Brevet FR2478469A1 — publié le 19810925

La présente invention est relative aux compositions pharmaceutiques pour le traitement des cicatrices. Les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes sont le résultat presque inévitable de blessures et d'opérations chirurgicales et, jusqu'ici, on ne disposait d'aucun procédé pour les éviter ou pour les faire disparaître. On a proposé un certain nombre de techniques pour éliminer les cicatrices, telles que des traitements par l'hydrocortisone, par le collagène, par des vitamines telles que la vitamine E et la vitamine A, et par des extraits d'organes animaux tels que le placenta, mais on n'a trouvé aucune composition ou procédé efficace d'une manière fiable. On a maintenant trouvé que les constituants actifs d'oleum hyoscyami sont efficaces d'une manière surprenante pour prévenir et éliminer les cicatrices. Cette huile est connue depuis les temps anciens pour soulager les maux de dents et d'oreilles ; mais l'huile a toujours été utilisée jusqu'ici telle quelle et, pour autant qu'on le sache, on n'a jamais proposé de modifier ses propriétés huileuses en la formulant en composition pharmaceutique contenant des véhicules et des excipients. Elle n'a jamais été associée, de quelque manière que ce soit, au traitement des blessures ou des cicatrices. On a maintenant trouvé que l'application régulière d'oleum hyoscyami soit à une plaie en guérison, soit à une incision chirurgicale, soit à une cicatrice existante, est très efficace pour prévenir ou pour faire disparaître la formation d'un tissu disgracieux de cicatrisation. Les constituants actifs d'oleum hyoscyami sont des alca bides parasympatholytiques tels que l'atropine, la scopolamine et l'hyoscyamine, ainsi que des phyllocyanates de cuivre. I1 semble que ces constituants exercent ensemble un effet bénéfique surprenant sur le tissu de cicatrisation. C'est pourquoi l'invention vise des compositions pharmaceutiques pour prévenir ou pour faire disparaître un tissu de cicatrisation, de préférence sous la forme de crème d'émulsions, de gels, ou d'aérosols, comprenant oleum hyoscyami et, si on le souhaite, comprenant en outre au moins un véhicule et/ou un excipient pharmaceutique. On peut appliquer les compositions pharmaceutiques cidessus par voie topique à un tissu de cicatrisation existant ou potentiel, par exemple en frottant la région affectée à titre prophylactique ou à la suite d'une opération, pendant 2 à 3 se maines après la blessure ou le traitement chirurgical. Il est ainsi possible, normalement, d'éviter la formation de cicatrices, de contractures ou de chéloïdes disgracieuses. On peut aussi appliquer les compositions pharmaceutiques à des tissus de cicatrisation formant des chéloides hypertrophiques après des opérations chirurgicales, par exemple après une transplantation de peau, et également dans le cas de brûlures et de blessures. Même s'il est nécessaire d'effectuer une seconde opération corrective, ce traitement à l'aide des compositions suivant l'invention peut constituer un traitement préalable avantageux. En général, la rougeur des tissus fraîchement cicatrisés disparaît plus rapidement pour retrouver la couleur normale de la peau. En général, oleum hyoscyami comprend les constituants actifs dans une huile végétale telle que l'huile d'arachide. Suivant la pharmacopée helvétique, VI, page 391, on forme l'huile en humidifiant des feuilles d'hyoscyamus (100 grammes) et de la poudre de cuivre R (3 grammes) par de l'éthanol aqueux à 94 % (100 grammes) et par de l'ammoniaque à 10 % (50 grammes) et en abandonnant pendant 24 heures dans un récipient couvert. On chauffe ensuite le mélange au bain-marie en agitant vigoureusement avec de l'huile d'arachide réchauffée à 60-700C, jusqu'à disparition de l'odeur d'ammoniac et on clarifie l'huile. Après enlèvement des matières solides et pressage, on filtre le liquide.La préparation contient 0,005 % environ en poids d'alcaloldes sous forme de base et de phyllocyanate de cuivre formé