Brevet FR2481118A1 — publié le 19811030

- 1 - La présente invention concerne l'application à titre de médicaments, de dérivés substitués de l'acide 4-phényl-4- oxo-2-butenolque. De nombreux dérivés substitués sur le noyau phénylede l'acide 4-phényl 4-oxo-2-butenoique sont connus chimiquement, ainsi que des procédés pour leur préparation. Certains de ces dérivés sont décrits dans le brevet français No' 2 270 856 comme ayant des propriétés anorexigènes. Par ailleurs, certains de ces dérivés sont décrits dans le brevet US 2 562 208 comme ayant des propriétés antiinfec- tieuses, notamment fongistatiques. Or, il vient d'être trouvé par la Demanderesse, que certains produits substitués sur le noyau phény2 de l'acide 4-phényl 4-oxo-2-butenolque étaient doués de très interes- santes propriétés dans le domaine des affections du tube digestif; ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, sur certains de ces produits, on a recherché et mis en évidence une activité antisecrétoire gastrique. Ces propriétés, qui diffèrent nettement de celles déjà indiquées pour des produits du même type, justifient leur application en thérapeutique, notamment dans le trai- tement des maladies de l'appareil digestif. L'invention a ainsi pour objet à titre de médica- ment, les produits de formule générale (I): R1 R2 HCILCH- -OR (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoylecontenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien repré- sentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluoro- méthye, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceuti- quement acceptables des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. - 2 - Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbcne peut désigner, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopro- pyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle. Le terme alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner, un radical méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopro- pyloxy.L'expression atome d'halogène peut désigner, un atome de chlore, de brome, de fluor. Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule (I)^ dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propyl- amine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipé- razine et la pyrrolidine. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous la forme d'isomères géométriques cis ou trans, et ces diffé- rents isomères entrent bien entendu dans le cadre de l'in- vention. L'invention a plus particulièrement pour objet: - les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule (I), R1 et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenart de-1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou R1 représente un atome d'hydro- gène et R2 représente un radical trifluorométhyle ou un atome de fluor, et les sels alcalins, alcalino-terreux, et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. - les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule (I), R1 et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou R1 représente un atome d'hydro- gène, et R2 représente un radical trifluorométhyle et les sels alcalins, alcalino-terreux, et d'amines pharmaceutique- ment acceptables desdits produits de formule (I), dans la- - 3 - 18 quelle R représente un atome d'hydrogène. L'invention a notamment pour objet à titre de médi- caments, les produits de formule (I) ci-dessus dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en particulier les produits de formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical méthoxy et sont situés en position 3 et 4, et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharma- ceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et tout spéciale- ment l'acide (E)1i et ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceu- tiquement acceptables, notamment l'ensemble de ces produits à titre de médicaments pour le traitement des maladies du tube digestif, et en particulier à titre de médicament antiulcéreux. L'invention a notamment pour objet à titre de médica- ments, les produits de formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux un atome d'halogène et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutique- ment acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et en particulier l'acide (E)4-(3, 4dichloro-phényl)-4-oxo-2-butenoique, et ses sels alcalins, alcalinoterreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables. L'invention a notamment pour objet à titre de médi- - caments, les produits de formule (I) ci-dessus dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radi- cal trifluorométhyle,ainsi que les sels alcalins, alcalino- terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. L'invention a notamment pour objet à titre de médi- caments, les produits de formule (I) ci-dessus dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radi- cal nitro ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalinoterreux, et d'amines pharmaceutiquement acceptables - desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, tout particulièrement l'acide(E)4(4-fl1uoro- -phényl)-4-oxo-2-butenoîque, et ses sels alcalins, alcali- no-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables et - 4 - 2481118 l'acide (E)4-(2-nitro-phényl)-4-oxo-2-buteno!que, et ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutique- ment acceptables, notamment l'ensemble de ces produits à titre de médicaments pour le traitement des maladies du tube digestif, et en particulier à titre de médicaments antiulcéreux. L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques, des hernies hiatales, des affections gactroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique. La posologie, variable selon-le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les composi- tions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présen- ter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces composi- tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps-gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule (I) et leurs sels qui ne seraient pas connus peuvent être préparés par les méthodes analogues à celles qui sont décrites pour la préparation des produits de formule (I)-connus et de leurs sels. Les produits de formule (I) peuvent être préparés par exemple par condensation de l'acide glyoxylique avec une acétophénone substituée sur le noyau phényleen présence -5- d'anhydride acétique vers 130 C, selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet japonais 77 39020 publiée le 3 Octobre 1977 (C.A. 88: 37442 p), ou dans J.Med. Chem.,1972,Vol 15,n 9., 918-22. Comme indiqué dans J.Med Chem. 1972, vol 15 n 9, 918-22 on peut également opérer en 2 stades en préparant un acide phényl-4-oxo-4 hydroxy-2 butanoIque substitué sur le noyau phénylepar condensation de l'acide glyoxylique avecuneacétophé- none substituée sur le noyau phénylevers 80 C, et deshydrata-. tion du produit obtenu. Nous avons préparé ainsi des produits de formule (I) en réalisant la condensation vers 95 C et en deshydratant le produit obtenu par un acide à chaud et des exemples de telles préparations sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule (I) peuvent être préparés, lorsqu'ils ne sont pas connus, de façon usuelle, par action sur lesdits produits de formule (I) des bases correspondantes. La base peut être une base minérale ou organique, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de cal- cium, l'hydroxyde d'aluminium, l'éthylate de sodium, l'éthy- late de potassium, l'ammoniac ou une amine, telle que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, la tri- éthylamine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine ou la pyrrolidine. La réaction est réalisée,de préférence, dans un sol- vant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthyli- que, l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle. Les produits de formule (I) dans laquelle R représen- te un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone qui ne seraient pas connus peuvent être préparés de façon usuelle, par action sur l'acide correspondant de formule (I) d'un alcool de formule ROH de préférence en milieu acide. L'acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique. Les exemples non limitatifs suivants montrent comment la présente invention peut être mise en oeuvre. - 6 - Préoaration de produits de formule (I) Exemple 1: Acide (E)4-(3,4-diméthoxy-phényl)-4-oxo-2-buten- olque. Méthode A. Dans un tricol de 250 cm3 équipé d'un système de distillation sous vide, on place: - 14,8 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau. On chauffe cette solution sous vide pour éliminer la plus grande partie de l'eau présente (80%), puis on remplace le système de distillation par un réfrigérant à reflux et on introduit dans le milieu réactionnel: - 36 g de 3,4-diméthoxy acétophénone, - 40 cm3 d'acide acétique. On chauffe ensuite cette solution 20 heures au reflux. Le lendemain, on refroidit le milieu réactionnel à la tempé- rature ambiante, on amorce la cristallisation et abandonne la suspension obtenue une heure au repos à 15 C. Le précipité formé est ensuite filtré, lavé par empatage avec 10 cm3 d'a- cide acétique, puis séché sous vide, à poids constant, à 80 C. On isole ainsi 11,2 g d'acide (E)4-(3,4-diméthpxy-phényl)-4 oxo 2-butènoîque, sous forme de cristaux jaune clair, présen- tant un point de fusion de 181t 10C. Le filtrat après distillation sous vide de 10 cm3 d'acide acétique est réutilisé dans une deuxième opération avec 14,8 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau pré- alablement concentré sous vide à 80-83% environ et 18 g de 3,4-diméthoxyacétophénone. Après les mêmes