Brevet FR2484941A1 — publié le 19811224

La présente invention a trait au traitement du glaucome ou hypertension oculaire par l'application ophtalmique d'une quantité efficace pour abaisser la pression intra-oculaire de l'oeil, de 2-(3-tertio-butylamino-2- hydroxypropylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thiényl)-thiazole de formule (I): H2NCO- S N OH CH SCCH2H.CH2NH - C - CH3 CH5 ou d'un sel d'addition d'acide de ce composée Le glaucome est une affection oculaire résultant d'une élévation excessive de la pression intra-oculaire, c'est-à-dire d'une hypertension oculaire, et d'une persistance de cette hypertension, et il finit par provoquer une perturbation fonctionnelle et morphologique des yeuxo Pour le traitement du glaucome ou hypertension oculaire, divers médicaments tels que la pilocarpine, l'épinéphrine, etc. ont été utilisés pour abaisser la pression intra7 oculaire, mais leur utilisation clinique réelle s'est heurtée à de nombreus obstacleso En effet, dans le cas de la pilo- carpine, on a observé après son administration ophtalmique de nombreux effets secondaires tels qcrue douleur stimulatrice, angiectasie, myosis accompagné d'une sensation d'obscurité, myopie d'accommodation, etc. En outre, attendu que la durée effective d'abaissement de la pression intraoculaire est relativement courte, il est nécessaire, pour obtenir une plus longue activité agissante par application, d'utiliser une concentration relativement plus forte de médicament, ce qui-, par voie de conséquence, est très dangereux pour le patient. Dans le cas de l'épinéphrine, on observe non seulement des effets locaux tels.qu'une ophtalmalgie et une sécrétion de larmes après l'application ophtalmique, une hyperémie conjonctivale réactive sévère au moment o l'effet disparaît et une pigmentation de la cornée et de la conjonctive en cas d'usage répété, mais aussi des effets généraux affectant le système cardiaque et le système circulatoire. Après avoir conduit des recherches assidues en vue de trouver une composition ophtalmique efficace dépourvue des inconvénients mentionnés ci-dessus pour le traitement du glaucome ou hypertension oculaire, la Demanderesse a découvert que le composé qui répond à la formule (I) ci- dessus et ses sels d'addition d'acides possèdent un puissant effet d'abaissement de la pression intra-oculaire et une longue durée d'actions sans effets secondaires locaux et généraux après l'administration ophtalmique, et que ces composés sont très efficaces pour le traitement clinique du glaucome. La composition ophtalmique de la présente invention est caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient principal le composé de formule (I) ou un sel d'addition d'acide de ce composé. On peut choisir comme acide un acide inorganique tel que l'acide borique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique,- l'acide nitrique et l'acide phosphorique ou un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide glutarique, l'acide L- glutamique, l'acide d-camphosulfonique, l'acide gluconique, etc. Dans la préparation de la composition ophtalmique de l'invention, une solution ou suspension aqueuse de 0,01 à %, de préférence 0,1 à 1 % de composé (I) ou de son sel est additionnée de quantités convenables de tampon, d'agent isotonique, d'agent préservateur, de bactéricide, de parfums, etc. Dans le cas d'une solution aqueuse, on peut préparer une composition ophtalmique avec le minimum de pouvoir irritant en utilisant le D- mannitol comme agent isotonique et un mélange de glycine et d'acide chlorhydrique comme tampon, ce qui exclut la formation de cristaux dans la solution du composé actif. L'effet d'abaissement de la pression intra- oculaire de la composition de l'invention peut être révélé à 3 2484941 la dose d'administration à