Brevet FR2475898A1 — publié le 19810821

La présente invention concerne un médicament analgésique renfermant en tant que substance active un dérivé de la benzylpipérazine et son procédé de préparation. On connaît de nombreux médicaments analgésiques. La demande de brevet français nO 77 07 993 déposée le 17 mars 1977 au nom des déposants décrit des pipérazino-3-indolesdoués de propriétés analgésiques et répondant à la formule générale suivante: R N N - R2 Is- A dans laquelle: A est un atome d'hydrogène, un radical acide carboxylique ou un groupement alkyle,alkylamino alkyle,benzylique ou phényle,substitué ou non, R1 est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupement alkyle inférieur,méthoxy ou hydroxy, R2 est un groupement alkyle, benzylique ou phényle ou un groupement cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non. Parmi ces composés, le plus actif est le 1-acétyl-3 benzylpipérazino indole. Ce composé possède des propriétés analgésiques remarquables et comparables à celles de la morphine. Suivant la présente invention, les déposants ont découvert- un nouveau médicament renfermant en tant que substance active un dérivé de la benzylpipérazine et présentant des propriétés analgésiques qui sont supéri- eures à celles du composé connu précité et à cel- les de la morphine et sans présenter les inconvénients connus de cette dernière. Suivant l'invention, ce médicament analgésique est caractérisé en ce qu'il renferme en tant que substan- ce active dela 1-(3'-benzofuryI)-4-benzvlpipérazine. Ce composé présente la formule développée suivante: tN N - (CH2C6H5 \ /26 Ce composé se présente à l'état pur sous la forme de cristaux dont le point de fusion est de C. La formule brute du composé conforme à l'inven- tion s'écrit: C19H18N20. L'analyse élémentaire de ce composé a fourni les résultats suivants: C H N % théorique: 78,05 6,90 9,58 % trouvé: 78,28 6,87 9,59 En résonance magnétique nucléaire (RMN), dans du CDCl3, on obtient les résultats suivants: C 7,6 - 7,0 (lOH, m, C6H4/, C 0 - CH = C); 3,5 (2H, s, C2 C6H5); 3, 2 - 2,9 (4H, m) et 2,8 - 2,5 (4H, m) (4N - CH2). En chromatographie, en couche mince on obtient les résultats suivants: Rf = 0,50 (20% d'éther dans du chlorure de méthylène) Rf = 0,75 ( - 10% de méthanol dans du chlorure de méthylène) Pour préparer le 1-(3'-benzofuryl) -4-benzyl- pipérazine, on procède conformément à l'invention, de la façon suivante: on fait réagir sous reflux de la 3-coumaranone sur de la Nbenzylpipérazine, en présence d'acide acétique et dans un solvant aromatique. De préférence,on utilise un léger excès de N- benzylpipérazine par rapport à la quantité stoechiomé- trique théoriquement nécessaire. On donne ci-après à titre d'exemple numérique, non limitatif, un mode opératoire détaillé de préparation du composé conforme à l'invention. On mélange 8 g (0,06 mole) de 3-coumaranone, 12,6 g (0,072 mole) de Nbenzylpipérazine et 1,2 ml d'acide acétique dans 180 ml de toluène sec. Le mélange ci-dessus est mis à reflux sous agitation, dans un réacteur équipé d'un séparateur Dean- Stark, pendant 8 heures. On entraîne ainsi environ 1 ml d'eau. La plus grande partie du solvant (toluène) est évaporée sous vide. Le résidu obtenu est lavé plusieurs fois avec de l'eau, par trituration, puis dissous dans 100 ml d'alcool éthylique bouillant. Après refroidissement, on essore le précipité,on le lave à nouveau avec de l'alcool éthylique et on recris- tallise le produit dans 200 ml d'isopropanol en présence de noir animal. Après filtration, on lave avec un petit volume d'isopropanol et on sèche le produit solide, sous vide, à 400C. On obtient ainsi 8,5 g de produit conforme à l'invention, soit avec un rendement de 48% par rapport au produit de départ. On va maintenant exposer les propriétés phar- maceutiques du composé conforme à l'invention. Ces propriétés sont comparées ci-après avec le 1-acétyl-3- benzylpipérazine indole qui est décrit dans la demande de brevet français n 77 07 993 déposée le 17 mars 1977 au nom des déposants. Toxicité aigle chez la Souris (DL50) La toxicité aigle est évaluée d'après la mortalité observée pendant 48 heures sur des lots de 4 souris ayant reçu par voie orale 100, 200, 400, 800 et 1600 mg/kg du composé étudié. On obtient ainsi les résultats suivants: Composé connu: DL50 = 3000 micro-moles par Kg (1000 mg/kg) Composé conforme à l'invention: DL50 = 5500 micro-moles par Kg (1600 mg/kg) La toxicité aigle du composé conforme à l'inven- tion est par conséquent inférieure à celle du dérivé connu. Activité analgésique: Test de Siegmund A la phénylbenzoquinone chez la souris Ce test a été effectué selon la méthode décrite par Siegmund, Cadmus et Lu("A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics", Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729-731). Une heure après l'administration du