Brevet FR2480751A1 — publié le 19811023

1. La présente invention se rapporte à des 4,l-benzo- xazépines. Divers composés de 1,4-benzodiazépine, comprenant les produits dits nitrazepam, diazepam, medazepam, estazolam et triazolam, ont été utilisés en pratique comme produits hypnotiques, comme tranquillisants mineurs ou comme agents psychotropes. Récemment, les troubles mentaux présentent une tendance à une augmentation rapide car la société humaine est compliquée. La demanderesse a étudié la mise au point de produits pharmaceutiques agissant sur le système nerveux central (ci-après désigné en abréviation par "CNS") de ma- nière plus efficace et de manière largement applicable aux troubles mentaux, et elle a réussi à mettre au point de nou- veaux produits pharmaceutiques pour le CNS (demande de brevet américain n 91.814 déposée le 6 novembre 1979 au nom de la société dite Shionogi & Co., Ltd., sous le titre: 4,1-benzo- xazépines et leurs analogues thia). La présente invention fournit un nouveau type de produits pharmaceutiques pour le CNS,c'est-à-dire des 4,1benzoxazépines ayant des actions puissantes sur le système nerveux central. On sait que les composés ayant une structure de 1,4benzodiazépine présentent un grand nombre d'actions sur le CNS mais les dérivés de 4,1- benzoxazépine n'ont pas un caractère aussi général en tant que produits pharmaceutiques pour le CNS. Certains des déri- 2. vés de 4,l-benzoxazépine ont été décrits dans le brevet alle- mand no 1.545.639, dans le brevet américain no 3.346.638, dans Farmaco. Ed. Sci., 18, 815 (1963) et dans Ann. Chem., 1978, 1241. Les composés de la présente invention présentés ci- après sont nouveaux et très différents des dérivés de 4,1- benzoxazépine connus cités ci-dessus,au point de vue puissan- ce et diversité des actions sur le CNS et au point de vue structure chimique. La présente invention se rapporte à de nouvelles 4,1-benzoxazépines ayant des actions puissantes sur le CNS. Les composés de la présente invention sont repré- sentés par laformule générale (I): -B > R x () y o R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C5; X est l'hydrogène, un halogène ou le groupe nitro; Y est le groupe phényle, 2-halophényle, 4-halophényle, 2-trifluorométhylphé- nyle ou pyridyle; et A-B est un groupe ayant la formule: / \ R2 H R NH2 1 'R 3 X /"N 0 - Y \ou N 0 0N 0 u (o Q est l'oxygène, le soufre ou le groupe hydrazono, en prévoyant que, quand Y est le groupe phényle ou un groupe 2-halophényle et que R est l'hydrogène, Q ne soit ni l'oxygè- ne, ni le soufre; R1 est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1 à C5, alkylthio en C1 à C5, un hétérocycle pen- tagonal ou hexagonal ou un groupe alkyle en C1 à C5 substi- tué par un substituant choisi dans le groupe se composant d'halogène, de groupe hydroxy, mercapto, alcoxy en C1 à C5, 3. alcanoyloxy en C1 à C5, alkylthio en C1 à C5, aralkyldithio en C7 à C9, dialkylamino en C2 à C1O, dialkylaminoalkylthio en C3 à C15 et un hétérocycle pentagonal ou hexagonal; R2 3 15 3 est un groupe alkyle en C1 à C5 et R est un groupe alkyle en C1 à C5 ou dialkylaminoalkyle en C3 à C10O; en prévoyant que, lorsque R est un groupe alkyle en C1 à C5 et que R est l'hydrogène, Y n'est ni le groupe phényle ni un groupe 2-halophényle). Les composés (I) de la présente invention peuvent être également des sels d'addition avec les acides, particu- lièrement des sels non toxiques, pharmaceutiquement accepta- bles, par exemple,des sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhy- drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique,l'acide ni- trique, etc. et des sels avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide phtalique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide mandélique, l'acide ascorbi- que,13tacide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique, etc. Dans la définition mentionnée précédemment, un grou- pe alkyle en C1 à C5 signifie un groupe alkyle en C1 à C5 à chaine droite ou ramifiée, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, pentyle etc. L'halogène signifie le fluor, le chlore et le brome. Un groupe alkylthio en C1 à C5 comprend les groupes méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, bu- tylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio et analogues. L'hétérocycle pentagonal ou hexagonal signifie un hétérocycle pentagonal ou hexagonal saturé ou insaturé,- contenant 1 à 2 hétéroatomes tels qu'un atome d'azote, un atome d'oxygène et/ou un atome de soufre,par exemple les groupes pyrrolidinyle, oxazolidino, thiazolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, morpholino, etc. Un groupe alcoxy en C1 à C5 comprend les groupes méthoxy, étho- xy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-bu- toxy, pentyloxy, etc. Un groupe alcanoyloxy en C1 à C5 com- prend les groupes formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyrylo- xy, isobutyryloxy, valéryloxy, isovaléryloxy, etc. Un groupe 4. aralkyldithio en C7 à C9 comprend les groupes benzyldithio, phénéthyldithio, tolyléthyldithio, etc. Un groupe dialkyla- mino en C2 à C10 signifie un groupe dialkylamino symétrique tel que les groupes diméthylamino, diéthylamino,dipropylami- no, dibutylamino, dipentylamino, etc. et un groupe dialkylami- no asymétrique tel que les groupes méthyléthylamino, méthyl- propylamino, éthylpropylamino, etc. Un groupe dialkylamino- alcoxy en C3 à C15 signifie le groupe alcoxy indiqué ci- dessus en C1 à C5 substitué par le groupe dialkylamino en C2 à C10 indiqué ci-dessus. Un groupe dialkylaminoalkylthio en C3 à C15 signifie le groupe alkylthio en C1 à C5 indiqué ci-dessus substitué par le groupe dialkylamino en C1 à C5 indiqué ci-dessus. A titre d'illustration des composés [I], il y a les composés suivants: (1) la 2-oxo-5-(2-trifluorométhylphényl)-1,2,3,5-tétrahydro [4,1] benzoxazépine (2) la 2-oxo-5-(2-trifluorométhylphényl)-7-chloro-l,2,3,5- tétrahydro[4,1]benzoxazépine (3) la 2-oxo-5-(2-pyridyl)-7-chloro-1,2,3,5-tétrahydro[4,1]- benzoxazépine (4) la 2-oxo-3-méthyl-5-(2-chlorophényl)-7-chloro-1,2,3,5- tétrahydro[4,1]benzoxazépine (5) la 2-oxo-5-phényl-l,2,3,5-têtrahydro[4,1] benzoxazépine (6) la 2-oxo-5-(4-chlorophényl)-l,2,3,5-tétrahydro[4,1]benzo- xazépine (7) la 2-thioxo-5-(2-trifluorométhylphényl)-1,2,3,5-tétra- hydro[4,1]benzoxasépine (8) la 2-amino-5-(2-chlorophényl)-7-chloro-3,5-dihydro[4,1]- benzoxazépine (9) la 6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4)triazolo [4, 3-a][4,]lbenzoxazépine (10) la 6-phényl-8-chloro-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]- benzoxazépine (11) la 6-(2-pyridyl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine (14) la 1,4-diméthyl-6-(2-chlorophényl)-4H,6H-(1,2,4-tria- zolo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine (15) la 1-méthylthio-6-(2-chlorophényl)-8chloro-4H,6H-(l, 2,4)-triazolo[4,3-a] [ 4,1] benzoxazépine (16) la 1-chlorométhyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H- (1,2,4)triazolo[4,3-a] 4,1]benzoxazépine (17) la 1-chlorométhyl-4-méthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro- 4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine (18) la 1-(4-méthylpipérazino)-6-(2-chlorophényl)-8-chloro- 4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1] benzoxazépine (19) la 1-morpholino-6phényl-8-chloro-4H,6H-(1,2,4-triazolo [4,3-a][4,1]benzoxazépine (20) la l-mercaptométhyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H- (1,2,4)triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazépine (21) la 1-méthoxyméthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H- (l,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine (22) la 1-acétoxyméthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H- (1,2,4)triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazépine (23) la 1-hydroxyméthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H- (1,2,4)triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazépine (24) la 1-méthylthiométhyl-6-(2chlorophényl)-8-chloro-4H,6H= (1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine (25) la 1-benzyldithiométhyl-6- (2-chlorophényl)-8-chloro- 4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine (26) la 1-(N,N-diméthylamino)méthyl-6-(2-chlorophényl)-8- chloro-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine (27) la 1-(1-pyrrolidinyl)méthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chlo- ro-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazépine (28) la 1-[2-(N,N-diméthylamino)éthyl]-6-(2-chlorophényl)-8- chloro-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazépine (29) la 1-(N,N-diméthylaminopropyl)-6-(2-chlorophényl)-8- chloro-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine (30) la 1-[2-(N,N-diméthylamino)éthyloxyméthyl]-6-(2-chloro- phényl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazé- pine (31) la 2-méthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-imidazo 6. [1,2-a] [4,1]benzoxazépine (32) la 1-oxo-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-lH,4H,6H-(1, 2,4) oxadiazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine (33) la 1-oxo-2-méthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-l,2-dihy- dro-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine (34) la 1-oxo-2-[2-(N,N-diméthylamino)éthyl]-6-(2-chlorophé- nyl)-8-chloro-l,2-dihydro-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1] benzoxazépine La préparation du composé (I) varie selon le genre de substituants, comme suit: 1) Dans les cas o A-B est / S H Schéma de réaction A (II) R NHCOCHZ1 lère étape JO 2ème étape R > X -- réduction > Z1CHCOOZ2 (III) (IV) R H NHCOCHZ1 3ème étape X R -OH 7 -.,. OH enlèvement d'acide halogénhydrique y (v) (Ia) H 4ère étape z D R 5ème étape NH2NH2 y (Ib) (Ic) (o R, X et Y sont tels que mentionnés ci-dessus et Z et Z représentent chacun un halogène). 