Brevet FR2480745A1 — publié le 19811023

La présente invention se rapporte à de nouvelles benzhydrindanes substituées, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant ces composes. La présente invention concerne plus particulièrement de nouvelles benzhydrindanes substituées répondant à la formule générale IX représentée aux dessins ci-annexes et où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe halogéno aryle; R1 est un groupe alkyle ou hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe carboxyle, des sels inorganiques du groupe carboxyle, carbalcoxy ou CONR R ou R4 et R5 sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle optionnellement substitué, un héterocycle optionnellement substitué ou (CH2)nR ou n est un nombre égal à 6 1 à 5 et R6 est un groupe carboxyle, des sels inorgani- ques d'un groupe carboxyle, un groupe carbalcoxy ou CONR4R5;R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; m est un nombre égal à zéro ou un et R3 est un atome d'oxygène ou d'hydrogène, à la condition que m soit zéro lorsque R3 est un atome d'oxygène et que m soit un lors- que R3 est un atome d'hydrogène. La présente invention est relative également à un procédé de préparation de composés répondant à la formule IX et à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés. On a constaté que les composés conformes à la présente invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques. Il est donc possible de preparer des compositions pharmaceutiques en utilisant les composés de l'invention avec des supports classiques acceptés en pharmacie. Conformément à la présente invention, on a mis au point des composés répondant à la formule générale IX où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe halogeno- alkyle; R1 est un groupe alkyle ou hydroxy, un atome d'halogène, un groupe cyano ou carboxyle, des sels inorganiques d'un groupe carboxyle ou carbalcoxy, ou CONR4R5 où R4 et R5 sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aryle optionnellement substitué, un hétérocycle optionnellement substitué ou (CH2)nR6 où n est un nombre égal à 1 à 5 et R6 est un groupe carboxyle, des sels inorganiques d'un groupe carboxyle ou carbalcoxy, ou CONR4R5;R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; m est un nombre égal à zéro ou un et R3 est un atome d'oxygène ou d'hydrogène, à la condition que m soit zéro lorsque R3 est un atome d'oxygène et que m soit un lorsque R3 est un atome d'hydrogène. On a prévu également un procédé de préparation des composés répondant à la formule générale IX où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, par exemple, un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle ou un groupe alcoxy, par exemple, un méthoxy, un éthoxy, un npropoxy, un isopropoxy ou un hydroxy ou un atome d'halogène, par exemple, un fluor, un chlore, un brome ou un groupe halogéno-alkyle, par exemple, un trifluorométhyle;; R1 est un groupe alkyle, par exemple, un méthyle, un éthyle, un n-propyle ou un hydroxy, ou un atome d'halogene, par exemple, un chlore, un brome ou un cyano, ou un groupe carboxyle ou des sels inorganiques d'un groupe carboxyle, tels qu'un sel de sodium, un sel de calcium, ou un groupe carbalcoxy, par exemple, un groupe carbéthoxy ou CONR4 R5 où R4 et R5 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, par exemple, un méthyle, un éthyle, un npropyle, ou un groupe aryle optionnellement substitué, par exemple, un phényle, un p-chlorophényle ou un hétérocycle optionnellement substitué, par exemple, un pyridyle, un quinolyle ou (CH2)nR6 où n est un nombre égal à 1 à 5 et R6 est un groupe carboxyle ou des sels inorganiques d'un groupe carboxyle tels qu'un sel de sodium, un sel de calcium ou un groupe carbalcoxy, par exemple, un carbéthoxy ou CONR4R5, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, par exemple, un méthyle, un méthyle, un n-propyle, un isopropyle; m est un nombre égal à zéro ou un et R3 est un atome d'hydrogêne ou à la condition que m soit zéro lorsque R3 est un atome d'oxygène et que m soit un lorsque R3 est un atome d'hydrogène, lequel consiste à soumettre le composé de la formule I à une alkylation avec un halogénure de phényl- éthyle qui peut avoir une substitution 'R1' où 'R' a la définition précitée, pour donner