Brevet FR2477148A1 — publié le 19810904

La présente invention a pour objet de nouvelles 2(lH)-pyridones, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les 2(1H)-pyridones répondant à la formule I NH2 (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un reste aryle monocyclique éventuellement substitué, l'un au moins des symboles R1 et R2 devant signifier un reste aryle, et lorsque R2 signifie l'hydrogène, R1 devant être diffé- rent d'un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle inférieursg et les sels que forment ces composés. Les composés de formule I peuvent exister sous une autre forme tautomère, par exemple sous la forme iminol. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée à une forme particulière des composés de formule I et à sa préparation mais comprend toutes les formes tautomères et leur préparation. Pour des raisons de simplicité, on se réfèrera dans la descrip- tion aux composés de formule I. Par "reste aryle monocyclique", il faut entendre un reste fixé sur la pyridone par l'intermédiaire d'un cycle aromatique non condense. Ce cycle peut être carbo- cyclique, par exemple un groupe phényle, ou hétérocy- clique et contenir jusqu'à 3 hétéroatomes. Comme déjà indiqué, ce reste peut être substitué ou non substitué. L'invention concerne en particulier les composés de formule Ia H Ra (Ia) R dans laquelle R1 et R représentent, chacun, indépendamment l'un de l'autre, i) un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle con- tenant de 1 à 4 atomes de carbone, ii) un groupe phényle, un groupe phényle monosubsti- tué par un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou iii) un groupe pyrrolyle, furyle, thiényle, thiazo- lyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimi-- dinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, a eta dv vi 'n l'un au moins des symboles R et 2 devant avoir l'une des significations données ci-dessus sous ii) ou iii), et lorsque Ra signifie l'hydrogène, R1a devant être différent 2 1 d'un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle. Les groupes alkyle ou alcoxy préférés sont les groupes méthyle, éthyle, méthoxy et éthoxy, en parti- culier les groupes méthyle et méthoxy. Par halogène, il faut entendre de préference le chlore ou le brome, en particulier le chlore. Dans le reste dialkylamino, les deux groupes alkyle sont de préférence identiques. a R2sgii Lorsque R1 ou R2, en particulier R1 ou R a signifie un reste hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un groupe 3-pyrrolyle, 3-furyle, 3-thiényle, 4-thiazolyle, 4-imidazolyle, 3-pyrazolyle, 2- ou 4-pyridyle, en par- ticulier 4-pyridyle, 4-pyrimidinyle, 4-pyridazinyle ou 2-pyrazinyle. Ra signifie de préférence un groupe alkyle R1 ou possède l'une des significations données ci-dessus sous ii) ou iii). R1 a en particulier l'unedes signifi- cations données sous ii). Ra a de préférence l'une des significations données ci-dessus sous i), et repré- sente en particulier un groupe méthyle. Parmi les signi- fications indiquées, i) est de préférence un groupe alkyle. Parmi les significations données, ii) est de préférence un groupe phényle éventuellement mono- substitué. Lorsque le groupe phényle est monosubstitué, le substituant se trouve de préférence en position méta ou para,de préférence en position para. Lorsque le groupe phényle est disubstitué, les substituants sont de préférence situés aux positions méta et para. Lorsque le groupe phényle est disubstitué, les substituants sont de préférence identiques; les substituants préférés sont les groupes alcoxy et les halogènes, en particulier les groupes alcoxy. Parmi les signifi- cations données, iii) est de préférence un groupe pyr- rolyle, furyle, thiényle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, en particulier un groupe furyle, pyridyle, pyrimidinyle ou pyrazinyle, parti- culièrement le groupe pyrimidinyle ou pyridyle, plus spécialement le groupe pyrimidinyle. De préférence, Ra a 1 l'un des symboles R1 ou R2 a l'une des signific&tions données sous i). Dans un groupe de composés de formule Ia, les symboles Ra et Ra ont une signification différente I 2 du groupe pyridyle. Dans un sous-groupe, ils ont une signification autre que celles indiquées sous iii). Comme composés de formule Ia préférés, on peut citer ceux répondent à la formule Iaa aa 1I'",,,"',,,N 2 I l ti2 (Iaa) o31^$ dans laquelle aa R1 a l'une des significations données sous ii) ou iii) ci-dessus. Dans un groupe de composés de formule Iaa, aa R1 est différent du groupe pyridyle. Dans un sous- aa groupe, R1 a l'une des significations indiquées sous ii) ci-dessus. Un autre groupe de composés de formule Ia intéressants est représenté par les composés de formule Ipa -a HH 2 J R2afA 0 (Ipa) dans laquelle RPa