Brevet FR2484252A1 — publié le 19811218

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de solutions aqueuses de composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau et éventuellement pour influencer la durée d'action de telles solutions. Une grande partie des composés organiques biologiquement actifs est insoluble ou peu soluble dans liteau. Cette circonstance rend également impossible l'utilisation de composés organiques dans les préparations injectables. Dans les cas ou les composés organiques biologiquement actifs à utiliser possèdent des groupes acides ou basiques, par exemple des groupes carboxyle, acide sulfonique, amino primaires, secondai- res ou tertiaires, la possibilité de salification offre une solution plus ou moins acceptable de ce problème. Cependant des difficultés apparaissent souvent de par l'acidité ou la basicité insuffisante des groupes utilisés pour la salification ou à cause de la stabilité insuffisante de la molécule amenée sous forme ionique. Dans le premier cas la solution aqueuse montre une réaction s'écartant de la neutralité recherchée, cependant que dans le dernier cas la stabilité de la solution diminue fortement. Souvent la salification a également une influence négative sur la vitesse de transport de la substance active dans les tissus, Cette circonstance aboutit par exemple dans le cas des agents d'anesthésie locale au résultat selon lequel on ne peut obtenir l'effet désiré qu'avec une surdose de substance active, ce qui cependant pourrait faire apparaître dans une plus grande mesure les effets secondaires de la substance active, ou bien il faut empêcher toute migration indésirable de la substance active à l'aide de substances actives supplémentaires, par exemple de vasoconstric- teurs, ce qui pourrait alors faire apparaître de nou veaux effets secondaires.Mais dans de nombreux cas il ne peut aucunement être question de tels procédés, étant donné que de nombreux composés organiques bìologique- ment actifs, comme par exemple la plupart des stéroïdes ne possèdent pas de groupes appropriés à la salification0 Dans de tels composes on s'efforce d'obtenir une solubilité dans liteau de la substance active en estérifiant le composé avec des acides carboxyliques organiques dibasiques puis en transformant de manière classique en un sel le groupe carboxyle libre. Ce procédé n'est cependant applicable que dans une mesure limitée, et peut éventuellement aussi avoir des conséquences négatives sur les substances actives.Les substances actives pour lesquelles les procédés ci-dessus ne sont pas applicables, comme par exemple les vitamines solubles dans les graisses, peuvent être administrées par voie parentérale sous forme de solutions huileuses. On sait cependant généralement que l'on peut provoquer par des injections huileuses des modifications dommageables des tissus à l'endroit de l'administration. Sur la base des développements qui précèdent, on peut dire à bon droit qu'on ne connaît pas jusqu'ici de procédé satisfaisant et généralement applicable pour préparer des solutions aqueuses de composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau. Dans le domaine de la thérapeutique on s'efforce depuis longtemps de pouvoir administrer des substances actives liposolubles sous forme de préparations contenant la substance active en solution aqueuse. La substance active est effectivement mieux résorbée à partir de solutions aqueuses et lton peut également éviter de cette manière les effets secondaires causés par les supports huileux. On a maintenant trouvé de façon surprenante que l'on peut préparer des solutions aqueusessbles, intéressantes à utiliser en thérapeutique, de composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau en dissolvant les composés organiques peu solubles ou difficilement solubles dans l'eau mentionnés dans des solutions aqueuses de 1 à 8 moles (calculées pour une mole de composé à dissoudre) de diméthyl-P-cyclodextrine avec un degré moyen de substitution de 14. On sait généralement -que lorsqu'on dissout dans une solution aqueuse de cyclodextrine une autre substance, dont les molécules sont au moins partiellement apolaires et que lorsque le diamètre de ces molécules ou de l'une de leurs channes latérales n'est pas plus grand que le diamètre des cavités de la molécule de cyclodextrine, cette fraction moléculaire apolaire difficilement hydratable présente une tendance à s'insé- rer dans les cavité de la cyclodextrine également apolaires. C'est une propriété caractéristique des complexes d'inclusion formés de cette manière qu'ils sont nettement beaucoup plus difficilement solubles dans liteau que la cyclodextrine libre elle-même, Berichte, qo, 2561-2573 (1957)). Mais étant donné que