7. (Première étape) La première étape, la réaction des matières de dé- part (II) avec les halogénures d'halogénoacétyle (III), est obtenue de manière classique pour la formation d'amideoA titre d'illustration d'halogénures d'halogénoacétyle (III), il y a le chlorure de chloroacétyle, le bromure de bromoacétyle et analogues. Cette réaction est de préférence effectuée dans un solvant convenable (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éthylèneglycol, le benzène, la pyridine et analogues), en chauffant à une température aux alentours de point d'ébullition du solvant utilisé. On préfère employer une quantité égale ou un excès d'halogénure d'halogénoacé- tyle (III) par rapport à 1 mole du composé de départ (II).La réaction peut être accélérée par additiond'une base convenable telle que la triéthylamine, la quinoléine, la pyridine et analogues. Les matières de départ (II) ont été décrites dans Journal of Organic Chemistry 26, 4488 (1961) et dans Journal Pharmaceutical Science 53, 264 (1964). (Deuxième étape) La deuxième étape, la réduction du groupe arylcarbo- nyle des composés (IV), peut être facilement obtenue de maniè- re classique. La réduction peut être réalisée avec un réduc- teur dans un solvant inerte convenable, en refroidissant en- dessous de la température ambiante. A titre d'illustration de réducteurs, il y a les hydrures métalliques tels que le boro- hydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le diborane et analogues. A titre d'illustration de solvants inertes, il y a la diméthylformamide, la triamide hexaméthylphosphorique et analogues. (Troisième étape) La troisième étape,l' enlèvement d'acide halogénhy- drique, peut être facilement réalisée en présence d'une base dans un solvant convenable, à la température de reflux en chauffant. Des bases à titre d'illustration sont des hydroxy- des de métaux alcalins, des hydroxydes de métaux alcalino- terreux, des alcoolates de métaux alcalins et analogues. A titre d'illustration de solvants, il y a l'éthanol, l'isopro- panol, le dioxane, le benzène et analogues. 24P0751 8. (Quatrième étape) La quatrième étape, la réactiondes composés (Ia) avec du pentasulfure de phosphore, est réalisée en présence d'une base dans un solvant convenable entre environ 30 et 120 C, de préférence à environ 50 C. La base est employée comme accélérateur; à titre d'illustration de bases, il y a des carbonates de métaux alcalins, des bicarbonates de métaux alcalins et analogues. A titre d'illustration de solvants, il y a-le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le diglyme, le dioxane, la triamide hexaméthylphosphorique, le diméthyl- sulfoxyde et analogues. (Cinquième étape) La cinquième étape, la réaction des composés (Ib) avec l'hydrazine, est réalisée d'une manière classique pour la formation d'amidrazone. La réaction est effectuée dans un solvant convenable, en refroidissant ou à la température ambiante. A titre d'illustration de solvants, il y a l'étha- nol, le chloroforme, la diméthylformamide et analogues. NH 2) Dans les cas o /A-B\ est /N Schéma de réaction B H S H NH9 N ,4 X R NH I X X y Y (Ib) (Id) (o R, X et Y sont tels que mentionnés précédemment). Les dérivés de 2-amino-4,1-benzoxazépine (Id) sont préparés par réaction des composés (Ib) avec une solution d'ammoniac-alcool. La réaction se déroule bien, même à la température ambiante,et est ordinairement achevée dans une période de plusieurs heures. 3) Dans les cas o A-B est R N 3) Dans les cas o /A-B est R N 9. a) Dans les cas o R1 est l'hydrogène, un halo- gène ou un hétérocycle pentagonal ou hexagonal Schéma de réaction C H /NNH2 N.ère étape N t 2ème étape R 0 HCOOH R halogénation X Y Y (Ic) (Ie) la lb E R RlbH A R Y Y (If) (Ig) (o X, Y et R sont tels que mentionnés ci-dessus; Rla est un halogène; et Rlb est un hétérocycle pentagonal ou hexagonal) (Première étape) Les composés triazolo (Ie) peuvent être préparés par réaction des composés (Ic) avec de l'acide formique. -(Deuxième étape) L'halogénation des composés (le) pour fournir les composés (If) est obtenue avec un agent d'halogénation dans un solvant tel que du tétrachlorure de carbone, de préférence avec chauffage au reflux. A titre d'illustration d'agents d'halogénation, il y a la N-bromosuccinimide, la N- chlorosuccinimide, la N-bromoacétamide et analogues. (Troisième étape) Les composés (If) sont mis à réagir avec des composés hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que la pyrrolidine, la morpholine, la N-méthylpipérazine, etc. pour fournir les composés (Ig). La réaction est effectuée en chauffant, de préférence à environ 100 C. 10. b) Dans les cas o R est un groupe alkyle en C1 à C5 Schéma de réaction D H H S I NNHCORlc R l R N X lre étape q NO / w0_ R CONHNH2 x x Y Y (Ib) RlC (VI) 2ème étape N R acide J X Y (Ih) (o R, X et Y sont tels que mentionnés ci-dessus, et Rlc est un groupe alkyle en C1 à C5). (Première étape) La première étape, la préparation des composés (VE), est réalisée en faisant réagir les composés (Ib) avec une lc alcanoylhydrazine ayant la formule: RlCCONHNH2. La réaction est effectuée de la même manière que dans la 5ème étape du schéma de réaction A. (Deuxième étape) La deuxième étape, la préparation des composés (Ih), est réalisée en traitant les composés (VI) avec un acide. Les acides préférés sont l'acide formique et l'acide acétique. La réaction est effectuée de la même manière que dans la pre- mière étape du schéma de réaction C. c) Dans les cas o R1 est un groupe alkylthio en C1 à C5 Z48%751 11. Schéma de réaction E HS NNH2 N lère étape N R Cs R X o2 X Y y (Ic) lc (VII) R AN 2ème étape c R C_-Z R Y y (Ii) lc (o R, Rl, X, Y et Z sont tels que mentionnés ci-dessus) (Première étape) La première étape, a formationdes composés triazo- lo (VII), est réalisée en faisant réagir les composés (Ic) avec du sulfure de carbone en présence d'un agent de conden- sation tel que l'hydrure de sodium, l'imidazole et le fluoro- sulfonate de 2-chloro-3-méthyl-4-phénylthiazolium. La réac- tion est effectuée dans un solvant inerte, à une température de -30 C à 0 C. A titre d'illustration de solvants inertes, il y a le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane, le diglyme,le diméthylsulfoxyde et analogues. (Deuxième étape) La deuxième étape, la préparation des composés (Ii) est réalisée en faisant réagir les composés (VII) avec un halogénure d'alkyle ayant la formule Rlc-Z1 en présence d'une base. A titre d'illustration de bases, il y a l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'éthylate de sodium et analo- gues. La réaction est réalisée dans un solvant inerte, en refroidissant par de la glace ou à la température ambiante ou en chauffant aux alentours du point d'ébullition du sol- vant. A titre d'illustration de solvants inertes, il y a l'éthanol, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide, le di- méthylsulfoxyde, le toluène et analogues. Dans les cas o 2 $751 12. l'halogénure d'alkyle est moins réactif, un composé d'iodure, tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium, peut être ajouté afin de renforcer la réactivité. d) Dans les cas o R est un groupe alkyle en C à C5 à substitution halogénée, alcoxy en C1 à C5, alcanoyloxy en C1 à C5 ou hydroxy Schéma de réaction F H z2) ny //N X [ H)-HR lère étape O z (CH2) COZ2 Y acide (Ic) (Ij) Rlc OCH OC ou Rld} -O(CH2)n e N O(CH2) n avis N a 3ème étape N 2ème étape of R hydrolyse R OZ ouX > hydrolyse lco3 o3 R OZ ou xX RldOAg Y Y (Ik) (Il) lc 1 2-ds (o R, R, X, Y, Z et Z sont tels que mentionnés ci-des- sus; n est un nombre entier de 1 à 5; Rld est un groupe al- canoyle en C1 à C5 et Z3 est un métal alcalin). (Première étape) La première étape, la préparation des composés tria- zolo (Ij), est réalisée par réaction des composés (Ic) avec des halogénures d'halogénoalcanoyle ayant la formule: Zi(CH2)nCOZ2 en présence d'un acide. A titre d'illustration d'halogénures d'halogénoalcanoyle, il y a le chlorure de chloroacétyle, le bromure de bromoacétyle, le chlorure de chloropropionyle, le bromure de bromopropionyle et analogues. A titre d'illustrationd'acides, il y a l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide benzoique et analogues. La réac- tion est de préférence effectuée à la température de reflux du solvant utilisé, avec chauffage. (Deuxième étape) La deuxième étape, la formation des composés (Ik) 24PC751 13. est réalisée en faisant réagir les Composés (Ij) avec un alcoolate de métal alcalin ayant la formule: R lCoz3 ou un carboxylate d'argent ayant la formule RldOAg. La réaction se déroule suffisamment bien à la température ambiante mais, si on l'exige,la réaction peut être accélérée par chauffage. (Troisième étape) La troisième étape, l'hydrolyse des composés (Ik) pour fournir les composés (II), est réalisée par addition d'un acide ou d'un alcali. A titre d'illustration de l'acide, il y a les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et analogues, et l'alcali comprend des hydroxydes de métaux alcalins, des hydroxydes de métaux al- calino-terreux et analogues. e) Dans les cas o R est un groupe alkyle en C1 à C5 substitué par un hétérocycle