Brevet FR2485924A1 — publié le 19820108

-1- La présente invention a pour objet de nouveaux composés chimiques apparentés à la bestatine et qui sont utiles comme immunopotentialisateurs pour augmenter la réponse immunologique chez les animaux et les humains. L'invention concerne également la préparation de ces composés ainsi que l'utilisation de ces nouveaux composés et des composés apparentés connus comme immuno-potentia- lisateurs. On sait que la bestatine a des propriétés immuno-poten- tialisatrices (voir brevet U.S. n 4.029.547 et brevet U.S. n 4.189.604). La bestatine est la (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4- phénylbutanoyl-(S)-leucine et a la structure suivante OH (R) I(s) _ CH2-CH-CH -CO-NH-CH-COOH () NH2 CH2 CH(CH3)2 On a précédemment fait la synthèse chimique de certains produits apparentés à la bestatine par leurs structures chimiques et ayant la formule générale: OH Rl-CH-CH-CO-NH-CH-COOH (I) 1 12 NH2 R dans laquelle R représente R3 X(C(CH2)n- dans laquelle R3 est un substituant hydrogène, chloro, méthyle, nitro, hydroxy ou amino et n est un nombre égal à 0 ou 1, et R2 est un alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, un hydroxy- alkyle inférieur, un alkylthioalkyle, un carboxamidoalkyle inférieu] ou un carboxy-alkyle inférieur, étant entendu que lorsque R1 représente benzvle et que R2 représente isobutyle, la configura- tion du produit est (2S, 3R, 2'R), (2S, 3S, 2'S) ou (2S, 3S, 2'R) (voir brevet U.S. n 4.189.604 délivré le 19 Février 1980). Les composés de formule II sont les dipeptides qui sont physiologique- ment actifs et inhibent l'aminopeptidase B, la leucine-aminopepti- dase et la Bléomycine-hydrolase, et augmentent l'effet anti-tumeur -2- 2485924 de la Bléomycine. En poursuivant les recherches sur la bestatine et ses composés connus apparentés, on a maintenant découvert de nouveaux composés chimiques apparentés à la bestatine par leurs structures chimiques et qui possèdent une activité inhibitrice de l'aminopep- tidase et une activité immuno-potentialisatrice. L'invention a pour objet de nouveaux composés qui pré- sentent des propriétés immuno-potentialisatrices. L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation de ces nouveaux composés. L'invention a en outre pour objet un immuno-potentiali- sateur comprenant ces nouveaux composés ou leurs composés apparen- tés connus. D'autres objets et utilisations de l'invention appa- raitront plus clairement à la lecture de la description ci-après. L'invention a pour premier objet un nouveau composé de formule: R1 (III) Ri H2-CH-CIH-R3 NHR2 OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayant 2-7 atomes de carbone ou un groupement alkoxycarbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, et R3 est choisi dans le groupe constitué par: -CH20H, -CONH-CH-CH20H, I -CONH-CH-CONH-CCH-CH20H, and I I R4 R5 -CONH-CH-CONH-CH[CH COOH R4 R5 OH/n dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun un groupement alkyle ayant 1-7 atomes de carbone, un groupement hydroxyalkyle ayant 1-7 atomes de carbone, un groupement mercaptoalkyle ayant 1-7 atomes de carbone, un groupement carboxami- doalkyle ayant 2-8 atomes de carbone, un groupement aminoalkyle ayant 1-7 atomes de carbone, un groupement guanidyl-N-alkyl ayant 1-7 atomes de carbone, un groupement alkylmercaptoalkyle ayant 2-7 atomes de carbone, un groupement carboxyalkyle ayant 2-8 atomes de carbone, un groupement aryle, en particulier phényle, un groupement aralkyle ou aralkyle substitué ayant 2-8 atomes de carbone, en particulier 7 à 8 C, n représente zéro ou 1, et l'astérisque (X) dénote un produit ayant la configuration R ou S. L'invention s'étend aux sels d'addition pharmaceutique- ment acceptables des composés de formule (III) ainsi qu'aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (III) qui sont salifiables (carboxylates). Selon un mode de réalisation préféré, l'invention a pour objet un nouveau composé de formule: R C CH-1H - HR6(IIIa) NHR2 OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyl R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone ou un groupement alkoxycarbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone et R6 représente un groupement: -CH20H, * -CONH-CH-CH2OH, or 1 R4 -CONH-CH-CONH-CH-CH20H I I R4 5 dans lesquels R et R sont définis comme précédemment dans la formule (III) et l'astérisque (X) dénote un composé de configu- ration R ou S. L'invention concerne en particulier les composés sui- vants qui répondent à la formule (IIIa): (1) (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4phényl-1-butanol, (2) ((2S)-2-N-Z-(2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4'- phényl-butanoyl7 amino-4-méthyl-pentanol, (3) (2S)-2-N-Z(2S, 3'R)-3'-N-acétylamino-2'-hydroxy- 4'-phénylbutanoyl7 amino-4-méthyl-pentanol, et -4- (4) (2S)-2-N-L (2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4'- phénylbutanoyl-(S)-leucyl7 amino-4-méthvl-pentanol. L'invention a également pour objet selon un autre mode de réalisation préféré, un composé de formule: lR CH2-CH - CH-CONH-CH-CONH-CH CHCOOH (IIIb) NHR2 OH R7 R8 n dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayant 2 à 7 atomes de carbone ou un groupement alkoxycarbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone et R7 et R8, égaux ou différents, représentent chacun un groupement alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement hydroxyalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupe- ment mercaptoalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement aminoalkyle ayant i à 7 atomes de carbone, un groupement guanidyl- N-alkyle dont l'alkyle a 1 à 7 atomes de carbone, un groupement alkylmercaptoalkyie, un groupement carboxyalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un groupement carboxamidoalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un groupement aryle, en particulier phényle, un groupement aralkyle, en particulier phényl-alkyle (C1-C4), no- tamment benzyle, ou un groupement aralkyle substitué, et n repré- sente 0 ou 1, et l'astérisque (X) dénote un composé de configu- ration R ou S. Parmi les composés de formule (IIIb) de l'invention on citera: (5) (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)- leucyl-(S)-leucine, (6) (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)- leucyl-(S)-arginine, (7) (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)- leucyl-(R)-leucine, (8) Acide (2S, 3R)-3-amino-2-hvdroxy-4-phénylbutanoyl-(S)- leucyl-(S)-glutamique, et (9) Acide (3R)-N-/ (2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4'- phénylbutanoyl-S-leucyl7 amino-(2S)-2-hydroxy-4- phénylbutanoique. L'invention a également pour objet selon un autre mode de réalisation, les nouveaux composés de formule: CH -CH-CH-B (III) NHA OH -5- dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, en particulier un groupement acétyle, et B représente un groupe: -CH2 OH, -CONH-CH-CH20H, I CH2 /%H CH3 3 * * -CONH-CH-CONH CH-CH2OH, I 1 Uil2 Uil2 CH CH CH3 CH3 CH3 CH3 -CONH-CH-CONH-CH-COOH, CH CH I I 12 CH CH CH 3 CH CH 3 CH3 3 33e 3 -CONH-CH-CONH-CH-COOH, 1 I CH2 (CH2)3 CH NH CH CH3 C=NH NH2 -CONH-CH-CONH-CH-COOH, ou I I - CH2 ClH2 CH CH 1H2 CH3 CH3 COOH -CONH--CH--CONH--CH--CH-COOH CH2 CH2 OH 4 C 1 CH CH3 CH3 -6- 2485924 Parmi les nouveaux composés de formule (III) selon l'in- vention les nouveaux composés de formule (IIIa) peuvent être pré- parés selon un procédé comprenant l'étape consistant à réduire un composé de formule (IV): Rî eO CH2-CH- CH-R9 (IV) NHR2 OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle tel que défini ci-dessus, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe- ment alkanoyle ou alkoxycarbonyle tel que défini ci-dessus, et R9 représente un groupement: -COOR10, 1 5 ou -CONH-CH-COOR10, ou R4 -CONH-CH-CONH-CH-COOR10 I I R4 R5 dans lesquels R4 et R5 représentent chacun un groupement alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement hydroxyalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement mercaptoalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement carboxamidoalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un groupement aminoalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement guanidyl-N-alkyl ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement alkylmercaptoalkyle ayant 2 à. 7 atomes de carbone, un groupement carboxyalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un