Brevet FR2482101A1 — publié le 19811113

248210-1 La présente invention concerne de nouvelles benzo (1,4) dioxines substituées en 2 par une chaîne amino- alcool, répondant à la formule générale suivante: Q(Oy CH - CH2 - N OH 2 dans laquelle R1 et R2 représentent séparément un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aralkyle éventuellement substitué, ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liésun reste aminé hétérocyclique choisi parmi les radicaux morpholino, pipéridino, hexahydro azépinyle, 4-phényl pipérazinyle éventuellement substitué, (4benzimidazolin-2one 1-yl)-pipéridinyle, ou 4-alkyl pipérazinyle. L'invention concerne aussi l'application de ces composés, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables en thérapeutique, notamment en raison de leurs intéressantes propriétés antihypertensives. Un autre objet de l'invention consiste dans le procédé particulier permettant de synthétiser ces compo- sés à partir d'une 2-chloroformyl benzo (1,4) dioxine. Ce procédé en trois étapes peut être schématisé comme suit COOlC-H2C diazométhane) o i C-CH cl 2 LiAlH4 (O CH-CH2-Cl R OH j= H-CH Ci R1 C OH 2, CHCH2-N\ La 2-chloroformyl benzo (1,4) dioxine utili- sée comme matière première peut elle-même être préparée se- lon une méthode connue consistant à traiter le 2-carbéthoxy benzo (1,4) dioxanne par le N-bromosuccinimide, puis le 2,3 dibromo 2-carbéthoxy benzo (1,4) dioxanne obtenu par l'iodure de sodium, et à transformer par les moyens habituels (hydrolyse, acidification par HC1 et traitement par SOC12) la 2-carbéthoxy benzo (1,4) dioxine en 2-chloroformyl benzo (1,4) dioxine. Le procédé selon l'invention comprend donc plus précisément: a) l'addition progressive de 2-chloroformyl benzo (1,4) dioxine à une solution éthérée de diazométhane, avec maintien du mélange réactionnel entre -20 et -10 C, et ensuite le maintien à la température ambiante, avec agitation, pendant environ 14 heures et l'addition d'acide chlorhydrique en solution saturée dans l'éther, jusqu'à disparition de la diazocétone formée; b) la dissolution dans l'éther anhydre et la réduction de la 2-chloroacétyl benzo (1,4) dioxine précédemment obtenue; et c) la réaction avec une amine HNR1R2 appropriée, o R1 et R2 sont tels que précédemment définis et en milieu solvant du chloroalcool précédemment obtenu, ainsi que, si on le désire, la conversion de la base ainsi obtenue en un sel pharmaceutiquement acceptable. Dans la pratique, dans la première étape du procédé selon l'invention la 2-chloro-formyl benzo (1,4) dioxine, préalablement dissoute dans l'éther anhydre,est aJoutée goutte à goutte à une solution éthérée de diazomé- thane franchement préparée, le mélange réactionnel étant maintenu entre 20 et -10 C; une fois l'addition terminée, on laisse la réaction se poursuivre à température ambiante en maintenant l'agitation pendant environ 14 heures, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique en solution saturée dans l'éther, Jusqu'à la disparition de la diazocétone formée. Dans la deuxième étape, la 2-chloroacétyl ben- zo (1,4) dioxine préalablement dissoute dans l'éther anhydre est réduite par l'hydrure de lithium et d'aluminium. Dans la dernière étape, le chloroalcool précédemnent obtenu est mis à réagir avec une amine HNR1R2, avec utilisation d'hexamétapol comme solvant. Pour obtenir les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, on traite les bases obtenues, par les moyens habituels. Pour avoir le chlorhydrate, on traite par exemple par une solution d'éther saturée en HClo Le procédé est illustré plus en détail par référence aux exemples ciaprès, En préliminaire à ces exemples, on rappelle tout d'abord un moyen permettant de synthétiser le 2-chloro- formyl benzo (1,4I) dioxine utilisé comnme matière première pour la synthèse de tous les composés de l'inventiono Un réaeteur contenant 300 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, 62,4 g (0,3 M) de 2-carbéthoxy benzo (14) dioxa2ne, 120 g (0,66 M) de Ni-bromosuccinimide et 2,0g de peroxyde de benzoyle a été porté à reflux pendant 6 à 7 heures, Lorsque la réaction a été terminée, on a