Brevet FR2482103A1 — publié le 19811113

La présente invention concerne la sulfone d'acide 2ss-chlorométhyl-2&alpha;-méthylpéname-3&alpha;-carboxyli- que, un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester facilement hydrolysé correspondant qui est utile coJnme inhibiteur des ss-lactamases. L'association présumée entre la résistance manifestée par les antibiotiques à cycle ss-lactame à l'égard de certaines bactéries et l'aptitude de ces bactéries à produire des ss-lactamases a conduit à une recherche intensive d'inhibiteurs de la ss-lactamase, L'acide clavulanîque est un exemple d'un tel composé actuellement étudié an détail. Un autre inhibiteur de la ss-lactamase répond sous forme acide à la formule: et fait l'objet de la demande de brevet européen 2927 publiée le 11 juillet 19790 te composé de formule: est décrit dans les brevets des Etats-Unis diAmérique n 4.036.847, 4.009.159, 3.993.646, 3.989.685 et 3.954.732. te brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.155.912 décrit des dérivés d'acide 2-pénème-3-carboxylique de la formule: de même que les esters et les sels, à propos desquels on peut se référer également à Farmdoc Abstracts 82090A, 1033GB et 44337B. te composé (portant le n CP-45899) de formule: est un inhibiteur de ss-lactamase à action irréversible ayant une excellente stabilité en solution. I1 a une activité antibactérienne faible et potentialise les activités in vitro et in vivo de l'ampicilline à l'égard des souches produisant de la ss-lactamase [A. R. English et ai., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14, 414-419 (1978); Aswapokee et al., J. Antibiotics 31(12), 1238-1244 (Dec. 1978) et Derwent's Farmdoc -4bstracts 89627 et 7386GB]. I1 a été indiqué par B. Baltzer et al.,"Mutual Pro-Drugs of ss-Lactam Antibiotics and ss-Lactamase Inhibitors", J. Antibiotics, 33(10), 1183-1192 (1980) que le principe de combiner un antibiotique à cycle de ss-lac- tame avec un inhibiteur de ss-lactamase dans une molécule unique fonctionnant comme précurseur de médicament pour les deux constituants actifs est illustré par les esters combinés 3 et 4 dans lesquels l'ampicilline et le mécil linamé, respectivement, sont combinés avec la sulfone d'acide pénicillanique qui est un inhibiteur de ss-lacta- mase. I1 est démontré que chez l'homme ces esters sont absorbés de manière excellente dans le tractus gastro intestinal et hydrolysés après absorption avec libération simultanée des principes actifs. En conséquence, on atteint des taux sanguins et tissulaires élevés en antibiotique et en inhibiteur de B-lactamase qui présentent un rapport équilibré. lies avantages offerts par les"précurseurs de médicaments mutuels"sur les combinaisons simples sont envisages. tes esters 3 et 4 mentionnés sont ceux répondant aux formules: Tl est indiqué dans le document GB 2044255 publié le 15 octobre 1980 que l'invention décrite concerne des composés jusqu'à présent inconnus de formule générale: où R1 représente un radical phényle, 4-hydroxyphényleX 1,4-cyclohexadiényle ou 3-thiényle; R2 représente un radical amino primaire ou carboxyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle et A représente un radical d'un inhibiteur de ss-lactamase contenant un cycle de B-lactame, outre un radical carboxyle, A étant uni par l'intermédiaire du radical carboxyle. Ces nouveaux composés sont utiles pour le traitement des infections bactériennes et sont, en particulier, hautement actifs contre les-bactéries produisant de la B-lactamase. On peut se référer à ce propos également à Farmdoc Abstracts 60773C et 60776C. L'invention a donc pour objet l'acide de formule: ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide ou un ester facilement hydrolysé de l'acide. tes sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés ci-dessus comprennent les sels métalliques non toxiques, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium, le sel d'ammonium et les sels d'ammonium substitué, comme les sels d'amines non toxiques telles que les trialkylamines (par exemple la triéthylamine), la procalne, la dibenzylamine, la N-ben zyl-ss-phénéthylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la déhydroabiétylamine, la N,N'- bis (déhydroabiéthyl) éthylènediamine, les N-alkyl(inférieur)pipéridines (par exemple la N-éthylpipéridine) et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels pharmaceutiquement acceptables de pénicillines et céphalosporines. tes sels spécialement préférés sont les sels de métaux alcalins, c'est-à-dire les sels de sodium et de potassium, outre le sel d'ammonium. Aux fins de l'invention, par "esters physio logiquement hydrolysés", il convient d'entendre les esters pharmaceutiquement acceptables dont on sait qu'ils s'hydrolysent en acides libres in vivo. Des exemples d'esters physiologiquement hydrolysés appropriés sont les esters comprenant un radical phénacyle, acé- toxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, &alpha;-acétoxyéthyle, &alpha;- acétoxybenzyle, &alpha;-pivaloyloxyéthyle, phtalidyl(3-phtali dyle), indanyl(5-indanyle), méthoxyméthyle, benzoyloxyméthyle, &alpha;;-éthylbutyryloxyméthyle, propionyloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, 6-[(R)-2-amino- 2-phénylacétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicy- clo[3.2.03heptane-2-carbonyloxyméthyle et 6-[(R)-2-ami no-2-p-hydryoxyphénylacétamido]-5X3-diméthyl-7-oZo-4- thia-l-azabicyclo53.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyleO tes esters préférés sont les esters comprenant un radical acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, phtalidyle, 5-indanyle, , 6-[ (R)-2-amino-2-phénylacétami- do]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle et 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle. L'invention a également pour objet le procédé pour produire l'acide recherché de formule: ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, suivant lequel, à des stades successifs, a) on soumet à l'hydrogénation catalytique, par exemple au moyen d'un métal précieux catalytique tel que le palladium, un ester de formule: où R1 représente un radical benzyle ou benzyle substitué; b) on soumet le produit hydrogéné à l'oxydation pour former l'acide recherché ou son sel, puis, si la chose est désirée, c) on estérifie l'acide ou le sel pour produire un ester facilement hydrolysé de l'acide. L'invention a en outre pour objet le procédé pour produire l'acide recherché de formule: ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, suivant lequel, à des stades successifs, a) on oxyde, par exemple au moyen de KMnO4, de H202 ou d'un peroxyde analogue ou bien d'un peracide, un ester de formule: pour former un sulfoxyde d'ester de formule: puis b) on fait réagir ce sulfoxyde d'ester avec un métal dans un acide, tel que le zinc dans l'acide acétique glacial, pour produire l'acide désiré ou le sel, puis, si la chose est désirée, c) on estérifie l'acide ou son sel pour produire un ester facilement hydrolysé de l'acide De nombreux oxydants connus pour 1oxydation des sulfures en sulfones conviennent.Néanmoins, des réactifs particulièrement appropriés sont les permanganates de métaux alcalins, comme le permanganate de po tassium, et les peracides organiques, comme l'acide 3 chloroperbenzoque. Des radicaux protecteurs R particulièrement utiles sont le radical benyle et les radicaux benzyle substitués et spécialement le radical 4-nitrobenzyle. tes radicaux benzyle et benzyle substitués peuvent etre éliminés commodement par hydrogénation catalytique Dans ce cas, une solution du composé de formule A, où R1 représente un radical benzyle ou benzyle substitué, dans un solvant inerte est agitée en atmosphère dshy- drogène ou avec de l'hydrogène en mélange avec un diluant inerte tel que l'azote ou l'argon, en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur dlhydrogé- nation.Des solvants convenant pour une telle hydrogénation sont les alcanols inférieurs, comme le méthanol, les éthers, comme le tétrahydrofuranne et le dioxane; les esters de bas poids moléculaire, comme l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle, l'eau et les mélanges de ces divers solvants. Toutefois, il est habituel de choisir des conditions dans lesquelles le composé de départ est soluble. B'hydrogénation est exécutée d'habitude à une température d'environ 0 à 600C sous une pression d'environ 101 à 10100 kPa.Les catalyseurs utilisés pour cette hydrogénation sont du genre connu pour une telle transformation, des exemples typiques étant les métaux nobles, comme le nickel, le palladium, le platine et le rhodium. -te catalyseur est habituelliement pris en quantité d'environ 0,01 à 2,5% en poids et de préférence d'environ 0,1 à 1,0% en poids, sur la base du composé de formule A. I1 est souvent avantageux de déposer le catalyseur sur un support inerte et un catalyseur particulièrement commode est le palladium déposé sur un support inerte tel que le carbone. De plus, il est habituel de tamponner le mélange de réaction pour travailler à un pH d'environ 4 à 9 et, de préférence, de 6 à 8. lies tampons au borate et phosphate sont d'usage courant. La réaction se fait normalement en environ 1 heure. L'invention a en outre pour objet les esters de formule: où R représente: où Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle, méthyle ou méthoxy, et de préférence l'ester de formule: et l'-ester de formule; de même que le procédé pour produire un tel ester, suivant lequel on fait réagir unacide avec une solution d'un composé de formule: où R représente: où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle, méthyle ou méthoxy; R1 représente un radical alkyle, aralkyle ou- aryle;R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle et R3 représente un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aral-coxy, aryloxy ou -NR R5, 4 où R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle ou bien, pris ensemble avec l'atome d'azote, représentent un radical pipéridino ou morpholino, laquelle réaction au moyen de l'acide est exe'eute'e, de préférence, dans un solvant organique tel que l'acétone ou le chloroforme ou en une solution aqueuse o;Li partiellement aqueuse et de préférence à un pH de 1 à 5 à la température ambiante. Il est en outre préféré que dans la formule du radical protégeant la fonction amino, R1 représente un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical méthoxy, éthoxy ou méthyle, ce qui nécessite d'utiliser de l'acétoacétate de méthyle, de l'acétoacétate d'éthyle ou de l'acétylacétone Pour l'élimination du radical protecteur de la fonction a-amino, il est préférable d'utiliser un acide minéral fort, comme l'acide chlorhydrique, ou bien l'acide formique L'invention a en outre pour objet à titre de nouvel intermédiaire un ester de formule:: où R représente un radical benzyle ou benzyle substituéet de préférence p-nitrobenzyle, de même que le procédé pour préparer cet ester, suivant lequel on