Brevet FR2479809A1 — publié le 19811009

La présente invention est relative à une série de composés nouveaux qui se sont révélés inhiber la biosyn- thèse du cholestérol et qui sont, ainsi, utilisables pour le traitement et la prévention de troubles dus à des taux élevés de cholestérol dans l'organisme. L'invention vise également un procédé de préparation de ces composés. L'hyperlipémie et, en particulier, l'hypercholesté- rolémie, est connue comme étant l'une des principales cau- ses de cardiopathies telles que l'infarcissement cardia- que ou l'artériosclérose. Il s'ensuit qu'on a effectué des recherches considérables afin de découvrir des composés capables de réduire les taux de lipides, et notamment de cholestérol, dans l'organisme. Un groupe de composés de ce type est décrit dans le brevet des E.U.A. no 3.983.140, isolé à partir de microorganismes du genre Penicillium, ce groupe de composés étant collectivement désigné ML-236. En outre, dans les demandes de brevet aux E.U.A. 121.515 déposée le 14 février 1980 et 137.821 déposée le 4 avril 1980, on décrit un composé ayant une structure similaire, désigné Monacoline K ou MB-530B, et certains sels et es- ters de MB-530B sont décrits dans la demande de brevet aux E.U.A. no 172. 231 déposée le 25 juillet 1980. MB-530B et ses sels peuvent être préparés en cultivant des micro- organismes du genre Monascus, en particulier, mais non ex- clusivement, des souches de Monascus ruber.Un autre compo- sé appartenant au groupe MB-530, désigné MB-530A, ainsi que d'autres composés apparentés aux groupes ML-236 et MB-530 sont décrits dans une demande de brevet de A. Sato et al., intitulée "Inhibiteurs de la biosynthèse du choles- térol, leur préparation et leurs applications". La Demanderesse a maintenant découvert une série de composés apparentés aux groupes ML-236 et MB-530 qui pré- sentent également une activité inhibitrice précieuse de la biosynthèse du cholestérol. Les composés suivant l'invention répondent à la formule (I): R4O COD -R2 OR5 OR3 11) 3C R1 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène, le fragment alcoolique d'un ester ou le fragment cationique d'un sel; R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe acyle organique ou minéral, sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe 2-méthyl- butyryle, R4 et R représentent tous deux des groupes acyle; et n est la valence de R2. L'invention vise également un procédé de préparation des composés suivant l'invention, par fermentation, utili- sant des microorganismes du genre Penicillium ou Monascus ou par des réactions d'hydrolyse, de salification ou d'es- tarification commençant avec ces produits de fermentation. Comme les composés suivant l'invention sont des déri- vés des composés des groupes ML-236 et MB-530 dans lesquels le noyau lactone a été ouverte, ils sont nommés comme étant des dérivés d'acides ML-236 carboxyliques ou d'acides MB- 530 carboxyliques (c'est-à-dire les acides carboxyliques obtenus par hydrolyse de 2 composés de ML-236 ou MB-530) et le système de numérotation est celui représenté sur la struc- O R3 ture ci-contre (dans laquelle R1 et R ont les 3C 7 significations précitées. 31$G, 8'' Dans les composés de formule (I), lorsque R2 repré- sente le fragment cationique d'un sel, il peut représenter un atome métallique, par exemple un atome de métal alcalin (notamment de sodium ou de potassium), de métal alcalino- terreux (notamment de calcium, de magnésium ou de baryum) de métal de transition (comme'un atome de fer, de nickel ou de cobalt) ou autres atomes métalliques (notamment d'aluminium, de zinc ou de cuivre); dans ce cas, n repré- sente la valence bien connue de ces métaux qui, dans les exemples donnés, varie normalement de 1 à 3. R2 peut éga- lement représenter un groupe ammonium ou un groupe ammo- nium substitué (de préférence un groupe ammonium alcoyl- substitué), par exemple méthylammonium, éthylammonium, isopropylammonium, diméthylammonium, diéthylammonium, tri- méthylammonium, triéthylammonium, tétraméthylammonium, ou dicyclohexylammonium; dans ce cas, n = 1. Un autre frag- ment cationique pouvant être représenté par R2 est le groupe salifiant dérivant d'un aminoacide basique basique comme la lysine, l'arginine ou l'ornithine. R2 peut également représenter le fragment alcoolique d'un ester, auquel cas la valeur de n dépend de la nature du composé hydroxylique dont dérive R; par exemple, dans le cas de mono-alcools, n serait égal à 1, dans le cas de glycols n serait égal à 2 et, dans le cas du glycérol, n serait égal à 3. Lorsque R2 représente un groupe monova- lent, il s'agit de préférence d'un groupe alcoyle insubsti- tuéou substitué, d'un groupe aralcoyle insubstitué ou substitué ou d'un groupe phénacyle insubstitué ou substi- tué. Comme exemples de groupes alcoyle pouvant être repré- 1 2 sentés par R2, on citera des groupes alcoyle linéaires et ramifiés de préférence en C1 à C8, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, t-butyle, pentyle, sec-pentyle, t-pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, heptyle, 2-méthylhexyle et octyle. Comme exemples de groupes aralcoyle pouvant être re- -' 2479809 présentés par R, on citera le groupe benzyle et le groupe benzhydryle qui peuvent tous deux être insubstitués ou porter un ou plusieurs substituants sur le noyau benzéni- que. Comme exemples de ces substituants, on citera: des groupes alcoyle en C1 à C4 (méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle ou t-butyle), des groupes alcoxy en Cl à C4 (méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy ou t-butoxy), des atomes d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou de fluor) ou le groupe trifluorométhyle. Lorsqu'il y a 2 substituants ou plus, ils peuvent être identiques ou dif- férents. Comme exemples de ces groupes aralcoyle, on cite- ra les groupes benzyle, 2-méthylbenzyle, 3-méthylbenzyle, 4-méthylbenzyle, 2-éthylbenzyle, 3-éthylbenzyle, 4-éthyl- benzyle, 2-propylbenzyle, 3-propylbenzyle, 4-propylbenzyle, 2butylbenzyle, 3-butylbenzyle, 4-butylbenzyle, 2-méthoxy benzyle, 3-méthoxybenzyle, 4-méthoxybenzyle, 2-propoxy- benzyle, 3-propoxybenzyle, 4-propoxybenzyle, 4-butoxyben- zyle, 2-chlorobenzyle, 3-chlorobenzyle, 4-chlorobenzyle, 2-bromobenzyle, 3-bromobenzyle, 4-bromobenzyle, 2-fluoro- benzyle, 3-fluorobenzyle, 4-fluorobenzyle, 2-trifluoro- méthylbenzyle, 3-trifluorométhylbenzyle, 4-trifluorométhyl benzyle et benzhydryle. Lorsque R2 représente un groupe phénacyle, celui-ci peut être insubstitué ou porter un ou plusieurs substi- tuants sur le noyau benzénique. Comme exemples de ces sub- tituants, on citera: des groupes alcoyle en Cl à C4, des groupes alcoxy en C1 à C4, des atomes d'halogène et le groupe trifluorométhyle. Comme exemples particuliers de ces groupes on citera ceux indiqués ci-dessus. Comme exem- ples préférables de ces groupes phénacyle, on citera les groupes: phénacyle, 2-méthylphénacyle, 3-méthylphénacyle, 4-méthylphénacyle, 2-nacyle, énacyle, 3-éthylphénacyle, 4- éthylphénacyle, 2-propylphénacylè, 3-propylphénacyle, 4- propylphénacyle, 2-butylphénacyle, 3-butylphénacyle, 4- butylphénacyle, 2-méthoxyphénacyle, 3-méthoxyphénacyle, 4méthoxyphénacyle, 2-éthoxyphénacyle, 3-éthoxyphénacyle, * 4éthoxyphénacyle, 2-propoxyphénacyle, 3-propoxyphénacyle, 4propoxyphénacyle, 2-butoxyphénacyle, 3-butoxyphénacyle, 4-butoxyphénacyle, 2-chlorophénacyle, 3-chlorophénacyle, 4-chlorophénacyle, 2-bromophénacyle, 3-bromophénacyle, 4- bromophénacyle, 2-fluorophénacyle, 3-fluorophénacyle, 4- fluorophénacyle, 2-trifluorométhylphénacyle, 3-trifluoro- méthylphénacyle et 4-trifluorométhylphénacyle. Lorsque R représente un fragment alcoolique divalent il représente de préférence un groupe alcoylène ou alcoyl- idène en C2 à C6, par exemple un groupe éthylène, éthyli- dène, propylène, propylidène, triméthylène, tétraméthylène, butylidène, pentaméthylène ou pentylidène, ainsi que ces groupes portant un ou plusieurs substituants comme des groupes hydroxy, des atomes d'halogène ou des groupes tri- fluorométhyle. Lorsque R représente un fragment alcoolique triva- lent, il représente de préférence un groupe hydrocarboné aliphatique saturé en C2 à C6 portant éventuellement un ou plusieurs substituants comme des groupes hydroxy, des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle. 3 4 5 Lorsque R3, R ou R représente un groupe acyle, ce peut être un groupe acyle organique (par exemple un groupe acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique, un groupe acyle araliphatique, un groupe acyle alicyclique, un grou- pe acyle hétérocyclique, un groupe acyle aliphatique à substitution hétérocyclique, un groupe sulfonyle aliphati- que, un groupe sulfonyle aromatique, un groupe phosphoryle aliphatique, un groupe phosphoryle aromatique ou un groupe phosphoryle araliphatique) ou un groupe acyle minéral (par exemple un groupe acyle dérivant de l'acide phosphorique, de l'acide sulfurique ou de l'acide nitrique). Lorsque le groupe acyle est un groupe acyle aliphati- que, il peut être saturé ou insaturé et, comme exemples, on citera: des groupes alcanoyle à chaine linéaire ou saturée en C2 à C20 (par exemple acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle, 2-méthylvaléryle, heptanoyle, isoheptanoyle, octanoyle, isooctanoyle, 2-méthyloctanoyle, nonanoyle, isononanoyle, décanoyle, undécanoyle, dodécanoyle, tridécanoyle, tétra- décanoyle, pentadécanoyle, palmitoyle, stéaroyle, isostéa- royle, nonadécanoyle et dicosanoyle); des groupes alcénoy- le en C3 à C20 (par exemple acryloyle, crotonoyle, 3-buté- noyle, méthacryloyle, 3-méthyl-2-buténoyle, 2-penténoyle, 4-penténoyle, tigloyle, angéloyle, 2-hexénoyle, 2-heptén- oyle, hept-2,4-diénoyle,-2-octanoyle, 2-nonénoyle, 2-décé- noyle, 2-undécénoyle, linolénoyle, oléoyle, linoléyle et arachidonoyle); ainsi que des groupes alcynoyle en C3 à C20 (par exemple 2-butynoyle, 3butynoyle, 2-pentynoyle, 2-hexynoyle, 2-heptynoyle, 2-octynoyle, 2-nonynoyle et 2- décynoyle). Ces groupes acyle peuvent être insubstitués ou porter un ou plusieurs substituants, notamment: des atomes d'halogène (par exemple de chlore ou de brome); le groupe trifluorométhyle; le groupe nitro; le groupe car- boxy; des groupes alcoxycarbonyle comme les groupes métho- xycarbonyle ou éthoxycarbonyle; des groupes aralcoxycarbo- nyle comme le groupe benzyloxycarbonyle; le groupe cyano; le groupe amino; des groupes alcanoylamino (par exemple acétylamino); des groupes alcoylamino (par exemple méthyl amino, diméthylamino ou éthylamino); des groupes aralcoyl- amino (par exemple benzylamino); le groupe hydroxy; des groupes alcanoyloxy (par exemple acétoxy ou pivaloyloxy); des groupes alcoxy (par exemple méthoxy ou éthoxy); le groupe sulfhydryle; des groupes alcoylthio (par exemple méthylthio ou éthylthio); ainsi que des groupes acylthio (par exemple acetylthio ou benzylthio). 3 4 5 Lorsque le groupe acyle représenté par R3, R ou R est un groupe acyle aromatique, le noyau aromatique peut être un noyau unique (c'est-à-dire un noyau benzénique) ou un noyau condensé (par exemple un noyau naphtalène, un noyau anthracène ou un noyau indane). Ce noyau peut éven- tuellement porter un ou plusieurs substituants, par exem- ple des groupes alcoyle, des groupes alcoxy, des atomes d'halogène, des groupes trifluorométhyle, des groupes ni- tro, des groupes cyano, des groupes amino ou des groupes hydroxy; lorsqu'il y a deux substituants ou plus, ils peu- vent être identiques ou différents. Comme exemples parti- culiers de ces groupes acyle aromatiques, on citera les groupes benzoyle, o-toluoyle, m-toluoyle, p-toluoyle, 2,4- diméthylbenzoyle, 3,4-diméthylbenzoyle, 2-éthylbenzoyle, 3-éthylbenzoyle, 4-éthylbenzoyle, 2-propylbenzoyle, 3- propylbenzoyle, 4-propylbenzoyle, 4-butylbenzoyle, o-anis- oyle, m-anisoyle, p-anisoyle, 2,4-diméthoxybenzoyle, 2- éthoxybenzoyle, 3-éthoxybenzoyle, 4-éthoxybenzoyle, 2-pro- poxybenzoyle, 3-propoxybenzoyle, 4-propoxybenzoyle, 2-bu- toxybenzoyle, 3-butoxybenzoyle, 4-butoxybenzoyle, pipéro- nyloyle, 2-chlorobenzoyle, 3-chlorobenzoyle, 4-chloroben- zoyle, 2,3-dichlorobenzoyle, 3,4-dichlorobenzoyle, 2,4-di- chlorobenzoyle, 2-bromobenzoyle, 3-bromobenzoyle, 4-bromo- benzoyle, 2-fluorobenzoyle, 3-fluorobenzoyle, 4-fluoro- benzoyle, 2-trifluorométhylbenzoyle, 3-trifluorométhyl benzoyle, 4-trifluorométhylbenzoyle, 2-nitrobenzoyle, 3- nitrobenzoyle, salicyloyle, 3-hydroxybenzoyle, 4-hydroxy- benzoyle, 2-acétoxybenzoyle, 3-acétoxybenzoyle, 4-acétoxy- benzoyle, anthraniloyle, 2-acétamidobenzoyle, 4-acétamido- benzoyle, vanilloyle, vératroyle, protocatâchuoyle, gal- loyle, 1-naphtoyle, 2-naphtoyle, 2-anthranoyle, 4-indane- carbonyle, 5-indanecarbonyle et 4-indènecarbonyle. 