Brevet FR2474507A1 — publié le 19810731

I La présente invention concerne des complexes par coordinence moléculaire, que l'on peut égale- ment considérer comme des matrices constituées de deux composants liés l'un à l'autre. Ces complexes ou matrices sont des compositions poreuses, semi- perméables,dont l'utilité particulière sert à la confection de compositions à libération progressi- ve o la libération d'un ingrédient actif, par exemple un produit pharmaceutique, peut être réglée. L'un des composants du complexe ou de la matrice est constitué d'un polymère de cellulose et l'autre composant est un alcool aliphatique solide. Ainsi qu'on le sait parfaitement, un polymère de cellulose se compose d'une chaine polysacchari- dique à laquelle des unités glucoside sont liées par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Ces poly- mères de cellulose contiennent à la fois des zones cristallines et amorphes. Les zones cristallines sont essentiellement non réactives et sont formées par réticulation grâce à la formation d'une liaison d' hydrogène entre les brins de polymère de cellulose. Les régions amorphes ne sont pas réticulées mais contiennent des centres hydrophiles actifs, suscep- tibles d'encore réagir par l'intermédiaire d'une liaison d'hydrogène. Ces centres amorphes inter- viennent généralement dans des réactions de solva- tation du polymère pour former un nouveau composé lié à l'hydrogène. L"espacement entre les zones amorphes et les zones cristallines étant maintenu par réticulation liée à l'hydrogène rigide, les zo- nes cristallines et les zones amorphes ouvertes non réticulées tendent à former des pores ou espaces souples dans la matrice de brins de polymère de cellulose. Le calibre, la forme et le nombre de ces 3-5 pores ou espaces sont déterminés par le nombre et l'espacement linéaire des zones cristallines, le nombre et l'espacement des zones amorphes et le niveau de désagrégation de l'agrégat de brins de polymère de cellulose. Ces caractéristiques déter- minent les propriétés d'un polymère de cellulose particulier et se reflètent dans le degré de gon- flement du polymère de cellulose solvaté lorsque l'on utilise ces agents dans des compositions par- ticulières. Il est bien connu que les polymères de cellulose gonflent pour augmenter de viscosité et confèrent une structure thixotrope à des dis- persions de colloldes par l'intermédiaire d'une réaction de solvatation avec le système solvant mis en oeuvre. Cependant, ces caractéristiques physiques conférées par les polymères à la solu- tion,sont des propriétés dynamiques variables qui augmentent ou diminuent de force par suite du degré et de l'ampleur de la solvatation du polymère de cellulose par le solvant dans le système employé. A l'état non solvaté sec, le brin de polymère de cellulose se contracte et occupe un volume minimal et, à l'état totalement solvaté, il occupe son vo- lume le plus grand. L'espacement entre les zones cristallines et les zones amorphes qui contiennent les centres hydrophiles réactifs du brin de cellu- lose varie également en fonction de la solvatation du brin de cellulose et se trouve à son niveau con- tracté lorsque le polymère est à l'état sec, mais se dilate à l'état solvaté. C'est la distance entre les zones cristallines et amorphes respectives, ainsi que l'espacement qui existe entre des centres hydrophiles réactifs, qui se reflètent dans les propriétés conférées par le polymère à un système colloïdal particulier et qui s'expriment par la viscosité, la thixotropie et la résistance de la matrice structurale formée. Ainsi, la chaîne de polymère de cellulose non solvatée et non contrac- tée possède des propriétés entièrement différentes du brin solvaté. Ceci est tout particulièrement discernable lorsque l'on compare les propriétés du polymère de cellulose non solvaté, fluide, sec, à celles du polymère de cellulose solide, solvaté, sec. Lorsqu'un solvant polaire est mis en contact avec un polymère de cellulose, il pénètre dans le brin de polymère, amenant ce dernier à gonfler par l'intermédiaire d'une réaction de solvatation o interviennent les centres hydrophiles de la zone amorphe. L'effet d'une telle solvatation sur l'agré- gat de brins de polymère se traduit en premier lieu par une viscosité accrue comme une réponse volu- mique à la chaîne de polymère expansée qui occupe à présent un plus grand volume en solution. Au fur et à mesure du progrès de la solvatation, la vis- cosité/volume de solution de polymère effectif s'é- lève. Cependant, lorsque les chaines de polymère solvatées sont de plus en plus forcées de s'écar- ter, en augmentant ainsi la distance entre tous les centres actifs audelà de la résistance de la structure-du brin, le brin commence à se désagréger. Lorsque cette désagrégation s'opère, l'accroisse- ment de viscosité observé commence à être neutralisé et même à être inversé. Si la réaction de solvata- tion se poursuit au-delà de l'état de pleine solva- tation de la solution et que le brin de polymère se désagrège totalement, chaque chaîne de polymère est alors individuellement enrobée de solvant. Ceci bloque les centres réactifs de la chaîne et dé- truit la structure de matrice-pore particulière du 2474507. polymère respectif, éliminant de cette manière l'aptitude du polymère à exercer une influence sur les propriétés du solvant. Ainsi, par exemple, on pourra observer une réduction de la viscosité pour un polymère désagrégé en dispersion colloïdale, plutôt qu'une poursuite d'une élévation de la vis- cosité, au fur età mesure du déroulement de la réaction de solvatation au-delà du niveau de solva- tation de la solution totale. Lors du vieillissement ou de la perte de solvant, comme c'est le cas, par exemple,, au cours du séchage, il se produit une inversion de l'état polymère présolvaté pour modifier les pro- priétés globales du système en solution. Ce chan- gement des propriétés du système polymère-solvant est proportionnel à l'ampleur de la modification obtenue et à l'ampleur de la désagrégation qui s'est produite. Lorsqu'on utilise des solvants po- laires, tels que l'eau, la glycérine, le sorbitol et d'autres solvants d'une nature similaire, pour solvater un polymère de cellulose, les rapports polymère-solvant sont fréquemment modifiés lors du séchage ou du vieillissement, de manière à engendrer une composition imprévisible à longueur de chaîne polymère variable et à espacement rompu de centres réactifs. L'expansion et la contraction non maltri- sées du brin de polymère de cellulose pose un sé- rieux problèmè7 dans le cas des systèmes de polymères o on souhaite obtenir une perméabilité de poro- sité spécifique. Ce problème est particulièrement important lorsque lekalibre des pores est déterminé par solvatation avec un solvant polaire volatil,. tel que l'eau, qui, par séchage, rompt ou disloque les espacements entre les centres amorpheset cris- 2474507. tallinspar contraction du brin. Lorsqu'on utilise de la glycérine, du sorbitol, du polyéthylène- glycol ou tout autre glycol similaire ou un alcool polyhydroxylé à titre de solvant, leurs propriétés hygroscopiques provoquent des variations de la longueur du brin de polymère lors de son repos, au fur et à mesure dé l'absorption d'eau dans le systè- me. Les variations de l'espacement de la chaîne de polymère pour les centres hydrophiles de réac- tion, deviennent un problème spécial lorsque des compositions de cellulose sont préparées en vue de leur utilisation à l'état solide, commepar exemple, lorsqu'on utilise de la cellulose solvatée à titre de tamis moléculaire pour proportionner ou débiter des quantités d'un produit chimique à partir d'une réserve pendant une période prolongée. De manière idéale, le solvant utilisé dans le système doit provoquer le gonflement du brin de polymère de cellulose jusqu'à une longueur pré- déterminée souhaitée et ensuite permettre à l'ex- pansion obtenue de se fixer, de façon que l'espace- ment formé soit conservé indépendamment de la modi- fication du rapport solvant à polymère ou même dans le cas o la substance solvatrice est éliminée. De cette manière, on pourrait préparer une