Brevet FR2481696A1 — publié le 19811106

La présente invention se rapporte à des agents an- titumeurs. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à des complexes d'organoplatine ayant des actions antitumeurs puissantes. On sait que certains genres de complexes de pla- tine ont des actions antitumeurs; particulièrement, le pro- duit dit cisplatine [cis-diamminedichloroplatine (II)] a été utilisé de manière clinique pour le traitement de malignités, par exemple des carcinomes disséminés des ovaires et des tes- ticules. Cependant, le cisplatine a de sérieux effets secon- daires tels qu'une toxicité rénale, une myélosuppression et une ototoxicité. Récemmentla présence de malignités et le taux de mortalité dû à ces malignités sont en augmentation, et il est souhaitable de mettre au point des agents antitu- meurs dans lesquels l'activité est puissante mais moins toxi- que. Pour atteindre le but indiqué ci-dessus, on a essayé de manière importante de modifier chimiquement des complexes de platine. Des produits à titre représentatif parmi les com- plexes de platine décrits dans la littérature sont le malona- to (1,2-diaminocyclohexane)platine (II) (demande de brevet japonais publié sans examen n0 53-31648, le sulfato (1,2-dia- minocyclohexane)platine (II) (demande de brevet japonais pu- bliée sans examen n 54-44620) et analogues. 2. Les composés de la présente invention sontreprésen- tés par la fomule suivante: jNH2 (CH2)m (CH2) Pt(II)/X [I] tNH /" (o X et Y chacun ou pris ensemble représentent un coordinat mono- ou bifonctionnel choisi dans le groupe se composant de groupes halogéno, nitrato, sulfonato, monocarboxylato (coor- dinat mono-fonctionnel), sulfato et dicarboxylato (coordinat bifonctionnel); et chacun des n et m représente un nombre entier valant 1 ou 2). Dans la définition ci-dessus, le groupe halogéno signifie le chlore, le brome, l'iode et analogues, de préfé- rence le chlore. Le groupe sulfonato comprend un groupe alca- ne(en C1 à C5)sulfonato et le groupe aryl(en C6 à C8)sulfona- to. A titre d'illustration des groupes alcane(en C1 à C5)sul- fonato, il y a les groupes méthanesulfonato, éthanesulfonato, propanesulfonato, isopropanesulfonato, butanesulfonato, iso- butanesulfonato, sec-butanesulfonato, t-butanesulfonato, pen- tanesulfonato et analogues. A titre d'illustration des grou- pes aryl(en ú6 à C8)sulfonato, il y a les groupes benzènesul- fonato, toluènesulfonato, xylènesulfonato et analogues. Le groupe monocarboxylato signifie un groupe monocarboxylato en C1 à C7 saturé ou insaturé comprenant les groupes formiato, acétato, propionato, butyrato, isobutyrato, valérato, acryla- 3P to, méthacrylato, crotonato, isocrotanoto et analogues. Un groupe monocarboxylato préférable est un groupe monocarboxyla- to en C2 à C6, de préférence le groupe acétato. Le groupe dicarboxylato signifie un groupe dicarboxylato en C2 à C10, saturé ou insaturé, comprenant les groupes oxalato, malonato, succinato, maléato, fumarato, phtalato, hémimellitato et ana- logues, de préférence, le groupe oxalato, malonato ou hémimel- litato. Les groupes monocarboxylato et dicarboxylato ci-des- 248 1696 3. sus peuvent, de manière facultative, être à substitution halogène ou hydroxy, tel qu'indiqué à titre d'exemple par les groupes chloroacétato, gluconato, glucuronato et analo- gues, et ces groupes sont également inclus dans le domaine de protection de la présente invention. Dans la f ormule [I] indiquée ci-dessus, lorsque n est différent de m, la configuration