3 4 5 Lorsque le groupe acyle représenté par R3, R ou R est un groupe acyle araliphatique, le noyau aromatique de ce groupe acyle araliphatique peut être un noyau unique ou un noyau condensé dont on citera comme exemples les mêmes que ceux indiqués ci-dessus à propos du groupe acyle aro- matique, tandis que le fragment aliphatique peut être sa- turé ou insaturé. Le noyau aromatique peut éventuellement porter un ou plusieurs substituants comme indiqué ci-dessus à propos des groupes acyle aromatiques. Comme exemples de ces groupes acyle araliphatiques on citera les groupes phénylacétyle, 2-méthylphénylacétyle, 3-méthylphénylacéty- le, 4-méthylphénylacétyle, 2-éthylphénylacétyle, 2-méthoxy- phénylacétyle, 3-méthoxyphénylacétyle, 4-méthoxyphénylacé- tyle, 2-éthoxyphénylacétyle, 3-éthoxyphénylacétyle, 4- éthoxyphénylacétyle, 2-propoxyphénylacétyle, 3-propoxy- phénylacétyle, 4-propoxyphénylacétyle, 2,4-diméthoxyphényl acétyle, 3,4-méthylènedioxyphénylacétyle, 2-hydroxyphényl- acétyle, 3-hydroxyphénylacétyle, 4-hydroxyphénylacétyle, 2chlorophénylacétyle, 3-chlorophénylacétyle, 4-chloro- phénylacétyle,2,3-dichlorophénylacétyle, 2,4-dichloro- phénylacétyle, 3,5-dichlorophénylacétyle, 2-bromophényl- acétyle, 3-bromophénylacétyle, 4-bromophénylacétyle, 2- nitrophénylacétyle, 3-nitrophénylacétyle, 4-nitrophényl acétyle, 4-aminophénylacétyle, 2-phénylpropionyle, 3-(2- méthylphényl)propionyle, 3-(3-méthylphényl)propionyle, 3-(4-méthylphényl)propionyle, 3-(2-méthoxyphényl)propio- nyle, 3-(3-méthoxyphényl)propionyle, 3-(4-méthoxyphényl)- propionyle, 3-(3,4-méthylènedioxyphényl)propionyle, 3-(2- chlorophényl)propionyle, 3-(3-chlorophényl)propionyle, 3-(4-chlorophényl) propionyle, phénoxyacétyle, cinnamoyle, o-méthylcinnamoyle, mméthylcinnamoyle, p-méthylcinnamoyle, o-méthoxycinnamoyle, m-méthoxycinnamoyle, p-méthoxycinna- moyle, o-hydroxycinnamoyle, m-hydroxycinnamoyle, p-hydroxy cinnamoyle, o-chlorocinnamoyle, m-chlorocinnamoyle, p- chlorocinnamoyle, o-bromocinnamoyle, m-bromocinnamoyle, et p-bromocinnamoyle. Lorsque le groupe acyle représenté par R3, R4 ou R5 est un groupe acyle alicyclique, le noyau alicyclique peut être saturé ou insaturé et est de préférence en C3 à C7. Comme exemples de ces groupes acyle alicycliques on citera les groupes cyclopropanecarbonyle, cyclobutanecarbonyle, cyclobut-l-ènecarbonyle, cyclobut-2-ènecarbonyle, cyclo- pentanecarbonyle, cyclopent-l-ènecarbonyle, cyclopent-2- ènecarbonyle, cyclopent-1,3-diènecarbonyle, cyclopent-2,4- diènecarbonyle, cyclohexanecarbonyle, cyclohex-l-ènecarbo- nyle, cyclohex-2-ènecarbonyle, cyclohex-3-ènecarbonyle, cyclohex-1,3diènecarbonyle, cyclohex-2,4-diènecarbonyle, cycloheptanecarbonyle, cyclohept-l-ènecarbonyle, cyclohept- 2-ênecarbonyle, cyclohept-2,4-diènecarbonyle, cyclohept- 2,5-diènecarbonyle, cyclohept-1,4-diènecarbonyle, cyclo- hept-1,5-diènecarbonyle, cyclohept-1,3,5-triènecarbonyle, cyclohept-2,4,6-triènecarbonyle et adamantanecarbonyle. Ces noyaux peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants tels qu'indiqués ci-dessus à propos des grou- pes acyle aromatiques, et ces substituants peuvent former un ou plusieurs noyaux condensés sur le système de noyau alicyclique précité. Lorsque le groupe acyle représenté par R3, R ou R est un groupe acyle hétérocyclique, le noyau hétérocycli- que porte de preférence 5 ou 6 atomes sur le noyau, dont un ou plusieurs est (ou sont) un (ou des) hétéroatome(s) par exemple d'azote, d'oxygène, de soufre ou de sélénium. Ce noyau hétérocyclique peut éventuellement être condensé avec un noyau carbocyclique ou avec un autre noyau hétéro- cyclique (qui peut être le même que le premier cité ou peut être différent de celui-ci) en formant un système à noyau hétérocyclique condensé. Le groupe acyle hétérocycli- que peut porter un ou plusieurs substituants tels que ceux précités à propos des groupes acyle aromatiques. Comme exemples particuliers de ces groupes acyle hétérocycliques on citera les groupes 2-thénoyle, 3-thénoyle, 5-méthylthén- 2-oyle, 5-chlorothén-2-oyle, 4,5-diméthylthén-3-oyle, 2-furoyle, 3-furoyle, 3-méthylfur-2-oyle, 5-chlorofur-2- oyle, pyridine-2-carbonyle, 3-méthylpyridine-2-carbonyle, 4méthylpyridine-2-carbonyle, 5-méthylpyridine-2-carbonyle, 6méthylpyridine-2-carbonyle, nicotinoyle, isonicotinoyle, isoxazole-3-carbonyle, isoxazole-4-carbonyle, oxazole-2- carbonyle, oxazole-4-carbonyle, 4-acétylaminothiazole-2- carbonyle, 1,3,4-thiadiazole-2-carbonyle, 5-méthyl-1,3,4- thiadiazole-2-carbonyle, 1,2,3-triazole-1-carbonyle, 1,2, 3,4-tétrazole-1-carbonyle, pipéridinecarbonyle, 4-méthyl- 1-pipérazinecarbonyle, 1-pyrrolidinecarbonyle, benzofu- ranne-2-carbonyle et benzothiophène-2-carbonyle. Lorsque le groupe acyle représenté par R3, R4 ou R5 est un groupe acyle aliphatique à substitution hétérocy- clique, le groupe hétérocyclique peut être tel que décrit ci-dessus à propos des groupes acyle hétérocycliques et le fragment aliphatique peut être saturé ou insaturé et peut être comme décrit ci-dessus à propos des groupes acyle aliphatiques. Comme exemples de ces groupes acyle alipha- tiques à substitution hétérocyclique, on citera les grou- pes 2-thiénylacétyle, (5-méthylthiophène-2-yl)acétyle, (5-chlorothiophène2-yl)acétyle, 3-thiénylacétyle, 2-furyl acé%yle, 3-furylacétyle, 2-pyridylacétyle, 3-pyridylacét- yle, 4-pyridylacétyle, 2-furylacryloyle, 3-furylacryloyle, 2thiénylacryloyle, 3-thiénylacryloyle, pipéridinoacétyle et 4-méthylpipéridinoacétyle, 2-amino-3-(indol-2-yI)- propionyleet 2-amino-3-(indol-3-yl)propionyle. 3 4 5 Lorsque le groupe acyle représenté par R3, R ou R est un groupe sulfonyle, ce peut être un groupe sulfonyle aliphatique (par exemple un groupe méthanesulfonyle ou éthanesulfonyle) ou un groupe sulfonyle aromatique (par exemple benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle). 3 4 5 Lorsque le groupe acyle représenté par R3, R ou R est un groupe phosphoryle, ce peut être un groupe phospho- ryle aliphatique (par exemple diméthylphosphoryle ou di- éthylphosphoryle), un groupe phosphoryle aromatique (par exemple ditolylphosphoryle) ou un groupe phosphoryle ara- liphatique (par exemple dibenzylphosphoryle, p-méthyl- * benzylphosphoryle, p-bromobenzylphosphoryle ou p-méthoxy- benzylphosphoryle). Parmi les composés suivant l'invention, sont préféra- bles les composés dans lesquels: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome métallique (notamment un atome de métal alcalin, un atome de métal alcalino-terreux ou un atome d'aluminium, de zinc, de fer ou de germanium), un groupe ammonium, un groupe ammonium alcoyl-substitué, un groupe capable de former un sel dérivant d'un aminoacide basique, un groupe alcoyle (de préférence un groupe alcoy- le linéaire ou ramifié en C1 à C8), un groupe aralcoyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants sur le fragment aryle ou un groupe phénacyle portant éventuelle- ment un ou plusieurs substituants sur le fragment phényle, ces substituants étant choisis parmi les groupes alcoyle 1l en C1 à C4, les groupes alcoxy en Cl à C4, les atomes 3 4 d'halogène et les groupes trifluorométhyle; et R3 R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représen- tent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe acyle aliphatique (de préférence un groupe alcanoyle en C2 à C20, un groupe alcénoyle en C3 à C20 ou un groupe alcynoyle en C3 à C20), un groupe acyle aromati- que (de préférence un groupe en C7 à C15) ou un groupe acyle araliphatique (de préférence un groupe aralcanoyle en C8 ou C9 ou un groupe aralcénoyle en C9) sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe 2-méthylbutyryle, R4 - et R représentent tous deux des groupes acyle. Sont encore préférables les composés de formule (I) dans lesquels: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, un atome de métal alcalinoterreux un groupe ammonium, un groupe capable de former un sel dérivant d'un aminoacide basique, un groupe alcoyle en C1 à C4, un groupe benzyle ou un groupe phénacyle; et R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représen- tent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C2 à C6, un groupe alcénoyle en C3 à C6 ou un groupe benzoyle, sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe 2-méthylbutyryle, R4et R5 représen- tent tous deux des groupes acyle. Les composés très préférables sont ceux dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle (en particulier un atome d'hydrogène); R représente un groupe alcoyle en C1 à C4, un groupe benzyle ou un groupe phénacyle (en particulier un groupe alcoyle en C1 à C4); R3 représente un-groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe alcénoyle en C3 à C6 (particulièrement un groupe alcanoyle 4 5 en C2 à C6); et R et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe benzoyle (par- ticulièrement un groupe acétyle ou un groupe benzoyle). Une classe intéressante de composés suivant la présen- te invention est celle des composés de formule (II): HOCOO -R2 o HO.0, CDO_-a OH R3a lu)> H3E dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2a représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, un atome de métal alcalino-terreu, un groupe ammonium, un groupe capable de former un sel dérivant d'un aminoacide basique, un groupe alcoyle en C1 à C4, un groupe benzyle ou un groupe phénacyle; R3a re- présente un groupe alcanoyle en C2 à C6 (autre qu'un grou- pe 2-méthylbutyryle) ou un groupe alcénoyle en C3 à C6; et 2a m est la valence de l'atome ou groupe représenté par R2a. Sont particulièrement préférables les composés de formule (II) dans lesquels R2a représente un groupe alcoy- le en Cl à C4, un groupe benzyle ou un groupe phénacyle ainsi que les composés de formule (II) dans lesquels R2a représente un atome de métal alcalin. Une autre classe particulièrement intéressante de composés suivant la présente invention est celle des com- posés de formule (III): HO COOM -H OH %SH InlI H3C RR dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, de préférence un atome de sodium. On trouvera des exemples de composés suivant l'inven- tion dans la liste suivante dans laquelle, comme indiqué plus haut, les composés sont nommés comme dérivés de ML-236A, ML-236B, MB-530A ou MB-530B ou leurs acides car- boxyliques correspondants: 1. ML-236A-carboxylate de sodium 2. bis(ML236A-carboxylate) de calcium 3. MB-530A-carboxylate de sodium 4. bis(MB530A-carboxylate) de calcium 5. ML-236A-carboxylate de méthyle 6. ML-236Acarboxylate d'éthyle 14 2479809 7. ML-236A-carboxylate de butyle 8. ML-236A-carboxylate de benzyle 9. ML236A-carboxylate de p-bromobenzyle 10. ML-236A-carboxylate de pméthoxybenzyle 11. ML-236A-carboxylate de phénacyle 12. ML-236Acarboxylate de p-méthoxyphénacyle 13. MB-530A-carboxylate de méthyle 14. MB-530A-carboxylate d'éthyle 15. MB-530A-carboxylate de butyle 16. MB530A-carboxylate de benzyle 17. MB-530A-carboxylate de p-méthoxybenzyle 18. MB-530A-carboxylate de phénacyle 19. MB-530A-carboxylate de pméthoxyphénacyle 20. 8'-O0-acétyl-ML-236A-carboxylate de sodium 21. 8'-Oacétyl-ML-236A-carboxylate de méthyle 22. 8'-0O-acétyl-ML-236Acarboxylate d'éthyle 23. 8' -0-acétyl-ML-236A-carboxylate de butyle 24. 8'-O-acétyl-ML-236A-carboxylate de benzyle 25. 8'-O-acétyl-ML-236Acarboxylate de p-méthoxybenzyle 26. 8'-O-acétyl-ML-236A-carboxylate de phénacyle 27. 8'-O-acétyl-ML-236A-carboxylate de Q-méthoxyphénacyle 28. 8'-0-acétyl-MB-530A-carboxylate de sodium 29. 8'-0O-acétyl-MB-530Acarboxylate de méthyle 30. 8'-O-acétyl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 31. 8'-0O-acétyl-MB-530A-carboxylate de butyle 32. 8'-O-acétyl-MB-530Acarboxylate de benzyle 33. 8'-O-acétyl-MB-530A-carboxylate de pméthoxybenzyle 34. 8' -0-acétyl-MB-53OA-carboxylate de phénacyle 35. 8 -Oacétyl-MB-530A-carboxylate de p-méthoxyphénacyle 36. 8'-O-propionyl-ML236A-carboxylate de sodium 37. 8' -0-propionyl-ML-236A-carboxylate de méthyle 38. 8 -O-propionyl-ML-236A-carboxylate d'éthyle 39. 8'-Opropionyl-ML-236A-carboxylate de benzyle 40. 8' -O-propionyl-ML-236Acarboxylate de phénacyle 41. 8'-0O-propionyl-MB-530A-carboxylate de sodium 42. 8'-0-pronionyl-MB-530A-carboxylate de méthyle 43. 8'-Opropionyl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 44. 8'-0-propionyl-MB-530Acarboxylate de butyle 45. 8'-0-nropionyl-MB-530A-carboxylate de benzyle 46. 8'-0O-propionyl-MB-530A-carboxylate de phénacyle 47. 8'-0-butyryl-ML236A-carboxylate de sodium 48. bis(8'-0-butyryl-ML-236A-carboxylate) de magnésium 49. tris(8'-O-butyryl-ML-236A-carboxylate) d'aluminium 50. 8'-0butyryl-ML-236A-carboxylate de méthyle 51. 8'-0-butyryl-ML-236Acarboxylate d'éthyle 52. 8'-0-butyryl-ML-236A-carboxylate de butyle 53. 8'-0-butyryl-ML-236A-carboxylate de benzyle 54. 8'-0-butyryl-ML-236Acarboxylate de phénacyle 55. 8'-0-butyryl-ML-236A-carboxylate de diméthylamino- éthyle 56. 8'-0-butyryl-MB-530A-carboxylate de sodium 57. bis(8'-0butyryl-MB-530A-carboxylate) de calcium 58. 8'-0-butyryl-MB-530Acarboxylate de méthyle 59. 8'-O-butyryl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 60. 8'-0-butyryl-MB-530A-carboxylate de butyle 61. 8'-0-butyryl-MB-530Acarboxylate de benzyle 62. 8'-0-butyryl-MB-530A-carboxylate de phénacyle 63. 8'-0-(4-penténoyl)-ML-236A-carboxylate de sodium 64. 8'-0-(4penténoyl)-ML-236A-carboxylate de méthyle 65. 8'-0-(4-penténoyl)-ML-236Acarboxylate d'éthyle 66. 8'-0-(4-penténoyl)-ML-236A-carboxylate de butyle 67. 8'-Q-(4-penténoyl)-ML-236A-carboxylate de benzyle 68. 8'-0-(4penténoyl)-ML-236A-carboxylate de phénacyle 69. 8'-Q-(4-penténoyl)-MB530A-carboxylate de sodium 70. 8'-O-(4-penténoyl)-MB-530A-carboxylate de méthyle 71. 8'-Q-(4-penténoyl)-MB-530A-carboxylate d'éthyle 72. 8'-0-(4penténoyl)-MB-530A-carboxylate de butyle 73. 8'-0-(4-penténoyl)-MB-530Acarboxylate de benzyle 74. 8'-0-(4-penténoyl)-MB-530A-carboxylate de phénacyle 75. 8'-0-isovaleryl-ML-236A-carboxylate de sodium 76. 8'-0isovaleryl-ML-236A-carboxylate de méthyle 77. 