Brevet FR2484281A1 — publié le 19811218

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de microsphères comportant une matière polymère et un noyau solide. Par "microsphères", on entend aussi bien des microcapsules que des microsphérules; les microcapsules sont constituées d'une particule de noyau enrobée par une couche externe d'une matière polymère alors que les microsphérules sont formées d'un mélange homogène d'un noyau et d'un polymère. Selon un procédé connu, pour préparer des micro- sphères on dissout ou on disperse la matière utilisée comme noyau dans une solution de polymère dans un solvant volatil non miscible à l'eau, on émulsionne la solution dans un milieu aqueux contenant un agent tensioactif, puis on élimine le solvant à partir des gouttelettes dispersées dans la solution. Cependant, les procédés décrits ci-dessus con- duisent à la formation de particules grossières de micro- sphères agglomérées, ou bien à l'utilisation d'un émulsi- fiant tel que l'alcool polyvinylique qui est potentielle- ment carcinogène et donc inapproprié pour la préparation de microsphères destinées à l'administration par voie parentérale. Aucun émulsifiant satisfaisant n'a été décrit jusqu'à présent pour les procédés de microencapsulation comprenant l'élimination du solvant à partir des émulsions aqueuses et susceptibles de donner des microsphères indivi- duelles non agglomérées, appropriées aussi bien pour les applications pharmaceutiques que non pharmaceutiques. En poursuivant ses recherches, la demanderesse a maintenant trouvé que, lorsqu'on utilise comme agent tensio-actif au cours d'un tel procédé un émulsifiant à base d'un sel d'acide carboxylique, on peut isoler des microsphères individuelles; celles-ci sont obtenues par stabilisation de l'émulsion au cours de l'élimination du solvant face à une agglomération non contrôlée et au phénomène de coalescence. La présente invention concerne donc plus parti- culirement- un procédé de préparation de microsphères par dissolution ou dispersion d'une matière servant de noyau, dans une oIlution d'un polymère dans un solvant volatil non miscible a l'eau, suivie d'une émulsification de la solution dans un milieu aqueux contenant un agent tensio- actif, et d'une élimination du solvant à partir des gouttelettes dispersées dans la solution, procédé selon lequel on utilise comme agent tensio-actif un émulsifiant à base d'un sel d'acide carboxylique. Pour obtenir des microcapsules, on dissout la matière polymère dans un solvant dans lequel la matière utilisée comme noyau est insoluble; on disperse ensuite dans cette solution de polymère les microparticules de la matière servant de noyau, on émulsionne la solution du polymère contenant les particules dispersées du noyau, dans un milieu aqueux en utilisant un émulsifiant à base d'un sel d'acide carboxylique, puis on élimine le solvant. Cette élimination du solvant fait précipiter le polymère sous la forme d'un liquide visqueux qui enveloppe les particules de noyau solides tout en maintenant la forme sphérique de la gouttelette initiale. Lorsqu'on élimine entièrement le solvant, on obtient des microcapsules hétérogènes durcies formées de polymère et des particules du noyau. Pour préparer les microsphérules, on dissout le polymère et la matière utilisée comme noyau dans un solvant commun, on émulsionne la solution dans un milieu aqueux en utilisant un ê1mulsifiant à base d'un sel d'acide carboxyli- que, puis on élimine le solvant. L'élimination du solvant fait pr&ci ter simultanàrent le polymère et le noyau sous fonme d'un liquide visqueux, tout en maintenant la forme sphérique de la gouttelette initiale. L'élimination complète du solvant ccnduit à des microsphérules durcies homogènes contenant le polymère et le noyau. Les matières utilisées comme noyau pour les microsphères de l'invention peuvent être des agents phyto- pharmaceutiques, par exemple des insecticides, des fongicides, des herbicides, des rodenticides, des pesti- cides, des engrais ou des particules de virus pour la protection des cultures; il peut s'agir également d'agents cosmétiques, par exemple de déodorants ou de parfums, d'additifs pour les aliments, par exemple- d'aromati- sants, de corps gras ou de produits pharmaceutiques. On utilise de préférence pour les noyaux des microsphères des produits pharmaceutiques, par exemple des médicaments. Par la suite, on ne décrira que des microsphères compor- tant, comme noyaux, des substances médicamenteuses. Celles- ci peuvent se trouver à l'état de base libre, sous forme d'acide neutre ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acides