Brevet FR2478629A1 — publié le 19810925

La présente invention est relative à de nouveaux dé- rivés d'aminoacides, à leurs applications thérapeutiques ainsi qu'à leur préparation. Plus particulièrement, les composés suivant l'invention sont des dérivés: d'acides N-benzoylaminoalcanoiques 2-cyanoéthyl-substitués possé- dant des activitesimmunorégulatrices et anti-tumorales. Dans la littérature, Knobler Y. et al., J. Chfem. Soc. C. (14) 1821-4 (1969) décrit des dérivés d'acides N-(ben- zoyl substitué)glutamiques ayant un substituant 2-carboxy- éthyle à la place du substituant 2-cyanoéthyle des compo- sés suivant la présente invention; Wakamatsu et al., J. Chem. Soc. D. Chem. Commun., (23) 1540 (1971), décrit la 2-(2-cyanoéthyl)-Nacétylglycine; et Pichat L. et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970 (5) 1837-8 décrit, comme inter- médiaire de la synthèse d'aminoacides, la 2-(3-cyanopro- pyl)-N-benzoylglycine. Toutefois, on ne décrit ni activité immunorégulatrice, ni activité anti-tumorale à propos d'au- cun de ces composés. D'autre part, Umazawa-et al., J. Anti- biotics 29(8), 857-859 (1976) décrit la "bestatine" qui est la /(2S, 3R)-3- amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl/7L- leucine, qui est dite présenter une activité anti-tumeur avec hôte intermédiaire; mais la structure de ce composé diffère nettement de celle des composés suivant la présen- te invention. Enfin, Kabayashi S. et al., dans "Synthesis and Immunological Activities of Muramyl Dipeptide Deriva- tives" présenté au 7ème"Symposium on Progress in Organic Reactions and Synthesis" à Gifu, au Japon, en 1980, rap- porte des dipeptides ayant une activité immunologique et soupçonnés d'avoir une activité anti-tumorale; mais, là encore, leur structure diffère de celle des composés sui- vant la présente invention. C'est ainsi, qu'à la connaissance de la Demanderesse, la littérature ne décrit pas d'agents immunorégulateurs ou antinéoplasiques ayant une structure du type de celle présentée par les composés suivant l'invention. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule: R2 R3 I I CH CH-CH (I) LUDe n- COH C- COA {R1) lI n Rn dans laquelle: n représente un nombre entier de 1 à 5; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe haloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe mercapto, un groupe alcoylmercapto, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe amino, un groupe amino alcoyl-substitué, un groupe amino aryl-substitué, un grou- pe acylamino, un groupe haloalcoxycarbonylamino, un grou- pe alcanesulfonyle, un groupe nitro ou un groupe cyano; et, lorsque n représente un nombre entier de 2 à 5, les radicaux R1 peuvent être identiques ou différents; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents, et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe cyano, un groupe cyanoalcoyle, un groupe hydro- xyalcoyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe carboxye, un groupe aryle, un groupe aralcoyle, un groupe mercapto- alcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle, ou un groupe thio- alcoyle dont la liaison libre du soufre est rattachée au soufre d'un autre fragment de même formule; et A représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe amino ou un groupe amino alcoyl-substitué éventuel- lement halo- ou carbamoyl-substitué dans lefragment alcoyle, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino alcoyl- ou aryl- substitué, un groupe hydroxylamino, un groupe alcoxyamino ou un groupe aralcoyloxyamino; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention vise également plusieurs modes de prépa- ration des composés de formule (I) et leurs sels pharma- ceutiquement acceptables. L'invention vise, en outre, une composition pharma- ceutique utilisable notamment aux fins de traitement im- munorégulateur ou anti-tumoral, contenant à titre de prin- cipe actif un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Dans les composés de formule (I), lorsque R1 repré- sente un groupe alcoyle, celui-ci peut être linéaire ou ramifié_ et est de préférence en Cl à C4 comme, par exem- ple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou t-butyle. Lorsque R représente un groupe haloalcoyle, il est de préférence en C1 ou C2 et, par exemple, un groupe tri- fluorométhyle ou 2,2,2-trichloroéthyle. Lorsque R1 représente un atome d'halogène, ce peut être un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Lorsque R1 représente un groupe alcoylmercapto, ce peut être un groupe linéaire ou ramifié en Cl à C16, par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, t-butylthio ou hexadécylthio. Lorsque R1 représente un groupe alcoxy, ce peut être un groupe linéaire ou ramifié de préférence en Cl à C16,_ par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy ou hexadécyloxy. Lorsque R1 représente un groupe acyloxy, ce peut être de préférence un groupe alcanoyloxy linéaire ou ramifié en C2 à C16 ou un groupe benzoyloxy éventuellement substi- tué sur le noyau aromatique. Comme exemples du groupe alcanoyloxy, on citera les groupes acétoxy, propanoyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy et palmitoyloxy. Le groupe benzoyloxy peut éventuellement être substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs groupes alcoyle (notamment méthyle,éthyle, propyle ou isopropyle), alcoxy inférieur (notamment méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy), atores d'halogène (chlore, brcoe, iode ou fluor), groupes nitro, groupes trifluorométhyle, groupes cyano, groupes hydroxy, groupes amino ou groupes carboxyle. Lorsque R représente un groupe alcoxycarbonyle, ce peut être un groupe linéaire ou ramifié, de préférence en C2 à C17, par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle ou hexadécyloxycar- bonyle. Lorsque R1 représente un groupe amino alcoyl-substi- tué, le(s) substituant(s) alcoyle peut (ou peuvent) être linéaire(s) ou ramifié(s) et sont de préférence des grou- pes alcoyle inférieur. Comme exemples de ces groupes amino alcoylsubstitués on citera les groupes méthylamino, éthyl amino, pxopylamino, isobutylamino, diméthylamino, diéthyl amino et diisopropylamino. Lorsque R1 représente un groupe amino aryl-substitué il peut être un groupe phénylamino par exemple. Le substi- tuant aryle peut éventuellement, pour sa part, être subs- titué sur le noyau aromatique par, par exemple, un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur (méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle), alcoxy inférieur (méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy), un ou plusieurs atomes d'halogène (chlore, brome, iode ou fluor), ou un ou plusieurs groupes nitro, trifluorométhyle, hydroxy, amino ou carboxyle. Lorsque R1 représente un groupe acylamino, ce peut être un groupe alcanoylamino linéaire ou ramifié, de pré- férence en C2 à C16, par exemple acétylamino, propionyl amino, butyrylamino, isobutyrylamino, pivaloylamino ou palmitoylamino. Ce peut également être un groupe benzoyl- amino éventuellement substitué sur le noyau aromatique, de préférence par un ou plusieurs groupes alcoyle inféri- eur (méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle), alcoxy infé- rieur (méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy), un ou plusieurs atomes d'halogène (chlore, brome, iode ou fluor) ou un ou plusieurs groupes nitro, trifluorométhyle, hydro- xy, amino ou carboxyle. Lorsque R1 représente un groupe haloalcoxycarbonyl- amino, il s'agit de préférence du groupe 2,2,2-trichloro- éthoxycarbonylamino ou 2,2,2-tribromoéthoxycarbonylamino. Lorsque R1 représente un groupe alcanesulfonyle, il est de préférence en C1 à C4 et, par exemple, un groupe méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle ou butanesulfonyle. Lorsque R et/ou R3 représente(nt) un groupe alcoyle, ce groupe peut être linéaire ou ramifié et de préférence en Cl à C3, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. Lorsque R4 représente un groupe alcoyle, ce peut être un groupe linéaire ou ramifié de préférence en Cl à C4, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou t-butyle. Lorsque R4 représente un groupe cyanoalcoyle, ce peut être de préférence un groupe en C1 à C4 dans le fragment alcoyle, par exemple cyanométhyle, 2-cyanoéthyle, 3-cyano- propyle ou 4-cyanobutyle. Lorsque R représente un groupe hydroxyalcoyle, il s'agit de préférence d'un groupe en Cl à C4 dans le frag- ment alcoyle, par exemple hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle ou 4-hydroxybutyle. Lorsque R4 représente un groupe hydroxycarbonyle, il s'agit de préférence d'un groupe linéaire ou ramifié en C1 à C4 dans le fragment alcoxy, par exemple méthoxycarbo- nyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle ou isobutoxycarbonyle. Lorsque R4 représente un groupe aryle, il s'agit de préférence d'un groupe phényle éventuellement substitué sur le noyau aromatique, par exemple par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur (notamment méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle), alcoxy