Brevet FR2485370A1 — publié le 19811231

La présente invention a pour objet un support inerte en copolymàre réticulé, capable d'absorber puis de libérer progressivement une substance pharmaceutique- ment active, son procédé de préparation et son utilisation pour la réalisation de médicaments-retard. Jusqu'à présent, pour la réalisation de médica- ments-retard, c'est-à-dire de médicaments capables de libérer progressivement une substance pharmaceutiquement active, on a utilisé des procédés consistant à enrober, encapsuler ou microencapsuler la substance pharmaceutiquement active dans un matériau capable de ralentir sa diffusion dans le milieu extérieur. Cependant, ces procédés présentent l'inconvénient d'être d'une mise en oeuvre difficile et de ne pas permettre d'assurer un contrôle satisfaisant des cinétiques de désorp- tion de la substance pharmaceutiquement active ainsi enrobée ou encapsulée. On connaît également par le brevet français EN 73 40002 du 9 novembre 1973 un procédé de réalisation de produits capables de libérer une substance chimique, qui est basé sur l'emploi de supports en polymère hydrophobe comportant des inclusions hydrophiles polymérisées et gref- fées sur le polymère hydrophobe. Dans ce cas, on emmagasine la substance dans le support par absorption à partir d'une solution, ce qui constitue un avantage par rapport aux procédés d'enrobage ou d'encapsulation, car l'étape d'em- magasinage est d'une réalisation plus aisée. Par ailleurs, l'emploi de ces supports permet de mieux contrôler la ciné- tique de désorption de la substance retenue par le support. La présente invention a pour objet des supports inertes en copolymère réticulé, capables de retenir puis de libérer progressivement une substance pharmaceutiquement active, qui présentent en raison de leur composition par- ticulière des propriétés améliorées par rapport aux supports polymères précités, notamment en ce qui concerne leur capa- cité d'absorption de la substance et leur possibilité d'assu- rer un contrôle des cinétiques de désorption de la substance retenue. L'invention a également pour objet des supports en copolymère réticulé qui sont plus particulièrement adap- tés à la rétention de substances pharmaceutiquement actives telles que la codéine et le kétoprofène, c'est-à-dire l'acide 2-(3-benzoylphényl)-propionique. Selon l'invention, le support inerte en copoly- mère réticulé capable d'absorber puis de libérer progressi- vement une substance pharmaceutiquement active, se caractérise en ce qu'il est constitué par une poudre d'un copolymère réticulé d'au moins un monomère acrylique ou méthacrylique monoinsaturé et d'au moins un monomère acrylique ou métha- crylique bi- ou trifonctionnel. Selon l'invention, le ou les monomères acryliques ou méthacryliques monoinsaturés sont choisis dans le groupe comprenant les acides acrylique et méthacrylique et leurs esters tels que les acrylates de butyle (ABu), d'hexyle et d'heptyle, et les méthacrylates de méthyle (MAM), d'éthyle de butyle (MABu), d'hexyle et d'heptyle (MAHept). Selon l'invention, le monomère acrylique ou méthacrylique bi- ou trifonctionnel est avantageusement un ester acrylique ou méthacrylique bi- ou trifonctionnel. A titre d'exemples d'esters bifonctionnels sus- ceptibles d'tre utilisés, on peut citer le diacrylate de diéthylèneglycol, le diacrylate de tétraéthylène-glycol (DIATEG) et le diacrylate de polyéthylène-glycol (DIAPEG). A titre d'exemples d'esters acryliques ou métha- cryliques trifonctionnels susceptibles d'être utilisés, on peut citer le triacrylate de triméthylolpropane (TATMP) et le triméthacrylate de triméthylolpropane (TMATMP). Avantageusement, le copolymère comprend: - de 30 à 80 % en poids d'ester acrylique ou méthacrylique monoinsaturé; - de 5 à 68 % en poids d'acide acrylique ou méthacrylique, et - de 2 à 15 % en poids d'ester acrylique ou