Brevet FR2483918A1 — publié le 19811211

La présente invention est relative à des agents anti- inflammatoires pour usage externe,utilisables chez les hommes et les animaux par administration topique de compo- sitions pharmaceutiques contenant lesdits agents. Les classes connues d'agents anti-inflammatoires sont celles des stéroïdes et des non-stéroides. Beaucoup de corticostéroïdes présentent une puissante activité anti-inflammatoire, à la fois par voie générale et par voie topique; mais leur utilisation dans les compositions topi- ques tend à être limitée du fait de leur tendance à être absorbés par voie intradermique et des effets secondaires pouvant se produire lors d'une administration prolongée. Les agents anti-inflammatoires non-stéroldiens connus comprennent divers composés, par exemple: l'acide acetyl- salicylique et autres dérivés d'acide salicylique, ainsi que des composés appelés: alclofenac, bindazac, bufexamac fenoprofen, acide flufénamique, ibuprofen, indométhacine, ketoprofen, acide méfe'namique, naproxène, et phénylbuta- zone. A très peu d'exceptions près, ces médicaments anti- inflammatoires non-stéroidiens sont utilisés par voie générale ou topique, mais pas par les deux voies à la fois. Par exemple, l'acide acetyl salicylique et beaucoup d'au- tres agents analgésiques peuvent être administrés par voie générale, habituellement par la voie orale, pour le trai- tement de l'arthrite, du rhumatisme et autres états inflam- matoires, mais ne sont pas utilisés comme agents anti- inflammatoires externes aux fins d'administration topique. D'autre part, le salicylate de méthyle, qui est utilisé par voie externe dans le traitement d'états rhumatismaux, est considéré trop toxique pour l'administration par voie interne. De même, des composés tels que bindazac et bufe- xamac sont, normalement, utilisés seulement par voie ex- terne. C'est ainsi que, dans le domaine des agents anti- inflammatoires non-stéroldiens, on considère d'une façon générale qu'il faut distinguer entre ceux utilisables par voie interne et ceux utilisables par voie externe. Les brevets des E.U.A. n 4.161.538 et 4.254.274 décrivent des groupes de dérivés d'acide phénylacétique présentant des activités analgésiques, antipyrétiques en anti-inflammatoires. Les activités décrites à propos de ces composés dans les brevets précités apparaissent lors de l'administration interne des composés, par voie orale ou intestinale; mais il n'y a aucune indication dans ces brevets que ces composés pour- raient avoir une activité lors de leur application topique sur le corps de l'homme ou des animaux à titre d'agents anti-inflammatoires ex- ternes. De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que certains de ces composés et de leurs dérivés étroitement apparentés présentent en fait une action anti- inflammatoire intéressante lorsqu'on les applique par -voie externe. L'invention a pour objet un agent anti-inflammatoire pour usage externe qui comprend un dérivé d'acide phényl acétique répondant à la formule: Rls _.(CH2)n " COOR2 (I Rl dans laquelle: n = 1 ou 2; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe aralcoyle ou un groupe pyridylméthyle et >A- B- représente -CH - CH - ou C=CH-. Dans la formule (I), lorsque R représente un groupe alcoyle inférieur, il peut être linéaire ou ramifié et est de façon appropriée en Cl à C4, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle. Lorsque R représente un groupe alcoyle inférieur, il peut être linéaire ou ramifié et est de façon approprié en Cl à C6, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle ou isohexyle. Lorsque R2 représente un groupe aralcoyle, par exemple benzyle ou phénéthyle, il peut éventuellement être substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle), groupes alcoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy), atomes d'halogène (par exemple de fluor, de chlore ou de brome) ou groupes trifluorométhyle. Lorsque R représente un groupe pyridylméthyle, ce peut être un groupe 2-, 3- ou 4-pyridylméthyle. Parmi les composés de formule (I), sont particulière- ment préférables ceux dans lesquels: n = 1 ou 2; RI re- présente un groupe méthyle; R représente un atome d'hy- drogène, un groupe alcoyle eà C1 à C6, un groupe benzyle ou un groupe pyridylméthyle; et >A-B- représente un groupe >CH-CH2- ou >C=CH-. Sont également utilisables suivant l'invention les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formu- le (I) dans lesquels R = H. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent, par exemple, ceux formés avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux (comme le sodium ou le calcium), l'aluminium, l'ammonium, des bases organi- ques (comme la triéthylamine, la dicyclohexylamine, la di- benzylamine, la morpholine ou la pipéridine), et des amino acides basiques (comme la lysine ou l'arginine). Les dérivés d'acide phénylacétique de formule (I) utilisables suivant l'invention comprennent des composés connus et des composés nouveaux. Les composés connus et leur préparation sont décrits dans les brevets des E.U.A. 4.161.538 et 4.154.274 et comprennent les composés parti- culiers suivants: 1) L'acide 2-/4-(2-oxocylopentan-1-ylméthyl)phényl_7pro- pionique 2) L'acide 4-(2-oxocyclopentan-1-ylméthyl)phénylacétique 3) L'acide 2-/4-(2-oxocyclohexan-1-ylméthyl)propionique 4) Le 2-/4-(2oxocyclopentan-1-ylméthyl)phényl7propionate d'arginine. ) Le 2-/4-(2oxocyclopentan-1-ylméthyl)phényllpropionate de lysine 6) Le 2-/4-(2oxocyclopentan-1-ylméthyl)phényl/propionate de sodium 7) L'acide 2-/4-(2oxocyclopentylidèneméthyl)phényl/- propionique 8) Le 2-/4-(2oxocyclopentylidèneméthyl)phényl/propionate d'éthyle 9) L'acide 2-/4-(2-oxocyclohexylidèneméthyl)phényl_- propionique ) Le 2-14-(2-oxo-1-cyclohexylidèneméthyl)phényl/- propionate de méthyle 11) Le 2-14-(2-oxo-1-cyclohexylidèneméthyl)phényl/- propionate d'éthyle 12) Le 2-/4-(2-oxo-1-cyclohexylidèneméthyl)phényl/- propionate de butyle 13) Le 2-14-(2-oxo-1-cyclohexylidèneméthyl)phényl/- propionate d'arginine 14) Le 2-14-(2-oxo-1-cyclohexylidèneméthyl)phényl/- propionate de lysine ) Le 2-/4-(2-oxo-1-cyclohexylidèneméthyl)phényll- propionate de sodium. Comme exemples particuliers des nouveaux composés utilisables suivant l'invention, on citera ceux rapportés au tableau suivant qui indique leur structure en se réfé- rant aux mêmes symboles que dans la formule (I), leur analyse élémentaire ainsi que leur spectre de masse. En particulier, l'invention fournit, à titre de com- posés nouveaux, les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupe aralcoyle ou pyridylméthyle et les autres symboles ont les significations déjà définies pour la formule (I), ainsi que ceux dans lesquels R représente un groupe alcoyle inférieur et A - B- représente \CH - CH2. %'. R1 R2 Analyse élémentaire(%o) C H N S.M(M+] l1 H CH3,CH-CH2- Cat. 73,14 7,37 246 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ J.73 1; ?I3 _ _ _ _ ________ I1 iI Trouvé 73;08; 7?36 11 CH_.. l?7 CH3 C2H5 CH-CH2- 1 Catc. 74,42; 8.,08 27L Trouvé 74,75; 8,1 t ( 18 CH3 C4H9. CH-CH2 1 Catc. 75/56; 8j57 302 j ________ ___ _ Trouvé 75,19; 8, 66 19 CH3 | -CH2-<> CH-CH2- 1 atc. 78,54; 7,19 335 I.