Brevet FR2484259A1 — publié le 19811218

La présente invention concerne un procéde de stérilisation de gels aqueux destinés à être utilises comme substances de bandages ou pansements. La demande de brevet d'Allemagne Fédérale No. P 2 725 261.5 (Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V.) décrit des substances de bandages essentiellement constituées de gels organiques hydrophiles, sous forme de feuille ou de bande, contenant une solution aqueuse. Ceux-ci comprennent généralement un polysaccharide et un polymère hydrophile tel qu'un polyacrylamide. Un avantage de ce type de substance de bandage est qu'il peut être facilement retiré d'une blessure sans coller à celle-ci. Il est cependant bien entendu qu'il est essentiel que la substance soit stérile puisqu' elle conduirait à une nouvelle infection de la blessure s'il en était autrement. Cependant, un gel aqueux du type en question représente un milieu de croissance particulièrement convenable pour des microorganismes et la stérilisation de cette substance pose ainsi un problème important On pourrait penser à résoudre ce problème en incorporant un agent de conservation dans le gel. Cependant, la plupart des agents conservateurs usuels tendent à provoquer des réactions lorsqu'ils sont appliqués-à des blessures ouvertes et en particulier à des ulcères.En fait les patients souffrant d'ulcères graves (ulcus cruris) deviennent sensibles à une gamme très étendue de substances, incluant la plupart des agents conservateurs usuels. La Demanderesse a par exemple trouvé que la chlorhexidine, les esters de l'acide Erhydroxybenzoïque, les phenols, l'azide de sodium et la chloramine donnent tous des réactions indésirables. Une autre possibilité serait d'autoclaver la substance, mais on a trouvé que cette opération tend à casser le gel qui perd ensuite la plus grande partie de sa résistance mécanique. La même observation s'applique à l'utilisation de radiations, comme les radiations gamma. La Demanderesse a maintenant trouvé que les substances en question, formant des gels, peuvent être effectivement stérilisées, dtune manière surprenante, par traitement avec de 1'oxyde d'éthylène. Les gels contiennent-une grande quantite d'eau qui dissout l'oxyde d'é- éthylène et qui ainsi le retient. L'oxyde d'éthylène est très toxique et il est par conséquent absolument essentiel que l'oxyde d'éthylène libre soit éliminé pratiquement complètement de la substance du bandage avant que cette dernière soit utilisée dans la pratique.La Demanderesse a trouvé, d'une manière surprenante, que l'oxyde d'éthylè- ne libre peut être facilement éliminé de la substance formant le gel jusqu'à un degré où elle ne présente plus d'effets toxiques et il a été remarqué que l'oxyde d'éthy lène libre qui n'est pas complètement Ciindné du gel réagit avec l'eau contenue dans le gel pour former des produits d'addition eau-oxyde d'éthylène comme le glycol etXou des polyglycols qui sont pratiquement non toxiques dans les quantités concernées. La présente invention concerne par conséquent un procédé de stérilisation de gels organiques hydrophiles aqueux et transparents, sous forme de feuilles ou de bandes, pour utilisation comme substances de bandages, par mise en contact du gel avec de ltoxyde d'éthylène jusqu'à ce que tous les microorganismes soient tués, puis élimination de l'oxyde d'éthylène libre jusqu'à un degré où il ne produise pas d'effets toxiques, par exemple par application d'un vide au gel, par chauffage modéré du gel sur une durée relativement longue, par maintien au repos du gel au voisinage de la température ambiante pendant une durée suffisamment longue, de préférence dans une atmosphère humide, ou par une combinaison de plusieurs quelconques de ces méthodes. En général, la substance consituant le gel peut être disponible commercialement à l'intérieur d'un emballage pelliculaire, afin de maintenir la stérilité. Il est par conséquent approprié de stériliser ltemballage et son contenu, ce qui peut être facilement obtenu si la substance d'emballage pelliculaire est perméable à l'oxyde d'éthylène. On cannait de nombreuses substances pelliculaires, par exemple les films de polyéthylène, de polypropylène ou de leurs copolymères (avec ou sans dos en papier). Si là substance du bandage constituée par le gel. est ènfermée de manière étanche dans une enveloppe constituée par un tel film ou pellicule, il est possible d'effectuer, sans difficulé , la nécessaire stérilisation de l'ensemble formé par l'emballage et son contenu. L