Brevet FR2479821A1 — publié le 19811009

1. La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de pipérazinopropanol ayant un groupe carbamoyle à la position N4. La demanderesse a réalisé de nombreuses études sur divers nouveaux dérivés de N-carbamoylpipérazine, elle a trouvé que les dérivés de N4carbamoylpipérazinopropanol ayant la formule (I) ci-dessous (ot R représente divers groupes aromatiques) présentaient une action de Pblocage d'adrénaline et elle a inventé des 5-bloqueurs d'un nouveau type ayant la formule (I): H /--\ R-O-CH2CHCH2N N-CONH2 (I) ou R est choisi dans le groupe se composant de Z R2 t H2) z OH H N- CH3 H n CH2)n Je o R2 H 2. o n représente un nombre entier valant 1 ou 2, X représen- te un halogène, R1 représente un groupe acyle, cycloalkyle (qui peut avoir une ou plusieurs liaisons insaturées), ou alkyle (qui peut avoir une ou plusieurs liaisons insaturées), avec un nombre d'atomes de carbone égal à 6 ou moins, R2 re- présente H ou le groupe méthyle, Z représente: R4 -CH2CH2NHC02R3, -NHSO2R3 ou -CH2CON 4 (o R3 est un groupe alkyle inférieur avec un nombre d'ato- mes de carbone égal à 4 ou moins, et R4 et R5 représentent H ou un groupe alkyle inférieur, avec un nombre d'atome de carbone égal à 4 ou moins, et R4 et R5 peuvent être les mê- mes ou être différents). Il est bien connu que l'action de D-blocage de l'adrénaline est contrariée par des produits pharmaceutiques du type phénoxypropanolamine. Tous les 1-bloqueurs connus du type phénoxypropanolamine ont, sans exception,des struc- tures du type amine secondaire ayant la formule suivante (II): R-O-CH2CHCH2NH-R' (II) OH o R représente divers groupes aromatiques et R' est géné- ralement le groupe isopropyle, t-butyle ou 3-phénéthyle substitué. On dit que les composés o la partie amine est une amine tertiaire ont une très faible activité. Maintenant, les 1-bloqueurs de la présente in- vention ont des structures caractéristiques très différen- tes de P-bloqueurs connus, du fait que la partie amine est un squelette (ossature) de pipérazine (c'est-à-dire une structure d'amine tertiaire) et qu'il y a un groupe carba- moyle à la position N4 de la pipérazine. La présence du groupe carbamoyle est essentielle pour l'apparition de l'ac- tion de 1-blocage et les dérivés o la position N4 n'est pas substituée ne présentent pas une telle action. En outre, les dérivés avant les groupes autres que le groupe carbamoy- le (tels que des groupes acryle,sulfonyle, etc.) à la posi- 3. tion N et ceux ayant des substituants alkyles sur l'atome d'azote du groupe carbamoyle ont tous une très faible ac- tion. Dans les P-bloqueurs connus ayant la formule (II), leur caractéristique de structure fondamentale rési- de dans la partie monoalkylaminopropanol et la structure de R (noyau aromatique) qui y est fixé est très diverse et dif- férente. On a indiqué dans la littérature publiée que les composés à noyau aromatique ayant des substituants tels qu'un groupe alkyle saturé et insaturé, un groupe alcoxy, acyle, un halogène, un groupe cyano, nitro, divers groupes amino substitués, un groupe acylamino, hydroxyle, divers groupes alkyles substitués, etc. présentent une forte acti- vité. Il apparatt également d'après la littérature que di- vers composés à noyaux condensés, des composés hétérocycli- ques et des composés à noyaux hétérocondensés, tels que l'indole, le carbostyryle, l'isocarbostyryle, la coumarine, la tétralone, l'indanone, les hydronaphtalènes, l'indène, le benzothiazole, le benzimidazole, le benzofurane, le phtali- de, la thiazole, le benzothiophène, la thiocoumarone, le thiadiazole, etc., présentent une forte activité. Dans les composés de la présente invention ayant la formule (I), divers genres de groupes aromatiques peu- vent être utilisés pour le groupe R fixé à la partie N4- carbamoylpipérazinopropanol (qui est une structure caracté- ristique fondamentale des composés de la présente invention), de la même manière que dans le cas des p-bloqueurs connus ayant la formule (II). En fait, tous les groupes R adoptés dans les 1-bloqueurs classiques et connus (II) peuvent être également appliqués en tant que groupes R dans la pré- sente invention. Certains des exemples sont donnés comme suit: R-0-CH2CHCH2N NCONH2 (I) OH 4. Y (X, Y et Z sont les mêmes ou différents et représentent l'hy- drogène, un groupe alkyle satu- ré ou insaturé,alcoxy, cycloal- kyle,acyle, acyloxy, alcoxy(in- férieur)alkyle substitué, un ha- logène,un groupe cyano, nitro, hydroxyle, carbamoyle, acylamino, acylaminoalkyle ou alkylamino) (-- signifie une liaison saturée ou insaturée) N AO H H R' P 1 (R' le) (R' le) est l'hydrogène ou le groupe alky- est l'hydrogène ou le groupe alky- OH OH N R" N R H (R' est l'hydrogène ou un groupe al- kyle; R" est l'hydrogène ou le groupe SH) (R' est un groupe acyle) sN\ 0u NÀ\ N/ (n est un nombre entier valant 1 ou 2) (X est un halogène, un groupe tri- fluorométhyle ou nitro; Y est 0, S ou CH2) (R' est l'hydrogène ou le groupe OH) t 7- YCH2) n X RI rR1 6. N- N-N o) par la formation de sel ou de produit d'addition avec d'au- tres composés ayant un atome de carbone asymétrique pour don- ner un composé à activité optique. Ce composé à activité optique est, bien sûr, compris dans le domaine de protec- tion de la présente invention tout comme le composé racé- mique. Tous les composés de la présente invention sont basiques et forment des sels avec des acides. Des acides pharmaceutiquement acceptables, tels que l'acide chlorhy- drique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide brom- hydrique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide mali- que, l'acide malonique,l'acide maléique, l'acide fumarique, lacide méthanesulfonique,l'acide toluènesulfonique, l'acide nicotinique, l'acide benzoîque, etc. peuvent être générale- ment utilisés dans la formation d e sels avec les composés de la présente invention. Les composés de la présente invention présentent un blocage des nerfs en s'opposant au 3-accepteur de la périphérie des nerfs sympathiques. Les composés peuvent être utilisés pour le traitement de