Brevet FR2479827A1 — publié le 19811009

Produits de S-acylation de mercaptoacyl amino acides ayant une action inhibitrice sur l'enzyme de transformation de l'angiotensine, et de diurétiques contenant un groupement carboxyle La S-acylation d'un mercaptoacyl amino acide ayant une action inhibitrice sur l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) avec un diurétique contenant un groupement carboxyle donne un produit ayant à la fois une action inhibitrice sur 'ETA et une action diurétique in vivo. Les composés préférés selon l'invention ont pour formule: R1 0 i l I I I R2-S-(CH2)n-CH-C--A1 Dans la formule I et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions ci-dessous: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phénylalkyle, trifluorométhyle ou pentafluoréthyle; R2 est un radical 5-(aminosulfonyl)-4-chloro-2- [(2-furanylméthyl)amino]benzoyle, 5-(aminosulfonyl)-2-[(2- furanylméthyl)amino]-4-(phényloxy)benzoyle, 3-(aminosulfonyl)- -(butylamino)-4-(phényloxy)-benzoyle, 5-(aminosulfonyl)-4- (phényloxy)-3-(1-pyrrolidinyl)benzoyle, 5-(aminosulfonyl)-4- (benzoyl)-3-[[(3-thiényl)méthyl]oxy]benzoyle, [2,3-dichloro- 4-(2-méthylène-1-oxobutyl)phényloxy]acétyle, [[4-(2,2- diacétylvinyl)-2,3-dichlorophényll-oxy]-acétyle, ou [[2,3- dichloro-4-(2-thiénylcarbonyl)-phényl]oxy]acétyle; A est un reste d'aamino-acide ou d'a-imino-acide, i ou d'un ester de ceux-ci, réuni au groupement carbonyle adjacent de façon à former une liaison amide; et n est égal à 1 ou 2. Le terme "alkyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, désigne des radicaux ayant de un à sept atomes de carbone. On préfère les radicaux alkyle ayant un, deux ou trois atomes de carbone. Les restes d'a-amino-acide et d'a-imino-acide représentés par A1 peuvent être soit d'origine naturelle soit synthétiques. Des restes exemplaires sont ceux de la L-proline, de la 4-hydroxy-L-proline, de la 4-chloro-Lproline, de la 4-fluoro-L-proline, de la 4,4-difluoro-L-proline, de la 4,4- éthylènedioxy-L-proline, de la 4,4-éthylènedithio-L-proline, de la 4phénylthio-L-proline, de la 4-méthoxy-L-proline, de la 4-méthyl-L-proline, de l'acide L-pipécolique, de l'acide -hydroxy-L-pipécolique, de l'acide L-4-thiazolidine- carboxylique, du tryptophane, de la glycine, de l'alanine, de la phénylalanine, de la leucine, de la N-méthylleucine, de l'isoleucine, de la valine, de l'arginine, de la sarcosine, de la sérine, de l'asparagine, de la lysine, de l'histidine, de la cystéine, de la méthionine, de la thréonine, de la glutamine et de la tyrosine. Sont exemplaires des mercaptoacyl amino acides ayant une action inhibitrice sur i'ETA et qui sont envisagés comme produits de départ pour préparer les composés selon l'invention, les composés ayant pour formule: R II HS- (CH2) n-CH-C-A1, 0 dans laquelle les symboles A1, R1 et n ont les mêmes définitions que ci-dessus. Les modes opératoires de prépara- tion des inhibiteurs de l'ETA sont décrits dans des brevets antérieurs. Les brevets U.S. N 4.046.889, 4.105.776 et 4.154.840 décrivent des composés de formule II dans laquelle A1 est, entre autres, un reste de proline, d'hydroxyproline, d'acide pipécolique ou d'acide 5hydroxypipécolique, éventuellement sous la forme d'un ester d'acide carboxylique, et R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle. Les brevets U.S. N 4.053.651, 4.112.119, 4.140.797 et 4. 