groupement aryle, en particulier phényle, un groupement aral- kyle ayant 7 à 8 atomes de carbone, en particulier benzyle ou un groupement aralkyle substitué ayant 7 à 8 atomes de carbone; et R10 est un groupement alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, en particulier méthyle ou éthyle ou un groupement aralkyle ayant 7 à 8 atomes de carbone, en particulier benzyle et l'astérisque (X) dénote un produit de configuration R ou S, ou un dérivé protégé du composé (IV) ayant les groupes fonctionnels qui ne participent pas à la réduction protégés, et si nécessaire, à éliminer le groupe- ment protecteur correspondant du produit de la réduction résultant, de façon connue en soi. -7- Le produit de départ (IV) employé dans le procédé précé- dent est habituellement sous la forme d'un ester d'alkyle ou d'aralkyle, par exemple benzylique (carboxylate), d'un aminoacide, dipeptide ou tripeptide correspondant à un produit tel que le groupement terminal méthylol (-CH2OH) du produit final à obtenir est remplacé par un groupement carboxylate d'alkyle ou d'aralkyle (-COOR10). Quand le produit de départ (IV) est sous la forme d'un ester d'alkyle d'un aminoacide, ce dernier peut être par exemple, l'ester méthylique de l'acide (3R)-N-tert-butoxycarbonylamino- (2S)-hydroxy-4-phénylbutanoique qui peut être préparé par protec- tion du groupement amino de l'acide (3R)-amino-(2S)-hydroxy-4- phénylbutanoique (Journal of Antibiotics, Vol. 29, N 5, 600-601 (1976)) avec un groupement amino-protecteur connu par exemple un groupement tertbutoxycarbonyl puis par estérification du produit protégé avec le diazométhane dans l'éther éthylique. Quand le composé (IV) est sous la forme d'un ester d'alkyle d'un dipeptide, ce dernier peut être par exemple l'ester méthylique de la (2S, 3R)-3-N-tert-butoxycarbonylamino-4phénylbutanoyl-(S)-leucine qui peut être préparé en protégeant le groupement amino de la besta- tine (brevet U.S. n 4.029.547) avec un groupement tert-butoxycar- bonyle puis en estérifiant la bestatine à groupement N-protégé avec le diazométhane dans l'éther éthylique. Quand le composé de départ (IV) est sous la forme d'un ester d'alkyle d'un tripeptide, ce dernier peut être préparé par condensation de façon connue pour la synthèse classique des peptides d'un ester d'alkyle d'un aminoac de approprié avec la Nbenzyloxycarbonylbestatine qui peut à son tour être obtenue par réaction de la bestatine avec un agent de benzyloxycarbonylation tel que l'ester de benzyloxycarbonyl-p- nitrophényle, l'azothydrure de benzyloxycarbonyle, l'ester de benzyloxycarbonyl-N-hydroxysuccinimide et la benzyloxycarbonyl- 4,6-diméthyl-2-mercaptopyrimidine dans le tétrahydrofuran, l'acé- tonitrile, le diméthylformamide ou le dioxane aqueux. De façon à obtenir les nouveaux composés (IIIa) au départ du composé (IV), le composé (IV) est réduit de façon connue pour la conversion classique d'un carboxylate d'alkyle inférieur (ester) en alcool correspondant, c'est-à-dire avec un agent réducteur habituellement utilisé pour cette réaction, par exemple avec le borohydrure de sodium dans un alkanol inférieur, anhydre ou aqueux, à température ambiante. Après réduction complète, on élimine le groupe amino-protecteur restant par une réaction connue -8- 2485924 de déprotection, si nécessaire. Le groupement amino-protecteur benzyloxycarbonyle peut être éliminé par hydrogénolyse catalytique de façon connue en présence d'un catalyseur au palladium, et le groupement tert-butoxycarbonyle amino-protecteur peut être éliminé par acidolyse douce avec l'acide bromidrique dans l'acide acétique, avec l'acide trifluoroacétique ou avec l'acide chlorhydrique dans un solvant organique. Le composé de formule (IIIa) pour lequel R2 est un groupement acyle, peut également être préparé par acylation de façon connue, d'un composé correspondant pour lequel R2 est un atome d'hydrogène, avec un chlorure d'acide ou un anhydride possédant le groupement acyle à introduire en tant que groupement R2y Parmi les nouveaux composés de formule (III) selon l'in- vention, les nouveaux composés de formule (IIIb) qui se présentent sous la forme d'un tripeptide sont préparés selon un procédé com- prenant l'étape consistant à condenser la bestatine naturelle (brevet U.S. n 4.029.547), un produit métabolique de la bestatine ou un isomère optique de ces composés, représenté par la formule (V): * * Rî CHQ2-CH CH-CONH-CH-COOH (V) NHR2 OH R7 dans laquelle R1, R2, R7 et l'astérisque (X) ont la même défini- tion que précédemment dans la formule (IIIb), avec un amino acide de formule (VI): H2N-CH CH)COOH (VI) RM8 dans laquelle R8, n et l'astérisque (E) sont définis comme précé- demment dans la formule (IIIb) ou avec un dérivé protégé dudit amino acide (VI) ayant ses groupes fonctionnels protégés (par exemple le groupement amine, le groupement hydroxyle, le groupe- ment carboxyle, ou le groupement. guanidyle, ou mercapto s'il existe) qui ne participent pas à la condensation, de façon connue en soi pour la synthèse classique des peptides, et si-désiré, à -9- 2485924 éliminer le groupement protecteur résiduel du produit de conden- sation résultant pour donner le produit désiré (IIIb). Le produit de départ de formule (V) employé dans le procédé qui vient d'être décrit peut être préparé selon une métho- de analogue à celle décrite dans le "Journal of Medicinal Chemistr Vol.20, 510-515 (1977). La condensation du produit de départ (V) avec l'aminoacide (VI) est effectué à la température de -20 C à C selon une méthode connue pour la synthèse des peptides, par exemple, par la méthode au carbodiimide en utilisant le dicyclo- hexylcarbodiimide comme agent de condensation; selon la méthode à l'ester actif en utilisant par exemple l'ester d'hydroxysuccini- mide, selon la méthode à l'amide activé en utilisant l'imidazole et similaires; selon la méthode à l'azothydrure actif en utili- sant par exemple l'hydrazine; ou selon la méthode à l'anhydride mixte en utilisant le chloroformiate d'éthyle. Le solvant orga- nique dans lequel la condensation est effectuée peut être un de ceux employés dans la synthèse classique des peptides et comprend par exemple les éthers tels que le tétrahydrofuran et le dioxa- ne; les esters tels que l'acétate d'éthyle; les cétones tels que l'acétone; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène; les amides tels que le diméthylformamide; et les nitriles tels que l'acétonitrile. Le dérivé protégé du réactif aminoacide (VI) peut être de préférence sous la forme d'un sel d'addition acide (par exemple, ptoluènesulfonate ou chlorhydrate d'un ester de benzyle ou d'alkyle inférieur de l'aminocide (VI). Quand le produit de départ (V) est condensé avec le réactif aminoacide (VI) ayant ses groupes fonctionnels bloqués, par exemple, par la méthode au carbodiimide, la condensation est effectuée de préférence en présence d'une amine tertiaire orga- nique telle que la N-méthylmorpholine, la triéthylamine et simi- laires. L'élimination du groupement amino-protecteur résiduel du produit de condensation peut être effectuée par une technique de déprotection connue dans la chimie des peptides. Par exemple, le groupement aminoprotecteur aralkyloxycarbonyle, en particulier benzyloxycarbonyle peut être éliminé par hydrogénolyse catalytique en présence de palladium comme catalyseur, et le groupement alkoxycarbonyle tel que le tertbutoxycarbonyle peut être éliminé par acidolyse douce avec l'acide bromhydrique dans l'acide acéti- que, avec l'acide trifluoroacétique ou avec l'acide chlorhydrique dans un solvant organique tel que le dioxane, le tétrahydrofuran et l'acétate d'éthyle. -10- En outre, il est connu que l'acide 3-amino-2-hydroxy-4- phénylbutanoique (en abrégé AHPA) est obtenu par hydrolyse de la bestatine avec l'acide chlorhydrique (voir brevet U.S. n 4.189.604) et un ester d'alkyle inférieur et un ester benzylique de l'AHPA et les dérivés d'amide de l'AHPA ont été préparés par les présents inventeurs et par d'autres. Le (2S, 3R)-AHPA et ses trois stéréoisomères, c'est-à- dire le (2R, 3S)-AHPA, le (2S, 3S)-AHPA et le (2R, 3R)-AHPA ont été synthétisés par acidolyse du 3-N-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-phénylbutyronitrile, suivie par une séparation comme décrit dans le brevet U.S. n 4.189.604. Cependant, ce brevet U.S. ne mentionne pas les activités physiologiques du (2S, 3R)-AHPA et de ses stéréoisomères. C'est seulement dans le "Journal of