Brevet FR2480279A1 — publié le 19811016

] La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides benzamino- éthylphénoxycyclohexylacétiques, leur procédé de préparation et leur applica- tion en thérapeutique en tant qu'agents antihyperlipidémiques. On connaît déjà l'utilisation en médecine de Bézafibrate, Clofibrate et de composés analogues; de dérivés d'acide nicotinique; d'hormones telles que des stéroides d'assimilation de protéines; d'acides aliphatiques insaturés tels que l'acide linoléique; de cholestylamine et de f -sitostérols en quali- té d'agents hyperlipidémiques. La Demanderesse a étudié divers dérivés d'acide oxyacétique et leus effets sur le corps humain et elle a constaté que certains dérivés de l'acide oxyacétique sont dotés de propriétés antihyperlipidémiques désirées. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'acides benzamino- éthylphénoxycyclohexylacétiques efficaces comme remèdes contre l'hyperlipidémie. L'invention a également pour objet un procédé de production de ces dé- rivés. On réalise les objectifs ci-dessus ainsi que d'autres selon l'invention en fournissant des dérivés d'acides benzamino$thylphénoxycyclohexylacétiques répondant à la formule: 1 2O (Rn O C ON HCH 2C H 2- O-C HCOOR2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; n est égal à 1 ou 2; et R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle in- férieur éventuellement substitué par un groupe phényle et/ou un radical alcoxy (inf) carbonyle et/ou un groupe 3,3,5triméthylcyclohexyloxycarbonyle et/ou un groupe hétérocyclique; un radical hexadécyle; un radical phényle éventuel- lement substitué par un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical alcoxy (inf) carbonyle ou un atome d'halogène; un groupe cyclohexyle; ou un groupe - [4-(4-chlorobenzaminoéthyl)phénoxy] -ocyclohexylacétoxycyclo- hexyle. La Demanderesse a étudié des préparations contenant divers dérivés d'acides cyclohexylacétiques et les propriétés pharmacologiques de tels dérivés d'acides cyclohexylacétiques. -.- -' 2480279 A la suite de ces recherches, elle a trouvé que les nouveaux dérivés d'acides benzaminoéthylphénoxycyclohexylacétiques de formule (I) possédent une excellente activité antihyperlipidémique. I 2 Dans la formule (I), aussi bien pour R que pour R, l'atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; le radical alkyle inférieur et le radical alcoxy inférieur peuvent être linéaire ou ramifié et le radical alkyle inférieur peut être le radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle; le radical alcoxy inférieur peut atre le radical méthoxy, éthoxy, pro- poxy ou butoxy; le radical alcoxy (inf) carbonyle peut être le radical méthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle ou butoxycarbonyle; l'hétérocycle peut âtre le radical furyle, thiényle, morpholino, benzothiazole, pyridyle ou 3,4-méthylènedioxyphényle. On peut préparer les dérivés des acides benzaminoéthylphénoxycyclohexy- lacétiques de formule (I) (R') (Ri O CONHCH2 CH O-CHCOOR2 (2) dans laquelle R, R et n sont tels que définis plus haut, en faisant réagir un benzaminoéthylphénol de formule (II) (R)n) CONHCH2CH \ OH (II) dans laquelle R1 et n sont tels que définis plus haut avec un acide ijhalogéno- cyclohexylacétique de formule (III) X-CHCOOR (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R3 représente l'un des groupes mentionnés pour R2; éventuellement, on fait suivre cette réaction d'une hydrolyse du