Brevet FR2484838A1 — publié le 19811224

i 2484838 La présente invention concerne des véhicules nou- veaux pour substances spermicides et, plus particulière- ment, l'utilisation de dextranes modifiés en qualité de véhicules nouveaux pour substances spermicides dans les compositions employées pour la contraception locale. On sait que la contraception locale par des agents chimiques est basée sur l'emploi de substances spermicides contenues dans des comprimés, des ovules, des crèmes, des solutions pour application par pulvérisation, etc., subs- tances qui immobilisent ou tuent les cellules du sperme en empêchant ces cellules de remonter par la trompe de Fallope de la femme et en évitant donc la rencontre du sperme avec l'ovule. En réalité l'utilisation des compositions connues jusqu'à maintenant, présente certaines limites surtout en raison de la difficulté d'établissement d'un contact satis- faisant entre les agents spermicides et les cellules du sperme. Il peut même arriver qu'au moment de l'éjaculation une partie du sperme soit directement aspirée dans le canal cervical et remonte à travers ce canal sans s'arrêter dans le vagin o les substances spermicides sont localisées. C'est là une des raisons des échecs qu'on observe dans un Sel procédé de contraception. En outre, l'utilisation de substances effervescentes, moussantes et surfactives, qui contribuent à une disper- sion uniforme des agents spermicides dans le vagin, n'a pas permis d'améliorer notablement l'indice de fiabilité des agents contraceptifs locaux, qui constituent donc le procédé le moins fiable diantifécondation parmi tous ceux qui ne sont pas basés sur le cycle menstruel. En vue de réaliser d'autres véhicules nouveaux plus ou moins inertes pouvant assurer une meilleure efficacité des substances spermicides pour applications locales, on a testé certaines substances qu'on avait l'habitude d'uti- liser comme des véhicules inertes dans l'industrie chimi- que. Pendant les tests en question, la Demanderesse a cons- taté que certains dextranes modifiés, qui possèdent la 2 2484838 propriété d'absorber rapidement des quantités considérables de liquides, peuvent être utilisés efficacement comme des véhicules nouveaux pour des compositions renfermant des substances spermicides. L'intérêt de l'utilisation des véhicules nouveaux selon l'invention dans des compositions anhydres renfer- mant des agents spermicides est fondé sur la propriété des dextranes d'attirer et d'absorber rapidement des propor- tions importantes de liquides, surtout de liquides aqueux de sorte qu'il se produit un gonflement lors du contact avec le liquide séminal mile et les sécrétions vaginales, pour donner un gel mou et volumineux qui provoque un contact plus complet et plus sûr entre les substances sper- micides dispersées dans la masse volumineuse et les cellules du sperme incorporées. Les caractéristiques de douceur du gel ainsi formé ne sont pas cependant de nature à compro- mettre la lubrification vaginale normale ainsi que l'élas- ticité et la turgescence des muqueuses. Le nouveau véhicule selon l'invention est constitué par des dextranes traités par l'épichlorhydrine donnant naissance à des réticulations glycéryléniques présentant des structures croisées du type 0 _-CH2 H OH CH H2 HtoXli 4 1 >, N H OH CHl CHOH CH2 H OR CH2 H 0.--- H 0 O 0.. H 2 H C 2 O CH2 H CH2 dans lesquelles un ou plusieurs groupes hydroxyle des noyaux individuels peuvent 8tre éthérifiés par des groupes fonctionnels tels que des groupes carboxyalkyle, sulfo- alkyle, dialkylaminoéthyle, ammonium quaternaire et si- milaires. Ces substances sont déjà connues et sont disponibles dans le commerce sous des noms variés (par exemple "Sephadex") suivis d'abréviations qui permettent de les différencier selon leurs caractéristiques, ces substances étant utilisées dans l'industrie chimique, par exemple, comme véhicules pour échangeurs ioniques dans la filtration sur gel et la chromatographie. Ces substances sont des ma- tières solides, généralement sous forme de microspheres, sont insolubles dans l'eau mais hautement hydrophiles et sont capables d'absorber des quantités considérables de liquides aqueux avec gonflement ultérieur et formation de gels doux et volumineux, leur pouvoir absorbant étant fonc- tion du nombre et de l'emplacement des réticulations et/ou du type de substituants qui ont été introduits dans la macromolécule. Les substances de ce type qu'on peut avantageusement utiliser dans la présente invention comprennent notamment des dextranes non substitués modifiés (G) ou des dextranes substitués par des groupes carboxyméthyle(CM), sulfopropyle (SP), diéthylaminoéthyle-(DEAE) diéthyl(2-hydroxyprôpyl) éthylammonium (QAE), dont le pouvoir absorbant basé sur le liquide séminal est d'au moins 10 ml/g et, de préférence, de 20 à 40 ml/g. Les dextranes modifies peuvent servir comme véhicules adjuvants pour des agents spermicides déjà connus en des concentrations auxquelles ces derniers sont actifs. Comme exemples d'agents spermicides qu'on peut utiliser avec les véhicules nouveaux selon l'invention, on peut citer le nonylphénoxypolyéthoxyéthanol, la 8-hydroxyquinoléine, l'acide lactique, le nitrate ou le