8'-0-isovaleryl-ML-236Acarboxylate d'éthyle 78. 8'-0-isovaleryl-ML-236A-carboxylate de butyle 79. 8'-_-isovaleryl-ML-236A-carboxylate de benzyle 80. 8'-O-isovaleryl-ML236A-carboxvlate de phénacyle 81. 8'-0-isovaleryl-MB-530A-carboxylate de sodium 82. 8' -0-isovaleryl-MB-530A-carboxylate de méthyle 83. 8 '-0isovaleryl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 84. 8'-0-isovaleryl-MB-530Acarboxylate de butyle 85. 8'-0-isovaleryl-MB-530A-carboxylate de benzyle 86. 8'-0-isovaleryl-MB-530A-carboxylate de phénacyle 87. 8'-0-hexanoyl-ML236A-carboxylate de sodium 88. 8'-0-hexanoyl-ML-236A-carboxylate de méthyle 89. 8 '-0-hexanoyl-ML-236A-carboxylate d'éthyle 90. 8'-0-hexanoylML-236A-carboxylate de butyle 91. 8'-0-hexanoyl-ML-236A-carboxylate de benzyle 92. 8'-0-hexanoyl-ML-236A-carboxylate de phénacyle 93. 8'-0hexanoyl-MB-530A-carboxylate de sodium 94. 8'-0-hexanoyl-MB53OAcarboxylate de méthyle 95. 8'-0-hexanoyl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 96. 8'-0-hexanoyl-MB-530A-carboxylate de butyle 97. 8'-0-hexanoyl-MB-530Acarboxylate de benzyle 98. 8'-0-hexanoyl-MB-530A-carboxylate de phénacyle 99. 8'-0-palmitoyl-ML-236A-carboxylate de sodium 100. 8' -0-almitoyl-ML236A-carboxylate de méthyle 101. 8'-0-nalmitoyl-ML-236A-carboxylate de benzyle 102. 8'-O-palmitoyl-ML-236A-carboxylate de phénacyle 103. 8 '-Opalmitoyl-MB-530A-carboxylate de sodium 104. 8'-0-palmitoyl-MB-530Acarboxylate de méthyle 105. 8' -0-palmitoyl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 106. 8'-O-palmitoyl-MB-530A-carboxylate de benzyle 107. 8'-0-stéaroyl-ML236A-carboxylate de sodium 108. 8'-0-stéaroyl-MB-530A-carboxylate de sodium 109. 8'-0-linolenoyl-ML-236A-carboxylate de sodium 110. 8'-0linolenoyl-ML-236A-carboxylate de méthyle 111. 8'-0-linolenoyl-MB-530Acarboxylate de sodium 112. 8'-0-linolenoyl-MB-530A-carboxylate de méthyle 113. 8'-0-benzoyl--ML-236A-carboxylate de sodium 114. 8'-0-benzoyl-ML236A-carboxylate de potassium 115. tris (8' -0-benzoyl-ML-236Acarboxylate) d'aluminium 116. 8' -0-benzoyl-ML-236A-carboxylate de méthyle 8' -0-benzoyl-ML-236A-carboxylate d'éthyle 8' -0-benzoyl-ML-236Acarboxylate de butyle 8'-0O-benzoyl-ML-236A-carboxylate de benzyle 8'-0benzoyl-ML-236A-carboxylate de D-méthoxybenzyle 8'-0-benzoyl-ML-236Acarboxylate de phénacyle 8 '-0-benzoyl-ML-236A-carboxylate de pméthoxyphénacyle 8'-0-benzoyl-MB-530A-carboxylate de sodium 8'-0-benzoylMB-530A-carboxylate de potassium tris(8'-0-benzoyl-MB-530A-carboxylate) d'aluminium 8' -0-benzoyl-MB-530A-carboxylate de méthyle 8' -0-benzoyl-MB530A-carboxylate d'éthyle 8'-0-benzoyl-MB-530A-carboxylate de butyle 8'-0benzoyl-MB-530A-carboxylate de benzyle 8'-0-benzoyl-MB-530A-carboxylate de p-méthoxybenzyle 8'-O-benzoyl-MB-530A-carboxylate de phénacyle 8' -Obenzoyl-MB-530A-carboxylate de o-méthoxyphénacyle 8'-0- (-toluoyl)-ML236A-carboxylate de sodium bis/o' -O- (-toluoyl) -ML-236A-carboxylate7 de calcium 8' -O- (-toluoyl)-ML-236A-carboxylate d'éthyle 8' -0-(D-toluoyl)ML-236A-carboxylate de butyle 8'-0-(p-toluoyl)-ML-236A-carboxylate de benzyle 8' -0- (-toluoyl)-ML-236A-carboxylate de phénacyle 8' -O- (toluoyl)-MB-530A-carboxylate de sodium 8'-0- (p-toluoyl)-MB-530Acarboxylate de méthyle 8' -O-(-toluoyl)-MB-530A-carboxylate de butyle 8'0- (p-toluoyl)-MB-530A-carboxylate de benzyle 8'-0- (p-toluoyl)-MB-530Acarboxylate de phénacyle 8' -0-(2-chlorobenzoyl)-ML-236A-carboxylate de sodium 8' -0- (2-chlorobenzoyl) -MB-530A-carboxylate de sodium 8' -0-(3chlorobenzoyl)-ML-236A-carboxylate de sodium 8'-0-(3-chlorobenzoyl)-MB530A-carboxylate de sodium 8' -0-(4-chlorobenoyl) -ML-236A-carboxylate de sodium 8'-0-(4-chlorobenzoyl)-MB-530A-carboxylate de sodium 8'-0salicyloyl-ML-236A-carboxylate de sodium 8'-0-salicyloyl-ML-236Acarboxylate de potassium 8'-O0-salicyloyl-ML-236A-carboxylate de méthyle 8'-O-salicyloyl-ML-236A-carboxylate d' éthyle 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 18 2479809 154. 8'-O-salicyloyl-ML-236A-carboxylate de butyle 155. 8'-0-salicyloylML-236A-carboxylate de benzyle 156. 8' -0-salicyloyl-ML-236A-carboxylate de phénacyle 157. 8' -0-salicyloyl-MB-530A-carboxylate de sodium 158. 8'0-salicyloyl-MB-530A-carboxylate de potassium 159. 8 '-0-salicyloyl-MB530A-carboxylate de méthyle 160. 8'-0-salicyloyl-MB-53OA-carboxylate d'éthyle 161. 8'-0-salicyloyl-MB-530A-carboxylate de butyle 162. 8'-0salicyloyl-MB-530A-carboxylate de benzyle 163. 8'-0-salicyloyl-MB-530Acarboxylate de phénacyle 164. 8 ' -.O-phénylacétyl-ML-236A-carboxylate de sodium 165. 8' -0--Dhénylacétyl-ML-236A-carboxylate de méthyle 166. 8 '-0phénylacétyl-ML-236A-carboxylate d' éthyle 167. 8'-O-phénylacétyl-ML-236Acarboxylate de benzyle 168. 8'-O-phénylacétyl-MB-530A-carboxylate de sodium 169. 8 '-O-phénylacétyl-MB-530A-carboxylate de méthyle 170. 8' -0phénylacétyl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 171. 8 '-O-phénylacétyl-MB-53OAcarboxylate de benzyle 172. 8'-0-cinnamoyl-ML-236A-carboxylate de sodium 173. 8'-0-cinnamoyl-MB-530A-carboxylate de sodium 174. 8' -O- (-hydroxycinnamoyl) -ML-236A-carboxylate de so- dium 175. 8 '-O- (p-hydroxycinnamoyl) -MB-530A-carboxylate de so- dium 176. 8'-0-cyclohexanecarbonyl-ML-236A-carboxylate de so- dium 177. 8'-O-cyclohexanecarbonyl-MB-530A-carboxylate de so- dium 178. 8'-0-(2-thénovyl)-ML-236A-carboxylate de sodium 179. 8'-0-(2thénoyl)-ML-236A-carboxylate de méthyle 180. 8' -0- (2-thénoyl)-ML-236Acarboxylate d'éthyle 181. 8'-O- (2-thénoyl) -MB-530A-carboxylate de sodium 182. 8 '-- (2-thénoyl)-MB-530A-carboxylate de méthyle 183. 8'-0-(2thénoyl)-MB-530A-carboxylate d'éthyle 184. 8'-0-(2-furoyl)-ML-236Acarboxylate de sodium 185. 8'-0-(2-furoyl) -ML-236A-carboxylate de méthyle 186. 8' -0-(2-furoyl)-ML-236A-carboxylate d'éthyle 187. 8'-0-(2furoyl)-MB-530A-carboxylate de sodium 188. 8'-0- (2-furoyl) -MB-530Acarboxylate de méthyle 189. 8'-0-- (2-furoyl)-MB-530A-carboxylate d'éthyle 190. 8 '-0-(2-thiénylacétyl) -ML-236A-carboxylate de sodium 191. 8'-0-(2-thiénylacétyl)-ML-236A-carboxylate de méthyle 192. 8 ' -0-(2théinylacétyl) -ML-236A-carboxylate d'éthyle 193. 8'-0-(2-thiénylacétyl)ML-236A-carboxylate de butyle 194. 8'-0-(2-thiénylacétyl) -ML-236Acarboxylate de benzyle 195. 8' -0-(2-thiénylacétyl) -M4L-236A-carboxylate de phéna- cyle 196. 8'-0- (2-thiénylacétyl)-MB-530A-carboxylate de sodium 197. 8'-0(2-thiénylacétyl)-MB-530A-carboxylate de méthyle 198. 8 '-0-(2thiénylacétyl)-MB-53OA-carboxylate d'éthyle 199. 8'-0-méthanesulphonyl-ML236A-carboxylate de sodium 200. 8'-0-méthanesulphonyl-ML-236A-carboxylate de méthyle 201. 8' -0-méthanesulphonyl-ML-236A-carboxylate d' éthyle 202. 8' -0-méthanesulphonyl-MB-530A-carboxylate de sodium 203. 8' -0méthanesulphonyl-MB-530A-carboxylate de méthyle 204. 8' -0méthanesulphonyl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 205. 8 '-0-phosphoryl-ML236A-carboxylate trisodique 206. 8'-0-phosphoryl-MB-530A-carboxylate trisodique 207. 3-0-acétyl-ML-236A-carboxylate de sodium 208. 3-0-acétylML-236A-carboxylate de méthyle 209. 3-0-acétyl-ML-236A-carboxylate d'éthyle 210. 3-0-acétyl-ML-236A-carboxylate de butyle 211. 3-0-acétyl-ML236A-carboxylate de benzyle 212. 3-0-acétyl-MB-530A-carboxylate de sodium 213. 3-0-acétyl-MB-530A-carboxylate de méthyle 214. 3-0-acétyl-MB-530Acarboxylate de butyle 215. 3-0-acétyl-MB-530A-carboxylate de benzyle 216. 3-0-butyryl-ML-530A-carboxylate de sodium 217. 3-0-butyryl-ML-236Acarboxylate de méthyle 218. 3-0-butyryl-ML-236A-carboxylate de butyle 219. 3-0-butyryl-ML-236A-carboxylate de benzyle 220. 3-0-butyryl-MB-530Acarboxylate de sodium 221. 3-0-butyryl-MB-530A-carboxylate de méthyle 222. 3-0-butyryl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 2479809 - 223. 3-0-butyryl-MB-530A-carboxylate de benzyle 224. 3-0-benzoyl-ML-236Acarboxylate de sodium 225. 3-O-benzoyl-ML-236A-carboxylate de méthyle 226. 3-0-benzoyl-ML-236A-carboxylate d'éthyle 227. 3-O-benzoyl-ML-236Acarboxylate de butyle 228. 3-0-benzoyl-ML-236A-carboxylate de benzyle 229. 3-0-benzoyl-MB-53OA-carboxylate de sodium 230. 3-0-benzoyl-MB-530Acarboxylate de méthyle 231. 3-0-benzoyl-MB-530A-carboxylate d'éthyle 232. 3-0-benzoyl-MB-530A-carboxylate de butyle 233. 3-0-benzoyl-MB-530Acarboxylate de benzyle 234. 3,8'-di(O-acétyl)-ML-236A-carboxylate de sodium 235. 3,8' -di (O-acétyl)-ML-236A-carboxylate de méthyle 236. 3,8' di (O-acétyl)-ML-236A-carboxylate d'éthyle 237. 3,8'-di(O-acétyl)-ML-236Acarboxylate de benzyle 238. 3,8'-di(O-acétyl) -MB-530A-carboxylate de sodium 239. 3,8'-di(O-acétyl)-MB-530A-carboxylate de méthyle 240. 3,8'di(O-acétyl)-MB-530A-carboxylate de butyle 241. 3,8' -di(O-acétyl)-MB530A-carboxylate de benzyle 242. 3,8'-di(O-butyryl)-ML-236A-carboxylate de sodium 243. 3,8' -di(O-butyryl) -ML-236A-carboxylate de méthyle 244. 3, 8'-di(O-butyryl) -ML-236A-carboxylate de butyle 245. 3,8'-di(O-butyryl) ML-236A-carboxylate de benzyle 246. 3,8' -di(O-butyryl) -MB-530Acarboxylate de sodium 247. 3,8 '-di (O-butyryl)-MB-530A-carboxylate de méthyle 248. 3,8' -di(O-butyryl)-MB-530A-carboxylate de butyle 249. 3,8' di-0-butyryl) -MB-530A-carboxylate de benzyle 250. 3,8'-di (O-benzoyl)-ML236A-carboxylate de sodium 251. 3,8' -di(O-benzoyl) -ML-236A-carboxylate de méthyle 252. 3,8' -di (O-benzoyl)-ML-236A-carboxylate d'éthyle 253. 3, 8'-di(O-benzoyl) -ML-236A-carboxylate de butyle 254. 3,8'-di (O-benzoyl)ML-236A-carboxylate de benzyle 255. 3,8'-di(O-benzoyl) MB-530Acarboxylate de sodium À256. 3,8'-di(O-benzoyl)-MB-53OA-carboxylate de méthyle 257. 3,8'-di(O-benzoyl)-MB-530A-carboxylate de butyle 258. 3,8'di(O-benzoyl)-MB- 530A-carboxylate de benzyle 259. 3-0-acétyl-8'-Obutyryl-ML-236A-carboxylate de sodium 3-0-acétyl-8'-_O-butyryl-MB-530Acarboxylate de sodium 3-0-butyryl-8'-O-acétyl-ML-236A-carboxylate de sodium 3-0-butyryl-8 '-0-acétyl-MB-530A-carboxylate de sodium 3-0-benzoyl8 '--acétyl-ML-236A-carboxylate de sodium 3-0-benzoyl-8 '-0-acétyl-MB530A-carboxylate de sodium 3-0-benzoyl-8 '-O-butyryl-ML-236A-carboxylate de sodium 3-0-benzoyl-8' -O-butyryl-MB-530A-carboxylate de sodium 3-0acétyl-8' -0-benzoyl-ML-236A-carboxylate de sodium 3-0-acétyl-8'--0benzoyl-MB-530A-carboxylate de sodium 3-0-butyryl-8'-0-benzoyl-ML-236Acarboxylate de sodium 3-0-butyryl-8 ' -0-benzoyl-MB-530A-carboxylate de sodium 3,5,8' -tri (O-acétyl) -ML-236A-carboxylate de sodium 3,5,8'-tri (acétyl)-ML-246A-carboxylate de potassium 3,5,8 '-tri (0-acétyl)-ML-236Acarboxylate de méthyle 3,5,8'-tri (-acétyl)-ML-236A-carboxylate d'éthyle 3,5, 8 '-tri (O-acétyl)-ML-236A-carboxylate de butyle 3,5,8' -tri (acétyl)-ML-236A-carboxylate de benzyle 3,5,8'-tri(0-acétyl)-ML-236Acarboxylate de phénacyle 3,5,8'-tri (Q-butyryl)-ML-236A-carboxylate de sodium 3,5,8'-tri(0-butyryl)-ML-236A-carboxylate de méthyle 3,5,8' -tri(0butyryl)-ML-236A-carboxylate d'éthyle 3,5,8'-tri(0-butyryl)-ML-236Acarboxylate de butyle 3,5,8' -tri(0-butyryl) -ML-236A-carboxylate de benzyle 3,5,8'-tri (-butyryl)-ML-236A-carboxylate de piva- loyloxyméthyle 3,5,8'-tri (Q-butyryl) -ML-236A-carboxylate de phénacyle 3, 5,8'-tri (O-butyryl)-MB-530A-carboxylate de sodium 3,5,8'-tri 0-butyryl)-MB-530A-carboxylate de potas- sium 3,5,8'-tri (Q-butyryl)-MB-530A-carboxylate de méthyle 3,5,8 '-tri (butyryl)-MB-530A-carboxylate d' éthyle 3,5,8' -tri (G-butyryl) -MB-530Acarboxylate de butyle 3,5,8' -tri (Q-butyryl) -MB-530A-carboxylate de benzyle 3,5,8' -tri(0-butyryl)-MB-530A-carboxylate de piva- loyloxyméthyle 3,5,8'-tri(O-butyryl)-MB-530A-carboxylate de phénacyle 3,5di(0-acétyl) -ML-236B-carboxylate de sodium 260. 261. 262. 263. 264. 265. 266. 267. 268. 269. 270. 271. 272. 273. 274. 275. 276. 277. 278. 279. 280. 281. 282. 283. 284. 285. 286. 287. 288. 289. 290. 291. 292. 293. 294. 3,5-di(0-acétyl) -ML-236B-carboxylate de potassium 295. trisZ', 5-di(0-acétyl)-ML-236B-carboxylate7 d'alumi- nium 296. bisD, 5-di(D-acétyl)-ML-236B-carboxylateJ de calcium 3,5-di(0acétyl) -ML-236B-carboxylate 3,5-di(0-acétyl) -ML-236B-carboxylate 3,5di(0-acétyl) -ML-236B-carboxylate 3,5-di (0-acétyl) -ML-236B-carboxylate 3,5-di (O-acétyl) -ML-236B-carboxylate 3,5-di(0-acétyl)-ML-236Bcarboxylate méthyle 3,5-di(0-acétyl) -ML-236B-carboxylate 3,5-di (Oacétyl)--ML-236B-carboxylate 3,5-di(0-acétyl) -MB-530B-carboxylate 3,5-di (O-acétyl)-MB-530B-carboxylate de méthyle d'éthyle d'isopropyle de butyle de benzyle de pivaloyloxy- d' éthoxyméthyle de phénacyle de sodium de potassium bisZ3,5-di(O-acétyl)MB-530B-carboxylatej de calcium trisZ, 5-di(0-acétyl)-MB-530Bcarboxylate_ d'aluminium 3,5-di (0-acétyl)-MB-530B-carboxylate 3,5-di(0acétyl)-MB-530B-carboxylate 3,5-di(0-acétyl)-MB-530B-carboxylate 3,5-di(0acétyl) -MB-530B-carboxylate 3,5-di(0-acétyl) -MB-53OB-carboxylate 3,5-di (2-acétyl)-MB-530B-carboxylate méthyle 3,5-di(0-acétyl) -MB-530Bcarboxylate 3,5-di(0-acétyl)-MB-530B-carboxylate 3,5-diO 0-acétyl)-MB530B-carboxylate de méthyle d' éthyle d'isopropyle de butyle de benzyle de pivaloyloxy- de méthoxyméthyle d'éthoxyméthyle de phénacyle 3,5-di(0-propionyl)-ML236B-carboxylate de sodium 3,5-di(O-propionyl)-ML-236B-carboxylate de méthyle 3,5-di (0-propionyl)-ML-236B-carboxylate de butyle 3,5-di (0propionyl)-ML-236B-carboxylate de benzyle 3,5-di(0-propionyl) -MB-530Bcarboxylate de sodium 3,5-di (0-propionyl) -MB-530B-carboxylate de méthyle 3,5-di (-propionyl)-MB-530B-carboxylate de butyle 3,5-di(0- propionyl) -MB-530B-carboxylate de benzyle 3,5-di (0-butyryl) -ML-236B- carboxylate de sodium 3,5-di(0-butyryl) -ML-236B-carboxylate de méthyle 297. 