son entrée dans les cellules, l'ammoniac marqué par du N-13 est enzymatiquement transformé en des amino-acides et en d'autres métabolites incapables de sortir de la cellule par diffusion. Pour une description détaillée de la biodistribution et du métabo- lisme du 2-fluoro'2-désoxy-glucose marqué par du F-18 et de l'ammoniac marqué par du N-13, on peut se référer aux publi- cations suivantes: BM Gallagher, JS Fowler, NI Gutterson, et al: Metabolic Trapping as a Principle of Radiopharmaceutical Design; Some Factors Responsible for the Biodistribution of ( F) 2-déoxy-2-fluoro-D- glucose /1'emprisonnement par métabolisme comme principe de recherche de structure en radiopharmacie: quelques facteurs responsables de la biodis- tribution du 2-désoxy-2-fluoro-D-glucose marqué par du 1-8F/, J. Nucl. Med. 19:1154-1161, 1978; ME Phelps, EJ Hoffman, C Rayband:"Factors which Affect Cerebral Uptake and Retention of 13NH" /Facteurs influant sur l'absorption et 3 -- la rétention de 13NH3 dans le cerveau/, Stroke 8: 694-701, 1977,B.M.Gallagher, A. Ansari, H. Atkins et al "Radio- pharmaceuticals XXVI. 18F-labeled 2-déoxy-2-fluoro-D-glucose as a Radiopharmaceutical for Measuring Regional Myocardial Glucose Metabolism in vivo: Tissue Distribution and Imaging Studies in Animals" /Composés radiopharmaceutiques; XXVI. Le 2-désoxy-2-fluoro-D-glucose marqué par du 18F comme composé radiopharmaceutique pour la mesure in vivo du méta- bolisme régional du glucose dans le myocarde: distribution dans le tissu et étude de formation d'image chez des animaux_7 J. Nucl. Med. 18: 990996, 1977; CC Carter, JF Lifton, MJ Welch: "Oxygen Uptake and Blood pH and Concentration Effects of Ammonia in Dogs Determined with Ammonia Labeled with 10 Minutes Half-lived Nitrogen-13" /Détermination. sur des chiens, à ltaide d'aunmoniac marqué par de l'azote 13 ayant une période de 10 minutes, des effets de l'ammoniac sur ltabsorption d'oxygène et le pH et la concentra- tion du sang7, Neurology 23: 204-213, 1973; ME Phelps, EJ Hoffman, C. Selin et al: "Investigation of (18F) 2- fluoro-2-déoxyglucose for the Measure of Myocardial Glucose MetabolismS /Etudes du 2-fluoro-2-désoxyglucose marqué par du (18F) pour la-mesure du métabolisme du glucose dans le myocarde7, J. Nuc. Med. 19; 1311-1319; TJ Tewson, MJ Welch, ME Raichle: (18F)Labeled 3-deoxy-3-fluoro-D- glucose: Synthesis and Prelimînary Biodistribution Data" /3-désoxy-3fluoro-D-glucose marqué par du (18F): synthèse et données préliminaires de biodistribution7, J, Nuc. Med. 19; 1339-1345. Dans l'article précité écrit par Phelps et al., et publié dans Stroke 8: 694-701, 1977, il a été établi que l'ammoniac ne peut traverser la barrière hémato-encé- phalique que sous forme d'ammoniac libre (NH3) et non sous forme d'ion ammonium. En outre, cet article a réaffirmé les enseignements de l'art antérieur selon lesquels il existe une forte corrélation entre les caractéristiques de solubili- té d'un composé dans les lipides, comme on les mesure par des coefficients de partage entre l'huile et eau, et la possi- bilité du composé de pénétrer dans la barrière hémato-enc6phalique et de la traverser. Un inconvénient important des composés radiopharmaceutiques comportant du fluor marqué par F-18 ou de l'azote marqué par N-13 est que ces radioéléments ne sont généralement pas disponibles. On a-mis au point d'autres composés radiopharma- ceutiques tirant avantage de leur solubilité dans les lipides - pour pouvoir entrer dans un organe ou un tissu. Voir, par exemple, Michael D. Loberg et ai.: "Membrane Transport of Tc-99m-Labeled Radiopharmaceuticals. I. Brain Uptake by Passive Transport" /Transportà travers les membranes, de composés radiopharmaceutiques marqués par du TC-99m.I. absorption dans le cerveau par transport passif/7 J. Nucl. Med. Vol. 20, no 11, pages 1181-1î88. Cependant, la plupart des composés décxets dans cet article de Loberg et al. comportent des $ubstituants ioniques et ne présentent rien permettant d'augmenter leur rétention au sein de la struc- ture cellulaire de l'organe ou du tissu visé. D'autres composés de ce genre comportent divers isotopes de l'iode comme constituant radioactif (ou radioélément) du composé radiopharmaceutique. On pense que certains de ces composés iodés tirent avantage de leur solubilité dans les lipides pour entrer dans la cellule et, bien que cela n'ait pas été admis ou établi dans l'art antérieur, certains de ces composés peuvent même avoir été retenus de façon inhérente dans un organe ou un tissu par suite d'une chute du pH. Un exemple d'un tel composé iodé de l'art antérieur et qui peut présenter de. telles propriétés antérieurement non reconnues est le 1,4-(diméthylamino)-méthyl-3-iodobenzène. Malheureusement, l'isotope le plus intéressant de l'iode, 123I, n'est pas facilement disponible. En outre, on sait que l'iode radioactif s'accumule dans la thyroïde, ce qui est peu intéressant. Donc, lorsque l'on administre des composés contenant des isotopes de l'iode, il faut appliquer des mesures médicales supplémentaires pour diminuer ou éviter de telles accumulations. Comme brièvement indiqué ci-dessus, l'art antérieur a mis au point plusieurs composés radiopharmaceu- tiques qui exploitent à des fins de diagnostic diverses différences du métabolisme ou des états physiologiques des divers tissus du corps. Cependant, l'art antérieur n'a pas consciemment mis au point, ou n'a pas admis la possibilité de mettre au point, des composés radiopharmaceutiques utilisant des différences entre le pH du sang et le pH intracellulaire de divers organes ou tissus pour la réten- tion du composé au sein de l'organe ou du tis*su en cause. Cela est exact bien que l'on sache que le cerveau, aussi bien que plusieurs tissus métaboliquement actifs comme le coeur et certaines tumeurs, possèdent un pH intracellulaire inférieur à celui du courant sanguin. En outre, il a été montré que des différences régionales de pH existent dans un organe par suite d'une ischémie locale ou d'autres états métaboli-- ques anormaux. Aux fins de la présente description, on appelle variation régionale du pH la différence relative entre le pH intracellulaire de certains ti.ssus ou organes du corps en comparaison d'autres tissus, organes ou du courant sanguin de ce même corps. Pour une étude détaillée du pH. intracellulaire et de la variation régionale du pH. au sein des divers organes et tissus du corps humain, on peut se référer à. un article de W.J. Waddell et R.G. Bates intitulé "Intracellular pH" (pH intracellulaire) paru dans Physiologi- cal Review 49. 