Brevet FR2482595A1 — publié le 19811120

i La présente invention concerne un procédé d'évaporation des composés répondant à la formule générale: CH-NO R....)L E N1CH / 2CH SCH CH NH N--_ -C2 "2 2 2 \R3 (I) 1 2 3 dans laquelle R, R, R et R3, qui peuvent être id etiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone. Les composés (I) possedent de façon notoire des propriétés pharmaceuti- ques intéressantes. Leur préparation est décrite en partant de N-alkyl-l(mé- thylthio)-2- nitro-éthèneamines et 2-L f[ 5-(dialkylamino)-méthyl-2furanylj - méthyl] -thio] -éthylamines (B.J. Price, J.W. Clitherow et J. Bradshau, brevet belge n. 857 388). Les rendements ne dépassent pas 70 % et en outre ce procédé exige l'utilisation d'une cystéamine coûteuse comme source de la séquence S-C-C-N. Selon l'invention, on peut obtenir les composés (I) avec des rendements élevés et dans des conditions beaucoup moins onéreuses, en effectuant la réaction selon le schéma suivant: R R-N---CH2 \ CH2-SH + o/ (II) CH-NO2 2. N N-R ---> () U t (III) o RR1 R et R3 ont les mmes significations que ci-dessus, dans un solvant o R,R, R et R ont les mêmes significations que ci-esdasu sovt inerte tel que l'eau, le méthanol l'éthanol, le diméthylformamide ou l'acéto- nitrile, en présence de bases telles qu'un ion hydroxyde ou un ion méthylate ou éthylate, à une température de l'ordre de -20 C à + 60 C. On a déjà constaté (V. Sunjic et al. Gazz. Chim. Ital. 110 (1980) 345-350 et demandes de brevets Suisse n 16340/77, 5237/78 et 10695/78) que des méthylène-thiols h9térocycliques conduisent, avec l'éthylàneiminocyanoazo- méthine, à la même séquence S-C-C-N. On a maintenant constaté de façon sur- prenante que le même schéma fondamental de réaction est aussi applicable avec les composés de formule (III), malgré la présence dans ces composés d'un groupe nitroéthénique, qui possède lui-même des propriétés acides et une bonne sensibi- lité générale (à ce propos, consulter A. Streitweiser et C.H. Heathcock, Intro- duction to Organic Chemistry, Colier Mac Millan Int. Editions, New-YorkLondres 1976, pp. 800-901). De façon inattendue, ce groupe est aussi stable dans un milieu alcalin, au moins dans l'intervalle des températures et avec l'ordre d'addition des réactifs qu'on utilise dans le procédé selon l'invention. Les rendements de condensation entre (II) et(III)sont en général d'en- viron 80 % ce qui est bien supérieur aux rendements mentionnés dans les pro- cédés connus des composés de formule (I). La présente invention concerne également un procédé de préparation de composés nouveaux de formule générale: CH : 3 (III) R 2 3 dans laquelle R et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant au maximum 3 atomes de carbone, en partant de composés de formule générale: NO2- CH CH335 dans laquelle R et R3 ont la même signification que dans la formule (III) et d'une éthylène-imine, en présence d'ions métalliques thiophiles, par exemple u+, u2+ 2+ + Cu, Cu2, Zn2 ou Ag, à titre de catalyseurs et dans des solvants polaires tels que l'acétonitrile, le méthanol ou l'eau qui permettent d'une part, la présence d'ions métalliques dans la solution à une concentration suffisante et d'autre part, la précipitation quantitative de mercaptides métalliques, la température de réaction étant en général de 0 à 60 C et la récupération de produits purs après séparation quantitative des mercaptides métalliques par filtration, saturation de la solution aqueuse avec du chlorure d'ammonium et traitement par l'ammoniac jusqu'à pH 10, l'extraction des produits avec du dichlorométhane ou du chloroforme, l'évaporation du solvant et la cristallisa- tion des produits bruts à partir de solvants appropriés ou de mélanges appro- priés de solvants. Les composés de formule (III) sont nouveaux et leur prépara- tion n'a pas encore été décrite. Ainsi l'invention concerne également les com- posés de formule (III). La préparation selon l'invention offre des avantages, à savoir que le groupe alkylmercaptanique des composés de formule (IV) peut être remplacé par une éthylène-imine