Brevet FR2475896A1 — publié le 19810821

La présente invention a trait à la médecine et a notamment pour objet une composition pour rendre hermétique la surface des plaies. Cette composition peut être utilisée dans la pratique médicale pour rendre hermétique la ligne de suture des anastomoses, la surface des plaies viscérales, pour l'étanchement des hémorragies diffuses au cours des interventions chirurgicales, pour assurer l'étanchéité des ulcères chroniques gastriques et duodénaux par application sur la surface ulcéreuse par voie endoscopique, etc. On connaît différentes compositions utilisées pour rendre hermétique la surface des plaies, à base d'esters d'acide Q -cyanacrylique. On connaît, par exemple, une colle médicale comprenant des esters d'acide e -cyanacrylique de formule générale suivante: N CH2= C OR - OR, o R est un radical hydrocarboné, comportant de 2 à 10 atomes de carbone, On connait aussi un composé à base d'alkoxyalkyl-c cyanacrylates de formule générale: CN 0 CH2= C - C - OAOR o A est une chaîne alkylénique linéaire ou ramifiée bivalente, ou un radical oxyalkylène, comportant 1 à 8 atomes de carbone (brevets d'invention USA N 3759264 et 3559652). Lors de l'utilisation desdites compositions, qui se caractérisent par leur polymérisation rapide en milieu humide, il se forme une pellicule fragile qui n'assure pas l'étanchéité de la surface de la plaie. D'autre part, les alkoxyalkyl-V car la vitesse de dégradation biologique des polyalkoxyalkyl- cyanacrylates en milieu alcalin est très élevée, ce qui entraîne une détérioration rapide des propriétés d'étanchéité de la pellicule. On connaît également une composition à base d'éther 2 L -% éthoxy-éthylique d'acide c( -cyanacrylique, qui est utilisé à titre de colle médicale pour la réunion des tissus mous. Ladite composition comprend les éléments suivants (% en poids): - 2éthoxyéthyl- o'-cyanacrylate.............. 97 - 84 - ester polyvinyl-nbutylique avec des chaînons de formule suivante I -CH2 - CH L OC4H9 et un poids moléculaire allant de 4000 à 10000........................ 3 15 - colorant anthraquinonique vert de formule suivante: 0 NH -O CH, HCH3 CH3........... 0,02 - 0,1 (brevet d'invention USA N 4035334, brevet France N 7243024, brevet Grande-Bretagne N 1413132). L'introduction, dans cette compositiond'éthers poly- vinyliques à raison de 3 à 15% permet d'augmenter la résistance d'adhésion et l'élasticité de la pellicule. Cependant, l'application de ladite composition sur la surface de la plaie dans des condtions d'hémorragie et d'écoulement de bile prolongés n'assure pas l'étalement de la colle, ce qui entraîne une détérioration des proprié- tés d'étanchement de la pellicule qui se forme. En outre, l'hémorragie et l'écoulement de bile créent des conditions extrêmement défavorables à la formation d'une pellicule de composition précitée, ce qui entraîne la formation d'une pellicule dont les propriétés d'étanchement sont médiocres. L'invention vise donc une composition pour rendre hermétique la surface des plaies, qui présenterait de meilleures propriétés d'étanchement, une plus grande capa- cité d'infiltration dsns lmes tissmous, et qui permettrait v L7 qR Q 4 d'accroître la résistance de la pellicule formée. Ce problème est résolu du fait que la composition pour rendre hermétique la surface des plaies, du type à base d'esters d'acide î -cyanacrylique est caractéris6, selon l'invention, en ce qu'elle contient des éthers monoalky- liques de polyéthylèneglycol à base d'alcools gras primaires, de formule suivante: CnH2n+1 O(C2H40)mH, o n=10-18, m=7-10, et une cétone soluble dans l'eau, le rapport des composants précités étant le suivant (% en poids): - ester d'acideo-cyanacrylique ou mélange d'esters d'acide i -cyanacrylique..... 95 - 75 - éthers monoalkyliques de poly- éthylèneglycol à base d'alcools gras primaires, de formule CnH2n+10(C2H40) mH, o n = 10 - 18, m = 7 - 10........................ 0,01 -0,5 cétonesoluble dans l'eau.......................4,5-24,99 Il est préférable d'utiliser une composition contenant les constituants dans les proportions suivantes (% en poids): - ester d'acide X(-cyanacrylique ou un mélange d'esters d'acide k -cyanacrylique....................... 80 - - éthers monoalkyliques de polyéthylène- glycol à base d'alcools gras primaires de formule CnH2n+lO(C2H40)mH o n = 10 - 18, m = 8 - 10................... 