Brevet FR2485372A1 — publié le 19811231

La présente invention concerne une composition pharmaceutique et une méthode de traiterent des états d'intoxication alcoolique aigüe, utilisant à titre d'ingrédient actif le 5-oxo-2-pyrrolidone carboxylate de pyridoxine. La pyridoxine, également connue comme vitamine B6, est une substance active bien connue qui trouve une large utilisation dans plusieurs symptomatologies. Parmi les utilisations proposées dans le passé, est inclus le traitement de l'intoxication alcoolique aigüe (Wordworth V.P., Intravenous Detoxication of Drunkenness, Brit.Med.J.935,1953). Cependant une telle application reste critiquable,puisqu'un tra- vail de recherche subséquent a soulevé des doutes quant a l'efficacité d'un tel traitement (Gruber H.de, Mitteilung über die Wirksamkeit von vitamine B6 bei Alcoholrausch, Munsch.Med.Wirschr.96,1445,1954; Celice J et coll., Utilité du Pyridoxal (Vitamine B6) dans le traitement des manifestations Neurologiques de l'intoxication Alcoolique, Thérapie, 14, 233/6, 1959). Larcan, (Larcan et colt., Le Traitement de l'intoxication Alcoolique Aigüe, Annales Médicales de Nancy, 1978, pag. 1159/1167), qui a utilisé pendant quelques temps la pyridoxine pour environ 20 cas par semaine d'éthylisme aigü, traités par les unités mobiles (SOS Service), ou hospitalisés dans la section spécialisée (patients isolés et excités), observe que les résultats sont favorables par rapport aux effets mineurs (espace-temps; orientation; statique et équilibre), tandis qu'ils sont inconstants par rapport a l'excitation psychomotrice. On a trouvé à présent, et c1 est le sujet de la présente invention, que l'administration des patients souffrant d'intoxication alcoolique aigüe de 5-oxo-2-pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine (pyridoxine P.C.A.) donne des résultats supérieurs de façon pertinente et inexplicable par rapport à l'action obtenue avec la pyridoxine seule, notamment en ce qui concerne la réduc- tion prompte de l'état d'excitation psychomotrice et la diminution rapide de l'agressivité. Comme on le sait, le pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine,plus précisément le 5-oxo-2-pyrrolidone-carboxylate de 5-hydtoxy-6-méthyl-3 ,4-pyri- dine diméthanol, répondant à la formule: est une substance possédant un poids moléculaire de 298,28 et un point de fusion de 96 à 980C. La composition centésimale est la suivante: C Z 52,34; H Z 6,08; N Z 9,39; 0 Z 32,18. C'est une poudre blanche, cristalline, sans odeur et de goût acide, fortement soluble dans l'eau, moins soluble dans ltéthanol froid,et insoluble dans les solvants organiques tels que l'acétone, le benzène,Le chloroforme et l'éther éthylique. Selon la présente invention, le procédé de préparation du 5-oxo-2-pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine est caractérisé par la réaction à chaud de quantités équimolaires d'acide pyroglutamique et de pyridoxine, de préférence sous forme de solution d'éthanol. Le mélange de réaction est maintenu å chaud et sous agitation pendant 39 minutes puis filtré; le filtrat est refroidit 50C et le produit de réaction brut précipite. Ce dernier, sous forme de solution dans l'eau, est purifié par une chromatographie à travers une résine échangeur d'ion; l'élut est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est cristallisé a partir dtalcool éthy- lique. Le 5-oxo-2-pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine est ainsi obtenu avec une pureté de 99,69%, un point de fusion de 96-980C et la composition suivante: C Z 52,46; H Z 6,09; N Z 9,48. Dans le passé, le pyridoxine P.C.A. a été soumis à des tests pharmacologiques en vue de plusieurs emplois thérapeutiques possibles; ainsi on a évalué les données suivantes: DL50: par voie i.v., chez des souris: 3480 mg/kg DL50: par voie i.p., et per os, supérieure à la dose maximale administrable de 6 g/kg. Le test de mutagénese (test d'Ames) et le test de thératogénèse ne donnent pas de résultats suggérant des effets nocifs. Pour l'emploi thérapeutique prevu par la présente invention, les tests ont été réalisés sur des patients souffrant d'éthylisme aigü, en leur administrant 300 mg de substance active (PCP) par voie i.v.. Dans un but de comparaison, une dose équivalente de chlorhydrate de pyridoxine (P) (250 mg par voie i.v.) est administrée à d'autres patients, et les résultats sont rapportés dans le tableau suivant: Excitation psychomotrice P PCP malades: 17 malades: 22 Prompte n. Z n. Z amélioration lh. 2 11,8 9 40 Lente amélioration 6h. 14 92 12 54,5 Pire ou persistance 1 5,7 1 4,5 Agressivité P PCP malades: 11 malades: 17 Prompte n. Z n. Z amélioration lh. 2 18,1 10 58,1 Lente amélioration 6h. 9 81,8 7 41,1 Pire ou persistance 0 0 0 0 Dans un travail de recherche en doubie aveugle