chauffe, de préférence au reflux, un composé de formule: où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué et de préférence p-nitrobenzyle, dans un solvant organique anhydre inerte, de préférence le dioxanne, en présence d'une quantité importante et de préférence équimolaire d'une amine tertiaire faible, de préférence la quinoléine, et d'un chlorure d'acide, de préférence le chlorure de benzoyle,jusqu'à achèvement sensible de la réaction. L'invention a de plus pour objet à titre de nouvel intermédiaire un ester de formule: où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué et de préférence p-nitrobenzyle, de même que le procédé pour préparer cet ester, suivant lequel on oxyde une solution, dans un solvant inerte, de préférence le chlorure de méthylène, d'un composé de formule: où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué et de préférence p-nitrobenzyle, à peu près à la température ambiante, au moyen d'un peracide, de préférence 1 'acide m-chloroperoxybenzoîque. li'invention a aussi pour objet à titre de nouvel intermédiaire l'ester de formule: de même que le procédé pour le préparer, suivant lequel on oxyde une solution dans un solvant inerte, de préférence le chlorure de méthylène, dlun composé de formule: à peu près à la température ambiante au moyen d'un oxydant tel que le permanganate de potassium, le peroxyde d'hydrogène ou un peroxyde analogue ou de préférence un peracide, avantageusement l'acide m-chloroperoxybenzoï- que. te "Skellysolve B" est une fraction d'éther de pétrole bouillant de 60 à 680C et consistant essentiellement en n-hexane,vendue par la Société Skelly Oil Co. tes exemples ci-apres illustrent la préparation de composés représentatifs faisant l'objet de l'invention sans limiter cette dernière. EXEMPLE 1. Préparation de la sulfone de 2ss-chlorométhzl-2a-méthyl- péname-3&alpha;-carboxylate de potassium (BL-P2013) (BL-P2013) S-sulfoxvde d'acide Ga-bromopénicillanique ( 1. On dissout 30 g (37,5 mmoles) du sel de N,N'dibenzyléthylènediamine d1 acide Ga-bromopénicillanique [G. Cignarella et al., J. Org. Chem. 27, 2668 (1962) et E. Evrard, Nature 201, 1124 (1964)] dans 330 ml de chlorure de méthylène. On agite et on refroidit à 0 C. 2. On ajoute dans 13 ml (156 mmoles) d'acide chlorhydrique concentré à la solution de chlorure de méthylène. La précipitation du chlorhydrate de dibenzyléthylènediamine se fait en 1 minute. On agite la suspension à 0-50C pendant 10 minutes. 3. On sépare le chlorhydrate d'amine précipité par filtration sur un filtre prégarni de terre de dia tomées (de marque "Dicalite"). On lave le gâteau de filtration avec 150 ml de chlorure de méthylène. I1 faut achever la filtration aussi rapidement que possible. Il faut éviter de conserver longtemps la solution acide dans le chlorure de méthylène. Quelques difficultés de filtration peuvent résulter de la finesse du précipité, Un auxiliaire de filtration ajouté à la suspension peut se révéler utile. 4. On mélange les filtrats de chlorure de méthylène et on les lave avec 60 ml d'eau froide. On agite pendant 5 minutes et on rejette la phase aqueuse Le pH de l'eau de lavage est de 2,0 à 2,3. 5. On concentre la solution d'acide Ga-bromopénicillanique dans le chlorure de méthylène sous pression réduite jusqu'à un volume de 65 à 80 ml. On refroidit la solution jusqu a 5 C sous agitation 6. Sous vive agitation, on ajoute prudemment 13 ml (86,9 mmoles) d'acide peracétique à 40% en 30 minutes. La réaction est exothermique. Par refroidissement au bain de glace, on maintien la température entre 15 et 180 C. Le sulfoxyde commence à cristalliser après addition de 10 ml d'acide peracétique. On agite et on refroidit la suspension à O-5 C pendant 2 heures. 7. On filtre la suspension et on lave le gâteau blanc neige dans l'ordre suivant: 10 ml d'eau à 5 C9 10 ml de chlorure de méthylène à 0-5 C, enfin 15 ml d'heptane. 8. On sèche le gateau de filtration à 45 C à l'étuve à air jusqu'à poids constant, une durée de 6 à 10 heures devant etre suffisante. Un chauffage plus long peut faire apparaître un reflet rose0 Le poids du composé 1 est de 16,26 g,soit un rendement de 73,24% 9. On peut observer l'état du mélange de réac- tion et du produit final par chromatographie en couche mince dans les systèmes 15 toluène/4 acétone/l acide acétique ou bien 8 acétone/8 méthanol/3 toluène/l acide acétique. On analyse le produit final par spec troscopie de résonance magnétique nucléaire et spectroscopie infrarouge. S-sulfoxyde de 6&alpha;-bromopénicillinate de p-nitrobenzyle (2) On ajoute 7,-5 g (41 mmoles) de 2-éthylhexanoate de potassium à une solution de 12 g (40 mmoles) de S-sulfoxyde d'acide Ga-bromopénicillanique dans 100 ml d'acétone. On recueille le sel par filtration, on le lave à l'acétone froide et on le sèche à l'air pour en obtenir une quantité totale de 10 g. On dissout le sel de potassium cristallin dans 75 ml de dimé- thylacétamide et on ajoute 7,8 g (0,04 mole) de bromure de p-nitrobenzyle à la solution. On agite la solution à 230C pendant 24 heures. On dilue le mélange avec 500 ml d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle.On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle 4 fois à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant à 350C .(2000 Pa) pour obtenir une huile qui cristallise On disperse les cristaux jau nâtres clairs du composé 2 dans de l'éther, puis on les recueille par filtration pour en obtenir une quantité de 9 g (70%) P.F. 124-125 C avec décomposition. Analyse pour C15H15BrN2O6S Calculé : C, 41,98; H, 3,05; N, 6,52 % Trouvé : C, 42,00; H, 3,48; N, 6,98 % Spectre infrarouge (KBr): 1800(P), 1740(F), 1610(f), 1520(B), 1450(m), 1350(F), 1060(m), 740(m) cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire H (60 miz, DMSO): 6 1,22 (s,3H), 1,6 (s,3H), 4,67 (s,lH), 5,2 (d,J# 1-5 Hz,1H), 5,45 (s,2H), 5,68 (d,J#1-5 Hz,1H), 7,5-8,5 (m,4H). 2ss-Chlorométhyl-2&alpha;-méthyl-6-bromopéname-3&alpha;-carboxylate de p-nitrobenzyle (3) On chauffe au reflux en atmosphère d'azote pendant 4 heures une solution de 5 g (12 mmoles) de S-sulfoxyde de 6&alpha;-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle (2) dans 120 ml de dioxane anhydre en presence de 1,5 g (12 mmoles) de quinoléine et de 1,6 g (12 mmoles) de chlorure de benzoyle. On dilue la solution avec 600 ml d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, une solution de 5% d'acide phosphorique et enfin de l'eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à 35 C (2000 Pa) en une huile.L'huile cristallise et on recueille les cristaux qu'on lave à l'éther et finalement au toluène froid, pour obtenir 3,5 g (65%) du composé 3 fondant à 130-135 C avec décomposition. Analyse pour C15H15ClBrN2O5S Calculé : C, 40,06; H, 3,14; N, 6,23 % Trouvé : C, 40,19; H, 3,12; N, 6,75 % Spectre infrarouge (KBr): 1792(P), 1740(F), 1610(f), 1520(F), 1353(P), 1280(m), 1025(f), 990(f)9 750(f)cm 1, Spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz, DMSO) 8 1,45 (s,3H), 3,5-4,3 (m,2H), 5,05 s,1H), 5,42 (s,2H), 5,5 (d,J#1,5 Hz,1H), 5,62 (D,J#1,5 Hz,1H), 7,58,5 (m,4H). Sulfoxyde de 2ss-chlorométhyl-2^-méthylpéname-6^-carboxylate de p-nitrobenzyle (4) On agite une solution de 1 g (2,2 mmoles) de 3ss-chlorométhyl-2a-méthyl-6a-bromopéname-3a-carboxylate de p-nitrobenzyle (3) dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 473 mg (2,2 mmoles) d'acide m-chloroperoxybenzoïque. On agite la solution pendant 3 heures à 23 C. On évapore le chlorure de méthylène jusqu'à 20 ml à 2000 Ps à 33 C et on dilue la solution concentrée avec 50 ml d'heptane ("Skellysolve B"). On décante le solvant et on disperse le résidu dans de l'é- ther pour faire cristalliser rapidement le composé (4) fondant à 1.36-137 C avec décomposition et obtenu en quantité de 250 mg (rendement de 24%). Analyse pour C15H14BrClN2O6S Calculé : C, 38,68; H, 3,02; N, 6,02% Trouvé : C, 39,14; H, 3,13; N, 5,96% Spectre infrarouge (KBr): 1800(F), 1760(F), 1520(F), 1350(P), 1200(P), 1050(m), 830(f), 740(f) cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire H (60 MHz, DMSO): 81,32 (s,3H), 3,8-4,5 (m,2H), 4,97 (s,lH), 5,25 d,J#1,5 Hz,1H), 5,45 (s,2H), 5,6 (d,J#1,5 Hz,1H), 7,8-8,5 (m,4H). Sulfone de 2ss-chlorométhyl-2^-méthylpéname-3^-carboxy late'de potassium (5) (BL-P2013) On ajoute une suspension de 4 g de 30% de palladium sur de la terre de diatomées ("Celite") et 2,8 g de bicarbonate de sodium dans 150 mi d'eau à une solution de 7 g (15 mmoles) de sulfoxyde de 2ss-chloro- méthyl-2^-méthyl-6^-bromopéname-3^-carboxylate de p-nitrobenzyle (4) dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On hydrogène le mélange pendant 3 heures sous 345 kPa. On sépare le catalyseur par filtration et on recueille la couche aqueuse à laquelle on ajoute 1,5 g de permanganate de potassium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant 1 heure et on y ajoute 250 mg de bisulfite de sodium. On filtre le mélange et on ajuste le filtrat à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On lyophilise la solution pour obtenir une poudre amorphe blanche. On extrait le solide à l'acétate d'éthyle, on évapore l'extrait jusqu 20 ml et on dilue le résidu avec 100 ml d'heptane ("Skellysolve B"). On recueille de la sulfone d'acide 2ss-chlorométhyl-2^-mé- thylpéname-3a-carboxylique solide hygroscopique blanche. On dissout l'acide dans de l'acétone et on y ajoute du 2-éthylhexanoate de potassium solide. On obtient un précipité d'un sel cristallin blanc qu'on recueille par filtration pour obtenir 170 mg du composé 5 fondant au-delà de 1400C avec décomposition. Analyse pour C8H7ClKNO5S.2H2O Calculé : C, 28,27; H, 3,24; N, 4,12% Trouvé : C, 28,27; H, 3,69; N, 3,84% Spectre infrarouge (KBr): 1790(F), 1770(m), 1620(F), 1460(m), 1370(F), 1310(F), 1200(F), 1140(F), 955(m), 740(m) cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire H(100MHz,D2O): @ 1,68 (s,3H), 3,2-3.9 (m,J#2 Hz, J#4 Hz, J#6 Hz,2H), 4,0-4,4 (m,2H), 4,3 (s,lH), 5,02 (d d,J#4 Hz), J#2 Hz,1H) exemple 2. Sulfone de 2 P-chlorométhyl-2a-méthyîp éname-3^-carboxy- late de pivaloyloxyméthyle On mélange de la sulfone d'acide 2ss-chloromé- thyl-2^-méthylpéname-3^-carboxylique dans du diméthylsulfoxyde avec 1 équivalent de triéthylamine et on agite le tout pour la dissolution. On ajoute ensuite 1 équivalent de pivalate de bromométhyle dans du diméthylformamide. On agite le mélange résultant à la température ambiante.On clarifie ensuite le mélange par filtration et on verse le filtrat dans de l'eau glacée. On recueille par filtration le solide précipite qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir l'ester recherché On prépare les esters à radical acétoxymé- thyle, méthoxyméthyle, acétonyle et phénacyle du même acide en remplaçant, dans le procédé ci-dessus, le pivalate de bromométhyle par une quantité équimolaire d'a- cétate de chlorométhyle, d'éther chlorométhyli- que, de chloroacétone et debromure de phénacyle, respectivement. EXEMPLE 3. Sulfone de 