la Chem. elle-meme ne présente à la température ambiante qu'une solubilité dans l'eau de 1,8 g/ 100 ml, les complexes d'inclusion formés de la manière indiquée ci-dessus se séparent des solutions aqueuses de ss-cyclodextrine surtout sous forme cristalline. Ain Si on ne peut utiliser les complexes d'inclusion de ce genre formés avec la ss-cyclodextrine dans les préparations injectables à cause de leur mauvaise solubilité dans l'eau.Certes les cyclodextrines ne provoquent lorsqu'elles sont administrées oralement aucune mani festation toxique, mais lorsqu'elles sont administrées par voie intrapéritonéale, intraveineuse, intranuscu- laire ou sous-cutanée, des effets nocifs sur le rein peuvent apparaître dans certains cas (Amer. J. Pathol., 83, 367 (1976). La présente invention vient de la découverte selon laquelle les ss-cyclodextrines partiellement mthylées présentent une solubilité plus forte d'environ deux ordres de grandeur que la ss-cyclodextrine non substituée, ces dérivés patiellement méthylés de la ss-cyclodextrine étant également capables de former des complexes d'inclusion cristalline (cf. Carbohydrate Research, 76, 59 (1979)) et cela selon des principes analogues à ce qui se produit avec la ss-cyclodextrine non substituée (Advances in Catalysis, 22, 209 (1973)). Sous l'expression de "ss-cyclodextrines partiel ement méthylées" il faut comprendre les dérivés méthylés de la ss-cyclodextrine dans lesquels chaque molécule de cyclodextrine est substituée par 1 a' 20 groupes méthyle. Dans cette série de dérivés partiellement méthylés il faut souligner particulièrement le dérivé monométhyle contenant en moyenne groupes méthyle par molécule de cyclodextrine et le dérivé diméthyle contenant en moyenne 14 groupes méthyle. Généralement ces déruvés partiellement méthylés de la (3-cyclodextrine peuvent être régulièrement caractérisés par le degré de substitution par rapport aux groupes méthyle. On a déjà décrit de nombreux procédés de préparation de dérivés méthylés de la cyclodextrine. Pour la méthylation complète de l'&alpha;-céyclodextrine on a utilisé le procédé de méthylation de B-uskat (dans l'ammoniaque, en présence de potassium métallique), par lequel on a obtenu en une seule étape l'hexakis (2,3,6-tri-O-méthyl)-&alpha;-cyclodextine cristalline (Berichte, 69, 2041 (1936)). Dans le cas de la -cyclo- dextrine on n'a pu obtenir selon le même procédé qu' après 18 répétitions le dérivé entièrement méthylé contenant 21 groupes méthyle.Selon une forme particulière du procédé de méthylation de Kuhn (avec l'iodure de méthyle dans le diméthylformamide, en présence d'oxyde de baryum) on a pu méthyler entièrement aussi bien l'a- que la P-cyclodextrine (Tetrahedron, 24, 803 (1968)), La même référence décrit également une autre variante du procédé de méthylation de Euhn (avec le sulfate de diméthyle dans un mélange 1:1 de diméthylformamide et de diméthylsulfoxyde, en présence d'oxyde de baryum et d'hydroxyde de baryum) ; selon ce procédé on prépare la hexakis- (2,6-di-O-méthyl)-&alpha;-cyclodextrine cristalline et la heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclo- dextrine. Pour préparer les dérivés monométhyle des cyclodextrine, à savoir l'heptakis-(3-O-méthyl-sscyclodextrine et l'heptakis-(2-O-méthyl)-ss-cyclodextrine on a décrit diverses synthèses complètes en plusieurs étapes (Båoorg. hem., i, 121 (1Q76) ; Stärke, 28, 226 (1976) ; Stärke, 26, 111 (1974)), dont le trait caractéris tique commun tient à ce que les atomes de carbone qui ne doivent pas être méthylés sont protégés par des substitutions appropriées, et/ou à ce que la réaction de méthylation se déroule de façon sélective dans des solvants organiques, en présence de sels de baryum. Après la méthylation on ne peut obtenir les dérivés s monométhyle désirés qutaprès libération des atomes de carbone protégés pendant la méthylation. Les procédés décrits ci-dessus servent à examiner la substituabilité et les possibilités de substitution partielle sélective des cyclodextrines sous forme d'oligosaccharides spéciaux (cycliques) La réa lisation d'une substitution sélective offre la plupart du temps (et aussi dans le cas présent) des problèmes nettement plus difficiles que la préparation des produits persubstitués. Dans la préparation de l'ensemble des dérivés de cyclodextrine partiellement méthylés ou perméthylés connus d'après la littérature on effectue la méthylation dans des solvants organiques, et dans tous les cas où lton prévoyait d'éviter la substitution du groupe hydroxyle en position 3, on utilise des sels de baryum dans des solvants organique s pour garantir la sélectivité de la substitution. La préparation des dérivés triméthyle ou de différents dérivés monométhyle recherchée n'a