métha- crylique bi- ou trifonctionnel. De préférence, le copolymère comprend: - de 30 à 80 % d'acide acrylique, de 5 à 68 % de méthacrylate de butyle; - de 2 à 15 % de triméthacrylate ou de triacry- late de triméthylolpropane, ou de diacrylata de tétraéthylne- glycol. Selon l'invention, lorsque le support est destiné à la réalisation de médicaments-retard administrables par voie orale ou rectale, la poudre est sous la forme de par- ticules ayant une granulométrie telle que lesdites parti- cules ne soient pas retenues dans les replis des parois intestinales. Du point de vue pratique, la taille moyenne de ces particules est inférieure à 700 pm, supérieure à 20 pm, et située plus particulièrement à l'intérieur d'une gamme de 100 à 400 pm lorsque le support est destiné à la réa- lisation de médicaments administrés par voie orale, et de 20 à 50 pm lorsque le support est destiné à la réalisation de médicaments administrés par voie rectale. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un tel support inerte en copolymère réti- culé. Ce procédé se caractérise en ce que l'on poly- mérise un mélange de monomères acryliques et/ou méthacry- liques monoinsaturés et de monomères acryliques et/ou méthacryliques biou trifonctionnels, suivant un mécanisme de polymérisation radicalaire. De préférence, on réalise la polymérisation en émulsion sous rayonnement ionisant. Avantageusement, on soumet le copolymàre réticulé ainsi obtenu à une irradiation complémentaire au moyen de rayonnements ionisants pour adapter son taux de réticulation. La dose d'irradiation intégrée utilisée pour réaliser la polymérisation et la réticulation est générale- ment d'environ 0,9 à 8 Mrad, soit 9 000 à 80 000 Gy. Les supports selon l'invention peuvent être utilisés pour la réalisation de médicaments-retard. Pour la réalisation de tels médicaments, on maintient une substance pharmaceutiquement active au contact du support en copolymère réticulé, sous la forme de parti- cules, pendant une durée suffisante pour réaliser l'absorp- tion de la quantité désirée de substance active sur et dans le support. De préférence, on maintient les particules du support en suspension au sein d'une solution, de préférence aqueuse ou alcoolique, de la substance pharmaceutiquenient active, contenant avantageusement 10 à 60 mg de substance pour 100 ml, pendant une durée suffisante pour assurer l'absorption de la quantité désirée de ladite substance, puis on élimine la solution-et on sèche ou lyophilise les particules du support ayant retenu la substance pharmaceu- tiquement active jusqu'à l'obtention d'un poids constant, pour éliminer le solvant absorbé dans le support. D'autres caractéristiques et avantages de l'in- vention apparaîtront mieux à la lecture de la description qui suit et des exemples donnés à titre illustratif et non limitatif, en référence au dessin annexé sur lequel les figures 1 à 5 sont des représentations graphiques illustrant la libération progressive de la substance pharmaceutiquement active en fonction du temps (en heures). Pour préparer les supports inertes en matériau polymère capables d'absorber puis de libérer progressive- ment une substance pharmaceutiquement active, conformes à l'invention, on s'y prend comme suit ou de façon équivalente. On prépare la structure polymère réticulée servant de support soit par polymérisation en masse, soit par polymérisation en émulsion, de préférence sous irra- diation ionisante. Dans le premier cas, on soumet une quantité suffisante de chacun des deux types de monomères sus- mentionnés, c'est-à-dire des monomères acryliques et/ ou méthacryliques monoinsaturés et des monomères acryliques et/ou méthacryliques bi- ou trifonctionnels, sous un vide d'au moins 10-2 torr ou sous atmosphère d'azote, à une irradiation ionisante, par exemple au moyen de rayons ultraviolets, de rayons X, de rayons a, À, ou y, ou