matrice de polymère de cellulose solvatée avec une porosité déterminée et une perméabilité déterminée permet- tant la diffusion de substances choisies à partir d'un réservoir pour l'utilisation à l'état thixo- trope ou semi-solide, sec. Bien que l'aptitude à fixer la longueur de la chaîne polymère ait été décrite pour certains polymères organiques synthétiques, on ne connaUt pas de moyen pour effectuer un tel durcissement dans le cas de polysaccharides et de la plupart des poly- 2474507. mères naturels. Bien que la chaleur durcisse les polymères synthétiques thermosensibles et dénature une protéine, la chaleur détruit la structure poly- saccharidique. Bien que la lumière ultraviolette serve d'agent de durcissement pour certains poly- mères organiques synthétiques, elle demeure sans effet sur les polysaccharides et peut induire des modifications chimiques par voie photo-synthétique. Bien que les spécialistes de la technique connais- sent des agents de durcissement spécifiques qui sont susceptibles de durcir une chaîne de polymère organique expansée, ils sont sans valeur lorsqu'il s'agit d'exercer cet effet sur une chaîne de poly- mère polysaccharidique, en particulier des poly- mères tels que ceux de la cellulose et leurs déri- vés. L'importance d'un moyen de fixation de la distance entre les zones cristallines et amorphes d'un polymère de cellulose pour obtenir un degré constant d'espaces entre pores et également pour influencer la-disponibilité des centres hydrophi- les de la chaîne de polymère, peut aisément s'appré- cier lorsque l'on considère les avantages d'un tamis moléculaire biodégradable utilisant un polymère de cellulose. Par conséquent, s'il est souhaitable de préparer une composition de polymère de cellulose avec un certain espacement des pores, destiné à conférer une semi-perméabilité à une composition de manière à permettre le criblage de produits chi- miques ou leur diffusion à travers la composition de polymère à une vitesse spécifique par unité de temps, en réglant de la sorte la libération de principes actifs, comme des pesticides ou des substances fertilisantes, à une vitesse compatible avec le besoin qu'on en a, on évite à la fois le 2474507, gaspillage dû à l'excès et la pollution de l'envi- ronnement-. Dans le brevet britannique No. 1 405 088, on a décrit et revendiqué une matrice constituée d'un mélange intime d'un alcool aliphatique su- périeur qui est défini dans le mémoire descriptif comme étant un alcool aliphatique contenant de 8 à 18 atomes de carbone, qui peut être substitué par un groupe aliphatique complémentaire contenant éga- lement de 8 à 18 atomes de carbone et d'une hydroxy- alkyl cellulose hydrosoluble, hydratée, dans la proportion qui est produite par l'addition d'eau variant entre deux et trois fois le poids à sec de l'hydroxyalkyl cellulose. Le procédé de fabrication de la matrice dé- crite dans le mémoire descriptif du brevet britanni- que précité est une méthode à étapes multiples au cours de laquelle la cellulose hydratée et l'alcool aliphatique supérieur sont chacun préparés sous forme de granules, les granules étant ensuite mu- tuellement mélangés. Les désavantages de ce procédé résident dans le fait qu'il se déroule avec mise en oeuvre d'un certain nombre d'étapes et que l'ampleur de la sol- vatation de la cellulose est limitée par le besoin de former un granulé. La demanderesse a découvert, conformément à la présente invention, que si un polymère de cellu- lose qui a été solvaté par un agent de solvatation primaire qui peut être de l'eau mais qui peut con- tenir d'autres solvants ou mélanges desdits sol- vants à de l'eau, est amené à réagir directement, ainsi qu'on le décrira dans le présent mémoire, sur l'alcool aliphatique supérieur, en particulier en l'ajoutant à l'alcool fondu, les deux composants 2474507. réagissaient inespérément pour former un complexe par coordinence, que l'on peut utiliser comme matrice. Cette matrice ou ce complexe se distingue de simples mélanges de la cellulose hydratée et de l'alcool aliphatique, ainsi que le montrent clairement des expériences qui ont été effectuées et qui concernent la mesure des conductivités élec- triques que l'on décrira dans la suite du présent mémoire. Lorsque l'on ajoute deux ou plus de deux substances au même solvant, la conductivité élec- trique spécifique d'un mélange s'exprime généra- lement sous la forme de la somme arithmétique du nombre de particules dissoutes en solution. Ce- pendant, si le nombre de particules en solution vient à changer en raison d'une interaction exis- tant entre le solvant et les particules dissoutes, ou d'une réaction entre les particules elles-mêmes, ce qui augmente ou réduit le nombre des particules en solution, alors cette interaction se reflète sous forme de changement de la conductance élec- trique spécifique qui en résulte pour la solution lorsqu'on la compare aux valeurs séparées. - Si la conductivité électrique spécifique d'une substance en solution est supérieure à la somme additive (arithmétique) des conductivités électriques séparées déterminées pour les compo-? sants individuels, cela prouve qu'une réaction de solvatation s'est opérée, laquelle réaction active un certain nombre de centres électriques des parti- cules dans la solution en élevant de cette manière la conductivité électrique de la solution. Une telle conductance électrique augmentée se manifeste géné- ralement lorsque le processus de solvatation élève le nombre de particules en solution par ionisation. L'accroissement de la conductivité électrique spé- cifique établit la formation d'un composé de coor- dinence moléculaire lié à de l'hydrogène, ce qui provoque alors une augmentation des centres ioni- sants du nouveau complexe de coordinence par sol- vatation. D'autre part, si la valeur de la conducti- vité électrique spécifique déterminée pour deux ou plus de deux substances en solution, est inférieure à la somme arithmétique des valeurs des conducti- vités électriques individuelles, cela constitue une preuve de l'existence d'un potentiel ionisant réduit. Un tel potentiel réduit s'opère par la formation de composés du type chélate par coordinence, lié à de l'hydrogène interne, à partage d'élec- trons. De tels chélates font preuve d'un niveau d'ionisation réduit pour le composé formé, étant donné que les centres d'ionisation de liaison d'hy- drogène sont alors bloqués. Lorsque la conductivité électrique spécifi- que du composé en solution demeure sensiblement la somme additive des valeurs individuelles déterminées pour les parties séparées en solution, ceci cons- titue alors la preuve qu'aucune interaction ne s'est produite et que le procédé de solvatation n'a pas modifié la liaison interne des parties en solution. De telles molécules ne s'ionisent pas en parties composantes et se comportent généralement comme des mélanges simples, non complexés. Par conséquent, par la détermination de la conductivité électrique spécifique de substances en solution, on peut aisément établir la formation et la structure d'un nouveau composé par coordinence moléculaire, comme aussi la nature de sa liaison électrique, c'est-à-dire que l'on peut déterminer 2474507, s'il est un complexe du type chélate par coordinence lié à de 1 'hydrogène interne ou un complexe de sol- vatation lié à de l'hydrogène. La mesure de la conductivité électrique spé- cifique des substances que la demanderesse a sou- mises à l'étude peut s'effectuer à l'aide d'un as- semblage à pont de Wheatstone modifié. La résistance au flux de courant électrique (ohms) a été déter- minée pour un volume spécifique de la solution d'es- sai et la conductance spécifique de la solution soumise à l'essai a été évaluée sous forme de l'in- verse de la résistance électrique spécifique de la solution et s'exprime en unités appelées ''mhos'' (l'inverse des ohms). Le pouvoir conducteur des molécules en solu- tion a par conséquent été exprimé sous forme de con- ductance spécifique, comme la réciproque des ohms (mhos), mesurée pour une solution contenant une mo- lécule-gramme spécifique de soluté. Le pouvoir conducteur de là solution a été