ou de bases non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. Toutefois, le médicament ne peut être utilisé à l'état d'acide libre que s'il s'agit d'un acide plus faible que l'acide carboxylique dont on utilise le sel comme émulsifiant; dans le cas contraire, il peut se produire une réaction avec l'émulsifiant. Les microsphères contenant le polymère et un médicament peuvent être utilisées comme formulations à injecter, à administrer par voie orale ou pour une appli- cation topique. Elles peuvent par exemple être utiles pour masquer la saveur des médicaments amers," ou pour protéger les médicaments de l'humidité, de la lumière et de l'air. Cependant, les microsphères obtenues selon le procédé de l'invention sont uiilisées 'de préférence comme médicaments retard à action prolongée, appropriés pour l'administra- tion parentérale. Pour pouvoir effectuer le procédé d'émulsifica- tion de l'invention, il convient que le médicament soit insoluble ou très peu soluble dans l'eau. Dans le cas de substances médicamenteuses ayant une certaine solubilité dans l'eau, on peut saturer la phase aqueuse avec lesdites substances afin de maintenir la concentration désirée dans la phase organique. On-peut également ajouter un sel minéral à la solution aqueuse afin de diminuer la solu- bilité du médicament dans la phase aqueuse; toutefois, la quantité d'électrolyte utilisée ne doit pas affecter les propriétés de l'émulsifiant. Pour la préparation des microsphères selon le procédé de l'invention, on peut utiliser des polymères naturels ou synthétiques. Cependant, le polymère formant la couche d'enrobage doit être soluble dans un solvant non miscible à l'eau. Comme polymères appropriés, on peut citer par exemple les polymères cellulosiques, l'acétate de polyvinyle, le chlorure de polyvinyle, les caoutchoucs naturels et synthétiques, les polyacrylates, le poly- styrène etc... Lorsque les microsphères de l'invention sont destinées à être administrées par injection, on peut utiliser des polymères biodégradables tels que l'acide polylactique, l'acide polyglycolique, l'acide polyhydroxy- butyrique, la polycaprolactone, l'oxalate de polyalkylène, les esters polyalkylène glycoliques d'acides du cycle de Krebs (acide citrique) et leurs copolymères. Comme acides di- et tricarboxyliques du cycle de Krebs, on peut citer l'acide citrique, l'acide cis- aconitique, l'acide isocitrique, l'acide a-cétoglutarique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide malique et l'acide oxalo-acétique. On fait réagir ces acides ou leurs homologues acceptables du point de vue physiologique avec un polyol acceptable du point de vue physiologique, par exemple le glycérol, ou avec un composé à base d'un tel polyol, par exemple un ester de glycérol, comme décrit par exemple dans le brevet américain n 3 978 203. Parmi les polyols acceptables du point de vue physiologique, on peut citer par exemple le glycérol, le mannitol et le sorbitol. Il n'est pas nécessaire de se limiter à un sys- tème unique de polymère; il peut être avantageux d'utili- ser un mélange de polymères. Ainsi on peut modifier la vitesse de libération du principe actif en mélangeant des polymères dont la composition en monomères diffère ou bien dont les propriétés telles que le poids moléculaire, le degré dé cristallisation et la vitesse de biodégrada- tion sont différentes. Le polymère préféré est l'acide polylactique et ses copolymères, éventuellement sous forme de mélanges. Lors de la préparation des microsphérules, le solvant choisi doit dissoudre aussi bien le polymère que la substance médicamenteuse. Pour la préparation des microcapsules, le solvant doit dissoudre le polymère mais ne doit pas dissoudre les particules denmédicament dis- persées. Pour la préparation des microsphérules ou des microcapsules, le solvant organique utilisé pour la phase huileuse doit être non miscible à l'eau ou légèrement soluble dans l'eau, relativement volatil et inerte aussi bien envers le polymère qu'envers la subs- tance médicamenteuse. Comme exemples de solvants non miscibles à l'eau pour le polymère préféré à base d'acide polylactique ou de ses copolymères, on peut citer le chlorure de méthy- lène, le chloroforme, le benzène et l'acétate d'éthyle. Il n'est pas nécessaire d'employer un solvant unique; on peut également utiliser un mélange de solvants. Lorsqu'il n'y a pas de solvant commun pour le polymère et pour la matière utilisée comme noyau, on peut mettre en jeu un système mixte de solvants lors de la préparation des microsphérules. Ainsi il peut être nécessaire de dissoudre