lais- sé le milieu réactionnel revenir à température ambiante, filtré le précipité de succinimide, lavé avec du tétrachloru- re de carbone, puis chassé les solvants. On a ainsi obtenu 100 g de 2,3-dibromo 2-carbéthoxy benzo (1,4) dioxanne ayant un point de fusion F = 880C. Le produit brut ainsi obtenu a été dissous dans 600 ml d'acétone anhydre, puis traité par 180 g d'iodure de sodium anhydre, tandis qu'on maintenait le milieu réac- tionnel sous agitation, à température ambiante, pendant environ 1 heure et demie. Après évaporation de l'acétone, la pâte ver- d8tre obtenue a été reprise par 400 ml d'eau,300 ml d'éther et 600 ml d'une solution normale d'hyposulfite de sodium. Après séparation, purification et séchage de la phase organique, élimination de l'éther par évaporation et recristallisation dans le pentane, on a obtenu 58 g de 2-carbéthocy benzo (1,4) dioxine ayant un point de fusion = 39 - 40 C. L'ester a ensuite été traité à 95 C par une solution de soude à 8%, puis par l'acide chlorhydrique concentré. Après filtration, lavage à l'eau, puis à l'éther de pétrole, séchage sous vide et recristallisation dans le benzène, on a obtenu 45 g d'acide 2-carboxy benzo (1,4) dio- xine ayant pour point de fusion 176 C. Pour obtenir le chlorure d'acide utilisé com- me matière première dans la présente synthèse, on a traité O10 l'acide précédent, mis en solution dans 300 ml de benzène anhydre, par 90 g de chlorure de thionyle en maintenant le reflux pendant environ 14 heures. Après évaporation du solvant, on a obtenu 48 g de 2-chloroformyl benzo (1, 4) dioxine ayant un point de fusion F = 106-107 C. EXEMPLE 1: 2-méthanolo6-(N-isopropyl aminométhyl)benzo(1,4) dioxine. Dans un réacteur contenant une solution de diazométhane précédemment préparée à partir de 28 g de N-nitrosométhylurëe, 38 g de potasse, 64 ml d'eau et 280 ml d'éther et maintenue entre - 20 et 100 C, on a ajouté goutte à goutte une solution de 16,0 g (0,081 M) de 2-chloro- formyl benzo (1,4) dioxine dans 350 ml d'éther, L'addition étant terminée, on a laissé l'agitation se poursuivre 30 minutes à froid, puis 14 heures à température ambiante. La diazocétone formée a ensuite été déplacée par addition rapide d'une solution éthérée saturée d'acide chlorhydrique. Lorsque la réaction a été terminée, on a lavé la phase éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation de l'éther, le produit a été repris par 400 ml de benzène-éther de pétrole (1/4) et la solution obtenue filtrée à chaud. Après évapora- tion des solvants et lavage des cristaux avec 75 ml d'éther-. éther de pétrole (1/2), on a obtenu 13,5 g de 2-chloroacétyl benzo (1,4) dioxine ayant un point de fusion F 91 - 92 C. Dans une deuxième étape, on a dissous 10,50 g (0,050 M) de la chlorocétone précédemment obtenue dans 400ml d'éther anhydre, puis, la solution étant maintenue sous agi- tation à une température inférieure à 20 C, on a aJouté l'hy- 24821 0 1 drure de lithium et d'aluminium jusqu'à ce que la réduction soit achevée (fin de réaction contrôlée par chromatographie sur couche mince). Après hydrolyse avec un minimum d'eau, séchage sur sulfate de magnésium et filtration, on a chassé l'éther sous pression réduite et obtenu 10,5 g de 2-méthanol L-chlorométhyl benzo (1,4) dioxine sous forme d'une huile légèrement Jaune. Dans la troisième étape, on a dissous 3,50 g (16,5 mM) du chloro-aleool précédemment obtenu et 15 ml d'isopropylamine dans 50 ml d'hexamétapol, et maintenu la solution sous agitation à 80 C pendant 15 heures. Après refroidissement, on a ajouté un excès d'acide ehlorhy- drique à 20%, extrait à l'éther, repris la phase aqueuse par une solution de soude à 20% jusqu'à pH alcalin, puis extrait à l'éther. Après lavage de la phase éthérée à l'eau, et séchage sur sulfate de magnésium, on a chassé l'éther sous vide et recueilli 2,30 g d'un solide blanc qui, après recris- tallisation dans l'éther de pétrole/benzène, avait pour point de fusion 97 - 98 C, et pour analyse élémentaire C % H % N % Trouvé 66,33 7,40 5,74 Théorique 66,36 7,28 5,95 Pour obtenir le chlorhydrate du composé du titre, on a dissous la base dans l'éther anhydre, puis