Brevet FR2478098A1 — publié le 19810918

I Cette invention concerne des pyrazolopyridinones utiles comme agents cardiotoniques et des pyridinylnicotinates utiles comme intermédiaires de synthèse chimique et agents cardiotoniques. Chemical Abstracts, Vol. 87, item 39, 357t, 1977, indique, entre autres, que Acta Pol. Pharm. 1976, 33(3), 289- 93 (Pol) décrit RCOCH2CHO (R = Mé, Ph, 3- et 4-pyridyle ou 6- méthyl-3-pyridyle) que l'on condense dans un milieu alcalin avec NCCH2=CONHNH2 pour obtenir des pyrazolopyridines que l'on prépare également par réaction de 6-(3- et 4-pyridyl)-2- chloronicotinates de méthyle ou de 6-(3- et 4-pyridyl)-2- chloro-3-cyanopyridines avec de l'hydrate d'hydrazine à 80 %. . L'article original (p. 291) montre que les composés peuvent également exister sous forme tautomère 1,2-dihydro-6-R-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one. Dans un article ultérieur intitulé "Cancerstatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5- (pyridinyl-4)pyrid-2-one" [Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30, 707- 712 (1978)], P. Nantka-Namirski et L. Kaczmarek décrivent entre autres la réaction de la 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin- 2-one [également appelée 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinonitrile] avec l'oxychlorure de phosphore pour préparer la 2chloro-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridine [également appelée 2-chloro-5-(4pyridinyl)nicotinonitrile] et l'hydrolyse acide du composé 3-cyano en acide 3-carboxylique correspondant. La présente invention concerne les 1,2-dihydro-1-R- -PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones de formule I Y i N Q H R dans laquelle R est un groupement alkyle inférieur, hydroxy- alkyle inférieur, 2,3-dihydroxypropyle ou alcoxyalkyle inférieur, Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou leurs sels d'addition d'acides. Ces composés sont utiles comme agents cardiotoniques, comme le montrent les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques. Les modes de réalisation préférés sont ceux de formule I o PY est un groupement 4pyridinyle ou 3-pyridinyle, R est un groupement méthyle, éthyle ou 2hydroxyéthyle et Q est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle. Les composés de formule I peuvent exister sous formes tautomères, c'est-à-dire sous la forme de la 1,2- dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-bJpyridine-3-one de formule I et/ou sous forme du 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolot[3,4-b]- pyridine-3-ol de formule IA, représentées ci-dessous: py > P OH N N Q NN/ H Q N !. R R I IA Des préférences de structure pour des pyrazolo[3,4-b]pyridine- 3-ones analogues connus indiqueraient que la formule I ci- dessus est la structure tautomère préférée; on préfère donc utiliser les noms donnés en se basant sur la formule I, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées ici. La présente invention concerne également les 2-halo- -PY-6-Q-nicotinates d'alkyle inférieur de formule II COOR' pi Q X II dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R' est un groupement alkyle inférieur, X est un atome de chlore ou de brome et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou leurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule Il et leurs sels sont généralement utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essai pharmacologique classiques. Les composés préférés sont ceux de formule II o PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle, Q est un groupement méthyle ou éthyle, X est le chlore et R' est un groupement méthyle ou éthyle. Les composés de formule II sont également utilisables comme intermédiaires dans la préparation des 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3- ones de formule (I). On peut obtenir la 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one de formule I par un procédé qui consiste à faire réagir un 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur de formule (II) avec une l-R-hydrazine (III) o PY, R et Q ont les significations données précédemment pour le composé de formule I et halo désigne le chlore ou le brome, de préférence le chlore. On peut obtenir les 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinates d'alkyle inférieur de formule II par un procédé qui comprend les étapes d'hydrolyse du 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY- nicotinonitrile pour produire l'acide 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5- PY-nicotinique, la réaction dudit acide avec un agent d'halogénation minéral pour obtenir l'halogénure de 2-halo- 6-Q-5-PY-nicotinoyle et la réaction de l'halogénure avec un alcanol inférieur pour obtenir le 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinate d'alkyle inférieur, o halo désigne le chlore ou le brome et PY est tel que défini pour la formule II ci-dessus. Les modes de réalisation préférés du procédé sont ceux qui permettent d'obtenir les composés préférés susmentionnés pour la formule II, halo est un atome de chlore et la partie alkyle inférieur de l'ester résultant est un groupement méthyle ou éthyle. Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support pharmaceutique- ment acceptable et, comme principe actif, une quantité efficace d'une 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-bl- pyridine-3-one cardiotonique de formule I ou un 2-halo-5-PY- 6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur de formule II, ou un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement en administrant à ce patient, par voie orale ou parentérale, sous une forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace d'une l,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-bJpyridine-3-one cardiotonique de formule I ou d'un 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur de formule II ou d'un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par e'xemple comme signification de R ou Q ou comme substituant de PY dans les formules I et II, ou comme groupement alkyle inférieur dans le 2-halo-5-PY-6-Q- nicotinate d'alkyle inférieur intermédiaire de formule (II), désigne les radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, représentés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, isobutyle, n-amyle, n-hexyle, etc. Des exemples de PY pour les formules I et II o PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur sont les suivants: 2-méthyl-4- pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6- diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4- pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diiso- propyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc. L'expression "hydroxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R dans la formule I, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et o au moins deux atomes de carbone séparent le groupemçnt hydroxy et l'atome d'azote en position 1 du noyau pyrazolo- [3,4-bJpyridine, représentés par les groupements 2-hydroxy- éthyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 3hydroxybutyle, 5-hydroxyamyle, 6-hydroxyhexyle, etc. L'expression "alcoxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R dans la formule I, désigne des radicaux alcoxyalkyle ayant de trois à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et o au moins deux atomes de carbone séparent l'atome d'oxygène du groupement alcoxyalkyle et l'atome d'azote en position 1 du noyau pirazolot[3,4-b]pyridine, représentés par les groupements 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxy- éthyle, 3-méthoxypropyle, 2-méthoxypropyle, 2-méthoxybutyle, 4éthoxybutyle, 3-éthoxypropyle, 3-n-propoxypropyle, etc. Les composés de formules I et II sont utilisables sous la forme de la base libre et sous la forme des sels d'addition d'acides et ces deux types de formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, quand on les combine à la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre (I ou II) ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre; cependant, des sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane- sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène- sulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc., donnant les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfonaLe, benzbnesulfonate, cyclolioexylsulfamiate et quinate respectivement. On prépare les sels d'addition d'acides des composés basiques de formules (I et II) en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution; ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou bien peut être obtenu par concentration de la solution. Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique de formule I ou II, tous les t sels d'addition d'acides font partie du domaine de la présente invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables comme sources de la forme base libre, même si le sel particulier n'est en lui-même recherché que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel simplement dans un but de purification ou d'identification, ou quand on l'utilise comme intermédiaire pour préparer un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions. La structure moléculaire du composé de formule I ou II a été attribuée sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire. On effectue la préparation de la 1,2-dihydro-1-R-5- PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one (I) par réaction du 2- halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur (II) avec la 1-R- hydrazine (III), en chauffant les réactifs dans un solvant approprié à environ 50 C-100 C, de préférence environ 65 C à C. La réaction est commodément effectuée en chauffant les réactifs à