des groupes amino sur la structure bicyclique est exo-cis ou trans. Des produits à titre d'illustration des composés [I] sont les suivants: 1) le dichloro [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptane]platine (II); 2) le dinitrato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptane] platine (II); 3) le sulfato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptane] platine (II); 4) le malonato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptane] platine (II); ) le bis(chloroacétato) [exo,cis-2,3-diaminobicy- clo(2.2.1)heptane] platine (II); 6) l'hémimellitato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo (2.2.1) heptane] platine (II); 7) l'oxalato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptane] platine (II); 8) le bis(glycolato) [exo,cis-2,3-diaminobicyclo (2.2.1)heptane] platine (II); 9) le bis(glucuronato) Lexo,cis-2,3diaminobicyclo (2.2.1)heptane] platine (II); ) le dichloro [exo,cis-2,3diaminobicyclo(2.2.2) octane] platine (II); et Il1) le bis(gluconato) [exocis-2,3-diaminobicyclo (2.2.2)octane] platine (II). Les composés [I] de la présente invention sont fa- cilement préparés à partir des composés de formule [II] d'une manière classique bien connue: 4. + - NH3 COCCH3 (CH2) (CH2)nl tiT] \" + -_" NH30COCH3 (o n et m sont tels que mentionnés ci-dessus). 1) Dans le cas o X et Y représentent chacun un halogène: Les composés [II] sont mis à réagir avec des sels de métaux alcalins de tétrahalogénoplatinate (II) pour donner les composés [Ia] (X et Y représentent un halogène dans [I]). On préfère employer les sels de potassium comme sels de métaux alcalins de tétrahalogénoplatinate (II). Cette réaction se déroule dans des conditions alcalines faibles et, 'de préféren- ce, elle est réalisée en présence de bicarbonate de sodium. Ordinairement, il faut 5 à 10 heures pour achever cette réac- tion. 2) Dans le cas o X et/ou Y représentent le groupe nitrate: Les composés [Ia] sont mis à réagir avec du nitra- te d'argent dans un milieu aqueux pour donner les composés [I] o X et/ou Y sont le groupe nitrate. Lorsqu'un équivalent mo- laire de nitrate d'argent est employé par rapport aux compo- sés [Ia] les composés [lb] (dans [I], X ou Y est le groupe ni- trato) sont fournis et, lorsque deux équivalents molaires de nitrate d'argent sont employés, les composés [Ic] (dans [I], à la fois X et Y représentent le groupe nitrate) sont four- nis. Cette réaction est réalisée avec protection contre la lumière et achevée dans une période de 2 à 5 jours. 3) Dans le cas o X et/ou Y représentent le groupe sulfonato: Les composés [Ia] sont mis à réagir avec un sul- fonate d'argent,par exemple le méthanesulfonate d'argent et le benzènesulfonate d'argent, pour donner les composés [I] o X et/ou Y représentent le groupe sulfonato. Lorsqu'un équivalent molaire de sulfonate d'argent est employé par rapport aux com- posés [Ia], les composés [Id] (dans [I] X ou Y est le groupe sulfonato) sont fournis, et, lorsque deux équivalents molaires 5. d'un sulfonate d'argent sont employés, les composés [Ie] (dans [I] à la fois X et Y sont le groupe sulfonato) sont fournis. 