Brevet FR2475551A1 — publié le 19810814

2475S1 -1- La présente invention concerne un nouveau dé- rivé de triazafluoranthène et des procédés pour le pré- parer. Plus particulièrement, elle concerne un dérivé de l1-oxo-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluo- ranthène de la formule 7 6 8 5 9U 10N O 0 R2 (I lolt ÀR B-R3 dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un groupe phényle, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (alcoxy inférieur)-carbonyle, alcoxy inférieur ou (alcoyl infé- rieur)carbonyle, R2 est de l'hydrogène ou un groupe al- coyle inférieur, R3 est de l'hydrogène, un groupe phé- nyle, (alcoxy inférieur)carbonyle, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amino, (tétrahydropyran-2-yl)oxy, hydroxy ou carbonyle, A est une liaison simple, un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone ou alcénylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone et B est une liaison simple ou un radical alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone; ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. Le Bulletin de la Société Chimique de France 1977 (N 11 - 12), pages 1207 - 1214 décrit que la 1,2,3,4,5,6-octahydro-3-méthyl-4-éthyl-7-oxo-azépino- [l1,2,3-1mj-p-carboline est préparée par cyclisation -2- intramoléculaire de la 1,2,3,4-tétrahydro-1-(l-éthyl- 3-méthoxycarbonylpropyl)-2-méthyl-p-carboline. Toute- fois, ce document publié ne fait pas mention d'un ef- let thérapeutique du dérivé d'azépino[l,2,3-'Imj-p- carboline mentionné ci-dessus. Comme résultat de diverses investigations, on a maintenant trouvé que le composé (I) selon la pre- sente invention et un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable de ce composé ont une puissante activité antianoxique et sont utiles pour améliorer l'oxygénation de tissus, spécialement l'oxygénation du cerveau. Par exemple, quand on détermine l'effet de chaque coomposé essayé sur la durée de survie de souris en maintenant les souris (poids du corps: 20 g envi- ron) sous une pression d'oxygène réduite (pression atmosphérique: 165 mm Hg) 15 minutes après leur admi- nistration intrapéritonéale, les doses SD50 (c'est-à- dire les doses nécessaires pour produire un accroisse- ment de 50 % de la durée de survie de souris par rap- port à celle d'un groupe de souris non-traitées) du chlorhydrate de 1-oxolH-2,3,.3a,4,5,6-hexahydro-2,4, b-triazafluoranthène, du chlorhydrate de 1-oxo-2- méthyl-4-n-butyl-IH-a,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,O10b- triazafluoranthène et du chlorhydrate de 1-oxo-2- benzyl-4-éthyl-lH-,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1 Ob- triazafluoranthène sont de 9,5, 39,4 et 24,8 mg/kg, respectivement. De plus, la toxicité du composé (I) est faible. Par exemple, quand il est administré par voie intrapéritonéale à des souris, la dose mortelle à 50 % (estimée d'après le nombre de souris mortes dans les 7 jours après l'administration) du chlorhydrate de I -oxo-2-méthyl-4-n-butyl-H-2,5,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4-10b-triazafluoranthène et du chlorhydrate de 1-oxo- 2-benzyl-4-éthyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b- triazafluoranthène est supérieure à 1000 mg/kg. Parmi les composés selon la présente invention, u. groupe prdI'ré de composés est constituC de ceux de la formule (I) da.ns lesçuels R1 est de l'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe cyrcloalco-le ayant de 3 à 6 R2 atomes de carbone, R est de l'hydrogène ou un groupe alcyle ay-ant de 1 a 4, ato;es de carbone, R3 est de l'hydrogène, un groupe phénile ou un groupe alcoxy ayant de I a 4 atomes de carbone, A est une liaison simple ou un groupe alccylène ayant de I à 5 atomes de carbone et m est une liaison simple ou un groupe alcoy- lène a--ant de I à 5 atomes de carbone. Un autre groupe prúféré de composés est constitue de ceux de la for- mule (T) dans lesquels R est de l'hydrogène ou un groupe phényle ou c. cohexyle, R2 est de l'hydrogène ou un groure méthyle, 2 est de l'hydrogène ou un groupe Dhényle ou éthJcxy, A est une liaison simple ou un grouple.lacclè- e ayant de I à 5 atomes de carbone et E est une liaison simple ou un groupe méthylène. Un autre groupe pre-fré de compos6s est constitué de ceux de formule (I) dans lesquels R1 est de l'hydrogène, R est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 est de l'hydrogène, A est un groupe alcoylêne ayant 4 ou 5 atomes de carbone et B est un groupe alcoylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Un autre groupe encore de composés préféras est constitué de ceux de la formule (I) dans lesquels 91 es-v un groupe cyclohexyle ou phé- nyle, R2 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 est de l'hydrogène, A est un groupe méthylène ou éthy- lène et B est un groupe méthylène. 3 Selon lea présente invention, le composé (I) peut être préparé par l'un quelconque des procédés (A) à UI) décrits dans les schémas suivants. -4- Procédé (A) H H ' -R2 va _ IT NBR (II) 0 R2 II -R1 (I-a) (Dans le schéma de réaction mentionné ci-dessus, R1 est del'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, RP est de l'hydrogène, R est un groupe alcoy-le inf'rieur ou benzyle, A' est un groupe alcoylène ayant de 'i à 5 atomes de carbone et R et B sont tels que définis ci-dessus). Procédé (B) -\T R2 1 511 :B P. (I-b') (Dans le schéma de réaction mentionné ci-dessus, R53 est de l'hydrogène, un groupe (alco=xy inférieur)carbo- nyle, alcoxy inférieur ou (tétrahydropyran-2-yl)oxy et R2 et B sont tels que définis ci-dessus). R -UM2 t R1 1 -R53 B- (I-b) _R1 ' -5- Procédé (C) -A '-R1 t 2 -R2 u HU\ O (I-c) 0QA R2 (I-Hc) (I-c') (Dans le schéma de reaction mentionné ci-dessus, R" est de l'hydrogène ou un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et R2 et A' sont tels que défi- 15. nis ci-dessus). Procédé (D) 1 1 'X-A"-R1 R2 (III) B' _R3 (I-d) I t3S B' -R (I-d') (Dans le schéma de réaction mentionné ci-dessus, A' est un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone ou alcénylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone, B' est un groupe alcoylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone, X est un halogène et R1, R2 et R3 sont tels que défi- nis ci-dessus). i -6- Procédé (E) X-B' -R3" (IV) 1 -3" B v R3 l (I-e) (I-e') v3nt (Dans le schéma de réaction mentionné ci-dessus, R3. est de l'hydrogène, un groupe phényle, (alcoxy infé- rieur)carbonyle, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)- amino ou (tétrahydropyran-2-yl)oxy et R, R2, A', B' et I sont tels que définis ci-dessus). Procédé (F) N C X=aHR5 0 tN R2 I t (V) B'-R ('-fz) ,'-2c2-2 2 k R2 1 Et B' -R3 (I-f') (Dans le schéma de réaction mentionné ci-dessus, R5 est un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ou (al- coyl inférieur)carbonyle et R2, R3 et B' sont tels que définis ci-dessus). r Procédé (G) -AI -R 1 ' O R2 I0 B' -0O (I-g) -A '-R 1 ' R L 2 N B' -OH (I-g') (Dans le schnma de réaction mentionné ci-dessus, R1', R2, A' et B' sont tels que définis ci-dessus). Procédé (H) -_R1 _R1 ' B' -C000R6 (I-b-) B'-H B ' -COOHî (I-h') (Dans le schéma de réaction mentionné ci-dessus, R6 est un groupe alcoyle inftérieur et R1, R2, A' et B' sont tels que définis ci-dessus). 2475-551 -c-,- Procédé () a (R7CO)20 (VI) -COR O _ 4S R2 ou R7?0X (VI'), =, R2 B,R3 (I-i) (I-i') (Dans le schéma de réaction mentionné ci-dessus, R7 est un groupe alcoyle inférieur et R2, R3', B' et X sont tels que définis ci-dessus). Le procédé (A) comprend la c-clisation intra- moléculaire d'un derivé de 1,2,3,4-tétrahydro-C-carbo- line (II) pour donner un dérivé de i-oo-lH-2 93,3a,4,5 6-'iexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène (I-a). La c-ci- sation intramoléculaire peut être conduite dais un sol- vant inerte en présence d'un hydrure de métal alcalin (par exemple d'hydrure de sodium, d'hydrure de potas- sium), d'un amidure de métal alcalin (par exemple d'a- midure de sodium, d'amidure de potassium), d'un alcoo- late de métal alcalin (par exemple de méthylate de sodium, de méthylate de potassium, d'éthylate de so- dium, d'éthylate de potassium, d'amylate de sodium, d'amylate de potassium), de lithium diisopropylamine, de sel de sodium d'hexaméthyldisilazane (c'est-à-dire L(CH3)3Si]2N.Na) ou de sel de sodium de triphényl- phosphine. Des exemples du solvant sont le benzène, - le toluène, le xylène, le mésitylène, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxane, etc. Il est préféré de conduire la réaction à une température comprise entre -15 et 170 C, spécialement à une température comprise entre 50 et 150 C. En variante, la cyclisation intra- -9- moléculaire peut être conduite dans un solvant inerte en présence de 1,8-diazabicyclo(5,4,O)undécène-7 ou de 1,5-diazabicyclo(4,3,0)nonène-5. Des exemples du sol- vant sont le benzène, le toluène, le xylène, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxane, etc. Il est préféré de conduire la réaction à une température comprise entre 50 et 1500 C. Le procédé (B) comprend la débenzylation d'un dérivé de 1-oxo-4-benzyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,lOb-triazafluoranthène (I-b) pour donner un dérivé de 1-oxo-4-non substitué-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène (I-b'). On peut effectuer la débenzylation du composé (I-b) en soumettant ce composé & une hydrogénation catalytique. Cette hydrogé- nation catalytique peut être conduite en présence d'un catalyseur sous une atmosphère d'hydrogène. Il est pré- féré de conduire la réaction en présence d'un acide (par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide bromhydrique, d'acide acétique). Il est préféré aussi de la conduire aune température de 20 à 60 C. Des exemples du cata- lyseur sont des catalyseurs palladium-carbone, noir de palladium, palladium-soie, palladium colloïdal, oxyde de platine, rhodium, rhodiumalumine, etc. Un alcanol (par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol) ou un mélange d'un tel alcanol et d'eau sont utili- sables comme solvant de réaction. Le procédé (C) comprend la débenzylation d'un dérivé de 1-oxo-2-benzyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène (I-c) pour donner un dérivé de 1-oxo-2-non substitué-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène (I-c'). On peut effectuer la débenzylation du composé (I-c) en soumettant ce com- posé à une hydrogénation catalytique. Cette hydrogéna- tion catalytique du composé (I-c) est effectuée de la même manière que décrit dans le procédé (B) mentionné -10- ci-dessus. En variante, on peut effectuer la débenzyla- tion du composé (I-c) en traitant ce composé dans l'am- moniac liquide en présence d'un métal alcalin. Des exemples du métal alcalin sont le sodium et le potas- sium. Il est préféré de conduire la réaction à une température comprise entre -50 C0 et 3000 C. Le procédé (D) comprend leéaction d'un dérivé de 1-oxo-4-non substitué-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène (I-d) avec un halogénure (III) pour donner un dérivé de 1-oxo-4-substitué-IH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène (I-d'). La réaction du composé (I-d) avec le composé (III) peut être conduite en présence d'un accepteur d'acides dans un solvant inerte. Des exemples de l'ac- cepteur d'acides sont un carbonate de métal alcalin (par exemple carbonate de sodium, carbonate de potas- sium), un hydrure de métal alcalin (par exemple hydrure de sodium, hydrure de potassium), un amidure de métal alcalin (par exemple amindure de sodium, amidure de potassium), un alcoolate de métal alcalin (par exemple méthylate de sodium, méthylate de potassium, éthylate de sodium, éthylate de potassium, amylate de sodium, amylate de potassium), la lithium diisopropylamine, le sel de sodium d'hexaméthyldisilazane, le sel de so- dium de triphénylphosphine, etc. Des exemples du sol- vant sont l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, un alcanol (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol), le chloroforme, le benzène, le toluène, le xylène, etc. Il est préféré de conduire la réaction à une température comprise entre -15 et C, spécialement à une température comprise entre et 100 0. Le procédé (E) comprend la réaction d'un dérivé de 1-oxo-2-non substitué-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène (I-e) avec un halogénure (IV) -11- pour donner un dérivé de 1-oxo-2-substitué-1H-2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-2,4,10btriazafluoranthène (I-e'). La réaction du composé (I-e) avec le composé (IV) peut 8tre conduite de la même manière que décrit dans le procédé (D) mentionné ci-dessus. Le procédé (F) comprend la réaction d'un dé- rivé de 1-oxo-4-non substitué-1H-2,3,5a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène (I-f) avec un composé viny- lique (V) pour donner un dérivé de 1-oxo-4-substitué- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène (I-f'). La réaction du composé (I-f) avec le composé (V) peut être conduite en agitant un mélange de ces composés & une température comprise entre -15 et 150 C. Il est préféré de conduire la réaction en présence d'un acide (par exemple acide formique, acide acétique, acide trifluoroacétique, éthérat de trifluorure de bore, acide p-toluènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide sulfurique, acide chlorhydrique, acide bromhy- drique).- Le procédé (G) comprend l'hydrolyse d'un déri- vé de 1-oxo-2-[(tétrahydropyran-2-yl-oxy)alcoyl]-lH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Ob-triazafluoranthène (I-g) pour donner un dérivé de 1-oxo-2-hydroxvalcoyl-lH- 2,3,3a,4,5,6-hexahLydro-2,4,10b-triazafluoranthène (I-g'). L'hydrolyse du composé (I-g) peut gtre effectuée en trai- tant ce composé par un acide dans un solvant inerte. Un mélange d'eau et d'un alcanol (par exemple de méthanol, d'éthanol, de propanol) est utilisable comme solvant. Il est préféré de conduire la réaction à une tempéra- ture comprise entre O et 100 C. Le procédé (H) comprend l'hydrolyse d'un dérivé de 1-oxo-2-alcoxycarbonylalcoyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa- hydro-2,4,10b-triazafluoranthène (I-h) pour donner un dérivé de 1-oxo-2-carboxyalcoyl-lH1-2,3,3a,4,5,6-hexa- hydro-2,4,10b-triazafluoranthène (I-h'). L'hydrolyse du -12- composé (I-h) peut être effectuée en traitant ce com- posé par un alcali dans un solvant inerte. Des exem- ples de l'alcali sont un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de po- tassium), un carbonate de métal alcalin (par exemple t le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium), etc. Un mélange d'eau et d'un alcanol (par exemple de méthanol, d'éthanol, de propa- nol) est utilisable comme solvant. Il est préféré de conduire la réaction à une température comprise entre O et 100 C. Le procédé (I) comprend la réaction d'un dé- rivé de 1-oxo-4-non substitué-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène (I-i) avec un anhydride d'a- cide aliphatique (VI) ou un halogénure d'acide alipha- tique (VI') pour donner un dérivé de 1-oxo-4-alcanoyl- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,O10b-triazafluoranthène (I-i'). La réaction du composé (I-i) avec le composé (VI) peut être conduite en agitant un mélange de ces composés dans un solvant inerte. Des exemples du sol- vant sont la pyridine, le diméthylformamide, le chloro- forme, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dichloro- méthane, le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde et l'acétone. Il est préféré de conduire la réaction à une température comprise entre -15 et 10C C. Par ail- leurs, la réaction du composé (VI') peut être conduite en présence d'un accepteur d'acides dans un solvant inerte. Des exemples de l'accepteur d'acides sont un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium), une base organique (par exemple la pyridine, la triéthylamine, la N,lN'-diméthyl- aniline), etc. Des exemples du solvant sont un solvant -13- organique (par exemple la pyridine, le diméthylformami- de, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le benzène, le toluène, le dimé- thylsulfoxyde, l'acétone) et un mélange de ce solvant organique et d'eau. Il est préféré de conduire la réac- tion à une température comprise entre -15 et 100 C. Le composé de départ selon la présente inven- tion, c'est-à-dire le composé (II), peut être préparé par l'un quelconque des procédés (J) à (L) décrits dans les schémas de réaction suivants. Procédé (J) -A 1 'z H (VII) CH(OR8)2 1 2 CH-R + N > (II) R 00/ B-R3 R- OO B-R (VIII) Procédé (K) NH_-A '-R1 ' H (VII) CHOR oo/NB)R \ (lx) -14- Procéd4 (L) Et, _1 (V -A I) -R (VII) COOH C001 +;R I N / \ 3x Rc400 B-R (X) COX ou 1 2 - cil-Pl 1R2 I N R4%o/ R 00C \B-R3 (X') *_,& 1 -R-1 H 011_R2 i - N R4000 B- (XI) I N / \ OB3' R 100X B- (XIzI) (Dans les R8 est un R4, A', B sch6mas de r6action mentionnés ci-dessus, groupe alcoyle inférieur et Rl, R2, R3, et X sont tels que définis ci-dessus). (Il) 1,R _1 -15- Le procédé (J), c'est-à-dire la réaction d'une tryptamine lT-substituée (VII) avec un dérivé d'amino- acétal (VIII), peut être mis en oeuvre à une tempéra- ture comprise entre 20 et 150 C en présence ou en l'ab- sence d'un acide (par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, d'acide p-toluènesulfonique, d'aci- de acétique), de chlorure de thionyle ou de trifluorure de bore dans