Brevet FR2475044A1 — publié le 19810807

I La présente invention a pour objet des dérivés de nitro-2 naphtofurannes répondant à la formule R dans laquelle la liaison entre le cycle furanne et le noyau naphtalène se fait en positions (1,2), (2,3) ou (2,1) du naphtalène, et R, qui peut se trouver sur une position libre du naphta- lène, représente un atome d'halogène ou un groupe méthoxy. Les atomes d'halogène représentés par R sont en particulier le chlore et le brome. Les composés de l'invention peuvent être préparés par condensation du bromonitrométhane et d'aldé- hydes naphtaléniques ortho-hydroxylés (II), selon le schéma réactionnel suivant: R CHO + BrCH2NO02 - () ortho OH) II Dans la formule II R a la même signification que dans la formule I. Ce type de condensation a été décrit à partir d'aldéhydes salicyliques par R. ROYER et coll. (Bull.Soc. Chim.,1970, 10 p 3740). Elle est effectuée en présence d'un accepteur d'acide. Etant donné que les aldéhydes ortho-hydroxylés II se prêtent plus ou moins bien à une telle condensation, il convenait d'en adapter les condi- tions pour chaque produit. Elle peut donc être effectuée en présence de carbonate de potassium, soit dans l'eau, soit dans l'acétone, à froid ou à chaud, ou bien en pré- sence de morpholine selon la technique décrite par L. RENE et R. ROYER (Eur. J, MediChem., 1979, 14, 471). Les aldéhydes ortho-hydroxylés intermédiaires de formule II sont en partie décrits dans la littérature, mais la plupart d'entre eux ne sont guère accessibles par les procédés mentionnés. Les méthodes suivantes sont pro- posées - le formyl-1 hydroxy-2 méthoxy-3 naphtalène (II; R = CH30) peut être préparé à partir de méthoxy-3 naphtol-2, soit par réaction de Reimer et Tiemann, (cf. ROYER et coll., Bull. Soc. Chim.,(1967, p 2405), soit par traite- ment avec le dichlorométlyl méthyl éther en présence de TiCl4; - les dérivés halogénés, en particulier le chloro-4 formyl-2 hydroxy-1 naphtalène (II; R = C1 décrit par W.J. BEGLEY et J. GRIMSHAW, JO. Chem. Soc., Perkin Trans I. 1975, p 1840) et le bromo-6 formyl-1 hydroxy-2 naphtalène (II; R = Br, décrit par E. MUNDLOS et T.PAPENFUHS, brevet allemand N 2 305 071 du 14 août 1974) peuvent être préparés respec- tivement à partir du chloro-4 naphtol-1 et du bromo-6 naphtol-2 par traitement avec le dichlorométhyl méthyl éther; - le formyl-1 hydroxy-2 méthoxy-6 naphtalène (II; R = CH30) décrit par S.V. KESSAR et coll., J. Indian. Chem., 1973, p 624),le formyl-1- hydroxy-2 méthoxy-7 naphtalène (II; R = CH30) décrit par Ro ADAMS et coll., J. Amer. Chem.Soc., 1942, 64, 1795), et le formyl-2 hydroxy-3 méthoxy-5 naphtalène (II; R = CH30; composé nouveau), peuvent être préparés par déméthylation sélective, au moyen de chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène, respectivement du diméthoxy-2,6 formyl-1 naphtalène (N.P BUU-HOI et D. LAVIT, J. Chem. Soc., 1955, p 2776) du diméthoxy-2,7 formyl-1 naphtalène (BUU-HOI, idem) et du diméthoxy-3,5 formyl-2 naphtalène (RoAo BARNES et W.M. BUSCH, J. Amer. Chem. Soco, 1959, 81, 4705). Les exemples suivants illustrent la prépa- ration des composés de l'inventiono Les exemples 1 et 2 concernent la préparation des composés intermédiaires (II) et l'exemple 3 la préparation des composés finals (I) Tous les nouveaux composés décrits ici pré- sentent des analyses centésimales pour C, H et N conformes à + 0,2 % à la théorie. Ils donnent des spectres de RMN 1H compatibles avec leurs structures. EXEMPLE 1: Formylations des méthoxy-3 naphtol-2, chloro-4 naphtol-1 et bromo-6 naphtol-2. Une solution constituée avec 2,1 moles de tétrachlorure de titane et 1,1 mole de dichlorométhyl méthyl éther dans 1 litre de chlorure de méthylène fraîche- ment rectifié est maintenue sous