Brevet FR2476643A1 — publié le 19810828

La présente invention concerne un nouveau composé doté d'une activité antidépréssive,à savoir le D,L-2-acétamido-3-phénylpropionate de 1-aminoada- mantane,de formule: O CH2 -CH-C O 2_ 3 NHCOCH3 (1 La 1-aminoadamantane ( connue sous le nom d'amantadine)est utilize depuis quelques années en thérapeutique comme agent antiviral dans l'influence de type A ainsi que comme agent antiparkinsonien. L'emploi de ce médicament est cependant limité car à la dose complète prévue pour son emploi en thérapeutique,c'est à dire 400 mg par jour, peuvent surgir des effets secondaires fâcheux dans une mesure telle qu'il est nécessa- ire de suspendre le traitement ( G. Vallecorsi et coll.,La Clin. Ter.,77, 53- ,1976-M. Cloarec et coll.,Sem. H8p. Paris,52,889,1976). De façon surprenante on a,à présent,découvert que le sel de la 1- amino-adamantane avec l'acide D,L-acétamido-3-phénylpropionique,c'est à dire le composé de formule (I),lorsqu'il est administré à des dosages équipondé- raux par rapport à l'amantadine,présente une activité pharmacologique qui, bien que parfaitement comparable à l'activité de l'amantadine du point de vue psy- chostimulant,est exempte des effets secondaires fâcheux et est accompagnée en outre d'une activité antidépréssive marquée que ne possède pas l'amantadine. En conséquence,l'invention concerne également une composition pharma- ceutique contenant le composé (I),apte à la thérapie de tous les états invo- lutifs et dépressifs de l'âge présénile,de tous les troubles psychomoteurs-de l'âge sénile, et à titre d'adiuvant des troubles de la fonction intellectuelle. Enfin,l'invention concerne un procédé de préparation du composé de formule (I),qui consiste à faire réagir des quantités pratiquement équimolai- res d'acidefL2 -acétamido-3-phénylpropionique et de 1-aminoadamantane dans un solvant ( constitué de préférence des alcools inférieurs,tel que l'éthanol, le méthanol,le propanol),puis à précipiter le sel (I) par addition d'un non- solvant ( diéthvléther,acétone,méthyléthylcétone).La réaction s'effectue de façon satisfaisante à la température d'ébullition du mélange de réaction. En alternative,la réaction peut s'effectuer entre un sel (par exemple le sel de sodium)de l'acide D,L-2-acétamido-3-phénylpropionique et le chlorhy- 1 drate (ou autre sel d'addition avec les acides) de la 1-aminoadamantane. Dans ce cas,on élimine d'abord par filtration le sel inorganique,par exemple le chlorure de sodium,précipité de la solution alcoolique,puis on iso- le le composé (I) comme indiqué essentiellement dans la procédure cidessus. Les exemples suivants indiquent,sans limitation,le procédé selon 1' invention. EXE1LE On dissout 41,4g(O,2 moles) d'acide D,L-2-acétamido-3-phénylpropionique et ,2 g(O,2 moles) de 1-aminoadamantane dans 250 ml d'éthanol anhydre.On porte la solution à reflux à la température d'ébullition pendant 2-3 heures;aprés refroidissement,on ajoute 400 ml de diéthyléther,on filtre le précipité obte- nu à la pompe et on lave avec du diéthyléther.On obtient 65,88 grammes de produit cristallin sans couleur:le produit résultant fond à 207-208 C. Analyse pour C21 H30 N2 03 Calc. %: C=70,35; H11=8,43; N=7,81 Trouvé%: C=70,51; H=8,38; N=7,84 Le composé est soluble dans l'éthanol,moins soluble dans l'eau,insoluble dans l'acétone,le diéthyléther,le chloroforme. Les caractéristiques toxicologiques et pharmacologiques du composé de formule (I) (qui sera maintenant désigné par le sigle MR-708) sont évaluées selon les procédures indiquées ci-dessous. TOXICITE Toxicité ai'"e Le tableau (I) indique les valeurs obtenues chez la souris et chez le rat. - TABLEAU (I) MR-708 Amantadin e "-os 850 700 souris ip 365 F * 205 F * _os 1020 F * 890 F * rat \ip 263 F * 223 F * * femelle ) 1 3 Toxicité répétée Toutes les investigations effectuées par des