Brevet FR2479822A1 — publié le 19811009

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FARTE, a pour objet de nouveaux glycidyl éthers d'alcools primaires et secondaires, un procédé de préparation et leurs applications comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie pharmaceutique. Les composés selon la présente invention ont la formule suivante dans laquelle B représente une simple liaison, un radical alcoylène ou alcénylène et (A) représente un radical homocyclique ou hétérocyclique substitués ou non substitués ; sous réserve que lorsque B est une simple liaison et (A) est un radical monocyclique carboné en C5 a C8, alors le radical (A) est au moins mono substitué. Dans la formule (I) précédente, le radical (A) est de préférence un radical cyclique en C3 a C10. Le radical (A) peut être aromatique, non aromatique ou bien comporter une combinaison de cycles aromatiques et de cycles non aromatique. Lorsque le radical (A) est un radical homocyclique aromatique, il s'agit de préférence du radical phényle ou naphtyle. Lorsque le radical (A) est un radical homocyclique non aromatique, il représente de préférence un radicalmonocyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone sature, c' est--dire cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclchexyle, ou insaturé comportant une ou plusieurs insaturations, en particulier éthylénique, par exemple cyclobutényle, cyclopentényle, cyclchexényle, cyclohexadiényle, mais peut être également un radical bicyclique ou polycyclique qui peut être ponté, c'est-à-dire que les cycles ont au moins 2 atomes de carbone en commun, ou spirannique, c'est-à-dire que les cycles n'ont qu'un atome de carbone en commun. Le radical (A) peut être également une combinaison de cycles aromatiques et non aromatiques, de préférence d'un cycle phényle et d'un cycle non aromatique en C5 ou C6 tel que tetrahydro-1,2,3,4 naphtyle ou indanyle. Le radical (A) peut être également un radical hétérocyclique comportant de préférence de 3 à 10 atomes cycliques avec de 1 à 5, de préférence 1 ou 2, hétéroatomes choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Ces radicaux hétérocycliques peuvent être saturés ou non et comporter un ou plusieurs, de préférence deux, cycles, par exemple un cycle phényle. Parmi les radicaux hétérocycliques à un seul cycle, il faut citer, par exemple, les radicaux furyle, tétrahydrofuryle, pyrannyle, tétrahydro- pyrannyle, dioxolannyle, thiényle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholino, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, thiazolyle, oxazolyle. Parmi les radicaux hétérocycliques à plusieurs cycles, de préférence à deux cycles, il faut citer en particulier les radicaux obtenus par fusion des cycles précédents entre eux ou avec un radical phényle, tels que benzofurannyle, chromanyle, indolyle, quinolyle, benzothiényle, indolinyle, benzodioxannyle. Le radical (A) peut être non substitué ou substitué, de préférence par un à trois radicaux choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, les halogènes, les radicaux alcoyle, alcoxy, aryle, aryloxy, aralcoxy, nitro ou acyle. Par "radical alcoyle" on entend plus particulièrement les radicaux alcoyles inférieurs linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 8 atomes de carbone, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle. Par "radical alcoxy" on entend de préférence désigner les radicaux alcoxy correspondant aux radicaux alcoyles précédents. Par "radical aryle" on entend de préférence désigner le radical phényle. Par "radical aralcoyle" on entend désigner les radicaux comportant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie aliphatique, la partie aryle étant de préférence un radical phényle substitué ou non. Les radicaux aryloxy at aralcoxy sont les radicaux correspondant aux radicaux aryle et aralcoyle précédents. Par "radical acyle" on entend désigner plus particulièrement un radical correspondant à un acide carboxylique, de préférence un acide carboxylique aliphatique tel que acétyle. Le radical B, lorsqu'il représente un radical alcoylène ou alcénylène,coirporte de préférence de 1 à 6,respectivement 2 à 6, atomes de carbone et représente de pré férence un radical linéaire en C1 à C3 qui peut éventuellement comporter un substituant méthyle. Parmi les composés de formule I il faut citer plus particulièrement : le cyclohexylmEthoxy-l époxy-2,3 propane, le (cyclohexen-3 yloxy)-l époxy-2,3 propane, 1' (isopropyl-2 méthyl-5 cyclohexyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (pivaloyl-2 cyclopropylméthoxy)-1 époxy-2,3 propane, le (méthyl-2 cyclohexyloxy)-1 époxy-2,3 propane, le r(diméthyl-6,6 bicyclo (3,1,1) hepten-2 yl)-2 éthoxy~7-l époxy-2,3 propane, le (tétrahydro-1,2,3,4 naphtyloxy-l)-l époxy-2,3 propane, le (méthyl-3 benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (a naphtyl méthoxy)-l époxy-2,3 propane, le phényl propoxy-l époxy-2,3 propane, l'(indanyl-2 oxy)-l époxy-2,3 propane, 1' (orthométhoxy benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (métaméthoxy benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (paraméthoxy benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (métabenzyloxy benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (phényl-3 propen-2.yloxy)-1 époxy-2,3 propane, le (triméthoxy-3 ,4,5 kenzylexy)-l époxy-2,3 propane, le (dichloro-3,4 benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (furfuryloxy)-l époxy-2,3 propane, le (tétrahydropyranyl-2 méthoxy)-l époxy-2,3 propane, le [(benzodioxan-1,4 yl)-2 méthoxy]-1 époxy-2,3 propane, le (tétrahydrofuryloxy-3)-1 époxy-2,3 propane, le [(thiényl-2) oxy ]-1 époxy-2,3 propane, le / (methyl-l pyrrolidinyl-2)-2 ethoxy]-1 époxy-2,3 propane, le / (méthyl-4 thiazolyl-5)-2 ethoxy]-1 époxy-2,3 propane, le / (diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-4)méthoxy]1 époxy-2,3 propane, le (pipéridino-2 éthoxy)-l époxy-2,3 propane, le (pyridyl-3 méthoxy)-l époxy-2,3 propane, le (pyridyl-3 méthoxy)-l époxy-2,3 propane N-oxyde, le (morpholino-2 éthoxy)-l époxy-2,3 propane, le / (phényl-4 piperazine-1,4 yl-1)-2 éthoxy]-1 époxy-2,3 propane, 1 'CLndolyl-3 méthoxy)-1 époxy-2 , 3 propane. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I par action d'une épihalohydrine telle que l'épichlorhydrine sur un alcool de formule Il en-présence d'une base telle que la soude et d'un catalyseur de type ammonium quaternaire de formule III dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et G X - est l'anion d'un acide, par exempt HSO3 - ou Hal - (halogène) tel que l'hydrogénosulfate de tétrabutylamrnonium. Les alcools mis en oeuvre dans ce procédé sont des composés connus de la technique antérieure. Les composés selon la présente invention sont utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique, en particulier dans l'industrie pharmaceutique. Par action des composés de formule I sur une amine primaire de formule IV R - NH2 (IV) dans laquelle R est de préférence un radical alcoyle inférieur, on obtient des composés présentant une activité beta-bloquante qui sont utiles dans le traitement de diverses maladies d'origine cardiaque. Ces composés à activité beta-bloquante font l'objet de trois brevets déposés le même jour que le présent brevet au nom de la Demanderesse. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés selon la présente invention sans, bien entendu, en limiter la portée. Ces composés à l'obtention desquels a participé Alain DUFLOS, ont été réalisés dans le service de Synthèse Organique du Centre de Recherche Pierre FABRE. Exemple 1 Préparation du cyclohexvlméthoxy-i époxy-2-3 propane On ajoute goutte à goutte une solution de 10 g (90 mmoles) de cyclohexylméthanol à un mélange hétérogène de 60 ml d'épichlorhydrine, 60 ml de lessive de soude à 50 % renfermant 1,22 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium sur bain de glace, en agitant énergiquement. Après addition, on laisse une heure sous agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec un volumé d'éther et un volume d'eau. La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium on filtre et évapore jusqu'à siccité, et l'on rectifie sous pression réduite. On obtient avec un rendement de 90 % le produit de formule Formule brute : C1OHls02 Masse moléculaire 170,25 Point d'ébullition : 113-115 C sous 10 mm de Hg Indice de réfraction : 25,8 1,47572. Exemples 2 à 20 D'une maniere similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le cyclohexylméthanol par un alcool correspondant de formule générale on obtient les composés répertoriés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I oM7 v0/ Exemples Propriétés physico-chimiques 0 3 GOY Masse moléculaire : 168,23 U nD = 1,4720 24 nD = 1,4720 4 CH3 Masse moléculaire : 178,23 T.E . : 900C/0,2 mm de Hg 5 Masse moléculaire : 214,26 6 SQi Eiasse moléculaire : 194,23 6 iCH3 Nasse moléculaire : 194,23 a E , 7 CH3-0 7 I Masse moléculaire 194,23 Masse moleculaire : CH3-0 T.E. : 98-100 C/0,04 mm de Hg 7 i Masse moléculaire : 270,32 TABLEAU I (suite) 10 Cb30 a Masse moléculaire : 254,27 CH30 t 11 lBsse moleculaire : 233,09 12 1 Masse moléculaire : 154,16 T,E.:103-1050C/10 niza de Hg 13 > Masse moléculaire : 172,22 T.E.: 122-1250C/8 mm de Hg 14 Masse moléculaire : 222,24 T.E.: 123-1270C/O,Ol nilfi de Hg 15 a Nasse moléculaire : 170,16 16 O X Nasse moléculaire : 188,22 CH CH 17 z Masse moléculaire : 165,19 v 18 v Masse moléculaire : 181,19 O 19 ÇÀ Masse moléculaire : 222,23 R 20 X Masse molecuiaire :Z40J30 eff\ffi\ Exemples 21 à 25 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en