actuellement qu'un intérêt théorique étant donné qu'en ce qui concerne leurs propriétés de formation de complexes, on n'a examiné jusqu'ici que ltheptakis-(2,6-di-0-méthyl)- ss-cyclodextrine (Carbohydrate Research, 76, 59 (1979)). L'ensemble des ss-cyclodextrines méthylées de ce type, qui portent en moyenne 14 groupes methyle sur les divers noyaux cyclodextrine appartiennent aux diméthyl-ss-cyclodextrines ayant un degré moyen de substitution de 14 utilisable pour dissoudre les composés organiques biologiquement actifs dans le procédé selon l'invention0 Ce produit peut également être une substance homogène constituée de molécules semblables et non empêchées, que l'on peut obtenir par fractionnement du mélange de produits obtenu dans la réaction de méthylation, mais peut aussi être un produit mixte constitué de noyaux cyclodextrine méthylés à divers degrés ; il faut seulement que l'indice moyen de substitution des noyaux cyclodextrine s'élève à 14o Les groupes méthyle peuvent être répartis régulièrement de manière que deux groupes méthyle soient présents sur chaque unité glucose, mais ils peuvent aussi être répartis inégalement, de manière que les noyaux cyclodextrine soient formés d'unités glucose non substituées et d'autres substituées par un, deux ou troos groupes méthyle, le degré moyen de méthylation des divers noyaux cyclodextrine formés de 7 unités glucose étant cependant de 14.Dans cette description l'expression "diméthyl-cyclodextrine" (ou une indication plus précise de la structure chimique) se rapporte aux diméthyl-ss-cyclodextrines ayant un degré moyen de substitution de 14 et une répartition quelconque, le plus souvent irrégulière, des groupes méthyle. On peut préparer ces diméthyl-ss-cyclodextriues par méthylation directe de ss-cyclodextrine. Selon le procédé de l'invention on peut mettre en solution aqueuse les composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau les plus différents. On peut ainsi préparer des solutions aqueuses de diverses vitamines liposolubles, de vitamines A, D, E et K, de divers stéroSdes, par exemple d'hydrocortisone ou de 1,2-déhydrocortisone, de substances actives anesthésiques locaux insolubles dans l'eau sous forme de bases, par exemple de benzoate de 2-(diméthylamino-méthyl)-1-éthyl-cyclohexanone ou de 2-(diéthylamino)-N-(2,6-diméthyl-phényl)-acétamide de prostanoides insolubles dans l'eau;; par exemple de PGF2a ou de prostacycline, de différentes autres pharmacones, comme par exemple d'indométhacine (acide 1- (p-chlorobenzoyl )-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3-yl-acéti que) ou d'acide acétylsalicylique. Le cercle des substances actives que l'on peut mettre en solution aqueuse selon le procédé de l'invention n'est limité du point de vue chimique que dans la mesure où les composés organiques appropriés à cet effet doivent posséder une fraction moléculaire apolaire de ce genre, dont l'impor- tance permet l'introduction dans le creux du noyau de sycloaextrine. Selon le procédé de l'invention on met en solution aqueuse, en pratique, les composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau en commençant par dissoudre la diméthylcyclodextrine dans une eau de qualité appropriée ou par exemple dans une solution physiologique de sel de cuisine ou de glucose, si on le désire en libérant la solution de l'oxygène (par exemple lorsque la substance active organique à dissoudre est sensible à l'oxydation) puis en dissolvant dans cette solution, tout en agitant, la substance active à dissoudre. La dissolution de ces corps peut steffec- tuer à la température ambiante ou à une température modérément augmentée, par exemple 35-50 C. Des températures plus élevées sont généralement peu recommandables, car dans ces circonstances la solubilité n'est plus satisfaisante. La solubilité de la diméthylcyclodextrine et de ses complexes décroît lorsque la température augmente ; mais cette diminution de la solubilité est réversible, Si bien que le précipité cristallin qui se sépare de la solution réchauffée se dissout à nouveau lorsque la solution se refroidit. Ce phénomène peut s'observer souvent lorsqu'on stérilise les préparations à chaud, mais il n'a pas d'effet dommageable étant donné la réversibilité mentionnée. Les solutions aqueuses, préparées selon le procédé de l'invention, des composés organiques biologi queent actifs peuvent être formulées par des procédés connus en préparations médicamenteuses applicables par voie entérale, parentérale ou locale.Aux fins d'administration orale on peut préparer par exemple des sirops ou des gouttes, aux fins d'administration parenté rale des infusions et des solutions injectables, aux fins d'administration locale des compresses, des bains et des