Brevet FR2476080A1 — publié le 19810821

La présente invention a trait à un procédé pour la production sur échelle industrielle, de façon économiquement rentable, de 5-(3,4,5triméthoxylbenzyle)-2,4-diamine-pyrimidine (Triméthoprim), ayant la formule o3 Ce 2 ≥ 2 (I) o3 Hi2 Le Triméthoprim est notoirement un bon bactéricide, utilisé seul ou combiné avec d'autres bactéricides, notamment avec des sulfamides, comme agent actif de nombre de spécialités médicinales très courantes, aussi bien dans le domaine humain que dans le domaine vétérinaire. Vu l'importance de ce produit, maintes synthèses ont été proposées pour sa préparation. Cependant, à ce jour, la seule synthèse qui ait été employée industriellement est celle qui utilise comme produit de base la triméthoxyl-benzaldéhyde, qu'on fait réagiravecle3-méthoxyl-propionitrile suivant l'équation OCE CE0+ 2 -C2 -OCH3 ci, Ci - c C .c C= 3O 3 3 2 3 OC n C - 2 ( I). 1 ci, 10. OCE3 La série de réactions ci-dessus présente en générale un bon rendement. Le point faible de cette synthèse est repré- senté par l'emploi, comme matière première, de la triméthoxyl- benzaldéhyde, composé dont la préparation est difficile et qui est très coûteux par conséquent, rendant le coût du produit final assez élevé. La synthèse objet de la présente invention permet de préparer le triméthoprim, en utilisant comme produit de départ, en lieu et place du triméthoxyl-benzaldéhyde, le chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoîque, produit disponible sur le marché à un prix nettement inférieur. Au chlorure d'acide 3,4,5-triméthoxyl-benzoique on fait subir une réaction avec le diméthylacétal de la cyanacétal- déhyde, produit utilisé couramment dans l'industrie et partant, lui aussi, facile à trouver sur le marché à un prix convenable; on fait réagir le cétonitrile obtenu avec un sel de guanidinium pour former la 5-(3,4,5-triméthoxylbenzoyl)-2,4-diamino-pyri- midine à laquelle on fait subir une hydrogénation catalytique qui amène à Triméthoprim, avec un rendement quasi quantitatif. Le procédé objet de la présente invention est représenté par le schéma de réaction, o les différentes phases ont été mi- ses en évidence. OCRH3 DCH CE-,cl + M-CE2-CEI /. 3 0 C2 \OCH 00H3 CICE.N - ci; OCH tC 3 i OCH CEC,. O-zn,-cE / 3 - b; -.CCE 00113. sel de + E2,' -?,-m + 2 l NE Na. OC^. 3 2-- \-,,-- CE / \\>- NE2 3 -'2 0011 lai hydro,énat. -N > 21 1) 2) 3) - CE 31 La phase (1) du procédé selon la présente invention est réalisée en mélangeant les réactifs en quantitééquimoléculaire, dans un dissolvant organique, inerte, comme par exemple--de la pyridine. La température se maintient à 40-80 C jusqu'à l'achè- vement de la réaction, ensuite on précipite le nitrile4qui s'est formé, on le dissout dans de l'alcool aliphatique, de préférence du méthanol, et l'on ajoute une quantité stoechiométrique-de chlorhydrate de guanidinium, par rapport au chlorure de lacide triméthoxybenzoique de départ, ainsi que du méthylate sodique. On réchauffe la solution à reflux pendant quelques heure, puis on la laisse se refroidir et concentrer sous vide..?Il s'en- suit la cristallisation de la triméthoxyl-benzoyl-2,4-di-amino- pyrimidine qui peut être séparée. Selon une alternative préférée il est possible de réali- ser les phases (1) et (2) en succession, sans séparationYdu pro- duit intermédiaire, en utilisant un alcool aliphatique,--de préférence du méthanol, comme seul dissolvant de réaction.Dans ce cas, les modalités opératives du nouveau processus, -déjà fort simples, se trouvent encore davantage simplifiées par le fait que le chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoiqueet2acynacétal- déhyde diméthylacétal dissous en quantité équimoléculaire.;dans un fort excès de méthanol (de 8 à 10 fois le poids du chlorure de benzoyle) et ajoutés à un excès de méthylate sodique (den22 à 3 moles par mole de chlorure de benzoyle) sont soumis à une réaction à 40-80 C pendant un temps ne dépassant pas 60 minutes, en général pour 30 minutes. Passé ce temps, on filtre le NaCl qui a-été obtenu et on ajoute à la solution le sel de guanidiniumLen pro- portion stc0chiométrique, toujours par rapport au chlorure!de l'acide triméthoxybenzoique de départ. On chauffe ensuite la solution durant 4-5 heures. De la solution refroidie on sépare alors la triméthoxyl-benzoyl-2, 3-diamino-pyrimidine, qui est un produit nouveau. La dernière phase d'hydrogénation consiste à dissoudre la triméthoxyl-benzoyl-2,4-diaminopyrimidine dans un dissolvant organique et à hydrogéner avec un catalyseur d'hydrogénation tel que Pt, Pd ou Ni Raney. De préférence, on emploie comme dissolvant l'isopropanol et, comme catalyseur, Pd/C à--5 %. L'hydrogénation a lieu à des températures inférieures à 100 C et à des pressions de quelque 10 atm. Plus précisément, au cas o l'on utilise du Ni Raney comme catalyseur, on effectue l'hydro- génation à 600C et 10 atm, tandis que si l'on utilise comme catalysateur Pt ou Pd sur du