Brevet FR2484832A1 — publié le 19811224

Composition pharmaceutique utile pour le traitement de l'al- lergie. La présente invention est relative à un nouvel angent antiallergique. Les maladies provoquées par les réactions d'hypersensi- bilité sont généralement classées en types immédiat et retardé d'allergie et le mécanisme proposé comme étant à la base du premier type de réaction d'hypersensibilité est tel qu'une interaction antigène-anticorps engendre et libère un médiateur chimique au site local du corps et ce médiateur contracte la veine bronchique pulmonaire et les autres muscles lisses, augmente la perméabilité vasculaire de la peau ou nuit d'une autre manière au corps. Le médiateur peut, par exemple, être l'histamine ou les métabolites d'acides gras polyinsaturés (spécialement l'acide arachidonique) catalysés par la lipoxy- génase, tels que la substance à réaction lente de l'anaphy- laxie (désignée ci-après plus brièvement par SRS-A). Les composés efficaces contre les maladies allergiques liées à SRS-A sont encore maintenant en cours de recherche et les seuls qui ont été découverts sont à notre connaissance la 3-amino-1-Cm-(trifluorométhyl)-phénylJ-2pyrazoline (désignée plus brièvement par BW-755C, FEBS Lett. 110, 213-215, (1980)/, l'acide 5,8,11,14-eicosatétraynoique désigné plus brièvement par TYA, prostaglandins 14, 21-38, (1977)J, le phosphate disodique de baicaléine [désigné plus brièvement par BPS, Taisha (Metabolism) 10 730-739 (1973)2 etc... La demanderesse a effectué des recherches concernant les substances antiallergiques et spécialement les substances qui empêchent la production et la libération de SRS-A. A la suite de ces recherches, la demanderesse a découvert qu'un composé de formule générale (I) suivante provoque une forte inhibition de la production et de la libération de SRS-A et est utile comme agent anti-allergique. La présente invention découle de la découverte précédente. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement d'un mammifère souffrant d'une maladie allergique due à SRS-A, qui comprend en tant qu'ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé de formule: o R i CH3 3 R/ I (CH2)n-OH on dans laquelle R désigne le radial méthyle ou méthoxy, ou bien les deux symboles R pris ensemble désignent le radical -CH=CHCH=CH-et n est un nombre entier allant de 4 à 22, ainsi qu'un véhicule, un excipient ou un diluant physiologi- quement acceptable, et l'utilisation de cette composition ou du composé de formule (I) en tant qu'agent thérapeutique. Les composés (I) de manière générale, et en particulier les composés (I) dans lesquels R désigne le radical méthoxy, possèdent d'excellentes propriétés pharmacologiques telles qu'indiquées ci-dessus et les composés (I) dans lesquels n désigne un nombre allant de 6 à 20 sont particulièrement appropriés au but recherché dans la présente invention. Le composé (I) susmentionné peut être par exemple: la 2,3-diméthoxy-5méthyl-6-(4-hydroxybutyl)-1,4-benzoquinone, la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6(6-hydroxyhexyl)-1,4-benzoquinone, 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-(9hydroxynonyl)-1,4-benzoquinone, la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-(10hydroxydécyl)-1,4-benzoquinone, la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-(11-hydroxyundécyl)-1,4-benzo- quinone, la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-(12-hydroxydodécyl)- 1,4-benzoquinone, la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-(13-hydroxytri- décyl)-1,4-benzoquinone, la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-(18-hy- droxyoctadécyl)-1,4-benzoquinone, la 2,3-diméthoxy-5-méthyl- 6-(20-hydroxyeicosyl)-1,4-benzoquinone, la 2,3-diméthoxy-5-mé- thyl-6-(22-hydroxydocosyl)-1,4-benzoquinone. Le composé (I) peut être préparé par un procédé connu en soi, par exemple le procédé décrit dans le brevet US 4.139.545 ou par un procédé analogue, c'est-à-dire par réaction d'un composé de forfiule: o RN A/ CH3 R dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus avec un composé de formule +f0OCO(CH2) COOCH3]2 (i) dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un composé de formule S no R CH / t (IV) (CH2) COOCH O dans laquelle R et n ont les significations indiquées ci-des- sus, puis réduction du composé (IV) à l'aide d'un agent réduc- teur, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium qui suit l'oxydation avec du chlorure ferrique. La réaction du composé (II) avec le composé (III) est avantageusement effectuée dans un solvant inerte approprié tel que le n-hexane, la ligrolne, le toluène, le xylène, l'acide acétique ou propionique. La température