298. 299. 300. 301. 302. 303. 304. 305. 306. 307. 308. 309. 310. 311. 312. 313. 314. 315. 316. 317. 318.- 319. 320. 321. 322. 323. 324. 325. 326. 327. 23 2479809 328. 3,5-di (-butyryl)-MB-530B-carboxylate de sodium 329. 3,5-di (butyryl)-MB-530B-carboxylate de méthyle 330. 3,5-di(0-valeryl)-ML-236Bcarboxylate de sodium 331. 3,5-di(0-valeryl)-ML-236B-carboxylate de potassium 332. 3,5-di(0-valeryl)-MB-530B-carboxylate de sodium 333. 3,5di(0-valeryl)-MB-530B-carboxylate de potassium 334. 3,5-di (O-isovaleryl) -ML-236B-carboxylate de sodium 335. 3,5-di(0-isovaleryl)-MB-530Bcarboxylate de sodium 336. 3,5-di(0-stéaroyl)-ML-236B-carboxylate de sodium 337. 3,5-di(0-stéaroyl)-MB-530B-carboxylate de sodium 338. 3,5-di (O-oléoyl)-ML-236B-carboxylate de sodium 339. 3,5-di(0-linoléoyl)-ML-236Bcarboxylate de sodium 340. 3,5-di(0-sinoléoyl)-MB-530B-carboxylate de sodium 341. 3,5-di(0-benzoyl)-ML-236B-carboxylate de sodium 342. 3,5-di(0benzoyl)-MB-530B-carboxylate de sodium 343. 3,5-di(0-phénylacétyl)-ML236B-carboxylate de sodium 344. 3,5-di(O-phénylacétyl)-ML-236B-carboxylate de méthyle- 345. 3,5-di(0-phénylacétyl) -MB-530B-carboxylate de sodium 346. 3,5-di(Ophénylacétyl)-MB-530B-carboxylate de méthyle 347. 3,5-di(0cyclopentanecarbonyl)-ML-236B-carboxylate de sodium 348. 3,5-di(0cyclopentanecarbonyl)-MB-530B-carboxylate de sodium 349. 3,5-di(0cyclohexanecarbonyl) -ML-236B-carboxylate de sodium 350. 3,5-di(0cyclohexanecarbonyl)-MB-530B-carboxylate de sodium 351. 3,5-di(0-thénoyl)ML-236B-carboxylate de sodium 352. 3,5-di(O-thénoyl)-MB-530B-carboxylate de sodium 353. 3,5-di (O-furoyl)-ML-236B-carboxylate de sodium 354. 3,5di(O-furoyl) -MB-530B-carboxylate de sodium 355. 3,5-di(0-thiénylacétyl)ML-236B-carboxylate de sodium 356.. 3,5-di (-thiénylacétyl)-MB-530Bcarboxylate de sodium 357. 3,5-di (O-méthanesulphonyl)-ML-236B-carboxylate de so- dium 358. 3,5-di(0-méthanesulphonyl) -MB-53OB-carboxylate de so- dium 24 2479809 3,5-di (O-phosphoryl) -ML-236B-carboxylate trisodique 3,5-di(0.phosphoryl) -MB-530B-carboxylate trisodique 3,5-di(0-acétyl)-8 '-0Opropionyl-ML-236A-carboxylate de sodium 3,5-di(0-acétyl)-8'-0-proDionylML-236A-carboxylate de méthyle 3,5-di(0-acétyl)-8'-0-Oropionvl-ML-236Acarboxylate de butyle 3,5-di(0-acétyl)-8'-Q--pronionvl-ML-236Acarboxylate de benzyle 3,5-di(0-acétvl)-8'-0-propionyl-MB-530Acarboxylate de sodium 3,5-doi(0-acétyl)-8' -0-proplonyl-MB-530Acarboxylate de méthyle 3,5-di(0-acétyl)-8'-0-butyryl-ML-236A-carboxylate de sodium 3,5-di(0-acétyl)-8'-I-butyryl-ML-236A-carboxylate de méthyle 3, 5-di(0-acétyl)-8'-0-butyryl-ML-236A-carboxylate de butyle 3,5-di(0-acétyl) -8' -0-butyryl-.4B-530A,carboxylate de sodium 3,5-di(0-acétyl)-8 '-Obutyryl-MB-530A-carboxylate de méthyle 3,5-di(0-acétyl)-8'-O-butyryl-MB530A-carboxylate de butyJe 3,5-di(0-acétyl)-8 '-O-acétyl-ML-236Acarboxylate de sodium 3,5-di(0-butyryl)-8'-0-acétyl-MB-530A-carboxylate de sodium 3,5-di(0-acétyl)-8'-0-benzoyl-ML-236A-carboxylate de sodium 3,5di(0-acétyl)-8'-0-benzoyl-MB-530A-carboxylate de sodium 3,5-di(0-benzoyl)8'-O-acétyl-ML-236A-carboxylate de sodium 3,5-di(0-benzoyl)-8'-0-acétylML-236A-carboxylate de 359. 360. 361. 362. 363. 364. 365. 366. 367. 368. 369. 370. 371. 372. 373. 374. 375. 376. 377. 378. 2479809 méthyle 379. 3,5-di(0-benzoyl)-8'-0-acétyl-MB-530A-carboxylate de sodium 380. 3,5-di(0-benzoyl)-8'-O-acétyl-MB-530A-carboxylate de méthyle Parmi ces composés, les composés particulièrement préférés sont les suivants: ML-236A-carboxylate de sodium MB-530A-carboxylate de sodium 8'-0-butyrylML-236A-carboxylate de sodium 8'-0-hexanoyl-ML-236A-carboxylate de sodium 8'-0-butyryl-ML-236A-carboxylate d'éthyle 8'-0-hexanoyl-ML-236Acarboxylate d'éthyle 8'-0-butyryl-ML-236A-carboxylate de butyle 8'-0-(4pentenoyl)-ML-236A-carboxylate de butyle 8'-0-isovaleryl-MB-530Acarboxylate de butyle 8'-0-butyryl-MB-236A-carboxylate de benzyle 8'-0hexanoyl-ML-236A-carboxylate de benzyle 8'-0-butyryl-MB-530A-carboxylate de phénacyle 3,5-di(0-acétyl)-ML-236B-carboxylate de butyle do 26 2479809 3,5-di(O-Benzoyl)-ML-236B-carboxylate de butyle. Les composés suivant l'invention peuvent être prépa- rés par divers modes opératoires qui, tous, partent en fin de compte de ML-236A, ML-236B, MB-530A, MB-530B, l'acide ML-236A carboxylique et l'acide ML-530A carboxylique qui peuvent tous être préparés en cultivant des microorganis- mes appropriés, comme décrit dans les documents antérieurs précités et comme particulièrement décrit ci-après dans les Préparations. Les structures chimiques de ces composés sont les suivantes: ML-236A ML-236B ff,t 0.n _A'. n ML-530A MB-530B Acide ML-236A carboxylique Acide ffl-530A carboxyl que 27 2479809 Les sels métalliques, et notament les sels de métaux alca- lins de ML-236A et MB-530A peuvent être préparés en culti- vant un microorganisme approprié puis en séparant le sel cherché du bouillon de culture. En particulier, on peut préparer des sels de i'acide ML-236A carboxylique en cultivant un microorganisme pro- ducteur de ML-236A du genre Penicillium et en séparant le sel d'acide ML236A du bouillon de culture, tandis qu'on peut préparer des sels de l'acide MB-530A carboxylique en cultivant un microorganisme producteur de MB-530A du genre Monascus et en séparant le sel d'acide MB-530A carboxyli- que du bouillon de culture. Les microorganismes du genre Penicillium sont de pré- férence Penicillium citrinum, Penicillium chrysogenum ou Penicillium notatum et, mieux, Penicillium citrinum SANK 18767 (FERM 2609), Penicillium citrinum SANK 24467, Peni- cillium citrinum SANK 24567, Penicillium chrysogenum SANK 12768 (ATCC 10002) ou Penicillium notatum SANK 24867. Les microorganismes du genre Monascus sont de préfé- rence des souches de Monascus ruber, Monascus anka, Monas- cus paxii, Monascus purpureus ou Monascus vitreus, de pré- férence Monascus ruber SANK 11272 (IFO 9203), Monascus ruber SANK 17075 (CBS 832.70), Monascus ruber SANK 17175 (CBS 503.70), Monascus ruber SANK 17275 (ATCC 18199), Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956), Monascus ruber SANK 13778 (FERM 4959), Monascus ruber SANK 10671 (FERM 4958), Monascus ruber SANK (FERM 4957), Monascus anka SANK 10171 (IFO 6540), Monascus paxii SANK 11172 (IFO 8201), Monascus purpureus SANK 10271 (IFO 4513) ou Monascus vitreus SANK 10960 (NIHS 609,e-609, FERM 4960). Tous ces microorganismes peuvent être obtenus à par- tir de collections de culture connues, comme indiqué par les codes suivants: IFO = Institute for Fermentation, Osaka, Japon FERM = Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japon 2& 2479809 NIHS = National Institute of Hygienic Sciences, Japon CBS = Central Bureau voor Schimmelcultures, Pays-Bas ATCC = American Type Culture Collections, Maryland, E.U.A. A part les souches de microorganismes précitées, on peut, dans le procédé suivant l'invention, utiliser tout microorganisme du genre Penicillium ou Monascus, y compris les variétés et mutants, capables de produire respective- ment ML-236A ou MB-530A. On peut produire les sels de ML-236A et MB-530A en cultivant le microorganisme choisi dans un bouillon de cul- ture, en milieu aérobie, en utilisant les techniques-bien connues pour la culture des fongi et autres microorganis- mes. Par exemple, on peut tout d'abord cultiver la souche chosie de Penicillium ou de Monascus dans un milieu appro- prié, puis recueillir le microorganisme produit et l'ino- culer dans - et le cultiver sur - un autre milieu de cul- ture afin de produire le ML-236A ou MB-530A souhaité, le milieu de culture utilisé pour la prolifération du micro- organisme et le milieu de culture utilisé pour la produc- tion du ML-326A ou MB-530A pouvant être identiques ou dif- férents. On peut utiliser tout milieu de culture bien connu dans la technique de la culture des fongi, à condi- tion qu'il contienne, comme on le sait bien, les éléments nutritifs nécessaires, en particulier une source de car- bone assimilable et une source d'azote assimilable. Comme exemples de sources appropriées de carbone assimilable, on citera: le glucose, le maltose, la dextrine, l'amidon, le lactose, le saccharose et la glycérine. Parmi ces sources, le glucose et la glycérine sont particulièrement préféra- bles pour la production de ML-236A et MB-530A. Comme exem- ples de sources appropriées d'azote assimilable, on citera: la peptone, l'extrait de viande, la levure, l'extrait de levure, la farine de soja, la farine d'arachide, la li- queur de macération de mais, le son de riz ainsi que des sources d'azote minérales. Lorsqu'on prépare le ML-236A ou MB-530A, un sel minéral et/ou un sel métallique peuvent, 29 2479809 si nécessaire, être ajoutés au milieu de culture. En ou- tre, si nécessaire, on peut également ajouter une quantité mineure d'un métal lourd. Dans certains cas, on pense qu'il est possible que le fongus du genre Penicillium ou Monascus puisse produire directement le sel d'acide ML- 236A ou MB-530A carboxylique alors que, dans d'autres cas, le fongus produira tout d'abord le ML-236A ou MB-530A qui sera ensuite converti en le sel cherché au cours d'un pro- cessus de séparation et de purification de routine. Lors- que les sels doivent être produits directement par le fon- gus, il est important que soient présents dans le milieu de culture ou dans l'organisme fongique des ions métalli- ques correspondant au sel métallique qu'on cherche à obte- nir. Le microorganisme est de préférence cultivé en milieu aérobie, en utilisant des modes de culture bien connus dans la technique, par exemple en procédant par culture solide, culture secouée ou culture en aérant et en agitant Les microorganismes prolifèrent dans une large gamme de température, par exemple de 7 à 35 C, mais, en particulier lorsqu'on cultive le microorganisme pour obtenir ML-236A ou MB-530A ou un de leurs sels d'acide car1oxylique, la température de culture préférable est de 20 à 300C. Au cours de la culture du microorganisme, on peut sur- veiller la production du ML-236A ou MB-530A cherché, ou de leur sel d'acide carboxylique, en prélevant des échantil- lons sur le milieu de culture et en mesurant l'activité physiologique du milieu par des tests appropriés. On peut ensuite poursuivre la culture jusqu'à obtention d'une accumulation importante de substance active dans le milieu de culture et on peut alors isoler le sel d'acide ML-236A ou MB530A carboxylique et le séparer du milieu de culture et des tissus du microorganisme, en faisant appel à toute association appropriée de techniques d'isolement choisies en fonction de leurs propriétés physicochimiques. Par exemple, on peut utiliser l'une quelconque ou toutes les techniques d'isolement suivantes: extraction de la liqueur du bouillon de culture à l'aide d'un solvant hydrophile (comme l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle ou le chlo- roforme); extraction de l'organisme à l'aide d'un solvant hydrophile (comme l'acétone ou un alcool); concentration, par exemple par évaporation totale ou partielle du solvant sous pression réduite; dissolution dans un solvant plus polaire (comme l'acétone ou un alcool); élimination des impuretés à l'aide d'un solvant moins polaire (comme l'éther de pétrole ou l'hexane); filtration sur gel, sur une colonne d'un matériau comme Sephadex (nom commercial d'un produit fourni par Pharmacia Co. Limited, E.U.A.); chromatographie d'absorption à l'aide de carbone activé ou de gel de silice; chromatographie liquide rapide; con- version en ML-236A ou MB-530A lui-même ou l'acide corres- pondant; purification directe sous la forme d'un sel mé- tallique; et autres modes opératoires similaires. En utili- sant une association appropriée de ces techniques, on peut isoler le sel cherché du milieu de culture, sous la forme d'une substance pure. Comme décrit dans les techniques antérieures, ML-23614 ML-236B, MB-530A, MB-530B, 11acide ML-236A carboxylique et l'acide MB-530A carboxylique, qui sont tous des maté- riaux de départ importants pour la préparation de certains des composés suivant la présente invention, peuvent égale- ment être préparés en utilisant'les microorganismes et les techniques décrits ci-dessus. D'autres composés suivant l'invention peuvent être préparés par les modes opératoires suivants. MODE OPERATOIRE 1 M1 R --0 00 -Ml Préparation de sels On peut préparer des sels YOn d'acide carboxylique de t formule (IV) dans laquelle R, R3 et R4 ont les significa- H3c tions précitées, M1 représente R1 le fragment cationique d'un mi sel et m' représente la valence de M1 en hydrolysant une lactone de formule (V): IV) OR3 's N RI dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations préci- tées et, si nécessaire, en convertissant le groupe carbo- xyle du produit ainsi obtenu en le sel correspondant. On peut effectuer l'hydrolyse suivant n'importe quel mode opératoire bien connu dans la technique de la conver- sion de lactones en l'hydroxyacide correspondant. On peut ensuite, éventuellement, extraire l'hydroxyacide à l'aide d'un solvant organique approprié, puis le salifier par réaction avec une base correspondant au sel qu'on veut obtenir, par exemple avec un hydroxyde ou carbonate métal- lique, de l'ammoniac, une amine organique ou un aminoacide. Toutefois, lorsqu'on