0,02-0,3 - cétone soluble dans l'eau.................... 9,7-19,98. A titre d'esters d'acide C -cyanacrylique, ladite composition contient de préférence de l'éthyl - o -cyana- crylate, de l'éthoxyéthyl-o -cyanacrylate ou du butyl-D - cyanacrylate, et à titre de cétone soluble dans l'eau, de la diméthylcétone ou de la méthyl-éthylcétone. Lesdits éthers monoalkyliques de polyéthylèneglycol à base d'alcools gras primaires, qui entrent dans la composition, objet de l'invention, représentent des produits d'interaction de l'oxyde d'éthylène avec des alcools gras primaires et se présentent sous la forme de substances huileuses ou pàteuses, facilement solubles dans l'eau. L'introduction des produits précités dans la composi- tion assure le meilleur étalement de celle-ci sur la sur- face du substrat. D'autre part, cela assure de meilleures conditions pour la formation de la pellicule, ce qui se traduit par une résistance élevée de ladite pellicule. La profondeur d'infiltration de la composition, objet de l'in- vention, dans les tissus mous de l'organisme augmente de 1,5 à 2 fois. La composition, objet de l'invention, est autostérile, n'exerce aucune action toxique et irritative sur les tissus voisins. Sous l'action des milieux fluides de l'organisme, il se produit une dégradation biologique de la pellicule fornee. Les produits de ladite dégradation biologique n'ont aucun effet toxique sur l'organisme. La composition proposée pour rendre hermétique la surface des plaies peut être appliquée directement à partir d'un tube-seringue par le procédé de pulvérisation, ainsi qu'au moyen d'appareils et de dispositifs spéciaux, et peut être utilisée pour: -étancher les hémorragies diffuses au cours de diverses interventions chirurgicales, - rendre hermétique la ligne de suture des anastomoses, - rendre hermétique la surface des plaies des organes parenchymateux, - des applications locales au cours d'endoscopies dans les ulcères chroniques de l'estomac et du duodénum, dans le but d'atténuer le syndrome douloureux au cours des exacer- bations de la maladie ulcéreuse, dans les hémorragies gastro-duodénales (hémorragie ulcéreuse, formes destructives de tumeurs gastriques, syndrome de Meilorie-Weis), dans le but de les arrêter. La composition pour rendre étanche la surface des plaies a été soumio à une étude clinique portant sur patients. Chez 15 patients,1a composition, objet de l'invention, a été utilisée pour arrêter des hémorragies diffuses au cours d'interventions chirurgicales portant sur des tumeurs rétropéritonéales et aes tumeurs du petit bassin; chez patients, pour renforcer les sutures d'anastomoses; chez 30 patients, pour étancher une hémorragie parenchyma- teuse. La composition, objet de l'invention, a été appli- quée à l'aide d'un injecteur sans aiguille et d'un pulvé- risateur. Dans tous les cas, l'efficacité de l'hémostase à la suite de l'application de ladite compositiana été bonne. On n'a noté aucune complication liée à l'utilisation de la composition dans les conditions cliniques. La composition pour rendre hermétique la surface des plaies, proposé dans la présente invention, a été utilisée pour des applications locales au cours d'endoscopies, chez des malades souffrant d'ulcères chroniques gastriques et duodénaux, dans le but d'arrêter des hémorragies gastro- duodénales de diverses étiologies, d'atténuer le syndrome douloureaux au cours des exacerbations de la maladie ul- céreuse, ainsi que pour traiter les défectuosités de la muqueuse gastrique à la suite de polypectomies endoscopiques (au total chez 95 patients). La composition, objet de la présente invention, pré- sente de grands avantages par rapport aux compositions connues à base d'" -cyanacrylates: la pellicule qui se forme à la suite de son application sur la muqueuse est plus résistante et se maintient bien plus longtemps sur le défaut ulcéreux. Ces nouvelles propriétés de la compo- sition permettent de réduire le nombre d'applications locales par voie endoscopique, nécessaires pour la guérison de l'ulcère. On prépare la composition, objet de la présente inven- tion, pour rendre hermétique la surface des plaies en mélangeant les ingrédients, séchés jusqu'à un poids constant dans un courant de gaz inerte sec, et on la conditionne dans des ampoules étanches en polyéthylène. Pour mieux fixer les idées, plusieurs exemples concrets mais non limitatifsde réalisation de l'invention sont décrits dans ce qui suit. Exemple 1. La composition pour rendre hermétique la surface des plaies se compose des constituants suivants (en grammes): -éthyl-" -cvanacrylate............ 