Brevet FR2483408A1 — publié le 19811204

La présente invention concerne une catégorie nouvelle d'esters de dérivés alcoxyacyliques de la carnitine, un procédé.de préparation de ces esters et les compositions.pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation en thérapie. Plus particulièrement, l'invention concerne des esters de dérivés alcoxyacyliques de carnitine répondant à la formule générale (I): (CH3)3_CH2-CH-cH2-cooR' X OR dans laquelle: X est un anion halogène, choisi parmi les anions de chlore et de brome de préférence de chlore; R est un radical alcoxyacyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone et choisi de préférence parmi les radicaux méthoxyacétyle, 2- et 3méthoxy- propionyle, éthoxyacétyle, 2- et 3-éthopropionyle et propoxyacétyle; et R' est un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone de préférence méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle. Il va de soi que la formule générale (I) englobe les esters selon l'invention aussi bien sous une forme optiquement active que sous une forme racémique. On a trouvé que les composés selon l'invention possèdent des pro- priétés pharmacologiques intéressantes et qu'on peut donc les utiliser dans le domaine thérapeutique. Plus particul%èrement, les esters de formule (I) possèdent une action inotrope prolongée et efficace, en l'absence d'un effe quelconque de nature à abaisser l'excitabilité du myocarde. Bien qu'on ne se propose pas de présenter une interprétation théorique, on considère que les avantages indi- qués sont dus à la capacité de la liaison ester,de protéger l'acylcarnitine d'une dégradation métabolique rapide et d'une baisse brutale des niveaux du produit dans le sang. D'autre part, les esters de formule (I) possèdent un effet d'antifi- brillation. L'effet direct antiarythmique du type quinidine est complétépar l'activité antagoniste à l'adrénaline. Les esters de formule (I) sont capables de rétablir à la valeur normale le rapport des i - et / - lipoprotéines. On peut dont utiliser les composés selon l'invention pour les ap- plications thérapeutiques suivantes: (a) les cas d'hypocontractilité du myocarde, comme par exemple lors d'un choc cardiogène provoqué par l'absence primaire de la force contractile; (b) pour le traitement des arythmies fonctionnelles et des arythmies secondaires dans les processus de sclérose du myocarde; et (c) pour le traitement des hyperlipidémies et des hyperlipoprotéiné- mies. Le procédé de préparation des esters de dérivés alcoxy-acyliques de la carnitine selon l'invention consiste: (a) à estérifier la carnitine en la mettant en suspension dans un alcool de fumule R'OH, dans laquelle R' est tel que défini plus haut, à faire barboter dans la suspension résultante de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à dissolution complète de la carnitine, à soumettre la solution résultante au reflux et à isoler l'ester de carnitine par concentration et neutralisation de cette solution; et (b) à acyler l'ester de carnitine obtenu au stade (a) en le faisant réagir avec un excès d'un halogénure d'acyle de formule RX, dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et X est un atome d'halogène choisi parmi les atomes de chlore et de brome, à maintenir le mélange de -réaction résultant à une température d'environ 35 à 60 Cpendant environ 42 à 80 heures et à isoler par des procédés classiques l'ester d'alcoxy-acyl-carnitine de formule (I). Au stade (b), on peut dissoudre l'ester de carnitine obtenu au stade (a) dans un solvant organique inerte anhydre et on peut maintenir le mélange de réaction dans un courant d'un gaz inerte anhydre. A titre de variante, on peut faire réagir l'ester de carnitine obtenu au stade (a) avec un excès d'un agent d'acylation en l'absence d'un solvant et maintenir le mélange de réaction dans un environnement exempt d'humidité. Dans le cas de dissolution de l'ester de carnitine dans un solvant, ce solvant est avantageusement l'acétone, le chlorure de méthylène, le chloro- forme ou l'acétonitrile. Comme il a été dit, on fait réagir l'ester de carnitine avec un excès d'un agent d'acylation. De préférence, le rapport molaire de l'ester de carnitine à l'agent d'acylation est compris entre 1:2 et 1:4. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à décrire la préparation de certains esters de dérivés alcoxyacy- liques de la carnitine, selon l'invention, sans aucunement en limiter la portée: EXEMPLE I Préparation de l'ester isobutylique de méthoxyacétyl-carnitine (1) préparation de l'ester isobutylique de carnitine: On met en suspension 10 g (0,05 mole) de chlorhydrate de carnitine 3-0 - = dans 100 ml d'isobutanol. On refroidit le mélange résultant dans un bain de glace et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans-le miélange jusqu'à saturation complète. On maintient le mélange résultant sous reflux pendant 2 heures. On concentre alors le mélange et ultérieurement on le reprend dans l'isobutanol et on neutralise avec "Amberlist 21". On filtre la solution et on sèche à siccité. On obtient 12 g d'ester isobutylique de carni- tine. (2) Préparation du chlorure de méthoxyacétyle: On ajoute 1,1 cm3 (0, 0125 mole) de SOC12 à 1,08 g (0,012 mole) d'acide méthoxyacétique. On maintient le mélange de réaction à température ambiante pendant 12 heures, puis on lave à trois reprises avec un mélange de chloroforme et d'éther éthylique anhydre, puis on concentre sous vide (80 mm de mercure) à 30 C pour obtenir ainsi 1,2 g de-chlorure de méthoxyacètyle. (3) Réaction entre l'ester isobutylique de carnitine et le chlorure de méthoxy- acétyle: On dissout 1,1 g (0,0043 mole) d'ester isobutylique de carnitine préparé au stade (1) dans de l'acétone anhydre et à la solution ainsi obtenue on ajoute 970 mg (0,009 mole) du chlorure de méthoxyacétyle préparé au stade (2). On sèche à siccité le mélange et on conserve le résidu dans une atmosphère de gaz inerte (azote et argon) à 400 C pendant 48 heures. On cristallise ensuite le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther éthylique. On obtient le produit recherché avec un rendement de 55 %. Dans l'énumération des caractéristiques ci-après ainsi que dans les suivantes, l'abréviation CCM désigne la chromatographie en couche mince. CCM Eluent: CHC13, MeOH, CH3COONa 0,01M(40,40,10 RMN D20 6-578 (1H, m, CH-: ); 4,2 (2H,s,-COOCH2-); OCOCH2OCH3 -319 (4H,m, =CH2-,-CH20CH3); 34 (3H,s,-OCH3); 3,2 (9H, s, ---(CH3)3); 2:9 (2H,d, -CH2COO); /CH3 - CH 1%9 (1H, m, CH); 096 (6H,d, CH = CH3 CH EXEMPLE 2 Préparation de l'ester isobutylicque d'éthoxyacétyl-carnitine (1) Préparation de l'ester isobutylique de carnitine: On met en suspension 10 g (0,05 mole) de chlorhydrate de carnitine dans 100 ml d'isobutanol. On refroidit la suspension résultante sur-un bain de glace et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation complète. On maintient le mélange résultant sous reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange pour éliminer l'alcool, on dissout le concentré dans de l'eau distillée et on neutralise avec la résine "IR 45". On lyophilise le pro- duit résultant et on obtient ainsi 12 gd'ester isobutylique de carnitine. (2) Préparation de chlorure d'éthoxyacétyle: 3 3 A 1,3 cm (0,012 mole) d'acide éthoxyacétique, on ajoute 1,1 cm (0,0125 mole) de chlorure de thionyle. On maintient le mélange résultant à température ambiante pendant 12 heures, on lave le mélange de réaction à trois reprises avec un mélange de chloroforme et d'éther éthylique anhydre, puis on concentre sous vide (80 mm de mercure) à 30 C et on obtient ainsi 1,15 g de chlorure d'éthoxyacétyle. (3) Réaction entre l'ester isobutylique de carnitine et le