produit ou d'une inter-estérification de ce produit. On utilise de préférence les composés de formule (III) dans laquelle X représente -I, -Br ou -CI. Dans la réaction, on fait habituellement réagir une proportion équimolaire d' d-halogénocyclohexylac9tate (III) avec le com- posé (II). Il est cependant possible d'utiliser un excès du composé (II) ou du composé (III). Les solvants sont des solvants organiques qui sont inertes dans les conditions de la réaction, comme le diméthylformamide et l'acétone. On peut utiliser pour la réaction un solvant mixte. On peut par exemple accélérer la réaction en ajoutant une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, le m9thylate ou l'dthylate de sodium. On peut séparer le produit de réaction obtenu en faisant réagir la base avec le composé (II), puis faire réagir le composé (III) avec le produit de réaction séparé. On détermine les conditions opératoires, telles que la'température, la durée et la pression de réaction selon la nature des matières de départ, le solvant utilisé et la base choisie. Normalement la réaction est achevée en 1 ou 2 jours à la température ambiante, ou en 5 à 20 heures à une température de 100 à 180 C. On peut obtenir les acides carboxyliques correspondants en hydrolysant l'ester d'acide benzaminoéthylphgnoxycyclohexylacetique (I). On peut effectuer l'hydrolyse par une technique classique. On préfère mettre en oeuvre l'hydro- lyse dans des conditions alcalines en utilisant une solution aqueuse d'hydroxy- de de sodium ou de potassium avec un alcool. On peut convertir l'acide benzaminodthylphgnoxycyciohexylacetique résul- tant ou son ester en l'ester correspondant par réaction avec un agent de chlora- tion tel que le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore pour obtenir le chlorure de l'acide carboxylique correspondant, suivie de l'action sur ce dernier d'un composé de formule R - OH dans laquelle R2 est tel que défini plus haut, en présence d'une base telle que le pyridine ou la triéthylamine; par réaction avec un composé de formule R2 - X dans laquelle R2 et X sont tels que définis plus haut; ou par réaction avec un composé de formule R2 - OH en présence d'un agent d'estérification tel que l'acide tosylique ou le chlorure de tosyle. On peut séparer les produits de réaction (I) et les purifier par des techniques classiques de séparation, telles que la concentration, en particu- lier la concentration sous pression réduite; la distillation et surtout la distillation sous pression réduite; la distillation fractionnée; le réglage de l'alcalinité ou de l'acidité; l'extraction par un solvant; la cristallisa- tion; le recristallisation; l'inversion et la chromatographie. Les nouveaux dérivés d'acides benzaminoéthylànoxycyclohexylacétiques (I) sont dotés d'une excellente activité antihyperlipidémique et sont efficaces dans la pratique en qualité d'agents antihyperlipidêmiques pour lutter contre l'hyperlipidémie. Les dérivés d'acides benzamino-thylphénoxycyclohexylacétiques (I) pré- sentent une faible toxicité et ne provoquent pas de maladies hépatiques (hépatites) constatés lors de l'administration de l'g -(p-chlorophénoxy)isobuty- rate d'éthyle (Clofibrate) ou de l'acide 2- 4- [2-(4-chlorobenzamide)éthyl] - phénoxy -2-méthylpropionique (Bézafibrate). - tes agents antihyperlipidémiques selon l'invention comprenant des dérivés d'acides benzaminoéthylphénoxycylohexylacétiques (I) peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, de