286-329, 1969. La présente invention propose des composés radio- pharmaceutiques destinés notamment à un diagnostic et qui sont capables de pénétrer par diffusion passive à travers les parois cellulaires dans un tissu ou un organe consti- tuant une cible et qui, en raison d'une variation régionale de pH, sont retenus au sein de ce tissu ou organe consti- tuant une cible. Avantageusement, de tels composés sont facilement accessibles par synthèse à l'aide de radio- éléments facilement disponibles et autres que de l'iode. Plus particulièrement, le composé radiophar- maceutique de l'invention comprend un isotope radioactif d'un élément en combinaison chimique avec au moins un groupe amino et de préférence avec au moins deux groupes amino secondaires ou tertiaires. L'élément radioactif est un élé- ment, autre que l'iode, émettant un rayonnement y, des rayons X ou des positons décelables ou observables à l'aide des dispositifs et appareils actuels de détection d'un rayonne- ment. Avantageusement, lorsque l'élément est un isotope émettant des rayons r, au moins 75 % du nombre des émissions sont émis à des énergies comprises entre 80 et 400 keV (kiloélectrons-volts) et de préférence entre 80 et 300 keV. La période de l'isotope se situe habituellement entre 2 minutes et 15 jours et souvent entre 15 minutes et trois jours. A moins que les isotopes puissent être facile- ment et quasi totalement éliminés par les mammifères soumis aux essais, on évite habituellement, pour empêcher une exposition excessive à des rayonnements, d'utiliser des isotopes présentant de longues périodes. Souvent, on n'uti- lise pas des isotopes présentant de très courtes périodes en raison des problèmes pratiques rencontrés par suite des délais de temps dus au transport de l'isotope, à la fabri- cation du composé et à l'achèvement de l'essai avant une décrois-ance excessive de la radioactivité de l'isotope. En général, le composé présente des caracté- ristiques acide-base telles que l'état ou le degré d'ionisa- tion du composé au pH du sang du mammifère est nettement différent, et habituellement inférieur au degré d'ionisa- tion au pH intracellulaire du tissu de l'organe-cible. Le composé présente de telles caractéristiques de solubilité dans les lipides /ce que l'on appelle ici des "caractéris- tiques lipophiles"7 que le composé peut facilement pénétrer à travers les parois des cellules du tissu ou de l'organe constituant la cible dans lesquels, par suite d'une variation de son degré d'ionisation, sa solubilité dans les lipides est nettement diminuée de sorte que la capacité du composé à sortir du tissu ou de l'organe-cible est nettement diminuée et que le composé est au moins temporairement emprisonné au sein de cet organe ou de ce tissu-cible. Le composé présente avantageusement un carac- tère lipophile suffisamment élevé à un pH égal ou supérieur à 7,6 et habituellement à un pH égal ou supérieur à.7,4 pour permettre le passage du composé du sang du mammifère dans un organe ou tissu constituant une cible et présentant un pH intracellulaire nettement différent, et habituellement inférieur, de celui du sang du mammifère. Le caractère lipophile est suffisamment faible à un pH égal ou inférieur à 6,6 et habituellement à un pH égal ou inférieur à 7,0 pour empêcher un retour rapide du composé, de l'organe ou tissu constituant la cible, vers le sang. De préférence, les composés de l'invention présentent un pourcentage de fixation par des protéines inférieur à 90 %. De préférence aussi, les composés n'ont pas de charge positive nette globale à- pH 12 et n'ont pas de charge négative globale nette à pH 6,0, Avantageusement, les composés ont un coefficient de partage entre l'octanol et un milieu aqueux qui dépend nettement du pH de ce milieu aqueux, au moins-dans l'in- tervalle de pH compris entre 6,60 et 7,60. Selon l'invention, les composés sont introduits dans la circulation sanguine d'un mammif ère (ce terme englobant, comme précédemment indiqué, les êtres humains) dans laquelle ils sont à. un état relativement liposôluble. Les composés pénètrent facilement par diffusion passive dans plusieurs tissus et organes du corps. Dans des tissus ou organes (constituant une cible) du corps dans lesquels le pH intracellulaire est nettement inférieur au pH du courant sanguin, les composés ont un état plus hydrophile et moins lipophile, ce qui diminue nettement la vitesse à laquelle les composés peuvent sortir des cellules par diffusion. Par suite, les composés sont au moins temporai- rement emprisonnés dans le tissu ou l'organe constituant -la cible et ils peuvent y être décelés par des dispositifs ou appareils du type moniteur de rayonnement. - Des exemples nullement limitatifs de composés de l'invention seront maintenant décrits plus en détail en regard des dessins annexes sur lesquels: la figure 1 est-un graphique montrant, pour plusieurs composés de la présente invention, la correlation entre le pH (en abscisses) et le coefficient de partage entre le n-octanol et un milieu aqueux (en ordonnées). Ce graphique montre également la corrélation entre le pH etle coefficient de partage dans le cas de l'iodoantipyrine; - la figure 2 est un graphique montrant, en fonc- tion du temps /en abscisses; tout d'abord en heures (h) puis en jours (j) _/, la concentration (en ordonnées, en pourcentages) du séléniure de di-p(pipéridinoéthyle) marqué par Se 75 dans des cerveaux de rats, après adminis- tration d'une dose initiale dans le courant sanguin; et la figure 3 est un graphique montrant, en fonction du temps,/en abscisses; tout d'abord en minutes (min) puis en heures (h.) la concentration (en ordonnées, en %) du séléniure de dt3P-(morpholinoéthyle) marqué par Se 75 dans les cerveaux de rats après administration d'une dose initiale dans le courant sanguin. -2477877 Selon la présente invention, on prépare des composés chimiques marqués par un isotope radioactif et qui s'accumulent préférentiellement dans certains tissus ou organes (constituant une cible) du corps, et l'on intro- duit ces composés dans le courant sanguin d'un mammifère, ce dernier terme pouvant également désigner un être humain. Selon la présente invention, des tissus ou organes du corps constituant une cible sont des tissus ou organes montrant une variation régionale du pH par rapport à des tissus ou organes environnants ou par rapport au courant sanguin. Comme brièvement indiqué ci-dessus, la science médicale a établi l'existence de telles variations régionales du pH dans le cerveau, aussi bien que dans certaines tumeurs et dans du tissu de coeur ischémique. De telles variations du pH peuvent également se produire dans diverses formes d'abcès. Puisque des tumeurs peuvent être entièrement entourées par du tissu sain d'un organe, des variations régionales du pH peuvent exister entre des tissus sains et des tissus malins du même organe. L'importance diagnostique de l'accumulation préférentielle d'un composé radiopharmaceu- tique dans un organe-cible choisi ou au sein du tissu anormal- d'un organe apparait facilement à ceux qui connaissent bien l'art médical, et il n'est pas nécessaire de donner des détails plus poussés sur cette signification. Le monitorage ou l'observation de l'accumulation sélective des composés radiopharmaceutiques dans les tissus ou organes constituant une cible peuvent être facilement réalisés à l'aide des techniques et instruments actuellement disponibles pour la formation d'une image de radioactivité 3b ou l'analyse d'une telle image. La quantité du composé à marquage radioactif ou du composé radiopharmaceutique absor- bée au sein du tissu ou de l'organe constituant la cible choisie peut être exprimée en pourcentage d'une dose totale du composé radiopharmaceutique injecté à. l'animal. Les composés radiopharmaceutiques pouvant être utilisés pour un diagnostic selon la présente invention doivent satisfaire aux exigences suivantes. Ils doivent posséder des caractéristiques de liposolubilité ou de lipophilie qui dépendent nettement du pH, au moins dans la gamme allant de 6,6 à 7,6 et avantageusement dans la gamme de pH allant de 7,0 à 7,4. Puisque, dans