4) Dans le cas o X et Y représentent ensemble le groupe sul- fato: Les composés [ia] sont mis à réagir avec du sulfate d'argent pour donner les composés [If] (dans [I] X et Y pris ensemble représentent le groupe sulfato). On préfère effectuer cette réaction à la température ambiante avec protection entre la lumière, et la réaction est achevée dans une période de 1 à 3 jours. ) Dans le cas o X ou Y est le groupe nitrate et l'autre est un groupe monocarboxylato: Les composés [Ic] sont mis à réagir avec des sels de métaux alcalins d'acide monocarboxylique pour donner les composés [Ig] (dans [I] X ou Y est le groupe nitrate et l'au- tre est le groupe monocarboxylato). On préfère utiliser un équivalent molaire de sels de métaux alcalins d'acide monocar- boxylique par rapport aux composés [Ic]. 6) Dans le cas o X et Y chacun ou pris ensemble représentent un groupe monocarboxylato ou un groupe dicarboxylato. Les composés [Ic] sont mis à réagir avec des acides monocarboxyliques, des acides dicarboxyliques ou leurs sels de métaux alcalins dans l'eau pour donner les composés [Ih] (dans [I] X et Y représentent chacun le groupe monocarboxyla- to, ou X et Y pris ensemble représentent un groupe dicarboxy- lato). Cette réaction est réalisée en refroidissant oueen chauffant et, ordinairementelle est achevée dans une période de plusieurs dizaines de minutes à plusieurs jours, ce temps dépendant de l'espèce d'acide carboxylique utilisé, et de la variation et du nombre des substituants. Les composés de départ indiqués ci-dessus [II] sont facilement préparés à partir des composés de formule [III] présentés ci-dessous, selon la manière décrite dans Journal of the American Chemical Society, 89, 3005 (1967): 6. t [III] (CH2)m (CH2)n [III (o n et m sont tels que mentionnés précédemment). Les composés [III] sont des composés bien connus, parmi lesquels les composés [III] (m = n = 1) ont été décrits dans Tetrahedron Letters 1968, 2789, les composés [III] (m = 2 et n = 1, ou m = 1 et n = 2) sont disponibles dans le commerce en tant que 2-norbornène, et les composés [III] (m = n = 2) ont été décrits dans Journal of the American Che- mical Society, 76, 5396 (1954). Les composés [I] de la présente invention ont des actions antitumeurs puissantes. Par exemple, les activités de composés représentatifs [I] de la présente invention sont présentées ci-dessous. (Procédé expérimental) Des cellules d'ascites de leucémie dites L 1210 (105 cellules) chez la souris ont été inoculées par voie in- trapéritonéale dans les souris dites BDF1. Le jour suivant, on a administré la quantité prédéterminée des composés expé- rimentaux présentés ci-dessous. On a employé 8 à 10 souris dans un groupe de contrôle, et 4 à-7 souris ont é'té utilisées dans un groupe expérimental. (Evaluation de l'effet) A partir de la moyenne des jours de survie dans le groupe expérimental et de la moyenne des jours de survie dans ' le groupe de contrôle on a calculé l'augmentation de durée de vie (ADV) selon l'expression suivante: Moyenne des jours de Moyenne des jours de survie dans le groupe - survie dans le groupe ADV () - expérimental de contrôle x 100 Moyenne des jours de survie dans le groupe de contrôle (Composés expérimentaux) (1) le dichloro [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2. 1) L48196 7. heptane] platine (II) (2) le dinitrato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2. 1) heptane] platine (II) (3) le sulfato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptane] platine (II) (4) l'oxalato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptane] platine (II) (5) le malonato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptane] platine (II) (6) le bis(glucuronato) [exo,cis-2,3-diaminobicy- clo(2.2.1) heptane] platine (II) (Composés comparatifs) (7) le dichloro (cis-diamine) platine (II) (8) le dichloro (1,Z-diaminocyclohexane) platine (II) (Résultat) Composé ex Dose (mg/ Nombre de ADV ( ) Nombre de périmental kg) souris em- souris ayant ployées survécu pen- dant 30 jours 0 x 1 8 - 1 x 1 7 25 2 x 1 7 51 x 1 7 >126 2 x 1 7 >143 3 x 1 7 -21 0 x 1 8 ____.