encore de faisceaux d'électrons accélérés, notamment de rayonnement Y, réalisant ainsi la polymérisation et la réticulation grâce au monomère polyfonctionnel capable de créer un réseau tri-dimensionnel. Dans le deuxième cas, on prépare une émulsion de la phase organique, constituée par le mélange de mono- mères, dans une phase aqueuse faiblement acide, de pH voisin de 3 à 4 qui contient en solution un sel, notamment le sulfate de sodium, à sa concentration maximum pour évi- ter le passage des monomères solubles dans l'eau vers cette phase aqueuse; la phase aqueuse contient par ailleurs un agent inhibiteur de la polymérisation desdits monomères, notamment le sel de Mohr, ainsi qu'un agent favorisant l'établissement de l'émulsion, notamment l'acide poly- acrylique. Le rapport pondéral de la phase aqueuse sur la phase organique est voisin d e 1 L'émulsion est obtenue très rapidement par mélange énergique des susdites phases aqueuse et organique à la température ordinaire. Tout comme dans le premier cas, c'est à l'aide d'une irradiation ionisante à laquelle on soumet l'émulsion que l'on réalise la polymérisationet la réticulation. Ici encore, on utilise avantageusement le rayonnement y. Dans les deux types de polymérisation, la quan- tité de monomère polyfonctionnel mis en oeuvre représente avantageusement environ 2 à 15 % en poids de la masse totale des monomères soumis à l'irradiation. Le débit de dose appliqué est avantageusement d'environ 0,1 à 0,25 Mrad/heure. La dose intégrée nécessaire pour réaliser la polymérisation et la réticulation est d'environ 0,9 à 8 Mrad. La réticulation s'effectue sous l'action du rayonnement ionisant et du monomère acrylique et/ou métha- crylique bi- ou trifonctionnel. Le taux de réticulation dont dépendent la quan- tité de substance active retenue et la programmation ou allure de la libération progressive de celle-ci, est fonc- tion de la valeur choisie pour la dose intégrée de rayon- nements ionisants appliqués. Il est difficile de donner une loi s'appliquant à tous les cas et, par conséquent, on déterminera cas par cas et par essais préalables pour des monomères et une substance active de départ donnés, le taux de réticulation, c'est-à-dire la dose intégrée devant gtre appliquée, pour retenir une quantité donnée de substance active par unité de masse de support. A titre illustratif, on indique plus loin, pour un copolymère donné, un exemple de variation du taux illustré par la quantité de substance active retenue et par l'allure des courbes de la désorp- tion, c'est-à-dire de la libération progressive de celle- ci pour différentes doses intégrées appliquées. Une fois la polymérisation et la réticulation terminées, on broie, lorsque cela est nécessaire, le copolyrnèmre et on isole, par exemple par tamisage, la fraction ayant la granulométrie appropriée, par exemple la fraction ayant une granulométrie de 20 à 700 microns, et-entîparticulier une granumométrie de 200 à 400 microns lorsque le support est destiné à la fabrication de médi- caments administrés par voie orale, ou une granulométrie de 20 à 50 microns lorsque le support est destiné à la réalisation de médicaments administrés par voie rectale. Ces supports en poudre peuvent être utilisés ensuite pour la préparation de médicaments-retard. Dans ce cas, on réalise l'absorption de la substance active dans la structure du support de la façon suivante. On maintient une quantité de particules de- copolymère déterminée avec précision, en suspension pen- dans 2 à 120 heures, dans une solution, de préférence à- une température de 20 à 751C, de la substance active dans l'eau ou dans un alcool, le rapport "poids de copolymere en g/volume de solution de substance active en ml" étant de 1/2 à 1/25 et la concentration en substance active de la solution de 10 à 60 g pour 100 ml. Après cette opération, on filtre la suspension pour