préalablement la substance médi- camenteuse dans une petite quantité de solvant miscible à l'eau avant de la mélanger avec la solution non miscible à l'eau. On peut opérer selon une variante de ce système de solvants, lorsque les particules de médicament à encapsuler ont une certaine solubilité dans le solvant choisi pour le polymère. On peut alors ajouter une quantité suffisante d'un autre solvant afin de réduire la solubilité du mêdi- cament sans affecter celle du polymère. Pour préparer des microcapsules hétérogènes dont la substance médicamenteuse est insoluble ou par- tiellement soluble dans le solvant organique, il convient de réduire la dimension des particules de médicament afin d'obtenir une mîcroencapsulation efficace. On peut micro- niser la substance médicamenteuse avant de la disperser dans la phase huileuse ou mélanger la dispersion des particules de médicament dans la solution organique avec un homogénéisateur à ultra-sons avant d'émulsionner. Lorsque les microsphères sont préparées pour un médicament à effet retard à administrer par voie paren- térale, leur diamètre doit être suffisamment grand pour favoriser la durée de l'action retard; toutefois, ces microsphères ne doivent pas être trop grandes de manière à pouvoir passer au travers des aiguilles des seringues standard. Le diamètre maximum approprié est d'environ microns pour une aiguille de calibre n0 20. Pour éliminer le solvant de la phase dispersée de l'émulsion, on peut procéder selon des méthodes telles que le séchage par pulvérisation, l'extraction du solvant ou la lyophilisation. Cependant, on utilise de préférence un solvant ayant un point d'ébullition inférieur à 100 , en particulier inférieur à 80 et qui est éliminé par évaporation. L'élimination du solvant par évaporation peut être contrôlée par la température, sous pression réduite ou non. Cette opération peut être effectuée par distilla- tion à la température ambiante ou à une température inférieure ou supérieure. Il peut également être avantageux de modifier la température et la pression en cours d'opé- ration. Comme exemples d'acides carboxyliques dont les sels peuvent être utilisés comme émulsifiants dans le procédé selon l'invention, on peut citer les acides gras linéaires saturés et insaturés, contenant de préférence de à 20 atomes de carbone, par exemple l'acide décanoIque, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique et leurs mélanges, par exemple l'acide gras de l'huile de coco, la sarcosine N-acylée et les acides biliaires conjugés, par exemple l'acide glycocholique et l'acide taurocholique. Les sels de ces acides peuvent être des sels de métaux alcalins, par exemple des sels de sodium ou de potassium, des sels d'ammonium ou des sels d'amines, par exemple la triéthanol- amine. Les émulsifiants peuvent être mis en jeu sous la forme de sels déja préparés ou produits in situ par addi- tion de l'acide carboxylique à la phase huileuse et d'une quantité équivalente de produit alcalin à la phase aqueuse. Dans le procédé selon l'invention, on peut utiliser des mélanges de sels d'acides gras avec des agents tensio-actifs non-ioniques ou avec des collo!des hydro- philes, par exemple la gélatine. La concentration de l'émulsifiant utilisé dans le procédé n'est pas déterminan- te, à condition qu'elle soit supérieure à la concentration micellaire critique de l'émulsifiant. Les sels d'acides gras existant à l'état naturel, en particulier l'oléate de sodium et de potassium, sont particulièrement préférés pour la préparation de micro- sphères injectables contenant des polymères biodégradables, étant donné que ces acides gras, provenant de lipides endogènes, sont également biodégradables et non toxiques. Les émulsifiants de l'invention à bases de sels d'acides gras donnent, lorsqu'ils sont utilisés pour la préparation de microsphères à base de polymères biodégradables, par exemple l'acide polvlactique et un médicament, des produits répondant aux trois principaux critères requis pour l'administration par voie parentérale: 1) des microsphères individuelles non agglomérées d'un diamètre maximum de 150 microns, 2) une vitesse de libération nettement plus lente que la vitesse de dissolution du médicament non encapsulé, et 3) tous les produits contenus dans les microsphères (même les quantités résiduaires) sont non-toxiques et acceptables du point de vue pharmaceutique. En outre, les microsphères à base d'acide poly- lactique et d'un médicament, préparées avec un sel d'acide gras comme émulsifiant, possèdent une vitesse de libération supérieure à celle des microsphêres préparées avec de la