Brevet FR2486074A1 — publié le 19820108

Dérivés de- fluorophénacyl-amine et leur application en thérapeu- tique. La présente invention a trait, en tant que produits industriels nouveaux, à des dérivés de fluoro- phénacyl-amine. Elle concerne également leur application en thérapeutique. Dans ce qui suit par dérivés de fluoro- phenacyl-amine on entend non seulement des composes présentant un groupe fluorophénacyle de formule F - C6H - CO - CH2 - mais encore un groupe ú-hydroxy-fluorophénéthyle de formule F - C6H4 - CHOH - CH2 - qui dérive du précédent par r - duction de la fonction carbonyle en fonction alcool. Des dérivés. de 2-amino-l-(halogénophényl)-l-éthanol ont été proposés comme antidiurétiques dans le brevet français No 1 503 517. Or il convient de remarquer que ce brevet français ne décrit les dérivés 1-(fluorophényl) ni leur action sur le ST.C. On sait que l'isoprokérénol tou 1-(3,4- dihydroxyphényl)-2-isopropylamino-1-éthanol/ est une substance qui est utile sur le plan sympathomietique et bronchodilatatelur, mais qui présente au niveau - cardiovasculaire des effets secondaires néfasteso Pour pallier ces effets secondaires néfastes, on sait que dans le passé on a proposé plusieurs so- lutions techniques selon lesquelles on modifiait la séquence C6H5-CHOHCH2-N la demande de brevet européen publiée No. 2638/. Selon l'invention on préconise une nouvelle solution technique qui consiste à introduire un atome de fluor sur le noyau phényle. Plus précisément on propose ici en tant que produit industriel nouveau un dérivé de fluorophénacyl- amirne répondant à la formule générale "u A- C- 2 -I NH R (I3 ou A représeriLe CO ou CJ710H et R est CH(CH3)2 ou C(C13)3. ledit dérivé étant caractérise en ce qu'il est choisi pariné lensembile constitué par les -(4-fuorophénacyl)-isopropyaine, N-(2-fluorophénacyl)-teirtiobutylàamiLeD I - (2-fluorophnyl)- 2- tertiobutylemino-j-thanol et leurs sels d'addition. Par sels d'additionr on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, et les sels d'ammoniuml quaternaireo Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule I, or. peut notarlent citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, p-tolunesulfonique et méthanesulfonique, Parmi les aomposes permettait d'obtenir des sels ammoniium, n peut citer notamment ICH3 et C1CH3o Les sels d'addition d'acides sont les sels préférés. Les dérivés de fluorophénacyl-amine de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé de préparation que l'on préconise consiste 1 ) à obtenir un composé "carbonyle" (A = CO) par réaction d'un bromure de fluorophéna- cyle de formule O CO-CH2-Br (II) F avec une amine de formule H2NR (III) (o R est défini commle ci-dessus), au reflux pendant au moins 1 heure dans un O10 alcool, le méthanol de préférence, puis 2 ) le cas échéant, à obtenir un composé "alcool" (A = CHOH) en réduisant le dérivé carbonyle correspondant, notamment au moyen de NaBH4. Les composés selon l'invention sont tous actifs sur le SNC, certains d'entre eux ont en outre des effets cardiovasculaires intéressants. Ils agissent en parti- culier sur le SNC en tant qu'agents sédatifs, anti- dépresseurs et antiagressifs, et sont indiqués dans le traitement des dépressions. Selon l'invention on préconise une compo- sition thérapeutique, utile notamment dans le traite- ment des dépressions, caractérisée en ce qu'elle ren- ferme, en association avec un excipientphysiologique- ment acceptable, au moins un dérivé de fluorophénacyl- amine selon l'invention ou l'un de ses sels -d'addition non toxiques, l'ingrédient actif étant bien entendu ad- ministré à une dose pharmaceutiquement efficace. On a donné ci-après quelques exemples de préparation nullement limitatifs mais à titre d'illustra- tion. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de N- (4-fluorophénacyl)- isopropylamine. CH3 F- y CO - CH2- NH- CH,HC1 CH3 (Exemple 1; numéro de code: CRL 40727) On coule goutte à goutte, 25 ml de brome dans une solution, refroidie par un bain de glace, de 69 g (0,5 mole)de parafluoroacétophénone dans 100 ml d'acide acétique. On agite une heure et on é- vapore à sec. On reprend le résidupar 100 ml de méthanol et on coule la solution ainsi obtenue dans une solution de 210 ml d'isopropylamine dans ml de méthanol. On porte à reflux 2 heures. On évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau, on extrait la base libre du produit attendu par l' acétate d'éthyle, sèche le solvant et précipite le chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique. Par re- cristallisation dans le mélange acétone-méthanol(l:l) v/v on obtient 17,2 g (rendement: 14,8%) de CRL 40727. F = 207 C (avec décomposition). f % N mesuré = 6,01 %O Analyse % N théorique= 6,04 ' PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de N-(2-fluorophénacyl)- tertiobutylamine.o CH3 O-CH2-NH- C- CH3,HCl 2 I F CH3 (Exemple 2; numéro de code: CRL 40828) On dissout 50 g (0,362 mole) d'orthofluoro- acétophénone dans 75 ml d'acide acétique. On refroidit par un bain de glace et on coule, goutte à goutte 18,1 ml de brome. On laisse en contact 1 heure, évapore à. sec, et reprend le résida par 100 ml de méthanol. On coule la solution ainsi obtenue dans uine solution de 132 g de tertiobutylamine dans 100 ml de méthanolG On porte à reflux i heures évapore à sec, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther et précipite le chlorhydrate attendu par l'éthanol chlorhydrique. Parrecristallisation dans le mélange acétone-é';hanol (l:l)v/v on obtient 18 g (rendement = 20%) de CRL 40828o F = 2400C (avec décomposition) t% N mesuré = 5,74% Analyse %5' N théorique = 5,70% PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de 1-(2-fluorophényl)-2- _ _ _._._____ -- - - - - --- -- -- - - - - - - -- -- -- --_ _ _ _ tertiobutylamino- l-éthanolo / \ CHOH-CH2-NH-C(CH3)3, HC1 F (Exemple 3; numéro de code: CRL 40827) On dissout 0,04 mole de N-(2-fluorophénacyl)- tertiobutylamine (base libre du CRL 40828) dans 120 ml de méthanol. On refroidit à -5 C et ajoute 3g de borohydrure de sodium. On laisse en contact pendant 1 heure. On détruit l'excès de NaBH4 restant dans le milieu réactionnel au moyen de 5 ml d'acide acétique, puis on évapore à sec. On reprend le résidu d'évapora- tion avec de l'eau, ajuste à pH Il au moyen de NaOH, extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau et sèche ladite phase éthérée sur J4gSO40 Après filtration, on précipite le chlorhydrate attendu au moyen d9téhanol chlorhydrique0 Par recristallisation dans le mélange ac6tone=6thanol ( 1: 1) v/v on obtient 8 g (rendement = 80%) de CRL 4O0270 F = 180,5 Co A. nalyse O?/ N mesuré = 5,60%9' al ys:e i; 4 % N thorique= 5,65% On a résuïne ci-après les essais qui ont été entrepris avec les produits prréfr6s selon 1 invent i n. A) Essais relatifs au CGRL 4O727 (exemple l} 1 ) Toxicité La dose maximale non-mortelle, DL 0, est superieure a 128 %g/kg et inférieure a 256 rmg/ kg, chez la sG-urise 2 ) Action sur le SNC Le CRL 40727 présente un certain nombre d'effets de type sédatifs à savoir: - sedation et hyporéactivité chez le. souris, - hypomotilité et diminution de 1eagressivité chez la souris, - hypothermie et potentialisation des effets hypothermisants de leapomorphine loxo- tremorine et la réserpine, - antagonisme mod6rA des stéréotypies amphé- taminiqueso 3 ) Action sur le système cardiovasculaireo a) par voie intraveineuse Deux chiens reçoivent le CRL 40 727 par voie intra- veineuse, en perfusion de 6 minutes, aux doses successi- ves de O, 1 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg,5 mg/kg, 10 mg/kg et 20 mg/kg. On mesure leur pression artérielle, leur fréquence cardiaque, leur débit fémoral, leur tempé- rature rectale. On observe la coloration de la peau et la coloration de la bile recueillie par cathétérisme du cholédoque après ligature du cystique. On observe que le CRL 40 727 augmente le dé- bit fémoral à partir de la dose de 1 mg/kg;!effet augmente avec la dose, jusqu'à 10 mg/kg, dose pour la- quelle on atteint + 140%. A partir de 5 mg/kg, la pression artérielle différentielle augmente; les pressions artérielles diastolique et moyenne diminuent à partir de 10 et respectivement 20 mg/kg. Lafréquence cardiaque n'est pas nettement modifiée. La peau devient rose à partir de 2,5 à 10 mg/kg. Le liquidebiliaire reste jaune; la tempé- rature rectale n'est pas modifiée. La tachycardie à l'isoprénaline est diminuée, la fréquence cardiaque passe en moyenne à 182 battements/ mn après 10 mg/kg, alors qu'elle atteignait 215 battements/mn en témoin; l'hypotension n'est pas modi- fiée. Une expérience complémentaire a été entre- prise: un chien reçoit une dose supplémentaire de 40 mg/kg IoV. de