Brevet FR2483771A1 — publié le 19811211

l 2483771 La présente invention concerne des dispositifs intravaginaux ainsi que leur procédé de fabrication. Plus précisément, l'invention concerne de tels dis- positifs ainsi que leur procédé de fabrication, donnant au public une possibilité de choix utile.. L'invention concerne en particulier un procédé de fabrication d'un dispositif intravaginal, comprenant la formation d'un corps comportant une pellicule sur une par- tie au moins de sa surface externe, et l'incorporation à cette pellicule d'au moins un ingrédient actif adjacent à une partie au moins de sa surface. L'invention concerne aussi un dispositif intra- vaginal ayant un corps comprenant une pellicule sur une par- tie au moins de sa surface externe, une partie du corps au moins étant forméepar moulage par injection, la pellicule ayant, dans des parties au moins adjacentes à la surface ex- posée, au moins un ingrédient actif. Dans de nombreuses situations, on comprend suffi- samment bien les conditions physiologiques et pharmacologi- ques d'un comportement animal pour qu'on puisse agir sur lui à l'aide d'ingrédients actifs tels que des hormones, des mé- dicaments et des substances minérales, mais l'exploitation est limitée par l'absence de procédé utile en pratique pour l'administration des ingrédients actifs. Par exemple, on connaît depuis plus de trente ans la synchronisation de l'oestrus par des substances progesti- nogènes dans le cas des ovins et des bovins, mais l'injection ou l'administration orale aux vaches et aux moutons ne sont ni l'une ni l'autre des opérations utilisables en pratique, surtout aux pâturages. En plus du problème posé par les difficultés pra- tiques présentées par l'administration des substances médica- menteuses, la question des résidus prend de plus en plus d'im- portance. Dans de nombreux cas, les autorités n'acceptent pas que des substances médicamenteuses soient injectées à des ani- maux, et l'interdisent par des règlements. La question posée par la présence possible de substances après l'injection est de plus en plus prise en considéra'ion par les autorités publiques. Ces considérations peuvent encore être amplifiées par les restrictions imposées par les règlements, par exem- ple aux Etats-Unis d'Amérique et dans la Communauté Européen- ne. Un exemple frappant de ce comportement est l'interdic- tion du stilboestrol aux Etats-Unis d'Amérique, malgré le fait qu'on n'ait jamais démontré la présence de résidus dans les animaux abattus. L'invention, dans un mode de réalisation avantageux, permet l'incorporation d'un ingrédient actif dans la pellicule d'un dispositif en deux parties comprenant un corps et la pellicule, et l'ingrédient actif peut être par exemple la progestérone ou un oestrogène, ou un élément minéral à l'état de trace, tel que le sélénium, le cobalt, le cuivre ou le bore. D'autres caractéristiques et avantages de l'inven- tion ressortiront mieux de la description qui va suivre, faite en référence aux dessins annexés sur lesquels: --la figure 1 est une élévation d'un dispositif ouvert selon l'invention, l'un des lobes ou bras du disposi- tif portant une pellicule alors que les deux autres n'ont que le squelette; - la figure 2 est une coupe suivant la ligne A-A de la figure 1; - la figure 3 est une élévation schématique du dis- positif comportant un organe d'extraction; et - la figure 4 est une perspective représentant une variante d'organe d'extraction. La figure 1 représente un corps 1 moulé avec plu- sieurs bras ou lobes, par exemple en nombrecompris entre 3 et 7, en une matière plastique convenable telle que le poly- propylène, le polyéthylène ou un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, constituant des matières non toxiques mais souples. Chacun des lobes est perforé par un arrange- ment de trous 2 comme indiqué sur la figure 1 si bien qu'un revêtement polymère 3 contenant une substance médicamenteuse ou un ingrédient actif peut être moulé autour des extrémités libres au moins des lobes du corps 1, l'ingrédient actif étant ainsi dans la pellicule et au moins adjacent à la surface de celle-ci, alors que les lobes forment le sque- lette du dispositif. Comme l'ingrédient actif se trouve dans la pellicule, il est disponible à la surface de celle- ci au cours de son activité pharmaceutique0 Un trou destiné au passage éventuel d'un ligament 5 d'extraction est formé à l'autre extrémité de chacun des lobes du corps 