gélules, de poudre ou de granulés; on peut également les administrer par voie parentérale sous forme d'une solution injectable, sous forme de suppositoires ou de pastilles. Les dérivés d'acides benzaminoéthylphénoxycyclohexylacétiques (I) peu- vent être combinés avec d'autres agents antihyperlipidémiques, un agenthypotenseur ou un agent anticoagulant. La dose du dérivé d'acide benzaminoéthylphénoxycyclohexylacétique (I) est en général comprise entre 25 et 2500 mg, de préférence, entre 100 et 1000mg par jour par adulte dans le cas d'une administration par voie orale. Les exemples suivants servants à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 3 c)4-(4-chlorobenzaminoéthyl)phénoxyJ - -cyclohexylacétate d'éthyle (composé n l) Dans 50 ml de-diméthylformamide contenant 3,2 g (0,0479 mole) d'éthylate de sodium, on verse 11 g (0,04 mole) de N-(4chlorobenzoyl)-tyramine et ensuite 39,8 g (0,16 mole) d'oLbromocyclohexylacétate d'éthyle, puis on agite le mélange à 170 C pendant 10 heures. Après la réaction, on distille le diméthyl- formamide sous pression réduite, on ajoute de l'eau glacée et on extrait le produit de réaction avec du benzène. On lave la couche benzénique extraite avec une solution aqueuse à 2 % de NaOH, puis avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium, puis on distille le benzène sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un solvant mixte comprenant de l'éthanol et du n-hexane pour obtenir 5,7 g du composé attendu (rendement 32,5 %). P.F: 103 - 104 C Spectre IR (KBr): (cm-1): 3325 (NH), 1740 (C=0), 1640 (C-NH) il Par le même procédé, on prépare les divers produits énumérés dans le tableau I ci-après en utilisant les matières de départ correspondantes. Les propriétés physiques des produits sont également indiqués dans le tableau I. TABLEAU I (R C) J-\ CONHCH2CH2)O-CHCOOR Comp. (R1 I R2] Point de I KBr (cm-1 No. |fusion ( C) IR C=o cm 2 2-Cl C H 89-90 1760, 1655 2,. 3 3-Cl C2H5 | 106- 107 1755, 1630 4 1745, 16 50 4 2-F C2H5 | 85- 86 1745, 1650 3-F 104 - 105 1750, 1640 6 4-F 111 - 112 1755, 1640 7 2-CH| 86- 87 1755, 1630 8 3-CH3 80 - 81 1740, 1630 9 4-CH3 l ' 88 - 89 1755, 1645 2-OCH3 " Huile ie=0 1740,1645 1 3-OCH3 78- 79 1740, 1640 12 4-OCH3 120 - 121 1755, 1640 13 H 5 97 1755, 1640 ____________ 1740 14 4-i-C H 87 - 88 I 1755, 1640 14 4-i- C3H7 1 1745 4-n-C H 61 - 62 1760, 1645 16 4-t-C H 125 - 2 1760, 1640 " 9 ___________ 1750 17 4-Cl n-C4H9 92 - 93 1750, 1645 18 4-Cl n-C1633 H 109 - 110 1740, 1645 EXEMPLE 2 = Acide 0- [4-(4-chlorobenzaminoéthyl)phénoxy]- o -cyclohexylacétique (Composé n 19) Dans 70 ml d'éthanol à 70 % contenant 2 g d'hydroxyde de sodium, on dissout 5,7 g (0,0128 mole) de l'ester obtenu à l'exemple 1 et on soumet le mélange au reflux pendant 30 minutes, apres quoi on distille le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'eau, on acidifie le mélange avec une solution à 5 % de HICl et on extrait le produit de réaction avec du benzène. On lave la couche benzénique extraite avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, dis- tille le benzène et recristallise le résidu dans de fléhanol pour obtenir 3,8 g de l'acide attendu (rendement 71,7 %).. - P.F.: 187 - 188 C Spectre IR (KBr): (cm '):3320 (NH); 1735 (C =0); 1640 (CONH). - Parle même procédé on prépare les produits énumérés dans le tableau II ciaprès en utilisant les matières de départ correspondantes. Les propriétés physiques des produits sont