Brevet FR2479829A1 — publié le 19811009

L'invention a pour objet des composés dérivés de l'ergoline, un procédé pour les préparer et toute composition thérapeutique les contenant. Les dérivés de l'ergoline conformes à l'invention répondent à la formule générale suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle ou formyle ou un groupe de formule S-R7 ou SO-R7 dans laquelle R7 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; R4 représente un groupe d'hydrocarbure ayant de-l à 4 atcmes de carbone ou un groupe benzyle ou phénéthyle;R5 et R6 représentent chacun indépendamment un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle substitué ou insubstitué ou un groupe soluble dans l'acide et dans l'eau tel que (CH2)nN(CH3)2 où n est un nombre entier, avec la condition que R5 et R6 ne représentent pas en même temps ledit groupe soluble dans l'acide et dans l'eau. L'invention concerne aussi les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec un acide organique ou inorganique. Dans la formule générale donnée plus haut, le mot halogène doit être compris comme couvrant de préférence un atome de chlore ou de brome; néanmoins, il peut désigner aussi un atome de fluor. Dans la définition de R4, le groupe d'hydrocarbure ayant de 1 à 4 atomes de carbone désigne les groupes alkyle, cycloalkyle et les groupes insaturés (à la fois éthyléniquement et acétyléniquement). Les moitiés représentatives comprennent les suivantes : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, cyclopropyle, méthylcyclopropyle,vinyle, allyle et propargyle. Dans la définition de R5 et R6 n est de préférence 1, 2, 3 ou 4. L'invention concerne aussi un procédé pour la préparation des dérivés d'ergoline ayant la formule générale I donnée plus haut, selon lequel on fait réagir un acide-de formule générale II avec un carbodiimide de formule générale III R5-N=C=N-R6 III dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont chacun la signification donnée ci-dessus. La réaction est effectuée avantageusement à une température de 50 à 1000C pendant une durée de 5 à 24 heures dans un solvant tel que : tétrahydrofuranne, diméthylformamide, dioxane, éventuellement en présence d'une base organique comme la pyridine ou la triéthylamine. A la fin de la réaction les produits peuvent être isolés et purifiés suivant des méthodes classiques, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation. Les acides intermédiaires ayant la formule générale II sont soit des composés connus, soit susceptibles d'être préparés par saponification à partir des esters correspondants. La préparation des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables à l'aide d'acides organiques ou inorganiques se fait par des méthodes connues par exemple par réaction avec un acide approprié. Les composés de l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des agents utilisables contre l'hypertension et ils montrent aussi une activité antiprolactinique qui va de modérée à bonne et une activité également de modérée à bonne contre les tumeurs et de façon plus marquée contre les tumeurs dépendant de la prolactine. Evaluation de l'activité anti-hypertensive On a utilisé des groupes de quatre rats mâles de souche SHR souffrant spontanément d'hypertension et pesant chacun 250 à 300 g. On a traité les animaux une fois par jour pendant quatre jours consécutifs. Les médicaments ont été administrés par gavage gastrique, en suspension dans de la gomme arabique à 5% (0,2 mol/100 g de poids du corps) et la pression sanguine (BP) ainsi que le rythme cardiaque (HR) ont été mesurés par la méthode indirecte du manchon entourant la queue (enregistreur BP W + W). La tension et le rythme cardiaque ont été mesurés le premier et le quatrième jours du traitement 1 heure avant et 1 heure et 5 heures après l'administration du médicament. On a utilisé l'hydralazine et la M-méthyl-Dopa comme médicaments de référence. Les résultats sont portés sur les tableaux 1 et 2 qui suivent. Evaluation de la toxicité les souris mâlesde chaque groupe ont été traitées par voie orale à l'aide de médicaments à des doses différentes en vue de la détermination de la toxicité. Les souris ont été observées pendant sept jours après l'administration. Les renseignements recueillis ont été résumés sur le tableaux 3 qui suit. Tableau 1 Variations de la tension sanguine chez les rats SHR. Les valeurs mentionnées sont la moyenne des chiffres relevés sur 4 animaux. ler jour 4ème jour Composé Variation de la tension (#mm Hg) Dose (mg/kg) 1 heure 5 heures 1 heure 5 heures Voie après après après après orale la prise la prise la prise la prise 1,3-dicyclohexyl-3- 25 -26 -41 -51 -40 -(10'&alpha;;-méthoxy-1'6'- -diméthylergoline-8'ss- 5 -11 -22 -15 -16 -carbonyl)-urée 1,3-dicyclohexyl-3- 25 -30 -57 -30 -10 -(6'-méthylergoline-8'ss- 5 -12 -10 -15 -7 -carbonyl) -urée 1,3-dicyclohexyl-3- 25 -30 -37 -5 -23 -(10'&alpha;;-méthoxy-6'- -méthylergoline-8ss -carbonyl) -urée 1,3-diisopropyl-3-(6'- 1 -40 -37 -40 -32 -méthylergoline-8'ss- 0,5 -27 -20 -20 0 -carbonyl) -urée 1,3-di-t-butyl-3- 10 -26 -37 -71 -28 -(10'oc-méthoxy-6'- 2 -17 -17 -10 -24 -méthylergoline-8 'p- -carbonyl) -urée 1,3-dicyclohexyl-3-(6' a11ylergoline-8'p-carbo- 25,0 -35 -27 -47 -38 nyl) -urée 1,3-di-t-butyl-3-(10'&alpha; ;- 0,1 -5 -7 -4 -10 méthoxy-1',6'-diméthyl- 1,0 -20 -19 -43 -66 ergoline-8'ss-carbonyl)- 10,0 -47 -60 -59 -93 -urée 1,3-di-t-butyl-3-(1',6'- 1,0 -15 -10 -8 -14 diméthylergoline-8'ss- 12,5 -19 -19 -38 -47 -carbonyl) -urée Hydralazine 1 -5 -15 -5 0 5 -40 -20 -20 -7 &alpha;-méthyl-Dopa 30 -10 -20 -10 O 100 -10 -25 -20 -25 Tableau 2 Variations du rythme cardiaque (HR) chez les rats SHR. Les valeurs mentionnées sont la moyenne des chiffres relevés sur 4 animaux. ler jour | 4ème jour Composé Variation du rythme (#battements/mn) Dose (mg/kg) 1 heure 5 heures 1 heure 5 heures Voie après après après après orale la prise la prise la prise la prise 1,3-dicyclohexyl-3- 25 -2 -12 -17 -20 - 5 -5 -20 -20 +15 -diméthylergoline-8'ss- -carbonyl) -urée 1,3-dicyclohexyl-3- 25 +5 -20 -17 -2 -(6'-méthylergoline-8'ss- 5 O -10 O O -carbonyl)-urée 1,3-dicyclohexyl-3- 25 -20 -10 O -20 -(10'&alpha;-méthoxy-6'- -méthylergoline-8ss -carbonyl) -urée 1,3-diisopropyl-3-(6'- 1 -30 -35 -35 -30 -méthylergoline-8'ss- 0,5 -20 -12 -20 -7 -carbonyl)-urée l,3-di-t-butyl-3- 10 O -30 +17 -10 -(10'&alpha;;-méthoxy-6'- 2 -10 -10 -20 -12 -méthylergoline-8 'p- -carbonyl) -urée 1,3-dicyclohexyl-3-(6'- -allylergoline-8'p-carboe 25,0 -20 -20 -27 -10 nyl) -urée 1,3-di-t-butyl-3-(10'&alpha;;- 0,1 -2 +3 -4 -8 méthoxy-1',6'-diméthyl- 1,0 -20 -23 -27 -22 ergoline-8'p-carbonyl)- 10,0 +15 -13 -2 +6 -urée L,3-di-t-butyl-3-(1',6'- 1,0 -22 -20 +7 -8 diméthylergoline-8'ss- 12,5 -10 -15 +2 +5 -carbonyl) -urée Hydralazine 1 +30 +35 +25 +15 5 +40 +45 +18 +15 OC-méthyl-Dopa 30 +35 +40 +45 +30 100 +70 +40 +50 +10 Tableau 3 Toxicité aiguë Composé Toxicité orientative chez la souris (mg/kg v.o.) 1,3-dicyclohexyl-3-(10'&alpha;-méthoxy- -1',6'-diméthylergoline-8'ss-carbonyl)- > 800 -urée 1,3-dicyclohexyl-3-(6'-méthylergoline -8'ss-carbonyl)-urée > 800 1,3-dicyclohexyl-3- (10 -méthoxy-6 '- -méthylergoline- 