sur des malades souffrant d'intoxication alcoolique chronique, on a comparé les résultats du traitement avec le pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine (sous forme de comprimés et d'ampoules) avec ceux obtenus avec des doses équivalentes de pyridoxine administrée selon les formes pharmaceutiques correspondantes. On effectue le test sur 30 malades mâles et 30 malades femelles, également divisés par rapport aux deux préparations devant être administrées. Chez chaque malade, on évalue les paramètres hématochimiques et enzymatiques (glycémie, azotémie,uricémie, cholestérol, triglycérides, HB, He, EGT,OCT,S.G.O.T., S.G.P.T.) ainsi que les paramètres psychométriques (mémoire retardée, attention, efficacité, codification, efficacité d'effacement). La marche statistique des résultats révèle que les deux composés sont efficaces en ce qui concerne l'amélioration de la symptomatologie neuropsychique et biohumorale. Le pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine, particulièrement lorsqu'il est administré par voie parentérale, est significativement plus actif que la pyridoxine. Grâce aux expériences, on a pu démontrer , en testant des rats intoxiqués pendant une semaine avec de l'alcool à 25%, qu'il se produit une inversion du rapport ol et apoenzyme de la tryptophane-pyrrolase oxygénase (T.P.O.). Sous ces conditions le pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine est significativement plus actif que la pyridoxine quant à la stabilisation de l'apoenzyme. Les expériences avec de la pyridoxine marquée pour ce qui est de la pénétration du coenzyme au niveau cellulaire, des études sur les cinétiques et de la distribution dans les organes du composé de l'invention, donnent des résultats qui justifient l'activité thérapeutique supérieure du pyrrolidonecarboxylate de pyridoxine par rapport à la pyridoxine seule. Selon le travail de recherche du Prof. Rizza de l'Université de Catane (Italie) la pyridoxine marquée pénètre les hépatocytes dans un rapport qui augmente proportionnellement comme la quantité d'acide pyrrolidone-carboxylique (P.C.A.) ajoutée au milieu. Comme cela est mis en évidence par les expériences, la radioactivité des cellules de contrôle, contenant seulement H3-pyridoxine, est nettement supérieure, jusqu'à 8 fois, en présence de 10t M de P.C.A. Revenant aux formulations pharmaceutiques de la composition selon l'invention, nous allons donner ci-après quelques exemples dans le but dtillustrer et non de limiter l'invention. 1- Administration parentérale: ampoules de 5 ml contenant une solution à 6% de pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine dans de l'eau apyrogénique. 2- Administration orale: a) comprimés contenant: pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine 300 mg excipient q.s.p. pour 450 mg b) ampoules de 15 ml contenant: pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine 150 mg fructose 6g acide citrique 0,150 g eau complément à 15 ml c) formulation en poudre contenant pour chaque petite capsule: pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine 150 mg acide citrique 150 mg sucre complément à 5 g I1 ressort de ce qui précède que la composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous différentes formes et, en particulier, sous des formes appropriées à l'administration par voie orale ou parentérale et que l'ingrédient actif est présent dans ces compositions à des doses unitaires pouvant varier de 150 à 300 milligrammes. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique pour le traitement des états d'intoxication alcoolique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif, le 5-oxo-2-pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine répondant à la formule 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce quelle se présente sous une forme appropriée à l'administration par voie orale ou parentérale, avec des excipients connus. 3.- Composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'ingrédient actif se présente en des doses unitaires de 150 à 300 mg de pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine. 4.- Procédé de préparation du 5-oxo-2-pyrrolidone-carboxylate de pyridoxine, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir à chaud des quantités équimolaires d'acide pyroglutamique et de pyridoxine sous forme de solutions d'éthanol, à isoler le produit de réaction du mélange de réaction par filtration et à refroidir le filtrat. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la purification du produit de réaction brut s'effectue en dissolvant dans l'eau le produit de réaction brut, en réalisant une chromatographie sur une résine échangeur d'ion de la solution aqueuse, en évaporant l'éluat sous pression réduite et en recristallisant avec l'éthanol.