CRL 40 727, et on observe une hypotension plus importante qu'à la dose précédente, le liquide biliaire restant jaune; l'autre chien reçoit un produit de référence, le chlorhydrate de (2,4,6-triméthoxy- phényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone - qui est décrit dans le brevet britannique No. 1325192, a pour numéro de code LL 1656 et est commercialisé sous la désignation de FONZYLANE- à la dose de 6 mg/kg I.V., et on observe que le débit fémoral n'augmente pas plus qu'avec la dose de 10 mg/kg de CRL 40727 b) par voie intraduodénale Trois chiens reçoivent le CRL 40 727 par voie intraduodénale aux doses successives de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg. On mesure les mêmes paramètres que ci-dessus. On observe ce qui suit. Le CRL 40 727 augmente nettement le débit fémoral à partir de la dose de 2,5 à 5mg/kg; l'effet n'augmente que peu avec la dose. A partir de 10 mg/lg,. une action hypotensive se manifeste. La peau rosit très légèrement à partir de 2,5mg/kg. Le liquidebiliaire restejaune. La température rectale n'est pas modifiée. La tachycardie à l'isoprénaline est diminuée. La fréquence cardiaque passe, en moyenne à 165 battements/mn après 10 mg/kg de CRL 40 727, alors qu'elle atteignait 220 battements/mn en témoin. L'hypotension n'est pas modifiée. Des essais complémentaires ont été entrepris: un chien reçoit une dose supplémentaire de 20 mg/kg - I.D. On observe une action hypotensive plus importante, sans effet vasodilatateur supplémentaire. Le m9me résultat est obtenu sur un autre chien auquel sont injectés 5 mg/kg IV de CRL 40 727 en fin d'essai. De plus le LL 1656 injecté ensuite par voie intraveineuse, à la dose de 6 mg/kg, n'entraâne pas de vasodilatation supplémentaire. En conclusion, les résultats obtenus par voie intraveineuse et par voie intraduodénale sont difficile- ment comparables, l'hypotension ne survenant chez les chiens traités par voie intraveineuse qu'à partir de mg/kg, alors qu'elle apparaît avec la même intensité chez les chiens traités par voie intraduodénale à 10 mg/kg. L'actionvasodilatatrice du CRL 40 727 est peut-être due à une actions; aucune action+ n'est observée (pas de tachycardie), aucune bradycardie; par contre, l'action tachycardisante de l'isoprotérénol est diminuée. De plus on note que le liquide biliaire reste jaune, même après la dose cumulée de 38,5 mg/kg I.V. B) Essais relatifs au CRL 40 827 (exemple 3) - *. Le CRL 40 827, en solution dans de l'eau distillée, a été administré par voie intrapéri- ton6ale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris m le et un volume de 5 ml/kg chez le rat mâle. 1 0) Toxicité La dose maximale non-mortelle, DL-O, est supé- rieure à 64 mg/kg et inf6rieure à 128 mg/klg chez la souris mâle. 2 ) Action sur le SNC Interaction avec 1' apormorphine a) souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 827 une demi-heure avant l1injection souscutanée d'apomorphine, à la dose de 1 ou 16 mg/kg, On observe qu'aux doses de 0,5 mg/kg et 2 mg/kg et surtout 8 et 32 mng/kg, le CRL 40 727 s'oppose nettement à l'action hypothermisante de la forte dose d'apomorphine mais ne modifie pas le comportement de verticalisation et les stér6otypies. b) rat Le CRLI 40 827 est administre à des lots de 6 rats une demi-heure avant l'injection sous- cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On observe que le CRL 40 827 laisse inchangées les stér6otypies in- duites par l'apomorphine chez le rat. Interaction avec l'tamphétamine L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrap6ériton6ale à des lots de 6 rats, une demi- heure après l'administration de CRL 40 827. On note que, à l'exception de la diminution isolée de l'index de stéréotypies, observée à la dose de 4 mg/kg, le CRL 40 827 ne modifie pas les stéréotypies amphétaminiques. Interaction avec la r6serpine Quatre heures après l'injection intrapérito:- néale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40 827o On constate que dès la dose de 0,5 mg/kg le CRL 40 827 combat nettement l'hypother- mie r6serpinique sans modifier le ptosis. Interaction avec 1 t oxotra morine Le CRL 40 -27 est administré à des lots de 6 souris.e dsmiiheure avant leinjection intraperitoné- aie de 0,5. g/kg d oxotrmorine, n osere que dès la dose de 0.5 mg/kg, le CRLI 40 827 antagonise 11action hy-pothermisante de loxotérmorine; cet effet est très net 32 img/kgo iDe plus le CRL 40 U27 ne modifie pas 1 intensitéA des tremblemlents provoqués par 1; oxotxrg- morine. Lnfin le CRL 40 827 laisse inchangés les signes de st imnulationcholinergique pé.iphérique qui apparaissent après admiinistration d oxotrémorine Action sur le test des quatre plaques, la traction et 1' électrochoc. Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 5lu!e demi-heure apres 17administration de CRL 827. TLe CRL 40 827 n'entraàne pas d'augmentation du nombre de passages punis; il ne provoque pas d'in- capacité motrice majeure et, & forte dose, sroppose 2G aux. effets convulsivants de lélectrochoco Action str la motilité spontanée Une demiheure après avoir reçu le CRI 40 827, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes, On observe que le CRL 40 827 ne modifie pratiquement pas l'activité motrice spontanée de la souris. Action sur l'agressivité intergroupes. Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40 827. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nom- bre de combats qui surviennent en 10 minutes. Aux doses utilisées (8 et 32 mg/kg) on observe que le CRL 40 827 il entraîne une suppression des épisodes agressifs. Action vis-à-vis de quelques comportements perturbés par divers agents a) Motilité réduite par habituation a l'en- ceinte Après 18 heures de séjour dans les acti- mètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 40 827. Elles sont aussit8t replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. A la forte dose (34 mg/kg), le CRL 40 827 semble provoquer une reprise modérée de l'activité motrice. b) Motilité réduite par agression hypoxique Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40 827, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont sou- mises à une anoxie hypobare aigue (dépression de 600 mm Hg en 90 secondes, détente de 45 secondes), puis elles sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On note que le CRL 40 827 n'entraîne pas d'amélioration de la récu- pération motrice chez les souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. c) Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 827 une demi-heure avant l'administration intra- péritonéale de 34 mg/kg de Triiodoéthylate de Gallamine. A la plus forte dose (34 mg/kg) le CRL 4o0 827 empêche l'apparition des convulsions et de la mort chez 40% des animaux. Conclusion L'antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine ou l'oxotrémorine permet de prévoir une activité du type antidépresseur pour le CRL 40 827. Ces antagonismes étant observés en l'absence d'effet anticholinergique, le CRL 40 827 se différencie donc des imipraminiques. D'tautre part, l'absence d'antagonisme du ptosis r6serpinique, et de stimulation motrice avec stéréotypies permet de distinguer le CRL 40 827 des IM O et respectivement des amphétaminiques. En bref, il y a de forte pr6somption que le CRL 40 827 se comporte comme les stimulants adrénergiques. Par ailleurs, le CRL 40 827 exerce unique- ment, à forte dose, des effets anticonvulsivants et diminue l'agressivité intergroupes chez la souris. Enfin en clinique on a obtenu de bons résultats avec le CRL 40 727 et CRL 40 827 dans le domaine psychotrope en tant qu'agents s6datifs et antidépresseurs. En particulier le CRL 40 727 a donné de bons résultats chez l'homme après avoir ét6 adminis- tré sous forme de comprimés ou de gélules renfermant chacun 5 mg de principe actif, à raison de 3 comprimés ou gelules par jour. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé appartenant à la famille des dérivés de fluorophénacylamine répondant à la formule générale X x_ j>-A - CH2 - NH - R (I) F o A représente CO ou CHOH, et R est CH(CH3)2 ou C(CH3)3, ledit composé étant caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les N(4-fluorophénacyl)-isopropylamine, N-(2-fluorophénacyl)-tertiobutylamine, 1-(2-fluorophényl)-2- tertiobutylamino-l-éthanol et leurs sels d'addition. 2. N-(4-fluorophénacyl)-isopropylamine et ses sels d'addition. 3. N-(2fluorophénacyl)-tertiobutylamine et ses sels d'addition. 4. 1-(2-fluorophényl)-2-tertiobutylamino-l- éthanol et ses sels d'addition. 5. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de fluorophénacyl-amine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 o l'un de ses sels d'addition non toxiques.