Brevet FR2484255A1 — publié le 19811218

248425'5 La présente invention concerne de nouveaux médicaments vétérinaires pour inhiber le développement des protozoaires et des compositions thérapeutiques et formes pharmaceutiques contenant ces médicaments. De façon générale, l'invention concerne certaines amines a-substitutes et certains aminoacides a-substitués qui sont utiles pour inhiber le développement des protozoaires chez les ani- maux et, en particulier, chez les volailles. Les polyamines ont été impliquées dans divers aspects de la division cellulaire. Il semble que les altérations de la bio- synthèse des polyamines par les inhibiteurs enzymatiques provoquent une diminution de la prolifération cellulaire chez les mammifères. Bien que le rôle physiologique des polyamines n'ait pas été nette- ment précisé, certaines données suggèrent qu'elles interviennent dans la division cellulaire et la croissance, H. G. Williams-Ashman et coll. The Italian J. Biochem 25, 5-32 (1976), A. Raina et J. Janne, Med. Biol. 53, 121-147 (1975) et D.H. Russell, Life Sciences 13, 1635 1647 (1973). On sait également que les polyamines sont des facteurs de croissance essentiels de certains micro-organismes tels que, par exemple E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Salmonella typhosa et Haemophilus parainfluenza. Certains faits suggèrent que les polyamines sont associées -chez les mammifères au développement cellulaire normal et néoplasique, et on 2 observe une augmentation de la synthèse et de l'accumulation des polyamines après un stimulus provoquant une prolifération cellulaire. On sait également qu'il existe une corrélation entre la formation des polyamines et l'activité des enzymes décarboxylasiques de l'orni- thine, de la S-adénosylméthionine, de l'arginine et de la lysine. Le terme "polyamines" englobe la diamine qu'est la putrescine et les polyamines que sont la spermidine et la spermine. La putrescine est le produit de la décarboxylation de l'ornithine, catalysée par l'ornithinedécarboxylase. La formation de putrescine peut également s'effectuer par décarboxylation de l'arginine avec formation de dagmatine qui est hydrolysée en putrescine et en urée. L'arginine est également impliquée dans la formation de l'ornithine par l'action de l'enzyme arginase. L'activation de la méthionine par l'enzyme S-adénosylméthioninesynthétase forme la S-adénosylméthionine qui est décarboxylée. Le fragment propylamine de la méthionine activée peut ensuite être transféré à la putrescine pour former la spermidine. Sinon, le fragment propylamine peut Otre transféré à la spermidine pour former la spermine. Donc, la putrescine sert de précurseur à la spermidine et à la spermine. De plus, la putrescine s'est révélée avoir un effet régulateur net sur la voie de biosynthèse des poly- amines. Egalement, un accroissement de la synthèse de la putrescine s'est révélé constituer une indication précoce qu'un tissu présente une recrudescence de croissance. La cadavérine,qui est le produit de la décarboxylation de la lysine, s'est révélée stimuler l'activité de la Sadénosylméthionine-décarboxylase et on sait qu'elle est essentielle aux processus de croissances de nombreux micro-organismes, par exemple H. Parainfluenza. Un exposé raisonné du métabolisme des polyamines a été suggéré par Cohen, Science 205, 964 (1979). Le rôle remarquable apparent du métabolisme des polyamines dans les trypanosomes et la dépendance des trypanosomes vis-àvis de l'ornithine-décarboxylase productrice de putrescine viennent à l'appui des observations de la demanderesse selon lesquelles certains inhibiteurs spécifiques de l'ornithine-décarboxylase dans la synthèse des polyamines sont très efficaces pour inhiber le développement des protozoaires. La demanderesse a découvert que certains composés qui appartiennent à une catégorie d'inhibiteurs irréversibles de l'orni- thine-décarboxylase sont utiles pour inhiber le développement des protozoaires. De plus, on observe cette inhibition dans un spectre étendu de protozoaires appartenant aux sous-phylumsSarcomastigophora et Sporozoa. Plus particulièrement, ces composés sont particulière- ment utiles pour inhiber le développement des membres de la super- classe Mastigophora, notamment Trypanosoma brucei brucei etles membres de la classe Telosporea, notamment Eimeria tenella qui est l'organisme provoquant la coccidiose des volailles. Les composés utiles dans la pratique de l'invention sont des amines asubstituées ou des a-aminoacides a-substitués, répondant à la formule générale: Y Z-C-R (I) fIN2 oh RY représente un radical carboxy; e Y représente un radical -CH2F, -CHF2, -CF3 ou -C--CH; Z représente un radical H N-(CH2)3, H2N-CH-(CH2)2ou H2N-CH2CH=CH-, sous 2 2 3 >2 22Y 2 2 CH3 réserve que, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, Y ne peut pas représenter -CF3 et Z doit représenter H2N-CH-(CH2)2-; ainsi CH3 que les sels et les isomères optiques individuels correspondants. Lorsqu'on les administre in vivo, A des animaux pré- sentant des infections par des protozoaires actifs, les composés de formule (I) peuvent permettre le traitement de ces animaux par inhibition de la poursuite du développement des infections provo- quées par les protozoaires. Sinon, on peut administrer ces composés à titre prophylactique pour éviter l'apparition de ces infections provoquées par des protozoaires. L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. Dans la formule générale (I) ci-dessus, le symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy. Lorsque le symbole R1 représente un atome d'hydrogène, on obtient une caté- gorie d'amines a-substituées. Lorsque le symbole R1 représente un radical carboxy, on obtient une catégorie d'a-aminoacides a-subs- titués. Le symbole Y représente soit un radical acétylénique, soit un radical méthyle fluoro-substitué. On peut citer comme exemples de radicaux méthyles fluoro-substitués les radicaux mono- fluorométhyle, difluorométhyle ou trifluorométhyle. Le symbole Z représente un radical amino-3 propyle, amino-3 méthyl-3 propyle ou amino-3-propylène-1. Les chatnes laté- rales préférées sont constituées par des radicaux saturés, c'est-&- dire le radical amino-3 propyle et le radical amino-3 méthyI-3 propyle. La limitation précitée exclut certaines catégories de diamines du cadredes composés de l'invention. Cette limitation exclut de l'invention les diamines a-substituées dans lesquelles le symbole Z représente le radical amino-3 propyle ou le radical amino-3 propylène-l, c'est-à-dire les composés répondant aux formules générales: Y R2N-(CH2)3-CH-NH2 (II) et Y ! H2N-CH2CH=CH-CH-NH2 ( o le symbole Y a la même définition que précédemment. Les composés o le symbole Y représente le radical trifluorométhyle sont notamment exclus des diamines a-substituées restantes. Ainsi, le composé (IV), qui est la méthyl-4 trifluoro- méthyl-l butanediamine-1,4, est exclu des composés pouvant Etre utilement employés. CF t3 H2N CH- (CH2)2-CH- (IV) CH3 Parmi les composés que l'on peut utiliser figurent les aminoacides asubstituées répondant aux formules: Y H2N- (CH23 -C-CoOH () NU2 Y H2N-CH- (CH) -C-COOH (VI) H2- -C2 2, CH3 NU2 et y il N-CZH-CEH-C-CooH (Vil:) 21 tNS R Dans les formules (V), (VI) et (VII) ci-dessus le symbole Y a la même définition que précédemment. Les amines a-substituées faisant partie des composés que l'on peut employer utilement dans la pratique de l'invention répondent à la formule générale y H2 N-CH(CH2)2 CH-NH2 (VIII) CH3 o le symbole Y représente les radicaux -CH 2F, -CHF2 et -CnCH, le radical -CF3 étant exclu dans le cas des diamines. On peut citer comme exemples des sels des composés de l'invention les sels d'addition d'acides non toxiques formés avec des acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et des acides organiques tels que les acides méthanesulfonique, salicylique, maléique, malonique, tar- trique, citrique, cyclamique et ascorbique. Une autre catégorie préférée de composés de l'inven- -tion est constituée par ceux ou le symbole Y représente le radical difluorométhyle. Une autre catégorie de composés est constituée par ceux o le symbole Z représente le radical amino-3 propyle ou le radical amino-3 méthyl-3 propyle. En plus des sels précités, le terme sels englobe les sels internes ou zwitterions des composés de formules (1) (ci-dessus) qui sont de nature amphotère. De plus, bien que la configuration optique des composés ici décrits ne soit pas précisée, il est évi- dent que l'atome de carbone a possède un centre d'asymétrie et que les isomères optiques individuels de ces composés existent. Par conséquent, les isomères optiques d et 1 ainsi que les mélanges racémiques entrent dans le cadre de l'invention. La formation d'un lactame peut se produire lorsque le symbole R1 représente le radical carboxy et le symbole Z repré- sente le radical amino-3 propyle ou le radical amino-3 méthyl-3 propyle, comme représenté par la formule générale suivante: NH2 Y- C- C=O (C 3 H (CHA > NU (Ix) Dans la formule générale ci-dessus, le symbole Y a la même défini- tion que précédemment. Lorsque le symbole Z représente le radical amino-3 méthyl-3 propyle, le radical (CH2)3 de la formule (IX) ci- dessus peut de plus être substitué par un radical méthyl-3. On peut citer comme exemples de composés utiles selon l'invention: I'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2 5 l'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2,5 l'acide diamino-2 5 (fluorométhyl)-2 pentanoique, (difluorométhyl)-2 pentanoique, (trifluorométhyl)-2 pentanoique, (éthynyl) -2 pentanoique, fluorométhyl-2 méthyl-5 pentanoique, difluorométhyl-2 méthyl-5 pentanoique, trifluorométhyl-2 méthyl-5 pentanoique, éthynyl-2 méthyl-5 pentanoique, fluorométhyl-2 pentène-3 o'ique, difluorométhyl-2 pentène-3 oique, trifluorométhyl-2 pentène-3 oique, éthynyl-2 pentène-3 oique, la fluorométhyl-l méthyl-4 butanediamine-1,4, la difluorométhyl-2 méthyl-4 butanediamine-l,4, et l'éthynyl-l méthyl-4 butanediamine-1,4. On prépare les composés de formule générale (I) o Z représente H2N-(CH2) 3-, Y représente -CH2F, -CHF2 ou -CF3 et R représente le radical carboxy par traitement respectivement d'un dérivé de type ester de l'ornithine, dont les radicaux amino sont convenablement protégés, avec une base forte pour former le car- banion intermédiaire. On