Brevet FR2479828A1 — publié le 19811009

La présente invenbion est relative à de nouveaux dérivés d'hydroxyamlno-éburnane répondant à la formule géné- rale (I) N N R" OOC- Nit R2 MI OH' dans laquelle R1 et R2 désignent' indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ainsi que les selj d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et les isomères optiquement actifs de ces compo- ses. -Les noux3aux composés sont préparés conformément à l'invention en faisant réagir un dérivé d'hexahydroindoloquino- lizinium répondant à la formule générale (II) - H R2 dans laquelle E2 a la signification indiquée ci-dessus et X représente un reste acide, éventuellement en présence d'un catalyseur basique avec un dérivé de diester d'acide méthylène malonique répondant à la formule générale (III) C00R11 0tt2=0 (III) GOOR1 dans laquelle R1 a la signif-ication indiquée cidessus, les dérivés d'ester hexahydroindoloquinolizinium nouveaux répondant à la formule générale (IVa) et/ou (IVh) résultants, a N X il J R1000 - R lO 011C2 2 2O Rlooc R \ C - CtI2- CII 2 CIl R00C COOR dans lesquelles R1, R2 et X ont les significations indiquées ci-dessus, sont soumis à Une hydrogénation catalytique, les nouveaux dérivés d'ester d'octahydroindoloquinolizine répondant à la formule générale '(Va) et/ou (Vb)résultants, R1; 0 0 (Va) N ' 2 R R100C jI I 'N N D C - 1i2 Re2 (Vb) rJooo/ R'1000 COOR1 i0 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci- dessus, sont traités avec un agent alcalin et le dérivé monoester d'octahydroindoloQuinolizine nouveaux résultants. et répondant à la formule générale (VII) 0 (VII) (vzi) R1OOC- da.s laquelle R et 2 ont les significations indiquées ci- dessus est amené à réagir avec'un agent de nitrosation dans le milieu acide, et, si on le désire, les composés 4l répondant aux formules (lVa) et (lVb) obtenus comme inter- médiaires au cours de la synthèse sont convertis dans la base libre, les cbmposés correspondant aux formules générales (Va) et (Vb), (VII) et (I) sont convertis en leurs sels et/ou sont résolus et les étapes de réaction suivantes sont mises en oeuvre éventuellement avec les isomères optiquement actifs appropriés. Dans les composés répondant à la formule générale (I) R1 et R2 peuvent représenter par exemple un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle. Les nouveaux composés répondant à la formule générale (I) sont des intermédiaires valables pour la synthèse des cQmposés présentant d'excellents effets pharmaceutiques. Ainsi par exemple, lorsqu'un composé répondant à la formule générale (I) est traité avec une solution aqueuse diluée acide, un mélange de l'éther d'acide vincaminique et d'ester d'acide apovincaminique est formé. Ces composés peuvent être séparés l'un de l'autre par cristallisation fractionnée et si on le désire, ils peuvent être convertis en d'autres esters. Ainsi, les composés répondant à la formule générale (I) peu- vent être convertis soit en vincamine, une substance présen- tant des effets pharmaceutiques remarquables ou en éthyl ester d'acide apovincaminique (Cavinton), une substance encore plus efficace que la vincamine ou les deux composés pharma- ceutiquement actifs peuvent être préparés simultanément à partir des composés appropriés de la formule générale (I) (voir la demande de brevet Hongroise n RI-634). Dé plus, les composés répondant à la formule générale (I) possèdent également des propriétés pharmacologiques remar- quables en particulier dans la mesure o ils augmentent le flux du sang dans les membres. Les composés répondant à la formule générale (II) utilisés comme substances de départ dans le procédé selon la présente invention et dans lesquels R2 désigne un groupement alkyle 2yant i à 6 atomes de carbone et X désigne un reste acide peuvent ëtre préparés comme décrit dans le Journal Am. Chem. Soc. 87, 1580-1589. Les réactifs répondant à la formule générale (III) peuvent être préparés comme décrit dans J. Org. Chem. 4, 493 (1939) par exemple en faisant réagir un ester d'acide malonique avec le paraformaldéhyde. La réaction des composés répondant aux formules générales (II) et (III) est effectuée dans un solvant organi- que inerte. A titre de solvant organique inerte on peut citer par exemple 'nu hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un alcool, l'acétonitrile et d'autres solvants similaires. Parmi les hydrocarbures halogénés on peut mentionner particulièrement le dichlorométhane et le chloroforme, parmi les alcools alipha- tiques ayant 1 à 6 atomes de carbone on peut citer le tert.- butanol, particulièrement préféré. La réaction est effectuée éventuellement en présence d'un catalyseur basique, tel qu'une amine organique aliphatique ou cyclique (par exemple la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine ou la pyridine). Des quantités catalytiques d'un alcooiate de métal alcalin tel que du tert.-butoxyde de potassium peuvent également appliqués dans les mêmes buts. La réaction est effectuée de préférence à température ambiante. La durée de la réaction peut varier de quelques heures à quelques Jours suivant la température. Les quantités relatives des composés répondant aux formules générales (IVa) et (IVb) formées au cours de cette étape dépendent de la quantité de réactif répondant à la for- mule générale (III) appliquée. Lorsque le réactif répondant à la formule générale (III) est appliqué en grand excès, un composé de formule générale (IVc) est formé , Rl o 0 y i CXX R 100C C - Cl2 - CH / \ \CooRR RIOOC COOR1 dans laquelle Rl, R2 et X ont la signification indiquée ci- dessus dans des quantités plus faibles à côté du composé répondant aux formules générales (IVa) et (IVb). En pratique il est cependant non recommandé d'utiliser le réactif répon- dant à la formule générale (III) dans de trop largesexcès. Les intermédiaires répondant à la formule générale (IVa), (IVb) et (lVc) sont nouveaux et possèdent également des activités biologiques. Les composés répondant aux formu- les générales (IVa), (IVb) et (IVc) peuvent Utre convertis dans les bases libres suivant des procédés connus en eux- mêmes, en traitant les sels avec un agent alcalin. La portée de la présente invention s'étend également à la préparation des bases libres. Bien que l'étape subséquente-du procédé de synthèse puisse également être effectuée avec les bases libres il est préféré d'utiliser les sels d'addition d'acide répon- dant aux formules générales (IVa) et,'ou (IVb) à titre de substances de départ au cours du procédé d'hydrogénation catalytique. Au cours de l'étape suivante de la synthèse, les composés répondant aux formules générales (IVa) et/ou (IVb) sont soumis à une hydrogénation catalytique. Des métaux capa- bles d'effectuer un transfert d'hydrogène tels que du palla- dium, du platine, du nickel, du fer, du