Brevet FR2479820A1 — publié le 19811009

La présente invention concerne des thiazoles ayant une activité pharmaceutique, des procédés pour les préparer, des compositions pharmaceutiques les con- tenant et des procédés pour les utiliser. Le brevet anglais n 1.145.88i de la Demande- resse a pour objet des composés de formule générale (A) R31 R2 S> Té de même que leurs sels d'addition d'acides, dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, re- présentent des radicaux aryle substitués (qui peuvent être des radicaux hétéroaryle) et R3 représente un radi- cal d'acide carboxylique aliphatique inférieur comptant 2 à 6 atomes de carbone ou un sel, ester, amide, nitrile ou acide hydroxamique qui en dérive, ce radical R3 étant fixé au cycle de thiazole par un atome de carbone de la chaîne aliphatique. Suivant le brevet anglais n 1.145.88+, les composés de formule (A) ont une activité pharmacologi- que et, en particulier, anti-inflammatoire. Des exem- ples de radicaux R1 et R2 sont des radicaux phényle non substitués et phényle substitués par des atomes d'halo- gènes et radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro, amino, amino substitués, mercapto, alkylthio, al- kylsulfonyle et trihalogénométhyle. L'activité anti-inflammatoire de composés spé- cifiques de formule (A) contre l'oedème induit par la carrageenine à la patte arrière du rat a fait l'objet d'une étude détaillée par Brown et al. dans Journal of Medicinal Chemistry, 1974, volume 17, n 11, pages 1177 à 1181. Les relations entre la structure et l'activité ont révélé que l'activité anti-inflammatoire est opti- male lorsque R2 représente un radical 4-chlorophényle. Toutefois, il est apparu que le radical R1 préféré est le radical phényle et que la substitution en position 4 sur ce radical fait baisser l'activité anti-inflamma- toire. Par conséquent, un radical 4-methoxy et un ra- dical 4-carboxyle font baisser tous deux sensiblement l'activité lorsque R2 représente un radical 4-chlorophé- nyle. La Demanderesse a découvert maintenant avec surprise une série d'acides thiazole-5-acétiques non mentionnés spécifiquement par la formule (A) o re- présente un.radical phényle substitué en position 4, qui ont une activité anti-inflammatoire marquée, spéciale- ment en administration topique. De plus, ces acides thiazole-5-acétiques sont peu toxiques. L'invention a donc pour objet un composé de formule: Cl i CH2COOH N OR et ses sels dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, par exemple un radical alcanoyle comptant 2 à 7 atomes de carbone et de préférence 2 à 5 atomes de carbone. Des exemples de radicaux R sont les radi- caux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéry- le et isovaléryle. Les composés de formule (I) forment des sels, par exemple des sels d'addition d'acides avec des aci- des tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydri- que, de même que des sels de métaux alcalins (par exem- ple de sodium ou de potassium) ou de métaux alcalino- terreux (par exemple de calcium). Ces sels peuvent être préparés de manière connue. L'activité anti-inflammatoire des composés de formule (I) a pu être mise en évidence par l'épreuve suivante basée sur destravaux de Tonelli et al., Endo- crinology, Y7, 625 (1965). On utilise par groupe de dix des femelles de rats de race Sprague-Dawley d'un poids de 60 à 70 g. On induit l'oedème à l'oreille par onction avec un mélan- ge irritant de chaque côté de l'oreille. Ce mélange con- tient 1% d'huile de croton, 20 de pyridine, 5% d'eau et 74% d'éther diéthylique, avec ou sans composé à examiner, et est appliqué une seule fois et uniquement à l'oreille droite. On sacrifie les animaux 6 heures plus tard et on découpe au moyen d'un perce-bouchon un morceau d'un diamètre de 9 mm dans chaque oreille, puis on pèse les morceaux. On apprécie l'activité anti-inflammatoire du composé examiné en exprimant, en %, la différence d'aug- mentation moyenne de poids entre les oreilles dans les groupes témoins et les groupes d'épreuve. % d'inhibition = (Augmentation moyenne) (Augmentation