pentagonal ou hexagonal Schéma de réaction G o z (CH2) N R (CH R R bH JJR y Y Y (Ij) (Im) (o n, R, Rlb, X, Y et Z1 sont tels que mentionnés ci-des- sus). La réaction des composés (Ij) avec les composés hétérocycliques RlbH est effectuée de la même manière que dans la 3ème étape du schéma de réaction CO f) Dans les cas o R1 est un groupe alkyle en C à C5 à substitution mercapto ou aralkyldithio en C7 à C9 14. Schéma de réaction H Z (CH2)n N\ N lère étape R i) thiosulfate de métal alcalin X tii) sulfure de métal alcalin (Ij) -S- (CH2) HS-(CH2) N 2 I-N I 2ème étape Nt XI R est un groupe aralkyle en C7 à C9). (Première étape) Les composés (Ij) sont mis à réagir avec un thiosul- fate de métal alcalin pour donner les esters de thiosulfate alcalin correspondants (sel de Bunte) et ces derniers sont traités avec un sulfure de métal alcalin pour donner des disulfures correspondants (VIII). Les thiosulfates de métal alcalin préférables sont le thiosulfate de sodium et le thio- sulfate de potassium; le thiosulfate de sodium est très pré- férable. A titre d'illustration des sulfures de métaux alcalins il y a des arylsulfures de métaux alcalins (par exemple le phénylsulfure de sodium), des aralkylsulfures de métaux alca- lins (par exemple le benzylsulfure de sodium), des sels de mé- taux alcalins du type thiol de thiamine (par exemple le sel de 15. sodium, le sel de potassium) et analogues. Parmi ces sels, on préfère employer le type thiol de sel de sodium de thiami- * ne. (Deuxième étape) La deuxième étape, la réduction des composés (VIII) en composés (In), est obtenue avec un réducteur. A titre d'illustration du réducteur, il y a la L-cystéine, le dithio- thréitol, le 2-mercaptoéthanol, l'acide thioglycolique et d'autres réducteurs qui peuvent transformer un sulfure en thiol. La réaction est effectuée dans un solvant inerte, à la température ambiante. A titre d'illustration de solvants iner- tes, il y a le méthanol, l'éthanol, le chlorure de méthylène, le chloroforme, la diméthylformamide et analogues. (Troisième étape) La troisième étape, la formation de dithioester (formation des composés (Io)), est réalisée en faisant réagir les composés (In) avec une N-aralkylthiophtalimideo La réaction peut être conduite à la température ambiante ou, de préféren- ce, à la température de reflux du solvant en cours de chauf- fage. g) Dans les cas o R est ungroupe alkyle en C! a C5, à substitution alkylthio en C1 à C5 Schéma de réaction I Z1 (CH2) n Rlc -S(CH2)n R O RlcSz3 X O Y y (Ij) (In) lc 1 3 (o R, R v X, Y, Z p Z et n sont tels que mentionnés ci- dessus). Les composés ayant la formule (In) peuvent être pré- parés en faisant réagir les composés (Ij) (préparés à la maniè- re décrite dans le schéma de réaction F) avec des sulfures de métaux alcalins ayant la formule R 3 La raction est de métaux alcalins ayant la formule R SZ La reaction est de 248C751 16. préférence effectuée en refroidissant ou à la température ambiante. h) Dans les cas o R est un qroupe alkyle en C à C5 à substitution dialkylamino en C2 à ClO Schéma de réaction J lc CH s/ Les composés recherchés (Ip) sont préparés en fai- sant réagir les composés ayant la fornule (IX) avec un bis (dialkylamino) alcane ayant la formule telle que mentionnée dans le schéma J, en présence d'un halogénure d'acyle. Les compo- sés de départ (IX) ont été décrits dans la demande de brevet américain n 91.814 indiquée précédemment. A titre d'illus- tration des halogénures d'acyle, il y a le chlorure d'acétyle, le bromure d'acétyle, le chlorure de propionyle et analogues. i) Dans les cas ou R1 est un groupe alkyle en C1 à C5 à substitution dialkylaminoalcoxy en C3 à C15 ou dialkyl- aminoalkylthio en C3 à C15 Schéma de réaction K Rl 1 -R Rlc I ^ I Ri N (CH2) TH x Rlc 2x X Y Y (Ij) (Iq) (o R, Rlc, n, X, Y et Z1 sont tels que mentionnés ci-dessus, x est un nombre entier de 1 à 5 et T est le groupe oxa ou thia). Les composés de formule (Iq) sont préparés en faisant réagir les composés (Ij) avec des N,N-dialkylaminoalcanols ayant la formule 17. Rlc l N(CH)THen présence d'une base. A RlC, (C2)x titre d'illustration de bases, il y a l'hydrure de sodium et l'amidure de sodium. La réaction est réalisée dans un solvant inerte, à une température de -10 C jusqu'à la température ambiante. A titre d'illustration de solvants inertes, il y a la diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane et analogues. 4) Dans les cas o A-B / \ Schéma de réaction L R2 est R2 R y Z CH2COR _2 Y (Id)- aciue (Ir) 2 1 (o R, R2, X, Y et Z sont tels que mentionnés ci-dessus). Les composés ayant la formule (Ir) sont préparés en faisant réagir les composés (Id) avec un halogénure d'al- canoylméthyle ayant la formule: Z CH2COR en présence d'un acide. La réactionpeut être effectuée de la même manière que dans la première étape du schéma de réaction Fo ) Dans les cas o A-B / \ 0- A est 'e IN 18. Schéma de réaction M H SH 01 N BU première étape /OH XN - R NH2OH R xNFO Y Y (Ib) 0(IX) 2ème étape N R x Y (Is) (o X, Y et R sont tels que mentionnés ci-dessus). (Première étape) La première étape, la formation des amidoximes (IX), est réalisée en faisant réagir les composés (Ib) avec l'hydro- xylamine. La réaction est effectuée dans un solvant inerte, en chauffant à peu près au point d'ébullition du solvant. A titre d'illustration de solvants inertes,il y a le méthanol, l'éthanol, l'éthylglycol et analogues. (Deuxième étape) La deuxième étape, la formation des composés oxadia- zolo (Is), est réalisée en faisant réagir les composés (IX) avec un halogénocarbonate d'alkyle, en présence d'une base. A titre d'illustration d'halogénocarbonates d'alkyle, il y a le chlorocarbonate de méthyle, le chlorocarbonate d'éthyle, le chlorocarbonate de butyle et analogues. A titre d'illus- tration de bases, il y a la triéthylamine, la tributylamine, la diméthylaniline, la pyridine et d'autres amines tertiai- res appropriées. La réaction est effectuée dans un solvant inerte à la température ambiante ou en chauffant à peu près au point d'ébullition du solvant. A titre d'illustration de solvants inertes, il y a l'éthanol, le chlorure de méthylène, le chloroforme, la diméthylformamide et analogues. 6) Dans le cas o A-B / \ 19. R3 est O *N Y (yb) (Ib) lère étape NH2NHCOOZ4 H 2ème étape acide (XI) R R3 Y R (X) 3ème étape 3 1 R Z y (It) (o R, R3, Y, X, Y et Z sont tels que mentionnés ci-dessus et Z4 est un groupe alkyle en C à C5) (Première étape) La première étape, la formation de composés carbal- coxyhydrazono (X), est réalisée en faisant réagir les compo- sés (Ib) avec un carbazate d'alkyle (par exemple le carbaza- te d'éthyle). La réaction est effectuée dans un solvant iner- te à la température ambiante ou en chauffant à peu près au point d'ébullition du solvant. A titre d'illustration de solvants inertes, il y a le méthanol, l'éthanol, le chloro- forme, la diméthylformamide et analogues. (Deuxième étape) La deuxième étape, la cyclisation des composés (X) en composés ayant la formule (XI), est réalisée en chauffant les composés (X) en présence d'un acide, de préférence l'acide acétique, à la température de reflux en chauffant. 248 C75 2Z8.751 20. (Troisième étape) La troisième étape, l'alkylation des composés (XI) en composés (It), est réalisée en faisant réagir les composés (XI) avec un halogénure d'alkle ou un halogénure de dialkyl- aminoalkyle en présence d'une base. La réaction est réalisée de la même manière que dans la deuxième étape du schéma de réaction E. Le tableau I suivant présente les résultats du test de l'antipentylènetétrazole,indiquant les activités anti- convulsives et la toxicité aiguë. TABLEAU I xA-B X y Composé - DE en Dt50 en n X Y A-B R 50 mg/kg ximg/kg xx i chez la chez la souris 'souris 1 p C1Hi 1,25 > 1.000 i 2 " Q N 4,26 /N'-- 3 j I " CH3C2 CO2,38CH O CE30 i II ' " 2,38 CH3 COOCH 1,20 iN - 0._N-CH "5t 'I 3,81 w, 5 " 3,81 IN-- 'T IH TH S 2,.jIt 'IH: éR">ÉHHD'ODY f a L9'I' /N, \( HD) OOD HD oc 61'I úT EHD " l ú H e l 9 t, 'ú,l EH, O z 1 HZ) ' ú " TT Zen ' Z,l ArtIë ZH.oHZ (E.O,,O?: " | ú9 l1t, HDil, 6HD 07I1 \t>IXDH) 0Z(E:HZ)il | 1 ' " HOOSHziD L oo00O 248C751 22. TABLEAU I (Suite) 16 Medazepam 4,76 17 Diazepam l 1,20 i Activité antipentylènetétrazole (DE50): Dans la détermination de l'activité antipentylène- tétrazole, quatre groupes expérimentaux se composant de 4 x souris mâles, dites DS, ont été employés. En 15 minutes après une seule injection souscutanée de 125 mg/kg (poids corporel de souris) de pentylènetétrazole (genre de produit réagissant pour des convulsions, donné sous forme de solu- tion aqueuse),les souris ont été attaquées par une convul- sion tonique qui les a fait mourir. Le composé expérimental a été administré par voie orale 60 minutes avant cette injec- tion sous-cutanée. L'observation a été réalisée pendant 2 heu- res après l'injection de pentylènetétrazole. L'activité anti- convulsion a été déterminée par le pourcentage de mortalité entre 100 % (toutes les souris mortes) et 0 % (toutes les souris vivantes). Les résultats expérimentaux sont présentés par la valeur DE50 préventive (doses efficaces en mg/kg, niveau théorique de 50 % d'animaux vivants et de 50 % d'ani- maux morts). [Goodman et collaborateurs: J. Pharmacol., 108, 168 (1953)]. mx Toxicité aiguë (DL50): Les composés expérimentaux ont été administrés par voie orale à des souris mâles dites DS, au stade nourrisson, avec quatre doses toxiques. Pour chaque dose,10 souris ont été utilisées, leur poids corporel allant de 20 à 23 grammes. Les souris expérimentales ont été observées pendant 72 heures après l'administration orale des composés expérimentaux. La mortalité a été calculée par le procédé de Bliss [Bliss Ann. Appln. Biol., 23, 134 - 307 (1935); Quant. J. Pharmacol. 