Brevet FR2485005A1 — publié le 19811224

1. La présente invention concerne la fabrication de 1 'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartique. Les esters d'alkyles inférieurs de 1' -L-aspar- tyl-L-phénylalanine qui ont de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkyle, ont un goût très voisin de celui du sucre et sont, donc, des substituts intéressants du sucre. A cet effet, on peut se référeqalu'rm4eét US 3 492 131. Un tel di- peptide, c'est-à-dire l'ester méthylique de la L-aspartyl-L- phénylalanine (aspartame) est décrit comme étant de 100 à 200 fois plus sucré que le saccharose. Les esters de dipeptide mentionnés ci-dessus sont fabriqués avantageusement à partir du dérivé de l'acide aspartique, dans lequel la fonction ami- no est protégée par un groupe benzyloxycarbonyley ia fonction -carboxy est protégée par un groupe ester benzylique et le groupe "(-carboxy est protégé par un groupe ester p-nitrophé- nylique. La préparation de ce dérivé de l'acide aspartique est décrite par S. Guttmann dans Helv. Chim. Acta 44, 721 (1961). Une autre réaction de ce dérivé avec un ester de phé- nylalanine, par exemple l'ester méthylique de la L-phénylala- nine, produit un dipeptide protégé qui, par hydrogénolyse, donne l'ester d'alkyle inférieur, par exemple l'ester méthy- lique de la L-aspartyl-L-phénylalanine. Le dérivé de l'acide aspartique ci-dessus peut être préparé à partir de l'acide N- benzyloxycarbonyl-L-aspartique. L'usage final des agents édulcorants de dipeptide mentionnés ci-dessus, dans les substances comestibles, exige que les dérivés d'acide aspartique utilisés comme précurseurs dans la synthèse de l'agent édulcorant de dipeptidesoientaussi pursque possible. C'est ainsi qu'il est très souhaitable que ces précurseurs soient pratiquement exempts de sous-produits formés pendant leur synthèse chimique. On a maintenant découvert que le dérivé de l'acide aspartique, l'acide Nbenzyloxycarbonyl-aspartique, peut être préparé sous une forme pratiquement exempte d'acide N-benzylo- xycarbonyl-aspartyl-aspartique (un sous-produit) et à au moins 97 % de pureté, par réaction du sel de métal alcalin de l'aci- de aspartique avec le chloroformiate de benzyle dans des con- ditions de réaction de température et de pH soigneusement a- justées. On a découvert en particulier que l'acide N-benzylo- 2. xycarbonyl-aspartique contenant moins de 0,2 % en poids d'a- cide N-benzyloxycarbonyl-aspartyl-aspartique peut être prépa- ré en ajoutant peu à peu une quantité pratiquement stoechio- métrique de chloroformiate de benzyle à une solution aqueuse du sel de métal alcalin de l'acide aspartique, en maintenant la température de la solution aqueuse entre 10 et 450C et le pH de la solution aqueuse entre 10,75 et 11,75. La non-obser- vance des conditions ci-dessus fournit un environnement dans lequel des réactions secondaires ont plus tendance à se pro- duire. Selon un mode de mise en oeuvre préféré, la vitesse d'addition du chloroformiate de benzyle est telle que le rap- port molaire du chloroformiate de benzyle n'ayant pas réagi au sel d'acide aspartique dans le mélange réactionnel est au plus égal à 0,2. Le mélange réactionnel résultant est acidi- fié avec, par exemple, de l'acide chlorhydrique pour trans- former le sel de métal alcalin de l'acide N-benzyloxycarbo- nyl-aspartique en l'acide libre qu'on recueille, on lave et on sèche. La réaction de l'acide aspartique avec le chlorofor- miate de benzyle a été décrite dans la littérature. Voir, par exemple, l'article "Concerning a Universal Process for the Synthesis of Peptides" par Max Bergmann et al dans Berichte d. D. Chem. Gesellschaft, 65, pages 1192-1201, 1197 (1932) et Houben-Weyl, volume XV/l, 321 (1974). La réaction est égale- ment décrite dans l'exemple 1 du brevet US 3 808 190. Cepen- dant, les procédés décrits dans la littérature mentionnée ci- dessus n'indiquent pas les conditions de réaction qui ont été trouvées nécessaires pour