Brevet FR2484834A1 — publié le 19811224

1. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques de sels d'aluminium d'ibuprofène. L'invention a plus particulièrement trait à des suspensions pharmaceutiques liquides nouvelles de sels d'aluminium de l'ibuprofène résistant à la formation d'un gel, ne s'agglomérant pas, qui peuvent être amenés aisément par secousses à une consistance homogène en vue d'une administration uniforme et qui ont une grande résistance à la réduction de la vitesse de dissolution pendant l'entreposage. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3.385.886 revendique individuellement un composé appelé acide 2 (4-isobutyl- phényl) propionique (ibuprofène). Le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3.228.831 fait connaître l'utilisation de l'ibuprofène comme médicament destiné à atténuer les symptômes de l'inflammation chez des animaux. Depuis son avènement comme médicament du commerce destiné à la médecine humaine, une littérature médicale abondante a été publiée sur l'ibuprofène. Ce composé est vendu sous forme de comprimés enrobés parce que l'ibuprofène a lui-même un goût amer, très désagréable. Le goût acide distinct de l'ibuprofène est masqué par le revêtement qui permet une administration orale sans qu'apparaisse le goût amer ou le goût acide piquant de l'acide libre. Des recherches ininterrompues sont poursuivies afin de trouver les meilleurs modes d'administration de l'ibuprofène, en vue d'éliminer ou de réduire le coût et la nécessité de revêtements utilisés à l'heure actuelle pour remédier autant que possible au goût acide désagréable de l'ibuprofène. On a trouvé que les sels usuels de sodium, calcium et mégnésium de cet acide se distinguaient également par un goût désagréa- ble. Il a été récemment découvert que des sels d'aluminium de l'ibuprofène constituaient une forme pharmaceutique efficace essentiellement insipide de l'ibuprofène; ces sels peuvent être préparés de façon économique et incorporés à des formulations pharma- ceutiques solides et en suspensions liquides en vue de leur administra- tion sous des formes posologiques unitaires. Ces sels d'aluminium ont été décrits dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 640.431 déposée le 15 décembre 1975, à présent abandonnée mais 2. remplacée par la demande de brevet n0 152.238 déposée le 22 mai 1980. Les sels d'aluminium de l'ibuprofène ne sont pas sensiblement solubles dans l'eau ou dans les autres excipients pharma-- ceutiques et ils sont difficiles à mouiller et à disperser uniformément dans des mélanges liquides. Ces sels seraient normalement incorporés à l'une quelconque des diverses formes posologiques solides. Toutefois, des formes pharmaceutiques liquides en suspension de ces sels seraient préférables lorsque les patients sont des enfants en bas âge ou des personnes âgées, parce que ces catégories de patients éprouvent souvent des difficultés à avaler des comprimés, des capsules et d'autres formes solides de médicaments. Dans la préparation de suspensions de médicaments insolubles dans l'eau tels que ces sels d'aluminium de l'ibuprofène, le mélange particulier utilisé comme véhicule ou diluant pharmaceutique qui convient le mieux à ces sels n'est pas facile à prévoir sur la base des connaissances acquises concernant d'autres médicaments similai- res du type de sels acides. La substitution d'un sel d'aluminium d'un acide médicamenteux dans une formulation pharmaceutique d'un autre sel d'aluminium d'un acide médicamenteux ne donne pas souvent une composition pharmaceutique acceptable pour le mode désiré d'aministration (Voir par exemple le brevet belge no B 22.810 et les résultats comparatifs obtenus pour cette formulation comme indiqué à la colonne 9 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4.145.440). Pour constituer un produit pharmaceutique acceptable, la suspension de sel d'aluminium de l'ibuprofène doit avoir une durée de conservation de longueur convenable, à savoir un à trois ans, la suspension liquide ne doit pas se gélifier dans une mesure de quelque importance que ce soit, les matières solides contenues dans la suspension liquide ne doivent pas se sédimenter en formant un dépôt dur ne se dispersant pas uniformément, et le degré de sédimentation des matières solides de la suspension doit être réglé dans une plage d'environ 60 à 95 % du volume liquide de suspension, de préférence dans la plage d'environ 70 à 85 % du volume liquide de suspension. L'invention peut être considérée comme étant un perfectionnement par rapport aux suspensions pharmaceutiques de sels 3. d'aluminium de lVibuprofène décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 4.145. 440.précité. Ce brevet décrit des compositions pharmaceutiques en suspension liquide de sels d'aluminium de l'ibu- profène qui résistent à la formation d'un gel, qui ne s'agglomèrent pas, qui ont des propriétés limitées de sédimentation et dont la remise en suspension est facile à obtenir par agitation par secousses -du flacon de suspension par dispersion du sel d'aluminium d'ibuprofène dans un mélange de sorbitol, de glycérol et d'eau contenant des quantités maximales réglées d'agents de mise en suspension et d'agents tensio-actifs hydrosolubles acceptables du point de vue pharmaceutique. Les compositions décrites dans ce dernier brevet peuvent aussi renfermer de petites quantités d'éthanol, d'acide sorbique, et d'édulcorants tels que le saccharose, le sel de sodium de la saccharine, ainsi que des parfums et des colorants. Ce brevet renferme également des commentaires sur l'utilisation d'un sel d'aluminium de l'ibuprofène dans lequel il y a un rapport de l'ibuprofène à l'aluminium d'environ deux équivalents du premier par atome du second. Ces compositions décrites dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique no 4.145.440 précité sont efficaces lorsqu'elles sont utilisées peu après leur préparation. Toutefois, on a découvert le fait inattendu qu'après une longue durée de conservation dans diverses conditions de température, les compositions de ce brevet présentaient un problème qui réside dans le fait que, basées telles qu'elles le sont sur un mélange sorbitol/glycérol, comme partie du véhicule liquide de la suspension, elles ont sous leur forme résultante la propriété de vieillir. Cette propriété de vieillissement a-pour effet de réduire la vitesse de dissolution de l'ingrédient actif, à savoir le sel d'alumi- nium de l'ibuprofène, dans la suspension liquide jusqu'à un pourcentage inacceptablement bas lorsqu'une durée prolongée de conservation (à savoir six mois ou davantage) est nécessaire à l'accueil favorable du point de vue clinique ou du point de vue commercial réservé à la suspension en tant que produit avantageux utilisable dans le monde entier pour des applications thérapeutiques anti-inflammatoires en pédiatrie et en gériatrie, circonstances qui nécessitent souvent de longues durées de conservation dans des intervalles variables de température. 