conditionnements-médicamenteux tout préparés, Dans la préparation de telles préparations médicamenteuses on peut utiliser les habituels produits de remplissage, diluants, stabilisateurs, éventuellement également des additifs destinés à améliorer le goût et l'odeur ainsi que les fixateurs de pR habituels ou les agents destinés à régler la pression osmotique des solutions. On a en outre trouvé de façon surprenante que grâce à la préparation des solutions aqueuses selon l'invention on allonge également dans certains cas la durée d'action des matières actives dissoutes Ceci est d'une importance notable en particulier pour les agents d'anesthésie locale étant donné que, la durée d'action des substances actives étant ainsi allongée, on peut éviter d'utiliser l'adrénaline qui provoque de nombreux effets secondaires. Les exemples suivants précisent ltinvention ; il faut cependant remarquer que l'invention ne se limite en aucune manière au contenu de ces exemples. - EXENXPLE 1 On dissout 10 g d'heptakis-(2,6-di-0-méthyl)- ss-cyclodextrine dans 100 ml d'eau à 220C et on ajoute à la même température, tout en agitant, peu à peu, par petites fractions, le composé organique biologiquement actif à dissoudre, insoluble ou peu soluble dans liteau. On continue d'ajouter peu à peu le composé organique à dissoudre jusqu'à ce que les fractions ajoutées à chaque fois continuent de se dissoudre ; après addition de la dernière fraction ne se dissolvant pas entièrement, on continue d'agiter le mélange pendant encore 2 heures, puis on filtre la solution et on détermine par spectro photométrie la quantité de composés biologiquement actifs dissous. Pour avoir un témoin, on répète cette expérience de dissolution dans les mêmes conditions, mais avec de l'eau pure, sans ajouter de cyclodextrine. Les valeurs de solubilité mesurées dans les deux cas (en g/100 ml) ainsi que les quotients caractéristiques S2/S1 de l'élévation de la solubilité pour les diffé rents composés biologiquement actifs sont rassemblés au Tableau I ci-dessous TABLEAU I Solubilité dans l'eau dans une solu tion de dimé Composé thyl-CD S2/S1 g/100 ml g/100 ml S1 S2 Indométhacine 0,0078 0,159 20,4 Digoxine 0,0272 2,22 81,6 Lanatoside o 0s018 0,908 50,4 Nortestostérone 0,031 1,47 47,4 Hydrocortisone 0,036 2,3 56,4 Méthylsecodione 0,0057 0,45 79,0 Androst-4-en-3,17-dione 0,0082 1,3 158,5 Oestrone 0,003 0,475 158,33 Acétate de Reichstein S-17- 0,0111 1,9 171,17 Méthyltestostérone 0,0071 1,37 193 Reichstein-S 0,006 1,7 283 Progestérone 0,0016 1,30 812,5 Prolec 0,001 1,025 1025 Monac 0,0008 0,91 1137,5 16m-méthyl-Reichstein-S 0,0011 1,37 1245,5 Prolac : 3ss, 17&alpha;,21-triacétoxy-5-prégnen-20-one Monac : 3ss, 17&alpha;,21-trihydroxy-5-prégnen-20-on-21-acé- tate. - EXEMPLE 2 Dans 10 ml d'eau distillée, dont on maintient la température à 400C avec un thermostat, on dissout dans une atmosphère d'azote, en protégeant de la lumière, 20 mg de diméthylcyclodextrino en agitant constamment. On obtient en quelques minutes une solution claire. On ajoute alors lentement en deux fractions 1,0 mg de vitamine D3 cristalline ; en 3 h 1/2 à 4 h, la vitamine est entièrement dissoute. De façon séparée on prépare une solution éthanolique de vitamine D3 de même concentration et on irradie les deux solutions avec un rayon de lumière de 400 à 600 nm de longueur d'onde et 2900 Lux de luminosité pendant 34 jours. Pendant ce traitement à la lumiè- re on détermine par spectrophotométrie la teneur en vitamine D3 des deux solutions à des intervalles de temps déterminés. Les résultats obtenus sont rassemblés au Tableau II ci-dessous. TABLEAU II Durée Teneur en vitamine D3 daqns % de la concentra (jours) l'éthanol à 965 tion de départ dans une solution de diméthylcyclodextri ne à 0,2% 0 100% 100% 2 77,2% 97,0% 6 65,3% 85,3% 9 45,8% 83,5% 11 33,2% 80,2% 15 10,05 75,0% TABLEAU II (Suite) 20 0,0% 48,8% 34 0,X0 48,3% D'après les données du Tableau ci-dessus on voit que la stabilité à la lumière de la vitamine D3 est augmentée notablement par la formation de com- plexe avec la diméthylcyclodextrine. - EXEMPLE 3 Dans 10 ml d'eau distillée on dissout, dans les conditions données dans l'Exemple 2, 2,0 g de diméthyl-cyclodextrine puis on dissout dans cette solution, en 5 fractions, au total 100 mg de vitamine 1)3 cristalline, et ce de manière que chaque fraction supplémentaire de vitamine ne soit ajoutée qu'après dissolution complète de la fraction précédente. On obtient de cette manière une solution claire. On garde la solution pendant 6 mois dans une lumière diffuse ; une détermination spectrophotometri- que de la teneur en vitamine 1)3 montre qu'après 6 mois de conservatior on a toujours 85% de la teneur d'origine en vitamine D3 dans la solution. On concentre