Brevet FR2475540A1 — publié le 19810814

La présente invention se rapporte à des éthers basiques de 4-hydroxy- benzophénones, à leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. On connait déjà depuis longtemps des agents bêta-bloquants répondant à la formule générale Ar-O-CH2-CH-NH-Alk OH dans laquelle Ar représente presque toujours un radical phényle, quelquefois un radical naphtyle et plus ré- cemment un radical hétérocyclique; Alk est un radical alkyle en Cl-C4 et en particulier un radical isopropyle. La demanderesse a constaté avec surprise que les composés répondant à la formule générale ci-dessus dans laquelle Ar représente un radical de benzophénone et en particulier un radical de benzophénone substitué par un halogène en position 4' et/ou par un groupe acé- tyle en position 2, présentaient des caractéristiques pharmacologiques améliorées par rapport aux composés ana- logues connus antérieurement, spécialement pour ce qui concerne les rythmes de sorption, de distribution et d'élimination, entraînant des avantages considérables. L'invention comprend donc en premier lieu, à titre de composés chimiques nouveaux, les composés ré- pondant à la formule générale ci-dessus dans laquelle Ar représente un radical de benzophénone, et en parti- culier un radical de benzophénone substitué par un halogène en position 4' et/ou par un groupe acétyle en position 2, ainsi que les sels de ces composés, et en particulier les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les tartrates, les lactates et les benzoates. De façon générale, les activités pharmacolo- giques et cliniques des agents bâta-bloquants ont été largement décrites dans la littérature et en particu- lier dans: "1) CLINICAL PHARMACOLOGY BASIC PRINCIPLES IN THERAPEU- TICS, 2ème édition par KENNETH L. MELMON, HAVARD. F. MORRELLI - PUBLISHING CO. INC. - édition MACMILLAN, NEW YORKI 1978, pages 193-196. 2) THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 5ème édition par LOUIS S. GOODMAN KmDALFRED GILMAN, 1975, pages 547-552, PUBLISHING CO. INC. édition MACMILLAN." Les composés selon la présente invention ont été expérimentés notamment à l'aide d'un test permettant de dé- terminer la pression sanguine et le rythme cardiaque chez le lapin après injection intraveineuse d'isoprotérénol. Au cours-de ce test les composés selon l'invention se sont révélés posseder exactement la même activité-que celle des agents bêta-bloquants connus, mais une telle activité a pu être obtenue avec des doses moyennes de 10 à 20 % inférieures à celles que nécessitaient les agents bêta- bloquants connus. L'invention comprend également un procédé pour préparer ces composés et leurs sels, procédé qui se carac- térise en ce que l'on fait réagir une 4-hydroxy-benzophénone de formule I ci-après avec l'épichlorhydrine, la réaction donnant le dérivé 4-0-(2',3'époxy-propoxylé) correspondant de formule II, qu'on fait réagir avec l'isopropylamine. On obtient ainsi les composés selon l'invention, les 4-(gamma-isopropylamino-bêta-hydroxy-propoxy)-benzo- phénones de formule III. Dans les molécules des composés selon l'inven- tion, la position 3 (la position ortho par rapport à la chaîne alkyle basique) et la position 4' peuvent être occupées par un atome d'hydrogène, un atome de chlore et un groupe acétyle. Le procédé selon l'invention peut être illustré par le schéma ci-après: R- CO- -OH) epichlorhydrine R- -CO-,/ -CH2-CH-CH2 (I) R' isopropylamine c H3 R- O -CO- O-CH2-CH-CH2-NH-CH (III) OH CH3 R' CH3 R- CO- O-CH -CH-C CO- --CH HZ (IV) OH CH3 R = H; Cl1 R' = H; -COCH3 Z = Ci; C6 H5-COO On notera que pour passer du composé II au composé III, on peut aussi ouvrir le cycle époxyde et utiliser le dérivé bêta-hydroxypropoxylé halogéné en position gamma pour parvenir, toujours par réaction avec l'isopropylamine, au composé III. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentage s'entendent 71-7554 0 en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Préparation des 4-(2',3'-époxy-propoxy)- benzophénones On dissout 1 mole d'une 4-hydroxybenzophénone appropriée à chaud dans l'éthanol anhydre; en maintenant sous agitation, on ajoute 1 mole de méthylate de-sodium. Après agitation pendant 20 minutes, on évapore la solu- tion à sec sous vide. On mélange le résidu avec 2,5 litres de diméthylformamide et on ajoute 1,5 moles d'épichlorhy- drine; on chauffe sous agitation pendant 4 h à 100 C. On ajoute du charbon décolorant et, après filtration, on concentre à sec sous vide. On recris- tallise le résidu dans l'hexane ou l'éthanol aqueux. Les rendements vont de 75 à 80 % du rendement théorique. En partant par exemple de 4-para-chlorobenzoyl- phénol et en opérant comme indiqué ci-dessus on obtient la 4-chloro-4'-(2, 3-époxy-propoxy)-benzophénone sous la forme d'une poudre cristalline blanche (P.F. 110-112 C), soluble dans l'éthanol, l'acétone et le dioxane, inso- luble dans l'eau et dans l'éther