4. La découverte de cet effet catalytique lors du vieillissement de la composition par les composants sorbitol/glycérol contenus dans la composition a été surprenante, parce qu'il existe dans la littérature pharmaceutique des publications tellE que "Structure of AluminUm Hydroxide Gel III: Mechanisms of Stabilization by Sorbitol", Steven L. Nail et collaborateurs, in Journal of the Pharmaceutical Sciences, Volume 65, no 8, août 1976, pages 1195-1198, qui indiquent que le sorbitol, ajouté à des gels d'hydroxyde d'aluminium, empêche effica- cement la baisse de capacité de consommation d'acide du gel (baisse de moins de dix pour cent) pendant les périodes de vieillissement de six mois, comparativement à la baisse importante (baisse de plus de soixante pour cent) de la capacité de consommation d'acide de gels identiques qui ne renferment pas de sorbitol. Toutefois, dans ces suspensions pharmaceutiques de sels d'aluminium de l'ibuprofène, il a été trouvé, conformément à la présente inventionque le sorbitol et le glycérol, pour une certaine raison qui n'est pas entièrement élucidée, catalysent manifestement le vieillissement et réduisent les vitesses de dissolution du sel d'aluminium d'ibuprofène dans ces suspensions pharmaceutiques. Les spécialistes en matière de sciences et techniques chimiques pharma- ceutiques sont toujours à la recherche de suspensions pharmaceutiques liquides de sels d'aluminium de l'ibuprofène qui, non seulement résistent à la formation d'un gel, ne s'agglomèrent pas, possèdent des propriétés de sédimentation limitée et soient faciles à remettre en suspension par agitation par secousses du flacon qui les contient, mais qui ne renferment également pas d'ingrédients qui abaissent à des niveaux inacceptables les caractéristiques de vitesse de dissolution du sel d'aluminium d'ibuprofène qu'elles renferment pendant des périodes normales d'entreposage. L'un des buts de l'invention est de trouver de nouvelles compositions pharmaceutiques liquides en suspension, pouvant être dispersées de façon homogène, de sels d'aluminium de l'ibuprofène, ayant de meilleures caractéristiques de vitesse de dissolution après des périodes d'entreposage. Un autre but de la présente invention est d'améliorer les caractéristiques de vieillissement et de vitesse de dissolution de compositions pharmaceutiques liquides en suspension contenant des sels d'aluminium de l'ibuprofène. 5. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre. En bref, il a été découvert conformément à la présente invention que des suspensions pharmaceutiques liquides qui satisfont aux buts exposés cidessus peuvent être obtenues par mise en suspension de l'ingrédient actif, à savoir le sel d'aluminium de l'ibuprofène, dans un milieu de suspension pharmaceutique liquide contenant des quantités maximales réglées d'agents de mise en suspension tels que la cellulose micro-cristalline, le sel de sodium de la carboxy-méthyl- cellulose, ou le silicate de magnésium et d'aluminium ou leurs mélanges et d'agents tensio-actifs hydrosolubles acceptables du point de vue pharmaceutique dans un véhicule aqueux pour éviter ou éliminer le pro- bléme de vieillissement dû au sorbitol et/ou au glycérol (des composi- tions décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4.145.440 précité) et pour accroître ainsi la vitesse de dissolution pendant des périodes prolongées d'entreposage. Il a été découvert également que ces vitesses de dissolution améliorées de l'ingrédient actif, à savoir le sel d'aluminium de l'ibuproféne, n'étaient pas affectées dans une mesure importante par l'addition ou la présence d'une quantité allant jusqu'à environ 30 grammes de saccharose par 100 ml de composition en suspension liquide, ou des quantités équivalentes d'édulcorants choisis dans le groupe comprenant le saccharose, le fructose, le glucose, le sel de sodium de la saccharine, le cyclamate de sodium et leurs mélanges, et que par conséquent l'addition de ces édulcorants particu- liers pouvait favoriser notablement le goût et l'acceptabilité de la suspension pour les catégories de patients rencontrées en pédiatrie et en gériatrie tout en permettant encore et en satisfaisant la condition selon laquelle la suspension doit résister à la formation d'un gel et ne doit pas s'agglomérer, avec des propriétés de sédimentation limitée, la suspension sédimentée pouvant être aisément remise en suspension par agitation par secousses du flacon qui la contient; avec des effets seulement minimes sur la caractéristique de vitesse de dissolution du sel d'aluminium d'ibuprofène qu'elle renferme. La présente invention propose plus particulièrement des compositions pharmaceutiquesliquides en suspension contenant, pour 100 ml de suspension, 6. (a) environ 4 à environ 17 grammes d'un sel d'aluminium de l'ibuprofène, (b) environ 0,2 à environ 1,1 gramme d'un agent de mise en suspension acceptable du point de vue pharmaceutique ayant un diamètre moyen de particules de moins d'environ 50 micromètres, (c) environ 0,3 à environ 0,7 gramme d'un agent tensio-actif essentiellement hydrosoluble non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique et, (d) une quantité suffisante d'eau pour ajuster le volume de liquide à 100 ml de suspension liquide totale. En outre, le mélange ci-dessus est traité, le cas échéant, avec une quantité suffisante d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium ou de solution aqueuse équivalente d'acide ou de base de qualité pharmaceutique pour ajuster le pH de la suspension entre 4,5 et 5,5, de préférence à environ 5,0. Il faut habituellement moins de 2 ml de solution d'acide chlorhydrique à 10 % en volume/volume pour 100 ml de suspension. Les compositions ci-dessus ne contiennent pas de sorbitol ni de glycérol et ne renferment pas de saccharose ou d'autres sucres du type d'un saccharide. Ces compositions sont admises aux essais de vitesse de dissolution et sont acceptables du point de vue de leurs propriétés de vitesse de dissolution après un entreposage à long terme en ce qui concerne le sel d'aluminium d'ibuprofène qu'elles renferment ainsi que les autres propriétés désirées ci-dessus. Toutefois, ces compositions ont un goût fade et platreux qui n'est pas accepté par la plupart des patients. Des compositions appréciées de l'invention sont des compositions telles qu'elles viennent d'être définies, qui contiennent également (e) 5 à 30 grammes de saccharose granulaire U.S.P. dans les 100 ml indiqués de composition liquide en suspension. On a découvert le fait surprenant que ces quantités de saccharose n'affectaient pas notablement les très bonnes caractéristiques de vitesse de dissolution des compositions liquides en suspension qui ne renferment pas de sorbitol ou de glycérol, après des périodes prolongées de conservation. L'agent de mise en suspension (b) que l'on préfère 7. est choisi dans le groupe comprenant (1).un mélange d'une quantité dominante de-cellulose microcristalline et d'une quantité secondaire de sel de sodium de la carboxyméthylcellulose (2) du silicate de magnésium et d'aluminium-en poudre- et, (3) des mélanges de (1) et (2), c'est-à-dire de manière que le poids total du mélange d'agents de mise