Brevet FR2484415A1 — publié le 19811218

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indène utilisables comme m6dicaments, notamment comme médicaments pour le traitement des états de dépression, comme analgésiques et anti-migraineux. Ces composés peuvent être repr6sentés par la formule générale: (CH2) N- H dans laquelle n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X est fixé en position 4, 5, 6 ou 7 sur le cycle et représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (en particulier de chlore ou de fluor) ou un groupe alkyle, alcoxy, ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe (CH2)n (jN-H est fixé en position 2 ou 3 sur le cycle et le trait pointillé représente une deuxième liaison éventuelle. Comme l'indique la formule (I), les composés selon l'invention dérivent soit de l'indène, auquel cas ils répon- dent aux formules: (CH2)n -C N - H x (II) ou X (CH2> - - H (III) soit du dihydro-2,3 1H-indène ou indane, auquel cas ils répondent à la formule: (cH) H (CF2)n N -NH(IV) x Dans les formules (I), (II), (III) et (IV), X est de préférence un atome d'hydrogène. Les compos6s de formule (II) peuvent être préparés par réaction d'un d6rivé de l'indène de formule: dans laquelle X a la m^me signification que dans la formule (I), avec un dérivé m6tallique de formule AM, dans laquelle M désigne un métal alcalin (en particulier le lithium, le sodium, le potassium) et R d6signe un atome d'hydrogène, un groupe NH2, un groupe amino mono- ou disubstitué, un groupe alkyle ou un groupe aryle, réaction du composé de formule (V) ainsi obtenu avec un dériv6 pipéridinique de formule: Y - N (CH2)n - SO 2 t CH3 (VI) dans laquelle n est 1, 2 ou 3 et Y représente un groupe protec- teur clivable en milieu acide (en particulier le groupe tri- phénylméthyle), et action d'un acide sur le composé de formule (VII) ainsi obtenu. L'ensemble des réactions peut être schéma- tisé comme suit: a) X + RM > X (V) M (CH2)n N-Y b) (V) + (VI) (VII) C) (VII) acide (II}) La réaction a) est effectuée au sein d'un solvant inerte, de préférence un éther tel que l'oxyde de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane, à une température comprise entre O C et la température d'ébullition du solvant utilisé. Comme dérivé métallique RP on utilise de préférence un dérivé du lithium, par exemple le phényllithium, le butyl- lithium ou le diisopropylamidure de lithium, auquel cas la réaction a) est effectuée & basse température (O0 C à la tempé- rature ambiante}. La réaction de condensation b) est effectuée dans les mêmes solvants que la réaction a) et à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant. Lorsqu'on utilise comme dérivé métallique RM un dérivé du lithium, la réaction b) est effectuée à une température com- prise entre 0 C et laetempérature ambiante. La réaction c), qui consiste à remplacer le groupe protecteur clivable en milieu acide Y par un atome d'hydrogène, est effectuée selon des méthodes connues en soi. Par exemple, lorsque Y est le groupe triphénylméthyle, la réaction c) peut être effectuée en traitant le composé (VII) par une solution hydroalcoolique d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, à une température de 20 C à 70 C. Les dérivés pipéridiniques de formule (VI) pour lesquels Y est le groupe triphénylméthyle peuvent être prépa- rés par action du chlorure de triphénylméthyle sur les esters de formule: H - NS -(CH -COOR (VIII) dans laquelle n est égal A 1, 2 ou 3 et Rt représente un groupe alkyle de bas poids moléculaire, par exemple méthyle ou 'thyle, réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium LiAlH des esters de formule: (C6H5)3 C - (CH2)n-CO1 R (IX) ainsi obtenus, et action du chlorure de tosyle sur les alcools de formule: (C6HW)3 C - (CH2)n - OH (X) obtenus. La réaction du chlorure de triphénylméthyle avec les esters de formule (VIII) est effectuée avantageusement à une température de 20 C à 250C, en présence d'une base (de préfé- rence une amine tertiaire telle que la triéthylamine) et d'un solvant inerte permettant la solubilisation des réactifs, par exemple le chloroforme. La réduction des esters de formule (IX) par LiA1H4 est effectuée au sein j'un solvant inerte, de préférence un éther tel que l'oxyde de diéthyle ou le t6trahydrofuranne, k une température comprise entre 0 C et la température ambiante. La réaction du chlorure de tosyle avec les alcools de formule (X) est effectuée à une température comprise entre O C et la température ambiante, au sein d'un solvant inerte et en pr6sence d'une base (de préférence une amine). Une méthode avantageuse consiste à opérer au sein de la pyridine qui joue à la fois le r8le de solvant et de base. Les composés de formule (III) peuvent être préparés par déshydratation en milieu acide des