Brevet FR2476081A1 — publié le 19810821

1,2,5-thiadiazole-1-oxydes et 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxydes 3,4 disubstitués, leur procédé de préparation et leur application pharmacologique. La présente invention a pour objet des 1,2,5-thiadiazole 1-oxydes 3,4disubstitués et 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxydes 3,4 disubstitués; elle se rapporte en outre à l'application pharmacologique de ces composés et plus particulierement à leur application en tant qu'inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique. Burimamide (IIa), métiamide (IIb) et cimetidine (IIc) sont des antagonistes de l'acidité connus que l'on peut représenter par la formule II: lia : R2=H, Z=CH2, X=S burimamide IIb : R2=CH3, Z=S, X=S métiamide IIc : R2=CH3, Z=S, X=NCN cimétidine La burimamide (IIa) est le premier antagoniste des récepteurs d'acidite efficace du point de vue clinique. Ce composé inhibe la sécrétion gastrique chez l'animal et l'homme mais son absorption par voie orale est faible. La métiamide (IIb). un antagoniste de l'acidité ultérieurement découvert, est plus puissant que la burimamide et est actif quand administré par voie orale a l'homme, son utilisation clinique est cependant limité du fait de sa toxicite (agranulocytoses). La cimetidine (IIc) est aussi efficace en tant qu'antagoniste de l'acidité que l'est la métiamide, tout en ne conduisant pas à l'agranulocytose, et elle a ré- cemment été mise dans le commerce en tant que médicament anti-ulcéreux. La periode (demi-duree de vie) de la cimetidine est relativement courte et sa dose thérapeutique doit par conséquent etre formee de comprimés en doses quotidiennes de 200-300 mg. En fait, on peut déduire de ce qui précéde qu'il existe un besoin de disposer d'agents anti-ulcéreux qui aient une durée d'action et/ou une action plus forte que la cimétidine. La présente invention a pour objet des antagonistes de l'hydrogène de l'histamine qui soient des inhibiteurs efficaces de la sécrétion de l'acide gastrique chez l'animal, et chez l'homme, qui soient utiles pour le traitement des ulceres peptiques et qui présentent la formule suivante ou sont des N-oxydes, solvates, hydrates ou sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des composés présentant cette formule: dans laquelle:: p est 1 ou 2; R1 est un groupe hydroxy ou NR2R3 R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont des atomes d'hydrogène, ou des groupes alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl)inf), hydroxyalkyl(inf), alkoxy(inf)alkyl(inf), alkylthio(inf)alkyl(inf), aminoalkyl(inf), alkyl(inf)aminoalkyl(inf), dîalkyl (inf)aminoalkyl (inf), pyrrolidinoalkyl (inf), pipéridinoalkyl(inf), morpholinoalkyl(inf), piperazinoalkyl(inf), pyridylalkyl(inf), amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, 2,2,2-trifluoroéthyl, 2-fluoroethyl. hydroxy, alkoxy(inf), 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyanoalkyl(inf), amidino, alkyl(inf)- amidino, A'-(CH2)m'Z'(CH2)n', phényl, phényl alkyl(inf), phenyl substitue ou phenylalkyl(inf) substitué dans lesquels le noyau phényl peut contenir un ou deux substituants choisis, indépendamment l'un de l'autre,parmi les groupes alkyl(inf), hydroxy, alkoxy(inf) et halogène ou un substituant choisi dans le groupe méthylenedioxy, trifluorométhyl et dialkyl(inf)amino;; étant entendu que R2 et R3 peuvent ne pas être simultanément un radi cal cycloalkyl(inf), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inf) amino, dialkyl(inf)amino, hydroxy, alkoxy(inf), cyano, amidino, alkyl (inf)amidino ou A'-(CH2)m,Z'(CH2)n, ou encore que R2 et R3, peuvent former ensemble un groupement CH2CH2X(CH2)r-, r étant un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X étant un radical méthylene, un atome de soufre ou d'oxygène ou NR4, étant-entendu que lorsque r = 1, X est un radical méthylène, R4 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyl(inf), alkenyl(inf), alkynyl (inf), alkanoyl(inf) ou benzoyl, m et m' indépendamment l'un de l'autre sont égaux à 0,1 ou 2 n et n' indépendamment l'un de l'autresont egaux à 2,3 ou 4 Z et Z' indépendamment l'un de l'autre sont un atome de soufre ou d'oxygene ou un groupe méthylène, A et A' sont, indépendamment l'un de l'autre, un radical phényle, imidazo lyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thienyle ou pyridyle, étant entendu que A et A', indépendamment l'un de l'autre peuvent comporter 1 ou 2 substituants, le premier substituant étant choisi dans le groupe des alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogene, amino, hydroxyméthyl e, alkoxy(inf), et le second substituant etant choisi dans le groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogene, amino, hydroxyméthyle, et al koxy(inf). q est un nombre entier compris entre 0 et 6, bornes comprises; R4 chacun des groupes, independamnent l'un de l'autre sont tels qu'indiqués ci-dessus ou les deux groupes R4, forment entre eux un radical éthylene,et R5 et R6 indépendamment l'un de l'autre sont un atome d'hydrogene ou un groupe alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cyclo alkyl(inf) ou phényle R5 et R6 pouvant ne pas être simultanément un groupe cyclo alkyl(inf) ou phényle ou R5 et R6, formant avec l'atome d'a zote auxquels ils sont liés un groupe qui peut être pyrroli dino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-méthylpipé razino ou homopipéridino. La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des composés de formule I ainsi que des intermédiaires de préparation de ce composé de formule I. La présente invention entend couvrir toutes les formes tautomères, isomères géométriques, isomères optiques, et zwitterions des composes de formule I ainsi que leurs welanges. Dans la présente description et dans les revendications auxquelles elle conduit, on entend par alkyl(inf) et atkényl(inf) dans leur sens le plus large, les chaines linéaires ou ramifiées de groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy et aikyl- thio contenant de 1 à 12 atomes de carbone. De préférence, ces groupes contiennent de 1 à 8 atomes de carbone et plus particulièrement ils contiennent de 1 à 6 atomes de carbone. Par "sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables", on entend non seulement les sels d'addition d'acide mais encore les sels de métaux alcalins et alcalinoterreux. Les composés de formule I conduisent à des sels métalliques par exemple des sels de potassium, sodium et calcium. Il semble que ces sels se forment par déplacement d'un proton d'un groupe hydroxy (lorsque R1=hydroxy) ou d'un des atomes d'azote adjacents au noyau thiadiazole, ceci n'étant toutefois que théorie et ne limitant en aucun cas la portée de l'invention. Dans les composés de formule I, A et A', indépendamment l'un de l'autre, sont de preference des radicaux phényle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle éventuellement substitues. Selon un mode de réalisation de l'invention A et A', indépendamment l'un de l'autre sont des radicaux phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thienyle ou pyridyle, eventuellement substitues. A et A' sont plus particulièrement des groupes thiazolyle à substitution guanidino; furyle à substitution dialkyl(inf)aminoalkyl(inf) [et plus particulièrement à substitution diméthylaminométhyl] ; imidazolyl à substitution alkyl(inf) [et de préférence méthylel; thiazolyl à substitution dialkyl(i.nf)aminoalkyl(inf) [et de préférence diméthylaminométhyle] ; phényl à substitution dialkyl(inf) aminoalkyl(inf) [et de préférence dimethylaminomethyleJ et thiényl à substitution dialkyl(inf)aminoalkyl(inf) [et de préférence diméthylaminométhyle]. Il est préférable que m=0 ou I et n=2 ou 3. De préférence X est un atome de soufre, d'oxygene ou un groupe méthylène (de préférence un atome de soufre ou d'oxygène). Rl est de préférence le groupe NR2R3 dans lequel R2 et R3 sont, indépendamment l'un de l'autre de préférence choisi dans le groupe comprenant hydrogène, alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf) ou A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogene ou des groupes méthyles. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, R2 est un atome d'hydrogène et R3 un atome d'hydrogene ou un radical alkyl(inf) [de préférence méthyle, éthyle ou propyle3,alkenyl(inf) [de préférence 2-propényl], alkynyl(inf) [de préférence 2-propynylj ou A'-CH2)m,Z'(CH2)n, m' étant de préférence egal à O ou 1 et n' de préférence égal à 2 ou 3 tandis que Z' est de préférence un atome de soufre ou d'oxygène et A' est de préférence un cycle thiazolyle, phényle ou furyle substitué [et de préférence thiazolyle à substitution guanidino ; phényle ou furyle à substitution dimethylaminométhyle]. Les composés de formule I peuvent être préparés par diverses méthodes et, de préférence à partir d'un composé de formule dans laquelle R7 est un bon groupe partant, tel qu'un atome halogène, un groupe phenoxy, phénoxy substitué, phénylthio, phénylthio substitué, alkoxy, alkylthio et similaires. Les bons groupes partants sont bien connus de l'homme de l'art. De préférence R7 est un groupe alkoxy(inf) (plus précisément méthoxy). PREPARATION DES MATIERES PREMIERES. Les matières premieres de formule II dans laquelle p=2 et chaque groupe R7 est un groupe chloro, méthoxy ou éthoxy, sont bien connus. On peut trouver leur mode de preparation dans l'article :[J.Org. Chem. 40 2743 (1975)] On peut préparer les matières premieres de formule II ou p=2 et chaque groupe R7 est un groupe alkoxy, alkylthio, phénoxy, phénylthio, phénoxy ou phenylthio substitués (composés de formule IV et V) par réaction du dérive dichloro de formule III avec l'alkanol, l'alkylthiol, le phénol, le thiophénol, le phénol substitué, le thiophénol substitués pour obtenir le dérive correspondant de formule IV ou V où R8 est un groupe alkyle, phényl ou phényl substitué selon On effectue la réaction dans un solvant organique inerte tel que : éther, dimethylformamide ou similaires. Si le réactif R80H ou R8SH est liquide, par exemple, méthanol, méthanol, éthylmercaptan ou thiophénol, on peut effectuer la reaction dans un excès de réactif en tant que solvant. Les matieres premieres correspondantes de formule II ou p=1 (composés de formule VII et VIII) peuvent se préparer de la même façon à partir d'un composé de formule II ou chaque R7 est le chlore (composé VI). Le composé VI est un composé nouveau mais on peut l'obtenir à partir du 3,4-dihydroxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, bien connu, lui même prépré selon la méthode décrite dans l'article [Org. Prep. Proced., 1, 255 (1969)] par le même procédé qu'on utilise pour obtenir le composé de formule III à partir du 3,4-dihydroxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde [cf J. Org. Chem. 40, 2743 (1975)1. Les matières premières de formules VII et VIII sont des composés nouveaux, dont la description ne figure nulle part dans la technique. Selon un autre mode de réalisation, on peut préparer les matieres premières de formules IV et VII, par réaction d'un ester oxaldiimidique de formule IX convenablement substitué, avec SCl2 ou S2Cl2 dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide pour former le 1,2,5-thiadiazole 3,4 disubstitue correspondant de formule X, qu'on oxyde ensuite en l'oxyde correspondant de formule VII ou en 1,1-dioxyde de formule IV. les esters oxaldiimidiques de formule IX, ou R8 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et n-pentyle sont connus et leur préparation figure dans la publication [Chem. Ber., 107, 3121 (1974)]. Les dérivés correspondants ou R8 est un radical phényle, éventuellement substitué par un alkyl(inf), un alkoxy(inf), un halogène ou un groupe nitro peuvent se préparer par une procéde analogue. Les dérivés de formule X ou R8 est un groupe methyle ou éthyle sont décrits dans l'article [J. Org. Chem., 40, 2749 (1975)]. On indique dans la littérature technique que le noyau 1,2,5-thiadiazole est sensible à l'oxydation, que l'oxydation des thiadiazoles par les péracides s'accompagne ordinairement de la destruction du noyau et de la formation d'ions sulfates et que les tentatives de préparation du 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde au moyen de l'oxydation péracétique du noyau de la même famille conduit à une élimination du noyau. On a constaté avec surprise que les 1,2,5-thiadiazole 1-oxydes 3-4-disubstitués de formule VII et les 1,1-dioxydes de formule IV peuvent s'obtenir facilement selon de bons rendements par oxydation des 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstituées correspondants de formule X, par un péracide tel que l'acide m-chloroperbenzoique, dans un solvant inerte tel que le chloroforme.La préparation du 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde 3,4-dimethoxy est décrite dans l'exemple 4, étape. La préparation 1,1-dioxyde correspondant est décrite ci-dessous. PROCEDE TYPE NO 1. 1 ,2,5-thiadiazole 111-dioxyde 3,4-dimethoxy On ajoute une solution de 1,2,5-thiadiazole 3,4-diméthoxy (1,48g 10,1mmoles) Fpreparé selon le procédé décrit dans l'article J. Org. Chem., 40, 2749 (1975)] dans 20ml de chloroforme en 1 minute à une solution d'acide m-chloroperbenzoique (4,119; 20,3 mmoles; pur à 85%) dans 60ml de chloroforme sous agitation. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on porte le mélange au reflux pendant 8 heure-s, puis, on poursuit l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante. On extrait le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau, seche la phase organique sur du sulfate de sodium, filtre et évapore sous pression réduite.On traite le résidu pa le méthanol et on filtre pour obtenir 1,03g de produit. Par recristallisation dans le méthanol on obtient le composé en rubrique : 200-202"C)dont l'analyse élémentaire pour la formule brute C4H6N204S donne les résultats suivants C H N S calculé 26,97 3,39 15,72 18,00 trouvé 26,82 3,18 16,09 18,00 On a mis au point une méthode particulièrement élégante qui permet de préparer directement un composé de formule VII au moyen d'une réaction en une seule étape, à partir d'un composé de formule IX, en faisant reagir ce dernier avec le chlorure de thionyle. On effectue cette réaction dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou similaires. Bien qu'on puisse faire la réaction sans addition de base en tant que fixateur d'acide, il est préférable d'ajouter deux equivalents de base pour éliminer HCl formé dans la réaction. On obtient ainsi un rendement plus élevé en composé VII. En tant que bases convenables, on peut employer les bases minérales telles que carbonate de sodium, carbonate de potassium, bicarbonate de sodium et bicarbonate de potassium et des bases organiques telles que triéthylamine, pyridine et similaires. Ce procédé permet non seulement de sauter une étape, mais encore, il est plus économique en ce qu'il permet d'éviter l'emploi d'agents d'oxydation dispendieux, comme l'acide m-chloroperbenzoique. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre -20 et +250C environ et de préférence, entre 0 et 10 C environ. Le procedé type n 2 illustre un mode spécifique de préparation du composé de formule VII où R8 est un groupe méthyle. PROCEDE TYPE N 2. 1 ,2,5-thiadiazole 1-oxyde 3,4-dimethoxy On ajoute, goutte à qoutte, une solution de oxaldiimidate de diméthyle (4,0g; 34,5mmole) et de pyridine (5,71ml, 5,58g, 70,6mmole) dans 8ml de CH2Cl2 à une solution refroidie de chlorure de thionyle (2,61ml, 4,259, 34,7mmole) dans 18ml de CH2Cl2 , sous balayage de l'azote, à un rythme tel que la température de réaction demeure comprise entre O et 150C. Apres 20 minutes d'agitation à température ambiante, on lave le mélange réactionnel à l'aide de deux portions de 11ml de HCl aqueux 0,055 N. On extrait la phase aqueuse à l'aide de 2 portions de 20ml de CH2Cl2 et on sèche les phases organiques combinées et les évapore à sec sous pression réduite. On recristallise le résidu , solide dans l'alcool isopropylique et on obtient 3,0g du composé en rubrique , F : 137-1390C. On peut préparer les composés de formule I à partir des composés de formule II selon d'autres schémas réactionnels en passant par plusieurs familles de nouveaux intermédiaires SCHEMA REACTIONNEL 1 Dans le schéma réactionnel 1, R9 peut être -NR2R3 ou -NH(CH2)n,Z'(CH2)m,A'. Si A', Z', m' et n" sont identiques à A, Z, m et n, on peut, bien entendu, faire la réaction en une seule étape en faisant réagir le composé de formule II avec 2 équivalents de A(CH2)mZ(CH2)nNH2. Les intermédiaires de formule XI sont tous nouveaux. Les intermédiaires de formule XII sont nouveaux, sauf le composé où p=2, R7 est un méthoxy et R9 est morpholino; ce composé est décrit dans l'article [J. Org. Chem.,40, 2743 (1975)]. On effectue les réactions dans un solvant organique inerte ; on a constaté que le méthanol est un solvant convenable facilement disponible. La température de réaction n'est pas un paramètre critique. La plupart des matières premières sont fort réactives et il est préférable d'effectuer laréaction à. une température inférieure à la température ambiante, par exemple O-10 C. Avec certains composés moins réactifs, il convient d'effectuer la réaction à température ambiante. Il est parfois souhaitable d'élever ensuite la température du mélange réactionnel, par exemple à 50-600C pour compléter la réaction. SCHEMA REACTIONNEL 2 Dans le schéma réactionnel 2, M est un cation métallique, de préférence K+, Li+ ou Na+. Les conditions reactionnelles et les solvants sont les mémes que pour le schéma réactionnel 1. Tous les intermédaires de formule XI sont des composes nouveaux. SCHEMA REACTIONNEL 3 Dans le schéma réactionnel 3, RS est -NR2R3 ou -NH(CH2)n'-Z'(CH2)m'A', et X est un groupe partant classique. Les groupes partants convenables sont, par exemple, les groupes fluoro, chloro, bromo, iodo, -03SR"où R'l est un alkyl(inf)[par exemple méthanesulfonate] , un aryle éventuellement substitué [par exemple benzenesulfonate, p-bromobenzenesulfonate ou p-toluenesulfonate], 03SF, acétoxy et 2,4-dinitrophénoxy. Par commodité et pour des raisons d'économie, il est préférable d'utiliser un composé ou X est le chlore. Les conditions réactionnelles pour la préparation des composé de formule XIII, XIV et XV sont les mêmes que dans le schéma réactionnel 1. La réaction du composé de formule XV avec A(CH2)mX peut être effectuée dans tout solvant organique inerte, tel que alkanol, acétonitrile, diméthylforma- mi de, diméthylsulfoxide, acétone ou similaires. Il est préférable d'effectuer la réaction dans un alkanol tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. La température de réaction n'est pas critique; on peut effectuer la réaction à une température comprise entre 0 C et 200 C environ. A basse -température, la reaction est lente; tandis que des températures élevees conduisent normalement à des produits moins purs en raison de la décomposition et de la formation de sous produits. Normalement, il est préférable d'effectuer la réaction à la température ambiante. La réaction du composé de formule XV avec A(CH2)mX pour donner le composé de formule Ic est conduite,de préférence , en présence d'une base, qui facilite la réaction en jouant le rôle d'accepteur d'acide. Les bases convenables sont, par exemple , NaOH, KOH, LiOH, la triéthylamine, la diméthylaniline, l'éthoxide de sodium et similaires.Si X est un hydroxyle, on peut faire la réaction dans un acide minéral concentré par exemple HCl (cf. Exemple 25). Tous les intermédiaires de formule XIII, XIV et XV sont des composés nouveaux. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les composés de formule I ont la structure ou p est 1 ou 2, R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène, ou un radical alkyl(inf), alkenyl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl(inf), pyridylal kyl(inf), A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-, phenylalkyl(inf) ou 3,4-méthylène dioxybenzyle; étant entendu que R2 et R3 ne sont pas en même temps A'-(CH2)m,Z'(CH2)n, m et m' sont indépendamment égaux à O ou -1; n et n' sont indépendamment 2 ou 3; Z et Z' sont indépendamment le soufre, l'oxygène ou un groupe méthylène; A et A' sont indépendamment un groupe phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle;; étant entendu que A et A', indépendamment peuvent comporter un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les alkyl(inf) et le second substituant étant un alkyl(inf), les groupes R4 sont indépendamment des hydrogènes ou des alkyl(inf) ou bien les deux groupes R4 forment en semble un groupe éthylène et; R5 et R6 sont indépendamment des hydrogènes ou des alkyl(inf) ou bien R5 et R6 ,pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, peuvent former un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-méthylpiperazino ou homopipé ridino et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxiquespharmaceutiquement acceptable ou hydrate, solvate ou N-oxyde. Selon un autre mode de réalisation preféré de l'invention, les composés de formule I ont la structure dans laquelle p est 1 ou 2; Z est le soufre ou un méthylène R2 et R3 sont indépendamment des hydrogènes ou des alkyl (inf) ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf), phenylalkyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl(inf), pyridylméthyle ou et R13 est de l'hydrogène ou un méthyle, et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxiques phgrmaceutiquement acceptable, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. Selon un autre mode préféré de réalisation de l'invention les composés de formule I ont la structure dans laquelle p est égal à 1 ou 2; Z est le soufre ou le méthylène; chaque groupe R4est indépendamment l'hydrogène ou un méthyle, ou bien les deux groupes R4 pris ensemble peuvent former un groupe éthylène, et R2 et R3 sont, indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf) ou bien si R2 est l'-hydrogène, R3 peut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf) pyridylmethyle ou un groupement: et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique,pharmaceutiquement acceptabl e, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. Selon un autre mode préféré de réalisation de l'invention, les composés de formule I ont la structure dans laquelle p est égal à 1 ou 2; Z est le soufre ou un méthylène R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf), ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkényl(inf), un alkynyl(inf) ou et R13 est de l'hydrogène ou le méthyle et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique,pharmaceutiquement acceptable, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. Selon un autre mode préféré de réalisation de l'invention, les composes de formule I ont la structure dans laquelle p est égal a 1 ou 2; Z est le soufre ou un méthylène R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène ou un alky(inf) ou bien, si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf) phénylal kyl (inf), pyridylméthyle, 3,4-méthylénédioxybenzyle ou et R13 est de l'hydrogène ou un méthyle et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique , pharmaceutiquement acceptable, ou hydrate,solvate ou N-oxyde. Selon un autre mode préféré de réalisation de l'invention , les composés de formule I ont la structure dans laquelle p est égal à 1 ou 2 ; et R et R sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf) ou bien si R2 est l'hvdroqène R3 Deut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf) ou et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique, pharmaceutiquement acceptable, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. Selon un autre mode préféré de réalisation de llinvention, les composés de formule I ont la structure - dans laquelle p est égal à 1 ou 2; Z est le soufre ou un méthylène R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf) ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf) ou et R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf) et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique,pharmaceutiquement acceptable,ou hydrate, solvate ou N-oxyde. Selon un autre mode préféré de réalisation de l'invention, les composés de formule I ont la structure dans laquelle p est égal à 1 ou 2 R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf), ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkényl(inf), alkynyl(inf) ou et R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf) ou bien, si R5 est l'hydrogène, R6 peut être aussi un alkényl(inf) ou un alkynyl(inf) ou bien 5 et R6 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peuvent former un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino ou homopipéridino et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique, pharmaceutiquement acceptable, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. Les composés tout particulièrement préférés, conformes a la présente invention, sont les suivants a) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)-méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, b) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl -2-furyl)-méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, c) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl -2-furyl)-méthylthio]éthylamino}-4 éthylamino-1,2,5-thiadiazole 1-1-dioxyde, d) 3-{2-(5-dimèthylaminométhyl -2-furyl)-méthylthioléthylamino}-4 (n-propyl)amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, e) 3-allylaniino-4-f2-(5-diniéthylaminométhyl-2-furyl)méthylthiol éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde ; f) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthioléthylamino}-4 (2-propynyl)amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, g) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl) méthylthio]éthylamino}-4 amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, h) 3-{2- (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4 amino-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, i) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl)-2-furyl) méthylthio]éthylamino}-4 diméthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, j) 3-{ 4-(5-diméthylamino-2-furyl)butylamino}-4-méthylamino-1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde, k) 3,4-bis{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthioléthylamino} 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, l) 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, m) 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-(2-propynyl) amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, n) 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-{2-[(5 méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, o) 3-f2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthiol-éthylamino}-4-amino- 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, p) 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)-méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, q) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)-méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, r) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamino}-4 éthylamino-1,2,5-thiadoazole 1-oxyde, s) 3-{2-[(5-méthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4 mêthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde, t) 3-amino-4-f2-L (2-guanidinothiazol-4-yl )méthylthio] éthylamino 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, u) 3-benzylamino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio} éthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, v) 3-(2-[(3-(diméthylaminométhylphenyl méthylthioléthylamin0)-4- méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde, w) 3-amino-4-{2-[(3-{diméthylaminométhyl}phenyl)-méthylthio]éthylamino} -1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, x) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthioléthylamino}-4 methylamino-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, y) 3-amino-4-{4-(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-butylamino}1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde, z) 3-amino-4-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio}éthyl amino)-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, aa) 3-butylamino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthyl amino3-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, bb) 3-cyclopropylmethyl-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) méthyl thio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, cc) 3-{2- (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio éthylamino-4- (2-pyridyl)méthylamino -1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, dd) 3-amino-4-{2-[5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)-méthylthio]éthyl aminol-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, ee) 4-f2-L (5diméthylaminométhyl-2-thienyl)-méthylthioléthylamino}-3- (1-propylamino)-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, ff) 3-f2-E(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthioléthylaminol-4- méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, gg) 3-amino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)-méthylthio]éthyl amino-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, hh) 3-[3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)propylamihno]-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde, ii) 3-benzylamino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthioléthyl amino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, jj) 4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)-méthylthio]éthylamino}-3 (3-pyridyl)méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, kk) 3-{2-[(2-{2,3-diméthylguanidino}thiazol-4-yl}méthylthio]éthyl amina)-4-méthy7amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, ll) 3-amino-4-{2-[(2-{2,3-diméthylguanidino}thiazol-4-yl)méthyl thio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, mm) 3-amino-4-[3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)-propylamino]-1,2,5 thiadiazole 1-oxyde, nn) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)-méthylthioléthylamino}-4 (2-pyridyl)méthylamino 01,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, oo) 3,4-bis-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5 thiadiazole 1-oxyde, pp) 3-amino-4-{2-[(2-(2-méthylguanidino}thiazol-4-yl)méthylthio]ethyl amino)-1,2,5-thiadiazole 1 oxyde, qq) 3-méthylamino-4-[3-(3)piperidinométhylphénoxy)-propylamino]1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde, rr) 3-amino-4-[3-(3-piperidinométhylphénoxy)-propylamino]-1, 2, 5 thiadiazole 1-oxyde, ss) 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)-méthylthio]éthylamino}-4 éthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, tt) 3-amino-4-[3-(30piperidinométhylphénoxy)-propylamino]-1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde, uu) 3-f2-[(5-diniéthylaminométhyl-2-thienyl)-méthylthio3éthylamino4 [(4-pyridyl)méthylaminol-1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde. La présente invention se rapporte également aux nouvelles matières pre mières de formule dans laquelle R7 est un groupe partant tel qu'un halogène, alkoxy(inf), alkylthio(inf) et phénoxy ou phénylthio éventuellement porteurs d'1 ou 2 substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyl(inf), alkoxy(inf) et nitro. Selon un mode préféré de réalisation des composés de formule IIa, R7 est un groupe alkoxy(inf), phénoxy, phénoxy substitué ; de préférence , R7 est un groupe mèthoxy. La présente invention se rapporte en outre à de nouveaux intermédiaires de formule dans laquelle p est egal à 1 ou 2; R7 est un groupe partant tel qu'un halogene, un groupe alkoxy(inf) alkylthio(inf), phénoxy, phenylthio, phenoxy substitué et phénylthio substitué dont le noyau phényle peut comporter 1 ou 2 substituants tels qu'un halogène, alkyl(inf), alkoxy(inf) et nitro; et R12 est A(CH2)mZ(CH2)nNH-, R2R3N- ou HS(CH2)nNH-; ou R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyl(inf) alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl(inf), hydroxyalkyl(inf), alkoxy(inf)alkyl(inf), alkylthio(inf)alkyl(inf), aminoalkyl(inf), alkyl(inf)aminoalkyl(inf), dialkyl(inf)aminoalkyl (inf) , pyrrolidinoalkyl(inf), piperidinoalkyl(inf), morpholinoalkyl (inf), piperazinoalkyl(inf), pyridylalkyl(inf, amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, 2,2,2-trifluoroéthyl, 2-fluoroethyl, hydroxy, alkoxy(inf), 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyanoalkyl(inf), amidino, alkyl(inf)amidino, A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-' phényle, phénylalkyl(inf), phényle substitue ou phénylalkyl(inf) substitué dont le cycle phényle peut comporter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi alkyl(inf), hydroxy, alkoxy(inf) et halogène, ou un substituant choisi parmi méthylénedioxy, trifluorométhyle et dialkyl(inf)amino; entendu que R2 et R3 ne sont pas en même temps cycloalkyl(inf), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, hydroxy, alkoxy(inf), cyano, amidino3 alkyl(inf)amidino ou A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-, ou bien, R2 et R3, forment ensemble -CH2CH2X(CH2)r- ; r est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X est le méthylène, le soufre , l'oxygène ou N-R4;; etant entendu que si p=2 et R7 est un méthoxy, R2 et R3 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies ne forment pas un groupe morpholino, et que si r=1, X est un méthylène; R4 est l'hydrogène, alkyl(inf), alkenyl(inf), alkynyl(inf) alkanoyl(inf) ou benzoyle m et m' sont indépendamment un nombre entier égal à 0,1 ou 2 n et n' sont indépendamment des nombres entiers égaux à 2, 3 ou 4, Z et Z' sont indépendamment S, O ou -CH2 A et A' indépendamment, sont des groupes phényle, imida zolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle et A et A' peuvent comporter indépendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant un groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogene, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inf) et le second substituant étant un groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxymethyle et alkoxy(inf). q est un nombre entier compris entre O et 6 bornes comprises R4 indépendamment sont comme ci-dessus ou les deux groupes R4sont reliés entre eux pour former un groupe éthylène; et R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène, un radical alkyl(inf), alkényl(inf),alkynyl(inf), cycloalkyl(inf), ou phényle étant entendu que R5 et R6 ne sont pas en même temps des groupes cycloalkyl(inf) ou phényle , ou bien R5 et R6 pris ensemble avec l'atome d'azpte auquel ils sont lies, forment un cycle pyrrolidino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-methylpipérazino ou homopipéridino ; et consistent en ce compose, ou un de ses sels, ou hydrate , solvate ou N-oxyde. Selon un mode de réalisation plus particulièrement preféré des composés de formule XVI, R12 est A(CH3)mZ(CH2)nNH avec A est un groupe phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, chacun d'eux peut comporter un ou deux substituants, le premier substituant étant un radical alkyl(inf) et le second substituant étant un radical alkyl(inf) Z est le soufre, l'oxygène ou le méthylène; m est égal à O ou 1; n est égal à 2 ou 3; les groupes R4 indépendamment sont l'hydrogène, ou des alkyl(inf) ou bien les deux groupes R4 sont liés entre eux pour former un groupes éthylène;; R5 et R6 pris indépendamment, sont l'hydrogène ou un radical alkyl(inf) ou bien R5 et R6 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies, forment un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino, methylpipéridino, N-méthylpipérazino ou homopipéridino; et R7 est un alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation plus particulièrement préféré des composés de formule XVI R12 est R2R3Navec R2et R3 sont indépendamment l'hydrogène, un radical alkyl(inf), alkenyl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl(inf), pyridylalkyl(inf), A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-, phénylalkyl(inf) ou 3,4-méthylénédioxybenzyle étant entendu que R2 et R3 ne peuvent pas être en même temps A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'- ; m' est egal à O ou 1; n' est égal à 2 ou 3; Z' est le soufre, l'oxygène ou le méthylène ; ; A' est un groupe phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, chacun de ces groupes pouvant comporter un ou deux substituants le premier substituant étant choisi parmi les alkyl(inf) les groupes R4 sont indépendamment l'hydrogène ou des groupes alkyl(inf) ou bien les deux groupes R4 forment ensemble un groupe éthylène;; R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène ou un radical alkyl(inf) ou bien R5 et R6 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino, ou homopiperidino et, et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation des composés de formule XVI R12 est HS(CH2) nNH avec n est un nombre entier compris entre 2 et 4 et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode tout particulièrement préferé des composes de formule XVI avec Z est le soufre ou le groupe méthylène et R18 est l'hydrogène ou le groupe méthyle et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation particulièrement préferé des composés de formule XVI avec Z est un atome de soufre ou le groupe méthylène les groupes R4sont indépendamment l'hydrogène ou le méthyle ou bien les deux groupes R4 pris ensemble, forment un groupe éthylène et R7 est un groupe alkox(inf) Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré des composés de formule XVI, avec R'Best l'hydrogène ou le méthyle;; Z est le soufre ou un groupe méthylène et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation particulierement préféré des composés de formule XVI avec R13 est l'hydrogène ou le méthyle Z est le soufre ou un groupe méthylène et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré des composés de formule XVI avec R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyl(inf) Z est le soufre ou le groupe méthylène et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation particulierement préferé des composés de formule XVI avec R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyl(inf) ou si R5 est l'hydrogene, R6 peut être aussi un groupe alkenyl(inf) ou alky nyl(inf); ou bien R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un groupe pyrrolidino, morpholino, pipé ridino ou homopipéridino et R7 est un groupe alkoxy(inf) La présente invention a, de plus, pour objet des nouveaux intermédiaires de formule dans laquelle p est égal à 1 ou 2 n est un nombre entier compris entre 2 et 4, bornes comprises R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène, un radical alkyl(inf), alkenyl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl(inf), hydroxyalkyl(inf), alkoxy(inf)alkyl(inf), alkyl(inf)thioalkyl(inf), aminoalkyl(inf), alkyl(inf)aminoalkyl(inf), dialkyl(inf)aminoalkyl(inf), pyrrolidinoalkyl(inf) piperidinoalkyl(inf), morpholinoalkyl (inf), piperazinoalkyl (inf) pyri dylalkyl(inf), amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, 2,2,2-trifluo roéthyle, 2-fluoroethyle, hydroxy, alkoxy(inf), 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyanoalkyl(inf), amidino, alkyl(inf)amidino, A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-, phényle, phénylaîkyl (inf), phényle substitué ou phénylalkyl(inf) substitué dont le cycle phényle peut comporter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les groupes alkyl(inf), hydroxy, alkoxy(inf) et les halogènes ou un substituant choisi parmi les groupes méthyléne dioxy, trifluorométhyle et dialkyl(inf)amino étant entendu que R2 et R3 ne sont pas en même temps des groupes cycloalkyl(inf), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, hydroxy, alkoxy(inf), cyano, amidino, alkyl(inf)amidino ou A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,- ou bien R2 et R3 pris ensemble, peuvent former un groupe -CH2CH2X(CH2) r r est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 X est un méthylène, le soufre , l'oxygène ou N-R4 étant entendu que si r=1, X est le méthylène R4est l'hydrogène, un groupe alkyl(inf), alkényl(inf), alky nyl(inf), alkanoyl(inf) ou benzoyle m' est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2; n' est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4; Z'est lesoufre,l'oxygène ou le groupe méthylène ; A' est un groupe phényle, imidazoyle, thiazolyle, isothia zolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle étant entendu que A' peut porter un ou deux substituants le premier substituant étant un groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxyméthyle, alko xy(inf) et le second substituant étant un groupe alkyl(inf),hydroxy, trifluoromethyle, halogène, amino, hydroxyméthyle et alko xy(inf);; q est un nombre entier compris entre O et 6,bornes comprises les groupes R4, indépendamment, sont tels que définis ci-dessus ou bien les deux groupes R4 , pris ensemble, forment un groupe méthylène, et, R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf) ou phényle étant entendu que R5 et R6 ne sont pas en même temps des groupes cycloalkyl(inf) ou phényle ou bien R5 et R6 ,pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils s'attachent, peuvent former un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-méthylpipé razino ou homopipéridino et consistent en ce composé, ou un de ses sels, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. Selon un mode préféré de réalisation de composés de formule XVII R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf),cycloalkyl(inf)alkyl(inf), phénylalkyl(inf), pyridylalkyl(inf), 3-4-méthylénédioxybenzyl ou A'(CH2)m,Z'(CH2)n,-i etant entendu que R2 et R ne sont pas en même temps A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-, m' est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2; n et n' sont indépendamment un nombre entier egal à 2, 3 ou 4; ; Z' est le soufre , l'oxygène ou le groupe méthylène Al est le groupe phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle , chacun d'eux pouvant porter un ou deux substituants le premier substituant étant un alkyl(inf) et le second substituant étant-un alkyl(inf) et R5 et R6sont indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyl(inf). Selon un autre mode préféré de réalisation des composés de formule XVII n=2 R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyl(inf),alkenyl(inf), alkynyl(inf) et phénylalkyl(inf) ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être avec Z est le soufre ou le groupe méthylène et R13 est l'hydrogene ou le groupe méthyle Dans la présente description, on entend par l'expression "sel non toxique pharmaceutiquement acceptable", un sel de composé de formule I avec un acide organique ou mineral non toxique pharmaceutiquement acceptable. Ces acides sont bien connus : ce sont les acides chlohydrique, bromihydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique, benzoique, methanésulfonique, éthanédisulfonique, benzenésulfonique, acétique, propionique, tartrique, citrique, camphosulfonique, et similaires. On prépare les sels selon les méthodes bien connues. On peut remarquer que certains des composés de formule I et les intermédiaires décrits dans le présent brevet peuvent former des sels doubles ou triples etc... Il est bien entendu que les sels des intermédiaires ne sont pas limites aux sels avec les acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables lorsque lesdits intermédiaires ne sont pas utilisés eux mêmes en tant que médicaments. On a constaté que le nombre de composés de formule I , de la présente invention, retiennent fortement les solvant a partir desquels on les a recristallisé. Dans certains cas, il semble que les produits sont de vrais solvates alors que dans d'autre cas les produits peuvent retenir surtout du solvant adventice ou bien, constituer un mélange de solvat avec du solvant adventice. Bien qu'il soit possible d'eliminer le solvant par séchage à température élevée, ceci a souvent pour effet de transformer un produit bien cristallisé en un solide caoutchouteux. Comme les produits solvatés ont en général des points de fusion fort nets, la pratique courante consiste à sécher les produits à température ambiante. S'il reste du solvant retenu, même après un séchage prolongé, on dose la teneur en solvant à l'aide d'une méthode convenable comme la RMN. Dans les exemples ci-dessous, on donne la teneur en solvant (le cas échéant); l'analyse et le point de fusion correspondent aux produits solvatés, sauf indication contraire. Pour l'usage thérapeutique, le composé pharmacologiquement actif de l'invention est administré normallement sous la forme d'une composition pharmaceutique renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, au moins un tel composé sous forme de base ou sous la forme d'un sel d'acide non toxique, pharmaceutiquement acceptable, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. On peut administrer les compositions pharmaceutiques par voie orale, parentérale ou rectale. On peut user d'une large gamme de formes pharmaceutiques . Ainsi lorsqu'on utilise un vecteur solide, on peut mettre la préparation sous forme de pillules, l'introduire dans une capsule de gélatine dure sous forme de poudre ou de granules ou sous la forme de pastilles ou de tablettes. Si on utilise un vecteur liquide, on peut mettre la préparation sous la forme de sirop, émulsion, capsule de gélatine molle, solution stérile injectable ou suspension en milieu aqueux ou non aqueux. On prépare les compositions pharmaceutiques au moyen des techniques classiques appropriées à chaque préparation. De préférence, chaque dose unitaire renferme l'ingrédient actif à raison de 0,5 à 150mg et de préférence de 2mg à 50mg environ. De préférence, on administre l'ingrédient actif en doses égales, deux à quatre fois par jour. La posologie quotidienne est de préférence comprise entre 1 et 600mg et de préférence, de 4 à 200mg. Les antagonistesdes récepteurs H2 de l'histamine se sont révélés des inhibiteurs efficaces des sécrétions gastriques chez l'animal et chez l'homme d'après Brimblecombe et al. fJ. Int. Med. Res., 3, 86 (1975)]. Les évaluations cliniques d'un antagonistedes récepteur H2 de l'histamine, à savoir la cimétidine, ont montré qu'il est un agent thérapeutique efficace dans le traitement des maladies ulcereuses peptidiques, d'après Gray et al.[Lancet, 1, 8001 (1977)] . Un des modèles standards pour l'animal de détermination de l'activité antisecrétoire sur l'estomac des antagonistes H2 de l'histamine est celle du rat au pybre ligaturé. Dans le tableau I, on a consigne les doses antisecrétoire gastrique ED50 (en pmoles/kg) , chez le rat au pylore ligaturé, pour un grand nombre de composés de la présente invention. DETERMINATION DE L'ACTIVISTE ANTISECRETOIRE GASTRIQUE CHEZ LE RAT AYANT SUBI UNE LIGATURE DU PYLORE DE DEUX HEURES (SHAY) La méthode de la ligature du pylore chez le rat a été mise au point par Shay et al.,[Gastroenterology, 5, 53 (1945)] afin d'étudier les ulceres gastriques perforants; cependant dès que la méthode fut publiée, on l'a utilisé comme moyen d'étude de la secrétion gastrique chez le rat [cf. Shay et al. , Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie, D, A. Am. J. Dig. Dis. 11, 231(1966)]. On a utilisé ici une variante de cette méthode pour étudier l'activité antisecrétoire sur l'estomac. On utilise des rats males de race"Long Evans",d'un poids de 280-3009. On place les bêtes dans des cages individuelles et on les fait jeûner 24 heures enleurlaissant un libre accès à l'eau. Sous anesthésie à I'éther, on accède à l'estomac par une incision à mi-hauteur et on met en place une ligature à l'aide d'un fil de coton autour du pylore.Après avoir refermé la plaie, on arrête l'administration de l'éther et on administre le compose étudié ou le vecteur témoin, soit par voie intrapéritonéale, soit par voie sous-cutanée, à raison de lml/kg de poids du corps. On solubilise tous les composés à l'aide d'un équivalent de HCl et on dilue au volume voulu à l'aide d'eau. On remet les animaux dans leurs cages, d'où on a retiré les bouteilles d'eau et on les sacrifie deux heures plus tard à l'éther.On retire l'estomac et on recueille les secrétions gastriques des deux heures dans une éprouvette graduée afin de mesurer leur volume. On mesure l'acidité titrable en neutralisant un échantillon de îml à pH7 à l'aide d'une solution de NaOH 0,02N , à l'aide d'une autoburette et d'un pH mètre electrométrique (radiomètre). On calcule la secrétion d'acides titrables en microéquivalents en multipliant le volume en millilitres par la concentration d'acide en milliéquivalents par litre. Le taux d'inhibition de la secrétion d'acide est calculé comme suit tion d'acide]. [secrétion d'acide z inhibiton de L (témoin) ] (sous médicament) secretion d'acide (secretion d'acide(témoin)) xlOO On utilise au moins 5 rats pour chaque dose et on utilise au moins trois doses différentes pour etablir une courbe de réponse en fonction du dosage. Au debut, on a effectue ce test en utilisant des injections intrapéritonéales du compose étudié ou du vecteur témoin. Cependant on a constaté, par la suite, que la sensibilité du test était quelque peu meilleure quand on faisait des injections sous cutanées, et on a effectue tous les tests ultérieurs en utilisant la voie sous-cutanee. On a mentionné la voie d'administration de chaque composé dans le tableau I. TABLEAU 1. EFFET DES COMPOSES DE LA PRESENTE INVENTION SUR LA SECRETION GASTRIQUE D'ACIDE CHEZ LE RAT APRES 2 HEURES DE LIGATURE DU PYLORE Composé de Voie d'adminis- ED50* Exemple n tration Dmoles/kg 1 i.p. 12,5 (4,90-33,0) 2 s.c. ~10 3 i.p. 0,46 (0,26-0,74) 7 i.p. 31,1 (11,1-82,8) 11B i.p. 0,69 (0,31-1,33) 11C s.c. 0,20 (0,03-2,9) 12 i.p. 0,28 (0,11-0,69) 13 s.c. 0,46 (0,02-3,1) 14 s.c. ~10 17 s.c. 33 (8,7-141) 18 s.c. 0,38 (0,02-5,33) 19 s.c. 0,34 (0,15-0,81) 20A s.c. 1,15 (0,32-3,7) 21 s.c. 0,30 (0,09-1,0) 28 s.c. 1,39 (0,39-4,91) 31 i.p. 0,41 (0,19-0,81) 32 i.p. 0,08 (0,03-0,153 33 s.c. 0,57 (0,16-1,84) 35 s.c. 0,08 (0,02-0,22) 36 s.c. 1,59 (0,48-6,46) 52 s.c. ~350 65 s.c. 0;07 (0,02-0,32) 85 s.c. 0,14 (0,05-0,41) 86 s.c. 0,04 (0,015-0,12) 87 s.c. 0,02 (0,006-0,04) 88 s.c. 0,08 (0,04-0,22) 89 s.c. 0,25 (0,07-0,84) 90 s.c. 0,86 (0,24-2,69) 93 s.c. 0,14 (0,07-0,32 98 s.c. 0,52 (0,08-2,33 104 s.c. 0,61 (0,15-1,88 105 s.c. 1,65 (0,45-4,45 110 s.c. 0,05 (0,03-0,14 113 s.c. 0,07 (0,03-0,14 117 s.c. ~0,5 122 s.c. ~10,0 132 s.c. ---0,04 133 s.c. ~0,04 Les chiffres entre parenthéses sont les limites de 95% de validité On a également essayé certains des composés de la présente invention dans le test sur l'oreillette droite isolée du cobaye, dans le test de la fistule gastrique du chien (intraveineuse) et dans le test sur le chien (oral) de Heidenhain; ces tests ont montré que les composés ont présenté une acti vité. On a effectué les deux premiers tests selon les protocoles décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 112 234. Le test sur le chien de Heidenhain a été conduit selon la méthode générale de Grossman et Konturek [Gastroenterology, 66, 517 (1974)1. Celite est une dénomination commerciale de la Société Johns-Manville Products Corporation pour une terre de diatomées. Skellysolve B est une dénomination commerciale de la Société Skelly Oil Company pour une fraction d'éther de pétrole bouillant entre 60 et 68 C constituée essentiellement de n-hexane. Dans l'expression'chromatographie flash" employée dans certains exemples on entend une technique chromatographique relativement récente décrite par W.C.Still et al. dans J.Org. Chem., 43, 2923-2925 (1978) . Elle utilise un milieu chromatographique plus finement divisé que dans les techniques classiques et des pressions quelque peu supérieures à la pression atmosphérique afin d'obtenir des séparations chromatographiques plus rapides. Dans les exemples suivantes, toutes les températures sont en degré celsius. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaitront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre non limitatif, EXEMPLE 1. 3-{2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-(2-propy nyL)amino-1.2.5-thiadiazoLe 1.1-dioxyde A. 3-(2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino}-4 methoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A une suspension de 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dio xyde (2,09; 11,2 mmoles) [préparé selon le procédé décrit dans J. Org. Chem., 40, 2743 (1975)] dans 200ml de méthanol à température ambiante on ajoute une solution de 2-[(5-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)-méthylthioléthylamine (à partir du dichlorhy drate, 2,739; 11,2mmoles) préparé selon le brevet belge 779 7751 dans 25ml de méthanol. Après 30 minutes d'agitation, on obtient une solution méthanolique du composé en rubrique. La chromatographie en couche mince (Silice/CH2Cl2:CH30H(90/10) donne Rf = 0,44 B. 3-{2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino}-4 (2-propynyl)amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A une solution méthanolique du produit de l'étape A, on ajoute 7 ml de 2-propynylamine. Après 20 minutes d'agitation à la temps rature ambiante, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on place l'huile résiduelle sur silica gel et on chromato graphie par un gradient délution à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,74 g du composé en rubrique sous forme d'huile. On procède à une purification supplémentaire en combinant la subs tance ci-dessus avec celle qu'on a obtenue dans un deuxième essai identique, on met le mélange sur silica gel et on chromatographie par un gradient d'élution à l'aide d'un mélange chlorure de méthylene méthanol. On combine les bonnes fractions avec le méthanol et on évapore sous pression réduite pour obtenir le composé en rubrique (2,93 g) sous forme d'un solide friable (PF: 82-103 C) ; son spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence d'1/3 de mole de méthanol. Le composé obtenu présente la formule brute Cl2H16N602S2, 1/3 CH3OH et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 42,19 4,97 23,95 18,27 trouvé : 42,05 5,05 24,01 18,45 EXEMPLE 2. 3-{2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (2,5 g; 14,0 mmoles) dans 250 ml de méthanol sec bien agitée et refroidie à 2 C dans un bain d'eau glacée, on ajoute goutte à gout te, en 25 minutes, une solution de 2-[(5-méthyl-îH-imidazol-4-yl) méthylthioléthyl amine (à partir du dichlorhydrate, 3,42 g; 14,0mmoles) dans 25 ml de méthanol. Après 20 minutes d'agitation à 2 C, on fait barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 6 minu tes et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange réactionnel sous pression reduite et on met le résidu sur 50 g de silica gel, puis chromatographie par un gradient d'élution à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène méthanol. On combine les bonnes fractions pour obtenir 3,2 g du com posé en rubrique. Une purification complémentaire du produit'par chromatographie sur colonne permet d'obtenir un échantillon analy tique du composé en rubrique sous forme d'un solide amorphe (PF: 98 110 C). Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthylesulfoxyde d6 donne les pics suivants: 6 : 7,46 (s, 1H); 3,70 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,72 (t, 2H)-; 2,15 (s, 3H). Le compose obtenu presente la formule brute : C10H16N602S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 37,96 5,09 26,56 20,27 trouvé* : 37,79 5,16 26,52 20,24 * apres correction(1,60% @ eau) EXEMPLE 3. 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-{2-[(5-méthyl 1H-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A une solution de 3-{2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio}éthy- lamino)-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde [préparé a partir du dichlorhydrate de 2-{(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio}éthyl- amine (2,73 g; 11,2 mmoles) par le procédé de l'étape A de l'exem ple 17 sous agitation vigoureuse, à -100C, on ajoute rapidement une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine (obte nue à partir du dichlorhydrate, 3,41 g ; 11,2 mmoles) [Préparé selon le procédé du brevet d'Afrique du Sud N 78/2129 1 dans 35 ml de méthanol. Apres 30 minutes d'agitation à. -10 C, on laisse la solution revenir à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel sous pres sion réduite et on met le résidu sur 45 y de silica gel, puis on chromatographie à l'aide de 1 litre de chlorure de méthylène-methanol (4:1).On combine les bonnes fractions et on évapore. -On met le ré- sidu (5,82 g) sur 80 g d'oxyde d'aluminium et on chromatographie a l'aide d'un gradient d'élution acétate d'éthyle-méthanol. On combine les bonnes fractions, filtre sur celite, puis on évapore sous vide poussé pour obtenir le composé en rubrique (2,5 g) sous forme d'un solide amorphe renfermant environ 2/3 mole d'acétate d'éthyle, com me le démontre le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyle sulfoxyde de. La formule du composé obtenu est : C16H24N10O2S4, 2/3 C4H8O2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 38,96 5,14 24,34 22,29 trouvé : 39,08 4,96 24,48 22,26 EXEMPLE 4. 3-{2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde A. 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (35,2 g; 24,1 mmoles) préparé selon le procédé décrit dans J. Org. Chem., 40, 2749 (1975)1 dans 100 ml de chloroforme en 3 minutes, à une so lution d'acide m-chloroperbenzoique (50,7 g; 25,0 miloles;pur à 85%) dans 900 ml de chloroforme, à 20 C, sous agitation, en utilisant un bain réfrigérant pour empêcher que la reaction exothermique dépas se une température de 320C. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on fait réagir l'excès de péracide avec 2,0 g supplémentai res de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On extrait la solution organique à l'aide de 2portions de 300 ml de solution à 1% de NaHCO3, lave par 250 ml d'eau, sèche, puis, eva- pore sous pression reduite pour obtenir 47,0 g de produit. Par recris tallisation dans l'alcool isopropylique on obtient le composé en ru brique (34,0 g). Une recristallisation supplémentaire dans l'alcool isopropylique permet d'obtenir un échantillon analytique (PF: 135 137"C). Le composé obtenu présente la formule brute C4H6N203S et son analyse élémentaire conduit aux resultats suivants C H N S calculé: 29,63 3,72 17,27 19,77 trouvé : 29,53 3,75 17,26 19,83 B. 3-{2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthiol-éthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On fait réagir une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde obtenue dans l'étape A ci-dessus avec une quantité équimolaire de 2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on traite le 3-{2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthoxy 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde obtenu par un excès de méthylamine, ce qui permet d'obtenir le composé en rubrique. EXEMPLE 5. 3-hydroxy-4-{2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino} 1.2.5-thiadiazole 1,1-dioxyde Lorsqu'on traite une solution méthanolique de 3-{2-[(5-méthyl 1H-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde [prepare selon le procédé de l'étape A de l'Exemple 1] par une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol par la méthode générale de l'Exemple 12, étape B, on obtient le composé en rubrique (PF: 263-2650C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute C9H13N5S2O3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 35,64 4,32 23,09 21,13 trouvé : 35,56 4,38 23,01 21,13 EXEMPLE 6. 3-{2-[(5-diméthylaminothy(-2-furyl)méthylthioléthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde et 3,4-bis-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2 furyl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 3-{2-[(5-diméthylaminoethyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino]-4 méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthy thio]éthylamine (2,41 g; 11,2 mmoles) [préparée selon le procédé du brevet de Belgique 857,3881 dans 20 ml de méthanol anhydre, à la fois, à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2mmoles) dans 200 ml de méthanol à 80C sous agitation énergique. Après 15 minutes d'agitation à 8-100C, on obtient une solution methanolique du composé en rubrique. B. 3-{2-[(5-diméthylaminoethyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-méthy lamino-1,2,5-thiadiazole-1,1dioxyde. On fait barbotter de la methylamine anhydride dans la solution mé thanolique refroidie à 1 C du produit de l'étape A pendant 6 minutes. On poursuit l'agitation pendant 10 minutes et on évapore le mélange sous pression réduite. On met le résidu sur 45 g de silica gel -et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution de chlorure de méthylène-nièthanol. Les bonnes fractions obtenues avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95:5) sont combinées dans du méthanol, filtrées sur celite, puis concentrées sous pression réduite pour don ner le produit. La recristallisation dans le méthanol donne le com posé en rubrique (1,76 g), (PF: 82-90 C). Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence de 2/3 de mole de méthanol. Le composé obtenu présente la formule brute C1 3H21N503S2,2/3CH3OH et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 43,10 6,26 18,38 16,83 trouvé*: 43,30 6,12 18,57 16,96 * apres correction (1,@@% @ eau) C. 3,4-bis-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthioléthylamino} 1,2,5-thiadiazole 1.1-dioxyde Le constituant élué le moins vite par le mélange chlorure de méthylène méthanol (9::1) de la chromatographie de l'étape B est mis sur 45 g d'oxyde d'aluminium et chromatographie à l'aide d'un gradient d'élu- tion d'acétate d'éthyle-méthanol. On évapore la bonne fraction et on triture le résidu dans un mélange éther-acétonitrile pour obtenir un solide incolore qu'on recueille par filtration pour obtenir le composé en rubrique ( 428 mg) sous forme de monohydrate, (PF: 92,5 960C). Le composé obtenu présente la formule brute C22H34N6S304,H20 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé* : 47,12 6,47 14,99 17,15 trouvé**: 47,28 6,48 15,09 17,39 après correction (3,21% d'eau) après correction (3,32% d'eau) EXEMPLE 7. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-éthy lamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute d'un coup une solution 2-[(5-diméthylaminométhyl-2- furyl)-méthylthioléthylamine (2,41 g; 11,2mmoles) dans 20 ml de méthanol sec à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2mmoles) dans 200 ml de méthanol à 1 C sous agitation energique. Après 15 minutes d'agitation à 1-50C, on ajoute de l'ethylamine (4,0 ml) et on poursuit l'agitation pendant 20 minutes à 50C environ.On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on met le résidu sur 46 g de silica gel, puis on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol, On combine les bonnes fractions, évapore et triture le résidu gélatineux dansl'éther puis on filtre pour obtenir le produit sous la forme d'un solide incolore (2,81 g). Deux recristallisations dans le méthanol, et un séchage sur P205 à la température ambiante pendant 17 heures donnent le compose en rubrique (PF: 155-1600C avec plus ou moins d'agglomération a 94-96 C). Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence de 0,8 moles de méthanol environ. Le composé obtenu présente la formule brute C14H23N503S2,4/5 CH3OH et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 44,54 6,62 17,55 16,07 trouve : 44,35 6,58 17,44 16,18 EXEMPLE 8. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-(2-pro pynyl)amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl )-methyl thioléthylamine (2,41 g; 11,2 mmoles) dans 20 mi de méthanol sec en 25 minutes à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde (2,0 g ; 11,2 mmoles) dans 200 ml de CH3OH réfroid à 1 C, sous agitation. Après 15 minutes d'agitation à 1-20C, on ajoute d'un seul coup une solution de 2-propynylamine (4,0 ml) dans 10 ml de méthanol sec et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on met le résidu sur 50 g de silica gel, puis on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthyléne-méthanol.On combine les bonnes fractions, on évapore et on recristallise dans le méthanol pour obtenir 4,0 g de produit. La recristallisation dans le méthanol, puis dans l'isopropanol donne le composé en rubrique (2,90 g), PF92-100 C. Le spectre RMN (100 MHz) dans le dimethyl sulfoxyde d6 indique que le produit est solvaté par 1 mole de méthanol. Le composé obtenu presente la formule brute C1 5H2 1N503S2, CH3OH et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 46,25 6,06 16,85 15,43 trouvé : . 46,36 6,22 16,95 15,73 EXEMPLE 9. 3-méthylamino-4-{2-[(5-{[N-méthyl-N-(2-propynyl)smino}-méthyl}-2-furyl) méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 5-{[N-méthyl-N-(2-propynyl)amino]méthyl}-2-furanméthanol A 2,49 g d'alcool furfurylique (25,4mmoles) refroidis par un bain d'eau et de glace à 5 C, on ajoute 4,0 g de chlorhydrate de N-me thyl-propargylamine (37,9mmoles) et 3,13 ml de formaline à 40% (41,7 mnoles), puis agite le mélange tout en le laissant revenir à température ambiante. Après 1 heure d'agitation, la solution est conservée à température ambiante durant 4 1/2jours. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange d'eau et de glace, rendu fortement basique par addition d'une solution aqueuse de NaOH à 40% puis soumise à une extraction à l'aide de 5 portions de chlorure de méthylène.Les phases organiques sont combinées puis séchees, filtrées et évaporées sous pression réduite; on obtient ainsi une huile (rendement quantitafif). La distillation sous vide conduit au composé en rubrique présentant un point d'ébullition de 102 106 C (sous 0,3 mm Hg). Le composé obtenu présente la formule brute: C10H13N02 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N calculé: 67,02 7,31 7,82 trouve : 66,80 7,44 7,93 B. 2-[(5-{[N-méthyl-N-(2-propynyl)amino}-méthyl}-2-furyl)méthylthio] éthylamine Une solution de 5-{[N-méthyl-N-(2-propynyl)amino]-méthyl)-2- furanmethanol (40,0 g; 223mmoles) [telle que préparé dans l'étape Al dans 100 ml d'HCl concentré glacé est additionnée à une solu tion agitée froide (50C) de 27,9 g (24 mmoles) de chlorhydrate de cysteamine dans 125 ml d'acide chlorhydrique concentré.La solu tion est maintenue au repos à 0 C durant 2 1/2 jours puis ensuite à température ambiante durant 7 heures pour que la reaction s'a chève. Le mélange réactionnel est refroidi par un bain d'eau et de glace, puis est dilué par addition de 200 ml d'eau, rendu alcalin par addition d'une solution aqueuse de NaOH à 40% puis extraite par 3 portions de chlorure de méthylène. Le mélange des phases organiques est séché, filtré puis évaporé sous pression réduite pour conduire à l'obtention d'une huile épaisse (46,4 g). Une distillation rapide sous vide de l'huile conduit au composé en rubrique (PEb: 136-140 C/0,2 mm Hg). Le composé obtenu présente la formule brute C12H18N20S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 60,47 7,61 11,76 13,46 trouvé : 59,82 7,68 11,61 13,27 C. 3-méthylamino-4-{2-[(5-{[N-méthyl-N-(2-propynyl)amino]- méthyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde A une suspension agitée froide (3"C) de dimèthoxy-1,2,5-thiadia- zole 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmoles) dans 200 ml de méthanol sec, on ajoute une solution du 2-[(5-{[N-méthyl-N-(2-propynyl) aminolméthyl )-2-furyl)méthyl thiol-éthylamine (2,68 g; 11,2 mmoles) préparé dans l'étape B]. Après agitation à 3-7 C durant 15 mi nutes, on fait barbotter de la méthylamine dans la solution durant 16 minutes.Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu huileux formé est placé sur 100 g de silica gel et chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange acétonitrile-méthanol. Les fractions appropriees sont combinees et rechromatographiées sur 100 g de silica gel, l'éluant étant formé d'un mélange chlorure de méthyléne-méthanol. Les fractions appropriées sont dissoutes dans le chlorure de méthylène puis extraites par une solution aqueuse à 1% de NaOH. La phase aqueuse est portée au pH 9 par addition d'une solution aqueuse à 5% de HCl et l'huile séparée est extraite par 3 portions de chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont séchés, filtrés et évaporés sous pression réduite; on obtient une mousse.La recristallisation dans l'alcool isopropylique conduit au composé en rubrique (PF: 50 51 C, fondu clair 54-560C). Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 montre la présence d'environ 1/4 mole d'alcool isopropylique. Le composé obtenu présente la formule brute C15H21N5O3S2, 1/4 C3H8O et son analyse élémentaire conduit aux resultats suivants: C H N S calculé: 47,47 5,82 17,57 16,09 trouvé : 47,51 6,21 16,40 15,97 EXEMPLE 10. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-3-méthyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamino} 4-mèthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 5-diméthylaminométhyl-3-méthyl-2-furanmethanol Un mélange contenant 11,2 g d'alcool 3-méthyl-2-furfurylique (0,1 mole) [préparé selon-la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950)], 12,23 g de chlorhydrate de diméthyl-amine (0,15 mole) et une solution aqueuse à 37% de formaldehyde (12 ml, 0,15 mole) est agitée durant 150 minutes à environ 50C puis conservé à température ambiante durant 15 à 18 heures. La solution est chauf fée durant 10 minutes sur un bain de vapeur, puis est diluée par addition de 12 ml d'eau et rendue basique par addition de carbonate de sodium.Le mélange subit une extraction par l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est sechée, filtrée et évaporée sous pressio réduite; on obtient le composé en rubrique, présentant un point d'ébullition de l'ordre de 88-96 C sous une pression de 0,05-0,08 mm Hg. B. 2-[(5-diméthylaminométhyl-3-méthyl-2-furyl)-méthylthiol]éthylamine A une solution de chlorhydrate de 2-aminoethanethiol (2,27 g; 20,0 mmoles) dans 20 ml d'HCl concentré, refroidie par un bain d'eau et de glace à -10 C, on ajoute goutte à goutte 3,38 g de 5-diméthyla minométhyl-3-méthyl-2-furanméthanol (20,0 mmoles) préparé dans l'étape A], et le mélange obtenu est agité durant 15 minutes puis conserve à froid (0 C) pour 17 heures. La solution est alors rendue fortement basique par addition d'une solution aqueuse de KOH puis subit 5 extractions successives à l'aide de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont combinées; le mélange est séché, filtré et évaporé sous pression réduite. On obtient 4,16 g du composé en rubrique (PEb: 11O-1200C/O,1 mm Hg.) C. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-3-méthyl-2-furyl)méthylthio]éthylami no}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On prépare le composé en rubrique à partir d'une suspension métha nolique de 3,4diméthoxy 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde que l'on fait réagir avec une proportion équimolaire du 2-[(5-diméthylaminomé- thyl-3-méthyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamine préparé dans I 'éta- pe B] et le 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-3-mhéthyl-2-furyl)méthyl- thio]-éthylamino}-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde résultant est traité par un excès de méthyl ami ne. EXEMPLE 11. 3-{2-[(5-dimèthylaminométhyl-4-méthyl-2-furyl)méthylthio]-éthylami 4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 2-diméthylaminométhyl-3-méthylfuranne Une solution agitée d'alcool 3-méthyl-2-furfurylique (25,2 g; 22,5 mmoles) et de triethylamine (27,3 g; 27,0 mmoles) dans 200 ml de chlorure de méthylène est refroidie à -150C par un bain d'eau et de glace puis on lui ajoute une solution de chlorure de thio nyle (18,0 ml, 24,8 mmoles) dans 30 nil de chlorure de méthylène, goutte à goutte, tout en maintenant la température entre -100C et -15 C. Après 15 minutes, le mélange est versé dans un bain d'eau et de glace et l'on recueille la couche organique.La phase chloro méthylènique contenant le 3-méthyl-2-chlorométhylfuranne est ajoutée à une solution agitée, portée à 0 C, de diméthylamine (137,0 g; 3,04 moles) dans 400 ml déthanol absolu et la solution résultante est agitée à température ambiante durant 17 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression reduite et le résidu est additionné de 400 ml d'eau puis est rendu fortement basique par addition d'une solution aqueuse à 40% de NaOH et subit ensuite 5 extractions successives à l'aide de 5 portions de chlorure de mé thylène. Les extraits obtenus sont combinés; le mélange est séché, filtre puis évaporé sous pression réduite. On obtient 26,0 g du composé en rubrique (PEb : 64-70 C/20 mm Hg.) Une chromatographie en couche mince [si]ice/CHCl3:CH3OH (85:15)] conduit à (Rf: 0,50). B. 2-chloromAthyl-5-diméthyLaminométhyl-3-méthyLfuranne A une solution de 2-diméthylaminométhyl-3-méthylfuran (6;5 g; 37,0 moles) [préparé dans ltétape Aj dans 250 ml de chloroforme, on ajoute du paraformaldehyde (1,67 g; 55,7 mmoles) et du chlorure de zinc (312 mg), puis on fait barbotter lentement du HCl gazeux dans le mélange tout en agitant à la température ambiante pendant 15 mn On poursuit l'agitation pendant 2 heures, on fait ensuite barbotter HCl gazeux pendant 15 mn et on poursuit l'agitation du mélange pendant 1 heures. On ajoute alors du paraformaldehyde supplémentaire (1,67 g; 55,7 mmoles) au mélange réactionnel et on fait passer un faible courant de HCl gazeux dans le mélange pendant 15 minutes. Après 18 heures d'agitation à la température ambiante on effec tue la filtration dumélange réactionnel sur celite et on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir le composé en rubrique (4,97 g) qui cristallise lorsqu'on l'abandonne et qu'on utilise sans autre purification dans l'étape C. Le spectre RMN (60 MHz) dans CDCl3 donne les pics de résonances suivants # : 6,33 (s, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,30 (d, 2H); 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H). C. 2-[(5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamine A une solution de 2-chlorométhyl-5-diméthylamino-méthyl-3-méthyl- furanne(773 mg, 3,45 mmoles) [préparé dans l'étape B] dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et réfroidi à l'aide d'un bain d'eau glacée, on ajoute du chlorhydrate de 2-aminoethanethiol (392 mg, 3,45 mmoles) et on agite le mélange pendant 30 minutes. On abandonne la solution à 0 C pendant 3 jours, puis, on alcalinise fortement à l'aide de KOH aqueux à 50 C dilué à l'eau, puis, extrait à l'aide de 5 portions de chlorure de méthylène. On sèche les ex traits combinés, filtre, puis évapore sous pression réduite pour obtenir le composé en rubrique sous forme d'huile. On dissout le produit dans l'éthanol absolu , traité par HCl anhydre et enfin évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'alcool isopropylique chaud, traite par du charbon, filtre et concentre afin de cristalliser le chlorhydrate. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique on obtient le composé en rubrique sous la forme de dichlorhydrate, (pF : 185-190 C avec décomposition). D. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino} 4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole1,1 dioxyde On fait réagir une suspension méthanolique de 3,4-diméthoxy-1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde avec une quantité équimoléculaire de 2-[(5 dimethylaminométhyl-4-méthyl-2-fury)méthylthio]éthylamine [preparé dans l'étape Clon traite le 3-I2-C(S-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2- furyl)méthylthio]-ethylamino}-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde obtenu par un excès de méthilamine, et on obtient ainsi le composéen rubrique. EXEMPLE 12. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-hydroxy 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthioléthylamino]-4 méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylami nométhyl-2-furyl-méthylthio]éthylamine (2,14 g; 10,0 mmoles) dans 25 ml de méthanol sec, en 35 minutes à une suspension de 3,4-dimé thoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (1,78 g; 10,0 mmoles) dans 180 ml de méthanol sec bien agitée, refroidie à 1 C par un bain d'eau glacée. Après 15 minutes à 0 C, on obtient une solution méthanolique du composé en rubrique. Une chromatographie en couche mince [silice CH2Cl2:CH30H (9:1)] donne un Rf: 0,48. On acidifie un prélèvement de 2,0 ml de solution à l'aide de HCl 6,ON et on évapore sous pression reduite sans chauffer pour obtenir le composé en rubrique sous forme de chlorhydrate. Son spectre RMN (100 MHz) dans D20 donne les pics de résonances suivants d: 6,45 (d, 1H); 6,i9 (d, 1H); 4,14 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 3,37 (t, 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H). B. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4 hydroxy-1 12,5-thiadiazoLe 1.1-dioxyde A une solution methanolique du produit de l'étape A refroidie à 0 C dans un bain d'eau glacée, on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium en pastilles (2,10 g; 52,5 mmoles) dans 25 ml de méthanol sec. Après 2 heures d'agitation à 0 C et à la température ambiante pendant 68 heures on neutralise le mélange réactionnel par 8,75 ml (52,5 mmoles) de HCl aqueux 6,ON et après 10 minutes d'agitation, on éva pore sous pression réduite. On cristallise le résidu dans EtOH à 95% pour obtenir le produit brut qu'on dissout dans du méthanol, filtre pour éliminer NaCl, place sur 60 g de silica gel et chroma tographie en utilisant un gradient d'èlution de chlorure de méthylène méthanol. On combine les fractions correctes puis les évapore sous pression réduite pour obtenir 3,19 g de produit. Par recristallisa tion dans du méthanol aqueux, on obtient le composé en rubrique (PF: 109-1220C). Le composé obtenu présente la formule brute C12H1 6N404S2 et son analyse elementaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé : 41,61 5,24 16,17 18,51 trouvé : 41,59 5,32 16,33 18,81 EXEMPLE 13. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl020furyl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde A. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-méthoxy 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-dimethylaminomethyl- 2-furyl)-méthylthio]éthylamine (3,30 g; 15,4 mmoles) dans 25 ml de méthanol en 14 minutes à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde (2,50 g; 15,4 mmoles) [préparée selon le procédé de l'Exemple 4, étape A] sous agitation vigoureuse, refroidie à 12-15 C dans un bain d'eau glacée. On agite la solu tion à température ambiante pendant 1h30 et on obtient une solution méthanolique du composé en rubrique. B. 3-{2[(5-diméthylaminomèthyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde A une solution méthanolique du produit de l'étape A refroidie à 5 C par un bain d'eau glacée, on ajoute de la méthylamine anhydre pendant 8 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 17 heures puis, on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi le produit sous la forme d'une huile jaune qu'on place sur 55 g de silica gel et chromatographie à l'aide d'un gra dient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On évapore la bonne fraction, dissout dans le méthanol et on dilue à l'aide d'ether diethylique pour obtenir le composé en rubrique (2,32 g) sous la forme d'un solide qu'on sèche in vacuo à la température ambiante sur P205 pendant 3 heures (PF: 86-920C). Le compose obtenu présente la formule brute C13H21N5O2S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 45,46 6,16 20,39 18,67 trouvé : 45,24 6,24 20,41 18,90 EXEMPLE 14. 3-allylamino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino} 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A une suspension partielle de 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde (2,08 g; 11,7 mmoles) dans 200 ml de méthanol, préalablement refroidie à 0 C dans un bain d'eau glacée, on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)mé- thylthioléthylamine dans 30 ml de méthanol. Quand l'addition est terminee, on ajoute 10,5 ml d'allylamine et on laisse la solution sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures.On evapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on met le résidu sur 120 g de silica gel, puis, chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthlène-méthanol. On combine les fractions appropriees, évapore sous pression reduite et on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir le compose en ru brique (PF: 83-86 C). Les spectres RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence d'environ 0,9 mole d'alcool isopro plique. Le compose obtenu présente la formule brute C15H23N5O3S2, 9/10 C3H8O et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calcule: 48;36 6,92 15,93 14,59 trouvé : 48,46 6,96 16,13 14,58 EXEMPLE 15. 3-méthylamino-4-{2-[(5-méthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamino} 1,2,5-thiadiazoLe 1 ,I-d et 3,4-bis-{2-[(5-méthylaminométhyl-2-furyl) méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 3-méthylamino-4-{2-[(5-méthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthyla mino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A une suspension partielle de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,89 g; 10,4 mmoles) dans 210 ml de méthanol, refroidie à 0 C, on ajoute d'un seul coup, une solution de 2-(5-méthylaminomethyl-2-furyl) methyl thioléthylamine (0,7 g; 3,51 mmoles) préparée selon le pro cédé du brevet de Belgique 857,3883 dans 21 ml de méthanol. On agite le mélange pendant 15 minutes et on refroidit à 10C par un bain d'eau glacée.On fait ensuite barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 6 minutes. Après 15 minutes d'agitation, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on met le résidu sur 110 g de silica gel, et on élue par un gradient d'élution s'étageant de l'acétonitrile à un mélange acétonitrile-méthanol-acide acétique glacial (50:50:0,5). On combine les fractions convenables renfermant le composé élue en premier de Rf: 0,50 [couche mince silice/CH3CN:CH30H:CH3COOH (50:50:1)1 et on les évapore sous pression reduite pour obtenir le composé en rubrique sous forme d'une mousse (PF : 50-56 C). Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 donne les pics de résonances suivantes # : 6,20 (m,2H); 3,80 (s, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2HY; 2,28 (s, 3H); il indique aussi la presence de 0,2 mole de méthanol environ. Le composé obtenu présente la formule brute C12H19N503S2, 2/io CH30H et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 41,65 5,65 19,96 18,28 trouvé* : 41,98 5,69 19,54 18,54 * après correction (1.42% 1120) A. 3,3-bis-{2-[(5-méthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamino} 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On combine les fractions renfermant le constituant qui s'élue le plus lentement lors de la chromatographie de l'étape A, avec un Rf = 0,07 [chromatographie en couche mince-silice/CH3CN:CH30H:CH3COOH (50:50:1)], on evapore et on extrait le résidu par NaOH 2,5N et l'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse à l'aide de plusieurs portions d'acétate d'ethylepuis, on combine les phases organiques, sèches, puis, évapore sous pression réduite pour obtenir le composé en rubrique sous forme d'huile. Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 donne les pics de résonances suivantes: # : 6,22 (m, 4H); 3,82 (s, 4H); 3,65 (s, 4H@ ; 3,50 (t, 4H); 2,72 (t, 4H), 2,30 (s, 6H). EXEMPLE 16. 3-{4-(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)butylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thia diazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte, une solution de 4-(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)-butylamine (1,5 g; 7,64 mmoles) [préparée selon le procédé du brevet des Etats Unis 4,128,658] dans 40 nil de méthanol sec, en 45 minutes, solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (1,36 g; 7,64 mmoles) dans 200 ml de méthanol sec, sous agitation, refroidie à 3 C dans un bain d'eau glacée. Après 15 minutes d'agitatio à 30C, on fait barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution froide pendant 10 minutes.On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on place le résidu sur 60 g de silica gel, puis, chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution acétonitrile-méthanol On combine les fractions convenables pour obtenir 2,16 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé en rubrique $PF : 152-153 C). -Le composé obtenu présente la formule brute C14H23N5O3S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 49,25 6,79 20,51 9,39 trouvé : 49,41 6,87 20,61 9,28 EXEMPLE 17. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino 1.2,5-thiadiazoLe 1,1-dioxyde A. 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadiazole 1.1-dioxyde On ajoute une solution de 2-aminoethanethiol obtenue à partir du chlorhydrate ,91 g; 16,8 moles) dans 20 ml. de méthanol goutte à goutte en 15 minutes, à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thia diazole 1,1-dioxyde (3,0 g; 16,8 mmoles) dans 250 ml de méthanol, sous agitation vigoureuse refroidie à 1 C par un bain d'eau glacée. Après 10 minutes à 2-4 C, on fait barbotter de la methylamine dans la solution refroidie pendant 6 minutes et on poursuit l'agi tation pendant 30 minutes supplémentaires à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on place le résidu sur 45 g de silica gel, puis chromatographie en utilisant un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On combine les bonnes fractions, on évapore et on recristallise le produit (2,43 g) dans l'éthanol absolu . Par recristallisation dans l'éthanol absolu , on obtient le composé en rubrique (PF: 259-260 C avec décom position). Le composé obtenu présente la formule brute C5H10N42S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 27,03 4,54 25,20 trouvé : 27,13 4,55 24,86 B. 3-{2-[(5-diméthylaminomèthyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On agite un mélange de 3-méthylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thia- diazole l,l-dioxyde (1,0 g; 4,5 mmoles) [préparé dans étape Aj et de 5-diméthylaminométhyl-2-furan-méthanol (0,82 g; 4,5 mmoles) [préparé selon le procédé du J. Chem. Soc., 4728 (1958)1 dans 20 ml de HCl concentré, dans un bain d'eau glacée, pendant 2 heures, puis on laisse reposer 64 heures à 4 C. On agite le mélange réaction nel pendant 23 heures à la température ambiante.On évapore sans chauffer, sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'eau et du chlorure de méthylène. On alcalinise la phase aqueuse à l'aide de bicarbonate de sodium et on extrait à l'aide de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques combinées à l'aide d'une solution saturée de saumure, on sèche et on évapore sous pression ré- duite. On place le résidu sur 25 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On évapore la bonne fraction et on recristallise le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le com pose en rubrique (PF: 92-96 C). EXEMPLE 18. 3?- [ (5-d i méthyaminomethL-2=fy)me'thLthioèthLam1nol-4-méthy L arn i "o- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde A. 3-méthylamino-4-(Z-mercaptoethyl)-1,2.5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-aminoethanethiol du chlorhydrate, 2,04 g; 18,0 mmoles) dans 25 ml de méthanol en 30 minutes, à une suspension de 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1-dioxyde (2,92 g; 18,0 mmoles) préparé dans l'Exemple 4, étape A] dans 150 ml de méthanol refroidi à 3 C par un bain d'eau glacée, sous agitation energique.Après 10 minutes, on fait barbotter de la méthylamine dans la solution pendant 6 minutes et on poursuit l'agitation a la température ambiante pendant 20 minutes supplémentaires. On évapore le lange réactionnel sous pression reduite et on met le résidu sur 45 g de silica gel, puis, chromatographie à l'aide d'un gradient d'é lution de chlorure de méthylène-méthanol. On combine les bonnes frac tions et on évapore pour obtenir 2,74 g de produit. Par recristalli sation dans le méthanol puis, dans l'éthanol à 95%, on obtient le composé en rubrique (PF : 191-193 C). B. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-méthy lamino-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On traite le 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadiazole 1 oxyde [préparé dans l'étape A] par environ un équivalent de 5-diméthy laminomethyl-2-furan-methanol dans HCl concentre selon le procédé de l'Exemple 25, étape B, on obtient le composé en rubrique, identique au produit de l'Exemple 18. EXEMPLE 19. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthioléthylamino}-4-diméthy lamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A une suspension partielle de 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde (2,08 g; 11,7 mmoles) dans 200 ml de méthanol refroidie a 60C, on ajoute goutte à goutte en 45 minutes, une solution de 2-[(5-diméthy lamino-méthyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (2,5 g; 11,7 mmoles) dans 50 ml de méthanol. Quand l'addition est terminée, on fait barbotter de la diméthylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes tout en maintenant la température à 60C.Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on met le résidu sur 200 g de silica gel et chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On combine les bonnes fractions et on les évapore, on rechromatographie le résidu sur 75 g d'oxyde d'aluminium à l'aide d'un gradient d'élu tion thlorure de méthylène-méthanol, On combine les bonnes fractions et on évapore sous pression réduite pour obtenir le compose en rubrique (PF: 139-1420C). Le composé obtenu présente la formule brute: C19H24N503S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants : C H N S calculé: 44,90 6,46 18,70 17,12 trouve : 44,77 6,25 18,89 17,42 après correction (0,512 H20) EXEMPLE 20. 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthioléthylamino}-4-méthylamino-1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthy- lamine ( partir du dichlorhydrate, 4,27 g; 14,0 mmoles) dans 30 ml de méthanol à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde (2,50 g; 14,0 mmoles) dans 250 ml de méthanol à 10 C sous forte agitation. Après 15 minutes à 10 C, on refroidit la solution à 10C dans un bain réfrigérant et on fait barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes.On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on place le résidu sur 60 g de silica gel, puis, chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On place la bonne fraction renfer mant 4,53 g de produit sur 80 g d'oxyde d'aluminium et on rechro matographieavec un gradient d'élution acétate d'éthyle-méthanol. On combine les bonnes fractions et on évapore pour obtenir une mousse qui recristallise dans le méthanol, on obtient 2,38 g du composé en rubrique (PF: 196-198 C avec décomposition). Le compose obtenu présente la formule brute C10H16N8O2S3 et son analyse élémentaire conduit aux resultats suivants C H N S calculé: 31,90 4,28 29,77 25,55 trouvé : 31,85 4,24 29,79 25,45 EXEMPLE 21. 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthioléthylamino)-4-(2-propynyl)amino 1,2,5-t~iadlazole 1.1-dioxyde On ajoute une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthy- lamine (à partir du dichlorhydrate, 3,42 g; 11,2 mmoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension de 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde (2, g; 11,2 mmoles) dans 200 ml de méthanol sous agitation à 8 C. Après 15 minutes à 8-10 C, on refroidit la solution à 10C dans un bain d'eau glacée et on ajoute une solution de 6,0 ml de 2-propyny lamine dans 15 ml de méthanol. On retire le bain d'eau glacée et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On évapore le mélange réaction nel sous pression réduite et on place le résidu sur 50 g de silica gel puis chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de mé- thylène-méthanol. Deux des fractions donnent un produit cristallisé (1,74 g) à partir du méthanol. On dissout le produit dans le méthanol chaud, filtre sur celite, refroidit et filtre pour obtenir le composé en rubrique (PF: 176-1780C). Le composé obtenu présente la formule brute C12H16N8O2S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 35,99 4,03 27,98 24,02 trouvé : 35,82 4,12 28,41 24,28 EXEMPLE 22. 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. N-carbophenoxy-N-méthylaminoacétonitrile A une suspension de chlorhydrate de niéthylaminoacétonitrile (100 g; 0,94 mole) dans 1 litre de chlorure de méthylène refroidi dans un bain d'eau glacée, on ajoute de la triethylamine (260 ml, 1,88 moles) et une solution de chloroformiatede phényl (155,0 g; 0,99 mole) dans 500 ml de chlorure de méthylène. On chauffe le mélange réactionnel à la température du reflux pendant 18 heures , puis on évapore sous pression réduite pour obtenir un semi-solide qu'on triture avec 1 litre d'éther diethylique et filtre.On évapore le filtrat sous pression réduite et distille l'huile résiduelle sous vide; on obtient le compose en rubrique (123 g), (PE:111-113 C/0,25 mm Hg); le spectre RMN (60 MHz) dans CDCl3 donne les pics de résonance suivants 6: 7,23 (m, 5H); 4,30 (s, 2H); 3,13 (s, 3H). B. (N-carbophenoxy-N-méthylamino)thioacetamide On traite une solution de N-carbophenoxy-N-methylaminoacetonitrile (131,0 g; 0,69 mole) préparée dans l'étape A] et de thioacetamide (57,1 g; 0,71 mole) dans 917 ml de DMF sec par HCl gazeux jusqu a ce qu'il se produise une reaction exothermique puis, on chauffe au bain-marie pendant 20 minutes. On évapore partiellement le mélange réactionnel sous pression réduite afin d'eliminer une partie du sol vant, on alcalinise à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et on met en présence d'eau et d'éther. On extrait la phase aqueuse à l'éther, on combine les phases étherees et lave à l'aide d'eau, puis d'une solution aqueuse saturée de NaCl, puis sèche.Par filtration puis évaporation du solvant, on obtient une huile qu'on triture avec du mèthylcyclohexane pour obtenir le produit sous forme d'un solide. La recristallisation dans l'isopropanol donne le composé en rubrique (PF: 101-1030C).- Le compose obtenu presente la formule brute C10H12N202S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 53,55 5,40 12,49 14,30 trouvé : 53,65 5,51 12,69 14,41 C. 4-chlorométhyl-2-(N-carbophenoxy-N-méthyl-amino)méthylthiazole A une solution refroidie de (N-carbophenoxy-N-méthylamino)thioace- tamide (1,0 g; 4,46 mmoles) de pyridine sèche (0,36 ml, 4,46 mmoles) dans 6 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 1,3-dichloropropanone (0,57 g; 4,49 mmoles) dans 3 nil d'éthanol absolu . On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 90 minutes, puis on éva pore sous pression réduite. On met le résidu huileux en présence d'éther et d'eau.On extrait la couche aqueuse à l'éther et lave la combinaison des phases étherées à l'aide d'eau, puis, d'une solution aqueuse saturée de NaCl, et on sèche. Par filtration et évaporation, on obtient 1,02 g du composé en rubrique sous forme d'une huile vis queuse. La chromatographie en couche mince [silice/CH2Cl2:CH3CN (85: 15)] donne un Rf = 0,82. Le spectre RMN (60 MHz) dans CDCl 3 donne les pics de résonance suivants g: 7,16 (m, 6H); 4,77 (large s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (large s, 3H). D. 2-{[2-(N-carbophenoxy-N-méthylamino)méthyl-4-thiazolyl]méthylthio} éthylamine A une solution de méthoxyde de sodium (26,1 g; 0,48 mole) dans 290 ml d'éthanol absolu à 0 C sous atmosphère d'azote, on ajoute le chlorhy drate de cysteamine (27,6 g; 0,24 mole) et 218 ml d'éthanol absolu supplémentaire. Après 1 heure d'agitation à 0 C, on ajoute une solution de 4-chlorométhyl -2-(N-carbophenoxy-N-méthylamino)méthylthiazole (72,5 g; 0,24 mole) dans 218 ml d'éthanol absolu en 15 minutes.On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures filtre, puis évapore sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on partage entre le chlorure de méthylène et de l'eau. On extrait la phase aqueuse à l'aide de chlorure de méthylène, puis on lave les phases organiques combinées à l'eau, sèche, filtre puis évapore sous pression réduite pour obtenir le produit (68,5 g) sous forme d'huile qu'on traite par l'acide fumarique (23,6 g) dans le n-propanol pour obtenir le sel (47,0 g). Par recristallisation dans l'éthanol absolu , on obtient le composé en rubrique sous forme de fumarate (PF: 145-1460C). Le compose obtenu présente la formule brute: C15H19N3O2S2,C4H4O4 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 50,31 5,11 9,27 14,14 trouvé : 50,02 5,16 9,47 14,22 E. 2-[(2-diméthyLaminométhyl-4-thiazolyl)-méthytthionethylamine A une solution de 2-{[2-(N-carbophenoxy-N-méthylamino)méthyl-4- thiazolyl]méthylthio}éthylamine (0,50 g; 1,48 mmoles) [préparé dans l'étape D] dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec sous atmosphère d'azote on ajoute de l'hydrure de lithium aluminium (0,17 g; 4,48 mmoles) et on chauffe le mélange à la température du reflux pendant 30 minutes. On ajoute 10 ml de tetrahydrofuranne supplémentaireset on poursuit le chauffage pendant 3 heures. On traite le mélange réactionnel à l'aide de 0,17 ml d'H20, 0,17 ml de NaOH aqueux à 15% et 0,51 ml d'H2O, filtre sur celite et sèche. On filtre le filtrat et évapore sous pression rédui te; on obtient une huile qu'on dissout dans l'méthanol absolu , dilue par de l'éther diethylique et acidifie par HCl sec. On recueille le chlorhydrate hydroscopique du composé en rubrique et on le partage entre NaOH 2,5N et le chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, seche et filtre.On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir la base libre du produit en rubrique sous la forme d'une huile (0,22 g; 0,95 mmole) que l'on combine avec de l'acide oxalique anhydre (0,24 g; i,90 mmole) dans 30 ml d'acetonitrile chaud. On évapore le mélange à partir d'éthanol absolu pour obtenir le bis-oxalate du composé en rubrique(PF: 169-171 C). Le composé obtenu présente la formule brute : C9H17N3O4S2,2C2H2O4 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 37,95 5,15 10,21 15,59 trouvé : 37,95 5,04 9,81 15,27 F. 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)-méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A une suspension de 3,4-diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (0,74 g; 4,17 moles) dans 80 ml de méthanol à 6 C, on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, une solution de 2-[(2-diméthylaminométhyl-4- thiazolyl)methyl thio3éthylamine (0,96 g; 4,17 moles) préparé dans l'étape E] pour obtenir le 3- 2-{(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl) méthylthio éthylamino}-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde, Rf=0,64 Esilice/CH2Cl2:CH3OH (9:1)]. On maintient la température à 60C et on fait barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 8 minutes. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on place le résidu sur 80 g de silica gel, puis chroma tographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène méthanol.On combine les bonnes fractions et on rechromatographie le résidu sur 25 g d'oxyde d'aluminium à l'aide d'un gradient d'élu- tion chlorure de méthylène méthanol pour obtenir 0,52 g de produit. Par recristallisation dans un mélange isopropanol-éther, le composé en rubrique (PF: 144-1480C) (mousse)est obtenu. Le composé obtenu présente la formule brute: C12H20N6O2S3 et son analyse elementaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 38,28 5,35 22,32 25,55 trouvé : 37,89 5,43 22,19 25,40 EXEMPLE 23. 