Brevet FR2475041A1 — publié le 19810807

La présente invention concerne de nouveaux esters sulfoniques de formule générale R1 SO3 2CO(CH2Co(Cl2)nR2 () dans laquelle R1 représente un alkyle en C1-C4, un alcoxyalkyle en C2-C6, un aralkyle, un cycloalkyle ou un aryle avec ou sans substituants (qui peuvent être un alkyle en C1-C12, un alcoxy inférieur, un halogène ou encore un groupe hydroxyle, carboxyle, acétamino, nitro ou éthylène-dioxyméthyle), R2 représente un alkyle en C1-CI5, un alcényle en C2-C15, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un alcoxy carbonyle inférieur, un groupe acyloxy ou benzyloxycarbonylamino, un cycloalkyle en C3-C6, un groupe d'éther alkylique ou alcénylique cyclique en C2-C5 ou encore un aryle avec ou sans alkyles inférieurs camme substituants, et n est un entier de 0 à 6. Des exemples des groupes représentés par R1 dans cette formule sont des alkyles en C1-C4, par exemple mé- thyle, éthyle, propyle et butyle; des alcoxyalkyles en C2-C6 tels que les groupes éthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxypropyle et éthoxybutyle; des aralkyles en C7-C10 tels que les groupes benzyle, phénéthyle et phénylpropyle, ainsi que des dérivés de substitution sur le cycle ben- zenique du groupe benzyle ou phénéthyle par un méthyle, un éthyle ou un groupe semblable; des cycloalkyles en C5-C8, par exemple les groupes cyclopentyle., cyclohexyle, et cyclooctyle; et des groupes aryles, par exemple phé- nyle et naphtyle, dont des exemples de substituants sont des alkyles en C1-C12 comme le groupe méthyle, propyle, hexyle, décyle ou dodécyle, des alcoxy inférieurs en C1-C6 comme les groupes méthoxy, éthoxy et hexyloxy, ainsi que des atomes d'halogènescomme le fluor, le chlore, le brome et l'iode, en plus de ceux déjà indiqués. Des exemples des groupes représentés par R2 dans la fonrmule (I) canprennent des alkyles en C 1-C15 tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, hexyle, décyle, dodécyle et pentadécyle; des alcényles en C2-C15 tels que les groupes vinyle, allyle, propényle, butényle, décényle et tétradécényle; des atomes d'halogènes, par exemple de fluor, chlore, brome et iode; des alcoxy in- férieurs en C1-C15; des alcoxycarbonyles inférieurs en C2-C6 par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxy- carbonyle, butoxycarbonyle et pentyloxycarbonyle; des groupe acyloxy en C2-C6, par exemple acétyloxy, propano- yloxy, butyryloxy et valéryloxy; des cycloalkyles en C3-C6 caomme les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle et cyclohexyle; des groupes d'éthers alkyliques cycliques, par exemple tétrahydrofuranyle et tétrahydro- pyranyle; des groupes d'éthers alcényliques cycliques, par exemple les groupes 2,3-dihydrofuranyle, 2,5-dihydro- furanyle, furanyle, 3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3,6-dihydro- 2H-pyranyle, 2H11-pyranyle, 4H-pyranyle et pyranyle; ainsi que des groupes aryles, par exemple phényle et naphtyle, pour lesquels des exemples de substituants sont des alkyles en C1-C6. Le groupe R2 peut être en outre l'un de ceux qui ont déjà été indiqués, par exemple le groupe hydroxyle. Les nouveaux composés selon cette invention inhibent l'activité d'estérases et de la chymotripsine et ils sont intéressants par exemple comme agents anti- lipémiques,anti-inflammatoires et immunosuppresseurs. Les composés de formule (I) peuvent être pré- parés par les procédés suivants. Procédé A On fait réagir un composé de formule .30 N 2CHCO(CH2) nR2 (II) avec un acide sulfonique de formule R SO3H.mH20 (III) m étant le nombre O, 1 ou 2. Procédé B On fait réagir un composé de formule XCH2CO(CH2) R2 (IV) 22n2 (IV) o 247504.1 X désignant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, avec un sel de métal d'un acide sulfonique de formule R1SO H (V) des exemples de métaux de tels sels étant le sodium, le potassium, le magnésium, le fer, le plomb, le cuivre, l'argent etc.... Dans le procédé A, la réaction se fait ordinairement dans un solvant dont le choix n'est pas particulièrement limité dans la mesure o il ne partici- pe pas à la réaction, des exemples de solvants appropriés étant l'éther diméthylique ou diéthylique, le tétrahydro- furanne, le dioxanne et autres éthers semblables, l'acéto- nitrile, le chloroforme, le dichlorométhane et autres solvants non protoniques analogues, l'éther de pétrole, la ligrolne, etc.... On fait de préférence réagir les composés (II) et (III) dans les proportions d'au moins une mole de l'acide sulfonique (III) par mole du compo- sé (II), et la réaction se fait avantageusement en géné- ral à une température d'environ -10 à 60 C, de préférence entre 0 C environ et la température ordinaire. On peut préparer les composés (II), dont certains sont connus et d'autres nouveaux, à partir de chlorures d'acides (VI) et de diazométhane, par la réaction connue: CH N CH 2N2 a2 (CH2) nCOC 1 R2 (CH2) nCOCHN 2 2 n 2" (VI) (II) ILa réaction entre le chlorure d'acide (VI) et le diazométhane est généralement conduite dans un solvant, qui peut être choisi parmi ceux qui ont été indiqués pour la réaction entre les composés (II) et (III). On fait réagir le chlorure d'acide avec le diazo- méthane de préférence dans des proportions d'au moins 2 moles environ de diazométhane par mole du chlorure, et la réaction se fait avantageusement à une température comprise entre -10 C environ et la température ordinaire. s Le composé (II) formé, qui peut être isolé par une techni- que de séparation ordinaire, par exemple recristallisation ou chromatographie, peut être cependant en général employé pour la réaction ultérieure sans avoir été isolé du mélange réactionnel. Dans le procédé B, la réaction se fait avec ou sans solvant, des solvants appropriés; bien que leur choix ne soit pas particulièrement limité dans la mesure o ils ne participent pas à la réaction, étant le méthanol, l'éthanol et autres alcools inférieurs semblables, ainsi que l'acétone, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide et autres solvants polaires analogues. On fait de préférence réagir les composés (IV) et (V) dans les proportions équimolaires, et en général la réaction se fait avantageusement entre la température ordi- naire et le point d'ébullition du solvant. On peut