Brevet FR2477155A1 — publié le 19810904

La présente invention concerne un procédé de production d'alealofdes de l'ergot de seigle de formule générale (I) où R représente un groupe isopropyle, butyle secondaire ou isobutyle, ou de leurs sels ou de leurs mélanges. On obtient ces composés - par épimerisation, effectuee en présence de solvants organiques et d'acide, d'alcalotdes de l'ergot de seigle qui répondent a la formule générale (II) ci-dessous, et contiennent éventuellement également des alcaloïdes de l'ergot de seigle de formule générale (I) R ayant, dans la formule (II), la meme signification que dans la formule (I), ou - par séparation des alcaloldes de l'ergot de seigle de formule générale (I) et éventuellement de formule générale (II) à partir d'un mélange contenant en outre, également, des alcaloïdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine et en effectuant éventuellement une épimérisation des composés de formule générale (II). Les composés de formule générale (I), c'est-àdire l'ergocornine, l'a-ergocryptine et la S-ergocryptine ainsi que leur mélange (ergotoxine) formé avec l'ergocristine, sont utilisés en premier lieu comme agent hémostatique et comme agent contre la migraine. Les composés de formule générale (II) sont les épimères C-8 inactifs des composés de formule générale (I). Ces épimères inactifs se forment lors de la production des alcalotdes de l'ergot de seigle, en meme temps que les composés actifs de formule générale (I). Pour augmenter le rendement en alcaloldes, dans les procédés de production modernes, on épimérise les composés de formule générale (II) en composés de formule générale (I) et/ou on les sépare par chromatographie ou par cristallisation fractionnée des compo sés actifs. Lors de la production des composés de formule générale (I), on obtient fréquemment en une quantité de quelques pourcents, également des alcaloïdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine. Par alcalo:Ldes du groupe de l'ergotamine, on entend dans la présente description l'erootamine, l'ergosine et leurs épimères C-8, par alcaloïdes du groupe de l'ergoxine, on entend l'ergonine, l'ergoptine, l'ergostine et leurs épimères C-8.Les alcaloïdes du groupe de l'ergotamine doivent également être séparés des alcaloses du groupe de l'ergotoxine, étant donné que selon les prescriptions du Codex, l'ergotoxine ne doit pas contenir plus de 0,5 % d'autres alcaloldes et au maximum pas plus de 2 8 d'impuretés totales. La présente invention a pour but de pourvoir à un procédé de séparation des alcaloïdes de l'ergot de seigle, dans lequel on peut effectuer en un seul stade et de manière simple l'épimérisation des composés de formule générale (II) en composés de formule générale (I), ainsi qu'éventuellement leur séparation des alcaloldes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine. Il est connu qu'on peut épimériser les épimères C-8 inactifs des alcaloïdes de l'ergot de seigle en alcaloS- des de l'ergot correspondants actifs, par action d'acides ou de sulfates déterminés. F. Kraft [Arch.Pharm.244 336 (1906)7 a épimérisé de l'ergotinine dans un mélange d'acide acétique et d'alcool avec du sulfate de sodium ; F.H.Carr a épimérisé le meme composé dans de l'alcool avec de l'acide phosphorique [J. Chem. Soc.337 (1907)7 et a obtenu de l'ergotoxine. Conformément au Brevet britannique n 445 325 (1935) on peut épimériser l'ergometrinine en ergométrine, en milieu aqueux ou en présence d'un solvant, sous une atmosphère de gaz inerte, en utilisant de l'acide phosphorique. A. Stoîl et E. Burckhard /Zeitschrift Physiol. Chemie 250 1-7 (1937)] ont épimérisé dans de l'acide phosphorique en solution alcoolique, de l'ergocristinine en ergocris tinte. A.Stoll et A. Hofman Helv.Chim.Acta 26 1570 (194317ont préparé dans des solvants organiques, des tartrates d'alcalot- des et ont montré que les trois alcalotdes formant l'ergotoxine peuvent etre séparés l'un de l'autre par cristallisation fractionnée, sous la forme de leurs di-p-toluyltartrates. Deux ans plus tard, A.Stoll ZHelv.Chim.Acta 28 1283 (1945t7 a publié d'autres observations concernant les sels des ergotamines. Il a préparé du phosphate d'ergotamine dans de l'alcool, du sulfate d'ergotamine dans un mélange de méthanol et d'acide acétique glacial. Le Brevet hongrois n0142 095 (1951) décrit le traitement de mélanges constitués d'alcaloides de formule générale (I) et de leurs épimères de formule générale (II). A la solution du mélange d'alcaloides, preparée avec de l'acétone, on ajoute de l'acide phosphorique en solution alcoolique, la quantité principale des alcaloïdes de