Brevet FR2478638A1 — publié le 19810925

La présente invention concerne des esters et dérivés de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4-chlorobenzoyl)-phénoxyiso- butyrique de formule générale C1 rC, e oCH3 t 0 CH3 (I) R1 R2 dans laquelle R1 représente H ou CH3 et R2 représente H, CI, Br ou un radical d'un acide choisi parmi les acides oléique, pivalique, nico- tinique, clofibrique, pyridine-acétique et téophylline-acétique. On a en effet trouvé que les composés de l'invention sont doués d'activités hypocholestérolémiante et hypotriglycéridé- miante, en combinaison avec dtautres propriétés intéressantes en thérapeutique telles qu'activité de P-bloquant, activité diurétique et activité anti-inflammatoire. On connaît l'activité anticholestérolémiante et anti- lipémiante des dérivés d'acide phénoxycarboxylique de formule générale Ci O C C -O-C-COO-X (II) O - CH3 parmi lesquels on utilise largement le p-(4-chlorobenzoyl)-phényliso- butyrate d'isopropyle de formule CH CH ci O C O -C-COOCH (III) O CH3 CH3 également connu sous le nom générique de "Procetofene". La 3-hydroxy-quinuclidine, à son tour, est une subs- tance connue ayant théoriquement une action hypotensive, bien qu'elle n'ait pas trouvé d'utilisation thérapeutique directe. Sur la base des considérations précédentes, cependant, rien ne pouvait conduire à supposer que les esters et dérivés de la 3-hydroxy-quinuclidine et de l'acide p-(4-chlorobenzoyl)-phénoxyiso- butyrique (ci-après dénommé acide du procétophène)pourraient présenter de manière remarquable les activités ci-dessus mentionnées. Le procédé pour la préparation de dérivés et d'esters selon l'invention comprend les étapes suivantes: (a) chloruration de la fonction acide de l'acide p-(4-chloro- benzoyl)-phénoxyisobutyrique avec un excès d'agent chlorurant, de pré- férence chlorure de thionyle ou pentachlorure de phosphore; (b) réaction du chlorure de l'acide du procétophène avec la 3-hydroxy-quinuclidine dans un solvant organique à une température maximale de 70 C, avec isolement de l'ester; et (c) réaction facultative de salification avec l'acide désiré dans un solvant organique,en particulier acétone ou alcool éthylique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemples. A 50 g d'acide p-(4-chlorobenzoyl)-phénoxyisobutyrique, on ajoute 120 ml de chlorure de thionyle, tandis qu'il se forme une pate de couleur crème; on augmente la température de la pate, par un bain chauffant.extérieur, jusqu'à environ 75 C. Pour contrôler la réaction, on suit le dégagement gazeux au moyen d'un piège à gaz jusqu'à ce qu'il cesse, ce qui implique que la réaction est terminée (environ 45 min). On refroidit le mélange de réaction et on distille l'excès de chlorure de thionyle; on reprend le résidu par le benzole et on distille à nouveau, ce qui donne un produit cristallisé cireux blanc crémeux. Par cristallisation dans l'hexane on obtient 48 g du produit,F 80 C. On charge 44 g (10% d'excès) de chlorure de p-(4-chlo- robenzoyl)-phénoxyisobutyryle dans un ballon contenant 120 ml de pyridine et on ajoute ensuite lentement 15 g de 3-hydroxy-quinuclidine. Le mélange de réaction est chauffé légèrement et pro- gressivement et la réaction est terminée en environ 3 h, la tempéta- ture de réaction étant ajustée à une valeur maximale d'environ 70 C. A la fin de la réaction,on distille l'excès de pyridine, ce qui donne une huile dense qui est soluble dans l'eau et conduit a une solu- tion transparente. On reprend le résidu par l'eau et l'ammoniaque et on extrait trois fois par le chloroforme. On lave par l'eau les extraits chloroformiques réunis, on décante et on sèche, en distillant ensuite le chloroforme sous vide. En ajoutant encore de l'eau, on transforme le résidu huileux en un solide blanc crème que l'on lave à nouveau pour éliminer toute la pyridine résiduelle. On dissout le produit dans 400 ml d'acétone et on filtre sur charbon actif. On précipite le produit par dilution dans l'eau (rapport 3:1), ce qui donne 40 g d'ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4chlorobenzoyl)-phénoxyisobutyrique cristallisé de couleur crème. Pour la préparation