30 - éthoxyéthyl-e -cyanacrylate........50..DTD: - éthers monoalkyliques de poly- étbylèneglycol à base d'alcools gras primaires, de formule suivante: CnH2n+10 (C2H40)7H, o n = 10 - 18.................. 0,04 - méthyl-éthylcétone................ 19,91. On mélange les constituants dans une atmosphère d'argon et on les conditionne dans des tubes-serinzues en polyéthy- lène à raison de 1 ml. On soude de façon étanche les tubes- seringues et on les place dans des tubes de verre que l'on ferme de façon étanche avec des bouchons en polyéthylène. On détermine les propriétés de résistance de la composition ainsi obtenue par le procédé de pneumopression chez les lapins. On applique ladite composition sur la surface de la plaie directement au moyen du tube-seringue. La résistance correspond à 9,3 kPa ou 70 mm de He. La composition mentionnée a été utilisée dans les conditions cliniques pour arrêter les hémorragies diffuses au cours d'interventions portant sur des tumeurs rétropé- rit onéales, ainsi que pour rendre hermétique la surface des plaies des organes parenchymateux. Le résultat obtenu est positif. gExmple 2. La composition pour rendre hermétique la surface des plaies comprend les constituants suivants (en grammes): - butyl-O -cyanacrylate............ 85 - éthers monoalkyliques de polyéthylèneglycol à base d'alcools gras primaires de formule CnH2n+l 0(C2H40) 1OH' o n=10-18..................... .. 0,03..DTD: - méthyl-éthylcétone................. 14,97. On mélange les constituants et on les conditionne de la même façpn que dans l'exemple 1. On détermine les propriétés de résistance de la composition par le procédé de pneumopression. Cette résistance correspond à 10 kPa ou 75 mm de Hg. La profondeur d'infiltration de la composition ainsi obtenue dans le tissu hépatique est égale à 1500 microns, l'angle marginal de mouillage est de 16 . Cettecomposition a été utilisée dans les conditions cliniques pour rendre hermétique la surface des lésions du foie, de la rate et du rein, et ce, avec de bons résul- tats. Exemple 3. La composition pour rendre hermétique la surface des plaies comprend les constituants suivants (en grammes): - éthoxyéthyl-b -cyanacrylate......... . 75 - éther monoalkylique de polyéthylèneglycol à base d'alcool décylique de formule..DTD: C10H210(C2H40)1OH..................... 0,5 -diméthylcétone........................ 24,5. On mélange les constituants dans une atmosphère d'argon. On conditionne la composition de la même façon que dans l'exemple 1. La résistance de la composition, déterminée par le procédé de pneumopression,correspond à 10,7 kPa ou 80 mm de Hg, la profondeur de son infiltration dans le tissu hépatique est égale à 2000 microns. La composition ainsi obtentea été utilisée dans les conditions cliniques, en applications locales sur des ulcères gastriques, pour rendre hermétique les sutures d'anastomoses, pour l'étanchement des hémorragies diffuses, et ce, avec des résultats positifs. Exemple 4. La composition pour rendre hermétique la surface des plaies comprend les constituants suivants (en grammes): - éthyl-O -cyanacrylate.. .......... 20 - butyl- o-cyanacrylate.............. 60..DTD: -éthers monoalkyliques de poly- éthylèneglycol à base d'alcools gras primaires de formule CnH2n+1 (C2H40) 7H o n = 10 - 14.................... 0,2 - méthyl-éthylcétone................. 19,8. On mélange les ingrédients dans une atmosphère d'azote et on conditionne la composition ainsi obtenue de la même façon que dans l'exemple 1. Les propriétés de résistance de ladite composition (appliquée à l'aide d'un injecteur sans aiguille) déter- minées par le procédé de pneumopression correspond à 20 kPa ou 150 mm de Hg. Ladite composition a été utilisée dans lés conditions cliniques, en applications locales sur des ulcères gastri- ques et duodénaux, pour arrêter les hémorragies diffuses et pour étancher la surface des plaies des organes paren- chymateux, et ce, avec des résultats positifs. Exemple 5. La composition pour rendre hermétique la surface des plaies comprend les constituants suivants (en grammes): - éthyiO -cyanacrylate.............. 