Brevet FR2479812A1 — publié le 19811009

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, a pour objet de nouveaux dérivés de cycloalcoyl propanolamines possédant des propriétés e bloquantes, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments utiles dans le traitement des maladies d'origine cardio- vasculaire. Tous les f bloquants actuellement commer- cialisés appartiennent à deux types de famille, les (PEA) phényl éthanol amines et les (AOPA) aryl oxy propanol amines: H R N R PEA) H H N X R (AOPA) et GADRET et coll. Eur. J. Med. Chem. 4, 367 (1978) ont montré l'importance fondamentale du noyau aromatique dans ce type de structure. D'une façon surprenante, la demanderesse a découvert que certaines cycloalcoyl propanolamines dont la structure présente une différence fondamentale avec les PEA et AOPA provenant de l'absence du noyau aromatique, exercent quand même une activité bloquante. L'invention a donc pour objet des composes de formule I: Rl S (B)m R n o R2 OH dans laquelle A représente un radical cyclique carboné, non aromatique, comportant au moins un cycle, R1 représente un radical alcoyle ou acyle, R2 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle, B représente un radical méthylène, m est O, 1 ou 2, et lorsque m est différent de O, R1 peut être l'hydrogène, R représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle ou un radical aralcoyle, et lorsque R est un radical insaturé, R1 peut être l'hydrogène; ainsi que les sels de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule précédente, le radical A a de préférence de 3 à 10 atomes de carbone et représente de préférence un radical monocyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone saturé, c'est- à-dire cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl et cyclohexyl, ou insaturé comportant une ou plusieurs insaturations, en particulier éthylénique,par exemple cyclo- butényl, cyclopentényl, cyclohexényl, cyclohexadiényl; mais peut être également un radical bicyclique ou polycyclique qui peut être ponté, c'est-à-dire que les cycles ont au moins 2 atomes de carbone en commun, ou spirannique, c'est-à-dire que les cycles n'ont qu'un atome de carbone en commun; ces cycles pouvant, comme précédemment, présenter une ou plusieurs insaturations. Par "radical alcoyle" on entend plus particulièrement les radicaux alcoyles inférieurs linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 8 atomes de carbone, en particulier de i à 4 atomes de carbone, tels que méthyl, 5thyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl et t-butyl. Par"radical alcênyl" on entend plus particulièrement les radicaux alcényles inférieurs linéaires ou ramifiés ayant de 2 à 8 atomes de carbone et de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, tels que éthényl et allyl. Par "radical alcynyl" on entend plus particulièrement les radicaux alcynyles inférieurs linéaires ou ramifiés ayant de 2 à 8 atomes de carbone et de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, tels que propargyl. Par "radical acyl" R1 on entend le radical correspondant à un acide carboxylique, de préférence un acide carboxylique aliphatique saturé ou non ayant, par exemple, de 2 à 8 atomes de carbone, par exemple acetyl, propionyl, pivaloyl. Par "radical aralcoyle" on entend désigner des radicaux comportant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone dans la partie aliphatique, la partie aryle étant de preférence le radical phényl, par exemple le radical benzyl. Les radicaux R1 et R2 peuvent être fixés sur le même atome de carbone du cycle ou sur deux atomes de carbone différents. Par "acides thérapeutiquement acceptables" on entend désigner des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, phosphorique et sulfurique ou des acides organiques notamment monocarboxyliques ou dicarboxyliques tels que les acides succiniques, tartriques, oxaliques, maléiques et fumariques. Dans le cas,des polyacides, les sels peuvent être les sels correspondant à la neutralisation de une ou plusieurs des fonctions acides. Les composés préféré's selon la présente invention répondent aux formules