Brevet FR2475048A1 — publié le 19810807

La présente invention est relative à des 17a-acy- loxy-5p-corticoldes et 17a-acyloxy-5a-corticoides, à leur préparation ainsi qu'à leur utilisation. Un grand nombre de brevets décrivent divers 17a- hydroxycorticoides qui s'avèrent intéressants comme agents antiinflammatoires topiques. Divers substituants et/ou dérivés, tels que les 2a-méthyle, 9a-fluoro, 6a-méthyle, 16-alkyle et 6a-fluoro ont été rapportés comme accentuant l'activité pharmacologique. D'une manière générale, on a constaté que ces sub- stituants qui accentuent l'activité corticoîde, tels que les 6a-méthyle, lZS1,4 ou 9a-fluoro,accroissaiEnt également la résistance du 17ahydroxycorticoide vis-à-vis de la transformation métabolique par le foie; c'est-à-dire que les plus puissants stéroîdes substitués étaient plus len- tement métabolisés. D'une manière générale, les 21-halo. stéroides se sont révélés présenter,ne activité accrue et/ou un rap- port favorMle de l'activité antiinflammatoire topique vis-à-vis des effets secondaires généraux; voir les bre- vets des Etats-Unis d'Amérique n 3.721.687 et 3.992.422. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.051.055 décrit des 21-halo stéroides non pas comme agents antinflamma- toires topiques,nais comme intermédiaires dans la synthèse de corticoïdes. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.502.700 décrit dLvas 21-halo stéroides s'avérant inté- ressants pour leur activité progestative et ne mention- ne pas d'activité antiinflammatoire topique. Tous les 21-halo stéroïdes ci-dessus étaient des -4_ et 1'4-9,21- dihalo-ll-hydroxy-16-alkyl stéroldes. Un certain nombre de ceux-ci sont mentionnés comme ayant "une activité anti- inflammatoire topique et/ou un rapport activité antiin- flammatoire topique/activité glucocorticoideparticuliè- rement favorables...... ". Dans-la description du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.721.687, un certain nombre de substituants sont identifiés comme étant intéressants ou particulièrement intéressants. Ceux-ci sont les sui- vants: a 1,4; 9c-chloro-113-hydroxy-16-méthyl-17-propio- nate; 9act-fluoro-ll-hydroxy-16a-méthyl-17-esters avec au moins 3 atomes de carbone; et 9c-fluoro-11-céto-16-mé- thyl ou -16-méthylène stéroides. Un composé particuliè- rement intéressant parait devoir être la "9a,21-difluo- ro-16-méthylène-17-propionyloxy-l,4-diène-3,11,20-trione". Pratiquement tous les stéroides corticaux décia comme ayant une activité antiinflammatoire topique sont 4 1,4 des '4 ou Z_14 stéroides. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055.922 décrit une série de 5a-stéroides qui conservait soit disant l'activité antiinflammatoire topique des -4 _ ou l/\ ',4_stéroîdes correspondants bien que l'activité générale était pour toute les applications pratiques éliminée. La demanderesse a établi à présent que les "5a"stéroldes du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.054.222 étaieten fait des "53". Cette question sera discutée en détail dans la description qui suit. Par conséquent, les brevets des Etats-Unis d'Amé- rique n0 3.721.687 et n 3.055.222 font état tous deux d'uc séparation X répartition entre l'activité antiinflam- matoire topique et l'activité générale. Toutefois, le bre- vet des Etats-Unid'Amérique n 3.721.687 précise que les 17a-acyloxy-A 1'4stéroides ont une bonne séparation des activités tandis que le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055.922 précise que les 17a-hydroxy-5astéroides ont une bonne séparation des activités. La présente in mentionne que les 17a-acyloxy -5a-stéroides et les 17a- acyloxy-59-stéroides présentent d'une façon surprenante et inattendue une excellente fragmentation ou séparation des activités, ainsi qu'un rapport activité antiinlamma- toire topique/activité générale élevé. La demande de brevet allemand publiée avant exa- men n 2.905.674 décrit un procédé de transformation d'un a-prégnane en le 1'4-17a-acylate correspondant, ce qui est l'opposé de la présente invention. Les étapes dans le procédé impliquent (1) la protection du groupe 11A-hydroxyle sous la forme d'un dérivé de triméthylsi- lyle (TMS) (exemple 1), (2) l'estérification du groupe 17a-hydroxyle pour donner un 5a-17a-acyl-llg-TMS stéro- ides (exemple 2), (3) la déshydrogénation (oxydation) du noyau 5a-A en un noyau 1'4 -A (exemple 3) et (4) la séparation du groupe de protection de TMS (exemple 4). Dans ce procédé,on decrit un 5a-lx-acyl stéroîde mais il ne présente pas de groupe 119-hydroxyle libre. De plus, ce composé n'est pas décrit comme ayant une activité pha- macologique intéressante quelconque mais seulement com- me intermédiaire. LaprisaAeirvlionjst retiUe à des 17a-acyloxy-59- stéroldes (1) et à des 17a-acyloxy-5a-stéroldes (IV) qui présentent une excellente séparation ou répartition entre l'activité antiinflammatoire topique et l'activité géné- rale. On décrit également des 17a-acyloxy-59-9,11-époxy stéroldes (II) et des 17a-acyloxy-59-L9(ll)-stéroldes (III) qui sont des intermédiaires intéressants dans la préparation des 17a-acyloxy-5P-stéroides (I) de la pré- sente invention. On décrit en outre des 17a-acyloxy-5a-21-hydroxy stéroIdes (IVE) qui sont des intermédiaires intéressants i dans la préparation des 17c-acyloxy-5astéroides (IV) de la présente invention. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation des 17aacyloxy-59-stéroldes (I), qui consiste à hydrogéner (1) le A - ou lstéroide' (IA) correspondant en présence d'un catalyseur d'hydro- génation et(2)à s4mrer le 53-isomère du 5a-isomère.On On décrit également des procédés de préparation des 17a-acyloxy-51-9,11-époxy-stéroldes (II) et des 17a- acyloxy-5D- 9( 11)-stéroides (III), qui consistent (1) à hydrogéner respectivement les 4- ou,l' -stéroïdes correspondants (IIA et IIIA), -en présente d'un cataly- seur d'hydrogénation et (2) à séparer le 513-isomère du a-isomère. On décrit en outre un procédé pour la préparation d'un 17a,21-dihydroxy-5astérolde (IVD)-, qui consiste (1) à bloquer les groupes 17a-et 21-hydroxyle d'unl4 - 17a-21-dihydroxy stéroîde (IVA) par réaction avec du formaldéhyde pour donner un stérolde 4 -17,21-bloqué (IVB), (2) à réduire la double liaison 4 par réaction avec du lithium et de l'ammoniac pour donner le 5a-sté- roide bloqué en 17,21 (IVC), et (3) à séparer le groupe de blocage en 17,21. Schéma A R21 -- R16A \ R16B R2 o0 R-7 (IA) H2 lI R 1 6 CI R16( Rt6 (I) R6, Ri, \ R2 H 6e Schéma B R21 -- Rl 6a (IIA) R7 R6 H2 s21 R16S (II) R2 H R7 OE 98: LU - H (III) L s' --03--0-' O-- =:14 VH si gu g 0'i51 (VI I I) 9 L. kId - O - "" 1 -- 03--0O- -' S 0= Oc d D umgqaB î 8fOSZ4z Schéma D-1 R16a R16B R16" R168 (IVA) (I VB) (IVc) R16B (IVD) R6 Schéma D-2 - (IVD) t OH (IVE) H = (IV) R2 - -Ri 6ct Rir.$ Les 17c(-acyloxy-5pcorticoldes (I) de la présente invention sont d'une manière gérérale plus aisément pré- parés par hydrogénation des A 4 - ou tl41,4_ stéroîdes de la formule (IA) correspondants, qui sont des composés bien connus des spécialistes de la technique ou bien qui peuvent être préparés aisément par des procédés bien con- nus à partir de composés connus. La matière de départ constituée par le Àà4- ou 1,4 -stéroïde (I%)est soumise à une hydrogénation,ainsi que cela est bien connu des spécialistes de la technique Le 4\4ou 1-stéroïde. (IIA est dissous dans un solvant organique approprié, tel que l'acétate d'éthyle, l'acé- tone, le THF, le toluène ou les alcools, tels que le méthanol ou l'éthanol. Les solvants préférés sont l'acé- tate d'éthyle, le THF et l'acétone. La réaction est réa- lisée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Ces catalyseurs sont bien connus des spécialistes de la tech- nique et comprennent, par exemple, des catalyseurs hé- térogènes tels que le palladium sur carbone, le platine sur carbone, le dioxyde de platine, le palladium sur car- bonate de baryum ou le palladium sur carbonate de calcium, le rhodium sur alumine, le rhodium sur carbone, le pal- ladium sur sulfate de baryum ou le palladium sur oxyde de zinc, etc. On peut également utiliser des catalyseurs solubles, tels que le chlorure de tris(triphénylphosphine) rhodium (I). On peut éventuellement utiliser en plus des catalyseurs formés d'acides forts ou de bases fortes. Des acides forts appropriés englobent des acides minéraux, tels que le chlorure d'hydrogène ou l'acide perchlorique, et des acides organiques, tels que l'acide p-t.oluèneLsul- fonique ou l'acide 2,4-dinitrobenzène sulfonique. Des base fortes appropriées englobent les bases inorganiques, telles que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potas- 1l sium, et les bases organiques telles que la triéthylamine ou le 1,4diazabicyclo[2.2.2J octane (Dabco). La réaction est réalisée sous hydrogène en utilisant une pression de 1 à 10 atmosphères. Une pression de 1 à 2 atmosphères s'avère appropriée. On peut utiliser une pression supé- rieure, si on le désire. La réaction est réalisée à une température de 20 à 25 C jusqu'à ce que la fixation désirée d'hydrogène soit complète. Des températures inférieures ou supérieures s'avèrent appropriées mais la température ambiante con- vient le mieux. Lorsque la fixation d'hydrogène est complète, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous une pression réduite. Le concentré contient un mélange des isomères 5a et 5A. L'isomère 5A est formé stéréospécifi- quement lorsque R9 représente du fluor. L'isomère 59 prédomine lorsque la fonctionnalité du noyau de C repré- sente du a,ll-époxy ( IIA) ou du À9(1l)(IIIA). On ob- tient un mélange pratiquement égal d'isomères 59 et 5a lorsque F9 représente de l'hydrogène et Rll représente 9 ill de l'hydroxyle. Ce rapport dépend des conditions expéri- mentales et de la structure spécifique du substrat d'hy- drorénatin. On sépare le mélange d'isomères 5p et 5a par chromatographie, ainsi que cela est bien connu des spé- cialistes de la technique. On peut utiliser des absor- bants, tels que le gel de silice,bFlorisil et l'alumine. On utilise divers solvants organiques, tels que le mé- thanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle, l'éther, le chlorure de méthylène, l'hexane, le Skellysolve B et le chloroforme pour l'élution, ces solvants étant utilisés seuls ou en combinaisons. Les fractions contenant le pro- duit stéro5de avec la configuration 51 telle que déter- 2475048 - minée par RMC sont combinées et concentrées de manière à obtenir le produit 5f du type 17a-acyloxy désiré (I). Si on le désire, une nouvelle purification Etréalis5 par cristallisation dans un solvant approprié. Lorsqu'un - ou 1,4 stéroide (IA-IIIA) est hydrogéné, deux produits isomères, à savoir les 5a et 5 (I-III), peuvent être et sont formés. Le bre- vet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055.922 rapporte que l'on obtient seulement l'isomère 5a analytiquement pur et dans un rendement presque quantitatif lors de l'hydrogénation de i - et t '4-stéroldes avec le ca- talyseur de métal noble approprié. Le brevet des Etats- Unis d'Amérique n 3.055.922 a été déposé en 1961. En 1972, J.L.Gough, J.P.Guthrie et J.P.Stothers [J.C.S. Chem.Comm.1979 (1972)] ont rapporté une méthode de dé- termination de la stéréochimie de la jonction des noyaux ou cycles A/B par RMC. Ces auteurs-ont rapporté que lors- que la jonction des cycles A/B est en configuration cis (5), l'atome de carbone en C19 est moins protégé d'en- viron 11-12 ppm. En se basant sur ce fait et sur sa pro- pre expérimentation, la demanderesse a déterminé que 4 1,4 l'isomère prédominant obtenu lorsqu'un 4 - ou l' -sté- roide est hydrogéné sous les conditions indiquées dans le cadre de la présente inventionest le 5P et non le 5a, comme rapporté dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055.922. On notera qu'au moment du dépôt de la de- mande de brevet ayant conduit au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055. 922, la spectroscopie RMC n'était pas disponible. - De plus, E.L.Shapiro et coll. (J.Chem.Soc., Chem. Comm. 1976, 961) ont rapporté en 1976 que l'hydrogéna- tion des 4 et '4-3-céto-9a-fluoro donnait exclusi- vement l'isomère 5P. Une voie préférée pour produire le 53-stéroide 4 1,4 (I) se fait par hydrogénation du a - ou '4-stéroide correspondant (IA, o R9 représente du fluor ou du chlore), comme décrit dans le Schéma A. Un autre procédé consiste à hydrogéner soit le 9,11-époxy-stéroide (IIA) scit le (ll)stéroide (IIIA) en le 9,11-époxy-53-stéroide (II) ou le:9(1 -5p-stérode, (III) correspondant. Le 17a- acyloxy-50-9,11-époxy stéroîde(II) peut être converti en le 17a-acyóxy5g-stéroïde désiré (I, R9 représente du chlore et Rll représente de l'hydroxyle) sous des con- ditions dé réaction soigneusement contrôlées (voir exemple 129).Le 17aacyloxy-53-2t9(11)- stéroîde (III) peut être aisément converti en le 17aacyloxy-59-stéroide désiré (I, R9 représente du chlore et Rll représente du chlore) par des moyens bien connus des spécialistes de la technique. Il est possible de préparer des matières de dé- part du type 59 à partir d'intermédiaires d'acides biliai- res. Par exemple, le 21-acétate de 11a,17a,21-trihydro- xy-169-méthyl-5g-pregnane-3,20-dione [E.P.Oliveto et coll., J.Amer.Chem.Soc.80,6687 (1958)] peut être aisément con- verti en le 21-acétate de 17a, 21-dihydroxy-163-méthyl- 53-pregn-9(ll)-ène-3,20-dione, un intermédiaire pour la préparation des 17a-acyloxy-59- 3(ll)-stéroldes(III). Ou bien, un spécialiste de la technique peut dé- marrer anc ue sériede 4- ou '4-stérolde (IA)et les hy- drogéner pour produire les 50- et 5a-stéroldes correspon- dantsetommodifiant ensuite le cycle B,C ou D du stéro!de pour obtenir le 17a-acyloxy-5P-stéroide (I) ou 17a-acy- loxy-5a-stéroïde (IV) pharmacologiquement actif désiré. Le procédé d'hydrogénation des. 4 ou 1'4-stérol- des(IA)aé1é rxaig avec une grande série de substituants, attachés aux cycles B,C et D du stéroide. Les 4- (exem- ple 74) et 1,4 -stéroides (exemples 53,73 et 80) sont tous deux des matières de départ appropriées pour l'hy- drogénation. Par exemple, on prépare le 17,21-propiona- te de 9c.-fluoro-113,17a,21-trihydroxy-161-méthyl-5f-pre- gnane-3,20-dione à la foisà partir du./4-stéroide corres- pondant (exemple 74) et du /A '4-stérolde correspondant (exemple 75). Les 115- hydroxyl (exemples 53,73,74,76 et 78)et 11-céto (exemple 80) stéroldes ont tous deux été hydrogénés de manière à obtenir le 5D-stéroïde correspon- dant. En C-16, les 165-méthyl(exemples 53,73,74 et 176), 16a-méthyl (exemples 104,107,113 et 120) et 16-hydrogèrno exemples 78,80 et 114) stéroïdes ont tous été utilisés. En C-9, les 9c-chloro(exemples 115-117), 9,11-époxy (exem- 9(11) ple 125) et LX)(exemples 38 et 44) peuvent tous être utilisés. En C-6, les 6a-méthyle (exemple 80) et 6a-fluo- ro (exemple 81) ont tous deux été utilisés. En C-21, dif- férentes fonctionnalités telles que l'hydroxyle (exemple 89), l'ester (exemples 74,81,113), le chlore (exemples 53,73 et 80) le mésylate (exemples 76 et 104) et le fluor (exemple 117) peuvent toutes être utilisées. On peut préparer un 5P,17a-acylate (I) donné par des procédés autres qu'une hydrogénation du 4 - ou 1,4- précurseur correspondant. Par exemple, on prépare le 17-propionate de 21-chloro-9a-fluoro-16f-méthyl-11, 17a- dihydroxy-5f-pregnane-3,20-dione (I) à partir du, 4- stéroide (IA) correspondant par hydrogénation, voir exem- ple 53. On peut également préparer le même composé en partant du L 1,4 17a-hydroxy-21-benzoate correspondant, c'est-à-dire le 21-benzoate de 9a-fluoro-11P,17a,21-tri- hydroxy-16f-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione et en sou- mettant celui-ci aux réactions suivantes:hydrogénation (Préparation 2), hydrolyse du 21-benzoate (exemple 22), formation du 17-propionate (exemple 24), formation du 21-mésylate(exemple 29) et déplacement du 21- mésylate (exemple 34) par du chlorure. 4 1 4 Par conséquent, l'hydrogénation du ï4 - ou 1,4 stéroide peut se faire à un stade précoce dans la synthè- se avec d'autres substitution et/ou modification à réali- ser après l'hydrogénation ou bien la molécule stéroldique peut être substituée et/ou modifiée de manière à ce que la dernière étape dans la synthèse soit la réduction de l'insaturation dans le cycle A du stéroide. lo D'une manière générale, les 4 ou d'4-stérol- des (IA) à hydrogéner ont en la position 9a un atome de fluor et en la position 11D un groupe hydroxyle. Toute- fois, les i4 et Al '4-stéro des ayant en les positions 9 et 11 une double liaison,!9(ll), peuvent également être: hydrogénés pour produire le 5P-preg- nane correspondanta Les 9(11)-5P-stéroldes sont inté- ressants pour préparer les 9a,11-dichloro-5p-stéroides (I), voir les exemples 38-43 et 44-52 (9a,llP,21-tri- chloro-5p-stéroïdes). De la même manière, les d- et '4-stéroldes ayant en les positions 9 et 11 un groupe époxy (9,11-époxy) sont intéressants pour préparer les 9ca-chloro-ll-hydroxy-5--stéro!des. Les 9,11-époxy-5P- stéroides ne sont pas intéressants pour préparer les 9a- fluoro-llp-hydroxy-5P-stéroides parce que lorsqu'on fait réagir l'époxyde avec du fluorure d'hydrogène,on obtient seulement quelques pour-cents du o9a-fluoro-ll-hydroxy- p-stéroide désiré. On obtient les 9a-chloro-ll-hydroxy-5D-stérol- des (I) à partir des 9,11-époxy-5a-stéroldes correspon- dants par réaction avec du chlorure d'hydrogène, du chlorure d'hydrogène en présence d'un chlorure d'amine quaternaire (tel que le chlorure de tétrabutylammonium) ou du dichlorobis (benzonitrile) palladium (II)sous des conditions soigneusement contrôlées. On obtient les 5a-stéroides (IV) en petites quan- tités au cours de l'hydrogénation du 4 ou '4-sté- roide' (IA) correspondant Toutefois, une voie préféra- ble pour préparer les 5a-stéroîdes (IV) ne se fait pas par hydrogénation du At- ou tl'4-stéroide (IA) mais plu- tôt au moyen d'une réduction par métal-amine stéréosélec- tive d'une- ou A1'4 -stérolde. On réduit le stéroïde avec du sodium dans de-l'ammoniac ou du lithium dans de l'ammoniac ou des alkyl amines, telles que la méthylamine, l'éthylamine ou l'éthylènediamine, de préférence avec * du lithium dans de l'ammoniac liquide. Avant de réali- - ser la réduction au moyen de lithium et d'ammoniac, la 4 1,4 chaine latérale de pregnane du /4 - ou a1,4 -stéroîde doit être protégée. La chatne latérale est protégée d'une façon appropriée sous la forme d'un dérivé du type 17,20; ,21-bisdioxy (de préférence du type méthylènedioxy), ainsi que cela est bien connu des spécialistes de la tech- nique (brevets des Etats-Unis d'Amérique n 2.888.456 et n 2.888.457). On ajoute le'4 - ou d,' - stéroide dans un di- luant organique inerte, tel que ie THF, l'éther diéthy- lique ou le dioxane, à une solution de lithium dans de l'ammoniac liquide à une température de -60 C à -80 C. La réaction est contrôlée au moyen d'une chromatographie sur couche mince et lorsqu'elle est terminée (environ 1 heure), la réaction est traitée, tel que cela est bien connu des spécialistes de la technique. Après la réduction stéréospé- cifique, on sépare les groupes de protection hydroxy, ainsi que cela est bien connu des spécialistes de la tech- nique, au moyen d'une hydrolyse acide. L'acide acétique s'avère un acide approprié. Ou bien, on peut obtenir les matières de départ du type 5a à partir d'une sapogénine qui présente la configuration 5p désirée. Par exemple, le 3-acétate de 33-hydroxy-5a-pregna-9 11),16-dién-20- one dérivé d'hécogine est une matière de départ polyva- lente pour la préparation des 5a-stéroîdes (IV) de la présente invention, ainsi que cela parait évident pour un spécialiste de la technique. Ce composé intermédiaire a été converti en le 21-acétatedl7ac,21-dihydroxy-16D-mè- thyl-5a-pregn-9(11)-ène-3,20-dione par J.Attenburrow et coll. (J.Chem.Soc.1961,4547). Après la réduction de la double liaison A_4 ou A 1,4 pour obtenir le 5astérolde et l'hydrolyse des groupes de blocage pour obtenir le 17a,2l-diUydro,-9(1) - "-stéroide (Préparation 18) on acyle le stéroide en C-17. A partir de ce moment, un grand nombre de modifications en C-9, 11l et 21 peuvent être effectuées pour produire le a-stérolde désiré (IV). Par exemple, si l'on souhaite