1, ce li- gament 5 pouvant être moulé séparément avec une tête ayant une forme en T, les autres extrémités de chaque ligament étant raccordées à un point de connexion ou boucle 6 afin qu'une force de traction puisse être appliquée à la boucle 6 et permette l'enlèvement du dispositif placé dans un animal. Dans une variante, le ligament 5 peut être moulé avec le corps 1 afin que les coûts de montage après démou- lage soient pratiquement supprimés. Une autre disposition possible du filament ou ligament d'extraction est représentée sur la figure 4 sur laquelle les organes 10 portant les extré- mités en T de deux des lobes passent dans un anneau il formé sur le troisième lobe et sont reliés à un filament unique 12. On a cependant constaté, à la suite d'un programme très étendu de mise en place et d'enlèvement des dispositifs, que le procédé le plus simple et le plus efficace pour l'en- lèvement met en oeuvre un filament 15 (figure 1) (qui peut être un monofilament ou un fil multifilamenteux) formant une boucle passant dans un trou 16 d'un lobe du dispositif, l'ex- traction étant assurée par application d'une force de trac- tion à un seul des lobes. Lorsqu'un lobe a été tiré, les deux autres se replient et suivent lorsque le dispositif est extrait de l'animal. Ce procédé s'est révélé assurer l'extraction la plus fiable avec les moindres risques de blessure ou de gêne pour l'animal. Après moulage du corps ou squelette 1 en matière convenable non toxique et souple, ce squelette est placé dans un autre moule dans lequel la substance polymère 3 est moulée. Cette substance est par exemple un caoutchouc de silicone moderne à deux composants à vulcanisation rapide qui est moulé autour de chacun des lobes 1. Un tel caoutchouc est disponible auprès de Dow Corning Corporation et il a des durées de vulcanisation qui varient entre un mois à tempéra- ture ambiante et 5 s à 200 C. Ce caoutchouc de silicone peut être vulcanisé très rapidement par utilisation d'une tempéra- ture convenable, par exemple proche de 200'C. Pendant le moulage du caoutchouc de silicone, les deux composants sont introduits dans la machine de moulage juste avant l'injection. L'ingrédient actif, qu'il s'agisse de progestérone, d'un oestrogène ou d'une autre substance, est mélangé préalable- ment à l'un des composants du caoutchouc de silicone ou il peut être dosé automatiquement lorsque les deux composants du caoutchouc sont introduits dans le moule de la machine. La description qui précède concerne un dispositif intravaginal d'une configuration particulière, mais d'autres configurations physiques peuvent être utilisées pour le dis- positif qui peut être fabriqué simplement et de façon peu conteuse par un moulage normal, par exemple le moulage par injection en deux étapes, d'abord par moulage d'un squelette ou support et ensuite par revêtement du support par une sub- stance convenable telle qu'un polymère qui forme un revête- ment polymère capable de libérer une substance médicamenteuse. On constate qu'un caoutchouc de silicone à deux composants, ayant une vulcanisation très rapide, peut être utilisé à cet égard. Comme l'indiquent les dessins, les surfaces de la pellicule se prolongent sous forme de cavités ou d'ondula- tions si bien que la surface exposée aux humeurs est accrue. Ces ondulations ou cavités peuvent avoir un profil lisse afin qu'elles ne collectent pas ou ne rassemblent pas de façon superflue des bactéries ou des collections de substan- ces corporelles. Un orifice central 8 peut être formé dans le support moulé afin qu'il permette l'évacuation ou la circulation des humeurs et/ou l'enlèvement du dispositif, à l'aide d'un cor- don fixé convenablement, lorsque celui-ci est préféré aux dispositions décrites précédemment. L'insertion du dispositif peut être réalisée par pliage des lobes en position fermée, l'élasticité naturelle des lobes provoquant l'ouverture de ceux-ci puis leur appli- cation contre les surfaces internes du vagin ou d'un autre orifice corporel afin que le dispositif soit retenu ferme- ment dans cette position, sans gêne pour l'animal. Bien que l'incorporation de substances médicamen- teuses dans un dispositif polymère et le retrait de celui- ci à la fin d'une période de traitement n'éliminent pas to- talement les problèmes des résidus, un tel dispositif est plus facilement acceptable par de nombreuses autoritéspubli- ques et celles-ci peuvent autoriser un procédé, par exemple d'induction