en suspension (1) et (2) ne dépasse pas environ 1,1 % en poids de la suspension liquide totale. La suspension peut aussi contenir, le cas échéant, jusqu'à environ 10 ml d'éthanol à 95 %, pour 100 ml de suspension, avant que l'eau ne soit ajoutée pour compléter le volume de suspension. L'éthanol favorise le mouillage des ingrédients solides contenus dans la suspension. La composition peut aussi être additionnée, le cas échéant, d'une quantité allant jusqu'à environ 0,3 mg d'acide sorbique N.F. pour 100 ml de suspension, ou d'une autre substance équivalente destinée à inhiber la présence, le développement et l'action de moisissures ou de levures. La Demanderesse a également découvert que l'on peut utiliser à la place d'une partie ou de la totalité du saccharose, des quantités édulcorantes équivalentes de fructose, de glucose, de sel de sodium de saccharine, de cyclamate de sodium, ou de mélanges de ces édulcorants sans réduire sensiblement les caractéristiques de vitesse de dissolution de l'ingrédient actif, à savoir le sel d'aluminium de l'ibuprofène. Ainsi, par exemple, au lieu d'utiliser 5 à 30 grammes de saccharose dans l'une de ces formulations, on peut utiliser environ 6,25 à environ 37,5 grammes de glucose, environ 2,94 à environ 17,65 grammes de fructose, environ 5 à environ 60 milligrammes de sel de sodium de saccharine, environ 166 milligrammes à environ 1 gramme de cyclamate de sodium, ou des mélanges édulcorants équivalents de saccharose, de glucose, de fructose, de sel de sodium de saccharine ou de cyclamate de sodium, selon le cas. Des exemples de parfums qui peuvent être inclus en quantités allant jusqu'à environ 1 gramme par 100 ml de suspension, comprennent le parfum orange-citron PFC 8432 et d'autres parfums 8. acceptables du point de vue pharmaceutique tels que le parfum cerise, l'essence de menthe poivrée, l'eucalyptol bi-distillé, l'anéthol, le salicylate de méthyle, l'essence de Cassia ou l'aldéhyde cinnamique, etc. Une composition appréciée de tous les ingrédients indiqués d'une manière générale ci-dessus, conformément à l'invention, est une composition qui comprend, pour 100 ml de suspension liquide, (a) environ 4,4 à environ 14 grammes de sel d'aluminium de l'ibuprofène, ce qui représente environ 4 à environ 12,7 grammes d'équivalent d'ibuprofâne dans la composition en suspension; (b) environ 0,2 à 1,1 gramme d'un mélange d'agents de mise en suspension comprenant environ 0,18 à 1,0 gramme de cellulose microcristalline et environ 0,02 à environ 0,12 gramme de sel de sodium de carboxyméthylcellulose NF à faible viscosité; (c) environ 0,3 à environ 0, 7 gramme d'un surfactant tel que le mono-9-octadécénoate de (Z) - sorbitanne, des dérivés poly (oxy-1,2-éthanediyliques) tels que le mono-oléate de polyoxyéthy- lène (20) sorbitanne, que l'on trouve dans le commerce sous le nom de Polysorbate 80; (d) environ 5 à environ 30 grammes de saccharose granulaire U.S.P. ou de son équivalent édulcorant de glucose, - de fructose, de sel de sodium de saccharine, de cyclamate de sodium, ou de leurs mélanges; (e) environ 0,1 à environ 0,3 gramme d'acide sorbique NF; (f) environ 0,032 à 0,05 ml de parfum arficiel cerise-vanille; (g) une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à % en volume/volume en quantité suffisante (pour ajuster le pH); (h) une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % en poids/volume en quantité suffisante (pour ajuster le pH); (i) de l'eau purifiée en quantité suffisante pour compléter le volume à 100 ml. Dans un exemple représentatif apprécié de suspension liquide de sel d'aluminium de l'ibuprofène du type ci-dessus, c'est-à- dire un exemple d'une composition particulière en suspension liquide, 9. on utilise, pour 100 ml de composition en suspension liquide, (a) environ 8,8 grammes d'un monohydroxy bis (2-(4-iso- butylphényl) propionate d'aluminium, appelé dans le présent mémoire sel d'aluminium: ibuprofène à 1:2, de préférence une poudre de ce sel ayant une surface spécifique d'au moins 7 mètres carrés par gramme (8,8 grammes de sel anhydre d'aluminium d'ibuprofène pur, à 1:2, donnent 8,0 grammes d'équivalent d'ibuprofène à l'état hydrolysé); (b) environ 0,5 gramme d'un agent de mise en suspension comprenant environ 89 % en poids de cellulose microcristalline et 11 % en poids de sel de sodium de carboxyméthylcellulose NF de faible viscosité (marque déposée AVICEL RC591); (c) environ 0,5 gramme de Polysorbate 80 USP (d) environ 15 grammes de saccharose USP; (e) environ 0,2 gramme d'acide sorbique NF; (f) environ 0,05 ml de parfum artificiel cerise-vanille; (g) une quantité suffisante de solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % en volume/volume pour ajuster le pH à 5,0, et (h) de l'eau purifiée en quantité suffisante pour ml. Pour préparer unecomposition en suspension liquide du type ci-dessus, on adopte.le mode opératoire suivant: Ajouter la cellulose microcristalline et le sel de sodium de carboxymethylcellulose à la moitiéde l'eau purifiée (pour l'importance désirée du lot) dans un récipient taré, calibré, en acier inoxydable, ou l'équivalent. Agiter correctement pendant trente minutes. Ajouter l'acide sorbique et le Polysorbate 80 et agiter jusqu'à ce que les ingrédients soient dispersés. Ajouter le saccharose ou autre agent édulcorant et le parfum et agiter jusqu'à dispersion des ingrédients. Ajouter le sel d'aluminium d'ibuprofène lentement sous agitation énergique tout en évitant l'emprisonnement d'air en excès. Agiter jusqu'à ce que le mélange soit entièrement mouillé,puis réduire la vitesse d'agitation à un lent brassage pour éliminer l'air, jusqu'à ce que le mélange soit une masse fluide ne présentant pas de mousse. A ce stade, le lot peut éventuellement être laissé au repos jusqu'au lendemain,puis agité de nouveau pour assurer 10. l'élimination de l'air. Lorsque l'air a été suffisamment chassé, on ajuste le pH à environ 5 avec l'acide chlorhydrique et on ajust le mélange au volume total désiré avec la quantité restante d'eau purifiée. On fait passer le mélange dans un broyeur à colloïdes pour désintégrer les parties aggloméréespuis on agite lentement pour chasser l'air emprisonné. Le sel d'aluminium de l'ibuprofène contenu dans la suspension est un sel de formule I: (HO) - Alj 02C-CH C - CH2CH I 2CH3 3 CH3] dans laquelle x a une valeur de O à 2, y a une valeur de 1 à 3, et la somme de x et y est égale à 3. Cette formule est destine couvrir des mélanges de molécules de sel d'aluminium de mono-ibuprofène, de sel d'aluminium de di-ibuprofène et de sel d'aluminium de tri-ibuprofène de manière que dans un échantillon représentatif de sel d'aluminium, le rapport moyen du groupe ibuprofène à l'atome d'aluminium dans l'échantillon puisse se situer dans une plage de 0,9 à 2,9. Les sels d'aluminium d'ibuprofène que l'on préfère utiliser dans ces compositions sont ceux qui ont un rapport moyen d'environ 1 à 2 équivalents acides d'ibuproféne par atome d'aluminium (x= 1 à 2; y= 1 à 2). La Demanderesse étudie une suspension de sels d'aluminium d'ibuprofène selon l'invention préparée avec un sel d'aluminium d'ibuprofène qui contient en moyenne environ 2 groupes d'ibuprofène par atome d'aluminium, bien que des sels d'aluminium d'ibuprofène dont la proportion d'ibuprofène s'abaisse à environ un équivalent par atome d'aluminium se comportent très bien dans de telles suspensions. Des sels d'aluminium de l'ibuprofène proches du rapport maximal de trois équivalents d'ibuprofène par atome d'aluminium peuvent être utilisés, mais ils n'ont pas la préférence parce qu'ils sont difficilement débarrassés de l'ibuprofène qui y adhère et qui, comme indiqué ci-dessus, communique un goût désagréable et parce que, dans des milieux aqueux, ils s'hydrolysent partiellement en sels hydroxylés d'aluminium de l'ibuprofène et en ibuprofène libre. 