Brevet FR2479823A2 — publié le 19811009

FR 2479823 A2 19811009 FR 8007659 A 19800404 La demande de brevet principal nO 79.11453 a pour objet des dérivés de la 5H-furanone-2 et de la 3H-dihydrofuranone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, ees dérivés répondant à la formule dans laquelle X0 - YO représente l'enchaînement CH-CH2 ou C=CH et RO ddsigne notamment un groupe méthyle. La présente demande de premier certificat d'addition concerne d'autres nouveaux dérivés de la 5H-furanone-2 et de la 3H-dihydrofuranone-2, ayant la meme structure de base que les composés de formule (Io) et possédant la formule suivante dans laquelle X ----- Y représente l'enchaînement CH-CH2 ou l'enchaînement CECH. Comme cela ait le cas pour les dérivées de la 3H-dihydrofuranone-2 décrits dans la demande de brevet principal, les nouveaux dérivés de formule (I) où X ----- Y représente l'enchaînement CH-CH2, possèdent deux atomes de carbone asymétriques et sont donc constitués d'un mélange de quatre diasté réoisomères. Aussi et comme cela était également le cas dans ladite demande de brevet principal, certains de ces dérivés ont été soumis à un traitement chromatographique, ce qui a permis de séparer deux produits répondant en fait à la meme formule, mais chacun correspondant à un couple de diastéréoisomères. Dans la suite de la description et des revendications, les produits isolés de structure "trans" (les moins polaires) seront caractérisds par la lettre A et les produits isolés de structure "cis" (les plus polaires) seront caractérisés par la lettre B, cette stéréochimie ayant été déterminée - d'une part par identification des produits les plus polaires avec les produits obtenus par hydrogénation catalytique des 5H-furanones-2 correspondants, et - d'autre part, par analogie avec les travaux de W. David Ollis et Coll. décrits dans J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 148G. Enfin, et toujours de la même manière que dans la demande de brevet principal, les dérivés de la 3H-dihydrofuranone-2 définis sans autre mention correspondent à un mélange des quatre diastéréoisonères. Compte tenu de ce qui précède, les nouveaux dérivés selon la présente demande répondent à la formule (I) dans laquelle X ----- Y représente - soit l'enchaînement CH-CH2, R1 désignant alors l'un des groupes suivants : chloro-3 fluoro-4 benzyloxy, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy A, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy B, - soit l'enchaînement C=CH, R1 désignant alors le groupe benzyloxy ou le groupe chloro-3 fluoro-4 benzyloxy. Le procédé selonl'invention pour la préparation des dérivés de formule (I) dans laquelle X r=-- Y représente l'enchaînement CH-CH2, consiste à condenser le composé de formule avec le chlorure ou le bromure de chloro-3 fluoro-4 benzyle, au reflux dans un solvant organique tel que l'acétonitrile et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. Le produit résultant peut etre soumis à la chromatographie H.L.P.C., ce qui permet de séparer deux couples de diastéréoisomères. Le composé de formule (II), nouveau, est obtenu par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, en solution dans un solvant organique tel que le méthanol, du composé de formule qui lui aussi est nouveau et est préparé selon un procédé consistant à condenser l'acide de formule avec ltépoxy-1,2 méthoxy-3 propane de formule de préférence a reflux dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne et en présence de naphtalène-lithium et de diéthylamine, et à traiter le produit ainsi obtenu par une solution aqueuse d'un acide tel que l'acide chlorhydrique. Le produit brut résultant est alors dissous dans le benzène et la solution est portée au reflux jusqu'à ce qu'il ne s'élimine plus d'eau.Enfin, le composé obtenu est chromatographié par H.L.P.C. Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle X ----- Y représente l'enchaînement C=CH, consiste å condenser le composé de formule avec l'alcool benzylique ou l'alcool chloro-3 fluoro-4 benzylique, cette condensation étant de préférence effectuée en milieu tétrahydrofuranique, en présence de triphényl phosphine (P03) et de diazadicarboxylate d'éthyle (EtOCO-N=N-COOEt). Le composé de formule (VI), nouveau, est obtenu par débenzoylation et débromhydratation simultanées, au moyen d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, du composé de formule Le composé de formule (VII), également nouveau, est obtenu par traitement par la N-bromosuccinimide (N.B.S.), en présence de peroxyde de benzoyle, en solution dans le tétrachlorure de carbone du composé de formule lui-meme nouveau et obtenu par condensation du composé ae formule (II) avec le chlorure de benzoyle, en milieu tétrahydrofuranique, en présence de triéthylamine. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : para-benzyloxyphényl-3 méthoxy méthyl-5 3H-dihydrofuranone-2 (III) A une solution de 13 g de naphtalène dans 100 ml de T.H.F., on ajoute 1,5 g de lithium, laisse deux heures en contact à température ambiante, puis ajoute 15 g de diéthylamine et agite jusqu'à disparition du lithium. Gn ajoute ensuite une solution de 20 g d'acide parabenzyloxyphénylacétique (iv) dans 30 ml de T.H.F., puis après 30 mn on ajoute lentement une solution de 9 g d'époxy-1,2 méthoxy-3 propane (V) et porte le mélange au reflux pendant-4 heures. Puis on jette le produit de réaction dans un mélange de glace et de soude aqueuse, lave la phase aqueuse par de l'éther isopropylique, l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et dissout le produit brut obtenu dans 100 ml de benzène. On porte la solution au reflux en éliminant l'eau formée, puis refroidit, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant: on obtient 65 % du composé attendu. Point de fusion : 1240 C Formule brute : C 19H2004 Analyse élémentaire C H Calcule () 73,06 6,45 Trouvé (%) 73,02 6,47 Exemple 2 : para-hydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 3E-dihydrofuranone-2 (II) On hydrogénolyse à 300 C pendant 2 heures, sous une pression de 5 bars d'hydrogène une suspension de 43 g de composé (III), obtenu à l'exemple précédent, et de 4,3 g de palladium sur charbon à 10 % dans 700 ml de méthanol. Puis on filtre et évapore le solvant. On obtient 26 g de produit. Rendement : 87 % Point de fusion : 750 C Formule brute : C12H1404 Analyse élémentaire : C H Calculé (%) 64,85 6,35 Trouvé (%) , 64,58 6,69 Exemple 3 : para-(chloro-3 fluoro-4 benzyloxy) phényl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydrofuranone-2 (I) Numéros de code : 18, 18 A et 18 B On porte à reflux pendant 2 heures 30 mn, un mélange de 10 g de composé (II) obtenu à l'exemple précédent, de 4 g de chlorure de chloro-3 fluoro-4 benzyle, et de 19,3 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétonitrile.Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le toluène, filtre, évapore le filtrat, ce qui conduit au composé de numéro de code 18. Ce dernier est chromatographié par H.P.L.C., le mélange d'élution étant le suivant: acétate d'éthyle 60%, n-heptane 40 %. On obtient 2,9 g (18 %) du composé "trans" de numéro de code 18 A (le moins polaire), dont les caractéristiques sont Point de fusion : 70 TO0 C Formule brute :C19H18ClF04 Poids moléculaire : 364,79 Analyse élémentaire C H Calculé (%) 62,55 4,97 Trouvé (%) 62,55 4,84 et 3 g (18 %) du composé "cis" de numéro de code 18 B (le plus polaire) dont les caractéristiques sont Point de fusion : 760 C Formule brute :C19H18ClF04 Poids moléculaire : 364,79 Analyse élémentaire C H Calculé (%j 62,55 4,97 Trouvé (%) 62,81 4,76 Exemple h : (para-benzoyloxy) phényl-3 méthoxyméthyl-5 3W-d hydrofuranone-2 (VIII) A une solution de 1 g de parahydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 3Hdihydrofuranone-2 (II), décrit à l'exemple 2, dans 25 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,3 g de triéthylamine puis 0,7 g de chlorure de benzoyle.Après 20 mn à température ambiante, on filtre,évagore le filtrat, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant, et lave le résidu cristallisé à l'éther. . Rendement : 94 % . Point de fusion : 1080 C Formule brute : C19H1805 . Analyse élémentaire C H Calculé (%) 69,93 Trouvé (%) 69,89 5,68 Exemple 5 : Bromo-3 (p-benzoyloxy) bén 1-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydrofUranone-2 (vil) On porte à reflux pendant 3 heures, une solution de 10g de composé (VIII) obtenu à l'exemple précédent, de 5,4 g de N-Bromosuccinimide et de quelques cristaux de peroxyde de benzoyle dans 350 ml de tétrachlorure de carbone. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 63 % du composé attendu. Point de fusion : 1360 C . Formule brute : C1gH17BrO5 Analyse élémentaire : C H Calculé (%) 56,31 4,23 Trouvé (%) 55,98 Exemple 6 : parahydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 5H-furanone-2 (VI) On porte à reflux pendant 4 heures une solution de 10 g du composé (VII) obtenu à l'exemple précédent dans 125 ml d'une solution méthanolique saturée d'acide chlorhydrique gazeux et 125 ml de méthanol. Puis on évapore, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'éther. Rendement : 67 % . Point de fusion : 1410 C . Formule brute : C12H1204 Analyse élémentaire C H Calculé (%) 65,44 5,49 Trouvé (%) 64,57 5,49 Exemple 7 : para-[(chloro-3 fluoro-4) benzvloxy] phényl-3 mçthoxyméthyl-5 5H-furanone-2 (I) Numéro de code : 19 A une solution, balayée par un courant d'argon et refroidie à 00 C de 3,3 g du composé (VI) obtenu à l'exemple précédentvde 4,3 g de triphénylphosphine et de 2,6 g d'alcool (chloro-3 fluoro-4) benzylique dans 50 ml de T.H.F.on a joute 2,8 g d'Azodicarboxylate d'éthyle (DEADC) en 10 mn.Puis on laisse 30 mn à Oo C puis 90 mn à température ambiante, évapore le solvant, et chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élimination des impuretés par le toluène, on arrête la chromatographie et extrait le produit de la silice par un mélange de chloroforme et de méthanol, On évapore les solvants et recristallise dans l'éther de pétrole. . Rendement : 56 % . Point de fusion : 780 C . Formule brute : C19H16ClF04 . Poids moléculaire : 362,77 . Analyse élémentaire : C H Caclulé (%) 62,90 4,45 Trouvé (%) 62,71 4,32 Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants et par recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 67 % de parabenzyloxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 5H-furanone-2 (I) Numéro de code : 20 . Point de fusion : 540 C . Formule brute : C19H1804 . Poids moléculaire : 310,33 .Analyse élémentaire : C H Calculé (%) 73,53 5,85 Trouvé (%) 73,23 6,04 Exemple 8 code : p-benzyloxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydrofuranone-2 |tteis Numéro de code : 5B On hydrogène à Oo C et sous pression ordinaire, en présence de 0,05 g de palladium sur charbon, une solution de5 g de p-benzyloxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 5H-furanone-2 (I), obtenu à l'exemple 7, dans 50 ml de méthanol anhydre. Après 80 minutes de réaction, on filtre, évapore le filtrat et obtient 90 % de composé "cis" 5B. Exemple 9 On a préparé le p-benzyloxyphényl-3 méthoxyméthyle-5 3H-dihydrofuranone-2, conformément au procédé de l'exemple 3, mais en partant du chlorure de benzyle en lieu et place du chlorure de chloro-3 fluoro-4 benzyle. On chromatographie ensuite ce produit par H.P.L.C. et compare le composé isolé le plus polaire (numéro de code 5B) au composé obtenu à l'exemple 8. On constate qu'ils sont identiques, notamment en chromatographie sur couche mince. On en déduit que le composé le plus polaire est de structure "cis". Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine psychotrope notamment comme inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase. Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants : Test A : Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par GOURET C. et THOMAS J. dans J. Pharmacol. (Paris), (1973), 4, 401. Test B : Potentialisation chez la souris des tremblements généralisés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par GOURET C. et RAYNAUD G. dans J. Pharmacol. (Paris) (1974), 5, 231. Test C : L'activité inhibitrice de la monoamine oxydase est mesurée sur deux homogénats de cerveau de rat à des temps variables après administration par voie orale d'une dose de 5 mg/kg des composés de formule (I). L'activité de type "A" est mesurée en utilisant la sérotonine comme substrat et celle de type "B" en utilisant la phényléthylamine, selon les protocoles décrits par R.J. WURTMAN et J. AXELROD dans J. Biol. Chem. 241, 2301, (1966) et J.A. ROTH et C.N. GILLIS dans Mol. Pharmacol. 