Brevet FR2476069A1 — publié le 19810821

La présente invention concerne l'obtention d'un dérivé nouveau de l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique et, de façon plus concrète, du sel de zinc de cet acide, ayant pour formule L'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique est bien connu pour ses propriétés anti-inflammatoires et antirhumastimales, antalgiques et antipyrétiques. Le 2-(4-isobutylphényl)-propionate de zinc, dont la préparation est l'objet de la présente invention, présente une série d'avantages sur d'autres sels connus de métaux alcalins, de calcium, de magnésium, d'aluminium, de cuivre, etc., ainsi que sur l'acide correspondant et d' autres dérivés de celui-ci, avantages dus fondamentalement à ce qu'il comporte dans sa structure un métal d'une activité pharmacologique reconnue. Des travaux récents ont mis en lumière l'utilité du zinc dans le traitement des ulcères peptiques, de l'arthrite rhumatorde, dans la cicatrisation, l'hypogonadisme, l'acrodermatite entéropathique,la perte du goût;l'hypooemie, l'acné, etc. Pour toutes ces raisonset parce qu'il est un bioélément nécessaire, le zinc est un cation biologique approprié pour l'administration à l'homme. Ce produit nouveau constitue une nouveauté comme principe actif d'application thérapeutique, étant donné qu'on obtient avec lui une action anti-inflammatoire et antirhumatismale supérieure à celle des autres dérivés à cause de l'incorporation du zinc comme cation, lequel présente une activité anti-rhumatismale accompagnée d'une protection reconnue contre les ulcères. C'est la' une nouveauté d'un grand intérêt, étant donné que la majorité des produits anti-rhumatismaux souffrent de l'inconvénient d' une activité ulcérogène marquée, au point d'être, pour la plupart, contre-indiqués chez les malades atteints d'ulceres. Dans le sel obJet de la présente invention, on retrouve donc, combinés dans une même structure, un pouvoir antirhumatismal et un pouvoir anti-ulcéreux. Caractéristiques pharmacologiques du nouveau dérivé La DL50 expérimentale est très faible, ce qui reflète la tolérance prévisible du produit. Les valeurs suivantes ont été obtenues par la méthode Litchfield et Wilcoxon simplifiée: 1. Chez des souris COPS-CO1 - voie orale: 2 120 mg/kg - voie sous-cutanée: 4 250 mg/kg - voie intramusculaire: 2 750 mg/kg - voie intrapéritonéale: 325 mg/kg 2. Chez les rats Sprague-Dawley - voie orale: 2 675 mg/kg - voie sous-cutanée: 3 200 mg/kg - voie intramusculaire: 2 600 mg/kg - voie intrapéritonéale: 360 mg/kg. On détermine l'activité anti-inflammatoire du nouveau produit en appliquant les techniques de l'oedème du carragheen suivant Winter, de I'oedème de levvre de bière, du traumatisme expérimental suivant Riesterer et Jaques. Dans tous les cas on obtient des différences significatives entre les sujets traités et ceux de référence. On détermine l'action ulcérogène du dérivé nouveau par rapport à l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique en appliquant la technique de Robert et Nozaris et celle de Lwoff. A cet effet, on administre les deux substances par diverses voies à des doses différentes et, après avoir sa crifié les sujets, on détermine le nombre d'ulcères provoqués. Les calculs statistiques sont effectués suivant la méthode de Student. Résultats: par voie sous-cutanée, à une dose de 72 mg/kg d'acide et la dose équivalente en sel, il y a des différences significatives en faveur du sel, ce qui montre que l'acide est davantage cancérigène (p (0,05) Rat Sprague Dawley voie sous-cutanée degré d'ulcération N de rat Traité à l'acide Traité au nouveau sel 1 10 3 2 10 3 3 6 6 4 6 3 5 10 3 6 6 1 7 6 6 8 0 1 9 3 3 10 1 3 58 32 p (0,05 Activité antihistaminique (H2)du nouveau dérivé comparée à celle de l'acide 2-(4-isobutylghényl)-propionique: On détermine que l'effet antihistaminique -H2 est très supérieur chez le nouveau dérivé en appliquant la m4- thode décrite par Parsons (M.N. Ghosh, H.O. Schild: Continuous recording of acid gastric secretion in the rat: Br. J. Pharmac. Chemother., 13: 54, 1958; M.E. Parsons: The evidence that inhibition of histamine stimulated gastrite secretion is a result of the blockade of histamine H2receptor. International Symposium on Histamine H2-receptor Antagonist, 207, 1973; K.T. Bunce, M.E. Parsons: A quantitative study of