un composé répondant à la formule II où R a la définition précitée, puis à soumettre ensuite le composé obtenu de la formule il à une réduction en présence d'agents réducteurs pour donner le composé repondant à la formule générale III où R a la définition précitée, à cycliser ensuite ce dernier composé pour donner le composé répondant à la formule IV où R a la définition précitée, le composé de la formule IV étant traité avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide en présence d'un acide de Lewis, tel qu'un chlorure d'aluminium, pour donner un composé répondant à la formule VIIa ou ViIc, puis à traiter ensuite le composé de la formule VITa avec un agent oxydant, par exemple, un hypohalite, pour donner le composé répondant à la formule VIIb, le composé de la formule VIIb étant réduit en utilisant des agents réducteurs tels qu'un hydrure dUalu- minium -lithium pour donner un composé répondant à la formule Villa, le composé de la formule Villa étant bromé avec un agent de bromation pour donner le composé répon- dant à la formule VIIIb, le composé de la formule VIIIb étant soumis à une réaction avec un agent de cyanuration, tel qu'un cyanure alcalin, en présence d'un solvant, par exemple, le dimethylsulfoxyde, pour donner les composés répondant à la formule VIIIc, le composé de la formule VIIIc étant alkyle en utilisant des agents d'alkylation, à savoir des halogénures d'alkyle, en présence d'une base et d'un solvant, notamment le diméthylsulfoxyde, pour donner un composé répondant à la formule VIIIg, au besoin, en transformant le composé de la formule Vila par une reaction avec du soufre et de la morpholine, suivie d'une hydrolyse alcaline pour donner le composé répondant à la formule VII Id, le composé de la formule VIIId étant estérifié en utilisant des agents d'estérification tels que de l'alcool, en présence d'acide sulfurique pour donner le composé répondant à la formule VIRIL qui, par alkylation en-utilisant des agents d'alkylation, à savoir des halogénures d'alkyle, en présence d'une base et d'un solvant, notamment le diméthylsulfoxyde, est transformé pour donner le composé répondant a la formule VIIIj et, au besoin, en transformant le composé de la formule Vîla par traitement avec un agent réducteur pour donner le composé de répondant à la formule Ville, le composé de la formule VIIIa étant ensuite transformé par traitement avec un agent de chloration, tel que le chlorure de thionyle, pour donner le composé répondant à la formule Vilif, le composé de la formule VIIIf étant traité avec un agent de cyanuration, à savoir un cyanure alcalin en présence d'un solvant tel que le diméthylsulfoxyde pour donner un composé répondant à la formule VIIIg, le composé de la formule VIIIg ou VIIIj étant soumis à une hydrolyse acide ou alcaline pour donner le composé répondant à la formule VIIIh et, au besoin, en transformant le composé de la formule IV où R a la définition précitee, par traitement avec du chlorure d'éthyl-oxalyle en présence d'un acide de Lewis, notamment du chlorure d'aluminium, pour donner le composé répondant à la formule VIId qui, par hydrolyse alcaline, donne le composé répondant à la formule VIIe, le composé de la formule Vile étant traité avec un halogénure de magnésiumalkyle, puis avec un acide minéral et étant réduit pour donner le composé répondant à la formule VIIIh, au besoin, les composés des formules VIIh et VIIc et également les composes des formules VIIId et VIIIh sont transformés en chlorures d'acide correspondants par traitement avec du chlorure de thionyle en présence de benzène, les chlorures d'acide obtenus étant mis à réagir avec de l'ammoniac ou une amine, à savoir une alkylamine, une arylamine optionnellement substituée ou une amine hétérocyclique pour donner le composé des formules VIIf, VIIg, VIIIk ou VIIIi respectivement, à la condition que chacun des composés précités des formules IV, Vila, VIIb, VIIc, VIId, VIle, VIIf, VIIg, Villa, VIIIb, VIIIc, VIIId, VIIIe, Vîlîf, VIIIg, VIIIh, Vizir, VIIIj, VIIIk et Vilîl soient isolables et que les réactions puissent s'achever ou se poursuivre jusqu'à la formation de tout composé, comme désiré et comme indiqué ci-avant. Il est bien évident que la préparation des benzhydrindanes repondant à la formule IV où