également r9pertorigesdans le tableau II. TABLEAU II CONHCH2CH 2 - O0-CHCOOR2 2 2 % Comp. (R2) 2 Point de KBr 1 No. (Rl) n - Rfusion ( C) IR C=O(cm - 2-C1 H 126 - 127 1.740, 1650 21 3-Cl" 165- 166 1730, 1640 22 2-F " 153 - 154 1740, 1650 23 j 3-F" 175- 176 1740, 1620 24 | 4-F 186- 187 1740, 1620 2-CH3 138 - 139 1740, 1620 26 3-CH " 181 - 182 1730, 1620 27 4-CH3 195 -.196 1740, 1620 28 2-OCH3 l 1750, 1630 29 3-OCH J 205 - 206 1730, 1720 4-OCHJ213 -214 1730 26 3-CH-3 31 H _ 189,5 - 190, 516245 32 4-i-C H 155 - 156 1740, 1640 4-C3 7 33 4-n-C4H J 154 - 155 1740, 1650 34 4-t-C4H 2 165 - 166 1740, 1640 EXEMPLE 3 - - [ 4-(4-chlorobenzaminoéthyl)phénoxy] -i -cyclohexylacétate de cyclo- hexyle (composé n 35) Dans 6 ml de pyridine on dissout 1,65 g (0,004 mole) d'acide 0- [4-(4- chlorobenzaminoéthyl)phénoxyj -dx-cyclohexylacétique et ajoute 0,40 g (0, 004 mole) de cyclohexanol, puis 0,95 g (0,005 mole)de chlorure de tosyle et on chauffe'le mélange à une température de 80-90 C pendant deux heures pour le faire réagir. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par filtration et le lave avec de-l'eau, puis on recristallise le produit de réaction dans un solvant mixte comprenant de l'éthanol et de l'eau. On isole 1,7 g du composé attendu (rendement 86,1 %). P.F: 104 - 105 C Spectre IR: K r-1 )KBr 1760, 1750, 1650 cm 1 C=O0 EXEMPLE 4 - - 4-(4-chlorobe'zaminoéthyl)phénoxyl - - cyclohexylacetate de 2- éthoxycarbonylphényl (Gomposé n 36). Dans 15ml dedichloréthane, on met en suspension 1,65 g (0,004 mole) d'acide i - [4-(4-chlorobenzaminoéthyl) phénoxy] -dq-cyclohexylacétique obtenu à l'exemple 2 et on ajoute 2 ml de chlorure de thionyle. On soumet le mélange au reflux pendant une heure pour faire réagir les ingrédients. On distille le solvant sous pression réduite, on ajoute 10 ml de dichloréthane et on distille le solvant sous pression réduite. On mélange le résidu avec 1 ml de pyridine et on ajoute 0,73 g (0,0044 mole) de salicylate d'éthyle dissous dans 0,5 ml de pyridine pour faire réagir les ingrédients pendant 30 minutes. On refroidit le mélange de réaction et on le verse dans une solution aqueuse à 5 % de HC1. On extrait le produit de réaction avec du benzène, lave la couche benzénique avec de l'eau puis avec une solution aqueuse à 5 % de NaOH et ensuite on sèche la couche benzénique sur du sulfate de sodium. On distille le benzene et on recristallise le résidu dans de l'éthanol ce qui permet d'obtenir 1,6 g du composé attendu (rendement 71,5 %). P.F : 125 - 1260 C Spectre IR: KBr KBr0: 1770,1740, 1640 cm l C=0 Par le procédé de l'exemple 3 ou 4 on obtient les produits répertoriés - dans le tableau III ci-après en utilisant les matières correspondantes de départ. Les propriétés physiques des produits sont également indiquéesdans ce tableau III. Il TABLEAU III (R1) Y%$j CONHCH 2CH - >-O- CHCOOR 2 Comp. 1{2 oint le KBr (-) No. (R) R fusion IR C=O 4-Cln (O(cm 37 4-Cl 4r %148 - 149 1775, 1650 38 -CH-4/ Huile Hui-e16755 ____________COQEt 15 39 t ( XOC - H- O4 % 392 @ 1755, 1740, -CH 2-CH 2NHCO 82 - 83 1650 88 - 89 1765, 1650 41 \/ 152 - 153 1775, 1650 42 t-.CH3 i 131 - 132 1775, 1650 43" 43 "-CEH122 - 123 1750, 1660 2C\2W 44 eC2 133 - 134 1745, 1650 -CH _ tt CH 1750, 1660, - C1-2l4 - 125 Et 1650 46 " -C H- Huile'ue15 22J Huile uiC=0l 1650 _CH2CH 2-N =O15 47 -C 152 - 153 1760, 1645 ____ _____ CH 3 Ij Préparation 1 On mélange d'une façon uniforme 400 gd" -(4chlorobenzminoéthyl) phénoxy] -d -cyclohexylacétate