Brevet FR2482599A2 — publié le 19811120

FR 2482599 A2 19811120 FR 8010704 A 19800513 Le brevet principal concerne de nouvelles vinyl-3 céphalosporines de formule générale leurs sels et leur preparation. Les produits de formule générale (I), dans laquelle n égal O ou 1, se présentent sous forme bicyclooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts) lorsque n = O ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, le subscituanc sur atome de carbone en position -3 du bicyclooctène préservant a stéréoisoméria cis ou trans et a) le symbole R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale [dans laquelle R4 est un atome dthydrogène ou un radical protecteur(choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle et p.méthoxybenzyloxycarbonyle)et R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un groupement protecteur tel que trityle ou tétrahydropyrannyle), un radical acyle de formule générale R6 CO - (tir) dans laquelle R6 est atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy ou phényle, un radical de formule générale R7 O CO- (IV) [[dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [.hoisis parmi les atomes dthalo- Se ne ec les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quino lylej ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R1NE- est replacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou un -radical facilement élimina- ble par voie enzymatique de formule générale [dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et Rg représente un atome hydrogène ou un radical alcoylezou un radical méthoxy- méthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1, représente un atome d'hydrogène, un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), azidoacétyle, cyanoacétyle, un radical acyle de formule générale dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellenient substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux trifluorométhyle, hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone), alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), cyano ou nitro, dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle], un radical acyle de formule générale Ar - X - CH2 - CO - (VII) dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini crème ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, un radical acyle répondant à la formule générale :: dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino, arnino protégé bar un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle), un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy Eéventuellement protégés par estarification respectivement avec un -acide alcanoïque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)), azido, cyano ou carbamoyle, ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale dans laquelle ta est 0 à 2 ou un radical amino-5 adipoyletdans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t-alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobeezyle] et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 cu 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle ou un atome d'hydrogène et le symbole R3 représente un radical de formule générale R'3 - SO2 O - (X) ou R'3 - C00- (xI) dans lesquelles R13 représente un radical alcoyle,trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle cu nitro, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone. I1 est entendu que les mélanges des isomères bicyclooctène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal. Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z. Par ailleurs, il est entendu que le groupement -OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal. La forme syn est représentée par la formule : La forme anti est représentée par la formule : I - Selon le brevet principal les produits de formule générale (i) pour lesquels, R3 et n étant définis comme précédemment, a1) R1 et R2 sont définis comme précédemment en a) à l'exception pour R1 de représenter l'hydrogène ou b1) R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale (VI) dans laquelle Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle Léventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle], un radical acyle de formule générale (VII) un radical acyle répondant à la formule générale (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification avec un acide alcanoique ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)], ou un radical amino-5 adipoyle dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuel lement substitue par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou. nitrobenzyle et R2 est défini comme précédemment en peuvent entre préparés par action d'une forme activée d'un acide R'3 S03 U ou R'3 COOH, du typ (Rt3 S02)20 (XII) R'3 SO2 Hal (XIII) (R'3 CO)2 O (XIV) R'3 CO Hal (Xl) Ldans ces formules R'3 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène], sur un produit de formule générale dans laquelle étant défini comr. précédemment, le produit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = O et sous forme exoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidene-3 bicyclooctane lorsque n = 1, et R1 est défini comme ci-dessus (à ltexception de représenter un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 est hydrogène) et R2 est défini comme ci-dessus (a l'exception de représenter lthydrogène) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuellement de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres. principal 11/ - Selon le brevets , les produits de formule générale (I), dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et R1 représente l'hydrogene, peuvent entre obtenus par élimination du radical R1, ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R1 et R2, d'un produit de formule générale (I) Sedans laquelle R1 est défini comme précédemment en a) à ltexception de représenter l'hydrogène ou un radical de formule générale (II) ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou des radicaux de formule générale (vi) ou (VII) tels que définis pour R1 en bl) et R2 a les définitions correspondantes à l'exception de représenter un atome dhydrogène]. principal III/ - Selon le brevet! , les produits de formule générale (I) [dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, R1 représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment ou est défini comme précédemment en b) à ltexception de représenter lthydrogène, et R2 a les définitions correspondantes], peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale R1OH (Xxx) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. principal IV/ - Selon le brevet/ , les produits de formule générale (I) dans laquelle n = i peuvent dtre préparés par oxydation du produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle n = 0. L'oxydation peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans le brevet allemand DE 2 637 176. V/ - Les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 et n Sont définis comn précédemment, R1 est défini comme précédemment en a) et R2 est un radical- de formule générale (V), peuvent entre obtenus par estérification du produit -corres pondant de formule générale (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. Les produits de formule générale (i) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale dans laquelle a) le symbole R représente un radical alcoyle, phényle, thiadiazol-1,3,4 yl-5 (éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyl'e, dialcoylaminoalcoyle, carboxyalcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou carboxy), ou tétrazolyl-5 (éventuellement substitué en position -1 par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyalcoyle, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dîalcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou phényle, le symbole RO représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 est hydrogène ou alcoyle, et le symbole R02 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien ss) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole RO, est défini comme R1 précédemment en b) et R 2 prend les définitions correspondantes ; étant entendu que, dans les produits de formule générale (XXXI), le substituant en position -3 présente la stéréoisomérie E ou Z et, lorsque R 1 représente un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (xxxi) peuvent se présenter sous forme d'un mélange de ces isomères. 1) - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXI) peuvent âtre préparées par action d'un thiol de formule générale R - SH (XXXII) dans laquelle le radical R[qui est défini comme précédemment en a) ou est éventuellement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (I), [dans laquelle R1 est un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment et R2 a les définitions correspondantes, ou R1 est défini comme précédemment en b) et R2 a les définitions correspondantes], suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs. 2) - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXI) peuvent également entre obtenues de la manière suivante On fait agir un thiol de formule générale (XXXII) sur un produit ou un mélange isomères du produit de formule générale (I)[dans laquelle R1 et R2 ont las définitions données précédemment pour la préparation des produits de formule générale (I) pour lesquels R1 est hydrogène], pour preparer un produit de formule générale (dans laquelle n est défini comme précédemment, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et R a les définitions correspondantes). On prépare un produit de formule générale dans laquelle R, R2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R1 d'un produit de formule générale (XXXIII) tel que défini précédemment, ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R1 et R2 de ce produit. On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XXXI) dans laquelle R, R01 et R02 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIV) au moyen d'un acide de formule générale R 1 - OH (XXXV) Ldans laquelle R01, qui est défini comme précédemment, est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d'un dérivé réactif de cet acide2 dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XXXII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = t) et élimine les radicaux protecteurs. Les isomères des produits de formules générales (I), (XVI), (XVIII), (xxxi), (xxxiii) ou XXXIV) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation. Les produits selon le brevet principal et les produits de formule générale (XXXI) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (xxxi) tels que définis en a),et leurs sels, présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XKXI) tels que