dans des conditions douces de nature à empêcher le clivage du noyau éthylène-iminique qui est notoirement instable, en présence de certains ions métalliques qu'on désigne ici par ions "thiophiles" tels que Cu, Cu2+ Zn2 et Ag+. On sait que les substitutions nucléophiles au niveau du earbone trigonal (hybridation-sp2) sont des processus non favorables énergétiquement (voir par exemple A. Streitweiser et C.H. Heatchcock, Intodóction to Organic Chemistry, Co lier Mac lillan Int. Ed. 1976 New-York et Londres pages 893-898 et J.B. Hendrickson, D.J. Cram, G.S. Hammond, Organic Chemistry 3ème édition 1970, Mc Graw-Hill, pp.445). De façon étonnante l'effet activant des ions métalliques sur la liaison carbone-soufre des composés de formule générale (IV) permet la substitution nueléophile avec l'éthylène-imine sur l'atome de carbone éthylènique dans des conditions très doucE. La présente invention concerne également un procédé de préparation de nouveaux dérivés furanniques de formule générale: R \ N-CH C2-(I) R1 ou de leurs sels stables, formule dans laquelle R et Ri représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, de préférence contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en partant de composés de formule générale: M H-X X-2/ "CH 2-X (V) R1 dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (II), alors que X représente un atome de chlore ou de brome ou le groupe thio- uréidique (-SC(=NH)NH2). Quand X représente un atome de chlore ou de brome, le procédé selon l'invention consiste dans la réaction des composés (V) respec- tifs avec un sulfhydrate de potassium ou de sodium, dans des solvants protiques, tels que des alcools inférieurs ou l'eau; au contraire, si X représente un groupe thio-uréidique, on effectue une hydrolyse avec l'hydroxyde de potassium dans le méthanol ou bien dans l'eau, à une température comprise avantageuse- ment entre la température ambiante et la température de reflux du mélange; on isole ensuite les composés de formule générale (II) sous forme de leurs sels stables, par exemple de chlorhydrates ou de bromhydrates. On peut schéma- tiser ces deux dernières variantes comme suit: a)\-C1 H 2Br(Cl) S R1 R b) \-CHH2 -S I { 2) R NH OH Les composés mentionnés ci-dessus sont des intermédiaires utiles dans la synthèse de composés efficaces en thérapeutique contre les ulcères gastri- ques (voir par exemple H.G. Dammon et col. Deutsche Med. Wochenschr. 104, 1976 (1979)). Bien que la littérature mentionne la préparation de 5-(N,Ndiméthyla- mino) méthyl-2-hydroxyméthylfuranne par diméthylaminométhylation selon Mannich du 2-hydroxy-méthylfuranne [voir par exemple A.P. Dunlop et F.H. Peters, The Furanes, 1953, Reinhold Publ. Corp. New 'rk, pp. 222; W. Holdren, J.Amer. Chem. Soc. 69, 464 (1947)], les faibles rendements (Il à 45 %) rendent impos- sible l'utilisation des avantages économiques de ces composés comme matière de départ. Dans un brevet récent (brevet US 4 128 657), on a décrit la prépara- tion de certains 2-hydroxyméthylfurannes en solution aqueuse mais avec des rendements ne dépassant pas 50 %. Selon une autre caractéristique de l'inven- tion, quand on opère avec le paraformaldehyde en solution méthanolique à tempé- rature élevée, le rendement en 5-(N,N-dialkylamino)-méthyl-2hydroxyméthyl- furannes [() dans laquelle X = OH] est supérieure à 90 %. Comme il a été mentionné, les composés de formule générale (I) sont efficaces en chimiothérapie contre les ulcères gastriques, surtout dans le cas du composé dans lequel R, R1 et R2 représentent chacun un radical méthyle et R3 est un atome d'hydrogène (W. Domschke et col. Lancet 1979, 320). Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE I 1-méthylamino-1-méthylthio-2-nitro-éthène On dissout 16,4 k (0,10 mole) de 1,1-bis-méthylthio-2-nitro-éthène chau dans 200 ml de toluin/eêt on ajoute une solution éthanolique de méthylamine (25 ml d'une solution à 30 %; 0,25 mole de méthylamine) diluée avec 40 ml de toluène, en 30 minutes, à la température de reflux. Après une heure d'agitation sous reflux, on sépare les cristaux précipités de la solution chaude par fil- tration; dans ces conditions, on obtient environ 1 g d'un produit secondaire pur, le 1,1-bis-méthylamino-2-nitro-éthène, P.F. 214-215 C (après recristalli- sation dans le 2-propanol). IR (KBr): 3180-3300 (bande large), 1625-1580, 1428, 1360-1380 (bande large), 1230 (bande large), 995, 752, 645 cm -1. RIMN (CDC13): 2,88 (d, 6H; s'affaisse en S par addition de D20), 6,55 ( s IH). Analyse élémentaire pour C4H N302 (131,14) Calc.(%): C 36,65; H 6,91; N 32,05 Trouvé (%): C 36, 68; H 6,84; N 31,80. On évapore le liquide filtré jusqu'à un volume d'environ 150 ml et on refroidit dans la glace pendant 16 heures. On sépare les cristaux par filtration et on sèche pour obtenir 11,8 g (80 %) de 1-méthylamino-1méthylthio- 2-nitro-éthène pur, P.F. 105-106 C. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle: P.F. 109-110 C IR (KBr): 3200, 1620, 1465, 1395, 1340, 1230-1250 (bande large), 995, 820,760 -1 660 cm 1. RMN (CDCl3): 2,51 (s, 3H), 3,20 (d, 3H, s'affaise en s par addition de D20), 6,68 (s, 1H). Analyse élémentaire pour C4H8N2SO2 (148,18) 4 8 2 2 (4,8 Calc. %: C 32,41; H 5,44; N 18,98 Trouvé (Z): C 32,41; H 5,51; N 19,28. EXEMPLE 2 1-n-propylamino-1-méthylthio-2-nitro-éthène. En utilisant les mêmes conditions opératoires que dans l'exemple 1 et en partant de 1,64 g (10,0 mmoles) de 1,1-diméthylthio-2-nitro-éthène et 3,0 ml d'une solution éthanolique à 50 Z de n-propylamine, on effectue la réaction en 70 minutes. On évapore le solvant à siccité et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle (environ 10 ml) pour obtenir environ 200 mg de bis-1,1-n-propylamino-2-nitro-éthène, P.F. 120-212 C. IR (KBr): 3250, 2840- 2880 (trois bandes), 1620, 1575 (bande large), 1380-1410 (bande large), 1220 -I (bande large), 1010, 755 cm 1. RMN (CDCl3): 1,0 (t, 6H), 1,2-2,0 (m, 4H), 3,0-3,6 (m, 4H), 6,72 (s, 1H). Analyse élémentaire pour: C8H17N302 (187,24) Calc. %: C 51,31; H 9,15; N 22,44 Trouvé (%): C 51,31; H 9,25; N 22,34. On évapore la solution filtrée et on cristallise l'huile résiduelle dans du n-heptane, ce qui donne 1,12 g (63,6 %) de 1-n-propylamino-1méthylthio- 2- nitro-éthène pur, P.F. 64-65 C. IR (KBr): 3140, 2840-3000(quatre bandes), 1560, 1455, 1420, 1330, 1305, 1210, -!1 970, 825, 765, 680 cm 1 RMN (CDCl3): 1,05 (t, 3H), 1,3-2,0 (m, 2H), 2,50 (s, 3H) 3,48 (q, 2H), 6,70 (s, 1H). Analyse élémentaire pour C6H12N202S (176,24) Calc. %: C 40,88; H 6,86; N 15,89 Trouvé (%): C 40,91; H 6,98; N 15,91. EXEMPLE 3 1-diméthylamino-1-méthylthio-2-nitro-éthène On dissout 3,30 g (20,0 mmoles) de 1,1-dimgthylthio-2-nitro-éthàne dans 150 ml de dichlorométhane et on ajoute ensuite 4,08 g (50,0 mmoles) de chlorhydrate de diméthylamine et 2,67 g (50,0 moles) de méthylate de sodium. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant une heure, on refroidit et on ajoute 50 ml d'acide acétique 2 M. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 3 x 60 ml de dichlorométhane. On sèche l'extrait organique (Na2SO4), évapore et purifie l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. La première fraction contient environ 5 % du composé de départ, en- suite 2,20 g (68 %) de 1-diméthylamino-1-méthylthio-2-nitro-éthàne pur, P. F. -61 C. IR (KBr): 2900-3040 (trois bandes), 1572, 1450, 1410, 1395, 1335, 1205, 942, -1 680 cm 1 RMN (CDCl3): 2,52 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 6,66 (s, 1H). Analyse élémentaire pour: C 5H10N202S (162,21) Calc. %: C 37,01; H 6,21; N 17,27 Trouvé (%): C 36,88; H 6,17; N 17,44; EXEMPLE 4 1-éthylene-imino-1-méthylamino-2-nitro-éthàne A une solution de 150 ml d'éthylène-imine, 42,5 g de nitrate d'argent et 125 ml de NaOH 2M dans 1, 5 litre d'eau, on ajoute 37,0 g (0,25 mole) de 1-méthylamino-1-méthylthio2-éthène. Après deux heures d'agitation à température ambiante, on filtre le mercaptide d'argent et on lave avec de l'eau; on sature la solution filtrée avec du chlorure d'ammonium et on traite jusqu'à pH 10 avec de l'ammoniac con- centré. On extrait ensuite avec 3 x 500 ml de dichlorométhane, on