agitation, pendant 15 mn, à 0 Co On y ajoute ensuite, goutte à goutte, en maintenant la température en-dessous de 5 C, une quantité proportion- nelle à 1 mole du naphtol en solution dans au moins 1 litre de chlorure de méthylène. On abandonne à 5 C pendant 2 h, laisse revenir à la température ambiante, verse dans de l'acide chlorhydrique dilué, épuise au chloroforme, filtre au besoin les résines, lave à l'eau, élimine le solvant par chauffage sous pression réduite et recristallise. On obtient ainsi respectivement: (a) le formvl-1 hydroxy-2 méthoxy-3 naphtalène, F = 112 C (du cyclohexane); rendement 65 % (b) le chloro-4 formyl-2 hydroxy-1 naphtalène, F = 103 C (de l'éthanol); rendement 79 %; (c) le bromo-6 formyl-l hydroxy-2 naphtalène, F = 152 C (du cyclohexane); rendement 90 %. EXEMPLE 2: Déméthylations des diméthoxy formyl naphtalènes. Ces réactions ont été effectuées avec une quantité double en poids de chlorure d'aluminium, dans 1 litre de chlorure de méthylène par mole d'éther traité. On maintient sous agitation à la température ambiante, pen- dant 15 mn, le chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène puis ajoute lentement le diméthoxy formyl naphta- lène en solution dans le minimum de chlorure de méthylène. On abandonne pendant 3 h sous agitation, verse dans de l'acide chlorhydrique dilué, extrait au chloroforme, lave la phase organique à l'eau et l'épuise à la soude ou à la potasse. Par neutralisation avec de l'acide chlorhydrique, l'extrait alcalin libère: (d) le formyl-1 hydroxy2 méthoxy-6 naphtalène à partir du diméthoxy-2,6 formyl-1 naphtalène, F = 131 - 132 C (du toluène); rendement 80 %; (e) le formyl-1 hydroxy-2 méthoxy-7 naphtalène à partir du diméthoxy-2,7 formyl-1 naphtalène, F = 128 - 1290C (du toluène); rendement 87 %; (f) le formyl-2 hydroxy-3 méthoxy-5 naphtalène à partir du diméthoxy-3,5 formyl-2 naphtalène, F = 1070C (du cyclohexane); rendement 85 %o EXEMPLE 3: Condensations des aldéhydes ortho hydroxylés (II) et du bromonitrométhane. - TECHNIQUE A. (Dans l'acétone, à 0 C) A un mélange constitué avec des quantités proportionnelles à 1 mole d'aldéhyde convenable (II) et 2 moles de carbonate de potassium dans 3 litres d'acétone pure, on ajoute goutte à goutte, en agitant vigoureusement et en maintenant la température à 0 C, une solution formée d'une quantité de bromonitrométhane correspondant à 2 moles, dans 500 ml d'acétone. On poursuit l'agitation à O0 C pen- dant 2 h, laisse revenir progressivement à la température ambiante, abandonne pendant 18 h, puis chauffe à l'ébullition, au reflux, pendant 2 ho On filtre, lave le résidu minéral à l'acétone et évapore le solvant de la phase organique. Le produit résultant est repris dans le chloroforme et chroma- tographié sur colonne d'alumine, avec élution par le même solvant. On termine par recristallisation dans le benzène ou l'alcool ou le mélange de ces deux solvants. - TECHNIQUE B (Dans l'acétone à l'ébullition) Le même mélange d'aldéhyde (II) dans l'acétone et de carbonate de potassium que précédemment est porté à l'ébullition, avant d'y ajouter goutte à goutte, le bromo- nitrométhane en solution acétonique. Après la fin de l'addi- tion, le chauffage à l'ébullition est poursuivi pendant 4 h, avant le même traitement. - TECHNIQUE C (Dans l'eau à 20'C) On maintient pendant 1 h à la température ambiante, en agitant, des quantités proportionnelles à 1 mole d'aldéhyde hydroxyle (II) et 2 moles de carbonate de potassium dans 35 litres d'eau. On ajoute lentement la quantité correspondant à 1,5 mole de bromonitrométhane dans 300 ml d'éthanol et abandonne sous agitation pendant 48 h. On filtre le précipité, le lave à l'eau et le dissout dans du chloroforme. On achève comme dans les techniques