Medicinal Chemistry" Vol. 20, N 4, pages 510-515 (1977), qu'il est indiqué que le (2S, 3R)- AHPA possède une faible activité inhibitrice de l'aminopeptidase B. Aucune mention des activités immuno-potentialisatrices du (2S, 3R)-AHPA et de ses stéréoiso- mères n'a été publiée. On a trouvé que le (2S, 3R)-AHPA et ses stéréoisomères ainsi que certains composés voisins connus, par exemple l'amide du (2S, 3R)-AHPA et l'acide (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-p-hydroxyphé- nylbutanoique (en abrégé (2S, 3R)-p-OH-AHPA) qui sont représentés par la formule générale (VII): RHi 2 H - ICRll(VII) NH2 OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle et Rll est un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupement benzyloxy ou un groupement amino substitué ou non substitué, possèdent une activité immuno- potentialisatrice qui est supérieure à celle de la bestatine, à un dosage inférieur. Les esters d'alkyle et de benzyle de 1'AHPA ainsi que les dérivés amide de 1'AHPA peuvent être préparés à partir de l'AHPA selon une méthode chimique décrite par exemple dans le "Journal of Antibiotics" Vol. 29, N 5, pages 600-601 (1967). On a découvert que lorsque le composé de formule (VII) est testé selon la technique d'hypersensibilité de type retardée (D. T.H.) en -11- 2485924 utilisant des globules rouges de mouton comme antigène injecté par voie sous-cutanée dans la plante du pied de la souris, il augmen- te, même à un dosage faible de 0,01 mcg à 10 mcg/souris, l'établis sement de la réponse D.T.H. contre les globules rouges de mouton, et par conséquent que le composé connu de formule (VII) est très actif pour augmenter la réponse immunitaire à médiation cellulaire En conséquence, on a maintenant trouvé que le nouveau composé de formule générale (I) et le composé connu de formule (VII) sont utiles comme immuno- potentialisateurs pour augmenter la réponse immunitaire à médiation cellulaire chez les animaux vivants y compris l'homme. L'invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique utile comme agent immuno-potentialisateur, compre- nant comme ingrédient actif le composé de formule (VIII): R CH 2-CH-CH-D (VIII) R1 I NHR2 OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy] R2 est un atome d'hydrogène, un groupement alkanoyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, un groupement alkoxycarbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone ou un groupement aralkyloxycarbonyle ayant 7 à 8 atomes de carbone, en particulier benzyloxycarbonyle, et D est un groupement: -12- -1-2- 2485924 -COOH, -COOR12 dans lequel R12 est un groupement alkyle ayant i à 4 atoimes de carbone. -COOCH2, -CONH2, -CONhR13 dans laquelle R3 est un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. atoms, -CH20H, ** -CONH-CH-CH20H, R4 , * -CONH-CH-CONH-CH-CH2OH, or 1 2 R4 R5 * * * -CONH-CH-CONH- CH -C- COOH R4 R5 OH n dans lesquels R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupement alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement hydroxyalkyle ayant 1 à 7 atomes de car- bone, un groupement mercaptoalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement carboxamidoalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un groupement aminoalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupe- ment guanidyl-N-alkyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, un groupe- ment alkylmercaptoalkyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, un grou- pement carboxyalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un groupement aryle, en particulier phényle, un groupement aralkyle ayant 7 à 8 atomes de carbone, en particulier benzyle, ou un- groupement aral- kyle substitué ayant 2 à 8 atomes de carbone (en particulier 7-8 C), n représente un nombre égal à 0 ou 1 et l'astérisque (X) dénote la configuration R ou S, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour l'ingrédient actif. Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique immuno-potentialisatrice contient comme ingrédient actif le nouveau composé répondant à la formule (III) ci-dessus. -13- 2485924 Selon un autre mode de réalisation préféré, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique immuno-potentialisa- trice contenant comme ingrédient actif un composé de formule (VIIIa): R-i CH2-CH-CH-D' (VIIIa) NHA OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy A est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone, en particulier acétyle, et D' est un groupe- ment: -COOH, -COOR12 dans lequel 12 est un groupement alkyle ayant 1 à 4 atcoes de carbone. atoms, -CONH2, .................DTD: -CH20H, * -CONH-CH-CH2OH, I CH2 CH -CONH-CH-CONH-CH-CH2OH, CH2 CH2 CH CH CH3 CH CH3 CH3 -CONH-CH-CONH-CH-COOH, I I iCH2 CH2 CH CH CH3 CH3 CH3 CH3 CH 3CH3 CH3 CH3 -14- 2485924 * -CONH-CH-CONH-CH-COOH, I I CH2 (CH2)3 2 l2 3 CH NH CH3 CH C=NH 3 3 1 NH2 -CONH-CH-CONH-CH-COOH, ou I I lH2 H2 CH Ci 1H2 C H3 3 H * * * -CONH-CH-CONH-CH-CH-C00H I I I Cil CH3 Ci3 3 en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour l'ingrédient actif. L'invention a également pour objet un procédé de poten- tialisation de la réponse immunitaire d'un animal vivant y compris l'homme, comprenant l'étape consistant à administrer par voie orale, parentérale ou rectale audit animal une quantité efficace immunopotentialisatrice du composé de formule (VIII) ou (VIIIa) décrit ci-dessus. Parmi les nouveaux composés de formule (III), y compris les nouveaux composés de formule (IIIa) et (IIIb) de l'invention, ainsi que les composés connus de formule (VII) utilisés selon l'invention, les composés désignés ci-dessus sous les numéros 1, 2, 3, 4 et 5 ainsi que les composés connus (2S, 3R)-AHPA, (2R, 3R)-AHPA, amide de (2S, 3R)-AHPA et p- OH-AHPA sont solubles dans l'eau et, de façon avantageuse, peuvent être aisément formulés sous forme de solution aqueuse injectable selon les techniques pharmaceutiques conventionnelles, tandis que le composé connu bestatine n'est que faiblement soluble dans l'eau et ne peut pas être formulé sous forme de solution aqueuse injectable. -15- Afin d'estimer la toxicité aig e des composés de formule (VIII), ces composés ont été administrés par voie intrapéritonéale, à des souris de souche ICR (en groupes consistant en 6 souris mâles agées de 5 semaines, ayant un poids corporel moyen de 20 g.), et on a constaté que toutes les souris soumises à l'essai toléraient une administration intrapéritonéale de (2S, 3R)-AHPA; (2S)-2-N-L (2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4'-phénylbutanoyl_7 amino-4-méthyl-pentanol; (2S)-2-N-Z (2'S, 3'R)-3'-amino-2'- hydroxy-4'-phénylbutanoyl-(S)-leucyl_7 amino-4-méthyl-pentanol; (2S, 3R)3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucyl-(S)-leucine et (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phényl-butanoyl-(S)-leucyl-(S)- arginine à un dosage de 100 mg/kg. La composition pharmaceutique de l'invention en raison de son activité immuno-potentialisatrice élevée, peut être large- ment utilisée dans le traitement immuno-thérapeutique des tumeurs et aussi comme agent de prévention des infections bactériennes. La composition de l'invention peut être formulée pour l'administra- tion par voie orale, parentérale ou rectale. Les compositions sous forme de solution injectable peuvent contenir 0,1% à 10,0% en poids de composé (VIII) ou (VIIIa) comme ingrédient actif ainsi que un ou plusieurs modificateurs de pH, tampons, stabilisants, excipients, anesthésiques locaux ainsi qu'un additif pour rendre la solution isotonique. La solution injectable peut être préparée pour être adaptée à l'injection par voie sous-cutanée, intramus- culaire ou intraveineuse selon les techniques pharmaceutiques conventionnelles. Les compositions solides pour la voie orale peuvent être sous forme de tablettes, de tablettes enrobées, de granules, de poudres et de capsules et peuvent contenir des exci- pients pour l'ingrédient actif et, si nécessaire, d'autres addi- tifs y compris des désintégrateurs, des lubrifiants, des colorants des parfums et similaires. La proportion d'ingrédient actif par rapport au véhicule peut être dans un rapport de 1:1 à 1:100 en poids et peut habituellement être choisie de façon appropriée en fonction de la formulation administrable par voie orale préparée. Les formulations sous forme de suppositoires peuvent contenir des excipients et, si nécessaire, -des tensio-actifs et des lubrifiants en plus du composé actif. Le dosage optimum des composés (VIII) ou (VIIIa) admi- nistrés dépend bien entendu du mode d'administration et du trai- tement recherché. Pour l'homme, le dosage unitaire contient -16- 2485924 généralement de 0,002 mg à 200 mg de composé (VIII) ou (VIIIa), à administrer oralement sous forme de doses séparées en une ou plusieurs fois par jour. Le nouveau composé de formule (IIIa) ou (IIIb) utilisé dans la composition de l'invention peut être admi- nistré oralement à une personne adulte à un dosage de 50 mg à 200 mg une fois par jour, tandis que le composé connu de formule (VI) utilisé dans la composition de l'invention peut être administré oralement à une personne adulte à un dosage de 0,002 mg à 200 mg une fois par jour, à titre indicatif. 