sèche sur du sulfate de sodium les extraits organiques et on cristallise le résidu huileux dans l'acétate d'éthyle; on obtient 30,7 g (86 %) de 1-éthylène-imino-1- méthylamino-2-nitro-éthène pur, P.F. 133-134 C. IR (KBr): 3220, 1615, 1508, 1405, 1380, 1290, 1240, 1155, 1110, 825, 755, -1 660 cm 1 RMN (DMSO-d6): 2,40 (s, 4H), 3,10 (d, 3H, s'affaisse en s par addition de D20), 6,62 (s, IH). Analyse élémentaire pour: C5H9N302 (143,15) Calc. %: C 41,95,H 6,34; N 29, 35 Trouvé (%) C 41,93; H 6,47; N 29,68. EXEMPLE 5 1-éthylène-imino-1-méthylamino-2-nitro-éthène En partant de 7,4 g (0,05 mole) de 1-méthylamino-1-méthylthio-2-nitro- 9thène, 3,0 ml d'6thylène-imine, 25 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M et 4,0 g de chlorure de cuivre (I), on effectue la réaction dans 180 ml d'acétonitrile à 40-50 C pendant trois heures. Après filtration du mercaptide de cuivre, on distille le solvant à -40 C et sous vide et on cristallise le produit brut dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 7,1 g du composé pur précité, P.F. 132-134 C. EXEMPLE 6 1- 6thylène-imino-1-n-propylamino-2-nitro-éthène On fait réagir pendant 30 minutes à température ambiante, 3,50 g (20,0 mmoles) de 1-npropylamino-1-mêthylthio-2-nitro-éthhne dans 150 ml d'une solution aqueuse à 1 % d'éthylène-imine, additionnée de 4,25 g de nitrate d'ar- gent et 12,5 ml d'hydroxyde de sodium 2M. On filtre ensuite le mercaptide d'ar- gent et on le lave avec de l'eau, on sature le filtrat avec NH4Cl et on traite jusqu'à pH 10 avec de l'ammoniac concentré. On extrait le mélange avec 3 x 10 ml de CH2Cl2, on sèche les extraits organiques sur du sulfate de sodium et on éva- pore à siccité. On cristallise l'huile résiduelle dans du 2-propanol et on obtient 2,21 g (64,9 %) de 1-éthylène-imino-1-n-propylamino-2-nitroéthène pur, P.F. 77-78 C. IR (KBr): 3130, 2850-2970 (quatre bandes), 1595, 1505, 1410, 1290, 1220, 1160 (deux bandes), 1060, 1112, 830 cm 1. RMN (DMSO-d6): 2,40 (s, 4H), 3,10 (d, 3H, s'affaisse en s par addition de (D20), 6,62 (s, IH). Analyse élémentaire pour: C7H13N302 (171,19) Calc. (%): C 49,10;H 7,05; N 24,54 Trouvé (%): C 49,37;H 7,44; N 24,49. EXEMPLE 7 1- éthylène-imino-1-n-propylamino-2-nitro-gthène On dissout 7,0 g (40,0 mmoles) de 1-n-propylamino-1-méthylthio-2-nitro- éthhne dans de l'ac9tonitrile et on ajoute cette solution à une solution aqueuse d'éthylène-imine '(30 ml d'une solution aqueuse à 10 7Z1 On ajoute ultérieurement 3,80 g de chlorure de zinc (II) et de l'hydroxyde de sodium, puis on agite le mélange résultant à 35 C pendant 8 heures. On filtre à la pompe le mercaptide de zinc précipité et on traite la solution filtrée comme décrit dans l'exemple 6 pour obtenir 6,22 g du produit pur mentionné, P.F. 77-78 C. EXEMPLE 8 1- éthylène-imino- I-diméthylamino-2-nitro-éthène On dissout 8,1 g (50 mmoles) de 1-diméthylamino-1-méthylthio-2-nitro- éthane dans 40 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'éthyline-imine et on verse le produit ainsi obtenu sur une solution de 8,5 g (50 mmoles) de nitrate d'argent et 25 ml d'une solution aqueuse 2M d'hydroxyde de sodium. Après 4 heures d'agitation à 0 C, on filtre à la pompe le mercaptide d'argent et on traite la solution filtrée comme décrit dans l'exemple 5. On cristallise le produit brut (9,4g) dans l'acétate d'éthyle et on obtient 8,1 g de produit pur, P.F. 82-84 C. -1 IR (KBr): 1610, 1515, 1400, 1392, 1228, 1170-1790 (bande large), 820, 665 cm. RMN (DMSO-d6): 2,42 (s, 4H), 3,14 (s, 6H), 6,60 (s, 1H). Analyse élémentaire pour: C6H1N302 (157,15) 6 IlN302 (5,5 Calc.