Brevet FR2476072A1 — publié le 19810821

ta présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre Fabre, concerne de nouveaux composés chimiques, des dérivés de phe'nyl-4 benzoate de nicotinamido méthyle, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux principes actifs possèdent des propriétés hypolipémiante et hypocholestérolémiante. Ils sont utiles notamment comme médicaments pour le traitement et la prévention de l'athérosclérose. Les composes chimiques objet de l'invention répondent à la formule générale X est un hydrogène ou un atome dthalogène. n = 3. ou 2 t1 invention vise également les sels thérapeutiquement acceptables avec des acides minéraux ou organiques ainsi que les N-oxydes correspondants. Dans son brevet n" 79.25279 déposé le 5 octobre 1979, la demanderesse a montré que le N-hydroxyméthyl nicotinamide est un bon vecteur d'acides thérapeutiquement actifs. En outre, c'est un composé peu toxique, déjà utilisé en thérapeutique et commercialisé en FRANCE depuis 1953, dont les propriétés thérapeutiques cholérétique et bactéricide peuvent compenser d'éventuels effets secondaires des normolipémiants, la lithogénicité par exemple. Selon la présente invention les acides actifs fixés ne sont plus des dérivés de type clofibrique mais des composés de la famille des biphényl carboxyliques. Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont décrits à titre d'exemples non limitatifs. Exemple 1: (Orthochlorophényl-4) benzoate de nicotinamido méthyle a) Préparation de l'acide orthochlorophényl-4 benzoSque Dissoudre 14,21 g (0,061 mole) de chloro-2 acétyl-4' biphényl dans 150 ml de dioxane et porter cette solution à 45 C, puis ajouter goutte à goutte une solution d'hypobromite de sodium fraichement préparée à partir de 43 g de soude, 220 ml d'eau et 15 ml de brome. Après addition, laisser reposer 30 minutes et évaporer le dioxane sous pression réduite. Acidifier la phase aqueuse avec 40 ml d'acide chlorhydrique concentré, extraire à l'acétate méthyle, décanter, laver à liteau et sécher sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation, on obtient un résidu que l'on recristallise dans un mélange hexane - acétone. On récupère avec un rendement de 80 %, 11,43 g de produit de formule Formule brute : C13 Hg Cl 02 Masse moléculaire : 232,67 Cristaux : beiges Point de fusion : 253 C Chromatographie en couche mince - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50 - révélation :W et iode - Rf : 0,2 b) Préparation du N-hydroxy méthyl nicotinamide Dans un ballon de 250 ml un mélange de 61,1 g (0,5 mole) de nicotinamide dans 65 ml de formol aqueux à 35 7 (0,75 mole) dans 100 ml d'eau contenant 5 g de carbonate de potassium, est porté lentement au reflux pendant 2 heures. Laisser revenir à température ambiante, puis évaporer le solvant jusqu'à siccité, le résidu est recristallisé dans 570 ml d'alcool isopropylique. On récupère avec un rendement de 90 % le produit de formule Formule brute: C7 H8 N2 Masse moléculaire : 152,15 Cristaux blancs Point de fusion : 154 C Chromatographie en couche mince - support : gel de silice 60 F 254 - solvant : chloroforme - méthanol - ammoniaque (80/18/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,74 c) Préparation de 1' (orthochloro phényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle 17,5 g d'acide orthochloro phényl-4 benzolque dans 130 ml de chlorure de thionyle sont portés progressivement à 60 C; cette température est maintenue 1 h, puis l'on chauffe 5 heures au reflux.Laisser revenir à température ambiante, évaporer l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, reprendre le résidu dans du toluène et de nouveau évaporer jusqu'à siccité. On obtient le chlorure d'ortho chloro phényl-4 benzoyle sous forme d'une huile. Cette huile brute est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à un mélange de 15,2 g de N-hydroxy méthyl nicotinamide dans 40 ml de pyridine et 50 ml de DMF. La température du mélange réactionnel s'élève de 20 à 35"C. Après deux heures à température ambiante, jeter dans l'eau et extraire avec de l'acétate d'éthyle, laver à l'eau bicarbonatée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et sécher sur sulfate de sodium. Filtrer, évaporer jusqu'à siccité et recristalliser le résidu dans un mélange acétate d'éthyle - hexane. On récupère avec un rendement de 50 % le produit de formule Formule brute : C20 H15 Cl N2 03 Masse moléculaire : 366,8 Cristaux blancs Point de fusion : 119"C Chromatographie en couche mince - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 90/10 - révélation :UV et iode - Rf : 0,65 Exemple 2 : p-phényl benzoate de nicotinamido méthyle D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 a), b), c) mais en utilisant llacétyl-4t biphényl, on obtient le produit de formule Formule brute : 20 H16 N2 03 Masse moléculaire : 332,3 Cristaux blancs Point de fusion : 1740C Chromatographie en couche mince - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme 10/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,63. Exemple 3 : Chlorhydrate du (méta bromophényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle D'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 1 a), b), c) mais en utilisant le bromo-3 acétyl-4' biphényl et en salifiant à l'étape c) par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule Exemple 4 : Fumarate d'(ortho fluorophényl)-4 benzoate de nicotinamidométhyle D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 a), b), c) mais en utilisant le fluoro-2 acétyl-4' biphényl et en salifiant à l'étape c) par l'acide fumarique, on obtient le produit de formule Exemple 5 :N-oxyde d'(orthofluorophényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 a), b), c) mais en utilisant le fluoro-2 acétyl-4' biphényl et N-oxyde de l'hydrométhyl nicotinamide, on obtient le produit de formule Exemple 6 : (dichloro-2'-6' phényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 a), b), c) mais en utilisant le dichloro-2-6 acétyl-4' biphényl, on obtient le produit de formule Exemple 7 : (p-iodo phényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 a), b), c) mais en utilisant l'iodo-4 acétyl-4' biphényl, on obtient le produit de formule EXPERIMENTATIONS Divers essais toxicologiques et pharmacologiques ont été effectués sur les composés objet de l'invention. A) Toxicologie L'étudie de toxicité de certains composés déterminée par la dose létale 50 est rapportée dans le tableau suivant. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale et intrapéritonéale et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Expér. Biol. Med., 1944, 57, 261). Composé de DL50 voie I.P. DL50 Voie orale l'exemple n" en mg/kg en mglkg 1 400 1000 2 350 1000 3 300 750 4 400 1000 5 400 > 1000 6 250 700 7 100 500 B) Pharmacologie Les expérimentations pharmacologiques ont permis- de mettre en évidence de remarquables propriétés hypolipémiantes et hypocholestérolémiantes. La vérification a été faite sur plusieurs tests. Ci-après sont rapportés les résultats obtenus avec les produits des exemples 1, 2, 4 et 5 qui ont été comparés au clofibrate. 1) Test portant sur quatre jours de traitement par voie orale (Réf. : BUCHANAN, SPRANCMANIS et PARTYKA - J. Med. Chem., 12, 1001-06, 1969). Dans un lot de 30 rats soumis à un régime normal, le cinquième jour sont effectués les prélèvements de sang et les dosages de cholestérol. A titre d'exemple les résultats obtenus pour quelques composés sont reportés dans le tableau suivant Produits cholestérol 7. de exemple n Dosage mg/kg variation par rapport au témoin . 10 - 15 1 20 - 30 50 - 50 2 50 - 20 4 20 - 20 50 -47 5 50 - 45 Clofibrate 200 - 34 2) Hypercholestérolémie induite par l'administration de triton WR 133? (Réf. : FREYSS-BEGUIN et LECHAT - Thérapie, 23, 1343-56, 1968). On utilise des lots de rats mâles sur lesquels est prélevé un échantillon de sang pour les dosages témoins et sur lesquels est pratiquée une injection intra-veineuse de Triton, à raison de 200 mg/kg, suivie immédiatement de celle des produits à étudier effectuée par voie i.p.. Un 2ème prélèvement de sang est effectué 18 h plus tard.Les résultats sont reportés dans le tableau eui- vant Produits Dosage mg/kg Cholestérol gil exemple n voie orale témoin 2,65 clofibrate 200 2,20 (NS) 1 50 1,02 4 50 1,1 5 50 1,2 C) Applications thérapeutiques Compte-tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention et plus particulièrement les composés des exemples 1, 4 et 5 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des différents types d'hyperlipidémies en vue de la prévention et du traitement de l'athérosclérose. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être administrées par voie orale ou parentérale sous la forme d'une base libre ou bien de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables. Il est possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux, les dérivés de phényl-4 benzoate de nicotinamido méthyle répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un hydrogène ou un atome dthalogène n = 1 ou 2 et les sels thérapeutiquement acceptables avec des acides minéraux ou organiques ainsi que les N-oxydes correspondants. 2) Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - 1' (orhtochlorophényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle - le paraphényl benzoate de nicotinamido méthyle - le chlorhydrate du (méta bromophényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle - le fumarate de l'(ortho fluorophényl?-4 benzoate de nicotinamido méthyle - le N-oxyde (orthofluorophényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle - le (dichloro-2'-6' phényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle - le (para-iodo phényl)-4 benzoate de nicotinamido méthyle. 3) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite du N-hydroxyméthyl nicotinamide par du chlorure d'orthochlorophényl-4 benzoyle. 4) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite du N-hydroxyméthyl nicotinamide par du chlorure de parabiphényl carbonyle. 5) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on traite du N-hydroxyméthyl nicotinamide par du chlorure de méta bromo phényl-4 benzoyle. 6) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on traite du N-hydroxyméthyl nicotinamide par du chlorure d'ortho fluoro phényl-4 benzoyle. 7) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on traite le N-oxyde de l'hydroxyméthyl nicotinamide par du chlorure d'orthofluoro phényl-4 benzoyle. 8) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on traite le N-hydroxyméthyl nicotinamide par du chlorure de (dichloro 2' - 6' phényl-4) benzoyle. 9) Procédé de préparation du composé chimique selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on traite le N-hydroxyméthyl nicotinamide par du chlorure de (para iodo phényl-4) benzoyle. 10) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment pour le traitement des troubles provoqués par l'athérosclérose, les produits selon les revendications 1 et 2. 11) Compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs au moins un produit selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 12) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles sont administrées par voie orale. 13) Compositions pharmaceutiques selon les revendications 11 et 12 caractérisées en ce qu'elles contiennent d'autres principes actifs associés aux composés chimiques des revendications 1 et 2.