aminoalcools de formule (XI) ci-dessous, dans laquelle X et n ont la même signification que dans la formule (I), Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe clivable en milieu acide (par exemple le groupe triphénylméthyle) et le groupe OH est indifféremment en posi- 2 4 8 4 415 tion cis ou en position trans par rapport au groupe -(CH2)n tN-Z. La réaction peut être schématisée comme suit: OH d)X (C :tI (XI) La réaction d) est effectuée selon des méthodes, connues en soi, qui permettent de déshydrater en milieu acide un alcool et de le transformer ainsi en oléfine, par exemple celles décrites par R.B. WAGNER et H.D. ZOOK, Synthetic Organic Chemistry, p.32, J. Wiley and Sons, 1965. Une méthode avantageuse consiste à traiter les aminoalcools de formule (XI) par une solution aqueuse 2N à 6N d'acide sulfurique ou par une solution hydroalcoolique d'acide chlorhydrique, à une température de 40 C à 80 C. Les aminoalcools de formule (XI) peuvent être préparés par réduction des cétones de formule: O X (CH 2)-(CH2)Nn -Z dans laquelle X et n ont la même signification que dans la formule (I) et Z a la même signification que dans la formule (XI). Pour effectuer cette réduction on utilise comme agent réducteur un hydrure tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium au sein d'un solvant inerte, de préférence un éther tel que l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofuranne. La réac- tion est effectuée à une température comprise entre O C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (IV) peuvent être prépar6s par hydrogénation catalytique des composés de formules (II) et (III) ou de leurs sels. Cette hydrogénation est effectu6e au sein d'un solvant inerte, à une température comprise entre C et 800C et sous une pression d'hydrogène de l à 50 bars. Comme solvant on peut utiliser par exemple des alcools, tels que le méthanol ou l'éthanol, ou des acides tels que l'acide acétique. Comme catalyseur d'hydrogénation on peut utiliser le nickel, le palladium, le rhodium, le ruthénium ou le platine. Lorsque X représente un atome de chlore il est avan- tageux d'utiliser comne solvant l'acide acétique, comme cata- lyseur le platine et d'opérer sous une pression d'hydrogène égale à la pression atmosphérique. Les composés de formule (IV) peuvent également être préparés par hydrogénation catalytique, dans des conditions identiques à celles employées pour l'hydrogénation des composés de formules (Il) et (III), des composés de formule: (C X m (CH22n (XII) dans laquelle X et n ont la même signification que dans la formule (I), le groupe -(CH2),. N est fixé en position 2 ou 3 sur le cycle, et le trait pointillé repré- sente une deuxième liaison éventuelle. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des métho- des classiques, physiques (évaporation, extraction à l'aide dtun solvant, distillation, cristallisation, chromatographie, etc...) ou chimiques (formation de sel et régénération de la base, etc...) afin d'isoler les composés de formule (I) à l'état pur. Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addi- tion avec un acide minéral ou organique par action d'un tel O acide au sein d'un solvant appropriée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Les données relatives aux spectres de résonance magnétique nucléaire (en abrégé R.M.N. ) figurant dans ces exemples concernent la résonance magnétique nucléaire des protons des composés à l'état de base en solution dans le deutérochloroforme (sauf mention contraire). Les déplacements chimiques C sont mesurés en utilisant comme référence le tétraméthylsilane. EXEMPLE I: [(lH-indényl-3) méthyl]-4 pipéridine 1 ) Préparation du (triphénylméthyl-1 pipéridine-4) carboxylate d'éthyle On agite 19 heures à la température ambiante une solution de 50 g de pipéridine-4 carboxylate d'éthyle, 93,5 g de chlorure de triphénylméthyle et 97 ml de triéthylamine dans 500 ml de chloroferme. On évapore le solvant sous pres- sion réduite, reprend le résidu dans 600 ml d'éther, filtre l'insoluble et évapore le filtrat. On obtient un résidu huileux que l'on reprend par 600 mi d'éther de pétrole. On filtre le précipité obtenu et obtient ainsi 80 g de (tri- phénylméthyl-1 pipéridine-4) carboxylate d'éthyle, qui fond a 151 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: protons des noyaux aromatiques C: 7 à 7, 5 ppm -0-CH2-CH3 J 4,1 ppm -O-CH2 -CH: 1,2 ppm 2 ) Préparation du (triphénylméthyl-1 pipéridine-4) méthanol A une suspension de 1,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre, placée sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 10 g de (triphénylméthyl-1 pipéridine-4) carboxylate d'éthyle dans 12 mI de ttrahfydrofuranne anhydre. Après 3 heures d'agita- tion à la température afbiante, on hydrolyse le mélange