40 - éthoxyéthyl- o(-cyanacrylate....... 45 - éthers monoalkyliques de poly- éthylèneglycol à base d'alcools gras - primaires de formule nH2n+1 o(C2H40)10H, o n = 12 - 14.... *............ 0,02 - diméthylcétone............... 14,98. On prépare la composition en mélangeant les consti- tuants dans un courant d'azote et on le conditionne de façon identique à celle décrite dans l'exemple 1. Profondeur d'infiltration dans le parenchyme hépatique: 2000 microns; angle marginal de mouillage: 120. On a étudié les propriétés de résistance de ladite composition en les comparant avec celles de la composition comprenant l'éthyl-e -cyanacrylate et l'éthoxyéthyl- X- cyanacrylate. A cette fin, on a réalisé sur l'animal une large laparotomie sous anesthésie intrapleurale à l'hexénal, et on a dégazé le pédicule vasculaire de l'organe (foie, rate ou rein). Après avoir cathétérisé la veine au moyen d'un fin cathéter en chlorure de vinyle, on a injecté de l'héparine à raison de 200 unités par kg de poids de l'animal. Trente minutes après l'injection d'héparine on a effectué une résection viscérale de plan. Il s'est formé une surface de plaie de 15 à 20 cm2. On a appliqué la composition au moyen d'un injecteur et on a déterminé, au bout de 15, 30 et 60 minutes, la résistance de la pellicule en injectant un liquide dans le cathéter. Les résultats de ces expériences figurent dans le tableau donné plus bas. La composition mentionnée a été utilisée dans les conditions cliniques, en applications locales sur des ulcères gastriques et duodénaux dans les exacerbations de la maladie ulcéreuse, et dans les hémorragies gastroduodé- nales. Les résultats obtenus ont été satisfaisants. Exemple 6 (comparatif). La composition contient les constituants suivants (en grammes): - éthylOC-cyanacrylate............... 40 - éthoxyéthyl- O(-cyanacrylate......... 45. On a préparé ladite composition en mélangeant les ingrédients, puis on l'a conditionnée dans des ampoules. Les propriétés de résistance de la composition (appliquée au moyen d'un injecteur sans aiguille) déterminées par le procédé de pneumopression au bout de , 30 et 60 minutes, figurent dans le tableau suivant. Tableau Propriétés de résistance des compositions, déterminées par le procédé de pneumopression sur les lapins dans des conditions de saignement accru. Propriétés de résistance de la ccpositonkPa mn après pplication 0 y O n r 0 0H S 2 H 9H mn après l'application o H -H P *,HEl ri a) 00> O 0 0 4o MO U Ie mn après l'application oH o- H O a 0- D o 9-t 0v À H r-i E H o p 1. Foie 12,7 11,3 20 12,7 21 15 2. Rein 12 8 16 12,7 19 16,2 3. Rate 13 8,6 17 13 20 16 Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, airi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la proctection comme revendiquée. Organe No. d'ardre RE VEN DI C A T I ON S 1. Composition pour rendre hermétique la surface d'une plaie, du type à base d'esters d'acide 0(-cyanacrylique, caractérisée en ce qu'elle comprend des éthers monoalky- liques de polyéthylèneglycol à base d'alcools gras primaires de formule CnH2+10(C2H40)mH, o n=10-18, m=7-10, et une cétone soluble dans l'eau. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend (% en poids): - ester d'acide O(-cyanacrylique ou un mélange d'esters d'acide o-cyanacrylique...95 à 75 - éthers monalkyliques de poly- éthylèneglycol à base d'alcools gras primaires de formule CnH2n+l O(C2H40) mH, o n=10-18, m=7-10........................0,01-0,5 - cétone soluble dans l'eau.............. 4,5-24,99 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend (% en poids): - ester d'acide "cyanacrylique ou un mélange d'esters d'acide O-cyanacrylique.............. 80-90 - éthers monoalkyliques de polyéthylène- glycol à base d'alcools gras primaires de formule CnH2n+10(C2H40)mH' o n=10-18, m=7-10..................... 0,02-0,3 - cétone soluble dans l'eau.............. 9,7-19,98. 4. Composition selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'esters d'acide c-cyanacrylique, de l'éthyl-o(-cyanacrylate, de l'éthoxyéthyl-oC -cyanacrylate, du butyl- X -cyanacrylate. 5. Composition selon l'une des revendications de 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de cétone soluble dans l'eaude la diméthylcétone, de la méthyléthylcétone.