Brevet FR2479218A2 — publié le 19811002

FR 2479218 A2 19811002 FR 8007352 A 19800401 On a décrit dans la demande de brevet principal (demande de brevet nO 79 17610 du 6 Juillet 1979) de nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment comme anesthésiques locaux. Or, la demanderesse a constaté, et c'est ce qui fait l'objet du présent certificat d'addition que des phénoxyamines hétérocycliques de structure voisine étaient douées des mêmes propriétés pharmacologiques. Les phénoxyamines hétérocycliques de la présente invention sont définies par la formule générale dans laquelle m = O ou 2 n = O ou 2 avec la condition que m + n = 2 A représente un groupe alcoxy inférieur ou alcényloxy inférieur X représente un halogène R représente un groupe cycloalkyl-alkyle L'invention s'étend aussi aux formes optiquement actives des composés de formule générale I ainsi qu'a leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs N-oxydes. Par suite de l'existence dans ces composés d'un carbone asymétrique ceux-ci peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme optiquement active après dédoublement. Les produits de l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central notamment comme anesthésiques locaux. L'invention s'étend donc à l'application comme mTdicament des composés de formule générale I. L'invention comprend encore les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composés de formule générale I associé a un excipient inerte pharmaceutique. L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on condense un phénol répondant à la formule générale Il dans laquelle A et X sont définis comme ci-dessus, avec un composé de formule générale III : Dans laquelle R a les significations déjà données et Y est un reste anionique susceptible d'être éliminé, le reste Y sera par exemple un atome d'halogène, en particulier le chlore, le brome ou l'iode, pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle la définition de m, n, A, X et R demeure inchangé. Ces composés peuvent être salifiés. Ils peuvent être dédoublés par réaction avec un acide optiquement actif en leurs isomères optiques actifs pharmacologiquement. Les phénols de formule Il sont mis en jeu sous forme de phénolates de métaux alcalins particulièrement de phénolate de sodium que l'on obtient par exemple par réaction des phénols avec les alcoolats de métaux alcalins. On effectue la réaction des composés de formule II avec les composés de formule III dans un solvant organique inerte comme par exemple le toluène, le xylène... On opère à la température de reflux. du mélange réactionnel. On obtient des composés qui sont ensuite séparés, isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple, extraction, formation de sels, recristallisation, chromatographie, etc.... La salification des composés de formule générale I est effectuée de préférence par addition d'un acide minéral comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique ou d'un acide organique comme par exemple l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide oxalique. Les composés de formule générale I peuvent également réagir par exemple, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaires. Les composés de formule I peuvent etre oxydés d'une manière connue soi par exemple au moyen d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse pour donner les N-oxydes correspondants. Le dédoublement des composés de formule générale I est effectué avec un acide optiquement actif. Les composés de départ de formule II dans laquelle X représente le chlore peuvent être préparés à partir de phénols par acétylation, chloration, désacétylation puis purification. Les composés de départ de formule II dans laquelle X représente le brome peuvent être préparés à partir de l'o.nitrophénol par bromuration, alkylation de la fonction phénol, réduction du groupe nitro, diazotation et décomposition. Les composés de départ de formule III peuvent être préparés selon la 4ème méthode décrite par YAO-HUA-WU et J.R. CORRIGAN - J. ORG. CHEM. (1961) p. 1531. Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, un exemple de réalisation va être décrit étant bien entendu que celui-ci n'est pas limitatif quant à son mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire. L'invention s'étend en particulier à tous les composés formule analogue à celle des composés des exemples et présentant les mêmes propriétés pharmacologiques. Exemple 1 1-cyclopropylméthyl-4-[2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy]hexaméthylène imine 1-cyclopropylméthyl-2-[2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl] pyrrolidine En suivant la technique de l'Exemple 1 du brevet principal on obtient par réaction de 174 g de 3,5-dichloro galacol (0,90 mole) et 186 g de 1-cyclopropylméthyl-2- [2-chloroéthyl] pyrrolidine (0,90 mole + 10 g) 329 g de produit (théorie 310 g) qui est' d'après l'analyse C.C.M. un mélange de deux isomères : 1 cyclopropylméthyl-4-[2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy]hexaméthylène imine et 