--- 1 x 1 7 32 (2) 2 x i 7 51 x 1 7 80 _ lO x 1 7 >151 4 x 1 7 -18 oxi 8 O x 1 8 __ _-- 1 x 1 7 21 2 x 1 7 31 x 1 7 48 x 1 7 >221 5 x 1 7 -35 0 x 1 10 1 x 1 7 3 2 x 1 7 13 (4) 5 x 1 7 >54 1 x 1 7 >149 4 x 1 7>149 4 - 20 [ (5) f481696 8. TABLEAU (Suite) 0 x 1 7 i x 1 i 7 16 x 1 i 7 20 x 1 7 31 x 1 5 >84 1 x 1 7 -18 0 x 1 10 l.xi 74_ _ _ _ _ l x 1 7 41 (6) 2 x 1 7 17 x 1 7 27 lO x 1 7 >67 1 x 1 7 >126 2 x 1 7 >43 1 O x 1 10. (7) 1 x 1 7 9 2 x 1 7 11 x 1 7 29 x 1 7 >84 1 - x 1 4 -26 0 x 1 10 __ _ _ _ _--- 1 x 1 7 15 (8) 2 x 1 7 20 x 1 7 >67 1 x 1 7 >129 2 x 1 7 -7 Comme on peut le voir d'après le tableau ci-dessus, les composés [I] de la présente invention ont des actions antitumeurs puissantes. Les composés [I] de la présente invention peuvent être administrés de manière parentérale aux êtres humains ou aux animaux dans le traitement de divers genres de mali- gnités. Pour l'utilisation, les composés [I] peuvent être dis- sous ou mis en suspension dans un solvant convenable pour l'injection (par exemple eau distillée pour l'injection, so- lution isotonique de chlorure de sodium, éthanol, glycérine, propylèneglycol, huile d'olive, huile d'arachide) et admi- nistrés par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cuta- née. Dans les préparations pour l'injection, les composés [I] peuvent être contenus dans des ampoules sous forme de so- lution ou de suspension; à titre de variante, il est appro- prié de maintenir les composés [I] dans des ampoules ou des fioles sous forme de cristaux, de poudre, de microcristaux, de lyophilisat et analogues, et de dissoudre ou de mettre en suspension immédiatement avant l'utilisation. Si cela est né- Z48 1 696 9. cessaire, des agents de stabilisation peuvent être ajoutés. Quand on les utilise dans le traitement de tumeurs, les composés [I] peuvent être administrés par voie parentérale à un adulte sous forme de doses individuelles ou divisées de 1 à 100 mg, 1 à 3 fois par jour. Cependant, il convient d'augmenter ou de diminuer de manière facultative la dose se- lon l'âge, la condition ou l'anamnèse du malade. Les exemples suivants sont fournis à titre d'illus- tration de la présente invention. EXEMPLE 1 Dichloro [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptane] platine ('T) ()Pt(II) K NH v NH3 OCOCH3 2 cC1 1 2 Dans une solution de diacétato exo,cis-2,3-diaminobi- cyclo(2.2.1)heptane 1 (300 mg; 1,22 mmole) dans l'eau (3 ml), on ajoute une solution de tétrachloroplatinate de potassium (II) (468 mg; 1,23 mmole) dans l'eau (6 ml), et puis du bicar- bonate de sodium solide (206 mg; 2,45 mmoles), et le mélange est agité; de ce fait, de l'anhydride carbonique est produit vigoureusement. Après arrêt du dégagement d'anhydride carboni- que, le mélange réactionnel est agité à la température am- biante pendant 8 heures. Le solide résultant est rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau, de l'acétone et puis de l'éther, et puis séché sous pression réduite pour donner le composé in- diqué en titre 2 (303 mg) sous forme de cristaux de couleur vert jaunâtre pâle (première récolte). On laisse la liqueur mère reposer toute la nuit pour donner une récolte supplémen- taire du composé indiqué en titre 2 (49 mg) sous forme de cristaux jauges (seconde récolte). Rendement total 352 mg (74 %) p.f. > 