Brevet FR2479830A1 — publié le 19811009

Il La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'in- dolobenzoxazine ainsi que leurs sels, le procédé de prépara- tion, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux d6- riv6s et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indolo- benzoxazine, ainsi que leurs sels d'additioneavec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: R I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, ou un radical avJclyle renfermant de 7 à 1; atomes de carbone, éventuelle- ment substitué, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalcoylal- coyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle ou alcy- nyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, ou aralcoyle ren- fermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, 6thyl, propyl, isopropyl, bu- trl, isobutyl ou pentyl, le terme radical aralcoyle renfer- mant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué dé- signe, par exemple, un radical benzyl ou phénêthyl, dont les substituants peuvent être par exemple des radicaux chloro,. bromo, méthyl, éthyl, iéthoxy, trifluorométhyl ou méthylthio, le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 ato- mes de carbone désigne, par exemple, un radical cyclopropyl 2 2479830 méthyl, le terme radical alcényle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical allyl ou buten- 2-yl, le terme radical alcynyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical propargyl. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfuri- que, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzol- que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques,tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques et arylcarboxyliques. La liaison portée en pointillé signifie que la jonction en- tre le cycle morpholino et le cycle cyclohexène est trans. Bien entendu, le racémique, aussi bien que les isomères opti- quement actifs correspondants entrent dans le cadre de l'in- vention. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule(I) R représente un atome d'hydrogène et 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dé- rivés caractérisés en ce que dans ladite formule(IM R repré- sente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogè- 3One ou de brome, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques et tout particultireaant les dérivés décrits dans les exemples. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des dérivés, tels que définis par la formule(I)ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on hydrogé- nolyse un produit de formule(II): II CH2-C6H5 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obte-. nir un produit de formule III: lR2 "I! H dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une déshydrogénation pour obtenir un produit de for- mule générale IA: NJ,R2 n IA EH dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on traite à l'aide d'un agent d'halogénation pour obte- nir un produit de formule IB: et R2 a la signification déjà indiquée, que l'on isole et sa- lifie si désiré, soit l'on fait réagir avec un halogénure de formule IV: Hal-R' IV dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, pour obtenir un produit de formule IC: 0I x-,R2 dans laquelle R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que, ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on traite à l'aide d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule ID: 0 ' I R'1 >R' dans laquelle R', R'1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. L'hydrogénolyse du produit de formule (II)est réalisée de préférence par action de l'hydrogène en présence d'un cata- lyseur tel que le Nickel de Raney, le carbonate de stronsium palladié,on l'hydrolyse de palladium, mais plus particulière- ment en présence de palladium sur du charbon ou du talc. La déshydrogénation du procduit de formule III est effectuée par exemple à l'aide d'accepteurs d'ions hydrures, tels que l'acide cinnamique ou l'anhydride maléique ou à l'aide de chlorure cuivrique, mais de préférence à l'aide de bioxyde de manganèsz,si désiré en présence d'un catalyseur tel que le Nickel de Raney ou le palladium; cette déshydrogénation est avantageusement réalisée dans le chlorure de méthylène. L'halogénure de formule(IV)est de préférence un iodure. On le fait avantageusement réagir avec le produit de formule IA en présence d'un agent fixateur d'acides tel qu'un carbonate ou un hydroxyde alcalin, le carbonate de sodium ou l'hydroxy- de de potassium par exemple. 