2ss-chlorométhyl-2&alpha;-méthylpéname-3^alpha;-carboxy- late de pivaloyloxyméthyle BL-P2024 (BL-P2024) On ajoute 4 ml d'une solution aqueuse à 10% d'iodure de sodium à une suspension agitée de 14,6 g (48,7 mmoles) de BL-P2013 (2) dans 200 ml d'acétone et on porte le mélange au reflux au bain de vapeur. On ajoute à la suspension bouillant au reflux 14,8 ml (0,1 mole) de pivalate de chiorométhyle redistillé (P.Eb. 340C à 933 Pa) en une fois. On agite le mélange au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit à la température ambiante (22 C).On recueille par filtration les solides cristallins qu'on lave 3 fois avec 30 ml d'acétone, après quoi on combine les filtrats et on les évapore sous vide au-dessous de 22 C en une huile. On reprend alors l'huile en 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution 1 fois avec 200 ml d'eau et 1 fois avec du sulfate de sodium saturé, tandis qu'on l'agite avec 2 g de charbon décoloré,sous refroidissement au bain de glace. Après 20 minutes, on filtre le mélange sur de la terre de diatomées, (Dicalite) par dépression, après quoi on lave la Dicalite 4 fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine les filtrats et on les concentre à 220C sous vide en une huile. On concentre l'huile davantage à environ 220C au-dessous de 133 Ps pour éliminer la majeure partie du pivalate de chlorométhyle résiduel.On triture l'huile restante alors 2 fois dans 50 ml de n-pentane et on la laisse reposer pendant le week-end en chambre froide (environ 10 C) sous une couche de n-pentane. On concasse alors la masse solide cristalline résultante en une poudre solide sous 40 ml d'un mélange 4:1 d'éther et de n-pentane. On recueille le produit par filtration, on le lave avec un mélange 1:1 éther-pentane, puis avec du pentane, après quoi on le sèche à l'air. Après séchage sous vide pendant 4 heures en présence de P205, on obtient 13,37 g de sulfone de 2ss-chlorométhyl-2^-méthylpéname-3^-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (rendement d'environ 75%) fondant à 93-95 C. Analyse pour C14H20C1N075 Calculé : C, 44,03; H, 5,27; N, 3,67% Trouvé : C, 44,11; H, 5,08; N, 3,85% EXEMPLE 4. Recristallisation de la sulfone du 2ss-chlorométhyl-2^- méthlpen'ame-3-carboxylate de potassium (BL-P2013) On ajoute de l'eau, à raison de 1 ml à la fois, sous agitation à un mélange de 20 ml de n-butanol et 1 g de composé BL-P2013 (5) dans une ampoule à décantation jusqu'à formation d'une solution jaune pâle. On filtre la solution limpide sur du papier filtre plissé, puis on lave l'ampoule et le papier filtre avec environ 10 mi d'un mélange 9:1 de n-butanol et d'eau, après quoi on combine les filtrats et on les dilue avec encore 20 ml de n-butanol. On introduit la solution résultante dans le ballon à fond rond d'un éva- porateur rotatif et on l'évapore sous pression réduite à peu près jusqu'à la moitié du volume initial. On recueille par filtration les cristaux blanc neige du produit qu'on lave 6 fois avec 10 ml d'acétone et qu'on sèche à l'air. On en obtient ainsi 810 mg. Après 6 heures de séchage sous vide sur du P205 au-dessous de 133 Pa, on obtient 800 mg (rendement de 80%) du composé fondant à 2150C avec décomposition. Analyse pour C8H9ClNO5SK.1H2O Calculé : C, 29,67; H, 3,39; N, 4,63; C1, 10,94; K.F.H20, 5,56 % Trouve : C, 29,23; H, 3,38; N, 4,49; C1, 10,74 K.F.H20, 5,74 % Cette technique de recristallisation donne un monohydrate cristallin qui est différent du composé de départ, lequel est essentiellement anhydre. EXEMPLE 5.- Voir Chemical Abstracts 2, 2427 et 22, 3828; outre GB 299064. 9 (brevet E.U.A 3.316.247) a) On ajoute goutte à goutte une solution de chlorosulfate de chlorométhyle (0,115 mmole) dans 40 ml de dichlorométhane, en maintenant la température de réaction sous 300C, à une solution du composé 5 (0,1 mole) et de bicarbonate de potassium (0,3 mole) dans 200 ml d'un mélange 1:1 de dichlorométhane et d'eau contenant de l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (0,01 mole). Au terme de l'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (50 ml). On combine les phases organiques et on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous vide pour obtenir un résidu qu'on dissout dans 150 ml d'éther. Après addition de terre de diatomées, on sépare les insolubles par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir le composé 7. b) On ajoute 1,6 g de sulfate de bis-chlorométhyle à une suspension du composé 5 (1,5 g) dans du diméthylformamide (12 ml) et on agite le mélange pendant 45 minutes à la température ambiante. Après dilution à l'acétate d'éthyle (50 ml),on lave le mélange à l'eauspuisaUbicarbonate de sodium aqueux, après quoi ôn le sèche et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé 7 sous la forme d'une huile. c) On ajoute 7 mmoles de triéthylamine et 30 mmoles du chloroiodométhane à une solution de 5 mmoles du composté 2 dans 7,5 ml de diméthylformamide, puis on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. Après dilution avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange 3 fois avec 10 ml d'eau, puis avec 5 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, après quoi on sèche le mélange et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé 7 sous la forme d'une huile. d) On ajoute 1,5 mole de chloroiodométhane à un mélange de 0,15 mole du composé 2, de 0,15 mole de nitrate d'argent et de 7,5 g d'oxyde d'argent dans 750 ml d'acétonitrile. Après 48 heures d'agitation à la température ambiante, on sépare par filtration les sels d'argent et on évapore le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec du chlorure de sodium aqueux saturé, on la filtre, on la sèche et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé 7. On purifie le composé 7 et d'autres composés intermédiaires, de même que les produits finals de l'invention, si la chose est désirée, par chromatographie sur colonne de "Sephadex" LH20 en utilisant un me- lange chloroforme:hexane 65:35 comme éluant, par exemple, ou par Chromatographie sur colonne de gel de silice, par exemple MallSnckroit CC-7, en utilisant des mélanges hexane-acétate d'éthyle 3:2, acétate d'éthyleéther de pétrole 8:2, 7:3, 1:9 ou 15:85, acétate d'éthyle-n-hexane 4:6 ou 3:1, hexane-acétate d'éthyle 3:1, 1:1 ou 1:4 ou cyclohexane-acétate d'éthyle 1:1. La chromatographie en couehe mince est utile aussi. lie "Sephadex" est de l'épichlorhydrine, du chlorhydrate de chlorure d'éther 2-(diéthylamino)ethy1-2- [[2-(diéthylamino)-éthyl]diéthylammonio]éthylique de dextrane réticulé (Merck Index, neuvième édition, n 7337). On agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 0,2 mole du composé 7 et de 0,3 mole d'iodure de sodium dans 150 ml d'acétone On refroidit la suspension résultante à environ OOC et on l'ajuste à peu près à pH 7,2 par addition, sous agitation, de bicarbonate de sodium aqueux saturé. Après décoloration par addition ménagée de thiosulfate de sodium aqueux 0,5 M, on ajoute 150 ml d'eau goutte à goutte au mélange agité pour faire précipiter le composé 8 solide qu'on recueille par filtration, puis qu'on lave avec un mélange acétone-eau 1:1 (2 x 20 ml), de l'isopropanol (2 x 20 ml) et de l'éther (2 x 20 ml), puis qu'on sèche. On convertit de l'ampicilline en le composé 9 au moyen d'acétoacétate de méthyle, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d"Amérique n 3.316.247. On ajoute alors à5 C 0,5 mole du composé 8 à une solution agitée de 0,57 mole du composé 9 dans 1 litre de diméthylformamide.Après 15 minutes d'agitation à 5 C, on verse le mélange de réaction dans un mélange glacé et agité de 4 litres d'acétate d'éthyle et de 2 litres de chlorure de calcium aqueux saturé On sépare la phase organique, on la lave avec du chlorure de calcium aqueux saturé (2 x 500 ml), on la filtre et on lvéva- pore jusqu a environ 1 litre sous vide pour obtenir une solution concentrée du composé 10 On ajoute 500 ml d'eau et 500 ml de n-butanol à ce concentré, puiS9 gout- te à goutte, de l'acide chlorhydrique 4 g sous agitation jusqu'à élimination du radical protégeant la fonction amino, de manière à obtenir une solution du composé 11 Au terme de l'addition d'acide, on ajoute 1 litre d'éther et 500 ml d'eau au mélange agité, après quoi on sépare la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 800 ml d'eau On combine les extraits aqueux et on les lave avec 1 litre d'éther, puis on y ajoute 640 g de chlorure de sodium et 2 litres de dichlorométhane, après quoi on agite le mélange pendant 15 minutes On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 1 litre de dichlorométhane, après quoi on combine les extraits organiques et on les seche sur du sulfate de magnésium, puis on les évapore jusqu'à environ 600 ml sous pression réduite pour obtenir une solution concentrée du composé il Par addition de 200 ml de 2-butanone au concentré, puis refroidissement, on fait précipiter à l'état solide la sulfone de 2ss-chlorométhyl-2é-méthylpéname-3^-carboxylate de 6-[(R)-2-amino-2-phénylacétamido]-3,3-diméthyl7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle (11) qu'on recueille par filtration EXEMPLE 6. Sulfone du 2ss-chlorométhyl-2^-méthylpéname-3^-carboxylate de 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido]-3,3diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabiyclo[3.