moyenne) (du poidschez les) - (de poids-chez les) x groupes d'épreuve ( groupes témoins Augmentation moyenne de poids) chez les groupes témoins) Les résultats relevés pour des composés repré- sentatifs de formule (I) sont rassemblés au tableau sui- vant, en comparaison des résultats relevés dans trois épreuves effectuées avec le composé préféré mentionné par Brown et al. dans J. Med. Chem. (loc cit), à savoir l'a- cide 4-(p-chlorophényl)-2-phénylthiazole-5-acétique (B). Composé de formule (I) R = H R = COCH3 R = COC4H ai N S c61 CH2000CH Dose /ug 500/ug 2,5 mg mg /ug 500/ug 2,5 mg mg /ug 500mug 2,5 mg i mg /ug 500/ug 2,5 mg mg Inhibition, % -14 +1 -30, 15, , 35, 93, 79, 92, 93, -7 (B) Tous ces composés manifestent une activité anti-inflammatoire à peu près du même ordre de grandeur. On détermine la toxicité de composés de for- mule (I) en administrant le composé sous examen par voie orale à des groupes de trois souris mâles et trois sou- ris femelles TFW non privées de nourriture en une série de doses échelonnées. Les résultats relevés avec le compo- sé de formule (I) (R=H) et le composé préféré de formu- le (B) cité dans J. Med. Chem. (loc cit) sont rassemblés au tableau suivant. Dose, mg/kg 1.012,5 1.518,5 2.278,1 3.417,2 Mortalité (heures après administration) Formule (I) (R=H) Formule (B) 2+ heures 7 jours 24 heures 7 jours o o Ces résultats montrent que l'acide 4-(p-chlo- rophényl)-2-(p-hydroxyphényl)thiazole-5-acétique est beaucoup moins toxique que le composé 2-phénylé analogue correspondant [formule (B)]. L'invention a aussi pour objet des procédés pour préparer les composés de formule (I). De tels procédés sont décrits dans les brevets anglais n 1. 145.884 et 1.262.292. L'invention a donc aussi pour objet un pro- cédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition d'acides, suivant lequel: (a) on fait réagir une ahalogénocétone de formule: p-chlorophényl-CO-CHCH2C00H hal (II) o hal représente un atome d'halogène, avec un thioamide de formule générale: CSNH III 3o (III) OR o R a la signification qui lui a été donnée cidessus, ou bien (b) on déshydrate un composé de formule: Ci CH2COOH HO R H OR o R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, pour obtenir un composé correspondant de formule (I), ou bien (c) on acyle un composé de formule (I) o R re- présente un atome d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (I) o R représente un radical acyle, ou bien (d) on désalkyle un composé de formule: Ci OR (V) o R représente un tenir un composé de me d'hydrogène, ou bien (e) on hydrol, radical alkyle ou aralkyle pour ob- formule (I) o R représente un ato- yse un monoester ou diester de for- (Iv) mule: C1 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical al- kyle ou aralkyle, avec la restriction que R et R5 ne re- présentent pas tous deux des atomes d'hydrogène. Les modes opératoires permettant d'exécuter les procédés (a) et (b) cidessus sont décrits en détail dans les brevets anglais n 1.145.882 et 1. 262.292 de la Demanderesse. L'acylation d'un composé de formule (I) o R représente un atome d'hydrogène peut être effectuée suivant les techniques habituelles à l'aide d'un agent d'acylation comprenant un radical acyle R, par exemple un anhydride ou un halogénure d'acyle tel que le chlorure. Des techniques pour exécuter la désalkylation dans le procédé (d) sont classiques, par exemple la réac- tion des éthers avec le bromure d'hydrogène, l'iodure d'hydrogène ou le tribromure de bore. De préférence, R représente un radical alkyle-de 1 à i atomes de car- bone et le plus avantageusement le radical méthyle. L'hydrolyse des composés de formule (VI) peut être effectuée de manière connue, par exemple au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin et par acidification. L'invention a pour objet une composition phar- maceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en as- sociation avec un excipient pharmaceutiquement accepta- ble. Tout excipient approprié connu peut être utilisé pour lapréparation de la composition pharmaceutique. Dans une telle composition, l'excipient