formule générale (I) précipitant alors sous forme de phosphate, tandis qu'on peut obtenir les alcaloïdes de formule générale (II) à partir des eaux-mèrés. Lorsqu'on laisse reposer les eaux-mèressenviron 50 % des composés de formule générale (II) précipitent en l'espace de deux semaines, sous forme épimérisée, comme alcaloïde de formule générale (I). Lorsqu'on ajoute aux eaux-mères un peu d'iode comme catalyseur, l'épi- mérisation commence plus rapidement, il faut cependant également deux semaines pour obtenir un rendement acceptable. L.Wichlinsky Jacta Poloniae Pharm.22 (3) 327 (1965ss7 a épimérisé l'ergotaminine dans un mélange d'acide acétique glacial et de méthanol avec de l'acide phosphorique, de=l'acide sulfurique ou de l'acide tartrique avec obtention du sel d'ergotamine correspondant. La Demande de Brevet hongrois publiée nORI-620 décrit un procédé d'épimérisation de paires différentes d'épimères d'alcalofdes de l'ergot de seigle, en présence de solvants organiques et de bisulfate alcalin ou de bisulfate d'ammonium. Les procédés connus jusqu'à maintenant conviennent à la séparation ou à l'épimérisation d'une seule paire d'épimères à la fois. Lorsque le mélange d'alcalodes de départ contient plusieurs paires d'pimères, le rapport quantitatif des alcaloides individuels est modifié au cours de l'épimérisation et en premier lieu la perte en a-ergocryptine et en ss-ergocryptine est très élevée. Le fait que les alca lofes du groupe de l'ergotamine et de l'ergoxine se comportent exactement comme les composés de l'ergotoxine qui répondent aux formules générales (I) et (II) dans les milieux déjà examinés, c'est-à-dire qu'ils ne peuvent pas être séparés de ceux-ci pendant l'épimérisation, constitue en outre un problème. La Demanderesse a trouvé à présent qu'il est également possible d'épimériser des mélanges contenant plusieurs paires d'épimères sans modification des rapports quantitatifs, avec de l'acide phosphorique ou de l'acide dtartrique, de la manière connue pour les paires individuelles d'épimères, lorsque le milieu réactionnel contient, outre des solvants organiques, également de l'eau. Lorsqu'on utilise, à la place d'acide phosphorique, un phosphate acide et un acide, à la place d'acide tartrique, un tartrate et un acide, l'épimérisation a également lieu en maintenant les rapports quantitatifs. L'épimérisation est avantageusement effectuée à un pH compris entre 1,8 et 4. La Demanderesse a également trouvé que dans ce milieu, les alcaloses du groupe de l'ergotamine et de l'ergoxine restent en solution, tandis que les alcaloïdes de formule générale (I) précipitent sous forme de sels. Les composés de formule générale (I) peuvent ainsi être séparés de cette manière des alcaloïdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine.ta séparation est avantageusement effectuée à un pH compris entre 1,8 et 5. Lorsque le mélange d'alcaloides à traiter contient des composés des formules générales (I) et(II) et, en outre, également des alcaloïdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine, on dispose de plusieurs voies pour l'obtention des composés de formule générale (I). L'une des possibilités consiste à laisser reposer le mélange réactionnel suffisamment longtemps pour que les alcaloPdes de formule générale (II) soient épimérisés en alcaloïdes de formule générale (I). Dans ce cas, on obtient les composés de formule générale (II) sous forme de composés de formule générale (I) et plus exactement sous forme de leurs sels. Dans les eaux-mères qui restent après la séparation des sels précipités, se trouvent les alcaloses du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine. Une autre possibilité consiste à laisser reposer le mélange réactionnel suffisamment longtemps pour que la quantité principale des composés de formule générale (I) ait précipité sous forme de sels. Les eaux-mères qui subsistent après la séparation des sels contiennent un reste d'alcaloïdes de formule générale (I), ainsi que les épimères de formule générale (II) et les alcaloOdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine. Ce mode opératoire présente l'avantage que dans le premier stade, on sépare la majeure partie des composés de formule générale (I),et que la séparation proprement dite peut être effectuée avec des quantités de matières plus petites et, de ce fait, avec une meilleure utilisation de la capacité de l'appareillage. Les eaux-mères obtenues dans le deuxième mode opératoire peuvent être traitées de deux manières. Ou bien on sépare les alcaloïdes par ajustement fractionné du pH en groupes d'alcaloYdes et on épimérise le groupe