11. Le sel d'aluminium monohydroxylé de bis-ibuprofène dont on apprécie l'utilisation dans ces suspensions peut être préparé par le procédé général de la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 152.238 précitée,d'après le schéma: 2/ibuprofène Na+7+ AlCl3 + NaOH-->(ibuprofène) 2-AlOH + 3 NaCl o "ibuprofêne" désigne la forme anionique de l'acide 2-(4-isobutyl- phenyl) propionique. Le sel d'aluminium dihydroxylé de mono-ibuprofène (x = 2 et Y = 1) produit également de bonnes suspensions liquides dans ces formulations. Un exemple de mise en oeuvre à petite échelle de ce procédé peut être illustré comme suit: Sel d'aluminium de l'ibuprofène à 1:2 Une solution sous agitation de sel de sodium de l'ibuprofène (22,8 g, 0,1 mole) dans 200 ml d'eau désionisée est chauffée à 65 C et traitée à la vitesse de 10 ml/minute avec une solution de chlorure d'aluminium hexahydratée (10,84 g, 0,0449 mole) dans 100 ml d'eau désionisée. On contrôle le pH et on le maintient constant à 7,1-7,3 pendant la plus grande partie de la réaction, par l'addition de 43 ml- (0,043 mole) de NaOH 1,0 N. On laisse la température s'abaisser à 50 C et on recueille par filtration une substance solide blanche. La matière solide est lavée avec de l'eau (6 x 100 ml) et le gâteau humide est séché à l'air. Un séchage final est effectué à la température ambiante pendant 3 heures sur du pentoxyde de phosphore, sous vide poussé. Analyse: calculé pour C26H3505A1: C=68,70; H=7,76; Al= 5,93 Trouvé (après correction pour tenir compte de l'eau): C=68,87; H=7,69; Al (cendre)=6,24; Al (EDTA)=6,31; H20= 0,77. Le cas échéant, le sel monohydroxylé d'aluminium de bis-ibuprofène obtenu avant séchage peut être lavé avec des solutions aqueuses d'acide chlorhydrique, à savoir avec une quantité suffisante d'acide chlorhydrique 0,01 à 0,1N pour ajuster le pH du mélange de sel d'aluminium de bis-ibuprofène et de solution aqueuse d'acide à environ 3-3,5 pendant environ une heure pour purifier davantage le sel. Des sels d'aluminium monohydroxylés de bis-ibuprofène préparés de cette manière ont des caractéristiques de surface spécifique bien plus grandes que des sels d'aluminium d'ibuprofène préparés par 12. des procédés de l'art antérieur tels que les procédés à l'aluminium_ triéthyle ou à l'isobutoxy-diéthyl-aluminium décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.865.857 et dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n 2.213.704. On peut préparer des sels d'aluminium mono-hydroxylés de bis-ibuprofène par le procédé décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 152.238 preciteayant des surfaces spécifiques de plus de 7 mètres carrés par gramme, ce qui rend les sels d'aluminium d'ibuprofène capables de délivrer des doses entièrement bio-équivalentes dans des quantités raisonnablement faibles de véhicule pharmaceutique d'équivalent d'ibuprofêne comme on peut en obtenir avec les formes pharmaceutiques acides actuelles d'ibuprofène. Ces suspensions nouvelles sont conçues et préparées de manière qu'elles contiennent par dose de 5 ml environ 200 à environ 600 mg d'équivalent d'ibuprofêne sous la forme du sel d'aluminium d'ibuprofène. On utilise un pourcentage en poids du sel d'aluminium de l'ibuprofène qui correspond à la concentration choisie. Par exemple, pour une suspension destinée à la pédiatrie contenant environ mg d'équivalent d'ibuprofène par dose de 5 ml, le poids d'un sel d'aluminium de di-ibuprofène par 100 ml de suspension préparée serait d'environ 4,4 grammes. Pour une dose d'équivalent d'ibuprofène de 400 mg correspondant à un adulte de poids normal, la teneur en poids du même sel d'aluminium de di-ibuprofêne serait d'environ 8,8 grammes etpour une dose plus forte de 600 mg d'équivalent d'ibuprofène, la teneur de ce sel d'aluminium de di-ibuprofène serait d'environ 13,2 grammes dudit sel d'aluminium de di-ibuprofène par 100 ml de suspension. Du fait qu'il s'agit de suspensions pharmaceutiques, la qualité du saccharose doit être acceptable à des fins pharmaceuti- ques, mais des tests à des concentrations variables de saccharose de 5 à 30 % en poids/volume indiquent que des variations de la vitesse de dissolution du sel d'aluminium d'ibuprofène (A60) sont manifestement statistiques et ne peuvent pas être mises en corrélation avec la teneur en saccharose de la suspension liquide. La plage de teneurs en saccharose de ces compositions liquides en suspension peut être dictée par des 13. considérations d'ordre gustatif. Il faut au moins environ 5 % en poids/ volume de saccharose pour un minimum de saveur sucrée et pour masquer le goût, si le saccharose doit être le seul agent édulcorant de la composition, tandis que des teneurs en saccharose de plus de 25 % en poids/volume ont pour effet que les suspensions sont trop sucrées. Les propriétés de viscosité et de sédimentation de ces suspensions liquides ne sont pas notablement affectées dans la plage de teneurs en saccharose de 5 à 25 %.-Pour la concentration préférée en saccharose qui se situe à mi-plage (environ 15 % en poids/volume), ces formulations liquides ensuspension renferment environ 0,75 gramme de saccharose par dose de 5 ml des suspensions liquides. En outre, à mesure que le diamètre des particules de sel d'aluminium d'ibuprofène dans ces suspensions liquides s'amenuise, c'est-a-dire que les diamètres deviennent assez petits pour que les surface spécifiques s'approchent de 7 m 2 par gramme et dépassent de préférence cette valeur, et se situent alors de préférence dans la plage de 12 à 16 m2 par gramme, la viscosité de la suspension pour une quantité indiquée d'agent de mise en suspension tend à croître. Cet accroissement de la viscosité peut être compensé le cas échéant par un abaissement de la teneur en agent de mise en suspension. Par exemple, dans le cas des compositions préférées de l'invention contenant en suspension un sel d'aluminium de bis-ibuprofène finement divisé, le pourcentage en poids de cellulose microcristalline et de sel de sodium de carboxy- méthylcellulose utilisés comme agents de mise en suspension peut être réduit jusqu'à la moitié des quantités exprimées dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4.145.440 précité. Les agents de mise en suspension utiles dans les suspensions de l'invention comprennent la gomme arabique USP, lab entonite USP, le carbomère NF, le sel de sodium