1-cyclopropylméthyl-2-[2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl]pyrrolidine. On dissout 328,5 g de base dans 500 ml d'éthanol et ajoute à la solution obtenue 173 g d'acide citrique (0,9 mole) dissous dans 1000 ml d'éthanol. Le citrate cristallise lentement. Il est essoré, lavé avec 300 mi d'éthanol et séché à 400C. On obtient 389 g de citrate fondant à 60-650C qui d'après l'analyse C.C.M. est un mélange plus riche en dérivé hexaméthylèneimino qu'en dérivé pyrrolidino. Ce citrate est recristallisé avec filtration sur noir successivement dans 780 nil d'acdtonitrile, 510 ml puis 645 ml de méthyléthylcétone. On obtient 189 g de 1-cyclopropylméthyl-4-[2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy] hexaméthylène imine fondant à 71-730C et ne présentant plus qu'une tache en C.C.M. Les jus alcooliques de cristallisation du citrate sont concentrés jusqu'à un volume de 280 ml. On dilue avec un litre d'eau et alcalinise la solution par addition d'ammoniaque à 20 %. L'huile qui décante est extraite au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur carbonate de potassium puis le chlorure de méthylène est distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant. Poids obtenu = 76 g. 69 g de base (0,2 mole) sont dissous dans 275 ml d'éthanol absolu. On ajoute 23 g d'acide fumarique (0,2 mole) et chauffe jusqu'à dissolution. On refroidit. Le fumarate qui cristallise est essoré, lavé avec 60 ml d'éthanol et séché en étuve. Poids obtenu = 65 g. Ce produit est un mélange contenant en majorité du dérivé pyrrolidino. Il est recristallisé avec filtration avec du noir dans 130 ml d'éthanol à 950 On obtient 45 g de fumarate de 1-cyclopropylméthyl-2- [2-méthoxy-3,5- dichloro phénoxyéthyl] pyrrolidine fondant à 162-1630C. L'analyse C.C.M. ne permet pas de déceler de dérivé hexaméthylène imino. Les produits selon l'invention sont utilisés sous forme de solution injectable, de collyre, de lotion dont la préparation est connue en soi. Les composés de l'invention peuvent être utilisés en injection locale sous forme d'ampoules dosées à 1Q mg/5 ml. On peut également appliquer les composés de l'invention localement sous forme de badigeonnages Les composés de l'invention exercent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central notamment comme anesthésiques locaux. La toxicité des composés de l'invention a été déterminée chez la souris par voie parentérale (intraveineuse, intrapéritonéale, souscutanée) et par voie orale. Les doses léthales 50 sont rassemblées à titre d'exemple dans le tableau I. Les composés de l'invention sont, dans le tableau I et dans les suivants, numérotés comme ci-après : COMPOSES MUMEROS Fumarate de 1-cyclopropylméthyl 2-[2-méthoxy 3,5-dichlorophénoxy- Composé 1 éthyl) pyrrolidine Citrate de 1-cyclopropylméthyl 4-[2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy) Composé 2 hexaméthylène imine TABLEAU I - TOXICITE DL 50 - SOURIS - MG/KG (BASE) COMPOSES Iv Ip SC PO 1 22,9-26,9 142-136 479-512 293-303 2 18,5-19,1 122-116 411-404 270-254 Les propriétés anesthésiques locales des composés de l'invention ont été mises en évidence d'après les différents tests décrits dans le brevet principal. Les index d'activité qui sont définis par CE 50 de l'anesthésique de référence Le rapport = CE 50 de produit à étudier sont mentionnés dans le tableau ci-dessous : Anesthésie de Anesthésie de Anesthésie surface chez conduction chez infiltration le lapin le rat chez le cobaye Index d'activité 5,68 1,75 2,55 composé 1 L'intérêt suscité par les expérimentations pratiquées chez les animaux de laboratoire s'est vu très largement justifié lors des essais en clinique humaine des composés de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées de formule générale 1 dans laquelle m = O ou 2 n = O ou 2 à la condition que m + n = 2 A représente un groupe alcoxy inférieur ou alcényloxy inférieur X représente un halogène R représente un groupe cycloalkyl-alkyle 2 - Nouveaux composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont sous forme de sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de sels d'ammonium quaternaire ou de N-oxydes. 3 - Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est sous forme d'un isomère optiquement actif. 4 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 pour lesquels n = O, m = 2, m + n = 2. 5 - Suivant l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, le fumarate de 1cyclopropylméthyl 2- [2-méthoxy 3,5-dichlorophénoxyéthyl] pyrrolidine. 6 - A titre de médicaments nouveaux, à activité anesthésique locale, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif, l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 joint à des excipients pharmaceutiquement acceptables 8 - Prc@édé de préparation des composés selon l'une quelconque des revondications 1 à 5 qui consiste a traiter un phénol 3,5-dihalogéne de formule II dans laquelle A et X sont définis comme dans la revendication 1, sous forme de phenolata alcalin avec une amine de formule III : dans laquelle Y est un reste anionique susceptible d'être éliminé et R est défini comme dans la revendication 1.