Brevet FR2478097A1 — publié le 19810918

La présente invention concerne de nouveaux dé- rivés de la pipérazine, un procédé pour leur préparation, ainsi que les compositions médicamenteuses les renfer- mant à titre de constituants actifs. Les nouveaux dérivés de pipérazine selon l'in- vention sont caractérisés par la formule générale sui- vante (I) R-N NI-N (C)n 11 / dans laquelle R représente un groupement alkyle ou phé- nyle, et n est un nombre égal à 4 ou 5. Conformément à l'invention, un procédé de pré- paration de ces composés de formule I consiste à conden- ser une chlorocarbonyl-4 pipérazine substituée en 1, et représentée par la formule générale (II) R-N N-C-Cl (II) dans laquelle R a la même signification que dans la for- mule I, avec une amine cyclique de formule (III): HN (CH2)n (III) dans laquelle n est égal à 4 ou 5. - Font également partie de l'invention les agents immunoactifs qui comprennent, en tant que constituant ac- tif, un ou plusieurs des composés de formule générale I. Ces agents immuno-actifs peuvent être utilisés pour le traitement du rhumatisme chronique et dans l'immunothéra- pie des cancers. Le nouveau dérivé de pipérazine selon l'inven- tion est obtenu conformément au schéma réactionnel sui- vant: R-N N Rl +n N-C-N C)n j + RN (CH2) n -CH2-N - (II) (III) (I) Plus particulièrement, ainsi qu'il a été dit plus haut, on condense éventuellement dans un solvant, inerte vis-à- vis de la réaction, comme benzène ou toluène, une chloro- carbonyl-4 pipérazine substituée en 1, de formule II, avec une amine cyclique de formule III, qui, suivant que n est 4 ou 5, est la pyrrolidine ou la pipéridine. On effectue cette réaction entre 0 et 120 C, et elle est pratiquement achevée en 1 à 5 heures. Le composé de formule I, obtenu comme indiqué plus haut, peut être isolé et purifié par un procédé ha- bituel, par exemple un procédé au cours duquel le mélange réactionnel est extrait à l'aide d'un acide dilué, puis l'extrait ainsi obtenu est alcalinisé, afin de libérer le composé voulu, qui est distillé ensuite sous pression réduite. La base libre, ainsi obtenue, peut être conver- tie en l'un de ses sels d'acide, conformément à un mode opératoire habituel. De plus, on peut adopter un procédé au cours duquel le produit est purifié sous la forme d'un sel d'addition, qui est ensuite traité avec un alcali ap- proprié pour donner la base libre. Le composé de formule générale II peut 4tre pré- paré à la manière connue, par exemple par un procédé qui consiste à faire réagir une pipérazine substituée en 1 avec du phosgène. Parmi les nouveaux composés de formule I selon l'invention on peut citer: méthyl-1 (N-pyrrolidinocar- bonyl)-4 pipérazine, éthyl-1 (N-pyrrolidinocarbonyl)-4 pipérazine, n-propyl-1 (N-pyrrolidinocarbonyl)-4 pipé- razine, iso-propyl-1 (N-pyrrolidinocarbonyl)-4 pipéra- zine, n-butyl-1 (N-pyrrolidinocarbonyl)-4 pipérazine, iso-butyl-1 (Npyrrolidinocarbonyl)-4 pipérazine, méthyl-1 (N-pipéridinocarbonyl)-4 pipérazine, éthyl-1 (N-pipéridi- nocarbonyl)-4 pipérazine, n-propyl-1 (N-pipéridinocar- bonyl)-4 pipérazine, iso-propyl-1 (N-pipéridinocarbonyl) -4 pipérazine, n-butyl-1 (N-pipéridinocarbonyl)-4 pipéra- zine et iso-butyl-1 (N-pipéridinocarbonyl)-4 pipérazine. Les composés selon l'invention, de formule gé- nérale I, présentent des activités pharmacologiquesJ On a constaté avec surprise qu'ils possèdent une action immu- no-potentialisatrice élevée. Leur toxicité est très fai- ble. En conséquence ils constituent des médicaments inté- ressants. Cet aspect de la question est décrit plus en détail, ci-après, avec référence aux essais biologiques. Différents systèmes d'essai chez les animaux