reflux dans un alcanol inférieur, de préférence le méthanol ou l'éthanol. On prépare facilement le 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur en faisant réagir l'acide 1,2-dihydro-2- oxo-5-PY-6-Q-nicotinique avec un excès d'oxychlorure de phosphore, de préférence avec une quantité catalytique de diméthylformamide, pour obtenir le chlorure de 2-chloro-5-PY- 6-Q'-nicotinoyle et en faisant réagir ce dernier avec un alcanol inférieur. La réaction est commodément effectuée en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur. D'autres solvants appropriés comprennent l'acétonitrile, le dioxanne, etc. D'autres agents d'halogénation minéraux appropriés comprennent PC13, PBr3 et PC15. La préparation des acides 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY- nicotiniques connus par hydrolyse du 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY- nicotinonitrile correspondant est décrite dans le brevet des E.U.A. N 4.004.012. L'hydrolyse du 1,2-dihydro-6-(alkyl inférieur)-2- oxo-5-PY-nicotinonitrile pour obtenir l'acide 1,2-dihydro-6- (alkyl inférieur)-2-oxo-5-PY-nicotinique est commodément effectuée en chauffant le nitrile sur un bain de vapeur avec un acide minéral aqueux, de l'acide sulfurique à 50 % par exemple, comme illustré de façon plus détaillée dans la demande de brevet mentionnée ci-dessous. Les 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)- nicotinonitriles sont préparés par le mode opératoire décrit dans les trois paragraphes suivants et sont décrits dans la demande de brevet N 80 24 998 déposée le 25 novembre 1980. On effectue la préparation de la 1-PY-2-(diméthyl- amino)éthényl(alkyl inférieur)cétone en faisant réagir la PY- méthyl(alkyl inférieur) cétone avec un acétal di-(alkylique inférieur) dediméthylformamide, en mélangeant les réactifs en présence ou en l'absence d'un solvant approprié. On effectue commodément la réaction à la température ambiante, c'est-à-dire à environ 20-25 C, ou en chauffant les réactifs jusqu'à environ 100 C, de préférence dans un solvant aprotique, commodément de l'hexaméthylphosphoramide en raison du procédé utilisé pour préparer la PY-méthyl(alkyl inférieur)cétone. D'autres solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le diméthyl- formamide, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc. On peut également effectuer la réaction en n'utilisant pas de solvant, en utilisant de préférence un excès de l'acétal di-alkylique de diméthylformamide. Les PY-méthyl(alkyl inférieur)cétones intermé- diaires sont en général des composés connus que l'on prépare par des procédés connus Ipar exemple, décrits dans Rec. trav. chim 72, 522 (1953);Brevet U.S 3.133.077 (5-12-64); Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81, 120, 401a (1974); J. Org. Chem. 39.3834 (1974); Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43 2286 (1978)]. La réaction de la 1-PY-2-(diméthylamino)éthényl (alkyl inférieur)cétone avec l'a-cyanoacétamide pour obtenir le 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-Rnicotinonitrile est de préférence effectuée en chauffant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est généralement effectuée en utilisant un alcoolate inférieur alcalin, de préférence le méthylate ou l'éthylate de sodium, dans le diméthylformamide. Dans la mise en oeuvre de l'invention, on effectue la réaction en chauffant le diméthyl- formamide à reflux et en utilisant du méthylate de sodium. On peut également utiliser du méthanol et du méthylate de sodium ou de l'éthanol et de l'éthylate de sodium comme solvant et agent de condensation basique respectivement; cependant, une période de chauffage plus longue est nécessaire. D'autres agents de condensation basiques et autres solvants comprennent l'hydrure de sodium, le diéthylamidure de lithium, le diiso- propylamidure de lithium, etc., dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, l'éther, le benzene, le dioxanne, etc. Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter. A. 2-Halo-5-PY-6-Q-nicotinates d'alkyle inférieur A-1. 2-Chloro-5-(4pyridinyl)nicotinate de méthyle On chauffe au bain de vapeur pendant 4 heures et demie une suspension contenant 54 g d'acide 1,2-dihydro-2- oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, 500 ml d'oxychlorure de phosphore et 10 gouttes de diméthylformamide, et pendant cette période il se dégage de l'acide chlorhydrique et la majeure partie du solide se dissout. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit à la température ambiante puis on le filtre sur de la terre de diatomées pour enlever une petite quantité de solide jaune. On distille sous vide l'excès d'oxychlorure de phosphore contenu dans le filtrat et on refroidit le résidu sirupeux. A ce matériau, on ajoute 500 ml de méthanol absolu et on agite soigneusement le mélange en le refroidissant périodiquement dans un bain de glace, ce qui provoque la dissolution lente du sirop et la formation d'un solide presque blanc. On refroidit soigneusement le mélange dans un bain de glace, on recueille le solide et on le sèche à l'air. On reprend le solide résultant (44,7 g, p.f. 295- 300 C avec décomposition) dans environ 500 ml d'eau et on filtre la solution. On alcalinise le filtrat à pH 8,0 avec une solution d'hydroxyde d'ammonium 3N (il faut environ 70 ml). On recueille le solide jaune pâle abondant, on le lave avec de l'eau et on le sèche à l'air. On reprend ensuite le solide dans 400 ml de dichlorure de méthylène et il se sépare une petite couche aqueuse. On sépare la couche de dichlorure de méthylène, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore à siccité dans un évaporateur rotatif, ce qui donne 35,6 g d'un solide crème, p.f. 110-112 C. On recristallise une partie de ce produit, le 2-chloro-5-(4- pyridinyl)nicotinate de méthyle, dans 50 ml d'acétonitrile, on sèche à l'air puis on sèche dans une étuve sous vide à 60 C pendant 6 heures, ce qui donne 6,7 g de produit, p.f. 112,5- 113 C. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-1 mais en utilisant à la place de l'acide 1,2-dihydro-2- oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique et du méthanol des quantités équimolaires de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique et de l'alcanol inférieur approprié respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 2-chloro-5-PYnicotinates d'alkyle inférieur correspondants des Exemples A-2 à A-7. A-2. 2-Chloro-5-(3-pyridinyl)nicotinate d'éthyle. A-3. 2-Chloro-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicotinate de n-propyle A-4. 2Chloro-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicotinate d'isopropyle. A-5. 2-Chloro-5(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinate de n-butyle. A-6. 2-chloro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)- nicotinate de n-hexyle A-7. 2-Chloro-5-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)- nicotinate de méthyle En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-1 mais en utilisant à la place de l'oxychlorure de phosphore ou de l'alcanol inférieur, des quantités équimolaires de l'agent d'halogénation et de l'alcanol inférieur appropriés respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 2-halo-5-(4- pyridinyl)nicotinates d'alkyle inférieur des Exemples A-8 et A-9. A-8. 2Bromo-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle, en utilisant le tribromure de phosphore ou l'oxybromure de phosphore et le méthanol absolu. A-9. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle en utilisant le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le chlorure de sulfuryle et l'éthanol absolu. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-1 mais en utilisant à la place de l'acide 1,2-dihydro-2- oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, une quantité équimolaire de l'acide 1,2dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinique approprié et du méthanol ou une quantité équimolaire de l'alcanol inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir les 2-chloro-5-PY-6-(alkyl inférieur) nicotinates d'alkyle inférieur correspondants desExemples A-10 à A-20. A-10. 2-Chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-11. 2Chloro-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle A-12. 2-Chloro-6-méthyl5-(3-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-13 2-Chloro-6-n-propyl-5-(4pyridinyl)nicotinate de méthyle A-14. 2-Chloro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl) nicotinate d'éthyle A-15. 6-n-butyl-2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-16. 2-Chloro-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A17. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-nicotinate d'éthyle A-18. 2-Chloro6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-19. 2-Chloro-6-éthyl-5-(2-méthyl)-4-pyridinyl)- nicotinate de n-butyle A-20. 2-Chloro-6-éthyl-5-(3-pyridinyl)nicotinate d'isopropyle A-21. 2-Chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle, p.f. 105-106,5 C. (inactif sur le plan cardio- tonique). B. 1,2-Dihydro-5-(pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3- ones B-1. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one On chauffe à reflux en agitant pendant 20 heures une solution contenant 4,2 g de 2-chloro-5-(4-pyridinyl)- nicotinate de méthyle, 5 ml de 1,l-diméthylhydrazine et 50 ml de méthanol, puis on refroidit le mélange réactionnel, on recueille le solide, on le lave à l'éthanol et on le sèche à C, ce qui donne 1,7 g de 1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. On combine ce 1,7 g de 1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo- [3,4-b]pyridine-3-one avec 4,3 g et 1,4 g de produit correspondant obtenu dans deux autres essais et on recristallise le produit combiné dans 30 ml de diméthylformamide et on le sèche dans une étuve sous vide à 90 C, ce qui donne 4,7 g de 1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]- pyridine-3-one, p.f. 265-267 C. On effectue de préference la préparation précédente en utilisant de la 1-méthylhydrazine à la place de la 1,1- diméthylhydrazine, comme suit: à une solution chaude agitée de 5,0 g de 2chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle dans ml de méthanol, on ajoute 5 ml de 1-méthylhydrazine et on chauffe le mélange réactionnel résultant en agitant pendant 18 heures. On refroidit le mélange réactionnel contenant une petite quantité de solide. Comme il ne se sépare qu'un peu plus de solide, on chasse le solvant en utilisant un évaporateur rotatif. On recueille le solide jaune résultant, on le lave à l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide à 90 C, et l'on obtient 4,3 g de 1,2-dihydro-l1-méthyl-5-(4- pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one, p.f. 263-265 C. A titre de comparaison, on prépare le composé suivant, qui diffère de l'Exemple B-1 en ce qu'il n'a pas de substituant en position 1 (autre que l'atome d'hydrogène) quand le composé de l'Exemple B-1 comporte un groupement méthyle, par le mode opératoire suivant: on chauffe à reflux au bain de vapeur pendant 19 heures une solution contenant 16,6 g de 2chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle, 19 ml d'hydrate d'hydrazine et 150 ml de méthanol et on refroidit soigneusement dans de la glace le mélange contenant un solide jaune et on recueille le solide. On sèche le solide à l'air, 11,2 g, et on le combine avec 1,6 g de produit correspondant obtenu dans un autre essai en suivant le même mode opératoire, et on recristallise le produit combiné dans 440 ml de diméthyl- formamide, on lave à l'éther et on sèche dans une étuve sous vide à 95 C, ce qui donne 9,5 g de 1,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one, p.f. > 300 C. Au contraire de l'Exemple B-1 dont le composé est actif sur le plan cardiotonique, on trouve que ce composé non substitué en position 1 est inactif dans les essais sur oreillettes de chat in vitro, essais de sélection cardiotonique décrits ci- dessous. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-1 mais en utilisant à la place de la 1,1-diméthylhydrazine ou de la 1-méthylhydrazine une quantité équimolaire de la 1-R- hydrazine appropriée, on voit que l'on peut obtenir les 1,2- dihydro-l-R-5-(4-pyridinyl)3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-ones correspondantes des Exemples B-2 à B-13. B-2. 1,2-Dihydro-1-(2-méthoxypropyl)-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-3. 1,2-Dihydro-l-éthyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-blpyridine-3-one en utilisant la 1-éthylhydrazine. B-4. 1,2-Dihydro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-blpyridinre-3-one en utilisant la 1-n-propyl- hydrazine. B-5. 1,2-Dihydro-l-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-bjpyridine-3-one en utilisant la 1-isopropyl- hydrazine. B-6. 1,2-Dihydro-l-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-bjpyridine-3-one en utilisant la 1-n-butyl- hydrazine. B-7. 1,2-Dihydro-l-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-isobutyl- hydrazine. B-8. 1,2-Dihydro-l-(2-butyl)-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-(2-butyl)- hydrazine. B-9. 1,2-Dihydro-l-(n-amyl)-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-(n-amyl)- hydrazine. B-10. 1,2-Dihydro-l-(n-hexyl)-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la t-(n-hexyl)- hydrazine. B-11. 1,2-Dihydro-l-(2-éthoxyéthyl)-5-(4- pyridinyl)-311-pyrazolol[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1- (2-éthoxyéthyl)hydrazine. B-12. 1,2-Dihydro-l-(2-méthoxyéthyl)-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1- (2-méthoxyéthyl)hydrazine. B-13. 1,2-Dihydro-1-(3-méthoxypropyl)-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1- (3-méthoxypropyl)hydrazine. En suivant le mode opératoire de l'Exemple B1 mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle et de la 1,l-diméthylhydrazine ou de la 1-méthyl- hydrazine respectivement, des quantités équimolaires correspondantes du 2chloro-5-PY-nicotinate de méthyle ou d'un autre groupement alkyle inférieur et de la 1-R-hydrazine appropriés, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-l-R- -PY-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-ones correspondantes des Exemples B-14 à B-19. ]4 B-14. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(3-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-15. 1,2-Dihydro-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-blpyridine-3-one. B-16. 1,2-Dihydro-l-éthyl-5-(5-méthyl-3pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-17. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(3-éthyl-4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-18. 1,2-Dihydro-1l-(2-méthoxyéthyl)-5-(2-méthyl- 4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-19. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(2,6-diméthyl-4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-1 mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)- * nicotinate de méthyle et de la 1,1-diméthylhydrazine ou de la 1méthylhydrazine, des quantités équimolaires correspondantes du 2-chloro-5PY-nicotinate de méthyle ou d'alkyle inférieur et de la 1-(hydroxyalkyl inférieur)hydrazine appropriés, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-3-oxo-5-PY-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-(alcanols inférieurs) des Exemples B-20 à B-27. B-20. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol. B-21. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol. B-22. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-(n-propanol). B-23. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-(2-propanol). B-24. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-(2-butanol). B-25. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol. B-26. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol. B-27. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo- [3,4-b]pyridine-1-éthanol. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-1 mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)- nicotinate de méthyle et de la l,1-diméthylhydrazine ou de la 1-méthylhydrazine, des quantités équimolaires du 2-chloro-5- PY-6-(alkyl inférieur)nicotinate de méthyle ou d'alkyle inférieur approprié et/ou de la 1-R-hydrazine appropriée respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro- 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[3,4-bjpyridine-3-ones correspondantes des Exemples B-28 à B-41. B-28. 1,2-Dihydro-l1,6-diméthyl-5-(4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-29. 6-Ethyl-1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-30. 1,2-Dihydro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-31. 1-Ethyl-1,2-dihydro-6-méthyl-5-(3-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-32. 1,2-Dihydro-6-méthyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol. B-33. 1,2-Dihydro-6-méthyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol. B-34. 1,2-Dihydro-l-méthyl-6-n-propyl-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-35. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-36. 6-n-Butyl-1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-37. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol. B-38. 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-39. 1,2-Dihydro-l-méthyl-6-n-pentyl-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-40. 1,6-Diéthyl-1,2-dihydro-5-C(2-méthyl-4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-41. 6-Ethyl-1,2-dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-20 mais en utilisant à la place de la 1-(2-hydroxyéthyl)- l r) hydrazinc une quantité équimolaire correspondante de l-(2,3- dihydroxypropyl)hydrazine et de 2-chiloro-5-(4-pyridinyl)- nicotinate de méthyle ou une quantité équimolaire correspon- dante du 2-chloro-5-PY-6-Q-nicotinate de méthyle ou d'alkyle inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir les 1,2- dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]- pyridine-3-ones des Exemples B-42 à B-44. B-42. 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-blpyridine-3-one. B-43. 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-méthyl- -(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. B-44. 1,2-Dihydro-l-(2,3-dihydroxypropyl)-5-e3- pyridinyl);-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. L'utilité des composés de formules I et II et de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires de chat isolés. Une description détaillée de ce mode opératoire d'essai se trouve dans le brevet des E.U.A. N 4.072.746. Quand on les teste par le mode opératoire susmentionné sur oreillettes et muscles papillaires de chat isolés, on trouve que les 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-ones de formule I, à une dose de pg/ml, provoquent une augmentation significative, c'est- à-dire d'environ 25 % ou plus, de la force du muscle papillaire et une augmentation significative, c'est-à-dire environ 25 % ou plus, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (environ la moitié ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on l'essaie à 100 pg/ml selon ce mode opératoire, on trouve que la 1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one provoque des pourcentages d'augmentation respectifs de 23 %, 42 % et 12 % de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la vitesse de l'oreillette droite. Au contraire, on trouve que la 1,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolol3,4-blpyridine-3- one, à