de la carboxyméthyl- cellulose USP, l'alcool polyvinylique USP, la povidone USP, la gomme adragante USP, la gomme zanthane NF, la cellulose microcristalline NF, etc, qui sont pour la plupart des poudres dont les particules ont des diamètres moyens de moins d'environ 50 micromètres. Des exemples d'agents de mise en suspension dont on apprécie l'utilisation dans des suspensions pharmaceutiques selon l'invention comprennent les suivants: 14. (1) Produit de marque déposée Avicel RC-591, qui est une cellulose microcristalline du commerce vendue par la firme FMC Corporation, Avicel Department, Marcus Hook, Pa., 19601, et qui est considéré comme étant une forme colloïdale d'un gel à environ89 % de cellulose microcristalline en mélange avec environ 11 % de sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose et séché, ce produit étant aisément dispersé dans l'eau. Il est insoluble dans l'eau, les solvants organiques et les acides dilués. Il est partiellement soluble dans les alcalis dilués. Ses caractéristiques physiques et chimiques conformément au National Formulary, Vol. XIV, sont les suivantes: perte au séchage: pas plus de 8 % de son poids; métaux lourds: moins de 0,001 % ou 10 parties par million; viscosité d'une dispersion à 1,2 %: 65 25 mPa.s; pH d'une dispersion à 1,2 %: 6 à 8; et teneur en sel de sodium de carboxyméthyl- cellulose, 11 % (8,25 à 13,75 %). On peut utiliser d'autres celluloses micro-cristallines similaires de qualité pharmaceutique. (2) Le produit de marque déposée Veegum F est un silicate de magnésium et d'aluminium en poudre extrêmemnent fine fabriqué et vendu par la firme R.T. Vanderbilt Company, Inc.,-Specialties Depart- ment, 230 Park Avenue, New York, N.Y. 10017, Cet agent de mise en suspension sous forme de poudre est considéré comme étant un silicate de magnésium et d'aluminium colloïdal complexe inorganique ayant en moyenne les teneurs en composants chimiques exposées ci-après en oxydes: Dioxyde de silicium 61,1% Oxyde de magnésium 13,7 % Oxyde d'aluminium 9,3 % Oxyde de titane 0,1 % Oxyde ferrique 0,9 % Oxyde de calcium 2,7 % Oxyde de sodium 2,9 % Oxyde de potassium 0,3 % Anhydride carbonique 1,8 % Eau de combinaison 7,2 % les particules de ce produit traversant un tamis de 44pm d'ouverture de maille. On a trouvé que pour que des suspensions pharmaceutiques liquides d'un sel d'aluminium d'ibuprofène satisfassent aux critères 15. ci-dessus, il importe de régler la quantité d'agent de mise en suspension dans la plage d'au moins environ 0,2 à environ 1,1 % en poids, de préfé- rence au-dessous d'environ 2 %, les quantités particulières dépendant du choix de l'agent de mise en suspension. Si les quantités en poids d'agents de mise en suspension sont au-dessous des limites inférieures mentionnées, la matière ne se met pas convenablement en suspension et, en conséquence, les composants solides de la suspension précipitent en formant un dépôt qu'il est difficile de disperser; si les quantités d'agents de mise en suspension sont très supérieures à la limite de 1,1 % en poids, la suspension devient excessivement épaisse et ne s'écoule pas. Les agents mouillants ou agents tensio- actifs utilisés dans la suspension de la présente invention doivent être acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire qu'ils ne doivent pas être toxiques et ils doivent être essentiellement hydro- solubles dans les proportions dans lesquelles on les utilise et ils doivent maintenir efficacement les ingrédients sous la forme solide solubles ou compatibles avec la formulationen suspension. L'agent mouillant ou l'agent tensio-actif peut être un composé ou une composition chimique non ionique, anionique ou cationique qui doit assumer sa fonc- tion à une concentration n'excédant pas environ 0,8 % en poids sur la base d'environ 100 ml de suspension liquide. Des exemples d'agents mouillants ou de surfactants hydrosolubles appréciés pour ces suspensions de sel d'aluminium de l'ibuprofène comprennent le "Polysorbate 80" (monooléate de polyoxyethylene (20) sorbitanne), le "Polysorbate 60" (monostéarate de polyoxyethylène(20) sorbitanne, le "M1yrj 52"stéarate de polyoxyethylene USP), le monostéarate de glycérol, le monooléate de glycérol, le monoricinoléate de glycérol, le "Pluronic F-68"(copoly- mère polyoxyéthylènepolyoxypropylénique contenant environ 80 % de motifs polyoxyéthyléniques et un motif polyoxypropylénique dont le poids moléculaire est d'environ 1750) comme surfactants non ioniques, le laurylsulfate de sodium comme surfactant anionique et le chlorure de myristyl-gamma-picolinium comme surfactant cationique. D'autres détails de la présente invention ressortent des préparations et des exemples suivants qui sont donnés à titre non limitatif. 16. Préparation I Exemple illustrant le brevet des Etats-unis d'Amérique n 4. 145.440 précité Véhicule sorbitol/glycérol Ingrédients Quantité "Avicel RC-591" (mélange de 89 % de cellulose microcristalline et de 11 % de sel de sodium de carboxy- méthylcellulose NF, à faible viscosité) 1,0 % Sel de sodium de carboxyméthylcellulose USP à faible viscosité 0,2 % Glycérol USP 10,0 % Acide sorbique NF 0,2 % Polysorbate 80 USP de qualité alimentaire 0,5 % Solution à 70 % de sorbitol USP 20,0 % Sel d'aluminium de l'ibuprofène à 1:2 8,8 % Solution à 30 % d'hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) Eau purifiée USP, quantité suffisante pour 100,0 % Mode opératoire: On disperse le produit "Avicel" dans environ 50 % de l'eau purifiée en agitant à grande vitesse pendant une demi-heure. On mouille le sel de sodium de carboxyméthylcellulose avec environ un tiers du glycérol et on l'ajoute à la dispersion d'Avicel. En agitant constamment à vitesse modérée, on ajoute le reste du glycérol, l'acide sorbique, le polysorbate 80 et la solution de sorbitol. On agite correctement. On ajoute le sel d'aluminium de l'ibuproféne en agitant rapidement. On complète le volume final avec de l'eau purifiée. On ajuste le pH à 5,0, on homogénéise, et on agite lentement pour chasser l'air en excès. Observations: Effet des conditions de conservation sur la dissolution Age Température A -60 Initialement --- 100,1/100,5 1 semaine 47 72,0/67,2 1 semaine 56 38,1/38,1 1 semaine 70 33,8/33,7 17. 