chlorure d'éthoxy- acétyle. On dissout 1,1 g (0,043 mole) d'ester isobutylique de carnitine dans de l'acétone anhydre et à la solution résultante, on ajoute 1,15 g (0,009 mole) de chlorure d'éthoxyacétyle. On sèche à siccité le mélange de réaction et on conserve pendant deux jours le résidu dans une atmosphère de gaz inerte (argon) à la température ambiante. On cristallise ensuite le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther éthylique. On obtient le composé attendu avec un rendement de 65 %. CCM Eluent: CHCl3 CH3OH CH3COONa 001M 10 RMN D20 È 5.8 (1H,m, CH); OCO 4,2 (2H,s,-COCHI20-); 4,0 (4H,m, -COOCH2-,OCH2CH3); CH3 C CH3 CH3 2%7 (2H,d,-CH 2COO-)'; 1 9 (1H,,m,CH/) --CH3 1,6 (3H,t,-CH2CH3); 1,1 (6H,d, -CH) CH3 _3 EXEMPLE 3 Préparation d'ester isopropylique de 3-éthoxypropionyl-carnitine (1) Préparation de l'ester isopropylique de carnitine: On met en suspension 10 g (0,05 mole) de chlorhydrate de carnitine dans 100 cm d'isopropanol. 'On refroidit la suspension résultante dans un bain' de glace et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation complète. On chauffe ensuite le mélange sous reflux pendant 2 heures, on con- centre, on reprend dans l'isopropanol et on neutralise avec "Amberlist 21". On filtre la solution et on sèche à siccité. On obtient ainsi 1l g d'ester isopro- pylique de carnitine. (2) préparation de chlorure de 3-éthoxypropionyle: A 1,1.8 g (0,01 mole) d'acide 3-éthoxypropionique, on ajoute 3,78 g (0,03 mole) de chlorure d'oxalyle. On maintient le mélange résultant sous agita- tion à température ambiante pendant 4 heures, puis on lave à trois reprises avec 2483408. de l'éther éthylique anhydre et on concentre sous vide (90 mm de mercure) à C pour obtenir ainsi 1,2 g de chlorure de 3-éthoxypropionyle. (3) Réaction entre l'ester isopropylique de carnitineet le-chlorure de 3éthoxypropionyle: - On dissout 1,1 g (0O0045 mole) de l'ester isopropylique de carnitine provenant du stade (1) dans du chIorure de méthylène anhydre et on ajoute à la solution résultante 1,2 g (0,009 mole) de chlorure de 3-éthoxypropionyle provenant du stade (2). On fait barboter dans le mélange de réaction un gaz inerte (azote) jusqu'à évaporation complète du solvant. On maintient ensuite le mélange à 40 C pendant 24 heures. On cristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol, d'acétone et d'éther. On obtient le produit recherché avec un rendement de 60 %. CCM Eluent: chloroforme, méthanol, acétate de sodium 0,01M (40/40/10) RMN D20 57 (1H,m, -CH-); 5>0 (1H,mn, -COOCH-); OCOCH2 4X0-375 (6H,m,-CH2OCH-, _-CH2); 3 3 (9H,s,&-(CH3)3); 279 (2H,d,-CH-CH2COO) ; 2;5 (2H,t,-OCOCH2CH2_); 1,4-1,2 (9H,m, -CH2CH3,-CH). -CH3 EXEMPLE 4 Préparation de l'ester isopropylique de 2-méthoxy-propionyl-carnitine (1) Préparation de l'acide 2-méthoxy-propionique: On ajoute 30,4 g (0,2 mole) d'acide 2-bromopropionique à une solution de 10 g de sodium métallique dans 150 ml de méthanol anhydre. On maintient le mélange sous agitation à 60 C pendant 3 jours, puis on concentre sous vide, on reprend le résidu avec de l'eau, on acidifie avec du HCl concentré et on extrait Ia solution aqueuse résultante avec de l'éther éthylique. On concentre sous vide la phase organique lavée de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. On obtient ainsi l'acide 2-méthoxypropionique pur, ce qui est confirmé par l'analyse RMN. (2) Préparation de chlorure de 2-méthcy-propionyle: On conserve sous agitation à 500C pendant 4 heures dans un environne- ment anhydre 3,128 g (0,03 mole) d'acide 2-méthoxy-propionique et 2,3 g (0,04 mole) de chlorure de thionyle. On élimine sous vide l'excès de chlorure de thionyle et on utilise la matière brute ainsi obtenue dans la réaction suivante. - (3) préparation de l'ester isopropylique de 2-méthoxy-propionylcarnitine: On fait réagir à 50"C pendant 3 jours 2,4 