signifie i) un groupe phényle, un groupe phényle monosubstitué par un groupe dialkyl- amino dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou ii) un groupe pyrrolyle, furyle, thiényle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, et Rpa représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Un autre groupe de composés de formule Ia comprend les composés de formule Ipb 2 (Ipb) dans laquelle RPb signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et pob Rb a l'une des significations indiquées ci-dessus pour Rpa Comme autre groupe de composés de formule Ia intéressants, on peut également citer les composés répondant à la formule Ipc RP c. (Ipc) 1, H dans laquelle Rc a l'une des significations indiquées ci-dessus pour pa RC ne pouvant toutefois représenter un groupe pyridyle. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on amine un composé de formule Il ERx (II) dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et R est un reste susceptible d'être transformé enxn groupe amin primaire. en un groupe amino primaire. La réaction d'amination peut être effectuée selon des méthodes connues,utilisées pour la prépara- tion de dérivés analogues de la 3-amino-2(1H)-pyridone. R peut signifier un groupe usuel susceptible - x d'être transformé en un groupe amino primaire, par exemple le groupe nitro ou,en particulier, le groupe carbamoyle. Ainsi, lorsqu'on met en jeu un composé de formule II o Rx signifie un groupe carbamoyle, on peut opérer sous les conditions d'une dégradation de Hofmann. La réaction est effectuée de préférence sous des conditions fortement alcalines, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et de brome. De préférence, on utilise l'eau comme solvant. La température de la réaction est avantageusement comprise entre environ 50 et 100 ; de préférence,elle est d'environ 100 . Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel et purifiés selon les méthodes connues. Les composés de l'invention peuvent se trouver à l'état libre ou sous la forme de sels. Le cas échéant, on peut transformer les composés - libres en leurs sels; à partir des sels, on peut libérer les composés de formile I selon des méthodes connues. Comme acides appropriés pour la formation des sels d'addition d'acides, on peut citer l'acide chlorhydri- que, l'acide malonique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide méthanesulfonique. Les bases appropriées pour la formation de sels anioniques sont l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Les produits de départ peuvent être obtenus selon des méthodes connues,à partir de produits connus. En particulier, pour préparer les composés de formule II o Rx signifie un groupe carbamoyle, on peut par exemple hydrolyser partiellement un composé correspondant ae formule III (III) 0 H dans laquelle Rlet R2 ont les significations déjà données, par exemple au moyen d'acide sulfurique ou d'acide phosphorique. Les composés de formule III peuvent être obtenus par exemple par réaction d'un composé de formule IV R1. lNAlk2 (IV) R2 dans laquelle R et R2 ont les significations déjà données et Alk représente un groupe alkyle inférieur, depréférence un groupe méthyle, avec du cyanacétamide. On peut par exemple opérer en présence d'acide acétique, auquel cas on peut obtenir directement un composé de formule II. Les composés de formule IV peuvent être préparés par exemple par réaction d'un composé de formule V R R2 0 dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, avec un N,N-dialkyl(inférieur)-formamide-dialkyl(infé- rieur)acétal, de préférence le N,N-diméthylformamide- diméthyl- ou - diéthyl-acétal. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites ci-après. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius, et sont données non corrigées. Exemple 1 3-amino-6-méthyl-5-phényl- 2 (1H)-pyridone On ajoute goutte à goutte, sous agitation à 0 , 2,1 ml de brome a une solution de 8,4 g d'hydroxyde de sodium dans 125 ml d'eau. A ce mélange, on ajoute 7,3 g de 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-phényl-nicotina- mide et on chauffe le mélange sous agitation à 100 pen- dant 3 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on acidifie avec précaution par addition d'acide chlorhydrique 6N la solution résultante et on continue d'agiter pendant 30 minutes. On filtre sous pression réduite le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans du méthanol. On obtient ainsi le composé du titre (F = 260-263 ). Le mésylate du composé du titre fond à 220-222 (avec décomposition). Pour préparer le produit de départ, on procède comme décrit ci-après: On chauffe à 80 pendant 5 heures, de la benzylméthylcétone et du N,N-diméthylformamidediméthyl- acétal. On fait réagir avec du cyanacétamide à la