Brevet FR2478094A1 — publié le 19810918

La présente invention se rapporte à de nouveaux déri- vés de moranoline du type dans lequel le noyau benzénique de la Ncinnamylmoranoline présente, en tant que substituant, un groupe ammonium quaternaire ou un substituant ayant un groupe ammonium quaternaire. La demanderesse a préalablement découvert une substan- ce ayant la formule suivante (II): HO OH HO NH (II) HO dans un produit pharmaceutique chinois appelé "MORI CORTEX" et l'a appelée moranoline [Yagi et collaborateurs, Journal of the Japanese Society of Agriculture and Horticulture, Vol. 51, page 571 (1976)]. Elle a trouvé que la moranoline a une activité d'inhibition de l'augmentation du niveau de sucre dans le sang chez les animaux chargés de glucose, et est uti- le comme médicament. Cette découverte a conduit à réaliser l'invention d'un agent pour inhiber l'augmentation du niveau de sucre dans le sang, comprenant de la moranoline comme ingré- dient principal, et la demanderesse a obtenu un brevet pour 2. cette invention (brevet japonais n0 960.068). La demanderesse, a, en outre, réalisé des investigations importantes concernant divers dérivés de moranoline et, en conséquence, elle a décou- vert des dérivés de moranoline fortement actifs, pour lesquels des demandes de brevet ont été déposées. Ultérieurement, la demanderesse a continué ses inves- tigations pour essayer de mettre au point de nouveaux dérivés de moraonoline qui ont une forte activité et des effets secon- daires réduits. Ces investigations ont conduit à la découverte du fait que des dérivés de N-cinnamylmoranoline ayant un groupe aminnium quaternaire ou un substituant contenant un groupe ammn- nium quaternaire sur le noyau benzénique sont de nouvelles subs- tances qui sont très utiles comme médicaments ou produits phar- maceutiques ayant une activité élevée et des effets secondaires réduits. La présente invention a été réalisée sur la base de cette découverte. Les dérivés de N-cinnamylmoranoline à substitution ammonio de la présente invention sont ceux présentant la formule générale (I) ci-dessous et leurs sels d'addition avec les acides: HO OH HO - CH2 - CH = CH - (I) R HO o R représente X ou -O-(CH 2)n-X o n représente 2 ou 3, et X représente R G / 1 GD tN R *-N (CH2)m Y E 3 R1 o Ri, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle inférieur, m représente 2 ou 3 et Y G repré- sente divers genres d'anions d'acides constituant des sels ordi- 3. naires d'ammonium quaternaire. Les substances comprises dans la présente invention ont présenté un pourcentage d'inhibition de plus de 80 % lors- qu'elles ont été administrées par voie orale à des rats, à une dose de 1 mg/kg avec 2 g/kg de saccharose et le pourcentage d'inhibition de l'augmentation du niveau de sucre dans le sang a été mesuré 30 minutes plus tard. D'autre part, dans les mê- mes conditions expérimentales, la N-farnésylmoranoline, la N- cinnamylmoranoline et la N-(2-chlorocinnamyl)moranoline présen- taient un pourcentage d'inhibition respectivement égal à 51 %, 29 % et 27 %. Le tableau ci-dessous présente les pourcentages d'inhibition de composés typiques compris dans le domaine de la présente invention. TABLEAU Com-I Com- Pourcenta- posé ge d'inhi- no l: s/z _R bition CH G+ cH3 (1) 90 % CH3 (2) 102 % CH3 CH3 CE3 (3) 88 % I I 4. TABLEAU (Suite) (4) ED C c2H5 (4> o- (CH2)2-N 2H5 83 3 8 2 C 2H5 (5) CH CH3 2 (6) (CH)-N 91 % (8)O- (CH2)3-N 8CH3 CH3 (7) 93 % 3 t O-(CH)2-N /- CH3 (8) 83%(CH2)2 - CH3 (9) 87 % -0 (CH2-). NJ Pour s'assurer de la sécurité des composés de la pré- sente invention, on a mesuré les toxicités aiguës (chez les sou- ris, administration par voie orale) des composés typiques mention- nés précédemment. On a trouvé que, pour une dose de 5.000 mg/kg, 5. aucun de ces composés ne fournissait un cas de mort, et, ainsi, il est apparu clairement que les composés compris dans la présente invention ont une sécurité très élevée. Les subs- tances comprises dans la présente invention ont une forte acti- vité d'inhibition de l'augmentation du niveau de sucre dans le sang et sont très utiles comme agents prophylactiques et thé- rapeutiques pour des états hyperglycémiques et pour diverses maladies provoquées par un excès de sucre dans le sang, par exemple le diabète, l'artériosclérose, l'obésité, la gastrite, les ulcères d'estomac et les ulcères du duodénum. Pour la synthèse des substances comprises dans le domaine de protection de la présente invention, on emploie très généralement un procédé qui consiste à utiliser de la mo- ranoline ou de la moranoline ayant des groupes hydroxyles proté- gés par un groupe de protection convenable, tel qu'un groupe