d'alcalotdes de formule générale (II), ou bien on ajuste le pH des eauxmères à une valeur comprise entre 5,5 et 10 et de préférence entre 5,5 et 7, et on épimérise le mélange constitué par des alcaloIdes des formules générales (I) et (II) ainsiique par des alcaloïdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine, les sels des composés de formule générale (I) et des composés de formule générale (II) transformés en composés de formule (I) en raison de l'épimérisation se déposant alors sous forme de précipités, tandis que les alcaloides du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine restent dans les eaux-mères et peuvent etre obtenus à partir de celles-ci. L'invention a, de ce fait, pour objet un nouveau procédé de production d'alcaloides de l'ergot de seigle de formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe isopropyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire, ou de leurs. sels ou de leurs mélanges - par épimérisation, en présence d'un solvant organique et d'acide, d'alcaloides de l'ergot de seigle qui répondent à la formule générale (II) dans laquelle R a la meme signification que ci-dessus, et qui contiennent éventuellement également des alcaloldes de l'ergot de seigle de formule générale (I), ou - par séparation des alcaloedes de l'ergot de seigle, de formule générale (I) et éventuellement de formule générale (II), à partir du mélange contenant en outre également des alcaloses du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine et en effectuant éventuellement l'épimérisation des composés de formule générale (Il);; La caractéristique du procédé conforme à la présente invention réside en ce que a) dans le cas de l'épimérisation des alcaloïdes de l'ergot de seigle qui répondent à la formule générale (II), qui contiennent éventuellement également des alcaloïdes de l'ergot de seigle de formule générale (I), ou dans le cas de l'épimérisation et de la séparation d'un mélange contenant des alcaloses de l'ergot de seigle des formules générales (I) et (II) et en outre des alcaloïdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine, al) on traite le mélange d'alcaloides de départ, en présence d'eau et de solvants organiques, par de l'acide phosphorique ou un mélange de phosphate acide ou de tartrate ou d'acide tartrique et d'un acide, puis on sépare, si on le désire, le solvant partiellement du mélange réactionnel et on laisse reposer le mélange réactionnel éventuellement concentré à un pH compris entre 1,8 et 4 jusqu'à l'achèvement de l'épimérisation et on sépare les composés de formule générale (I) précipités sous forme de sel et on libère, si on le désire, de manière connue en soi, les bases de formule géné- rale (I) à partir des. sels obtenus, ou a2) on traite le mélange d'alcalotdes de départ, en présence d'eau et de solvants organiques, par de l'acide phosphorique ou de l'acide tartrique, on élimine éventuellement une partie du solvant du mélange réactionnel, on ajuste le mélange réactionnel à un pH compris entre 1,8 et 3,5 et on laisse ensuite reposer jusqu'à séparation de la majeure partie des composés de formule générale (I) obtenus sous forme de sels, on sépare les sels précipités et on libère, si on le désire, les bases de formule générale (I), et a21) on ajuste les premières eaux-mères obtenues lors de la séparation des sels, à un pH compris entre 5,5 et 10 et de préférence entre 5,5 et 7, et on isole le mélange précipité qui est constitué par des composés de formule générale (II) contenant également comme impuretés des alcaloses de formule générale (I), ainsi que par des alcaloldes du groupe de l'ergo tamine et/ou de l'ergoxine et on traite, si pn le désire, conformément à la variante du procédé a11 ou a22) on ajuste le pH des premières eaux-mères obtenues lors de la séparation des sels à une valeur qui est supérieure à la valeur de pH ajustée lors de l'exécution de la variante a2 et qui est avantageusement comprise entre 1,9 et 4,0, et en particulier entre 2,1 et 4,0, et on sépare la fraction précipitée contenant principalement des alcaloldes de l'ergoxine, puis on ajuste alors le pH des deuxièmes eaux-mères à une valeur comprise entre 2,5 et 5,5 et de préférence entre 3,5 et 5,5, et on sépare la fraction précipitée contenant principalement des alcaloses du groupe de l'ergotamine et on traite, si on le désire, conformément à la variante du procédé al, la fraction constituée principalement par des alcaloïdes de formule générale (Il), obtenue à partir de la troisième eau-mère, ou b) dans le cas de la séparation d'un mélange de composés de formule générale (I) et