0 Les activités physiologiques des composés utilisés selon l'invention ont été testés comme suit. EXEMPLE 1 Cet exemple décrit l'étude de l'activité inhibitrice de l'aminopeptidase B. L'activité inhibitrice de l'aminopeptidase B est déter- minée selon une modification de la méthode V.K. Hopsu et al. décrite dans les "Archives of Biochemistry and Biophysics" Vol. 114, 557 (1966). On mélange 0,8 mú de 0,1 mM de (S)-arginine B- naphtylamide et de 1,0 mt de tampon Tris-chlorhydrate 0,1M (pH 7,0) avec 0,7 mX d'un tampon Tris-chlorhydrate 0,1M (pH 7,0) contenant le composé essayé et ensuite on chauffe à 37 C pendant 3 minutes. La réaction enzymatique débute avec l'addition de 0,2 mt d'une solution d'aminopeptidase B qui a été purifiée selon la méthode chromatographique de Hopsu et al. avec du Sephadex G-100 (un produit de Pharmacia Fine Chemical Co., Suède). Après la réaction à 37 C pendant 30 minutes, la solution réactionnelle est mélangée avec 0,6 mX d'un tampon acétate 1,OM (pH 4,2) contenant 1,0 mg/mZ de sel de diazonium de l'o-aminoazotoluène (Garnet GBC) et 1,0% d'un tensio-actif "Tween" 20 (marque déposée) pour arrêter la réaction enzymatique, puis on abandonne à température ambiante pendant 15 minutes. On mesure alors l'absorption (a) à 525 nm de la solution réactionnelle au spectrophotomètre. Pour les essais témoins, on répète la procédure ci-dessus sans le composé testé et l'absorption (b) est mesurée. Les pourcentages d'inhibition de l'aminopeptidase B sont calculés selon l'équation: (b-a) Pourcentage d'inhibition = b x 100 -17- -17- 2485924 Les pourcentages d'inhibition à différentes concentra- tions du composé étudié sont mesurées et, à partir de ces valeurs de pourcentages d'inhibition mesurés, on évalue la concentration inhibitrice 50% (IC50). Les résultats sont résumés dans le tableau I ci-dessous. TABLEAU 1 Essais N Composés testés IC50(mcg/mZ) 1 Composé n 1 > 50 2 Composé n 2 0,65 3 Composé n 3 48,9 4 Composé n 4 5,4 5 Composé n 5 0,11 6 Composé n 6 0,20 7 Composé n 7 15 8 Composé n 8 53 9 Bestatine (produit de comparaison) 0,03 Notes: Composé n 1: chlorhydrate de (2S, 3R)-3-amino-2- hydroxy-4-phényl-1-butanol (voir exemple 6 (b)) Composé n 2: (2S)-2-N-/-(2'S, 3'R)-3'-amino-hydroxy- 4'-phénylbutanoyl7 amino-4-méthyl-pentanol (voir exemple 7 (b)) Composé n 3: (2S)-2-N--(2'S, 3'R)-3'-N-acétylamino- 2'-hydroxy-4'-phénylbutanoyl7 amino-4-méthyl-pentanol (voir exem- ple 8) Composé n 4: (2S)-2-N-g-(2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy 4'-phénylbutanoyl-(S)-leucyl7 amino-4-méthyl-pentanol (voir exem- ple 10 (b)) Composé n 5: (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phényl- butanoyl-(S)-leucyl-(S)-arginine (également en abrégé BST-L-Arg, voir exemple 12 (b)) Composé n 6: (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbuta- noyl-(S)-leucyl-(S)-leucine (également en abrégé BST-L-Leu, voir exemple 11 (b)) -18- 2485924 Composé n 7: (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbuta- noyl-(S)-leucyl-(R)-leucine (également en abrégé BST-D-Leu, voir exemple 13 (b)) Composé no 8: Acide (3R)-N-Z-(2'S, 3'R)-3'-amino-2'- hydroxy-4'-phénylbutanoyl-(S)-leucyl7 amino-(2S)-2-hydroxy-4- phénylbutanoique (également en abrégé BST-AHPA, voir exemple 15). EXEMPLE 2 Cet exemple décrit les test d'évaluation d'activité immuno-potentialisatrice des nouveaux composés de l'invention. Ainsi, l'effet des nouveaux composés sur l'immunité à médiation cellulaire a été testée selon la technique connue d'hypersen- sibilité de type retardée (D.T.H.)(voir P.H. Lagrange et al. "J. Exp. Med." Vol. 139, 1529-1539 (1974) en utilisant des souris immunisées avec des globules rouges de mouton (SRBC) comme anti- gènes qui sont inoculés dans la patte des souris. Une suspension de 108 globules rouges de mouton dans 0,05 mR de solution saline physiologique est injectée par voie sous-cutanée au moment de l'immunisation dans la voûte plantaire de la patte arrière droite de chaque souris-CDF1 testée (femelles, agées de 5 semaines, 5 souris par groupe) afin d'établir une D.T.H. Simultanément avec l'immunisation, on administre aux souris testées 0,5 mg/kg par voie orale du composé étudié sous forme de la solution qui a été préparée par des solutions du composé testé dans une solution saline physiologique puis filtration de la solution sur filtre micropore (diamètre de pore: 0,22 micromè- tre). Quatre jours plus tard, on injecte par voie sous-cutanée 108 SRBC dans la voûte plantaire de la patte arrière gauche de chaque souris testée pour l'obtention de la réponse D.T.H. 24 heures après l'injection provoquant la réponse D.T.H. on mesure l'aug- mentation d'épaisseur de la voûte plantaire de la patte arrière gauche avec des calibres pour estimer le degré de gonflement de la patte. Le degré d'augmentation est exprimé à l'aide des valeurs calculées par l'équation suivante: Augmentation de l'épaisseur de la patte gauche des souris traitées Degré de gonflement (%) _avec le composé étudié x 100 Augmentation de l'épaisseur de la patte gauche des souris non traitées. -19- 2485924 Le degré de gonflement permet d'évaluer le degré d'immunité à médiation cellulaire impliqué. Pour comparaison, une suspension de bestatine dispersée dans l'eau a été testée de la même façon. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 2 Degré de Composé étudié Dosages (mg/kg) gonflement(%) Composé n 1 0,5 129 0,05 123 Composé n 2 0,5 126 0,05 106 Composé n 3 0,5 131 0,05 124 à........................ Composé n 4 0,5 103 e... . . . . . . ..... e.. e e e e. Composé n 5 0,5 135 Composé n 6 0,5 120 25............................................................. Composé n 7 0,5 120 e..e...e l e e! e e ee. el e e e ee e ee e e Composé n 9 5 136 0,5 109 30............................................................. Bestatine (produit de comparaison) 0,5 140 - 150 0,05 120 - 130 Note: Composé n 9: Acide (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4- phénylbutanoyl-(S)-leucyl-(S)-glutamique (voir exemple 14). -20- EXEMPLE 3 Cet exemple décrit l'activité immuno-potentialisatrice du (2S, 3R)-AHPA, c'est-à-dire de l'acide (2S, 3R)-amino-2-hydroxy- 4-phénylbutanoique qui fait partie des composés connus de formule (VII) utilisés dans cette invention. (A) Effet du (2S, 3R)-AHPA sur l'immunité à médiation cellulaire. Cet effet est testé de la même façon qu'à l'exemple 2, c'est-à-dire selon la technique D.T.H. en utilisant des souris immunisées avec des globules rouges de mouton comme antigènes. Ainsi une suspension de 108 globules rouges de mouton dans 0,05 mú de solution saline physiologique sont injectées par voie sous-cutanée au moment de l'immunisation dans la patte ar- rière gauche de chaque souris-CDF1 soumise au test (femelles, âgées de 8 semaines, 5 souris par groupe) afin d'établir une D.T.H. Simultanément avec l'immunisation, on administre oralement aux souris des tests 10 mcg/souris, 1 mcg/souris ou 0,1 mcg/souris du composé étudié, c'est-àdire le (2S, 3R)-AHPA sous forme de solution aqueuse qui est préparée en dissolvant le composé étudié dans une solution physiologique saline puis filtration de la solution par un filtre micropore (diamètre de pore: 0,22 micro- mètre). Quatre jours plus tard, 108 SRBC sont administrés par voie souscutanée dans la patte arrière gauche de chaque souris testée pour provoquer la réponse D.T.H. 24 heures après l'injection sensibilisante, l'augmentation d'épaisseur de la patte gauche est mesurée avec des calibres pour estimer le degré de gonflement de la patte. Le degré de gonflement est évalué. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous. Pour comparaison, on a testé la bestatine de la même façon. L'essai révèle que le (2S, 3R)-AHPA augmente la réponse D.T.H. bien plus que la bestatine lorsque les dosages de ces composés sont inférieurs à 1 mcg/souris. -21- 2485924 TABLEAU 3 Effet du (2S, 3R)-AHPA et de la bestatine administrés oralement sur l'établissement d'une réponse D.T.H. chez les souris immunisées avec SRBC comme antigène. Cauposé testé Augmentation de l'épaisseur Degré de et dosages de la patte (x0,1 Am) ( S.D.) gonflement (%) Ténmins 7,9 1,22 100 e............................. .......... (2S, 3R)-APA 10 m/souris 10,9 + 0,57 13 (2S, 3R)-AHPA 1 mcg/souris 10,9 + 0,57 15138 (2S, 3R)-AHPA1 mog/souris 11,9 0,97 1513 (2S, 3R)-AHPA 0,1 mcg/souris 11,6 + 1,85 1473 (2S, 3R)-AHPA 0,01 mog/soauris10,6 + 1,17 134 Bestatine 10 mcg/souris 12,0 + 1,25 1523 Bestatine 1 mcg/souris 10,3 + 0,96 1303 Bestatine 0,1 mcg/souris 9,3 + 2, 70 118 3 p L'effet du (2S, 3R)-AHPA sur la réponse D.T.H. a été estimée de la même manière que dans la procédure (A) de l'exemple 3 en administrant oralement 1 mcg/souris, 0,1 mcg/ souris ou 0,01 mcg/souris de (2S, 3R)- AHPA à chaque souris testée. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 4 ci-dessous d'o il ressort que le (2S, 3R)-AHPA même à un faible dosage de 0,01 mcg/souris est actif pour augmenter l'immunité à médiation cellulaire. -22- -22- 2485924 TABLEAU 4 Effet du (2S, 3R)-AHPA et de la bestatine administrés oralement à faibles dosages sur l'établissement de la réponse D.T.H. chez les souris immunisées avec SRBC comme antigène Comaposé testé Augmentation de l'épaisseur Degré de et dosages de la patte (xO,1mm) (+ S.D.) gonflemoent (%) Témoins 8,1 + 1,13 100 (2S, 3R)-AHPA 1 mcg/souris 10,8 + 1,29 133 (2S, 3R)-AHPA 0,1 mcg/souris11,1 + 0,82 137* (2S, 3R)-AHPA 0,01 mcg/souris10, 1 + 1,52 125K o..eemmeeeoeoleeeoleleeÀ@@*..emo....e.......À.eeeteeÀommelemee-......eeeemem X p sur l'immunité à médiation cellulaire. L'effet du mode d'administration du (2S, 3R)-AHPA sur la réponse D.T.H. a été estimé de la même manière que dans la procédure (A) de l'exemple 3, excepté que le composé étudié (sous forme de solution aqueuse) a été injecté par voie intra- péritonéale au lieu d'être administré oralement. Les résultats sont résumés dans le tableau 5 ci-dessous. TABLEAU 5 Effet du (2S, 3R)-AHPA administré oralement ou intrapéritonéalement sur l'établissement de la réponse D.T.H. chez les souris immunisées avec SRBC comme antigène. Composé testé Injection intrapéritonéale Administration orale (2S, 3R)AHPA 10 mcg/souris 128 126* (2S, 3R)-AHPA 1 mcg/souris 143K 135 Bestatine 1 mcg/souris 128 133 (en suspension aqueuse) X p cellulaire autant ou plus que la bestatine. Il résulte clairement des tableaux 3, 4 et 5 ci-dessus que, par administration orale, une dose de (2S, 3R)-AHPA dans la gamme de 0,01 à 1 mcg/souris donne un résultat optimum pour l'augmentation de la réponse D. T.H. chez les souris immunisées avec SRBC comme antigène, alors que le dosage optimum de la bestatine est dans la gamme de 0,1 à 100 mcg/souris pour l'admi- nistration orale, comme décrit dans la demande de brevet japo- nais "Kokai" n 117435/77. EXEMPLE 4 Selon la procédure (A) de l'exemple 3 ci-dessus, l'effet immuno-potentialisateur de (2R, 3S)-AHPA, (2S, 3S)- AHPA et de (2R, 3R)-AHPA qui sont des stéréoisomères du (2S, 3R)-AHPA a été estimé selon la technique D.T.H. Les résultats sont résumés dans le tableau 6. -23- -24- 2485924 TABLEAU 6 Effet du (2S, 3S)-AHPA, (2R, 3S)-AHPA et (2R, 3R)- AHPA administrés oralement, sur l'établissement de la réponse D.T.H. chez les souris immunisées avec SRBC comme antigène. Composé testé Augmentation de l'épaisseur Degré de et dosages de la patte (x0,Imm) (+ S.D.) gonflement (%) (2S, 3S)-AHPA 10 mcg/souris 11,9 + 1,36 135 (2S, 3S)-AHPA 1 mcg/souris 0,8 + 1,56 111 (2R, 3S)-AHPA 10 mcg/souris 10,6 + 0,97 120 (2R, 3S)-AHPA 1 mcg/souris 11,7 + 1,15 133* ...................................................DTD: (2R, 3R)-AEPA 10 mcg/souris 9,6 + 0,65 109 (2R, 3R)-AHPA 1 mcg/souris 11, 9 + 0,74 135 X p EXEMPLE 5 Cet exemple décrit l'effet d'un ester et d'un amide de (2S, 3R)-AHPA sur l'immunité à médiation cellulaire. L'effet des divers esters de (2S, 3R)-AHPA sur la réponse D.T.H. a été estimé de la même manière que dans la procédure (A) de l'exemple 3 en administrant oralement 10 mcg/ souris ou 1 mcg/souris de l'ester méthylique de (2S, 3R)-AHPA sous forme de chlorhydrate ou d'amide (2S, 3R) -AHPA à chaque souris testée. Les résultats sont résumés dans le tableau 7 ci-dessous d'o il ressort que l'ester de (2S, 3R)-AHPA est sensiblement aussi actif que l'acide libre (2S, 3R)-AHPA pour augmenter la réponse D.T.H. et par conséquent l'immunité à médiation cellulaire. -25- 2485924 TABLEAU 7 Effet de l'ester méthylique ou de l'amide de (2S, 3R)-AHPA administré oralement sous l'éta- blissement de la réponse D.T.H. chez les souris immunisées avec SRBC comme antigène. .:..:.::.....:..DTD: Carposé testé Augmentation de l'épaisseur Degré de et dosages de la patte (x0,1mm) (+ S.D.) gonflemnt (%) Tétoins 8,7 + 0,65 100 IÀÀeeleleÀÀeoleeeeeÀÀeleÀeeeÀ.e...e.eÀe..eeeÀeÀÀÀee.eÀee.*e........e.e,.. ÀÀÀ (2S, 3R)-AHPA 10 mcg/souris 11,5 + 1,12 132f méthylester chlorhydrate 1 mcg/souris 11,7 + 1,29 134E (2S, 3R)-AHPA 10 mcg/souris 11,5 + 1,20 131 amide 1 mcg/souris 9,8 + 0,82 111 À0leOe.ÀeiÀleel--eeeeee.eleeeleeeee. eeleeleleleoleeeleeeeeeeeeleeeeeel.oeeÀ (2S, 3R)-AHPA 10 mcg/souris 11,0 + 1,05 126f 1 mcg/souris 11,7 + 1,29 1353 Bestatine 1 mcg/souris 11,6 + 0, 91 133' X p (R) (S) CH2-CH-CH-CONH2 NH2 OH EXEMPLE 6 Cet exemple décrit l'effet d'un dérivé substitué de (2S, 3R)-AHPA sur l'immunité à médiation cellulaire. L'effet de l'acide (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4- p-hydroxy-phénylbutanoique ((2S, 3R)-p-OH-AHPA) sur la réponse D.T.H. a été estimé de la même manière que dans la procédure (A) de l'exemple 3 en administrant oralement 10 mcg/souris ou 1 mcg/souris de (2S, 3R)-p-OH-AHPA à chaque souris testée. -26- 2485924 Les résultats sont résumés dans le tableau 8. Il est clair d'après les résultats du tableau 8 que les dérivés testés de (2S, 3R)-AHPA aux dosages essayes augmentent également l'immunité à médiation cellulaire. TABLEAU 8 Effet du dérivé hydroxylé de (2S, 3R)-AHPA sur l'établissement de la réponse D.T.H. chez les * souris immunisées avec SRBC comme antigène. -.. .. ... .. .- Coaposé testé Augmentation de l'épaisseur Degré de et dosages de la patte (xO,lm) (+ S.D.) gonflement (%) (2S, 3R)-p- 10 mcg/souris 11,0 + 1,75 129 OH-AHPA 1 mcg/souris 9,7 + 0,54 114 e.....e...eee....À....e..e....... e... eeeeeee.. eeeeÀ....DTD: Bestatine 1 mcg/souris 10,3 + 1,36 121w (produit de acqparaison) .........................................................DTD: Témoin 8,5 + 0,44 100 X p 4, 5 et 6 ci-dessus que le (2S, 3R)-AHPA et ses dérivés admi- nistrés à faible dosage augmentent de façon significative l'immunité à médiation cellulaire et aussi que le (2S, 3R)-AHPA administré oralement à un dosage de 0,01 à 10 mcg/souris pos- sède une activité immuno-potentialisatrice aussi élevée que celle de la bestatine administrée oralement à un dosage de 1 à 10 mcg/souris, telle qu'elle est mesurée selon la réponse D.T.H. chez les souris immunisées par SRBC comme antigène. Les exemples suivants 7 à 16 illustrent le procédé de synthèse pour la production des nouveaux composés de l'in- vention de formule (IIIa). -27- EXEMPLE 7 (a) Synthèse du (2S, 3R)3-N-t-butoxycarbonylamino-2- hydroxy-4-phényl-1-butanol (R). (s) O __CH 2-CH---C H-CH2OH NH OH l OCQC(CH3)3 On dissout 92,8 mg de N-t-Butoxycarbonyl-(2S, 3R)-3- amino-2-hydroxy-4-phényl-butanoate de méthyle dans 0,44 mt d'étha- nol et, à la solution résultante on ajoute goutte à goutte à température ambiante 2,3 mZ d'alcool éthylique contenant 46,6 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est ensuite agité pendant 2 heures à température ambiante pour effectuer la réduction du groupement carboxylate. Apres la fin de la réaction le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu solide est repris dans 3 m2 d'acétate d'éthyle. La solution obtenue est lavée avec 2 mR d'une solution aqueuse à 1% d'acide citrique puis avec trois fois 2 mX d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le mélange est filtré pour éliminer le sulfate de magnésium hydraté. Le filtrat est concentré à sec pour donner 81 mg d'un solide constitué par le composé brut indiqué dans le titre. Ce produit est recristallisé dans un mélange de 0,5 m2 d'éther éthylique et de 0,5 mt de n-hexane, et on obtient 68 mg d'aiguilles incolores P.F. 113-115 C. Le produit donne une valeur de m/e 282 (M + 1) à l'analyse du spectre de masse. Analyse élémentaire Trouvé: C 63,69, H 8,31, N 4,70 % Calculé pour C15H23NO4 (poids moléculaire 281,39): C 64,00, H 8,26, N 4,98% (b) Synthèse du chlorhydrate de (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4 phényl-lbutanol. Le composé (68 mg) obtenu à l'étape (a) ci-dessus est dissous dans 0,4 mZ de méthanol sec contenant 20% d'acide chlo- rhydrique en refroidissant avec de la glace puis est abandonné pendant 30 minutes pour effectuer l'élimination du groupement t- butoxycarbonyle. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec et le résidu est recristallisé dans le mélange éthanol-éther -28- -28- 2485924 éthylique pour donner 36 mg du composé du titre sous forme de cristaux incolores en forme de paillettes, P.F. 123-125 C; L -725 + 28,4 (c 1,0, 1N-HCl). Ce produit donne une valeur de m/e de 182 à l'analyse du spectre de masse. Analyse élémentaire Trouvé: C 54,93, H 7,46, N 6,40, C1 16,0% Calculé pour Co10H16N02C1 (poids moléculaire 217,72): C 55,30, H 7,42, N 6,44, Cl 16,3% EXEMPLE 8 (a) Synthèse du (2S)-2-N-L (2'S, 3'R)-3'-N-t-butoxycarbonyl- amino-2'-hydroxy-4'-phénylbutanoyl7 amino-4-méthyl-pentanol (R) (S) (S) (C> _CH2-CH--CHCONH-CH-CH20H NH OH H oC-OC(CH3)3 CH (CH3)2 On dissout 440 mg de l'ester méthylique de la (2S, 3R)- 3-N-t-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucine dans un mélange de 8 mk d'éthanol et de 8 m2 d'eau distillée et la solution résultante est traitée avec le borohydrure de sodium de la mêeme manière que dans l'étape (a) de l'exemple 7 pour la réduc- tion. Le produit brut ainsi obtenu (347 mg) est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éther éthylique pour donner 230 mg du produit du titre sous forme d'aiguilles incolores P.F. 159,5- C. Spectrométrie de masse: m/e 394 (M + 1). Analyse élémentaire Trouvé: C 63,92, H 8,76, N 7,14% Calculé pour C21H34N205 (poids moléculaire 394,57): C 63,92, H 8,70, N 7,10% (b) Synthèse du (2S)-2-N-Z (2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4'- phénylbutanoyl7 amino-4-méthyl-pentanol. Le composé (300 mg) obtenu à l'étape (a) ci-dessus est dissous dans 3 mZ de méthanol sec contenant 20% d'acide chlorhy- drique et 1,0% d'anisole en refroidissant avec de la glace et on l'abandonne pendant 30 minutes pour effectuer l'élimination du groupement t-butoxycarbonyle. Le mélange réactionnel est concentré à sec pour donner 210 mg du chlorhydrate du composé du titre qui est hygroscopique et qui donne une valeur de m/e de 295 à l'ana- -29- -29 - 2485924 lyse de spectre de masse. Ce chlorhydrate est repris dans un volume d'eau et neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium et la solution aqueuse résultante est extraite par le n- butanol. L'extrait butanolique est lavé à l'eau et concentré à sec pour donner la base libre du composé du titre qui se présente sous forme d'une huile. Cette huile donne une valeur de m/e 295 (M + 1) en spectrométrie de masse et sa structure chimique a été confirmée l- -25 par référence aux données des spectres IR et RMN. _ a-D - 2,5 (c 1,0, 1N-HCl). EXEMPLE 9 Synthèse du (2S)-2-N-Z (2'S, 3'R)-3'-N-acétylamino-2'-hydroxy 4'-phénylbutanoyi7 amino-4-méthyl-pentanol. Le composé (42 mg) sous forme de la base libre obtenu à l'étape (b) de l'exemple 8 ci-dessus est dissous dans 0,4 mR de méthanol et la solution obtenue est mélangée avec 0,16 mZ d'anhy- dride acétique, après quoi on laisse reposer à température ambian- te pendant une nuit pour permettre l'acétylation du groupement amino dudit composé. La solution réactionnelle est concentrée à sec et le résidu est repris dans 2 mR de n-butanol. La solution butanolique est lavée avec 2 mZ d'eau, puis avec 2 mR d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau, puis concentrée à sec pour donner 32 mg d'un solide constitué par le produit brut du titre. La recristallisation dans l'éthanol-éther éthylique donne 20 mg d'aiguilles incolores P.F. 188-189 C. Spectrométrie de masse: m/e 336 (M + 1). Analyse élémentaire Trouvé: C 64,14, H 8,35, N 8,30% Calculé pour C18H28N204 (poids moléculaire 336,48): C 64,25, H 8,40, N 8,33% EXEMPLE 10 Synthèse du (2S)-2-N-/ (2'S, 3'R)-3'-N-acétylamino-2'-hydroxy 4'-phénylbutanoyi7 amino-4-méthyl-pentanol. L'ester méthylique de la (2S, 3R)-3-N-Acétylamino-2- hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucine (36,4 mg) est réduit avec 16 mg de borohydrure de sodium puis isolé de la même manière que dans l'étape (a) de l'exemple 8 pour donner 20,1 mg du produit du titre P.F. 187,5-1890C. EXEMPLE 11 (a) Synthèse du (2S)-2-N-1 (2'S, 3'R)-3'-N-benzyloxycarbonyl- amino2'-hydroxy-4'-phénylbutanoyl-(S)-leucyl7 amino-4-méthyl- pentanol. r- (R)(S) (s) (s) k'3-CHCH-CH-CONH-CH-CONH-CH-CH20H NH OH UM2 ri2 CO CH CH CH2C i I I o(CH3)2 (CH3)2 On réduit 120 mg d'ester benzylique de (2'S, 3'R)-3'-N- Benzyloxycarbonylamino-2'-hydroxy-4'-phénylbutanoyl-(S)-leucyl- (S)-leucine avec 38 mg de borohydrure de sodium et on isole ensui- te de la mêeme manière que dans l'étape (a) de l'exemple 7 pour obtenir 100 mg du composé du titre sous forme d'une poudre inco- lore. Spectrométrie de masse: m/e 528 (M + 1). Analyse élémentaire Trouvé: C 67,98, H 8,03, N 5,09% Calculé pour C30H43N206 (poids moléculaire 527,75): C 68,27, H 8,23, N 5,31% (b) Synthèse du (2S)-2-N-L (2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4'- phénylbutanoyl-(S)-leucyl7 amino-4-méthyl-pentanol. Le composé (100 mg) obtenu à l'étape (a) de cet exemple est dissous dans un mélange de 1 m% de méthanol et de 0,3 mú d'eau distillée et la solution est mélangée avec 20 mg de noir de palla- dium comme catalyseur puis soumise à l'hydrogénolyse à température ambiante avec du gaz hydrogène sous 3 atm. pendant une nuit. Le mélange réactionnel est filtré pour éliminer le catalyseur et le filtrat est concentré pour donner un sirop. Ce sirop est mélangé avec 2 mú d'acétate d'éthyle et 3 mi d'acide chlorhydrique 1N, et le mélange obtenu est extrait à l'eau pour transférer le produit déprotégé désiré dans la phase aqueuse. L'extrait aqueux est concentré à sec pour donner 26 mg du composé du titre sous forme d'une poudre incolore P.F. 78-80 C. Spectrométrie de masse: m/e 408. Les exemples suivants 12 à 16 illustrent la préparation des nouveaux composés de formule (IIIb) de l'invention. EXEMPLE 12 2485924 (a) Synthèse de l'ester benzylique de la (2S, 3R)-3-N-benzyl- oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucyl-(S)-leucinE (R)(S) (S) (S) I I I I NH OH H2 2 I 0112 0H2 CO CH CH I I I O (CHB3)2 (CHB3)2 1 2 0112 442 mg de (2S, 3R)-3-N-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-phénylbutanoyl-(S)-leucine et 393,3 mg de p-toluènesulfonate d'ester benzylique de (S)-leucine sont mélangés avec 1 mú de tétrahydrofuran, puis on ajoute 0,11 mú de N-méthyl-morpholine et mg de N-hydroxysuccinimide. La solution résultante est refroi- die à la température de la glace et mélangée avec 227 mg de dicy- clohexylcarbodiimide, puis on agite pendant 4 heures à la même température. Le mélange réactionnel est filtré pour éliminer le dérivé d'urée produit, et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est dissous dans 5 mt d'acétatE d'éthyle et la solution obtenue est lavée avec 3 mt d'acide chlo- rhydrique iN, 3mZ de solution aqueuse de soude iN et finalement avec 3 mú d'eau distillée. La phase organique est mélangée avec di sulfate de magnésium anhydre pour séchage et le mélange est ensui- te filtré pour éliminer le sulfate de magnésium hydraté. Le filtrz est concentré à sec sous pression réduite pour donner 573 mg d'un solide constitué par le produit brut du titre. La recristallisa- tion du produit dans le mélange acétone-éther éthylique donne 444 mg d'aiguilles incolores. La spectrométrie de masse de ce produit pur donne une valeur de m/e 646 (M + 1). La structure chimique du produit a été confirmée à l'aide des spectres IR et RMN. Analyse élémentaire Trouvé: C 68,64, H 6,97, N 6,30% Calculé pour C37H47N307 (poids moléculaire 645,87): C 68,80, H 6,89, N 6,51% (b) Synthèse de la (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbuta- noyl-(S)-leucyl-(S)-leucine. Le composé (200 mg) obtenu à l'étape (a) ci-dessus est -32- -32- 2485924 repris dans un mélange de 10 mk de dioxane