Brevet FR2483424A1 — publié le 19811204

I La présente invention concerne des composés d'étain utiles comme médicament, le médicament obtenu et un procédé de préparation dudit médicament. Les composés d'étain selon la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer. La préparation et l'application de complexes de mé- taux de transition sont décrites dans la demande de brevet NL 7.904.740 qui concerne des complexes de platine-diamine. Il y est spécifié et expliqué que ces complexes de platine-dia- mine se prêtent bien au traitement du cancer, tandis que ces composés, contrairement à d'autres composés du platine bien connus, présentent peu ou pas de toxicité rénale. Très peu de choses sont toutefois connues dans le domaine des composés des métaux du groupe principal dont il est question. Dans Chemistry and Industry,. ler Mars 1980, pages -201 on a décrit des complexes de dihalogénure: d'étain dialcoyle qui sont doués d'une activité anti-tumorale. Les composés (Et2SnO)n, Cl.Me2SnOSnMe2.Cl et Ph2ClSnOH ont été mentionnés alors que, en plus de ceci, on adécrit une étude portant sur des composés à base de complexe de dihalogénure d'étain diéthyle avec 2 ligands, à savoir Et2Sn X2.L2 o X est un atome d'halogène et L est la phénanthroline ou la bi- pyridine. I1 y est précisé que ces complexes ne présentent probablement pas une toxicité élevée vis-à-vis des reins. Ona trouvé à présent que les composés d'étain ré- pondant à la formule R1R2R3SnX.Ln (1) dans laquelle R1 et R représentent des groupes organiques égaux ou différents, substitués ou non qui sont liés à l'étain par l'intermédiaire d'un atome de carbone, X représente un groupe anionique, à savoir un groupe inorga- nique ou un groupe organique lié à l'étain par l'intermédiai- re d'un atome électronégatif (ou hétéroatome), R3 est égal à X ou égal à RI ou R2, L.est un ligand donneur o n = 0,1 ou 2, se prêtent bien au traitement du cancer, ces compos6s d'é- tain présentant peu ou pas de toxicité vis-à-vis des reins. t- Des composés mentionnés ci-dessus dans l'article de Chemistry and Industry sont exclus les composés ci-dessus. Des exemples de groupes. R1 et R2 sont: un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, un groupe cycloalcoyle, un grou- pe aryle substitué ou non ou un groupe aralcoyle substitué ou non. Des exemples d'un groupe X sont: en tant que grou- pe inorganique, un atome d'hydrogène ou un radical acide tel qu'un atome d'halogène, un groupe sulfate, un groupe nitrate, un groupe phosphate ou un groupe carbonate et, en tant que groupe organique, un-groupe alcoxy,. un groupe thioalcoyle, un groupe hydroxyle, un groupe ester, un groupe carboxylate ou un groupe amine -NRR'- o R et R' sont égaux ou non et re- présentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe aralcoyle ou un groupe aryle. Des exemples de ligand L qui peut être présent ou non sont: un composé azoté tel que NH3, une amine RNH2, R2NH ou R3N o R = alcoyle, aralcoyle, aryle, pyridine ou un li- gand contenant de l'oxygène, par exemple Me2SnCI2o20=P (NMe)3 (=Me2SnCi2. 