d'alcaloOdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine, on traite le mélange d'alcaloides de départ, en présence de solvant organique et d'acide, par de l'acide phosphorique ou de l'acide tartrique ou par un mélange d'un phosphate acide ou de tartrate et d'un acide, on élimine éventuellement partiellement le solvant du mélange réactionnel, on ajuste le pH du mélange réactionnel éventuellement concentré à une valeur comprise entre 2 et 5 et on laisse reposer le mélange jusqu'à ce que les composés de formule générale (I) aient précipité sous la forme de leurs sels, puis - on sépare alors les sels et on libère, si on le désire, de manière connue en soi, les bases à partir des sels. Comme composés de départ,pour le procédé conforme à l'invention, les mélanges d'alcaloides suivant entrent en ligne de compte - des mélanges d'alcaloOdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine et de-composés de formule générale (I) - des mélanges des alcaloses du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine et de composés des formules générales (I et Il) - des mélanges des composés des formules générales (I) et II) ; ' - des composés de formule générale (II). Le mélange des alcaloïdes de départ peut éventuellement encore contenir d'autres substances organiques qui sont d'origine végétale ou qui proviennent de la fermentation. Le milieu réactionnel est constitué, dans le procédé conforme à l'invention, par des solvants organiques, de l'eau et par l'acide épimérisant ou formant un sel. Comme solvants organiques entrent en ligne de compte des alcanols comprenant de 1 à 4 atomes de carbone (méthanol, éthanol), ou leurs esters formés avec des acides carboxyliques inférieurs saturés (acétate d'éthyle ou de butyle), ainsi que des cétones aliphatiques comprenant de 3 à 8 atomes de carbone (par exemple l'acétone, la méthylisobutylcétone) ou des hydrocarbures (par exemple l'hexane, l'heptane, le benzène, le toluène, le xylène, l'essence, l'éther de pétrole, etc...) ou le tétrachlorure de carbone Les solvants énumérés peuvent autre présents en mélange avec des amides ou des sulfoxydes, par exemple du formamide, du diméthylformamide ou du sulfoxyde de diméthyle. Ces derniers solvants peuvent aussi etre utili sés seuls. Le milieu réactionnel contient, conformément à l'invention, un solvant organique et de l'eau. La quantité d'eau est comprise entre 10 et 95 % et de préférence entre 50 et 80 %. Comme réactifs d'épimérisation ou de formation d'un sel, on utilise en premier lieu l'acide phosphorique ou l'acide tartrique. Lorsque le mélange de départ contient également des alcanoYdes de formule générale (Il), les acides agissent aussi bien comme agents d'épimérisation que comme agents desalification. Lorsque le mélange de départ ne contient pas d'alcalotdes de formule générale (II), le role de l'acide se limite à la formation de sels, tandis qu'il se forme des sels des composés de formule générale (I) faiblement solubles dans le milieu réactionnel. Pour la formation d'un sel, les deux acides mentionnés sont identiquement appropriés. Dans le cas où l'acide sert également à l'épimérisation, l'acide phosphorique est plus approprié.Dans le cas de l'utilisation d'acide tartrique comme agent d'épimérisation, il est avantageux d'augmenter son efficacité par addition d'un autre acide, avantageusement par addition d'un acide carboxylique aliphatique inférieur, de préférence d'acide acétique. Comme acide phosphorique, on peut aussi utiliser un phosphate acide en présence d'un acide. On utilise avantageusement des phosphates acides d'un métal alcalin ou du phosphate acide monoammoniaque. Au lieu d'un mélange d'acide tartrique et d'un autre acide, on peut aussi utiliser un mélange d'un tartrate alcalin et d'un acide organique, de préférence d'acide acétique On dissout ou on met en suspension les mélanges d'alcaloides de départ dans le milieu réactionnel. La solu bilité des composés de formule générale(I)et de leurs sels dans le milieu réactionnel devient plus faible lorsqu'on ajoute de l'eau.Le mélange d'alcaloldes de départ est avantageusement dissous dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants,on ajoute le réactif d'épimérisation ou de salification à la solution et on ajoute de l'eau et on réalise ensuite la sursaturation de la solution en ce qui concerne les sels des composés de formule générale(I). Ceci a lieu, sauf pour les amides et les sulfoxydes, en premier lieu par élimination du solvant organique par évaporation ou extraction. La solubilité des sels des composés de formule générale(I)dépend egalement du pH du milieu. Lorsqu'on opère avec des