1 semaine 4 mois ambiante 22,4/23,3 67,8/70.8 * A60 est le pourcentage dissous en une heure dans un tampon à pH 7,2 à 37 C. Une description détaillée du système de dissolution est donnée ci-dessous. Aspect: conservation à la température ambiante pendant 9 mois - légère sédimentation, remise en suspension aisée. Cette formulation a d'excellentes propriétés: elle ne s'agglomère pas, elle résiste à la gélification, la sédimentation, la stabilité chimique et l'aspect sont convenables. Toutefois, en vieillissant, la vitesse de dissolution décroît de façon spectaculaire comme indiqué ci-dessus. Comme le font apparaître les exemples qui suivent, la présente invention constitue un perfectionnement important par rapport à la préparation I. Exemple I Véhicule au saccharose Ingrédients Quantité "Avicel RC-591" (mélange de 89 % de cellulose microcristalline et de 11 % de sel de sodium de carboxyméthylcellulose) Acide sorbique NF Polysorbate 80 USP de qualité alimentaire Saccharose USP granulaire Sel à 1:2 d'aluminium de l'ibuprofène (excès de 5 %) Parfum Cerise-Vanille Eau purifiée USP, quantité suffisante pour 1,0 % 0,2 % 0,5 % ,0 % 9,63 % 0,032 % ,0 % Mode opératoire On ajoute le produit"l'Avicel" à environ 50 % de l'eau purifiée. On agite correctement pendant environ trente minutes tout en chauffant à 50 C. On ajoute le polysorbate 80 et l'acide sorbique et on agite jusqu'à dispersion. On ajoute le saccharose et le parfum et on agite jusqu'à dispersion. On ajoute le sel d'aluminium de l'ibuprofène 18. et on agite lentement jusqu'à mouillage total. On fait passer la suspen- sion dans un broyeur à colloïdes, on ajuste le pH à 5,0 et on complète au volume final avec de l'eau purifiée. Observations: Effet des conditions de conservation sur la dissolution Age Température A 1 semaine 250 105,4/107,6 1 semaine 560 93,3/92,9 1 mois 470 97,8/100,6 Aspect: 4 mois - légère sédimentatinn et gélification, la suspension est aisément rétablie par agitation par secousses. Cette formule a d'excellentes propriétés de sédimenta- tion, un très bon aspect, etc, tout comme la préparation I. Toutefois, elle est supérieure à la préparation I en ce que la vitesse de dissolu- tion ne varie pas notablement lors du vieillissement. Le remplacement du sorbitol et du glycérol par du saccharose a fait la différence et il semblerait que le sorbitol et/ou le glycérol soient responsables des caractéristiques médiocres de vieillissement. On a préparé une série de lots expérimentaux en vue de déterminer les facteurs importants qui interviennent dans ce phénomène de vieillissement. Les quatre exemples suivants montrent que le sorbitol et le glycérol sont la cause de la réduction de la vitesse de dissolution. Préparation Il Formule: pas de sorbitol Ingrédients Quantité "Avicel RC591" (mélange de 89 % de cellulose microcristalline et de 11 % de sel de sodium de carboxyméthylcellulose NF, faible viscosité) 1,0 % Sel de sodium de carboxyméthyl- cellulose USP, faible viscosité 0,2 % Glycérol USP 10,0 % 19. Polysorbate 80 USP de qualité alimentaire 0,5 % Acide sorbique NF 0,1 % Sel d'aluminium d'ibuprofène à 1:2 8,8 % Acide chlorhydrique en solution à 10 % (pour ajuster le pH) Eau purifiée USP, quantité suffisante pour 100,0 % Mode opératoire: Disperser le produit "Avicel" dans environ 50 % de l'eau purifiée en agitant à grande vitesse pendant environ une demi- heure. Mouiller le sel de sodium de carboxyméthylcellulose avec environ le tiers du glycérol et ajouter à la dispersion de "Avicel". Tout en agitant constamment à vitesse modérée, ajouter le reste du glycérol, de l'acide sorbique et du "Polysorbate 80". Agiter correctement. Ajouter le sel d'aluminium d'ibuproféne en agitant rapidement. Compléter au volume final avec de l'eau purifiée, ajuster le pH à 5,0 et homogénéiser. Observations: Effet des conditions de conservation sur la dissolution Age Température 0 Initialement - 94,3 1 semaine 56 24,5 Aspect: 8 mois suspension épaisse, homogène, se remet en suspension lorsqu'on agite par secousses. Préparation III Formule: pas de glycérol Ingredients Quantité "Avicel RC591" (mélange de 89 % de cellulose microcristalline et de 11 % de sel de sodium de carbo- xyméthylcellulose NFfaible viscosité) 1,0.% Sel de sodium de carboxyméthylcellulose USP, faible viscosité 0,2 % Acide sorbique NF 0,1 % Polysorbate 80 USP de qualité alimentaire 0,5 % Solution à 70 % de sorbitol USP 20,0 % 20. Sel d'aluminium d'ibuprofène 1:2 8,8 % Solution à 10 % d'acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) Eau purifiée USP, quantité suffisante pour 100,0 % Mode opératoire: Disperser le produit "Avicel" dans environ 50 % de l'eau purifiée en agitant à grande vitesse pendant environ une demi- heure. Ajouter le sel de sodium de carboxyméthylcellulose, l'acide sorbique, lepolysorbate 80 et la solution de sorbitol et mélanger correctement. Ajouter le sel d'aluminium d'ibuprofène en agitant rapidement. Compléter au volume final avec de l'eau purifiée, ajuster à pH 5,0 et homogénéiser. Observations: Effet des conditions de conservation sur la dissolution Age Température A_ Initialement 1 semaine 56 102,8 34,3 Aspect: 8 mois suspension épaisse homogène, se remet en suspension par agitation par secousses. Exemple II: Formule: pas de solution de sorbitol ni Ingrédients "Avicel RC-591" (mélange de 89 % de cellulose microcristalline et de 11 % de sel de sodium de carbo- xyméthylcellulose NF faible viscosité) Sel de sodium de carboxyméthylcellulose USP faible viscosité Acide sorbique NF Polysorbate 80 USP de qualité alimentaire Sel d'aluminium d'ibuprofène 1:2 Solution à 10 % d'acide chlorhydrique Eau purifiée USP, quantité suffisante pour de glycérol Quantité 1,0 % 0,2 % 0,1 % 0,5 % 8,8 % (pour ajuster le pH) ,0 % 21. Mode opératoire: Disperser le produit "Avicel" dans environ 50 % de l'eau purifiée en agitant à grande vitesse pendant environ une demi- heure. Ajouter le sel de sodium de carboxyméthylcellulose,l'acide sorbique et le Ilysorbate 80 et agiter correctement. Ajouter le sel d'aluminium d'ibuprofène en agitant rapidement. Compléter au volume final avec de l'eau purifiée, ajuster le pH à 5,0 et homogénéiser. Observations: Effet des conditions de conservation sur la dissolution Age Température AO _60- Initialement - 96,4/101,0 1 semaine 56 100,2/ 97,5 Aspect: 8 mois - se sédimente légèrement, se remet aisément en suspension. Exemple III Ingrédients Quantité Sel d'aluminium de l'ibuprofène 1:2 8,8 % Polysorbate 80 USP de qualité alimentaire 0,5 % Eau purifiée USP, quantité suffisante pour 100,0 % Mode opératoire: Ajouter lep olysorbate 80 à environ 50 % de l'eau purifiée et mélanger convenablement. Ajouter le sel d'aluminium d'ibuprofène en agitant rapidement. Agiter pendant environ 3 jours, compléter au volume avec de l'eau purifiée et homogénéiser. Observations: Effet des conditions de conservation sur la dissolution Suspension Age Température !60- A 1 semaine TA 93,8 B 1 semaine 56 93,1 TA = température ambiante Aspect:- La suspension se sédimente aisément et elle a tendance à s'agglomérer. 