inférieur notamment méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy), trifluorométhyle, cyano, hydroxy, nitro, amino ou atomes d'halogène (notamment de fluor, de chlore ou de brome). Lorsque R4 représente un groupe aralcoyle, il s'agit de préférence d'un groupe benzyle, phénéthyle ou phényl propyle, qui peut éventuellement être substitué sur le noyau aromatique, par exemple par l'un quelconque des substituants précités à propos du cas o R4 représente un groupe aryle. Lorsque R4 représente un groupe mercaptoalcoyle, il s'agit de préférence d'un groupe en C1 à C4 dans le frag- ment alcoyle, par exemple mercaptométhyle, mercaptoéthyle, mercaptopropyle ou mercaptobutyle. Lorsque R4 représente un groupe alcoylthioalcoyle, chacun des fragments alcoyle est de préférence en C1 à C4, et il s'agit de préférence d'un groupe méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, méthylthiobutyle ou propylthioéthyle. Lorsque R représente un groupe thioalcoyle, le frag- ment alcoyle est de préférence en C1 à C4. La liaison libre de l'atome de soufre du groupe thioalcoyle est rat- tachée à l'atome de soufre d'un groupe de même formule, de sorte que le composé de formule (I) présente alors une formule présentant globalement une structure symétri- que: R2 R3 I i CH-CHCH COUH -N- C COA (R') -- S - dans laquelle n, R , R R et A ont les significations précitées, et Y représente un radical hydrocarboné alipha- À fú _.... à i De.) f butylamino ou isobutylamino. Le fragment alcoyle peut, lui aussi, être halo- ou carbamoyl-substitué et représenter par exemple un groupe 2-chloroéthylamino, 2-bromoéthyl- amino, 3-chloropropylamino, 2-carbamoyléthylamino ou 3- carbamoylpropylamino. Lorsque A représente un groupe hydrazino alcoyl-subs- titué, il contient de préférence de 1 à 4 atomes de car- bone dans le ou chaque fragment alcoyle et peut être par exemple un groupe méthylhydrazino, N,N-diméthylhydrazino, éthylhydrazino ou N,N-diéthylhydrazino. Lorsque A représente un groupe hydrazino aryl-substi- tué, il s'agit de préférence d'un groupe phénylhydrazino. Il peut également être substitué sur le noyau aromatique, par exemple par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur (notamment méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle), grou- pes alcoxy inférieur (notamment méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy) ou atomes d'halogène (notamment fluor, chlore ou brome). Lorsque A représente un groupe alcoxyamino, il s'agit de préférence d'un groupe en C1 à C4 dans le fragment alcoyle, par exemple méthoxyamino, éthoxyamino, propoxy- amino ou isopropoxyamino. Lorsque A représente un groupe aralcoyloxyamino, il est préférable qu'il représente un groupe benzyloxyamino qui peut éventuellement être substitué sur le noyau aroma- tique par un ou plusieurs des groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou atomes d'halogène indiqués comme subs- tituants éventuels lorsque R4 représente un groupe hydra- zino aryl-substitué. Parmi les composés de formule (I), sont préférables, du fait de leur activité pharmacologique et de la facilité de leur synthèse, ceux dans lesquels: Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle, un groupe hydroxy, un groupe cyano ou un groupe alcoxy- carbonyle; R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène; R4 représente un groupe alcoyle, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle; A représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy; et n = 1 ou 2; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. En particulier, sont très préférables les composés dans lesquels: R1 représente un atome d'halogène, notam- R2 R3 R 4 ment de chlore; R = R = H; R représente un groupe al- coyle en C1 à C4, notamment méthyle; A représente un grou- pe hydroxy ou un groupe alcoxy en Cl à C4 et n = 1; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en particu- lier les sels de sodium. On peut préparer les composés de formule (I) suivant divers modes de préparation, comme suit: Mode de préparation 1 On peut obtenir les composés de formule: R2 R3 { { EH- CH -CN CONH - C CODM] (Rln R4 dans lesquels R1, E2, R3, R et n ont les significations précitées et M1 représente un groupe alcoyle, en faisant réagir un dérivé d'aminoacide de formule: R2 R3 I I CH-CH -CH H2N-C -COM1 () R4 2 3 4 i dans laquelle R2, R, R et M ont les significations pré- citées, avec un halogénure d'acide de formule: CODX fR1) (III) n dans laquelle R1 et n ont les significations précitées et X représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, en présence d'une base et d'un solvant inerte. La réaction s'effectue stoéchiométriquement, en uti- lisant les réactifs en proportions équimolaires. On l'ef- fectue en présence d'une base, qui peut être une base orga- nique comme une amine tertiaire (notamment la triéthylami- ne, la diméthylaniline, la diéthylaniline ou la pyridine), ou une base minérale comme un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de potassium), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium) ou un hydroxyde de métal alcali- no-terreux (par exemple l'hydroxyde de calcium ou l'hydro- xyde de magnésium). Si on utilise un solvant organique pour la réaction, il est préférable d'opérer en présence d'une amine tertiaire. D'autre part, si le solvant réac- tionnel est un mélange d'un solvant organique et d'eau, il est préférable d'opérer en présence d'un bicarbonate de métal alcalin comme le bicarbonate de sodium ou le bicar- bonate de potassium. Le choix du solvant réactionnel n'est pas particuliè- rement limité. Par exemple, le solvant peut être: un alco- ol comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'alcool iso- propylique ou le butanol; un hydrocarbure aromatique com- me le benzène, le toluène ou le xylène; une cétone comme l'acétone, la méthyl butyl cétone ou la méthyl amyl céto- ne; un hydrocarbure hydrogéné comme le tétrachloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène; un nitrile comme le benzonitrile ou l'acétonitrile; un amide comme le N,N- diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique; le diméthylsulfoxyde; un mélange de n'importe lesquels de ces solvants; ou un mélange de n'importe lesquels de ces solvants et d'eau. La température de réaction n'est pas particulièrement critique, non plus, mais on opère habituellement à une température de -20 à +1000C, de préférence de 0 à 300C. Le temps de réaction varie suivant la nature des substan- ces de départ et la température de réaction, mais est halL- tuellement de 1 à 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on peut recueillir le produit cherché de formule (IV) à partir du mélange réactionnel, par des moyens classiques. Par exemple, si le produit cherché précipite dans le mélange réactionnel, on peut le recueillir par filtration. S'il n'a pas précipité, on peut recueillir le produit en éliminant le solvant du mélange réactionnel par distillation. Si nécessaire, le produit ainsi obtenu peut être ensuite purifié, par exem- ple par recristallisation, distillation sous vide ou chro- matographie. Les dérivés d'aminoacides de formule (II),utilisés comme substances de départ dans cette réaction, peuvent être préparés par le procédé décrit dans Tetrahedron Let- ters, n 17, pp 1455-1458 (1977). C'est ainsi qu'on fait réagir une base de Schiff répondant à la formule: CH=N-CH-COOM1 R' dans laquelle R4 et M1 ont les significations précitées, avec un composé répondant à la formule: R3 2! R2CH = C - CN (VIII) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précitées, en présence d'une base forte, par exemple l'hydroxyde de triméthylbenzylammonium (fourni sous la forme d'une solu- tion méthanolique à 40% sous la marque commerciale "Triton B"), le 1,5-diazabicyclo/4.3.0/-5-nonène (DBN) ou le 1,8- diazabicyclo/5.4.07-7-undécène (DBU), obtenant ainsi un composé répondant à la formule: R2 R3 ! I C- CH-CH [CH==N-C COOM R4 2 3 4 1 dans laquelle R2, R3, R et M ont les significations pré- citées; on hydrolyse ce composé à l'aide d'un acide (par il exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique) et on neutralise le produit résultant à l'aide d'une base. L'hydrolyse donne un sel du dérivé d'aminoacide cherché de formule (II), répondant à la formule: R2 R3 I I CH-CH--CH l HXI HH2- C COOM Ré dans laquelle R, R, R et M ont les significations pré- citées et X1 représente un atome d'halogène ou un groupe sulfate, composé qu'on peut utiliser directement dans la réaction avec l'halogénure d'acide de formule (III), dans un milieu réactionnel aqueux, sans isoler le composé libre. Le composé de formule (IV) ainsi obtenu peut être hydrolysé à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin dans de l'eau ou un solvant organique aqueux, afin d'obtenir un sel métallique du dérivé d'acide carboxylique correspon- dant, répondant à la formule: R2 R3 I I CH-CH-CH * Q>CDNH l-C-- COOM3 (R1) n R dans laquelle M3 représente un métal alcalin (par exemple 1 2 3 4 le sodium ou le potassium) et