administrations répétées du MR-708 ont pu mettre en évidence ni signes de toxicité sur les divers param- tres hématochimiques,sur la fonction rénale et hépatique ni altérations macro- scopiques au cours d'examens des divers organes. PHARMACOLOGIE Action sur la pression du sang Le MR-708 provoque une hypertention douce et transitoire lorsqu'il est admi- nistré à des chiens anesthésiés à une dose de 4,5 mg/Kg et à des rats anesth6- siés par vagotomie bilatérale à une dose de 5 mg/Kg. Potentiation des effets induits par L-dopa Chez la sourisprétraitée avec le MR-708 administré par voie intrapéritonéale a la dose de 70mg/Kg 90 minutes avant l'administration intrapéritonéale de L-dopa à la dose de 500mg/Kg,on observe une excitation psychosomatique notable qui commence déjà à apparaitre avant la 10ememinute après l'administration de L-dopa, et à la 25 meminute lorsque le L-dopa est administré à la dose de 1000 mg/Kg.De même le nombre d'attaquesest plus élevé;donc le MR-708 accentue les effetsdu.L-dopa,en induisant une même symptomatologie à des doses plus faibles et en provoquant également des manifestations plus précoces. Antagonisme envers l'action toxique de la nicotine Le MR-708,administré intrapéritonéallement à des rats à des doses de 25mg/Kg, protège de l'action toxique de la nicotine. Antagonisme envers l'action toxique de l'amphétamine Le MR-708,administré par voie intrapéritonéale à la dose de 25mg/Kg,protèze de l'action toxique de l'amphétamine,en modifiant de façon significative les va- leurs de DL-50. Antagonisme envers l'action toxique de l'épinephrine Le MRz708,administré par voie intrapéritonéale à la dose de 25mg/Kg,protège le rat de l'action toxique de l'épinephrine. Antagonisme envers l'éthanol Le MR-708,administré en une simple dose orale de 15Omg/Kg à des rats femelles Wistar,réduit dans une proportion d'environ 45% le temps de sommeil induit par l'éthanol libre. Antagonisme envers l'hydrate de chloral Le MR-708,administré en une simple dose orale de 15Omg/Kg,réduit dans une proportion d'environ 26% le temps de sommeil induit par l'hydrate de chloral administré la dose intrapériton6ale de 300mg/Kg à des rats males Wistar. Activité de blocage de la motilité intestinale Le MR-708,administré à des rats à la dose intrapéritonéale de 25mg/Kg, démon- tre dans le test de l'ingestion de charbon une activité notable sur le bloca- l ge de la motilité intestinale,activité tout à fait significative en comparai- son auxcontr8les. Activité mydriatique des rats 2 ides rats Le MR-708,administré' la dose intrapéritonéale de 25mg/Kg,et avec des rele- vés effectués 30-60-120-240 minutes après l'administration,révèle par rapport aux contrôles des variations-IégTtes dans le diamètre de la pupille,notable- ment plus faibles cependant que celles induites par l'atropine. PHARMACOLOGIE SPECIALE Antagonisme envers l'action d'hypothermie induite par la réserpine Un prétraitement à l'aide du MR-708 administré à des souris par voie orale à la dose de 25 mg/Kg,antagonise d'une manière très significative l'action d' hypothermie induite par l'administration par voie intrapéritonéale de réser- pine a la dose de 25 mg/Kg. Les variations apparaissent plus évidentes environ à la troisième heure et se maintiennent de façon significative jusqu'à la huitième heure. Antagonisme envers l'action ulcérogénique induite par la réserpine Le MR708,administré à des souris par voie orale a la dose de 25 mg/Kv une heure avant l'administration par voie intrapéritonéale de réserpine S la dose de 2,5 m/Kg,antagonise les effets ulc6rogenes induit par la réserpine. L'exa- men post-mortem des animaux expérimentaux,sacrifiés 22 heures après le trai- tement,permet de mettre en évidence chez 99% des animaux de contrôle des hé- morragies gastriques notables et des ulcères intestinaux associés une pré- sence de sang