Brevet FR2483413A1 — publié le 19811204

Carbamates de proline La demande de brevet n 80.00500 concerne de nouveaux carbamates de mercaptoacyl hydroxy prolines, ayant pour formule dans laquelle R, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou bien un radical aikyle inférieur ou trifluorométhyle ; Rg et R1 sont chacun un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, allyle, propargyle, phényle ou phényle substitué ; ou bien Rg et R1 peuvent se joindre à l'atome d'azote pour former un radical hétérocycliquè à 5 ou 6 chaînons ; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur organique hydrolysable de formule R5-CO- ou bien R5 étant un radical alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, phényl-alkyle inférieur, phényl substitué-alkyle inférieur, cycloalkyle, thiényle ou furyle ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; et leurs sels, ainsi que de nouveaux intermédiaires pour leur préparation. Les astérisques indiquent des centres d'asymétrie. Le carbone de la chaîne latérale acyclique est asymétrique lorsque R2 et/ou R3 est autre que l'hydrogène. Chacun des centres d'asymétrie donne des formes dextrogyre (D) et lévogyre (L) que l'on peut séparer par des méthodes classiques comme décrit ci-dessous. Le groupement carbamate donne également lieu à un isomérisme cis-trans. La demande de brevet nO 80.00500 concerne de nouveaux composés ayant pour formule ainsi que leurs sels, des compositions contenant de tels composés, et leur utilisation comme agents à action antihypertensive. Les symboles ont les significations indiquées ci-dessus. Les groupements alkyle inférieur représentés par l'une quelconque des variables comprennent les radicaux hydrocarbonés à chaine droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, isopentyie, etc. On préfère les groupements alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes-de carbone et tout particulièrement les groupements en C1 et C2. Les groupements cycloalkyle inférieur sont les groupements alicycliques ayantjusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. On préfèreles radicaux cyclopentyle et cyclohexyle. Les groupements phényle substitués comprennent des noyaux phényle monosubstitués dont le substituant est un atome d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur ou trifluorométhyle. Les groupements alcoxy inférieur et alkylmercapto inférieur comprennent les groupements alkyle inférieur du type décrit ci-dessus, par exemple les. radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, .tertio-butoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, etc. Comme précédemment, on préfère les radicaux en C1-C4 et C1-C2. Les halogènes sont les quatre halogènes communs, de préférence le chlore et le brome, donnant des radicaux tels que les radicaux ortho, méta et para-chlorophényle, ortho, méta et para-bromophényle, etc. L-es radicaux phényle et phényle- substitué peuvent également être représentés par la formule dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur ou trifluoro- méthyle. Les groupements phényl-alkyle inférieur comportent les groupements alkyle inferieur du type décrit ci-dessus fixés au noyau phényle. Les radicaux phénylméthyle et phényléthyle sont les radicaux phényl-alkyle inférieur préférés, tout particulièrement le radical phénylméthyle. Les groupements préférés de formule R5-CO- sont ceux dans lesquels R5 est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur. Les groupements alcanoyle inférieur représentés par R5-CO- sont ceux qui ont les radicaux acyle des acides gras inférieurs (en C2-C7), par exemple les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, etc. On-préfere les groupements alcanoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et tout particulièrement le radical acétyle. Les mêmes références s'appliquent aux groupements phényl alcanoyle inférieur lorsque R5 dans le groupement R5-CO- est un radical phényl-alkyle inférieur. On préfère tout particulièrement le radical benzoyle. Le groupement carbamate du noyau pyrrolidine peut être acyclique, et peut comprendré par exemple les radicaux carbamoyle, alkyl. inférieur-carbamoyle comme les radicaux méthylcarbamoyle, éthylcarbamoyle, propylcarbamoyle, isopropylcarbamoyle, di(alkyl inférïeur)carbamoyle comme les radicaux diméthylcarbamoyle, diéthylcarbamoyle, propargyle carbamoyle ou allylcarbamoyle. Il comprend également des groupements cycloalkylcarbamoyle comme les radicaux cyclopentylcarbamoyle, dicyclopentylcarbamoyle, cyclohexylcarbamoyle, dicyclohexylcarbamoyle, etc.En outre il comporte des groupements phényl- et phényl substitué-carbamoyle comme les radicaux phénylcarbamoyle, 4-chlorophénylcarbamoyle, 3éthylphénylcarbamoyle, 4-méthoxyphénylcarbamoyle, 4-(trifluoro méthyl)phénylcarbamoyle-, etc. De préférence un seul des radicaux RO et R1 est un radical cycloalkyle, phényle ou phényle substitué. Le groupement peut également former un radical hétérocyclique à cinq chaînons ou à six chainons, du groupe comprenant la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine. De préférence, un seul des radicaux RO et R1 est autre que l'hydrogène, excepté lorsque RO et R1 sont tous deux des radicaux alkyle rflfèrieur. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; un radical et R1 sont chacun indépendamment un radical alkyle inférieur en Cl-C4 ; R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1-C4 ; R4 est un atome d'hydrogène ou bien RO alcanoyle inférieur ou benzoyle ; et n est égal à 0 ou 1. Le groupement carbamate occupe la position 3- ou la position 4- du noyau pyrrolidinet de préférence la position 4-. On préfère tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels R est un atome d'hydrogène ; RO et R1 sont chacun un radical alkyle inférieur en Cl-C4, et plus spécialement un radical alkyle inférieur en C1-C3 ; R2 est le radical méthyle ; R3 est l'hydrogène ; R4 est l'hydrogène n est égal à 1 ; et le groupement carbamate occupe la position 4-. La methode préférée de synthèse des composés de formule I utilise comme produit de départ une hydroxyproline de formule On commence par protéger l'atome d'azote, par exemple à l'aide d'un groupement protecteur d'azote du type communément utilisé dans la synthèse des peptides, par exemple un groupement carbobenzoxy, para-toluenesulfonyle, acétyle, ou un groupement similaire, pour obtenir un composé protégé tel que dans lequel CBz est le groupement protecteur carbobenzoxy. On estérifie ensuite le composé protéaé de formule III, par exemple en le faisant réagir avec un diazoalcane tel que le diazométhane, pour former un ester de formule dans laquelle R est un radical alkyle inférieur tel que le radical méthyle ou isobutyle, dé préférence le radical méthyle. On peut ensuite introduire le groupement carbamate où Ro est l'hydrogène et R1 est autre que l'hydrogène, en faisant réagir le composé de formule IV avec un isocyanate (Rl-NCO) dans un solvant organique inerte comme le benzène ou un solvant similaire, pour obtenir l'intermediaire suivant de formule Pour la préparation de l'isomère cis, on mène la réaction précédente en présence d'une quantité catalytique d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. ,Ou bien, on peut préparer l,es composés de formule V en faisant réagir le composé protégé de -formule IV avec le phosgène pour former un intermédiaire de formule (que l'on n'isole pas nécessairement), que l'on fait ensuite réagir avec l'amine appropriée de formule ou NH3 (où Rg et R1 sont tous deux I.'hydrogène) pour former le composé de formule V. Quand Rg et R1 (dans la formule V) sont tous deux autres que l'hydrogène ou complètent ensemble un radical hétérocyclique, on fait alors réagir le composé protégé de formule IV avec l'halogénure'de carbamoyle de formule dans laquelle hal est un halogène, de préférence le chlore. L'hydrolyse alcaline du composé de formule V à l'aide d'une base comme la soude, la baryte, la potasse ou une base similaire, donne l'acide de formule On peut ensuite supprimer le groupement protecteur du composé de formule VIII, sous la forme de l'acide ou de l'ester, par exemple, par le mode opératoire classique de l'hydrogénation en présence de palladium sur charbon, pour obtenir le composé de formule Les composés de formule IX sont nouveaux et, font l'objet de la présente invention. L'étape suivante de la synthèse consiste à combiner le dérivé de proline de formule IX avec un acide de formule qui est le plus commodément sous la forme d'un chlorure d'acide, ce qui donne un produit de formule De préférence, on isole et purifie le dérivé de proline de formule XI par cristallisation,- par exemple, en formant un sel comme le sel de dicyclohexylatine puis en transformant ce sel en l'acide libre par traitement à l'aide d'une -solution aqueuse d'un acide,Ztel que le sulfate acide de potassium. On peut transformer le cas écheant le produit de formule XI qui porte le groupement acyle R5-CO, en le produit de formule I dans laquelle R4 est l'hydrogène, par hydrolyse à l'aide de l'ammoniaque, de la soude ou d'un composé similaire. On peut obtenir les esters de formule I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur par des modes opératoires classiques d'estérification, par exemple, par estérification à l'aide d'un diazoalcane comme le diazométhane, un l-alkyl-3-para-tolyltriazène comme le l-n-butyl3-para-tolyltriazène, ou un composé similaire, de préférence après l'achèvement de la suite de réactions décrite ci-dessus. Cependant, on peut également procéder à l'estérification immédiate et supprimer l'hydrolyse alcaline. On obtient les composés de formule I dans laquelle R4 forme le composé "bis symétrique" en oxydant directement à l'aide de l'iode~un produit de formule I dans laquelle R4 est l'hydrogène. On se reportera également aux publications suivantes pour d'autres renseignements explicatifs concernant la production des produits de départ et des intermédiaires. brevets U.S. 4.046.889 et 4.105.776 ; J. Chem. Soc., 1945, A29-432 ; J. Amer. Chem. Soc. 79, 185-192 -(1957) ; J. Amer. Soc. 85, 3863-3865 (1963). Les modes opératoires qui y sont exposés peuvent être utilisés comme méthodes genérales pour la synthèse et la stéréo-transformation des composés utilisables dans l'invention qui fait l'objet de la demande de brevet nO 80.00500. D'autres détails expérimentaux se trouvent dans les exemples qui constituent les formes