Brevet FR2484413A1 — publié le 19811218

La présente invention est relative à de nouvelles compositions de matière et à de nouveaux procédés pour leur préparation. De plus, on prévoit de nouvelles mé- thodes permettant d'utiliser certaines de ces nouvelles compositions de matière pour des applications récentes du point de vue pharmacologique. On prévoit également de nouveaux intermédiaires chimiques pour la préparation de ces compositions de matière. La présente invention est relative d'une manière spécifique à de nouveaux analogues de prostacycline ou de PGI2. D'une manière spécifique, la présente invention concerne des analogues de carbacycline modifiés en la. position C-5 ou. C-9, par exemple des- analogues d'inter-. phénylène en C-5 de carbacycline, des analogues 5-fluoro de carbacycline, des analogues 9a-alkylés de carbacy- cline, des analogues C-6a,9 -tricycliques (cyclopropy- liques) de carbacycline, leurs combinaisons ainsi que de nouveaux analogues de.benzindêne'. La prostacycline est un composé produit par voie endogène chez les mammifères, étant structurellement et biosynthétiquementpparenté aux prostaglandines (PG). En particulier, la prostacycline présente la structure et la numérotation des atomes carbone de la formule I, lorsque les positions C-5,6 sont insatu- rées: COOH 0S4 t I OH OH Pour la commodité, la prostacycline est souvent appelée simplement "PGI2". La carbacycline, à savoir le 6a-carba-PGI2, présente la structure et la numérota- tion des atomes de carbone de la formule II, lorsque les positions C-5,6 sont insaturées: COOH A 0,1 " q5 HO 3 1 1OH HO De la même manière, pour la commodité, la carba- cycline est appelée simplement "CBA2".. Un dérivé de PGI2 partiellement saturé, stable est le PGI1 ou 5,6-dihydroPGI2 lorsque les positions C-5,6 sont saturées, représenté avec la numérotation des atomes de carbone de la formule II lorsque les po- sitions C-5,6 sont saturées. Le 5,6-dihydro-CBA2 corres- pondant est le CBAI, représenté dans le cadre de la formule II. Ainsi qu'on peut le voir en examinant les formu- le I et II, la prostacycline et la carbacycline peuvent Etre appelées d'une manière générale dérivés de composés du type PGF, par exemple de PGF2a We. laEmule m ci-après. Par conséquent, la prostacycline est appelée, d'une manière générale, 9-désoxy-6,9-a-époxy(5Z)-5,6-didéhy- dro-PGF1 et la carbacycline est appelée 9-désoxy-6,9a- méthano-(5E)-5,6-didéhydro-PGFl. Pour la description de la prostacyclineetdeson identification structurale, voir Jonhson et collaborateurs, Prostaglandins 12:915 (1976). Pour la commodité, les nouveaux analogues de prostacycline ou de carbacycline seront désignés en se référant au système de nomenclature bien connu en pratique décrit par N.A.Nelson, J.Med.Chem. 17:911 (1974) pour les prostaglandines. Par conséquent, tous les nouveaux dérivés de prostacycline décrits dans le cadre de la présente invention seront appelés composés du type 9-désoxy-PGF1, dérivés de PGI2, ou bien de préférence dérivés de CBAI ou de CBA2. Dans les formules précédentes, les liaisons en traits interrompus à n'importe quel noyau indiquent des substituants en configuration "alpha" (a),c'est- à-dire en dessous du plan du noyau en question. Les liaisons en traits pleins épais à un noyau quelconque désignent des substituants en configuration "bêta" (a), c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau en question. L'utilisation de lignes ondulées (-)désignera une liaison de substituants dans la configuration alpha ou b- ta ou une liaison dans un mélange de configurations al- pha et bèta. Ou bien, les lignes ondulées désigneront une configuration isomère géométrique E ou Z ou bien le mélange de telles configurations. Le groupe hydroxy en chaine latérale sur l'atome de carbone C-15 dans les formules précédentes se trouve en configuration S ou R, ces configuration étant déter- minées par les règles séquentielles de Cahn-Ingold-Prelog, J.Chem.Ed. 41:16 (1964). Voir également Nature 212-38 (1966)pour de plus amples informations concernant la stéréochimie des prostaglandines, ces informations s'ap- pliquant aux nouveaux analogues de prostacycline ou de 1*ii carbacycline décrits dans le cadre de la présente inven- tion. Les molécules de prostacycline et de carbacycline ont chacune plusieurs centres d'asymétrie et peuvent exister,par conséquent, sous une forme optiquement inactive ou bien dans l'une ou l'autre des deux formes énantiomères (optiquement actives), c'est-à-dire les formes dextrogyre, et lévogyre. Telle qu'elle a été des- sinée, la formule pour le PGI2 correspond à celle produite par voie endogène dans les tissus de mammifères. En particulier, on se référera à la configuration sté- réochimique en C-8 (aci), C-9 (a), C-11 (a) et C-12 ( de la prostacycline produite par voie-endogène. Une ima- ge spéculaire de la formule précédente pour la prostacy- cline représente l'autre énantiomère. La forme racémique de la prostacycline contient des nombres égaux des deux molécules d'énantiomères. Pour la commodité, I'utiIisation des termes prostacycline et carbacycline désignera leur forme opti- quement active. C'est ai qu'en ce qui concerne la prosta- cycline, on se réfère à sa forme présentant la même configuration absolue que celle obtenue chez les mammi- fères. L'expression produit "du type prostaeyvline", que l'on utilise ici, désigne un dérivé de cyclopenta- ne quelconque qui est intéressant pour au moins l'une des mêmes activités pharmacologiques que celles de la prostacycline. Une formule telle qu'elle a été dessirhe ici, qui représente un produit du type prostacycline ou un intermédiaire intéressant pour la préparation d'un tel produit, représente le stéréoisomère particu- lier du produit du type prostacycline, qui est de la mime configuration stéréochimique relative qu'une pros- tacycline obtenue à partir de tissus de mammifères, ou le stéréoisomère particulier de l'intermédiaire qui s'avère intéressant dans la préparation du sté- réoisomère précédent du produit du type prostacycline. Les expressions "analogue de prostacycline" ou "analogue de carbacycline " désignent le stéréoisomère d'un produit du type prostacycline qui est de la même configuration stéréochimique relative que la prostacy- cline obtenue à partir de tissus de mammifère, ou en- core un mélange comprenant le stéréoisomère et son énantiomère. En particulier, lorsque l'on utilise une formule pour représenter un produit du type prostacy- cline, l'expression "analogue de prostacycline" ou "analdgue de carbacycline " désigne le composé de cette formule ou un mélange comprenant ce composé et son énan- tiomère. La carbacycline et des composés étroitement apparen- tés sont connus en pratique. Voir les demandes de brevet japonais publiées n 63.059 et 63.060, également résu- mées respectivement sous les numéros 48.154B/26 et 48.155B/26 de Derwent Earmdoc CPI. Voir également le brevet britannique n 2.012.265 et la demande de brevet allemand publiée avant examen n 2.900.352, résumée sous le n 54825B/30 de Derwent Farmdoc CPI. Voir également les publications britanniques n 2.017.699, 2.014.143 et 2.013.661. La synthèse de la carbacycline et de composés ap- parentés est également rapportée dans la littérature chimique suivante: Morton, D.R., et coll., J.Organic Chemistry, 44:2880 (1979); Shibasaki, M, et coll. Tetra- hedron Letters, 433-436 (1979);Kojima, K., et coll., Tetrahedron Letters, 3743-3746 (1978); Nicolaou, K.C., et coll., J.Chem.Soc., Chemical Communications,1067-1068 (1978); Sugie, A., et coll.,Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M.,Chemistry Letters, 1299-1300 (1979), et Hayashi, M.,Chem.Lett. 1437-40 (1979); ainsi que Li, Tsung-tee,"A Facile SyntheSis of 9(0)-Methano- prostacyclin", Resumé n 378,(Chimie organique), et P.A. Aristoff, "Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin I2",11Résumé n0 236 (Chimie organique) tous deux de "Abstract of Pa- pers (Part II) Second Congress of the North American Continent", San Francisco, Californie (Las Vegas,Nevada), USA, 24-29 Aoft 1980. Res, composés du type 7-oxo et 7-hydroxy-CBA2 sont apparemment décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Am&- rique n 4.192.891. Des composés du type 19-hydroxy-CBA2 sont décrits dans la demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n 054.811 du 5 juillet 1979. Des esters aro- matiques du type CBA2 sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.180.657. Des composés du type il l1-désoxy--É1 - ou 11-CBA2 sont décrits dans la deman- de de brevet japonais n 77/24.865 publiée le 24 février 1979. HO0 III f HO CO 2 5 "OH H La présente invention prévoit-en particulier: (a) un intermédiaire de carbacycline de la formu- le IV,V,VI,VII,VIII ou IX; oa Ri6e. (CH2)n tI R47 IV o Y1-C -C-R7 R1 a,L DM R1i a -(CH2) n R47 ' V 11 CH20R32 R R16 (CH2)n CH20R32 R. l Ril CH(R15)-ZI-X, Rse X (CH2)n R17 >, CH2OR32 VII R1e X1-Z4 R23 VIII R1 Rie Y1 -C C-R27 aM L1 (b) un analogue de carbacycline IX de la formule X- o01XI - Z1-X1 Ri,. R171 Y1-C-C-R? I I MI, L, xl, R21 Lt et X XI Ra Dans ces formules, g est égal à 0,1,2 ou 3; nest égal à 1 ou 2; L représente a-R3: -R4, a-R4:.-R3, ou bien un mélange de aR3:--R4 et de a-R4: A-R3,o R3 et R4, identiques ou différents, représentent de l'hydro- gène, du méthyle ou du fluoro, à la condition que l'un des radicaux R3 et R4 représente du fluoro lorsque l'au- tre représente de l'hydrogène ou du fluoro; M représente a-OH:1-R5 ou aR:9-OH, o R est Mi 5 5 5 de l'hydrogène ou du méthyle; M6 représente aORio:-R5 ou ac-R5:1-ORO10, o R5 représente de l'hydrogène ou du méthyle et R10 est un groupe protecteur hydrolysable par les acides; R7 représente: s (1) -CmH2m-CH3, o m est un nombre entier de 1 à inclusivement; (2) un phénoxy éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis paxmi les radicaux chloro,fluoror trifluorométhyle, alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C3, à la condition que deux substituants au maximum soient différents d'un alkyle, et à la condition que R7 repré- sente un phénoxy ou un phénoxy substitué lorsque R3 et R4, identiques ou différents, représentent de l'hydre-- gène ou du méthyle, (3) un phényle, benzyle, phényléthyle ou phny]l- propyle éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, fluoro, trifl.u.aromé- thyle, alkyle en C1 - C3 et alcoxy en C1-C3, à la con- - -dition que deux substituants au maximum soieut différents d'un alkyle, (4) cis-CH=CH-CH2-CH3 (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, ou (6) - (CH2) 3-CH=C (CH3) 2; le groupe -C(L1)-R7 pris ensemble représente: (1) un cycloalkyle en C4'C7 éventuellement substitué par 1 à 3 alkyles en C1-C5; (2) du 2- (2furyl)éthyle, (3) du 2-(3-thiényl)éthoxy, ou (4) du 3-thiénylxyméthyle, R8 représente de l'hydroxy, de l'hydroxyméthyle ou de l'hydrogène; -R.5 représente de l'hydrogène ou du fluoro; R16 représente de l'hydrogène, ou bien R16 et R17 pris ensemble représentent -CH2-, ou bien R16 et R47 pris ensemble forment une seconde liaison valenciel- le entre C-6a et C-9 ou représentent -CH2-; R17 est tel que défini précédemment ou représente: (1) de l'hydrogène, ou (2) un alkyle en C-C4; R18 représente de l'hydrogène, de I'hydroxy, de l'hydroxyméthyle, -OR10 ou -CH20R1O, o R10 repré- sente un groupe protecteur hydrolysable par les acides, (1) R20 R21,R22, R23 et R24 représentent tous de l'hydrogène, R.2 représentent soit de l'ahydrogène a scLt du 5-hydrogène, (2) R20 représente de l'hydrogène, R21 et R22 pris ensemble forment une seconde liaison valencielle entre C-9 et C-6a, et R23 et R24 pris ensemble forment une seconde liaison valencielle entre C-8 et C-9, ou bien représentent tous deux de l'hydrogène, ou (3) R22. R23 et R24 représentent tous de l'hydro- gène, R22 représentant soit de l'a-hydrogène soit du a-hydrogène, et (a) R20 et R21 pris ensemble représentent un grou- pe oxo, ou (b) R20 représente de l'hydrogène et R21 représen- te de l'hydroxy, soit de l'a-hydroxy, soit du A-hydro- xy; R27 a la même définition que R, à l'exception que le groupe -(CH2)2CH(OH)-CH3 représente du -(CH2-CH(OR1 o CH3; R32 représente de l'hydrogène ou R31, o R31 est un groupe de remplacement de l'hydrogène d'un hydroxyle; R33 représente -CHO ou -CH20R32, o R32 a la défi- nition donnée précédemment; R47 est tel que défini précédemment ou représente: R47 (1) un alkyle en C1-C4, ou (2) -CH20H; X1 représente: (1) -COOR1, o R1 représente: (a) de l'hydrogène, (b) un alkyle en Cl-C12, (c) un cycloalkyle en C3-C0, (d) un aralkyle en C7-C12, (e) un phényle, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en C1-C3, (f) un phényle substitué en position para par: (i) -NHCO-R25 (ii) -CO-R26 (iii) -0-CO-R54, ou (iv) -CH=N-NH-CO-NH2, o R25 représente un ra- dicaI éthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophény- le ou -NH2; R26 représente un radical méthyle, phényle, -NH2 ou méthoxy; et R54 représente un radical phényle ou acétamidophényle, ou bien (g) un cation acceptable du point de vue pharma- cologique; (2) -CH2oH, (3) -COL4, o L4 représente: (a) un radical amino de'la formule -NR51R52,-o R51 et R52 représentent: (i) de l'hydrogène, (ii) un alkyle en Cl-Cl2, (iii)un cycloalkyle en C3-Cl, (iv) un aralkyle en C7-C2, (v) un phényle, éventuellement substitué par 1,2 nu 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, alkyle en Cl-C3, hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5 et nitro, 2 5 (vi) un carboxylalkyle en C2-C5, (vii) un carbamoylalkyleE C2-C5, (viii) un cyanoalkyle en C2-C5, (ix) un acétylalkyle en C3-C6' (x) un benzoalkyle en C7-Cl', éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les ra- dicaux chloro, alkyle en Cl-C3, hydroxy, alcoxy en C1- C3, carboxy,. alcoxycarbonyle en C2-C5 et nitro, (xi) un pyridyle, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C3. (xii) un pyridylalkiyle en C6-C, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radi- caux chlora, alkyle en C1-C3, hydroxy et aIkyle en Ci-C3. (xiii) un hydroxyalkyle en C1-C4, (xiv) un dihydroxyalkyle en C1C4 (xv) un trihydroxyalkyle err C1-C4, à la condition supplémentaire que l'un des R51 et R52 au maximum soit différent de l'hydrogène ou d'un alkyle; (b) un radical cycloamino choisi dans le groupe formé par les radicaux suivants: pyrrolidino, pipéridi- no, morpholino, pipérazino, hexamétbièneimino, pyrroli- no et 3,4-didéhydropipéridinyle, éventuellement substi- tués par 1 ou 2 alkyles de 1 à 12 atomes de carbone in- clusivement, (c) un radical carbonylamino de la formule -NR53COR51, dans laquelle R53 représente de l'hydrogè- ne ou un alkyle en C1-C4 et R51 est différent de l'hydro- gène, mais, pour le reste, est tel que défini précédem- ment ou bien (d) un radical sulfonylamino de la formule -NR53S02R51, dans laquelle R 1 et R sont tels que dé- finis sous (c), (4) -CH2NL2L3, o L2 et L3, identiques ou diffé- rents, représentent de l'hydrogène ou un alkyle en Cl-C4, ou bien leurs sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique lorsque X1 représente- -CH2NL2L3, Y1 représente trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2-, ou C=c-: Z1 représente (1)-CH2(CH2)f-C(R2)2, o@ R2 représente de l'hydro- gène ou du fluoro et f est égal à 0,1,2 ou 3, (2) trans-CH2-CH=CH-, 20. (3) -(Ph)-(CH2)g-, o (Ph) représente du 1,2-, 1,3-, ou 1,4-phénylène et g est égal à 0,1,2 ou 3; Z4 représente -CH2 ou -(CH2)f-C2, o f est tel que-défini précédemment; à la condition générale que: (1) R15,R16 et R17 représentent tous de l'hydro- gène lorsque ZI représente -(Ph)-(CH2)g-, et (2) Zlreprésente -(Ph)-(CH2)g- lorsque R15 repré- sente de l'hydrogène. En ce qui concerne les substituants bivalents dé- crits précédemment (par exemple L1 et M1), ces radicaux bivalents sont définis comme étant des radicaux a-Ri:b-Rj, dans lesquels Ri représente le substituant du fragment bivalent dans la configuration alpha par rapport au plan du noyau de cyclopentane en C-8 à C-12 et R. représente J le substituant du fragment bivalent dans la configuration bêta par rapport au plan du noyau. Par conséquent, lors- que M1 représente a-OH:--R5, l'hydroxy du fragment M1 est dans la configuration alpha, c'est-à-dire comme dans le PGI2 ci-dessus, et le substituant R5 est dans la con- figuration bêta. La teneur en atomes de carbone des différents frag- ments hydrocarbonés est représentée par un préfixe dési- gnant le nombre d'atomes de carbone minimum et maximum dans le fragment, c'est-à-dire que le préfixe Ci-Cj représente un fragment contenant "i" atomes de carbone jusqu'à "j" atomes de carbone inclusivement, "i" et "j" représentant des nombres entiers. C'est ainsi qu'un alkyle en C1-C3 représente un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusi- vement, ou bien le méthyle, l'éthyle, le propyle et l'isopropyle.- Certains nouveaux analogues de prostacycline en- trant dans le cadre de la présente invention, c'est-à- dire les composés de la formule X, sont tous appelés com- posés du type CBA1 ou du type CBA2.r respectivement en raison de la substitution de méthylène au groupe oxa dans le noyau hétérocyclique de la prosta- cycline. Les composés du type CBA2 sont ceux qui présentent la double liaison oléfinique en C-5,6, tandis que les com- posés du type CBA1 sont ceux qui sont saturés en C-5,6. - Les composés de la formule XI sont appelés dérivés de type PGE1 ou PGF1, comme décrit ci-après. Les nouveaux composés dans lesquels Z1 représente (Ph)-(CH2)g sont appelés composés du type inter-o-, in- ter-m- ou inter-p-phénylène suivant le fait que la liai- son entre C-5 et le fragment 2H2)g- est respectivement en ortho, méta ou para. Pour les composés dans lesquels g est égal à zéro, 1,2 ou 3, les analogues de carbacycline ainsi décrits sont en outre appelés composés du type 2,3,4-trinor-, 3,4-dinor- ou 4-nor, puisque dans ce cas la chatne laté- rale à terminaison de X1 contient (non compte tenu du phénylène) 2,3 ou 4 atomes de carbone à la place des atomes de carbone contenus dans le PGI2. L'atome ou les aDmes de carbone manquants sont considérés comme étant aux positions C-4 à C-2, de sorte que le phénylè- ne est relié aux positions C-5 et C-I à C-3. Par consé- quent, ces composés sont appelés composés du type 1,5-, 2,5-, 3,5- et 4,5inter-phénylène -CBA lorsque g vaut respectivement zéro, 1,2 et 3. Les analogues de CBA dans lesquels Z1 représente -CH-(C2 2 f-CF2- sont appelés composés "2,2-difluoro-, Pour les composés dans lesquels f est égal à zéro, 2 ou 3, les analogues de carbacycline ainsi décrits sont en outre appelés composés du type 2-nor, 2a-homo ou 2a,2b-dihomo,.puisque dans ce cas-la chaîne latérale à terminaison de contient respectivement 4, 6 ou 7 atomes de carbone, à la place des 5 atomes de carbone contenus dans le CBA2. L'atome de carbone man- 2' quant est considéré comme étant en position C-2, de sorte que l'atome de carbone en C-1 est relié à la posi- tion C-3. L'atome ou les atomes de carbone supplémentai- res sont considérés s'ils ont été introduits entre les positions C-2 et C3. Par conséquent, ces atomes de carbone supplémentaires sont appelés C2a et C-2b, en comptant de la position C-2 vers la position C-3. Les analogues de CBA dans lesquels Z1 représente trans-CH2-CH=CH- sont appelés composés "trans-2,3-didéhy- * dro-CBA". Les nouveaux composés dans lesquels n est égal à 2 sont en outre appelés composés du type 7a-homo-CBA en raison du noyau de cyclohexyle remplaçant le noyau hétérocyclique de prostacycline. De plus, les nouveaux composés sont appelés com- posés du type 9A-alkylCBA lorsque R17 représente un alkyle. Lorsque R16 et R17 pris ensemble représentent un radical -CH2-(méthylène), les nouveaux composés ainsi décrits sont des composés "6a,91-méthano-CBA" en raison du pont de méthylène entre le C-6a et le C-9. Lorsque R15 représente du fluoro, les composés ainsi décrits sont des composés "5-fluoro-CBA". Les analogues de CBA de la formule XI dans la- quelle 20, R21, R22' R23 et R24 représentent tous de l'hydrogène, R22 représentant un n-hydrogène, sont ap- pelés composés "9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6trinor- 3,7-(l',3'-inter-phénylène)-PGF ". Les composés corres- pondants dans lesquels R22 représente de l'a-hydrogène sont appelés composés "9-désoxy-2',9-méthano-3-oxa- 4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phénylène)-PGFl'". Les analogues de CBA dans lesquels R20, R2Z et R24 repré- sentent tous de l'hydrogène et R21 et R22 pris ensem- ble forment une liaison valencielle entre C-9 et-C-6a sont appelés composés "9-désoxo-2',9-méthéno-3-oxo-3,4, -trinor-3,7-(1',3'-interphénylène)-PGFl". Les analo- gues de CBA dans lesquels R20 représente de l'hydrogène, R21 et R22 pris ensemble forment une seconde lÈison va- lencielle entre C-9 et C-6a et R23 et R24 pris ensemble forment une seconde liaison valencielle entre C-7 et C-8 sont appelés composés "9-désoxy-2',9-méthéno-3-oxa- 3,4,5-trinor-3,7-(1,3'-inter-phénylène)-7,8-didéhydro- PGE ". Les analogues de CBA de la formule XI dans laquel- le R22, R23 et R24 représentent tous de l'hydrogène et R20 et R21 pris ensemble représentent un radical oxo sont appelés composés "6a-oxo-9-désoxy-2',9a-méthano- 3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phénylène)-PGFi' ou "6a-oxo-9-désoxy-2',99-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1',3'-inter-phénylène)-PGF1 suivant que R22 repré- sente respectivement de l'a-hydrogène ou du A-hydrogène. Les analogues de CBA de la formule XI dans laquelle R20, R22, R23 et R24 représentent tous de l'hydrogène et R21 est de l'a-hydroxy sont appelés composés "6aa-hydroxy-9- désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (1',3'-inter- phénylène)-PGFi" ou 6aa-hydroxy-9-désoxy-2',9-méthano- 3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (I', 3'-inter-phénylène)-PGF ' sui- vant que R22 représente respectivement de l'a-hydrogène. ou du >-hydrogène. Finalement, les analogues de CBA de la formule XI dans laquelle R, 22, R23 et 24 représentent tous de l'hydrogène et R21 représente du e-hydroxy sont appelés composés "6ai-hydroxy-9-désoxy- 2',90-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter- phénylêne)-PGFl" ou "6ag-hydroxy-9-désoxy-2',9a-méthano- 3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3 '-inter-phénylène) -PGF1" suivant que R22 représente respectivement de l'a-hydro- gène ou du A-hydrogène. Lorsque Z4 représente -2HC)f-CF2 et f est égal à zéro, les analogues de CBA de la.formule XI sont de plus appelés composés "2,2-difluoro". Lorsque f est égal à 1,2 ou 3, ces composés sont de plus appe- lés composés "2a-homo", "2a,2b-dihomo" ou. "2a,2b,2c.- trihomo". Lorsque R5 représente du méthyle, les analogues de carbacycline sont tous appelés composés "15-méthyl- CBA". De plus, à l'exception des composés dans lesquels Y1 représente cisCH=CH-, les composés dans lesquels le fragment M1 contient un hydroxyle dans la configuration bêta sont en outre appelés composés "15-épi-CBA ". Pour les composés dans lesquels Y1 représente cis-CH=CH-, les composés dans lesquels le fragment M1 contient un hydroxyle dans la configuration alpha sont appelés composés "15-épi-CBA". Pour une description de ce système de nomenclature pour identifier les épimères en C-15, on se référera au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.016.184 délivré le 5 avril 1977, en par- ticulier aux colonnes 24-27 de celui-ci. Les nouveaux analogues de carbacycline de la pré- sente invention qui contiennent un radical -(CH2)2-, cis-CH=CH-, ou -C--C- comme fragment Y1, sont par consé- quent appelés respectivement composés "13,14 -dihydro", "cis-13" et "13,14-didéhydro". Lorsque R7 représente un radical -CmH2m-CH3 à chatne droite, o m est tel que défini précédemment, les composés ainsi décrits sont appelés composés "19,20-dinor", "20-nor", "20-méthyle" cu "20-éthyle", lorsque m est respectivement égal à 1,2,4 ou 5. Lors- que R7 représente un radical -CmH2m -CH3 à chat.ne rami- fiée, alors les composés ainsi décrits sont des composés "17-, 18-, 19-, ou 20-alkyle" ou bien "17,17-, 17,18-, -17,19-, 17,20-, 18,18-, 18,19-, 18,20-, 19,19-, ou 19,20-dialkyle " lorsque m est égal à 4 ou 5 et la par- tie non ramifiée de la chatne représente au moins du n-butyle; par exemple on obtient des composés "17,20- diméthyle" lorsque m est égal à 5 (1-méthylpentyle). Lorsque R7 représente du phényle et que ni R3 ni R4 ne représente du méthyle, 1l composé ainsi décrits sont appelés composés "16-phényl-17,18,19,20-tétranor". Lorsque R7 représente un phényle substitué, les composés correspondants sont appelés composés "16-(phényle substi- tué)-17,18,19,20-tétranor". Lorsque l'un des R3 et R4 et seulement l'un d'entre eux représente du méthyle,ou bien lorsque R et R représentent tous deux du méthyle, 3 4 mtye alors les composés correspondants dans lesquels P esttel que défini dans ce paragraphe, sont appelés respecti- vement composés "16-phényle ou 16-(phényle substitué)- 18,19,20-trinor" ou composés "16-méthyl-16-phényl- ou 16-phényle substitué)-18,19,20-trinor". Lorsque R7 représente un radical benzyle, les com- posés ainsi décrits sont appelés composés "17-phényl-18, 19,20-trinor". Lorsque R7 représente un radical benzyle substi- tué, les- composés correspondants- sont appelés composés "17-(phényle substitué)-18,19,20-trinor". Lorsque R7 représente un radical phényléthyle, les composés ainsi décrits sont appelés composés "18- phényl-19,20-dinor". Lorsque R7 représente un radical phényléthyle substitué, les composés correspondants sont appelés composés "18-(phén e substitué)-19,20- dinor". Lorsque R7 représente un radical phénylpropyle, les composés ainsi décrits sont appelés composés "19- phényl-20-nor". Lorsque R7 représente un radical phé- nylpropyle substitué, les composés correspondants sont appelés composés "19-(phényle substitué)-20-nor". Lorsque R7 représente un radical phénoxy et que ni R3 ni R4 ne représentedu méthyle, les composés ainsi décrits sont appelés composés "16-phénoxy17,18, 19,20-tétranor". Lorsque R7 représente un radical phé- noxy substitué, les composés correspondants sont appe- lés composés "16-(phénoxy substitué)-17,18,19,20-tétra- nor". Lorsque l'un des R3 et R4 et seulement l'un d'en- 2O tre eux représente du méthyle, ou bien lorsque R3 et R4 représentent tous deux du méthyle, alors les compo- sés correspondants dans lesquels R7 est tel que défini dans ce paragraphe, sont appelés respectivement compo- sés "16-phénoxy ou 16-(phénoxy substitué)-18,19,20-tri- nor" ou composés "16-méthyl-16-phénoxy- ou 16-(phénoxy substitué) 18,19,20-trinor". Lorsque R7 représente cis-CH=CH-CH2CH3, les composés aisi décrits sont appelés composés "cis-17, 18-didéhydro". Lorsque R7 représente -(CH2)2-CH(OH)-CH3, les composés ainsi décrits sont appelés composés "19-hydro- xy '. Lorsque R7 représente -(CH2)3-CH=C(CH3)2' les composés ainsi décrits sont appelés composés "20-iso- propylidène ". Lorsque le groupe -C(L1)-R7 représente un cyclo- alkyle éventuellement substitué, le 2-(2-furyl)éthyle, le 2-(3-thiényl) éthyle ou le 3-thiényloxyméthyle, les composés ainsi décrits sont appelés respectivement com- posés 15-cycloalkyl-16,17,18,19,20-pentanor, composés 17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-CBA,composés 17-(3-thiényl)- 18,19,20-trinor et composés 16-(3-thiényl)oxy-17,18,19, -tétranor. Lorsqu'au moins l'un des R3 et R4 ne représente pas de l'hydrogène, alors (à 1'exception des composés 16- phénoxy ou 16-phényle dont question ci-dessus), les composés ainsi décrits sont les composés "16-méthyle" (l'un et seulement l'un des R3 et R4 représente du méthyle), "16,16-diméthyle" (R3 et R4 représentent tous deux du méthyle), "16-fluoro" (R3 ou R4 représen- te du fluoro), et "16,16-difluoro" (R3 et R4 représen- tent tous deux du fluoro). Pour les composés dans les- quels R3 et R4 sont différents, les analogues de pros- taglandines ainsi représentés continnent un atome de carbone asymétrique en C-16. Par conséquent, deux con- figuratibns épimères sont possibles: "(16S)" et "(16R)". De plus, le mélange épimère en C-16 "(16RS)" est égale- ment décrit dans le cadre de la présente invention. Lorsque X1 représente -CH OH, les composés ain- 1 2 si décrits sont appelés composés "2-décarboxy-2-hydroxy- méthyle". Lorsque X1 représente -CH2NL2L3, les composés ainsi décrits sont appelés "2-décarboxy-2-aminométhyle" ou "2-(amino substitué)méthyle". Lorsque X1 représente -COL4, les nouveaux-compo- sés entrant dans le cadre de la présente invention sont appelés amides du type CBA. De plus, lorsque X repré- sente -COOR1, les nouveaux composés entrant dans le cadre de la présente invention sont appelés esters du type CBA et sels du type CBA. Des exemples d'esters phényliques substitués en position para (c'est-àdire X1 représente -COOR1, R1 est du phényle p-substitué) sont l'ester p-acétamidophényli- que, l'ester p-benzamidophénylique, l'ester p-(p-acéta- midobenzamidoYphénylque, l'ester p-(p-benzamidobenzamido) phénylique, 1l'ester p-amidocarbonylaminophénylique, 1'es- ter p-acétylphénylique, l'ester p-benzylphénylique, l'ester p-amidocarbonylphénylique, l'ester p-méthoxycar- bonylphénylique, l'ester p-benzoyloxyphénylique, l'es- ter p-(p-acétamidobenzoyloxy)phénylique et l'ester de p-hydroxybenzaldéhyde semicarbazone. Des exemples de nouveaux amides décrits ainsi (c'est-à-dire X1 représente -COL4)sont les suivants: (1) Des amides entrant dans le cadre des groupes alylamino de la formule -NR51R52 sont le méthylamide, l'éthylamide,le n-propylamide,le n-butylamide, le n-pen- tylamide,le n-hexylamide,le n-heptylamide, le octylami- de, le n-nonylamide, le n-décylamide, le n-undécylamide et le n -dodécylamide, ainsi que leurs formes isomères. D'autres exemples sont le diméthylamide, le diéthylami- de, le di-n-propylamide, le di-n-butylamide, le mé- thyléthylamide, le méthylpropylamide, le méthylbutyla- mide, 1'éthylpropylamide, 1'éthylbutylamide et le propylbutylamide. Des amides entrant dans le cadre des groupes cycloalkylamino sont le cyclopropylamide, le cyclobutylamide, le cyclopentylamide, le 2,3-dimé- thylcyclopentylamide, le 2,'2-diméthylcyclopentylamide, le 2-méthylcyclopentylamide, le 3-tert-butylcyclopentyl- amide, le cyclohexylamide, le 4-tert-butylcyclohexyl- amide, le 3-isopropylcyclohexylamide, le 2,2-diméthyl- cyclohexylamide, le cycloheptylamide, le cyclooctyl- amide, le cyclononylamide, le cyclodécylamide, le N-méthyl-N-cyclobutylamide, le N-méthyl-N-cyclopentyl- amide, le N-méthyl-N-cyclohexylamide, le N-éthyl-N- cyclopentylamide, et le N-éthyl-N-cyclohexylamide. Des amides entrant dans le cadre des groupes. aralkylam-i-no sont- le benzylamide, le 2-phényléthylamide et le N-méthyl-N-benzylamide. Des amides entrant dans;Le cadre des groupes phényla- mido substitués sont le p-chloroanilide, le m-chlo- roanilide, le 2,4-dichloroanilide, le 2,4,6-trichlo- roanilide, le m-nitroanilide, le p-nitroanilide le p-méthoxyanilide, le 3, 4-diméthoxyanilide, le 3,4,5-triméthoxyanilide, le p-hydroxyméthylanilide, le p-méthylanilide, le m-méthylanilide, le p-éthyl- anilide, le t-butylanilide, le p-carboxyanilide, le p-méthoxycarbonylanilide, le o-carboxyanilide et le o- hydroxyanilide.Des amides entrant dans le cadre des gropes carboxyalkylamino sont le carboxyméthylamide, le carbo- xyéthylamide, le carboxypropylamide et le carboxybutyl- amide. Des amides entrant dans le cadre des groupes car- bamoylalkylamino sont le carbamoylméthylamide, le carba- moyléthylamide, le carbamoylpropylamide et le carba- moylbutylamide.Des amides entrant dans le cadre des groupes cyanoalkylamino sont le cyanométhylamide,le cyanoéthylamide, le cyanopropylamide et le cyanobutyla- mide. Des amides entrant dans le cadre des groupes acé- tylalkylamino sont l'acétylméthylamide,l'acétyléthyla-. mide, l'acétylpropylamide et l'acétylbutylamide. Des ami- des entrant dans le cadre des groupes benzoylalkylamino sont le benzoylmêthylamide, le benzoyléthylamide, le benzoylpropylamide et le benzoylbutylamide. Des amides entrant dans le cadre des groupes benzoylalkylamino sub- stitués sont les p-chlorobenzoylméthylamide, m-chloro- benzoylméthylamide, 2,4-dichlorobenzoylméthylamide, 2,4, 6trichlorobenzoylméthylamide, m-nitrobenzoylméthylamide, pnitrobenzoylméthylamide, p-méthoxybenzoylméthylamide, 2,4-diméthoxybenzoylméthylamide, 3,4,5-triméthoxybenzoyl- méthylamide, p-hydroxyméthylbenzoylméthylamide, p-méthyl- benzoylméthylamide, m-méthylbenzoylméthylamide, p-éthyl- benzoylméthylamide, t-butylbenzoylméthylamide, p-carbaqt - zoylmétbylamide,m-méthoxycarbonylbenzoylméthylamide, o- carboxybenzoylméthylamide, o-hydroxybenzoylméthylamida, pchlorobenzoyléthylamide, m-chlorobenzoylethylamide, 2,4-dichlorobenzoyléthylamide, 2,4,6-trichlorobenzoylé- thylamide, m-nitrobenzoyléthylamide, p-nitrobenzoyl- éthylamide, p-méthoxybenzoyléthylamide, 2,4-diméthoxyben- zoyléthylamide, 3,4,5-triméthoxybenzoyléthylamide, p-hy- droxyméthylbenzoyléthylamide, p-méthylbenzoyléthylamide, m-méthylbenzoyléthylamide, p-éthylbenzoyléthylamide,t- butylbenzoyléthylamide, p-carbQxybenzoyléthylamide, m- méthoxycarbonylbenzoyléthylamide, o-carboxybenzoyléthyl- mide,o-hydroxybenzoyléthylamide, p-chlorobenzoylpropyla- mide, m-chlorobenzoylpropylamide, 2,4-dichlorobenzoyl- propylamide, 2,4,6-trichlorobenzoylpropylamide, m-nitro- benzoylpropylamide, p-nitrobenzoylpropylamide, p-métho- xybenzoylpropylamide, 2,4-diméthoxybenzoylpropylamide, 3,4,5-triméthoxybenzoylprOpylamide, p-hydroxyméthylben- zoylpropylamide,-cu m-mthylbenzQylpropylamide,p-étfylben- zoylpropylamide, t-butylbenzoylpropylamide, p-carboxyben- zoylpropylamide, m-méthoxycarbonylbenzoylpropylamide, o- carboxybenzoylpropylamide, o-hydroxybenzoylpropylamide, pchloroeanzoylbutylamide, m-chlorobenzoylbutylamide, 2,4- dichlorobenzoylbutylamide, 2,4,6-trichlorobenzoyl- butylamide, m-nitrobenzoylméthylamide, p-nitrobenzoyl- butylamide, p-méthoxybenzoylbutylamide, 2,4-diméthoxy- benzoylbutylamide, 3,4,5-triméthoxybenzoylbutylamide, p- hydroxyméthylbenzoylbutylamide, p-méthylbenzoylbutyla- mide, m-méthylbenzoylbutylamide, p-éthylbenzoylbutylami- de, m-méthylbenzoylbutylamide, p-éthylbenzoylbutylamide, t-butylbenzoylbutylafide, p-carboxybenzoylbutylamide, m- méthoxycarbonylbenzoylbutylamide, o-carboxybenzoylbutyla- mide et o-hydroxybenzoylméthylamide. Des amides entrant dans le cadre des groupes pyridylamino sont l'a-pyridyl- amidejea-pyridylamide et le y-pyridylamide. Des amides entrant dans le cadre des radicaux pyridylamino substi- tués sont le 4-méthyl-a-pyridylamide, le 4-méthyl-p- pyridylamide, le 4-chloro-a-pyridylamide et l 4-chlo- ro--pyridylamide. Des amides entrant dans le cadre des radicaux pyridylalkylamino sont les a-pyridylméthylami- de, A-pyridylméthylamide, y-pyridylméthylamide, cr-pyri- 24 8 4 4 13 dyléthylamide, 9-pyridyléthylamide, -y-pyridyléthylamide, a-pyridylpropylamide,,-pyridylpropylamide,7 -pyridylpro- pylamide, a-pyridylbutylamide, 3-pyridylbutylamide et y- pyridylbutylamide. Des amides entrant dans le cadre des radicaux pyridylalkylami'do substitués sont les 4-méthyl- a-pyridylméthylamide, 4-méthyl-,-pyridylméthylamide, 4- chloro-a-pyridylméthylamide, 4-chloro-,-pyridylméthyla- mide, 4-méthyl-a-ou -pyridylpmDylamide,4- chloro-a-pyridyl- propylamide, 4-chloro-t-pyridylpropylamide,4-méthyl-a. pyridylbutylamide, 4-méthyl-p-pyridylbutylamide, 4-chlo- ro-a oappyLdylbULtyamide et 4-chiored--pyridylbutylamide. Des amides entrant dans le cadre des radicaux hydroxyal- kylamino. sont les hydroxymét.hylamide, i-hydroxyéthylamide,,-bydro- xypropylamide, y-hydroxypropylamide, i-(hydroxyméthyl)- éthylamide, 1-(hydroxyméthyl) propylamide,(2-hydroxym@thyl) propylamide et a,a-diméthyl - hydroxyéthylamide Des amides entrant dans le cadre des radicaux dihydroxy- * alkylamino sont les dihydroxyméthylamide, A,'y-dihydroxy- propylamide, 1-(hydroxyméthyl)}-hydroxyméthylamide,,W-, dihydroxybutylamide,,B, -dihydroxybutylamide,y, ,-di- hydroxybutylamide,et 1,1-bis(hydroxyméthyl)éthylamide. Des amides entrant dans le eadre des radicaux trihydroxy- alkylamino sont le tris(hydroxyméthyl)méthylamide.et le 1,3-dihydroxy-2-hydroxyméthylpropyla.ide. (2) Des amides entrant dans le cadre des radicaux cycloamino décrits précédemment, sont les pyrrolidyla- mide, morpholinylamide, hexaméthylèneiminylamide, pipera- zinylamide, pyrrolinylamide, 3,4-didéhydropipéridinyl- amide, et pipéridylamide. (3) Des amides entrant dans le cadre des radicaux carbonylamino de la formule -NR53COR51 sont les méthyl- carbonylamide, éthylcarbonylamide, phénylcarbonylamide et benzylcarbonylamide. (4) Des amides entrant dans le cadre des radicaux sulfonylamino de la formule -NR53SO2R51 sont les méthy>- sulfonylamide, éthylsulfonylamide, phénylsulfonylamide, ptolylsulfonylamide et benzylsulfonylamide. Des exemples d'alkyles de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'o:ctyle, le nonyle, le décyle, l'undécyle, le dodécyle et leurs for- mes isomères. Des exemples de cycloalkyles en C3-Co, englobant les cycloalkyls substitués par alkyle sont: cyclopropyle, 2-méthyIcyclopropye,.2, 2-diméthylcyclopropyle, 2,3-diéty!cyclopro- prcpyle, 2-butylcycopropyle, cyc]buty1e, 2-méthylcyclobutyle, 3- propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopen- tyle, 2,2-diméthylopelbpentyle,,2-pentylcyclopentyle, 3-tert-butylclopentyle, cyclohexyle,4-tert-butylcyclo- hexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, et cyclodécyle. Des exemples d'aralkyles en C7-C12 sont: benzyle, 2-phényléthyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phé- nylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-(1-naphtyléthyle), et 1- (2-naphtylméthyle>. Des exemples de phényles substitués par 1 à 3 radicaux ou alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusive- ment, sont: p-chlorophényle, m-chlorophényle, 2,4-di- chlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-to- lyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tert-butyiphényle, 2,5- diméthylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle, et 2,4-di- chloro-3-méthylphényle. Des exemples de cycloalkyles en C5-C7 éventuelle- ment substitués par alkyle en C1-C4, sont; cyclobutyle, 1-propylcyclobutyle, 1-butylcyclobutyle, l-pentylcyclp- butyle, 2-m6thylcyclobutyle, 2-propylcyclobutyle, 3- éthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-tri6thyl- cyclobutyle, cyclopentyle, 2;,.2-diméthylcyclopentyle, 3- 6thylcyclopentyle, 3-propylcyclopentyle, 3-butylcyclopen- tyle, 3-tert-butylcyclopentyle, 1-méthyl-3-pr6pylcyclo- pentyle, 2-méthyl-3-propylcyclopentyle, 2-méthyl-4-pro- pylcyclopentyle, cyclohexyle, 3-éthylcyclohexyle, 3-iso- propylcyclohexyle, 4-méthylcyclohexyle, 4-éthylcyclobexy- le, 4-propylcyclohexyle, 4-butylcyclohexyle, 4-tert-butyl- cyclohexyle, 2,6-diméthylcyclohexyle,2,2-diméthylcyclohe- xyle, 2,6-diméthyl-4-propylcyclohexyle, et cyloheptyle. Des exemples de phénoxy, phênylméthyle, phé- nyléthyle et phénylprdpyle substitués du fragment R7 sont:b-, m-, ou p-)tolyle, (o-, m-, ou p-)éthyl- phényle, 4-éthyl-o-tolyle, 5-éthyl-m-tolyle, (o-e m-, ou p-) propylphényle, 2-propyl-(m-, ou p-)tolyle, 4-isopropyl-2,6-xylyle, 3propyl-4-éthylphényle,(2,3,4-e 2,3,5-, 2,3,6- du. 2,4,5-)triméthylphényle, (o-, m-, ou p-) fluorophényle, 2- fluoro- (m-, ou. p-) tolyle,- 4-.fluo- - ro-2,5-xylyle, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-)difluo- rophényle,(o-, m-, ou p-)chlorophényle, 2-chloro-p-toly- le, (3-, 4-, 5-, ou 6-)chloro-o-tolyle,4-chloro-2-prqlph.