divers genres de méta- bolisme anormal des graisses et de maladies de l'appareil 7. circulatoire (telles qu'une pression sanguine élevée, l'an- gine de poitrine, l'arhythmie, etc.) par administration orale de 5 à 200 mg par jour à l'homme dans le domaine clinique. Les composés de la présente invention sont généra- lement faiblement toxiques. Ils contrôlent spécifiquement seulement le mouvement spontané du coeur, spécialement le nombre de pulsations cardiaques, et ils ont peu d'effet sur la contraction du muscle cardiaque. C'est une des actions pharmacologiques les plus caractéristiques qu'on voit cou- ramment dans les p-bloqueurs du type N 4carbamoylpipérazino- propanol représentés par les composés de la présente inven- tion, et c'est une caractéristique nettement différente par comparaison avec d'autres 3-bloqueurs connus, tels que le propanolol. Le tableau I suivant présente une comparaison de l'effet de l'inhibition du mouvement spontané vis-à-vis de l'oreillette (auricule) isolée à partir de rats, obte- nue par l'utilisation de composés représentatifs de la pré- sente invention, par comparaison avec les effets du propa- nolol connu. L'activité est représentée par le fait que l'activité d'inhibition à la concentration de 10 5 g/ml est d'abord mesurée, et, par l'application du procédé à trois points, l'activité est donnée par le rapport avec l'activité du propanolol, cette dernière activité étant réglée à 1,0. A partir des données indiquées ci-dessous, on voit que les composés de la présente invention présen- tent apparemment nettement une activité marquée par com- paraison avec les produits pharmaceutiques connus pour la même utilisation. 8. TABLEAU I Numéros Activité Activité d'inhi- des R d'inhibi- bition de la compo- tion des contraction du ses pulsations muscle cardiaque :cardiaques SO2CH3 N- Br CH2CH2NHCO2CH3 ()0[X02 0,711 1,845 0,459 0,487 0,629 0,696 0,733 0,821 0,154 0,441 0,154 0,165 0, 408 0,333 -0,038 0,282 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) i 1,002 0,239 (9) 9. TABLEAU I (Suite) N (18) 1,002 0,013 CH2CH2NHCO2C2H5 (19) C XC2H5 0,821 0,150 CH 2CON 22H5 o CH3 (20) X H3 0,983 0,050 CH 2CH2NHCO2CH2CH CH3 (21) CH3 0,881 0,134 CH 2CONc49 4H9 49 (22) 1,022 -0,151 CH2CH2NHCO 2C2H5 (23) O 1,190 0,157 CH2CONHC H9 (24) O 1,157 0,168 NHSO 2C3 H7 Propanolol 1,0 1,0 L L 1L L 10. Les composés de la présente invention sont tous de nouvelles substances et peuvent être synthétisés par les procédés illustrés ci-dessous. Un des procédés les plus généraux pour synthéti- ser les composés de la présente invention est la réaction d'éthers arylglycidyliques avec des N-carbamoylpipérazines dans un solvant inerte, tel qu'un solvant alcoolique, et cette réaction peut être réalisée très simplement. Dans ce procédé, le rendement en produit est généralement si bon qu'il atteint 70 à 90 %. Un autre procédé avantageux est tel que des éthers arylglycidyliques sont amenés à réagir avec un excès de pipérazine et le l-aryloxy-3-pipérazino-2- propanol résultant est soumis à la N-carbamoylation, par exemple, par l'utilisation de nitrourée ou de cyanate. Des exemples concrets des composés protégés par la présente invention sont donnés ci-dessous et puis des exemples de cette réalisation de synthèse sont illustrés. 11. TABLEAU II Numéros Numéros de com- R de com- R Iposés.posés CH3 CH3 NHSO2CH3 N- BrNJU% S o H CH3 CH3 2CH2NHC2CH3 CH2CH 2NHCO 2CH3 (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) H H o H E 1 j (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) 12. TABLEAU II (Suite) N SH H COCH3 YH2CONH2 N- F --vs CH2CH2NHCO 2C 2H5 C2H 5 CH2CON H- C2H5 CH2CH 2NIO2CH 2C-C3 1- CH3 ' 3C 3. RZ 13. TABLEAU II (Suite) (29) CH3(36)' CH CH2CH2NHCO2C2H5 CH2CON -H 1 (30) CH3(37) CJHM0Ce H CH2CH2N-DO2CH2CH NHSO CH H 3 249 (31) (31) C3 CH2CONHC4H9 (32) CH 2CON \5 Comte259 (54) p d 9 dco dml20 (33)O C2H5 CH CON 2 H (34) CH CON 2 \C 2H (35) C4H9 4H9 EXEMPLE 1 Synthèse du composé (1) 5,7 grammes de 2,3-diméthyl-4-aminophénol [voir Compte rendu, 259, 4719 (1964)] sont dissous dans 50 ml de pyridine, 9,6 g de chlorure de méthanesulfonyle y sont ajou- 14. tés goutte à goutte avec refroidissement, le mélange est agi- té pendant trois heures, maintenu toute la nuit à la tempé- rature ambiante, le mélange réactionnel est déversé sur de la glace, les cristaux séparés sont rassemblés par filtration et recristallisés dans l'acétate d'éthyle. p.f.: 148-150 C. Rendement: 6,5 g. Le 2,3-diméthyl-4-méthanesulfonaminophénol résultant (4,0 g) est chauffé avec reflux pendant 4 heures avec 6,0 g de carbonate de potassium (anhydre) et 25 g d'épibromhydri- ne dans 100 ml de méthyléthylcétone. Apres la réaction, les matières insolubles sont retirées par filtration, le solvant est évaporé à sec sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle [2: 1]). Le produit réactionnel incolore et huileux est obtenu avec un rendement de 4,1 g. Le composé époxy résultant (4,0 g) et 2,0 g de N- carbamoylpipérazine sont chauffés au reflux pendant 6 heures dans 100 ml de méthanol. Apres la réaction, la solution réac- tionnelle est évaporée à sec sous vide et le résidu résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de sili- ce (solvant: un mélange (8:1) à (3: 1) de chloroforme et de méthanol). Le produit purifié est recristallisé dans l'éther. Point de fusion: 113-115 C. Rendement: 4,8 g. EXEMPLE 2 Synthèse du composé (2) Le sel de sodium d'oxime préparé à partir d'oxime de 6-bromothiochroman-4-one et de méthylate de sodium est chauffé au reflux dans du toluène avec de l'épichlorhydri- ne. Le 3-(6-bromothiochroman-4-ylidèneoximide)-l1,2-époxypro- pane résultant (2,0 g) [voir Europ. J. Med. Chem. 13, 347 (1978)] est chauffé au reflux avec de la N-carbamoylpipéra- zine dans 40 ml d'éthanol pendant 6 heures. Apres la réac- tion, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant: un mélange 5: 1 de chloroforme et de mé- thanol). Des cristaux incolores sont obtenus avec un rende- 15. ment de 2,6 g. Point de fusion: 101-102 C. Le chlorhydra- te recristallisé dansl'éthanol fond à 186-188 C. Les mêmes modes opératoires que ceux indiqués ci- dessus, réalisés en partant d'oxime de 6-fluorothiochroman- 4-one, donnent le composé (17). Le chlorhydrate recristalli- sé dans l'éthanol fond à 185-187 C. EXEMPLE 3 Synthèse du composé (3). 