Brevet FR2482095A2 — publié le 19811113

FR 2482095 A2 19811113 FR 8007176 A 19800331 La présente invention concerne un nouveau dérivé de taurine. Selon l'invention, on fournit un dérivé de taurine, la N,N-di (acétylsalicyloylcyfthyl) taurine (qu'on appellera ci-après "AST"), et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le dérivé selon l'invention, c'est-à-dire AST, répond à la formule: CH 3CO0 CH2CH20CO CH N CH2CH20CO CH2S03H CH3COO et possède des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques inattendues. En conséquence, l'invention fournit également des compositions pharmaceutiques qui contiennent AST ou un sel de celuici, ensemble avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. Dans la demande de brevet français no 79 00641, la Demanderesse a décrit des dérivés de taurine répondant à la formule générale; CH2CH20R CH2N CH2 SO3H dans laquelle R représente un groupe nicotinoyle, 3,4,5triméthoxybenzoyle ou acétylsalicyloyle et R2 représente l'un des groupes indiqués pour R1 ou 1 1 bien un groupe -CH2CH20R dans lequel R est tel que défini plus haut et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés. On stipule dans cette même demande de brevet français que ces dérivés de taurine possèdent diverses propriétés pharmacologiques en particulier des activités antilipémiques et cholérétiques. On n'y mentionne pas spécifiquement le dérivé AST et aucune mantion n'est faite d'une efficacité éventuelle améliorée de AST. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que le com- posé AST possède des propriétés pharmacologiques qui le rendent plus utile qu'on aurait pu le penser. Ces propriétés ressortiront à l'évidence lors de l'examen des données exposées ultérieurement dans cette description. On peut préparer le dérivé AST en faisant réagir la diéthanoltaurine avec un dérivé activé (par exemple un halogénure, ester ou anhydride mixte) de l'acide acétylsalicylique, comme on peut le voir dans le schéma: CH2CH2OH O |CHN +N CH2\ + I AST CH2CH2OH 0CoH3 CH 2S 3H o X représente un groupe activant. D'autres procédés de préparation sont également possibles, par exemple celui indiqué dans le schéma: CH2Y _ 12 M + HZ..NH(CH2CH 2OO X) AST (sel de M) CH2SOM 22 CH Coo0 o Y représente un groupe partant, M est un cation et Z est un anion, ou conformément au schéma: CH2CH2 | +2YCH2CH2OOC AST (sel de M) CHS 0 M2 C2 000 CH S03 C CO0 2 3 o M et Y sont tels que définis ci-dessus. On peut facilement convertir les sels d'AST en acide libre par des procédés classiques et vice-versa. Synthèse de la N,N-di(acétylsalicyloyloxyéthyl) taurine, AST On ajoute progressivement du chlorure d'acétylsalicyloyle à 35,7 g de diéthanoltaurine agitée dans 350 ml de pyridine anhydre à température ambiante, jusqu'à ce que le mélange de réaction devienne brun (80 g). Après une heure de plus sous agitation, on dilue le mélange de réaction avec 2 litres d'éthanol et on refroidit dans un réfrigérateur. Le produit cristal- lise difficilement et il se révèle donc finalement nécessaire de frotter énergiquement les parois du récipient. On sépare par filtration le produit cristallisé et on le recristallise à plusieurs reprises dans de l'acétone (ou l'éthanol) jusqu'à disparition de la eouleur saumon qui a été formée lors de la précipitation initiale. On obtient ainsi 40 g du composé recherché dont le point de fusion est de 185-188 C. Caractéristiques de la N,N-di(acetylsalicyloyloxyéthyl) taurine, AST Analyse élémentaire Trouvé: C 53,75 % Théorie: C 53,64 % H 5,08 % H 5,02 % N 2,6o % N 2,61% PF: 185-188 C R.M.N. dans C5D5N/D20:à 2,60 (s, CH3COO-); 3,03 (t,J=6Hz, -N(CH2-)2); 3, 43 (s, -SCH2CH2N-); 4,42 (t, J=6Hz, -CH20-, 7-8 (m, ArH). IR dans "Nujol" (Marque déposée),\ 2800, 1750, 1715, max 1600, 1450, 1370, 1250, 1185, 1170, 1080, 1020, 910, 740 cm Dans les tests pharmacotoxicologiquessur des animaux de laboratoire, le dérivé AST fait ressortir des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et anti-pyrétiques marquées comparables à celles de l'acide ac9tylsalicylique. En