Brevet FR2485011A1 — publié le 19811224

La présente invention concerne un procédé pour préparer des 5-arylidéne- hydantoines. Ces composés sont des produits intermédiaires importants de la préparation de la phénylalanine et des phénylalanines substituées dans le noyau aromatique. On sait que l'on peut préparer les 5-arylidène-hydantoines par condensation du benzaldéhyde ou d'un aldéhyde aromatique substitué avec l'hydantoine en présence de pipéridine ou de dié- thylamine et en l'absence de solvant ou dans la pyridine qui sert de solvant (Biochem. J. 29, pages 542 à 545 (1935)). Indépendam- ment du fait que les rendements sont extrêmement variables d'un aldéhyde à l'autre, il faut observer dans tous les cas des durées de réaction longues et pénibles si l'on veut arriver à des ren- dements acceptables. On a également décrit la condensation de l'adéhyde avec l'hydantoine en présence d'acide acétique et d'acétate de sodium anhydre (J. Amer. Chem. Soc. 45, pages 368 à 383 (1911)). Avec le benzaldéhyde, les rendements sont par exemple de 70 à 80 % par rapport à l'hydantoine mise en oeuvre. Toutefois, pour parvenir a ces rendements, il faut utiliser des quantités relativement fortes d'acétate de sodium anhydre. Si on diminue la quantité d'acétate de sodium, le rendement s'abaisse brutalement. Le procédé selon l'invention se caractérise maintenant en ce que l'on fait réagir: à 100 moles % d'une arylidène-imine et 90 à O moles % de l'aldéhyde aromatique dont dérive l'arylidène- imine, avec l'hydantoine non substituée ou substituée en positions 1, 3 ou 1 et 3. 2 24850 l Lorsqu'on utilise 100 moles % d'une arylidène-imine, a réaction selon l'invention se déroule en l'absence de tout cata- lyseur étranger. Si par contre, on part d'un mélange d'au moins moles % d'une arylidène-imine et de 90 moles % au maximum de l'aldéhyde aromatique correspondant, l'arylidène-imine, apparem- ment, agit comme catalyseur de la condensation de l'aldéhyde aromatique avec l'hydantoine. Dans les deux cas la réaction conduit dans des durées relativement courtes à des rendements presque quantitatifs en les 5-arylidène- hydantoines recherchées, obtenues en outre dans des états de très haute pureté. Le représentant le plus simple des arylidène-imines à mettre en oeuvre dans le procédé selon l'invention (bases de Schiff) est la benzylidèneimine. Mais on peut pratiquement utiliser avec d'aussi bons résultats des arylidène-imines por- tant des substituants quelconques sur le noyau aromatique. Les arylidèneimines peuvent être préparées d& manière connue en soi à partir de l'aldéhyde aromatique correspondant et de l'ammoniac ou d'amines primaires. On peut les mettre en oeuvre à l'état pur mais il est particulièrement avantageux de les former in situ à partir de l'aldéhyde aromatique correspondant et d'une quantité 0,1 à 1,0 molaire d'ammoniac ou d'une amine primaire, et de faire réagir le produit de réaction brut obtenu avec l'hy- dantoine. Le représentant le plus simple des hydantoines à mettre en oeuvre dans le procédé selon l'invention est le composé fon- damental, l'hydantoine elle-même. Mais pratiquement, on peut utiliser avec d'aussi bons résultats des hydantoines portant des substituants quelconques en position 1, en position 3 ou dans les positions 1 et 3. Le procédé selon l'invention convient tout particulière- ment à la préparation des 5-arylidène-hydantoines de formule générale R2 CH=C C=O (, 1 1 R4-N N-R5 C I! dans laquelle R1, R2 et R3, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy', nitro, amino, alkyle ou alcényle droit ou ramifié, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, aralkyle, alkylaryle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, acylthio, mono- ou di-alkylamino ou acylamino. De préférence, les