3,13 grammes d'éther d'a-tétralon-5-yle et de gly- cidyle [J. Pharm. Sci. 60, 1589 (1971)] préparé à partir de -hydroxy-atétralone et d'épichlorhydrine est chauffé au reflux pendant 6 heures dans 40 ml de méthanol avec 1,95 g de N-carbamoylpipérazine. Apres la réaction, la solution réactionnelle est évaporée à sec sous vide et les cristaux résiduels résultants sont recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther. Point de fusion: 178-179 C. Rendement: 3,9 g. Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 149-1530C. EXEMPLE 4 Synthèse du composé (10) De la 3,4-dihydrocoumarine est amenée à réagir avec du chlorure d'aluminium anhydre à 200 C et la 4-hydrd- xyindanone résultante est amenée à réagir avec de l'épichlo- rhydrine dans une solution aqueuse de soude pour donner de la 4-(2,3époxypropoxy)-l-indanone (voir la gazette des brevets japonais Kokoku Sho-48-817). L'éther d'indanone et de glycidyle résultant (6,15 g)est chauffé au reflux pendant 3 heures et demie dans 90 ml de méthanol avec 3,87 g de N-carbamoylpipérazi- ne. Après la réaction,la solution réactionnelle est évaporée à sec sous vide et les cristaux résiduels sont recristalli- sés dans un mélange d'éthanol et de n-hexane. Point de fu- sion du produit: 161-163 C. Rendement: 6,98 g. Le chlorhy- drate recristallisé dans de l'éthanol fond à 143-150 C. EEMPLE 5 Synthèse du composé (8) Du 4-hydroxy-1-indène est préparé en partant de 4- 16. hydroxyindanone en passant par le 1,4-indanediol, le 4- acétoxy-l-indanol et le 4-acétoxy-l-indène dans cet ordre. Ensuite, le 4-hydroxy-l-indène résultant est amené à réagir avec de l'épichlorhydrine dans une solution aqueuse de sou- de pour donner du 4-(2,3-époxypropoxy)indèné. [Voir Yakuga- ku Zasshi 92, 1358 (1972)]. * L'éther d'indène et de glycidyle résultant (1,80 g) est chauffé au reflux pendant 4 heures dans 50 ml de méthanol avec 1,24 g de Ncarbamoylpipérazine. Apres la réaction, le méthanol est évaporé et les cristaux résiduels sont recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Point de fusion du produit: 127-129 C. Rendement: 0, 84 g. Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 185-190 C. EXEMPLE 6 Synthèse du composé (9) Du 7,8-dihydro-a-naphtol préparé à partir de 5- hydroxy-a-tétralone est amené à réagir avec de l'épichlo- rhydrine dans une solutionaqueuse de soude pour donner du 1-(2,3époxypropoxy)-7,8-dihydronaphtalène.[Voir J. Med. Chem. 21, 913 (1978)]. Le composé époxy résultant (1,49 g) est chauffé au reflux pendant 5 heures avec 0,97 g de N-carbamoylpipé- razine dans 40 ml de méthanol. Apres la réaction, le métha- nol est évaporé du mélange réactionnel sous vide et les cristaux résiduels sont recristallisés dans l'éthanol pour donner 1.94 U du produit. Point de fusion! 163-164 C. Le chlorhydrate recriStallisé dans l'éthanol fond à 201- 203 C. EXEMPLE 7 Synthèse du composé (4) Du 1,5-dihydroxynaphtalène est amené à réaqir avec une quantité équimolaire d'éthylate de sodium dans l'éthanol Dour donner le sel de sodium correspondant aui est, en outre, amené à réaqir avec de l'épichlorhydrine pour donner du 1-(2,3-évoxypropoxy)-5-hydroxynaDhtalène. 2,73 grammes du produit ci-dessus sont chauffés 17. au reflux pendant 5 heures dans 70 ml de méthanol avec 1,63 g de N-carbamoylpipérazine. Après la réaction,le méthanol est évaporé sous vide et le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange de chloroforme et de méthanol 5: 1). Le produit purifié est recristallisé dans l'éthanol pour donner 32 grammes du produit.Point de fusion: 93-94 C. Le chlorhydrate recris- tallisé dans l'éthanol fond à 149-151 C. EXEMPLE 8 Synthèse du composé (6) Du 5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtol est amené à réa- gir avec du méthylate de sodium dans du méthanol pour don- ner le sel de sodium correspondant qui est, en outre, amené à réagir avec de l'épichlorhydrine pour donner du 1-(2,3- époxypropoxy)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène (voir gazette des brevets japonais Kokai Sho-52-53842). Le composé époxy résultant (10 g) et 7 g de N- carbamoylpipérazine sont chauffés au reflux pendant deux heures et demie dans 140 ml de méthanol. Apres la réaction, le méthanol est retiré sous vide et les cristaux résiduels sont recristallisés dans un mélange d'éthanol et de n-hexa- ne pour donner 10,74 g du produit à point de fusion de 134- 136 C. Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 189-193 C. EXEMPLE 9 Synthèse du composé (5) De la 5-méthyl-8-hydroxycoumarine synthétisée à partir de l'isovaniline en quatre étapes est amenée à réagir avec de l'épibromhydrine dans de la méthyléthylcéto- ne, en présence de carbonate de potassium, pour donner de la -méthyl-8-(2, 3-époxypropoxy)coumarine.[Voir Chem. Phar. Bull. 20, 905 (1972)]. Le composé époxy résultant (3,0 g) est chauffé au reflux pendant 7 heures avec 1,75 g de N-carbamoylpipéra- zine dans 50 ml de méthanol. Après laréaction, le méthanol est évaporé sous vide et le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice. (solvant: un mélange 18. (8: 1) à (3: 1) de chloroforme et de méthanol). Le produit purifié est recristallisé dans l'éther pour donner 3,2 g du produit à point de fusion de 171-173 C. EXEMPLE 10 Synthèse du composé (11) grammes de 7-(2,3-époxypropoxy)coumarine, ob- tenue par la réaction de la 7-hydroxycoumarine avec de l'épi- bromhydrine dans de la méthyléthycétone, en présence de car- bonate de potassium anhydre, sont chauffés au reflux pendant 7 heures avec 3,1 g de N-carbamoylpipérazine dans 100 ml de méthanol. Apres la réaction, le méthanol est évaporé sous vide et les cristaux résiduels sont lavés avec de l'acétate d'éthyle pour donner 7,9 g du produit. Le chlorhydrate re- cristallisé dans un mélange d'éthanol et de diméthylformami- de fond à 198-200 C. EXEMPLE 11 Synthèse du composé (12) Du 4-hydroxyindole est amené à réagir avec de l'épichlorhydrine pour donner du 4-(2,3-époxypropoxy)indole (voir brevet hollandais n 66/01040). Ce composé (1,92 g) est chauffé au reflux pendant 6 heures dans 60 ml de méthanol avec 1,38 g de N-carbamoyl- pipérazine. Apres laréaction, le méthanol est évaporé sous vide et les cristaux résiduels sont recristallisés dans du méthanol pour donner 2,6 g du produit à point de fusion de 193-195 C. Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 184-187 C. EXEMPLE 12 Synthèse du composé (13) De la 5-hydroxy-3,4-dihydro-2-quinolinone est pré- parée en trois étapes à partir de cyclohexane-l,3-dione et d'acrylonitrile. Cette 5-hydroxy-3,4-dihydro-2-quinolinone est amenée à réagir avec de l'épichlorhydrine pour donner de la 5-(2,-époxypropoxy)-3, 4-dihydro-2-quinolinone [voir J. Med. Chem. 17, 529 (1974)]. - Le produit (0,4 g) est chauffé au reflux pendant 3 heures dans 20 ml de méthanol avec 0,27 g de N-carbamoylpi- 19. pérazine. Après la réaction, le méthanol est évaporé sous vide et le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange 8: 1 de chloroforme et de méthanol). Le produit purifié est recristallisé dans un mélange d'éthanol et de nhexane pour donner 0,50 g du produit. Point de fusion: 200-203 C. EXEMPLE 13 Synthèse du produit (14) De la mn-hydroxyaniline est amenée à réagir avec du chlorure de 3-chloropropionyle et, en deux étapes, on ob- tient la 7-hydroxy-3,4-dihydro-2-quinolinone.Ce produit est amené à réagir avec de l'épichlorhydrine pour donner de la 7-(2,3-époxypropoxy)-3, 4-dihydro-2-quinolinone [voir J. Med. Chem. 17, 529 (1974)]. Le composé époxy résultant (1,0 g) est chauffé au reflux pendant 2 heures et demie dans 30 ml de méthanol avec 0,6 g de N-carbamoylpipérazine. Après la réaction, le méthanol est évaporé sous vide et le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange 8: 1 de chloroforme et de méthanol). Le produit purifié est recristallisé dans un mélange d'éthanol et de n-hexane pour donner 0,93 g du produit à point de fu- sion de 85-90 C. Le chlorhydrate recristallisé dans l'étha- nol fond à 154-157 C. EXEMPLE 14 Synthèse du composé (15) De la N-carbamoylpipérazine (1,11 g) est chauf- fé au reflux pendant 6 heures dans 20 ml de méthanol avec de la 2-(2,3époxypropoxy)-4-méthyl-6-nitroaniline (1,83 g) préparée en six étapes à partir de méta-crésol. Après la réaction, le méthanol est évaporé sous vide et le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange 4: 1 de chloroforme et de méthanol) pour donner 2,1 g d'une substance vitreuse à co- loration orange rougeâtre. Spectre de masse: N m/e = 353, pic de base m/e = 99. Le produit réactionnel résultant (1,80 g) est dis- 20. sous dans 50 ml de méthanol. Environ 1 ml de catalyseur au nickel de Raney est ajouté à la solution et le mélange est soumis à une réduction catalytique à la température am- biante et à la pression normale. Apres que l'absorption d'hydrogène gazeux a cessé, le catalyseur est retiré par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le résidu résultant est dissous dans 30 ml d'éthanol, 0,82 g de xanthogénate de potassium est ajouté à la solution, et le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures. Apres la réaction, l'éthanol est évaporé sous vide et le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange 4: 1 de chloroforme et de méthanol). Le produit purifié est encore recristallisé dans de l'éthanol pour donner 1,2 g du produit à point de fusion de 226-229 C. EXEMPLE 15 Synthèse du composé (16) Du cyanure de 3-acétyl-4-hydroxybenzyle (7,5 g) [voir Yakugaku Zasshi 78, 647 (1957)] est chauffé à 500C pendant 2 heures dans 30 ml d'acide chlorhydrique concen- tré. Apres refrodissement, le mélange est déversé sur de la glace et les cristaux séparés sont rassemblés par filtra- tion. Les cristaux sont recristallisés dans l'acétate d'éthy- le pour donner 5,4 g de l'intermédiaire à point de fusion de 162-163 C. Cet intermédiaire (la 3-acétyl-4-hydroxyphénylacé- tamide) (1,0 g) est dissous dans 10 ml de méthanol o 0,12 g de sodium. métallique est déjà dissous, puis on y ajoute ml d'épichlorhydrine et le mélange est chauffé au re- flux pendant 6 heures avec agitation. Apres la réaction, la solution réactionnelle est évaporée à sec, le produit rési- duel résultant est extrait à l'acétate d'éthyle, la couche extraite est lavée avec de l'eau, puis séchée et évaporée à sec sous vide. Le résidu résultant (cristaux) est recris- tallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 0,75 g de l'in- termédiaire à point de fusion de 85-87 C. L'intermédiaire résultant, la 3-acétyl-4-(2,3- époxypropoxy)phénylacétamide (Q,62 g), est chauffé au re- 21. flux pendant 8 heures dans 10 ml de méthanol avec 0,34 g de Ncarbamoylpipérazine. Apres la réaction-le méthanol est évaporé sous vide, et le produit réactionnel résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange 3: 1 de chloroforme et de méthanol). Le produit incolore et huileux, c'est-à-dire le composé (16), est obtenu ainsi avec un rendement de 0,80 g. Le chlorhy- drate recristallisé dans l'éthanol fond à 143-145 C. EXEMPLE 16 Synthèse du composé (7) Du 3-méthyl-4-méthoxybenzaldéhyde est chauffé au reflux pendant 3 heures dans l'acide acétique glacial avec du nitrométhane en présence d'acétate d'ammonium et le 3- -méthyl-4-méthoxy-1-nitrostyrène résultant est réduit avec de l'amalgame de zinc et de l'acide chlorhydrique dans de l'éthanol pour donner de la 3-méthyl-4-méthoxy-3-phénéthyla- mine. La phénéthylamine résultante est chauffée au reflux pendant 3 heures dans de l'acide bromhydrique concentré et, après la réaction, la solution réactionnelle est évaporée à sec sous vide pour donner du bromhydrate de 3-méthyl-4- hydroxy-f-phénéhthylamine comme résidu. Le bromhydrate résultant est dissous dans une so- lution de soude à 3 %, on y ajoute du chlorocarbonate de mé- thyle,et le mélange est vigoureusement agité pendent 1 heu- re àla température ambiante. Quand la réaction est terminée, du chlorure d'ammonium est ajouté à la solution réactionnel- le si bien