cuivre, du cobalt, du chrome, du zinc, du molybdène ou du tungstène, et également les oxydes et sulfure'de ces composés peuvent également être utilisés à titre de catalyseur d'hydrogénation. Des catalyseurs sur support peuvent également être utilisés au cours de l'étape d'hydrogénation. On peut mentionner comme support par exemple le carbone (du charbon activé primaire du dioxyde de silicium, des sulfates et des carbonates de métaux alcalino terreux. Le plus fréquemment on utilise comme catalyseur du palladium sur du charbon activé ou du nickel de Baney, mais le catalyseur devrait touJours être choisi sur la base de la nature de la substance à hydrogéner et des conditions réactionnelles. L'hydrogénation catalytique est effectuée dans un solvant inerte dans lequel la substance de départ est bien soluble, teI que par exemple de l'eau, des alcools aliphatiques ayant 1 à 6 atomes de carbone, des hydro- carbures aliphatiques ayant entre 1 à 6 atomes de carbone halogénés, de l'acétate d'éthyle, du dioxane, de l'acide acétique glacial ou des mélanges de ceux-ci. Si l'oxyde de platine est utilisé à titre de catalyseur, l'hydrogénation est effectuée de préférence dans un milieu neutre ou légère- ment acide, alors que lorsque le nickel de Raney est utilisé, il est préférable de conduire la réaction dans un milieu neutre. Suivant la nature des substances de départ et d'autres paramètres de la réaction (temps et pression), la température de réaction peut varier dans une gamme très large. L'hydrogé- nation catalytique est appliquée de préférence à température ambiante et sous pression atmosphérique jusqu'à fixation de la quantité d'hydrogène calculée. Lorsqu'un seul composé répon- dant la formule générale (IVa) ou (IVb) est hydrogéné, un seul des composés répondant à la formule (Va) ou (Vb) est obtenu alors que lorsqu'on utilise un mélange des composés répondant aux formules générales (IVa) et (IVb) au cours du procédé d'hydrogénation, le mélange respectif des composés correspon- dant aux formules générales (Va) et (Vb) est formé. Lorsque le mélange soumis à l'hydrogénation contient également. un composé répondant à la formule(IVc) on peut également obtenir la substance réduite correspondante répondant à la formule générale (Vc) 25. X 'u III N. R000 C - Cil I (VO) R- R2 IH12 /COOR1 C - C0L2 - CH C OOR1 R OOC COOR 2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, dans le produit réactionnel en plus des composés répondant aux formules générales (Va) et (Vb). Des intermédiaires répondant aux formules générales (Va) et (Vb) et (Vc) sont nouveaux et ont une activité bio- lobique. Si on le désire, ces composés peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acide en utilisant par exemple les acides mentionnés cidessous au cours de la préparation des sels des produits finaux ou, si on le désire, les composés racémiques peuvent être résolus suivant les procédés connus en eux-mêmes. La portée de la présente invention inclue égale- ment les sels d'addition d'acide ainsi que l'isomère optique- ment actif des composés répondant aux formules générales (Va), (Vc) et (Vc.). Au cours de la neutralisation de la liqueur mère obtenue au cours du procédé d'hydrogénation catalytique et en soumettant celle-ci à la chromatographie en couche prépa- rative, on obtient un composé répondant à la formule générale (VI), R1OOC il (VI) - H-CH "' iZ R2 R 00C 1 P dans laquelle R et R ont la signification indiquée ci-dessus et ce composé peut également être isolé dans des quantités plut8t.faibles. Le composé répondant à la formule générale (VI) est un isomère structurel du composé répondant à la formule générale (Va); dans les composés de la formule générale (Va), l'hydrogène est attaché en position a par rapport à l'atome de carbone 12b il est de ce fait en position Cis par rapport au substituant R2 alors que dans les composés répon- dant à la formule générale (VI) l'hydrogène est attaché en position P par rapport à l'atome de carbone 12b et il est de ce fait en position relative trans par rapport au substituant R2. Ceci démontre également d'une façon non ambiguë que lorsqu'on soumet un composé répondant à la formule générale (IVa) ou (IVb) à l'hydrogénation catalytique, une réduction q stéréosélective se déroule et le composé Cis respectif ré- pondant à la formule (Va) ou (Vb) est obtenu. Dans l'étape de traitement du procédé de synthèse suivante,les composés répondant aux formules générales (Va) et/ou (Vb) sont traités avec un agent alcalin. Dans ce but on utilise une base organique et de préférence un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium ou de sodium. La rJacclon est effectuée dans un solvant organique inerte ou dans un mélange de telssolvants.A titre de solvant organique on préfère utiliser un alcool appartenant au groupe R OH de la substance de départ. La réction peut être effec- tuée à toute température comprise entre -la température am- biante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Sui- vant la température utilisée, la réaction s'effectue entre minutes et 1 heure 30. L'un quelconque des composés répondant à la formule générale (Va), (Vb) et(Vc) et tout mélange de ces composés donne lieu à la formation du même hémiester répondant à la formule générale (VII) à la suite du traitement avec un agent alcalin. Lorsqu un composé répondant à la formule générale (Vb) est utilisé à titre de substance de départ, il est trans- formé en premier lieu dans le composé correspondant répondant à la formule générale (Va) à la suite de l'action de l'agent alcalin. La réaction peut être contrôlée par chromatographie en couche mince, et, si on le désire, elle peut être interrom- pue à toute étape appropriée en vue de séparer le composé de formule générale (Va) du mélange. Le composé résultant de formule générale (Va) est identique à celui obtenu par hydro- génation d'un composé répondant à la formule générale (IVa) ou un mélange de ces composés répondant aux formules générales (IVa) et (IVb). Les composés de formule générale (VII) sont nouveaux et sont actifs biologiquement. Si on le désire ces composés peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acide ou bien les composés racémiques peuvent être résolus selon des techniques bien connues. La présente invention comprend également les sels et les isomères optiquement actifs des composés répondant à la formule générale (VII). Au cours de la dernière étape de la synthèse selon la présente invention un composé répondant - la formule générale (VII) est soumis à la nitrosation en milieu acide. Cette réaction peut être efúectuée par exemple avec un nitrite alcalin tel que du nitrite de potassium ou de sodium dans de l'acide acétique glacial. De façon alternative, le composé de formule générale' (VII) peut 8tre nitrosé avec un alkyl- nitrite ayant 1 à 6 atomes de carbone tel que de préférence du tert.