gélatine seule. Bien que les microsphères préparées selon le procédé de l'invention aient de préférence un diamètre n'excédant pas 150 pm, le procédé peut également être utilisé pour préparer des microsphères ayant un diamètre nettement inférieur à 150 Ym. On peut par exemple réduire la taille des gouttelettes d'huile dans l'émulsion par brève micronisation aux ultra- sons avant d'éliminer le solvant, ce qui donne des microsphères individuelles de à 25 pm, non agglomérées. Par une homogénéisation plus intense aux ultra-sons, on peut obtenir des microsphères d'une dimension inférieure à un micron, ou un latex de particules inférieures à un micron. Les particules ayant une dimension inférieure à un micron sont appropriées pour les formulations destinées à l'administration par voie intra-veineuse. Ces particules peuvent également être utilisées pour l'administration par voie orale ou paren- térale de substancesmédicamenteuses faiblement absorbées en raison de la surface accrue disponible. Un latex conte- nant des particules de substance active microencapsulée, de dimension inférieure à un micron, est également appro- prié pour l'application topique d'agents dermatologiques et cosmétiques tels que des lotions, des déodorants et des parfums. Les microsphères pré-formées obtenues selon le procédé d'émulsification de l'invention, et comprenant des microcapsules ou des microsphérules homogènes, peuvent être utilisées pour préparer des microcapsules multiples, c'est-à-dire à compartiments, par exemple selon le procédé de séparation des phases à basse température décrit dans le brevet américain né 4 166 800. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'abaisser la température de la solution du polymère (de -40 à -100 ) avant d'introduire les microsphères pré-formées, afin d'éviter la dissolution de ces dernières dans la solution du polymère. Ces formulations sont particulièrement appropriées dans les cas o la vitesse initiale de libéra- tion de la substance du noyau doit être réduite et la durée de libération doit être prolongée; ceci peut être obtenu par le dépôt d'une couche supplémentaire de poly- mère formant barrière sur les microsphères pré-fotmées. Cette technique peut être étendue à la préparation de microsphères à couches multiples. On peut également procéder par encapsulation multiple pour préparer de nouvelles microcapsules obtenues par agglomération contrôlée d'une ou de plusieurs micro- sphères hétérogènes pré-formées contenant éventuellement un ou plusieurs médicaments libres. On peut par exemple microencapsuler séparément un ou plusieurs médicaments, en raison de leur incompatibilité ou de l'absence d'une méthode de microencapsulation commune appropriée pour lesdits médicaments. On mélange ensuite ces micro- capsules pré-formées, on les disperse dans une solution de polymère et on les soumet à une autre microencapsula- tion selon le procédé de l'invention ou à d'autres procédés de microencapsulation; on obtient ainsi de nouvelles microcapsules contenant les particules de médicament préalablement encapsulées. De telles microcapsules com- partimentées sont plus avantageuses que les mélanges phy- siques, car leur uniformité est maintenueet ledépôt inégal des composantes est ainsi évité lors du stockage. Les microcapsules à compartiments sont également appropriées dans les cas o l'on désire séparer un ou plusieurs produits en vue d'une réaction subséquente. La réaction peut être déclenchée par pression, par rupture, après un certain temps, par exposition à l'eau, à l'air, à l^ lumière, à la chaleur ou par tout autre mécanisme de déclenchement. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les tem- pératures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 On mélange une solution de 0,87 g de bromocrip- tine à l'état de base libre (Sandoz S.A.) dans 2 ml de méthanol avec une solution de 1,0 g d'acide D,L-polylactique dans 10 ml de chlorure de méthylène. On émulsionne la solution organique par agitation avec une solution aqueuse de 0,2 g d'oléate de sodium dans 100 ml d'eau distillée. Après avoir éliminé les solvants organiques par distilla- tion sous pression réduite à la température ambiante pendant 3 heures, puis à 30' pendant 2 heures, on filtre le produit sous pression réduite, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 1,74 g de produit. L'examen au microscope révèle que le produit se trouve sous forme de microsphérules d'un diamètre d'environ -90 pu non agglomérées. A titre de comparaison, lorsqu'on procède comme décrit à l'exemple 1, mais qu'on utilise une solution aqueuse contenant 