enregistré sous forme du flux de courant entre des électrodes parallèles, espacées de 1 cm et la conductance spécifique(L) est évaluée à partir de la résistance (R) divisée par la constante de cellule (K) et s'exprime sous forme de t'mhos/cm 't. On a utilisé de l'eau comme solvant polaire (agent de solvatation primaire) afin de déterminer la conductivité électrique spécifique des composi- tions séparées testées, en raison de sa constante diélectrique élevée de 78,5. Les matières étudiées furent celles décri- tes dans l'exemple 1 qui suit. La conductance électrique spécifique d'une hydroxyalkyl cellulose (c'est-à-dire l'hydroxyméthyl- cellulose, l'hydroxyéthylcellulose et l'hydroxypropyl- 2474507, cellulose) a été déterminée pour établir une valeur de base. L'effet de la solvatation de l'eau sur la conductance électrique spécifique de la disper- sion d'hydroxyalkyl cellulose choisie a été suivi et proportionné au processus de gélification re- flété en augmentant les valeurs d'unités au péné- tromètre sur la plage s'étendant de 100 à 800 uni- tés. La gélification accrue d'une solution d'hydroxy- alkyl cellulose aqueuse était une fonction de l'ex- pansion des fibres de cellulose. On a dispersé de l'hydroxyméthylcellulose (10 g) dans une partie égale en poids d'eau, comme décrit à l'étape I de l'exemple 1.Dans ce cas, on a utilisé de l'eau franchement doublement distillée. On a déterminé la conductivité électrique spécifi- que de la dispersion de cellulose immédiatement après l'addition de la cellulose au solvant et à des intervalles appropriés subséquents, déterminés par un changement de la consistance du gel de la dispersion, reflétée par une mesure au pénétromètre sur la plage de 100 à 800 unités. On a également déterminé la conductivité électrique spécifique de l'hydroxyéthylcellulose et de l'hydroxypropylcellulose en utilisant les mêmes parties en poids et le même procédé que ceux décrits plus haut. On a utilisé une concentration aqueuse 2,5 x 1073 molaire du gel d'hydroxyalkylcellulose hydraté respectif pour procéder à la mesure de la conductance électrique spécifique. 2474507. Tableau 1 CONDUCTANCE ELECTRIQUE SPECIFIQUE* DE GELS D'HDROXY- ALKYL CELLULOSE Gel:unités au pénétro- mètre/intervalle de secondes Composé Départ (MHos) (Hos) Hydroxy- méthyl- cellulose Hydroxy- éthyl- cellulose Hydroxy- propyl- cellulose Eau néant t! t 1! 1,6 x 10-4 1,6 x 10-4 1,8 x 10-4 2,8 x.0-4 2, 9 x 10-4 2,7 x 10-4 Tableau 1 (suite) Gel:uniteés au pénétro- mètre/intervalle de secondes Com-] posé Hydro- *xyméthyl- cellulose Départ (MEHos) néant 2,9 x 10-4 (MHOS) 3,2 x 10-4 Hydroxy- éthyl- cellulose 3D Hydroxy- propyl- cellulose r.,- 3,2 x 10-4 3,0 x 10 4 tt - - - - 3,6 x 10-4 3,3 x 10-4 3,9 x 10-4 3,8 x 10-4 * Les valeurs sont exprimées sous forme de MHOS, à savoir l'inverse de la résistance (OHMS). (MHOS) 4,1 x 10-4 Ji. 2474507d La conductivité électrique spécifique de la solution aqueuse d'hydroxyméthylcellulose (Tableau 1) démontre l'existence d'une réaction de solvata- tion liée à l'hydrogène. La conductance électrique spécifique s'accrolt au fur et à mesure de l'expan- sion du brin de polymère de cellulose de manière à exposer une plus grande quantité de centres ioni- sants hydrophiles réactifs qui inter-réagissent sur le solvant aqueux. On a ensuite répété l'expérience ci-dessus avec différents rapports agent de solvatation pri- maire à composé de cellulose, afin d'évaluer l'effet d'une quantité de solvant supérieure sur l'action de solvatation du composant cellulosique. Dans la gamme de 1 à 6 parties en poids d'eau pour chaque partie en poids du composé cellulosique, la conduc- tivité électrique spécifique déterminée pour la consistance de gel particulière décrite dans le Ta- bleau 1, demeura sensiblement la même. (Voir Ta- bleau II). Cependant, la durée nécessaire pour ob- tenir la consistance de gélification respective avait directement augmenté avec l'élévation de la propor- tion de solvant. 2474507. Tableau II EFFET DE DIVERS RAPPORTS SOLVANT A COMPOSANT CELLU- LOSIQUE (HYDROXYMETHYLCELLULOSE)SUR LA REACTION DE SOLVATATI ON Rapport solvant/ cellulose(p/p) 2:1 3:1 4:1 6:1 Consistance du gel- unités au pénétro- mètre Départ 100 (a) néant 2,2 x 10f4 y 2,3 x 10-4 t l!1 2,3 x 10-4 2,7 x 10-4 Tableau II(suite) Consistance du gel- unités au pénétro- mètre Rapport solvant/ cellulose(p/p) Départ n -_Ir ffl -4 Léant 2,7 x 10 "? 2,8 x 10-4 2,8 x 104 t 2,9x 10-4 Tableau II(suite) Consistance du gel- unités au pénétro- mètre Rapport solvant/ Solvant cellulose(p/p) Départ Eau t. tl 2:1 3:1 4:1 6:1 néant 3,9 x 10-4 3,8 x 10-4 i 3,6 x 10o-4 *h 3,7 x 10-4 Solvant Eau Eau * Solvant Eau I t t l 2:1 4: -1 6:1 (a) (a) Les valeurs sont exprimées sous forme de MHOS, l'inverse de la résistance (OHES). 2474507, On a ensuite répété la première expérience au cours de laquelle on a utilisé, au lieu d'eau pure, des solutions aqueuses d'éthanol (solutions à 1 %, 10 % et 25 % en poids d'éthanol dans de l'eau), à titre de solvant d'hydratation.En géné- ral, l'ampleur de la conductivité électrique spé- cifique demeura la même (voir Tableau III), mais la durée pour atteindre la consistance de gel in- diquée fut modifiée de manière que la durée impli- quée pour parvenir à une consistance de gélifica- tion déterminée était plus faible aux concentra- tions en éthanol inférieures, mais stéleva aux concentrations supérieures en éthanol. Tableau III EFFET DE L'ALCOOL AQUEUX SUR LA REACTION DE SOLVA- TATION(a) DE L'HYDROXYALKYLCELLULOSE(HYDROXYMETHYL- CELLULOSE) Consistance du gel - unités au pénétromètre Solvant Départ 100 300 (MHOS) (MHOs) Ethanol (1%) Eau (99%) néant 2,6 x 10-4 3,0 x 10-4 Ethanol (10%) Eau (90%) '' 2,6 x 10-4 3,1 x 10-4 Ethanol (25%) 4 Eau (75%) " 2,7 x 10-4 3,2 x 10j-4 2474507. Tableau III (suite) Consistance du gel-uni- tés au pénétromètre Solvant Départ 500 -(MHOS) Ethanol ( 1%) Eau (99%) néant 3,9 x 10-4 Ethanol (10%) Eau (90%) néant 3, 8 x 10-4 Ethanol (25%) Eau (75%) néant 3,7 x 10-4 (a) Le rapport solvant à composant cellulosique correspondait à des parties pondérales égales de solvant et de cellulose. La conductance électrique spécifique accrue observée pour le polymère d'hydroxyalkylcellulose hydraté semble être une fonction de la solvatation liée à l'hydrogène, étant donné que la conductance électrique observée pour le polymère de cellulose hydraté est supérieure à celle notée pour le sol- vant seul. On a ensuite déterminé la conductivité élec- trique spécifique d'une série d'alcools aliphati- ques supérieurs (C12 - C18). Les alcools aliphati- ques étudiés furent: l'alcool laurylique(C12H250H), l'alcool myristylique (C14H240H), l'alcool céty- lique(C16H230H) et l'alcool stéarylique(C18H370H). Dans tous les cas, la conductivité électrique-spé- cifique était nulle. L'effet de l'alcool aliphatique supérieur (C12 - Ci.) sur la réaction de solvatation du com- posant hydroxyalkyl cellulosique a été étudié en comparant la conductance électrique spécifique ob- tenue pour le composé cellulosique individuel à celle obtenue pour la combinaison d'hydroxyalkyl- cellulose et d'alcool aliphatique supérieur. Le rapport de l'hydroxyalkylcellulose à l'alcool aliphatique supérieur étudié était de 1:2, 1:3 et 1:4 parties en poids. On a hydraté l'hydroxyalkylcellulose ap- propriée de la manière décrite à l'étape ou stade 1 de l'exemple 1 et on a déterminé la conductivi- té électrique spécifique immédiatement après l'ad- dition, et à la température ambiante. On a ensuite fait fondre l'alcool aliphatique approprié et on a mesuré la conductivité électrique spécifique. Con- formément au procédé décrit à l'étape ou stade 2 de l'exemple 1, on a ajouté la cellulose hydratée à l'alcool fondu et on a déterminé la conductance électrique spécifique de la combinaison immédiate- ment après l'addition de la cellulose hydratée. Lorsque la température de la masse fut égale à la température ambiante, on a de nouveau mesuré la conductivité électrique spécifique (voir Tableau IV). IS- S- IV-r N n-I- *..é......