définis en p) sont décrits, pour leurs propriétés antibactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques, dans le brevet US 4 065 620. La présente addition concerne de nouvelles vinyl-3 céphalosporines de formule générale (I) et leur préparation. Selon la présente addition, les produits de formule générale (I) (qui présentent la même sSéréoisomérie que les produits du brevet principal) sont définis comme suit n est égal à O ou 1, et a') - le symbole R1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle [R5 est un radical vinyle, cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que méthoxy-2 propyl-2 et R4 est défini comme dans le brevet principal ou représente un radical formyle ou trifluoracétyle, ou bien R5 est défini comme dans le brevet principal et R4 est un radical formyle ou trifluoracétyle], le symbole R2 est défini comme dans le brevet principal en a) et, le symbole R3 représente un radical de formule générale R'3 - S020 - (x) ou R"3 - COO- (xI a) Sedans lesquelles Rl3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle non substitué ou substitué par un atome halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"3 est défini comme R13 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propylej ou bien b') - le symbole R1 est défini comme dans le brevet principal, le symbole R2 a la définition correspondante donnée dans le brevet principal en a) ou b) et le symbole R3 est un radical de formule générale (X) dans laquelle R'3 est phényle ou un radical de formule générale (XI a) dans laquelle R"3 est un radical phényle, acylméthyle,acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle. Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles qui interviennent dans la définition ci-dessus (ou qui seront cités: ciaprès) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Il est également entendu que les mélanges des isomères bicyclooctène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de la présente addition. I/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) [pour lesquels, n'étant défini comme précédemment, a'1) les symboles R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment en b'l) les symboles R1 et R2 sont définis comme dans le brevet principal en a) à l'exception pour R1 de représenter un atome d'hydrogène, ou bien le symbole R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale (VI) dans laquelle Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle Léventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situe en méta ou en para du phényle, un radical acyle de formule générale (VII), un radical acyle répondant à la formule générale (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protegé rpar un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyc lopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy Léventuellement protégés par estérification avec un acide alcanoique ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)), ou un radical amino-5 adipoyle idans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzylej ou bien R1NH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique et R2 est défini comme en b) -dans le brevet principal et le symbole R3 est défini comme ci-dessus en bien peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R' S03 H ou R"3COOH, du type :: 3 3 3 (R'3 SO2)2O (XII) R'3 SO2 Hai (XIII) (R'3CO)20 (XIV) ou (R"3 C0)2 O (XIV a) Rt3CO Hal (XV) ou R"3 CO Hal Cxv a) Ldans ces formules R'3 et R"3 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène], sur un produit de formule générale (XVI) dans laquelle, n étant défini comme précédemment, le produit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclo- octane lorsque n = O et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, et R1 est défini comme cidessus (à l'exception de représenter un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 est hydrogène) et R2 est défini comme ci-dessus (à l'exception de représenter l'hydrogène) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuellement de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (i) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres. I1 est entendu que, lorsque R1 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime par un groupement tel qu'indiqué précédemment, qui pourra par la suite être éliminé dans les conditions indiquées ci-après. On opère généralement en présence d'une base tertiaire du type où X1 Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate d'éthyle par exemple), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide ou hexaméthylphosphorotriamide dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate alcalin, soude ou potasse par exemple), à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Eventuellement on opère sous azote. La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide s'effectue en une seule étape ou en 2 étapes. A titre d'exemple : 1/ - L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxy benzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une tempé rature comprise entre O et 20oC, ou bien on utilise acide formique anhydre ou aqueux, ou encore i1 acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou ltacétonitrile à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions le produit de formule générale obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, de méthylsulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitro benzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans 1' acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle par hydrogénation catalytique - lorsqu'il su agit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique. 2/ - L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue - lorsqutil s' agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhy dryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole - lorsqu'il su agit d'un groupement méthoxymêthyle : par traitement en milieu acide dilué - lorsqu'il stagit d'un groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notam ment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse). 31 - L'élimination du groupement protecteur de l'oxime s'effectue - lorsqu'il stagit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formi que aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379. Les produits de formule générale (XVI),pour lesquels n = O et R1 et R2 sont définis comme précédemment en b'1), peuvent être obtenus comme décrit précédemment dans le brevet principal. Les produits de formule générale (XV1)9 dans laquelle n = O et R1 et R2 sont définis comme précédemment en a') à l'exception pour R2 et R4 de représenter un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamne de formule générale :: ou du mélange de ses isomères, dans laquelle R1 et R2 sont définis comme en a1 )- dans la présente addition, à l'exception pour R2 et R4 de représenter l'hydrogène et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl amino)cuphényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que l'énamine de de formule générale (XVIII) se se présente sous-forme bicyclo- octène-2 ou -3 et que le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans. De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XVIII) dans laquelle R10 et R11 représentent un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acidesulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine). Lorsque lton opère en milieu organique, lthydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel; lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide : le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables peuvent entre cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit de formule générale (XVI) obtenu pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (I). Les produits de formule générale (XVI), pour lesquels n = l, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XVI) pour lesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les produits de formule générale (XVIII) pour lesquels B10 et R11 ont les définitions données précédemment (à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino) peuvent être obtenus par action d'un produit éventuellement préparé in situ de formule générale #dans laquelle R10 et R11 sont définis comme précédemment et R12 et R13, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale -X2 R14 (XX) (dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R14 représente un radical alcoyle ou phényle),soit représentent l'un un radical de formule générale (XX) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale [dans laquelle R15 et R16 sont définis comme R10 et R11 dans la formule générale (XIX)], soit encore représent chacun des radicaux de formule générale (XXI)] sur un dérivé de céphalosporine de formule générale :: dans laquelle, RI et R2 étant définis comme en a')- dans la présente addition (à l'exception pour R2 et R4 de représenter un atome d'hydrogène), le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane. On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoo triamide,le diméthylacétamide ou l'acétoni tri le ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide- tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XIX)dans laquelle le radical (XXI) est différent de -N RloRll, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN R15R16 soit plus volatile que HN R10R11. Les produits de formule générale (XVIII) dans laquelle R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylanino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (xviii) dans laquelle R10 et R11 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle. La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale (dans laquelle R10 et R11 ont les définitions correspondantes) sur le produit de formule générale (XVIII), et lton opère dans des conditions analogues à celles décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XIX) sur un dérivé de formule générale (XXII). Les produits de formule générale (XIX) peuvent entre préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXII). dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) peuvent Entre préparés à partir des produits de formule générale Ldans laquelle R2 est défini comme ci-dessus et la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XXIl)] par action d'un acide de formule générale Ldans laquelle R4 et R5 sont définis comme dans l'addition en a')- a 11 exception de représenter l'hydrogène], ou d'un dérivé réactif de cet acide.Il est entendu que l'acide de formule générale (XXV) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XXII) de forme syn, anti ou leurs mélanges. Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XXV) dont la fonction acide est libre sur lamino-7 céphalosporine de formule générale (XXIV), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, ltacétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le N N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 400C. Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule géne- rale (XXV), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale (dans laquelle,R4 et R5 étant définis comme précédemment, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido], ou bien des dérivés réactifs tels qu'un thioloester défini ci-après par la formule générale (XLV ) ou un halogénure d'acide par exemple le chlorure de l'acide de formule générale (XXV). Lorsque lon met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent etre préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ou dans des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qutun époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et 4000. Il est également possible de mettre en oeuvre une céphalosporine- de formule générale (X9nV) préalablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 804 040. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XXVI), ou un thioloester, on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre O et 4000. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX2I) et (XXIV),dans lesquelles R2 représente un radical de formule générale (V), peuvent Stre obtenus par estérification de l'acide correspondant par toute méthode connue en soi pour preparer un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule. Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale : Ldans laquelle R, est défini comme ci-dessus ] ou Sedans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formule générale (XXII) et (XXIV) et le cas échéant la fonction amine du radical R1 est protégée], sur un halogénure de formule générale dans laquelle R9 et Rlo sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre O et 3Oc. Les produits de formule générale (xxix) peuvent etre préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230. Les produits de formule générale (XXIV) peuvent astre préparés comme décrit dans le brevet principal. Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle R5 est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE 850 662. Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle R5 est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE 869 079. Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle R5 est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625. Les acides de formule générale (XXV), dans laquelle R5 est un radical protecteur, peuvent etre préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R5 est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2. II/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle n est défini comme précédemment, R3 est un radical de formule générale (X) ou (XI a), tels que définis précédemment en b')-, R1 represente un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante (donnée en a) ou en b) dans le brevet principal) peuvent être obtenus par élimination du radical R1, ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R1 et R2, d'un produit de formule générale (I) (dans laquelle R1 est défini comme précédemment dans le brevet principal en al) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II) ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical de formule générale (VI) ou (VII) tel que défini pour R1 en bl) dans le brevet principal et R2 a une définition correspondante]. L'élimination du radical protecteur R1 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes : - lorsque R1 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracé- tyle, t.butoxycarbonyie, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (I). On opère avantageusement par utilisation de l'acide p.toluènesulfonique dans l'acétonitrile à une température comprise entre O et 50 C. - lorsque R1 représente formyle, chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1 ,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphenylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyie, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitro- phénylthio, p.nitrophénylthio, ou lorsque R1NH est remplacé par diméthyl aminométhylène-imino, diméthoxy-3,4 benzylidène-imino ou nitro-4 benzylidène-imino : par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R1 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle : par traitement par le zinc & ns-l'acide acétique, - lorsque R1 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou amino-5 adipoyle protégé : selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R1 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle : selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R1 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle : par hydrogénolyse en présence de palladium. III/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I) Ldans laquelle n est défini comme précédemment, R1 est défini comme précédemment en a'/-, R2 a la définition correspondante et R3 est un radical de formule générale (X) ou (XI a), ou bien R1 est un radical de formule générale (il) tel que défini précédemment en a)- dans le brevet principal, ou un radical tel que défini en b)- dans le brevet principal à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène, R2 a les définitions correspondantes et R3 est un radical de formule générale (X) ou (XI a) tels que définis représente précédemment en b')) peuvent être préparés par action d'un acide/par la formule générale (XXX) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome dXhydrogène, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. On opère par analogie avec la méthode décrite précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (xxii) à partir de produits de formules générales (XXIV) et (XXV), ou selon les méthodes citées dans le brevet US 4 065 620. Le cas échéant la réduction de loxyde, ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide, peuvent entre effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I) à partir d'un produit de formule générale (XVI). IV/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle n = 1 peuvent votre préparés par oxydation du produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle n = 0. L'oxydation peut entre effectuée par toute méthode connue qui ntaltère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans le brevet allemand DE 2 637 176. V/ - Les produits de formule générale (I) Lpour lesquels, n étant défini comme précédemment, R1 et R3 sont définis comme précédemment en a')ou R1 est défini comme en a) dans le brevet principal et R3 est un radical de formule générale (X) ou (XI a) tels que définis précédemment en b')-, et R2 est un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification du produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. On opère généralement par action d'un sel alcalin ou d'un sel d'amine tertiaire du produit de formule générale (i) sur un halogénure de formule générale (XXIX), dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formules générales (xxii) ou (XXIV) dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (V). Vl/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle n est défini comme précédemment, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment en a')- (à l'exception pour R4 de représenter chloracétyle ou trichloracétyle et pour R5 de représenter vinyle), ou bien R1 et R2 sont définis comme en a)- dans le brevet principal, (à lexcep- tion pour R4 de représenter chloracétyle ou trichloracétyle) et R3 est défini comme précédemment en b')-, peuvent également être préparés par action d'une thiourée de formule générale R4 NH - CS - NH2 (xxxvI) dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un produit ou un mélange des isomères du produit de formule générale dans laquelle R2, R3, R5 et n sont définis comme ci-dessus et Hal repré sente un atome de chlore ou de brome, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), et éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorganique,par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou les acides acide acétique, acide formique), en présence ou non dune base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthylamine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre -30 et 60 C. Lorsque l'on opère en présence dtune base, selon la nature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l'intermédiaire de formule générale (dans laquelle R2, R3, R4, R5 et n sont définis comme ci-dessus), qui peut etre alors cyclisé en milieu acide. La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (XXXVII) dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale dans laquelle Hal et Hal' sont des atomes de chlore ou de brome et R5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R2 a la définition donnée cidessus suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et de l'élimination des radicaux protecteurs. La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique, par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau- cétone (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), en présence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre -4o et +40 C. Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418. Les produits de formule générale (XXXIX) peuvent etre obtenus par halogénation d'un produit de formule générale dans laquelle R5 et Hal' sont definis comme ci-dessus, par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui n'altère pas le reste de la molécule. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIX) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfonr'yues (acide méthanesulfonique, acide p.toluènesulfoniqJe anhydre ou acide benènesulfonique), soit en présence de lumière ultra-violette. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXI'X) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fais agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le chlorure de sulfuryle. L1halogénation s'effectue dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéthane) ou .un éther .