-butylnitritede l'amylnitrite dans un solvant orga- nique inerte et de préférence dans un hydrocarbure aliphatique ayant 1 à 6 atomeb de carbone halogéné (tel que le dichloro- méthane), en présence d'un acide.dissous dans quelques gouttes d'un alcool aliphatique ayant 1 à 6 atomes de carbone et de préf rence en présence d'acide Le procédé de synthèse en quatre étapes, selon la présente inventio" peut également etre effectué dans une série d'opérations unique sans isoler, cristalliser ou iden- tifier les Intermédiaires formés. Les méla nges réactionnels obtenuschns l'une quelconque des étapes du procédé selon la présente invention peuvent être traités suivant le procédé connu en eux-mêmes suivant la na- ture des substances de départ, des produits finaux, des solvant. etc. Si le produit se sépare du mélange à la fin de la réaction il peut être isolé par filtration. Si le produit reste en solu- tion, le mélange réactionnel peut atre filtré de façon à éli- miner les produits secondaires solides éventuellement 'formés et le filtrat peut ensuite être évaporé sous vide ou bien le produit peut -tre précipité à partir du filtrat par utilisa- tlon d'un solvant approprié. Les bases peuvent également être isolées sous la forme de leurs sels d'addition d'acide en additionnant un acide approprié ou une solution de celui-ci a la solution contenant la base. Les composés dissous peuvent egalement 8tre isolés à partir de leur solution par chromatO- graphie en couche mince de préparation. Le traitement des mélanges réactionnels obtenu dans les étapes intermédiaires de la synthèse donne lieu générale- ment à la production d'intermédiaires sous forme cristalline. Si la substance résultante et une poudre amorphe ou une huilei peuvent être cristalllsées généralement facllement dans des solvant usuels choisis suivant la solubilité de l'intermédiaire dont il est question. Si on le désire tout intermédiaire du produit final peut être soumis à d'autres purifications telles que à la recristallisation etc. Les composés répondant à la formule générale (I) peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en les faisant réagir avec les acides appropriés. Parmi les acides utilisables pour la forma- tion des sels on peut citer les acides minéraux tels que les acides halogénés comme par exemple l'aclde chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphoricue et l'acide nitrique et l'acide perchlorique etc.; des acides carboxyliqueset organiquestel que l'acide formique, acétique, propionique, glycolique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, salicylique, lactique, cinnamique, benzoIque, phénylacétique, p-aminobenzoïque, p-hydroxybenzoïque, p-aminosalicylique, etc.; des acides alkyl.ulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, éthanesulfonique, etc., des acides cycloaliphatique et sulfoni- que tels que l'acide cyclohexylsulfonique; des acides aryl- sulfoniques tels que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtylsulfonique, l'acide sulfanilique etc.; des amino acides tels que l'acide aspartique, l'acide glutamique etc. Les nouveaux composés répondant à la formule générale (I) possèdent des propriétés vasodilatatrices et agissent essentiellement sur la circulation des membres. T)es essais pharmacalogiques ont été effectués sur des chiens anesthésiés avec du chloralose uréthane. La substance testée a été adminis- trée de façon intraveineuse sous forme d'une solution aqueuse en dosage de 1 mg/kg de poids de corps et la pression du sang artériel, la vitesse du pouls et le flux de sang artériel ont été mesurés. La dernière mesure est effectuée sur l'artère fémoraleet sur l'artère carotide interne. La résistance de ces uïlaseaux a été calculée à partir des -valeurs obtenues suivant la formule: pression-du sang résistance vasculaire flux du sang dans le vaisseau examiné. Les résultats sont mentionnés dans le tableau 1 et 2 suivants. Les abréviations utilisées ont les significations suivantes MABP = pression du sang artériel moyenne PR = vitesse du pouls CBF = flux du sang dans la carotide interne CVR = résistance vasculaire de la carotide FBF = flux du sang dans l'artère fémorale FVR = résistance vasculaire fémorale Tableau 1 Ef.fet sur la circulation de i mg/kg de ( )-cis-14-méthoxycar- bonyl-14-bydroxyamino-éburnane (3uH,16xEt), préparé selon l'exemple 9 (moyenne + erreur standard) Temps (min.)' 0 5 20 MABP mmn Hg 152_ 9.5 118& 7.9 124+,.2 126+ 6.8 132+ 7.8 % -10.2 - '.8 -.1 O PR min-1 l49!10.9 161+15.8 158+15.', 15(+17.7 148+15.9 % + 7.7 + 5. 7 -+ 4ol - 0.9 CBF ml.min-l 9+13 5.0 61+20o2 55+17.6 55+16.0 49+13.0 % +20.5, 8.9 + 9.0 O CVR mm Hg.min.m-1 5.1+0.6 2.4+0.5 2o8Oo+0.6 2.8+0.6 3.1+0.6 % _23-'5 -12 -11 +1.3 FBF m1.min 72+18o 8 117+_29.1 81+2,.1 77+'22.2 70+17.9 % +'71 t-+7+ 95 + 5.8 -3.4 FVR -1 mm Hg.min.ml- 2.3+0.7 1o.2O.2 2.0+0.6 2.1+0.7 2.5+0.8 % -1i5 -13 - 7.8 +3. 9 Déterminee avant traitement (0) et 1, 3, 5 et 20 minutes après le traitement. - 1 - Tableau 2 Effet du pourcentage maximum de (+)-cis-14-méthoxycarbonyl- 14-hydroxyamino-éburnane (3xH,16cEt) dans les tests individuels Essai Nombre de chiens utilisés moyenne + 247 256 259 265 erreur standard MABP -1]. -15 O - 5 -10.2 +2.31 PR O + 9 +14 l+ 8 + 77 + 3.0 CBF +38 +25 +14 + 5 +20.5 + 7.3 CVR -3y -32 -22 -13 -25 + 5.5w FBF +116 +57 +67 +44 +71 +15.9w FVR 5 -458 -.3 -6-32 -44.7+ 5.53 Moyenne significative statistique (P que le composé lorsqu'il est administré à un dosage intra- veineux à 1 mg/kg de poids de corps provoque une diminution légère et temporaire de la pression du sang et accroit la vitesse du pouls. L'effet maJeur du composé réside dans l'accroissement du flux du sang dans les deux systèmes de vaisseaux examinés. Cet effet est particulièrement significa- tif pour les vaisseaux des membres (71%) qui est une consé- quence d'environ 415% de la dilatation des vaisseaux concernés. Simultanément une dilatation de 25% peut être observée dans le systeme de la carotide qui entratne une augmentation de % du flux du sang. Les nouveaux composés répondant à la formule générale (I) et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- tables peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceu- tiques en les mélangeant avec des supports ou des agents auxiliaires habituellement utilisés dans la préparation de compositions pour une administration entérale ou parentérale qui sont inertes, solides ou liquides et non toxiques. A titre de support on peut citer par exemple l'eau, la gélatine, le lantose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, 1'I l'acide stéarique, le talc, les huiles végétales telles que l'huile d'arachide, l'huile d'olive, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent être pré- sentées