séparer les particules du support de la solution, puis on élimine le solvant en séchant ces particules à l'étuve à une température telle que la substance active ne soit pas dégradée, jusqu'à l'obtention d'un poids constant. Pour illustrer l'efficacité de la forme galé- nique retard du médicament ainsi obtenu, on détermine la cinétique de désorption de la substance active qui peut être effectuée à pH variable simulant le transit digestif ou à pH fixe. Des exemples de cinétique de désorption sont donnés plus loin. De préférence, les taux de libération de la substance pharmaceutiquement active en fonction du temps et du pH sont dans le cas de la codéine contact 1 heure à ph 1,5 30 % 70 % On a montré par ailleurs, comme également illus- tré plus loin, que les substances actives retenues dans les médicamentsretard ainsi obtenues plus désorbées, ne se trouvent pas altérées du point de vue chimique. Ces médicaments-retard qui peuvent être admi- nistrés par les voies orale et rectale sont présentés avan- tageusement sous formes de gélules ou de suppositoires renfermant la quantité nécessaire de substance pharmaceu- tiquement active. Les exemples suivants illustrent l'invention en rapport avec des modes de réalisation avantageux. EXEMPLE 1 a) Préparation du support polymère réticulé Dans un réacteur en pyrex équipé d'un dispo- sitif d'agitation, on soumet, sous atmosphère d'azote (balayage), à un débit de dose de 0,224 Mrad/heure à la température ambiante, une émulsion du mélange de monomères suivants (phase organique): parties en poids de MADu parties en poids d'acide acrylique; 10 parties en poids de TMATMP dans une phase aqueuse composée de 30 % en poids de sulfate de sodium dans 70 % en poids d'une solution d'acide sul- furique 0,01 N à laquelle on ajoute une quantité de sel de Mohr correspondant à 2 %j de la quantité d'acide acry- lique présent dans la phase organique. Le rapport pondérai de la phase aqueuse sur la phase organique est égal à 1. L'émulsion est amorcée par l'addition de 0,5 % en poids, par rapport au poids de la phase aqueuse, d'acide polyacrylique ajouté à l'émulsion sous forme de poudre de granulométrie de 200 à 400 microns. La polymérisation nécessite une dose intégrée de 0,9 Mrad. On améliore la réticulation par des irradia- tions supplémentaires. On a préparé les copolymères réticulés corres- pondant aux doses intégrées complémentaires suivantes: 1 Mrad 2 Mrad 4 Mrad. Après irradiation, on sèche les particules de copolymre obtenues et on isole la fraction de parti- cules ayant une granulométrie de 250 à 400 pm. b) Absorption de la codéine On maintient sous agitation pendant 5 heures une suspension de 1 gramme de particules de copolymère ainsi obtenues ayant une granulométrie de 250 à 400 Pm dans une solution à 20 g/100 ml de codéine dans un mélange eau/éthanol en proportions de 9/1, à une température voi- sine de 60 C. Les quantités de codéine absorbée sont les suivantes: Copolymère réticulé A (irradiation de 0,9Mrad) 29 % en poids par rapport au produit final Copolymère réticulé B (irradiation de 1,9Mrad) 35,5 % en poids par rapport au produit final Copolymère réticulé C (irradiation de 2,9Mrad) 40 % en poids par rapport au produit final Copolymère réticulé D (irradiation de 4,9Mrad) 41,5 % en poids par rapport au produit final. 