metiamide, a histamine H2-antagonist, on the isolated whole rat stomach. J.Physiol., 258: 453 à 465; 1976), ce qui représente un grand avantage, cette expérience étant en relation directe avec l'activité anti ulcéreuse Tableau I: Valeurs des doses équivalentes administrées du dérivé nouveau et de l'acide 2-(4-isobutylphé nyl)-propionique et # #pH produits dans le sérum physiologique circulant dans l'estomac de rats sous perfusion d'histamine (résultats indivi duels) Dose mg!k L pH 4 pH 0 - - - - - - 166 0,05 0,30 0,15 0,15 0,15 0,16 dérivé 332 0,30 0,65 0,30 0,55 0,55 0,47 nouveau 498 0,50 4,00 0,45 0,65 0,70 0,66 664 0,65 0,45 0,85 0,65 acide 0 - - - - - isobu- 144 0,13 0,15 0,15 0,15 0,13 tylphé- 288 0,15 0,25 0,20 0,20 0,20 nyl)- 432 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 propio - nique 576 0,20 0,25 0,22 0,22 Dans le graphique 1, les # pH (valeurs moyennes) sont portés en ordonnée et les doses en abscisse pour le dérivé nouveau et pour l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique. Graphique 1 - Représentation graphique des #pH en fonc tion des doses du dérivé nouveau et de 1' acide 2-(4-isobutylphényl) propionique. Activité antipeptique du nouveau dérive' et de l'acide 2-(4-isobutylphényl) -propionique. Oa a étudié l'activité de l'acide 2-(4-isobutylphényl) propionique et du dérivé nouveau sur la sécrétion gastrique à doses équivalentes. Fn utilisant la technique de Shay (H. Shay, S.A. Komarov, S.A. Fels, D. Merante, M. Gruenstein, H. Siplet. Gastroenterology, 5: 43, 1945), on a déterminé le pH et 1' acidité libre du suc gastrique de rats (souche Sprague Dawley' auxquels on a préalablement fait une ligature du pylore. On a également déterminé l'activité antîpeptique du suc gastrique en utilisant la technique décrite par Anson (M.L. Anson, J. Gen. Physiol., 22/ 79, 1938). Le tableau II montre les résultats obtenus pour chacun des paramètres étudiés. Tableau Il: Valeur du pH, de l'acidité libre et de l'cti- vité antipeptique du suc gastrique de rats non traités (référence) et traités avec trois doses différentes du nouveau dérivé et une dose d'acide 2-(4-isobutylphényl)-pro- pionique.Les résultats marqués d'un astérisque indiquent qui existe une différence significative avec la référence (t de Student) Mâles Dose pH acidité totalepimoles de Tyro mg/kg ml NaOH 10 2M sine libérées Référence - 1,7+0,10 85,5 + 12,2 2,14+0,13 Acide 144 1,78+0,04 52,3 + 9,o 2,07 + 0,20 Nouveau 83 2,77+0,24* 13,17+ 2,6* 1,29 + 0,04* dérivé 166 2,76+0,21* 20,72+ 3,48* 1,37 + 0,12* 249 3,02+0,32* 16,14+ 0,43* 1,69 + 0,10 Femelles Référence - 1,76+ 0,06 58,1 + 8,4 2,40 + 0,25 Acide 144 2,08+ 0,21 39,8 + 6,6 1,83 + 0,26 Nouveau 83 1,50+ 0,06 41,4 + 2,5 1,52 + 0,22* dérivé 166 3,04+ 0,51* 21,8 + 8,7* 1,24 + 0,51* 249 5,20+ 0,56* 4,8 + 1,0* 0,72 + 0,04* * Différence significative avec la référence (P On peut constater que l'acide 2-(4-isobutylphényl)- propionique ne présente pas de différences significatives avec les références, quel que soit le paramètre étudié. Par contre, le nouveau dérivé provoque une variation de ces paramètres telle que le pH du suc gastrique augmente considérablement en fonction des doses; il en est de même pour l'acidité totale. Quant à l'activité antipeptique, on constate que seul le nouveau dérivé présente des différences importantes avec les références. Ces résultats confirment de nouveau l'activité antiulcéreuse de la nouvelle substance. Activité antirhumatismale: On établit cette activité en appliquant la méthode de Freund, par détermination de la diminution de l'arthrite produite chez le rat par injection de Nycobacterium butirycum. Le sel obtenu selon l'invention se manifeste par une action préventive et curative. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide 2-(4-isobutylphényL > propionique avec un sel de zinc dans des quantités respectives approximatives de 1 mole : 2 moles (stoechiométrie théorique) dans un solvant ou mélange de solvants polaires, de préférence de l'alcool. La température de réaction peut varier entre SO- et 1000C; on utilise de préférence une température de 85ex. On maintient à reflux pendant 10 à 45 minutes environ en agitant. En refroidissant ou en concentrant, on obtient le 2- ( 4-isobutylphényl ) -propionate de zinc. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exem- ples suivants, qui illustrent la mise en oeuvre de ce procédé, mais ne présentent aucun caractère limitatif. Exemple 1 Dans un réacteur de 500 ml muni de moyens d'agitation mécaniques, on fait dissoudre 41,3 g d'acide 2-(4 isobutylphényl)-propionique dans 100 ml d'isopromanol, en ajoutant î,6 g de chlorure de zinc. On chauffe à reflux pendant 30 minutes en agitant constamment. On laisse re froidir, puis, après avoir filtré, on fait évaporer le solvant sous pression réduite et on lave ensuite avec de l'eau. On obtient alors 45 g de 2-(4-isobutylphényl)-propionate de zinc. Rendement: 94%. Ce sel se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche. Point de fusion: 73 à 75 C Formule brute: C26H 360 4Zn Poids moléculaire: 477,94 Analyse élémentaire: Calculé: C=65,34% H=7,59% Zn=13,68% Trouvé: C=65,19% H=7,62% Zn= 13,60%. Exemple 2 Dans un réacteur de 1 litre, muni de moyens d'agi- tation et de bain, on introduit 82,5g d'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique, qu'on fait dissoudre dans 200 ml d'éthanol. On ajoute à cette solution 59,5 g de Zn(N03)2. 6 H20 dissous dans 100 ml d'éthanol. On maintient la solution à reflux pendant 30 minutes et, tout en continuant l'agitation, on laisse refroidir. Il se forme un précipité blanc, qu'on filtre et lave avec de l'eau. On obtient 86 g de 2-(4-isobutylphényl)-propionate de zinc. Le rendement est de 90%. Ce sel se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche. Point de fusion: 73 à 75 C Formule brute: C26H3604Zn Poids moléculaire: 477,94 Analyse élémentaire: Calculé: C=65,34% H=7,59% Zn=13,68% Trouvé: C=63,60% H=7,50% Zn=13,66% Usae thérageutique: Le 2-(4-isobutylphényl)-propionate de zinc obtenu de la manière qui vient d'être décrite s'administre normalement sous la forme d'une composition pharmaceutique qui comprend, comme ingrédient actif essentiel, au moins le dit 2-(4-isobutylphényl)-propionate de zinc, -seul ou asso cié à un véhicule pharmaceutique convenable. Le véhicule pharmaceutique utilisé peut entre, par exemple, soit un solide, soit un liquide. Comme exemples de véhicules solides on peut citer: le lactose, la terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme arabique, le stéarate de magnésium, 1' acide stéarique et autres similaires. On peut citer comme exemples de véhicules liquides: le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau et autres similaires. On peut utiliser ce sel dans une grande variété de formes pharmaceutiques. Ainsi, lorsqu'on utilise un véhicule solide, la préparation peut se présenter sous la forme de comprimés, être enfermée dans des capsules de gélatine dure, ou être formée en poudre, granules, cachets, etc. Lorsqu'on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être présentée sous la forme de sirop, d'émulsion, de capsule de gélatine molle, de lotion liquide stérile injectable en ampoules, ou de suspension liquide aqueuse ou non aqueuse, etc. On peut aussi utiliser des véhicules mixtes et réaliser des préparations sous forme de crèmes, pommades, suppositoires, etc. On obtient les compositions pharmaceutiques en utilisant des techniques traditionnelles, dans lesquelles interviennent des opérations telles que mélange, granulation et compression ou dissolution des ingrédients, suivant les besoins de la préparation désirée. La proportion d'ingrédient actif dans la composition correspond à une dose efficace. La voie d'administration de la composition n'est pas limitée; elle peut être orale, parentérale, topique et rectale. On peut, facultativement, introduire dans la composition d'autres substances pharmacologiquement actives. - REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'un dérivé nouveau de 1 'acide 2-( 4-isobutylphényl) -propionique, essentiellement le 2-(4-isobutylphényl)-propionate de zinc, de formule caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel de zinc avec l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique dans des proportions approximativement stoechiométriques en conduisant la réaction dans un milieu solvant polaire et à une température comprise entre 500 et 100 C, 2.- 2-(4-isobutylphényi)-propionate de zinc, pré- paré en utilisant le procédé selon la revendication 1. 3. - Composition pharmaceutique, caractérisée ce qu'elle contient comme ingrédient actif une proportion efficace du sel de zinc de la revendication 2.