de réalisation préférées et servent également de modèles pour la préparation d'autres membres du groupe. Comme indiqué ci-dessus, les composés selon la demande de brevet nO 80.005-00 possèdent plusieurs centres d'asymétrie. Ces composés existent donc sous des formes stéréo isomères ou bien sous forme de mélanges racémiques. Les différentes formes stéréoisomères et leurs mélanges entrent tous dans le champ d'application de l'invention. Les procédés de synthèse décrits ci-dessus peuvent faire appel au racémate ou à l'un des énantiomères comme produit de départ. Quand on obtient, comme produit un mélange de stéréoisomères, on peut le cas échéant séparer les formes stéréoisomères par des méthodes classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée, ou bien par transformation en un sel à l'aide d'une base optiquement active, suivie d'une cristallisation fractionnée ou d'une méthode connue similaire. En général, on préfère les composés dans lesquels la fraction proline est dans-la configuration lévogyre (L), le groupement carbamate est en configùration cis et la chaine latérale acyle a la configuration dextrogyre (D). Les exemples suivants servent à illustrer l'invention et en constituent des formes de réalisation préférées. Ils servent également de modèles pour la préparation d'autres membres du groupe que l'on peut obtenir en remplaçant les réactifs indiqués par des analogues convenablement substitués. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 trans-1-LD- (3-Acétyithio)-2-méthyi-1-oxopropylj-4-L L (méthyl- amino) carbonyl[oxy]-L-proline a) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline On fait réagir 26,5 g (0,20 mole) de trans-4hydroxy-L-proline et 32,8 ml (0,23 mole) de chloroformaiate de benzyle dans 200 ml d'eau et 100 ml d'acétone en présence de 20 g (0,20 mole) de bicarbonate de potassium et de 69,2 g (0,50 mole) de carbonate de potassium, et on travaille le tout avec 90 ml d'acide chlorhydrique concentré, comme décrit dans Can. J. Biochem. & Physiol. 37, 584 (1959). On fait réagir le produit avec de la cyclohexylamine pour former le sel de cyclohexylamine, rendement 69 g, p.f. 193-195 . On neutralise le sel (34 g) avec de l'acide chlorhydrique N pour obtenir 27 g de l'acide libre sous la forme d'un verre incolore. [&alpha;]D26 - 70 (c, 1 % dans le chloroforme). b) Ester méthylique de la N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy- L-proline On estérifie 12,4 g (0,047 mole) de N-carbobenxzyl- oxy-trans-4-hydroxy-L-proline à l'aide de diazométhane dans un mélange de dioxane et-d'éther, comme décrit dans J.A.C.S. 79, 191 (1957). Pour éviter la congélation du dioxane, on commence l'addition du diazométhane à 100 et on la termine entre 0 et 20. Le rendement de l'ester méthylique de la Ncarbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline, sous la forme d'une huile visqueuse presque incolore, est de 14,6 g (100 %). [&alpha;]D26 - 62 (c, 1 % dans le chloroforme) c) Ester méthylique de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[(méthyl- amino)carbonyl]oxy]-L-proline A une solution agitée de 6,0 g (0,021 mole) d'ester méthylique de N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline (J.A.C.S. 79 supra) dans 120 ml de benzène, on ajoute 6 ml (0,10 mole) de méthylisocyanate, et on maintient le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. Après mise au reflux pendant une heure, on chasse le solvant dans un évaporateur rotatif, finalement sous 0,2 mm de mercure et à 500.On reprend le résidu visqueux dans 150 mi d'éther, on le lave à l'eau (trois fois 50 ml), on le sèche (MgSO4), et on fait évaporer l'éther pour obtenir 6,5 g (90 82 d'un produit sirupeux, l'ester méthylique de la t'rans-N-carbobenzyloxy-4- [[(méthylamino) carbonyl]oxy]-L-proline. d) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-t proline On dissout l'ester brut de la partie c (7,6 g ; 0,023 mole) dans 60 ml de méthanol, on le traite goutte à goutte entre - 10 et 40 avec 14 ml (0,028 mole) de soude 2N, on le maintient à 0 pendant une heure, puis à la température ambiante pendant une nuit.Après avoir éliminé à peu près la moitié du solvant dans un évaporateur rotatif, on dilue la solution avec 160 ml d'eau, on la lave à l'éther (on jette les eaux de lavage), on acidifie à pH 2, tout en refroidissant, avec 5,5 ml d'acide chlorhydrique 1:1, et on extrait à l'acétate d'éthyle (quatre fois 75 mi). On lave les extraits réunis avec 50 ml de chlorure de sodium saturé, on sèche (MgSO4) et on fait évaporer le solvant pour obtenir 7,2 g d'un sirop très visqueux. On dissout.ce sirop dans 30 ml d'éthanol, on traite par 2,3 g de cyclohexylamine dans 5 ml d'éthanol et on dilue à 600 ml avec de l'éther.En amorçant la cristallisation et en frottant les parois du récipient, on fait se séparer le'sel cristallin de cyclohexylamine, qui pèse 8,5 g après refroidissement pendant une nuit ; p.f. 172-174 . [&alpha;]D25 - 20 (c, 1 % dans l'éthanol). Après recristallisation dans 25 ml d'isopropanol, le solide incolore, le sel de cyclohexylamine de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline, pèse 7,8 g, p.f. 174-176 . [&alpha;]D25 - 18 (c, 1% dans l'éthanol). On met le sel de