traité par un large excès d'éther saturé en acide chlorhydrique. Après filtration et séchage, on a obtenu un solide cristallisé ayant un point de fusion F = 178 C. EXEMPLE 2: 2-méthanol & g-N-(3,4-diméthoxy) phényl éthyl 7 aminométhyl benzo (1,4) dioxine. On a d'abord préparé comme indiqué dans l'exem- ple 1 la 2-méthanol o -chlorométhyl benzo (1,4) dioxine. Dans un réacteurion a mis en solution 4,20 g (20 mM) du chlo- roalcool et 9 g (50 mM)d'homovératrylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml d'hexamétapol, et on a maintenu la solution sous agitation à 85 C pendant 6 heures. Après refroidissement, on a additionné un excès d'acide chlorhydrique à 20 %, extrait à l'éther, traité la phase aqueuse par une solution de soude à 20 % jusqu'à pH alcalin, puis extrait à l'éther. La phase éthérée obtenue a ensuite été lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après avoir chassé l'éther sous vide, on a recueilli 2,90 g d'un solide blanc qui, après recristal- lisation dans le méthanol, avait un point de fusion F = 105 C. EXEMPLE 3: 2-méthanolo( -4-(benzimidazolin 2-one l-yl) pipéridinyl-17 méthyl benzo (1,4) dioxine. En procédant comme indiqué dans l'exemple 2, on a mis à réagir 5,25 g (25 mM) de 2-méthanol o( - chloro- méthyl benzo (1,4) dioxine et 10,8 g (50 mM) de (4-benzimi- dazolin 2-one l-yl) pipéridine, en maintenant le chauffage à reflux pendant 5 heures. Après extraction, on a recueilli 4,10 g de produit du titre ayant, après cristallisation dans un mélange éther-chlorure de méthylène, un point de fusion F = 197 C. EXEMPLE 4: 2-méthanol do --4 (3-trifluorométhyl phényl) 1ipérazinyl-l 7 méthyl benzo (1,4) dioxine. En procédant comme indiqué dans l'exemple 2, on a obtenu, à partir de 3,80 g (18 mM) de 2-méthanol " - chlorométhyl benzo (1,4) dioxine et de 10 g (45 mM) de 4(3- trifluorométhyl phényl) pipérazine chauffés à 85 C pendant heures, 4,20 g de composé du titre, qui après recristalli- sation dans le benzène, avait un point de fusion F = 140 C. Le tableau I ci-après donne à titre d'exem- ples non limitatifs les composés qu'on a pu obtenir en faisant réagir dans le dernier stade du procédé différentes amines. i T T T i T 9LZ ú i i ISZ T ú (úHD) D-HN- i T T ú6ú -4NQC I Oi T T T T úHD O i T E 1D Q IN - T i ÉAD i c. 89E T TM-Hj i, i ú9Z T CO M- T T j T T i i T T 58T ( úHD3)Ha-lI- i i, i i i; i 3i 'T - ?- i gi NOIStg SC[ UUoa i ssm su 1-.-i 0i 6 T (ú alT&:un) L T (z, aT&tr'ex)j (f eTdlU1@X) T 9 i I (I aiduBa) Ti oM.SOcOD i I nvisnvi l i i i i i T T T T T T T i i i i i i i T i i i i i i i i i i i Do86 j DoSL. -L T DoL61 j iT o l DoSOI i i i i D0OflT T T i i I D.701,i i i j DoSL i Do69-89 . T i 0068-88 i i I D,86-L6 j i i i i i i / i / O i i /o9g T T T - i T Do0 i T T T D099T T i i i i 308L1 T i i DoL T i L'activité pharmacologique des composés de l'invention a été révélée par recherche d'une interférence avec les récepteurs adrénergiques 3, 1 2 et i in vitro, et confirmée in vivo par les effets antihypertenseurs observés après administration desdits composés chez le rat spontanément hypertendu anesthésié. Les essais effectués in vitro correspondent aux protocoles résumés ciaprès: - Récepteurs adrénergiques 1: on recherche l'antagonisme de l'effet inotrope positif de l'isoprénaline sur les récepteurs A 1 de l'oreillette gauche de cobaye stimulée électriquement. - Récepteurs adrénergiques 2: on recherche l'antagonisme des effets bronchodilatateurs de l'isoprénaline sur les récepteurs P 2 du muscle trachéal de cobaye. - Récepteurs adrénergiques férence des composés de l'invention sur la contraction du vas deferens isolé du rat, provoquée par des doses cumulati- ves de noradrénaline. Les résultats sont exprimés dans le tableau II ci-après par les paramètres usuels de pharmacologie moléculaire, selon les critères utilisés par Van Rossum - Arch. int. Pharmacodyn., 143, 299-330, 1963_7. Les essais in vivo ont été effecutés chez des rats mules (S.H.R.