- l']2-. crrl cbl e,4-chlr--3,5-xylse,(2, 3-2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-) dichlorophényle, 4-chloro-3-fluorophény- le, (3- ou 4-)chloro-2-fluorophényle, (o-, m-, ou p-) trifluorométhylphényle, (o-, m-, ou p-)méthoxyphényle, (o-, m-, ou p-) éthoxyphényle, (4- ou 5-)chloro-2-métho- xyphény!e, 2,4-dichloro-(4- ou -6-) méthylphényle,(o-, m-, ou p-)tolyloxy, (o-, m-, ou p-)éthylphényloxy, 4-éthyl - o - tolyloxy,.- 5-ethyl --mtolyloxy, (o-, m-, ou p-)propylphénoxy, 2-propyl-(m-, ou p--) tolyloxy, 4-isopropyl-2,6-xylyloxy, 3-propyl-4-éthylphé- nyloxy, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, ou 2,4,5-)triméthyl- phénoxy, (o-, m-, ou p-)fluorophénoxy, 2-fluoro-(m-, ou p-)tolyloxy, 4-fluoro-2,5-xylyloxy, (2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4-, ou 3,5-)difluorophénoxy, (o-, -m-, ou p-)-chloro- phénoxy, 2-chloro-p-tolyloxy, (3-, 4-, 5-, ou 6-)chloro- o-tolyloxy, 4-chloro-2-propylphénoxy, 2-isopropy7-4-chlo- rophénoxy, 4-chloro-3,5-xylyloxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-,2,6-, 3,4-, ou 3,5-)dichlorophényloxy, 4-chloro-3-fluorophé- noxy, (3- ou 4-)chloro-2-fluorophénoxy, (o-,m-, ou p-)tri- fluorométhylphénoxy, (o-, m-, ou p-) méthoxyphénoxy, (6-, m-, ou p-) éthokyphénoxy, (4- ou 5-) chloro-2-méthoxyphé' noxy, 2,4-dichloro-(5- ou 6-)méthylphénoxy, (o-, m=, ou p-)tolylméthyle, (o-, m-, ou p-) éthylphénylméthyle, 4-éthyl-o-'tolylméthyle, 5-éthyl m-' tolylméthyle, (o-, m-, ou p-) propylphénylméthyle, 2- propyl-(m-, ou p-) tolylméthyle, 4 - i s o p r o p y 1 - 2, 6 - xylylméthyle, 3-propyl-4-éthylphénylméthyle, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, ou 2,4,5-)triméthylphénylméthyle, (o-, m-, ou p-) fluorophénylméthyle, 2fluoro- (m-, oup--) tolylméthyle,.4-fluoro-2,5-xylylméthyle, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-)difluorophényle, (o-, m-, ou p-)chlo- rophénylméthyle, 2-chloro-p-tolylméthyle, (3-, 4-,5-, ou 6-)chloro-o-tolylméthyle, 4-chloro-2-propylphénylmé- thyle, 2-isopropyl-4-chlorophknylméthyle, 4-chloro-3,5- xylylméthyle, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,s-)di- chlorophénylméthyle, 4-chloro-3-fluorophénylméthyle, (3- ou 4-)chloro-2-fluorophênylméthyle, (o-, m-, ou p-)tri- fluorophénylméthyle, (o-, m-, ou p-)méthoxyphénylméthy- le, (o-, m-, ou p-) éthoxyphénylméthyle,(4-ou S-) chloro- 2-méthoxyphénylméthyle et 2,4-dichloro-(4- ou 6-)métho- - xyphénylméthyle. 30.. Les nouveaux analogues de CBA décrits dans le ca- dre de la présente invention produisent certaines acti- vités pharmacologiques similaires aux prostacyclines Par conséquent, les nouveaux analogues de CBA des formules X et XI sont utilisés comme agents dans l'étude, la prévention, le contrôle et le traitement de maladies, et d'autres états physiologiques indésira- bles, chez les mammifères, en particulier chez les êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément, les spécimens zoologiques, ainsi que chez les animaux de laboratoire (par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes). En parti- culier, ces composés sont intéressants comme agents an- tithrombotiques, agents antiulcératifs, et agents antiasthmatiques, comme indiqué ci-après. (a Inhibition dg l'agglutination des plaquettes Ces nouveaux analogues de CBA entrant dans le cadre de la présente invention sont intéressants lors- qu'il est souhaitable d'inhiber raggbdination des. plaquet- tes, pour réduire leur caractère adhésif, ou bien pour faire disparattre des thrombi ou empêcher leur formation chez les mammifères, y compris les êtres hu- mains. Par exemple, ces- composés s'avèrent intéres- sants dans le traitement et la prévention de l'infarc- tus du myocarde, pour traiter et prévenir la thrombose post-opératoire, pour faciliter l'obstruction des gref- fes vasculaires après une intervention chirurgicale, pour traiter des maladies vasculaires périphériques, telles que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les défauts de coagulation du sang dus à la lipémie et d'autres états cliniques dont l'éthiologie est associée à un déséquilibre des Lipides ouïà une hyperlipidémie. D'autres applications in vivo concernent les vieilles personnes, pour prévenir les attaques ischémiques cérébrales et la prophylaxie à long terme suivant les infarctus et les attaques myocardiques. A ces fins, on administre ces composés à l'organisme, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour obtenir une réponse rapide, notam- ment en cas d'urgence, on préfère la voie d'adminis- tration intraveineuse On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,1 à environ 10 mg par kilo de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de 'age, du poids et de l'état du patient ou de l'animal,ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. La forme posologique préférée pour ces composés est la voie d'administration orale, bien qu'on puisse également utiliser préférentiellement d'autres voies non parentérales (paroxemple buccale,rectale, sous- linguale) par rapport aux voies parentérales. Les for- mes posologiques orales sont formulées de la manière ordinaire (comprimés, capsules, etc) et administrées à raison de 2 à 4 fois par jour. Des doses de l'ordre de 0,05 à 100 mg par kilo de poids de corps par jour, s'avèrent efficaces. L'addition de ces composés à du sang entier pro- cure des applications in vitro, comme le stockage de sang entier à utiliser dans les machines pour le coeur et les poumons. De plus, le sang entier contenant ces composés peut être mis en circulation à travers des organes, tels que le coeur et les reins, qui ont été prélevés sur un donneur avant la transplantation. Les composés s avèrent également intéressants dans la prépa- ration de concentrés riches en plaquettes utilisables dans une thrombos'topénie, une chimiothérapie ou une thérapie par rayonnements. Dans les applications in vi- tro, on utilise une dose de 0,001 à 1,0 pg par ml de sang entier. Pour le traitement des maladies vasculaires périphériques,on se référera au brevet des Etats-Unis d'Amérique n'4.103.026. (b) Réduction de la sécrétion gastrique Les nouveaux analogues de CBA entrant dans le cadre de la présente invention s'avèrent également in- téressants chez les mammifères, y compris chez l'être humain et chez certains animaux utiles, tels que les chiens et les porcs, pour réduire et combattre une sécrétion gastrique, en vue de résorber un ulcère gas- tro-intestinal ou d'en éviter la formation, et d'accé- lérer la guérison d'un tel. ulcère déjà existant dans les voies gastrointestinales.A cette fin, les composés sont utilisés par injection ou infusion intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, dans une gamme posolo- gique d'infusion d'environ 0,1 pg à environ 20 mg de poids de corps par minute ou. suivant une dose jouxnali- ère totale par injection ou infusion d'environ 0,01 à environ 10 mg par kilo dé poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Toutefois, ces nouveaux composés sont de préféren- ce administrés par la voie orale ou par d'autres voies non parentérales. Lorsqu'ils sont utilisés, par la voie orales, l'on utilisé une à six administrations journa- lières dans unEamme posologique d'environ 1,0 à 100 mg par kilo de poids de corps par jour. Une fois que la guérison des ulcères a été obtenue, la dose d'entretien requise pour prévenir une réapparition est ajustée en dessous des valeurs indiquées ci-dessus, aussi longtemps que le patient ou l'animal reste sans symptômes apparents (c) Inhibition des lésions provoquées par le NOSAC Ces nouveaux analogues de CBA décrits ici, sont également intéressants à utiliser pour réduire les effets gastro-intestinaux indésirables résultant de l'administra- tion à l'organisme d'inhibiteurs de la synthétase deros- taglandine anti-inflammatoires, et sont intéressants, à cet effet, lorsque l'on effectue une administration si- multanée du dérivé de prostaglandine et de l'inhibiteur de la synthétase de prostaglandine anti-inflammatoire. Voir Partridge et collaborateurs, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.181.429, dans lequel on montre que l'ef- fet ulcérogène induit par certains agents anti-inflamma- toire non stéréoldiqueschez les rats est inhibé par une administration orale simultanée de certaines prostaglan- dines. Par conséquent, les nouveaux analogues de CBA décrits ici sont intéressants, par exemple, pour ré- duire les effets gastro-intestinaux indésirables résul- tant d'une administration à l'organisme d'indométhacine, de phénylbutazone et d'aspirine. Ces substances sont les substances mentionnées spécifiquement par Partridge et collaborateurs, comme agents anti-inflammatoires non stérotdiques. Ces substances sont également connues com- me étant des inhibiteurs de la synthétase de prostaglan- dine. L'inhibiteur de la synthétase anti-inflammatoire, par exemple, l'indométhacine, l'apsirine ou la phényl- butazone, est adminustré suivant l'une quelconque des manières connues en pratique, pour soulager un état inflammatoire, par exemple, dans un régime posologique quelconque, et.par l'une quelconque des voies d'adminis- tration connues à l'organisme. (d) Bronchodilation (activité anti-asthmatique) Ces nouveaux analogues décrits dans le cadre de la présente invention sont également intéressants dans le traitement de l'asthme. Par exemple, ces composés sont intéressants comme bronchodilatateurs ou comme inhibiteurs de bronchoconstriction induite par des substances médiatrices, telles que la substance SRS-A, - et l'histamine, qui sont libérées des cellules exci- tées par un complexe antigène-antirorps. C'est ainsi que ces composés combattent les spasmes et facilitent la respiration dans des états tels que l'asthme bron- chique, la bronchectasie, la pneumonie et l'emphysème, A ces fins, on administre les composés sous diverses for- mes posologiques, par exemple par la voie orale sous la forme de comprimés, de cApsules ou de liquides, par voie rectale sous la forme de suppositoires, par voie parentérale, par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire, l'administration intraveineuse étant préférée dans les cas d'urgence, les composés pouvant également s'administrer par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs, ou par insufflation sous la forme d'une poudre. Des doses de l'ordre de 0,1 à 5 mg par kilo de poids de corps s'utilisent une à quatre fois par jour, la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du patient, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Pour l'application indiquée ci-dessus, on peut combiner avantageusement ces analogues de CBA avec d'autres agents anti-azthmatiques, tels que des sympathomimétiques (iso- protérénol, phényléphrine, éphédrine, etc), des déri- vés de xanthine (théophylline et aminophylline), et des corticostéroldes (ACTH et prednisolone). Ces composés sont administrés d'une manière effi- cace aux être humains souffrant d'asthme au moyen d'une inhalation par la voie orale ou d'une inhalation par aérosol. Pour l'administration par lavoie d'inhalation orale avec des nébuliseurs ordinaires ou sous la forme d'aérosol avec oxygène, il est approprié d'amener l'in- grédient actif de la présente invention sous la forme d'une solution diluée, de préférence à des concentra- ti9ns d'environ une partie d'ingrédient actif pour for- mer 100 à 200 parties en poids de solution totale. On peut utiliser des additifs tout à fait ordinaires pour stabiliser ces solutions ou pour former des milieux iso- toniques; on peut, par exemple, utiliser du chlorure de sodium, du citrate de sodium, de l'acide citrique, du bisulfite de sodium, etc. Si l'on utilise une unité posologique à propulsion automatique pour administrer l'ingrédint actif sous une forme d'aérosol appropriée pour une thérapie d'inhalation, la composition peut comprendre l'ingrédient actif en suspension dans un agent de propulsioe>nerte (tel qu'un mélange de dichlo- rodifluorométhane et de dichlorotétrafluoroéthane) en même temps qu'un cosolvant, tel que l'éthanol, des matières aromatisantes et desstabilisants. Des moyens appropriés pour utiliser la technique de la thérapie d'inhalation par aérosol sont décrits en détail,par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3.868.691. Lorsque X1 représente -COOR1, les nouveaux ana- logues de CBA ainsi décrits sont utilisés pour les ap- plications susmentionnées sous la forme d'acide libre, sous la forme d'ester ou sous la forme de sel acceptable du point de vue pharmacologique. Lorsque l'on utilise la forme d'ester, l'ester est l'un quelconque de ceux entrant dans le cadre de la définition précédente de R1. Toutefois, il est préférable que l'ester soit un es- ter d'alkyle comportant de 1 à 12 atomes de carbo- ne inclusivement. Parmi les esters d'alkyle, les es- ters méthylique et éthylique s'avèrent particulièrement intéressants pour obtenir une absorption optimale du composé par le corps ou par l'organisme de l'animal expérimental, et les esters octylique, nonylique, décylique, undécylique et dodécylique à chaîne droite s'avèrent particulièrement intéressants pour obtenir une activité prolongée. Les sels acceptables du point de vue pharmacolo- gique des nouveaux analogues de prostaglandines de la présente invention pour les applications décrites ci-dessus, sont ceux que l'on obtient avec des cations métalliques, de l'ammoniac, des cations d'amines ou des cations d'ammonium.quaternaire pharmacologiquement acceptables. Des cations métalliques particulièrement inté- ressants sont ceux provenant des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et ceux provenant des métaux alcalino-terreux, par exem- ple le magnésium et le calcium, bien que l'on puis- se utiliser des formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc et le fer, dans le cadre de la présente invention. Les cations d'amines acceptables du point de vue pharmacologique sont ceux provenant d'amines primai- res, secondaires et tertiaires. Des exemples d'amines appropriées sont la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la tri- isopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclo- pentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, 1'a-phényléthylamine, la P-phényléthyl- amine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine, l'ada- mantylamine, etc., les amines aliphatiques, cycloali- phatiques et araliphatiques contenant jusqu'à et y com- pris environ 18 atomes de carbone, ainsi que les amines hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpho- line, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkylés inférieurs, par exemple la 1-méthylpipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2- méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-mé- thylpipéridine, etc., ainsi que les amines contenant des groupes hydrophiles ou de solubilisation dans l'eau, par exemple les mono-, di- et triéthanolamines, l'éthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2- amino-l-butanol, le 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyll-propanol, le tris(hydroxyméthyl) aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tert- amylphényl)-diéthanolamine, la galactamine, la N-mé- thylglycamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procaine, etc. D'au- tres sels d'amines intéressants sont les sels d'amino- acides basiques, par exemple la lysine et l'arginine. Des exemples de cations d'ammonium quaternai- re acceptables du point de vue pharmacologique appro- priés sont le tétraméthylammonium, le tétraéthylammo- nium, le benzyltriméthylammonium, le phényltriéthylam- monium, etc. Lorsque X1 représente -CH2NL2L3, les nouveaux analogues de CBA ainsi décrits sont utilisés pour les applications décrites sous la forme de base libre ou sous la forme de sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique. Les sels d'addition d'acide des analogues de 2-décarboxy-2-aminométhyl- ou 2-(aminométhyl substi- tué)-CBA entrant dans le cadre de la présente invention sont les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sul- fates, phosphates, cyclohexanesulfamates, méthanesulfona- tes, éthanesulfonates, benzènesulfonates, toluènesulfona- tes, etc., préparés par réaction de l'analogue de CBA avec la quantité stoechiométrique de l'acide correspon- dant au sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique. * Pour allier de façon optimale la spécificité de la réponse biologique, le pouvoir et la durée d'ac- tivité, on donne la préférence à certains composés en- trant dans le cadre de la présente invention. Il est préférable que. dans la chatne..latérale à terminaison de X1 pour les composés du type inter-p- phénylène-CBA, g soit égal à 0, pour les composés du type inter-mphénylène-CBA g soit égal à O ou 1 (en particulier 0), et pour les composés du type inter-o- phénylène-CBA g soit égal à 0, 1 ou 2 (en particulier 1). Les composés du type inter-o- et du type inter-m-phénylè- ne-CBA, en particulier les composés du type inter-m-phé- nylène-CBA sont préférables. De plus, lorsque Z1 repré- sente -CH2-(CH2)f-C(R2)2, f est de préférence égal à 1 et R2 représente de préférence de l'hydrogène. Lorsque R17 représente un alkyle en Cl-C4, R17 est de préférence le méthyle. De plus, lorsque la chatne latérale en C-12 contient -C H -CH, il est préférable que m soit égal à m 2m 3 3, 4 ou 5, en particulier 3. Lorsque m est égal à 5, les formes isomères à chalne plus droite sont préférables, en particulier le butyle substitué par du méthyle. De plus, il est préférable, lorsque R7 représente un radical aro- matique, que R7 soit du phénoxy, du phényle ou du benzyle, y compris leurs formes substituées. Pour les composés dans lesquels R7 représente un radical phénoxy ou phé- nylalkyle substitué, il est préférable qu'il n'y ait que 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux chloro, fluoro et trifluorométhyle. De. plus, pour les composés dans lesquels R7 représente un radical aromatique, il est préférable que R3 et R4 soient tous deux de l'hydrogène. S'avèrent particulièrement préférés, en ce qui concerne l'activité biologique, les analogues de CBA2 de la formule X ayant la m8me configuration isomère en C-5 que le CBA2 lui-meme. Les composés qui satisfont à deux ou plusieurs des formes de réalisation préférentielles précédentes s'avèrent particulièrement intéressants. De plus, les, formes de réalisation préférentielles précédentes sont données uniquement dans le but de décrire les composés préférés entrant dans le cadre de L'une quelconque des formules générales auxquelles répondent les nouveaux analogues de CBA décrits ici. Les groupes protecteurs se situant dans le cadre de R10 sont des groupes quelconques qui rempla- cent un hydrogène d'hydroxy et ne sont ni attaqués par ni réactifs avec les produits utilisés dans les trans- formations prévues ici comme l'est par contre un radical hydroxy, et qui sont remplaçables par la suite par de l'hydrogène dans la préparation des composés du type prostaglandines. On connait plusieurs groupes protec- teurs de ce type en pratique, par exemple le tétrahy- dropyrannyle et le tétrahydropyrannyle substitué. Voir E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Founda- tion Conferences on Chemical Research, XII Organic Syn- thesis, pages 51-79 (1969). Les groupes de blocage qui se sont montrés intéressants sont: (a) tétrahydropyrannyle; (b) tétrahydrofurannyle; (c) un groupe de la formule -C(ORll)(R12)- CH(R13)(R14), dans laquelle R11 représente un alkyle de 1 à 18 atomes de carbone inclusivement, un cycloal- kyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aral- kyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, le phé- nyle ou un phényle substitué par 1 à 3 atomes de car- bone inclusivement, R12 et R13 représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, le phényle, un phényle substitué par 1, 2 ou 3 alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou bien, lorsque R12 et R13 sont considérés ensemble ils forment: -(CH2) a- ou -(CH2)b-o-(CH2)c, at a. est égaL. 3, 4 oui5 eth est égal à 1, 2 ou 3 et c est égal à 1, 2 ou 3, à la condi- tion que b + c soit égal à 2, 3 ou 4, et à la condition supplémentaire que R12 et R13 puissent être identiques ou différents, et R14 représente l'hydrogène ou le phényle; et (d) les groupes silyle suivant R28, tels que définis ci-après. Lorsque le groupe protecteur RlO représente le tétrahydropyrannyle, le dérivé d'éther tétrahydro- pyrannylique des fragments hydroxy quelconques des in- termédiaires du type CBA s'obtient par réaction du com- posé contenant le radical hydroxy avec du 2,2-dihydro- pyranne dans un solvant inerte, par exemple du dichlo- rométhane, en présence d'un agent de condensation acide, tel que l'acide p-toluènesulfonique ou le chlorhydrate de pyridine. On utilise le dihydropyranne en un excès stoechiométrique important, de préférence de 4 à 100 fois la quantité stoechiométrique. La réaction est normalement terminée en moins de 1 heure à 20 -50 C. Lorsque le groupe protecteur est le tétrahy- drofurannyle, on utilise le 2,3-dihydrofuranne, comme décrit dans le paragraphe précédent, à la place du 2,3- dihydropyranne_ Lorsque le groupe protecteur est de la formu- le: -C(0Rl)(R12) -CH(R13) (R14), dans laquelle Rll, R12, R eR sn R13 et R14 sont tels que définis précédemment, on uti- lise un éther vinylique ou un composé cyclique ou hété- rocyclique insaturé, par exemple l'éther 1-cyclohexén- 1-yl méthylique, ou le 5,6-dihydro-4-méthoxy-2H-pyranne. Voir C.B. Reese et coll., J. American Chemical Society 89, 3366 (1967). Les conditions de réaction pour de tels éthers vinyliques et composés insaturés sont sem- blables à celles prévues ci-dessus pour le dihydropy- ranne. R28 est un groupe protecteur silylique de la formule -Si(G1)3. Dans certains cas, ces silylations sont générales, par le fait qu'elles provoquent une si- lylation de la totalité des hydroxyles d'une molécule, tandis que dans d'autres cas elles sont sélectives, par le fait que bien qu'un ou plusieurs hydroxyles soient silylés, au moins un hydroxyle reste non touché. Pour l'une quelconque de ces silylations, les groupes silyle se situant dans le cadre de -Si(G1)3 sont le triméthyl- silyle, le diméthylphénylsilyle,- le triphénylsilyle, le t-butyldiméthylsilyle et le méthylpbénylbenzylsilyle. En ce qui concerne G1, des exemples d'alkyles sont la méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isobutyle, le butyle, le sec-butyle, le tert-butyle, le pentyle, etc. Des exemples d'aralkyles sont le benzyle, le phénéthyle, l'a-phényléthyle, le 3-phénylpropyle, l'a-naphtylmé- thyle et le 2-(a-naphtyl)éthyle. Des exemples de phé- nyles substitués par des radicaux halo ou alkyle sont le p-chlorophényle, le m-fluorophényle, le o-tolyle, le 2,4-dichlorophényle, le p-tert-butylphényle, le 4- chloro-2-méthylphényle et le 2,4-dichloro-3-méthylphé- nyle. Ces groupes silyle sont connus en pratique. Voir, par exemple, Pierce "Silylation of Organic Com- pounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Ill. (1968).o Lorsque l'on a l'intention de soumettre les produits silylés des Schémas ci-après à une purification chroma- tographique, alors l'utilisation de groupes silyle con- nus comme étant instables à la chromatographie (par exemple le triméthylsilyle) est à éviter. De plus, lorsque des groupes silyle doivent être introduits sé- lectivement, on utilise des agents de silylation qui sont aisément disponibles et connus comme étant intéres- sants dans des silylations sélectives. Par exemple, on. utilise des groupes t-butyldiméthylsilyle lorsqu'une in- troduction sélective est requise. De plus, lorsque ds groupes silyle doivent être hydrolysés sélectivement em présence de groupes protecteurs suivant R10 ou de grou- pes protecteurs du type acyle, alors l'utilisatiQo de groupes silyle qui sOnt aisément disponibles et connus comme étant facilement hydrolysables avec du fluorure de tétra-n-butylammonium s'avère appropriée. Un groupe silyle particulièrement intéressant à ce propos est le t-butyldiméthylsilyle, tandis que d'autres groupes si- lyle (par exemple le triméthylsilyle) ne sont pas utili- g sés lorsqu'il y a lieu d'utiliser une introduction et/ou une hydrolyse sélectives. Les groupes protecteurs tels que définis sui- vant RiO sont par ailleurs séparés par une hydrolyse acide modérée. Par exemple, par réaction avec (1) de l'acide chlorhydrique dans du méthanol, (2) un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, ou (3) de l'acide citrique aqueux ou de l'acide phosphori- que aqueux dans du tétrahydrofuranne, à des températu- res inférieures à 55 C, on arrive à une hydrolyse du groupe de blocage. R31 représente un groupe de protection d'hy- drogène d'hydroxy, tel qu'indiqué précédemment. Tel quel, R31 peut être un groupe de protection du type acyle suivant R9, un groupe de protection hydrolysable par les acides suivant R10, un groupe de protection du type silyle suivant R28, ou un groupe de remplacement d'hydrogène d'hydroxy du type arylméthyle suivant R34. Les groupes protecteurs d'acyle suivant R9 sont _ (a) le benzoyle; (b) le benzoyle substitué par 1 à 5 alkyles de 1 à.4 atomes de carbone inclusivement, un phénylalkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, ou le radical nitro, à la condition que deux substituants au maximum soient différents d'un alkyle, et que le nombre total des atomes de carbone dans les substituants ne dépasse pas 10, et à la condition supplémentaire que les subs- tituants puissant être identiques ou différents; (c) un benzoyle substitué par un alcoxycarbonyle de 2 à 5 atomes de carbone inclusivement; (d) le naphtoyle, (e) un naphtoyle substitué par 1 à 9 alkyles de I à 4 atomes de carbone inclusivement, un phénylalkyle de 7 à 10 atomes de carbone inclusivement ou le radical nitro, à la condition que deux substituants au maximum sur l'un ou l'autre des noyaux aromatiques fusionnés soient différents d'un alkyle, et que le nombre total des atomes de carbone sur l'un ou l'autre des noyaux aromatiques fusionnés ne dépasse pas 10, et à la condi- tion supplémentaire que les différents substituants soient identiques ou différents; ou bien (f) un alcanoyle de 2 à 12 atomes de carbone in- clusivement. Dans la préparation de ces dérivés acylés des composés contenant le radical hydroxy, on utilise des procédés connus d'une façon générale en pratique. C'est ainsi que, par exemple, on fait réagir un acide aromati- que de la formule R90H, dans laquelle R9 a la définition donnée précédemment (par exemple de l'acide benzolque) avec le composé contenant le radical hydroxy en présence d'un agent déshydratant, par exemple du chlorure de p- toluènesulfonyle ou du dicyclohexylcarbodiimide, ou bien encore on utilise un anhydride de l'acide aromati- que de la formule (R9)OH, par exemple l'anhydride ben- zolque. De préférence toutefois le procédé décrit dans le paragraphe précédent se développe en utilisant l'halogénure d'acyle approprié, par exemple R 9Hal, o Hal représente un radical chloro, bromo ou iodo. A ti- tre d'exemple, on fait réagir du chlorure de benzoyle avec le composé contenant le radical hydroxy en présence d'un capteur de chlorure d'hydrogène, par exemple une amine tertiaire, telle que la pyridine, la triéthylamine, etc. La réaction est réalisée sous toute une variété de conditions, en utilisant des procédés connus d'une façon générale en pratique. On utilise généralement des conditions modérées, à savoir 0 60 C, en mettant les réactifs en contact dans un milieu liquide (par exemple un excès de pyridine ou un solvant inerte, tel que du benzène, du toluène ou du chloroforme). L'agent d'acylation est utilisé ou bien en une quantité stoe- chiométrique ou en un excès important par rapport à celle-ci. A titre d'exemples de R9, on peut citer les composés suivants qui sont disponibles SQUS forme d'aci- des (R9OH), d'anhydrides (R9)20, ou de chlorures d'acyle (R9Cl): benzoyle; benzoyle substitué, par exemple, (2-, 3-, ou 4-)méthylbenzoyle, (2-, 3-, ou 4-)éthylben- zoyle, (Z-, 3-, ou 4-)isopropylbenzoyle, (2-, 3-, ou 4-)tert-butylbenzoyle, 2,4-diméthylbenzoyle, 3,5-dimé- thylbenzoyle, 2-isopropyltoluyle, 2,4,6-triméthylben- zoyle, pentaméthylbenzoyle, phényl(2-, 3-, ou 4-)toluyle, (2-, 3-, ou 4-)phénéthylbenzoyle, (2-, 3-, ou 4-)nitro- benzoyle, (2,4,2,5-, ou 2,3-)dinitrobenzoyle, 2,3-dimé- thyl-2-nitrobenzoyle, 4,5-diméthyl-2-nitroberzayle, 2- nitro-6-phényléthylbenzoyle, 3-nitro-2-phénéthylbenzoyle, 2-nitro-6phénéthylenzoyle, 3-nitro-2-phénéthylbenzoyle; phtaloyle, isophtaloyle, ou téréphtaloyle monoestérifiés; 1- ou 2-naphtoyle; naphto'yle substitué; par exemple, (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)méthyl-l-naphtoyle, (2- ou 4-)éthyl-l-naphtoyle, 2-isopropyl-l-naphtoyle, 4,5-di- méthyl-l-naphtoyle, 6-isopropyl-4-méthyl-l-naphtoyle, 8-benzyl-1-naphtoyle, (3-, 4-, 5-, ou 8-)-nitro-l-naph- toyle, 4,5-dinitro-l-naphtoyle, (3-, 4-, 6-, 7-, ou 8-)- méthyl-l-naphtoyle, 4-éthyl-2-naphtoyle, et (5- ou 8-)- nitro-2-naphtoyle et acétyle. 2484 413 On peut utiliser, par conséquent, du chlorure de benzoyle, du chlorure de 4-nitrobenzoyle, du chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle, etc., c'est-à-dire des composés R9Cl correspondant aux groupes R9 précédents. Si le chlorure d'acyle n'est pas disponible, on le prépare au départ de l'acide correspondant et de pentachlorure de phosphore, de la façon connue en pratique. Il est pré- férable que le réactif R90H, (R9)20 ou R9Cl ne comporte pas de substituants non libres volumineux, par exemple du butyle tertiaire.-, sur les deux atomes de carbone du noyau, voisins du si- te de liaison du carbonyle. Les groupes protecteurs d'acyle suivant R9 sont séparés par désacylation. On utilise de façon ef- ficace des carbonates hydroxydes de métaux alcalins à la température ambiante à cet effet. Par exemple, on utilisera avantageusement du carbonate ou de l'hydro- xyde de potassium dans du méthanol aqueux à environ oC. R34 est défini comme étant un groupe arylmé- thyle quelconque qui remplace l'hydrogène d'hydroxy des intermédiaires dans la préparation des différents analogues de CBA entrant dans le cadre de la présente invention, qui est ensuite remplaçable par de l'hydro- gène dans les procédés utilisés ici pour la préparation de ces analogues de prostacyclines respectifs, ce grou- pe étant stable par rapport aux différentes réactions auxquelles les composés contenant R34 sont soumis et étant introduit et par la suite séparé par hydrogéno- lyse sous des conditions qui donnent des rendements pratiquement quantitatifs de produits désirés. Des exemples de groupés de remplacement d'hy- drogène d'hydroxy du type arylméthyle sont: (a) le benzyle; (b) le benzyle substitué par 1 à 5 alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, le radical chloro, le radical bromo, le radical iodo, le radical fluoro, le ra- dical nitro, ou un radical phénylalkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, à la condition supplémentaire que les différents substituants puissent être identiques ou différents; (c) le benzhydryle; (d) un benzhydryle substitué par 1 à 10 alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, du chloro, du bromo, de l'iodo, du fluoro, du nitro ou un phénylalkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, à la condition supplémentaire que les différents substituants puissent être identiques ou différents sur chacun des noyaux aro- matiques; (e) le trityle, (f) un trityle substitué par 1 à 15 alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, du chlora, du bromo, de l'iodo, du fluoro, du nitro, ou un phénylalkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, à la condition supplémentaire que les différents substituants puissent être identiques ou différents sur chacun des noyaux aro- matiques. L'introduction de ces liaisons d'éther aux com- posés contenant-de l'hydroxy décrits ici, en particulier l'éther benzylique ou les éthers benzyliques substitués, se fait par des procédés connus en pratique, par exemple par réaction du composé contenant de l'hydroxy avec l'ha- logénure de benzyle ou de benzyle substitué (chlorure, bromure ou iodure) correspondant à l'éther désiré. Cette réaction se fait en présence d'un agent de condensation approprié (par exemple l'oxyde d'argent). On agite le mélange et on le chauffe à 500-800C. Des durées de réaction de 4 à 20 heures sont ordinairement suffisantes. Les Schémas suivants présentent des procédés grâce auxquels on prépare les nouveaux intermédiaires et produits finals suivant l'invention. o SCHEMA A 0'"",(CH2) n I \ 9$- % Y, -C-C-R27 I a RI Me L \.I vP(OCH:3: HO H2 O' CH=) n _Y -C-C-R! I I M1 L, R.a ". I en XYVRs en LX o O a E. -- û, (CH2)n-C-CH2-P i 8Me Lt o /, Y, -C-C-R2.? 2 n T - 1 MGI i _I Me L1 en XXVI s XXI XXII - >(0CH3J2 XXIII XXIV a SCHEMA A (suitej de XXIV R1,6 - (/CH2) n R3.7 R=..y. -C-CR27 Il I I Me L1 R18 HO I 4(CH2) n H2C t C"Y,-C -C-R2a7 Ri| Ma L, \IV R18 TsO * TsQx '(CH2)n / H2C - H2 4* %Y, -C- C-R27 m M Rié Me I IM= L1 R19 XXV XXVI XXVII ,l SCHEMA B R16 - (CH2)n R37 XXXI k Y, -C-C-R27 R37-1 Ri, Me L1 R16 0 {IXI LiOC-CH-Z2-CH20R28 XXXII Li HO CH-Z2-CH20R28 R16 n,2(CH)f n 37 XXXIII R37--- Y1 -C- C-R27 I M6 Ls R16 en en XXXVI XXXIV eu IAXXX I il SW a O Ltu-3 3-...' AXXX I AIXXX IIIXXX (asTns) U gsWSI S l 1S LEu m 9 1u _ 9 Lb SI IXXX xxap ap 91-1 OH3 HOeH3 =BrOzH3-(6(H3)"' I Iix HOr}t3fi{HD) I3X HOO003-6(H3) D vWS - AVIX Iliiix Oú 1? Si 0I t úM SCHEMA D R.6 - - --6 CH2) n R17 Y1 -C-C-R27 n n M6 LI Ris t.4. OH R16 (CH2)n LII R17- LII R177 Yt-C-C-R2a7 I Me Li- R18 j O-S-CH3 r' R16.--(CH2)n R17t( LIIR LIIII _Y1-C-C-R27 n t I M6 L1- R18 ,, enLIV SCHEMA D (suite) -ok R16 (CH2)n R17 -LV y1 -C-C-Ra7 O a R M6 Li Rs8 LIV > {1-C-C-R27 I M4 Li Ac (CH2)g-CH2OR2e )on 1-C-C-R27 I Me Li LYr o 1- R1 1 RiE (CH2)g-CH20R28 Im M6 en LVIrr de LIII R16 I( R18 R,6. R17 LVII Ri8 on SCHEMA D (suite) de LVII I CH2)I-CH20H R,6 ( 2)n LVI II R.7 Yi -C-C-R27 Me L: RIB V (CH2Jg-COOR.r *RIG 6IX R17 "(LIX g iX Rl?é M. Li \Y1-C C-R2 R (CH2) g-X R16 (CH2)n LX R17- 3 Y.t-C-C- R7 e Ré mt'lLl SCHEMA E OZk n 9 LXI II..CHI20R31, R38 IO LI ,-0 R16. (CH2)n -LXII R ' LXIII y "HCH20R31 R38 I _Z-X1 ' R16 (CH:zn - LXIII R17 kr,/ CH20R31 ! R38 SCHEMA F rZ1 -Xi R 6 (CH2) n R,17 tLXXI 1'CH20R31 R38 * \ / R.6 -C(CH2) n R t7ir LXXII R20H R38; Zl-X1 R16 (H2)n R,17 +LXXIII y "Y-CC-R7 I/Il Ri M1Li SCHEMA G R16 LXXXI l l I M6 Li R1, Br ( À. LXXXII À LXXXIIXt LXXXIV Z2-COoCH3 R16 UII Y-C- C-R27 tI M6 L1 e18 en LXXXV R1, \IV en LXXXV I I I et LXXXIV \i SCHEMA G (suite) de LXXXIW Z2-CH20H R,,. (CH2)n R37 I I Y1-C-C-R27 Ri 8 Me Lt HOH2C-Zy H Re (CH2) n R37 tLXXXVI Yt-C-C-R27 I m I Me Lt Ra N / XI-Za H Rie (CH=)n R,7 % - LXXXVIII Yr-C C-R7. I R. MI Li R, V Z2-CH201H Rte C H2)rr _ y LXXXVIr YI-C -C-R=? I 1 À- I Me L. 1 8 H Z2-X, R,6, -(CH-)n R37 LXXXIX Yt-C-C-R7 IR M R1 MI Li Re 248 4 413 LXXXV IA3X Ue Iu A3X e Il 'IN -1 9 I I LZU-3 -3-X AI3X ! o.:OCH3-Z-eH3- (-I)H o--- I I3X O!O S H MI;W--DS "I à SE ea I'," j -t'l 9H 1 9W III IX 1, gl 1/ g"' 49I-i o0 I Si o01. g9lU SCHEMA H (suite) de XCV s Fa( Z2COOH Ria àZ2-X R1., (CH2)n R-1t XCVIL 9- 1-C-C-R7 RI M1 L^ R9 SCHEMA I ' R17 CI CI CH20R31 R38 F -Z2-X R16. ' Fa Z2-X, Rte (CH2)n ci R? 1y CIII -C-C-R, mm R. A1 Li il i II u (ZH3 * 1 "W i t L^3-3-A &I L'w U (zH3 H -H:: Ii!003 " a i L-'-:-j- L, S ú9 I AIX3 LL. - _9.L SE IIxI3 "1u -I - 9Lu _ 9fu vY IIX3 À 91b si ?l Iu SCHEMA K R-t CH2-CH2-CH2-CQORt y -. R16 (C 2n CH2OR3i R38 R,5 PhSt :.H2-CH-COOR, R1, Rie, CH20R31 R3, t:-c_.=C 2 R-issCH'a * H Ri,.CH2n- CH2OR3r R38 CXXI s15 CXXII CXXIII SCHEMA L PhSe R16 (CH2)n R17 H CXXXI CH20R31 R3- PhSe CH(R15)-CH2-CH2-CH-COOR1 R16 (CH2)n R17 CXXXII CH20R3, R38- H COOR, C=c CH(R1i5)- CH2'- H R,6 (CH=)n R1.7 3'T CH20R31 R38i / t- C=C- (A CH(R.5f).CH= /H R.- '(CH2)n Ri-7 4 tCXXXIV CH20R31 RI R3e SCHEMA M CXLI R3 R3e 1 CH(R15)-Z3=-X, R,6 't, CHJ R R1,7e CH20R31 R38 CXLII 2 4 8 4 4 13 SCHEMA N C(Rs)-Z.