Brevet FR2478636A1 — publié le 19810925

Nouveaux composés morpholino, leur procédé de prépara- tion et médicaments les contenant. L'invention a pour objet de nouveaux composés morpholino, leurs procédés de préparation, leur appli- cation dans des compositions destinées au traitement de la cavité buccale, plus particulièrement des sur- faces des dents, pour l'inhibition et l'élimination de la plaque dentaire. L'invention a également pour objet un procédé pour garder la surface des dents propre. LoEnouveauxdérivésmorpholino selon la présente invention sont représentéspar la formule générale suivante R1 CH: 2 CH2 0 N - R2 / CH - CH2 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant 6 à 16 atomes de carbone en Dosition 2 ou 3 sur le noyau morpholino, et R2 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant 2 à 10 atomes de carbone, substitué par un groupe hydroxyle. La somme des atomes de carbone contenus dans les groupes R1 et R2 est au moins 10, et de préférence 10 à 20. Les nouveaux composés de formule I ci-dessus in- diqués ont des propriétés intéressantes pour maintenir l'hygiène de la cavité buccale, puis- que lorsqu'on les applique sur la surface des dents, en solution ou en composition, ils inhibent la forma- tion de la plaque dentaire et Présentent aussi la possibilité d'éliminer la plaque dentaire déjà formée. Pour cette raison, ils empêchent particulièrement les caries dentaires, la gingivite et la parodentite. Les composés ne présentent pas d'effet antibactérien prononcé, ce qui est important pour le maintien d'un état bactérien normal dans la cavité buccale et dans le tractus intestinal. Les nouveaux composés conformes à l'invention peuvent être préparés selon plusieurs procédés, en particulier selon le suivant: a) en alcoylant un dérivé morpholino présentant la formule: R1 0 NH II dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus; avec un agent alcoylant de formule: R2X III dans laquelle R2 a la signification définie ci-dessus et X est un halogène ou un ester sulfonique organique, ou dans laquelle X forme avec le groupe hydroxyle de R2 un oxyde réactif; b) par fermeture cyclique d'un composé présentant la formule générale: R1 A + A - X / IV 0 CH2 - CH2 - X dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, X est un halogène ou un ester sulfonique organique et A représente les groupes CH2, un groupe CH2 étant sub- stitué par le groupe R1; avec un aminoalcanol de for- mule générale: NH2R2 V dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus; c) en réduisant une morpholine mono- ou di-oxo substi- tuée présentant la formule générale: R 0 O N-R VII (O) dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus, pour la préparation d'un composé de formu- le I; d) en partant d'un composé morpholino présentant la formule générale: R1 O N-R VIII dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus et R3 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant un groupe transformable en OH ou CH2OH; particulière- ment dl) en convertissant les composés de formule VIII, dans laquelle R3 en tant que groupe transformable en OH ou CH20H contient un halogène, NHAc, OAc, O-alcoyle, O-CH2.C6H5; ou d2) en convertissant les composés de formule VIII, dans laquelle R3 comprend -COOC2H5, -CN, -CHO ou re- présente -CO(CH2)n-COOC2H5 (n = 0-8). Préparation a 1). La préparation du composé II qui estle matériau de départ dans la réaction a), peut être effectuée par fermeture cyclique du composé: R1 HO A + A IX N - R4 HO CH2-CH2 dans laquelle R1 et A ont la signification donnée ci- dans laquelle R1 et A ont la signification donnée ci- dessus et R4 est un atome d'hydrogène ou le groupe -CH2C6H5, selon les méthodes connues, comme le trai- tement avec de l'acide sulfurique à 70 % à 100-150 C, et l'élimination de -CH2C6H5, par réduction avec l'hydro- gène et utilisation d'un catalyseur tel que, par exem- ple Pd/C à une pression de 10 atmosphères dans l'étha- nol et à 50 C. Le composé morpholino II est mis en réaction avec par exemple des alcanols halogénés ou des