1 0 c) Désorption à pH variable Pour cette expérience, un échantillon de 0,1 g de particules de chacun des copolymères A à D est maintenu en suspension par agitation de va-et-vient, pendant les durées indiquées ciaprès, successivement dans quatre solutions, de pH respectivement croissant, à une tempé- rature de 37 + 21C, à savoir: - Première solution à pH 1,5 pendant la pre- mière heure; - Deuxième solution à pH 4,5 pendant la deuxième heure; Troisième solution à pH 6,9 pendant les troisième, quatrième, cinquième et sixième heures; - Quatrième solution à pH 7,2 pendant les septième et huitième heures. Des prélèvements de solution sont effectués à chaque changement de pH et la concentration en substance active est déterminée par spectrophotométrie. Les solutions des différents pH sont prépa- rées, en ce qui concerne celle de pH 1,5, à partir de HCl et de NaOH 1N, et, en ce qui concerne celle de pH 4,5, puis celle de pH 6,9 et enfin celle de pH 7,2, à partir de phosphate monopotassique et de HCl 1N. Le résultat de cette désorption est illustré par les courbes A à D (qui correspondent respectivement aux copolymères A à D) apparaissant à la figure 1 et tra- duisant la variation de la quantité de substance active (exprimée en % en poids par rapport à la quantité totale de substance active) désorbée en fonction du temps t (en heures) et du pH. A l'examen de ces courbes, on constate que la vitesse de désorption décroît lorsque la dose d'irradia- tion augmente. On donne six autres exemples dans lesquels la substance active est la codéine. EXEMPLE 2 La composition du polymère est la suivante: méthacrylate de butyle: 35 % acide acrylique: 55 % triméthacrylate de triméthylolpropane: 10 % et sa granulométrie est de 250 à 400 microns. Il a été obtenu par polymérisation en masse sous vide à un débit de dose de 0,1 Mrad/h-, la dose d'irradiation étant de 2,4 Mrad. Les conditions expérimentales de la phase d'absorption sont les suivantes: quantité de polymère: 1 gramme volume de solution: 8 ml solvant: éthanol concentration de codéine: 22 g pour 100 ml durée: dix- huit heures température: 50 C. La quantité de codéine absorbée est de 54 %. La cinétique de désorption, à pH variable, est représentée par la courbe C1 de la figure 2. EXEMPLE 3 La composition du polymère est la suivante: méthacrylate de butyle: 55 % acide acrylique: 35 % triméthacrylate de triméthylolpropane: 10 % et sa granulométrie est de 250 à 400 microns. Les conditions de la polymérisation sont celles de l'exemple 2. Les conditions expérimentales de la phase d'absorption sont identiques à celles de l'exemple 2. La cinétique de désorption, à pH variable, est représentée par la courbe C2 montrée figure 2. EXEMPLE 4 La composition du polymère est la suivante: méthacrylate de butyle: 55 % acide acrylique: 35 % triméthacrylate de triméthylolpropane: 10 % et sa granulométrie est de 250 à 400 microns. Les conditions de la polymérisations sont celles de l'exemple 2. Les conditions expérimentales de la phase d'absorption sont les suivantes: quantité de polymère: 1 gramme volume de solution: 8 ml solvant: eau concentration de codéine: 12,5 g pour 100 ml durée: trois heures température: 75 C. La quantité de codéine absorbée est de 45,5 %. La cinétique de désorption, à pH variable, est représentée par la courbe C3 de la figure 2. EXEMPLE 5 La composition du polymère est la suivante: méthacrylate de butyle: 55 % acide acrylique: 35 % triméthacrylate de triméthylolpropane: 10 % et sa granulométrie est de 250 à 400 microns. Les conditions de la polymérisation sont celles de l'exemple 2. Les conditions expérimentales de la phase d'absorption sont les suivantes: quantité de polymère: 1 gramme volume de solution: 4 ml solvant: eau-éthanol: 9/1 concentration de codéine: 20 g pour 100 ml durée: six heures température: 60 C. La quantité de codéine absorbée est de 36 %. La cinétique de désorption, à pH variable, est représentée par la courbe C4 de la figure 2. EXEMPLE 6 La composition du polymère est la suivante: méthacrylate de butyle: 57,5 % acide acrylique: 37,5 % triméthacrylate de triméthylolpropane: 5 % et sa granulométrie est de 200 à 400 microns. Les conditions de la polymérisation sont celles de l'exemple 2. Les conditions expérimentales de la phase d'absorption sont identiques à celles décrites dans l'exemple 2, à la différence près que la température est de 37 C. La quantité de codéine absorbée est de 47 %. La cinétique de