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle de for-mule: On obtient ce composé en remplaçant l'ampicilline utilisée dans l'exemple 5 par de l'amoxicilline. EXEMPLE 7. + N-Bromosuceinimide a-azo-isobutsronitrile Comme indique dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.860.579, on chauffe au reflux pendant 4,5 heures 50 g (0,375 mole) de phtalide recristallisé et 0,375 mole de N-bromosuccinimide recristallisé en présence d'environ 100 mg d'a-azobutyronitrile dans 1 litre de tétrachlorure de carbone. On refroidit le mélange à environ l50C et on le filtre pour en séparer le succinimide qu'on lave à son tour avec 100 ml de tétrachlorure de carbone qu'on separe par filtration.On mélange les solutions dans le tétrachlorure de carbone et les concentre sous vide jusqu'à environ 150 ml pour obtenir le 3-bromophtalide solide qu'on recueille par filtration, qu'on lave avec environ 50 ml de tétrachlorure de carbone et qu'on sèche à l'air pour obtenir 54 g du composé dont le poids se ramène à 50 g après recristallisation dans le cyclohexane bouillant, le point de fusion étant de 84860C On ajoute 1,7 g (8 mmoles) de 3-bromophtalide (12) à une solution partielle et suspension partielle agitée du composé 2 (BL-P2013; 2,3 g, 7,6 moles) dans 20 ml de diméthylformamide (séché pendant 3 semaines sur du tamis moléculaire 3A) et on agite le mélange pendant 4 heures à 220C. On verse le mélange résultant dans un mélange de 200 ml d'eau glacée et de 200 ml d'acétate d'éthyle glacé (en rinçant le ballon avec un peu d'acétate d'éthyle), puis on agite le mélange. On sépare alors la phase organique et on la lave 7 fois avec 100 ml d'eau glacée.On lave la phase organique à nouveau avec du sulfate de sodium aqueux saturé, puis on la sèche à froid sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à siccité sous vide, pour obtenir, comme résidu, une huile qu'on triture 2 fois dans 25 ml de cyclohexane, 2 fois dans 25 ml de "Skellysolve B" (P.Eb. 60-680C, essentiellement du n-hexane) et 4 fois dans 25 ml de n-hexane, pour obtenir 2,5 g du composé 1l sous la forme d'un solide presque blanc après séchage à l'air. On sèche ensuite le produit sur P205 sous une pression inférieure à 133 Ps pour obtenir 2,5 g du composé 13 fondant à 1040C avec décomposition. La pureté estimée est de 85-95%. Analyse pour C16H14ClNO7S Calculé : C, 50,61; H, 3,79; N, 3,77; Cl, 9,53 % Trouvé : C, 52,59; H, 4,67; N, 3,21; C1, 7,73;% K.F.H0, 0,27 EXEMPEE 8. Sulfone de 2ss-chlorométhyl-2^-méthylpéname-3^-carboxylate de pivaloyloxyméthyle On incorpore par agitation un mélange de 1 g (3,1 mmoles) de sulfone de 2ss-chlorométhyl-2a-méthylpé- namène-3a-carboxylate de potassium hydraté et de 1 g de tamis moléculaire 3A à 15 ml de diméthylacétamide pendant 2 heures à 23 C. On ajoute à ce mélange 470 mg (3,1 mmoles)de chlorure de pivaloyloxyméthyle et on poursuit l'agitation pendant 18 heures.On sé pare le tamis moléculaire et on dilue le filtrat avec 100 ml d'eau, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle On lave extrait dans l'acétate méthyle 9 fois à l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On chasse le solvant à 300C (2000 Pa ) pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur de la silice Silicar CC-7 (chlorure de méthylène 8, acétate d'éthyle 2) donnant une tache dont le Rf est de 0,50 On cristallise le résidu dans de heptane ("Skelly- solve B") pour obtenir 100 mg de sulfone de 2ss-chloro- méthyl-2^-méthylpéname-3^-arboxylate de pivaloyloxyméthyle fondant à 94-95 C. Analyse Calculé : C, 44,03; H, 5,27; N, 3,67% Trouvé : C, 44,20; H, 5,24; N, 3,63% Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le specspectre infrarouge sont compatibles avec la structure EXEMPLE 9. Sulfone de 2ss-chlorométhyl-2^-méthylpéname-3^-carboxylate de sodium On ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N à une solution agitée de 500 mg de BL-P2013 (sel de potassium) dans 5 ml d'eau et 10 ml d'acétate méthyle jus qu a ce que le pH soit de 1 (on effectue l'opération sous vive agitation au bain de glace) On sature ensuite le mélange de sulfate de sodium, on sépare la couche aqueuse et on sèche la phase organique briève ment dans de la glace sur du sulfate de sodium, après quoi on la recueille par filtration et on y ajoute goutte à goutte du 2-éthylhexanoale de sodium à 50% dans le n-butanol anhydre jusqu'à neutralité du papier pH humide. Le produit ne cristallise pas lors du grattage de la paroi du récipient et on concentre ensuite le mélange sous vide en une huile qu'on dissout dans 5 ml d'acétone, le grattage des parois n'induit pas de cristallisation et un apport d'éther jusqu'au point de trouble n'induit pas non plus la cristallisation. On concentre le mélange sous vide à l'évaporateur rotatif pour obtenir une huile qu'on dissout dans de l'acé- tate d'éthyle et à laquelle on ajoute une goutte d'eau sans que le grattage fasse apparaître des cristaux. On concentre le mélange sous vide et on triture le résidu avec 5 ml de n-butanol pour obtenir 200 mg d'une poudre blanche amorphe quZon lave à l'éther, qu'on sèche à l'air et qu'on sèche sous vide sous P2O5 pendant 24 heures. On obtient finalement 180 mg de sulfone de 2ss-chlorométhyl-2^-méthylpéname-3^-carboxylate de sodium dont le point de décomposition mal défini est supérieur à 100 C. Analyse pour C8H9ClNO5SNa Calculé : C, 33,10; X, 3,13; N, 4,89 % Trouvé : C, 33,20; H, 3,69; X, 4,44; H20 suivant K.F., 4,04% EXEMPLE 10. Sulfone du 2ss-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de potassium (BL-P2013) On ajoute 130 g (1,25 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium et 200 g de palladium à 10% sur sulfate de baryum à 10 litres d'eau et on dissout 272 g (0,565 mole) de sulfone du 6a-bromo-23-chlorométhyl-2- méthylpename-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 5 litres d'acétate d'éthyle. On mélange le tout et on effectue l'hydrogénation à 400C sous une pression de 101 kPs. Après 5 heures, l'absorption d'hydrogène devient très lente et on ajoute 200 g de palladium à 10% sur sulfate de baryum, après quoi on ppursuit l'hydrogénation jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène devienne imperceptible. On filtre la suspension sur de la terre de diatomées ("Celite"), on lave le gâteau de filtration à l'eau et on lave phase aqueuse avec 3 litres d"acé- tate d'éthyle. On ajoute 3 litres d'acétate d'éthyle à la solution aqueuse et on amène le pH du mélange à 1,5 au moyen de 150 ml d'acide chlorhydrique 12 N à 10 OC. On sépare la phase organique et on sature la solut ion aqueuse au moyen de sulfate de sodium décahydraté, après quoi on exécute l'extraction 2 fois avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On combine les extraits et on les sèche sur du sulfate de magnésium.On sépare l'agent desséchant et on ajoute 260 ml de 2-éthylhexanoate de potassium 2N dans le butanol à O0C Après 2 heures d'agitation à O0C, on recueille et on sèche sous vide à la température ambiante la sulfone de 2ss-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de potassium (BL-P2013). On obtient ainsi 134,8 g (rendement d'environ 70%) de ce composé. EXMEPLE 11. Sulfoxyde de Ga-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle On ajoute '14 g (0,148 mole) de sulfoxyde d'acide Ga-bromopénicillanique, puis 20,5 ml (0,148 mole) de triéthylamine et 38,2 g (0,177 mole) de bromure de p-nitrobenzyle à 200 ml de N ,N-dlméthylacétamide On agite le mélange à 220C pendant 20 heures. On verse le mélange de réaction dans 1 litre d'eau qu'on extrait 3 fois avec 300 ml de chlorure de méthylène On combine les extraits dans le chlorure de méthylène et on les lave avec 200 ml de solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, après quoi on les sè- che sur du sulfate de sodium à 50C pendant 30 minutes. On filtre la solution et on l'évapore sous vide pour obtenir un résidu. On dilue le résidu à l'éther et on recueille le solide par filtration pour obtenir, après séchage, 54 g de sulfoxyde de Ga-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle. l'e rendement est de 85%. lie spectre de résonance magnétique nucléaire est compatible avec la structure attribuée. Le rendement atteint à ce stade est le meme que pour l'estérification du sel de potassium. L'avantage, est qu'il n'est pas nécessaire de préparer le sel de potassium. (Cette phase opératoire se fait avec un rendement de 85 à 90%). EXEMPTE 12. Préparation du sulfoxyde de- Ga-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle On ajoute 873,0 g (2,95 moles) de sulfoxyde d'acide Ga-bromopénicillanique (S) à 4,375 litres de N,Ndiméthylacétamide, puis on ajoute, sous agitation et en maintenant la température du système au-dessous de 35 C, 293 g (2,95 moles) de triéthylamine, puis 764 g (3,54 moles) de bromure de p-nitrobenzyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures et ongle laisse reposer jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction dans 20 litres d'eau qu'on extrait 3 fois avec 7 litres de chlorure de méthylène. On combine les extraits organiques et on les lave 5 fois avec 7 litres d'eau, puis 1 fois avec 7 litres d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, après quoi on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare le sulfate de magnésium par filtration et on évapore la solution pour obtenir un résidu cristallin, on ajoute 4 litres d'éther diéthylique au résidu et on recueille les cristaux pour obtenir, après séchage à la température ambiante, 1171 g (rendement de 92%) de sulfoxyde de 6a-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle A l'analyse, le composé révele une teneur en brome de 18,48% (valeur calculée 18,53%) et un pouvoir rotatoire ^D de +1620 (0,25% dans le méthanol). EXEMPLE 13. Préparation de la sulfone de Gcr-bromo -2 P-chlorométhyl- 2-méthylpéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle On ajoute 364,6 g (0,812 mole) de Ga-bromo- 2ss-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle à 16 litres diacide acétique.On agite la solution résultante à la température ambiante et on y ajoute goutte à goutte en 3 heures une solution de 282 g (1,78 mole) de permanganate de potassium dans 26 litres d'eau On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on y ajoute gout -te à goutte du peroxyde d'hydrogène à 37% jusqu à obtenir une solution incolore On ajoute ensuite 30 litres seau, après quoi on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on en sépare le précipité cristallin qu'on lave 3 fois avec 5 litres d'eau et 2 fois avec 2 litres d'éthanol avant de le sécher sous vide à la température ambiante On obtient ainsi 297 g (rendement de 76%) du composé ayant un pouvoir rotatoire ^D de +75,90 (0,5% dans le chlorure de méthylène) EXEMPLE 14. Préparation de l'acide libre BL-P2013 On ajoute 800 mg (2,61 mmoles) de sel de potassium de BL-P2013 à un mélange de 25 ml d'acétate d'éthyle et de 10 ml d'eau. Après dissolution complète du solide, on ajoute goutte à goutte au mélange, sous vi- ve agitation, de 1'acide phosphorique aqueux à 50% jusqu'à la fin de précipitation à partir de la couche aqueuse. On sépare la phase formée par l'acétate d'éthyle, puis on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de ma gnésium anhydre. On sépare l'agent desséchant par filtration et on le lave avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les liqueurs de lavage avec le filtrat initial. On ajoute alors du "Skellysolve B" à l'acétate d'éthyle jusqu'au point de trouble (environ 10 ml). On ajoute 500 mg de charbon activé ("Darko KB") au mélange et on filtre le tout. On dilue le filtrat avec 15 ml de "Skellysolve B", puis on l'ensemence avec des cristaux de BL-P2013 sous forme d'acide libre. Après environ 3 heures à la température ambiante, on recueille le précipité cristallin d'acide libre qu'on sèche sous vide pendant 15 minutes sur du P205 pour obtenir 323 mg (rendement de 46%) du composé fondant au-delà de 100 C avec décomposition lente. Analyse pour C8H10ClNO5S Calculé : C, 35,89; H, 3,77; X, 5,23; C1, 13,25 % Trouvé : C, 35,88; H, 3,91; N, 5,41; C1, 13,52 % Ce composé se révèle instable lors de 7 jours de conservation à 23 C. EXEMPLE 15. Sulfoxyde d'acide 6^-bromopénicillanique PM 800,64 PM 296,14 On ajoute 300 g (0,75 mole) de sel de N,N'- dibenzyléthylènediamine d'acide 6^-bromopénicillanique à 3 litres de chlorure de méthylène et on refroidit la suspension à 5C. On y ajoute ensuite, goutte à goutte et sous vive agitation, en 15 minutes, 130 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite la suspension à 5 C pendant 2 heures. On la filtre ensuite sur de la terre de diatomées ("Celite"), puis on lave le gâteau de filtration 3 fois avec 250 ml de chlorure de méthylène. On combine les solutions dans le chlorure de méthylène et on les lave 2 fois avec 500 ml d'eau, puis on les sèche sur du sulfate de sodium pendant 15 minutes. On sépare le sulfate de sodium par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite jusqu'à environ 750 ml. On refroidit la solution à 5 C et sous vive agitation, on y ajoute goutte à goutte 130 ml d'acide peracétique à 40% en maintenant la température entre 5 et 1200. L'addition est fort exothermique. Au terme de l'addition, on agite la suspension à 50C pendant 2 heures, puis on isole le produit par filtration et on le lave avec 5 ml d'eau froide (5 C) et 100 ml de chlorure de méthylène froid (5 C). On obtient ainsi 126 g (rendement de 57%) de sulfoxyde d'acide 6a-bromopéni- cillanique fondant à 129 C. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure du produit désiré. Analyse pour C8H10BrNO4S Calculé : C, 32,44; H, 3,40; N, 4,73 % trouvé : C, 32,30; H, 3,35; N, 4,71 % H20, 2,18 Sulfoxyde de Ga-bromopénicillanate de potassium PM 334,24 On ajoute 126 g (0,43 mole) de sulfoxyde d'a cide 6^-bromopénicillanique et 162 ml de 2-éthylhexa noate de potassium à 50% en-poids dans du butanol à 3 litres d'acétone. Après 1 heure d'agitation à 220C, on recueille le produit par filtration, on le lave 2 fois avec 250 ml d'acétone et on le sèche. On obtient ainsi 127 g (rendement de 90%) de sulfoxyde de Ga-bro mopénicillanate de potassium fondant à 1850C.Le spec tre infrarouge et-le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure désirée. Analyse pour C8H9BrKNO4S Calculé : C, 28,75; H, 2,71; N, 4,19 % Trouvé : C, 29,03; H, 2,78; N, 4,04 % Sulfoxyde de 6^-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle On ajoute 145 g (0,43 mole) de sulfoxyde de 6^-bromopénicillanate de potassium à 1 litre de N,Ndiméthylacétamide, puis, sous agitation, 115 g (0,53 mole) de bromure de p-nitrobenzyle à 2200 On agite le mélange à 220C pendant 20 heures On verse le mélange de réaction dans 3 litres d'eau qu on extrait 3 fois avec 1500 ml d'acétate d'éthyle On combine les extraits à l'acétate d'éthyle et on les lave 2 fois avec 500 ml de solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, puis on les sèche pendant 30 minutes sur du sulfate de sodium On sépare le sulfate de sodium par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu auquel on ajoute 1 litre éther diéthylique pour faire cristalliser le produit On recueille les cristaux par filtration, on les lave 2 fois avec 100 ml éther diéthylique et on les sèche pour obtenir 162 g (87)%) de sulfoxyde de Ga-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle fondant à 111 C.Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure désirée Analyse pour C15H16BrN206S Calculé : C, 41,78; H, 3,51; N, 6,50 Trouvé : C, 41,66; H, 3,45; N, 6,85; H20 suivant K.F. 0,69 6^-bromo-2ss-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle PM 449Z71 On ajoute 70 g (0,16 mole) de sulfoxyde de 6a-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle, puis 21,2 ml (0,10 mole) de chlorure de benzoyle et 21,8 ml (0,19 mole) de quinoléine à 1 litre de p-dioxann. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit à 220C, on le verse dans 2500 ml d'eau et on extrait le tout 3 fois avec 800 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits à l'acétate d'éthyle et on les lave avec 300 ml de solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, 300 ml d'acide phosphorique aqueux à 5% et 300 ml d'eau.On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle pendant 30 minutes sur du sulfate de sodium, puis on sépare le sulfate de sodium par filtration. On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu qu'on redissout dans 1 litre d'acétate d'éthyle, après quoi on évapore la solution à nouveau sous pression réduite pour obtenir un résidu. On ajoute 1 litre d'éther diéthylique au résidu et on recueille le produit par filtration pour obtenir 41 g (rendement de 57%) de 6^-bromo-2ss-chlorométhyl-2-méthyl- péname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle fondant à 1320 C. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnetique nucléaire sont compatibles avec la structure désirée. Analyse pour C15H14BrClN205S Calculé : C, 40,06; H, 3,14; N, 6,23 % Trouvé : C, 40,62; H, 3,11; N, 6,13 % Sulfoxyde de 6^-bromo-2ss-chlorométhyl-2-méthylpéname3-carboxylate de p-nitrobenzyle On ajoute 51 g (0,11 mole) de 6a-bromo-2- chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, puis 23 g (0,12 mole) d'acide m-chloroPeroxy- benzol que à 1200 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution à 220C pendant 2 heures et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir un résidu humide. On agite celui-ci avec 4 litres d'éther diéthylique pendant 1 heure, puis on le laisse reposer à 100C pendant 20 heures. On recueille par filtration le produit cristallisé qu'on lave 2 fois avec 200 ml d'éther diéthylique et qu'on sèche pour obtenir 39 g (rendement de 75%) de sulfoxyde de 6^-bromo-2ss-chlorométhyl-2- méthylpéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle fondant à 1320 C. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure désirée. Analyse pour C15H14BrClN2O6S Calculé : C, 38,69; H, 3,03; N, 6s07 % Trouvé : C, 38,98; H, 3,04; N, 5,84 % H20, 0,35 Sulfone de 2ss-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxy late de potassium (BL-P2013) On ajoute 8 g de palladium à 30% sur ''Celitel' et 16 g (0,19 mole) de bicarbonate de sodium à 600 ml d'eau. On dissout ensuite 32 g (0,069 mole) de sulfoxyde de 6^-bromo-2ss-chlorométhyl-2-méthylpéname-3carboxylate de p-nitrobenzyle dans 400 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute la solution à la dispersion aqueuse. On hydrogène le mélange dans un appareil de Parr sous 345 kPa à 22DC pendant 4 heures.On filtre la suspension sur une fine couche de "Celite" dans un filtre en verre fritté, puis on lave le gâteau de filtration 2 fois avec 50 ml d'eau, après quoi on sépare la couche aqueuse du mélange des filtrats et des liqueurs de lavage. On lave la couche aqueuse avec 200 ml d'éther diéthylique, puis on la refroidit à 50C et sous agitation, on y ajoute goutte à goutte en 30 minutes, une solution de 12 g (0,076 mole) de permanganate de potassium dans 200 ml d'eau en maintenant le pH entre 7,5 et 8,0 par addition d'acide phosphorique à 40%. Lorsque la coloration rose persiste pendant 5 minutes, on interrompt l'addition de la solution de permanganate de potassium. On agite le mélange de réaction avec une petite quantité (environ 50 mg) de bisulfite de sodium pendant 30 minutes, puis on filtre la suspension sur une couche de 11Celite. On lave le gâteau de filtration 2 fois avec 50 ml d'eau. On combine les filtres et liqueurs de lavage qu'on recouvre de 500 ml d'acétate d'éthyle et, sous agitation, on ajuste le pH à 1,5 au moyen d'a- cide chlorhydrique 2 N On sépare les couches et on sature la couche aqueuse de sulfate de sodium On l'extrait en retour avec 2 fois 400 ml d'acétate d'é- thyle, puis on combine les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les sèche sur du sulfate de sodium pendant 30 minutes à 5 C. On sépare le sulfate de sodium par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu. On dissout ce résidu dans 160 ml d'acétone et 160 ml d'éther diéthylique, puis on ajoute une solution à 50% en poids de 2-éthylhexanoate de potassium dans le n-butanoî jusqu'à neutralité de la solution au papier pH humide On fait cristalliser le sel de potassium du BL-P2013, oa le recueille par filtration, on le lave à l'éther diethylique et on le sèche On obtient ainsi 16 g (rendement de 76%) de sulfone de 2ss-chlorométhyl-2-méthy1- péname-3-carboxylate de potassium fondant à 20200 Le spectre infrarouge et le spectre de résonance ma magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure désirée Analyse pour C8H9ClKNO5S Calculé : C, 31,42; H, 2,97; N, 4,58 % Trouvé :C, 31,18; H, 2,98; N, 4,51 % H20, 0,93 EXEMPLE 16. Sulfone de 2ss-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (BL-P2024) On ajoute 4 ml d'une solution aqueuse à 10 ó d'iodure de sodium à une suspension agitée de 14,6 g (48,7 mmoles) de sulfone de 2ss-chlorométhyl-2-méthylpé- name-3-carboxylate de potassium (BL-P2013) dans 200 ml d'acétone et on porte le mélange au reflux au bain ma- rie. On ajoute à la suspension bouillant au reflux 14,8 ml (0,1 mole) de pivalate de chlorométhyle redistillé (P,Eb.340C sous 933 Pa) en une fois.On agite le mélange au reflux pendant 3 heures, puis on le re-froidit jusqu'à la température ambiante (22 C). On recueille par filtration les solides cristallins, qu'on lave 3 fois avec 30 ml d'acétone, après quoi on évapore le mélange des filtrats sous pression réduite au-dessous de 220C pour obtenir une huile. On reprend l'huile dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution 1 fois avec 200 ml d'eau et 1 fois avec 200 ml de solution saturée de sulfate de sodium. On sèche la solution ensuite brièvement sur du sulfate de sodium, tout en l'agitant avec 2 g de charbon décolorant sous refroidissement au bain de glace. Après 20 minutes, on filtre le mélange sur une couche de "Celite" et on lave le gâteau de filtration avec 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle.On concentre le mélange des filtrats à 22 C sous pression réduite pour obtenir une huile. On concentre l'huile davantage à environ 22 C au-dessous de 133 Fa pour éliminer la majeure partie du pivalate de chlorométhyle résiduel. On triture ensuite l'huile résiduelle 2 fois avec 50 ml de n-pentane, après quoi on la laisse reposer pendant le week-end à environ 1000 sous une couche de n-pentane.On concasse la masse cristalline solide résultante en une poudre sous 40 ml d'un mélange 4:1 d'éther diéthylique et de n-pentane , On recueille le produit par filtration, on le lave avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et n-pentane, puis avec du n-pentane, après quoi on le sèche à l'air Après séchage sous vide poussé pendant 4 heures sur du P205, on obtient 13,37 g (rendement d'environ 75%) de sulfone de 2ss-chlo- rométhyl-2-méthylpénamc-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (BL-P2024) fondant à 9395OC. Purification du BL-P2024 On dissout environ 3 g de BL-P?024 brut (obtenu comme décrit ci-dessus) dans 5 ml d'acétate méthyle, puis on verse la solution sur une colonne de 4,5 cm x 40 cm de gel de silice (Mallinckrodt CC-7) qu'on élue avec un mélange 4:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On combine les fractions donnant une tache unique d'un Rf de 0,34 (chromatographie en couche minche sur plaques de gel de silice éluées avec un mélange 4:1 de chlorure de méthylène et d'acé- tate d'éthyle, détection par I2) et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 1,38 g d'un solide cristallin.On dissout une fraction de 900 mg de ce solide dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on filtre la solution, puis on la dilue à peu près jusqu'au point de trouble avec de l'éther de pétrole ("Skellysolve B"), après quoi on la conserve à la température ambiante pendant 3 jours. On recueille par filtration les cristaux qui se sont formés et on les lave à l'éther de pétrole, puis on les sèche pour obtenir 560 mg de BL-P2024 purifié fondant à 100-101 C. Analyse pour C14H20ClNO7S Calculé : C, 44,03; E, 5,27; N, 3,67 % Trouvé : C, 44,11; H, 5,08; N, 3,85 % EXEMPLE 17. Préparation du sel d'ammonium de BL-P2013 1. On filtre une solution de 250 mg de la forme acide libre de BL-P2013 dans 20 ml d'un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol pour obtenir une solution limpide. 