réac- tionnel par addition de 10 ml d'eau et 1 ml d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium. On filtre et évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient un résidu huileux que l'on reprend par de l'éther de pétrole. On filtre le précipité obtenu et obtient ainsi 9,8 g de (triphénylrméthyl-1 pipéridine-4) méthanol, qui fond à 139 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: protons des noyaux aromatiques c: 7 à 7, 5 ppm -CH2 - OH cf: 3,4 ppm 3 ) Préparation de la p-tolylsulfonyloxyméthyl-4 triphényl- méthyl-1 pipéridine A 9,4 g de (triphénylméthyl-1 pipéridine-4)méthanol dans 95 ml de pyridine on ajoute, à 0OC, 9,6 g de chlorure de p-méthylphénylsulfonyle. Après 3 heures d'agitation à la tempé- rature ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau contenant 75 ml d'éthanol absolu. On agite deux heures, filtre le précipité, le lave à l'eau et le redissout dans du chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est repris par de l'éther de pétrole. On filtre le précipité obtenu et obtient ainsi 10 g de p- tolylsulfonyloxyméthyl-4 triphénylméthyl-1 pipéridine, qui fond à 192 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: C H / â CCH5+ %H, p c65 -5 H H -S cf: 7,7 ppm -CH2 -O-: 3,9 ppm CH3 / Y ':2,4 ppm 4 ) Préparation de la lH-indényl-3) méthyl]-4 pipéridine A une solution de 10,5 g d'indène dans 100 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à 0 C et placée sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte-à-goutte en 30 minutes 48 ml d'une solution 2! de butyllithium dans l'hexane. L'addition termi- née, le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante puis refroidi à 0 C. On ajoute alors en une heure une solution de 30,8 g de triphénylméthyl-1 p-tolylsulfonyloxyméthyl-4 pipéridine dans 180 ml de tétra- hydrofuranne. L'addition terminée, on ajoute 50 ml d'eau, évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite et extrait le résidu par 3CO ml d'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu obtenu (30 g) est dissout dans un mélange de 300 ml d'éthanol et de 150 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique% La solution obtenue est chauffée pendant 1 h 30 à 45 C, puis l'éthanol est évaporé sous pression ré- duite. La phase aqueuse résiduelle est extraite par 3 fois ml d'éther, puis amenée à pH 9 par addition d'hydroxyde de sodium. L'huile qui relargue est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu huileux obtenu (9,5 g) est fixé sur une colonne contenant 300 g de silice, puis on élue avec un mé- lange chloroforme-diéthylamine 90. On obtient ainsi 5,6 g de [(lH-indényl3) méthyl]-4 pipéridine qui, après traitement par une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétone, four- nissent 6 g de chlorhydrate de [(1H-indényl-3) méthyl]-4 pipéridine. Ce dernier produit fond à 233 C. EXE.u'LE II: [(H-indényl-3)-2 éthyl]-4 pip6ridine ) Préparation du (triphénylméthyl-1 pipéridine-4) acetate de méthyle On opère comme dans la première partie de l'exemple I, en partant de 80 g de chlorhydrate de pipéridine-4 acétate de méthyle, 142 g de chlorure de triphénylméthyle et 200 ml de triéthylamine dans un litre de chloroforme. On obtient 131 g de (triphényrlréthyl-1 pipéridine-4) acétate de méthyle, qui fond à 164 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: protons des noyaux aromatiques f: 7 à 7, 5 ppm -C-O-CH: 3,6 ppm il 3 0 2 ) Préparation du (triphénylméthyl-t pipéridine-4) éthanol On opère commne dans la deuxième partie de l'exemple I, en partant de 3,5 g d'hydrure de lithium.et d'aluminium et 18,4 g de (triph'ylméthyl-1 pip'ridine-4) acétate de méthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On obtient 12,5 g de (triphénylméthyl-1 pipéridine-4) éthanol, qui fond à 137 C. - Spectre R.M.N. du produit obtenu: protons des noyaux aromatiques J: 7 à 7, 5 ppm -CH2-OH J: 3,5 ppm 3 ) Préparation de la (p-tolylsulfonyloxy-2 éthyl)-4 triphénylméthyl-1 pipéridine On opère comme dans la troisième partie de l'exem- pie I, en partant de 12 g de (triphénylméthyl-1 pipéridine-4) éthanol et 12,5 g de chlorure de p-méthylphénylsulfonyle dans al de pyridine. On obtient 17,5 g de (p-tolylsulfonyloxy-2 6thyl)-4 triphénylméthyl-1 pipéridine, qui fond à 176 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: c65s 6H5 -C-C H5 C 6H5 CH3 H + CH3 H S%- - CH2 -0 - S02- : 7 à 7,5 ppm : 7,7 ppm : 2,4 ppm : 3,9 ppm 4 ) Préparation pipéridine de la [(1H-indényl-3)-2 éthyl]-4 On opère comme dans la quatrième partie de l'exem- ple 1, en employant 9,85 g d'indene, 45 ml de solution 2M de.butyllithium dans l'hexane et, à la place des 30,8 g de triphénylméthyl-1 ptolylsulfonyloxym6thyl-4 pipéridine, 29,8 g de triphénylméthyl-1 (ptolylsulfonyloxy-2 éthyl)-4 pipéridine. On obtient 