un solvant inerte (par exemple méthanol, éthanol, propanol, acétonitrile, benzène, toluène, xy- lène, chloroforme, dichlorométhane, éther, tétrahydro- furanne, dioxane, dim.thylSormamide, eau). En variante, la réaction peut être conduite à une température com- prise entre -10 et 50 C dans des conditions alcalines modérées (par exemple pH 7-10) dans un solvant inerte comrm.o mentionné ci-dessus. On utilise de préférence un hydroxy-de de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydc.xyde de potassium) ou un carbonate de métal alcalin (par exe-pl le carbonate de sodium, lo carbonate de c4tassiur., le bicarbonate de sodium) - pour rgler le pH de la solution. Simultanément, on peut préparer le composé (VIII) en faisant réagir un dialcoylacétal d'aminoacétaldéhyde ou un dérivé I-alcoyle (ou E-benzyle) d'un tel composé (ce dérivé étant préparé en fais-nt réagir un dialcoylacétal d'kalo no-actaldéhyde avec une alcoyl (ou benzyl) alêi'e) avec un halo"neure d'alco:ycarbonyle (ou de benzyloxjycarbon.yle). Le procédé (1), c'est--dire la réaction d'un dérivé Y-substitu- de trptamine (VII) avec un dérivé d'aminoactaldélhyde (IX) peut être mis en oeuvre de la même manière que décrit dans le procédé (J) mentionné ci-dessus. Le composé (I) peut être préparé selon le procédé décrit dans Chem. Pharm. Bull (Tokyo), 2_;12), 3081 - 3087(1975); J. Antibiotics, 29(I 9), 600- 601(197G) ou J. Crg. Chemistry, 43(N 4), 754-755(1978). -16- Le procédé (L) comprend les étapes consistant à faire réagir un dérivé rT-substituê de tryptauine (VII) avec un dérivé d'amino-acide (X) ou (Z') pour donner un dérivé 1:7l-disubstitué de tryptamine (Xi), à soumettre le couposé (XI) à une c.7clisation intramolé- culaire pour donner un dérivé de 3,4-di-;i7drc--carboli- nium (XII) et à réduire ensuite le composé (XII). La réaction du composé (VII) avec le composé (i) peut être conduite à une température comprise entre -50 et 30 C en présence d'un chloroformiate d'alcoyle (par exemple de chloroformiate d'isobutyle), de chloroforaiate de benzyle, d'un chloroformiate de benz-jyle substitué (par exemple de chloroformiate de pméthylbenzyle) ou de chlorure de pivaloyle dans un solvarnt iertz (pa exemple du benzène, du toluène, de l'acetate y' ale, de l'acétonitrile, de l'ether, du tétraLydrouranneX du dioxane, du chloroforme, de l'acétone, du di::éthyl- formamide). En variante. la réaction du cor os (\'I) avec le compose (X) peut et-re conduite a une emra ture comprise entre -50 et 5300C en présence d.un asent déshydratant (par exemple de dicyclohexylcarbodiimide) et de p-nitrophénol, trichlorophénol, N-hydroxjysuccini- mide ou H-hydroxyphtalimide dans un solvant inerte tel que mentionné cidessus. La réaction du composé (VII) avec le composé (X') peut être conduite à une tempé- rature comprise entre -15 et C en prê"seace r'u accepteur d'acides (par exemple de pyridine de tri- éthylamine, de diméthylaniline, d'hydroxyde de sodium, d'hydroxde de potassium, de carbonate de sodium, de carbonate de potassium, de bicarbonate de sodium) dans un solvant inerte (par exemple du benzène, de l'acétate d'éthyle, de l'acétonitrile, de l'éther,. du tétrahydro- furanne, du dioxane, du dichlorométhane, du chloroforme, du diméthylformamide). La cyclisation intramoléculaire du composé (XI) peut être effectuée à une température -17- comprise entre 20 et 150 C en présence d'oxychlorure de phosphore, d' oybromure de phosphore, de pentachlo- rure de phosphore, d'acide polyphosphorique, de poly- phosphate d'éthyle dans un solvant inerte (par exemple acétonitrile, benzène, toluène, xylène, chloroforme, pyridine). quand on utilise de l'oxychlorure de phos- phore ou de l'oxybromure de phosphore, toutefois, il n'est pas toujours nécessaire d'utiliser le solvant parce que cet agent sert de solvant. La réduction ulté- rieure du composé (XII) peut être effectuée en le trai- tant par un agent réducteur (par exemple borohydrure de sodium, borohydrure de potassium, borohydrure de lithium, diborane) à une température comprise entre -15 et 50 C dans un solvant inerte (par exemple de l'eau, du tétrahydrofuranne aqueux, du dioxane aqueux, de lacétonitrile, du méthanol, de l'éthanol, du propa- nol, de l'acétate d'éthyle). En variante, cette réduc- tiox peut 8tre effectuée par hydrogénation catalytique a une tepérature comprise entre 20 et 150 C en pré- seneo d'cm catalyseur (par exemple nickel de Raney, palladium-carbone, noir de palladium, palladium-soie, palladium coll1oidal, oxyde de platine, rhodium-alumine) dans un solvant inerte (par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol, de l'eau). En raison de la puissante activité anti-anoxi- que du dérivé de triazafluor anthène (I) obtenu ci- dessus, ce composé selon la présente invention est utile pour traitement ou prophylaxie de diverses hypo- xies qui peuvent se produire comme conséquence d'apo- plexie cérébrale, d'un traumatisme cranien ou d'isché- mie du cerveau. Par exemple, on peut l'utiliser pour traitement ou prophylaxie de l'amnésie, de la désorien- tation, de l'obnubilation mentale et d'autres troubles de la conscience. Le composé (I) selon l'invention peut 6tre utilisé aussi pour traitement de patients qui su- -18- bissent des interventions chirurgicales de longue du- rée comportant le risque d'hypoxie cérébrale passagère. De plus, le composé (I) selon la présente in- vention a un effet préventif puissant sur la formation de peroxydes de lipides dans les corps vivants. Par exemple, quand on a estimé l'effet préventif d'un com- posé essayé sur laormation de peroxydes de lipides en utilisant un homogénat de cerveau de rat ou des mito- chondries (cf. Bioch. Pharmacol., Vol. 25, pages 2233 - 2236(1976) et Brain Research, Vol. 158, pages 423 434 (1978)), cet effet du chlorhydrate de 1-oxo-2-m6thyl- 4-n-pentyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluo- ranthène et du méthane-sulfonate de 1-oxo-2-éthyl-4-a- pentyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoran- thène était de 6 à 10 fois plus fort que celui de l- tocophérol. Il est connu que les quantités de peroxydes de lipides dans les tissus des espèces de mammifères augmentent avec l'âge et causent la mort de cellules et/ou des dommages aux cellules avec un changement ré- sultant de la perméabilité des cellules. De plus, il a été suggéré que les peroxydes de lipides étaient un facteur étiologique primaire dans la genèse de l'atta- que (cf. SCroke, Vol. 10, NI 3, pages 323 - 326 (1979)). Ainsi, le composé (I) peut être utilisé pour améliorer les teneurs en peroxydes de lipides dans les tissus de sujets agés. Le composé (I) selon la présente invention peut être utilisé pour des applications pharmaceutiques sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de cette base. Des exemples des sels d'addition d'acide sont des sels d'addition d'acides inorganiques comme le chlorhydrate, le bromhydrate, le nitrate, le sulfate et le phosphate; et des sels d'addition d'acides organiques comme le formiate, l'acétate, l'oxalate, le fumarate, le maléate, -19 - le citrate, le lactate, le nicotinate, le benzoate et le méthanesulfonate. Le composé (I) selon la présente invention peut être administré par voie orale ou pa- rentérale et peut être utilisé en outre conjointement ou en mélange avec un excipient pharmaceutique conve- nable pour administration orale ou parentérale. L'ex- cipient choisi doit être un excipient qui ne réagit pas avec le composé (I). Des excipients utilisables sont, par exemple, la gélatine, le lactose, le glu- cocs, le chlorure de sodium, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile végétale, etc. D'autres excipients médicinaux connus peuvent être utilisés. La préparation pharmaceutique peut être une forme de dosage solide telle qu'un comprimé, un comprimé rev6tu, une pilule ou une capsule, ou une forme de dosage li- quide telle qu'une solution, une suspension ou une émulsion. La préparation pharmaceutique peut être stérilisée et/ou peut contenir des substances auxiliai- res tels que des conservateurs et des stabilisants. 2C La dose du composé (I) pour utilisation pharmaceutique peut varier suivant la voie d'administration; l'âge, le poids et l'état des patients; et la maladie parti- culière à traiter. En général, il peut être utilisé pour application pharmaceutique à une dose de I à 100 mg/kg, spécialement de 3 à 30 mg/kg, par jour. Des modes de mise en oeuvre pratiques et ac- tuellement préférés de la présente inventionsont pré- sentés à titre d'illustration dans les exemples sui- vants. Dans toute la description et dans les revendi- cations, les termes "alcoyle inférieur" et "alcoxy inférieur" doivent être interprétés comme se rapportant à un groupe alcoyle ou alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone. -20- Expérience I (activité anti-anoxique) Une suspension d'un composé essayé dans de la carboxyméthylcellulose à 0, 5 % est administrée par voie intrapéritonéale à un groupe de souris mâles pesant environ 20 mg. Quinze minutes après l'administration du composé essayé, on place les souris dans une atmos- phère appauvrie en oxygène en créant -n vide partiel (165 mm Hg). Ensuite, la durée de survie de chaque souris est mesurée avec un chronomètre. Les résultats sont présentés dans le Tableau I suivant. Tableau 1- Durée de survie I)0S6 (secondes) Composés essayés (eods Composés essayés (mg/kg) moyenne + écart- type Chlorhydrate de 1-oxo-I-2,3, 10 98,3 + 12,08 3a,4,5,6-hexahydro-2,4, 1Cb- 30 195,5 + 23,46 triazafluoranthène ..i i i, ",.,w...............,_ __,., Chlorhydrate de 1-oxo-2-méthyl- 10 79,2 + 3,31 1H-2,3,3a,4,5,6hexahydro-2,4, 30 121,1 + 14,50 b-triazafluoranthène 60 134,1 + 14,56 Chlorhydrate de 1-oxo-2-éthyl- 60 146,3 + 20C,2 4-méthyl-1H-2,3,3a,4,5,6hexa- 100 160,9 + 14,00 hydro-2,4,10b-triazafluoran- thène Chlorhydrate de 1-oxo-4-éthyl- 10 91,2 + 4,91 1EH-2,3,3a,4,5,6hexahydro-2,4, 20 114,1 + 8,35 b-triazafluoranthène 50 139,5 + 19,06 -21Tableau I (Suite) Dose Durée de survie Dos, (secondes) Compos6s essay6s (eods omposs essayes (mg/kg) moyenne + écart- type Chlohydrate dc 1-oxo-2-benzyl- 30 109,4 + 14,48 4-éthyl-1H-72,,3a,4, 5,6-hexa- 60 121,8 + 19,90 hydro-2,4, 10b-triazafluoran- 100 157,8 + 21, 02 4thêne ChJorhydrate de 1-ozo-2-mé- 30 86,1 + 2,83 thyl-4-rtn-propyl-1 2,3,3a,4, 60 140,5 + 12,5 ,6-hexanh-do-24i0ldbtriaza- 100 173,6 + 10,98 fliuoraiithèLie Chlorh-drate. de 1-oxo-2-mé- 30 92,3 + 5,01 th.;?yl4-i. sopro.pyJl. T-2,3,3a, 60 163,7 + 13,20 4.,6hexahydro-24,1Ob- 100 88,2 + 9, 10 t-i. azaf l!uoranthSne ChlorLydrate de d1-:xo2mé 30 74,9 + 1,56 tj74 n-buty -1H-2' 5-a,4, 60 103,5 + 7,73 ,6-.thexahydro-2,4 1óOb-triaza195,9 + 18,89 fluoranthene Chlorhydrate de 1-oxo-2,3- 100 134,8 + 6,94 dim&thylàs-n-butyl-lH-2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-2,4,1Ob- triazafluoranthène (isomère trans) Chlorhydrate de 1-oxo-2-éthyl- 100 145, 4 + 12,2 4-n-butyl-1H-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,10b-triaza- fluoranthène _iii ii,. . , i 1 C -22 - Tableau I (Suite) Dose úIJurêe "I suivie Copsésssys(secondes) Composés essayes (mg/kg) moyenne + 8cart- -type Chlorhydrate de 1-oxo-2-iso- 100 1449,8 + 11,27 propyl-4-n-butyl-lH2,53,3a, 4,5,6-hexahydro-2,4, 10b- triazafluoranthène Chlorhydrate de 1-o):o-2-(2- 100 141,8 + 10,5 éthoxyéthyl) -4-n-butyl-IH- 2,53,3a,4,5,6-hexahyd.ro- 2,41 10b-triazafluoranthE.ne Chlorhydrate de 1-oxo-2- 30 68,8 + 1,87 méthyl-4-n-pentyl-1fH-2.3,3a, 100 11496 i 14d9 4,5,6-hexabydro-2,4,1Ob500 1175 0 + 11,29 triazaf luoranthene Méthanesulfonate de 1-oxo-2145,1 + 135 éthyl-4-n-pentyl-IH-2,3,Sa, 4,5,6-hexahydro-2,4.,10b- triaz afluoranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2- 30 89,1 + 4,63 môthyl-4cyclohexylméthyl-IH- 100 1531,6 + 15,25 2,3,Sa,4,5,6-hexahydro-2,4,10b- triazafluoranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2,3- 30 69,5 + 5,54 diméthyl-4benzyl-IH-2,3,3a, 60 81,1 + 5,75 4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza- 100 176, 5 + 20,16 fluoranthène (isomère trans) Tableau I (Suite) Durée de survie Composés essayés Dose (secondes) (m/'kg) moyenne + écart- type iéthanesulfonate de 1-oxo-2- 30 65,5 + 3,51 méthyl-4-phénéthyl-IH-2, 3,3a, 1C00 96,2 + 4,91 4,5,6-hexahydro-2,4,10b- triazafluoranthène Témoin* 61,7 + 0,47 ITota: *: un groupe de souris (70 souris) auxquelles on n'a administré aucun composé essayé. Expérience II (activité anti-anoxique) Une suesrsion d'un composé essayé dans de la carbo:cgmt thylcellulose à 0,5 % est administrée par voie intrapéritonéale à un groupe de souris mâles pesant 20 g environ. quinze minutes après l'adminis- tration du composé essayé, la dose mortelle (3 mg/kg) de cyanure de potassium est administrée par voie intra- veineuse à ces souris. Ensuite, la dose PTD50 (c'est-à- dire la dose nécessaire pour produire un accroissement de 50 C, de la durée de survie des souris par rapport à celle d'un groupe de souris n'ayant pas reçu de médica- ment) du composé essayé est calculée d'après la courbe dose-réponse obtenue. Simultanément, la dose PD50 C0 (c'est-à-dire la dose nécessaire pour protéger 50 % des souris contre la mort causée par i.CIT) du composé essayé est calculée d'après le nombre de souris mortes durant les expériences. Les résultats sont présentés dans le Tableau 2 suivant. -24- Tableau 2 Activité anti-anoxioQue Composés essayés PID50 PD50 (mg/kg) (mg/kg) Chlorhydrate de 1-oxo-2-méthyl- 4-6thyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexa- 7,8 43,2 hydro-2,4,10b-triazafluoran- thène Chlorhydrate de 1-oxo-2-méthyl- 4-n-butyl-H1-2,3,3a,4,5,6- 24,0 49,5 24,0 49,5 hexahydro-2,4,10b-triazafluo- ranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2-méthy-l- 4-n-propyl-lH-2,,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,10b-triazafluo- 21,6 53,8 ranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2-méthyl- 4-n-pentyl-H-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,10b-triazafluo- 13,4 51,8 ranthène Expérience III (Effet préventif sur la formation de peroxydes de li- pides) Une quantité de 0,1 cm3 d'une solution éthano- lique ou dans du soluté physiologique contenant 10-5Lr d'un composé essayé est ajoutée à un mélange de 2,4 cm3 d'une solution tampon de phosphate de potassium 0,067 Li (pli 7,4) et de 0,5 cm3 d'homogénat à 10 % de cerveau de rat. Après une incubation de 30 minutes du mélange )5 à 37 C, on y ajoute I cm d'acide trichloroacétique a -25- % et la formation de peroxydes de lipides est dé- terminée par la méthode colorimétrique à l'acide thio- barbiturique (U. Robak et autres, Biochem. Pharmacol., Vol. 25, page 2233 (1976)). La suppression (%) de formation de perox.ydes de lipides grâce au composé essayé est calculée par la formule suivante: juppression %) de or- mation de peroxydes de lipides LOD du groupe témoin** lotes: *: groupe contenant le composé essayé **: groupe coutenant un volume égal d'éthanol ou d'un soluté physiologique au lieu de la solution du composé essayé On calcule LOD en prenant [(densité optique mesurée à 532 nm) - (densité optique me- su e 6C00 nm)] Les rzsultaths sont présentés dans le Tableau 3 2C suivant. Tableau 5 3o0 Suppression (%) Composs essayés de la formation de peroxydes de lipides Chlorhydrate de 1-oxo-2-mèthyl-4-n- butyl-lEi-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 51,2 2,4,1 0b-triazafluoranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2,3-diméthyl- 4-n-butyl- H^-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 73,4 2,4,10Ob-triazafluoranthène (isomère trans) -26- Tableau 3 (Suite) Suppression (C) Composés essayés de la formation de peroxydes de lipides Chlorbhydrate de 1-oxo-2-éthyl-4-n- butyl-IH-2,53,3a,4,5,6-hexahydro- 50,l 2,4,10Ob-triazafluoranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2-isopropyl-4- n-butyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 58,3 2,4,10b-triazafluoranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2-(2-éthoxy- éthyl)-4-n-butyl-1H-2,3,3a,4,5,6- 52,2 hexahydro-2,4,10btriazafluoranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2-méthyl-4- isobutyl-1H-2,53,3a,4,5,6-hexahydro- 59,9 2,4,10b-triazafluoranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2-méthyl-4-n- pentyl-IH-2,53,3a,4,5,6-hexahydro- 60,2 2,4,10b-triazafluoranthène Méthanesulfonate de 1-oxo-2-éthyl-4- n-pentyl-lE-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 62,8 2,4,10b-triazafluoranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2-méthyl-4- cyclohexylméthyl-1H-2,3,3a,4,5,6- 64,7 hexahydro-2,4,10btriazafluoranthène Chlorhydrate de 1-oxo-2,3-diméthyl- 4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 67,3 2,4,10btriazafluoranthène(isomère trans) -27- Tableau 5 (Suite) Suppression (%) de la formation omposés essayés de peroxydes de lipides Léthanesul'onate de 1-oxo-2-méthyl- 4-phénéthyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexa- 53,6 hydro-2,4,10Ob-triazafluoranthène (Témoin) a-Tocophélol 11,6 Exemple 1 A une solution de 50 g de chlorhydrate de N- benzyl-tryptamine (c'est-à-dire de chlorhydrate de 3- (2-benzylamino)-éthyl)indole) dans 500 cm3 de méthanol- eau (4: 1), on ajoute 57,9 g de N-benzyloxycarbonyl- aminoac'taldéhyde diéthylacétal et 25 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 % et le mélange est chauffé au re- flux pendant 16 heures. Après la réaction, le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite pour éli- mination du solvant et les cristaux résultants sont re- cueillis par filtration. Après lavage à l'eau et à l'é- ther, on ajoute ces cristaux à une solution saturée de bicarbonate de sodium et on effectue une extraction à l'acétate d'éthyle. L'3xtrait est lavé à l'eau, séché, puis évaporé pour élimination du solvant. Le résidu (huile, 60 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-méthanol (20:1). On obtient ainsi 46 g de 1,2,5,4-tétrahydro-14-((N-benzyl- oxycarbonylamino)méthyl)-2-benzyl-f-carboline sous la forme d'un caramel. Rendement: 62,%. IR Nnujol (cm-1): 3400, 3300, 1700 max -28- RLU (6, CDC13): 8,25 (large s, IH,)IE), 5,4C (large s, 1H, -E.CCOCH2c6I5), ,03 (s, 2H, -COCCi2C6 e5) 3, 74 (s, 2H, A-aE2CC6H5) Masse (m/e): 425 (LI+) Chlorhydrate: Point de fusion 186,5 - 188 C (décomp.) (prismes in- colores) (recristallisé à partir de méthanol) IR nujol (cm-1): 3540, 3200, 2700 -2200, 1710, max 1615 Méthanesulfonate: Point de fusion 191 - 192 C (fines aiguilles inco- lores) (recristallisé à partir d'éthanol) IR mnujaol (cm 1): 3250, 3160, 1710, 1540 manx Exemple 2 Une solution de 4,0 g de N-benzylo.ycarbonyl- aminoacétaldéhyde diéthylacétal dans 15 cm' de méthanol, cm3 d'acide acétique et 0,9 cm3 d'acide chlorhlydri- que concentré sont ajoutés à 1,88 g de IT-éthyl-trypta- mine (c'est-à-dire de 3-(2-(éthylamino)éthyl)indole), et le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures. Après la réaction,on condense le mélange de réaction et on alcalinise le résidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium en refroidissant et ensuite on le traite par extraction à l'acétate d'éthyle. Lex- trait est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu (huile jaune, 4,60 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-méthanol (30: 1). Cn obtient ainsi 2,76 g de 1,2,3,4-tétrhydro-l1-(N- benzyloxycarbonylamino)méthyl)-2-éthyl- -carboline. Rendement: 76 % Point de fusion 92 - 94 C (prismes incolores) (recristallisé à partir de nhexane) IR. nujol (cm1): 3375, 5350, 1705, 1520 MN ( CCl) 8,50 (s,), 7,39 (s 5H, RMN (6, CDC13):8,50 (slHH)Lq_), 7,39 (se.5H, -29- -0Oo 20Ce5), 5, 66 (s, 1H, -CH2 1HC00CH206H5), 5,17 (s, 2H, -COO-C02C6H5), 1,10 (t, 5H, J=7 Hz, jN-CH2H) Masse (m/e): 379 (M+) Exemple 3 * A une solution de 5,0 g de N-n-butyl-tryptami- ne (c'est-à-dire de 3-(2-(n-butylamino)éthyl)-indole) dans 45 cm3 de méthanol-eau (2: 1), on ajoute 5,93 g de Néthoxycarbonylaminoacétaldéhyde diéthylacétal et 3 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 % et le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures. Après la réaction, on condense le mélange de réaction sous pression ré- duite et on alcalinise le résidu avec une solution sa- turée de bicarbonate de sodium et ensuite on le traite par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu (8,2 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloro- forme-méthanol (50: 1). On obtient ainsi 2,26 g de I,2,3,4-tétrahydro-1 -( (N-éthoxycarbonylamino)méthyl)- 2-n-butyl-,-carboline sous la forme d'une huile. Rendement: 29,8 %. IR) film (cm71): 5400, 3330, 1720 (épaulement), max 1700, 1620 RNN (8, CDO13): 8,55 (large s, 1H >",H), 7,52 - 6,90 (m, 4H, aromatique), 5,40 (large s, 1H, -JIHCOO), 4,10 (q, 2H, J=7 Hz, -COOCH2CH3), 1,20 (t, 3H, J=7 Hz, -C000CH2CH_3), 1,0 - 0,8 (m, 3H, N-(0CH2)3cH_3) Masse (m/e): 329 (M ) Exemple 4 A une solution de 5,0 g de chlorhydrate de N-benzyl-tryptamine (c'est-àdire de chlorhydrate de 3-(2-(benzylamino)éthyl)indole) dans 60 cm3 de méthanol- -30- eau (2: 1), on ajoute 3,6 g de 2-(éthoxycarbonylamino)- propanal et le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures. Après la réaction, on condense le mélange de réaction. On ajoute du chloroforme au résidu et on traite le mélange par extraction à l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise la couche aqueuse et ensuite on la traite par extraction à l'acétate d'éthyle. L'ex- trait est lavé, séché et ensuite évaporé pour élimina- tion du solvant. Le résidu ainsi obtenu (5,1 g) est pu- rifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: 1 % méthanolchloroforme). On obtient ainsi 1,96 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1-(1-éthoxycarbonylamino)éthyl)- 2-benzyl-p-carboline sous la forme d'une huile jaune pâle. Rendement: 50 %. IR m Cal3 (cm-1) 3430, 1705 (b, COD013): 8,0 (m, 1H, 1EH), 5,15 (m, 1E, MiCO), 4,1 (g, 2H, -C 2CH3), 1,25 (t, 3H, -CH2CH3), 1918, 1,15 (d, d, 3H, J=6 Hz, J=6 Hz, -I-CH-C-H3) Masse (m/e): 377 (M+) Exemple 5 (1) On ajoute 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 1,05 g de triéthylamine à 2,17 g de N-beuzyl- oxycarbonyl-glycine et on y ajoute goutte à goutte 1,43 g de chloroformiate d'isobutyle à -15 C en agitant. Une solution de 1,96 g de N-éthyl-tryptamine (c'est-à- dire de 3-(2-éthylamino)éthyl-indole) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte au mélange à la même température et on agite ce mélange à 0 C pendant une heure et on l'agite ensuite à la tem- pérature ambiante pendant 16 heures. Après la réaction, on évapore le mélange de réaction pour éliminer le sol- vant. Le résidu (huile) est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: acétate d'éthyle-chloro- forme (1: 1). On obtient ainsi 4,0 g de E-éthyl-N-(N- -:1- benzyloxycarbonylglycyl)-tryptamine sous la forme d'une huile incolore. Rendement: 100,':. IR À film (cm-1): 3400, 33C00, 1721, 1717, 1640 max RMN (o, CDC13): 8,45 (large s, 1H, SH), 7,75 - 6,90 (m, 10H, aromatique), 5,90 (large s, IH, -_ICO), 5,24, 5,20 (s, se2H, -Ci2C6H5),1,11, 1,07 (t, t, 53X,,I -Cï2CH5) Nasse (m/e): 379 (Y+) Valeur de Rf: 0,65 (acétate d'éthyle-chloroforme (1: 1), sur plaque de silice). (2) On ajoute 20 g de polyphosphate d'éthyle à 2,0 g de 1T-éthyl-N1-(N-benzyloxycarbonylglycyl)- tryptamine et on agite le mélange à 60 C pendant 2,5 heures. Ensuite, on ajoute 30 cm) d'eau au mélange en le refroidissant avec de la glace et on règle le mélange a un pH de 3-4 avec une solution aqueuse à 30 % d'hy- droxyde de sodium. On ajoute 5C cm3 de méthanol au mé- lange et on y aboute du borohydrure de sodium jusqu'à ce que ce mélange devienne alcalin (pH 10). On agite le mélange à la température ambiante toute une nuit. Après la réaction, on condense le mélange de réaction et on soumet le résidu à une extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et ensuite évapore pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu (2,5 g) est purifie par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-méthanol (19: 1). On obtient ainsi 0,61 g de 1,2,5,4-tétrahydro-l-((N- benzyloyjcarbonylamino)méthyl)-2-étlhyl-8-carboline. Les propriétés physicochimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 2. Ex3emple 6 (1) On ajoute 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 1,16 g de trit-thylamine à 1,69 g de N- éthoxycarbonylglycine et on y ajoute goutte à goutte -32- 1,57 g de chloroformiate d'isobutyle entre -20 et -25 C en agitant. On agite le mélange à la mTme température pendant 10 minutes et une solution de 2,47 g de iT-n- butyl-tryptamine (c'est-à-dire de 3-(2-n-butylamino)- éthyl)indole) dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à ce mélange à la m&me température. Ensuite, on agite le mélange à la température ambiante pendant heures. Après la réaction,on évapore le mélange de réaction pour éliminer le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. Le mélange aqueux est traité par extraction au chloroforme et l'extrait est séché et ensuite conden- sé. Le résidu ainsi obtenu (huile, 4,0 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-acétate d'éthyle (1: 1)). On obtient ainsi 3,5 g de N-n-butyl-N-(N-éthoxycarbonylglycyl)-trptamine sous la forme d'une huile. Rendement: 87,9 %o IR film (cm 1): 3600 - 3200, 1750, 166G, 1630 max MIT (b, CODC15): 8,25 (large s, 1H, >IT_), 7,80 - 6, 9 (m, 41, aromatique), 5,65 (large s, 1H, -1HCO), 4,10 (q., 2H, J=7, Hz, C00CH_20H3), 1,25 (t,SH,J=7 Hz, -coocH2 5), 1,05 - 0,70, (m, 53H, Masse (m/e): 546 (M+) (2) A une solution de 5,40 g de iT-n-butyl-N- (N-éthoxycarbonylglycyl)-tryptamine dans 40 cm5 de to- luène anhydre, on ajoute 10 cm5 d'oycrchlorure de phos- phore et on agite le mélange à 120 C pendant 45 minutes. On condense le mélange sous pression réduite et on ajoute au résidu 100 cm5 d'éthanol. On ajoute ensuite du borohydrure de sodium au mélange jusqu'à ce que ce mélange devienne alcalin et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Après la réac- tion, on condense le mélange de réaction et on ajoute de l'eau au résidu. Le mélange aqueux est traité par extraction au chloroforme et l'extrait est lavé, séché et ensuite évaporé pour élimination du solvant. Le ré- sidu ainsi obtenu (huile, 4,0 g) est purifié par chro- matographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme- acétate d'éthyle (1: 1). On obtient ainsi 2,50 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1-(N-éthoxycarbonylamino)méthyl)- 2-n-butyl-p-carboline sous la forme d'une huile jaune pâle. Rendement: 77,6 %. Les propriétés physico- chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 3. Exemple 7 (1) On ajoute 3,17 g de triéthylamine à une solution de 5,06 g de Néthoxycarbonyl-DL-alanine dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et on y ajoute 3,79 g de chloroformiate d'isobutyle à une température inférieure à -20 C. Après agitation du mélange à la même température pendant cinq minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,86 g de N-benzyltryptamine (c'est-à-dire de 3-(2-(benzylamino)éthyl)indole) dans 0 160 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à ce mélange entre -20 et -15 C. On agite le mélange à la m me température pendant une heure et on l'agite encore à la température ambiante pendant une heure. Après la réaction, on éva- pore le mélange de réaction pour éliminer le solvant. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et le mélange est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimi- nation du solvant. Le résidu ainsi obtenu (11,2 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: 1% méthanol-chloroforme). On obtient ainsi 9,39 g de N-benzyl-N-(N-éthoyjcarbonylalanyl)-tryptamine sous la forme d'une poudre jaune pâle. Rendement: 76 % IR ciac3 (cm): 3425, 1710, 1635, 1500, 1450 PiN (, CDC13): 8,2 (m,IH,)IiH), 4,90, 4,31 (type AB, 24I, J=15 Hz, J=15 Hz, l-CH2C6H5), 4,5 (m, 1H, -COCE(CH3)-ITHCO) , 4,12 -34- (q, 2H, J=7,0 Hz, -C0CH2CH3), 1,28 (d, 3H, J=6,7 Hz, COCH(CH3)IMCO), 1,23 (t, 3H, J=7,0 Hz, -COOiî2C%) Masse (m/e): 393 (M+), 251, 143 (pic de base), 91 (2) A une solution de 9,26 g de N-benzyl-IT- (N-éthoxycarbonylalanyl)-tryptamine dans 100 cm5 d'a- cétonitrile, on ajoute 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore et le mélange est chauffé sous une atmosphère d'azote gazeux pendant 2,5 heures. Le mélange est condensé à sec sous pression réduite. On ajoute au résidu 200 cm3 de méthanol-eau (1: 1) et on ajoute du borohydrure de sodium au mélange jusqu'à ce que ce mélange devienne alcalin (pH 9). On ajoute ensuite 300 cm3 d'eau au mé- lange et le mélange aqueux est traité par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimination du solvant. Le ré- sidu ainsi obtenu (8,7 g) est purifié par chromatogra- phie sur gel de silice (Solvant: 1 % méthanol-chloro- forme). On obtient ainsi 5,13 g de 1,2,5,4-tétrahydro- 1-(1-N-éthoxycarbonylamino)-éthyl)-2-benzyl-p-carboline sous la forme d'une huile jaune pale. Rendement: 55 %. lies propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques a celles du produit obtenu dans l'exemple 4. Exemple 8 (1) On ajoute 25 cm5 de tétrahydrofuranne anhydre et 0,615 g de triéthylamine à 0,98 g de 17- méthyl-N-éthoxycarbonyl-glycine et on y ajoute goutte à goutte 0,83 g de chloroformiate d'isobutyle entre -20 et -25 C. Après agitation du mélange à la même température pendant 10 minutes, une solution de 1,51 g de N-n-butyl-tryptamine (c'est-à-dire de 5-(2-(n-butyl- amino)éthyl)indole) dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à la m8me température au mélange et on agite ce mélange à la température ambiante pen- dant 26 heures. Après la réaction, on condense le mé- -35- lange de réaction et ensuite on ajoute de l'eau au ré- sidu. Le m61ange aqueux est traité par extraction à l'acétate d'ée.nle et les extraits sont lavés à l'eau, séchés et ensuite évaporés pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu (2,33 g) est purifié par clhro- matographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme- méthanol (20: 1). On obtient ainsi 1,28 g de N-n- butyl-IT-(IT-m6éthyl-T-éthoxycarbonylglycyl)-tryptamine sous laorme d'une huile jaune. Rendement: 58,7 %. IR film (cm-1): 3300, 1720 (sh), 1700, 1690, REPN (8, CDC13): 8,70 - 8,30 (m, 1H, >mNH), 7,70 - 6,90 (m, 4H, aromatique) 3,00 (s, 3H,,N-CH3), 1,80 - 1,05 (m, 9H, ,N-(COH2) 3î3, -COOCH2CH3), 1,05 - 0,7 (ml 3X,,N-(CH asse (m/e): 359 (L+) (2) A une solution de 1,2 g de N-n-butyl-Nl-(N- méthyl-N-éthorjcarbonylglycyl)-tryptamine dans 20 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 5 cm3 d'oxychlorure de phosphore et on agite le mélange à 120 C pendant 2 heu- res. Ensuite, le mélange est évaporé sous pression ré- duite pour élimination du solvant. On ajoute 80 cm3 d'lthanol au résidu et on y ajoute du borohydrure de sodium en refroidissant avec de la glace jusqu'à ce que le mélange devienne alcalin. Après agitation du mélange pendant 30 minutes, on condense le mélange de réaction et ensuite on ajoute de l'eau au résidu. Le mélange aqueux est traité par extraction au chloroforme et les extraits sont lavés à l'eau, séchés et ensuite évaporés pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu (1,0 g) est purifié par chromatographie sur gel de si- lice (Solvant: chloroforme-méthanol (50: 1)). On obtient ainsi 0,48 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1-((N-méthyl- IT-éthoxycarbonylamino)mé-thyl)-2-n-butyl-p-carboline sous la forme d'une huile jaune. Rendement: 42,1 -. IR 9 film (cm -1): 3400, 3300, 1700 (épaulement), max REN (, CClDC3): 8,50 (large s, 1i,-lT) 7,60 - 6,85 (m, 4H, aomatique), 4,15 (q, 2H, -COOCI_2CH3), 3,00 (s, 3H, N-C_35), 1,70 - 1,1 (m, 9H, N-(CH2)3CH3, -C00GH2 CH3), 1,1 - 0,7 (m, 3H, l--(CH2)3CH3) Masse (m/e) 343 (M+) Exemple 9 On met en suspension 10,0 g d'hydrure de so- dium à 63 % dans 600 cm3 de benzène anhydre et une so- lution de 45 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1-((N-benzyloxy- carbonylamino)méthyl)-2-benzyl-p-carboline dans 300 cm3 de benzène anhydre est ajoutée à la suspension tandis qu'on agite. Après agitation du mélange pendant 30 mi- nutes, ce mélange est chauffé au reflux pendant une heure. Après refroidissement, les précipités cristal- lins sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et à l'éther et ensuite recristallisés à partir de méthanol. On obtient ainsi 28 g de 1-oxo-4-benzyl-IH-2,3,3a,4,5, 6-hexahydro-2,4, 10b-triazafluoranthène sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 83 %. Point de fusion 226-229 C (décomp.) IR) nujol (C-1) 35230, 3100, 1685, 1640 RliN (È, CF3COOH): 8,50 (large, 1H, EH), 8,20 - 7,9 (m, 1H, aromatique), 7,80 - 7,10 (m, 8H, aromatique), 7,63 (s, 5H, 3G -CH 2C65) Masse (m/e): 317 () Chlorhydrate Point de fusion 229 - 230 C (décomp.) (aiguilles in- colores) (recristallisé à eartir de méthanol) -57- IR O)nujol (cm1): 1690 max Exemple 10 On met en suspension 0,37 g d'hydrure de so- dium à 65 % dans 15 cm3 de benzène anhydre et une so- lution de 1,45 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1-((N-benzyloxy- carbonylamino) méthyl)-2-éthyl-,-carboline dans 25 cm3 de benzène anhydre est ajoutée à la suspension à la température ambiante tandis qu'on agite. Après agita- tion du mélange pendant 30 minutes, ce mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Après refroidis- sement, on ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange de réaction. Le mélange est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimination du solvant. On recristallise le résidu à partir de benzène et on obtient ainsi 0,90 g de 1-oxo4-éthyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme de prismes incolores. Rendement: 88 %5. Point de fusion 182 - 183 C IR 0 nujol (cm-1) 3245, 3150, 3125, 1710, 1650 RL:IN (, CDC13): 8,20 (m, 1H, aromatique), 7,3 (m, 3H, aromatique), 6,60 (s, 1H, DûNH), 1,13 (t, 3H, J=7 Hz, N-CH2CC) Masse (m/e): 255 (M+), 254, 198 (pic de base) Chlorhydrate Point de fusion 247,5 - 249,5C00 (aiguilles incolores) (recristallisé à partir de méthanol) IR M nujol (cm1): 3250, 2700 - 2300, 1710 man Exemple 11 On met en suspension 0,58 g d'hydrure de so0- dium à 66 O dans 20 cm3 de benzène anhydre et une solu- tion de 2,1 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1-((N-éthoxycarbo- nylamino)méthyl-2-n-butyl-p-carboline dans 10 cm3 de benzène aniydre est ajoutée à la suspension. Le mélange est chauffé au reflux pendant 40 minutes. Après la réaction, une petite quantité de méthanol est ajoutée 38- au mélange de réaction et on verse ce mélange dans de l'eau glacée. Le mélange aqueux est traité par extrac- tion à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés et évaporés pour élimination du solvant. De résidu (huile rouge, 1,5 g) est piurifié par chroma- tographie sur gel de silice (Solvant: acétate d'éthyle- benzène (1: 1). On obtient ainsi 0,60 g de 1-oxo-4-n- butyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoran- thène. Rendement: 40,3 %. Point de fusion 163 - 164 C (prismes jaune pâle) (recristallisé à partir d'acétate d'éthyle) IR nuj ol (c1) IR nuaol (cm1): 3240, 3110, 1700, 1650RmN (6, CDC13): 8,45 - 8,10 (m, 1H, aromatique) 7,55 - 7,10 (m, 3H, aromatique), 6,40 - 6,20 (m, 1H, I' N), 1,9 - 1,10 (m, 8H), 1,10 - 0,75 (m, 3H, -(CH 2)304-3) Masse (m/e): 283 (t+) Exemple 12 Aune solution de 200 mg de 1,2,3,4-tétrahydro- I -( (N-éthoxycarbonylamino)méthyl)-2-n-butyl-3-carboline dans 5 cm3 de toluène, on ajoute 183 mg de 1,8-diazabi- cyclo(5,4,0)-undécène-7 et le mélange est chauffé au re- flux pendant 48 heures. Après la réaction, on ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange de réaction et ce mé- lange est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimination du solvant. Le résidu est purifié par chroma- tographie sur gel de silice (Solvant: acétate d'éthyle- benzène (1: 1) et ensuite recristallisé à partir d'a- cétate d'éthyle. On obtient ainsi 137 mg de 1-oxo-4-n- butyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoran- thène. Rendement: 80 %. Les propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exem- ple 11. Exemple 13 On met en suspension 760 mg d'hydrure de so- dium à 60 % dans 25 cm3 de benzène anhydre et une solu- tion de 2,87 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1-(1-(N-éthoxy- carbonylamino)éthyl)-ç-carboline dans 25 cm3 de benzène anhydre est ajoutée goutte à goutte à la suspension. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissement, on évapore le mélange de réaction pour éliminer le benzène. On ajoute de la glace au résidu et le mélange est traité par extraction au chloroforme. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés et ensuite évaporés pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu (3 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant: 1 % méthanol-chloroforme), et on obtient ainsi les deux composés suivants: (.) 1-oxo-3-méthyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluorantiiène (isomère trans): Produc- tion: 1,13 g (rendement 44,8 %) Point de fusion 23e - 239 C (aiguilles incolores) :0 (recristallisé à partir de méthanol) IR nujol (cm-1) 3300, 1715, 1670, 1650, 760, 750, 700 ELIT (8, CDCl13): 8,25 (m, 1H, aromatique), 7,6 - 7,0 (m, 8H, aromatique), z_5 6,07 (m, 1H, I), 4,2 - 2,4 (m, 8H), 1,14 (d, 3H, J=6,3 Hz, CCH3) Masse (m/e): 331 (M), 260, 91 (pic de base) Chlorhydrate: Point de fusion 197 200 C (décomp.) (prismes pourpre pâle) (recristallisé à partir d'éthanol) IR ' nujol (cm-1) 3425, 3225, 2600 - 2350, 1700, Max 1645, 740, 700 (B) 1-oxo-3-mthlyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4210b-triazafluoranthène (isomère cis): Produc- 2475551- -4-0- tion: 1,10 g (rendement 46,3 %) Point de fusion 203 - 2040 C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir de méthanol) IR nujol (cm-1) : 3230, 1710, 16355 745, 700 max PM&T (6, CDC13): 8,25 (m, 1H, aromatique) , 7,6 - 7-,0 (m, 8H, aromatique), 5,67 (s, 11,)IE), 4,0 - 2,4 (m, 811), 1, 56 (d, 3H, J=5,4 Hz,).:h3G) Masse (m/e): 331 (I+, 260, 91 (pic de base) Chlorhydrate Point de fusion-190 - 192 C (décomp.) (aiguilles pourpre pâle)(recristallisé à partir d'étha- nol) IR nujol (cm-1) 3400, 32C00, 1710, 1645, 755, max 700 Exemple 14 On met en suspension 87 mg d'hydrure de sodium à 66 % dans 5 cm3 de benzène arnhydre et une solution de 0,33 g de 1,2,3,4-tétrsydro-1l-((N-éthoxycarbonyl-IT- méthylamino)méthyl)-2-n-butyl- -carboline dans 5 cm de benzène anhydre est ajoutée à la suspension à la température ambiante tandis qu'on agite. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après avoir versé le mélange de réaction dans de l'eau glacée, on traite le mélange aqueux par extraction à l'acétate d'éthyle. LTes extraits sont lavés à l'eau, séchés et ensuite éva- porés pour élimination du solvant. Le résidu (0,27 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (Sol- vant: chloroforne-acétate d'éthyle (2: 1)). On obtient ainsi 0,15 g de 1oxo-2-mAthyl-4-n-butyl-IH-2,,3,a,4,5, 6-hexahydro-2,4,10btriazafluoranthène sous la forme - d'une huile jaune. Rendement: 52,6 %. Cette huile est cristallisée avec du n-hexane pour donner des écailles incolores fondant à 103 - 1050C. -41- Exemple 15 On ajoute 0,5 g de 10 % palladium-carbone & une solution de 2,0 g de 1oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5, 6-hexahydro-2,4,O10b-triazafluoranthène dans 30 cm3 d'éthanol-acide chlorhydrique concentré (2: 1). On agite le mélange à 40 C sous atmosphère d'hydrogène. Une fois la fixation d'hydrogène terminée, les matières insolubles sont éliminées par filtration. On évapore le filtrat sous pression réduite pour éliminer le sol- vant. On alcalinise le résidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium en refroidissant et ensuite on le traite par extraction au chloroforme. Les ex- traits sont lavés à l'eau, séchés et ensuite évaporés pour élimination du solvant et on obtient ainsi 1,30 g de 1-oxo-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza- fluoranthène. Rendement: 90,9 %. Point de fusion 211 - 214 C (décomp.) (écailles in- colores) (recristallisé à partir de méthanol) IR nujol (cm-1): 3250, 3170, 3050, 1670, 1640 max RMlN (È, CF3COGH): 8,20 (m, 1H, aromatique), 7,6 - * 7,3 (m, 3H, aromatique), Masse (m/e): 227 (L+) Chlorhydrate: Point de fusion 266 C (décomp.) (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'eau IR nujol (cm-1) 3470, 3175, 3125, 2670, 1690, max 1680, 1650 Exemple 16 Un mélange de 6,80 g de 1-oxo-2-méthyl-4- benzyl-1I-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluo- ranthène, de 500 cm3 de méthanol, de 50 cm3 d'acide chlorhydrique & 10 % et de 1,5 g de 10 % palladium- carbone est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 15. On obtient ainsi 4,60 g de 1-oxo-2-méthyl- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Ob-triazafluoranthène. -42- Rendement: 92,9 %. Point de fusion 108 - 1100 C (prismes rouge pale) (recristallisé à partir d'oxyde d'éthyle) IR nujol (cm-1) 3550, 3247, 1690, 1645 REiN (, CDC13): 8,25 - 8,10 (m, 1H, aromatique), 7,50 - 7,10 (m, 3H, aromatique), 3,09 (se 351,)N-03), 1,90 (s, 1HI NH) Masse (m/e): 241 (M+) Chlorhydrate: Point de fusion 249 - 25000 C (décomp.) (aiguilles jaune pâle) (recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'oxyde d'éthyle) IR) nujol (cm-): 3450, 2700, 2600, 2525, 2450, max 1710 (épaulement), 1690, 1650, 1600 Exemple 17 Un mélange de 13,0 g de 1-oxo-2-éthyl-4- benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Cb-triazafluoran- thène, de 1000 cm3 de méthanol, de 80 cm3 d'eau, de 40 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 % et de 3,0 g de 10 % palladium-carbone est secoué à 40 C pendant 3 heures sous atmosphère d'hydrogène à une pression de 2 atmos- phères. Après la réaction, le mélange de réaction est traité de la m9me manière que décrit dans l'exemple 15. On obtient ainsi 8,22 g de 1-oxo-2-éthyl-lH-2,3,3a,4,5, 6-hexahydro-2,4, 10b-triazafluoranthène. Rendement: ,6 %. Point de fusion 139 - 140 0 (prismes incolores) (re- cristallisé à partir d'un mélange de benzène et d'acétone) IR nujol (cm 1): 3297, 3050, 1690, 1678, 1640 max RIT (, CDC13): 8,20 (m, 1H, aromatique), 7,5 - 6,9 (m, 31, aromatique), 1,59 (s, 1H, IRE), 1,20 (t, 3E,,E F, 2 35) Masse (m/e): 255 ([,+) -45 - Chlorhydrate: Point Le fusion 281 - 285 C (d-comp.) IR 9 nugol (cm-1): 5330 (large), 28C0 - 21C0, 1690, -Erenple 18 Un m5lange de 1,2 g de 1-oxo-2-isopropyl-4- benzyl-IZ-2,3,53a,4,5,6-he:ahydro-2,4,C0b-triazafluoran- tlne, de 0,5 g de 10.' palladiun-carbone, de 150 cm3 de mgtIha1ol et de 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 % est traité de la rmLe manière que décrit dans l'exemple 15. On obtient ainsi 0,85 g de 1-oxo-2-isopropyl-lH- 2,3,3a,45,5,O 6-.exahydro-2,4, 0 Ob-triazafluoranthène. Rendenent:,5 %. Point de usion 156 -5 157 C (ai:uilles incolores) - (recristallisé à partir d'o:yde d'- isopropile) nunol (am-1): 90c, 16OC, 1d60, 1640 man rs'E, 2D013): 8,5 - 0, 10 (r iiH aromatique), 7,5 - 7,0 (, 53H, arouatique), 2G 4 ' 1,61(s 4.,' (=, 1:-, -oe.(r.3)2), 1,61 (s, 1I,), 1,25 (d, 5H, J=7 Hz, -C5), 1,15 (d, 3H, J=7 Hz, -CH) :.ass3 (n/e): 2c, (i+) Chlorhydrate: Point de fusion 27"JroC (dé,corp.) (sirouilles incolores) (recristallisé à Eartir d'éthanol) 2 9 ynua Jl (c-i'): 2750, 26Co, 525, 25, 1685, i 650 Exemole 1c 3C Un élarne de 5,1 S de 1-oxo-2-n-pentyl-4- be.z..J. -IH_-2,5,a,',5,o-hexa:ydro-2,4,1Cb-triazafluoran- thène, de ICC cM3 de '-thanol, de 20 cml d'acide chlor- hydriaue a IC et de 1,0 g de 10 '. palladium-carbone est traité de la we:e naaière que décrit dans l'exemple 15, à ceci rès aue la réaction est conduite à la tem- -.'rature ambiante. Cn obtiens aiirsi 1 de 1-oxo- fluoranthène sous ia ú o.rme d'u-e hile jaune. Rende- ment 7:,E 57. IR r film (cr-1): CC, 5C50. c,,- max. 1:NI (ô, CLDCl,):,16,;, 1:, ao:.zue, 7,52 - 7,0C (r., 37, aromatique', 2,11 (s, 1O, ï_)(t, i3,,2C t..) I.as.:;e (M/e) 297 (Z:) Chlorhydrate: Point de fusion 246 C (d.:. 2.2 C). Exemple 20 UTn mlange de 2,8 g de i-o:o-2-At_-o:yce...-.-. etJhyl-1%-cUenzy!-1-H-,aL,.-.....-.....................-2n-L,4C3 triazaf'luorantiène, de 35C cm' de - aol e 2C cr- d' acide ciQoe/n1 oydriiy. ID 7- et e,'.C palladiur.-carbone e^t traie de!e'. - -- % d:Crit danis 'e-e-:_pe 15, cezi - ri, --s - - aoc: c20 esbonduite & la terp-rat::e er biianc. l. o:,- aisi 1,52 g de d-oeo-2-eo:crcnlmE yl-1-23,3a5,6- hexahydro-2,4,i0b-triazafluoranthAne. Rendee:- ,8 5.. Point de Tusio 122 'c rG e c re e (rec'i óalliss G 'rtir dc.c * c _ ',le) TIR 9ol (cre): 3"80,,,- I- -- Max c LE. (, aLCLOi): 8,55 - ú,G;--, fi- aro--:a. e 7,50 - 7,10 (m, 3, arxoavicue), 4,21 (q, 2{, J,=7'z, -CH. /-1:;;2, 1G ' ""(, 2,, J=7 Hz, -'C- CE-) L:asse (m/e): 313 (i.+) Ghlorhydrate: Zoint de fusion 252 - 25 0 (d'-cor.:.) (a.o-uiles i.un.e ple) (recristallisé a parir d'tun -45- élanGe d'éthanol et d'oxyde d'isopropyle) IR ' nujol (c-1) 2700 - 2300, 1740, 1710 max Exem-ole 21 Un mélange de 1,60 g de 1-oxo-2-éthoxyéthyl- 4-benzyl-lI-2,5,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluo- ranthène, de 20 cm3 de méthanol, de 5 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 5/ et de 0,5 g de 10 % palladium- carbone est traité de la m9me manière que décrit dans l'exemple 15, à ceci près que la réaction est conduite à la terpératzure ambiante. On obtient ainsi 0,37 g de 1-oxo-2-éthoyéthyl-qH -2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b- triazafluoranthène sous la forme d'une huile jaune pale. Rendement: 30,3 c. IR filam (cmJ: 3550, 3340 Max lasse (m/e): 299 (E+) Valeur de Rf: 0,60 (chloroforme-acétate d'éthyle (4: 1) sur plaque de silice) ExemUle 22 Un mélange de 1,8 g de 1-oxo-2-(2-(tétrahydro- pyran-2-yl-oxy)éthyl)-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa- hydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de 200 cm3 de métha- nol et de 1,6 g de 10 % palladium-carbone est agité à la température ambiante sous atmosphère d'hydrogène pendant 48 heures. Après achèvement de la fixation d'hydrogène, les matières insolubles sont éliminées par filtration. On évapore le filtrat pour éliminer le sol- vant et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-méthanol (10: 0,5). On obtient ainsi 0,92 g de 1-oxo-2-(2-(tétrahydro- pyran-2-yl-oxy)éthyl)-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, b-triazafluoranthène sous la forme d'une huile rouge pâle. Rendement: 64,3 % IR film (cm-1): 355C, 3300, 3C50, 1730, 1680, --Max1640 -46- tLN (6, CDC13): 8,30 - 8,10 (m, 1H, aromatique), 7,55 - 7,10 (m, 3H, aromatique), 4,59 (m, 1H, H0 C)k, 1,90 (s, 1H, >Ii), 180 --1,30 (m, 6H Lasse (m/e): 355 (d+) Exemple 23 Un mélange de 4,39 g de 1-oxo-E,3-diméthyl-4- benzyl-1H-E,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Ob-triazafluoran- thène (isomère trans), de 200 cm3 de méthanol-eau (1: 1), de 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et de 800 mg de 10 % palladium-carbone est agité à la température ambiante sous atmosphère d'hydrogène. Après achèvement de la fixation d'hydrogène, les matières in- solubles sont éliminées par filtration. On condense le filtrat et on ajoute de l'eau au résidu. On règle le mélange aqueux au pH 11 avec du carbonate de potassium et ensuite on le traite par extraction au chloroforme. Les extraits sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés et ensuite évaporés pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu est re- cristallisé à partir d'un mélange de n-hexane et d'acé- tate d'6thyle# On obtient ainsi 3,12 g de 1-oxo-2,3- diméthyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Ob-triazafluo- ranthène (isomère trans) sous la forme d'aiguilles in- colores. Rendement: 96,4 %. Point de fusion 94 - 960 C IR nujol (cm-1): 3200, 1680, 1640, 750 (o. CDC3): 8,20 (m, 1H, aromatique), 7,6 - 7,0 (m, 3H, aromatique), 5,10 (s, 3H, )N-CH3), 2,53 (large s, 1H,), 0,99 (d, 3H, J=6,4 Hz, CHCH3) Masse (m/e): 255 (M+), 170 (pic de base) Chlorhydrate: Point de fusion 262 - 2630 C (décomp.) (granules in- -47 - colores) (recristalisé à partir de mé- thanol) IR Q nujol (c1) 28C0 - 2C0, 16'0, 165G, 765, max c, 730 Exemple 24 Un r.mlange de 4,4C g de 1-o:o-2,5-diméthyl-4- benzyl-1II-2,5,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluo- ranthène (isomère cis), de 2C0 cm. de méthanol-eau (1: 1), de 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et de 0,5 E de 10 % palladium-carbone est traité de la même manière oue decrit dans l'exemple 23. On ob- tient ainsi 5,14 g de 1-oxo-2,3-diméthyl-IH-2,3,3a,4,5, 6-hexahydro-2,4, 1Ob-triazafluoranthène (isomère cis) sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 97 %. Point de fusion 165 - 166 C IR ' nujol (cm-1) 3260, 1660, 1630, 770, 740 RP:i, (, CDG13): 8,25 (m, 1H11, aromatioue), 7,5 - 7,0 (m, 3H, aromatique) , 3,05 (s, 3H, H3), 1,57 (s, 1H, RiE), 1,43 2C (d, 3, J=6,z trz, CGCH3) Lasse (m/e): 255 (L+), 17C tpic de base) Chlorhydrate: Point de fusion 267 - 26 C (décomp.) (aigui les in- colores) (recristallisé à partir de méthanol) - IR9nuj ol (c-'l IR M nuol (cm): 2800 - 2300, 169c0, 1645, 760, exemple 25 On met en suspension 0,4 g d'hydrure de sodium à 66 %/ dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute à la suspension une solution de 2,41 g de 1-oxo- 2-méthyl-IE-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluo- ranthène dans20 cm de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange à la température ambiante sous atmos- phère d'azote pendant une heure et ensuite on le chauffe à 45 C en l'agitant pendant une heure. Après refroidis- -48- sement du mélange & 20 C, on y ajoute goutte à goutte une solution de 1,70 g d'iodure de métnrle dans 5 cm de tétrahydrofuranne anhydre. Ensuite, on a-ite le meé- lance à la tempSrature ambiante pendant 3 heures et on l'agite encore àG 40-45 C pendant 2 heures. Après con- densation du mélange de réaction sous pression réduite pour élimination du solvant, on ajoute de l'eau au ré- sidu. Le mélange aqueux est traité par extraction à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont laves à l'eau, séchés et ensuite évaporés pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu (huile rouge, 1,89 g) est puri- fié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-acétate d'éthyle (2: 1), et ensuite recris- tallisé à partir d'oxyde d'isopropyle. Cn obtient ainsi 0,95 g de 1-oxo-2,4-diméthyú-1E-ú 3,a,.,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazaflucranthène sous la f Pore d'aiguilles incolores. Rendement: 37.3 D Pcimt de fusion: 117 - 118 0 -. > nujol (cm-1 69, 15 max (cm 1650 i'g (6, CDC1^): 3,11 (s, SE, C3-HC_3E), 2,41 (s, Lasse (m/e) : 255 (L+)) Chlorhydrate: Point de fusion 238 C (décomp.) (prismes jaune pâle) (recristallisé à partir d'-thanol) IR ' nujol (C-1): 2600 - 2000, 1695, 1647, 1495 max Exemple 26 - On met en suspension 0,40 g d'hydCrure de so- dium à 66 % dans 20 cm? de tétrahydrofuranne anhydre et une solution de 2, 41 g de 1-oxo-2-méthyl-1l-2,3,3a,4,5, 6-h.exahydro-2,4,10btriazafluoranthène dans 20 cm? de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à la suspension. On agite le mélange à la température ambiante sous at- mosphère d'azote pendant une heure et on l'agite encore a 45 C pendant une heure. Après refroidissement du mé- -40 lange & 200 C. on y ajoute 1,9 g d'iodure d'éthyle. On traite le mélange de la même manière que décrit dans l'exemple 25. On obtient ainsi 1,52 g de 1-oxo-2-méthyl- 4-éthyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluo- ranthène sous la forme d'une huile. Rendement: 56,0 % IR film (cm-): 1710, 1695, 1650 max RLON (b, CDC13): 8,4 - 8,1 (m, 1H, aromatique), 7,55 - 7, 10 (m, 3H, aromatique), 3,15 (s, 3H,)N-CH3), 1,16 (t, 3H, J=7 Hz, -CH2CH3) Masse (m/e): 269 (2+) Chlorhydrate: Point de fusion 2490 C (décomp.) (fondant & 291 C) (poudre incolore) (recristallisée à partir d'éthanol) IR nujol (cm1) 2600 - 2000, 1690, 1640, 1495 max Exemple 27 A une solution de 1,20 g de 1-oxo-2-méthyl-IH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène dans 15 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,11 g d'iodure de n-propyle et 1,04 g de carbonate de potassium an- hydre et on agite le mélange à la température