fait réagir ce carbanion avec un agent d'alXylation halogénométhylhalogéné, dans un solvant aprotique, tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le diméthyl- acétamide, le benzène, le toluène, des éthers tels que le tétra- hydrofuranne, l'éther éthylique ou le dioxanne, et en présence d'hexaméthylphosphorotriamide lorsque Y est autre que F2CH-, à une température d'environ -120 C à 120 C, de préférence d'environ 250C à 50 C, pendant environ 0,5 à 48 h, puis on effectue une hydro- lyse acide ou basique. On peut représenter cette préparation par la séquence réactionnelle suivante: Zl1-CHCOOR2 Base forte R C _ COOR N=C-R 2>________ t 1 3 RC-R R 1t3 - R4 R R4 Composés 1 Agent d'alkylation Y Y S t Z -COOR Acide aqueux z2, Coolt2 dilué/hydrazine NH2 ' 2 1 3 R Composés 3 Composés 2 H20 (acide/base) Y H N-( HN-(CH)3-C-COOH NH2 (formule V) Dans la séquence réactionnelle ci-dessus, Y représente FCH2-, F2CH-, F3C-; R2 représente un radical alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, propyle ou butyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, alkyle droit ou ramifié ayant I à 8 atomes de carbone, méthoxy ou éthoxy; R4 représente un, radical phényle ou un radical alkyle droit ou ramifié ayant 1 à 8 atomes de carbone, méthoxy ou éthoxy; R4 représente un radical phényle ou un radical alkyle droit ou ramifié ayant 1 à 8 atomes de carbone; ou R3 et R4 peuvent former ensemble un radical alkylène com- portant 1 à 7 atomes de carbone, c'est-a-dire -CH2-(CH2)m-CH2- o m est égal à 3, 4 ou 5. On peut citer comme exemples de radicaux alkyles droits ou ramifés comportant I à 8 atomes de carbone pouvant être représentés par R3 et R4 les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle ou triéthyI- O méthyle. Le symbole Z1 représente R3-C=N(CH 2)3-, R5-CNH(CH2)3- ou 1 3, 2 3. R4 0o R6-OCNH(CH2)3-; R3 et R4 sont les mêmes et ont les significations précédemment indiquées; et chacun des symboles R5 et R6 représente un radical phényle benzyle ou alkyle inférieur droit ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle ou iso- O 0 nt il propyle; Z2 représente H2N(CH23-, R5-GNH(CH2)3- ou R6-OCNH(CH2)3- o R et R6 ont la même signification que précédemment. Les bases fortes appropriées que l'on peut utiliser dans la séquence réactionnelle ci-dessus pour former le carbanion intermédiaire sont celles qui enlèvent un proton de l'atome de car- bone en position a par rapport au radical carboxy, telles qu'un alkyllithium, par exemple le butyl-lithium ou le phényl-lithium, un dialkylamidure de lithium, par exemple le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, le tert-butylate de-potassium, l'ami- dure de sodium, des hydrures métalliques, par exemple l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium, des amines tertiaires telles que la triéthylamine, l'acétylure de lithium ou l'acétylure de dilithium. Les bases que l'on préfère particulièrement sont l'acétylure de lithium, l'acétylure de dilithium, l'hydrure de sodium et de diiso- propylamidure de lithium. On peut citer comme exemples d'agent d'alkylation appropriés que l'on peut utiliser dans la séquence réactionnelle ci- dessus le chlorofluorométhane, le bromofluorométhane, le fluoroiodo- méthane, le chlorodifluorométhane, le bromodifIuorométhane, le difluoroiodométhane, le bromotrifluorométhane, le chlorotrifluoro- méthane, le trifluoroiodométhane, le bromochlorométhane, le dichloro- méthane, le chloroiodométhane, le bromodichlorométhane et le dichloro- iodométhane. Ces agents d'alkylation sont bien connus dans l'art. On peut effectuer en un seul stade l'élimination des groupes protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide carboxylique par traitement du composé 2 avec un acide aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide toluènesulfonique, à une température d'environ 0 à 100 C, pendant environ 4 à 24 h pour obtenir les composés de formule générale (V) . On préfère éliminer tout d'abord les groupes protecteurs de la fonction amine ou des fonctions amines des composés 2 lorsque ces fonctions sont protégées sous forme d'une base de Schiff par traitement des composés 2 avec un acide aqueux dilué,par exemple l'acide chlorhydrique ou avec l'hydrazine ou la phénylhydrazine, dans des solvants tels que des alcools inférieurs, par exemple le méthanol ou l'éthanol, des éthers, des hydrocarbures chlorés, le benzène et l'eau. Pour éliminer les groupes protecteurs de la fonction acide carboxylique et des fonc- tions amines lorsque les fonctions amines ne sont pas protégées sous forme d'une base de Schiff, on traite les composés 3 avec des acides aqueux concentrés, par exemple l'acide bromhydrique, à une température d'environ 0 à 100 C ou dans une base aqueuse, par exemple l'hydroxyde d'ammonium. Pour préparer les dérivés de type ester à fonction amine et protégés, c'est-à-dire les composés 1, dans lesquels R3 est autre qu'un radical méthoxy ou éthoxy, on traite un ester d'amino- acide approprié avec un composé carbonylé pour former une base de Schiff de façon généralement connue, notamment: (a) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, on traite l'ester d'aminoacide approprié par le benzaldéhyde ou par un alcanal ayant 1 à 9 atomes de carbone droit ou ramifié, par exemple le propanal-l, le butanal-l, le diméthyl-2,2 propanal-l ou le diéthyl-2,2 butanal-l; (b) lorsque R3 représente un radical phényle, on traite l'ester d'aminoacide approprié par la benzophénone ou par une phénylalkylcétone dont le fragment alkyle comporte 1 à 8 atomes de carbone et est droit ou rami- fié, par exemple la phénylméthylcétone, la phényléthylcétone, la phénylisopropylcétone, la phénylbutylcétone ou la phényl-tert-butyl- cétone; et (c) lorsque R représente un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 8 atomes de carbone, on traite l'ester d'amino- acide approprié avec une phénylalkylcêtone comme précédemment décrit, ou avec une dialkylcétone dont chaque fragment alkyle comporte 1 à 8 atomes de carbone et est droit ou ramifié, par exemple la dimé- thylcétone, la diéthylcétone, la méthylisopropylcétone, la dibutyl- cétone ou la méthyl-tert-butylcétone. Les composés carbonylés sont connus dans l'art ou peuvent être préparés selon des modes opéra- toires bien connus dans l'art. Lorsque, dans le composé 1, R3 représente un radical méthoxy ou éthoxy, on fait réagir un dérivé de type ester d'amino- acide approprié avec un halogénure de benzoyle ou un halogénure d'acide alcanoique dérivant d'un acide alcanoique ayant i à 9 atomes de carbone et qui peut être droit ou ramifié, tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle, le chlorure de tert- butyryle, le chlorure de l'acide diéthyl-2,2 butyrique ou le chlorure de valéryle. On effectue la réaction à 0 C dans un solvant organique tel que l'éther, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou le chlorobenzène, en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine ou la pyridine. Après la réaction, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à environ 25 C pendant 1 h. On- combine le dérivé de type amide ainsi obtenu avec un agent d'alkylation, tel que le fluoro- sulfonate de méthyle, le sulfate de diméthyle, l'iodure de méthyle, le p-toluènesulfonate de méthyle ou l'hexafluorophosphate de tri- méthyloxonium (lorsque R3 représente un radical méthoxy) ou le tétra- fluoroborate de triéthyloxonium (lorsque R3 représente un radical éthoxy) à environ 25 C dans un solvant hydrocarboné chloré tel que le chlorure de méthylène, le chlorobenzène ou le chloroforme. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant environ 12 à 20 h, on refroidit à environ 25 C, on ajoute une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, puis on extrait la solution avec de l'eau salée et on isole le produit. Lorsque R3 et R4 forment ensemble un radical alkylène ayant 5 à 7 atomes de carbone dans les composés 1, on obtient les dérivés de type ester d'aminoacide correspondants par traitement de l'ester d'aminoacide avec une alcanone cyclique, pour former une base de Schiff selon des modes opératoires généralement connus dans l'art. Parmi Ies alcanones cycliques que l'on peut utiliser figurent la cyclopentanone, la cyclohexanone et la cycloheptanone. Lorsque, dans les composés 1, le symbole Z1 repré- O O sente R5CNH(CH2)3- ou R60CNH(CH2)3-, on ajoute les groupes protec- O O le t. teurs -C-R5 ou COR à l'amînoacide libre correspondant, c'est-à- dire I'ornithine, par traitement de cet aminoacide avec un excès d'un sel de cuivre tel que le carbonate de cuivre, dans l'eau bouillante, pendant environ 1 à 6 h. Apres refroidissement à la température ordinaire, on sépare par filtration les matières insolubles et on traite le filtrat avec un halogénure d'acide approprié (lorsque Z1 représente R5CNH(CH2)n-) ou avec un halogéno- formiate d'alkyle ou d'aryle approprié (lorsque Z1 représente O R6OCNH(CH2)n-), dans un solvant tel que l'acétone, en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium. On fait suivre ce traitement d'un traitement par l'acide sulfhydrique. On peut citer comme exemples d'halogénures d'acide que l'on peut utiliser le chlorure d'acétyle, le chlorure de pro- pionyle, le chlorure de benzoyle ou le chlorure de phényle-2 acétyle. On peut citer comme exemple d'halogénoformiates pouvant être utilisés le chloroformiate de benzyle, le chloroformiate de phényle, le chloroformiate de méthyle ou le chloroformiate d'éthyle. On prépare les lactames des composés de formule générale (I) o R1 représente un radical carboxy, à partir des esters d'aminoacide correspondant de formule: Y H2N(CH) -C-CO (X) 2 2 3, i' N'2 o Y a la même définition que pour la formule (I) et R7 représente un radical alcoxy droit ou ramifié comportant 1 à 8 atomes de i2 carbone tels que méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy ou hexyloxy. Pour préparer les lactames, on traite ces esters d'aminoacide avec une base appropriée telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, letert- butylate de potassium, l'amidure de sodium ou une amine organique telle qu'une trialkylamine, par exemple, la triéthylamine, dans un solvant tel qu'un alcool infé- rieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le buta- nol normal, l'eau, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide ou un de leurs mélanges. On effectue la réaction pendant une durée de 0,5 à 24 h à une température d'environ 0 C à 120 C, éventuellement sous une atmosphère d'azote. On obtient les composés de formule générale (X) selon des modes opératoires bien connus dans l'art, par exemple par emploi de l'aminoacide correspondant et traitement de cet aminoacide avec un alcool approprié tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol normal ou l'heptanol normal saturé d'acide chlorhydrique gazeux. On prépare les composés de formule générale (I) o Z représente H N-CH(CH2)2- , Y représente -CH2F -CHF2 ou -CF et CH3 R1 représente un radical carboxy, selon des modes opératoires ana- logues à ceux qui viennent d'être décrits. Pour préparer les composés de formule générale (I) o Z représente H2NCH(GCH2)2- ou I 2N-(CH2)3-, Y représente -C-CH et R1 CR3 représentant un radical carboxy, on traite un dérivé de propargyl- amine convenablement protégé, tel qu'un dérivé silylique, avec une base forte, pour former un carbanion propargylamine protégé inter- médiaire. On fait réagir ce carbanion intermédiaire avec un agent d'alkylation de formule R X, o X représente un radical halogéno tel que chloro ou bromo et R8 représente PhHC=N(CH2)n- o nest égal 2 n etéa à 3. On traite ensuite le dérive de propargylamine protégé alkylé ainsi formé avec une base forte pour former un carbanion propargy- amine prQoté& alkylé.. On fait réagir le second carbanion avec un ent faóclatio&, puis on élimine les groupes protecteurs par une hydrolyse acide ou basique, comme indiqué dans le schéma réaction- nel suivant: (R9)3-Si-C-C-CH2 N=C-R1 R0O Base forte Composés 4 ï (R 9 t1 t _ __ )3-S i-C-C R8 I N,-R11 RO I_ ài- - { % 3sicCC ('-)! I 10 ! I I (R9O '! H ____ _ Rx r 10 Base forte (R9)3-Si-CUC-CH N=C-R 1 Rl0 Agent d'acylation (9 3-si-CC-C-R12 N=C -R 1 1 Rlo Composés 6 H2O 2(acide/base) (a cide! base> z HCSC-C-COOH Formule XI Dans le schéma réactionnel ci-dessus, R8 et X ont les memes significations que précédemment, Ph représente le radical phényle, R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy ou éthoxy, Rll représente un radical phényle, tert-butyle ou tri- éthylméthyle, R9 représente un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, R12 représente un anion carboxy, un ester d'acide carboxylique, un carboxamide, un nitrile ou un autre groupe pouvant être hydrolyse en une fonction acide carboxylique et Z représente H2N-C-(CH2) ou H2N(CH2)3. CH3 Composés 5 Des bases fortes appropriées.que l'on peut utiliser dans la réaction ci-dessus pour former chaque carbanion sont celles qui enlèvent un proton de l'atome de carbone adjacent au fragment acétylène, telles qu'un alkyl-lithium. Parmi les alkyl-lithiums que l'on peut utiliser, figurent le butyl-lithium, le phényl-lithium, * le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, le tert- butylate de potassium et l'amidure de sodium. Les agents d'alkylation, RX, utilisés dans la réac- tion ci-dessus sont connus dans l'art et peuvent être préparés selon des procédés classiques connus dans l'art. On peut ainsi préparer, par exemple, le composé réagissant PhHC=N(CH2)n- par réaction du chlorhydrate de bromo-3 propylamine ou du chlorhydrate de bromo-4 butylamine avec le benzaldéhyde, en présence d'une amine organique telle que la triéthylamine, dans un solvant approprié. Parmi les solvants que l'on peut utiliser figurent l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme ou le dichloro- méthane. Des agents d'acylation appropriés que l'on peut uti- liser dans la réaction ci-dessus sont des halogénoformiates tels que le chloroformiate de méthyle ou le chloroformiate d'éthyle, l'azidoformiate de tert-butyle, le bromure de cyanogène, le dioxyde de carbone, le carbonate de diéthyle, l'isocyanate de phényle, le tétrafluoroborate de triéthoxyméthylium, le chlorure de N,N-diméthyl- carbamoyle, l'iodure de méthylthio-2 1,3-dithiolinium, le carbonate d'éthylène ou le trithiocarbonate d'éthylène. Lorsqu'on utilise l'iodure de méthylthio-2 1,3-dithiolinium, un stade additionnel d'alcoolyse au moyen d'un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'isopropanol est nécessaire avant l'hydrolyse des groupes protec- teurs. On effectue facilement la réaction d'alkylation en présence d'un solvant aprotique tel que le benzène, le toluène, l'éther, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde, le diméthylfor- mamide, le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide. La température de réaction varie entre -120 C et environ 25 C, la tempé- rature de réaction préférée étant d'environ -70 C, et la durée de réaction est comprise entre environ 0,5 h et 24 h. 2484255 Pour éliminer les groupes protecteurs, comme représenté dans le schéma réactionnel précédent, dans le stade concernant la conversion des composés 6 en les composés de formule (XI), on traite les composés 6 avec un acide aqueux tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide toluènesulfonique. Sinon, on peut utiliser une base aqueuse telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou l'hydrazine ou la phénylhydrazine. On prépare les dérivés de type propargylamine des com- posés 4 o Rio représente un atome d'hydrogène, par addition de groupes protecteurs sur la fonction acétylène et la fonction azotée de la propargylamine. Pour protéger la fonction azotée de la propar- glylamine, on forme une base de Schiff avec un composé carbonylé non énolisable, tel que le benzaldéhyde, le dimdthyl-2,2,propanal ou le diéthyl-2,2 butanal. Pour protéger la fonction acêtylénique, on fait réagir la base de Schiff qui vient d'être décrite avec un chlorure de trialkylsilyle dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou ramifié. Parmi les chlorures de trialkyl- silyle que l'on peut utiliser, figurent le chlorure de triméthyl- silyle et le chlorure de triéthylsilyle. On prépare les dérivés de type propargylamine des composés 4,o RO10 représente un radical méthoxy ou éthoxy, par réac- tion de la propargylamine dont la fonction acétylène est protégée par un radical trialkylsilyle avec le chlorure de benzoyle, le chlo- rure de pivaloyle ou le chlorure de diéthyl-2,2 butyryie à 0OC dans un solvant approprié. Parmi Ies solvants appropriés figurent I'éther éthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide et le chlorobenzène. On effectue la réaction en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à environ 25 C -pendant 1 h. On combine le dérivé de type amide obtenu à un agent d'alkylation tel que le fluorosulfonate de méthyle, le sulfate de diméthyle, l'iodure de méthyle, le p-toluènesulfonate de méthyle ou l'hexafluorophosphate de triméthyloxonium, lorsque RO10 représente un radical méthoxy, ou le tétrafluoroborate de triéthyloxonium lorsque Rio représente un radi- cal éthoxy: à environ 25 C dans un solvant hydrocarboné chloré tel. que le chlorure de méthylène, le chlorobenzène ou le chloroforme. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant environ 12 à 20 h, on I6 refroidit à environ 25 C et on ajoute une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine. On extrait la solution obtenue avec de l'eau salée et on en isole le produit désiré. Pour obtenir la matière de départ de type propargyl- amine protégée, on traite une benzylimino-l trialkylsilyl-3 propyne-2, c'est-à-dire un composé 4, o RO10 représente un atome d'hydrogène et Rll représente un radical phényle, avec l'hydrazine ou la phénylhy- drazine à environ 25 C, pendant environ 0,5 h, puis on dilue le mélange, par exemple avec de l'éther de pétrole, du benzène ou du toluène et on isole l'amine. Sinon, on hydrolyse l'imine avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5 à 1 N et on évapore la phase aqueuse pour obtenir l'amine sous forme du chlorhydrate. Pour préparer les composés de formule -I, o Z repré- sente H2N-CH(CH2)2, Y représente -CH2F ou -CHF et R représente un sente2 22 2 2 R1reésneu CH3 atome d'hydrogène, on réduit une cétone de formule o t z '-C-Y (XII) Rl3 R13 o Z' représente un radical phtaloyl-NCH(CH2)2-, benzoyl-NHCH(CH2)2- R13 alcanoyl-NHCH(CH2)2- alcoxycarbonyl-NHCH(CH2)2- ou benzyloxy- carbonyl-NHCH(CH2)2-, o le fragment alcanoyle comporte 2 à 5 atomes de carbone et est droit ou ramifié, le fragment alcoxy comporte 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou ramifié, Y représente -CH2F ou- -CHF2 et R13 représente un radical méthyle. On réduit les cétones en l'alcool correspondant que l'on traite avec un équivalent d'un imide, tel que le phtalimide, le succinimide ou le maléimide, 1,1 équivalent d'une phosphine, par exemple la triphénylphosphine ou une trialkyl- phosphine telle que la tributylphosphine et 1,1 équivalent d'azodi- carboxylate de diéthyle dans un solvant approprié. Parmi les solvants appropriés figurent des éthers tel que l'éther éthylique, le tétra- hydrofuranne ou le p-dioxanne, le benzène et le diméthoxyéthane. On effectue la réaction entre environ 0OC et 100 C, de préférence à environ 25 C,pendant une durée d'environ 0,5 h à 24 h, sous une atmos- phère inerte telle qu'une atmosphère d'azote ou d'argon. On hydrolyse ensuite le dérivé imido ainsi obtenu en l'amine libre. Pour préparer les composés de formule générale (XII) o Y représente FCH2on traite un composé de formule Il Z'-C-CH2R14 (XIII) o Z' a la même définition que ci-dessus et R14 représente un groupe labile approprié, tel que chloro, bromo ou iodo, mésylate, tosylate, triflate ou trifluoroacétate avec un agent de fluoration approprié tel que le fluorure de potassium, le fluorure d'argent, le fluorure de césium, le fluorure de thallium ou le fluorure de tétrabutylam- monium, dans un solvant approprié. Parmi les solvants appropriés, figurent des solvants tels que le diméthoxyéthane, le diméthylsul- foxyde, le diméthylformamide, l'éthylèneglycol, l'acétonitrile, l'acétone, le benzène ou l'acide fluorhydrique. On effectue la réaction à une température d'environ 0 C à 2000C pendant une durée d'environ 2 heures à 48 heures. Le groupe labile R14 peut également être un groupe diazo, auquel cas l'agent de fluoration utilisé est un mélange d'acide fluorhydrique et de pyridine. Les solvants appropriés pour la réaction dans laquelle R14 est un groupe diazo sont des sol- vants aprotiques tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne et le