2 HMPT), n dans la formule générale ci-dessus étant égal à 1 ou 2. Les composés selon l'invention peuvent être prépa- rés par des méthodes connues en soi, voir "Organometallic Compounds", méthodes de synthèse, constantes physiques et ré- actions chimiques (ed. M Dub), vol. II "Compounds of germa- nium, tin and lead", 2ème édition (ed. R.W. Weiss), Springer Verlag, Berlin, 1967. L'invention se rapporte en outre à la préparation d'un médicament utilisant un composé d'étain comme décrit ci-dessus ainsi qu'à un médicament conditionné ainsi produit et obtenu. Les composés préférés selon l'invention sont ceux répondant aux formules 2 à Il et 13 à 18 parmi lesquels les composés 3,6-10 et 13-17 sont nouveaux à l'heure actuel- le Ces formules sont: X:: : - - - =: 24823424 - . Ph2EtSnOH (2) (ClEtBuSn)20 (3) Me2Sn C12. 2 O=P (NMe2)3 (4) - LTCH3COO)Et2Sn_720 (5) Et Ph Sn O (6) PrPhSnO (7) BuPhSnO (8) Sec-Bu Ph SnO (9) Pr Ph CH2 SnO (10) (ClI Bu2Sn)20 (11) 2 2 Me2 Cl Sn (CH2)3GeC13 (12) CH3 Ci -Sn O - CH3 CH3 (13) C1 Sn O Sn- CH3 t (14) C1 C1.- 5n 0É Cl - ci l, L ci C1 Srn,_, CI ( 15)) Ci C1 - Sn - C1 Cl- Sn - 0 I-I (16) H (17) a 03N - Sn Sn NO3 (18) Une étude approfondie effectuée par le National Cancer Institute$ Bethesda, U.S.A. et par l'Organisation Eu- ropéenne pour la Recherche sur le Traitement du Cancer, Bru- xelles, Belgique, a montré que les composés selon l'inven- tion montrent une activité thérapeutique élevée contre le cancer. I1 est possible de remplacer un atome de Sn par un atome de Ge. Un exemple d'un tel composé est donné par la formule 12 et a été inséré dans le tableau qui suit. Ainsi qu'il ressort de ce tableaules composéspré- sentent une activité anti-tumorale intéressante, par exemple contre la leucémie lymphocytique P 388. TABLEAU 1 Activité anti-tumorale des composés d'étain contre la leucé- mie lymphocytique P 388 chez les souris selon "Screening da- ta summary interpretation", U.S. National Cancer Institute, Instruction 14 (1978) Composé de formule T/C (%)/ dose (mg/kg)() 2 142/100 (ClMe2Sn)20(2) 141/12,5 - 123/6,25 4 126/50 Et2SnO(2) 125/50 - 154/25 - 137/12,5- 127/6,25 155/6,25 - 126/3,12 - 134/1,56 - 133/0,78 3 148/50 - 135/25 - 135/12e5 - 137/6,25 6 147/50 - 120/25 - 7 134/100 - 123/50 C1Ph2SnOH(2) 198/25- 163/12,5 - 135/6,25 8 147/100 9 153/3,12 143/3,12 1 -130/6,25 12 133/6,25 - 138/3,12 TABLEAU 1 (suite) Activité anti-tumorale des composés d'étain contre la leucé- mie lymphocytique P 388 chez les souris selon.:"Screening da- -ta summary interpretation", U.S. National Cancer Institute, Instruction 14 (1978) Composé de-formule T/C (%) /dose (mg/kg)(l> 13 144/12 - 133/6 17 128/3,.2 18 128/116 -. 18 128/16 :: (1) T/C est le rapport de durée de survie' (en jours) de souris traitées et non traitées; selon la "Screening data summary interpretation" susmentionnée, un composé est con- sidéré comme étant actif à des valeurs T/C.