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthylamino}-4-méthy lamino-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde A. N-carbethoxy-N-méthylaminoacetonitrile On ajoute de la triethylamine (5,2 ml; 37,6 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de méthylaminoacetonitrile (2,0 g; 18,8 mmoles) dans 20 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la suspension obtenue dans un bain d'eau glacée et on ajoute une solution de chloroformdåte d'éthyle (2,14 g; 19,8 mmoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène en 30 minutes, puis, on chauffe le mélange à la température du re flux pendant 18 heures.On évapore le mélange réactionnel sous pres sion réduite pour obtenir un résidu semi-solide qu'on triture dans l'éther diéthylique et filtre, on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé en rubrique sous la forme d'une huile (2,2 g), PE 96-98"C/5,2 mm Hg. B. (N-carbethoxy-N-méthylamino)thioacétamide On traite une solution de N-carbethoxy-N-méthylaminoacetonitrile (9,8 g; 6,9 mmoles) [préparé;dans l'étape A], et de thioacetamide (10,35 g; 13,8 mmoles) dans 175 ml de DMF sec par HCl gazeux j:usqu'a ce qu'il se produise une réaction exothermique vigoureuse, on chauffe ensuite au bain-marie pendant 15 minutes. On alcalinise le mélange réactionnel à l'aide d'une solution saturée de NaHCO3, puis on ex trait à l'éther, lave à eau et sèche. On évapore la phase étherée sous pression réduite pour obtenir un résidu solide qu'on dissout dans le chlorure de méthylène et lave à l'eau.On sèche la phase organique, filtre, puis on évapore sous pression réduite pour ob tenir le produit (2,5 g). Par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyl-hexane, on obtient le composé en rubrique (PF: 91 93 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C6H12N202S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 40,89 6,87 15,96 18,92 trouvé : 40,73 6,85 16,13 18,86 C. 2-(N-carbethoxy-N-méthyLamino)méthyl-4-carbethoxythiazole A une solution de (N-carbethoxy-N-methylamino)-thioacetamide (30,7 g; 0,17 mole) [préparée dans l'étape B] dans 180 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution de bromopyruvate d'ethyl (25,0 ml ; 0,20 mole) dans 130 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange réactionnel à la température du reflux pendant 17 heures, puis on évapore sous pres sion réduite; on partage le résidu entre l'éther et l'eau.On lave la phase organique à l'aide d'eau, puis, d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre, évapore sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on place sur silica gel et chromatographie à l'aide d'éther diethylique comme solvant d'élution. Les fractions appropriées donnent le composé en rubrique sous forme d'une huile. La chromatographie en couche mince Lsilice/CH2Cl2:CH3-CN (85:15)1 donne Rf = 0,50. Le spectre RMN (60 MHz) dans le dimethyl sulfoxyde d6 donne les pics de resonance suivants: # : 8,49 (s,lH); 4,79 (s, 2H); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s, 3Hj; 1,30 (q, 6H). D. 2-diméthylaminométhyl-4-hydroxyméthylthiazole A une suspension refroidie d'hydrure de lithium aluminum (8,4 g; 0,22 mole) dans 80 ml de tetrahydrofuranne sec, on ajoute une solu tion de 2-(N-carbethoxy-N-méthylamino)méthyl -4-carbethoxythiazole (20,0 g; 0,07 mole) [préparé dans l'étape Cl dans 160 ml de tétrahydrofuranne sec, en 1 heure. On chauffe le mélange réaction nel à la température de reflux pendant 8 heures, on refroidit et on décompose par Na2SO4 et l' hydroxyde de potassium aqueux à 40%. On filtre le mélange, sèche et évapore sous pression réduite pour obtenir 4,2 g du composé en rubrique sous forme d'une huile. La chromatographie en couche mince d'oxyde d'aluminium CH3CN donne Rf = 0,45. Le spectre RMN (60 MHz) dans CDCl3 donne les pics de résonances suivants: 6: 7,17 (s, 1H); 4,73 (d, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 6H). E. 2-[(2-dimethylaminométhyl-4-thiazolyL)méthylthio]éthylamine On fait réagir le 2-diméthylaminométhyl-4-hydroxyméthylthiazole [préparé dans l'étape D] avec le chlorure de thionyle et on fait réagir le 2-diméthylaminométhyl-4-chlorométhylthiazole obtenu avec une quantite équimolaire de chlorhydrate de cysteamine et 2 équiva lents de base selon la méthode générale de l'Exemple 33, étape D; on obtient ainsi le composé en rubrique. F. 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthylamino} 4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On fait réagir une suspension méthanolique de 3,4-diméthoxy-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde [préparé dans l'Exemple 4, étape A] avec une quantité équimolaire de 2-[(2-diméthylamino-méthyl-4-thiazolyl)méthyl- thiojéthylamine [preparé dans l'Exemple 33, étape E] et on traite le 3-{2-(2-diméthylamino-méthyl-4-thiazolyl)méthylthioléthylamino}-4 méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde résultant par la méthylamine, on obtient le-compose en rubrique. EXEMPLE 24. 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthioléthylamino}-1,2,5-thia diazole 1,1-dioxyde On ajoute, en 1 heure, une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio]ethylamine (2,75 g; 11,9 mmoles) [obtenue par neutralisa tion du dichlorhydrate de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthyl- amine (4,0 g; 13,0 mmoles) par NaOH aqueux 2,5N suivie d'une extrac tion par l'acétate d'éthyl dans 30 ml de méthanol à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (2,12 g; 11,9 mmoles) dans 220 ml de méthanol refroidie à 0 C et sous agitation energique. Tout en maintenant la température à OOC, on fait barbotter de l'ammo niac anhydre dans la solution pendant 6 minutes et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une demie-heure. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on place le résidu sur 120 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution CH2Cl2-méthanol. On rassemble les fractions inté ressantes et on évapore, puis on rechromatographie le résidu sur 40 g de silica gel à l'aide d'un gradient d'élution CH2Cl2-methanol. On combine les fractions intéressantes, on concentre sous vide, filtre et sèche sous vide poussé pour obtenir le composé en rubrique (PF: 134-149 C) (mousse); le spectre RMN (100 MHz) dans le dimethyl sulfoxyde/D20/DCl donne les pics de resonances: d: 7,16 (s, 1H); 3,84 (s, 2H); 3,52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); et il indique la présence de 1,2 mole de méthanol environ. Le composé obtenu présente la formule brute: C9H14N8O2S3, 6/5 CH3OH et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 30,56 4,72 27,95 23,99 trouve* : 30,19 4,32 27,91 24,71 après correction (1,31% H20) EXEMPLE 25. 3-{2[(2-ouanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-(2-hydroxyethylamino) 1,2,5-thiadiazole 1.1-dioxyde A une suspension de 3,4-dimethoxy-1,2J-5-thiadiazole 1,1-dioxyde (2,05 g; 11,5 moles) dans 200 ml de méthanol sec, à 3 C, sous agi tation energique , on ajoute goutteà goutte, en 30 minutes, une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl}-méthylthio]éthylamine (à partir du dichlorhydrate; 3,5 g; 11,5 mmoles) dans 40 ml de méthanol sec. Après 15 minutes à 3 C, on ajoute rapidement une solution d'étha nolamine (1,03 ml, 17,3 mmoles) dans 10 ml de méthanol, goutte à goutte, et on agite pendant 15 minutes.On évapore l-e mélange réac tionnel sous pression réduite et on obtient le produit sous la for me d'une mousse friable qui cristallise dans le méthanol. Deux recris tallisations dans le méthanol donnent le composé en rubrique (PF: re sinification lente commence à 115 C, la décomposition commence a 175 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C1 1H1 6N803S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 32,50 4,46 27,57 23,66 trouvé* : 32,77 4,21 27,90 24,39 après correction (3,85% H20) EXEMPLE 26. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-hydrazino 1,2,5-thiadiazole @ @-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)-méthylthio]éthylamine (2,41 g; 11,2 mmoles) dans 30 ml de méthanol sec en 45 minutes à une suspension de 3,4-dimethoxy-1,2,5- thiadiazole 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmoles)dans 250mide CH30H, refroi die dans un bain d'eau glacée et sous agitation energique. Après 15 minutes d'agitation à 0 C, on ajoute une solution d'hydrazine anhydre (1,8 g; 56,13 mmoles) dans 30 ml de méthanol sec d'un seul coup et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes.On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on traite le résidu so lide par le chloroforme puis, on filtre pour obtenir 3,28 g du com pose en rubrique (PF: 1700C avec décomposition). EXEMPLE 27. 3-méthylamino-4-{2[(2-pyridyl)méthylthioléthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(2-pyridyl)méthylthio] ethylamine ( partir du dibromhydrate : 3,5 g; 10,6 mmoles) [pré paré selon le procédé du brevet de Belgique 779.775] dans 25 ml de méthanol sec en 30 minutes à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde dans 200 ml de méthanol sec, sous agitation, refroidie à 0-5 C dans un bain d'eau glacée. Après 15 minutes d'a gitation de la solution froide, on fait barbotter de la mèthylamine anhydre dans la solution pendant 15 minutes.On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 45 minutes, on évapore sous pression réduite et on recristallise le résidu à l'aide de méthanol. Deux recristallisations dans le méthanol permettent d'ob tenir le composé en rubrique (PF: 168-1710C). Le composé obtenu présente la formule brute: C1 1H1 5N502S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 42,15 4,82 22,35 20,46 trouvé : 42,07 4,75 22,28 20,73 EXEMPLE 28. 3-{2-[(4-méthyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 3-hydroxyméthyl-4-méthylfurazane A une solution d'acide 3-méthyl -4-furazancarboxyl ique (27,0 g; 0,21 mole) dans 180 ml de tetrahydrofuranne(sous agitation et re froidie dans un bain d'eau glacée sous atmosphère d'azote) on ajoute, goutte à goutte, une solution 1,02M de borane dans le tétrahydro furanne (825 ml; 0,84 mole).Quand l'addition est terminée, on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 20 heures environ. Puis, on ajoute HCl 6N goutte à- goutte jusqu'à lJarrêt du dégagement d'hydrogène et on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. On partage le résidu entre du chlorure de méthyléne et de l'eau, on alcalinise à l'aide de carbonate de potassium, on rassemble les phases organiques, sèche, puis évapore sous pression réduite pour obtenir 21,0 g de produit. Par distillation sous vide, on obtient le compose en rubrique (PE : 99 C/l mm Hg). B. 2-[t4-méthyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthio]-ethylamine On chauffe au reflux sous agitation une solution de 3-hydroxymethyl 4-méthylfurazane (2,49 g; 21,8 moles) [préparé dans l'étape A] et de chlorhydrate de 2-amino-éthanethiol (2,48 g; 21,8 mmoles) dans 60 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48% pendant 23 heures, puis on poursuit l'agitation pendant 40 heures à la température ambiante. On elimineHBr en excès sous pression réduite et on dissout le résidu huileux dans l'isopropanol, filtre sur celite et recristallise le produit dans le filtrat. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composé en rubrique sous la forme de bromhydrate (PF : 142-143 C). C. 3-{2-[(4-méthyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On traite une suspension méthanolique de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thia diazole 1,1-dioxyde successivement par une quantité équimolaire de 2-[(4-méthyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-méthylthio]éthylamine [pré paré dans l'étape B] et un excès de méthylamine selon la méthode générale de l'Exemple 2; on obtient le composé en rubrique. EXEMPLE 29. 3-{2-[(5-méthyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino 1 ,2,5-thladiazole 1 ,1-dioxyde A. 2-[(5-méthyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)méthylthio]-éthylamine On ajoute du chlorhydrate de cysteamine (3,03 g; 26,7 mmoles) en plusieurs portions sur une période de 10 minutes à une solution de méthylate de sodium (2,89 g; 53,4 mmoles) dans 50 ml de méthanol à 0 C sous agitation. Après 70 minutes d'agitation à OOC, on ajoute goutte à goutte une solution de 3-chlorométhyl-5-méthyl-1,2,4-oxadia- zole (3,54 g; 26,7 mmoles) dans 15 ml de méthanol en 15 minutes, et on laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 16 heures.On filtre le mélange, évapore et redis sout dans l'isopropanol, puis on filtre, évapore sous pression re duite pour obtenir le composé en rubrique (5,64 g) sous forme d'une huile jaune. Le spectre RMN (60 MHz) dans CDCl3 donne les pics de résonances suivants d: 3,77 (s, 2H); 2,77 (m, 4H); 2,63 (s, 3H). B. 3-{2-[(5-méthyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)méthylthio]éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On traite une suspension méthanolique de 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadia zole 1,1-dioxyde successivement par la 2-[(5-méthyl-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)méthylthio]éthylamine préparée dans l'étape A] et la méthy lamine, selon la méthode générale de l'Exemple 2, et on obtient le composé en rubrique. EXEMPLE 30. 3-{2-[(2-méthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)méthylthioléthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 2-[(2-méthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)méthylthio]-éthylamine On ajoute du chlorhydrate de cysteamine (1,13 g; 0,01 mole) à une solution de méthylate de sodium (1,08 g; 0,02 mole) dans 20 ml de méthanol à 0 C sous atmosphère d'argon et sous agitation. On agite le mélange pendant 1 heure à 0 C puis, on ajoute la suspension ob tenue, goutte à goutte, en 25 minutes, à une solution de 2-méthyl 5-chlorométhyl-1,3,4-oxadiazole (1,32 g; 0,01 mole) [préparé selon le procédé décrit dans Hel. Chim. Acta, 55, 1979 (1972)1 dans 15 ml de méthanol à 0 C sous agitation.On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 45 minutes, concentre presque à sec, puis dilue à l'aide de CH2Cl2, filtre, et enfin évapore sous pression reduite pour obtenir le composé en rubrique (1,92 g) sous forme d'une huile jaune. Le spectre RMN (60 MHz) dans CDCl3 donne les pics de résonance suivants: # : 3,87 (s, 2H) ; 2,8 (m, 4H) ; 2,53 (s, 3H). . 3-{2-[(2-méthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthy lamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On traite une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dio xyde par une quantité équimolaire de 2-[(2-méthyl-1,3,4-oxadiazol- 5-yl)methylthiolethylamine préparée dans l'étape A] et par un excès de méthylamine, selon le procédé général de l'Exemple 2 et on obtient le composé en rubrique. EXEMPLE 31. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl- 2-thienyl)-méthylthioléthylamine (1,0 g; 4,34 mmoles) préparée selon le procédé du brevet de Belgique 867.105] dans 25 ml de méthanol sec en 35 minutes, à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (0,77 g; 4,34 mmoles) dans 150 ml de méthanol sec, main tenue sous agitation à 0-3 C dans un bain d'eau glacée. Quand l'addi- tion est terminée, on fait passer de la méthylamine dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes.On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on place le résidu sur 50 g de silica gel puis. on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution d'acétonitrile-méthanol. On réunit les fractions intéressantes et on obtient 1,0 g de produit. Par recristallation dans le méthanol, on obtient le composé en rubrique (PF : 60,5-66 C). EXEMPLE 32. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthioléthylamino}-4-éthylamino- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diniéthylaminométhyl- 2-furyl)-méthylthio]éthylamine (2,64 g; 12,3 mmoles) dans 25 ml de méthanol sec en 30 minutes, à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5 thiadiazole 1-oxyde (2,0 g; 12,3 mmoles) dans 75 ml de méthanol sec, refroidie à 8 C par un bain d'eau glacée et sous agitation ener gique. Après 15 minutes d'agitation supplémentaire, on ajoute 4,0 rnl d'éthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure.On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on place le résidu sur 55 g de silica gel, puis on chroma tographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène méthanol. On réunit les fractions intéressantes, on évapore sous pression réduite et on traite le résidu par l'éther puis, on décante. On traite alors le résidu par de l'éther frais et on obtient 1,5 g du composé en rubrique (PF: 68-740C). Le compose obtenu présente la formule brute: C14H29N5O2S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 47,04 6,48 19,59 17,94 trouve : 46,54 6,33 19,37 17,96 après correction (1,242 H20) EXEMPLE 33. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)mét 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthyl aminométhyl- 2-furyl)-méthylthioléthylamine (2,41 g; 11,2 moles) dans 25 ml de méthanol sec en 30 minutes à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5- thiadiazole 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmoles) dans 200 ml de methanol sec, refroidie à 2 C par un bain d'eau glacée et sous agitation ener gique. Après 15 minutes, on ajoute 4,0 ml de n-propylamine d'un seul coup et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 mi nutes. Cn évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on place le résidu sur 55 g de silica gel et on chromatographie en uti lisant un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On ras semble les fractions intéressantes, évapore sous pression réduite et fait cristalliser le sirop dans de l'éther pour obtenir 3,7 g du composé en rubrique (PF: 164-166 C) ; le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence de 0,9 mole de methanol environ. Le composé obtenu présente la formule brute: C15H25N5O3S2, 9/10 CH4O et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 45,86 6,92 16,82 15,40 trouvé : 45,60 6,93 17,03 15,47 EXEMPLE 34. 3-amino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylaminomé- thyl-2-furyl)-méthylthioléthylamine (3,3 g; 15,4 moles) dans 25 ml de méthanol en 30 minutes, à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde (2,5 g; 15,4 mmolesj dans 75 nil de méthanol sous agitation et refroidie à 8 C dans un bain d'eau glacée.Après 1 heure 30 minutes d'agitation, on fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes et on poursuit l'agitation du mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on met le résidu sur 60 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'e-- lution chlorure de méthylène-méthanol. On rassemble les fractions intéressantes et on évapore, puis on cristallise le produit dans l'a cétonitrile. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 2,59 g du composé en rubrique (PF: 139-1420C). Le composé obtenu présente la formule brute: C12H19N5O2S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 43,75 5,81 21,26 19,46 trouvé : 43,71 6,05 21,32 19,51 EXEMPLE 35. 3-amino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamino}-1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-dimethylaminomethyl- 2-furyl)méthylthio]éthylamine (2,5 g; 11,7 mmoles) dans 50 ml de méthanol sec en 45 minutes, à une suspension de 3,4-dimethoxy - thiadiazole 1,1 dioxyde (2,08 g ; 11,8 mmoles) dans 200 ml de méthanol sec, refroidie à 5 C à l'aide d'un bain d'eau glacée, et sous agitation. Après 30 minutes, d'agitation, on fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l'agitation du mélange à la température ambiante pendant 8 heures.On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on met le résidu sur 200 g de silica gel et on chromatogra phie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On rassemble les fractions intéressantes et on évapore pour obtenir 3,6 g de produit. Par recristallisation dans un mélange méthanol éther, on obtient le composé en rubrique (PF: 156-1580C). Le composé obtenu présente la formule brute: C12H19N5O3S2 et son analyse elementaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 41,72 5,54 20,28 18,56 trouvé : 41,50 5,52 20,33 18,74 EXEMPLE 36. 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5 thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(guanidinothiazol-4 yl)méthylthio]-éthylamine (à partir du dichlorhydrate, 6,08 g; 20,0 mmoles) dans 50 ml de méthanol, en 45 minutes, à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (3,24 g; 20,0 mmoles) dans 150 ml de méthanol à 5 C sous agitation énergique. Après 1 heure 30 d'agitation à 5-100C, on fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l'agi tation à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on met le résidu sur 65 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'elution chlorure de méthyléne-méthanol.On rassemble les fractions intéressantes puis on évapore pour obtenir 4,16 g de produit a partir du méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on ob tient le compose en rubrique (PF: 167-1700C avec décomposition). Le compose obtenu présente la formule brute: C9H14N80S3 et son analyse élémentaire conduit aux resultats suivants: C H N S calcule: 31,20 4,07 31,35 27,76 trouve : 30,39 3,97 32,25 27,91 * apres correction (0,48% H20) Par recristallisation du produit brut dans l'éthanol à 95%, on obtient le composé en rubrique sous forme de monohydrate (PF: 136-1380C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C9H14N8OS3, H2O et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calcule: 29,66 4,42 30,75 26,39 trouvé : 29,92 4,42 30,84 26,58 On met en suspension un échantillon du produit sous forme de base libre dans de l'éthanol à 95%, traite par un équivalent de HCl aqueux 6,ON et filtre pour obtenir le chlorhydrate (PF: 200 201 C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C9H15ClN8OS3 et son analyse élémentaire conduit aux resultats suivants: C H N S calculé: 28,23 3,95 29,26 9,26 trouvé*: 28,26 3,83 29,41 9,53 * apres correction (1,02S H20) EXEMPLE 37. 3-benzylamino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamino} 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution 2-[(5-diméthylaminométhyl-2- furyl)méthylthioléthylamine (2,4 g; 11,2 mmoles) dans 30 ml de méthanol sec en 35 minutes à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5- thiadiazole 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmoles) dans 200 ml de méthanol sec refroidi à 1-3 C dans un bain d'eau glacée, sous agitation. Après 15 minutes d'agitation à 1-30C, on ajoute de la benzylamine (1,8 g, 1,83 ml; 16,8 mmoles) et on agite la solution 1 heure à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on place le résidu sur 50 g de silica gel puis, on chromatogra phie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On rassemble les fractions intéressantes et on obtient 4,1 g de pro duit. Par recristallisation dans le méthanol aqueux, puis dans le mé- thanol, on obtient le composé en rubrique (PF: 152 C avec décomposi tion); le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 in dique la présence de 1,0 mole de méthanol environ. Le composé obtenu présente la formule brute: C19H25N503S2,CH40 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calcule: 51,37 6,25 14,98 trouvé : 51,51 6,05 14,78 EXEMPLE 38. 3-{2-[(3-{diméthylaminométhyl}phényl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazoLe 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(3-{diméthylaminomé- thyl}phényl)-méthylthio}éthylamine (2,51 g; 11,2 mmoles) préparé selon le procédé du brevet de Belgique 867,106] dans 25 ml de méthanol sec en 30 minutes à une suspension de 3,4-diméthoxy- 1,2, 5-thiadiazole 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmoles) dans 200 ml de métha nol sec sous agitation refroidie à 20C dans un bain d'eau glacee. Apres 15 minutes d'agitation à 2-5 C, on fait barbotter de la méthy lamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes et on agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite et, on place le résidu sur 60 g de silica gel et on chromatographie a l'aide d'un gradient d'élution CH2Cl2-niéthanol. On rassemble les fractions inté ressantes et on obtient 2,96 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile puis, dans le méthanol, on obtient le composé en rubrique (PF: 152-158 C) ; le spectre RMN (100 mHz) dans le dimé thyl sulfoxyde d6 indique la présence de 0,6 mole de méthanol en viron. Le composé obtenu présente la formule brute: C15H23N5O2S2, 3/5 CH4O et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 48,20 6,59 18,02 16,49 trouvé : 47,99 6,78 17,81 16,09 EXEMPLE 39. 3-amino-4{2-[(3-{diméthylaminométhyl]phényl}méthylthio]-éthylamino}-1,2,5 thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(3-fdiméthylaminométhyl} phényl)-méthylthio]éthylamine (2,77 g; 12,3 mmoles) dans 25 ml de méthanol sec en 45 minutes à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5 thiadiazole 1-oxyde (2,0 g; 12,3 mmoles) dans 100 ml de méthanol sec, refroidie à 50C dans un bain d'eau glacée et sous agitaiton vigoureuse.Quand l'addition est terminée, on poursuit l'agitation de la solution à la température ambiante pendant 1 heure 30, puis on refroidit à 50C et on fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 r,linutes. Après 16 heures d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange sous pression réduite, on met le résidu sur 55 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution CH2Cl2-méthanol. On rassemble les fractions intéressantes et on obtient 3,0 g de produit par cristal lisation dans l'acétonitrile. Par recristallisation dans l'acétone, on obtient le composé en rubrique (PF: 122-1250C). Le composé obtenu présente la formule brute: C14H21N50S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 49,53 6,23 20,63 18,89 trouvé : 49,18 6,08 20,93 19,25 EXEMPLE 40. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthio]-@ mino-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-dimethylaminométhyl- 2-thienyl)méthylthio]éthylamine (1,5 g; 6,5 mmoles) dans 25 ml de méthanol sec en 45 minutes à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde (1,06 g; 6,5 mmoles) dans 150 ml de méthanol sec, refroidie à 3 C dans un bain d'eau glacee, sous agitation. Après 15 minutes à 30C, on fait barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 5 minutes et on poursuit l'agitation de la so lution pendant 15 minutes.Après 16 heures au repos à la température ambiante, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on met le résidu sur 75 g de silica gel puis on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution d'acétonitril e-methanol. On rassem ble les fractions intéressantes pour obtenir un produit cristallisé par recristallisation dans l'acétonitrile. Une recristallisation supplémentaire dans l'acétonitrile donne le composé en rubrique (PF : 98,6-102 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C13H21N50S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 43,42 5,89 19,48 26,76 trouvé : 43,70 5,58 19,71 26,79 EXEMPLE 41. 3-amino-4-{4(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)butylamino} zole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 4-(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)-butylamine (1,61 g; 8,2 mmoles) dans 25 ml de méthanol sec, en 35 minutes à une suspension de 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (1,46 g; 8,2 mmoles) dans 150 ml de méthanol sec, refroi die à 0-3 C par un bain d'eau glacée et sous agitation. Après 15 minutes d'agitation, on fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes et on agite la solution pendant 30 minutes. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, et on place le résidu sur 60 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution acétonitrile-méthanol. On rassem ble les fractions intéressantes et on évapore pour obtenir 1,68 g de produit.Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le compose en rubrique (PF: 154-156 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C1 3H2 1N503S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 47,69 6,47 21,39 9,80 trouvé : 47,73 6,28 21,43 9,84 EXEMPLE 42. 3-amino-4-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio]-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2- (2-diméthylaminoléthyl- 4-thiazolyl)méthylthio éthylamine (0,9 g; 3,89 mmoles) dans 20 ml de méthanol sec en 40 minutes à une suspension de 3,4-diméthoxy 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (0,69 g; 3,89 mmoles) dans 70 ml de méthanol, sous agitation, à 80C. On fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes puis, on laisse la solu tion sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on met le résidu sur 150 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution d'acétonitrile-méthanol. On combine les bonnes fractions intéressantes et on évapore pour obtenir 0,66 g de produit. On dissout la mousse dans le 2-propanol et on evapore à sec pour obtenir le produit en rubrique (PF: 60 650C); le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence d'environ 0,15 mole de 2-propanol. Le composé obtenu présente la formule brute: C11H18N6S3O2, 3/20 C3H8O et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 37,02 5,21 22,62 25,89 trouvé*: 36,75 5,13 21,75 25,03 * après correction (2,79% H20) EXEMPLE 43. 3-{2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)méthylthioléthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. chlorhydrate de 2-guanidino-5Sthiazolecarboxylate méthyle On agite une solution d'amidinothioureé (117 g; 099 mmoles) et de chloro-a-formylacétate d'éthyle so g; 1,0 mole) dans 3,5 litres d'ethanol absolu à la température ambiante pendant 18 heures, puis on chauffe à la température du reflux pendant 1 heure. On ajoute alors du chloro-a-formylacétate d'ethyle(20,09; 0,13 mole) et 1 heure plus tard, on ajoute encore 20,0 g de chloro-a formylacetate d'éthyle. Après 2 heures de chauffage supplémentaire à la température du reflux, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu avec 1,5 litres d'acétone, dans le filtre et obtient 103 g de produit. Par recristallisation dans le 2-propanol, en obtient le composé en rubrique (PF: 204-206 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C7HllClN402S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivantes: C H N Cl S calculé: 33,53 4,43 22,35 14,14 12,79 trouvé : 33,38 4,40 22,54 13,97 12,92 B. 2-guanidino-5-hydroxyméthylthiazole On ajoute le chlorhydrate de 2-guanidino-5-thiazolecarboxylate d'éthyle (1,0 g; 3,99 mmoles) [prepare dans l'étape A] à une suspension d'hydrure de lithium aluminium (0,46 g; 12"1 mmoles) en suspension dans 25 ml de tétrahydrofuranne, refroidit dans un bain d'eau glacée.On chauffe ensuite le mélange a la température du reflux pendant 2 heures, refroidit, décompose par 0,46 ml d'eau, 0,46 ml de NaOH à 15% et 1,38 ml d'H20, et filtre. On sèche le filtrat et on évapore sous pression réduite, pour obtenir 0,61 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé en rubrique (PF: 168-1700C). Le composé obtenu présente la formule brute: C5H8N40S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 34,87 4,68 32,54 18,62 trouvé : 34,55 4,52 32,63 18,54 C. 2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)méthylthio]-éthylamine On dissout le chlorhydrate de cysteamine (10,6 g; 9,3 mmoles) et le 2-guanidino-5-hydroxyméthylthiazole (16,0 g; 9,3 mmoles) [pré paré dans l'étape B] dans 80 ml d'HC1 concentré et on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure, puis on chauffe à la température du reflux pendant 3 heures. On refroidit le mé- lange réactionnel, l'alcalinise (pH 11) par NaOH aqueux à 40% et le filtre pour obtenir 15 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé en rubrique (PF: 150-1530C). Le composé obtenu présente la formule brute: C7H1 3N5S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 36,34 5,66 30,27 27,72 trouvé : 36,29 5,70 30,40 27,64 D. 3-{2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)méthylthio]-éthylamino}-4-mé lamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution 2-((2-guanidinothiazol-5- yl)-méthylthio]éthylamine (2,0 g; 8,64 mmoles) [préparé dans l'é- tape C] dans 60 nil de méthanol en 40 minutes, à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (1,54 g; 8,64 mmoles) dans 160 ml de méthanol, sous agitation vigoureuse, refroidi à 8 C dans un bain d'eau glacée.Tout en maintenant la tempé rature à 8 C, on fait barbotter de la methylamine anhydre dans la solution pendant 8 minutes. Après 18 heures d'agitation à la température ambiante on évapore le mélange réactionnel sous pres sion réduite et on met le résidu sur 175 g de silica gel, puis on chromatographie par un gradient d'élution d'acétonitrile-mé- thanol. On réunit les bonnes fractions intéressantes et on obtient 1,3 g de produit. Par recristallisation dans le méthanol on ob tient le composé en rubrique (PF: 225-2260C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C10H16N802S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 31,90 4,28 29,76 25,55 trouvé : 32,07 4,14 29,91 25,60 EXEMPLE 44. 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)méthylthio]-éthylamino}-1,2,5 thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(2-guanidionthiazol 5-yl)-méthyl thio]éthylamine (3,0 g; 1-3,0 mmoles) [préparé dans l'Exemple 43, étape C] dans 70 ml de méthanol en 40 minutes à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (2,1 g; 13,0 mmoles) dans 200 ml de méthanol, refroidie à 8 C, sous agitation vigoureuse, puis on fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes. Apres 18 heures d'agitation à la température ambiante on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, puis on met le résidu sur 225 g de silica gel et on chromatographieavec un gradient d'élution acetonitrile-me- thanol. On réunit les fractions intéressantes et on obtient 3,6 g du composé en rubrique (PF: 85-132 C) ; le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la presence de 0,3 mole d'acétonitrile environ, Le composé obtenu présente la formule brute: C9H14N8OS3, 3/10 C2H3N et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 32,24 4,22 32,41 26,71 trouvé : 32,63 4,33 32,55 26,62 après correction (1,84X H20) EXEMPLE 45. 3-cyclopropylamino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio] éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opere selon la méthode générale l'Exemple 8 sauf qu'on rem place la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de cyclo propylamine, et qu'on recristallise le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 3,5 g du compose en rubrique (PF: 194-1950C avec décomposition). Le spec tre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la pré sence d'environ 1,0 mole d'isopropanol. Le composé obtenu présente la formule brute: ClsH23NsO3S2sC3H80 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 48,52 7,01 15,72 trouvé : 48,36 6,95 14,87 EXEMPLE 46. 3-cyclopropylméthylamino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio] éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On répete le procédé général de l'Exemple 8 sauf qu'on remplace la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de cyclopropylméthy amine, et qu'on cristallise le produit à partir du methanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 1,6 g du composé en rubrique (PF : 86-89 C avec décomposition); le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence de 1,25 mole de méthanol environ. Le compose obtenu présente la formule brute: C16H25N5O3S2, 5/4 CH4O et son analyse élémentaire conduit aux resultats suivants: C H N calculé: 47,13 6,88 15,93 trouve : 47,40 6,49 15,77 après correction (0,68% H20) EXEMPLE 47. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-morpho lino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opere selon la méthode génerale de l'Exemple 19 sauf qu'on remplace la diméthylamine par une quantité équimolaire de mor pholine. Après une chromatographie sur colonne, on cristallise le produit à partir del'isopropanol. On dilue le mélange par du skellysolve B et on filtre pour obtenir le composé en rubrique (PF: 122-1270C). Le composé obtenu présente la formule brute: C16H25N504S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 46,24 6,06 16,86 trouve : 45,82 6,06 16,62 * apres correction (0,61% H20) EXEMPLE 48. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-(2-métho xyethylamino)-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opère selon la méthode générale de-l'Exemple 8 sauf qu'on rem place la 2-propynylamine par une quantité équinolaire de 2-metho xyéthylamine. Après avoir effectué une chromatographie sur colonne, on traite le résidu par l'isopropanol, on évapore presque à sec et on refroidit, on obtient 3,79 g de produit. La recristallisation dans l'isopropanol permet d'obtenir le composé en rubrique (PF: 56 580C); le spectre RMN (100 MHz) dans le dimêthyl sulfoxyde d6 in dique la présence de 0,6 mole d'isopro-panol. Le composé obtenu présente la formule brute: C15H25N504S2, 2/5 C3H80 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 45,90 6,83 15,93 trouve : 45,50 6,72 15,63 * apres correction (0,74% H20) EXEMPLE 49. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamino]-4 pyrrolidino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opere selon la méthode générale de l'Exemple 19 sauf qu'on remplace la dimethylamine par une quantité équimolaire de pyr rolidine. On évapore le mélange réactionnel sous pression ré- duite, traite par l'isopropanol et filtrat, pour obtenir 3,9 g du composé en rubrique (PF: 151-1520C). Le composé obtenu présente la formule brute: C16H25N503S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 48,09 6,31 17,53 trouvé : 48,00 6,10 17,71 EXEMPLE 50. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthioléthylamino}-4-pipéri dino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opère selon la methode générale de l'Exemple 19 sauf qu'on remplace la diméthylamine par une quantité équimolaire de pipé ridine. La chromatographie permet d'obtenir 3,8 g de produit. Par recristallisation dans de l'éthanol aqueux chaud, on obtient le composé en rubrique (PF: 106-1080C). Le composé obtenu présente la formule brute: C1 8H27N503S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 49,37 6,58 16,94 trouvé*: 49,17 6,52 17,14 *après correction (0,2% H20) EXEMPLE 51. 3-butylamino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthyla- mino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opère selon la méthode générale de l'Exemple 8 sauf qu'on rem place la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de butyla mine. On chromatographie le produit brut à 3 reprises et on sèche à chaud sous vide poussé pendant 3 heures 30 minutes pour obtenir 1,81 g du composé en rubrique sous la forme d'une mousse plus ou moins caoutchouteuse. Le composé obtenu présente la formule brute: C16H27N503S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H calculé : 47,86 6,78 17,44 trouve : 47,60 6,81 17,81 * apres correction t1,34% H20) EXEMPLE 52. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-[(2-py ridyl)méthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opere selon la méthode générale de l'Exemple 8 sauf qu'on remplace la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de 2-aminométhylpyridine. On rassemble les fractions intéressantes de la chromatographie sur colonne et on obtient 3,9 g de-pro duit. Par 2 recristallisations dans l'isopropanol, on obtient le compose en rubrique (PF: 43-450C). On recristallise un échan tillon dans l'éthanol absolu et on chauffe le solide sous vide à 60 C pendant 6 heures pour obtenir un fondu. On dissout à chaud ce fondu dans l'isopropanol, isole par filtration à la température ambiante et on sèche sous vide pousse pour obtenir le composé en rubrique (PF: 45-470C); le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence de 1,25 moles d'isopropanol environ. Le composé obtenu présente la formule brute: C18H24N60352, 5/4 C3HsO et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 51,05 6,70 16,42 trouvé* : 51,08 6,32 16,03 *après correction (0,58% H2O) EXEMPLE 53. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio}éthylamino]-4-hydro xylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opère selon la méthode generale de l'Exemple 8 sauf qu'on remplace la 2-propynylamine par un quantité équimolairedhydroxy- lamine. On chauffe au reflux le mélange réactionnel brut, qui a laissé déposer le produit sous forme d'une huile jusqu'a ce que tout e produit cristallise, on filtre alors et on seche; on obtient 2,59 g du composé en rubrique (PF: 203-2050C). Le composé obtenu présente la formule brute: C12H19N504S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 39,87 5,30 19,38 17,74 trouve : 39,53 5,04 19,61 17,62 *après correction (1,18% H2O) EXEMPLE 54. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino}-4-dodecy lamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylamino méthyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamine (2,41 g ; 11,2 mmoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension froide de 3,4-diméthoxy-1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmoles) dans 200 ml de mé thanol sous agitation énergique. Après 15 minutes d'agitation a 2-5 C., on ajoute d'un seul coup une solution de dodecylamine (4,15 g; 22,4 mmoles) dans 25 ml de méthanol et on poursuit l'a gitation à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre le mélange réactionnel et on l'évapore sous pression réduite, on met le résidu sur 60 g de silica gel et on chromatographieayec un gra dient d'élution chlorure de méthylène-méthanol.On combine les bonnes fractions, évapore et on rechromatographie le résidu sur 60 g de silica gel à l'aide d'un gradient d'élution acétonitrile méthanol. On combine les fractions intéressantes de la seconde chromatographie, on concentre sous pression réduite et on isole le produit cristallisé par filtration, le sèche et obtient 2,13 g du composé en rubrique (PF: 136-139 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C24H45N5O3S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 55,89 8,79 13,58 12,43 trouvé : 56,16 8,57 13,38 12,61 EXEMPLE 55. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)mèthylthio]éthylamino}-4-métho xyamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opère selon la méthode générale de l'Exemple 8 sauf que l'on remplace la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de mé thoxyamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, il se forme pendant ce temps un précipité cristallisé. On refroidit la solution et on filtre, on sèche le produit ainsi isole et on obtient 3,8 g du composé en rubrique (PF: 224-226 C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C13H21N504S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 41,59 5,64 18,65 17,08 trouve : 41,25 5,54 18,50 17,16 * apres correction (0,79% H2O) EXEMPLE 56. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthio]éthylamino}-4-pro- pylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opere selon la méthode générale de l'Exemple 31 sauf qu'on remplace la méthylamine par une quantité équimolaire de propyla mine. Par chromatographie on obtient 3,5 g de produit cristallise. Par recristallisation dans l'acétonitrile on obtient le composé en rubrique (PF: 194-1960C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C15H25N5O2S3 et son analyse-élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 44,64 6,24 17,35 23,84 trouve : 44,66 6,02 17,88 23,87 EXEMPLE 57. 3-amino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthio]-éthylamino} 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylaminomé- thyl-2-thienyl)-méthylthio]éthylamine (2,84 g; 12,3 mmoles) dans 25 ml de méthanol en 35 minutes, à une solution de 3,4-diméthoxy 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (2,0 g; 12,3 mmoles) dans 200 ml de méthanol sous agitation, refroidi à 3 C par un bain d'eau glacée. Après 15 minutes d'agitation, on fait barbotter de l'ammoniac anhydre pendant 5 minutes dans la solution. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on met le résidu sur 60 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On rassemble les fractions intéres santes et on obtient 1,73 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé en rubrique (PF: 149-1520C avec décomposition). EXEMPLE 58. 3-(2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthi ridyl)méthylamino]-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opère selon la méthode générale de l'Exemple 31 sauf qu'on remplace la méthylamine par une quantité équimolaire de 3-amino méthylpyridine. Les fractions intéressantes de la chromatographie sur colonne donnent 3,10 g du composé en rubrique sous la forme d'une huile. On dissout le produit dans un excès de HCl 5%, on évapore et on triture dans l'isopropanol pour obtenir un produit solide. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux à 95%, on obtient le composé en rubrique sous la forme de dichlorhydrate (PF : 143-146 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C18H26Cl2N6O2S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calcule: 41,13 4,99 15,99 18,30 trouvé*: 41,25 4,90 16,18 18,52 * apres correction (@@@@% H2O) EXEMPLE 59. 3-amino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthio]-éthylamino}- 1.2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylamînomé- thyl-2-thienyl)-méthylthioléthylamine (2,0 g; 8,68 mmoles) dans 25 ml de méthanol en 35 minutes, à une solution de 3,4-diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (1,55 g; 8,68 mmoles) dans 200 ml de méthanol, refroidie à 3 C par un bain d'eau glacée, sous agi tation.Après 15 minutes d'agitation, on fait barbotter de l'am moniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on obtient 3,3 g du composé en rubrique. Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 donne les pics de résonance suivants: # : 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,03 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,54 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,22 (s, 6H); il indique aussi la présence de 2/3 mole de méthanol environ. EXEMPLE 60. 3-benzylamino-4-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)-méthylthio]éthy lamino]-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opere selon le procédé général de l'Exemple 31 sauf qu'on rem place la méthylamine par une quantité équimolaire de benzylamine. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite pour ob tenir le produit. Par recristallisation dans le méthanol avec un traitement au charbon, on obtient 2,63 g du compose en rubrique (PF : 203-205,5 C avec décomposition). Le compose obtenu présente la formule brute: C19H25N502S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 50,53 5,58 15,51 21,30 trouvé : 50,79 5,34 15,78 20,94 EXEMPLE 61. 3-[3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)propylamino]-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 3-[3-(diméthylamino- méthyl)phénoxy]-propylamine (2,73 g ; 14,0 mmoles) [préparé selon le procédé du brevet de Belgique 867.106] dans 50 ml de méthanol en 60 minutes à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5- thiadiazole 1,1-dioxyde (2,5 g; 14,0 mmoles) dans 250 ml de méthanol refroidi à 4 C, par un bain d'eau glacée, sous agitation Après 20 minutes d'agitation, on fait barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes.On évapore le me- lange réactionnel sous pression réduite et on met le résidu sur 75 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un gradient d'élution chlorure de méthylène-méthanol. On rassemble les frac tions intéressantes, on les évapore puis, on dissout dans le n-propanol et on traite par un équivalent de HCl pour obtenir le produit sous forme de chlorhydrate. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé en rubrique sous la forme de chlorhydrate (PF: 140-1450C). Le composé obtenu présente la formule brute: C15H24C1N503S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S C1 calculé: 46,20 6,20 17,96 8,22 9,09 trouvé* : 46,21 6,06 18,24 8,38 9,05 après correction (3,79S H20) EXEMPLE 62. 3-{2-[(2-diméthylaminométhylthiazol-5-yl)méthylthio]-éthylamino]-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 5-carbethoxy-2-(N-carbophénoxy-N-méthylamino)-méthylthiazole On mélange le (N-carbophenoxy-N-méthylamino)thioacetamide (46,7 g; 0,21 moles) avec l'a-formylchloroacétate d'éthyle (30,0 g; 0,20 moles) dans 270 ml de 1,2-dichloroethane et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On ajoute un supplément d'å-formylchloroacetate d'éthyle (3,0 g; 0,02 moles) et on poursuit le chauffage pendant 1,5 heures.On extrait le mélange réactionnel à l'aide de 2 portions de 300 ml de solution aqueuse froide de carbonate de sodium à 5% puis, on lave par 2 portions de 300 ml d'eau, puis on sèche sur Na2SO4 par évaporation, on obtient le produit sous forme d'une huile qui cristallise lentement.Par recris tallisation dans le 2-propanol, on obtient 26 g du composé en rubrique (PF : 81-83 C) Le composé obtenu présente la formule brute: C15H16N2O4S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calcule: 56,24 5,03 8,74 10,01 trouvé : 56,48 4,97 8,54 10,17 B. 2-hydroxyméthyl-5-diméthylaminométhylthiazole On ajoute le 5-carbethoxy-2- (N-carbophenoxy-N-méthyl amino) méthylthiazole (19,8 g; 0,62 moles) préparé dans l'étape AJ à une suspension d'hydrure de lithium aluminium (6,12 g; 0,16 moles) dans 544 ml de tetrahydrofuranne sec, refroidie à 5 C et sous agitation.On porte ensuite le mélange réaction nel- au reflux pendant 30 minutes et on refroidit à la tempera- ture ambiante, puis on décompose, filtre sur celite et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans 80 ml de HCl 3N et on extrait à l'éther. On ajuste le pH de la phase aqueuseàpH8 et on extrait au chlorure de méthylène. On seche la phase organique, filtre puis évapore sous-vide pour obtenir 6,0 g du composé en rubrique sous forme d'huile. Le spectre RMN (60 MHz) dans CDCl3 donne les pics de résonance suivants: #: 7,50 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,15 (s, 1H) ; 3,75 (s, 2H); 2,35 (s, 6H). C. chlorhydrate de 2-chlorométhyl-5-diméthylaminométhylthiazole On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (27,4 g; 0,16 moles) à une solution de 5 hydroxyméthyl-2-diméthylamino- méthylthiazole (8,9 g; 52,0 mmoles) [prepare dans l'étape B] dans 300 ml de chlorure de méthylène refroidie dans un bain d'eau glacée. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au re flux pendant 2 heures, refroidit et évapore sous pression ré- duite pour obtenir 12,3 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé en rubrique (PF: 143-1440C). Le composé obtenu présente la formule brute: C7H12Cl 2N2S et son analyse elementaire conduit aux résultats suivants: C H N Cl calculé: 37,01 5,32 12,33 31,63 trouvé* : 36,88 5,11 12,14 31,65 après correction (0,91% H2O) D. 2-[(2-diméthylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthio]éthylamine On dissout le chlorhydrate de cysteamine (0,2 g; 1,76 mmoles) et le chlorhydrate de 5-chlorométhyl-2-diméthylaminométhyl thiazole (0,4 g; 1,76 mmoles) préparé dans l'étape C] dans 2,5 ml de HCl concentré et on chauffe la solution à 100 C au bain d'huile. Après 2 heures, on évapore le mélange sous pression reduite et on alcalinise le résidu à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH à 40%.On extrait la phase aqueuse à l'aide d'acétate de méthyle puis on sèche la phase organique, filtre, évapore pour obtenir 0,3 g du composé en rubrique sous la forme d'une huile. Le spectre RMN (60 MHz) dans COCl3 donne les pics de resonance suivants: d: 7,50 (s, 1H); 3,95 (s, 2H); 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, 4H); 2,40 (s, 6H); 1,85 (s, 2H). E. 3-{2-[(2-diméthylaminométhylthiazol-5-yl)-méthylthio]éthylamino} 4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-L(2-diméthylamino- méthylthiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine (1,55 g; 6,7 mmoles) [préparé dans l'étape D] dans 60 ml de méthanol en 40 minutes, à une suspension partielle de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (1,19 g; 6,7 mmoles) dans 130 ml de méthanol re froidie à 8 C. Quand l'addition est terminée, on fait barbotter delta méthylamine anhydre dans la solution pendant 8 minutes, puis on agite à la température ambiante pendant 16 heures en viron. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite puis, on chromatographie le résidu sur 150 g de silica gel à l'aide d'un gradient d'élution acétonitril e-méthanol. On ras semble les fractions intéressantes pour obtenir 1,05 g de pro duit. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient le composé en rubrique (PF: 170-172 C). Le composé obtenu presente la formule brute: C12H20N602S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 38,28 5,36 22,33 25,56 trouvé : 38,31 5,32 22,13 25,96 EXEMPLE 63. 