pentane. La durée de réaction varie entre environ 30 minutes et 24 heures à une température comprise entre environ -20 C et 65 C. Par exemple, on ajoute un composé de formule O Z' -C-R14 comme précédemment définie o R14 est un groupe diazo dans un solvant aprotique approprié, à une solution d'acide fluorhydrique et de pyridine et on refroidit à -10 C. On agite énergiquement le mélange réactionnel à 10 C pendant 1 heure, on réchauffe à environ 25 C pendant 2 heures puis on verse sur de la glace. On sépare la phase organique, on lave avec une base telle que le bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir le dérivé approprié de type fluorométhylcétone de formule (XII). Les dérivés de type diazocétone, c'est-a-dire les composés de formule (XIII) o R14 représente le radical diazo, peu- vent être obtenus par l'intermédiaire de l'halogénure d'acide cor- respondant représenté par un composé de formule Z'-C-halogéno o le radical halogéno peut être par exemple le radical chloro et Z' a la définition indiquée pour la formule (XII). On ajoute l'halo- génure d'acide contenu dans un solvant aprotique, tel que par exemple l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le pentane, l'hexane, le benzène, le diméthoxyéthane ou le dioxanne, à une solution de diazo- méthane dans l'éther refroidie entre environ -40 C et 20 C, puis on agite énergiquement à environ 25 C pendant environ 1 à 24 heures. On peut isoler le dérivé de type diazocétone ainsi obtenu selon des techniques standards telles que l'évaporation du solvant avec puri- fication ultérieure par recristallisation ou chromatographie. Sinon on peut traiter le mélange réactionnel avec un agent de fluoration approprié comme précédemment décrit sans isolement. On peut utiliser le dérivé de type diazocétone convenablement substitué précédemment décrit pour préparer des com- posés de formule (XIII) o R14 représente par exemple un radical halogéno, mésylate, tosylate, triflate ou trifluoroacétate selon des modes opératoires généralement connus dans l'art. Pour obtenir les composés de formule générale (XIII) o R14 représente un radical halogéno, tel que chloro, bromo, ou iodo, on traite le composé cor- respondant de formule (XIII) o R14 représente un radical diazo avec de l'acide chlorhydrique aqueux, de l'acide bromhydrique ou de l'acide iodhydrique dans un solvant aprotique approprié. Pour obtenir les composés de formule (XIII) o R14 représente un radical mésylate, tosylate, triflate ou trifluoroacétate, on dissout le dérivé corres- pondant de type diazocétone, o R14 représente un radical diazo, dans un solvant aprotique approprié et on traite avec de l'acide sulfu- rique dilué pour obtenir le composé de type benzylméthanolcétone correspondant. Enfin, on estérifie la benzylméthanolcétone avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide approprié en utilisant l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide trifluorométhylsulfonique ou l'acide trifluoroacétique. Les halogénures d'acidec'est-a-dire les composés de formule ZI-C-hlogno Z ' -C-ha logéno comme précédemment décrits, sont des composés connus que l'on peut préparer à partir des acides correspondants. Ainsi,par exemplele traitement de l'acide approprié avec du chlorure de thionyle dans un solvant aprotique,tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le benzène ou le dichlorométhane à une température comprise entre environ 0 C et la température de reflux du solvant pendant environ 1 à 24 heuresforme l'halogénure d'acide correspondant. Sinon le- traitement de l'acide approprié par le chlorure d'oxalyle dans un des solvants aprotiques précédemment décrits à une temperature d'environ 0 C à 40 C pendant environ 1 à 24 heures produit également l'halo- génure d'acide correspondant. On peut également,pour obtenir les composés de for- mule générale (XII) o Y représente FCHG2- et Z' est autre que R R benzoyl-NHC(CH2)2- ou alcanoyl-NHC(CH2)2-, traiter un composé de formule Z2-R15 (XIv) o Z2 représente un radical phtaloyl-N-CH(CH2)2-, alcoxycarbonyl- RR f13,13 NHC(CH2)2-' benzyloxycarbonyl-NHC(CH2)2-, P-méthylthioéthyle ou P-benzylthioéthyle; R13 représente un radical méthyle; et R15 repré- sente un radical chloro, bromo ou iodo, mésylate ou tosylate. On fait ainsi réagir un composé de formule (XIV) avec la triphényl- phosphine ou une tri-(alkyl inférieur)-phosphine, par exemple la tributylphosphine dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le méthanol, l'éthanol, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique ou le dimétnoxyéthane. On effectue la réaction à une tem- pérature comprise entre 25 C et la température de reflux du solvant pendant une durée comprise entre environ 10 minutes et 48 heures. Par refroidissement, il se forme un précipité qu'on lave avec un solvant et qu'on recristallise pour obtenir le sel de phosphonium approprié. On ajoute le sel de triphénylphosphonium ou de trialkyl- phosphonium à un excès (jusqu'à 25 %) de sodium ou de lithium métal- lique dissous dans de l'ammonium liquide auquel on ajoute une quantité catalytique de nitrate ferrique. On poursuit l'agitation pendant environ 10 minutes à 3 heures puis on évapore l'ammoniac dans une atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'azote ou d'argon. On ajoute un solvant approprié tel que le benzène, le toluène, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane et on recueille le méthylidènephosphorane substitué obtenu. On traite le méthylidène- phosphorane avec un ester alkylique inférieur de l'acide monofluoro- acétique dans un solvant tel que le benzène, le toluène, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane. On effectue la réaction dans une atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'azote ou d'argon à une température comprise entre environ 0 C et la tempé- rature de reflux du solvant pendant une durée d'environ 30 minutes à 24 heures. On concentre le mélange réactionnel par distillation pour obtenir une oléfine. On traite l'oléfine avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou un acide organique tel que l'acide trifluoroacétique ou l'acide p-toluène- sulfonique en présence d'un cosolvant tel que le tétrahydrofuranne, l'éther-éthylique ou le benzène pendant une durée d'environ 30 mi- nutes à 24 heures à une température comprise entre environ 0 C et la température de reflux du solvant. La quantité d'acide utilisée peut varier entre une quantité catalytique et une solution d'acide concentré. Dans la formule générale (XIV), le terme phtaloyl-N-CH(CH2)2- désigne le radical O il R C /N-CH(CH2>2" R et le terme alcoxycarbonyl-NHCH(CH2)2- désigne le radical alkyl- O R,13 4 3 Rl alkyl-O-C-NHCH(CH2)2- le terme benzyloxycarbonyl-NHCH(CH2)2désigne O R l=e r 13 leiradical ( 1C3-OCNHCU(CH)-o at le raiclC > J2CH(H2 2- o R13 a la signification indiquée pour la formule (XIV) et le radical alkyle est droit ou ramifié et comporte 1 à 4 atomes de carbone. Pour obtenir les composés de formule générale (XII) o Y représente F2CHon traite le [[(méthy]sulfinyl)méthyl]thio] méthane ou l'[[(éthylsulfinyl) méthyl]thioléthane avec une base forte appropriée puis on alkyle avec un dérivé approprié de formule Z' -R16 (XV) o Z' a la même définition que pour la formule (XII) et R16 repré- sente un radical chloro, bromo, iodo, mésylate ou tosylate. On traite le dérivé sulfinylique Z'-substitué ainsi formé avec une base forte appropriée puis on alkyle avec un agent d'alkylation halogénométhyl- halogéné choisi parmi le chlorodifluorométhane, le bromodifluoro- méthane, et le fluoroiodométhane. La réaction d'alkylation est suivie d'une hydrolyse avec une solution aqueuse d'acide. Les bases fortes appropriées que l'on peut utiliser pour préparer les dérivés de type cétone difluorométhyl-substituée décrits ci-dessus sont l'hydrure de sodium, l'acétylure de dilithium, le diisopropylamidure de lithium, le butyl-Iithium, le tert-butylate de potassium, le tertbutylate de sodium, le tert-butylate de lithium, le phênyl-lithium, le méthyl-lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de lithium ou l'hydrure de potassium. On effectue la réaction d'alkylation décrite pour préparer les dérivés de type difluorométhylcétone dans un solvant approprié par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, i'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfoxyde, ou le benzène. On effectue la réaction à une température comprise entre environ -78 C et 65 C pendant une durée d'environ 30 minutes à 24 heures. De préférence, on utilise une température d'environ 40 C pour le stade d'alkylation difluorométhylique. On isole les intermédiaires sulfinyliques alkylés par arrêt avec une solution salée puis on extrait avec de l'éther éthylique, du dichlorométhane ou du benzène. On récupère les intermédiaires sulfinyliques alkylés dans les extraits combinés. Pour hydrolyser les dérivés sulfinyliques alkylés en la cétoneon utilise une solution aqueuse d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, perchlorique ou sulfurique dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, l'éther éthylique ou le benzène. On effectue l'hydrolyse à une température comprise entre environ -20 C et 105 C, de préférence à environ 25 C, pendant une durée d'environ 30 minutes à 24 heures, de préférence d'environ 2 heures. Généralementon utilise une solution de 0,3 équi- valent d'acide minéral à 1,5 % dans l'eau. Les exemples ci-après illustrent la préparation des dérivés de type difluorométhylcétone de formule (XII). Les composés répondant aux formules (XIV) et (XV) o R15 et R16 représentent un radical halogéno sont connus dans l'art 16 ou peuvent être préparés à partir d'un dérivé d'acide carboxylique approprié répondant à la formule Z 4-COOH (XVI) 13,13 o Z4 représente un radical phtaloyl-NCH(CHI2, benzoyl-NHCH(CH2)-, RR 13,13 alcanoyl-NHCH(CH2)-, alcoxycarbonyl-NHCH(CH2)-, benzoyloxycarbo- nyl-NHCH(CH2)-, méthylthiométhyle ou benzylthiométhyle. Ces acides sont connus dans l'art ou peuvent &tre obtenus selon des procédés connus à partir des aminoacides non protégés correspondants. On peut, pour préparer les composés de formules (XIV) et (XV) o R15 et R6 R15 16 représentent un radical mésylate ou tosylate, traiter les dérivés correspondants o R15 et R16 représentent un radical halogéno avec un sel métallique de l'acide