la préparation de l'acide N-benzyl- oxycarbonyl-aspartique (appelé ci-après Z-asp) pratiquement exempt d'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartyl-aspartique (appe- lé ci-après Z-asp asp). Dans le procédé de préparation du Z-asp selon la présente demande, on charge graduellement le chloroformiate de benzyle dans un réacteur contenant une solution aqueuse d'un sel de di-métal alcalin de l'acide aspartique dans des conditions de pH et de température soigneusement ajustées. Le pH de la solution aqueuse est maintenu entre environ 10,75 et 11,75 pendant l'addition du chloroformiate de benzyle. De préférence, le pH est maintenu entre environ 11,5 et 11,75. A 3. un pH bien supérieur à 11,75, par exemple entre 12 et 13,5, on observe une hydrolyse importante du chloroformiate de ben- zyle en alcool benzylique et le produit de Z-asp obtenu con- tient plus que des traces d'impuretés qui sont moins polaires que Z-asp, tel que déterminé par chromatographie en couche mince. Le rendement en Zasp est également réduit lorsque la réaction est effectuée à un pH supérieur, c'est-à-dire à un pH de 12 à 13,5. Lorsque le pH de la solution aqueuse est bien inférieur à 10,75, c'est-à-dire entre 7 et 9 environ, on trouve dans le produit de Z-asp des quantités importantes, par exemple d'environ 5 à 16 % en poids (par rapport au Z- asp) de Z-asp asp ainsi que des impuretés moins polaires et plus polaires que le Z-asp, tel que déterminé par chromato- graphie en couche mince. Tel que décrit ci-dessus, le pH de la solution a- queuse dans laquelle est effectuée la réaction, est maintenu entre environ 10,75 et 11,75 pendant l'addition du réactif chloroformiate de benzyle, c'est-à-dire pendant la réaction. Il faut cependant souligner que le mélange réactionnel est un système hétérogène, et comme avec un système dynamique, c'est- à-dire un système dans un état de changement constant, des é- carts de courte durée en dehors de la gamme de pH désirée peuvent se produire et sont tolérables. Ces écarts de pH ne sont pas considérés comme préjudiciables à l'invention décri- te, à condition qu'ils soient de durée relativement courte. L'utilisation du terme "maintenu" ou des termes de significa- tion semblable dans la présente description et les revendica- tions est prévue pour désigner et englober ces écarts de pH. Le pH de la solution aqueuse dans le réacteur est maintenu dans une gamme de 10,75 à 11,75 par l'addition d'un réactif alcalin inorganique soluble dans l'eau, en même temps que l'addition du réactif chloroformiate de benzyle. Le réac- tif alcalin doit être capable de neutraliser l'acide chlorhy- drique libéré pendant la réaction et de maintenir le mélange réactionnel au pH désiré. Il est préférable que le réactif alcalin soit identique à celui utilisé pour former le sel de métal alcalin de l'acide aspartique. L'utilisation d'oxydes de magnésium et de calcium comme réactif alcalin résulte res- pectivement en un produit de Z-asp de pureté inférieure à 4. celle désirée et en un précipité floculant qui entraîne une réaction incomplète. L'utilisation d'une solution de carbona- te de sodium comme réactif alcalin résulte en un moussage du mélange réactionnel et en une préparation plus difficile du produit. C'est ainsi qu'on préfère que le réactif alcalin uti- lisé soit un hydroxyde alcalin, c'est-à-dire l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. La quantité de réactif alcalin ajoutée au mélange réactionnel pour maintenir le pH désiré est de préférence stoechiométriquement équivalente à la quantité d'acide chlor- hydrique formé pendant la réaction comme sous-produit. Cepen- dant, un léger excès stoechiométrique peut être utilisé à con- dition que le pH du mélange réactionnel ne dépasse pas et ne reste pas supérieur à 11,75.