R a la définition précitee, est bien connue dans la technique et que plusieurs méthodes de préparation sont aussi disponibles actuellement. Cette préparation est décrite dans les articles techniques ci-après 1) Synthèse des composés polycycliques apparentés aux stérols, G.A.R. Kon, J. Chem. Soc., 1081, 1933; 2) Synthèse des cyclopentanohydronaphtalènes et des hydrophénanthrènes avec des substituants dans une position angulaire, Homer ondins et Glenn F. Hager, J Aman. Chem. Soc. 71, 2965, 1949; 3) Déshydratation de certains dérivés du cyclopen- tanol, Ya. Denisenko et A.D.Naber, Bull. aead. Sci., U.R.S.S., Classe Sci math nat., Ser. Chim., 939, 1937 (Chem. Abstr., 32, 41604); 4) Déshydratation de certains dérivés du cyclopentanol-II, Ya. Denisenko, J. Gen. Chem., U.R.S.S., 8, 410, 1938 (Chem. Abstr., 326, 78997); 5) Intermédiaires pour la synthèse des analogues des hormones corticales adrénales - Trans-6-oxo-6,7,8,9tétrahydro-4,5-benzindane et 1, 6-dioxo-6,7,8, 9-tétrahy- dro-4,5-benzindane; L.E. Coles, V. S. Gandhi et D.W. Mathieson, J. Pharm. Pharmacol., 12, 518, 1960; 6) Synthèse des analogues des hormones stéroïda- les - V. Synthèse de certains composés de la série des cyclopentanotétrahydronaphtalène, V. I. Maksimov et G. S. Grinen o, Zhur. Obshehei Khim., 28, 2179, 1958 (Chem. Abstr., 53, 2168g). On a cependant décrit la préparation du composé de la formule I en composé de la formule IV uniquement à titre d'information et la présente invention n'est pas limitée à la préparation du composé de la formule IV comme ex pliqué dans le présent mémoire à l'aide des exemples et des formules. Par exemple, un composé selon la formule VI peut être réduit de façon connue au moyen d'hydrate d'hydrazine et d'hydroxide de potassium ou d'un amalgame de zinc et de l'acide chlorhydrique pour obtenir un composé selon la formule IV. La réaction impliquant 1'alkylation du composé de la formule I est de préférence réalisée par chauffage au reflux et par utilisation du dioxanne pour donner le composé de la formule II qui, par réduction, en employant des hydrures métalliques tels que le borohydrure de sodium, donne le composé de la formule III. Toutefois, on a aussi la possibilité de cycliser le composé de la formule II en utilisant de l'acide polyphosphorique et ceci produit un mélange des composés des formules IV et V. I1 est possible de transformer le composé de la formule V en un composé de la formule IV par une simple réduction cetalytique avec de l'hydrogène comme agent réducteur. Les catalyseurs peuvent être un oxyde de platine ou du palladium sur du carbone. Après la préparation du composé de la formule IV, on a aussi préparé les autres dérivés dans l'ordre donné plus haut. Ainsi, en partant du composé de la formule IV, les composés suivants sont préparés comme indiqué cides sous et ces composés sont conformes à la formule IX 1.- Composés IV, VIIc; 2.- Composés IV, VIIa, VIIb, VIIIa, VIIIb, VIIIe, VIIIg, VIIIh; 3.- Composés IV, VIIa, VIlle, VIIIf, VIIIg, VIIIh; 4.- Composés IV, VIIa, VIIId, VIIIc, VIIIj, VIIIh; 5.- Composés IV, VIId, VIIe, VIIIh. Chacun des composés précités peut être isolé ou prélevé, au besoin pour la transformation suivante. Durant la transformation du composé de la formule IV en composé de la formule VIIa ou VIIc, on utilise le chlorure d'acide aliphatique et l'anhydride d'acide dicarboxylique aliphatique respectivement. L'hypohalite de sodium est préféré comme agent oxy- dant pour obtenir le composé de la formule VIIb à partir du composé de la formule Voila. Le tribromure phosphoreux est l'agent de bromation préféré pour transformer le composé de la formule VIIIa en un composé de la formule VIIIb. Une base préférée pour la transformation du composé de la formule VIIIc en un composé de la formule VIIIg ou du composé de la formule VIIIi en un compose de la formule VIIIj, est l'hydrure de sodium On a utilisé comme agent réducteur un hydrure me tallique, par exemple, du borohydrure de sodium ou de l'hy- drogène en présence d un catalyseur approprié pour transformer le composé de la formule VII en un composé de la formule VIIIc. On a observé également que le jazz composé des formules VIIb, VIIc, ViIId et VIIIh peut être transformé en chloru res d'acide respectifs par l'emploi de chlorure