l'oeil de plus de 0,00001 mg du composé (I} par kg de poids corporel. Ordinairement, la dose d'administration à l'oeil est de 0,00001 à 1 mg/kg de poids corporel, de préférence de 0,001 à 0,1 mg/kg, par application, et une ou deux applications par jour sont suffisantes pour produire un abaissement efficace de la pression intra-oculaire de l'oeil. Des études toxicologiques du composé (I) ont démontré que la toxicité aiguë chez la souris, exprimée par la dose DL50, était supérieure à 5000 mg/kg par administra- tion orale et à 500 mg/kg par administration intra- péritonéale, et que la toxicité aiguë chez le rat exprimée par la dose DL50 était supérieure à 3000 mg/kg par administration orale et 340 mg/kg par administration intra- péritonéale. Même dans les signes toxiques, aucun animal n'a présenté de symptômes inquiétants particuliers et, par conséquent, la toxicité a atteint en fait un très faible degré. Le composé (I) de l'invention peut être préparé par les procédés décrits dans les demandes de brevets japonais mises à l'inspection publique sous les NO 39827/77 et N0 5670/78. On peut formuler une solution aqueuse ophtalmique de la présente invention à une force de 0,01 à 0,5 % en poids/volume, de préférence de 0, 1 à 0,5 % en poids/volume, en utilisant d'ordinaire un sel d'addition d'acide du composé (I) à cause de sa plus grande solubilité et de la manifestation plus aisée d'une activité abaissant la pression intra- oculaire. Dans ce cas, la Demanderesse a découvert qu'une composition - ophtalmique peu irritante sensiblement dépourvue de précipitation pouvait être obtenue par l'utilisation du D-mannitol comme agent isotonique et du mélange de glycine et d'acide chlorhydrique comme tampon. En général, on a utilisé pendant longtemps comme agent isotonique pour une composition ophtalmique, des composés tels que le chlorure de sodium, le nitrate de sodium, le nitrate de potassium, etc. Parmi ces composés, le chlorure de sodium est le plus largement admis dans le domaine en 4 248-4941 question. Par conséquent, la Demanderesse a tout d'abord essayé d'utiliser cette matière pour rendre isotonique une solution aqueuse à 0, 01-0,5 % en poids/volume du sel d'addition d'acide du composé (I). Toutefois, elle a constaté que cette matière réduisait la solubilité du sel d'addition d'acide et entraînait la précipitation de cristaux dans la solution. La même tendance a été observée en ce qui concerne le chlorure de potassium, le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium et le chlorure de lithium. Lorsque l'ingrédient actif est très peu soluble, il est naturellement possible de formuler une suspension au lieu d'une solution. Toutefois, une telle suspension présente, au cours du temps, une agglomération des particules qui adhèrent au récipient, et elle produit donc une action irritante sur le patient. Par conséquent, pour des applications répétées pendant une période prolongée comme le nécessite le traitement du glaucome, on préfère de beaucoup la forme d'une solution. La Demanderesse a ensuite éprouvé le nitrate de sodium et le nitrate de potassium comme agents isotoniques pour une composition ophtalmique. Dans ces cas, aucun dépôt cristallin de sel d'addition d'acide du composé (I) n'a été observé, mais la solution a pris une teinte brun jaunâtre. Il a donc été démontré que l'utilisation d'un composé contenant l'ion nitrate ne convenait pas dans ces circonstances. On a finalement trouvé que le Dmannitol constituait -un agent isotonique idéal ne provoquant pas de formation de cristaux ni de coloration de la solution ophtalmique. On a ensuite examiné divers tampons. Il existe comme tampons pour une composition ophtalmique des systèmes renfermant de l'acide borique, de l'acide phosphorique, de l'acide citrique et de l'acide acétique. Toutefois, l'acide borique entraîne un abaissement excessif du pH de la solution, peut-être par interaction avec le D-mannitol présent, et un tampon à l'acide citrique, de même que des tampons à l'acide phosphorique et à l'acide acétique, produisent une irritation des yeux s'accompagnant d'une sensation de chaleur lorsqu'ils sont administrés. 