28-35, (1975). Les résultats dans ces trois tests obtenus avec les composés de formule (I) ainsi que ceux obtenus avec des substances témoins sont rassemblés dans les tableaux I et II suivants. TABLEAU I (Test A - Test B) Toxicité aigüe Test A Test B Composé DL 50 (mg/kg/p.o.) DE 50 (mg/kg/p.o.) DE 50 (mg/kg/p.o.) testé (souris) 18 A ~ 23 16 18 B > 2000 5,4 3,1 19 > 2000 2,1 20 > 2000 4,4 4 Tranylcypromine 58 1,55 1,37 Nialamide 1100 4,5 5,2 Déprényl 520 9 3 Pargyline 480 34 48 TABLEAU II (Test C) Activité IMAO "A" Actiité IMAC "B" Dose Composé testé Dose (mg/kg/p.o.) Max. Après Après Max. Après t-.pres 8 h. 24 h. 8 h. 24 h. 18 A 5 21 11 5 80 58 16 18 B " 62 21 2 9C 70 12 19 " 72 49 16 97 92 48 Nialamide 5 INACTIF INACTIF Tranycypromine " 88 1 65 67 100 76 84 Déprényl " 10 O 85 71 63 Pargyline " 8 6 7 72 72 70 Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux I et II, l'écart entre les doses toxiques et les doses aetives permet l'erplci en thérapeutique des composés de formule I en- tant qu'inhibiteurs de la monoamine oxydase, ces composés seront employés notamment comme antidépresseurs et dans les pathologies cérébrales déficitaires de la sénescence. Ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, à une posologie pouvant aller jusqu'à 500 mg/jour n moyenne de principe actif, ou sous forme de soluté injectable à une posologie pouvant aller jusqu'à 50 mg/jour de principe actif ; le solvant utilisé est constitué -par des mélanges binaires et ternaires contenant par Exemple de l'eau, du propylène glycol, du polyéthylène glycol 300 ou 400, ou tout autre solvant physiologique, les proportions relatives des différents constituants étant ajustées en fonction de la dose administrée. Enfin, il est à noter que lesdits comprimés, dragées, gélules et solutions injectables peuvent contenir un ou plusieurs composés de formule (I) selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de la 5H-furanone-2 et de la 3H-dihydrofuranone -2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle X ----- Y représente - soit l'enchaînement CH-CH2, R1 désignant alors l'un des groupes suivants : chloro-3 fluoro-4 benzyloxy, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy A, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy B, - soit l'enchaînement C=CH, R1 désignant alors le groupe benzyloxy ou le groupe chloro-3 fluoro-4 benzyloxy. 2. A titre de médicaments, notamment pour le traitement des dépressions endogènes et exogènes, les dérivés de formule (I) selon la revendication 1. 3. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon la revendication 1. 4. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) dans laquelle X ----- Y représente l'enchaînement CH-CH2, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule : avec le chlorure ou le bromure de chloro-3 fluoro-4 benzoyle. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la condensation est effectuée dans un solvant organique tel que l'acétonitrile et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ee que le composé de formule (II) est obtenu par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, du 7. Procédé selon la revendication c, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est obtenu en condensant l'acide de formule : avec l'époxy-1,2 méthoxy-3 propane de formule : le produit obtenu étant ensuite traité par une solution aqueuse d'un acide tel que l'acide chlorhydrique. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X ----- Y représente l'enchaînement C=CH, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule : avec l'alcool benzylique ou l'alcool chloro-3 fluoro-4 benzylique. 9. Procédé selon revendication 8, caractérisé en ce que la condensation est effectuée dansun solvant organique tel que le tétrahydrofuranne et en présence de triphényl phosphine (P#3) et de diazadicarboxylate d'éthyle. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est obtenu par débenzoylation et débromhydratation simultanées, au moyen d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, du composé de formule : 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu par traitement de la N-bromosuccinimide (N.B.S.) , en présence de peroxyde de benzoyle du composé de formule 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé de formule (VIII) est obtenu par condensation du composé de formule (II) avec le chlorure de benzoyle, en présence de triéthylamine. 13. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formules (II), (III), (VI), (VII) et (vIII).