importante dans les selles.Dans le groupe traité avec le M708 seulement 10% des animaux expérimentaux présentent des ulcérations intestina- les de faihle. importance. Action protectrice envers l'ulcère de contrainte Le MR-708,administré i la dose de 75 mg/Kg,exerce une action protectrice con- tre l'ulcère de contrainte dans une proportion très importante par rapport aux contr8les. Action sur les syndromes catatoniques induits par l'halopéridol chez le rat Le MR-708,administré par voie intrapéritonéale a des doses de 6,25-25 me/Kg, s'oppose trs nettement à l'acceptation passive d'une habitude induite par l'administration par voie intraperitoneale d'halopéridol à la dose de 7,5 mg/ K? ( Test de Simon- Boissiet,1969). Action de la réponse d'orientation aorts des électrochocs répétés Le:fR708,administré par voie intrapéritonéale à des doses de 3,125 et 6,25 mg/Kg 60 minutes avant le premier électrochoc,montre qu'il maintient les struc- tures cérébrales contre l'action de dégradation produites par les électrochocs répétés.(Test de Harold,1960) 1 Action sur le syndrome extrapvramidal provoqué par la chloropromazine chez le rat Le MR-708 administré par voie intrap6ritonéale à la dose de 25 mI/Kg,réduit de façon significative le syndrome extrapyramidal induit par l'injection de chloropromazine 1 la dose de 10 mg/Kg.(Test de Wirth,1958). PHARMACOCINETIQUE La détermination des concentrations dans le plasma en 1-aminoadamantane chez la souris après administration par voie orale du MR-708 chez des souris,permet de faire les observations suivantes: La cinétique de N-déacétylation permet la libération progressive de phényla- lanine: ce procédé diminue le métabolisme hépatique et accroit l'action spéci- fique puisque de la nouvelle phénylalanine est libérée petit à petit, prete à traverser la barrière hématoencéphalique. Apres administration de 190 mg/KG /os de MR-708 à des souris,les niveaux dans le plasma de 1aminoadamantane, par rapport à ceux obtenus par administration de doses équimolaires de chlo- rhydrate de l-aminoadamantane(100 mg/Kg) de telle sorte que l'ensemble des do- ses corresponde à 0,54 mmoles/Kg,montre une meilleure biodisponibilité du MR-708;effectivement, le rapport entre les surfaces sous la courbe des niveaux dans le plasma(AUC) fait ressortir une différence de 29,72 pourcent pour la biodisponibilité en faveur du MR-708.,En outre la dispersion des résultats ap- parait moindre dans le cas de l'administration de MR-708 que dans le cas de l'administration de chlorhydrate de 1-aminoadamantane. Lorsque la déviation standart est expriméeen pourcentage en fonction du milieu on observe une variation de 42,7 pourcent pour le chlorhydrate de 1aminoada- mantane au lieu de 24,6 pourcent pour le MR-708. REVENDICATIONS 1- A titre de produit nouveau le D,L-2-acCtamido-3-phénylpropionate de lamninoadamantane répondant à la formule (1) suivante: CH -CH-COO *11 C 2, 3 ENHCOCH3 CC 2- Procédé de préparation du composé de formule(I),caractérisé en ce quIl consiste à faire réagir des quantités pratiquement équimolaires d'acide D, L -2-acétamido-3-phénylpropionique(ou d'un de ses sels métallioues)et de 1amino- adamantane(ou un de ses sels d'addition avec des acides) et à isoler le pro- duit de réaction selon des méthodes déjà connues. 3- Procédé selon la revendication 2,caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un alcool inférieur. 4- Procédé selon la revendication 3,caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans l'éthanol. - Compositions pharmaceutiques pour le traitement des états involutifs et dépressifs de l'âge présénile,des troubles psychomoteurs de l'âge sénile, et à titre d'adjuvant des troubles de la fonction intellectuelle, caractérisees en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif le D,L-2-acétamido-3- phénylpropionate de 1-aminoadamantane.