Brevet FR2476082A1 — publié le 19810821

La présente invention concerne de nouveaux dé- rivés de pipérazine, utiles comme médicaments et des pro- cédés pour leur préparation. L'invention concerne de nouveaux dérivés de pi- pérazine représentés par la formule générale (I) suivan- te: X C - -- N - C - N/2 o X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoxy, carboxy ou alcoxycarbonyle, ou bien un radical de formule R3C0- o R3 représente un radical al- kyle comportant 1 à 4 atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R2 un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des nouveaux dérivés de pipérazine repré- sentés par la formule générale (I), qui consiste à conden- ser une aryl-1 chlorocarbonyl-4 pipérazine de foimule générale (II): X Nr n - C - ci (II) O o X a la même définition que ci-dessus, avec une amine de formule générale (III) HN/R \ R2 (III) o R1 et R2 ont la même signification que plus haut. L'invention concerne également un procédé de production des nouveaux dérivés de pipérazine selon la formule générale (I), qui consiste à condenser une aryl-1 pipérazine de formule générale (IV): x t -d'H (IV) o X a la même définition que ci-dessus avec un chlorure de carbamoyle répondant à la formule générale (V): 1R1 ClCN (V) 0 o R1 et R2 ont la même définition que ci-dessus. De plus l'invention concerne un agenitmmuno-ac- tif qui comprend, comme ingrédient actif, un nouveau déri- vé de pipérazine choisi parmi ceux de la formule (I) don- née plus haut. On utilise cet immunopotentiateur pour le traite- ment de L'arthrite rhumatoïde chronique et pour l'immuno- thérapie des cancers. L'obtention des nouveaux dérivés de pipérazine selon l'invention peut être représentée par le schéma ré- actionnel suivant: _-N _N-_C-Cl + HNR 2 -- (II) (II\ \RR X ' n -C-No 2 O x () H+ C 1C'N I1 exR2 (IV) (V) Plus particulièrement, pour obtenir les nou- veaux dérivés de pipérazine de l'invention, on condense une aryl-1 chlorocarbonyl-4 pipérazine suivant formule (II), o X répond à la définition indiquée pour la for- mule générale (I), avec une amine répondant à la formu- le (III) o Ri et R2 ont la même définition que pour la formule générale (I), si on le désire dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que chlorure de mé- thylène, chloroforme, benzène ou toluène. On effectue le réaction entre environ O et environ 1200C et elle s'achève pratiquement en 1 à 5 heures. De plus, on peut, pour obtenir les nouveaux dé- rivés de pipérazine de l'invention de formule (I) ci-des- sus, condenser une aryl-1 pipérazine représentée par la formule (IV) cidessus o X a la même définition que pour la formule (I) avec un chlorure de carbamoyle représenté par la formule (V)' ci-dessus, o R1 et R2 ont la même si- gnification que pour la formule (I). On peut isoler et purifier selon un procédé ha- bituel les composés de formule générale (1), obtenus dans les réactions ci-dessus, par exemple selon un procédé qui consiste à extraire le mélange réactionnel avec un a- cide dilué, alcaliniser l'extrait pour libérer le composé désiré et distiller sous pression réduite. De plus, on peut choisir un procédé selon lequel on purifie le pro- duit sous forme d'un sel d'addition d'acide, que l'on traite ensuite avec un alcali approprié pour obtenir la base libre. Les composés de formule générale (II) ou (V) peuvent également être préparés par un procédé connu, par exemple par la réaction d'un composé correspondant de ty- pe amino avec du phosgène. On peut citer comme exemples caractéristiques des nouveaux dérivés de pipérazine préparés selon l'inven- tion: la phényl-1 méthylcarbamoyl-4 pipérazine, la phé- nyl-1 éthyl-carbamoyl-4 pipérazine, la phényl-1 propylcar- bamoyl-4 pipérazine, la phényl-1lisopropylcarbamoyl-4 pipé- razine, la phényl-1 butylcarbamoyl-4 pipérazine, la phé- nyl-1 isobutyl-carbamoyl-4 pipérazine, la phényl-1 dimé- thylcarbamoyl-4 pipérazine, la phényl-1 diéthylcarbamoyl- 4 pipérazine, la phényl-1 diisopropylcarbamoyl-4 pipéra- zine, la phényl-1 isobutylpropylcarbamoyl-4 pipérazine, le N-méthyl Néthylphényl-1 pipérazinecarboxamide-4, le N-méthyl N-isopropylphényl-1 pipérazinecarboxamide-4, la (chloro-2 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine, la (chloro-3 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine, la (chloro-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine, la (bromo-4 phényl)-1 diéthyl-carbamoyl-4 pipérazine, la (fluoro-4 phényl)-1 diéthyl-carbamoyl4 pipérazine, la (méthoxy-2 phényl)-1 diéthyl-carbamoyl-4 pipérazine, la (méthoxy-3 phényl)-1 diéthyl-carbamoyl-4 pipérazine, la (méthoxy-4 phényl) -1 diéthyl-carbamoyl-4 pipérazine, la (éthoxy-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine, la (isopropoxy-4 phényl)-1 diéthyl-carbamoyl-4 pipérazine, la (butoxy-4 phényl)-1 diéthyl-carbamoyl-4 pipérazine, la (méthoxycarbonyl-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazi- ne, la (éthoxycarbonyl-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pi- pérazine, la (carboxy-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pi- pérazine et la (acétyl-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipé- razine. Les composés de l'invention représentés par la formule générale (I) ci-dessus ont des activités pharma- cologiques. De façon étonnante les composés de l'invention se sont révélés avoir une forte activité immunologique. La toxicité de ces composés étant très faible, ils consti- tuent des médicaments très utiles. Divers systèmes d'essai sur animaux sont utili- sés pour déterminer l'activité immunopotentiatrice. Ainsi, des résultats de l'essai de renforcement de l'hypersensi- bilité retardée, qui est un exemple typique de tels essais, sont décrits,.ci-après. L'hypersensibilité retardée,que l'on observe lorsqu'on revêt la peau d'une souris de chlorure de pi- cryle (chloro-2 trinitro-1,3,5 benzène), est connue comme une immunité cellulaire typique, et c'est un des systèmes d'essai couramment utilisés dans le monde fvoir Asherson, G.L. et Ptak, W.: Contact and Delayed Hyper- sensitivity in the Mouse I, Active Sensitization and Passive Transfer, Immunology, 15, 405-416 (1968)]. Ce système a été employé pour l'essai de ren- forcement de l'hypersensibilité retardée. Essai 1 (Renforcement de l'hypersensibilité retardée) Méthode de l'essai On utilise pour l'essai un groupe de 8 souris mâles ICR pesant chacune environ 30 g. Pour effectuer la sensibilisation, on revêt l'abdomen rasé des souris d'une solution à 7% de chlorure de picry- le dans un mélange 4/1 d'huile d'olive et d'acétone. En même temps qu'on effectue la sensibilisation, on ad- ministre par voie orale aux souris à la dose de 50 mg/kg de poids corporel, une solution ou une suspension d'un composé de l'invention dans une solution à 0,2% de car- boxyméthylcellulose dans du soluté salin physiologique. On administre de façon semblable au groupe témoin une solution à 0,2% de carboxyméthyl-cellulose dans du so- luté salin physiologique. Pour évaluer l'hypersensibilité retardée, sept jours après la sensibilisation, on saisit l'oreille de la sou- ris avec une pince enrobée d'un feutre imprégné d'une solution à 1% de chlorure de picryle dans l'huile d'olive, et on revêt l'oreille avec la solution. On mesure l'é- paisseur de l'oreille avant l'épreuve et 24 heures après et on obtient le taux d'accroissement de l'épaisseur (des deux oreilles de 8 souris écart-type) qui figure dans le tableau 1. A titre comparatif, on effectue l'essai de façon sembla- ble avec du chlorhydrate de Levamisole, et les résultats obtenus figurent dans le tableau 1. On a effectué le test statistique F.t. Les groupes, pour lesquels le résultat de ce test est significatif à un niveau de P marqués par e, tandis que les groupes pour lequel le ré- sultat de ce test est significatif à un niveau de P sont marqués par x-. Résultats Lorsqu'on administre les composés de l'inven- tion en même temps qu'on effectue la sensibilisation, 1' hypersensibilité retardée, provoquée par l'épreuve, est renforcée et l'effet de renforcement est supérieur à ce- lui qu'on obtient avec le Levamisole. Cela confirme que les composés de l'invention activent la réponse immunitaire cellulaire (action d'immunopoten- tiation) chez la souris et que cette activité est supé- rieure à celle du Levamisole. TABLEAU 1 Résultats de l'essai de renforcement de l'hyper- sensibilité retardée Composés Témoin C O 25 /' N-C-N/cH 6%- C2H chlorhydra B C C' /C2H5 CH30-(7\î/ -C-N C2H5, chlorhydra D =/ / 2H5 5 D / HsC20OCJ- \j4, N-C-N 5 x,-j,-/ \C2H 5 Taux d'accroisse- ment de l'épaisseur de l'oreille (moyenne écart type, %) 29,6 1,9 ite 44,0 - 5,01- 42,3 3,71 [te 40,1 4,2* 39,1 t 4,0* TABLEAU 1 (Suite) Composés Taux d'accroissement de l'épaisseur de 1' oreille (moyenne + écart type. %) E OOC_/2H5\H t N_ l N-NC H.2 37,7 + 3,0 O 2 5 F C2H5 CH3CO- t-N\_/N-CH, 38,8 + 3,5 Levamisole, chlorhydrate 35,6 + 2,4 Les composés A à F sont désignés par les mêmes lettres dans tous les autres Tableaux de la présente description. L'arthrite à l'adjuvant, provoquée chez le rat par l'injection d'un adjuvant à base de Mycobacterium tuberculosis, est souvent utilisée comme essai modèle de l'arthrite rhumatolde, chronique, chez l'homme. Le mécanisme de la manifestation de cette ma- ladie n'est pas totalement élucidé, mais on sait que l'im- munité cellulaire joue un rôle important. L'activité im- munopotentiatrice des composés de l'invention a été étu- diée selon cet essai connu de l'arthrite à l'adjuvant. Essai 2 (l'arthrite à l'adjuvant, Tableau 2) Méthode d'essai On utilise pour l'essai un groupe de 10 rats mg- les SD de 9 semaines. Dans 0,1 ml de paraffineliquide, on met en suspension 0,4 mg de cellules sèches mortes de Mycobacterium tuberculosis