méthanesulfonique ou de l'acide p-toluènesulfonique. Par exemple,on peut utiliser le sel de sodium de l'acide méthanesulfonique ou de l'acide p-toluènesulfonique. On effectue la réduction chimique des cétones de formule (XII) en les alcools correspondants par emploi de 1 à 10 équivalents d'un hydrure métallique tel que le borohydrure de lithium, le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et l'aluminium. De plus, on peut réduire les cétones par le borane ou le diméthylthioborane ou effectuer une réduction catalytiquepar exemple par le nickel de Raney, le rhodium, le charbon palladié ou l'oxyde de platine. En général,la durée de réaction varie entre environ 10 minutes et 24 heures et la tempéra- ture à laquelle on effectue la réduction peut être comprise entre environ -40 C et 100 C selon I'agent réducteur particulier utilisé. Lorsqu'on réduit par un hydrure ou par le borane, on effectue la réaction dans un solvant approprié pendant une durée d'environ minutes à 24 heures à des températures comprises entre environ -40 C et 65 C. Parmi les solvants appropriés que l'on peut utiliser pour réduire les composés de formule générale (XII) figurent des alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol ou des éthers tels que l'éther. éthylique ou le tétrahydrofuranne. Lorsqu'on effectue une réduction catalytique,la durée de réaction varie entre environ 1 heure et 24 heures, la température de réaction est comprise entre environ 25 C et 100C et la pression d'hydrogène peut être comprise entre 1 et 120 bars. Pour effectuer l'hydrolyse de l'amine et l'élimina- tion de tout groupe protecteur de la fonction amine distale, on utilise un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique,ou un acide organique tel que l'acide toluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique. On effectue l'hydrolyse dans l'eau ou dans un solvant aqueux à la température de reflux pendant une durée d'environ 4 à 48 heures. Sinon on peut utiliser 1 à 3 équivalents d'hydrazine, de méthylhydrazine ou de méthylamine à une température comprise entre environ 25eC et la température de reflux de la solution pendant environ 1 à 12 heures puis traiter avec un acide minéral fort ou un acide organique comme - précédemment décrit. Pour préparer Ies composés de formule (I) o Z repré- sente H2N- CH(CH2)2, R1 représente un radical hydroxy et Y repré- CH3 sente -C-CH, ou comme indiqué ci-après un radical alcynyle, on hydrolyse les composés alkylés 5 précédemment décrits. On peut préparer les agents d'alkylation désirés de formule R8X que l'on utilise, selon des procédés connus dans l'art. On peut ainsi préparer l'agent PhHC=NCH2 CH2>2 par réaction du chlorhydrate de bromo-3 propylamine avec le benzal- déhyde et une trialkylamine organique telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme ou le dichlorométhane. Pour préparer l'agent CH3 PhHC=NCH(CH2) 2- on fait réagir le bromhydrate de bromure d'amino-3 butyle avec le benzaldéhyde et une amine organique telle que la triéthylamine. Le bromhydrate de bromure d'amino-3 butyle est un composé connu que l'on peut préparer à partir de l'alcanol correspondant par traitement avec l'acide bromhydrique concentré à une température de 25 C0 à 110 C pendant une durée de 1 à 12 heures. Pour obtenir le dérivé 7-amino- alcanol on traite un ester d'acide 9-céto-alcanolque approprié de formule O O CH3C-CH2C-OCH2CH3 On traite l'ester d'acide P-céto-alcanoique avec de l'hydroxylamine pour former l'oxime correspondante que l'on réduit avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther ou dans le tétrahydrofuranne à une température de 25 C à 50 C pendant une durée comprise entre 1 et 12 heures. L'hydrolyse ultérieure du fragment ester produit le y-aminoalcanol. On peut effectuer ia réaction d'alkylation dans un solvant aprotique, par exemple le benzène, le toluène, l'éther, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoro- triamide. La température de réaction est comprise entre environ -100'C et 25 C, de préférence d'environ -70 C, et la durée de réaction varie entre environ 0,5 heure et 24 heures. Pour éliminer les groupes protecteurs, comme repré- senté dans le schéma réactionnel dans le stade allant des composés 5 aux amines désirées, on traite avec un acide aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique, puis avec une base aqueuse, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou on traite avec la phényl- hydrazine, l'hydroxylamine ou l'hydrazine puis avec une base aqueuse. On dédouble les isomères optiques individuels des composés de formule (I) o RI représente un radical carboxy ou un atome d'hydrogène avec un sel d'acide (+) ou (-)-binaphtylphospho- rique selon le mode opératoire de R. Viterbo et Coll, Tetrahedron Letters 48, 4617 (1971). On peut également utiliser d'autres agents de dédoublement tels que l'acide (+)-camphorosulfonique-IO. Sinon, lorsque Z représente H2N-CH-(CH2)2- ou H2N(CH2)n-, on effectue le CH3 dédoublement par l'intermédiaire du lactame desdits composés. On peut utiliser les acides et les amines ainsi dédoublés, comme pré- cédemment décrit pour les mélanges racémiques. Les composés ici décrits sont utiles pour inhiber le développement des protozoaires chez les animaux. Le terme "animaux" englobe entre autre les mammifères, tels que les souris, les rats, les cobayes, les lapins, les furets, les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et les primates y compris l'homme. Le terme animal englobe également les poissons et les oiseaux. Le terme "oiseaux" désigne les oiseaux mâles ou femelles de tout type y compris les perroquets et les canaris, mais il désigne principalement les volailles que l'on élève pour leurs oeufs ou leur viande. Par conséquent, le terme "oiseaux" désigne particulièrement les poules, les coqs, les dindes, les dindons, les canes et les canards. Le terme "protozoaire" englobe les membres des sous-phylums Sarcomastigophora et Sporozoa duphylum Protozoa. Plus particulièrement,on entend ici par "protozoaires" les genres de protozoaires parasites qui sont importants pour l'homme car ils pro- voquent des maladies de l'homme ou des animaux domestiques. Ces genres appartiennent pour la plupart a la superclasse Mastigophora du sous-phylum Sarcomastigophora et à la classe Telosp o du sous- phylum Sporozoa selon la classification de Baker (1969). On peut citer comme exemples de genres de ces protozaires parasites Histomonas, Trypanosoma, Giardia, Trichomonas, Eimeria, Isora, Toxoplasma, et Plasmodium. Le genre Leishmania, dont certaines espèces pro- voquent chez l'homme des maladies tropicales appelées leishmanioses est exclu de la superclasse Mastigophora. Egalement l'espèce o Trypanosoma cruzi qui provoque chez l'homme la maladie de Chagas et l'espèce Trypanosoma lewisi sont exclues nommément du genre TrYpa- nosoma. Les composés ici décrits se sont révélés ne pas être parti- culièrement efficaces contre ces espèces. D'autre part, les composés de formule (1) sont particulièrement utiles pour inhiber le développement de Trypanosoma brucei qui est l'agent causal du Nagana, ou maladie de la tsé-tsé des chevaux et des ruminants en Afrique Centrale. Les composés décrits sont également remarquablement efficaces pour inhiber le développement d'Eimeria tenella, qui est une espèce de protozoaires provoquant la coccidiose des oiseaux. Un mode de réalisation préféré de l'invention est l'emploi de ces composés pour inhiber le développement des coccidies intestinales des volailles industrielles. La coccidiose intestinale a une grande importance économique. Ainsi, en 1972, les pertes estimées de l'élevage industriel des volailles aux Etats-Unis d'Amd- rique par suite des infections coccidiennes, ont été d'environ 47 millions de dollars. Comme les coccidies deviennent rapidement résistantes aux médicaments et que certains des médicaments utilisés pour le traitement de la coccidiose ont une toxicité relativement élevée, on recherche des coccidiostatiques qui ne soient pas toxiques et vis-à-vis desquels les coccidies intestinales ne deviennent pas rapidement résistantes. On ne sait pas exactement comment les composés de l'invention sont capables d'inhiber le développement des-protozaires. Entre autres, les composés ici décrits sont des inhibiteurs irréver- sibles de l'ornithine-décarboxylase et de la S-adénosylméthionine- décarboxylase. Ces composés, comme ils sont des inhibiteurs irréver- sibles de ces enzymes,inhibent la formation des polyamines qui peut être nécessaire à la division cellulaire des protozoaires. En tout casa la pratique de l'invention n'est en rien limitée à une théorie ou à un mode d'action particulier selon lequel les composés de l'in- vention sont capables d'inhiber de façon efficace le développement des protozoaires. On peut mettre en évidence l'effet des composés de formule générale (I) sur le développement des protozoaires, et plus particulièrement sur le développement des coccidies, par emploi d'Eimeria tenella et de poussins leghorn blancs mâles, de deux semaines comme animaux d'étude. On élève les oiseaux en batteries et on loge les oiseaux infectés et non infectés dans des pièces séparées pour protéger les oiseaux non atteints de coccidiose. Chaque oiseau infecté expérimentalement reçoit 100 000 ookystes sporulés par gavage. On administre le composé à étudier à la poso- logie particulière choisie dans l'eau de boisson et on fournit à volonté de la pâtée sans médicament. Pour évaluer l'effet de l'in- grédient actif sur les infections à E. tenella, on sacrifie les poussins avec du dioxyde de carbone, et on les autopsie généralement au 5ème jour de l'étude, et on évalue les lésions caecales. On peut également,pour déterminer l'inhibition du développement des protozoaires,utiliser Trypanosoma PbÉcei brucei, qui est l'agent causal de la trypanosomiase bovine (nagana) en Afrique. Les espèces apparentées Trypanosoma brucei rhodesiense et Trypanosoma brucei gambiense sont les agents responsables en Afrique de la maladie du sommeil de l'homme. En général, on étudie l'activité des médicaments vis-à-vis d'infections établies d'une souche pléomorphe EATRO 110 de T. b. brucei chez la souris. On infecte les animaux avec 5x105 parasites 24 heures avant l'essai. Les animaux témoins ainsi infectés meurent généralement 5 jours après