oxydes d'al- kylène dans un solvant approprié,tel que le benzène ou le toluène. Lorsqu'on utilise les alcanols halogénés ou des esters sulfoniques organiques, les réactions sont effectuées soit avec un excès de morpholine soit en présence d'un autre agent de liaison acide tel que la triéthylamine, le carbonate de potassium ou similaires, et de préférence à température élevée, par exemple de à 1500C dans un autoclave. La préparation décrite ci-dessus peut être utilisée pour toutes les morpho- lines substituées de formule générale I. Préparation b). Les groupes hydroxyle des diols présentant la formule: R1 A +A - OH X O/ Cr2-CH2- OH dans laquelle R1 et A sont définis ci-dessus et sont halogénés avec par exemple SOCl2 en: R1 A + A Cl / 0x o \ CH2-CH2 Cl avec une fermeture cyclique subséquente avec H2NR2 (V) à une température de 120 à 170 C dans un auto- clave. La réaction est effectuée en présence d'un agent de liaison acide tel que K2C03. Préparation c). Cette réaction est de préférence effectuée en utilisant un hydrure d'aluminium et de lithium dans de l'éther de diéthyle ou le tétrahydrofuranne comme milieu réactionnel. Le mélange réactionnel est de préférence traité avec de l'eau et de l'hydroxyde de sodium et la solution d'éther de dérivé morpholino est purifiéepar distillation. Le dérivé dioxo de formule VII est préparé de façon appropriée par traitement de l'acide substitué correspondant présentant la formule: R1 CH- COOH / COO XIII dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, un dérivé ou un anhydride de celui-ci avec un composé de formule: NH2R2 V dans laquelle R2 a la signification définie ci-dessus. La réaction est effectuée de façon appropriée en chauffant un mélange des composés à une température de 100 à 250 C dans un autoclave pendant 10 à 20 heures sans la présence du solvant. Les rendements excèdent généralement 75 % de ceux qui sont calculés théoriquement. Ce procédé ne produit que les dérivés morpholino substitués en 2. Les dérivés mono-oxo présentant la formule: R1 o -- O N-R2 ou o o N-R2 XV R1 peuvent être préparés à partir des acides halogénés substitués suivants: R hal-CH2CH2OCH COOH XVI R hal-CHCH2OCH2 COOH XVII R1 hal-CH2)HOCH2 COOH XVIII dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus. La fermeture cyclique est effectuée sous des condi- tions similaires à celles établies ci-dessus Dour la réaction entre les composés XIII et V. Préparation d). Le composé de départ: R1 O N-R3 dans lequel R1 et R3 sont définis ci-dessus, est syn- thétisé comme décrit ci-dessus pour la préparation a). (Les groupes NH2 dans la chaine latérale R3 sont pro- tégés par des groupes acétyle). L'halogène est trans- formé en O-acétyle par traitement avec AgO-acétyle dans l'acide acétique à 100lC. Le groupe -NII-acétyle est hydrolysé en NH2 et le groupe amine est transformé en hydroxyle par trai- tement avec NaNO2 en solution acide. Le groupe acé- tyle est éliminé par hydrolyse avec un alcalin ou un acide. Le groupe CH2C6R5 est éliminé par réduction de façon classique. Comme décrit ci-dessus, les composés selon l'in- vention sont particulièrement utiles, puisqu'ils sont efficaces pour l'inhibition de la claque dentaire et l'élimination de la plaque dentaire déjà formée sur la surface des dents. Pour cette raison, les composés selon l'invention sont des agents intéressants pour garder la surface des dents propre et en conséquence également pour l'inhibition des caries dentaires, gingivites et parodontite. La fréquence des caries dentaires et des parodon- tites apparaît être le résultat d'interactions bio- logiques complexes de microorganismes variés formant une partie de la plaque dentaire, c'est-à-dire le dépôt normalement formé sur la surface des dents. La parodontite chronique, apparemment la cause la plus commune de la perte de dents, résulte d'un procédé inflammatoire des tissus supportant les dents et à peu prèsaussi important que les caries. La formation des caries dentaires etdes parodontites ont une cause commune, c'est-à-dire la formation de la plaque