R, R, R, R et n ont les significations précitées. Cette réaction s'effectue stoéchiométriquement, en utilisant les réactifs en proportions équimolaires; mais il est préférable d'utiliser un excès d'hydroxyde de métal alcalin et d'utiliser, par exemple, de 1,0 à 2,0 moles d'hydroxyde de métal alcalin par mole du composé (IV). Si on utilise un solvant organique aqueux pour cette étape réactionnelle, le choix du solvant organique n'est pas particulièrement limité tant qu'il n'affecte pas la réaction. Par exemple, le solvant peut être: un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'alcool iso- propylique ou le butanol; ou une cétone comme l'acétone ou la méthyl butyl cétone. L'hydroxyde de métal alcalin peut être par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. La température de réaction est de préférence de 0 à 500C. Une fois cette réaction terminée, on peut séparer le produit cherché de formule (V) du mélange réactionnel par des moyens classiques. Par exemple, s'il a précipité, on peut le recueillir par filtration et le laver à l'aide d'un non-solvant pour le produit. S'il n'a pas précipité, on peut additionner le mélange réactionnel d'un alcool (comme le méthanol ou l'éthanol), ou d'une cétone (comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone)afin de le faire pré- cipiter, puis on recueille le précipité de la façon habi- tuelle. Le produit de formule (V) ainsi obtenu peut être neu- tralisé à l'aide d'un acide dans de l'eau ou un solvant organique aqueux, de façon classique, fournissant ainsi l'acide carboxylique libre répondant à la formule: R2 R3 l l LH-CH--CN __ CDNH -C CVIH IRlAn dans laquelle Rl, R2, R3, R4 et n ont les significations précitées. On peut séparer le produit (VI) cherché du mélange réactionnel, par des moyens classiques. Par exemple, s'il a précipité dans le mélange réactionnel, on peut le re- cueillir par filtration. Si le produit n'a pas précipité, on peut le recueillir en distillant le solvant, en extra- yant le résidu à l'aide d'un solvant organique non-misci- ble à l'eau,et en éliminant le solvant de l'extrait, par distillation. Le choix du solvant non-miscible à l'eau utilisé pour cette extraction n'est pas particulièrement limité; par exemple, ce peut être: un éther comme l'éther diméthylique ou l'éther diéthylique; un hydrocarbure halo- géné comme le dichlorométhane ou le chloroforme; un hydro- carbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xy- lène; ou un ester comme l'acétate d'éthyle. Si nécessaire, on peut ensuite purifier le produit (VI) résultant, par exemple par recristallisation ou chromatographie. Mode de préparation 2 On peut également préparer les composés de formule (IV) tels que définis ci-dessus en faisant réagir un déri- vé d'aminoacide de formule: I C-CO H -COOM1 YI (R1)" n IL dans laquelle R1, R4, M1 et n ont les significations pré- citées, avec un composé répondant à la formule: R3 R CH = C - CN (VIII) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précitées, en présence d'une base forte. Cette réaction s'effectue stoéchiométriquement, en utilisant les réactifs en proportions équimolaires; mais il est préférable d'utiliser un excès du composé (VIII) et de la base, en utilisant de 1,0 à 1,5 mole de chaque par mole du composé (VII). La base forte peut, de façon appro- priée, être par exemple le 1,5-diazabicyclo/4.3.07-5- nonène (DBN), le 1,8-diazabicyclo/5.4.0/-7-undécène (DBU) ou un hydrure métallique comme l'hydrure de sodium ou l'hy- drure de potassium. Le choix du solvant utilisé pour cette réaction n'est pas particulièrement limité, tant qu'il n'affecte pas la réaction et, comme exemples de solvants appropriés, on citera: des hydrocarbures halogénés comme le chloroforme, le dichlorométhane ou le dichloroéthane; des éthers comme l'éther diméthylique, l'éther diéthyli- que, l'éther diisopropylique, le dioxanne ou le tétrahy- drofuranne, ainsi que des amides comme le N,N-diméthylfor- mamide, le N,N-diéthylacétamide ou le triamide hexaméthyl phosphorique. La température de réaction est de façon ap- propriée de 0 à 500C et, de préférence, de 20 à 30 C. Le temps de réaction varie suivant la nature des substances de départ et la température de réaction, mais est ha- bituellement de 2 à 20 heures. Une fois la réaction terminée, on peut obtenir le produit cherché en lavant le mélange réactionnel à l'eau et en distillant le solvant. Si nécessaire, on peut ensui- te purifier le produit ainsi obtenu, par exemple par re- cristallisation, distillation sous vide ou chromatogra- phie. Mode de préparation 3 On peut obtenir les composés répondant à la formule: R2 R3 i I CH- CH-CN cC DNH ú C-- COM2 (XI) (R1) R n dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significa- tions précitées, et M2 a la même signification que celle définie pour A ci-dessus mais ne représente pas un groupe hydroxy ou alcoxy, en faisant réagir une oxazolone répon- dant à la formule: 250 0 CH -CH- 7UR"R (IX) IA T R2 R3( n dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significations précitées, avec une base organique de formule: HM2 (X) dans laquelle M a la signification précitée. La réaction s'effectue stoéchiométriquement, en uti- lisant les réactifs en proportions stoéchiométriques; mais il est préférable d'utiliser un excès de la base (X), en utilisant de 1,0 à 1,5 mole de base par mole de l'oxazol- one (IX). Le choix du solvant pour cette réaction n'est pas particulièrement limité, tant qu'il n'affecte pas la réaction et, comme exemples appropriés, on citera: des hydrocarbures comme le benzène, le toluene ou le xylène; des éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diisopropylique; ainsi que des hydrocarbures halo- génés comme le dichloroéthane ou le chloroforme. La tem- pérature de réaction utilisée est, de façon appropriée, de 0 à 100 C et de préférence de 20 à 50 C. Le temps de réac- tion est généralement de 2 à 12 heures. Une fois la réaction terminée, on peut obtenir le produit (XI) cherché en lavant le mélange réactionnel à l'eau et en distillant le solvant. Si nécessaire, on peut ensuite purifier le produit, par exemple par recristallisa- tion ou chromatographie. On peut préparer les oxazolones (IX) de départ sui- vant le procédé décrit dans Journal fur Praktische Chemie (2), 82, 60 (1910). Mode de préparation 4 On peut préparer les aminoacides de formule: R2 R3 I I CH- CH- CN (XIII) L úU úH - ú0 úL S CO{IH--C --COOit R H dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations préci- tées, en chauffant un composé répondant à la formule: R2 R3 i I CH CH--CH I (XII) CH -... C- COO1 R n úCOOH dans laquelle R1, R2, R et n ont les significations pré- citées. Pour cette réaction, on peut dissoudre le composé (XII) dans tout solvant n'affectant pas la réaction, par exemple: un éther comme l'éther diisopropylique, le tétra- hydrofuranne ou le dioxanne; ou un hydrocarbure comme le benzène, le toluène ou le xylène. On peut ajouter une base organique comme la triéthylamine, la diméthylaniline ou la pyridine pour que la réaction s'effectue plus régulière- ment. On peut également dissoudre directement la substan- ce de départ (XII) dans une base organique tertiaire com- me la pyridine ou la diéthylaniline, et chauffer la solu- tion résultante afin d'obtenir le produit cherché (XIII). La température utilisée pour la réaction est de façon ap- propriée de 30 à 1000C et, de préférence, de 50 à 100OC; et le temps de réaction est généralement de 1 à 8 heures. Une fois la réaction terminée, on peut recueillir le produit (XIII) cherché, de façon classique. Par exemple, si la réaction a été effectuée en présence d'une base or- ganique, on peut obtenir le produit (XIII) en lavant le mélange réactionnel à l'eau et en distillant le solvant organique. Si nécessaire, on peut ensuite purifier le pro- duit, par exemple par recristallisation, distillation sous vide ou chromatographie. On peut également estérifier l'acide de formule (XIII) afin d'obtenir un composé répondant à la formule (IV) ci- dessus, dans lequel R représente de l'hydrogène, en le faisant réagir avec un agent d'alcoylation approprié. Cet- te estérification peut être effectuée de façon classique; mais il est préférable d'opérer dans un solvant de type amide, comme le N,N-diméthylformamide, le N,N-diéthylacét- amide ou le triamide hexaméthylphosphorique. L'agent d'al- coylation peut, de façon appropriée, être un halogénure d'alcoyle, auquel cas il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'une base, par exemple d'un carbona- te de métal alcalin comme le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium. Les composés de formule (I) qui sont des acides car- boxyliques ou hydroxamiques peuvent être salifiés de mani- ère classique, afin d'obtenir leurs sels pharmaceutique- ment acceptables, par exemple des sels minéraux comme les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium de magnésium ou d'aluminium, ainsi que des sels d'ammonium ou d'ammonium substitué comme les sels de cyclohexylammo- nium, de diisopropylammonium