71P2479830 L'agent d'halogénation peut être, par exemple, la N-chloro- succinimide dans le cas de la chloration, la N-bromosuccinimi- de ou, de préférence, dans le cas de la bromation, le comple- xe bromé de la pyrrolidore de formule: (o)5 Br,, 0:, EB Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dé- rivés de formule(I), en faisant réagir, en proportions sensi- blement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule(I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les racémates de formule(I)peuvent être résolus en leurs énantiomères optiquement actifs par des méthodes connues en elles-mêmes, telle que par exemple, la formation de sels au moyen d'acides optiquement actifs. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est. caractérisé en ce que le produit(II)est préparé à partir d'un produit de formule V: H R" HO V O=-C6H5 dans laquelle R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone9 cycloalcoylal- coyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substi- tué, que 1 'on soumet à une réduction pour obtenir un produit de formule VI: H R"2 EO / HO VI r dans laquelle R"2 a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec le chlorure de chlorcacétyle pour obtenir un produit de formule VII: O pli GlCH2 SN 2 E 9 -VII > dans laquelle R"2 a la signification déjà indiquée, que l'on cyclise pour obtenir un produit de formule VIII R N2 ! 2-C6H5 dans laquelle R"'2 a la signification déjà indiquée, que l'on réduit pour obtenir un produit de formule II: CVII Ä I IA NCHC2-C6 dans laquelle R"2 a la signification déjà indiquée et que, dans le cas o R"2 représente un atome d'hydrogène, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IIA avec un halogénure de formule IX: IX Hal-R'2IX dans laquelle Hal représente un atome de chlore; de brome ou d'iode, et R'2 a la signification de R2 déjà indiquée à l'ex- ception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IIB: "t 2479830 R ' 12- o IB CH2-C6H5 dans laquelle R'2 a la signification déjà indiquée, soit l'on effectue la méthylation dudit produit de formule IIA pour obtenir un produit de formule IIC CE r LCH2-C6H5 Dans les formules V, VI et VII, le trait en pointillé si- gnifie que les substituants hydroxyles et amino sont en po- sition trans. La réduction du produit de formule(V)estréalisée de préféren- ce à l'aide d'un hydrure métallique, tout particulièrement à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium en présence d'un acide de Lewis, notamment le chlorure d'aluminium. Pour mener à bien cette réduction, on peut utiliser un solvant tel que le dimé- thoxyéthane ou d'autres éthers tel que le tétrahydrofurane ou 151e dioxane, de préférence ce dernier. La condensation du produit de formule(VI)avec le chlorure de chloroacétyle est avantageusement effectuée en présence d'un agent fixateur d'acides, de préférence l'hydroxyde de so- dium, dans un solvant organique tel que le dioxane ou le té- trahydrofurane, mais de préférence dans le chloroforme. La cyclisation du produit de formule(VII)est effectué par exemple à l'aide d'une base forte telle qu'un hydroxyde alca- lin, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un alcoola- te alcalin cbrmme l'éthylate ou le terbutylate de sodium, mais de préférence à l'aide d'hydrure de sodium; elle est avanta- geusement réalisée dans un éther tel que le dioxane ou le té- trahydrofurane, mais de préférence dans le diméthoxyéthane. La réduction du produit de formule(VIII)est réalisée de préférence à l'aide d'un hydrure métallique particulièrement à l'aide d'hydrure d'aluminium lithium dans un éther, notam- ment au reflux du tétrahydrofurane. M L'halogénure de formule(IX)peut être un chlorure ou un bro- mure, mais de préférence un iodure. Il réagit avantageusement avec l'amine secondaire de formule(II-)dans laquelle R"2 re- présente l'hydrogène en présence d'un agent fixateur d'acide, comme par exemple un carbonate alcalin telque le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le diméthylformamide. La méthylation peut être réalisée à l'aide d'un mélange d'aldéhyde formique et d'acide formique mais on utilise de préférence l'aldéhyde formique en présence d'un réducteur tel loque le borohydrure de sodium. le solvant utilisé est avanta- geusement l'acétonitrile. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés agonistes dopaminergiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie ex- périmentale. Ces propriétés Justifient l'utilisation des dérivés de l'indolobenzoxazine, ainsi que de leurs sels, à titre de mé- dicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'applica- tion, A titre de médicaments, des dérivés de l'indolobenzoxa- zine, tels que définis par la formule(I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'indolobenzoxazine, répondant à la formule(a, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone ou cycloal- coylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule(I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R. représente un atome d'hydrogène ou de brome, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alccyle renfermant de 1 à atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés cités dans les exemples. 9 2479830 Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des syndromes neurologiques d'ori- gine extrapyramidale, par exemple dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes par- kinsonniuns post enc4phalitiques; ils peuvent également être utilisés dans le traitement de l'hypersécution de prolactine par l'antéhypophyse, par exemple dans le traitement de l'hy- pogonadisme de la femme ou de l'homme. Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la senescence cérébrale ou des manifestations liées à une hypoxie cérébrale. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le su- jet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 0,1 mg à 50 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 3 pour le traitement de la maladie de Parkinson. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceu- tiques quirenferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceu- tiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceuti- ques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'ami- don, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhi- cules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vé- gétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva- teurs. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nou- veaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répon- dant à la formule(Il à savoir les produits de formule(II)et (III): N 2 's 2 CH2-C6H5 \ dans lesquelles R2 a la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou orga- niques. Des dérivés de formule (V)peuvent être préparés comme suit: on effectue un réarrangement de Neber (Chem. Rev. 64, 81 (1964)) sur la tosyloxime de formule X: H3C - SO2-ON x O=C -56E) décrite dans J. Am. Soc. Vol 78 (1965) p. 3087 et suivantes, réduit l'aminocétone ainsi obtenue, par exemple à l'aide de borohydrure de sodium, pour obtenir un dérivé de formule XI: H XI 02-C6H5 correspondant à un produit de formule V dans laquelle R"2 représente l'hydrogène, que l'on fait réagir si désiré avec l'anhydride trifluoroacétique, de préférence en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin, pour obtenir un produit de formule XII: H HO \ -- N--TCOCF3 II -C6H 5 que l'on fait réagir en présence d'un agent alcalin tel qu'un carbonate ou un hydroxyde alcalin, ou une amine tertiaire, avec un halogénure de formule XIII: Hal-R.,2 XIII dans laquelle Hal a la signification déjà indiquée et R"'2 a la signification de R"2 déjà indiquée à l'exception de l'hy- drogène, pour obtenir un produit de formule XIV: R"'2 HO N HG 0F- N--_ CO-CXIV o-c6E5 dans laquelle R"'2 a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à un agent capable d'hydrolyser sélectivement l'amide trifluoroacétique, tel que le carbonate de sodium, pour obte- nir le produit de formule II cherché. Un exemple de préparation d'un produit de formule II dans laquelle R"2 représente un atome d'hydrogène figure ci-après dans la partie expérimentale. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemlel1: Chlorhydrate de 4, 6, 6a (Rs), 8, 9, 10a (Rs) he- xahydro 7H-indolo 73,4 g-h] (1,4] benzoxazine Stade A: 4-amino 1, ?2 2a, 4 RS) 5-(RS)-hexahZdro 1- phénylméthyl benz [cu indol-5-ol On ajoute lentement sous atmosphère inerte et agitation 26 g de 4-amino 1-benzoyl 1, 2, 2a, 3, 4 (RS), 5 (RS)hexahydro benz [c,d] indol-5-ol, à 26 g d'hydrure d'aluminium lithium et 13 g de chlorure d'aluminium dans 800 cm3 de dioxane, porte 2 heures au reflux, refroidit au bain de glace, ajoute goutte à goutte 300 cm3 de tétrahydrofurane hydraté à 20% et 300 cm3 de soude 2N, essore le précipité formé, lave au chlorure de méthylène, reprend le filtrat par 1, 5 1 de chlorure de méthy- lène, lave à l'eau, sèche, évapore à sec et récupère 20 g du produit attendu fondant à 166 C après recristallisation dans le chlorure de méthylène. Stade B: 2-chloro N-/5-hydroxy 1-phénylméthyl 1, 2, 2a, 5, 12 2479830 4 (RS)-hexahydro 4-benz.c,d] indolyl acétamide On agite 26 g de produit tel qu'obtenu au stade précédent dans 800 cm3 de chloroforme, ajoute 26 g de soude en solution dans 200 cm3 d'eau, puis goutte à goutte 14,8 cm3 de chlorure de chloroacétyle, après I heure 30 minutes ajoute de l'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, ajoute quelques cm3 d'éther, essore, sèche sous pression réduite et obtient 29,5 g de produit attendu fondant à 211 C. Stade C: 4, 5, 5a, 6, 6a (RS)., 7, 9, 10a (RS)-octahydro 4- Dhénylméthvl 8H-indolo [3,4-gh]l [1,41] benzoxazin-8-one On ajoute lentement sous agitation et atmosphère inerte une solution tiède de 356 mg de produit obtenu au stade précédent dans 35 cm3 de diméthoxyéthane, à 27,5 mg d'hydrure de sodium et 2 cm3 de diméthoxyéthane, après I heure verse dans 50 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore à sec sous pression réduite et obtient 260 mg de pro- duit attendu fondant à 2600 C. Stade D: 5, a 6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS) octahydro 4- ihénylméthyl 7H-indolo [3,4-gh] [1,41 benzoxazine On agite sous atmosphère inerte lg d'hydrure d'aluminium-li- thium dans 100 cm3 de tétrahydrofurane, ajoute peu à peu lg de produit tel qu'obtenu au stade précédent, chauffe I heure au reflux, refroidit par un bain de glace-méthanol, ajoute goutte à goutte 50 cm3 de tétrahydrofurane hydraté à 20%, filtre, lave au tétrahydrofurane puis au chlorure de méthy- lène, décante le filtrat- lave à l'eau, sèche, évapore à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant; chloroforme-méthanol 95-5) la résine obtenue, récu- père les fractions de Rf = 0,3 et obtient 684 mg de produit attendu, fondant à 130 C après recristallisation dans l'éther éthylique. Stade E: 5, 5a, 6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS)-octahydro 4H- indolo [3,4-g,h]7 1,4] benzoxazine 350n agite sous arrivée d'hydrogène 8g de produit tel qu'obtenu au stade précédent avec 100 cm5 d'acide acétique pur en pré- sence de 2g de carbone à 10% de palladium, après I heure minutes filtre, rince à l'acide acétique, amène à sec sous pression réduite, ajoute 250 cm5 d'eau, refroidit, alcalinise par de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, 2479830 lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, puri- fie par chromatographie sur silice (Eluant: chloroforme-mé- * thanol 95-5) les 5,4g de résine obtenus, récupère les frac- tions de Rf = 0,2 et obtient 4,75g de produit attendu qui après recristallisation dans le méthanol fond à 128 C et 158 C. Stade F: chlorhydrate de 4, 6, 6a (RS), 8, 9, 10a (RS) hexa- hydro 7H-indolo ú3,4-g,hJ [1,4j benzoxazine On agite sous atmosphère inerte pendant I heure 50 minutes 4,4g de l'indoline obtenue au stade précédent dans 250 cm3 de chlorure de méthylène, avec 17,6g de bioxyde de manganèse ac- tivé, filtre, lave au chlorure de méthylène, évapore à sec sous pression réduite, purifie les 4,2g de résine obtenus par chromatographie sur