___ ____ ______Trouvé 78,46; 7721. CH3 CH- CH-CH9- 1 Catc.,74,75; 6,87;- 15 337 C N 4Trouvé 7,63; 6,91; 4,11 121 |CH3 j-CH2 1CH-CH2- 1 Catc. 74,75; 6,87i 4,15, 7 i- -I N I | Trouvé 74,59; 6,61; 4,LG., j221 CH3 -CH2 -N,"-CHCH2- 1 Calc. 74,75; 6,87; 4,15 337 I | | _________ |__ _Trouvé 74,55; 6,80; 4,23 23 H -.CH2: C= CH- 2 Calc. 79,01; 663 334 Trouvé 79.00; 6,47 I 24 CH3 C | CH - 2 Catc 75,62; 6, 63 4,,ol,349 i - C.f lTrouvé 75,57; 6,75s 4,20 t _ CH3 -CH-,CH- 2 75,62; 6,63 4>1 349 I I4 N |Trouvé 75,68; 6.,45; 4 8 | 26 CH3 C-CO NCCH- 2 1 Catc.75762; 6,63; 4,01|349 |N' | | Trouvé 75,89; 6,45; 389 L2CL. ____2 _, 3._______ "-A - n ll 1 Les nouveaux composés de formule (I),utilisables sui- vant la pré7sente invention, peuvent être préparés en fai- sant réagir un acide de formule (I) dans lequel R2 = H (ou un dérivé réactif de cet acide, tel que l'halogénure d'acide) avec un alcool de formule R20H dans lequel R2 représente un groupe aralcoyle ou pyridylméthyle. On peut effectuer cette réaction suivant les divers modes opéra- toires résumés dans les schémas réactionnels suivants dans lesquels tous les symboles ont les mêmes significations que celles déjà définies pour la formule (I), à l'excep- tion de X qui représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome. Mode opératoire A cyoO 0H - 1R2oH (CH) (m R' (ni - (CHz)n v A COR R 2 (I) Mode opératoire B O [ 0 UA?8j B IA Q R __ ICH I COCH OX R1 LR R20H " B (II) y ( m) I2) k n.[!RCOOH R20H (ml O lo COOR2 S112 Rl Dans les schémas réactionnels ci-dessus, le mode- opératoire A consiste à faire réagir l'acide (II) avec l'alcool (III), au reflux, en présence d'un agent de déshydratation comme l'acide sulfurique, un acide poly- phosphorique ou l'acide p-toluènesulfonique. On peut uti- liser environ 2 ou 3 moles de l'alcool (III) par mole de l'acide (II), en présence d'un solvant réactionnel tel que le benzène, le toluene ou le xylène; ou, on peut utiliser un excès plus important de l'alcool (III) afin qu'il serve également de solvant réactionnel. On peut également faire réagir les deux composés l'un sur l'autre en présence d'un agent de déshydratation tel que le dicyclohexylcarbodi- imide. Le mode opératoire B consiste à tout d'abord faire réagir l'acide (II) avec un agent d'halogénation (comme le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore), afin d'obtenir un halogénure d'acide (IV), puis à faire réagir l'halogénure d'acide (IV) avec i ou 2 moles d'un alcool (III) dans un solvant organique inerte (comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, ou le toluène), en présence d'un agent de fi- xation des acides comme la pyridine, la triéthylamine, la triméthylamine, le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium. Le mode opératoire C consiste à tout d'abord mélanger, tout en refroidissant sur de la glace, un alcool (III) avec une solution de l'acide (II) dans un solvant organi- que inerte (comme le têtrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène ou le toluene), de la triphénylphosphine et du disulfure de pyridine, puis à faire réagir le mélange au reflux. Quel que soit le mode opératoire utilisé, on peut isoler le produit du mélange réactionnel et le purifier par des moyens classiques, par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique approprié et distillation sous vide. Les composés suivant l'invention sont aisément absorbés par voie percutanée et présentent un degré élevé d'activité anti-inflammatoire lorsqu'ils sont appliqués par voie topique sur le corps de l'homme ou des animaux, dissous ou dispersés