cyclohexylamine en suspension dans 60 ml d'acétated'éthyle, on agite, et on traite par 40 ml d'acide chlorhydrique N. Une fois que l'on a obtenu deux couches limpides, on les sépare, on extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle (trois fois 60 ml), on sèche les couches organiques réunies (MgSO4), et on fait évaporer le solvant. Le rendement en acide libre vitreux est de 5,5 g. (81 %). e) trans-4-[(Méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline On traite une solution de 2,7 g (0,0084 mole) de trans-N-carbobenzyloxyl-4-[[(méthylamino)carbonyl]-Lproline dans 100 ml d'un mélange 2:1 de méthanol et d'eau, par 1 g de palladium sur charbon à 5 % et 20,4 kg dihydrogène, et on secoue dans un appareil d'hydrogénation de Parr pendant 6 heures.On filtre le catalyseur sous azote, on lave au méthanol et on fait évaporer les filtrats réunis, finalement sous 0,1-0,2 mm de mercure, pour obtenir 1,5 g t96 t) d'un résidu qui cristallise graduellement en dqnnant de la trans 4-t[(méthylamino)carbonylloxy3-l-proline sous la forme d'un solide grisâtre ; p.f. 213-215 (décomposition précédé par un fonçage et un frittage progressifs). [&alpha;]D26 - 12 (c, 0,25 % dans un mélange 1:3 d'éthanol et de méthanol). f) trans-i-rD- (3-Acétylthio) -2-méthyl-1-oxopropylj-4-L[ (méthyl- amino)carbonyl]oxy]-L-proline On refroidit à 50 une solution agitée de 2,9 g (0,0154 mole) de trans-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L proline dans 45 ml d'eau, et on la traite par fractions avec du carbonate de sodium solide, jusqu'à pH 8,5 (il faut environ 0,4 g). Puis, tout en continuant l'agitation et le refroidissement, on ajoute par fractions une solution de 3,1 g (0,017 mole) de chlorure de D-3-acétylthio-2-methylpropanoyle dans 4 mi d'éther, au moyen d'une pipette, tout en maintenant le pH entre 7,0 et 8,0 en ajoutant goutte goutte du carbonate de sodium à 25 % (poids/volume). Au bout de 10 minutes environ, le pH se stabilise entre 8,1 et 8,3 (on a alors ajouté environ 14 ml de la solution de carbonate de sodium). Après avoir poursuivi l'agitation et le refroidissement pendant un total de 1,25 heure, on lave la solution à l'acétate d'éthyle (50 ml), on la recouvre de 50 ml d'acétate d'éthyle, on agite, on-refroidit, on acidifie soigneusement à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1:1, on sature de chlorure de sodium, et on sépare les couches.On extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'méthyle (trois fois 50 ml), on sèche les couches -organiques réunies (MgSO4), et on fait évaporer le solvant, finalement sous 0,2 mm de mercure, pour obtenir 5,3 g- d'un résidu vitreux. On dissout ce dernier dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on traite par une solution de 2,8 g de dicyclohexylamine dans 15 ml d'acétate d'éthyle. En amorçant la cristallisation et en frottant les parois du récipient, on fait se séparer le sel de dicyclohexylamine cristallin de la trans-1-[D-(3-acéthylthio)-2-méthyl- I-oxopropyl]-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline, qui pèse 5,8 g après refroidissement pendant une nuit (incolore) p.f. 187-189 (frittage à 83 ), [&alpha;]D26 - 64 (c, 1% dans MeOH).Après recristallisation dans un mélange de 15 ml de méthanol et de 100 ml d'éther, le solide incolore pèse 4,5 g, p.f. 190-192 , [c25- 670 (c, 1% dans MeOH). D On transforme le sel de dicyclohexylamine en l'acide libre en le mettant en suspension dans 50 ml d'acétate d'éthyle, en refroidissant,en traitant par 50 ml de bisulfate de potassium à 10 %, et en agitant jusqu'à obtenir deux couches limpides. Après séparation, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (trois fois 50 ml) on sèche les couches organiques réunies (MgSO4), et on fait évaporer le solvant pour obtenir 2,8 g (55 %) de trans-i-ED-(3-acétyîthio)- 2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-Lproline sous la forme d'un résidu hygroscopique mousseux. EXEMPLE 2 trans-1-(D-3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline On fait passer -de l'argon dans une solution froide de 6 ml d'ammoniaque concentrée dans 4 ml d'eau, pendant 10 minutes. On ajoute ensuite cette solution, en refroidissant et sous une couverture d'argon, au produit de l'Exemple 1, peton fait tourbillonner le mélange dans un bain de glace jusqu'à obtenir une solution jaune pâle (3 minutes environ)-. On continue l'agitation sous argon à la température ambiante pendant un total de deux heures, puis on extrait la solution avec 20 ml d'acétate d'éthyle (cette opération, ainsi que les opérations ultérieures, est menée dans la mesure du possible sous une atmosphère d'argon). On refroidit la couque aqueuse, on l'agite, on la recouvre de 20 ml d'acétate d'éthyle et on l'acidifie par fractions avec environ 13 ml d'acide chlorhydrique 1:1. On sépare les couches, on extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle (trois fois 20 ml), on sèche les couches d'acétate d'êthyle réunies (MgSO4), et on fait évaporer le solvant pour obtenir la trans-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[[(méthylamino) carbonyl]oxyj-L-proline sous la forme d'un résidu mousseux collant. On frotte ce dernier sous éther et on répète