silice, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque 925-3 et obtient 1,3g du produit attendu fondant à 110 C, correspondant à la première fraction éluée. Préparation du chlorhydrate On dissout à chaud 2,38g de base telle qu'obtenue ci-dessus dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit, ajoute 5 cm3 d'éther chlorhydrique 3N, essore, lave au chlorure de méthy- lène et sèche.le précipité formé, récupère 2,25g de chlorhy- drate que l'on purifie par recristallisation dans le méthanol, et obtient 1,98g du chlorhydrate attendu, purifié PF> 250 C. Analyse: C13H15N2001 = 250,7 Calculés: 0% 62,28 H% 6,03 N% 11,17 C01% 14,14 Trouvés: 62,4 6,1 11,2 14, 2 Le 4-amino 1-benzoyl 1, 2, 2a, 3, 4 (RS), 5 (RS)-hexahydro benz [c,d] indol-5-ol de départ peut être préparé comme suit: On prépare de l'éthylate de potassium à partir de 20 cm3 d'é- thanol et 430 mg de potassium à 98%, refroidit à 0 C, ajoute une solution de 4,46g de f(4-méthylphényl) sulfonylj oxime de 1, 2, 2a, 3, 4 (RS), 5 (RS)-hexabhydro benz [c,d] indol-5-one dans 20 cm3 d'éthanol et 20 cm, de chloroforme, laisse une nuit sous agitation à 0 C, amène à sec sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'éther, effectue 4 extractions à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, décante, évapore sous pression réduite la phase aqueuse, reprend plusieurs fois à l'éthanol et amène à sec sous vide. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,25g de borohydrure de sodium à 95% dans 25 cm3 d'éthanol, sous agitation, aux 3,8g de chlorhy- drate de 4-amino 1-benzoyl 1,2,2a,3,L(RS)5(PRS) -hexahydro benz [c,d7 indol-5-one obtenus ci-dessus dans 80 cm3 d'éthanol à la température de 0 C, après 1 heure laisse remonter la tempé- rature à 22 C, après une nouvelle heure ajoute quelques cm3 d'eau puis 25 cm3 de soude 2N, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite et obtient 1,8g de produit attendu fondant à 173 C après recristallisa- tion dans le chlorure de méthylène. Exemple_2: chlorhydrate de 6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS)- hexahydro 7-méthyl 4H-indolo [3,4-g,hJ [1,4] benzoxazine Stade A: 5, 5a, 6, 6a C(RS), 7, 8,. 1a (RS)-octahydro 4- phénylméthyl 7-méthyl 4H-indolo [3,4-,,h] [i,47 benzoxazine On dissout sous agitation et atmosphère inerte 10g de produit tel qu'obtenu au stade D de l'exemple I dans 200 cm3 d'acéto- nitrile vers 50 C, refroidit, ajoute lentement 19,6 cm3 d'une solution aqueuse d'aldéhyde formique à 30%, puis 3,27g de cyanoborohydrure de sodium, agite pendant 1 heure, évapore sous pression réduite le solvant, ajoute 500 cm3 d'eau, ex- trait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 95-5) les 10,2g de rési- ne obtenus, récupère les fractions de Rf = O,5, et obtient 9g de produit attendu fondant à 106 C après recristallisation dans l'éther isopropylique. Stade B: 5, 5a, 6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS)-octahydro 7- méthyl 4H-indolo [3,4-g,h] [1,43 benzoxazine On agite sous arrivée d'hydrogène les 9g du produit obtenus au stade précédent dans 150 cm3 d'acide acétique en présence de 302,25 g de carbone à 10% de palladium, après 1heure 20 minutes filtre, rince plusieurs fois à l'acide acétique, amène à sec sous pression réduite, ajoute de l'eau, refroidit, alcalinise par de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore à sec sous pression réduite, pu- rifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme- méthanol 95-5) les 7g de résine obtenus, récupère les frac- tions de Rf = 0,3 et obtient 4,9g de produit attendu fondant après recristallisation dans l'éther isopropylique à 135 C puis 148 C. Stade C: chlorhydrate de 6, 6a (RS). 