et de 0,2 mú d'eau distillée et la solution résultante est mélangée avec 60 mg de noir de palladium comme catalyseur d'hydrogénolyse. Le mélange est soumis à une hydrogénolyse à température ambiante avec de l'hydro- gène gazeux sous 3 atm. pendant 48 heures pour éliminer à la fois le groupement benzyloxycarbonyle amino-protecteur et le groupement benzyle carboxy-protecteur. Le mélange réactionnel est filtré pour éliminer le catalyseur et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu solide dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle donne 96,8 mg du composé du titre sous forme d'aiguilles incolores. P.F. 216-219 C (avec mousse). ZLa_7 25 _37,0o (c 1,0, 1N-HCl). Spectrométrie de masse: m/e 422 (M + 1). Analyse élémentaire Trouvé: C 62,89, H 8,19, N 9,68% Calculé pour C22H35N305 (poids moléculaire 421,60): C 62,91, H 8,39, N 9,97% EXEMPLE 13 (a) Synthèse de l'ester benzylique de la (2S, 3R)-3-N-benzyl- oxycarboxylamino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucyl-(S)-NG- nitro-arginine. (R) (S) (s) (s) 2CH -CH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-COOCH2- NH OH 2 2)3 I CO CH NH iI 0 (CH3)2 C=NH 1 3 CHi1I NO2 On dissout 88,4 mg de (2S, 3R)-3-N-Benzyloxycarbonylami- no-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucine et 130,8 mg de di-p- toluène-sulfonate d'ester benzylique de NG-nitroarginine dans 1 mú de tétrahydrofurane, puis on ajoute 0,022 mR de N-méthylmorpholine et 34 mg de N-hydroxysuccinimide. La solution résultante est refroidie à la température de la glace et mélangée avec 84 mg de dicyclohexylcarbodiimide, suivie par une agitation pendant 24 -33- heures à la même température. Le mélange réactionnel est filtré pour éliminer le dérivé d'urée formé. Le filtrat est concentré à sec et le résidu solide est dissous dans 5 mZ d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec 5 mt d'acide chlorhydrique 1N puis 5 mZ de soude aqueuse 1N puis avec 5 mú d'eau distillée et ensuite mélangée avec du sulfate de magnésium anhydre pour séchage. On élimine par filtration le sulfate de magnésium hydraté et le filtrat est concentré à sec pour donner 142 mg du composé du titre sous forme d'une poudre. La spectrométrie de masse de ce produit donne une valeur de m/e 734 (M + 1) et sa structure chimique a été confirmée par les spectres IR et RMN. (b) Synthèse de la (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbuta- noyl-(S)-leucyl-(S)-arginine. Le composé (117 mg) obtenu à l'étape (a) cidessus est mélangé avec un mélange de 2,5 mú de dioxane, 0,25 m2 d'eau dis- tillée et 0,25 mt d'acide acétique glacial suivi d'addition de 25 mg de noir de palladium. Le mélange est soumis à l'hydrogénolyse à température ambiante avec l'hydrogène gazeux sous 3 atm. pendant 72 heures, et le mélange réactionnel est filtré pour éliminer le catalyseur. Le filtrat est concentré et la solution concentrée est mélangée avec un petit volume d'eau distillée et ajustée au pH 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N. La solution acidifiée est passée à travers une colonne de 100 mg de charbon actif pour chro- matographie (un produit de Wako Junyaku Co., Japon) pour adsorptio du produit désiré. Dans un but de purification, la colonne de charbon a été éluée à l'eau distillée et l'éluat est concentré à sec pour donner 156 mg du produit purifié sous forme de poudre 147-12CL -25 P.F. 147-152 C. Z a_7D -23,5 (c 1, 1N-HCl). Spectrométrie de masse: m/e 465. Ce produit donne une réaction positive au réactif de Sakaguchi. EXEMPLE 14 Synthèse de la (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl- (S)-leucyl-(R)-leucine. On fait réagir 1,11 g de (2S, 3R)-3-N-Benzyloxycarbonyl- amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucine avec 983,3 mg de p- toluènesulfonate d'ester benzylique de (R)-leucine et on isole le produit de condensation de la même manière que dans l'étape (a) de l'exemple 12 pour obtenir 1,39 g du dérivé 3-N-benzyloxycarbonyl- protégé de la (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)- leucyl-(R)-leucine sous forme d'une poudre. Ce produit présente une valeur de m/e de 646 à l'analyse en spectrométrie de masse. -34- Ce produit protégé est soumis à l'hydrogénolyse avec de l'hydrogène sur noir de palladium de la même manière qu'à l'étape (b) de l'exemple 12 pour la déprotection, ce qui donne le produit brut du titre sous forme de poudre. La recristallisation de cette poudre dans le méthanol donne 510 mg de cristaux incolores en forme de paillettes. P.F. 240-243 C. Spectrométrie de masse: m/e 422. Quand ce produit soumis à une chromatrographie sur couche mince de gel de silice sur une plaque de gel de silice (Art. 5715, produit de Merck Co., Allemagne) est développé avec un solvant mixte acétate de butyle-n-butanol-acide acétique-eau (4:4:1:1 en volume), il possède une valeur Rf de 0,33. Le produit isomère de l'exemple 12 (b) a une valeur de Rf de 0,39 dans les mêmes condi- tions. Analyse élémentaire Trouvé: C 63,10, H 8,09, N 9,70% Calculé pour C22H35N305: C 62,91, H 8,39, N 9,97% EXEMPLE 15 Synthèse de l'acide (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbuta- noyl-(S)-leucyl-(S)-glutamique. (s) (s) (s) CH 2-CH-CH-CONH-CH-CONH-CH-CH 21 i NH2 OH CH2 CH2 II CH CH2 (CH3)2 COOH On fait réagir 442 mg de (2S, 3R)-3-N-Benzyloxycarbonyl- amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucine avec 500 mg de p- toluènesulfonate d'ester benzylique de l'acide (S)-glutamique et on isole le produit de condensation résultant de la même manière que dans l'étape (a) de l'exemple 12 pour obtenir 667 mg du dérivé 3-N-benzyloxycarbonyl-protégé de l'acide (2S, 3R)-3-N-amino-2- hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucyl-(S)-glutamique qui donne une valeur de m/e 662 (M + 1) à l'analyse de spectrométrie de masse. Ce produit protégé (200 mg) est soumis à une hydrogénolyse de la même façon que dans l'étape (b) de l'exemple 12 pour la déprotec- tion ce qui donne 73 mg du composé du titre sous forme d'une poudre incolore. P.F. 143-146 Co Z a D5 -24,7 (c 1,0, 1N-HCl). Spectrométrie de masse: m/e 438 (M + 1). -35- Analyse élémentaire Trouvé: C 57,21, H 7,31, N 9,30% Calculé pour C21H31N307: C 57,64, H 7,16, N 9,61% EXEMPLE 16 Synthèse de l'acide (3R)-N- -(2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy- 4'-phénylbutanoyl-(S)-leucyl7 amino-(2S)-2-hydroxy-4-phénylbuta- noique. 1 ir-FK (R) (S) (S) (R) (S) - CH2-CH-CH-CONH-CH-CONH-CH--CH-COOH NH2 OH CH CH (CH3)2 On fait réagir 309 mg de (2S, 3R)-3-N-Benzyloxycarbonyl- amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)-leucine avec 225 mg de chlo- rhydrate d'ester benzylique de l'acide (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy- 4-phénylbutyrique et le produit de condensation résultant est isolé de la même manière que dans l'étape (a) de l'exemple 12 pour donner 440 mg du dérivé 3-N-benzyloxycarbonyl-protégé de l'acide (3R)-N-L (2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)- leucyl7 amino-(2S)-2-hydroxy-4-phénylbutanoique sous forme d'ai- guilles incolores. P.F. 152-154 C. Spectrométrie de masse: m/e 710 (M + 1). Ce produit N-protégé (100 Mg) est soumis à l'hydrogé- nolyse pour la déprotection de la même façon qu'à l'étape (b) de l'exemple 12 pour donner 67 mg du produit brut du titre sous forme de poudre. La recristallisation dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle donne 42 mg d'aiguilles incolores. P.F. 217-218 C. - -25 Z a-7D +17,0 (c 1,0, 1N-HCl). Spectrométrie de masse: m/e 486, (M + 1). Analyse élémentaire Trouvé: C 64,20, H 7,33, N 8,51% Calculé pour C26H35N306 (poids moléculaire 485,64) C 64,30, H 7,28, N 8,66% Les exemples 17 à 19 suivants illustrent la formulation des compositions pharmaceutiques de l'invention. -36- EXEMPLE 17 L'acide (2S, 3R)-Amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoique, c'est-à-dire le (2S, 3R)-AHPA (0,1 g) et 5 g de mannitol sont dissous dans l'eau distillée jusqu'à obtention d'un volume total de 1.000 mZ et la solution obtenue est stérilisée de façon clas- sique. La solution stérilisée en portions de 2 m2 est placée dans des fioles de verre et lyophilisée. Pour l'utilisation, le produit lyophilisé est dissous dans de l'eau distillée stérile de façon à donner une solution injectable. EXEMPLE 18 Une partie en poids de (2S, 3R)-AHPA est soigneusement mélangée avec 2. 