outre, par comparaison avec ce dernier composé, le produit testé est moins toxique, ne provoque aucune lésion gastrique notable et fait preuve d'une activité pharmacodynamique plus durable. Ces propriétés seront illustrées de façon plus détaillée dans ce qui suit: TOXICITE AIGUE On effectue des tests à la fois sur des souris et des rats par administration orale, sous-cutanée,irÉrapéritonéale et intraveineuse. Dans le cas d'une administration par voie orale, on utilise le pro- duit sous forme d'acide en suspension dans une solution aqueuse de carboxy- méthylcellulose, alors que pour une administration par voie parentérale, on rend le produit soluble par un traitement de salification avec de l'hydroxyde de sodium au sein d'une solution physiologique ayant un pH final neutre. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant en mime temps que les résultats présentés dans la littérature pour l'acide acétylsalicyli- que (ASA). A chaque fois que c'est possible, on calcule les valeurs de DL50 en utilisant la méthode probatoire; en l'absence de mortalité, même à des doses très élevées, on indique le dosage maximal testé. TOLERANCE GASTRO-INTESTINALE On utilise des rats qui n'ont pas été nourris pendant 24 heures. On administre le produit AST par voie orale sous forme d'acide ou sous forme de son sel de sodium à un dosage de 335 mg/kg en suspension dans la carboxy- méthylcellulose a 1 %. Sur une base molaire, ce dosage équivaut à un dosage d'acide acétylsalicylique qui, de manière répétée, s'est révélé comme pro- voquant des ulcères gastriques, à savoir un dosage d'acide acétylsalicylique de 225 mg/kg. Aussi bien les procédés de traitement que les durées d'obser- vation sont identiques pour les trois groupes d'animaux. Résultat alors que les rats traités avec l'acide acétylsalicylique souffrent de 5 à 10 ulcères gastriques hémorragiques, les rats traités avec l'une ou l'autre forme du compose selon l'invention ne font preuve d'aucune altération des muqueuses J gastriques ou intestinales. ACTIVITE ANALGESIQUE A) Test de convulsions produites par la phénylquinone injectée à des souris par voie i.p. On administre le produit AST par voie orale aussi bien sous forme acide (AST Ac) que sous forme du sel de sodium (AST Na). On compare ce produit avec un dosage moléculairement équivalent d'acide acétyl- salicylique et aussi avec un placébo de carboxyméthylcellulose. On provoque les convulsions à des intervalles varies à partir du traitement oral, en comptant à partir des premières vingt minutes faisant suite à l'injection de phénylquinone. Type d'animal Administration DL50 (mg/kg) AST ASA Souris Orale 5 000 1 050 Souris Sous-cutanée 2 000 - Souris Intrapéritonéale 1 300 420 Souris Intraveineuse 520 - Rat Intraveineuse 530 2482.095 B) Test de pression mécanique sur une patte enflammée d'un rat. On administre par voie orale le produit AST aussi bien sous forme acide que sous forme du sel de sodium. On compare ce produit avec un dosage moléculairement équivalent d'acide acétylsalicylique et aussi avec un placebo de carboxymiéthyl- cellulose. On provoque l'inflammation de la patte par une injection locale de levure simultanément au traitement oral par les médicaments à tester et on mesure la sensibilité qui s'exprime en grammes de pression mécanique nécessaire pour provoquer une réaction chez l'animal. ACTIVITE CONTRE LES OEDEMES A) Oedème provoqué par la levure dans la patte du rat. On administre le produit AST par voie orale aussi bien sous forme acide que sous forme du sel de sodium. On compare ce produit avec un dosage moléculaire- ment équivalent d'acide ac6tylsalicylique et de placebo de carboxyméthyl- cellulose. On provoque l'oedème de la patte par une injection locale de levure simultanément au traitement par voie orale par les médicaments à tester et on mesure le volume de la patte en centièmes de millilitre. Produit et forme Dose (mg/kg) % d'inhibition de convulsions par rapport au traitement avec le placebo 1 h 2h 4h ..,, . ...DTD: ASA 200 23 37 17 AST Ac 300 10 11 0 AST Na 300 56 87 46 Produit et forme dose (mg/kg) % d'inhibition d'hyperalgésie par rapport au traitement avec le placebo 1h 3h 5h ASA 200 27 1 0 AST Ac 300 47 47 19 AST Na 300 64.33. 