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthioléthylamino]-4-méthylamino1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On opère selon la methode générale de l'Exemple 20 sauf qu'on remplace le 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde par une quantité équimolaire de 1-oxyde correspondant. On rassem ble les fractions de chromatographie sur colonne intéressantes et on obtient 4,5 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol absolut on obtient 3,05 g du composé en rubrique (PF : 175-177 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C10H16N8OS3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 33,32 4,47 31,09 26,68 trouve : 33,10 4,42 31,00 26,51 EXEMPLE 64. 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-hydroxy thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(2-guanidinothiazol 4-yl)méthylthio]-éthylamine (4,15 g; 17,9 moles) dans 50 ml de méthanol en 30 minutes à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5- thiadiazole l-oxyde (2,91 g; 17,9 moles), dans 350 ml de mé- thanol, refroidie dans un bain d'eau glacée. On traite le melan ge réactionnel par une solution de NaOH (pastilles)(3,58 g; 89,5 mmoles) dans le méthanol. Après 16 heures environ d'agi tation à la température ambiante, on neutralise le mélange par 14,9 ml (89,5 mmoles) de HCl 6,ON aqueux et apres 10 minutes, on évapore sous pression réduite.On triture le résidu solide durant heures avec 70 ml d'eau, à température ambiante. On filtre et recubi-llele produit. Par recristallisation dans l'eau, on obtient le composé en rubrique (PF: 148-1510C). Le compose obtenu présente la formule brute: C9H13N7O2S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 31,11 3,77 28,22 27,69 trouve*: 30,95 3,76 28,27 28,11, après correction (5,52% H20) EXEMPLE 65. 3-amino-4-{2-[(2-méthylguanidino}thiazol-4-yl)méthylthio]-éthylami 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde A. 2-{[2-(2-méthylguanidino)thiazol-4-yl]méthylthio]-éthylamine On mélange du chlorhydrate de cysteamine (1,89 g; 16,6 moles) et du chlorhydrate de 2-(2-méthylguanidino)-4-chlorométhyl- thiazole (4,0 g; 16,6 mmoles) préparé à partir de (N-méthyle- midino)thiourée et de 1,3-dichloro-2-propanone] dans 20 ml de HCl concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 10u C. Après 2 heures de chauffage, on évapore le mélange sous pression réduite et on alcalinise le résidu à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH à 40%. On extrait la phase aqueuse a plusieurs reprises par de l'acétate de méthyle et on sèche la phase organique, filtre et on évapore pour obtenir 3,35 g du compose en rubrique.Le spectre RMN (60 MHz) dans D20 donne les pics carasteristiques de résonances suivants # : 6,52 (s, 1H); 3,60 (s, 2H); 2,70 (m, 7H). B. 3-amino-4-{2-[(2-{2-méthylquanidino}thiazol-4-yl)méthylthio] éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-{[2-(2-méthylguanidino thiaszol-4-yl]-méthylthio}éthylamine (2,1 g; 8,56 mmoles) [prépa- re dans l'étape A] dans 50 ml de méthanol en 30 minutes, à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (1,39 g; 8,56 moles) dans 170 ml de méthanol, refroidie a 70C. On fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 7 minu tes, puis on agite à la température ambiante 16 heures environ. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur 100 g de silica gel (230-400 mesh) par "chromatographie flash", à l'aide d'un gradient d'élution acétonitrile-méthanol. On combine les fractions intéressantes, évapore et chromatographie le résidu sur un système "HPLC" préparatif HPLC sur silica gel v-porasil. On réunit les fractions intéressantes, on concentre à un petit volume et on filtre pour obtenir le composé en rubrique (PF: 86-910C); le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence d'environ 0,8 moles d'ethanol. Le composé obtenu présente la formule brute: C10H16N80S3, 8/10 C2H60 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calcule: 35,06 5,28 28,20 24,21 trouve : 35,66 5,U5 28,33 23,96 après correction (1,64% H20) EXEMPLE 66. 3-amino-4-[3-(30diméthylaminométhylphénoxy)propylamino]-1,2,5-thiadia zole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 3-[3-(diméthylamino- méthyl)phénoxy]-propylaniine (2,5 g; 12,9 mmoles) dans 35 ml de méthanol en 30 minutes à une solution de 3,4-diméthoxy-,2,5- thiadiazole l-oxyde dnas 200 ml de méthanol refroidie à 2 C dans un bain d'eau glacée, sous agitation. Après 15 minutes d'agitation, on fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes. On évapore ensuite le mélange reac tionnel sous pression réduite pour obtenir un produit cristal lisé. Par 2 recristallisations dans le méthanol, on obtient le composé en rubrique (PF: 165,5-166,5 C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C,4H21N502S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 51,99 6,55 21,66 9,92 trouvé : 51,58 6,49 22,03 10,19 EXEMPLE 67. 3-amino-4-{2-[(2-méthylaminothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino} 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde A. 2-[(2-méthylaminothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamine On dissout du chlorhydratedecysteamine (2,8 g; 24,6 mmoles) et du 2-méthylamino-4-chlorométhylthiazole (4,0 g; 24,6 mmoles) préparé à partir de N-méthylthiourée et de 1,3-dichloro-2 propane] dans 20 ml de HCl concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à une température de 1000C. Après 30 heures de chauffage, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on alcalinise le résidu à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH à 40%. On extrait la phase aqueuse à l'aide d'a cétatede méthyle, sèche, filtre et évapore pour obtenir 1,75 g du composé en rubrique sous la forme d'une huile qu'on utilise dans l'étape B sans autre purification. B. 3-amino-4-{2-[(2-méthylaminothiazol-4-yl)-méthylthio]ethylamino}- 1,2,5-thiadiazole l-oxyde On fait réagir successivement le produit de l'étape A, ci-dessus, avec le 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde puis, l'ammoniac anhydre selon la méthode génerale de l'Exemple 65, étape B et on le chromatographie comme d'habitude. On réunit les fractions intéressantes de la "chromatographie flash" et on les évapore pour obtenir 0,5 g de produit sous forme de mousse. Par recris tallisation dans l'acétone, on obtient le composé en rubrique (PF: 180-1830C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C9H14N60S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 33,94 4,43 26,39 30,21 trouve : 33,96 4,11 26,27 30,44 après correction (1,41X H20) EXEMPLE 68. 3-amino-4-{2-[(2-{2,3-diméthylguanidino}thiazol-4-yl)-méthylthio]éthy lamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde A. dichlorhydrate de 2-[(2-{2,3-dimé(hylguanidino}thiazol-4-yl)- méthylthioléthylamine On dissout du chlorhydrate de cysteamine (2,25 g; 19,6 mmoles) et du 4-chlorométhyl-2-(2,3-diméthylguanidino)thiazole (5 g; 19,6 mmoles) préparé à partir de 1,3-dichloro-2-propanone et de (N,N'-diméthylamidino)thiourée, elle-meme préparée à partir de cyanodithioiminocarbonate de diméthyle et de méthylamine] dans 17,5 ml de HCl concentré et on chauffe au bain d'huile à une température de 100 C.Après 24 heures de chauffage, on éva- pore le mélange réactionnel sous pression réduite et on recris tallise le résidu dans l'éthanol absolu pour obtenir le compo se en rubrique (PF: 243-245 C). B. 3-amino-4-{2-[(2-{2,3-diméthylguanidino}thiazol-4-yl)méthylthio] éthylamino}-1,2,5-thiadiazole oxyde On fait réagir successivement le produit de l'étape A ci-dessus avec le 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde et ammoniac anhydre selon la méthode générale de l'Exemple 65, étape B. On évapore le mélange réactionnel brut sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir le composé en rubrique (PF: 201-2030C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C11H18N8OS3 et son analyse élémentaire conduit aux resultats suivants: C H N S calculé: 35,28 4,84 29,92 25,69 trouve : 34,93 4,56 30,27 25,92 * après correction (0.88% H20) EXEMPLE 69. 3,4-bis-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5 thiadiazole 1-oxyde A une solution de méthoxyde de sodium (2,16 g; 40, mmoles) dans 100 ml de CH3OH refroidie à 0 C, dans un bain d'eau glacée, on ajoute du dichlorhydrate de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)mé- thylthioléthylamine (6,09 g; 20,0 mmoles) et, après 20 minutes d'agitation, on traite la solution par le 3,4-diméthoxy-1,2,5 thiadiazole l-oxyde (1,62 g; 10 moles). On agite le mélange réactionnel 65 heures à la température ambiante et on évapore sous pression réduite.On chromatographie le résidu sur 100 g de silica gel (230-400 mesh) par "chromatographie flash" en utilisant un gradient d'élution acétonitrile-méthanol. On réunit les fractions intéressantes, évapore et on chromatographie le résidu sur un système préparatif HPLC à l'aide de silica gel u-porasil. On combine les fractions intéressantes et on évapore sous pression réduite pour obtenir le composé en rubrique sous la forme d'un sokide amorphe. Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence d'environ 0,11 mole d'éthanol. Le composé obtenu présente la formule brute: ClgH2 4N120Ss, Ifi o o C2H60 et son analyse élementaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 34,42 4,39 29,71 28,33 trouvé : 34,95 4,41 29,04 27,71 après correction (1,86% H2O) EXEMPLE 70. 3-{2-[(2-aminothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthylamino-1,2,5 thiadiazole 1,1-dioxyde A. dichlorydrate de 2-[(2-aminothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine On dissout du chlorhydrate de cysteamine (5,65 g; 50,0 mmoles) et du chlorhydrate de 2-amino-4-chlorométhylthiazole (9,25 g; 50,0 mmoles) dans 70 ml de HCl concentré puis, on chauffe à 105 C par bain d'huile. Après 64 heures de chauffage, on évapore le mélan ge sous pression réduite et on triture le résidu dans l'acétone. On retriture le produit dans l'éthanol, on filtre et seche pour obtenir le composé en rubrique (PF: 170-2000C). Le compose obtenu présente la formule brute: C6H1 3C1 2N3S2 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S Cl calculé: 27,48 4,90 16,02 24,46 27,04 trouvé : 27,29 5,07 15,91 24,15 27,24 B. 3-{2-[(2-aminothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthy lamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-L(2-aminothiazol-4- yl)méthylthiol-éthylamine (à partir du dichlorhydrate 3,0 g; 11,4 mmoles) [préparé dans l'étape A] dans 25 ml de méthanol en 1 heure 30 minutes à une suspension partielle à 5 C, sous agitation, de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1*1-dioxyde (2,03 g; 11,4 mmoles) dans 55 ml de méthanol. Apres 90 minutes d'agitation, on fait barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 30 minutes et on agite à 50C pendant 19 heures. On évapore le mélange réactionnel sous pression reduite et on mét le résidu sur 400 g de silica gel et on chromatographie à l'aide d'un mélange acétone chlorure de méthylène (7:3). On réunit les fractions intéressantes et on évapore pour obtenir le produit. Par recristallisation dans l'éthanol à 95%, on obtient le composé en rubrique (PF: 200-201 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C9H14N602S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 32,32 4,32 25,13 28,76 trouvé : 32,25 4,20 25,06 29,14 EXEMPLE 71. 3-amino-4-{2-[(2-diméthylaminomèthylthiazol-5-yl)méthylthio]-éthylamino} 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(2-diméthylamino éthylthiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine (2,05 g; 8,86 mmoles) [prepare dans l'Exemple 62, étape Dl dans 70 ml de méthanol à une solution de 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (1,44 g; 8,88 mmoles) dans 170 ml de méthanol refroidie à 8 C sous agita tion. On fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes puis, on agite à la température ambiante pendant une demie heure. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'acétonitrile pour obtenir 1,76 g de produit. On purifie le produit par "chro matographie flash" sur 100 g de silica gel (230-400 mesh) à l'aide d'un mélange d'acétonitrile-méthanol. On réunit les fractions intéressantes, on évapore et on recristallise le résidu dans l'acétone, on obtient le composé en rubrique (PF: 131-1330C). Le composé obtenu présente la formule brute: C11H17N6OS3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 38,13 5,24 24,26 27,76 trouvé*: 37,86 5,06 24,34 27,68 * apres correction (0.49% H20) EXEMPLE 72. 3-amino-4-{2-[(2-aminothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thia diazole 1-oxyde On ajoutte goutte à goutte une solution de 2-[(2-aminothiazol 4-yl)methylthiol-éthylamine (à partir du dichlorhydrate, 2,62 g; 10,0 mmoles) [préparé dans l'Exemple 70, étape A] dans 20 ml de méthanol en 30 minutes, à une solution de 3,4-diméthoxy 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (1,62 g; 10,0 moles) dans 50 ml de méthanol refroidie à 5 C, sous agitation. Apres 1 heure et demie d'agitation, on fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 30 minutes et on maintient la solution à 50C pendant 17 heures.On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite et on soumet le résidu à une chromatogra phie sur un système préparatif HPLC, en utilisant du silica gel -porasil. On combine les fractions intéressantes et on évapore sous pression réduite pour obtenir le composé en rubrique sous la forme d'un solide amorphe. Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence de 0,4 moles d'étha nol environ. Le composé obtenu présente la formule brute: C8H12N6OS3, 2/5 C2H6O et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 32,74 4,50 26,03 29,80 trouvé : 32,39 4,28 28,39 30,02 après correction (1,39% H20) EXEMPLE 73. 3-méthylamino-4-[2-[(2-(2,3-diméthylguanidio]thiazol-4-yl)-méthylthiol éthylamino]-1,2,5j-triadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(2-f2,3-diméthyl- guanidino]thiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine (2,5 g; 9,64 mmoles) [préparé dans l'Exemple 68, étape Al dans le méthanol en 40 mi nutes à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1 dioxyde (1,72 g; 9,64 mmoles) dans 270'ml de méthanol refroidie à 8 C sous agitation. On fait barboterdela méthylamine anhydre dans la solution pendant 7 minutes et on évapore alors la solution sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur 100 g de silica gel (230-400 mesh) par chromatographie flash" et on réunit les fractions intéressantes les évapore et obtient 2,5 g de produit sous la forme d'une mousse Par recristallisa tion dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé en rubrique (PF: 132-1370C). Le composé obtenu présente la formule brute: C12H20N802S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 35,63 4,98 27,70 23,78 trouvé*: 35,74 5,04 27,87 23,56 * apres correction (4,7% H2O) EXEMPLE 74. 3-[2-[2-dimethylaminothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino]-4-amino-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde A. 2-[(2-diméthylaminothiazol-4-yl)méthyEthio]-ethylamine On dissout du chlorydrate de cysteamine (5,24 g; 45,9 mmoles) et du chlorhydrate de 2-diméthylamino-4-chlorométhylthiazole (9,8 g; 45,9 mmoles) [préparé à partir de N,N-diméthylthiourée et de 1,3-dichloro-2-propanone] dans 45 ml de HCl concentré et on chauffe au bain d'huile à 1000C pendant 96 heures.On éva pore le mélange sous pression réduite et on alcalinise le ré sidu à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH à 40%. On extrait la phase aqueuse par de l'acétate de méthyle, sèche puis éva pore pour obtenir le composé en rubrique sous la forme d'une huile qu'on utilise dans l'étape B sans autre purification. Le spectre RMN (60 MHz) dans D20 donne les pics de résonance suivants: #: 6,97 (s, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,05 (m, 4H). B. 3-{2-[(2-diméthylaminothiazol-4-yl)methylthio]-éthylamino}-4- amino-1,2,5-thiadiazole oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-1(2-dimethylaminothia- zol-4-yl)-méthyl-thio]éthylamine (3,5 g; 16,1 mmoles) [préparé dans l'étape A] dans 70 ml de méthanol en 30 minutes à une so lution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (2,61 g; 16,1 mmoles) dans 200 ml de méthanol à 7 C, sous agitation. On fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes et après 30 minutes d'agitation, on évapore sous pression réduite. On triture le résidu dans l'isopropanol puis, on dissout dans le méthanol, filtre puis évapore pour obtenir le produit. On pu rifie le produit par chromatographie flash sur 100 g de silica gel (230-400 mesh), en utilisant un mélange chlorure de méthylène- méthanol. On combine les fractions intéressantes et on re-chro matographie sur HPLC,sur colonne -porasil de silica gel. On rassemble les fractions intéressantes et on évapore sous pression réduite pour obtenir le composé en rubrique (PF: 116-1220C); le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 indique la présence de Y3 mole d'ethanol environ. Le composé obtenu présente la formule brute: C10H15N2O@3, 1/3 C2H6O et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 36,83 5,22 24,16 trouvé*: 36,61 4,06 24,22 après correction (i1,92 H20) EXEMPLE 75. 3-{2-[(2-diméthylaminothiazol-4-yl)méthylthioléthylamino}-4-méthylamino 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute gputte à goutte une solution de 2-[(2-diméthylamino- thiazol-4-yl)-méthylthioléthylamine (2,5 g; 11,5 mmoles) [prépa ré dans l'Exemple 74, étape A] en 30 minutes à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (2,05 g; 11,5 moles) dans 200 ml de méthanol à 7 C, sous agitation. On fait barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 7 minutes et après 30 minutes d'agitation, on évapore le mé- lange sous pression réduite. On recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir 1,6 g de produit. Par deux recristal lisations dans le 2-méthoxyéthanol, on obtient le composé en rubrique (PF : 227-229 C). EXEMPLE 76. 3-{2-[(2-{2-imidazolidinyl}iminothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino}-4 méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde A. 2-[(2-{2-imidazolidinyl}iminothiazol-4-yl)-méthylthio]éthylamine On dissout du chlorhydrate de cysteamine (2,22 g; 19,5 mmoles) et du chlorhydrate de 2-[(2-imidazolidinyl)imino]-4-chlorométhyl- thiazole (4,94 g; 19,51 mmoles ) [préparé à partir de 1,3-dichloro 2-propanone et de N-(2-imidazolidin-2-yl)thiourée qui est elle même préparée à partir de 2-(cyanimino)imidazolidinel dans 20 ml de HCl concentré et on chauffe le mélange à 100 C au bain d'huile pendant 5 heures et demie. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on alcalinise le résidu à l'aide de NaOH à 40%.On extrait la phase aqueuse à l'aide d'acétate de méthyl, sèche, puis évapore pour obtenir 2,02 g du composé en rubrique qu'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. B. 3-{2-[(2-{2-imidazolidinyl}iminothiazol-4-yl)m6thylthioléthyla mino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte-une solution de 2-[(2-{2-imidazolidinyl} iminothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine (2,02 g; 7,85 mmoles) préparé dans l'étape A] dans 85 ml de méthanol en 40 minutes à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (1,4 g; 7,85 mmoles) dans 190 ml de méthanol à 8 C sous agitation. On fait barbotter de la methylamine anhydre dans la solution pendant 7 minutes, et après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on évapore le mélange sous pression reduite pour obtenir 3,5 g de produit. On soumet le produit à une chromatographie sur un système HPLC préparatif en utilisant du silica gel p-pora sil. On rassemble les fractions intéressantes, on les évapore et on recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir le com posé en rubrique (PF: 229-2310C). Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé en rubrique (PF: 136 140 C) qui se resolidîfie et refond à PF: 219-2240C. Le composé obtenu présente la formule brute: C12H1 8N802S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 35,81 4,51 27,84 23,90 trouvé*: 35,51 4,43 27,98 23,56 * apres correction (4,59% H2O) EXEMPLE 77. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthioléthylamino}-4-[(2-pyridyl) méthylamino]-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opere selon la méthode genérale de l'Exemple 31 sauf qu'on remplace la methylamine par une quantité équimolaire de 2-amino methylpyridine. Par chromatographie sur colonne du solide brut, on obtient 3,08 g de produit. La recristallisation dans l'isopro panol donne le composé en rubrique (PF: 162-164 C avec décompo sition). Le composé obtenu présente la formule brute: C1 8H24N60253 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 47,76 5,34 18,57 trouvé : 47,80 5,32 18,75 EXEMPLE 78. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthio]éthylamino}-4-[(4- pyridyl)méthylamino]-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opere selon la methode générale de l'Exemple 31 sauf qu'on remplace la méthylamine par une quantite équimolaire de 4-amino méthylpyridine. Après chromatographie, on dissout le produit dans l'isopranol chaud, décante les matieres insolubles et traite la solution par HC1 anhydre pour obtenir le composé en rubrique sous la forme de chlorhydrate.On dissout le sel dans l'eau et on alcalinise par une solution aqueuse saturée de CO3HNa pour obtenir, apres filtration, le composé en rubrique sous forme de base libre (PF: 88-90 C). Le composé obtenu présente la formule brute; C1 8H24N602S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 47,76 5,34 18,57 trouve*: 47,54 5,32 19,09 après correction (3,73% H20) EXEMPLE 79. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthio]éthlamino}-4-éthylamino= 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On opere selon la méthode générale de l'Exemple 31 sauf qu'on rem place la méthylamine par une quantité équimolaire d'éthylamine. On dissout les fractions appropriées de la chromatographie sur colonne dans l'isopranol chaud et on sature d'HCl anhydre. On re cueille le solide cristallisé par filtration, le lave à l'acétone et sèche pour obtenir 2,9 g du composé en rubrique sous la forme de chlorhydrate (PF: 246-247 C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C14H24ClN5O2S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants-: C H N Cl calculé: 39,47 5,68 16,44 8,32 trouvé : 39,81 5,74 16,62 8,2D EXEMPLE 80. 3-méthylamino-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 3-(3-piperidinométhyl- phenoxy)propylamine (2,35 g; 9,45 mmoles) [préparé selon le pro- cédé de la demande de brevet de Grande Bretagne 2,023,133] dans 30 ml de méthanol en 40 minutes, à une suspension partielle de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (9,68 g; 9,45 nimol-es) refroidie à 10C -dans un bain d'eau glacée et sous agitation Après 15 minutes, on fait barbotter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 5 minutes et on agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes.On évapore le mélange reactionnel sous pression réduite et on chromatographie le résidu par "chroma tographie flash" sur 100 g de silica gel (230-400 mesh) à l'aide d'un mélange méthanol-acétonitrile. On rassemble les fractions intéressantes et on évapore pour obtenir 2,2 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile avec traitement au charbon, on obtient le composé en rubrique (PF: 182-184 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C18H27N503S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 54,94 6,92 17,80 8,15 trouvé : 54,90 7,07 18,14 8,29 EXEMPLE 81. 3-amino-4-[3-(3-pipéridinomèthylphénoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 3-(3-piperidinométhyl phénoxy)propylamine (à partir du dichlorhydrate, 4,0 g; 12,4 nimoles) dans 40 ml de méthanol en 50 minutes, à une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (2,01 g; 12,4 mmoles) dans 200 ml de méthanol refroidie à 0 C dans un bain d'eau glacée, et sous agitation. Apres 15 minutes, on fait barbotter de l'ammo niac anhydre dans la solution pendant 5 minutes et on agite en suite la solution 17 heures à la température ambiante.On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on chro matographie le résidu par "chromatographie flash" sur 100 g de silica gel (230-400 mesh) à l'aide d'un mélange méthanol-acéto- nitrile. On combine les fractions intéressantes et on évapore pour obtenir 4,18 g de produit. Par recristallisation dans l'méthanol aqueux à 95S, on obtient le composé en rubrique (PF: 155-1570C avec décomposition). Le composé obtenu présente la formule brute: C17H25N502S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N S calculé: 56,17 6,93 19,27 8,82 trouvé : 55,97 7,04 19,57 8,63 EXEMPLE 82. 3-amino-4-[3-(3-pipéridinométhylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 3-(3-pipéridinomé thylphénoxy)-propylamine (à partir de dichlorhydrate, 4,0 g; 12,4 mmoles) dans 35 ml de méthanol en 65 minutes, à une sus pension partielle de 3,4-diméthoxy 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (2,22 g ; 12,4 mmoles) dans 200 ml de méthanol, refroidie à 2 C dans un bain d'eau glacée et sous agitation. Après 15 minutes on fait barbotter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes et on agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes.On évapore le mélange réactionnel sous pres sion réduite et on met le résidu sur 100 g de silica gel (23U 400 mesh) et on chromatographie par "chromatographie-flash" à l'aide d'un mélange méthanol -acetonitrile. On rassemble les fractions intéressantes et on évapore pour obtenir 3,2 g de produit. Le spectre RMN (100 MHz) dans le diméthyl sulfoxyde d6 présente les pics de resonances suivants: 6: 7,2 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); 4,1 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,4 (s, 2H) ; 2,3 (m, 4H) ; 2,0 (m, 2H0 ; 1,4 (large s, 6H). EXEMPLE 83. 