l'inoculation. On administre le composé à étudier aux animaux traités, dans l'eau de boisson, à des doses variables. Les animaux guéris- de l'infection demeurent exempts de parasites plus de 30 jours après la mort des animaux témoins comme l'indique l'examen des frottis sanguins. On utilise les composés ici décrits en des quantités efficaces pour inhiber le développement des protozaires. Ces quanti- tés dépendent bien entendu de divers facteurs tels que le type et la nature de l'infection par les protozoaires, l'activité du composé particulier, l'âge, le sexe et l'espèce de l'animal traité ainsi que du caractère prophylactique ou thérapeutique du traitement. En général, on peut administrer les composés ici décrits par voie orale ou paren- térale à une dose journalière comprise entre 5 mg/kg et 7 g/kg. De préférencedans le cas des infections à Trypanosoma, la posologie est comprise entre environ 600 mg/kg et environ 2 g/kg. Dans le cas des infections à Eimeria, on peut réduire la posologie pour qu'elle soit comprise entre environ 15 mg/kg et environ 1 g/kg. Par suite de la faible toxicité des composés ici décrits, on peut les administrer sars danger à volonté par l'inter- médiaire de l'eau de boisson des animaux traités lors du traitement des coccidioses des oiseaux. De façon générale, des concentrations en ingrédient actif comprises entre environ 0,01 % et environ 2 7% conviennent selon principalement la nature de l'infection par les protozoaires à traiter, la nature prophylactique ou thérapeutique du traitement, la gravité de l'infection et la période de traite- ment. On peut ainsi par exemple, administrer de façon efficace l'acide difluorométhyl-2diamino-2,5 pentanoique à des poussins pour le traitement de la coccidiose un jour avant l'in- fection sous forme d'une solution à 2 %. Sinon, on peut réaliser un traitement prophylactique huit jours avant l'infection en uti- * lisant des concentrations en acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanolique aussi faibles que 0,015 % dans l'eau de boisson des poussins. De préférence, on préfère une concentration prophylactique de 0,06 7% à environ 1,0 %. Le traitement prophylactique d'inhibition du développement des protozoaires constitue un des avantages principaux de l'emploi des inhibiteurs de décarboxylase ici décrits. Ainsi dans le cas des infections coccidiennes des poussins, Eimeria tenella par exemple se développe à l'intérieur de cellules épithéliales du caecum dans un stade trophozolte. Ensuite, ces cellules subissent une forme de mitose multiple produisant un grand nombre de mérozoltes. Ces mérozoltes sont libérés par la lyse de la cellule hôte et provoquent une infection importante de nouvelles cellules. Le résultat en est que la paroi du caecum est fortement endommagée, ce qui provoque des pertes importantes de sang et de liquide et finalement la mort. De plus, pendant le cycle de vie de E. tenella, il se forme des ookystes résistants qui sont évacués dans les fèces des poussins. Les poussins sont par nature coprophages si bien que la maladie s'étend rapidement par contamination de l'alimentation. Par conséquent, les infections coccidiennes des élevages industriels, lorsqu'elles se produisent, sont traitées comme des épidémies avec des doses massives des agents chimiothérapiques courants qui sont essentiellement à caractère coccidiocide. Par conséquent, on utilise couramment des aliments additionnés de médicaments au point qu'actuel- lement on soumet tous les élevages industriels à un traitement pres- que constant pour éviter l'apparition de poussées de coccidiose. Le fait que les inhibiteurs de décarboxylase ici décrits puissent être administrés à titre prophylactique permet à l'hôte de vaincre une infection ultérieure naturelle ou artificielle, selon un mécanisme enzymatique d'inhibition et non selon une action coccidiocide. Doncdans le cas d'une infection à E. tenella, l'in- fection est écourtée du fait que l'hôte utilise les mécanismes de défense de son propre organisme. Cette lutte contre l'infection produit des anticorps qui servent de plus à immuniser de façon per- manente l'hôte contre des infections futures à E. tenella. Les compositions pharmaceutiques qui conviennent particulièrement à la prophylaxie ou au traitement des infections provoquées par les protozoaires des oiseaux comprennent les amines a-substituées ou les aamino-acides a-substituées précédemment décrits en combinaison avec un véhicule convenant en pharmacie. De façon avantageuse pour préparer les compositions antiprotozoaires, on mélange le composé actif avec un véhicule inerte. Parmi les véhi- cules inertes figurent le talc, l'argile, la pierre ponce, la silice, la craie, la terre de diatomzes, la farine de coquilles de noix et leurs équivalents. Sinon, on peut mélanger l'ingrédient actif à un aliment ou à un prémélange contenant des vitamines et des substances minérales du commerce particulièrement adaptées aux oiseaux. Dans la plupart des cas, on utilise une solution aqueuse concentrée de l'ingrédient actif pour le traitement de la coccidiose des oiseaux. Pour la plupart les composés décrits sont très solubles en particulier sous forme de leurs sels. Ces solutions peuvent de façon avantageuse contenir des conservateurs tels que des parabens, de l'alcool benzylique, du phénol ou du thîmérosal. De plus on peut employer utilement des agents d'isotonicité, des sucres, des stabilisants ou des tampons. On peut utiliser les composés de formule (I) en association avec d'autres médicaments connus couramment utilisés pour la chimiothérapie et la chimioprophylaxie des maladies provo- quées par les protozoaires parasites. En général, ceci a pour effet de réduire la quantité d'inhibiteurs enzymatiques administrés. Parmi ces médicaments figurent entre autres l'Antrycide, la quinapyramine, le Bérénil, l'acéturate de Diminazene, l'iséthionate de Pentamidine, la Primaquine, le Tryparsamide, l'Amicarbalide, l'Amprolium, l'Ampho- tericin B, la quinine, le Monensin, la Minocycline, la diméthylamino-7 déméthyl-6 désoxy-6 tétracycline, le Clindamycin, la désoxy-7 (S)-chloro7 lincomycine, le Buquinolate, la Robenidine et le Nicarbazin. Dans certains cas, les composés de formule (1) accrois- sent ou potentialisent les effets de ces médicaments. A cet égard, l'acide diamino-2,5 difluorométhyl-2 pentanolque est particulièrement intéressant car il s'est révélé avoir une action synergique avec les agents antiprotozoaires que sont l'Antrycide, la quinapyramine, l'iséthionate de Pentamidine et l'Amicarbalide. Ainsi, on peut réduire d'environ 4 fois la concen- tration de l'acide diamino-2,5 difluorométhyl-2 pentanoique lorsqu'on l'utilise en combinaison avec des doses sous-curatives (inférieures à 1,0 mg/kg) de ces médicaments. De plus on peut utiliser les composés de formule (I) en combinaison avec d'autres agents cytotoxiques connus pour la chimiothérapie et la chimioprophylaxie des maladies parasitaires, en particulier des trypanosomiases. Parmi ces agents cytotoxiques, figurent l'antibiotique antinéoplastique qu'est le Bleomycin ainsi que d'autres agents cytotoxiques bien connus tels que par exemple le cyclophosphamide, le méthotrexate, la prednisone, la mercapto-6 purine, la procarbozine, la daunorubicine, la vincristine, la vindésine, la' vinblastine, le chlorambucile, le cytosine-arabinoside, la thio-6 guanine, le thio-TEPA, le fluoro-5 uracile, la fluoro-5 désoxy-2 uridine, l'aza-5 cytidine, la moutarde à l'azote, la bis(chloro-2 éthyl)-1,3 nitroso-l urée (BCNU), la chloro-2 éthyl)-l cyclohexyl-3 nitroso-l urée (CCNU), le busulfan ou l'adriamycine. L'emploi de l'inhibiteur enzymatique qu'est l'acide diamino-2,5 difluorométhyl-2 pentanoique en combinaison avec antibiotique antitumoral qu'est le Bleomycin est particu- lièrement intéressant pour le traitement des trypanosomiases en général, et plus particulièrement le traitement du nagana du bétail. Cet inhibiteur enzymatique particulier semble avoir une action synergique avec le Bleomycin. Ainsi les souris infectées par Trypanosoma brucei sont guéries après 3 jours d'administration quotidienne intrapéritonéale de Bleomycin d la dose de 7 mg/kg. De façon semblable, des infections à trypa- nosome de la souris sont guéries par l'administration d'une solution à 1% d'acide diamino-2.5 difluorométhyl-2 pentano!que dans l'eau de boisson pendant 3 jours. Les résultats de plusieurs expériences combinées indiquent que les guérisons sont régulièrement obtenues avec 0,5 mg/kg de Bleomycin en combinaison avec 0,5 % d'acide diamino-2,5 dif-luorométhyl-2 pentanoIque par administration dans l'eau de boisson. Egalement on obtient des guérisons pour des concentrations de Bleomycin de 0,25 mg/kg en combinaison avec seulement 0,25 % d'acide diamino-2,5 difluorométhyl-2 pentanoique dans l'eau de boisson. Une combinaison de 0,1 mg/kg de Bleomycin et de 0,1 % d'acide diamino-2,5 difluorométhyl-2 pentanoique n'a pas d'effet. Donc on peut réduire la posologie du Bléomycin de 1/2 à 1/28 de la dose curative du médicament utilisé seul, lorsqu'on l'utilise en combinaison avec une dose sous-curative de 1/2 à 1/4 de la dose curative d'acide diamino-2,5 difluorométhyl-2 pentanoique. Les exemples suivants illustrent de façon non limita- tive la préparaticn et l'utilisation des composés de l'invention. Exemple i Acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanoique. Sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution (500 ml) de butyl-lithium 2 M dans l'hexane, à une solution agitée de 143,1 ml de diisopropylamine dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne à -78 C puis on ajoute 261 g (0,81 mole) d'ester méthylique d'ornithine-dibenzal- dimine dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne. Lorsque l'addition est achevée, on élève la température réactionnelle à 40 C et on la main- tient entre 40 C et 500C pendant 3 heures pendant lesquelles on fait barboter du chlorodifluorométhane gazeux dans le mélange en agitant. On traite ensuite le mélange réactionnel avec une solution saturée de chlorure de sodium. On extrait la matière organique par l'éther, on lave plusieurs fois l'extrait éthéré avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une huile visqueuse. On agite l'huile avec de l'acide chlorhydrique 1 N (1,5 litre) pendant 3 heures, on extrait