8'8 -carbonyl) -urée > 800 1,3-diisopropyl-3-(6'-méthylergoline -8'ss-carbonyl)-urée > 250 500 1,3-di---butyl-3-(l0'a-méthoxy-6'- -méthylergoline-8'ss-carbonyl)-urée > 200 d 400 1,3-dicyclohexyl-3-(6'-allylergoline -8 'p-carbonyl) -urée > 800 1,3-di-t-butyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-1',6'- -diméthylergoline-8 'B-carbonyl) -urée > 100 200 1,3-di-t-butyl-3-(1',6'-diméthylergo line-8'ss-carbonyl)-urée > 200 400 Hydralazine T 122 &alpha;-méthyl-Dopa # 5300 ; renseignement relatif à la DL50 tiré de la littérature. RESULTATS Activité antihypertensive Sur les tableaux 1 et 2 sont reportés les résultats de l'activité des composés après étude de leur effet sur la tension et sur le rythme cardiaque chez des rats spontanément hypertendus, de souche SHR (4 rats par groupe). Avec le composé 1,3-dicyclohexyl-3-(10' - -méthoxy-1',6'-diméthylergoline-8'p-carbonyl)-urée à la fois aux doses essayées de 25 et de 5 mg/kg on a observé une diminution de la tension; cet effet était durable puisqu'il était encore marqué le quatrième jour à la fois à la première et à la cinquième heure après la prise. Le composé 1,3-dicyclohexyl-3-(6'-méthylergoline -8' -carbonyl)-urée a été essayé aux doses de 25 et de 5 mg/kg; on a observé une diminution significative de la tension à la dose la plus élevée à la fois le premier et le quatrième jours du traitement; à la dose de 5 mg/kg l'effet antihypertensif a été moins remarquable. Le composé 1,3-dicyclohexyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-6'- -méthylergoline-8'-carbonyl)-urée essayé à la dose de 25 mg/kg a produit une diminution marquée de la tension le premier jour du traitement; cet effet a encore été observé le quatrième jour, même s'il était moins remarquable à la première heure après la prise. Le composé 1,3-diisopropyl-3-(6'-méthylergoline -8'-carbonyl)-uree a été essayé aux doses de 1 et de 0,5 mg/kg et il a produit une diminution marquée de la tension d'une manière qui est fonction de la dose. Le composé 1,3-di-t-butyl-3-(lO'a(-méthoxy-6"- -méthylergoline-8'ss-carbonyl)-urée a été essayé aux doses de 10 et de 2 mg/kg et il a produit aussi une diminution de la tension en fonction de la dose; le plus grand effet hypotensif a été observe le quatrième jour une heure après l'administration de 10 mg/kg. Tous les composés essayés n'ont produit qu'une bradycardie modérée. Le composé 1,3-dicyclohexyl-3-(6'-allylergoline -8'ss-carbonyl)-urée a été administré à la dose de 25 mg/kg de poids du corps et a provoqué une diminution de la tension à la fois le premier et le quatrième jours du traitement mais de façon plus prononcée le quatrième jour. Ce composé avait une activité très durable et son effet était encore au maximum cinq heures après l'administration. La courbe de réponse en fonction de la dose a été déterminée afin d'évaluer l'activité hypotensive du composé 1,3-di-t-butyl-3-(10' -methoxy-1',6'-diméthyl- ergoline-8'p-carbonyl)-uree. Les doses essayéés ont été de 10, 1 et 0,1 mg/kg de poids du corps. L'effet hypotensif était en relation avec la dose ainsi que très marqué avec la dose essayée la plus élevée (10 mg/kg) à la fois le premier et le quatrième jours du traitement. Aucun effet n'a été obtenu avec la dose la plus faible (0,1 mg/kg). Le composé 1,3-di-t-butyl-3-(1',6'-diméthyl ergoline-8'p-carbonyl)-uree a réduit la tension aux deux doses essayées (12,5 et 1 mg/kg); cet effet était fonction de la dose. L'activité hypotensive observée avec la dose la plus élevée a été très remarquable le 4ème jour du traitement et elle avait un effet qui