ont été proposés pour déterminer l'activité immuno-poten, tialisatrice. On décrit ici les résultats de l'un de ces essais spécifiques, celui du renforcement de l'hypersen- sibilité à retardement. L'hypersensibilité retardée, induite lorsqu'on applique sur la peau d'une souris du chlorure de picryle (chloro-2 trinitro-l,3,5 benzene), est connue en tant qu'essai d' immunité cellulaire spécifique, et elle constitue l'un des systèmes d'essai largement adoptés dans le monde (voir G.L. Asherson et W. Ptak, Contact and Delayed Hyper- sensitivity in the Mouse I, Active Sensitization and Passive Transfer, Immunology, 15, 405-416 (1968).7.0n u- tilise ce système pour l'essai-de renforcement de l'hyper- sensibilité à retardement. Essai 1 - Renforcement de l'hypersensibilité à-retarde- ment ' Un groupe de 8 souris m9les ICR, pesant chacune environ 30 g, sont utilisées pour cet essai. La sensibilisation est réalisée par l'application d'une solution à 7% de chlorure de picryle dans un mélange,. dans la proportion de 4/1, d'huile d'olive et d'acétone, sur l'abdomen rasé de-la souris. Simultanément, on ad- ministre à la souris par voie orale, à une dose de 50 mg/kg de poids du corps, une solution ou une suspension d'un composé selon l'invention dans une solution à 0,2% de carboxyméthyl-cellulose dans du sérum physiologique. On administre de même au groupe témoin, une solution à 0,2% de carboxyméthyl cellulose dans du sérum physiolo- gique. On provoque l'hypersensibilité retardée 7 jours après la sensibilisation, en saisissant l'oreille de la souris avec une pince enveloppée de feutre imprégné d'une solu- tion à 1% de chlorure de picryle dans l'huile d'olive, et en badigeonnant l'oreille avec cette solution. L'épaisseur de l'oreille est mesurée avant cette opération et 24 heu- res après, et le taux de l'augmentation d'épaisseur (va- leur moyenne pour les deux oreilles chez les 8 souris + déviation standard) est obtenu comme indiqué dans le ta- bleau 1. A titre de comparaison, on effectue cet essai de manière identique, en utilisant du chlorhydrate de Levamisol, et les résultats obtenus sont également reportés dans le ta- bleau 1. Des essais F.t. sont réalisés. Le groupe, dans lequel le résultat de l'essai est très bon à un niveau de P la sensibilisation, il y a renforcement de l'hypersensi- bilité retardée, provoquée, et ce renforcement est supé- rieur à celui que l'on obtient avec le Levamisol. Il se confirme donc que les composés selon l'invention suscitent une activation de la réponse immunitaire de la cellule (action immunopotentialisatrice) chez la souris, et que cette action est plus forte que celle du Levamisol. TABLEAU 1 Résultats de l'essai de renforcement de l'hypersensi- bilité à retardement Composé Taux d'accroissement d' épaisseur de l'oreille (valeur moyenne *"standard variation'' %) Témoin 29,6 + 1,9 G CHG N [5-N3. citrate 36,7 + 2,5 H3, 0 HCH3N N-.C-N 5. citrate 43,5 2,8 * /--1 * N N-jNy.chlorhydrate 45,0 4,6 LevamisoleIhlorhydrate 35,6 2,4 Les trois composés de ce Tableau sont désignés respective- ment par les lettres G, H et I dans la suite de la des- cription. L'arthrite à adjuvant chez le rat, provoquée par injection d'un adjuvant de Mycobacterium tuberculosis, est souvent utilisée pour un essai type de rhumatisme chroni- que chez l'homme. Le mécanisme, selon lequel cette mala- die se manifeste, n'a pas été complètement élucidé, mais il est connu que l'immunité cellulaire y joue un grand r8le. On expérimente l'effet immunoactif des composés selon l'invention, conformément à cet essai connu d'ar- thrite adjuvante. Essai 2 - Arthrite à adjuvant Un groupe de 10 rats mâles SD, âgés de 9 