des sels simples de l'ester, on fait réagir ce dernier dans le rapport stoechiométrique avec les acides correspondants. Plus particulièrement: (a) Chlorhydrate: on dissout l'ester basique, c'est-à-dire l'ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4-chlorobenzoyl)- phénoxyisobutyriquedans la méthylisobutylcétone et on fait barboter dans la solution du chlorure d'hydrogène gazeux. Le chlorhydrate précipite et on le sépare par filtration. (b) Bromométhylate: on absorbe du bromure de méthyle dans l'acétone jusqu'à saturation et on fait réagir cette solution acé- tonique avec une solution acétonique de l'ester basique. Les autres sels selon l'invention sont préparés de manière analogue, sous réserve que l'on utilise comme solvant l'acé- tone dans le cas de l'oléate, du pivalate et du clofibrate et l'étha- nol dans le cas du nicotinate, du pyridine-acétate et du théophylline- acétate. On donne ci-après les données concernant les composés de l'invention. I. Ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4-chlorobenzoyl)- phénoxyisobutyrique. CH3 -1 O C e CH3 t) Poids moléculaire: 427,97; F 109-111 C. Par analyse chromatogra- phique (éluant chloroforme/méthanol/ammoniac: 40/8/1), on trouve un produit pur ayant un titre chimique de 99,8%. Le produit n'est pas soluble dans l'eau et cristallise dans le cyclohexane. Le spectre de RMN et le spectre UV sont représentés dans les figures 1 et 2, ci-annexées, respectivement. Analyse élémentaire: C (7.) H (%) N (%) C1 (7) Calculé pour C24H26N04C1 67,36 6,12 3,27 8,28 Trouvé: 67,10 6,20 3,05 8,32 II. Chlorhydrate de l'ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4-chlorobenzoyl)phénoxyisobutyrique. CI3 ci C ' -0-C-COO O CH N H Cl Poids moléculaire: 464,407; F 180-183 C. On trouve par analyse chromatographique un produit pur ayant un titre chimique de 99%. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) CI (%) Calculé pour C24H27N04C1: 62, 07 5,86 3,01 15,26 Trouvé: 61,98 5,75 3,18 15,12 III. Oléate de l'ester de 3-hydroxy-quinuelidine de l'acide p-(4-chlo- robenzoyl)-phénoxyisobutyrique. CH Cl≤ / -_O-C-COQ t) OC3 N2 H OOC-(CH2)7-CH CH3-(CH) -CH 3 7 Poids moléculaire: 710,410; F huile dense (cristaux huileux). Par analyse chromatographique,on trouve un produit pur. IV. Bromométhylate de l'ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4chlorobenzoyl)-phénoxyisobutyrique. CH Cl! 0 C H "'0-CCO 1 0 CH.A Poids moléculaire: 522,888; F 220-221 C. Par analyse chromatogra- phique,on trouve un produit pur ayant un titre chimique de 98,8%. V. Pivalate de l'ester 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4-chloro- benzoyl)-phénoxyisobutyrique. Cl1: oC3oo oX O5 CH /'N.,3 H H3 { CH3 H OOC-C-CH3 CH3 Poids moldculaire: 530,072; F: produit huileux dense, à bas point de fusion (environ 82-84 C). On trouve par analyse chromatographique un produit pur ayant un titre chimique de 99%. VI. Nicotinate de l'ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4- chlorobenzoyl)-phénoxyisobutyrique. ci, c-%C-o 3 N VII. Clofibrate de l'ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4- chlorobenzoyl)-phénoxyisobutyrique. / CH3 O CH3 H OOC-C-OI C 1 CH3 Poids moléculaire: 642,592; F 101-1030C. Par analyse chromatogra- phique,on trouve un produit pur. VIII. Pyridine-acétate de l'ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'adide p- (4-chlorobenzoyl)-phénoxyisobutyrique. NJ H/ \OOC- %H Poids moléculaire: 565,071; F 74-76 C. Par analyse chromatographique, on trouve un produit pur. IX. Théophylline-acétate de l'ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4-chlorobenzoyl)-phénoxyisobutyrique. -N1 CHC3 Poids moléculaire: 666,148. Le point de fusion ne peut pas être déterminé parce que le produit est hygroscopique. On a soumis les composCHs de l'invention des essais H OOC-CH -N I 1- CH3 Ny CH3 Poids moléculaire 666,148. Le point de fusion ne peut pas être déterminé parce que le produit est hygroscopique. On a soumis les composés de l'invention à des essais pharmacologiques dans lesquels on a déterminé de manière absolue non seulement les propriétés pharmacologiques,mais également une évalua- tion en