de thionyle en présence de benzène. Il est en outre possible de trans- former ces chlorures d'acide en dérivés amino des formules VIIf, VIIgg VIIIk et VIlli respectivement en utilisant des agents appropriés tels que de l'ammoniac ou une amine à savoir la1kylamine, lsarylamine ou une amine hétérocyclique. I1 faut tenir compte du fait que les différentes transformations sont décrites en se référant à des agents préférés uniquement et que ces transformations ne sont pas limitées à ces agents seulement Tout équivalent chimique capable de réaliser la transformation chimique désirée rentre aussi dans le cadre des transformations. Tous les composés cités dans le présent mémoire sont nouveaux. On a vérifé les propriétés de plusieurs composés et on a trouvé qu'ils possèdent les propriétés dé sirées. A titre d'exemple, on mentionne ci-dessous les propriétés détaillées d'un composé de ce type. Composé d'essai : l'acide 4-(benz[e]hydrindan-7yl)-4-oxobutyrique a présenté les activités suivantes Propriétés vérifiées a) anti-inflammatoire ED 50 : 50 mg/kg per os (patte de rat atteint d'oedème); LD 50 : 4500 mg/kg per os; b) antipyrétique l'effet dure 5 heures ou plus à 50 et à 100 mg/kg per os dans les rats; c) analgésique le composé correspond aux 688 de l'activité de l'aspirine à 200 mg/kg per os dans les souris. Les propriétés sont déterminées selon des normes courantes. L'invention est expliquée en détail ci-aprè en se référant aux exemples suivantes qui ne la limitent en aucune façon. EXEMPLES. 2- (2-phényléthyl) cyclopentanone (II) A une solution de 40 g de pyrrolydine-énamine de cyclopentanone dans 200 ml de dioxanne sec, on ajoute 80 g de bromure de phényléthyle sous atmosphère d'azote, puis le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures. I1 est ensuite refroidi. 200 ml d'eau sont ajoutés et le chauffage au reflux est poursuivi pendant 3 autres heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite, le résidu est extrait avec de l'éther (3 x 100 ml) et l'extrait est lavé à l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium à 10% et de nouveau à l'eau. L'extrait est séché sur du sulfate de sodium anhydre et est concentré; le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le composé de la formule II; rendement 22 g; point d'ébullition 0,5 : 130 a 132 C. Benz Ee] hydrindane (IV) A une solution refroidie de 25 g de 2-(2-phényléthyl)cy-clopentanone (II) dans 200 ml de méthanol, on ajoute 10 g de borohydrure de sodium, puis le mélange est agité pendant 4 heures à la température ambiante. Le méthanol est éliminé sous vide, de l'eau est ajoutée et le produit est extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique dilué et de nouveau à l'eau. Il est séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré pour donner le 2-(2 phdnyléthyl)cyclopentanol (III). Celui-ci est refroidi dans un bain de glace et 25 ml d'acide sulfurique à 95% sont ajoutés par portions sous agitation vigoureuse, puis l'agitation est poursuivie ensuite en continu pendant 30 minutes.Le mélange est refroidi, de l'eau est ajoutée et le produit est extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium à 10% et de nouveau à l'eau. Il est séché sur du sulfate de sodium anhydre, est concentré et distillé sous pression réduite pour donner le composé de la formule IV; rendement 19g : point d'ébullition 6 0 1260. 7-acétyl-benzEeghydrindane (VIIa) Une suspension de 12 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 150 ml de dichlorométhane sec est refroidie à OOC et un mélange de 10,4 g de benzCeghydrindane (IV) et de 5,16 g de chlorure d'acétyle est ajouté goutte à goutte. La suspension est ensuite agitée pendant 4 heures à la température ambiante. Elle est-ensuite refroidie et le complexe est décomposé avec de l'eau; le produit est finalement extrait avec de l'éther.L'extrait est lavé à l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique dilué et de nouveau à l'eau. I1 est séché sur du sulfate de sodium anhydre, est concentré et distillé sous pression réduite pour donner le composé de la formule VILS; rendement 12,5 g; point d'ébullition 1,0 : 1461480C. Acide benz Ee]hydrindane-7-carboxylique (VIIb) On prépare de l'hypobromite de sodium en ajoutant 6 ml de brome a une solution glacée de 