Brevet FR2479813A1 — publié le 19811009

La présente invention réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE concerne de nouveaux dérivés d'alcoxy propanolamines possédant des propriétés blo- quantes, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Les substances ( bloquantes sont des analo- gues structuraux de la noradrénaline, ils sont suscepti- bles de se fixer sur les récepteurs ( et de s'opposer à la fixation des médiateurs chimiques analogues empê- chant ainsi la naissance de la réaction biologique. Tous les ( bloquants actuellement commerciali- sés appartiennent à la famille des phényl éthanol amine (PEA) de formule générale: OH H AA.- (PEA) ou à celle des aryloxypropanolamines (A.OoP.A) de formule générale: (A.O.P.A.) GADPT et col. - Eur. J. Med. Chez, 4, 367 (1978) ont montré par la méthode PCILO corrélée par une étude par diffraction des rayons X, l'importance du noyau aromatique dans ce type de structure. La demanderesse a découvert aue certaines al- coxy propanol amines dont la structure présente une dif- férence fondamentale avec les PEA et AOPA, provenant de l'absence de noyau aromatique,exercent de fagon surpre- nante une activité E bloquante utile dans le traitement des troubles cardio-vasculaires. L'invention a pour objet des alcoxy propanol amines de formule générale: H OH I R 1-.1 (I) dans laquelle: R est un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle R1 est un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les sels des composés de formule I, obtenus par salification avec des acides thérapeutiquement accep- tables. Parmi les radicaux alcoyles mentionnés précé- demment dans la définition de R il faut citer plus particulièrement les radicaux ayant de 1 & 30 atomes de carbone, de préférence en C1 à C20, lesdits radi- caux pouvant être linéaires ou ramifiés, par exemple n-butyl, n-hexadécyl, butyl-2, méthyl-2-butyl-1, hexanyl-2. Parmi les radicaux alcényles mentionnés dans la définition de R, il faut citer les radicaux ayant de 2 à 30 atomes de carbone, de préférence en C2 à C20, 3- linéaires ou ramifiés et comportant une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent dans certains cas être conjuguées ou cumulées. Parmi ces radicaux on peut citer à titre d'exemple: allyle, prényle, méthyl -2 butène-3 yl-2, diméthyl-3,7-octène-6 yl, triméthyl-3,7,11 dodéca- triène-2,6,10 yl-1. Pour les radicaux alcynyle mentionnés dans la définition de R il faut citer les radicaux ayant de 2 à atomes de carbone, de préférence en C2 à C20, linéai- res ou ramifiés et comportant une ou plusieurs triples liaisons, par exemple le radical méthyl-2 butyne-3 yl-2. Parmi les radicaux alcoyles mentionnés dans la signification de R1 il faut citer en particulier les ra- dicaux alcoyles inférieurs en C1 à C7, en particulier en C1 à C4, tels que isopropyl et tertiobutyl. Par "radicaux aralcoyles" on entend désigner des radicaux comportant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone dans la partie aliphatique, la partie aryle étant de préférence le radical phényle, par exemple le radical benzyle. Par "acides thérapeutiquement acceptables" on entend désigner des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, phosphorique et sulfurique ou des acides organiques notamment monocarboxyliques ou dicarboxyli- ques tels que les acides succiniques, tartriques, oxali- ques, maléiques et fumariques. Dans le cas des polyacides, les sels peuvent être les sels correspondant à la neutralisation de une ou plusieurs des fonctions acides. Les composés préférés selon la présente inven- tion répondent aux formules I' et I": H H CH C H3 R OH O NHN CH>X CH3 CH3 ( I") La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I par réaction d'un époxyde de formule II: R - O - CH2 - CH - CH2 \ o (II) sur une amine primaire de formule III: R1 - NH2 (III) dans un solvant en particulier un méthanol. alcool tel que le L'époxyde de formule II peut être préparé par action de l'épichlorhydrine sur un alcool de formule IV: R-OH (IV) en présence d'une base telle que la soude et d'un catalyseur en particulier un composé d'anmionium quaternaire notamment de formule: GZ)N(R2)4X - dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et X est l'anion d'un acide par exemple HS03 - ou Hal-; tel que l'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium. Les alcools et les amines mis en oeuvre dans ce o30 procédé sont des composés connus de la technique anté- rieure. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule I à titre de mé- dicament, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces médicaments. Les compositions pharmaceutiques selon la pré- sente invention peuvent comporter un ou plusieurs compo- sés de formule I éventuellement en association avec d'autres principes actifs. Les exemples suivants illustrent la prépara- tion de certains composés selon la présente invention, sans, bien entendu, en limiter la portée. Exemple 1 Préparation de l'isopropylamino-3 butoxy-1 propanol-2 a) PréParation du butox:-1 pox-23 Droane Dans un tricol renfermant un mélange de 150 ml de soude à 50%/, 150 ml d'épichlorhydrine et 5,5 g d'hydro- gèno-sulfate de tétra butylammonium, on ajoute sous vive agitation 37 ml (30 g - 0,4 mole) de butanol de telle façon que la température reste inférieure à. 20CC. (Re- froidir par un bain de glace). Après addition le mélange est traité par un litre d'eau et extrait trois fois à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau saturée de sel et séchée sur sulfate de sodium. La phase éthérée est récupérée et évaporée jus- qu'à siccité et rectifiée sous vide. On récupère avec un rendement de 78%, 40,7 g de produit. Eb30 = 76-78 C. b) Prênaration de l1isonron-Jlamino-3 butoxy-1 cromanol-2 A une solution de 15 g ( 0,115 mole) de butoxy-1 époxy-2,3 propane dans 150 ml de méthanol, refroidie sur bain de glace, on ajoute 40 mi (27,4 g - 0,46 mole) d 'isopropylamine. Après une nuit à température ambiante le mélan- ge est évaporé jusqu'à siccité. On récupère après recti- fication sous vide 17 g de produit (rendement 80%o) de formule: CH3 X O X o CH3 CH3 OH Formule brute: C10 HT23 N02 Masse moléculaire: 189,3 luile: incolore Point ébullition: 70C (0,01 mm Hg) n23'3 = 1,4430 Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol ammoniaque /18/2 - révélation: iode - Rf: 0,65 Solubilité: soluble à 5% dans l'eau. Exem.le 2 Prénaration du tertiobutylamino-3 butoxy-1 nropanol-2 A une solution de 14,3 g (0,11 mole) de butoxy- 1 époxy 2-3 propane dans 150 ml de méthanol, refroidie sur bain de glace, on ajoute 24,15 g (0,33 mole) de tertiobutylamine. Après cinq heures d'agitation à tempé- rature ambiante, on porte 1 H 30 à reflux. L'alcool et l'excès d'amine sont évaporés sous pression réduite et l'huile résiduelle est recti- fiée sous vide. On récupère avec un rendement de 75% le produit de formule: CH3 CH3 CH3 OH Formule brute: Cl, H25 N02 Masse moléculaire: 203,32 Cristaux blancs Point de fusion: 21 C Point d'ébullition: 76 (0OiO5 mm Hg) (huile incolore) 2 n2 = 1,4430 Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque /18/2 - révélation: Iode -Rf: 0,6 Solubilité: soluble à 1% dans l'eau. Exemple 3 Préparation de l'isoDrotylamino-3 (diméthyl-3,7 octène-6 yloxy)-1 propanol-2 a) Préparation du (diméthyl-3-7 octène-6 yloxy)- Dan un3- ptropne E20lnaned 6 Dans un tricol de 250 ml, un mélange de 60 ml d'Tépichlorhyvdrine, 850 mg d'hydrogénoslfat de tétra- butylammonium et 60 ml de lessive de soude à 5î, est porté sur bain de glace. Le mélange est agité et on introduit en dix minutes 10 g (63nmoles) de citronellol de telle sorte que la température réactionnelle ne dépasse pas 3O0C. On laisse 4 heures à température ambiante et on dilue ensuite le mélange réactionnel qui est extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution bicarbonatée, à l'eau saturée de chlo- rure de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on récupère quanti- tativement l'Tépoxyde intermédiaire. b) Pré_aration de l'isorooylamino-3 (diméthyl- 3-7 octène-6 lox)-1 roanol-2 A une solution de 8 g de (diméthyl-3-7 octène- 6 yloxy)-1 époxy-2-3 propane dans 100 ml de méthane, on ajoute 8,5 ml d'isopropylamine. Laisser une nuit à tempé- rature ambiante, puis évaporer jusqu'à siccité et recti- fier l'huile résiduelle sous vide. On récupère avec un rendement de 75% le produit de formule: CH H CH 3 33 ?HC3 CH NH CH3 OH Formule brute: C16 H33 NO2 Masse moléculaire: 271,44 Point d'ébullition: 130 C (0,02 mm Hg) Huile: incolore n24 = 1,4622 nD=, Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque / 8/2 - révélation: Réactif de Dragendorf et iode - Rf: 0,65 Solubilité: soluble à 2% dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (0,1 N) et à 1% dans le propylène glycol. Exemple 4 Prévaration du tertiobutylamino-3 (butyl-2) oxy-1 propa- nol-2 D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le