248494.1 Comme on l'a déjà mentionné, dans les cas nécessitant des applications répétées de la composition ophtalmique pendant une période prolongée, comme pour le traitement du glaucome, l'absence d'irritation des yeux constitue un facteur très important. Des études approfondies effectuées par la Demanderesse ont permis de trouver que l'association particulière entre la glycine et l'acide chlorhydrique ne provoquait pas d'action irritante pour les yeux. Les effets de cette association de substances chimiques seront exposés plus en détail dans ce qui suit (voir tableaux I et II). Dans la composition ophtalmique aqueuse de l'invention, si la concentration en composé actif est inférieure à 0,01 % en poids/volume, l'abaissement de la pression intra-oculaire est très faible et si la concentration dépasse 0,5 % en poids/vôlume, le sel d'addition d'acide du composé {1) est très peu soluble, ce qui ne permet donc pas d'obtenir la solution aqueuse désirée. Par conséquent, la concentration en composé actif est avantageusement choisie dans une plage de 0,01 à 0,5 % en poids/volume. La quantité de D-mannitol se situe ordinaire- ment dans une plage de 3 à 6 t en poids/volume, bien qu'elle varie légèrement avec la quantité d'autres additifs utilisés conjointement. La quantité de glycine se situe ordinairement dans une plage de 0,3 à 1,5 % en poids/volume. dans la composition. ophtalmique de l'invention, d'autres additifs connus tels qu'un préservateur, un bactéricide et des parfums peuvent éventuellement être ajoutés, chacun en quantités convenables. La solution ophtalmique aqueuse de la présente invention peut être formulée comme indiqué ci-après. Ainsi, un.-sel d'addition d'acide du'composé (I) (composé actif) est tout--d'abord ajouté à une partie d'eau distillée et il y est dissous sous agitation et, le cas échéant, avec chauffage. à 500C. Ensuite, du D-mannitol, de la glycine et d'autres additifs tels qu'un préservateur, un bactéricide, etc. sont ajoutés et dissous dans ladite solution. Après que le pH a été ajusté à l'acide chlorhydrique, le reste de l'eau distillée est ajouté et la solution ainsi obtenue est filtrée dans des conditions stériles et introduite dans un récipient ophtalmique convenable. D'autres détails de l'invention ressortent des exemples suivants. Exemple 1 Dans un essai d'administration locale, on applique le composé (I) à un oeil d'un chien adulte en bonne santé (chien bigle, mâle ou femelle, pesant 10 à 14 kg) normal èn ce qui concerne le sens de la vue et les autres facultés sensitives et ne présentant aucune anomalie morphologique des yeux, et son effet a été évalué. La composition ophtalmique d'essai a été préparée conformément à la formule de l'exemple 4, de sorte qu'elle contenait 0,5 % en poids/volume du chlorhydrate du composé (I). Une goutte (environ 0,04 ml) de la composition ophtalmique a été appliquée au sac conjonctival d'un oeil et une goutte de solution physiologique de sel a été appliquée au sac conjonctival de l'autre oeil. Les yeux ayant reçu ces applications ont été maintenus fermés pendant 5 à secondes pour assurer l'osmose du médicament administré. La pression intra-oculaire de l'oeil respectif a été mesurée au moyen d'un pneumatonographe "Alcon" juste avant le traitement avec le médicament et 1 à 24 heures après l'administration. A chaque fois, une goutte de composition ophtalmique de chlorhydrate d'oxydibucaine à 0,4 % (marque déposée: Benoxyl0 à 0,4 %; Santen