dentaire. La plaque est un dépôt sur la surface des dents et contient principalement des bactéries et des composants de la salive. La struc- ture de la plaque dentaire change de l'état initial mou à la formation d'une plaque dure insoluble à l'eau qui peut causer des caries aussi bien que des parodontites. Dans un effort pour maintenir l'hygiène buccale et dentaire, une large variété de substances différentes sont maintenant utilisées. De telles substances peuvent être utilisées dans les pâtes dentaires, les comprimés, les bains de bouche et similaires. Une grande variété d'agents chimiques et biolo- giques ont été proposés pour éliminer la plaque den- taire après qu'elle a été formée ou Dour inhiber la formation de la plaque dentaire. Cependant, l'élimi- nation mécanique de la plaque dentaire a été jusqu'à présent la méthode la plus efficace. Pour l'inhibi- tion de la plaque dentaire selon d'autres procédés, l'utilisation de différents types d'antibiotiques, d'agents chimiothérapiques et de désinfectants, de composés fluorés, de phosphatases organiques, d'a- gents formant des chélates,des émulsifiants, etc. a été proposée. Des exemples de tels agents sont la pénicilline (antibiotique), la chlorohexidine et la 8-hydroxyquinoline (désinfectants), le tétraacétate d'éthylènediamine (agent formantdes chélates),NaF (renforçateur de l'émail dentaire). Quelques-uns des agents ci-dessus proposés ont présenté des effets insignifiants. D'autres tels que les antiseptiques et les agents antibiotiques peu- vent certainement être efficaces, mais causent sou- vent des effets secondaires qui peuvent être consi- dérés comme pires que la condition à éliminer. Il est maintenant clair que les causes de la for- mation de la plaque dentaire sont de nature très com- plexe, et pour une élimination chimique de celle-ci, il a été trouvé nécessaire d'utiliser des composés d'une structure chimique très spécifique. Pour atteindre ce but, les composés doivent avoir des propriétés telles que des effets antibactériens faibles, une très faible toxicité et l'absence d'effets se- condaires tels que la décoloration de l'émail des dents. Les composés selon l'invention ont été soumis à des tests toxicologiques et tératologiques et il a été trou- vé que leur toxicité et leurs effets antibactériens sont si faibles que la microflore normale de la cavité buccale n'est pas perturbée. Les composés présentent un léger effet anti- inflammatoire mais n'ont aucun effet secondaire tératolo- gique. Les composés selon l'invention ont été soumis à des tests intensifs in vitro et in vivo et comparés avec les substances de référence qui sont utilisées cliniquement. Les tests in vitro sont effectués dans une bouche artifi- cielle en utilisant des dents extraites. Bouche artificielle. L'effet inhibant la plaque dentaire a été étudié dans une bouche artificielle spécialement construite décrite à l'origine par Pigman et al. dans J. dent. Res. 31, 627, 1952, et modifiée ultérieurement par Naylor et al. (cf. "Dental Plaque", 1969). L'appareil utilisé pour les expériences est décrit en détail avec référence à la figure 1 ci-jointe. Il con- siste en une chambre de verre munie d'une enveloppe et é- quipée d'une ouverture d'entrée à laquelle plusieurs tubes sont reliés (D, Cl, C2, C3). Une ou deux dents humaines extraites sont introduites dans la chambre et montées sur des tubes de verre comme représenté figure 1 (B) . Au moyen de flux de mouvement lent provoqués par des pompes péristaltiques (Cl, C2, C3) de substrat, des bactéries (mutants Streptococcus) et de la salive stérile sont intro- duits dans une chambre de mélange à partir de laquelle on fait tomber le mélange sur la surface des dents. L'inté- rieur de la chambre, dans laquelle la dent ou les dents sont introduites, est maintenu à une légère surpression atmosphé- rique réalisée avec une circulation de gaz de dioxyde de car- bone et d'azote à travers le tube D. La température à l'intérieur du récipient est maintenue constante à 350C au moyen d'une circulation d'eau dans l'enve- loppe