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thienyl)méthylthio]éthylamino}-4-(3,4-méthy- lénedioxybenzylamino)-1,2,50thiadiazole 1,1-dixoyde On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-diméthylaminomé- thyl-2-thienyl)-méthylthioléthylamine (2,02 g ; 8,8 mmoles) dans 30 ml de méthanol en 40 minutes à une solution de 3,4-diméthoxy 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (1,56 g; 8,8 mmoles) dans 200 ml de méthanol refroidie à 0 C dans un bain d'eau glacée et sous agitation. Après 20 minutes, on ajoute la pipéronylamine (1,46 g; 9,6 mmoles) et on poursuit l'agitation du mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore ensuite presque à sec, ajoute de l'éther éthylique et on filtre pour obtenir 3,47 g de produit. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient- le compose en rubrique (PF: 180-182 C). Le composé obtenu présente la formule brute: C20H25N5O4S3 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 48,46 5,08 14,13 trouve : 48,92 4,88 14,52 après correction (0,38% H20) EXEMPLE 84. 3-amino-4-{2-[(6-diméth6laminométhyl-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamino} 1,2&num;5~thiadiazole 1-oxyd~ A. 6-(N,N-diméthylcarbamyl)-2-carbométhoxypyridine On chauffe une solution d'acide de 6-carbométhoxy-2-picolinique (22,8 g; 0,13 mole) dans 80 ml de chlorure de thionyle au bain d'huile à une température de 100 C pendant 3 heures. On évapore la solution sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml de dioxanne et on ajoute cette solution goutte à goutte à une solution de dimethylamine (70 g) dans le dioxanne. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et on laisse reposer à 4 C pendant 16 heures environ, on filtre et on évapore sous pres sion réduite.On dissout le résidu dans du toluène, on dilue à l'aide de méthylcyclohexane et on filtre pour obtenir 20,7 g de composé en rubrique (PF: 90-92 C). Le compose obtenu présente la formule brute: C10H12N29 et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants: C H N calculé: 57,68 5,81 13,46 trouvé : 57,64 5,85 13,77 B. 6-diméthylaminométhyl-2-hydroxyméthylpyridine On ajoute une solution de 6-(N,N-diméthylcarbamyl-2-carbométhoxy)- pyridine (20,3 g; 97,5 mmoles) préparé dans l'étape Ai dans 200 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de l'hydrure de li thium aluminium (9,6 g; 0,25 moles) dans 500 ml de tetrahydrofu- ranne. On chauffe le mélange à la température du reflux sous at mosphère d'azote pendant 3 heures, puis on laisse à la température ambiante pendant 16 heures. On décompose le mélange à l'aide d'une solution aqueuse saturée de Na2SO4, filtre, sèche puis évapore sous pression réduite.On met le résidu sur 275 g d'oxyde d'aluminium et on élue par du chlorure de méthylène. On rassemble les fractions intéressantes et on évapore pour obtenir 5,2 g du composé en rubrique. Le spectre RMN (60 MHz) dans CDCl3 présente les pics de résonance suivants: 6: 7,38 (m, 3H); 4,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 2,27 (s, 6H). C. Z-[(6-diméthylamintométhyl-2-pyridl)méthylthio]-éthylamine On dissout du chlorhydrate de cysteamine (3,58 g; 31,5 mmoles) ,et de la 6-diméthylaminométhyl-2-hydroxyméthylayridine (5,0 g; 30,1 mmole) [préparé dans l'étape B] dans 50 ml de HBr à 48% et on chauffe la solution à la température du reflux pendant 12 heures et on laisse reposer 8 heures à la température am biante. On evapore le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à la moitié de son vol unie, on alcalinise par NaOH aqueux à 40% et on extrait à l'aide de plusieurs portions de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, les lave à l'aide d'une petite quantité d'eau et d'une solution de saumure puis, on sèche et on évapore sous pression réduite pour obtenir 3,14 g du composé en rubrique. Le spectre RMN (60 MHz) dans CDCl3 présente les pics de résonance suivants: 6: 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,28 (s, 6H). D. 3-amino-4-{2-[(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)-méthylthio]éthy Lamino)-112,5-thiadiazole 1-oxyde On traite successivement une solution méthanolique de.3,4-dimé thoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde par une quantité équimolaire de 2-[(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamine [pré paré dans l'étape C] et un excès d'ammoniac. On obtient le com posé en rubrique. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux exemples et modes de mise en oeuvre mentionnés ci-dessus; elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à lthomme de 1' art, suivant les applications envisagées et sans que l'on ne s' écar- te de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés présentant la formule suivante, ainsi que les N-oxydes, solvates, hydrates et sels non toxiques,pharmaceutiquement acceptables,desdits composés présentant la formule suivante: dans laquelle: p est 1 ou 2;; R1 est un groupe hydroxy ou NR2R3 R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont des atomes d'hydrogène, ou des groupes alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf) cycloalkyl(inf)alkyl(inf), hydroxyalkyl(inf), alkoxy(inf)alkyl(inf), alkylthio(inf)alkyi(inf), aminoalkyl(inf), alkyl(inf)aminoalkyl(inf), dialkyl(inf)aminoalkyl(inf), pyrrolidinoalkyl(inf), pipéridinolakyl(inf morpholinoalkyl(inf), piperazinoalkyl(inf), pyridylalkyl(inf), amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)aniino, 2,2,2-trifluoroéthyl, 2-fluoroethy hydroxy, alkoxy(inf), 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyanoalkyl(inf), amidino, alkyl(inf) amidino, A'-(CH2)m'Z')CH2)n', phényl, phényl alkyl(inf), phenyl substitué ou phénylalkyl(inf) substitué dans lesquels le noyau phényl peut contenir un ou deux substituants choisis, indépendamnent l'un de l'autre,parmi les groupes alkyl(inf), hydroxy, alkoxy(inf) et halogène ou un substituant choisi dans le groupe méthylenedioxy, trifluorométhyl et dialkyl(inf)amino :: étant entendu que R2 et R3 peuvent ne pas être simultanément un radi cal cycloalkyl(inr), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inf) amino, dialkyl(inf)amino, hydroxy, alkoxy(inf), cyano, amidino, alkyl (inf)aniidino ou A'-(CH2) 0,7'(CH2)n' ou encore que R2 et R3, peuvent former ensemble un groupement CH2CH2K(CH2)r-, r étant un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X étant un radical méthylene, un atome de soufre ou d'oxygène ou NR@, etant entendu que lorsque r = 1, X est un radical méthylène, R4 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), alkanoyl(inf) ou benzoyl, m et m' indépendamment l'un de l'autre sont égaux à 0,1 ou 2 n et n' indépendamment l'un de l'autre sont égaux à 2,3 ou 4 Z et Z' indépendamment l'un de l'autre sont un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe méthylène, A et A' sont, indépendamment l'un de l'autre, un radical phényle, imidazo lyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thienyle ou pyridyle, étant entendu que A et A', indépendamment l'un de l'autre peuvent comporter 1 ou 2 substituants, le premier substituant etant choisi dans le groupe des alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inf), et le second substituant étant choisi dans le groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxyméthyle, et alkoxy(inf). q est un nombre entier compris entre 0 et 6, bornes comprises; R4 chacun des groupes, indépendamment l'un de l'autre sont tels qu'indiqués ci-dessus ou les deux groupes R4, forment entre eux un radical éthylene,et R5 et R6 indépendamment l'un de l'autre sont un atome d'hydrogènf ou un groupe alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cyclo alkyl(inf) ou phényle R5 et R6 pouvant ne pas être simultanément un groupe cyclo alkyl(inf) ou phényle ou R5 et R6, formant avec l'atome d'a zote auxquels ils sont liés un groupe qui peut être pyrroli dino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-méthylpipé- razino ou homopipéridino. A pouvant consister en un atome d'hydrogène lorsque Z = S et m = O 2.- Composes selon la revendication 1, caractérisés en ce que dans la formule I, R1 est NR2R3. 3.- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que dans la formule I p est egal à 1 ou 2, Rl est NR2R3, R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont l'atome d'hydrogène, un radical alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf)al kyl(inf), pyridylalkyl(inf), A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-, phenylalkyl(inf), ou 3,4-methylénedioxybenzyl; étant entendu que R2 et R3 ne sont pas simultanement un radical A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'- ; m et m' sont indépendamment egaux à O ou 1; n et n' sont indépendamment 2 ou 3; Z et Z' sont indépendamment le soufre, l'oxygène ou un groupe méthyléne;; A et A' sont indépendamment un groupe phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle; étant entendu que A et A', indépendamment peuvent comporter un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les alkyl(inf) et le second substituant étant un alkyl(inf), les groupes R4 sont indépendamment des hydrogènes ou des alkyl (inf) ou bien les deux groupes R4 forment en semble un groupe éthylène et; R5 et R8 sont indépendamment des hydrogènes ou des alkyl(inf) ou bien R5 et R6 ,pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, peuvent former un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino, méthylpiperidino, N-méthylpiperazino ou homopipé ridino et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxiquespharmaceutiquement acceptablesou hydrate, solvate ou N-oxyde. 4. - Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que ils répondent à la formule: dans laquelle: p est 1 ou 2; Z est le soufre ou un methylene R2 et R3 sont indépendamment des hydrogènes ou des alkyl(inf) ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf), phénylalkyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl(inf), pyridylméthyle ou et R13 est de l'hydrogène ou un méthyle, et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. 5.- Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle p est égal à 1 ou 2; Z est le soufre ou le méthylène; chaque groupe R" est indépendamment l'hydrogène ou un méthyle, ou bien les deux groupes R4 pris ensemble peuvent former un groupe ethylène, et R2 et R3 sont, indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf) ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf) pyridylméthyle ou un groupement: et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique,pharmaceutiquement acceptable,ou hydrate, solvate ou N-oxyde. 6.- Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'il répondent a la formule: dans laquelle p est égal à 1 ou 2; Z est le soufre ou un méthylène R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf), ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkényl(inf), un alkynyl(inf) ou et R13 est de l'hydrogène ou le méthyle et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique,pharmaceutiquement acceptable, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. 7.- Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: dans laquelle p est égal à 1 ou 2; Z est le soufre ou un méthylene R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène ou un alky(inf) ou bien, si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf) phenylalkyl(inf), pyridylméthyle, 3,4-méthylénédioxybenzyle ou et R13 est de l'hydrogène ou un méthyle et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique , pharmaceutiquement acceptable, ou hydrate,solvate ou N-oxyde. 8- Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: dans laquelle p est égal à 1 ou 2 ; et R et R sont independamment l'hydrogéne ou un alkyl(inf) ou bien si R est l'hydrogène, R peut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf) ou et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique,pharmaceutiquement acceptable, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. 9.- Composes selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce au'ils répondent à la formule: dans laquelle p est égal à 1 ou 2; Z est le soufre ou un méthylène R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogéne ou un alkyl(inf) ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkenyl(inf), alkynyl(inf) ou et R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf) et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique,pharmaceutiquement acceptable,ou hydrate, solvate ou N-oxyde. 10.- Composes selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que'ils répondent à la formule: dans laquelle p est égal à 1 ou 2 R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf), ou bien si R2 est l'hydrogène, R3 peut être aussi un alkényl(inf), alkynyl(inf) ou et R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène ou un alkyl(inf) ou bien, si R5 est l'hydrogène, R6 peut être aussi un alkényl(inf) ou un alkynyl(inf) ou bien 5 et R6 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies peuvent former un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino ou homopipéridino et consistent en ce composé, ou un de ses sels non toxique, pharmaceutiquement acceptable, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. 11.- Composé selon la revendication 1 consistant en 3-f2-[(5-diméthylaniino- méthyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamino}-4-(n-propyl)amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde. 12.- Composé selon la revendication 1 consistant en 3-f2-[(5-diniéthylamino- méthyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde. 13.- Composé selon la revendication 1 consistant en 3-f2-[(2-guanidinothiazol- 4-yl)-méthylthioléthylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde. 14.- Composé selon la revendication 1 consistant en 3-{20[(5-diméthylaminométh- yl-2-thiényl}-méthylthioléthylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde 15.- Composé selon la revendication 1 consistant en 3-amino-4-f2-[(2-guanidi- nothiazol-4-yl)-methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazole l-oxyde. 16.- Composé selon la revendication 1 consistant en monohydrate de 3-amino-4- {2-[(2-guanidino thiazol-4-yl)-méthylthioléthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde. 17.- Compose selon la revendication 1 consistant en chlorhydrate de 3-amino4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde. 18.- Compose selon la revendication 1 consistant en 3-amino-4-{2-[(2-diméthyl aminométhyl-4-thiazolyl)-méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde. 19.- Compose selon la revendication 1 consistant en 3-amino-4-[3-(3-diméthyl aminomethylphénoxy)-propylamine}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde. 20.- Composé selon la revendication 1 consistant en 3-méthylamino-4-[3-(3-pi peridinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde. 21.- Composé selon la revendication 1 consistant en 3-amino-4-[3-(3-pipéridino méthylphénoxy}-propylamino]-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde. 22.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule dans laquelle p est égal à 1 ou 2 n est un nombre entier compris entre 2 et 4, bornes comprises R et R3 sont indépendamment l'hydrogène, un radical alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl(inf), hydroxyalkyl(inf), alkoxy(inf)alkyl(inf), alkyl(inf)thioalkyl(inf), aminoalkyl(inf), alkyl(inf)aminoalkyl(inf), dialkyl(inf)aminoalkyl(inf), pyrrolidinoalkyl(inf piperidinoalkyl(inf), morpholinoalkyl(inf), piperazinoalkyl(inf) pyri dylalkyl(inf), amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, 2,2,2-trifluo roéthyle, 2-fluoroéthyle, hydroxy, alkoxy(inf), 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyanoalkyl(inf), amidino, alkyl(inf)amidino, A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-, phényle, phénylalkyl(inf), phényle substitué ou phénylaîkyl (inf) substitue dont le cycle phényle peut comporter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les groupes alkyl(inf), hydroxy, alkoxy(inf) et les halogènes ou un substituant choisi parmi les groupes méthyléné- dioxy, trifluorométhyle et dialkyl(inf)amino étant entendu que R2 et R3 ne sont pas en même temps des groupes cycloalkyl(inf), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, ydrxy, alkoxy(inf), cyano, amidino, alkyl(inf)amidino ou A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'- ou bien R2 et R3 pris ensemble, peuvent former un groupe -CH2CH2X(CH2)r-i r est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 X est un méthylène, le soufre , l'oxygène ou N-R4 etant entendu que si r=1, X est le méthylène R"est l'hydrogène, un groupe alkyl(inf), alkényl(inf), alky nyl(inf), alkanoyl(inf) ou benzoyle m' est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2; n' est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4; Z'est lesoufre,l'oxygène ou le groupe methylene; A' est un groupe phényle, imidazoyle, thiazolyle, isothia zolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle étant entendu que A' peut porter un ou deux substituants le premier substituant étant un groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxyméthyle, alko xy(inf) et le second substituant étant un groupe alkyl(inf),hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxymethyle et alko xy(inf);; q est un nombre entier compris entre O et 6,bornes comprises les groupes R4, indépendamment, sont tels que définis ci-dessus ou bien les deux groupes R4 , pris ensemble, forment un groupe éthylène, et, R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf) ou phényle étant entendu que R5 et R6 ne sont pas en mime temps des groupes cycloalkyl(inf) ou phényle ou bien R5 et R6 ,pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils s'attachent, peuvent former un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino, nièthylpipéridino, N-méthylpipé razino ou homopiperidino et consistent en ce composé, ou un de ses sels, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. 23.- A titre de médicament nouveau, toute composition contenant en tant que principe actif un composé selon une quelconque des revendications 1 à 21, sous forme basique ou sous forme d'un sel d'addition d'acide non toxique, pharmaceutiquement acceptable, en association avec un support, véhicule ou excipient convenable. 24.-Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que le principe actif consiste en 3-amino-4-2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-méthylthio]éthyl- amino-1 > 2,5-thiadiazole 1-oxyde monohydraté. 25.- Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que le principe actif est le chlorhydrate de 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-méthyl thio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde. 26.- A titre de médicament nouveau, toute composition contenant en tant qué principe actif une quantité efficace pour inhiber la sécrétion gastrique chez les animaux et l'homme, de un quelconque des composes selon les revendication 23 à 25. 27.- A titre de medicament nouveau pour inhiber la sécretion gastrique chez l'animal et chez l'homme, et notamment pour le traitement des ulcères peptiques, toute composition contenant, en association éventuellement avec un support, vehicule ou excipient, un ou plusieurs des composés présentant la formule suivante, ou les N-oxydes, solvates, hydrates ou sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des composés présentant la formule: dans laquelle:: p est 1 ou 2; Rl est un groupe hydroxy ou NR2R3 R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont des atomes d'hydrogène, ou des groupes alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf) cycloalkyl(inf)alkyl(inf), hydroxyalkyl(inf), alkoxy(inf)alkyl(inf), alkylthio(inf)alkyl(inf), aminoalkyl(inf), alkyl(inf)aminoalkyl(inf), dialkyl(inf)aminoalkyl(inf), pyrrolidinoalkyl(inf), pipéridinoalkyl(inf) morpholinoalkyl(inf), piperazinoalkyl(inf), pyridylalkyl(inf), amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, 2,2,2-trifluorcéthyl, 2-fluoroethy hydroxy, alkoxy(inf), 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyanoalkyl(inf), amidino, alkyl(inf)- amidino, A'-(CH2)m'Z'(CH2)n', phényl, phényl alkyl(inf), phényl substitué ou phénylalkyl(inf) substitué dans lesquels le noyau phényl peut contenir un ou deux substituants choisis, indépendamment l'un de l'autre,parrni les groupes alkyl(inf), hydroxy, alkoxy(inf) et halogène ou un substituant choisi dans le groupe méthylenedioxy, trifluoroinéthyl et dialkyl(inf)amino;; étant entendu que R2 et R3 peuvent ne pas être simultanément un radi cal cycloalkyl(inf), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inf) amino, dialkyl(inf)amino, hydroxy, alkoxy(inf), cyano, amidino, alkyl (inf)amidino ou A'-(CH2)m'Z'(CH2)n' ou encore que R2 et R3, peuvent former ensemble un groupement CH2CH2X(CH2)r-, r étant un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X etant un radical méthylene, un atome de soufre ou d'oxygéneou NR4, étant entendu que lorsque r = 1, X est un radical méthylène, R4 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyl(inf), alkenyl(inf), alkynyl(inf), alkanoyl(inf) ou benzoyl, m et m' indépendamment l'un de l'autre sont égaux à 0,1 ou 2 n et n' indépendamment l'un de l'autre sont égaux à 2,3 ou 4 Z et Z' indépendamment l'un de l'autre sont un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe méthyléne, A et A' sont, indépendamment l'un de l'autre, un radical phényle, imidazo lyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thienyle ou pyridyle, étant entendu que A et A', indépendamment l'un de l'autre peuvent comporter 1 ou 2 substituants, le premier substituant étant choisi dans le groupe des alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inf), et le second substituant étant choisi dans le groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxyméthyle, et alkoxy(inf). q est un nombre entier compris entre O et 6, bornes comprises; R4 chacun des groupes, indépendamment l'un de l'autre sont tels qu'indiqués ci-dessus ou les deux groupes R4, forment entre eux un radical éthylène, et R5 et R6 indépendamment l'un de l'autre sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl(inf), alkényl(inf), alkynyl(inf), cyclo alkyl(inf) ou phényle R5 et R6 pouvant ne pas être simultanément un groupe cyclo alkyl(inf) ou phényle ou R5 et R6, formant avec l'atome a'a zote auxquels ils sont liés un groupe qui peut être pyrroli dino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-méthylpipé razino ou homopipéridino. 28 - Procédé de préparation des composés selon une quelconque des revendications 1 à 21 dans lesquels R1 est NR2R3 caractérisé en ce que l'on traite successivement un composé de formule: dans laquelle: p est 1 ou 2; R7 est un halogène, un groupe -alkoxy(inf), alkylthio(inf), phénoxy ou phénylthio pouvant comporter 1 ou 2 substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyl(inf), alkoxy(inf) et nitro, par un composé de formule A(CH2)mZ(CH2)nNH2, puis par composé de formule R9H, dans laquelle R9 est -NR2R3, ou dans un solvant organique inerte et, le cas échéant, on transforme le produit resultant en un sel non-toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde par un procédé connu per se. 29 .- Procéde selon la revendication 28, R9H étant le groupe A(CH2)mZ(CH2)nNH2 caractérise en ce que l'on fait la reaction en une seule étape avec deux équivalents de A(CH2)mZ(CH2)nNH2. 30 .- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 , où R1 est OH caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: dans laquelle: p est 1 ou 2; R7 sont l'un et l'autre un groupe halogene, alkoxy(inf), alkylthio(inf), phénoxy ou phénylthio, pouvant comporter 1 ou 2 substituants choisi parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle(inf), alkoxy(inf) et nitro d'abord avec un équivalent d'un composé de formule A(CH2)mZ(CH2)n-NH2 dans un solvant organique et on traite le produit obtenu par l'hydroxyde de potassium, de lithium ou de sodium et, le cas échéant, on transforme le produit résultant selon un procéde connu per se, en un sel non-toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde. 31. - Procede de préparation d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 21, dans lequel RI est -NR2R3 caractérisé en ce qu'on fait réagir un compose de formule: dans laquelle: p est 1 ou 2; R7 est un halogène, un groupe alkoxy(inf), alkylthio(inf), phenoxy ou phenylthio pouvant comporter 1 ou 2 substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle(inf), alkoxy(inf) et nitro, - successivement, dans un ordre indifférent, avec des composés de formule HS(CH2)nNH2 et R10H dans lesquelles n=2 ou 3 R10 est le groupe -NR2R3, dans un solvant organique inerte; ; - on traite le produit resultant par un composé de formule A(CH2) niX dans la quelle X est le fluor , le chlore, le brome, l'iode, un groupe -O3SR'1, où R1l est un radical alkyl(inf), phényle ou phényle substitué par un groupe méthyle ou par le brome, un groupe 03SF, acétoxy ou 2,4-dinitrophénoxy, en présence d'une base; - et le cas échéant, on transforme le produit résultant, selon un procédé con nu, en un de ses sels non-toxiques pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde.