Brevet FR2485526A1 — publié le 19811231

La présente invention se rapporte a des dérivés de N-(diethylaminoethyl)-2-alcoxybenzamide, qui sont utiles comme produits pharmaceutiques pour guérir les troubles gastriques ou comme produits antiémétiques. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un composé ayant la formule (où R est un groupe alkyle en C1-C5, R1 est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe alcoxy en C1-C5, R2 est le groupe amino, un groupe alcanoyle en C1-C5 ou R4 -N1 -SO2R3;; R3 est un groupe alkyle en C1-C5 ou un grou 4 pe dialkylamino en C2-C1O et R4 est l'hydrogène ou. un groupe 2 alkyle en C1-C5, en prévoyant que, lorsque R2 est le groupe amino ou un groupe alcanoyle en C1-C5, R1 est un groupe alkyle en C1-C5) et ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables. Ce type de composés est décrit dans le brevet ame- ricain nO 3.177.252 et, en particulier, le produit dit metoclopramide, disponible dans le commerce, a l'inconvénient d'avoir une toxicité plutôt importante. Par suite de diverses études, dans le but de surmonter le problème de la toxicité de la metoclopramide, la demanderesse a trouvé que le composé (I) présente d'excellentes activités pharmacologiques,telles que l'activité de vidage de l'estomac et une activité antiémétique, avec une toxicité plutôt inférieure. Dans la formule (I) indiquée ci-dessus, la définition des termes utilisés ici est expliquée à titre d'illustration comme suit : le terme "alkyle" signifie les groupes methyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, etc.; le terme "alcoxy" signifie les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, etc.; le terme "alcanoyle" signifie les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, etc.; le terme "dialkylamino" signifie les groupes diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, dibutylamino, mé- thyléthylamino, méthylpropylamino, etc. et le terme "halogène" signifie le chlore, le brome, l'iode, le fluor, etc... Le composé (I) de la présente invention peut être préparé selon le schéma suivant Voie I (où A est le groupe hydroxy, alcoxy, alcoxycarbonyle ou un halogène et R,R et R sont tels que définis précédemment). La réaction est réalisée dans un solvant inerte (par exemple l'acétones la diméthylformamide, le méthanol, le benzène, le diméthylsulfoxyde, le chlorure de méthylène) à la température ambiante ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, si cela est nécessaire,en présence d'un agent de condensation (par exemple la DDC) et d'une base (par exemple la triéthylamine, la pyridine). Voie II (où R et R1 sont tels que définis précédemment). La réduction est réalisée avec un moyen de réduction choisi parmi l'hydrogénation sur un catalyseur (par exemple le palladium-carbone, l'oxyde de platine, le nickel de Raney) et l'hydrogènation avec de la poussière d'étain ou de la poussière de fer-acide chlorhydrique dans un solvant inerte (par exemple le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le chlorure de méthylène) à la température ambiante ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. Le composé de départ (III) est préparé en faisant réagir le chlorure de benzoyle correspondant avec la N,N-die thyléthylènediamine, en présence d'une base (par exemple la triéthylamine) Voie III (où R30 est un groupe alkyle et R,R et R sont tels que dé- finis précédemment). L'hydrolyse est réalisée en traitant avec un hydroxyde alcalin (par exemple la soude, la potasse),dans un solvant convenable (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'acé- tone, le diméthylsulfoxyde) à la température ambiante ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. A titre de variante, le composé (Ic) est préparé directement par réaction du composé (Ib) avec un agent de sulfonation ayant la formule A-SO2R (V) (où A est un halogène et R est tel que défini précédemment}, en présence d'une base (par exemple la pyridine) dans un solvant inerte (par exemple le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène, le dioxane, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide) à la température ambiante ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. Le composé de départ (IV) est préparé en faisant réagir le composé (Ib) avec 2 moles de l'agent de sulfonation (V) en présence de triéthylamine ou avec deux genres différents d'agents de sulfonation, par étapes. Voie IV Le composé Id (R4 = groupe alkyle pour I) est, si on le désire, préparé en faisant réagir le composé (Ic) avec un agent d'alkylation (par exemple un halogénure d'alkyle, un sulfate de dialkyle), en présence d'une base (par exemple le carbonate de potassium, la triéthylamine, la pyridine} dans un solvant inerte (par exemple la diméthylformamide,le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène),à la température ambiante ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, selon l'équation (où R, Rl-et R3 sont chacun tels que définis précédemment et R4 est un groupe alkyle en C1-C5). Le composé ainsi obtenu (I) peut être transformé en ses sels d'addition avec les acides dans un but de formulation, de cristallisation et de stabilisation. Des acides pour former ces sels comprennent des acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, 1 'acide nitrique, l'acide phosphorique) et des acides organiques (par exemple l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide acétique). Le composé (I) et ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, sont utiles comme produits pharmaceutiques pour guérir les troubles gastriques ou comme produits antiémétiques, présentant une excellente stimulation de la motilité gastro-intestinale, une excellente activité de vidage de l'estomac et une excellente activité antiémétique.Par exemple, la N-(diéthylaminoé thyl) -5-amino-2-méthoxy-3-méthylbenzamide présentait une activité de vidage de l'estomac (49,2 %) presque égale cel- le de la metoclopramide, et la N-(diéthylaminoéthyl)-2-mé thoxy-4-chloro-5-méthanesulfonamidobenzamide présentait une activité antiémétique (DE50 = environ 0,5 mg/kg) chez les chiens comparable à celle de la metoclopramide, avec une to xicité aiguë chez les souris (DL50 = 1.000 g/kg) (par voie orale) plus de quatre fois inférieure à celle de la-metoclopramide. D'autres composés de la présente invention présentaient des activités pharmacologiques semblables. Note : a) Activité de vidage de l'estomac chez les souris Le rapport de vidage d'estomac a été évalué par un procédé modifié de Jacoby et Brodie (G. I. Jacoby, D.A. Brodie; Gastroenterology, 52, 676, 1967) en utilisant chaque groupe de dix souris mâles, de souche dite SLC-ddY, qui ont été privées de nourriture pendant 24 heures avant les expériences, de l'eau leur étant fournie à volonté. 20 minutes après l'administration orale d'un composé expérimental, on a administre dans l'estomac des souris 0,15 ml de suspension de poudre d'argent (poudre d'argent 60 %; gomme arabique 40 %). Trois minutes plus tard, la poudre d'argent restant dans l'estomac des souris tuées a été récupérée sur un papier filtre et pesée après séchage. Les résultats sont présentes en pourcentage du poids obtenu dans le contrôle dans lequel les souris ont été traitées avec une solution saline. b) Activité anti émétique chez les chiens Ce test a été réalisé en administrant par voie orale un composé expérimental à des chiens bigles âgés de 10 à 20 mois, en traitant par voie sous-cutanée avec 0,1 mg/kg d'apomorphine une heure plus tard et en comptant le nombre de vomissements en 30 minutes. Le résultat a été présenté par la DE50 (mg/kg) LJanssen, P. A. J. et collaborateurs, Arzneim.-Forsch. 18 (3) 261-279 (1968)]. c) Toxicité aiguë chez les souris Des composés expérimentaux ont été.administrés par voie orale à des souris mâles, de souche dite SLL-ddY, avec quatre doses toxiques. Pour chaque dose, on a utilisé 10 souris, leur poids corporel allant de 20 à 23 grammes. Les souris expérimentales ont été observées pendant 72 heures après l'administration. La mortalité a été calculée par le procédé de Bliss [Bliss : Ann. Appl. Biol., 22, 134-307 (1935); Quant. J.Pharmacol., 11, 192 (1938)]. Le composé (I) et ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être appliqués individuellement ou en combinaison avec des diluants pharma ceutique.s,des supports pharmaceutiques et/ou des adjuvants pharmaceutiques (par exemple l'eau, le lactose, l'amidon de blé, l'amidon de mais, la gélatine, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des gommes, un polyalkylèneglycol, etc.). Ces produits peuvent être distribués dans une formulation appropriée, telle qu'une forme solide (par exemple des tablettes, des capsules, des dragées, des granulés, des suppositoires) ou une forme liquide (par exemple des solutions, des suspensions, des émulsions) pour l'application entérale ou parentérale. La dose quotidienne de composé (I) ou de ses sels pour l'application orale à un adulte humain est environ 10 à 400 mg. La présente invention-sera maintenant illustrée à l'aide des exemples suivants qui ne sont donnés qu 'à titre d'illustration et non pas de limitation. EXEMPLE 1 A une solution de N-(diethylaminoethyl)-5-amíno-4- chloro-2-méthoxybenzamide (1,1 g)-et de triéthylamine (815 mg) dans du chlorure de méthylène sec (11 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de méthanesulfonyle (882 mg) dans du chlorure de méthylène sec (5 ml), en re- froidissant par de la glace et en agitant, et le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est mélangé avec une solution aqueuse de bicarbonate-de sodium et la couche de chlo- rure de méthylène est séparée. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée.La N- (diéthylaminoéthyl) -5-bis (méthanesulfonyl) amino-4-chloro-2-méthoxybenzamide, obtenue comme intermédiaire sous forme de résidu, est mélangée avec une solution aqueuse de soude à 10 % (18 ml) et du méthanol (2 ml > et chauffée à 500C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, relargué avec de la saumure et agité avec du chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine, qui est éluée avec du chlorure de méthylène.L'éluat est concentré et le résidu est lavé avec un mélange d'acétate d'éthyle-éther isopropylique pour donner de la N- (diéthylaminoéthyl) -4-chloro-5-méthanesulfo- namido-2-méthoxybenzamide (993 mg) sous forme de cristaux fondant entre 123 et 123,50C. EXEMPLE 2 Une solution de N- (diéthylaminoéthyl) -4-chloro-5- méthanesulfonamido-2-méthoxybenzamide (570 mg), de triéthylamine (914 mg) et de chlorure de N,N-diméthylsulfamoyle (1,3 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml) est chauffée au reflux pendant 40 heures. Le mélange réactionnel est mélangé avec une --solution -aqueuse de bicarbonate de sodium. La couche organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. La N-(dié thylaminoethyl)-4-chloro-5-[N-(dimethylaminosulfonyl)metha- nesulfonamidoj-2-méthoxybenzamide, obtenue comme produit intermédiaire sous forme de résidu, est mélangée avec une solution aqueuse à 10 % de soude (10 ml) et du méthanol (10 ml) et chauffée au reflux pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est concentré pour retirer le méthanol et le résidu est acidifié une fois avec de l'acide chlorhydrique 6N, neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, relargie avec de la saumure et agité avec du chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le chlorure de méthylène est évaporé. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine, qui est éluée avec du chlorure de méthylène jusqu'à 1 % de mé thanol/chlorure de méthylène. L'éluat est concentré et le résidu est lavé avec un mélange d'acétate d'éthyle-éther isopropylique pour donner de la N-(diéthylaminoéthyl)-4 chloro-5-(N-dimethylaminosulfonyl)amino-2-methoxybenzamide (410 mg) sous forme de cristaux fondant entre 110 et 110,50C. EXEMPLES 3-6 En utilisant la matière de départ indiquée ultérieurement (Ib), la réaction est réalisée comme dans l'exemple 1, et, de ce fait, on obtient le produit correspondant (Ic). Exemple n Ib Ic n R R p.f. ( C) 3 4-CH3 CH3 122 - 122,5 6 6 3-CH30 CH3 94 - 95 EXEMPLE 7 Un mélange de N-(diéthylaminoéthyl)-2-methoxy-3- méthyl-5-nitrobenzamide (4,25 g), d'oxyde de platine (425 mg) et de méthanol (85 ml) est agité dans un courant d'hydrogène. Après que l'absorption d'hydrogène a été arrêtée, le mélange réactionnel est filtré pour retirer le catalyseur. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine,qui est élude avec du chlorure de méthylène jusqu a du chlorure de méthylène-2 % de méthanol. L'éluat est concentré sous vide et le résidu est lavé avec de l'éther isopropylique pour donner de la N- (diéthylaminoéthyî) -5-amino-2-méthoxy-3-méthylbenzamide (2,38 g) sous forme de cristaux fondant entre 56 et 570C. Analyse calculée pour C15H2502N3 : C, 64,48; H, 9,02; N, 15,04 (%). Trouvé : C, 64,57; H, 9,13; N, 15,11. EXEMPLE 8 Un mélange d'acide 5-acétyl-2-méthoxy-3-méthylben- osque (1,0 g), de chlorure de thionyle (1,14 g) et de benzène sec (1,14 ml) est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est dissous dans de l'acétone (1 ml). De la N,N-diéthyléthylènediamine (558 mg) est ajoutée en refroidissant par de la glace. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 15 minutes et concentré sous vide. Le résidu est mélangé avec de l'eau et de la glace, rendu alcalin avec une solution aqueuse à 10 % de soude et extrait avec du chlorure de méthylène. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con centrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine,qui est éluée avec un-mélange de benzènechlorure de méthylène (1 : 1), du chlorure de méthylène et un mélange de 1 % de méthanol-chlorure de méthylène, dans cet ordre. L'éluat est concentré sous vide pour donner la N- (diéthyîaminoéthyl) -5-acétyl-2-méthoxy-3-méthyîbenzamide (928 mg) sous forme d'huile. Analyse calculée pour C17H2603N2.1/5H20 : C, 65,86; H, 8,58; N, 9,04. Trouvé : C, 65,47; H, 8,73; N, 8,90. IR: film 3350 (NH), 1683, 1658 (CO) cm EXEMPLES 9-20 En utilisant la matière de départ (II), la réaction est réalisée comme dans exemple 8, et,de ce fait, on prépare le produit correspondant (Ia). R R1 R2 p.f. ( C) ou IR (cm 1) 9 C2H5 3-CH = C0- -3360, 1683, 1655 (film) 10 C 3 l C2HS C ~ 3350, 1683, 1658 (film) lo CH3 , 4 I CH3S02NH- II L48 11 " C"-CH -SO,NH-- 111-112 12 " " L5 L ~ 120,5-122 13 Pr-S02NII II I- " 1C2H,-SO,NH 15 " H CH 48-50 - - 1 3 JCH3S02N 17 " .. C2H5-S02NH- 168-170 18 .. 