est généralement un solide ou un liquide, ou un mélange d'un solide et d'un liquide. Dans certaines compositions appliquées en aérosol, l'excipient peut être un gaz. Les compositions solides comprennent les pou- dres, granules, comprimés, capsules (par exemple capsu- les de gélatine dure ou molle), suppositoires et pessai- res. Un excipient solide peut être formé, par exem- ple, par une ou plusieurs substances qui agissent aussi comme agents aromatisants, lubrifiants, solubilisants, agents de mise en suspension, charges, agents de cou- lance, auxiliaires de compression, liants et agents de désagrégation des comprimés, mais peut également être formé par un agent d'encapsulement. Dans les poudres, l'excipient est un solide finement divisé qui se trouve mélangé au constituant actif finement divisé. Dans les comprimes, le constituant actif est mélangé avec un excipient ayant les propriétés de compression nécessai- res en proportions appropriées, et le tout est pressé à la forme et à la dimension désirées. Les poudres et comprimés contiennent de préférence jusqu'à 99%, par exemple 0,03 à 99% et de préférence 1 à 8,du consti- tuant actif. Les excipients solides appropriés sont, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, la polyvinylpyrroli- done, les cires à bas point de fusion et les résines échangeuses d'ions. Par "composition, il convient d'entendre aux fins de l'invention aussi la combinaison d'un constituant actif avec un agent d'encapsulement comme véhicule for- mant une capsule dans laquelle le constituant actif (avec ou sans autres excipients) est enveloppé par l'excipient auquel il se trouve ainsi associé. Le terme composition désigne de même aussi des cachets. Les compositions liquides comprennent, par exemple, les solutions, suspensions, émulsions, sirops, élixirs et compositions sous pression. Le constituant actif, par exemple, peut se trouver en solution ou en suspension dans un excipient liquide pharmaceutiquement acceptable, comme l'eau, un solvant organique, un mélan- ge d'eau et de solvant organique ouune huile ou graisse pharmaceutiquement acceptable. L'excipient liquide peut contenir d'autres additifs pharmaceutiques appropriés, comme des agents solubilisants, émulsionnants, tampons, agents de conservation, édulcorants, aromatisants, agents de mise en suspension, épaississants, colorants, régulateurs de la viscosité, stabilisants et osmo-régu-- lateurs. Des exemples d'excipients liquides appropriés convenant pour l'administration par voie orale et pa- rentérale sont notamment l'eau (en particulier conte- nant des additifs tels que ci-dessus, par exemple des dérivés de la cellulose, de préférence une solution de carboxycellulose sodique), des alcools (notamment des alcools monohydroxylés et polyhydroxylés, par exemple le glycérol et les glycols) et leurs dérivés, et des huiles (par exemple de l'huile d'arachide et de l'huile de coprah fractionnées). Pour l'administration par voie parentérale, l'excipient peut également être un ester huileux, comme l'oléate d'éthyle ou le myristate d'isopropyle. Les excipients liquides stériles sont utilisés dans les compositions liquides stériles desti- nées par l'administration par voie parentérale. L'ex- cipient liquide des compositions sous pression peut être un hydrocarbure halogéné ou un autre propulseur pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques liquides qui sont des solutions ou suspensions stériles peuvent être administrées, par exemple, par injection intramus- culaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée. Les solu- tions stériles peuvent aussi être administrées par voie intraveineuse. Lorsque le composé est actif par voie orale, il peut être administré par voie orale sous for- me de composition liquide ou solide. De préférence, la composition pharmaceutique est présentée sous forme de doses unitaires, par exemple des comprimés ou capsules. Sous une telle forme, la composition est subdivisée en unités de dose contenant les quantités appropriées du constituant actif et les doses unitaires peuvent