Brevet FR2475544A1 — publié le 19810814

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indane, leur préparation et leur utilisa- tion en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de l'indane répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau phénylique porte éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 signifie un reste de formule (a) -(CH 2-CH2-0)n-R4 (a) o n signifie 1, 2 ou 3 et R4 représente l'hydrogène ou un reste acide hydrolysable et acceptable du point de vue physiologique, et le cycle A est non substitué ou substitué, le cycle A étant substitué lorsque R3 signifie un groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Dans la présente description,on entend par halogène le fluor, le chlore ou le brome. Dans les composés de formule I, les groupes alkyle et alcoxy peuvent être linéaires ou ramifiés et signifient de préférence un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. Les substituants R1 et R2 sont de préférence identiques. R1 et R2 signifient spécialement un groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement un groupe o10 méthyle. Lorsque R3 signifie un groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe méthyle ou éthyle, plus spécialement d'un groupe méthyle. Lorsque R3 représente un groupe alcényle, celui-ci peut être linéaire ou ramifié et signifie plus particulièrement un groupe allyle. Lorsque R3 signifie un groupe phénylalkyle, il s'agit de préférence du groupe benzyle. Lorsque le noyau ph6nylique du groupe phénylalkyle est substitué, il contient avantageusement 1 ou 2 substituants. Comme substituants préférés, on peut citer les atomes d'halogène, en particulier le fluor et le brome, les groupes alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le groupe méthyle, et les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en parti- culier le groupe méthoxy. Le noyau phénylique est de préférence non substitué. Dans le reste de formule (a), n signifie de préférence 1 ou 2. Par l'expression "-reste acide hydrolysable et acceptable du point de vue physiologique" on entend un reste acide susceptible d'être éliminé par hydrolyse sous les conditions physiologiques, ce reste étant lui-même acceptable du point de vue physiologique, c'est-à-dire non toxique. R4 dans le reste de formule (a) peut par conséquent représenter par exemple un reste acyle dérivé d'un acide carboxylique,par exemple un reste acétyle ou benzoyle. De préférence, R4 signifie l'hydrogène. Le cycle A peut éventuellement être substitué, par exemple di-substitué ou, de préférence, mono- substitué. Le cycle A est de préférence non substitué ou mono-substitué. Comme substituants préférés, on peut citer le fluor, le chlore, un groupe alkyle conte- nant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier un groupe méthyle,et un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier un groupe méthoxy. Dans un Arooe préféré de capross de formule I,R3 signifie i'hydrogène ou un grouqe aIkyle, de préférence un groupe alkyle, et le cycle A est substitué. Dans un autre groupe préféré de composés de for- mule I, R3 signifie un reste de formule (a) et le cycle A est non substitué ou substitué. Un groupe de composés selon l'invention,comprend les composés de formule I dans laquelle R1 et R2 signi- fient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau phénylique porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor et de chlore et les groupes méthyle et méthoxy, ou bien R3 signifie un reste de formule (a) o R4 signifie l'hydrogène, et le cycle A est éventuellement mono- substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le cycle A étant substitué lorsque R3 signifie un groupe méthyle. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, procédé selon lequel a) pour préparer un composé de formule I dans laquelle R3 signifie un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau phény- lique porte éventuellement un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on déshydrate un composé de formule II AIf R10 H0 Q.R; dans laquelle R et R2 ont les significations déjà 1 23 données, le cycle A est substitué ou non substitué et R signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pnénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont -le noyau phény- lique porte éventuellement un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien b) pour préparer un composé de formule I dans laquelle R3 signifie un atome d'hydrogène, on hydrolyse un composé de formule III R R1 A 2 (III) COOR5 dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, le cycle A est substitué ou non substitué et R5 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,ou bien c) pour préparer un composé de formule I dans laquelle R3 a une signification autre que l'hydrogène, on fait réagir un composé de formule IV AJ R 91 (IV) R H dans laquelle R1 et R ont les significations déjà données et le cycle A est substitué ou non substitué, avec un composé de formule V R6 - X (V) dans laquelle R6 a la mième signification que R3 à l'exception de l'hydrogène, et X représente le reste acide d'un ester réactif, ou bien d) pour préparer un composé de formule I dans laquelle R3 représente un reste de formule (a) o R4 signifie un reste acide hydrolysable et acceptable du point de vue physiologique, on estérifie