ambiante pendant 67 heures. Après la réaction, on ajoute de l'a- c6tate d'éthyle au mélange de réaction et ce mélange est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu (huile jaune rou- geâtre, 1,3 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-acétate d'éthyle (3: 2)) et ensuite recristallisé à partir d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 1,30 g de 1-oxo-2- m thyl-4-n-propyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b- triazafluoranthène sous la forme de prismes vert pâle. Rendement: 92,2 %. Point de fusion 129 - 130 C IR) nujol (cm-1): 1690, 1646 max -50- PM2T (6, CDCl3J 8,22 (m, 1E, aromatique), 7,60 (m, 3H, aromatique), 3,11 (s, 311, N C3), 2,40 (t, 211, N > HCH20C3), 1,60 (m, 2H1, NCH2 Exemple 28 Un mélange de 1,20 g de 1-oxo-2-méthyl-lH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de cm3 de diméthylformamide, de 1,09 g d'iodure de méthyle et de 1,04 g de carbonate de potassium anhydre est traité de la m8me manière que décrit dans l'exemple 27. On obtient ainsi 0,4 g de 1-oxo-2-méthyl-4-iso- propyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafiuo- ranth&ne. Rendement: 28,3 %. Point de fusion 131 - 13300 (prismes incolores) (recristallisé à partir d'oxyde d'isopropyle) IR nujol (cm-1) 1680, 1640 max IRiN (ô, CDC13): 3, 10 (s, 3H, N-CH3), 1,18, 1,03 (d,d, 31, 3H, N-H(C3)2) Masse (m/e): 283 (M) Chlorhydrate: Point de fusion 210 - 212 0 (décomp.) (prismes inco- lores) (recristallisé à partir d'éthanol) nujol (M- IR 9 nuaol (cm1): 2700 - 2000, 1690, 1642, 1485, man 1350, 1340 Exemple 29 Un mélange de 2,7 g de 1-oxo-2-méthyl-IH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Ob-triazafluoranthène, de -51- cm3 de dim'thylformamide, de 2,65 g d'iodure de n-butyle et de 2,3 g de carbona. te de potassium anhydre est chauffé à 50 C tandis qu'on l'agite sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Après la raction, le mé- lange de r-action est traité de la m&:e manière que décrit dans l'exemple 27. On obtient ainsi 2,93 g de 1-oxo-2-m.thyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triaza2luorantnène. Rendement: 88,1 5. Point de fusion 10C - 105 CV (écailles incolores) 1C (recristallisé à partir d'un mélange d'oxy-de d'isopropyle et de n-hexane) Ir, nujol (ct-1) :1695 1550, 1485 Ma= RLZT (6, CZC1I-):,4 - 8,1 (m, 1H, aromatique) 7,5 7,1 (m, 3,, aromatique), ,15 (S, 3 ', ,"-CEI), 1,.0 - C,80 ( 91':,. -(C_2).,C3) asse (m/e): 297 (I) Ohlorhydrate: Point de fusion 228 - 230 (d ocp.) (prismes Jaune pale) (recristallisé. partir d'un mélange d'ox-yde d'isopropyle et de méethanol) IR 9 nujol (c-1) 2600 - 2C00, 1708, 1643, 1500 max Leéthanesul onate: Point de fusion 177 - 179 C (pris.es incolores) (re- _cristal'isé à partir d'un mélange d'éthanol et d' ' er) et er IR nujol (c-71): 270 - 2100C, 17G00, 1650, 1500 Exemple 30 Un mrlanre de 1,3 g de 1-o::o-2-m$thyl-1H- 2,3, a,-, 5,6-::: arr r-2,4, 4, Cb-triaza mloranthène, de c._de- d....crz ide, de C,u5 g de bromure d'isobutyle et de 1,C4 g de carbonate de potassium anh-,dre est agité à. la!eatur ambiante pendant heures et ensuite chauff à 50C tand1is qu'on l'a- gite pendant jours. Apr's I réacvion, le m'lange de -52- réaction est traité de la mCme manière que décrit dans l'exemple 27. On obtient ainsi 0,591 g de 1-oxo-2- métehyl-4-isobu-yl-1E-2,3,5a,4,5,6-hexahydro-2,4,1 Ob- triazafluoranthène. Rendement 5: 8,c 5. Point de fusion 150 - 153 C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir de n-hexane) IR) nujol (cm-1): 1690, 1640, 1483 max. RwL (ô, CDC13) 8,3 8,10 (m, E1H, aromatique) 1C 7,5 - 7,15 (m, 3H, aromatique), 3,10 (s, n,) i-CK5), 0,91 (d, 6EH C2CE(C5)2) Masse (m/e): 297 (I+) Chlorhydrate: Point de fusion 271 C (décomp.) (contraction G 230 0C) IR nuuol (cm-1) 2700 - 2100, 1705, 1055, 150C Max Exemple 31 Un mélange de 1,2 g de 1-oxo-2- nc_ -1E- 2,3,3ac,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoramnlène, de cm3 de dimét lorl.o...aice, de 1,29 g d'iodure de n- pentyle et de 1,04 g de carbonate de potassium anhydre est agité à la température ambiante pendn-t 91 heures. Après la réaction, le m'lange de réaction est traité de la même manière que décrit dans l'exer'le 27. On obtient ainsi 0,859 g de 1-oxo-2-métyl-4-n-pentyl-1E- 2,3,3a,4,5,6-hexahyCro-2,4,10b-triazafluoranthène. Rendement: 55,5 %. Point de fusion 87 - 88 C (aiguilles incolores) (re- cristallisé à partir d'ox-Tde d'iso- propyle) IR p nu30l (cm-1) 1ScO, 165C, 1482 PJ2T (6, CDC03): 8,35 - 8,10 (m, 1E, aromatique), 7,55 - 7,10 (m, 3H, aromatique), 3,11 (s, 5E, 1rcE), 1,74 - 1,10 (m, E), C',9C (t, 3EI,,(CL2)4CE3) Masse (m/e): 311 (1+) Chlorhydrate: Point de fusion 183 - 200'C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'un mé- lange d'éthanol et d'éther) IR " nujol (cm 1) 2600 - 2200, 171C, 1690, 1642 max, Exemple 52 Un mélange de 1,2 g de 1-oxo-2-méthyl-1IH- 1C s2,3,5a,4,5,?-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de cm3 de dimêthylformamide, de 1,29 g d'iodure d'iso- pentyle et de 1,04 - de carbonate de potassium anhydre est agité ' la température ambiante pendant 97 heures. Après la réaction, le mélange de réaction est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 27. On obtient ainsi C,91 g de 1-oxo-2-méthlyl-4-is0pentyl- 1H-2,5,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,l1Cb-triazafluoranthène. Rendement 56,7 5,. Point de fusion: 92 - 93 C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'oxyde d'isopropyle) IR Y nujol (cm1) 1690, 1643 max PMHT (6, CDC15): 8, 25 - 8,10 (m, 1E, aromatique), 7,50 - 7,10 (m, 3E, aromatique), 35,15 (s, 3H, ITCH3), 0,90 (d, 6H,, 1T(H2)2CH (CH3)2) Lasse (m/e): 311 (ô) Chlorhydrate: Point de fusion 220 - 2220C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'un mélange d'tlthanol et d'oxyde d'isopropyle) IR nujol (cm-1): 2230, 1703, 1642 max Exemple 33 Un mélange de 1,20 g de 1-oxo-2-méthyl-1H- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1lb-triazafluoranthène, de -54- cm3 d'acétonitrile anhydre, de 0,89 g de bromure de 2-isopentényle et de 0,9 g de carbonate de potassium anhydre est agité à la température ambiante pendant heures. Après condensation du mélange de réaction sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu. On soumet le mélange aqueux à une extraction au chloro- forme. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés et en- suite évaporés pour élimination du solvant. L'hlile rouge ainsi obtenue (1,42 g) est purifiée par chlromato- graphie sur gel de silice (Solvant: chloroforme- acétate d'éthyle (1: 1). On obtient ainsi 1,0 g de 1- oxo-2-méthyl-4-(2-isopentyl)-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme d'une huile. Rendement: 64,9 %. IR film (cm-1): 1690, 1642 max P&IN (8, CDC13): 8,30 - 8,10 (m, 1H, aromatique), 7,50 - 7,10 (m, 3H, aromatique) 3,12 (s, 3E, NCE7), 1,78, 1, 71 (s,s, 3H, 3H, -CH2CH=C(CH3)2) Masse (m/e): 309 (Il+) Chlorhydrate: Point de fusion 217 C (décomp.) (écailles incolores) (recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'oxyde d'isopropyle) IR 0 nuaol (cm): 2700 - 2100, 1703, 1650, 1490 Mhax Exemple 34 Un mélange de 1,0 g de 1-oxo-2-mèthyl-1H- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de cm3 de diméthylformamide, de 0,94 g de bromure de cyclohexylméthyle et de 0,86 g de carbonate de potas- sium anhydre est agité à la température ambiante pen- dant 12 jours et ensuite chauffé à 60 C tandis qu'on l'agite pendant 2 jours. Après la réaction, on traite le mélange de réaction de la même manière que décrit dans l'exemple 27. On obtient ainsi 400 mg de 1-oxo-2- m6tiyl-4-cyclohexylméthjl-1H-2,,,., a;4,5,6-hexahydro- 2,4 "i0o-triazafluorarntlee sous la forme d'une huile jaune jle. Rendement: 28,9 c.: IR liq. Il 1- Max L or): 170C (éraulement), 1690, 1640, 1600, 143C I.IT (6, Ct31): 8,5 -8,1 (m, 1E, aromatique), 7,5 - 7,05 (r, 3Ei, aromatique), 3,10 (s, 3:-:,:-c3), 1,9o0 - 0,6 (m, 15-) 1C E1asse (m/e): 337 (: E+) Chlorhydrate: Point ce fusion 204-206 C (décomp.) (fines aiguilles brunes) (recristallisé à partir d' éthanol) IR uaxl (cm1): 2400, 1710, 1642 Max Exemple 35 Un mlan-e de 1,20 g de 1-oxo-2-méthbl-lH- ,.a,4,5,6-:."rdro-,4,10b-triazafluoranthene, de cm de dim t -lformar-ide, de 1,0 - de bromure de benzyle et de 1,IC g de c-bcnate de potassium anhydre est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 27. On obtient ainsi 1,26 g de 1-oxo-2-méthyl-4-benzyl- IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,,10b-triazafluoranthène. Rendement: 82,0 '. Point de fusion 177-17z1 C (prismes incolores) (re- cristallisé A partir de méthanol) T nuj ol (cm-1). 15, 1635 m ax P&IT (, CDCl3): 8,3C (m, 1H, aromatique), 7,27 (s, 5H, -H2-C H5), 3,50 (s, 21, U2-C6n5), 3,08 (s,, *17I-CHE) MIasse (m/e): 331 (I.+) C0ilorhydrate: Point de fusion 241 C (décomp.) (aiguilles incolores) (recristallisé a partir de méthanol) IR 9 nujol rcm): 260C - 2000, 10rO, 165C, ';0, 9C- Max C Exemple 36 Un mélange de 1,0 o de 1-o o-2-m étbyl- 1E- 2d 3e3a,45,6-hexsleyro-2,4,1Cb-triazafluoranth&ne, de cm de dimétylforamide, de 0,58 g de bromure de ph6énéthyle et de C,86 g ds carbonate de potassium anhydre est traité de la mSme manière que décrit dans l'exemple 27. Le produit brut ainsi obtenu est recris- tallisé à partir d'oxyde d'isopropyle et on obtient ainsi 0,8 g de 1-oxo2-métnyi,---ph nét_.-b- ---,.,3a,4, ,6-hexahydro-2,4,10btriazafluoranthène sous la forme de prismes jaune pâle. Rendement: 56,7 %. Point de fusion 156 - 1370 C. I aR nuj ol (cr-) 1683, 1643, 160C, 14-950 RMNIT (5, CDOC13): 8,40 - 8,10 (m, 1F, aromatique), 7,50 - 7,00 (m, 8H, aromatique) Lasse (m/e); 345 (C+) Liéthanesulfonate: 2G Point de fusion 224 - 225 C (pris-es incolores) (recristallisé à partir d' éthanol) IR nujol (cm-): 3600 - 330C, 2800 2100, 170C, max 1650, 1600, 1490 Exemple 37 Un mélange de 1,30 g de 1-ox o-2-éth-1 -- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-.,4,1Ob-triazafluoranthLène, de 220 mg d'hydrure de sodium à 66,', de 1,0 g de bromure de benzyle et de 25 cm5 de té-rahy'. rofuranne est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 25. On obtient ainsi 1,19 g de 1-oxo-2-éehyl-4-benzyl-1_-- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Cb-triazafluoranthène. Rendement: 7C,0 % o Point de fusion 155 - 135,5C0 (prismes incolores) (recristallisé à partir d'éthanol) -5 IR-Qnuaol (cm-1) 1690, 1655 max -57- PBLa (8, CDCl3): 8,30 8,10 (m, 1H, aromatique), 7,50 - 7,05 (m, 8H, aromatique), 3,60 (q, 2, J=8,0 Hz, - 2C93), 1,20 (t, 3X, J=8,0 Hz, NCH2CH3) liasse (m/e): 345 (r+) Chlorhydrate: Point de fusion 222 C (décomp.) (prismes incolores) (recristallisé & partir de méthanol) IRnujol (c 1) IR nuol (cm) 2120, 1680, 1645 Exemple 38 Un mélange de 1,33 g de 1-oxo-2-éthyl-1H- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de 890 mg d'iodure de méthyle, de 230 mg d'hydrure de so- dium à 60 % et de 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est traité de la m&te manière que décrit dans l'exemple 25. On obtient ainsi 1,12 g de 1-oxo-2-éthyl-4-méthyl- 1H-2,3,3 a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène. Rendement: 79,6 %. Point de fusion 114 - 1150 C (aiguilles incolores) 2_0 -(recristallisé à partir d'oxyde d'isopropyle) IR nujol (cm -) 1690, 1650, 1480, 1460, 760 Max RNN (, CDC13): 8,25 (m, 1E, aromatique), 7,6 - 7,1 (m, 3H, aromatique) , 2,47 (s, 3H, ,It-CH3), 1,23 (t, 3E, J=7 Hz, -CH CH3 Easse (m/e): 269 (M+), 226 (pic de base) Point de fusion 248 - 2500 C (décomp.) (prismes inco- lores) (recristallisé à partir d' éthanol) IR) nuaol (cm-1): 2600 - 20G00, 1700, 1640, 1460, max Exemple 39 Un mélange de 1,30 g de 1-oxo-2-éthyl-lH- 2,3,3a.4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de -58- 220 mg d'hydrure de sodium- 66 %, de 936 mg d'iodure d'éthyle et de 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 25. On obtient ainsi 0,75 g de 1-oxo-2,4-diéthyl-IH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10 Ob-triazafluoranthène. Rendement: 53,2 %. Point de fusion 93 - 940C (écailles jaune pâle) (recristallisé à partir d'oxyde d'isopropyle) -IR nuol (cm-1): 1690, 1650 Max IN: (8, CDOl3) 1,22 (t, 3H, 'có N-CH2CH3), 1,18 (t, 3H,,N-CH2Câ3) Masse (m/e): 283 (M+) Chlorbydrate -Point de fusion 217 - 223 C (écailles brun pâle) (recristallisé à partir d'un mé- lange d'éthanol et d'oxyde d'iso- propyle) IR 'nuJol (cm1): 2600 - 2000, 1685, 1645, 1600 Exemple 40 Un mélange de 1,30 g de 1-oxo-2-éthyl-IH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de 1,02 g d'iodure de n-propyle, de 0,22 g d'hydrure de sodium & 66 % et de 30 cm3 de tétrahydrofuranne an- hydre est traité de la m me manière que décrit dans l'exemple 25. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: acé- tate d'éthyle-chloroforme (1: 4). On obtient ainsi 0,53 g de 1-oxo-2-éthyl-4-n-propyl-IH-1,2,3,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme d'une huile rouge. Rendement: 3556 %. IR) film (cm-1): 1730, 1690, 1641, 1600, 1480 max RMN (o, CDC13) 8,30 - 8, 1 (m, 1H, aromatique) 7,50 - 7,10 (m, 3H, aromatique), 2,50 (t, 2H,.NCH2CH2CH3), 1,60 -59- (sixtet, 2H,,IT-2CH2CH03), 0,95 (t, 3H,, E-CH2CH2C_) Masse (m/e): 298 (M+ + 1) Valeur de Rf: 0,85 (sur plaque de gel de silice, chloroforme-méthanol (10: 1) Chlorhydrate: Point de fusion 267 C (dêcomp.) (aiguilles) (recris- tallisé à partir d'un mélange d'é- thanol et d'oxyde d'isopropyle) IR 1 nuol (cm1): 500 - 2000, 1685, 1640, 1600, max Exemple 41 Un mélange de 1,30 g de 1-oxo-2-éthyl-1H- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de 0,891 g de bromure de n-butyle, de 1,04 g de carbo- nate de potassium anhydre et de 18 cm3 de diméthyl- formamide est traité de la mTme manière que décrit dans l'exemple 27. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: acétate d'éthyle-chloroforme (1: 4). On obtient ainsi 1,2 g de 1-oxo-2-éthyl-4-n-butyl-1H-2,5,5a,4,5,6- hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme d'une huile jaune. Rendement; 76,9 %. IR V film (cm-): 1690, 1650, 1480, 14350 man RIlT (o, CDC1): 1,21 (t, 3H, N-11CHCHH3), 1,90 - 0,80 (m, 11H) Valeur de Rf: C,65 (sur plaque de gel de silice, chloroforme-acétate d'éthyle (1: 1)) Chlorhydrate: Point de fusion 207 208 C (écailles jaune pale) (recristallisé à partir d'un mélange d'èthanol et d'oxyde d'isopropyle IR 9 nuol (cm 1): 2500, 2400, 2150, 1690, 1640, ma1500, 149 1600, 1490 -60- Exemnle 42 Un mélange de 1,30 g de 1-oxo-2-éthyl-1H- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1lb-triazafluoranthène, de 1,29 g d'iodure de n-pentyle, de 1,04 g de carbonate de potassium anhydre et de 15 cm3 de diméthyTlformamide est traité de la mêne manière que décrit dans l'exemple 27. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chro- matographie sur gel de silice (Solvant: méthanol- chloroforme (1: 10)" On obtient ainsi 1,2 g de 1-oxo- 2-éthyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,74,5,6-hexalydro-2,4,10b- triazafluoranthène sous la forme d'une huile jaune pâle. Rendement: 74,1 %. IR X film (cm-1): 1700 (épaulement), 1690, 1642 Max RIN (o CDCl-3): 4,0 0,80 (m, 27), 1,23 (t, 3H1, 'siT-C2C1C3) Valeur de Rf: 0,80 (plaque de gel de silice, mé- thanol-chloroforAe (1: 9) 1éthanesulfonate: Point de fusion 208,5 - 209c, 5 C (prises vert Dale) (recristallisé à partir d'un mélange nujol (cm1) d'thanol et d'oxyde d'isopropyle) - IR uol (cm-1): 2750 - 2200, 1700, 16&0 (épaule- ment), 1645, 1450 Exemple 43 Un mélange de C,60 g de 1-oxo-2-isopropyl-1E- 2,53,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10Ob-triazafluoranthène, de 0,534 g d'iodure de n-butyle, de 0,456 g de carbonate de potassium anhydre et de 10 cm3 de diméthylformamide est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 27. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chro- matographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme- acétate d'éthyle (9: 1)). On obtient ainsi 470 mg de 1 -oxo-2-isopropyl-4-n-butyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme d'une huile jaune pale. Rendement: 65,6 /. -61- IR film (cml): 1700, 169,C, 1642 Max RMH (6, CDCl3): 8,45 - 8,10 (m, IH, aromatique), 7,50 - 7,10 (m, 3H, aromatique), 4,90 (m, 1H, N-CH(CH3)2) , 1,25, 1,20 (d,d, 3H, 3H, J=7 Hz, 7 Hz, N-0H (C)2), 0,98 (m, 3H, N- (0H;) 3-03) Masse (m/e): 325 (M+) Chlorhydrate: Point de fusion 208 - 210 C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'oxyde d'isopropyle) IR i nujol (cm1): 2500, 2280, 1690, 1655 max Exemple 44- Un mélange de 1,7 g de 1-oxo-2-n-pentyl-lH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de 1,36 g d'iodure de n-butyle, de 1,18 g de carbonate de potassium anhydre et de 20 cm3 de diméthylformamide est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 27. Le produit brut (huile rouge, 1,9 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: n-hexane-acétate d'éthyle (2: 1)). On obtient ainsi I,69 g de 1-oxo-2-n-pentyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme d'une huile. Rendement: 84,1 et. IR " film (cm1): 1690, 1645, 1600, 1480 max RM (, CDC13): 8,30 - 8,10 (m, 1H, aromatique), 7,50 - 7,05 (m, 3H, aromatique), 1,90 - 1,10 (m, 14H), 0, 92, 0,90 (s, s, 3H x 2) Chlorhydrate: Point de fusion 131 - 134 C (fines aiguilles inco- lores) (recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'oxyde d'iso- propyle) -62- IR.)nujol (cm-l): 2750 - 2300, 169C, 1643 max Exemple 45 Un mélange de 1,0 g de 1-oxo-2-éuthoxycarbonyl- méthyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,0lb-triazafluoran- thène, de 0,76 g d'iodure de n-butyle, de 0,66 g de carbonate de potassium anhydre et de 30 cm3 de diméthyl- formamide est traité de la mgie manière que décrit dans l'exemple 27. Le produit brut ainsi obtenu est pu- rifié6 par chromatographie sur gel de.silice (Solvant: chloroformeacétate d'éthyle (5: 1)). On obtient ainsi 720 mg de 1-oxo-2-éthoxycarbonylméthyl-4-n-butyl-lH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène.' Rendement: 61,0 %. Point de fusion 96 - 970 C (aiguilles incolores) (re- cristallisé à partir d'oxyde d'isopro- pyle) IR D nujol (cm1l): 1738, 1700, 1650 max RMN (8, CDC13): 8,30 - 8,00 (m, 1H, aromatique), 7,50 - 7,05 (m, 3H, aromatique), 4,25 (s, 2E,, N2C02CoC o5), 4,18 (q, 2E, J=7 Hz, -CH C3), 1,25 (t, 3H, J=7 Hz, -Ch0CH3), 1,10 - 0,78 (m, 3H, N-(0C2)3-CH3) Masse (m/e): 369 (ô) Chlorhydrate: Point de fusion 191 192 0 (poudre jaune pRle) (re- cristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'alcool isopropylique) IR nujol (c-): 2600, 2380, 2330, 1738, 1705, max 1650 Exemple 46 Un mélange de 0,37 g de 1-oxo-2-(2-éthoxy- éthyl) -1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluo- ranthène, de 0,29 g d'iodure de n-butyle, de 0,25 g de carbonate de potassium anhydre et de 5 cm3 de diméthyl- fon-mMide est trait -'e la 6m.e manière cue décrit dans l'e:ea2le 27. On obtient ainsi 223 mr de 1-oxo-2- (.