Brevet FR2475543A1 — publié le 19810814

La présente invention a pour objet des dérivés benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique. La Demanderesse a poursuivi ses études sur les dérivés ben- zylidéniques déjà protégés par les brevets 75 24065 et ses différents certificats d'addition 76 21922, 77 21445, 78 05578, 78 20940 et 79 03430. Les composés de l'invention répondent à la formule OH " =N-R (I) X 3 x 4 dans laquelle X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène,un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, le radical CF3, le radical NO ler iahn M2, le radical phényle, le radical méthoxy ou le radical amino, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 16 atomes de carbone ou un radical alcényle de 2 à 8 atomes de carbone. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R est un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone et plus particulièrement les composés pour lesquels R est un alkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone. Parmi ces composés, sont préférés les composés your lesquels les radicaux X1, X2, X3 et X4 sont, indépendamment l'un de 1' 2' ' tX4 l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le radical mithyle, et plus particulièrement ceux mour lesquels X2= H, X1 est en position 4 et X3 et/ou X sont en pcsitions 2 et/ou 4e. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant: Schéma réactionnel: OH X1 + H 2) (I) (III' (II) Les composés (II) sont décrits par la Demanderesse précédents brevets cités ci-dessus. Les composés (III) sont-utilisés sous forme de base rhydrate et sont décrits dans la littérature. dans ses ou de chlo- La réaction est effectuée dans un solvant alcoolique, tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de 10OC à la température d'ébullition du solvant, en présence d'un mé- tal alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés. EXEIMPLE 1 [(Butyl.mino)(chloro-2 Dhnyl)méthyl]-2 chloro-4 ihénol. [Xi=Cl-4, X2=H, X3=C1-2, X4=H, R=nC4H9] 1. Chloro-5 hydroôx-2 phényl (chloro-2 phényl) méthanone. On porte à la température de reflux, pendant 6 heures, un mé- lange d'acide ortho-chloro-benzolque (313,14 g) de chlorure de thionyle (600 ml) et de 0,5r1 de yridine. On évapore ensuite l'excès de chlorure de thionyle puis on évapore 2 fois 250 ml de benzène. On obtient le chlorure de l'acide ortho-chlorobenzoique. Dans un réacteur de 10 lon introduit 257,12 g de o-chloro- phénol, 2 1 de chlorure de méthylène et 280 ml de triéthyla- mine. On introduit le chlorure d'acide o-chloro-benzoique oré- cédemment obtenu en solution dans 1 1 de chlorure de méthylène au cours de 2 heures. On porte le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 12 heures puis on le laisse reposer pendant 48 heures. On ajoute alors 3 1 d'eau, agite 10 minutes, fait décanter la phase organique, la lave à l'eau et la sèche sur MgSO4. On-filtre et évapore à siccité. On obtient une huile que l'on dissout dans 1 1 d'éther de pétrole et on refroidit. L'ester Cli!/\O-CO- D cristallise. On le filtre, l'essore et le sèche à 50 C. On chauffe 250 g de cet ester avec 250 g de chlorure d'alumi- nium. Apres hydrolyse on extrait le composé (II) obtenu à l'aide de chloroforme, on sèche sur MgSO4, filtre et évapore à siccité. Apres recristallisation dans de l'éther de pétrole, essorage et séchage au dessicateur, la cétone obtenue fond à 107,9 C. 2.[(But-ylimino)(chloro-2 Dhényl) méthy -2 chloro-4 phénol. On introduit dans un ballon de 500 ml, 7g de la cétone obte- nue précédemment en solution dans 200 ml d'éthanol, et on ajoute deux fois 25 ml de n-butylamine. On agite jusqu'à dis- parition complète de la cétone. Ensuite on évapore à siccité, on reprend le résidu au chloroforme. On lave la phase chloro- formique à l'eau (plusieurs fois), on laisse décanter et on sèche sur MgSO4; on filtre sur fritté, puis on évapore à sec le filtrat. On fait cristalliser le produit dans de l'éther d.E pétrole, on entraîne le précipité sur fritté, on l'essore, et on le sèche au dessicateur. Le composé obtenu fond à 49,6 C. Dans un autre essai on obtient avec le même rendement, un com- posé fondant à 57,2 C, (selon la méthode de l'analyse thermique différentielle). T1 s'agit du 1erme -roduit et donc vraisembla- blement il '- a deux formes cristallines différentes EXEMPLE 2 [(Butylimino) (diméthyl-2,4 phényl) méthyl! -2 méthyl-4 phénol. [X1 =CH3-4, X2H, X3=CH3-2, X4CH3-4, R=nC4H9 On utilise l'hydroxy-2 méthyl5 phényl (diméthyl-2,4 phényl) méthanone (obtenue selon l'un des procédés décrits par la Demanderesse dans l'un de ses brevets selon le schéma réac- tionnel suivTant OOH OC1 / c - CH3Ch, OH -Co3 15. E CH Py Eton 3 = O x On introduit dans un ballon de 500 ml, 6,25 g de la cétone obtenue ci-dessus en solution dans 200 ml de méthanol. On ajoute 75 ml de n-butylamine et on effectue la réaction connu dans l'exemple 1. Le composé obtenu se présente sous la forme d'une huile. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont rassemblés dans le tableau suivant. Les indices de réfraction sont donnés -oor les composas rui se nrésentent sous la forme d'huile. e nD J Composé X1 X2 X3 x4 R F(C) CH3 H nC4H9 C2H5 nC3H7 nC5H il nC6H13 iC5H ill nC7H15 -CH3 HCH CH /.CH3 CHCH3 CHH C8H17 C 9H19 C10 H21 CilH23 C12H25 C13 H27 C14 H29 C 15 H31 C16H33 nC4H9 nC4H9 127,2 99,9 49,6ou57, 69,2 58,9 61,4 1,5G31 46,8 ,3 93,7 1,5723 1,5662 1,5622 1,5584 1,5547 1,5513 F - 30 41,6 1,5432 ,5 1,5776 TABLEAU i C1-4 C1-4 Cl -a Ci-4 Cl-. C1-4 Cl- 4 Cl-4 C1- 4 Cl- 4 Cl- 4 C1- 4 C1-4 Cl1- 4 C1- 4 C1- 4 C1- 4 Cl- 4 C1- 4 Cl- 4 CH3- 4 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl-2 Cl-2 Cl-2 C1-2 C1-2 C1-2 C1-2 Cl-2 C1-2 C1-2 Cl-2 C1-2 C1-2 Cl-2 C1-2 Cl-2 C1-2 C1-2 C1-2 Br-2 CH32 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H . _ F I I II TABLEAU suite Compos x1 X2 x3 X4 R F (C) CH3-4 CH3-5 CH3-4 H H H H H H H H H C1-5 H H nC4H9 nC4H9 nC H nC4H9 /C3H 7 CH CH /3 CH 1 2 CH3 (CH2) 2C (Ci3) 3 C 2H 5 CHH C C2H5 CH2-CH=CH2 CH _-IH3,CH3 CH /3 CH3 CH=CH-CH3 CH CH -CH- 3 7 C3H7 nC4H9 nC4H9 nC4H9 - nC4H9 -1,5762 63,8 -1,5750 ,1 ,6 139,5 81,1 ,7 ,6 -1, 5733 1,5968 ,6 ,6 CH3-4 CH3-4 CH 3-2 C1-4 C1- 4 Cl- 4 C1- 4 C1- 4 C1- 4 C1-.4 CH 3- 2 H Br-4 NO 2-4 H H CH3-4 H H H H H H H H H H H CH3-2 CH3-2 CH 3-2 C1-2 Cl-2 Cl-2 Cl-2 C1-2 C1-2 C1-2 C1-2 Br-2 NH2-2 Br-2 H I j - ci- 4 TABLEAU suite et fin TABLEAU suite et fin Composé x1 X2 X3 x4 R F(0C) 37 F-4 H CF3-4 H nC4H9 62,6 38 t.C4H9-4 H C1-4 H nC4H 90',1 39 F-4 H C1-4 H nC4H9 61,6 CF-4 H F-4 H nC4H9 55,6 41 CF3-4 H H H nC4H9 38,3 42 C6H5-4 H C1-4 H nC4H9 127,6 43 CH3o-3 H H H nC4H9 37,7 44 Br-4 H C1-2 H nC4H9 62 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar- macologiques montrant leur activité sur le système nerveux central. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intraméritonéale. La DL 50 (dose léthale 50%) induisant la mort chez 50% des animaux est supérieure à 1000 mg/kg. L'activité des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la sou- ris. La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des ré- cepteurs GABA-ergiques post-synaptiques et ses effets convul- sivants et létaux sont antagonisés pat les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique. On a évalué la dose active 50% (DA 50), dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline,- des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 80 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention sont actifs comme anticonvulsivants. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des psychoses et de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions phar- maceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur adminis- tration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 1500 mg. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) H x1 X=N-R (I) X 2A X3 x4 dans laquelle X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, le radical CF, le radical L92, le radical ohényle, le radical méthoxy ou le radical amino, R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle droit ramifié de 1 à 16 atomes de carbone ou un radical alcényle de 2 à 8 atomes de carbone. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un radical alkyle de i à 8 atomes de carbone. 3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels R est un radical alkyle de 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone. 4. Composés selon la revendication 3, dans lesquels X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le radical méthyle. 5. Composés selon la revendication 4, dans lesquels X2 est H, X est en position 5 et X3 et/ou X4 sont en positions 2'et/ou 4'. 6. Le [(butylimino)(chloro-2 phényl) méthyl]-2 chloro-4 phénol. 7. Le[(but7limino) (diméthyl-2,4.phénol) méthlu] -2 diméthyl-4,6 phénol. 8. Procédé 1, procédé de formule de préparation des composés selon la revendication caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone (II) xl avec un composé RNH2 (III). 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7, en association avec tout excipient approprié. 10. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 7. (II)