sous vide jusqu'à siccité à 400C une solution de vitamine D3 préparée de cette manière. On obtient un résidu pelliculaire ; on pulvérise ce résidu et on obtient de cette manière une prepara- ticn pulvérulente stable de vitamine D3, que l'on peut dissoudre dans 5 à 500 ml d'eau pour obtenir une solution claire. - REXEMPLE 4 On dissout 2,0 g d'heptakis-(2,6-di-0- méthyl)-P-cyclodextrine et on dissout dans cette solution de la manière donnée dans l'Exemple 3,100 mg de vitamine D3 cristalline. On chauffe alors cette solution à 600C puis on filtre à cette température et on sèche à chaud le complexe d'inclusion de vitamine D3 avec la diméthylcyclodextrine séparé sous forme cris talline. Avec un diffractomètre de Röntgen on absorbe les diagrammes du produit cristallin obtenu, ainsi que ceux de la heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclodex- trine les bandes de réflection caractéristiques obtenues sont données au Tableau III ci-dessous, où l'on trouve également aux fins de comparaison les bandes de réflection correspondantes de la vitamine D3. TABLEAU III Bande de réflection caractéristique (valeurs angulaires ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~2 # ) Heptakis-(2,6-di-0-méthyl- Complexe Vitamine ss-cyclodextrine d'inclusion D 8,4 8,7 10,0 9,4 5,3 10,2 10s1 6,7 12,3 10,3 8,8 13,5 12,4 13,9 17,1 16,9 15,7 18,4 19,1 15,9 19,3 19,6 16,4 20,7 20,2 18,3 29,8 20,4 et 21,4 22,0 - EXZ E 5 - On dissout 253,2 mg (0,194 m6dol, d'heptakis- (2,6-di-O-mékthyl)-ss-cyclodextrine dans 1,8 ml d'eau puis on ajoute à 300, tout en agitant, une solution de 28 mg (0,076 mMol) de PGI2-éthylester dans 2 ml de diéthyléther.On laisse refroidir la solution à la température ambiante puis on la lyophilise de manière habi tuelle. On obtient 254 mg de poudre blanche amorphe, qui est 5 fois plus soluble dans l'eau que le complexe d'inclusion de PGI2-éthylester préparé avec la p-cyclo- dextrine. On répartit cette poudre dans des ampoules et on conserve les ampoules scellées dans un endroit frais. Au bout de 2 mois on détermine la teneur de la préparation en substance active et on trouve que la perte de substance active au bout de 2 mois est de moins de 5 /a. La détermination de la teneur du complexe en substance active s'effectue de la manière suivante : On dissout la préparation dans une solution de tampon Tris, on sature la solution avec du chlorure de sodium puis on l'extrait avec du diéthyl-éther. On silyle le PGI2- éthylester qui se trouve dans l'extrait et on mesure la quantité de dérivé de silyle par chromatographie en phase gazeuse. La teneur du complexe en PGI2-éthylester s'élève à 10,0%. La concentration du complexe inhibant l'agglutination des thrombocytes est dans le test de Born de 300 ng/ml. Cette activité reste sans changement après dissolution du complexe pendant 2 h, d'où lton conclut que le PGI2-éthylester est notablement stabilisé par la formation du complexe0 C'est également un avantage important de ce produit que l'effet nocif pour les reins établi pour la cyclodextrine en cas d'application parentérale ne se retrouve pas dans l'heptakis (2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclodextrine utilisée ici pour la formation du complexe. - EXEMPLE 6 On dissout 0,3 g de diméthyl-cyclodextrine dans 2 ml de solution physiologique de sel de cuisine, on établit la température de la solution à 350C au moyen d'un thermostat et on y dissout 5,2 mg de vitami- ne K3 ajoutée en plusieurs fractions. On stérilise par filtration la solution obtenue de cette manière et on la répartit dans des ampoules.On peut utiliser ce produit sous forme de préparation injectable0 - EXEMPLE 7 On dissout 0,05 g d1heptakis-(2,6-di-0- méthyl)-P-cyclodextrine dans 1 ml d'eau distillée puis on mélange la solution dans une atmosphère d'azote, en protégeant de la lumière, avec 1,72 mg de rétinolacétate (acétate de vitamine A), 25 microgrammes de vitamine D3 et 4,0 mg de dl-a-tocophérolacétate (acétate de vitamine E).On obtient une solution claire que l'on peut utiliser sous forme de gouttes administrables par voie orale0 A partir de la solution ci-dessus on peut préparer une préparation polyvitaminique administrable par voie orale de 2 mg de chlorhydrate de chlorure d'aneurine (sel de vitamine B1), 0,8 mg de sel de sodium de l'ester de l'acide riboflavine-5'-phosphorique (sel de vitamine B2), 30 mg de nicotamide (vitamine 33), 4 mg de chlorhydrate de pyridoxine (sel de vitamine B ), 100 mg de vitamine C et 10 mg de panthéol (forme al- 6 coolique réduite de vitamine B5). La dose quotidienne de cette préparation est de 5 à 10 gouttes 3 fois par jour. - EXEMPLE 8 On débarrasse de l'oxygène 2 ml d'une solution aqueuse à 1050, d'heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss- cyclodextrine