de la lactation, par administration d'oestrogènes à l'aide d'un dispositif polymère alors que l'injection d'oes- trogènes est totalement inacceptable. En outre, la libération entretenue de substances médicamenteuses a de nombreux autres avantages. La quantité de substances (médicamenteuses ou autres) nécessaires à l'ob- tention d'un effet voulu est souvent nettement plus faible que celle qui doit être injectée ou administrée oralement. Lors de l'administration orale des substances, le prélèvement par l'intestin et le métabolisme de la circulation entéro- hépatique constituent des obstacles importants pour l'efficacité des matières atteignant l'emplacement voulu. En outre, le passage de la matière dans l'intestin est essentiellement un facteur qui limite la durée d'action efficace d'une dose de substance administrée oralement. Lors d'une administration orale ou par injection, la matière est habituellement sous une forme soluble et elle atteint des concentrations élevées à la fois au site d'administration et dans le sang. Ce phénomène peut provoquer des complica- tions à la fois par toxicité locale et dans d'autres parties du corps. Comme l'entraînement d'une matière est proportion- nel à sa concentration, ce comportement indique que, habi- tuellement, une grande quantité de la matière injectée est perdue, lorsque l'injection porte par exemple sur une quan- tité suffisante pour qu'elle agisse sur une période de 24 h, étant donné l'entraînement important pour des concentrations sanguines aussi élevées. Dans le cas d'une libération entre- tenue, la concentration de la matière dans le sang peut être maintenue beaucoup plus près de la concentration efficace.Ceci permet fréquemment la réduction ou la suppression des pro- blèmes de toxicité, et la réduction importante de la quan- tité de matière administrée, souvent d'un facteur égal ou supérieur à 100. La libération des substances médicamenteuses par les polymères a des applications très diverses dans la pro- duction animale en Nouvelle-Zélande et dans d'autres pays. On a réalisé de nombreux dispositifs contenant des substances médicamenteuses et on a publié des descriptions. Ces dispositifs présentent tous cependant des in- convénients qui sont notamment leur efficacité en cours d'utilisation, la blessure ou la gêne de l'animal, leur mauvais rendement pécunier et/ou le coût élevé de la main d'oeuvre nécessaire à leur fabrication. On a déjà décrit des dispositifs destiné à facili- ter la synchronisation de l'oestrus chez les ovins et les bo- vins, afin que la lactation soit induite dans le cas des bo- vins, afin que le vêlage soit favorisé, etc. Le traitement des vaches par la testostérone les pousse à rechercher la présence d'un mâle, et facilite ainsi la détection des animaux prêts pour l'accouplement. L'administration d'hormones de croissance permet aussi la stimulation de la lactation, et il existe de nom- breuses autres possibilités d'application aux animaux de diverses substances minérales et médicamenteuses pour un certain nombre de raisons. Par exemple, un ou plusieurs éléments minéraux pré- sents à l'état de traces, en plus d'ingrédients hormonaux, oestrogéniques ou vermifuges ou à la place de ceux-ci, peu- vent être incorporés à la pellicule pendant sa fabrication. Dans ces conditions, la pellicule peut être formée d'un co- polymère d'éthylène et d'acétate de vinyle ou autre et elle peut être solidaire du corps ou squelette du dispositif. Le corps ou squelette joue le rôle d'un support mécanique, et la pellicule forme un revêtement externe d19paisseur suffisante pour que, lors de l'utilisation, la pellicule s'enlève par érosion et libère l'ingrédient actif pendant une période satisfaisante, l!ingrédiént actif étant entraîné par action des humeurs de l'animalo il est bien entendu que l'invention n'a été dé- crite et représentée qu ' titre d' exemple préférentiel et qu'on pourra apporter toute équivalence technique dans ses éléments constitutifs sans pour autant sortir de son cadre. 24837?1 REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication d'un dispositif intra- vaginal, caractérisé en ce qu'il comprend la formation d'un corpsayant une pellicule sur une partie au moins de sa sur- face externe, et l'incorporation à la pellicule, prés d'une partie au moins de sa surface, d'au moins un ingrédient actif. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le moulage du dispositif. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la formation du dispositif sous forme d'un organe en deux parties, par formation initiale d'un squelet- te puis par formation de la pellicule sur le squelette, la pellicule contenant l'ingrédient actif incorporé pendant le moulage de la pellicule sur le squelette. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend la formation de la pellicule en un caout- chouc de silicone à vitesse élevée de vulcanisation. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange de deux composants du caoutchouc de silicone juste avant le moulage de la pellicule sur le squelette. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange préalable de l'ingrédient actif avec l'un des composants du caoutchouc de silicone, avant mélange des deux composants dans la machine de moulage et juste avant le moulage par injection de la pellicule sur le squelette. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend le dosage de l'ingrédient actif dans les composants du caoutchouc de silicone d'une manière automati- que lorsque ces composants sont introduits dans la partie de moulage dune machine à mouler. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il comprend le moulage de la pellicule afin qu'elle soit solidaire d'un squelette qui la supporte. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend le moulage du squelette et de la pellicule en une matière choisie dans le groupe qui comprend le caout- chouc de silicone et le copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle. 10. Dispositif intravaginal, caractérisé en ce qu'il comprend un corps (1) ayant une pellicule (3) sur une partie au moins de sa surface externe, une partie au moins du corps étant moulée par injection et la pellicule ayant au moins un ingrédient actif au moins dans'des parties adja- centes à la surface exposée. 11. Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que le corps (1) a plusieurs lobes. 12. Dispositif selon la revendication 11, caractérisé en ce que le corps (1) a trois bras reliés, et ceux-ci peu- vent être repliés afin qu'ils soient proches les uns des autres en vue d'une introduction ou d'une extraction. 13. Dispositif selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comporte un fil (15) d'extraction, coopérant avec des ouvertures (16) formées aux extrémités libres des bras. 14. Dispositif selon l'une quelconque des revendications à 13, caractérisé en ce que le corps (1) est sous forme d'un organe en deux parties, réalisé d'abord par formation d'un squelette puis par formation d'une pellicule sur le squelette, la pellicule (3) contenant l'ingrédient actif qui a été incorporé au cours du moulage de la pellicule sur le squelette. 15. Dispositif selon l'une quelconque des revendications à 13, caractérisé en ce que la pellicule (3) est formée solidairement d'un squelette, l'ensemble formant le corps. 16. Dispositif selon la revendication 14, caractérisé en ce que le squelette est moulé en une matière convenable non toxique et souple telle que le polypropylène ou le poly- éthylène. 17. Dispositif selon l'une des revendications 14 et 16, caractérisé en ce que la pellicule (3) est formée d'un caout- chouc de silicone à vitesse élevée de vulcanisation. 18. Dispositif selon la revendication 17, caractérisé en ce que le caoutchouc de silicone est du type à deux composants. 19. Dispositif selon l'une des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est mélangé à l'un des composants du caoutchouc de silicone avant mélange des deux composants dans la machine de moulage juste avant leur injection. 20. Dispositif selon l'une des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est dosé automatique- ment lors de l'introduction des composants du caoutchouc de silicone dans les parties de moulage d'une machine à mouler. 21. Dispositif selon l'une des revendications 14 et 15, caractérisé en ce qu'il est formé d'un polymère ou d'un copo- lymère d'éthylène et d'acétate de vinyle.. 22. Dispositif selon l'une quelconque des revendications à 21, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est choisi dans le groupe qui comprend la progestérone, les oestrogènes, la testostérone, les éléments minéraux sous forme de traces tels que le sélénium, le cobalt, le cuivre et le bore, et les vermifuges. 23. Dispositif selon l'une quelconque des revendications à 22, caractérisé en ce que le corps (1) a des cavités ou des ondulations à sa surface afin que celle-ci soit accrue-