se- maines, est utilisé pour cet essai. On met en suspension dans 0,1 ml de paraffine fluide, 0,4 mg de cellules sè- ches, mortes de Mycobacterium tuberculosis, et on injec- te cette suspension sous la peau du talon de la patte ar- rière droite. Le composé selon l'invention est administré en tout à 9 reprises, par voie sous-cutanée, avant et après l'injection de l'adjuvant. Le composé essayé est dissous dans du sérum physiologique, et administré à la dose de 5 mg/kg de poids du corps. Le volume de gonfle- ment de la patte arrière droite est mesuré au cours de la période allant du jour de l'injection au jour de la fin de l'essai, et l'on calcule le taux de gonflement. Dans un but de comparaison, on opère de même en rempla- çant le produit selon l'invention par du chlorhydrate de Levamisol. Les résultats obtenus sont reportés dans le Tableau 2. Les essais F.t sont réalisés sur les ré- sultats d'essai obtenus. Le groupe dans lequel le résul- tat d'essai est très bon à un niveau de P c 0,05 est mar- qué d'un *, et le groupe o le résultat d'essai est très bon à un niveau de P remarquablement maitrisée par les composés selon l'in- vention et l'effet est statistiquement significatif par rapport au groupe témoin auquel aucun produit n'est ad- ministré. L'action du composé selon l'invention est su- périeure à celle du Levamisol utilisé comme composé de référence, mais il n'y a pas de grande différence sta- tistique entre ces deux composés. Il se confirme donc que le composé selon l'invention possède une activité im- muno-modulatrice et une activité antiarthritique, et que ces activités sont supérieures à celles du Levamisol. Voir Tableau 2 à la page suivante. TABLEAU 2 tats de l'essai d'Arthrite à l'adjuvant Taux de gonflement(valeur moyenne + "standard variation", %) jours 18 jours 21 jours 84,4 + 9,0 103,2 + 9, 7 107,5 + 13,p 54,6 + 11,3 61,7 + 13,0m 73,3 + 14,( 49,4 + 10,3* 62,0 + 12,5* 68,1 + 14,( I Levamisole. chlorhydrate 39,5 11,7** 56,1 + 10,8* 74,4 t 13,9 ,2 5,9 69,3 t 7,1t 80,7 9,6 Les formules des corps G, H, I sont données au Tableau 1. Il ressort des essais 1 et 2 que les composés selon l'invention sont très efficaces en tant que pro- duits immunopotentialisateurs, et c'est pourquoi ils sont intéressants pour le traitement de maladies accompagnées d'une réduction ou d'une modification anormale des fonc- tions immunitaires, par exemple les maladies auto-immu- nes comme l'arthrite rhumatolde chronique. En ce qui concerne l'immunothérapie des cancers, on peut prendre en considération un procédé dans lequel, une fonction immunitaire, spécifique ou non-spécifique, réduite par la présence du cancer, est accrue par une réaction ou autre, ce qui donne au corps vivant une ré- sistance au cancer. La participation des macrophages dans une telle réaction est indispensable. Plus particulière- ment, (1) le macrophage activé possède une cytotoxicité à l'égard des cellules cancéreuses, (2) le macrophage sont des cellules effectrices influençant la cytotoxici- té induite par descellules dépendant des anticorps, et (3) lorsqu'une immunité spécifique vis-à-vis des cel- lules cancéreuses est établie, et que les cellules tu- euses T sont induites, l'antigène du cancer sur les cel- Résumlé Composé Témoin G H lules cancéreuses doit être transmis aux cellules T et reconnu comme antigène; dans ce but, les cellules can- céreuses, ayant subi les réactions (1) et (2), sont phagocytées par les macrophages. Il s'ensuit que les ma- crophages jouent un rôle important dans l'immunothéra- pie des cancers. Avec référence à l'essai 3 suivant, on décrit les ré- sultats de l'action du composé efficace selon l'inven- tion, sur