à..... N\ l;i N r;t C\ n;J -s' _ O) -P r-i H O) H Cd E-I Q) (D (D (D (a) & C a, z z nj *-H -i- 0101,1 HHH HHHrr--P-P -PJ 3-; i ri -r -r Co CoaU C a C a C a M 0)) O) 0l 05 *rl 4.,-4. ri4o.to r- 1 >1, 4o cJ 4o %0 0%)oa a)) (o 4o4o4o r-I - ri ri r1 O) 'Q) %O) -P -P -P ta C t s- a) o HO 0 u H r- H o O -ri 0 O) O. H 4-' 1 ci ) Ca ra O) D t$H 4o0 4a Ca :3S0 O0 1 o O " o) o. H- U 0) $., O) %aD -ri ) 0 E-1 i I II II I III 000 000 000 000 S- S- S- r S- S- SN- S- N ÂM N PO - t r- N t* N NC\OJ N N N C\ J cm N1C\IJ OJ i I I I Il I II II i II 000 000 000 000, Ca N N IN XX M X XN X -P Â sCN- cJC\NI - K. K - ZC v- (M j\N C\ JN N C\J N NJ (" C\J C\J O) Ca H Ca H O) Ob Ocr c 3r q > rlrirl rl ri ri h 5>8 HHH r -P-P H -1d' CaCao o CaCaCa HH M.. O) o) O) 4.,4 *rl*r I H H ri -ri -ri %1) 'a) 'O) 0O 0 o JO) a) ') ao) rq i rqo >1 41 C a C a C a9 - o riX N ' r-,, o CI H Ca Cu E-t c-, RIl (D '_ X VI Hc0 114 -4-I cri: CPaI Ca C PA oh- r 3-r-1 m aCm to OO) ri4 -P Cd r- H Co H t 0J lç r- a...... N K'à - m (a) Le produit décrit est la composition obtenue par suite de la mise en oeuvre du stade 2 de l'exem- ple 1. L'hydroxyméthylcellulose avait été hy- dratée par de l'eau (stade 1) et a été utilisée à une valeur de la consistance du gel au péné- tromètre de 200 unités. A des fins de référence, la conductivité électrique spécifique de l'hy- droxyméthylcellulose hydratée avec une consis- tance de gel de 200 unités au pénétromètre est de 2,8 x 10-4 mhos. Il apparait clairement que la combinaison entre l'hydroxyalkylcellulose et l'alcool alipha- tique fondu se traduit par une terminaison de la réaction de solvatation, comme démontré par la forte chute de la conductivité électrique spécifique. Au surplus, la valeur de la nouvelle conductance obser- vée ne change pas matériellement lorsque la compo- sition se solidifie à la température ambiante. Il est important de noter que la valeur de la conductivité électrique spécifique de l'hydroxy- alkylcellulose et de l'acide gras combinés est inférieure à la somme arithmétique du composant hydroxyalkylcellulosique solvaté, mais supérieure à la somme des valeurs des conductances séparées pour les substances respectives. Par conséquent, on a découvert qu'à la fois l'alcool aliphatique et 25. l'hydroxyalkylcellulose ne présentaient, séparément, virtuellement aucune conductivité électrique spéci- fique, tandis que l'on a obtenu une valeur de la conductance spécifique de 2,1 x 10-4 lorsqu'on les a combinés. Cette valeur est supérieure à la somme arithmétique des valeurs individuelles et suggère la formation d'un complexe par coordinence lié à l'hydrogène. Le nouveau complexe moléculaire possède les propriétés physiques qui ne furent pas obser- vées pour les matières séparées respectives à l'état non combiné. Cette augmentation de réponse de la conductivité est semblable à celle observée après la solvatation de l'hydroxyméthylcellulose avec le solvant fortement polaire qu'est l'eau. Cependant, étant donné que le composant cel- lulosique avait déjà été solvaté (avec de l'eau au stade 1 de l'exemple 1 susmentionné) de manière à former un composé par coordinance lié à l'hydrogène, l'effet de l'alcool aliphatique était par conséquent d'apparemment déplacer la solution aqueuse liée à l'hydrogène et la nature de la nouvelle liaison formée devait par conséquent être mesurée vis-à-vis de la cellulose hydratée solvatée et de l'alcool aliphatique (voir Tableau V). Lorsque les valeurs de la conductivité électrique spécifique.pour l'hydroxy- alkylcellulose hydratée ont été comparées à la va, leur obtenue après la combinaison à l'alcool ali- phatique, on a constaté qu'il y avait eu une diminu- tion de la conductivité électrique spécifique pour la combinaison. Ceci constitue la preuve de la for- mation d'un nouveau complexe par coordinence lié à l'hydrogène moléculaire interne. Ainsi, bien que l'alcool aliphatique supérieur serve à déplacer, en partie, les unités eau liées àl'hydrogène,sol- vatéespour former un complexe lié à l'hydrogène solvaté secondaire, la structure de ce nouveau com- plexe semble être celle d'un chélate moléculaire - interne formé par des centres d'ionisation bloqueurs. Cette nouvelle structure de chélate interne est con- servée à l'état solide, comme cela est démontré par la conductivité électrique spécifique virtuelle- ment inchangée, déterminée à la température ambiante. Au cours d'une autre expérience, on a mélangé une partie en poids d'hydroxyméthylcellulose hydra- tée (granulométrie correspondant à 16 mesh dans l'échel- le E.U.A. standard) à deux parties en poids d'alcool 2474507, stéarylique (granulométrie correspondant à 16 mesh standard). On a ensuite ajouté le mélange à 20 ml d'eau distillée et on a déterminé la conductivité électrique spécifique immédiatement après l'addi- tion. Aux 20 ml d'eau,on a ajouté un poids égal du complexe granulé obtenu par suite de la mise en oeuvre du stade 3 de l'exemple 1 qui, comme on l'a démontré ci- dessus, se révéla être un chélate lié à l'hydrogène moléculaire interne et on a de nou- veau déterminé la conductivité électrique spécifi- que (voir Tableau V). Tableau V CONDUCTIVITE ELECTRIQUE SPECIFIQUE COMPARATIVE D'UN MELANGE SIMPLE ET DU COMPLEXE PAR COORDINENCE DU TYPE CHELATE FOPIE Composition* Granulé par mélange simple Hydroxyméthylcellulose (1 partie) + alcool stéarylique (2 parties) Complexe par coordinence (chélate) Hydroxyméthylcellulose (1 partie) + alcool stéarylique (2 parties) Conductivité électrique spécifique (MHOS) départ 10 m 1h néant 2,6x10-4 3, 8x10-4 2,2x10-4 2,1xlO-4 2,3x10-4 * On a dispersé un échantillon d'1 gramme de chaque composition dans 20 ml d'eau. Ces résultats montrent clairement qu'il s'était formé un nouveau complexe par coordinence moléculaire entre le polymère cellulosique et l'alcool aliphatique supérieur. Un exemple particulier de ce complexe est la matrice durcie qui constitue le 2474507. produit de l'exemple 1. La demanderesse pense que ce nouveau complexe par coordinence se forme par l'intermédiaire de deux actions séquentielles. La première implique la sol- vatation de l'hydroxyalkylcellulose pour former le complexe par coordinence lié à l'hydrogène qui sert de précurseur à la seconde action qui est un dé- placement par solvatation de manière à engendrer le complexe par coordinence du type chélate molécu- laire interne entre l'alcool aliphatique supérieur et le composant cellulosique. La solvatation du composant cellulosique ac- tive ainsi les centres à liaison d'hydrogène hydro- philes de la cellulose, de manière à servir de subs- trat d'ensemencement pour la seconde action. L'alcool aliphatique supérieur déplace ensuite le solvant polaire lié à l'hydrogène des centres cellulosiques pour former un nouveau complexe d'alcool aliphatique. Cependant, en raison des propriétés stériques parti- culières de la partie hydrocarbonée à longue chaîne des alcools aliphatiques, le composant cellulosi- que forme une structure liée en chélate interne plu- tôt qu'un complexe par coordinence linéaire, comme celui formé avec les petites unités solvant polaire La présente invention a par conséquent pour objet un nouveau produit constitué par un complexe par coordinence moléculaire entre un polymère de cellulose et un alcool aliphatique solide contenant de 8 à 18 atomes de carbone, éventuellement substi- tué par un groupe aliphatique contenant de 8 à 18 atomes de carbone. Selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet, à titre de nouveau produit, un polymère de cellulose qui a été solvaté par un solvant polaire volatil, o le solvant polaire volatil a été au moins partielle- ment remplacé par un alcool aliphatique solide, de telle manière qu'il se forme un complexe par coor- dinence moléculaire. L'invention a également pour objet un pro- cédé de préparation d'un complexe ou d'une matrice suivant l'invention,caractérisé en ce que le poly- mère de cellulose est solvaté avec un agent de sol- vatation primaire et en ce que le polymère de.cellu- lose solvaté est mélangé à l'alcool aliphatique so- lide pour déplacer le solvant primaire et former la matrice ou complexe par coordinence moléculaire. Le procédé de production de la matrice ou du complexe par coordinence implique la réaction di- recte de la cellulose solvatée