dans un courant d'azote, en protégeant de la lumière, puis on y dissout au total 34,4 mg de rétinolacétate en plusieurs fractiom tout en agitant. La dissolution du rétinolacétate prend à la température ambiante environ 3 h. On stérilise alors à la chaleur la solution obtenue dans une atmosphère d'azote ; le complexe d'inclusion qui se sépare au chauffage se redissout au refroidissement. On peut utiliser la solution obtenue de cette manière sous forme de préparation injectable ou sous forme de gouttes administrable par voie orale ; la posologie est de 15 à 30 gouttes par jour. - EXEMPLE 9 Dans 2 mî d'une solution aqueuse à 10% d' heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclodextrine on dissout de la manière décrite dans l'Exemple 8 à 300C, 3,44 g de rétinolacétate puis 5,0 mg de dI-a-tocophéroiacftate tout en agitant. On concentre jusqu'à siccité sous vide à 350C la solution obtenue, on pulvérise le résidu en forme de pellicule et on le répartit dans des ampoules. On peut dissoudre rapidement et complètement la préparation sèche obtenue de cette manière dans 10 ml d'une infusion habituelle quelconque.On peut utiliser le pro cuit pour les infusions, - EXEMPLE 10 On dissout 15 g d'heptakis-(2,6-di-0 méthyl)-ss-cyclodextrine dans 100 mi d'eau distillée à 250C et on mélange la solution avec 1,5 g de lidocaSne- baqse pulvérisée (2-(diéthylamino)-N-(2,6-diméthyl-phé nyl)-acétamide)O On obtient une solution stable claire que l'on peut conserver sans modification de manière illimitée. La substance active dissoute ne précipite pas lorsqu'on dilue avec de l'eau. - EXEMPLE 11 On dissout 15 g d'heptakis-(2,6-di-O-méthyl) ss-cyclodextrine dans 95 mi de solution physiologique de sel de cuisine. On ajuste la température de la solution à 300C avec un thermostat et on ajoute en agitant 1,0 g de lidocaine-base. Après dissolution de la lidocagne on complète le volume de la solution à 100 mi avec une solution physiologique de sel de cuisine (préparation A). De façon séparée on prépare à partir de chlorhydrate de lidocaïne avec une solution physiologique de sel de cuisine une solution contenant dans 100 ml 1,0 g de lidocaine-base sous forme de sel chlorhydrique (préparation B). A partir des deux préparations A et B on prépare alors par dilution avec une solution physiologique de sel de cuisine des solutions expérimentales à 0,25, 0,50 et 0,75% en poids. Avec les solutions expérimentales préparées comme il est dit ci-dessus on procède aux expériences suivantes : On prend des lièvres chez qui on verse goutte à goutte dans un oeil la solution expérimentale préparée à partir de la préparation A et dans l'autre oeil la solution expérimentale préparée à partir de la préparation B. On irrite alors les deux yeux avec une soie de sanglier et on enregistre l'apparition des réflexes cornéens en fonction du temps. On représente sur un graphique le nombre de réflexes mesurés chez 10 animaux en fonction du temps en doubles coordonnées logarithmiques ; à partir des droites obtenues de cette manière on considère comme caractéristiques les temps correspondant au déclenchement de réflexes à 50%. Ces valeurs de "teff50" sont rassemblées dans le Tableau IV ci-dessous. TABLEAU IV Concentration Préparation B Préparation A Modifica teff 50 tion de Min. (') Sec ('') teff 50 % % 0,25 4'54" 6'36" + 34,69 0,50 11'45" 18'40" + 58,85 0,75 12'10" 24'40" +102,73 A partir des données du tableau ci-dessus on voit clairement que les solutions préparées selon le procédé de l'invention ont une bien plus longue durée d'action pour la même teneur en matière active. - EXEMPLE 12 On teste également les préparations A et B préparées selon l'Exemple Il sur des cobayes pesant chacun 350 à 400 g dans une expérience d'administration intra-cutanée. Le jour précédent les expériences on rase les animaux dans le dos. On injecte de façon intracutanée dans le dos de chaque animal, à gauche et à droite de la colonne vertébrale, devant et derrière, 0,1 ml des dilutions de préparation A ou B préparées selon l'Exemple 11 puis on irrite la peau des animaux par des piqûres d'épingle classiques. On contrôle la réaction normale de douleur des animaux (piaillements) par des piqûres faites en-dehors du dépit de lidocaïne qui se forme sous la peau à l'endroit des injections. On enregistre le temps au bout duquel les animaux ne présentent aucune réaction douloureuse aux piqûres faites dans les zones d'injection. Les résultats sont également représentés graphiquement en coordonnées doublement logarithmiques et on détermine les temps correspondant à un réflexe de 50%. Ceux-ci sont rassemblés au Tableau V ci-dessous. TABLEAU V Concentra- Préparation B Préparation A Modification tion % teff 50 teff 50 e@@ @@ Mon.