L'étape de stérilisation peut être effectuée en mettant an contact la substance db bandage, dans sa pellicule d'emballage, avec de l'oxyde d'éthylène, au voisinage de la température ambiante, par exemple à une température de 5 à 250C, pendant une durée prolongée, par exemple 3 à 10 heures. Il est habituellement efficace de maintenir cette mise en contact pendant 6 heures à 200C. Il est avantageux de chauffer initialement la substance à une température quelque peu plus haute, par exemple dans l'intervalle de 25-400C, par exemple à 350C, pour chasser l'air qui aurait pu se dissoudre initialement dans la substance. L' élimination de l'oxyde d'éthylène peut être réalisée,conformément à l'invention, en chauffant la substance à une température élevée, par exemple dans l'intervalle 50-750C, notamment 60-650G, pendant une durée prolongée, par exemple de l'ordre de 60 à 80 heures; en appliquant un vide de par exemple environ 106 Fa pendant par exemple 15 à 60 minutes, ou simplement en laissant le gel reposer à la température ambiante, par exemple à environ 20pC pendant une durée suffisamment longue, par exemple 17 à.20 jours. On peut aussi mettre en oeuvre des combinaisons des méthodes précitées, par exemple appliquer un vide pendant une courte durée, par exemple environ 30 minutes, et laisser ensuite le gel reposer à la température ambiante dans l'air humide.Lorsqu'on applique le vide à une substance formant gel, qui est emballée dans une enveloppe fermée de manière étanche, on doit prendre des précautions, puisque de faibles quantités d'air et/ou d'oxyde d'éthylène à l'intérieur de l'enveloppe d'emballage fermée gonfleraient considérablement cette dernière de sorte que, lors du retour à la pression atmosphérique, le doreflaqe de l'enveloppe d'emballage conduirait souvent à une déformation indésirable des feuilles de la substance de bandage. Il est quelquefois par conséquent nécessaire de maintenir mécaniquement celles-ci à plat pour éviter une telle déformation. La teneur de la substance de bandage en oxyde d'éthylène pendant la- stérilisation est de préférence de 25 à 100 ppm, et mieux encore supérieure à 50 ppm. Après l'étape de traitement thermique décrite ci-dessus, la teneur en oxyde d'éthylène est généralement très en dessous de 2 ppm et a une valeur ne produisant pas d'effets toxiques. Il est en fait relativement difficile de doser l'oxyde d'éthylène en faibles quantités et la Demanderesse a trouvé que, même en mettant en oeuvre une chromatographie en phase gazeuse, il était difficile de doser des quantités inférieures à 2 ppm. Comme spécifié ci-dessus, l'oxyde d'éthylène non complètement éliminé du gel réagit avec l'eau contenue dans le gel pour former des produits d'addition eau-oxyde d'éthylène tels que le glycol et/ou des polyglycols. De telles substances sont par conséquent présentes dans le gel en des quantités allant jusqu'à 100 ppm. Les substances formant les gels sont typiquement dugenre décrit dans la demande de brevet d'Allemagne Fédérale précitée et n'im- porte laquelle des substances décrites dans cette demande peut être utilisée. La forme de gel la plus appréciée est celle de l'exemple 2 de la demande de brevet précitée, cette forme contenant 3,5% de polyacrylamide et 2% d'agarose, le pourcentage résiduel étant représenté par lteau.La pellicule d'emballage est normalement un film de polyéthylène soudé thermiquement afin de maintenir la stérilité. En tenant compte de la susceptibilité du gel à base d'agarose à l'infection bactérienne, il peut être souhaitable de placer la pellicule d'emballage à l'intérieur d'une seconde enveloppe. Cette dernière peut aussi être constituée drune substance permeable à l'oxyde d'éthylène, comme le polyéthylène, auquel cas un second traitement de stérilisation par l'oxyde d'éthylène peut être mis en oeuvre, ou bien une pellicule imperméable peut être utilisée, telle qu'un film de polyéthylène dont le dos est revêtu d'aluminium, auquel cas la pellicule d'emballage peut être insérée dans la seconde enveloppe dans des conditions rigoureusement stériles. Les exemples suivants sont donnés, à titre non limitatif, pour illuster l'invention Exemple 1 Le gel polyacrylamide/agarose décrit dans l'exemple 2 de la demande de brevet d'Allemagne Fédérale P 2 725 261.5 est enfermé dans une enveloppe, scellée thermiquement, constituée par une pellicule de polyéthylène de 30 micromètres (qui est perméable à l'oxyde d'éthylène). La substance emballée ainsi produite est lentement chauffée jusqu'à 350C