sous des formes usuelles telles que sous forme de solide (par exemple des comprimés ronds avec des angles, des comprimés enrobés, des capsules, des pillules, des supposi- toires, etc.) ou des préparations liquides, telles que des solutions aqueuses ou huileuses, des suspensions, des émul- sions, des sirops, des capsules de gélatine molles, des lO solutions aqueuses ou huileuses injectables- ou des suspen- sions etc. La quantité de supports solides peut varier dans des gammes très larges; une unité de dosage peut contenir de préférence environ 25 à 1000 mg de support solide. Si on le désire on peut rajouter des additifs pharmaceutiques usuels tels que des agents de conservationdes agents stabilisants, des agents mouil ants, des agents émulsifiants, des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents donnant du go t, des odorants, etc. En plus des nouveaux composés répondant à la formule générale (I), les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres agents thérapeutiquement actifs connus. Les compositions pharmaceutiques peuvent être de préférence sous forme de dosages unitaires et peuvent être préparées selon des méthodes usuelles telles que par tamisage, mélange, granulation, compression ou dissolution des agents actifs avec d'autres ingrédients. Si nécessaire les composi- tions peuvent 9tre soumises à d'autres opérations technolo- giques de la pharmacie telles que stérilisation. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. Exemple 1 ( )-lo:-Et;hyl--113-(2',2'-diethoxycarbonyl6thyl)- 1.2,35,4,6,7,12,12bc-ocUahydro-indolo/, 3-a7quinolizine et h)-l-thyl2 ',2',',,4'-tétraéthoxycarbonyl-butyl)- 1,2,5,4,6,7,12,12bc-octahydro-indolo/2, 3-a7quinoliLine 1.5 Une solution de 8,0 ml (8,4 g, 48,8 mmoles) de diéthyl ester d'acide méthylène-malonique dans 10 ml de dichlo- rométhane est additionnée à une suspension agitée de 10 g (28,4 mmoles) de perchlorate de 1-éthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo/-2,3-a7qUinolizine-5-ium dans 60 ml de dichloro- méthane et 3, 6 ml (2,60 g, 25,7 mmoles) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu au repos pendant 2 Jours à température aibiante Le solvant est évaporé sous vide et l'huile rouge orange résiduelle est triturée trois fois avec 30 ml d'éther chaque fois et trois fois avec 30 ml d'éther depétrole'également chaque fois. 18 g d'un mélange de perchlorate de 1-éthyl-l-(2',2'- diéthoxycarbonyléthryl) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/-2,3-a7- quinolizine-5-ium et de perchlorate del-éthyl-l-(2',2',4',4'- tétraéthoxycarbonr-l-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo- Zj2,3-a7quinolizine6-ium sont obtenus sous forme d'une substance huileuse. Ce mélange est utilisé directement c'est-à-dire sans purification dans l'étape suivante du procédé de synthèse. IR (KBr): 3260 (indole Nil), 1735, 1715 (CO), 1615 et 1520 (C=N) cm-1 Le mélange huileux (18g) obtenu comme décrit ci-dessus est dissous dans un mélange de 200 ml d'éthanolet de 50 ml de est dichlorométhane et le mélange/hydrogéné en présence de 8 g de d'un catalyseur de palladium sur charbon à 10% pré-hydrogéné. Après la fixation de la quantité requise d'hydrogène, le cata-. lyseurest séparé par filtration et lavé trois fois avec 3 ml d',thanol chaque fois et ensuite lavé trois fois avec ml de dichlorométhane chaque fois.Is JilItrnts etles produitsdelavage sont combinés, évaporés jusqu'à siccité sous vide et le résidu est cristallisé à partir de 50 ml d'éthanol. La substan- ce est séparée par' filtrationlavée avec de l'éthanol et séchée. 9,0 g de perchlorate de(_)la-éthyl-l-(2',2',4',4'- tétraéthoxycarbonyl-butyl)-1,2, 3,4,6,7,12,12bx-octahydro-indolo- /_2,3-a/quinolizine sont obtenus et correspondent à un rende- ment de 45,3% calculés pour le perchlorate de 1-éthyl-l,2,3,4, 6,7hexahydro-12H-indolo/52,3-a7quinolizine-5-ium. i1', Le produit fond à 216218 C anrès cristallisatlon,à partir de l 'éthanol. Analyse: Caleulé pour C 3H46N208.HC104 (poids moléculaire: 699,18) C: 56,68 %, tl: 6,65 %, N: 4)01 % trouvé C: 57,00 %,}l: 6, 55 %, N: 4, 10 % * - Le chlorhydrate de{+)-la-éthyl-l -(2',2',4',4'-tétra- éthoxycarbonyl-butyl)1,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydro-indolo- /2,3-a7quinolizine fond à 211-212 C (à partir d'éthanol). Le spectre de masse (m/e, %):426(M±172;6),425(3),411 (0.5), 597 (0.5), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 257 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (10), 1L56 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10). La basek +)-la-éthyl-l3-(2',P',4',4'-tétraéthoxycar- bonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,112-octahydro-indolo/2,3-a7quinoli- zine peut être préparée en dissolvant soit le chlorhydrate ou le perchlorate uans le dichlorométhane, en secouant la solu- tion avec une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium, en séparant la phase organique en séchant sur du sulfate de magnésium anhydre,en filtrant, en évaporant le filtrat sous vide. Spectre 1II-NM.R (CLDC13, -) : 7,86 (111, indole MI), 4%50-5385 (8I{, mI OCI_2), 1S45-110 (15He mt C'I2-CH 3) ppm. L'éthanol est séparé par distillation à partir de la liqueur mère éthanolique obtenue,après séparation du perchlorate de ( )-la-éthyl-l1-(2',2',4'., 4 '-tétraéthoxycarbonyl- butyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12a-octahydroindoloZ,,3-a2quinolizine, dissous dans 30 ml de dichlorométhane et la solution est secouée avec 20 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse à %. La phase organique estséparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le filtrat est évaporé jusqu'à siecité sous vide. Le résidu est dissous dans 10 ml d'éthanol et la solution est acidifiée à pH 5 avec l'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate est précipité à partir de la solution avec 10 ml d'éther, le solide est séparé par filtra- tion/lavé avec de l'éther et séché. 4,0 g de chlorhydrate de (-)-la-éthyl-lO-(2',2'- diéthoxycarbonyléthyl)-1,2, 3,4,6,7,12,12hx-octahydro-indolo- /2,3-a7quinolizine sont obtenus qui correspondent à un rende- ment de 30,4% calculés à partir du perchlorate de 1-éthyl- 1,2, 3, 4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2, 3-a7quinolizine-5-ium. Le produit fond à 202-204 C (à partir de l'éther). IR (K3ir): 3300(indole NH), 1720 (CO) cm-1. La spectre de masse (m/e, %: 426 (M+,15),425(12),411 lO (1), 397 (1), 381 (3>, 365 (0.5), 353 (2),307 (0.6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (lO), 169 (12), 156 (5), 145 (0.6), 144 (5), 143 (3), 127 (1), 124 (3). La base libre de (+)-l-éthyl-1p-(2',2'-diéthoxy- carbonyléthyl) -1,2,3,>y6 77,12,12ba-octanydro-indolo/2,3-a7quino- lizine est préparée en dissolvant le chlorhydrate dans du dichlorométhane en secouant la solution avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5%, en séparant la phase or- ganique en séchant sur du sulfate de magnésium anhydre/en filtant et en évaporant le filtrat jusqu'à siccité. 