acétyle, benzoyle, benzyle, tétrahydropyranyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthoxyméthyle, en tant que matière de départ, et à faire réagir ce produit avec un dérivé activé d'alcool cinnamy- lique ayant un groupe ammonium quaternaire, tel qu'un halogénu- re de cinnamyle, un acide cinnamylsulfurique, de l'acide phos- phorique ou un ester d'acide sulfonique pour réaliser la réac- tion de N-substitution. La réaction est réalisée dans un solvant neutre (aprotique) polaire, tel que la DMFE (diméthylformamide) ou le DMSO (diméthylsulfoxyde) ou dans divers genres d'alcools inférieurs, en présence d'un produit convenable se liant aux acides tels que le carbonate de potassium ou le bicarbonate le sodium. A titre de variante, le produit final désiré peut être obtenu en réalisant la même réaction en employant un dérivé cin- namylique ayant un groupe amino tertiaire pour le lier à la mora- noline, et puis en transformant'le produit en dérivé quaternai- re avec un halogénure de méthyle ou un halogénure d'éthyle. Généralement,l'alkylation des amines primaires et des amines secondaires peut être réalisée en faisant réagir les amines avec des composés carbonylés dans des conditions ré- ductrices par un procédé dit d'alkylation réductrice. Les subs- tances comprises dans le domaine de protection de la présente invention peuvent être également synthétisées par la réaction 6. de réduction catalytique d'un cinnamaldéhyde substitué avec de la moranoline ou la réaction de réduction de ces produits en utilisant un complexe d'hydrure de bore. Bien sûr, ces substances peuvent être également produites en préparant une amide à partir de la moranoline ayant des groupes hydroxyles protégés et un acide cinnamique substitué et en réduisant l'amide. Il est bien évident que tous les anions connus cons- tituant des sels d'ammonium quaternaire peuvent être employés comme anions correspondant du groupe anmonium quaternaire. Or- dinairement, des anions d'acides pharmaceutiquement accepta- bles, indiqués à titre d'exemples par les anions halogènes, tels que l'ion chlore, sont bien sûr souhaitables. Quand le produit est difficile à cristalliser, il peut être cristalli- sé en le transformant en un sel cristallisable, tel qu'un picrate ou un sel de Reinecke. Des exemples des composés compris par la présente in- vention sont donnés ci-dessous et un exemple du procédé pour leur synthèse est présenté. EXEMPLE 1 [Synthèse du composé (1)] grammes de m-diméthylaminobenzaldéhyde sont dis- sous dans 30 ml de tétrahydrofurane, et la solution est ajou- tée goutte à goutte à 100 ml de tétrahydrofurane contenant en- viron 15 g de bromure de vinylmagnésium, avec agitation pen- dant 10 minutes. Après l'addition, le mélange est agité à 50- 600C pendant_30. minutes. Après refroidissement, une petite quantité d'eau est ajoutée au mélange réactionnel pour la décomposition. Les matières insolubles sont retirées par fil- tration et le filtrat est concentré sous pression réduite.Le résidu est extrait avec de l'éther pour fournir 16 g du pro- duit réactionnel sous forme d'huile jaune clair. Le produit est dissous dans 100 ml de méthanol et on ajoute 20 ml d'iodure de méthyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure et demie.Le mélange réactionnel est sé- ché jusqu'à fournir un solide sous pression réduite, et la substance cristalline restante est lavée avec de l'éthanol. La 7. quantité obtenue est de 22 g. Les cristaux ci-dessus obtenus (20 g) sont dissous dans 200 ml de méthanol et on fait passer la solution à travers une colonne d'une résine échangeuse d'ions [dite Dowex 1 x 2 (BR), environ 500 ml]. L'éluat est séché jusqu'à fournir un solide sous pression réduite, et la substance cristalline restante est dissoute comme telle dans ml dSacide bromhydrique concentré et chauffée à 60-70 C pendant 1 heure. Ultérieurement, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite, et le résidu est dissous dans l'eau. Le séchage jusqu'à fournir un solide sous pression réduite est répété pour retirer complètement HBr. Dans la subs- tance vitreuse restante, de couleur marron jaunâtre, on ajoute ml de DMSO dans lesquels sont dissous 10 g de moranoline. Ensuite, on ajoute 15 g de bicarbonate de sodium et le mélan- ge est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Puis, le mélange réactionnel est filtré pour retirer les matières insolubles. Le produit est dilué avec 800 ml d'eau et on le fait passer à travers une colonne d'une résine échangeuse d'ions [dite Dowex 50 W x 4 (H), environ 500 ml]. La colonne est lavée avec de l'eau, et la moranoline n'ayant pas réagi est éluée avec de l'acide chlorhydrique