22. Les préparations et exemples ci-dessus démontrent clairement que le sorbitol et le glycérol ont tous deux pour effet de rendre le sel d'aluminium de l'ibuprofène moins réactif, c'est-à-dire de l'hydrolyser et de le dissoudre plus lentement. Cela est inattendu, parce que les travaux expérimentaux antérieurs portant sur un composé analogue ont montré que le sorbitol et d'autres composés polyhydroxylés inhibaient réellement la réactivité décroissante de Al(OH)3 qui apparaissait normalement lors du vieillissement. (Voir par exemple S.L. Neil et collaborateurs, J. Pharmaceutical Sciences, 65 1195 (1976). L'effet peut être expliqué par une liaison hydrogène entre les groupes hydroxyle du sorbitol et le bord des particules d'hydroxy-aluminium, qui inhibe la réaction de polymérisation secondaire. Il était donc surprenant de constater que le sorbitol catalysait en réalité l'effet de vieillissement de ces sels d'aluminium. De plus, il était totalement inattendu que le saccharose se comporte si différemment des autres agents édulcorants. Méthode d'essai de dissolution Une méthode d'essai de dissolution permettant d'obtenir des indices comparables de vitesse de dissolution pour diverses suspen- sions liquides de sels d'aluminium de l'ibuprofène est indiquée ci- dessous. Conditions de dissolution: Appareil: - Système de dissolution FTPF Grandeur de l'échantillon: 2,0 ml de sel d'aluminium d'ibuprofène suspension (80 mg/ml) Liquide de dissolution 900 ml de KH2PO4 0,05 M tampon de pH 7,2 Température 37oC Vitesse d'agitation 600 tours par minute Filtre: filtre de verre 1/2,>wm * Système à filtre tournant - panier fixe. Brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3.801.280. Mode de conduite des études de dissolution Le poids équivalent de 2,0 ml de suspension (sur la base de la densité de la suspension) est ajouté à l'instant zéro à des béchers 23. contenant chacun 900 ml de tampon à pH 7, 2. Les récipients sont rincés et les liquides de lavage sont ajoutés aux béchers de dissolution. Des échantillons de 10,0 ml de filtrat sont prélevés manuellement aux temps indiqués et placés dans des fioles à scintillation de 20 ml. Un pompage intermittent est utilisé avant le prélévement des échantillons, pour obtenir des échantillons uniformes de filtrat. Un panier vide est inséré pour supprimer toute turbulence. Tous les échantillons sont refiltrés immédiatement sur un filtre Millipore de 0,45yLm. Une solution de NaOH 1N est ajoutée à chaque bêcher après le prélèvement des échan- tillons pour ajuster le pH du tampon au phosphate à environ 11,0. Un échantillon final est prélevé au bout de vingt quatre heures en vue de déterminer la quantité totale d'ibuproféne présent. Cette concentration est utilisée comme valeur D100%, c'est-à-dire la quantité théorique d'ibuprofêne présent. Conditions de la chromatographie en phase liquide sous haute pression Colonne: Lichrosorb RP-8 EM Hibar II, Solvant: Etalon interne: Vitesse d'écoulement: Pression: Pompe: Détecteur: Longueur d'onde: Largeur de fente: Réglage scalaire: Atténuation: Intégrateur: Echantillonneur: ?m, ou colonne équivalente à phase inversée Acétonitrile -tampon au phosphate de pH 7,2; 40:60; pH ajusté à 7,3 Acétophénone 0,002M dans le tampon au phosphate de pH 7,2 1,5 ml/min 7-10,5 MPa Pompe doseuse de solvant Altex 110A ou l'équivalent Spectrophotomètre à longueur d'onde variable 100-40 UV-VIS Hitachi, ou équivalent 230 nm 2,0 nm 0,3 ABS Intégrateur-enregistreur HP 3380A ou l'équivalent Echantillonneur automatique WISP 710 ou l'équivalent 24. Volume d'échantillon injecté: /J1 Conditions du dosage chromatographique en phase liquide à haute pression en variante: Colonne: Pompe: Détecteur: Injecteur: Réglage scalaire: Solvant: Echantillon: Vitesse d'écoulement: Longueur d'onde: Phase inversée Microbondapak C18 (Waters) ou l'équivalent Pompe LDC à double piston (minipompe Milton Roy) ou l'équivalent UV avec spectrophotométre Beckman DUR ou l'équivalent Injecteur à boucle Rheodyne (20yl1) ou l'équivalent 0-0,56 AUFS Acétonitrile UV-eau-acide acétique *(50:50:0,5) y-l contenant 0,05-0,5 mg/ml 2,5 ml/min 228 nm Préparation de l'étalon externe: On prépare un étalon externe en dissolvant une quantité connue d'ibuprofène dans un tampon au phosphate de pH 7,2. On effectue des injections répétitives et on utilise un rapport moyen quantité/aire de l'étalon interne et de l'étalon d'ibuprofène dans la programmation de l'intégrateur. Préparation de l'échantillon: On mélange des volumes égaux de filtrat d'échantillon et de solution d'étalon interne,puis on injecte sur la colonne une portion aliquote de ce mélange. Calcul du pourcentage d'ibuprofène dissous: On utilise la méthode de l'étalon interne avec l'intégrateur HP 3380 dans le calcul de la concentration de l'ibuprofène dans des échantillons. Exemple: Quantité théorique (D100%) d'ibuproféne présente dans 2,0 ml de suspension = 160 mg mg d'ibuprofène = 0,1774 mg d'ibuprofène/ml 902 ml de liquide de dissolution 25. Exemple IV Comparaison de l'effet des vitesses de dissolution (A1o) de sels d'aluminium d'ibuproféne de divers saccharides et agents édulcorants. Plusieurs agents édulcorants qui sont couramment utilisés dans des formulations pharmaceutiques liquides à usage oral ont été incorporés à une formulation normale, dont la composition est indiquée ci-dessous, puis testés au moyen d'un test de vitesse de dissolution. La formulation d'.essai Ingrédients Cellulose microcristalline et sel de sodium de carbo- xyméthylcellulose N.F., faible viscosité Polysorbate Et 80 N.F. Acide sorbique N.F. Parfum cerise-vanille Sel d'aluminium de l'ibuprofêne, comme dans la préparation I ci-dessus Solution à 10 % d'acide chlorhydrique pour ajuster le pH à 5,0 Agent édulcorant d'essai (saccharose) Eau purifiée, quantité suffisante pour était la suivante: Quantité pour 100 ml 0,5 g 0, 5 g 0,2 g 0,005 mi 8,8 g g ml Dans ces tests, on utilise 10 g de chaque édulcorant, quelle que soit sa saveur sucrée relative, pour déterminer les effets respectifs de l'édulcorant d'essai sur la vitesse de dissolution du sel - d'aluminium d'ibuprofêne utilisé comme ingrédient actif dans les formu- lations respectives. Il y a lieu de remarquer que lorsque l'édulcorant désiré est choisi, sa quantité en poids est ajustée dans les limites indiquées ci-dessus dans la formulation totale pour obtenir aussi 26. étroitement que possible un degré désiré de saveur sucrée dans les formulations. Les suspensions pharmaceutiques liquides d'essai respectives ont été testées dans un intervalle de quelques jours après leur préparation (valeurs initiales A10) puis testées de nouveau après conservation d'une portion de la même suspension liquide pharmaceutique pendant une semaine à 560C. (valeur A10 après une semaine à 560C). Ce vieillissement accéléré simule (au laboratoire) un vieillissement à terme prolongé à 250C lors d'un entreposage en magasin. Le test de vitesse de dissolution est conduit comme indiqué ci-après: On ajoute 2 ml de la suspension d'essai au temps zéro à 900 ml de phosphate à pH 7,2 à 370C. Le mélange liquide est agité continuellement à 600 tours par minute au moyen d'un appareil à filtre rotatif. Des échantillons du mélange agité sont prélevés périodiquement, filtrés et titrés en vue de déterminer la teneur en ibuprofène dissous (acide libre) par chromatographie en phase liquide à haute pression. Des exemples de courbes de dissolution représentatifs pour le glycérol et le saccharose utilisés comme édulcorants d'essai apparaissent respec- tivement sur les figures 1 et 2 des dessins annexés. Le pourcentage d'ibuprofène (acide libre) dissous en minutes (A10) est un paramètre effectif de dissolution pour comparer l'effet de l'édulcorant testé (ou blanc) sur la vitesse de dissolution du sel d'aluminium de l'ibuprofène dans la suspension d'essai respective. Lés suspensions se dissolvent plus lentement à mesure qu'elles vieillissent, même les suspensions les plus simples qui ne contiennent que le sel d'aluminium