désorption, à pH variable, est représentée par la courbe C5 de la figure 2. EXEMPLE 7 Le polymère de même composition et même granu- * lométrie que celui décrit dans l'exemple 6 a reçu une dose d'irradiation supplémentaire correspondant à 5 Mrad. Les conditions expérimentales de la phase d'absorption sont identiques à celles décrites dans l'exemple 6. La quantité de codéine absorbée atteint alors ,5 %. La cinétique de désorption, à pH variable, est représentée par la courbe C6 de la figure 2. On a montré, par chromatographie en phase vapeur, dans le cas des exemples 3, 4, 5, et 6, qu'après désorption il n'y a aucune modification chimique de la codéine ayant été retenue sur et dans le support. On donne à présent sept autres exemples dans lesquels la substance active est le kétoprofène. EXEMPLE B On réalise la polymérisation en masse sous rayonnement y du cobalt 60 (débit de dose: 0,12 Mrad/h -1 et dose d'irradiation: 2,6 Mrad) du mélange de monomères suivant: méthacrylate de butyle MABu: 75 parties en poids acide acrylique AA: 15 parties en poids diacrylate de tétraéthylèneglycol: 10 parties en poids L'absorption du kétoprofène est réalisée sur une fraction granulométrique de 200 à 400 microns dans les conditions suivantes: solution alcoolique à 50 % de kétoprofène durée d'absorption: 24 heures température d'absorption: 20 C taux d'absorption: 27,5 % de kétoprofne. La désorption à pH constant de 7,4 est repré- sentée par la courbe C7 de la figure 3. EXEMPLE 9 La polymérisation sous rayonnement y du cobalt 60 du mélange de monomères suivant est réalisée dans les conditions de l'exemple 8: méthacrylate de butyle MABu: 75 parties en poids acide acrylique AA: 15 parties en poids diacrylate de polyéthylèneglycol: 10 parties en poids L'absorption du kétoprofène est réalisée dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 8, sur une poudre ayant une granulométrie de 200 à 400 microns. Le taux d'absorption est de 20 % de kétoprofène. La cinétique de désorption à pH constant de 7,4 est représentée par la courbe C8 de la figure 3. EXEMPLE 10 Cet exemple reprend les données de l'exemple 9 mais le diacrylate de polyéthylèneglycol est remplacé par le triacrylate de triméthylolpropane. Le taux d'absorption est de 20 % de kétoprofène. La cinétique de désorption à pH constant de 7,4 est représentée par la courbe Cg de la figure 3. EXEMPLE 11 La polymérisation est effectuée sous rayonne- ment y du cobalt 60 (conditions de l'exemple 8), le mélange étant celui des monomères suivants: méthacrylate de butyle: 79 parties en poids acide acrylique: 16 parties en poids triacrylate de triméthylolpropane: 5 parties en poids. L'absorption du kétoprofène sur une fraction granulométrique de 200 à 400 microns est réalisée comme suit: solution alcoolique à 50 % de kétoprofène durée d'absorption: dix-sept heures température d'absorption: 37 C taux d'absorption: 32 % de kétoprofène. La cinétique de désorption à pH constant de 7,4 est représentée par la courbe C10 de la figure 4. EXEMPLE 12 La polymérisation et l'absorption sont effec- tuées dans les mêmes conditions que l'exemple 11 mais le triacrylate de triméthylolpropane est remplacé par le triméthacrylate de triméthylolpropane. Le taux d'absorption est de 32 % d kétoprofne. La cinétique de désorption à pH constant de 7,4 est représentée par la courbe CI, de la figure 4. EXEMPLE 13 On réalise la polymérisation sous rayonnement y du cobalt 60 (débit de dose 0,14 Mrad/h let dose d'irra- diation 3,4 Mrad) du mélange de monomères suivant: méthacrylate de butyle: 76,5 parties en poids acide acrylique: 15,5 parties en poids diacrylate de tétraéthylèneglycol: 8 parties en poids L'absorption du kétoprofène est réalisée dans les conditions de l'exemple 12, sur une poudre ayant une granulométrie de 200 à 400 microns. Le taux d'absorption est de 26 % de kétoprofEne. La cinétique de désorption