-X, -R$ z. "'C=R= CH(R=)-ZI-X, Re'(CH=)n R17 CLII I Rl-Yt-- CR 2o, !.I '/'"i- M, SCHEMA 0 Ri.s z1-X1 R16 Hz}n R7I CLXI Y, -C-C-R7 R Mi L1 R8 t, _CH(R15i-Zl-X'l- Ri6 (CiH2) n CLXII R? ' KY1-C-C-R7 I Mg L, R8 -I IIIXX13 IIXX13 Ixx1D J'qg'lu fi à Il Il 1 9W I Il d IVWAHDS úL 0 AIXX13 ue I or+ I oz Si I S CH2OSO2CH3 SCHEMA P (suite). de CLXXIII I CLXXIV E R1E {,-C-C-R27 I L* dû Li C 20S2CH3 H c= s ' CLXXV R.,,-C- C-R27 Mo L, X1 M O MI Li HO -,/ CLXXVI R> *. - L---C-R27 I% L, O-Z,-COOR-t - CLXXVIII "l> SCHEMA Q CK2O' OR2. y,-C-C-R27 R, a Il I[ Me L, CLXXXI M6 Li CLXXXIV {5-C C-R27 Il Il M6 Lt A1/ eY-C-C-R27 Ras n U Me:tL en CLXXXVI en CLXXXVIII CLXXXI I CLXXXIII Il Il M6 L, CLXXXV RO2C-Z,,-O 0, CL) R18 Y1-C-C-R27 I I1 M6 L1 R1OOC-ZL- (XXVI CLXXXVIII Y,-C-C-R27 J, Lt 4/ o CLXxXVIr R8 M ni O-Z,.-XI C/J CLXXXIX ,-C --C.-R? R8 -* " Hi, Lt O-Z4-X1 i - - CXC - I ^- Y1-C-C-R7 R8.y i M1 L,1 SCHEMA Q rsuite) de CLXXXV \11 CHO IM Me CHO SCHEMA R OR28 Il L., 1I -C-C-R2-r Il Il Me Lei _ IN OR28-t-CC-R=- I I M Li Re Y-C-C-R? MIl Il Mi Li Cxci Cxcii cxcrti. Xi -Z4-U, CXCIY SCHEMA S CCI Q v CH, ,/ 0R2s CH20R31 la 11 XI-Z4-0O R2 - R21 R22 R23 ccri R2- '. R8 H20R3, it. R2 R21 R22 2R23 CCIII R8 _ Y'-C-C-R7 !S Il M1. L., 2 4 8 4 4 13 SCHEMA T CHO OH CCXI 1Q }5 CCXI I "Yr-C-C-R27 Il n ' MN L, Re tC-C -R7- Il Il ?4, L1 CCXIII -1 kW i Lu_ 3-_; IIIXX33 v\ t1 9W IU N H iz tzsBl 9L I IXX33 SI OT s s Dans les Schémas précédents, g, n, Li, M1, M6, R7, R8, R10, R15, R16, R17, R18, R20, R21, R22 2, R3 et R24' R28, R31, X'1, Y'1, Zl' et Z4 ont la définition pré- cédente. R37 a la même définition que R47, mais est 37 4# différent de -CH20H. R38 représente -OR31, de l'hydro- gène ou -CH20R31, o R31 a la définition donnée précé- demment. R27 a la même définition que R7, à l'exception que -(CH2) 2-CH(OH)-CH3 représente du -(CH2) 2-CH(ORlo) -CH3. R37 a la m8me définition que R17, mais est différent de l'hydrogène. Ac représente de l'acétyle. Z2 a la mâme * définition que Z1 mais ne représente pas -(Ph)-(CH2)g-. Z3 a la mme définition que Z1 mais ne représente pas trans-CHI2-CH=CH-. En ce qui concerne le Schéma A, on prévoit un procédé au moyen duquel on transforme la lactone bicy- clique de la formule XXI connue en l'intermédiaire de carbacycline de la formule XXV qui s'avère intéressant dans la préparation des composés du type CBA de la for- mule X, dans laquelle R17 représente un alkyle ou bien R16 et R17 considérés ensemble représentent du méthano ou une seconde liaison valencielle entre C-6a et C-9. En ce qui concerne le Schéma A, on transforme le composé. de la formule XXI en le composé de la formule XXII par traitement avec l'anion de diméthyl méthylphosphonate. Des procédés pour une telle réaction sont connus en pratique. Voir Dauben, W.G. et coll., JACS, 97:4973 (1975), décrivant une réaction de ce type. Le lactol de la formule XXII est transformé en la dicétone de la formule XXIII par des méthodes d'oxydation connues en pratique. Par exemple, on uti- lise le réactif de Collins ou le réactif de Jones dans cette transformation par voie oxydante. On cyclise la dicétone de la formule XXIII en le composé de la formule XXIV par une réaction de Horner-Emmons intramoléculaire. La méthodologie chimi- que pour des transformations analogues est connue en pratique. Voir Piers, E. et coll., Tetrahedron Letters, 3279 (1979) et Clark, R.D. et coll., Synthetic Communi- cations 5:1 (1975). On transforme le composé de la formule XXIV en le nouveau composé de la formule XXV, dans laquelle R16 représente de l'hydrogène et R37 représente un al- kyle, par traitement avec du dialkyl cuprate de lithium. Le dialkyl cuprate de lithium est préparé par des moyens ordinaires, par exemple par réaction d'iodure de cuivre anhydre dans de l'éther diéthylique avec un alkyllithium dans de l'éther diéthylique et on le fait ensuite réagir avec les composés de la formule XXIV, par exemple dans de l'éther diéthylique. On transforme e composé de la formule XXIV en le nouveau composé de la formule XXV, dans laquelle R16 et R37 considérés ensemble représentent du méthylène (-CH2-) par l'une des deux méthodes suivantes. Suivant la première méthode, on prépare le composé de la formule XXV par traitement du composé de la formule XXIV avec l'anion d'iodure de triméthyloxosulfonium. Voir, à cet effet, E. J. Corey et coll., JACS 87:1353 (1965). Par cette méthode, l'anion est produit de façon appropriée par traitement d'iodure de triméthyloxosulfonium dans de l'hydrure de sodium. Au moyen de la seconde méthode, on convertit le composé de la formule XXIV en le composé de la for- mule XXV dans laquelle R et R considérés ensemble 16 37 représentent du méthylène, d'abord en convertissant le composé de la formule XXIV en le composé hydroxyméthylé correspondant de la formule XXVI par addition photochi- mique de méthanol (par exemple voir G. L. Bundy, Tetr. Lett. 1957, 1975), ensuite par traitement du composé hydroxyméthylé résultant avec un excès (par exemple deux équivalents) de chlorure de ptoluènesulfonyle dans une base d'amine tertiaire pour donner le tosylate de la formule XXVII correspondant, et finalement par traite- ment du tosylate de la formule XXVII résultant avec une base (par exemple du t-butylate de potassium) pour don- ner le composé cyclopropylique de la formule XXV. En ce qui concerne le Schéma B, on y a décrit un procédé grace auquel on transforme le composé de la formule XXXI préparé suivant les procédés du Schéma A en les nouveaux analogues de CBA2 de la formule XXXVI. On transforme le composé de la formule XXXI en le composé de la formule XXXVI par des méthodes con- nues en pratique pour la préparation de la carbacycline. Voir, par exemple, les publications britanniques dont question précédemment. Ou bien, on fait réagir le com- posé de la formule XXXI avec le composé de la formule XXXII et on le transforme successivement en les compo- sés de la formule XXXIII, de la formule XXXIV et de la formule XXXV. La réaction du composé de la formule XXXI uti- lisant le composé de la formule XXXII est réalisée par des mé,thodes bien connues en pratique. Voir Moersch, G.W., J. Organic Chemistry, 36:1149 (1971) et Mulzer, J. et coll., Tetrahedron Letters, 2949 (1978). 'Les réac- tifs de la formule XXXII sont connus en pratique ou sont préparés par des procédés connus en pratique. Voir l'Exemple 4 décrivant un tel procédé de préparation d'un composé de la formule XXXII. On transforme ensuite le composé de la formule XXXIII en le composé de la formule XXXIV au moyen d'une déshydratation par décarboxylation. Des processus pour cette réaction sont connus en pratique. Voir Eschenmo- ser, A. et coll., Helv. chim. Acta. 58:1450 (1975), Hara, S. et coll., Tetrahedron Letters, 1545 (1975) et Mulzer, J. et coll., Tetrahedron Letters, 2953 (1978) et 1909 (1979). Finalement, on prépare le composé de la formu- le XXXV à partir du composé de la formule XXXIV au moyen d'une désilylation sélective. Ces processus sont connus en pratique et utilisent d'une façon caractéristique du fluorure de tétra-n-butyl ammonium et du tétrahydrofu- ranne. Voir Corey, E.J. et coll., JACS 94:6190 (1972). On transforme le composé de la formule XXXV en différents acides, esters, amides et amines de formu- le XXXVI par des procédés connus en pratique. A cet ef- fet, les procédés décrits dans les publications britan- niques susmentionnées décrivant la préparation d'analo- gues de carbacycline s'avèrent particulièrement intéres- sants. La préparation des composés de la formule XXXVI à partir des composés de la formule XXXV se fait, par exemple, par oxydation en l'acide carboxylique cor- respondant, cette réaction étant suivie d'une hydrolyse de groupes protecteurs quelconques en la position C-l1 ou C-15 de la molécule. Ces acides carboxyliques sont ensuite estérifiés par des moyens ordinaires ou trans- formés en amides par des moyens ordinaires. Ces amides peuvent, par exemple, être ensuite réduits en les ami- nes correspondantes (X1 représente -CH2NL2L3) par ré- duction au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium. Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.073.808. Pour la préparation des alcools primaires suivant la for- mule XXXVI à partir du composé de la formule XXXV, l'hy- drolyse de groupes protecteurs quelconques en C-ll ou C-15 donne directement ces produits. L'hydrolyse est réalisée par les processus décrits ci-dessus, par exem- ple sous des conditions acides modérées à des températu- res élevées. Le Schéma C se réfère à un procédé dans lequel on transforme les composés de la formule XLI connus en les aldéhydes de la formule XLIV utilisés dans le Schéma D dans la préparation de composés du type inter-phénylè- ne-CBA2. En ce qui concerne le Schéma C, on prépare le composé de la formule XLII à partir des composés de la formule XLI par réduction. On utilise des procédés or- dinaires connus en pratique pour la transformation d'aci- des carboxyliques en alcools primaires correspondants. Par exemple, un moyen ordinaire très intéressant pour cette réaction consiste à utiliser de l'hydrure de li- thium et d'aluminium comme agent de réduction. On prépare ensuite le composé de la formule XLIII à partir du composé de la formule XLII par mono- silylation. En particulier, on prépare les composés de la formule XLIII dans laquelle R28 représente un groupe silyle relativement stable, de-préférence un groupe t- butyldiméthylsilyle ou phényldiméthylsilyle. Il est préférable de ne pas utiliser d'autres groupes silyle, tels que le triméthyl-silyle (TMS) dans le cadre des procédés du Schéma C. On prépare les dérivés monosilylés de la for- mule XLIII à partir du composé de la formule XLII par réaction des composés de la formule XLII avec environ une quantité équimolaire de l'agent de silylation. Par exemple, lorsque R28 représente du tbutyldiméthylsilyle, on utilise un simple équivalent de chlorure de t-butyl- diméthylsilyle dans la transformation. Par conséquent, on prépare aussi bien les dérivés monosilylés du compo- sé de la formule XLII que les dérivés bis-silylés cor- respondant à la formule XLII. A partir de ce mélange de produits, on récupère le composé de la formule XLIII par des moyens ordinaires, par exemple au moyen d'une chromatographie sur colonne. Par ailleurs, la silyla- tion se fait sous les conditions que l'on utilise nor- malement pour la silylation de groupes hydroxyle. On se référera, à cet effet, à la description susmention- née. On prépare ensuite le composé de la formule XLIV à partir du composé de la formule XLIII par oxyda- tion de l'alcool de la formule XLIII en l'aldéhyde cor- respondant. On utilise des agents d'oxydation ordinai- res, par exemple du dioxyde de manganèse. Le Schéma D concerne un procédé dans lequel on transforme les cétones de la formule LI en les ana- logues d'inter-phénylène CBA2 de la formule LX décrits dans le cadre de la présente invention. Suivant le Schéma D, on prépare le composé de la formule LII à partir du composé de la formule LI par réduction de la cétone de la formule LI en l'alcool se- condaire correspondant. Cette réduction se fait par des moyens ordinaires, . en utilisant des agents de réduction aisément disponibles. Par conséquent, on utilise de fa- çon appropriée da borohydrure de sodium, de potassium ou de lithium dans cette réduction. Ensuite, on transforme l'alcool de la formu- le LII en le mâsylate correspondant (méthanesulfonate). On utilise des méthodes ordinaires pour la transforma- tion d'alcoQos en mésylates correspondants. C'est ain- si que l'on fait réagir l'alcool de la formule LII avec du chlorure de méthane-sulfonyle en présence d'une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine) dans la prépara- tion du composé de la formule LIII. On peut utiliser d'autres dérivés sulfonylés correspondant à l'alcool de la formule LII à la place du composé de la formule LIII dans les transformations du Schéma D. Ces autres dérivés sulfonylés sont de préfé- rence ceux provenant de réactifs de sulfonylation aisé- ment disponibles, c'est-à-dire les chlorures de sulfo- nyle correspondants. Une variante particulièrement im- portante du composé de la formule LIII est le tosylate (toluènesulfonate) correspondant au composé de la formu- le LII. On transforme le composé de la formule LIII, ou bien un autre sulfonate possible correspondant à ce- lui-ci, en le composé de la formule LIV par traitement avec du thiophénate de sodium, de lithium ou de potas- sium. On prépare de façon appropriée le thiophénate juste avant la transformation en mélangeant des quan- tités approximativement équimolaires de thiophénol et d'une base, par exemple de t-butylate de potassium. Ce composé de formule LIV est ensuite oxydé en le composé de la formule LV correspondant par oxyda- tion avec un agent d'oxydation aisément disponible, tel que l'acide m-chloroperbenzorque. On condense ensuite le composé de la formule LV avec le composé de la formule XLIV préparé suivant le Schéma C en traitant d'abord le composé de la formu- le LV avec une base forte, par exemple du n-butyllithium, pour produire l'anion correspondant au composé de la for- mule LV, en traitant l'anion correspondant avec l'aldéhy- de de la formule XLIV et en traitant finalement le pro- duit d'addition résultant avec de l'anhydride acétique de manière à obtenir le composé acétylé de la formule LVI. On transforme ensuite le composé de la formu- le LVI en le composé de la formule LVII par réaction avec un amalgame de sodium. Les méthodes au moyen des- quelles on forme l'oléfine de la formule LVII à partir du composé de la formule LV sont analogues aux méthodes connues décrites par Kocienski, P.J. et coll., "Scope and Stereochemistry of an Olefin Synthesis from 1-Hy- droxysulfones", JCS Perkin I, 829-834 (1978). On transforme ensuite le composé de la formu- le LVII en le composé de la formule LVIII au moyen d'une hydrolyse sélective du groupe silyle suivant R28. On utilise des moyens ordinaires pour cette hydrolyse, par exemple du fluorure de tétra-n-butyl ammonium. On se référera à la discution précédente pour une description de cette hydrolyse. Les diastéréoisomères en C-5 de la formule LVIII ainsi obtenus sont purifiés de façon ordinaire en les formes isomères (5-E) et (5-Z). Cette transforma- tion se fait par des moyens ordinaires, par exemple au moyen d'une chromatographie sur colonne-. Ensuite, on transforme soit l'isomère (5s) soit l'isomère (5Z) de la formule LVIII en l'acide ou ester carboxylique de la formule LIX au moyen d'une oxy- dation ordinaire, suivie d'une estérification éventuelle. Des moyens d'oxydation particulièrement appropriés con- sistent en l'utilisation du réactif de Jones, bien que l'on puisse utiliser d'autres agents d'oxydation. L'es- térification se fait ensuite par les méthodes décrites ci-après. Finalement, on prépare les produits de la for- mule LX à partir du composé de la formule LIX en hydro- lysant d'abord les groupes protecteurs sous des condi- tions acides, par exemple des mélanges d'eau, de tétra- hydrofuranne et d'acide acétique. Ensuite, on trans- forme les acides et esters de la formule LIX en diffé- rents autres dérivés C-l par les méthodes décrites i-- après. Un moyen de préparation particulièrement apm- proprié du composé de la formule LX sous la forme d'un acide carboxylique libre (X1 représenté -COOH), consiste en la purification de l'ester méthylique correspondant, suivie d'une saponification sous des conditions basiques (par exemple le traitement avec du carbonate de potas- sium ou de l'hydroxyde de sodium ou de potassium). Le Schéma E concerne un procédé au moyen du- quel on transforme le composé de la formule LXI connu en l'intermédiaire de la formule LXIII intéressant dans la préparation des nouveaux analogues de CBA2. Les processus utilisés pour la transformation du composé de la formule LXI en le composé de la formu- le LXIII sont analogues à ceux décrivant la transforma- tion des Schémas A, B et D du composé de la formule XXI en les composés des formules XXXVI et LX (c'est-à.-dire- ce qui correspond à la transformation du composé de la formule LXI en le composé de la formule LXII est la transformation dans le Schéma A du composé de la formu- le XXI en le composé de la formule XXV et ce qui cor- respond à la transformation du composé de la formule LXII en le composé de la formule LXIII est la transfor- mation dans le Schéma D du composé de la formule LI en le composé de la formule LX). Pour la commodité, l-es groupes protecteurs R31 et R38 peuvent Otre identiques ou différents, bien que l'on utilise de préférence des groupes protecteurs différents,.de telle sorte que l'hy- drolyse d'un groupe protecteur suivant R31 soit réali- sée en présence d'un groupe protecteur suivant R38. La Schéma F concerne un procédé grace auquel on transforme le composé de la formule LXXI suivant le Schéma E en l'analogue de carbacycline de la formule LXXII-suivant la présente invention. En ce qui concer- ne le Schéma F, on transforme le composé de la formule LXXI en le composé de la formule LXXII par une hydro- lyse sélective du groupe protecteur suivant R31. Ensui- te, on transforme le composé de la formule LXXII en le composé de la formule LXXIII par des méthodes connues en pratique, par exemple par oxydation de L'alcool pri- maire de la formule LXXII en l'aldéhyde correspondant, oxyacylation de Wittig de l'aldéhyde, et réduction de la cétone résultante en l'alcool secondaire ou tertiai- re correspondant à Mi. Pour un exemple des différentes transformations utilisées suivant le Schéma F, on se référera au Schéma A (partie VI) du brevet des Etats- Unis d'Amérique n 4.107.427 délivré le 15 août 1978. Le Schéma G prévoit un procédé grâce auquel on transforme le nouvel intermédiaire de la formule LXXXI, préparé suLvant le Schéma A, en les isomères des formules LXXXVIII et LXXXIX des nouveaux analogues de C-6a- et/ou de C-9-substitué CBA2. En ce qui concerne le Schéma G, on prépare le composé de la formule LXXXIII à partir de la cétone de la formule LXXXI par une de la formule LXXXII. La réaction de Wittig est réa.- lisée sous des conditions de réaction ordinaires pour la préparation de substances du type prostaglandines. Le composé de la formule LXXXIII est ensuite éventuel- lement hydrolysé pour donner les produits d'acides car- boxyliques de la formule X ou bien est utilisé dans les transformations ultérieures du Schéma G sous la forme d'ester. Le composé de la formule LXXXIII ainsi obtenu est ensuite de préférence séparé directement en les iso- mères C-5 des formules LXXXVIII et LXXXIX (par exemple par des moyens chromatographiques suivis d'une hydrolyse de groupes protecteurs quelconques en position C-Il ou C-15 de la molécule), ou bien est transformé en l'ester de la formule LXXXIV par des techniques d'estérifica- tion ordinaires, par exemple au moyen d'un traitement au diazom6thane éthéré ou d'un traitement à l'iodure de méthyle. On réduit ensuite l'ester de la formule LXXXIV en l'alcool primaire correspondant par réduc- tion avec un agent de réduction approprié, par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium, par des métho- des connues en pratique pour la préparation d'alcools primaires du type des prostaglandines à partir d'esters de prostaglandines correspondants. Le composé de la formule LXXXV représente un intermédiaire spécialement approprié pour la séparation facile des diastéréoisomères en C-5. Par conséquent, on peut séparer le composé de la formule LXXXV par des moyens de séparation ordinaires de mélanges diastéréo- isomères, par exemple au moyen d'une chromatographie sur colonne, de manière à ce que les composés de la formule LXXXVI et de la formule LXXXVII soient préparés sous une forme isomériquement pure. Ces alcools primaires sont ensuite transformés de façon appropriée en les produits des formules LXXXVIII et LXXXIX par les pro- cédés susmentionnés. On se référera à cet effet aux transformations du composé de la formule XXXV en le composé de la formule XXXVI du Schéma B. La Schéma H décrit un procédé permettant de préparer les composés du type 5-fluoro-CBA2 de la for- mule XCVII à partir des intermédiaires du type CBA2 de la formule XCIII connus en pratique. Voir, par exemple, le brevet britannique n" 2.014.143, en particulier la discussion relative à l'étape (b) du Schéma A qui y est insérée. On transforme cette sulfoximine de la formule XCI en la sulfoximine fluorée de la formule XCII en produisant d'abord un anion du composé de la formule XCII, par exemple par traitement avec du nbutyllithium dans de l'hexane, et traitement de l'anion résultant avec une source de. fluor. Le fluorure de perchloryle (FC103) s'avère une source de fluor particulièrement intéressante. Le composé de la formule XCII ainsi préparé et le composé de la formule XCIII connu décrits ci- dessus sont ensuite utilisés dans la préparation du composé de la formule XCIV par des méthodes connues. On se référera, à cet effet,à nouveau à l'étape (b) du Schéma A du brevet britannique n0 2.014.143. Le composé de la formule XCIV ainsi préparé * est ensuite transformé en l'alcool primaire de la for- mule XCV par hydrolyse sous des conditions acides dou- ces (par exemple des mélanges d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne), comme cela est bien connu en pratique. Ensuite, on oxyde l'alcool primaire de la formule XCV en l'acide carboxylique de la formule XCVI correspondant en utilisant des moyens ordinaires. Par exemple, le traitement avec de l'oxygène et une suspen- sion aqueuse d'oxyde de platine hydrogénée à tempéra- ture et pression ambiantes donne l'acide carboxylique de la formule IXOVI. Ensuite, on transforme le composé de la formule XCVI en les différents produits de la for- mule XCVII par conversion ou transformation du groupe carboxyle du composé de la formule XCVI. Les isomères C-5 des composés de la formule XCIV à la formule XCVII sont séparés de façon appropriée à une étape quelconque au cours de procédé du Schéma H, mais sont de préférence et de manière plus appropriée séparés à partir du mélange diastéréoisomère de la for- mule XCIV. On utilise des moyens ordinaires, par exemple une chromatographie sur colonne, dans la séparation. Le Schéma I décrit un procédé permettant de transformer le composé de la formule CI en les produits de la. formule CIII. En. ce qui concerne le Schéma I, on prépare le composé de la formule XCII à partir du compo- sé de la formule XCI par le procédé décrit dans le Sché- ma H pour la préparation du composé de la formule XCVII à partir du composé de la formule XCIII. Cet intermé- diaire du type CBA2 de la formule CII est ensuite trans- formé en le composé de la formule CIII par les procédés décrits dans le Schéma F pour la transformation du com- posé de la formule LXXI en le composé de la formule LXXIII. Le Schéma J décrit Ies procédés de prépara- tion préférés des analogues de CBA de la formule X dans laquelle Z1 représente trans-CH2-CH=CH-. En ce qui concerne le Schéma J, R1 est différent de l'hydro- gène ou d'un cation, et est de préférence un alkyle in- férieur. Le composé de la formule CXIV est préparé à partir du composé de la formule CXI en préparant d'abord son dérivé a-phénylsélénylé, et en effectuant une dés- hydrophénylsélénisation, de manière à préparer l'ester a,O-insaturé de la formule CXIII. Cet ester est ensuite transformé en l'acide libre de la formule CXIV (X1 repré- sente -COOH) par saponification-et cet acide libre est transformé en les différents autres composés de la for- mule CXIV tels qu'indiqués dans le Schéma H (se réferer à la transformation du composé de la formule XCVI en le composé de la formule XCVII). Le Schéma K prévoit un procédé permettant de préparer les intermédiaires du type CBA de la formule VI dans laquelle Z1 représente trans-CH2-CH=CH-. En ce qui concerne le Schéma K, on transforme le composé de la formule CXXI en le composé de la formule CXXIII par des méthodes analogues à celles décrites dans le Schéma J pour la préparation du composé de la formule CXIV à partir du composé de la formule CXI. Pour une description détaillée de la méthodo- logie utilisée dans les Schémas J-K, on se référera au brevet britannique n 2.014.143, et aux références qui y sont citées_ Les Schémas L-0 décrivent des procédés per- mettant d'utiliser des intermédiaires et des analogues de CBA2 dans la synthèse d'intermédiaires et-d'analo- gues de CBA1 correspondants. Le Schéma L concerne le procédé de préparation préféré des intermédiaires du type CBAI de la formule VII dans lesquels Z1 représente trans-CH2CH=CH-. En ce qui concerne le Schéma L,le composé de formule CXXXI, préparé comme le composé de la formule CXXII du Schéma K, est réduit en le composé de la formule CXXXII par des procédés ordinaires. Pour la description de ces procé- dés, et des méthodologies générales pour la transforma- tion d'intermédiaires et d'analogues de CBA2 en intermé- diaires et analogues de CBA1 correspondants, on se réfé- rera au brevet britannique n 2.017.699. Par exemple, on utilise une hydrogénation catalytique avec des cata- lyseurs ordinaires sous la pression atmosphérique. Ensuite, on transforme successivement ce com- posé de la formule CXXXII en l'ester U,P-insaturé de la formule CXXXIII et l'intermédiaire du type CBA1 de la formule CXXXIV par les procédés décrits dans les Schémas J-K formule CXII en les composés de la formule CXIV corres- pondants et la transformation du composé de la formule CXXII en le composé de la formule CXXIII). Par ailleurs, on prépare les intermédiaires du type CBA1 de la formule VII suivant le procédé du Schéma M, o l'on réduit le composé de la formule CXLI préparé ci-dessus, en les intermédiaires de la formule CXLII par les techniques décrites dans le Schéma L et les références qui y sont citées. Le Schéma N décrit la préparation des diffé- rents analogues de CBA1 à partir des composés de la -formule CLI préparés dans les Schémas L et M. Les pro- cédés utilisés dans le Schéma N sont ceux décrits dans le Schéma F ci-dessus. Finalement, le Schéma 0 décrit un autre procé- dé permettant de préparer les analogues de CBA1 de la formule CLXII directement à partir des analogues de CBA2 de la formule CLXI. Cette transformation du Schéma O se fait par une réduction directe du composé de la for- mule CLXI par les procédés décrits dans le Schéma M et les références qui y sont citées. Le Schéma 0 est un procédé particulièrement approprié pour la préparation des analogues de CBA1 dans lesquels Y1 représente -CH2CH2- Les analogues de CBA de la formule XI sont préparés suivant les procédés décrits dans les Schémas P-U. En ce qui concerne le Schéma P. le composé de la formule CLXXI est connu en pratique ou préparé par des procédés connus en pratique. Voir le brevet des Etats- Unis d'Amérique né 4.181.789. Ce composé est transfor- mé de façon appropriée en les composés de méthylène de la formule CLXXII et hydroxyméthylés de la formule CLXXIII correspondants par des procédés connus en pra- tique. Ces procédés sont décrits en particulier et spécialement dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4.012.467 et 4.060.534. Le composé de la formule CLXXIII ainsi préparé est ensuite converti en le mésylate de la formule CLXXIV par des procédés connus en pratique, par exemple par réac- tion avec du chlorure de méthanesulfonyle dans une base. d'amine tertiaire. Ou bien, d'autres dérivés sulfonés correspondant au composé de la formule CLXXIV sont pré- parés, tels que ceux décrits relativement à la formule LIIIT du Schéma D_. Ensuite, le mésylate de la formule CLXXIV (ou un autre sulfonate) est hydrolysé sélectivement pour donner les dérivés phénoliques de la formule CLMXV. L'hydrolyse sélective des groupes d'éther silylique R28 en présence de groupes hydroxyle R18 ou M6 protégés est réalisée par des méthodes décrites précédemment, c'est- à-dire par l'utilisation de fiuorure de tétra-n-butyl ammonium par des méthodes connues en pratique et décri- 25. tes ci-dessus. Le dérivé phénolique de la formule CLXXV est ensuite cyclisé pour donner les composés de la formule CLXXVI. La cyclisation se fait de la façon le plus appropriée par traitement du composé de la for- mule XVI avec une base à des températures élevées. Par exemple, on utilise de façon appropriée de l'hydrure de ri-butyllithium, de sodium ou bien de l'hydrure de potassium à des températures de reflux dans un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne ou le glyme. Le composé de la formule CLXXVI cyclisé est ensuite transformé en le composé de la formule CLXXVII par w-carboxyalkylation. On utilise des procédés connus en pratique, par exemple les procédés pour la prépara- tion des composés du type 3,7-inter-phénylène-PGFa et des intermédiaires phénoliques correspondants. Par exem- ple, la préparation du composé de la formule CLXXVII se fait par réaction du composé de la formule CLXKVI avec de l'hydrure de sodium et le bromoalcanoate d'alkyle correspondant au groupe -Z4-COOR à introduire dans la molécule. Ensuite, on prépare le composé de la formule CLXXVIII en séparant la protection, c'est-à-dire au moyen d'une hydrolyse sous des conditions acides modé- rées des groupes protecteurs, suivie d'une transforma- tion en divers autres dérivés C-l par les procédés dé- crits ci-après. Le Schéma Q décrit un procédé permettant de préparer d'autres analogues de CBA de la formule XI suivant la présente invention. En particulier, on pré- pare les composés de la formule XI dans laquelle au moins l'un des radicaux R20, R21, R23 et R24 ne repré- sente pas delhydrogène. Suivant le Schéma Q, on oxyde le composé de la formule CLXXXI, dont il a été question précédemment dans la discussion se rapportant au Schéma B, en l'aldéhyde de la formule CLXXXII correspondant par des procédés connus en pratique. Par exemple, on utilise dans cette oxydation le réactif de Collins. Lorsque la conversion d'un stéréoisomère en C-9 de la formule CLXXXIII en l'autre stéréoisomère est décrite, on se référera au procédé du Schéma R. Ensuite, on hydrolyse l'aldéhyde de la formule CLXXXII en le dérivé phénolique de la formule CLXXXIII correspondant par les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du composé de la formule CLXXV à partir du composé de la formule CLXXIV du Schéma P. Ensuite, une cyclisation du composé de la formu- le CLXXXIII en le composé de la formule CLXXXIV correspon- dant est réalisée par chauffage à la température de re- flux dans un solvant organique de l'anion phénylate du composé de la formule CLXXXIII. Voir, à cet effet, Casiraghi, G. et coll., J.C.S.-Perkin I, 2027 (1979). Les isomères C-9 du composé de la formule CLXXXIV sont séparés de façon appropriée par des techniques ordinai- res, par exemple au moyen d'une chromatographie sur co- lonne. Ensuite, on transforme le composé. de la formule CLXXXIV en le composé de la formule CLXXXV par les pro- cédés décrits dans le Schéma P pour la préparation du composé de la formule CLXXVII à partir du composé-de la formule CLXXVI. Cet alcool est ensuite oxydé en la cé- tone de la formule CLXXXVI (par exemple par les procé- dés décrits ci-dessus pour la préparation du composé de la formule CLXXXII au départ du composé de la. formule CLXXXI) ou déshydraté pour donner le composé de la for- mule CLXXXVIII. Ces déshydratations se font par des méthodes connues en pratique et comprennent d'abord la préparation du mésylate correspondant au composé de la formule CLXXXV suivie d'un traitement avec une base. Ensuite, on transforme respectivement le com- posé de la formule CLXXXVI ou CLXXXVIII en le composé de la formule CLXXXVII ou CLXXIX par les procédés dé- crits ci-après. Finalement, le composé de la formule CLXXXIX ainsi préparé est déshydrogéné pour donner le composé de la formule CXC par des moyens ordinaires, par exem- ple au moyen d'une déshydrogénation catalytique (cata- lyseur de palladium sur carbone) ou d'un traitement avec le DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone). Le Schéma R décrit un procédé permettant de préparer les formes épimères en C-9 de composés prépa- rés suivant le Schéma P. En ce qui concerne le Schéma R. l'aldéhyde de la formule CXCI, préparé tel que le composé de la formule CLXXXII du Schéma Q. est isomérisé Àpar traitement sous des conditions basiques (c'est-à- dire l'utilisation d'une base organique, telle que le 1,8-diazobicyclo[5.4.0]undéc-7-ène dans un solvant or- ganique, par exemple le chlorure de méthylène). Ensuite, on réduit ce 9Paldéhyde en l'alcool de la formule CXCIII correspondant par traitement avec un agent de réduction approprié, tel qu'un agent de réduction formé de borohy- drure (par exemple du borohydrure de sodium, de lithium ou de'potassium). Ensuite, l'alcool de la formule CXCIII ainsi préparé est transformé en. les analogues de 9P-CBA correspondants par les méthodes décrites dans le Schéma P, par exemple la transformation du composé de la formule CLXXIII en le composé de la formule CLXXVIII. Eventuellement, les différents analogues de CBA de la formule XI préparés suivant les Schémas P. Q et R sont préparés par le procédé du Schéma S. Le procè- dé du Schéma S utilise la matière de départ de la formu- le CCI décrite dans le Schéma P. qui est ensuite conver- tie en le composé de la formule CCII préparé suivant les procédés décrits pour la préparation du composé de la formule CLXXVIII au départ du composé de la formule CLXXI du Schéma P, des composés de la formule CLXXXVII, de la formule CLXXXIX, et de la. formule CXC à partir du composé de la formule CLXXXI du Schéma Q. ainsi que des composés de la formule CXCIV à partir du composé de la formule CXCI du Schéma R. Le composé de la formule CCII ainsi obtenu est ensuite transformé en les composés de la for- mule CCIII par les procédés décrits ci-dessus, par exemple la transformation du composé de la formule LXXI en le composé de la formule LXXIII du Schéma F. Le Schéma T décrit un procédé préféré permet- tant de préparer les composés du type 9-désoxO-2',9- méthéno-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1,3-inter-phénylène)- PGE1 de la formule CCXIII. Suivant le Schéma T, on traite le composé de la formule CCXI, préparé tel que le composé de la formule CLXXXIII du Schéma Q. avec un réactif de Grignard méthylique, à savoir du bromure de méthyl magnésium, et chauffé à la température de reflux dans un solvant organique (par exemple le glyme). Le composé de la formule CCXII ainsi obtenu est ensuite transformé en le produit de la formule CCXIII par le procédé décrit dans le Schéma P pour la préparation du produit de la formule CLXXVIII au dé- part de l'intermédiaire phénolique de la formule CLXXVI. Le Schéma U décrit un procédé approprié per- mettant de transformer les composés de la formule XI dans laquelle Y1 représente trans-CH=CH-, à savoir le composé de la formule CCXXI du Schéma U, en les inter- médiaires formés d'aldéhydes de la formule CCXXII cor- respondants. Cette transformation est réalisée par ozo- nolyse au moyen de méthodes par ailleurs connues en pra- tique. On transforme ensuite de façon appropriée l'intermédiaire de la formule CCXXII en différents pro- duits de la formule XI (le composé de la formule CCXXIII du Schéma U) par les procédés décrits ci-dessus, c'est- à-dire par réaction du composé de la formule CCXXII avec le réactif de Wittig approprié suivie d'une réduc- tion et d'une hydrolyse. Par conséquent, par le procé- dé décrit dans le Schéma U, les chaînes latérales en C-12 des différents composés de la formule CCXXI sont modi- fiées de façon appropriée par les intermédiaires d'al- déhydes de la formule CCXXII. Ainsi qu'on l'a mention- né précédemment, les procédés décrits dans le cadre de la présente invention mènent suivant les cas à des acides carboxyliques (X1 représente -COOR1 et R1 repré- sente de l'hydrogène) ou à des esters ou alcools pri- maires (X1 représente -CH2OH). Lorsque l'on a obtenu l'ester alkylique et que l'on souhaite obtenir un acide, on utilise des pro- cessus de saponification, tels que ceux connus en prati- que pour les composés du type PGF. Lorsqu'un acide a été préparé et que l'on sou- haite obtenir un ester alkylique, cycloalkylique ou aral- kylique, l'estérification est avantageusement réalisée par interaction de l'acide avec un diazohydrocarbure ap- proprié. Par exemple, lorsque l'on utilise du diazomé- thane, on obtient l'ester méthylique. L'utilisation similaire, par exemple, de diazoéthane, de diazobutane, de 1-diazo-2-éthylhexane et de diazodécane donne res- pectivement les esters éthylique, butylique, 2-éthyl- hexylique et décylique. D'une façon similaire, le diazocyclohexane et le phényldiazométhane donnent res- pectivement les esters cyclohexylique et benzylique. L'estérification avec les diazohydrocarbures est réalisée en mélangeant une solution du diazohydro- carbure dans un solvant inerte approprié, de préférence de l'éther diéthylique, avec le réactif d'acide, avan- tageusement dans le même ou un diluant inerte différent. Après avoir réalisé la réaction d'estérification, on sépare le solvant par évaporation, et on purifie l'es- ter, si on le désire, par des méthodes ordinaires, de préférence par chromatographie.' Il est préférable que le contact des réactifs d'acides avec le diazohydrocar- bure ne soit pas plus long que cela n'est nécessaire pour effectuer l'estérification désirée, de préférence endéans environ 1 à environ 10 minutes, pour éviter des modifications moléculaires non désirables. Les diazo- hydrocarbures sont connus en pratique ou peuvent âtre préparés par des méthodes