les macrophages. Plus particulièrement, les macrophages séparés et les cellules leucémiques EL-4 sont mélangés et cultivés, et l'on ajoute au milieu de culture de la 3H-thymidine; puis l'on détermine la quan- tité de 3H-thymidine incorporée dans les cellules EL-4, afin d'examiner l'activité des macrophages. Lorsque les macrophages sont activés par administration du composé actif selon l'invention, on observe une inhibition de la croissance des cellules EL-4, c'est-à-dire une phago- cytose des cellules cancéreuses par les macrophages. Par conséquent, si, lors de la mesure de la quantité de 3H-thymidine mise en jeu, cette quantité est réduite, il y a bien confirmation du fait que les macrophages ont été activés. Essai 3 - Inhibition in vitro de la croissance de cellu- les cancéreuses par des macrophages On administre par voie intrapéritonéale à un groupe de 3 souris femelles ddY, pesant 25g, 0,5 ml d' une suspension de 2 mg d'un composé actif-selon l'inven- tion dans 5 ml de sérum physiologique. Cette dose corres- pond à 8 mg par kg de poids corporel.-Au groupe témoin, on administre de la même façon unesolution de sérum physiolo- gique. Au bout de 4 jours, on recueille les cellules ab- dominales exud6es et on les dépose dans une botte de Pé- tri en matière plastique pour recueillir les macrophages. Ensuite, on mélange 1x106 des macrophages, ainsi obtenus, avec lxl5 cellules leucémiques EL-4, et on les cultive dans un milieu de culture RPM1 1640, auquel on a ajouté % de sérum d'embryon de bovin, à 37eC en présence de % de C02, pendant 24 heures. Puis on ajoute 0,1 y Ci de 3Hthymidine et on poursuit la culture pendant 16 heures supplémentaires. Les cellules sont recueillies sur un papier filtre à partir du milieu de culture, et la quantité de 3H-thumidine prise est déterminée par un compteur à scintillement de liquide. Le taux de prise (%) est calculé par la formule suivante t (nombre compté dans (nombre comnté dans le le ca d'une culture - cas de culture es ma- Taux =.xe) crophages seuls) X00 (%) (nombre compté dans le cas de culture descellules EL-4 seules) La valeur moyenne (%) dans un groupe de 3 souris est déter- minée pour obtenir les résultats reportés dans le Tableau 3. Pour des besoins de comparaison, on réalise cet essai de manière similaire avec du chlorhydrate de Levamisol. Il se confirme que les composés actifs selon l'invention, inhibent de façon marquante la prise de la 3H-thymidine par les cellules leucémiques EL-4, alors que le chlorhy- drate de Levamisol n'exerce pas d'action similaire, Il se confirme plus particulièrement que les composés actifs, selon l'invention, activent les macrophages pour provo- quer la phagocytose des cellules cancéreuses, alors que le Levamisol n'agit guère dans ce sens. TABLEAU 3 Essai in vitro d'inhibition de la croissance des cellu- les cancéreuses par les macrophaaes Composé Taux de prise (valeur moyenne Témoin 80,2 G 25,7 H 22,6 I 21,9 Levamisol.chlorhydrate 49,0 ,.,_-... Les résultats du traitement de cancers chez les animaux par les composés actifs,selon l'invention, sont décrits ci-après avec référence aux essais sui- vants 4 et 5. Essai 4 - Effet antitumeur contre le Sarcoma 180 par ad- ministration orale On inocule à un groupe de 6 souris femelles ICR par voie intradermique, 2x106 cellules de Sarcoma 180a- près 24 heures, et pendant une période de 10 jours, on administre par voie orale une solution ou suspension de composé actif selon l'invention dans du sérum physiologi- que, à une dose de 0,1 ml/10g de poids du corps, par jour. On administre de même au groupe témoin du sérum physiolo- gique. La dose de composé utilisée est de 100 mg/kg de