durait encore 5 heures après l'administration. Comparaison avec les médicaments de référence Les composés 1,3-dicyclohexyl-3-(lo'cl-méthoxy- -1',6'-diméthylergoline-8'ss-carbonyl)-urée, 1,3-dicyclo hexyl-3-(6 '-méthylergoline-8 'P-carbonyl) -urée et 1, 3-dicyclohexyl-3- (10 '-méthoxy-6 '-méthylergoline-8 'fL- -carbonyl)-urée à la dose de 25 mg/kg ont une activité hypotensive comparable à celle de l'hydralazine à la dose de 5 mg/kg mais ne produisent aucune accoutumance le 4ème jour, contrairement à l'hydralazine. Le composé 1,3-diisopropyl-3-(6'-méthylergo line-8'ol-carbonyl) -urée a montré une activité hypotensive plus forte et plus durable que l'hydralazine. Le compose 1,3-di-t-butyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-6'-méthylergoline-8'ss- -carbonyl)-urée à la dose de 10 mg/kg a montré une activité comparable à celle de l'hydralazine à la dose de 5 mg/kg le ler jour mais une activité plus grande le 4ème jour parce qu'aucune accoutumance ne s'est produite. L'activité hypotensive des composés 1,3-dicyclo hexyl-3-(6 -allylergoline-8 'r-carbonyl) -urée (25 mg/kg), 1,3-di-t-butyl-3-(lO'd-methoxy-1',6'-dimethoxyergoline-8'e- -carbonyl)-urée (1 mg/kg) et 1,3-di-t-butyl-3-(1',6'- -diméthylergoline-8'P-carbonyl)-urée (12,5 mg/kg) a été comparable à celle de l'hydralazine (5 mg/kg) le ler jour du traitement mais a été beaucoup plus remarquable le 4ème jour. Le composé 1,3-di-t-butyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-1',6'- -diméthoxyergoline-8-carbonyl)-urée à sa dose la plus élevée (10 mg/kg) a produit aussi un effet hypotensif plus important que l'hydralazine à la fois le ler et le 4ème jours du traitement. En comparaison avec 1a &alpha;-méthyl-Dopa essayée à la dose de 30 et de 100 mg/kg, les composés testés de l'invention ont tous montré un effet hypotensif plus élevé. Quand on considère l'activité sur le rythme cardiaque, les composés essayes de l'invention ne produisent aucun accroissement du rythme comme le font l'hydralazine et la ci-méthyl-Dopa mais, au contraire, on a observé une bradycardie modérée. TOXICITE La toxicité des composés conformes à l'invention, exprimée par la toxicité orientative chez la souris (tableau 3) n'est pas supérieure à celle de lthydralazine,même dans certains cas elle est largement inférieure. Les composés essayés de l'invention ont aussi un meilleur index thérapeutique que la -methyl-Dopa. Evaluation de l'activité anti-prolactine Les composés de l'invention ont montré qu'ils possèdent une forte activité anti-prolactine chez le rat et une faible activité émétique chez le chien. L'action inhibitrice de la sécrétion de la prolactine des composés a été évaluée indirectement par la détermination de l'action inhibitrice de la nidation de l'oeuf chez les rats. Pour les dérivés de l'ergoline cette activité est considérée comme étant en corrélation avec l'activité anti-prolactine (E. FLUCKIGER and E. DEL POZO Handb. exp. Pharmac. 49, 615, 1978), la prolactine étant la seule hormone hypophysaire impliquée dans le maintien de la gestation chez les rats (W.K. MORISHIGE and I. ROTHCHILD, Endocrinology 95, 2Ci0, 1974). On a utilisé des rates pleines de race Sprague Dawley pensant 200 à 250 g. Les composés à essayer, en solution dans des acides minéraux dilués, ont été adminis trés par voie orale à des groupes de 6 à 8 rates le 5ème jour de leur fécondation.Les animaux ont été sacrifiés le 14ème jour et les utérus ont été examinés. L'absence de sites d'implantation a été prise comme critère d'activité anti-prolactine. Plusieurs doses ont été essayées