à pH constant de 7,4 est représentée par la courbe C12 de la figure 5. EXEMPLE 14 On effectue la polymérisation sous rayonnement y du cobalt 60 (conditions de l'exemple 13) du mélange de monomères suivant: méthacrylate de butyle:75 parties en poids acide acrylique: 15 parties en poids diacrylate de tétraéthylèneglycol: 10 parties en poids L'absorption du kétoprofne est réalisée sous les mêmes conditions que dans l'exemple 12, la poudre de copolymère ayant une granulométrie de 200 à 400 microns. Le taux d'absorption du kétoprofène est de 23 %. La cinétique de désorption à pH constant de 7,4 est représentée par la courbe C13 de la figure 5. De l'examen des courbes C1 à C6 (désorption à pH variable) et C7 à C13 (désorption à pH constant), on peut respectivement déduire qu'une adaptation aux -besoins thérapeutiques des principes actifs pharmaceu- tiques donnés est possible en jouant sur la réticulation des polymères fabriqués sous rayonnements ionisants et réticulés grâce aux mécanismes d'action combinés du rayon- nement et des monomères polyfonctionnels. Le débit et la dose variables du rayonnement appliqué permettent d'adap- ter progressivement le taux de réticulation du réseau polymère. Les courbes des vitesses -de désorption de codéine effectuées à pH variable tentent de refléter les conditions rencontrées au cours du transit intestinal. Les cinétiques de désorption, obtenues à partir des poly- mères fabriqués selon les modes opératoires des exemples 6, 5, 4 et 1 et testés avec des conditions d'agitation énergiques, dans un essai du genre de ceux désignés dans le métier par l'expression "diffutest", plus particulièrement dans un diffutest EURAND, utilisé habituellement par l'in- dustrie pharmaceutique, répondent aux normes attendues de ces médicaments de type retard pour la codéine-base. Les courbes des vitesses de désorption du kétoprofàne effectuées à pH fixe sont des tests rapides que les pharmaciens galénistes sont capables d'interpré- ter et de corréler au comportement du médicament "in vivo". Ainsi, les courbes obtenues à partir des échan- tillons fabriqués selon les modes opératoires des exemples 8, 13 et 14 ontété jugées satisfaisantes pour un usage thérapeutique du kétoprofène-retard. EXEMPLE 15 Gélule à base de codéine La quantité de médicament introduite dans la gélule est de 133 mg et comprend 40 mg de codéine-base. Le copolymère support est celui de l'exemple 2. La granulométrie est de 250 à 400 microns. La composition de la paroi de la gélule est la suivante: - gélatine avec colorant contenant 12 à 15 % d'eau; - opacité obtenue par addition d'oxyde de titane; - conservateur du type métasulfite. EXEMPLE 16 Suppositoire à base de codéine 133 mg du copolymre de l'exemple 2 ayant une granulométrie de 20 à 50 pm, chargé à 40 mg de codéine, sont mis en suspension homogène dans des glycérides semi-synthé- tiques suceptibles de fondre à 37 C. La suspension est coulée dans des moules puis refroidie. REVENDICATIONS 1. Support inerte en copolymère réticulé capable d'absorber, puis de libérer progressivement une substance pharmaceutiquement active, caractérisé en ce qu'il est constitué par une poudre d'un copolymère réticulé d'au moins un monomère acrylique ou méthacrylique monoinsaturé et d'au moins un monomère acrylique ou méthacrylique bi-ou trifonctionnel. 2. Support selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ou les monomères acryliques ou méthacryliques monoinsaturés sont choisis dans le groupe comprenant les acides acrylique et méthacrylique et leurs esters. 3. Support selon la revendication 2,caractérisé en ce que les esters de l'acide acrylique ou méthacrylique sont choisis dans le groupe comprenant les acrylates de butyle (ABu), d'hexyle et d'heptyle, et les méthacrylates de méthyle (MAM), d'éthyle, de butyle (MABu), d'hexyle et d'heptyle (MAHept). 