par réaction du cuivre sur la chlorophylle extraite. Les crèmes et les émulsions peuvent affecter la forme d'émulsions eau-dans-l'huile qui sont appliquées facilement à la peau et donnent une bonne absorption des constituants actifs. Les compositions peuvent contenir avantageusement des vitamines A et E solubles dans l'huile, ainsi que des vitamines hydrosolubles qui sont particulièrement favorables pour le traitement de la peau, telles que les vitamines du complexe B. Des complexes contenant des amino-acides sont également utiles, par exemple le collagène, qui règle l'absorption d'eau par la peau. On peut aussi mettre en oeuvre des émulsions huile-dansl'eau pour formuler des crèmes et des lotions. En général, les émulsions contiendront des agents tensioactifs convenables, de préférence non ioniques. Parmi ces agents tensio-actifs convenables, figurent des esters glycéryliques d'acides gras à longue chaîne, tels que le diisostéarate de trigly céryle,commodément en un mélange avec 6s-éthanolamides d'acides gras à longue chaîne tels que le diéthanolamide d'acide isostéarique ou le monostéarate de glycéryle ; des alcools alcoxylés à chaîne longue tels que l'alcool de lanoline éthoxylé ou propoxylé ; des esters d'acide d'acide gras alcoxylé, par exemple les esters éthoxylés ; des esters d'alcool de sucre d'acides gras à longue chaîne, tels que le sesquioléate de sorbitan.Des huiles et des graisses peuvent être présentes, telles que de la cire blanche de paraffine ou de la cire d'abeilles décolorée, de la cire microcristalline, de l'huile de paraffine et des cires synthétiques telles que des polyéthylènes. Habituellement, il y a aussi un conservateur. Des gels suivant l'invention peuvent comprendre des agents épaississants à base de silice (par exemple celle fournie sous la marque Aerosil 200 par la Société Degussa), ainsi que d'autres huiles en plus de l'huile d'arachide d'oleum hyoscyami, par exemple des esters d'acides gras à la chaîne longue tels que le palmitate d'isopropyle, l'isoadipate d'isopropyle ou le myristate d'isopropyle ou le palmitate d'éthylhexyle. Les formulations aérosols peuvent prendre par exemple la forme de mousses aérosols qui peuvent contenir par exemple 50 % environ d'oleum hyoscyami. Parmi les propulseurs qui conviennent figurent le propane, le butane, l'isobutane, le gaz carbonique et les hydrocarbures fluorés. Les aérosols ont l'avantage d'être d'une application aisée, d'être conditionnés d'une manière stérile et d'être commodes à porter. Dans toutes les formulations mentionnées ci-dessus, la teneur en oleum hyoscyami est comprise entre 10 % et 60 %. Une teneur préférée est de 50 % en poids environ. En général, les formulations semi-solides, telles que les crèmes, émulsions, gels et mousses aérosols sont préférées aux émulsions liquides huileuses. Les feuilles d'hyoscyamus utilisées comme matière de départ pour la préparation de l'huile sont décrites en détail dans la pharmacopée européenne, Volume, 1, page 289. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Agent émulsionnant non ionique eau-dans-l'huile* 3,00 % Lanoline hydroxylée 2,20 % Cire blanche 15,00 % p-hydroxybenzoate de méthyle 0,20 % Oleum hyoscyami (Pharmacopée helvétique VI) 50,00 % Collagène à 15 % (filtré d'une manière stérile) 5,00 % Polyéthylène glycol (Pharmacopée britannique) 5,00 % Essence de parfum 0,70 % Eau déminéralisée, filtrée de manière stérile pour faire 100,00 % EXEMPLE 2 Lanoline hydroxylée 2,20 % Oleum hyoscyami 50,00 % Agent émulsionnant non ionique eau-dans-l'huile* 3,00 % Cire d'abeille, décolorée 15,00 % Ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzolque 0,20 % Ester propylique de l'acide p-hydroxybenzoique 0,02 % Polyéthylène glycol (Pharmacopée britannique) 5,00 % Essence de parfum 0,50 % Eau déminéralisée, filtrée de manière stérile pour faire 100,00 % *Mélange de diisostéarate de triglycéryle et de diéthanolamide d'isostéaroyle. Les constituants ci-dessus sont mis sous la forme d'une émulsion