avec l'alcool ali- phatique sans recourir à un quelconque stade de granulation intermédiaire. Le procédé selon la présente invention est, en principe, un procédé en un seul stade condui- sant à de nouveaux produits qui sont très stables et que l'on peut préparer de manière à leur conférer diverses porosités, ainsi qu'on le décrira plus amplement dans la suite du présent mémoire. Les produits conformes à la présente in- vention sont des polymères de cellulose durcis, fluides, secs, possédant un espacement défini qui peut être conservé pendant une très longue période, en pratique des périodes supérieures à trois années ne sont pas inhabituelles. Les distances entre les régions amorphes et cristallines pour former les pores et l'espacement des centres réactifs hydrophiles de la cellulose, qui rendent possibles des réactions de solvatation ultérieures sont conservés à leurs niveaux détermi- nés lorsque l'on met en oeuvre le procédé de fabri- cation conforme à l'invention. Par conséquent, selon la présente invention, un polymère de cellulose peut à présent être solvaté en un état prédéterminé de manière à acquérir une porosité souhaitée et il peut ensuite être durci avec l'alcool aliphati- que solide, si bien que le vieillissement et/ou le séchage ne perturbent pas la perméabilité formée du polymère de cellulose expansé, en donnant ainsi un tamis moléculaire stable permettant de régler la diffusion de substances pendant une période prolon- * gée. Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, un polymère d'alkylcellulose dont le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, un polymère d'hydroxyalkylcellulose dont le groupe hydroxyalkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, un ester de.cellulose; un éther de cellulose, un composé du type carboxyalkyl cellulose dont le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou un mélange de ces substances,est solvaté à l'aide. d'un solvant polaire volatil jusqu'à un degré de gonfle- ment souhaité et l'expansion du polymère de cellu- lose solvaté est conservée en faisant réagir le polymère expansé sur un alcool aliphatique non po- laire solide de la formule ROH dans laquelle R représente un groupe alkyle qui comporte, de préfé- rence, de 10 à 18 atomes de carbone, afin de dépla- cer le solvant polaire volatil de son centre lié à l'hydrogène, si bien qu'il se produit une action de durcissement du polymère de cellulose solvaté. Cette action de durcissement du polymère de cellulose gonflé expansé par l'alcool solide s'opère par suite de la formation de la nouvelle liaison d'hydrogène entre l'atome d'hydrogène de l'alcool aliphatique et l'oxygène du centre hydrophile du polymère, le nouveau complexe par coordinence lié à l'hydrogène molécu- laire interne conservant, en raison de sa nouvelle structure, sa longueur de polymère expansé, même à l'état solide. En pratique, l'expansion de la chaîne de polymère de cellulose choisie jusqu'à un espacement des pores souhaité s'obtient, conformément à la présente invention, par la solvatation du polymère de cellulose à l'aide d'un solvant polaire volatil. Par l'expression I' solvant polaire volatil'", on entend désigner l'eau ou un alcool aliphatique de la formule ROH dans laquelle R représente un groupe alkyle qui comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou une cétone de la formule RCOR dans laquelle R a la signification précédemment indiquée,en particu- lier, l'acétone ou la méthyl éthyl cétone. On peut également utiliser des mélanges de solvants vola- tils de ce genre. Lorsque le solvant polaire volatil est un mélange d'un alcool et d'eau, le rapport de l'alcool à l'eau dans le mélange solvant varie de 1 à 50 parties en volume d'alcool pour chaque partie en volume d'eau. La plage dans la proportion de sol- vant polaire utilisée pour solvater le polymère de cellulose varie de 1 partie en poids de polymère de cellulose à 1 à 6 parties en poids du solvant. On ajoute le polymère de cellulose choisi au sol- vant souhaité par petites fractions et on laisse le processus de solvatation se poursuivre pendant une période qui fluctue de 5 minutes à 1 heure en fonction de l'ampleur de la solvatation du polymère souhaitée pour obtenir la porosité optimale et la meilleure perméabilité pour la plupart des utilisa- tions. L'emploi, à titre de solvant volatil polaire, d'un solvant organique tel que spécifié ci-dessus, 2474507. soit tel quel, soit avec de l'eau, offre des avan- tages par rapport à l'eau, étant donné que la quan- tité de temps et d'énergie que l'on doit mettre en oeuvre pour sécher le produit final peut être ré- duite. On préfère recourir à l'emploi de solvants organiques de ce genre tels quels ou en mélange à de l'eau. Pour la préparation des produits suivant la présente invention, une solvatation appropriée du polymère de cellulose par le solvant polaire vola- til est importante, de manière à ce qu'il possède une consistance particulière avant de le faire réagir sur l'alcool aliphatique. Cette consistance est de préférence déterminée à l'aide d'un pénétro- mètre à cône ou à aiguille avec lequel la profon- deur de pénétration du cône pesé est mesurée pen- dant un intervalle de temps donné tel que, par exemple, 10 secondes. Un instrument qui convient à l'usage à cette fin est le pénétromètre Stanhope qui est un instrument bien connu des spécialistes de la technique et qui est décrit, par exemple, dans les ouvrages qui suivant: Sherman, P: Industrial Rheology and Rheological Structures, Wiley, New York, 1949; Van Wazer JR,et coll.: Viscosity and Flow Measurement, Interscience, New York,1963 et Martin AN, et coll., Bean HS, et eds: Advances in Pharma- ceutical Sciences, vol. 1, Academic, London and New York, 1964 et qui comprend une aiguille ou un cône fixé à une tige de retenue qui, lorsqu'on le libère,plonge verticalement dans l'échantillon sous l'influence de son propre poids connu. On fait fonctionner un chronomètre pour mesurer l'intervalle de temps nécessaire à la pénétration et on exprime la consistance de la masse par la profondeur d'uni- tés de pénétration observées. La consistance de 2474507, lehydroxyméthylcellulose solvatée en utilisant de l'eau à titre de solvant polaire doit varier de 10 à 800 unités au pénétromètre, de préférence de 100 à 500 de telles unités. Lorsque le polymère de cellulose a été solva- té par le solvant polaire primaire, on l'ajoute à une masse fondue de l'alcool aliphatique solide choisi de la formule R10H dans laquelle Ri re- présente un groupe alkyle possédant de 8 à 18 ato- mes de carbone ( qui peut être éventuellement substi- tué par un groupe aliphatique comportant de 8 à 18 atomes de carbone), mais qui est de préférence un groupe alkyle qui comporte de 10 à 18 atomes de carbone et on agite l'ensemble jusqu'à ce que la température de la composition revienne à la valeur correspondant à la température ambiante. La quantité d'alcool aliphatique utilisée pour durcir le poly- mère solvaté est, de préférence, approximativement égale, en parties en poids, aux parties en poids du liquide de solvatation polaire primaire utilisé pour gonfler le brin de polymère de cellulose. Lors- que la quantité d'alcool aliphatique non polaire solide utilisée pour durcir le polymère de cellulose est inférieure au poids de l'agent de solvatation primaire, il en résulte un durcissement incomplet avec une variation de l'espacement des pores lors- que la composition de polymère solvaté sèche. Lors- que l'on utilise une quantité excessive d'alcool aliphatique non polaire solide, il se forme une rigidité matricielle du brin de fibres de cellulose, si bien que l'espacement entre les régions cristal- lines est réduit et que le pouvoir de tamisage de la matrice formée est réduit. L'alcool aliphatique non polaire solide,d'une longueur de chaîne correspondant à 8 à 18 atomes de 2474507. carbone que l'on utilise de préférence pour durcir le polymère peut être saturé ou non saturé et compor- ter une chaîne droite ou ramifiée. A titre d'alcools préférés, on peut citer les alcools laurylique, myristylique, cétylique et stéarylique ou leurs mé- langes. On