000 parties en poids de lactose, et le mélange est passé à travers un tamis de 50 mesh pour donner une formulation sous forme de poudre. EXEMPLE 19 Une partie en poids de (2S, 3R)-AHPA, 770 parties en poids de lactose, 200 parties d'amidon de mais et 30 parties de polyvinylpyrrolidone (comme liant) sont soigneusement mélangées. Le mélange est humecté avec-un volume d'éthanol et soumis à une granulation. Les granules sont mélangées avec 0,5 partie de stéa- rate de magnésium finement divisé-comme lubrifiant et comprimés sous la forme de tablettes pesant chacune 1 mg. -37- REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique immuno-potentialisatrice, caractérisée par le fait qu'elle comprend comme ingrédient actif au moins un composé de formule (VIII) (VIII) Ri CH 2-CH- CH-D (II NHR2 OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydro- xyle, R2 est un atome d'hydrogène, un groupement alkanoyle ayant à 7 atomes de carbone, un groupement alkoxycarbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone ou un groupement aralkyloxycarbonyle ayant 7 à atomes de carbone, en particulier benzyloxycarbonyle, et D est un groupement: -COOH, -COOR12dans lequel R est un croupement alkvle ayant 1 à 4 atomes 12 de carbone. -COOCH C, -CONH2, -CONHR13 dans lequelR13 est un qarounement alkyvle ayant 1 à 4 atomes de carbone. -CH20H, -CONH-CH-CH20H, I R4 -CONH-CH-CONH-CH-CH2OH, or R4 R5 -CONH-CH-CONH-CH-L CH- COOH R4 R5 OH n -38- dans lesquelles R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupement alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement hydroxyalkyle ayant 1 à 7 atomes de car- bone, un groupement mercaptoalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement carboxamidoalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un groupement aminoalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupe- ment guanidyl-N-alkyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, un groupe- ment alkylmercaptoalkyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, un grou- pement carboxyalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un groupement aryle, en particulier phényle, un groupement aralkyle ayant 7 à 8 atomes de carbone, en particulier benzyle, ou un groupement aralkyle substitué ayant 2 à 8 atomes de carbone (en particulier 7-8 C), n représente un nombre égal à 0 ou 1 et l'astérisque (X) dénote la configuration R ou S, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour l'ingrédient actif. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule (VIIIa) R 1 CH2-CH -CH-D' (VIIIa) * * NHA OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydro- xyle, A est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone, en particulier acétyle, et D' est un groupement: HOOD FID HO 1HO HO I1 X no ' -H- ND - HD- HNOD- HN HN=O II I l HN) HO HO6 -HD--HNO0 HO -HNOD- ZHO ZHD [HO[HO HO [HO HO HD HOHOH-HO-HNOO-HO--HNOD- HO. HO úH1 ú110 H0 HJ I I HHOH- -H-H NO- Y-zú HHOHO- HNOO- quocieD ap Z sffloT I yueAe 9-[M[le -4uaxxho:, un qs;a ZT anbaT suep ET oo- HHOOo- -6ú- ú -40- ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour l'ingrédient actif. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle comprend comme ingrédient actif au moins un composé de formule (III) R17R CH2-CH-CH-R3 ( NHR2 OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydro- xyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayant 2-7 atomes de carbone ou un groupement alkoxycarbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, et R3 est choisi dans le groupe constitué par: -CH20H, -CONH-CH-CH20H, l R4 -CONH-CH-CONH-CCH-H20H, and I I R4 R5 OOH -CONH-CH-CONH-CH-t H- COOH R4 R5 OH/n dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun un groupement alkyle ayant 1-7 atomes de carbone, un grou- pement hydroxyalkyle ayant 1-7 atomes de carbone, un groupement mercaptoalkyle ayant 1-7 atomes de carbone, un groupement carbo- xamidoalkyle ayant 2-8 atomes de carbone, un groupement aminoal- kyle ayant 1-7 atomes de carbone, un groupement guanidyl-N-alkyle ayant 17 atomes de carbone, un groupement alkylmercaptoalkyle ayant 2-7 atomes de carbone, un groupement carboxyalkyle ayant 2-8 atomes de carbone, un groupement aryle, en particulier phényle, un groupement aralkyle ou aralkyle substitué ayant 2-8 atomes de carbone, en particulier 7 à 8 C, n représente zéro ou 1, et l'as- térisque (X) dénote un produit ayant la configuration R ou S, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés. -41- 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle comprend un ingrédient actif de formule R1 CH2-CH -CHR6 (IIIa) 1 1 (Ia NHR OH dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydro- xyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone ou un groupement alkoxycarbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone et R6 est un groupement: -CH20H, -CONH-CH-CH2OH, ou I R4 -CONH-CH-CONH-CH-CH2OH I I R4 R5 dans lesquelles R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle comprend un ingrédient actif de formule: R '-CH2'C -CHCONH-CH-CONH-CH CH COOH(IIIb) NHR2 OH R7 R8 OH n dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydro- xyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayanl 2 à 7 atomes de carbone ou un groupement alkoxycarbonyle ayant 2 7 atomes de carbone et R7 et R8, égaux ou différents, représenten- chacun un groupement alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement hydroxyalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un grou- pement mercaptoalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupemen aminoalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupement guanidyl Nalkyle dont l'alkyle a 1 à 7 atomes de carbone, un groupement -42alkylmercaptoalkyle, un groupement carboxyalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone un groupement carboxamidoalkyle ayant 2 à 8 atomes de carbone, un groupement aryle, en particulier phényle, un groupement aralkyle, en particulier phényl-alkyle (C1-C4), notam- ment benzyle, ou un groupement aralkyle substitué, et n représente 0 ou 1, et l'astérisque (X) dénote un composé de configuration R ou S, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle comprend un ingrédient actif de formule: X CH2-CH -CH-B (III) NHA OH dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un groupement alkanoyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, en particulier un groupement acétyle, et B représente un groupe: -43- -CH2OH, -CONH-CH-CH20H, iCH2 CH CH3 CH3 -CONH-CH-CONH-CH-CH20H, 2I I 2 CH CH CH CH CH3 CH3 CH3 CH3 -CONH-CH-CONH-CH-COOH, I I CH2 CH2 CH CH CH CH3 CH3CH3 C e H3 CH3H -CONH-CH-CONH-CH-COOH, i I CH2 (H2)3 CH NH CH CH C=NH NH2 -CONH-CH- CONH-CH-COOH, ou I I 1H2 1H2 CH nCH2 CH CH COOH 3H 3 _CONH-CH-CONH HCHCH-COOH 1CH2 CH CH3 CH3 -44- ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle comprend un ingrédient actif choisi dans le groupe constitué par: - (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phényl-1-butanol - ((2S)-2-N-j 2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4'- phénylbutanoy17 amino-4-méthyl-pentanol; - (2S)-2-N-Z (2'S, 3'R)-3'-N-acétylamino-2'-hydroxy- 4'-phénylbutanoyi7 amino-4-méthyl-pentanol; - (2S)-2-N--2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4'-phényl- butanoyl-(S)-leucyl!7 amino-4-méthyl-pentanol; - et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle comprend un ingrédient actif choisi dans le groupe constitué par: - (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)- leucyl-(S)-leucine, - (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)- leucyl-(S)-arginine, - (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-(S)- leucyl-(R)-leucine, - Acide (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl- (S)-leucyl-(S)-glutamique, - Acide (3R)-N-- (2'S, 3'R)-3'-amino-2'-hydroxy-4'- phénylbutanoyl-(S)-leucyl7 amino-(2S)-2-hydroxy- 4-phénylbutanoique; - et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 9. A titre de moyens pour la réalisation d'une composi- tion pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, les composés de formule VIII, VIIla ou III tels que définis dans les revendications 1 à 3, ainsi que les sels pharmaceutique- ment acceptables de ces composés. 10. A titre de moyens pour la réalisation d'une composi- tion pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, les nouveaux composés de formule III, IIIa, IIIb ou IIIc tels que définis dans les revendications 3 à 8, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.