à 3 %. Ensuite, la colonne est éluée avec de l'acide chlorhydrique à 15 % et l'éluat est séché jusqu'à fournir un solide sous pression ré- duite. Le résidu est dissous dans 200 ml d'eau et une solution aqueuse chaude de picrate de sodium est ajoutée, jusqu'à ce qu'un précipité ne se forme plus. Le précipité est rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau et de l'isopropanol et ajouté à de l'acide chlorhydrique à 5 %, suivi d'extraction avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que la couleur jaune dis- paraisse. La couche aqueuse est évaporée à sec complètement sous pression réduite, et les cristaux restants sont recristal- lisés dans du méthanol. Chlorure du chlorhydrate: la quantité s'élevait à 7,4 g d'un produit à point de fusion de 202-205 C, [a]24 -=5 D= -15,2 (eau) EXEMPLE 2 [Synthèse du composé (2)] Du p-diméthylaminobenzaldéhyde est utilisé comme ma- 8. tière de départ et mis à réagir tout à fait de la même maniè- re que dans l'exemple 1 pour obtenir la substance (2). Chlorure du chlorhydrate: point de fusion 186-190 C [a]D -15,5 (eau) EXEMPLE 3 [(Synthèse du composé (3)] Du p-diéthylaminobenzaldéhyde est utilisé comme ma- tière de départ et mis à réagir tut à fait de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir le composé (3). Dipicrate: point de fusion 133-136 C. [a]D = -14,3 (DMSO) EXEMPLE 4 [(Synthèse du composé (4)] Du m-diéthylaminoéthoxybenzaldéhyde (6,8 g) est dis- sous dans 50 ml de tétrahydrofurane et la solution est ajou- tée goutte à goutte à une solution d'environ 7 g de bromure de vinylmagnésium dans 60 ml de tétrahydrofurane avec agitation. Après l'addition, la solution est chauffée jusqu'à 50 C pendant minutes, et puis refroidie. Une petite quantité d'eau est ajoutée à la solution réactionnelle pour la décomposition. Les matières insolubles sont retirées par filtration, et le fil- trat est concentré sous pression réduite. Le résidu est extrait avec de l'éther pour obtenir 8,0 g du produit réactionnel sous forme d'huile jaune clair. Le produit est dissous dans 100 ml de méthanol, et on ajoute 20 g d'iodure d'éthyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est séché jusqu'à fournir un solide sous pression réduite et les cristaux restants sont recristallisés dans l'éthanol. On obtient des cristaux jaunes clairs (12 g). Les cristaux résul- tants (11 g) sont dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène et 3,2 g de chlorure de thionyle sont ajoutés peu à peu avec agitation, tout en refroidissant la solution avec de la glace. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minu- tes. Ensuite, le solvant est distillé sous pression réduite et la matière vitreuse restante, de couleur marron jaunâtre, est dissoute dans 10 ml de DMSO. De la moranoline (3 g) est dissoute dans 25 ml de DMSO et la solution est combinée avec la 9. solution de DMSO obtenue ci-dessus. On ajoute du bicarbonate de sodium (5 g), et le mélange est agité toute la nuit à la température ambiante. Ensuite, les matières insolubles sont retirées par filtration.Le filtrat est dilué avec 200 ml d'eau et on le fait passer à travers une colonne d'une résine échangeuse d'ions [dite'Amberlite IR-120 (H), environ 200 ml]. La colonne est lavée avec de l'eau et puis éluée avec de l'acide chlo- rhydrique à 10 %. L'éluat est séché jusqu'à fournir un solide sous pression réduite, et le résidu est dissous dans 50 ml d'eau. Un excès d'une solution aqueuse chaude de picrate de sodium est ajouté. On retire une matière résineuse, de couleur marron-rougeâtre, qui précipite immédiatement et on laisse le résidu reposer toute la nuit à la température ambiante. Des cristaux jaunes précipitent ainsi. Ils sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'éthanol. Dipicrate: point de fusion 116-121 C. [a]D4 = 13,0 (DMSO). La quantité de produit obtenue s'élevait à 2,8 g. EXEMPLE 5 [Synthèse du composé (5)] Du m-diméthylaminoéthoxybenzaldéhyde est utilisé com- me matière de départ et mis à réagir de la même manière que dans l'exemple 4 pour obtenir le composé (5). Dipicrate: point defusion 124-127 C. [a]D24 =13,3 (DMSO). EXEMPLE 6 [synthèse du composé (6)] Du m-diméthylaminopropoxybenzaldéhyde est utilisé comme matière de départ et mis à réagir de la même manière que dans l'exemple 4 pourobtenir le composé (6). Dipicrate: point de fusion 123-126 C. [a]D24 =13,20 (DMSO). EXEMPLE 7 [Synthèse du composé (7)1 Du m-morpholinoéthoxybenzladéhyde (9,6 g), préparé à partir de chlorhydrate de morpholinoéthyle et de m-hydroxy- benzaldéhyde, est dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane. La 10. solution est ajoutée goutte à goutte à une