300 C 4i 248 1696 10. Analyse élémentaire: Calculée (pour C7H14N2PtCl2)():) C, 21,44; H, 3,60; N, 7,14; C1, 18,08. Trouvé (,o): C, 21,40; H, 3,50; N, 6,94; C1, 18,16. IR Nujol 3205, 3110 (-NH2) cm-1 EXEMPLE 2 Dinitrato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptanelplatine (II) NH2 IC1 Nfti NO NH/ Pt(II)\ AgNO NHy2 ci 3NH 2//) NO 22 3 2 3 Dans une suspension de composé 2 (392 mg; 1 mmole) dans l'eau (35 ml), on ajoute du nitrate d'argent (340 mg; 2 mmoles) et on enveloppe le récipient de réaction dans une feuille d'aluminium afin que le mélange réactionnel soit protégé contre la lumière.Le mélange est agité pendant 3 jours, et le précipité incolore résultant (chlorure d'argent) est retiré par filtration. L'excès de nitrate d'argent res- tant dans le filtrat est décomposé avec une solution aqueu- se à 0,5 de chlorure de potassium, qui est ajouté au filtrat jusqu'à ce qu'aucun trouble ne se produise plus. Le filtrat est évaporé à sec avec un évaporateur rotatif, et le résidu résultant est séché presque à 55 C sous pression réduite pour donner le composé indiqué en titre 3 (384 mg) avec un rende- ment de 86 O. p.f. environ 200 C (décomposition). Analyse élémentaire: Calculée (pour C7H14N406Pt) (Do) C, 18,88; H, 3,17; N, 12,58. Trouvé (,"') C, 18,32; H, 3,24; N, 12,32. IR:Nujol 3240, 3150 (-NH2), 1466, 1274 (-NO3) cm-1 m a'm2x Z48 1E96 1l. EXEMPLE 3 Sulfato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptane] platine NH "ci NH 2 (II) tII Pt(II) vPt(ii) / r,,NH2 ci AgSO4 NNH2 2 2 4 Dans une suspension de composé 2 (275 mg; 0,7 mmole) dans de l'eau (30 ml) , on ajoute du sulfate d'argent (218 mg; 0,7 mmole), et le mélange est agité à la température ambian- te pendant 2 jours avec protection contre la lumière, et puis traité de la même manière que dans l'exemple 2 pour don- ner le composé indiqué en titre 4 (260 mg) sous forme de ma- tière jaune, avec un rendement de 80 %. p.f. environ 2300C (décomposition) Analyse élémentaire: Calculée (pour C7H14N204SPt) ( C, 20,15; H, 3,38; N, 6,71; S, 7,68. Trouvé (): C, 18,14; H, 3,67; N, 6,30; S, 7,61. IR Nujol '3180, '3080 (-NH2), 1110, 1023,940 (-S04) cm 1 Max24 EXEMPLE 4 Malonato [exocis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptane] platine (II) vPt(II) =_> NH2 NO zCOONa 3 CH. HO 3 2sCOONa NH2 O-CO W \ N H / 0C1/ 2 O-CO 12. Le composé 3 (400 mg; 0,9 mmole) est dissous dans de l'eau (20 ml) en chauffant à 95 C. Une solution de monohydrate de malonate de sodium (150 mg; o,9 mmole) dans l'eau (3 ml) y est ajoutée, et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 10 à 20 minutes pour fournir des cristaux in- colores en tant que précipit6s. Le mélange réactionnel est re- froidi par de la glace pour une cristallisation presque complè- te. Les cristaux incolores résultants sont rassemblés par fil- tration pour donner le composé indiqué en titre 5 (287 mg) (première récolte). La liqueur mère est encore concentrée jus- qu'à environ 3 ml et on la laisse reposer toute la nuit pour donner une récolte supplémentaire du composé indiqué en titre (38 mg) (seconde récolte). Rendement total: 325 mg (85 %) p.f. environ 240 C (décomposition) Analyse élémentaire: Calculée (pour C10oH16N204Pt) (') C, 28,37; H, 3,81; N, 6,62. Trouvé ( '): C, 27;78; H, 3,71; N, 6,66. Nujol - IR: max 3175, 3115 (-NH2), 1662, 1623 (-C=0) cm1. EXEMPLE 5 Bis(chloroacétato) [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptane] platine (II) NH2 /NO3 Pt(II 3) NH2 N03 ClCH2COOH 3 NH2 /OCOCH2C1 Pt(II) H21-lP OCOCH2C1 