l'évaporation, finalement sous 0,1-0,2 mm de mercure, pour obtenir 2,2 g (90 %) du produit sous la forme d'un solide amorphe, incolore et assez hygroscopique, p.f. 54-57 (frittaghe à 45 ), [&alpha;]D26 - 53% (c, 1 % dans EtOH). On obtient les formes racémiques des produits finaux, dans chacun des exemples précédents, en utilisant la forme DL de l'amino acide de départ à la place de la forme L. De même, on obtient la forme D des produits finaux dans chacun des exemples précédents en utilisant la forme D de l'amino acide de départ au lieu de la formeL. EXEMPLE 3 a) Ester méthylique de la N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L proline On dissout 6,5 g (0,024 mole) de N-carbobenzyloxycis-4-hydroxy-L-proline [J.A.C.S., 79, 189 (1957)j dans 65 ml de méthanol, on agite, et on traite par 0,-65 ml d'acide sulfurique concentré. Après agitation à la température ambiante pendant une demi-heure, on laisse la solution reposer pendant une nuit. On chasse la plus grande partie du solvant dans un évaporateur rotatif et on reprend le résidu huileux (13 g) dans 70 ml d'éther, et on lave avec 35 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %. On réextrait les eaux de lavage avec 35 ml d'éther.On sèche les couches organiques réunies (MgSO4), et on fait évaporer l'éther pour obtenir 6,5 g (96 %) de produit sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle, EOD25 - 240 (c, 1 % dans le chlorofjorme). b) Ester méthylique de la cis-N-carbobenzyloxy-4-[[(méthyl- amino)carbonyl]oxy]-L-proline A une solution agitée-de de 5,4 g (0,019 mole) d'ester méthylique de N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline dans 120 ml d'acétonitrile on ajoute 5,4 ml de triéthylamine,- puis 5,4 ml d'isocyanate de méthyle. Après avoir maintenu pendant une nuit à la température ambiante et avoir mis au reflux pendant deux heures, on travaille- le mélange réactionnel comme dans l'Exemple îc pour obtenir 5,6 g (86 %) d'une huile visqueuse jaune pâle. c) cis-N-Carbobenzyloxy-4-LL (méthylamino)carbonyl)oxyi-L- proline On saponifie l'ester brut de la partie b (5,6 g 0,017 mole) avec 11 ml (0,022 mole) de soude 2N dans 45 ml'de méthanol, comme dans l'Exemple ld, pour obtenir 5,1 g d'un résidu mousseux. Le sel de cyclohexylamine incolore, préparé dans 25 ml d'éthanol et 400 ml d'éther en employant 1,7 g de cyclohexylamine, pèse 4,8 g ; p.f. 171-173 ; [al25- 160 (c, 1 % dans l'éthanol). Un échantillon recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther ne présente aucune modification de son point de fusion ou de sa rotation optique. Le sel-de cyclohexylamine donne 3,5 g (65 %) de l'acide libre sous la forme d'un résidu mousseux incolore. d) cis-4-[[(Méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline On hydrogène 3,5 g (0,011 mole) de cis-N-carbobenzyloxy-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline dans 130 ml d'un mélange 2:1 de méthanol et d'eau en employant 1,3 g d'un mélange 2:1 de méthanol et d'eau et 1,3 g de palladium sur charbon à 5 %, comme dans l'Exemple le, pour obtenir 1,9 g (95 %) de produit sous la forme d'un solide grisâtre ; p.f. 232-234 (décomposition précédée par un fonçage et un frittage progressifs). [&alpha;]D25 - 42 (c, 0,5 % dans un mélange 1:1 de méthanol et d'eau). e) cis-l-[D-(3-Acéty~thio)-2-méthyl-1-oxopropyll-4-Lt(méthyl- amino)carbonyl]oxy]-L-proline L'interaction de 1,85 g (0,0098 mole-) de cis-4 [[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline et de 2,0 g (0,011 mole) de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthypropanoyle dans 30 ml d'eau en présence de carbonate de sodium comme dans l'Exemple lf donne 3,35 g d'un produit gommeux. Le sel de dicyclohexylamine, préparé dans 35 ml d'acétate d'éthyle en employant 1,8 g de dicyclohexylamine, pèse 4,0 g ; p..f. 177-179 [&alpha;]D25 - 54 (c, 1 % dans le méthanol).Après trituration avec 20 ml d'acétonitrile et refroidissement, le solide incolore pèse 3,6 g, p.f. 179-181 ; [&alpha;]D25 - 54 (c, 1 % dans le méthanol). Le traitement par du bisulfate de potassium à 10 % et l'extraction à l'acétate d'éthyle donnent 2,5 g ('76 %) de l'acide libre'sous la forme d'un résidu-mousseux incolore. EXEMPLE 4 cis-1-(D-3-Mercapto-2-méthyl-1-oxypropyl)-4-[[(méthylamino) carbonyl ]oxy j-L-proline En traitant le produit de l'Exemple 3 par 5,5 ml d'ammoniaque concentrée dans 12,5 ml d'eau selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2, on obtient 1,8 a (82 %) du produit sous la forme d'une mousse incolore, hygroscopique et collante. [&alpha;]D25 - 59 (C, 1 % dans l'éthanol), EXEMPLE 5 cis-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(éthylamino) carbonyl i oxy] -L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par l'éthylisocyanate dans la partie b, on obtient la cis-l-CD-(3-acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4-[[(éthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 6 cis-l-(D-3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[[(éthylamino)- carbonyl]oxy-L-proline En traitant le produit de l'Exemple 5 par l'ammoniaque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [[éthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 7 