connues en pratique. Voir, par exemple, Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Vol. 8, pages 389-394 (1954). Une autre méthode pour l'estérification al- kylée, cycloalkylée ou aralkylée du fragment carboxy des composés formés d'acides, consiste à transformer l'acide libre en le sel d'ammonium substitué correspon- dant, cette réaction étant suivie d'un interaction du sel avec un iodure d'alkyle. Des exemples d'iodures appropriés sont L'iodurae. de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de butyle, l'iodure d'isobutyle, l'iodure de tert-butyle, l' r iodure de cyclopropyle, l'iodure de cy- clopentyle, l'iodure de benzyle, l'iodure de phénéthyle, etc. Différentes méthodes sont disponibles pour la préparation d'esters phényliques ou d'esters phényliques substitués entrant dans le cadre de la présente invention à partir d'alcools aromatiques correspondants et de l'aci- de libre, se différenciant quant au rendement et à la pu- reté du produit. En ce qui concerne la préparation des esters phényliques, et en particulier des esters phényliques p- substitués décrits dans le cadre de la présente inven- tion (c'est-à-dire X1 représente -COOR1 et R1 est du phényle p-substitué), ces composés sont préparés par le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 3.890.372. Par conséquent, au moyen du procédé pré- féré décrit ici, on prépare l'ester phénylique p-substi- tué d'abord en formant un anhydride mixte, en particulier en suivant les processus décrits ci-après pour la prépara- tion de ces anhydrides comme première étape dans la pré- paration de dérivés amido et cycloamido. On fait ensuite réagir cet anhydride avec une solution du phénol correspondant à l'ester phénylique p-substitué à préparer. Cette réaction se fait de pré- férence en présence d'une amine tertiaire, telle que de la pyridine. Lorsque la conversion est totale, l'es- ter phénylique p-substitué a été récupéré par des tech- niques ordinaires. Un procédé préféré pour les esters phényliques substitués est celui décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.890.372, dans lequel on fait réagir un anhydride mixte avec un phénol ou naphtol approprié. L'anhydride est formé à partir de l'acide avec du chlo- roformiate d'isobutyle en présence d'une amine tertiai- re. Les esters du type phénacyle sont préparés à partir de l'acide en utilisant un bromure de phénacyle, par exemple le bromure de pphénylphénacyle, en présence d'une amine tertiaire. Voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.984.454, la demande de brevet allemand publiée avant examen n0 2.535.693 et le résumé de Derwent Farmdoc n 16828X. On prépare les carboxyamides (X1 représente -COL4) par l'un des nombreux procédés d'amidation con- nus en pratique. Voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.981.868 délivré le 21 sep- tembre 1976 pour une description de la préparation de ces dérivés amido et cycloamido d'acides libres du ty- pe prostaglandines et le brevet des Etats-Unis d'Amé- rique n 3.954.741 pour la préparation de dérivés car- bonylamido et sulfonylamido d'acides libres du type prostaglandines. Le procédé préféré au moyen duquel on prépare ces dérivés amido et cycloamido des acides consiste d'abord en une transformation de ces acides libres en les anhydrides d'acides mixtes correspondants. Au moyen de ce processus, on neutralise d'abord l'acide libre du type prostaglandine avec un équivalent d'une base d'amine, et on le fait réagir ensuite avec un lé- ger excès stoechiométrique d'un chloroformiate corres- pondant à l'anhydride mixte à préparer. * La base d'amine préférée pour la neutralisa- tion est la triéthylamine, bien que l'on puisse utili- ser d'une façon similaire d'autres amines (par exemple la pyridine., la méthyldiéthylamine). De plus, un chlo- roformiate aisément disponible, approprié utilisable dans la production d'anhydrides mixtes est le chloro- formiate d' isobutyle. La formation d'anhydrides mixtes se fait par des méthodes traditionnelles et, par conséquent, on mé- lange de l'acide- libre- avec à la fois la base d'amine- tertiaire et le chloroformiate dans un solvant approprié (par exemple du tétrâhydrofuranne aqueux), en laissant la réaction se poursuivre à une température entre -100C et 20 C. Ensuite, on convertit l'anhydride mixte en les dérivés amido ou cycloamido correspondants par réaction avec L'amine correspondant & l'amide à préparer. Dans le cas o l'on doit préparer le simple amide (- NH2), la transformation se fait par l'addition d'ammoniac. Par conséquent, on mélange l'amine correspondante (ou l'am- moniac) avec l'anhydride mixte à une température de - l'ordre de -10 à + 100C, jusqu'à ce que la réaction soit considérée comme étant complète. Ensuite, on récupère le nouveau dérivé amido ou cycloamido à partir du mélange de réaction par des techniques ordinaires. Les dérivés carbonylamido et sulfonylamido des composés du type PG décrits dans le cadre de la présente invention sont préparés de la mdme manière par des méthodes connues. Voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.954.741 pour une descrip- tion des méthodes au moyen desquelles on prépare ces dé- rivés. Par cette méthode connue-, on fait réagir l'aci- de avec un isocyanate de carboxyacyle ou de sulfonyle, correspondant au dérivé carbonylamido ou sulfonylamido à préparer. Suivant une autre méthode, que l'on préfère, on prépare les dérivés sulfonylamido des composés de la présente invention en produisant d'abord l'anhydride mixte du type PG, en utilisant la méthode décrite ci- dessus pour la préparation des dérivés amido et cyclo- amido. Ensuite, on fait réagir le sel de sodium du sulfonamide correspondant avec I'anhydride mixte et l'hexaméthylphosphoramide. Le dérivé sulfonylamido du type PG pur est ensuite obtenu à partir du mélange de réaction résultant par des techniques ordinaires. Le sel de sodium du sulfonamide correspondant au dérivé sulfonylamido à préparer est obtenu en faisant réagir le sulfonamide avec du méthylate de sodium alcoo- lique. C'est ainsi que par une méthode préférée, on fait réagir du méthylate de sodium méthanolique avec une quan- tité équimolaire du sulfonamide. On fait réagir ensuite le sel de sulfonamide, tel que décrit ci-dessus, avec l'anhydride mixte, en utilisant environ quatre équiva- lents du sel de sodium par équivalent d'anhydride. On utilise des températures de réaction à 00C ou aux envi- rons de 0C. Les composés de la présente invention prépa- rés par les procédés de la présente invention, sous la forme,d'acides libres, sont transformés en sels accep- tables du point de vue pharmacologique par neutralisa- tion avec des quantités appropriées de la base inorga- nique ou organique correspondante, dont des exemples correspondent aux cations et amines mentionnés précé- demment. Ces transformations sont réalisées par une série de processus connus en pratique que l'on utilise généralement pour la préparation de sels inorganiques, c'est-à-dire de sels métalliques ou d'ammoniunr. Le choix du processus dépend en partie des caractéristiques de solubilité dui sel particulier à préparer. Dans le, cas des sels inorganiques, il s'avère ordinairement ap- proprié de dissoudre un acide de la présente invention dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate cor- respondant au sel inorganique désiré. Par exemple, une talle utilisation d'hydroxyde de sodiumr, de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium donne une solution du sel de sodium. L'évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau de polarité modérée, par exemple un alcanol inférieur ou une alcanone inférieure, donne le sel inorganique solide si l'on souhaite obte- nir cette forme. Pour produire un sel d'amine, on dissout un acide de la présente invention dans un solvant approprié de polarité modérée ou faible. Des exemples du premier type de solvant sont l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples du second type de solvant sont l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute ensuite à cette solution au moins une quantité stoechiométrique de l'amine correspondant au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, on obtient ordinairement la forme d'un solide par évaporation. Si l'amine est re- lativement volatile, tout excès peut être aisément sépa- ré par évaporation. I1l est préférable d'utiliser des quantités stoechiométriques des amines les moins volati- les. Les sels dans lesquels le cation est de l'am- monium quaternaire sont obtenus en mélangeant un acide de la présente invention avec la quantité stoechiométri- que de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse, cette opération étant suivie d'une évaporation de l'eau. La présente invention sera mieux comprise en considérant les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 3-Oxo-7O-tétrahydropyrann-2-yloxy-6p[(3'S)-3'-tétrahydro- pyrann-2-yloxy-trans-l'-octényl]-bicyclo[3.3.O]-oct-1-ène (Formule XXXIV: R18 est le tétrahydropyrannyloxy; Y1 est du trans-CH=CH-, M6 est de. L'atétrahydropyrannyloxy: P-H, L1 représente a-H:P-H, R27 est le n-butyle; et n vaut 1). Se référer au Schéma A. A. On ajoute goutte à goutte sur une période de minutes 110 ml (172 mmoles) de n-butyllithium L,56 M dans l'hexane à une solution agitée de 19 ml (170 mmoles) de diméthyl méthylphosphonate. et de 600 ml de tétrahydro- furanne sec à -78 C sous une atmosphère d'argon. La so- lution résultante est agitée pendant 30 minutes à -78 C, traitée avec 25, 4 g de bis(éther tétrahydropyrannylique) de lactone d'acide 3a,5a-dihydroxy--2P-(3c-hydroxytrans- 1-octényl)-lX-cyclopentaneacétique, dans oo00 mi de tétrahydrofuranne sec goutte à goutte sur une pério- de de 1 heure, et agitée pendant 1 heure à -78 C et pendant 4 heures à la température ambiante. La réac- tion est ensuite fixée par l'addition de 10 ml d'acide acétique glacial, diluée avec 700 ml de saumure, et ex- traite avec de l'éther diéthylique (3 x 700 ml). Les couches éthérées combinées sont lavées avec 200 ml de bicarbonate de sodium et 500 ml1 de saumure re, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concen- trées sous pression réduite pour donner 37 g de composé de la formule XXII sous la forme d'un solide blanc hui- leux: 3-diméthylphosphonométhyl-3-hydroxy-2-oxa-7a- tétrahydropyrann-2-yloxy-6P [ (3 's) -3 '-tétrahydropyrann- 2-yloxy-trans-1 '-octényl1-bicyclo [3.3.0]octane. Une cristallisation du produit brut dans de l'hexane et de l'éther donne 22,1 g de produit de la formule XXII pu- rifié. Chromatographie sur couche mince avec gel de silice: Rf = 0,22 dans l'acétate d'éthyle. L'inter- valle de fusion est de 89 -93 C. On observe des ab- sorptions de RMN à 3,72 (doublet, J=llHz) et 3,83 (dou- blet, J=llHz)&. On trouve des absorptions caractéristi- ques dans l'infrarouge à 3340, 1250, 1185, 1130, 1075 -1 et 1030 cm 1. B. On ajoute sur une période de 30 minutes 9,0 ml de réactif de Jones à une solution de 10,0 g du pro- duit de la Partie A dans 75 ml d'acétone en agitant sous une atmosphère d'azote à -10 C. La suspension résultan - te est agitée pendant 30 minutes à -10 C et est ensuite fixée avec 4 ml de 2-propanol. Les solvants sont sépa- rés par décantation du résidu de couleur verte et la majeure partie de l'acétone est éliminée à pression ré- duite. Le concentré à l'acétone est ensuite repris 2 4 8 4 4 13 dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé et ensuite avec de la saumure, et est séché sur du sulfate de sodium anhydre. Une concentration sous pression réduite donne 8,2 g de pro- duit de la formule XXIII: 11,15-bis(éther tétrahydro- pyrannylique) de 2-décarboxy-6-desbutyl-6-diméthylphos- phométhyl-6-céto-PGE1. Une chromatographie du produit de la formule XXIII sur 600 g de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétone à 20% dans le chlorure de mé- thylène donne 4,95 g de produit de la formule XXIII pur. Chromatographie sur couche mince avec gel de silice: le Rf (dans un mélange d'acétone à 20% dans le chlorure de méthylène) est de 0,22. On observe des absorptions de RMN caractéristiques à 3,14 (doublet, J=23 Hz) et 3,80 (doublet, J=11 Hz); 5,4-5,8 (m)8. On observe des ab- sorptions caractéristiques dans l'infrarouge à 1745, 1715, 1260, 1200, 1185, 1130, 1030, 970 et 870 cm1 C. Une suspension de 5,37 -g du produit de l'exem- ple 1, Partie B, de 1,33 g de carbonate de potassium an- hydre, et de 5,37 g de éther 18-couronne-6 dans 200 ml de toluène est chauffée à 75 C pendant 6 heures sous une atmosphère d'azote, refroidie à OC, lavée avec 200 ml de saumure, 200 ml d'un mélange 3/1 d'eau et de sau- mure, et 200 ml de saumure, et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. La majeure partie des solvants est sé- parée sous pression réduite et le résidu est filtré à travers 50 g de gel de silice en éluant avec 250 ml d'acétate d'éthyle, ce qui permet d'obtenir 3,9 g de produit de la formule XXIV: 3-oxo-7a-tétrahydropyrann- 2-yloxy-6P1[(3'S)-3'-tétrahydropyrann-2-yl-trans-l'- octényl]bicyclo[3.3.0]oct-1-ène. Le produit brut est chromatographié sur 300 g de gel de silice en éluant avec un mélange 60/40 d'hexane/acétate d'éthyle, ce qui permet d'obtenir 2,39 g du produit cité en rubri- que à l'état pur. TLC (chromatographie sur couche min- ce) sur gel de silice: le Rf est de 0,22 dans un mélan- ge 60/40 d'haxane/acétate d'éthyle. On observe des ab- sorptions de RMN à 5,18-5,86 (m) et 5,94 (large singlet)c. On observe des absorptions dans l'infrarouge à 1710 et -1 1632 cm En suivant le procédé de l'Exemple 1, mais en utilisant les différentes 6-lactones d'acide 3a,5a-hy- droxy-2-substitué-la-cyclopentaneacétique de la formule XXI, on prépare chacun des différents produits de la formule XXIV correspondant, o n est égal à 1. De plus, en suivant le procédé de l'Exemple 1, mais en utilisant chacune des différentes 6-lactones d'acide 3a,5a-dihydroxy-2-substitué-la-cyclopentanepro- pionique, de la formule XXI, on prépare. chacun des dif- férents composés de la formule XXIV, dans laquelle n est égal à 2. De plus, en suivant le procédé de l'exemple 1, mais en utilisant chacune des différentes lactones d'aci- de 5a-hydroxy-2-substitué-la-cyclopentanealcano3que de la formule XXI, an prépare chacun des différents composés de la formule XXIV, dans laquelle R18 représente de l'hy- drogène. Finalement, en suivant le procédé de l'Exem- ple 1, mais en utilisant chacune des différentes lacto- nes d'acide 3a-hydroxyméthyl-5a-hydroxy-2-substitué-lc- cyclopentanealcano:que de la formule XXI, on prépare chacun des différents composés de la formule XXIV, dans laquelle R18 représente - CH20R10 Exemple 2 3-Oxo-8c-tétrahydropyrann-2-yloxy-7 1[(3'S)-3'-tétrahy- dropyrann-2-yloxy-trans-1 ' -octényl]bicyclo[4.3.0]non- l-ène (Formule XXIV: R18, Y1' M6' R7 sont définis dans l'exemple et n est égal à 2). Se référer au Schéma A. A. Une solution de 2,05 ml (18,9 mmoles) de dimé- thyl méthylphosphonate et de 100 ml de tétrahydrofuranne sec est agitée à -78 C sous une atmosphère d'azote et est traitée goutte à goutte avec 11, 8 ml (18,9 mmoles) de n-butyllithium 1,6 molaire dans de l'hexane. Après agitation pendant 30 minutes à -78 C, on traite goutte à goutte le mélange résultant sur une période de 25 mi- nutes avec 4,25 g de 11,15-bis(éther tétrahydropyranny- lique) de 6-lactone d'acide 3a,5a-dihydroxy-2P-(3a-hy- droxy-trans-l-octényl) l.-cyclopentane propionique dans ml de tétrahydrofuranne sec. On agite ensuite le mélange résultant pendant 1 heure à -78 C. On laisse ensuite la solution sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures et on la fixe par addition de 1,2 ml d'acide acétique. On ajoute ensuite le mé- lange à 250 ml de saumure et 200 ml d'éther diéthyli- que. Les couches aqueuse et organique sont ensuite séparées et la couche aqueuse est extraite deux fois avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont ensuite lavés avec de Ia saumure, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, et concentrés pour donner ,6 g de composé de la formule XXII brut sous la forme d'une huile: 3-(diméthylphosphonométhyl)-3-hydroxy-2- oxa-8c-tétra-hydropyrann-2-yl-oxy-7P[(3'S)-3'-tétrahy- dropyrann-2-yloxy-trans-l'-octényl]-bicyclo [4.3.0]no- nane. Une chromatographie sur du gel de silice en éluant avec un mélange 4/1 d'acétate d'éthyle et d'acé- tone donne 4,1 g de produit de la formule XXII purifié. On observe des absorptions de RMN caractéristiques à ,15-5,65 (multiplet) d. Chromatographie sur couche mince (TLC) sur gel de silice. Rf de 0,34 dans un mé- l08 lange 4/1 d'acétate d'éthyle et d'acétone. On observe des absorptions caractéristiques dans l'infrarouge à -1 3350, 1235 et 1030 cm B. Une suspension de 3,42 g de trioxyde de chrome et de 80 ml de chlorure de méthylène est traitée avec ,8 ml de pyridine, agitée à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 30 minutes, et com- binée avec trois prélèvements ou cuillerées de terre à diatomées sèche. Le mélange résultant est ensuite traité avec 3,25 g du produit de réaction de la Partie A et 8 ml de dichlorométhane sec, agité pendant 30 minu- tes à la température ambiante sous azote, filtré à tra.- vers 30 g de gel de silice,(en éluant avec 200 ml d'acé- tate d'éthyle et d'acétone, 2/1) et concentré sous pres- sion réduite. En chromatographiant le résidu (3,73 g) sur 120 g de gel de silice, et en éluant avec un mélan- ge d'acétate d'éthyle et d'acétone (4/1), on obtient 2,07 g de produit de la formule XXIII: 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 2-décarboxy-5-despropyl-6- diméthylphosphonométhyl-5-céto-PGE1. On observe des absorptions dans l'infrarouge caractéristiques à 1740 -1 et 1715 cm. On observe des absorptions de RMN caractéris- tiques à 3,1 (doublet, J=23 Hz) et 3,8 (doublet, J=11 Hz) 6. C. Une suspension de 12 mg d'hydrure de sodium à 50%Y dans de l'huile minérale et 3 ml de diglyme est agitée à 0 C sous une atmosphère d'argon. La suspen- sion est ensuite traitée avec 150 mg du produit de la Partie B dans 3 ml de diglyme. Après 1 heure, on enlè- ve le bain de refroidissement et on agite la solution résultante à la température ambiante sous argon. Après une durée totale de 20 heures à partir de l'addition du réactif de la formule XXIII, on ajoute ensuite la so- lution résultante à 30 ml d'eau et on l'extrait avec 90 ml d'éther diéthylique. On lave l'extrait éthéré avec de la saumure (30 ml), on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on le concentre sous pression réduite en une huile brune (110 mg) et on le chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec de l'hexane et de l'acétate d'éthyle (1/1). On prépare par consé- quent 15 mg de composé de la formule XXIV: 3-oxo-8a- tétrahydropyrann-2-yloxy-7 P- [(3'S)-3'-tétrahydropyrann-" 2-yloxy-trans1 '-octényl]bicyclo [4.3.0]lnon-l-ène. On observe des absorptions de RMN à 4,7 (singlet étendu} et 5,3-6,0 (multiplet)6. On observe une absorption -1 dans l'infrarouge à 1670 cm. Ou bien, on prépare le composé de la formule XXIV ci-dessus de la façon suivante: Une solution de 150 mg du produit de la Par- tie B et de 5 ml de tétrahydrofuranne sec à 0 C sous une atmosphère d'argon est traitée goutte à goutte avec 0,5 ml d'hydrure de potassium 0,52 M et d'éther 18- couronne-6 (Aldrich Chemical Co. Catalog Handbook-of Fine Chemicals 19791980, Milwaukee, Wisconsin, page 133; Pedersen, J.C., JACS 92:386 (1970)) dans le té- trahydrofuranne (préparé à partir de 800 mg d'hydrure de potassium et de 1,0 g d'éther 18-couronne-6 dans 8,7 ml de tétrahydrofuranne sec). Après agitation pendant 1 heure à 0 C sous argon, on ajoute le mélange à 30 ml d'eau, on extrait avec 90 mg d'éther diéthyli- que et l'extrait éthéré est lavé avec de la saumure, séché sur du sulfate de sodium anhydre, concentré sous pression réduite, et chromatographié sur 9 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et de l'hexane. On obtient ainsi le produit de la formule t XXIV (40 mg). Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,30 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1). Exemple 3 1P-Méthyl-3-oxo-7a-tétrahydropyrann-2-yl-oxy-6P- L(3'S)- 3 '-tétrahydropyrann-2-yloxy-trans-1' -octényl]-bicyclo- 13.3.0]octane (Formule XXV: R18, Y1, M6, n, L1, R7 sont tels que dans l'Exemple 1, R16 est de l'hydrogène et R37 est du méthyle). Se référer au Schéma A. Une suspension de 2,70 g d'iodure de -cuivre anhydre est agitée dans 100 ml d'éther diéthylique an- hydre à -20 C sous une atmosphère d'argon et est trai- tée goutte à goutte avec 20,0 ml de méthyllithium éthéré 1,4 M. La solution résultante est ensuite agi- tée pendant 15 minutes à -20 C et traitée sur une pé- riode de 2,5 heures à -20 C avec une solution de 2,00 g du produit cité en rubrique de l'exemple 1 dans 100 ml d'é ther diéthylique anhydre. On poursuit l'agitation pendant une période supplémentaire de 1,5 heure à 20 C et on ajoute le mélange résultant à 200 ml de chlorure d'ammonium aqueux L M Les couches. aqueuse- et organi- que sont ensuite séparées et la couche aqueuse est ex- traite avec de l'éther diéthylique (400 ml). Les ex- traits organiques combinés sont ensuite lavés avec 200 ml de saumure, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, concentrés sous pression réduite pour donner 2,4 g de produit cité en rubrique sous la forme d'une huile de couleur vert pale. Une chromatographie sur 25 g de gel de silice en éluant avec de l'hexane dans de l'acé- tate d'éthyle (3/1) donne 2,0 g de produit cité en ru- brique sous la forme d'une huile incolore. Des absorp- tions de RMN caractéristiques (CDC13) s'observent à 1,18; 3,20-4,43; 4,70; et 5,2-5,96. Des absorptions caractéristiques dans l'infrarouge s'observent à 1745, 1665, 1200, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 980 et 870 cm1. Le Rf sur gel de silice est de 0,26 dans un mélange d'acé- tate d'éthyle et d'hexane (1/3). Au moyen de processus connus en pratique, on transforme chacun des différents nouveaux intermédiaires de la formule XXV en un composé du type 9P-méthyl-CBA2 ou CBA1 par les méthodes exemplifiées ci-après ou par des méthodes connues des brevets britanniques Nos 2.013.661, 2.014.143 et 2.017.699. Exemple 4 Ether t-butyldiméthylsilylique de 5-carboxypentanol Une solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml de méthanol et d'eau (4/1) est traitée avec mL de caprolactone et est agitée à la température am- biante sous une atmosphère d'azote. Après 20 heures, on évapore le solvant après l'addition de toluène, ce qui donne 15 g de 5-carboxypentanol brut, solide.- Le solide ci-dessus est mis en suspension dans 300 ml de diméthylformamide sous une atmosphère d'azote, refroidi jusqu'à 00C, trait6 avec 35 g d'imi- dazole, agité pendant 15 minutes à 0 C et pendant 15 mi- nutes à la température ambiante, refroidi jusqu'à 0 C et traité avec 3 9 g de chlorure de t-butyldiméthyl silyle. On laisse ensuite la solution résultante se réchauffer jusqu'à la température ambiante sous une at- mosphère d'azote. Après 26 heures, on traite la solu- tion résultante avec 8 g d'hydroxyde de -sodium dans 40 ml d'eau et 40 ml de méthanol, tout en maintenant l'agi- tation sous une atmosphère d'azote. Apres 13 heures, on acidifie la suspension à pH 4 avec 500 ml de chlorure d'hydrogène aqueux 1 N. on la sature ensuite avec du chlorure de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont ensuite lavés avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 1 N. Les ex- traits basiques sont ensuite acidifiés à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré, saturés avec de la sau- mure, et extraits avec de l'acétate d'êthyle. Les ex- traits à l'acétate d'éthyle sont ensuite lavés avec de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium, et concen- trés sous pression réduite pour donner 22,6 g d'un li- * quide de couleur jaune, à savoir de l'éther t-butyldi- méthylsilylique de 5-carboxypentanol. Une chromatogra- phie sur 800 g de gel de silice en éluant avec un mélan- ge d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/9 à 1/1) donne 14,8 g d'éther t-butyldiméthylsilylique de 5-carboxy- pentanol. Les absorptions de résonance magnétique nu- cléaire (RMN) s'observent à 0,05 (singlet) et 0,90 (singlet)6. Les absorptions dans l'infrarouge s'obser- -1 vent à 3000 (large) et 1700 cm 1 En suivant le procédé de l'exemple 4, mais en n'utilisant qu'une des différentes lactones correspon- dant aux composés de tu-carboxyalcanol de la formule XXXII, on prépare chacun des différents produits de la formule XXXII. Exemple 5 11,15-Bis(éther tétrahydropyrannylique) de 2-décarboxy- 2- (t-butyldiméthylsilyloxy)méthy.l-5-carboxy-6-hydroxy- 9p-méthyl-CBA1 (Formule XXXIII: R28 est du t-butyldi- méthylsilyle, Z2 est -(CH2)3-, n est égal à 1, R16, R18,. R37, M6, "I, et R4 sont tels que définis dans l'Exemple 3). Se référer au Schéma B. Une solution de 0,58 ml de diisopropylamine sèche et de 20 ml de tétrahydrofuranne sec à 0OC sous une atmosphère d'argon est traitée avec 2,6 ml de n- butyllithium 1,56 M dans de l'hexane, agitée pendant à 10 minutes à 0OC, traitée avec 0,50 g du produit cité en rubrique de l'exemple 4 dans 5 ml de tétrahy- drofuranne, agitée pendant 15 minutes à 0 C et 1 heure à la température ambiante, refroidie jusqu'à 0 C, et traitée avec 0,91 g du produit en rubrique de l'exem- ple 3 dans 5 ml de tétrahydrofuranne; on laisse ensui- te cette solution se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. En- suite, on ajoute 130 ml d'eau et 20 ml de saumure et on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique. Les. extraits éthérés sont ensuite lavés avec 4 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et 150 ml de saumure, séchés sur du sulfate de sodium, et concentrés sous pression réduite pour donner le produit cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 5, mais en utilisant chacun des différents composés de la for- mule XXXI décrits à la suite de l'exemple 1, on prépa- re chacun des différents composés de la formule XXXIII dans laquelle R28 représente du t-butylméthylsilyle et Z2 représente -(CH2)3-. Exemple 6 11,15-Bis-(éther tétrahydropyrannylique) de 2-décarboxy- 2-(t-butyldiméthylsilyloxy)méthyl-9P-méthyl-CBA2 (Formu- le XXXIV: R28, Z2, n, R18, Y1, M6, L1 et R7 sont tels que définis pour les exemples 1 et 5). Le produit de réaction de l'exemple 5 (1,37 g) et 16 ml de chlorure de méthylène sont traités avec 2,9 ml de dinéopentyl acétal de diméthylformamide, agités pendant 3 heures à la température ambiante sous azote, ajoutés à 160 ml d'eau glacée et 40 ml de saumure, et extraits avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont ensuite lavés avec 150 ml de bicarbonate de sodium et 150 ml de saumure, séchés sur sulfate de sodium, et concentrés sous pression réduite pour donner le produit cité en rubrique brut. Une chromatographie sur 100 g de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle à 10% dans de l'hexane donne le pro- duit cité en rubrique à l'état pur. En suivant le procédé de l'exemple 6, mais en utilisant chacun des différents composés de la formule XXXIII décrits à la suite de l'exemple 5, on prépare chacun des différents produits de la formule XXXIV cor- respondants dans laquelle R28 représente du t-butyldi- méthylsilyle et Z2 représente -(CH2)3-. Exemple 7 11, 15- B i s(éther tétrahydropyrannylique) de 2-décarboxy- 2-hydroxyméthy1-9P-méthyl-CBA2, (Formule XXKV: Z2' n, R16' R37, R18' Y1' M6, L1,i et R7 sont tels que définis dans les exemples 1 et 5). Se référer au Schéma B. Une solution de 0,71 g du produit cité en ru- brique de l'exemple 6 et de 16 ml de tétrahydrofuranne sec à beC sous une atmosphère d'azote est traitée avec 3,2 ml de fluorure de tétra-n-butylammonium 0,75 molai- re et de tétrahydrofuranne. Après avoir laissé le mé- lange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante pendant la nuit avec agitation, on ajoute 150 ml de saumure et on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont ensuite lavés avec du bisulfate de potassium aqueux 0,5 N, 100 ml de bicarbonate de so- dium, et 100 ml de saumure, séchés sur sulfate de sodium, et concentrés sous pression réduite pour donner le pro- duit cité en rubrique à l'état brut. Une filtration à travers 25 g de gel de silice avec 200 ml d'acétate d'éthyle et d'hexane donne 0,61 g de produit purifié supplémentaire. Une chromatographie sur du gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle à 35% dans de l'hexane donne le produit cité en rubrique à l'état pur. En suivant le procédé de l'exemple 7, mais en utilisant chacun des différents composés de la formule XXXIV décrits dans et à la suite de l'exemple 6, on pré- pare chacun des différents composés de la formule XXXV dans laquelle Z2 représente -(CH2)3-. En suivant. le procédé des exemples 5., 6 et 7,. et en utilisant les différentes matières de départ dé- crites dans et faisant suite à ces exemples et chacun des différents composés de la formule XXXII décrits dans et faisant suite à l'exemple 4, on prépare chacun des différents composés de la formule XXXV. Exemple 8 2-Décarboxy-2-hydroxyméthyl-9P-méthyl-CBA2 (Formule XXXVI: XL représente CH20H, Z représente -(CH2)3-, IL 2H Z2 -CH2)3-, R est de l'hydroxy, Y représente trans-CH=CH-, M1 8 Y représente X-OH: O-, Li représente -H:-H et-R7 est du n-butyle). Se référer au Schéma B. On combine le produit cité en rubrique de. l'exemple 7 (0,25 g) avec 9 ml d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne (6/3/1) et on le chauffe jus- qu'à 37 -40 C pendant 2 heures. Ensuite, on refroidit le mélange résultant et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont ensuite lavés avec de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés pour donner le produit cité en rubrique à l'état brut. Une chromatographie sur du gel de silice donne le produit cité en rubrique à l'état pur. En suivant le procédé de l'exemple 7, mais en utilisant chacun des différents alcools primaires de la formule XXXV décrits dans et faisant suite à l'exemple 7, on prépare chacun des différents produits de la formule XXXVI correspondants, dans laquelle X1 représente -CH2OH. Exemple 9 o-(t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)benzaldéhyde (Formule XLIV: R28 représente du t-butyldiméthylsilyloxy et g est égal à 1). - Se référer au Schéma C. A. On ajoute goutte à goutte avec agitation 18 g d'acide homopbtalique (Aldrich Chemical Company) dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec à un mélange de 7,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 400 ml de té- trahydrofuranne sec sous une atmosphère d'azote. Le taux d'addition goutte à goutte est ajusté de manière à ce que l'on maintienne un reflux modéré au cours du développement de la réaction isothermique. Le mélange résultant est ensuite chauffé à la température de re- flux pendant 5 heures, refrodi jusqW'à QC, et on y ajoute goutte à goutte avec agitation 7,6 g d'eau dans ml de tétrahydrofuranne. Ensuite, on ajoute 27 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et on agite le. mélan- ge résultant à la température ambiante pendant 20 minu- tes, on le filtre et on lave les solides du filtre avec ml de têtrahydrofuranne. Le filtrat et le lavage au tétrahydrofuranne sont ensuite concentrés. sous pres- sion réduite pour donner 14,0 g de diol de la formule XXXII brut, à savoir le 2-(o-bydroxyméthylphényl)étha- nol. Une chromatographie sur 1,2 kg de gel de silice, désactivée par l'addtition de 240 ml d'acétate d'éthyle, en éluant avec de l'acétate d'éthyle, donne 13,5 g de produit de la formule XLII. L'intervalle de fusion est de 41,5 -43 C. B. On ajoute avec agitation 9,05 g d'imidazole à une solution de 13,5 g du produit de réaction de la Partie A dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec sous une atmosphère d'azote. La solution résultante est ensuite refroidie jusqu'à -5 C et on ajoute 13,9 g de chlorure de t-butyldiméthylsilyle. On maintient ensuite le mé- lange résultant pendant 20 minutes et on le laisse en- suite se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 1 heure, on secoue ensuite le mélange résultant avec 500 ml d'hexane et d'éther diéthylique.(2/1) et 250 ml d'eau et de saumure (1/1). La couche organique est ensuite lavée avec de l'eau et de la saumure, sé- chée sur du sulfate de magnésium, et concentrée sous pression réduite pour donner un mélange brut d'éthers mono- et bis-silyliques correspondant à la matière de départ de la Partie A. Ce mélange de produits est en- suite chromatographié sur 2 kg de gel de silice, désac- tivés avec 400 ml d'acétate d'éthyle et élué avec un mé- lange d'acétate d'éthyle à 25% dans du Skellysolve B pour donner 6,82 g de produit de la formule XLIII, à sa- voir le o-(t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)phénylméthanol. Les absorptions de résonance magnétique. nucléaire s'ob- servent à 7,20-7,52; 4,57; 3,91 (t; J G,1); 2,93 (t; J 6,1); 0,82; et -O,08S. Le Rf d'une chromato- graphie en couche mince sur du gel de silice est de 0,54 dans un mélange d'acétate d'éthyle (25%) et d'hexane. C. Un mélange de 5,0 g du produit de réaction de la Partie B, de 100 ml de trichlorométhane, et de 25 g de dioxyde de manganèse activé (MnO2) est agité à la température ambiante pendant 4 heures. On ajoute en- suite du chloroforme (100 ml) et on filtre le mélange résultant à travers de la terre à diatomées. Après avoir lavé les matières solides du filtre avec 200 ml de trichlorométhane, le filtrat et le lavage résultants sont ensuite concentrés sous pression réduite pour don- ner un résidu contenant le produit cité en rubrique. Une chromatographie sur 400 g de gel de silice, désactivés avec 80 ml d'acétate d'éthyle, et une élution avec de l'acétate d'éthyle (25%) et de l'hexane donnent 2,93 g de produit cité en rubrique à l'état pur. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur du gel de silice est de 0,74- dans de l'acétate d'éthyle (25%) et de l'hexane. Les absorptions de résonance magnétiques nucléaires s'observent à 10,34; 7,25-8,00; 3,89 (t; J 6,0); 3,27 (t; J 6,0); 0,83, et -0,09. Le spectre de masse montre un pic à 265 (M+I) et d'autres pics d'intensité décroissante à m/e 75, 207, 73, 133, 223, 208, 77, 177, 76 et 105. En suivant le procédé décrit dans le Schéma C, mais en utilisant chacun des différents acides de la formule XXXI, on prépare chacun des différents aldéhy- des de Ia formule XXXIV correspondants, o R28 représen- te du t-butyldiméthylsilyle. Exemple 10 m-(t-Butyldiméthylsilyloxyméthyl)benzaldéhyde (Formule XLIV: g est égal à zéro et R28 est du t-butyldiméthyl- silyle). Se référer au Schéma C. A. On ajoute avec agitation 7,35 g d'imidazole à une solution de 10,0 g de m-(hydroxyméthyl)phénylmétha- nol dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec sous une atmos- phère d'azote. La solution résultante est ensuite re- froidie jusqu'à 0 C et on ajoute 11,3 g de t-butyldimé- thylsilyle. Le mélange résultant est ensuite agité avec refroidissement pendant 15 minutes et on le laisse ensuite se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 90 minutes, on secoue ensuite le mélange résul- tant dans 400 ml d'hexane et d'éther diéthylique (2/1) et 200 ml d'eau et de saumure (1/1). La couche organique est ensuite lavée successivement avec de l'eau et de la saumure (1/1; 300 ml) et de la saumure (150 ml), séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner un mélange d'éthers mono- et bis- t-butyldiméthylsilyloxy correspondant au composé de la formule XXXKI. Ce. mélange de produits est ensuite chro- matographié sur 1,4 kg de gel de silice, désactivé par addition de 280 ml d'acétate d'éthyle, et élué avec un mélange d'acétate d'éthyle à Z5%40% dans de l'hexane pour donner 7,65 g de produit de. la formule XLIII pur,. à savoir le m-(t-buthyldiméthylsilyloxyméthyl)phénylmé- thanol. Le Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,46 dans un mélange d'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane. Les absorptions de réso- nance magnétique nucléaire s'observent à 7,25; 4,72; 4,60; 2,23; 0,92; etO,O98. Le spectre de masse montre un pic à 251 (M±1) et d'autres pics d'intensité décroissante à m/e 235, 121, 195, 237, 105, 133, 75, 89, 236, et 119. B. Un mélange de 5,0 g du produit de réaction de la Partie A et de 100 ml de trichlorométhane et de g de dioxyde de manganèse activé (MnO2) est agité à la température ambiante pendant 4 heures. On ajoute ensuite du chloroforme (100 ml)et on filtre le mélange résultant à travers de la terre à diatomées. Les matiè- res solides de filtration sont lavées avec 200 ml de trichlorométhane et le filtrat et le lavage au trichlo- méthane sont ensuite concentrés sous pression réduite pour donner 5,2 g de produit cité en rubrique. Une chromatographie sur 400 g de gel-de silice, désactivés avec 80 ml d'acétate d'éthyle et une élution avec. de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (1/3) donnent 3,65 g de produit cité en rubrique pur. Le Rf de la chromato- graphie en couche mince sur gel de silice est de 0,46 dans un mélange d'acétate d'éthyle à 10% dans de l'hexane. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'ob- servent à 10,0; 7,26-7,86; 4,81; 0,95; et 0,11. Exemple 11 - 3-Phénylsulfonyl-7ct-tétrahydropyrann-2-yloxy-60-[(3'S)- 3'tétrahydropyrann-2-yloxy-trans-l'-octényll-bicyclo- [r.3.Oloctane (Formule LV: n est égal à 1, Rla zeprésen- te du tétrahydropyrannyloxy, Y1 représente trans-CH=CH-, M6 représente atétrahydropyrannyloxy:0-hydrogène, L1 représente a-hydrogèner 0-hydrogène, R16 et R17 repré- sentent tous deux de l'hydrogène, et R27 est du n-butyle). Se référer au schéma D. A. On ajoute du borohydrure de sodcum (0,38 g) avec agitation à une solution de 2,90 g dans 25 ml d'éthanol aqueux. 