(%): C 51, 07; H 7,86; N 29,78 Trouvé(%): C 50,90; H 7,73; N 29,49. EXEMPLE 9 -(N-N-diméthylamino)méthyl-2-hydroxyméthyl-furanne On ajoute 49,0 g (0,50 mole) de 2-hydroxyméthyl-furanne à une suspension de 21 g (0,70 mole) de paraforriàdéhyde dans une solution (environ 25 %) de chlorhydrate de diméthylamine dans le méthanol (44,8 g, 0,55 mole dans 200 ml de méthanol) . On agite le mélange résultant pendant 30 minutes à température ambiante, puis on chauffe avec un léger reflux pendant 12 heures, on distille le méthanol sous vide, on traite l'huile résiduelle avec 0,5 litre d'une solu- tion à 5 % d'hydroxyde de sodium saturée avec du chlorure de sodium (90 à 100 g) et on extrait avec 400 x 2 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On recueille les ex- traits organiques, les-sèche sur du sulfate de sodium et évapore; on obtient 77 g (99,5 %) d'un produit brut (huile rouge) qu'on peut utiliser sans autre purification dans les préparations suivantes. On obtient 72,9 g (94,2 %) de produit pur par distillation (100-110 C/0, 5- 0,7 mm de Hg). RMN (MeOH-d4): 2,29 (s, 6H); 3,54 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 6,30 (s,2H). EXEMPLE 10 -(N,N-diéthylamino)méthyl-2- hydroxyméthyl-furanne En partant de 24,5 g (0,25 mole) de 2-hydroxyméthyl-furanne, 125 g de formaldéhyde et 32,8 g (0,30 mole) de chlorhydrate de diéthylamine, on effectue la réaction dans 120 ml de méthanol dans les mêmes conditions que dans l'exemple 9. On obtient 42 g (92 %) de produit pur, P.E b.: 140-144 C/0,6-0,9 mm de Hg. Analyse élémentaire pour: C10H17NO2 (183,25) Calc. (%):C65,57; H 9,33; N 7,64 Trouvé (%):C65,41; H 9,09; N 7,59. EXEMPLE 11 Bromhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-bromométhyl-furanne A une solution de 6,20 g (0,04 mole) de 5-(N,N-diméthylamino) méthyl-2- hydroaméthylfuranne dans 100 ml de CHCl3, on ajoute lentement une solution à % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique (5 ml) à température ambiante et sous agitation. On distille ensuite le solvant organique et on dissout dans 60 ml de 2-propanol le produit solide ainsi obtenu, on filtre avec 0,5 g de charbon et on refroidit à 0 C pour obtenir ainsi 10,5 g du composé indiqué avec un rendement de 87 %; P.F. 176-177 C (après recristallisation dans l'acé- tonitrile). IR (KBr): 3000-2500, 3110, 1540, 1470, 1415, 1250, 1240, 1230, 1205, 1030, - 1010, 975, 820, 760, 660 cm. RMN (MeOH-dz): 2,95 (s, 6H), 4,50 (s, 2H),4,70 (s, 2H), 6,65 (d, 1H, J=3, 5 Hz), 6,87 (d, 1H, J=3,5 Hz). Analyse élémentaire pour C8H13NOBr2 (299,02) Calc. (%): C 32,13; H 4,38; N 4,68 Trouvé (%): C 32,06; H 4,48; N 4,66. EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-chlorométhylfuranne A une solution de 6,20 g (0,04 mole) de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl- 2-hydroxyméthyl-furanne dans 100 ml de CHCl3, on ajoute goutte à goutte en minutes à température ambiante une solution de 4,8 g de SOCl2 (0,042 mole) dans 30 ml de CHC13. On évapore ensuite le solvant organique et on dissout le résidu solide dans 50 ml de 2-propanol bouillant. A partir de cette solution refroidie à 0 C, le composé attendu cristallise avec un rendement de 90 % (7,5 g), P.F. 174-175 C (après recristillation dans l'éthanol). IR (KBr): 3200-2500, 1550, 1480, 1420, 1260, 1230, 1205, 1020, 1050, 980, 820, -I 755 cm. RMN (MeOH-d4): 2,95 (s, 6H), 4,70 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,65 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J=3,5 Hz). Analyse élémentaire pour: C8H13NOC12 (210,10) Calc. (%): C 45,73; H 6,23; N 6,66 Trouvé (%): C 45,61; H 6,19; N 6,51. tl EXEMPLE 13 Dichlorhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-S-isothio-ureyl-mdthyl- furanne A une solution de 38,06 g (0,50 mole) de thio-urge dans 650 ml d'acide dlorhydrique à 22 % dans le 2-propanol, on ajoute 77,5 g (0,50 mole) de 5- (diméthylamino) mdthyl-2-hydroxymgthyl-furanne. On chauffe la solution résultante au reflux pendant 10 heures. On refroidit sous forte agitation et on provoque la cristallisation du produit de réaction sous forme de petits cristaux prismatiques. On lave le produit brut filti avec 3 x 30 ml de 2-propanol, on sèche sous vide et on obtient 138 g (96,5 %)-du produit attendu dont le P.F. est 172-174 C. âprès recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient 128 g de produit, P.F. 174-175 C. -1 IR (KBr): 3020, 1668, 1440, 1255, 1115, 1002, 975, 935, 820, 690 cm. RMN (D20): 2,96 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,68(dd, 2H, J=4Hz). NOSi (8,2 Analyse élémentaire