peut cependant utiliser un alcool avec une chaîne latérale formée d'un groupe aliphatique contenant de 8 à 18 atomes de carbone. Un alcool représentatif de ce type est l'alcool cétostéary- lique. On fait fondre l'alcool aliphatique choisi à une température n'excédant pas 700C et on ajoute le polymère de cellulose solvaté à l'alcool fondu par petites fractions, sous agitation, de façon à obtenir une dispersion uniforme. Lorsque le produit de la réaction lié à l'hydrogène formé entre le polymère de cellulose solvaté et l'alcool alipha- tique fondu s'est refroidi jusqu'à la température ambiante, la réaction de déplacement est virtuelle- ment achevée et l'agent de solvatation déplacé peut alors être chassé par séchage. Le composé lié à l'hydrogène nouvellement formé est, de préférence, séché à l'air, bien que l'on puisse se servir de n'importe quel moyen de séchage. On peut trouver qu'il est préférable de tamiser la masse à travers un tamis à calibre de mailles standard, ainsi que les spécialistes de la technique le savent parfaitement bien, afin d'obte- nir des particules granulaires d'une granulométrie variant de 2,36 mm à 850 g (tamis américains stan- dards No. 8 à No.20). Le processus de séchage peut être accéléré en ayant recours à l'emploi du vide et/ou de la chaleur ou à une combinaison du vide et de la chaleur. Lorsqu'il est souhaitable de faire varier 2474507, l'espacement des pores du brin de polymère de cellu- lose, on utilise alors différentes proportions de l'agent de solvatation polaire primaire par rapport au polymère de cellulose et une gamme préférée de quantités d'agent de solvatation par rapport à celle du polymère de cellulose, varie de 1 à 6 parties en poids de solvant primaire pour chaque partie en poids du polymère de cellulose mis en oeuvre. Cette gamme de rapports de l'agent de solvatation au poly- mère de cellulose détermine les caractéristiques de la matrice de polymère de cellulose durcie en tant que tamis moléculaire à l'état solide. Ainsi, lorsque la proportion de l'agent de solvatation au polymère de cellulose est de 1:1 seulement, on ob- tient une rétention de tamisage minimale et la ca- pacité de gonflement du polymère de cellulose est telle que les liaisons cristallines liées à l'hydro- gène ne sont pas effectuées, étant donné que la sol- vatation ne se produit seulement qu'à un niveau intermédiaire. Cependant, lorsqu'on utilise un rapport de 2 à 4 parties en poids d'agent de solvatation pri- maire pour chaque partie de polymère de cellulose, on observe un niveau proportionné souhaité de désa- grégation du polymère de cellulose. Ceci augmente l'espacement des pores lorsque la proportion de li- quide de solvatation s'élève et permet un meilleur réglage de la diffusion des composés à travers la matrice durcie. Lorsque la proportion de l'agent de solvata- tion primaire au polymère de cellulose varie de 5 à 6 parties en poids d'agent de solvatation par chaque partie en poids de polymère de cellulose, la désintégration est plus prononcée et la forma- tion des pores est alors réduite. Cette réduction 2474507, se traduit par une inhibition marquée de la diffu- sion de la substance chimique à travers la matrice solide, étant donné que plus de centres liés à l'hy- drogène sont alors formés avec le solvant de façon à engendrer un blocage. La durée du processus de solvatation n'est pas critique pour autant que la consistance appropriée, mesurée à l'aide du péné- tromètre, soit atteinte et, dans l'ensemble, on utilise une période qui varie de 15 minutes à 1 heure et on n'observe aucune différence d'effet lorsque l'on a recours à des périodes plus longues. On peut utiliser la matrice de polymère de cellulose durcie en combinaison avec des substances telles que, par exemple, un catalyseur pour une réaction chimique, un agent à activité pharmaceu- tique, des agents à activité chimique, des fertili- sants pour l'agriculture, des colorants, des inhi- biteurs de corrosion, comme aussi d'autres substan- ces actives. Lorsque l'on souhaite obtenir de telles compositions contenant la matrice de polymère de cellulose durcie et une substance active, la matrice de polymère de cellulose durcie doit être utilisée en une quantité ne représentant pas moins de 20 pourcent en poids du poids total de la composition unitaire finie, afin d'obtenir une vitesse de libé- ration préférée de la substance active. On a constaté que lorsque la composition de polymère de cellulose représentait moins de 20 pourcent en poids du total de la composition uni- taire finie, le réglage de la vitesse de libération du composé actif apporté par la matrice de poly- mère de cellulose durcie était moins qu'optimal, mais que lorsque la quantité de composition de poly- mère de cellulose durcie était supérieure à 20 pour- cent en poids de la composition unitaire finie, 2474507 i on obtenait un ralentissement accru de la vitesse de libération. Ainsi, des quantités de 25 et 30 pour- cent et même jusqu'à 90 pourcent en poids de la composition de polymère de cellulose peuvent s'uti- liser afin de régler la libération de certaines substances pendant des périodes très étendues. De telles vitesses de libération réglées deviennent des plus souhaitables lorsque l'addition du cataly- seur et/ou des réactifs à une réaction chimique doit se dérouler pendant une très longue période, comme, par exemple, dans le cas o une réaction exother- mique se produit par suite de l'inter-réaction de deux substances chimiques et qu'il est préférable d'ajouter l'un des réactifs par petites fractions afin d'éviter une explosion. Grâce à l'utilisation d'un système à matrice à libération réglée ou pro- gressive du type décrit plus haut, on peut incorporer le catalyseur compatible et/ou le réactif chimique compatible au polymère de cellulose durci en vue de le libérer par petites fractions au cours d'une période souhaitée et on peut totalement maltriser la réaction exothermique avec des systèmes de trans- fert de chaleur classiques convenables. La matrice de polymère de cellulose durcie conforme à la présente invention convient tout particulièrement bien à l'incorporation dans des préparations à libération réglée ou progressive devant s'utiliser pour l'administration réglée de substances à activité pharmaceutique. La matrice convient tout particulièrement bien à l'incorpora- tion à des préparations à libération progressive de substances médicamenteuses solides en vue de leur administration par la voie orale, pour la confec- tion de suppositoires à libération progressive de la substance médicamenteuse, à la préparation 2474507" d'onguents et de crèmes à libération progressive de la substance médicamenteuse pour l'administration par la voie topique et à la réalisation d'émulsions à libération réglée de la substance active ainsi que d'autres préparations liquides convenant à l'ad- ministration par la voie orale ou topique. Bien que l'on puisse ajouter directement la substance active souhaitée à la composition de po- lymère de cellulose durcie, on peut trouver souhai- table d'avoir recours à d'autres substances qui remplissent des fonctions spécifiques au cours de la fabrication d'une composition unitaire finie ou qui facilitent la manipulation des matières. Ainsi, par exemple, on peut utiliser le lactose, l'amidon et le talc à titre de diluants en quantités appro- priées nécessaires à l'obtention d'une composition spécifique et on peut ajouter des substances comme du pétrolatum et du stéarate de magnésium afin de conférer un caractère glissant à une poudre ou des granules en vue de faciliter leur écoulement à travers un équipement de traitement mécanique, comme des presses à poinçons, des systèmes convoyeurs et des appareils d'extrusion. On décrira à présent l'invention plus en dé- tail en se référant aux exemples qui suivent.Dans ces exemples, on a vérifié la formation des nou- veaux complexes par coordinence moléculaire par mesure de-la conductivité électrique telle qu'on l'a décrite plus haut. EXEMPLE 1 Stade 1: On a ajouté 10 g d'hydroxyméthylcellulose par petites fractions de 10 g d'eau contenus dans un récipient convenable, à la