souhaite préparer un sel métallique (c'est-à-dire dans lequel M représente un atome métalli- que), il convient le plus souvent d'effectuer l'hydrolyse et la salification en une seule étape, en utilisant un composé basique du métal, de préférence l'hydroxyde, en une quantité au moins équimolaire par rapport à la lactone de formule (V), pour effectuer l'hydrolyse. Dans ce cas, on obtient directement le sel métallique de formule (IV) et on le recueille simplement en éliminant le solvant du mélange réactionnel, par distillation. * On peut effectuer l'hydrolyse de façon classique, par exemple en mettant la lactone (V) en contact avec une solu- tion aqueuse diluée (par exemple de 0,1 à 0,2N) de l'hy- droxyde métallique, de préférence un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de po- tassium, dans de l'eau ou en solution hydro-organique, par exemple dans une solution aqueuse d'un alcool ou de dioxanne. On peut effectuer l'hydrolyse dans une gamme de température étendueg par exemple à température ambiante ou à une température élevée, par exemple de 50 à 1000C. Le temps nécessaire à la réaction est très variable, suivant la nature des réactifs et la température de réaction, mais, normalement, la réaction demande plusieurs heures. Suivant un mode de réalisation préféré de ce mode opératoire, on peut préparer un sel de métal alcalin de formule (VI): VIII H3CL dans laquelle R' a la signification précitée et M2 repré-- sente un atome de métal alcalin, en hydrolysant, dans une solution alcaline contenant ledit atome de métal alcalin, une lactone de formule (VII): (mI dans laquelle R1 a la signification précitée. Dans ce cas, M2 représente de préférence un atome de sodium et la solu- tion alcaline est de préférence une solution aqueuse d'hy- droxyde de sodium. MODE OPERATOIRE 2 Préparation d'un ester à partir de la lactone correspndante On peut préparer des esters d'acide carboxylique ré- pondant à la formule (VIII): RLO,.. UR2b c \OH 1 oR3V H3ú af dans laquelle: Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe 2-méthylbutyryle, R4 représente un groupe acyle; et R2b représente un groupe alcoyle ou aralcoyle, en faisant réagir une lactone de formule (V): IV) OR3 N N Rl 1 3 4 dans laquelle R, R et R ont les significations préci- tées, avec un alcool en présence d'un catalyseur acide. Comme exemples de catalyseurs acides appropriés, on citera: des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique; des acides de Lewis comme le trifluo- rure de bore; ainsi que des résines échangeuses d'ions aci- des. On peut effectuer la réaction en présence d'un sol- vant organique inerte approprié, comme par exemple le ben- zène, l'éther diéthylique ou le chloroforme. Toutefois, lorsque l'alcool - qui est l'un des réactifs - est un li- quide, il est préférable de l'utiliser comme solvant. Bien que la réaction s'effectue dans une large gamme de température, il est préférable d'opérer en chauffant, par exemple à une température de 50'C au point d'ébullition du solvant. Une fois la réaction terminée, on peut séparer le produit cherché du mélange réactionnel, par des moyens classiques. Par exemple, lorsque le catalyseur utilisé est une résine échangeuse d'ions, on élimine cette dernière par filtration, puis on distille le solvant afin d'obtenir le composé cherché. Si le catalyseur est un acide miné- ral ou un acide de Lewis, on extrait le résidu à l'aide d'un solvant approprié qu'on distille ensuite, obtenant ainsi le produit cherché. On peut opérer de même pour préparer d'autres esters que des esters alcoyliques et aralcoyliques, en utilisant des composés hydroxyliques appropriés ou leurs équivalents fonctionnels, par exemple:des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupe hydrocarboné aliphatique divalent peuvent être préparés en remplaçant l'alcool uti- lisé dans le mode opératoire ci-dessus par un glycol. De même, au lieu de la solvolyse catalysée à l'aide d'un acide décrite ci-dessus, on peut faire appel à toute autre technique classique de solvolyse pour produire tout compo- sé de formule (I) dans lequel R2 représente un reste ester pouvant être obtenu par solvolyse d'une lactone. MODE OPERATOIRE 3 Préparation d'esters à partir du sel métallique correspondant On peut préparer des esters d'acide carboxylique de formule (IX): R DO _ _ _ - R2C OR5 OR311%X 113C Ri p dans laquelle R1, R3, R et R ont les significations pré- citées; R représente le fragment alcoolique d'un ester; 2c et p représente la valence de R, en faisant réagir un sel métallique de formule (X): CDO - -M3 oR5 (1) O3 1H3c 1, 4 5 dans laquelle R, R, R et R ont les significations pré- citées; M3 représente un atome métallique, de préférence un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux; et q repré- sente la valence de M3 avec un agent d'estérification, de préférence un agent d'estérification répondant à la formule R2c-X dans laquelle X représente un atome d'halo- gène, par exemple un atome de chlore ou de brome. On peut effectuer cette réaction en faisant appel à des modes opératoires classiques pour l'alcoylation de sels métalliques d'acides carboxyliques. Par exemple, on peut mettre le sel métallique (X) en contact avec l'agent d'estérification en présence d'un solvant organique iner- te, afin d'obtenir l'ester cherché de formule (IX). La na- ture du solvant utilisé n'est pas particulièrement limitée tant qu'il n'affecte pas la réaction. Comme exemples de solvants préférables, on citera: le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, l'hexaméthylphos- phoryltriamide, l'acétone et la méthyl éthyl cétone. On peut effectuer la réaction dans une large gamme de tempé- rature, par exemple à température ambiante, ou à une tem- pérature élevée, mais il est normalement préférable d'opé- rer à environ la température ambiante. Le temps nécessaire à la réaction dépend, comme il va de soi, de la températu- re de réaction et des réactifs utilisés, mais il est nor- malement de 1 à 20 heures. Le produit cherché peut être séparé du mélange réactionnel par des moyens classiques, par exemple en diluant le mélange réactionnel à l'eau, en extrayant le mélange à l'aide d'un solvant nonmiscible à l'eau et en éliminant le solvant de l'extrait, par dis- tillation. L'agent d'estérification utilisé est de préférence un'halogénure d'alcoyle, ou un halogénure d'aralcoyle, ou un halogénure de phénacyle et le sel métallique de formu- le (X) est de préférence un sel de métal alcalin (c'est-à- dire: M3 représente un atome de métal alcalin). Ce sel de métal alcalin est de préférence formé in situ par une au- tre réaction, par exemple celle décrite au mode opératoire 1, avant réaction avec l'agent d'estérification. Il est particulièrement préférable que les composés utilisés soient des composés dans lesquels: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe alcénoyle en C3 à C6; R et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe benzoyle, sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe 2-méthyl- butyryle, R4 et R5 représentent tous deux des groupesacyl1 et M3 représente un atome de métal alcalin; et que l'agent d'estérification soit un halogénure de benzyle ou un halo- génure de phénacyle. MODE OPERATOIRE 4 Préparation de dérivés 3-acylés, 5-acylés et 8'-acylés On peut préparer un composé triacylé de formule (XI): R coR eib H3CC{ n dans laquelle R1 R et n ont les significations précitées et R3b, R4b et R5b sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un groupe acyle, en acylant un composé de formule (XII): rRto'-""- zCoo - R2 H3C( (XII) n 1 2 dans laquelle R1, R et n ont les significations et R3c, R4c et R5c sont identiques ou différents sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 3c sous réserve que l'un au moins des radicaux R3, R5c représente un atome d'hydrogène. On peut préparer des composés répondant aux (XIII), (XIV) et (XV): {XIII) fn précitées et repré- acyle, R4c et formules R2 (Mi (n R2 fuEi R1 RU In dans lesquelles: R, R et n ont les significations préci- tées; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle; R3b représente un groupe acyle; et R4b représente un groupe acyle, en acylant un composé de formule (XVI): HO COO R2 OH CXVI) OR3b H3c n dans laquelle R, R, n et R3b ont les significations précitées. En choisissant les conditions opératoires de façon appropriée, il est possible de préparer soit un seul des composés de formules (XIII), (XIV) et (XV), soit un mélange de deux d'entre eux, soit un mélange de tous les trois. Le(s) composé(s) souhaitfs)peu4ent ensuite être isolé)du mélange réactionnel. Il est préférable d'effectuer la réaction d'acylation elle-même en faisant appel à l'un ou l'autre des modes opératoires suivants: (A) Acylation à l'aide d'un dérivé réactif d'un acide Suivant ce mode opératoire, on met le composé de for- mule (XII) ou (XVI) en contact avec un dérivé réactif.de l'acide contenant les groupes acyle souhaités, par exemple un halogénure d'acide (comme un chlorure d'acide ou un bromure d'acide), un anhydride d'acide ou un anhydride d'acide mixte (par exemple un anhydride d'acide mixte d'n acide avec un ester chlorocarbonique ou un chlorure d'aci- de sulfonique). Il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un solvant et aussi, de préférence, en pré- sence d'une base. La nature du solvant à utiliser n'est pas particulièrement limitée, tant qu'il n'affecte pas la réaction. Comme exemples de solvants appropriés, on citera le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'éther diéthy- lique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne. Comme exemples de bases préférables, on citera des amines organiques com- me la pyridine, la 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, la qui- noléine, la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la N- méthylpipéridine et la N,N-diméthylaniline. Lorsque l'ami- ne utilisée est un liquide à la température de réaction, par exemple la pyridine, elle peut également servir de solvant. La réaction est de préférence effectuée à la tem- pérature ambiante, ou en refroidissant, afin de pouvoir éviter les réactions secondaires, mais elle peut s'effec- tuer à température élevée. Le temps de réaction dépend de la température de réaction et de la nature des réactifs, mais la réaction est normalement menée à bonne fin en un laps'de temps de 10 minutes à 10 heures. Une fois la réac- tion terminée, on peut recueillir le produit cherché par des moyens classiques, par exemple en diluant le mélange réactionnel à l'eau, en extrayant le mélange à l'aide d'un solvant non-miscible à l'eau et en éliminant le solvant par distillation. (B) Acylation à l'aide d'un agent de condensation On peut opérer dans des conditions classiques, en utilisant un acide libre correspondant au groupe acyle qu' on souhaite introduire en présence d'un agent de condensa- tion et, dans ce cas, on met simplement le composé de for- mule (XII) ou (XVI) en contact avec l'acide en présence de l'agent de condensation. L'agent de condensation est de préférence un agent de déshydratation, par exemple un car- bodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide. On effectue normalement la réaction en présence d'un solvant dont la nature n'est pas critique, tant qu'il n'affecte pas la ré- action. Comme exemples de solvants appropriés, on citera: le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, la pyridine, le chlorure de méthylène, le chloroforme et le dioxanne. On peut effectuer la réaction dans une large gamme de température mais, afin de contrôler les réactions secondaires, il est normalement préférable d'opérer à température ambiante ou en refroidissant; toutefois, la réaction peut également s'effectuer à température élevée. Le temps nécessaire à la réaction varie suivant la tempé- rature de réaction et la nature des réactifs utilisés, mais la réaction est normalement menée à bonne fin en un laps de temps d'une à vingt heures. On peut ensuite sépa- rer le composé cherché du mélange réactionnel, par des moyens classiques, notamment: en filtrant les matières insolubles, en diluant le filtrat à l'eau, en extrayant le mélange résultant à l'aide d'un solvant nonmiscible à l'eau, puis en éliminant le solvant par distillation, afin d'obtenir le produit cherché. Dans le cas de l'une et l'autre réactions d'acylation ci-dessus, lorsque la substance de départ contient deux groupes hydroxy libres ou plus, on peut obtenir n'importe lesquels des dérivés mono-, di- ou tri-acylés en réglant la quantité d'agent d'acylation utilisée. Si on obtient un mélange de ces composés, on peut isoler les composés dis- tincts en faisant appel à des techniques d'isolement clas- siques, par exemple la chromatographie sur gel de silice. Les composés suivant l'invention peuvent enfin être préparés à partir des produits de fermentation ML-236A, ML-236B, MB-530A et MB-530B ou leurs acides car- boxyliques ou sels d'acides carboxyliques correspondants par toute association des réactions ci-dessus. Ces réac- tions sont résumées dans le schéma réactionnel suivant, dans lequel les structures chimiques des composés sont simplifiées comme suit: 41 2479809 HO OH COH COOH CO O0H 1OH OH H3C R1 R OH OH OAcl O COOR2 X COOR2 OH OAcI jOH j OH OAc R1 R1 R1 OAcl OH OAcl OAcl O/- 0 \O t O COOR2 0AON OH, OAcl