cis-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(propylamino)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le n propylisocyanåte dans la partie b, on obtient la cis-1-ED-(3-acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(propylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 8 cis-1- (D-3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl) -4-E E (pr6pylamino) - carbonyle oxyl -L-proline En traitant le produit de l'Exemple 7 par l'ammoniaque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[[(propylamino) carbonyl] oxy] -L-proline. EXEMPLE 9 cis-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(phénylamino) carbonyl] oxy] -L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le phénylisocyanate dans la partie b, on obtient la cis-1-[D-(3-acéthylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4-[[(phénylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 10 cis-l-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-[[(phénylamino)carbonyl]oxy]-L-proline En traitant le produit de l'Exemple 9 par l'ammoniaque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[[(phénylamino) carbonyl] oxy] -L-proline-. EXEMPLE 11 cis-1-[D-(3-Acéthylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[(4-chlorophényl)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le 4-chlorophénylisocyanate dans la partie b, on obtient la cis-1-ED-(3- acéthylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(4-chlorophényl)carbonyl] oxy]--L-proline. EXEMPLE 12 cis-1- (D-3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl) -4-( E (4-chloro- phényl) carbonyl] oxy] -L-proline En traitant le produit de l'Exemple 11 par l'ammoniaque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [[(4-chlorophényl)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 13 cis-1-[D-(3-Acéthylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(3trifluorométhylphényl)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de L'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate parle 3-trifluorométhyl- phénylisocyanate dans la partie b, on obtient la cis-1-ED-(3- acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(3-trifluorométhyl phényl)carbonyl30xyl-L-proline. EXEMPLE 14 cis-1-[D-(Acéthylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(2-méthoxyphényl)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le 2-méthoxyphénylisocyanate dans la partie b, on obtient la cis-1-[D-(acétyl- thio)-2-méthyl-1-joxopropyl]-4-[[(2-méthoxyphényl)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 15 trans-l-CD-(Benzoylthio)-2-méthyl-l-oxopropyll-4-[[(2-éthyl- phényl)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le 2-éthylphényliso- cyanate dans la partie c et le chlorure de D-3-acétylthio-2méthylpropanoyle par le chlorure de D-3-benzoylthio-2-méthyl- propanoyle dans la partie f, on obtient la trans-1-[D-(benzoyl- thio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[(2-éthylphényl)carbonyl]oxy] L-proline. EXEMPLE 16 trans-l-[D-(Phenacétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-r[(4- méthylthiophényl)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le 4-méthylthiophényl- isocyanate dans la partie c, et le chlorure de D-(3-acéthy- thio)-2-méthylpropanoyle par le chlorure de D-phénylacétyl- thio-2-méthylpropanoyle dans la partie f, on obtient la trans-1-[D-(phénacétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(4méthylthiophényl)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 17 trans-1-[D-(3-Phénylpropionylthio)-2-méthyl-1-oxopyl]-4 [[3-bromophényl)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le 3-bromophényliso- cyanate dans la partie c, et le chlorure de D-(3-acétylthio)2-méthylpropanoyle par le chlorure de D-(3-phénylpropionyl- thio)-2-méthylpropanoyle dans la partie f, on obtient la trans 1-[D-(3-phénylpropionylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(3bromophényl)carbonyl]oxy-L-proline. EXEMPLE 18 trans-1-[D-(3-Acéthylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(cyclopentylamino)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant leméthylisocyanate par le cyclopentylisocyanate dans la partie c, on obtient la trans-1-[D-(3-acdtyl- thio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(cyclopentylamino)carbonyl] oxy j-L-proline. EXEMPLE 19 trans-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[[(cyclohexylamino)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le cyclohexylisocyanate dans la partie c, on obtient la trans-l-[D-(3-acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(cyclohexylamino)-carbonyl]oxy]-Lproline. EXEMPLE 20 cis-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(allylamino) carbonyl joxy] -L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par l'allylisocyanate dans la partie b, on obtient la cisw D-(3-acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4-[[(allylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 21 cis-1-(D-3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[[(allylamino) carbonyl] oxyj -L-proline En traitant le produit de l'Exemple 20 par l'ammoniaque selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [[(allylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 22 