sec-butanol et la ter- tiobutylamine, on obtient le produit de formule: CH3 CH3 CH 0 H CHO CH 3 OH 3 Formule brute: C1l H25 NO2 Masse moléculaire: 203,3 Exemple 5 Préparation de l'isopropylamino-3 (méthyl-2 butyl-1) oxy-1 propanol-2 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le méthyl-2 butanol, on obtient le produit de formule: CH3 NH CH N/ CH3 CH3 OH Formule brute: C11 H25 NO2 Masse moléculaire: 203,3 Exemple 6 Préoaration du tertiobutylamino-3, allyloxy-1 nrooanol-2 D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'alcool allylique et la terbutylamine, on obtient le produit de formule: CH3 \ 0"NH OH CH3 Formule brute: C10 H21 N02 Masse moléculaire: 187,28 Exemple 7 Préparation de l'hydrogéno maléate de tertiobutylamino-3 (triméthyl-3, 7, 11, dodecatriène-2,6, 10 yi-1 oxy-1 proPanol-2 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le farnésol, la tertiobu- tylamine et en salifiant par l'acide maléique, on obtient le produit de formule: 24798 13 1 1 CH3 CH3 CH3 H H 3 - o / @OH OH CH3 CH3 CH3 02C_ Co2 Formule brute: C27 H45 NO6 Masse moléculaire: 408,1 E.xemple 8 Chlorhydrate de tertiobutylamino-3 hexadecyloxy-1 propanol-2 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant l'hexadecanol, la terbutyl- amine et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: H CH3- (CH2) 15-O- N OH CH3 CH CH3 Formule brute: C23 H50 Cl N02 Masse moléculaire: 408,1 Exemple 9 Hydrogénofumarate d'isopropylamino-3 Drényloxy-1, propanol-2 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'alcool prénylique et en salifiant par l'acide fumarique, on obtient le pro- duit de formule: CH CH3 3 N CH3 CH3 OH , 9 COO COOn Formule brute: C15 H27 N06 Masse moléculaire: 317,3 ExemDle 10 Hydrogéno maléate de tertiobutylamino-3 (méthyl-2 butène- 3 yl-2) oxy-1 Propanol-2 D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le méthyl-2 butène-3 ol-2, la terbutylamine et en salifiant par l'acide ma- léique, on obtient le produit de formule: CH3 CH H I N-4NCH3 0 0'3 H CH3 CH3 OH QC0 Co H Formule brute: C16 H29 N06_ Masse moléculaire: 331, 4 Exemole 1 1 Hydrogéno maléate d'isomroPylamino-3 (méthyl-2 butyne-3 yl2) oxy-1 propanol-2 D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant le méthyl-2 butyne-3 01ol-2 et en salifiant par l'acide maléique, on obtient le pro- duit de formule: CH3 CH3 H 3 O @ |NH CH3 CH3 OH CO2 C02H Formule brute: C15 H25 N O6 Masse moléculaire: 315,3. Exemple 12 Chlorhydrate de tertiobutylamino-3 (Hexanyl-2) oxy-1 proeanol-2 D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant l'hexanol2,a terbutylamine et en sali- fiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: CH CH3 CH3 H Q N O' CH H CH3 3 OH ClG Formule brute: C13 H30 Cl N02 Masse moléculaire: 267,8 Exemple 13 Chlorhydrate de benzylamino-3 butoxy-1 prooanol-2 D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la benzylamine, et en salifiant par l'acide chlorhydrique on obtient le pro- duit de formule: CH3 CH- HH OH Des expérimentations ont permis de mettre en évidence les propriétés pharmacologiques des composés selon la présente invention. A) Toxicologie Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité. L'étude de la toxicité a été effectuée chez des souris pesant de 20 à 22 grammes. Les substances ont été administrées par voie intra-veineuse et orale. La DL50 est calculée selon la méthode de KARBER - Arch. Expl. Pathol. Pharmacol., 1931, 162, 480. Par voie intra-veineuse les DL50 sont comprises entre 20 et 100 mg/kg; par voie orale les DL50 sont com- prises entre 700 et 1000mg/kg. B) Etude pharmacologique Les expérimentations pharmacologiques auxquel- les ont été soumis les composés chimiques, objet de l'invention, ont permis de mettre en évidence des pro- priétés a bloquantes selon la méthode de DUNLOP O. et SHANK P. -Brit. J. Pharmacol., 1968, 32, 201 à 218. Méthode: Tachycardie isoprénalique chez le chien. Enregistrement simultané de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Résultats: Les produits les plus intéressants réduisent significativement la tachycardie isoprénalique à partir de la dose de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. De plus certains composés et plus particulièrement le composé de l'exemple 1 présente une activité @ bloquante sé- lective. C) Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologi- ques et de leur faible toxicité, ces composés et plus spécialement le composé de l'exemple 1 peuvent être