groupes alkyle contiennent de 1 à 6 et plus particulièrement de 1 à 3 atomes de carbone et les groupes alcényle de 2 à 6, plus spécialement de 2 à 3 atomes de carbone; les groupes cycloalkyle et cycloalcényle contiennent de 3 à 8, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. Le cas échéant, dans les groupes cycloalkyle et cycloalcényle, un ou plusieurs chainons -CH2peuvent être remplacés par des'chaînons -0-, -S- ou -NH-, ou des chaînons -CH= par des chaînons -N=, et on obtient alors les hétérocycles correspondants contenant de 3 à 8 et plus particulièrement de 3 à 6 chaînons cycliques. De préférence, les groupes aralkyle et alkylaryle contiennent de 1 à 6 et plus spécialement de 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe respectif alkylène ou alkyle. Les groupes alcoxy, alkyl- thio, acyloxy, acylthio, mono- ou di-alkylamino et acylamino contiennent de 1 à 6, plus spécialement de 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe respectif alkyle ou acyle. Le cas échéant, deux des symboles R1 à R3 peuvent également représenter ensemble un groupe alkylène ou alcénylène contenant de 2 à 6, plus parti- culièrement de 2 à 4 atomes de carbone, et dans ce cas également un ou plusieurs chaînons -CH2- peuventêtre remplacés par des chainons -0-, -Sou -NH- et les chaînons -CH= par des chaînons -N=. R4 et R5 peuvent également avoir des significations identi- ques ou différentes et représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle droit ou ramifié, un groupe cycloal- kyle, cycloalcényle, aryle ou acyloxy. De préférence, dans les restes R4 et R5, les groupes alkyle etacyloxy contiennent de i à 6, plus particulièrement de 1 à 3 atomes de carbone, les groupes alcényle de 2 à 6, plus particulièrement de 2 à 3 atomes de carbone et les groupes cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 et plus particulièrement de 3 à 6 atomes de carbone. Par conséquent, on peut donc mettre en oeuvre--des aryli- dène-imines de formule générale 4 2485011 R2 CH=N - R6 (II), dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci- dessus et R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle ramifié ou non, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, aralkyle ou alkylaryle. De préférence, les groupes alkyle contiennent de 1 à 12, plus particulièrement de 1 à 6 atomes de carbone, les groupes alcényle de 2 à 12, plus spécialement de 2 à 6 atomes de carbone, les groupes cycloalkyle et cycloalcényle de 3 à 8, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. Le cas échéant, dans les groupes alkyle, alcényle, cycloalkyle ou cycloalcényle, un ou plusieurs chaînons -CH2- peuvent être remplacés par des chai- nons -0-, -S-, C = O ou -NH- et les chaînons -CH= par des chaînons -N=, ou encore H peut être remplacé par -NH2, -SH, -OH ou un halogène. Les groupes aralkyle et alkylaryle contien- nent de préférence de 1 à 6, plus particulièrement de 1 à 3 atomes de carbone dans la partie alkylène ou alkyle respective. Comme exemples de ces arylidène-imines ou bases de Schiff, on peut citer la benzylidène-imine, la N-benzylidène-éthylamine, la N-benzylidène-tert.butylamine, la N-benzylidène-n-propylamine, la N-benzylidène-éthanolamine, la N-(4-isopropylbenzylidène)- éthylamine, la N-(4-hydroxybenzylidène)-benzylamine, la N-(3,4,5- triméthoxybenzylidène)-n-butylamine, la N-(3-bromo-4-méthoxyben- zylidène)-cyclohexylamine, le benzaldéhydanile, la N-(3,4-méthy- lène-dioxybenzylidène)-méthylamine, la N-(4-diméthylaminobenzy- lidène)-dodécylamine ou la N-(3,5-dichloro-4-hydroxybenzylidène)- cyclopropylamine. On peut donc en outre mettre en oeuvre les aldéhydes aromatiques de formule générale 2485011 R1 R2 CHO (III), R3 E3 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci- dessus.Parmi