7, 8, 9a 10a (RS)-hexa- hydro 7-méthyl 4H-indolo 344-g h [1 benzoxazine On agite sous atmosphère inerte pendant une nuit 5,2g de l'indoline obtenue au stade précédent dans 250 cm3 de chloru- re de méthylène, avec 20,2g de bioxyde de manganèse activé, filtre, lave au chlorure de méthylène, amène à sec sous pres- sion réduite, purifie les 5g de résine obtenus sur silice (en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol 95-5) et obtient 3,4g du produit attendu fondant à 216 C, correspondant à la première fraction éluée. Préparation du chlorh7drate On dissout les 3,4g de la base obtenue dans 100 cm3 de chloru- re de méthylène, ajoute 10 cm3 d'éther chlorhydrique 2N, esso- re le précipité obtenu, lave au chlorure de méthylène, sèche, récupère 3,65g de produit brut que l'on purifie par cristal- lisation dans l'éthanol et obtient en 2 jets 3,03g du chlorhy- drate attendu PF> 250 C. Analyse: 01417'N2001 = 264,75 Calculés: 0% 63,51 H% 6,47 N%o 10,58 Cl% 13,39 Trouvés: 63,6 6,5 10,5 13, 5 Exemrnle 3: Ghlorhydrate de 6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS) - hexahydro 7-propyl 4H-indolo [3,4-g,h' [/1,4 benzoxazine Stade A: 5,5a.? l a. '(RS),,Oa _ (RS)-octahaydro -4 phén.lméthyl 7-vropyl 4H-indolo, [3,4g,h] [141] benzoxazine On dissout sous agitation et atmosphère inerte 10g de produit tel qu'obtenu au stade D de l'exemple I dans 500 cm3 de dimé- thylformamide, ajoute 9,11g de carbonate de potassium et 14,2 cm3 d'iodure de propyle, laisse sous agitation pendant heures à 500 C, refroidit, verse dans 1,51 d'eau, extrait plusieurs fois à l'éther, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 5-5) les 11, 9g de résine obtenus, récupère les fractions de Rf = 0,25, et obtient 8, 9g du produit attendu fondant à 10500 C après recristallisation dans l'éther isopropylique. Stade B: a, 6, 6a (S) _ 8. 9, 10a (RS)-octah.vdro 7- Prop.l! 4H-indolo ú [i / 4benzoxazine On agite sous courant d'hydrogène 8, 75g du produit obtenu au stade précédent dans 100 cm3 d'acide acétique en présence de 2,2g de carbone à 10% de palladium, après I heure 30 minutes 2479830. filtre, rince plusieurs fois à l'acide acétique, amène à sec sous pression réduite, ajoute 150 cm3 d'eau, refroidit, alca- liniise par de la lessive de soude, extrait au chlorure de mé- thylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression rédui- te, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chlorofor- meméthanol 95-5) les 6,5g de résine obtenus, récupère les fractions de Rf = 0,3, et obtient 5,4g de produit attendu fondant à 85 C après recristallisation dans l'éther isopropy- lique. lOStade C: chlorhydrate de 6, 6a (RS), 7 8, 8 9, 10a (RS)-hexa- hydro 7-propyl 4H-indolo [ 3,4-g,hl [1,4y benzoxazine On agite sous atmosphère inerte pendant une nuit 5,2g de l'in- doline obtenue au stade précédent dans 250 cm3 de chlorure de méthylène, avec 20,8g de bioxyde de manganèse activé, filtre, 151ave au chlorure de méthylène, amène à sec sous pression ré- duite, purifie les 5,02g de résine obtenus par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol (95-5), et obtient 3,18g du produit attendu fondant à 216 C, correspondant à la première fraction éluée. Préparation du chlorhydrate On dissout à chaud les 3,18g de la base obtenue dans 150 cm3 de chlorure de méth.tlène, ajoute 10 cm3 d'étherchlorhydrique 2,5N, essore le précipité obtenu, lave au chlorure de méthy- lène, sèche, récupère 3,65g de produit brut que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol et obtient 2,56g du chlo- rhydrate attendu fondant vers 240 C avec décomposition. Analyse: C16H21N2001 = 292,80 Calculés: C% 65,63 H% 7,23 N% 9,57 CI% 12,11 3OTrouvés: 65,2 7,4 9,4 12,2 Exemple 4: chlorhydrate de 5-bromo 7-propyl 6, 6a (RS), 7, 8, 9, iOa (RS)hexahydro 4H-indolo [3,4-g,h] [1,4j benzoxazine On dissout sous agitation et sous atmosphère inerte 3g de la base du produit obtenu au stade C de l'exemple 3 dans 250 cm3 de dioxane, ajoute en 45 minutes une solution de 8,1g d'hy- drotribromure de pyrrolidone dans 2000 cm3 de dioxane, laisse minutes sous agitation, évapore le solvant sous vide, ajoute 250 cm3 d'eau, extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène, lave par une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, puri- fie par chromatographie sur silice (Eluant: chloroforme-mé- thanol 95-5) les 3,8g de résine obtenus, récupère les frac- tions de Rf = 0,55, et récupère 2,7g de produit attendu PF> 250c0. Prévaration du chlorhydrate On dissout les 2,7g de base obtenus dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 cm3 d'éther chlorhydrique 2,5N, esso- re, lave au chlorure de méthylène, sèche, recristallise dans l'éthanol et obtient 2,02gde produit attendu se décomposant vers 275 C. Analyse: C16H20Br 1C 1T20 = 371,71 Calculés: 0% 51,69 H% 5,42 N% 7,54 Cl% 9,54 Br/ 21,50 Trouvés: 51,9 5,6 7,6 9,3 21,6 Exemple 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - chlorhydrate de 6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS)-hexahydro 7- méthyl 4H-indolo f3,4-g,h] [1,4] benzoxazine.......... 