-C'est ainsi que dans le cas de l'hydroxyde de sodium, au moins une mole d'hydroxyde.de sodi- um sera ajoutée pour chaque mole d'acide chlorhydrique formé pendant la réaction. La vitesse à laquelle est ajouté le ré- actif alcalin au mélange réactionnel, est la vitesse requise pour maintenir la solution aqueuse dans le réacteur dans la gamme de pH désirée. La concentration du réactif alcalin uti- lisé n'est pas critique. Dans le cas des hydroxydes de sodium ou de potassium, il est usuel d'utiliser une solution d'hy- droxyde à une concentration comprise entre 20 et 50 % en poids. La réaction décrite ci-dessus peut être réalisée à des températures comprises entre environ 10 et 450C. De pré- férence, la température de la réaction est comprise entre 20 et 30 ou 400C, avantageusement entre 20 et 250C, c'est-à-dire au voisinage de la température ambiante. La vitesse à laquel- le a lieu la réaction, est une fonction directe de la tempé- rature utilisée. Cependant, lorsque la température augmente dans la gamme ci-dessus, la quantité d'impuretés, par exemple des impuretés moins polaires à non-polaires, trouvées dans le produit de Z-asp a tendance à augmenter. Des taux importants d'impuretés n'apparaissent pas dans le produit, mesurés par chromatographie en couche mince, jusqu'à ce que des températu- res d'au moins 450C environ soient atteintes. A des tempéra- tures inférieures à 100C environ, la réaction a lieu à des vi- tesses industriellement impraticables. 5. Le chloroformiate de benzyle utilisé comme réactif dans le procédé selon l'invention est vendu dans le commerce. Il est ajouté lentement, et avec une agitation appropriée, au mélange réactionnel afin d'éviter, dans le mélange réac- tionnel, la présence de quantités excessives ou localisées de chloroformiate de benzyle n'ayant pas réagi. Une agitation suffisante pour promouvoir un contact intime entre les réac- tifs doit être appliquée. Selon un mode de mise en oeuvre préféré, la vitesse à laquelle le chloroformiate de benzyle est introduit dans le mélange réactionnel est ajustée pour faire en sorte que le rapport molaire du chloroformiate de benzyle n'ayant pas réagi au sel de l'acide aspartique dans le mélange ne soit pas supérieur à 0,2, de préférence pas su- périeur à 0,15 et avantageusement pas supérieur à 0,1. Il faut souligner également que des chloroformiates de benzyle substitués sur le noyau, par un alkyle inférieur, c'est-à- dire en C1îC4' peuvent être utilisés à titre de réactif chlo- roformiate de benzyle. Comme exemple de ces substituants, on citera le chloroformiate de benzyle méta- ou para- substitué par un groupe méthyle ou éthyle. On peut s'attendre à des ré- sultats semblables à ceux obtenus avec le chloroformiate de benzyle pour la raison que les substituants alkyle ne sont pas supposés modifier les réactions chimiques décrites. L'addition de chloroformiate de benzyle au mélange réactionnel à une vitesse qui résulte en des quantités impor- tantes de chloroformiate de benzyle n'ayant pas réagi dans le mélange réactionnel, par exemple en ajoutant le chloroformia- te en une seule fois, provoque en une hydrolyse de plus d'une partie mineure du chloroformiate de benzyle. L'alcool benzy- lique résultant forme des esters avec des substances acides, c'est-à-dire des substances contenant un acide carboxylique, qui peuvent être présentesdans le mélange réactionnel. On pense que ces esters sont les impuretés moins polaires trou- vées par chromatographie en couche mince dans le produit Z- asp. On a trouvé que l'addition progressive et uniforme du chloroformiate de benzyle dans le réacteur en une période de temps d'au moins environ 2 heures, par- exemple 2 à 3 heures, est suffisantepour maintenir le rapport molaire du chlorofor- miate de benzyle n'ayant pas réagi au sel de l'acide asparti- 6. que dans le mélange réactionnel à un taux inférieur à celui décrit cidessus de 0,2 et à maîtriser la vitesse à laquelle la réaction engendre de la chaleur. L'acide aspartique utilisé dans le procédé selon l'invention est disponible dans le commerce sous la forme des isomères D(-), L(+) ou DL. N'importe lequel