d'éthyle, 400 g de bioxyde de silicium pulvé- rulent fin et 185 g d'amidon de mais, on charge le mg1ange dans un pétrisseur, ajoute 1000 ml d'une solution aqueuse à 3 % d'hydroxyprop*] ellulose et pétrit le mélange. On granule le produit en le faisant passer à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles pour former des granules réguliei contenant un agent antihypeiipidgmique. Préparation 2 On mélange d'une façon uniforme 400 g d'acide o(-[4-(4-chlorobenzamino- éthyl)phgnoxy] c -cyclohexylacétique, 400 g de lactose et 175 g d'amidon de pommes de terre et on charge le tout dans un pétrisseur, puis ajoute une solu- tion aqueuse à 3 % d'hydroxypropylcellulose et pétrit le mélange. On granule en faisant passer à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles et on ajoute 0,3 Z de stearate de magnésium, on comprime le mélange et on obtient des comprimés contenant un agent antihyperlipiddmique. Test 1 Activité antihyperlipidgmique chez les rats souffrant d'hyperlipid&mie produite par régime alimentaire. Pour ces tests on a utilisé des rats mâles Wister pesant 140 g divisés par groupes de six. On a donné à ces rats une alimentation contenant 2 % de cholestérol, 1 % de cholate de sodium et 5 % d'huile de noix de coco pendant 4 jours pour Comp. |(R1) R2 Point de IR KBr(cm) No.____fusion _ C__ C=0 Huile 48 3-Cl c Huile Y C=0 1750,1650 49 3-Cl Huile 1Hile780,1740 4_-CO OOEt uleC=0 1660 COOEt _.-.CH3 4-Cl -HCO 59 - 60 1760, 1655 ___ O CH3 CH3 provoquer l'hyperlipidémie. On a-mis en suspension chaque ingrédient actif dans une solution aqueuse à 1 % de "Tween 80" (marque déposée d'un polyoxyéthylne sorbitanne monoalky- late) et on a administré la suspension par voie orale à une dose de 100 mg/kg, une fois par jour pendant quatre jours à partir du début du régime alimentaire à base de cholestérol. Vingt quatre heures après l'administration on a prélevé des échantil- lons de sang et on a mesuré les cholestérols totaux dans le plasma sanguin par le procédé décrit dans Clinical Chemistry Vol. 22, page 393 (1968), puis on a mesuré la concentration des triglycérides (graisses neutres) par le procédé de Fletcher [Clinica Chemica Acta Vol 10,page 451 (1964)3. On a exprimé le pourcentage d'augmentation du poids du foie en extrayant le foie et en mesurant le poids de chaque foie, puis en calculant le rapport du poids du foie au poids total. En ce qui concerne les ingrédients actifs, on a utilisé les composés selon l'invention énumérés dans le tableau ainsi quel&-(p-chlorophénoxy)- isobutylate d'éthyle de formule. CH3 2Ci - >- 0_o- 25 CH3 et l'acide 2-t 4- [2-(4-chlorobenzamide)éthyl] phénoxy 2méthylpropionique de formule CH CH3 2480279: Les résultats des tests sont indiqués dans le tableau IV. TABLEAU IV (p.o. 100 mg/kg) Activité antihyperlipidémique izourcentage d'au- gmentation du Composé No. Cholestérol Trig!ycerides poids du foie(%) 1 44 62 818 2 77 66 0 3 33 21 0.9 4 45 45 0 53 69 0 6 54 45 0 7 42 63 2,1 8 23 42 0 9 14 0 0O5 30 40 0 11 31 56 0 12 28 0 0 13 14 72 4 5 14 18 23 0 16 20 0 16 11 18 0 17 53 48 12,8 18 47 42 10,3 19 46 68 4) 5 65 89 1,6 (p.o. 100 mg/kg) [Activite antihypelIipidemique(% Putcentage d'au- Composé N gmentation du Cholestérol Triglycéride poids P du foie(%) 21 57 99 6,2 22 41 35 0,9 23 51 0 9,7 24 65 25 9 6 62 89 10 2 *26 25 64 71 3 27 4 2 41)1 6,4 28 32 43 0 29 61 53 O 40 54 10,7 31 49 90 9t 7 32 21 27 0 33 19 25 0 34 16 23 0 37 42 2,8 36 42 47 3 0 37 39 42 3 9 38 