ces aldéhydes, on peut citer par exemple le benzal- déhyde, le 4-isopropylbenzaldéhyde, le 4-hydroxybenzaldéhyde, le 3,4,5triméthoxybenzaldéhyde, le 3-bromo-4-méthoxybenzaldéhyde, le 3,4méthylène-dioxybenzaldéhyde, le 4-diméthylaminobenzaldéhyde et le 3,5-dichloro-4-hydroxybenzaldéhyde. Finalement, on peut mettre en oeuvre les hydantoines qui répondent à la formule générale HI2C C =O - (IV), 21 1 R4-N N - R5 C Il 0 dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. On citera par exemple l'hydantoine, la 1-méthyl-hydantoine, la 1éthylhydantoine, la 1-propylhydantoine, la 1-acéthylhydantoine, la 1,5-diméthylhydantoine, la 1,3-diphénylhydantoine, ou la phé- nyl-3-acéthylhydantoine. Il peut être avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant. Parmi ceux qui conviennent, on citera l'eau, des alcools aliphatiques ou aromatiques, des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques halo- génés ou leurs mélanges. On citera par exemple l'éthanol, le n-butanol, le toluène, le xylène, l'alcool benzylique et le chlorobenzène. En général, la réaction est effectuée à des températures allant d'environ 20 à 200 C et plus spécialement à des tempé- ratures allant de 700 C à la température d'ébullition du mélange. On peut choisir pratiquement la pression à volonté. On peut donc opérer à pression normale, inférieure à la normale ou supérieure à la normale. Bien qu'en général il soit avantageux d'opérer à pression normale, il peut être nécessaire d'opérer sous pression en raison de la volatilité des composés. Les proportions relatives entre l'hydantoine et l'aldéhyde aromatique présent dans l'arylidène-imine ainsi que l'aldéhyde aromatique libre éventuel peuvent être les proportions théoriques, des proportions inférieures ou supérieures aux proportions théo- riques. En général, il est avantageux d'utiliser 1 mole d'aldé- hyde (total) par mole d'hydantoine. Pour i mole d'hydantoine, il y aura de préférence au moins 0,1 mole et de préférence au moins 0,2 mole et mieux encore au moins 0,4 mole d'arylidène-imine dans le mélange de réaction. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'ententent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On ajoute en 30 mn à 80 C 133 g (1 mole) de N-benzylidène- éthylamine à une solution de 100 g (1 mole) d'hydantoine dans 400 ml d'eau.On agite le mélange pendant 4 heures à 80-900C. La -benzylidènehydantoine se sépare au refroidissement à tempéra- ture ambiante. Le rendement est de 184 g, soit 98 % de la théorie par rapport à l'hydantoine. Le produit fond à 219-220 C et est homogène à la chromatographie sur couche mince. Exemple 2 On chauffe au reflux pendant 3 heures 195 g (lmole) de N-benzylidène-benzylamine, 128 g (1 mole) de 1,3-diméthylhydan- tomne et 500 ml d'eau. La 5-benzylidène-1,3-diméthylhydantoïne se sépare au refroidissement à température ambiante. Le rendement s'élève à 205 g, soit 95 % de la théorie par rapport à la 1,3- diméthylhydantoine. Le produit fond à 265-267 C; il est homogène à la chromatographie sur couche mince. Exemple 3 On agite pendant 4 heures à des températures de 70 à 80 C un mélange de 149 g (1 mole) de N-benzylidène-éthanolamine, Og (1 mole) d'hydantoine et 300 ml d'eau. Après refroidissement à température ambiante, on obtient 178 g de 5-benzylidène-hydan- tomne, ce qui correspond à un rendement de 95 % de la théorie par rapport à l'hydantoine. Exemple 4 On agite pendant 3 heures à 100 C un mélange de 177 g (1 mole) de N-(3,4méthylène-dioxybenzylidène)-éthylamine, lOOg (1 mole) d'hydantoine et 350 ml d'eau. Après refroidisse- ment à température ambiante, on obtient 220 g de 5-(3',4'-méthy- lène-dioxybenzylidène)-hydantoine, ce qui correspond à un rendement de 95 % de la théorie par rapport à-l'hydantoine. Le produit