être des compositions emballées, par exemple des poudres en sachets, des ampoules, des fioles, des seringues préalablement remplies ou des sa- chets de liquides. La dose unitaire peut être, par exem- ple, une capsule ou un comprimé, ou bien peut consister en un nombre approprié de ceux-ci dans un emballage. La quantité de constituant actif dans une dose unitaire de composition peut être modifiée ou ajustée de 0,5 mg sinon moins à 750 mg sinon plus, suivant les nécessités et l'activité du constituant actif. L'invention a égale- ment pour objet les composés exempts d'excipient lors- que les composés sont présentés sous forme de doses uni- taires. L'invention a de plus pour objet des composi- tions pharmceutiques semi-solides ou en aérosol pour ad- ministration topique qui comprennent un composé de for- mule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un excipient topique pharmaceutique- ment acceptable. - Par "composition pharmaceutique semi-solide", il convient d'entendre un onguent, une crème, une pomma- de, une pâte, une gelée ou une autre composition pharma- ceutique ou cosmétique de consistance sensiblement sem- blable se prêtant à une application sur la peau. Des exemples de compositions semi-solides sont donnés au chapitre 17 de The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman et Eanig chez Lea et Febiger ll 1970 et au chapitre 67 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 15ème édition, 1975, chez Mack Publishing Company. De préférence, les compositions topiques de l'invention contiennent environ 0,1 à 20 en poids de constituant actif. Les compositions peuvent, par exem- ple, contenir environ 0,5% (de préférence environ 1%) à environ 10% en poids du constituant actif. L'excipient utilisé dans les compositions to- piques de l'invention peut être tout excipient conve- nant pour la préparation de compositions topiques semi- solides ou de compositions topiques en aérosol. Des exemples d'excipients appropriés pour les compositions semi-solides sont donnés dans Lachman, Lieberman et -Kanig (loc cit) et au chapitre 67 de Remington's Pharmaceuti- cal Sciences (loc cit). L'excipient pour les composi- tions semi-solides peut être, par exemple, une base d'émulsion du type huile-dans-eau (par exemple une émul- sion de paraffines molle et liquide dans de l'eau). En variante, l'excipient peut être une base absorbante (par exemple un mélange de lanoline et de paraffine molle). Une troisième classe d'excipientsappropriés comprend les bases miscibles à l'eau (par exemple un mé- lange de polyéthylèneglycols de haut et de bas poids molé- culaires). Lorsque la composition est présentée en aérosol pour l'administration topique, elle peut comprendre le constituant actif et un gaz aisément liquéfiable. Des exemples de tels gaz liquéfiables sont les hydrocarbures halogénés et hydrocarbures inférieurs liquéfiés qui sont tous deux des propulseurs connus pour les aérosols. (Par "hydrocarbure inférieur", il convient d'entendre un hy- drocarbure contenant jusqu'à 6 atomes de carbone). En plus du constituant actif et de l'excipient, les compositions de l'invention peuvent comprendre d'au- tres constituants, comme des antioxydants, des tampons, des émulsionnants, des parfums, des agents de conserva- tion et des solvants qui confèrent au produit des propriétés intéressantes pour une composition usage topique. En particulier, les tampons peuvent être uti- lisés pour ajuster le pH de la composition dans l'in- tervalle, par exemple, de h & 5,5 (par exemple à 4,8) afin de maintenir le constituant actif sous la forme de l'acide libre. Les compositions peuvent aussi con- tenir d'autres constituants actifs. Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de traitement des inflammations des animaux homéothermes, à l'exception de l'homme, suivant lequel on administre par voie topique à l'animal une quantité efficace et anti-inflammatoire d'un composé de formule (I). Par "administretion topique", il convient d'entendre l'administration sur la face extérieure de la peau. Le constituant actif peut être administré sous forme d'une composition faisant l'objet de l'inven- tion. EXEMPLE 1.