pour: C9H17N3OSC2 (286,22) Calc. (%): C 37, 76; H 5,98; N 14.,67 Trouvé (%): C 37,49 H 6,07; N 14,55. EXEMPLE 14 Bromhydrate de 5-(N,N-dimdthylamino)méthyl-2-thiomgthyl-furanne A une solution de 2,97 g (0,055 mole) de mEthylate de sodium dans ml de méthanol, saturée avec de l'acide sulfhydrique, on ajoute 7,47 g (0,025 mole) de bromhydrate de 5-(N,N-dimgthylamino)mgthyl-2-bromométhyl- furanne en solution dans 30 ml de méthanol en 30 minutes, à 0 C, avec barbo- tage d'acide sulfhydrique. On acidifie la solution résultante avec une solution à 30 % de HBr dans 16 ml de 2-propanol, puis on traite avec 0,5 g de charbon. On distille le solvant organique et on dissout le résidu huileux dans du 2- propanol. On filtre les sels minéraux et on concentre la solution alcoolique à un petit volume. On obtient 5,6 g du composé attendu, P.F. 129-130 C (ren- dement 90 %). IR (KBr): 2700-2500, 1550, 1475, 1415, 1385, 1235, 1140, 1030, 1010, 980, -1 935, 820, 760 cm RMN (MeOH-d3): 2,95 (s, 6H), 3,85 (s, 2H) 4,50 (s, 2H) , 6,42 (d, IH, J=3,5 Hz), 6,79 (d, J=3,5H ). Analyse élémentaire pour: CsH14BrNOS (252,18) 81BNS(5,8 Calc. (%): C 38,06; H 5,59; S 12,71 Trouvé.(%): C 38,00; H 5,51; S 12,80. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne On obtient ce composé comme décrit dans l'exemple précédent avec un rendement de 80 % (4,15 g) en partant de 5,25 g (0,025 mole) de chlorhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-chlorométhyl-furanne. Le composé dont le point de fusion est de 133-134 C (après recristillation dans le 2-propanol) * possède les mêmes caractéristiques spectrales que le composé précédent. Analyse élémentaire pour: C8H14 CNOS (207,68) Calc. (%): C 46,25; H 6,79; S 15,43 Trouvé (%): C 46,30; H 6,81; S 15,54. EXEMPLE 16 Bromhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne On dissout 28,6 g (0,1 mole) de dichlorhydrate de 5-(N,N-diméthyl- amino)méthyl-2-thio-uréyl-méthyl-furanne dans une solution à 10 % d'hydroxyde de potassium dans le méthanol. Après 50 minutes sous reflux, on refroidit la solution et on effectue un titrage avec une solution à 30 Z d'acide bromhydri- que dans le 2-propanol jusqu'à atteindre un pH de 1. On filtre les sels mi- néraux et on distille le solvant sous vide. Le résidu huileux ainsi obtenu est cristallisé par addition d'acétonitrile, ce qui donne le composé recherché avec un rendement de 92 % et dont le P.F. est de 128-130 C. EXEMPLE 17 Bromhydrate de 5-(N,N-diéthylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne En partant de 1,63 g (5 mmoles) de bromhydrate de 5-(N,N-diéthylamino) méthyl-2-bromométhylfuranne et d'une solution de 5,95 g (11 mmoles) de méthy- late de sodium dans le méthanol, avec une saturation préalable avec l'acide sulfhydrique, on obtient le composé attendu avec un rendement de 92 % (1,28 g, P.F. 114-117 C) par la même technique que 'dans l'exemple 14. EXEMPLE 18 Chlorhydrate de 5-(N-propylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne En hydrolysant 1,2 g, (4,0 mmoles) de dichlorhydrate de 5-(N-propyl- amino) méthyl-2-thio-uréyl-méthyl-furanne dans 10 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de potassium dans le méthanol, avec chauffage sous reflux pendant 30 minutes, on obtient le composé attendu avec un rendement de 96 %. EXEMPLE 19 N- [2- t [E5-(diméthylamino) méthyl-2-furanylj -méthyl] -thio] -éthyl] - N'-m6thyl-2-nitro- él-6thènediamine Dans une solution de 17,1 g (0,1 mole) de 2-[[5-(diméthylamino) méthyl] -2-thiométhyl-furanne dans 120 ml d'acétonitrile, on introduit à 0 C, 20,0 ml (0,1 mole) d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium. On ajoute ensuite par petites doses 14,3 g (0,1 mole) de 1-éthylène-imino-1- méthylamino-2-nitro-éthène. On agite pendant 24 heures, puis on distille le solvant et on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange d'aócétope et de - cyclohexane pour obtenir 25,4 g (82 %) de produit pur, IR (KBr): 3200-3300, 2980, 1620, 1590, 1540, 1335 cm RMN (s en ppm): 2,3 (s, 3H), 2,5-3,6 (m, 8H), 2,4 (s, fin 6H), 6,4-6,9 (m, 3H) Analyse