ou de triéthylammonium. D'une façon générale, les sels de sodium, de potassium et de calcium sont préférables. Les composés suivant l'invention présentent une iso- mérie optique. Il est bien entendu qu'entrent dans le ca- dre de l'invention les isomères optiques considérés indi- viduellement ainsi que les mélanges racémiques d'isomères. Toutefois, il est également bien entendu que, pour chaque paire d'isomères optiques des composés suivant l'inven- tion, l'un des isomères peut présenter une activité phar- macologique supérieure à celle de l'autre isomère ou du mélange racémique, comme on le sait couramment à propos d'autres composés pharmaceutiquement acceptables présen- tant une isomérie optique. D'une façon générale, les mélanges racémiques des composés suivant l'invention, préparés par les modes de préparation décrits plus haut, sont utilisables sans dé- doublement en les isomères individuels. Toutefois, on peut éventuellement obtenir les isomères optiques distincts en utilisant des techniques classiques par elles-mêmes, soit en dédoublant les mélanges racémiques, soit par syn- thèse stéréo-spécifique en utilisant des substances de départ ou des composés intermédiaires de configuration connue. Par exemple, lorsqu'on fait appel au mode de pré- paration 1 décrit ci-dessus, on prépare le dérivé N-benzyl oxycarbonyl-Lprolyl de la substance de départ (Il), on sépare les deux diastéréoisomères de ce dérivé et on éli- mine les deux groupes protecteurs prolyle, ce qui laisse les deux isomères du composé (II) qu'on peut ensui- te faire réagir avec l'halogénure d'acide (III) en une synthèse stéréospécifique des isomères optiques du produit final (IV). La Demanderesse a découvert que les composés suivant l'invention sont utilisables en thérapeutique, du fait de leurs précieuses activités immunorégulatrices et anti-tu- morales. Ces activités sont illustrées par les essais sui- vants. 1) Rétablissenment de la fonction immunitaire chez la souris porteuse de tumeur On utilise des souris femelles ICR/Jcl implantées avec des cellules darcinomateuses d'Ehrlich pour étudier l'effet des composés suivant l'invention sur les réactions d'hypersensibilité de type retardé provoquées par l'injec- tion de BCG (Bacille Calmette-Guérin) dans la plante de la patte. Chaque groupe d'essai est constitué par 10 souris. On immunise chaque souris, par voie sous-cutanée, à l'aide de 500 microgrammes de BCG. Au neuvième jour avant immunisa- tion, on transplante 2 x 106 cellules carcinomateuses d'Ehrlich, par voie sous-cutanée, sur chaque souris. Le quatrième et le deuxième jour avant immunisation, on admi- nistre le composé à tester par voie intrapéritonéale, à la dose de 1 ou 10 mg/kg de poids corporel. Le 14ème jour après immunisation, on administre une injection d'attaque par voie intradermique dans la plante de l'une des pattes- postérieures; on examine le gonflement de la plante de la patte 24 heures après cette injection d'attaque, en la comparant avec la patte dans laquelle on n'a pas injecté de BCG. On injecte du BCG de façon similaire à des groupes témoins d'animaux normaux et porteurs de tumeur, et on mesure le gonflement de la plante de la patte. On calcule le rétablissement de la reéonse iimunitaire chez les animaux porteurs de tumeur traités à l'aide du composé à tester, d'après la formule: Rétablissement de la réponse imnnitaire (%) = i0o -/(A/B) x 1007 dans laquelle: A = (Gonflement plantaire du lot témoin d'animaux normaux - Gonflement plantaire des animaux por- teurs de tumeur auxquels on a administré le composé à tester) B = (Gonflement plantaire du lot témoin d'animaux normaux - Gonflement plantaire du lot témoin d'animaux porteurs de tumeur) Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 1 et démontrent l'efficacité des composés suivant l'invention pour le rétablissement de la réponse immmunitaire chez la souris porteuse de tumeur. TABLEAU 1 On répète le test ci-dessus en utilisant comme compo- sé à tester l'ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)- 2-(2-cyanoéthyl)alanine, mais en effectuant l'administra- tion par voie orale, et non pas par voie intrapéritonéale. Le rétablissement de la réoonse immunitaire est de 81 % à la dose de 1 mg/kg et de 116% à la dose de 10 mg/kg. Ces résultats démontrent l'efficacité du composé lorsqu'il est adminis- tré aussi bien par voie orale que par voie intrapérito- néale. 2) Effet anti-tumoral sur la tumeur solide Sarcome-37 chez la souris On implante des cellules de Sarcome-37 (2 x 106) par voie sous-cutanée dans la région axillaire de souris fe- melles ICR/Jcl de 7 semaines. On administre par voie in- trapéritonéale les composés à tester indiqués au tableau 2 aux doses indiquées (en mg/kg de poids corporel), une fois par jour du premier au 14ème jour et du 7ème au 10ème -Rètablisserent (%) ce la reponse imu- ni-trite.o Composés testés _ 1 mg/kg 10 mg/kg N-(p-chlorobenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)alanine 67 99 N-(p-chlorobenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)alanine, ester méthylique 47 121 N-(p-chlorobenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)phénylglycine, ester méthylique 71 114 N-(4-chloro-2-hydroxy- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)- alanine, ester méthylique 60,9 58,6 2-(p-Chlorobenzoylamino)-2- (2-cyanoéthyl)malonate disodique dihydraté 42,7 92,8 jour après l'implantation. Tout comme les composés suivant l'invention, on utilise deux composés témoins dont il a été dit qu'ils possèdent des propriétés immunorégulatrices et anti-tumorales: le lévamisole (isomère gauche du tétra- misole) et la tilorone. Ces composés de référence ont été administrés aux doses indiquées, car des doses plus éle- vées provoquent des phénomènes de toxicité aig e chez les animaux d'essai. On utilise également un lot témoin d'ani- maux non traité. Le 2lème jour après l'implantation, on mesure le dia- mètre de la tumeur et on le compare à celui du lot témoin, afin d'évaluer le pourcentage de suppression de développe- ment de la tumeur. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 2. TABLEAU 2 Suppression (%) du COnposés testés Dose développment de la m/kg tumeur au 21te jour N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- 1 8 éthyl)alanine, ester méthylique 3 26! 35 39 33 i : N-(o-acétoxybenzoyl) -2-(2-cyano- éthyl)alanine, ester méthylique 1 32 N-(o-hydroxybenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)alanine, ester méthylique 1 38 N-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2-(2-cyanol éthyl)alanine, ester méthylique i10 55 J N-(3-fluoro-4-méthylbenzoyl)-2(2- 1 27 cyanoéthyl)alanine,ester méthylique 10 41 2-(pchlorobenzoylamino)-2-(2-cyano. éthyl)malonate disodique dihydraté 10 27 2-(p-méthylbenzoylamino)-2-(2-cyano+ éthyl) malonate disodique monohydraté 10 26 N-(2-amino-4-chlorobenzoyl)2-(2- cyanoéthyl)alanine, ester méthylique 10 26 N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)méthionine, ester méthylique 10 47 (Composés de référence) Lévamisole 3 0 ilorone 30 -5 3) Activité anti-tumorale sur la tmneur syngénésique MM-46 On inocule, par voie sous-cutanée, des cellules de tumeur mammaire de souris (2 x 106) dans la région axillai- re de souris C3H/He de 7 semaines, et on administre les composés d'essai indiqués au tableau 3, par voie intrapé- ritonéale, une fois par jour, aux doses indiquées (en mg/ kg de poids corporel/jour), chaque jour du troisième au dixième jour après implantation. Le 30ème jour après l'im- plantation, on mesure le diamètre de la tumeur et on le compare à celui d'un lot témoin d'animaux non traités. Le ème jour après l'implantation, on note le nombre d'ani- maux de chaque groupe présentant une régression complète de la tumeur, et on calcule le pourcentage pour le groupe. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 3. TABLEAU 3 4) Toxicité aigUe On administre l'ester méthylique de la N-(p-chloro- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, composé suivant l'inven- tion, par voie intrapéritonéale à des souris ddy à des doses de 100 et 300 mg/kg de poids corporel. Une semaine après l'administration, aucune des souris n'est morte et il n'y aucun retard dans leur taux de prise de poids. * Les résultats des tests pharmacologiques indiquent que les composés suivant l'invention sont précieux come immuno- régulateurs à utiliser contre les cancers, les infections bactériennes et les maladies autoimmunes, ainsi que comme agants anti-tumeur avec hôte intermédiaire. Suppression (%) Régression complète ! du développemet de la tumeur au 45 Comçosés testés Dose de la tumeur au jour et (%) pour eme jour chaque groupei N-(p-chlorobenzoyl)-2- i - 3 0/5 (0%) (2-cyanoéthyl)alanine, 10 30 2/5 (40%) 1 ester méthylique I 30 36 2/5 (40%) l _ _ _ _ _ _ _ _ __ 100 39 2/5 (40%) À (Cacposés de référence) Lvamisole 3 14 1/5 (20%) rilorone 30 9 1/5 (20%) Ils sont thérapeutiquement administrables par les voies parentérale, entérique et orale normales, sous forme de compositions de type classique, par exemple par injection sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire; sous la forme de suppositoires; ou par voie orale sous la forme de comprimés, gélules, poudres, granulés et sirops. De ce fait, les compositions pharmaceutiques suivant l'invention contiennent, à titre de principe actif, un ou plusieurs composés de formule (Il suivant l'invention ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en associa- tion avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement accep- table. Le véhicule ou diluant utilisé peut être liquide ou solide et son choix dépend du type de composition souhai- té ainsi que du mode d'administration. La composition peut également contenir des adjuvants pharmaceutiques classiques convenant au type de composition en question. La posologie en composé suivant l'invention dépend de la maladie traitée, ainsi que de la voie et de la fré- quence de l'administration; mais la posologie habituelle chez l'adulte est de 5 à 300 mg/jour, en une prise unique ou en plusieurs prises. Lorsque les compositions pharma- ceutiques suivant l'invention sont présentée sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire peut contenir de façon appropriée de 5 à 50 mg de principe actif. La préparation des composés et compositions suivant l'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. La Préparation qui suit les exemples illustre la synthèse de l'une des substances de départ répondant à la formule (IX) précitée. EXEMPLE 1 Ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)alanine et N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine On dissout 7,8 g d'ester méthylique de la 2-(2-cyano- éthyl)alanine dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte 8,7 g de chlorure de p-chlorobenzoyle à la solution résultante à 50C, après quoi on ajoute 6,0 g de triéthylamine à la même température. On agite ensuite le mélange réactionnel à une température de 0 à 5 C pen- dant une heure, puis on lave à l'aide de deux fois 100 ml d'eau. On sépare la couche organique qu'on sèche sur sul- fate de magnésium, et on distille le solvant. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: mélange 9/1 de benzene et d'acétate d'éthyle) et on recristallise dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 12,4 g de l'ester méthylique cherché, sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 91à92 C. Analyse élémentaire C H N Cl pour C14H 503N2Cl Calc.% 57,05 5,13 9,50 12, 03 Trouvé % 56,81 5,11 9,20 12,06 On dissout 29,4 g d'ester méthylique de la N-(p- chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine dans 100 ml de méthanol, on ajoute 150 ml d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium à 5 C, et on agite le mélange à une température de 0 à 5 C pendant 3 heures. Puis on dilue le mélange réactionnel à l'aide de 100 ml d'eau et on lave à l'acéta- te d'éthyle (300 ml). On sépare la couche aqueuse, on amè- ne à pH 2,0 par addition d'acide chlorhydrique concentré à 5 C et on extrait à l'acétate d'éthyle (300 ml). On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on distille le solvant. On recristallise le résidu résultant dans l'éther diéthylique, obtenant ainsi 21,6 g de l'aminoacide cherché qui se présente sous la forme d'une poudre incolore fon- dant à 82-85 C. Analyse élémentaire C H N Cl pour C13H1303N2C1. Calc.% 55,62 4,67 9,98 12, 63% Trouvé % 55,57 4,85 9,57 12,34 On obtient les composés suivants en opérant comme décrit à l'exemple 1: l'ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2- cyanoéthyl)phénylglycine, F. = 127-128 C; l'ester méthyli- que de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-benzoylalanine, F.= 127-128 9 l'ester méthylique de l'acide 2-(p-chlorobenzamido)-4- cyano-2-(2-cyanoéthyl)butyrique, F. = 168-169 C; l'ester diéthylique de l'acide 2-(2-cyanoéthyl)-N-benzoylamino- malonique, F. = 61-62 C; l'ester éthylique de la 2-(2- cyanoéthyl)-N-benzoylphénylglycine, F. = 71-72 C; l'ester hexadécylique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(p-chlorobenzoyl)- alanine, F. = 83-84 C; l'ester diéthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl)2-(2-cyanoéthyl)aminomalonique, F. = 82-83 C; l'ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)sérine, F.= 117-118 C; l'ester méthylique de la N-(pchlorobenzoyl)-2-(cyanoéthyl)leucine, F.= 48-51 C; l'ester méthylique de la N-(m-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)alanine, nD = 1,5365; la N-(m-chlorobenzoyl)-2-(2- cyanoéthyl)alanine, F.= 86-89 C; l'ester méthylique de la-N-(o-chlorobenzoyl)-2-(2- cyanoéthyl)alanine, F.= 73-74 C; la N-(o-chlorobenzoyl)- 2-(2-cyanoéthyl)alanine, F. = 100-102 C (avec décomposi- tion); l'ester méthylique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(2,4- dichlorobenzoyl)alanine, n25= 1,5415; la 2-(2-cyanoéthyl)- N-(2,4-dichlorobenzoyl)alanine, F.= 151-153 C; l'ester méthylique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(p-fluorobenzoyl)- alanine, F.= 111-112 C; la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(p-fluoro- benzoyl)alanine, F. 85;88 C; l'ester méthylique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N(p-bromobenzoyl)alanine, F.= 108-109 C; la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(pbromobenzoyl)alanine, F.=87-89 C; l'ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)glycine, F.= 110-111 C; la N-(p- chlorobenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)glycine, F.= 152-154 C; l'ester méthylique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(p-toluoyl)alanine, F. = 111- 112 C; la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(p-toluoyl)alanine, F. = 84- 86 C; l'ester méthylique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(p-iodo- benzoyl)alanine, F. = 114-115 C; la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(p- iodobenzoyl)alanine, F.= 87-89 C; l'ester méthylique de alanne, 25 la 2(2-cyanoéthyl)-N-(pentafluorobenzoyl)alanine, nD5 = 1,4710. EXEMPLE 2 Ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)phénylglycine A 100 ml d'une solution de 6,0 g d'ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)phénylglycine dans du dichloromé- thane, on ajoute 1,6 g d'acrylonitrile et 3,6 g de 1,8- diazabicyclo/5.4.07-7-undécène en agitant à température ambiante pendant 16 heures. On élimine le solvant par dis- tillation et on ajoute 100 ml d'éther éthylique au résidu résultant. On lave le mélange à l'aide de deux portions aliquotes de 100 ml d'eau, puis on sépare la couche orga- nique qu'on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recristallise le résidu dans l'éther diéthy- lique, obtenant ainsi 5,8 g du produit cherché, sous la forme d'une poudre incolore fondant à 127-128 C. Analyse élémentaire: C H N Ci pour C19H1703N2C1 Calc. % 63,95 4,80 7,85 9, 94 Trouvé % 64,04 4,85 7,90 9,76 On obtient les composés suivants en opérant comme décrit dans l'exemple précédent: l'ester éthylique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-benzoyl- phénylglycine, F.= 71-72 C; l'ester diéthylique de l'acide N-(pchlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)aminomalonique, F. = 82-83 C; l'ester éthylique de la N-benzoyl-2-(2-cyano- propyl)phénylglycine, F.= 84-85 C. EXEMPLE 3 4-Cyano-2-(N-p-chlorobenzamido)-2-méthylbutyrylamide On ajoute 5 ml d'une solution de 2,0 g de 2-(p-chlo- rophényl)-4-(2-cyanoéthyl)-4-méthyl-5-oxazolone dans du tétrahydrofuranne à un mélange de 9,5 ml d'une solution d'ammoniaque à 28% et 5 ml de tétrahydrofuranne à 5 C, et on agite à une température de 0 à 5 C pendant une heure. Puis on extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthy- le (50 ml), on sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recristallise le résidu résultant dans l'éther diéthyliqug obtenant ainsi 1,8 g du produit cherché, sous la forme d'une poudre incolore fondant à 118-120 C. Analyse élémentaire C H N C pour C13H1402N3Cl Calc.% 55,82 5,04 15,02 12, 67 Trouvé % 55,76 5,27 14,37 12,41 On obtient les composés suivants en opérant comme décrit dans l'exemple précédent: le 2-(N-p-chlorobenzamido)-4-cyano-2-méthyl-(N-2- carbamoyléthyl)butyrylamide, F. = 138-1400C; le 2-(N-p- chlorobenzamido)-4-cyano-2-méthyl-(N-2-chloroéthyl)butyryl amide, F. = 172-174 C; le 2-(N-p-chlorobenzamido-4-cyano- 2-méthylbutyrylhydroxamide, F. = 80-81 C; le 2-('N-p- chlorobenzamido)-4-cyano-2-méthyl-(N-diméthyl)butyrylamide P.= 133-134 C. EXEMPLE 4 N- (p-Chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoëthyl) glycine et ester mnthy- lique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)glycine On chauffe 20 ml d'une solution de 3,2 g d'acide N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl) aminomalonique dans de la pyridine, au reflux, pendant une heure, puis on distil- le le solvant. On additionne le résidu résultant de 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, on amène le mélange à pH 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 3N, puis on sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recristallise le résidu résultant dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 2,5 g de l'aminoacide cherché, sous la forme de granulés incolores fondant à 152-154 C. Analyse élémentaire: C H N Cl pour C12HllO3N2Cl Calc.