17,7 g d'hydroxyde de sodium dans 70 ml d'eau. A une solution de 4 g de 7 acétyl-benzre]hydrindane (VIIa) dans 5 ml de dioxanne, on ajoute lentement la solution d'hypobromite de sodium à 5100C, puis le mélange est agité pendant une heure. La température est refroidie lentement jusqu'à 4O0C et est maintenue à ce niveau pendant 2 heures. L'excès d'hypobromite de sodium est décomposé en ajoutant une solution de bisulfite de sodium à 5. On acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré et le produit est extrait avec de l'éther.L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré pour donner un résidu qui est cristallisé dans de l'alcool pour former le composé de la formule VIIb; rendement 2,6 g; point de fusion : 216 à 220qu. 7-hydroxyméthyl-benz [e hydrindane (VIIIa) A une solution de 6 g d'hydrure d'aluminiumlithium dans 200 ml d'éther sec, on ajoute une solution de 10 g d'acide benz[e]hydrindane-7-carboxylique (VIIb) dans 100 ml d'éther sec, puis le mélange est agité pendant toute une nuit. I1 est ensuite décomposé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et la couche éthérée est décantée. La couche organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et est concentrée; puis le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le composé de la formule VIIIa; rendement 8 g; point d'ébullition 1,0 : 184-1860C. 7-cyanomethyl-benz[ezhydrindane (VIIIc) A une solution glacée de 9 g de 7-hydroxyméthyl benz[e]hydrindane (VIIIa) dans du benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 4 ml de tribromure phosphoreux pendant une période de 30^minutes. Le mélange est soumis à une agitation pendant toute une nuit; de l'eau est ajoutée au mélange et la couche de benzène est séparée. La couche organique est lavée à l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium à 10% et de nouveau à l'eau. Elle est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et est concentrée sous vide pour donner la 7-bromométhyl benz[ejhydrindane (VIIIb). Celui-ci est ensuite repris dans 50 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et est additionné goutte à goutte de 3,6 g d'une suspension de cyanure de sodium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et ce, sous agitation pendant une durée de 30 minutes. Le mélange est encore soumis à une agitation pendant une nuit entière Il est dilué avec de l'veau et etrait avec de l'éther.Cet extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis concentré; le résidu est ensuite distillé sous pression réduite pour donner le composé de la formule VIIIc; rendement 6,7 g; point d'ébullition 2,0 : 164-1660C. 2-benz [e]hydrindane=7=yl) propionitrile (VIIIg) a) A une suspension de 1,75 g d'hydrure de sodium (50 -) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on ajoute une solution de 6 30 g de 7-cyanométhyl-benz [e] hydrindane (VIIIc) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et ce, sous agitation.Le mélange réactionnel est encore agité pendant 4 heures, est refroidi dans un bain de glace et est additionné de 5 ml d'iodure de méthyle Une autre portion de 5 ml d'iodure de méthyle est ajoutée auprès agitation pendant 2 heures, puis l'agitation est pour suivie pendant une nuit De l'eau est ajoutée au mélange réactionnel et le produit est extrait avec de 1 éther L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis est concentré et purifié dans une colonne de 50 g de gel de silice en utilisant du benzène comme éluant. Le composé de la formule VIIIg est obtenu sous la forme d'une huile visqueuse après distillation sous pression réduite rendement 4,5 g; point d'ébulli- tion 1,5 : 172-1740C. b) - 1 - A une solution de 5 g de 7-acétyl-benz[e] hydrindane (VIIa) dans 100 ml de méthanol, on ajoute 2 g de borohydrure de sodium en deux portions et le mélange est agité pendant 6 heures. Les solvants peuvent être éliminés sous vide, le complexe est décomposé par addition d'eau et le produit est extrait avec de l'éther. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis concentré et le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le l-(benzCe]hydrin- dane-7-yl)éthanol (VIIle); rendement 4,2 g; point d'ébullition 10 : 142-1440C. b) - 2 - A une solution refroidie de 4 g de 1 (benz[e]hydrindane-7-yl)éthanol dans 50 ml de benzène anhydre, on ajoute 2 ml de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant une nuit. L'excès de chlorurede thionyle est décomposé par de l'eau et la couche de benzène est séparée. La couche organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner le chlorure de l-(benz[e]hYdrindane- 7-yl) éthyle (VIIIf). Celui-ci est repris dans 20 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et est additionné goutte à goutte d'une suspension de 2 g de cyanure de sodium dans 35 ml de diméthylsulfoxyde, puis est agité ensuite pendant une nuit entière. De l'eau est ajoutée au mélange réactionnel et le produit est extrait avec de l'éther. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré pour donner le composé de la formule VIIIg sous la forme d'une huile visqueuse. Acide benzEeahydrindane-7-acetique (VIIId) Un mélange de 6 g de 7-acétyl-benz[e]hydrindane (VIIa), de 1 g de.soufre et de 3 ml de morpholine est chauffé à 1400C pendant 12 heures. I1 est ensuite décomposé avec de l'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait est séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré pour donner un liquide visqueux. Celui-ci subit ensuite une chromatographie dans une colonne de 100 g de gel de silice en utilisant du benzène comme éluant pour obtenir un composé intermédiaire que l'on chauffe au reflux pendant 15 heures avec 75 ml d'hydroxyde de potassium éthanolique (10%).L'éthanol est éliminé sous vide, le résidu est repris dans de l'eau, la couche aqueuse est lavee à l'éther pour éliminer les matières de départ n'ayant pas réagi et est finalement acidifiée. Le produit est extrait avec de l'éther, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis concentré. Le résidu ainsi obtenu est soumis à une chromatographie dans une colonne de 60 g de gel de silice en utilisant du benzène comme éluant pour donner une huile visqueuse que l'on distille sous pression réduite pour libérer le composé de la formule VIId; rendement 3,5 g; point d'ébullition 1,0 : 158-160 C. 158-1600C. Ester éthylique d'acide benz[e]hydrindane-7-acetique (Vîlli) Un mélange de 4,2 g d'acide benzEe]hydrindane-7- acétique (VIIId), de 7 cm d'méthanol absolu, de 100 ml de dichlorométhane et due 0,5 ml d'acide sulfurique est chauffé au reflux pendant a heures.Le mélange est ensuite versé dans de l'eau, la couche organique est séparée, la couche aqueuse est extraite avec de l'éther et la couche organique combinée est lavée successivement à l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium à 10% et de nouveau à l'eau. Elle est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et est concentrée; le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le composé de la formule VIIII; rendement 4,2 g; point d'ébullition 0,5 : 135-1400C. Ester éthylique d'acide 2-benz [e] hydrindane-7- yl)propionique (VIIIj) A une suspension de 300 mg d'hydrure de sodium (suspension à 50%) dans 3 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on ajoute 1 g d'ester éthylique d'acide benz[e3 hydrindane-7-acétique, puis on agite le mélange pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace; 1 mî d'iodure de méthyle est ajouté et l'agitation est poursuivie pendant 4 autres heures. I1 est ensuite décomposé avec de l'eau et le produit est extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis est concentré.Le résidu ainsi obtenu est soumis à une chromatographie dans une colonne de 15 g de gel de silice en utilisant du benzène-hexane (90/10) comme éluant. On obtient le composé de la formule VIIIj sous la forme d'un liquide visqueux; rendement 800 mg. Acide 2-benzLeahydrindane-7-yl)propionique (VIIIh) A) Un mélange de 500 mg d'ester éthylique d'acide 2-(benz[e]hydrindane-7-yl)propionique (VIIIj) et de 10 ml d'hydroxyde de potassium éthanolique (308) est chauffé au reflux pendant 3 heures. L'éthanol est ensuite éliminé sous pression réduite, de l'eau est ajoutée à ce mélange et le résidu acidifié est extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, concentré et purifié dans une colonne de 20 g de gel de silice en utilisant du benzène comme éluant. On obtient le composé de la formule VIIIh sous la forme d'un liquide visqueux qui, refroidi dans un décongélateur pendant plusieurs jours, donne un