plusieurs fois le mélange avec du chloroforme et on évapore la solution aqueuse à sec. On porte le résidu huileux à reflux avec de l'acide chlorhydrique 12 N (1,5 litre) pendant 16 heures, on clarifie la solution refroidie par extraction par le chloroforme avant d'effectuer une concentra- tion, une décoloration (charbon) puis une nouvelle concentration à environ 750 ml. On ajuste le pH de la solution à 3,5 par addition de triéthylamine, on traite à nouveau la solution avec du charbon avant de concentrer à environ 500 ml et de diluer avec 7-8 litre d'acétone. On sépare par filtration le produit précipité et on le lave à l'étha- nol. On recristallise le produit brut par dissolution dans environ ml d'eau chaude et traitement de la solution avec de l'éthanol chaud (450 ml). Par refroidissement 71 g (37%) de cristaux de chlo- rhydrate monohydraté d'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque se séparent; F = 183 C. Exemple 2 Acide a-éthynyl a,g-diaminovalérique. On ajoute 11,8 g (0,048 mole) de benzènecarboxymidate de N(triméthylsilyl-3 propyne-2 yle) dans 20 ml de tétrahydrofuranne à du diisopropylamidure de lithium préparé à partir de 4,9 g (6,78 ml; 0,048 mole) de diisopropylamide dans 60 ml de tétrahydrofuranne et 23,6 ml d'une solution 2,05 M de butyl-lithium à -70 C puis on ajoute 9,5 g (0, 042 mole) de N-(bromo-3 propyl) benzylimine et on agite le mélange à - 70 C pendant 5,5 heures. On ajoute au mélange réactionnel 23,6 ml d'une solution 2,05 M de butyl-lithium puis 4,5 g (3,67 ml; 0,048 mole) de chloroformiate de méthyle. Après 30 minutes à -78 C, on traite le mélange avec de l'eau salée et on isole le produit réac- tionnel par extraction par l'éther. On évapore l'extrait éthéré, on ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique 3 N au résidu obtenu et on porte le mélange à reflux pendant 7 heures. On refroidit le mélange, on le lave soigneusement au chlorure de méthylène, on alcalinise et on lave à nouveau. On acidifie la solution aqueuse et on concentre à sec. On triture le résidu avec de l'éthanol, on filtre et on évapore l'éthanol. On dissout le résidu dans l'eau, on ajuste le pH à 6 et on applique la solution à une colonne d'Amberlite 120 H, en éluant avec de l'hydroxyde d'ammonium 1 M pour obtenir après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau l'acide a-éthynyl a,&-diaminovalérique; F = 168-169 C (décomposition). Dans les opérations ci-dessus, on prépare la N-(bromo- 3 propyl) benzylimine à partir de la bromo-3 propylamine et du benzal- déhyde selon des modes opératoires généralement connus dans l'art. Exemple 3 Dichlorhydrate de fluorométhyl-l butanediamine-1,4. A une solution de 40 mmol de diazomfthane dans 110 ml d'éther, refroidie à 0OC et agitée magnétiquement, on ajoute goutte à goutte sous azote en 1 heure une solution de 20 ml de chlorure de phtalimido-4 butyryle dans 75 ml d'éther. On poursuit l'agitation pen- dant 1 heure à 250C puis on ajoute le mélange réactionnel à une solu- tion de 40 ml de mélange d'acide fluorhydrique et de pyridine préala- blement refroidi à 0 C. On agite le mélange hétérogène obtenu à 250C pendant 1,5 heure puis on le verse sur de l'eau glacée. On sépare la phase éthérée, on lave avec une solution de bicarbonate, puis de l'eau salée et on sèche sur sulfate de magnésion. On concentre le solvant sous pression réduite pour obtenir un solide qu'on recristallise dans un mélange d'éther éthylique et de pentane pour obtenir la fluoro- méthyl (phtalimido-3 propyl)cétone; F = 92 C. A une solution de 550 mg (2,2 mmol) de fluorométhyl (phtalimido-3 propyl)cétone dans un mélange de 5 ml de tétrahydro- furanne et 5 ml de méthanol refroidi à -20 C, on ajoute une solution de 0,8 mmol de borohydrure de sodium dans un mélange de 5 ml de tétra- hydrofuranne et 5 ml de méthanol préalablement refroidi à -20 C. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à -20 C puis on l'aci- difie a pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2 M. On évapore les sol- - vants sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre l'eau et le chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau salée puis on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir un résidu qu'on recristallise dans un mélange de tétrahydro- furanne et d'éther éthylique pour obtenir le fluoro-l phtalimido-5 pentanol-2; F = 85 C. On agite sous azote pendant 2 heures à 25 C un mélange de 264 mg (1,05 mmol) de fluoro-l phtalimido-5 pentanol-2, 170 mg (1,05 mmol) de phtalimide, 302 mg (1,05 mmol) de triphényl- phosphine et 201 mg (1,15 mmol) d'azodicarboxylate de diéthyle dans 8 ml de tétrahydrofuranne. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans le benzène. On rejette la matière insoluble et on recristallise dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther éthylique le résidu obtenu après concentration du filtrat pour obtenir le fluorométhyl-l butanediyl-l,4 bis-phtalimide; F = 112 C. On chauffe à la température de reflux pendant 3 jours une suspension de 3, 1 g de fluorométhyl-l butanediyl-1,4 bis-phtalimide dans 140 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration l'acide phtalique qui précipite par refroidissement à 4 C. On concentre le filtrat à environ 20 ml et on refroidit à 4 C. On filtre l'acide phtalique restant qui se sépare et on concentre le filtrat sous pres- sion réduite. On traite 3 fois le résidu avec 40 ml d'alcool isopro- pylique bouillant puis on recristallise dans l'éthanol absolu pour obtenir le dichlorhydrate de fluorométhyl-l butanediamine-l,4 F = 154 C. Exemple 4 Dichlorhydrate de fluorométhyl-l méthyl-4 butanediamine-1,4. A une solution de 40 mmol de diazométhane dans 110 ml d'éther refroidie à 0OC et agitée magnétiquement, on ajoute goutte & goutte sous azote en 1 heure une solution de 20 ml de chlorure de phtalimido-4 méthyl-4 butyryle dans 75 ml d'éther. On poursuit l'agi- tation pendant 1 heure à 25 C puis on ajoute le mélange réactionnel à une solution de 40 ml d'un mélange d'acide fluorhydrique et de pyridine préalablement refroidi à 0 C. On agite le mélange hétérogène obtenu à 25 C pendant 1,5 heure puis on le verse sur de l'eau glacée. On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution de bicar- bonate puis avec de l'eau salée et on sèche sur sulfate de magnésium. On concentre le solvant sous pression réduite pour obtenir un solide qu'on recristallise dans un mélange d'éther éthylique et de pentane pour obtenir le fluorométhyl (phtalimido-3 méthyl-3 propyl)cétone. A une solution de 550 mg (2,2 mmol) de fluorométhyl (phtalimido-3 méthyl-3 propyl)cétone dans un mélange de 5 ml de tétra- hydrofuranne et 5 ml de méthanol refroidi à -20 C, on ajoute une solu- tion de 0,8 mmol de borohydrure de sodium dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml de méthanol préalablement refroidi à -20 C. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à -20 C puis on acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2 M. On évapore les solvants sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre l'eau et le chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir un résidu qu'on recristallise dans un mélange de tétrahydro- furanne et d'éther éthylique pour obtenir le fluoro-l phtalimido-5 méthyl5 pentanol-2. On agite sous azote pendant 2 heures à 25 C un mélange de 264 mg (1,05 mmol) de fluoro-l phtalimido-5 méthyl-5 pen- tanol, 170 mg (1,05 mmol) de phtalimide, 302 mg (1,05 mmol) de tri- phénylphosphine et 201 mg (1,15 mmol) d'azodicarboxylate de diéthyle dans 8 ml de tétrahydrofuranne, on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans le benzène. On rejette la matière insoluble et on recristallise le résidu obtenu après concentration du filtrat dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther éthylique pour obtenir le fluorométhyl-l méthyl-4 butanediyl-l,4 bis-phtalimide. On chauffe à la température de reflux pendant 3 jours une suspension de 3, 1 g de fluorométhyl-l méthyl-4 butanediyl-1,4 bis-phtalimide dans ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration l'acide phtalique qui précipite par refroidissement. On concentre le filtrat à environ 20 ml et on refroidit à 4 C. On élimine par filtra- tion le reste d'acide phtalique qui se sépare et on concentre le fil- trat sous pression réduite. On traite 3 fois le résidu avec 40 ml d'alcool isopropylique bouillant puis on recristallise dans l'éthanol absolu pour obtenir le dichlorhydrate de fluorométhyl-l méthyl-4 butane- diamine-1,4. Exemple 5 Ethynyl-l méthyl-4 butanediamine-l,4. A 10,8 g (0,05 mole) de benzylimino-l trimdthylsilyl-3 propyne-2 dans 500 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote & -78 C on ajoute du butyl-lithium (0,05 mole). Apres 10 minutes, on traite le carbanion rouge foncé avec 11,3 g (0,05 mole) de bromo-4 imino-2 benzylbutane dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Apres 3 heures à -78 C on ajoute 50 ml d'eau et on évapore le tétrahydrofuranne pour laisser un résidu qu'on chauffe à reflux sous atmosphère d'azote avec 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N pendant 48 heures. Après refroidisse- ment on lave la solution aqueuse avec du chlorure de méthylène, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on rdextrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait dans le chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium, on filtre, on concentre et on distille pour obtenir l'éthynyl-1 méthyl-4 butanediamine-1,4. Exemple 6 On prépare des granules convenant à l'addition à l'eau de boisson des volailles ayant la composition suivante: Gramme s acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque 33,0 amidon de mats 18,5 lactose 48,2 stéarate de zinc ,0 On mélange l'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pen- tanoTque avec environ 6 à 9 g de lactose et on traite avec un broyeur à Jet ou un microniseur pour obtenir une taille des particules de 1 à 25 pm. On ajoute 35 ml d'eau à environ 2,0 g de l'amidon de mats et on mélange pour préparer un empois d'amidon à 5%. On mélange soi- gneusement la poudre micronisée d'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanoïque et de lactose, le reste de lactose et le reste d'amidon de mats. On ajoute l'empois d'amidon et on mélange puis on fait passer le mélange à travers un tamis