trans-1-(D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[[(diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline a) Ester méthylique de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(diméthyl- amino) carbonyl]oxy] -L-proline On traite goutte à goutte par une quantité équivalente de chlorure de diméthylcarbamyle une solution d'ester méthylique de N-carbonbenzyloxy-trans-4-hydroxyl-L- proline (Exemple lb) dans le chloroforme. On agite le mélange pendant deux heures, on le lave à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On filtre la solution et on fait évaporer solvant pour obtenirl1ester méthylique de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(diméthylamino)carbonyl] oxy] --L-proline. b) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(diméthylamino)carbonyl]oxyl-L- proline L'hydrolyse de l'ester méthylique de la partie a par une solution de soude de la manière décrite dans l'Exemple ld, donne la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(diméthylamino)carbonyl]oxy] -L-proline. C) trans-4-[[(Diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline L'hydrogénation du produit de la partie b selon le mode opératoire décrit à l'Exemple le- donne la trans-4 [[(diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. d) trans-)-[D-(3-Acéthylthie)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4 [[(diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline Le traitement du produit de la partie c par une quantité équivalente de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropanoyle selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1f donne la trans-1-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4 [[(diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 23 trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- [[(pyrrolidino)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire décrit1 dans la préparation de l'Exemple 22 mais en remplaçant dans la partie a le chlorure de diméthylaminocarbamyle par le chlorure de pyrrolidinocarbamyle, on obtient la trans-l-ED-(3-acé'tylthio)- 2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(pyrrolidino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 24 trans-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4 [[(piperidino)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire décrit dans la préparation de l'Exemple 22, mais en remplaçant dans la partie a le chlorure de diméthylaminocarbamyle par le chlorure de pipéridinocarbamyle, on obtient la trans-1-ED-(3-acétylthio)- 2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(pipéridino)carbonyloxy]-L-proline. EXEMPLE 25 trans-1-[D-(3-Acéthylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4 L(morpholino)carbonylloxyl-l-prolne En utilisant le mode opératoire utilisé dans la préparation de l'Exemple 22, mais en remplaçant dans la partie a le chlorure de diméthylaminocarbamyle par le chlorure de morpholinocarbamyle, on obtient la trans-1-[D-(3-acétylthio)- 2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(morpholino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 26 trans-1-(2-Acétylthio-1-oxoéthyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy] -L-proline En utilisant le mode opératoire décrit dans la préparation de l'Exemple 1 mais en remplaçant dans la partie f le chlorure de D-(3-acétylthio)-2-méthylpropanoyle par le chlorure de 2-acétylthioacétyle, on obtient la trans-1-(2-- acétylthio-1-oxoéthyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 27 trans-1-(4-Acétylthio-1-oxobutyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-D-proline En utilisant le mode opératoire décrit dans la préparation de l'Exemple 1 mais en remplaçant la trans-4hydroxy-L-proline par la trans-4-hydroxy-D-proline dans la partie a, et lue chlorure de D-(3-acétylthio)-2-méthyl- propanoyle par le chlorure de 4-acétylthiobutyroyle dans la partie f, on obtient la trans-1-(4-acétylthio-1-oxobutyl)-4 [[(méthylamino)carbonyl]oxy]-D-proline. EXEMPLE 28 cis-1-(4-Acétylthio-4-méthyl-1-oxobutyl)-3-[[(méthylamino) carbonyl] oxy] -L-proline En utilisant le mode opératoire décrit dans la préparation de l'Exemple 3 mais en remplaçant dans la partie e le chlorure de D-3-(acétylthio)-3-méthylpropionyle par Le chlorure de 4-acétylthiovaléroyle, -on obtient l-a cis-1-(4acétylthio-4-méthyl-1-oxobutyl)-3-[[(méthylamino)carbonyl] oxy] -L-proline. EXEMPLE 29 trans-1-[[L-(3-Acéthylthio)-2-éthyl-1-oxopropyl]-3-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant dans la partie a la -trans-4-hydroxy-L-proline par la trans-3-hydroxy-L-proline, et dans la partie f le chlorure de D-3-(acétylthio)-3-méthylpropionyle par le chlorure de L-(3-acétylthio)-2-éthylpropionyle, on obtient la trans-l-[L-(3-acetylthio)-2-éthyl-1-oxopropyl]-3-[[(méthyl- amino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 30 trans-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(amino carbonyl)oxy]-L-proline a) Ester méthylique de la trans-N-carbobenzVloxy-4-[(amino- carbonyl) oxy ] -L-proline On traite par une solution de phosgène dans le toluène une solution de quantités équivalentes d'ester méthylique de N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline provenant de l'Exemple