que la solution est rendue alcaline par l'ammo- niac. Ensuite, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle pour donner de la N-carbométhoxy-3-méthyl-4-hydroxyphéné- thylamine incolore et huileuse. Spectre RMN (dans CDC13): 2,20 ppm, singlet 3H: 2,5-2,8 ppm, triplet 2H: 3,2-3,45 mmp, triplet 2H: 3,62 ppm; singlet 3H: 6,7-6,9 ppm multiplet 3H. Du sodium métallique (0,94 g) est dissous dans 40 ml de méthanol, 8,58 g du produit obtenu ci-dessus y sont ajoutés, le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures avec 30 ml d'épichlorhydrine, et, après la réaction, 22. la solution réactionnelle est évaporée à sec sous vide. Le résidu résultant est extrait à l'acétate d'éthyle et l'ex- trait est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant:un mélange 2: 1 de benzène et d'acétate d'éthyle). Point de fusion: 56-57 C. Rendement: 8,3 g. La N-carbométhoxy-3-méthyl-4-(2,3-époxypropoxy)- p-phénéthylamine résultante (4,0 g) est chauffée au reflux pendant 6 heures dans 50 ml de méthanol avec 2,0 g de N- carbamoylpipérazine. Après la réaction, le méthanol est éva- poré sous vide et le produit résiduel est purifié par chroma- tographie sur colonne de gel de silice (solvant:un mélange 4: 1 de chloroforme et de methanol). Le produit réactionnel incolore et huileux est obtenu avec un rendement de 5,8 g. Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 174- 176 C. EXEMPLE 17 Synthèse des composés (18) et (25) Du chlorhydrate de tyramine (6,9 g) est dissous dans 50 ml de solution aqueuse à 10 % de soude et on y ajou- te goutte à goutte avec agitation 7,0 g de chlorocarbonate d'isobutyle. Le mélange est agité pendant 30 minutes à la température ambiante et puis la solution réactionnelle est rendue acide avec de l'acide chlorhydrique et extraite à l'éther. L'extrait est dissous dans 30 ml d'isopropanol, 30 ml de solution aqueuse à 10 % de soude y sont ajoutés et le mélange est agité pendant 30 minutes à la température am- biante. La solution réactionnelle est diluée avec 200 ml d'eau, lavée avec de l'éther, puis rendue acide avec de l'acide chlorhydrique et extraite à l'éther. Le produit réac- tionnel incolore et huileux est ainsi obtenu avec un rende- ment de 8,8 g. Le produit réactionnel intermédiaire (8,6 g) est dissous dans 100 ml de DMF (diméthylformamide), on y ajoute 6,6 g de bromure d'allyle et 7,0 g de carbonate de potas- sium anhydre, et le mélange est chauffé à 70-80 C avec agi- tation pendant 3 heures. La solution réactionnelle est di- luée avec 400 ml d'eau et extraite avec de l'éther pour don- 23. ner 6,4 g de cristaux jaunes pâles à point de fusion de 57-59 C. Ces cristaux sont constitués de N-carboisobutoxy- 0-allyltyramine. Ce composé intermédiaire (6,0 g) est chauffé au reflux dans 25 ml de N,N-diméthylaniline pendant 6 heures. Apres refroidissement, la solution réactionnelle est diluée avec de l'éther, lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5 % et extraite avec une solution aqueuise à 2 % de soude. Cet extrait alcalin est immédiatement acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'éther pour fournir 4,3 g de Ncarboisobutoxy-3-allyltyramine. Point de fusion: -71 C. Le composé résultant (4,0 g) est dissous dans ml de diméthylformamide, on y ajoute 10 ml d'épibromhy- drine et 5,0 g de carbonate de potassium anhydre, et le mé- lange est chauffé à 70-80 C pendant 3 heures. La solution réactionnelle est diluée avec 200 ml d'eau et extraite avec de l'éther pour donner 5,0 g de produit réactionnel huileux et incolore. Ce produit est dissous dans 50 ml de méthanol on y ajoute 2,5 g de N-carbamoylpipérazine et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. La solution réactionnel- le est évaporée à sec sous vide et le produit résiduel est purifié en le soumettant à la chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange 10: 1 de chloroforme et de méthanol). Le produit résultant (le composé (25)) est transformé en chlorhydrate et est recristallisé dans l'iso- propanol pour donner 3,88 g du produit, à point de fusion de 175-178 C. Quand on utilise du chlorocarbonate d'éthyle au lieu de chlorocarbonated'isobutyle et que la même réaction que ci-dessus est réalisée, on obtient le composé (18). Son chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 165-167 C. EXEMPLE 18 Synthèse des composés (19) et (31) De l'acide p-hydroxyphénylacétique (5, 0 g) est dissous dans 30 ml de diméthylformamide, on y ajoute 10 ml de bromure d'allyle et 10 g de carbonate de potassium anhy- 24. dre, et le mélange est chauffé à 70-80'C pendant 6 heures avec agitation. La solution réactionnelle est diluée avec 300 ml d'eau, extraite avec de 1'éther, l'extrait résultant est dissous dans 100 ml de méthanol et le mélange est chauffé au reflux pendant une heure avec 30 ml d'une solu- tion aqueuse à 15 % de carbonate de potassium. La solution réactionnelle est alors concentrée sous vide, on y ajoute 100 ml d'eau, le mélange est lavé avec de l'éther, acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'éther pour don- ner 5,0 g d'acide p-allyloxyphénylacétique, à point de fu- sion de 61-620C. Ce produit est dissous dans 50 ml de benzène, on y ajoute 4 ml de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé au reflux pendant une heure. La solution réaction- nelle est évaporée à sec sous vide, le produit résiduel est dissous dans 50 ml de benzène, on laisse tomber goutte à goutte 10 ml de n-butylamine avec refroidissement par de la glace et agitation, et le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante. La solution réactionnelle est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 1 % et évaporée à sec pour donner 5,87 g de N-n-butyl-p-allyl- oxyphénylacétamide. Point de fusion:-87-89WC. Ce produit est dissous dans 20 ml de NN-dimé- thylaniline et la solution est chauffée au reflux pendant 6 heures. Le produit réactionnel est refroidi, dilué avec ml d'éther, lavé avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, extrait avec une solution de soude à 2 %, l'extrait alcalin est immédiatement acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'éther pour donner 4,8 g de N-n-butyl- 3-allyl-4-hydroxyphénylacétamide. Point de fusion: 48-50'C. Le composé résultant (4,8 g) est dissous dans ml de diméthylformamide, on y ajoute 15 ml d'épibromhy- drine et 10 g de carbonate de potassium anhydre, et le mélan- ge est chauffé à 75-80'C pendant 2 heures avec agitation. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 ml d'eau, extrait avec de l'éther, et l'extrait résultant est purifié en sou- mettant à une chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange 8: 1 de chloroforme et d'acétate 25. d'éthyle). L'éther de phényle et de glycidyle huileux ré- sultant (4,3 g) est dissous dans 50 ml de méthanol, on y ajoute 2,0 g de N-carbamoylpipérazine, et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide et le produit résiduel est pu- rifié en le soumettant à une chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner le composé (31) (solvant: un mé- lange 10: 1 de chloroforme et de méthanol). Le chlorhydra- te recristallisé dans l'isopropanol fond à 162-164 C. Rende- ment: 5,18 g. Une réaction semblable est réalisée en utilisant de la diéthylamine au lieu de n-butylamine dans la réaction ci-dessus et on obtient le composé (19). Le chlorhydrate recristallisé dans l'isopropanol fond à 126-128 C. Rende- ment: 4,80 g. EXEMPLE 19 Synthèse des composés (20) et (26) De l'acide chlorhydrique gazeux est amené à bar- boter dans un mélange de 55 g d'o-isopropylanisol, de 35 g de formaline et de 9 g de chlorure de zinc, avec refroidis- sement par de la-glace et agitation pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ajouté à de l'eau et à de la glace et le mélange est extrait avec de l'éther pour donner 70 g de chlorure de 3-isopropyl-4méthoxybenzyle brut. On ajoute du cyanure de potassium (26 g) à 400 ml d'acétonitrile, on y ajoute 100 mg d'éther 18-couronne-6 et le composé de chloru- re de benzyle obtenu ci-dessus est ajouté goutte à goutte, avec chauffage au reflux et agitation. Après avoir terminé l'addition goutte à goutte, le mélange est chauffé au reflux pendant 10 heures avec agitation. La solution réactionnelle est alors concentrée sous vide, de l'eau est ajoutée au concentré et le mélange est extrait avec de l'éther. L'ex- trait résultant est purifié en le soumettant à une distilla- tion sous vide pour donner 40 g de cyanure de 3-isopropyl- 4-méthoxybenzyle, à point d'ébullition de 120-125 C sous 1 mm Hg. De l'hydrure d'aluminium et de lithium (2,4 g) 26. est mis en suspension dans ice ml d'éther anhydre, on y ajoute avec agitation à la température ambiante une solution de 8,2 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 50 ml d'éther anhydre, le mélange est agité pendant 5 minutes, une solu- tion du composé de cyanure de benzyle obtenu ci-dessus (10,6 g) dissous dans 20 ml d'éther anhydre est ajoutée gout- te à goutte dans la solution réactionnelle et le mélange est agité pendant une heure. La solution réactionnelle est alors traitée à la manière ordinaire et la substance basi- que résultante est extraite avec de l'éther pour donner 8,6 g de 3-isopropyl-4-méthoxy-3-phénéthylamine incolore et hui- leuse. Le composé de phénéthylamine résultant (3,8 g) est dissous dans 50 ml d'acétone, on y ajoute 8,2 g de carbonate de potassium anhydre, on ajoute goutte à goutte 3,0 g de chlorocarbonate d'isobutyle avec chauffage au reflux et agitation, et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le produit réactionnel est rassemblé par filtration en retirant la matière insoluble, le filtrat ob- tenu est évaporé à sec sous vide, et on obtient 5,9 g du com- posé de N-carboisobutoxy huileux et jaune pâle. A 5 ml d'éthylmercaptan, on ajoute 13 g de chlo- rure d'aluminium anhydre avec refroidissement par de la glace, on y ajoute une solution de 4,7 g du composé de N-carboisobu- toxy ci-dessus, dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène, le mélange est agité pendant 5 heures à la température am- biante,la solution réactionnelle est déversée sur de la gla- ce et extraite avec de l'éther pour donner 3,67 g de N- carboisobutoxy-3-isopropyl-4-hydroxy-f3-phénéthylamine. Point de fusion: 870C. Le composé intermédiaire résultant (4,19 g) est dissous dans 100 ml de diméthylformamide, on y ajoute 4,16 g de carbonate de potassium anhydre et 4,11 g d'épibromhydri- ne, et le mélange est chauffé à 80C pendant 5 heures avec agitation. La solution réactionnelle est diluée avec 400 ml d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice 27. (solvant: un mélange 4: 1 de benzène et d'acétate d'éthy- le) pour la purification et on obtient 4,16 g de produit réactionnel huileux. * Ce composé (3,88 g) est dissous dans 100 ml de méthanol, on y ajoute 1,64 g de carbamoylpipérazine, et le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures. La solution réactionnelle est évaporée à sec sous vide et le produit résiduel est purifié en le soumettant à une chromato- graphie sur gel de silice (solvant: un mélange 5: 1 de chloroforme et de méthanol) pour donner le composé (20). Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 156-158 C. Rendement: 4,2 g. Quand du chlorocarbonate d'éthyle est utilisé au lieu de chlorocarbonate d'isobutyle, la même réaction que ci-dessus est réalisée pour donner le composé (26). Le chlorhydrate recritallisé dans l'éthanol fond à 153-154 C. EXEMPLE 20 Synthèse des composés (32) et (33) grammes de cyanure de 3-isopropyl-4-méthoxy- benzyle obtenu dans l'exemple 19 sont dissous dans 25 ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange est laissé au repos toute la nuit à la température ambiante, puis on y ajou- te 70 ml d'eau, le mélange est chauffé à 80 C pendant 6 heu- res, le mélange réactionnel est extrait avec de l'éther, l'extrait est extrait avec de la soude à 2 %, l'extrait al- calin est alors acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'éther pour donner 8,2 g d'acide 3-isopro- pyl-4-méthoxyphénylacétique, à point de fusion de 94-96 C. Le composé d'acide phénylacétique résultant (4,0 g) est chauffé au reflux pendant 2 heures avec 5 ml de chlo- rure de thionyle. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide, le produit résiduel est dissous dans 15 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte la solution dans un mélange, refroidi par de la glace, de 2,8 g de diéthylamine et de 30 ml de chloroforme avec agitation. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le lave avec de l'eau et on l'évapore à sec pour donner 4,8 g 28. de N,N-diéthyl-3-isopropyl-4-méthoxyphénylacétamide huileu- se. Le composé résultant (4,7 g) est soumis à une réaction de déméthylation par le procédé à l'éthylmercap- tan/AlC13, le même que celui décrit dans l'exemple 19, et on obtient 2,6 g de N,N-diéthyl-3-isopropyl-4-hydroxyphényl- acétamide. Point de fusion: 112-113 C. Les 2,44 g résultants du composé d'hydroxyphé- nylacétamide sont chauffés au reflux pendant 3 heures dans 30 ml de diméthylformamide à 80 C avec 0,73 g de carbonate de potassium anhydre et 3,5 g d'épibromhydrine, la solution réactionnelle est diluée avec 200 ml d'eau, extraite avec de l'éther, l'extrait résultant est immédiatement dissous dans 30 ml de méthanol, on y ajoute 2,5 g de carbamoylpipé- razine et le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures. La solution réactionnelle est évaporée à sec sous vide et le produit résiduel est purifié en soumettant à la chromato- graphie sur colonne de gel de si ice (solvant: un mélange 7: 1 de chloroforme et de méthanol) pour donner 1,4 g du composé (32). Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 107-110 C; rendement: 0,95 g. Le même réaction que ci-dessus est réalisée en utilisant de la dibutylamine au lieu de diéthylamine et le composé (33) est obtenu. Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 102-105 C. EXEMPLE 21 Synthèse des composés (22) et (27) De l'o-t-butylanisol est amené à réagir de la même manière que dans l'exemple 19 et on obtient du cyanu- re de 3-t-butyl-4-méthoxybenzyle à point d'ébullition de -145 C/0,9 mm Hg. Ce composé est réduit avec de l'hydru- re d'aluminium de la même manière que dans l'exemple 19 et le composé de phénéthylamine résultant est amené à réagir avec du chlorocarbonate d'isobutyle pour donner le composé de N-carboisobutoxy correspondant, qui est ensuite déméthy- lé de la même manière que dans l'exemple 19, et on obtient la Ncarboisobutoxy-3-t-butyl-4-hydroxy-f-phénéthylamine, à 29. point de fusion de 77 C. Ce produit est alors soumis à une réaction avec de l'épibromhydrine et avec de la carbamoyl- pipérazine pour donner le composé (27), à point de fusion de 167 C. Quand on utilise du chlorocarbonate d'éthyle au lieu de chlorocarbonate d'isobutyle et que la même réac- tion est réalisée, on obtient le composé (22) à point de fusion de 156 C. EXEMPLE 22 Synthèse des composés (34) et (35) Du cyanure de 3-t-butyl-4-méthoxybenzyle obte- nu dans l'exemple 21 est hydrolysé comme dans l'exemple 20 pour donner de l'acide 3-t-butyl-4-méthoxyphénylacétique à point de fusion de 93-94 C. Ce produit est encore traité de la même manière que dans l'exemple 20 et on obtient de la N,N-diéthyl-3-t-butyl-4-hydroxyphénylacétamide à point de fusion de 124-126 C. Ce produit est amené à réagir avec de l'épibromhydrine et puis avec de la carbamoylpipérazine de manière semblable, pour donner le composé (34) à point de fusion de 138-140 C. Quand on utilise de la dibutylamine au lieu de diéthylamine, la même réaction que ci-dessus est réali- sée pour donner le composé (35), à point de fusion de 108-110 C. EXEMPLE 23 Synthèse des composés (21) et (36) De l'o-méthylthymol est amené à réagir de la même manière que dans l'exemple 19 pour donner du cyanure de 2-méthyl-4-méthoxy-5-isopropylbenzyle à point d'ébulli- tion de 127-130OC/0,9 mm Hg. Ce produit est hydrolysé de la même manière que dans l'exemple 20 pour donner de l'aci- de 2-méthyl-4-méthoxy-5-isopropylphénylacétique à point de fusion de 107-100 C. Ce composé est amené à réagir de la même maniè- re que dans l'exemple 20 et on obtient de la N,N-diéthyl-2- méthyl-4-hydroxy-5-isopropylphénylacétamide à point de fu- sion dé 138-139 C. Ce produit est encore traité avec de 30. l'épibromhydrine et puis avec de la carbamoylpipérazine de la même manière pour donner le composé (36), à point de fu- sion de 138-141 C. Quand on utilise de la dibutylamine au lieu de diéthylamine, la même réaction est réalisée pour donner le composé (21),à point de fusion de 95-97 C. EXEMPLE 24 Synthèse des composés (29) et (30) Du cyanure de 2-méthyl-4-méthoxy-5-isopropyl- benzyle obtenu dans l'exemple 23 est réduit avec de-l'hydru- re d'aluminium de la même manière que dans l'exemple 19, puis amené à réagir avec du chlorocarbonate d'éthyle et le compo- sé d'uréthane résultant est soumis de manière semblable à la déméthylation. La N-carboéthoxy-2-méthyl-4-hydroxy-5-iso- propyl-P-phénéthylamine résultante est amenée à réagir avec de l'épibromhydrine et puis avec de la carbamoylpipérazine et on obtient le composé (29). Le chlorhydrate de ce compo- sé recristallisé dans l'isopropanol fond à 135-138 C. Quand on utilise du chlorocarbonate d'isobutyle au lieu de chlorocarbonate d'éthyle, la même réaction que ci-dessus est réalisée pour donner le composé (30),à point de fusion de 92-94 C. EXEMPLE 25 Synthèse du composé (23) De l'o-cyclohexylanisol est amené à réagir de la même manière que dans l'exemple 19 pour donner du cyanure de 3-cyclohexyl4-méthoxybenzyle. Ce produit est purifié en le soumettant à une chromatograihie sur colonne de gel de silice (solvant: benzène). Ceproduit est hydro- lysé de la même manière que dans l'exemple 20 pour donner de l'acide 3cyclohexyl-4-méthoxyphénylacétique à point de fusion de 112-114 C. Ce produit est alors traité avec de la n-butyla- mine de la même manière que dans l'exemple 20 et puis démé- thylé pour donner de la N-butyl-3-cyclohexyl-4-hydroxyphényl- acétamide à point de fusion de 118-120 C. Ce produit est ame- né à réagir avec de l'épibronmhydrine et puis avec de la car- 31. bamoylpipérazine pour donner le composé(23), à point de fusion de 148149.C EXEMPLE 26 Synthèse du