température d'ébullition, en présence d'éthanolate de sodium,la 4-diméthylamino-3phényl-3-butène-2-one brute ainsi obtenue. On hydrolyse ensuite partiellement à une température de 100 avec de l'acide sulfurique à 90% le 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-phénylpyridine-3- carbonitrile ainsi obtenu (F = 290-294 après recristal- lisation dans le méthanol),ce qui donne le 1,2-dihydro- 6-méthyl-2-oxo-5-phényl nicotinamide (fondant à une teméra- ture supérieure à 300 aprèes recristallisation dans le diméthylformamide) . En procédant comme on peut préparer les composés dans le tableau ciaprès, par approprié de formule II o R carbamoyleX carbamoyle. décrit à l'exemple 1, de formule I indiqués réaction avec un composé signifie un groupe Ex.. R1 - R2 j Point de fusion: m-tolyle p-Cl-phényle p-méthoxyphényle 3,4-diméthoxyphényle phényle o-tolyle Me 4-pyrimidinyle phényle 2pyrazinyle phényle 2-furyle 2-pyridyle m-méthoxyphényle 4-pyridyle ométhoxyphényle Me Me Me Me Et Me phényle H H H phényle Me phényle Me Me Me b 245-250 (déc.) ms 231-234 b 256-260 b 218-220 b 192-194 b 231232 b 174-176 b 283-287 ch 240-243 b 262-264 b 296-299 b 189-191 b 239-242 b 244-2450 b 290-295 b 224-226 b = sous forme libre ch = sous forme de chlorhydrate ms = sous forme de mésylate Et = éthyle Me = méthyle déc.= avec décomposition Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littéra- ture. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils exercent en parti- culier une activité cardiotonique, comme cela a été mis en évidence par des essais standard. Par exemple, on observe chez le chien normotonique anesthésié au Numal, une augmentation de la force de contraction du ventricule gauche après administration par voie intraveineuse d'environ 0,02 à environ 2 mg/kg d'un composé de formule I. Cet essai a été effectué comme suit. On administre par voie: intraveineuse à un chien (ou à une chienne) une dose de 65 mg/kg de Numal comme anesthésique. L'animal est couché sur le dos et attaché dans cette position sur la table d'opération. Après avoir effectué les préparatifs habituels, on introduit sous contrôle radiologique un cathéter héparinisé dans la carotide droite jusqu'au ventricule gauche, et on enregistre la transmission de la pression au moyen d'une membrane donneuse (Gould Statham P 23 Gb). On détermine l'augmentation de la pression en fonction du temps et on l'enregistre avec un physiodifférentia- teur HSE. L'augmentàtion de la pression dans le ventri- cule gauche donne la mesure de la force de contraction du coeur. L'amplitude de la pression différentielle est indiquée en mm Hg/seconde. On maintient la tempéra- ture corporelle à une valeur constante appropriée (environ 36 à 370). Après une période de mesure d'environ minutes, on injecte la substance à essayer dans la veine fémorale et on observe son effet sur les paramètres enregistrés. Les composés des exemples 1 et 4, en parti- culier le composé de l'exemple 1, font preuve dans cet essai, d'un effet cardiotonique significatif. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents cardiotoniques, par exemple pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 500 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 2,5 à 250 mg-de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Une dose quotidienne appropriée comprend par exemple de 10 à 100 mg de substance active. Les composés de l'invention peuvent être administrés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceu- tique, de préférence sous la forme d'un sel d'addition d'acides. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des composés libres correspondants. L'inven- tion comprend également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule I à l'état libre ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des excipients ou diluants pharmaceutiques. De telles compositions peuvent se présenter par exemple sous la forme d'une solution ou d'un comprimé. REVENDICATIONS 1.- Nouvelles 2(lH)-pyridones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I É2 l t' (I) 2 0 R20 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un reste aryle monocyclique éventuellement substitué, l'un au moins des symboles R1 et R2 devant signifier un reste aryle, et lorsque R2 signifie l'hydrogène, R1 devant être diff6- rent d'un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, et les sels que forment ces composés. 2.- Nouvelles 2(1H)-p7yridones, caraczcdris6es en ce qu'elles répondent à la formule Ia a 1 2P (Ia) 2 j H dans laquelle a- R et Ra représentent, chacun, indépendamment l'un R1 R2 de l'autre, i) un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle con- tenant de 1 à 4 atomes de carbone, ii) un groupe phényle, un groupe phényle monosubsti- tué par un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou iii) un groupe pyrrolyle, furyle, thiényle, thiazo- lyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimi- dinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle. a a drn vi 'n l'un au moins des symboles R1 et 2 devant avoir l'une des significations données ci-dessus sous ii) ou iii), et lorsque R2 signifie l'hydrogène, Ra devant être différent d'un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle/ et les sels que forment ces composés. 3.- Les 2(1H)-pyridones selon la revendication a a 2, caractérisées en ce que Ra et R2 ont chacun une 1 2 signification différente d'un reste pyridyle. 4.- Nouvelles 2(lH)-pyridones,caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ipa (Ipa) pa e n O H dans laquelle RPa signifie i) un groupe phényle, un groupe phényle monosubstitué par un groupe dialkyl- amino dont les restes alkyle contiennent lacun de 1 à 4 atoes- de carbone, ou un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou ii) un groupe pyrrolyle, furyle, thiényle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, et R2a représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que forment ces composés. 5.- Nouvelles 2(lH)-pyridones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ipb Rpb i %% j1 H2 (Ipb) R2 j94 b dans laquelle R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R*b représente i) un groupe phényle, un groupe phényle, monosubstitué par un groupe dialkyl- amino dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atames de carbone, ou un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou ii) un groupe pyrrolyle, furyle, thiényle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, et les sels que forment ces composes. 6.- Nouvelles 2(1H)-pyridones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ipc (formule Ipc voir page suivante) ]1 c (Ipc) dans laquelle Rpc signifie i) un groupe phényle, un groupe phényle, monosubstitué par un groupe dialkyl- amino dont les restes alkyle contiennent caacun de 1 à 4 atcaes de carbone, ou un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou i) un groupe pyrrolyle, furyle, thi2nyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, et les sels que forment ces composés. 7.- Nouvelles 2(lH)-pyridones, caractérisées en ce qu'elles sont choisies parmi la 3-amino-5-m-tolyl- 6-méthyl-2(]H)-pyridone, la 3-amino-5-p-chlorophényl-6- méthyl-2 (1H)-pyridone, la 3-amino-3,4-diméthoxyphényl-6- méthyl-2 (1H)-pyridone, la 3-amino-5-phényl-6-éthyl- 2 (1H)-pyridone, la 3-amino-5-o-tolyl-6-méthyl-2(1H)- pyridone, la 3-amino-5-méthyl-6-phényl-2 (1H)-pyridone, la 3-amino-5-(4-oyrimidinyl) -2 (1H)-pyridone, la 3-amino- -phényl-2(1H)-pyridone, la 3-amino-5 - (2-pyrazinyl)- 2 (1H)-pyridone, la 3-amino-5,6-diphényl-2(1H)-pyridone, la 3-am-no-5-S2-furyl) -6-méthyl2(1H)-pyridone, la 3-amino-5- (2-pyridyl) -6-phényl-2 (1H)-pyridone, la 3amino-5-m-méthoxyphényl-6-méthyl-2 (1H)-pyridone, la 3-amino-5- (4pyridyl)-6- méthyl-2(lH)-pyridone,et la 3-amino-5-o-méthoxyphényl-6méthyl-2(1H)-pyridone, et les sels que forment ces composés. 8.- La 3-amino-6-métnyl-5-phényl-2(1H)-pyri- done et les sels que forme ce composé. 9.- La 3-amino-5-p-méthoxy-phényl-6-méthyl- 2(1H)-pyridone et les sels que forme ce composé. 10.- Un procédé de préparation des 2(1H)- pyridones de formule I NR21 1 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un &tome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un reste aryle monocyclique éventuellement substitué, l'un au moins des symboles R1 et R2 devant signifier un reste aryle, et lorsque R2 signifie l'hydrogène, R1 devant être diffé- rent d'un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on amine un composé de formule II R1 R x(II) - R 2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et Rx est un reste susceptible d'être transformé en un groupe amino primaire, et, le cas échéant, on transfonme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels. 11.- L'application en thérapeutique des 2(1H)-pyridones spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 9,à titre de principes actifs de médicaments. 12.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'une au moins des 2(1H)-pyridones telles que spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 9, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. a.' 13.- Un médicament,caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-amino-6-méthyl- -phényl-2(1H)-pyridone, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-amino-5-p- méthoxyphényl-6-méthyl-2(1H)-pyridone, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, l'une au moins des 2(lH)-pyridones spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 9, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.