s 848 196 13. Le composé 3 (60 mg, 0,135 mmole) est dissous dans de l'eau (3 mi) en chauffant,et la solution résultante est refroidie jusqu'à la température ambiante, mélangée avec de l'acide chloroacétique (86 mg; 0,9 mmole), et on la laisse reposer dans un réfrigérateur pendant 3 jours. Les cristaux séparés sont rassemblés par décantation, lavés avec une peti- te quantité d'eau froide, et séchés sous pression réduite pour donner le composé indiqué en titre 6 (24 mg) contenant de l'eau de cristallisation (rendement 35 0). Ce composé est recris- tallisé à maintes reprises dans du chlorure de méthylène-he- xane afin que l'eau de cristallisation puisse être retirée. p.-f. 153 - 156 C (décomposition). Analyse élémentaire: Calculée (pour CllH18N204C12Pt (%) C, 25,99; H, 3,57; N, 5,51. Trouvé ( '): C, 25,48; H, 3,54; N, 5,57. Nujol 1 IR VmaNujox 3195, 3100(-NH2), 1621 cm-1 EXEMPLE 6 Hemimellitato [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.l)heptane] platine (II) COOH HOOC XPt(II) ' NH 2 N3 00 * NO3 CD OH COOH Y \ NH2x OCO NH/(It(oI) E48 laid 14. Le composé 3 (48 mg; 0,108 mmole) et de l'acide hémi- mellitique (22,7 mg; 0,108 mmole) sont dissous dans l'eau (1,2 ml) en chauffant, et on laisse la solution résultante reposer à la température ambiante. Après 10 à 15 minutes, le solide incolore est précipité. Après 5 heures, le précipité est rassemblé par décantation et lavé deux fois avec une petite quantité d'eau pour donner le composé indiqué en titre 7 (10 mg) avec un rendement de 17 %;, p.f. environ 200 C (décompo- sition). Analyse élémentaire: Calculée (pour C16H18N206Pt) ( ) C, 36,30; H, 3,43; N, 5,29. Trouvé (o): C, 32,84; H, 3,60; N, 5,54. IR vNujol %3400 (-OH), 03200, %3090 (-NH2), 1710, 1603, 1576 (-C=O) cm1. EXEMPLE 7 Oxalato [exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptane] platine (II) O NH 2 NO3 NNH OC Pt(II) P I NH2 NO (COONa)2 NH20- 2 No 2 2O0-C 3 8 3 8 Dans une solution de composé 3 (178 mg; 0,4 mmole) dissous dans l'eau (5 mi) en refroidissant, on ajoute une solution d'oxalate de sodium (54 mg; 0,4 mmole) dans l'eau (5 ml). On laisse le mélange reposer à la température ambian- te et les cristaux précipités sont rassemblés par filtration pour donner le composé indiqué en titre 8 (122 mg) avec un rendement de 75 nô p.f. 290 - 2950C (décomposition) Analyse élémentaire: Calculer (pour C9H14N204Pt) (,): C, 26,41; H, 3,45; N, 6,84. Q ': 8,9 6 15. Trouvé (%): C, 26,35; H,3,55; N, 6,75. IR:vNujol 3210, 3110 (-NH2), 1695, 1664 (-C=O) cm-1. :max2 EXEMPLE 8 Bis(qlycolato) [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptanel platine (II) -NH2 /NO3 N.-NH 2OCOCH2OH Pt(II) Pt(II) - 2H \ -\ NH2 OCOCH 20H 2 NO3 2 2 3 9 Le composé 3 (91 mg, 0,2 mmole) et du glycolate de sodium (39 mg; 0,4 mmole) sont dissous dans l'eau (6 ml) en chauffant et la solution résultante est chauffée à 70 0C pendant 6 heures. La majeure partie du solvant est évaporée sous pression réduite et le résidu est mélangé avec une gran- de quantité d'alcool. Le précipité incolore résultant est rassemblé par filtration et séché sous pression réduite pour donner le composé indiqué en titre 9 (31 mg) avec un rende- ment de 33 "'O. p.f. 210 - 2150C (décomposition). IR vNujol 3210, 3130 (-NH2), 1618 (-C=O) cm 1 max EXEMPLE 9 Bis(glucuronato) [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptanel platine (II) N3 NH2 NH / COOR X0 t NH2 Pt(II) - Pt(II) H,/ 2RCOONa r NHX L_, H 2/x2 NO3 2/ COOR 3 10 R=-CH-(CHOH)3- CHOH t 0 z48 i 6 16. Dans une solution du