g (0,01 mole) d'ester isopropylique de carnitine préparé comme précédemment expliqué et du chlorure de 2-méthoxypropionyle. On traite le mélange de réaction avec de i'éther éthylique, on reprend la matière brute précipitée avec de l'acétonitrile et on décolore avec du charbon activé. A la solution d'acétonitrile, on ajoute de l'éther éthylique-et on obtient un précipité qui, après examen par chromatographieliquide à haute pres- sion (colonne C18; éluent NH4H2PO4-CH3CN 85-15; débit 1 ml/mn; détecteur RI), se révèle être constitué d'un mélange des produits. On purifie le mélange par une chromatographie liquide haute pression préparative: "Chromatospas Prep 100" sous une pression de colonne de 6.105Pa, une pression d'éluent de 5.105Pa, un débit de 15 ml/mn; la résine est "Lichroprep RP8", diamètre 3,60 microns. Le produit isolé est constitué par l'ester isopropylique de 2-méthoxypropionyl- carnitine (rendement: 50 %). CH RMN D20 ô 5,6 (1H,s, -CH-); 5,0 (1H, m, CH); OCO CH3 4,2 (1H,m, -CH-); 3,8 (2H,m, 3-CH2-); OCH 3 C CH3 -. J- 395 (3Hs,-OCH3)-; 3?3 (9H,s,CH3-- l-); CH3 2,9 (2H,d,-CH2COO-); 1,4 -(3H, d,-CH-CH3); / CH3 1)2 (6H,d, -CHE). ACTIVITES PHARMACOLOGIQUES - On a étudié les propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention par les techniques suivantes: (a) Toxicité aigue (DL 50) On a étudié la toxicité aigueëpar la méthode de Weil C.S.dans "Tables for convenient calculation of median-effective dose (LD50 or ED50) and instruc- tions in their use", Biometrics 249-253, 1952. On a étudié la tolérance des composés testés chez les souris après administration par voie i.p. ou orale. Les résultats obtenus ont montré que la tolérance des composés était excellente. (voir tableau ci-après). (b) Effet inotrope On a perfusé les coeurs de lapirsisolés par le procédé de Langendorff à l'aide d'une solution oxygénée de Ringer à 38,2QC. On a enregistré les con- tractions isometriques, l'électro-cardiogramme et l'écoulement dans les coro- naires en utilisant un polygraphe "Battaglia-Rangoni". En éliminant l'oxygène du fluide de perfusion, on a provoqué une lésion métabolique du muscle cardia- que avec une réduction pouvant atteindre 80 % de la force contractile cardia- que. Dans ces conditions d'anoxie prolongée, laglycolyse par voie aérobie du myocarde est devenue plus lente et s'est accompagnée d'un-emmagasinage des catabolites acides aussi bien par suite de l'accumulation de l'acide pyruvique que de sa conversion en acide lactique qu'on ne peut pas utiliser par suite de la dépression des enzymes de la pyridine, telles que LDH (lactodéshydrogé- nase). Ceci a des répercussions sur la glycolyse anaérobie agissant sur un nombre toujours croissant d'enzymes, s'accompagnant d'un épuisement progressif et de plus en plus critique du myocarde. Ainsi on a constaté toute une série de niveaux de fatigue du muscle cardiaque qu'on a pu observer par le comporte- ment des paramètres examinés, à savoirla force contractile, le débit des coronaires, la vitesse du coeur et le rythme cardiaque. Aussitôt que la force contractile a été réduite de 80%, on a oxygéné à nouveau le fluide de perfusion sans addition d'autres composés (témoins) ou bien avec addition des composés en cours d'examen. On a examiné la force contractile du coeur, ce qui a fait ressortir un effet inotrope positif 10 minutes après l'interruption de la période anoxi- que (rétablissement des myocardes). Les résultats estimés par le test "t" de Student montrent que les composés examinés donnent lieu à un effet inotrope positif statistiquement important par rapport aux témoins. Dans le tableau, on a indiqué les pourcentages d'augmentation par rapport aux témoins. : (c) Effet antiarythmique Pour estimer l'activité antiarythmiquedes dérivés-de carnitine selon l'invention, étudiée par des essais in vivo en plus des essais usuels