Brevet FR2485371A1 — publié le 19811231

La présente invention concerne une nouvelle composition possé- dant une activité thérapeutique, qui est en outre utile pour les diagnostics et pour 1' assimilation de la nourriture. Plus particulièrement, la présente invention concerne une com- position comprenant une combinaison de principes actifs capable de promouvoir la libération de l'hormone de croissance de l'homme et de l'insuline; elle trouve ainsi un emploi thérapeutique pour la stimulation de la croissance du corps et l'augmentation du poids. De plus, la composition selon l'invention est utile pour le contrôle du diagnostic des activités fonctionnelles de 1' hypophyse. On sait qu'après l'administration intraveineuse de 30 g d'argi- nine (Floyd J.C. et coll., Clin. Res., 322, 1965; Merimee Thomas et coll., "Ef- fect of Arginine on Serum Levels of Human Growth-Hormone" The Lancet, 668, 1965) il se produit une augmentation de l'insulinémie et de l'hormone de crois- sance humaine. Des travaux de recherche subséquents (Penny R. et coll."Sequen- tial Study of Arginine Monochloride and Normal Saline as Stimuli to Growth Hor- mone Release" Methabolism, 19 (2), 165, 1970) confirment que l'administration intraveineuse de 0,5 g/kg d'arginine provoque un accroissement significatif de l'hormone de croissance humaine et une libération de l'insuline. On sait depuis peu que l'hormone de croissance humaine et l'in- suline, avec les hormones thyroïdes, sont responsables de la maturation du système nerveux central, (Roger J.L.,"Evidence for Tyroxine.Growth Hormone In- teraction during Brain Development", Nature, 282, 414, 1979), comme cela est démontré par la synthèse accrue des polyamines; ainsi la contribution théra- peutique de la présente invention est évidente de ce point de vue spécifique. Dernièrement, en ce qui concerne le diagnostic, on a utilisé 1' injection intraveineuse d'arginine comme test de diagnostic, particulièrement en pédiatrie, pour évaluer l'aptitude fonctionnelle de l'hypophyse. L'arginine, sous forme de chlorhydrate ou d'aspartate, avec d' autres acides aminés et vitamines, et la lysine, en combinaison avec des vita- mines, sont depuis quelques temps utilisées dans la thérapie des cas psychi- ques et physiques, les états d'anorexie et les états de manque de protéine. Le but principal de la présente invention est de mettre au point une composition capable de stimuler l'incrétion de l'hormone de croissance hu- maine et de l'insuline. Un autre but de l'invention présénté est4de7feurnttrune compo- sition, comme indiqué ci-dessus, qui peut être administrée par voie orale et est capable de stimuler la libération de l'hormone de croissance humaine et de l'insuline, à la fois pour un emploi thérapeutiqueet pour l'assimilation de la writure chez les êtres huains et des animaux domestiques. Un autre but de la présente invention est de fournir une compo- sition du type ci-dessus qui soit également utile dans le champs d'application des diagnostics. Ces buts sont atteints grâce à une composition pharmaceutique à usage oral, caractérisée en ce qu'elle contient en combinaison de l'argini- ne et de la lysine, soit telles quelles soit sous forme de leurs sels pharma- cologiquement acceptables non toxiquestels que &lorhydrate et aspartate. Selon le mode de réalisation préféré de la composition de la présente invention, elle est sous forme d'un sirop à base de fructose contenant sous forme d'une solution du pyrrolidone-carboxylate d'arginine et du chlor- hydrate de lysine, d'autres ingrédients pouvant éventuellement être ajoutés, comme par exemple l'iode,capable d'une interaction avec l'activité fonction- nelle de la thyroïde et par conséquent capable d'une interaction avec d'autres facteurs influençant la croissance, particulièrement ceux possédant une acti- vité envers le système nerveux. L'activité de la composition qui comprend 1' arginine et la lysine selon l'invention est très surprenante si on la compare à celle des ingrédients actifs seuls, vis à vis de l'effet sur l'hormone de croissance humaine après l'administration orale. Dans les dessins annexes: la figure 1 représente, comme fonction du temps à partir de l'administration, les taux de l'hormone de croissance dans le plasma chez l'être humain: les tracés A et D sont relatifsà l'administration d'arginine (1200 et 2400 mg res- pectivrement; le-tracé B est relatif à l'administration de lysine (1200 mg) et le tracé C est relatif à l'administration de la composition selon la présente