> 120%. - (2) Ces composés sont connus d'après Chemistry and. Indus- try, ler mars 1980, page 201, comme mentionné.ci-dessus. L'invention est en outre illus- trée au moyen des exemples suivants. EXEMPLE I H ydroxyde de'diphényléthylétain répondant à la formule 2 Une solution de 16,5g d'iode dans 115 ml 'd'éther diéthylique a été ajoutée-goutte à goutte en 30 minutes et à 0 C à une solution de 24,5g de triphénylméthyl'étain dans ml d'éther diéthylique. Après un temps de repos de 24 heures à 0 C, le mélange réactionnel a été filtré et con- centré sous pression réduite. Après celae 'iodobenzène for- mé a été séparé par distillation sous une pression-fortement. réduite (80 à 92,5 Pa). Le résidu obt-enu, 28,5 g d'iodure de diphényléthyl- étain, a été dissous dans 75 ml d'éther diéthylique et cette solution a été agitée avec une solution de 4 g d'hydroxyde de potassium dans 8 ml d'"eau, puis avec une solution de 2 g d'hydroxyde de potassium dans 4 ml d'eau, Le mélange réac- tionnel a été filtré et évaporé usqu'àsicité sous pres- tionnel a été filtré et évaporé jusqu'à'siccité sous pres- sion réduite (1596 Pa). Le produit obtenu, 19,5g, a été pul,- vérisé dans un mortier avec i ml d'eau et séché dans un des- siccateur sur de l'hydroxyde de potassium à 50%. Le rende- ment en hydroxyde de diphényléthylétain pur s'élevait à 18,5 g.. Analyse: caiculé (% en poids): C 52,7.1; H 5,06; Sn 37,21 trouvé (% en poids):C 52,8; H 5,0; Sn 37$2. EXEMPLE II -: Oxyde de bis (chloroéthylbutylétain) répondant à la for- mule 3 On a fait bouillir pendant 5 heures un mélange de 3,8 g d'oxyde de diéthylétain, de 6 g de dichlorure de dibutylétain, de 30 mi de benzène et de 30 ml d'éther de 15. pétrole (60-80 C). Après filtration, le filtrat a é-té con- centré sous pression réduite. Le séchage à l'air a fourni 9,2 g d'oxyde de bis (chloroéthylbutylétain) cristallin analytiquement pur; point de fusion 38-42 C. Analyse: calculé (% en poids): C 29,02; H 5,68; Sn 47,79; C1 14,28 - trouvé (% en poids): C 28,9; H 5,8; Sn 47,5; C1 14,1. EXEMPLE III Dichlorure de diméthylétain-bis(hexaméthylphosphorotriamide) répondant à la formule' 4 17,9 g d'hexaméthylphosphore triamide (HMPT) ont été ajoutés goutte à goutte à une solution de 4,38 g de di- chlorure de diméthylétain dans 100 ml de benzène, Un préci- pité a été produit pendant qu'une certaine chaleur a été dé- gagée. Après avoir été agité pendant 1 heure à la températu- re ambiante, le mélange a été chauffé jusqu'à la température d'ébullition et filtré. Le filtrat limpide a été évaporé. jusqu'à 25% de son volume. La filtration et un lavage avec 25 ml d'éther de pétrole (40-60 C) ont fourni (après sécha- ge sous pression réduite) l1g de dichlorure de diméthylétain- bis (hexaméthylphosphorotriamide), Me2SnC12.2 HMPT; point de fusion 126-127 C. Analyse: Calculé (% en poids): Cl1 12,27; P 10,72 Trouvé (% en poids): Cl 12,3; P 10,8, EXEMPLE IV Oxyde de bis(diéthylacétatoétain) répondant à la formule 5 Un mélange de 19,2 g d'oxyde de diéthylétain, de 6 ml d'acide acétique glacial et de 50 ml de benzène a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Ensui- te, l'eau formée a été séparée par distillation azéotro- pique avec le benzène. Le résidu cristallin a été lavé avec ml d'éther de pétrole (40-60 C) et séché, après quoi on a recueilli 22,5 g d'oxyde de bis (diéthylacétatoétain) pur; point de fusion (avec décomposition) 165 C. Analy Calculé (% en poids): C 29, 56; H 5,38; Sn 48,65 Trouvé (% en poids): C 29,7; H 5,5; Sn 48,2. EXEMPLE V Oxyde d'éthylphénylétain répondant à la formule 6 En 3 heures