in vitro et par comparaison avec ces derniers, on a employé le procédé décrit par Nwangwu et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1977, 229, 219). Selon ce procédé, on a injecté une solution d'aconitine dans la veine caudale des souris et on a enregistré le moment du début de l'arythmie et de la tachycardie après 2 à 60 minutes à partir de l'administration des composés à tester. Dans le tableau on a également indiqué l'activité antiarythmique calculée à partir de l'augmentation du temps de latence du début de l'arythmie chez les animaux traités par comparaison avec les témoins. (d) Effet antagoniste à l'adrénaline On a administré par voie i.p. à des groupes de dix souris males Albino Swiss pesant de 12 à 22 g soit les esters selon l'invention1soit une solution saline (témoins) et après 30 minutes on leur a administré de l'adréna- line à une dose capable de provoquer la mort d'environ 100 % des animaux témoins par suite d'une fibrillation ventriculaire et des lésions cardiaques provenant d'une augmentation de la fréquence, de la pression et de l'absorption d'oxygène à partir du myocarde. On a contr8ôlé la mortalité pendant 36 heures et on a présenté dans le tableau l'effet des composés exprimé comme un pourcentage des animaux ayant sur- vécu. TABLEAU Activité pharmacologique de certains esters des dérivés alcoxyacyliques de la carnitine. DL5O par voie i.p. chez les souris, activité antifibrillatoire chez les souris, activité antagoniste à l'adrénaline chez les souris, activité inotrope sur les coeurs isolés de lapins. (cOH) ecH-CH-CI -COOR' DL50 mg kg1 Activité antifibrillatoire 33X 2- 2 (dose mg kg-i i.v.) OR i.p. % de réduction R:= nethoxyacety]l R= éthoxyacetylE R= 2-ethoxypropiony1s R= 2-methoxypropiony1 R' = methyle R' = ethyle R' = propyle R' = isopropyle R' = butyle R' = isobutyle R' = methyle R'= éthyl e R' = propyk R' = isopropyle R' buty4, R' = isobutyl e R' = isopropyb R' = isopropyl e (300) (50) (50) (50) (40) (75) (150) (35) (50) (50) (40) (10) (50) 68 (50) o w o (CH,) 3 -CH2-CH-CH 2-COOR' X- OR TABLEAU (suite) Activité antiadrénaline (dose mg kg-1 i.p.) % de réduction de mortalité Effet inotrope (dose lu-> gl-') % p.ar rapport aux témoins R-= iéthoi)xyacet.y R' = methyle R" = ethyle R' propyle R' = isopropyle R' = butyle R' = isobutyle Rt- et lloxya (450) (70) (50) (50) (100) (300) (300) (50) ,(100) (100) (100) (70) (300) 58 (100) +72 +58 +78 +55 +55 +79 +55 +68 +49 +72 +58 +70 +50 +70 ". co w Co On a administré les compositions selon l'invention par voie orale ou parentérale sous l'une des formes pharmaceutiques usuelles préparées par des techniques classiques bien connues des experts en pharmacie. On peut utiliser notamment des doses unitaires solides ou liquides pour la voie orale, tels que des comprimés, des gélules, des solutions, des sirops, etc, ainsi que des formes injectables telles que des solutions stériles pour ampoules et fioles. Pour préparer un tel produit pharmaceutique on a utilisé les solvants, les diluants et les excipients l bituels. De façon facultative, on peut incor- porer des agents de conservation, des édulcorants et des aromatisants. Comme exemples non limitatifs de telles substances, on peut citer la carboxyméthyl- cellulose sodique, le polysorbate de sodium, le mannitol, le sorbitol, les amidons, l'aviceI, le talc et d'autres substances bien connues des spécia. listes de la pharmacie. - La dose à administrer doit être déterminée par le médecin traitant, en tenant compte de l'âge, du poids et de l'état général du patient et en faisant appel à un jugement professionnel sérieux. Bien qu'on puisse obtenir des résultats efficaces même à des doses journalières aussi faibles que 5 à 8 mg/kg de poids corporel, on préfère une dose journalière d'environ 10 à 50 mg/kg. Si nécessaire on peut administrer des doses plus élevées