1,64 g de gélatine dans 100 ml d'eau distillée, on obtient 1,12 g d'agglomérats grossiers. Lors- qu'on utilise 0,4 g de gomme arabique au lieu d'oléate de sodium, il se produit une agglomération massive pen- dant l'élimination du solvant organique par distillation sous pression réduite à la température ambiante et on n'obtient pas de microsphères individuelles. Exemple 2 On mélange une solution de 0,87 g de bromocrip- tine à l'état de base libre dans 2 ml de méthanol avec une solution de 1 g d'acide D,L-polylactique dans 20 ml de chlorure de méthylène. On émulsionne ensuite la solution organique avec une solution aqueuse de 0,2 g d'oléate de potassium dans 100 ml d'eau distillée puis on laisse évaporer les solvants organiques par agitation dans un bécher à l'air libre pendant 4 heures à la température ambiante. Apres avoir filtré le produit, on le lave à l'eau et on le sèche, ce qui donne 1,36 g de microsphérules individuelles d'un diamètre de 25 à 100. Exemple 3 On mélange une solution de 0,5 g d'acide D,L-poly- lactique dans 10 ml de chlorure de méthylène avec une solu- tion de 0,5 g de bromocriptine à l'état de base libre dans 3 ml de méthanol. On émulsionne ensuite la solution orga- nique avec une solution aqueuse de 0,1 g d'oléate de sodium et 0,1 g de Tween 20 dans 50 ml d'eau distillée puis on évapore les solvants organiques par agitation à la température ambiante dans un bécher. Après avoir filtré le produit, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne des microsphérules individuelles d'un diamètre compris entre 20 et 100)am. A titre de comparaison, lorsqu'on procède comme décrit à l'exemple 3 en n'utilisant que du Tween 20 en l'absence d'oléate de sodium, il se produit une aggloméra- tion massive et il ne se forme pas de microsphères. Exemple 4 On mélange une solution de 0,5 g d'Hydergine (Sandoz S.A.) à l'état de base libre dans 2 ml de méthanol avec une solution de 0,5 g d'acide D,L-polylac- tique dans 10 ml de chlorure de méthylène. On émulsionne la solution organique avec une solution aqueuse de 0,1 g d'oléate de sodium dans 50 ml d'eau distillée puis on évapore les solvants organiques par agitation à la tempé- rature ambiante pendant 3 heures dans un bécher. Après avoir filtré le produit, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On obtient ainsi 0,85 g de microsphérules individuelles de 25 à 125 Fm de diamètre. Exemple 5 On émulsionne une solution de 1 g de Melleril (thioridazine à l'état de base libre, Sandoz S.A.) et de 1 g d'acide D,L-polylactique dans 10 ml de chlorure de méthylène, avec une solution aqueuse de 0,4 g d'oléate de sodium dans 100 ml d'eau distillée. On élimine ensuite le solvant organique par distillation sous pression réduite à 40O pendant 2 heures. Apres avoir filtré le produit, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 1,58 g de microsphérules individuelles d'un diamètre de 10 à 85 pm. Exemple 6 On émulsionne une solution de 1 g de témazépam et de 1 g d'acide D,L-polylactique dans 10 ml de chlorure de méthylène, avec une solution aqueuse de 0,1 g d'oléate de sodium dans 60 ml d'eau distillée. On élimine ensuite le solvant organique par distillation sous pression réduite à 40 pendant une demi-heure. Apres avoir filtré le produit, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 1,26 g de microsphères individuelles d'un diamè- tre de 25 à 150 pm. Exemple 7 On traite aux ultra-sons pendant 3 minutes une dispersion de 0, 5 g de Sudan Black B (partiellement soluble dans le chlorure de méthylène) avec une solution de 2 g d'acide D,L-polylactique dans 20 ml de chlorure de méthylène. On émulsionne ensuite la dispersion avec une solution aqueuse de 0,6 g d'oléate de sodium dans 200 ml d'eau distillée puis on élimine le solvant organique par distillation sous pression réduite à la température ambiante pendant 2 heures puis à 30 pendant 2 heures. Apres avoir filtré le produit, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on lepèse. On obtient ainsi 2,49 g de produit. L'examen au microscope révèle des microsphères individuelles bleu foncé de 20 à 85 Fm de diamètre. Exemple 8 On mélange une solution de 0,35 g de bromocrip- tine à l'état de base libre dans 0,8 ml de méthanol avec une solution de 0,4 g de fumarate de polypropylèneglycol (Dynatech Co., Cambridge, MA) dans 4 ml de chlorure de méthylène. On émulsionne ensuite cette solution organique avec une solution aqueuse de 0,15 g d'oléate de sodium dans 55 ml d'eau distillée puis on élimine les solvants organiques par distillation sous pression réduite à la température ambiante pendant 2 heures