préparer des composés (IV) intéressants pour le procédé B, dont certains sont connus et d'autres nouveaux, par exemple par la réaction suivante M-I (VIII) R. (CH) COCH Cl > R (CH) COCH I (VII) (IV) M désignant le sodium, le potassium ou un métal alcalin semblable, réaction qui peut se faire avec ou sans solvant, des solvants intéressants1dont le choix n'est pas parti- culièrement limité s'ils ne participent pas à la réaction, étant le méthanol., l'éthanol et autres alcools inférieurs semblables, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et autres solvants polaires analogues, l'acétone etc.... On fait réagir les composés (VII) et (VIII) de préférence dans les proportions équimolaires, et ordinairement la réaction est effectuée entre 00C environ et le point d'ébullition du solvant, de préférence entre la température ordinaire et 60'C environ. Le composé (IV) formé peut être utilisé dans le procédé B après avoir été ou non isolé du mélange réactionnel. Les composés (I) qui ont été obtenus par les procédés A et B peuvent être isolés par les méthodes habituelles, par exemple chromatographie sur colonne, recristallisation et distillation sous vide. Parmi les esters sulfoniques ainsi obtenus, ceux dans lesquels R2 est un groupe acyloxy peuvent être ensuite éventuellement transformés en composés dans les- quels R2 est un hydroxyle, par hydrolyse en présence d'un catalyseur acide, réaction qui se fait habituellement dans un solvant dont le choix n'est pas particulièrement limité à condition qu'il ne participe pas à la réaction, des solvants appropriés étant des alcools aqueux comme le méthanol, l'éthanol, etc.... Des acides pouvant être choisis pour l'hydrolyse sont ceux généralement utilisable comme agents de désacylation, tels que les acides chlorhy- drique, sulfurique, nitrique, acétique et bromhydrique, et en général la réaction se fait avantageusement entre -10 et 50 C, de préférence entre 0 C environ et la tem- pérature ordinaire. Le) cmîiposés selon cette invention, de for- mule (I), peuvent être encore préparés par le procédé sui- vant base R2 (CH2) COCH 2OH + R 1SO2Cl 2(2n 2 1 2 (IX) (x) R1SO3Cl2CO(CHi2)nR2 (I) les divers symboles ayant les significations cidessus, sauf que R2 n'est pas un hydroxyle. Cette réaction entre le cétoalcool (IX) et le chlorure de sulfonyle (X) est en général conduite dans un solvant et en présence d'un agent de déshydrochloration. Le choix du solvant n'est pas particulièrement limité du moment qu'il ne participe pas à la réaction, des exemples de solvants utilisables étant le chloroforme, le dichlornométhane et le difluoro- méthane, tandis que des exemples de l'agent de déshydro- chloration sont la pyridine, la triéthylamine, des alcoo- lates de métaux, le DBU (1,8-diazabicyclo(5,4,0)-7-undé- cène) et autres bases semblables. De préférence on fait réagir le cétoalcool (IX) et le chlorure de sulfonyle (X) dans les proportion équimolaire, et la réaction se fait à une température de -10 à 50 C, de préférence entre 0 C environ et la température ordinaire. Comme on l'a déjà dit, les esters sulfoniques selon cette invention exercent une activité inhibitrice sur les estérases et la chymotripsine et ils peuvent être employés comme matières actives de médicaments tels qu'anti- lipémique% anti-inflammatoires, immunosuppresseurs etc... Des médicaments antilipémiques contenant les 51 présents composés seront décrits ci-après à titre d'exem- ples et comparativement avec ceux dont on disposait déjà jusqu'ici. L'hyperlipidémie est connue pour être un fac- teur de risque entraînant diverses maladies chez l'adulte, par exemple artériosclérose, maladies cardio- et néphro- vasculaires, diabète etc..., et les médicaments destinés à la prévenir ou à la modérer doivent avoir un haut degré d'innocuité et de sécurité du fait qu'ils sont sus- ceptibles d'être donnés pendant des périodes prolongées à cause de la nature de la maladie. Toutefois, divers effets secondaires ont été signalés en ce qui concerne l'acide nicotinique et ses dérivés,le sulfate de dex- tranne, ainsi que le clofibrate et ses dérivés, large- ment utilisés comme agentsantilipémiques jusqu'à pré- sent. Par exemple, lucide nicotinique et ses dérivés ont des effets secondaires tels que prurit et rougeurs cutanées dus à une vasodilatation, troubles gastro- intestinaux, anomalies de la fonction hépatique et into- lérance pour le glucose. Ces médicaments ont en outre de nombreux effets secondaires du fait qu'ils doivent être donnés à fortes dosesd'au moins 3 grammes pas jour. Il a été aussi indiqué récemment que le clofibrate, qui est un exemple caractéristique d'agents antilipémiques très employés, exerçait un effet carcino- gène grave, et si des expériences sur animaux ou des étu- des immunologiques ont bien été effectuées par des insti- tuts de recherche, les conclusions finales restent encore à établir et dans divers pays le clofibrate n'a qu'un emploi clinique limité. De plus, outre son effet carcinogène, le clofibrate accroît la décharge des stérols, signaléecanne aug- mentant la probabilité de formation de calculs biliaires, ce qui représente vraisemblablement un autre effet secon- daire de ce médicament. Les médicaments antilipémiques contenant des composés selon cette invention sont beaucoup plus efficaces que l'acide nicotinique et ses dérivés, le sulfate de dex- tanne et le clofibrate ou ses dérivés, et de plus ils sont très peu toxiques et d'une très grande sécurité d'emploi. Les présents esters sulfoniques peuvent être formulés en préparatior pharmaceutiques pour diverses voies d'administration, dont des exemples sont des comprimés, capsules, granules, poudres et liquides pour l'administra- tion orale, et suppositoires pour une administration par voie non orale. Des exemples d'excipients pouvant être utili- sés pour préparer des comprimés, capsules, granules et poudres sont le lactose, le saccharose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, la cellulose cristallisée, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le glycérol, l'alginate de sodium et la gomme arabique, et pour de telles préparations on peut aussi employer avantageusement des liants comme l'alcool polyvinylique, l'éther polyvinylique, l'éthylcellulose, la