I' et I": CH3 A N 0 N OH HCHI R2 R1 CH3 3 H 3 R2 OH CH 3 ") La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I par réaction d'un époxyde de formule II: R R1 (B)mk /CH2 -CH -CH2 (I) R2 sur une amine primaire de formule III R - NH2 (III) dans un solvant en particulier un alcool tel que le méthanol. L'époxyde de formule II peut être préparé par action de l'épichlorhydrine sur un alcool de formule IV: R Ri A (B)m OH (IV) o R2 en présence d'une base telle que la soude et d'un catalyseur, en particulier un composé ammonium quaternaire par exemple de formule: N(R2)4X dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et X est l'anion d'un acide, par exemple HSO3 ou Hal (Hal:.halogène) tel que l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. Les alcools et les amines mis en oeuvre dans ce procédé sont des composés connus de la technique antérieure. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule I à titre de médicaments, ainsi gue des compositions pharmaceutiques contenant ces médicaments. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de formule I éventuellement en association avec d'autres principes actifs. ExemDle 1 - Préparation du tertiobutylamino-3 (méthyl-2 cyclohexyloxy)-l propanol-2. maléate a) Préparation du (méthyl-2 cyclohexyloxy)- Dans un tricol de 500 ml, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes 17,66 g (0,15 mole) de méthyl-2 cyclohexanol à un mélange de 5 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (0,014 mole) dans 80 ml de lessive de soude à 50% et 80 ml d'épichlorhydrine. L'addition est réalisée de telle façon que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 30 C. Laisser 6 heures à température ambiante, puis ajouter 400 g de glace pilée et extraire à l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solu- tion bicarbonatée, puis à l'eau saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, filtra- tion et évaporation du solvant, l'huile résiduelle est rectifiée sous vide. - On récupère avec un rendement de 85% l'éther d'époxyde. Eb0,2: 58 à 6C0C. b) Préparation du tertiobutylamino-3 (méthyl-2 cyclohexyloxy)-1 zropanol2L maléate ,6 g (0,28 mole) de tertiobutylamine sont ajoutés à une solution de 12 g (70 mmoles) d'éther d'épo- xyde précédent dans 120 ml de méthanol. Le mélange réac- tionnel est maintenu à une température inférieure à 3CPC pendant l'addition par refroidissement dans un bain de glace. Laisser ensuite une nuit sous vive agitation- à température ambiante. Evaporer le solvant jusqu'à sicci- té, extraire à l'éther, laver la phase organique avec une solution bicarbonatée, puis à l'eau saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et traiter par 6 g (0,55 mole) d'acide maléique dans 220 ml d'éther éthylique. Glacer. On récupère après filtration et séchage 70% de produit de formule: CH3 OH H 0 \N H CH3 t CH3 CH3 Formule brute: C18H33N06 02 Masse moléculaire: 359,4 Cristaux blancs Co2H Point de fusion: 104 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque /1 8/2 - révélation:Iode - Rf: 0,55 Solubilités: soluble dans l'eau à 10%, dans le diméthyl sulfoxyde à 15%. Exemple 2 - Préparation du tertiobutylamino-3 (isopropyl- 2 méthyl-5 cyclohexyloxy)-1 propanol-2, maléate D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le menthol, on obtient le produit de formule: CH3 OH H H CH3 Q CH CH OC 3 3 Formule brute: C21 H29 N06 Masse moléculaire: 401,5 Cristaux blancs Point de fusion: 1580C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque /18/2 révélation:Iode et réactif de Dragendorff - Rf: 0,60 Solubilités: soluble dans l'eau à 1%. Soluble dans le diméthyl sulfoxyde à 20%. Exemple 3 - Préparation du (diméthyl-1,1 propyne-2 yl-1) amino-3, cyclohexyloxy-1 propanol-2 oxalate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le cyclohexanol, la dimé- thylpropargylamine et l'acide oxalique comme agent sali- fiant, on obtient le produit de formule: CH3 CH O ICO 2 t 9 Eo2c - co2H Formule brute: C16 H27 N06 Masse moléculaire: 329,4 Cristaux blancs Point de fusion: 121 C Spectre de R.! (base libre) (CDCI 3): ppm: 3,7 (m, 1H); 3,1 à 3,6 (m, 3H11); 2,8 (m, 2H); 2,3 (s, 1H) 1 à 2,1 (m, 16H). Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque /18/2 - révélation: iode Rf: 0,8 Solubilités: soluble dans l'eau à 2%. Exemple 4 - Préparation de l'isopropylamino-3, cyclohexyl méthoxy-1 propanol-2 maléate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le cyclohexylméthanol et l'isopropylamine, on obtient le produit de formule: H CH3 o N CH H OH o Co H 2 2 Formule brute: C]7 H31 NO6 Masse moléculaire: 345,4 Cristaux blancs Point de fusion: 108 C Spectre de RIMN (DMS0 d6) &ppm 0,5 à 2,2 (m, 18H); 2,6 à 3,7 (m, 7H); 3,9 (m, 1H); 6,1 (s, 2H); 6,3 à ,5 (4H échangeable) Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque /18/2 - révélation: Iode Rf: 0,57 Solubilités: soluble dans l'eau à 10/o et à 18% dans le DMSO. Exemple 5 - Préparation du tertiobutylamino-3 cyclohexyl méthoxy-1, propanol-2, maléate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le cyclohexyméthanol, on obtient le produit de formule: CH3 OH OH H CH3 02 C C0 2H Formule brute: C18 H33 NO6 Masse moléculaire: 359,4 Cristaux blancs Point de fusion: 166 C Spectre de RILT (DMS0 d6) S ppm: 1,1 à 2 (m, 20H); 2,3 à 3,1 (m, 2H); 3,1 à 3,6 (m, 4H); 3,9 (m, 1H); 6,05 (s, 2H); 5 à 10 (m, 4H échangeables). Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254.Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque /18/2 - révélation:Iode - Rf: 0,50 Solubilités: soluble dans l'eau à 2,5%, dans le dimé- thyl sulfoxyde à 1o0% ExemDle 6 - Préparation du tertiobutylamino-3 /Tdiméthyl- 6-6, bicyclo (3,1,1) hepten-2 yl)-2 éthoxy7-1 propanol-2, maléate. D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le nopol, on obtient le produit de formule: OH H CH CH3 ;-H CH3 G02C \=Co2H Formule brute: C22 H37 NO6 Masse moléculaire: 411, 5 Cristaux: blancs - Point de fusion: 118 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque /18/2 - révélation: Iode -Rf: 0,61 Solub lités: Soluble dans l'eau à 2%, dans le diméthyl sulfoxyde à 10%. Exemple 7 - Préparation du tertiobutylamino-3 /rpivaloyl-2 cyclopropyl-1) méthoxxy7-1 propanol-2, maléate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le pivaloyl-2 cyclopropyl méthanol, on obtient le produit de formule: CH3 CH3 -OH H CH3 CH3- 0 CH3 ô H CH3 ' CH3 HO C) HO2CD Exemple 8: Préparation du tertiobutylamino-3 (cyclohexen- 3 yl-1) méthoxy-1 propanol-2, maléate, D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le cyclohexène-3 méthanol, on obtient le produit de formule: H OH H3 H CH3 202 \2H Formule brute: C18 H31 N06 Masse moléculaire: 357,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 1420C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque 80/18/2 - révélation: Iode et réactif de Dragendorff - Rf: 0,61 Solubilités: soluble dans l'eau à 1001o, dans le diméthyl- sulfoxyde à 15%. E:;:emle 9 - Préparation du benzylamino-3 (cyclohexen-3 yl-1) méthoxy-1 propanol-2, maléate D'une façon si-ilaire à celle décrite dans l'exemple s1, mais en utilisant le cyclohexen-3 méthanol, la benzylamine, on obtient le produit de formule: OH %\ O 2CVJO2H EXPERIMENTATIONS a) Toxicologie L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant environ 20 g. Les substances ont été administrées par voie orale ou intra-veineuse. La DL50 est calculée selon la méthode de KARBER, Arch. Exptl., Pathol. pharmacol., 1931, 162, 480. Par voie intra-veineuse, la DL50 est comprise entre 25 et 150 mg/kg. Par voie orale la DL50 est comprise entre 700 et 1 200 mg/kg. b) Propriétés pharmacologiques Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumis les composés chimiques objet de l'invention ont permis de mettre en évidence d'intéressantes propriétés b bloquantes. Méthode: Tachycardie isoprénalique chez le chien (DUNLOP Q et SHANK P., Brit. J. Pharmacol., 1968, 32, 201 à 218). Les produits les plus intéressants réduisent la tachycardie isoprénalique à partir de la dose de 0,3 à 0,5 mg/kg par voie intra-veineuse. c) Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés b bloquantes et de leur faible toxicité, ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des troubles cardiaques et plus particulièrement dans le traitement