solutions concentrées, il est avantageux de séparer les sels des composés de formule générale(I) dans la zone inférieure de la gamme de pH indiquée, tandis que dans le cas de solutions moins concentrées, la séparation est plus avantageuse au voisinage de la limite supérieure de la gamme de pH indiquée. On peut également procéder en dissolvant le mélange d'alcaloides dans le mélange du réactif d'épimérisation (ou de salification) et d'un amide (ou d'un sulfoxyde) et en ajoutant ensuite seulement l'eau au mélange réactionnel. Les sels des composés de formule générale(i3sont séparés du mélange réactionnel par cristallisation. Eventuellement, on évapore partiellement le mélange réactionnel avant la cristallisation. Si on le désire, on peut libérer la base (le mélange de bases) à partir du sel obtenu, de manière connue en soi. Ceci a lieu avantageusement dans un mélange d'eau et de chloroforme en ajustant le pH à 8 environ. On détermine par chromatographie la composition du mélange de bases d'alcaloldes de l'ergot de seigle (Appareil de chromatographie Varian 8500 LC, adsorbant "Lichrosorb" S 1 60 5 : agents d'élution : n-hexane, chloroforme et acétonitrile dans un rapport de 7:1,5:1,5 vitesse d'écoulement : 100 ml/h ; longueur d'onde de détecteur : 280 nm). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Comme matière de départ, on utilise 10 g du mélange suivant d'alcaloldes de l'ergot de seigle : 53 % en poids (0,0094 mole) d'ergocorninine, 24 % en poids (0,0042 mole) d'ergocryptinine, 13 % en poids (0,0023 mole) de ss-ergo- cryptinine et 10 % de substances végétales non identifiées. On dissout le mélange dans un mélange de 100 ml de méthanol, 2 ml (0,00345 mole) d'acide phosphorique en solution aqueuse à 85 % et de 6 ml de formamide. On ajoute 50 ml d'eau à la solution. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite à 500C à un volume de 40 ml et on laisse alors reposer à température ambiante pendant 7 jours à l'obscurité. On sépare les cristaux précipités par filtration, on lave deux fois avec 10 ml d'eau et on sèche sous vide à 400C. Le mélange de bases libéré à partir des sels a la composition suivante : . 48 % en poids d'ergocornine, . 22% en poids d'a-ergocryptine, 12 % en poids dé ss-ergocryptine. L'utilisation des alcaloïdes : 94 % (mélange de phosphates : 10,3 g). Pouvoir rotatoire spécifique du mélange de bases Z 720 = 1880 (c = 1, chloroforme). EXEMPLE 2 On dissout 10 g d'un mélange d'alcaloides de l'ergot de seigle présentant la composition suivante : 39 % en poids (0,00692 mole) d'ergocornine, 15 % en poids (0,00263 mole) d'a-ergocryptine, 3 % en poids (0,000520 mole) de ss-ergocryptine, 27 % en poids (0,00479 mole) d'ergocorninine, 2 % en poids de ss-ergocryptinine et 7 % en poids de substances non identifiées d'origine végétale, dans un mélange de 100 ml d'acétone, de 7 ml de formamide et de 6 ml (0,104 mole) d'acide phosphorique en solution aqueuse à 85 %. On ajoute 100 ml d'eau à la solution. Ensuite, on concentre le mélange sous pression réduite à un volume de 50 ml. On laisse reposer le mélange concentré pendant 3 heures a 800C, ensuite pendant 24 heures à la température ambiante. On isole le produit de la manière décrite dans l'Exemple 1. On obtient 9,8 g d'un mélange de phosphates des alcaloïdes de l'ergot de seigle. Le mélange de bases qu'on libère à partir du mélange précité a la composition suivante 61 % en poids d'ergocornine, 20 % en poids d'a-ergocryptine, 4 % en poids de B-ergocryptine. Utilisation des alcaloldes : 98 % Pouvoir rotatoire spécifique du mélange de bases La,720 = -1850 (c = 1, chloroforme). EXEMPLE 3 Comme matière de départ, on utilise 10 g d'un mélange d'alcaloides de l'ergot de seigle qui présente la composition suivante : 39 % en poids (0,00619 mole) d'ergocornine, 15 % en poids (0,00260 mole) d'a-ergocryptine, 3 % en poids (0,000520 mole) de 6-ergocryptine, 27 % en poids (0,00479 mole) d'ergocorninine, 7 % en poids (0,00122 mole) d'a-ergocryptinine, 2 % en poids (0,00035 mole) de ss-ergocryptinine et 7 % de substances non identifiées d'origine végétale. On dissout le mélange à la température ambiante dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 8 ml d'acide acétique glacial. On ajoute à la solution sous agitation, 7,76 g (0,00647 mole) de phosphate acide monosodique et on agite le mélange réactionnel à 35-40 C pendant 2 heures.Ensuite, on ajoute 80 ml d'eau au mélange et on évapore à 500C sous vide jusqu'à obtention d'un volume de 70 ml. On laisse reposer le mélange concentré à la température ambiante pendant 24 heures. Ensuite, on sépare le produit obtenu, de la manière