et on injecte la suspension sous la peau du coussinet plantaire de la patte arrière droite. On administre les composés de l'invention par voie sous-cutanée 9 fois en tout, avant et après l'injec- tion de l'adjuvant. On dissout les composés à étudier dans du soluté salin physiologique et on les administre à la dose de 5 mg/kg de poids corporel, On mesure le gonfle- ment de la patte arrière gauche pendant la période com- prise entre le jour de l'injection et le jour de l'achè- vement de l'essai et on calcule le taux de gonflement. A titre comparatif, on effectue des essais semblables avec le chlorhydrate de Levamisole. Les résultats obtenus fi- gurent dans le Tableau 2. On a effectué le test statisti- que F.t sur les résultats obtenus. Les groupes, pour les- quels les résultats du test ont été significatifs à un niveau de P au niveau de P Résultats L'inflammation secondaire de l'arthrite à l'ad- juvant a été remarquablement limitée par les composés de 1' invention et l'effet a été statistiquement significatif par rapport au groupe témoin ne recevant pas de composé. L'effet des composés de l'invention a été supérieur à celui du Levamisole utilisé comme composé de référence, mais on n'a pas observé de différence statistiquement si- gnificative entre les deux composés* Cela confirme que les composés de l'invention ont une activité immunomodula- trice et une activité antiarthritique et que ces activités sont supérieures à celles du Levamisole. TABLEAU 2 Résultat de l'essai de l'arthrite à l'adjuvant Composés Taux de gonflement (moyen- ne écart. typed %) jours 18 jours 21t jours Témoin 84,4+9,O 103,249,7 107,5 13,3 A 47,0 8,0x' 52,4 9,2* 59,8+12,1 B 57,9 11,1 55,7+9,7_ 62,8 10,97 C 60,1-11,3 57,1-8,8* 64,4 10,5a D 63,7 1290 60,4-9,2C 66,9 11,1 TABLEAU 2 (suite) Composés Taux de gonflement (moyenne i écart. type, %) jours 18 jours 21 jours E 65,0 10,2 64,6 7,9t* 70,8 10,7* F.Chlorhy- + drate 61,4-10,4 62,2-8,8 68,4-12,0 Levamisole, Chlo- rhydrate 65,2-5,9 69,37,1* 80,7-9,6 Les essais 1 et 2 montrent que les composés de l'invention sont très efficaces comme immunopotentiateurs et, par con- séquent, ils sont utiles pour le traitement de maladies s'accompagnant d'une diminution ou d'une variation anor- male des fonctions immunitaires, par exemple des maladies autoimmunitaires telles que l'arthrite rhumatolde, chro- nique. Comme immunothérapie des cancers, on peut envi- sager une méthode, dans laquelle on accro t, selon di- verses réactions, une immunité spécifique ou non spécifi- que, qui a été réduite par la présence du cancer, pour conférer à l'organisme une résistance lui permettant de lutter contre le cancer. La participation des macrophages à une telle réaction-est indispensable. Plus particuliè- rement, (10) les macrophages activés présentent une cyto- toxicité dirigée contre les cellules cancéreuses, (20) les macrophages font partie des cellules effectrices contri- buant à la cytotoxicité dirigée contre les cellules can- céreuses et liée aux anticorps, et (30) lorsqu'une immu- nité spécifique vis-à-vis des cellules cancéreuses est établie, et que les cellules T tueuses sont produites, là antigène cancéreux, porté par les cellules cancéreuses, doit être transféré aux cellules T et reconnu comme anti- gène. Pour cela, les macrophages phagocytent les cellules cancéreuses qui ont été soumises aux réactions (10) et (20). Par conséquent les macrophages sont très importants pour l'immunothérapie des cancers. Les résultats de l'essai de l'action des com- posés actifs de l'invention sur les macrophages (essai 3) sont décrits ci-après. On mélange et cultive des macro- phages et des cellules leucémiques EL-4, on ajoute de la 3H-thymidine au milieu de culture et on détermine la quan- tité de 3H-thymidine incorporée aux cellules EL-4 pour exa- miner l'activité des macrophages. Lorsqu'on active les macrophages par administration d'un composé actif de 1' invention, on observe une inhibition de la croissance des cellules EL-4, c'est-à-dire une phagocytose des cellules cancéreuses par les macrophages. Par conséquent, lorsque ord tité est réduite ce qui confirme que les macrophages ont été activés. Essai 3 (inhibition in vitro, par les macrophaqes, de la croissance de cellules cancéreuses) Méthode d'essai On administre par voie intrapéritonéale à un groupe de 3 souris femelles ddY (pesant 25 g) 0,5 ml d' une suspension de 2 g d'un composé actif de l'invention dans 5 ml d'une solution saline physiologique. La dose administrée est de 8 mg/kg de poids corporel. On adminis- tre de façon semblable au groupe témoin une solution sa- line physiologique; Après 4 jours, on recueille les cel- lules de l'exsudat abdominal et on les dépose sur une boite de Pétri en matière plastique, pour recueillir les macrophages. Ensuite on mélange 1 x 10 macrophages, ainsi obtenus, et 1 x 105 cellules leucémiques