2,Smg; - excipient q. s. pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magné- sium). Exemple 6: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - chlorhydrate de 6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS)-hexahydro 7- propyl 4H-indolo [3,4-g,hJ [1,4] benzoxazine............ >O,lmg; excipient q. s. pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magné- sium). Exem le_7: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - chlorhydrate de 5-bromo 6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS)-hexa- hydro 7-propyl 4H-indolo [3,4-g,hj [1,49 benzoxazine.... 2,5mg; excipient q. s. pour un comprimé terminé à 100 mg.(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magné- sium). Etude pharmacologique 351) Comportement de rotation après lésion unilatérale du fais- ceau nigrostriatal oar la 6-hydroxydopamine Te chnique La lésion est effectuée chez des rats miles de 220g envi- ron par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrié, de 8 Fg de 6-hydroxydopamine en solution à 2 Mg/Ml 18 2479830 (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367, 69-93). Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques di- rects, tels que l'apomorphine, administrée par voie générale, entra nent un comportement de rotation dans la direction con- tralatérale au c8té lésé. Le composé étudié est administré au moins 5 semaines après la lésion. Les animaux sont placés dans un rotomètre automa- tisé qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens. Tous les composés étudiés ont entraîné à des doses infé- rieures à I mg/kg par voie intrapéritoniale des rotations con- tralatérales dont le nombre et la durée sont fonction de la dose administrée. Le composé de l'exemple 3 est particulière- ment actif à cet égard et présente encore à la dose de 0,02 mg/kg une très forte activité; cette activité est de l'ordre de I 500 tours et se prolonge sur une durée de 5 à 6 heures. 2) Etude de la toxicité aiguë On a évalué la dose létale DIO des dérivés des exemples 1, 2, 3 et 4 après administration par voie intrapéritoniale chez la souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mor- talité. Les résultats obtenus sont les suivants: la DDL0 des pro- duits des exemples 1, 2, 3 et 4 est de 80 ou 100 mg/kg. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'indolobenzoxazine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: R1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuelle- ment substitué, RI représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, cycloalcoylal- coyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle ou alcy-- nyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, ou aralcoyle ren- fermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué. 2.- Nouveaux dérivés de l'indolobenzoxazine selon la revendi- cation 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mi- néraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone ou cyclo- alcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone. 203.- Nouveaux dérivés de l'indolobenzoxazine selon la revendi- cation 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mi- néraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou de brome, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone. 4.- Le chlorhydrate de 6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS)-hexahy- dro 7H-indolo [3,4-g,h] [1,4] benzoxazine. 5.- Le chlorhydrate de 6, 6a (ES), 7, 8, 9, 10a (RS)-hexahy- dro 7-méthyl 4H-indolo [3,4-g,h] [1,4] benzoxazine. 306.- Le chlorhydrate de.6, 6a (RS), 7, 8, 9, 10a (RS)-hexahby- dro 7-propyl 4H-indolo f3,4-g,h] f[1,4 benzoxazine. 7.- Le chlorhydrate de 5-bromo 7-propyl 6, 6a (RS), 7, 8, 9, a (RS)-hexahydro 4H-indolo /3,4-g,h} [1,4] benzoxazine. 