des isomères men- tionnés peut être utilisé dans le procédé de l'invention. Dans la préparation d'agents édulcorants, on préfère utiliser le stéréoisomère L(+) (le mélange d'isomères DL étant le moins préféré) pour la raison que le stéréoisomère L semble fournir les propriétés édulcorantes désirées. Conformément au procédé selon l'invention, le chlo- roformiate de benzyle est ajouté à une solution aqueuse d'un sel de métal alcalin de l'acide aspartique. La solution aqueu- se mentionnée ci-dessus peut être préparée en ajoutant un hy- droxyde de métal alcalin à une bouillie aqueuse de l'acide. Tel qu'utilisé dans la présente description et dans les re- vendications, le terme "métal alcalin" désigne et englobe le sodium et le potassium. Afin d'obtenir une solution de sel de métal alcalin de l'acide aspartique ayant le pH désiré compris entre environ 10,75 et 11,75, il est nécessaire d'utiliser un réactif alcalin de sodium ou de potassium qui fournisse une solution aqueuse dans la gamme ci-dessus. L'hydroxyde de sodi- um et l'hydroxyde de potassium sont des exemples de ces réac- tifs. Les carbonates et bicarbonates de sodium et de potassi- um ne sont pas normalement utiles pour fournir les solutions de sel désirées pour la raison qu'ils produisent généralement une solution ayant un pH trop faible. Dans la préparation de la solution du sel de l'aci- de aspartique, il est commode de mettre l'acide aspartique en suspension dans l'eau, puis d'ajouter ensuite, par exemple par titrage, l'hydroxyde de métal alcalin à la suspension jusqu'à l'obtention du pH désiré. Cependant, il est possible d'ajouter l'acide aspartique à une solution aqueuse de l'hydroxyde de métal alcalin. L'acide aspartique est ainsi neutralisé pour former son sel de métal alcalin qui est soluble dans l'eau. Il faut légèrement plus qu'une quantité stoechiométrique de l'hydroxyde de métal alcalin, c'est-à-dire de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, (2 moles d'hydroxyde par mole d'acide 248S005 7. aspartique) pour préparer la solution ci-dessus avec un pH répondant à la gamme désirée. La quantité d'eau utilisée pour préparer la solu- tion d'acide aspartique n'est pas critique; cependant, des quantités d'eau excessives sont économiquement désavantageu- ses. En conséquence, on ne doit utiliser que la quantité d'- eau qui fournit un mélange réactionnel facilement manipula- ble. Par exemple, on a trouvé approprié un rapport de 0,55 litre d'eau par mole d'acide aspartique. Le produit de Z-asp est soluble à un certain degré dans l'eau, le degré de solu- bilité étant une fonction directe de la température de la so- lution. C'est ainsi que plus on utilise d'eau pour préparer la solution d'acide aspartique, plus il y a de perte de pro- duit lorsque la phase aqueuse du mélange réactionnel est sé- parée du produit. Conformément au procédé de l'invention, le sel di- sodique de l'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartique est préparé selon l'équation en équilibre suivante: COONa COONa to I 2 CH-NH2 Il CH-NHCOOCH2- IH + ClC-OCIH2- j - + CH2 CH, + HCI O COONa CONa Sel disodique de l'a- cide N-benzyloxycarbo- nyl-aspartique. La réaction du sel de sodium de l'acide N-benzyloxy- carbonyl-aspartique avec une autre mole du sel de sodium de l'acide aspartique donne après l'acidification l'impureté in- désirée, à savoir l'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartyl-aspar- tique (Z-asp asp), îOOH CH-NHCOOCH2-Q CH2 OOH CONH-CH COOH 2485oo005 8. Bien que la formule ci-dessus pour le Z-asp asp le représente comme le A-amide, on pense que toute impureté de Z-asp asp formée est présente sous la forme des c(- et 4-amides. Conformément au procédé de l'invention, l'acide N- benzyloxycarbonyl-aspartique (Z-asp) est obtenu pratiquement exempt, c'est-à-dire avec moins de 0,2 % en poids, d'acide N-benzyloxycarbonylaspartyl-aspartique (Z-asp asp). De plus, le produit recherché est préparé avec seulement des quantités