Seiyaku K.K.) a été appliquée et la pression intra-oculaire a été mesurée 20 à secondes après l'application. Les résultats des essais sont reproduits sur le tableau I suivant. TABLEAU I Mesure de la pression intra-oculaire (moyenne + erreur-type, kPa) Médicament administré Temps de mesure Solution physiologique Chlorhydrate du de sel composé (I) Avant l'adminis- tration 1 heure après 3 heures après heures après 7 heures après 9 heures après 12 heures après 24 heures après 2,80 + 0,15 2,75 + 0,07 2,85 + 0,05 2,85 + 0,03 2,67 + 0,08 2,72 + 0,09 2,83 + 0,16 2,72 + 0,09 2,77 + 0,12 2,67 + 0,12 2,21 + 0,13 2,05 + 0,12 2,13-+ 0,17 2,35 + 0,16 2,72 + 0,09 2,75 + 0,11 Exemple 2 En utilisant le même mode opératoire que dans l'exemple 1, on a éprouvé le composé (I) sur douze lapins albinos (mâles; poids corporel 2 à 3 kg, variété naturelle) On a utilisé comme médicaments d'essai des solutions aqueuses à 0,5 % en poids/volume et 0,25 % en poids/volume du chlorhydrate du composé (I), préparées conformément à l'exemple 4, de même qu'une solution physiologique de sel comme témoin. Les résultats des essais sont reproduits sur le tableau II. Temps de me TABLEAU II Mesure de la pression intra-oculaire (moyenne + erreur-type,-kPa) sure Solution physiologique Chlor de sel co (0, poid hydrate du mposé (I) % en s/volume) Avant l'adminis- tration 0,5 heure après 1 heure après 2 heures après 3 heures après 5 heures après 7 heures après 9 heures après 24 heures après Temps de mesure TABLEAU II (Suite) Solution physiologique de sel Chlorhydrate du composé (I) (0,25 % en poids/volume) Avant-l'adminis- tration 0,5 heure après 1 heure après 2 heures après 3 heures après heures après 7 heures après 9 heures après 24 heures après 3,00 + 3,03 + 2,87 + 2,85 + 2,75 + 3,11 + 3,20 + 2,99 + 2,99 + 0,08 0,09 0,13 0,13 0,11 0,12 0,09 0,11 0,11 3,00 + 2,81 + 2,52 + 2,47 + 2,56 + 2,88 + 3,04 + 2,96 + 3,00 + 0,08 0,11 0,12 0,12 0,11 0,11 0,11 0,11 0, 11 2,91 2,95 2,97 2,85 2,84 3, 01 3,05 2,80 2,93 + 0,07 + 0,07 + 0,07 + 0,08 + 0,09 + 0,08 + 0,12 + 0,09 + 0,08 2,91 + 2,76 + 2,69 + 2,64 + 2,68 + 2,95 + 3,05 + 2,80 + 2,96 + 0,07 0,09 0,08 0,07 0,08 0,08 0,11 0,09 0,08 Exemple 3 Dans cet exemple, on a examiné l'action irritante de la composition ophtalmique de l'invention. Composition ophtalmique d'essai A (présente invention) (pH 5,5) Chlorhydrate du composé (1) 0,5 % en poids/volume D-mannitol 5 Glycine 0, 5 Chlorure de benzalkonium 0,005 Acide chlorhydrique quantité nécessaire Eau distillée quantité nécessaire Composition ophtalmique d'essai B (témoin) (pH 5,6) Chlorhydrate du composé (I) 0,5 % en poids/volume Dmannitol 5 Acide citrique 0,088 Monohydrogénophosphate disodique à 2H20 0,207 Chlorure de benzalkonium 0,05 Eau distillée quantité nécessaire En utilisant un groupe de 5 lapins (poids corporel de 2,0 à 3,5 kg)g on a appliqué une goutte de la composition d'essai A dans l'oeil gauche et une goutte de la. composition d'essai B dans l'oeil droit de chaque lapin et on a observé la réponse. Les résultats des essais sont reproduits sur le tableau III suivant. TABLEAU III Déterwination de l'action N du lapin Réponse Composition A irritante obtenue Composition B + + ++ + + - Pas de réponse, 1 ou 2 battements des paupières + Fermeture de l'oeil pendant plus d'une seconde après l'administration ++ Frottement de l'oeil avec la patte antérieure Ces résultats d'essai montrent que la composition ophtalmique A de l'invention n'exerce aucune action irritante sur les animaux d'essai. Exemple 4 On a préparé la composition suivante: Composant % en poids/volume Chlorhydrate du composé (I) 0,5 D-mannitol 5 Glycine 0,5 Chlorure de benzalkonium 0,005 Acide chlorhydrique quantité nécessaire Eau distillée complément à 100 ml On ajoute à une partie de l'eau distillée nécessaire 500 mg