tous les organes ou tissus actuellement connus comme cible, la -variation régionale du pH s'effectue vers un pH inférieur au pH normal du sang (environ 7,4), les composés de la présente invention doivent montrer -une solubilité dans les lipides et donc un pouvoir de traversée de la paroi cellulaire aug- mentant avec l'augmentation du pH, au moins dans la gamme des pH se situant entre 6,60 et 7,60. En outre, les composés de la présente invention doivent également émettre un rayon- nement y, des rayons X ou des positons pouvant sortir de la cible et traverser des- organes et tissus environ- nants du corps pour permettre une détection finale à l'aide d'instruments convenables de surveillance ou de monitorage. La plupart de ces composés avantageux émettent un rayonnement y ou des positons. Un aspect important de la présente invention réside dans le fait que la traversée des parois cellulaires par les composés radiopharmaceutiques ici décrits s'effectue par diffusion passive plutôt que de dépendre d'un mécanisme spécialisé de transport actif ou facilité. L'aptitude à péné- trer dans les cellules par diffusion a pour avantage que l'accumulation sélective d'un composé radiopharmaceutique de la présente invention dépend principalement du pH intra- cellulaire de la cible plutôt que d'une étroite similitude de structure avec celle d'un métabolite pour lequel existe un mécanisme de transport actif ou facilité. Comme on le sait bien en biochimie et dans les domaines apparentés, il faut une similitude de structure très précise entre un analogue et un métabolite pour que cet analogue pénètre dans les cellules par un mécanisme de transport actif. Ainsi, les composés de la présente inventi:on peuvent posséder des structures chimiques très variées,, la principale exigence ill limitative étant la présence des caractéristiques requises de dépendance de la liposolubilité. à l'égard du pH. Après sa pénétration dans une cible présentant une variation régionale de pH, le composé est efficacement emprisonné dans les cellules de la cible,car il est moins liposoluble au pH de la cible qu'au pH du sang. Donc, le composé présente, pour sortir de la cible par diffusion passive, une vitesse de sortie qui est nettement inférieure à sa vitesse d'entrée, c'est-à-dire-que le retour rapide du composé vers le sang est empêché, ce qui provoque une accumulation du composé dans la cible. Par exemple, la vitesse de sortie ou de retour peut être inférieure de 2 à plus de 100 fois, à la vitesse d'entrée, et elle est ainsi relativement moins rapide que la vitesse d'entrée. Telle qu'elle sert dans le présent mémoire, l'expression "empêcher un retour rapide" est relative et elle signifie que la vitesse relative de retour vers le sang à partir de l'organe ou du tissu est plus lente que l'entrée dans cet organe ou ce tissu à partir du sang, comme antérieurement indiqué. Il a été trouvé que des coefficients classiques de partage entre le noctanol et un milieu aqueux, obtenus à plusieurs valeurs du pH du milieu aqueux, donnent d'excellents indices pour déterminer la suffisance du caractère lipophile d'un composé radiopharmaceutique à pH 7,6 pour permettre le'passage du composé du sang dans l'organe ou le tissu constituant la cible et l'insuffisance de ce caractère lipophile pour empêcher à pH 6,6 le retour rapide du composé de l'organe ou du tissu constituant la 3Q cible vers le sang. On mesure facilement selon une pratique courante dans l'art antérieur les coefficients de partage du composé entre le n-octanol et un-milieu aqueux. En bref, de telles mesures impliquent de dissoudre une quantité connue du composé dans un tampon aqueux d'un pH prédé- terminé et d'extraire la solution tampon à l'aide d'une quantité connue de n-octanol jusqu'à ce que se produise un équilibre de distribution du composé entre la phase aqueuse et le n-octanol. La concentration du composé dans les deux phases est ensuite mesurée par des moyens analytiques con- venables, comme de la spectrophotométrie dans l'ultraviolet; le coefficient de partage indique le rapport entre les deux concentrations ainsi mesurées. - Pour évaluer plusieurs composés radioactifs des- tinés à être utilisés selon la présente invention, on mesure de la façon suivante les coefficients de partage des composés entre le n-octanol et un milieu aqueux. On mélange le composé radioactif avec 1,0 ml de n- octanol et 1,0 ml de tampon du pH voulu déterminé au préalable. On compte la radioactivité de ce mélange, et on le place dans une secoueuse à bain-marie à 37 C durant 2 heures. Après 5 minutes de centrifugation à 3000 tours par minute, on sépare la couche de n-octanol et- l'on en compte la radioactivité. On calcule par l'équation 1 suivante le coefficient de partage du composé Coups dans le. n-octanol Coefficient de partage = - Coups initiaux-coups dans le n-octanol Le graphique de la figure 1 montre les coeffi- cients de partage obtenus de cette façon pour plusieurs composés radiopharmaceutiques de la présente invention. Il a été trouvé que des composés convenant pour être utilisés pour un diagnostic selon la présente invention ont des coefficients de partage entre le n-octanol et un milieu aqueux (ce que l'on désigne simplement ciaprès par l'expression "coefficient de partage") qui augmentent d'au moins 30 % lorsque le pH augmente pour passer de 6,60 à 7,60. De préférence, le coefficient de partage du composé augmente d'au moins 100 % dans l'intervalle de pH allant de 6,60 à 7,60. Le coefficient préféré de partage à pH 7,6 pour un composé particulier est souvent inférieur de 0,5 à %, au moins de 23 % et habituellement au moins de 50 %, au coefficient de partage à pH 6,6. On doit expressément comprendre qu'un grand nombre de composés radioactifs peuvent satisfaire aux exigences précitées et convenir pour un diagnostic selon la présente invention. De façon générale, des composés com- portant un isotope émettant un rayonnement t, des rayons X ou des positons, et comportant également au moins un fragment alkyle, cycloalkyle, arylalkyle ou arylcycloalkyle et au moins un et de préférence au moins deux groupes faiblement basiques comme -un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire, peuvent convenir pour un diagnostic selon la présente invention. Comme précédemment indiqué, des isotopes radio- actifs convenant pour figurer dans les composés de l'in- vention émettent un rayonnement Y-, des rayons X ou des positons ou des combinaisons de telles-émissions. Les isotopes les plus intéressants émettent des rayons ou des positons ou une combinaison de rayons r et de positons. On entend désigner dans le présent mémoire par "des isoto- pes émettant des rayons Y " des isotopes qui émettent des rayons y sans émettre de positons. Les isotopes émettant des rayons ( émettent de préférence au moins 75 % de leurs rayons T à des énergies se situant entre 80 et 400 keV et de préférence entre 80 et 300 keV. La période des isotopes utilisés selon l'in- vention peut être très brève ou très longue, mais, à moins que l'isotope ne puisse être rapidement et quasi totalement éliminé du corps du mammifère soumis aux essais, la période n'est de préférence pas supérieure à 15 jours et encore mieux elle n'est pas supérieure à 3 jours. Des isotopes dont la période est très courte ne peuvent être utilisés que si l'isotope est