de la chambre. Pour faciliter les essais, plusieurs appareils similaires peuvent être reliés en séries. Après une période de 3 ou 4 jours, une dent in- troduite dans la chambre présente un dépôt de pla- que sur la surface. Ce dépôt de plaque consiste en composants salivaires, fragments cellulaires et bac- téries. En enlevant une dent montée à certains in- tervalles à partir du début de l'essai et en la traitant avec différentes substances, l'aptitude des susdites substances pour inhiber la formation de la plaque, c'est-à-dire l'effet inhibiteur de formation de la plaque dentaire des ccmxosés selon l'invention, peut être évaluée. Les composés selon la présente invention ont été testés comme il vient d'être indiqué et présentent un effet inhibiteur marqué de la plaque dentaire d'une façon significative plus élevée que celui ob- tenu avec un bactéricide tel que la chlorohexidine. La chlorohexidine présente une activité antiseptique, mais également d'autres effets indésirés tels qu'une décoloration de la surface des dents et un développe- ment de la résistance bactérienne après usage continu. Les résultats obtenus avec les composés de l'inven- tion indiquent qu'aucune plaque n'est formée même après quatorze jours par l'addition de salive, le mi- lieu nutritionnel et les bactéries lorsqu'on traite la surface de la dent deux fois par jour. La figure 2 présente des résultats typiques obtenus après une période de traitement de quatorze jours dans l'appareil décrit figure 1, c'est-à-dire sous des conditions d'addition de salive goutte à goutte, de milieu nutri- tionnel et de bactéries, les dents du test ayant été traitées deux fois par jour avec une solution de fluo- rure de sodium à 4%, une solution saline physiologique, et 247863e il une solution à 1 % de comDosé 10 selon l'invention, respectivement. Comme on peut le voir sur la figure 2, la dent traitée avec le composé 10 selon l'inven- tion est complètement libre de formation de plaque dentaire, tandis que la dent traitée avec la solution de fluorure de sodium à 4 % et la solution saline physiologique présente un dépôt de plaque dentaire important. Tests in vivo. Pour les tests in vivo, les chiens se sont révé- lés être des animaux expérimentaux appropriés (Egelberg: Odont. Revy-16, 31-41, 1965). Les essais ont été effectués en donnant aux chiens de la nourriture dure et plusieurs nettoyages de dents pendant une période de quatorze joursà la suite de laquelle les chiens présentaient une bonne denture, c'est-à-dire des dents propres sans caries. Les poches gingivales et autres surfaces de membrane de la cavité buccale étaient cliniquement sans objec- tion. Après ce traitement, on a commencé l'essai. On a donné aux chiens une nourriture molle et on a ar- rêté le nettoyage des dents, créant par là des con- ditions favorables à la formation de la plaque den- taire. En enduisant la dent une fois avec le composé selon l'invention, c'est-à-dire le composé 10 ou d'autres, et une autre fois avec une solution saline physiologique, on a pu observer le degré d'inhibition de formation de la plaqoe dentaire. Une autre façon de noter la formation de la plaque dentaire est d'estimer de façon quantitative l'augmentation du fluide gingival dans les poches gingivales. La formation de la plaque cause une aug- mentation dans la sécrétion du fluide gingival (cf. Attstrbm et al. - J. Periodont. Res., Preprint 1971). Les résultats obtenus dans ces expériences sont repr setés tif, façon schematique sur la figure 3. Cnme il résulte de cette figure, une diminution importante du fluide gingival est obtenue avec le composé 10 selon l'invention comme comparé avec des expériences placebo. L'effet des composés a été étudié selon la métho- de décrite ci-dessus dans laquelle la surface des dents des chiens était recouverte deux fois par jour pendant une période de quatre semaines. Un groupe d'animaux contrôle constitué par les mêmes chiens a été traité de façon parallèle avec une solution saline physiologique. Les observations visuelles ainsi nue les résultats