à - 80 C, 12,8g de brome ont été ajou- tés goutte à goutte à une suspension de 15,2g d'étain triphé- nyléthyle dans 40 ml de méthanol. Le mélange a été amené jus- qu'à la température ambiante et le bromobenzène formé et le solvant ont été évaporés sous pression réduite.Le résidu li- quide a été repris dans 50 ml d'éther diéthylique et agité avec 25 ml de solution de NaOH 4 N dans de l'eau. Le précipi- té formé a été séparé par filtration, lavé successivement a- vec 25 ml d'eau, 25 ml d'acétone et 25 ml d'éther diéthyli- que et séché sous pression réduite. Rendement: 9 g d'oxyde d'éthylphénylétain;point de fusion> 360 C. Analyse: Calculé (% en poids): C 39,89; H 4,18; Sn 49,28 Trouvé (% en poids): C 40,0; H 4,0; Sn 49,1. 248-3424 EXEMPLE VI Oxyde de propylphénylétain répondant à la formule 7 Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple V à partir de 11,8gde triphénylpro- pylétain et de 9,6g de brome. Rendement: 7,2 g d'oxyde de propylphénylétain; point de fusion> 360 C. Analyse: Calculé.(% en poids): C 42,41; H 4,74; Sn 46,57 Trouvé (% en poids): C 42,3; H 4,8; Sn 46,3. EXEMPLE VII Oxyde de butylphénylétain répondant à la formule 8 Ce composé a été préparé selon le mode opéra- toire dgcrit dans l'exemple V à partir de 6,lg de -triphé- nylbutylétain et de 4,8g de brome. Rendement: 4,lg d'oxyde de butylphénylétain; point de fusion)> 350 C; Analyse: Calculé (% en poids): C 44,67; H 5,25; Sn 44,14 Trouvé (% en poids): C 44,6; H 5,2; Sn 44,0. EXEMPLE VIII. Oxyde de butyl sec.phénylétain répondant à la-formule 9 Ce composé a été préparé selon le mode opératoi- re décrit dans l'exemple V à partir de 12,2g de triphényl- butyl-sec. étain et de 9,6g de brome. Rendement 8,7 g d'oxyde de butyl sec.phénylétain, point de fusion:> 350 C. Analyse Calculé (% en poids): C 44,67; H 5,25; Sn 44,14 Trouvé (% en poids): C 44,5; H 5,3; Sn 44,3. EXEMPLE IX Oxyde de propylbenzylét'ain répondant à la formule 10 Ce composé a été préparé selon le mode opératoi- re décrit dans l'exemple V à partir de l0g de diphénylpro- pylbenzylétain et de 7,9g de brome. Rendement: 3,5 g d'oxy- de de propylbenzylètain; point de fusion)', 350óC. Analyse: Calculé (% en poids): C 44,67; H 5,25; Sn 44,14 Trouvé (% en poids): C 44,8; H 5,1; Sn 44,0. 11: EXEMPLE X - Oxyde de bis-(di-p-tolylchloroétain) répondant à la formule Une solution de 5g de dichlorure de di-p-tolylé- tain dans 10 ml de méthanol a été ajoutée goutte à goutte à la température ambiante et sous agitation rapide à.650 ml d'eau distillée. I1 s'est formé un précipité blanc. Après l'addition, on a poursuivi l'agitation pendant 15- minutes et le précipité a été-ensuite filtré-au moyen d'un filtre en verre, a été lavé deux fois avec 25 mI d'eau et 2 fois avec 25 ml d'éthanol à 40%. Après séchage sous pression- ré- duite, on a obtenu 3,92 g (85%) d'unproduit blanc avec un point de fusion de 190-1970C.: La recristallisation dans 50 ml de chloroforme a fourni 3,01 g (65%) d'oxyde de bis-(di-p -tolylchloro- étain) pur d'un point de fusion de-189-201 C. Analyse:. Calculé (% en poids): C 48,83; H 4,10; C1. 