gomme arabique, le shellac et le sac- charose, des agents de glaçage tels que le stéarate de magnésium et le talc, ainsi que les colorants etagents 3- de désintégration habituels, les comprimés pouvant être enrobés de manière connue. Des préparations liquides inté- ressantes sont des solutions ou suspensions aqueuses ou s - S-47504 1 huileuses, sirops, élixirs etc..., pouvant être obtenus par les méthodes usuelles. Des exemples de bases pour suppositoires sont le beurre de cacao, le polyéthylène glycol, la lano- line, des triglycérides d'acides gras, le produit Witepsol (nom de marque d'une matière grasse de la firme allemande Dynamit Nobel A.G.), etc... La dose des présents médicaments ne peut être définie avec précision, variant avec les symptomes,- le poids et l'âge du patient et autres facteurs, mais en général le composé constituant la matière active du médicament sera donné à des adultes à raison d'environ à 1500 mg par jour, en une seule fois ou bien en deux ou quatre sous-doses, et des unités de prise, par exemple comprimés ou capsules, contiendcfnt de préférence chacune environ 10 à 1500 mg de la matière active. On donne ci-après des exemples de prépara- tion de composés selon l'invention, ainsi que des exemples de formules pharmaceutiques, et on décrit des essais ayant pour but de déterminer l'action antilipémique et la toxicité aiguë des matières actives. EXEMPLE 1: On prépare 100 ml d'une solution de diazométhane dans de l'éther, contenant 2,8 g de dia- zométhane, à partir de 10 g de N-méthyl-N-nitroso-urée, solution à laquelle on ajoute goutte à goutte 1,7 g de chlorure de n-butyle, tout en refroidissant avec de la glace, puis on agite le mélange pendant 30 minutes et on fait passer un courant d'azote à la température ordi- naire pour éliminer l'excès de diazométhane. On distille ensuite la solution sous pression réduite, et en puri- fiant la matière restante par chromatographie sur une colonne de gel de silice, avec développement au chloro- forme, on obtient 1,75 g de 1-diaza-2-pentanone sous la forme d'une matière huileuse jaune clair, soit un rende- ment de 97,8 %. Spectre de masse (SM, M): 112 RMN (CDCl3) &(ppn: ,18 s (2H), 2,22 t (2H), 1,80-1,32 (2H). 0,88 t (3H). On dissout 1,1 g de cette 1-diazo-2-pentanone dans 30 ml d'éther, on ajoute lentement à la solution, à la température ordinaire, 1,6 g d'acide éthane-sulfonique et on agite le mélange jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'azote. Après la réaction on lave la couche d'éther à l'eau puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. En purifiant le produit huileux par chromato- graphie sur une colonne de gel de silice, avec développe- ment au chloroforme, on obtient 1,0 g d'éthane-sulfonate de 2-oxopentyle (composé 1) sous la forme d'une matière huileuse incolore transparente, soit un rendement de 52,6%. SM (M+): 194 RMN (CDC13) C (ppm): 4,70 s (2H), 3,22 q (2H), 2,42 t (2H), 1,90-1,40 m (2H), 1,44 t (3H), 0,92 t (3H) EXEMPLE 2: Les composés 2 à 5 du tableau I ci-après ont été préparés de la mêne manière que dans l'exemple 1. EXEMPLE 3: On dissout 1,2 g de 1-diazo-2-pentanone dans 50 ml d'éther et on ajoute lentement à la solution, à la température ordinaire, 2,3 g d'acide benzène-sulfo- nique monohydraté puis en procédant comme dans l'exemple 1 on obtient 2,0 g de benzène-sulfonate de 2-oxopentyle sous la forme d'une matière huileuse incolore transparente (composé 6), soit un rendement de 77,2 % + SM (M): 242 RMN (CDC13) S (ppm): 7,35 - 8,00 m (5H), 4,49 s (2H),2,42 t (2H), 1,80 - 1,32 m (2H11), 0,87 t (3H). EXEMPLE 4: Les composés 7 à 14 du tableau ci-après ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 3. EXEMPLE 5: On dissout 1 g de 1-diazo-2-pentanone dans ml de chloroforme, on ajoute lentement à la solution 2,2 g d'acide o-toluène-sulfonique, puis en procédant de la même manière que dans l'exemple 1 on obtient 1,37 g, soit un rendement de 59,9 %, de o-toluène-sulfonate de 2-oxopentyle sous la forme d'une matière huileuse inco- lore transparente ( composé 29). SM (M): 256 RMN (CDCl3) 3 (ppm): 7,92 d (1H), 7,70-7,20 m (3H), 4,49 s (2H), 2,68 s (3H), 2,46 t (2H), 1,80-1,40 m (2H), 0,90 t (3H) EXEMPLE 6: Les composés 26 à 28 et 30 à 33 du tableau I ci-après ont été préparés de la même manière qu'à l'exem- ple 5. EXEMPLE 7: On dissout 1 g de 1-diazo-2-hexanone dans ml d'éther, on ajoute lentement à la solution, à la température ordinaire, 2,5 g d'acide p-méthoxybenzène sulfonique et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient 1,6 g, soit un rendement de 70,3 %, de p-inéthoxy- benzène-sulfonate de 2-oxohexyle sous la forme d'une matière huileuse transparente (composé 35). SM (M): 286 RMN (CDC13) 3 (ppm): 7,80 d (2H), 6;97 d (2H), 4,44 s (2H), 3,82 s (3H), 2,42 t (2H), 1,70-1,00 m (4H), 0,81 t (3H). EXEMPLE 8: Les composés 34 et 36 à 42 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 7. EXEMPLE 9: On dissout 1 g de 1-diazo-2-octanone dans ml de dioxanne, on ajoute lentement à la solution, à la température ordinaire, 2 g d'acide p-éthoxy-benzène- sulfonique puis on agite le mélange jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'azote. On distille ensuite sous pression ré- duite pour éliminer le solvant, on extrait la matière restante avec 50 ml d'éther, on lave l'extrait à l'eau puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit séché est distillé sous vide pour en éliminer le solvant, ce qui donne un produit huileux que l'on pu- rifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en développant avec du chloroforme comme solvant. On obtient ainsi 1,26 g de p-éthoxybenzène-sulfonate de 2-oxo-octyle (composé 46), P.F. 38 à 39 C, soit un rende- ment de 59,0 %. + SM (M+): 328 RMN (CDCl3) e (ppm): 7,80 d (2H), 6,95 d (2H), 4,44 s (2H), 4,06 q (2H), 2,44 t (2H), 1,60-1,10 m (8H), 0,82 t (3H). EXEMPLE 10: Les composés 47 à 58 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 9. EXEMPLE 11: On dissout 1,2 g de 1-diazo-2-undécanone dans 50 ml d'éther, on ajoute lentement à la solution, à la température ordinaire, 1,6 g d'acide p-chloro-benzène- sulfonique et on agite le mélange jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'azote. On lave ensuite le mélange à l'eau puis on sèche la couche