lb, et de diméthylaniline.Après repos pendant une nuit, on fait passer une quantité équivalente d'ammoniac dans la solution d'ester méthylique de trans-N carbobenzyloxy-4-[(chlorocarbonyl)oxy]-L-proline. Après repos pendant 12 heures à la température ambiante, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, et on fait évaporer le solvant pour obtenir l'ester méthylique de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(aminocarbonyl)- oxy] -L-proline. b) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(aminocarbonyl)oxy]-L-proline L'hydrolyse de l'ester méthylique de la partie a par une solution de soude de la manière décrite à l'Exemple id donne la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(aminocarbonyl)oxy]-Lproline. c) trans-4-[[(Aminocarbonyl)oxy]-L-proline L'hydrogénation du produit de la partie b selon le mode opératoire décrit à l'Exemple le donne la trans-4 [(aminocarbonyl) oxy] -L-proline. d) trans-1-[D-(3-Acéthylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl] 4- E (aminocarbonyl)oxy]-L-proline Le traitement du produit de la partie c par une quantité équivalente de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropanoyle selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1f donne la trans-l-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- [(aminocarbonyl)oxy]-L-proline. EXEMPLE 31 trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyll-4-[t(diiso- propylamino)carbonyl]oxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 30 mais en remplaçant l'ammoniac par la diisopropylamine dans la partie a, on obtient la trans-1-[D-[3-acétylthio)-2-méthyl-1-oxo- propyl]-4-[[(diisopropylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 32 trans-1-[D-[(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]oxy]-L-prolne En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 30 mais en remplaçant ltammoniac par la cyclopropylamine dans la partie a, on pbtient la trans-1-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl] -4-E [ (cyclopropylamino) carbonyl] oxy] -L-proline. EXEMPLE 33 trans-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(n-butyl amino) carbonyl] oxy] -L-proline En utilisant 12 mode opératoire de l'Exemple 30 mais en remplaçant l'ammoniac par la n-kutylamine dans la partie a, on obtient la trans-1-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]4-[[(n-butylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 34 trans-1-[D-(3-Acéthylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(propargyl amino)carbonylAoxy]-L-proline En utilisant le mode opératoire de l2Exemple 30, mais en remplaçant l'ammoniac par la propargylamine dans la partie a, on obtient la trans-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl]-4-[[(propargylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 35 Ester méthylique de la trans-1-[D-(3-Acéthylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl]-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline On traite par un léger excès de diazométhane une solution du produit de l'Exemple 1 dans l'éther. Après agitation à la température ambiante pendant deux heures, on fait évaporer le solvant pour obtenir l'ester méthylique de la trans-l-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropy-1]-4-[t(méthyl- amino) carbonyl ]oxyj-L-prolîne. EXEMPLE 36 Dimère S,S de la trans-l-(D-3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-- 4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-orikube On dissout dans de l'éthanol une solution du produit de l'Exemple 2, on agite et on traite par une solution d'un equivalent d'iode dans de l'éthanol. On maintient le pH de la solution entre 6 et 7 en ajoutant une solution de soude N. On fait évaporer le solvant et on extrait le résidu l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de, magnésium, on filtre la solution et on élimine le solvant pour obtenir le dimere S,S de la trans-i- (D-3-mercapto-2-méthyl-i-oxopropyl)-4-E[ (méthyl- amino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 37 Dimère S,S de la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline L'oxydation du produit de l'Exemple 4 par une solution d'iode selon le mode opératoire utilisé dans l'Exemple 36 donne le dimère S,S de la cis-l-(D-3-mercapto- 2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. EXEMPLE 38 Sel de sodium de la oxopropyl]-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline On traite une solution de 2,9 g du produit de l'Exemple 1 dans 25 ml d'eau par 0,84 g de bicarbonate de sodium. On fait subir à cette solution une cryodessiccation pour obtenir le sel de sodium de la trans-l-[D- (3-acétylthio)- 2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-Lproline. REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle Rg et R1 sont chacun un atome d'hydrogène, ou bien un radical alkyle inférieur, allyle, propargyle, cycloalkyle inférieur, phényle ou phényle substitué, ou bien Rg et R1 complètent un cycle pyrrolidine, pipéridine ou morpholine. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel RO est un radical alkyle inférieur. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel RO est le radical méthyle et R1 est l'hydrogène.