dans un véhicule pharmaceutique approprié. Cette activité est mise en évidence par les résultats des tests pharmacologiques suivants effectués en faisant appel au protocole opératoire de Jonelli et al /G. Jonelli, L. Thibault, I. Ringler, Endocrinol., 77, 625 (1965)7 tel que modifié par Misaka et al /Eiichi Misaka, Yoshio Iizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takeshi Yama- guchi, Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroko Tsunoda, Yoshihiko Baba, Kiichiro Tanaka, Pharmacometrics, 19, 75 (1980)7. Protocole d'essai Rats SD femelles, de 3 à 4 semaines, pesant de 60 à 70 g. Huile de croton; une solution d'huile de croton à 4% dans l'éther diéthylique est ensuite diluée à l'aide d'un solvant (pyridine/eau/éther diéthylique 4/1/5) afin d'obtenir une solution à 2%. On anesthésie légèrement chaque rat à l'éther diéthy- lique. On essuie la face interne de l'oreille externe droite de chaque rat avec du coton hydrophile humidifié à l'aide d'éther diéthylique, on laisse évaporer l'éther, puis on applique goutte à goutte 0,1 ml de la solution d'huile de croton à 2%, à l'aide d'une seringue, et on sèche à l'aide d'un séchoir à cheveux. On place un collier en matière plastique de 16 à 19 mm de diamètre autour du cou du rat qu'on place dans une cage et abandonne à tem- pérature ambiante (23-25 C). On dissout chacun des composés à tester dans de l'huile de croton et on l'applique sur l'oreille du rat. On peut également mettre le composé à tester sous forme de pommade (en utilisant une "plastibase" lipophile com- prenant 95% de paraffine liquide et 5% de polyéthylène), et on applique soigneusement la pommade sur l'oreille du rat, à l'aide d'une microspatule, après application de l'huile de croton. Six heures après le traitement, on élimine la pommade en essuyant l'oreille, on anesthésie légèrement le rat à l'éther diéthylique, et on perfore les deux oreilles ex- ternes de chaque animal à l'aide d'un poinçon à cuir de 7 mm de diamètre. On pèse chaque fragment d'oreille pré- levé; et on soustrait le poids du fragment prélevé sur l'oreille gauche non traitée du poids du fragment prélevé sur l'oreille droite traitée à l'aide de l'huile de croton et de la pommade, afin de calculer le pourcentage d'aug- mentation de poids de cette oreille droite. De même, on calcule un taux de suppression (%) pour chaque composé testé, à chacune des concentrations utilisées, par rapport à un groupe témoin de rats sur lesquels on n'a appliqué que de l'huile de croton. Les résultats obtenus sont rap- portés dans lestableaux ci-après, dans lesquels n indique le nombre de rats dans chaque groupe testé. Composés testés: A: Acide 2-/_-(2-oxocyclopentan-1-ylméthyl)phényl7/pro- pionique. B: Acide 2-/4-(2-oxo-l-cyclohexylidèneméthyl)- phényl/propionique. C: 2-/4-(2-Oxocyclopentan-l-ylméthyl) phényl/-propionate de 2-pyridylméthyle. D: 2-/4-(2-Oxo- cyclopentan-l-ylméthyl)phényl_/propionate de 3-pyridyl méthyle. E: 2-/4-(2-Oxocyclopentan-l-ylméthyl)phényl/- propionate de sodium. (a) Tests effectués avec les composés à tester dissous dans l'huile de croton. Composs DI- Composés yg par augmentation % du Taux de sup- DI testés oreille n poids du fragment pression (%) grar- _____ -pT-l. oreillS 0 13 130,9 + 8;0 250 10 9179 + 12)1 29,8 A 44 1 A 500 10 66,8 + 11,8 49;0 1,000 8 16>5 + 395 87)4 0 10 151;6 + 15J4 250 10 107;8 + 14J4 28,9 B 828 500 10 96;2 + 1217 36;5 1,000 10 67S5 + 6 105 55;5 0 O10 130,4 + 11;1 250 10 76-2 + 10;2 41;6 I 762+102 ' 426 500 10 67;7 + 24,0 48,1 1,000 O10 38;9 + 14,2 7012 ! _ D 1,000 -10 ,4 96z73 68;4 + t1,1 $ 17,9 + 24;1 + 10.6 - J 26,2 46.2 47;5 0 12 I 111,I + 8,7 Indom4thacine 500 10 88t4 + 13,2 20;4 L,288 ( témoin) 1,000 10 61,0 + 105 - 45,1 2,000 lOu 37,3 + 56 66,4 - I 166, (b) Tests avec les composés à tester mis sous forme de pommade (pommade à base de plastibase 50 W contenant 1% ou 5% de composé à tester) Les tests ci-dessus mettent nettement en évidence que les composés utilisés dans la présente invention, repré- sentés par les composés testés A à E, présentent une puis- sante activité anti-inflammatoire lorsqu'ils sont adminis- trés par voie externe. Il s'ensuit que les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utilisables comme agents anti-inflammatoires externes pour traumatismes, brilures, eczéma aigu ou chronique, dermatite de contact, zona et autres maladies inflammatoi- res cutanées provoquées par divers facteurs. Dans ce but, l'invention vise également une composi- tion pharmaceutique anti-inflammatoire pour usage externe comprenant, à titre de principe actif, un composé de for- mule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dissous ou dispersé dans une base topique pharmaceutique. La base topique pharmaceutique peut être de type classique tel qu'utilisé dans les compositions pharmaceutiques con- nues destinées à l'application topique, choisie de façon à convenir au type de composition préparée; et, de même, la composition peut également contenir un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiques convenant à ce type particulier de composition, comme des émollients, des humectants, des agents dispersants, des agents émulsionnants, des stabili- sants des émulsions, des agents gélifiants, des agents de mise en suspension, des conservateurs, des promoteurs de l'absorption percutanée, ainsi que des propulseurs pour Augmentation % Taux de suppression Composés testés (n) du poids du (%) par rapport au fragment prélevé témoin Huile de croton 15 129,0 + 13,8 E (1%) 15 43,8 + 9,8 66,0 (5%) 15 49,4 +7,6 61,7 B (1%) 15 58,4 + 7,2 52,1 aérosols. La composition peut notamment contenir des in- grédients tels que des huiles naturelles ou synthétiques, des cires, des graisses, des paraffines, de la vaseline, des alcools gras supérieurs, des alcools de laine, des acides gras supérieurs, des glycérides, des savons, des esters de sorbitane, des polysorbates, des esters de macrogol et des éthers de cellulose. C'est ainsi, par exemple, que les compositions sui- vant l'invention peuvent être présentées sous la forme de crèmes, de pommades, de lotions, d'émulsions, de pâtes, d'emplâtres, de liquides aqueux et non-aqueux, et d'aéro- sols. Les ingrédients typiquement utilisables pour ces compositions sont indiqués ci-dessous. Dans chaque cas, la composition peut contenir de façon appropriée de 0,1 à 10%, de préférence de 1 à 5%, de l'ingrédient actif de formule (I) ou d'un -de ses sels pharmaceutiquement accep- tables (la proportion étant calculée soit poids/poids soit poids/volume). Les émulsions eau-dans-l'huile consti- tuent le type de composition très préférable, contenant de préférence le sel de sodium ou un sel d'amine organique (par exemple de triéthanolamine ou de benzylamine) du com- posé de formule (I). Ingredients pour pommades huileuses Huiles et cires: huile d'olive, huile d'amamde, huile de ricin, huile de sésame, huile de coton, huile de palme, huile d'arachide, lanoli- ne, cérésine, cire d'abeilles, cire de carnauba, spermaceti, cire microcristal- line, paraffine (solide et liquide),squa- lane, squalène, vaseline. Acides gras: acide stéarique, acide palmitique, acide myristique. Alcools: alcool stéarylique, alcool cétylique, alcool oléylique. Autres: "Plastibase" (polyethylene dispersé dans de la paraffine liquide). Ingrédients pour émulsions a) Emulsions eau-dans-l'huile 1. Vaseline officinale Sesquioléate de sorbitan 2. Cire d'abeilles Vaseline officinale Huile minérale Sesquioléate de sorbitan 3. Vaseline officinale Sesquioléate de sorbitan Eau Conservateurs 4. Vaseline officinale Huile minérale Cire d'abeilles Sesquioléate de sorbitan Eau Conservateurs Huile minérale Cire d'abeilles Lanoline Sesquioléate de Borax Eau Conservateurs sorbitan b) Emulsions huile-dans-l'eau Huile minérale Alcool cétylique Vaseline officinale Monostéarate de glycéryle Polysorbate 60 Eau Conservateurs % % % % % % 54% 6% % q.s. % % 4% 6% % q.s. % % 3,1% 1,0% 0, 7% ,2% q.s. % 2% % 3% 7% 63% q.s. 5. 1. 2. Alcool stéarylique 25% Vaseline officinale 25% Propylène glycol 12% Stéarate de polyoxyéthylène 5% p.Oxybenzoate de méthyle 0,2% p.Oxybenzoate de propyle 0,2% Eau 33% 3. Acide stéarique 20% Myristate d'isopropyle 1% Monostéarate de glycéryle 2% Polysorbate 60 8% Solution de sorbitol 20% Eau 49% Conservateurs q.s. 4. Acide stéarique 1,5% Monostéarate de glycéryle 8% Alcool cétylique 5% Alcool stéarylique 5% Myristate d'isopropyle 4% Triéthanolamine 0,5% p. Oxybenzoate de méthyle 0,1% p.Oxybenzoate de propyle 0,2% Eau q.s. pour faire 100% 5. Alcool cétostéarylique 3,5% Myristate d'isopropyle 6% Lauryl sulfate de sodium 1% p.Oxybenzoate de méthyle 0,1% p.Oxybenzoate de propyle 0,2% Glycérol 8% Eau q.s. pour faire 100% c) Lotion huile-dansl'eau Huile minérale 20% Alcool cétylique 2% Vaseline officinale 5% Monostéarate de glycéryle 3% Polysorbate 60 7% Eau 63% Conservateurs q.s. Ingredients pour préparations hydrosolubles a) Base de Macrogol YMacrogol 4.000 55% Macrogol 400 35% Glycérol 10% b) Bases de type gel 1. "Carbopol 940" (polymère de carboxyvinyle) 1,0% Hydroxyéthylcellulose 1,0% Macrogol 300 10% Ethanol 30% Adipate de diisopropyle 20% Diisopropanolamine 1,1% Eau q.s. pour faire 100% 2. "Carbopol 940"(polymère de carboxyvinyle) 0, 4% Ether d'oxyde d'éthylène et d'alcool oléylique -2,5% Résine "Polyox" WSR N-3000 (copolymère méthylcellulose et oxyde d'éthylène) 0,2% "Ucon 50H B660" fluide 10% Polyvinylpyrrolidone 1,5% Glycérol 5% Diisopropanolamine (10%) 3% Eau q.s. pour faire 100% Les compositions ci- dessus peuvent également contenir des agents favorisant l'absorption percutanée comme le diméthylsulfoxyde, le gallate de propyle, l'adipate de diisopropyle, le sébacate de diéthyle et le caproate d'éthyle. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Les exemples 1 à 5 décrivent la préparation de composés de formule (I). Les exemples 6 à 9 représentent des compositions pharmaceuti- ques représentatives suivant l'invention, contenant des composés particuliers de formule (I). Les composés A, B et 24839-18 D utilisés dans ces exemples sont les mêmes que ceux identifiés par les mêmes lettres dans les définitions données à propos des tests pharmacologiques décrits plus haut. Exemple 1 * 2-/4-(2-Oxocyclopentan-l-ylméthyl)phényl/-propionate de 2-pyridylméthyle On fait réagir au reflux, pendant 2 heures, un mélan- ge de 4,93 g d'acide 2-/4-(2-oxocyclopentan-1-ylméthyl)- phény_7propionique, 4,8 g de chlorure de thionyle et 40 ml de benzène. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant et le chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite. On additionne le résidu résultant de 40 ml de tétrahydrofuranne et 3,3 g de 2-pyridineméthanol puis, tout en refroidissant sur de la glace, 3,0 g de triéthylamine, et on-agite le mélange à température ambi- ante pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu résultant et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle, tout à tour, à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et à l'eau, et on sèche sur sul- fate de sodium. Apres élimination du solvant par distillation, on purifie le résidu résultant par distillation sous pression réduite à 230-235 C/0,3 mm de Hg (température du bain), obtenant ainsi 2,0 g du composé cherché. Spectre de masse: M = 337 Analyse élémentaire: pour C21H2303N: C H N Calculé % 74,75 6,87 4,15 Trouvé % 74,63 6,91 4,11 Exemple 2 2-/4-(2-Oxocyclopentan-l-ylméthyl)phényl/propionate de 3-pyridylméthvle On chauffe au reflux, pendant 2 heures, un mélange de 4,93 g d'acide 2-/4-(2-cyclopentan-1-ylméthyl)phénylpro- pionique, 4,8 g de chlorure de thionyle et 40 ml de benzène. Après refroidissement, on élimine le solvant et le chlorure de thionyle par distillation. On additionne le résidu résultant de 40 ml de tétrahydrofuranne et 3,3 g de 3-pyridineméthanol, puis, en refroidissant sur de la gla- ce, 3,0 g de triéthylamine, et on agite le mélange à tem- pérature ambiante pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu résultant et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% puis à l'eau, après quoi on sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu résultant par distillation sous pression réduite à 215-220 C/0,3 mm de Hg (température du bain), obtenant ainsi 1,8 g du composé cherché. Spectre de masse: M+ = 337 Analyse élémentaire: pour C21H2303N: C H N Calculé % 74,74 6,87 4,15 Trouvé % 74,59 6,81 4,06 Exemple 3 2-/4-(2-Oxocyclopentan-l-ylméthyl)phényl7/-propionate de 4-pyridylméthyle A une solution de 4,93 g d'acide 2-/4-(2-oxocyclo- pentan-1-ylméthyl)phényi7propionique et 3,3 g de 4-pyridi- neméthanol dans 50 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 4,3 g de dicyclocarbodiimide. Après avoir agité à température ambiante pendant 5 heures, on additionne le mélange d'une petite quantité d'acide acétique et on élimine l'urée in- soluble par filtration. On ajoute de l'acétate d'éthyle au filtrat, et on lave le mélange à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium. Par élimination du solvant on obtient une substance huileuse qu'on purifie par distillation sous pression réduite à 225-233 C/0,2 mm de Hg (température du bain), obtenant ainsi 1,8 g du composé cherché. Spectre de masse:M = 337 Analyse élémentaire: pour C21H2303N C H N Calculé % 74,75 6,87 4,15 Trouvé % 74,55 6,80 4,23% Exemple 4 2-/4-(2-Oxo-l-cyclohexylidèneméthyl)phényl_7propionate de 2pyridylméthyle A une solution de 2,58 g d'acide 2-/4-(2-oxo-1- cyclohexylidèneméthyl)phényl7/propionique dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, en refroidissant sur de la glace, 2,62 g de triphénylphosphine et 2,2 g de disulfure de pyridine, et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On additionne le mélange d'une solu- tion de 2,73 g de 2-pyridineméthanol dans 5 ml de tétra- hydrofuranne, et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 3 heures. Apres refroidissement, on verse le mélange sur de l'eau glacée et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant par distillation et on purifie le rési- du par chromatographie sur colonne de gel de silice, obte- nant ainsi 1,71 g d'une huile jaune pâle. Spectre de masse: M = 349 Analyse élémentaire: pour C22H2303N: C H N Calculé % 75,62 6,63 4,01 Trouvé % 75,57 6,75 4,20 Exemple 5 - 2-/4-(2-Oxocyclopentan-l-ylméthyl)phényl7propionate de méthyle On fait réagir au