remplaçant le cyclohéxylméthanol par un alcool correspondant de formule générale on obtient les composés répertoriés dans le tableau II ci-après TABLEAU II 07 &commat;/oW Exemples Propriétés physico-chimiques 21 H3 Masse moléculaire : 170,25 T.E.: 58-600C/0,2 mm de Hg CH 22 CH3 Masse moléculaire : 212,33 T.E.: 119-120 C/10 mm de Hg CH CH3 n24 = 1,4588 23 I\ Masse mol Masse moléculaire : 204,26 T.E.: OC/0,05 mm de Kg Masse moléculaire : 190,24 T.E.: 1010C /0,02 mm de Hg 25 À Masse moléculaire : 144,17 ExemPles 26 à 31 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le cyclohexylméthanol par un alcool correspondant de formule générale on obtient les composés répertoriés dans le tableau III ci-après TABLEAU III O;;J Exemples Propriétés physico-chimiques 26 Masse moléculaire : 222,32 27 s Masse moléculaire : 185,26 N CH CH3 28 1t X 3 Masse moléculaire : 199,2 29 C Masse moléculaire : 185,26 30 Masse moléculaire : 187,23 30 T- Masse moleculaire : 187,23 r1 9 N .zSse moleculaire : 262,34 \Éj Exemple 32 Phényl propoxy-l époxy-2-3 propane D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le phényl-3 propanol-l, on obtient le produit de formule Formule brute : C12H 1602 Masse moléculaire : 192,25 Point d'ébullition : 96-980C sous 0,1 mm de Hg. Exemple 33 (phényle3 propen-2 yloxy)-l époxy-2-3 propane D'une façon similaire à celle décrite dans exemple 1, mais en utilisant le phényl-3 propen-2 ol, on obtient le produit de formule Formule brute : C12Hl402 Masse moléculaire : 190,24 Point d'ébullition : 104-1060C sous 0,06 mm de Hg. REVENDICATIONS 1) Composés de formule I dans laquelle B représente une simple liaison, un radical alcoylène ou alcénylène et (A) représente un radical homocyclique ou hétérocyclique substitués ou non substitués ; sous réserve que lorsque B est une simple liaison et (A) est un radical monocyclique carboné en C5 à C8, alors le radical (A) est au moins mono substitué. 2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical (A) comporte de 3 à 10 atomes cycliques et est non substitué ou comporte de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux alcoyle, aryle, alcoxy, aryloxy, aralcoxy, nitro, acyle ou un halogène. 3) Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le cyclohexylméthoxy-l époxy-2,3 propane, le (cyclohexen-3 yloxy)-l époxy-2,3 propane, l'(isopropyl-2 méthyl-5 cyclohexyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (pivaloyl-2 cyclopropylmtéthoxy)-l époxy-2,3 propane, le (méthyl-2 cyclohexyloxy)-1 époxy-2,3 propane, le r(diméthyl-6,6 bicyclo (3,1,1) hepten-2 yl)-2 éthoxy~7-l époxy-2,3 propane, le (tétrahydro-1,2,3, naphtyloxy-l)-l époxy-2,3 propane, le (méthyl-3 benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (c naphtyl rnéthoxy)-l époxy-2,3 propane, le phényl propoxy-i époxy-2,3 propane, l'(indanyl-2 oxy)-l époxy-2,3 propane, 1'(orthométhoxy benzyloxy)-l époxy-2 ,3 propane, le (métaméthoxy benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (paramethoxy benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (métabenzyloxy benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (phényl-3 propen-2 yloxy)-l époxy-2,3 propane, le (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (dichloro-3,4 benzyloxy)-l époxy-2,3 propane, le (furfuryloxy)-l époxy-2,3 propane, le (tétrahydropyranyl-2 méthoxy) -i époxy-2,3 propane, le g (benzodioxan-1,4 yl)-2 méthoxy]-1 époxy-2,3 propane, le (tétrahydrofuryloxy-3)-1 époxy-2,3 propane, le [(thiényl-2) oxy]-1 époxy-2,3 propane, le- r (méthyl-l pyrrolidinyl-2)-2 éthoxy 7-1 époxy-2,3 propane, le [(méthyl-4 thiazolyl-5)-2 éthoxy]-1 époxy-2,3 propane, le / (diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-4)méthoxy]-1 époxy-2,3 propane, le (pipéridino-2 éthoxy)-i époxy-2,3 propane, le (pyridyl-3 méthoxy)-l époxy-2,3 propane, le (pyridyl-3 méthoxy)-i époxy-2,3 propane N-oxyde, le (morpholino-2 éthoxy)-l époxy-2,3 propane, le / (phényl-4 piperazine-1,4 yl-1)-2 éthoxy]-1 époxy-2,3 propane, l'cLndolyl-3 méthoxy)-l époxy-2,3 propane. 4) Procédé de préparation des composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on condense un alcool de formule II sur une épihalohydrine de formule ou X = halogène, en présence d'un catalyseur et d'une base. 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'épihalohydrine est plus particulierement l'epichlorhydrine. 6) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur est un ammonium quaternaire. 7) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la base est la soude. 8) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé ammonium quaternaire a pour formule N + (R2)4 X0 dans laquelle R2 est un alcoyle inférieur et est l'anion d'un acide. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé ammonium quaternaire est l'hydrogénosulfate de tetrabutylammonium.