quantitatifs de l'état des dents à la fin de la période de traitement montrent que les dents traitées avec le composé 10 ont une formation de plaque dentaire significativement inférieure à celle des dents témoins (voir figure 2). La cause de l'effet décroissant très narnué de formation de la plaque obtenu avec les coeposés selon l'invention n'est pas to- talement explicable, mais on peut penser que les nouveaux composés tendent à donner une tension de surface faible sur la surface de la dent, détériorant laliaison entre la plaque et la surface de la dent. Cependant, l'invention ne se limite nullement à aucune explica- tion spécifique de l'effet obtenu. De plus, on a trou- vc que certains des cpwosés selon la présente invention, présentent une efficacité supérieure à d'autres et on présume que ceci peut être du au fait que les com- posés les moins efficaces sont plus facilement élimi- nés de la surface de la dent que ceux qui ont été trouvés comme étant les plus efficaces. L'estimation de l'effet des composés est fondée sur l'application des composés deux foiL par jour, ce qui est considéré comme correspondant à la fréquence habituelle de nettoyage des dents, c'est-àdire au brossage des dents le matin et le soir. Un autre fac- teur d'importance pour l'utilité des composés de l'invention dans le but visé est la solubilité dans l'eau. Certains composés sont plus solubles que d'au- tres et on préfère utiliser les composés ayant une solubilité correspondant à ou excédant environ 1 % en poids. Les nouveaux composés selon l'invention sont pré- parés de façon appropriée et testés sous la forme de leurs chlorhydrates ou de leurs fluorhydrates - Ces sels sont aussi utilisés préférentiellement dans des compo- sitions habituellement rencontrées pour le nettoyage des dents et de la cavité buccale bien que les compo- sés sous forme basique per se ou sous forme d'autres sels pharmacologiquesment acceptables puissent être utilisés. Les sels peuvent être préparés à partir de la base de façon connue en soi. Les sels appro- priés incluent ceux de l'acide maléique, de l'acide malique et de l'acide succinique. Les compositions préférées dans lesquelles les composés selon l'invention peuvent être utilisés sous forme d'additifs sont les pâtes dentifrices ou les poudres dentifrices, les bains de bouche, les pré- parations destinées à la vaporisation, les chewing-gums, les pastilles, etc. Dans de tels produits, les composés selon l'invention peuvent être utilisés en concentra- tions de 0,1 à 5 %, calculées sur le poids de compo- sition totale, et peuvent être aussi utilisés ensem- * ble avec d'autres substances pharmacologiquement ac- tives telles que le fluorure de sodium, le 6-n-amyl- m-cresol ou l'alcool 2,4-dichlorobenzyliryue. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants qui servent d'illustration mais ne limitent pas la portée de l'invention. EXEMPLE 1. 3-(4-propyl-heptyl)morpholine. On garde 46,6 grammes (0,16 mole) de 6-propyl-2- benzylamino-1-nonanol et 11 grammes (0,20 moles) d'oxyde d'éthylène dans 200 ml d'éthanol à 96 %, à C dans un autoclave en agitant soigneusement pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est évaporé. 57 grammes (100 ?o) de substance unitaire GLC sont obtenus,correspondant à du N-(2-hydroxyéthyl) -6-propyl- 2-benzylamino-l-nonanol. Ces 57 grammes sont dissous dans 450 ml d'acide sulfurique à 70 % (rapport en poids) et maintenus dans un autoclave en verre à 140-150 C pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est introduit et mélangé avec un excès d'une solution aqueuse de soude à 40 % et extrait avec l'éther de diéthyle. L'extrait d'éther est séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La distillation a donné 49,7 grammes (93 %) de N-benzyl-3-(4-propyl-heptyl)morpho- line. Le point d'ébullition est de 163-165 C sous une pression de 1,33 Pa (0,01 mm de Hg).Cette substance (49,7g)et 3 g de Pd-C à 10% (rapport en poids) dans 500 ml d'une solution d'étha- nol à 96 % sont hydrogénés dans un autoclave à 100 C et une pression d'hydrogène à 10 Pa (100 atmosphères) pendant 12 heures.Le procédé classique donne 34,2 grammes (96%) de 3-(4-propyl-heptyl)morpholine, point d'ébullition 76-780C sous 1,33 Pa (0,01 mm Hg). La base obtenue est dissoute dans l'éther et le chlorhydrate est précipité avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol. La recristalli- sation donne des cristaux ayant un point de fusion de 118-119oC. EXEMPLE 2. 