4-C1 .. ~ 116-117 19 " 4-CH3 CH, 142,5-143,5 1 rNSO,NH H 80 NH- 111,5-113 Note : le symbole Pr indiqué ci-dessus signifie propyle. EXEMPLE 21 Dans une solution de N-(diéthylaminoéthyl)-5-métha- nesulfonamido-2-méthoxybenzamide dans l'acétone, on ajoute du sulfate de diméthyle et du carbonate de potassium. Le mé- lange résultant est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est mélangé avec de l'eau et agité avec du chlorure de méthylène. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu est lavé avec de l'éther isopropylique pour donner de-la N-(diéthylaminoéthyl)- 2-méthoxy-5-(N-méthylméthanesulfonamido)benzamide sous for- me de cristaux fondant à 48-500C. EXEMPLE 22 Formulation pour des tablettes N- (diéthyîaminoéthyl) -5-acétyl-2-méthoxy-3- méthylb enz amide 60 mg Lactose 250 mg Amidon de blé 80 mg Stéarate de magnésium 10 mg 400 mg La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant d'un composé ayant formule (où R est un groupe alkyle en C1-C5, R est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe alcoxy en C1-C5, R est le groupe amino, un groupe alcanoyle en C1-C5, ou le groupe R -N-S02R ; R est un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe dialkylamino en C2-C10, et R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, en prévoyant que, quand R2 est le groupe amino ou un groupe alcanoyle en C1-C5, R est un groupe alkyle en C1-C5) et ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de N-(die- thylaminoéthyî) -5-amino-2-méthoxy-3-méthylbenzamide, de N (diéthylaminoéthyl) -5-éthanesuîfonamido-2-méthoxy-3-méthyl- benzamide, de N-(diéthylaminoéthyl)-5-méthanesulfonamido-2- méthoxy-3-méthylbenzamide, de N- (diéthylaminoéthyl) -5-acétyl- 2-méthoxy-3-méthylbenzamide et de N-(diéthylaminoéthyl)-5- acétyl-2-éthoxy-3-méthylbenzamide. 3 - Composition pharmaceutique pour traiter des malades souffrant de troubles gastriques ou employée comme produit antiémétique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du composé de la revendication 1 et des supports pharmaceutiques, des diluants pharmaceutiques et/ou des adjuvants pharmaceutiques. 4 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule (où R est un groupe alkyle en C1-C5; R1 est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1 -C5 ou un groupe alcoxy en C1-C5, R2 est le groupe amino, un groupe alcanoyle en C1-C5, ou le groupe R4-#-SO2R ,R est un groupe alkyle en C1-C5 4 ou un groupe dialkylamino en C2-C1O, et R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, en prévoyant que,lorsque R est le groupe amino ou un groupe alcanoyle en C1-C5, R -est un groupe alkyle en C1-C5) et de ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu il consiste à faire réagir un composé ayant la formule (où A est le groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe alcoxycarbonyle ou un halogène, et R, R1 et R2 sont tels que déf i- nis ci-dessus) et de la N,N-diéthyléthylènediamine dans un solvant inerte, à la température ambiante ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, si cela est nécessaire, en présence d'un agent de condensation et d'une base. 5 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule telle qu'indiquée dans le préambule de la revendication 4,et de ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé ayant la formule (où R et R1 sont tels que définis dans la-revendication 4), avec un moyen de réduction choisi parmi l'hydrogénation sur un catalyseur et l'hydrogénation avec de la poussière d'etain ou de la poussière de fer-acide chlorhydrique, dans un solvant inerte, à la température ambiante ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, pour donner un composé ayant la formule (oùR et R1 sont tels que définis dans la revendication 4). 6- Procédé de préparation d'un composé ayant la formule telle qu'indiquée dans le préambule de la revendication 4, et de ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser un composé ayant la formule (où R30 est un groupe alkyle en C1-C5, et R, R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 4), avec un hydroxyde alcalin, dans un solvant convenable, à la température am biante ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, pour donner un composé ayant la formule (où R, R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 4). 7 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule telle qu'indiquée dans le préambule de la revendication 4, ou de ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule (où R, R et R sont tels que définis dans la revendication 4) avec un agent d'alkylation introduisant le groupe R4 (groupe alkyle en C1-C5), dans un solvant inerte, à la température ambiante ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, en présence d'une base, pour donner un composé ayant la formule (où R, R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 4, et R4 est un groupe alkyle en C1-C5).