comparaison avec des substances actives déjà connues. En particulier,tous les composés représentés ont une activité hypocholestérolémiante et hypotriglycdridémiante; en com- paraison avec le clofibrate, les composés de l'invention présentent une activité notablement plus élevée (aux mêmes doses et par voie orale). Bien entenducette propriété est encore plus importante si l'on tient compte de la toxicité réduite des composés de l'invention. Dans la plupart des composés de l'invention, les pro- priétés de base ci-dessus mentionnées sont accompagnées d'une activité bloquante des récepteurs p-adrénergiques,cette activité s'exerçant à un degré totalement inattendu et inespéré. Enfin,pour certains composés, outre les propriétés ci-dessus mentionnées, on trouve une activité anti-inflammatoire. En résumé,les composés de l'invention ont une activité composite, par laquelle ils sont très prometteurs pour les cas dans lesquels l'activité principale doit être combinée avec une activité secondaire spécifique. Les composés de l'invention peuvent être mis sous forme de préparations pharmaceutiques pour l'administration orale telles que comprimés, capsules, pilules, suspensions et sirops, ainsi que sous forme de suppositoires pour l'usage rectal et sous d'autres formes pour l'utilisation locale, telles que pommades, crèmes et analogues. On ajoutera encore les formes retards prévisibles et prévues. Dans les préparations pharmaceutiques, les composés de l'invention sont combinés avec des excipients et véhicules appropriés selon les techniques bien connues pour la préparation des compositions de types ci-dessus. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'es- prit de l'invention. R E V E N D I CA T 1 0 N S ___________________________ 1. Esters d'acide p-(4-chlorobenzoyl)-phénoxyisobutyrique de la 3-hydroxyquinuclidine et ses sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale CH I \ / \ 1 Il I, Oie. CH31(I R R 1 2 dans laquelle R1 représente H ou CH3 et R2 représente H, Ci, Br ou un radical d'un acide choisi parmi les aeides oléique, pivalique, nicotinique, clofibrique, pyridine-acétique et théophylline-acétique. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ester de 3-hydroxy-quinuclidine de l'acide p-(4-chlorobenzoyl)phénoxyisobutyrique, son chlorhydrate, son oléate, son bromométhylate, son pivalate, son nicotinate, son clofibrate, son pyridine-acétate et son thdophylline-acétate. 3. Procédé pour la préparation de l'ester selon la reven- dication 1 et de ses sels, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (a) chloruration de la fonction acide de l'acide p-(4-chloro- benzoyl)-phénoxyisobutyrique avec un excès d'agent chlorurant,de pré- férence chlorure de thionyle ou pentachlorure de phosphore; (b) réaction du chlorure de l'acide du procétophène avec la 3-hydroxy-quinuclidine dans un solvant organique à une température maximale de 70 C, avec isolement de l'ester; et (c) réaction facultative de salification avec l'acide désiré dans un solvant organique. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit agent de chloruration est choisi parmi le chlorure de thionyle et le pentachlorure de phosphore. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit solvant organique pour la réaction entre le chlorure et la 3-hydroxy-quinuclidine est la pyridine. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit solvant organique pour la salification de l'ester est choisi parmi l'acétone et l'éthanol. 7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme hypocholes- térolémiants et hypotriglycéridémiants, caractérisés en ce qu'ils con- tiennent comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendi- cation i conjointement avec les excipients et véhicules habituels. 8. Compositions hypocholestérolémiantes et hypotriglycé- ridémiantes, contenant les médicaments selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées sous forme de compri- més, capsules, pilules, suspensions et sirops en vue de l'administra- tion orale, ainsi que sous forme de suppositoires pour l'administra- tion rectale et sous forme de pommades et crèmes pour l'utilisation locale.