140.786 décrivent des composés de formule II dans laquelle A1 est, entre autres, un reste d'alanine, de leucine, de phénylalanine, d'arginine, de sarcosine, de sérine, d'asparagine, de lysine, d'histidine, de glycine, de tryptophane, de cystéine, de méthionine, de N-méthylleucine, de valine, de thréonine, de glutamine, de tyrosine ou de N-benzylglycine, éventuellement sous la forme d'un ester d'acide carboxylique, et R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle. Le brevet U.S. N 4.154.935 décrit des composés de formule II dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou trifluorométhyle, et A1 est un reste de proline, de 4-haloproline, de 4,4-dihaloproline, de 4- trifluorométhylproline, d'acide 5-halopipécolique, d'acide 5,5dihalopipécolique, d'acide 5-trifluorométhylpipécolique ou d'acide pipécolique, ainsi que leurs esters d'acide carboxylique. Les brevets U.S. N 4.129.566 et 4.154.942 décrivent des composés de formule II dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et A1 est un reste d'acide 3,4-déhydroproline-2-carboxylique ou 4,5-déhydro- pipéridine-2-carboxylique, ainsi que leurs esters d'acide carboxylique. Le mémoire descriptif du brevet britannique N 2.014.132 publié le 22 août 1979 décrit des composés de formule II dans laquelle R1 est un radical trifluorométhyle ou pentafluoréthyle et A1 est un reste de proline, d'acide pipécolique ou d'acide thiazolidine-4-carboxylique, ainsi que leurs esters d'acide carboxylique. Le brevet belge N 783.133 décrit des composés de formule II dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et A1 est, entre autres, un reste d'acide thiazolidine-4-carboxylique, ainsi que leurs esters d'acide carboxylique. Les diurétiques contenant des groupements carboxyle sont bien connus dans la technique. Pour obtenir les composés préférés selon l'invention, c'est-à-dire les composés de formule I, on peut utiliser les diurétiques suivants comme produits de départ: le furosémide (voir par exemple le brevet U.S. N 3.058.882), l'acide 5-(amino- sulfonyl)-2-[(2-furanylméthyl)amino]-4-(phényloxy)benzoique (voir par exemple J. Med. Chem., 15, 79 (1972), le bumétanide (voir par exemple J. Med. Chem., 14, 432 (1971)), le pirétanide (voir par exemple Eur. J. Med. Chem., 11, 399 (1976)), l'acide 5-(aminosulfonyl)-4-(benzoyl)-3-[[3- thiényl)méthyl]oxy]benzoique (voir par exemple J. Med. Chem., 18, 41 (1975)), l'acide éthacrynique (voir par exemple le brevet U.S. N 3.255. 241), l'acide [[4-(2,2-diacétylvinyl)- 2,3-dichlorophényl]oxylacétique (voir par exemple J. Med. Chem., 19, 530 (1976)), et le ticrynafène (voir par exemple Eur. J. Med. Chem., 9, 625 (1974)). On peut accomplir la S-acylation d'un mercaptoacyl- amino acide de formule II avec un diurétique contenant un groupement carboxyle, en activant d'abord le groupement carboxyle du diurétique. Divers moyens d'activation du groupement carboxyle sont connus dans la technique; on peut par exemple former un dérivé imidazolide ou un dérivé anhydride mixte du diurétique. On peut faire réagir le diurétique chimiquement activé avec un mercaptoacyl amino acide (de formule II par exemple) pour obtenir les produits selon l'invention. La réaction se fait facilement en présence d'une base organique, la triéthylamine par exemple. Les composés selon l'invention sont utilisables comme agents antihypertenseurs. Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et ils sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudo- globuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, les rats et les chiens par exemple. Les composés selon l'invention interviennent dans la séquence angiotensinogène+ (rénine) + angiotensine I > (ETA) - angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition contenant un composé selon l'invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez l'espèce de mammifère qui en souffre. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence à raison d'environ 1 à 15 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également avoir recours à des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. Les composés selon l'invention font également preuve d'une action diurétique in vivo. On peut mettre les composés selon l'invention, en vue de leur emploi pour la réduction de la pression sanguine, sous la forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien sous la forme de solutions ou de suspensions stériles en vue de l'administration parentérale. On formule d'environ 10 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée La quantité de principe actif contenu dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle sus-indiqué. Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de l'invention. EXEMPLE 1 (S)-1-[3-[[5-(Aminosulfonyl)-4-chloro-2-[(2-furanylméthyl)- amino]benzoyl]thio]-2-méthyl-1-oxopropyl]-L-proline A une solution de 4,3 g de furosémide dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 2,7 g de carbonyl- diimidazole. On agite le mélange réactionnel sous azote pendant deux heures et demie à la température ambiante. Au bout de ce temps, on ajoute 1,8 ml de triéthylamine, puis, en dix minutes, une solution de 2,8 g de (S)-1-(3-mercapto- 2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline dans 50 ml de tétrahydro- furanne. Après avoir agité pendant seize heures environ à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on rince avec deux fractions de 50 ml de bisulfate de potassium aqueux à 10 %, ml d'eau et de la saumure. On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir 7,3 g d'un solide vitreux. Une chromatographie sur 1 kg de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 20:5:2:1 de chloroforme, d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'acide acétique donne 4,0 g de substance partiellement purifiée. On fait passer cette substance partiellement purifiée (2,0 g) à travers 600 ml environ de LH-20, tassés et élués avec un mélange 1:2 d'eau et de méthanol. En prélevant des fractions de 5 ml à un débit de 1 ml/minute, on obtient 1,4 g de produit après avoir chassé les solvants sous vide. On obtient le produit sous la forme d'un solide, p.f. 98-125 (décomposition); Rf = 0,33 (gel de silice; mélange 20:5:2:1 de chloroforme, d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'acide acétique). Analyse: pour C21H24ClN307S2.H20 Calc.: C, 46,02; H, 4,78; N, 7,67; S, 11, 70; C1, 6,47 Trouvé: C, 46,17; H, 4,68; N, 7,67; S, 11,85; Cl, 6,63. EXEMPLES 2 à 9 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant la (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L- proline par le composé indiqué dans la colonne I ci-dessous, et le furosémide par le composé indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Colonne II 2. (S)-1-[3-mercapto-1-oxo-2- (trifluorométhyl)propyl]-L- proline 3. (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4-hydroxy-L- proline 4. (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl- 1-oxopropyl)-4-chloro-L- proline acide 5-(aminosulfonyl)-2-[(2- furanylméthyl)amino]-4-(phényl- oxy)benzoique bumétanide pirétanide (S)-1-[3-[[5-(aminosulfonyl)-2- [(2-furanylméthyl)amino]-4- (phényloxy)benzoyl]thio]-i-oxo- 2-(trifluorométhyl)propyl]-L- proline (S)-1-[3-[[3-(aminosulfonyl)-5- (butylamino)-4-phénoxybenzoyl]- thio]-2-méthyl-l1-oxopropyl]-4- hydroxy-L-proline (S)-1-[3-[[3-(aminosulfonyl)-4- phénoxy-5-(1-pipéridinyl)- benzoyl]thio]-2-méthyl-1-oxo- propyl]-4-chloro-L-proline 