1H-NMR (CDC13,): 7,82 (1H, indole NH), 7,2-6,85 (4H,m, protons aromatiques), 3,90 (4H, q,-J=7,3 cps, 0-CH2), 1,2-0,8 (9H, m, -CIs3) ppm. La base libre du(+)-la-éthyl-l3-(2',2'-diéthoxycar- bonyléthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bt-octahydro-indoio/_2,.3-a7quino- lizine obtenue comme décrit ci-dessus est soumise à une chromatographie sur couche préparative en utilisant une pla- que de gel de silice de grade KG-60 PF254+366, et en appli- quant lun mélange 14:3 de benzène et de méthanol comme solvant et de l'acétone comme agent diluant. Après évaporation de l'éluat et cristallisation du résidu de l'éthanol, une substan- ce ayant une valeur Rf plus élevée est isolée. De cette façon 0,25 g de (+) -la-éthyl-lp-(2'-,2'- digtho::ycarbonyléthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bP-octahydro-indolo- /_2,3-a7-quinolizine sont obtenus qui correspondent un rende- men; de 2% calculé à partir du perchlorate de 1-éthyl-l,2,3,4, 6,7-hexahydro-1lll-indolo-/_, - -a7quinolizine-5-ium. Point de fusion: 127-128 C à partir de l'éthanol IR (KBr): 3280 (indole Nil), -1730, 1705 (CO) cm-1 Spectre de masse(m/e, %):426(M,13), 425 (7l,1) , 411 (O0t), 39'7 (0O8)," (t,2)l, Y;, (02,)b,;:-; (1,), quô (0,8), 355 (0, 5), 307 (0,;), L, ( l) Exemple 2 ( -) -1cc-',ijX;l,-1- L"_,,.'"--',('" t|l' o'-VC; l'bon;'l f' I. t;!LN)- '].o,_r -a7q. u Lnzo!iziie et: 1l2, 5,4, ,7,1., 1lh1)o-octh.dro-i L "/ a/nuio1izincet (+)- 1,2.5, 4t,,7,2, J b-oc.tahydro-indolo/P2 3-a7qgtino].iziun Une solution de 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmoles) de diéthyl ester d'acide méthylène malonique dans 5 ml de dichloro- méthane est additionnée à une suspension agitée de 5,00 g (14,2 mmoles) de perchlorate de 1-étniyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo/2,3-/7-quinolizine-5-ium dans 30 ml de dichloromé- thane et 0,080 g (0,715 mmole) de tert.-butoxyde de potassium. Le mélange réactionnel est maintenu au repos à température ambiante pendant 1 Jour. Le solvant est ensuite vaporé sous vide et un rési- du huileux orange rouge est triturétrois fois avec 5 ml d'éther de pétrole chaque fois. 9g du mélange de perchlorate de 1-éthyl-l-(2',2'- diéthoxycarbonyléthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo- /2,3-a7quinolizine-5-ium et de perchlorate de l-éthyl-1- (2',2',4', 4'-tétraéthoxycarbonyl-butyl)-,12, 3,4,6,7-hexahydro- -12H-indolo/2,3-a7-quinolizine-5-ium sont obtenus sous forme d'une substance huileuse. Ce mélange est appliqué directement c'est-à-dire sans purification dans l'étape suivantede la synthèse. - IR (KBr): 3260 (indole NH), 1735, 1715 (CGO), 1615, 1520 (C=N) cm-1. Le résidu huileux (9g) comme décrit ci-dessus est dissous dans un mélange de 10 mld'éthanol:de 25 ml de dichloro- méthane et la solution est hydrogénée en présence de 6 g d'un catalyseur de palladium sur charbon à 10 pré-hydrogéné. Après fixation de la quantité requise d'hydrogène/le catalyseur est séparé par filtration et lavé trois fois avec 3 ml d'éthanol chaque fois et ensuite refroidi avec 10 ml de dichlorométhane chaque fois. Le filtrat et le produit du lavage sont combinés, évaporés Jusqu'à siccité sous vide et le résidu est cristalli- sé à partir de 30 ml d'éthanol. La substance est séparée par filtration lavée avec de l'éthanol et séchée. 8 g d'An mélange de perchlorate de (+)-lc-éthyl- lp-2',2',4',V'-tétraéthoxycarbonyl-butyl)-1,2;3,4,6,7,12,12bh- octahydroindolo/,3-a7quinolizine et de perchlorate de (+)- lcx-éthyl-lp-(2',2'-diéthoxycarbonyléthyl)-l,2,3,4,6,7,l12 12hb_ octahydroindolo/2,3-a7quinolizine sont obtenus. Point de fusion 181-185 C. Ce mélange de sel peut être utilisé dans l'étape suivantade la synthèse directement dans la solution d'éthanol- dichlorométhane obtenue après séparation par filtration du catalyseur. Dans le but de déterminer la composition du mélange de sel de perchlorate 0,8 g du mélange sont dissous dans 6 ml de dichlorométhane, la solution est secouée avec 4 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse à 5%, la phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le filtrat est évaporé Jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est soumis à une chromatographie en couche dite de préparation (adsorbant: oxyde d'aluminium type T; solvant: mélange dans les proportion de 3:1 de diehlorométhane et de benzène; agent éluant: mélange de :1 de dichlorométhane et de méthanol). La substance ayant la valeur Rf plus élevée est dissoute dans 1,2 ml d'éthanol et la solution est acidifiée jusqu'à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate est précipité avec 1,2 ml d'éther, séparé par filtration avec de l'éther et séché. 0,46 g du chlorhydrate de (+)-lx-éthyl-lp-(2',2'- diéthoxycarbonyléthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bt-octahydro-indolo- /2,3-a7quinolizine est obtenu qui correspond à un rendement de '0,5 % (point de fusion: 202-204 C à partir de l'éthanol et de l'éthei). La substance ayant une valeur Rf inférieure est 2C transformée dans le perchlorate avec une solution d'acide perchlorique aqueuse à 70% et le sel est cristallisé à partir de l'éthanol. 0,26 gr de perchlorate de (+)-lcx-éthyl-lp-(2',2',4'- 4'-tétraéthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,1,6,7,12,12h.-octahydro- indolo/2,3-a7quinolizine est obtenu qui correspond à un rende- ment de 26 %. Point de fusion: 216-218'C à partir de l'étha- nol. Exemple 3 0)(-la-E1tbyl- 1B-(2,2',-diéthoxycarbonyllthyl)- 1j 2,34,6.,7,12,12ba-octa hydro-indolo/!, 3-a7q uinolizine 600 mg (1 mmole) de (+)-lx-éthyl-lp-(2',2',4',4'- tétraéthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydro- indoloZ,3-a7-quinolizine préparés comme décrit dans l'exemple 1 ou 2 sont dissus dans 8 ml d'éthanol et une solution de mg d'hydroxyde de potassium dans 1 ml d'eau et i ml d'étha- noled additionnée. Comme indiqué par chromatographie en couche mince mettant en oeuvre de l'oxyde d'aluminium du type T à titre d'adsorbant et un mélange dans les proportions de 3:1 de dichlorométhane et de benzène comme solvant, la réaction s'effectue à température ambiante en l'espace de 20 minutes. Par ce système la valeur Rf de (+)-lc-éthyl-1p-(2',2'-diéthoxy- carbonyléther)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo/2,3-a7- quinolizine est plus élev&que la valeur Rf de (+)-la-éthyl- 13-(2',2',4',4'-tétraéthoxy-carbonyl-butyl)-l, 2,3,4,6,7,12, 12bm-octahydro-indolo/2,3-a7-quinolizine. Le mélange réaction- nel est neutralisé à pH 6 avec de l'acide acétique et le solvant est séparé par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans 3 ml d'eau, la solution est rendue alcaline (pH = 9) avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et ensuite extraite trois fois avec 5 ml de dichlorométhane chaque fois. Les solutions organiques sont combinées, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu huileux est dissous dans 3 ml d'éthanol, de l'acide chlorhydrial, éthanolique est addition- né à la solution et le chlorhydi ainsi formé est cristal- lisd avee de l'éther. 