fond à 244-245 C. I1 est homogène à la chromatographie sur couche mince. Exemple 5 On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 161 g (1 mole) de Nbenzylidène-n-propylamine, 141 g (1 mole) de 1-acétylhydantoine et 400 ml de n-butanol. Après refroidis- sement à température ambiante, on obtient 223 g de 5-benzylidène- 1-acétylhydantoine, ce qui correspond à un rendement de 97 % de la théorie par rapport à l'hydantoine. Le produit fond à 205- 208 C. Il est homogène à la chromatographie sur couche mince. Exemple 6 On agite pendant 3 heures à 80 C un mélange de 84,8 g (0,8 mole) de benzaldéhyde, 26,6 g (0,2 mole) de N-benzylidène- éthylamine et 500 ml d'eau après avoir ajouté 100 g (1,0 mole) d'hydantoine. Au refroidissement à température ambiante, la 5- benzylidène-hydantolne se sépare. Le rendement s'élève à 180,5 g, soit 96 % de la théorie par rapport à l'hydantoine. Le produit fond à 219-220 C etest homogène à la chromatographie sur couche mince. Exemple 7 A un mélange de 106 g (1,0 mole) de benzaldéhyde et 400 ml d'eau on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à 25-30 C, 30,5g (0,5 mole) d'éthanolamine. On agite encore 30 mn à 25-30 C puis on porte à 75-80 C.A cette température, on ajoute 100 g (1,0 mole) d'hydantoine. On agite le mélange pendant 3 heures à 80 C. La 5-benzylidène-hydantoine se sépare au refroidissement à tempéra- ture ambiante. Le rendement s'élève à 184,2 g, soit 98 % de la théorie par rapport à l'hydantoine. Le produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 6. Exemple 8 On opère comme décrit dans l'exemple 6 mais à partir de g (0,6 mole) de 3, 4-méthylène-dioxybenzaldéhyde et 70,8 g (0,4 mole) de N-(3,4-méthylènedioxybenzylidène)-éthylamine.On obtient 213 g de 5-(3', 4'-méthylènedioxybenzylidène)-hydan- tomne, ce qui correspond à un rendement de 92 % de la théorie.Le produit fond à 244-246 C; il est homogène à la chromatographie sur couche mince. Exemple 9 On opère comme décrit dans l'exemple 7 mais à partir de 106 g (1,0 mole) de benzaldéhyde, 47,3 g (0,8 mole) de n-propyla- mine et 141 g (1,0 mole) de 1-acétylhydantoine. Le rendement en benzylidène-1-acétylhydantoine s'élève à 218,4 g, soit 95 % de la théorie par rapport à la 1-acétylhydantoine. Le produit fond à 206-208 C et est homogène à la chromatographie sur-.couche mince. Exemple 10 On opère comme décrit dans l'exemple 7 mais à partir de 122 g (1,0 mole) de 4-hydroxybenzaldéhyde, 32,1 g (0,3 mole) de benzylamine et 100 g (1,0 mole) d'hydantoine dans 300 ml de n-butanol. Le rendement en 5-(4'hydroxybenzylidène)-hydantoine s'élève à 186 g, soit 91 % de la théorie par rapport à l'hydan- tomne. Exemple 11 On opère comme décrit dans l'exemple 6 mais à partir de ,5 g (0,5 mole) de 4-nitrobenzaldéhyde, 103 g (0,5 mole) de N-(4-nitrobenzylidène)-n-butylamine et 128 g (1,0 mole) de 1,3- diméthylhydantoine. Le rendement en 5-(4'-nitrobenzylidène)-1,3- diméthylhydantoine s'élève à 240,1 g, soit 92 % de la théorie par rapport à la 1,3-diméthylhydantoine. Le produit fond à 258-260 C et est homogène à la chromatographie sur couche mince. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des 5-arylidène-hydantoines, caractérisé en ce que l'on fait réagir: de 10 à 100 moles % d'une arylidène-imine et de 90 à O moles % de l'aldéhyde aromatique dont dérive l'arylidène-imine avec l'hydantoine non substituée ou substituée en positions 1, 3 ou 1 et 3. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise l'arylidène-imine à l'état pur. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on forme l'arylidène-imine in situ à partir de l'aldéhyde aromatique et d'une quantité 0,1 à 1,O molaire d'ammoniac ou d'une amine primaire, après quoi on fait réagir le produit de réaction brut obtenu avecol'hydantoine..