puis à 30 pendant 2 heures. Après avoir filtré le produit, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le pèse. On obtient ainsi 0,61 g de microsphérules individuelles de 20 à 120 pm de diamètre. Exemple 9 On mélange une solution de 0,44 g de bromocrip- tine à l'état de base libre dans 1 ml de méthanol avec une solution de 0, 5 g d'acide D,L-polylactique dans 10 ml de chlorure de méthylène. On émulsionne ensuite la solution organique par agitation avec une solution aqueuse de 0,15 g d'oléate de sodium dans 50 ml d'eau distillée. On réduit les gouttelettes d'huile de l'émulsion qui ont un diamètre de 25 à 100 im, a un diamètre de 5 à 25 pm-par homogénéisation aux ultra-sons pendant une minute. On évapore les solvants organiques par agitation à la tempé- rature ambiante dans un bécher. Apres avoir filtré le produit, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 0,84 g de microsphérules individuelles d'un diamètre de 5 à 25 pm. Exemple 10 On mélange une solution de 0,87 g de bromocrip- tine à l'état de base libre dans 2 ml de méthanol avec une solution de 1 g d'acide D,L-polylactique dans 20 ml de chlorure de méthylène. On émplsionne ensuite la solution organique avec une solution aqueuse contenant 0,2 g d'oléate de sodium et 0,2 g de gélatine dans 100 ml d'eau distillée puis on élimine les solvants organiques par distillation sous pression réduite à la température ambian- te pendant 1 heure, puis à 30Q pendant 2 heures. Apres avoir filtré le produit obtenu, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On obtient ainsi 1,63 g de microsphérules individuelles de 20 à 120 pm de diamètre non agglomérées. REVENDICATIONS 1.- Un procédé pour la préparation de micro- sphères par dissolution ou dispersion d'une matière servant de noyau, dans une solution-d'un polymère dans un solvant volatil, non miscible à l'eau, suivie d'une émulsification de la solution dans un milieu aqueux contenant un agent tensio-actif, et d'une élimination du solvant à partir des gouttelettes dispersées dans la solution, procédé selon lequel on utilise,comme agent tensio-actifun émulsifiant à base d'un sel d'un acide carboxylique. 2.- Un procédé de préparation de microcapsules par dispersion de la matière utilisée comme noyau, dans la solution d'un polymère dans un solvant volatil et non- miscible à l'eau, ladite matière étant insoluble dans ce solvant, suivie de l'émulsification de la solution dans un milieu aqueux contenant un agent tensio-actif et de l'élimination du solvant à partir des gouttelettes dispersées dans la solution, procédé selon lequel on utilise, comme agent tensio-actif, un émulsifiant à base d'un sel d'un acide carboxylique. 3.- Un procédé selon la revendication 2, carac- térisé en ce que la dimension des particules de matière utilisée comme noyau est réduite par micronisation ou traitement aux ultra-sons avant la microencapsulation. 4.- Un procédé de préparation de microsphérules par dissolution de la matière utilisée comme noyau et d'un polymère dans un solvant volatil et non-miscible à l'eau, suivie de l'émulsification de la solution dans un milieu aqueux contenant un agent tensio-actif et de l'élimination du solvant à partir des gouttelettes dispersées dans la solution, procédé selon lequel on utilise, comme agent tensio-actifun émulsifiant à base d'un sel d'un acide carboxylique. 5.- Un procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, caractérisé en ce que la matière utilisée comme noyau est un médicament. 6.- Un procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 5, caractérisé en ce que le polymère est biodegradable. 7.- Un procédé selon la revendication 6, carac- térisé en ce qu'on utilise, comme polymère, l'acide poly- lactique, ses copolymères ou un mélange de ces produits. 8.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications ' à 7, caractérisé en ce que l'émulsifiant est un sel de m-étal alcalin, un sel d'ammonium ou un sel d'amine d'un acide gras linéaire, saturé ou insaturé, contenant de 10 à 20 atomes de carbone, de la sarcosine N-acylée ou d'un acide biliaire conjugué. - 9.- Un procédé selon la revendication 8, carac- térisé en ce que l'émulsifiant est le sel de sodium, de potassium, d'ammonium ou de triéthanolamine de l'acide décanoIque, laurique, myristique, palmitique, stéarique ou oléique ou leurs mélanges. 10.- Un procédé selon la revendication 9, carac- térisé en ce que l'émulsifiant est l'oléate de sodium ou de potassium. 11.- Les microsphères, caractérisées en ce qu'elles ont éte obtenues selon le procédé spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 10.