d'éther sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. En recristallisant la matière restante dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther on obtient 1,62 g (rendement 73,3 %) de p-chlorobenzène-sulfonate de 2-oxo- undécyle (composé 68),P.F. 51 à 51,5 C. SM (M): 360 RMN (CDC13) e (ppm): 7,81d (2H), 7,46 d (2H), 4,50 s (2H), 2,40 t (2H) 1, 70-1,05 m (14H), 0,82 t (3H) -Analyse élémentaire C H Calculé pour: C17H25CiSO (%) 56,58 6,99 17 25 4 Trouvé (%) 56,37 7,29. EXEMPLE 12: Les composés 64 à 67, 69 et 70 ont été prépa- rés de la même manière que dans l'exemple 11. EXEMPLE 13: On dissout 1 g de 1-diazo-2-nonanone dans ml d'éther, on ajoute lentement à la solution, à la tem- pérature ordinaire, 2 g d'acide 2,4,6-triméthyl-benzène- sulfonique dihydraté et en procédant comme dans l'exemple 1 on obtient 1,4 g (rendement 69 %) de 2,4,6-triméthyl- benzène-sulfonate de 2-oxononanyle sous la forme d'une matière huileuse incolore transparente (composé 77). SM (M+): 340 RMN (CDCl3) (ppm): 6,93 s (2H), 4,38 s (2H), 2,56 s (6H), 2,46 t (2H), 2, 25 s (3H), 2,78-1,00 m (10H), 0,82 t (3H) EXEMPLE 14: Les composés 78 à 88 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 13. EXEMPLE 15: On fait réagir 1 g de 1-diazo-2-pentanone avec 2,3 g d'acide de 2,3,4,6té.traméthyl-benzène-sulfonique dans 30 ml d'éther jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'azote, puis on lave le mélange réactionnel à-l'eau, on le sèche et on distille sous pression réduite pour éliminer l'éther. En recristallisant la matière restante dans un mélange d'éthanol et d'eau on obtient 1,6 g de 2,3,4,6-tétraméthyl- benzène-sulfonate de 2-oxopentyle (composé 95), P.F. 49 à C, soit un rendement de 60 %.. SM (M+): 298 * RMN (CDC13) & (ppm) 6,95 s (1H), 4,38 s (2H), 2,55 s (6H), 2,44 t (2H), 2, 24 s (3H), 2,16 s (3H) 1,77-1,35 m (2H), 0,85 t (3H) EXEMPLE 16: Les composés 93, 94 et 96 à 113 ont été préparés comanme dans l'exemple 15. EXEMPLE 17: On dissout 1,2 g de 1-chloro-2-pentanone dans 50 ml d'acétone, on ajoute à la solution 1,7 g d'iodure de potassium et on agite le mélange pendant 5 heures à la température ordinaire, puis on lui ajoute 2,8 g de p- toluène sulfonate d'argent et on poursuit l'agitation pendant 24 heures à la température ordinaire. On sépare les matières insolubles par filtration, on concentre le filtrat sous vide et en purifiant le produit huileux restant par chranatographie sur une colonne de gel de silice, avec développemet au chloroforme comme solvant, on obtient 2,04 g (rendaient 80 %) de p-toluène sulfonate de 2-oxopentyle (compesê 16), P.F. 33 à 35 C. SM (M): 256 RMN (CDC!3) c (pl): 7,78 d (2H), 7,31 d (2H), 4,43 s (21{), 2,41 s (3H), 2,41 t (2H11), 1,80-1,30 m (2H), 0,82 t (3H). EXEMPLE 18: Les composés 15 et 17 à 25 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 17. EXEMPLE 19: On fait réagir 2,2 g de 1-iodo-2-heptanone avec 3,2 g de p-éthoxyhenzènesulfonate d'argent de la même manière que dans l'exemple 17, puis en opérant également de la même man4ière que dans cet exemple, on obtient 2, 3 g de p-éthoxy-benz('ne-sulfonate de 2-oxoheptyle (composé 45), P.F. 35 - 35,5 C. Rendenet 73,2 %. SM (M+): 314 RMN (CDC13) & (ppmn): 7,80 d (2H), 6,96 d (2H), 4,42 s (2H), 4,06 q (2H), 2,42 t (2H), 1,90-1,04 m (6H), 1,40 t (3H), 0,82 t (3H) EXEMPLE 20: Les composés 43 et 44 ont été préparés comme dans l'exemple 19. EXEMPLE 21: On dissout 1,2 g de 1-chloro-2-pentanone dans 50 ml d'actone, on ajoute à la solution 1,7 g d'io- dure de potassium et on agite le mélange pendant 5 heures à la température ordinaire, puis on lui ajoute 2,9 g de p-hydroxybenzène- sulfonate d'argent et on continue à agiter pendant 12 heures à la température ordinaire. On sépare ensuite les matières insolubles par filtra- tion, on concentre le filtrat sous pression réduite puis on extrait avec 100 ml de chloroforme, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit séché est distillé sous vide pour en éliminer le solvant puis la matière restante est cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne 1,8 g de p-hydroxybenzène-sulfonate de 2-oxopentyle (composé 59), P.F. 85 à 87 C. Rendement 70 %. SM (M+): 258 RMN (CDC13) p (ppm): 7,65 d (2H), 6,82 d (2H), 4,45 s (2H), 2,40 t (2H), 1,80-1,30 m (2H), 0,82 t (3H), 6n80-7,50 b (1H). EXEMPLE 22: Les composés 60 à 63 ont été préparés de la mnême manière qu'à l'exemple 21. EXEMPLE 23: On dissout 6 g de 1-chloro-2-pentanone dans ml d'acétone, on ajoute 8 g d'iodure de potassium et on agite le mélange à la température ordinaire pendant heures, puis on sépare les matières insolubles par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite et on extrait avec 100 ml d'éther, on lave l'extrait avec du thiosulfate de sodium puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit séché est distillé sous vide pour en éliminer le solvant, ce qui donne un produit huileux que l'on distille sous vide. On obtient ainsi 6 g (rendement 54,3 %) de 1-iodo-2-pentanone, ébulli- tion 96 à 98 C sous 24 - 25 mm Hg. SM (M+): 222. RMN (CDC13) (ppm) 3,80 s (2H), 2,70 t (2H), 1,65 q (2H), 0,92 t (3H) On dissout 0,4 g de 1-iodo-2-pentanone dans ml d'acétonitrile, on ajoute à la solution 0,7 g de 2,4,6-triméthylbenzène-sulfonate d'argent et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 40 heures. On sépare ensuite ks matières insolubles par filtration, on concentre le filtr t sous vide, ce qui donne un pro- duit huileux que l'on soumet à une extraction avec 50 ml d'éther, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit séché est distillé sous vide pour en éliminer le solvant et en recristallisant la matière restante dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient 0,5 g (rendement 94 %) de 2,4,6-triméthylbenzène- sulfonate de 2-oxopentyle (composé 73), P.F. 57,5 à 58,50C. SM (M): 284 RMN (CDC13); (ppm): 6,89 s (2H), 4,36 s (2H), 2,60 s (6H), 2,48 t (2H), 2, 30 s (311), 1,80-1,32 m (2H1), 0,89 t (3H) Analyse élémentaire: C I Calculé pour C14H20SO4 (%) 59,13 7,09 Trouvé (%) 58,95 7,37. EXEMPLE 24: Les composés 71, 72 et 74 à 76 ont été pré- parés de la mène manière que dans l'exemple 23. EXEMPLE 25: On dissout 2,3 g de 1-chloro-2-dodéca- none dans 100 ml d'acétone, on ajoute 1,7 g d'iodure de