poids corporel. On mesure le diamètre D, en mm, de la tu- meur; la moyenne de cette valeur, ainsi que le nombre N des souris vivantes, sont déterminés pour obtenir les ré- sultats reportés dans le tableau 4. On constate que les cellules tumorales, inoculées, se sont propagées et par leur croissance ont formé des tu- meurs solides. Toutefois, si l'on administre à maintes reprises par voie orale l'un des composés actifs selon l'invention, la taille de la tumeur diminue et cette der- nière peut disparaitre. A titre de comparaison, on réalise similairement cet essai en utilisant le chlorhydrate de Levamisol, mais on n'ob- serve pas d'action carcinostatique marquée. Voir Tableau 4 à la page suivante. TABLEAU 4 Essai d'action carcinostatique contre Sarcoma 180 par administration orale Composé Durée en semaines O 2 4 6 8 10 Témoin D - 10,6 15,2 22,4 31,5 37,6 N 6 6 6 6 5 1 G D - 7,7 6,3 5,5 4,7 0 N 6 6 6 6 6 6 H D - 6,O 4,7 4,8 3,3 0 N 6 6 6 6 6 6 I D - 6,2 3,8 4,4 593 O N 6 6 6 6 6 6 Levamisole. Chlorhydrate D - 10,2 16,2 20,7 29,6 28,1 N 6 6 6 6 6 6 Note D: Diamètre moyen, en mm, de la tumeur N: Nombre de souris vivantes Essai 5 - Action carcinostatiaue contre Sarcoma 180.par administration sous-cutanée Pour cet essai, on opère comme pour l'essai 4, à ceci près que le produit actif est administré pazr voie sous-cutanée, et que la dose, modifiée, est de 20 mg/kg de poids d'animal. On examine la modification de diamètre D de la tumeur, et on compte le nombre de souris vivantes N; les ré- sultats sont reportés dans le Tableau 5. Même si la dose ne correspond qu'au 1/5 de la dose adoptée dans le cas de l'administration orale, on peut obtenir le m4me effet qu'avec ce type d'administration. Par contre, le chlo- rhydrate de Levamisol ne présente pas d'activité carci- *nostatique marquée. TABLEAU 5 Essai d'action carcinostatique contre Sarcoma 180 Dar administration souscutanée Composé Durée en semaines O 02 4 6 8 10 Témoin D - 10,8 16,6 20,3 31,2 40,5 N 6 6 6 6 4 1 G D - 2,2 3,6 6,1 1,2 0 N 6 6 6 6 6 5 H D - 1,6 3,7 5,7 0,8 O N 6 6 6 6 6 6 I D - 2,4 3,9 5,2 0,2 O N 6 6 6 6 6 6 Levamisole.chlo- rhydrate D - 7,7 14,8 14,4 30,2 31,6 N 6 6 6 6 3 2 Note D: Diamètre moyen, en mm, de la tumeur N: Nombre de souris vivantes Lorsque les résultats, obtenus au cours des essais 4 et 5, sont pris en considération à la lumière des résultats obtenus dans les essais 1 et 3, on peut conclure que les constituants actifs, selon l'invention, activent la fonction immunisante de l'hôte porteur du cancer, et présentent ainsi une activité carcinostati- que. Cet effet carcinostatique des composés selon l'in- vention, est plus puissant que celui du Levamisol. La toxicité des composés actifs selon l'in- vention est déterminée dans l'essai 6 qui suit. Essai 6 - Toxicité aiqUe par administration orale Une solution; ou suspension de composé actif selon l'invention, dans du sérum physiologique, est administrée oralement à un groupe de 3 souris mâles ddY, et après 7 jours, on détermine la valeur de la DL50. Cette valeur de DL50 trouvée est comprise dans l'inter- valle entre 600 et 1500 mg/kg, ce qui est bien supé- rieur à la valeur correspondante pour le chlorhydrate de Levamisol, qui se situe entre 150 et 200 mg/kg. La to- xicité des composés selon l'invention est donc très fai- ble. Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés comme médicaments, ce peut être sous forme de base libre. Toutefois, dans l'optique de la stabilité du médicament et de sa facilité de préparation, on pré- fère les utiliser sous la forme de sels pharmaceutique- ment acceptables, comme chlorhydrates, citrates ou phos- phates, en particulier lorsque la solubilité dans l'eau est nécessaire comme dans le cas des produits injectables. Le composé selon l'invention peut être adminis- tré sous la forme d'une composition habituelle, à la ma- nière usuelle, adoptée pour les agents carcinostatiques et immunopotentialisateurs classiques. Par exemple, on peut mentionner comme préparation pour l'administration orale, des capsules, granulés, pilules, comprimés, si- rops et similaires. De plus, les suppositoires convien- nent pour l'administration directe par le rectum. En ou- tre, on peut utiliser un produit injectable pour l'admi- nistration intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cuta- née. Le4m.nmuno-potentialisateurs,selon l'invention, peuvent être appliqués au traitement de maladies qui s' accompagnent d'une réduction ou d'un changement anormal de la fonction immunisante, par exemple les maladies autoimmunes comme l'arthrite rhumatolde chronique et la myosite multiple, ainsi que des maladies infectieuses et différents cancers. La récupération, ou la normalisa- tion de la fonction d'immunisation chez des patients, souffrant de ces maladies, peut être escomptée grâce à l'administration des composés selon l'invention. Parmi les cancers pouvant être traités par les produits se- lon l'invention, on peut citer le cancer gastrique, la colite cancéreuse, le cancer du rectum, le cancer mam- maire, celui du foie, de l'utérus, d'autres tumeurs, le réticulo-sarcome, la lymphosarcome atose, d'autres sarcomes, et la leucose. On peut également attendre de l'administration des composés,selon l'invention, une atténuation des symptômes subjectifs et objectifs. Le mode d'administration et la forme de la préparation, doivent être choisis selon le type de la maladie et la condition du patient. Dans le cas de 1' administration par voie orale, la dose quotidienne de composé,selon l'invention, est de 1 à 100 mg, de pré- férence 1 à 20 mg, par kg de poids du corps. Dans le cas d'administration par le rectum, elle est de 100 _ _ mg/jkg_; lorsqu'il s'agit dtadministration intraveineuse, on donne 1 à 10 mg/kg de poids du corps et par jDour, etë- - pour l'administration sous-cutanée ou intramusculaire de préférence 1 à 30 mg/kg. Il est préférable que la dose soit ajustée convenablement selon le type de mala- die et la condition du patient. L'action du composé actif selon l'invention peut être augmentée, lorsqu'on l'utilise en combinaison avec d'autres médicaments, de manière appropriée selon le type de maladie et la con- dition du patient. Par exemple, lors de l'administration d'agents chimiothérapiques contre le cancer, tels que antimétabolites et agents d'alkylation, qui ont pour effet secondaire de réduire la capacité d'immunisation des patients, si on utilise en combinaisons avec eux un composé actif selon l'invention, on constate que l'effet secondaire ne se manifeste pas, et que l'effet curatif est synergiquement accru. Les médicaments renfermant les composés selon l'inven- tion peuvent être préparés selon les procédés et for- mules habituellement utilisés pour les agents immuno- potentialisateurs et anti-tumoraux ordinaires. La présente invention sera mieux comprise avec référence aux exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Méthyl-1 (N-Pyrrolidinocarbonyl)-4 pipérazine On dissout dans 50 ml de toluène 8,1 g (0,05 mole) de méthyl-1 chlorocarbonyl-4 pipérazine, à tempé- rature ambiante,et on y ajoute goutte-à-goutte à 0oC, ré- partie sur une période de 30 minutes, une solution de 10,7 g (0,15 mole) de pyrrolidine dans 50 ml de toluène. Ce mélange est porté à reflux pendant 1 heure pour ache- ver la réaction. Puis on refroidit, et on enlève par