invention( contenant 1200 mg d'arginine et 1200 mg de lysine). La figure 1 montre de façon évidente l'effet de synergie des deux amino-acides quant à la stimulation de la libération de l'hormone de crois- sance, alors qu'il est évident que la lysine et surtout l'arginine, à la dose de 1200 et 2400 mg, ne provoquent pas de modifications significatives de la libération de l'hormone de croissance. Quant à la stiflautaton de la libération d'insuline, la figure 2 montre le tracé des niveaux d'insuline dans le plasma (méthode de titrage RIA) en réponse à l'administration de 1,2-pyrrolidone-carboxylate d'arginine (1200 mg), d'acide L-aspartique (200 mg) et de chlorhydrate de L-lysine (1200 mg) respectivement à des malades adultes normaux (mâles et femelles). Comme on le sait, l'insuline est l'un des plus importantsfacteurs de croissance, et son action ajoute à l'activité spécifique de l'hormone de croissance, cette dernière étant en outre stimulée par l'hypoglycémie provenant du pic de l'insulinémie. Enfin, la figure 3 montre l'activité somatomédinique du sérum des malades après administration orale de la même composition que celle utili- sée pour le test rapporté dans la figure 2. Ces données, reportées comme valeurs Asm absolues, indiquent une bonne activité somatomédinique du plasma. Ainsi, il semble confirmé que l'ad- ministration orale de la composition selon la présente invention provoque la libération, séparément de l'insuline immuno-réactive, d'une molécule somato- trope qui est biologiquement active sur les composants du système somatomé- dinique. De même, on a démontré in vitro, avec un substrat de lymphocy- tes dans une culture monocouche, que la composition de la présente invention induit la libération à partir de l'hypophyse de l'hormone biologiquement ac- tive. Selon la présente invention et en référence à la fois aux modes d'emploi et d'administration, on a prévu plusieurs formulations et dosages, - à savoir: a) préparation de granulesà dissoudre dans l'eau, contenant: Lysine H C1..1200 mg L-2-pyrrolidone-carboxylate d'arginine 1200 mg fructose 12 g b) petits récipients pour la voie orale contenant une solution à 4% de fruc- tose et 600 mg de lysine H CI et de L-2-pyrrolidone-carboxylate d'arginine pour chaque dose de 15 ml. Dans le cas de la formulation (b), on prévoit également pour 1' utilisation humaine des préparations dans lesquelles le dosage du pyrrolidone- carboxylate d'arginine est supérieur, puisque l'acide pyrrolidonecarboxylique semble être capable de promouvoir le transport à travers les membranes des cel- lules et l'utilisation de quelques amino-acides. On peut également prévoir de l'iode, sous forme d'iodure de po- tassium, dans le but précédemment mentionné. En ce qui concerne la dernière formulation, à savoir les petits flacons de 15 ml d'une solution de fructose à 40% contenant: pyrrolidone- carboxylate d'arginine 1 g lysine HC1 0,06 g iodure de potassium 0,0005 g, on a étudié la toxicité aigée (per os et i.p.) chez le rat et chez la souris de même que la toxicité chronique chez le rat (après 180 jours) et chez le cochon d'Inde (après 90 jours). Il en résulte que la composition, à la dose de 1600 mg/kg pour jours chez le rat et pour 90 jours chez le cochon d'Inde, ni ne provoque de modifications appréciables de la conduite ni ne donne lieu à des signes de. souffrance. Au contraire, on trouve que le poids du corps augmente à la fois chez le rat et chez le cochon d'Inde subissant le traitement. Les analyses nécroscopiques et histomorphologiques, les para- mètres hématochimiques, enzymatiques et hématologiques ne présentent pas de différences significatives par rapport aux témoins et sont toujours dans les limites normales de pourcentage. L'administration de la composition, avant la copulation et du- rant la période organogénétique de la grossesse n'influence pas la fonction de reproduction chez le rat, le cours de la gestation et la croissance foetale et néonatale, à la dose de 1,6 g par kg. Chez le lapin, l'administration orale de 1,6 g par kg n'influen- ce pas le cours de la gestation et n'a pas d'effet tératogène. Par rapport à l'augmentation de poids, le traitement montre une influence de stimulation notable sur la croissance des animaux aux doses déjà prévues pour l'emploi thérapeutique dans le domaine chimique. L'action de la composition d'aminoacide a été testée par rapport à l'augmentation de poids des rats soumis à un régime avec manque de lysine. Il résulte de ces expériences que, par rapport aux effets néga- tifs