(par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -40QC et la température de reflux du mélange réactionnel. Les produit-s de formule générale (XXXV) peuvent être préparés à partir des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 414 508. Les esters peuvent être eux-mêmes préparés par application de la méthode décrite par R. BUODURT et coll., Tetrahedron, 34 2233 (1978). Les produits de formule générale (XXXVII)dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par nitrosation d'un produit de formule générale dans laquelle R2, R3, Hal et n sont définis comme ci-dessus, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduction du sulfoxyde et élimination des radicaux protecteurs. Les produits de formule générale (XXXvlI)dans laquelle R5 est un radical protecteur peuvent être obtenus par protection de l'oxime d'un produit de formule générale (XXXVII)pour lequel R5 est un atome d'hydrogène. Les produits de formule générale (XLI) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus, par action d'un produit de formule générale : Hal-CH2-OOCH2-CO Hal (XLII) dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être formé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédemment pour condenser un produit de formule générale (XXXIX) avec un produit de formule générale (I) ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet franchais 2 399 418. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XOI) dans laquelle -a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes : 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radi cal alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo[4,5-b] pyridazinyl-6 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en posi tino -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl- substitués en position -1 a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbawoyle, acyle, alcoy loxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle ; dihydroxy-1,3 propyl-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; -f ormyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substi tué par hydroxy. carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl sulfihyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfonamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl- amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoylureido, d) par un radical répondant à l'une des formules générales dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X&alpha; et Y&alpha; sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R&alpha; représente un radical alcoyle, ou bien Y&alpha; et Y&alpha; sont identiques ou différents et représent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux R&alpha;; forment ensemble un radical alcoylène con tenant 2 ou 3 atomes de carbone, et et Rss représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atoies de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino. 5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydo-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 6) triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyie 7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 4 atomes de carbone, , alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy > carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2. 9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle, b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy alcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoylurédio, c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2, formyl-2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2, ou e) un radical de formule générale (XLIII) pour lequel Rss est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (XLIII b) le symbole R01 représente un radical de formule générale (II) [dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène], et le symbole R02 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien - p) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, et le symbole R01 et le symbole R02 sont définis comme dans le brevet principal en ). I1 est entendu que, dans les produits de formule générale (XXXI), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et que, lorsque R 1 est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XXXI) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères. Les produits de formule générale (XXXI) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit : I - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXI) dans laquelle R est défini comme en a et ss à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XLIII c) peuvent être préparées par action d'un thiol de formule générale (KXXII) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquelle le radical R L qui est défini comme ci-dessus] est protégé à l'état d'acétal (tel que défini par les formules générales (XLIII a) et (XLIII b) lorsque l'on veut obtenir-une céphalosporine de formule générale (XXXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle),sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (I), Idans laquelle n est égal à O ou 1, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment en a'), ou bien R1 est un radical de formule générale (II) (tel que défini en a) dans le brevet principal) ou un radical défini en b) dans le brevet principal, R2 a la définition correspondante donnée dans le brevet principal en a) ou en b) et R3 est défini comme précédemment en b')], suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs. il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XICXZI) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule (notamment lorsque R contient un radical amine, alcoylamino, hydroxy ou carboxy). Lorsqu'il s'agit des groupements amino, alcoylamino ou carboxy, la protection s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'effectue par les radicaux cités précédemment pour la protection de l'oxime, ou sous forme d'acétal cyclique pour la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-i,3 propyl-2 (par exemple sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5). il est également entendu que,lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime (dans les conditions décrites précédemment). Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXI) comporte un radical hydroxy ou sulfo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (I) dans laquelle n = O. On opère généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XVII). On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine. La présence d'unie telle base n'est pas nécessaire lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalino-terreux du thiol de formule géné- rale (XXXII). La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus. il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d' eau. On opère à une température comprise entre -200G et la tempé- rature de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. De préférence lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctene-3 de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (il), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R2 est autre que l'hydrogène. L'élimination du radical protecteur de R peut être effectuée indifféremment avant ou après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs. La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. Lorsque les radicaux dihydroxypropyle sont protégés à l'état d'acétals cycliques, l'élimination des radicaux protecteurs effectue par acidolyse (acide trifluoracétique, acide formique aqueux ou non, acide p. toluènesulfonique). Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxyles protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux esters forniques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie. L'élimination des groupements de formule générale (XLIII a) et (XLIII b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyl s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p. tolènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxyli que, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de pré- férence moins de 10 Z d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-des sua. Les thiols de formule générale (XXXII) qui peuvent être ais cn Oeuvre sous leur forme tautomère), peuvent être préparés par appli cation de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Aru. Chem. Soc., 7391210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem.Soc. 2937 (1960), - lorsque.R.e & un--radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxyde : selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellesent N-oxydé : par application des méthodes décritea par M. KUSAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par T. HORIE et T.UEDA, Chem. Pharnl. Bull., 11, 114 (1963)1 - lorsque R est un radical tétrazolo L4,5-bl pyridazinyl-6 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251, - lorsque R est un radical dioxo-5,b tétrahydro-1,4,5,6 triarine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical -R choisi parmi : : a) un radical aLlyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, luimême éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyl oxycarbonyle ou thiazolidiny'-2) b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dibydroxy-1,3 pro pyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle L2 à 4 atomes de carbone,lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éven tuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido], d) un radical de formule générale (XLIII a) ou (XLIII b) e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimînoalcoyle en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale : RU NH CS NH-NH2 (XLIV) (dans laquelle R# est défini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'èthylate ou le méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590. I1 n'est pas absolumentenécessaire de purifier l-e produit obtenu i de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule genérale (XXXI) La thiosemicarbazide de formule générale(XLIV) peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JANSSEN et coll., Acta Chim. Scand., 22, 1 (I968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOVSKII Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé. La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide. - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -i par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcyle, par un radical alcoyle (1 à 4 atomes do carbone) lui-meme substitué comme défini ci-dessus en a)(à l'exception d'un radical thiazoît.- dinyl-2 ), par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle ; par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim.France 1590 (1970) - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par chiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle : par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par N. KNDKA, j. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi carbazide. - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal çvcliaue), ou représente un radical de formule générale (XLIII a) ou (XLIII b) par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955). - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 sub'stitués en position -I par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) : par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 de l'alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-1 mercapto-S triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet.Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libé ration du groupement mercapto en milieu acide. - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle : par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle. - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle : à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxy carbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge ö47 237. - Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ; selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455. - Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ; selon la méthode décrite par M. PESSON et M. UJ'IDINEI c.a. Acide Sci., Ser C, 267. 25, 1726 (1968). - Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 selon la méthode décrite dans la demande de brevet francais 2 215 942. - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 selon la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap. 75, 1149 (1955) - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substi tué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino. alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrite dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle ; selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - lorsque R est un radical thidiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque R est un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio : par application de la méthode décrite par C. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977). - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy . selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. ber. 90, 184 (1957). - Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que décrit dans la définition de la formule générale (XXXI) en 8 a/: par application de la méthode décrite-sur E. Hoggarth,-J. Chem. Soc. 4811 (1952). - Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2 par application de la méthode décrite précédemment par C. Bradsher, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967). - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 83D 821. - Lorsque X est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle : par addition d'azoture de sodium sur un isothio- cyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel. L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem. Ber. 73 286 (1940). - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112. - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyla selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978). - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711. - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636. - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitue par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyle d à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237. - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -I par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597. - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242. Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -t par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2 : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-i,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy). - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -i par un radical de formule générale (XLIII autel que décrit dans la définition de la formule générale (XXXI) en 9e/- ou de formule générale (XLIII b) ou un radical défini précédemment an 9 c/- pour la formule générale (XXXI) par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E TORTU, Je Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle2 l'alcool ou lgoxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle. Ile) Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (LIII c) peuvent également etre obtenues de la manière suivante : On fait agir un thiol de formule générale (XXXII) tel que défini dans la présente addition (ou un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme en II/- pour la préparation des produits de formule générale (I) pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène, ou dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 et R3 ont la définition correspondante] puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale (XXEIII) dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R1 et R2 sont définis comme précédemment en II/- et R prend les définitions correspondantes. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (xxxi) à partir d'un produit de formule générale (I) et d'un thiol de formule générale (Xxxii). I1 est entendu que le radical R du thiol est (le cas échéant) protégé comme décrit précédemment et que l'élimination des radicaux protecteurs peut etre effectuée dans les conditions décrites précédemment. I1 est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqu'à llobteation du produit de formule générale (XX I). On prépare un produit de formule générale (XXXIV) dans laquelle R, R2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R1 d'un produit de formule générale (XXXIII) dans lequel R1 est autre que l'atome d'hydrogène ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R1 et R2 de ce produit. On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (I), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène. On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XXXI) dans laquelle R, R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIV) au moyen d'un acide représenté par la formule générale (XXXV) Ldans laquelle R 1, qui est défini comme précédemment, est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction, ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XXIII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. I1 est entendu que - les radicaux amino ou alcoylanino, qui existent dans certains radicaux R, doivent être protégés, et que - les radicaux carboxy, hydroxy, formyle ou acylalcoyle contenus dans les radicaux R peuvent être protégés. La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. La réduction de l'oxyde et l'élimination des autres radicaux protecteurs steffectuent dans les conditions décrites précédemment. I1 est également entendu que lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXXIV) dans laquelle n = o. III&commat;/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XLIII c) peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale R @ - SR (XLV ) dans laquelle R'1 est défini comme précédemment en a'/- ou bien représente un radical de formule générale (II) tel que défini en a/ dans le brevet principal, ou encore est défini comme en b/ dans le brevet principal, et R est défini selon l'addition en a ou en fi (étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XLIII a) ou (XLIII b)], sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs. I1 est également entendu que les radicaux R'1 qui contiennent un groupement susceptible dtinterférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque R'1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène. Il est aussi préférable de mettre en oeuvre un produit dans lequel R'1 ne contient pas de substituant halogéné. De même que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (I) dans laquelle n = O. La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (I) s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XVII), notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine, la diéthylphénylamîne ou la N-méthylmorpholine. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. 51 est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote. La réduction du S-oxyde steffectue-dans les conditions décrites précédemment. Les thioloesters de formule générale (XLV ) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale : R'XOH (xxxv a) sur un thiol de formule générale (XXXII) (ou sur un sel alcalin ou alcalino terreux de ce thiol) suivie éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. Dans la formule générale (XXXV a), R'1 est défini comme ci-dessus à l'exception pour R4 et R5 de représenter des atomes d'hydrogène. I1 est entendu que les substituants amino ou alcoylamino de R'1 et R sont protégés et que les substituants hydroxy ou carboxy sont libres ou protégés. I1 est également entendu que le radical R est protégé à l'état d'acétal lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXXI) pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle. On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXII) à partir d'un produit de formule générale (XXIV) et d'un ester réactif de formule générale (XXVI). Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical carboxy Ou sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide R'1OH sur le thiol correspondant. Lorsque lton veut obtenir un thioloester pour lequel R'1, est un radical de formule générale (il) tel que défini pour R 1, on peut éliminer le radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. De préférence on emploie l'acide trifluoracétique en opérant entre 0 et 2000. On peut éliminer le radical trityle protecteur de l'oxime par acidolyse,par exemple par l'acide trifluor acétique anhydre. Le cas échéant, l'élimination du groupement trityle protecteur d'un substituant hydroxy du thioloester s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la libération de l'oxime. Il est avantageux de n'éliminer les groupements protecteurs qu'apax la réaction du tbioloester sur le produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est l'atome d'hydrogène. IV /- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXI) dans laquelle RB1 représente un radical de formule générale (II) (tel que défini précédemment, à l'exception pour R5 de représenter un radical vinyle), et R ne contient pas de substituant de formule générale (XLIII c) peuvent être obtenus en opérant de la manière suivante On prépare un produit de formule générale dans laquelle R5 et R sont définis comme ci-dessus et, R2, Hal et n sont définis comme précédemment, à partir d'un produit de formule générale (XXXIV) ou d'un produit de formule générale [dans laquelle Hal, R2 et n sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus], par application des méthodes décrites précédemment pour la préparation du produit de formule générale (XXKvlI) Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (XLVI ) à partir d'un produit de formule générale (XXXIV) le radical R est préalablement protégé lorsqu'il contient un radical amino ou alcoylamino, et il est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle. Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (XLVI ) à partir d'un produit de formule générale CXLVII ), le radical R est préa- lablement protégé lorsqu'il contient un radical amino, alcoylamino ou formyle, et il est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydroxy, carboxy ou acylalcoyle. La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. On fait agir une thiourée de formule générale (xxxvi) sur le produit de formule générale (XLVI ) dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (I) à partir des produits de formule générale (XXXVII), puis réduit le cas échéant le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXI) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (XLIII a) ou (XLIII b) tel que défini précédemment. La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. La céphalosporine de formule générale (XLVII ) peut etre préparée à partir d'une céphalosporine de formule générale (XXXIV) par analogie avec la méthode décrite pour la préparacion des produits de Lormule générale (XLI). v7- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (xxxI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino et R01 et R02 ont les définitions correspondantes,qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XXXI) dans lequelle R est un radical alk-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-r,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 et R01 et R02 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de.. formule générale (dans laquelle R4, R5, R2, R-alk'-OH et n sont définis comme précédemment à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène)par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs. L'estérification s'effectue à une température comprise entre -500C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment. L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. on opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 200C, puis élimine les groupements protecteurs. Vle/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuelle- ment substituée par hydroxy > amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino > sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alccyluréido ou dialcoyluréido, et R 1 et R 2 ont les définitions correspondantes, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale :: dans laquelle R4, R5, R2 et n sont définis comme précédemment, à l'excep- tion pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène et -R-NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triasol-193,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-i3,4 yl-5 substitué par un radical amino alcoyle, ou un radical tétrazolyl-S substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone s par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protec- tueurs. Il est entendu que les produits qui contiennent un groupe ment sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d'un produit de formule générale (XXXI") dans laquelle n Par ailleurs X lorsque lVon veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé De même, lorsque R5 repré sente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXXI ) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, du chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XXV) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXIV). Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXXI3 dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XXV) sous forme d'anhydride. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXI) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (XXV). Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXI) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XXXI") en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 600C0 La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. VII /- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XLIII c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie imino alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient i à 5 atomes de carbone, etRO1 et R02 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (XXXI) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule géné rale dans laquelle R2, R et R5 sont définis comme précédemment et R-alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-i triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-l tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque lton met en oeuvre un produit de formule générale (XXXI"') dans laquelle R4 et R2 sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXXI"') dans laquelle R4 et R2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels qu'e la pyridine le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXXI) pour lequel le radical R contient un substituant de formule géné rale (XLIII c) on opère en milieu acide. GII/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXI), dans laquelle R02 représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R8 et R9 sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenues par estérification d'un produit de formule générale (XXXI) dans laquelle R02 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule générale (XXII) ou (xxiv) dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (V). Les produits de formules générales (XXXIII), (XXXIV), (XXXVII), (XLI\,(XLVI) ou (XLVII) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = O selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176. Les isomères des produits de formules générales I), (XVI), (XVIII), (XXXI), (XXXIII), (XXXIV), (XXXVII), (XLI), (XLVI) ou (XLVII) péuvent être stparés par chromatographie ou par cristallisation. Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XXXI) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle existe un radical amino peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés indiqués, les produits sont éventuellement obtenus sous forme de trifluoroacétate, de paratoluènesulfonate ou de solvate avec l'acide formique. Les produits obtenus sous forme de ces sels peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Les produits de formule générale (I) qui contiennent un radical carboxy peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) ou d'une amine sur un produit de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Gomme exemples de sels peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux, les sels de bases azotées (sels de diméthylamine, de diéthylamine, de diisopropylamine, de dicyclohexylamine, de N-éthylpipéridine et de N-méthylmorpholine) et les sels d'addition avec les acides minéraux (tels que chlorhydrates ou bromhydrates) ou orga- niques (formiates, trifluoracétates, p.toluènesulfonates, naphtalène sulfonates ou oxalates). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXI) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. sa vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concen txation comprise entre 2 et 30 g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphyococcus aureus M@ 9), à une concent-ration comprise entre 000i et 9 g/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 g/cm3 sur Klebsiella pneumoniae.De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 g/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 g/cm3 sur Enterobacter aerogenes. n vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections empé- rimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith sensible à la pénicilline G) G) à une dose comprise entre 0,2 et s5 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée. Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XXXI) est comprise entre 1,5 glkg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Dans ces exemples, les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstracts. I1 est entendu que tous les dérivés de céphalosporine qui sont cités dans la présente demande présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle : EXEMPLE 1 A une solution refroidie à -150C de 2,4 g de benzhydryloxy carbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyl oxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène.On agite pendant 30 minutes à -15 C et laisse remonter à +20 C en t heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C. Le residu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de liisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z. Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-) 1790, 1725, 1690, 1640, 1523, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH@) ; 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 4,27 (dd, J = 2 et 6, 1H, 4,77 (dd, J = 2 et 16, 1H, 5 > 09 (d, J = 4, 1H, U en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) i 6,81 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -COOCH-) 7,07 (dd, J = 6 et 16, 1H, -CH=CH2) ; 7 > 74 Cd, J a 8, 2H, H du groupe sulfonyle) Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante On agite à 250C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl) -3 oxo-8[(trityl- amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C. On recueille 2,4 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidol-7 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2, isomère syn. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530. 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,26 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) ; 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CH@-) ; 4,28 (dd, J = 2 et 6, 1H, 4,78 (dd, J = 2 et 17, 5,12 (d, J = 4, 1H4 H en 6)- ; 6,0 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,8 (s, 1H, H du chiazole) ; 6,90 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,08 (dd, J = 6 et 17, 1H, -CH-CH2) i 9,55 (s, 1H, -CHO) Le benzhydryloxycarbonyl-2 (dinéthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino -2 acétamidol -7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 800C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthyl- aminométhane, on agite pendant 10 minutes à 800C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée.On decante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalemenc de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755 > 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl@, 6 en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 4 > 25 (dd, J = 2 et 6, 1h, 4,73 (dd, J = 2 et 14, 1H, 5,18 Cd, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 6,88 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,10 (dd, J = 6 et 14, 1H, =NOCH=) Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoj-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn est préparé par condensation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,ó g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 50C et 200C pendant 4 heures. Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3) 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH@-) 4,25 (dd, J = 2 et 6, 1H, 4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H, 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5 > 92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,83 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 (s, 1H, 7,0 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3) t' acide (tritylamino-2 thiazo lyl-4) -2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079. EXEMPLE 2 A une solution refroidie à -300C sous azote de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,4 m3 de triéthylamine et, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 1,5 g de chlorure d'éthoxymalonyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène On agite pendant t heure à -30 C, dilue par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 duune solution saturée de bicarbonate de sodium at 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium filtre et concentre à sec à 20 G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). on reprend le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute la solution dans 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle et on décante le surnageant On reprend la gomma dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chasse le solvant à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,4 g d'une meringue jaune pâle constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (échoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3380, 1785, 1720, 1035, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH2CH3) ; 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,46 (s, 2H, -COCH2CD 4,23 (q, J = 7, 2H, -OCH2-) ; 5,02 (d, J = H, 1H, H en 6); 5,22 (d, J = 9 1H, -CONH-) ; 5,64 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,05 et 7,00 (2 d, J = 12, 1H, -CH=CHS-) Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé comme décrit dans le brevet principal. EXEMPLE 3 A une solution refroidie à -10 C de 1,6 g de benzhydroyloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octènes-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide m.chloroperbenzoïque à 85 % dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à -100C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30 C.Le résidu est chromato graphié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne ; 1 cm, hauteur : 10 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange chlorure de méthylène acétate d'éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5 (vol.) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C. On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J enHz) 2,45 (s, 3H, -CH@) ; 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) ; 4,27 (dd, J = 2 et @, 4,02 (d, J = 4, 1Hs H en 6) 4,76 (dd, J = 2 et 13, 6,20 (dd, j = 4 et 9, 1H, H en 7) 5,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 0,90 (s, 1H, -COOCH-) ; 6,92 et 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-) ; 7,05 (dd, J = 6 et 13, 1H, =NOCH=); 7,73 (d, J = 8, 2H > H en ortho du groupe -OSO2-) EXEMPLE 4 A une solution refroidie à -10 C de 1,65 g de benzhydryloxycarboayl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (6thoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, dans 8 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute, goutte à goutte sous agitation en 10 minutes, une solution de 0,63 8 d'acide m.chloroperbenzoïque à 85 % dans 8 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure entre -10 C et -15 C, reprend le mélange dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure. Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On dilue par 0,5 litre d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 95-5 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 20 cm3.Les fractions 5 à 10 sont concentrées à sec à 200C sous 20 mm de mercure, on recueille 0,@ g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 (6thoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, B en ppm, J en Hz) 1,29 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3) ; 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,24 et 3,95 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) 1 3,45 (s, 2H, -OCOCH2-) ; 4,23 (q, J = 7, 2H, -OC2-); 4,55 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,76 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 5,83 (dd, J =4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,98 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,61 (d, J = 11, 1H, -CH=CHS-) Les produits selon l'invention peuvent être utilisés de la manière suivante EXEMPLE DE REFERENCE 1 On chauffe à 60 C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ((trityl- amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoj-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diispropyl éthylamine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demi saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C.Le résidu est chromato graphié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne ; 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 2,5 li- tres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-10 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 2OoC. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) ; 3,92 (s, 3H, -CH1) ; 4,26 (dd, J = 2 et 6, 1H, 4,76 (dd, j = 2 et 14, 4,67 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,78 (s, 3H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-) ; 7,05 (dd > J = 4 et 6, 1H, -OCH=) ; 7,10 (s, 1H, 7,58 (d, j = 15, 1H, -CH=CHS-) On traite à -100C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 rétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Et dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 amide mercure (2 > 7 kPa) à 200C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème. Rf = 0,58 [chromatoplaque de gel de silice3 éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)] On agite à 50 C, pendant 15 minutes, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-t bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30 C. On reprend lghuile restante dana 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chautte à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre.Après séchage on recueille 0,72 g d'[(emino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous La forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380. Spectre de @MN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 3,04 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) ; 4,0 (s, 3H, -CH@) ; 4,22 (dd, J = 2 et 6, 1H, 4,65 (dd, J = 2 et 14, 1H, 5,22 (d, J = 4 4, li, H en 6) ; 5,82 (dd, J 4,4 4 et 9 1H, H en 7) 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 0,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 5,96 (dd, J = 6 et 14, 1H, -OCH-CH2) ; 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-) 9,83 (d, J = 9, 1H, -CONH-) EXEMPLE DE REFRRENCE 2 On agite à 250C pendant 3 heures un mélange de 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 8 cm3 de diméthylformamide, 0,3 g de mercapto-5 méthyl-l tétrazole et 0,45 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 lois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium , sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kpa). Le résidu est chromatographlé sur une colonne de gel de silice Merck (0,06-0,04) (diamètre de la colonne 1,5 cm, hauteur : 15 cm), on élue par 0,5 litre d'un mélange cyclohexane acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On recueille 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(métyl-1 tétrazolyl-5) chio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l blcyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre de couleur crème. On agite pendant 16 heures à 25 C un mélange de 34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E), 560 cm3 d'acétone nitrile et 21,31 g d'acide p.toluenesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On neutralise par agitation avec 300 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C.On obtient 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (torme E) sous La torme d'une meringue brune brute. Rf = 0,27 [chromatoplaque de gel de silice, solvant : dichloroéthane méthanol 85-15 (en volumes)J. On condense 3,45 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E > et 3,1 g d'acide cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyt-4)-2 acétique, isomère syn (préparé selon la demande de brevet allemand 2 812 625) dans 200 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 100 mg de diméthylamino-4 pyridine et 1,48 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On purifie d'une manière analogue et recueille 2,01 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Es sous la forme d'une meringue orangée. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz) 3,27 et 4,10 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,90 (s, 311, -CH3) ; 4,62 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,86 (s, 2H, -OCH2-) ; 6,08 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -COOCH-) ; 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (d, J = 16, 1H, -CHS-) ; 7,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-) On traite comme dans l'exemple de référence 1 2,01 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn, forme E, dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et 0,78 cm3 de diméthylacétamide par 0,365- cm3 de trichlorure de phosphore. On purifie par une chromatographie analogue et recueille 1,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème. Rf = 0,32 [chromatoplaque de gel de silice, éluant : cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)] de référence 1 mais En procédant comme dals l'exemple I. à partir de 1,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, on obtient 0,53 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 cyanométhoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- 1770, 1680, 1620, 1530, 1380 Spectre de RMN (350 MHz, DMSO de, 6 an ppm, J en Hz) 3,66 et 3,88 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) i 4,02 (s, 3H, -CH3) ; 5,0 (s, 2H, -OCH2-) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,89 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,82 (d, J = 9, 1H, -CONH-) REVENDICATIONS 1 - Une nouvelle vinyl-3 céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale : dans laquelle n est égal à O ou 1, a') le symbole R1 représente un radical de formule générale : Lsous forme syn ou anti, dans laquelle R5 est un radical vinyle, cyanométhyle ou méthoxy-2 propyl-2 et R4 est un atome d'hydrogène, ou