3 g de chlorhydrate de 1(lH-ndényl-3)- 2 éthyl]-4 pipéridine, qui fond à 199 C. EXEIPLE III: l(H-ind6nyl-3)-3 propyll-4 pipéridine 1 ) Préparation du (triph6nylméthyl-1 pipéridine-4)-3 propionate d'éthyle On opère comme dans la première partie de l'exemple - I, en partant de 57,7 g de (pipéridine-4)-3 propionate d'éthyle, 86,9 g de chlorure de triphénylm6thyle et 54 ml de tri6thylamine dans 600 ml de chloroforme. On obtient 125 g de (triphénylméthyl-1 pipéridine-4)-3 propionate d'6thyle, sous forme d'une huile. Spectre R.M.N. du produit obtenu: protons des noyaux aromatiques C: 7 à 7, 5 ppm -CH -COOC H_: 2,3 ppm 2 25 -0-CH -CH: 4,1 ppm -OC2- 3 2 ) Préparation du (triphénylméthyl-1 pipéridine-4)-3 propanol On opère comme dans la deuxième partie de l'exemple I, en partant de 1,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium 1o et 12,6 g de (triphénylméthyl-1 pipéridine-4)-3 propionate d'éthyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On obtient 6,2 g de (triphénylméthyl-1 pipéridine-4)-3 propanol, qui fond à 124 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques i: 7 à 7,5 ppm -CH 2-OH: 3, 5 ppm 3 ) Préparation de la (p-tolylsulfonyloxy-3 propyl)-4 tr. iphénylméthyl-1 pipéridine On opère comme dans la troisième partie de l'exemple I, en partant de 5,95 g de (triphénylméthyl-1 pip4ridine-4)-3 propanol et 5,9 9 de chlorure de p-méthylphénylsulfonyle dans ml de pyridine. On obtient 7,6 g de (p-tolylsulfonyloxy-3 propyl)-4 triphénylméthyl-1 pipéridine, qui fond à 131 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: / C6H5 H -C -C H5 + - CH3: 7 7,5 ppm ' 3 6H5 H H CH / \ SO2: 7,7 ppm H3 O H -CH2-0-Sa - cf: 3,9 ppm 2 2 CH3 Cf: 2,4 ppm 4 ) Préparation de la [(1Hindényl-3)-3 propyl]-4 pipéridine. On opère comme dans la quatrième partie de l'exemple I, en employant 11,3 g d'indène, 52 ml de solution 25 de butyllithium dans l'hexane et, à la place des 30,8 g de tri- phénylméthyl-1 p-tolylsulfonyloxyméthyl-4 pipéridine, 35,1 g de triphénylméthyl-i (p-tolylsulfonyloxy-3 propyl)-4 pipéri- din9. On obtient 9 g de chlorhydrate de [(lH-indényl-3)-3 propyl]-4 pipéridine, qui fond à 170 C. EXEMPLE IV: [(1H-indényl-2) méthyl]-4 pipéridine 1 ) Préparation de la (pipéridinyl-4 méthyl)-2 dihydro-2,3 1H-indènone-1 (ou (pipéridinyl-4 méthyl)-2 indanone-1). 1S 60 g de (pyridyl-4 méthyl)-2 dihydro-2,3 1H-indè- none-1 en solution dans 600 ml d'acide acétique sont hydrogénés à température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 1 bar, en présence de 3 g d'oxyde de platine Adams. Après 7 heures d'hydrogènation, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé. Le résidu est fixé sur une'colonne contenant 1 600 g de silice et on élue avec un mélange chloro- forme-diéthylamine 90/10. On obtient ainsi 30,2 g d'un produit purifié, à l'état de base libre. Ce produit est transformé en chlorhydrate. Après deux recristallisations dudit chlorhydrate dans l'éthanol, on obtient 13,3 g de chlorhydrate de (pipéri- dinyl-4 méthyl)-2 dihydro-2,3 1H-indènone-1, qui fond à 223 C. 2 ) Préparation du (pipéridinyl-4 méthyl)-2 dihydro-2,3 lH-indènol-1 (ou (pipéridinyl-4 méthyl)-2 indanol-1) A une suspension de 0,38 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 24 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à 0 C et placée sous atmosphère d'azote, on ajoute en 15 minutes une solution de 2,4 g de (pipéridinyl-4 méthyl)-2 dihydro-2,3 lH-indènone-1 dans 24 ml de t6trahydrofuranne. On agite 1 heure à 0 C, puis on ajoute successivement 0,45 ml d'eau, 0,28 ml d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium et 1,25 ml d'eau. Les piroduits minéraux sont filtrés, lavés par du chlorure de méthylène. Le filtrat et les lavages sont rassemblés et évaporés. On obtient ainsi 2,3 g de (pipéri- dinyl-4 mÈthyl)-2 dihydro-2,3 IH-indènol-1 sous forme d'un mélange à 75 % d'isomère cis et 25 % d'isomère trans. Spectre R.M.N. du produit obtenu: Le produit obtenu étant représenté par la formule globale: ot' X CH N - H les caractéristiques spectrales des protons H1 et H fixes sur le cycle sont les suivantes: pour l'isomère trans: =4,9 ppm 0 12.