obtenir un 21-chloro-5o-stérolde (IV), on transforme le groupe 21-hydroxyle en le mésylate (voir exemple 205) et ensuite en le substituant 21-chloro (voir exemple 206, étape 3, et exemple 251, étape 1). Si l'on souhaite obte- nir un 5a-stéroide (IV) non substitué en C-21,on l'obtient à partir d'un 21-chloro stéroide (voir exemple 221). Si l'on souhaite obtenir des 9a, lle-dichloro-5p-stéroldes (IV), on les obtient à partir des,9(1l)-5astéroldes correspondants, ainsi que cela est bien connu des spé- cialistes de la technique (voir exemples 25L étape 2 et 374). Un grand nombre de stéroIdes antiinflammatoires actifs du point de vue topique ont un atome de fluor en C-9. Si l'on souhaite obtenir un 5a-stérolde avec un ato- me d'hydrogène en C-9, on peut aisément l'obtenir à par- tir du 9a-bromo-5ac-stérolde correspondant (voir exemples 266 et 383). Les 21-phosphates (exemples 315-328), 21- phosphates disodiques (exemples 329-343), 21-hémisucci- nates (exemples 344-358)et 21-hémisuccinates de sodium (exemples 359-373) sont obtenus par des moyens bien con- nus des spécialistes de la technique. Les 17a-acyloxy-53-corticostéroîdes (I) et 17a- acyloxy-5a-corticostéroides (IV) de la présente invenz. tion sont des agents antiinflammatoires intéressants du point de vue thérapeutique lorsqu'on les applique par la voie topique ou lorsqu'on les administre localement à des animaux à sang chaud sensibles au traitement avec les corticostéroldes antiinflammatoires. Les 17a-acyloxy- 50-corticostéroldes (I) et les 17a-acyloxy-5a-corticosté- roîdes (IV) s'avèrent particulièrement intéressants pour l'administration topique et locale parce qu'ils présen- tent la combinaison remarquable lorsqu'on les applique localement d'une force élevée et d'une faible activité générale, en produisant ainsi une plus faible dose d'ac- tion corticoide générale indésirable pour une quantité donnée d'activité antiinflammatoire topique-locale com- parativement aux corticoïdes utilisés actuellement en thérapeutique Les 17a-acyloxy-53-corticostéroldes (I) et les 17a- acyloxy-5a-corticostéroldes (IV) sont administrés par la voie topique à la peau,aux yeux,aux oreilles externes et aux membranes muqueuses de la bouche, du nez, de l'appa- reil respiratoire, du vagin, du rectum et du colon en- flammés. Ils sont appliqués ou instillés dans ces zones sous la forme de suspension ou de solutions médicamenteuses sous les formes posologiques usuelles, telles que des so- lutions, lotions, crèmes, pommades, gels, p&tes, aérosols, bandages ou sparadraps, gouttes, lavements, suppositoires, etc. Pour la thérapeutique de l'asthme, de la rhinite al- lergique et d'autres troubles respiratoires inflammatoires, on utilise les formes posologiques habituelles telles que des aérosols ou poudres, des solutions et des suspensions pour inhalation. Les 17a-acyloxy-59-corticostéroldes (I) et les 17a-acyloxy-5a-corticostéroldes (IV) s'avèrent égale- ment intéressants pour la thérapie intralésirmiele loca- le par injection intracavitaire (par exemple intra-arti- culaire) ou par injection dans les tissus mous de formes posologiques du type solution, suspension ou solution- suspension. S'avèrent également appropriées pour la thérapie des états infectés et enflammés au second de- gré, en particulier de la peau, des yeux, des canaux de l'oreille externe, du rectum et du vagin, les for- mes posologiques de combinaison des 17a-acyloxy-59-cor- ticostéroides (I) ou des 17a-acyloxy-5a-corticostéroldes (IV) et d'agents antifongiques et/ou antibactériens, tels que le clotrimazole, la dichloroxine, le miconazole, la néomycine, la gentamycine, la clindamycine, etc. Les esters solubles dans l'eau (sels acceptables du point de vue pharmaceutique) des 21-hémisuccinate ou 21-phosphate s'avèrent intéressants sous la forme de gouttes pour les yeux et les oreilles, de formulations rectales et vaginales, pour l'inhalation et pour l'in- jection intracavitaire. La concentration et le régime de dosage de la forme posologique utilisée et la fréquence d'administra- tion dépendront de l'emplacement particulier et de l'état traité, de la gravité de la lésion enflammée, de la force des 17a-acyloxy-59corticostéroides (I) et des 17a-acyloxy-5a-corticostéroïdes (IV) particuliers, de la phase et du développement xaturel de l'inflamma- tion, de l'âge et de l'état du patient, ainsi que d'au- tres facteurs connus des praticiens habilités dans le traitement des maladies inflammatoires cutanées et loca- les. Les'gammes de concentration médicamenteuses,ain- si que les régimes de dosage des 17a-acyloxy-50-décorti- costéroides (I) et des'l7a-acyloxy-5a-corticostéroldes (IV) administrés par la voie topique (localement) sur des lésions inflammatoires de la peau, des narines, du vagin, du rectum, du colon et des oreilles externes sont de l'ordre de 0,005% à environ 2,5% avec une à quatre applications journalières. Des concentrations générale- ment préférées sont de 1' ordre de 0,01% à 0,2%. On utilise ces mêmes gammes de concentration dans les yeux, ms aec ure à huit applications ou instillations journaliè- res, suivant la phase et la gravité de la maladie. Pour la thérapie de l'asthme ou d'autres inflammations de l'appareil respiratoire, on utilisé deux à trois inha- lations ou pulvérisations journalières, contenant cha- cune de 0,001 à 2,0 mg de corticostéroïde. On adminis- tre des doses de 1,0 à 100 mg des 17a-acyloxy-59-cortico- stéroides (I) et des 17a-acyloxy-5a-corticostéroides (IV) pour les inflammations intralésionnelles des-articulations, des cavités de tissuset des tissus lisses. Le volume et la fréquence des 'injections dépendent principalement de la dimension, de la gravité de la lésion ainsi que de la réponse au traitement. Quelques exemples de maladies inflammatoires dans lesquelles les 17aacyloxy-59-corticostéroZdes (I) et 17act-acyloxy-5a-corticostéroides (IV) s'avèrent intéres- sants du point de vue topique et local, sont (I) les dermatoses telles que le psoriasis, la dermatite atopi- que, la neurodermatite, ainsi que les dermatites de contact et allergique, le lichen planus, l'alopécie en aire et les maladies immunitaires, (2) les prurites anale, de la vulve et rectale ou les inflammations du colon, (3) la conjonctivite, la kératite ponctuée su- perficielle et la kératite du type herpès zoster des yeux, (4) les otites de contact, allergique et in- fectieuse sélectionnée du canal auditif externe -,et (5) les états nasaux et respiratoires allergiques-in- flammatoires, tels que la rhinite et l'asthme. Quelques exemples d'états traités avec les 17a- acyloxy-5e-corticostéroldes (I) et les 17ct-acyloxy-5a- corticostéroides (IV) par injection dans des lésions locales sont (1) le rhumatisme articulaire, la bursite et l'inflammation péritendineuse et (2) l'alopécie en aire, l'acné cystique, les chéloides, les états de cicatrisation hypertrophiqueset les lésions dermatiques du type résistant aux traitements, localisées. Les définitions et explications suivantes sont données pour les termes tels qu'utilisés dans le cadre de la présente invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades. L'abréviation "TLC" désigne la chromatographie sur couche mince. L'abréviation "THF" désigne le tétrahydrofuranne. L'abréviation "DMF" désigne le diméthylformamide. L'abréviation "SSB" désigne un mélange d'hexanes isomères. L'abréviation "p-TSA" désigne l'acide p-toluène- sulfonique. Le terme "saumure" désigne une soition aqueuse saturée de chlorure de sodium. L'abréviation "IR' désigne la spectroscopie in- frarouge déterminée sur une pate d'huile minérale de l'échantillon. L'abréviation "RMC" désigne la spectroscopie de résonance magnétique de 13C, dans le deutérochloroforme, les déplacements chimiques du C-19 étant rapportés en ppm () à partir du tétraméthylsilane (TMS)(champ des- cendant). L'abréviation "RMN" désigne la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (protons), les déplace- ments chimiques étant rapportées en ppm (ô) à partir du TMS (champ descendant). L'abréviation "[a] 25 désigne l'angle de rota- D tion de lumière polarisée plane (rotation optique spé- cifique) d'une solution à 1% dans le dioxane à 250C. Lorsque l'on utilise des paires de solvants, le rapport des solvants utilisés est donné en volume/volume (V/v). L'expression "pharmaceutiquement acceptable " dé- signe les propriétés et/ou les substances qui sont ac- ceptables vis-à-vis du patient d'un point de vue phar- macologique et toxicologique et vis-à-vis du pharmacien d'industrie du point de vue physico-chimique pour ce qui est de la composition, de la formulation, de la stabilité, de la biodisponibilité et de l'acceptation du patient. R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle. R6 représenter un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle. R7 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. R9 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Ril représente un atome de chlore ou d'oxygène ou un groupe hydroxyle; lorsque Rl1 représente un atome de chlore ou un groupe hydroxyle, la liaison --- entre Ril et Cil représente une simple liaison dans la configuration f, et lorsque Ril représente un atome d'oxygène', la liaison --- entre Rll et Cllreprésente une double liaison. R16a représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle. R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle à la condition que l'un des R16a ou Ri6 repré- sente un atome d'hydrogène. R17 représente un alkyle de 1 à 6 atomes de car- bone, le phényle, le p-méthylphënyle, le p-carboxy- phényle ou le p-carboalcoxyphényle. R21 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe -OR21a ou -OS02CH3. R21 représente un atome d'hydrogène, un groupe -COR21b ou -PO(OH)2, ou bien un de leurs sels accepta- bles du point de vue pharmaceutique. R21b représente un alkyle de 1 à 6 atomes de car- bone, le phényle, le p-méthylphényle, le p-carboxyphé- nyle, le p-carboalcoxyphényle, -CH2CH2COOH ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Le signe - indique que le groupe attaché peut être dans la configuration a ou. Le signe --- représente une simple ou double liaison. Lorsque l'on utilise l'expression "alkyle de 1 à 6 atomes de carbone", celle-ci incorpore les isomères de celui-ci s'ils existent. Un catalyseur d'hydrogénation est un additif qui catalyse la réaction d'hydrogénation pour donner le 59-stéroide (I -III) correspondant. L'invention pourra encore être mieux comprise gra- ce aux Préparations et Exemples suivants. Préparations et Exemples Préparation 1 21-Acétate dga-fluoro-1l13,17a-trihydroxy-53-pregnane- 3,20-dione On hydrogénise un mélange de 21-acétate de 9a- fluoro-ll,17a,21-trihydroxypregna-l,4-diène-3,20-dio- ne (20 g) dans l'acétone (200 ml) en présence de pal- ladium sur carbone (5%; 1 g) jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le concen- tré est chromatographié sur colonne sur du gel de-silice (200 g).tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (10/90). L'élution est réalisée avec l (eme système de solvants. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées, permettant d'obtenir le pro- duit qui lors d'une cristallisation dans un mélange d'a- cétone et de SSB donne le 21-acétate de 9a-fluoro-lp, 17a, 21-trihydroxy53-pregnane-3,20-dione d'un point de fusion de 215,5 0C (décomposition); [a]D25 + 72 ; RMC 26,66 '; IR (pate) 3580, 3380, 1745,1730, 1680, 1260, 1235, 1190, 1105, 1050, 990 et 905 cm-1 Préparation 2 21-Benzoate de 9a-fluoro-11t,17a,21-trihydroxy-16e-mé- thyl-5e -preqnane-3,.20-dione En suivant le procédé général de la Préparation 1 et en effectuant des modifications non importantes mais en partant du 21-benzoate de 9a-fluoro-ll9,17a,21-tri- hydroxy-169-méthylpregna-l,4-diÄe3,20-dkne (21-benzoaiedcba- taméthasone), on obtient le 21-benzoate de 9a-fluoro- 119, 17a, 21-trihydroxy-169-méthyl-59-pregnane-3,20- dione d'un point de fusion de 205 C (décomposition); RMC 26,66 i; IR 3600, 3340, 1740, 1720, 1695, 1605, 1585, 1490, 1275, 1255, 1125, 1115,. 1160, 1045 et 710 cm- et ["^ + 109 . Préparation 3 17a,21-Dihydroxy-16D-méthylpregna-l,4,9(11)-triène-3,20- dione Un mélange de 21-benzoate de 17a,21-dihydroxy- 16f-méthylpregna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3:725.392; 20 g) dans le méthanol(600 ml), le chlorure de méthylène (400 ml) et le méthylate de sodium éthanolique (25%; 13 ml) est agité à une température de 20 -25 C pendant une heure sous une atmosphère inerte. On acidifie ensuite le mélange de réaction avec de l'acide acétique (4 ml), on le concentre sous pression réduite jusqu'à environ 320 ml et on le dilue avec de l'eau (320 ml) dans le méthanol (100 ml). On extrait le mélange avec du SSB, et on concentre ensuite la phase au méthanol aqueux sous une pression réduite et on refroidit jusqu'à 5 C. Le produit est recueilli et séché, ce qui permet d'ob- tenir le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 215,5 -218,5 C. Préparations 4 et 5 En suivant le procédé général de la Préparation 3 et Eeffectuant des modifications non importantes mais en partant du 16a-méthyúe ou du 16-hydrogène (R16 repré- sente de l'hydrogène) correspondant, on obtient les composés suivants. Préparation 4 17a,21-Dihydroxy-16c-méthylpreqna-l,4,9(ll)-triène-3,20- dione Préparation 5 17a,21-Dihydroxypreqna-l,4,9(ll)-triène-3,20-dione Préparation 6 17-Propionate de 17a,21-dihydroxy-16D-méthylpreqna-l,4, 9(11)-triène-3,20-dione Un mélange de 17a,21-dihydroxy-16a-méthylpregna- 1,4,9(11)-triène-3,20-dione (Préparation 3; 10 g) danse THF (220 ml) contenant du triéthylorthopropionate (11 ml) et du p-TSA (0,66 g) est laissé au repos à 30 C pendant 0,5 heure.- Ensuite, on ajoute de l'acide sulfurique (2N; 11 ml). On agite le mélange pendant une période supplémentaire de 0,5 heure, -on le rend basique avec du bicarbonate de potassium (1,N; 66 ml), on le dilue avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite. On dissout le précipité dans du chlorure de méthylène, on leave avec du bicarbonate de potassium aqueux, on le sèche et on le concentre de manière à obtenir le composé cité en rubrique; chromatographie sur cou- che mince: Rf = 0,40 (acétone-chlorure de méthylène /90). Préparations 7 et 8 En suivant le procédé général de la Préparation 6 et en effectuant des modifications non importantes mais en partant des 17,21-dihydroxy stéroldes des Pré- parations 4 et 5 (Colonne A), on obtient les 17-esters de la Colonne B. Préparatiors Colonne A Colonne B 7 4 17-Propionate de 17a,21-dihv- droxy-16a-méthylpregna-l,4,9 (11)-tri/ne-3,20-dione 17-Propionate de 17a,21-dihy- droxy-pregna-l,4,9(11)-triène- 3,20-dione Préparation 9 17,21-Dipropionate de 17a,21-dihydroxy-16p- méthylpregna-l,4,9(11)-triène-3,20-dione Un mélange de 17-propionate de 17a,21-dihydroxy- 16D-méthylpregna-l,4,9(11)-diène-3,20-dione (Préparation 6; 4,1 g) dans la pyridine (4 ml) et l'anhydride propio- nique (8 ml) est laisse au repos pendant 3 heures. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau glacée et de l'acétone (100 ml), on le laisse au repos pendant une heure et on le concentre ensuite sous une pression réduite. Le précipité est recueilli, dissous dans un mélange de SSB et d'acétate d'éthyle (4/1) et lavé successivement avec du bisulfate de potassium aqueux, du bicarbonate de potassium aqueux et de la saumure. On sèche le mélange et on le concentre sous une pres- sion réduite jusqu'à l'obtention d'une mousse, qui est chromatographiée au moyen d'une colonne sur du gel de silice (500 g), tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). L'élution est réali- sée avec le même mélange d'acétone et de chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées de manière à obtenir le composé cité en rubrique; RMN (CDC13) 0,73; 1,16; 1,36; 1,40; 4,57; ,6; 6,1-6,4 et 7,1-7,35 J. Préparations 10 et 11 En suivant le procédé général de la Préparation 9 et en effectuant des modifications non importantes mais en partant des 17-esters des Préparations 7 et 8 (colonne C), on'obtient les 17,21-diesters de la Colonne D. Préparations Colonne C Colonne D 7 17,21-dipropionate de 17a,21- dihydroxy-16a-méthylpregna-1, 4,9(11)-triène-3,20-dione 11 8 17,21-dipropionate de 17a,21- dihydroxypregna-l,4,9(11)-triène- 3,20-dione Préparation 12 21-mésylate de 17-propionate de 17a,21- dihydroxy-169-méthylpregna-l,4,9(11)- triène-3,20-dione Un mélange de 17-propionate de 17a,21-dihydroxy- 169-méthylpregna-l,4,9(11)-triène-3,20-dione (Prépara- tion 6; 8,3 g) dans la pyridine (39 ml) est refroidi jusqu'à 0 C et on y ajoute lentement du chlorure de mé- thanesulfonyle (9,8 ml). Après agitation pendant une 2475-04 8 heure à 0 C, on verse le mélange de réaction dans un mélange d'eau glacée contenant de-l'acide chlorhydrique concentré (30 ml). Le précipité est recueilli, dissous dans du chlorure de méthylène et lavé avec du bisulfate de potassium aqueux, de l'eau et du bicarbonate de potas- sium aqueux. On sèche le mélange et on le concentre sous une pression réduite jusqu'à l'obtention d'une mousse qui est chromatographiée au moyen d'une colonne sur du gel de silice (1 kg), tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). L'élution est réali- sée dans le même mélange d'acétone et de chlorure de mé- * thylène, les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées de manière à obtenir le composé cité en rubrique; RMN(CDCl3) 0,73; 1,16; 1, 37; 1,41;3;20;4,7; 5,5; 6,0-6,4; et 7,1-7,3. Préparations 13 et 14 En suivant le procédé général de la Préparation 12 et en effectuant des modifications non importantes mais en partant avec les 21-hydroxy stéroldes des Prépa- rations 7 et 8 (Colonne E) et en les substituant au 17-propionate de 17a, 21-dihydroxy-169-méthylpregna-1,4, 9(11)-triène-3,20-dione, on obtient les 21-mésylate de la Colonne F. Préparations Colonne E Colonne F 13 7 21mésylate de 17-propionate de 17a,21-dihydroxy-16a-méthylpregna- 1,4,9'11)-triène-3,20-dione 14 8 21-mésylate de 17-propionate de 17a, 21dihydroiy-59-pregna-1,4,9 (11)-triène-3,20-dione Préparation 15 17a,21-Dihydroxy-169-méthylpregna- 4,9(11)-diène-3,20-dione On agite un mélange de 21-benzoate de 17a,21-di- hydroxy-169-méthylpregna-4,9(11)-diène-3,20-dione (bre- vet des Etats-Unis d'Amérique n 3.725.392; 32 g) dans le méthanol (700 ml) avec du carbonate de potassium (5,3 g) dans de l'eau (50 ml) à 20-25 C pendant en- viron 2 heures. Le mélange est refroidi, acidifié avec de l'acide acétique (7 ml), dilué avec de l'eau (475 ml) et concentré sous pression réduite. Le précipité est re- cueilli, lavé avec de l'eau et séché de manière à obte- nir le composé cité en rubrique; TLC: Rf = 0,70 (acétone- chlorure de méthylène, 20/80). Préparation 16 161-Méthyl-17c,20:20,21-bisméthylènedioxypreqna-4,9(11) dién-3-one Une solution d'acide chlorhydrique (250 ml) et de formaline (35%; 250 ml) préparée à 0 C est ajoutée à une suspension agitée de 17a,21-dihydroxy-160-méthyl- pregna-4,9(ll)-diène-3,20-dione (Préparation 15; 32 g) dans le chlorure de méthylène (900 ml). On agite le mélange pendant 16 heures à 20 -25 C et on le dilue avec de l'eau glacée (500 ml). La couche organique est sépa- rée, lavée successivement avec du carbonate de sodium aqueux froid et de l'eau et est ensuite séchée et con- centrée sous pression réduite. Le résidu est chromato- graphié sur colonne sur du gel de silice tassé dans du chlorure de méthylène. L'élution est réalisée avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène en commençant avec 0% d'acétone et en augmentant jusqu'à 7%. Les fractions appropriées sont rassemblées et con- centrées de manière à obtenir un solide qui est cris- tallisé dans un mélange d'acétone et de SSB de manière à obtenir le composé cité en rubrique; point de fusion de 232,5-237 C 2[a]D 5 29 ; UVW max = 239,5 nm (ú= 17.250). Préparation 17 16e-Méthyl-17a,20:20,21-bisméthylènedioxy-5a-preqn-9(11)- én-3-one On ajoute lentement une solution de 16P-méthyl- 17c,20:20,21-bisméthylènedioxypregna-4,9(11)diène-3-one (Préparation 16; 22,8 g) dans' le THF (290 ml)(3/4 heure) à une solution de fil de lithium (2,28 g) dans de l'am- moniac liquide (1,1 litre) à-78 C. On agite le mélange