dans une atmosphère d'oxyde d'éthylène, à la pression normale, et laissée ensuite au repos pendant 6 heures dans la même atmosphère, en refroidissant jusqu a la température ambiante (200C). La substance emballée est ensuite chauffée à 60-650C pendant 60-80 heures. La teneur en oxyde d'éthylène de la substance formant gel, après imprégnation par l'oxyde d'éthylène, est supérieure à 50 ppm, tandis que, après chauffage comme décrit ci-dessus, la teneur an oxyde d'éthylène libre est tombée jusqu'à une valeur inférieure à 2 ppm. On peut observer une absence d'effets toxiques. La teneur du gel en oxyde d'éthylène est déterminée comme suit On découpe 10 grammes du gel en petites pieces d'environ 0,5 cm2 et on agite énergiquement celles-ci dans un mélangeur, pendant 1 heure, dans 20 ml d'eau dessalée. La solution aqueuse ainsi obtenue est soumise à une chromatographie en phase gazeuse, en utilisant une colonne en verre de 1,5 m de long et de 4 mm de diamètre, contenant du Tenax GC, sous forme de phase solide (particules de 0,177-0,250 mm). La température de la colonne est de ??OC, la température d'injection étant de 200 C et la température du détecteur de 300 C. La quantité injectée est de 2-5 microlitres. On utilise un détecteur FID de sensibilité fixée à 8 x 10. La colonne est étalonnée avec une solution de référence constituée par 2 à 5 ppm d'oxyde d'éthylène dans l'eau. Eoenrple2 Le gel et l'enveloppe décrits dans l'Exemple 1 sont stérilisés avec de l'oxyde d'éthylène, comme précédemment décrit, mais l'oxyde d'éthylène est ensuite par application d'un vide de 106 Pa pendant environ 30 minutes. L'enveloppe et le ciel. quelle renferme sont ensuite laissés -au repos à 200C dans l'air humide (humidité de 100%), à la pression atmosphérique normale, pendant 17 à 20 jours. La teneur en oxyde d'éthylène du gel, immédiatement après imprégnation, est supérieure à 50 ppm, tandis que, après repos, la teneur en oxyde d'éthylène libre est tombée à 2 ppm. REVENDICATIONS 1} Procédé de stérilisation d'un gel organique hydrophile, aqueux et transparent, se présentant sous forme de feuille ou de bande, pour utilisation comme substance de bandage , caractérisé en ce qu'il consiste à mettre le gel en contact avec de l'oxyde d'éthylène-jus qu'à ce que tous les microorganismes aient été tués et à éliminer ensuite l'oxyde d'éthylène libre du gel jusqu'à un degré où il ne produit pas d'effets toxiques. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'élimination de l'oxyde d'éthylène libre s'effectue par application d'un vide au gel, par chauffage modéré du gel sur une durée relativement longue, par main- tien du gel au voisinage de la température ambiante pendant une durée suffisamment longue, ou par une combinaison de plusieurs quelconques de ces méthodes. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que, pendant la stérilisation, le gel est enfermé de manière étanche dans une ou plusieurs enveloppes en une substance formant un film ou pellicule perméable à l'o- xyde d'éthylène. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le contact du gel avec l'oxyde d'éthylène s'effectue à environ 5-250C, pendant 3 à 10 heures. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'élimination de l'oxyde d'éthylène s'effectue par chauffage du gel à 50 75"C, pendant 60 à 80 heures. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en oxyde d'éthylène dans le gel, pendant la stérilisation, est de 25 à 100 ppm. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le gel comprend un polysaccharide et un polymère hydrophile. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le gel comprend environ 3,5% de polyacrylamide et environ 2% d'agarose. 9) Substance de bandage, caractérisée en ce qu'elle comprend un gel organique hydrophile, transparent, aqueux et stérile, se présentant sous forme de feuille ou de bande et contenant des produits d'addition eau-oxyde d'éthylène, la teneur en oxyde d'éthylène libre éventuellement présente étant à une valeur ne produisant pas d'effets toxiques. 10) Substance de bandage selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient jusqu'à 100 ppm de produits d'addition eau-oxyde d'éthylène et moins de 2 ppm d'oxyde d'éthylène libre. il) Produit conditionné stérile, caractérisé en ce qu'il est constitué par une substance de bandage selon la revendication 9 ou la revendication 10, qui est enfermée de manière étanche dans une ou plusieurs enveloppes en substance formant un film ou pellicule perméable à l'oxyde d'éthylène.