composé 3 (437 mg; 0,982 mmole) dissous dans l'eau (40 mi) en chauffant, on ajoute du monohy- drate de D-glucuronate de sodium (468 mg; 2,00 mmoles) on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 30 minutes et on évapore à sec avec un évaporateur rotatif. Le résidu est lavé avec de l'éthanol anhydre chaud (environ ml), dissous dans du méthanol et concentré, et le solide incolore précipité est rassemblé par filtration pour donner le composé indiqué en titre 10 (650 mg) avec un rendement de 94 , p.f. 155 C (décomposition). Analyse élémentaire: Calculée (pour C19H32N2014Pt) (,): C, 32,25; H, 4,56; N, 3,96. Trouvé (): C, 29,32; H, 4,86; N, 3-,95. IR N: v ol 3300 (-OH), 3219, 3114 (-NH2), 1620 (-C=0) max --12 cm. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. e928 - 9 17. REVENDICATIONS 1 - Complexe d'organo-platine, caractérisé en ce qu'il a la formule: NH2 (CH (CH Pt(II) NH y (o X et Y chacun ou pris ensemble représentent un coordinat mono- ou bi-fonctionnel, choisi dans le groupe se composant de groupe halogéno, nitrato, sulfonato, monocarboxylato (coordinat mono-fonctionnel), sulfato et dicarboxylato (coor- dinat bi-fonctionnel) et chacun des n et m représente un nom- bre entier valant 1 ou 2). 2 - Complexe d'organo-platine selon la revendication 1, caractérisé en ce que n ou m est un nombre entier valant 1 et l'autre est un nombre entier valant 2. 3 - Complexe d'organo-platine selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y représentent chacun un groupe halogéno. 4 - Complexe d'organoplatine selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y représentent chacun un groupe nitrato. - Complexe d'organo-platine selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y représentent chacun un groupe chloroacétato. 6 - Complexe d'organo-platine selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y représentent chacun un groupe glycolato. 7 - Complexe d'organo-platine selon la revendication 1, caractérisé en ce que-X et Y représententchacun un groupe glucuronato. 8 - Complexe d'organo-platine selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y pris ensemble représentent le groupe sulfato. Z481696 18. 9 - Complexe d'organo-platine selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que X et Y pris ensemble représen- tent le groupe oxalato. - Complexe d'organo-platine selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que X et Y pris ensemble représen- tent le groupe malonato. ll - Complexe d'organo-platine selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de dichloro [exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)hep- tane]platine (II), de dinitrato[exo,cis-2,3-diaminobicyclo (2.2.1)heptane]platine (II), de sulfato[exo,cis-2,3-diamino- bicyclo(2.2.1)heptane]platine (II), de malonato[exo,cis-2,3- diaminobicyclo(2.2.1)heptane]platine (II), de bis(chloroacéta- to)[exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptane]platine (II), d'hémimellitato[exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.l)heptane]pla- tine (II), d'oxalato[exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptane] platine (II), de bis(glycolato)[exo,cis-2,3-diaminobicyclo (2.2.1)heptane]platine (II) et de bis(glucuronato)[exo,cis- 2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptane]platine (II). 12 - Composition pharmaceutique à action antitumeur, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'ingrédient ac- tif, au moins un des complexes d'organo-platine indiqués dans la revendication 1.