un radical protecteur, ou bien R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, ou un radical protecteur, et R4 est un radical formyle ou trifluoracétyle], le symbole R2 représente un atome d'hydrogène, un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien R2 représente un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydrylen p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, et le symbole R3 représente un radical de formule générale: R'3 - S020 ou R"3 - COO dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle, ou phényle non substitué ou substitué (par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou nitro) et R"3 est défini comme R13 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl -2 propyle, ou bien, 1 1 - le symbole R1 représente un atome d'hydrogène, un radical tel que défini précédemment en a') pour R1 (dans-lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un groupement protecteur], un radical acyle de formule générale R6COdans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxyl ou phényle, ou bien un radical de formule générale :: R70 GO- dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants- choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy > nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle, ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R1NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (luimême éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R2 est défini comme précédemment en a') ou bien 2- le symbole R1 représente - un atome d'hydrogène, - un radical alcanoyle contenant 1 à 8 alomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atonies de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), - azidoacétyle, - cyanoacétyle - un radical acyle de tormule générale [dans laquelle Quest @ ou méthyle et Ar représente un radical thiényle-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuel lement substitué par des atomes d'halogène au des radicaux triflurométhyle, hydroxy, alcoyle (contenant 1 1 d t "" , dc carbone) atcoyloxy (contenant 2 à 3 atomes de carbone), cyaiio ou @@@@@@, dont au moins 1 'un est situé en méta ou en para du phényle] @, un radical acyle de formule général, Ar - X - CH2 - CO dans laquelle X est l'oxygène ou IL autre et Ar est défini comme ci-dessus, ou X représente le soutre et Ar représente pyridyl-4, -un radical acyle répondant à la formule générale :: dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino, amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy Léventuellement protégés par estérification (respectivement avec un acide alcanoique ou un alcool contenant 1 à 6 atomes de carbone)], azido, cyano ou carbamoyle, ou un radicat (sydnone-3)-2 alc@@@@oyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) au un radical de formule générale :: dans laquelle m est 0 à 2 ou un radical amino-5 adipoyte [dans laquelle groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans laquelle le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle], le symbole R2 représente un radical L.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t-.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle ou un atome d'hydrogène et le symbole R3 représente soit un radical R'3 S020- dans lequel R'3 est un radical phényle, soit un radical R"3COO - dans lequel R"3 est un radical phényle, acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle > alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle > les portions ou radicaux alcoyles ou àcyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant i à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = @ et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1 et le substituant en -3 étant de forme E ou Z (ainsi que les mélanges de leurs isomères) et leurs sels. 2 - Un nouveau produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que, n, R2 et R3 étant défini comme dans la revendication 1 en a'), R1 représente un radical de formule générale sous forme syn ou anti, dans laquelle R5 est un radical vinyle, cyanométhyle ou méthoxy-2 propyl-2 et R4 est un atome d'hydrogène ou un radical t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle > dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle, ou bien R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, trityle ou tétrahydro- pyrannyle et R4 est un radical formyle ou trifluoracétyle. 3 - Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, n et R3 étant définis comme dans la revendication i en b') R1 représente un radical de formule générale sous forme syn ou anti, dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 2 é-thoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyleX et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, trityleou tetrahydropyrannyle et R2 a la définition correspondante. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel,n étant défini selon la revendication i, soit R1, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1 en a') ou dans la revendication 2, soit R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 en b' ) 1 ou dans la revendication 3, à l'exception pour R1 de représenter l'atome d'hydrogène, ou bien R1 représente un radical- alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de-chlore ou de brome), un radical acyle de formule générale dans laquelle Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle- A pyrrulyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy (contenant 1 a 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle] ]], un radical acyle de formule générale Ar - X - CH2 - CO tel que défini dans la revendication 1, un radical acyle répondant à la formule générale dans laquelle Ar est défini comme dans la revendication l,et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxyècarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégé par estérification, respectivement avec un acide alcanoique ou un alcool contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical amino-5 adipoyle [dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 a 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle] et R2 est défini comme précédemment dans la revendication 1 en R3 est défini comme dans la revendication 1 en b') 2, et caractérisé en ce sue l'on fait rugir @@ produit de formale générale (R'3S02)20 R'3 SO2 Hal (R"3 CO)2O ou R"3COHal dans lesquelles '3 et R"3 sont d:Çiiiis comme ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale dans laquelle, n étant défini comme dans la revendication 1, le produit se- présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = O et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, et R1 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter un radical de formule générale (dans laquelle R4 est l'hydrogène) et R2 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter l'hydrogèneJ, ou sur un mélange de ses isomères, puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les groupements protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et transforme éventuellement ce produit en un sel. 5 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R2, R3 et n étant définis comme précédemment, R1 représente l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on élimine le radical R1 ou éventuellement en ce que l'on élimine simultanément les radicaux R1 et R2 d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R3 et n étant définis comme dans la revendication 1, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 en b')i , à l'exception pour R1 de représenter soit l'hydrogène soit un radical de formule générale ou bien R1 représente un radical amino-5 adipolye dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical Ar au - X - CH2GO tel que défini dans la revendication 1 et R2 est défini comme dans la revendication 1 en b')2, puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères et le transforme éventuellement en un selt 6 - Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel, n étant défini selon la revendication 1, R1 représente un radical de formule générale tel que défini en a') ou en b')l dans la revendication 1 ou dans la revendication 2 ou 3, ou R1 est défini comme en b')2 dans la revendication 1 à l'exception de représenter l'atome-d'hydrogène, et R2 et R3 ont la définition correspondante caractérisé en ce que l'on acyle au moyen d'un acide représenté par la formule générale : 1 (dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus), ou d'un dérivé réactif de cet acide, un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 représente l'hydrogène, ou éventuellement un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuellement ltoxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare évuntuellernent les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel. 7 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications- I, 2 ou 3 pour lequel n est égal à 1, caractérisé ence que l'on oxyde un produit selon la revendication 1, 2 ou 3 pour lequel n = O par toute méthode connue pour préparer un sulfoxyde à partir d'un sulfure sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement les isomeres du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel. 8 - Procédé pour la préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel, R3 et n étant définis comme dans la revendication 1, R1 est défini comme dans la revendication 1 en a) ou en b' > 1 ou dans la revendication 2 ou 3 et R2 représente un radical de formule générale : tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en cé que l'on estérifie un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel, R1, R3 et n étant définis comme ci-dessus, R2 est un atome d'hydrogène, puis réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs et sépare éventuellement le produit obtenu en sen isomères. 9 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel, R3 et n étant définis comme dans la revendication 1, R1 représente un radical de formule générale tel que défini en a') dans la revendication 1 ou 2 [-à l'exception pour R4 de représenter un radical chloracétyle ou trichloracétyle et pour R5 de représenter vinyle, ou bien tel que défini en b')r dans la revendication 1 ou 3 Là l'exception pour R4 de représenter un radical chlore cétyle ou trichloracétyle], et R2 a la définition correspondante donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une thiourée de formule générale R4NU - -cS NH2 dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale dans laquelle R3 et n sont définis comme dans la revendication 1, R2 et R5 sont définis comme ci-dessus-et Hal représente un atome de chlore ou de brome, ou éventuellement sur un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en sel.