% 54,05 4,16 10,50 13,29 Trouvé % 53,91 4,25 10,29 13,09 On ajoute 1,6 g d'iodure de méthyle et 1,1 g de car- bonate de potassium à 5 ml d'une solution de 1,5 g de l'acide ainsi obtenu dans du diméthylformamide. Apres avoir agité à température ambiante pendant 16 heures, on dilue le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle (50 ml) et on lave à l'aide de 3 x 50 ml d'eau. On sépare la cou- che organique qu'on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recristallise le résidu résul- tant dans l'éther diéthylique, obtenant ainsi 1,3 g de l'ester méthylique cherché, sous la forme d'une poudre incolore fondant à 110-111 C. Analyse élémentaire: C H N Ci pour C13H1303N2Cl Calc.% 55,62 4,67 9,98 12, 63 Trouvé % 55,78 4,69 10,01 12,57% EXEMPLE 5 Ester méthylique de la N-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)alanine On ajoute 1,56 g d'ester méthylique de la 2-(2-cyano- éthyl)alanine et 1,4 ml de triéthylamine à une solution de chlorure de 3, 4-diacétoxybenzoyle brut (préparé à partir de 1,96 g d'acide 3,4-diacétoxybenzoique et 2,08 g de pen- tachlorure de phosphore) dans 30 ml de dichlorométhane, à C. On agite le mélange réactionnel à une température de O à 5 C pendant une heure puis on lave à l'aide de 30 ml d'eau. On sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de magnésium, puis on distille le solvant. On dis- sout le résidu résultant dans 10 ml de méthanol, on ajoute 8,3 ml d'ammoniaque à 28% et on agite la solution à tem- pérature ambiante pendant 23 heures. On refroidit ensuite le mélange à 5 C, on amène à pH 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique concentre, on dilue à l'aide de 50 ml d'eau et on extrait à l'aide de 2 x 50 ml de dichlorométhane. On sèche l'extrait organique sur sulfate de magnésium, on distille le solvant et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur gel de silice (éluant: mélange 2/1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle), obtenant ainsi 1,60 g du produit cherché, sous la forme d'un produit vitreux incolore. Analyse élémentaire C H N pour C14H16N205 Calculé % 57,53 5,52 9,58 Trouvé % 57,76 5,58 9,09 On obtient les composés suivants en opérant comme décrit dans l'exemple précédent: l'ester méthylique de la N-(p-acétoxybenzoyl)-2-(2- cyanoéthyl)alanine, F.= 168-170 C; l'ester méthylique de la N-(p-hydroxybenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, F.=106- 109 C; l'ester méthylique de la N-(p-méthoxybenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)alanine, F.= 112-114 C; l'ester méthylique de la N(p-nitrobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, F. = 96- 98 C; l'ester méthylique de la N-(p-cyanobenzoyl)-2-(2- cyanoéthyl)alanine, F.= 115-117 C; l'ester méthylique de la N-(o-acétoxybenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, F. = 110- 112 C; l'ester méthylique de la N-(o-hydroxybenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl) alanine, nD5= 1,5377; l'ester méthylique de la N-(pméthoxycarbonylbenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, F.= 120-121 C; l'ester méthylique de la N-/p-(2,2,2-tri- chloroéthoxycarbonyl)aminobenzoyl/-2-(2-cyanoéthyl)alanne, F. = 202-204 C; l'ester méthylique de la N-(p-amino- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, F.= 125-126 C; l'ester méthylique de la N-(3,4-méthylènedioxy- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, F.= 158-160 C; l'ester méthylique de la N-(2-acétoxy-4-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)alanine, F.= 104-106 C; l'ester méthylique de la N-(4-chloro-2hydroxybenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, F.= 118-119 C; l'ester méthylique de la N-(3-fluoro-4- méthylbenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, F.= 118-119 C; l'ester méthylique de la N-(2-mercaptobenzoyl)-2-(2- cyanoéthyl)alanine, F.= 90-93 C; l'ester méthylique de la N-(2-amino-4chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, F.= -116 C; l'ester méthylique de la N-(4-chloro-3-nitro- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine, n24= 1,5575; l'ester nD méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)- méthionine, F.= 79-80 C; l'ester méthylique de la N-(p- chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)phénylalanine, nD 25= 1,5630. EXEMPLE 6 (a) 2-(p-Chlorobenzoylamino)-2-(2-cyanoéthyl)malonate disodique dihydraté et (b) Acide 2-(p-chlorobenzoylamino)2-(2-cyanoéthyl)- malonique On ajoute goutte à goutte 80 ml d'une solution d'hy- droxyde de sodium 1N à une solution de 7,3 g de N-(p-chlo- robenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)aminomalonate de diéthyle dans 60 ml de méthanol, à une température de 0 à 5 C, et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 16 heures. Puis on concentre le mélange réactionnel, sous pression réduite, jusqu'à un volume de 80 ml, et on ajoute ml d'éthanol au concentré. On filtre le précipité qu'on lave à l'aide de 50 ml d'éthanol et sèche pendant 16 heu- res sous vide, obtenant ainsi 6,0 g du sel disodique cher- ché (a) sous la forme d'une poudre incolore fondant à 254-255 C (avec décompositionX Analyse élémentaire: C H N Ci pour C13H 9 05ClNa2.2H20 calcule % 39,97 3,35 7,19 9,07 trouvé % 40,43 3,43 7,14 9,21 On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle à une solution de 4,0 g de 2-(p-chlorobenzoylamino)2-(2-cyanoéthyl)malonate disodique dihydraté dans 50 ml d'eau, et on amène la solu- tion résultante à pH 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique i1N à une température de 0 à 5 C. On sépare la couche or- ganique qu'on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recristallise le résidu résultant dans l'éther diéthylique, obtenant ainsi 3,2 g de l'acide (b) cherché, sous la forme d'une poudre incolore fondant à 103-105 C (avec décomposition). Analyse élémentaire: C H N C1 pour C13HllN205C1 Calc.% 50,26 3,57 9,02 11, 41 Trouvé % 49,84 3,64 9,03 11,68 On obtient les composés suivants en opérant comme décrit dans l'exemple précédent: le 2-(o-chlorobenzoylamino) -2-(2-cyanoéthyl)malonate disodique monohydraté, F.= 261-262 C (avec décomposition); le 2-(p-méthylbenzoylamino)-2-(2-cyanoéthyl)malonate diso- dique monohydraté, F.= 263-164 C (avec décomposition); l'acide 2-(o-chlorobenzoylamino)-2-(2-cyanoéthyl)maloni- que, F.= 108-111 C (avec décomposition). EXEMPLE 7 Solution injectable On dissout 10 mg de 2-(p-chlorobenzoylamino)-2-(2- cyanoéthyl)malonate disodique dihydraté dans 5 ml de sérum physiologique. On stérilise la solution résultante, en la chauffant, afin d'obtenir une solution injectable. EXEMPLE 8 Solution injectable On dissout 10 mg d'ester méthylique de la N-(p-chlo- robenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine dans 0,3 ml de N,N- diméthylacétamide et on ajoute 4,7 ml de sérum physiologi- que à la solution. On stérilise la solution résultante en la chauffant, de façon à obtenir une solution injectable. EXEMPLE 9 Gélules pour l'administration par voie orale Ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)- 2-(2-cyanoéthyl)alanine 50 mg Lactose 100 mg Amidon de mais 148,5 mg Stearate de magnésium 1,5 mg Total 300 mg On mélange les ingrédients ci-dessus, sous forme pulvérulente, et on les fait passer à travers un tamis à mailles de 0,59 mm d'ouverture.On introduit 300 mg de la poudre dans une capsule de gélatine n 3, obtenant ainsi une préparation sous la forme d'une gélule. EXEMPLE 10 Gélules pour l'administration par voie orale 2-(p)Chlorobenzoylamino)-2-(2-cyanoéthyl)- malonate disodique dihydraté 50 mg Lactose 100 mg Amidon de mais 148,5 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Total 300 mg On mélange les ingrédients ci-dessus, sous forme pul- vérulente, et les fait passer à travers un tamis à mailles de 0,59 mm d'ouverture. On introduit 300 mg de la poudre dans une capsule de gélatine n 3, obtenant ainsi une préparation sous forme de gélule. PREPARATION 2-(p-Chlorophényl)-4-(2-cyanoéthyl)-4-méthyl-5-oxazolone On dissout 2,8 g de N(-p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)alanine et 2,0 g d'anhydride acétique dans 30 ml de benzène et on chauffe la solution au reflux pendant une heure. On distille le solvant et on recristallise le rési- du résultant dans l'éther diisopropylique, obtenant ainsi 2,1 g du produit cherché, sous la forme d'une poudre in- colore fondant à 97-98 C. Analyse élémentaire C H N C1 pour C13HllO2N2C1 Calc.