engendré localement et utilisé rapide- ment. La période peut alors être aussi courte que 2 minutes mais elle dure habituellement au moins 15 minutes. Comme antérieurement indiqué, des isotopes de l'iode ne sont pas considérés comme particulièrement intéressants,à la fois parce qu'il n'est pas possible d'engendrer localement des isotopes ayant des périodes de brièveté souhaitable sans utiliser des accélérateurs à haute énergie d'un prix prohibitif et parce qu'il faut prendre des mesures spéciales pourdiminuer la concentra- tion de l'iode radioactif dans la thyroide ou en éliminer totalement cet iode. On pense qu'une telle concentration dans la thyroide s'effectue très probablement en cas d'utilisation des composés contenant de l'iode les plus faciles et les plus rapides à préparer. Des isotopes radio- actifs spécifiques que l'on pense convenir pour être utili- sés et incorporés dans les composés de l'invention sont: le tellure 123m, le technicium 99m, le ruthénium 97, l'étain 117m, le plomb 203, l'indium 111, l'indium 113m, le gallium 67, le gallium 68, le scandium 44 et le sélénium 75. Afin de former des composés chimiques radio- pharmaceutiques selon la présente invention, on combine chimiquement l'isotope choisi avec au moins unet de préfé- rence avec au moins deux groupes amino. Telle qu'elle est ici utilisée, l'expression "groupe amino" comprend des groupes amino primaires, secondaires et tertiaires. Un groupe amino primaire désigne ici un groupe ayant un atome d'azote chimiquement combiné à un atome de carbone et à deux atomes d'hydrogène. L'atome de carbone peut être aliphatique ou aromatique. De même, un groupe amino secondaire désigne un groupe comportant un atome d'azote combiné à deux atomes de carbone et à un atome d'hydrogène, les atomes de carbone étant aliphatiques ou aromatiques. Un groupe amino ter- tiaire est un groupe comportant un atome d'azote chimiquement combiné à trois atomes de carbone de ce genre. Les atomes de carbone fixes sur l'atome d'azote amino peuvent être situés dans des noyaux cycloaliphatiques ou aromatiques ou dans des chaines linéaires ou ramifiées, ou dans des groupes hydrocarbonés saturés ou insaturés: monovalents ou polyva- lents. L'isotope est très avantageusement combiné à. au moins deux groupes amino tertiaires. Telle qu'elle sert ici, l'expression "chimiquement combiné" désigne une combinaison directe ou une combinaison indirecte par l'intermédiaire d'un autre radical ou fragment intermédiaire. D'autres radicaux ou fragments, intermédiaires ou pendants (latéraux) peuvent être constitués par n'importe quel fragment qui ne nuit pas à la nature lipophile du composé, comme antérieure- ment indiqué, et qui n'augmente pas au-delà de limites - acceptables, comme indiqué ci-après, le pourcentage de fixa- tion par des protéines. Habituellement, de tels autres radicaux ou fragments ont la- forme de chaînes carbonées liné- aires, ramifiées ou cycliques qui peuvent parfois comprendre un chaînon éther ou thioéther. L'oxygène et le soufre peuvent parfois être présents, notamment pour contribuer à la forma- tion de chélates d'isotopes de métaux. En général, l'isotope est habituellement chimiquement lié au reste du composé par une ou plusieurs liaisons de covalence. Tel qu'il sert ici, le terme "covalence"' comprend les liaisons de semi-covalence formées par les structures chélatées. Lorsqu'elle désigne le composé de l'invention, l'expression "composé chimique", ici utilisée, comprend la totalité du composé, y compris l'isotope radioactif et tous les radicaux et fragments rattachés. En général, le composé ne présente pas de charge positive nette globale à pH 12 et pas de charge négative globale nette à pH 6,0. On admet qu'une charge ou une ionisa- tion ne peut pas être toujours éliminée et lorsqu'on indique que le composé ne possède pas de charge, on entend indiquer que moins de 0,1 % du composé se trouve sous forme chargée. Le groupe faiblement basique est de préférence au moins un groupe amino et encore mieux au moins un groupe amino tertiaire. De préférence, le groupe faiblement basique, tel que le groupe amino tertiaire, présente un pKa se situant entre 3,0 et 9,0. On comprend facilement qu'à mesure de l'augmentation du pH du milieu, les composés de la présente invention, qui comportent un fragment faiblement basique, sont progressivement déprotonés et prennent:.. donc une forme liposoluble non ionisée qui est habituellement due à la présence de groupes alkyles, cycloalkyles, aryl- alkyles ou arylcycloalkyles lipophiles. De son côté, l'abaissement du pH du milieu provoque une augmentation de la protonation du groupe faiblement basique, ce qui entraîne une augmentation du caractère hydrophile des composés. Ces-variations sont reflétées par les coefficients de- partage mesurés et par le comportement des composés dans les milieux et systèmes biologiques, comme décrit ci-après. En plus des spécifications- antérieurement indiquées, les composés de laprésente invention doivent présenter un pourcentage de fixation parles protéines inférieur à 90 %. On pense que des composés fortement sujets à une fixation par des protéines deviennent fixes par le sérum sanguin et sont ainsi empêchés d'entrer dans l'organe ou le tissu cons- tituant la cible. En général, le pourcentage de fixation, par les protéines, des composés radiopharmaceutiques selon la présente invention est déterminé dans une cellule de dialyse de 1 ml, comportant deux chambres de 0,5-ml. On place 0,5 ml d'un tampon de phosphate (0,1 M) à pH 7,4 avec le composé radiopharmaceutique dans une chambre et l'on place 0, 5 ml de plasma de sang humain dans l'autre chambre. Les chambres sont séparées par une membrane cellulosique de dialyse de 0,25 mm d'épaisseur, On fait incuber les cellules et on les fait tourner à 37 C durant 18 heures. On enlève les échantillons du tampon et-du plasma et on les soumet à un comptage pour déterminer le pourcentage de composé radiopharmaceutique non fixé. Il a été trouvé selon la présente invention que, parmi d'autres composés, plusieurs séléniures con- tenant l'isotope Se 75 conviennent bien pour un diagnostic selon la présente invention. Ces séléniures répondent à la formule générale de structure (I) X R1 R3 -75Se - Y - N (X)m \R2/- dans laquelle R3 est un radical alkyle, aminoalkyle substitué, arylalkyle, cycloalkyle ou arylcycloalkyle ayant 1 à. 20 atomes de carbone; Y est un xadical alkyle ou cycloalkyle divalent, notamment alkyle linéaire, ayant 1 à 10 atomes de carbone; m vaut 0 ou 1 À Lorsque m vaut 1, X représente CH2, O, S ou Se; R1 est un radical alkyle ou alkylaryle monovalent ou divalent et R2 est un radical alkyle ou aryl- alkyle monovalent ou divalent. Lorsque m est nul, les sélé- niures répondent à la formule générale (I'): R3 75Se- Y - N/ 1 I') R2 dans laquelle R3 et Y ont le sens précité, Y étant notam- ment un groupe alkyle linéaire ayant 1 à 10 atomes de carbone; et R1 est un radical alkyle, arylalkyle, cyclo- alkyle ou arylcycloalkyle, et R2 est un radical alkyle, arylalkyle, cycloalkyle ou arylcycloalkyle. * D'autres composés entrant dans le cadre de la présente invention sont symétriques en ce qui concerne les deux substituants fixés sur l'atome de Se 75. Ils peuvent ainsi répondre à la formule générale de structure (II) : Ri Ri (X)m N - Y 75Se-Y (X)m II R2 R2 dans laquelle