température ambiante ou modérément chauffé, de préférence jusqu'à une température n'excédant pas 70-C. On a agité le mé- 2474507, lange jusqu'à l'obtention d'une pate uniforme avec une consistance de 100 à 500 unités au pénétromètre par intervalles de 10 secondes à 25 C, mesurée avec un pénétromètre Stanhope, à l'aide d'un plongeur en métal de 7,5 g en forme de cône. Stade 2: On a ajouté le polymère d'hydroxyméthyl- cellulose hydraté à une masse fondue de 20 g d'al- cool stéarylique et on a agité la composition ce- pendant que la masse durcissait et que sa tempéra- ture revenait à la température ambiante (environ 0C). Stade 3: On a granulé la composition à travers un tamis à mailles de 1,18 mm (tamis standard amé- ricain No. 16) et on l'a séchée de façon que la te- neur en humidité des granules fût inférieure à 0,1 pourcent. La composition séchée ainsi obtenue était constituée du nouveau composé lié à de l'hydrogène, formé entre l'hydroxyméthylcellulose et l'alcool stéarylique, qui possédait une porosité uniforme et que l'on pouvait utiliser comme matrice pour régler la libération d'ingrédients à activité phar- maceutique eous forme de comprimés, de gélules ou de pilules. L'hydroxyméthylcellulose décrite ci-dessus peut être remplacée par l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxybutylcellulose qui s'utilisent en les mêmes quantités pondérales. A la place de l'alcool stéarylique, on peut utiliser des quantités égales en poids d'un autre alcool aliphatique solide de la formule ROH, dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de à 18 atomes de carbone. EXEMPLE 2 On a ajouté 100 g d'un polymère de méthyl- 2474507 i cellulose à 300 g d'eau dans un récipient appro- prié et on a agité le mélange jusqu'à l'obtention d'une pâte granulaire d'une consistance variant de à 150 unités au pénétromètre par intervalles de 10 secondes, à 250C, lorsque l'on a effectué la mesure avec un pénétromètre Stanhope allié à un plongeur en métal de 7,5 g en forme de cône. On a ajouté le polymère de méthyl cellulose hydraté à 300 g d'alcool cétostéarylique fondu et on a mélangé convenablement le tout jusqu'à ceque la masse fût refroidie jusqu'à environ 250C. On a laissé reposer la masse solide et on l'a ensuite granulée à travers un tamis à mailles de 1, 18 mm (tamis standard américain No. 16) et on l'a séchée. On peut utiliser la composition ainsi formée pour la fabrication de doses unitaires finies, comme des comprimés, des gélules ou des pilules destinés à la libération progressive d'un ingrédient actif quelconque. Au lieu du composé de méthyl cellulose dé- crit ci-dessus, on peut utiliser les mêmes quanti- tés pondérales d'un composé d'alkyl cellulose dont le groupe alkyle contient de 2 à 4 atomes de carbone ou d'un composé de carboxyalkyl cellulose dont le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone. A la place de l'alcool cétostéarylique dé- crit ci-dessus, on peut employer des quantités pon- dérales équivalentes d'un alcool aliphatique solide de la formule ROH dans laquelle R représente un groupe alkyle possédant de 10 à 18 atomes de car- bone. EXEMPLE 3 On a ajouté 25 g d'un éther cellulosique à g d'eau dans un récipient approprié équipé d'un agitateur. On a agité le mélange jusqu'à obtention d'une pâte granulaire possédant une consistance variant de 100 à 150 unités au pénétromètre par intervalles de 100 secondes à 250C, cette mesure étant effectuée à l'aide d'un pénétromètre Stanhope avec un plongeur en métal de 7,5 g en forme de cône. On a ensuite ajouté l'éther cellulosique hy- draté à 100 g d'alcool myristylique fondu et on a convenablement mélangé le tout jusqu'à ce que la masse fft refroidie jusqu'à la température ambiante. On a laissé reposer le mélange et on l'a ensuite granulé à travers un tamis à mailles de 1,18 mm (tamis américain standard No. 16) et on l'a séché. On peut alors utiliser la composition ainsi formée pour la fabrication de doses unitaires finies, comme des comprimés, des gélules ou des pilules, permettant la libération progressive d'un ingrédient actif quelconque. Au lieu de l'éther cellulosique décrit ci- dessus, on peut utiliser à sa place les mêmes quan- tités pondérales d'un ester cellulosique. Au lieu de l'alcool myristylique décrit ci- dessus, on peut utiliser à sa place les mêmes quan- tités pondérales d'un alcool aliphatique de la for- mule ROH, dans laquelle R représente un groupe al- kyle possédant de 10 à 18 atomes de carbone. EXEMPLE 4 Au lieu de l'eau utilisée à titre d'agent de solvatation polaire dans les exemples 1, 2 et 3, on peut utiliser à sa place des quantités pondéra- les équivalentes d'une solution aqueuse à 50 pour- cent de méthanol, une solution aqueuse à 50 pour- cent d'acétone ou une solution aqueuse à 50 pour- cent de méthyl éthyl cétone, le reste des étapes opératoires demeurant le même. 2474507 i EXEMPLE 5 Exemple d'un procédé de préparation d'une dose unitaire pour régler-la libération d'une substance active voulue, par exemple une substance à activité pharmaceutique. Stade 1: On a mélangé une quantité appropriée d'un composé d'alcool alkylique supérieur - polymère de cellulose durci t obtenu par mise en oeuvre du procédé décrit dans l'un quelconque des exemples 1 à 4, à la quantité appropriée d'ingrédient actif et de diluants. La proportion du polymère de cellu- lose durci variait de 20 à 30 pourcent en poids par rapport au poids total de la dose unitaire, de manière à obtenir une libération progressive de l'ingrédient actif choisi. Ainsi, par exemple,lors- que le poids du polymère de cellulose durci était d'environ 20.% en poids de la dose unitaire finie, la libération de l'ingrédient actif-fut soutenue pendant une période de 4 heures. Cependant,lorsque la proportion de polymère de cellulose durci fut de 25 % en poids de la dose unitaire finie, la li- bération du composé se produisit en l'espace de 7 heures et des quantités de polymère de cellulose durci supérieures à 30 % en poids ont entretenu la libération pendant une période d'environ 10 heures. Le polymère durci peut s'utiliser en quan- tités allant jusqu'à 90 % en poids de la dose uni- taire finie pour certaines préparations spéciales. L'ajustement de la proportion du polymère fini a été obtenu à l'aide de diluants acceptés classiques, comme le lactose et-le talc, que l'on a ajoutés en les quantités voulues pour amener la dose unitaire au poids approprié. Stade 2: On a mélangé la quantité souhaitée de l'ingrédient actif choisi à la quantité appropriée 2474507. de lactose ou de talc servant de diluant, la quan- tité de diluant étant suffisante pour donner une dose unitaire d'un poids approprié de façon que la proportion du poids du polymère de cellulose durci par rapport au poids total de la dose unitaire se trouvAt dans les limites critiques nécessaires à l'obtention de la vitesse de libération prédéter- minée voulue de l'ingrédient actif. * Stade 3: On a ajouté le mélange d'ingrédient actif et du diluant au produit obtenu au stade 1; on a convenablement mélangé le tout et on l'a granulé à travers un tamis à mailles de 1,18 mm (tamis amé- ricain standard No. 16) et on a ensuite transformé le mélange en doses unitaires préférées, comme, par exemple, des comprimés, des gélules et/ou des pi- lules. EXEMPLE 6 Pour préparer un comprimé à libération re- tardée de chlorure de potassium, on a utilisé le procédé et la formule qui suivent: Chlorure de potassium 820 g Hydroxyéthylcellulose durcie 185 g Talc 150 g Procédé de fabrication Stade 1: On a mélangé le chlorure de potassium et le talc. Stade 2: On a ajouté le mélange du stade 1 à l'hydroxyéthylcellulose durcie, obtenue par la mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 1 cidessus et on a granulé le mélange à travers un tamis en acier inoxydable à mailles de 1,18 mm (tamis améri- cains No. 16).Au besoin, on y a ajouté les lubri- fiants nécessaires et on a comprimé les granules en comprimés de la forme et du calibre appropriés, pe- sant chacun un poids unitaire d'environ 750 mg. 2474507] EXEMPLE 7 Prednisolone 75 g Lactose 10 g Composé de méthylcellulose durcie 15 g Stade 1: On a mélangé la