mineures, c'est-à-dire moins de 0,5 % selon estimation, norma- lement moins de 0,2 % en poids, d'autres impuretés organiques, c'est-àdire de substances qui sont moins polaires et plus polaires que le Z-asp, tel que déterminé par chromatographie en couche mince. L'application des conditions de réaction par- ticulièrement préférées,tellesque décrites dans la présente description, résulte en la préparation de Z-asp contenant moins de 0,1 % environ en poids de Z-asp asp. Le produit Z-asp obtenu conformément au procédé se- lon l'invention est pratiquement pur, c'est-à-dire qu'il con- tient au moins 97 % en poids de Z-asp. Souvert la pureté du produit dépasse 98 ou 99 %. En plus du Z-asp asp et des au- tres impuretés organiques décrites, le produit Z-asp peut con- tenir de faibles quantitéÈ-(pas plus de 1% environ) d'un sel de métal alcalin, par exemple le chlorure de sodium ou de po- tassium, et d'eau. La quantité de sel de métal alcalin res- tant dans le produit Z-asp est réglée, en partie, par le de- gré de lavage du produit, par exemple avec de l'eau après sa récupération. Lorsque l'addition du chloroformiate de benzyle au mélange réactionnel est terminée, on poursuit l'agitation et l'addition d'hydroxyde de métal alcalin jusqu'à ce que la ré- action du chloroformiate de benzyle soit complète. Il faut environ de 0,5 à 1 heure (selon la vitesse d'addition du chlo- roformiate de benzyle) pour que la réaction soit complète, comme l'indique alors la stabilisation du pH du mélange réac- tionnel. La stabilisation du pH intervient lorsqu'il n'est plus nécessaire d'ajouter encore de l'hydroxyde de métal al- calin au mélange réactionnel pour maintenir le pH du mélange dans la gamme désirée. Après quoi, le mélange réactionnel est acidifié, avec refroidissementjusqu'à un pH compris entre 9. environ 1,5 et 2,5 pour transformer le sel de métal alcalin du Z-asp en l'acide libre. Comme exemples d'acides utilisa- bles, on citera l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. De préférence, on utilise l'acide chlorhydrique pour cette opération de façon à ne pas introduire une autre espèce anio- nique dans le milieu réactionnel. Un refroidissement suffi- sant est assuré pour compenser la chaleur de neutralisation. Le produit Z-asp (acide libre) dans le mélange ré- actionnel acidifié cristallise à partir du mélange réaction- nel et est séparé de la liqueur mère par des moyens de sépa- ration classiques, par exemple filtration ou ceitrifugation. Le produit Z-asp granulé, blanc, recueilli, est lavé avec de l'eau pour éliminer le sel de métal alcalin et séché à des températures inférieures à sa température de décomposition. Un lavage du produit Z-asp humide, recueilli, avec un poids égal d'eau (si besoin est, on peut utiliser une quantité d'- eau plus importante) et un séchage sous vide ou dans une étu- ve à circulation d'air à 400C se sont avérés satisfaisants pour obtenir un produit essentiellement pur. Le procédé selon l'invention va être décrit en dé- tail à l'aide des exemples ci-après, donnés à titre d'illus- tration, étant entendu que de nombreuses modifications'et va- riations seront évidentes à l'homme de l'art. EXEMPLE I. Dans un ballon à fond rond, multicol, équipé d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique, d'ampoules à brome, d'un réfrigérant et d'une sonde à pH, on a introduit 550 ml d'eau et 133 g d'acide L-aspartique. On a titré la bouillie résultante avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50 % en u- tilisant la sonde à pH et un pHmètre numérique Beckman modèle 3500 pour ajuster le pH à 10,78. En maintenant la solution ré- sultante à 200C, on a ajouté lentement, en 2 heures, dans le ballon, 175, 3 g de chloroformiate de benzyle (à 97 %). On a maintenu le pH entre 11,5 et 11,75 pendant l'addition de la presque totalité du chloroformiate de benzyle par une addition simultanée d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %. Pendant une période