de chlorhydrate du composé (I) et on agite le mélange à la température ambiante pour dissoudre l'ingrédient actif. Ensuite, on ajoute 5 g de D-mannitol, 500 mg de glycine et 5 mg de chlorure de benzalkonium dans l'ordre indiqué et on les dissout de la même façon. Après avoir ajusté le pH de la solution à 5,5 par addition d'acide chlorhydrique, on ajoute de l'eau distillée au mélange pour ajuster son volume total à 100 ml. On filtre la solution dans des conditions stériles. La solution ophtalmique ainsi préparée est très stable et aucune précipitation n'est observée après conservation pendant 3 mois à 40 C. Exemple 5 On prépare la composition ophtalmique suivante de la même manière que dans l'exemple 4 en utilisant 100 mg d'acétate du composé (I) à la place des 500 mg de chlorhydrate du composé (I). Composant % en poids/volume Acétate du composé (I) 0,1 D-mannitol 5 Glycine 0,5 Chlorure de benzalkonium 0,005 Acide chlorhydrique quantité nécessaire Eau distillée complément à 100 ml 248494-1 La solution ainsi obtenue est très stable et aucune précipitation n'est observée même après conservation à 400C pendant 3 mois. Exemple 6 Composant % en poids/volume Maléate du composé (I) 0,25 D-mannitol 4 Glycine 1 Chlorure de benzalkonium 0,005 Acide chlorhydrique quantité nécessaire Eau distillée complément à 100 ml On ajoute 250 mg de maléate du composé (I) à une partie de l'eau distillée nécessaire et on chauffe le mélange à 301C en l'agitant pour dissoudre l'ingrédient actif. On ajoute à la solution et on y dissout, dans l'ordre, 4 g de D- mannitol, 1 g de glycine et 5 mg de chlorure de benzalkonium. Après avoir ajusté le pH de la solution à 6,0 -par addition d'acide chlorhydrique, on ajoute de l'eau distillée à la solution pour compléter son volume à 100 ml et on filtre la solution ainsi obtenue dans des conditions stériles. La solution ophtalmique ainsi préparée est très stable et aucune précipitation n'est observée même après conservation pendant 3 mois à 400C. REVENDICATIONS 1. Composition ophtalmique, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de 2-(3-tertio-butyl- amino-2-hydroxypropylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thiényl)-thiazole ou un sel d'addition d'acide de ce composé, pour abaisser la pression intra-oculaire de l'oeil. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'un sel d'acide inorganique ou organique est utilisé comme sel d'addition d'acide. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le sel d'acide inorganique est le borate, le chlorhydrate, le sulfate, le nitrate ou le phosphate. 4. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le sel d'acide organique est l'acétate, l'oxalate, le lactate, le maléate, le succinate, le tartrate, le fumarate, le citrate, le glutarate, le L- glutamate, le d-camphosulfonate ou le gluconate. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'un chlorhydrate est utilisé comme sel d'addition d'acide. 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'un acétate est utilisé comme sel d'addition d'acide. 7. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'un malé&te est utilisé comme sel d'addition d'acide. 8. Composition ophtalmique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition est une solution aqueuse renfermant une quantité efficace d'un sel d'addition d'acide de 2-(3-tertio- butylamino-2-hydroxypropylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thiényl)- thiazole pour abaisser la pression intra-oculaire de l'oeil. 9. Composition ophtalmique suivant la revendication 8, caractérisée en ce que la composition contient du D-mannitol comme agent isotonique. 10. Composition ophtalmique suivant la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle contient comme tampon un mélange de glycine et d'acide chlorhydrique.