quant à l'augmentation de poids qui sont provoqués par le régime avec déficit en lysine, l'administration de la composition lysine-arginine est sus- ceptible de corriger le déficit de l'aminoacide essentiel et de promouvoir la croissance des animaux d'une manière vraiment meilleure en comparaison avec l'administration de l'aminoacide manquant seul. La stimulation de l'incrétion de l'hormone de croissance et de l'insulinémie, comme cela est montré chez l'être humain avec l'administration orale de la composition arginine et lysine, est capable de promouvoir l'aug- mentation de poids chez les rats et chez les cochons d'Inde. La composition arginine-lysine, comme on l'a évalué, est capable de stimuler la libération tonique et constante, après chaque administration orale, de l'hormone de croissance et de l'insuline et semble être le moyen le plus alparenté au chemin physiologique pour obtenir la promotion optimum de la croissance de la stature et de l'augmentation de poids. En fait, on sait que l'incrétion des hormones de croissance est critique et périodique dans une période de 24 heures. En ce qui concerne l'utilisation pour le diagnostic des compo- sitions selon la présente invention, un avantage évident provient, particu- lièrement dans le domaine pédiatrique, de l'utilisation d'une composition ad- ministrable par voie orale à une dose de seulement 40 mg/kg ( donc 2400 mg pour 60 kg) de la composition, au lieu d'avoir recours à une administration de 500 mg/kg ( 30 g pour 60 kg) par voie intraveineuse. A titre d'exemples non limitatifs, on donnera ci-après des exem- ples de compositions pharmaceutiques pour l'emploi thérapeutique, pour l'emploi dans le diagnostic et pour l'emploi commeagents dVass1iilation dela nourriture pour l'homme et les animaux. Exemples de compositions pour diagnostics 1) petits flacons de sirop de 30 ml contenant 1200 mg de pyrrolidonecarboxy- late d'arginine et 1200 mg de lysine HC1 en solution. 2) petites capsules contenant 1200 mg d'arginine, 1200 mg de lysine et 30 g de fructose et de saccharose. Exemples de compositions pharmaceutiques 1) petits flacons unitaires de 15 ml de sirop contenant: - 600 mg de pyrrolidone-carboxylate d'arginine - 600 mg de lysine HC1. 2) petites capsules contenant: - 600 mg de pyrrolidone-carboxylate d'arginine - 600 mg de lysine HC1 - sucre ou fructose q.s.p. 10 g. 3) petits flacons unitaires de 15 ml de sirop contenant: - 1 g de pyrrolidone-carboxylate d'arginine - 0,6 g de lysine HC1 - 0,0005 g d'iodure de potassium. Exemples de compositions à usage pharmaceutique et pour le diagnostic 1) petits flacons de 30 ml d'une solution de fructose avec 1200 mg d'arginine et 1200 mg de lysine. 2) capsules contenant 1200 mg d'arginine, 1200 mg de lysine et du saccharose q.s.p. 15 g. Enfin, on notera dans les objectifs de la présente invention, la possibilité de compléter les deux ingrédients actifs essentiels avec d'autres composants possédant des fonctions ou buts auxiliaires ou différents, REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique administrée par voie orale pour la stimulation de la libération de l'hormone de croissance et de l'insuline, ca- ractérisée en ce qu'elle contient de l'arginine et de la lysine en combinaison. 2- Composition pharmaceutique selon la revendicationl, caracté- risée en ce que l'arginine est présente sous forme de pyrrolidone-carboxylate ou d'aspartate. 3- Composition pharmaceutique selon la reveidication 1, caracté- risée en ce que la lysine est présente sous forme de chlorhydrate ou d'aspar- tate. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caracté- risee en ce que l'arginine et la lysine sont contenues à des doses de 1200 mg. - Composition pharmaceutique pour la stimulation de la croissan- ce de stature et l'augmentation de poids, caractérisée en ce qu'elle contient de l'arginine et de la lysine, sous forme d'un sirop de solutionde fructose et qu'elle comprend en outre de l'iodure de potassium. 6- Composition pour diagnostic administrée par voie orale, pour évaluer l'activité fonctionnelle de l'hypophyse, caractérisée en ce qu'elle contient de l'arginine et de la lysine. 7- Composition pour diagnostic selon la revendication 6, carac- térisée en ce qu'elle contient 1200 mg d'arginine et 1200 mg de lysine. 8- Composition pour l'assimilation de la nourriture, à usage humain et vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient de l'arginine et de la ly- sine, sous forme libre ou de sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.