potassium et on agite le mélange à la température ordi- naire pendant 5 heures, puis on lui ajoute 3,3 g de 2,3,5,6-tétraméthylbenzène-sulfonate d'argent et on continue à agiter pendant 10 heures à 40 C. En traitant ensuite le mélange réactionnel de la même manière que dans l'exnemple 17 pour le purifier, on obtient 2,8 g (rendnement 71,5 %) de 2,3,5,6-tétraméthyl-benzène-sulfo- nate de 2-oxodécyle (composé 92), P.F. 36 à 37,5 C. SM (M+): 396 RMN (CDC13) & (ppm) 7,18 s (1H), 4,40 s (2H), 2,50 s (6H), 2,24 s (6H), 2,48 t (2H), 1,80-1,00 m (16H), 0,84 t (3H). EXEMPLE 26 Les composés 89 à 91 ont été préparés de la même manière comme dans l'exemple 25. Le tableau I ci-après groupe les com- posés 1 à 162, qui sont représentatifs des esters sulfo- niques selon cette invention, de formule générale I. Dans ce tableau, SM est l'abréviation pur spectre de- masse,et les valeurs indiquées dans la colonne RMN sont les valeurs de g(ppm), déterminées dans CDC13 -sauf pour le composé 103 pour lequel la détermination est faite dans du diméthyl-formamide-d6. Ces composés ont-été essayés par les méthodes suivantes pour déterminer leur effet antilipé- mique et leur toxicité aiguë, les résultats étant égale- ment groupés dans le tableau I. Dans la colonne "effet antilipémique" de ce tableau, les valeurs marquées d'un astérisque indiquent l'effet obtenu à la suite d'une administration par la voie orale de 200 mg/kg des com- posés concernés, tandis que les valeurs non marquées indiquent l'effet obtenu avec 100 mg/kg, toujours par la voie orale. Dans cette même colonne, "TG" indique le degré d'inhibition (%) des triglycérides et "CS" le degré d'inhibition du cholestérol. 1. Effet antilipémique. On expérimente sur des rats mâles de la souche Wistar agés de 7 semaines, pesant 200 à 220 g, à raison de 5 rats par groupe. On dissout chaque composé de l'invention (100 mg ou-200 mg) dans 10 ml d'un mélange d'huile d'olive et de cholestérol à 15 % de cholestérol, et on donne le mélange aux rats par la voie orale au moyen d'une sonde, à la dose de 10 ml/kg. 2 ou 8 heures après on prélève 6 ml de sang entier de la partie descendante de l'aorte sous anesthésie à l'éther, avec une seringue contenant de l'héparine, et on centrifuge le sang à 50C et 3000 tours/ minute pour obtenir le plasma. Le plasma recueilli au bout de 2 heures sert à déterminer la teneur en triglycérides, et celui obtenu 8 heures après à déterminer la teneur to- tale en cholestérol, au moyen d'une trousse (kit) d'analyse pour triglycérides (nom de marque "Triglycerides-B Test Wako" de Wako Junyaku Co., Ltd., Japon), et d'une trousse pour le dosage du cholestérol total (nom de marque "Cholesterol Test Wako" du même fabricant), respectivement. Le mélange de cholestérol et d'huile d'olive sans compo- se actif et donné de la même manière à un groupe témoin de rats, tandis qu'un groupe normal reste sans traitement, et pour ces deux derniers groupes les teneurs du phsma en triglycérides et en cholestérol total sont également déterminées de la même manière que pour les groupes étudiés. Le degré d'inhibition de l'hyperlipi- démie par le composé essayé est donné par la relation Degré d'inhibition (%) = A C x 100 dans laquelle A représente la teneur en triglycérides (cholestérol) pour le groupe témoin, B la teneur en triglycérides (cholestérol) du groupe normal et C la 247504 1 teneur en triglycérides (cholestérol) du groupe auquel le composé a été donné. Les résultats obtenus sont indiqués au tableau I, résultats qui montrent que les présents com- posés ont un effet antilipémique remarquable. 2. Toxicité aiguë. On opère sur des rats mâles Wistar de 6 semaines, pesant 180 à 200 g, à raison de 5 rats par groupe. Chaque composés à étudier est mis en suspension dans une solution aqueuse à 30 % de polyéthylène glycol 6000, et la suspension est donnée aux rats par la voie orale à la dose indiquée au tableau II. Sur les animaux on examine ensuite l'intoxication, le poids corporel et le taux de survivance pour déterminer la DL50. (Voir tableau I page suivante) T A B L E A U R1 SO3 CH2COR2 A B C D E F G H a b Cornp. P.F. Rendt RMN SM Effet anti- DL R1)lipemique 50 o. 1 2 (C)) S03CCO- (M) O CS (m/kg) 3 = - ---TG Cs (mg/kg', C2H5- -CH2 C2C H3 2 C2H50CH2CH2CH2- Huile 521 6 " f 6212 " 67,7 4,70 4;71 194 92 89 > 1000 252 65* 248 51* CH2- 44,5- ,5 7 -41 46j0 Huile 77)2 4>50 256 68 52 4 49 4; 49 292 86 73 >2500 242 90 53 >1000 f. -CH2(CH2)2CH3 " 61,5 I ru _Ln o> I 1 Il J 4y47 256 98 67 0051 000Z ZL 9017Z 9 9 17 OOçZ 000ú 000ú 19 08 LU 89 117 "iL T' 9 0 'z 0 17 à *A - i 09 aITunH iOL ZHD=HDzHOZHO - úHDHD=HD- z ú z z (úHD)HD' HD HD- úHO HD HDL (ZHD) HD- là Il LI 000ú 9 'OL 1, VHDO7 (HD) ZHD- 000Z L'Z 91711'7 q v I H &a 21 a 0 a V E c,, O U' *;r eu eTTnH 8Hú (ZHO) ZHO- I -O- %o úT 1--l >1 H A B C D E F G I a b 16 CH3 _il -CH2CH2CH3 33-35 80;0 256 64 31 >1500 -CH2 (CH2) 2CH3 -CH2 (CH2)3CrH3 -CH2 (CHI2)4CH3 -CH2(CH2) 5CH3 Huile 64 5 y e 7517 36-37 68J0 4,42 270 61 33 >2000 4j46 284 94 40 >3000 4,43 298 78 41 >3000 312 71 47 >3000 -CH2(CH2)6CH3 32-33 70,0 4145 326 * 43* >3000 -CH2 (CH2) 7CH3 -51 71 10 340 62* -CH2(CH2)8CH3 47-48 67,0 4,45 354 64* 1. t. t. T. >3000 m _. tn c> >3000 OOOZ OO I os '1 0051 19 Z9ú 0(99 0 zs a 6 6ç 7 1'7 000ú 00017 000ú 917 (17 17 1/7 ú17 117 aITnH úH01 (ZHo) ZHD- úHD (ZH) ZHD- úHDZHD HD- zHD=HDÉ (ZHD) ZHI)- f '970 0 Z9 -0Ot 0(09 ú 89 OtOL "I (úHa)HD (ZHD) ZHD 6 -8 úHiT (ZHa) tH1- gridzI (EHO) alia- úHDOI (ZHO) ZHD- Ln %r rq Oqa à& HD 000ú ú17 17 0 69 Zç-Iç q I H a a a H v - ú HO 179ú " 7 ú Cú1717 O 09 úHD6(ZHO)ZHD- úHOL (ZH) ZHD- ú:úL 000ú OOOZ ZL L8 98Z 717' 0051 úH3ú (ZH3) HI- q H a g v IH D) J. 1 CI O a V 00017 e- N4. 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Huile 58;4 4/42 63-64 62;0 4;40 44-45 61/0 4 40 288 70 270 73 51 >2000 270 80 62 >2000 w Cl 113 c- Cl C2H5 114 C2H5cH C2H5 CH(CH3)2 (CH3)2CHH CH(CH3)2 !! -81 65/0 4 72 Huile 40? 3 *i 4 45 29 - 3049O 0 4 43 345 60 326 87 76 368 67* >1500 >3000 1%> >3000 000ú oo000oz ú9 S *99 98ú g/"7 oç S Qg t? tZ9 çaz0 I úHo'HDHO- ú1 -g/lu7 EHD9 (ZiD) ZHO- -<>OúHD úHDO H úH3O L9 OS0 9 t7 9sV i7 0 /6 - "'9 o {'O 89-L8 OooZ 0 Q0 95- OoOZ HOZHOZHO-_ úHO EHD--H o ir tu Oooz L9 Z6 86Z *Lt7 19 i79z 000ú 000ú 000ú JàV 0 ú5 oçç17 qgç 9 17 0o89 i z 6 (9 Vz/7 0{65 IS/ I/ l7 Qçç9 LHED-U úHaú 1Z3 H-D (ZHtD)HID- úHD Haú (ZHg) Ho- úHD "A H HH ZH- HOIO O a a' EHO HDZHDHO HO- HO (H) H D- 7 1 HDZ (ZHD) H;- ri(iZ tHDZ(ZH[) HD- 000 19 S 7Z H HD úHDg (griD) HiD- aTUnH \" - HO G\, *I' o %.