de pétrole. Exemple 2 Préparation des 4-(2'-oxy-3'-isopropylamino- propoxy)-benzophénones On dilue 1 mole d'une 4-(2,3-époxy-propoxy)- benzophénone (II) appropriée dans le volume minimum d'alcool et on ajoute 3 moles de mono-isopropylamine. On chauffe la solution pendant 8 h à 35-40 C puis on laisse reposer une nuit à température ambiante. Après traitement par du charbon décolorant, on concentre à sec à l'évaporateur rotatif sous vide. On dilue le résidu par l'acide chlorhydrique à 10 %; on maintient sous agitation à une température de 5 à 10 C et on alcalinise la solution par addition lente d'une solution à 20 % de sodium. Au bout de quelques heures, on filtre le précipité et on le lave à l'eau. Après séchage, on recristallise le produit dans le mélange hexane-acétate d'éthyle. Les rendements en produit purifié représentent de 70 à 75 % du rendement théorique. En faisant réagir par exemple la 4-chloro-4'- (2,3-époxy-propoxy)-benzophénone avec de l'isopropylamine, on obtient la 4-chloro-4'-(2-oxy-3-isopropylamino-propoxy) benzophénone sous la forme d'une poudre cristalline blanche (P.F. 94-95 C), soluble dans l'acétate d'éthyl, l'éthanol et l'éther diéthylique, insoluble dans l'eau, l'hexaneet l'éther de pétrole. Exemple 3 Préparation des benzoates de 4-(2'-oxy-3'- isopropylamino-propoxy)-benzophénones On dilue 1 mole de 4-(2'-oxy-3'-isopropylamino- propoxy)-benzophénone dans le volume minimum d'alcool absolu à 50 C sous agitation. A la solution obtenue on ajoute, par petites portions, 1 mole d'acide benzoique. Apres agitation pendant 1/2 h à 50 C, on évapore la solu- tion à sec sous vide. Le résidu est purifié par cristalli- sation dans l'acétate d'éthyle. Les rendements représentent de 85 à 90 % du rendement théorique. Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférée décrits ci- dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre. En traitant par exemple la 4-(2'-oxy-3'- isopropylamino-propoxy)-benzophénone (cristaux blancs ayant un point de fusion 103 à 104 C) avec une quantité équimolaire d'acide benzoque, on obtient le sel corres- pondant sous la forme d'une poudre blanche (P.F. 139- C), soluble dans l'eau et l'acétone, insoluble dans le benzol, l'éther diéthylique et chloroforme. Exemple 4 Préparation du chlorhydrate de 4-(2'-oxy- 3 '-isopropylamino-propoxy)-benzophénones Une mole de 4-(2 '-oxy-3'-isopropyl.amino-propoxy)- benzophénone est diluée dans le volume minimum d'éthanol absolu. La solution est saturée avec de l'acide chlorhy- drique gazeux anhydre en maintenant un refroidissement extérieur. Puis, toujours sous refroidissement, on ajoute trois volumes d'éther diéthylique. Le précipité résultant est filtré et lavé à l'éther diéthylique. Par traitement par exemple de la 4-chloro-4'-(2-oxy-3-isopropylamino- propoxy)-benzophénones avec de l'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate correspondant sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 162 à 164 C, soluble dans l'eau et l'éthanol, insoluble dans l'éther diéthylique et le chloroforme. REVENDICATIONS 1. Ethers basiques de 4-hydroxy-benzophénones caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule R- -'CO- (III) \' OH CH R' 3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore et R' un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, et leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharma- ceutique. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir des 4-hydroxy-benzophénones répon- dant à la formule I OR' avec l'épichlorhydrine, la réaction donnant un composé de formule II R- -CO- t- CH2 CH-CH2 (I) \ 0 R' qu'on fait réagir avec l'isopropylamine, la réaction donnant les composés recherchés de formule III, - 75540 lesquels, si on le désire, sont convertis en sels par réaction avec des acides acceptables pour l'usage phar- maceutique. 3. Procédé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que, dans les composés obtenus, la position 3 (la position ortho par rapport à la chaîne alkyle basique) et la position 4' sont occupées par un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical acétyle. 4. Variante du procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, pour passer du composé de formule II au composé de formule III, on ouvre le cycle époxyde et on utilise le dérivé bêta-hydroxy-propoxylé ainsi obtenu, halogéné en position gamma, pour parvenir au composé de formule III par réaction avec l'isopropyl- amine. 5. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant que bêtabloquants présentant des caractéristiques pharmacologiques améliorées, en parti- culier pour ce qui concerne les rythmes de sorption, de distribution et d'élimination dans l'organisme, les composés selon la revendication 1. 6. Compositions thérapeutiques contenant, en tant que substance active un composé au moins selon la revendication 1. 7. Formes d'administration des compositions selon la revendication 6.