un composé de formule I dans laquelle R3 représente un groupe de formule (a) o R4 signifie l'hydrogène, ou bien e) pour préparer un composé de formule I dans laquelle R3 signifie un reste de formule (a) o R4 représente l'hydrogène, on hydrolyse un composé de formule I dans laquelle R3 représente un reste de formule (a) o R4 signifie un reste acide, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. La déshydratation selon le procédé a) peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique en milieu aqueux ou alcoolique, ou dans l'acide acétique glacial, à des températures comprises entre 50 et 1000, par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'hydrolyse selon le procédé b) peut être effectuée selon les méthodes connues pour hydrolyser les carbamates en amines secondaires, par exemple en utilisant des acides tels que des acides minéraux, comme par exemple l'acide chlorhydrique, ou en utilisant des bases telles que des hydroxydes de métaux alcalins, comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La réaction peut être effectuée par exemple dans un solvant inerte, comme par exemple un alcool inférieur, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'alkylation selon le procédé c) peut être effectuée selon les méthodes habituelles pour alkyler les amines secondaires. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte,- de préférence en présence d'un agent de condensation basique, comme par exemple le carbonate de sodium, à des températures comprises entre la température ambiante et environ 1000. Dans les composés de formule V, X signifie par exemple un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, ou le reste acide d'un acide sulfonique organique, comme par exemple un reste alkylsulfonyloxy tel que le reste méthylsulfonyloxy,_ ou un reste arylsulfonyloxy tel que, le reste phnyvlsulfoeyl- oxy ou p-toluènesulfonyloxy. L'estérification selon le procédé d) peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple par réaction avec un acide approprié acceptable du point de vue physiologique,ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide. L'hydrolyse selon le procédé e) peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple en milieu alcalin. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel sous forme de baseslibresou sous forme de sels,et être purifies selon les méthodes connues. Les composés sous forme de baseslibrespeuvent être transformés selon les méthodes connues en selsd'addition d'acides; à partir des sels,on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Comme acides appropriés pour la forma- tion de sels on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide naphta- lène-l,5-disulfonique. Les produits de départ de formule II peuvent être obtenus en faisant réagir selon les méthodes connues les composés de formule VI (i) R1 (VI) 0 2 dans laquelle R1, R2 et le cycle A ont les significations déjà données, avec un composé de Grignard de formule VII Hal-Mg réaction ainsi obtenu. Les produits de départ de formule III peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule I dans laquelle R signifie un groupe méthyle, avec un composé de formule VIII Hal-COOR5 (VIII) dans laquelle Hal et R5 ont les significations dj dans laquelle Hal et R5ont les significations déjà données. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le toluene, et à la température d'ébullition du mîlange réactionnel. Les produits obtenus selon- les réactions indiquéesci-dessus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon les méthodes connues,à partir de substances connues. Les composés de formule VI sont décrits par exemple dans Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, Vol. 12A, series III, Elsevier Publishing Company Inc. New York 1948. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.et sont données non corrigées. Exemple 1 4-(6-chloro-2,2-diméthyl-indane-l-ylidèle)-l-méthyl- pipéridine. a) On prépare un réactif-de Grignard en faisant réagir 14 g de 4-chloro-N-méthylpipéridine et 2,6 g de magnésium dans 200 ml de tétrahydrofuranne bouillant. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 5-10 , une solution de 10 g de 6-chloro-2,2,-dimêthylindanone dans ml de- tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange réactionnel pendant 6 heures au reflux. Apres refroidis- sement, on ajoute une solution aqueuse à 10% de chlorure d'ammonium et on extrait le mélange avec du toluene. On sèche la phase toluénique et on l'évapore, ce qui donne le 6-chloro-2,2-diméthyl-l-(1-méthyl- 4-pipéridinyl)-indane-l-ol, fondant à 181-182 b) Pendant 3 heures on chauffe au reflux 8 g du composé obtenu ci-dessus sous a), dans 100 ml d'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore ensuite la solution et on recristallise le résidu d'évaporation dans de l'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de 4-(6-chloro-2,2-diméthyl-indane-1-ylidène)-1- méthyl-pipéridine; il fond à 262-265 . En procédant de manière analogue on obtient, partir des produitsde départ appropriés,les composés suivants: - la 4-(4,6-dichloro-2,2,-diméthyl-indane-l-ylidène)-1- méthyl-pipéridine, et - le bis[4-(2,2,4-triméthyl-indane-l-ylidène)-l-méthyl- pipéridine]naphtalène-l,5-disulfonate, F = 250-253': Exemple 2 4-(2,2-diméthylindane-l-ylidène)pipéridine On chauffe pendant 3 