les symboles Y, R1, R2, m et X ont le même sens que pour la formule générale (I). Lorsque l'indice m est nul, ces composés symétriques répondent à la formule générale (II') Ri./ R- l1S 75 - Y N (II') 2 2N- dans laquelle les symboles Y, R et R ont le même sens R1 2 que pour la formule générale (I'). Il ressort facilement de l'examen*de ces formules générales que ces composés comportent respective- ment 1 ou 2 fragments amino tertiaires qui sont principale- ment responsables de la forte dépendance souhaitée pour les coefficients de partage à l'égard du pH d'un milieu aqueux. De façon générale, les composés répondant aux formules générales (II) et/ou (II') ne portent pas un proton sur l'un des fragments amino tertiaire au pH du sang (environ 7,4), et la dépendance souhaitée, à l'égard d'un pH dans la gamme voulue du pH, de la solubilité des composés dans les lipides est principalement due à une protonation d'un fragment amino tertiaire. Les composés répondant aux formules générales ci-dessus peuvent être facilement préparés selon un nouveau procédé de synthèse faisant partie de la présente invention. De l'acide sélénieux (H2SeO3), contenant du sélénium 75 de marquage, est réduit par du borohydrure de sodium pour donner de l'hydrogénoséléniure de sodium ou du diséléniure disodique. Comme on le sait bien en chimie, le produit de cette réduc- tion dépend de la quantité de borohydrure de sodium utilisée pour la réduction. Afin d'obtenir les séléniures symétriques répondant aux formules générales (II) ou (II'), on alkyle l'hydrogéno-séléniure de sodium à l'aide d'un agent d'alky- lation répondant à la formule générale (III) /, z _ y _N/ (Y)m- III - R2 ' dans laquelle Z est un groupe labile, de préférence un halogène labile comme du chlore, du brome ou de l'iode, et les symboles Y, R1, R2, X et m ont le même sens que pour les formules générales I, I', II et II' ci-dessus. L'alkyla- tion des composés répondant aux formules générales I et/ou I' peut être réalisée dans une solution aqueuse chauffée au reflux et dans laquelle l'hydrogéno-séléniure de sodium, marqué par du Se-75, a été préparé à l'origine. On peut facilement obtenir des composés répondant aux formules générales (II) ou (II') en alkylant du disélé- niure disodique, comme indXqué ci-dessus, puis en soumettant les disélénlures de dialkyle résultants à une réduction par du borohydrure de sodium pour obtenir des composés répondant à la formule générale (IV): R1 W- Se -Y - N (X)m IV R2 dans laquelle W représente Na ou H., et les symboles Y, R1, R2, X et m ont le même sens que pour les formules générales ci-dessus. On alkyle facilement ensuite les composés de formule générale (IV) à l'aide d'un agent d'alkylation de formule R - Z, dans laquelle les symboles R3 et Z ont le sens précité. Les composés intermédiaires que sont l'hydrogéno- séléniure de sodium marqué par Se-75 et du diséléniure de disodium marqué par du Se-75 peuvent également être obtenus par des procédés antérieurs à partir de sélénium métallique marqué. Cependant, le procédé décrit cidessus pour la préparation de ces intermédiaires offre un net avantage.- Cet avantage réside dans le fait que l'on peut obtenir à l'échelle commerciale de l'acide sélénieux (H2SeO3) ayant une plus grande activité spécifique que du métal Se-75. En général, les- activités spécifiques des composés marqués par Se-75 et préparés selon la présente invention se si- tuent entre 10 microCi/mg et 1 milliCi/mg, et le rendement en des composés radioactifs se situe entre 30-% à 70 %, le rendement en des c6mposés radiochimiques étant généralement d'environ 40 %. En plus de la préparation de plusieurs des composés de la présente invention marqués par Se-75, le procédé de synthèse décrit ci-dessus convient bien entendu aussi pour la préparation des composés non radioactifs (inertes ou "froids") correspondants. Tous les composés inertes préparés selon ce procédé ont été entièrement caractérisés par une méthodologie analytique classique comme de la spectroscopie de résonance magnétique de protons et dans l'infrarouge, et par la détermination des points de fusion des chlorhydrates correspondants. La pureté des composés marqués par Se-75 a été vérifiée par comparaison de leurs caractéristiques en chromatographie en couche mince avec les caractéristiques en chromatographie en couche mince des composés inertes correspondants. Les systèmes de solvantSutilisés pour la chromatographie en couche mince en vue de ces comparaisons ont été les suivants: chloroforme (système A); méthanol: eau 1:1 (système B); 1-butanol: acide acétique: eau 4:1:2 (système C); et éther monométhylique de l'éthylne- glycol: acide acétique: eau saturée de chlorure de sodium 7:1,5:1,5 (système D). Les chromatogrammes développés que l'on a obtenus dans ces systèmes de solvants ont été soumis à une pulvérisation d'une solution d'acétone à 50 % contenant 0,4 % de dipicrylamine pour obtenir des taches rose-jaunâtre correspondant aux amines tertiaires. Apres la projection de pulvérisation, les chromatogrammes radioactifs ont été découpés en morceaux de 0,5 cm'et la radioactivité a été comptée dans un ensemble à tube compteur classique. Dans tous les cas, la radioactivité a coïncidé avec la valeur de Rf du composé inerte correspondant. Le tableau I ci-après indique les points de fusion des dichlorhydrates de plusieurs composés inertes choisis, qui ont été préparés selon la présente invention TABLEAU I STRUCTURE POINT DE FUSION LCH3)2-N-(CH2)2-Se-(CH2)2-N-(CH3)2 [ (CH3)2-CH]2-N-(CH2) 2-Se-(CH2)2-N[CH-(CH3)2]2 OO N - (CH2?2-Se-(CH2)2 - N O G N - (CH2)2-Se-(CH2)2 - NO (CH3)2-N-(CH2)3-Se-(CH2)3-N-(CH3)2 (CH3CH2)2-N-(CH2)2-Se-(CH2)2-N-(CH2CH3) 2 270 C 212-215 C 203-206 C 238--240 C -1830C 206-208 C Le tableau II montre le rendement chimique et la valeur de Rf de plusieurs composés inertes choisis, qui ont été obtenus par synthèse selon la présente invention. TABLEAU II STRUCTURE RENDEMENT Rf dans le système _ A. B C D /A B C D /(CHN3)2N(CH2)2Se(CH2)2N(CH3)2 À50 [(CH3)2CH]2N(CH2)2Se(CH2)2N[CH(CH3)2]2 50 N 0 77 0 N(CH2)2Se(CH2)2 _ 0 77 0;13 0,93 0-0;5 0S93 0 06 0, 91 1,0 0,81 0 91 0 93 0, 91 0 93 0-013 0,91 0)91 0,83 L'exemple spécifique ci-après décrivant la synthèse du dichlorhydrate de séléniure de di-P-(N,N- diméthylaminoéthyle) inerte et du composé correspondant marqué par Se-75 est destiné à servir d'exemple illustra- tif de la synthèse des composés de l'invention, notamment à un diagnostic ou à une étude similaire. En plus des composés-marqués par du Se-75 et qui ont été indiqués cidessus, on peut utiliser dans la présente invention plusieurs autres composés comportant des radio-éléments tels que ceux précédemment indiqués. Il est clair que, tant que les critères concernant l'émis- sion de rayons Y, de rayons X ou de positons, la dépendance de la liposolubilité à l'égard du pH et les pourcentages de fixation par les protéines sont satisfaits, les composés peuvent tirer avantage de la variation régionale de pH pour permettre le diagnostic ou l'étude que l'on décrit ici. Par exemple, le tellure 123m réagit chimique- ment de façon essentiellement identique à celle du sélénium et peut donc remplacer le sélénium dans les réactions et les composés décrits ci-dessus. On connaît certains dérivés du ruthénocène (C5H5RuC5H5) et l'on pense qu'ils peuvent être modifiés pour en