= 5 Hz pour l'isomère cis: H f = 4,7 ppm -Z1 JH1H2 = 7 Hz 1H2 3 ) Préparation de la [lH-ind'nyl-2) m'thyl]-4 pipéri- dine Une solution de 2,3 g de (pipéridinyl-4 méthyl)-2 dihydro-2,3 lHindènol-1 dans 25 ml d'une solution aqueuse 4N d'acide sulfurique est chauffé à 60 C pendant 2 heures. La solution, refroidie à température ambiante, est amenée à pH par addition d'hydroxyde de sodium. L'huile qui relargue est extraite a l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et 6vaporé, Le résidu huileux est fixé sur une colonne contenant 60 g de silice et on élue avec un mélange de 90 parties en volume de chloroforme et 10 parties en volume de diéthylamine (mélange chloroforme-diéthylamine 9). On obtient ainsi 1,25 g de 1H-indényl-2) méthyl]-4 pipéridine à l'état cristallis6, que l'on dissout dans 12 ml d'acétone et traite par 0,85 ml d'une solution 7N d'acide chlorhydrique dans l'éther. On obtient alors 1,35 g de chlorhydrate de [lH-ind6nyl-2) m6thyJ -4 pipéridine, qui fond a 234 C. EXEMPLE V: IlH-indényl-2)-3 propylj-4 pipéridine 10) Préparation de la [(triphénylméthyl-1 pip6ridinyl-4)-3 propyl]-2 dihydro-2,3 1H-indènone-1 A une solution de 29 g de dihydro-2,3 1H-indènone-1 dans 240 ml de diméthoxyéthane, placée sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 21 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension a 50 % dans l'huile de paraffine) puis, goutte-à-goutte, en 45 minutes une solution de 27 g de triphé- nylméthyl-1 (iodo-3 propyl)-4 pipéridine dans 240 ml de dimé- thqxyéthane. Après l'addition, on agite a température am- biante pendant 30 minutes, refroidit au bain de glace et ajoute avec précaution 100 ml d'eau, puis 22 ml d'acide acé- tique, puis 800 ml d'eau. On extrait à l'éther, sèche l'ex- trait éthéré sur sulfate de magnésium et évapore l'éther. Le résidu obtenu (58 g) est fixé sur une colonne contenant 2 000 g de silice et on élue avec un mélange de 9Q parties en volume de cyclohexane et 10 parties en volume d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 16,5 g de (triphénylméthyl- 1 pipéridinyl-4)-3 propyl]-2 dihydro-2,3 1H-indènone-1. Spectre R.M.N. du produit obtenu: Le produit obtenu étant représenté par la formule: O _H..,/ le t C (CH2)3 N-C (C6H5)3 HH H2e les caractéristiques spectrales des protons numlotés Hle I2 e H3 sont les suivantes: Hie, 12e' H3 I: 3 ppm (multiplet) 2 ) Préparation du [(triph6nylméthyl-1 pipéridinyl---)-3 propyl] -2 dihydro-2,3 lH-indènol-l On opère comme dans la deuxième partie de l'exemple IV, en partant de 1, 14 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 150 ml de tétrahydrofuranne et 15 g de. triphényl- méthyl-1 pipéridinyl-4)-3 propyl]-2 dihydro-2,3 1H-indônone-1 dans 150 mi de tàtrahydrofuranne. On obtient ainsi 14,8 g de [(triphénylméthyl-1 pipéridinyl-4)-3 propyl]-2 dihydro-2,3 1H-indenol-l sous forme d'un mélange à 70 % d'isomère cis et % d'isomère trans. Spectre R.M.N. du produit obtenu: -Le produit obtenu étant représenté nar la l orul^ globale: OH (CH 2 ()3 H2 les caractéristiques spectrales des protons H1 et H2 fixés sur le cycle sont les suivantes: pour l'isomère trans: H: 4,9 ppm J H1H2= 5 Hz 1H2 pour l'isomère cis: H1: 4,7 ppm 3JH1H2 = 7 Hz 3 ) Préparation de la [(lH-ind nyl-2)-3 propyl]-4 pipéridine. g de [(triphénylméthyl-1 pipéridinyl-4)-3 propylj-2 dihydro-2,3 1H-indènol-1 sont dissouts dans un mélange de 75 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhy- drique et de 150 ml d'éthanol. La solution est maintenue a 16 heures à température ambiante, puis chauffée 15 minutes à 45 C. Le mélange réactionnel est dilué par 150 ml d'eau et l'éthanol est évaporé sous pression réduite. La suspension obtenue est amenée à pH 3 par addition d'hydroxyde de sodium et extraite par 3 fois 100 ml d'éthers puis amenée a pHi 10 par addition d'hydroxyde de sodium. L'huile qui relargue est extraite par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu obtenu (6 g) est fixé sur une colonne contenant 120 g de silice et on élue par un mélange chloroforme-diéthylamine 2. On obtient ainsi 5, 1 g du produit recherché pur, qu'on transforme en méthanesulfonate par addition d'une solution d'acide méthanesulfonique dans l'acétone. On obtient alors 6 g de méthanesulfonate de [(1H- indényl-2)-3 propyl]-4 pipéridine, qui fond à 152 C. EXEMPLE VI: [(dihydro-2,3 1H-indényl-1)-3 propyl]-4 pipéridine 3,6 g de chlorhydrate de [(1H-indényl-3)-3 propyl]-4 pipéridine en solution dans 40 ml de méthanol sont hydrogénés à température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 1 bar, en présence de 0,36 g de palladium sous forme de charbon palla- dié à 10 % de palladitum. Après 1 heure l'hydrogénation est terminée. Le catalyseur est éliminé par filtration et le fil- trat est évaporé à sec. Le résidu cristallisé est mis en sus- pension dans 70 ml d'acétone. Après essorage des cristaux et séchage, on obtient 3,05 g de chlorhydrate de [(dihydro-2,3 1H-indényl-1)-3 propyl]-4 pipéridine, qui fond à 145 C. EXEMPLE VII: [dihydro-2,3 1H-indényl-2) méthyl]-4 pipéridine On opère comme à l'exemple VI, en partant de 4 g de [(1H-indényl-2) méthyl]-4 pipéridine. On obtient 2,9 g de chlorhydrate de [(dihydro-2,3 iH-indényl-2) méthyl]-4 pipéri- dine, qui fond à 250 C. G EXEMlPLE VIII: [(dihydro-2,3 1H-ind6nyl-2)-3 propyl]-4 pipéridine On opère comme à l'exemple VI, en partant de 2,5 g de [(lH-indényl-2)-3 propyl]-4 pipéridine. On obtient 2,2 g de [(dihydro-2,3 