3-(4-propyl-heptyl) -4-(5-hydroxvpentvl)morpholine. Un mélange de 8,0 grammes (0,035 moles) de 3-(4- propyl-heptyl)-morpholine,de 4 grammes de triéthylamine, de ,8 gramnes (0, 035 moles) de chlorure de l'ester mono- méthylique de l'acide glutarique et de 100Xml de benzène est porté au reflux pendant 3 heures. Après refroi- dissement, le chlorhydrate de triéthylamine formé est éliminé par filtration et la solution benzénique est directement mélangée avec 12 grammes d'hydrure de li- thium et d'aluminium dans 500 ml d'éther. Le mélange réac- tionnel est porté au reflux pendant 8 heures et décomposé par une addition lente d'eau et d'hydroxyde de sodium. Le précipité est filtré. La solution d'éther est séchée et éva- porée jusqu'à ce qu'elle soit sèche et le résidu est distil- lé à 144-146 C, sous 1,33 Pa (O,Olmm Hg); rendement 9,8 grammes (89%). La base obtenue est dissoute dans l'éther et le chlorhydrate précipité avec l'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Après recristallisation à partir du mélange éther/ acétate d'éthyle, le point de fusion est de 59-60 C. EXEMPLES 3 à 10. Selon le procédé décrit à l'exemple 2, les composés du tableau I suivant sont préparés. TABLEAU I R1 O N-R \ / R1 3. 3-CCHHCHCH2CH2CH2 2 3 2 2 2 -CH2CH2CH3 4. 3-CH2(CH2)6CH3 5. 3-CH2(CH2)6CH3 6. 3-CH2(CH2)8CH3 7. 3-CH2(cH2)8cH3 8. 9. 10. 2-CH2(CH2)8CH3 2-CH2(CH2)6CH3 2-CHCH CH CH CH2CH2CH3 2-C2C 2 "CH2CH2CH3 R2 Point de fusion du chlorhydrate oC -(CH)6OH Point d'ébullition de la 26 base 141-143 sous 1,33 Pa -(CH2) 50H 98-99 -(CH2)60H Point d'ébullition de la base 140-142 sous 1,33 Pa = 1,4735 nD= - (CH2) 5OH -(CH2) 60H - (CH2) 50H - (CH2) 30H -(CH2) 20H Point d'ébullition de la base 157-159 sous 1,33 Pa n20= 1,4730 nD= 126-127 127-129 -72 EXEMPLE 11. 3-(4-oropyl-heotvl) -4-(3-hydrox-vronvl)morpholine. Un mélange de 22,7 grammes (0,1 mole) de 3-(4- propyl-heptyl)-morpholine,de 6,4 qranres (0,11 moles) d'oxyde de triméthyle etde 150 ml d'éthanol à 96 % est gardé à 150-200 C pendant 15 heures dans un auto- clave. La distillation du mélange réactionnel donne 24,6 g (86 %) de 3-(4-oropyl-heptyl)-4-(3-hydroxy- propyl)-morpholine, noint d'ébullition 122-124 C, sous 1,33 Pa (0,01 mm Hg). EXEMPLE 12. 2-octvl-4- (5-hydroxyoentyl)-moroholine. ,0 grammes (0,1 mole) de 2-octylmoroholine, 13 grammes (0,1 mole) de 5-chloropentanol et 12 gram- mes de triéthylamine dans 150 ml de toluène sont gardés à 140-150 C pendant 12 heures dans un auto- clave. Après refroidissement, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée, et le solvant est évaporé et la base distillée sous 1,33 Pa (0,01 mm Hg); rendement: 22,0 arammes (77 %). La base obtenue est dissoute dans l'éther et le chlorhydrate est précipité avec l'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle et de l'éther, le point de fusion est de 122-123 C. EXEMPLE 13 pâte dentifrice Composants % en poids Composé selon l'exemple 10 1 phosphate de dicalcium 50 Sorbitol 6 Glycérine 18 Nacarboxyméthylcellulose 2 Na-laurylsulfate 1 Na-saccharine 0,1 Huile de peppermint 0,9 eau jusqu'à 100 EXEMPLE 14. Chewina qum Centre % en poids Composé selon l'exemple 2 3 Fructose 50 Glycérine 5 Mannitol 30 Gomme 2 Carboxyméthylcellulose 10 Cyclamate de sodium 1 Enrobage Cire de Carnauba wax contenant: Fructose 9 Gomme arabique 5 Dextrine 2 Parfum 2 La composition du centre est mélangé à 50 C. EXEMPLE 15. Comprimé susceptible d'être mâché Un mélange de: grammes Composé selon l'exemple 3 10 Composé selon l'exemple 11 10 Sorbitol 800 Fécule de pomme de terre 150 Gélatine aqueuse à 5% 30 Huile de Peppermint -- Cyclamate de sodium 2 Saccharinate de sodium 1 est mis sous forme de comprimé, donnant 1 000 comprimés contenant 1% de composé de l'exemple 3 et 1% de composé de l'exemple 11. EXEMPLE 16. Liquide pour rincer la bouche % en poids Composé selon l'exemple 2 1 Glycérine 10 Ethanol 15 Tensio actif commercialisé sous le nom TWEEN 80 0. 