10,29; 0 2,32 Sn 34, 46 Trouvé (% en poids): C 49,0; H 4,2; C1 10,0; 0 2,2; Sn -34,3. EXEMPLE XI Oxyde de bis-(di-o-tolylchloroétain)répondant'à la formule Ce composé a été préparé selon.le m-ode opératoi- re décrit dans l'exemple X à partir de-1 g de dichlorure de di-otolylétain dissous dans 3 ml de méthanol et ajouté goutte à goutte à 150 ml d'eau distillée. Rendement. 0,75 g (81%) d'oxyde de bis-(di-o-tolylchloroétain) pur; point de fusion 142-148 C. - Analyse: Calculé(%en poids): C 48,83; H 4,10; Cl 10,29 Trouvé (% en poids): C 48,6; H 4,4; Cl 9,-9. EXEMPLE XII la Oxyde de bis-(di-p-chlorophénylchloroétain) répondant à la formule 15 Ce composé a-été préparé selon le mode opératoire 12 - décrit-dans l'exemple X, à.partir de 0,72 g de dichlorure de di-pchlorophénylétain dissous dans 3 ml de méthanol et ajouté goutte à goutte à 150 ml d'eau distillée. Rende- ment: 0,66 g (81%) d'oxyde de bis(di-p-.chlorophénylchlo- roétain) pur. La substance se sublime à partir de 215 C et- fond à environ 250 C. Analyse: Calculé (% en poids): C 37,41; H 2,09; Cl 27,61 Sn 30,81 Trouvé (% en poids>: C 37t7; H 2,1; C1 27,4 Sn 30,9. EXEMPLE XIII Dichlorure de cyclohexylphénylétain répondant à la formule Une solution de 9,6 g de brome dans 15 ml de mé- thanol a été ajoutée goutte à goutte, en 4 heures et sous agitation, à une suspension de 13g de cyclohexyltriphényl- étain dans 60 ml de méthanol à une température de - 30 C. Au moyen d'une distillation, le mélange réactionnel a.-été débarrassé du bromobenzène formé et du-méthanol en tant que solvant, après quoi il restait 14,7g d'un liquide jaune clair. Ce produit a été repris dans 100 ml d'éther diéthy- lique et agité avec 50 ml-de NaOH- 4N dans de I'eau. La sub- stance solide formée a été' séparée par succion au moyen d'-. un filtre en verre et ensuite lavée avec de l'éther diéthy- lique, du méthanol et de l'eau. Cette substance solide a été ensuite mise en suspension dans 100 ml d'éther diéthylique et agitée avec ml d'HCl 4 N, après quoi-il s'est formé un système ho- mogène limpide à deux phases. La couche d'éther diéthy-- lique a été séparée, séchée sur sulfate de sodium et évapo- rée jusqu'à siccité sous pression réduite.- Le produit ré- siduel, lOg, a été recristallisé dans 20 ml d'éther de pé- trole (point d'ébullition 40-600C) et séché, après quoi on a obtenu 8 g (76%) de dichlorure de cyclohexylophénylétain cristallin blanc pur-;point de fusion55-56 C. Analyse Caleulé (% en poids): C 41,20;H 4,61; Cl 20,27; Sn 33,92 Trouvé (% en poids): C 41,3;H 4,8; Cl 20,2 Sn 34,1. EXEMPLE XIV Oxyde de bis-(cyclohexylphénylchloroétain)répondant à la *formule 17. Ce composé a été préparé selon le mode.opératoi- re décrit, dans l'exemple. X à partir de 3g de dichlorure de cyclohexyIphénylétain dissous dans 6 ml de méthanol et ajoutés goutte à goutte à 450 ml d'eau distillée. Rende- ment: 2,3g (82%); point de fusion 188-192 C. Analyse: Calculé (% en poids): C 44,71; H 5,00; Cl 1100; O 2,48; Sn 36,81 Trouvé (% en poids): C 44,9; H 5,1; C1 10,9; 0 2,6; Sn 36,7. EXEMPLE XV Oxyde de bis-(diphénylnitratoétain) répondant à la formule Ce composé a été préparé selon la prescription de A.N. Fenster et E.I. Becker (3. Organomet-al Chem., vol. 11 (1968), page 549) et obtenu avec un rendement de 70%. Analyse: Calculé (% en poids): C 42,03; H 2,94; N 4,08; 0 16,33 Trouvé (% en poids): C 42,0; H 3O,0; N 3,8; 0 15,9. Le médicament selon la présente invention peut être administré sous toutes les formes convenables dé- sirées,à savoir sous forme d'injections de fluides,sous for- me de pommades,de comprimés et autres conformément aux tech- niques bien connues. Les doses nécessaires susceptibles de variation en fonction des cas particuliers sont mentionnées dans le tableau 1. Comparé aux substances connues, le médi- cament de l'invention ne présente pas de toxicité rénale et on n'a pas constaté d'effets secondaires. REVENDICATIONS l.Application à titre de médicament des composés représentés par les formules: RiR2R3Sn XLn (1) dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes organiques égaux ou différents, substitués ou non qui sont liés à l'étain par l'intermédiaire d'un atome de carbone, X représente un groupe anionique,à savoir un groupe inorganique ou un groupe organique lié à l'étain par l'intermédiaire d'un atome élec- tronégatif (ou hétéroatome), R3 est égal à X ou égal à R1 ou R2, L est un ligand donneur o n = 0,1 ou 2. Ph2EtSnOH ( 2) (ClEtBuSn)20 (3) Me2Sn C12.2 0 = P (NMe2)3 (4) ! (CH3COO) Et2Sn_720 (5) Et Ph Sn O (6) PrPhSnO (7) BuPhSnO (8) Sec-Bu Ph SnO (9) Pr Ph CH2 SnO (10) (C1 Bu2Sn)20(11) Me2Cl Sn (CH2)3CeC13 (12) CH3 C-1 -Sn '0 $ - S C1 0 CH3 (13) CH3 C 1 *Sn H3C (14) C1 CI Sn - 0 C1 (15) ci _ Ci Cl Sn - C1 I - (16) Cl- Sn - 0 (17) 03N' - Sn - O -. Sn - NO3 t- 3bu (18) H 2. Médicament pour le traitement du cancer contenant à titre de produit actif, une quantité efficace de l'un quel- conque des composés répondant aux formules 1 à 18 selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique pour le traitement du can- cer présentée en vue de l'administration et contenant à ti- tre de produit actif, une quantité efficace de l'un quelcon- que des composés répondant aux formules 1 à 18 selon la re- vendication 1 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique- ment acceptable. 4. A titre de produits nouveaux les composés d'étain, ca- ractérisés en ceu'ils répondent à la formule R1R2R3SnX.L (1) dans laquelle R et R représentent des groupes organiques é- Y gaux ou différents, substitués ou non, qui sont liés à l'étain par l'intermédiaire d'un atome de carbone, X représente un groupe anionique, à savoir un groupe inorganique ou un grou- pe organique qui est lié à l'étain par l'intermédiaire d'un atome électronégatif (ou hétéroatome), R3 est égal à X ou égal à R1 ou R2, L est un 'ligand donneur, n étant 0,1 ou 2 à l'exception de (EtSnO)n, Cl. Me2SnOSnMe2. Cl,Ph2ClSnOH et Et2SnX2.L2 o X est un atome d'halogène et L est la phénan- throline ou la bipyridine. 5. Composé d'étain selon la revendication 4, caractéri- sé en ce qu'il est l'un des composés de formules 3, 6,7,8,9, ,13,14,15,16,17 selon la revendication 1. 6. Procédé de préparation d'un médicament pour le trai- - tement du cancer utilisant un composé d'étain à titre de com- posé actif, caractérisé en ce qu'il consiste à amener sous une forme appropriée à l'administration un composé d'étain répondant aux formules 1 à 18 selon la revendication 1.