de réaction est avan- tageusement comprise dans l'intervalle allant d'environ 80 à 1000C et la durée de la réaction est avantageusement comprise entre environ 0,5 et 3 heures. Pour réduire le composé (IV), on peut adopter un procédé quelconque dans la mesure o le groupe carboxyle peut être ainsi transformé en groupe hydro- xyle alcoolique. A titre de procédé de réduction, on peut mentionner la réduction à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Généralement, cette réduction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant approprié tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane et le dioxane. Le composé (I) inhibe fortement la production et la libération de SRS-A chez les mammifères (par exemple les êtres humains, les souris, les rats, les lapins, les chiens et les singes) et il est utilisé pour le soulagement ou la thérapie de diverses maladies allergiques dues à SRS-A(par exemple l'asthme bronchique, la rhinite allergique, l'urticaire). Le composé (I) peut être administré sans danger, orale- ment ou parentéralement, tel quel ou avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du composé (1) et un véhicule, excipient ou diluant physiologiquement acceptable, sous forme par exemple de poudre, de granule, de comprimé, de capsule rigide, de pilule, de pommade, de capsule molle, de sirop se présentant sous forme anhydre, de suppositoire, d'aérosol, d'inhalation, d'injection, etc.. La composition destinée à l'administration orale telle qu'une poudre, des granules, des comprimés, des capsules rigides, des capsules molles et du sirop se présentant sous forme anhydre, peut être préparée d'une manière usuelle connue en soi, et peut comprendre-des véhicules, des excipients ou des diluants habituellement utilisés dans les compositions pharmaceutiques. Par exemple, des véhicules ou des excipients appropriés comprennent le lactose, l'amidon, le sucre, le stéarate de magnésium, etc. . En tant qu'excipient utilisé dans la préparation des capsules molles, on peut utiliser des huiles et graisses non toxiques pharmaceutiquement acceptables d'origine animale, végétale ou minérale. Les ingrédients actifs essentiels sont généralement dissous dans ces huiles et graisses avant que les capsules molles soient remplies avec..DTD: ces dernières. Les compositions destinées à l'administration parentérale peuvent par exemple être des injections, des suppositoires, des aérosols et des inhalations. Les préparations injectables peuvent être préparées sous forme de solutions ou de suspen- sions. Etant donné que les composés (I) sont oléosolubles mais seulement faiblement solubles dans l'eau, les préparations injectables sous forme de solutions aqueuses peuvent être préparées en utilisant des agents de solubilisation si on le désire. En tant qu'agents de solubilisation, on peut utiliser des agents tensio-actifs non ioniques qui possèdent des va- leurs HLB (balance hydrophile/lipophile) appropriées et sont choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques généra- lement utilisés dans la préparation des solutions injectables. Les suppositoires destinés à l'administration rectale peuvent être préparés en incorporant le composé (I) dans une base usuelle pour suppositoire. Les aérosols et inhalations peuvent être aussi préparés d'une manière usuelle connue. La composition de la présente invention contient un médicament ayant la forme d'une unité de dosage. Le médicament sous forme d'unité de dosage signifie un médicament contenant une dose quotidienne du composé (I) qui sera indiquée ci-après ou ses multiples (jusqu'à quatre fois) ou ses sousmultiples (jusqu'à 1/40), qui est sous forme d'unité séparée physique- ment appropriée pour être administrée sous forme de médica- ment. Chaque unité de dosage contient généralement 0,3 mg à mg du composé (I). Parmi ces unités de dosage, une ampoule d'injection contient de préférence 0,3 mg à 30 mg, et chacune des autres formes contient de préférence 5 mg à 100 mg du composé MI). Le dosage du composé (I) varie avec les types de mala- dies, de symptômes, de mode d'administration ou de formes de dosage mais, dans le cas d'une administration parentérale telle qu'une injection, la dose quotidienne de composé (I) est d'environ 0,3 mg à 100 mg (0,006 mg à 2 mg/kg), de préférence 1 mg à 30 mg (0,02 mg à 0,6 mg/kg) pour les adultes humains et dans le cas d'une administration orale, la dose quotidienne est d'environ 5 mg à 500 mg (0,1 à 10 mg/kg), de préférence 10 mg à 300 mg (0,2 mg à 6 mg/kg) pour les adultes humains. Dans un essai sur les rats (chaque groupe comprenant dix rats), lorsque les composés de l'invention sont administrés à