de l'hypertension et de l'arythmie cardiaque. Ces composés peuvent être utilisés sous la forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles on mélange le composé actif avec des diluants ou véhicules non toxiques pharipaceutiquement acceptables facilitant la biodisponibilité des principes actifs. Ces compositions peuvent être administrées par voie parentérale, intraveineuse, orale ou rectale. Les compositions peuvent être par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de gélules, de suppositoires, de solutions aqueuses ou huileuses, de suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de poudre dispersable ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables. Ces compositions peuvent en particulier se présenter sous des formes galéniques modifiant leur biodisponibilité, soit en favorisant une action rapide, soit au contraire en procurant une action retard. Les posologies utilisables dépendent du type de composés utilisés, de la voie d'administration et du type d'affection à traiter et peuvent être déterminées par des tests connus. REVENDICATIONS 1) Composés de formule I: R1 R2 (B)m o / () R2 OH dans laquelle, A représente un radical cyclique carboné, non aromatique, comportant au moins un cycle, R1 représente un radical alcoyle ou acyle, R2 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle, B représente un radical méthylène, m est 0, 1 ou 2, et lorsque m est différent de O, R1 peut être l'hydrogène, R représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle ou un radical aralcoyle, et lorsque R est un radical insaturé, R1 peut être l'hydrogène; ainsi que les sels de ces composés avec des acides pharmaceutiques acceptables. 2) Composés selon la revendication 1, dans lesquels A est un radical monocyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone, insaturé ou comportant une ou deux insaturations éthyléniques, les radicaux alcoyles ont de 1 à 8 atomes de carbone et les radicaux alcényles et alcynyles ont de 2 à 8 atomes de carbone. 3) Composés selon l'une des revendications 1 et 2 de formule I' ou I": RCH3 N 1 (je) CH R2 OH H R CH ! CH 3 ( e"t) R2 OH H CH C3 (") 4) Composés selon l'une des revendications 1 à 3, sous forme d'un sel avec un acide choisi parmi: l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide fumarique. ) Un composé choisi parmi: le tertiobutylamino-3 (méthyl-2 cyclohexyloxy)i propanol-2 maléate, le tertiobutylamino-3 (isopropyl-2 méthyl-5 cyclo- hexyloxy)-I propanol-2 maléate, le (diméthyl-l,1 propyne-2 yl-l) amino-3 cyclohexyl- oxy-1 propanol-2 oxalate, l'isopropylamino-3 cyclohexyl méthoxy-1 propanol-2 maléate, le tertiobutylamino-3 cyclohexyl mnéthoxy-1 propanol2 maleate, le tertiobutylamino-3 / (diméthyl-6,6 bicyclo (3,1,1) hepten-2 yl)-2 éthoxy7-1 propanol-2 maléate, le tertiobutylamino-3 /-(pivaloyl cyclopropyl-1) méthoxy 7-1 propanol-2 maléate, le tertiobutylamino-3 (cyclohexen-3 yl-1) mrthoxy-1 propanol-2 maléate, le benzylamino-3 (cyclohexen-3 yl-l) méthoxy-1 propanol-2 maléate. 6) Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un époxyde de formule II: R1 (B)m / CH2 - CH - CH2 2 o 2 II R2 sur une amine de formule III R - NH2 (III) dans lesquelles R1, R2, R, A, B et m ont les significations données précédemment. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'époxyde de formule II est préparé par action de l'épichlorhydrine sur un alcool de formule IV: R A (B)m OH (IV) R2 en présence d'une base et d'un catalyseur. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le catalyseur est constitué d'un composé ammonium quaternaire. 9) Procédé selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que la base est la soude. ) Procédé selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé'en ce que le composé ammonium quaternaire a la formule: ( 2)4X dans laquelle R2 est un alcoyle inférieur et X est l'anion d'un acide. 11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé d'ammonium. quaternaire est l'hydrogéno sulfate de tétrabutylammonium. 12) A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 5. 13) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5.