solution d'environ g de bromure de vinylmagnésium dans 50 ml de tétrahydrofura- ne. Après l'addition, le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et demie. De l'eau est ajoutée pour la décomposition, et puis les matières insolubles sont reti- rées par filtration. Le filtrat est séché jusqu'à fournir un solide sous pression réduite, et le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 8,9 g du produit réactionnel sous forme d'huile jaune clair. Le produit est dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène, et 4,0 g de chlorure de thio- nyle sont ajoutés goutte à goutte avec agitation, tout en re- froidissant la solution avec de la glace. Après l'addition, le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, il est séché jusqu'à fournir un solide à moins de 300C sous pression réduite. Le produit réactionnel résultant, sous forme d'huile marron jaunâtre, est dissous dans 10 ml de DMF, et on ajoute 45 ml de DMSO dans lesquels sont dissous ,0 g de moranoline. On ajoute du bicarbonate de sodium (10 g), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Après la réaction, le mélange réactionnel est dilué avec 300 ml d'eau et alcalinisé avec de l'ammoniac. Du sulfate d'ammonium est ajouté pour relarguer le produit, suivi d'ex- traction avec du n-butanol. L'extrait est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange 2: 1 de chloroforme et de méthanol pour le purifier, et on obtient 2,6 du produit sous forme d'huile incolore. Le produit réactionnel résultant est dissous dans 50 ml de méthanol et on ajoute 3 g d'iodure de méthyle. Après repos à 0C pendant 10 heures, le mélange réactionnel est séché jusqu'à fournir un solide sous pression réduite.Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau, et un excès d'une solution aqueuse chaude de picrate de sodium est ajouté. Par repos dans une chambre à glace, des cristaux précipitent. Ils sont recristallisés dans du méthanol. Dipicrate: point de fusion 170-1740C (décomposition). [a]D 4=1,00 (DMSO). 11. EXEMPLE 8 [Synthèse du composé (8)] Du m-pipéridinoéthoxybenzaldéhyde est utilisé comme matière de départ et mis à réagir de la même manière que dans l'exemple 7 pour obtenir le composé (7). Dipicrate: point de fusion 178-185 C (décomposition). [a]D =2,5 (DMSO). EXEMPLE 9 - [Synthèse du composé (9)] Du p-pyrrolidinoéthoxybenzaldéhyde est utilisé comme matière de départ et mis à réagir de la même manière que dans l'exemple 7 pour obtenir le composé (7). Dipicrate: point de fusion 184-189 C (décomposition). [a] 4=1,1 (DMSO). La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au con- traire susceptible de modifications et de variantes qui appa- raîtront à l'homme de l'art. 12. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de cinnamylmoranoline à substitution ammonio, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale suivante (I): HO OH HO- - CH2 - CH = CH HO HO o R représente X ou -O-(CH2)n-X o n vaut 2 ou 3, et X repré- sente R -N C2 - N R1 R o R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle inférieur, m représente 2 ou 3 et Y 3 repré- sente divers genres d'anions d'acides constituant des sels or- dinaires d'ammonium quaternaire, et leurs sels d'addition avec les acides. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est X. 3 Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X est R, -N R -N R2R. Y R3 o R1, R2, R3 et-Y sont tels que définis dans la revendication 1. 4 Composés selon la revendication 3, caractérisés en 13. cef que R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représen- tent un groupe méthyle ou un groupe éthyle. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est -0-(CH2) n-X o n et X sont tels que définis dans la revendication 1. 6 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que X est R E) -N. y oR3 o R1,R2,R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1. 7 - Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que Ri, R2 et R3 sont identiques, et représentent un grou- pe méthyle ou un groupe éthyle. 8 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que n est 2 et X est - N 0. Y CH3 o Y G est tel que défini dans la revendication 1. 9 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que n vaut 2 et X est -.ye tH3 o Y est tel que défini dans la revendication 1. - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que n vaut 2 et X est 3H3 14. o Y (3 est tel que défini dans la revendication 1. 11 - Composition pharmaceutique pour inhiber l'aug- mentation du niveau de sucre dans le sang, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'ingrédient actif, au moins un des composés indiqués dans la revendication 1.