OAc OAc R1 R R1 A R1 OAc1 OAc1 OH OAc1 1, A.O I. r.nnR2 -,-- rnnR2I. CnnR2 * OAc OAc1 Oc OAcl OAc2 A1 2 3 Dans le schéma réactionnel ci-dessus, Ac, Ac et Ac sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe acyle. Les composés suivant l'invention se sont avérés inhiber l'activité de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coen- zyme A réductase (HMG-CoA réductase), qui est l'enzyme déterminant le taux dans la biosynthèse du choles- térol. D'après le protocole opératoire de Knauss et al. (J. Biol. Chem., 234, 2835 (1959)), les activités inhibi- trices des composés suivant l'invention sur la biosynthèse du cholestérol, exprimées en leurs valeurs DI50 (c'est-à- dire la concentration nécessaire pour inhiber de 50% la biosynthèse du cholestérol) varient de 1,0 à 0,03 >ag/ml. En outre, les sels de sodium, c'est-à-dire les composés de formule (I) dans lesquels R2 représentent un atome de sodium, se sont révélés, lors d'un essai in vivo, être adsorbés bien mieux que la lactone correspondante et, d'une façon générale, on pense que les composés suivant l'invention présentent une meilleure biodispossibilité que les lactones correspondantes. Les composés peuvent être administrés, pour le trai- tement de l'hypercholestérolémie, par tout moyen approprié mais ils sont de préférence administrés sous la forme de comprimés ou de gélules. La posologie journalière varie suivant l'âge, le poids et l'état du malade, mais, d'une façon générale, les composés suivant l'invention sont de préférence administrés à raison de 1 à 10 mg par jour en une prise unique ou en plusieurs prises. La préparation des composés suivant l'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. La préparation de certaines des substances de départ utili- sées dans ces exemples est illustrée par les Préparations 1 à 4 et d'autres substances de départ peuvent être pré- parées d'une manière similaire à celle décrite dans ces Préparations. Les préparations de ML-236A et ML-236B sont décrites avec plus de détails dans le brevet des E.U.A. n' 3.983.140. 43 2479809 Préparation 1 3-O-Butyryl-ML-236A On dissout 918 mg de ML-236A dans 5 ml de pyridine, et on ajoute goutte à goutte 1 ml d'anhydride butyrique à température ambiante. Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant une nuit, on le dilue à l'eau et l'ex- trait à l'éther diéthylique. On lave l'extrait, successi- vement, à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate, à l'eau, à l'acide chlorhydrique 1N et à l'eau, et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On éli- mine le solvant de la solution par distillation et on soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange 5/1 en vo- lume de benzène et d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 930 mg du produit cherché, sous la forme d'une substance hui- leuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C22H3205 Calculé % 70,21 8,51 Trouvé % 69,95 8,69 Spectre de RMN (CDC13) dppm: 0,95 (3H, multiplet) 4,27 (1H, multiplet) ,32 (1H, multiplet) Spectre d'absorption IR (film liquide) max cm-: max 3460, 1740. Préparation 2 3,8'-Di(O-butyryl)-ML-236A On dissout 306 mg de ML-236A et 0,5 ml de pyridine dans 3 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute goutte à goutte 0,5 ml de chlorure de butyryle, tout en refroidis- sant sur de la glace. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure, puis on lave en ajoutant de l'eau. On sépare la couche organique qu'on sèche sur sul- fate de sodium anhydre, puis on distille le solvant. On soumet le résidu résultant à une chromatographie sur co- lonne de gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange /1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 384 mg du produit cherché, sous la forme d'une subs- tance huileuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C26H3806 Calculé % 69,96 8,52 Trouvé % 70,14 8,31 Spectre de RMN (CDC13) 6 ppm: 0,93 (6H, triplet) ,2 - 5,5 (2H, multiplet). Spectre d'absorption IR (film liquide) -max cm-1 max 1735, 1250, 1175. Préparation 3 8'-O-Butyryl-ML-236A On dissout 918 mg de ML-236A et 0,36 ml de pyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la solu- tion sur un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 0,35 ml de chlorure de butyryle. Après avoir agité le mé- lange pendant une heure, on le dilue à l'eau. On sépare la couche organique qu'on lave à l'eau et sèche sur sulfa- te de sodium anhydre. On distille le solvant et on soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de si- lice. On obtient le composé 3,8'-diacylé (décrit à la Pré- paration 2) en éluant à l'aide d'un mélange 10/1 en volume de benzene et d'acétate d'éthyle, on obtient le composé 3-acylé (décrit à la Préparation 1) en éluant à l'aide d'un mélange 5/1 en volume de benzene et d'acétate d'éthy- le, et on obtient 395 mg du produit cherché (sous la forme de cristaux incolores fondant à 124-125 C) à partir de l'éluat, en utilisant un mélange 2/1 en volume de benzene et d'acétate d'éthyle. Analyse élémentaire C H pour C22H3205 Calculé % 70,21 8,51 Trouvé % 70,25 8,50 Spectre de RMN (CDC13) I ppm: 0,95 (3H, triplet) 4,42 (iH, multiplet). Spectre d'absorption IR (Nujol, nom commercial) - max cm: 3400, 1730, 1710. On peut préparer d'autres dérivés acylés en opérant suivant les modes opératoires décrits dans ces prépara- tions. Préparation 4 Préparation de MB-530A Dans un fermenteur de 600 litres on introduit 300 li- tres d'un milieu de culture ayant un pH de 5,5 avant sté- rilisation et contenant 5% pds/vol de glucose, 0,5 pds/vol de liqueur de macération de mais, 2% pds.vol de peptone (marque Kyokuto, fournie par Kyokuto Seiyaku KK, Japon) et 0,5% de chlorure d'ammonium, et on inocule à l'aide d'une culture de Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956, NRRL 12081). On poursuit la culture du microorganisme&pendant heures à 270C en aérant à raison de 300 litres/minute et en agitant à 190 tours/minute. Au bout de ce temps, on filtre le bouillon de culture sur filtre-presse et on obtient ainsi un filtrat ainsi qu'un gâteau de filtre contenant des cellules humides du microorganisme. On amène le filtrat à pH 3,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N, puis on extrait à l'aide de 400 litres d'acétate d'éthyle. On concentre l'extrait (environ 400 litres) par évaporation sous pression réduite, puis on déshydrate sur sulfate de sodium anhydre, après quoi on évapore à sec, ce qui donne environ 60 g d'un produit hui- leux. On lave le produit huileux à l'éthylcyclohexane et à l'hexane, et on sépare le résidu (20 g) par chromatogra- phie en utilisant un appareil de chromatographie liquide pour prélèvement de gros échantillons ("System 500 liquid chromatography" fourni par Waters Co., E.U.A.), on élue à l'aide de méthanol aqueux à 60% vol/vol. On recueille les fractions ayant un temps de rétention chromatographique de 6 minutes et on concentre par évaporation sous pression réduite, obtenant ainsi 100 mg du MB-530A cherché, sous la forme d'un produit huileux. On recristallise MB-530A dans dans un mélange d'acétone et d'éther diéthylique, ce qui fournit 57 mg du produit cherché, sous la forme d'aiguilles incolores ayant les propriétés suivantes: 1. Point de fusion: 92-93 C. 2. Analyse élémentaire: C H pour C19H2804 Calculé % 69,76 8,68 5. Trouvé % 71,22 8,81 3. Masse moléculaire: 320 (par analyse de masse) 4. Formule brute: C19H2804. 5. Spectre d'absorption UV: comme représenté à la Fig.1 du dessin annexé 6. Spectre d'absorption IR: comme représenté à la Fig.2 du dessin annexé. 7. Spectre de RMN: comme représenté à la Fig.3 du dessin annexé. 8. Solubilité: très soluble dans le méthanol, l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle; soluble dans le ben- zène; insoluble dans l'hexane et l'éther de pétrole. 9. Réaction de coloration: une couleur rose apparaît lorsqu'on développe un chromatogramme en couche mince sur gel de silice du composé à l'aide d'acide sulfuri- que à 50% vol/vol. 10. Activité inhibitrice de la biosynthèse du cholesté- rol: on note une inhibition à 50% de la synthèse du cholestérol dans un foie de rat à une concentration *de 0,04 yg/ml. Exemple 1 ML-236A-carboxylate de sodium On ajoute 0,4 g de ML-236A à 12 ml d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium, et on chauffe le mé- lange à 80-90 C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on filtre les substances insolubles et on lyo- philise le filtrat, obtenant ainsi 0,41 g du produit cher- ché, sous la forme d'une poudre incolore. Analyse élémentaire C H pour C18H2705Na Calculé % 62,43 7,80 Trouvé % 62, 58 7,72 Exemple 2 8'-O-butyryl-ML-236A-carboxylate de sodium On ajoute 0,75 g de 8'-Obutyryl-ML-236A à 20 mld'une solution aqueuse O,1N d'hydroxyde de sodium, et on chauffe le mélange résultant à 80-90 C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on filtre les substances insolubles et on lyophilise le filtrat, obtenant ainsi 0,83 g du produit cherché, sous la forme d'une poudre incolore. Analyse élémentaire C H Na pour C22H3306Na Calculé % 63,46 7,93 5,53 Trouvé % 63,54 7,90 5,50 Spectre de RMN (D20) 3450, 1730, 1580. Exemple 3 8'-O-Hexanoyl-ML-236A-carboxylate de sodium On ajoute 0,88 g de 8'-Ohexanoyl-ML-236A à 20 ml d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium. On trai- te le mélange comme décrit à l'exemple 1, obtenant ainsi 0,84 g du produit cherché, sous la forme d'une poudre in- colore. Analyse élémentaire: C H Na pour C24H3706Na Calculé % 64,86 8,33 5,18 Trouvé % 64,75 8,37 5,25 Spectre de RMN (D20) sppm: 0,87 (3H, triplet) 4,13 (2H, multiplet) 3,5 - 4,5 (2H, multiplet). Spectre d'absorption IR (Nujol) max m 3450, 1730, 1580. Exemple 4 8'-O-Butyryl-ML-236A-carboxylate d'éthyle On dissout 0,79 g de 8'-Obutyryl-ML-236A dans 10 ml d'éthanol, et on ajoute 1 g d'une résine échangeuse de ca- tions fortement acide, de type acide sulfonique (fournie sous le nom commercial Dowex 50 W). On chauffe le mélange à 60-70 C pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on filtre le mélange et on concentre le filtrat par évapo- ration sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, obtenant ainsi 0,41 g du produit cherché, sous la forme d'une subs- tance huileuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C24 386 0 Calculé % 68,25 9,00 Trouvé % 68, 19 9,06 Spectre de RMN (CDC13) 6 ppm: 0,95 (3H, triplet) 1,23 (3H, triplet) 4,12 (2H, quadruplet) 3,5 - 4,5 (2H, multiplet). Spectre d'absorption IR (film liquide) max cm1 3450, 1740. Exemple 5 8'-O-Hexanoyl-ML-236A-carboxylate d'éthyle On dissout 0,9 g de 8'-Ohexanoyl-ML-236A dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 1,5 g d'une résine échangeuse de cations fortement acide de type acide sulfonique. On trai- te le mélange comme décrit à l'exemple 3, obtenant ainsi 0,55 g du produit cherché, sous la forme d'une substance huileuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C26 46a6 Calculé % 69,33 9,33 Trouvé % 69,21 9,39 Spectre de RMN (CDCl3) ppm: 0,87 (3H, triplet) 1,25 (3H, triplet) 4, 13 (2H, quadruplet) 3,5 - 4,5 (2H, multiplet) Spectre d'absorption IR (film liquide) max cm-1 max 3400, 1730, 1720. Exemple 6 8'-O-Butyryl-ML-236A-carboxylate de butyle On dissout 0,79 g de 8'-Obutyryl-ML-236A dans 10 ml de butanol, et on ajoute 1,0 g d'une résine échangeuse de cations fortement acide, de type acide sulfonique. On trai- te le mélange de la même manière qu'à l'exemple 3, obte- nant ainsi 0,59 g du produit cherché, sous la forme d'une substance huileuse incolore. Analyse élémentaire: C H pour C26H42 6 Calculé % 69,33 9,33 26 42 6 Trouvé % 69,25 9,40 Spectre de RMN (CDC13);ppm: 0,95 (3H, triplet) 1,24(3H, triplet) 4,12 (2H, triplet) 3,5 - 4,5 (2H, multiplet). Spectre d'absorption IR (film liquide) cm1 max 3440, 1730. Exemple 7 8'-O-(4-Pentênoyl)-ML-236A-carboxylate de butyle En opérant comme décrit à l'exemple 3, mais en utili- sant 0,92 gde 8'-O-"-penténoyl)-ML-236A, 10 ml de butanol et 1,0 g de la résine échangeuse d'ions, on obtient 0,45 g du produit cherché, sous la forme d'une substance huileuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C27H4206 Calculé % 70,13 9,09 Trouvé % 70,04 9,13 Spectre de RMN (CDC13) 6 ppm: 1,24 (3H, multiplet) 3,5 - 4,5 (4H, multiplet) 4,8 - 6,2 (8H, multiplet). Spectre d'absorption IR (film liquide) max cm-: max 3400, 1730. Exemple 8 8'-O-Isovaléryl-MB-530A-carboxylate de butyle En opérant comme décrit à l'exemple 3, mais en utili- sant 0,9 g de 8'-O-isovaléryl-MB-530A, 10 ml de butanol et 1,0 g de la résine échangeuse d'ions, on obtient 0,52 g du produit cherché, sous la forme d'une substance huileuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C274406 Calculé % 69,83 9,48 Trouvé % 69,77 9,46 Spectre de RMN (CDC13) 6 ppm: 0,89 (1H, doublet) 1,24 (3H, triplet) 4,12 (2H, triplet) 3,5 - 4,5 (2H, multiplet). Spectre d'absorption IR (film liquide) max cm1 max c 3430, 1730. Exemple 9 8'-O-Butyryl-ML-236A-carboxylate de benzyle On dissout 1,0 g de 8'-Obutyryl-ML-236A-carboxylate de sodium dans 5 ml de diméthylformamide et on ajoute 1 ml de chlorure de benzyle. On abandonne le mélange au repos pendant une nuit. On dilue le mélange réactionnel à l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique qu'on lave à l'eau et sèche sur sulfate de so- dium anhydre. On distille