solide à bas point de fusion; rendement 300 mg. B) Un mélange de 2 g de 2-(benz[e]hydrindane-7yl)propionitrile (VIIlg) et une solution de 2 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'éthylène-glycol sont chauffés au reflux pendant 20 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau, lavé avec de l'éther pour éliminer les matières n'ayant pas réagi et la solution alcaline est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit est extrait avec de l'éther, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis concentré. Le résidu ainsi obtenu est purifié dans une colonne de 15 g de gel de silice en utilisant du benzène comme éluant. On obtient le composé de la formule VIIIh sous la forme d'un liquide visqueux qui, refroidi dans une décongélateur pendant plusieurs jours, donne un solide à bas point de fusion; rendement 1,6 g. REVENDICATIONS. 1.- Composés répondant à la formule générale IX où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, un atome d'halogène ou un halogEno-alkyle; R1 est un groupe alkyle ou hydroxy, un atome d'halogène, un groupe cyano ou carboxyle, des sels inorganiques d'un groupe carboxyle ou carbalcoxy, ou CONR R où R4 ou R5 sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle optionnellement substitué, un hétérocycle optionnellement substitué, ou (CH2) n R6 où n est un nombre égal à 1-5 et R est un groupe carboxyle, des sels inorganiques d'un groupe carboxyle ou carbalcoxy ou CONR4R5; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle;; m est un nombre égal à zéro ou un et R3 est un atome d'oxygène ou d'hydrogène, à la condition que m soit zéro lorsque R3 es'c un atome d'oxygène et que m soit un lorsque R3 est un atome d'hydrogène. 2.- Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale IX où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, par exemple; un méthyle, un êth'jle, un n-propyle, un isopropyle ou tm groupe alcoxy, par exem- ple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy ou un hydro::y ou un atome d'halogène, par exemple, un fluor, un chlore, un brome ou un groupe halogéno-alkyle, par exemple, un trifluoro-éthyle; R1 est un groupe alkyle, par exemple, un méthyle, un éthyle, un propyle ou un hydroxy ou un atome d' halogène, par exemple, un chlore, un brome ou un groupe cyano ou carboxyle ou des sels inorganiques d'un groupe carboxyle tels qu'un sel de sodium, un sel de calcium ou un groupe carbalcoxy, par exemple, un carbéthoxy ou CONR4R5 où R4 et R5 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, par exemple, un méthyle, un éthyle, un n-propyle ou un groupe aryle optionnellement substitué, par exemple, un phényle, un p chlorophényle ou un hétérocycle optionnellement substitué, par exemple, un pyridyle, un quinolyle ou (CH2)nR6 où n est un nombre égal à 1-5 et R6 est un groupe car boxyle ou des sels inorganiques d'un groupe carboxyle, tels qu'un sel de sodium, un sel de calcium ou un groupe carbalcoxy, par exemple, un carbéthoxy ou CONR4R5;R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, par exemple, un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle; m est un nombre égal à zéro ou un et R3 est un atome d'hydrogène ou un atome d'azote, à la condition que m soit zéro lorsque R3 est un atome d'oxygène et que m soit un lorsque R3 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre le composé de la formule IV où R a la définition précitée, à un traitement avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide en présence d'un acide de Lewis tel qu'un chlorure d'aluminium pour donner un composé répondant à la formule VIIa ou VIIc respectivement; à traiter ensuite le composé de la formule VIIa avec un agent oxydant, à savoir un hypohalite, pour former le composé répondant à la formule VIIb, le composé de la formule VIIb étant réduit en utilisant des agents réducteurs, notamment un hydroxyde d'aluminium-lithium, pour donner un composé répondant à la formule Villa, le composé de la formule Villa étant bromé avec un agent de bromation pour donner le composé répondant à la formule VIIIb, le composé de la formule VIIIb étant soumis à une réaction avec un agent de cyanuration, notamment un cyanure alcalin, en présence d'un solvant tel que le di méthylsulfoxyde pour donner le composé répondant à