1H-indényl-2)-3 propyl]-4 pipéridine, dont le méthanesulfonate fond à 134 C. EXEMPLE IX: [(dihydro-2,3 1H-indényl-1) m6thyl]-4 pipéridine 1 ) Préparation de la [(lH-ind6nyl-3) méthyl]-4 pyridine On fait réagir, à 00 C, une solution de 39,6 g de dihydro-2,3 indénone-1 dans 80 ml de t6trahydrofuranne anhydre avec une solution de méthyl-4 pyridine lithiée, obtenue par action de 182 ml dtune solution 2N de butyllithium dans l'he- xane sur 31 g de méthyl-4 pyridine dissous dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Une fois la réaction terminée, on ajoute au mélange réactionnel 30 ml d'eau, puis élimine le tétrahydrofuranne et!'he:a.e rar 6vaporation sous pression réduite. La suspension aqueuse résiduelle est amenée à pH 1 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlor- hydrique. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, puis à l'éther et à l'acétone, et séché. On obtient ainsi 25 g de chJorhydrate de [(1Hindényl-3) méthyl]-4 pyridine, qui fond à 210 C. ) Préparation de la [(dihydro-2,3 1H-indényl-1) méthyl] -4 pipéridine On hydrogène à la pression atmosphérique et à la température ambiante 35,5 g de chlorhydrate de [(lH-indényl-3) mêthyl]-4 pyridine dans 400 ml d'acide acétique, en présence de 3,5 g d'oxyde de platine Adams comme catalyseur. Au bout de 8 heures, on élimine le catalyseur par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On reprend le rési- du par 100 ml d'eau et amène la solution aqueuse à pH 11 par addition d'hydroxyde de sodium. On extrait l'huile qui relargue avec du chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, la sèche et l'évapore sous pression réduite. On obtient ainsi 31 g du produit recherché sous forme d'une huile. Ce produit est transformé en méthanesulfonate par addition d'une solution d'acide méthanesulfonique dans l'acétone. Après recristalli- sation de ce sel dans l'acétonitrile, on obtient 27 g de méthanesulfonàte de B(dihydro-2,3 1H-indényl-1) méthyl]-4 pip6ridine, qui fond à 134 C. Analyse pour C15 Hil 21N, ClH3SO3H Q._C % H S N Calculé....... 61,7 8, 04 4,50 10. Trouvé...................... 61,5 8,10 4,30 E)EMiPLE X: 1(méthoxy-5 dihydro-2,3 1Hi-indényl-1) méthylj-4 pipéridine 1 )0> Préparation de la [(méthoxy-6 1H-indényl-3) méthyl]-4 pyridine On opèrecomme dans la première partie de l'exemple IX, en remplaçant la dihydro-2, 3 indénone-1 par la méthoxy-5 dihydro-2,3 indénone-1. 2 ) Préparation de la [(méthoxy-5 dihydro-2,3 1H-indényl-1) méthylj-4 pipéridine 10,6 g de [Lméthoxy-6 iH-indényl-3) méthyl]-4 pyridine dissous dans 100 ml d'acide acétique sont hydrogénés en présence de 1 g d'oxyde de platine Adams, à la pression atmosphérique et a une température de 30 C. Après 5 heures l'hydrogénation est terminée. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé. L'huile résiduelle est dissoute dans 200 ml d'eau. La solution est amenée à pH 5 par addition d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. Le précipité (traces de produit de départ) est extrait par de l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse est amenée à pH 10 par addition d'une solution ION d'hydroxyde de sodium. L'huile qui relargue est extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu (8,6 g) dissout dans l'acétone est traité par une solution*7N d'acide chlorhydrique dans l'éther 24&4415 (on ajoute la solution d'acide chlorhydrique jusqu'à ce cjue le pH atteint soit égal à 3). Les cristaux obtenus sont essores et sechés. On obtient ainsi 9,1 g de chlorhydrate de E(m6thoxy-5 dihydro-2,3 1H-indényl- 1) mëthyl]-4 pipéridine, qui fond à 226 C. EX1E:PLE XfI: [(chloro-6 dihydro-2,3 iH-indenyl-l) méthylJ-4 piper idine 1 ) Préparation de la [(chloro-5 lII-i.ndéyl-3) nébhyl]-4 pyridine On opère comme dans la première partie de l'exemple IX, en remplaçant la dihydro-2,3 indénone-l par la chloro-6 dihydro-2,3 indénone-1. 2 0) Préparation de la (chloro-6 dihydro-2,3 lH-indényl-1) méthyl]-4 pipéridine On opère comme dans la deuxième partie de l'exemple X, en remplaçant au d6paCt les 10,6 g de [(méthoxy-6 1H-indé- nyl-3) m6thyl]-4 pyridine par 10,2 9gde [(chloro-5 lH-indényl -3)-méthyà-} 4pyridine. On obtient ainsi 8,6 g de chlorhydrate de [(chloro-6 dihydro-2, 3 1H-indényl-l) méthyl]-4 pipéridine, qui fond à 222 C. EXESMLE XII: [(méthyl-6 dihydro-2,3 lH-indényl-1) méthyl]-4 piperidine ) Préparation de la (méthyl-5 1H-indényl-3) méthyl]-4 pyridine On opère comme dans la première partie de l'exemple IX, en remplaçant la dihydro-2, 3 indénone-1 par la méthyl-6 dihydro-2,3 indénone-1. 