8.- Procédé de préparation des dérivés de formule I, tels que définis à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addi- -tion avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on hydrogénolyse un produit de formule Il: R2 II dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obte- nir un produit de formule III: R2 III \E dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une déshydrogénation pour obtenir un produit de for- mule générale IA: Ro r I A dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on traite à l'aide d'un agent d'halogénation pot tenir un produit de formule IB: R2 Lur ob- IB R'1 dans laquelle R'i1 représente un atome de chlore ou de brome, et R2 a la signification déjà indiquée, que l'on isole et sa- lifie si désiré, soit l'on fait réagir avec un halogénure de formule IV Hal-R' IV dans laquelle Eal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R' représente un radical alcoyle renfermant de I à atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, pour obtenir un produit de formule IC: R c \R' dans laquelle R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on traite à l'aide d'un.agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule ID: o R2 R' RI dans laquelle R', R'1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. 9.- Procédé, selon la revendication 8, caractérisé en ce que: a) l'hydrogénolyse du produit de formule(II)est réalisée à l'aide d'hydrogène en présence de palladium, b) la déshydrogénation du produit de formule(III)est réalisée à l'aide de bioxyde de manganèse. 10.- Procédé, selon la revendication 8, caractérisé en ce que le produit II est préparé à partir d'un produit de formule V: v dans laquelle R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, cycloalcoylaI- coyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou aralcoyle ren- fermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué que l'on soumet à une réduction, pour obtenir un produit de formule VI: H Ru R2 \ N VI v \ CH2-CH5 dans laquelle R"2 a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec le chlorure de chloroacétyle pour obtenir un produit de formule VII: R"n ClCH2 N 2 HO- VII dans laquelle R"'2 a la signification déjà indiquée, que l'on cyclise pour obtenir un produit de formule VIII: N Rn2 VIII CH2-C6H5 dans laquelle R"2 a la signification déjà indiquée, que l'on réduit pour obtenir un produit de formule IIA: RI2A d II' CH2-o6 5 dans laquelle R"2 a la signification déjà indiquée, et que, dans le cas ou R"2 représente un atome d'hydrogène, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IIA avec un halogénure de formule IX: Hal-R'2 IX dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 a la signification de R2 déjà indiquée à l'ex- ception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IIB: R'2 IIB 2-C6 5 dans laquelle R'2 a la signification déjà indiquée, soit l'on effectue la méthylation dudit produit de formule IIA pour obtenir un produit de formule IIC: " iCE \CH2-C6H5 11.- Procédé, selon la revendication 10, caractérisé en ce que: a) la cyclisation du produit de formule VII est réalisée à 201'aide d'hydrure de sodium, b) l'on réduit le produit de formule(VIII)à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium. 12.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'indolobenzoxazine, tels que dé- finis par la formule(I)de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement ac- ceptables. 13.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'indolobenzoxazine, tels que dé- finis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement ac- ceptables. 14. - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de l'indolobenzoxazine, tels que définis dans 151'une des revendications 4, 5, 6 ou 7. 15.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des mé- dicaments, tels que définis à l'une des revendications 12, 13 ou 14. 2016.- A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule(I)de la re- vendication I: les produits de formule II et III - 2 - CH2-06H5 H dans lesquelles R2 a la signification déjà indiquée, ainsi que 251eurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.