eau-dans-l'huile par des techniques classiques. EXEMPLE 3 Lanoline hydroxylée 3,00 % Oleum hyoscyami 50,00 % Cire d'abeilles, décolorée 10,00 % Ester propylique de l'alcool de lanoline 2,00 % Monostéarate de glycéryle 2,00 % Micro-cire 5,00 % Borax 0,60 % Ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoique 0,20 % Ester propylique de l'acide p-hydroxybenzoïque 0,02 % Propylène-glycol 5,00 % Essen de parfum 0,50 % Eau déminéralisée, filtrée de manière stérile pour 100,00 % faire Les constituants ci-dessus sont mis sous la forme d'une émulsion eau-dans-l'huile par des techniques classiques. EXEMPLE 4 Micro-cire 24,00 Cire paraffinique (dure) 20,50 % Alcool de lanoline propoxylé par 5 moles d'oxyde de propylène 2,00 % Base d'absorption de l'alcool de lanoline 0,30 % Oleum hyoscyami 50,00 % Essence de parfum 0,50 % Ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoique 0,15 % Ester propylique de l'acide p-hydroxybenzoque 0,02 % Eau déminéralisée, filtrée de manière stérile pour 100,00 e faire Les constituants ci-dessus sont mis sous la forme d'une émulsion eau-dans-l'huile par des techniques classiques. EXEMPLE Oleum hyoscyami 50,00 % sesquioléate de sorbitan 3,00 % Polyéthylène AC 10,00 % Lanoline hydroxylée 2,0O Chlorure de cis-1-1-(3 chloroallyl)-3,5,7 triaza- 1-azoniaadamantane 0,10 % Sorbitol 5,00 % Essence de parfum 0,50 % Eau déminéralisée, filtrée de manière stérile pour 100,00 % faire Les constituants ci-dessus sont mis sous la forme d'une émulsion eau-dans-l'huile par les techniques classiques. EXEMPLE 6 Oleum Hyoscyami 16,00 % Acide stéarique 8,00 % Alcool cétylique 1,00 % Ester d'acide gras polyoxyéthyléné 5,00 % Propylene-glycol 3,50 % Chlorure de cis-1-1-(3 chloroallyl)-3,5,7triaza-l-azoniaadamantane 0,20 % Essence de parfum > 0,20 % Eau déminéralisée, filtrée de manière stérile pour 100,00 % faire Les constituants ci-dessus sont mis sous la forme d'une émulsion eau-dans-l'huile par des techniques classiques. EXEMPLE 7 Complexe de diéthanolamine et de phosphate de cétyle 3,00 % Alcool de suint de laine 5,00 % Huile paraffinique 5,00 % Monostéarate de glycéryle non auto-émulsionnant 5,00 % Oleum Hyoscyami 20,00 % Ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzolque 0,18 % Ester propylique de l'acide p-hydroxybenzolque 0,02 % Sorbitol à 70 % 5,00 % Essence de parfum 0,20 % Eau déminéralisée, filtrée de manière stérile pour 100,00 % faire Les constituants ci-dessus sont mis sous la forme d'une émulsion eau-dans-l'huile par des techniques classiques. EXEMPLE 8 Cire d'abeilles 7,00 % Base d'absorption Amerchol 500 3,00 % Alcool de lanoline éthoxylé par 16 moles d'oxyde d'éthylène 2,00 % Monostéarate de glycéryle, non auto-émulsionnant 2,00 % Micro-cire 5,00 % Oleum Hyoscyami 30,00 % Gelée de pétrole 4,00 % Palmitate de 2-éthylhexyle 10,00 % Sorbitol 5,00 % Chlorure de cis-1-1- (3 chloroallyl)-3,5,7 triaza-l-azoniaadamantane 0,20 % Essence de parfum 0,20 % Eau déminéralisée, filtrée de manière stérile pour 100,00 % faire Les constituants sont mis sous la forme d'une émulsion huile-dans-l'eau en utilisant des techniques classiques. EXEMPLE 9 Gel Oleum hyoscyami 50,00 % Huile paraffinique 20,00 % Aerosil 200 8,00 % Myristate d'isopropyle 12,00 % Palmitate de 2-éthylhexyle 10,00 % Les constituants sont mis sous la forme d'un gel par des techniques classiques. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques pour prévenir ou faire disparaître les tissus cicatrisants, caractérisées en ce qu'elles comprennent oleum hyoscyami. 2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un véhicule et/ou un excipient pharmaceutique. 3. Compositions selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme de crèmes, d'émulsions, de gels ou d'aérosols. 4. Compositions selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles comprennent de 10 à 60 % en poids d'oleum hyoscyami. 5. Compositions à aérosol suivant la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles comprennent 50 % environ en poids d'oleum hyoscyami.