de 7 minutes vers le milieu de l'addition du chloro- formiate de benzyle, le pH de la solution dépassait 11,75 et atteignait un maximum de 12,38; mais, on a ramené le pH dans 10. la gamme désirée. Après l'addition du chloroformiate de benzyle, on a agité le mélange réactionnel jusqu'à ce que son pH soit stabilisé (environ 5 minutes). En maintenant le mélange réac- tionnel entre 5 et 100C, on a ajouté au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à l'obtention d'un pH de 1,7. On a recueilli le produit cristallin résultant par filtration et on a lavé une fois le gâteau de filtration avec * un poids égal d'eau. On a séché une partie du gâteau de fil- tration lavé dans une étuve à circulation d'air à 40C pen- dant une nuit. L'analyse de ce produit sec par chromatogra- phie en phase liquide a donné le résultat suivant: Z-asp 100,7 % en poids Z-asp asp 0,17% Alcool benzylique 0,03% " On a également déterminé que le produit sec conte- nait environ 0,15 % en poids de chlorure de sodium, 0,05 % en poids d'eau et était du Z-asp à environ 98,3 %. Seules quel- ques traces (estimées au plus à 0,5 % en poids) d'impuretés moins à non-polaires et plus polaires ont été mises en évi- dence par chromatographie en couche mince. Le rendement total en produit lavé et sec était de 249,3 g, soit un rendement de 93,6 %. EXEMPLE II. On a répété le procédé décrit dans l'exemple I, si ce n'est que le pH du mélange réactionnel a été maintenu entre 12 et 13,5, la température a été maintenue à 250C, les quanti- tés des réactifs utilisés étant les suivantes: acide L-aspar- tique: 33,25 g, chloroformiate de benzyle: 43,4 g, eau: 155 ml, et on a ajouté le chloroformiate de benzyle dans le ballon de réaction en une période de 1,5 à 2 heures. L'analy- se du produit Z-asp sec a indiqué qu'il s'agissait de Z-asp à 83,5 % en poids, qu'il contenait moins de 0,02 % en poids de Z-asp asp et environ 6 % en poids d'alcool benzylique. Par rapport à l'exemple I, on a trouvé dans le produit une quanti- té plus importante d'impuretés moins polaires à non-polaires, tel qu'indiqué par la chromatographie en couche mince. Le ren- dement en produit atteignait environ 68 %. EXEMPLE III. 11. On a répété le procédé décrit dans l'exemple II, si ce n'est que le pH du mélange réactionnel 'a été maintenu entre 7 et 9. Le mélange réactionnel acidifié était huileux et le produit ne cristallisait pas facilement de la solution. On a laissé ce mélange réactionnel au repos pendant une nuit et on a obtenu une substance caoutchouteuse. Le rendement en produit sec était faible et on a trouvé que le produit con- tenait 51,8 % en poids de Z-asp, 9,08 % en poids de Z-asp asp et 3,05 % en poids d'alcool benzylique. La chromatographie en couche mince a révélé de nombreuses taches étrangères qui in- diquaient la présence de quantités importantes d'impuretés plus polaires ainsi que moins polaires à non-polaires dans le produit (par rapport au produit de l'exemple I). EXEMPLE IV. On a répété le procédé décrit dans l'exemple II, si ce n'est que le pH a été maintenu entre 11,0 et 11,75 et que le chloroformiate de benzyle a été ajouté en une seule fois. L'analyse du produit sec a indiqué 87 % en poids de Z-asp, 0,24 % en poids de Z-asp asp et 0,82 % en poids d'alcool ben- zylique. La chromatographie en couche mince a indiqué dans le produit une plus grande quantité (par rapport au produit de l'exemple I) d'impuretés moins polaires à non-polaires. EXEMPLE V. On a répété le procédé décrit dans l'exemple I, si ce n'est que le pH a été maintenu entre 10 et 10,2 et que les quantités de réactifs utilisés étaient les suivantes: acide L-aspartique: 66,5 g, chloroformiate de benzyle: 87,8 g et eau: 310 ml. L'analyse du produit sec recueilli dans cette expérience était la suivante: Z-asp 97,6 % en poids et Z-asp asp 0, 37 % en poids. L'analyse du produit par chromatographie en couche mince a indiqué environ la même quantité d'impuretés moins polaires à nonpolaires que dans le produit de l'exemple I. Les résultats des exemples I à V montrent qu'il est possible de préparer de l'acide N-benzyloxycarbonyl-asparti- que pratiquement pur, pratiquement exempt d'acide N-benzyloxy- carbonyl-aspartyl-aspartique lorsque le pH du mélange réac- tionnel est maintenu entre 10,75 et 11,75. L'invention ayant été décrite en détail, on compren- dra que l'on peut procéder à des modifications sans départir de son esprit, ni sortir de son cadre. 