EL-4 de souris C57 BL/6J, et on cultive dans du milieu de culture RPMI 1640, auquel on a ajouté 10% de sérum de veau foetal (à 371C en présence de 5% de C02) pendant 24 heures. On ajoute-ensuite 0,lpjCi de 3H-thymidine et on cultive pendant 16 heures. On re- cueille les cellules du milieu de culture sur un papier- 1 1 filtre et on détermine la quantité de 3H-thymidine fixée avec un compteur à scintillation liquide. On calcule le taux de fixation (%) selon la formule suivante: (comptage dans le (comptage dans le Taux de cas de la culture - cas de la culture fixation (%) = mixte) des macrophages)xioe (comptage de la culture des cellules EL-4) On détermine la valeur moyenne (%) d'un groupe de trois souris pour obtenir les résultats qui figurent dans le tableau 3. A titre comparatif, on effectue un essai sem- blable avec le chlorhydrate de Levamisole. Résultats On a confirmé que les composés actifs de l'in- vention inhibent fortement la fixation de 3H-thymidine par les cellules leucémiques EL-4 tandis que le chlorhy- drate de Levamisole n'a pas cette activité. Plus particulièrement, on a confirmé que les composés ac- tifs de l'invention activent la phagocytose des cellules cancéreuses par les macrophages, tandis que le Levamisole est pratiquement dépourvu de cette activité. TABLEAU 3 Essai in vitro d'inhibition par les macrophages de la croissance de cellu- les cancéreuses Composés Taux de fixation (moyenne. %) Témoin 80,2 A 24,4 B 20,5 C 27,7 D 30,3 E 29,8 F. Chlorhydrate 27,4 Levamisole, chlorhydrate 49,0 Les résultats du traitement de cancers d'ani- maux avec les composés actifs de l'invention sont décrits relativement aux essais 4 et 5 suivants. * Essai 4 (effet antitumoral sur le Sarcome 180 par admi- nistration orale) Méthode d'essai On inocule par voie intradermique à un groupe de 6 souris mâles ICR, 2 x 106 cellules de Sarcome 180 et pendant une période de 10 jours, après 24 heures de délai, on administre par voie orale à la dose de 0,1 ml/1Q g de poids corporel, une fois par jour, une solution ou sus- pension des composés actifs dans du soluté salin physio- logique. On administre de façon semblable du soluté phy- siologique au groupe témoin. La dose d'administration des composés est de 100 mg/kg de poids corporel. On mesure le diamètre des tumeurs et on détermine le diamètre moyen D (mmi) et le nombre N de souris vivantes; les résultats obtenus figurent dans le tableau 4. Résultats Les cellules tumorales inoculées se développent en formant des tumeurs solides. Cependant, si on administre de façon répétée par voie orale les composés actifs de 1' invention, la taille des tumeurs diminue ou les tumeurs disparaissent. A titre comparatif, on a effectué un essai semblable avec du chlorhydrate de Levamisole sans observer pratiquement d'effet carcinostatique. TABLEAU 4 Essai de l'effet carcinostatique sur le Sarcome 180 par administration orale Composés Elément Temps écoulé (semaines) étudié 0 2 4 6 8 10 Témoin D - 1Q,6 15,2 22,4 31 5 37,6 N 6 6 6 6 1 A D. - 7,8 6,6 3,7 0,9 0 N 6 6 6 6 6 6 B D - 7,1 5,8 3,0 0 0 N 6 6 6 6 6 6 TABLEAU 4 (suite) Composés Elément Temps écoulé (semaines) étudié g 2 4 6 8 10 C D - 8,1 4,6 5,0 2,2 0,6 N 6 6 6 6 6 6 D D - 9,2 7,4 4,8 3,2 0 N 6 6 6 6 6 6 E D - 6,8 3,5 4,4 2,2 0 N 6 6 6 6 6 6 F,chlorhydrate D - 8,4 4,7 5,1 6,6 0 N 6 6 6 6 6 6 Levamisole,chlo- rhydrate D - 10,2 16,2 20,7 29,6 28,1 N 6 6 6 6 6 3 Nota: D: diamètre moyen (mm) des tumeurs N z nombre de souris vivantes Essai 5 (effet antitumoral sur le Sarcome 180 par admi- nistration sous-cutanée) Méthode d'essai: On effectue l'essai comme décrit pour l'essai 4, mais on administre les composés actifs par voie sous-cu- tanée et que la dose est de 20 mg/kg de poids corporel. Résultats On détermine la variation du diamètre D (mm) des tumeurs et on note le nombre des animaux vivants; les résultats obtenus figurent dans le tableau 5. Même lorsque la dose n'est que le 1/5 de la dose utilisée pour l'administration orale, on obtient le m4me effet. Au con- traire le chlorhydrate de Lavamisole n'a pratiquement pas d'activité carcinostatique. 5 Voir Tableau/à la page suivante. TABLEAU 5 Essai de l'effet antitumoral sur le sarcome 180 nar administration souscutanée Composé Témoin A B C D E F.Chlorhy- drate Levamisole,chlo- rhydrate Elément étudié D N D N D N D N D N D N D N D N 0 2 - 10,8 6 6 - 2,9 6 6 - 2,3 6 6 - 3,0 6 6 - 3,2 6 6 - 2,1 6 6 - 4,1 6 6 - 7,7 6 6 Temps écoulé 16,6 4,1 2,1 1,0 3,4 4,4 7,7 14,8 ,3 4,8 3,8 2,2 3,8 4,8 8,5 14,4 (semaines) 31,3 1,0 O ,3 2,5 3,9 4,3 ,2 Nota: D: diamètre moyen(mm) des tumeurs N: nombre de souris vivantes Lorsqu'on examine les résultats obtenus dans les essais 4 et 5 à la lumière des résultats des essais 1 et 3, actifs on voit que les ingrédients/de l'invention activent les fonctions immunitaires des hôtes porteurs d'un cancer et présentent donc une activité