en raison de la faible toxicité des composés selon l'invention. Exemple non limitatif de doses: Fioles: 5à500 mg Comprimés: 15 à 500 mg Gélules:15 à 50 mg Solutions orales: 15 à 50 mg. REVENDICATIONS 1. Esters de dérivés alcoxyacyliques de carnitine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): + (CH3)3N-CH2-CH-CH2-COOR' X OR () dans laquelle: X est un anion halogène choisi parmi les anions chlore et brome; R est un radical alcoxyacyle de 3 à 6 atomes de carbone; et 10.R' est un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone. 2. Esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical alcoxyacyle R est choisi parmi les radicaux méthoxyacétyle, 2- et 3méthoxy- propionyle, éthoxyacétyle, 2- et 3-éthoxypropionyle et propoxyacétyle et ledit radical alkyle R' est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et isobutyle. 3. Esters selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont sous une forme optiquement active. 4. Esters selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme racémique. 5. Procédé de production d'esters de dérivés alcoxyacyliques de carni- tine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste: (a) à estérifier la carnitine en la mettant en suspension dans un alcool de formule R'OH, dans laquelle R' est tel que défini plus haut, à faire barboter dans la suspension résultante de l'acide chlorhydrique gazeux jus- qu'à dissolution complète de la-caraitine, à soumettre la solution résultante au reflux et à isoler l'ester de carnitine par concentration et neutralisation de cette solution; et (b) à acyler l'ester de carnitine obtenu au stade (a) en le faisant réagir avec un excès d'un halogénure d'acyle de formule RX, dans laquelle R a la même signification que cidessus et X est un atome drhalogène choisi parmi les atomes de chlore et de brome, à maintenir le mélange de réaction résultant à un température d'environ 35 à 60 C pendant environ 42 à 80 heures et à isoler par des procédés classiques l'ester d'alcoxy-acyl-carnitine de formule (I) . 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'au stade (b), l'ester de carnitine provenant du stade (a) est dissous dans un solvant organique inerte anhydre et en ce qu'on maintient le mélange dans un courant de gaz inerte anhydre. 7. Procédé selon la revendication 5,caractérisé en ce qu'au stade (b), on fait réaer l'esterdecarnitine provenant du stade (a) avec un excès.de l'agent dracylation en l'absence d'un solvant et en ce qu'on maintient le mélange-de réaction dans un environnement à l'abri de l'humidité. 8. Procédé selon la revendication 6, caretériséen ce qu'on choisit le solvant organique parmi l'acétone, le chlorure de méthylène, le chloroforme et l'acétonitrile. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérise en ce que le rapport molaire entre l'ester de carnitine et l'agent d'acylation est compris entre 1:2 et 1:4. 10. Composition pharmaceutique pour le traitement de troubles-cardia- ques, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose thérapeutiquement efficace d'un ester d'un dérivé alcoxyacylique de carnitine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et un excipient pharmacologiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique pour le traitement des hyperlipopro- téinémies, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose thérapeutiquement efficace d'un ester d'un dérivé alcoxyacylique de carnitine.selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 4 et un excipient pharmacologiquement acceptable. 12.Composition pharmaceutique pour le traitement des hyperlipidémies, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose thérapeutiquement efficace d'un ester d'un dérivé alcoxyacylique de carnitine selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 4 et un excipient pharmacologiquement acceptable.