charbon, l'hydrogénation a lieu à C et 10 atm. Lorsqu'il n'ya plus d'absorption d'hydrogène, on consi- dère l'hydrogénation terminée et on sépare le Triméthoprim par concentration de la solution, filtrée par le catalyseur. A la fin des phases 1 et 2, le rendement en triméthoxyl-benzoyl- 2,4-diamino-pyrimidine par rapport auchlorure de l'acide trimé- thoxybenzoique de départ est d'environ 80 %. Le rendement dans la phase d'hydrogénation est toujours supérieur à 90 %. On a donc un rendement total du processus de 70-75%, par rapport au chlorure de l'acide triméthoxybenzoique de départ,compara- ble au rendement total du processus techniquement connu à par- tir du triméthoxyl-benzaldéhyde. Par conséquent, le nouveau procédé selon l'invention, qui emploie, avec un rendement du même ordre, des produits moins coûteux et plus faciles à trouver sur le marché, représente un progrès remarquable dans ce domaine et permet la production du Triméthoprim à des prix nettement inférieurs à ceux qui étaient possibles à ce jour. Afin de mieux comprendre et pour faciliter la reproduc- tion du nouveau procédé, voici ci-après un exemple de réalisa- tion du procédé. EXEMPLE Une mole de chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoique estdis- soute dans du méthanol anhydre en proportion en poids 1:10 et ajoutée sous agitation de 2,5 moles de méthylate sodique. Quant la solution est claire, on ajoute 1 mole de cyanacétaldé- hyde diméthylacétal et, toujours sous agitation, on garde la solution à 50 C pendant 30 minutes. On filtre le chlorure de sodium qui s'est formé et on ajoute 1 mole de chlorhydrate de guanidinium. On réchauffe durant 4 heures, et on laisse ensuite refroidir, on concentre sous vide jusqu'à 50 % environ du volume initial et on laisse cristalliser à température ambiante la triméthoxyl-benzoyl-2,4-diamino- pyrimidine qui s'est formée. Ce produit, qui est nouveau, a été identifié moyennant spectromé- trie dans le I.R. On a ainsi obtenu 235 grammes de produit. La triméthoxyl-benzoyl-diamino-pyrimidine obtenue est dissoute en 10 fois son poids de isopropanol, additionnée de Pd sur carbone à 5 %, à raison de 2 % par rapport au poids du produit à hydrogéner. Après 3 heures à 500 C et 10 atm., il n'y a plus d'absorption d'hydrogène et on peut considérer l'hydrogé- nation comme achevée. On filtre le catalyseur et on concentre par évapora- tion à petit volume. Le Triméthoprim précipite et il est recris- tallisé par de l'éthanol. On obtient 204 grammes de produit, ce qui signifie un rendement d'hydrogénation de 90 %; les caractéristiques physi- ques correspondent à celles données dans la littérature, pour le produit pur. Le rendement final, par rapport au chlorure de l'acide triméthoxybenzoique de départ est de 72 %. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 5-(3,4,5-triméthoxyl- benzyl)-2,4-diamino pyrimidine CH / CH y NN2 (!) 3 1 OCBE NH caractérisé par le fait qu'on fait réagir le chlorure de l'aci- O10 de triméthoxybenzoique avec le diméthyl-acétal de la cyanacétaldé- hyde, le cétonitrile ainsi obtenu est soumis à une réaction avec un sel de guanidinium de façon à donner la 5-(3,4,5-tri- méthoxyl-benzoyl)-2,4-diamino-pyrimidine, qui est réduite au produit selon la formule (I) moyennant hydrogénation catalyti- que. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le chlorure de l'acide triméthoxybenzoique est soumis à une réaction avec le diméthylacétal de la cyanacétaldéhyde, en proportion stoechiométrique, dans un dissolvant organique inerte, à des températures comprises entre 40 C et 80 C. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le cétonitrile est soumis à une réactidn avec une quantité équimoléculaire de sel de guanidinium, en méthanol et alcoolate de sodium, moyennant réchauffage à reflux durant 4-5 heures. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le chlorure de l'acide triméthoxybenzoique,le diméthylacétal de la cyanacétaldéhyde et le sel de guanidinium sont mis à réagir en succession, en quantité équimoléculaire, dans le même milieu de réaction constitué par un fort excès de méthanol et méthy- late de sodium. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la solution méthanolique qui contLient le chlorure de l'aci- de triméthoxybenzolque et le diméthalcétal de la cyanacétaldé' hyde est tout d'abord chauffée à 40-80 C pendant une période non supérieure à 60 minutes et, après filtrage du chlorure de sodium qui s'est formé, et après addition du sel de guanidinium, est chauffée à reflux durant 4'5 heures. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la 5-(3,4,5triméthoxyl-benzoyl)-2,4'diamino pyrimidine est réduite par hydrogénation à 50 C et sous pression d'environ 10.atm., en présence de Pd sur charbon à 5 %. 7. A titre de produit intermédiaire pour-la préparation du composé de la formule I indiquée dans la revendication 1, la 5-(3,4,5triméthoxylbenzoyl)-2,4-diamino-pyrimidine obtenue comme indiqué dans la revendication 1,