prednisolone, le talc et la méthylcellulose durcie, obtenue par mise en oeu- vre du procédé décrit à l'exemple 1 ci-dessus, dans un récipient approprié et on a granulé le mélange à travers un tamis à mailles de 1,18 mm (tamis amé- ricain standard No. 16). Stade 2: On a comprimé les granulés obtenus par mise en oeuvre de l'étape I en comprimés de la forme et du calibre appropriés, de manière à obtenir un comprimé avec une dose unitaire de 5 mg de predniso- lone et une proportion pondérale de méthylcellulose durcie de 30 pourcent par rapport au poids total du comprimé. EXEMPLE 8 Aspirine 300 g Carboxyéthylcellulose durcie 200 g Lactose jusqu'à 1 kilo- gramme On a mélangé tous les ingrédients dans un récipient approprié et on les a convenablement mala - xés. Après l'obtention d'une répartition uniforme, on a granulé le tout à travers un tamis à mailles de 1,18 mm(tamis américain standard No. 16) et on a comprimé le granulé en comprimés de la forme et du calibre appropriés, de telle manière que chaque 3 comprimé contint 300 mg d'aspirine, 20 % en poids du poids total du comprimé étant constitués de carboxyéthylcellulose durcie. EXEMPLE 9 Nitroglycérine, 1:10 16 g Hydroxypropylcellulose durcie 30 g Lactose 38 g Talc 15 g Stade 1: On a réuni les ingrédients dans un mélan- geur, on les a mélangés jusqu'à l'obtention d'une répartition uniforme et on a granulé le tout à travers un tamis à mailles de 1,18 mm (tamis amé- ricain standard No. 16). Stade 2: On a ajouté des lubrifiants pour compri- més (stéarate de magnésium et talc) en une quantité appropriée pour autant que de besoin et on a com- primé le mélange en comprimés de forme et de cali- bre convenables. La libération de la nitroglycérine à partir du comprimé ci-dessus se prolongea sur une période de 9 à 10 heures. EXEMPLE 10 Hydroxyéthylcellulose durcie 25 g Aminophylline 73 g Lubrifiants pour comprimés 2 g Stade 1: On a-mélangé l'aminophylline et l'hydroxy- éthylcellulose durcie jusqu'à l'obtention d'un mé- lange uniforme et on a ensuite granulé ce mélange par passage à travers un tamis à mailles de 1,18 mm (tamis américain standard No. 16). Stade 2: On a ajouté les lubrifiants pour compri- més et on a comprimé les granulés en comprimés de la forme et du calibre appropriés, ou bien on a introduit le granulé dans des gélules en gélatine convenables. EXEMPLE 11 On peut préparer des pilules et/ou des gélules appropriées convenant pour fournir une libération soutenue de l'ingrédient actif choisi tel que, par exemple, les ingrédients actifs décrits dans les exemples 5 à 10, en introduisant les granules obtenus avant l'étape de compression en comprimés, dans des gélules appropriées, en maintenant le rapport cri- tique du poids du polymère de cellulose durci au poids total du contenu de la gélule, comme suit: (a) lorsque la proportion du polymère de cellulose durci est de 20 % en poids par rapport au poids du contenu de la gélule, la libération de l'ingrédient actif choisi s'étend sur une période d'environ 5 heures; (b) lorsque le poids du polymère de cellulose durci représente 25 % du poids du contenu de la gélule, alors la libération de l'ingrédient actif - s'étend sur environ 7 heures; (c) lorsque le poids du polymère de cellulose durci représente 30 % du poids de la formule totale, la libération de l'ingrédient actif se prolonge pendant.une période qui fluctue de 9 à 10 heures; (d) dans certaines conditions, comme, par exem- ple, dans le cas d'une synthèse chimique, il peut être souhaitable d'utiliser un poids du polymère de cellulose durci qui représente 90 % du poids de la composition utilisée, afin d'obtenir une libéra- tion progressive d'une substance, qui se prolonge pendant plus de 15 heures. 2474507. REVENDICATIONS 1.- A titre de produit nouveau, un complexe par coordinence moléculaire entre un polymère de cellulose et un alcool aliphatique solide contenant de 8 à 18 atomes de carbone, éventuellement substi- tué par un groupe aliphatique contenant de 8 à 18 atomes de carbone. 2.- A titre de produit nouveau, un poly- mère de cellulose qui a été solvaté par un solvant polaire volatil, o le solvant polaire volatil a été au moins partiellement remplacé par un alcool aliphatique solide tel que défini dans la revendi- cation 1, de manière telle qu'il se forme un com- plexe par coordinence moléculaire tel que défini dans la revendication 1l 3.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2,caractérisé en ce que le poly- mère de cellulose est une hydroxyalkyl cellulose. 4.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique solide est un alcool qui contient de à 18 atomes de carbone. 5.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le poly- mère de cellulose est choisi parmi l'hydroxyméthyl- cellulose, l'hydroxyéthylcellulose et l'hydroxy- propyl cellulose, et l'alcool aliphatique est choisi parmi l'alcool laurylique, myristylique, cétylique, stéarylique et cétostéarylique. 6.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que le sol- vant polaire volatil est l'eau. 7.- Produit suivant l'une quelconque des re- vendications 2 à 5, caractérisé en ce que le solvant est un alcool de la formule ROH dans laquelle R 2474507 i représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 ato- mes de carbone ou une cétone de la formule RCOR dans laquelle les symboles R qui peuvent être iden- tiques ou différents, représentent des groupes alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un mélange de ces composés et d'eau. 8.-Procédé de préparation d'un complexe sui- vant la revendication 1, caractérisé en ce que le polymère de cellulose est solvaté avec un solvant polaire volatil, de manière à former un polymère de cellulose solvaté qui est ensuite directement mis en réaction sur l'alcool aliphatique solide et le produit est séché de façon à récupérer le com- plexe précité. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le polymère de cellulose sol- vaté est directement introduit dans une masse fon- due de l'alcool aliphatique solide, que l'on met ensuite à refroidir et que l'on sèche de façon à chasser tout solvant polaire volatil résiduel. 10.- Procédé de préparation d'un produit suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le polymère de cellulose est solvaté avec le sol- vant polaire volatil de façon à former un polymère de cellulose solvaté que l'on fait ensuite directe- ment réagir sur l'alcool aliphatique de manière à provoquer le remplacement au moins partiel du sol- vant par l'alcool aliphatique avec au moins une formation partielle dudit complexe. 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le polymère de cellulose sol- vaté est directement introduit dans une masse fondue de l'alcool aliphatique solide. 12.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 11,caractérisé en ce qu'on utilise 1 à 6 parties en poids du solvant polaire volatil pour chaque partie en poids de polymère de cellulose. 13.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en ce qu'on uti- lise approximativement 1 partie d'alcool aliphati- que pour chaque partie de solvant polaire volatil. 14.- Utilisation dans une composition à libération progressive de la substance active, d'un produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7. 15.- Composition à utiliser comme,6ase pour la confection de compositions à libération progressi- ve de la substance active, caractérisée en ce qu'elle comprend un produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à-7 et des adjuvants et des charges classiques. 16.- Composition à libération progressive de la substance active,comprenant un ingrédient actif et des adjuvants et des charges classiques,carac- térisée en ce qu'elle contient un produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, de façon à régler la libération de l'ingrédient actif. 17.- Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un médicament. 18.- Composition suivant l'une quelconque. des revendications 15 à 17, caractérisée en ce que la quantité de produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 s'élève à plus de 20 % en poids sur base du poids total de la composition.