Brevet FR2475546A1 — publié le 19810814

La présente invention est relative à de nouveaux sels des acides phénoxyisobutyriques. On connait les propriétés pharmacologiques des acides phénoxyisobutyriques et notamment celles de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique (acide clofibrique) ou celles de son homologue, l'acide (chloro4'-benzoyl)-4-phénoxyisobutyrique : ces acides (et leurs dérivés) sont appréciés pour leur action sur l'inhibition de la synthèse du cholestérol avec diminution notable du pool cholestérolique dans l'organisme, sur l'inhibition des taux sanguins anormalement élevés d'acide urique et de fibrinogène, et pour leurs actions antiathéromateuse et antiagrégante plaquettaire Toutefois, aux doses préconisées (2 g/jour) et en particulier chez les malades dont le taux d'albuminémie est bas, il y a possibilité d'apparition de crampes musculaires avec augmentation de la soer et de la CPK.On a noté également des incidents imnuno-allergigues du type des éruptions,de rashs cutanés,de leucopénie, ainsi que des cas d'hépatotoxicité, notamment pour l'acide (chloro-4 '- benzoyl)-4-phénoxyisobutyrique. Ceci est vrai pour tous les clofibrates et homologues actuellement connus comme le clofibrate d'aluminium, le clofibrate d'hydroxyaluminium, le clofibrate de magnésium, l'ester éthylique de l'acide clofibrique, l'ester isopropylique de l'acide (chloro-4'benzoyl)-4-phénoxyisobutyrique, etc... D'autres dérivés, comme par exemple le clofibrate de metformine, ont une action hypoglycémiante très prononcée,ce qui limite singulièrement l'utilisation de ce sel. La présente invention s'est par conséquent donné pour but de pourvoir a des nouveaux dérivés d'acides phénoxyisobutyriques plus actifs, ne nécessitant de ce fait que des doses plus faibles et qui par conséquent n'entrainent pas d' effets secondaires indésirables. La présente invention a pour objet de nouveaux sels des acides phénoxyisobutyriques constitués par des phénoxyisobutyrates de moroxydine de formule générale I ci-après dans laquelle R représente un atome d'halogène ou uù groupe R' étant un atome de chlore. La moroxydine ou (a-morpholino a-imino méthylène) guanidine est un agent antiviral connu, lequel, associé, confomiment à 1 'invention,aux acides clofibrique ou (chloro-4'-benzoyl) -4-phénoxv isobutyrique, potentialise d'une manière surprenante les propriétés hypolipémiantes de ces derniers et confère aux nouveaux sels obtenus, des propriétés remarquables dans la prévention des manifestations athéromateuses et coronariennes, et dans le traitement des thromboses veineuses superficielles et profondes. Conformément à l'invention, on prépare le sel de moroxydine en faisant réagir des quantités stoechiométriques de l'acide clofibrique ou de l'acide (chloro-4'benzoyl)-4-phénoxyisobutyrique et de moroxydine et en isolant par cristallisation le sel obtenu. Comme la moroxydine-base est difficile à manipuler et ne se trouve pas dans le commerce, il est préférable de partir d'un sel de moroxydine, tel par exemple, que le chlorhydrate de moroxydine. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, on ajoute à un clofibrate ou à un (chloro-4'-benzoyl)-4-phénoxyisobutyrate, une quantité équimoléculaire d'un sel de moroxydine, dans un milieu solvant approprié. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, on ajoute à une solution d'acide phénoxyisobutyrique,une quantité équimoléculaire de moroxydine-base obtenue par passage sur des résines échangeuses dotions. La présente invention a également pour objet des médicaments constitués par ou c o n t e n a n t 1 e s phenoxyisobutyrates de moroxydine conformes à la presente invention. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre,qui se réfère à un exemple de préparation et à un compte-rendu d'essais phar macologique s. I1 doit être bien entendu, toutefois, que l'exemple de mise en oeuvre, ainsi que le compte-rendu d'essais pharmacologiques,sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE DE PREPARATION DE CLOFIBRATE DE MOROXYDINE - On solubilise le clofibrate de potassium dans l'éthanol - on ajoute à cette solution, en proportion équi molXculaire,une solution éthanolique de chlorhydrate de moroxydine - on élimine le précipité de KC1 formé, par filtra -tion - on évapore l'méthanol - on cristallise le clofibrate de moroxydine dans l'alcool isopropylique. COMPTE-RENDU D'ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Chaque résultat consigné dans les Tableaux ci-après correspond à une moyenne obtenue sur 15 animaux. L'expérimentation a été effectuée sur des rats males de race WISTAR AF Han. EOPS pesant environ 250 g. On a comparé chaque fois les résultats obtenus sur des rats traités par un produit conforme à l'invention, à savoir le clofibrate de moroxydine, avec ceux obtenus par action du clofibrate seul et de la moroxydine seule. L'administration du produit a été effectuée par voie orale et la quantité administrée était égale à 50 mg par jour. TABLEAU I Rats régime normal Analyse du sang I Lot fibrinogène cholestérol glycémie urée g/l HDL g/l g/l g/l Témoins 1,920 0,360 1,22 0,37 produit canlorrrre à l'inven- 1,499 0,304 1,24 0,38 tion clofibrate seul | 1,586 0,308 1,43 0,44 Moroxydine seule 1,987 0,380 1,20 0,38 TABLEAU II Rats régime normal Comparaison de l'aggrégation plaquettaire (méthode ADP) Intensité au bout de Vélocité en % à une minute 2 minutes 3 minutes 15 microosmoles 7 microosmoles 15 micro- 7 micro 15 micro 7 micro 15 7 d'ADP d'ADP osmoles osmoles osmoles osmoles micro micro osmles os moles Témoins 50,86 43,70 61,1 58,2 70,45 63,02 66,09 52,8 Produit conforme à l'invention 33,82 27,09 44,8 35,46 55,15 41,22 52,58 31,10 Clofibrate 40,42 35,58 51,14 43,05 59,07 47,54 55,33 33,47 Moroxydine 44,22 36,20 52,54 42,96 58,02 46,67 50,09 34,08 TABLEAU III Rats régime hyperlipidémiques Fibrinogène Cholestérol SGP Transaminase glycémie urée g/l HDl g/l U.I. g/l g/l Témoins 2,254 0,24 104 0,92 0,29 Produit con forme à 1,927 0,35 159 0,85 0,29 l'invention Clofibrate seul 2,238 0,50 192 0,88 0,26 Moroxydine seule 1,80 0,40 188 0,70 0,36 En examinant les résultats résumés dans les trois Tableaux ci-dessus, il est indéniable que les résultats les meilleurs ont été obtenus avec le produit conforme à l'invention. TOXICITE La DL50 par voie intraveineuse (moyenne 25 souris) est de 350 mg/kg. Le produit est donc dépourvu de toxicité. Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre ou d'administration,les dérivés des acides phénoxyisobutyriques qui font l'ob- jet de la présente invention présentent par rapport aux dérivés précédemment connus, de nombreux avantages et notamment ceux représentés par une activité plus importante, l'absence d'effets secondaires et l'absence totale de toxicité et d'effet hypoglicémiant. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ;elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, dé la présente invention. REVENDICATIONS 10- Phénoxyisobutyrates de moroxydine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un atome d'halogène ou un groupe R' étant un atome de chlore. 20- Phénoxyisobutyrate selon la Revendication 1, carac térisé en ce qu'il est constitué par le clofibrate de moroxydine de formule I' ci-après 3 - Phénoxyisobutyrate selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (chloro-4'benzoyl)-4-phénoxyisobutyrate de moroxydine, de formule I" ci-après: 40- Procédé de préparation de phénoxyisobutyrates de moroxydine, caractérisé en ce que l'on fait réagir des quantités équimoléculaires d'un acide phénoxyisobutyrique et de moroxvdine et en ce que 1 on isole le sel de formule générale I obtenu. 5 - Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que l'on ajoute un sel de moroxydine à un sel d'acide phénoxyisobutyrique dans un milieu solvant approprié et en ce que l'on isole le phénoxyisobutyrate de moroxydine obtenu. 6 - Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur l'acide phénoxyisobutyrique la moroxydine-base obtenue par passage sur résine echangeuse d'ions. 7 - Médicaments constitués par ou contenant les phénoxyisobutyrates de moroxydine selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3.