fil- tration les cristaux jaunes précipités de chlorhydrate de pyrrolidine. Le filtrat est séché avec du sulfate de so- dium anhydre, et le solvant toluène est éliminé par dis4 tillation sous pression réduite,ce qui donne comme résidu la méthyl-1 (N-pyrrolidinocarbonyl)-4 pipérazine brute. Ce produit brut est purifié par distillation sous pres- sion réduite, ce qui donne 6,6 g de produit pur, bouil- lant à 109,50-110 C sous 0,5-0,6 mm de mercure. Le rende- ment est de 66,9%. L'analyse élémentaire donne les valeurs suivantes: Trouvé: C = 61,07% H = 9,89% N = 21,2% Calculé pour C1oH19N30:C = 60,87% H = 9,73% N = 21,3% EXEMPLE 2 _x p E DU2 Citrate de méthyl-1 (N-pyrrolidinocarbonvl)-4 pipérazine Dans 20 ml d'acétone, on dissout 2 g (0,01 mole) de méthyl-1 (N-pyrrolidinocarbonyl)-4 pipérazine à tempé- rature ambiante, et on ajoute à la solution obtenue, à température ambiante, goutte-à-goutte et répartie sur 30 minutes, une solution de 1,9 g (0,01 mole) d'anhydride citrique dans 30 ml d'acétone. Ce mélange est agité pen- dant un certain temps à la même température, puis on ré- cupère par filtration et lave à l'acétone les cristaux formés. Les cristaux recueillis sont lavés ensuite dans ml d'acétate d'éthyle à 50 C, sous agitation pendant 3 heures. On filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle, et sèche pour obtenir 5,6 g de citrate de méthyl-1 (N-pyr- rolidinocarbonyl)-4 pipérazine, ayant un point de fusion de 1600 à 1610C. Le rendement est de 71,9%. L'analyse élémentaire donne les valeurs suivantes: Trouvé: C=49,21% H-=7% N=11% Calculé pour C16H27N308: C=49,34% H=7% N=1,%79% EXEMPLE 3 M.éthyl-1 (N-pipéridinocarbonyl)-4 pipérazine et son ci- trate On opère comme dans l'exemple 1, à ceci près que l'on remplace la pyrrolidine par 12,8 g (0,15 mole) de pipéridine, pour obtenir la méthyl-1 (N-pipéridinocar- bonyl)-4 pipérazine ayant un point d'ébullition de 151 à 153 C sous 4 à 5 mm de mercure. L'analyse élémentaire donne les valeurs suivantes I Trouvé S C=56,57% H=9,49% N=26,39% Calculé pour C10H20N40: C=56e43% H=9,72% N=26,09%. On opère ensuite avec cette nouvelle base comme il est décrit dans l'exemple 2, pour obtenir un citrate ayant un point de fusion de 115 à 120 C (décomposition). EXEMPLE 4 Phénvl-1 (N-piDéridinocarbonyl)-4 pipérazine et son chlorhydrate On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant la méthyl-1 chlorocarbonyl-4 pipérazine par 11,2g (0,05 mole) de phényl-1 chlorocarbonyl-4 pipérazine, et la pyrrolidine par 12,8 g (0,15 mole) de pipéridine. On obtient ainsi de laphényl-1 (N-pipéridinocarbonyl)-4 pipérazine, ayant un point d'ébullition de 1060 à 1140C sous 15 mm de mercure, et un point de fusion de 630 à 66,50C. On dissout la base libre ainsi obtenue dans du chloroforme, et on sature cette solution avec du gaz chlorhydrique, en agitant pendant un certain temps. Cette solution, sou- mise au traitement habituel, donne du chlorhydrate de phényl-1 (Npipéridinocarbonyl)-4 pipérazine ayant un point de fusion de 186,50 à 1890C. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: Trouvé: C=62, 04%, H=7,86%, N=13,6%, Calculé pour C16H24N3O1 C111,23% : C=62,02%, H=7,81%, N=13,56%, Cl=11,44% EXEMPLE 5 Comprimés contenant en tant que constituant actif, du citrate de méthyl-1 (N-pyrrolidinocarbonyl)-4 pïpérazine On agite suffisamment un mélange de50 g de citrate de méthyl-1 (N-pyrrolidinocarbonyl)-4 pipérazine 38g de lactose, 35 g d'amidon de mals et 20 g de cellulose cris- talline, puis l'on pétrit et met sous forme de granulés avec une solution de 5 g d'hydroxypropyl cellulose dans ml d'eau, et l'on sSche à 500C pendant 4 heures. Ce mélange granulé est brassé