-.tlioxth') --n-butyl-1... a/ ",.5, '3-hexahdro- 4,1,Ob-triasaf!uoranthene sous la forme d'une huile rouge. Rendeuent 52,3, . IR firlm (cm-1): 1685, 1643 max RIIT (ô, CDC13): 8,30 - 8,OC (m, 1H, aromatique), 7,50 - 7,10 (., 3H, aromatique), 3,50 (q, 2H, J=7,5 Hz, C0h2CH3), 1G 1,20 (t, 3HL, J=7,5 Hz, -CCH2-h3) Iasse (m/e): 355 (i+) Chlorhydrate: -ont de fusion 190 - 1c96 C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'oxyde d'isopropyle) iRnu2ol - i2 lfa:Ol(cm -): 250 - 20C0, 160C, 165C, 1600, 14cC E.enple 47 (1) UTn dSLane de 0,92 g de 1-oxo-2-(2-(tétra- 2C rihydopyrLan--yl ox: vthyl)-11-2,3,3a,4,5,S-hexahydro- 4,1lb-triazafluoranthène, de C,62 E d'iodure de bu- tyle, de 0,54 g de carbonate de potassium anhydre et de 1G cm3 de oimethylormamide est traité de la m8me anière que dcrit dans 1 exerple 27. Le produit brut ainsi obtenu est puzifié var chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-méthanol (10: 1). On obtisnt ainsi C,9c3 g de 1-oxo-2-(2-(tétra!rdropyran- -Nlo=)t-) -uçl1-,5n,3a,4,5,6-hexahydro- 4,1Cb-triazaflucranthSne sous laformrie d'une huile. 3:ende erLt: c',5 c-. (2) On ajoute 25 cr- d'éthnnoi, 25 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide c:lo:'hVi' cue concentré au produit obtenu dans le Parasraphe (1) et on asite le mélange à la temperature aubiante pendant 26 heures. rs la j5 réaction, on condense le mélange de réaction. On alca- linise le résidu avec du carbonate de sodiu et eus"e on le traite par extraction '. l'ac-tate d''tk:le. Les extraits sont lav's à l'eau, séchés et ensuive -vapcJrs pour éliemination du solvant. Lue rsidx ai si obtenu est purifie' par chromatoSraphie sur Cel de silice (Sol- vant: ac'tate d'éthyle)- On obtient ainsi 600 mg de I -oxo-2-(2-hydroxy éthyl)-4-n-butyl-111-2,3, Sa,/5,6- hexahyrdro-2,4,O10b-triazaflucranth7ne sous le forme d'une huile. Rendement: 82,2 L. IR) filmax (cm1) 3450, 1690, 1c50 2T (8, CDCl) 3,: C,7 (s, -), 1,7 - i,1, 6He, K-(OH.-.X-CH1-), 0,94 (m, 3:, /(oeL2)-i CH5 Chlorhydrate Point de fusion 19c, - 202 C (,fines aiguilles nmco- lores) (recristallisé psartir d'ê thanol) )nujol (cn71) IR maao (cm-): 3360, 270C -2200, 15,95, 165C. max Exemple 48 A une solution d e 500 mg de l-oxo-2,3-diméthyl- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1 Ob-triazafluorantb.ène (isomère trans) dans 20 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 350 mg de carbonate de potassium anhydre et 4C0 mg d'io- dure d'éthyle. Cn agite le 8élange c. la tepature am- biante pendant 24 heures et ensuite on le cha7fLe au reflux pendant 24 heures. Après la réaction, on aore le mélange de réaction pour éliminer le solvean'-. On ajoute de l'eau au résidu et le mélange aqueux est tai- té par extraction au chloroforme. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés et ensuite évaporés pour éli-''n- tion du solvant. On purifie le rsidu par co..g- phie sur gel de silice (,olvant: 0,5, m-thanol- chloroforme). On obtient ainsi 400 mg de 1-oxo-2,3- dimêthyl--étyli-11H-2,3,3a,4,5,6-heh-a2iydro-2,4,i1b- triazafluoranthène (isomère trans). Rendement: 61,7. Point de fusion 141 - 142 C (plaques incolores) (recristallisé à partir d'oxyde d'iso- propy-le) IR)nujol (cm1) 1690, 164C, 770, 760 max Eiz (, CDl13): 8,2 (m, II, aromatique), 7,6 - 7,0 (m, 3H, aromatique), 3,12 (s, 3H,,>T-CH3), 1, 16 (t, 3H, J=7,1 Hz, /,'T-C0HCH), 0,98 (d, 3H, J=6,3 Hz,, CH-CH3) 1G Easse (m/e): 283 (L+), 198 (pic de base) Chlorhydrate: Point de fusion 245 247 C (granules incolores) (recristallisé à partir de méthanol) IR) nujol (cm-1) 3500, 3400, 1690, 1645, 770, 740 Exemple 49 Un mélange de 1,35 g de 1-oxo-2,3-diméthyl- 1H-2,3,3 a,4,5,6-hexahydro-2,4, 1Cb-triazafluoranthène (isomère cis), de 1,25 g d'iodure d'éthyle, de 1,10 g de carbonate de potassium anhydre et de 40 cm3 d'acéto- nitrile est traité de la m&me manière que décrit dans l'exemple 48. Cn obtient ainsi 1,2 g de 1-oxo-2,3- diméthyl-4-éthyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b- triazafluoranthène (isomère cis). Rendement: 80 %. Point de fusion 118 - 119 C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'oxyde d'iso- propyle) IR 9 nujol (cm-) 1680, 1635, 750 max PIIT (6, CDC13): 8,3 (m, 1H, aromatique), 7,6 - 6,9 (m, 3H, aromatique), 3,08 (s, 3H, N-_3H), 1,50 (d, 3E, J=5,8 Hz, /CH-CH3), 1,18 (t, 3H, J=7,2 Hz, L.asse (m/e): 283 (:I+), 198 -66- Chlorhydrate: Point de fusion 300 C (décomp.) (aiguilles inco- lores) (recristallisé à partir de mé- thanol) IR nuJol (cm1): 2400 - 2000, 1.680, 1640, 760, maxc Exemple 50 Un mélange de 0,92 g de 1-oxo-2,3-diméthyl- IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène (isomère trans), de 1,02 g d'iodure de n-butyle, de 0,76 g de carbonate de potassium anhbydre et de 30 cm3 d'acétonitrile est traité de la m8me manière que décrit dans l'exemple 48. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme). On obtient ainsi 0,90 g de 1-oxo-2,3-diméthyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,0lOb-triazafluoranthène (isomère trans) sous la forme d'une huile jaune pâle. Rendement: 80 h. IR film (cm-1): 1690, 1640, 750 Mlax IRMN (6, CDC013): 8,25 (m, 1H, aromatique), 7,6 - 7,0 (m, 3H, aromatique), 3,13 (s, 3H,,N-CHE3), 0,97 (d, 3H, J=6,3 Hz,,CH-CH), 0,95 (type t, 3H, IT(C2)3-C3) Masse (m/e): 311 (M+), 226 (pic de base) Chlorhydrate: Point de fusion 233 - 235 0C (prismes incolores) (recristallisé a partir d'isopropanol) IR 9 nujol (cm1): 3570, 3370, 2600 - 2400, 1690, 1650, 770 Exemple 51 Un mélange de 1,20 g de 1-oxo-2,3-diméthyl- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène (isomère cis), de 1, 50 g d'iodure de n-butyle, de 975 mg de carbonate de potassium anhydre et de 40 cm5 -67- d'acétonitrile est traité de la m9me manière que dé- crit dans l'exemple 48. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: C,5 c méthanol-chloroforme). On obtient ain- si 950 mg de 1-èxo-2,3-diméthl-4-n-butyl-1H-2,3,3a,4,5, 6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène (isomère cis). Point de fusion 143 - 1440 C (aiguilles incolores (recristallisé à partir d'oxyde d'isopropyle). Rendement: 65,0 % IR) nujol (cm-1) 1690, 1640, 750 Max PM-1 (, CDC1i3) 8, 25 (m, 1H, aromatique), 7,6 - 7,0 (m, 3H, aromatique), 3,08 (s, 3H, N-CH3) , 1,51 (d, 3H, J=5,6 Hz, C, -CH3), 0, 94 (type t, 3H, IT-(H C2)3-H3) 1-C2)3- 5)3 Masse (m/e): 311 (.;+), 226 (pic de base) Chlorhydrate: Point de fusion 215 - 215 C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'éthanol) 2 IR) )nuMol (cm1) 3540, 340C, 2400 - 2100, 1680, max 1640, 770, 740 Exemple 52 Du 1-oxo-2-isopropyl-4-benzyl-IH-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,lCb-triazafluoranthène est obtenu à par- L5 tir de 1-oxo-2-isopropyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène et de bromure de benzyle de la m&me manière que décrit dans l'exemple 25. Point de fusion 185 - 1&6 C (fines aiguilles inco- lores) (recristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde d'isopropyle). Exemple 53 Du 1-ox:o-ú-isopropyl-4-éthy7l-1H-2,3,3a,4,5,6- hexalydro-2,4,lCb-triazafluoranthène est obtenu à par- tir de 1-oxo-2-isopropyl-IE-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène et d'iodure d'êthyle de la même manière que dOcriv dans l'ex-emple 25. Chlorhydrate: Point de fusion 231 - 232 C (prismes incolores) (recristallisé G partir d'éthanol). Exemple 54 Du 1-oxo-2-n-pent-1.-4-benzyl-IH-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène est obtenu à par- tir de 1-oxo-2-n-pentyl-1I-2,,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10Gb-triazafluoranthène et de bromure de benzyle de la m9me manière que décrit dans l'exemple 25. Point de fusion 1C6 - 108 (a-iguilles incolores) (recristallisé à parttr d' oyde d'isopropyle) Exemple 55 Du I -oxo-2-étlhoxycarbonylméthyl-4-ber1zyl-1E- 2,3,a,4,5,6-he:ahydro-2,4,10b-triazafluoranthène est obtenu à partir de I-o::o-2-tnoxc sbo-- m=th:yl- -- =,a,4,5,6-he:ahydro-2,4,l0b-triazafluoranthène et de bromu.e de benzyle de la m.êm manière que décrit dans l'exemple 25. Point de fusion 1596 - 197C (fines aiguilles inco- lores) (recristallisé " partir o'actate d'é- thyle). Exemple 56 Du 1-oxo-2-(3-méthoxcarbonyl-n-pro yl) -- benzyl-l-2,5 3 a,,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoran- thène est obtenu a partir de 1-oxo-2-(3-méthoxycarbo- ryl-n-propyl)-1H-2,D,3aa,4,5,6-he:ae2ydro-2,., i0b-triaza- fluoranthène et de bromure de benzyle de la même ma- * nière que décrit dans l'exemple 25. Point de fusion 126co - 1310 C (prismes incolores) (recristallisé à partir d'oxyde d'isopropyle). Exemple 57 Du 1-oxo-2-(2-éthox:yéthyl)-4-benzyl-1l- 2, 3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthlène est obtenu à partir de 1-oxo-2-(2-éthoxythy)-1E-23,3a, 4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène et de bro- mure de benzyle de la m8me manière que décrit dans l'exemple 25. Chlorhydrate: Point de fusion 212 - 2140 C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'oxyde d'isopropyle). Exemple 58 Du 1-oxo-2-(2-tétrahydropyran-2-yl-oxy)éthyl)- 4-benzyl-1IH-2,5,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluo- ranthène est obtenu à partir de 1-oxo-2-(2-(tétrahydro- pyran-2-yl-oxy)éthyl)-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b- triazafluoranthène et de bromure de benzyle de la même manière que décrit dans l'exemple 25. Point de fusion 109 - 110 C (recristallisé à partir d'oxyde d'isopropyle). Exemple 59 On met en suspension 154 mg d'hydrure de so- dium à 62 %o dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute à la suspension une solution de 1,0 g de 1-oxo-4-benzyl-IH-2,5,53a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b- triazafluoranthène dans 80 cm5 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute au mélange 0,647 g de bromure de benzyle et on agite encore le mélange à la température ambiante pendant 50 heures. Après la réaction, on ajoute une petite quantité de méthanol au mélange de réaction et on évapore ce mé- lange sous pression réduite pour éliminer le solvant. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée à l'eau, séchée et ensuite évaporée pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu est lavé au n-hexane, cristallisé avec de l'éther et en- suite recristallisé à partir d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,15 g de 1-oxo-2,4-dibenzyl-lH-2,3,3a, -70- 4,5,6-hexahydro-2,4,10btriazafluorantiène sous la forme de prismes incolores. Rendement: 89,8 %. Point de fusion 128 - 129 C IR nujol (cm-1) 1680, 1640, 1595 max MN (6, CDC13): 8,4 - 8,2 (m, 1H, aromatique), 7,25 - 7,10 (m, 13H, aromatique), 4,89, 4,55 (d, d, 2H, J=7,5 Hz, type AB, 0-I,-CH2C6H5), 5,6, ,435 (d, d, 2H, J=7,5 Hz, type AB, N-Cf265) Masse (m/e): 407 -(+) Chlorhydrate: Point de fusion 226 - 227 C00 (décomp.) (prismes jaune pâle) (recristallisé à partir de méthanol) IR) nujol (cm-): 2600 - 2000, 1695, 1650, 1495 Max Exemple 60 On met en suspension 1,26 g d'hydrure de so- diumn à 66,5 % dans 150 cm5 de tétrahydrofuranne anhydre et une solution de 10,0 g de 1-oxo-4-benzyl-1H-2,5,3a, 4,5,6-hexahydro-2,4,10bthiazafluoranthène dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à la suspen- sion. Le mélange est chauffé au reflux pendant 30 mi- nutes. Ensuite, une solution de 5,36 g d'iodure de mé- thyle dans 30 cm de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte au mélange et on agite ce mé- lange à la température ambiante pendant 19 heures. Après évaporation du mélange de réaction sous pression réduite, on ajoute du chloroforme au résidu. Le mélange est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimina- 350 tion du solvant. Le résidu ainsi obtenu est cristallisé avec de l'éther et ensuite recristallisé à partir de méthanol. On obtient ainsi 9,4 g de 1-oxo-2-méthyl-4- benzyl-lH-2,3,3a,4,516-hexahydro-2,4,10b-thiazafluoran- thène sous la forme de prismes incolores. Rendement: 90,4 %. -71- Les uropri'tés plhysico-c.imiques du produit sont identicuez à celles du prroduit obtenu dans l'exem- ple 35. Exemple 61 1, 14,4 g de 1-o:o-4-benzy l-1-2,3,5a,4,5,6- hexahydro-2,4,10bthiazafluoranthène, 10,6 g d'iodure d'éthyle, 1,98 g d'hydrure de sodium à 66 i" et 600 cm3 de tétrahydrofuranne anhrdre sont traités de la mCme manière que décrit dans l'exemple 60. On obtient ainsi 13,32 g de 1-oxo-2-é6thyl-4-benzyl-1qH-2,3,3a,4,5,6- he=ahydro-2,4,10b-thiazafluoranthcne. Rendement: 85,0,. Les propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exem- ple 37. emple 62 On ajoute 0,53 g d'hydrure de sodium & 66 J à une solution de;17 g de 1-oxo-4-benzyl-I-2,3,3a,4,5, 6-hexahlydro-2,4,1Cbthiazafluor:norhène dans 8C cm3 de diméthylJfor.amide et on agCte le m'lange. la temp'ra- PO ture ambiane pendant 3C0 minutes. On ajoute au mélange 1,48 g ce bro::ure c'isoprop-le et on chauffe le mélange a 5CC en l'at^nt pendant 70 heures. Apr&s addition d'eau glacée au m'lange de réaction, on traite le mé- lange par extraction à l'ac'tate d'éthyle. Les extraits sont lav's a l'eau, séchés et ensuite évaporés pour linina:ion du solvant. Le résidu (huile, 2,S0 g) est purifié par cromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforue-acétate d'thyle (9: 1) et ensuite recris- tallisé 6 partir d'un mélance d'acétate ''éthyle et 3C d'ox-de d'isopropyle. CrOn obtient ainsi 2,70 g de 1-oxo- 2-isopt o--y!-4-be rnzyL-IE.-2,5,3aa,4,5,6-hexahyQro-2,4,10b- triazafucrant....e sous- la forme de fines ai6uilles in- colores. 1endement: 75,2,'. oint de fuicn 105 - 186 C. IR nujol 'c -1) * C c max ca 9, -72- P3iNJ (ô, CDC13) 8,25 - 8,1 (r, I, aro aticó2e, 7,5 - 7-,0 (m, SúE, aromaueiu', 4,31 (m, I1, r.-CE.(,=3)2, 1, 09 (dd,d 3E, 3H, uJ=s,6 iz S,C hz ) ) I:asse (m/e): 359 (+) Chlorhydrate: Point de fusion 223 - 2224C (fines ai:uilles inca- lores) (recristallisé a partir d'éthanol) C nuol (cm-1): 2400 - 19C0, 1680, 1650 Exenple 63 3,17 g de 1-oxo--benzyl-1-,3,3a,4-,5,6- hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthene, 2,38 g d'iodure de n-pentyle, 0,40 g d'hydrure de scdium. 6a,c et 80 cnm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont tra.es de La m9me manière que.d-crit dans l'exemple 60. On obtient ainsi 3,4 g de I-oo-2-n-pentl-4 -oezzy-1.-23,3&4,5 6-hexahyddro-2,4, 0btriazafiuoranthène..e...e..' 88,5 %. 2C loint de fusion 106 - 108 C (primes icres) (recristallisé a partird' o:-de d'iso- prop-,le) nujl (1 A) IR nujol ( cm -) 158ú, 1643, 1600C (, -1"DCl3): 7,' 2 (s, - 2-_ c 2,5),' ( '-11 ---2 CL (m 2E2, -G_2-3.6,5), 1,94 - 1,i_ (r. LE), C,90 (te t, 'c, e :asse (m/e): 587 (L:+) Chlorhydrate: -oint de fusion 208 - 2110C (aiguilles incolcresy 3C (.ecr...allis!..arti. d'&ta. ol) IR nujol (cm-1) 0: ú-CCO 1cc 17CC (p-ulemet), max - 1585, 1o5C0 13O5 E:xemple 64 3,17 g de 1-cxo-4-benzyl-lH-2,3 5,a,4,5,6- hex 2ydro-,3, b-triazaf!uoranthène, 2,0 g de bre.c- -7 3- acétate d'tiyle, C,4 g d'hy-rure de sodium à 66 ' et cm3 de oiméthîlform-mide sont traités de la m9me manière que d-rit dans l'exemple S2. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-ac'tate d'éthyle (5: 1)). On obtient ainsi 3,1 g de 1-oxo-2-éthoxycarbonylmdthyl- 4-benzyl-1.-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, 10b-thiazafluo- ranthène. Rendement: 76,9. loint de fucion 196 - 1970 C (fines aiguilles inco- lores) (recristallisé à partir d'acétate d' 'thyle) IR % nujol (cm-1) 1735, 1698, 1650 Max PIN (, CDl13): 8,3C - 8,03 (m, 1E., aromatique) 7,50 - 7,05 (m, 8H, aromatique), 4,22 (s, 2H, -C_2-06H5), 4,15 (q, 2E, J=7 Hz, -CHECE3), 1,21 (t, 3H, J=7 Hz, -0C:2023) t.asse (m/e): 405 (l:.+) Chlorhydrate: 42C -Point de fusion 207 - 208 C (décornp.) (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d' éthanol) IR J nUmaol (cm1): 25C% 2100, 1740, 1700, 1650 max Exemple 65 On ajoute 105 mg de carbonate de potassium à une solution de 1,Q g de 1-oxo-4-benzyl-1H-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,lCb-triazafluoranthène dans 30 cm3 de diméthylsulL'o:yde. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et on y ajoute goutte à goutte 652 mg de 4-bromobut-late de méthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et ensuite on le chauffe à 5C'C en l'agitant pendant 72 heures. après avoir versé le mélange de réaction dans de l'eau, on soumet le mélange aqueux à une ex- traction à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés -74- à l'eau, sécnes et ensuite évaporés pour elimlnation du solvant. Le résidu (1,0 g) est purifié par chroma- tographie sur gel de silice (Solvant: ch.loroforme- acétate d'éthyle (4: 1)). On obtient ainsi C,37 g de 1-o;-o-2-(3méthoxycarbonylpropyl)-4-benzyll-IH- 2,5,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lCbtriazafluoranthène. Rendement: 29,6 A. Point de fusion 126 - 131 C (prismes incolores) (recristallisé à partir d'acétate d'- isopropyle) - IR 9 nol (cm1):16 1 76 73C,-1690 -1650 À max' "' REI (, CDC15): 8,35 - 8, 10 (m, 1H, aromatique), 7,50 - 7,10 (m, 8H, aromatique) 3,65 (s, 31, CO0OCH3), 3,56 (s, a ç -a-2(5oÉ5)._ Masse (m/e): 417 (I+) Exemple 66 1,85 g de 1-oxo-4-benzyl-lH-2,5,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, 1,07 g de bro- mure de 2-éthoxyéthyle, 0,23 g d'hydrure de sodium à 66 % et 45 cm3 de dim-thylformamide sont traités de la même manière que décrit dans l'exemple 62. Le pro- duit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloroforme-acétate d'éthyle (4 1)). On obtient ainsi 1,9 g de 1-oxo-2-(2-étho=yéthyl)-4- benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1 Gb-triazafluo- ranthène sous la forme d'une huile. Rendement: 84,0 %. IR film (cm -1). 1700 (épaulement) 1690, 1645 Max (c 70160 REIN (, CDC13) : 8,25 (melH, aromatique), 7,5 --7,1 (m, 8E, aromatique), 3,65 (q, 2E, J=7,5 Hz, 2 CE2E-2 C" 1i,20 -2 2 2 3) 1,2 (t, 53H, J=7,5 Hz, N-CH2 OECOH -2 2 2 CHasse (m/e):)89 () Hasse (m/e) z 589 (M+)- -75- Chlorhdirate: Pi.n-,.:e 1:2.ion 2 - C14 (:aiguilles incolores) (recristallisé - partir d'un m'_iange de m'.anol et d'cxy-de d'isopropyle) IR r.uol C -1) 260CC - OC2000, 1700C, 1645 xeuple o'7 (1) 3,17 g de 1-c:o-4-benzyl-IH-2,3,3a,4,5,6- hexsyadro-2,41Cb-triazafluorant&ne, 2,5 g de bromure de 2-(tétr:ydroyran2-yl-oxy)'yle, 0,40 g d'hydrure 1' de sodium à 60 5 et 0Ci c& de dim 'thlormamnide sont traites de la aie maleière sue d 'crit dans l'exemple 62. Le prcduit brut ainsi obtenu est purifie par chro- matograph ie..-' el de silice (Solvant: chloroforme- ac'tate C''a v-le (3: 1)). On obtienlt ainsi 3,91 g de 1-o--o-2-(2.- [. htrr-iord raro_-2 -yl-oxy)éthyl)-4-benzyl- 1H-2,,3a;r, a x,-:e;ayIro-2,4,1ib-tri azafluoranthène. Rdendenjt C T-oint de 4'-on IC - 11C C [recristallisé à partir d'sc:.7;e d'isopropyle) I;)mi ol ( -):690, 1645, 1600 RIT (3, $DC1):,25 - 8,1C (m, 1H, aromatique), 7,5 - 7,10 (m, 3T:, aromatique), 7,34 (s, 5H, aromatique) , 4,61 (large s, 11E), 2,67 (s, 2c), 1,, - 1,3 (n, ' E) ..sse (=/e): 445 (:+) (2) On ajoute 1C cm3 d'éthanol, 1C cm3 d'eau et I cmr d'acide chlorhydri;ue concentré à 350 mg de 1-czo-2-(2-(tétraiydropyran-2-yl-oy)g)thy-l)-4-benzyl- 1--2,3,5a 4 ",-hexa.yro-2,4,lOb-triazafluoranthène et on a3ite le mAlange. la température ambiante pen- dant 24 heures. wr.s condensation du melange de réac- tion, on ajoute de l'eau au résidu. On ajoute du carbo- nate de potassium au m/larne aqueux- en refroidissant avec de la glace eu on soumet ce màlan-e a une ex:trac- tion à l'ace;tate 'éty!si1e. LesF seraits -o:-!rvés è l'eau, sécés et ensuite vc:rus iour- el=:lnat:on du -solvant. Cn obtient ainsi rc e --=-... - triazafluoranvehène..endemen:.- C. Point de fusion 154 - 159o0 (aî.i-il'. es i=-cres) (recristallisé à pantir d'acetate d!'thtle) t) nujol (C Point de fusion21- 222 (-: cc... '(tr-sr-n-- lores), (rearai!- Exemple 68 Un n'lange de ' g de 1-c, o-éth7l-'. 1- 4,5,6-hexahyWro-2,4,i1 b-triazafluora-n-thè-ne, _e, de bromure de beazyle, de C,15_ g d'lig'u' - -U à 66 et de 30 cmde t_ r Or ne ez r-- d la même ranière que d''OI' 'ans le: -le sC. O,- o7 i:nt ainsi 1.13 g de i-oxo-2-beLZyi4-ét, ' _ T 2,3 "a,f:-75,6- exahy) ro-2,4-,10b-thiazauorantrn e. -ee 2n t: c,,7 C. Point de fusion 126 e- 1 -0 (-rismez icol ores) (recrixtalyI-isé à' - a' rr ha: tea&ol) 3C IR 3) nu ol (cm 1) I5G,-, 1550, 1 5OC Max wiTn (6, i CC3) 7 5 5s, iE 112 a- 7 5) Chlor.udrae e: oint de uion 8 (dccnp.) (' ll's in'colore ') ó Point de fusion 126 E5 (pism es __ncoorez -77- (recristallisé à parti: d'éthanol) IR 9 nujol (cm -) 2600 - 2000, 1700, 1645 MDax Exemple 69 Un mélange de 1,04 g de 1-oxo-4-éthyl-1H- 2,3,3a,4,5,o-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de 0,636 g de chlorure de 3-(diméthylamino)propyle, de 0,161 g d'hydrure de sodium à 66 %J et de 30 cm3 de diméthylior. amide est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 62. On obtient ainsi 1,24 g de l-oxo-2-(3-dim-thylamino)propyl)-4-éthyl-1lH-2,3,3a,4,5, 6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme d'une huile. Rendement: 90,5 '. IR film (cm-): 1695l 1645 max RZIZ (8, CD1 3): 8,30 - 8,15 (m, 1H, aromatique), 7,6C - 7,10 (m, 3H, aromatique), 2,30 (s, 6E, 1(C)), 1,20 (t, - i3E"J=7 Hz, -CH20 _) Lîasse (m/e): 340 (;T+) Chlorhydrate: Point de fusion 232 - 253 C (poudre jaune pâle) (recristallisé à partir d'éthanol) IR y nujol (cm-):2600 - 2000, 1700, 1645 max Exemple 70 Un m'lange de 0,7 g de 1-oxo-4-éthyl-IH- 23,3,a,4,5,6-hexahydro-2,4,lCb-triazafluoranthène, de 0,46 g d'iodure de méthyle, de 0,11 g d'hydrure de sodium à 66,5 5 et de 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est traité de la mrme manière que décrit dans l'exemple 60. Le produit brut ainsi obtenu est purifié 3G par chromatographie sur gel de silice (Solvant: chloro- forme-acétate d'éthyle (2: 1)). On obtient ainsi 0,71 g de 1-oxo-2-m'thyl-4-éthyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme d'une huile. Rendement: 96 S%. Les propriétés physico-chimiques de ce produit -78- sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exem- ple 26. Exemple 71 Un mélange de 1,30 g de 1-oxo-4-éthyl-IH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazaf1uoranthène, de 936 mg d'iodure d'éthyle, de 220 mg d'hydrure de sodium à 66 % et de 30 cm3 de t6trahydrofuranne anhydre est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 70. On obtientainsi 0,75 g de 1-oxo-2,4-di6thyl-lH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10Ib-triazafluoranthène. Rendement: 53,2 %. - Les propriétés physico-chimiques de' ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exem- ple 39. Exemple 72 Un mélange de 1 g de 1-oxo-4-éthyl-1H-2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-2,4,10btriazafluoranthène, de 0,577 g de bromure d'isopropyle, de 0,156 g d'hydrure de so- dium à 66,5 % et de 30 cm3 -de tétrahydrofuranne -anhydre est traité de la m&me manière que décrit dans l'exemple 70. On obtient ainsi 0,75 g de 1-oxo-2-isopropyl-4- éthyl-IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoran- thène sous la forme d'une huile. Rendement: 63 %. IR film (cm-1): 1690, 1650 max Rm (8, CDCl5): 4,85 (m, 1H, -CI(CH)2), 1, 28, 1,17 (d,d, 5H x 2, J=7 Hz,- J=7Hz, -IE(CH=3)2) Masse (m/e): 297 (M) Chlorhydrate: Point de fusion 251 - 232 0 (prismes incolores) (recristallisé à partir d'éthanol) IR { nujol (cm-1): 25002000, 1697, 1645 Exemvle 73 Un mélange de 1,0 g de 1-oxo-4-n-butyl-IH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène, de -79- 0,752 g d'iodure de méthyle, de 0,857 g de carbonate de potassium arnydre et de 10 cm3 de dim&thylformamide est agité à la température ambiante pendant 5 jours. Après la réaction, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et le mlange aqueux est traité par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimination du solvant. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange d'oxyde d'isopropyle et de n-hexane. On obtient ainsi 1 g de 1-oxo-2-iéthy-l-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,lCb-triazafluoranthène sous la forme d'é- cailles incolores. Rendement: 83,3 g. Les propriétés physico-chimiaues de ce produit sont identiques. celles du produit obtenu dans l'exem- ple 29. Exemple 74 Un mélange de ',4 g de 1-oxo-4-n-butyl-IH- 2,3,3a,4,5,o-hexahydro-2,4.10b-thiazafluoranthène, de 1,01 g d'iodure d'éth-le, de 1, C4 g de carbonate de 2O potassium anhydre et de 18 cm3 de diméthylformamide est traité de la m6e manière que décrit dans l'exemple 73. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Solvant: acétate d'6té-le-chloroforme (1: 4). On obtient ainsi 1,2 g de 1-oxo-2-éthl-4-nr.-butyl-1i-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluorant:lne sous la forme d'une huile. Rendement: 769 %. Les propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exem- ple 41. Exemple 75 Un mélange de 1,4 g de 1-oxo-4-n-butyl-11I- ú,3,3a,4,5,6-hexahyro-2,4,O10b-triazafluoranthène, de 1,26 g d'iodure de n-pentyle, de 1,04 g de carbonate de potassium anhrdre et de IS cm3 de diméthylformamide est -80- traité de la m8me manière que décrit dans l'exemple 74. On obtient ainsi,32 g de 1-oxo-2-n-pentyl4-n-butyl- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme d'une huile. Rendement: 75,0 %. Les propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exem- ple 44. Exemple 76 Un mélange de 0,595 mg de 1-oxo-4-n-butyl-1l- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Ob-triazafluoranthène, de 453 mg de 4bromobutylate de méthyle, de 84 mg d'hydrure de sodium à 66 % et de 15 cm3 de diméthylsulfoxyde est traité de la m9me manière que décrit dans l'exemple 62. On obtient ainsi 220 mg de 1-oxo-2-(3-méthoxycarboryl- n-propyl)-4-n-butyl-I1H-2,3,3a,4,5,6-hexahvydro-2,4,10b- triazafluoranthène. Rendement: 27,2 %. R liquide (cm-1): 1740, 1690, 1643 maxo RIM (, CDC13): 8,30 - 8,10 (m, 1H, aromatique), 7,50 - 7,05 (m, 3H, aromatique), - 3,65 (s, 3H, -CCOCH3), 1, 60 - 1,10 (m, 6H), 1,05 - 0,80(m, 3H, Masse (m/e): 383 (M+) Chlorhydrate: Point de fusion 181 - 183 C (prismes incolores) (re- cristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'oxyde d'isopropyle) IR ' nujo i (Cm-1) 2600 - 2200, 1735, 1710, 1650 max Exemple 77 - Un mélange de 4,43 g de 1-oxo-3-méthyl-4- benzyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoran- thène (isomère trans), de 2,35 g d'iodure de méthyle, de 600 mg d'hydrure de sodium à 60 % et de 210 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 60. On obtient ainsi 4,51 g de- -C1 - 1 -oxo-2,3,5-dimsthyl -4-benzyl-1i -2,3,5a 4,5,6-hexahydro- 2,4,1Cb-triazafluoranthène (isomère trans) sous la forme de prismes incolores. Rendement: 97,5 . Point de fusion 152 - 153 C. IR nujol (cm-1): 1690, 164C, 780, 770, 750, 710 Max RPN (8, CDC13): 8,25 (m, 1E, aromatique), 7,6 - 7,0 (m, 8H, aromatique), 4,2-2,2 (m, 81) - 3e, 15 (s, 3X, >X-Ch5), 1,10 (d, 3H, J=6,2 Hz,, OHCH3) Lasse (m/e): 345 (L+), 260 (pic de base) Chlorhydrate: Point de fusion 211 - 213 C (décomp.) (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'acétate d'éthyle) IR nujo (cm1): 3300, 3200, 2700 - 2300, 1710, max 1640,760, 740, 700 Exemple 78 Un mélange de 4,6 g de 1-oxo-3-méthyl-4-benzyl- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène (isomère cis), de 2, 42 g d'iodure de méthyle, de 620 tg d'hydrure de sodium à 60 % et de 210 cm3 de tétrahydro- furanne anhydre est traité de la même manière que dé- crit dans l'exemple 60. On obtient ainsi 4,76 g de 1-oxo-2,3-dimnthyl-4-benzyl-1ii-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène "isomère cis). Point de fusion 162 - 163 0C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'acétate d'éthyle) IR nujol (cm-1) 1685, 1625, 760, 755, 745, 700 RLi2T (8, CDC13): 8,3 (m, 1i, aromatique), 7,6 - 7,0 (m, 8H, aromatique), 4,2 2,4 (m, 8H), 3,06 (s, 3X, --Ci), 1,47 (d, 311, J=5,6 Hz, CECE3) L:asse (m/e): 345 (1+), 260 (pic de base) Chlorhydrate: Point de fusion 2E1 283C0 (décomp.) (aiguilles -82- incolores) (rCcristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol) IR nujol (cm-): 240C - 2200, 1695, 1640, 770, 5.750, 710 Exemple 79 Du 1-oxo-2-isopropyl-4-n-butyl-Ii-2 3,3a,4,5,6- hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène est obtenu à par- tir de 1-oxo-4-n-butyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, 1Cbtriazafluoranthène et d'iodure d'isopropyle de la même manière que décrit dans l'exemple 62. Les propriétés physico-chimiques de ce produit * sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exem- pie 43. Exemple 80 Du 1 -oxo-2-éthoxc arbonylméthyl-4-n-obutyl- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène est obtenu à partir de i-oxo-4-n-but4yl-1-2,3,3a,455,6- hexahydro-2,4 1Ob-triazafluoranthène et de bromo- ú0 acétate d'éthTle de la meme manière que décrit dans 1 'exemple 62. Les propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exem- ple 45. Exemple 81 Du 1-oxo-2-(2-éthoxyetbyl)-4-n-butyl-1H-2,,3,3a, 4,5,6-hexahydro-2,4,10btriazafluoranthène est obtenu à partir de 1-oxo-4-n-butyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,1Ob-triazafluoranthène et de bromure de 2-éthozy- éthyle de la mme manière que décrit dans l'exemple 62. Les propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 46. Exemmle 82 (a) Du 1-oxo-2-(2-tétrahydropyran-2-yl-oxy)- éthy1-4-n-butyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Cb- triazafluorant:.ène est obtenu à partir de 1-oxo-4-n- butyl-lH-ú-,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1GCb-triazafluoran- thène et de bromure de 2-(tétrahydropyran-2-yl-oxy)- éthyle de la m8me manière que décrit dans l'exemple 62. (2) Du 1-oxo-2-(2-(tétrahydropyran-2-yl-oxy)- éthyl)-4-n-butyl-1ii-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb- triazafluoranthêne est traité de la m8me manière que décrit dans l'exemple 47 et on obtient ainsi du 1-oxo- 1 2-(2-hydrro yéthyl)-4-n-butyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,1Ob-triazafluoranthène. Les propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exem- ple 17. Exemple 83 Un mélange de 1,04 g de 1-oxo-2-méthyl-1lH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10Ob-triazafluoranthène, de cmu d'acry-late de méthyle et de 0,1 cm3 d'acide acctiue est chauffé à 50 C tandis qu'on l'agite pen- 0 dant 4 hieures. Après la réaction, on ajoute 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 % et 200 cm3 d'eau au mé- lange dê réaction en refroidissant avec de la glace et le mélange est traité par extraction à l'éther. On alcalinise la couche aqueuse avec du carbonate de po- tas-iuir en refroidissant et ensuite on la traite par extraction à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés et ensuite évaporés pour élimi- nation du solvant. On purifie le résidu (huile, 1,6 g) par chromatographie sur alumine (Solvant: benzène- acétate d'éthyle (1: 1). On obtient ainsi 1,0 g de 1-oxo-2-méthlyl-4-(2méthoxycarbonyléthyl)-1H-2,3,3a 4, ,6-hexahydro-2,4,0lObtriazafluoranthène. Rendement: 74,6 %. Point de fusion 128 - 1300C (prismes incolores) (recristallisé à partir d'éther) IR nuol(cm-) : 1735, 169C, 1C0,.1480 max R1.T (8, CDC13): 8,25 8,10 (m, 1I, aromatique), 7,35 - 7,10 (m, 3-, aromatique); 3,70 (s, 3-1, OO0C3), 3,18 (s, 3H,, -C3) Masse (m/e): 327 (Fi+) Chlorhydrate: - Point de fusion.203 - 2210C (décomp.) (fines ai- guilles jaune pâle) (recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'oxyde d'isopropyle) Exemple 84 Un mélange de 1,0 g de 1-oxo-2-méthyl-1IH- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,O10b-triazafluoranthène, de 5 cm3 de méthyl vinyl cétone et de 0,1 cm d'acide acétique est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 83. Le produit brut ainsi obtenu (huile, 1,3 g) est cristallisé avec de l'éther et on obtient ainsi 1,10 g de i-oxo-2-méthyl-4-(2-acétyléthyl)-1q- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène. Rendement: 85,9 %. Point de fusion 128 - 129 C0 (écailles incolores) (recristallisé à partir d'acétate d'éthyle) I nujol cm-1 IR uol (cm-1): 1705, 1590, 1650, 1480 REN (6, CDC3):33 (s. 3H, N-CH) 2,15 (s, :3,13 ( 3H1, 3 oo3 53-, -00011) Masse (m/e): 311 (M+) Chlorhydrate: Point de fusion 198 - 239 C (décomp.) (aiguilles jaunes) (recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'oxyde d'isopropyle) IR f' nujol (cm-1): 2600 - 2000, 1710, 1650, 1495 max Exemple 85 Un mélange de 1,30 g de 1-oxo-2-4thyl-1lH- 2,3,Sa,45,,o-he:ahydro-2,4,iCb-riazafluoranthène, de cm3 de méthylvinylcétone et d'une goutte d'acide acétique est traité de la nmee manière que décrit dans l'exemple 83. Le produit brut ainsi obtenu est trans- formé en son chlorhydrate par utilisation d'un mélange d'oxyde d'isopropy-le et d'acide chlorhydrique éthano- lique et on obtient ainsi 1,26 g de chlorhydrate de 1- oxo-2-éthyl-4-(2-acétyléthyl) -LX-2,3,3a,,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène. Rendement: 69,6 %. Point de fusion 2530 C (déco=p.) (prismes incolores) (recristallisé à partir d'éthanol) IR nujol (cm-1) 1700, 1690, 1650 BFlT (ô, CC5): 2,19 (s, 3H, -COC_3), 1,23 (t, 3H, 3T2, 2 CH3 L:asse (m/e): 325 (L;+) Exemple 86 Un mélange de C,85 g de 1-oxo-2-(3-méthoxycar- 2 bonyl-n-propy-l) -4-n-butyl-1lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène, de 10 cm3 d'éthanol et de cm3 d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium est agité à la température ambiante pendant heures. Apr's la réaction, on condense le mélange de réaction pour éliminer l'éthanol. On ajoute 10 cm2 d'eau au résidu et on règle le mélange aqueux au pH 7 avec de l'acide acétique. Le précipité résultant est traité par extraction à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés et ensuite évaporés pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu est re- cristallisé à partir de méthanol. On obtient ainsi 0,46 g de 1-oxo-2-(3-carboxy-n-propyl)-4-n-butyl-1H- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène sous la forme de prismes incolores. Rendement: 56,8 ". Point de fusion 180 - 183 C0 -86- IR nuol (C) 2100 - 1850, 16C0, 1642 Max RMN (6, CDC13 + DMSO-d6): 8,50 (large s, 1H, -C00H), 8,50 - 8,05 (m, 1H, aromatique), 7,50 - 7,05 (m, 5311, aromatique), 1,6 - 1,10 (m, 6E), 1,10 0,7(m, 3, -(H 2)3-3)) Masse (m/e): 369 (M+) Chlorhydrate: Point de fusion 216 - 2170C (décomp.) (poudre inco- lore) IR ujol (cm): 3050, 2700 -2300, 1730, 1692, 1650- -- Exemple 87 A une solution de 200 mg de 1-oxo-2,1-diméthyl- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène (isomère trans) dans 3 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte 1,5 cm d'anhydride acétique en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure. Après la ré.action, on ajoute de la glace au mélange de réaction et on traite ce mé- lange par extraction à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés-à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés et ensuite évaporés pour élimination du solvant. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange de n-hexane et de benzène. On obtient ainsi 206 mg de 1-oxo-2,3-diméthyl-4-acétyl-11HI-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène (isomère trans) sous la forme de prismes incolores. Rendement: 88,5 5 Point de fusion 141 - 143 C. I50p Rnujol (cm-1): 1690, 1640, 775, 760, 755, 740, REN (6, CDCI1): 8,30 (m, IH, aromatique), 7,6 - 7,0 (m, 6H, aromatique), 5,48 (d, 1H, J=5,O Hz, C3a-_), 3,13 (s, 11,. N- OCH3), 2,25 (s, 3H11, COCE3), 0,93 -87- (de, 3H, J=6,7 Hz, CI-CH3) Masse (m/e): 297 (l+), 225, 170 (pic de base) Analyse calculé pour C17H19N302. 1/2 C6t16 C 71,41; H 6,59; N 12,49 2rouvé: C 71,48; H 6,74; N 12,44 Exemple 88 Un mélange de 300 mg de 1-oxo-2,3-diméthyl- I1-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène (isomère cis), de 2 cm3 d'anhydride acétique et de 5 cm) de pyridine est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 87. On obtient ainsi 325 mg de 1-oxo-2,3-diméthyl-4-acétyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2,4,10b-triazafluoranthène (isomère cis). Point de fusion 177 - 17800 C (aiguilles incolores) (recristallisé à partir d'un mélange d'oxyde d'isopropyle et de benzène) RMN (ô, CDCl3): 8, 25 (m, 1H, aromatique), 7,6 - 7,0 (m, 3H, aromatique), 5,56 (d, 1H, J=11, 1 Hz, C3a-H), 3,08 (s, 3H, N-CH), 1,40 (d, 3H, J=6,6 Hz, CH-CIIE3) Masse (m/e): 297 (M+), 225, 170 (pic de base). Exemple 89 (1) A une solution de 3,4 g de N-n-butyl- tryptamine dans 50 cm3 de toluène, on ajoute 4,6 g de N-méthyl-lbenzyloxycarbonyl-2-aminopropionaldéhyde et le mélange est chauffé au reflux pendant 15 heures. Après laréaction, on condense le mélange sous pression réduite. Ensuite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice. On obtient 3,9 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1-(2-(N-méthyl-N-benzyloxycarbo- nylamino)-éthyl)-2-n-butyl-p-carboline (isomère cis) et 1,32 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1-(2-(N-méthyl-N-benzyl- oxycarbonylamino)éthyl-2-n-butyl-p-carboline (isomère trans), respectivement. -S&- isomere cis: 3Point de fusion 12C -123 C 2 \ nuj ol (cI[1) 5380, 1685 J max BE:N (ô, 0DC1.) 1,45 (3E, d,,E-G, J= 6 Hz), 2,90.(3, s,:.,iC3) masse (m/e.): 419 (I=+) isomère trans:lluile jaune pale IR 4 liq. (cm-1) 332C, 1890, 1675 max. R2;' (, CDCl3): 1,30 (3H11, d E-. J ,09 (31, s, i =5) Ltasse (m/e): 419 I.+) (2) A une soluUion de 1,,3,4-téta-Fdro-1 -(2- (Nl-méthyl-E-benzyloxycarbor-1lamino)-2-n-butyl-;3-c rbo- line (isomère cis) dans 40 c- de benzr.e, or. a.oue 250 mg d'hydrure de sodium à 60,. et on aite e nl-range pendant 30 minutes en le chauffant à 1.c.C. C- condense a sec le mélange de réaction. lAprs refrcidissement, on ajoute de lIeeu au résiCu ev le mélange aquex est trai- té par extraction au chlorofor.e. Les exrt sont la- vés a l'eau, seches et condenses a sec. ûe rAsidu ainsi obtenu est puzfifé par ch-omatoEraph4e sur gel de si- lice. On obtient ainsi 605 m- de 1-oo-2,3-diméthyl- '-:- -,b-riazafluo- 4-n-butyl-1l:-2, 53 Qa,4 5:, -^exsydro-2,4,Gb-triazailu- ranthène (isomère cis). Les propriétés physico-chiui- ques de ce produit sont identiques à celles de lice an- tillon obtenu dans l'exemLple 51. (3) Un m6lare de 157 mg d'hy-Lrue de sodi um % et d'une solution de 660 mg de 1,2,3,4-tétraL yro- I -(2-(N-méthyl-l1-benzyloxycarbonylamino) éthyl) -2-n- butyl-p-carboline (isomère trans) dens du benzène est traité de la mSme manière que d'crit dans le paragraphe (2). On obtient 355 mg de 1-oxo-2,3-diméthyl-4--bu- 1I-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lCb-triazafluoranthène (isomère trans). Les propriétés physico-cbmiicques de ce produit sont identiques à celles de l'échantillon obtenu dans l'exemple 50. -89- - REVEN DICATIONS - I -Un dérivé de triazafluoranthène de la for- mule: I -A-R1 X R2 N B-R3 dans laquelle Ri est de l'hydrogène, un groupe phényle, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (alcoxy inférieur)carbonyle, alcoxy inférieur ou (alcoyl infé- rieur)carbonyle, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 est de l'hydrogène, un groupe phényle, (alcoxy inférieur)carbonyle, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)amino, (tétrahydropyran-2-yl)oxy, hydroxy ou carboxyle, A est une liaison simple, un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone ou un groupe alcénylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone et B est une liaison simple ou un groupe alcoylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone; ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 2 - Un composé selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 est de l'hydrogène, un groupe phényle ou alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, A est une liaison simple ou un groupe alcoy- lène ayant de I à 5 atomes de carbone. 3 - Un composé selon la revendication 2, carac- térisé en ce que R1 et R2 sont chacun de l'hydrogène et -90- R3 est de l'hydrogène ou un groupe phényle. 4 -Un composé selon la revendication 2, ca- ractérisé en ce que R3 est de l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, A est un groupe altylène ayant de I à 5 atomes de carbone et B est un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de car- bone. - Un composé selon la revendication 2, carac- térisé en ce que R est de l'hydrogène ou un groupe phé- nyle ou cyclohexyle, R2 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 est de l'hydrogène ou un groupe phényle ou éthoxy. - 6 - Un composé selon laà-revendication 5, ca- ractérisé en ce que R et R sont chacun de l'hydrogène,_ R3 est de l'hydrogène ouun groupe phényle et A est.un groupe alcoylène ayant de l' à 5 atomes de carbone. 7 - Un composé selon la revendication 5, ca- ractérisé en ce que R3 est de l'hydrogène, A est un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone et B est un groupe alcoylène ayant-de I à 5 atomes de carbone. 8 - Un composé selon la revendication 6, ca- ractérisé en ce que R3 est de l'hydrogène, A est. un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone. et B est une liaison simple ou un groupe méthylène.- 9 - Un composé selon la revendication 7, -ca- ractérisé en ce que Rl est de l'hydrogène, R3 est de l'hydrogène et A est un groupe alcoylène ayant 4 ou 5 atomes de carbone. 10 - Un composé selon la revendication 7, ca- ractérisé en ce que R est un groupe cyclohexyle ou phényle, R3 est de l'hydrogène, A est un groupe méthy- lène ou éthylène et B est un groupe méthylène. 11 - Un composé selon la revendication 8, ca-- ractérisé en ce que c'est le 1-oxo-4-éthyl-1H-2,3,3a, -91 - 4,5,6hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 12 - Un composé selon la revendication 8, ca- ractérisé en ce que c'est le 1-oxo-2-métel-4-n-propyl- 1H-2,3,3a,4,5,6hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthène ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table de ce composée. 13 - Un composé selon la revendication 8, ca- ractérisé en ce que c'est le 1-oxo-4-n-butyl-1H- 2,5,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10Ob-triazafluoranthène ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 14 - Un composé selon la revendication 8, ca- ractérisé en ce que c'est le 1-oxo-2-méthyl-4-n-pentyl- 1IH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table de ce composé. - Un composé selon la revendication 9, ca- ractérisé en ce que c'est le 1-oxo-2,3-diméthyl-4-n- butyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Ob-triazafluoran- thène ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 16 - Un composé selon la revendication 9, ca- ractérisé en ce que c'est le 1-oxo-2-éthyl-4-n-pentyl- 1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthène ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table de ce composé. 17 - Un composé selon la revendication 10, ca- ractérisé en ce que c'est le 1-oxo-2-méthyl-4-cyclo- hexylmétbhyl-1H-2,,33a,4,5,6-hexahydro-2,4,1Ob-triaza- fluoranthène ou un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable de ce composé. 18 - Un composé selon la revendication 10, ca- ractérisé en ce que c'est le 1-oxo-2,3-diméthyl-4- -92- benzyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoran- thène ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement. acceptable de ce composé. 19 - Un procédé pour-préparer un dérivé de triazafluoranthène de la formule: - _N 0.= R2 N B-R dans laquelle R' est de l'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de car- bone, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- rieur, R est de l'hydrogène, A' est un-groupe alcoy- lène ayant de 1 à 5 atomes de carbone et B est une liai- son simple ou un groupe alcoylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable d'un tel composé, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule: T-A'-R' H I 2 CH-R N 4 \ 3' R 00C B-R dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur ou benzyle et Ri, R2, R3, A' et B sont tels que définis -93- ci-dessus, à uae cyclisation intramoléculaire et, si nécessaire, on transforme le produit en un sel d'addi- tion d'acide pharmaceutiquement acceptable. - Un procédé pour préparer un dérivé de triazafluoranthène de la formule: N o0 A R2 N B-R3 dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoy- le inférieur, R3 est de l'hydrogène, un groupe (alco- xy inférieur)carbonyle, alcoxy inférieur ou (tétrahy- dropyran-2-yl)oxy, et B est une liaison simple ou un groupe alcoylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, caractérisé en ce qu'on débenzyle un composé de la formule: an N-CH2 O 0 R2 N 1 211 B-R' dans laquelle R2, R3" et B sont tels que définis ci- dessus et si nécessaire on transforme le produit en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 21 - Un procédé pour préparer un dérivé de triazafluoranthène de la formule: I 41i E dans laquelle R- est de l'hydrogène ou un:roupe cyclo- alcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et-A*' est un groupe alcoylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, caractérisé en ce qu'on débenzyle un composé de la formule: - Il- CE2 4\ dans laquelle R1, R2et A' sont tels que définis ci- dessus et si nécessaire on transforme le produit en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. - R2 -95- 22 - Un procédé pour préparer un dérivé de triazafluoranthène de la formule: B'-R dans laquelle R1' est de l'hydrogène, un groupe cyclo- alcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3" est de l'hydrogène ou un groupe (alcoxy inférieur)- carbonyle, alcoxy inférieur ou (tétrahydropyran-2-yl)- oxy, A" est un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone ou alcénylene ayant de 2 à 5 atomes de carbone et B' est un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable d'un tel;composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule: NH N 0 R ] 31" B -R dans laquelle R2, R3 et B' sont tels que définis ci- dessus, avec un composé de la formule: XuA"so-Rt dans laquelle X est un halogène et R1' et A" sont tels -96- que définis ci-dessus et si nécessaire on transforme le produit en un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable. 23 - Un procédé pour préparer un dérivé de triazafluoranthène de la formule: _R ' B '-R dans laquelle RI est de l'hydrogène, un grotupe phényle ou un groupe cycloalcoyle a-yant de 1 à 6 a-cmes de carbone, R est de l'hydrogèene ou un grou-p.coyle inférieur, R est de l'hydrogène ou un gzoupe yér:le (alcoxy inférieur)carbonyle, alcoxy inférieur, d.(al- coyl inférieur)amino ou (tétrabydropyran-R-yl):xy, A' est un groupe alcoylène ayant de a 5 atomes de carbone et B' est un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide p.arma- ceutiquement acceptable d'un tel composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule: -A' - R1 3o H dans laquelle R1 ' R2 et sont tels que définis ci- dessus avec un composé de la formule: -97 - X-B '-R3 ' dans laquelle X est un halogène et R3t et B' sont tels que définis ci-dessus et si nécessaire on trans- forme le produit en un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable. 24 - Un procédé pour préparer un dérivé de triazafluoranthène de la formule: * R B' -R3 dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 est de l'hydrogène, R5 est un groupe (alcoxy inférieur)carbouyle ou (alcoyl inferieur)carbo- nyle et B' est un groupe alcoylène ayant de 1 à 5 ato- mes de carbone, ou un sel d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptable d'un tel composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule: O-X AR2 N B' -R3 dans laquelle R2, R3 et B' sont tels que définis ci- dessus avec un composé de la formule: CH2=CH-R5 -98 - dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus et, si nécessaire, on transforme le produit en un sel d'addi- tion d'acide pharmaceutiquement acceptable. -Un procédé pour préparer un dérivé de triazafluoranthêne de la formule: 0-= R. -2 B ' -O- dans laquelle Ri est de l'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, À' est un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone et B' est un groupe alcoylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel d'addition d'a - cide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé?, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de la formule: tN B'-0 dans laquelle R1, R2, A' et B'-sont tels que définis ci-dessus et, si nécessaire, on transforme le.produit en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table. - -99- 26 - Un procédé pour préparer un dérivé de triazafluoranthènede la formule B ' -0OOH 1 ' dans laquelle R' est de l'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de car- bone, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- rieur, A' est un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone et B' est un groupe alcoylène ayant de I à atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide phar- maceutiquement acceptable d'un tel composé, caractérisé en ce qu'on hydrolyse unocomposé de la formule: [-A' -R1 dans laquelle R6 est un groupe alcoyle inférieur et R1, i R2, A' et B' sont tels que définis ci-dessus et, si nécessaire, on transforme le produit en un sel d'ad- dition d'acide pharmaceutiquement acceptable. -1 C00 - 27 - Un procédé pour préparer un dérivé de triazafluoranthène de la formule: 3' _R3 dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 est de l'hydrogène, R7 est un groupe al- coyle inférieur et B' est un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, carac- térisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule: H 0t B'-R dans laquelle R2 R3 et B' sont tels que d&finis ci- dessus, avec un composé de la formule: (R700)20 ou R7Cox o X est un halogène et R7 est tel que dêfini ci-dessus et, si nécessaire, on transforme le produit en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. -101- 28 -Une composition pharmaceutique qui com- prend un composé de la formule: B-Ra dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un groupe phényle, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (alcoxy inférieur)carbonyle, alcoxy inférieur ou (alcoyl infé- R2 rieur)carbonyle, est de l'hydrogène ou un groupe al- coyle inférieur, R3 est de l'hydrogène, un groupe phé- nyle, (alcoxy inférieur)carbonyle, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amino, (tétrahydropyran-2-yl)oxy, hydroxy ou carboxyle, A est une liaison simple, un groupe alcoylène ayant de I à 5 atomes de carbone ou alcénylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone et B est une liaison simple ou un groupe alcoylène ayant de 2 à atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide phar- maceutiquement acceptable d'un tel composé, et un véhi- cule pharmaceutiquement acceptable approprié. 29 - Composition pharmaceutique selon la re- vendication 28, caractérisée en ce que ledit composé est un composé selon l'une des revendications 2 à 18 ou un composé préparé selon l'une des revendications 19 à 27.