- eu. 8Z LZI 9ZI çSI à& là àa -tZ a' q a I H G ac O g v H A B C D E F G H a b -CH (CH2) 3CH3 n- C4H9 -CH (CH2) 4CH3 CH3 Huile 45 5 4; 54 t ;4 4;60 340 66 45 > 3000 72 51 > 3000 131 C2H50 - -CHCH2CH3 C2H5 591 5 4,453 314 110 97 > 2000 -CH2CHCH3 CH3 Huile.61 6 4 31 87 90 >2000 -CH(CH2)2CH3 CH3 56/ 5 4 60 314 ill 91 >4500 -CH(CH2)2CH3 C2H5 -CH(CH2) 2CH3 n-C3I n-C3H7 -47 72/0 4)57 27-28 55,5 4754 328 82 65 >4500 342 91 92 >4500 CH 3 I. w O1% t'. I m b. ut C ko 000ú 000ú 19 9 95 000ú 000Z 96 17 69 17 0/69 g 9 i. a. úHOc (:HO) HO- E ú i H HOú (ZHD) HD- úH9 úHDH HO HO- 00017 17('17 00 17 ú1717 Z ú9 17 89 ú Z ' z H HgD [HOI-HDHDH- I 7 nH úHO HDEHDHD HO- a LúT -0'ç E O 9ú1 q I H a. a v H. 00017 * t N.- o UM E D'17 ú "9 0óI5 úHa HDZ(eHO)HDZHD- 6H17 -U "i ú ú (I HO ( HD) Ho- Z17I r- rC aI à 6ú1 as1 H A B C D E F G H I a b 143 C2H50 O - -CH2CH2CHCH2CH3 CH3 quile 62 0 4 44 328 62* -CH2CH2CHCH2CH3 -CH2(CH2) 2CHCH3 CH3 -CH(CH2)4CH3 CH3 58r5 68 6 4,45 4i44 4/56 342 55* >4000 328 61 62 >3000 342 85 77 >4000 CH3 147 CH3- CH3 -CHCH2CH3 CH3 -31 6717 4)51 298 98 72 >3000 -CHCH2CH3 i C2H5 51 65;8 4) 50 312 96 80 -CH2CHCH3 CH3 ,5- 3 7 62;0 4) 38 298 81. 67 >3000 lt >4000 lt w Co t >3000 o u. 4.,m H A B C D E F G HI a b CH3 CH3 / CH3 -CH (CH2) 2CH3 CH3 CHi3 48-49 70/ 0 4 52 312 84 79 >3000 -CH (CH2) 2CH3 C2H15 -CH(CH2) 2CH3 i n-C3H7 -CH2CHCH2CH3 CH3 -CH2CHCH2CH3 C2H5 -CH(CH2)3CH3 CH3 -CH(CH2) 3CH3 n-C3H7 47-48 721 4 48-49 61,0 Huile 6310 i" 65;0 29-30 58 5 -31 6213 4,50 4 50 4 33 4 50 4 50 326 83 77 >3000 340 78 69 >4000 312 82 83 >4000 326 76 70 >4000 326 67 71 >3000 354 58 62.4000 t! f! l' ru tA 1%> -a.. N O T A B L E A U H A B C D E F G I a b CH3 157 CH3-! CH3 -CH (CH2)3CH3 n-C4H9 44 5- / 5 4) 50 368 67 66 >4000 -CH2CH(CH2) 2CH3 CH3 -CH2CHCHCH2CH3 - 2 2! 2 3 CH3 -CH2CH2CHCH2CH3 C2H5 U2H5 Huile 56;7 69 0 71 0 4/ 39 4/42 4;41 326 74 70 > 4000 326 49 51 >4000 340 42 40 > 4000 161 i -CH2(CH2) 2CHCH3 CH3 59> 8 4 39 326 51 56 > 3000 -CH (CH2) 4CH3 CH3 31 5- /33 79 1 4 52 340 75 77 >4000 t. oC - r4 i i I (fin) On donne ci-après des exemples représen- tatifs de préparatiors pharmaceutiques de cette invention. Préparation 1. On prépare des capsules en mettant par la méthode habituelle 500 mg de la composition suivante dans des capsules molles: Composé 136 250 mg Huile d'olive 250 mg. Préparation 2. On prépare des comprimés par une méthode habituelle, chacun de 406 mg de la composition suivante: Composé 149 100 mg Silice tendre 80 mg Cellulose cristalliséel40 mg Lactose 80 mg Talc 2 mg Stéarate de magnésium 4 mg PLparation 3. On prépare des granules par une méthode habituelle, chaque préparation enveloppée contenant 1000 mg de la composition suivante: Composé 135 200 mg Silice tendre 170 mg Cellulose cristal- lisée 350 mg Lactose 270 mg Stéarate de magnésiun 10 mg. Pr__aration 4. On prépare des suppositoires par une mé- thode habituelle, contenant chacun 2000mg de la compo- sition suivante: Composé 73 1000 mq Witepstl 'X-35 1000 mg. Pré_paration 5. On prépare un élixir par une méthode habi- tuelle, que l'orn met en flacons, contenant chacun 20 ml de la c(mpositLon suivante: Composé 50 300 mg Ethanol 0,5 ml Sucre en poudre 2000 mg Nikkol HCO-60 (Nikko Chemicals Co., Ltd.) 150 mg Parfum 0,01 ml Eau purifiée q.s. On donne ci-après des exemples de référence ainsi que des exemples de préparation d'autres composés selon l'invention. EXEMPLE DE REFERENCE 1: Avec 10 g de N-méthyl-N-nitroso-urée on prépare 100 ml d'une solution de 2,8 g de diazométhane dans de l'éther, solution à laquelle on ajoute goutte à goutte 1,6 g de chlorure de cyclopropylcarbonyle tout en refroidissant au moyen de glace, on agite le mélange pen- dant 30 minutes puis on y fait passer un courant d'azote à la température ordinaire pour en éliminer l'excès de diazaméthane. On distille ensuite la solution sous pression réduite, ce qui laisse quantitativement la cyclopropyl- diazométhyl-cétone sous la forme d'une huile jaune clair (composé A). SM (M): 110 RMN-H (CDCl3) f(ppm): 5,35 s (1H), 2,35-1,95 m (1H), 1,25-0,08 m (4H). Les composés B à H du tableau II ci- après ont aussi été préparés de la manière ci-dessus dé- crite. EXEMPLE DE REFERENCE 2: Avec 10 g de N-méthyl-N-nitroso-urée on prépare 100 ml d'une solution de 2,8 g de diazométhane dans de l'éther, solution à laquelle on ajoute goutte à goutte 1,5 g de chlorure de Y-chloro-n-butyroyle tout en refroidissant avec de la glace, on agite le mélange pen- dant 30 minutes puis on y fait passer un courant d'azote à la température ordinaire pour en éliminer l'excès de diazométhane. En distillant ensuite b solution sous pression réduite on obtient quantitativement lae-chloro- n-propyl-diazométhyl-cétone sous la forme d'une huile jaune clair (composé I). + SM (M): 146 RMN-H (CDC13) V(ppm): ,25-s (1H), 3,56 t (2H), 2,50 t (2H), 2,28-1,95 m (211). Les composés J à N du tableau II ont aussi été préparés de la manière ci-dessus. EXEMPLE 27: On dissout 1,8 g de 1-diazo-4-cyclohexyl-2- butanone dans 50 ml d'éther, on ajoute lentement à la solution, à la température ordinaire, 2,1 g d'acide benzène- sulfonique monohydraté et on agite le mélange jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'azote, puis on lave la couche d'éther à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et en distillant sous pression réduite on obtient un produit huileux que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne 2,0 g de benzène-sulfo- nate de 2-oxo-4-cyc]ohexyl-butytb (composé 164), P.F. 46 à 47 C, soit un rendement de 64,5 %. SM (M+): 310 RMN-H (CDC13) t(ppm): 8,10-7,40 m (5H), 4,50 s (2H), 2,44 t (2H), 1,95-O, 70 m (13H) Analyse élémentaire: *C H Calcul pour C16H22SO04 (%) 61,90 7,14 Trouvé (): 61,74 7,29. EXEMPLE 28: Les composés 163 et 165 à 171 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 27. EXEMPLE 29: On dissout 1,52 g de 1-diazo-3-cyclopentyl- acétone dans 50 ml d'éther, on ajoute lentement à la solution, à la température ordinaire, 2,4 g d'acide p-éthoxy-benzène-sulfonique puis en soumettant le mélange au même