une dose de 100 plg/ml, selon ce mode opératoire, est essentiellement inactive en ce qu'elle ne provoque que des pourcentages d'augmentation de 6 %, 14 % et 10 % de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la vitesse de l'oreillette droite respectivement. Quand on les essaie par le mode opératoire sur oreillettes et muscles papillaires isolés de chat, on trouve que les 2-halo-5-PY-6-Q'nicotinates d'alkyle inférieur, à des doses de 10, 30 et 100 pg/ml, provoquent une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force du muscle papillaire et une augmentation significative, c'est-à- dire d'environ 20 % ou plus, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (environ un tiers ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on l'essaie à 10, 30 et 100 pg/ml selon ce mode opératoire, on trouve que le 2-chloro-5-(4- pyridinyl)nicotinate de méthyle donne des pourcentages d'augmentation respectifs de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la vitesse de l'oreillette droite de 35 %, 17 % et 5 %0; 43 %, 29 % et 10 %; et 76 %, 112 % et 25 %, respectivement. Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, la 1,2- dihydro-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one cardiotonique de formule I ou le 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur cardiotonique de formule II ou un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient en pratique clinique, le composé ou son sel seront normalement administrés par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes posologiques. Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés acti rs est mélange avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc. Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspen- sions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et des agents de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale comprennent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans addition de diluants ou excipients. Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses- organiques et organiques stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents de mise en dispersion. On peut les stériliser, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans tout autre milieu injectable stérile, immédiatement avant leur utilisation. Les pourcentages-de composé actif dans ladite composition destinée à augmenter la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à permettre d'obtenir une dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier varie selon le jugement du médecin en utilisant comme critères la voie d'administration, la durée du traitement, la taille et l'état du patient, la puissance du composé actif et la réaction du patient. Une dose efficace de composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous ces critères et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient. REVENDICATIONS 1. Composé de formule I PY 0 I Q N |R o R est un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, 2,3dihydroxypropyle ou alcoxyalkyle inférieur, Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3- pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou un de ses sels d'addition d'acides. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle et Q est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle. 3. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo- [3,4-b]pyridine-3-one ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 4. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo- [3,4-b]pyridine-1-éthanol ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-halo- -PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur avec une 1-R-hydrazine et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acides. 6. Composé de formule II COOR' PY 2>N / t II Q X dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R' est un groupement alkyle inférieur, X est un atome de chlore ou de brome et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou un de ses sels d'addition d'acides. 7. Procédé de production d'un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un haloaénure de 2halo-6-Q-5-PY-nicotinoyle avec un alcanol inférieur et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acides. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'halogénure de 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinoyle est obtenu par hydrolyse d'un 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY- nicotinonitrile pour obtenir un acide 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo- 5-PY-nicotinique et réaction de cet acide avec un agent d'halogénation mineral. 9. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé cardiotonique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 10. Composé utilisé pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.