reflux, pendant 6 heures, un mélan- ge de 5,0 g d'acide 2-/4-(2-oxocyclopentan-1-ylméthyl)- phénylp/-ropionique, 50 ml de méthanol et 1,0 g d'acide sulfurique concentré. Une fois la réaction terminée, on élimine l'excès de méthanol par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange à l'éther diéthylique. On lave la couche d'étherdiéthylique à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5%, puis à l'eau. Après séchage, on élimine l'éther diéthylique par évaporation. On purifie le résidu résultant par distillation sous pression réduite, à 195-200 C/0,1 mm de Hg (température du bain), obtenant ainsi 4,8 g du composé cherché,sous la forme d'une huile incolore. Spectre de, Masse: M = 260 Exemple 6 Pommade à 1% Composé A 0,3 g "Plastibase 50W" (5% de poly- éthylene dispersé dans 95% de paraffine liquide) 29,7 g Exemple 7 Pommade à 5% Composé B 1,5 g "Plastibase 50W" 28,5 g Exemple 8 Crème à 1% Composé D 0,3 g Paraffine liquide 4,1 g Cétanol 1,4 g Monostéarate de glycéryle 2,7 g Monostéarate de polyoxyéthylène 1,4 g Propylène glycol 1,4 g p.Oxybenzoate de propyle 0,05 g Hydrogenophosphate disodique 0,26 g Dihydrogénophosphate de sodium 0,014:g Eau purifiée 15, 676 a Total 30 g Exemple 9 Emplâtre Composé A 28,5 g Fine poudre de kaolin 15,0 g Bentonite 0,5 g Acide borique 0,5 g Glycérol 12,0 g Salicylate de méthyle 0,5 g Les compositions décrites aux exemples 6 à 9 ci- dessus peuvent être appliquées sur les zones d'inflamma- tion dermique, soit telles quelles, soit après application préalable sur un tissu approprié. REVENDICATIONS 1. Composition anti-inflammatoire pour usage externe chez l'homme et autres animaux, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule: o0 2 C COOR2 1 i0 RI dans laquelle: n = 1 ou 2; Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe aralcoyle ou un groupe pyridylméthyle; et)AB- représente un groupe >CH-CH2- ou >C=CH-, 2-, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, incorporé dans une base pharmaceutique topique. 2. Composition suivant la revendication 1, caractéri- s e en ce qu'elle contient un composé de formule (I) dans lequel R représente un groupe méthyle et R2 représente un atome d'hydrogè- ne, un groupe alcoyle en Cl à C6, un groupe benzyle ou un groupe pyridylméthyle, ou un sel pharmaceutiquement accep- table dudit composé. 3. Composition suivant ia revendication 1 ou 2, carac- térisée en ce qu'elle contient le sel de sodium ou un sel d'amine organique dudit composé de formule (I).' 4. Composition suivant l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présen- tée sous la forme d'une crème, d'une pommade, d'une lotion, d'une émulsion, d'une pâte, d'un emplâtre, d'un liquide ou d'un aérosol contenant de 0,1 à 10% dudit composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement accep- tables. 5. Composition suivant la revendication 4, caractéri- sée en ce qu'elle contient de 1 à 5% dudit composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiques tels que des émollients, des humectants, des agents dispersants, des agents émulsionnants, des stabilisants des émulsions, des agents gélifiants, des agents de mise en suspension, des conservateurs, des agents favorisant l'absorption percuta- née et des propulseurs pour aérosols. 7. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusieurs ingrédients naturels ou synthétiques tels que huiles, cires, graisses, paraffines, vaseline, alcools gras supérieurs, alcools de laine, acides gras supérieurs, glycérides, savons, esters de sorbitane, polysorbates, es- ters de macrogol et éthers de cellulose.