4. Support selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le monomère acrylique ou métha- crylique bi- ou trifonctionnel est un ester acrylique ou méthacrylique bi- ou trifonctionnel. 5. Support selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'ester acrylique bifonctionnel est le diacrylate de diéthylène glycol, le diacrylate de tétraéthylène glycol (DIATEG) ou le diacrylate de polyéthylène glycol (DIAPEG). 6. Support selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'ester acrylique ou méthacrylique trifonctionnel est le triacrylate de triméthylol propane (TATMP) ou le triméthacrylate de triméthylol propane (TMATMP). 7. Support selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le copolymère comprend: - de 30 à O80 % en poids d'ester acrylique ou méthacrylique monoinsaturé; - de 5 à 68 % en poids d'acide acrylique ou méthacrylique, et - de 2 à 15 % en poids d'ester acrylique ou méthacrylique bi- ou trifonctionnel. 8. Support salon l'une quelconque des revendications I à 7, caractérisé en ce que la poudre a une granulométrie de 20 à 700 pm. 9. Support selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la poudre a une granulométrie de 100 à 400.Pm. 10. Support selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la poudre a une granulométrie de 20 à 50 plm. 11. Support selon l'une quelconque des revendications 1 et 7 à 10, caractérisé en ce que le copolymère est un copolymère de méthacrylate de butyle, d'acide acrylique et de triacrylate de triméthylol propane. 12. Support selon l'une quelconque des revendications 1 et 7 à 10, caractérisé en ce que le copolymère est un copolymère de méthacrylate de butyle, d'acide acrylique et de diacrylate de tétraéthylène glycol. 13. Support selon l'une quelconque des revendications 1 et 7 à 10 caractérisé en ce que le copolymère est un copolymre de méthacrylate de butyle, d'acide acrylique et de triacrylate de triméthylol propane. 14. Support selon l'une quelconque des revendications 1 et 7 à 10 caractérisé en ce que le copolymère est un copolymère de méthacrylate de butyle d'acide acrylique et de triméthacrylate de triméthylol propane. 15. Support selon la revendication 11, caractérisé en ce que la substance pharmaceutiquement active est la codéîne. 16. Support selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que la substance pharmaceutiquement active est l'acide 2-(3-benzoylphényl)-propionique. 17. Procédé de préparation d'un support selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on polymérise un mélange de monomères acryliques et/ou méthacryliques monoinsaturés et de monomères acryliques et/ou méthacryliques bi- ou trifonctionnels, suivant un mécanisme de polymérisation radiculaire. 18. Procédé selon la revendication 17 caractérisé en ce que l'on réalise la polymérisation en émulsion sous rayonnement ionisant. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que l'on adapte le taux de réticu- lation du copolymère obtenu en le soumettant à une irradiation complémentaire au moyen de rayonnements ionisants. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que la dose d'irradiation intégrée utilisée pour réaliser la polymérisation et la réticulation est d'environ 9 000 à 80 000 Gy. 21. Utilisation du support selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 pour la préparation d'un médicament- retard. 22. Utilisation selon la revendication 21, caracté- risé en ce que le support est en copolymère de méthacrylate de butyle, d'acide acrylique et de triméthacrylate de trimé- thylol-propane, et la substance pharmaceutiquement active est la codéine. 23. Utilisation selon la revendication 21, caracté- risée en ce que le support est en copolymère de méthacrylate de butyle, d'acide acrylique et de diacrylate de tétraéthylène glycol, et la substance pharmaceutiquement active est l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique. e