composé (28) Du cyanure de 3-cyclohexyl-4-méthoxybenzyle obtenu dans l'exemple 25 est réduit de la même manière que dans l'exemple 19 et le composé de phénéthylamine résultant est amené à réagir avec du chlorocarbonate d'éthyle pour don- ner le composé d'uréthane correspondant. Celui-ci est alors déméthylé pour donner la N-carboéthoxy-3-cyclohexyl-4-hydro- xy-P-phénéthylamine à point de fusion de 97-98 C. Ce produit est alors amené à réagir avec de l'épi- bromhydrine et puis avec de la carbamoylpipérazine de la même manière pour donner le composé (28) dont le chlorhydra- te fond à 101-103 C. EXEMPLE 27 Synthèse des composés (24) et (37) Du 2-isopropyl-4-nitrophénol (18,1 g) est dissous dans 300 ml de méthyléthylcétone, on y ajoute 22 g de car- bonate de potassium anhydre et 68 g d'épibromhydrine, et le mélange est chauffé au reflux avec agitation pendant 3 heures. La solution réactionnelle est filtrée pour retirer les matiè- res insolubles, le filtrat est concentré sous vide et extrait avec de l'éther pour donner 20,1 g d'éther de 2-isopropyl- 4-nitrophényle et de glycidyle à point de fusion de 60-62 C. Le composé d'éther de glycidyle résultant (4,7 g) et 4,7 g de carbamoylpipérazine sont dissous dans 50 ml de méthanol et le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heu- res, la solutionréactionnelle est évaporée à sec sous vide, et le produit résiduel est purifié en le soumettant à une chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner 10,2 g du solvant (solvant: un mélange 9: 1 de chloroforme et de méthanol). Rendement: 10,2 g. Le produit réactionnel résultant (3,3 g) est dis- sous dans 20 ml d'éthanol, on y ajoute environ 1 ml de catalyseur au nickel de Raney et le mélange est soumis à une réduction catalytique à la température ambiante et sous 32. la pression ordinaire. Apres que l'absorption d'hydrogène gazeux a cessé, le catalyseur est retiré par filtration, le filtrat est évaporé à sec sous vide et le produit résiduel est purifié en le soumettant à une chromatographie sur colon- ne de gel de silice (solvant: un mélange 4: 1 de chloro- forme et de méthanol) pour donner 2,1 g du composé intermé- diaire. Spectre de masse: M+ (m/e) = 336. Le composé aminé résultant (1,13 g) est dissous dans 6 ml de pyridine et on y ajoute goutte à goutte du chlorure de n-butanesulfonyle, avec refroidissement par de la glace et agitation. Le mélange est agité pendant 2 heures avec refroidissement par de la glace, puis la solution réac- tionnelle est diluée avec 100 ml d'eau et de glace et extrai- te avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait résultant est soumis à une purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: un mélange 4: 1 de chloroforme et de mé- thanol) pour donner 0,85 g du composé (37). Son chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond à 111-113 C. Quand on utilise du chlorure de porpanesulfonyle, au lieu de chlorure de n-butanesulfonyle et que la même réaction que ci-dessus est réalisée, on obtient le composé (24). Son chlorhydrate recristallisé dans l'isopropanol fond à 117-119 C. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 33. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de N -carbamoylpipérazinopropanol, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale suivante (I): OH -- R-O-CH2CH2N NCONH2 /-I (I) o R est choisi dans le groupe se composant de: RR RizR2, Z (CH2) n ' XI H OH H' 0 r/(CH2) n N- I, XeS (CH2) n R2 R 2 et CH3 N C3 H o n représente le nombre entier 1 ou 2, X représente un halogène, R1 représente un groupe acyle, cycloalkyle (qui peut avoir une ou plusieurs liaisons insaturées) ou alkyle (qui peut avoir une ou plusieurs liaisons insaturées), avec un nombre d'atomes de carbone égal à 6 ou moins, R2 repré- sente H ou le groupe méthyle, Z représente: /R4 -CH2CH2NHCO2R3,-NHSO2R3 ou -CH2CON (o R3 est un groupe alkyle inférieur ayant un nombre d'ato- 34. mes de carbone égal à 4 ou moins, et R4 et R5 représentent H ou un groupe alkyle inférieur ayant un nombre d'atomes de carbone égal à 4 ou moins, R4 et R5 pouvant être les mêmes ou être différents). 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est: R2 3 Composé selon la revendication 2, aracterise en ce que R est choisi dans le groupe comprenant NHSO2CH3 CH2CH2NHCO2CH3 CH2=CH-CH2 CH2CH2NHCO 2C2H5 CH 1, CH CH3 3H"CH 30HCH 2 2 '2 CH. J CH3 -3- CH3" C5 cH2CON C2H5 H3 oeCN 2i -9 i CH2CH2NHCO2C2H5 CH2CnHC4H9 CE2CONH2 35. CH3 CH7 CH "I NHSO C3 H7 CH2=CH-CH2 I ""CNO2C CH3 CH2CH2NHD02CH2CH 1-CH3 CH CH -' CH2CH2NHCO2C2H5 CH2CH2NHCO2C2H5 xr'CH3 CH2CH2NHCO2C2H5 CH3 CH3 CH3/ CH3 3/X CH3'. C CH3 CH3' CH H/C2H5 CH2 CON 2 5 CH2=CH-CH 2 2 CH3 /CH CH3 CH3C CH3--- CH 3/- - F3 et 4H9 o C4H9 CH 2CON c 2 4' C 9 CH3 CH /CH H3 0 NHSO C H 2 49 CH3 CH - C CH3t CH. 36. 4 - Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que R est: XQ ( H2)n - Composé selon la sé en ce que R est choisi dans o revendication 4,caractéri- le groupe comprenant: et en ce que 6 - Composé selon R est la revendication 1, caractérisé o 7 - Composé selon la sé en ce que R est choisi dans Q et 8 - Composé selon la en ce que R est revendication 6, caractéri- le groupe comprenant: revendication 1, caractérisé Q (CH2)n 9 - Composé selon la revendication 8, caractéri- sé en ce que R est 37. - Composé selon la sé en ce que R est revendication 1, caractéri- N- 11 - Composé selon la revendication 10, caractéri- sé en ce que R est choisi dans le groupe comprenant: N- E 13 - Composé selon la revendication 12, caractéri- que R est choisi dans le groupe comprenant: CH3 et 14 - Composé selon la revendication 1, caractéri- que R est sé en ce N- Br S 38. H - Composé selon la revendication 14, caracté- risé en ce que R est choisi dans le groupe comprenant: et. X 16 - Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que R est choisi dans le groupe comprenant: N H OH et C3N H O H SH CH 3 H 17 - Composition pharmaceutique à activité de d-blocage d'adrénaline, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant qu'ingrédient actif,au moins un des composés indi- qués dans la revendication 1.