antitumorale. L'activité antitumorale des composés de l'invention est bien supé- rieure à celle du Levamisole. La toxicité des composés actifs de l'invention est décrite ci-dessous relativement à l'essai 6 ci-près. Essai 6 (toxicité aigUe par administration orale) Méthode d'essai On administre par voie orale à un groupe de trois souris mâles ddY une solution ou suspension des com- ,5 o0 o 4,0 0,8 o 31,6 posés dans du soluté salin physiologique et, après 7 jours, on détermine la DL50. Résultats La DL50 des composés actifs de l'invention est comprise entre 600 et 1500 mg/kg, ce qui est bien supé- rieur à la DL50 du chlorhydrate de Levamisole qui est comprise entre 150 et 200 mg/kg. Cela confirme que la toxicité des composés de l'invention est très faible. Les composés de l'invention peuvent être emplo- yés comme médicaments, sous forme de base libre. Cependant pour des raisons liées à la stabilité et à la facilité de préparation des formes d'administration, on préfère uti- liser les composés sous la forme de sels convenant en pharmacie tels que chlorhydrates, citrates ou phosphates, en particulier lorsqu'il est nécessaire qu'ils soient so- lubles dans l'eau comme c'est le cas d'une forme injec- table. On peut administrer les composés de l'invention sous une forme d'administration habituelle selon un pro- cédé choisi couramment pour les agents immunopotentiateurs ou antitumoraux classiques. Des exemples de préparations, convenant à l'administration orale, sont les capsules, les granulés, les pillules, les granulés fins, les com- primrés et les sirops. De plus les suppositoires convien- nent à l'administration rectale. Egalement on peut utili- ser une forme injectable pour l'administration intravei- neuse, sous-cutanée ou intramusculaire. On peut utiliser les immunopotentiateurs de 1' invention pour lutter contre des maladies s'accompagnant d'une diminution ou d'une modification anormale des fonc- tions immunitaires, par exemple des maladies auto-immuni- taires telles que l'arthrite rhumatolde chronique et la polymyosite, diverses maladies infectieuses et divers can- cers. L'administration des composés de l'invention permet d'espérer la récupération ou la normalisation des fonc- tions immunitaires des malades atteints de ces maladies. On peut citer comme cancers, dans lesquels on peut de façon appropriée administrer les composés de 1' invention, celui de l'estomac, du colon, du rectum, du sein, du foie, de l'utérus, et d'autres tumeurs, les réticulosarcomes, lymphosarcomes, d'autres sarcomes et les leucémies. L'administration des composés de l'invention permet d'espérer une atténuation des symptômes subjectifs et objectifs. On peut choisir de façon appropriée le mode et la forme d'administration selon la nature de la maladie et l'état du patient. Dans le cas de l'administration ora- le, la dose d'administration d'un composé de l'invention est comprise entre 1 et 100 mg, de préférence entre 1 et 20 mg par kg de poids corporel et par jour. Dans le cas de l'administration rectale, la dose est de préférence comprise entre 1 et 100 mg par kg de poids corporel et par jour, dans le cas de l'administration intraveineuse la dose est de préférence comprise entre 1 et 10 mg par kg de poids corporel et par jour et dans le cas de l'adminis- tration sous-cutanée ou intramusculaire la dose est de préférence comprise entre 1 et 30 mg par kg de poids cor- porel. On préfère ajuster de façon appropriée la poso- logie selon la nature de la maladie et l'état du patient. On peut, pour accrottre l'effet des composés actifs de l'invention, les combiner de façon appropriée à d'autres médicaments selon la nature de la maladie et l'état du patient. Par exemple, lorsqu'on administre des agents chi- miothérapiques de lutte contre le cancer, tels que des antimétabolites et des agents alkylants, ayant pour ef- fet secondaire de réduire les réponses immunitaires de - malades, l'administration combinée d'un composé efficace de l'invention permet d'éviter la manifestation de cet effet secondaire et d'accroître par synergie l'effet cu- ratif. On peut préparer des compositions thérapeuti- ques contenant les composés de l'invention, selon les formules et les procédés habituellement choisis pour les immunopotentiateurs ou antitumoraux ordinaires. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 (phényl-1 diêthylcarbamoyl-4 pipérazine) Dans 70 ml de chloroforme, on dissout 12,0 g (0,074 mol) de phényl-1 pipérazine à la température ordi- naire et on ajoute goutte à goutte à cette solution en 30 minutes une solution de 10,9 g (0,08 mole) de chlorure de diéthylcarbamoyle dans 30 ml de chloroforme. On agite en- suite le mélange à 40 C pendant 5 heures puis on refroi- dit. On élimine les cristaux blancs précipités, on concen- tre le filtrat sous pression réduite et on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à 25% d'hydroxyde de sodium. On extrait deux fois le mélange avec 50 ml de benzène et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation pour obtenir un résidu constitué de phé- nyl-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine brute. Par distilla- tion sous pression réduite, on obtient 5,7 g d'un produit purifié ayant un point d'ébullition de 180,50C/2,3 mm Hg. Le rendement est de 29,5 %. Les résultats de l'analyse élémentaire sont: Trouvé C: 68,74 %, H: 8,94 %, N: 15,7C0% analyse théorique pour C15H23N3O: C: 68,93 %, H: 8,87 %, N: 16,08% Exemple 2 (chlorhydrate de phényl-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine) Dans 50 ml de chloroforme, on dissout 2,6 g (0,01 mol) de phényl-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine à la température ordinaire, on sature la solution avec de l'a- cide chlorhydrique gazeux et on agite pendant un certain temps. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute ensuite 50 ml d'acétone au résidu et on agite le mélange pendant un certain temps. On récupère le précipité cristallin par filtration, on lave à l'acé- tone, on agite dans 50 ml d'acétone pour laver et on sè- che pour obtenir 2,1 g de chlorhydrate de phényl-1 dié- thylcarbamoyl-4 pipérazine ayant un point de fusion de -1920C. Le rendement est de 70,9%. Les résultats de l'analyse élémentaire sont les suivants: Trouvé: C : 60,63%, H: 8,24%, N: 14,09%, Cl: 11,93% Analyse théori- que pour C15H24N3oCl: C : 60,49%, H: 8,12%, N: 14,11%, Cl: 11,91%. Exemple 3 LTchloro-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipé- razineJ Dans 40 ml de chlorure de méthylène, on dis- sout 4,0 g (0,02 mol) de (chloro-4 phényl)-1 pipérazine à la température ordinaire. On ajoute goutte à goutte à la solution ci-dessus en 30 minutes une solution de 3,0g (0,022 mol)de chlorure de diéthylcarbamoyle dans 30 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 4 heures à la température ordinaire. On sépare le préci- pité, on alcalinise le filtrat par addition de 30 ml d' une solutionaqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium et on extrait avec 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche la couche organique avec du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir un résidu constitué de (chloro-4 phényl)-1 diéthyl-carbamoyl-4 pipérazine brute. On élimine le com- posant à bas point d'ébullition par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans 1' hexane normal pour obtenir 1,8 g de produit purifié ayant un point de fusion de 63-64 C. Le rendement est de 29,9%. Les résultats de l'analyse élémentaire sont les suivants: trouvé a C = 60, 56%, H = 7,70%, N = 13,96%, Cl = 11,68% analyse théorique pour C15H22B3C10: C = 60,89%, H = 7,51%, N = 14,21%, Cl = 11,98% Exemple 4C(méthoxv-4 phényl)-l diéthylcarbamoyl-4 PipEé- razine7 Dans 75 ml de chloroforme, on dissout 10,4 g (0,054 mol) de (méthoxy-4 phényl)-1 pipérazine à la tem- pérature ordinaire et on ajoute goutte à goutte à cette solution en 30 minutes une solution de 7,4 g (OO54 mol) de chlorure de diéthylcarbamoyle dans 50 ml de chloro- forme. On agite le mélange à 50OC pendant deueeures, on élimine la substance insoluble, on concentre le filtrat sous pression réduite et on ajoute au concentré 100 ml d' une solution aqueuse à 35% d'hydroxyle de sodium et 300 ml d'éther. On agite le mélange pendant un certain temps, on sèche la couche éthérée avec du sulfate de sodium an- hydre, on chasse le solvant par distillation sous pres- sion réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice et distillation sous pression réduite pour obtenir 7,4 g de (méthoxy-4 phényl)-1 diéthylcarba- moyl-4 pipérazine purifiée ayant un point d'ébullition de 195oC/0,5 mm Hg. Le rendement est de 47,0%. Les ré- sultats de l'analyse élémentaire sont les suivants t trouvé a C = 65,71%, H = 8,77%, N = 14,38% analyse théorique pour C16H25N302: C = 65,95%, H = 8,65%, N = 14,42% Exemple 5 [chlorhydrate de (méthoxy-4 phényl)-1 diéthyl- carbamoyl-4 Dipérazine] Dans 50 ml de chloroforme, on dissout 2,9 g (0,01 mol) de (méthoxy-4 phényl)-l diéthylcarbamoyl-4 pi- pérazine, on sature la solution avec de l'acide chlorhy- drique gazeux et on agite à 40eC pendant 3 heures. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On mélange le résidu avec 30 ml d'un solvant mixte cons- titué d'acétate d'éthyle et de méthanol. On élimine la substance insoluble et on recueille les cristaux préci- pités par filtration pour obtenir 1,7 g de chlorhydrate de (méthoxy-4 phényl)-l diéthylcarbamoyl-4 pipérazine ayant un point de fusion de 174184 C. Le rendement est de 52,1 %. Les résultats de l'analyse élémentaire sont les suivants: trouvé: C = 58,00%, H = 7,96%, N = 12,57%, Cl = 10,59% analyse théorique pour C16H26N302C1: C = 58,61%, H = 7,99%, N = 12,82%, Cl = 10,82%. Exemple 6 Léthoxycarbonyl-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine7 Dans 90 ml de chloroforme, on dissout 3,6g (0,0152 mol) de (éthoxycarbonyl-4 phényl)-l pipérazine à la température ordinaire. On élève la température à 50 C et on ajoute goutte à goutte à cette solution en 30 minu- tes, une solution de 1,54 g (0,0114 mol) de chlorure de diéthylcarbamoyl dans 45 ml de chloroforme. On chauffe le mélange et on porte à reflux pendant 2 heures, on élimine la substance insoluble et on soumet le filtrat à une dis- tillation sous pression réduite. On mélange le résidu à ml d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium, on ajoute 200 ml de toluène et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes. On élimine la couche aqueuse, on sèche la couche organique avec du sul- fate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distil- lation sous pression réduite. On mélange le résidu avec ml de benzène et on agite le mélange pendant un certain temps. On élimine la substance insoluble dans le benzène et on soumet le filtrat à une chromatographie sur gel de silice pour obtenir 3,6 g de (éthoxycarbonyl-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine ayant un point de fusion de 77-82oC. Les résultats de l'analyse élémentaire sont les suivants: trouvé: C = 64,82%, H = 8,34%, N 12,53% analyse théorique pour C18H27N303:C = 64,84%, H = 8,16%, N = 12,60% Exemple 7 ncarboxy-4 phényl)-l diéthylcarbamoyl-4 pipé- razinej A 3,3 g (0,01 mol) de (éthoxycarbonyl-4 phényl) -1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine obtenue dans l'exemple 6, on ajoute 90 ml d'éthanol, 10 ml d'eau et 1,0g d'hy- droxyde de sodium et on chauffe le mélange à reflux en agitant pendant 3,5 heures. On chasse le solvant par dis- tillation sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'eau au résidu et on élimine la substance insoluble. On ajuste le pH du filtrat à 3 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On recueille le précipité par filtration, on le dissout dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on ajuste à nouveau le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On recristallise le précipité dans le méthanol pour obtenir 1,5 g de (carboxy-4 phényl)-1 diéthyl-carbamoyl-4 pipérazine ayant un point de fusion de 207-209,5 C. Les résultats de l'analyse élémentaire sont les suivants s trouvé: C = 62,71%, H = 7,58%, N = 13,79% analyse théorique pour C16H23N303:C = 62,93%, H = 7,59%, N = 13,76% Exemple 8 Lacétyl-4 Dhényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 piDépra- zine et son chlorhvdrate7 Dans 50 ml de chloroforme, on dissout à la tem- pérature ordinaire 10,2 g (0,05 mol) de (acétyl-4 phényl) -1 pipérazine et on ajoute goutte à goutte à cette solu- tion en 30 minutes, 6,8 g (0,05 mol) de chlorure de di- éthylcarbamoyle. On agite le mélange à la température or- dinaire pendant 5 heures et on élimine la substance inso- luble. On soumet le filtrat à une distillation sous pres- sion réduite, on alcalinise le résidu avec une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec 100 ml de toluène. On sèche la couche organique avec du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un solvant mixte constitué de benzène et d' hexane pour obtenir la (acétyl-4 phényl)-1 diéthylcar- bamoyl-4 pipérazine ayant un point d'ébullition de 72-76 C. On dissout la base libre ainsi obtenue dans le chloro- forme, on sature la solution avec de l'acide chlorhydri- que gazeux et on agite pendant un certain temps. On sou- met ensuite la solution à un post-traitement selon les techniques habituelles pour obtenir 8,6 g de chlorhy- drate de (acétyl-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipéra- zine ayant un point de fusion de 145-152 C. Les résultats de l'analyse élémentaire sont les suivants: trouvé: C=59, 89%, H = 7,76%, N = 12,28%, Cl = 10,38% analyse théorique pour C17H 26N302C1: C=60,07%, H = 7,71%, N = 12,37%, Cl = 10,43% Exemple 9 (comprimés contenant du chlorhydrate de phényl- 1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine comme ingrédient actif) On mélange convenablement 50 g de chlorhydrate de phényl-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine, 38g de lactose, g d'amidon de maïs et 20 g de cellulose cristalline puis on malaxe et granule le mélange avec une solution de 5 g d'hydroxypropylcellulose dans 100 ml d'eau et on sè- che à 500C pendant 4 heures. On mélange les granulés avec 2g de stéarate de magnésium et on façonne en comprimés pesant chacun 150 mg avec une machine à comprimés. Exemple 10 Ecapsules contenant de la (chloro-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl4 pipérazine comme ingrédient actif7 On agite convenablement un mélange de 100 g de (chloro-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine, 94 g de lactose, 60 g d'amidon de mals, 40 g de cellulose cris- talline et 6 g de stéarate de magnésium