0,25 g de chlorhydrate de (+)-la-éthyl-lP-(2',2'- diéthoxycarbonyléthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydro-indolo- 2,3-a7quinolizine sont obtenus qui correspondent à un rende- ment de 53%. Point de fusion: 201-204 C (à partir de l'éther). i Spectre IR (KBr): 3300 (indole NH), 1720 (CO) cm Exmpl e 4 ()-ilaEt hyl-l-(2'-carboxy-2' - thoxycarbonyl thyl) 1.2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo/,,3-a7q uinolizine. Une solution de 0,067 g (1,2 mmole> d'hydroxyde de potassium dans 0,3 ml d'eau et 0,9 ml d'éthanol est addition- née à une solution de 0,46 g (1,08 mmole) de (+)-la-éthyl-lg- (2',2',-diéthoxycarbonyléthyl) 1,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydro- indolo/2,3-a7quinolizine préparée comme décrit dans l'exemple 1 ou 2, dans 3 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est amené à ébullition dans un bain de vapeur pendant 1 heure 30. Le solvant est ensuite évaporé sous vide, le résidu huileux est dissous dans 3 ml d'eau et la solution aqueuse est extrai- te deux fois avec 2 ml d'éther à chaque fois. La phase aqueuse est neutralisée à pH 6 avec de l'acide acétique. La substan- ce séparée blanche et cristalline est séparée par filtration, lavée avec 5 ml d'eau et séchée. 0,32 g de (+)-la-éthyl-]p2-Lcarboxy-'ys-rbayléthyl 1,2,3,4,6,7,1l2,12bctoctahydro-indolo/2, 3-a7quinolizine sont obtenus, qui correspondent à un rendement de 74%. Le point de fusion est de 113-115 C (à partir de l'eau). Par chromatographie en couche mince sur ure plaque de gel de silice KG-G mettant en oeuvre un mélange de 15 ml de benzène/de 5 ml-de méthanol et de 2 gouttes d'ammoniaque aqueux concentré à titre de solvant, on constate que la. valeur Rf de la-éthyl-l(-(2',2'-diéthoxycarbonyléthyl)-1, 2,3,4,6,7, 12,12bx-octahydro-indolo/2,3-a/quinolizine est plus élevée de que celle/(+)-la-éthyl-l-(2 '-carboxy-2'-éthoxycarbonyléthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydroindolo/2,3-a7quinolizine. IR'(KBr): 3360 (indole NH), 1715 (CO), 1600 (C00-)cm1. Spectre de masse (m/e): 354 (M 44; 53), 353 (58), 339 (8), 325 (0,3), 309 (12), 281 (12), 281 (2), 267 (100),... 44 (1000). Exemple 5 ( )-lh-Ethjl-1 -(2'-carboxy-2 -oLhoxycarbonyl th.l)- 1,2.3.4.,6,7,12,12bc-octahydro-indolo/2,3-a7quinolizine Une solution de 0, 092 g (1,64 mmole) d'hydroxyde de potassium dans 0,3 ml d'eau et 0,9 ml d'éthanol est addition- née à une solution de 0,428 g (0,715 mmole) de (+) -la-éthyl- 1-(2',2', 4',F' -tétraéthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,12, 12btoctahydro-indoloLZ,3-a7quinolizine préparée comme décrit dans l'exemple 1 ou 2 dans 3 ml d'éthanol. Le mélange réaction- nel est amené à ebullition dans un bain de vapeur pendant minutes. Le solvant est ensuite évaporé sous vide, le résidu huileux est dissous dans 3 ml d'eau et la solution résultante est laurée deux fois avec 2 ml d'éther à chaque fois. La solution aqueuse est neutralisée à pH 6 avec de l'acide acétique, la substance blanche cristallisée est sépa- rée par filtration lavée avec 5 ml d'eau et séchée. 0,24 g de ( )-la-éthyl-lp-(2'-carboxy-2'-éthoxycar- bonyl-éthy])--1,2 3,4,6,7,12,12a-octahydro-indolo/2,3-a7qui- nolizine sont obtenus qui correspondent à un rendement de 74%. Point de fusion:.112-114 C. Exemple 6 (+)-lc-Ethll l-1f-(2'-curboxy-2'- tho zycarl)onjl-6 thyl) - 1,2,3,4,6,7,12,12bc-octahlydo-ilolo/2,3-aZ[luinolizine Le filtrat obtenu dans l'exemple 2 après élimination du catalyseur du mélange réactionnel qui est une solution dans de l'éthanol-dichlorométhane de perchlorate de ( )-la- éthyl-.4p-(2',2'-diéthoxycarbonyléther)-l,2,3,4,6,7,12,1l2bL- octahydro-indoloL2,3-ag-quinolizine et de perchlorate de (+)- la-éthyl-lp-(2',2','',4'-tétraéthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4- 6,7,12,-12tbc-octahydro-indolo-j,3-a7quinolizine et contient les deux sels dans un rapport de poids d'environ 3:1, est utilisé comme matière de départ. Le solvant est évaporé sous vide et le mélange de sel huileux obtenu comme résidu est dissous dans 50 ml de dichlorométhane. 30 ml de solution de carbonate de sodium aqueuse à 5% sont additionnés, le mélange est secoué, la phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, le filtrat est évaporé Z479828 o; Jusqu'à siccité sous vide. 1J.54 g du résidu huileux, qui est un mélange 2,3' mmoles de la base diéthoxy est de 0,90 mmole de la base tétraéthoxy, sont dissous dans 16 ml d'éthanol et une solution de 0,24 g (4,28 mmoles d'hydroxyde de potas- sium dans 10 ml d'eau est additionné. Le mélange réactionnel est amené à ébullition pendant 1 heure à 1 heure 30 sur un bain de vapeur. Le solvant est ensuite évaporé sous vide, le résidu est dissous dans 10 ml d'eau et cette solution alcaline est extraite trois fois 10 ml d'éther à chaque fois. Les extraits organiques sont combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydrc, filtrés et le filtrat est évaporé. 0,4 g des substances huileuses est obtenu à titre de résidu qui comprend essentiellement un mélange du composé de départ. Le pH de la phase aqueuse est aJusté à 6 avec de l'acide avec de l'acide acétique et la substance organique séparée est extr ite quatre fois avec 15 ml de dichlorométhane à chaque fois. Les extraits organiques sont combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu huileux est trituré avec 10 ml d'éther, la substance séparée est séparée par flltra- tion, lavée avec 5 ml d'éther et séchée. 0,76 g de (+)-la-éthyl-l -(2'-carboxy-2'-éthoxycar- bonyléthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12blo-octahydro-indolo92,3-a7quino- lizine sont obtenus ce qui correspond à un rendement de 59%. Point de fusion: 108-111 C (avec décomposition). Exemple 7 ) -C i s-14-ethoxycarbo yl-4-li-ydroxyaminoeburnane () H,l16Et)- Une solution de 0,39 g (5,65 mmole) de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau est additionnée à une solution de 0,75 g (1,885 mmole) de ( )-lc-éthyl-1'-(2'carboxy-2'-éthoxy- carbonyl-éthyl)-l,2,3,4,6,7,12,1l2ba-octahydro-indolo/2,3-a7- quinolizine préparée comme décrit dans l'exemple 6 dans 15 ml d'acide acétique glacial. La réaction s'effectue à tempéra- ture ambiante en l'espace de 1 heure. Le mélange réactionnel est rendu alcalin (pH = 11) avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 30% sous refroidssement très intense avec de la glace, et la substance organique est séparée, extraite quatre fois avec 4(0 ml de dichlorométhane à chaque fois. Les extraits de dichloromnéthane sont combinés, lavés avec 10 ml d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et le filtrat est évaporé sous vide. 0,60 g du solide obtenu à titre de résidu sont triturés avec 5 ml de dichlorométhane, la substance est séparée par filtration, lavée avec 3 ml de dichlorométhane est séchée. 