2. On prépare une solution d'ammonium anhydre en ajoutant 1 ml d'hydroxyde d'ammonium (30%9 pour travaux de laboratoire) à 10 ml d'un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol, puis en ajoutant à cette solution 1 g de sulfate de magnésium anhydre sous agita tion modéré, après quoi on filtre le mélange sur du papier filtre, le filtrat étant appelé ci-après "solu tion d'ammonium anhydre". 3. On ajoute graduellement et on mélange soigneu sement environ 2 ml de la "solution d'ammonium anhydre" au filtrat obtenu en 1. 4. On mélange 100 ml d'éther diéthylique avec le mélange obtenu en 3 pour faire précipiter le sel d'ammonium de Bt-P2013. 5. On isole le sel d'ammonium blanc hors du sol vans et on le lave 2 fois avec 50 ml d'éther diéthyli que à chaque reprise. 6. On sèche la poudre résultante à 350C à l'étu- ve à vide jusqu'au lendemain. 7. Analyse Calculé : C, 33,7; H, 4,6; N, 9,8 % Trouvé : C, 33,66; H, 4,63; N, 10,12 % Anhydre suivant K.F. Aspect microscopique: substance cristalline. EXEMPLE 18. Préparation du sel de sodium de BL-P2013 non hygrosco pique 1. On dissout 50 g de la forme acide libre de BL-P2013 dans 4 ml d'un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol. On filtre le mélange pour obtenir une solution limpide. 2. On prépare une solution de 2-éthylhexanoate de sodium en dissolvant 40 mg de 2-éthylhexanoate de sodium dans 10 ml d'un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol. 3. On ajoute les 10 ml de solution obtenue en 2 au filtrat obtenu en 1 et on mélange soigneusement le tout. 4. On mélange 10 ml d'éther diéthylique au mé lange obtenu en 3 pour faire précipiter le sel de so dium de BL-P2013. 5. On met le sel blanc à reposer dans de l'éther diéthylique pendant 1 à 2 heures, puis on le sépare du solvant et on le lave 3 fois avec 5 ml d'éther diéthylique à chaque reprise. 6. On sèche la poudre résultante à 300C à l'étu-m ve à vide jusqu'au lendemain. EXEMPLE 19, Recristallisation du BL-P2013 On dissout 400 mg de BL-P2013 dans une quantité minimale d'un mélange 1:1 en volume d'acétone et d'oau et on dilue la solution avec 10 mi d'acétone, puis on la filtre et on la dilue à nouveau avec de l'a- cétone jusqu'à environ 25 ml, après quoi on gratte la paroi du récipient et, après 30 minutes, on recueille par filtration l'hydrate cristallin qu'on lave soigneusement à l'acétone, puis qu'on sèche à l'air et ensuite sous vide au-dessous de 133 Pa jusqu'au lendemain On obtient 280 mg du composé Analyse pour C8H9ClNOSK.H20 Calculé : C, 29,67; H, 3,39; N, 4963; Cl, 10,94; H2O, 5,55% Trouvé :C, 29,32; H, 3,32; N, 4,44; Cl, 11,31; H20, 5,90 % EXEMPLE 20. Sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine de BL-P2013 BL-P2013 + 1/2 Diacétate de N,N'-dibenzyléthylèncdiamine On dissout 306 mg (1 mmole) de BL-P2013 dans 7 ml d'eau et on ajoute la solution à une solution de 180 mg (0,5 mmole) de diacétate de N,N'-dibenzyléthy- lènediamine dans 7 ml d'eau. On agite le mélange dans lequel le sel cristallise et aprèsenviron 10 à 15 minutes d'agitation, on recueille le sel par filtration, puis on le sèche à l'air pour obtenir 300 mg de sel de N,N'dibenzyléthylènediamine de BL-P2013. On recristallise le sel en le dissolvant dans environ 10 ml d'acétone en ébullition et en diluant la solution avec de l'éther jusqu'au point de trouble.On obtient ainsi 260 mg du composé séché à l'air et séché sous vide. Analyse Calculé : C, 51,69; H, 5,42; N, 7,53; Cl, 9,55 Xo Trouvé : C, 49,39; H, 5,49; N, 7,05; Cl, 8,96 % H20 suivant K.F., 1,23 EXEMPLE 21. Ester chlorométhvlique de BL-P2013 On ajoute goutte à goutte une solution de 9,5 g (57,5 mmoles) de ClCH2-O-SO2Cl dans 40 mi de chlorure de méthylène à un mélange vivement agité de 15,25 g (50 mmoles) de BL-P2013 (5), de 15 g (0,15 mole) de KHCO3 et de 1,7 g (5 mmoles) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (Société Aldrich Chem. Co.) dans un mélange de 50 ml d'eau et de 50 ml de chlorure de méthylène.La température s'élève jusqu 26 C et, au terme de l'addition (qui se fait en environ 15 minutes), on agite le mélange pendant encore 30 minutes. Du fait que le produit cristallise, on ajoute un supplément d'environ 400 ml de chlorure de méthylène pour obtenir une solution. On sépare la couche formée par le chlorure de méthylène et on la mélange avec 50 ml d'une liqueur de lavage comprenant du chlorure de méthylène, puis on sèche le tout par agitation avec du sulfate de magnésium et on ajoute 2 g de charbon décolorant ("Darco KB"). Après environ 30 minutes, on filtre le mélange, on le concentre jusqu'à environ 50 ml et on y ajoute 150 ml d'isopropanol. On chasse le reste du chlorure de méthylène sous pression réduite.On recueille par filtration le précipité cristallin résultant qu'on lave soigneusement à l'isopropanol et qu'on sèche à l'air. Après séchage sous vide au-dessous de 133 Pa, on obtient 8,5 g de sulfone de 2ss-chlorométhyl2-méthylpéname-3-carboxylate de chlorométhyle (7) fondant à 116 C (avec décomposition et assombrissement au delà de 1000C). Analyse pour C9H11Cl2NO5S Calculé : C, 34,1B; H, 3,51; N, 4,43; C1, 22,43 % Trouvé : C, 34,16; H, 3,45; N, 4,47; C1, 22,46;% H20 suivant K.F., 0,33 La pureté estimée est de 90 à 95%o. Ester iodométhylique de BL-P2013 On ajoute 3 g (-20 mmoles) d'iodure de sodium à un mélange agité de 5 g (15,9 mmoles) d'ester chlorométhylique de BL-P2013 (7) dans 25 ml d'acétone. On agite la suspension résultante pendant 17 heures, puis on la refroidit à environ OOC. On ajoute 2 gouttes de solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium, puis on dilue le mélange lentement goutte à goutte avec de l'eau en 10 minutes jusqu'à un apport de 50 ml. La suspension vire soudainement du jaune au gris et au pourpre, puis au noir et on recueille dès lors les cristaux Immédiatement par filtration et on les lave avec un mélange froid 1:2 d'acétone et d'eau, 3 fois 10 ml d'isopropanol, de l'éther diéthylique et enfin du n-pentane, avant de les sécher à l'air pour obtenir 5,55 g (rendement de 91 %) de l'ester iodométhylique de BL-P2013 (8) fondant à 118-119 C avec décomposition. La pureté estimée est d'environ 90 %. Sulfone de 2ss-chlorométhyl-2^-méthylpéname-3^-carboxylate de 6-[(R)-2-amino-2-phénylacétamido]-3,3-diméthyl7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle (i1) On ajoute 4,08 g (10 mmoles) d'ester iodométhylique de BL-P2013 à un mélange agité et refroidi au bain de glace de 5,46 g (10 mmoles) du sel de Dane d'ampicilline ci-dessus 9 (solvaté par 1 molécule d'isopropanol) dans 60 ml d'acétone et on agite la solution presque limpide résultante pendant 5 heures en retirant le bain de glace après 30 minutes.On chasse alors la majeure partie de l'acétone sous vide à l'évaporateur rotatif, puis on dissout la solution concentrée résultante dans 200 ml d'acétate d'éthyle froid, après quoi on lave cette solution 2 fois avec 50 ml d'eau glacée et 2 fois avec 100 ml de sulfate de sodium aqueux sature. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium, on la filtre et on chasse la majeure partie de l'acétate d'éthyle sous vide à 1' é- vaporateur rotatif.On triture le résidu 2 fois avec 200 ml d'éther diéthylique sec, puis on recueille les solides résultants par filtration pour obtenir 5,5 g du composé 10 sous forme de poudre rose On jucorpore cette poudre à un mélange agité de 50 ml d'eau, de 50 ml de nbutanol et de 20 ml acétate d'éthyle auquel on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à ce que le pH soit de 2,5.0n ajoute occasionnellement 1 ou 2 gouttes d'acide chlorhydrique pour maintenir le pH à 2,2-2,5 pendant 45 minutes. Lorsque le pH cesse de s'élever, on ajoute au mélange 100 ml d'éther diéthylique sous bonne agitation. On sépare la phase aqueuse et on la mélange avec un second extrait aqueux de 25 ml de la phase organique.On extrait la solution aqueuse 1 fois avec 50 ml d'éther diéthylique et on rejette l'extrait éthéré. On agite la couche aqueuse ensuite vivement sous une couche de 100 ml de 2-butanone(méthyléthyl- cétone), tandis qu'on ajoute du sulfate -de sodium pour saturer la couche aqueuse. On sépare la couche de 2-butanone,on la sèche pendant 30 minutes sur du sulfate de sodium au bain de glace, on la filtre et on la concentre sous vide presque à siccité. On triture l'huile résiduelle en un solide sous du n-butanol,puis on lave le solide soigneusement à l'éther et ensuite au npentane, après quoi on le sèche d'abord à l'air, puis sous vide sur du P205 au-dessous de 133 Ps pour obtenir 1,6 g de sulfone de 2ss-chlorométhyl-2-méthylpéname- 3^-carboxylate de 6-[(R)-2-amino-2-phénylacétamido]3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicylo[3.2.0]heptane-2carbonylméthyle sous forme brute.Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure du composé (11) qui n'est toutefois pas de haute pureté. On estimé que ce solide continent au moins 40,b en poids et peut être jusqu'à 80% en poids de sulfone de 2ss-chlorométhyl-2^- méthylpéname-3a-carboxylate de G-[ (R)-2-amino-2-phényl- acétamido]-3)3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyleO EXEMPLE 22. Voie de synthèse améliorée du BL-P2013 Ce mode opératoire simplifie la préparation du BL-P2013 en supprimant la réduction catalytique exé- cutée antérieurement. Stade 1 (Voir page 633 de Cephalosporins and Penicillins de Edwin H. Flynn, Academic Press, New York, 1972). On dissout 30 g (0,1 mole) de sulfoxyde d'acide Ga-bromopéniciîlanique (1) dans 1000 ml de chlorure de méthylène sec, puis on ajoute à la solution 16,2 ml (0,2 mole) de pyridine et 29,8 g (0,2 mole) de trichloroéthanol. On ajoute ensuite 20 g (0,1 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange à 220C pendant 16 heures. La dicyclohexylurée commence à précipiter et on l'élimine finalement par filtration. On lave le filtrat avec 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5%, 200 ml d'acide phosphorique à 10% et 100 ml de sulfate de sodium aqueux saturé. On sèche la phase organique à 5 C pendant 30 minutes sur du sulfate de sodium qu'on sépare par filtration, après quoi on évapore la phase organique en une huile On ajoute de l'éther diéthylique et, par grattage, on fait cristalliser le produit 2 (obtenu en quantité de 27 @@soit avec un rendement de 27%). Stade 2 On dissout 26,5 g (62 mmoles) du composé 2 dans 500 ml de p-dioxanne et on ajoute à la solution 8,5 ml (78 mmoles) de chlorure de benzoyle et 8975 ml (78 mmoles) de quinoléine On chauffe la solution au reflux pendant 4 heures, puis on la verse dans 1100 ml d'eau, après quoi on extrait le produit 3 dans 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle On mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les lave successivement avec 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5%, 200 ml dsacide phosphorique à 5% et 200 ml de sulfate de sodium aqueux saturez après quoi on les sèche sur du sulfate de sodium à 5QC pendant 30 minutes et on les évapore en une huile (3) qu'on utilise telle quelle pour la réaction suivante Stade 3 3 + KMnO4+H2O2 dans acide acétique glacial On dissout le composé 3 obtenu au stade précédent dans 1000 ml d'acide acétique glacial et sous agitation à 22 C, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse saturée de permanganate de potassium jusqu'à coloration rose persistante (c'est-à-dire ou 'une goutte déposée sur un morceau de papier filtre donne une tache rose). Cours refroidissement, on ajoute ensuite goutte à goutte du peroxyde d'hydrogène à 30% jusqu'à obtention d'une solution limpide contenant un peu de précipité blanc. On verse la solution dans 2500 ml d'eau et on extrait le produit 4 dans 3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5% jusqu'à neutralité (c'est-à-dire jusqu'à fin d'effervescence), puis on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'éva- pore pour obtenir le composé 4 sous forme de résidu. On laisse reposer le résidu à 1000 pendant 1 jour, puis on le triture avec du "Skellysolve B" pour obtenir 9,1 g du solide 4. Le rendement est de 28% de la valeur théorique aux stades 2 et 3 considérés ensemble Stade 4 4 + 1 Zn dans acide acétique + 2 2-éthylhexanoate de potassium 5 (BL-P2013) (Voir brevet E.U.A n 4.164.497) r On disperse 3,75 g de poussière de zinc dans 5 ml d'acide acétique glacial et on refroidit la dispersion à 5O. On ajoute à ce mélange une solution de 3 g du composé 4 (5,7 mmoles) dans 15 ml de diméthylformamide et on agite la suspension résultante à 5 C pendant 2 heures et 30 minutes. On sépare le zinc par filtration et on verse la solution jaune pâle dans 80 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5%. On extrait le mélange 3 fois avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les extrait, à leur tour, avec 3 fois 20 ml de bicarbonate de sodium aqueux a' 5% en conservant la phase d'acétate d'éthyle après la séparation. On combine les extraits bicarboniques, on les recouvre d'une couche d'acétate d'éthyle, on les amène à un pH 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 2 N et on les sature de sulfate de sodium. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on extrait la phase aqueuse 2 fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On mélange tous les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore en une huile (qui est la forme acide li bre du BL-P2013) qu'on dissout dans environ 20 mi d'a cétone, solution à laquelle on ajoute 20 ml d'éther di éthylique. On ajoute alors du 2-éthylhexanoate de potas tassium-à 50% dans le n-butanol sec jusqu'à neutralité. Le produit 2 (BL-P2013) se dépose en cristaux. Après 30 minutes d'agitation à 220C, on recueille les cris taux par filtration pour obtenir 650 mg du composé 5 (rendement de 37%). On dissout 50 mg du composé 5 dans 0,5 ml d'eau et on ajoute 20 mg de diacétate de N,N'-dibenzyl éthylènediamine. Le sel de dibenzyléthylènediamine du composé 2 se dépose en cristaux qu'on recueille par fil tration, puis qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sur du P2O5 sous vide pour obtenir la sulfone de 2ss-chloromé- thyl-2-méthylpéname-3-arboxylate de N,N'-dibenzyléthy lènediamine (sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine de l'acide libre 2). On dissout un autre échantillon de 450 mg du composé 5 dans 3 ml d'eau et on ajoute à la solution 270 mg de diacétate de N,N'-dibenzyléthylènediamine dans 2 ml d'eau. Par grattage, on fait cristalliser 430 mg du sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine du com posé 5. Par recristallisation dans 100 ml d'acétone bouillante, on isole 270 mg du composé. EXEMPLE 23 Sulfone de 2-chlorométhyl-2^-méthylpéname-3^-carboxylate de 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido]3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane2-carbonyloxyméthyle de formule : On prépare ce composé en remplaçant l'ampicilline dans le procédé de l'exemple 21 par le sel de Dane correspondant d'amoxicilline Données biologiques Le composé de l'exemple 1 ou composé 5 repondant à la formule: est appelé ci-après composé BL-P2013. Bien qu'il soit au mieux par lui-même un agent antibactérien très faible, le composé BL-P2013 inhibe les ss-lactamases et protège le céforanide et l'amoxicilline contre la destruction in vitro et in vivo par les bactéries produisant de la ss-lactamase lorsqu'il est associé à ces deux agents. TABLEAU I Activité antibactérienne de la nouvelle sulfone. CIM ( g/ml) Organisme BL-P2013 Ampicilline S. pncumoniae A-9585 16 0,004 S. pyogenes A-9604 63 0,004 S. aureus A-9537 > 125 0,16 S. aureus+ 50% serum A-9537 > 125 0,06 S. aureus Pen- Res A-9606 > 125 > 125 S. aureus Meth- Res A15097 )125 125 S. faecalis A20688 > 125 0,13 E. coli A15119 > 125 1 E. coli A20341-1 > 125 > 125 K. pneumoniae A15130 > 125 125 K. pneumoniae A20468 > 125 > 125 P. mirabilis A-9900 )125 0,13 P. vulgaris A21559 > 125 125 P. morganii A15153 > 125 > 125 P. rettgeri A21203 )125 4 S. marcescens A20019 > 125 16 E. cloacae A-9659 )125 63 E. cloacae A-9656 > 125 > 125 P. aeruginosa A-9843A > 125 > 125 P. aeruginosa A21213 > 125 > 125 T A B L E A U II Activité antibactérienne du céforamide et de l'amoxicilline isolément et en combinaison avec le composé BL-P2013 Beta- CIM ( g/ml)* Organisme lact- Céfo- Céforanide Amoxi amase ranide +BL-P2013 BL-P cilline Amoxi (1:1) 2013 +BL-P cilline 2013 (1:1) B. fragilis A21916 + 63 2 > 1Z5 2 8 A22053 + 32 4 63 2 8 A22021 + 32 2 32 2 W A21875 + 32 4 - 63 2 8 A22534 + > 125 32 125 16 )125 A22697 + 63 8 63 2 8 A22693 + 63 4 63 2 16 A22694 + 125 16 63 2 16 A22695 + > 125 16 32 4 125 A22696| + | > 125 32 63 8 > 125 A22533 + > 125 32 32 32 > 125 A22535| + | > 125 32 125 32 > 125 A22792 + )125 8 32 4 125 A22793| + |32 4 32 2 8 A22794 + | 32 4 32 2 8 A22795 + 63 4 32 4 16 A22797 | + + 63 4 63 2 16 A22798 + 32 4 63 2 8 B. thêtaio taomicron A22277 + 125 4 63 2 16 A22279 + 125 8 63 4 16 Bacteroides species A20934| + | 32 4 32 2 8 A21959 + 63 4 32 2 16 T A B L E A U II (suite) Activité antibactérienne du céforamide et de l'amoxicilline isolément et en combinaison avec le composé BL-P2013 Beta- CIM ( g/ml)* Organisme laet amase Céfo- Céforanide Amoxi anide +BL-P2013 BL-P cilline Amoxi (1:1) 2013 BL-P cilline 2013 (1::1) acteroides species A20929 + 63 4 32 2 - 16 A21954 + 63 16 63 2 16 A20933 + 63 16 63 4 8 A20930 + 125 8 125 4 32 A20931 + 63 4 32 2 16 A20927-1 - ,5 1 63 0,13 0,13 A20935 - 2 2 125 0,13 0,13 - bonne synergie --- synergie marginale x La concentration inhibitrice minimale (CIM) est déterminée par dilution sur gélose au moyen de cultures de 24 heures diluées 50 fois déposées avec l'inoculateur de Steer. Le milieu d'épreuve est formé de gélose Brucella addtionnée de 5% de sang de mouton laqué et de 10 g/ml de vitamine K. T A B L-E A U III Efficacité thérapeutique de l'amoxieilline en combinaison avec le composé BL-P2013 chez la souris infectée expérimen- talement par une souche de staphylococcus aureus produisant de la ss-laetamase. @@@@@@@@@ DP50/traitement (mg/kg) Organisme (nombre ####### d'organismes Amoxicil licine (A) BL-P2013 (B) A+B (1:1) IM PO IM PO IM PO S. aureus 5 x 10 8 > 800 > 800 > 50 > 200 6.3 44 A-9606 5 x 10 8 > 800 > 800 > 50 > 200 19 77 7 x 10 8 > 800 - > 50 - 9.6 Posologie: administration du médicament 0 et 2 heures après l'infection. T A B L E A U IV Taux sanguins du composé BL-P2013 et de son ester pivaloyloxyméthylique (BL-P2024) après administration par voie orale à la souris. Taux sanguin ( g/ml) Demi Composé Dose 15 30 60 90 120 150 vie Organisme (mg/kg) Minutes après administration (mn) d'épreuve 100 4,5 5,1 3,9 2,3 1,5 0,8 50 E. Coli A-9675 BL-P2013 100 4,6 4,1 3 - S. aureus A-9606 200 7,4 9,8 7,1 4,1 2,8 50 S. aureus A-9606 100 12,8 12,9 9,7 7,2 5,5 4,2 70 E. coli A-9675 BL-P2024 100 13,1 12 8 5,7 3,8 60 S. aureus A-9606 200 14,7 14,4 9,8 8,7 5,1 60 S. aureus A-9606 Ces résultats sont les moyennes de deux essais sur quatre T A B L E A U V Taux sanguins et demi-vie du composé BL-P2024 après administration par voie orale en diverses doses à la souris. Taux sanguin ( g/ml) Demi Composé Dose 15 30 60 90 120 150 vie (mg/kg) Minutes après administration (mn) 25 5,9 6,2 3,6 1,9 1,3 0,7 40 BL-P2024 50 7,7 9,5 6,3 4,7 3,5 2,3 60 100 12,3 12,2 9,4 7,2 5,7 4,6 85 200 14,7 14,4 9,8 8,7 5,1 60 Le composé BL-P2024 est en suspension dans un mélange Tween-CMC - eau, Les valeurs sont les moyennes de 2 épreuves pour les doses de 50 mg/kg de 5 ou 6 épreuves pour la dose de 100 mg/kg et de 2 ou 3 épreuves pour la dose de 200 mg/kg Organisme d'épreuve :E. coli A9675 pour toutes les doses sauf 200 mg/kg de BL-P2024 (S. aureus A9606). T A B L E A U VI Efficacité thérapeutique de l'amoxicilline en combinaison avec le composé BL-P2013 chez la souris infectée expérimentalement par des souches de S. aureus et E. coli produisant de la ss-lactamase Infection DP50/traitement (mg/kg) Organisme (nombre d'or- Amoxicilline:BL-P2013 BL-P ganismes) Amoxicilline 4:1 2:1 1:1 1:2 1:4 2013 S. aureus 7 x 10 8 > 200 > 200: > 50 44:22 33:33 38:76 25:100 > 200 A9606 2 x 10 9 > 800 33:17 14:14 10:20 > 200 S. aureus 4 x 10 8 > 200 132:66 78:39 44:44 > 200 Al5091 5 x 10 8 > 800 114:57 100:100 66:132 > 200 S. aureus 6 x 10 8 > 200 174:44 44:22 25:25 22:44 19:76 174 A20379 5 x 10 8 > 200 50:25 43:43 35:70 > 200 E. coli 5 x 10 5 > 200 25:6.3 11:5.5 11:11 > 200 A20649 6 x 10 5 > 200 20:5 8:4 6:6 10:20 63:25 > 200 E. coli 7 x 10 5 > 200 6:1.5 6:3 5:5 > 200 A21223 6 x 10 5 > 200 8:2 6:3 6:6 4:8 3.5:14 > 200 7 x 10 5 > 200 7:3.5 > 200 T A B L E A U VI (suite) Efficacité thérapeutique de l'amoxicilline en combinaison avec le composé BL-P2013 chez la souris infectée expérimetalement par des souches de S. aureus et E. coli produisant de la ss-lactamase Infection DP50/traitement (mg/kg) Organisme (nombre d'or- Amoxicilline:BL-P2013 BL-P ganismes) Amoxicilline 4:1 2:1 1:1 1:2 1:4 2013 E. coli 8 x 10 5 > 200 8:2 6:3 3:3 4:8 4:16 > 200 A9675 7 x 10 5 > 100 10:2,5 6:3 7:7 2,5:5 > 100 6 x 10 5 > 400 13:3,3 6:3 5:5 5:10 > 200 Posologie: Les médicaments sont administrés par voie orale 0 et 2 heures après l'infection Les médicaments sont en suspension dans un mélange Tween aqueux carboxyméthycellulose. T