Brevet FR2474500A1 — publié le 19810731

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale : leurs sels lorsqu'ils existent, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et - soit R2 représente un atome d'hydrogene et R1 représente un radical alcoyle non substitué contenant 5 à 15 atomes de carbone ou un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone substitué (par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone);; - soit R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène,ou bien sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ; - soit R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 drainons contenant ou non un autre bétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. il est entendu que les radicaux alcoyles mentionnés ci-dessus sont à chaine droite ou ramifiée. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations précédentes peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dithioester de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle ou carboxyméthyle. Généralement, on opère avec un excès d'amine de formule générale (II), sans solvant ou dans un solvant organique tel qu'un carbure aromatique, un éther ou un alcool à bas poids moléculaire ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 et 1300C, éventuellement sous pression. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical alcoyle substitué par un radical alcoylamino, la fonction amine de la ou des parties alcoylamino, est avantageusement protégée au préalable par un groupe protecteur labile, puis libérée après réaction sur le dithioester de formule générale (III). Le blocage et le déblocage de la fonction amine peuvent etre effectués par toutes méthodes connues en soi n'affectant pas le reste de la molécule. A titre d'exemple on peut citer : le blocage par un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, suivi d'un déblocage par hydrogénolyse en présence de palladium sur carbone le blocage par un radical t.butoxycarbonyle ou trityle, suivi d'un déblocage par acidolyse en milieu anhydre. Les dithioesters de formule générale (III) peuvent être obtenus par action d'un dérivé organo-lithien sur un (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l'action du sulfure de carbone puis dgun produitde formule générale : R3 Y (v) dans laquelle R3 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un reste mésyloxy ou tosyloxy. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide, additionné généralement d'un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -800 et 4000. Les dérivés organo-lithiens qui conviennent particulièrement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium, ou le phényllithium, en solution dans un solvant inerte comme l'hexane. Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale (IV) peut être obtenu selon l'une des méthodes suivantes 1)par cyclisation au moyen d'une base organique, telle qu'un alcoolate alcalin, d'un dérivé de la pyridine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, en opérant au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'hexaméthylphosphorotriamide ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 250CI Comme base organique, il est particu lièrement avantageux d'utiliser le tertiobutylate de potassium. Le dérivé de la pyridine de formule générale (VI) peut être obtenu par hydrolyse alcaline, de préférence au moyen d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que la soude, d'un sel d'une isothiourée de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, à une température comprise entre 500C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, suivie de l'action d'un produit de formule générale : (CH ) - x (vrai) dans laquelle les symboles X, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, à une température voisine de 200C en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude. il est possible d'isoler intermédiairement le dérive de la pyridine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, provenant de l'hydrolyse alcaline de l'isothiourée de formule générale (VII), puis de faire réagir le produit de formule générale (VIII) en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude. L'isothiourée de formule générale (ViI), sous forme de sel tel que le dichlorhydrate, peut être obtenue par action de la thiourée sur un dérivé de la pyridine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment et X1 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, éventuellement sous forme d'un sel tel qu'un halohydrate, en operant dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) à la température de reflux du mélange réactionnel. Les dérivés de la pyridine de formule générale (X) peuvent être préparés selon la méthode de W. MATHES et H. SCHÜLY, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963). 2) par action d'un produit de formule générale (VOIE) sur un dérivé de la pyridine de formule générale (IX). La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne en présence d'une quantité suffisante d'un dérivé organo-lithien tel qu'un alcoylure de lithium et/ou un di alcoyl ami dure de lithium à une température comprise entre -80 C et -400C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical alcoyle non substitué contenant 5 à 15 atomes de carbone ou un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone substitué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peuvent également etre obtenus par action d'un dérivé orgalithien sur un (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l'action d'un isothiocyanate de formule générale R1 - N = C = S (xI) dans laquelle R1 a la définition correspondante. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide additionné généralement d'un éther tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80 et -400 C. Lorsque R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone substitué par un radical alcoylamino, la fonction amine du radical alcoylamino doit être protégée au préalable, puis libéree après réaction sur le tétrahydrothiophène de formule générale (IV). Le blocage et le déblocage de la fonction amine peuvent être effectués par toutes méthodes connues en soi n'affectant pas le reste de la molécule. Les dérivés organo-lithiens qui conviennent particulièrement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium, le phényllithium ou les dialcool amidures de lithium tels que le diéthylamidure de lithiumet le diisopropylamidure de lithium. Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale (IV) peut être obtenu selon l'une des méthodes exposées précédemment. Les nouveaux produits de formule-gnérale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes connues, telles que cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide puis basique. Les nouveaux produits de formule générale (I) (dans laquelle l'un au moins des symboles R1 et R2 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy ou par un radical aminé) peuvent être transformés le cas échéant en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée ou avec un acide par application des méthodes connues en soi.Ils peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides par réaction avec un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou dans un solvant chloré; les sels métalliques et de bases azotées-peuvent être obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une base azotée sur les produits de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, une cétone, un éther, l'eau le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition lorsqu'ils existent présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes associées à une faible toxicité. Ils manifestent une activité anti-ulcère et anti-sécrétoire remarquable qui a été mise en évidence chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie orale, en-particulier dans la technique de ROSSI et coll., C.R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956) et celle de SHAY et coll., Gastroenterology, 5, 43 (1945). Leur dose toxique, chez la souris, est généralement supérieure à 300 mg/kg par voie orale. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) tels quels ou, le cas échéant, à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que le sel de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux, le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, lysine), et les sels d'addition avec les acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-ss-oxynaphto- ates) ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut etre mise en.pratique. EXEMPLE 1 Un courant de gaz ammoniac anhydre est admis en plongée dans une solution de 25,5 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 360 cm3 d'un mélange d'éther éthylique et d'éthanol anhydres (83-17 eh volumes) pendant 5 heures 45 minutes à une température de 250 C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 heures à la même température puis le gaz ammoniac est de nouveau admis pendant 7 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C. On obtient ainsi une première fraction de produit de 12 g. Le filtrat agité est de nouveau saturé de gaz ammoniac pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 240C.Le mélange est laissé au repos pendant 15 heures à une température voisine de 200C puis de nouveau agité avec admission de gaz ammoniac pendant 6 heures à une température voisine de 240 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (20 uri de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C. Le produit obtenu (5 g) auquel on a ajouté la première fraction de 12 g, est dissous dans 400 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C. Le produit obtenu (14,5 g) est dissous dans 350 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de OOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (îmm de mercure; 0,13 kPa) à 600C. On obtient ainsi 12,8 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 1920 C. Le (pyridyl-2 > 2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 432 crr3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane,maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie à -650C > on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 320 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite, en 18 minutes, une solution de 66 g de (pyridyl72)-2 tétrahydrothiophène dans 320 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation à -650C, on ajoute en 15 minutes 53 g de sulfure de carbone en solution dans 300 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation à -600C, 98,6 g d'iodure de méthyle en solution dans 300 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) sont ajoutés en 30 minutes, à une température voisine de -600C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à cette même température puis pendant 55 minutes en laissant remonter progressivement la température à +15 C. Après addition de 2000 cn3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait en deux lois par 1800 cm3 au total d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques, réunis, sont lavés en 3 fois par óOOO cm au total d'eau distille. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, filtration et concentration à sec, on obtient 145 g d'une huile brune. 135 g de Lette huile sont chromatographiés sur 1100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 6,5 cm de ùianietre. On élue avec 3500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 500 cn3.Les fractions 6 et 7 sont réunies et évaporées à sec ; le résidu obtenu (38 g) est dissous dans 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée,après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 12 cn3 d'oxyde dtisopropyle puis en 2 fois par 24 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 30 g de produit. On en dissout 15 g dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud et conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une tepérature voisine de 0 C. Les cristaux apparus soit séparés jiar filtration, lavés par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis en 2 fois par 20 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (1 nim de mercure i 0,13 kPa) à une température voisine de 200C.On obtient ainsi 12 > 4 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle fondant à 64oC. EXEMPLE 2 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 13,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle, on obtient après filtration une première et une deuxième fraction de 5,8 g et 1,8 g respectivement de produit cristallisé, ainsi que 5,1 g de résidu par concentration à sec du filtrat. Les deux fractions (7,6 g au total) sont réunies et dissoutes dans 140 cm3 d'éthanol bouillant. La solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 5,9 g de produit cristallisé.Le résidu de 5,1 g est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de OOG. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C. On obtient ainsi 2,8 g de produit cristallisé auxquels on ajoute les 5,9 g obtenus précédemment.Le mélange est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 200G. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 500C. On obtient ainsi 7,4 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 1710C. Le (méthyl-6 pyridyl-2) -2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante : En opérant comme décrit dans exemple 1 pour la préparation du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle, mais à partir de 32,8 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène et de 171 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane, on obtient 73,4 g de produit brut que l'on chromatographie sur 700 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,6 cm de diamètre. On élue par 3300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) en recueillant 1 fraction de 1500 cm3 et 6 fractions de 300 cm3. Les fractions 3 à 7 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 400C et le résidu (39,3 g)est dissous dans 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La solution, après refroidissement, est conservée pendant 1 heure à une température voisine de OOC i les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 50 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure i 0,13 kPa) à 500C. On obtient ainsi 30,3 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbo- dithioate-2 de méthyle fondant à 800C. EXEMPLE 3 Une solution de 6,4 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle et de 2,9 g de n-heptylamine dans 75 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux pendant 2 heures 30 minutes. inrn Tnprri,re ~; 2.7 kPa) à à 40 C Le mélange réactionnel est concentre a sec /et le résidu obtenu (8,2 g) auquel sont ajoutés 6,8 g d'un produit préparé dans les mêmes conditisons, est chromatographié sur 150 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre. On élue par 7300 cm3 d'un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes) en recueillant les fractions suivantes d'éluat : fraction 1:600 cm3, fractions 2 à 8 : 250 cm3 chacune, fractions 9 à 47 : 100 cm3 chacune. Les fractions 14 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 mm de mercure ; 0,27 kPa) à une température de 400C. On obtient ainsi 8,3 g de N-n-heptyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 sous la forme d'un liquide jaune limpide [Rf = 0,40 chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)]. EXEMPLE 4 Une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 15 g de n-dodécylamine est chauffée pendant 50 minutes à 110 C. Le mélange réactionnel est chromatographié sur 200 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,7 cm de diamètre. On élue par 1800 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant une fraction de 300 cm3 et 3 fractions de 500 cm3. Les fractions 2 à 4 sont réunies mm mm de mercure ; 2.7 kPa) à 400C et concentrées à sec/; le résidu (14,2 g) est dissous dans 75 cm3 d'éthanol. La solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C. Le produit obtenu (11,5 g) est dissous dans 75 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 350C. On obtient ainsi 10,2 g de N-n-dodécyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 600C. EXEMPLE 5 Une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de benzylamine est chauffée pendant 45 minutes à 1100C. Après concentration à sec du mélange réactionnel on obtient 17,2 g de résidu qui sont chromatographiés sur 150 g de gel de silice contenus dans une colonne de diamètre 3,7 cm. On élue par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthvle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de250 cm3. - '- -- - de mm de mercure ; 2,7 KPa) à 40 C -- Les fractions 3 à 6 sont réunies et concentrées à sec.Le résidu (10,5 g) est dissous dans 50 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 15 heures à une température voisine de SOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 8,1 g de N-benzyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 710 C. EXEMPLE 6 Une solution de 12,8 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle et de 3 g d'éthanolamine dans 150 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux pendant 1 heure 30. minutes. Après 20 mmde mercure ; 2,7 kpa) à 50 C à 500C concentration à sec du mélange réactionnel/,le résidu obtenu (14,8 g) est dissous dans 80 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de OOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 30 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 500C. On obtient ainsi 11,4 g de N-hydroxy-2 éthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 1320C. EXEMPLE 7 Une solution de 15 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène- carbodithioate-2 de méthyle dans 20,7 g de N,N-diméthyle"thylènediamine est chauffée pendant 55 minutes à une température voisine de 1050 C. Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mm de mercure ; 0,27 kPa) à 600C, le résidu obtenu (18,4 g), est dissous dans 70 cm3 d'éthanol et la solution, additionnée de 4 cm3 d'acide méthanesulfonique, est concentrée à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 500C. Le résidu est dissous dans 250 cm3 d'eau distillée et la solution, alcalinisée à pH = 8 par addition de 35 cm3 de solution aqueuse de soude 2 M, est extraite en 3 fois par 450 cm3 au total d'éther éthylique. Les extraits organiques, réunis, sont lavés en 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec (20 mm de mercure 9 2,7 kPa) à 400C. Le résidu (16 g) est chromatographié sur 160 g d'alumine contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre. On élue par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant 1 fraction de 500 cm3 et 10 fractions de 100 cm3. Les fractions 2 à 11 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C. Le résidu (11,6 g) est dissous dans 200 cm3 d'éthanol et la solution, additionnée de 3,8 g d'acide méthanesulfonique, est conservée pendant 2 heures à une température voisine de 200C.Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 550C. On obtient ainsi 7,2 g de méthanesulfonate de N,N-diméthylamino-2 éthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 1380C. EXEMPLE 8 Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de diméthylamine est chauffée progressivement pendant 3 heures 40 minutes en autoclave jusqu'à une température voisine de 1250C. Après refroidissement à une température voisine de 200C, l'autoclave est vidangé et rincé avec 200 cm3 de chlorure de méthylène qui sont ajoutés au mélange réactionnel. La solution est concentrée à sec (20 mm de mercure;2,7 kPa) à 400C.Le résidu obtenu (20,7 g) est dissous dans 50 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de O,Sg de noir décolorant, est fi Itrée à chaud puis conservée après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de OOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C. Le produit obtenu (14,1 g) est dissous dans 45 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température de OOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 450C. On obtient ainsi 11,8 g de N,N-diméthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 1000C. EXEMPLE 9 Une solution de 19 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 280 cm3 de morpholine est maintenue au reflux pendant 2 heures. Après concentration à sec du mélange réaction (2 mm ciTe mercure ; 0.27 kPa) à 900C. ne , on obtient 23 g de résidu que l'on dissout dans 200 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 20 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C. Le produit ainsi obtenu (16,5 g) est dissous dans 145 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de OOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés par 15 cm3 d'éthanol puis par 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 nm de mercure ; 0,13 kPa) à 550C, on obtient 12,5 g de morpholinocarbothioyl-2 (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène fondant à 1390C. EXEMPLE 10 Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de pipéridine est chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 1000 C. Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mm de mercure ; 0,27 kPa) à 600C, on obtient 26,1 g d'huile brune qui sont chromatographiés sur 260 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue successivement par 1250 cm3 de cyclohexane, 1250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (99-1 en volumes), 1250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes), 3250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (97-3 en volumes)et 4250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3.Les fractions 29 à 46 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C. Le produit obtenu (10,5 g) est dissous dans 55 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 20 cm3 au total d'isopropanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 500ça On obtient ainsi 5,4 g de pipéridinocarbothioyl-2 (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène fondant à 900C. EXEMPLE 11 Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 35 cm3 de N-méthylpipérazine est chauffée pendant 1 heure 15 minutes à 1100gui Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mm de mercure ; 0,27 kPa) à 700C, on obtient 26,7 g de résidu, qui sont chromatographiés sur 270 g d'alumine contenus dans une colonne de 3,4 cm de diamètre. On élue par 1900 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 à 14 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa)à 400C. Le résidu (20,4 g) est dissous dans 45 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,4 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de OOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C. On obtient ainsi 5,4 g d'un produit cristallisé et, après concentration à sec du filtrat (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C > un résidu de 13,5 g. Ce dernier est chromatographié sur 135 g d'alumine contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre.On élue successivement par 1000 cm3 de cyclohexane, 200 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (99-1 en volumes), 1800 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes) et 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (96-4 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 13 à 50 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C ; le résidu obtenu (6,2 g) est dissous dans 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, après refroidissement, est conservée pendant 1 heure à une température voisine de OOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 4 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C.Le produit obtenu (1,9 g) auquel on a ajouté la fraction de 5,4 g isolée précédemment, est dissous dans 35 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 10 cl3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 400C. On obtient ainsi 5,3 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbothioyl] -2 (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène fondant à 1240C. La présente invention concerne les médicaments constitués par les produits de formule générale (I) tels quels ou, le cas échéant, sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme de compositions en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (notamment dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces composituions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs fanons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stériluisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également etre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires qui contiennent, outre le produit actif,des des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des ulcères gastrointestinaux. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une fanon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 ... 50 mg - amidon ... 15 mg - silice collordale ... 9,5 mg - stéarate de magnésium ... 0,5 mg REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et - soit R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical alcoyle non substitué contenant 5 à 15 atomes de carbone ou un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone substitué (par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone) - soit R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxyou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ; - soit R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 charnons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que, lorsqu'ils existent, leurs sels d'addition avec les bases azotées, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule géné rale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dithioester de formule générale dans laquelle R est défini comme dans la revendication i et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle ou carboxyméthyle, isole le produit obtenu, puis, le cas échéant, transforme éventuellement le produit en un sel d'addition avec une base azotée, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec un acide. 3 - Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'un composé dans la formule duquel l'un au moins des symboles R1 et R2 représente un radical alcoyle substitué par un radical alcoylamino, caractérisé en ce qu'on fait agir l'amine de formule générale après blocage de ses groupes alcoylamino par un radical protecteur labile.puis, après réaction avec le dithioester, on élimine ledit radical protecteur, isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, dans la formule duquel R est défini comme dans la revendication 1, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical alcoyle non substitué contenant 5 à 15 atomes de carbone ou un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone substitué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir, sur un dérivé du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, un dérivé organo-lithien puis un isothiocyanate de formule générale : : R1 -N=C=S dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, isole le produit obtenu, puis, le cas échéant, transforme éventuellement le produit en un sel d'addition avec une base azotée, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec les acides. 5 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1 éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.