12. REVENDICATIONS. 1. Procédé pour l'obtention de l'acide N-benzyloxy- carbonyl-aspartique pratiquement exempt d'acide N-benzyloxy- carbonyl-aspartyl-aspartique, caractérisé en ce qu'il consis- te à (a) introduire progressivement une quantité stoe- chiométrique de chloroformiate de benzyle dans une solution aqueuse d'un sel de métal alcalin d'acide aspartique à des températures comprises entre 10 et 45 C environ, en mainte- nant le pH de la solution aqueuse entre 10,75 et 11,75, (b) acidifier le mélange réactionnel résultant pour produire l'acide N-benzyloxycarbonylaspartique, et (c) recueillir comme produit l'acide N-benzyloxycar- bonyl-aspartique pratiquement pur. - 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide aspartique est l'acide L-aspartique. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la température est comprise entre envi- ron 20 et 25 C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que le pH de la solution aqueu- se est compris entre environ 11,5 et 11,75. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le chloroformiate de benzyle est introduit dans la solution aqueuse à une vitesse telle que le rapport molaire du chloroformiate de benzyle n'ayant pas réa- gi au sel de l'acide aspartique dans la solution aqueuse est au plus égal à 0,2. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le rapport molaire du chloroformiate n'ayant pas réagi à l'acide aspartique dans le mélange réactionnel est au plus égal à 0,1. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le pH de la solution aqueuse est compris entre environ 11,5 et 11,75 et la température est de l'ordre de 20 à 25 C. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7, caractérisé en ce que le produit d'acide aspar- tique contient au moins 98 % d'acide N-benzyloxycarbonyl-as- partique. 13. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le produit d'acide aspartique contient au moins 98 % d'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartique. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le produit d'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartique contient moins de 0,1 % en poids d'acide N-benzyloxycarbonyl- aspartyl-aspartique. 11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartique séparé du mélange réactionnel est lavé avec au moins un poids égal d'eau. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 11, caractérisé en ce que l'acide utilisé pour acidi- fier le mélange réactionnel est l'acide chlorhydrique ou l'a- cide sulfurique. 13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le chloroformiate de benzyle est un chloroformiate de benzyle substitué sur le noyau par un alkyle en C1-C4. 14. Procédé pour l'obtention du sel de di-métal al- calin de l'acide N-benzyloxycarbonyl-aspartique pratiquement exempt du sel de di-métal alcalin de l'acide N-benzyloxycar- bonyl-aspartyl-aspartique, caractérisé en ce qu'il consiste à introduire progressivement une quantité stoechiométrique de chloroformiate de benzyle dans une solution aqueuse du sel de métal alcalin de l'acide aspartique à des températures compri- ses entre environ 10 et 45 C, en maintenant le pHl de la solu- tion aqueuse entre 10,75 et 11,75. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le chloroformiate de benzyle est introduit dans la solution aqueuse à une vitesse telle que le rapport molaire du chloroformiate n'ayant pas réagi au sel de l'acide aspar- tique dans la solution aqueuse est au plus égal à 0,2.