A B L E A U VII Efficacité thérapeutique de l'amoxicilline en diverses combinaisons avec l'ester pivaloyloxyméthylique (BL-P 2024) de BL-P2013 chez la souris infectée expérimentalement par des souches de S. aureus et E. coli produisant de la ss-lactamase Infection DP50/traitement (mg/kg) a Organisme (nombre d'or- Excipient b Amoxi- Amoxicilline:BL-P2013 BL-P BL-P ganismes) ciline 4:1 2:1 1:1 2024 S. aureus 5 x 10 8 TCMC > 800 66:33 57:57 > 200 Al 5091 S. aureus 5 x 10 8 TOMC > 800 12:6 9:9 200 A20379 E. coli 9 x 10 5 DMSO à > 100 12:12 6:3 3:3 > 25 A9675 50% E. coli 7 x 10 5 DMSO à > 100 10:2,5 7:3,5 4:4 > 25 A9675 50% E. coli 7 x 10 5 TCMC > 100 8:2 6:3 5:5 > 25 A9675 E. coli 6 x 10 5 TCMC > 400 9,2:2,4 7:3,5 7:7 > 200 A9675 a Administration par voie orale 0 et 2 heures apres l'infection b Les ombinaisons amoxicilline:BL-P 2024 sont solukles dans le diméthylsulfoxyde à 50%. L'amoxicilline est soluble dans le TCMC (mélange Tween aqueux-carboxyméthylcellulose) et le composé BL-P 2024 est administré à l'état de suspension dans cet excipient. T A B L E A U VIII Taux sanguins per os chez la souris des composés BL-P2036 et BL-P2013 ou BL-P2024 Epreuve n l Taux sanguins ( g/ml) Composé Dose 15 30 60 90 120 150 (mg/kg) Minutes après administration BL-P2026 25 1,7 2,3 0,9 (1,3-2,3) (2-2,6) (0,6-1,3) BL-P2036 50 2,8 3,3 2,5 1,3 0,8 (1,6-4,8) (2-5,3) (1,2-5,3) (0,7-2,4) (0,5-1,5) BL-P2036 100 3,6 3,9 3,2 2 1,5 0,8 (2,6-4,9) (2,9-5,1) (2,4-4,4) (1,5-2,7) (1,1-2,1) (0,7-1,0) BL-P2013 25 1,3 1,4 1,0 (1,1-1,6) (1,2-1,6) (0,8-1,2) BL-P2013 50 2,2 2,6 1,9 1,5 1,1 0,8 (1,8-2,7) (2,1-3,2 (1,4-2,6) (1,1-2,1) (0,8-1,4) (0,5-1,3) BL-P2013 100 3,4 4,5 3,9 3,6 2,7 2,1 (2,1-5,4) (3,6-5,7) (3,4-4,6) (2,5-5) (1,7-4,3) (1,4-3,2) Les composés sont présentés dans le mélange Tween-CMC-H2O Les valeurs entre parenthèses sont les limites de fiabilité à 95% Organisme d'épreuve :E. coli A9675 (pH = 6,6,inoculum de 0,1%) Epreuve n 2 Taux sanguins ( g/ml) Composé Dose 15 30 60 90 120 150 (mg/kg) Minutes après administration BL-P2024 25 3,7 4,3 2,3 0,8 (2,6-5,5) (3-6,2) (0,9-5,8) (0,4-1,8) BL-P2024 50 5 4,5 4,9 3,6 2,6 1,7 (0,8-33,3) (1,5-13,4) (2,4-9,8) (3,1-6,1) (1,5-4,3) (0,9-3,1) BL-P2024 100 8,3 9,5 7,8 4,8 3,9 3,7 (5,5-12,6) (5,2-17,5) (4,2-14,3) (3,4-6,7) (2,2-6,8) (2,8-5) BL-P2036 25 3,6 3,3 2,1 1,4 0,8 (2,2-5,9) (2,2-4,7) (1,6-2,8) (0,7-2,8) (0,4-1,7) BL-P2036 50 4,0 3,6 2,2 2,1 1,5 1,0 (3-5,3) (1,4-9) (1,4-3,7) (1,3-3,6) (0,6-3,6) (0,5-2,4) BL-P2036 100 4,9 6,5 4,5 2,8 1,9 1,3 (3,7-6,5) (3,7-11,5) (3,4-5,9) (2,2-3,6) (1-3,7) (0,4-4) Les composés sont présentés dans le propylèneglycol à 5% dans le mélange Tween-CMC-H2O Les valeurs entre parenthèses sont les limites de fiabilité à 95% Organisme d'épreuve:E. coli A9675 (pH = 6,6 inoculum de 0,1%) Epreuve n 3 Taux sanguins ( g/ml) Composé Dose 15 30 60 90 120 150 (mg/kg) Minutes après administration BL-P2013 25 1,4 2,0 1,4 1,2 (1,1-1,9) (1,5-2,6) (0,9-2,1) (0,6-2,3) BL-P2013 50 4,6 5,5 3,6 3,1 2 1,1 (3-6,9) (3-10,1) (2-6,4) (1,7-5,7) (0,8-5) (0,8-1,5) BL-P2013 100 6,8 11,5 6,4 4,2 3,3 2,5 (4,8-9,6) (7,3-18) (3,2-12,8) (2,1-8,6) (1,4-7,6) (0,7-8,9) BL-P2036 25 4,3 4,5 3,5 2,5 2,2 2,0 (2,9-6,5) (2,2-9,2) (1,7-7,2) (1,3-4,8) (1-4,9) (1-3,7) BL-P2036 50 4,6 4,8 3,5 2,2 1,9 1,8 (2,3-9,2) (3,3-7,1) (1,8-7) (1,2-4) (1,2-3) (0,3-4,6) BL-P2036 100 7,1 6,7 5,8 4,3 4 2,7 (3,1-16,2) (3,6-12,3) (3,9-8,5) (3-6) (2,8-5,6) (1,8-4) Les composés sont présentés dans le propylèneglycol à 5% dans le mélange Tween-CMC-H2O Les valeurs entre parenthèses sont les limites de fiabilité à 95% Organisme d'épreuve:E. coli A9675 (pH = 6,6 inoculum de 0,1%) Les composéàs de l'invention sont done utiles, à l'administration orale ou parentérale, pour améliorer l'efficacité des antibiotiques à cycle de ss-lactame contre les bactéries produsant-de la ss-lactamase. Sur base pondérale, la dose est du cinquleme au quintuple de celle des antibiotiques à cycle de ss-lactame et est de préférence égale à cette dernière.Par exemple, les composés de l'invention, comme illustré ci-dessus, administrés dans un rapport 1:1, améliorent nettement l'activité du céforanide et de l'amoxicilline contre les ouches produisant de la ss-lactamase de Bacteroides anaérobies, comme B. fragilis et B. thetaiotaomicron, outre d'autres espèces de ce genre, de même que contre les formes résistantes de Staphylococcus aureus. Les empesés de l'invention sont administrés en mélange avec l'antibiotique à cycle de B-lactame ou en même temps que celui-ci en une dose établissant le rapport indiqué avec la dose connue et habituelle de l'antibiotique. Par conséquent, l'aptitude des composés de l'invention à améliorer l'efficacité d'un antibiotique à cycle de ss-lactame contre certaines bactéries produisant de la ss-lactamase les rend intéressants pour l'adminis- tration simultanée avec certains antibiotiques à cycle de ss-lactame dans le traitement des infections par des bactéries chez les mammifères et, en particulier, l'homme. Pour le traitement d'une infection par des bactéries, un composé de l'invention peut être mélangé avec l'antibiotique à cycle de -lactame et les deux agents peuvent être administrés ainsi simultanément.En variante, un composé de l'invention peut être adminis tré séparément au cours d'un traitement au moyen d'un antibiotique à cycle de ss-lactame. Lorsqu'un composé de l'invention ou un de ses sels est utilisé pour améliorer l'effet antibacté- rien d'un antibiotique à cycle de ss-lactame, il peut être administré tel quel ou, de préférence, avec des diluants ou excipients pharmaceutiques classiques. Un composé de l'invention sous forme d'acide ou de sel pharmaceutiquement acceptable peut être administré par voie orale ou parentérale et un composé de l'invention sous forme d'ester qui est hydrolysé aisément in vivo est administré le plus favorablement par voie orale. Par administration parentérale, il y a lieu d'entendre l'administration intramusculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale ou intraveineuse. Lorsqu'un composé de l'invention est utilisé avec un diluant ou excipient, celui-ci est choisi en fonction du mode d'administration prévu. Par exemple, pour l'administration par voie orale, le composé peut être présenté sous forme de comprimés, de capsules, de pastilles à sucer, de tablettes, de poudres, ~de sirops, d'élixirs, de solutions ou de suapensions aquDuses,etc. suivant la pratique pharmaceutique courante. Le rapport entre les constituants actifs et l'excipient dépend évidemment de la nature chimique, de la solubilité, de la stabilité et de l'efficacité des principes actifs, ainsi que de la dose envisagée. Néanmoins, ces compositions pharmaceutiques sont susceptibles de contenir environ 5 à 80% d'excipient.Dans le cas des comprimés à usage oral, des excipients d'usage courant sont notamment le lactose, le citrate de sodium et les phosphates. Divers agents de désagrégation, comme l'amidon et agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, sont utilisés fréquemment dans les comprimés. Pour l'adminis- tration par voie orale sous forme de capsules, des diluants utiles sont le lactose et les polyéthylèneglycols de poids moléculaire élevé. Dans les suspensions aqueuses administrées par voie orale, les principes actifs sont combinés avec des agents émulsionnants et de mise en suspension. Si la chose est désirée, certains agents édulcorants et/ou aromatisants peuvent être ajoutés.Pour l'administration par voie parenté rale, notamment intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse, les principes actifs sont d'habitude présentés sous forme de solutions stériles dont le pH est avantageusement ajusté au moyen d'un tampon. Pour l'administration intraveineuse, la concentration totale en solutés doit rendre la composition isotonique. Bien que le médecin décide en dernier ressort de la dose administrée à son patient, le rapport entre la dose quotidienne d'un composé de l'invention ou son sel et la dose quotidienne d'un antibiotique à cyle de p-lactame est normalement d'environ 1:5 à 5:1 et, de préférence, d'environ 1:1. En outre, la dose quotidienne de chaque principe actif est normalement d'environ 10 à 200 mg par kg de poids du corps en administration par voie orale et d'environ 10 à 100 mg par kg de poids du corps en administration par voie parentérale. Ces valeurs ne sont toutefois qu'indicatives et il peut être parfois nécessaire d'administrer des doses tombant en dehors de ces limites. L'invention est susceptible d'une application industrielle. REVENDICATIONS 1. L'acide de formule ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide ou un ester physiologiquement hydrolysable de cet acide 2. Ester suivant la revendication L choisi dans la classe consistant en les esters a radicaux phénacyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, ^-acétoxyéthyle, ^acétoxybonzyle, ^-pivaloyloxyéthyle, ss-phtalidyle, 5indanyle, méthoxyméthyle, benzoyloxyméthyle, ^-éthylbutyryloxyméthyle, propionyloxyméthyle, valéryloxyméthyle ou ise butyryloxyméthyle. 3. Procédé de préparation des composés suivant les revendications 1 ou 22 caractérisé en ce que, a des stades successifs, a) on soumet à l'hydogénatio catalytique un ester de formule où R represente un radical benzyle ou benzyle substitué b) on soumet le produit hydrogéné à oxydation pour former l'acide recherché ou son sel, puis,, si la chose est désirée, c) on estérifie l'acide ou le sel pour produire un ester facilement hydrolysé de l'acide. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on exécute l'hydrogénation à l'aide d'un catalyseur au palladium. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on exécute l'oxydation à l'aide d'un permanganate de métal alcalin ou d'un peracide organique. 6. Procédé de préparation des composes suivant les revendications 1 ou2, caractérisé en ce que, à des stades successifs, a) on oxyde, par exemple au moyen de KMnO4, de H202 ou d'un peroxyde analogue ou bien d'un peracide, un ester de formule pour former un sulfoxyde d'ester de formule puis, b) on fait réagir ce sulfoxyde d'ester avec un métal dans un acide, tel que le zinc dans l'acide acétique glacial, pour produire l'acide désiré ou le sel, puis, si la chose est désirée, c) on estérifie l'acide ou son sel pour produire un ester facilement hydrolysé de l'acide. 7. Composition antibacterienne, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principes actifs un composé selon la revendication 1 ou 2 en mélange avec un antibiotique à cycle de ss -lactame en présence d'un véhicule ou excipient. 8. Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que l'antibiotique à cycle de 6-lactame est le céforanide, l'ampicilline ou l'amoxicilline. 9. Composition suivant les revendications 7 ou 8, caractérisée en ce que le rapport des principes actifs est de 1:5 à 5:1. 10. Composition suivant les revendications 7 ou 8, carac terisee en ce que le rapport des principes actifs est d'environ 1:1.