avec 2 g de stéarate de magné- sium, et mis sous forme de comprimés, pesant chacun 150 mg, à l'aide d'une machine appropriée. EXEMPLE 6 Capsules contenant comme constituant actif, du citrate de méthvl-1 (Npvrrolidinocarbonyl)-4 pipérazine Un mélange de 100 g de citrate de méthyl-1 (N-pyrrolidino- carbonyl)-4 pipérazine, 94 g de lactose, 60 g d'amidon de mats, 40 g-de cellulose cristalline et 6 g de stéarate de magnéeium, est suffisamment agité et est introduit dans des capsules dures, à raison de 300 mg par capsule, au moyen d'une machine ad hoc. EXEMPLE 7 Granulés contenant en tant que constituant actif du chlorhydrate de phényl-1 (N-pipéridinocarbonyl)-4 pipé- razine On mélange soigneusement 100g de chlorhydrate de phényl-1 (Npipéridinocarbonyl)-4 pipérazine, 152 g de lactose, g d'amidon de mats et 80 g de cellulose cristalline, puis on pétrit ce mélange et on le met sous forme de gra- nulés avec une solution de 20 g d'hydroxypropyl cellu- lose dans 400 ml d'eau; on sèche ensuite à 500C pendant 4 heures. On fait alors passer ces granulés au travers d'un tamis de 1,68 mm et on mélange avec 8 g de stéarate de magnésium; on agite soigneusement ce mélange pour obtenir les granulés. EXEMPLE 8 Suppositoire contenant en tant que constituant actif du citrate de méthyl1 (N-PiDpéridinocarbonyl)-4 Dipérazine On chauffe et ramollit à 60OC un mélange de 10 g de ci- trate de méthyl-1 (N-pipéridinocarbonyl)-4 pipérazine, et 90 g de Witepsol W-35 (fabriqué par Dynamill Novel Chemicals, Allemagne de l'Ouest), et le mélange fondu est coulé dans des moules de façon que le poids de cha- que suppositoire soit égal à 15 g ou 3 g. On refroidit pour que les suppositoires se solidifient. EXEMPLE 9 Produit pour injections contenant comme constituant actif du citrate de méthyl-1 (N-pipéridinocarbonyl)-4 pipérazine Un mélange de 10 g de citrate de méthyl-1 (N-pipéridino- carbonyl)-4 pipérazine et de 0,4 g de chlorure de sodium, est dissous dans une quantité appropriée d'eau distillée, de façon que le volume total soit égal à 100 ml. La solu- tion ainsi obtenue convient pour l'administration par voie intraveineuse. Revendications 1. Nouveau produit chimique dérivé de la pipérazine, ainsi que ses sels d'acides organiques ou minéraux,ca- ractérisé par la formule (I): R-N N-C-N (CH2)n (I) dans laquelle R n est un nombre 2. Produit ce que R est un 3. Produit ce que R est un 4. Produit ce que R est un 5. Procédé est un groupement alkyle ou phényle et égal à 4 ou 5. selon la revendication 1, caractérisé en groupement méthyle et n est égal à 4. selon la revendication 1, caractérisé en groupement méthyle et n est égal à 5. selon la revendication 1, caractérisé en groupement phényle et n est égal à 5. de préparation d'un nouveau dérivé de la pipérazine selon une des revendications 1 à 4, caracté- risé par la condensation d'une chlorocarbonyl-4 pipérazine substituée en 1, de formule générale II, avec une amine cyclique de formule III, R et n ayant les mêmes défini- tions que dans les revendications précédentes. (II) (III) 6. Composition pharmaceutique à activité immuno-po- tentiolisatrice, caractérisée en ce qu'elle contient com- me constituant actif, un ou plusieurs des produits selon l'une des revendications 1 à 4, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'un acide biologiquement acceptable. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un di- luant ou support pharmaceutiquement acceptable. 8. Médicament b action immuno-potentialisatrice pour le traitement de l'arthrite rhumatoide chronique et celui de can- cers, caractérisé en ce qu'il est constitué par la composition selon l'une des revendications 6 ou 7o