de 1,4 mm d'ouverture de maille. On sèche les granules obtenus a 38 C jusqu'à une teneur en humidité d'environ 3%, on broie pour obtenir des particules passant au tamis de 1,4 mm d'ouverture de maille et on lubrifie par mélange avec 0,3 g de stéarate de zinc. Exemple 7 Pour préparer une solution-stock à 10% utile pour le traitement de la coccidiose on dissout 37,5 grammes d'acide difluoro- méthyl-2 diamino-2,5 pentanolque dans 3,75 litres d'eau à température ordinaire. On dilue une partie de cette solution-stock avec 9 parties d'eau pour préparer une solution d'eau de boisson contenant 1% de médicament utile pour la prévention de la coccidiose des volailles. Exemple 8 Pour préparer un aliment pour animaux additionné d'un médicament, convenant aux volailles, on utilise les ingrédients sui- vants. On fournit l'aliment traité à volonté aux oiseaux. % en poids Mais jaune broyé 60,3 tourteau de soja farine de feuilles de luzerne phosphate dicalcique carbonate de calcium sel iodé acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque Mélange de vitamines, d'éléments acides et d'antibiotiques pour 45 kg d'aliment. oxytétracycline pénicilline (sous forme du sel de procane) sulfate de manganèse DL-méthionine riboflavine DL-pantothénate de calcium niacine pyridoxine vitamine B12 33,0 1,0 3,0 1,0 0,2 0,33 minéraux, d'amino- 0,5 g 0,25 g 8 g 22,7 g mg 930 mg 1 400 mg mg 1 mg chlorure de choline 22, 7 g vitamine A 300 000 unités vitamine 3 25 000 unités Exemple 9 Cet exemple illustre l'effet de l'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque sur les infections à Trypanosoma brucei brucei de la souris. On inocule des groupes de cinq souris pesant 20 à 25 g avec T. b. brucei (souche EATRO 110; 5 x 105 organismes/souris). On administre le composé par l'intermédiaire de l'eau de boisson fournie a volonté 24 heures après l'infection. Les résultats sont exprimés par la survie moyenne (en jours) au-delà de la mort des animaux témoins, en fonction de la survie moyenne des animaux témoins au 5e jour. On utilise comme trypanocide témoin le Berenil (acéturate de diminazène). Les résultats figurent dans le tableau I ci-dessous. T A B L E A U I Dose Survie totale moyenne Médicament Traitement (mg) (jours) néant 0 O Acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque 2% dans l'eau de boisson, 6 jours 600- >30k a 2% dans l'eau de boisson, 3 jours 300- >30 1% dans l'eau de boisson, 6 jours 3001f > 30 1% dans l'eau de boisson, 3 jours 150- >30 0,5% dans l'eau de boisson, 3 jours 75- 28,6 a 0,11% dans l'eau de boisson, 3 jours 15- 2 300 mg/kg p.o., par jour 3 jours 22,5 26,3 mg/kg p.o., par jour 3 jours 11,3 22,8 75 mg/kg p.o., par jour 3 jours 5, 6 19,2 mg/kg p.o., par jour 3 jours 3,8 0 Acide méthyl-2 diamino-2,5 pentanotque 2% dans l'eau de boisson, 3 jours 300- 0 Acéturate de diminazène 2,5 mg/kg i.p., par jour 3 jours 0,2 >30 a pour une consommation journalière de 5 ml d'eau/25 g de souris/jour, b dose considérée comme curative; les animaux survivent plus d'un mois après les témoins; on n'observe pas de parasites dans les frottis sanguins après un mois; les tentatives d'inoculation secondaire de suspensions de cerveaux à des animaux non infectés demeurent négatives apres plus de 30 jours. Exemple 10 Cet exemple illustre l'effet d'une solution à 2% d'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque dans l'eau de bois- son de poussins infectés par des ookystes d'Eimeria tenella. Au jour 1 on infecte 20 poussins avec 100 000 ookystes de E. tenella. A 10 animaux on fournit de l'eau de boisson contenant en solution 2% d'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque. Les animaux restants servent de témoins. Au jour 3 tous les animaux témoins présentent des signes cliniques de la maladie. Au jour 7 on sacrifie tous les animaux, on effectue un examen macroscopique des lésions caecales et on note les résultats de la façon suivante. 0 = pas de lésions macroscopiques détectables +1 = quelques pétéchies disséminées dans la paroi caecale; pas d'épaississement de la paroi et présence d'un contenu caecal normal +2 = les lésions sont nombreuses avec une diminution notable du contenu caecal; la paroi caecale est légèrement épaissie +3 = présence de quantités abondantes de sang et de débris tissulaires, c'est-à-dire de bourbillons caecaux, la paroi caecale est fortement épaissie, il n'y a que peu ou pas de contenu caecal normal +4 = la paroi caecale est fortement distendue avec présence de beaucoup de sang ou de bourbillons caecaux. Les débris caecaux sont absents ou incorporés aux bourbillons; (les oiseaux morts sont également notés + 4). T A B L E A U I I Notes des lésions des animaux Note moyenne des individuels lésions du groupe Témoins +4+3 +4+4 +4 +4+4+2+4+4+4 3,6 (N = 10) Traités par l'acide difluorométhyl-2diamino-2,5 pentanotque (N = 10) +1 +1 +0+1+1 +3 +4 +4 +1 +1 1,7 Exemple 11 On reprend essentiellement le mode opératoire de l'exemple précédent pour administrer & 6 poussins une solution à 2% d'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque (DFMO) dans l'eau de boisson pendant une période de 3 jours. Au jour 1 on infecte ce groupe de 6 poussins en plus de deux groupes de 10 poussins chacun, par administration orale de 100 000 ookystes de E. tenella par pous- sin. Un groupe de 10 poussins sert de groupe témoin, l'autre groupe de 10 poussins recevant une dose standard d'Amprolium dans leur eau de boisson pendant les 5 jours suivants. Actuellement l'Amprolium est le coccidiostatique de choix. Au jour 5 on sacrifie tous les animaux et on évalue la maladie selon l'indice de notation des lésions décrit dans l'exemple précédent. On obtient les résultats suivants. T A B L E A U 1 I I Nombre de Note moyenne des Traitement poussins jours de traitement lésions Témoin 10 --- 3,70 solution de 6 3 DFM0 à 2% 6 solution d'Amprolium 10 5 O,3 à 0, 120% Exemple 12 Cet exemple illustre l'effet de diverses doses d'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque sur les infections à Eimeria tenella des poussins. On reprend essentiellement le mode opératoire de l'exemple 10 en modifiant la posologie de l'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanoïque (DFMO) comme indiqué dans le tableau IV ci-dessous. Le traitement par le DFMO commence au jour -I. On infecte les poussins par voie orale au jour O et on poursuit le traitement pendant encore 5 jours soit au total 6 jours. Onsacrifie les animaux au jour 5 et on évalue la maladie selon l'indice de notation des lésions décrit dans l'exemple 10. T A B L E A U I V Nombre de Note moyenne des Traitement poussins Jours de traitement lésions Témoin 7 --- 3,29 2% de DFMO 6 6 0 1,0% de DFMO 6 6 0,5 0,5% de DFMO 6 6 1,00 Exemple 13 Cet exemple illustre l'efficacité d'une dose prophy- lactique faible sur les lésions à Eimeria tenella des poussins. On reprend essentiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple 10 mais en faisant varier la dose administrée d'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque (DFMO) et la période d'admi- nistration. On obtient les résultats suivants. TA B L E A U V Nombre de Note moyenne des Traitement poussins Jours de traitement lésions Témoin 9 --- 3,33 2% de DFMO 9 -1 à +5 O 1% de DFMO 9 -1 à +5 0 0, 5% de DFMO 9 -1 a +5 o 0,25% de DFMO 9 -8 à +5 0,44 0,125% de DFMO 9 -8 à +5 0 0,0625% de DFMO 9 -8 à +5 0,66 Exemple 14 Cet exemple illustre l'acquisition d'une immunité per- manente vis-à-vis des infections à Eimeria tenella des poussins. On soumet à une épreuve une semaine après l'achèvement du traitement, comme indiqué dans le tableau VI ci-dessous des oiseaux que l'on a préalablement traités avec de l'acide difluorométhyl-2 diamino-2,5 pentanotque à des concentrations aussi faibles que 0,5% du jour -8 au jour +5 relativement à l'infection. Les résultats indiquent que le traitement prophylactique & faible dose permet un développement approprié des parasites en l'absence d'état patholo- gique ce qui permet le développement d'une immunité vis-à-vis des infections ultérieures à E. tenella. T A B L E A U V I Nombre de Jours de Note moyenne Note moyenne Traitement poussins traitement initiale finale des lésions des lésions Témoin 9 --- 0 2,50 1, 0% de DPMF 9 -8 à +5 0,33 0 0,5% de DFMO 9 -8 à +5 0 0 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limita- tifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS ----V-----D-I-C-A-T-I-O---- 1. Nouveaux médicaments utiles notamment pour inhiber le développement des protozoaires chez les animaux, caractérisés en ce qu'ils consistent en un aminoacide a-substitué ou en une amine a-substituée répondant & la formule Y ! Z-C-R NH 2 o R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, Y représente un radical -CH2F, -CHF2, -CF3 ou -CCH, Z représente un radical H2N-(CH2)3- H2N-CH-(CH2)2 et H N-CH CHCH- sous 2 23 2 2 2 2 2 su CH3 réserve que, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, Y ne peut pas représenter -CF3 et Z doit représenter H2N-CH-(CH)2- CH 0.3 et leurs sels et leurs isomères optiques individuels. 2. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène. 3. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un radical carboxy. 4. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente H2N-CH-(CH2)2- ou H2N-(CH2)3-. CH 5. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente -CHF2. 6. Médicament selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il consiste en I'acide diamino-2,5 difluorométhyl-2 penta- nolque. 7. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un médicament selon l'une quelconque des revendications precédentes en combinaison avec un véhicule approprié. 8. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle convient au traitement des oiseaux, le véhicule est l'eau et l'ingrédient actif est l'acide diamino-2,5 difluorométhyl-2 pentanotque présent à la concentration de 0,01 A 2 %. 9. Composition thérapeutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est combine à une quan- tité synergique d'un agent antiprotozoaire choisi parmi l'Antrycide, la Pentamidine, l'Amicarbalide et le Bleomycin. 10. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale d'une composition thérapeutique selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées pour l'administration de quantités correspondant à 5 à 7 g de l'ingré- dient actif.