heures au reflux 43 g de 4-(2,2,-diméthylindane-1-ylidène)-l-méthyl-pipéridine et 65 g de chloroformiate d'éthyle dans 800 ml de toluène. Apres refroidissement, on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 1N et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le toluène par distillation. On chauffe ensuite le résidu huileux ainsi obtenu pendant 6 heures au reflux dans 90 nml de n-butanol et 9 g d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre, on le dilue avec de l'éther et on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre; l'hydrogéno-fumarate fond à 200-202 . Exemple 3 2-{2-{2- [4- (2,2-diméthyl-indane-l-ylidène)pipéridine-l-Yl] éthoxy3éthoxyléthanol Tout en agitant, on chauffe pendant 12 heures au reflux 2,5 g de 4-(2,2-diméthyl-indane-l-ylidène) pipéridine, 1,95 g de mnocilorWdrine du trithylèneglycol et 2 g de carbonate de sodium dans 50 ml de méthyl- isobutylcétone. Apres refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'éther, on lave la solution éthérée à deux reprises avec un peu d'eau froide, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse; l'oxalate neutre fond à 82-850. En procédant de manière analogue on obtient, à partir ds produitsde départ appropriés, le bis 2 -2- [4-(2,2 -diméthyl-indane-l-ylidène)-pipéridine-l-yl] thoxyJéthanol oxalate fondant à 108l-111. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littéra- ture. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment par une activité anti-anaphylactique, comme il ressort de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat. - Le principe de cette méthode a été décrit par J.Mota dans Immunology 7, 681 (1964) et N.Stofland et coll.dans J.Physiol.Pharmacol. 52, 1114 (1974). On sensibilise des rates pesant chacune 180 à 200 g par administration sous-cutanée de 1 mg d'ovalbumine et 200 mg d'hydroxyde d'aluminium dissous dans 1 ml d'une solution physiologique de chlorure de sodium, et administration intra-péritonéale de 0,5 ml de vaccin Haemophilus pertussis (Schweizerisches Serum- und Impfinstitut, Bern, Suisse; 4.1010 organismes par ml}. 14 jours plus tard, on décapite les animaux, on prélève le sang, on le centrifuge, on recueille le sérum ( sérum anti-ovalbumine) et on le congèle. En trois pointsdifférents de la surface dorsale de rates non traitées, on injecte par voie intradermique ce sérum anti-ovalbumine dilué, à raison de 0,1 ml par site d'injection. 24 heures après la sensibilisa- tion passive, on administre aux animaux soit le solvant, soit le coaosé à essayer par voie i-travaL-iuse dans la veize cau- daie ou par voie orale. Lm-Leiateent après ou 60 minutes plus tard dans le cas d'une administration par voie orale, on injecte aux animaux par voie intraveineuse 1 ml de l'antigène. L'antigène (5 mg/ml) est dissous dans une solution physiologique de chlorure de sodium à 0,25% de colorant Evans blue. hezles animaux témoins, cette injection provoque une réaction anaphylactique cutanée, dont l'intensité est proportionnelle à l'étendue de la diffusion du colorant bleu don les tissus entourant chacun des trois points d'injection. 30 minutes plus tard, on tue les rates par inhalation - de gaz carbonique et on mesure le diamètre des taches de colorant bleu entourant chaque point d'injection. On considère qu'une substance exerce une action anti- anaphylactique lorsqu'elle diminue le diamètre de ces taches chez 50% des animaux traités, en comparaison aux animaux témoins traités uniquement avec le solvant. Dans cet essai, les composés de formule I exercent une action antianaphylactique après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 0,1 et 10 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I et leurs sels peuvent être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement d'affections allergiques telles que l'asthme allergique, les désordres d'origine allergiques et l'asthme consé- cutif à l'effort. Pour cette utilisation, les doses en composés de formule I à utiliser varient, naturellement, selon le composé administré, le mode d'admtinistration et le traitement désiré. D'une manière générale, ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et environ 100 mg de substance active,qu'on administrera avantageuseîent en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,25 à mg de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour, ].2 ou sous forme retard. Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de baseslibresque sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique; l'activité de ces sels est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharma- ceutiques appropriées pour l'adm.inistration par voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertesdu point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stérique,etc...; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc...; pour des préparations injectables: l'eau, les alcools, le glycérol, des huiles végétales,etc...; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc... Les compositions pharmaceutiques, peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants,,etc.., appropriés. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'indane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I r11> R2 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alc6nyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau phénylique porte éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 signifie un reste de formule (a) -(CH2-CH2-O)n-R4 (a) ou n signifie 1, 2 ou 3 et R4 représente l'hydrogène ou un reste acide hydrolysable et acceptable du point de vue physiologique, et le cycle A est non substitué ou substitué, le cycle,: étant substitué lorsque R3 signifie un groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de l'indane, caracteris5s en ce qu'ils répondent à la formule I [t minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de l'indane, caracté- risés en ce qu'ils répondent à la formule I 2I s-'R R 3 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 signifie un reste de formule (a) -(CH2-CH2-O)n-R4 (a) o n signifie 1, 2 ou 3 et R4 représente l'hydrogène ou un reste acide hydrolysable et acceptable du point de vue physiologique, et le cycle A est non substitué ou substitué, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de l'indane, caractérisés en ce qu'ils sont choiosisparmi la 4-(4,6-dichloro-2,2- diméthyl-indane-l-ylidène)-l-méthyl-pipéridine, la 4- (2,2,4-triméthylindane-l-ylidène)-l-méthyl-pipéridine, la 4-(2,2-diméthylindane-!-ylidène) pipéridine, le 2-&2-2-[ 4- (2, 2-diméthy 1-indane-1-ylidène)pipéridine-1y 1] éthoxyj éthoxy3éthanol,et le 2-i2-[4- (2,2-diméthyl-indane-1- ylidène)-pipéridine-l-yl]éthoxy éthanol, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- La 4-(6-chloro-2,2-diméthyl-indane-l-ylidène)- 1-méthyl-pipéridine, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indane de formule I selon. la revendication 1 et dans laquelle R3 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau phénylique porte éventuellement un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule II R (II) dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, le cycle A est substitué ou non substitué et R signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de-carbone ou un groupe phénylalkyle conte- nant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau phény-lique porte éventuellement un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et, le cas éàhéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus o R3 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau phénylique porte éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halo- gène et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indane de formule I selon la revendication 1 et dans laquelle R3 signifie un atome d'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule III (formulé Ilivoir page suivante) R1 2 (III) COOR5 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendica- tion 1, le cycle A est substitué ou non substitué et R5 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus o R3 représente l'hydrogène, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indane de formule I selon la revendication 1 et dans laquelle R3 a une signification différente de l'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de-formule IV R1 R (IV) H dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1 et le cycle A est substitué ou non substitué, avec un composé de formule V R6 - X (V) dans laquelle R6 a la même signification que R3 à l'exception de l'hydrogène, et X représente le reste acide d'un ester réactif, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus o R3 est différent de l'hydrogène, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indane de formule I selon la revendication 1 et dans laquelle R3 représente un reste de formule (al o R4 signifie un reste acide hydrolysable et acceptable du point de vue physiologique, et de leurs sels,-caracté- risé en ce qu'on estérifie un composé de formule I dans laquelle R3 représente un groupe de formule (a) spécifié- la revendication 1 o R4 signifie l'hydrogène, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus ot R3 représenté un reste de formule (a) o R4 signifie un reste acide hydrolysable et acceptable du point de vue physiologique, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indane de formule I selon la revendication 1 et dans laquelle R3 signifie un reste de formule (a) o R4 représente l'hydrogène, et de leurs sels, caracté- risé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule I dans laquelle R3 représente un reste de formule (a) oi R4 signifie un reste acide, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus oh R3 signifie un reste de formule (a) o R4 représente l'hydrogène, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 11.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'indane spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments. 12.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés de l'indane tels que spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-(6-chloro-2,2- diméthyl-indane-l-ylidène)-l-méthyl-pipéridine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, l'un au ihoins des dérivés de l'indane spécifiés à la revendication 12, en association avec des exci- pients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 15.- Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient, comme principe actif, la 4-(6-chloro-2,2-diméthyl-indane-1-ylidène)-l-méthyl- pipéridine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en associa- tion avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.