précé- dentes. - TECHNIQUE D (Dans l'eau à l'ébullition) On chauffe pendant 1 h à l'ébullition, au reflux, la même solution aqueuse d'aldéhyde ortho hydroxylé (II) et de carbonate de potassium que ci-dessus. On y ajoute ensuite rapidement 1,5 mole de bromonitrométhane et pour- suit le chauffage, en agitant, pendant 1 h. On laisse refroidir et traite selon l'usage. - TECHNIQUE E (Avec de la morpholine) On chauffe à l'ébullition, au reflux, dans un appareil muni d'un capteur d'eaupne solution à 10 % dans le benzène d'un mélange de 1 mole d'aldéhyde ortho hydro- xylé (II) et 2 moles de morpholine. Lorsque la quantité voulue d'eau est séparée, on refroidit extérieurement dans de la glace, ajoute en une seule fois 1,1 mole de bromo- nitrométhane puis abandonne pendant 15 h à la température ambiante et termine par 1 h de chauffage à l'ébullition. On lave soigneusement à l'eau, filtre sur une colonne d'alu- mine et achève l'élution au chloroforme. Les rendements de ces diverses préparations, expérimentées pour chaque produit synthétisé, sont indiqués comparativement dans le tableau ci-dessous. (voir tableau page suivante) Les formules développées et les nomenclatures des divers composés précédents sont les suivantes: Composé N 1: nitro-2 méthoxy-4 naphto/,l-_b/-furanne K O N02 OCH3 Composé N 2: nitro-2 bromo-7 naphto/_2,1-b7-furanne Br Composé N 3:. nitro-2 méthoxy-7 naphto/-2,1-b7-furanne CH30 Aldéhydes Nitro-2 naphtofurannes (I) o-hydroxylés i F Rendement (%) selon la technique (II) N F C de préparation A B C D E i a 1 180 25 21 44 34 50 c 2 250 21 17 43 47 27,5 d 3 188 66: 30 8 55 10 e 4 |200 65 28 13 42 75 b 5 165 25 16 16 8 72 f 6 199 4 4 O 0 62 1. _ _._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __._ _ _ _ __'_ _ I. Composé N 4 nitro-2 méthoxy-8 naphto/7,1-b7-furanne OCH3 N 2 Composé N 5: nitro-2 chloro-5 naphto/_,2-b7-furanne z NO2 Ci Composé N 6: nitro-2 méthoxy-8 naphto/_2,3-b/-furanne OCH y _ NO2 Les composés de l'invention ont été soumis à une expérimentation biologique sur des microorganismes. Un pouvoir mutagène des composés a été détecté par test qualitatif sur des souches de Salmonella TA 1537, TA 1538 et TA 98 de la collection de l'Institut Pasteur. Ces essais ont été effectués avec ou sans activation et la mesure du pouvoir mutagène a montré qu'il est sensible à la présence du mélange d'activation qui agit dans le sens de la détoxification. On a en particulier constaté que le composé N 3 de l'invention possède un pouvoir mutagène 1000 fois plus élevé que le mutagène de référence l'ICR 191. Au vu de ces résultats, les composés de l'in- vention sont utilisables comme réactifs de laboratoire, notamment comme régulateurs de la croissance cellulaire, par exemple comme mutagènes de référence. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de nitro-2 naphtofurannes répondant à la formule 2 R) > NO2I dans laquelle la liaison entre le cycle furanne et le noyau naphtalène se fait en positions (1,2), (2,3) ou (2,1) du naphtalène, et R, qui peut se trouver sur une position libre du naphtalène, représente un atome d'halogène ou un groupe méthoxy. 2.- Composés selon la revendication 1, répon- dant à la formule I dans laquelle R est un groupe méthoxy. 3.- Composés selon la revendication 1, répon- dant à la formule I dans laquelle R est un atome de chlore ou de brome. 4.- Le nitro-2 méthoxy-7 naphto/2,1-b7-furanne. 5.- Procédé de préparation des composés dé- finis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on effectue la condensation du bromonitrométhane et d'aldéhydes naphtaléniques ortho-hydroxylés de formule R CH orthoI OH 6.- Application des composés spécifies dans l'une quelconque des revendications 1 à 4 comme régulateurs de la croissance cellulaire.