optimiser le caractère lipophile et y incorporer des groupes amïno tertiaires afin d'obtenir dans la gamme du pH comprise entre 6,6 et 7,6 la variation lipophile voulue. L'utilisation de l'isotope ruthénium97 souhaité constitue, bien entendu, une simple substitution. Voici plusieurs publications décrivant de tels ruthénocènes que l'on suppose modifiables comme antérieurement décrit:"Biochemistry of Metalocenes. The Organ Distribution of Hydroxyacetyl -103 f l 13Ru7 ruthenocene and Its Glucuronide in Mice" /Biochimie des metallocènes. La distribution de l'hydroxy- acétyl-ruthénocène marqué par Ru-103 et de son glucuronide dans les organes des souris/ A.J. Taylor et al, J. Nucl. Med. Vol. 21, n 1, pages 63 à 66; "Biochemistry of Metalocenes, I. Distribution of 59 Fe ou 103Ru-Labeled Metalocene Carboxylic Acid in Mice"' /Biochimie des métallo- cènes.I. Distribution d'un acide métallocène-carboxylique, marqué par 59 Fe ou 103-Ru chez les souris7/ M1. Wenzel et al., J. Nucl. Med. Vol..18, n 4, pages 3.67-372; "Derivate von /-103R / 103Ru7-Methyl-Ruthenocen Konstitution und Organ-Verteillung von Potentiellen Radiopharmaka" /Dérivés du type méthyl- ruthénocène, marqués par 103-Ru et répartition de composés radiopharmaceutiques potentiels dans des organes7, M. Schneider et.al., J. of Labeled Compounds and Radiopharmaceu- ticals, Vol. XVII, No. 1, page 1;.et "Darstellung von Radioaktiven Ruthenocen-Derivaten" /Préparation de dérivés de ruthénocènesradioactifs7, M. Schneider et al., J. of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. XV, page 295. On pense que certains composés de l'étain 117m conviennent particulièrement bien pour être utilisés selon l'invention. L'étain 117m peut être utilisé dans des compo- sés assez semblables au composé du sélénium 75 antérieurement décrit. Voici des exemples d'une synthèse possible pour des composés de l'étain 117m convenant pour être utilisés selon la présente invention: A) 117m Sn C14 + Me4 Sn ----> 2 Me2 117m Sn C12 R / Me2 117msn C12 + 2 N-(CH2)n-X --> i R R Me R / / -./ N-(CH2)n-Sn- (CH2)n-N R Me R R B) 117m Sn C14 + 4 N-(CH2)n-MgX R R _-(CH2) nj 117Sn * 4 o R est un radical organique qui est de préférence hydro- carboné, et R et n sont chacun-choisis pour rendre optimal le coefficient de partage dans les composés obtenus selon (A) et (B) ci-dessus. Pour pouvoir figurer dans les composés de la présente invention, la plupart des isotopes métalliques doivent être incorporés dans les composés sous forme de ché- lates.Des exemples de chélates du technicium 99m, que l'on pense être modifiables selon la présente invention pour rendre optimaI-le coefficient de partage afin d'éliminer des groupes fortement ioniques comme des groupes carboxyles et afin de réduire le pourcentage de fixation par des pro- téines, sont décrits dans "Membrane Transport of Tc-99m- Labeled Radiopharmaceuticals I. Brain Uptake by Passive Transport"' /Transport à travers une -membrane de composés radiopharmaceutiques marqués par Tc-99m.I. Absorption par le cerveau par transport passif7 M.D. Loberg et al, J. Nucl. Med. 20: pages 1181-1188, 1979. EXEMPLE 1 Préparation du dichlorhydrate'de séléniure de di-'-(N,Ndiméthylainoéthyle) On dissout 0,4 g (3,1 mmoles)d'acide sélénieux dans 25 ml d'eau. On ajoute en petites portions à cette - solution 0,5 g de borohydrure de sodium. Après chauffage de la solution au reflux, on obtient une solution limpide. On ajoute 0,95 g (6,6 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de N,Ndiméthylaminoéthyle et l'on chauffe le mélange au reflux durant une heure. On refroidit ensuite le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on le traite par 0,4 g d'hydroxyde de sodium et l'on extrait avec 30 ml de chloroforme. On sépare la couche chloroformique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre et l'on filtre. On concentre à. sec la solution filtrée et l'on traite le résidu avec 1 ml de HC1 concentré et 20 ml d'éthanol absolu. Après avoir laissé reposer durant 16 heures environ en réfrigérateur, on filtre le précipité et on lave le produit avec 10 ml d'étler de pétrole. On obtient après le séchage 0,52 g du produit (soit un rendement de 50 %) Pour préparer le composé marqué par Se-75, on utilise le même mode opératoire que pour la synthèse du composé inactif ou inerte. On mélange la quantité voulue d'acide sélénieux marqué par Se-75 avec de l'acide sélénieux inerte et l'on effectue la suite des réactions jusqu'à concentration de l'extrait chloroformique. On dissout le résidu de cette concentration dans une quantité voulue de solution saline et l'on filtre la solution à travers un filtre de 0,22 micron pour la stériliser. On a vérifié la pureté radiochimique par chromatographie en couche mince effectuée avec les quatre systèmes de solvants décrits ci- dessus. En se référant maintenant aux graphiques de la figure 1, l'exemple 2 ci-après décrit en détail la dépen- dance, à l'égard du pH, du coefficient de partage de plu- sieurs composés selon la présente invention. En se référant aux figures 2 et 3 et aux tableaux III et IV, l'exemple 3 va décrire en détail la distribution de deux composés choisis, marqués par Se-75, dans divers organes de rats après injec- tion intraveineuse. EXEMPLE 2 La figure 2 montre, en fonction du pH (en abs- cisses) les coefficients de partage (en ordonnées) entre du n-octanol et un milieu aqueux,mesurés pour le séléniure de di-p-(pipéridinoéthyle), le sélénture de di-p-(morpholino- éthyle), le séléniure de di-p-(N,N-isopropylaminoéthyle), le séléniure de di-p-(hexaméthylènaminoéthyle) et le séléniure de di-p-(pyridylméthyle) dans l'intervalle du pH compris entre 6,0 et 8,5, Il ressort facilement d'un examen de la figure 1 que, dans la région comprise entre pH 6,60 et 7,60, l'iodo- antipyrine ne présente pas les variations intéressantes, décrites cidessus, du coefficient de partage en fonction des variations du pH. C'est pourquoi l'iodoantipyrine ne convient pas pour servir à un diagnostic selon la présente invention; La dépendance de son coefficient de partage à l'égard du pH n'est montrée sur la figure 1 qu'à titre comparatif. En raison de sa forte solubilité dans. les lipides, l'iodoantipyrine peut pénétrer dans le tissu cérébral. Mais puisque, dans l'heure qui suit cette pénétration, il n'y a pas de diminution de la solubilité de l'iodoantipyrine dans- les lipides au plus: faible pH du cerveau, l'iodoantipyrine quitte presque complètement le cerveau par diffusion. Ainsi, le compor- tement de l'iodoantipyrine diffère de celui du reste des composés représentés sur la figure 1. La courbe correspondant à chacun de ces composés respectifs mon- tre que le coefficient de partage varie d'au moins 30 % et, pour certains des composés, varie de plusieurs centaines de %, dans l'intervalle de pH compris entre 6,60 et 7,60. Selon la théorie de la présente invention, on s'attend à ce que le séléniure de di-p-(morpholinoéthyle), présentant au pH du sang (7,4) un coefficient de partage supérieur à celui du séléniure de di-p(pipéridinoéthyle) et donc une plus grande solubilité dans les lipides soit plus rapidement absorbé par divers tissus et organes du corps que le séléniure de di-p-(pipéridinoéthyle). Les figures 2 et 3 montrent la concentration relative- (en ordonnées) du sélénïure du di-g(pipéridinoéthyle) marqué par Se-75 (figure 