et on-en remplit des capsules dures à raison de 300 mg par capsule avec une machine d'encapsulage. Exemple 11 [ranules contenant de la (éthoxycarbonyl-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine comme ingrédient actif? On agite convenablement un mélange de 100 g de (éthoxycarbonyl-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipéra- zine, 152 g de lactose, 140 g d'amidon de maîs et 80 g de cellulose cristalline puis on malaxe et granule le mélange avec une solution de 20g d'hydroxypropylcellulose dans 400 ml d'eau et on sèche à 50"( pendant 4 heures. On fait passer les granules au tamis de 1,4 mm d'ouverture de maille et on mélange les granules avec 8 g de stéa- rate de magnésium puis on agite convenablement. Exemple 12 supDpositoires contenant de la (carboxy-4 phé- nyl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine comme ingrédient actif7 On chauffe et fond à 600C un mélange de 10g de (carboxy-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl- 4 pipérazine et g de WitesolR W-35 (Dynamill Novel Chemicals, Répu- blique Fédérale d'Allemagne) et on coule la masse fondue dans des moules pour obtenir des suppositoires pesant 1,5 ou 3 g. On refroidit la masse coulée pour la solidifier et obtenir des suppositoires. Exemple 13 solution injectable contenant du chlorhydrate de (méthoxv-4 phényl)-1 diéthylcarbamovl-4 DiPérazine comme ingrédient actif On dissout un mélange c 10 g de chlorhydrate de (méthoxy-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine et 0,4 g de chlorure de sodium dans une quantité appropriée d'eau distillée injectable pour que le volume total soit de 100 ml. La solution ainsi obtenue convient à l'admi- nistration intraveineuse. Exemple 14 solution injectable contenant du chlorhydrate de (acétyl-4 phényl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine comme ingrédient actifT On dissout un mélange de 10 g de chlorhydrate de (acétyl-4 phênyl)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine et 0,4 g de chlorure de sodium dans une quantité appropriée d'eau distillée injectable pour que le volume total soit de 100 ml. La solution ainsi obtenue convient à l'admi- nistration intraveineuse. Revendications 1. Nouveaux dérivés de pipérazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante: X R1 N N.-C-N 2 (I) ou o X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoxy, carboxy, ou alcoxycarbonyle, ou bien un radical de formule R3Co- o R3 représente un radical al- kyle comportant 1 à 4 atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R2 un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle, et leurs sels formés avec des acides minéraux ou organiques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X dans la formule générale (I) étant un atome d'hydrogène, chacun des symboles R1 et R2 représente un radical éthyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X dans la formule générale (I) étant un atome de chlore, chacun des symboles R1 et R2 représente un ra- dical éthyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X dans la formule générale (I) étant un radical méthoxy, carboxy ou éthoxycarbonyle, chacun des symboles R1 et R2 représente un radical éthyle. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X dans la formule générale (I) étant un radical acétyle, chacun des symboles R1 et R2 représente un ra- dical éthyle. 6. Procédé pour préparer les nouveaux dérivés de pi- pérazine suivant une des revendications 1 à 5, caractéri- sé en ce qu'il consiste à condenser une aryl-1 chloro- carbonyl-4 pipérazine de formule (II): x N N-g (II) o X a la même signification que dans la formule(I), avec une amine de formule (III): R1 HN 2 (III) 2 o R et R2 ont la même définition que pour la foimule (). HI) 7. Procédé pour préparer de nouveaux dérivés de pipérazine suivant une des revendications 1 à 5, carac- térisé en ce qu'il consiste à condenser une aryl-1 pipé- razine de formule (IV): O \-N NH (IV) o X a la même définition que dans la revendication 1, avec un chlorure de carbamoyle représenté par la formule (V): z1 C1CN (y) \R2 o Ri et R2 ont la même signification que dans la reven- dication 1. 8. Immunopotantiateur caractérisé en ce qu'il renfer- me comme ingrédient actif au moins un nouveau dérivé de pipérazine représenté par la formule (I) définie dans la revendication 1 sous la forme d'une base libre ou d'un sel d'addition d'acide convenant en physiologie. 9. Immunopotentiateur selon la revendication 8, ca- ractérisé en ce que l'ingrédient actif est sous la forme d'une base libre ou d'un sel convenant en physiologie combiné à un diluant ou véhicule convenant en pharmacie. 10. Application de l'immunopotentiateur selon la revendication 8 ou 9 au traitement de l'arthrite rhuma- tolde chronique. 11. Application de l'immunopotentiateur selon la revendication 8 ou 9 à l'immunothérapie des cancers.