2 ) Préparation de la [(méthyl-6 dihydro-2,3 lH-indényl-1) méthyl] -4 pipéridine On opère comme dans la deuxième partie de l'exemple X, en remplacant au départ les.10,6 g de [(méthoxy-6 lH-inde- nyl-3) mithyl]-4 py'ridiné par 6,8 g de chlorhydrate de 2 4 8 4 4 1 5 [(méthyl-5 1H-indényl-3) méthyJ -4 pyzidine. On obtient ainsi 4,2 g de chlorhydrate de [(méthyl-6 dihydro-2,3 IH-indényl-1) méthyl]-4 pipéridine, qui fond a 2620C. EXEMPLE XIII: (dihydro-2,3 1H-ind6nyl-1)-Z thyi]i-4 pipéridine On hydrogène, à la pression atmosph6rique et à la température ambiante, 20 g de [(1H-indényl-3)-2 &thyl]-4 pyridine dans 200 ml d'acide acétique, en présence de 2 g d'oxyde de-platine Adams comme catalyseur. Au bout de 3 heures on élimine le catalyseur par filtration et évapore le filtrat sous pression réduite. On redissout le résidu dans 200 ml d'eau, amène la solution aqueuse à pH 10 par addition d'hydro- xyde de sodium et extrait l'huile qui relargue au chloroforme. La phase organique est 6vaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 21 g du produit recherché sous forme d'une huile. Cette huile est transform6e en fumarate acide par action de l'acide fumarique au sein de l'6thanol. Après une recristallisation dans l'éthanol, on obtient 13,7 g de fumarate acide de [(dihydro-2,3 1H-indényl-1)-2 éthyl]-4 pipéridine pur, qui fond à 149 C. Analyse élémentaire pour C16H23N, C4H404 et C se H SeN Calculé........... 69,57 7,83 4O6 Trouv.................... 69,6 7,9 4,1 La [(lH-indényl-3)2 éthyl]-4 pyridine peuet Atre préparée comme indiqué dans le brevet U.S. 3 30050O63 EXEMPLE XIV: [(dihydro-2,3 1H-indényl-2)-Z éthyll-4 pipéridine 1 ) Préparation de la (dihydro-2,3 JI-ind t--a)-i (pyridyl-4)-2 éthanone1 A une solution, refroidie à -72 C et placée sous atmosphère d'azote, de 1,9 g de (dihydro-2,3',H-indényl-2) carboxylate d'éthyle dans 10 ml de tetrahydrofuranne anhydre on ajoute, goutte-à-goutte, en 1 h 30 une solution de méthyl-4 pyridine lithiée obtenue par action de 10 ml d'une solution 2N de butyllithium dans l'hexane sur 1,95 ml de méthyl-4 pyridine dissous dans 20 ml de têtrahydrofuranne anhydre. L'addition terminée, on ajoute 5 ml d'éthanol et on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. On évapore les solvants et ajoute au résidu 50 ml d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique. L'insoluble est extrait à l'éther et la phase aqueuse résiduelle amenée à pH 7 par addi- tion-d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. * L'huile qui relargue est extraite par de l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium et évaporé. On obtient ainsi 2 g de (dihydro-2,3 lH-indényl-2)-1 (pyridyl-4)-2 éthanone-1. 2 ) Préparation de la [(dihydro-2,3 1H-indényl-2)-2 éthyl]-4 pyridine Les 2 g de (dihydro-2,3 1H-indényl-2)-1 (pyridyl-4)-2 éthanone-1 obtenus dans l'étape précédente sont chauffés à 120 C pendant 10 minutes avec 1,52 ml d'hydrate d'hydrazine à % et 6,5 mi de diéthylèneglycol. On ajoute 1,5 g d'hydroxyde d potassium et porte le mélange réactionnel à 160 C pendant X heure. On laisse revenir à la température ambiante, ajoute mi d'eau, extrait l'insoluble à l'éther. L'extrait éthéré r5 est séché sur sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu huileux (1,6 g) est fixé sur une colonne de silice et on élue avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,2 g de [(dihy- dro-2,3 lH-indényl-2)-2 éthyl]-4 pyridine,qui fond à 59 C. 30) Préparation de la [(dihydro-2,3 1H-indényl-2)-2 éthyl]-4 pipéridine 1, 2 g de [(dihydro-2,3 iH-indényl-2)-2 éthyl]-4 pyridine dissous dans 12 ml d'acide acétique sont hydrogénés en présence de 0,12 g d'oxyde de platine Adams, à la pression atmosphérique et à température ambiante. Après 6heures l'hydro- génation est terminée. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat évaporé. On ajoute à l'huile résiduelle 50 ml d'eau et extrait l'insoluble à l'éther. La solution aqueuse est amenée a pli 9 par addition d'une solution aqueuse iON d'hydroxyde de sodium. L'huile qui relargue est extraite à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu (1,1 g) est dissout dans l'éthanol et est traité par une solution 6N d'acide chlorhy- drique dans l'éther (on ajoute la solution d'acide chlorhy- drique jusqu'à ce que le pH atteint soit égal à 2). Les cris- taux obtenus sont essorés et séchés. On obtient ainsi 0,95 g de chlorhydrate de 0(dihydro-2,3 1H-indényl-2)-2 éthyl]-4 pipéridine, qui fond à 198 C. PROPRIETES PHARfiACOLOGIQUES Activité antidépressive L'activité des produits de formule (I) a été démon- trée à l'aide du test d'inhibition de la recapture de la sé6otonine par des synaptosomes de cerveau de rat (cortex), selon la méthode de KANNENGIESSER et Coll. (Biochem. Pharmacol. 