la dose de 500 mg/kg une fois par jour consécutivement pendant semaines, on n'observe aucune anomalie lorsque le groupe est comparé au groupe témoin à aucun égard, à savoir en ce qui concerne la condition générale, le poids du corps, la consom- mation alimentaire, les urines, l'hématologie générale, la biochimie sanguine, l'examen du foie en ce qui concerne les lipides, l'examen des organes par autopsie, l'histopathologie, l'enzymohistologie, etc.. Ces doses chez les rats sont 50 à 5000 fois plus élevées que les doses cliniques mentionnées ci-dessus et par conséquent on peut dire que les composés n'ont pratiquement aucun effet nocif du point de vue clinique. Exemple expérimental t L'action d'inhibition de la production de SRS-A possédée par l'agent anti-allergique de la présente invention est étudiée par la méthode de Orange et Moore LZ. Immunol. 116, 392 (1976)2. Au fragment de poumon d'un cochon d'Inde (souche Hartley, femelles et males, poids du corps 300 à 350 g) sensi- bilisés avec de l'albumine d'oeuf en tant qu'antigène, on ajoute simultanément le composé (I) et l'antigène et la quan- tité de SRS-A produite et libérée à la suite de cette addition est déterminée par la méthode de Brocklehurst (J. of Physio- logy 151, 461-435 (1960)J. Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Le composé (I) inhibe fortement la produc- tion et la libération de SRS-A à de faibles concentrations. TABLEAU Action inhibitrice sur la production et la libération de SRS-A o0 R ué CH3 (CH)-OH 2 n ampost Concen- Ac tion inhibitrice tration (%) H3CO 4 1 |27T8 + 11;9 Ii 10 6412 + 8,0 H3CO 6 1 54,5 + 9r2 H3CO 10 66r0 + 10/.3 | Compos6 ') C - Action inhibitri ee Concen-!t i |(ntration **) n (M) M H3CO 13 1 I 640 + 315 H3CO 18 1 430 + 5.7 ; H3CO 22 1 22.8 + 5.1 3 I (1 1 10 75.5 + 6.5 H3C 10 10 38.4 + 9.9 BW-755C 10 4.7 + 3.7 15.3 + 4.3 TYA 1 1.3 +1.2 56.9 + 5.9 BPS 10 18.7 + 6.6 50.8 10.7 M) Le composé est ajouté sous forme d'une solution dans l'éthanol ou le diméthyl sulfoxyde. MX) Pourcentage d'inhibition de la production et de la libération de SRS-A dues à l'interaction antigène-anticorps. EXEMPLE 1 Capsules Composé de la présente invention (formule (I) dans laquelle R=OCH3, n=10) Cellulose microcristalline Lactose Stéarate de magnésium mg mg 57 mg 3 mg Total 120 mg Les composants ci-dessus sont mélangés et introduits dans des capsules de gélatine en suivant le mode opératoire usuel en pharmacie. EXEMPLE 2 Comprimés Composé de l'invention (formule (I) dans laquelle R=OCH3, n=13) 30 mg Lactose 44 mg Amidon 10,6 mg Amidon (colle) 5 mg Stéarate de magnésium 0,4 mg Carboxyméthylcellulose calcique 20 mg Total 110 mg Les constituants ci-dessus sont mélangés et mis sous forme de comprimés par le procédé usuel en pharmacie. EXEMPLE 3 Capsules élastiques molles Composé de l'invention (formule (I) dans laquelle R=OCH3, n=22) 30 mg Huile de mais 110 mg Total 140 mg Les constituants ci-dessus sont mis sous forme de solu- tion et sont transformés en capsules élastiques molles par le procédé usuel en pharmacie. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour le traitement d'un mammifère souffrant d'une maladie allergique due à SRS-A, caractérisée par le fait qu'elle comprend, en tant qu'ingré- dient actif, une quantité efficace d'un composé de formule: O R [1/ CH3 - R/ "J (CH2) -OH O dans laquelle R désigne le rédical méthyle ou méthoxy, ou les deux symboles R pris ensemble désignent le groupe -CH=CH-CH=CH-et n est un nombre entier allant de 4 à 22, ainsi qu'un véhicule, excipient ou diluant physiologiquement accep- table. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par -le fait que n dans la formule est un nombre entier allant de 6 à 20. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractéri- sée par le fait que le composé est la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6- (O10-hydroxydécyl)-1,4-benzoquinone. 4. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractéri- sée par le fait que le composé est la 2,3-diméthoxy-5-méthyl- 6-(6-hydroxyhexyl)-1,4-benzoquinone. 5. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractéri- sée par le fait que le composé est la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6- (13-hydroxytridécyl)-1,4-benzoquinone. 6. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractéri- sée par le fait que le composé est la 2,3-diméthoxy-5-mèthyl- 6-(18-hydroxyoctadécyl)-1,4-benzoquinone. *35 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait qu'elle se trouve sous forme d'unité de dosage. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que l'ingrédient actif est présent en une quantité de 0,3mg à tbOmg par unité de dosage.