pendant une période supplémentaire d'une heure. On ajou- te ensuite du chlorure d'ammonium (17,7 g). On laisse l'ammoniac s'évaporer au bain marie et on concentre le mélange sous pression réduite. On agite le résidu avec de l'acétone (600 ml) et de l'eau (300 ml), on ajuste le pH à 6 avec de l'acide chlorhydrique et on dilue à nouveau le mélange avec de l'eau (1,1 litre). Le solide est recueilli, lavé avec de l'eau et séché à 60 C sous pression réduite de manière à obtenir un solide que l'on recristallise dans de l'acétone aqueux pour donner le composé cité en rubrique, point de fusion de 247 - 255 C; RMC 17,38; IR (pate) 2770,1712,1673, 1691,1078, -i 1007 et 946 cm Préparation 18 17a,21-Dihydroxy-161-méthyl-5a-preqn-9(11)-ène-3,20-dione Une suspension de 16P-méthyl-17a,20:20,21-bismé- thylène dioxy-5a-pregn-9(11)én-3-one (Préparation 17; 12,5 g), d'acide acétique (375 ml) et d'eau(125 ml)est chaufféesl reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite diué acdela gace et de l'eau jusqu'à 4 litres et agité pendant environ 20 minutes. Le solide est recueilli, lavé avec de l'eau et mis en suspension dans de l'acé- tone (750 ml) et de l'eau (375 ml). On rutralise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium (IN), on le dilue avec de l'eau glacée jusqu'à 4 litres, et on le refiltre ensuite. Le produit recueilli est séché sous pression réduite pour donner le composé cité en rubrique; TLC: Rf = 0,18 (acétone-chlorure de méthylène 10/90). -2475048 Exemple 1 9ct-Fluoro-113,17a,21-trihydroxy-5--preqnane-3,20-dione Du 21-acéabde 9a-fluor6-119,17a,21-trihydroxy- 59-pregnane-3,20-dione'(Préparation 1l 21,6 g) dans le méthanol (680 ml) et du carbonate de potassium aqueux (10%; 75 ml) est agité pendant 0,5 heure sous une atmos- phères d'azote. On acidifie ensuite le mélange avec de l'acide acétique (6 ml), on le dilue avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite. Le mélange est refroidi et le solide recueilli, séché et successive- ment cristallisé dans de l'acétone aqueux et de l'acéto- ne pour donner la 9a-fluoro-119,17a,21-trihydroxy-59- pregnane-3,20-dione, point de fusion de 220 -228 C (décomposition). Exemple 2 17-Propionate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-50- preqnane-3,20-dione (I) Un mélange de 9a-fluoro-ll9,17a,21-trihydroxy- -pregnane-3,20-dione (exemple 1; 11,2 g) dans le THF (230 ml) contenant du triéthylorthopropionate (11,6 ml) qt du p-TSA (0,70 g)' est laissé au repos pendant 0,75 heure, on ajoute ensuite de l'acide sulfurique (2N; 11,6 ml), on agite le mélange pendant une période sup- plémentaire de 0,3 heure., on le rend basique avec du bicarbonate de potssium (1N; 70 ml), on le dilue avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite. Le précipité est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec de la saumure, séché et concentré pour donner le 17-propionate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-5a- pregnane-3,20-dione sous la forme d'une mousse; TLC: Rf=0,29(acétone-chlorure de méthylène: 20/80). Exemples 3 à 6 En suivant le procédé général de l'exemple 2, et en effectuant des modifications non importantes mais en substituant les orthoesters de la Colonne G ou triéyl- orthopropionate, on obtient les 17a-acyloxy-50-sté- roides de la Colonne H. Exemples Colonne G Colonne H 3 Triméthylorftacétate 17-acétate de 9a-fluoro-lg, 17a,21-trihydroxy-59-pregna- ne-3,20-dione 4 Triéhylorthobutyrate 17-butyrate de 9a-fluoro-ls, 17a,21-trihydroxy-53-pregna- ne-3,20-dione Triméthylorthovalerate 17-valérate de 9a-fluoro-119, 17act,21-trihydroxy-59-pregna- ne-3,20-dione 6 Triméthylorthobenzoa- 17-benzoate de 9a-fluoro- te 110,17a,21-trihydroxy-5- pregnane-3,20-dione Exemple 7 21-Mésylate de 17-propionate de 9a-fluoro-ll0,17a,21- trihydroxy-5g-preqnane-3,20-dione (I) Un mélange de 17-propionate.de 9afluoro-11,17a., 21-trihydroxy-5D-pregnane-3,20-dione (exemple 2; 11,0 g) dans de la pyridine (49 ml) est refroidi jusqu'à O C et on y ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (12,2 ml) sur une période de 0,2 heure. Après agitation pendant une heure à 0 C, on verse le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'eau contenant de l'acide chlorhy- drique concentré (37,5 ml). On recueille le précipité, on le dissout dans du chlorure de méthylène et on le lave successivement avec du bisulfate de potassium aqueux, de l'eau et du bicarbonate de potassium aqueux. Le mélange est séché et concentré sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'une mousse qui est chromatographiée sur colonne sur du gel de silice (500 g)tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). L'élution est réalisée avec le même mélange d'acétone et de chlo- rure de méthylène. On recueille les fractions appropriées et on les concentre pour obtenir le 21-mésylate de 17- propionate de 9a-fluoro-ll9,17a,21-trihydroxy-5e-pregna- ne-3,20-dione; RMN (CDCl3) 4,91; 4,68-4,30;3,18; 1,32; 1,15 et 0,95 &. Exemples 8-11 En suivant les procédés généraux de l'exemple 7, et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les composés 21-hydroxy des exemples 3-6 (Colonne 1), on obtient les 21-mésylat oede la Colonne J. Exemple Colonne I Colonne J 8 3 21-Mésylate de 17-acétate d g-fluoro- 11P,17a,21-trihydroxy-5D-pregnane- 3,20-dione 9 4 21-Mésylate de 17-butylate de 9a- fluoro-11,17a,21-trihydroxy-59- pregnane-3,20-dione 10 5 21-Mésylate de 17-valérate de 9a- fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-5-pregna- ne-3,20-dione 11 6 21-Mésylate de 17-benzoate de 9a-fluo- ro-11,17a,21-trihydroxy-59-pregnane- 3,20-dione Exemple 12 17-Propionate de 21-chloro-9a-fluoro-11,17a-dihydroxv- -preqnane-3,20-dione (I) On chauffe au reflux pendant 119 heures un mélange de 21-mésylate de 17-propionate de 9a-fluoro-11l,17a,21- tdhAroxy-5a-pregnane-3,20-dicne(exemple 7; 8,4 g) etde chlorure de lithium (17,9 g) dans le DMF (200 ml) et l'acétone (330 ml). On refroidit le mélange et on sépa- re l'acétone sous pression réduite. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau et on l'extrait avec du toluène. On dilue l'extrait organique avec de l'acétate d'éthyle, on le sèche et on le concentre sous pression réduite de manière à obtenir une mousse que l'on cristallise dans de l'acétone aqueux et que l'on recristallise dans un mélange d'acétone et de SSB de manière à obtenir le composé cité en rubrique; point de fusion de 191 - 191,5 C (décomposition); [a]D 2 + 60; IR (pate) 3420, D 1740, 1730, 1695, 1275, 1215, 1205, 1095, 1050, 1035, -1 et 1010 cm; RMC 27,10. Exemples 13-16 En suivant le procédé général de l'exemple 12 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les composés de 21mésylate des exemples 8-11 (Colonne K), on obtient les 21-chloro stéroldes de la Colonne L. Exemples Colonne K Colonne L 13 8 17-Acétate de 21-chloro-9a-fluoro- j113,17a-dihydroxy-51-pregnane-3,20- uione 14 9 17-3utyrate de 21-chloro-9a-fluoro- 111,17a-dihydroxy-5D-pregnane-3,20- dione 10 17-Valérate de 21-chloro-9a-fluoro- 111,17a-dihydroxy-53-pregnane-3,20- dione 16 11 17-Benzoate de 21-chloro-9a-fluoro- 113,17c-dihydroxy-5D-pregnane-3,20- dione Exemple 17 17-Propionate de 21-chloro-9a-fluoro-17a-hydroxV-51- pregnane-3,11,20-trione (I) On oxyde du 17-propionate de 21-chloro-9a-fluoro- 111,17a-dihydroxy-5D-pregnane-3,20-dione (exemple 12; 2,48 g) avec du réactif de Jones en suivant le procédé général de l'exemple 64 et en réalisant des modifica- tions non critiques. Le produit de réaction est chro- matographié sur colonne sur du gel de silice (200 g), tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthy- lène,(5/95).L'élution est réalisée avec le même mélange acétone-chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées de manière à obtenir un produit qui lors d'une cristallisation dans un mélange d'acétone et de SSB donne le composé cité en rubrique, point de fusion de 168,5 - 169 C; [a] 25 _11; IR D -1 (pâte) 1730, 1710, 1270, 1190, 1180,1170, et 1035 cm Exemples 18-21 En suivant le procédé général de l'exemple 17 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec 1 1ll-hydroxy stéroidesdes exemples 13-16 (ColonneM), on obtient les composés 11-céto de la Colonne N. Exemples Colonne M Colonne N 18 13 17-Acétate de 21-chloro-9a-fluoro-17a- hydroxy-53-pregnane-3,11,20-trione 19 14 17-Butyrate de 21-chloro-9a-fluoro- 17a-hydroxy-59-pregnane-3,11,20- trione 15 17-Valérate de 21-chloro-9a-fluoro- 17a-hydroxy-5-pregnane-3,11,20-trione 21 16 17-Benzoate de 21-chloro-9a-fluoro- 17a-hydroxy-59-pregnane-3,11,20-trione Exemple 22 9a-Fluoro-11,17a,21-trihydroxy-169-méthyl-50-preqnane- 3,20-dione On agite pendant une heure sous une atmosphère d'azote du 21-benzoate de 9a-fluoro-119,17a,21-trihydro- xy-161-méthyl-51-pregnane-3,20-dtone (Préparation 2; 4,08 g) dans du méthanol (110 ml) et du carbonate de potassium aqueux (10%; 12 ml). On acidifie ensuite le mélange avec de l'acide acétique (1 ml), on le dilue avec de l'eau (120 ml) et on l'extrait trois fois avec du SSB. On concentre la phase au méthanol aqueux sous pression réduite. On refroidit le mélange et on recueil- le le solide, on le sèche et on le cristallise dans de l'acétone pour donner le composé cité en rubrique; point de fusion de 199 -205 C; [aiD + 78 ; IR 3520, 3460, 3420, 3460, 1705, 1080, 1060 et 1050 cm-1. Exemple 23 17-Acétate de 9a-fluoro-11,17at,21-trihydroxy-16P-mé- thyl-59-preqnane-3,20-dione (Iy Un mélange de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- 161-méthyl-5î-pregnane-3,20-dione (exemple 22; 5,5 g) dans le THF (110 ml) contenant de l'orthoacétate i tri- méthyle (5,5 ml)et du p-TSA (0,33 g) est agité pendant 0,75 heure, et on y ajoute ensuite de l'acide sulfu- rique (2,N; 5,5 ml). Le mélange est laissé au repos pen- dant une période supplémentaire de 0,5 heure à 30 C, il est ensuite refroidi, rendu basique avec du bicar- bonate de potassium (1N; 33 ml), dilué avec de l'eau et concentré sous pression réduite. Le précipité est re- cueilli, dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec de la saumure, séché et concentré de manière.obtenir le composé cité en rubrique; TLC: Rf = 0,27(méthanol- chlorure de méthylène: 5/95). Exemple 24 17-Propionate de 9a-fluoro-llD,L7a,21-trihydroxy-16$- méthyl-5D-preqnane-3,20-dione (I) On laisse au repos à 30 C pendant 0,5 heure sous une atmosphère d'azote de la 9a-fluoro-11,17act,21-trihy- droxy-160-méthyl-5D-pregnane-3,20-dione (exemple 22; 1,23 g), du triéthylorthopropionate (1,2 ml) et de l'hydrate de p-TSA (0,072 g) dans le THF (24 ml). On ajoute ensuite de l'acide sulfurique aqueux (iN; 1,2 ml) et on laisse le mélange au repos pendant une période supplémentaire de 0,5 heure à 30 C. On refroidit le mélange jusqu'à 5 C et on ajoute du bicarbonate de po- tassium (IN; 7,2 ml) et de l'eau (48 ml). On concentre le mélange sous pression réduite, on le dilue avec de l'eau et on filtre. On concentre le filtrat sous pressin réduite,on le dilue avec de l'eau et on filtre.Lefiltrat est concentré jusqu'à l'obtention d'un produit gommeux que l'on chromatographie sur colonne sur du gel de silice (150 g), tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène ( 20/80). L'élution est réalisée avec le même mélange de solvants. Les fractions appropriées sont recueillies et concentrées. On cristallise le concentré dans un mélange d'acétone et d'hexane, ce qui permet d'obtenir le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 189 C (décomposition); [a]25 + 58 ; IR 3480, D 3420, 1730, 1695, 1225, 1180, 1165, 1085, 1065, 1035, -1 1010 et 905 cm 1. Exemples 25-27 En suivant le procédé général des exemples 23 et 24, et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les orthoesters de la Colonne O, on ob- tient les 17a-acyloxy-50-stéroldes de la Colonne P. Exemples Colonne O Colonne P Triéthyl orthobutyrate 17-Butyrate de 9a-fluoro- 11p,17a,21-trihydroxy- -méthyl-50-pregnane- 3,20-dione 26 Triméthyl orthovalérate 17-Valérate de 9a-fluoro- 11,17a,21-trihydroxy- 16P-méthyl-59-pregnane- 3,20-dione Exemple Colonne 0 Colonne P 27 Triméthyl orthobenzoate 17-Benzoate de 9a- fluoro-11, 17c,21- trihydroxy-16P-méthyl- 53-pregnane-3,20-dione Exemple 28 21-Mésylate de 17-acétakecd9a-fluoro-lle,17a,21-trihydro- xy-16D-méthyl-5$-preqnane-3;20-dione (I) On refroidit jusqu'à 5 C une solution de 17-acé- tate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-16f-méthyl-53- pregnane-3,20-dione (exemple 23; 8,06 g) dans de la py- ridine (27 ml) et on ajoute lentement du chlorure de méthanesulfonyle (6, 7 ml). Après agitation pendant 1 heure à O C, on verse le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'eau contenant de l'acide chlorhy- drique concentré (13,7 ml). On recueille le précipité, on le redissout dans de l'acétone (140 ml) et du bicar- bonate de potassium (1N; 25 ml) et on le laisse au repos pendant 1 heure. La solution est concentrée sous pression réduite et extraite avec du chlorure de méthylène. L'ex- trait est lavé avec de la saumure, séché et concentré en une mousse que l'on chromatographie sur colonne sur du gel de silice (300 g). L'élution est réalisée avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (10/ 90). Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est cristal- lisé dans un mélange d'acétone et d'hexane, ce qui per- met d'obtenir le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 154 154,5 C; RMN (CDCL3) 0,95; 1,30; 1,35; 2,16; 3,21; 4,4 et 4,74o. Exemples 29-32 En suivant le procédé général de l'exemple 28 et en réalisant des modifications non critiques mais en par- tant avec les 21-hydroxy stéroides des exemples 24-27 (Colonne Q), on obtient les composés de 21-mésylate de la Colonne R. Exempl Colonne Q Colonne R 29 24 21-Mésylate de 17 propionate de 9a- fluoro-11l,17a,21trihydroxy-169-. méthyl-59-pregnane-3,20-dione 25 21-Mésylate de 17 butyrate de 9a- fluoro-11,17a,21-trihydroxy-161- méthyl-59-pregnane-3,20-dione 31 26 21-Mésylate de 17-valérate de 9a- fluoro-11,17",21-trihydroxy-16B- méthyl-*59-pregnane-3,20-dione 32 27 21-Mésylate de 17-benzoate de 9a- fluoro-11î,17a,21-trihydroxy-16a- méthyl-59-pregnane-3,20-dione Exemple 33 17-Acétate de 21-chloro-9a-fluoro-11,17a-dihydroxy-160- méthyl-5D-pregnane-3,20-dione Un mélange de 21-mésylate de 17-acétate de 9a- fluoro-ll9,17a,21-trihydroxy-169-méthyl-5J -pregnane- 3,20-dione (exemple 28; 3 g) dans de l'acétone (120 ml) et du DMS (74 ml) contenant du chlorure de lithium (6,4 g)est chauffé sous reflux pendant 6 jours et est en- suite refroidi et versé dans de l'eau glacée. Le precipi- té est recueilli et séché et ensuite cristallisé dans de l'acétone pour donner le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 210,8 -2110C (décomposition). Exemple 34 17-Propionate de 21-chloro-9a-fluoro-llD,17a-dihydrox - 16f-méthyl-59-preqnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple 33 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 21-mésylate-de 17-propionate de 9a-fluo- * ro-11l,17a,21-trihydroxy-16-méthyl-5I-pregnane-3;20- dione (exemple 29), on obtient le composé cité en rubri- que avec un point de fusion de 190 C. Exemple 36 17-Butyrate de 21-chloro-9c-fluoro-ll,17a-dihy- droxy-16P-méthyl-5--preqnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple 33 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant-avec le 21-mésylate de 17-butyrate de 9a-fluoro- 11,17a,21-trihydroxy-169-méthyl-5t-pregnane-3,20-dione (exemple 30), on obtient le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 190 -192 C. Exemple 36 17-Valérate de 21-chloro-9a-fluoro-11l,17a-dih-hy droxv-169-méthyl-5Bpreqnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple 33 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 21-mésylate de 17-valérate de 9a-fluoro- 11,17a,21-trihydroxy-16D-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione (exemple 31), on obtient le, composé cité en rubrique, point de fusion de 173 -173,8 C. Exemple 37 17-Benzoate de 21-chloro-9a-fluoro-11,17a-dihy- droxy-16-preqnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple 33 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 21-mésylate de 17-benzoate de 9a-fluoro- 11,17a,21-trihydroxy-16-méthyl-59-pregnane-3,20-dione (exemple 32), on obtient-le composé cité en rubrique. Exemple 38 17,21-Dipropionate de 17c,21-dihydroxy-169-méthyl- 59-preqn-9(11)-ène-3,20-dione Un mélange de 17,21-dipropionate de 17c,21-dihy- droxy-16.-méthyl-pregna-l,4,9(11)-triène-3,20-dione (Préparation 9; 9,5 g) dans de l'acétone (100 ml) et de la triéthylamine (16 ml) est hydrogéné sous une pres- sion de deux atmosphères en présence de palladium sur carbone (5%; 0,4 g)pendant 6 heures. On filtre le mé- lange et on condense le filtrat sous pression réduite en une mousse que l'on chromatographie sur colonne sur du gel de silice (300 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (2/98). L'élution est réa- lisée avec des mélanges d'actone et de chlorure de méthy- lène (2/98 -> 5/95). Les fractions appropriées sont ras- semblées et concentrées pour donner un produit qui lors d'une cristallisation dans un mélange d'éther diéthyli- que et de pentane donne le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 120,5 - 122 C; IR (pate) 1740, 1730, 1280, 1220, 1210, 1180, 1070,1050 et lOO'cm 1; RMN (CDCl3) 0,66; 1,14; 1,17; 1,19; 1,36; 4,6 et 5,6 Exemples 39 et 40 En suivant le procédé général de l'exemple 38 et en réalisant des modifications nnn critiques mais en par- 1,4 tant avec les 1,4 stéroides des Préparations 10 et 11 (Colonne S), on obtient les 5p-stéroldes de la Colonne T. Exemples Colonne S Colonne T 39 10 17,21-Dipropionate de 17a,21-dihydroxy- 16a-méthyl-51-pregn-9(11)-ène-3,20- dione 11l 17,21-Dipropionate de 17a,21-dihydro- xy-50-pregn-9(11)-ène-3,20-dione Exemple 41 17,21-dipropionate de 9a,llP-dichloro-17a,21-dihy- droxy-16f-méthyl-53-preqnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple 50 et 2475048. réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 17,21-dipropionate de 17a,21-dihydroxy-163-mé- thyl-5D-pregn-9(ll)-ène-3,20-dione(I), on obtient le composé cité en rubrique. Exemples 42-43 En suivant le procédé général de l'exemple 50 et eneffectuant des modifications non critiques mais en partant avec les A(11) stéroldes des exemples 39- (Colonne U), on obtient les 9,11-dichloro stéroîdes de la Colonne V. Exemples Colonne U Colonne V 42 39 17,21-Dipropionate de 9a,llo- dichloro-17c,21-dihydroxy-16a- méthyl-51-pregnane-3,20-dione 43 40 17,21-dipropionate de 9a,11- dichloro-17a,21-dihydroxy-5P- pregnène-3,20-dione Exemple 44 21-Mésylate de 17-propionate de 17a,21-dihydroxy- 160-méthyl-50-preqn-9(11)-ène-3,20-dione Un mélange de 21-mésylate de 17propionate de 17a,21-dihydroxy-16a-méthylpregna-1,4,9(11)-triène-3,20- dione (Préparation 12; 7,1 g) dans de l'acétone (100 ml) et de la triéthylamine (2 ml) -est hydrogéné sous une pression de deux atmosphères E présence de palladium sur carbone (5%'; de 0,5 g). Le produit brut obtenu à partir de l'hydrogénation est chromatographié sur colon- ne sur du gel de silice (350 g), tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (2/98). L'élution est réalisée avec des mélanges d'acétone et de chlorure de méthylène (2/8-A. 5/95). Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées pour donner le composé ci- té en rubrique, RMN (CDC13) 0,67; 1,14;1,19; 1,37;3,20; 4,72 et 5,6 i. Exemples 45 et 46 En suivant le procédé général de l'exemple 44 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les '4stéroides des Préparations 13 et 14 (Colonne W) et en les substituant au 21-mésylate de 17-propionate de 17c,21-dihydroxy-169-méthylpregna-l,4, 9(11)-triène-3,20-dione, on obtient les 5a-stéroldes de la Colonne X. Exemples Colonne W Colonne X 13 21-Mésylate de 17-propionate de 17a, 21-dihydroxy-16a-méthyl-5 -pregna- 9(11)-ène-3,20-dione 46 14 21-Mésylate de 17-propionate de 17a, 21dihydroxy-5p-9(11)-ène-3,20-dione Exemple 47 17-propionate de 21-chloro-17a-hydroxy-169-méthyl-50-- pregn-9(1l)-ène-3,20-dione Du 21-Mésylate de 17-propionate de 17a,21-dihy- droxy-169-méthyl-5D-pregn-9(11)-ène-3,20-dione (exemple 44; 7,69 g) dans de l'acétone (320 ml) et du DMF (200 ml) sont chauffés sous reflux avec du chlorure de lithium (17,1 g) pendant 90'heures. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite, on le dilue avec de l'eau glacée et on filtre. On dissout le gateau de filtration dans du chlorure de méthylène, on lave avec de la sau- mure, on sèche le mélange au chlorure de méthylène et on le concentre sous pression réduite en une mousse que l'on cristallise dans un mélange d'acétone et de pentane pour obtenir le composé cité en rubrique, point de fusion de 140,5 -141,5 C; IR (pate) 3040, 1745, 1735,1710, 1645,1355, 1205, 1195, 1175, 1050, 1015,965 et 710 cm 1; a]25 + 540 D Exemples 48 et 49 En suivant le procédé général de l'exemple 47 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec les 59-stéroides des exemples 45 et 46 (Colonne Y) et en les substituant au 21-mésylate de 17-propionate de 17u,21-dihydroxy-160-méthyl-59-pregn- 9 48 45 17-propionate de 21-chloro-17a-hy- droxy-16a-méthyl-5D-pregn-9(11)- ène-3,20-dione 49 46 17-Propionate de 21-chloro-17a-hy- droxy-5-pregn-9(11)-ène-3,20-dione Exemple 50 17-Propionate de 9ct,11,21-trichloro-17a-hydroxv-16A- méthyl-5g-preqnane-3,20-dione Un mélange de 17-propionate de 21-chloro-17a- hydroxy-169-méthyl-5-pregn-9(11)-ène-3,20-dione (exemple 47; 1,3 g) dans du chloroforme (100 ml) et de la pyridire (1 ml) est refroidi jusqu'à 100C. On ajoute une solution de chlore dans du tétrachlorure de carbone ( 40 ml; 1,15 éq.)et.cnivele mélange de réaction succes- sivement avec du bisulfate de potassium aqueux froid, de l'eau et du bicarbonate de potassium aqueux froid. Les couches sont séparées et la couche organique est con- centrée sous pression réduite en une mousse que l'on cris- tallise dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane et que l'on recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane de manière à obtenir le composé cité en rubrique, point de fusion de 163,8 -164 C; RMN(CDC1 3) 1,01; 1,19; 1,38; 1,57; 3,98 et 4,7-4,8. Exemples 51 et 52 En suivant le procédé général de l'exemple 50 et en réalisant des modifications non critiques mais en par- tant avec les L9(1)-stéroides des exemples 48 et 49 (Colonne AA), on obtient les 21-chloro stéroides de la Colonne BB. Exemples Colonne AA Colonne BB 51 48 17-Propionate de 9a,11l,21-trichlo- ro-17a-hydroxy-16a-méthyl-5a-pregna- ne-3,20-dione 52 49 17-Propionate de 9a,l1,21-trichloro- 17d-hydroxy-5e-pregnane-3,20-dione Exemple 53 17-Propionate de 21-chloro-9a-fluoro-11,17a-dihydroxy- 16f-méthyl-59-preqnane-3,20-dione Un mélange de 17-propionate de 21-chloro-9-a-fluo- ro-ll,17a-dihydroxy-161-méthylpregna -1,4-diène-3,20- dione (IA; brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.721.687; Exemple 14; 2,0 g) dans de l'acétate d'éthyle est agité avec du palladium sur carbone (2 g) sous une atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures et est ensuite filtré à travers de la terre à diatomées. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le concentré est chromatographié sur colonne sur du gel d- silice (200 g) tassé dans un mélange d'acétone et'de chlorure de méthylène (5/95). L'élution est réalisée avec le même mélange de solvants. Les fractions appropriées (TLC) sont rassemblées et concentrées en un solide. Lors d'une cristallisation dans un mélange d'acétone et de SSB, on obtient le com- posé cité en rubrique avec un point de fusion de 191 C; IR (pate) 3360, 1725,1685, 1285, 1225, 1205, 1060, 1040, 1010, 990, 905 et 695 cm-; RMC 27,05 i et [a]5 + 63 . D En suivant le procédé général de l'exemple 1 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les /l'4-stéroides (brevet des Etats-Unie d'Amérique n 3.781.687) de la Colonne CC, on obtient les 59-stérol- des de la Colonne DD. Colonne CC 17-Acétate de 9act,21-difluo- ro-11l,17a-dihydroxy-16b- méthylpregna-l,4-diène-3,20- dione Colonne DD 17-acétate de 9a, 21-difluoro-11A, 17a-dihydroxy-16P- méthyl-59-pregnane- 3,20-dione 17-propionate de 9a,21- difluoro-11l, 17ac-dihydro- xy-16P-méthylpregna-1,4- diène-3,20-dione 56 17-Butyrate de 9a,21-di- fluoro-ll, 17ac-dihydroxy- 169-méthylpregna-1,4-ène- 3,20-dione 57 17-Isobutyrate de 9a,21- difluoro-11l,17a-dihydro- xy-169-méthylpregna-1,4- diène-3,20-dione 58 17-Valérate de 9a,21-di- fluoro-ll-17a-dihydroxy- 169-méthylpregna-1,4-diène- 3,20-dione 59 17-Acétate de 21-chloro-9a- fluoro-11l,17a-dihydroxy- 163-méthylpregna-1,4-diène- 3,20-dione 17-Butyrate de 21-chloro- 9a-fluoro-llp,17a-dihydro- xy-169-méthylpregna-1,4- diène-3,20-dione 17-Propionate de 9a,21-difluoro-ll-, 17a-dihydroxy-161- méthyl-53-pregnane- 3,20-dione 17-Butyrate de 9a, 21-difluoro-11l,17a- dihydroxy-169-mé- thyl-53-pregnane- 3,20-dione 17-Isobutyrate de 9ct,21-difluoro-119, 17a-dihydroxy-169- méthyl-59-pregnane- 3,20-dione 17-Valérate de 9a, 21-difluoro-110, 17a-dihydroxy-169- méthyl-59-pregnane- 3,20-dione 17-acétate de 21- chloro-9a-fluoro- 11,17ct-dihydroxy- 16A-méthyl-59- pregnane-3,20-dione 17-Butyrate de 21- chloro-9a-fluoro- 11,17a-dihydroxy- 16e-méthyl-59-preg- nane-3,20-dione 61 17-Isobutyrate de 21-chlo- ro-9act-fluoro-11, 17a-dihy- droxy-169-méthylpregna- 1,4-diène-3,20-dione 17-Isobutyrate de 21-chloro-9ac-fluoro- 111,17a-dihydroxy- 161-méthyl-50-preg- nane-3,20-dione Exemples Exemples Colonne CC Colonne DD 62 17-Valérate de 21-chloro- 17-Valérate de 21- 9a-fluoro-11,17ac-dihydro- chloro-9a-fluoro- xy-169-méthylpregna-1,4- 11,17a-dihydroxy- diène-3,20-dione 160-méthyl-50-preg- nane-3,20-dione 63 17-Benzoate de 21-chloro- 17-Benzoate de 21- 9a-fluoro-11,17a-dihy- Chloro-9a-fluoro- droxy-16P-méthylpregna- 11,17a-dihydroxy- 1,4-diène-3,20-dione 169-méthyl-59-preg- nane-3,20-dione Exemple 64 17-Propionate de 21-chloro-9a-fluoro-17a-hydroxy-169- méthyl-59-pregnane-3,11,20-trione (I) On ajoute un réactif de Jones (trioxyde de chrome- acide sulfurique aqueux; 1,3 ml) à une solution de 17-propionate de 21-chloro-9a-fluoro-11,17ardihydroxy- 16f-méthyl-59-pregnane-3,20-dione (exemple 53; 2 g) dans de l'acétone (50 ml). On agite le mélange pendant 30 mi- nutes à 20 -25 C. On ajoute de l'alcool isopropylique (1,3 ml) suivi-d'une lente addition d'eau glacée (600 ml). On recueille le précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le produit brut est chromatographié sur colonne sur du gel de silice en éluant avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). Les frac- tions appropriées (TLC) sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et cristallisées dans un mélange d'acétone et de SSB pour donner le composé cité en ru- brique, point de fusion de 184 -185,5 C; IR 1730, 1275, 1260, 1185,1170, 1040 et 960 cm; RMC 24,8 t et [a]5 + D 42 . , Exemple 65 17-Butyrate de 21-chloro-9a-fluoro-17a-hydroxy-16B-mé- thyl-5-PgreIgInne-3 ll,20-trigre (I)- En suivant le procédé général de l'exemple 64 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 17-butyrate de 21chloro-9a-fluoro-110, 17a-dihydroxy-169-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione, on obtient le composé cité en-rubrique. Exemple 66 17-Propionate de 9a-fluoro-1l,17a-dihydroxY-16p-méthyl- 59-preqnane-3,20dione Du 17-propionate de 21-chloro-9a-fluoro-l11i,17- dihydroxy-169-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione (I; exemple 53; 4,0 g) dans de l'acétone (100 mi) contenant de-la triéthylamine (2 ml) est hydrogéné en présence de palla- diumsur carbone (5%; 0,42 g) jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le concentré est chromatographié sur colonne sur du gel de silice, (200 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95) et élué avec le même mélange. Les fractions appropriées (TLC) sont rassemblées et concen- trées en un solide. Lors d'une cristallisation dans un mélange d'acétone et de SSB, on obtient le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 176 -178 C; [a]D + 43 ;RMC (CDCl3) 27,12 i et IR (pâte) 3481, 1722, 1702, 1294, 1227, 1205, 1067, 1058, 1043, 1004, 998 et 953 cm. Exemple 67-72 En suivant le procédé général de l'exemple 66 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 21-chloro stéroide des exemples 53 et 59- 63 (Colonne EE), on obtient les composés de la Colonne FF. Exemple Colonne EE Colonne PF 67 53 17-Propionate de 9a-fluoro-ll9,17a- dihydroxy-160-méthyl-59-pregnane- 3,20-dione 68 59 17-Acétate de 9a-fluoro-ll9,17a- dihydroxy-16P-méthyl-5P-pregnane- 3,20-dione 69 60 17-Butyrate de 9a-fluoro-llp,17a- dihydroxy-16D-méthyl-53-pregnane- 3,20-dione Exemples Colonne EE Colonne FF 61 17-Isobutyrate de 9a-fluorollA, 17acx-dihydroxy-160-méthyl-5p-pregna- ne-3,20-dione 71 62 17-Valérate de 9a-fluoro-11l,17a- dihydroxy-16e-méthyl-5f-pregnane- 3,20-dione 72 63 17-Benzoate de 9aTfluoro-ll,,17a- dihydroxy-169-méthyl-5l-pregnane- 3,20-dione *Exemple 73 17-Benzoate de 21-ehloro-9a-fluoro-ll,17a-dihydroxy- 163-méthyl-51-pregnane-3,20-dione (I) Du 17-benzoate de 21-chloro-9a-fluoro-ll9,17a- dihydroxy-161-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione(IA; 3,9 g) dans de l'acétate d'éthyle (375 ml) est agité avec du palladium sur carbone (5%; lg) sous une atmos- phère d'hydrogène jusqu'à ce que la fixation ou absorp- tion d'hydrogèpe soit complète. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est concentré sous pression rédui- te en un solide que l'on chromatographie sur colonne sur du gel de silice (400 g) tassé dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (2/98). L'élution est réalisée avec le même mélange de méthanol et de chlorure de méthylène pour donner le produit qui lors d'une cristallisation dans un mélange d'acétone et de SSB, permet d'obtenir le composé cité en rubrique, point de fusion de 174,5 -175,5 C (décomposition Ji RMC (CDC13) 27,18 l; IR (pate) 3440, 1735, 1715,1695, - 1. 1600, 1580, 1490, 1275, 1260, 1105, 1025, 990, et 720 cm Exemple 74 - 17,21-dipropionate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihdroxy-16$- méthyl-50-pregnane-3,20-dione Du 17,21-dipropionate de 9a-fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-16p-méthylpregn-4-ène-3,20-dione (IA; 4,75 g) dans de l'acétate d'éthyle (260 ml) est agité avec du pal- ladium sur carbone (5%;2,1 g) sous hydrogène (une atmos- phère) jusqu'à ce que la fixation ou absorption d'hydro- gène soit complète. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite en un solide que l'on chromatographie sur colonne sur du gel de silice (400 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthy- lène (5/95). L'élution est réalisée avec le même mélange d'acétone et de chlorure de méthylène. Les fractions ap- propriées (TLC) sont rassemblées et concentrées en un so- lide. Lors d'une cristallisation dans un mélange d'acéto- ne et de SSB, on obtient le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 143-144 C; [c]D + 36 ; RMC D (CDCl3) 27,0 & et IR (pâte) 3460, 1750, 1735, 1720, 1710, 1195, 1180, 1165,1090, 1070, 1045, 1020, 990, 995 et 810 cm-1. Exemple 75 17,21-Dipropionate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- 16W-méthyl-59-preqnane-3,20-dione (I) Du 17,21-dipropionate de 9a-fluoro-ll3,17a,21- trihydroxy-161-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione (IA; 17,21-dipropionate de bêtaméthasone; 1,0 g) et de l'hydrate de p-TSA (0,1 g) dans de l'acétone (100 ml) sont secoués avec du palladium sur carbone (5%; 0,1 g) sous hydrogène (deux atmosphères) jusqu'à ce la fixation d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on con- centre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux et on le sèche. Le mé- lange est concentré et le résidu est chromatographié sur colonne sur du gel de silice (100 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (10/90). L'élution est réalisée avec le même mélange de solvants, 51- Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées. Par cristallisation dans un mélanged'acétone et d'hexane, on obtient le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 142 -143,5 C. Exemple 76 21-Mésylate de 17-propionate de 9a-fluoro-llp,17a,21- trihydroxy-161-méthyl-5D-pregnane-.3,20-dione (I) Du 21-mésylate de 17propionate de 9a-fluoro-11, 17a,21-trihydroxy-16A-méthylpregna-l,4-diène3,20-dione (IA; brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.721.687; exemple 1; 5,0 g) dans de l'acétone (100 ml) est hydro- géné en présence de palladium sur carbone (5%; 0,5 g) et de p-TSA (0,10 g) jusqu'à ce que la fixation d'hydro- gène soit complète. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le concentré est chromatographié sur du gel de silice (250 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). L'élution est réalisée sur le même mélange. Les frac- tions appropriées (TLC) sont rassemblées et concentrées pour donner un solide. On ajoute lentement une solution acétoniquede la mousse à de l'eau de manière à obtenir un précipité amorphe que l'on recueille et que l'on sè- che pour donner le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 109 -115 C; [a]25 + 440; RMC (CDC13) 27,07 D3 et IR (pate) 3544, 3464, 1736,1706,1356, 1177, 1041, 1013, -1 987, 952, 926 et 812 cm. Exemple 77 17-Propionate de 21-bromo-9a-fluoro-110,17a -dihydroxv- 16I-méthyl-5p-pregnane-3,20-dione. (I) On chauffe sous reflux pendant 70 heures un mélange de 21-mésylate de 17-propionate de 9a-fluoro-ll0,17a,21- trihydroxy-169-méthyl-5I-pregnane-3,20-dione (exemple 76; 2,0 g), de bromure de lithium (4 g), d'acétone (80 ml) et de DMF (50 ml). On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on verse le concentré dans de l'eau glacée. On recueille le précipité, on le sèche, on le chromatographie ensuite sur colonne sur du gel de silice (300 g) et on l'élue avec un mélange d'acé- tone et de chlorure de méthylène (5/95). Les fractions appropriées (TLC) sont rassemblées et concentrées en un solide. Par cristallisation dans un mélange d'acétone et de SSB, on obtient le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 184,5 C (décomposition); [a]D + D 64 ; RMC (CDC13) 27,14 et IR (pate) 3353, 1725, 1689, 1284, 1244, 1206, 1088, 1062, 1014,1012,990 et 905 cm 1. Exemple 78 17-Valérate de 21-chloro-9a-fluoro-11,17act-dihydroxy-6a- méthyl-50-preqnane-3,20-dione (I) Du 17-valérate de 21-chloro-9a-fluoro-ll0,17a- dihydroxy-6a-méthyl-pregna-1,4-diène-3,20-dione (IA; 0,6 g) dans de l'acétone (100O ml) est hydrogéné en présence de palladium sur carbone (5%; 0,1 g) jusqu'à ce que la fixa- tion d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le concen- tré est chromatographié sur colonne sur du gel de silice (50 g) tassé dans du chlorure de méthylène. L'élution est réalisée avec un mélange d'acétone et de chlorure de mé- thylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées pour donner un solide qui par cristallisation dans un mélange d'acétone et de SSB donne le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 168 169 C; [a] 25 11 ; RMC (CDCl3) 27,48; IR (pate) 3540,3400, -1 1735, 1725, 1720, I695, 1265, 1240, 1185 et 980 cm. Exemple 79 17-Acétate de 9a-fluoro-11,17a-dihydroxy-6a-méthyl-5p- preqnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple 78 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 17-acétate de 9a-fluoro-ll,17a-dihydro- xy-6a-méthylpregna-1l,4-diène-3,20-dione, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 80 17-Valérate de 21-chloro-9a-fluoro-17a-hydroxy- 6a-méthyl-5p-preqnane-3,11,20-trione (I) Du 17-valérate de 21-chloro-9a-fluoro-17a-hydro- xy-6a-méthylpregna-l,4-diène-3,11,20-trione (IA; 1,15 g] est hydrogéné en suivant le procédé général de l'exemple 78 et en réalisant des modifications non critiques, ce qui permet d'obtenir le composé cité en rubrique sous la forme d'un solide amorphe avec un point de fusion de 6772C; a]25 _27o; RMC 24,71 >; IR (pâte) de 670-720C; [a] D -1 1725, 1270, 1235, 1160, 1110, 1095 et 1030 cm 1 Exemple 81 17,21-Diacétate de 6a,9a-difluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 16D-méthy1-5t-preqnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple 78 et en effectuant des modifications non critiques mais enpartant avec le 17,21-diacétate de 6a,9a-difluoro-llg,17a, 21-trihydroxy16e-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione (IA; brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.980.778; 7,82 g), on obtient le composé cité en rubrique par cristallisa- tion dans un mélange d'acétoneetb SSB et recristallisa- tion dans de l'acétone, point de fusion de 225 C (dé- composition); [a] 5+ 280; RMC 27,24; IR (pate) 3540, D -1 1745, 1735, 1710, 1245, 1210l 1025, 1010, 1000 et 960 cm Exemples 82-84 En suivant le procédé général de l'exemple 81 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les A1'4 -stéroIdes de la Colonne DD (bre- vet des Etats-Unis d'Amérique n 3.780.177), on obtient les 5p-stéroïdes (I) correspondants Exemples Colonne DD 82 21-Acétate de 17-butyrate de 6a, 9ct-difluoro-11,17a, 21-trihydroxypregna-l,4- diène-3,20-dione 83 21-Propionate de 17-buty- rate de 6a,9a-difluoro- 11P,17a,21-trihydroxy- pregna-l,4-diène-3,20- dione 84 17,21-Dibutyrate de 6", 9a-difluoro-11l,17a,21- trihydroxypregna-1,4-diè- ne-3,20-dione Exemple 85 de la Colonne EE Colonne EE 21-Acétate de 17- butyrate de 6a,9a- difluoro-ll, 17a- 21-trihydroxy-5p- pregnane-3,20-dione 21-Propionate de 17- butyrate de 6a,9a- difluoro-llp,17a,21- trihydroxy-50-pregna- ne-3,20-dione 17,21-Dibutyrate de 6a, 9a-difluoro-113, 17a,21-trihydroxy- -pregnane-3,20-dione 17,21-Diacétate de 6a,9ac-difluoro-17a,21-dihydroxy-16 - méthyl-5D-preqnane-3,11,20-trione (IY En suivant le procédé général de l'exemple 64 mais en réalisant des modifications non critiques et en partant avec le 17,21-diacétate de 6a,9a-difluoro-11, 17a,21-trihydroxy16p-méthyl-5D-pregnane-3,20-dione (Exemple 81; 5 g), 'on obtient le composé cité en rubri- que par cristallisation dans un mélange d'acétone et de SSB, point de fusion de 251,5 C; [a] 25 + 1 ; RMC D (CDC13) 24,68, IR (pate) 1755, 1735, 1715,1240,1205, -1 1070, 1045 et 1015 cm Exemples 86-88 En suivant le procédé général de l'exemple 85 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les stéroides des exemples 82-84 (Colon- ne GG), on obtient les 11-céto stéroîdes de la Colonne HH. Exemples Colonne GG Colonne HH 86 82 21-Acétate de 17-butyrate de 6a,9a- difluoro-17a,21-dihydroxy-59-pregna- ne-3,11,20-trione 87 83 21-Propionate de 17-butyrate de 6a, 9c-difluoro-17o,21-dihydroxy-50- pregnane-3,11,20-trione 88 84 17,21-Dibutyrate de 6a,9a-difluoro- 17a,21-dihydroxy-51-pregnane-3,11, -trione Exemple 89 17-Valérate de 9act-fluoro-11l,17c,21-trihydroxy-16p- méthyl-5ê-pregnane-3,20-dione (I) Du 17z4alérate de 9a-fluoro-11,,17,21-trihydro- xy-16D-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione (IA; 17-valé- rate de bêtaméthasone; 3,0 g) et de la triéthylamine (1,5 ml) dans de l'acétone (100 ml) sont secoués avec du palladium sur carbone (5%; 0,3 t) sous hydrogène (deux atmosphères)jusqu'à ce que la fixation absorption d'hydrogène soit complète.On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne sur du gel de silice (300 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (10-90). L'élution est réalisée avec le même mélange-de solvants. Les fractions appropriées sort assemblées et concentrées. Par cristallisation du rési- du dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 135 - 136 C; IR 3480, 3440,1725, 1710,1295, 1260, 1180,1090, -1 1065, 1040, 1015, 985 et 950 cm. Exemples 90-103 En suivant le procédé général de l'exemple 89 et en réalisant des modifications non critiques mais en par- 56 - tant avec-les l'4-stéroîdes de la Colonne II, on obtient les 5p-stéroldes de la Colonne JJ. Exemples Colonne II 17-Acétate de 9a-fluoro- 11,17c,21-trihydroxy- 169-méthylpregna-l,4- diène-3,20 17-Propionate de 9a- fluoro-l11,17a,21- trihydroxy-163-méthyl- pregna-l,4-diène-3,20- dione -92 17-Butyrate de 9a-fluoro- 11,17ac,21-trihydroxy-16f méthylpregna-l,4-diène- 3,20-dione 93 17-Benzoate de 9a-fluoro- 119,17a,21-trihydroxy- 169-méthylpregna-l,4- diène-3,20-dione Colonne JJ 17-Acétate de 9a- fluoro-11,17a,21- trihydroxy-169- méthyl-5f-pregnane- 3,20-dione 17-Propionate de 9a- fluoro-119,17a,21- trihydroxy-169-mé- thyl-5p-pregnane- 3,20-dione - 17-Butyrate de 9a- 3- fluoro-111,17a,21- trihydroxy-169- méthyl-5p-pregna- ne-3,20-dione - 17-Benzoate de 9a- fluoro-11t, 17a,21- trihydroxy-169-mé- thyl-5P-pregnane- 3,'20-dione 94 17-Acétate de 9a-fluoro- lp,17a,21-trihydroxy- 16a-méthylpregna-l,4- diène-3,20-dione 17-Propionate de 9a-fluo- ro-119,17a,21-trihydro- xy-16a-méthylpregna- 1,4-diène-3,20-dione 96 17-Butyrate de 9a-fluo- ro-119,17a,21-trihydro- xy-16a-méthylpregna- 1,4-diène-3,20-dione 17-Acétate de 9a-flu- oro-ll,17a,21-trihy- droxy-16a-méthyl-53- pregnane-3,20-dione 17-Propionate de 9a- fluoro-llp,17a,21- trihydroxy-16a-mé- thyl-59-pregnane- 3,20-dione 17-Butyrate de 9a- fluoro-11,17a,21- trihydroxy-16a-mé- thyl-53-pregnane- 3,20-dione Colonne II 17-Valérate de 9a-fluoro- 113,17a,21-trihydroxy- 16a-méthylpregna-l,4- 3,20-dione 17-Benzoate de 9a-fluo- ro-11, l,7a,21-trihydro- xy-16a-méthylpregna- 1,4-diène-3,20-dione 17-Acétate de 9a-fluo- ro-11l,17a,21-trihy- droxypregna-l,4-diène- 3,20-dione 17-Propionate de 9a- fluoro-11l,17a,21-tri- hydroxypregna-l,4-diè- ne-3,20-dione 17-Butyrate de 9a-fluo- ro-11l,17a,21-trihydro- xypregna-l,4-diène- 3,20-dione 17-Valérate de 9a-fluo- ro-11l,17a,21-trihydro- xypregna-l,4-diène- 3,20-dione 17-Benzoate de 9a-fluo- ro-113,17a,21-trihydroxy- pregna-l,4-diène-3,20- *dione Exemple 104 Colonne JJ 17-Valérate de 9a- fluoro-11, 17a, 21-trihydroxy-16a- méthyl-53-pregna- ne-3,20-dione 17-Benzoate de 9cta- fluoro-11, l,7a,21- trihydroxy-16ac-mé- thyl-5e-pregnane- 3,20-dione 17-Acétate de 9a- fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-59-pre- gnane-3,20-dione 17-Propionate de 9a-fluoro-11l,17a, 21-trihydroxy-59- pregnane-3,20-dione 17-Butyrate de 9a- fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-5e-pre- gnane-3,20-dione 17-Valérate de 9a fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-50- pregnane-3,20-dione 17-Benzoate de 9ca- fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-59- pregnane-3,20-dione 21-Mésylate de 17-propionate hydroxy-16a-méthyl-5g-pregnane-3,20-dione (I) Du 21-Mésylate de 17propionate de 9a-fluoro-11, 17ca,21-trihydroxy-16a-méthylpregna-l,4-diène3,20-dione (IA; 21-mésylate de 17-propionate de dexaméthasone; bre- vet des Etats-Unis d'Amérique n 3.721.687; exemple 5; 3,6 g), de la triéthylamine (1,5 ml) et de l'acétone (100 ml) sont secoués avec du palladium sur carbone (5%; Exemples - 99: 0,3 g) sous hydrogène (2 atmosphères) jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne sur du gel de silice (200 g), tassé dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (2/98). L'élution est réalisée dans le même mélange de solvants. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées pour donner le composé cité en rubrique; RMN(CDC13) 0,90; 1,0; 1,16; 1,29;3,2; 4,4; 4,84 6 Exemple 105 17-Propionate de 21-bromo-9a-fluoro-11,17act-dihydroxy- 16a-méthyl-59-preqnane-3,20-dione (I) Un mélange de 21-' mésylate de 17- propionate de 9a-fluoro-1llj,1721-trihydroxy-16a-méthyl- 53-pregnane-3,20-dione (exemple 104; 3,6 g) et de bromure de lithium (fondu 7,2 g) dans de l'acétone (144 ml) et du DMF (90 ml) est chauffé sous reflux pendant 10 jours. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite, on le dilue avec de l'eau et on filtre pour obtenir le pré- cipité. Le solide est chromatographi4 sur du gel de silice (360 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95) et est élué avec le même mélange de sol- vants. Les fractions appropriées sont rassemblées et con- centrées. Le concentré est rechromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et de chloru- re de méthylène (2/98) comme éluant. Les fractions ap- propriées sont rassemblées et concentrées. Par cristalli- sation dans de l'acétone, on obtient le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 178 -178,5 C (décom- position); [a]D 5.+ 22 . Exemple 106 17-Propionate de 9a-fluoro-ll$,17a-dihydroxy-16a-méthyl- p-preqnane-3,20-dione (I) Du 17-Propionate de 21-bromo-9a-fluoro-llg,17a-di- hydroxy-16a-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione (I,exemple 105; 1,6 g)dans de l'acétone (100 mi) contenant de la triéthyl- amine (1 ml) est hydrogéné en présence de palladium sur carbone (5%; 0,1 g) et traité de la manière habituelle. Une cristallisation du produit chromatographié dans de l'acétone donne le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 144,5 -147,5 C (décomposition); [a]25 + 120. D Exemple 107 17-Propionate de 21-chloro-9a-fluoro-110,17a-dihydroxv- 16a-méthyl-51-pregnane-3,20-dione (I) Du 17-propionate de 21-chloro-9a-fluoro-11,17a- dihydroxy-16a-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione (IA; brevet des EtatsUnis d'Amérique n 3.721.687; exemple ; 1,67 g) dans de l'acétone (100 ml) est hydrogéné en présence d'hydrate de p-TSA (0,18 g) et de palladium sur carbonme (5%:;0,18 g) jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le produit brut dans'de l'acétone et on le précipite par l'addition d'eau de manière à obtenir un solide que l'on obtient par filtration. Une cristallisation du solide dans de l'acétone donne le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 198 C (décomposition); RMC 27,1 6; [a]25 + 14o; IR 3360, 1715, 1680, 1290, 1240, 1200, 1085, D -1 1045, 1020, 1010 et 905 cm Exemple 108-111 En suivant le procédé général de l'exemple 107 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les M4 -stéroldes de la Colonne KK, on ob- tient les 5P-stéroïdes de la Colonne LL. Exemple Colonne KK 108 17-Acétate de 21-chloro- 9a-fluoro-ll, 17a-diliy- droxy-16a-méthylpregna- 1,4-diène-3,20-dione 109 17-Butyrate de 21-chlo- ro-9a-fluoro-11l,17a- dihydroxy-16a-méthyl- pregna-l,4-diène-3,20 dione 110 17-Valérate de 21-chlo- ro-9a-fluoro-llA,17- dihydroxy-16a-méthyl- pregna -1,4-diène- 3,20-dione 111 17-Benzoate de 21-chlo- ro-9a-fluoro-11, 17a- dihydroxy-16a-méthyl- pregna-l,4-diène- 3,20-dione Colonne LL 17-Acétate de 21-chlo- ro-9a-fluoro-llp,17a- dihydroxy-16a-méthyl- g-pregnane-3,20-dione 17-Butyrate de 21-chlo- ro-9ct-fluoro-11, 17cta- dihydroxy-16act-méthyl- g-pregnane-3,20-dione 17-Valérate de 21-chlo- ro-9a-fluoro-ll, 17a- dihydroxy-16ac-méthyl- p-pregnane-3,20-dione 17-Benzoate-de 21-chlo- ro-9a-fluoro-ll,17a- dihydroxy-16a-méthyl- A-pregnane-3,20-dione Exemple 112 17-Propionate de 9a-fluoro-11l,17a-dihydroxy-16a-méthyl- 59-pregnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple.106 et en effectuant.des modifications non critiques mais en partant avec le 17-propionate de 21-chloro-9a-fluoro-119, 17a-dihydroxy-16a-méthyl-59pregnane-3,20-dione (exemple 107), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 113 17,21-Dipropionate de 9ac-fluoro-ll0,17a,21-dihydroxy-16a- méthyl-59-preqnane-3,20-dione (I) Du 17,21-dipropionate de 9a-fluoro-ll0,17a,21-tri- hydroxy-16a-méthylpregna-l,4-diènê-3,20-dione (IA; 2,66 g) dans de l'acétone (100 ml) est hydrogéné en présence d'hydrate de p-TSA (0,1 g) et de palladium sur carbone (5%;0,1 g) jusqu'à ce quea fixation d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on concentrelefiltrat sous pression réduite. Le produit brut est chromatogra- phié sur colonne sur du gel de silice (100 g) et élué avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées en un solide. Une cristallisation du solide dans un mélange d'acétone et d'hexane donne le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 176 C; RMC 27,01; IR 3540, 1750, 1730, 1710, 1275, 1220, 1185, -1 1170, 1090, 1055, 1040, 1025, 1005 et 990 cm Exemple 114 17,21-Dipropionate de 9a-fluoro-llf,17a,21-trihydroxy- 59-preqnane-3,20-dione (I) Du 17,21-dipropionate de 9act-fluoro-ll,17a,21- trihydroxypregna-l,4-diène-3,20-dione dans de l'acétone (100 ml) contenant de la triéthylamine (2 ml)est hydro- géné en présence de palladium sur carbone (5%; 0,1 g) jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur co- lonne sur du gel de silice (125 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95) et est élué avec le même mélange. Les fractions appropriées (TLC) sont rassemblées et concentrées en un solide que l'on cristallise dans un mélange d'acétone et de pentane. Le produit cristallin est pulvérisé et séché à 80 C sous un vide élevé de manière à obtenir le composé cité en + rubriquewec un point de fusion de 153,2-154 C; [a]D5 + D 4 ;RMC 27,0 S;IR 3540, 1750, 1735, 1705, 1285,1230, -1 1205, 1175, 1160, 1095, 1075, 1010 et 905 cm Exemple 115 17,21-Dipropionate de 9a-chloro-11l,17a,21-trihydroxy- 16L-méthyl-5f-pregnane-3,20-dione (I) Un mélange de dipropionate de beclométhasone (17,21-dipropionate de 9a-chloro-ll3,17a,21-trihydroxy- 16D-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione; 3,0 g) dans de l'acétate d'bhyle (200 ml) est hydrogéné en présence de palladium sur carbone (5%, 0,3 g) et de p-TSA (0,1 g) pendant 2,5 heures et est ensuite filtré. On lave le filtrat avec du bicarbonate de potassium aqueux froid et de la saumure et on sèche et on évapore sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne sur du gel de silice(300 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). L'élution est réali- sée avec le même mélange de solvants. Les fractions ap- propriées sont rassemblées et concentrées de manière à obtenir le composé cité en rubrique. Exemple 116 17-Propionate de 9c,21-dichloro-llf,17a-dihydroxy-16D- méthyl-59-preqnane-3,20-dione (I) Un mélange de 17-propionate de 9a,21dichloro-11, 17a-dihydroxy-16D-méthylpregna-i,4-diène-3,20-dione (brevet des Etats-Unis d'Amérique D 3.721.687; 1,5 g) dans de l'acétone (100 ml) est hydrogéné en présence de palladium sur carbone (5%; 0,2 g) pendant environ 1 heure. Le produit brut est chromatographié sur colon- ne sur du gel de silice (150 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). L'élution dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène et la cristallisation des fractions appropriées dans un mélange d'acétone et de pentane donnent le composé cité en rubrique avec un point de fusion de 148,5 -149 C; [a]25+ 550 D Exemple 117 17-Propionate de 9a-chloro-21-fluoro-ll11,17a-dihydroxy- p-preqnane-3,20-dione (I) En.suivant le procédé général de l'exemple 116 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant aec le 17-propionate de 9a-chloro-21-fluoro- 11,17act-dihydroxypregna-1l,4-diène-3,20-dione (demande de brevet allemand publiée avant examen n 2.742.982), on obtient le composé cité en rubrique. Exemples 118 et 119 En suivant le procédé général de l'exemple 116 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec les 4 stéroides de la Colonne MM, on obtient les 5P-stéroïdes de la Colonne NN. Exemples Colonne MM Colonne NN 118 17-Propionate de 9a, 17-propionate de 9a,21- 21-dichloro-119,17a- dichloro-lle17a-di- dihydroxypregn-4- hydroxy-59-pregnane- ène-3,20-dione 3,20-dione 119 17-Propionate de 9a- 17-Propionate de 9a-chlo- chloro-21-fluoro-li, ro-21-fluoro-11B,17a-di- 17a-dihydroxypregn- hydroxy-59-pregnane-3,20- 4-ène-3,20-dione dione Exemple 120 17,21-Dipropionate de 111,17a,21-trihvdroxy-16a-méthyl- p-pregnane-3,20-dione Un mélange de 17,21-dipropionate de 11,17a,21- trihydroxy-16a-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione (IA; 2,0 g) dans de l'acétone (200 ml) et de la triéthylamine (2 ml) est hydrogéné en présence de palladium sur car- bone (5%; 0,1 g) jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite en une mousse que l'on chromatographie sur du gel de silice (150 g), tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). L'élution est réalisée avec le même mélange d'acétone et de chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont réunies et concentrées pour donner le composé cité en rubrique, que l'on cristallise dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane,point de fusion de 140 -142,9 C; RMN (CDCl3) 4, 82; 4,4; 1,25; 1,16; 1,06 et 0,95 6 Exemple 121 17,21-Dipropionate de 11,17a,21-trihydroxy-163-méthyl- p-preqnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple 120 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec le 17,21-dipropionate de 113,17a,21-trihy- droxy-169-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 122 17,21-Dipropionate de 7a-chloro-11l,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-50-preqnane-3,20-dione En suivant le procédé général de l'exemple 53 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec le 17,21-dipropionate de 7a-chloro-ll,17a, 21-trihydroxy-16améthylpregna-l,4-diène-3,20-dione (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4. 124.707), on obtient \ le composé cité en rubrique. Exemple 133 17-Propionate de 21-chloro-llp,17a-dihydroxy-5D-pregnane- 3,20-dione (I) En suivant le procédé général de l'exemple 53 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec la 21-chloro-ll,17a-dihydroxy-pregn-4-ène- 3,20-dione (demande de brevet japonais n 77 83.446), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 124 17-Butyrate de 21-chloro-ll,17act-dihydroxy-5t-pregnane- 3,20-dione(I) En suivant le procédé général de l'exemple 53 et en réalisant des modifications non critiques mais en par- tant avec le 17-butyrate de 21-chloro-11l,17a-dihydroxy- pregna-4-ène-3,20-dione (demande de brevet japonais n 77 83.446), on obtient le composé cité en rubrique Exemple 125 17-Propionate de 21-chloro-9,11-époxy-17a-hydroxy-5D-preg- nane-3,20-dione (II) En suivant le procédé général de l'exemple 53 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec le 17-propionate de 21-chloro-9,11-époxy- 17a-hydroxypregn -.4-ène-3,20-dione, on obtient le com- posé cité en rubrique. Exemples 126-128 En suivant le procédé général de l'exemple 125 et en effectuant des modifications non partant avec les 4-stéroldes de la les 50-stéroldes de la Colonne PP. Exemples Colonne OO 126 17-Propionate de 21-chlo- ro-9,11-époxy 17a-hydro- xy-169-méthyl-pregn-4-ène 3,20-dione 127 17-Propionate de 21-chlo- ro-9,11-époxy-17a-hydro- xy-16a-méthyl-pregn-4- ène-3,20-dione 128 17,21-Dipropionate de 9,11-époxy-17a,21-dihy- droxy-169-méthylpregn- 4-ène-3,20-dione Exemple 129 critiques mais en Colonne 00, on obtient Colonne PP 17-Propionate de 21- chloro-9,11-époxy- 17a-hydroxy-16A-mé- thyl-59-pregnane- 3,20-dione 17-Propionate de 21- chloro-9,11-époxy- 17a-hydroxy-16a-mé- thyl-59-pregnane- 3,20-dione 17,21-Dipropionate de 9,11-époxy-17a,21- dihydroxy-169-méthyl- P-pregnane-3,20-dione 17-Propionate de 9a,21-dichloro-11l,1 qnane-3,20dione (I) 7a-dihvdroxv- 5-pre- On ajoute lentement une solution de chlorure d'acétyle (1,1 équivalent) dans le chloroforme à une solution de 17-propionate de 21-chloro-9,11-époxy-17a- hydroxy-5P-pregnane-3,20-dione (exemple 125; 4,9 g) dans du chloroforme exempt d'alcool (250 ml) contenant du chlorure de tétrabutylammonium (10 g contenant 15% d'alcool n-butylique). On laisse le mélange au repos pendant 1 heure à 20 -25 C et on le concentre ensuite sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne sur du gel de silice (500 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène. L'élution avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène et le rassemblement des fractions appropriées donnent le composé cité en rubrique. Exemple 130 21-Dihydrogénophosphate de 17-valérate de 9a-fluoro-llP, 17a, 21-trihydroxy-16D-méthyl-5p-pregnane-3,20-dione (I) Une solution de 17valérate de 9act-fluoro-llé,17a, 21-trihydroxy-161-méthyl-51-pregnane-3, 20-dione (exemple 89; 1 g) dans le THF (50 ml) est ajoutée à une solution agitée de chlorure de pyrophosphoryle (0,65 ml) dans le THF (10 ml) à -50 C. On laisse monter lentement la tem- pérature jusqu'à -10 C o elle est maintenue pendant heures et on la laisse ensuite à -4 C pendant 18 heu- res. On dilue le mélanr avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite. Le précipité est recueilli et dissous dans de l'acétate d'éthyle. La solution est la- vée avec de la saumure, séchée et concentrée de manière à obtenir le composé cité en rubrique Exemple 131 21-Dihydrogénophosphate de 17benzoate de 9a-fluoro-le, 17a,21-trihydroxy-16B-méthyl-5D-pregnane-3,20dione (I) De l'oxychlorure de phosphore (8 g) est ajouté à une solution de 17-benzoate de 9a-fluoro-ll,17a,21-tri- hydroxy-160-méthyl-5t-pregnane-3,20-dione (exemple 93; 4 g) dans le THF. On refroidit la solution jusqu'à - 10 C, on ajoute lentement de la pyridine (0,65 mm), on laisse le mélange se réchauffer lentement jusqu'à -25 C et on le laisse au repos pendant environ 6 heu- res. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau glacée et on le concentre sous pression réduite. Le précipité est recueilli, lavé avec de l'eau et mis en suspension dans du méthanol aqueux, et l'on ajoute de l'hydroxyde de sodium (0,1 N) jusqu'à ce que le pH soit de 9,0. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle,et on l'acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité est recueilli, lavé avec de l'eau et dissous dans de l'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle est lavée avec de la saumure, séchée et concentrée pour donner le composé cité en rubrique. Exemples 132-144 En suivant le procédé général des exemples 130 et 131, et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec'les 21-hydroxy stéroides des exemples - 103 (Colonne QQ), on obtient les esters de 21-dihy- drogénchosphate de la colonne RR. *Exemples Colonne QQ Colonne RR 132 90 21-Dihydrogéno phosphate de 17-acéta- te de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 169-méthyl-59-pregnane-3,20-dione 132 91 21-Dihydrogénopç.psphate21de 17-xropio- nate de 9a-fluoro-11,17a-trihydroxy- 169-méthyl-5-pregnane-3,20-dione 134 92 21-Dihydrogéno phosphate de 17-benzoa- te de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 169-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione Exemples Colonne QQ Colonne RR 94 21-Dihydrogàio phosphate de 17-acé- tate de 9c-fluoro-11l,17a,.21-tri- hydroxy-16a-méthyl-5f-pregnane- 3,20-dione. 