(') Sec. (") % 0,50 19'55" 31'00" + 55,64 0,75 28'10" 46"45" + 65,97 1,00 38'00" 60'00" + 57,89 Les données du tableau ci-dessus montrent clairement l'allongement de la durée d'action avec les préparations selon l'invention. - EXEMPLE 13 - On teste également sur des rats les prépa rations A et B préparées selon l'Exemple Il dans les cas d'anesthésie tronculaire. On injecte à chaque animal 0,15 mi de solution à 1 cn de la racine de la queue à côté des troncs nerveux gauche ou droit. On excite les animaux avec un courant électrique (tension 90 V, fréquence 100 Hz) ; ils manifestent l'apparition de la douleur en agitant énergiquement la queue et en piail lant. me Tableau VI ci-dessous rassemble les durées mesurées de l'anesthésie. TABLEAU VI Concentra- Préparation B Préparation A Allongement tion % Durée de l'anesthésie de l'anesthé Minutes sie % 0,50 76 146 + 92,10 0,75 117 215 + 83,76 1,00 222 464 + 109,0 Les données du tableau ci-dessus montrent que les solutions préparées selon le procédé de l'invention ont aux mêmes doses de substance active une action de 90 à 100% plus longue. - EXEMPLE 14 On dissout 9 g de diméthyl-cyclodextrine dans 60 mi d'eau distillée et on ajoute 0,33 g de bupivacaïne base (1-butyl-N-(2,6-diméthyl-phényl)-2-pipéni din-carboxamide). On obtient une solution claire et stable à partir de laquelle on peut préparer des solutions injectables. - EXEMPLE 15 On prépare et on stérilise de la manière décrite dans l'Exemple 14 une solution injectable contenant 150 mg/ml de diméthyl-cyclodextrine et 4,5 mg/ml de bupivacaine base (préparation C). On injecte sous le bras à des volontaires par voie sous-cutanée 0,2 ml de la solution à tester, en répartissant les volontaires en quatre groupes et en traitant le premier groupe avec la préparation C, le deuxième groupe avec une solution injectable de chlorhydrate de bupivacaRne du commerce, le troisième groupe avec une solution injectable de chlorhydrate de lidocaS- ne à 2% et le quatrième groupe avec une solution physiologique de sel de cuisine stérile.Pendant 270 min après l'administration de l'injection on teste toutes les 30 minutes la sensibilité à la douleur par des pitres d'aiguilleO Pendant ce temps on ne trouve aucune sensibilité à la douleur dans 66% des cas chez les personnes traitées avec la préparation C ; ce nombre est de 20% chez les personnes traitées avec une solution physiolo gique de sel de cuisine, et également de 38% chez les personnes traitées avec le chlorhydrate de bupivacaSne ou le chlorhydrate de lidocaïne. - EXEMPLE 16 Dans 2 ml d'une solution à 1050/ en poids d'heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclodextrine on dissout 30 mg d'hydrocortisone. On stérilise la solution et on peut l'employer comme préparation injectable0 - EXEMPLE 17 On dissout 100 mg d'heptakis-(2,6-di-O- méthyl)-ss-cyclodextrine dans 1 ml d'eau distillée, puis on ajoute lentement en plusieurs fois à 300C à la solution obtenue 25 mg de prednhisolone que I'on'y dissout. On stérilise ensuite par chauffage dans une atmosphère de gaz inerte la solution aqueuse du complexe d'inclusion obtenue de cette manière. On peut utiliser la solution stérile stable obtenue comme préparation inåectable. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de solutions aqueuses de composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau, caractérisé en ce qu'on dissout ces composés - en calculant pour une mole du composé à dissoudre - dans une solution aqueuse de 1 à 8 moles d'une diméthyl-ss-cyclodextriDe-avec un degré moyen de substitution de 14 pour les groupes méthyle. 2) Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'on utilise l'heptakis-(2,6-di-O-méthyl)- ss-cyclodextine comme diméthyl-p-cyclodextrine avec un degré de substitution de 14o 3) Procédé selon l'use des revendications 1 et 2 de préparation de solutions aqueuses de vitamines liposolubles, caractérisé en ce qu'on utilise les vitamines liposolubles sous forme de composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau. 4) Procédé selon la revendication 3, carac térisé en ce qu'on utilise la vitamine A comme vitamine liposoluble. 5) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise une vitamine B comme vitamine liposoluble0 6) Procédé selon la revendication 3, ca ractérisé en ce qu'on utilise une vitamine D comme vitamine liposoluble. 7) Procédé selon la revendication 3, ca ractérisé en ce qu'on utilise une vitamine K comme vi tapine liposoluble. 