- Acide 4-(±chlorophényl)-2- (4-hydroxyphényl)thiazole- -acétique On chauffe au reflux de l'acide 4-(chlorophé- nyl)-2-(4-méthoxyphényl)thiazole-5-acétique (1,26 g, 3,5 millimoles) dans un mélange d'acide acétique glacial (10 cm3) et d'acide bromhydrique à 48% (20 cm3) pendant 4 heures. Par refroidissement, le bromhydrate du com- posé recherché cristallise (1,03 g). On recueille les cristaux, on les lave à l'eau et à l'éther et on les sèche. Point de fusion: 239 - 241 (décomposition). Analyse pour C17H12C1NO3S.EBr Calculé: C, 47,8, Hi, 3,1, N, 3,3, brome ionique 18,7% Trouvé C, 47,7, H, 3,1, N, 2,4h%. EXEMPLE 2.- Acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4-hydroxyphényl)thiazole- 5-acétique On chauffe à 80 de l'acide 3-bromo-3-(4-chlo- robenzoyl)propionique (27 g) et du 4-hydroxythiobenzamide (14,6 g)dans du diméthylformamide (50 ml). On maintient les réactifs à cette température pendant i heure, on les refroidit et on les verse sur de la glace. On recueille par filtration la gomme solidifiée résultante et on la lave à l'eau pour obtenir 31,6 g d'une poudre ayant un point de fusion de 184 - 194 (décomposition). On re- cristallise la poudre dans l'isopropanol aqueux pour obtenir 25,4 g du composé recherché, sous la forme de l'hémihydrate ayant un point de fusion de 192 - 194 (décomposition). Analyse pour C1712ClNO3S.1/2H20 Calculé: C, 57,55,.H, 3,7, N, 3,9% Trouvé: C, 57,7, H, 3,5, N, 3,6%. EXEMLE 3.-- Acide 2-(4-acétoxyphényl)-- (-chlorophényl)thiazole- -acétique On dissout de l'acide 4-(4-chlorophényl)-2- (4-hydroxyphényl)thiazole-5-acétique (7,0 g, 16 milli- moles) dans de l'hydroxyde de sodium 0,1 N (193 ml, 372 millimoles) et on refroidit la solution à 0O. On ajoute de l'anhydride acétique (1,5 mil, 16 millimoles) et on laisse reposer le mélange à la température ambian- te pendant 3 heures. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué à la solution et on recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave avec un peu d'eau, qu'on sèche et qu'on recristallise dans la méthyléthylcétone pour obtenir le composé recherché, sous la forme d'un solide incolore (2,4 g) ayant un point de fusion de 177 - 180 . Analyse pour C1914)ClN4S: Calculé C, 58,84i, H. 3,64, N, 3,61% Trouvé: C, 58,94, H, 3,87, N, 3,43%. EXEPLE +4.- Acide -(4-chlorophéeyl)-2-Q(4-valéryloxyphenyl)thiazole- 5-acétique * On dissout de l'acide 4-(4-chlorophényl)-2- (4±hydroxyphényl)thiazole-5-acétique (3,81 g, 11 millimo- les) dans de l'hydroxyde de sodium 0,2 N (55 ml, 27 mil- limoles) et on refroidit la solution à 0 . On ajoute de l'anhydride valérique (2,0 g, 11 millimoles) et on agi- te le ballon de réaction vivement pendant 4 minutes. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait la gomme résultante dans du chloroforme. On lave la solu- tion chloroformique avec de l'eau, on la sépare, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on en isole un so- lide blanc. On agite le solide avec de l'eau à environ 50 c pendant 15 minutes, on le sépare par filtration et on le sèche pour obtenir le composé recherché, sous la forme d'un solide incolore (3,68 g) ayant un point de fusion de 197 - 199 . Analyse pour C22H20ClN -S: Calculé: C, 61,46, H, 4,69, N, 3,26% Trouvé: C, 61,16, H, 4,61, N, 3,11%. EXEMPLE 5.- Acide 4-(4-chlorophényl)-2- (I-hydroxyphényl)thiazole- -acétique Suivant un procédé analogue à celui de l'exem- ple 2, on fait réagir le 3-bromo-3-(4-chlorobenzoyl)pro- pionate de méthyle et le 4-hydroxythiobenzamide pour ob- tenir le 4- (4-chlorophényl)-2- (4-hydroxyphényl)thiazole- -acétate de méthyle. On hydrolyse le composé au moyen d'hydroxyde de sodium 2 N pour obtenir le composé recher- ché. r.,.,.,.. EXEMPLE 6.- Acide 4- (±chlorophényl)-2- (h-hydroxyphényl)thiazole- -acétique On hydrolyse l'acide 2-(4-acétoxyphényl)-4- (±chlorophényl)-thiazole-5-acétique (préparé comme dans l'exemple 3) au. moyen d'hydroxyde de sodium 2 N pour obtenir le composé recherché. EXEMPLE 7.