2) et du séléniure de di-3-(morpholino- éthyle) marqué par Se-75 (figure 3) dans des cerveaux de rats à divers intervalles de temps (en abscisses; en heures,puis en jours sur la figure 2; en minutes puis en heures sur la figure 3) après l'injection intravei- neuse au rat d'une dose des composés respectifs. On voit sur la figure 3 et aussi sur le tableau IV que, 2 minutes après une injection intraveineuse du séléniure de di-J3- (morpholinoéthyle) marqué par Se-75, l'absorption par le cerveau du composé radiopharmaceutique atteint une valeur de 3,19 %. Au contraire, on voit sur la figure 2 et le tableau III que le séléniure de di-p(pipéridinoéthyle), qui est moins liposoluble au pH du sang, pénètre plus lentement dans le cerveau et n'atteint qu'une absorp- tion par le cerveau de 1,09 % seulement dans les 2 minutes qui suivent l'injection intraveineuse. Les termes d'absorption, de pourcentage d'absorption ou de pourcentage de dose sont utilisés pour décrire le pour- centage du composé radiopharmaceutique contenu dans un organe ou tissu donné en comparaison de la dose' initiale totale. Les valeurs numériques apparaissant sur les figures 2 et 3 et sur les tableaux III et IV représen- tent de tels pourcentages. Si l'on se réfère à nouveau à la figure 1, on voit facilement que le séléniure de di-p-(morpholino- éthyle) présente à pH 7,4 un coefficient de partage supé- rieur à celui, par exemple, du séléniure de di-p-(pipé- ridinoéthyle), mais que ce dernier montre une plus grande dépendance de ce coefficient de partage à l'égard du pH, notamment dans la gamme comprise entre 6,6 et 7,6. Donc, on s'attend à ce que le séléniure de di-p-(pipéridino- éthyle) soit bien plus efficacement emprisonné dans des organes ou tissus constituant une cible dont les cellules présentent une variation régionale importante du pH. Un examen des figures 2 et 3 et des tableaux III et IV révèle que cela est parfaitement exact. Les figures 2 et 3 montrent, par exemple, que. le pourcentage de dose de séléniure de di-p-(morpholino- éthyle) contenu dans le cerveau diminue bien plus rapi- dement, après une injection intraveineuse, que le pour- centage de dose de séléniure de di-3-pipéridinoéthyle). L'absorption initiale du séléniure de di-7-(morpholino- éthyle) dans le cerveau 'du rat est plus grande que celle du séléniure de di-p-(pipéridinoéthyle),, mais, 2 heures après l'injection intraveineuse, le pourcentage de séléniure de di-f3-(pipéridinoéthyle) contenu dans le cerveau atteint une valeur approximative de crête de 1,63 % alors que le pourcentage de séléniure de:di-_- (morpholinoéthyle) présent dans le cerveau du rat a déjà diminué pour atteindre une valeur de 0,56 % (tableaux III et IV). Les figures 2 et 3 et les tableaux III et IV indiquent également que;6 heures après une injection intraveineuse, le pourcentage de dose de séléniure de di-3(morpholinoéthyle) a déjà. diminué pour atteindre une faible valeur de 0, 10 %. Au contraire, le pourcentage de dose de séléniure de di-P(pipéridinoéthyle) dans le cerveau du rat conserve encore une valeur très importante de 1,18 %, 6 heures après l'injection intraveineuse. Ces données indiquent que l'on peut obtenir, selon la présente inventionles caractéristiques voulues de pénétration et de rétention des composés radiopharmaceu- tiques dans un tissu ou un organe choisi en préparant des composés présentant des corrélations prédéterminées de dépendance du coefficient de partage à l'égard du pH. Les données apparaissant sur les figures 2 et 3 et aussi sur les tableaux III et IV indiquent également que les composés de la présente invention comme, par exem- ple, le séléniure de di-P-(pipéridinoéthyle) et le séléniure de di-p(morpholinoéthyle), sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique. Les études de la distribution des-composés radio- pharmaceutiques de la présente invention dans des-rats, dont les résultats sont reflétés sur les figures 2 et 3 et aux tableaux III et _IV, ont été conduites selon la pratique courante en pharmacologie, et il n'est donc-pas nécessaire de les décrire ici plus en détail. Néanmoins, pour permettre une compréhension complète de la présente invention, l'exemple 3 ci-après décrit brièvement quelques détails expérimentaux de ces études. EXEMPLE 3. A des rats males de souche Spraque-Dawley (220-300 g!, on a injecté par voie intraveineuse (veine fémorale), sous une légère anesthésie l'éther, 0,2 ml d'une solution (0,5 à 2 microCi). A différentes périodes après l'injection, les animaux ont été sacrifiés et les organes intéressants excisés et soumis à un comptage dans un ensemble à tube de comptage. Lepourcentage de dose a été estimé par comparaison des comptages obtenus dans le cas des tissus et de parties aliquotes, convenable- ment diluées,de la matière injectée. Les activités totales dans le sang et les muscles ont été calculées en supposant que le sang représente 7 % et les muscles 40 % du poids du corps. Le tableau III ci-après indique des résultats moyens (moyenne sur 3 rats) du pourcentage de dose que l'on trouve dans un organe, au temps indiqué, après une injection intraveineuse. Cela indique la distribution, dans les organes des rats, du séléniure de di-p-(pipéridi- noéthyle) marqué par du Se-75. TEMPS SANG MUSCLE COEUR POUMONS (2) PANCREAS RATE FOIE REIN CERVEAU 2 min 4,58 7,39 3,04 ,0 0,62 0,51 12,0 7,14 1,09 min 0,87 13,4 0,89 2,83 1,42 1,31 14,3 9,21 1,49 Le tableau IV TABLEAU III 1 h 2 h 4 h 6 h 24 h 3 jours 0,75 0,65 0,59 0,51 16,1 12,0 11,9 11,5 ( nr, rd.a. l r, - 1,92 1 0,85 0,85 1,07 0,84 0,90 1,03 16,6 15,9 4,43 2,89 1,53 1,63 indique le 0,82 0,20 2,81 0,03 0,31 0,08 0,40 m 0,60 - 0,11 - 0,61 0,34 0,10 0,01 16,0 7,66 4,79 1,72 1,53 0,64 0,38 0,12 1,32 1,18 0,91 0,16 pourcentage de dose que l'on trouve dans un organe (moyenne sur 3 à. 6 rats) après une injection intraveineuse de séléniure de di-3- (morpholinoéthyle) marqué par du Se-75, et donc la distribution de ce composé dans les organes. - TABLEAU IV TEMPS SANG MUSCLE COEUR POUMONS (2) PANCREAS RATE FOIE REINS (2) CERVEAU c Moyenne 2 min 5 min 3,13 ,5 0,45 2,77 0,88 0,68 18,3 9,89 3,19* sur 5 É * Moyenne pour E 2,72 ,0 _. 0,87 19,7 7,46 2,80 -1 -1 min 30 min 1 h. 26 2,82 2,61 9,4.14,4 13,E *- 0,22 - 1,79 0.,38 - 23 1,55 - 2,1 23,3 29,9 4,04 - 4,03 4,30 2,23 1,53 1,1 2h 6 h. 24h 2,46 17,7 0,18 0,94 0,25 0,88 21,7 3,42 0,56 0,6.1 0,13 3,43 0,74 - 0,02 - 0,04 -- 0,01 0,19 0,10 4,38 2,15 0,64 0,29 0,10 0,02 échantillons 6 rats En plus des. études,décrites ci-dessus, de la distribution de plusieurs composés de la présente invention dans des organes et tissus de rats, on a également effectué sur des singes rhésus, à l'aide d'un scanner "Cléon 710 ECAT" des études de formation d'imagEnreprésentant le cerveau. EXEMPLE 4 A un singe de 5,3 kg, ayant reçu du "Ketalar" comme sédatif léger, on a injecté 1 microCi de séléniure de di-p-(morpholinoéthyle) (activité spécifique: 1 microCi/mg). minutes plus tard, le singe a été anesthésié par du pento- barbital. En partant du sommet du crane, on a pris une série d'images 'tomographiques à des intervalles d'une demi- minute en gros. La première image a été obtenue 15 minutes après l'injection et diverses images ont été enregistrées jusqu'à 2 heures après l'injection. Chaque image a contenu environ 1 million de coups. A la fin de cette expérimenta- tion, le