pour l'évaluation de la dose protégeant 50% des sujets (ex=50). Comme référence on a utilisé la Bromocriptine. L'activité émétique des composés a été explorée par l'administration par voie orale à des chiens mâles de race bigle (beagle) pesant de 15 à 20 kg. Les animaux ont été observés 6 heures après le traitement. On s'est servi de 4 à 6 animaux par dose pour l'évaluation de la ED50. Les résultats obtenus sont portés sur le tableau 4 donné plus loin. De ce tableau 4 il ressort que les nouveaux dérivés de l'ergoline sont de 19 à 285 fois plus actifs que la Bromocriptine comme inhibiteurs de la nidation. L'activité émétique des composés est similaire ou inférieure à celle de la Bromocriptine. Le rapport entre l'activité et la tolérance des nouveaux dérivés de l'ergoline est par conséquent très élevé. A partir des résultats ci-dessus on peut voir que les nouveaux dérivés peuvent trouver une exploitation clinique avantageuse dans tous les cas où il est souhaitable de réduire le niveau de la prolactine comme par exemple pour l'inhibition de la lactation puerpérale, l'inhibition de la galactorrhée et le traitement de la stérilité due à l'hyperprolactinémie. Les composés de l'invention trouvent aussi une utilité, comme la bromocriptine, dans le traite ment de la maladie de Parkinson et de l'acromégalie. Tableau 4 Inhibition de la Activité émétique Composé nidation chez le rat chez le chien # ED50 # ED50 mg/kg voie orale mg/kg voie orale 1-éthyl-3-(3'-diméthyl aminopropyl)-3-(6'-méthyl ergoline-8'p-carbonyl)- 0,3 0,01 -urée 1-éthyl-3-(3'-diméthyl aminopropyl)-3-(6'-n -propylergoline-8'ss- 0,02 0,02-0,04 -carbonyl)-urée 1-éthyl-3-(3'-diméthyl aminopropyl) -3- (6 '-allyl- ergoline-8' -carbonyl)- 0,03 0,02 -urée 1-(3'-diméthylaminopropyl) -3-éthyl-3-(6'-allylergo line-8' -carbonyl)-urée 0,27 2-bromo-&alpha;-ergocryptine 5,7 0,01-0,02 On donnera maintenant, sans intention limitative, plusieurs exemples de préparation des composés de l'invention Exemple 1 1,3-diisopropyl-3-(6'-méthyl-ergoline-8'-carbonyl)-urée (I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=(CH3)2CH) On a tenu en reflux, en agitant et sous azote, un un mélange de 5 g de 6-méthyl-8 -carboxy-ergoline et de 2,3 g de diisopropyl-carbodiimide dans 500 ml de tétrahydrofuranne, pendant 24 heures. On a soumis à évaporation sous vide jusqu'à siccité la solution obtenue et on a repris le résidu avec du chloroforme et une solution à 5% d'hydroxyde de sodium. On a séparé la phase organique, on l'a fait sécher sur du sulfate de sodium an hydre et on l'a soumise à évaporation sous vide. On a soumis le résidu à chromatographie sur silice (en utilisant comme éluant du chloroforme avec 1% de méthanol) et on a obtenu 5,8 g du composé indiqué en titre; point de fusion 202-2040C, après cristallisation à partir d'éther diéthylique. Exemple 2 1,3-diisopropyl-3-(1',6'-diméthyl-ergolinc-8'ss-carbonyl) -urée (I: R1=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=(CH3)2CH) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant 1,6-diméthyl-8P-carboxy-ergoline à la place de 6-méthyl-8ss- -carboxy-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 75%; point de fusion (pf) 172-174 C. Exemple 3 1,3-diisopropyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-6'-méthylergoline-8'ss- -carbonyl)-uree (I: R1=R2=H, R3=CH30, R4=CH3, R5=R6= (CH3)2CH) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant 10&alpha;-méthoxy-6-méthyl-8ss-carboxy-ergoline à la place de 6-méthyl-8P-carboxy-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 79%; pf 190-1920C. Exemple 