Brevet FR2483923A1 — publié le 19811211

La présente invention concerne, à titre de composé chimique nouveau, la 6- méthyl-4-(1-pipérazinyl)-furo ),2-c 7 pyridine, son procédé d'obtention et son applica- tionil en thérapeutique humaine sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable.. Le composé de l'invention peut être obtenu par con- deasation de pipérazine sur la 6-méthyl-4-chloro-furo Y-3,2-c 7pyridine, elle-même obtenue à partir d'une matière première connue, la 6-méthyl-4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro pyridine, conformément au schéma réactionnel suivant: 0 0 Ci / HN C1CH2CHO HPOU3 H OH HO CH3 3 3 HN NH HOC H3 Dans une première étape, on fait réagir la 6-méthyl- 4-hydroxy-2-oxo-l,2-dinydro pyridine avec le chloracétaldéhy- de en présence de carbonate de potassium. Dans une deuxième étape, on traite par la 6-méthyl- 4-oxo-3-hydroxy-2,3-dihydro-furo-f-3,2-c.7 pyridine ainsi obtenue par un excès d'oxychlorure de phosphore, qui permet à la fois de déshydrater et de chlorer en position 2 le com- posé précédemment obtenu. Dans la dernière étape, on fait agir sur le dérivé chloré la pipérazine en excès, en chauffant à reflux le mélan- ge préalablement dissous dans l'éther monométhylique de l'éthylène glycol ou tout autre solvant approprié. Pour obtenir un sel cristallisé, on traite la base ainsi obtenue par un acide, par exemple un acide organique, tel que l'acide maléique. ce procédé est illustré, plus en détails, par réfé- rence à l'exemple ci-après: Première étape: 6-méthyl-4-oxo-3-nydroxy-2,3dihydro-furo Z -3,2-c 7 pyridine. Dans un ballon contenant 83 g (0,6 M) de carbonate de potassium, on a ajouté sous agitation à température ambiante g (0,4 M) de 6-méthyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro pyridine. Après avoir laissé le mélange sous agitation pendant environ min, on a introduit en une seule fois sous violente agi- tation 0,6 M de chloracétaldéhyde, soit 96 g de la solution commerciale à 50 % de ce composé dans l'eau. Après avoir laissé la réaction se poursuivre environ 30 min sous agi- tation en maintenant la température entre 25-30 C, on a re- froidi et séparé par essorage le produit attendu. Après séchage, le produit a été recristallisé dans un mélange benzène/éthanol (1/1) pour donner 49,5 g de produit se pré- sentant sous forme d'aiguilles incolores ayant pour point de fusion F = 265 C. Deuxième étape: 6-méthyl-4-chloro-furo /-3,2-c 7 pyridine Dans un ballon contenant 150 ml d'oxychlorure de phosphore rectifié, préalablement porté à 40 C, on a introduit par petites portions 9 g (0,06 M) du composé précédemment préparé. Cette première phase de la réaction correspond à la déshydratation en furopyridone. On a ensuite chauffé le mélan- ge à reflux pendant 1 h 30, puis éliminé l'excès de POC13 sous pression réduite. Le résidu a ensuite été versé dans 200 ml d'eau glacée, la solution résultante filtrée, neutralisée à pH 7 par de la soude et le produit formé extrait au chlorofor- me. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, le produit formé a été distillé sous pression réduite (Eb17 =125-1270C). Le produit a ensuite été recristallisé dans le minimum de pentane, et on a obtenu 6,9 g de paillettes incolores F = 65 - 660C. Troisième étape: 6-méthyl-4-(1-pipéraziIyl)-furo,-3,2-c 7 pyridine. Dans 50 ml d'éther monométhylique de l'éthylène lycol, on a jouté 8,4 g (0,05 M) du dérivé chloré précédemment o;te- nu et 12,9 g (0,15 M) de pipérazine, puis on a chauffé le mélange à reflux pendant environ 72 heures, la fin de la réaction étant contrôlée par chromatographie en couche mince. Le solvant a ensuite été évaporé et le résidu repris par l'eau. Après élimination par essorage d'une petite fraction insoluble, le milieu a été alcalinisé, puis le pro- duit a été extrait au chloroforme. Après évaporation du solvant et distillation, on a obtenu 8,8 g de produit du titre ayant pour point d'ébullition Ebl3= 200-205 C. Pour obtenir un sel cristallisé de ce composé, on a dissous 3 g de la base ainsi obtenue dans l'acétone, puis ajouté 1,9 g d'acide maléique également en solution dans l'acétone. Après chauffage à ébullition, le mélange a été refroidi, le précipité essoré, lavé à l'acétone, puis séché. On a ainsi obtenu 4,3 g d'une poudre de couleur crème ayant pour analyse élémentaire: C % H % N % Calculé 57,65 5,75 12,61 Trouvé 56,95 5,79 12,61 L'activité psychopharmacologique du composé de l'in- vention s'est révélée par la mise en oeuvre des tests suivants: A Antagonisme du ptosis réserpinique chez la souris Le produit étudié (ou le véhicule seul - gomme arabi- que et eau 1/1 - pour le lot témoin) est administré par intu- bation oesophagienne à des souris de sexe mâle, de souche OF1 IFFA CREDO de poids moyen 22 + 1 g, puis,60 min après traitement,tous les animaux reçoivent par voie intrapéritonéa- le 1 mg.kg-1 de Réserpine base. L'appréciation du ptosis (oeil gauche) est donnée se- lon la cotation de RUBIN et Coll. Z J. Pharmacol. Exp.Ther., , 125-136 (195717 1 h, 2 h, 3 h, et 4 h après l'adminis- tration de Réserpine. B - Potentialisation des stéréotypies induites par l'amphétamine. ce test est effectué sur des rats SPRAGUE-DAWLEY de souche OFA, provenant de l'élevage IFFA CREDO et d'un poids moyen de 150 + 10 g. Le protocole mis en oeuvre est celui préconisé par SIMON et CHERMAT f J. Pharmacol.