30 B) Oedème provoqué par la nystatine dans la patte du rat. La longue durée de ce type d'oedème permet de traiter les animaux de façon réité- rée pour déterminer la présence ou l'absence d'une action prolongée du produit AST, en utilisant également l'administration par voie parentérale. On effectue la comparaison en utilisant une dose moleculairement équivalente d'acide acé- tylsalicylique administrée par voie orale et en utilisant également le placébo de carboxym6thylcellulose (administration par voie orale seulement). On utilise le produit AST sous forme acide par voie orale, et sous forme salifiée pour administration i.p. On fait varier les dosages des médicaments à tester, qui restent toujours proportionnels les uns aux autres, d'un jour à l'autre, c'est-à- dire, que le premier jour on administre un dosage de 200 mg/kg de ASA et 300 mg/kg de AST, le second jour on administre un dosage double de chacun des produits, le troisième jour on administre un dosage double de chaque produit mais en divisant le produit en deux portions égales qu'on administre avec un espacement de 9 heures (respectivement 10 heures et 19 heures); le quatrième jour, on n'effectue aucun traitement pour contrôler la longueur de l'effet après la quatrième administration. On injecte l'agent anti-oedème dans la patte de l'animal la nuit qui précède le premier traitement par les médicaments et on mesure le volume de la patte en centièmes de millilitre. Produit et forme Dose (mg/kg) % d'inhibition de l'oedème par rapport au traitement avec le placebo - 1h 3h 5h ASA 200 41 51 55 AST Ac 300 42 38 48 AST Na 300 39 38 50 I'._.._.... Produit et forme Voie d'adminis- Dose (mg/kg % inhibition de l'oe- tration dème par rapport au traitement avec le placebo 1er Jour d'oedème Temps de la 1ère dose 2h 4h.8h ASA p.o. 200 8 10 7 AST Ac p.o. 300 0 3 3 AST Na i.p. 300 6 6 2 2ème jourd'oedème Temps de la 2ème dose 2h 4h 8h ASA p.o. 400 10 11 15 AST Ac p.o. 600 3 2 10 AST Na i.p. 600 il11 17 18 3mejour d'oedème Temns de la 3.medose 2h 4h 8h ASA p.o. 200 8 11 14 AST Ac p.o. 300 8 7 6 AST Na i.p. 300 14 17 16 4>me jour d'oedeme Temps de la 4ème dose 13h 17h 23h ASA p.o. 200 9 12 8 AST Ac p.o. 300 3 3 0 AST Na i. p. 300 12 16 il11 ACTIVITE ANTiPYRETIQUE Pyrexie provoquée par une injection sous-cutanée de levure à un rat. On administre le produit AST par voie orale aussi bien sous forme acide que sous forme de son sel de sodium, mais aussi par voie i.p. en utilisant uniquement la forme sel. On compare avec une dose moléculairement équivalente d'acide acétylsalicylique administrée par voie orale et avec un placébo de carboxymeéthylcellulose. On provoque la pyrexie par injection sous-cutanée de levure le soir qui précède le traitement par les médicaments, c'est-à-dire 16 heures avant le traitement. Le composé selon l'invention est hautement efficace pour le traite- ment des 6tats inflammatoires, douloureux, fiévreux et d'une fagon plus générale, dans des conditions antirhumatiques. On peut préparer les compositions pharmaceutiques pour utilisation par voie orale ou par voie parentérale en utilisant des procédés classiques. Produit et forme lbie dadminis- Dose (mg/kg) % Inhibition de la pyrexie tration par rapport au traitement avec le placébo lh 2h 4h 6h 8h ASA p.o. 200 78 103 114 58 45 AST Ac p.o. 300 18 26 30 25 9 AST Na p.o. 300 8 0 0 0 0 AST Na i.p. 300 65 75 56 50 69 I..., ... 248209s REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, la N,N-di(acétylsa- licyloyloxyéthyl) taurine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. A titre de médicaments, les composés selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient la N,Ndi(acétylsalicyloyloxyéthyl) taurine ou un sel pharnaceutiquement acceptable de cette dernière et un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.