4 1,3-diisopropyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-1',6'-diméthylergoline-8'ss- -carbonyl)-urée (I: R1=R4=CH3, R2=H, R3=CH30, R5=R6= (CH3)2CH) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant 10&alpha;-méthoxy-1,6-diméthyl-8ss-carboxy-ergoline à la place de 6-méthyl-8P-carboxy-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 80%; pf 180-1820C. Exemple 5 1,3-diisopropyl-3-(6'-n-propylergoline-8'2-carbonyl)-uree (I R1=R2=R3=H, R4=CH3CH2CH2, R5=R6=(CH3)2CH) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant 6-n-propyl-8/3-carboxy-ergoline à la place de 6-méthyl-8ss- -carboxy-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 82%; pf 188-190 C. Exemple 6 1,3-diisopropyl-3-(2',6'-diméthylergoline-8'ss-carbonyl) -urée En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant 2,6-diméthyl-8P-carboxy-ergoline à la place de 6-méthyl-8ss- -carboxy-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 85%; pf 192-1940C. Exemple 7 1,3-dicyclohexyl-3-(6'-méthylergoline-8'ss-carbonyl)-urée (I: R1=R2=R3=H, R4=CH3,R5=R6=cyclohexyle) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant du dicyclohexyl carbodiimide à la place de diisopropyl carbone diimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 77%; pf 205-2070C. Exemple 8 1,3-dicoclohexyl-3-(1',6'-dimethylergoline-8'ss-carbonyl)- -urée (I: R1=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=cyclohexyle) En opérant comme à l'exemple 2 mais en utilisant du dicyclohexyl-carbodiimide à la place de diisopropylcarbodiimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 83%; pf 182-1840C. Exemple 9 1,3-dicyclohexyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-6'-méthylergoline-8'ss- -carbonyl)-urée (I: R1=R2=H, R3=CH3O, R4=CH3, R5=R6= cyclohexyle) En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant du dicyclohexyl-carbodiimide à la place de diisopropyl-carbodiimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 75%; pf 229-231 C. Exemple 10 1,3-dicyclohexyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-1',6'-diméthylergoline-8'ss- -carbonyl)-urée (I: R1=R4=CH3, R2=H, R3=CH3O, R5=R6= cyclohexyle) En opérant comme à l'exemple 4 mais en utilisant du dicyclohexyl-carbodiimide à la place de diisopropyl carbodiimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 80%; pf 198-2000C. Exemple 11 1,3-di-tert-butyl-3-(6'-méthyl-ergoline-8'ss-carbonyl)-urée (I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=(CH3)3C) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant du di-t-butyl carbodiimide à la place de diisopropyl-carbodiimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 75%; pf 194-1960C. Exemple 12 1,3-di-t-butyl-3-(10' -methoxy-6'-methyl-ergoline-8'n- -carbonyl)-urée (I: R1=R2=H, R3=CH3O, R4=CH3, R5=R6= (CH3) 3C) En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant du di-t-butyl carbodiimide à la place de diisopropyl-carbodiimode, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65%; pf 138-1400C. Exemple 13 l-ethyl-3-(3'dimethylaminopropyl)-3-(6'-methol-ergoline- -8'ss-carbonyl)-urée (I R1=R2=R3=H, R4=CH3, R5=(CH)2 NCH2CH2CH2, R6=C2H5 En opérant comme à l'exemple 1 mais en employant du N-(3-diméthylaminopropyl)-N-éthyl-carbodiimide à la place de diisopropyl-carbodiimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 75%; pf 179-1810C. Exemple 14 1-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(10'&alpha;-méthoxy-6'- -méthylergoline-8 '13-carbonyl) -urée (I: R1=R2=H, R3=CH3O, R4=CH3, R5=(CH3)2NCH2CH2CH2, R6=C2H5) En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant du N-(3-diméthylaminopropyl)-N-éthyl-carbodiimide à la place de diisopropyl-carbodiimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 78%; pf 169-1710C. Exemple 15 1,3-dicyclohexyl-3-16'-allylergoline-8'R-carbonyl)-urée (I: R1=R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2, R5=R6-cyclohexyle). En opérant comme à l'exemple 7 mais en employant de la 6-allyl-8P-carboxy-ergoline à la place de 6-méthyl-8ss- -carboxy-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 80%; pf 152-1540C. Exemple 16 1,3-diméthyl-3-(6'-méthylergoline-8'ss-carbonyl)-uree (I: R1=R2=R3=H, R4=R5=R6=CH3). En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant du diméthyl-carbodiimide à la place de diisopropyl-carbodiimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 74%; pf 215-2170C. Exemple 17 1,3-di-tert-butyl-3-(10' -méthoxy-1',6'-dimethylergoline- -8'ss)-carbonyl)-urée (I: R1=R4=CH3, R2=H, R3=CH30, R5=R6=(CH3)3C). En opérant comme à l'exemple 4 mais en utilisant du di-t-butyl-carbodiimide à la place de diisopropyl-carbodiimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 60%; pf 140-1420C. Exemple 18 1,3-di-tert-butyl-3-(1',6'-diméthylergoline-8'!S-carbonyl)- -urée (I: R1=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=(CH3)3 C). En opérant comme à l'exemple 2 mais en utilisant du di-t-butyl carbodiimide à la place de diisopropyl-carbodiimide, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65%; pf 180-1810C. Exemple 19 1-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(6'-allylergoline-8'ss -carbonyl)-urée (I: R1=R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2 R5=(CH3)2-NCH2CH2CH2, R6=C2H5). En opérant comme à l'exemple 13 mais en utilisant de la 6-allyl-8tS-carboxy-ergoline à la place de 6-méthyl-8&commat;- -carboxy-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 60%; pf 153-155 C (sous forme de diphosphate). Exemple 20 1-(3'-diméthYlaminopropyl)-3-ethyl-3-(6'-allylergoline-8'/; -carbonyl)-urée (I: R1=R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2, R5=C2H5, R6=(CH3)2NCH2CH2CH2). En opérant comme à l'exemple 19, après séparation de l'éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(6'-allylergoline-8'ss-carbonyl)-urée, on a chromatographié la liqueur mère sur un gel de silice en utilisant CHC13/1-2% MeOH comme éluant et on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 30%; pf 149-151 C (sous forme de diphosphate). Exemple 21 l-éthyl-3- (3 '-diméthylaminopropyl) -3- (6 '-n-propylergoline- -8'ss-carbonyl)-urée (I: R1=R2=R3=H, R4=CH3CH2CH2, R5=(CH3)3NCH2-CH2CH2, R6=C2H5). En opérant comme à l'exemple 13 mais en utilisant de la 6-n-propyl-85-carboxy-ergoline à la place de la 6-méthyS -8ss-carboxy-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 70%; pf 205-2070C (sous forme de dichlorure). Exemple 22 l-éthyl-3- (3 '-diméthylaminopropyl) -3- (6 '-isopropylergoline- -8'ss-carbonyl)-urée $(I: R1=R2=R3=H, R4=(CH3)2CH, R5=(CH3)2NCH2-CH2CH2, R6=C2H5). En opérant comme à l'exemple 13 mais en utilisant de la 6-isopropyl-8ss-carboxy-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 55%; pf 106-108 C. Exemple 23 1,3-dicyclohexyl-3-(1'-methyl-allylergoline-8'-carbonYl)- -urée (I: R1=CH3, R2=R3=H, R4=CH2CH=CH2, R5=R6=cyclohexyle). En opérant comme à l'exemple 7 mais en utilisant de la 1-méthyl-6-allyl-8ss-carboxy-ergoline à la place de la 6-méthyl-8ss-carboxy-ergoline, on.a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 75%; pf 137-1390C. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe méthyle ou formyle ou un groupe de formule S-R7 ou SO-R7 dans laquelle R7 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy;R4 représente un groupe d'hydrocarbure ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle ou phénétyle; R5 et R6 représentent chacun indépendamment un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle substitué ou insubstitué, ou un groupe soluble dans l'acide et dans l'eau tel que (CH2) nN (CH3) 2 dans lequel n est un nombre entier, avec la condition que R5 et R6 ne représentent pas en même temps ledit groupe soluble dans l'acide et dans l'eau. 2. Sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des composés de la revendication 1 avec des acides organiques ou inorganiques. 3. Composé selon la revendication 1 et faisant partie du groupe suivant 1,3-diisopropyl-3-(6'-méthyl-ergoline-8'ss-carbonyl)-uree; 1,3-diisopropyl-3-(1',6'-diméthyl-ergoline-8'ss-carbonyl)-urée; 1,3-diisopropyl-3-(10' -méthoxy-6'-méthylergoline-8"B- -carbonyl)-urée 1,3-diisopropyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-1',6'-diméthylergoline-8'ss- -carbonyl) -urée; 1,3-diisopropyl-3-(6'-n-propylergoline-8'ss-carbonyl)-uree; 1,3-diisopropyl-3-(2',6'-diméthylergoline-8'ss-carbonyl)-urée; 1,3-dicyclohexyl-3-(6'-méthylergoline-8'5-carbonyl)-uree; 1,3-dicycloheXyl-3-(1',6'-dimethylergoline-8'ss-carbonyl)-uree; 1,3-dicyclohexyl-3-(lO'd-methoxy-6'-methylergoline-8'ss- -carbonyl) -urée; 1,3-dicycloheXyl-3-(10's-methoxy-1',6'-dimethylergoline-8'ss- -carbonyl) -urée; 1,3-di-tert-butyl-3-(6'-méthyl-ergoline-8' -carbonyl)-urée; 1,3-di-t-butyl-3-(10'&alpha;-méthoxy-6'-méthyl-ergoline-8'ss- -carbonyl) -urée; 1-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(6'-méthyl-ergoline-8'ss -carbonyl) -urée; 1-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(10'&alpha;-méthoxy-6'-méthyl ergoline-8 '-carbonyl) -urée; 1,3-dicyclohexyl-3-(6'-allylergoline-8'ss-carbonyl)-urée; lt3-diméthyl-3-(6|-méthylergoline-8gR-carbonyl)-uréei 1,3-di-tert-butyl-3-(lO'a-méthoxy-1',6'-diméthylergoline)- -urée; 1,3-di-tert-butyl-3-(1',6'-diméthylergoline-8'ss-carbonyl)eree; 1-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(6'-allylergoline-8'ss -carbonyl)-urée 1-(3'-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-3-(6'-allylergoline-8'ss -carbonyl)-urée ; l-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(6'-n-propylergoline -8'ss-carbonyl)-urée ; 1-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(6'-isopropylergoline -8'ss-carbonyl)-urée ; 1,3-dicyclohexyl-3-(1'-m6thyl-6'-allylergoline-8'ss-carbonyl) -urée. 4. Procédé pour la préparation d'un composé répondant à la formule (I), selon la revendication 1, selon lequel on fait réagir dans un solvant aprotique un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la définition donnée à la revendication 1, avec un composé de formule (III) R5 - N = C = N-R6 (III) dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'une base organique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4, 5 caractérisé en ce qu'on utilise comme base organique la pyridine ou la triéthylamine. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 caractérisé en ce que le solvant aprotique est choisi dans le groupe comprenant .: tétrahydrofuranne, diméthylformamide, dioxane. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7 caractérisé en ce qu'on effectue la condensation à une température de 500 à lOO0C pendant 5 à 24 heures. 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient en quantité efficace thérapeutiquement un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour administration orale ou parentérale.