9â5 On agite ensuite le mélange résultant à la température ambiante pendant 20 minutes. Ensuite, on secoue le mélange résultant dans 100 ml de saumure et 200 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est ensui- te immédiatement lavée avec-de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 2,94 g d'alcool de la for- mule Lii (3RS)-3-hydroxy-7a-tétrahydropyrann-2-yloxy-60- [(3'S)-3'-tétrahydropyrann-2-yloxy-trans-l'-octényl]bi- cyclo[3.3.0]-octane.Les absorptions dans l'infrarouge sont observées à 3. 600 et 3.450 cm-1 et il n'y a pas d'absorption due à du carbonyle.. Les Rf de la chroma- tographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,63 et de 0,67 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1). B. On ajoute avec agitation 0,57 ml (0,848 g) de chlorure de méthanesulfonyle sur une période de 5 minu- tes à une solution de 2,9 g du produit de réaction de la Partie A dans 25mn de dichlorométhane sec et 1,4 ml (1,02 g) de triéthylamnine à 0 C. On agite en- suite le mélange résultant pendant une période sup- plémentaire de 20 minutes et on le secoue avec 160 ml d'éther diéthylique et 80 ml d'acide chlorhydrique aqueux dilué froid (O C). On lave ensuite successive- ment la couche organique dans de la saumure, du bicarbo- nate de potassium aqueux dilué,etdbla saumure, on le. sèche sur du sulfate de sodium, et on le concentre sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 3,5 g de compo- sé de la formule LiIl brut,à savoir le 3-méthylsulfonate de (3RS)-3-hydroxy-7a-tétrahydropyrann-2-yloxy-61-[(3'S)- 3'-tétrahydropyrann-2-yloxq-trans-1'-octényl]bicyclo[3. 3.0] octane. C. On ajoute du thiophénol (1,13 ml; 1,21 g) à un mélange de 1,12 g de tbutylate de potassium dans 15 mL de diméthylsulfoxyde sec (DMSO) sous une atmosphère d'azote. On ajoute 3,5 g du produit de réaction de la Partie B dans 8 ml de diméthylsulfoxyde à la solution de thiophénate de potassium ainsi préparée. On agite ensuite le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures, après quoi on ajoute du t-butylate de potassium supplémentaire de manière à amener la solu- tion à une couleur jaune distincte. Le mélange résultant est ensuite agité pendant une périôdé supplémentaire de quatre heures à la température ambiante, dilué avec ml d'éther diéthylique et 100 ml d'hexane, lavé avecde l'hydroxyde de potassium aqueux à 5% (200 ml) et de la saumure (20Q.n1), séché sur sulfate de magnésium, et concentré sous pression réduite pour donner 5 g d'un résidu de composé de la formule LiV brut; à savoir le 2-phénylthio-7-a-tétrahydropyrann-2-yloxy-69-[(3'S]-3'tétrahydropyrann-2-yloxy-trans-1'-octényl]bicyclo[3. 3.0]octane. Une chromatographie sur 300 g de gel de si- lice, désactivés avec 40 ml d'éther diéthylique et -ml de trichlorométhane et aLu avec de l'éther diéthy- lique à 5% dans du trichlorométhane, donne 3,1 g de produit pur. Le Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silce est de 0,75 dans de l'acétate d'éthyle à IO% dans Ie dichIorométhane. D._ On ajoute avec agitation sur une période de 10 minutes 2,43 g d'acide m-chloroperbenzorque à 85% à une solution de 3,1 g du produit de réaction de la Partie C et de 50 ml de dichlorométhane à OC. Le mIélan- ge résultant est ensuite agité à 3 C pendant 30 minutes, dilué avec 150 ml d'éther éthylique sec, lavé avec de la glace, de l'hydroxyde de potassium aqueux dilué froid et de la saumure, séché sur sulfate de magnésium, et concentré sous pression réduite pour donner 3,4 g de pro- duit brut cité en rubrique. Une chromatographie sur - 350 g de gel de silice, désactivés avec 70 ml d'acétate d'éthyle et une élution avec 500 ml d'acétate d'éthyle à 30%-50% dans de i'hexane donnent 2,90 g de produit ci- té en rubrique à l'état pur sous la forme d'un mélange d'isomères C-6 Les Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0, 41, de 0,45 etwe 0,48 dans de l'acétate d'éthyle à 30% dans l'hexane (stéréoi- somères). Les absorptions de résonance magnétique nuclé- aire s'observent à 7,52-8,02; 5,30-5,67; 4,70; et 3,30- 4,13 t - En suivant le procédé de l'exemple 11, on trans- forme chacun des composés de la formule LI en le composé de 3-pinylsulfonyle de formule LV correspondant. Exemple 12 (5E)-2,5-inter-o-phénylène-3,4-dinor-CBA2 (formule LX: X1 est -COOH, g est égal à 1, n est égal à 1,R16 et R17 sont de l'hydrogène, R8 est de l'hydroxy, Y1 repré- sente trans-CH=CH-, M1 représente a-O:1-H, L1 représente a-H:A-H, et R7 représente du n-butyle),son ester méthyli- que et leurs isomères (5Z) correspondants. A. On ajoute goutte à goutte avec agitation 1,48 ml de n-butyllithium 6M dans de l'hexane sur une minute à une solution de 1,26 g du produit en rubrique de l'exemple Il dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec à -78 C sous une atmosphère d'azote. Après 10 minutes, on ajou- te 0,66 g du produit cité en rubrique de l'exemple 4 dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 45 minutes, on ajoute 0,26 ml d'anhydride acétique distillé. On poursuit ensuite l'agitation à - 780C pendant 3 heures et à la température ambiante pendant une période supplé- mentaire de 2 heures. Le mélange résultant est ensuite secoué avec 120 ml d'éther diéthylique et 80 mL de chlo- rure d'ammonium aqueux saturé. La couche organique est ensuite lavée avec 15 ml de saumure, séchée sur du sul- fate de magnésium, et concentrée sous pression réduite pour donner 2,21 g de produit de la formule LVI sous la forme d'isomères: 3-[a-acétoxy-o-(t-butyldiméthylsily- loxyéthyl)-a-tolyll]-3-phénylsulfonyl-7a-(tétrahydropyrann- 2-yl)oxy-6-[U3'S)-3'-(tétrahydropyrann-2-yl)oxy-trans- 1'-octényllbicyclo[3.3.0J-octane. R28, g, R17, n, R18, Y1 M6, L1 et R27 sont définis dans les exemples 9 et 11. La gamme des Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,30-0,53 (8 taches)(stéréoiso- mères) dans de l'acétate d'éthyle (25%) et de l'hexane. B. Le mélange de produits isomères de la Partie A (2,21 g) et de 40 ml de méthanol et 20 ml d'acétate d'é- thyle est agité à -20"C avec des fragments d'amalgame de sodium à 5,6% pendant 60 minutes. Après avoir dé- canté le liquide, on rince l'excès d'amalgame et les solides par décantation en utilisant 200 ml d'éther diéthylique. Les solutions organiques sont ensuite com- binées, lavées avec de la saumure, séchées et concen- trées sous pression réduite pour donner 1,8 g de 11,15- bis(éther tétrahydropyrannylique) de 2-décarboxy-2-(t- butyldiméthylsilyloxyméthyl)-2,5-inter-o-phénylène-3,4- dinor-CBA2. Une chromatographie sur 250 g de gel de silice, désactivés avec 50 ml d'éther diéthylique et élués avec de l'éther diéthylique à 30% dans de l'hexane donne 1,06 g de produit pur. Les Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,49, de 0,56 et de 0,62 (stéréoisomères) dans de l'éther diéthylique (30%) et de l'hexane. Les absorptions de résonance ma- * gnétique nucléaire s'observent à 7,20; 6,54; 5,22-5,80; 4,72; 3,38 et 4,16; et 2,74-3,00 i. C. Une solution de 1, o. g du produit de réaction de la Partie B dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec est traitée avec 3,2 ml de fluorure de tétran-butylammonium 0,75 N dans le tétrahydrofuranne à la température ambian- te pendant 40 minutes. Le mélange résultant est ensuite dilué avec 125 mL d'éther diéthylique. La solution ré- sultante est ensuite lavée avec la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium, et concentrée sous pression ré- duite pour donner un résidu de produits de la formule LVIII isomères: 11, 15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de (SE)- et de (5Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-2,5-in- ter-o-phénylène-3,4-dinor-CBA2. Une chromatographie sur 100 g de gel de silice, désactivés avec 20 ml d'-a- cétate d'éthyle et élués avec de l'acétate d'éthyle à % - 50% dans de l'hexane donne 0,40 g d'isomère (5Z) et 0,51 g d'isomère (5E). Pour l'isomère (SZ), les Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,31 et de 0,35 (stéréoisomères) dans un mélange d'acétate d'éthyle à 25% drs l'hexane. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 7,r20; 6,51; 5,10-5,72; 4,69; 3,32-4,16; et 2,763,00 - En ce qui concerne l'isomère (5E), les Rf de la chromato- graphie en couche mince sur gel de silice sont de 0,20 et de 0,24 (stéréoidomères) dans de l'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane. Les absorptions de résonance ma- gnétique nucléaire s'observent à 7,19; 6,50; 5,10- ,64, 4,70; 3,32-4,107 et 2,88-3,01 i. D. On ajoute avec agitation 1,0 ml de réactif de Jones (préparé de la façon suivante: 26,72 g de trioxyde de chrome dans 23 ml d'acide sulfurique concentré dilués avec de l'eau à un volume de 100 ml) à une solution de 400 mg du produit de réaction (5Z) de la Partie C dans 20 ml d'acétone sec à -50 C. On laisse ensuite le mé- lange résultant se réchauffer jusqu'à -20 C sur une p&- riode de 20 minutes et on L'agite à -20 C pendant 30 mi- nutes. On détruit ensuite l'excès de réactif de Jones par l'addition de 0,5 ml d'isopropanol. Après 5 minutes,. on secoue ensuite le mélange de réaction dans 100 ml a'a- cétate d'éthyle et 80 ml de saumure contenant 0.,5 mI daa- cide chlorhydrique concentré. La couche organique est en- suite lavée deux fois dans 50 fil d'eau contenant des tra- ces (10 gouttes) d'acide chlorhydrique concentré,, deux fois dans 50 ml d'eau et dans de la saumureo. La couche organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 360 mg de 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de (5Z)-2,5- inter-o-phénylène-3,4-dinor-CBA2, un composé de la for- mule LIX. On reprend ensuite le composé de la formule LIX brut dans 30 ml d'éther diéthylique et on l'extrait dans un mélange de 15 ml d'eau et de 5 ml de méthanoI contenant des traces (10 gouttes) d'hydroxyde de potassium aqueux à 45%,L'ex- traction est répétée 6 fois, jusqu'à ce que l'acide soit complètement extrait de la solution éthérée. Les extraits aqueux sont ensuite acidifiés à pH 2 et extraits avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est en- site lavé avec de la saumure, séché sur du sulfate de magnésium, et concentré sous pression réduite pour donner un résidu de produit cité en rubrique à l'état pur. La chromatographie en couche mince sur gel de silice donne une bande à environ Rf = 0,50 dans un mélanged'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1). On convertit ensuite l'acide purifié en l'ester éthyli- que correspondant par traitement avec un excès de dia- zométhane éthéré pendant 10 minutes. Après l'estérifi- cation, on traite le mélange de réaction résultant avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'hydroxyde de potassium aqueux dilué et de la. saumure_ Après séch.- ge et concentration en un résidu, une chromatographie sur 20 g de gel de silice désactivés avec 4 ml d'acétate d'éthyle et une élution avec de l'acétate d'éthyle à 10% dans le trichlorométhane donnent 210 mg de 11,15-bis(é- ther tétrahydropyrannylique) d'ester méthylique de (5Z)- 2,5-inter-o-ph4nylène-3,4-dinor-CBA2 Les Rf de la chro- matographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,52, de 0,56 et de 0,60 (stéréoisomères) dans de l'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 7,20; 6,45r 5, 34-5,78r 4,70r 3,682 et 3,30-4,28 6 E. Un mélange de 200 mg d'ester méthylique de la Partie D, de.5 ml d'acide acétique, de 2,5 ml d'eau, et de 1 ml de tétrahydrofuranne estchauffé jus- qu'à 40 C et agité pendant 4 heures. Le mélange résul- tant est ensuite dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec un mélange de 6 g d'hydroxyde de potassium aqueux à 85% dans 20 ml d'eau et 30 g de glace, lavé avec de la saumure (40 ml), séché sur sulfate de magné- sium, et concentré sous pression réduite pour donner 180 mg d'ester méthylique de (5Z)-2,5-inter-o-phénylè- ne-3,4-dinor-CBA2 brut. Une chromatographie sur 20 g de gel de silice désactivés avec 4 ml d'acétate d'éthyle et une élution avec 100 ml d'acétate d'éthyle à 50% dans le trichlorométhane et avec loOnLd'acétone à 50% dans le trichlorméthane donnent 105 mg de produit pur. LesRf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice scntde 0,57 dans de I'acétone à 40% dans le tri- chlorométhane et de 0,52 dans l'acétate d'éthyle. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 7,20; 6,43; 5,45-5,59; 3,65; 3,40-4,20; et 3,18 i. Le spectre de masse du dérivé de tris-TMS montre des pics d'intensité décroissante -à m/e 73, 75, 74, 147, 43, 129, 41,45, 167,59 et un pic M-C5Hll à 485,2513. F. On ajoute 0,33 g de carbonate de potassium à une solution de 105 mg du produit de réaction de la Par- tie E dans 5 ml de méthanol et 2,5 ml d'eau sous une at- mosphère d'azote. Le mélange résultant est agité à la. température ambiante pendant 20 heures, après quoi on ajoute une petite quantité (5 gouttes) d'hydroxyde de potassium aqueux à 45%. Le mélange résultant est agité pendant une période additionnelle de 4 heures à la tem- pérature ambiante. Ensuite, on secoue le mélange avec ml d'acétate d'éthyle et un excès d'acide chlorhydri- que aqueux dilué froid. La couche organique est ensuite lavée avec de la saumure, séchée et concentrée sous pres- sion réduite pour donner 100 mg de (SZ)-2,5-inter-o-phé- nylène-3,4-dinor-CBA2 pur. Le Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,56 dans le système de solvants A-IX (la phase organique d'un mé- lange équilibré d'acétate d'éthyle, d'acide acétique, de cyclohexane et d'eau: 9/2/9/10). Le spectre de masse du dérivé de tris-TMS montre des pics d'intensité décrois- sante à m/e 73, 75, 129, 167, 74, 55,69, 57,147, et 45 et un pic M -CH3 à 599,3418. G. En suivant le procédé de la Partie D, on trans- forme 510 mg du produit de réaction (5E) de la Partie C en 310 mg de 11, 15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de (5E)-2,5-inter-o-phénylène-3,4dinor-CBA2, dont le Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de si- lice est de 0,41 dans de l'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane contenant 1% d'acide acétique, et en 220 mg d'ester méthylique de 11,15-bis(éther tétrahydropyranny- lique) de (5E)-2,5-inter-o-phénylène-3,4-dinor-CBA2, dont les Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,48, de 0,51 et de 0,56 (stéréo- isomères) dans de l'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane. les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observet à 7,20; 6,43; 5,26-5,64; 4,70, 3,65; et 3,30-4,10 i. H. En suivant le procédé de la Partie E, on trans- forme le produit de réaction de la Partie G (210 mg) en 110 mg d'ester méthylique de (5E)-2,5-inter-o-phényl- ène-3,4-dinor-CBA2. LesRf de la chromatographie en cou- che mince sur gel de-silicesontde 0,57 dans de l'acétone (40%)et du trichlorométhane et de 0,46 dans l'acétate d'éthyle. Les absorptions de résonance magnétique nuclé- aire s'observent à 7,22; 6,44; 5,32-5,47; 3,68; 3,50-4,08; et 3,10 i. Le spectre de masse du dérivé de bis-TMS mon- tre des. ps d'intensité décroissante à m/e 73,75,129,227, N 167, 55, 57, 173, 74, 466 et un pic M±CH3 à 541,3198. I. En suivant le procédé de la Partie F, on transforme le produit de réaction de la Partie H (110 mg) en 102 mg de (5E)-2,5-inter-o-phénylène-3,4-dinor-CBA2. Le Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,50 dans le système de solvants A-IX. Le spectre de masse du dérivé de trisTMS montre des pics d'intensité décroissante à m/e 73, 75, 167, 129, 524, 453, 285, 147, 434, 213, et un pic M-CH3 à 599,3424. Exemple 13 (5E)-1,5-inter-m-phénylène-2,3,4-trinor-CBA2, son ester méthylique, et les isomères (5Z) correspondants. Se référer au schéma D. A. En suivant le procédé de l'exemple 12, Partie A, on transforme une solution de 1,26 g du produit ci- té eDyubrique de l'exemple 6 et de 0,62 g du produit ci- té en rubrique de L'exemple 5 en 2,3 g de composé de la formule LVI. La gamme des Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,37-0,56 (7 taches) (stéréoisomèreS) dans un mélange d'acétate d!éthyle % dans l'hexane.. B. En suivant le procédé de l'exemple 12,Partie B,on transforme le produit de réaction de la Partie A (2,3 g) en 1,0 g de composés de la formule LVII isomères: 11,15- bis(éther tétrahydropyrannylique) de (5E)- et de (5S)- 2-décarboxy-2-(t-butyldiméthylsilyloxyméthyl)-1,5-inter- m-phénylène-2,3,4-trinor-CBA2. Les Rf de la chromatogra- phie en couche mince sur gel de silice sont de 0,47, de 0,54 et de 0,58 (stéréoisomères) dans un mélange d'éther diéthylique à 30% dans l'hexane. C. En suivant le procédé de l'exemple 12, Partie C, on transforme 1,0 g du produit de réaction mixte iso- mériquement de la Partie B en 0,51 g de 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique)de (5Z)-2-décarboxy-2-hydroxymé- thyl-l,5-inter-m-phénylène-2,3,4-trinor-CBA2 et 0,40 g de 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique)de (5E)-2- décarboxy-2-hydroxyméthyl-1,5-inter-m-phénylène-2,3,4- trinor-CBA2. Pour le (5Z)-isomère, les Rf de la chroma-- tographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,31 et de 0,35 (stéréoisomères)dans de l'acétate d'éthy- le à 25% dans l'hexane. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à.7,18; 6,36; 5,19-5,65, 4,63;4,58; 3,31-4,08; et 2,92. Pour le (5E)-isomère, les Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,23 et de 0,27 (stéréoisomères) dans de L'acétate d'éthyle à 25% dans de l'hexane. I's absorp- tions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 7,19; 6,37; 5,29-5,72; 4,67; 4,60; 3,30-4,17; et 2,78-. D. En suivant le procédé de l'exemple 12, Partie D, on transforme 510 mg du produit de réaction (5Z) de la Partie C en310 Ig de 11,15-bis(éther tétrahydropyrannyli- que) de (5Z)-l,5-inter-m-phénylène-2,3,4-trinor-CBA2 et 240 mg de 11,15bis(éther tétrahydropyrannylique)d ester méthylique de (5Z)-1,5-inter-m-phénylène-2,3,4-trinor- CBA2 Pour l'acide, on observe une bande lors de la chromatographie en couche mince sur gel de. silice. à en- viron Rf = 0,54 dans un mélange d'acétate d'éthyle à % dans l'hexane. Pour l'ester méthylique, les Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,58, de 0,63 et de 0,68 (stéréoisomères) dans de l'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 7,28-8,00; 6,40; 5,13-5,73; 4,71; 3,89, et 3,28-4,08 S - E. En suivant le procédé de l'exemple 12, Partie E, cn transforme 240 mg du produit d'ester méthylique de la Partie D en 140 mg d'ester méthylique de (5Z)-1,5- inter-m-phénylène-2,3,4-trinor- BA2. Le Rf de la chroma- tographie en couche mince sur gel de silice est de 0,49 dans l'acétate d'éthyle. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 7,28-7,93; 6,40; ,34-5,48; 3,88; et 3,32 5. Le spectre de masse du dérivé de bis-TMS montre des pics d'intensité décrois- sante à m/e 83, 85, 73, 47, 213, 75, 129, 48, 87, 77 et un pic M±CH3 à 527,2996. F. On ajoute une solution de 0,20 g d'hydroxyde de potassium à 85% dans 2 ml d'eau à une solution de mg du produit de réaction de la Partie E dans 6 ml de méthanol sous une atmosphère d'azote. Le mélange résultant est ensuite agité à la température ambiante pendant 7 heures, secoué avec 200 ml d'acétate d'éth*e et un excès d'acide chlorhydrique aqueux dilué froid. La couche organique est ensuite lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium,* concentrée sous pres- sion réduite pour donner 110 g de (SZ)-1,5-inter-m-phé- nylène-2,3,4-trinor-CBA2.pur. Le Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,60 dans le système de solvants A-IX. Le spectre de masse du dérivé de tris-TMS montre des pics d'intensité décroissante à m/e 73, 271, 394, 129, 420,510, 75, 147, 32, 74, et un pic X -CH à- 585,3234. G. En suivant le procédé de l'exemple 12, PartieD, on transforme 400 mg du produit de réaction (5E) de la Partie C en 260 mg de 11,15-bis(éther tétrahydropyranny- lique) de (5E)-l,5-inter-m-phénylène-2,3,4-trinor-CBA2 et 190 mg de 11,15bis(éther tétrahydropyrannylique) d'ester méthyliquede (5E)-1, 5-inter-rm-phénylène-2,3,4-trinor- CBA2. Pour l'acide, la chromatographie en couche mince sur gel de silice donne une bande à environ - Rf = 0,36 dans de l'acétate d'éthyle à 50% dans l'hexane. Pour l'ester méthylique, les Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,50, de 0,53,et de 0,57 (stëréoisomères) dans de l'acétate d'é- tyle à 25% dans l'hexane. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 7,38-7,95; 6,42; ,13-5,75; 4,68; 3,89; et 3,30-4, 09 t. H. En suivant le procédé de l'exemple 12, Partie E, on transforme 190 mg du produit de réaction de la Partie G en 81 mgd'ester méthyliqueMdSE)-l,5-inter-m- phénylène-2,3,4-trinor-CBA2. Le Rf de la chromatogra- phie en couche mince sur gel de silice est de 0,51 dans l'acétate d'éthe. Les absorptions de résonance magnéti- que nucléaire s'observent à 7,30-7,93; 6,43; 5,45-5,59; 3;89; 3,50-4,14; et 3,09 i. Leqectre de masse du dérivé de bis-TMS montre des pics d'intensité décroissante à m/e 73, 213, 129, 75, 83, 452, 173,85,262,362 et un pic M -CH à 527,2996. I. En suivant le procédé de l'exemple 13, Partie F. on transforme 81 mg du produit de réaction de la Partie H en 65 mg de (5E)-1l,5-inter-m-phénylène-2,3,4- trinor-CBA2. Le Rf de la chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,60 dans le système de solvants A-IX. Le spectre de masse du dérivé de tris-TMS montre des pics d'intensité décroissante à m/e 73, 27L,394,75, 510, 129, 420, 147, 173, 395, et un pic M±CH3 à 58573227. En suivant le.procédé des exemples 12 et 13, mais en utilisant chacun des différents composés de la formule LV décrits dans et faisant suite à l'exemple 11, à la place des différents composés de la formule XLIV décrits dans et faisant suite aux exemples 9 et 10, on prépare chacun des différents composés de la formule L sous la forme d'acide libre ou d'ester méthylique. Exemple 14 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) d'ester méthyli- que de9A-méthyl-CBA2 (formuleIDXXIV: R16 représente de l'hydrogène, R37 représente du méthyle, Z2 représente -(CH2)3-et R18' Y1 ' M6' L1 et R sont tels que définis dans l'exemple 3), ainsi que les acides libres (5E) et (5Z) correspondants (Formule LXXXIII). Se référer au Schéma G. A. Une suspension d'hydrure de sodium à 57% dans de l'huile minérale (1,90 g) est lavée avec de l'hexane et traitée avec 130 ml de sulfoxyde de diméthyle sec (DMSO). La suspension résultante est chauffée à 65 C pendant 1 heure sous une atmosphère d'azote et la solution résultante est refroidie jusqu'à 15 C et trai- tée goutte à goutte sur une période de 15 minutes avec ,0 g de bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium. La solution de couleur orange résultante est agitée pen- dant 15 minutes à 10 C et est ensuite traitée goutte à goutte sur une période de 15 minutes avec une solution de 2,12 g du produit cité en rubrique de l'exemple 3, dans 20 ml de DMSO sec. La solution résultante est ensuite agitée à la température ambiante sous une atmosphère d' azote pendant 60 heures, traitée avec 15 ml d'eau, agi- tée pendant 30 minutes à la température ambiante, ajou- tée à 200 ml d'eau glacée et 100 ml de saumure, acidifée avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1N, et extraite avec 900 ml d'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont ensuite lavés avec 1 litre d'eau et 200 ml de saumu- re, séchés sur sulfate de sodium,et concentrés sous pression réduite pour donner 4,8 g d'une huile jaune, à savoir l'acide carboxylique de la formule LXXXIII. B. On traite le produit de la formule'LXXXIII et 42 ml de diisopropyléthylamine dans 120 ml-d'acéto- nitrile à 10 C sous une atmosphère d'azote avec 15 ml d'iodure de méthyle, et on les laisse se réchauffer lentement à la température ambiante. La suspension résul- tante est ensuite agitée pendant 16 heures, traitée 248 4 4 13 avec 3,0 ml d'iodure de méthyle, agitée pendant une pé- riode de 2 heures supplémentaire,ajoutée à 500 ml de saumure, et extraite avec 1 litre d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont ensuite lavés avec 250 ml de bisulfate de potassium 0,5N, 250 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé,et 250 ml de saumure, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, et concentrés sous pression réduite de manière à obtenir un résidu solide. Le résidu est ensuite chromatographié sur 500 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétone à 8% dans l'hexane, ce qui permet d'obtenir 2,25 g de pro- duit de la formule LXXIV cité en rubrique. Les absorp- tions de résonance meiqr c]mt (CDCI3) s'der3t à90,9 1,05; 1,08; 3,66; 3, 02-4,35; 4,70; et 4,95. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 1730, 1670, 1645, 1200, 1165, 1135, 1080, 1035, 1020, 980, et 870 cm 1. LesRf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silicesat de 0,46 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/3) et de 0,26 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/6). C. Ou bien, on sépare les produits de réaction de la formule LX^III isomères de la Partie A en les aci- des libres (5E) et (SZ) cités err rubrique par chromato- graphie sur du gel de silice lavé à l'acide, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle à 10%-30% dans Il'hexane. En suivant le procédé de l'exemple 9, nis en utilisant chacune des différentes cétones de formule LXXII à la place du produit de l'exemple 3, on prépare chacun des différents esters méthyliques de la formule LXXXIV, dans laquelle Z2 représente -(CH2)3-. De plus,en suivant le procédé de l'exemple 14 mais en utilisant un composé de -J -carboxytriphényl- phosphonium de la formule LXXXII, dans laquelle Z2 représente un radical différent de -(CH2)3-, on transfor- me chacune des différentes cétones de la formule LXXXI en l'ester de la formule LXXXIV correspondant, dans laquelle Z2 est différent de -(CH2)3-. Exemple 15 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de (5Z)-2-dé- carboxy-2-hydroxyméthyl-9e-méthyl-CBA2, (Formule LXXXVI R16, R37, Z2, R18, M6, L1 et R7 sont tels que définis dans l'exemple 14) et son isomère (5E) (formule LXXXVII). o10 Se référer au Schéma G. Une suspension de 0,15 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 45 ml de tétrahydrofuranne sec à O C sous une atmosphère d'azote est traitée goutte à goutte avec 1,91 g du produit cité en rubrique de l'exemple 14, dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite] suspension résultante pendant 1 heure à OOC et ensuite pendant 1 heu- re à la température ambiante. Le mélange résultant est ensuite refroidi jusqu'à O C,etfixé par addition de 0,16 ml d'eau, et de 0,16 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15%. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, un traitement avec du sulfate de magnésium et une filtration avec de la terre à diatomées, en riçant avec de l'éther diéthylique, donnent ur mélange que l'on concentre sous pression réduite. Le produit résultant, à savoir 0,25 g, est chromatographié sur 180 g de gel de silice, en auant avec de l'acétate d'éthyle à 30% dans l'hexane, ce qui permet d'obtenir 1,03 g de produit de la formule LXXXVII et 1,6 g de produit de la formule LXXXVI. Pour le produit de la formule LXXXVI, les absorp- tions de résonance magnétique nucléaire (CDCI3) s'obser- vent à 0,90; 1,09; 3,2-4,4; 4,72; 5,0-5,9 9. Les absrop- tions dans l'infrarouge s'observent à 3470, 1760, 1200, -1 1135, 1120, 1075, 1035, 1020/et 980 cm. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,29 dans un mélange d'acétate d'éthye et d'hexane (35/ ). Pour le produit de la formule LXXXVII, les absorp- tions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'ob- S servent à 0,90; 1,05; 3,2-4,4; 4,6-4,95; 5,05-5,97 i. Les absorptions daEs l'infrarouge s'observent à 3470, 1670, 1200, 1125, 1110, 1080, 1035, 1020, et 985 cm1. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,36 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (35/65). En suivant le procédé de l'exemple15,mais en uti- lisant chacun des différents esters de la formule LXXXIV décrits à la suite de l'exemple 14, on prépare chacun des alcools primaires répondant respectivement aux for- mules LXXXVI et LXXXVII. Exemple 16 Ester méthylique de (5Z)-93-méthyl-CBA2 (Formule LXXXVIII: représente -COOCH3, R8 est de l'hydroxy, M représente a-0H:A-H, et R16, R17, L1, R7, Y1, et Z2 ont la défini- tion donnée dans l'exemple 15). Se référer au Schéma G. A. Une solution du. produit cité en rubrique de La. formule LXXXVI de l'exemple 15 dans 38 ml d'acétone à -20 C sous une atmosphère d'azote est traitée sur une période de 5 minutes avec 1,9 ml de réactif de Jones (préparé en dissolvant 133,6 g de trioxyde de chrome dans 115 ml d'acide sulfurique concentré et en diluant avec de l'eau jusqu'à l'obtention d'un volume de 500 ml), traitée pendant 2 heures à 20"C,fixée par addition de 2,3 ml d'isopropanol,agitée pendant 40 minutes à -20 C, diluée avec 200 ml de saumure, extraite avec 400 ml d'a- cétate d'éthyle, lavée avec 600 ml de saumure, séchée %ur du sulfate de sodium,et concentrée sous pression réduite pour donner 1,01 g d'acide carboxylique corres- pondant à l'alcool primaire de la formule LXXXVI sous la forme d'une huile de couleur vert pale. B. Une solution du produit de la Partie A dans 11 ml d'acétonitrile à 15 C sous une atmosphère d'azote est traitée avec 4,1 ml de diisopropyléthylamine et 1,5 ml d'iodure de méthyle. La suspension résultante est ensuite agitée à la température ambiante pendant 17 heures, traitée avec 0,3 ml d'iodure de méthyle, agitée pendant 2 heures à la température ambiante, diluée avec 50 ml de saumure, extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle, lavée avec 50 ml de bisulfite de potassium 0,5 A, 50 ml de bicarbonate de sodium aqueux * et 50 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium anhy- dre, et concentrée sous pression réduite pour donner 1,02 g de l'ester méthylique correspondant au produit d'acide carboxylique de la Partie A. C. Une solution du produit de la Partie B dans 56 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne, d'eau et d'aci- de acétique (1/2/4) est chauffée jusqu'à 45 C sous une atmosphère d'azote pendant 3 heures, refroidie, diluée avec 200 ml de saumure, et extraite avec 400 ml d'acéta- te de diéthyle - Les extraits organiques sont ensuite lavés avec 600 ml de bicarbonate de sodium aqueux satu- rés et 400 ml de saumure, séchés sur sulfate de sodium anhydre, et concentrés sous pression réduite pour donner 0,9 g de produit cité en rubrique à l'état brut sous la forme d'une huile jaune. Une chromatographie sur 100 g de gel de silice, en éluant avec de l'hexane et de l'a- cétate d'éthyle (3/7), donne 0,39 g de produit cité'en rubrique à l'état pur sous la forme d'une hule incolore. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDCL3) s'observent à 0,89; 1,08; 3,5-4,35; 3,66; 5,0-5,7 >. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3360, 1740, 1670, 1455, 1435, 1370, 1240, 1225, 1195, 1170, -1 1075, 1020, et 970 cm. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,22 dans de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (7/3). En suivant le procédé de l'exemple 16, mais en utilisant chacun des différents composés de la formule LXXXVI décrits à la suite de l'exemple 15, on prépare chacun des différents composés du type 99-méthyl-CBA2 de la formule LXXXVIII, dans laquelle X1 représente -COOR. Exemple 17 Ester méthylique de (5E)-99-méthyl-CBA2 (Formule LXXXIX: R16, R17,Xl'Z2,R8,R1,M1,L,let R7 ont la définition don- née dans l'exemple 16)> Se référer au Schéma G. A. En suivant le procédé de l'exemple 16, Partie A, on transforme 0,60 g du produit de la formule LXXXVII de l'exemple 15 en l'acide carboxylique correspondant à l'alcool primaire de la formule LXXXVII, ce qui permet d'obtenir 0,66 g d'une huile de couleur verte B. En suivant le procédé de l'exemple 16, Partie B, on transforme le produit de la. Partie A& précédente. (0,66g) en 1 'ester méthylique correspondant au produit d'acide carboxylique de la Partie A, ce qui permet d'obtenir 0,58 g d'une huile jaune. C. En suivant le procédé de l'exemple 16, Partie C, on transforme le produit de la ltie B ci-dessus (0,58 g) en 0,25 g de produit cité en rubrique sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance. magnétique nucléaire (CDC.13)s'observent à 0,90; 1,05; 3,30; 3,66; 3,75-4, 25; 5,0-5,7 t. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3360,1740, 1670, 1455, 1435, 1250, 1225, 1195, 1170, 1075, 1020, et 970 cm-1. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,22 dans de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (3/7). En suivant le procédé de l'exemple 17, mais en utilisant chacun des différents composés de la formule LXXXVI.I décrits à la suite de l'exemple 15, on prépare - chacun des différents composés de la formule LXXXIX, dans laquelle X1 représente -COOCH3. Exemple 18 (5Z)-99-méthyl-CBA2. Une solution de 0,28 g du produit cité en rubri- que de l'exemple 16 dans 8 ml de méthanol est agitée à la température ambiante sous une atmosphère d'azote et traitée avec 1 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 8 K. La. solution jaune résultante est ensuite agitée pendant heures à la température ambiante sous une atmosphère d'azote, diluée avec 90 ml de glace et de saumure, aci- difiée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N, extrai- te avec 360 ml d'acétate d'éthyle, lavée avec 120 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre, et concentrée sous pression réduite pour donner 0,25 g de produit cité en rubrique à 'état brutt - Une chroma- tographie sur 30 g de gel de silice, en éluant avec le système de solvants A-IX (la phase organique d'un mélange équilibré d'acétate d'éthyle, d'acide acétique, de cyclohexane et d'eau; 9/2/5/10), donne 0, 235 g de produit en rubrique pur sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nuclé- aire (CDC13) s'observent à 0,89; 1,08; 3,5 4,35; 5,0- 5,7; 6,05 %. Les absorptions dans l'infrarouge s'ob- servent à 3340, 2660, 1710, 1240, 1205, 1175, 1130, 1075, -1 1055, 1020, et 970 cm. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,25 dans le - système de solvants A-IX. En suivant le procédé de l'exemple 18, on trans- forme chacun des différents esters méthyliques préparés à la suite de l'exemple 16en.'acide carboxylique corres- pondant. Exemple 19 (5E)-9a-méthyl-CBA2. En suivant le procédé de l'exemple 18, on transfor- me 0,25 g du produit cité en rubrique de l'exemple 17 en 0,21 g de produit cité en rubrique sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance ma- gnétique nucléaire (CDC 13) s'observent à 0,90; 1,06; 3,5-4,3; 5,0-5,7; et 5,93. Les absorptions dans l'in- frarouge s'observent à 3340, 2660, 1710, 1300, 1240, 1175, 1130, 1075, 1020, et 970 cm 1. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,27 dans le système de solvants A-IX. On peut préparer chacun des différents acides car- boxyliques correspondant aux formules LXXXVIII et LXXXIX, dans lesquelles X1 représente -COOH- à partir des produits de réaction de la formule LXXXIII correspon- dants au. moyen d'une hydrolyse acide des groupes de pro- tection d'éther tétrahydropyrannylique de C-ll et C-15. [Les produits de réaction LXXXIII (5Z) de l'exemple 14, Partie C,vont jusqu'aux produits de la formule LXXXVIII;. et les produits de réaction LXXXIII (5E) de l'exemple 14, Partie C,vont jusqu'aux produits de la formule LXXXIX]. En suivant le procédé de l'exemple 19, mais en utilisant chacun des différents esters méthyliques de la formule LXXXIX décrits à la suite de l'exemple 17, on prépare chacun des différents acides carboxyliques correspondants. Exemple 20 23-(t-butyldiméthylsilyloxyméthyl)-5-méthyl-7-oxo- 3a-tétrahydropyrann-2-yl-oxy-bicyclo[3.3.01Ooctane (Formule LXII:n est égal à 1, R31 est du t-butyldiméthyl- silyle, et R38 est du tétrahydropyrannyloxy). Se référer au Schéma E. Une solution de 40,6 g Lj-lactone d'acide 3a- benzoyloxy-5a-hydroxy-29-hydroxyméthyl-la-cyclopentane- acétique dans 250 ml de diméthylformamide, avec agita- tion à 0 C sous une atmosphère d'azote, est traitée avec 25 g d'imidazole dans 28 g de chlorure de t-butyl- diméthylsilyle. La solution résultante est ensuite ajou- tée pendant 67 heures à la température ambiante, ajoutée à 500 ml d'eau, extraite avec trois portions de 500 ml d'éther diéthylique, lavée avec 500 ml debisulfate de potassium aqueux à 10%, 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux et 500 ml de saumure, séchée sur sulfate de s6dium, et concentrée sous pression réduite pour donner 59,9 g de M-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5--hydroxy-2g-(t- butyldiméthylsilyloxyméthyl)-la-cyclopentaneacétique sous la forme d'un solide blanc. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent. 0,06; 0,91; 2,1-3,12; 3,74; 4,94-5,54; 7,24-7,67;- et 7',9- 8,2 $. Les absorptions dis l'infrarouge sb'observent à 1780, 1720, 1600, 1585, 1490, 1270, 1255, 118Q, 1115, 1100, 1070, 1050, 830, 790, et 710 cm1.Le Rf t'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,20 dans un mélange d'acétate d'dhyle et drhexane (1/4). B. Une solution-de 59,1 g du produit de réaction de la Partie A et de 500 ml de méthanol absolu, en agi- tant à 1température ambiante sous une atmosphère d'azo- te, est traitée avec 35 ml d'une solution à 25% de mêthylate de sodium dans le méthanol. Le mélange réac- tionnel résultant est ensuite agité pendant 90 minutes à la température ambiante et fixé par l'addition de 9,5 ml d'acide acétique glacial. On sépare le méthanol sous pression réduite et on dilue le résidu résultant avec 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé. Le mélan- ge résultant est ensuite extrait avec deux portions de 500 ml d'acétate d'éth*, lavé avec 300 ml de bicarbo- nate de sodium aqueux saturé dans 200 ml de saumure, séché sur sulfate de sodium, et concentré sous pression réduite pour donner 58. g d'un solide huileux, & savoir de la 4;-lactone d'acide 3a,5a-dihydroxy-29-(t-butyl- diméthylsilyloxyméthyl)-la-cyclopentaneacétiquebrute.Ce produit brut est ensuite chromatographié dans 800 g de gel de silice r en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle à 20%-75% dans l'hexane pour donner le produit en rubrique pur sous la forme d'un solide cristallin blanc. L'intervalle de fusion est de 60,5 C à 62 C. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0,06p 0,90; 1,7-3,0; 3,67; 3,9-4,4; et 4,7-5,13 i - Le. Rf d'une chromatographie en couche min- ce sur gel de silice est de 0,3 dans de l'acétate d'éthyle à 50% dans l'hexane. a_ Une solution de 37,3 g du produit de réaction de la Partie B dans 400 ml de chlorure de méthylène, en agitant à OOC sous une atmosphère d'azote, est traitée avec 18 mil de dihydropyranne et 0,14 g de chlorhydrate de pyridine. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 13 heures, traitée avec une quantité additionnelle de 3 ml de dihydropyranne et de 30 mg de chlorhydrate de pyridine, agitée pen- dant une période additionnelle de 4 heures, lavée avec deux portions de 400 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et de 400 ml de saumure, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et concentrée sous pression réduite pour donner 49 g d'une huile jaune pale, à savoir dela %uelactone d'acide 5c-hydroxy-3a-tétrahydropyrann-2- y1tôxy-2-(t-butyldiméthylsilyloxyméthyl)-la-cyclopenta- neacétique. Une chromatographie sur 800 g de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 0%-75% dans l'hexane, donne 37 g de produit pur sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance ma- gnétique nucléaire (CDCl3) s'observent à 0,05; 0,90; 1,62, 2,0-3,0; 3,6; 3,2-4,4; 4,67, et 4,8-5,2 i. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 1780, 1255, 1175, 1160,1116, 1080, 1035, 1020, 1005, 975, 835, et 775 cm -1. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,25 dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (2/1). D. Une solution de 28 ml de diméthyIFéthylphospho- na.te dans 800 ml de têtrahydrofuranne sec à -70 C sous une atmosphère d'azote est traitée avec 160 ml de n-bu- tyllithium 1,56 M dans de l'hexane, et est agitée pendant 30 minutes & -70 C. Le mélange résultant, main- tenu à -70 C, est ensuite traité goutte à goutte sur une période de 30 minutes avec 41,7 g de produit de réac- tion de la Partie C dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On agite ensuite la solution résultante à -70"C pendant 1 heure, on la laisse se réchauffer, on l'agite pendant une période supplémentaire de 2,5 heures à la température ambiante, on la fixe par l'addition de 14 ml d'acide acétique glacial, on l'ajoute à un litre de saumure, on extrait avec 3 portions de 700 ml d'éther diéthylique, on lave avec 500 ml d'éther, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on concentre sous pression réduite et on obtient 63 g d'une huile de couleur jaune, constituée de 6-(t-butyldiméthylsilyloxyméthyl)-3-diméthylphospho- nométhyl-3-hydroxy-2-oxa-7c-tétrahydropyrannyloxy-bicy- clo[3.3.0]octane brut. Une chromatographie sur 800 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 500-75% dans l'hexane donne 44,2 g de produit cité en rubrique pur sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) s'observent à 0,05; 0,89; 1,23-3,02; 2,2-4,37; 4,70; et 4,99 6. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3380, 1255, 2235, 1120, 1050, 1035, 835, et 775 cm-1. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,25 dans l'acétate d'éthyle. E._ Une suspension de 29,2 g i trioxyde de chrome dans 700 ml de chlorure de méthylène, avec agitation à la température ambiante sous une atmosphère d'azote, est traitée rapidement avec 50 ml de pyridine, traitée avec de la terre à diatomées sèche, agitée pendant 5 minutes, et est ensuite traitée avec 23,8 g de produit cité en rubrique de la Partie D dans 60 ml de chlorure de méthylène. La suspension résultante est ensuite agi- tée pendant 45 minutes à la température ambiante sous une atmosphère d'azote et filtrée à travers 300 g de gel de silice, en éluant avec 2 litres d'acétate d'éthyle dans l'acétone (2/1). Une concentration sous pression réduite donne 24 g d'une huile de couleur jaune brun, constituée de 3-(t-butyldiméthylsilyloxyméthyl)-2a-(2'- diméthylphosphonométhyl-2'-oxoéthyl)-4a-tétrahydropyran- ny!oxy-pentanone brute.Une chromatographie liquide à hau- te pression de 12 g du produit brut sur du gel de sili- ce en éluant avecdl'acétone à 20% dans le chlorure de méthylène, donne 4, 54 g de produit pur sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance ma- géntique nucléaire (CDCl3) s'observent à 0,05; 0,88; 2,8-4,5; 3,77; et 4,86.Les absorptions dans l'in- frarouge s'observent à 1745, 1715, 1255, 1130, 1115, 1060, 1025, 835, 810, et 775 cm-1. Le Rf d'une chroma- tographie en couche mince sur gel dé silice est de 0,27 dans de l'acétone à 20% dans le chlorure de méthy- lène et de 0,3 dans l'acétate d'éthyle. F. Une suspension dégazée de 0,52 g de produit de réaction de la Partie E, de 0,15 g de carbonate de potassium anhydre, et de 0,59 g d'éther 18-couronne - 6 dans 20 ml de toluène est agitée à 75 C pendant 6 heures sous une atmosphère d'azote et est ensuite refroidie jusqu'à 0 C. La solution résultante est en- suite lavée successivement avec 20 ml de saumure, une solution de. 15 ml d'eau et de 5 ml de saumure, et 20 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre, et concentrée pour donner un résidu brun de 6g-t-butyldimé- thylsilylcxyméthyl-7a-tétrahydropyrann-2-yl-oxybicyclo [3.3.0]oct-l-én-2onè brute. Une filtztion à travers 7 g de gel de silice et une élution avec un mélange d'hexa- ne et d'acétate d'éthyle (70 ml; 1/1) donnent 0,31 g de produit sous la forme d'une huile. Une chromatographie liquide à haute pression (fractions de 10 ml; débit de 3,8 ml/minute).:sur du gel de silice, en éluant avec de l'hexane et de l'acétate d'éthyle (3/1), donne 0,20 g de produit pur sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) du dérivé de triméthylsilyle s'observent à 0,06; 0,90; 1,20-2,30; 3,20-4,85; et 5,85-6,0 i. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 1710, 1630, 1250, 1130, 1115, 1075, 1030, 965, 870, 835, 810, 775 cm. Le Rf d'une chromatographie en couche mincesur gel de silice est de 0,34 dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (2/1). G. Une suspension de 0,35 g d'iodure de cuivre anhydre dans 12 ml d'éther diéthylique anhydre à -5 C sous une atmosphère d'argon est traitée goutte à goutte avec 2,0 ml de méthyllitiim 1,4 M. La solution résul- tante est ensuite agitée à -20 C pendant 15 minutes, et traitée à -20 C goutte à goutte sur une période de 1,5 heure avec une solution de 0,22 g du produit de réaction de la Partie F dans 12 ml d'éther diéthylique anhydre. La suspension résultante est ensuite agitée à -20 C pendant 2 heures, ajoutée à 50 mi de chlorure d'ammonium 1N, extraite avec 150 ml d'éther diéthylique, lavée avec 50 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre, et concentrée sous pression réduite pour donner 0,23 g de produit cité en rubrique brut sous la forme d'une huile jaune pale. Une chromatogra- phie sur 30 g de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (1/4) donne 0,22 g droduit cité en rubrique pur sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nu- cléaire (CDCl3) s'observent à 0,05; 0,90; 1,16; 1,3-2,9; 3,3-4,4; et 4,63 6. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 1745, 1255, 1135, 1110, 1095, 1075, 1035, -1 1020, 835, et 775 cm. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,32 dans de l'a- cétate d'éthyle et de l'hexane (1/4). Exemple 21 N-méthyl-(1-fluoro-5-tétrahydropyrannyloxypentyl)-phé- nylsulfoximine (Formule XCII: Z2 représente -(CH2)32- et RlO est du tétrahydropyrannyle). Se référer au Schéma H. On dissout de la diisopropylamine (0,59 g) dans 21 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange résultant à -78 C avec agitation sous une atmosphère d'argon. Ensuite, on ajoute du triphénylméthane, que l'on utilise comme indicateur, et on ajoute une solu- tion de n-butyllithium et d'hexane goutte à goutte jus- qu'à ce que le mélange résultant atteigne une couleur rose. Après agitation pendant une période supplémentai- re de 75 minutes, on traite le mélange résultant avec 1,50 g de Nméthyl-(5-tétrahydropyrannyloxypentyl)-phé- nylsulfximine dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite ensuite le mélange résultant pendant une période supplémentaire de 30 minutes à -780C. Ensui- te, on fait barboter l'excès de fluorure de perchloryle (FC103) dans la solution pendant 4 à 5 minutes, période au cours i laquelle on fait barboter également un courant d'argon à travers le mélange pour des raisons de sécurité. Le mélange résultant est ensuite agité pendant une pério- de additionnelle de 90 minutes à -78 C et la réaction est fixée par addition de bicarbonate de sodium aqueux à 5%. Après avoir équilibré le mélange de réaction à la température ambiante, on dilue le mélange avec une quantité additionnelle de bicarbonate de sodium aqueux à 5% et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont ensuite lavés avec de la saumure, séchés sur sulfate de magnésium, et concentres sous pres- sion réduite pour donner 1,64 g d'une huile jaune. Une chromatographie sur des colonnes de gel de silice en série, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (I/I) donne 0,18 g du produit en rubrique de la formule XCII sous la forme d'un mélange de diastéréo- isomères. Les Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétate d'éthyle et de l'hexa- ne (1/1) sont de 0,54 (isomère le moins polaire)et de 0,45 (isomère le plus polaire).Les absorptions de résonan- ce magnétique nucléaire (CDC13) pour l'isomère le moins polaire sont de 1, 2-2,15; 3,65; 3,68; 3,1-4,1;4,4-4,8; ,5; et 7,4-8,1 i. Les absorptions de résonance magné- tique nucléaire (CDCl3) pour l'isomère le plus polaire sont de 1,15-2,20; 3,63; 3,1-4,1; 4,45-4,65; 5,27; et 7,4-8,1 ú. En suivant le procédé de l'exemple 21, mais en utilisant chacune des différentes phénylsulfoxamines de la formule XCI, on prépare chacune des différentes phénylsulfoxamines fluorées de la formule XCII corres- pondantes. Exemple 22 1,11,15-tris(éther tétrahydropyrannylique)de 5-fluoro- 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-CBA2. (Formule XCIV: R16 et R17 représentent tous deux de l'hydrogène, RIO représente du tétrahydropyrannyle, Z2 représente -(CH2)3, n est égal à 1, R18 représente du tétrahydro- pyrannyloxy, Y1 représente trans-CH=CH-, M6 représente de l'atétrahydropvrannyloxy: A-hydrogène, R3 et R4 du fragment L1 repréetent tous deux de l'hydrogène, et R est du i-butyle) Se référer au Schéma H. On dissout de-la diisoproylamine (164 mg) et du triphénylméthane (1,5 mg) dans 4 ml de tétrahydrofu- ranne sec et on refroidit la solution résultante à -78 C sous une atmosphère d'azote. On ajoute une solu- tion de n-butyllithium et d'hexane jusqu'à ce que l'on obtienne une couleur légèrement rose. On agite cette solution pendant une période additionnelle de 80 minutes. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 0,488 g du produit cité en rubrique de l'exemple 21 dans 4 ml de tétrahydro- furanne sec. Ensuite, on ajoute au mélange de réaction 608 mg de 7-oxo-3a-tétrahydropyrann-2-yloxy-2a-[(3'S)-3'- tétrahydropyrann-2-yloxy-trans-l'-octénylI bicyclo-[3.3. O]octane (Formule XCIII: R16, R17, n, R18, Y1,M6, L1, et R7 sont tels que définis pour le produit cité en rubri- que)dans 4 ml de tétrahydrofuranne. Après 4 minutes, on fixe le mélange résultant par addition b chlorure d'ammonium aqueux saturé et on ajoute ensuite de l'a- cétate d'éthyle au mélange de réaction, que l'on main- tient à -78 C. On laisse ensuite le mélange résultant se réchauffer jusqu'à ce des solides se séparent.Après quoi, on ajoute une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle, et on extrait le mélange de réaction avec de la saumure. La couche à l'acétate d'éthyle est en- suite séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On prépare ensuite un amalgame d'aluminium en: faisant réagir 0,31 g d'aluminium correspondant à des ouvertures de tamis de 0,833 mm avec 2,5 ml de chlorure mercurique aqueux, cette opération étant suivie d'un lavage avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthyli- que. Le résidu provenant de la couche à l'acétate d'é- thyle (décrite dans le paragraphe précédent) est dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne et la solution est re- froidie jusqu'à 0 C. Cette solution refroidie est ensuite traitée avec de l'amalgame d'aluminium, 2 ml d'eau, et 1 ml d'acide acétique glacial. On agite ensuite le mélan- ge résultant pendant 2 heures à 0 C et pendant 16 heures à 20 C. On dilue ensuite la réaction avec de l'acétate d'éthyle et on filtre avec de la terre à diatomées. La couche à l'acétate d'éthyle est ensuite lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5% et de la saumure satu- rée, séchée sur sulfate de sodium, et concentrée sous pression réduite pour donner 0,96 g sous la forme d'un résidu huileux. Une chromatographie sur 100 g de gel de silice, en éluant avec 500 ml d'acétate d'éthyle à 15% dans des hexanesmixtes, 500 ml d'acétate d'éthy- le à 25% dans des hexanes mixtes, 300 ml d'acétate d'éthyle à 50% dans des hexanes mixtes, et avec 800 ml d'acétone à 50% dans le chlorure de méthylène, en prélevant des fractions de 20 ml, donne un isomère moins polaire dans les fractions 22-26(80 ml) et un iso- mère plus polaire dans les fractions 30-36 (74 mg). Ces isomères représentent les diastéréoisomères C-5 du pro- duit de la formule XCIV. Pour l'isomère moins polaire, les absorptionsde résonance magnétique nucléaire (CDCl) s'observent à 0,65-2,65;3,15-4,15; 4,35-4,75; et ,25-5,75 b. Pour l'isomère le plus polaire, les absorp- tions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'obser- vent à 0,6-2,65; 3,10-4,15; 4,40-4,7; et 5,2-5,7 b. Les Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice pour l'isomère le moins polaire sont de 0,66 et pour l'isomère le plus polaire de O057 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane mixtes (3/7). En suivant le procédé de l'exemple 22, mais en utilisant chacun des différentes cétone de la formule XCIII, on obtient chacun des différents intermédiaires de la formule XCIVdans laquelle Z2représente -CH2)3-. En suivant à nouveau le procédé de l'exemple 22, mais en substituant chacune des différentes phénylsulfo- ximines fluoré décrites à la suite de l'exemple 21, on prépare à partir des différentes cétones de la formule XCIII, chacun des différents produits de la formule XCIV dans laquelle Z est différent -(CH) -. Exemples 23 -Fluoro-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-CBA2 (isomère le plus polaire) (Formule XCV: R16 Ri7, Z2, n, R8, MI, LI, et R ont la définition donnée dans l'exemple 17). Se référer au Schéma H. On dissout le produit cité en rubrique de l'exem- ple 22 (74 mg) dans 2 ml d'un mélange de tétrahydrofuran- ne, d'eau et d'acétate d'éthyle glacial (2/2/1) et on * agite le mélange résultant sous une atmosphère d'azote. On maintient le mélange de réaction à la tempérture am- biante pendant 17 heures, ensuite à 40 C pendant 7 heu- res, et finalement à 23 C pendant une période addition- nelle de 24 heures. On dilue ensuite le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du bicarbo- nate de sodium aqueux à 5% et de la saumure saturge, on le sèche sur sulfate de sodium, et on le concentre sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 52 mg de pro- duit cité en rurbique à l'état brut. Une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec de l'acétone et du chlorure de méthylène (60/40), donne 19 mg de produit en rubrique pur. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0,6-2,60; 2,60-3,30; 3,30-4,15; 5,1-5,9 i. Les absorptions de résonance ma- gnétique nucléaire de iC (CDCl3) s'observent à 135,8; 133,0; 117,5 (d J= 18Hz); 77,4; 73,3; 62,6. 57,6; 46,4? 41,1; 38,0; 37,2; 36,2 (d J=5 Hz); 31,9; 31,8; 31,2; 29,5 (dJ = 29 Hz); 25,2;22,,5; 14,0 $. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,280 dans de l'acétone et du.chlorure de méthylène (1/1). Exemple 24 -Fluoro-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-CBA (isomè- re le moins polaire) En suivant le procédé de l'exemple 23, on transfor- me 85 mg du produit cité en rubrique le boins polaire de l'exemple 22 en 25 mg de produit. cité en rubrique Pur. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0, 5-2,5; 3r1-4,75,t 5,05 -5,8 i Les absorptions de résonance magnétique nucléaire de 13C (CDC13) s'observent à 137,0; 132,6; 77,0; 73,6; 62,3; 57, 4; 45,5; 41,6; 36,9; 36,5; 34,4 (d J = 3,1 Hz), 32,5 (d J= 5,4 Hz); 31,8; 31,7; 29,2 (d J= 28,9 Hz); ,4; 22,6; 22,4; et 14,0 i. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,33 dans de l'acétone et du chlo- rure de méthylène En suivant le procédé des exemples 23 et 24, mais en utilisant les différents produits diastéréoisomères faisant suite à l'exemple 22, on prépare chacun des dif- férents diastéréoismères correspondant à la formule XCV. Exemple 25 -Fluoro-CBA (isomère le plus polaire) (Formule LXXVI: Z2, n, R8, Y1, MI, Li et R7 ont la définition donnée dans l'exemple 23).- Se référer au Schéma H. On prépare le catalyseur d'oxyde de platine en met- tant en suspension 46 mg d'oxyde de platine à 85% dans 9 ml d'eau et en hydrogénant le mélange résultant à la température et à la pression ambiantes pendant 34 minutes. On ajoute à cette suspension 58 mg de bicarbonate de so- dium et 18 mg du produit en rubrique de l'exemple dissous dans 2 ml d'acétone. On chauffe ensuite le mélange résul- tant à 60 C et on y fait barboter de l'oxygène pendant minutes. Le mélange de réaction est ensuite filtré à travers de la terre à diatomées et on lave le gateau de filtration dans de l'eau. On acidifie ensuite le filtrat à pH 4 avec de l'hydrogéno-sulfate de sodium aqueux à 5% et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, Les extraits organiques sont ensuite séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite pour donner 20 mg de produit cité en rubrique pur. Les ab- sorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0,6-2,8; 3,0-4,2; et 4,65-5,8 à. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire de 13C (CDC13) s'observent à 176,9; 135,5; 133,2;118,5 (d J=17, 5 Hz); 77,7; 73,5; 57,3; 46,5; 41,0; 38,2;37,0; 36,2 (d J = 4,8 Hz); 32,3; 31,7; 31,1 (d J = 13,5 Hz); 28,5 (d J = 18,3 Hz); 25,2; 22,6; 21,0; et 14,0,. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,39 dans le système de solvants A-IX. Exemple 26 -Fluoro-CBA2 (isomère le moins polaire). En suivant le procédé de l'exemple 25, 24 mg du produit cité en rubrique dej.'exemple 24 donnent 23 mg de produit cité en rubrique pur. Les absorptions de réso- nance magnétique nucléaire (CDCl3) s'observent à 0,6- 2,9; 3,3-4,2; et 5,9-6,0 t. Les absorptions de résonan- ce magnétique nucléaire de 13c (CDCel3) s'observent à 176,8; 135,4; 132,9; 118,3 (d J= 18,2rHz); 77,6; 73,4; 57,2; 46,3; 41,2; 37,8; 36,8; 34,6 (d J= 2,7 Hz); 32,8; 32,4; 31,7; 28,7 (d J= 28,4 Hz); 25,2; 22,6; 21,1; et 14,0 i. Le Rf d'une chromatographie en couche mince est de 0,50 dans le système de solvants A-IX. Les produits de réa.ction des exemples 25 et 26 sont obtenus sous la forme de mélanges diastéréoisomères d'isomères géométriques (5E) et (5Z). Les isomères géo- métriques se caractérisent ici comme étant des isomères "moins polaire " et "plus polaire" par rapport aux mobi- lités en chromatographie sur couche mince. Les-isomères de ces composés de 5-fluoro-CBA2 correspondent aux iso- mères géométriques (5E) et (5Z) du CBA2 lui-même. Sur la base d'activités biologiques relatives, l'isomère de -fluoro-CBA le plus polaire donne des effets phar- macologiques plus puissants et sur cette base on pourrait lui attribuer la structure (5Z) basée uniquement sur des considérations pharmacologiques. Toutefois, les résultats de résonance magnétique nucléaire de 13C laissent suppo- ser que l'isomère le plus polaire correspond à la struc- ture (5E) du composé de 5-fluoro-CBA2. En suivant le procédé des exemples 25-26, on prépa- re chacun des différents diastéréoisomères de 5-fluoro- CBA2 de la formule XCVI à partir des matières de départ décrites à la suite de l'exemple 24. En suivant à nouveau les procédés connus en pra- tique, on transforme chacun des différents composés de 5-fluoro-CBA décrits dans et faisant suite-aux exemples 24-25, en les analogues de 5fluoro-CBA2 de la formule XCVII correspondants Exemple 27 Sel d'adamantylamine de (5Z)-99-méthyl-CBA2 On combine le produit cité en rubrique de l'exem- ple 18 (54 mg), à savoir le (5Z)-99-méthyl-CBA2, dans 6 ml d'éther diéthylique, avec 23 mg d'amantylamine Apres 10 minutes, se forme un précipité que l'on agi- te ensuite pendant 12 heures, que l'on décante et que l'on concentre sous pression réduite, ce qui per- met d'obtenir 68 mg du produit cité en rubrique pur, solide - L'intervalle de fusion est de 110 -114 C. Exemple 28 Hydrate de sel de calcium de (5Z)-99-méthyl-CBA2 Le produit en rubrique de l'exemple 18 (0,95 g), à savoir le 99-méthyl-(5Z)-CBA2, de l'oxyde de calcium (0,064 g), de l'eau fraîchement bouillie (9,2 ml) et du tétrahydrofuranne distillé (6 ml) sont combinés en chauffant jusqu'à 50 C sous une atmosphère d'azote avec agitation pendant 20 minutes. Le mélange résultant est ensuite filtré, lavé avec du tétrahydrofuranne, et concentré sous pression réduite de manière à obtenir un résidu. Le résidu est ensuite dissous dans du té- trahydrofuranne (10 ml) et concentré 8 fois pour donner une mousse de couleur crème. On dissout ensuite cette mousse dans 6 ml de tétrahydrofuranne, que l'on laisse tomber goutte à goutte dans de l'éther diéthylique anhy- dre (95 ml). La suspension résultante est ensuite agitée pendant 15 minutes à la température ambiante sous une atmosphère d'azote et filtrée. Le gateau de filtratior est ensuite lavé avec de l'éther diéthylique anhydre et séché pendant 20 heures sous pression réduite à la tem- pérature ambiante pour donner 0,686 g de produit cité en rubrique. L'intervalle de fusion est de IOLt-108OC. Après un équilibre à l'atmosphère, l'intervalle de fusion est de 80 -117 C. Les absorptions dans L'infrarou- ge s'observent à 3330, 1670, 1555, 1455, 1345, 1310, 1270, 1075, 1020, 970 cm- Exemple 29 8,3'-bis(éther tétrahydropyrannylique Y de 8a-hydroxy- 7D-(3a-hydroxy-trans-l-octényl)-tricyclo[4.3.1]nonan- 4-one (Formule XXV: R18, Y1,M6, L1, R27 et n ont la définition donnée dans I'exemple 1, R16 et F37 considé- rés ensemble représentent -CH2-). Se référer au Schéma A. A. Le produit en rubrique de la formule XXIV de I'exemple 1 (4,0 g) et de la benzophénone (2 g) dans 1 litre de méthanol sont photolysés (lampe de 3 500 A) pendant 3 heures tout en faisant barboter de l'argon à travers La solution. Le méthanol est ensuite séparé par concentration sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur 600 g de gel de silice en éluant avec un mélange allant de l'acétate d'éthyle dans l'hexane (1/3) à 100% d'acétate d'éthyle. On obtient le composé de la formule XXVI, à savoir le 7,3'-bis(éther tétrahy- dropyrannylique)de 1,-hydroxyméthyl-7a-hydroxy-6,-(6'a- hydroxy-trans-l'-octényl)bicyclo[3.3,0]octan-3-one sus la forme d'un solide blanc (3,45 g). Une cristallisa- tion dans de l'acétate d'éthyle et de l'hexane donne un solide blanc avec un intervalle de fusion de 65 -70 C. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) s'observent à 0, 89; 1,17-2,90; 2,92-4,40; 4,69; et 5,Z4-5,77 i. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3420, 1730, 1200, 1125, 1110, 1070, 1040, 1020, et 970 cm 1. Le Rf d'une chromatographie en cou- che mince sur gel de silice est de 0,29 dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthylea (1/4). B. Une solution de 0,6 g du produit de réaction de la Partie A et de 0,49 g de chlorure de p-toluène- sulfonle dans 30 ml de pyridine est refroidie jusqu'à 0OC sous argon pendant 70 heures, ajoutée à 100 ml de glace, diluée avec 300 ml d'eau, et extraite avec de l'éther diéthylique (800 ml). Les extraits éthérés sont ensuite lavés avec de la saumure, séchés sur sul- fate de magnésium, concentrés sous pression réduite, et chromatographiés en éluant avec de l'hexane à 50%- % dans l'acétate d'éthyle pour donner 0,49 g de com- posé de la formule XXVII, à savoir le 3-oxo-7a-tétrahydro- pyrann-2-yloxy-6,B-[(3's)-3'-tétrahydropyran -2-yloxy- trans-lt'-octényll-l-(p-toluènesulfonyl)-oxyméthylbicyclo [3.3.OIoctane, sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) s'observent à 0,88; 1,06-2,9; 2,45; 3'17-4, 35;4,52-4,83; ,2-5,8;7,37,et7,81.Iesabsorptions das l'iaroruge s'observent à 1740, 1600, 1360, 1200, 1190, 1175, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 970, et 820 cm 1 Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,45 ou de 0,26 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1 ou 1/2). C.Une solution dégazée de 0,49 g du produit de réaction de la Partie B et de 1 ml de t-butanol dans ml de tétrahydrofuranne sec à 0 C sous ure atmosphère d'argon est traitée avec 0,8 ml de t-butylate de potas- sium 1,7 M dans le tétrahydrofuranne. Après 5 minutes, on laisse la réaction se réchauffer et on agite la solu- tion brune résultante pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite, on ajoute 90 ml de saumure et on extrait le mélange avec 270 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont ensuite lavés avec 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, 100 ml de saumure, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, concentrés sous pression réduite, ce qui donne 0,37 g d'une huile brune, et chromatographiés sur 40 g de gel de silice en éluant avec de l'hexane et de l'acétate d'éthyle (2/1) pour donner 0,32 g de produit cité en rubrique de la formule XXV pur sous la forme d'une hui- le incolore. D. Ou bien, on traite une suspension de 207 mg d'hydrure de sodium à 57% dans l'huile minérale et 1,08 g d'iodure de triméthyloxosulfonium goutte à goutte sous une atmosphère d'azote avec 6 mldb diméthylsulfoxyde. La pate grise résultante est ensuite agitée à la tempé- rature ambiante pendant 20 minutes, traitée avec 2,03 g du produit en rubrique de l'exemple 1 dans 4 ml de di- méthylsulfoxyde sec et agitée pendant 2 heures à la température ambiante. Ensuite, on poursuit l'agitation pendant 1 heure à 50 C, on refroidit le mélange de réaction et on le dilue avec 200 ml d'eau, et ensuite on l'extrait avec trois portions de 100 ml d'éther diéthy- lique. Les extraits éthérés combinés sont nsuite lavés avec 200 ml d'eau, lav aeclO0 ml de saumure, séchés sur sulfate de magneésium anhydre, concentrés sous pression réduite, en domnnant une huile brune, et chromatogra- phiés sur 250 g de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (1/2) pour donner 453 mg de produit en rubrique pur. E. Pour le produit en rubrique préparé suivant la Partie C ou la Partie D ci-dessus, les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0,25-2,75; 3,15-4,39; 4,68; et 5,2-5,8 &. Les absorp- tions dans Irinfrarouge s'observent à I725, I665, II35, 1080, 1040, 1020 et 980 cm-1. Le spectre de masse montre un ion moléculaire à 446 et le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,30 dans de l'acétate M'éthyle et de l'hexane. Exemple 30 (5Z) et (SE) -6ag,91-méthano-CBA2 (Formule X: X repré- sente -COOH, Z1 représente -(CH2)3-, R15 est de 1'hy- drogène, R6 et R17 considérés ensemble représentent du drogne 16 17 méthano, n est égal à 1, R8 est de l'hydroxy, Y1 re- présente trans-CH=--CE-, M1 représente a-OH:1-H, L1 re- présente a-H: A-H, R7 représente du n-butyle, et les positions en C-5 et C-6 sontinsaturé e). Se référer au Schéma G A. Une suspension de 452 mg d'hydrure de sodium à 57% dans l'huile minérale et de 30 ml de diméthylsul- foxyde est chauffée jusqu'à 65 C pendant 1 heure sous une atmosphère d'azote, refroidie jusqu'à 17 C et ensui- te traitée sur une période de 15 minutes avec 2,39 g de bromure de. 4carboxybutyltriphénylphosphonium. La N solution rouge résultante est ensute agitée pendant 15 minutes à 17 -20 C, traitée avec une solution de 716 mg du produiten rubrique de l'exemple 29, et 6nLde diméthyl- sulfoxyde sec, agitée pendant 43 heures à 40 C, refroi- die jusqu'à 0 C, traitée avec 3,5 ml d'eau, agitée pendant 30 minutes à 0 C, ajoutée à 75 ml d'eau et de saumure (2/1), acifiée avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1N, et extraite avec 225 ml d'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont ensuite lavés avec 375 ml d'eau et 75 ml de saumure, séchés sur sulfate de magné- sium, concentrés sous pression réduite, et chromato- grap5hiés sur 150 g de gel de silice lavés à l'acide en gIuant avec de Iracétate d'éthyIe à 10% -25% dans l'hexa- ne pour donner 290 mg de 11,15-bis(éther tétrahydropyran- nylique) de (5Z)-6ag, 99-méthano-CBA2, 70 mg de 11,15- bis(éther tétrahydropyrannylique)de (5E)-6ag,91-méthano- CBA2 et 400 mg d'un mélange d'isomères (5E) et (5Z) de la formule LXXXIII. Une rechromatographie du mélange isomère sur 150 g de gel de silice lavé à l'acide donne une quantité supplémentaire de 50 mg d'isomère (5E)et de 180 mg d'isomère (5Z). Pour l'isomère (5Z), les absorptions de résonan- ce magnétique nucléaire (CDCI 3) s'observent à 0,5-2,85; 3,22-4,4; 4,70; 4,9-5,75; et 10,1. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 36003000 (une bande large), 1740, 1710, 1240, 1210, 1135, 1080, 1035, 1020, 980, et 870 cm 1. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,27 dans un mélange d'hexane, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique (65/ 34/1). Pour l'isomère (5E), les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 0,40-2,70; 3,2-4,4; 4,70; 5,0-5,8, et 8,82 i. Les absorptions dans l'infra;- rouge s'observent à 3600-3000, 1740, 1710, 1460, 1445, -1200,1135, 1075, 1035, 1020, et 980 cm1 Le Rf d'une 1200,1135, 1075, 1035, 1020, et 980 cm. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0, 32 dans un mélange d'hexane, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique (65/34/1). B. Une solution de 446 mg du produit de réaction (5z) de la Partie A dans 44 ml d'acide acétique, d'eau et de t&rahydrofuranne (6/3/2) est chauffée à 45 C sous une atmosphère d'azote pendant 3 heures, refroidie, ajoutée à 200 ml de saumure, extraite avec 160 ml d'acé- tate d'éthyle dans l'hexane (3/2), lavée avec 500 ml de saumure, extraite avec 120 ml d'acétate d'éthyle et d'hexane (3/2), séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression réduite, pour donner. 0,38 g d'une huile jaune, et chromatographiée sur 60 g de gel de si- lice lavé à l'acide, en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 70% dans l'hexane pour donner 170 mg de produit cité en rubrique(5Z) pur sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'ob- servent à 0,5-2,90; 0,89; 4,05; 4,85-5,8; et 6,13. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3360, -1 2260, 1710, 1245, 1240, 1075, 1025 et 970 cm. Le spec- tre de masse pour le dérivé de tris-triméthylsilyle mon- tre un pic à haute résolution à 578,3653. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,30 dans le système de solvants A-IX (la phase orga- nique d'un mélange équilibré d'acétate d'éthyle, d'acide acétique, de cyclohexane et d'eau; 9/2/5/10). C. En suivant le procédé de la Partie B ci-dessus, on convertit 90 mg du produit de réaction (5E) de la Partie A en 46 mg de produit en rubrique (5E) sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 4,40-2,8; 0,89; 4,06; et 5,0-5,85 à. Les absorptions. dans l'infrarouge s'obser- vent 3340- 2630, 1710, 1070 et 70 cm. Le spectre de vent à 3340, 2630, 1710, 1070 et 970 cm. Le spectre de masse montre un pic à haute résolution à 578,3664. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,32 dans le système de solvants A-IX. En suivant le procédé des exemples 27-29, on prépare chacun des différents produits de la formule X dans laquelle R16 et R17 représentent du méthano à partir des réactifs de la formule LXXXI correspondants du Schéma G. Par conséquent, les exemples précédents constituent des procédés de préparation de chacun des différents analogues de CBA de la formule X de la présente inven- tion. Exemple 31 9-Désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-',5,6-trinor-3,7-(1',3'-in- ter-phénylène)-PGFla (Formule XI: X1 représente COOH, R20, R21, R23, et R24 représentent tous de l'hydrogène, - Z4 représente -CH2-, R22 est du A-hydrogène, R8, Y1, M1, L1, et R7 ont la définition donnée dans l'exemple 8)et son ester méthylique correspondant (X1 représente -COOCH3). Se référer au Schéma P. A. Une solution de méthylphényl-N-méthyl sulfoxi- mine (3,39 g) dans du tétrahydrofuranne sec (60 ml), est alternativement dégazée et balayée avec de l'azote, refroidie jusqu'à -78 C et traitée goutte à goutte sur une période de 7 minutes avec du chlorure de méthyl ma- gnésium 2,8M (7,16 ml). La solutinn résultante est agi- tée à -78 C pendant 30 minutes, et ensuite à OOC pendant 15 minutes. Le mélange de réaction est refroidi jusqu'à -78 C et traité avec une solution de 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique) de 3-(éther t-butyldi- méthylsilylique) de 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-in- ter-m-phénylène-PG (6,05 g), un composé de la formule CLXXI, dans du tétrahydrofuranne sec (35 ml). Le mélange résultant est agité pendant 1, 75 heure en permettant à la tempéerature de s'élever de -78 C jusqu'à 0 C, et est ensuite agité pendant 1 heure à 0 C. Le mélange de réaction est ensuite dilué avec de la saumure (170 ml) et extrait avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont ensuite lavés successivement avec de la sau- mure (170 ml), du bisulfate de potassium aqueux 0,5M (170 mil), du bicarbonate de sodium aqueux saturé ( 170 ml) et de la saumure (170 ml), séchés sur sulfate de magné- sium, filtrés et concentrés en une huile jaune (8,0 g), à savoir du 11,15bis(éther tétrahydropyrannylique) de 3-(éther t-butyldiméthylsilylique> de 9-[(N-méthyl)- phénylsulfoximinaéthylJ -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-in- ter-m-phénylène-PGF1. Une solution dégazée de II,15- bis(éther tétrahydropyrannylique) de 3-(éther t-butyl- diméthylsilylique) de 9[(N-méthyl)phénylsulfoximinomé- thyl]-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phénylène- PGF1 (8,0 g) dans le tétrahydrofuranne (150 ml} est refroidie jusqu'à 0 C, traitée avec un mélange d'acide acétique à 50% dans l'eau (45 ml), et ensuite immédia- tement avec un amalgame d'aluminium sous de l'azote. (On prépare l'amalgame d'aluminium en lavant 8,00 g d'aluminium correspondant à des ouvertures de tamis de 0,833 mi, avec 170 ml d'éther diéfylique, 340 mlI i méthanol, 8,03 g de chlorure mercurique dans 275 ml d'eau, 170 ml de méthanol et 170 mi d'éther diéthylique). La suspension noire résultante est agitée pendant 1,75 heure, période au cours de laquelle on laisse la température de réaction s'élever de 0O jusqu'à 150C (lentement), et elle est ensuite refroidie jusqu'à 0 C, traitée avec de I'acétate d'éthyle (210 ml) et agitée pendant une période supplémentaire de 30 minutes à 00 C. La suspension est filtrée à travers de la terre à dia- tomées et le gateau de filtration est lavé avec de l'a- cétate d'éthyle. Le filtrat combiné est ensuite lavé avec de la saumure (300 ml), du bisulfate de potassium aqueux 0,5 M (300 ml), du bicarbonate de sodium aqueux saturé (300 mi) et de la saumure (300 ml), séché, filtré et concentré en une huile jaune, le- composé de la formule CLXXII brut (6, 03 g), à savoir le 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique) de 3-(éther t-butyldimé- thylsilylique) de 9-désoxy-9-méthylène-3-oxa-1,2,3,4,5, 6-pentanor-3,7inter-m-phénylène-PGF1. On combine le produit brut avec celui provenant d'une préparation identique pour donner 10,1 g de produit de la formule CLXXII, que l'on chromatographie sur du gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 5% dans le SkeIlysolve B (SSB; hexanes d'isomëresj pour donner 6,93 g de 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 3-(éther t-butyldiméthylsilgique)de 9-désoxy-9-méthylè- ne -3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phénylène-PGF1. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'ob- seretà 4,52-5,12 et 6,53-7,30 ús. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à. 1600 et 1655 cm.1 Le Rf d'une chromatographie en couché mince sur gel de silice est de 0,39 dans de l'acétate d'éthyle à 10% dans l'hexa- ne B. Une solution dégazée de 11,15-bis-(éther tétra- hydropyrannylique) de 3-(éther t-butyldiméthylsilylique) de 9-désoxy-9-méthylène-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7- inter-m-phénylène-PGF1, le produit de réaction de la Partie A, (1,33 g) dans du tétrahydrofuranne sec (70 ml) est refroidie jusqu'à 0OC et traitée sous azote goutte à goutte sur une période de Vninutes avec du 9-borabicy- clo [3.3.l1nonane 0,5 M (14 mI). La solution incolore est agitée pendant 4,5 heures à 0OC et traitée avec du peroxyde d'.hydrogène à 30% ( 6 ml), et ensuite avec de l'hydroxyde de potassium 3 I (6 ml). La suspension ré- sultante est agitée pendant une période additionnelle de 30 minutes à O C et pendant 75 minutes tout en la réchauffant jusqu'à la température ambiante. On transfè- re le mélange de réaction dans un entonnoir à décantation, on le dilue avec de la saumure (300 ml) et de l'acétate d'éthyle (300 ml). Les couches sont séparées, et la cou- che aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (600 ml). Les extraits organiques sont lavés avec de la saumure (6 ml), séchés, filtrés et concentrés en le produit de la formule CLXXIII, sous la forme d'une huile incolore (3,3 g), à savoir le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 3-(éther t-butyldiméthylsi- lylique) de 9-désoxy-9a-(hydroxyméthyl)-3-oxa-l,2,4,5, 6-pentanor-3,7-inter-m-phénylène-PGFl. On chromatogra- phie le produit de la formule CLXXIII brut sur du gel de silice (300 g) dans de l'acétate d'éthyle à 35% dans l'hexane pour donner 1,26g de 11,15-bis(éther tétrahy- dropyrannylique) de 3-(éther t-butyldiméthylsilylique) de 9-désoxy-9a-(hydroxyméthyl)-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor- * 3,7-inter-m-phénylène-PGF1 sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nuclé- aire s'observent à 4,73; 5,12-5,70; et 6,52-7,23%. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3480 et I670 cn. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,21 dans de l'acétate d'éthyle à 35% dans l'hexane. C. Une solution dégazée de ll,15-bis(éther tétra- hydropyrannylique) de 3-(éther t-butyldiméthylilylique) de 9-désoxy-9a--hydroxyméthyl'-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor- 3,7-inter-m-phénylène-pGF1 (20,01 g),le produit deréactionn de la Partie B, dans du chlorure de méthylène sec (45 ml), est refroidie jusqu'à -50C sous azote et traitée avec de la triéthylamine (0,72 ml), et ensuite avec du chlorure de méthane sulfonyle (0,76 ml). La solution résultante est agitée à -5 C pendant 5 minutes et ensuite pendant minutes tout enchauffant jusqu'à la température am- biante. La solution de réaction est versée sur deaglace, et le mélange résultant est brassé pendant quelques minu- tes et ensuite transféré dans un entonnoir à décantation et réparti entre de l'éther diéthylique et de la saumure. On sépare les couches, et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther (400 ml). La couche organique est lavée avec de la saumure (200 ml) et du bicarbonate de sodium aqueux saturé (400 ml), séchée, filtrée, et concentrée en un produit de la formule CLXXIV, une huile incolore (2,109 g), à savoir le 11,15-bis(éther tétrahydropyran- nylique.) de 3-(éther t-butyldiméthylsilylique) de 9-désoxy-9a- mésyloxyméthyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor- 3,7-inter-m-phénylène-PGF1. On chromatographie ce pro- duit (2,69 g) sur du gel de silice (185 g) en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 25% dans le Skellysolve B pour donner 1,99 g de 11,15-bis(éther tétahydrcpyrannryliqpe) de 3-(éther t-butyldiméthylslylique)de 9-désoxy-9a-mésyl- oxyméthyl-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phénylène- PGF1.Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 2,95; 4,70; 5,20-5,70; et 6,52-7,22.Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,30 dans de l'acétate d'éthyle à 35% dans l'heene. D. Une solution dégazée de 11,15-bis(éther té- trahydropyrannylique) de 3-(éther t-butyldiméthylsily- lique) de 9-désoxy-9a-mésyloxyméthyl-3-oxa-l,2,4,5,6- pentanor-3,7-inter-m-phénylène-PGF1, (0,971 g)le produit de réaction de la Partie C, dans du tétrahydrofuranne sec (35 ml) est refroidie jusqu'à 0OC et traitée sous azote avec du fluorure de tétrabutylammonium 0,75 M (2,6 ml). La solution ambre résultante est agitée pen- dant 2,5 heures à 00-50C et est répartie entre de l'acé- tate d'éthyle (150 ml) et de la. saumure (150 ml). Les couches sont séparées, et la couche aqueuse est extrai- te avec de l'acétate d'éthyle (300 ml). La couche orga- nique est ensuite lavée avec du chlorure d'ammonium aqueux 0,5 M(150 ml), du bicarbonate de sodium aqueux saturé (300 ml) et de la saumure (150 ml), séchée, filtrée et concentrée pour donner 0,82 g de produit de la formule CLXXV,bll,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 9-désoxy-9a-. msyloxyméthyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor- 3,7-inter-m-phénylène-PGF. Les absorptions dans l'infra- i-1 rouge s'observent à 3330 cm Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,37 dans de l'acétate d'éthyle à 50% dans l'hexane. E. Une solution dégazée de 11,15-bis(éther tétra- hydropyrannylique) de 9-désoxy-9a-mésyloxyméthyl-3-oxa- 1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phénylène-PGF1 (0,82 g), le produit de réaction de la Partie D, est refroidie jusqu'à -40 C sous argon et traitée avec de L'hydrure de sodium à 57% (0,67 g). La suspension résultante est en- suite agitée pendant 40 minutes à -40 C et ensuite pen- dant 15 minutes à 0 C. La suspension est agitée pendant une nouvelle période de 20 minutes tout en réchauffant jusqu'à la température ambianteet est ensuite agitée pendant 2,5 heures à la température de refltu. Là mélan- ge de réaction est ensuite refroidi jusqu'à 10C, dilué avec de la saumure refroidie dans de la glace (200 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (450 ml). Les extraits à l'acétate d'éthyle sont ensuite lavés avec de la saumure (300 ml), séchés, filtrés et concentrés pour donner 0,72 g du produit brut de la formule CLXXVI. Le produit brut est chromatographié sur du gel de silice (175 g) dans de l'acétate d'éthyle à 25% dans le Skellysolve B pour donner 0,49 g de 11, 15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 9-désoxy-2',9a-méthano-3- oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(1','3'-inter-phénylène)-PGF1. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'obser- vent à 4,77; 5.,32-6,03; et 6,52-7,22 b. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3340 et 1670 cm-1. Le Rf d"une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,56 dans de l'acétate diéthyle à 35% dans l'hexane. F. Une solution dégazée de 11,15-bis(éther tétra- hydropyrannylique)de 9-désoxy-2',9c-méthano-3-oxa-1,2, 4,5,6-pentanor-3,7(1',3'-inter-phénylène)-PGFP1 (0,47 g), le produit de réaction de la Partie E, dans du glyme sec (15 ml) est refroidie jusqu'à 0 C et traitée sous azote avec du bromoacétate de méthyle (0,26 ml), et en- suite par une suspension d'hydrure de sodium à 57% 0o,136 g). Après une effervescence violente, il se for- me un précipité blanc. On agite la suspension résultante pendant 2,5 heures à 0 -5 C, on la dilue avec de la sau- mure refroidie dans de la glace (200 ml) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (450 ml). Les extraits à l'acé- tate d'éthyle sont lavés avec de la saumure (300 ml), séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés en une huile jaune pale (0,62 g), le composé de la formu- le CLXXOVII, à savoir le 11,15-bis(éther tétrahydropyran- nylique) d'ester méthylique de 9-désoxy-2',9a-méthano- 3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphénylène)-PGF1. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 1765-et 1740 cm-1. G. On fait réagir une solution de 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) d'ester méthylique de 9-désoxy- 2',9c-méthano-3-oxa-4,5,6 trinor-3,7-(11',3'-inter-phénylè- ne)-PGF1 (0,62 g), le produit de réaction de la Partie F, dans de l'acide acétique (15 ml), de l'eau (7,5 ml) et du tétrahydrofuranne (5 ml) à 45 C sous azote pendant 2,75 heures, on la refroidit et on la dilue avec de la saumure refroidie dans de la glace (200 ml). On extrait la suspension résultante avec de l'acétate d'éthyle (400 mi), et on lave les extraits organiques avec de la saumure (400 ml), du bicarbonate de. sodium aqueux saturé (600 ml) et de la saumure (20nOrL). Les extraits à l'acétate d'éthyle sont ensuite séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés pour donner.0,44 g d'huile jaune pale. On chromatograpte ce produit brut sur du gel de silice (60 g) dans de l'acétate d'éthyle à 50% dans le Skellysolve B pour donner 0,37 g de produit que l'on cristallise pour donner 0,216 g de produit cité en ru- brique, à savoir l'ester méthylique de 9-désoxy-2',9a- méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phénylène)- PGF L'intervalle de fusion est de 820-84 C. Les absorp- tions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 3,77; 4,62; 5,42-5, 63; et 6,53-7,25 b. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3520, 3400 et 1735 cm-.L Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,30 dans de l'acétone à 35% dans le chlo- rure de méthylène. H. Une solution d'ester méthylique de 9-désoxy-2', 9a-méthano-3-oxa-4,5,6 trinor-3,7-(L',3'-inter-phénylè- ne)-PGF1 (0,15 g), le produit de réaction de la Partie G, dans de l'hydroxyde de potassium à 5% dans un mélange de méthanol et d'eau 9/1 (5, 5 ml) est agitée à 0 C sous azote. La solution est trouble initialement et un pre- cipé se forme endéans 5 minutes. Le produit de réaction est ensuite agité pendant 1 heure à 0 C, dilué avec de la saumure refroidie dans de la gce (90 ml), acidi- fié avec de l'acide chlorhydrique 1 N. et extrait avec de l'acétate d'éthIe (180 mI). L'extrait à l'acétate d'éthyle est ensuite lavé avec de la saumure (270 ml), séché sur sulfate de magnésium, et concentré sous pression réduite pour donner un semi-solide cireux (0,131 g), que l'on cristallise pour donner 0,105 g de produit cité en rubrique, le 9-désoxy-2',9a-métha- no-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phénylène)PGF1. L'intervalle de fusion est de 131 -133 C. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 4,68; ,48-5,72; 6,68-7,22. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3460, 3280, 1735, 1720 et 1700 cm 1. I. Le dosage auquel on doit administrer les com- posés cités en rubrique pour réaliser leur effet, prin- cipalement l'inhibition de l'agglutination des plaquettes ou l'abaissement de la pression sanguine, varieront en fonction de la puissance du composé particulier que l'on étudie. Lorsqu'ils sont administrés par la voie orale, les composés montrent un effet désiré chez l'hom- me à une dose d'environ 0,05 à environ 50 ml/kg, de préférence à une dose d'environ 0,1 à environ 5 mg/kg. Les composés du type ester méthylique de 9-désoxy-2',9a- méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phénylène)- PGF1 administrés à un rat par la voie orale à une dose de 1 mg/kg, ont abaissé la pression sanguine de 44 mm de Hg. Après 52-minutes, la pression sanguine était en- core inférieure à 14 mm. Des dosages intraveineux pour l'effet désiré sont d'environ 1 à environ 50 ng/kg/mi- nute chez l'homme, et de préférence d'environ 10 à en- viron o100 ng/kg/minute. Exemple 32 9-Désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'- inter-phénylène)-16,16-difluoro-PGF1 (Formule XI: X1 représente -COOH, L1 représente a-fluoro:g-fluoro, R20, R21, R23 et R24 représentent tous de l'hydrogène, Z4 représente -CH2-, R22 représente du 3-hydrogène, R8, Y' M1 et R7 ont la définition donnée dans l'exemple 8) et son ester méthylique correspondant( X1 représente -coocra3 Se référer au Schéma P. A. De l'éther diéthylique (55 ml), de la tri- n-butylphosphine (2,28 g) et de l'iodure cuivreux (2,13 g) sont combinés avec agitation avec le mélange résultant tout en étant alternativement dégazés et balayés avec de l'azote à 25 C pendant 1 heure. La so- lution résultante est ensuite refroidie jusqu'à -78 C, cette solution étant appelée ci-après solution 32-I. Ensuite, on combine 60 ml d'éther diéthylique anhydre et 6,47 g d'éther t-butyldiméthylsilylique de m-bromo- phénol et la solution résultante est alternativement dégazée et balayée avec-de l'azote et refroidie jusqu' à -78 C. Après refroidissement, on traite le mélange résultant avec 44,16 ml d'une solution 1,02 M de t- butyllithium: dans le. n-pentane. On agite- ensuite ce mélange de réaction à -78 C pendant 1 heure, ce mélan- ge étant appelé ci-après solution 32-II. La solution 32-II est ensuite transférée avec agitation sur une période de 15 minutes à la solution 32-I sous une at- mosphère d'azote. La solution résultante change de. couleur allant du clair-jaune à un orange-brun - jaune-brun. Le mélange résultant est ensuite agité à -78 C pendant 30 minutes et-est appelé solution 32-III. Ensuite, on combine 4 g de 4,3'-bis(éther tétrahydro- pyrann-2-ylique) de 4a-hydroxy-313-(4',4'-difluoro-3'c- hydroxy-trans-l'-octenyl)-2-méthylène-cyclopentanone, Exemple 25 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.181.798, et 38 ml d'éther éthyIique sec anhydre avec agitation et le mélange résultant est alternativement dégazé et balayé avec de l'azote et refroidi ensuite jusqu' a-78 C. La solution résultante est appelée solu- tion 32-IV. On ajoute ensuite la solution 32-IV à la solution 32-III tout en agitant à fond sur une période de 25 minutes à -78 C sous une atmosphère d'azote. On agite ensuite le mélange de réaction à -78 C pendant 30 minutes et on le tranfère dans 100 ml d'acide acétique glacial à 8% dans l'éther diéthylique (-40 C) tout en agitant à fond sous une atmosphère d'azote. On dilue en- suite le mélange résultant avec de la saumure et on l'ex- trait avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont ensuite lavés avec du bicarbonate de sodium aqueux dans de la saumure, séchés sur sulfate de sodium, con- centrés sous pression réduite, et chromatographiés sur du gel de silice en éluant avec de l'acétate d'é- thyle à 20% dans le Skellysolve B pour donner 5,56 g de composé de la formule CLXXI pur;jll,15-bis(éther tétrahydropyrann-2-ylique) de 3-(éther t-butyldiméthyl- silylique) de 16,16-difluoro-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor- 3,7-inter-m-phénylène-PGE. Les absorptions de réso- nance magnétique nucléaire (CDCl3) s'observent à 0,18r 3,1-5,0; 5,67; 6,52-6,88; et 6,88-7,2 $. Les absorp- tions dans l'infrarouge s'observent à 1745, 1600, 1585, 1490, 1275, 1260, 1200, 1155, 1125, 1075, 1035, 1025, 975, 840, et 780 cm. Les Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,36 et de 0,41 dans de l'acétate d'éthyle à 25% dans le Skellysolve B. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,5 dans de l'acétone à 5% dans le chlo- rure de méthylène. B. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie A, on convertit 3,47 g du produit de réaction de la Partie A de cet exemple en 2,98 g de produit de la formule CLXXII sous la forme d'une huile incolore, à savoir le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 3-(éther t- butylsilylique) de 9-désoxy-9-méthylène-3-oxa-l,2,4,5, 6-pentanor-3,7inter-m-phénylène-16,16-difluoro-PGF1. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'ob- servent à 0,17; 0,97; 1,0-3,2; 3,2-4,4; 4,4-5,0; 5,3- 6,0; et 6,4-7,3 S. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 1655, 1605, 1585, 1485, 1275, 1260, 1200, 1144, 1125, 1080, 1025, 970, 870, et 780 cm. Les Rf d'une chromatographie en couche minee sur gel de silice sont de 0,31 et de 0,36 dans de l'acétate d'éthyle à 10% dans l'hexane. C. En suivant le procédé de l'exemple 31, Par- tie B, on convertit 2,83 g du produit de réaction de la Partie B de cet exemple en 2,5 g de produit de Ia formule CLXXIII sous la forme d'une huile incolore, à savoir le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 3léther t-butyldiméthylsilylique) de 9-désoKy-9a- (hydroxyméthyl)-3-oxa-1,2,3,5,6-pentanor-3,7-inter-m- phénylène-16-.16-difluoro.-PGF.Les absorbions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0,18; 0,98; 1,15-3,0; 3,0-4,5; 4,5-5,0; 5,3-5,9; et 6,4-7,3 b. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3460, 1670,1600, 1585, 1485, 1275, 1260, 1160, 1135, 1125, 1075, 1025, 975, 840, et 780 cm-1 Le Rf d'une chro- matographie en couche mince sur gel de silice est de 0,28 dans de l'acétate d'éthyle à 35% dans l'hexane. D. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie C, on convertit le produit de réaction de la Partie C de cet exemple (2,29 g) en 1,83 g de produit de la formu- le CLXXIV sous la forme d'une huile incolore, à savoir le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 3-(éther t-butyldiméthylsilylique) de 9-désoxy-9a-mésyloxymé- thyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phénylène- 16,16-difluoro-PGFl. Les absorptions de résonance magné- tique nucléaire s'observent à 0,18; 0,98; 1,15-2,85; 2,95; 3,11-4,5; 4,55,0; 5,2-5,9; et 6,5-7,4 t. Les absorptions dans l'infrarouge s'observet à 2930, 2860, 1605, 1590, 1490, 1465, 1440, 1360, 1275, 1200, 1175, 1120, 1025, 975, et 840 cm-1. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,28 dans l'acétate d'é- thyle à 30% dans l'hexane. E. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie D,. on convertit 1,7 g du produit de réaction de la Partie D de cet exemple en 1,6 g de produit de la formule CLXXV sous la forme d'une huile jaune, à savoir le 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique) de 9-désoxy-9a-mésyloxy- méthyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phénylène- 16,16-difluoro-PGF1. Le Rf d'une chromatographie en cou- che mince sur gel de silice est de 0,34 dans de l'acéta- te d'éthyle et de l'hexane (1/1)_ F. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie E, on convertit 1,52 g du produit de réaction de la Par- tie D de cet exemple en 0,83 g de produit de la formule CLXXVI sous la forme d'une mousse blanche, à savoir le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 9-désoxy-2', 9a-méthano-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-(1',3'-inter- phénylène)-16,16-difluoro-PGF1. Les absorptions de ré- sonance magnétique nucléaire s'observent à 0,95; 1,05- 2,95; 3,5-5,9r 5,3-6,0; et 6,5-7,2 &. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3350, 2930, 1670, 1615, -1 1590, 1465, 1280, 1200, 1120, 1070, et 975 cm. Le spectre de masse montre des pics à 534, 451, 446, 402. et 348. Les Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,26 dans de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (1/3) et de 0,40 dans de l'acétone et du chlorure de méthylène (1/19). G. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie F, on convertit 0,80 g du produit de réaction de la Partie F de cet exemple en 1,06 g de produit de la for- mule CLXXVII sous la forme d'une huile incolore, à savoir le 11,15bis(éther tétrahydropyrannylique) d'ester méthy- lique de 9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (l',3;-inter-phénylène)-16,16-difluoro-PGF1. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,44 dans de l'acétone à 5% dans le chlorure de iéthy- lene. H. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie G, on convertit 1,0 g du produit de réaction de la Partie G de cet exemple en 0,62 g de produit en rubrique sous la forme de son ester méthylique, à l'état cristallin, un solide blanc de la formule CLXXVIII. Une recristalli- sation dans n mélange d'hexane dans l'éther diéthylique donne une matière ayant un intervalle de fusion de 93"- 950C. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 0, 95, 1,10-2,907 2,90-4,8; 5,4-5,8; et 6,4-7,3. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3560, 3400, 1765, 1750, 1735, 1720, 1675, 1605, 1585, 1270, 1215, 1205, 1120, 1105, 1080, 1010, 970, et 770 cm Le spectre de masse pour le dérivé de bis-triméthylsilyle montre un pic de haute résolution à 582,2997. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,35 dans de l'hexane et de l'acétate d'éthyle (1/4). En suivant le procédé de l'èxemple 31, Partie H, on convertit le produit de réaction de la Partie H de cet exemple (0,25 g) en le produit d'acide carboxylique cité en rubrique (158 mg) sous la forme d'un solide cris- tallin. L'intervalle de fusion est de 128 -1300C. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (COCD3> s'observent à 0,9; 1,3-3,0; 3,0-4,6, 4,68; 4,8-5,5, 6,5- 6,9; 5,5-5,9; et 6,6-7,36. Les absorptions dans l'in- frarouge s'observent à 3570, 3480, 3370, 3220,2800, 1740, 1720, 1605, 1585, 1235, 1210, 1125, 1105, 1080, 1000, et 970 cm-.Le spectre de masse pour le dérivé de tristriméthylsilyle montre un pic à haute résolution à 640,32 32. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,18 dans le système de solvants A-IX. En suivant le procédé des exemples 31 et 32, on prépare chacun des différents produits de la formule CLXXVIII sous la forme d'acide libre ou d'ester à par- tir des réactifs de la formule CLXXI correspondants. On transforme les composés de la formule CLXXVIII dans laquelle Y1 est insaturé (trans- ou cis-CH=CH-) en les composés de la formule CLXXVIII correspondants, dans laquelle Y est saturé (-CH2CH2-) par hydrogénation, de la façon suivante: Exemple 33 9-Désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'- inter-phénylène)-13,14-dihydro-PGFI (Formule XI: X représente COOH, Y1 représente -CH2CH2_, R20, R21, R23 et R24 sont tous de l'hydrogène, Z4 représente -CH2-, R22 représente du a-hydrogène, R, M1; L1 et R7 ont la définition donnée dans l'exemple 8) et son ester méthylique correspondant (X1 représente -COOCH3). A. Une solution du produit d'ester méthylique en rubrique de l'exemple 31 (0,341 g) dans l'acétate d'éthyle (35 ml) est traitée à la température ambiante avec du palladium (5%) sur charbon végétal et hydrogénée à la pression atmosphérique. La suspension résultante est ensuite agitée pendant 70 minutes avec une fixation d'hydrogène de 20 mi (pression atmosphérique). La suspension résultante est ensuite filtrée à travers de la terre à diatomées et le gâteau de filtration est lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat combiné est ensuite concentré sous pression réduite pour donner une huile incolore, que l'on chromatographie sur du gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B pour donner 0,306 g de produit cité en rubrique (ester méthylique), une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) s'observent à 0,9; 1,07-1,23; 3,3-4,03; 3,77; 4,62;et 6, 52 - 7,27 %. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3350, 2930, 2855, 1760, 1740, 1605, 1585, -1 1467, 1435, 1275, 1205, 1120b 1080, 1025, et 775 cm1 Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,54 dans l'acétate d'éthyle. B. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie H, on convertit le produit en rubrique de la Partie A de cet exemple (0,177 g) en 0,23 g de produit en rubrique (acide libre) sous la forme d'un solide. Une recristal- lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle dans l'hexane donne 0,096 g de produit avec un intervalle de fusion de 121 -123 C. Le spectre de masse pour le dérivé de tris-triméthylsilyle montre un pic à haute résolution à 606,3553 et d'autres pics à 591-535, 516, 427, 426, 275, 274, 173 et 157. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel-de silice est de 0,27 dans le sys- tème de solvants A-IX. Exemple 34 9-Désoxy-2',913-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'- inter-phénylène)-PGF1 (Formule XI: X1 représente COOH, R20, R21,R22et R24 représentent tous de l'hydrogène, Z4 représente -CH2-, R22 représente de l'a-hydrogène, R8, Y1 ' Mi, L1 et R7 ont la définition donnée dans l'exem- ple 8) et son ester méthylique correspondant.(X1 repré- sente -COOCH3) Se référer auKSchém Q et R. Une solution de 0,82 g du produit de réaction de l'exemple 31, Partie B, dans 16 ml de chlorure de méthy- lène est agitée à la température ambiante sous une atmos- phère d'azote et traitée avec de la terre à diatomées et ensuite avec 26 ml de réactif de Collins préparé à partir de 2,5 ml de pyridine et de 1, 55 g de trioxyde de chrome dans 50 ml de chlorure de méthylène. La suspension résultante est ensuite agitée pendant 35 minutes à la température ambiante sous une atmosphère d'azote et fil- trée à travers 30 g de gel de silice, en éluant avec ml d'acétate d'éthyle. Une concentration sous pres- sion réduite donne 0,90 g d'une huile de couleur jaune pale. Une chromatographie sur 85 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 20% dans le Skellysol- ve B donne 0,644 g d'aldéhyde de la formule CLXXXII pur * sous- la forme d'une huile incolore, à savoir le 11,15- bis(éther tétrahydropyrannylique) de 34éther t-butyldi- méthylsilylique) de 9-désoxo-9"-form.L-3-oxa-l,2,4,5,6- pentanor-3,7-inter-m-phénylène-PGE. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 0,18; 0,88; 0,98; 1,13-3,08; 3,23-4,35; 4,73; 5,25-5,75; 6,57-7,37; et 9,88. Les absorptions dans l'infrarouge s'obser- vent à 2730, 1720, 1600,1585, 1485,1275, 1260,1075,1035, 1030, 1020, 975, et 840 cm1. Le Rf d'une chromatogra- phie en couche mince sur gel de silice est de 0,47 dans de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (1/3). B. Une solution dégazée de 1,5 g du produit de réac- tion de la Partie A et de 0,36 ml de 1,8-diazobicyclo [5.4.0]undéc-7-ène dans 150 mI de chlorure de méthylène est agitée pendant 40 heures à la température ambiante sous une atmosphère d'azote, lavée avec 100 ml de bisul-. fate de potassium aqueux 0,15 M refroidi dans de la glace, ml de carbonate de sodium aqueux saturé, et 100 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner 1,5 g de produit de la formule CXCII sous la forme d'une huile jaune, à savoir le 11,15-bis(éther tétrahydropyranny- lique) de 3-(éther tbutyldiméthylsilylique) de 9-désàxy-95-formyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter- phénylène-PGF,. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0,18; 0,89; 0,98; 1,1- 3,2; 3,2-4,4; 4,68; 5,2-5,8; 6,58-7,4, et 9,22 i.Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 1725, 1600, 1585, 1485, 1440, 1275, 1260, 1200, 1160, 1130, 1075, -1 1035, 1020, 975, 870, et 840 cm. Le Rf d'une chromato- graphie en couche mince sur gel de silice est de 0,24 dans de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (1/3). C. Une solution de 1,5 g du produit de réaction de la Partie B dans 40 ml de méthanol est traitée avec agitation à 20 C sous une atmosphère d'azote pendant plu- sieurs minutes avec 400 mg de borohydrure de sodium, et agitée pendant 20 minutes à 20 C. Le mélange résul- tant est ensuite ajouté àune solution froide de 200 ml. de saumure et de 32 ml de sulfate de potassium aqueux 0,1 M, extrait avec 600 mI d'acétate d'éthyle, lavé avec 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé dans 200 ml de saumure, séché sur sulfate de sodium anhydre, concentré sous pression réduite, et chromatographié sur 200 g de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 35% dans l'hexane, pour donner 1,37 g de produit de la formule CLCIII sous la forme d'une huile incolore, à savoir le 11,15-(éther tétrahyropyrannyli- que) de 3-(éther t-butyldiméthylsilyique) de 9-désoxy- 9D-hydroxyméthyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m- phénylène-PGFl Les absorptions de résonance magnétique N nucléaire (CDC13) s'observent à 0,17, 0,88, 0,99, 1,1- 3,0; 3,0-4,35;.4,7; 5,25-5,85; et 6,5-7,4. Les ab- sorptions dans l'infrarouge s'observent à 3460, 1665, 1605, 1685, 1490, 1275, 1260, 1200, 1160,1135,1115,1075, -1 1020, 1005, 975, 840, et 780 cm. Le Rf d'une chromato- graphie en couche mince sur gel de silice est de 0,20 dans de l'acétate d'éthyle à 35% dans l'hexane. D. Une solution dégazée de 1,32 g du produit de réaction de la Partie B dans 0,47 ml de triéthylamine et 30 ml de chlorure de méthylène à 20 C sous une atmos- phère d'azote est traitée avec 0,5 ml de chlorure de méthanesulfonyle,agitée pendant 5 minutes à O C, chauf- fée jusqu'à 20 C sur une période de 90 minutes, ajoutée à 50 g de glace, diluée avec 150 mi de saumure, extraite avec 450ml d'éther diéthylique, lavée avec 150 ml de saumure et 300 ml de bicarbonate de sodium-aqueux saturé, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, concentrée sous pression réduite poux donner une huile, et filtrée à travers 70 g de gel de silice en éluant avec de l'acé- tate d'éthyle à 30% dans l'hexane pour donner 1,47 g de mésylate correspondant à la matière de départ, c'est- à-dlrek 9 -analogue de la formule CLXXIV_ Le. Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,23 dans de l'acétate d'éthyle à 30% dans l'hexane. E. Une solution dégazée de 1,47 g du produit de réaction de la Partie D et de 50 ml de tétrahydrofuranne sec à O C sous une atmosphère d'azote est traitée avec 3,9 ml de fluorure de tétra-n-butylammonium 0,45 M. La solution résultante est ensuite agitée à o C pendant 4 heures, traitée avec une quantité supplémentaire de 0,5 ml de fluorure de tétra-nbutylammonium, agitée pendant 30 minutes à O C, diluée avec 150 ml de saumure, extraite avec 450 ml d'acétate d'éthyle, lavée successi- vement avec 150 ml de chlorure d'ammonium aqueux 0,5 M, 300 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, et 150 ml de saumure,séchée sur sulfate de sodium anhydre, et concentrée sous pression réduite pour donner 1,3 g d'une huile jaune, le phénol correspondant à la matiè- re de départ, c'est-à-dire le 9A-isomère du composé de la formule CLXXV. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,11dans un mélange d'acétate d'éthyle à 35% dans l'hexane F. Une solution dégazée de 1,3 g du produit de réaction de la Partie E dans 75 ml de glyme sec à -40 C sous une atmosphère d'azote est traitée avec 90 mg d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57% dans l'huile minéra- le, agitée à -40/-300C pendant 40 minutes, agitée à OeC pendant 15 minutes, agitée à la température ambiante pendant 15 minutes, chauffée et amenée au reflux pen- dant 5 heures, refroidie à la température ambiante, ajou- tée. à 200 ml de glyme refroidi dans de la glace, ex- traite avec 450 ml d'acétate d'éthyle, lavée avec 300 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, concentrée sous pression réduite pour donner une huile, et filtrée sur 175 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane pour donner 0,61 g de l'isomère 99 correspondant au composé de Ia formule CLXXVI sous la forme d'une huile visqueuse. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'obser- vent à 0,90; 1,07-3,1; 3,1-4,4; 4,75; 5,33-6,16; et 6,5-7,2 i. Les absorptions dans l'infrarouge s'obser- vent à 3340, 1665, 1610, 1585, 1500, 1465, 1135, 1110, -1 1075, 1020, et 980 cm.1 Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,26 dans de l'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane et de 0,23 dans de l'acétone à 5% dans le chlorure de méthylène. G. Une solution de 0,50 g du produit de réaction de la Partie F dans 28 ml de bromoacétate de méthyle dans 16 ml de glyme sec à 0 C sous une atmosphère d'azote est traitée avec 0,14 g d'une dispersion d'hydrure de so- dium à 57% dans l'huile minérale. La suspension résultan- te est ensuite agitée pendant 2,5 heures à O C, fixée avec 200 ml de saumure froide, extraite avec 460 ml d'a- cétate d'éthyle, lavée avec 300 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre, et concentrée sous pres- sion réduite pour donner 0,68 g d'une huile, à savoir l'isomère 9A correspondant au composé de la formule CLXXVII. H.Une solution du produit de réaction de la Partie G (0,68 g) dans 5 ml de tétrahydrofuranne, 7,5 ml d'eau, et 15 ml d'acide acétique est chauffée pendant Z,5 heures à 45 C, refroidie, diluée avec 200 ml de saumure, extrai- te avec 400 ml d'acétate d'éthyle, lavée avec 400 ml de saumure, lavée avec 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, et 200 ml de saumure, séchée sur sulfate de so- dium anhydre, concentrée sous pression réduite pour don- ner une huiletchromatographiée sur 75 g de gel de sili- ce en éluant avec de l'hexane à 30% dans l'acétate d'éthy- le jusqu'à de l'acétate d'éthyle à 100% pour donner 0,32 g de l'ester méthylique cité en rubrique sous la forme d'une mousse blanche. Une cristallisation dans un mélange d'é- ther diéthylique chaud dans l'hexane donne 0,23 g de pro- duit d'ester pur sous la forme d'un solide blanc. L'inter- valle de fusion est de 85 -870C. Les absorptions de ré- sonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0,90; 1,07-2,9; 2,9-4, 5; 4,61; 5,4-5,8r et 6,38-7,34 i. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3520, 3420, 1735,1720,1605, 1580, 1300, 1240, 1210, 1110, 1085, 1050, 1010, 970, 760, 720, et 710 cm 1 Le spectre de masse du dérivé de bis-triméthylsilyle montre un pic à hau- te résolution à.546,3182. Le Rf d'une chromatographie en couche sur gel de silice est de 0,14 dans un mélange d'acétate d'éthyle à 30% dans l'hexane. I. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie H, on transforme le produit en rubrique de la Partie H (158 mg) en l'acide libre cité en rubrique (129 mg) sous la forme d'un solide blanc. L'intervalle de fusion est de 150 C-154 C. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 0,90; 1,07-3,5; 3,85-4,35; 4,70; ,09-5,9, et 6,5-7,3 i. Les absorptions dans l'infrarou- ge s'observent à 3380, a640, 2560, 1730, 1605, 1580, -1 1260, 1230,1115, 1050, 1025, 970, et 770 cm1. En suivant le procédé de l'exemple 34, on prépare chacun des différents composés de la formule XI dans la- queIIe R22 représente de Ira-hydrogène. En suivant tou- jours le procédé de l'exemple 33, les différents 91- méthano isomères de l'exemple 34 et les composés de la formule XI correspondants dans laquile Y1 représente cis- ou trans-CH=--CH- sont hydrogénés en les composés de 13,14-dihydro-PGF1 correspondants. Exemple 35 9-DésooD:-2',9-méthéno-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l ',3' inter-phénylène)PGF1 (Formule XI: XI représente COOH, R20,R21, R23 et R24 représentent tous de l'hydrogène, Z4 représente -CH2-, R21 et R22 considérés ensemble forment une liaison valencielle, R8, Y,, 1, L1 et R7 ont la définition donnée dans l'exemple 8) et son ester méthylique correspondant (X1 représmte -COOCH3) Se référer au Schéma T._ A. Une solution dîgazée du produit de réaction de l'exemple 34, Partie A, (1,68 g) dans le tétrahy- drofuranne sec (50 ml) est refroidie jusqu'à 0 C.et traitée sous une atmosphère d'azote avec du fluorure de tétrabutylammonium 0,75 M (4,37 ml) . La solution résultante est ensuite agitée à 0 C pendant 2 heures, diluée avec de la saumure (300 mi), extraite avec de l'acétate d'éthyle, lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite puur donner 2,3 g d'une huile. L'huile est chromatographiée sur du gel de silice (160 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle à 25% dans le Skellysolve B, en donnant 1,21 g de composé de la formule CCXI, à sa- voir le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 9-désoxo-9a-formyl-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m- pylene- PGE1.Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0,88; 1,13-3,15; 3,27-4,47; 4,71; 6,10; 6,53-7,41; 9,27 %. Les absorptions dans l'in- frarouge s'observent à 3345, 2930, 2860, 2720, 1735, 1715, 1605, 1595, 1585. 1485, 1450, 1370, 1350, 1255, 1235,et - 970 cm1 Les R 'une chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,1:2 dans un mélange d'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane et de 0,39 dans un mélange d'acétate d'éthyle à 50% dans l'hexane. B._ Une solution dégazée de 0,28 g du produit de réaction de la Partie A dans 33 ml de glyme est refroidie jusqu'à -40 C sous argon et traitée avec du chlorure de méthylmagnésium 2,95 N dans le tétrahydrofuranne (0,2 ml). On agite le mélange de réaction à -40O C pendant 15 minu- tes, on l'agite à 0 C pendant 15 minutes, o"Ie laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on agi- te à la température de reflux pendant 115 heures sous une atmosphère d'argon, on refroidit, on dilue avec de la saumure refroidie dans de la glace (150 ml), on ex- trait avec de l'acétate d'éthyle (300 ml), on lave avec de la saumure (300 ml), on sèche sur sulfate de magné- sium, on filtre, on concentre sous pression réduite pour donner 0,31 g d'une huile, et on chromatographie sur du gel de silice en éluant avec un mélange d'acéta- te d'éthyle à 25% dans le Skellysolve B pour donner 0,16 g du composé de la formule CCXII, à savoir le 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique) de 9-désoxy-2', 9-méthéno-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-(1',3'-inter- phénylène)-PGE1. Le spectre de masse du dérivé de trimé- chylsilyle montre un pic moléculaire à 568 et d'autres pics à 466, 382, 364,314,297, 267, 255,243, 230, 270, 153 et 85. Les Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,25 dans de l'acétate d'éthy- le à 25% dans l'hexane et de 0,58 dans de l'acétate d'é- thyle à 50% dans l'hexane. C. Une solution dégazée du produit de réaction dans la Partie C (0,16 g) dans du glyme sec (5 ml) est refroidie à -5OC et traitée avec du méthylbromoacétate (0,04 ml) sous une atmosphère d'azote. La solution ré- sultante est ensuite traitée avec une dispersion d'hy- drure de sodium à 50% dans l'huile minérale (0,16 g). Le précipité qui se forme endéans 5 minutes dans la suspension résultante est agité pendant 1,5 heures à O0 C, diluée avec de la saumure (100 ml), extrait avec de l'acétate d'éthyle (240 ml), lavé avec de la saumu- re (100 ml}, séché sur sulfate de magnésium, filtré, concentré pour donner un résidu brun que 1 'on solidifie par réfrigération, et chromatographié sur 25 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle t 20% dans le Skellysolve B pour donner 0,136 g du bis(éther tétrahydropyrannylique) d'un composé de la formule CCXXIII: le 11,15- bis(éther tétrahydropyrannylique) d'ester méthylique de 9-désoxy-2',9-méthéno-3-oxa-4,5,6- trinor-3,7-(1,3-inter-phénylène)-PGE1. L'intervalle de fusion est de 81 830C. Le spectre de masse montre des pics à 366,384,364, 279, 247, 230, 215, 149 et 85. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de sili- ce est de 0,45 dans un mélange d'acétone à 5% dans le chlorure de méthylène. D. Une solution du produit de réaction de la Par- tie C (0,12 g) dans le tétrahydrofuranne (1 ml), l'eau (2 ml)et l'acide acétique (4 ml) est chauffée à 45 C sous une atmosphère d'azote pendant 2, 25 heures, refroidie, et répartie entre de la saumure (100 ml) dans de l'acéta- te d'éthyle (90 ml). Les couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (160 ml). Les couches organiques sont ensuite lavées successivement avec de la saumure (100 ml), de l'eau (100 ml), du bicarbonate de sodium saturé (300 ml) et de la saumure (200 ml), séchées sur sulfate de magné- sium, filtrées, concentréespour donner 0,97 g d'un so- lide, et chromatographiées sur 30 g de gel de silice, en éluant avec de l'acétate à 85% dans l'hexane pour donner 0,083 g de produit cité en rubrique de la for- mule CCXIII cristallin, blanc sous la forme d'ester méthylique. Une recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique dans l'hexane donne 0,56 g de pro- duit cité en rubrique sous la forme d'ester méthylique pur. L'intervalle de fusion est de 96 -9& C.Les. absorp- tions de résonance magnétique nucléaire(CDC13) s'obser- vent à 0,94; 3,86; 3,92-4,28; 4,72; 5,58-5,86; et 6,62- 7,18 %. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 3420, 1765, 1665, 1600, 1575, 1465, 1440, 1275,1215,, -1 1190, 1105, 1085, 970, et 770 cm 1 Le spectre de masse pour le dérivé de triméthylsilyle montre un ion molé- culaire à 154 et d'autres pics à 454,383,365, 364,230, 229, 225. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,41 dans l'acétate d'éthyle. E. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie H, on convertit le produit de réaction de la Partie D (0,19 g) en 76 mg de produit en rubrique cristallin sous la forme d'acide libre. La gamme de fusion est de 150 -152 C. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s'observent à 0,91; 1,2-3,48; 3,88- 4,15; 4,70; 5,62-4,66; et 6,63-7,11. Le spectre de masse pour le dérivé de triméthylsilyle montre un pic à haute résolution à 602,3251 et d'autres pics à 512,422, 287, 225, 174 et 173. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,23 dans le système de solvants A-IX. Exemple 36 Ester méthylique de 9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6, 13,14,I5,16,17,I8,I9,20-undécanor-Z,7-(I',3-inter-phény- lène)-12-formyl-PGF1 (Formule CCXXIL: X représente 2 2,2 3rpéetn -COOCH3, Z4 représente -CH2-, R20,R21 et R23 reprsentnt de l'hydrogène, R22est du a-hydrogène, et R18 est du té- trahydropyrann-2-yloxy). Se référer au Schéma U. On fait barboter de l'ozone à travers une solution de 0,72 g du produit de- réaction de l'exemple 31, Partie F, dans 50 ml de méthanol absolu à -78 C pendant 5 minu- tes. Ensuite, on fait barboter de l'oxygène à travers la solution résultante pendant 5 minutes et on traite la solution avec 16 ml de sulfure de diméthyle. Après un repos pendant 16 heures à 0 C sous une atmosphère d'azote et pendant 2 1/2 heures à la température ambiante, on dilue la solution avec 200 mi d'acétate d'éthyle, on la- ve successivement avec 100 ml de saumure, 100 ml de bi- carbonate de sodium aqueux saturé et 100 ml de saumure, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on la concen- tre sous pression réduite, et on la chromatographie sur 175.-g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 35% dans L'hexane pour donner 367 mg de pro- duit cité en rubrique sous la forme d'une huile incolore. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (CDCi3) s'observent à 1, 0-3,0; 3,1-4,5, 3,63; 6,45-7,34; 9,77 5. Le spectre de masse montre des pics à 388 et 304. Les Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,19 et de 0,22 respectivement dans de l'acétate d'éthyle à 25% et à 30% dans l'hexaẻ. Exemple 37 9-Désoxy-2',9a-méthano-20-méthyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (l',3'-inter-phénylène)-PGF1 (Formule XI: X1, Z4, R8, R20, R21' R22, R23'R24, Y1 et L1 ont la définition donnée dans l'exemple 31 et R7 représentent du n-pentyle), son ester méthylique (Z1 représente -COOCH3), son 15-épimère (M1 représente a-H:A-OH), et son ester méthylique 15- épimère (M1 représente a-H:A-OH et Z1 représente -COOCH) Se référer au Schéma U. A. Une suspension de 56 mg d'une dispersion d'hy- drure de sodium à 57% dans l'huile minérale et de 4 ml de têtrahydrofuranne à 0 C sous une atmosphère d'azote est traitée avec une solution de 286 mg de diméthyl-2- octylphosphonate dans 4 ml de tétrahydrofuranne, agitée pendant 5 minutes à 0 C, agitée pendant 1 heure à la. température ambiante, refroidie jusqu'à OC, traitée avec une solution de 0,39 g de produit cité en rubrique de l'exemple 36 et 4 ml de tétrahydrofuranne, agitée pendant 2 1/2 heures à la température ambiante, refroi- die à 0 C, ajoutée à une solution de 40 ml d'acétate d'éthyle contenant plusieurs gouttes d'acide acétique, extraite avec 120 ml d'acétate d'éthyle, lavée avec 30 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, Iavée avec 30 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre, concentrée sous pression réduite pour donner une huile, et chromatifiée sur 60 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane pour donner 0,42 g d'une huile incolore, à savoir l'é- ther 11-tétrahydropyrannylique d'ester méthylique de 9,15-didésoxy-15-céto-2 ',9a-méthano-20-méthyl-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'--inter-phénylène)-PGF Les absorp- tion% de résonance magétique nucléaire s'observent à 0,89;'1,05-3,0;3;5'4,37; 4,62; et 5,97-7,30. Le spectre de masse montre des pics à 414,396,323, 311 et 301. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,26 dans de l'acétate d'éthyle à 25% dans l'hexane. B. Une solution dégazée de 42 mg de borohydrure de sodium et de 4 mI de métIanol absolu à -30C sous une atmosphère d'azote est traitée goutte à goutte avec une solution de 391 mg du produit de réaction en rubrique de la Partie A dans 0,3 ml de chlorure de Méthylène et 3 ml de m6thanol, agitée pendant 1 1/2 heure à -30C, fixée par une addition pondérée de 0,2 ml d'acide acéti- que glacial, diluée avec 70 ml de saumure, extraite avec 210 ml d'acétate d'éthyle, lavée avec 70 ml de bicarbo- nate de sodium aqueux saturé, lavée avec 70 ml de saumu- re, séchée sur sulfate de sodium anhydre, concentrée sous pression réduite pour donner 0,42Z g d'une huile in- colore, et chromatographiée sur 60 g de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 40% dans l'hexane pour donner O,36 g d'un mélange épimère d'alcools en C-15. Le RE d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,20 dans de l'acétate d'éthyle à 40% dans l'hexane. C. Une solution des produits de réaction de la Partie B précédente dans 3 ml de tétrahydrofuranne, 4,5 ml d'eau et 9 ml d'acide acétique est chauffée jusqu' à 45 C sous une atmosphère d'azote pendant 2,5 heu- 24844 1 res, refroidie, diluée avec 100 ml de saumure, extraite avec 200 ml d'acétate d'éthyle, lavée avec ml de saumure, lavée avec 300 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et 100 ml de saumure, séchée suer sulfate de sodium anhydre, concentrée sous pression ré- duite en une huile jaune, et chromatographiée sur 60 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle à % dans le chlorure de méthylène pour donner 96 mg d'ester méthylique de 9-désoxy-2',9a-méthano-20-méthyl- 3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1,3-inter-phénylène)-15-épi- PGF1 sous la forme d'une huile incolore et 159 mg d'es- ter méthylique de 9-désoxy-2',9a-méthano-20-méthyl-3-oxa- 4,5,6-trinor-3,7-(1,3-inter-phénylène)-PGF1 sous la forme d'un solide blanc. Une recristallisation du composé 15a- hydroxy dans un mélange d'hexane chaud dans l'ester dié- thylique donne 140 mg de produit sous la forme d'un soli- de blanc. L'intervalle de fusion est de 79 -820C. Pour le produit cité en rubrique sous la forme d'ester méthyli- que, les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 0,92; 1,08-3,0; 3,38-4,5; 4;64; 5,335,70; et 6,5-7,4. Le spectre de masse du dérivé de trimêiedsilyle montre un pic à haute résolution à 560,3375. Les Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,19 dans de l'acétate d'éthyle à 20% dans du chlorure de méthylène et de 0,31 dans de l'hexane à % dans l'acétate d'éthyle. Pour le composé 15-épi, les absorptions dEésonance magnétique nucléaire (CDCl3) s'observent à 0,89; 1, 07-3,0; 3,7-4,33; 4,63; 5,5-5,8; et 6,55-7,37 G. Les absorptions dans l'infrarouge s'ob- servent à 3360, 1765, 1750, 1735, 1605, 1585, 1470, 1440, -1- 1205, 1120, 1080, 970, et 770 cm.Le spectre de masse pour le dérivé de triméthylsilyle montre un pic à haute résolution à 560,3385. Les Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice sont de 0,35 dans de l'acétone à 20% dans le chlorure de méthylène et de 0,45 dans de l'hexane à 20% dans l'acétate d'éthyle. D. En suivant le procédé de l'exemple 31, Partie H, on transforme le produit 15a-hydroxy cité en rubrique de la Partie C (94 mg) en l'acide libre cité en rubrique, à savoir le 9-désoxy-2',9a-méthano-20-méthyl-3oxa-4,5, 6-trinor-3,7-(1,3-inter-phénylène)-PGF1 sous la forme d'un solide blanc (81 mg). La gamme de fusion est de 144 -1460C. Les absorptions de résonance magnétique nu- cléaire (CD3COCD3) s'observent à 0,8; 1,05-2,9; 3,2-4,5; 4,65; 5,38-5,56; et 6,6-7,2 i. Le spectre de masse du dérivé de triméthylsilyle montre un pic à haute résolution à 618,3576. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de 0,14 dans le système de solvants A-IX. E. En suivant à nouveau le procédé de l'exemple 31, Partie H, on convertit le produit 15-épi cité en rubrique de la Partie C (93 mg) en le 9-désoxy-2',9a- méthano-20-méthyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1,3-inter- phénylène)-15-épi-PGF1 sous la forme d'un solide blanc de 72 g. L'intervalle de fusion est de 105 -108 C. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire (eD3COCD3) s'observent à 0,90; 1,05-2,9; 3,2-4,3; 4,71; 5,0-5,84; et 6,5-7,34 È. Le Rf d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice est de O,19 dans le système de solvantsA-IX. En suivant les procédés des exemples 36 et 37, on obtient des chaînes latérales en C-12 substituées suivant Ie procédé du Schéma U pour chacun des différents composés de la formule XI. C'est ainsi que suivant les procédés décrits ci- dessus, on prépare les composés suivants: Composés de (5E)-99-méthyl-CBA2, composés de (5Z)-91-méthyl-CBA2, Composés de (5E)-5-fluoro-93-méthylCBA2, Composés de (5Z- 5-fluoro-91-méthyl-CBA2, Composés de (5E)-5-fluoroCBA2, Composés de (5Z)-5-fluoro-CBA2,. composés de (5E)-9D-méthyl-2,5-inter-o-phénylène-3,4- dinor-CBA 2, Composés de (5Z)-91-méthyl-2,5-inter-o-phénylène-3,4- dinor-CBA2, composés de (5E) -99-méthyl-1,5-inter-o-phénylène-2,3,4- trinor-CBA2, * composés de (5E)-9-méthyl-1, 5-inter-o-phénylène-3, 4, 5- trinor-CBA2, composés de (5E)-2,5-inter-o-phénylènew3,4-dinor-CBA2, composés de (5Z)-2,5-inter-o-phénylène-3,4-dinor-CBA2, composés de (5E-I, 5-inter-m-phénylène-2,3,4-trinor-CBA2. composés de (5Z) -1.5-inter-m-phénylène-2.,3,4-trinor-CBA2, composés de 2, 2-difluoro-(5E)-99-méthyl-CBA2, composés de 2,2-diflfuoro-(5Z)-90-méthylCBA2, Composés de 2,2,5-trifluoro-(5E)-9-méthyl-CBA2, composés de 2,2., 5-trifluoro-(5Z) -91-méthyl-CBA2. eomposés de 2,2,5-trifluoro-(5E)-CBA2, composés de 2,2,5-trifluoro-(5Z)CBA2, composés de 2,2-difluoro-(5E)-9D-méthyl-2,5-inter-o- phénylène-3,4-dinor-CBA2, composés de 2., 2-difluoro-(5Z)-9-méthyl-2, 5-inter-o- phénylène-3,4-dinor-CBA2., composés de 2,2-difluoro-(5E)-99-méthyl-1,5-inter-o- phénylène-2,3,4-trinor-CBA2, composés de 2,2-dilfuoro-(5E) -913-méthyl-1,5-inter-o- phénylène-3,4,5-trinor-CBA2, 19g composés de 2,2-difluoro-(5E)-2,5-inter-o-phénylène-3,4- dinor-CBA2, composés de 2,2-difluoro-(5Z)-2,5-inter-o-phénylène-3,4-. dinor-CBA2, composés de 2,2-difluoro-(5E)-1,5-inter-m-phénylène- 2,3,4trinor-CBA2, composés de 2,2-difluoro-(5Z)-1,5-inter-m-phénylène- 2,3,4-trinor-CBA2, composés de trans-2,3-didéhydro-(5E)-9D-méthyl-CBA2, composés de trans-2,3-didéhydro-(5Z)-9D-méthyl-CBA2. composés de trans-2,3-didéhydro-(5E)-5-fluoro-9D-méthyl- CBA2À composés de trans-2,3-didéhydro-(5Z)-5-fluoro-9-méthyl- cBA2 BA2 composés de trans-2,3-didéhydro-(5E)-5-fluoro-CBA2, composés de trans-2,3-didéhydro-(SZ)-5-fluoro-CBA2. composés de trans-2,3-didéhydro-(5E)-9D-méthyl-2,5-inter- o-phénylène-3,4-dinor-CBA2. composés de trans-2,3-didéhydro-(5Z)-9D-méthy1-2,5-inter- o-phénylène-3,4-dinor-CBA2, composés de trans-2,3-didéhydro-(5E)-?D-méthyl-1,5-inter- o-phénylène-2,3,4-trinor-CBA2, composés de trans-2,3-didéhydro-(5E)-9D-méthyl-1,5-inter- o-phénylène-3,4.5-trinor-CBA2, composés de trans-2,3-didéhydro-(5E)-2,5-inter-o-phénylè- ne-3,4-dinor-CBA2, composés de trans-2,3-didéhydro-(5Z}-2,5-inter-o-phénylè- ne-3,4-dinor-CBA2, composés de trans-2,3-didéhydro-(5E)-1,5-inter-m-phény- lène-2,3,4-trinor-CBA2, composés de trans-2,3-didéhydro-(5Z)-1,5-inter-m-phénylè- ne-2,3,4-trinor-CBA2, composés de 9-désoxy-2';9a-méthano-3,oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1', 3 '-inter-phénylène) -PGF1, composés de 9-désoxy-2',919-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1',3'-inter-phénylène)-PGF1, composés de 9-des0o-2',9-méthéno-3-oxa3,4,5-trinor-3, 7- (1',3 '-inter-phénylène) -7,8-didéhydro-PGE1, composés de 9-dsoco-2',9-méthéno-3-oxa-3,4,5-trinor- 3,7-(1', 3 '-inter-phénylène)-PGE1, composés de 6a-.K9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6- trinor-3,7-(1',3' -inter-phénylène)-PGF1, composés de 6a-oxo-9-désoxy-2',9,-méthano-3-oxa-4,-5,6- trinor-3,7-(1', 3 '-inter-phénylène-PGF1, composés de 6=-hydroxy-9-désoxy-2', 9a-méthano-3-oxa- 4,5,6-trinor-3,7-(1',3 '-inter-phénylène)-PGFl, composés de 6ala.-hydroxy-9-désoxy-2',9,-méthano-3-oxa- 4,5,6-trinor-3,7- (1',3' -inter-phénylène)PGF1, Composés de 6aa-hydroxy-9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa- 4,5,6-trinor-3, 7- (1',3 '-inter-phénylène-PGF1, et cacm.pus 6al-hydroxy-9-désoxy-2',90-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7- (1 ', 3 '-inter-phénylène)-PGF1, sous la forme d'acide libre ou d'ester méthylique, qui montrent les substituants de chaînes latérales suivarts:. -cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-;- 17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-; 16- (3-thiényl) oxy-17,18,19g2U-tétranor-; 17-(3-thiényl)-18,19,20-trinor-; I5-méthyle; 16-méthyle; 15,16-diméthylb r 16,16-dlméthyle; 17,20-diméthyle; 16-fluoro-; -méthyl-16-fluoro-; 16,16difluoro-; -méthyl-16,16-di fl uoro-; 1I7-phënyl-I18,1I9,20-trinor-; 17(m-trifluorométhylphényl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-chlorophényl)-18,19,20trinor-; 17-(p-fluorophényl)-18,19,20-trinor-; -m6thyl-17-phényl-18,19,20trinor-; 16-mlthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-; 1,1 -diméthyl-17-phényl-18, 19,20-trinor-; 16-fluoro-17-ph-nyl-18,19,20-trinor-; 16, I6-di fl uoro-I7phgnyT-18, I9, gO-trnor-; 16-phynyl -17,18,19,20-tét ranor-; 15-méthyl16-phényl-17,18,19,20-tétranor-; 16-{m-trifl uorométhylphényl)-17,18,19, 20-ttranor-; 16-(m-chlorophnylS)-17,18,19,20-t6tranor-; 16-(pfluorophënyl)-17,18,19,20-tétranor-; 16-phényl-18,19,20-trinor-; 15méthyl-16- phenyl-1 8,19,2 0-trinor-; 16-methyl-16-phgnyl-18,19,20-trinor; ,16-dimefthyl-16-phényl-18,19,20-trinor-;, 16-poxy-17,18,19,20-ttranor-; -m6thy1-15-phénoxy-17,18,19,20-trtranor-; 16-(m-trifluorométhylphénoxy)17,18,19,20-tétranor-; 16-(m-chlorophenoxy}-17,18,19,20-t tranor-; 16-(pfluorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-phénoxy-18,19,20-trinor-; methyl-16-phénoxy-18,I9,20-trinor-; 3o 16-méthyl-16-phénoxy-18,19,20trinor-; ,16-diméthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-didéhydro-; 19$ cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-13,14-didéhydro-; 17-(2-furyl)-18,19, 20-trinor-13,14-didghydro-; 16-(3-thi ényl)oxy-I7,18,19,20-t:étranor-13, 14-didéhydro-; 17-(3-th inyl)-18,19,20-trinor-13,14-didghydro-; 15miéthyl-13,14-didéhydro-; 16-mëthyl-13,14-di déhydro-; ,16-diméthyl-13,14didéhydro-; 16,16-diiméthyl-13,14-didéhydro-; 17,20-diméthyl-13,14didéhydro-; 16-fluoro-13,14-didéhydro-; -méthyl-16-fluoro-13,14-didéhydro; 16,16-difluoro-13,14-didéhydro-; L.-m&thyl -16,16-difl uoro-13, 14dtdehydro-; 17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 17- (m-trtfl uorométhylphényl)-I8,19,20-trfnor-I3, I4-didehydro-; 17-(m-chlorophényl)18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 17-(p-fluorophenyl) -18,19%,2-trinor-13, 14-didéhydro-; -mgthyT-IT-ph'nyT-I8,I9,20-trinor-13,I4-didèhydro-; 16méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 16,16-diméthyl-I7phényl-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 16-fluoro-17-phényl-18,19,20trinor-13,14-didehydro-;. 16,16-di fluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14didghydro-; 16-phényl-1.7,18,19g 2O-tétranor-13,14-didéhydro-_ -méthyl-16phényl-17,18,19,20-tétranor-13,14-didéhydro-; 16-(m-trifluorométhylphényl)-17,18,19,20-t'tranor-13,14- didéhydro-; 16-(m-chlorophényl)-17,18,19,20-tétranor-13,I4-dfdéhydro-; 16(p-fluorophnyl)-17,18,19,20-tétranor-13,14-didehydro-, 16-phényl-18,19,20trinor-13,14-didéhydro-; 15-mnrethyl -16-phényl-18,19,20-trinor-13,I4didéhydro-; 16-méthyl-16-phényl-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-;. ,16diméthyl-16-phényl-18,19,20-trinor-13,14-didhydro-; ' 16-phénoxy-17,18,19, 20-tétranor-13,14-didéhydro-; 19.6 -méthyl-16-phénoxy-17,18,19,20tetranor-13,14-didéhydro-; 16-(m-tri fl uorom6thyl phénoxy)-17,18,19,20-t6tranor-13,14- c-id&nydro-; 16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14-didéhydro-; 16-(p-fluoroph6noxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14-didehydro-; 16-phénoxy-18, 19,20-trinor-13,14-didehydro-; -méthyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14didéhydro-; 16-methyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; ,16dim6thyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 0lo 13,14-dihydro-; -cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-13,14-dihydro-; 17- 2-furyl}-18.19,20trinor-13,14-dihydro-; -(3-thiényl)oxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro; 17-(3-thiényl -18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 15-mthyl-13,14-dihydro-; 16-méthyl-13,14-dihydro-; ,16-dimethyl-13.4-di hydro-; 16,16-diméthyl-I3, I4-dihydro-; 17,20-dimethy1-13,14-dihydro-; 16-fluoro-13,14-dihydro-; miéthyl-16-fluoro-13,14-dihydro-; 16,16-difluoro-13,14-dihydro-; -m.thyl16,16-difluoro-I3,14-dihydro--; 17-phenyl-18,19,ZQ4.trior-13,14-dihydro-; 17-({-trifluorométhyI phnyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(mchlorophenyl)-18,19,20-trinor-I3,14-dihydro-; 17-(p-fluorophényl)-18,19, 20-tri nor-13,14-dihydro-; -mithyl-17-phény1l-18,19,20-trinor-13,14dihydro-; 16-mthyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; ,1,16diméthyl-17-phnyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-fluoro-17T-phényl-18, 19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-difluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13, 14-dihydro-; 16-phényl-17,18,19,20-tétranor-13,14-dihydro-; -mithyl-16phényl-17,18,19,20-tétranor-13,14-dihydro-; 16-(m-trifluoromethylph6nyl)17,18,19,20-t6tranor-I3,14-dihydro-; 19 7 16-(m-chlorophényl)-i17,18,19, 20-tétranor-13,14-dihydro-; 16-(p-fluorophény1.)-17,18,19,20-tétranor-13, 1I4-dihydro-; 16-phényl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; -méthyl-16-phényl18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-méthyl-16-phényl-18,19,20-trinor-13,14dihydro-; ,16-diméthyl-16-pheny-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16phéhoxy- 17,18,19,20-té tranor-13,14-di hydro-; -méthyl-16-phénoxy-17,18, 19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16- (m-tri fl uorométhyl ph6noxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14- 7dhydro-, 16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14-dihydro-; 16-(pfluoroph6énoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-phénoxy-18,19,20trinor-13,14-dihydro-; -méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-méthyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; ,16-diméthyl-16phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 13-cis-; -cyclohexyl-I6,17,18, I9, 20-pentanor-13-cis-; 17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-(3-thiényl) oxy-17,18,19,20-tétranor-13-cis-; 17-(3-thiényl)-18,19,20-trinor-13-cis-; -méthyl -13-ci s-; 16-méthyl -13-ci s-; ,16-diméthyl-13-cis-; 16,16-diméthyl-13-cis-; 17,20-dimethyl -13-ci s-; I6-fluoro-13-cis-; -méthyl-16fluoro-13-cis-; 16,16-difl uoro-13-cis-; 15-méthyl-16,16-difluoro-13-cis-; 17-phényT-18,19,20-trinor-13-cis-; 17-(m-trifluorométhnyphnyl)-18,19,20tri nor-13-ci s-; 17-(m-chlorophényl)-18,19,20-trinor-13-cis-; 17-(pfluorophényl)-18,19,20-trinor-13-cis-; -méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor13-cis-; 16-méthyl-17-phnyl -18,19,20-tri nor-13-ci s-; 16,16-dimathyl-17phényl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-fluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13cis-; 16,16-difl uoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-phényl-17,18, 19,20-tétranor-13-cis-; -m6thyl-16-phényl-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 16-(m-trf fluorométhylphényl)-17,18,19,20-tétranor-13-cis-; 16-(mchlorophényl)-17,18,19,20-tétranor-13-ci s-; 16-(p-fluorophényl)-17,18,19, 20-tétranor-13-cis-; 16-phényl-18,19,20-trinor-13-ci s -; -méthy1l-16phényl-18,19;20-trinor-13-cis-; l-1mthyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis; ,16-diméthy1-16-ph6 nyl-18,19,20-trianor-13-ci s-; 16-phenoxy-l17,18, 19,20-ttranor-132-cts-; 15-méthyl-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-13-cis-; 16-(m-trifluorométhylphenoxy)-17,18,19,20-tétranor-13-cis-;- 16-(m-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tétranor-13-cits-; 16-(p-fl uorophénoxy)17,18,19,20-tétranor-13-ci s-; 16-phénoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; 15méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-méthyl-16-phénoxy-18,19,20trinor-13-cis-;; et ,16-diméthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13-cis-. REVEND iCATIONS 1. Analogue de carbacycline, caractérisé en ce qu'il répond à I'une ou l'autre des formules X ou XI: R,5-- Zl-4 R1 6--...,LCH2)n X R1 lO 1YI'C-C-R7 1 Il il Re MI L, I -XtZ4-0 _ R20 XR2 7a R23 XI -R2..,, ?-R24 Y1, -C-C -R7 Il l Rs MI L1 dans lesquelles n est égal à 1 ou 2; L1 reprsente un groupe a-R3: -R4, un groupe a-R4: 1-R3, ou un mélange de groupes a-R3; i-R4 et de a-R4: 3-R3, o R3 et R4, en &ant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, du méthyle ou du fluoro, à la condition que l'un des R3 et R4 ne repré- sente le fluoro que lorsque l'autre représente de L'hy- drogène ou le fluoro; M1 représente un groupe a-OH:A-R5 ou un groupe ct-R5: -OH, o R5 représente de l'hydrogène ou du mé- thyle; R représente: (1) un groupe -CmH2r-CH3, dans lequeL m est un nom- bre entier de 1 à 5 inclusivement, 24 84413 (2) un phénoxy éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro,fluoro, trifluorométhyle, alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C3, à la condition que deux substituants au maximum soient différents d'un alkyle, et à la condition que R ne repré- sente le phénoxy ou un phénoxy substitué que lorsque R3 et R, en étant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou du méthyle, (3) un phényle, benzyle, phényléthyle ou phényl- propyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle en C1-C3 et alcoxy en Ci-C3, à la condition que deux substituants au maxiunm soient différents d'un alkyle, (4) cis-CH=CH-CH,-CH3, (5) (CH2)26cH (OH)-CH3, ou (6) -(CH2) 3-CH=C (CH3)2r le groupe -C(L1)-R7 considéré ensemble représente: (1) un cycloalkyle en C4-C7 éventuellement substi- 2 0 4 tué par 1 à 3 alkyles en C1-C5; (2) le 2-(2-furyl)éthyle, (3) 1l 2-(3thiényl)éthoxy, ou (4) le 3-thiényloxyméthyle; R8 représente.de l'hydroxy, de l'hydroxyméthyle ou de l'hydrogène; R15 représente de l'hydrogène ou du fluoro; R6 représente de l'hydrogène, ou bien R16 et R17 considérés ensemble représentent-CH2-; R17 C2 R17 a la définition donnée précédemment, ou bien représente: (1) de l'hydrogène, ou (2) un alkyle en C1-C4; (1) R20,R21'R22R23 et R24 représentent tcrus de l'hydrogène, R22 représentant sit de l'a-hydrogène soit du 3-hydrogène, (2) R20 représente de l'hydrogène, R21 et R22 considérés ensemble forment une seconde liaison valenciel- le entre C-9 et C-6a, et R23 et R24 considérés ensemble forment une seconde liaison valencielle entre C-8 et C-9, ou bien représentent tous deux de l'hydrogène, ou (3) R22, R23 et R24 représentent tous de l'hydrogène, R22 représentant soit de l'a-'hydrogène soit du 1-hydrogène, et (a) R20 et R21 pris ensemble représentent un ra- dical oxo, ou lien (b} R20 représente de I'hydrogène et R21 représen- te de l'hydroxy, soit de l'c-hydroxy soit du 9-hydroxy; X1 représente: (1) un groupe -COOR1, o R1 représente: (a) de l'hydrogène (b) un alkyle en C1-, (c) un cycloalkyle en. C3-C, (d) un aralkyle en C7-C12, (e) du phényle, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en C1-C3, (f) un phényle substitué en position para par: (i) -NH-CO-R25, (ii) -C0-R26, (iii) -0-C0-R54, ou (iv) -CH=N-NH-CO-NH2, o R25 représente un radical méthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophényle ou -NH2 R26 représente un radical méthyle, phényle, -NH2 ou méthoxy, et R54 représente un radical phényle ou acé- tamidophényle; ou bien (g) un cation acceptable du point de vue pharmaco- logique.; (2) un groupe -CH20H, (3) un groupe -COL4, o L4 représente: (a) un groupe amino de la' formule -NP 51R52# o R51 et R52 représentent: (i) de 1 'hydrogène, (ii) un alkyle en Cl-C12, (iii)un cycloalkyle en C3-Co, (iv)un aralkyle en C7-C12, (v) du phényle, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, alkyle en C1-C3, hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5 et nitro (vi) un carboxyaIkyle en C2-C5, (vii)un carbamoylalkyle en C2-C5, (viii)un cyanoalkyle en C2-C5, (ix)un acétylalkyle en C3-C6, (x) un benzoalkyle en C7-C1j,éventuellement substi- tué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, alkyle en C1-C3, hydroxy, alcoxy en.-C3, car- boxy, alcoxycarbonyle en C2-C5 et nitro, (xi) du pyridyle, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C3, (xii)un pyridylalkyle en C6-C9, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radi- caux chloro, alkyle en C1-C3, hydroxy et alcoxy en C1- C3, (xiii)un hydroxyalkyle en CI-C4, (xiv) un dihydroxyalkyle en Cl-C4, (xv) un trihydroxyalkyle en C -C4, à la condition supplémentaire que l'un des R51 et R5 tout au plus représente de l'hydrogène ou un alkyle, (b) un groupe cycloamina choisi parmi les grou- pes suivants:pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pi- 2-484413 pérazino, hexaméthylèneimino, pyrrolino et 3,4-didéhydro- pipéridinyle, éventuellement substitués par I ou 2 alky- les de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, (c} un groupe carbonylamino de la formule S -NR 3COR51, dans laquelle R53 représente de l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4 et R51 est différent de l'hydrogène, mais,.pour le reste, est tel que défini précédemment, ou bien (d) un groupe-sufonylamino de la formule -NR53SO02R51, dans laquelle R51 et R53 sont tels que définis dans (c), (4) un groupe -CH2NL2L3, o L2et L3, en étant identiques ou. différents-, représentent de 1 'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, ou bien les sels d'addition d'a- I5 cide acceptables du point de vue pharmacologique de ceux-ci, dans lesquels X1 représente -CH2NL2L3, Y représente trans-CH=CH--, cis-CH--CH-- -CE2CH2--. ou -CC-; Z1 représente: (1) -CH2-(CH2 f-C(R2 2 o R2 représente de l'hy- drogène ou du fluoro et f est égal à 0,1,2 ou.3, (2) transC-CHC=CH-, (3} (Ph>-(CH2'g-, o (Ph> représente du I,Z-, du 1,3- ou du 1,4-phénylène et g est égal à 0,1,2 ou 3; à la condition générale que: (1) R15, R16 et R17 ne représentent tous de lIhy- drogène que lorsque Z1 représente -(Ph)-(CH2)g-, et (2) Zlereprésente (Ph) (CH2)g - que lorsque R15 représente de l'hydrogène. 2. Analogue de carbacycline répondant à la formule X, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe de composés suivants: (5E)-5-fluoro- C, (5Z)-5-fluoro-CBA ester m2thylique de (E)-5-fluoro-CBA2, ester méthylique de (5E)-5-fluoro-CBA2, ester méthylique de (5Z) -5-fluoro-CB2 (5E)-5fluoro-7a-homo-CBA2, (5Z) -5-fluoro-7a-homo-CBA2, ester méthylique de (5E) -5-fluoro-7a-homo-CBA2, ester méthylique de (5Z)-5-fluoro-7a-homo-CBA2, (5E)-3,4-dinor-2,5-inter-o-phènylène-CBA2, (5Z) -3,4-dinor-2,5-inter-ophényl ène-CBA2, (5E) -2,3,4-trinor-l, 5- inter-m-phénylène-CBA2, (5Z) -2, 3,4-trinor-1,5-inter-m-phénylène-CBA2, (5E) -3,4-dinor-2,5-inter-o-phénylène-7a-homo- CBA2, (5Z)-3,4-dinor-2,5-inter-o-phénylène-7a-homo-CBA2,. (5E) -2,3,4-trinor-l,5-inter-m-phénylène-7a-homo- CBAz, (5Z) -2,3,4-trinor-l, 5-inter-m-phénylène-7a-homo- CBA2À (SE)-91-mthyl-CBA2. (5Z)-99-méthyl-CBA2, ester méthylique de (5E}9D-méthyl-CBA2, ester méthylique de (SZ)-91-méthyl-CBA2, (5E) -6ai, 9Dméthano-CBA2, (5Z)-6ag, 9-méthano-CBA2, ester méylique de (5E)-6ap,99méthano-CBA2, ester méthyli de (5Z) -6ag, 91-méthano-CBA2. 3_ Analogue de carbacycline répondant à la formu- le XI, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe de composés suivants: Ester méthylique de 9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa- 4,5,6-trinor-3,7-(1', 3 '-inter-phénylène)-PGF1, 9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (1',3 '-inter-phénylène)-PGF!, 9-désoxy-16,16-difluoro-2',9a-méthano-3oxa-4,5, 6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phénylène)-PGF1 ou son ester méthylique, 9-désoxy-13,14-dihydro-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6- trinor-3,7-(1',3'-inter-phénylène)-PGFI ou son ester méthylique, amide de 9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6- trinor-3,7-(1',3'-inter-phénylène)-PGF1, (R)-9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1',3'-inter-phénylène)-PGF1 ou son ester méthylique, 9-désoxy-2',9 -méthéno-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (l',3'-inter-phénylène)-PGF ou son ester méthylique, 9-dgsoxy-T, 8-didéhydro-2',9-méthéno-3-oxa-4,5,6- trinor-3,7-(1',3'-inter-phénylène)-PGF ou son ester méthylique, 9-désoxy-2',9-hydroxyméthéno-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(l',3'-inter-phénylène)-PGF1 ou son ester méthylique, 9-désoxy-2',9a-carbonyl-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (L',3'-inter-phénylène)-PGF1 ou son ester méthylique, et 9-désoxy-2',9a-méthano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (11',3'-inter-phénylène)PGF1. 4. Intermédiaire de carbacycline, carattérisé en ce qu'il répond à la formule IV,V,VI,VII,VIII ou IX: Ri6 CH2)n R4. Y1 -C-C-R7 IV I Il Il Rie M6 L, o Ris s,CH2)n R41 R CU2OR32 R18 Ri5 _. Z1-Xi R61e'- iCH2)n 10. R vI of-. CH20R32 / R18 CH(Rl)-Zl-X, - Rte -5CH2Jn VUr R17 Y CH20R32 Rie R X -Z4-O R=O2 R23 V( II R21 R24 R33 Rie HO - IX Yl-C-C-R?7 Rt MeLt formules dans lesquelles n est égal à 1 ou 2; L1 représente un groupe a-R3: -R4, un groupe a-R4: A-R3, ou un mélange de groupes a-R3:A-R4 et a-R4: -B3, o R et R4, en étant identique ou diffé- rents, représentent de l'hydrogène, du méthyle ou du fluoro, à la condition que l'un des R3 et R4 ne re- présente le fluoro que lorsque l'autre représente de l'hydrogène ou le fluoro; M6 représente un groupe a-ORio:S-R5 ou a-R5:0-ORlo, o R5 représente de l'hydrogène ou du méthyle et R10 est un groupe de protection hydrolysable par les acides; B7 représente: (1) un groupe -CmH2m-CH3, o m est un nombre en- tier de I à 5 inclusivement, (2) du phénoxy, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, fluoro, trifIuorométhyle, alkyle en Cl-C3, et alcoxy en C1-C3. à la condition que deux substituts au maximum soient dif- férents d'un alkyle, et à la condîtion que R7 ne repré- 20.sente du phénoxy ou un phénoxy substitué que lorsque R3 et R, en étant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou du méthyle, (3) un phényle, benzyle, phényléthyle ou phényl- propyle, éventuellement substitué sur le noyau aroma- tique par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C3, à la condition que deux substituants 5 maximum soient différents d'un alkyle, (4) cis-CH=CHCH2-CH3, )-(H)îequ (5 -(CH2) 2-CH(OR10)-CH3, o Rlo est tel que défini précédemment, ou bien -(6) -,(H2) 3-CH=C(CH3) 2; le groupe -C(L1)-R7 considéré ensemble représen- te: (1) un cycloalkyle en C4-C7 éventuellement substi- tué par 1 à 3 alkyles en Cl-C5, (2) le 2-(2-furyl)éthyle, (3) le 2-(3thiényl)éthoxy, ou (4) le 3-thiényloxyméthyle; R15 représente de'hydrogène ou du fluoro, R16 représente de 1 'hydrogène, ou bien R16 et R17 pris ensemble représentent -CH2-, ou bien R16 et R47 considérés ensemble forment une seconde liaison valencielle entre C-6a et C-9, ou bien représentent -CH2-; R17 est tel que défini précédemment ou bien re- présente: (1) de l'hydrogène, ou (2) un alkyle en C1-C4; R18 représente de l'hydrogène ou un groupe hydro- xy, hydroxyméthyle, -OR10 ou -CE20R10, o R10 représente un groupe protecteur hydrolysable par les acides; (1) R20, R21,R22, R23 et R24 représentent tous de l'hydrogène, R22 représentant soit de l'a-hydrogène soit du A-hydrogène, (2) R20 représente de l'hydrogène, R21 et R22 2021 2 considérés ensemble forment une seconde liaison valen- cielle entre C-g et C-6a, R23 et R24 considérés ensemble forment une seconde liaison valencielle entre C-8 et C-9, ou bien représentent tous deux de l'hydrogène, ou bien (3) R22, R23 et R24 représentent tous de l'hydrogè- ne, R22 représentant soit de l'a-hydrogène soit du - hydrogène, et (a) R20 et R2i considérés ensemble représentent un radical oxo, ou (b) R20 représente de l'hydrogène et R21 repré- sente de l'hydroxy, soit de l'a-hydroxy soit du 0-hy- droxy; R32 représente de l'hydrogène ou R1,. o O' représente un groupe de remplacement de l'hyd!rogëne d'un.hydroxyle; R33 représente -CHO ou CH20R3, o R est tel 33 -C2032, R32 que défini précédemment;. - R47 est 1 que défini précédemment ou représente: (1) un alkyle en CC4, ou (2) -CH20zH; X1 représente - (1) un groupe -COOR1, o R1 représente: (a) de l'hydrogène, (b) un alkyle en Cl-i, (c) un cycloalkyle en C3-CIo, (d) un aralkyle en C7-C12, (e) du phényle, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en C-C3, Cf) un phényle substitué en position para par. (i) -NH-CO-R25, (ii) -CO-R26, 26" (iii) -0-CO-R54, ou (iv) -CH=N-NH-CONH2, o R25 représente un radical méthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophényLe o= -NH2; R26 représente un radical méthyle, phényle., NH2 ou méthoxy; et R54 représente un radical phény.le Qot ac- tamidophényle; ou bien (g) un cation acceptable du point de vue pharmaco- logique; (2) un groupe -CH20H, (3) un groupe -COL4, o L4 représente: (a) un groupe amino de la formule -NR lR52, o R _ et R52 représentent: (i) de l'hydrogène, (ii) un alkyle en C-C2, -(iii)un cycloalkyle en C3-C10, (iv)un aralkyle en C7-C12, (v) du phényle, éventuellement substitué par o10 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, alkyte en C-C3, hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle en C2 -C et nitro, (vi) un carboxyalkyle en C -C5, (vii}un carbamoylalkyle en C2-C, I5 (viii)un cyanoalkyle en C2-C5, (ix)un acétylalkyle en C3-C6, (x) un benzoalkyle en C7-Cil,éventuellement substi- tué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, alkyle en C1-C3, hydroxy, alcoxy en C1-C3. car- boxy, alcoxycarbonyle en C2-C5 et nitro, (xi) du pyridyle, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi les radicaux chloro, alkyle e= C-C3 et alcoxy- en C-c3, (xii) un pyridylalkyle en C6-Cg9, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi les radi- caux-c&loro, alkyle en C1-C3. hydroxy et alcoxy en C1- C3' (xiii) un hydroxyalkyle en C1-C4, (xiv) un dihydroxyalkyle en C1-C4, (xv) un trihydroxyalkyle en C1-C4, d la condition supplémentaire que l'un des RS1 et 2 tout au plus représente de l'hydrogène ou un alkyle, (b) un groupe cycloamnino choisi parmi les grau- pes suivants:pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pi- pérazino, hexamêthylèneimino, pyrrolino et-3,4-did6hydro- pipéridinyle; éventuellement substitués par 1 ou 2 alky- les de 1 à 12 atomes de carbone inclusivemrent, (c) un groupe carbonylamino de la formule -NP53COR51, dans laquelle R_3 représente de l'hydrogène ou un alkyle en C-C4 et R51 est différent de l'hydrogène, mais, pour le reste, est tel que défini précédemment, ou bien (d) un groupe sulfonylamino de la formule -NR53SO2R, dans laquelle R51 et R 53 sont.'tels que définis dans (c), (4) un groupe. -CH2NL2L, oi L2 et.La en étant identiquesou différents, représentent de l'hydrogène ou un alkyle en Ci-C4, ou. bien les sels d'addition dra- :cide acceptables du point de vue pharmacologique de ceux-ci, dans lesquels XL représente -CH2NL2L3, YF représente trans-Cl=ClH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2-, ou -C=C-; Z1 représente. (1) -C H2- 2) fC(R22 o Rreprésente de l'hy- drogène ou du fluoro et f est égal à 0,1,2 ou.3, (2) trans-CH2-CTf=CH--, (3) -(Ph)-(CH2) g-, o (Ph) représente du 1,2-, du 1,3- ou du 1,4phdnylène et g est égal à 0,1,2 ou 3; Z4 représente -C2- ou -(CH2) -CF2, o f est tel que défini précédemment; avec la condition générale que: (1) R15, R16,et R17 nereprésentent tous de l'hy- drogène que lorsque Z1 représente -(Ph)-(CH2)g, et (2) Z1 ne représente (Ph)-(CH2)g que lorsque R15 représente de l'hydrogène.