Brevet FR2474499A2 — publié le 19810731

FR 2474499 A2 19810731 FR 8001499 A 19800124 Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux dérivés du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon le brevet principal, les nouveaux dérivés de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérivé organo-lithien sur un (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l'action d'un isothiocyanate de formule générale : R1 - N = C = S (IIT) dans laquelle R1 est défini comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou l'hexaméthylphosphorotriamide ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -80 C et -40 C. Les dérivés organo-lithiens qui conviennent particulièrement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium ou l'isopropyllithium ou les dialcoylamidures de lithium tels que le diéthylanidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium. Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale (II) peut être obtenu selon l'une des méthodes suivantes : 1) par cyclisation au moyen d'une base organique, telle qu'un alcoolate alcalin, d'un dérivé de la pyridine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, en opérant au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'hexaméthylphosphorotriamide ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 250C. Comme base organique, il est particulièrement avantageux d'utiliser le tertiobutylate de potassium. Le dérivé de la pyridine de formule générale (IV) peut etre obtenu par hydrolyse alcaline, de préférence au moyen d'une solution aqueuse 'd'un hydroxyde alcalin, tel que la soude, d'un sel d'une isothiourée de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment, à une température comprise entre 500C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, suivie de action d'un produit de formule générale x - (ci2)3 - X (vi) dans laquelle les symboles X, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, à une température voisine de 200C en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude. I1 est possible d'isoler intermédiairement le dérivé de la pyridine de formule générale : dans laquelle R est délìnw tomme précédemment, provenant de I'hydrc- lyse alcaline de l'isothiourée de formule générale (V), puis de ta-re réagir le produit de tormule générale (VI) en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude. L'isothiourée de formule générale (V), sous forme de sel tel que le dichlorhydrate, peut être obtenue par action de la thiourée sur un dérivé de la pyridine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment et X1 représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, éventuellement sous forme d'un sel tel qu'un halohydrate, en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) à la température de reflux du mélange réactionnel. 2) par action d'un produit de formule générale (VI) sur un dérivé de la pyridine de formule générale (VII). La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne en présence d'un dérivé organo-lithien tel qu'un alcoylure de lithium et/ou un dialcoylami dure de lithium à une température comprise entre -800C et 400 C. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes connues, telles que cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide puis basique. Les nouveaux produits selon le brevet principal présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes associées à une faible toxicité. Ils manifestent une activité antiulcère et anti-sécrétoire remarquable qui a été misè en évidence chez le rat, à des doses comprises entre d et 100 mg/kg par voie orale, en particulier dans la technique de ROSSI et coll., C.R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956) et celle de SH t coll., Gastroenterology, 5, 43 (1945). Leur dose toxique hez la souris, est généralement supérieure à 300 mg/kg par ie orale. La présente addition concerne un nouveau procédé de préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle R et R1 sont définis comme dans le brevet principal, consistant à faire réagir une amine de formule générale : H2N-Rl (TX) dans laquelle R1 est défini comme dans le brevet principal, sur un dithioester de formule générale : dans laquelle R est défini comme dans le brevet principal et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle ou carboxyméthyle. Généralement, on opère avec un excès d'amine de formule générale (IX) , sans solvant ou dans un solvant organique tel qu'un carbure aromatique, un éther ou un alcool à bas poids moléculaire ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 et 1300C, éventuellement sous pression. Les dithioesters de formule générale (X) peuvent être obtenus par action d'un dérivé organo-lithien sur un (pyridyl-2j-2 tétrahydrothiophène de formule générale (II) dans laquelle R est défini comme dans le brevet principal, suivie de l'action du sulfure de carbone puis d'un dérivé de formule générale : R2 - Y (XI) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, par exemple un atome de chlore, brome ou iode ou un reste mésyloxy ou tosyloxy. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide généralement additionné d'un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -800C et -400C. Les dérivés organo-lithiens qui conviennent particulièrement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium, ou le phényllithium, en solution dans un solvant inerte tel que lthexane. Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale (II) peut être obtenu selon l'une ou l'autre des méthodes Indiquées dans le brevet principal. Les produits de formule générale (l3 préparés selon le nouveau procédé peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes connues, telles que cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide puis basique. L'exemple suivant, donné à titre indicatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE A une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène carbodithioate-2 de méthyle dans 25 cm3 d'éthanol, maintenue à une température voisine de 200C, on ajoute goutte à goutte 7,5 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthylamine dans ltéthanol. La solution est maintenue pendant 30 minutes à une température voisine de 200 C. Par refroidissement pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C, des cristaux apparaissent. Ils sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 200 C. Le produit ainsi obtenu (8,7 g) est dissous dans 55 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 30 minutes à une température voisine de 000. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 7,4 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 1310cl Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 432 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane,maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie à -650C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 320 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite, en 18 minuteS, une solution de 66 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène dans 320 cm3 d'un mélange d'hexa méthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation à -650C, on ajoute en 15 minutes 53 g de sulfure de carbone en solution dans 300 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotri ami de et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation à -600C, 98,6 g d'iodure de méthyle en solution dans 300 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) sont ajoutés en 30 minutes, à une température voisine de -600C.Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à cette même température puis pendant 55 minutes en laissant remonter progressivement la température à +150C. Après addition de 2000 cn13 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait en deux fois par 1800 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés en 3 fois par 6000 cm3 au total d'eau distillée. Après sèchage sur du sulfate de sodium anhydre, filtration et concentration à sec, on obtient 145 g d'une huile brune. 135 g de cette huile sont chromatographiés sur 1100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 6,5 cm de diamètre. On élue avec 3500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 500 cm3.Les fractions 6 et 7 sont réunies et évaporées à sec ; le résidu obtenu (38 g) est dissous dans 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée,après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par i2 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis en 2 fois par 24 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (20 lmn de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C. On obtient ainsi 30 g de produit. On en dissout 15 g dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud et conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis en 2 fois par 20 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à une temperature voisine de 20 C. On obtient ainsi 12,4 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle fondant à 64 C. R E V E N D I-C A T I O N Procédé de préparation d'un produit de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale H2N -R1 dans laquelle R1 est défini comme précédemment sur un dithioester de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle ou carboxyméthyle, puis isole le produit obtenu.