de l'ibuprofène et le surfactant. Les excipients pharmaceutiques d'emploi courant ci-après (pour l'édul- coration) produisent un effet de vieillissement sensiblement plus prononcé d'après la valeur A10 après une semaine de conservation dans l'essai de vieillissement accéléré à 560C. Agent édulcorant d'essai A % Initialement après 1 semaine/560C Glycérol 80,5 12,6 Sorbitol/Glycérol (50/50 poids/volume) 93,7 9,2 Xylitol 86,8 23, 9 248 48 3 4 27. Mannitol 90,9 48,0 Arabitol 89,8 46,6 Le groupe de composés ci-après diffère remarquablement des agents édulcorants ci-dessus en ce qu'il est formé de composés qui sont des édulcorants acceptables du point de vue pharmaceutique ne produisant pas de réduction notable de la vitesse de dissolution au cours de la période d'essai. Agent édulcorant d'essai A 1 Initialement Après 1 semaine/560C Néant 85,1 69,2 Saccharose 92,8 59,8 Fructose 89,5 60,4 Glucose 90,7 59,3 Sel de sodium de la 90,0 63,4 saccharine Sur les dessins annexés, la figure 1 reproduit graphiquement la relation qui existe entre le pourcentage d'ibuprofêne dissous (axe des ordonnées) au cours de périodes-allant jusqu'a une heure (axe des abcisses) lorsqu'on part de suspensions pharmaceu- tiques de sel d'aluminium de l'ibuprofène préparées comme ci-dessus en ajoutant 10 % en poids/volume de glycérol comme agent édulcorant initialement (courbe A) et après une semaine de vieillissement à 560C (courbe B) de la suspension. Ce graphique de la figure 1 montre que la valeur A10 pour l'échantillon initial correspond à un pourcentage dissous d'environ 80,5 % et que la valeur A1o pour l'échantillon vieilli en une semaine par la méthode accélérée correspond à un pourcentage dissous d'environ 12,5 %. Le graphique de la figure 2, qui est un graphique similaire illustrant la relation qui existe entre le pourcentage d'ibuprofène dissous initialement et après une semaine de vieillissement à 560C de suspensions pharmaceutiques de sel d'aluminium de l'ibuprofène en utilisant des suspensions verticales renfermant 10 % en poids/volume de saccharose comme agent édulcorant, montre que la réduction de la vitesse de dissolution de l'ibuprofène est loin d'être aussi grande si l'on utilise le saccharose comme édulcorant. Le graphique de la figure 2 28. montre que la valeur A1i initiale pour la formulation pharmaceutique contenant du saccharose est d'environ 92,5 '/, et que la valeur A10 de la même formulation de saccharose après vieillissement pendant une semaine à 561C est d'environ 60 %. 29. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique en suspension liquide, caractérisée en ce qu'elle comprend, pour 100 ml de suspension, (a) environ 4 à environ 17 grammes d'un sel d'aluminium de l'ibuprofène, (b) environ 0,2 à environ 1, 1 gramme d'un agent de mise en suspension acceptable du point de vue pharmaceutique dont les particules ont un diamètre moyen de moins d'environ 50 micrométres, (c) environ 0,3 à environ 0,7 gramme d'un agent tensio-actif essentiellement hydrosoluble non toxique pharmaceutiquement acceptable et, (d) une quantité suffisante d'eau pour ajuster à ml le volume liquide de la suspension liquide totale. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre (e) 5 à environ 30 grammes de saccharose ou son équivalent édulcorant d'un composé choisi entre le fructose, le' glucose, le sel de sodium de la saccharine, le cyclamate de sodium et leurs mélanges. 3. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'agent de mise en suspension est choisi dans le groupe comprenant (1) un mélange d'environ 0,18 à environ 1,0 % en poids de cdlulose microcristalline et d'environ 0,02 à environ 0,12 % en poids de sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, (2) environ 0,12 à environ 1,0 % en poids de silicate de magnésium et d'aluminium en poudre, et (3) des mélanges de (1) et (2), de manière que le poids total de l'agent de mise en suspension (1) et (2) par rapport au mélange ne dépasse pas environ 1,1 %. 4. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre jusqu'à environ 10 ml d'éthanol à 95 % pour chaque fois 100 ml de suspension avant que la quantité suffisante d'eau n'ait été entièrement ajoutée. 5. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre jusqu'à environ 0,3 mg d'acide sorbique pour chaque fois 100 ml de suspension avant que la 30. quantité suffisante d'eau n'ait été entièrement ajoutée. 6. Composition suivant la revendication 2, carac- térisée en ce qu'elle comprend comme composant (e) 5 à environ 30 grammes de saccharose. 7. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un ou plusieurs parfums et colorants, comme désiré, avant que la quantité suffisante d'eau n'ait été entièrement ajoutée. 8. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le sel d'aluminium de l'ibuprofène est un composé comprenant en moyenne environ 1 à 2 équivalents d'ibuprofène sous la forme acide par atome d'aluminium. 9. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le sel d'aluminium de l'ibuprofène renferme environ 2 équivalents d'ibuprofène par atomed'aluminium. 10. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend, pour 100 ml de suspension, À. (a) environ 4,4 à environ 14 grammes de sel d'aluminium de l'ibuprofène, ce qui représente environ 4 à environ 12 grammes d'équivalent d'ibuproféne dans une composition en suspension; (b) environ 0,2 à environ 1,1 gramme d'un mélange d'agents de mise en suspension comprenant environ 0,18 à environ 1,0 g de cellulose microcristalline et environ 0,02 à environ 0,12 g de sel de sodium de la carboxyméthylcellulose; (c) environ 0,3 à environ 0,7 gramme d'un sur- factant du type d'un sel de polyoxyéthylènesorbitanne d'acide mono- alcanoîque en C16 à C20 contenant en moyenne environ 18 à environ 22 groupes oxyde d'éthylène par molécule de surfactant; (d) environ 10 à environ 25 grammes de saccharose granulaire U.S.P.; (e) environ 0,1 à environ 0,3 gramme d'acide sorbique NF; - (f) environ 0,032 à environ 0,05 ml de parfum artificiel cerise-vanille; (g) une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % en volume/volume en quantité suffisante (pour ajuster le pH); 31. (h) une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % en poids/volume, en quantité suffisante (pour ajuster le pH), (i)de l'eau purifiée en quantité suffisante pour faire 100-ml de suspension liquide. 11. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le sel d'aluminium de l'ibuproféne est un sel ayant une surface spécifique d'au moins 7,0 mètres carrés par gramme. 12. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle renferme comme composant (e) environ 6,25 à environ 37,5 grammes de glucose. 13. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle renferme comme composant (e) environ 2,94 à environ 17,65 grammes de fructose. 14. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient comme composant (e) environ 5 à environ 60 milligrammes de sel de sodium de la saccharine. 15. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre comme composant (e) environ 166 milli- grammEsà environ 1 gramme de cyclamate de sodium.