0,Z2 g de (-)-cis-14-éthoxycarbonyl-14-hydroxyamino- éburnane (3x.H, 16aET) sont obtenus qui correspondent à un rendement 72%. Point de fusion: 156-157 C (à partir du dichlorométhane). On soumet ce produit à la chromatographie en couche mince sur uneplaque de gel de silice KG-G en mettant en oeuvre un mélange de 14:3 de benzène et de méthanol, la valeur Rf du (4)-cis-14-éthoxycarbonyl-14-hydroxyamino- éburnane (3cH,1QzET) est plus élevée que celle du produit de départ (+)-la-éthyl-l1-(2'-carboxy-2'-éthoxycarbonyl-éthyl)- 1,2, 3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo/2,3-aquinolizine. Le comDosé en question ne présente pas une dépres- sion du point de fusion en mélange avec le (+)-cis-14- éthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-éburnane (5xH,l16Et) préparé comme décrit dans la demande de brevet hongroise n RI-634 et considéré comme identique avec ce composé en ce qui con- cerne les différentes caractéristiques physiques et chimiques. lR (KBr): 3400 (NI, 011), 1700 (CO) cm-1. H-NMR (CDCl1, Y) 8,5 (1H, NH), h,0 (2H, q, J=7,3 cps, COOC_12CH3), 1,18 (31H, t, J=7,3 cps, COOCH2CH3) ppm. Spectre de masse de (m/e, %): 383 (M+, 98), 382 (59), 366 (100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92), 237 (15), 211 (18). Exemple 8 (-)-xS,16aS-14-éthoxycarbonyl-14-hydroxyamino- éburnane (+)-Cis-14-éthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-éburnane (3mH,l6cEiT est résolu avec de l'acide dibenzoyl-D-tartrique de façon à obtenir le composé mentionné dans le titre. Le point de fusion est 169-171 C à partir du dichlorométhane; ]720 -56,1 (c = 1,0( dans du diméthyl formamide). _ D = -6 c=1 asd i (: Exemple 9 (4)-Cls-14-méthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-éburnane (3aH, 16Et) On procède comme décrit dans les exemples 2, 6 et 7 avec la différence que l'on utilise à la place du diéthyl ester d'acide méthylènemalonique une quantité équivalente de diméthyl- ester d'acide méthylène malonique. Le composé mentionnéci-dessus a un point de fusion de 179 C (dans le méthanol) l0- IR (KBr): 3420 (NH, OH), 1710 (CO2CH3) cm-1. 1H-NME (CDC13, '): 8,05 (1H, NH), 7,6-7,0 (4H, m, protons aromatiques, 3, 5 (3H,s, C02CH3), 1,1 (3H, t, CH2CH3) ppm. Spectre de masse m/e 70 eV, m+ = 369. Analyse élémentaire calculé pour C21H27N303 (moids moléculaire: 369,14): C: 68,27 %, H: 7,36 %, N: 11,38 % Trouvé C: 68,58 %, H:. 7,29 %, N: 11,28 % Exemple 10 t (+)-Cis-14-éthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-éburnane (3xH, 6MEt) 8,00 g d'une mélange de (+)-lc-éthyl-lP-(2',2'- diéthpxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydro-indolo- ,3-aquinolizine et (!)-la-éthyl-lp-(2',2',4',4'-tétra- éthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydroLindolo- Z2,3-_aquinolizine sous forme de perchlorates sont préparés comme décrit dans l'exemple 2, et dissous dans 80 ml de di- chlorométhane. La solution est secouée avec 40 ml d'une solu- tion de carbonate de sodium aqueuse à 5%, la phase organiuqe 3 est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le filtrat est évaporé Jusqu'à siccité sous vide. Le résidu huileux est dissous dans 80 ml d'éthanol, une solu- tion de 1,0 g d'hydroxyde de potassium dans 4 ml d'eau est additionnée et le mélange réactionnel est maintenu au repos à température ambiante pendant 3 heures 30. Le solvant est ensuite évaporé sous vide, le résidu est huileux est dissous par 16 ml d'eau et la solution/extraite deux fois avec 8 m]l de benzène à chaque fois. 32 ml d'acide acétique glacial sont additionnés à la phase aqueuse, le mélange est refroidi dans un bain de glace et une solution de 2,00 g de nitrite de sodium dans 4 ml d'eau est additionnée goutte à goutte en l'espace de minutes. Le mélange est maintenu au repos à température ambiante pendant 1 heure, puis le pI du mélange est aJusté à 9 avec une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium sous refroidîssenent intense avec de la glace. Le mélange résultant est extrait trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. Les phases organiques sont combinées, lavées avec 20 mi d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide de façon à obtenir 4,00 g d'un résidu solide. Ce résidu solide est recristallisé à partir de ml de dichlorométhane de façon à obtenir 3,4114 g du eompo- sé mentionné ci-lessus, qui est identique avec celui obtenu conformément à l'exemple 7. Ceci correspond à un rendement de 65% calculé pour 5,00g du mélange de perchlorate utilisé à titre de substance de départ. R E V E N D I C AT I O N S * 1. Dérivés de l'ester octahydroindoloquinolizine de formule générale (Ia) ou (Ib) (ia) (lb) R"l 000 /O CT O 1 00OC -COOR1 dans lesquelles R1 et R2 représentent,indépendamment l'un de l'autre, un groupement alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, R3 a la même signification que R1 ou désigne hydrogène, A désigne hydrogène ou une liaison C-N; les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et les isomères optiquement actifs de ceux-ci,sauf le composé de formule (Ia)dans lequel A Asigne une liaison C-N et R3 désigne H. 2. Dérivés de l'ester octahydroindoloquinolizine de formules (IVa) ou (IVb) NNN ---N. i - H-- H2 R OOC R X ILa R 00C.. C - C112 R 00C / | H/1'2 Rlooc Cil C 00R1 dans lesquelles R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un reste d'acide. 3. Dérivés de l'ester octahydroindoloquinolizine de formules (Va) ou (Vb) (Iva) (IVb) ( Vb"), /. R].-00C il B00C _i ilC- 1 A. R OOC. ' R(00.OOR 'R[00C /'C-OOR1 dans lesquelles R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone. 4. Dérivés de l'ester octahydroindoloquinolizine de formule (VII) R--OOCICil-Ci2 1 00 / il ooa dans laquelle R et R désignent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe- ment alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone. 5. (t)-la-éthyl-lP-(2'-carboxy 2'-éthoxycarbonyléthyl)-l,2,3,4,6, 7,12,12ba-octahydro-indolo / 2,3-a7 quinolizine et ses sels. 6. (.)-la-éthyl 1l-(2',2'-diéthoxycarbonyl-éthyl) 1,2,3,4,6,7,12, (VII) (Va) (Vb) 12b-a-octahydro-indolo / 2,3-a) quinolizine et ses sels d'addition acides. 7. (-)-la-éthyl-lf-(2',2',4',4'-tétraéthoxycarbonyl-butyl) 1,2,3,4,6,7,12, 12b-a-octahydro-indolo-/ 2,3-a7 quinolizine et ses sels d'addition d'acides. 8. Perchlorate de l-éthyl-l-(2',2'-diéthoxycarbonyléthyl)-l,2, 3,4,6,7hexahydro-12H-indolo-/-2,3-a7quinolizine-5-ium et perchlorate de l-éthyl-l-(2',2',4',4'-tétraéthoxycarbonyl-butyl?