produit étudié, par voie orale, à des lots de 12 souris par dose, la phénylbenzoquinone, en solution à raison de 0,02% dans de l'eau contenant 5% d'aleool éthylique, est injectée par voie intra-péritonéae,,à raison de 0,25 ml par souris d'e 20 g. On dénombre les torsions présentées par chaque animal entre la cinquième et la dixième minute qui suivent l'injection de la phénylbenzoquinone. La DE50 (dose diminuant de 50% le nombre de torsions par rapport aux animaux témoins) est calculée à partir de la relation dose/effet. On obtient ainsi les résultats suivants: Composé connu DE50 = 55 micro-moles par Kg (18 mg/kg) Dérivé conforme à l'invention: DE50 = 22 micro-moles par Kg (6,5 mg/kg). Les résultats de ce test mettent donc en évidence une plus grande efficacité pour le produit conforme à l'invention. Test de la-plaque chauffante chez la Souris (Test d'EDDY) Ce test a été effectué selon la méthode décrite par N.B. EDDY (J. Pharmacol; 1932, 45,339-359). Une heure après l'administration du produit étudié,par voie orale, à des lots de 12 souris par dose, on relève le temps que mettent les souris, placées sur une plaque chauffée à 56,50C à se lécher les pattes antérieures. La DE30 (dose augmentant de 30% le temps de léchage par rapport aux témoins) est calculée à partir de la relation dose/effet. On obtient ainsi les résultats suivants: Dérivé connu: DE30 = 40 micromoles par Kg (13 mg/kg) Dérivé conforme à l'invention: micro-molespar Kg (20 mg/kg) A gnismeparaaloxone. Cet antagonisme est recherché sur le test de Siegmund à la phénylbenzoquinone chez la souris, tel que décrit précédemment. La Naloxone est administrée à une dose rixe par voie sous-cutanée, en même temps que le produit étudié. On obtient ainsi les résultats suivants: pour le composé connu (en présence de 16 micro moles par Kg de Naloxone): DE50 = 45 micro-moles par Ki (15 mg/kg) pour le dérivé conforme à l'invention (en présence de 8 micro moles par Kg de Naloxone): DE50 = 46 micro-moles par Kg (13,5 mg/kg) Interactions in vitro: fi çt g"..ures or.&anes isolés. Ces interactions sont recherchées sur des organes isolés, maintenus en survie dans un liquide nutritif. Les contractions de ces organes sont enregis- trées sur un kymographe par un mécanisme isotonique. Un agoniste est ajouté au bain de liquide nutritif, seul ou après ajout d'un antagoniste, à des concentrations croissantes permettant de réaliser des courbes dose-réponse cumulatives. Le paramètre d'affinité d'un agoniste (pDx), la nature compétitive ou noncompétitive d'un antagonisme et le paramètre d'affinité d'un antagoniste compétitif (pAx) sont estimés à partir de l'étude qualitative et quantitative des familles de courbes dose-réponse. Antagonisme vis-à-vis de l'hiistamine. Dans ce test, l'organe sur lequel a été étudiée cette action, est l'Iléon de cobaye le liquide nutritif utilisé étant de la Tyorode, l'agoniste est l'histamine et l'antagoniste est le produit étudié. On a ainsi obtenu les résultats suivants: pour le produit connu: antagoniste non-compétitif. pour le produit conforme à l'invention: antagoniste compétitif, le paramètre d'affinité (pA2) ayant été trouvé égal à 5,99. Artanétnisme vis-à-vis de la sérotonine. L'organe étudié est le Fundus de rat, le liquide nutritif utilisé est le liquide de Kreps, l'agoniste est la sérotonine et l'antagoniste est le produit étudié. On a ainsi obtenu les résultats suivants: pour le composé connu: antagoniste compétitif, (pA2 = 5,34) pour le dérivé conforme à l'invention: antagoniste non- compétitif. Agonisme sur le Fundus de rat. L'organe étudié est le Fundus de rat, le liquide nutritif, le liquide de Kreps, et l'agoniste le produit étudié. On a obtenu les résultats suivants: pour le dérivé connu: paramètre d'affinité (pD2)=5,4 pour le dérivé conforme à l'invention: paramètre d'affi- nité (pD2)=7,0. Antaqonismeartl'harmine. L'organe étudié dans ce test est le Fundus de rat, le liquide nutritif, le liquide de Kreps, 1' ago- niste correspond au produit étudié et l'antagoniste est l'harmine. On a ainsi trouvé les résultats suivants: vis-à-vis du produit connu, l'harmine présente un antago- nisme non-compétitif et vis-à-vis du produit conforme à l'invention, l'harmine présente un antagonisme compéti- tif, le paramètre d'affinité (pA2) ayant été trouvé égal à 6,85. Fixation sur les récepteurs cérébraux aux morphiniques. L'affinité des produits étudiés est recherchée par leur capacité de déplacement de l'étorphine tritiée dans un homogénat de cerveau de rat (à 1 mg/ml de protéi- ne), pendant 30 mn à 35 C. Dans ce test, on détermine le CI50 qui correspond à la concentration de produits capables d' inhiber 50% de la liaison spécifique du ligande radioactif. On a ainsi trouvé les résultats suivants: Produit connu: 103 000 nmol/l Produit conforme à l'invention: supérieur à 300.000 nmol/l- A