traitements, on isole 21,6 g d'acide attendu, F = 181 C. Microanalyse: C12H12 5 = 236,20 vÀ calculés 0% 61,01 H% 5,12 - ".trouvés 61,1 5,2 Analyses physiques Spectre RMN - en solution dans l'acétone D6 en présence de diméthylsulfoxyde D6 C= 3,82 ppm, 2s séparés par I Hz, 6H, -0 CH3 S= 6,66 ppm, d, J = 16 Hz, 1H, -CH = CH- $= 7,8 ppm, d, J = 16 Hz, 1H, -CH = CH- %= 6,8 ppm, d, 1H, JH5H6 = 8 Hz, aromatique %= 7,42 ppm, d, 1H, J H2H6 = 1Hz, aromatique -7- g 7,6 ppm, q, 1H, -H6H5 = 8Hz, aromatique JH6H2 = Hz Acidimétrie: 100% de la théorie. Méthode B. 1 er Stade Acide 4-(3,4-diméthoxy phényl)=4-oxo=2-hy- droxy butanoique. Dans un tricol de 250 cm3 équipé d'un thermomètre et d'un système de distillation sous vide, on place: - 52 g d'acide glyoxylique en solution à 50% en poids dans l'eau. On chauffe cette solution sous vide de manière à dis- tiller la majeure partie'de l'eau présente (80%), puis après refroidissement à la température ambiante on ajoute: - 126 g de 3,4-diméthoxy acétophénone. On chauffe ensuite 3 heures sous vide à 950C inté- rieur. Après refroidissement du milieu réactiornnel à la tem- pérature ambiante, on le reprend avec - 250 cm3 d'eau contenant 20,3 g de carbonate de sodium pur et sec - 150 cm3 d'éther. On décante, lave la phase aqueuse à l'éther, puis les phases organiques à l'eau. Les phases aqueuses réunies sont ensuite acidifiées à pH = 1 avec l'acide chlorhydrique au demi puis le produit intermédiaire formé: l'acide 4- (3,4-diméthoxy phényl)-4-oxo-2hydrx butano;que est extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 91 g de cet acide sous forme d'huile qui cristallise spontanément. 2 ém stade - Acide (E)4-(3,4-diméthoxy-phényl)-4-oxo-2-buten- oique. L'acide obtenu au stade précédent est chauffé 150 mi- nutes au reflux dans: - 100 cm3 d'acide acétique - 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré d = 1,18 La suspension obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante, puis apres quelques heures de repos, le précipité cristallisé formé est filtré, lavé avec quelques cm3 d'acide acétique et enfin séché à poids constant sous vide à 80 C. On obtient ainsi 55 g d'acide (E4-(3,4-dimétho- - 8 - - 2481118 phényl)-4-oxo-2 butenoique sous forme de cristaux clair pré- sentant un point de fusion de 181 + 10 C. Microanalyse. C12 H12 05 = 236,20 calculés C% 61,01 H% 5,12 trouvés - 61, 1 5,2 Cet acide traité par le méthanol au reflux en présence d'acide para-toluènesulfonique monohydraté fournitle (E)4- (3,4-diméthoxy phényl)-4 oxo-2 butenoate de méthyle, avec un rendement de 80 % sous forme de cristaux présentant un point de fusion instantané de 92 + 1 C. Microanalyse. C13 H14 05 = 250,25 calculés C % 62,39 H % 5,64 trouvés 62, 4 5,7 Exemples 2 à 5. En opérant selon la méthode B de préparation du produit de l'exemple 1, on a préparé les produits suivants: - l'acide (E)4-(4-chlorophényl)4-oxo 2-butenolque. - l'acide (E)4-(4-fluorophényl)4-oxo 2-butenoîque. - l'acide (E)4-(3,4-dichloro-phényl)4-oxo 2-butenoîque. - l'acide (E)4-(2-nitrophényl)4-oxo 2-butenoîque. Premier Stade - (produit intermédiaire) Deuxième Stade (produit final) N de PRODUIT POINT DE FUSIOI PRODUIT POINT DE FUSION l'exemple Acide 4 -( 4-'chlorophényl) Acide ($)4-(4-.ehlorophényl) 1590, b 2 4-oxo 2-hydroxy. butanoique 1370C, a 4-oxo-2-butenoique 159 C, b Acide 4 -( 4fluorophényl) Acide (E) 4-(4-.fluorophényl 3 4-oxo-2-hydroxy butanoIque 127 C, a 4-oxo-2-butenoique 134 C, a Acide 4 (3,4-dichloro cide (E)4-(3,4dichloro 4 phényl) 4-oxo 2-hydroxy 146 C, b phényl) 4-oxo2 -butenoique 1430C, a butanoIque Acide 4 - (. 2-nitrophényl) Acide(E)4-(2-nitrophényl) 4-oxo 2-hydroxy butanolque 1080C, a 4-oxo 2-buteronique 1700C, b _,,..,, Solvants de cristallisation = a) 1,2 dichloro éthane bacétate d'éthyle ! %.0 !. co o Co - 10 - Formes pharmaceutiques. Exemple 6: comprimés On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - Acide (E)4-(3,4-diméthoxy-phényl)4-oxo-2-buten olque....**, *******,*** * 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à... 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). Exemple 7: gélules On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: - Acide (E)4-( 4-fluorphényl)-4-oxo-2-buten olque............... ...................... 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à... 300 mg (Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil)..DTD: Etude pharmacologique. 1) Détermination de l'activité antiulcéreuse. La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans Gastroenterology,5, 43, (1945) La technique de SHAY consiste à introduire sur des rats des ulcéres au niveau de l'estomac par ligature du pylore. Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à jour et une ligature est posée quelques mm au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes. Les animaux recoivent aussitôt après le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 0,5 ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson Jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu en- viron 16 heures après le traitement. Avant de prélever l'estomac une ligature est posée au-dessus du cardia. Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH. L'estomac est ensuite ouvert selon la grande cour- -11 - 2481 118 bure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe bino culaire. On évalue m&croscopiquement la gravité des lésions qui est cotée de 0 à 4 pour chaque estomac. On détermine pour chaque lot de rat, l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rap- portant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin. On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoinso On a obtenu les résultats suivants: Produit de Dose pH du Ulcération l'exemple mg/kg) liguide astrique.o de protection par animaux animaux rapport auxt moins traités témoins 1 20 4,3 2,2 100 4 2,6 1,7 83 0,8 2,9 2,2 0 2 25 5,6 2,0 100 3,0 1,8 57 1 3,0 2,6 0 3 10 4,0 2,5 100 2 2,8 2,7 43 0,4 3,1 2,6 20 4 20 4,1 2,7 71 4 3,1' 2,7 14 20 4,3 2,5 100 4 3,3 2,6 19 - 12 - 2) Détermination de la toxicité aigUe. On a évalué la dose léthale DL50 des dérivés des exemples 1 à 5 après administration par voie orale chez la souris. Les résultats obtenus sont les suivants: Produit de l'exemple DL50 (mg/kg) 1 - 500 2 Z 200 3 - 300 4 = 500 -.5 t 500 l - 13 - *- 24,1118 REVENDICATIONS 1) - A titre de médicaments, les produits de formule géné- rale (I): R 1 R.I CH - SR (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoye contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R1 et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien repré- sentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluoro- méthye, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceuti- quement acceptables des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 2) - Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que dans la formule (I), R1 et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluorométhyle ou un atome de fluor, et les sels alcalins, alcalino-terreux, et d'amines pharmaceutiauement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 3) - Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que dans la formule (I), R1 et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou R1 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un radical trifluorométhyle et les sels alcalins, alcalino-terreux, et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 4) - A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 - 14 - et R2 représentent tous les deux un radical alcoxy conte- nant de 1 à 5 atomes de carbone, et les sels alcalins, al- calino-terreux, et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. ) - A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical méthoxy et sont situés en position 3 et 4 et les sels alcalins, alcalino-terreux et -10 d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 6) - A titre de médicaments,1'acide (E)4(3,4-diméthoxy-phé- nyl)-4-oxo-2-butenoique, et ses sels alcalins, alcalino- terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables. 7) - A titre de médicamentspour le traitement des maladies du tube digestif, l'un quelconque des médicaments selon les revendications 4 à 6. 8) - A titre de médicamentsantiulcéreux, l'un quelconque des médicaments selon les revendications 4 à 6. 9) - A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux un atome d'halogène et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. ) - A titre de médicaments, l'acide (E)4-3,4-dichloro phényl)-4-oxo-2-butenoîque, et ses sels alcalins, alcalino- terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables. 11) - A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluorométhyle, ainsi que les sels alcalins, alcalino- terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 12) - A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical nitro ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, et d'amines pharmaceutiquement acceptables - 15 - 2 4 8 1 1 1 8 - 15 - 2481118 desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 13) - A titre de médicamen1, l'acide (E>(4-fluoro phény)-4- oxo-?-butenoîque, et ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables. 14) - A titre de médicaments, l'acide (E)4-(2-nitro phényl) -4-oxo-2butenoîque, et ses sels alcalins, alcalino= terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables. ) - A titre de médicaments pour le traitement des maladies du tube digestif, l'un quelconque- des médicaments selon les revendications 12 à 14. 16) - A titre de médlcaments antiulcéreux, l'un quelconque des médicaments selon les revendications 12 à 14o 17) - Les compositions pharmaceutiques qui contiennzment, à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.