(Paris) 3, (2) 235-238 (1972)_7. Le produit étudié (ou le véhicule seul pour le lot témoin) est administré par voie intrapéritonéa- le. Les résultats expriment le score global sur 3 heures. C - Action anticataléptique chez le rat. Les animaux d'expérience ayant la même origine et les mêmes caractéristiques que précédemment, le test mis en oeuvre correspond à la technique préconisée par BOISSIER et SIMON /-Thérapie, 18, 1257-1277 (1963)7. Les résultats expri- ment le score global sur 5 heures. D - Antagonisme du comportement "muricide" chez le rat Long-Evans. Les animaux utilisés sont des rats de sexe mâle Long-Evans de souche pienoire, en provenance de lTélevage IFFA CREDO, dont la période d'isolement dans des cages individuelles est supérieure à 6 mois. L'administration des composés (ou du véhicule pour les animaux de groupe de con- trôle) est effectuée par voie intrapéritonéale, 60 min avant la mise en présence d'une souris avec les rats isolés (n >8). Le comportement classiquement décrit comme "muricide Z VALZELLI L. - Actualités Pharmacologiques, 24, 133-152, (1971)7 est positif si le rat tue la souris en un temps infé- rieur ou égal à 3 min. Les résultats sont exprimés en pourcen- tage de diminution par rapport à celui du groupe des aninaux de contrôle. Les résultats observés dans ces quatre tests sont résumés dans le tableau ci-après comparativement à la quipa- zine, qui est un composé pouvant valablement être retenu com- me référence tant en raison de son activité qu'en raison de sa parenté structurale. Dans ce tableau, on indique en outre une estimation de la DL 50 des deux composés par voie orale chez la souris. Les excellents résultats observés avec le composé de lTinvention dans quatre tests classiques de psychopharma- cologie prévisionnelle permettent son application en théra- peutique humaine, comme antidépresseur. Associé aux excipients pharmaceutiques habituels, il peut être administré à des doses journalières comprises entre et 100 mg. TEST ose n Composé de l'invention Quipazine mg. kg T/C x T/C A - Activité antiréserpinique (Th 1 $ vls-a-vis du ptosis + i h3/1 vis4-vis duptois 40 P.O 0 + 2 h 10/23 TS + 2 h 7/22 (TS) + 3 h 13/23 (TS) + 3 h 14/23 (TS) ij + 4 h 17/24 (TS) +. 4 h 18/24 (TS) B - Potentialisation des sté- T/C Inactif même à réotypies induites par 5 I.P. 118/95: 24,2 % 20 I.P. 1 'amphétamine T/C T/C C - Action anticataléptique 10 I.P. 15 / 22: 31,8 % (S) 22 / 24 (N.S) D Antagonisme du comportement 5 P* 90 % d'antagonisme 64,7 % d'antagonisme muricide 5 (T.S) (T.S) 6,%(T.S) Evaluation DL 50 250 g ' 2 6 1 P.O.chez la souris /250 mg.kg 233-376 mg. kg x T/C Score relatif au groupe d'animaux ayant reçu le traitement / Score relatif au groupe d'animaux de contrôle. Les abréviations N.S - S - T.S correspondent aux valeurs de "p" suivantes(Test de Fisher) N.S: p > 0,05 S: p o0,05 T.S: p 0,01l r> óo N rt) REVENDICATIONS 1. 6-méthyl-4-(l-pipérazinyl)-furo f-3,2-c_7 pyridine répondant à la formule N t (I) Hio H-3 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un sel d'addition avec un acide organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. 3. Procédé pour l'obtention d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation de pipérazine en excès, en milieu solvant, sur de la 6-méthyl-4-chloro-furo (-3,2-c 7 pyridine, elle-même préparée de façon connue - dans une première étape,par l'action du chloracé- taldéhyde sur la 6-méthyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro pyridi- ne en présence de carbonate de potassium, et - dans une deuxième étape, par l'action de l'oxy- chlorure de phosphore sur le composé précédemment obtenu. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite en outre le produit de l'étape 3 par l'acide maléique, obtenant ainsi le maleate du composé de formule I. 5. Application du composé selon les revendications 1 ou 2 en tant que médicament antidépresseur. 6. Application selon la revendication 5, caractéri- sée en ce qu'elle comprend l'administration d'un composé selon l'une des revendications I ou 2 en mélange avec des excipients habituels, à une dose quotidienne comprise entre 50 et 100 mg environ. 7. Composition à action antidépressive,caractérisée en ce qu'elle comprend, associée aux excipients haiituels,une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 ou 2.