titre de comparaison, la concentration CI50 de la morphine est de 179 nmol/l. Les résultats des essais pharmacologiques précités montrent que le produit conforme -à l'invention est un composé présentant en particulier par son action dans le test d'EDDY, des propriétés analgésiques centrales telles que définies dans l'article de D.R. LAURENCE et A.L. BACHARACH,(Evaluation of Drug Activities: Pharmocometrics, Academic Press London and New York, 1964), mais aucune liaison avec les récepteurs aux morphiniques ne peut être mis en évidence. Les propriétés générales du composé conforme à l'invention sont comparables à celles du produit connu utilisé dans les tests précités, avec toutefois le fait que, les propriétés analgésiques du produit conforme à l'invention, sont sensiblement supé- rieures. Cependant, d'une manière surprenante et imprévi- sible, les deux composés diffèrent fondamentalement quant à leur action au niveau moléculaire. Ce fait est bien mis en évidence par leurs activités radicalement -ltb$*s'dans les tests d'antagonisme par la Naloxone et d'interactions in vitro, sur organes isolés. En effet, selon les résultats des tests d'antagonisme par la Naloxone, le produit conforme à l'invention est antago- nisé par la Naloxone, tandis que le composé connu ne l'est pas. De même, selon le test d'intéractions,in vitro sur organes isolés, le composé conforme à l'inven- tion est un antagoniste compétitif de l'histamine, non- compétitif de la sérotonine et il est antagonisé compéti- tivement par l'harmine. Par contre, le produit connu est un antagoniste compétitif de la sérotonine, non- compétitif de l'histamine et il n'est pas antagonisé compétitivement par l'harmine. Par conséquent, le 1-(3'-benzofuryl)-4-benzyl- pipérazine et le 1-acétyl-3- benzylpipérazino indole connu sont deux composés analgésiques dont les modes d'action sont tout à fait différents. Par ailleurs, l'intérêt du composé conforme à l'invention par rapport à la morphine, est que pour le composé conforme à l'invention, il n'existe pas de risque de dépendance comme dans le cas de la morphine. Ainsi, grâce à ces remarquables propriétés analgésiques, le médicament conforme à l'invention est utilisable pour le traitement de toutes les affections nécessitant l'emploi d'un analgésique aussi puissant que la morphine. Le médicament conforme à l'invention peut être administré par voie orale, par exemple sous forme de comprimé ou de gellule, par voie rectale, sous forme de suppositoire ou par voie intra-musculaire, sous forme de soluté injectable conditionné dans des ampoules. Lors de l'utilisation par voie orale, le médicament conforme à l'invention, est administré à une dose comprise 10 à 20 mg de substance active par prise, la posologie quotidienne étant de préférence comprise entre 30 et 100 mg de produit. Lors de l'administration par voie rectale, on utilisera de préférence des suppositoires dosés à mg de substance active à raison de 3 suppositoires par jour. Lors de l'administration par voie intra-muscu- laire, les ampoules de soluté injectable seront de préfé- rence dosées à raison de 20 mg de substance active, les injections étant effectuées à raison de une à deux par jour. On donne ci-après quelques exemples de formes pharmaceutiques du médicament conforme à l'invention: - Comprimé: composé conforme à l'invention... 10 mg polyvinylpyrrolidone, amidon de blé, talc, stéarate... Q.S.P. pour un comprimé de 150 mg. - Gellule: composé conforme à l'invention... 10 mg polyvinylpyrrolidone, amidon de blé, aérosil... Q.S.P. pour un comprimé de 150 mg. - Suppositoire: composé conforme à l'invention... 25 mg eau pour disperser à 600 dans des glycérides semi- synthétiques Q.S.P. pour un suppositoire de 2 g environ. - Soluté injectable: composé conforme à l'invention... 20 mg à l'état lyophi- lisé dans une ampoule. acide aseorbique... 70 mg eau... 1 ml, ces deux composés étant conditionnés dans une ampoule distincte destinée à être mélangée au moment de l'emploi avec l'ampoule contenant le composé conforme à l'invention. REVENDICATIONS 1. Médicament analgésique renfermant en tant que substance active un dérivé de la benzylpipbrazine, caractérisé en ce que cette substance active est constituée par la 1-(3'-benzofuryl)-4-benzylpipérazine. 5. 2. Médicament conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est dosé en vue de son usage médicinal à un poids de substance active compris entre et 20 mg. 3. Procédé pour la préparation de la 1-(3'- benzofuryl)-4-benzylpipérazine, caractérisé en ce qu'on fait réagir sous reflux de la 3-coumaranone sur de la N-benzylpipérazine, en présence d'acide acétique et dans un solvant aromatique. 4. Procédé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un léger excès de N- benzylpipérazine par rapport à la quantité stoechiomé- trique théoriquement nécessaire.