-l,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo-L 2,3-a7-quinolizine-5-ium et bases libres correspondantes. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule générales (Ia) et/ou (Ib), selon la revendication 1, caractérisé par le fait: (1) qu'on fait réagir un dérivé d'hexahydroindoloquinolizinium répondant à la formule générale (II) CH X I I{I 2'} I' O '' dans laquelle R2 représente un groupement alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone et X représente un reste acide, éventuellement en présence d'un catalyseur basique, avec un dérivé de diester d'acide méthylène maloniquez' répondant à la formule générale (III) lsRet25 C2/COOR1 dc CH2=C (III) 1\ COOR dans laquelle R1 représente un groupement alkyle ayant 1 à 6 atomes de car- bone, (2) et si l'on désire les nouveaux dérivés d'ester hexahydroindoloquinolizi- nium résultant, répondant à la formule générale (Ia) et/ou (lb) dans lesquel- les R et R ont la signification indiquée dans la revendication 1, R3 a la même signification que R, A désigne une liaison C-N ou les bases libres correspondantes sont soumises à une hydrogénation catalytique, (3) et si l'on désire les nouveaux dérivés d'ester d'ontahydroindoloquinoli- zine résultant de formule générale (Ia) et/ou (Ib) dans lesqueles R et R ont la signification ci-dessus indiquée, R a la m8me signification que R et A désigne hydrogènelsont traités avec un agent alcalin, (4) et si l'on désire les dérivés obtenus de formule générale (Ia) dans laquelle R et R ont les significations ci-dessus indiquées, R3 et A représentent hydrogène, sont transformée en leurs sels d'addition d'acides et/ou séparés en leurs isomères optiquement actifs. 10. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé par le fait que les sels d'addition d'acides de dérivés d'ester hexahydroquinolizinium de formules(Ia) et/ou (Ib) dans lesquelles Ri et R ont les significations indiquées dans la revendication 1, R3 a la même signification que R1 et A désigne une liaison C-Nsont soumis à l'hydrogénation catalyti- que et si l'on désire les nouveaux dérivés résultant de formules générales (Ia) et/ou (Ib) dans lesquelles R et R2 ont les significations ci-dessus indiquées, R3 a la même signification que R1 et A désigne hydrogène, sont traités par un agent alcalin et si l'on désire les nouveaux dérivés résul- tant de formules générales(Ia) et/ou (Ib) dans lesquelles R et R2 ont les significations ci-dessus indiquées, R3 et A désignent hydrogène, sont transformés en leurs sels d'addition d'acides et/ou séparés en leurs isomères optiquement actifs. 11. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé par le fait que de nouveaux dérivés de formules généralea(Ia) et/ou (Ib) dans lesquelles R et R2 ont les significations ci-dessus indiquées, R a la même signification que R1 et A désigne hydrogène, sont traités par un agent alcalin et si l'on désire les nouveaux dérivés résultant de formules générales (Ia) et/ou (Ib) dans lesquelles R1 et R2 ont les significations ci-dessus indiquées, R3 et A désignent hydrogène, sont transformés en leurs sels d'addition d'acides et/ou séparés en leurs isotopes optiquement actifs. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (II) et un composé de formule (III) dans un solvant inerte et en présence d'un catalyseur basique. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que le catalyseur basique est une amine aliphatique ou cyclique ou bien une quantité catalytique d'un alcoolate de métal alcalin. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait qu'on utilise comme catalyseur la triéthylamine ou une quantité catalytique de tert.butoxyde de potassium. 15. Procédé selon les revendications 9 ou l0,-caractérisé par le fait que les sels d'addition d'acides des nouveaux dérivés de formules générales (Ia) et/ou (Ib) dans lesquelles R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 9, R3 a la même signification que R et A dOsigne une liaison C-N ou les bases libres correspondantes sont soumis à l'hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur de palladium sur du charbon actif, dans un solvant organique inerte. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé par le fait que les dérivée de formules générales (la) et/ou (1b) dans lesquelles R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 9, R3a la même signification que R1 et A désigne hydrogènesont traités par un hydroxyde de métal alcalin dans un mélange d'eau et d'alcool de formule générale R 1OR, o Ri a la signification indiquée dans la revendication 9* 17. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un dérivé d'hexahydroindolo- quinolizinium répondant à la formule générale (II), telle que définie dans la revendication 7, éventuellement en présence d'un catalyseur basique, avec un dérivé de diester d'acide méthylène malonique de formule générale (III), défini dans la revendication 7 et les sels d'addition d'acides des nouveaux dérivés de formulesgénérales(Ia) et/ou (Ib) dans lesquelles R1 et R ont les significations définies dans le revendication 1, R3 a la même signification que R1 et A designe une liaison C-N ou leurs bases libres correspondantes sont soumis à l'hydrogénation catalytique. - 18. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 17, caractérisé par le fait qu'on soumet à l'hydrogénation catalytique un sel d'addition d'acide de dérivés de formules générales(Ia) et/ou (Ib) dans lesquelles R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendi- cation 1, R3 a la même signification que R1 et A désigne une liaison C-N, ou les bases libres correspondantes. 19. Procédé selon les revendications 17 ou 18, caractérisé par le fait que les composés de formules générales (Ia) et (lb) dans lesquelles R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1, R3 a la même signification que R1 et A désigne de l'hydrogène sont transformés en leurs sels d'addition d'acides et/ou séparés en leurs isomères optiquement actifs. 20. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un dérivé d'hexahydroindoloquino- lizinium de formule générale (II) définie dans la revendication 9, éventuel- lement en présence d'un catalyseur basique, avec un dérivé de diester d'aci- des méthylène malonique de formule générale (III) définie dans la revendica- tion 9 et si l'on désire on transforme les composés résultants en les bases libres correspondantes et/ou on les sépare en leurs isomères optiquement actifs. 21. Utilisation de l'activité biologique d'un dérivé de l'ester octahydroindoloquinolizine de formule générale (Ia) ou (Ib) selon la revendication 1. 22. Utilisation de l'activité biologique d'un dérivé de l'ester octahydroindoloquinolizine de formule générale IVa, IVb, Va, Vb ou VII. 23. Utilisation des composés selon les revendications 5, 6, 7 et 8.