11, 192 (1938)]. En outre, les composés (I) présentaient une excel- lente activité de produit pharmaceutique vis-à-vis de récep- teurs de benzodiazépine, ce qui a été déterminé par le procé- dé d'évaluation au radiorécepteur en utilisant des récepteurs 24A751 23. extraits des cerveaux de rats et du 3H-diazépam. Par exem- ple, la 1-hydroxyméthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H- (1,2,4-triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine présentait une va- leur Ki = 3,45nM [Chem. Pharm. Bull., 28,1374 (1980)]. En conséquence, les composés (I) de la présente invention sont utiles comme sédatifs, hypnotiques, produits de relaxation des muscles, produits anticonvulsifs, tymolep- tiques, produits autonomes et analogues. Les composés (I) de la présente invention peu- vent être présentés suivant un grand nombre de formes de do- se orale ou parentérale, individuellement ou sous forme de mélanges avec d'autres substances co-agissantes. Les compo- sitions pharmaceutiques peuvent être formées d'un mélange de 0,01 à 99 % des composés (I) avec un ou plusieurs supports pharmaceutiques qui peuvent être une matière solide ou une matière liquide o les composés (I) sont solubles, disper- sables ou peuvent être mis en suspension. Ils peuvent être sous forme de doses unitaire. Les compositions solides peu- vent être sous formes de tablettes, de poudres, de sirops secs, de trochisques, de granulés, de capsules, de pilules, de suppositoires ou de préparations solides analogues Les compositions liquides peuvent être sous forme d'injections, d'onguents, de dispersions, de produits d'inhalation, de suspensions, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'éli- xirs. Tous les diluants (par exemple l'amidon, le saccharose, le lactose, le carbonate de calcium, le kaolin); tous les agents donnant du volume (par exemple le lactose, l'amidon, le carbonate de potassium, le phosphate de calcium, le kao- lin, la bentonite, le talc, le sorbitol); tous les liants (par exemple l'amidon, l'acacia, la gélatine, le glucose, l'alginate de sodium, l'adragante, la carboxyméthylcellulo- se, le sorbitol, la polyvinylpyrrolidone); tous les produits de désintégration (par exemple l'amidon, l'agar-agar, des carbonates, le laurylsulfate de sodium); tous les lubri- fiants (par exemple l'acide stéarique, le talc, la parrafi- ne, l'acide borique, la silice, le benzoate de sodium, le polyéthylèneglycole, l'huile de cacao, le sulfate de magné- 24. sium); tous les agents émulsionnants (par exemple la léci- thine, le monooléate de sorbitan,l'acacia); tous les agents de mise en suspension (par exemple le sorbitol, la méthylcel- lulose, le glucose, le sucre, la gélatine, l'hydroxyéthyl- cellulose, la carboxyméthylcellulose, un gel de stéarate d'aluminium, des graisses hydrogénées); tous les solvants (par exemple l'eau, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'oléate de méthyle); tous les produits de conservation (par exemple le p-hydroxybenzoate de méthyle ou d'éthyle, l'acide sorbique); tous les agents de coloration comestibles, toutes les substances aromatiques, tous les agents de solubilisation, tous les tampons, tous les agents de stabilisation, tous les agents de dispersion, tous les agents de mouillage, tous les anti-oxydants et analogues peuvent être utilisés de manières classiques,pour autant qu'ils n'agissent pas défavorablement sur les composés (I). Les composés (I) de la présente invention sont convenablement utilisés sous forme de solutions pour des in- jections intraveineuses, intramusculaires ou sous-cutanées, d'une manière classique. Les composés (I) peuvent être dissous dans un solvant aqueux ou huileux pour l'injection afin de donner une solution injectable sous forme d'ampoule. Afin de conserver la préparation injectable pendant une longue pério- de de temps, il est approprié de fabriquer une préparation dans une fiole, contenant des cristaux,de la poudre, des microcristaux ou un lyophilisat des composés (I). La prépa- ration dans une fiole peut être dissoute ou mise en suspen- sion dans les solvants pour l'injection immédiatement avant l'utilisation. La préparation peut contenir les produits de conservation indiqués précédemment. Les composés (I) de la présente invention peuvent être administrés à une dose quotidienne d'environ 1 à 40 mg pour un adulte humain. Les composés (I) peuvent être administrés quotidiennement une fois ou 2 à 3 fois par par- ties divisées. Il est approprié d'augmenter ou de diminuer la dose selon le but de l'application, les conditions, l'anamnèse et l'âge des malades. 25. Les exemples suivants sont fournis pour illustrer encore la présente invention. EXEMPLE I-(l) 2-oxo-5-(2-trifluorométhylphényl)-1,2, 3,5-tétrahydro[4,1]ben- zoxazépine X uH2 A NHCOCH2C1 H0 0 (a) O(b) CF3 2 CF3 NaB4 1 2 H 0 NHClCH2CO N C CF3 CF3 C3 -.CF3 3 4 (a) Dans une solution de 2-amino-2'-trifluorométhyl- benzophénone 1 [L.H. Sternbach et collaborateurs Helvo Chim. Acta., 45, 2226 (1962)] (8 g) dans du benzène (80 ml), on ajoute du chlorure de chloroacétyle (29 ml) et le mélange est soumis au reflux en chauffant pendant 30 minutes. Le benzene est évaporé sous pression réduite, et le résidu est lavé avec du n-hexane pour donner de la 2-(2-chloroacétyl)amino-2'- trifluorométhylbenzophénone cristalline (10,05 g) qui est recristallisée dans du benzène-n-hexane pour donner les cristaux purs, p.f. 79-81 C. (b) Dans une solution de composé 2 (9,8 g) dans de la diméthylformamide (80 ml), on ajoute peu à peu du bo- rohydrure de sodium (1,1 g) à 0 C et le mélange est agité à la même température pendant 2 heures, mélangé avec de l'eau et de la glace, acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'acétate d'éthyle.La couche organique est la- vée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et 24?0751 26. concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne [gel de silice/chlorure de méthylène - acetate d'éthyle (20: 3 en volume/volume)] pour donner du 2-(2- chloroacétyl)amino-2'-trifluorométhylbenzohydrol cristallin (4,8 g) qui est recristallisé dans de l'éther-n-hexane pour donner des cristaux purs de composé 3, p.f. 116-117 C. (c) Dans une solution de sodium (500 mg) dans de l'isopropanol (100 ml), on ajoute le composé 3 (3,6 g) et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes et concentré à sec. Le résidu est partagé entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique dilué. la couche organique est séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est lavé avec de l'éther pour donner le composé cris- tallin 4 qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux purs de composé 4, p.f. 214 - 215 C. EXEMPLES 1-(2) A (6) R HNH2(a) XNHCOCHCl ..xH2 (a (b) 0 R> l e) NaBH4 X I ClCHCOCl X Y Y R ' H 0 NHCOCHC1 H -X (c)X OH R H OH i-PrONa Y Y De la mêmemanière que dans l'exemple 1-(1), on prépare les composés suivants: 2 480 751 27. Ex. n0 X Y R Rendement (%) ______________________________________________._____________________ _..- 1-(2) C1 CF3 H ,0 ,i - 1. i 1-(3) le i 73,2 i C i 1-(4) i L CH3 77,0 1-(5) H H 83,8 1. . 1-(6) ", si 82,1 Ci _ A C EXEMPLE 2-(1) 2-thioxo-5-(2-trifluorométhylphényl)-1,3, 5-tétrahydro[4,1] benzoxazépine H CF3 Dans une solution du composé 4 préparé dans l'exemple 1-(1) (3,45 g) et de bicarbonate de sodium (5,5 g) dans du tétrahydrofurane (50 ml), on ajoute du pentasulfure de phosphore (5,5 g) à 50 C, et le mélange est chauffé au re- -20 é- P 2S5 28. flux pendant 1 heure, déversé dans de l'eau, et extrait à l'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée avec de la saumure saturée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice/chlorure de méthy- lène). Les cristaux jaunes clairs résultants sont lavés avec du n-hexane pour donner le composé cristallin 5 (3,1 g) qui est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner le composé indiqué en titre, sous forme de cristaux purs, p.f. 193-195 C. EXEMPLES 2-(2) A (6) H /0 Y H S rN-- R R p2S5 Y De la même composés suivants sont Ex. n X manière que dans l'exemple 2-(l), les préparés: Y R Rendement (%) 2- (2) H H 84,4 1 I 2-(3) l 93,1 cfi |__ _ _ _|. _ _ _ _ _ _ C l "CF3 2-(4) Ci 1 J 88,0 2_- _) 47j2._. 2-(5) i 47,2 _ _ I _ _ _ _ _ Si 29. TABLEAU (Suite) 2-(6) Ci 1 C C1 EXEMPLE 3 2-amino-5-(2-chlorophényl)-7-chloro-3,5-dihydro[4,1]benzoxa- zepine H XS Cl C1 HC Ci. NH3-CH3OH Le composé 6 (brevet américain n 3.346.638) (1,95 g) est mélangé avec une solution d'ammoniaque à 28,6 %-métha- nol (28 g) et le mélange est agité pendant 3 heureso Le sol- vant est retiré par évaporation sous pression réduiteoLe ré- sidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de sili- ce /acétate d'éthyle) pour donner le composé 7 (1,6 g), avec un rendement de 75,5 %, qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. 30. *EXEMPLE 4-(1) 6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4)triazolo(4,3-a) [4, 11benzoxazépine H H S H NNH N I2 X ci(a) c Cl NH2NH2 C1 Ci 2 2 1 6 8 - N' (b) HCOOH ci Cl (a) Dans une solution de omposé 6 (1,62 g) dans l'éthanol (40 ml), on ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0,75 ml) et le mélange est agité pendant 30 minutes. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner le composé 8. (b) Le composé 8 est mélangé avec de l'acide formi- que (4 ml) et soumis au reflux en chauffant pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et le résidu est neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et con- centré. Le résidu résultant est lavé avec de l'éther diéthy- lique pour donner le composé 9 avec un rendement de 96,4 %. 31. EXEMPLES 4-(2) A (3) H S N I X^^ Y y (b) HCOOH (a) NH2NH2 H NNH2 y Y De la même manièreque dans l'exemple composés suivants sont prépares 4- (1), les Ex n - X y Solvant,Rendement (%) 4-(2) Ci1 IC2H5OH 87,3 4-(3) "l CHC13 96,7 EXEMPLE 5-(1) 1-bromo-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4)triazolo [4,3-a][4,1] benzoxazépine C Nc N\ Cil - 3, Ci NBS 227 5 1 32. Une suspension du composé 9 préparé dans l'exemple 4-(1) (1,2 g), de N-bromosuccinimide (0,675 g) et d'a,a'-azo- bis-isobutyronitrile (10 mg) dans du tétrachlorure de carbo- ne (70 ml) est soumise au reflux en chauffant pendant 1 heu-- re. Les matières insolubles sont retirées par filtration et le solvant est évaporé. Le résidu est traité par chromatogra- phie sur colonne (gel de silice/acétate d'éthyle) pour don- ner le composé indiqué en titre (0,54 g) qui est recristalli- sé dans l'acétate d'éthyle. Rendement: 36,4 %. EXEMPLE 5-(2) 1-bromo-6-phényl-8-chloro-4H,6H-(1,2,4-triazolo[4,3-a][4,1] benzoxazépine La 6-phényl-8-chloro-4H,6H-(1,2,4-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine (6, 85 g) est traitée de la même manière que dans l'exemple 5-(1) pour donner le composé indiqué en titre (2,7 g), avec un rendement de 31,1 %. EXEMPLE 6-(1) l-méthyl-6-(2-trifluorométhylphényl)-4H,6H-(1,2,4-triazolo [4,3-a][4,1] benzoxazépine H S H,NNHCOCH3 N H0/ (a) 2 CH3CONHNH cF3 3 2 CF 3C3 CH N CH3COOH tCF3 (a) Un mélange de composé 5 (1,3 g) et d'acétyl- hydrazide (0,85 g) dans de l'isopropanol (30 ml) est chauffé au reflux pendant une heure et concentré à sec sous pression réduite pour donner le composé 11. 33. (b) Le composé 11 est dissous dans de l'acide acétique (20 ml) et la solution résultante est chauffée au reflux pendant 30 minutes et concentrée sous pression réduite. Le résidu est partagé entre l'acétate d'éthyle et une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium. La couche organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concen- trée sous pression réduite.Le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne [gel de silice/acétate d'éthyle-méthanol (20: 3 en volume/volume)] ur donner le composé 12 (1,2 g) qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle - éther pour donner des cristaux purs de composé 12, p.f. 167 - 168 C. EXEMPLES 6-(2) A (4) H S N X 4 f R y (a) CH3CONHNH2 (b) CH3COOH De la même manière que composés suivants sont préparés: dans l'exemple 6(1), les X Y R Ex.n ; X Y R Solvant utilisé dans Rendement I;1'étape (a) (%) CF 3 6-(2) Cl 3 H i-PrOH 86,0 i f 6-(3) " CHC13 76,7 _.3 J 34. /C71 6-(4) Cl jC1 CH3 n-BuOH 24i 38iii) iv i EXEMPLE 7 l-méthylthio-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H, 6I- (1,2,4)tria- zolo [4,3-a][4,]benzoxazépine H NNH2 a (a)N Cs C 2 Cl0 ci JaH ci C l CHI CH3S (a) Une suspension d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (50 %) (1, 3 g) est lavée avec du n-hexane pour retirer l'huile minérale,mélangée avec du tétrahydrofu- rane (75 ml) et de l'imidazole (2,04 g) entre -2 et 0 C,suc- cessivement, et agitée pendant 10 minutes. Du sulfure de car- bone (1,5 ml) est ajouté, et le mélange est agité pendant 45 minutes à la même température, puis on ajoute du fluoro- sulfonate de 2-chloro-3-méthyl-4-phénylthiazolium (4,64 g). Le mélange est peu à peu chauffé jusqu'à la température ambian- te et agité pendant 2 heures et demie supplémentaires. Dans le mélange réactionnel, on ajoute le composé 8 préparé dans l'exemple 4-(l) (4,83 g) entre 0 et 5 C, et le mélange est doucement chauffé jusqu'à la température ambiante, agité pen- dant 2 heures et concentré sous pression réduite. Le résidu & 4ú 075 I 35. est mélangé avec de l'eau, neutralisé avec de l'acide acéti- que et extrait avec du chloroforme. Laoeuche chloroformique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (gel de silice/chloru- re de méthylène et éther). L'éluat Ethéré est concentré pour donner le composé 13 (1,9 g) qui est recristallisé dans l'acé- tate d'éthyle pour donner des cristaux de composé 13 pur, p.f. p.f. 265 - 269 C. (b) dans une solution de composé 13 (0,729 g) dans de la N,Ndiméthylformamide (6 ml), on ajoute une suspension d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (50 %)(0,101 g), et le mélange est agité pendant 15 minutes, mélangé avec de l'io- dure de méthyle (0,341 g), agité en refroidissant par de la glace pendant 1 heure, mélangé avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite.Le résidu est lavé avec de l'éther pour donner le composé cristallin 14 (0,71 g), qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le composé 14 sous forme de cristaux purs, p.f. 176 - 178 C. EXEMPLE 8-(1) l-chlorométhyl.6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4) triazolo[4,3-a] [4,11benzoxazépine ClCH2 H NNH2 " a ClCH2COCHoI C1 Xl-- Ci CH3COONa Cc Cl 3 cîC s8 15 Dans une solution du composé 8 (5,85 g) préparé dans l'exemple 4-(1) dans de l'acide acétique (60 ml), on ajoute du chlorure de chloroacétyle (2 g) et le mélange est agité pendant 1 heure 2/3,mélangé avec de l'acétate de so- dium (1,5 g), agité pendant 30 minutes,soumis au reflux en 24C751 36. chauffant pendant 2 heures et demie et concentré. Le résidu est neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré. Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol) pour donner le composé 15 (5,1 g) qui est recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 73,8 %. EXEMPLES 8-(2) A (5) NNH2 Y R x y C YCH2"NxN N R ClCH2COC1 CH3COONa CH COONa X Y De la même manière que composés suivants sont préparés: dans l'exemple 8-(1), les Ex n X Y R Rendement (%) 8-(2) Cl H 51,3 8-(3) H 42,6 8-(4) " 61,5 cii Cli 56,9 8-(5) y Cl CH3 + + x _- Diastéreomère6,3 x Diastéréomère 24%0751 37. EXEMPLE 9-(1) 1-(4-méthylpipérazino)-6-(2-chlorophényl) -8-chloro-4H,6H- (1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine Cl CC/ CH N NB 3 \--/ Un mélange de composé 10 (0,822 g) préparé dans l'exemple 5-(1) et de Nméthylpipérazine (4 ml) est agité à 105 C pendant 13 heures,mélangé avec de l'eau, neutrali- sé avec une solution aqueusede bicarbonate de sodium et ex- trait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré.Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol) pour donner le composé 16 (0,52 g) qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rendement: 86,7 %. EXEMPLES 9-(2) A (4) Brif R1H ' R1 N YN X y De la même manière que dans l'exemple 9-(1),les composés suivants sont préparés. X 38. Y R 1 Rendement Io-% 9-(2) Cl CH N N- 67,2 3v- 9-(3) 0 N 78,3 (4) 87 6, I 9-.1) / 9-(4) fC 87,6 EXEMPLE 10 1-mercaptométhyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4) triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine (a) Na2S203 Cl Cl (b) L-cystéine 240M751 39. (a) Une solution du composé 15 (3,8 g) préparé dans l'exemple 8-(1) et de pentahydrate de thiosulfate de sodium (2,98 g) dans un mélange d'éthanol (240 ml) et d'eau (39 ml) est soumise au reflux en chauffant pendant 1 heure et concentrée. Le résidu est mélangé avec de l'eau (240 ml) et avec du sel de sodium de thiamine de forme thiol (4,5 g), et le mélange est agité pendant 4 heures et laissé au repos toute la nuit. Le précipité résultant est rassemblé par filtration pour donner le composé 17. (b) Une solution de composé 17 (2,26 g) dans un mélange de chloroforme (60 ml), de méthanol (60 ml) et d'eau (20 ml) est additionné de L- cystéine (1,81 g), et le mélange est agité pendant 4 heures. Le précipité est retiré par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu résultant est extrait avec du chlorofor- me et l'extrait est lavé avec de l'eau,séché et concentré. Le résidu est lavé avec de l'éther diéthylique pour donner le composé 13 (1,7 g), qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rendement: 90,4 %. EXEMPLE 1l-(1) l-méthoxyméthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H- (1,2,4) triazolo[4, 3-a][4,1]lbenzoxazépine C1CH 2 N\ CH30CH2 N CO CH30Na C C1 Cl 15 19 Dans une suspension de composé 15 (0,76 g) prépa- ré dans l'exemple 8-(1) dans du méthanol (20 ml), on ajoute du méthylate de sodium (0,119 g), et le mélange est agité pendant 4 heures, laissé au repos toute la nuit et concen- tré. Le résidu est extrait avec du chloroforme et l'ex- trait est lavé avec de l'eau,séché et concentré. Le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé 19 (0,5 g) avec un rendement de 66,5 %. 2*. -r Q7 z 40. EXEMPLES 11-(2) A (6) C1CH. \ N X i Y RaNa Ra-CH2 / N X Y - De la même manière que dans l'exemple sés suivants sont préparés: 11-(1), les compo- Ex. n X Y a Rendement R ., (%) i c ll-(2) C H30- 93,6 i 2 I Cl ll1-(3)i " 0 C2H50- 82 11-(4) L n-C3H7076,5 11-(5) " i-C H 70- 79,2 EXEMPLE 12 1-acétoxyméthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4) triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine C1CH2 eN\ -1 i ci CH3CN CH3COOAg CH 3COOCH2 \C 3 2 ci A C C0 C1 24 0i751 41. Dans une suspension de composé 15 (0,76 g) préparé dans l'exemple 8-(1) dans de l'acétonitrile (20 ml), on ajoute de l'acétate d'argent (0,314 g), et le mélange est agité pendnt 4 heures,laissé au repos toute la nuit et con- centré. Le résidu est extrait avec du chloroforme, et l'extrait est lavé avec de l'eau,séché et concentré. Le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé 20 (0,73 g) avec un rendement de 81,1%. EXEMPLE 13 1-hydroxyméthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4)- triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine CH3COOCH2 N\ HOCHX N) N N NaOH Cl C1 C1 X CiC ClCl( C ci 1 20 21 Dans une solution de composé 20 (0O85 g) préparé dans l'exemple 12 dans du méthanol (100 ml), on ajoute une solution aqueuse de soude (10 %) (4 ml), et le mélange est agité pendant 3 heures, acidifié avec de l'acide chlorhydri- que à 10 % et concentré. Le résidu est lavé avec de l'eau et du chloroforme pour donner le composé 21 (0O7 g) avec un ren- dement de 92 %. 