22, 73, 1973). Les résultats sont exprimés par une dose inhi- bitrice 50 % (I50) qui représente la dose de produit, en micro- mole par litre, diminuant de 50 % la recapture de la sérotonine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: Les compoîès de formule (I) sont donc de puissants inhibiteurs de recapture de la sérotonine. PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aiguës des composés ont été déterminées chez la souris mâle CD par voie orale. Les DL50 ont été calculées, - d'observation, par la méthode cumulative de MUENCH (Amer. J. Hyg. 27, 493, 1938). de formule (1) (Charles River) après 3 jours J.J. REED et H. Les composés de formule (I) se comportent comme des substances relativement peu toxiques chez la souris, puisque les DL50 des composés se situent entre 200 et 1 000m/kg.50 1 000 mg/kg. PRODUITS I5 (M/) Exemple II 0,009 Exemple III 0,05 Exemple VII 0,4 Exemple BX 0,4 Exemple X 0,2 Exemple-XI 0,3 Exemple XII 0,25 Exemple XIII 0,004 Exemple XIV 0,005 UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composés selon l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilis6s en thérapeutique humaine, sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc..., pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonctionnement des systèmes séro- toninergiques, en particulier comme anti-dépresseurs, comme régulateurs du tonus vasculaire sérotonino-dépendant (notam- ment pour le traitement des migraines) et comme analgésiques. La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut ttre comprise entre 15 et 250 mg de subs- tance active par jour, avec des doses unitaires allant de 5 à 50 mg. REVENDICAT I ONS 1. Compos6s de formule générale: X (CH2)n CN- H dans laquelle n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X est fixé en position 4, 5, 6 ou 7 sur le cycle t et représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant i à 4 atomes de carbone, le groupe -(CH2)n N-H est fixé en position 2 ou 3 sur le cycle et le trait pointillé représente une deuxième liaison éventuelle, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 2. Composés selon la revendication 1 de formule: (CH2)n - N-H X M (II) dans laquelle X et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3. Composés selon la revendication 1 de formule: X (CHZ2)n FN- I (III) dans laquelle X et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et leurs sels d'addition avec les acides min6raux ou organiques. 4. Composés selon la revendication 1 de formule: (CHn CN - H dans laquelle X et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et leurs-sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X est un atome d'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 2 de formule: -2 CH -H et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 7. Composé selon la revendication 4 de formule: CH2 CH2CN -'H et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 8. Procédé de préparation des composes selon la revendication 2, caractéris6 en ce que l'on fait réagir un composé de formule: X dans laquelle X a la mrme signification que dans la revendi- cation 2, avec un d6rivé métallique de formule RM, dans laquelle M14 est un métal alcalin et R est un atome d'hydrogène ou un groupe NH2, amino monosubstitué, amino disubstitué, alkyle ou aryle, fait r6agir le composé de formule: X.@ (V) M ainsi obtenu avec un dérivé pipéridinique de formule: - Y - N - (CH2yn - - SO2 /c CH3 (VI) dans laquelle n est 1, 2 ou 3 et Y est un groupe protecteur clivable en milieu acide, et soumet le composé de formule: (CHI)n -C N- Y X (VII) ainsi obtenu à l'action d'un acide. 9. Procédé de préparation des composés selon la reven- dication 3, caractéris6 en ce que l'on déshydrate en milieu acide les aminoalcools de formule: 24844 1 5 OH X o (CH2)n K 3- z (XI) dans laquelle X et n ont la même signification que dans la revendication 3 et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe clivable en milieu acide. 10. Procédé de préparation des composés selon la reven- dication 4, caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrogéna- tion catalytique les composés selon les revendications 2 et 3 ou leurs sels. il. Procédé de préparation des composés selon la reven- dication 4, caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrogéna- tion catalytique les composés de formule: (CH) f X ( CH2 n revendication 4, le trait pointillé désigne une deuxième liai- son éventuelle et le groupe -(CH2)n tN est fixé en position 2 ou 3 sur le cycle 12. Médicament, particulièrement utile comme antidé- presseur, antimigraineux et analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, un composé répon- dant à la formule (I) de la revendication 1 ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 13. Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, le composé de formule: CH2 - CH 2 - ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 14. Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, le composé de formule: CH2 -CH2 % - ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.