singe a été sacrifié et le cerveau a été placé pour analyse dans l'appareil d'étalonnage utilisé pour la mesure de la dose injectée. Aucune correction n'a été applim quée pour tenir compte de la variation de forme géométrique entre la seringue et le cerveau du singe. Le poids de ce cerveau était de 84 g. Les résultats des études effectuées sur des singes ont indiqué que la distribution du séléniure de i di-p-(morpholinoéthyle) dans le cerveau du singe ressemble à la distribution observée pour du 2-fluoro-2désoxyglucose marqué par F-18 ou par de l'ammoniac marqué par N-13, avec une absorption du composé radiopharmaceutique plus grande dans la matière grise du cerveau que dans la matière blanche. Il apparaîtra facilement à l'homme de l'art versé en pharmacologie et notamment en médecine nucléaire que les composés de la présente invention peuvent facilement s'appliquer aussi à des études de formation d'images repré- sentant des organes d'êtres humains, en vue d'un diagnostic ou à d'autres fins. En outre, de telles études diagnosti- ques sont facilement capables de révéler le métabolisme de certaines zones du cerveau et certains autres états anormaux comme des tumeurs et des maladies cardiaques. En se fondant sur les enseignements ci-dessus, l'homme de l'art peut, sans expérimentation excessive, appliquer les nouveaux composés radiopharmaceutiques décrits ci-dessus en vue de l'étude et notamment pour le diagnostic de certaines maladies humaines. Il va de soi que, sans sortir du cadre de l'invention, de nombreuses modifications peuvent être appor- tées au détail de la formule de structure des divers composés chimiques radiopharmaceutiques décrits ci-dessus et à leur mise en oeuvre en vue de diverses études et, notamment, en vue de l'étude de processus du métabolisme, de l'éta- blissement d'un diagnostic ou de l'étude de l'évolution de l'état de divers organes de mammifères et notamment des êtres humains. REVENDICATIONS 1. Composé chimique radiopharmaceutique des- tiné à former chez un mammifère, et notamment un être humain, un dépôt dans un organe ou tissu constituant une cible choisie, et dont le pH intracellulaire est inférieur au pH du sang de ce mammifère, le composé étant caracté- risé en ce qu'il comporte un isotope radioactif chimique- ment combiné à au moins un groupe amino; il présente un caractère lipophile suffisamment élevé à pH 7,6 pour per- mettre le passage du composé du sang dans l'organe ou le tissu constituant la cible- et suffisamment faible à un pH de 6,6 pour empêcher un retour rapide du composé de l'or- gane ou du tissu-cible vers le-sang; il présente un pour- centage de fixation par des protéines inférieur à 90 %; il ne possède pas de charge positive nette globale à pH 12 et pas de charge négative nette globale à pH 6; l'iso- tope radioactif étant un isotope émettant des rayons y, -des rayons X ou des positons et au moins 75 % des rayons y émis par cet isotope l'étant à des énergies comprises en- tre 80 et 400 keV, étant bien entendu que le composé ne comporte aucun isotope de l'iode. 2. Composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il présente un caractère lipophile suffisam- ment élevé-à un pH de 7,4 pour lui permettre de passer du sang dans l'organe ou le tissu constituant la cible et suffisamment faible à un pH de 7,0 pour empêcher le retour rapide de ce composé de-l'organe ou tissucible vers le sang. 3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est une base organique faible présentant au moins un pRa compris entre 3,0 et 9,00. 4. Composé selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisé en ce qu'il est une amine ditertiaire ou un sel physiologiquement:acceptable de cette amine, laquelle.comprend au moins un fragment comportant un élément radioactif émettant des rayons y, des rayons X ou des positons. 5. Composé selon la revendication 1, caracté-- risé en ce qu'il comporte un isotope émettant des rayons X dont au moins 75 % sont émis à des énergies comprises en- tre 80 et 300 keV. 6. Composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la période de l'isotope qu'il contient se situe entre 2 minutes et 15 jours. 7. Composé selon la revendication 6, caracté- risé en ce que la période de l'isotope qu'il contient se situe entre 15 minutes et trois jours. 8. Composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que'l'isotope radioactif est choisi parmi le tellure 123m, le technicium 99m, le ruthénium 97, l'étain 117m, le plomb 203, l'indium 111, l'indium 113m, le gallium 67, le gallium 68, le scandium 44 et le sélénium 75. 9. Composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1, 5, 7 et 8, caractérisé en ce qu'il contient au moins deux groupes amino tertiaires et en ce qu'il pré- sente, à pH 7,6, un coefficient de partage entre le n-octa- nol et un milieu aqueux compris entre 0,5 et 50. 10. Composé selon la revendication 9, caracté- risé en ce que son coefficient de partage présente à pH 6,6 une valeur inférieure d'au moins 30 % à la valeur de ce coefficient de partage à pH 7,6. 11. Composé selon la revendication 9, prise avec l'une des revendications 1 et 8, caractérisé en ce que son coefficient de partage est, à pH 6,6, inférieur d'au moins % à la valeur de ce coefficient de partage à pH 7,6. 12. Composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1, 2 et 8, caractérisé en ce qu'il est un séléniure contenant l'isotope Se-75 et au moins un fragment amino tertiaire. 13. Composé selon la revendication 12, caracté- risé en ce qu'il est un séléniure répondant à la formule générale: R3 75Se - Y N (X)m R2 Ldans laquelle R3 est un radical alkyle, aminoalkyle sub- stitué, arylalkyle, cycloalkyle ou arylcycloalkyle ayant 1 à 20 atomes de carbone; Y est un radical alkyle ou cyclo- alkyle divalent ayant 1 à 10 atomes de carbone, m est un nombre entier valant 0 ou 1; lorsque m vaut 1, X peut représenter CH2, O, S ou Se et R1 est un radical alkyle ou arylalkyle mono- ou divalent et R2 est un radical alkyle ou arylalkyle mono- ou divalent; et lorsque m est nul, R est un radical alkyle, arylalkyle, cycloalkyle ou aryl- cycloalkyle et R2 est un radical alkyle, arylalkyle, cyclo- alkyle ou arylcycloalkyle7, ce composé ayant un coefficient de partage entre le n-octanol et un milieu aqueux qui dé- pend nettement du pH du milieu aqueux au moins dans l'in- tervalle de pH compris entre 6,6 et 7,6 et qui, au moins dans cette gamme de pH, augmente avec l'augmentation du pH. 14. Séléniure selon la revendication 13, carac- térisé en ce qu'il est symétrique par rapport à l'atome de Se-75 et en ce qu'il répond donc à la formule: R1 R - (X)m/ N - Y - 75e - Y - N/ (X)m - 2 R2 dans laquelle les symboles Y, R1, R2, m et X ont le sens précité. 15. Séléniure selon la revendication 14, carac- térisé en ce que Y représente -CH2-CH2-; R1 représente -CH2-CH2-; R2 représente -CH2-CH2-; mvaut 1; et X re- présente -CH2-. 16. Séléniure selon la revendication 14, carac- térisé en ce que Y représente -CH2-CH2-; R1 représente -CH2-CH2-; R2 représente -CH2-CH2-; m vaut 1; et X re- présente un atome d'oxygène. 17. Composé selon les revendications 1 et 2, prises ensemble, caractérisé en ce qu'il est notamment des- tiné à un dépôt dans l'un au moins des organes ou tissus suivants d'un mammifère: le cerveau, un tissu présentant *une tumeur, le tissu cardiaque et un abcès.