24 C751 42. EXEMPLE 14 1-méthylthiométhyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-(1,2,4) triazolo[4,3a] [4, ll]benzoxazépine ClCH CH3SCH2 N C1CH N\C o CH3SNa o 1 1 22 Dans une solution du composé 15 (0,76 g) (préparé dans l'exemple 8-(1)) dans de la diméthylformamide (4 ml), on ajoute du diméthylsulfure de sodium à 15 % (1,12 g) en refroi- dissant par de la glace, et le mélange est doucement chauffé jusqu'à la température ambiante, agité pendant 4 heures et puis concentré. Le résidu est extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré. Le ré- sidu est lavé avec de l'éther diéthylique pour donner le com- posé 22 (0,8 g) qui est recristallisé dans de l'éthanol. Rendement: 98,3 %. EXEMPLE 15 l-benzyldithiométhyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H- (1,2,4)triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine CH 2- N v W 0 2 W N O/!1 N-'scH2Ph C C1 ci Cl -cl 1l il Z40751 43. De la N-benzylthiophtalimide (1,62 g) est dissoute dans du benzène (74 ml) en chauffant. Dans la solution résul- tante, on ajoute une solution de composé 18 (1,13 g) préparé dans l'exemple 10 dans du dichlorométhane (10 ml) et le mélan- ge est soumis au reflux en chauffant pendant 15 heures et concentré. Le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait est séché et concentré. Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (gel de silice/acétate d'éthyle) pour donner le composé 23 (0,7 g) qui est recristallisé dans o10 l'acétate d'éthyle. Rendement: 47 %. EXEMPLE 16-(1) 1-(N,N-diméthylamino-méthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H (1,2,4) triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine ClCH2 \ N\ (CH3)2NCH 2 4 (CH 3)2 NH C c Ci ci 24 Une solution du composé 15 (0,7 g) préparé dans l'exemple 8-(1) dans un mélange d'éthanol (15 ml), de chlo- roforme (15 ml) et de diméthylamine à 50 % (1,5 ml) est agi- tée pendant 2 heures et demie, laissée au repos à la tempéra- ture ambiante toute la nuit et concentrée. Le résidu résul- tant est extrait avec du chloroforme, et l'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré. Le résidu est lavé avec de l'éther diéthylique pour donner le composé 24 (0,71 g) qui est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. Rendement 97,8 %. 24%0751 44. EXEMPLES 16-(2) A (7) C1CH2 2 NA RaH X Y composés De la même manière que dans suivants sont préparés: l'exemple 16-(1), les Ex. n X Y Ra Rendement 16-(2) CH CH3N 94,5 16-(3)! H 81,8 iic I I i,()c 90,6] t I I ) 9482 116-(6)..0 -96,4116-7 I CH3N N- 98 i 3 ! t _ _ 9 __6,_4 __ j _ - 2 F-75 1 45. EXEMPLE 17-(l) 1-[2-(N,N-diméthylamino-éthyl]J-6-(2-chlorophényl)-8-chloro- 4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine CH3 N\ (CH3)2N(cH2)2 N _ _ _> Ci XÈ C[(CH3)2N]2CCH2 C C1 1 Cl1 26 * Dans une suspension du composé 25 (demande de bre- vet américain n 91.814 citée précédemment (1,73 g) dans de la diméthylformamide (25 ml), on ajoute du bis(N,N-diméthyl- amino)méthane (0,615 g) et du chlorure d'acétyle (0,462 ml) en refroidissant par de la glace sous une atmosphère d'azote, et le mélange est agité pendant 2 heures, mélangé avec de la glace, neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de la saumure, séché et concentré. Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol) pour donner le composé 26 (1,55 g) avec un rendement de 77 %. EXEMPLE 17-(2) 1-[2-(N,N-diméthfylamino)éthyl]-6-phényl-8-chloro-4H,6H-(1,2, 4) triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine De la l-méthyl-6-phényl-8-chloro-4H,6H-(lD,2,4)tria- zolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine (1,56 g) est traitée de la mê- me manière que dans l'exemple 17-(l) pour donner le composé indiqué en titre (1,3 g), avec un rendement de 70,5 %. 248'751 46. EXEMPLE 18-(1) 1-(N,N-diméthylaminopropyl)-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H, 6H-(l,2,4) triazolo[4,3-a][4,llbenzoxazépine NNH " 2 (a) Ci (CH2) 3CoCl NNHCO(CH2) 3cl -Cl H (b) (CH3) 2NH Cl NNHCO (CH2)3N (CH3)2 _,^Cl (c) CH3COOH (CH3)2N- (CH2)3\ Cl Cl 47. EXEMPLES 18-(2) A (3) (a) Cl2(CH2 nCOC (b) >, RaH R (CH2) Ha H NNHCO(CH2) nR -: R 0 Ci X Y Y (c) EH3COOH X Y De la même manière que composés suivants sont préparés dans l'exemple 18-(1), les (a) Dans une solution de composé 8 (1,61 g) préparé dans l'exemple 4-(1) dans du tétrahydrofurane (20 ml), on ajoute une solution de chlorure de 4-chlorobutyryle (0,7 g) dans du tétrahydrofurane (2,5 ml) entre -5 et -2 C, et le mélange est agité à 0 C pendant 30 minutes et puis à la tem- pérature ambiante pendant 30 minutes. ) (CH2) nC1 Ex.No X Y R n R Rendement _ 1 ci _ l- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (%) 18-(2) CI CH3N N- 2 H 16,6 1 r8-(3) 0 3 \--/C H 3a 18-(3) 1- lu il ci CH3 20,4X _r_ _ _ _; 48. (b) Le mélange réactionnel contenant le composé 27 est mélangé avec une solution aqueuse de diméthylamine à % (1,8 g) et d'iodure de potassium (0,83 g), agité à la température ambiante pendant 2 heures,laissé au repos pendant 3 jours et concentré. Le résidu est extrait avec du chloro- forme.La couche chloroformique est lavée avec de l'eau, sé- chée et concentrée pour donner le composé 28 sous forme de produit huileux. (c) Le composé 28 est dissous dans de l'acide acé- 19 tique (10 ml), soumis au reflux en chauffant pendant 3 heures et concentré sous pressionréduite. Le résidu est neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait avec du chloroforme. La couche chloroformique est lavée avec de l'eau,séchée et concentrée. Le résidu est traité par chro- matographie sur colonne (gel de silice/méthanol) pour donner le composé cristallin 29 (0,55 g) qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. EXEMPLE 19-(1) 1-[2-(N,N-diméthylamino)éthyloxyméthyl]-6-(2-chlorophényl)-8- chloro-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazépine ClCH-2 (CH3)2N(CH2) 20CH2 XN (CH3)2N(CH2)20H c Cl 1 /C1 i5 30 Dans une solution de 2-(N,N-diméthylamino)éthanol (0,29 g) dans de la diméthylformamide (5 ml), on ajoute une suspension d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (50 %) (0,132 g) à -5 C et le mélange est agité pendant 40 minutes. Dans ce mélange, on ajoute le composé 15 (0,952 g), on chauf- fe doucement jusqu'à la température ambiante, on agite pen- dant 4 heures et on concentre. Le résidu est extrait avec du 2aRc751 49. chloroforme,et l'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré. Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol) pour donner le composé 39 sous forme de produit huileux. _EXEMPLES 19-(2) A (8) (CH3) 2N(CH2) nT-CH, (CH3)2N(CH2)nT-H Y Y composés De la même manière que dans suivants sont préparés: l'exemple 19-(1), les Ex. Nol X Y in T R Rendement t ____. t<> 19-(2) H 2 0 H 79,1 y 19-(3) P" " " " 60,2 19-(4) Cl...'66,9 . lobCl_ 19-(5) " 56,3 19 (6... 3 19-(6) "I " 3 l" " 54,1 19- (7) " " 2 " CH3 73,9 ,.,. 2'?e751 50. TABLEAU (Suite) i 19-(8) " S H 61,5 EXEMPLE 20 2-méthyl-6-(2-chlorophényl)-8-chloro-4H,6H-imidazo[1,2-a] [4,1] benzoxazépine CH3 NH2 i) BrCH2COCH3 J Cl ii) CH3COOH Cl t C C 7 31 Une solution de composé 7 (1,1 g) préparé dans l'exemple 3 et de bromoacétone (0,59 g) dans de l'éthanol (30 ml) est soumise au reflux en chauffant pendant 3 heures. L'éthanol est retiré par évaporation sous pression réduite,et le résidu est dissous dans de l'acide acétique (10 ml), sou- mis au reflux enchauffant pendant 1 heure et concentré sous pressionréduite. Le résidu résultant est neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et puis extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré. Le résidu est traité par chromatographie sur co- lonne pour donner le composé 31 (0,25 g), qui est recristalli- sé dans l'éther diéthylique. Rendement: 20 %. 51. EXEMPLE 21 1-oxo-6-(2-chlorophényl) -8-chloro-lH,4H,6H-(1,2,4)oxadiazo- lo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine E (a) Cl NH 2OH H Cl (b) ClCOOC2H5 (a) Une suspension du composé 32 (203 g) (demande de brevet américain n0 91.814 citée précédemment), de bicar- bonate de sodium (0,765 g) et de chlorhydrate dDhydroxylami- ne (0,63 g) dans du méthanol (35 ml) est soumise au reflux en chauffant pendant 45 minutes et concentrée. Le résidu est extrait avec du chloroforme et la couche chloroformique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée pour donner le composé 33 sous forme de produit huileux. (b) Le composé 33 est mélangé avec du chloroforme (20 ml), de la triéthylamine (0,708 g) et du chlorocarbonate d'éthyle (0,76 g), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 20 minutes, puis soumis au reflux en chauf- fant pendant 3 heures et demie et lavé avec de l'eau. La cou- che chloroformique est séchée et concentrée pour donner le composé cristallin 34 (2,15 g), qui est recristallisé dans l'éthanol. 