136 95 21-Dihydrogéno phosphate de 17-pro- pionate de 9a-fluoro-11,17a,21- trihydroxy-16a-méthyl-53-pregnane- 3,20-dione 137 96 21-Dihydrogéno phosphate de 17-bu- tyrate de 9ac-fluoro-llP,17a,21- trihydroxy-16o-méthyl-59-pregnane- - 3,20-dione 138 97 21-Dihydrogéno phosphate de 17-valé- rate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihy- droxy-16a-méthyl-55-pregnane-3,20- dione 139 98 21-Dihydrogéno phosphate de 17-ben- zoate de 9a-fluoro-11l,17a,21-tri- hydroxy-16a-méthyl-59-pregnane- 3,20-dione 99 21-Dihydrogéno phosphate de 17-acé- tate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihy- droxy-51-pregnane-3,20-dione 141 100 21-Dihydrogéno phosphate de 17-pro- Àpionate de 9ax-fluoro-11,17a,21- trihydroxy-59-pregnane-3,20-dione 142 101 21-Dihydrogéno phosphate de 17-buty- rate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihy- droxy-59-pregnane-3,20 dione 143 102 21-Dihydrogéno phosphate de 17-valé- rate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihy- droxy-5P-pregnane-3,20-dione 144 103 21-Dihydrogéno phosphate de 17-ben- zoate de 9a-fluoro-11l,17a,21-tri- hydroxy-5p-pregnane-3,20-dione Exemple 145 21-Phosphate disodique de 17-propionate de 9a-fluoro-11t, 17a,21trihydroxy-16P-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione (I) Un échantillon finement broyé de 21-dihydrogéno phosphate de 17-propionate de 9a-fluoro-11e,17act,21-tri- hydroxy-163-méthyl-5e-pregnane-3,20-dione (exemple 133; g) est mis en suspension dans de l'eau {50 ml) et agité pendant que l'on ajoute de l'hydroxyde de sodium (1 N) jusqu'à ce que le pH soit de 9. La soldion est fil- trée et séchée par congélation pour donner le composé ci- té en rubrique. Exemples 146-159 En suivant le procédé général de l'exemple 145, et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec les esters de 21-dihydrogéno phosphate des exemples 130-144 (Colonne SS), on obtient les sels d'esters de 21-phosphate disodique correspondants de la Colonne TT. Exemples Colonne SS Colonne TT 146 132 21-Phosphate disodique de 17acétate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 16A-méthyl-5p-pregnane-3,20-dione 21-Phosphate disodique de 17-buty- rate de 9a-fluoro-11l,17a,21-tri- hydroxy-16f-méthyl-59-pregnane-3,20- dione 21-Phosphate disodique de 17-valé- rate de 9a-fluoro-11e,17a,21-trih',- droxy-160-méthyl-50-pregnane-3,20- dione 21-Phosphate disodique de 17-benzoa- ate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydro- xy-16e-méthyl-5D-pregnane-3,20-dione 21-Phosphate disodique de 17-acétate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-51-pregnane-3,20-dione 21-Phosphate disodique de 17-propio- nate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihy- droxy-16a-méthyl-50-pregnane-3,20- dione Exemples Colonne SS Colonne TT 152 137 21-Phosphate disodique de 17butyrate de 9a-fluoro-ll,17c,21-trihydroxy- 16a-méthyl-51-pregnane-3,20-dione 153 138 21-Phosphate disodique de 17valéra- te de 9a-fluoro-11,17c,21-trihydro- xy-16o-méthyl-51-pregnane-3,20-dione 154 139 21-Phosphate disodique de 17- benzoate de 9c-fluoro-11l,17c,21-trihydroxy- 16a-méthyl-53-pregnane-3,20-dione 140 21-Phosphate disodique de-17acétate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 53-pregnane-3,20-dione 156 141 21-Phosphate disodique de 17-propio- nate de 9g-fluoro-llg,17c,21-trihydro- xy-5A-pregnane-3,20-dione 157 142 21-Phosphate disodique de 17-butyrate de 9t-fluoro-ll, 17cta,21-trihydroxy- P-pregnane-3,20-dione 158 143 21-Phosphate disodique de 17-valérate de 9a-fluoro-ll,17a,21-trihydroxy- 59-pregnane-3,20-dione 159 144 21-Phosphate disodique de 17-benzoate de 9a-fluoro-ll1,17a,21-trihydroxy-' A-pregnane-3,-20-dione Exemple 160 21-Hémisuccinate de 17-propionate de 9a-fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-161-méthyl-5$-preqnane-3,20-dione (I) Un mélange de 17propionate de 9a-fluoro-11l,17a, 21-trihydroxy-169-méthyl-5D-pregnane-3, 20-dione (exemple 91; 5,4 g) et d'anhydride succinique (5,6 g) dans la pyridine (46 ml) est agité pendant la nuit à 20 -25 C Le mélange de réaction est ensuite versé lentemènt dans un mélange agité d'eau glacée (1 litre) contenant de l'acide chlorhydrique (46 ml). Le précipité est recueil- li, lavé à fond avec de l'eau et séché pour donner le composé cité en rubrique. Exemples 161-174 En suivant le procédé général de l'exemple 160, et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec les 21hydroxy stéroides des exemples 89-103 (Colonne UU), on obtient les esters de 21-hémi- succinate de la Colonne WVV. Exemples Colonne UU Colonne VV 161 90 21-Hémisuccinate de 17-acétate de 1X 9a-fluoro-ll9,17a,21-trihydroxy-169- méthyl-53-pregnane-3,20-dione 162 92 21-Héidsuccinate de 17-butyrate de 9a-fluoro-ll9,17a,21-trihydroxy- 163-méthyl-50-pregnane-3,20-dione 163 89 21-Hémisuccinate de 17-valérate de 9a-fluoro-ll,17acx,21-trihydroxy-169- méthyl-59-pregnane-3,20-dione 164 93 21-Hémisuccinate de 17-benzoate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-169- méthyl-59-pregnane-3,20-dione 165 94 21-Hémisuccinate de 17-acétate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-16a- méthyl-59-pregnane-3,20-dione 166 95 21-Hémisuccinate de 17-propionate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-16a- méthyl-59-pregnane-3,20-dione 167 96 21-Hémisuccinate de 17-butyrate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-16a- méthyl-59-pregnane-3,20-dione 168 97 21-Hémisuccinate de 17-valérate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-16a- méthyl-59-pregnane-3,20-dione 169 98 21-Hémisuccinate de 17-benzoate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-16a- méthyl-59-pregnane-3,20-dione 99 21-Hémisuccinate de 17-acétate de 9a- fluoro-113,17a,21-trihydroxy-52- pregnane-3,20-dione Exemples Colonne UU Colonne VV 171 100 21Hémisuccinate de 17-propionate de 9i-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 59-pregnane-3,20-dione 172 101 21-Hémisuccinate de 17-butyrate de 9afluoro-ll1,17a,21-trihydroxy-5D- pregnane-3,20-dione 173 102 21Hémisuccinate de 17-valérate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-59- pregnane-3,20-dione 174 103 21-Hémisuccinate de 17-benzoate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-5D- pregnane-3,20-dione Exemple 175 21-Hémisuccinate disodique de 17-propionate de 9a-fluoro- 11,17a,21-trihydroxy-16D-méthyl-5I-preqnane-3,20-dione(I) Une solution de 21-hémisuccinate de 17-propionate de 9a-fluoro-l,17a,21-trihydroxy-169-méthyl-59-pregna- ne-3,20-dione (exemple 160; 1,63 g) dans de l'acétone (10 ml) est dilué avec de l'eau (10 ml) et on y ajoute une solution de bicarbonate de sodium (0,248 g; 1,0 équivalent) dans de l'eau (13,5 ml). Le mélange est con- centré sous pression réduite et séché par congélation de manière à obtenir le composé cité en rubrique-. Exemple 176-189 En suivant le procédé général de l'exemple 175 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec les esters de 21-hémisuccinate des exemples 161-174 (Colonne WW), on obtient les sels d'esters de 21-hémisuccinate de sodium de la Colonne XX. Exemples Colonne WW Colonne XX 176 161 21-Hémisuccinate sodique de 17-acé- tate de 9x-fluoro-11,17a,21-trihydro- xy-16I-méthyl-5D-pregnane-3,20-dione 177 162 21-Hémisuccinate sodique de 17-buty- rate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihy- droxy-16D-méthyl-53-pregnane-3,20- dione Exemples Colonne WW Colonne XX 178 163 21-Hémisuccinate sodique de 17-va- lérate de 9a-fluoro-10,17a,21-tri- hydroxy-16e-méthyl-50-pregnane-3,20- dione 179 164 21-Hémisuccinate de 17-benzoate de 9o-fluoro-11, 17ca,21-trihydroxy- -méthyl-50-pregnane-3,20-dione 165 21-Hémisuccinate de sodium de 17- acétate de 9a-fluoro-le,17a,21- - trihydroxy-16a-méthyl-5p-pregnane- 3,20-dione 181 166 21-Hémisuccinate de sodium de 17- propionate de 9a-fluoro-11A,17a,21- trihydroxy-16a-méthyl-53-pregnane- 3,20-dione 182 167 21-Hémisuccinate de sodium de 17- butyrate de 9a-fluoro-11l,17act,21- trihydroxy-16a-méthyl-50-pregnane- 3,20-dione 183' 168 21-hémisuccinate de sodium de 17- valérate de 9a-fluoro-11,17ac,21 trihydroxy-16a-méthyl-5P-pregnane- 3,20-dione 184 169 21-Hémisuccinate de sodium de 17- benzoate de 9a-fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-16a-méthyl-53-pregnane- 3,20-dione 170 21-Hémisuccinate de sodium de 17- acétate de 9a-fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-59-pregnane-3,20-dione 186 171 21-Hémisuccinate de sodium de 17- propionate de 9a-fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-5D-pregnane-3,20-dione 187 172 21-Hémisuccinate de sodium de 17- butyrate de 9a-fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-5e-pregnane-3,20-dione 188 173 21-Hémisuccinate de sodium de 17- valérate de 9a-fluoro-' ,17a,21-dihydroxy-55-pregnane- 3,20-dione 189 174 21-Succinate de sodium de 17-benzoa- te de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydro- xy-5P-pregnane-3,20-dione Exemple 190 17-Propionate de 17a,21-dihydroxy-163-méthyl-5a-preqn- 9(11)-ène-3,20-dioné (IVE) Un mélange de 17a,21-dihydroxy-161-méthyl-5a- pregn-9(ll)-ène-3,20-dione (Préparation 18; 2,2 g).dans le THF (45 ml) contenant du triéthylorthopropionate (2,2 ml) et du p-TSA (0,14 g) est agité pendant 0,5 heure, et on y ajoute ensuite de l'acide sulfurique (2N; 2,2 ml). Le mélange est laissé au repos pendant une demi-heure supplémentaire à 30 C, il est ensuite re- froidi, rendu basique avec du bicarbonate de potassium (IN, 15 ml), dilué avec de l'eau et concentré sous pres- sion réduite. Le précipité est recueilli, dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec de la saumure, séché et concentré de manière à obtenir le composé cité en rubrique. Exemples 191-204 En suivant le procédé général des Préparations -18 et de l'exemple 190, mais en partant avec le 21-acétate de 17a,21-dihydroxy-163-méthylpregna-4,9(11)- diène-3,20-dione (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.072.685), le 21-acétate de 17a,21-dihydroxy-16a- méthylpregna-4,9(11)-diène-3,20-dione et le 21-acétate de 17a,21dihydroxypregna-4,9,(11)-diène-3,20-dione en utilisant comme agents d'estérification le triméthylor- thoacétate, le triéthylorthopropionate, le triéthylortho- butyrate, le triméthylorthovalérate et le triméthylortho- benzoate, suivant le procédé de l'exemple 190, on obtient les5a-stéroldesde la Colonne YY. Exemples Colonne YY 191 17-Acétate de 17a-21-dihydroxy-16A-méthyl-5a- pregn-9(11)-ène-3,20-dione 192 17-Butyrate de 17a,21-dihydroxy-16A-méthyl-5a- pregn-9(11)-ène-3,20-dione 193 17-Valérate de 17a,21-dihydroxy-169-méthyl-5a- pregn-9(11)-ène-3,20-dione 194 17-Benzoate de 17a,21-dihydroxy-160-méthyl-5a- pregn-9(11)-ène-3,.20-dione 17-Acétate de 17a,21-dihydroxy-16a-méthyl-5a- pregn-9(11)-ène-3,20-dione 196 17-Propionate de 17a,21-dihydroxy-16a-méthyl- c-pregn-9(11)-ène-3,20-dione 197 17-Butyrate de 17a,21-dihydroxy-16a-méthyl-5a- pregn-9(11) -ène-3,20-dione 198 17-Valérate de 17a,21-dihydroxy-16a-méthyl-Sa- pregn-9 (11) -ène-3,20-dione 199 17-Benzoate de 17a,21-dihydroxy-16a-mêthyl-5a- pregn-9(11)-ène-3,20-dione 17-Acétatè de 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(11)- ène-3,20-dione 201 17-Propionate de 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(11)- ène-3,20-dione 202 17-Butyrate de 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(11)- ène-3,20-dione 203 17-Valérate de 17=,21-dihydroxy-5a-pregn-9(11)- ène-3,20-dione 204 17-Benzoate de 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(11)- ène-3,20-dione Exemple 205 21-Mésylate de 17-propionate de 17a,21-dihydroxy-16g-mé- thyl-5a-preqn(9) 11-ène-3,20-dione - Un mélange de 17-propionate de 17a,21-dihydroxy- 169-méthyl-5a-pregn-9(11)-ène-3,20-dione (exemple 190; 4,1 g) dans de la pyridine (20 ml) est refroidi à 0 C et on y ajoute lentement du chlorure de méthane sulfony- le (5 ml). Après agitation pendant une heure à o C, on verse le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'eau contenant de l'acide chlorhydrique (15 ml). Le précipité est recueilli, dissous dans du chlorure de méthylène et lavé successivement avec du bisulfate de potassium aqueux, de l'eau et du bicarbonate de potas- sium aqueux. L'extrait est concentré en une mousse que l'on chromatographie sur du gel de silice (500 g) et que l'on élue avec des mélanges d'acétone et de chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 206 17-Propionate de 21-chloro-9act-fluoro-11,17a-dihydroxv- 16D-méthyl-5a-preqnane-3,20-dione (IV) Etape 1 21-mésylate de 17-propionate de 9a-bromo-119,17a,21- trihydroxy-16P-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione Un mélange de-21-mésylate de 17-propionate de * 17a,21-dihydroxy-160-méthyl-5a-pregn-9(11)-ène-3,20- dione (exemple 205; 12,9 g) dans l'alcool t-butylique (5 ml) et du chlorure de méthylène (40 ml) est mélangé avec une solution d'acide perchlorique (70%; 36 ml) dans l'eau (490 ml) et on y ajoute ensuite une solution de N-bromoacétamide (6,6 g) dans l'alcool t-butylique (70 ml) à une température de 20 -250C. On agite le mé- lange pendant 0,5 heure à 20 -25 C,'on le dilue ensuite avec une solution de sulfite de sodium (6,6 g) dans l'eau (70 ml), on le concentre sous pression réduite pour sé- parer le chlorure de méthylène, on le dilue ensuite à nouveau avec de l'eau (1 litre) et on le concentre. Le précipité est recueilli et séché, ce qui permet d'ob- tenir le 21-mésylate de 17-propionate de 9a-bromo-llg, 17a,21-trihydroxy160-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione. Etape 2 21-Mésylate de 17-propionate de 9,11-époxy-17a, 21-dihydroxy-163-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione On refroidit jusqu'à 5 C une solution de 21-mé- sylate de 17-propionate de 9a-bromo-11l,17a,21-trihydro- xy-169-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (étape 1; 2,9 g) dans le TIIF (200 ml) et on ajoute du 1,8-diazabicyclo [5.4.l0]undéc-7-ène (DBU; 1 ml). On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 20 -25 C et on le laisse pendant plu- sieurs heures à 20 -25 C. Le mélange de réaction est en- suite dilué avec de l'eau (380 ml) et concentré sous pression réduite de manière à obtenir un précipité que l'on dissout dans du chlorure de méthylène. On lave la solution avec du bisulfate de potassium aqueux, de l'eau et du bicarbonate de potassium aqueux, on la sèche et on la concentre de manière à obtenir un solide que l'on chromatographie sur du gel de silice. L'élution est réa- lisée avec des mélanges d'acétone et de chlorure de méthy- lène et les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées sous pression réduite. On cristallise le pro- duit dans un mélange d'acétone et d'éther et l'on obtient le 21-mésylate de 17-propionate de 9,11-époxy-17a,21-di- hydroxy-16f-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione, point de fu- sion de 140 -142 C;-RMN (CDCl3) 0,89; 1,18, 1,20;1,34; 3,17; 3,45 et 4,68. Etape 3 17-Propionate de 21-chloro-9,11-époxy-17a-hy- droxy-163-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione On chauffe sous reflux pendant environ 100 heures un mélange de 21-mésylate de 17-propionate de 9,11-époxy- 17a,21-dihydroxy-160-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (étape 2; 4 g)et de chlorure de lithium (8 g) dans le DMF (100 ml) et l'acétone (100 ml). On concentre le mé- lange de réaction sous pression réduite et on le dilue avec de l'eau. Le précipité est recueilli, séché.et chromatographié sur du gel de silice (200 g). La colonne est éluée avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène; les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées de manière à obtenir le 17-propionate de 21-chloro-9,11-époxy-17c-hydroxy-163-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione Etape 4 17-Propionate de 21-chloro-9a-fluoro-113,17a- dihydroxy-16D-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (IV) En suivant le procédé général des exemples 290 - 298 (étape 3) et en effectuant des modifications non cri- tiques mais en partant avec le 17-propionate de 21-Qhloro- 9,11-époxy-17a4ydroxy-16D-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (étape 3), on obtient le composé cité en rubrique-avec un point de fusion de 195 C; RMN (CDCl3) 0,95; 1,18; 1,35; 4,0; 4,25 i; IR (pate) 3500, 1720, 1295, 1245, 1020, 1005, -1 995 et 895 cm1 Exemple 207-220 En suivant le procédé général des exemples 205 et 206 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec les t 9'(11)-21-hydroxy-stéroîdes des exemples 191-204 (Colonne ZZ), on obtient les 21-chloro stéroldes de la Colonne AAA. Exemples Colonne ZZ Colonne AAA 207 191 17-Acétate de 21-chloro-9a-fluorolp, 17a-dihydroxy-16D-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione Exemples Colonne ZZ 208 192 217 Colonne AAA 17-Butyrate de 21-chloro-9a-fluoro- 11, 17a-dihydroxy-16e-méthyl-5a- pregnane-3,20-dione 17-Valérate de 21-chloro-9c-fluoro- 113,17c-dihydroxy-161-méthyl-5a- pregnane-3,20-dione 17-Benzoate de 21-chloro-9a-fluoro- 11,17a-dihydroxy-16D-méthyl-5a- pregnane-3,20-dione 17-acétate de 21-chloro-9a-fluoro- 111,17a-dihydroxy-16a-méthyl-5a-preg- nane-3,20-dione 17-propionate de 21-chloro-9a-fluoro- 11,17a-dihydroxy-16a-méthyl-5a- pregnane-3,20-dione 17-Butyrate de 21-chloro-9a-fluoro- 11D,17a-dihydroxy-16a-méthyl-5a-preg- nane-3,20-dione 17-Valérate de 21-chloro-92-fluoro-119, 17a-dihydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione 17-Benzoate de 21-chloro-9a-fluoro- ,17ct-dihydroxy-16a-méthyl-5a- pregnane-3,20-dione 17-Acétate de 21-chloro-9a-fluoro- 111,17a-dihydroxy-5a-pregnane-3,20- dione. 17-Propionate de 21-chloro-9a-fluoro- 111,17a-dihydroxy-5a-pregnane-3,20- dione 17-Butyrate de 21-chloro-9a-11l,17a- dihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione 17-Valérate de 21-chloro-9a-fluoro- 11B,17a-dihydroxy-5a-pregnane-3,20- dione 17-Benzoate de 21-chloro-9a-fluoro- 111,17a-dihydroxy-5a-pregnane-3,20 dione Exemple 221 17-Propionate de 9a-fluoro-llf-,1-7c-dihydroxy-163-méthyl- ac-pregnane-3,20-dione (IV) Un échantillon de 17-propionate de 21-chloro-9a- fluoro-lB, 17a-dihydroxy-161-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (exemple 206; 8 g) dans l'acétone (200 ml) contenant de la triéthylamine (4 ml) est hydrogéné à 2 atmosphères en présence de palladium sur carbone (5%t 0,8 g) jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit complète. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression ré- duite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice (400 g) et on l'élue avec des mélange d'acétone et de chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées sous pression réduite de ma- nière à obtenir le composé cité en rubrique. Exemples 222-235 En suivant le procédé général de l'exemple 221 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec les esters de 17-acétate, de 17-butyrate, de 17-valérate ou de 17-benzoate de 21-chloro-9ac-fluoro- 11,17a-dihydroxy-161-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione, (exemples 207-210), on obtient les esters 21-non substi- tés, à savoir les esters de 17-acétate, de 17-butyrate, de 17-valérate ou de 17-benzoate de 9a-fluoro-llg,17a- dihydroxy-16p-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione. En suivant le procédé de l'exemple 221 et en effec- tuant des modifications non critiques mais en partant avec les esters de 17-acétate, de 17-propionate, de 17-butyra- - te, de 17-valérate ou de 17-benzoate de 21-chloro-9a- fluoro-li,17ac-dihydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione et de 21-chloro-9a-fluoro-11l,17a-dihydroxy-5a-pregnane- 3,20-dione (exemples 211-220), on obtient les-esters 21- non substitués correspondants, à savoir les esters de 17-acétate,de 17-propionate, de 17-butyrate, de 17- valérate ou de 17-benzoate de 9a-fluoro-ll0,17a-di- hydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione et de 9a- fluoro-llD,17a-dihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione. Exemple 236 17-Propionate de 21-chloro-9a-fluoro-17a-hydroxy-161- méthyl-5a-pregnane-3,11,20-trione (IV) On ajoute du réactif de Jones (trioxyde de chro- me-acide sulfurique aqueux; 2,6 ml) à une solution de 17-propionate de 21-chloro-9a-fluoro-11,17a-dihydroxy- 163-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (exemple 206; 4 g) dans de l'acétone 1loo ml).On agite le mélange pendant une demi-heure à 20 -25 C. On ajoute de l'alcool iso- propylique, cette addition étant suivie d'une lente ad- dition d'eau glacée (600 ml). On concentre le mélange sous pression réduite et on filtre. On sèche le produit brut et on le chromatographie sur du gel de silice (400 g), en éluant avec un mélange d'acétone et de chlo- rure de méthylène. Les fractions appropriées sont ras- semblées et concentrées sous pression réduite pour donner le composé cité en rubrique. Exemples 237-250 En suivant le procédé de l'exemple 236 et en ef- fectuant des modificatons non critiques mais en partant avec les esters de 17-acétate,de 17-butyrate, de 17- valérate ou de 17-benzoate (exemples 207-210) de 21-chlo- ro-9a-fluoro-11,,17a-dihydroxy-169-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione, on obtient les esters de trione correspondant à savoir les esters de 17-acétate, de 17-butyrate, de 17-valérate et de 17-benzoate de 21-chloro-9a-fluoro-17a- hydroxy-161-méthyl-5a-pregnane-3,11,20-trione. En suivant le procédé général de l'exemple 236 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les esters de 17-acétate, de 17-propionate, de 17-butyrate, de 17-valérate ou de 17-berzatede 21-chlo- ro-9a-fluoro-11l,17a-dihydroxy-16c-méthyl-Sa-pregnane- 3,20-dione et de 21-chloro-9a-fluôro-llI,17a-dihydroxy- "-pregnane-3,20-dione (exemples 211-220),on obtient les estisdetrione correspondants, à savoir les esters de 17- acétate, de 17-propionate, de 17-butyrate, de 17-valé- rate ou de 17-benzoate de 21-chloro-9a-fluoro-17a-hydro- xy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,11,20-trione et de 21-chlo- ro-9a-fluoro-17a-hydroxy-5a-pregnane-3,11,20-trione Exemple 251 17-Propionate de 9a,11,21-trichloro-17a-hydroxy-16p-mé- thyl-5a-preqnane-3,20-dione (IV) Etape 1 17-Propionate de 21-chloro-17a-hydroxy-163-mé- thyl-5ac-pregn-9(11)-ène-3,20-dione En suivant le procédé général de l'exemple 206, étape 3, et en réalisant des modifications non importan- tes mais en partant avec le 21-mésylate de 17-propionate de 17a,21-dihydroxy-16f-méthyi-5a-pregn-9(il)-ène-3,20- dione (exemple 205), on obttent le 17-propionate de 21- chloro-17a-hydroxy-16p-méthyl-51-pregn-9(ll)-êne-3,20- dione. Etape 