uti- lisés en thérapeutique dans les traitements de troubles cardiaques comme par exemple l'hypertension, l'arythmie cardiaque et l'angine de poitrine. En raison de l'effet a bloquant sélectif, on peut utiliser avec avantage un des composés et plus spé- cialement le composé de l'exemple 1, en association avec un bronchodilatateur sympathomimétique comme l'isopréna- line ou l'éphédrine, pour le traitement de l'asthme et d'autres maladies obstructives des voies aériennes, du fait que l'effet sélectif du composé inhibe sensiblement la stimulation cardiaque indésirable du bronchodilatateur sans en gêner son effet thérapeutique. Ces composés peuvent être utilisés sous la for- me de compositions pharmaceutiques dans lesquelles on mélange le composé actif avec des diluants ou véhicules non toxiques pharmaceutiquement acceptables. On peut ad- ministrer ces compositions par voie parentérale, intravei- neuse ou par voie orale ou rectale. Les compositions peuvent être par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de suppositoires, de solutions aqueuses ou huileuses, de suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de poudres dispersables ou de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injecta- bles. Ces compositions peuvent en particulier se présenter sous des formes galéniques modifiant leur bio- * disponibilité, soit en favorisant une action rapide, soit au contraire en procurant une-action retard. Les posologies utilisables dépendent du type de composés utilisés, de la voie d'administration et du type d'affection à traiter et peuvent être déterminées par des tests connus. REVENDICATIONS 1) Composés de formule: oH X ()NH R R1 dans laquelle, R est un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, et R1 est un radical alcoyle ou aralcoyle; ainsi que- les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 2) Composés selon la revendication 1 dans lesquels R est un radical alcoyle en C1 à C20, alcényle en C2 à C20 ou alcynyle en C2 à C20 et R1 est un radical alcoyle inférieur ou benzyle. 3) Composés selon l'une des revendications 1 et 2 de formules: OH H CH3- (' / R V f /CH3 OH O \NH CH3 (I) R CH3 dans lesquelles R a la signification donnée.précédemment. 4) Composés selon l'une des revendications 1 à 3, sous forme de sel avec l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, maléique, succinique, tartrique, fumarique, oxalique. 5) Composés selon l'une des revendications 1 à 4 choisis parmi: l'isopropylamino-3 butoxy-1 propanol-2, le tertiobutylamino-3 butoxy-1 propanol-2, l'isopropylamino-3 (dimêthyl-3,7 octène-6 yloxy)-l propanol-2, le tertiobutylamino-3 (butyl-2)-oxy-1 propanol-2, l'isopropylamino-3 (méthyl-2 butyl-1)-oxy-1 propanol-2 le tertiobutylamino-3 allyloxy-1 propanol-2 l'hydrogéno maléate de tertiobutylamino-3 (triméthyl- 3,7,11 dodécatriène-2,6,10 yl-1)-oxy-1 propanol-2, le chlorhydrate de tertiobutylamino-3 hexadécyloxy-1 propanol-;, l'hydrogéno fumarate d'isopropylamino-3 prényloxy-1 propanol-2, l'hydrogéno maléate de tertiobutylamino-3 (méthyl-2 butane-3 yl-2)-oxy-1 propanol-2, l'hydrogéno maléate d'isopropylamino-3 (méthyl-2 butyne-3 yl-2)-oxy-1 propanol-2, le chlorhydrate de tertiobutylamino-3 (hexanyl-2)- oxy-1 propanol-2, le chlorhydrate de benzylamino-3 butoxy-1 propanol-2. 6) Le composé isopropylamino-3 butoxy-1 propanol-2 sous forme de base ou de sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 7) Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un époxyde de formule: R - O - CH2 - CH - CH O (II) sur une amine de formule f R - NH2 dans lesquelles R et R ont les significations données précédemment. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'époxyde de formule II est préparé par action de l'épichlorhydrine sur un alcool de formule: R - OH (IV) en présence d'une base et d'un catalyseur. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le catalyseur est constitué d'un composé ammonium quaternaire. ) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la base est la soude. 11) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé ammonium quaternaire a la formule G N (R2 X dans laquelle R2 est un alcoyle inférieur et X est l'anion d'un acide. 12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé ammonium quaternaire est l'hydrogéno sulfate de tétra-butylammonium. 13) A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 6. 14) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6.