5. (S)-1-[3-mercapto-1-oxo-2- (phénylméthyl)propyl]-4,4- difluoro-L-proline 6. (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4,4-éthylènedioxy- L-proline 7. (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4-phénylthio-L- proline acide 5-(aminosulfonyl)-4- (benzoyl)-3-[[(3-thiényl)- méthyl]oxy]benzoique acide éthacrynique acide [[4-(2,2-diacétylvinyl)- 2,3-dichlorophényl]oxy]acétique (S)-i-[3-[[3-(aminosulfonyl)-4- benzoyl-5-[(3-thiénylméthyl)oxy]- benzoyl]thio]-2-méthyl-1-oxo- propyl]-4,4-difluoro-L-proline (S)-1-[3-[[[2,3-dichloro-4-(2- méthylène-l-oxobutyl)phénoxy]- acétyl]thio]-2-méthyl-1-oxo- propyl]-4,4-éthylènedioxy-L- proline (S)-1-[3-[[[4-(2,2-diacétylvinyl)- 2,3-dichlorophénoxy]acétyl]thio]- 2-méthyl-1-oxopropyl]-4-(phényl- thio)-L-proline -J NO Co rg Colonne I Colonne III Colonne II 8. (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4-méthoxy-L- proline 9. acide (S)-1-(3-mercapto-2- méthyl-l-oxopropyl)-L-4- thiazolidinecarboxylique ticrynafène (S)-1-[3-[[[2,3-dichloro-4-(2- thiénylcarbonyl)phénoxy]acétyl]- thio]-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- méthoxy-L-proline furosémide acide (S)-3-[3-[[3-(aminosulfonyl)- 4-chloro-5-[(2-furanylméthyl)- amino]benzoyl]thio]-2-m6thyl-1- oxopropyl]-L-4-thiazolidine- carboxylique o N Co ru> 4j Colonne I Colonne III REVENDICATIONS 1. Produit de la S-acylation d'un mercaptoacyl amino acide ayant une action inhibitrice sur l'enzyme de transformation de l'angiotensine, avec un diurétique contenant un groupement carboxyle. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a pour formule: R O I1 il R2-S(CH2) n-CH-C-A, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phénylalkyle, trifluorométhyle ou pentafluoréthyle; R2 est un radical 5-(aminosulfonyl)-4-chloro-2- [(2-furanylméthyl)amino]benzoyle, 5-(aminosulfonyl)-2- [(furanylméthyl)amino]-4-(phényloxy)benzoyle, 3-(amino- sulfonyl)-5-(butylamino)-4-(phényloxy)benzoyle, 5-(amino- sulfonyl)-4-(phényloxy)-3-(1-pyrrolidinyl)benzoyle, 5-(amino- sulfonyl)-4-(benzoyl)-3-[[(3-thiényl)méthyl]oxy]benzoyle, [2,3-dichloro-4(2-méthylène-l-oxobutyl)phényloxy]acétyle, [[4-(2,2-diacétylvinyl)-2,3dichlorophényl]oxy]acétyle, ou [[2,3-dichloro-4-(2-thiénylcarbonyl)phényl] oxy]acétyle; A1 est un reste d'a-amino-acide ou d'a-imino-acide, éventuellement sous la forme d'un ester, réuni au groupement carbonyle adjacent de façon à former une liaison amide; et nest éagal à 1 ou 2. 3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que A1 est un reste de L-proline, de 4-hydroxy-L-proline, de 4-chloro-L-proline, de 4-fluoro-L-proline, de 4,4- difluoro-L-proline, de 4,4-éthylènedioxy-L-proline, de 4,4- éthylènedithio-L-proline, de 4-phénylthio-L-proline, de 4- méthoxy-L-proline, de 4-méthyl-L-proline, d'acide L- pipécolique, d'acide 5-hydroxy-L-pipécolique, d'acide L-4- thiazolidinecarboxylique, de tryptophane, de glycine, d'alanine, de phénylalanine, de leucine, de N-méthylleucine, d'isoleucine, de valine, d'arginine, de sarcosine, de sérine, d'asparagine, de lysine, d'histidine, de cystéine, de méthionine, de thréonine, de glutamine ou de tyrosine. 4. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un radical méthyle et n est égal à 1. 5. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est un radical 5-(aminosulfonyl)-4-chloro-2- [(2-furanylméthyl)amino]benzoyle. 6. Produit selon la revendication 2, qui est la (S)-1-[3-[[5-(aminosulfonyl)-4-chloro-2-[(2-furanylméthyl)- amino]benzoyl]thio]-2-méthyl-1-oxopropyl]-L-proline. 7. Composition à action anti-hypertensive et diurétique, caractérisée en ce que son principe actif est un produit selon la revendication 1. e