52. EXEMPLE 22-(1) 1-oxo-2-méthyl-6-(2-chlorophényl) -8-chloro-1,2-dihydro-4H, 6H- (1,2,4)triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine H (a) NH2COOC2H5 -Ci H 0, (b) C CH3COOH CH N/ N \ //N yNN Cl Cl (a) Une solution de conmposé 6 (1,31 g) et de car- bamate d'éthyle (3 g) dans de l'éthanol sec (95 ml) est chauffée au reflux pendant 2 heures et concentrée. Le rési- du est extrait avec du chloroforme et la couche organique est lavée avec de l'eau,séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est lavé avec de l'éther pour donner le composé 35 (3,7 g) qui est recristallisé dans l'éthanol; Cl (c) NaH CH3I 240-A751 53. p.f. 213 - 215 C (décomposition). (b) Une solution de composé 35 (1,5 g) dans l'aci- de acétique (10 ml) est soumise au reflux en chauffant pen- dant 1 heure 1/3 et concentrée sous pression réduite. Le ré- sidu est neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait avec du chloroformeLa couche chlorofor- mique est lavée avec de l'eau,séchée et concentrée. Le rési- du est traité par chromatographie sur colonne (gel de sili- ce/acétate d'éthyle) pour donner le composé 36 (0,5 g), qui est recristallisé dans l'éthanol, p.f. 205-207 C. (c) Dans une solution de composé 36 (0,693 g) dans de la diméthylformamide (4,7 ml), on ajoute une suspension d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (50 %) (0,101 g), et le mélange est agité pendant 30 minutes. De l'iodure de méthyle (0,34 g) y est ajouté, et le mélange réactionnel est agité à une température en-dessous de 10 C pendant 2 heu- res, mélangé avec de l'eau et puis extrait avec de l'acétate d'éthyle.La couche organique est séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est lavé avec de l'éther pour don- ner le composé cristallin 37 (0,63 g) qui est recristallisé dans de l'éthanol; p.f. 134 - 138 C. EXEMPLES 22-(2) A (4) R3 0Yi0 1 N _ _ Y NaH R3-Z x 0R-3Z X X Y Y De la même manière que dans l'étape (c) dans l'exemple 22-(1), les composés suivants sont préparés: 54. Ex.N X Y R3 Z Rende- ment _________ (%) 22-(2) Ci I (CH3)2N(CH2)2- C 56,7 i I i i l 22-(3) " (CH3) 2N(CH2)3- " 43,8 22-(4) (C 2H5I2 N(CH 2)2- 8 I 22-(4) (C2H5 2N (CH2) "l 83,3 "."'() - Les constantes physiques des composés préparés dans les exemples cidessus sont présentées dans le tableau II. TABILEAU II X 0 y IEx.No. A-Bnalse p1 fmentaireN: 6 Ex.No. A-B X y R P.f0(C) Calculee (%>) TTrouve (%ôPw H3 ourC16H12N02C13) 4.35,4.65ABq(J=16Hz)2H, 1-(1) FH3 H 214215,62 54,H,39 C 6262H 9 6.oo00sH, 6.32d(J=7Hz)lH, / C,62.54;H,3.911;0,62. 62;H,3 7.9796;030sH N,4.56;F,18o55. N,4.48;,8.42. 3-7.977H,.3bsH. _____.________ ___ _ _ __ _,_____ _,(d6-DMSO) (pourC16HllNO2F3Cl IR NuJo 3175, 3050, 1-(2)l ci 186-188 C,56.24;H,3.24; 6 H, 6 1660 c max N,4.1o;F, 16.68; N,4.;F,6.89;1660 C1,10.37. C1,10.26. 221-223(d) u6121,H, O4 002 C,61.29;H,3.96; 4.65s2H,5.87slH,10.2br C,61L.21;H,4.01#; C,61.29;H,3.96; I.(DI+ MO N,10.20;C1,12.91 N,10.14;C1,12.97. 1H. (CDC13+d6DMSO) (ou c16H13N02CI2) 1. 48d(J=7Hz)31{,4.35q(J=7 - l CH 172-176 1.;,4 1-(4)j "1 3 172-176 C 159.65H,.07; 1 22 C,59.69;H,3.93;Hz1)iH, 6.15slH,9. 4obrslH. N1,4.35;01,22.01. N,4.29;C1,21.63. (CDC13) (;OirO015H13N02) N0 8 Nc553NO.2). 4.20,4.52ABq(J=16Hz)2H, 1-(5) H N H l6189 C,75 30;H95.48;0,75.455.82slH, 7.0Os6H, 1O.lbrlH N,5.85. N45.83. (0DC13+d6DMSO) 1-(6) _ _I 206-208 N,5.12H C.2 C,6266;H 418 4.22,4. 53ABq(J=16Hz)2H, _______ ________11 __________ I N,5.12;1,429 N,5.66;H,13. i8 5.90slH,10.25br1H( 6DMSO) N,5.12;C1,12.95. N,5.06;C1,13.10. 6 -il o0 o c> ul TABLEAU II (Suite) H [0 pour 01611'12NOSJ'.) _ r,.... "', H2-(1) H SF3 H 193-195 p C l1,59;38;11,3.53;4.57,IF.83ABq(J=11z 211, 2-(I) [_ H 193195 0,59.44;H,3.74,, 6..15sllt, 6.47d(0J=7Hz) 1H, _/ _ _N,4.33;S,9.92;,4 24;S,10.36; 6.87-7.97m7H,12.4bslH. F. 1-7. 6'l. 1.. [6DSO 2-(2) "n 5315,75,H513 C707(pour,15 il 3NSO)4,80s2H, 5.93slH, 7.33s à,70.56;H,5.13; 0,70.76;H,5.02; N,5.4ê9;s,12.56. 1,5.37;S,12.74. 511, 10.37brllt. 4CD019) oUr C151112NCISO) 2-(3) " n YJ 173-174 C,62.17"HI.17;,62."7;}1,3-99; 4.58s2}1, 5.87s1ll, 11.97bi 2-(3) c,62.1-701,/].17;,62.o7;11,3.99; N,4.83;C1,12.23; ,4.73;CI,12.2N4; 1H (CDCO3+d6DMSO) S,11.06. 3,11.11. 2-4I, C)CF3 H NO11 I ySF)Nul 3160, 3075, ci. 016 11 3 max y 9 b k) a 11î3î4C0,53.71;1,3.10;,53.88;11,3.31; 1600, 1.580 N,3.91;S,8.96, N,3.91;S,9.36; - _______. F,15.93;C1,9.91. F,15.14;Ci,10.03. cm 2-(5) n'" " 188-189 l(piCuill uN2SClO) 4.65s211, 5.92s1Hl, 12.I.Ob C,57.83;H,3.81;,57.81;H,3. 84; IH 1+d DMSO) %) N,9. 63;C1,12.19;,9.j 11 3; 1H ( CDO19+d6DMSO) N,9.63;C,12. 19; N,9.78;C1,12.33; 111 S,11.03.,11.25. (pQur C16H13NOSCI2) 1.53d(J=6Hz)3H, 4.32q 2-(6) " CH3 209-219 0,56.81;H,3. 87;,57.01;1i,3.73;=6z)H, 5.98ll, 12.2 N,4.1i4;S,9.48; N,4.12;S,9.76; C1, 20.96. C1,20.77. brslH. (CDC13+d6DMSO) HNH (pour c 1 H1N CI2 O-/2AoOC2H5) 4.02, 4.3O0ABq(J=1211z)2H, 3 " "7-80d H 3 3/ H2 n H 178-180(d) C,57.97;H, 4.86;,58.21;H,4.46; 5.77slH, 6.68br211 N,7.95;C1,20.13. N,7.87;C1,20.45. (CDC1 3+d6DMSO) 4i-(1) N " " 208-210 (pour C 16Hi1N3c120) 4.78, 5. 38ABq(J=14IHz)2H, N.0126C,57.85;H,3.34; 57.92;1H,3.33; 8.60slH (CD N,12.65;C1,21.35 N,12.70;C1,21.22. 3) un oh c.i *-n -j' TABLEAU II (Suite) (pour c16Hi12N3C10) C,64.54;H,4.06; N,14.11;C1,11.91. C,64.58;11,3.88; N,13.99;Cl,12.03. 4.78,5.13ABq(J=14Hz)211H, 5.60slH, 8.38slH (CDCL3) i. Olrc C15HI 1N11C10) ,. 155 157pour c 1.511INI,*CIO) 4.87,5.13ABq(J=13Hz) 2H, 1i(3" 155-157 C,60.31;H1,3.71; C,60.74;11,3.75; N,18.75;C1,11.87. N1886C,202. 5.721H, 8.30sl (CD13) Dr 'c-rNCBr -(1)DrN n).î 188-189 (poUr C1 l N3C BrO 4.47,5.23ABq(J=13Hz)2H, C,1#6.75;11,2.47; C,46.72;H,2.45; 4.47 C U C 46 75 7iZ47 Nlo ZoCli7 ol; 3.9 3s lH(CD C I3) N, 10.22;C1,17.25; N,10.20;C1,17.01; Br,19.44. Br,19.17. (p-ur C16H1N3CiBrO) 4.68,4.98ABq(J=I1IHz)21, -(2) " 203-207 C,51.02;1H,2.94; C,51.15;11,3.02; 5.3H ( CC3) N,11.16;C1,9.41; N,11.02;CI,9.35; 5.63sH (CDC3) Br.,21.21. Br,21.06. CIH L,CF3 (pour c18IlIN3o3) NO2.67s3H,4.50,5.23ABq(JJ ( 3]s1.3Hz) 2H, 9. 80sl1H, 6.67-8.23 6-(1) / N H " 167-168 C,62.61;H,4.09; C,62.66;H,4.22; N,N,12.17;F,]6.50.N,12.05;F,16.48.IR N 1580 /4 Nx 2 '1 IR: muJ 1600, 1580 max Cn-1. _ Im (pour c18sH13 N303ci) 2.63s31H,4.47,5.20ABq(J= 6-(2) ci, " " 233-234 C,56.93;H,3.45; C,56.99;H,3.31; 13H11z)2H, 5.67slH, 6.65- N,11.06;F,15.01; N,11.15;F,14.95; 813m7 (CDC1) ci,9.4o. 8..13m7H. (CDC13) C1,9.34i. 01,9.40.IR Nuo 16050m IR: vNuj 1 1600,15800m-1 iix (pour c, 6fil3N4Cî0) 22.43s3H,4.82s21l, 5.67slH 6-(3)" " U 184-187 C,61.45;H,4.19; C,61.61;H,4.12; (CDC13) N,17.91;Ci,11.34. N,17.77;C1,11.36. (pour c18HiSN30Cl 2) 1.48d(J=7Hz)3H,5.l10q(J=7 i)17?-176 C,60.6i;H,4.20; C,60.23;H,4.05; Hz)IH,2.53s31i,5.9OslH 6-Qi) l_______ N,11.66;C1,19.68. N, 11.68;01,19.70, (CDC13) 6-(4) c. i i) (pour c18l15N3ocJ2) 1.88d(J=7Hz)311,11.65q(J=7 246-248 C,60.01;iî,4.20; C,6o.04;H,4.00; Hz)IH,2.67s3H,5.60sli. N,11.66;Cl,19g.68. N,11.69;CI,19g.80. (CDC13) \N N4 C1 H 171.-173 L. -J ro c) c'O 4-(2) TABLEAU II (Suite) CH3 SN N1 (poUr 171113NDC12SO) 2.78s (3Ei),4.'18,5.23ABq (J- 7 NCl H 176-178 113 i 1311z211,570s. IN$ C,53.98;II,3.46; c,53.97;{,3 I.o; N,1..11;Cî,18.74; N,11I.15;C1,i8.95; S,8.'l8. S,8.69. (CDC13) C 2C1 ClN.pour c 171112N3ci 3 0) 4.50,5.28ABq ( J=1 3Hz) 2H,, 8-(') - N n n l 155-157 C,53.64; 11,3.18;C,53.81;H,3 4 775. 07ABq(J 3IIz)2II, N,1].011;CI,27.914. N,11.21;01,27.73. 5.57slh (CDC13) _ if _J.k (pourC17113N3C120) Il.70,5.0O2ABq (J=] 311z) 2I, 8-(2) " " t l'1I3 C,58.98;H,3.78; 0,59.12;11,3.61; 4.72s21I, 5.55s111(CDC13) N,12.14;CJ,20.'18. N,12.09;C1,20.24I. (pourc 17Hl-N3C1o) I.62s2H, ';.72, t. 98ABq ( J= 13 (pu 17H141 N3C1 8-0(3) " i " " 153-155 C,65.49;H,4.53; C,65.73;1l,4.29; Hlz)2H1,5.62s11I (CD) C13) N.13.48;C1,1].37. N,13.416;C1,11.61. _ 1 _ 18/4-186(d) (poi J7 13i 13Nc12o) C5),l86 4.72,5.OOABq(J=z]3117z)21H, " " " 1841-186 (d) 0,58.98;II,3.78;C, 59.12;II,3.86;47.215681 CC N,12.1.4;CI,20.48. N,12.410;CI,20.18. 3 t'pour C18ilN Cl 0.1.! CH 00001Il) 182- 184.I 3 3 '/.H300025) 1l..90d ( J=6iiz) 3H, 4.82,5, 1. 1 C,541.75;H,4.14I; 0,55.00;II,3.91; A C7lit; 14s 0 5 5 O0 H 3;91; ABq (J=13Hz) 211,5. 5881.11 L.ci N,9.58;C1,24.21f.N,9.75;Cl,24.19. 8-(5) c [ CH3 (CDC_3) r36 6 (pour c18H11114N30130) 1.53d(J=711z)3H,5. 38tq(J=7 C,54.78;11,3.58; C,54.68;11,3.55; N, 10.65;C 1,26.95. N,10.6/4;C1,26.68. I) 5.871H (CDC) 9- ( 1) 3 T\zz">X201-203 (pour C211121N5C2o) 2.30s311,'I.40, 05.03ABq (J=13 -(H _ C,58.61;H,I.92; C,58.83;H,4.78; Elz)2H,5.78s1H (CDC13) yM_ N,16.27;C1,16.48. N,16.26;CI,16.50. 0IIO _ Ln Co g.> (, tU Ln TABLEAU II (Suite) (pour C211H22N5C10) 2.25s3H,4.62,4. 88ABq(J=14 C,63o71;H95o60; C,63.89;11,5.56; Hz)2H,5.82s11 (CDC13) N,17.69;C1,8.96. N917.71;CI,8.92. (our c20I19N4c102) (orC,62.04 l 5gNCo02 4.6o,4.o88ABq (J=i4Hz)2H, C,62.75; H9,500; C,62.88;H,4.87; 4.60,4.88ABq(J=14z2H, N,14.63;C1999.26. N,14.73; Cl,9.29. 5.82slH (CDC13) (POur C2OHl8N4lC1202) 4.43,5.O8ABq(J=13Hz)2H, C, 57o57H,4.35; 0,57o68;H,4.21; 580H (O N13o43;C1,16.99. N,13,38;C1,17.02. UrC1HMai8 5.0)l CC3 raC17?l3N3C12So) C53I98 {13.46 C40H 2.5 4.47,5. 20ABq(J=13H11z)211, C,53.9001,3.46; C,54.06;H,3.58; Nl o C 18.7; N,10.98;Z1,18.58; 5.62slh (CDC13) 9 S,.48. S,8.30. (to ur8Ui.N302c 2 3.45s311,4.48,5.25ABq(J=l.3 la 15 3p 2) Hz)2H,4.57,14. 83ABq(J=121Hz) 0,57.46;H,4.02; C957.46;H,3.83; Hz)2H,45.57,48lH (CDCqJ=2Hz N,1Jl.17;Cl,1S.65, N,1i.16;Ci,19.11. 2,5.58H (CD]3 (pour- clSH16N3 0102) 3.40s3H, 4.48s211, 4 67,5. 00 C,63.25;H,4.72, C,60.06;H,4. 49; ABq(J=13Hz)2H,5.55slI N,12.29;CI,10.37. N,12.19;Cl,10.60 (CDC13) pourc19H17N3C1202) C,58.47;H,4.39; N,10.77;C1.,18.17. Dor c20H9N3c1202) C,59.42;Hk.74; No10.39;o,1î7.54. C,58.45;H,le.23; N,i0. 69;c1,18.26. C,59.51;H,4.60; N,1O.39;C1,17.55o 1.22t(J=7Hz)3H,3.65q(J=7 Hz)2H,4.50,5.25ABq(J=13Hz) 2H, 4.60,4.92ABq(J=13Hz)211, 5.6OslH (CDC13) 0.88t(J=7Hz)3H,3.53t(J=7H5 2H,4. 48,5.23ABq(J=13Hz)2H, 4.57,4.9OABq(J=12Hz)2H, 5.58s1H (CDCo1) Ln Co CD tA TABLEAU II (Suite) 1-5,- C3H70CIi- N. 11 _(5 i. -C3 H7OCiIN Ci 8 131>_-1. 36(pouC20 919N3C1202) 185=1 3, 2d _ Cli COOCIIC,59.112;1,4.74; C,59.36;i, 4.54; z)3I,4,7,5.2I7ABq(J-1'37) 1 2j 32"23204C5i4N, 10.39;C i,17.56. N,10. 37;CI0,17.56. 211,1 155,4.92A3q(J 1) 5.58s111 (CDC12) il C00('HN 203-201 (pour C il N C 1 0)J..97s3H, 4. 47,5.17ADcl(J = 3 123 2N fi 19 1.532 3 2 C, 56.h15;H,:3.714;c,56.4d;;H,3.60;21,5.58sl5l JCDCI 13 nN_ " t 222-224 C, 56 1713N N 112 58C 1 It a78,5.aOA3q(J-1' lz) 211, C,56.37;11,3.62; C,56. 52;11,3.55785jA1qJ.' CH3SCE3 U (pour C181 N3MC 20) 2.18s311,3.83,4. 12ABq(J- 3 4 14, ? 2NNN il n n 222-2241 C,55.13;E,3.85;C,55.15;,3.95; Eiz) 2H1,.4247,5.23AB3q(J=-'113z) N,10.71;CG,18./7; N,10.70;C1,18.00;, 3 S,8.l7. S,8.30. Il>tiCI2SSCH2 (pour C211 ill 9N3S2C1 20) 3.88s2H,3.98s 211,4./13, 5.23 l " 172-175 C 57.60;11, 3.83;C 57i.19; il, 3.69;ABq(J=13Hz)2H, 5.57s 11, N, 8.4o;cl,141.17; N,8.4î1;C1,14.33; 7.25s5H (CDC13) _t001_O' _ 1 7! 3N0S,12.81.S,13.36. (Cil3)2 NCIH 1219 1 (pour C11gil18N1C12i0) 2.32s6H,3.67s2EI,i.117,5.23 13 l;.78,5.00ABq(J=:.l11 z)2H,.7ii, 1î6-(1 î) 2y/N> n2 192-191(d) C,58.62; 11H,1.66; C,58.80;H,4.54; Aq(J=3z)2H,5.57s1H /vN49 N,1t.639;C1,18.118. N, 14.55;C1,18.48. (CDC13) 16-(2), CEI é CHH our C22 H2N 0) 2.28s3H,3.58s2I, 4.70, 5.02 16-(2) 3 2\ C,7o.38;ti,6.71; C,70,63;1t,6.719; (CI N.,8.65. N,18.49. 3 16yi (pour C22 H2.lNrC1O) 2.28s3H,3.58s211,/I.70,4.9S 16-(3) " " " 168t70 C 6.6;1, 5.90; C,6.28;E,5.80; ABq2lH,5.62s1li (Cl)C]) ____ ____ _N,t7. 08;C1,8.65. N,17.17;C1.,8.79._ o0 -) -4 tl TABLEAU IlI (Suite) :11i2O CEIN _(pour C 22 H24 N5CIO) 2.30s3It,3.57s21,/4.68, 1i6-(lJ)3CI IlCH213c,64.46;li,5.90;C,64.58;Hi,5.83;5.00ADq(J=13H)21,5.57sll N,17.08;Ci,8. 65.N,16.90;C1,8.83. 3) 6(5)1,C1,1 _our C2 1H20NC1 20) 3.88s2H,4.415,5. 20ABq(J= Cil " 162-16/I2 0 21H)H,.7li(DJ3 1i [26-(5)vN.I' 162-16 C,60.73; 11,1.85;C,60.29;11,4.71;H)2H,5.57s (CDC) N,13.419;C1,17.07. N,13.44;C1,17.23. -t(6 C> 190i91 (pour C21il20N/4C1202) 4.48,5.25ABq(J=13Hz)2H, C,58.48;tC, 4I.67; C,58.45;H,4.54; N,12.99;C1,16.44. N,12.93;CI,16.53.5.57s 3) 1 C No 22H23 N cl o2) 3.65,3.93ABq ( J=13Hz)211, 16-1H 7) 169-172 pour 4.48,5. 23ABq(J=13Hz)2H, 16-(7)3 \ ".. 19-7 C,59.47;H,5.22;C,59.30;H,5.23; 6 1H) _> 175_177 C,59.56;11,5.00;C,59.78;H,4.91;13Hz)2H,5. 62slhl (CDCI3) lI--/ N,13.89;Cl,17.58. N,14.02;C1,17.50. (4o ur C 20Il2N 4CIO) 2.13s6It,4.60,4.92ABq(J-13 17-(2) 147-148 C65.12;11, 5.74;C,65.25;H,5.62;Hz)2Ei,5.53slH(CDCI) N,i5.19;CJ,9.61. N,15.22;C1,9.88. 18() 32N- (Cll2) 3(pour c s4-421 i 0 l H 1 3 22N>C520). 2.17s(6H),4.47,5. 8ABq 18() 1 47-jt9 C,60.44;H,5.31; C,60o46;H,5. 15; (J=13Hz)2H, 5.6Os] Il '],C1 N,13.412;C1,16.99. N,13.46;C1,16.80.(CDC13) Cle? C'N-(CH2)2 (pour C23H25N5C120).. 2.28s3H,2.48s811,4.48, C18-(2).(. 152-154 C,60.27;H5.50;C,605.23ABq(J=13Hz)2H,5.63slE 3 c,60.27;H,5.50; c6o2H,4iC13 \Nt _ N,15.28;C1I 5.47. N,15.06;C1,15.31. N--, 1T(potr C211H27 N5C1 2-0.1/21 0) 1.85d(J=61Iz)3H,2.27s31I, 18-(,) _. CI.3177-178 c,59,88;5.86 | c,6o.1;H,5.60-2.47s8H,4.57q(J=611z) 1H, C,59. 88C11,5.86; yC..5.53S, (CDC0 N,11$.55;Cl,14.73. N,14.54;Ci,i4.80. 5.3l CC3) o. m) C' Ln TABLEAU II (Suite) *CII3) 2N(CH2) 20CH2 H 157-159(d) (oxalate) our c21 22NI40202 C,50.72;H,11.43; N,9.86;C1,12.1.47. I L.5(COo1)2) C,50.75;1,1.28; N,9.95;C1,12.50. 2.27s611,2.50t(J=611z)211,3.72 t(J=611z)2H,4.50,5.27ABq(J- 3H11z)211, 4.65,4.97ABq (J- 13117 2H,5.62s111 (CDCl3) (pour c212N0) 2. 23s611,2. 48 t ( J611z) 211, 19-12)IN2 2fHi,4Ni 02) c6'0*66/ 3,63t(J=611z)2H,I4.58s211, 19- ( 2) " H _. 3 (pôur C02,il23NiC1i 2) 2.25s611,2. 50t(J=6Hz)2H, 19-o) lji " 1113 212312 6 6 6 3.67t(J=6Ilz)211,I4.655211, 19-(3') " " 151-153 0C,63.23;H,5.81;C, 63.28,H,5.66; 4.70,5.02ABq(J=12lz)2H, N,14.05;C1,8.89. N,14.17;C1,9.03. 5. 60s1II (CDCI 2) our C211123N4C102) 2.23s6H,2.50t(J=5Hz)211, 19-(4t)C1 Cl 11t2-11.3 C,63.23;H,.5.81; C,63.40o;,,5.76; 4 65t5H J)21 l 4.68,5. o5ADq(J=13tlz)21, N,114.05;C1,8.89. N,13.95;C1,9.07. 5.50S111 (CDCI3) 1('pour C21 l N Ci 0221.,5(COOH) 2) 2.27s611,2.50t ( J-611z) 2H, 1 fi 21 22 %4 2 2, 3472t(J=61z)21111.52,5.27An L9-15) L9-(5) " " Q * 157-159(d) 0,50.72;Hi,4.43; C,50.75;H,1.28; q(J=13Hz)2H,1. 65,;i.97ABq(J N,9.86;C].,12.47. N,9.95;c0,12.50. 1311z)2H, 5.62s tH (CDC! 3) (Cil 3)2N(CH2)3oCln (pour C22H21N 1C1202) 2.20s6II,3.65t(J=6Hz)2H. t93-16) 4.52.,5.23ABq (J= 13Hlz)2I C,58.88;11,5.113; C,58.80;îI,5.23; 4. 6o,4.93M3q ( Jl3H1) 2H, N,12.58;CI,15.92. N,12.37;C1,i5.62.4.,493ABqJ3z2H, 5.62slH. (CDC13) _(CH 3)2NN(CH 22 ou C22 11 24N4C1202. 5(COOH)2) 1. 87d311,2.25s6H,2.48t(J=6 19-(7),, OCH 175-177 C,51.56;11,4.67; 0,51.62; H1H478; Hz)2H,3.68t(J=611z)2H,4.68 3 q(J=6Hz)111,4.62,.Bq(= N,9.62;CI,12.17. N,9.53;C1,12.18. 2__________ ó 1 13Hz)2H, 5.53slh (CD,13) (Cl03)2N(cH2) 2SCH 2Nx (0our C21 l22N4SC120O) 2.27s6It,3.75,4.05ABq(J.- 5 19-(8) /J H,, 11 157-159 C,56.13;H,4.93; C, 56.16;H,4.93; Hz)211,11.33,5.13ABq(J-1 3lz) N4. N,12.47;S,7.13;N,12.411;S, 7.23; 211, 5.48s111. (CDC13) _ __ _' C1,15.78. C1,15.89. 19-(1) o1 ro i:, trn TABLEAU I (Su: CH3 1i (pouO-c 8l11N2Ci2 0) 2.35s3H,4.53,5.05ABq(J= Ci H 135-137 C,62.62I; ,4.09;C,62.56;H,4.14;13Hz)2H,5.78slH,7.10slH N,8.11;CI,20.54. N,8.06;C1,20.67. (CDC13) z CC3) 21O 0> 153 155(pou- 8C 16 Hx0N2ci2 31 4.57,5. OOABq(J=14.Hz)211H, 21N 8 _153-155,J55.04;H,2.89;C,55.25;H,2.96;6.O8slH(CDC13) /--Z l N,8.02;C1,20.31. N,7.99:C1,20.28. H3 (pourC171133c1202) 3.57s3H,4.55,4.85ABq(J= 22-(1)0 " _N'134-138C,56. 37;H,3.62;C,56.54;1,3.69;14Hz),5.95slH(CDC13) 22-(1)NX" 134138 N,11.607C],19.58. N,11.57;C1,19.50. (1I)2"lk(CH (pour C2iH20N4C1202 C(00oH)2)2.33s6a, 2.77t(J=711z)211, 224 33 2J7z 20, 205, 2.28 22-(2) ON\ " 208-210(d)c,5188;H,4.35;c,51.46;H,4.56. 4.03t(J=7Hz)211,4.45,1.85 N,11.00;Cl43.921 N,10.70;C1,13.72. ABq(J=1hHz) 2H,5.95s1H /_ e-.2 (0DO 3) ( 12)3N(l113)2 (pour C2 21H22N4C1202 /2H20. (COOH)2)2.23s6H,3.97t(J=7Hz)211, 22-(3) 0(N7)N " 1;31-1340,51.89ii3,4.73; C,52.13;H,4.99;.7.85ABq(J=137z)211, P N,1O.52;CJ.,13.32. N101C137 5. 93slh(CDCi 3) lIN(C 5 159-163 (pou C22i24N4C1202 (COOH)2/2H20)1.03t(J=7Hz) 6H,2.63q(J=7 (1112) 2N(C2H5)2 63 22,24 42 2 lHz)4H,2.90t(J=711z)211,4.0 22-(4) onooalate)C,5277 Hi.98 0,52.77;H,4.93;t(J=7Hz)2H,4.47,4.85ABq( N,10o25;C].,12.9o N,9089;01,12o83. =13Hz)211,.5.92sLH. ______ _______ _______ ______ _ ___________ ____ _________ _________ ____ _____________ (free; CDC13) w F:0 (,O --% te) i 1 ) __75 64. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 6E C 75 1 65. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule: A-B J> x X Y y o R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C5; X est l'hydrogène, un halogène ou le groupe nitro; Y est le groupe phényle, 2-halophényle, 4-halophényle, 2-tri fluorométhyl- phényle ou pyridyle; et A-B est un groupe ayant la formule R2 HH R 1 N2 2 ye'N= - N : 0) ou % en C3 a C15, dialkylaminoalkylthio en C3 à Cl5 et un hétgro- cycle pentagonal ou hexagonal; R est un groupe alkyle en C1 à C5 et R3 est un groupe alkyle en C1 à C ou un groupe dialkylaminoalkyle en C3 à C1O, en prévoyant que, lorsque R est un groupe alkyle en C1 à C5 et que R est l'hydrogène, Y n'est ni le groupe phényle, ni le groupe 2-halophényle) et ses sels non toxiques, acceptables au point de vue pharmaceu- 2 '- 1 66. tique. en ce que en ce que (o Q est en ce que 2 - Composé selon la revendication l1,caractérisé X est l'hydrogène ou un halogène. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé A-B est HQ tel que mentionné dans la revendication 1). 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé A-B est / \ N NH2 en ce que - Composé selon la revendication 1, caractérisé A-B est /I l \/ N (o R1 est en ce que tel que mentionné dans la revendication 1). 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé A-B\ est R2 (o R2 est tel cue mentionné dans la revendication 1). 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A-B est / \ /N N /1 67. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A- B est / \R3 (o R3 est tel que mentionné dans la revendication 1). 9 - Composé selon la revendication 1, caractérisé O10 en ce qu'il est choisi dans le groupe seccposant de 6-(2- chlorophényl) -8-chloro-4H 6H- (1,2,4) triazolo Â4 3-al [ 4 1] benzoxazëpine, de l-méthyl6- (2-trifluoromithylphény)-4H, 6H (1,2,4) triazolo[4,3-a] [4,llbenzoxazépine,de 1 4-dimàthyl=6= (2-chlorophényl)-4H,6H- (1,2,4) triazolo [ 4, 3a [ 4,1 benzoxaz- pine, de 1-morpholino-6-phényl-8 chloro4H, 6I{ (1 2,4) triazo- lo[4,3-a] [4,1]benzoxazépine, de 1-acétoxyéthyl6{2-chloro- phényl) -8Schloro-4H, 6H- (1,2,4-triazolo [ 4, 3-a] [4 lbnzoxa- z9pine, de 1-méthoxymxthyl6 - (2-chlorophényL) 8 chloro 4H 6H- ( 1 2, 4) tri azolo [ 4 0 3-a] 4, benzoxazépine, ae de hdroclmé thyl-6 g(2chlorophéinyl) -8-chloro-4H, 6H-1 (12,4) tria oo E4 e3a 42 1] benzoxazpine de 1d (N,Ndiméthylaino)methy6(2e chlorophënyl) chloro4HH (1 12,4-triaz lo!4,3-a]3 [4)1]bens zoxazépine, de l 1-pyrroidinyl)mthyt (2chtorophénY) 8-chlor 4!{, 6H' {g 2 4) triazo!o[4a 3-a] [4 1] benzo2saéine et de l-oxo2-nét/yl- 6 (2-clorophny) 8ch!oro l 2aihydr 4H, 6HE (1 - Composition pharmaceutique pour le htaitF- du système nerveux central, caractérisée en ce queelle tcom prend, & titre d9ingrédient actif, au moins un des ComPoSs indiqués dans la revendication 1. L' r " 7 1: 1 - %j -1