-I.F.F.A.) conformément au protocole résumé ci-après: Après anesthésie au pentobarbital, on a disposé un cathéter au niveau de l'artère carotide pour enregistrer la pression artérielle, et un cathéter au niveau d'une veine jugulaire pour permettre les injections des composés de l'invention mis en solution dans 0,5 ml de PEG 200 (polyéthylène glycol). La durée de l'injection était de 1 minute. Dans le tableau II, on a indiqué,pour chaque composé étudié,la dose administrée exprimée en - mg.kg -1, et la durée pendant laquelle on observait un effet antihypertenseur durable. TABLEAU II omposé Interférence avec les Activité anti- Evalua- récepteurs adrénergiques hypertensive tion No.___ chez le rat DL 50 Dose e Durée P.0. /31 32 C ( mg.kg- en mi- souris1 I.V. nutes en 1 pA2=7,81 PA2= 6,79 Inactif 5 >45 160 E+410% à 2 pA2=6,21 PA2= 5,87 10-4M/1 / / 640 3 pA2=5,80 pA2= 5,00 Inactif 10 20 480 pA2=6,04 +180% à p 4,84 Inactif 104M/1 2,5 >45 120 pD1=4,84 1 +157% à 7 pA2=8,70 A2=675 lO-4M/1 2,5 >25 240 _...,, pA2=6,57 +150% à pD8 =4,20 Inactif 105M/1 2,5 >25 1000 9 pA2=8,07 pA2=7, 09 Inactif 10 >15 240 X Potentialisation des effets de la noradrénaline ces résultats font apparaître l'intérêt des oS composés n 1, 7 et 9 en raison de leur antagonisme de type compétitif vis-à-vis des récepteurs /3 adrénergiques, la sélectivité du composé n 7 étant tout à fait remarquable. Ils montrent également le grand intérêt des composés n S 5 et 8 qui présentent un antagonisme très sélec- tif de type dualiste vis-à-vis des récepteurs /3 adrénergi- ques et font preuve d'une remarquable activité in vivo chez le rat spontanément hypertendu anesthésié. Ces produits peuvent donc être appliqués en thérapeutique humaine en tant qu'antihypertenseurs. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels, ils peuvent être administrés à des doses journa- lières comprises entre 50 et 500 mg. il REVENDICATIONS 1. Benzo(1,4)dioxines substituées en 2 par une chaine amino-alcool, répondant à la formule j R- - CH2- N e, R2 dans laquelle R1 et R2 représentent séparément un atome d'Vydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aral- kyle éventuellement sucstitué ou ensemble avec l'atome d' azote auquel ils sont liésun reste aminé hétérocyclique choisi parmi les radicaux morpholino, pipéridino, nexahydro azépinyle, 4-phényl pipérazinyle éventuellement suostitué, (4-benzimidazolin-2one l-yl)-pipéridinyle, ou 4-alkyl pipé- razinyle, et leurs sels pnarmaeeutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène et R2 est le groupe -CH4CH3)2. 3. Composé selon la revendication 1i carac- térisé en ce que le groupe - NR est le groupe 4(2-méthoy /R i)est; le groupe 4(2-méthoxy phényl) pipérazinyle, 2 4. Composé selon la revendication 1, carac- térisé en ee que R1 est un atome d'hydrogène et R2 est le groupe 3,14 diméthoxy phényl éthyleo Composé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que le groupe - N R1 est le groupe 4-(ben- -12-: zimidazolin 2-one -yly) pipéridinyllo 6. Composé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène et R2 est le groupe -C(CH3)3 7. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) l'addition progressive de 2chloroformyl benzo (1,4) dioxine à une solution éthérée de diazométhane, avec maintien du mélange réactionnel entre -20 et -10 C, et ensuite le maintien à la température ambiante, avec agitation, pendant environ 14 heures et l'addition d'acide chlorhydrique en solution saturée dans l'éther, jusqu'à disparition de la diazocétone formée; b) la dissolution dans l'éther anhydre et la réduction de la 2-chloroacétyl benzo (1,4) dioxine précédemment obtenue; at c) la réaction avec une amine HNR1R2 appropriée,.o R1 et R2 sont tels que précédemment définis et en milieu solvant du chloroalcool précédemment obtenu, ainsi que, si on le désire, la conversion de la base ainsi obtenue en un sel pharmaceutiquement acceptable. 8. Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme antihypertenseur en thérapeutique humaine ou animale, par administration desdits composés à des doses journalières comprises entre 50 et 500 mg. 9. Composition pharmaceutique, notamment à effet antihypertenseur, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif associé à des excipients usuels, au moins un composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 6.