8) Procédé selon l'une des revendications 1 et z de préparation de solutions aqueuses d'hormones stéroïdiques, caractérisé en ce qu'on utilise des hormones steroëdiques comne composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise le (3ss, 4ss)-3-[(0-2,6- di-désoxy-&alpha;-D-ribo-hexopyranoxyl- -2,6-didésoxy ss-D-ribo-hexapyranosyl- 10) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise le (3ss,5ss,12ss)-3-[(O-ss- D-glucopyranosyl- -O-3-O-acétyl-2,6-didésoxy-ss D-ribo-hexopyranosyl- -O-2,6-didésoxy-ss-D-ribohexo-pyranosyl- -2,6-didésoxy-ss-D-ribo-hexopyranosyl)-o 11) Procédé selon-la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise la (17ss)-17-hydroxy- oestr-4-èn-3-one comme hormone stéroSdique. 1L) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise la 11,17,21-trihydroxy- prègn-4-èn-3,20-done comme hormone stéroîdique. 13) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise la méthyl-sécodine comme hormone stéroïdique. 14) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise la Androst-4-èn-3,17 digne conte hormone stéroïdique. 15) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise le (17t3)-oestra-1,3,5- (10)-trièn-3,17-diol-3-benzoate comme hormone stéroïdique. 16) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise le 17,21-dihydroxyprègn-4-èn-3,20-dion-17-acétate comme hormone stéroi- digue, 17) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise la 17,21-dihydroxy-prègn 4-èn-3,20-dione comme hormone stéroSdique. 18) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise la 17ss-hydroxy-17-méthyl- androst-4-èn-3-one comme hormone stéroSdique. 19) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise la Prègn-4-èn-3,20-dione comme hormone stéroTdique. 20) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise la 3ss-17&alpha;,21-triacétoxy- prègn-5-èn-20-one comme hormone stéroTdique. 21) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise le 3P,17a,21-trihydroxy prègn-5-èn-20-on-21-acétate comme hormone stéroïdique. 22) Procédé selon la revendication 8, ca ractérisé en ce qu'on utilise la 17a,21-dihydroxy-16o- méthyl-prègn-4-èn-3 ,20-dione comme hormone stéroïique. 23) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 de préparation de solutions aqueuses de prosta noises, caractérisé en ce qu'on utilise des prostanoï- des comme composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau. 24) Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'on utilise le PGI2-éthylester comme prostanode. 25) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 de préparation de solutions aqueuses d'anesthésiques locaux, caractérisé en ce qu'on utilise les anesthésiques locaux comme composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau. 26) Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'on utilise le 2-(diéthylamino)-N- (2 ,6-diméthylphényl )-acétamide comme anesthésique local. 27) Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'on utilise le 1-butyl-N-(2,6-di méthyl-phényl)-2-pipéridin-carboxamide comme anesthésique local, 28) Procédé selon l'une des revendications I et 2 de préparation de solutions aqueuses d'acide 1- (p-chl oro-benzoyl )-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3-yl- acétique, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide 1-{p- chîorobenzoyl )-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3-yl-acéti que comme composé organique biologiquement actif insoluble ou peu soluble dans l'eau. 29) Procédé selon l'une des revendications 1 à 28 de préparation de préparations médicamenteuses contenant les substances actives sous forme soluble dans l'eau, caractérisé en ce qu'on transforme une solution aqueuse préparée selon l'une des revendications 1 ou 2 d'un composé organique biologiquement actif insoluble ou peu soluble dans l'eau, éventuellement en utilisant des adjuvants et/ou additifs habituels en pharmacie, pour donner des préparations thérapeutiquement utilisables. 30) Complexes d'inclusion solubles dans l'eau de composés organiques biolgiquement actifs in solubles ou peu solubles dans l'eau avec des dimethyl- ss-cyclodextrines, dont le nombre moyen de substitutions est de 14. 31) Complexes d'inclusion solubles dans lreau de composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau avec l(heptakîs- (2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclodextrine. 32) Complexes d'inclusion solubles dans l'eau selon les revendications 30 ou 31, caractérises en ce qu'ils contiennent comme composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau des vitamines, des hormones stéroidiques, des prostanoides ou des anesthésiques locaux. 33) Solutions aqueuses des complexes d'inclusion solubles dans l'eau selon l'une des revendications 30 à 32. 34) Préparations médicamenteuses administrables par voie orale ou parentérale, caractérisées en ce qu'elles contiennent des solutions aqueuses des com- plexes d'inclusion solubles dans l'eau selon l'une des revendications 30 à 32.