traitement que dans l'exemple 27, on obtient 2,3 g de p-éthoxy-benzène-sulfonate de 2-oxo-3-cyclopentylpropyle (composé 172). P.F. 36 à 36,5 C, soit un rendement de ,5 %. SM (M+): 326 RMN-H (CDC13) (c(ppm): 7,85 d (2H), 6,98 d (2H), 4,44 s (2H), 4,08 q (2H), 2,47 d (2H), 2,30-0,85 m (12H) Analyse élémentaire: C H Calculé pour C16H22 SO5 (%) 58,88 6,79 Trouvé (%) 58,61 7,17. EXEMPLE 30: Les composés 173 à 179 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 29. EXEMPLE 31: On dissout 1,54 g de 4-tétrahydropyranyl- diazométhyl-cétone dans 50 ml-de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement à la solution, à la température ordi- naire, 2,1 g d'acide bensènesulfonique monohydraté et on agite le mélange jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'azote. On le distille ensuite sous pression réduite pour en éliminer le solvant, on ajoute 100 ml d'éther pour ex- traire la matière restante, on lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous pression réduite. Le produit huileux ainsi obtenu est recristallisé dans de l'éther de pétrole, ce qui donne 1,7 g de benzène-sulfonate de 2-oxo-2-(4-tétra- hydropyranyl)-éthyle (composé 180), P.F. 54 à 55 C, ren- dement 59,9 %. SM (M): 284 RMN-H (CDC13) (ppm): 8,20 - 7,45 m (5H), 4,62 s (2H), 4,20-3,80 m (2H), 3, 55 - 3,20 m (2H), 3,00 - 2,60 m (1H), 1,85 - 1,45 m (4H) Analyse élémentaire: C H Calculé pour: C13H 16S5 (%) 51,99 5,37 Trouvé (%) 51,66 5,51. EXEMPLE 32: Les composés 181 à 192 ont été préparés de la même manière comme à l'exemple 31. EXEMPLE 33: On dissout 1,5 g de 1-diazo-5-chloro-2-n-pen- tanone dans 50 ml d'éther, on ajoute lentement à la solu- tion, à la température ordinaire, 2,1 g d'acide benzène- sulfonique monoh-draté et on agite le mélange jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'azote. On lave ensuite la couche d'éther à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous pression réduite, puis on agite le produit huileux obtenu dans de la glace pour le faire cristalliser. On sépare les cristaux par filtration et en lesrecristallisant dans un mélange d'éthanol et d'eau on obtient 2,3 g de benzène-sulfonate de 2-oxo- 5-chloro-n-pentyle (composé 193), P.F. 39 à 40 C. Rende- ment 81 %. SM (M): 276 RMN-H (CDC13) (ppm): 8,00-7,40 m (5H), 4,49 s (2H11), 3,47 t (2H), 2,62 t (2H), 2,15-1,80 m (211H) Analyse élémentaire: C H Calculé pour À ilH 3CSO (%): 47,74 4,74 11 1 Trouvé '(: 47,68 5,03. EXEMPLE 34: Les composés 194 à 200 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 1. EXEMPLE 35: On dissout 1,7 g de 1-diazo-5-méthoxy- carbonyl-2-n-pentanone dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement à la température ordinaire 2,5 g d'acide p-éthoxybenzène-sulfonique puis en traitant le mélange caomme dans l'exemple 33, on obtient un produit huileux qui donne, par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, 2,2 g de péthoxybenzène-sulfonate de 2-oxo-5-méthoxy-carbonyl-n-pentyle (composé 201), P.F. 67 à 68 C, rendement 64 %. SM (M): 344 RMN-H (CDC13) (ppm): 7,85 d (2H), 7,00 d (2H), 4,45 s (2H), 4,08 q (2H), 3,64 s (3H), 2,55 t (2H), 2,30 t (2H), 2,05-1,65 m (2H), 1,44 t (3H). Analyse élémentaire: Calculépour: C15H20SO (%): Trouvé (%): EXEMPLE 36: C 52,33 52,35 H ,86 ,85. Les composés 202, 203 et 205 à 207 ont été préparés de la même manière comme à l'exemple 35. EXEMPLE 37: On dissout dans 20 ml d'éthanol 3,4 g de 2,4,6-triméthylbenzène-sulfonate de 2-oxo-5-acétoxy. 2 -n-pentyle (composé 207), on ajoute à la solution 30 ml d'HCl tout en refroidissant au moyen de glace et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ordinaire puis on distille sous pression réduite pour éliminer l'éthanol, on ajoute 50 ml d'éther à la ma- tière restante pour l'extraire, on sèche l'extrait éthé- ré sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous pression réduite. Le produit huileux ainsi obtenu, puri- fié par chromatographie sur gel de silice avec dévelop- pement au chloroforme, donne 0,9 g de 2,4,6-triméthyl- benzène-s$lfonate de 2-oxo-5-hydroxy-2-n-pentyle (ccm- posé 204) sous la forme d'une matière huileuse incolore transparente, soit un rendement de 30,2 %. SM (M+): 300 RMN-H (CDC13) (ppm): 6,98 s (2H), 4,05-3,70 m (2H), 3,90 s (2H), 2,76 s (1H), 2,56 s (6H), 2,53 t (2H), 2,05-1,70 m (2H). Le tableau III ci-après donne les propriétés des composés 163 à 207 et le degré d'inhibition des triglycérides (TG) par ces composés. (Voir tableau II page suivante) T A B L E A U II R2(CH2)nCOCHN2 Comp. Rn Ntr RMN - H SM No. 2Ntr2 -CCHN2 (N+) Mo1 o0 A B C C>- &0 D t E c:? OD F G H o0 I -C1 Huile Il It lI Il l! I! I! 3 "i s20 51 20 - 5123 ,25 -146 TABLEAU II (suite et fin) Comp. R n Nature RMN - H SM No. 2 -COCHN2 + (M+) J -I K -OCOCH3 L -COOCH3 M -OCH3 N -NHCOOCH2K'> 3 Huile y, Il I t,1 I1 Ey t1 51 29 51 23 261 86Z z t17 91717e 1i7 96Z 86 OIl 0 17 19 17 0tL9 /89 ' ú9 O/g9 g,99 g'179 0/19 17Z T aI!nH Zg-15 -o -O -o --O o On OH z O /úHD I 4-.HD L91 -- - úHD I t--> aITlnH C91 (%)(+ (D.) Z'a 1-0Hlu 'jÀo> DZ DS N 2 C DuNNi* do H D a a a O u a v zU(ZHD)OZaIDúOSTU III fivariEL r U4. euj oC Ln - 169 HO-/lr - CH30-- 171 CH30- /--\ 172 C2H50 173 C2H50 -> 174 C2H50-c- CH3 CH3 CH3 o o 92-93 Huile G- Huile 36-36 5 44-45 82;3 59/5 34; 5 63,0 5 58,3 53,]5 41 2 4,53 4 60 4 43 4j44 4 57 4 45 4 55 (j, 354 100 LN o 0 0- 2 0- 901-ú01 - - -0 \/ OL- (69 -O 96-Z6 -- Lú-9ú -- 96-56 o _ 0 -QT O 0 ID^ oc I - /rHD CHD/ CHO- 1 HSH úH O \ / U 93 úHO (ea;ns) III nVgqúavIjV i78Z O N -t eum 91IC (O 6=:r) búo 'à Z9"V ' Z9 ' 0 4ç 6(6 ú 5 V7ILS 8SV AN t- 61I o17 17 6 4,'- 8úE 7Z ú 29 IL9 ú9 8L1 LLI 9LI H 9 a Ca D u a v TABLEAU III (suite) A B n C D E F G H H0-- CH3O C_ 3 =;) o -0 I/ ol'- 81-83 154-155 0 5 4, 02ci (3=8, 5) 4/ 54 184 C2i{50- _ - CH3 CH3- \0 O 57-58 106-106 5 CH3 186 CH3- \ CH3 o0 0o- 63,, 5-64, 5 tn o. t4 0A 71, 0 4 42 ,3 23) 0 4/53 4, Olq (J=9, 0) ul 63/ 5 4, 48 CH3 CH - // \\\.. - 3 \--/- 318 94 72-73 TABLEAU III (suite) A B n C D E F G H 82-83 68/0 4) 49 338 95 3-t CH3 /- 3 -- CH /î \\ COOH O- 0 o / 1 CH -- 3 _ - -C1 3 -OCH3 Huile -56 57-58 -121 39-40 63) 5 51 0 0 ,0 81,0 71) 5 , 20 4 50 4,53 4,49 4 49 u1 lu ou a' Ci- TABLEAU III (suite) A B n C D E F G H 3 -OCOCH3 3 -COOCH3 -NHCOOCH2 - Huile I I. 5 4 50 4 50 4 47 300 62 300 77;9 CH3 - CH3 \/ CH3 \ 3 -COOCH3 -NHCOOCH2 - 3 -OCOCH3 3 -COOCH3 67-68 64)0 4,45 1. 