élémentaire pour: C13H22N403S (314,40) Calc. (%): C 49,66; H 7,05; N 17,82 Trouvé (%): C 49,39; H 6,89; N 17,76. EXEMPLE 20 N-[2- [E5-(diméthylamino)méth l-2-furanyl -méthyll-thiol- éthyli- N'-propyl-2-nitro-éthànediamine. l A une solution de 3,42 g (20,0 mmoles) de 2-h[5-(dim9thylamino) mgthyl]- 2-thiométhyl-furanne]dans 60 ml de méthanol sous agitation et dans un courant d'azote à une température comprise entre -5 C et 0 C, on ajoute 1, 12 g (20,0 mmoles) de KOH solide. On ajoute ultérieurement une solution de 3,08 g (18,0 mmoles) de 1-éthylène-imino-1-propylamino-2-nitro-éthène dans 80 ml de méthanol. Après 14 heures à température ambiante on distille le solvant, on filtre à chaud l'huile résiduelle dissoute dans 200 ml d'éthylméthylcétone sur du charbon et on distille jusqu'au début de cristallisation. On obtient 5,67 g (92 %) de produit pur, P.F. 54-56 C. -1 IR (KBr): 3150-3400 (large), 2970, 2940, 1610, 1585, 1535, 1330 cm RMN (&en ppm): 2,2-3,7 (m, 15H), 2,5 (s, fin, 6H), 6,5-6,9 (m, 3H) Analyse élémentaire pour: C15H26N403S (342,25) Calc. (%): C 52,61; H 7,65; N 16,36 Trouvé (%): C 52,89; H 7,92; N 16,60. EXEMPLE 21 N- [2-t.[5-(diméthylamino)-méthyl-2-furanyl] -méthyl] -thio] -éthyl] - N'-méthyl-2-nitro-éthànediamine A un suspension dans 100 ml d'eau de 9,42 g (55,0 mmoles) de 2- [5- (diméthylamino)-méthyl1 -2-thio-méthylfuranne, on ajoute 11,6 ml (58,0 mmoles) d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium en maintenant la température entre -10 et -5 C. On ajoute ensuite par petites doses en 30 minutes 7,87 g (55,0 mmoles) de l-éthylène-imino-l-méthylamino-2-nitro-éthène. Après 6 heures à -5 C on chauffe le mélange jusqu'à la température ambiante et on agite pendant I8 heures. On recueille sur un filtre le précipité ainsi obtenu, le lave avec de l'eau, le dissout dans la méthylisobutylcétone et filtre à chaud sur charbon. Par concen- centration de la solution limpidq le produit cristallise à raison de 13,6 g (79 %), P.F. 70-73 C. EXEMPLE 22 N- [ 2-Lt|5-diméthylaminc)-méthyl-2-furanyl] -méthyl] -thiol -éthyl}N'- méthyl-2-nitro-éthènediamine On effectue la réaction dans 40 ml de diméthylformamide en partant de 1,71 g (10,0 mmoles) de 2-5(diméthylamino)-méthyl] -2-thiométhyl-furanne et 1,43 g (10,0 mmoles) de 1-éthylàne-imino-1-méthylamino-2-nitro-éthène. On effec- tue la récupération du produit par le même procédé que dans l'exemple 19. On 0 obtient 2,76 g (88 %) de produit pur, P.F. 71-73 C. Comme expliqué dans cet exemple, en partant de N-dialkylamino-méthyl-2- thio-méthyl-furannes appropriés et de 1-éthylène-imino-l-alkylamino-2nitro- éthènes convenables, on obtient les composés suivants: - N- [2- { L 5-5iméthylamino)-méthyl-2-furanyl] -méthyl] -thio] -éthylÀ N'- méthyl-2-nitro-1,1-éthénediamine, P.F. 124-126 C. Analyse élémentaire pour C15H26N403S (342,45) Calc.(Z):C 52,61;H 7,65;N 16,36. Trouvé (%)C 52,38;H 7,41;N 16,09 - N- 12-L E 5-(diméthylamino)-méthyl-2-furanylJ -méthyl] -thio] -éthyl] N'- éthyl-2-nitro-1,1-éthànediamine, P.F. 141-144 C Analyse élémentaire pour C16H28N403S (356,48) Calc. (%):C 53,9;H 7,92;N 15,72 Trouvé(%):C 53,63;H 7,82;N 16,01. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de N- Q2-L[L5-(dialkylamino)-méthyl-2- furanyl,] -méthyl3 -thio] -éthyll -N'-alkyl-2-nitro-1,1-éthènediamines, de formule (I) et de leurs sels physiologiquement appropriés, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, fumarates, mal1ates: R vCH-NO 1 " CH - CH2SCH2CH2NH N -R R1 2 2 -22 - 3 R (I) i 2 3 formule dans laquelle R,R, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir les composés de formule (II) avec des composés de formule (III) selon le schéma suivant: R CH-NO2 / \ N0 >- CH2.2CHSH + N-R2 (I) R 2.2CHS 13 R R (II) (III) 1 2 3 -ess o R,, R, R sont tels que définis ci-dessus 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction entre les composés(II) et (III) dans une solution aqueuse ou solu- tion d'alcool inférieur, de préférence dans le méthanol ou l'éthanol, ou encore dans le dimdthylformamide ou l'acétonitrile. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on cata- lyse la réaction à l'aide d'une base telle qu'un ion hydroxyde, un ion m6thylate ou un ion 6thylate. 4. Proc6d6 selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de -20 à + 50 C, de préférence de 10 à + 10 C. 5. Procédé de préparation des 1-éthylène-imino-l-alkylamino-2-nitro- éthènes de formule: NO2 CH N à D (III) Ra 2 3 dans laquelle R et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: NO gH^ (IV) 2. CH S N avec une éthylène-imine en présence d'ions métalliques thiophiles. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise + 2+ 2+ + comme ions métalliques thiophiles des ions Cu, Cu2, Zn ou Ag. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce qu'on ef- fectue la réaction dans un solvant polaire. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant de l'acétonitrile, du méthanol ou de l'eau. 9. Procédé selon la revendication 5,6 ou 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de l'ordre de 0 à 60 C. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisé en ce qu'on isole les produits de la réaction après une séparation quantitative des mercaptides métalliques par filtration, saturation de la solution avec du chlorure d'ammonium, traitement avec l'ammoniac jusqu'à atteindre un pH de 10 et extraction finale des produits eux-mêmes par des solvants non miscibles à l'eau. o 17 11. Procédé de préparation des 2thiométhyl-furannes 5-substitués répondant à la formule générale: \N-CH2 CH2 (8H R1 gtre dans laquelle R et R1, qui peuvent identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, comportant avantageusement de 1 à 3 atom de carbone, ou de leurs sels d'addition avec des acides, carac- térisé en ce qu'il consiste à faire subir aux composés de formule générale: R N-CH 2 H X R1 dans laquelle R et R1, ont les mêmes significations que ci-dessus, alors que X représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe isothio-uréidique (-S-C-NH2), soit l'action d'ion sulfhydrate de métal alcalin lorsque X représente NH un atome de chlore ou de brome, soit une hydrolyse lorsque X représente un groupe iso-thio-uréidique. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme sulfhydrate de métal alcalin, le sulfhydrate de sodium ou de potassium. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse du groupe iso-thio-uréique avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium. 14. Procédé selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant protique tel qu'un alcool inférieur et/ou l'eau. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, caracté- risé en ce que la température est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange de réaction. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caracté- risé en ce qu'on isole les composés de formule (II) sous forme de sels stables tels que des chlorhydrates ou des bromhydrates. 17. A titre de composés, les 1-éthylène-imino-1I-alkylamino-2-nitro- éthènes de formule: NO 2 N0 CH N3 dans laquelle R et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant aimaximum 3 atomes de carbone. 18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il est le 1éthylène-imino-1-méthylamino-2-nitro-éthène. 19. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il est le 1-éthylène-imino-1-npropylamino-2-nitro-éthène. , Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il est le 1-éthylène-imino-1-diméthylamino-2-nitro-éthène. 21. A titre de composés nouveaux, les composés de formule: N - CH2 CSH (II) R1 dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et leurs sels d'addition avec des acides. 22. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est le -(N, N-diméthylamino)-méthyl-2-thiométhyl-furanne ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide. 23. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est le 5{, N-proplamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide. 24. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est le -(N, N-diéthylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne ou son sel d'addition avec un acide.