borate phénylmercurique, le chlorure de benzéthonium, le chlorure de benzalconium, le chlorure de cétyl-pyridinium, isolément ou en combi- naison. La forme d'application de contraceptif local, selon l'invention, est de préférence un comprimé ayant avanta- geusement une épaisseur réduite et une section lenticulai- re afin d'augmenter sa surface de contact, ce comprimé pouvant être composé, outre du dextrane modifié indiqué etde l'agent spermicide, d'autres véhicules usuels tels que la cellulose microcristalline, le lactose, le mannitol, le talc, le trisilicate de magnésium, les polyglycols etc. La proportion de dextrane modifié dans chaque com- primé peut changer selon son pouvoir absorbant entre 0,3 et 1,8 g par rapport à la valeur poids/volume et, quand il s'agit d'un produit ayant un pouvoir absorbant élevé d'au moins 40 ml/g, cette quantité est avantageusement comprise entre 0,3 et 0,6 g, c'est-à-dire une quantité permettant d'absorber avec une bonne marge de sécurité le sperme éjecté au cours d'une seule éjaculation. Le poids final du compri- mé dépend évidemment surtout de la quantité du dextrane modifié qu'on utilise et peut donc varier entre 0,6 et 2,5 g. Une composition spécialement préférée, selon l'inven- tion comprend, par exemple, 0,05 g de nonylphénoxypoly- éthoxydthanol, 0,45 g d'un dextrane modifié non substitué et d'autres véhicules usuels. L'exemple suivant sert à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée: EXEMPLE Pour préparer 1000 comprimés pesant chacun 1 g, on utilise: g de nonylphénoxypolyéthoxyéthanol 450 g de dextrane modifié 450 g de cellulose microcristalline et 50 g de polyglycol 6000. On mélange ensemble le nonylphénoxypolyéthoxyéthanol et le polyglycol 6000 et on fait fondre par la chaleur sous agitation. On laisse refroidir la masse cireuse et on la transfère dans un granulateur muni d'un tamis, puis on aJoute le dextrane modifié ayant un pouvoir absorbant de 2484838 ml/g. On mélange la masse pendant quelques minutes et on ajoute ensuite la cellulose microcristalline tout en poursuivant le malaxage continu jusqu'à l'homogénéisation complète. On fait passer la masse obtenue dans une presse à former des comprimés et on prépare des comprimés ayant une section lenticulaire et pesant 1 g. Pour confirmer l'aptitude absorbante des comprimés ainsi obtenus pour l'eau ou les liquides biologiques, on place un comprimé sur un plateau de balance et on ajoute progressivement le liquide à tester sur le centre du com- primé à l'aide d'une pipette; on interrompt l'addition du liquide aussit8t que le comprimé gonflé n'absorbe plus de liquide et ce dernier tend alors à se répandre sur le plateau. A ce moment on effectue un nouveau pesage et on détermine par la différence la quantité de liquide absorbé. On confirme par des essais in vitro l'activité ab- sorbante et spermicide ou spermostatique des comprimés comprenant un dextrane modifié selon l'invention, en effec- tuant l'essai suivant: on place un fragment d'un comprimé sur une platine et on dépose une goutte du liquide séminal aspiré par une pipette à proximité du fragment de manière à éviter le contact direct entre le comprimé et le liquide. On transfère la platine sous un microscope de manière que le champ de vision englobe la zone de la goutte de sperme qui est proche du fragment du comprimé. En continuant d'observer le champ de vision du microscope, on déplace le fragment 'de comprimé au moyen d'une petite spatule pour le mettre en contact avec le liquide séminal, ce qui permet d'estimer à l fois la vitesse d'absorption du liquide et le mouvement des cellules du sperme quand elles sont à l'intérieur du comprimé. Outre une absorption très rapide du liquide sperma- tique, un arrêt immédiat des mouvements des cellules du sperme aspiré par le comprimé gonflé peut être constaté. L'utilisation pratique des compositions spermicides selon l'invention a lieu par introduction dans le vagin, par exemple d'un comprimé, avant un rapport sexuel. 6 2484838 Il va de soi qu'on peut apporter diverses modifi- cations aux modes de réalisation qui ont été décrits sans sortir pour cela du cadre de l'invention; en parti- culier, le véhicule gonflable peut être tout autre substance polymère hydrophile pharmacologiquement accep- table. REVENDICATIONS. I - Composition spermicide pour usage local conte- nant une proportion active d'une substance spermicide connue en dispersion dans un véhicule approprié, carac- tériséeen ce que ledit véhicule comprend un dex trane réticulé hydrophile. 2 - Composition selon la revendication 1, caracté- risée en ce que le dextrane réticulé est un dextrane modifié par l'épichlorhydrine dans lequel certains des groupes hydroxy existants peuvent être éthérifiés par des groupes fonctionnels, tels que des groupes carbo- xyalkyle, sulfoalkyle, dialkylaminoalkyle ou ammonium quaternaire. Composition selon la revendication 2, caracté- risée en ce que lesdits groupes fonctionnels sont des groupes carboxynéthyle, sulfopropyle, diéthylaminoéthyle ou diéthyl-(2-hydroxypropyl)-éthylammonium. 4 - Composition selon l'une des revendications I & 3, caractérisée en ce qu'on la forme en comprimés pourin- troduction dans le vagin.