66 0 47-49 Huile 4Z48 4 43 4 49 52)0 ) 7 Ut o> 201 C2H.5o2 TABLEAU III (suite) A B n C D E F G H CH3 202 CH- 3 - C03 CH3 203 CH3 H3 CH3 204 CH- 3-H, CH3 CH3 3- CH3 CH3 206 CH3 CH3 -Cl -I -OH 3 -OCH3 3 -COOCH3 Huile I! il s,1 I1 81;5 53?5 /2 67 5 63 0 U1 0% 4;42 4 441 3/ 90 4,39 4 43 f*4 ta N> o TABLEAU III (suite et fin) A B n C D E F G H CH3 2 07 CH3'_i' 3C H 207 CH3-( 3 -OCOCH3 62, 5-63/5 60;5 4,40 342 CH3 Lj ri go 0l* ta On a essayé les composés selon l'inven- tion, de formule (I), pour déterminer leur action inhi- bante sur les estérases et la chymotripsine, ce qui a donné les résultats suivants. 1. Inhibition des estérases. On ajoute 10 micromoles de butyrate de méthyle en solution dans de l'éthanol à'50%, comme substrat, à une quantité spécifiée de solution tampon contenant 0,1 mole de Tris-HCl (pH 8,0), à ce mélange on ajoute une solution du composé à essayer dans del'éthanol à %, puis on ajoute aussitôt une solution d'estérase préparée à partir d'une fraction de microsome purifiée du foie d'un rat (ajustée pour hydrolyser en une heure à 37 C 9 micromoles de butyrate de méthyle), comme solution d'enzyme, et on laisse réagir le mélange à 370C pendant minutes. On lui ajoute ensuite de l'hydroxylamine alcaline pour former un dérivé d'acide hydroxamique du butyrate de méthyle, auquel on ajoute un sel ferrique. On évalue alors par colorimétrie la couleur rouge produite à la longueur d'onde de 540 nm pour trouver la quantité restante de butyrate de méthyle, et sur un système de coordonnées on porte en ordonnées les taux d'inhibition de l'estérase du composé étudié à trois concentrations au moins, et en abscisses les logarithmes des concentra- tions, pour établir une ligne qui donne la concentration inhibitrice à 50 % (CI50). 2. Inhibition de la chymotrisine. On ajoute 0,1 unité de chymotripsine, comme solution d'enzyme,à une quantité spécifiée de solu- tion tampon contenant 0,1 mole de Tris-HCl (pH 8,0), à ce mélange on ajoute une solution du composé à essayer dans de l'éthanol à 50 % pour que le mélange contienne 1 x 10 4 mole du composé, et on laisse réagir à 37 C pen- dan 20 minutes. On lui ajoute ensuite commne substrat micromoles d'ester éthylique de la N-acétyl-L-tyrosine (ATEE) et on laisse réagir à 37 C pendant 30 minutes. La quantité restante d'ATEE est alors dosée par la même méthode à l'acide hydroxamique que ci-dessus, et on calcule le degré d'inhibition de la chymotripsine par la relation A - B Degré d'inhibition (%) = x 100 A dans laquelle A est la quantité d'ester hydrolysée dans le système réactionnel ne contenant pas le composé de l'invention, et B la quantité d'ester hydrolysée dans le système contenant ce composé. Le tableau IV donne les valeurs de la CI50 des présents composés pour les estérases et leur degré d'inhibition sur la chymotripsine. Ce tableau IV montre que les composés selon l'invention inhibent les estérases et la chymotrip- sine, et qu'ils sont ainsi intéressants comme agents anti- lipémiques, anti-inflammatoires et immunosuppresseurs. T A B L E A U IV Composé CI pour les Inhibition % de N estéra Rs (x 10-6 mole) la chymotripsine 1 12,0 - 255 3,6 17 8 0,072 100 9 0,068 96 0,0076 14 14 0,52 25 18 1,6 77 19 3,4 100 27 0,67 17 28 0,23 15 31 0,017 100 32 0,35 0,4 37 0,15 91 38 0,10 45 47 0,59 67 21 31 T A B L E A U IV (suite) Ccnposé CI50 pour les Inhibition % de -6 No. estérases (x 10 mole) la chvmotripsine 56 1;0 50- 62 0;029 93 66 2t6 100 73 1;0 13 78 0 00063 72 01000032 55 86 0/12 14 0;0026 13 96 0O00016 12 *98 0;000027 26 101 0,03 23 111 0 28- 4 116 113 0 O03 35 129 7 30 4 52 134 560 2 56 10 137 10 14 138 4,2 67 143 2 79 3;3 87 T A B L E A U IV (suite et fin) CI50 pour les Inhibition % de la estrases (x 10-6 mole) chymotripsine estérases (x 10 mole)chmtiie 0;64 0;4 1/6 2;2 4;4 3j5 3;1 0;8 0;8 0;2 0)82 2,4 6,8 1,5 46j 8 3,2 22;2 ,3 C anpos4 No. - 167 R E V E N D I C A T I ONS ].- Les esters su]foniques de formule générale R 1SO3Cil2Co (CH2) nR2 dans laquelle R1 représente un alkyle en Cl-C4, un alcoxy- alkyle en C2-C6, un aralkyle, un cycloalkyle ou un aryle avec ou sans substituants (qui peuvent être un alkyle en C1-C12, un alcoxy inférieur, un halogène ou encore un groupe hydroxyle, carboxyle, acétamino, nitro ou éthylène- dioxyméthyle), R2 représente un alkyle en Cl-C15, un alcényle en C2-C15, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un alcoxy-carbonyle inférieur, un groupe alcoxy ou benzyloxycarbonylamino, un cycloalkyle en C3-C6, un groupe d'éther alkylique ou alcénylique cyclique en C2-C5 ou encore un aryle avec ou sans alkyles inférieures comme substituants, et n est un entier de 0 à 6. 2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un phényle substitué par un alkyle en Cl-C12, un alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe hydroxyle, carboxyle, acétamino, nitro ou éthylène-dioxyméthyle. 3.- Procédé de préparation des-esters sulfo- niques selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule N2CHICO (CH2) R2 avec un acide sulfonique de formule R 1SO3H.mH2 O m étant le nombre O, 1 ou 2. 4.- Procédé de préparation des esters sulfoni- ques selon la revendication 1, caractériséen ce que l'on fait réagir un composé de formule XCH2CO(CH) nR2 avec un sel de métal d'un acide sulfonique de formule R 1SO3H X représentant un atome d'halogène. 2?75041 5.- Procédé selon la revendication 4, dans lequel le sel de métal est un sel de sodium, potassium, magnésium, fer, plomb, cuivre ou argent. 6.- Procédé de préparation des esters sulfo - nique selon la revendication 1 de formule R1SO3CH2CO(CH2) nOH caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule RlSO3CH2CO (CH2) nO-acyle. 7.- Procédé de préparation d'esters sulfo- niquesselon la revendication 1 mais dans lesquels R2 n'est pas un hydroxyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule R1SO2Cl 1 2 avec un céto-alcool de formule R2 (CH2) nCOCH2OH R2 n'étant pas un hydroxyle. 8.- Médicament contenant un ester sulfonique selon la revendication 1 ou 2. 9.- Médicament antilipémique selon la reven- dication 8. 10.- Médicament anti-inflammatoire selon la revendication 8. i1l.- Médicament immunosuppresseur selon la revendication 8.