1 Cyclamate de sodium 1.0 Saccharinate de sodium Parfum de menthol Eau 0. 1 0.1 jusqu'à 100 247863 te REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés morpholino,caractérisés en oe qu'ils répondent à la formule générale: R1 C/H2À C\H2I O N - R2 \ / CH - CH dans laquelle R1 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant 6 à 16 atomes de carbone en posi- tion 2 ou 3 sur le noyau morpholino, et R2 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant2 à 10 atomes de carbone, substitué par un groupe hydroxyle, la somme des atomes de carbone dans les groupes R1 et R2 étant d'au moins 10 et de préférence de 10 à ; ainsi que leurs sels acceptables pharmacologi- quement. 2. 2-(4-propyl-heptyl)-4-(2-hydroxyéthyl)morpho- line. 3. Composition pour le traitement de la cavité buccale et particulièrement la surface des dents,carac- térisée en ce qu'elle comprend un composé de formule générale: R 1 CH2f CH2 O N - R2 CH2- CH2 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant 6 à 16 atomes de carbone en posi- tion 2 ou 3- sur le noyau morpholino, et R2 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant 2 à 10 atomes de carbone, substitué avec un groupe hydroxyle, la somme des atomes de carbone dans les groupes R1 et R2 étant d'au moins 10 et de préférence 10 à 20; ou leurs sels pharmacologiquement acceptables. 4. Composition selon la revendication 3,caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1-5% en poids du composé ou du sel. 5. Application du composé selon la revendication 1, dans l'inhibition de la formation de la plaaue dentaire ou l'élimination de la plaque dentaire déjà for- mée dans des compositions destinées à être appli- quées à la surface de la cavité buccale, particuliè- rement la surface des dents. 6. Procédé de préparation de nouveaux composés morpholino selon la revendication 1, caractérisé en ce que: a) on alcoyle un dérivé morpholino présentant la formule: R Ir II O NH I \ / dans laquelle R1 a la signification définie ci-dessus avec un agent alcoylant de formule: R2X III dans laquelle R2 a la signification définie ci-des- sus et X est un halogène ou un ester sulfonique or- ganique, ou dans laquelle X forme avec un groupe hydroxyle présent dans R2 un oxyde réactif; b) on effectue une fermeture cyclique d'un com- posé présentant la formule générale: R0 XA A- X IV CH2 - CH2 - X dans laquelle R1 a la signification définie ci-des- sus, X est ufi halogène ou un ester sulfonique organi- que et A représente des groupes CH2, un groupe CH2 étant substitué par le groupe R1; avec un amino alcanol de formule générale: NH2R2 V dans laquelle R2 a la signification définie ci-des- sus; c) on réduit une morpholine mono- ou di-oxo sub- stituée présentant la formule générale: x 0 N-R VII \ (O) dans laquelle R1 et R2 ont la signification définie ci-dessus; à un composé de formule I; d) on part d'un composé morpholino présentant la formule générale: R1 N-R3 VIII O N-R3 \/ dans laquelle R1 a la signification définie ci-des- sus et R3 est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant un groupe transformable en OH ou CH20H; en particulier dl) on transforme les composés de formule VIII, dans laquelle R3 à titre de groupe transformable en OH ou CH2OH contient un halogène, NHAc, OAc, O-alkyl, O- CH2.C6H5; ou d2) on transforme les composés de formule VIII, dans laquelle R3 comprend -COOC2H5, -CN, -CHO, ou repré- sente -CO(CH2)n-COOC2H5 (n = 0-8); et on transforme éventuellement une base obtenue en sel pharmacologiquement acceptable. 7. Procédé pour garder la cavité buccale et la surface des dents libre de plaque dentaire ou éli- miner la plaque dentaire déjà formée en traitant la cavité buccale et particulièrement la surface des dents avec un composé selon la revendication 1.