décrite dans l'Exemple 1. On obtient 10,6 g de mélange de phosphates. Le mélange de bases d'alcaloides de l'ergot de seigle qu'on libère à partir du mélange de phosphates, a la composition suivante 61 % en poids d'ergocornine, 20 % en poids d'a-ergocryptine, 5 % en poids de B-ergocryptine. Utilisation des alcaloïdes : 98 % Pouvoir rotatoire spécifique du mélange de bases Z 720 = -1830 ( c = 1, chloroforme). EXEMPLE 4 Comme matière de départ,on utilise 10 g d'un mélange d'alcaloldes de l'ergot de seigle qui a la composition suivante : 45 % en poids (0,00798 mole d'ergocorninine, 23 % en poids (0,00402 mole) d'a-ergocryptinine, 12 % en poids (0,0021 mole) de 8-ergocryptine et 20 % de substances non identifiées d'origine végétale. On met le mélange en suspension a la température ambiante dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 10 ml d'acide acétique glacial. Sous agitation, on ajoute 11 g (0,081 mole) de phosphate monopotassique et on agite le mélange à- 400C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 80 ml d'eau au mélange et on concentre sous vide à 450C à un volume de 70 ml.On laisse reposer le mélange concentré- à la température ambiante pendant 24 heures. On sépare le produit obtenu de la manière décrite dans l'Exemple 1. On obtient 11,9 g d'un mélange de phosphates des alcaloïdes de l'ergot de seigle. Le mélange de bases qu'on en libère a la composition suivante 37 % en poids d'ergocornine, 19 % en poids d'a-ergocryptine, 10 % en poids de 8-ergocryptine. Utilisation des alcaloïdes : 18 %. Pouvoir rotatoire spécifique du mélange de bases Z 720 = -186 (c = 1, chloroforme). EXEMPLE 5 Comme matière de départ, on utilise 10 g d'un mélange de bases qui présente la composition suivante 45 % en poids (0,00798 mole d'ergocornine, 25 % en poids (0,00437 mole) d'a-ergocryptine, 10 % en poids (0,00175 mole) de B-ergocryptine, 4 % en poids (0,000698 mole) d'ergotamine et 16 % de substances non identifiées d'origine végétale. On met le mélange en suspension dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 3,5 ml de formamide. On ajoute à la suspension, sous agitation, 2,45 g (0,0163 mole) d'acide d-tartrique et 100 ml d'eau. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à 30 ml, à une température maximale de 300C et ensuite, on laisse reposer pendant 2 heures à -5 0C. On sépare le produit obtenu, de la manière décrite dans l'Exemple 1. On obtient 10,45 g de mélange de tartrates des alcaloides de l'ergot de seigle. Le mélange de bases qu'on libère à partir de ce mélange de sels a la composition suivante 41 % en poids d'ergocornine, 22 % en poids d'a-ergocryptine, 9,1 % en poids de ss-ergocryptine, 0,2 % en poids d'ergotamine. Utilisation des alcaloïdes : 94 % Pouvoir rotatoire spécifique du mélange de base g 720 = -185 (c = 1, chloroforme). EXEMPLE 6 Comme matière de départ, on utilise.l0 g d'un mélange d'alcaloides de l'ergot de seigle obtenu par fermentation et ayant la composition suivante : 38 % en poids (0,00674 mole) d'ergocornine, 23 % en poids (0,00402 mole) d'a-ergocryptine,12 % en poids(0,00209 mole)de ss-ergocryptine,18 % en poids(0,0312 mole)d'ergonine et 9 % en poids d'inplretés non identifiées. On dissout le mélange dans 500 ml d'acétate d'éthyle.On extrait la solution une fois avec 100 ml, ensuite 4 fois avec chaque fois 20 ml d'un mélange de formamide/eaujacide phosphorique dans un rapport de 10:87:3 à un pH de 1,8. On réunit les phases aqueuses et on extrait l'acétate d'éthyle de la phase aqueuse par addition de 50 ml de tétrachlorure de carbone. On ajuste le pH de la phase aqueuse débarrassée de l'acétate d'éthyle, en agitant énergiquement, à l'aide d'ammoniaque concentrée à 3,5 Les phosphates des alca bides d'ergotoxine commencent immédiatement à se séparer et après un repos de 10 heures à 5*C, la majeure partie a pratiquement précipité.On lave deux fois avec 20 ml d'eau le mélange de sels précipité et ensuite on sèche sous vide à 400C maximum. Les eaux-mères obtenues lors de la filtration sont mises de cté en vue de leur traitement ultérieur. On obtient 8,9 g d'un mélange de phosphates dans lequel les bases se répartissent comme suit 45 % en poids d'ergocornine, 26 % en poids d'a-ergocryptine, 15 % en poids de 8-ergocryptine, 1 % en poids d'ergonine. Pouvoir rotatoire spécifique du mélange de base Za~7D = -183 (c = 1, chloroforme). Le pH des eaux-mères est ajusté à 7 avec de l'ammoniaque concentrée, on filtre le précipité obtenu, on le lave deux fois avec 20 ml d'eau et on le sèche sous vide à 40 C maximum. On obtient 2,28 g d'un mélange de bases contenant principalement des alcaloides