le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, obtenant ainsi 1,2 g du produit cherché sous la forme d'une substance huileuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C29 4006 Calculé % 71,90 8,26 Trouvé % 71,84 8,25 Spectre de RMN (CDC13) $ ppm: 0,94 (3H, triplet) 1,24 (3H, triplet) 4,11 (2H, triplet) 3,5 - 4,5 (2H, multiplet) ,20 (2H, singulet) 7,42 (5H, singulet). Spectre d'absorption IR (film liquide) ma) ma: 3540, 1730. Exemple 10 8'-O-Hexanoyl-ML-236A-carboxylate de benzyle -1 cm: xK En opérant comme décrit à l'exemple 8, mais en utili- sant 1,2 g de 8'-O-hexanoyl-ML-236A-carboxylate de sodium et 1 ml de chlorure de benzyle, on obtient 1,3 g du pro- duit cherché, sous la forme d'une substance huileuse inco- lore. Analyse élémentaire C H pour C31 H4406 Calculé % 72,66 8,59 Trouvé % 72,58 8,50 Spectre de RMN (CDCl3) 1 ppm: 0,89 (3H, triplet) 4,14 (2H, triplet) 3,5 - 4,5 (2H, multiplet) ,21 (2H, singulet) 7,44 (5H, singulet). Spectre d'absorption IR (film liquide) max cm: max 3400, 1730. Exemple 11 8'-O-Butyryl-MB-530A-carboxylate de phénacyle En opérant comme décrit à l'exemple 8, mais en uti- lisant 0,86 g de 8'-O-butyryl-MB-530A-carboxylate de so- dium et 0,45 g de bromure de phénacyle, on obtient 1,0 g du produit cherché, sous la forme d'une substance huileuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C31 H4207 Calculé % 70,72 7,98 trouvé % 70,65 8,04 Spectre de RMN (CDC13) e ppm: 0,95 (3H, triplet) 4,13 (2H, triplet) 3,5 4,5 (2H, multiplet) ,44 (2H, singulet) 7,4 - 8,2 (5H, multiplet. Spectre d'absorption IR (film liquide) max cm-: 3450, 1730, 1700. Exemple 12 3,5-di(O-Acétyl)-ML-236B-carboxylate de butyle On dissout 0,32 g de ML236B-carboxylate de butyle dans 1 ml de pyridine. Après addition de 1 ml d'anhydride acétique, on laisse le mélange reposer à température ambi- ante pendant une heure. Puis on dilue le mélange réaction- nel à l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On distil- le le solvant sous pression réduite et on purifie le rési- du par chromatographie sur colonne de gel de silice, obte- nant ainsi 0,35 g du produit cherché, sous la forme d'une substance huileuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C31H4808 Calculé % 67,88 8,76 Trouvé % 67,74 8,81 Spectre de RMN (CDC13) S ppm: 2,00 (3H, singulet) 2,03 (3H, singulet). Spectre d'absorption IR (film liquide) cm'1 max Exemple 13 3,5-di-(O-Benzoyl)-ML-236B-carboxylate de butyle En opérant comme décrit à l'exemple 11, mais en uti- lisant 0,34 g de ML-236B-carboxylate de butyle, 0,3 ml de chlorure de benzoyle et 1 ml de pyridine, on obtient 0,38 g du produit cherché, sous la forme d'une substance hui- leuse incolore. Analyse élémentaire C H pour C41H52 8 Calculé % 73,21 7,74 Trouvé A 73,10 7,89 Spectre de RMN (CDCl3) S ppm: 7,2 - 7,6 (3H, multiplet) 7,8 - 8,2 (2H, multiplet). Spectre d'absorption IR (film liquide) max cm maxcm: 1720. Exemple 14 ML-236A-carboxylate de sodium Dans un fermenteur de 600 litres, on introduit 300 litres d'un milieu de culture (pH 5,5 avant stérilisation) contenant 2% pds/vol de glucose, 0,1% pds/vol de peptone ("Kyokuto") et 3% pds/vol d'extrait de malt, et on inocule avec l'organisme Penicillium citrinum SANK 18767. On pour- suit la culture à 260C pendant 96 heures en milieu aérobie en aérant à raison de 300 litres/minute et en agitant à tours/minute. On amène le bouillon dé culture (conte- nant l'organisme) à pH 3,4 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N et on extrait à l'aide de 800 litres d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec 200 litres de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et concentré par évaporation sous vide- à -18 litres. On extrait la solution résultante à l'aide de 600 litres d'acétate d'éthyle. On additionne l'extrait de 50 g d'aci- de trifluoracétique, et on fait réagir à 800C pendant 30 minutes. On lave le milieu réactionnel, successivement, à l'aide de 20 litres d'une solution aqueuse à 2% pds/vol de bicarbonate de sodium et 20' litres d'une solution aqueuse à 10% pds/vol de chlorure de sodium, après quoi on concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 130 g d'une substance huileuse. On dissout cette huile dans'400 ml de méthanol. On soumet 20 ml de la solu- tion méthanolique (contenant 6,5 g de l'huile) à une chromatographie liquide rapide préparative "System 500 type" (produit par Waters Co., Ltd) muni d'une colonne Prepac C18 (colonne à phase inversée). On utilise un mélange de méthanol et d'eau (60/40 vol/vol) comme déve- loppateur. On effectue le développement à un débit de 200 ffl/minute (temps de développement: environ 10 minutes), en surveillant un réfractomères différentiel relié à l'appa- reil; on sépare la portion présentant un pic principal sur le réfractomètre différentiel. On répète cette opération, on recueille les fractions présentant un pic principal résultantes et on concentre, obtenant ainsi 9,2 g d'une substance huileuse qu'on dissout dans 30 ml de méthanol. On soumet à nouveau 6 ml de la solution méthanolique (con- tenant environ 1,8 g de l'huile) à la même chromatographie mais on développe à l'aide d'un mélange 55/45 vol/vol de méthanol et d'eau à un débit de 200 ml/minute. On sépare une portion présentant un pic principal. On répète l'opé- ration, on recueille les fractions présentant un pic principal et on les concentre, obtenant ainsi 1020 mg de ML-236A sous la forme d'une substance huileuse. On addi- tionne cette substance de 33,2 ml d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange à 50- C pendant 3 heures. On filtre les substances insolubles et on lyophilise le filtrat, ce qui fournit 1090 mg de ML-236A-carboxylate de sodium. Exemple 15 ML-236A-carboxylate de sodium On lave 1030 litres d'un extrait à l'acétate d'éthyle du bouillon de culture obtenu en opérant comme décrit à l'ex- emple 14, à l'aide de 200 litres d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à sec, obtenant ainsi 120 g d'une substan- ce huileuse contenant de l'acide ML-236A carboxylique. On additionne l'huile de méthanol, afin d'obtenir un volume total de 200 ml. On soumet 20 ml de la solution à une chromatographie liquide rapide préparative avec colon- ne à phase inversée (la même qu'à l'exemple 14) et on élue à l'aide d'une solution aqueuse de méthanol à 20% vol/vol (contenant 2% d'acide acétique) à un débit de 200 ml/minute. On sépare une portion présentant un pic princi- pal sur le réfractomètre différentiel (7-10 minutes). On traite les 120 ml restants suivant le même mode opératoire. On recueille les fractions résultantes présentant un pic principal, on les concentre et-extrait à l'acétate d'éthy- le. On concentre le filtratà-àsec après addition d'hepta- ne, obtenant ainsi 8,7g d'une substance huileuse qu'on dissout dans 20 ml de méthanol et chromatographie dans les mêmes conditions que ci-dessus, ce qui fournit 930 mg d'acide ML-236A carboxylique. On additionne ce produit de 2 ml de méthanol et 100 ml d'eau, on amène la solution résultante à pH 8,0 à l'aide d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium; on obtient ainsi une solution aqueuse claire qu'on lyophilise, ce qui fournit 980 mg de ML-236A-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre blanche. Exemple 16 MB-530A-carboxylate de sodium Dans un fermenteur de 600 litres on introduit 300 li- tres d'un milieu de culture (pH 5,5 avant stérilisation) contenant 5% pds/vol de glucose, 0,5% pds/vol de liqueur de macération de mais, 2% pds/vol de peptone (marque "Kyokuto") et 0,5% pds/vol de chlorure d'ammonium et on inocule à l'aide de Monascus ruber SANK 18174. On poursuit la culture à 26 C pendant 116 heures en milieu aérobie en aérant à raison de 300 litres/minute et en agitant à 190 tours/minute. On amène le bouillon de culture (contenant l'organisme) à pH 3,4 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N et on extrait à l'aide de 800 litresd'acétated'éthyle. L'extrait est lavé avec 200 litres d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium anhydre. Il est ensuite concentré à 18 litres par évaporation sous pression réduite. On extrait la solution résultante à l'aide de 600 litres d'acétate d'éthyle. On ajoute 50 g d'acide trifluoracétique à l'ex- trait et on fait réagir à 80 C pendant 30 minutes. On lave le mélange réactionnel, successivement, à l'aide de litres d'une solution aqueuse à 2% pds/vol de bicarbo- nate de sodium et 10 litres d'une solution aqueuse à 10% pds/vol de chlorure de sodium, puis on concentre, ce qui fournit 105 g d'une substance huileuse. On dissout cette huile dans 400 ml de méthanol. On soumet 20 ml de la solu- tion méthanolique (contenant environ 5,3 g de l'huile) à une chromatographie liquide rapide préparative avec co- lonne à phase inversée (la même qu'à l'exemple 14). On développe à l'aide d'un mélange 65/35 vol/vol de méthanol et d'eau. On effectue le développement à un débit de 200 ml/minute (temps de développement: environ 15 minutes), en surveillant un réfractomètre différentiel relié à l'ap- pareil; on sépare la portion présentant un pic principal sur le réfractomètre différentiel. On répète cette opéra- tion et on recueille et concentre les fractions résul- tantes présentant un pic principal, obtenant ainsi 7,9 g d'une substance huileuse qu'on dissout dans 30 ml de mé- thanol. On soumet à nouveau 60 ml de cette solution métha- nolique (contenant environ 1,6 g de l'huile) à la même chromatographie, mais en développant à l'aide d'un mélange /40 vol/vol de méthanol et d'eau à un débit de 200 ml/ minute. On sépare une fraction présentant un pic prinYci- pal. On répète cette opération et on recueille et concen- tre les fractions présentant un pic principal. On obtient 679 mg de MB-530A sous la forme d'une substance huileuse. On additionne cette substance de 21 ml d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange à 50-600C pendant une heure. On filtre les substances insolubles et on lyophilise le filtrat, obtenant ainsi 720 mg de MB-530A-carboxylate de sodium. Analyse élémentaire C H pour C19H2905Na Calculé %: 63,33 8,06 Trouvé %: 63,51 7,97 Exemple 17 MB-350A-carboxylate de sodium Dans un fermenteur de 600 litres on introduit 300 litres d'un milieu de culture (pH 7,4 avant stérilisation) contenant 1,5% pds/vol d'amidon soluble, 1,5% pds/vol de glycérine, 2% pds/vol de farine de poisson et 0,2% pds/vol de carbonate de calcium, et on inocule à l'aide de Monas- cus ruber SANK 17075 (CBS 832.70). On poursuit la culture à une température de 260C pendant 120 heures en milieu aérobie, en aérant à raison de 300 litres/minute et en agitant à 190 tours/minute. On filtre le bouillon de cul- ture résultant sur filtre-presse, obtenant ainsi 35 kg de l'organisme humide, et on ajoute 100 litres d'eau. On amène le mélange à pH 12 à l'aide d'hydroxyde de sodium, tout en agitant, puis on abandonne à température ambiante pendant une heure. On additionne le mélange de 2 kg de Hyflo Super Cel, un adjuvant de filtration, et on filtre sur filtrepresse. On amène le filtrat à pH 10 à l'aide d'acide chlorhydrique et on adsorbe sur une colonne char- gée de 5 litres de résine HP-20. On lave à l'aide de 15 litres d'eau et 15 litres d'une solution aqueuse de métha- nol à 10% vol/vol, après quoi on élue à l'aide de méthanol aqueux à 60% vol/vol. On concentre le produit d'élution à un volume de 10 litres environ. On amène le résidu à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueu- se saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à sec, obtenant ainsi 20 g d'une substance huileuse contenant de l'acide MB-530A car- boxylique. On ajoute du méthanol à l'huile, afin d'obtenir un volume total de 100 ml. On soumet 20 ml de la solution à une chromatographie liquide rapide préparative avec co- lonne à phase inversée (la même qu'à l'exemple 14) et on élue à l'aide d'une solution aqueuse de méthanol à 13%. vol/vol (contenant 2% d'acide acétique) à un débit de 200 ml/minute. On sépare une fraction présentant un pic princi- par sur le réfractomères différentiel (7-10 minutes). On traite les 80 ml restants de la même manière. On recueille les fractions résultantes présentant un pic principal, on concentre et extrait à l'acétate d'éthyle. On concentre l'extrait à sec après addition d'heptane. On obtient 920 mg d'une substance huileuse qu'on dissout dans 20 ml de méthanol et chromatographie dans les mêmes conditions que ci-dessus, et on obtient 120 mg d'acide MB-530A carboxyli- que. On additionne ce produit de 2 ml de méthanol et 100 ml d'eau, on amène la solution à pH 8,0 à l'aide d'une so- lution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. On obtient ainsi une solution aqueuse claire qu'on lyophilise, ce qui four- nit 110 mg de MB-530A-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre blanche. REVENDICATIONS 1. Composés intéressants comme agents thérapeutiques et produits intermédiaires chimiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: Rte Con R2 OR5 OR3 I H3C N RI dans laquelle: Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R représente un atome d'hydrogène, le fragment alcoolique d'un ester ou le fragment cationique d'un sel; et R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acyle organique ou minéral, sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe 2-méthylbutyryle, R et R5 représen- tent tous deux des groupes acyle et n représente la valence de R2. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2représente un atome d'hydrogène, un atome de métal monovalent, un groupe ammonium, un groupe ammonium alcoyl-substitué, un groupe capable de former un sel déri- vant d'un aminoacide basique, un groupe alcoyle, un groupe aralcoyle portant éventuellement un substituant sur le fragment aryle ou un groupe phénacyle portant éventuelle- ment un substituant sur le fragment phényle, lesdits subs- tituants étant choisis parmi les groupes alcoyle en Cl à C4, les groupes alcoxy en Ci à C4, les atomes d'halogène 3 4 5 et les groupes trifluorométhyle; et R, R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou un groupe acyle araliphatique, sous réserve 3 4 que, lorsque R représente un groupe 2-méthylbutyryle, R et R5 représentent tous deux des groupes acyle. 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2, représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, un atome de métal alcalino-terreux, un ato- me d'aluminium, de zinc, de fer ou de germanium, un groupe ammonium, un groupe capable de former un sel dérivant d'un aminoacide basique, un groupe alcoyle en C1 à C8, un grou- pe aralcoyle portant éventuellement un substituant sur.le fragment aryle, ou un groupe phénacyle portant éventuelle- ment un substituant sur le fragment phényle, lesdits substituants étant choisis parmi les groupes alcoyle en C1 à C4, les groupes alcoxy en Cl à C4, les atomes d'halogène et les groupes trifluorométhyle; et R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C2 à C20, un groupe alcénoyle en C3 à C20, un groupe alcynoyle en C3 à C20, un groupe acyle aromatique en C7 à C15, un groupe aralca- noyle en C8 - C9 ou un groupe aralcénoyle en C9, sous ré- serve que, lorsque R3 représente un groupe 2-méthylbutyry- le, R4et R5 représentent tous deux des groupes acyle. 4. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, un atome de métal alcalinoterreux, un groupe ammonium, un groupe capable de former un sel déri- vant d'un aminoacide basique, un groupe alcoyle en Cl à C4, un groupe benzyle ou un groupe phénacyle; et R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C2 à C6, un groupe alcénoyle en C3 à C6 ou un groupe benzoyle, sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe-2-méthylbuty- ryle, R4 et R5 représentent tous deux des groupes acyle. 5. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 représente un groupe alcoyle en Cl à C4, un groupe benzyle ou un groupe phénacyle; R3 représente un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe alcénoyle en C3 à C6; et R et R sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe benzoyle. 6. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène; R2 repré- sente un groupe alcoyle en C1 à C4; R3 représente un grou- pe alcanoyle en C2 à C6; et R4 et R sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe acétyle ou un groupe benzoyle. 7. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (II): HO CDOQ R1 coH "AH R3 {lI) R1 m dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2a représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, un.atome de métal alcalino-terreuy un groupe ammonium, un groupe capable de former un sel dérivant d'un aminoacide basique, un groupe alcoyle en Cl à C4, un groupe benzyle ou un groupe phénacyle; R3a repré- sente un groupe alcanoyle4en C2 à C6 qui n'est pas un groupe 2méthylbutyryle, ou un groupe alcénoyle en C3 à C6; et m représente la valence de R2a 8. Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R2a représente un groupe alcoyle en Cl à C4, un groupe benzyle ou un groupe phénacyle. 9. Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R2a représente un atome de métal alcalin. 10. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (III) HO COOM OH OH ti H03 R' R1 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin. 11. Composés suivant la revendication 10, caractéri- sés en ce que M représente un atome de métal alcalin. 12. Composés suivant la revendication 10, caractéri- sés en ce que M représente un atome de sodium. 13. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont les: ML-236A-carboxylate de sodium, MB-530A-carboxylate de sodium, 8'-O-butyryl-ML-236A-car- boxylate de sodium, 8'-O-hexanoyl-ML-236A-carboxylate de sodium, 8'-O-butyryl-ML-236A-carboxylate d'éthyle, 8'-O- hexanoyl-ML-236A-carboxylate d'éthyle, 8'-O-butyryl-ML- 236A-carboxylate de butyle, 8'-O-(4-penténoyl)-ML-236A- carboxylate de butyle, 8'-O-isovaléryl-MB-530A-carboxylate de butyle, 8'O-butyryl-ML-236A-carboxylate de benzyle, 8'-O-hexanoyl-ML-236Acarboxylate de benzyle, 8'-O-butyryl -MB-530A-carboxylate de phénacyle, 3,5-di(O-acétyl)--ML- 236B-carboxylate de butyle, et 3,5-di(O-benzoyl)-ML-236B- carboxylate de butyle. 14. Procédé de préparation d'un sel d'acide ML-236A carboxylique, caractérisé en ce qu'on cultive un microor- ganisme producteur de ML-236A, du genre Penicillium,dans un milieu de culture approprié, et on recueille le sel d'acide ML-236A carboxylique à partir du bouillon de cul- ture résultant. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le microorganisme est une souche de Penicillium citrinum, Penicillium chrysogenum ou Penicillium notatum. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que le microorganisme est Penicillium citrinum SANK 18767 (FERM 2609), Penicillium citrinum SANK 24467, Peni- cillium citrinum SANK 24567, Penicillium chrysogenum SANK 12768 (ATCC 100020) ou Penicillium notatum SANK 24867. 17. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 14 à 16, caractérisé en ce que le sel est un sel de métal alcalin. 18. Procédé de préparation d'un sel d'acide MB-530A carboxylique, caractérisé en ce qu'on cultive un microor- ganisme producteur de MB-530A, du genre Monascus, dans un milieu de culture approprié et on recueille le sel d'acide MB-530A carboxylique à partir du bouillon de culture ré- sultant. 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que le microorganisme est une souche de Monascus ruber, Monascus anka, Monascus paxii, Monascus purpureus ou Monascus vitreus. 20. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que le microorganisme est Monascus ruber SANK 11272 (IFO 9203), Monascus ruber SANK 17075 (CBS 832.70), Monas- cus ruber SANK 17175 (CBS 503.70), Monascus ruber SANK 17275 (ATCC 18199), Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956), Monascus ruber SANK 13778 (FERM 4959), Monascus ruber SANK 10671 (FERM 4958), Monascus ruber SANK 18174 (FERM 4957), Monascus anka SANK 10171 (IFO 6540), Monascus paxii SANK 11172 (IFO 8201), Monascus purpureus SANK 10271 (IFO 4513) ou Monascus vitreus SANK 10960 (NIHS 609,e-609, FERM 4960). 21. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 18 à 20, caractérisé en ce que le sel est un sel de métal alcalin. 22. Procédé de préparation d'un sel d'acide carboxyli- que répondant à la formule (IV): RlO C O i M1 lV) L _ mI dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe 2-méthylbutyryle, R4 représente un groupe acyle; M re- présente le fragment cationique d'un sel, et m' est la valence de-M1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse une lactone de for mule (V): IV) i 3 4 i dans laquelle R1,, R R4, M et m' ont les significations précitées, et on convertit éventuellement le groupe carbo- xy du produit ainsi obtenu en le sel correspondant. 23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée dans une solution alcaline et M1 représente un atome de métal alcalin. 24. Procédé suivant la revendication 22 ou 23, carac- térisé en ce que: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe alcénoyle en C3 à C6; et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe benzoyle. 25. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide carbo- xylique répondant à la formule (VI): (VII): ^ _ [mi dans laquelle R1 a la signification précitée, dans une solution alcaline. 26. Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que M2 représente un atome de sodium et la solution alcaline est une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 27. Procédé de préparation d'un ester d'acide carbo- xylique répondant à la formule (VIII): RI00 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe 2-méthylbutyryle, R4 représente un groupe acyle; et R2b représente un groupe alcoyle ou un groupe aralcoyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir une lactone (V): RtO IV)- I OR3 IV}. RI 1 341 dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations préci- tées, avec un alcool en présence d'un catalyseur acide. 28. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que le catalyseur acide est un acide minéral, un acide de Lewis ou une résine échangeuse de cations. 29. Procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce que le catalyseur acide est une résine échangeuse de cations fortement acide. 30. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 27 à 29, caractérisé en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe alcénoyle en C3 à C6; R4 représente un atome d'hy- drogène, un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe ben- zoyle - sous réserve que, lorsque R3 représente un groupe 2méthylbutyryle, R4 représente un groupe acyle -; et l'alcool est un alcanol en Cl à C4. 31. Procédé de prépa- R0 R2c ration d'un ester d'acide R5 carboxylique répondant la formule (IX): k, nR5 _Ip i 3 *4 5 dans laquelle R, R, R et R sont tels que définis à la revendication 1; R représente le fragment alcoolique d'un ester; et p est la valence de R 2c, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec un agent d'estérification un sel d'acide carboxylique répondant à la formule (X): cou - M3 ORS dans laquelle R1, R3, R4 et R5 ont les significations pré- citées, M3 représente un atome de métal alcalin ou alcali- no-terreux, et q est la valence de M3. 32. Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que l'agent d'estérification est un halogénure d'alcoyle, un halogénure d'aralcoyle ou un halogénure de phénacyle. 33. Procédé suivant la revendication 31 ou 32, carac- térisé en ce que M représente un atome de métal alcalin. 34. Procédé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que le sel (X) dans leqcuel M3 représente un atome de métal alcalin est formé in situ avant la réaction avec un agent d'estérification. 35. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 31 à 34, caractérisé en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe alcénoyle en C3 à C6; R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydro- gène, un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe benzoyle, sous réserve que, lorsque R représente un groupe 2-méthyl butyryle, R4 et R5 représentent tous deux des groupes acyle; M3 représente un atome de métal alcalin; et l'agent d'estérification est un halogénure de benzyle ou un halo- génure de phénacyle. 36. Procédé de préparation d'un composé triacylé ré- pondant à la formule (XI): I tu] L i dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis à la re- 3b b 5b vendication 1, et R3b, R4b et R5b sont identiques ou dif férents et représentent chacun un groupe acyle; caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule (XII): R" CO0O k 0., R5c R1.. dans laquelle R1, R2 et n ont les significations préci- R3c 4c 5c tées et R3c, R4c et R5c sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 3c acyle, sous réserve que l'un au moins des radicaux R3c, R4c et R5c représente un atome d'hydrogène. 37. Procédé de préparation d'un ou plusieurs composés répondant aux formules (XIII), (XIV) et (XV): (X)ll _in - _ R-'"uO COD OH - OR3b H3c N. RI dans lesquelles R1, R R et n sont tels que définis à la revendication 1; R3b représente un groupe acyle; et R4b représente un groupe acyle, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule (XVI): _- UN. (xvI] R1 2 3b dans laquelle R1, R R3b et n ont les significations pré- citées, obtenant ainsi des composés répondant aux formules (XIII), (XIV) ou (XV) qu'on isole du mélange réactionnel. 38. Procédé suivant la revendication 37, caractérisé en ce que, dans le composé (XVI): R1 représente un atome d'hydrogne ou un groupe mthyle; R2 reprsente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R représente un atome - R2 IY!I!) - R (xliv i n -'n lui I de métal alcalin,-un groupe alcoyle en C1 à C4, un groupe benzyle ou un groupe phénacyle; et R3b représente un groupe alcanoyle en C2 à C6 ou un groupe alcénoyle en C3 à C6, l'acylation étant effectuée à l'aide d'un acide alcanolque en C2 à C6, d'acide benzoique ou d'un de leurs dérivés réactifs, et on obtient les composés (XIII) et/ou (XIV) dans lesquels R4b représente un groupe alca- noyle ou un groupe benzoyle. 39. Procédé suivant la revendication 37, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation à l'aide d'un dérivé réactif d'un acide carboxylique ou sulfonique. 40. Procédé suivant la revendication 39, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation à l'aide d'un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte d'un acide carboxylique ou sulfonique. 41. Médicament ayant notamment une activité inhibitri- ce de la biosynthèse du cholestérol caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1. à 13.