46 50 4 2 39 43 48 3 8 48 49 4 O10 (p.o. 10,Pmg/kg) Activité antihyperlipidémique(% Pourcentage Compose No. Z dagetio Cholestérol Triglycerides du poids d oie 41 47 51 5,2 42 40 36 3>8 43 33 37 2,6 44 47 52 4,2 38 41 3>9 46 41 42 4,3 47 32 39 2>9 48 45 '50 4,2 49 42 48 379 40 51 0)9 Clofibrate 38 39 24>2 Bezafibrate 0 36 32 8 Test 2 Dans les tests de toxicité aiguë, on a utilisé des souris mâles pesant 22 à 25 g, par groupes de dix. On a dissous chaque ingrédient actif dans de l'huile d'olive et on a administré la solution par voie orale en un volume en.f-nhc nn du poids du corps. On a calculé la DL50 par la méthode des surfaces à partir du pourcen- tage de mortalité après 72 heures à partir du moment d'administration; Les valeurs DL50 des composés n 1,2,5,6 et 19 étaient respectivement supérieures à 4 000 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Dérivé d'acide benzaminoéthylphénoxycyclohexylacétique, caracté- risé en ce qu'il répondà la formule: (R 2 -CONHCH CH2_O O dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; n est égal à 1 ou 2; et R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un groupe phényle et/ou un radical alcoxy (inf) carbonyle et/ou un groupe 3,3,5triméthylcyclohexylcxycarbonyle et/ou un groupe hétérocyclique; un radical hexadécyle; un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical alcoxy (inf)carbonyle ou un atome d'halogène; un groupe cyclohexyle; ou un groupe \- [4-(4-chlorobenzaminoéthyl)phénoxyj -0(cyclo- hexylacétoxycyclohexyle. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est égal à 1 ou 2 et R représente un radical alkyle inférieur. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 repré- sente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est égalàlcu2et R represente un radical hexadécyle ou alkyle inférieur portant un groupe phényle et/ou un radical alcoxy(inf)carbonyle et/ou un radical 3,3,5triméthylcyclohexyloxy- carbonyle et/ou un groupe hétérocyclique. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 repré- sente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est égal à 1 ou 2 et R2 représente un atome d'hydrogène. 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 repré- sente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle ou un groupe 2480279- alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est égal à 1 ou 2 et R représente un radical phényle pouvant porter un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inf)carbonyle ou un atome d'halogène. 6. Composition antihyperlipidémique, caractérisée en ce qu'elle com- prend, à titre d'ingrédient actif, un dérivé d'acide benzaminoéthylphénoxylacé- tique selon l'une quelconque des revendications précédentes. 7. Procédé de production d'un dérivé d'acide benzaminoéthylphénoxy- cyclohexylacétique répondant à la formule (I) telle que définie dans la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un benzaminoéthyl- phénol répondant à la formule (II): (R) (Rl) CONHCH CH2 OH (I-) 2 2\ dans laquelle R et n sont tels que définis plus haut, avec un acide dhalogéno- cyclohexylacétique répondant à la formule III X-CHCOOR X (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R3 représente l'un des groupes indiqués pour R; et éventuellement à effectuer ensuite une hydrolyse ou une inter-estérification du produit obtenu. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effec- tue la réaction en présence d'une base au sein d'un solvant inerte.