du groupe de l'ergoxine, ayant la composition suivante 72 % d'ergonine, 7 % d'ergocornine 4 % d'a-ergocryptine 2 % de B-ergocryptine. EXEMPLE 7 Comme matières de départ, on utilise 10 g d'un mélange d'alcaloides de l'ergot de seigle obtenu par fermentation et ayant la composition suivante : 15 % (0,00266 mole) d'ergocornine, 11 % (0,00192 mole) d'a-ergocryptine, 17 % (0,003 mole) de B-ergocryptine, 6 % (0,0016 mole) d'ergocorninine, 9 % (0,00105 mole) d'a-ergocryptinine, 2 % (0,00035 mole) de B-ergocryptinine, 7 %(0,00122 mole) d'ergotamine, 4 % (0,000698 mole) d'ergotamine, 5 (0,000869 mole) d'ergonine, 3 % (0,00052 mole) d'ergoninine, 2 % (0,000354 mole) d'ergoptine, 8 % (0,00142 mole) d'ergoptinine et 11 % d'impuretés non identifiées.On dissout le mélange dans un mélange de 100 ml de méthanol, de 5 ml de diméthylformamide et de 6 ml d'acide phosphorique concentré en solution aqueuse. On ajoute 400 ml d'eau à la solution. Ensuite, on concentre le mélange sous pression réduite à 40 C maximum jusqu'à un volume de 300 ml. On ajuste le pH de la solution qui cristallise, à 3, ensuite on agite le mélange à O*C pendant 20 heures. On sépare les cristaux par filtration, on les lave deux fois avec 20 ml d'eau et-on sèche sous vide à 40 C maximum. Les eaux-mères obtenues après filtration des cristaux sont mises de côté en vue de leur traitement ultérieur. On obtient 5,62 g d'un mélange de phosphates des alcaloses de 11 ergot de seigle. Les bases sont présentes dans le rapport suivant dans ce mélange 29 % d'ergocornine 22 % d'a-ergocryptine 31 % de ss-ergocryptine 0,5 % d'ergotamine 0,5 % d'ergonine 0,3 % d'ergoptine. Pouvoir rotatoire spécifique du mélange de bases Z 720 = -181 (c = 1, chloroforme). A partir des eaux-mères, on obtient de la manière décrite dans l'Exemple 6, 4,48 g d'un mélange d'alcaloldes contenant principalement des dérivés du groupe de l'ergotamine et de l'ergoxine et ayant la composition suivante 9 % d'ergotamine, 8 % d'ergotaminine, 8 % d'ergonine, 8 % d'ergoninine, 7 % d'ergoptine, 13 % d'ergoptinine, 2 % d'ergocornine, 7 % d'ergocorninine, -. 1 % d'a-ergocryptine, 16 % d'a-ergocryptinine, 1 % de ss-ergocryptine, 2 % de B-ergocryptinine. EXEMPLE 8 Comme matière de départ, on utilise 10 g d'un mélange d'alcaloides de l'ergot de seigle obtenu par fermentation et ayant la composition suivante : 25 % (0,00443 mole) d'ergocornine, 3 % (0,000530 mole) d'ergonine, 2 % (0,000350 mole) d'ergoptine, 8 % (0,00140 mole) d'ergocorninine, 15 % (0,00266 mole) d' -ergocryptinine, 7 % (0,00120 mole) de B-ergocryptinine, 2 % (0,000360 mole) d'ergoninine, 2 % (0,000360 mole) d'ergoptinine et 12 % d'impuretés non identifiées. On dissout le mélange dans un mélange de 40 mol de formamide et de 5 ml d'acide phosphorique concentré. Après dissolution de toute la matière, on ajoute 400 ml d'eau.On ajuste-le pH de la solution à 3 à l'aide d'ammoniaque concentrée en agitant énergiquement. On lasse reposer la solution contenant le précipité à OOC pendant 3 heures. Ensuite on sépare par filtration le produit solide obtenu, on le lave deux fois avec 20 ml d'eau et on sèche sous vide à 40 C maximum. On obtient 5,82 g du mélange de phosphates des alcaloïdes de l'ergot de seigle. Les bases y sont présentes dans le rapport suivant 40 % d'ergocornine 21 % d'a-ergocryptine 17 % de ss-ergocryptine 2 % d'ergoxine et d'ergotamine comme impuretés. On traite les eaux-mères obtenues lors de la séparation par filtration du mélange de phosphates, de la ma nière décrite dans l'Exemple 6. On obtient 4,82 g d'un mélange contenant principalement des composés de formule générale (II) et des alcaloldes du groupe de l'ergoxine. Le mélange a la composition suivante 2 % d'ergocornine 2 % d'a-ergocryptine 2 % de 8-ergocryptine 5 % d'ergonine 4 % d'ergoptine 14 % d'a-ergocorninine 29 % d'a-ergocryptinine, 13 % de B-ergocryptinine, 4 % d'ergoninine, 5 % d'ergoptinine. On épimérise 10 g de ce mélange et on sépare des alcaloides du groupe de l'ergoxine, en procédant comme suit. On dissout les 10 g dans un mélange de 100 ml de méthanol, 2 ml d'acide phosphorique aqueux à 85 % et 6 ml de formamide. A cette solution, on ajoute 150 ml d'eau. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite à SO*C jusqu'à un volume de 100 ml et on laisse alors séjourner pendant 7 jours à l'obscurité. On sépare par filtration les cristaux précipités, on3es lave deux fois avec 10 ml d'eau et on sèche à 400C. On obtient 6,46 g d'un mélange de phosphates des alcaloides de l'ergot de seigle. Les bases sont présentes dans le rapport suivant 21 % d'ergocornine 42 % d'a-ergocryptine 19 % de ss-ergocryptine 2 % d'alcaloides de l'ergoxine. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, 1' invention ne se limite nullement à ceux de ses nodes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à 1 'esprit du technicien en la matière, sans s' écarter - du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATION 1 - Procédé de production d'alcaloides de l'ergot de seigle qui répondent à la formule générale(I)ci- après dans laquelle R représente un groupe isopropyle, butyle secondaire ou isobutyle, ou de leurs sels ou de mélanges de ces composés ou de leurs sels - par épimérisation en présence de solvants organiques et d'acide d'alcaloldes de l'ergot de formule géné rale(II)ci-apres :: dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, contenant éventuellement également des alcaloïdes de l'ergot de formule genérale tIX, ou - par séparation des alcaloïdes de l'ergot de seigle de formule générale(I)et éventuellement de formule générale II à partir d'un mélange contenant en outre également des alcaloldes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine et en effectuant éventuellement une épimérisation des composés de formule générale t lequel procédé est caractérisé en ce que a) dans le cas de l'épimérisation des alcaloïdes de l'ergot de formule généraleCII) contenant éventuelleent aussi des alcaloldes de l'ergot de seigle de formule (I) ou dans le cas de l'épimérisation et de la séparation d'un mélange contenant des alcaloïdes de l'ergot des formules généra les(I)et(II)et en outre des alcaloïdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine, on traite le mélange d'alcaloldes de départ en présence d'eau et de solvants organiques al) par de l'acide phosphorique ou un mélange de phosphate acide ou de tartrate ou d'acide tartrique et d'un autre acide, puis on élimine éventuellement partiellement le solvant du mélange réactionnel et on laisse reposer le mélange réactionnel éventuellement concentré, à un pH compris entre 1,8 et 4 jusqu'à la fin de l'épimérisation et on sépare les composés de formule générale(I) précipités sous la forme de leurs sels et on libère, si on le désire, à partir des sels obtenus, les bases de formule généraîe(i)de manière connue en soi, a2) ou par de l'acide phosphorique ou de l'acide tartrique, puis on élimine éventuellement le solvant partiellement du mélange réactionnel, on ajuste le mélange réactionnel éventuellement concentré à un pH compris entre 1,8 et 3,5 et on laisselensuite reposer jusqu'd précipitation de la quantité principale des composés de formule généraletI)obtenus sous forme de sels, on sépare les sels précipités et on libère, si on le désire, les bases de formule généraîe , et si on le désire, a21) on ajuste les premières eaux-mères obtenues lors de la séparation des sels, à un pH compris entre 5,5 et 10 et de préférence entre 5,5 et 7, et on isole le mélange précipité qui est constitué par des composés de formule generale(II)contenant également comme impuretés des alcaloïdes de formule généraîe(i), ainsi que par des alcaloïdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine et, si on le désire, on traite selon la variante de procédé al, ou a22) on ajuste le pH des premières eaux-mères obtenues par séparation des sels, à une valeur qui est supérieure à celle du pH ajusté dans la variante a2 et qui est avantageusement comprise entre 1,9 et 4,0, et en particulier entre 2,1 et 4,0 et on sépare la fraction précipitée contenant principalement des alcaloides du groupe de l'ergoxine, puis on ajuste ensuite le pH des deuxièmes eaux-mères à 2,5-5,5 et de préférence à 3,5-5,5, et on sépare la fraction précipitée contenant principalement des alcaloïdes du groupe de ltergotamine et on traite ensuite, si on le désire, selon la variante de procédé al, la fraction constituée principalement par des alcaloïdes de formule générale(I3, obtenue à partir de la troisième eau-mère, ou b) dans le cas de la séparation d'un mélange de composés de formule générale I et d'alcaloïdes du groupe de l'ergotamine et/ou de l'ergoxine, on traite le mélange d'alcaloïdes de départ en présence de solvants organiques et d'acide par de l'acide phosphorique ou de l'acide tartrique ou un mélange d'un phosphate acide ou de tartrate et d'un autre acide, on élimine éventuellement partiellement le solvant du mélange réactionnel, on ajuste le pH du mélange réactionnel éventuellement concentré, à 2-5, on laisse reposer le mélange jusqu'à ce que les composes de formule) aient précipité sous la forme de leurs sels, on sépare alors les sels et, si on le désire, on libère de manière connue les bases à partir des sels.