- Acide 4-(4-chlorophényl)-2- (h-hydroxwphényl)thiazole- -acétique On agite de l'acide 3-bromo-3-(4-chloroben- zoyl)propionique et une quantité équimolaire de 4-hy- droxythiobenzamide dans de l'alcool isopropylique comme solvant contenant du carbonate de sodium pour obtenir l'acide - (4 chlorophényl)-4-hydroxy-2- (4-hydroxyphé- nyl)-2-thiazole-5-acétique. On déshydrate le composé par chauffage pour obtenir le composé recherché. R E V E N D I CATI ONS 1.- Composé de formule: 5. c C CH2C00H N S(I (T) -OR - ou un de ses sels, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle. 2.- Composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel R représente un radical alcanoyle de 1 à - atomes de carbone. 3.- L'acide 4-(Q-chlorophényl)-2-(4-hydroxy- phényl)tbiazole-5-acétigue ou un de ses sels. 4.- L'acide 2-(4-acétoxyphe'nyl)-4-(4-chlorophé- nyl)thiazole-5-acétique ou un de ses sels. 5.- L'acide 4-(4-chlorophényl)-2-(,-valérylox- phényl)thiazole-5-acétique ou un de ses sels. 6.- Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication i ou d'un de ses sels, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir une c (III) v ''(zz mi OR o R a la signification qui lui a été donné ci-dessus et, si on le désire, on convertit le composé de formule (I) en un de ses sels ou on convertit un tel sel en un composé de formule (I). 8. Procéde de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels, dans laquelle R repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule: ci lo HO S(IV) OR o R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, pour obtenir un composé correspondant de formule (I) et, si on le désire, on convertit le composé de formule (I) en un de ses sels ou on convertit un tel sel en un composé de formule (I). 9. Procéde de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels, dans laquelle R représente un radical acyle, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule (I) o R représente un atome d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (I) o R représente un groupe acyle et, si on le désire, on convertit le composé de formule (I) en un de ses sels ou on convertit un tel sel en un composé de formule (I). 10. Procède de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels, dans lequel R repré- sente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on désalkyle un composé de formule: Cl D s s / CH2COOH N. S (V) o R4 représente un radical alkyle ou aralkyle pour obtenir un composé de formule (I) o R représente un atome d'hydrogène et, si on le désire, on convertit le composé de formule (I) en un de ses sels ou on convertit un tel sel en un composé de formule (I). 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un monoester ou diester de formule: Cl CH COOR5 N S Y 200(VI) OR o R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et R5 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, avec la restriction que R et R5 ne représentent pas tous deux des atomes d'hydrogène et, si on le désire, on convertit le composé de formule (I) en un de ses sels ou on convertit un tel sel en un composé de formule (I). 12. Composé de formule (I) obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 11. 13. Procédé de préparation d'une composition thérapeutique exerçant un effet anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'on pré- sente un composé de formule (I) suivant la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sous une forme convenant pour une administration thérapeutique. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est l'acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4- hydroxyphényl)thiazole-5-acétique, l'acide 2-(4-acétoxyphényl)-4-(4- chlorophényl)-thiazole-5-acétique ou l'acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4- valéryloxyphényl)thiazole-5-acétique. 15. Procéde suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que la composition thérapeutique est présentée sous forme de comprimés, de capsules ou de composition semi-solide ou en aérosol. 16. Composition thérapeutique obtenue par un procedé suivant l'une quelconque des revendications 13 à 15.