la formule VIIIc, le composé de la formule VIIIc étant alkylé en utilisant des agents d'alkylation, à savoir des halogénures d'alkyle, en présence d'une base et d'un solvant tel que le diméthylsulfoxyde pour donner un composé repondant à la formule VIIIg; au besoin, en transformant le composé de la formule VZIa par une réaction avec du soufre et de la porpholine, suivie d'une hydrolyse alcaline pour donner le composé répondant à la formule VIIId, le composé de la formule VIIId étant estérifié en utilisant des agents d'estérification tels qu'un alcool en présence d'acide sulfurique pour donner le composé répondant à la formule VIIIi qui, par alkylation à l'aide d'agents d'alkylation, à savoir des halogénures d'alkyle, en présence d'une base et d'un solvant, notamment le diméthylsulfoxyde, est transformé pour donner le composé répondant à la formule VIIIj; et, au besoin, à transformer le composé de la formule VIIa par traitement avec un agent réducteur pour donner le composé répondant à la formule VIlle, le composé de la formule Ville étant ensuite transformé par traitement avec un agent de chloration, à savoir un chlorure de thionyle pour donner le composé répondant à la formule VIZIR, le composé de la formule VIRIL étant traité avec un agent de cyanuration, notamment un cyanure alcalin, en présence d'un solvant tel que le diméthylsulfoxyde pour donner un composé répondant à la formule VIIIg, le composé de la formule VIIIg ou VIIIj étant soumis à une hydrolyse acide ou alcaline pour donner un composé répondant à la formule VIIIh; et, au besoin, à transformer le composé de la formule IV où R a la définition précitée, par traitement avec un chlorure dfléthyloxaly1e en présence dun acide de Lewis, notamment un chlorure dU aluminium, pour donner un composé répondant à la formule VIId qui, par hydrolyse alcaline, donne un composé répondant à la formule VIle, le composé de la formule Vile étant traité avec un halogénure de magésium-alkyle, cette opération étant suivie d'un traitement avec un acide minéral et d'une réduction pour donner le composé répondant à la formule VIIIh; au besoin, les composés des formules VIIb et VIIc et également les composés des formules VIIId et VIIIh étant transformés en chlorures d'acide correspondants par traitement avec du chlorure de thionyle en présence de benzène, les chlorures d'acide obtenus étant mis à réagir avec de l'ammoniac ou une amine telle qu'une alkyîamine, une arylamine optionnellement substituée ou une amine hétérocyclique pour donner les composés des formules V1If, VIIg, VIIIk et VIII1 respectivement, à la condition que chacun des composés précités des formules IV, VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe, VIIf, VIIg, VIIIa, VIIIb, VIIIc, VIIId, VIIIe, VIIIf, VIIIg, VI.IIh, VIIIi, VIIIj, VIIIk et VIII1 soit isolable et que les réactions puissent s'achever ou se poursuivre jusqu'à la formation de tout composé, comme désiré et comme indiqué plus haut. 3.- Modification apportée au procédé selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé de la formule IV est produit en mélange avec le composé de la formule V par cyclisation du composé de la formule II à l'aide d'acide polyphosphorique et en ce que le composé de la formule V est transformé en un composé de la formule IV par réduction avec de l'hydrogène en utilisant un catalyseur de réduction, à savoir de l'oxyde de platine ou du palladium sur du carbone. 4.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de la formule VIle est traité avec un halogénure de magnésium-alkyle pour donner un composé intermédiaire qui, par hydratation subséquente avec un acide minéral, suivie d'une réduction avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base d'oxyde de platine ou de palladium sur du carbone, donne des composés répondant à la formule générale VIIIh. 5 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale IX, caractérisé en ce que R, R1, R2, R3 et m ont la définition donnée dans la revendication 1. 6 - Compositions pharmaceutiques comprenant à titre d'ingrédient actif, au moins un composé répondant à la formule IX, caractérisées en ce que R, R1, R2, R3 et m ont la définition donnée dans la revendication 1, ledit composé étant en liaison avec un support acceptable en pharmacie.