2 17-Propionate de 9a,11l,21-trichloro-17a-hydro- xy-16f-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione On refroidit jusqu'à -10 C un mélange de 17-pro- pionate de 21-chloro-17a-hydroxy-16D-méthyl-5a-pregn- 9(11)-ène-3,20-dione (étape 1; 1,3 g)dans le chlorofor- me (100 ml) et dans la pyridine (1 ml). La solution de chlore dans le tétrachlorure de carbone (40 ml; 1,15 équi- valent) est ajoutée à -10 C et le mélange de réaction est lavé successivement avec du bisulfate de potassium aqueux froid, de l'eau et du bicarbonate de potassium aqueux froid. L'extrait organique est séché et concen- tré et le résidu est chromatographié sur du gel de si- lice. La colonne est éluée avec un mélange d'acétone zt de chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées sous pression réduite pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 252-265 En suivant le procédé général des exemples 205 et 251, et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les esters de 17-acétate, de 17- butyrate, de 17-valérate et de 17-benzoate de 17a,21- dihydroxy-163-méthylpregn-9(11)-ène-3,20-dione (exemples 191-194), on obtient les stéroides trichlorés correspon- dants, à savoir le 17-acétate, le 17-butyrate, le 17- valérate et le 17-benzoate de 9ca,ll,21-trichloro-17a- hydroxy-16D-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione. En suivant le procédé général des exemples 205 et 251 et en réalisant des modifications non critiques nms en partant avec les esters de 17-acétate, de 17-propiona- te, de 17-butyrate, de 17-valérate et. de 17-benzoate de 17a,21-dihydroxy16a-méthyl-5a-pregn-9(11)-ène-3,20-dione et de 17a,21-dihydroxy-5a-pregn9(11)-ène-3,20-dione (exemples 195-205), on obtient les stéroldes trichlorés correspondants, à savoir les esters de 17-acétate, de 17-propionate, de 17-butyrate, de 17-valérate et de 17- benzoate de 9a,19,21-trichloro-17a-hydroxy-16act-méthyl- a-pregna-3,20-ffione et de 9a,19,21-trichloro-17a-hy- dr.oxy-5ca-pregne-.O 20-dione. Exemples 266-280 En suivant le procédé général de l'exemple 383 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les diesters de 21-mésylate de 17-acétate (ou de 17-acétate 21-mésylate), de 21-mésylate de 17- propionate (ou de 17-propionate 21-mésate), de 21- mésylate de 17-butyrate (ou de 17-butyrate 21-mésylate), de 21-mésylate de 17-valérate (ou de 17-valérate 21- mésylate) ou de 21-mésylate de 17-benzoate (ou de 17- benzoate 21-mésylate) de 9a-bromo-113,17a,21-trihydro- xy-163-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione, de 9d-bromo-11l,17a, 21-trihydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione et de 9a- bromo-11l,17a,21-trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione (exemples 206-220, étape 1),on obtient les diesters 9- non substitués correspondants, à savoir les diesters de 21-mésylate de 17-acétate (ou de 17-acétate 21-mésy- late), de 21-mésylate de 17-propionate (ou de 17-propio- nate 21-mésylate), de 2I-mésylate de 17-butyrate (ou de 17-butyrate 21-mésylate), de 21-mésylate de 17-va- lérate (ou de 17-valérate 21-mésylate) ou de 21-mésylate de 17-benzoate (ou de 17-benzoate 21-mésylate) de 11, 17ca,21-trihydroxy-161-méthyl-5apregnane-3,20-dione, de ,17a,21-trihydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20dione et de 111,17a,21-trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione. Exemple 281 17,21-propionate de 17ct,21-dihydroxv-16,-méthyl-5a-Preqn- 9(11) -ène-3,20-dione Une solution de 17-propionate de 17a,21-dihydroxy- 16e-méthyl-5a-pregn-9(11)-ène-3,20-dione (exemple 190;. 2 g) dans de la pyridine (8 ml)et del'anhydride propioni- que (4 ml) est laissée au repos pendant la nuit à 20 - C. Le mélange est ensuite dilué avec de la glace et de l'eau pour donner un précipité que l'on recueille et sèche. On chromatographie le produit brut sur du gel de silice (200 g) et on l'élue avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 282 En suivant le procédé général de l'exemple 281 et en réalisant des modifications non critiques mais en utilisant de l'anhydride acétique à la place d'anhydride propionique, on obtient le 21-ester correspondant, à savoir le 21-acétate de 17-propionate (ou 17-propionate 21-acétate) de 17c,21-dihydroxy-163-méthyl-5a-pregn- 9(11)-ène-3,20-dione. Exemples 283 et 284 Eisuivant le procédé général des exemples 281 et 282 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 17-propionate de 17a,21-dihydroxy-16a- méthyl-5a-pregn-9(11)-ène-3,20-dione (exemple 196), on obtient les 17,21diesters correspondants, à savoir le 21-acétate de 17-propionate (ou 17-propionate 21-acéta- te) de 17a,21-dihydroxy-16ac-méthyl- 5a-pregn-9(ll)-ène- 3,20-dione et le 17,21-dipropionate de 17a,21-dihydroxy- 16a-méthyl-5a-pregn-9(11)-ène-3,20-dione. Exemples 285 et 286 En suivant le procédé général des exemples 281 et 282 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 17-propionate de 17a,21-dihydroxy-5a- pregn-9(ll)-ène-3,20-dione (exemple 201), on obtient les 21-esters correspondants, à savoir le 17-propionate 21- acétate de 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(11)-ène-3,20-dione et le 17,21-dipropionate de 17ac,21-dihydroxy-5a-pregn- 9(11)-ène-3,20-dione. Exemples 287-289 En suivant le procédé général de l'exemple 282 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les esters de 17-butyrate de 17a,21-di- hydroxy-163-méthyl-5a-pregn-9(11)-ène-3,20-dionè, de 17a,21-dihydroxy-16améthyl-5a-pregn-9(11)-ène-3,20-dione ou de 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(11) -ène-3,20-dione (exemples 192, 197 et 202), on obtient des 17,21-dies- ters correspondants, à savoir les diesters de 17-buty- rate de 21-acétate de 17ac,21-dihydroxy-16-méthyl-5a-preg- 9(11)-ène-3,20-dione, de 17a,21-dihydroxy-16a-méthyl-5a- pregn-9(11)-ène-3,20-dione, ou de 17a,21-dihydroxy-5a- pregn-9(11)-ène-3,20-dione. Exemples 290-298 Etape 1 En suivant le procédé général de l'exemple 206, étape 1, et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les diesters de 17- propionate 21-acétate, de 17,21-dipropionate ou de 17-butyrate 21-acétate de 17a,21-dihydroxy-163-méthyl-5a-pregn-(9)11- ène-3,20-dione, de 17cL,21-dihydroxy-16a-méthyl-5a-pregn- 9(11)-ène-3,20-dione et de 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(11)- ène-3,20-dione (exemples 281-289), on obtient les bromo- hydrines correspondantes, à savoir les diesters de 17- propionate 21-acétate, de 17,21-dipropionate, ou de 17-butyrate 21-acétate de 9a-bromo-11l,17a,21-trihydroxy- 16P-méthyl-5act-pregnane-3,20-dione, de 9a-bromo-llp,17a,21- trihydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione et de 9ca- bromo-11l,17a,21-trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione. Etape 2 En suivant le procédé général de l'exemple 206, éta- pe 2, et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avecles diesters de 17-propionate-21-acétate, de 17-21-dipropionate ou de 17-butyrate 21-acétate de 9a-bromo-llD,17a,21-trihydroxy-16D-méthyl- 5a-pregnane- 3,20-dione, de 9a-bromo-11l,17a,21-trihydroxy-16a-méthyl- a-pregnane-3,20-dione et de 9ac-bromo-11l,17a,21-trihy- droxy-95apregnane-3,20-dione (Etape 1), on obtient les 9,11-époxydes correspondants, à savoir les diesters de 17-propionate 21-acétate, de 17, 21-dipropionate ou de 17-butyrate 21-acétate de 9,11-époxy-17a,21-dihydroxy- 16P-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione, de 911-époxy-17a, 21-dihydroxy-16améthyl-5c-pregnane-3,20-dione et de 9,11-époxy-17a,21-dihydroxy-5pregnane-3,20-dione. Etape 3 17,21-Dipropionate-de 9a-fluoro-11l,17a,21- * trihydro".y-169-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (Iv) Un échantillon de 17,21-dipropionate de 9,11-épo- xy-17a,21-dihydroxy-161-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (étape 2) est ajoué à un mélange-agité de fluorure d'hy- drogène (9,2 g), de chlorure de méthylène (6,6 ml) et d'eau (3,57 ml) à - 70 C. On agite le mélange pen- dant 1 heure à -70 C et ensuite pendant 1 heure à -30 C, on le refroidit ensuite jusqu'à -70 C et on le dilue avec du THF froid (14 ml). On versé ehsuite le mélange de réaction dans un mélange agité froid formé de carbona- te de potassium, d'eau et de THF. La phase aqueuse est séparée, diluée avec de l'eau et extraite avec du chloru- re de méthylène. Les extraits organiques sont combinés, lavés avec de l'eau, séchés et concentrés sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur de gel de si- lice (200 g), et élué avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées sous pression réduite. Une cristallisation du résidu dans un mélange d'hexane et d'éther donne le composé cité en rubrique, point de fusion:147,5 -147, 61C; RMN (CDCl3) 0,94; 1,16; 1,18; 1,36; 4,28; 4,57; RMC 14,51i; IR (pate) 3360, 1750, 1735, 1700, 1360, 1345, 1070, 1020, 1185,1175, 975, 940 et 880 cm-1. En suivant le procédé général de l'étape 3 précé- dente et en réalisant des modifications non importantes mais en partant avec les diesters de 17-propionate - 21-acétate ou de 17-butyrate 21-acétate de 9,11-époxy- 17,21-dihydroxy-161-méthyl-5c-pregnane-3,20-dione (Etape 2), on obtient les fluôrohydrinoE correspondantes, à savoir les diesters de 17propionate 21-acétate et de 17-butyrate 21-acétate de 9a-fluoro-l1,17a,21-tri- hydroxy-161-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione. En suivant le procédé de l'étape 3 précédente et en réalisant des modifications non importantantes mais en partant avec les diesters de 17-propionate 21- acétate, de 17,21-dipropionate ou de 17-butyrate 21- acétate de 9,11-époxy-17a,21-dihydroxy-16a-méthyl-5d- pregnane-3,20-dione et de 9,11-époxy-17a,21-dihydroxy- 5a-pregnane-3,20-dione (Etape 2), on obtient les fluoro- hydrines -correspondantes,à savoir les diesters de 17- propionate 21-acétate, de 17,21-dipropionate ou de 17-butyrate 21-acétate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihy- droxy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione et de 9a-fluoro- 11,17a,21-trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione. Exemple 299 17-propionate de 9a,fluoro-11,17a,21-trihydroxy-163-mé- thyl-5a-preqnane-3,20-dione (IV) Etape 1 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-1613-méthyl-5a- pregnane-3,20-dione Un mélange de 17,21-dipropionate de 9a-fluoro-119, 17a,21-trihydroxy-161-méthyl-5c-pregnane-3,20-dione (exemple 290; 2,1 g) dans du méthanol (70 ml) et du bi- carbonate de potassium aqueux (10%; 15 ml) est agité pen- dant environ 1 heure sous une atmosphère d'azote. Le mélange est ensuite acidifié avec de l'acide acétique, dilué avec de l'eau et concentré sous pression réduite. On refroidit le mélange et on recueille le solide, on le lave avec de l'eau et on sèche de manière à obtenir la 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-163-méthyl-5a-preg- nane-3,20-dione. Etape 2 17-propioante de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydro- xy-163-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione Un mélange de 9a-fluoro-11,17ac,21trihydroxy-16P- méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (Etape 1; 1,1 g) dans le THF (25 ml)- contenant du triéthylorthopropionate (1,2 ml) et du p-TSA (1, 07 g) est laissé au repos à 30 C pendant environ 1 heure et on y ajoute ensuite de l'acide sul- furique (2N;-1,2 ml). On agite le mélange pendant une demi-heure supplémentaire, on le rend ensuite ba- sique avec du carbonate de potassium (1N; 7 ml), on le dilue avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite. Le précipité est recueilli, dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec de la saumure, séché et concentré pour donner le composé cité en rubrique. Exemples 300-313 Etape 1 En suivant le procédé général de l'exemple 299, étape 1, et en réalisant des modifications non impor- tantes mais en partant avec les diesters de 17,21-dipro- pionate - de 9a-fluoro-ll3,17a,21-trihydroxy-16D-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione, de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-16a-méthyl- 5a-pregnane-3,20-dione et de 9a-fluoro-ll,17a,21-trihy- droxy-5a-pregnane--3,20-dione (exemples 290-298), on obtient les triols correspondants, à savoir les 9a-fluoro-ll3,17a, 21-trihydroxy-16D-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione, 9a-fluo- ro-11l,17a,21-trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione et 9a- fluoro-11l3,l u,21-trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione. Etape 2 En suivant le procédé général de l'exemple 299, étape 2, et en réalisant des modifications non critiques mais en substituant le triméthylorthoacétate, le trié- thylorthobutyrate, le triméthylorthovalérate, ou le triméthylorthobenzoate au triméthylorthopropionate, on obtient les 17- esters correspondants, à savoir les esters de 17-acétate, de 17-butyrate, de 17- valérate et de 17-benzoate de 9a-fluoro-11,17a,21-tri- hydroxy-16P-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione En suivant le procédé général de l'exemple 299, étape 2, et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec la 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione et la 9a-fluoro-ll, 17a,21-trihydroxy5a-pregnane-3,20-dione, on obtient les 17a-esters correspondants, à savoir les esters de 17- acétate, de 17-propionate, de 17-butyrate, de 17-va- lérate ou de 17-benzoate de 9a-fluoro-llg,17a,21-trihy- droxy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-ione et de 9a-fluoro- 11*l,17a,21-trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione. Exemple 314 17-Valérate 21-dihydrogéno phosphate (ou 21-dihydroqgé- no phosphate de 17-valérate) de 9a-fluoro-1113,17a,21- trihydroxy-16D-méthyl-5act-preqnane-3,20-dione (IV) Une solution de 17valérate de 9a-fluoro-113,17a, 21-trihydroxy-169-méthyl-5f-pregnane-3,20dione (exemple 302; 1 g) dans le THF (50 ml)est ajoutée à une solution agitée de chlorure de pyrophosphoryle (0,65 ml) dans le THF (10 ml) à 50 C. On laisse la température monter lentement jusqu'à -10 C, valeur o elle est maintenue pendant 5 heures, et on la laisse ensuite à -4 C pen- dant 18 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite. On recueille le précipité et on le dissout dans de l'acétate d'éthy- le. On lave la solution avec de la saumure, on la sèche et on la concentre de manière à obtenir le composé cité en rubrique. Exemple 315 17-Benzoate 21-dihydroqgéno phosphate de 9a-fluoro-113, 17a,21-trihydroxv161-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (IV) On ajcute il'oxychlorure de phosphore (8 g) à une solution de 17-benzoate de 9a-fluoro-ll9,17a,21-trihy- droxy-16A-méthyl-53-pregnane-3,20-dione (exemple 303; 4 g) dans le THF. On refroidit la solution à -10 C, on ajoute lentement de la pyridine (0,35 ml), on lais- se le mélange se réchauffer lentement jusqu'à 20 -25 C et on le laisse ainsi pendant 6 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau glacée et concentré-sous pression réduite. Le précipité est recueilli, lavé avec de l'eau et mis en suspension dans du méthanol aqueux et l'on ajoute de l'hydroxyde de sodium (0,1 N) jusqu'a ce que le pH soit de 9,0. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, et on l'acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueil- le le précipité, on le lave avec de l'eau et on le dis- sout dans de l'acétate d'éthyle. La solution à l'acétates d'éthyle est lavée avec de la saumure, séchée et concen- trée de manière à obtenir le composé cité en rubrique. Exemples 316-328 En suivant le procédé général des exemples 314 et 315, et en réalisant des modifications non critiques mais enpartnt aec 1 21hydroxy stéroîdes des exemples 299-313 (Colonne BB ), on obtient les esters de 21-hy- drogéno phosphate de la Colonne CCC. Exemples Colonne BBB Colonne CCC 316 300 17-Acétate 21-dihydrogéno phosphate de 9a-fluoro-ll,17a,21-trihydroxy- 169-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 16-Propionate 21-dihydrogéno phos- phate de 9a-fluoro-ll0,17t,21-tri- hydroxy-163-méthyl-5a-pregnane-3,20 dione Exemples Colonne BBB Colonne CCC 318 301 17-Butyrate 21-dihydrogéno phospha- te de 9a-fluoro-llg,17a,21-trihy- droxy-16.-méthyl-5a-pregnane-3,20- dione 319 304 17-Acétate 21-dihydrogéno phosphate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydro- xy-16a-mfthyl-5/-pregnane-3,20- dione 320 305 17-Propionate 2l-dihydrogéno phospha- tecb 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydro- xy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 321 306 17-Butyrate 21-dihydrogénophosphate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 322 307 17-Valérate 21-dihydrogéno phosphate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 323 308 17-Benzoate 21-dihydrogéno phosphate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 324 309 17-Acétate 21-dihydrogéno phosphate de 9c-fluoro-ll,17a,21-trihydroxy- a-pregnane-3,20-dione 325 310 17-Propionate 21-dihydrogéno phospha- te de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydro- xy-5a-pregnane-3,20-dione 326 311 17-Butyrate 21-dihydrogéno phosPaBtede 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-5a- pregnane-3,20-dione 327 312 17-Valérate 21-dihydrogéno phosphate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- a-pregnane-3,20-dione 328 313 17-Benzoate 21-dihydrogéno phosphate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- a-pregnane-3,20-dione Exemple 329 17-Propionate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-11,17a, 21-trihydroxy-16D-méthyl-5a-preqnane-3,20-dione (IV) Un échantillon finement broyé de 17-propionate 21- dihydrogéno phosphate de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 16p-méthyl-5a-pregnane-3,20 (exemple 316; 5 g) est mis en suspension dans de l'eau (50 ml) et agité pendant que l'on ajoute de l'hydroxyde de sodium (1 N) jusqu'à ce que le pH soit égal à 9. La solution est filtrée et sé- chée par congélation pour donner le composé cité en ru- brique. Exemples 330-331 En suivant le procédé général de l'exemple 329, et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les esters de 21-dihydrogéno phosphate des exemples 314-328 (Colonne DDD), on obtient les sels d'esters de 21-phosphate sodique correspondants de la Colonne EEE. Exemples Colonne DDI 330 317 335 D Colonne EEE 17-Acétate 21-phoaphmte d!sodique de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- 16p-méthyl-5a-pregnane-3,2e-dione 17-Butyrate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- 164-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Valérate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-ll0,-17,21-trihydro-- xy-160-méthyl-5a-pregnane-3,20- dione 17-Benzoate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-119,17a,21-trihydroxy- 16P-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Acetate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-16a- méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Propionate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione Exemples Colonne DDD 336 321 337 339 Colonne EEE 17-Butyrate 21-phosphate disodi- que de 9a-fluoro-ll,17a,21-trihy- droxy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20- dione 17-Valérate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Benzoate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-llD,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Acétate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- a-pregnane-3,20-dione Exemple 344 17-Propionate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-llD,17a,21-trihydroxy- a-pregnane-3,20-dione 17-Butyrate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-11l,17a,21-trihydroxy- a-pregnane-3,20-dione 17-Valérate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- a-pregnane-3,20-dione 17-Benzoate 21-phosphate disodique de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- a-pregnane-3,20-dione 17-Propionate 21-hémisuccinate de 9a-fluoro-ll9,17a,21- trihydroxy-l69-méthyl-5a-preqane-3,20-dione (IV) Un mélange de 17propionate de 9a-fluoro-ll,17a, 21-trihydroxy-16P-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (exem- ple 299; 5,4 g)et d'anhydride succinique (5,6 g) dans de la pyridine (46 ml) est agité pendant la nuit à 20 - C. On verse lentement le mélange de réaction dans un mélange agité d'eau glacée (1 litre) contenant de l'a- cide chlorhydrique (46 ml). Le précipité est recueilli, lavé à fond avec de l'eau et séche pour donner le composé cité en rubrique. Exemples 345-358 En suivant le procédé général de l'exemple 344, et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec les 21hydroxy stéroides des exemples 299-313 (Colonne FFF), on obtient les esters de 21-hémi- succinate de la Color Exemples Colonne FFF 345 300 nne GGG. Colonne GGG 17-Acétate 21-hémisuccinate de 9a- fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-16l- méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Butyrate 21-hémisuccinate de 9a- fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-169- méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Valérate 21-hémisuccinate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- 16A-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Benzoate 21- hémisuccihate de 9act-fluoro-11, 17a,21-trihydroxy- 169-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Acétate 21-hémisuccinate de 9a- fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-16a- méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Propionate 21-hémisuccinate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- 16a-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Butyrate 21-hémisuccinate de 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy- 16u-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Valérate 21-hémisuccinate de 9a-fluoro-ll9,17a,21-trihydroxy-16a- méthyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Benzoate 21-hémisuccinate de 9a- fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-16a-mé- thyl-5a-pregnane-3,20-dione 17-Acétate 21-hémisuccinate de 9a- fluoro-11,17a,21-trihydroxy-5a-preg- nane-3,20-dione 17-Propionate 21-hémisuccinate de 9a- fluoro-110,17a,21-trihydroxy-5a-preg- nane-3,20-dione 17-Butyrate 21-hémisuccinate de 9a- fluoro-11,17a,21-trihydroxy-5a-preg- nane-3,20-dione 17-Valérate 21-hémisuccinate de 9a- fluoro-11,17a,21-trihydroxy-5a-preg- nane-3,20-dione 17-Benzoate 21-hémisuccinate de 9a- fluoro-11,17a,21-trihydroxy-5a-preg- nane-3,20-dione Exemple 359 17-Propionate 21-bémisuccinate sodique de 90-fluoro-1ll, 17a,21trihydroxy-161-méthyl-5a-preqnane-3,20-dione (IV) On dilue avec de l'eau (10 ml) une solution de 17-propionate 21-hémisuccinate de 9a-fluoro-llp, 17a,21- trihydroxy-16p-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione (Exemple 344; 1,63 g) dans de l'acétone (10 ml) et on y ajoute une solution de bicarbonate de sodium (0,248 g; 1,0 équivalent) dans l'eau (13,5 ml). On concentre le mélan- ge sous pression réduite et on le sèche par congélation de manière à obtenir le composé cité en rubrique; Exemples 360-373 En suivant le procédé général de-l'exemple 359 et en effectuant partant avec les 345358 (Colonne 21-hémisuccinate Exemple Colonne 364 des modifications non critiques mais en esters de 21-hémisuccinate des Exemples HHH), on obtient les sels d'esters de de sodium de la Colonne III. HHH Colonne III 17-Acétate 21-hémisuccinate de so- dium de 9a-fluoro-llp,17a,21-trihy- droxy-16 3-méthyl-5a-pregnane-3,20- dione 17-Butyrate 21-hémisuccinate de so- dium de 9a-fluoro-ll,17a,21-trihy- droxy-16p-méthyl-5a-pregnane-3,20- dione 17-Valérate 21-hémisuccinate de so- dium de 9x-fluoro-11P,17,2l1-trihy- droxy-16P-métbyl-5a-pregnane-3,20- dione * 17-Benzoate 21-hémisuccinate de so- di in 9d-fluoro-11p,17c,21-trihydro- xy-16p-méthyl-5x-pregnane-3,20- dione 17-Acétate 21-hémisuccinate de sodium de 9a-fluoro-llp,17c,21-trihy- droxy-16a-méthyl-5a-pregnane-3,20- dione Exemple Colonne HHH Colonne III 367 ExemDles 3* 17-Propionate 21-hémisuccinate de sodium de 9a-fluoro-llp,17c,21- trihydroxy-16.-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione 17-Butyrate 21-hémisuccinate de sodium de 9u-fluoro-llp,17U,21- trihydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione 17-Valérate 21-hémisuccinate de sodium de 9a-fluoro-llp,17a,21- trihydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione 17-Benzoate 21-hémisuccinate de sodium de 9a-fluoro-11p,17c,21- trihydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione 17-Acétate 21-hémisuccinate de so- dium de 9u-fluoro-11P,17c,21-trihy- droxy-5a-pregnane-3,20-dione 17-Propionate 21-hémisuccinate de sodium de 9c-fluoro-11P,17c,21- trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione 17-Butyrate 21-hémisuccinate de sodium de 9a-fluoro-11P,17c,21- trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione 17-Valérate 21-hémisuccinate de sodium de 9a-fluoro-ll9,17c,21- trihydroxy-5c-pregnane-3,20-dione 17-Benzoate 21-hémisuccinate de sodium de 9x-fluoro-11P,17a,21- trihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione 74-382 En suivant le procédé général de l'exemple 251, étape 2, et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les diesters de 17-propionate 21- acétate, de 17,21-dipropionate ou de 17-butyrate 21- acétate de 17a,21-dihydroxy-16P-méthyl-5a-pregn-9(ll)- ène-3,20-dione, de 170,21-dihydroxy-16x-méthyl-5a- pregn-9(ll)ène-3,20-dione et de 17U,21-dihydroxy-5a- pregn-9(11)-ène-3,20-dione (exemples 281-289), on obtient les 9,11dichloro diesters correspondants, à savoir les diesters de 17-propionate 21-adétate, de 17,21-dipropio- nate ou de 17-butyrate 21-acétate de 9a,11p-dichloro- 17a,21-dihydroxy-16p-méthyl-50c-pregnane-3,20-dione, de 9c,113,-dichloro-l7x,2l-dihydroxy-l6a-méthyl-5c-pregnane- 3,20-dione et de 9c,11-dichloro-17aY,21-dihydroxy-5c- pregnane-3,20-dione. Exemple 383 17,21-Dipropionate de 1113,17a,21-trihydroxy-161-méthyl- a-preqnane-3,20-dione (IV) Une solution de 17,21-dipropionate de 9Oc-bromo- 113,17c,21-trihydroxy-16p-méthyl-5cx-pregnane-3,20-dione (exemple 291, étape 1; 15,6 g) dans le DMF (90 ml) conte- nant de l'acide mercaptoacétique (12 ml) est agitée à 20 - C au cours de l'addition de sulfate de chrome aqueux (35 ml). Le sulfate de chrome est préparé à partir de sulfate chromique hydraté (26,9 g) et de zinc (70 g; ouvertures du tamis de 0,022 mm), qui est agité dans de l'eau (66 ml) pendant 16 heures sous azote. On agite le mélange de réaction stérofdique pendant plusieurs heures et on le dilue ensuite avec de l'eau (400 ml) et on fil- tre. Le produit brut est séché et chromatographié sur du gel de silice (670 g), en éluant avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées sous pres- sion réduite pour donner le composé cité en rubrique. Exemples 384 et 385 En suivant le procédé général de l'exemple 383 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les diesters de 17-propionate 21-acétate ou de 17-butyrate 21-acétate de 9a-bromo-11,17a,21-trihy- droxy-16p-méthyl-5c-pregnane-3,20-dione (exemples 290 et 292, étape-2), on obtient les diesters 9-non substitués correspondants, à savoir les diesters de 17-propionate 21-acétate ou de 17-butyrate 21-acétate de 13, 17a,21- trihydroxy-16p-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione. Exemples 386-391 En suivant le procédé général de l'exemple 383 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec les diesters de 17-propionate 21-acétate, de 17,21-dipropionate ou de 17-butyrate 21-acétate de 9a-bromo-ll, 17c, 21- ihydrxy -a-méghyl-b-pregaane-3,2D-diae et de 9o-bromo-llp,17c,21-trihydroxy-5c-pregane-3,20- dione (exemples 293-298, étape 1), on obtient les dies- ters 9-non substitués correspondants, à savoir les di- esters de 17-propionate 21-acétate, de 17,21-dipropio- nate ou de 17-butyrate 21-acétate de 11p,17,21-trihy- droxy-16O-méthyl-5o-pregnane-3,20-dione et de 11P,17a,21- trihydroxy-5a-pregane-3,20-dione. Exemples 392-406 En suivant le procédé général de l'exemple 206, étape 3 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec'le 21-mésylate des exemples 266- 280 (Colonne JJJ), on de la Colonne KKK. Exemple Colonne JJJ 392 266 obtient les 21-chloro stéroides Colonne KKK 17-Propionate de 21-chloro-11p,17, - dihydroxy-16P-méthyl-5 -pregnane- 3,20-dione 17-Acétate de 21-chloro-11P,17a- dihydroxy-16p-méthyl-5c-pregnane- 3,20-dione 17-Butyrate de 21-chloro-llp,17u- dihydroxy-16P-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione 17-Valérate de 21-chloro-11P,17a- dihydroxy-16P-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione Exemple Colonne JJC 397 - 402 J Colonne KKK 17-Benzoate de 21-chloro-lip,17a- dih ydroxy-16 P-méthyl-5a -pregnane- 3,20-dione 17-Acétate de 21-chloro-llp,17a- dihbydroxy-16a-méthyl-5 a-pregnane- 3,20-dione 17-Propionate de 21-chloro-11, 17a- dihydroxy-16a-méthyl-5 a-pregnane- 3,20-dione -17-Butyrate de 21-chloro-llp,17a- dihydroxy-16a-méthyl-5 -pregnane- 3,20-dione 17-Valérate de 21-chloro-llp,17a- dihydroxy-16cx-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione 17-Benzoate de 21-chloro-llp,17u- dihbydroxy-16a-méthyl-5a-pregnane- 3,20-dione 17-Acétate de 21-chloro-llp,17c- dihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione 17-Propionate de 21-chloro-11P, 17a- dihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione 17-Butyrate de 21-chloro-11P,17a- dihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione 17-Valérate de 21-chloro-11P,17a- dihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione 17-Benzoate de 21-chloro-11p,170- dihydroxy-5a-pregnane-3,20-dione Exemple 407 17-Propionate de 21-chloro-6a,9a-difluoro-11l,17a-dihy- droxy-16f-méthyl-5S-preqnane-3,20-dione (I) Etape 1: 66,9a-Difluoro-ll, 17a,21-trihydroxy-16P-méthyl P-pregnane-3,20-dione Une solution de 17,21-diacétate de 6U,9a-difluo- ro-llf,17x,21-trihydroxy-16f-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione (I; exemple 81; 14,2 g) dans le méthanol (530 ml) est portée à ébullition pour éliminer l'oxygène, refroidie jusqu'à 25 C sous azote et ensuite mélangée avec du car- bonate de potassium (10%; 76 ml) préalablement purgé avec de l'azote. On agite le mélange à 20 -250C pen- dant 1 heure, on le neutralise'ensuite avec de l'acide acétique (4,8 ml), on le dilue avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite. Le produit est re- cueilli et séché pour donner la 6U,9c-difluoro-11p,17c, 21-trihydroxy-16-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione, RMN (CDCl3) 1,08; 1,25; 1,30; 4,3-4,5; et 5,0 6. Etape 2: 17-Propionate de 6O,9a-difluoro-11,17a,21- trihydroxy-16P-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione On convertit de la 6O,9a-difluoro-llp,17a,21- trihydroxy-16f-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione (Etape 1; ,2 g) par le procédé à l'orthoester de l'exemple 2 en le 17-propionate correspondant; TLC: Rf = 0,46 (10% d'acétone - chlorure de méthylène). Etape 3: 17-Propionate 21-mésylate de 6U,9a-difluoro- 11P,17a,21-trihydroxy-16 -méthyl-5p-pregnane- 3,20-dione En suivant le procédé général de l'Exemple 28 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 21-hydroxy stérorde de l'étape 2, on ob- tient le 17-propionate 21-mésylate de 6O,9a-difluoro- 11P,17o,21-trihydroxy-16P-méthyl-5p-pregnane-3,20-dione. Etape 4: 17-Propionate de 21-chloro-6a,9a-difluoro- 11,170-dihydroxy-16P-méthyl-5P-pregnane- 3,20-dione En suivant le procédé général de l'exemple 33 et en effectuant des modifications non critiques mais en partant avec le 21-mésylate de l'étape 3, on obtient le composé cité en rubrique, point de fusion de 212, 8 C; RMN (CDC13) 0,95; 1,18; 1,30; 1,39; 4,45 et 5,0 e, Exemple 408 17,21-Dipropionate de 6a,90-difluoro-llP,17a,21-trihy- droxy-161-méthyl-5 -pregnane-3,20-dione (I) En suivant le procédé général de la Préparation 9 et de l'exemple 281, mais en partant avec le 17propio- nate de 6a,9a-difluoro-11P,17a,21-trihydroxy-16f3-méthyl- p-pregnane-3,20-dione (I; exemple 407; étape 2; 3,67 g), on obtient un produit brut. On chromatographie le produit sur du gel de silice (400 g) tassé dans un mélange d'acé- tone et de chlorure de méthylène (5/95). On réalise l'élution avec un mélange d'acétone et de chlorure de mé- thylène (5/95; 5 litres) et ensuite avec un mélange d'acétone-chlorure de méthylène (10/90; 1 litre), en recueillant des fractions de 200 ml. Les fractions ap- propriées sont rassemblées et concentrées. Une cristal- lisation dans un mélange d'acétone et d'hexane donne le composé cité en rubrique, point de fusion de 209,5 - 210 C; RMN (CDCl3) 0,93; 1,16; 1,19; 1,30; 1,35; 34,45; 4,28 et 4,81. 4,45;4,28 et 4,816. REVENDICATIONS 1. 5P-Stéroïde de la formule: R21 R11 A - O-CO-R Rid(i R2- I R9 |(1) ODRé H Re dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle; R6 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un grou- pe méthyle; R7 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore; R9 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore; Rll représente un atome de chlore ou d'oxygène ou un groupe hydroxyle; lorsque Rll repré- sente un atome de chlorc ou un groupe hydroxyle, la liai- son --- entre Rll et'Cll représente une simple liaison dans la configuration P et lorsque Rll représente un atome d'oxygène, la liaison --- entre Rll et Cll repré- sente une double liaison; R16i représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle; R16P représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthy- le, à la condition que l'un des R16 ou R16 représente un atome d'hydrogène; R17 représente un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, le phényle, le p-méthylphényle, le p-carboxyphényle ou le p-carboalcoxyphényle; R21 repré- sente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe -OR21 ou -OS02CH3, o R21a représen- te un atome d'hydrogène, -COR21b ou -PO(OH)2, ou bien leurs sels.pharmaceutiquement acceptables, o R21b re- présente un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, le phé- nyle, le p-méthylphényle, le p-carboxyphényle, le p- carboalcoxyphényle, -CH CH2COOH ou leurs sels pharma- 2 2 ceutiquement acceptables; la liaison --- est une sim- ple ou double liaison; et le signe r- indique que le groupe attaché peut être soit dans la configuration a soit dans la configuration p. 2. Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les 17-propionate de 9a-fiuoro-llP,17a,21-trihydroxy-5p- pregnane-3,20-dione, 17-propionate 21-mésylate de 9a- fluoro-11lp,17a,21-trihydroxy-5P-pregnane-3,20-dione, 17-propionate de 21-cbloro-9a-fluoro-llp,17a-dihydroxy- 5p-pregnane-3,20-dione, 17-propionate de 21-chloro-9a- fluoro-17a-hydroxy-5P-pregnane-3,11,20-trione, 17-acé- tate de 9a-fluoro-llp,17O,21-trihydroxy-16P-méthyl-5P- pregnane-3,20-dione, 17-propionate de 9a-fluoro-11p, 17c,21-trihydroxy16f-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione, 17-acétate de 21-chloro-9x-fluoro-11P,17a-dihydroxy- 16p-méthyl-5p-pregnane-3,20-dione, 17-butyrate de 21- chloro-9a-fluoro-11P,17a-dihydroxy-16P-méthyl-5f-pre- gnane-3,20-dione, 17-valérate de 21-chloro-9a-fluoro- 11P,17a-dihydroxy-16P-méthyl-5p-pregnane-3,20-dione, 17-propionate de 90,113,21-trichloro-17a-hydroxy-i6P- méthyl-5P-pregnane-3,20-dione, 17-propionate de 21- chloro-9x-fluoro-11P,17a-dihydroxy-161-méthyl-5p-pre- gnane-3,20-dione, 17-propionate de 21-chloro-9a-fluoro- 17a-hydroxy-16P-méthyl-5p-pregnane-3,11,20-trione, 17- proprionate-de 9O-fluoro-llp,17a-dihydroxy-16P-méthyl- P-pregnane-3,20-dione, 17-propionate de 21-bromo-9a- fluoro-11ip,17a-dihydroxy-16p-méthyl-5P-pregnane-3,20- dione, 17-valérate de 21-chloro-9a-fluoro-llp,17a-dihy- droxy-6a-méthyl-5 P-pregnane-3,20-dione, 17-valérate de 21-chloro-9uO-fluoro-17a-hydroxy-6c-méthyl-5 13-pregnane- 3,11,20-trione, 17,21-diacétate. de 6CE,9a-difluoro- 11P, 17c,,21-trihydroxy-161-méthyl-513-pregnane-3,20-dione, 17,21diacétate de 6O,9a-difluoro-17a,21-dihydroxy-161- méthyl-513-pregnane-3,11,20-trione, 17-propionate 21-mé- sylate de 9a-fluoro-11P, 17a,21-trihydroxy-16a-méthyl- P-pregnane-3,20-dione, 17-propionate de 21-bromo-9u- fluoro-11p, 17a-dihydroxy-16a-méthyl-5P-pregnane-3,20- dione, 17-propionate de 9a-fluoro-11I,17a-dihydroxy-16c- méthyl-53-pregnane-3,20-dione, 17-propionate de 21-chlo- ro-9Q-fluoro-ll [, 17 c-dihydroxy-16c-méthyl-5 f-pregnane- 3,20-dione, 17,21-dipropionate de 9Q-fluoro-11p, 17c,21- trihydroxy-16a-méthyl-5 -pregnane-3,20-dione, 17,21- dipropionate de 9a-fluoro-11ll, 17,21-trihydroxy-5P- pregnane-3,20-dione, 17,21-dipropionate de 11, 17a,21- trihydroxy-16(c-méthyl-5P-pregnane-3,20-dione, 17-propio- nate de 21-chloro-6a, 9cx-difluoro-11l3,17a-dihydroxy-16P3- méthyl-5P-pregnane-3,20-dione et 17,21-dipropionate de 6c, 9a-difluoro-11, 17c,21-trihydroxy-16P-méthyl-51-pre- gnane-3,20-dione. 3. 5P-9,11-époxy stérofde de la formule: -20 - --CO-R, -Ri6cg Re( \\ Rg. (II) R2 /\--\ ";I; R. dans laquelle R2, RV R, R16R16e R 21 2 R7, R16 R16p 17, 21 e signe sont tels que définis à la revendication 1. 4. 5p- 9(ll)-stérolde de la formule: R21 -0 - -O-CO-R1, / \ _ - R. 62L R2 (III) H - R6 dans laquelle R2, R6 R7 R16, R16, R17, R21 et le signe z sont tels que définis à la revendication 1. 5. Composé suivant la revendication 4, carac- térisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les 17,21-dipropionate de 17a,21-dihydroxy-16P-méthyl- P-pregn-9(11)-ène-3,20-dione, 17-propionate 21-mésylate de 175,21-dihydroxy-16p-méthyl-5P-pregn-9 (11) -ène-3,20- dione et 17-propionate de 21-chloro-17a-hydroxy-16P-mé- thyl-5P-pregn-9(11)-ène-3,20-dione. 6. 5a-Stérofde de la formule R21 R1, _...-CO-R,7 (IV) -I I I -R,6ct 2 R=-R'V' 0-COlI R _ H - 6, dans laquelle R2, R6, R7., R9, Rl, R16, R16, R17, R21, la liaison --- et le signe V%.I sont tels que définis à la revendication 1. 7. Composé suivant la revendication 6, caracté- risé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant le 17-propionate de 21-chloro-9cx-fluoro-11l, 17t-dihydroxy- 16p-méthyl-5a-pregnane-3,20-dione et le 17,21-dipropio- nate de 9c-fluoro-11l, 17cx,21-tribydroxy-163-méthyl-5c- pregnane-3,20-dione. 8. 5U- 9(11)-21-hydroxy-stérorde de la formule - 15 R2 (I VE) H - dans laquelle R2, R6 R16 R16, R17 et le signe -,-,-sont tels que définis à la revendication 1. 9. Procédé de préparation d'un 5p-stérofde répondant à la formule R. 0--CO--R7 n-7. ' H - R6 /! ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste: (1) à hydrogéner un composé de la formule: R21 R16A R16B (IA) R2 o R7 en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et (2) à séparer le 5P-isomère du 5O-isomère, formu- les dans lesquelles R2, R6, R7 R9, Rll, 16, R16, R17 R21,- et --- sont tels que définis à la revendication 1. 10. Procédé de préparation d'un 5p-9,11-époxy stéroide répondant à la formule: R2 -O-CO-Rl7 Y-R161 R 1 6 p6 (II) 1t, H - R6î R7 ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste: (1) à hydrogéner un composé de la formule: I -R2, - R 16l R,6B (IIA) R6 en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et (2) à séparer le 5P-isomère du 5a-isomère, formu- les dans lesquelles R2, R6, R7, R16, R16, R17, R21,' ' et --- sont tels que définis à la revendication 1. 11. Procédé de préparation d'un 5--9(11) stéroide répondant à la formule: R21 - - R1 p R,6p (III) H ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste: (1) à hydrogéner un composé de la formule: R21 R2 *(IIIA) en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et (2) à séparer le 5P-isomère du 5a-isomère, formu- les dans lesquelles R2, R6, R7, R16, R16, R17, R1 21 et --- sont tels que définis à la revendication 1. 12. Procédé de préparation d'un 5a-17a,21- dihydroxy st,éroXde de la formule: (IVD) H _ R7 R6 ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste: (1) à bloquer la chatne latérale d'un A -17O,21- dihydroxy-20-céto stérorde de la formule: (1 VA) R6 par réaction avec un aldéhyde de la formule R-CHO de ma- nière à obtenir un A4-stéroide bloqué en 17,21 de la for- mule: CHR Ra -- R68 (IvB) 0 'R - R6 = (2) à réduire la double liaison 4 par réaction avec un mélange métal-amine de manière à obtenir le 5a- stéro'de bloqué en 17O,21 de la formule: -E CHR - ga | CHR R2, Rl68 1V o0 R 1 CC R 1 C,8 et (3) à séparer le groupe de blocage en 17,21, formules dans lesquelles R2, R6, R7 R16 et R16 sont tels que définis à la revendication l,eto R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. -