% 59,44 4,22 10,66 13, 50 Trouvé % 59,58 4,24 10,70 13,40 EXEMPLE 11 Synthèse stéréospécifique de l'ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)2-(2-cyanoéthyl)alanine (a) Ester méthylique de la N-(N-benzyloxycarbonyl-L- propyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine - isomères (i) et (ii) A une solution de chlorure de N-benzyloxycarbonyl-L- propyle brut dans le dichlorométhane (100 ml), obtenu à partir de 10,0 g de N-benzyloxycarbonyl-L-proline et 8,4 g de pentachlorure de phosphore, on ajoute, à 5 C, 6,2 g d'ester méthylique de la 2-(2-cyanoéthyl)alanine et 5,6 ml de triéthylamine, et on agite le mélange résultant à une température de 0 à 5 C pendant une heure. Puis on lave le mélange réactionnel à l'eau (100 ml), et on sépare la couche organique qu'on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne (Lobar) de gel de silice (débit 24 ml/minute; éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthyl amine 10/10/1) afin d'isoler les deux diastéréoisomères. On recristallise séparément les deux isomères dans l'éther diéthylique, obtenant ainsi respectivement 3,8 g et 4,1 g de produit sous la forme de poudres incolores. - 25 Isomère (i) F. = 98-99 C. /75= -67,1 (C = 1, MeOH) Analyse élémentaire C H N pour C20H25N305 Calculé % 62,00 6,50 10,85 Trouvé % 62, 12 6,47 10,89 Isomère (ii) F. = 108-1090C. /-_725= -36 6o (C = 1, MeOH) Analyse élémentaire C H N Trouvé %: 62,14 6,47 10,88 (b) Ester méthylique de la 2-(2-cyanoéthvl)alarine isomères (i) et (ii) A une solution de 3,0 g de l'isomère (i) de l'ester méthylique de la N-(N-benzyloxycarbonyl-L-propyl)-2-(2- cyanoéthyl)alanine dans 30 ml de dichlorométhane, on ajou- te 1,7 g de pentachlorure de phosphore et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 30 minutes. On distil- le le solvant sous pression réduite et on dissout le rési- du dans 40 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à -40 C sur un bain réfrigérant, et on ajoute 5 ml de pro- panol et 10 ml de triéthylamine. On retire le bain réfrigé- rant et on agite le mélange pendant 30 minutes, puis pen- dant encore 1,5 heure à température ambiante. On distille le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 30 ml de méthanol. On refroidit la solution méthano- lique à 5 C, on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et on agite le mélange pendant 1,5 heure à température am- biante. On ajoute 50 ml d'eau et on lave ensuite le mélan- ge a l'aide de 100 ml d'éther diéthylique. On amène la couche aqueuse à pH 8 environ, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on extrait à l'aide de 3 x 100 ml de dichlorométhane. On réunit les extraits organiques et les sèche sur sulfate de magnésium, puis on distille le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur co- lonne de gel de silice, on élue à l'acétate d'éthyle, et on obtient 0,91 g de l'isomère (i) du produit cherché, sous la forme d'un liquide jaune pale. On répète le processus ci-dessus, mais en utilisant 3,0 g de l'isomère (ii) de la substance de départ, obte- nant ainsi 0,93 g de l'isomère (ii) du produit cherché, sous la forme d'un liquide jaune pâle. Isomère (i) n25 1,4485 725= + 19,2 (C = 1, MeOH) _Ism _rei__ 1,4485 _ _= 1 D D * Analyse élémentaire: C H N pour C7H12N202 Calculé % 53,83 7,74 17,94 Trouvé % 53,85 7,86 18,10 Isomère (ii) n25 1,4527 /75 19,6(C = 1, MeO) D L Analyse élémentaire: C H N Trouvé % 54,17 7,94 17,65 (c) Ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)alanine - isomères (i) et (ii) On ajoute 0,91 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 0,91 ml de triéthylamine, à 5 C, à une solution de 0,85 g de l'isomère (i) de l'ester méthylique de la 2-(2-cyano- éthyl) alanine dans 20 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange résultant à une température de 0 à 5 C pendant 2 heures. On lave ensuite le mélange réactionnel à l'eau (20 ml) et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Lobar) de gel de silice (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1; débit: 12 ml/ minute), obtenant ainsi 1, 13 g de l'isomère (i) du produit cherché, sous la forme d'une poudre incolore. On répète le processus ci-dessus, mais en utilisant 0,85 g de l'isomère (ii) de la substance de départ, et on obtient 1,10 g de l'isomère (ii) du produit cherché, sous la forme d'une poudre incolore. Isomère (i) F. = 61-62 C _75= -19,O (C = 1, MeOH) Analyse élémentaire: C H N Cl pour C14H15N203Cl Calc.% 57,05 5,13 9,50 12,03 Trouvé % 57,48 5,34 9,45 12,02 Isomère (ii) F. = 64-650C / 72= + 19,9 (C = 1, MeOH) Analyse élémentaire: C H N Ci Trouvé % 57,20 5,03 9,38 11,90 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule: R2 R3 , CON -C - COA IR1n I dans laquelle: n représente un nombre entier de 1 à 5; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe haloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe mercapto, un groupe alcoylmercapto, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe amino, un groupe amino alcoyl-substitué, un groupe amino aryl-substitué, un grou- pe acylamino, un groupe haloalcoxycarbonylamino, un grou- pe alcanesulfonyle, un groupe nitro ou un groupe cyano; et, lorsque n représente un nombre entier de 2 à 5, les radicaux R1 peuvent être identiques ou différents; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents, et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle un groupe cyano, un groupe cyanoalcoyle, un groupe hydro- xyalcoyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe carboxyle, un groupe aryle, un groupe aralcoyle, un groupe mercapto- alcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle, ou un groupe thio- alcoyle dont la liaison libre du soufre est rattachée au soufre d'un autre fragment de même formule; et A représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe amino ou un groupe amino alcoyl-substitué éventuel- lement halo- ou carbamoyl-substitué dans le fragment alcoyle, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino alcoyl- ou aryl- substitué, un groupe hydroxylamino, un groupe alcoxyamino ou un groupe aralcoyloxyamino; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que: Rlreprésenteunatomed hydrogène, unatome d 'halogèn un groupe alcoyle, ungroupehydroxy, un groupe cyano ou un groupe alcoxycarbonyle; R2 et R3 représentent tous deux des ato- mes d'hydrogène; R4 représente un groupe alcoyle, un grou- pe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle; A représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy; et n = 1 ou 2; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que: R1 représente un atome d'halogène; R2 et R3 re- présentent tous deux des atomes d'hydrogène; R4 représente un groupe alcoyle en C1 à C4; A représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy en C1 à C4; et n = 1; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que R1 représente un atome de chlore; R2 et R3 re- présentent tous deux des atomes d'hydrogène; R4 représente un groupe méthyle; A représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy en C1 à C4; et n = 1; ainsi que leurs sels de sodium, de potassium et de calcium. 5. Composés suivant la revendication 1, qui sont: l'ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)alanine; la N(-p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)- alanine; l'ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)phénylglycine; l'ester méthylique de la 2- (2-cyanoéthyl)-N-benzoylalanine; l'ester méthylique de l'acide 2-(p-chlorobenzamido)-4-cyano-2-(2-cyanoéthyl)- butyrique; l'ester diéthylique de l'acide 2-(2-cyano- éthyl)-N-benzoylaminomalonique; l'ester éthylique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-benzoylphénylglycine; l'ester hexadécy- lique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(p-chlorobenzoyl)alanine; l'ester diéthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl/-2-(2- cyanoéthyl)aminomalonique; l'ester méthylique de la N-(p- chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)sérine; l'ester méthylique de la N(-pchlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)leucine; l'ester méthylique de la N-(m-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)ala- nine; la N-(m-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la.N-(o-chlorobenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)alanine; la N-(o-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)- alanine; l'ester méthylique de la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(2,4- dichlorobenzoyl)alanine; la 2-(2-cyanoéthyl)-N-(2,4-di- chlorobenzoyl)alanine; l'ester méthylique de la 2-(2-cyano éthyl)-N-(p-fluorobenzoyl)alanine; la 2-(2-cyanoéthyl)-N- (p-fluorobenzoyl)alanine; l'ester méthylique de la 2-(2- cyanoéthyl)-N-(p-bromobenzoyl)alanine; la 2-(2-cyanoéthyl) -N-(p-bromobenzoyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(p-. chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)glycine; la N-(p-chloro- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)glycine; l'ester méthylique de la 2-(2cyanoéthyl)-N-(p-toluoyl)alanine; la 2-(2-cyanoéthyl) -N-(p-toluoyl)alanine; l'ester méthylique de la 2-(2- cyanoéthyl)-N-(p-iodobenzoyl)alanine; la 2-(2-cyanoéthyl)- N-(p-iodobenzoyl)alanine; l'ester méthylique de la 2-(2- cyanoéthyl)-N-(pentafluorobenzoyl)alanine; l'ester éthyli- que de la N-benzoyl-2-(2-cyanopropyl)phénylglycine; le 4-cyano-2-(N-pchlorobenzamido)-2-méthylbutyrylamide; le 2-(N-p-chlorobenzamido)-4-cyano-2-méthyl-(N-2-carba- moyléthyl)butyrylamide; le 2-(N-p-chlorobenzamido)-4- cyano-2-méthyl-(N-2-chloroéthyl)bytyrylamide; le 2-(N-p- chlorobenzamido)-4-cyano-2-méthylbutyrylhydroxamide; le 2-(N-p-chlorobenzamido)-4-cyano-2-méthyl-(N-diméthyl)- butyrylamide; l'ester méthylique de la N-(3,4-dihydroxy- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(pacétoxybenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(p-hydroxybenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)ala- nine; l'ester méthylique de la N-(p-méthoxybenzoyl)-2-(2- cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(p-nitro- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N(-p-cyanobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthy- lique de la N-(o-acêtoxybenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(o-hydroxybenzoyl)-2-(2-cyano- éthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(p-méthoxycar- bonylbenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-/-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)aminobenzoyl/- 2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(p- aminobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)ala- nine; l'ester méthylique de la N-(2-acétoxy-4-chloro- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(4-chloro-2hydroxybenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl) alanine; l'ester méthylique de la N-(3-fluoro-4-méthylbenzoyl)-2- (2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(2- mercaptobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthyli- que de la N-(2-amino-4-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)- alanine; l'ester méthylique de la N-(4-chloro-3-nitro- benzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)alanine; l'ester méthylique de la N-(pchlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)méthionine; 1 'ester méthylique de la N-(p-chlorobenzoyl)-2-(2-cyanoéthyl)- phénylalanine; le 2-(p-chlorobenzoylamino)-2-(2-cyano- éthyl)malonate disodique dihydraté; l'acide 2-(p-chloro- benzoylamino)-2-(2-cyanoéthyl)malonique; le 2-(o-chloro- benzoylamino)-2-(2-cyanoéthyl)malonate disodique monohy- draté; le 2-(p-méthylbenzoylamino)-2-(2-cyanoéthyl)malona- te disodique monohydraté; et l'acide 2-(o-chlorobenzoyl- amino)-2-(2-cyanoéthyl)malonique. 6. Procédé de préparation de composés répondant à la formule: R2 R3 t l (IV) CH CH--C;I 1- -COOM }. dans laquelle: n représente un nombre entier de 1 à 5; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe haloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe mercapto, un groupe alcoylmercapto, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe amino, un groupe amino alcoyl-substitué, un groupe amino aryl-substitué, un grou- pe acylamino, un groupe haloalcoxycarbonylamino, un grou- pe alcanesulfonyle, un groupe nitro ou un groupe cyano; et, lorsque n représente un nombre entier de 2 à 5, les radicaux R1 peuvent être identiques ou différents; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents, et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoye, un groupe cyano, un groupe cyanoalcoyle, un groupe hydro- xyalcoyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe carboxyle, un groupe aryle, un groupe aralcoyle, un groupe mercapto- alcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle, ou un groupe thio- alcoyle dont la liaison libre du soufre est rattachée au soufre d'un autre fragment de même formule; et M1 représente un groupe alcoyle; caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'aminoacide répondant à la formule: R2 R3 I I CH- CH -CH I H2t_-C C COOM1 R& dans laquelle R2, R3, R4 et M ont les significations pré- citées, avec un halogénure d'acide répondant à la formule: (Rl)n dans laquelle R et n ont les significations précitées et X représente un atome d'halogène, en présence d'une base et d'un solvant inerte. 7. Procédé de préparation de composés répondant à la formule: R2 R3 I l CH CH--CH (IV) /LCO{-H - C -COOM] lR)n R dans laquelle: n représente un nombre entier de 1 à 5; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe haloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe mercapto, un groupe alcoylmercapto, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxv, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe amino, un groupe amino alcoyl-substitué, un groupe amino aryl-substitué, un grou- pe acylamino, un groupe haloalcoxycarbonylamino, un grou- pe alcanesulfonyle, un groupe nitro ou un groupe cyano; et, lorsque n représente un nombre entier de 2 à 5, les radicaux R1 peuvent être identiques ou différents; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents, et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe cyano, un groupe cyanoalcoyle, un groupe hydro- xyalcoyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe carboxyle, un groupe aryle, un groupe aralcoyle, un groupe mercapto- alcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle, ou un groupe thio- alcoyle dont la liaison libre du soufre est rattachée au soufre d'un autre fragment de même formule; et M1 représente un groupe alcoyle; caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'ami- noacide répondant à la formule: Co fi lI-CH-CO O.l1 (Rl)n AL (VII) dans laquelle R1, R4, M1 et n ont les significations pré- citées, avec un composé répondant à la formule: R3 2! R CH = C - CN (VIII) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précitées, en présence d'une base forte. 8. Procédé de préparation de composés répondant à la formule: R2 R3 Cl - CHP.-CN co" II CO WH-C -Co M2 n IRt) dans laquelle: n représente un nombre entier de 1 à 5; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe haloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe mercapto, un groupe alcoylmercapto, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe amino, un groupe amino alcoyl-substitué, un groupe amino aryl-substitué, un grou- pe acylamino, un groupe haloalcoxycarbonylamino, un grou- pe alcanesulfonyle, un groupe nitro ou un groupe cyano; et, lorsque n représente un nombre entier de 2 à 5, les radicaux R1 peuvent être identiques ou différents; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents, et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe cyano, un groupe cyanoalcoyle, un groupe hydro- xyalcoyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe carboxyle, un groupe aryle, un groupe aralcoyle, un groupe mercapto- alcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle, ou un groupe thio- alcoyle dont la liaison libredu soufre est rattachée au soufre d'un autre fragment de même formule; et M2 représente un groupe amino, un groupe amino alco- yl-substitué éventuellement halo- ou carbamoyl-substitué dans le fragment alcoyle, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino alcoyl- ou aryl-substitué, un groupe hydroxyl- amino, un groupe alcoxyamino ou un groupe aralcoyloxy- amino; caractérisé en ce qu'on fait réagir une oxazolone répon- dant à la formule: CH, H - Cil - CN(IX) Rh R2 R3 n dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significations précitées, avec une base organique répondant à la formule: HM2 (X) dans laquelle M2 a la signification précitée. 9. Procédé de préparation de composés répondant à la formule: R2 R3 Rt2 R3 CI - C - CL (XIII) -S CQ:JH--C-COOl{ dans laquelle: n représente un nombre entier de 1 à 5; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe haloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe mercapto, un groupe alcoylmercapto, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe amino, un groupe amino alcoyl-substitué, un groupe amino aryl-substitué, un grou- pe acylamino, un groupe haloalcoxycarbonylamino, un grou- pe alcanesulfonyle, un groupe nitro ou un groupe cyano; et, lorsque n représente un nombre entier de 2 à 5, les radicaux R1 peuvent être identiques ou différents; R2 et R3 peuvent être'identiques ou différents, et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle; caractérisé en ce qu'on chaufffe un composé répondant à la formule: R2 R3 l I 10. Composition pharmaceutique contenant un ingré- dient actif présentant une activité immunorégulatrice ou anti-tumorale en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce que l'in- grédient actif est un composé suivant la revendication 1. 11. Composition pharmaceutique suivant la revendica- tion 10, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé suivant la revendication 2. 12. Composition pharmaceutique suivant la revendica- tion 10, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé suivant la revendication 3. 13. Composition pharmaceutique suivant la revendica- tion 10, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé suivant la revendication 4. 14. Composition pharmaceutique suivant la revendica- tion 10, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé suivant la revendication 5. 15. Composition pharmaceutique suivant la revendica- tion 10, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé suivant la revendication 6.