Brevet FR2479814A1 — publié le 19811009

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, a pour objet de nouveaux dérivés de phényl alcoxy propanolamines, leur procédé de fabrication et leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'hypertension et de l'angor. L'invention vise également les compositions pharma- ceutiques contenant ces dérivés utilisés comme principes actifs. Les principes actifs actuellement commercialisés, possédant une activité bétabloquante, présentent la structure générale: OH H O NX QXO Alcoyle 1 5 Ce sont des éthers de phénols, il était donc imprévisible que les dérivés éthers d'alcools présentent le même type d'activité béta-bloquante. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de phényl alcoxy propanolamines de formule générale I: R OH H xn N R dans laquelle: X représente un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, ou aryle tel que phényle, X peut également former avec le noyau phényle un bicycle naphtyle; A représente un groupe méthylène ou un groupe de formule -CH-; R2 R1 représente un atome d'hydrogène ou bien l'un des deux radicaux R1 et R2 représente de l'hydrogène et l'autre forme avec le noyau phényle un bicycle phénylcycloalcoyle, R1 et R2 pouvant en outre former ensemble une double liaison; n représente les valeurs O, 1 ou 2; dans le cas o n est différent de zéro X peut également repré- senter un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle inférieur tel que benzyle, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. Les acides minéraux ou organiques susceptibles de donner des sels thérapeutiquement acceptables avec les composés de formule générale I sont par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide maléique ou l'acide fumarique. Dans le cadre de la présente invention on entendra par alcoyle inférieur un radical alcoyle contenant de 1 à 8 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbnnri Ces dérivés sont doués d'activités béta-bloquantes, antiarythmique, anti-calcium qui sont utiles dans le traitement de diverses maladies d'origine cardiaque. L'invention concerne également un procédé de prépa- ration des composés de formule générale I par réaction d'un glycidyl éther de formule II R1 (A)n O-CH2 \ / O (II) sur une amine primaire de formule III R - NH2 (III) dans un solvant, en particulier un alcool tel que le méthanol. Conformément à la présente invention, le glycidyl éther de formule II peut être préparé par de l'épichlorhy- drine sur un alcool de formule IV (A)-OH X (IV) en présence d'une base, telle que la soude, et d'un catalyseur du type ammonium quaternaire, tel qu'un composé de formule N (R) 4 X dans laquelle Ro est un radical alcoyle inférieur et X l'anion d'un acide, par exemple HS03 ou Hal, tel qu'en particulier l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. Dans les formules II, III et IV les différents radicaux ont la même signification que les radicaux correspondants de la formule générale I. On notera que les différents composés de formules III et IV sont connus dans la technique antérieure et/ou peuvent être facilement obtenus par des procédés en soi connus. Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. Exemple 1: Préparation de l'isopropylamino-3, m-tolyl méthoxy-1 propanol-2 fumarate a) Préparation du méta méthyl benzyloxyxlLé_oxy-2-3 A un milieu hétérogène de 50 ml d'épichlorhydrine, ml de soude à 50 % et 1,36 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, on introduit en 20 minutes 12,2 g (0,1 mole) de métaméthylbenzylalcool, en refroidissant sur bain de glace. Après deux heures sous forte agitation, on ajoute ml d'eau et on extrait deux fois à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution bicarbonatée, puis à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient avec un rendement quantitatif l'époxyde inter- médiaire. b) préparation de l'isopropv:-3 métatolvlméthoxv-1 LD:panol-2 fumarate A une solution de 10 g de métaméthylbenzyloxy-1 époxy-2-3 propane (0,0056 mole) dans 100 ml de méthanol absolu, refroidie par un bain de glace, on ajoute sous agitation 17 ml (11,82 g ou 0,2 mole) d'isopropylamine. On laisse une nuit à température ambiante sous forte agitation, et on évapore jusqu'à siccité. L'huile résiduelle est reprise par l'éther, on lave à l'eau bicarbonatée puis à l'eau saturée de chlorure de sodium. La solution éthérée est séchée sur sulfate de sodium, après filtration on traite par 3,65 g (0,03 mole) d'acide fumarique, on récupère après filtration et séchage 83 % de produit de formule: CH CH3 /c3 CH C02H CO H Formule brute: C18H27NO6 Masse moléculaire: 353,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 104 C Spectre de RMN (DMSO d6)S ppm: 1,25 (d,6H); 2,3 (s,3H); 2,7 à 3,7 (m,5H); 4 (m,lH); 4,45 (s,2H); 6,55 (s,2H); 7,1 (s,4H); 9,2 (s,2H) échangeables. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque /18/2 - révélation: 0,5 - Rf: 0,5 Solubilités: Soluble dans l'eau à 10 % et à 15 % dans le diméthylsulfoxyde. Exemple 2: Préparation du tertiobutylamino-3 métatolylméthoxv-I prooanol-2 maléate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la tertiobutylamine et l'acide maléi- que comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH 0113 'N /)--ú,-CH3 OH CH OH H H 02C\=2 2H Formule brute: C 19H29N 06 Masse moléculaire: 367,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 108 C Spectre RSMN (DMSO-d6):Jppm: 1,3 (s,9H); 2,3 (s,3H) ; 2,4 à 3,3 (m,2H); 3,5 (d,2H); 4 (m,lH); 4,5 (s,2H); 6,15 (s,2H); 7,15 (s,4H). Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque /18/2 - révélation: UV et iode - Rf: 0,5 Solubilités: Soluble dans l'eau à 2,5 % et à 10 % dans le diméthylsulfoxyde. Exemple 3: Préparation de l'isopropylamino-3 (orthométhoxy benzyloxy)- 1 propanol-2 fumarate D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'orthométhoxy benzylalcool, on obtient le produit de formule: oCH3 0. CH3 CH3 OH H CH OH H H 3 C02H Formule brute: C18H27NO7 Masse moléculaire: 369,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 110 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque 80/18/2 - révélation: UV et iode - Rf 0,50 Solubilités: Soluble dans l'eau à 10 % et dans le diméthylsulfoxyde à 15 %. Exemple 4: Préparation du tertiobutylamino-3 (orthométhoxy benzyloxy)- 1 propanol-2 maléate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 3, mais en utilisant la tertiobutylamine et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: C H3 0 2 I-CH3 Oil ilH 3 G) 02C\=fO 2H Formule brute: C19H29N 07 Masse moléculaire: 383, 4 Cristaux: blancs Point de fusion: 104 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: méthanol - chloroforme ammoniaque /18/2 - révélation: UV et iode - Rf: 0,54 Solubilités: Soluble dans l'eau à 10 %,soluble dans le diméthylsulfoxyde à 15 %. Exemple 5: Préparation-du tertiobutylamino-3 (métaméthoxybenzyloxy)-l propanol-2 maleate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le métaméthoxy benzyl alcool, la tertiobutylamine et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 - -UIdC CH O,N 3/ OH H H C3 2 3 sO 2C Co2H Formule brute: C19H29N 07 Masse moléculaire: 383,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 89 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol ammoniaque /18/2 - révélation: UV et iode- - Rf: 0,65 Solubilités: Soluble dans l'eau à 10 %, soluble dans le diméthylsulfoxyde à 12 %. Exemple 6: Préparation du tertiobutylamino-3 (paraméthoxy benzyloxy)-I propanol-2 maleate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le paraméthoxy benzylalcool, la tertiobutylamine et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: H CH3 300 CH OH H H 02C\ Co2H CH,.] Formule brute: C19H29N 07 Masse moléculaire: 383,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 102 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol ammoniaque /18/2 - révélation: UV et iode - Rf:0,63 Solubilités: soluble dans l'eau à 10 %, soluble dans le diméthylsulfoxyde à 20 %. Exemple 7: Préparation du tertiobutylamino-3 métabenzyloxy-benzyloxv-1 propanol-2 maleate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le métabenzyloxybenzylalcool, la tertiobutylamine et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: 0 CH3 A W à @ C3 OH C Formule brute: C25H33N 07 Masse moléculaire: 459,5 Cristaux: Blancs Point de fusion: 90 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque 80/18/2 2479814' - révélation: UV et iode - Rf: 0,59 Solubilités: Soluble dans l'eau à 0,2 %, soluble dans le diméthylsulfoxyde à 20 %. Exemple 8: Préparation de l'isopropylamino-3 (alpha-naphtyl méthoxy)-l propanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'alpha-naphtyl méthanol on obtient le produit de formule: C \CCH3 3 C02H Formule brute: C21H27N 06 Masse moléculaire: 389,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 128 C Spectre de RMN (DMSO d6):c ppm: 1,2 (d,6H); 2,3 à 3,8 (m,5H); 4,1 (m,lH); 5 (s,2H); 6,7 (s,2H); 7 à 8,3 (m, 7H); 9,3 (s,4H). Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme- méthanol- ammoniaque /18/2 - révélation: UV et iode - Rf: 0,5 Solubilités: Soluble dans l'eau à 1,4 %, soluble dans le diméthylsulfoxyde à 8 %. Exemple 9: Préparation du tertiobutylamino-3 (alpha-naphtyl méthoxy)-i propanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la tertiobutylamine et l'alpha- naphtylméthanol, on obtient le produit de formule: H O 0 H -N CH- ff h --CH CH CH3 Co2H Formule brute: C22H29N 06 Masse moléculaire: 403,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 164 C Seted ? D5 Spectre de RMN (DMSO d6): ppm: 1, 2 (s,9H); 2,3 à 3,2 (m,2H); 3,3 à 3,8 (m,2H); 4,05 (m,lH); 4,95 (s,2H); 6,6 (s,2H); 7,1 à 8,3 (m,7H) et 8,75 (s,4H) échangeables. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 - révélation: UV et iode - Rf: 0,5 Solubilités: Soluble dans l'eau à 10 %, soluble dans le diméthylsulfoxyde à 15 %. Exemple 10: Préparation de l'isopropylamino-3(DhAny-3 propox )-i proDanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le phényl-3 propanol-1, on obtient le produit de formule: CE3 -XNX 0 CH " CH3 OH 11H * C02H Formule brute: C19H29N 06 Masse moléculaire: 367,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 86,5 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode - Rf 0,50 Solubilités: Soluble dans l'eau à 10 %, et dans le diméthylsulfoxyde à 12 %. Exemple 11: Préparation du tertiobutylamino-3 phényl-3 propoxy)-l propanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le phényl-3 propanol-1 et la tertiobutylamine, on obtient le produit de formule: CH OH H H C OH 02o CO2H Formule brute: C20H31N 06 Masse moléculaire: 381,4 Cristaux: blanue Point de fusion: 90 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode - Rf: 0,50 Solubilités: Soluble à 10 % dans l'eau, a 15 % dans le diméthylsulfoxyde. Exemple 12: Préparation du tertiobutylamino-3 (phényl-3 propène-2 yl-1) oxy-1 propanol-2 maléate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'alcool cinnamique, la tertiobutylamine et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: 2 Formule brute: C20H29N 06 Masse moléculaire: 379,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 1280C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-m.éthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode - Rf.: 0,6 Solubilités: Soluble dans l'eau à 1 %, dans le diméthyl- sulfoxyde à 15 %. Exemple 13: - Préparation de l'isopropvlamino-3 (indanyl-2 oxy)-I propanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'indanol-2, on obtient le produit de formule: H CH J\CH3 /CO? diméthylsulfoxyde à 12 %. Exemple 14: Préparation du tertiobutylamino-3 (indanyl-2 oxy)-1 propanol-2 maléate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'indanol-2, la tertiobutylamine et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: /CH C -CH3 eH O02C CO 2H Formule brute: C20H29N 06 Masse moléculaire: 379,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 136 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 - révélation: UV et iode - Rf: 0,55 Solubilités: Soluble dans l'eau à 10 %, dans le diméthyl- sulfoxyde à 10 %. Exemple 15: Préparation de l'isopropylamino-3 (tétrahydro 1,2,3,4 naphtyloxy-1)-l propanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'alpha-tétralol, on obtient le produit de formule: CH /c3 (,-, X C \2H Formule brute: C20H29N 06 Masse moléculaire: 379,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 148 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 - révélation: UV et iode - Rf: 0,75 Solubilités: Soluble dans l'eau à 3 %. Exemple 16: Préparation du tertiobutylamino-3 (tétrahydro 1,2,3,4 naphtoxy-1)-l propDanol-2 maleate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'alpha-tétralol, la tertiobutylamine et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 H H H 3 02 /C2H Formule brute: C21H3N 06 2131 6 Masse moléculaire: 393,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 120 C Spectre de RMN (DMSO d6) ppm 7,2 (m,4H); 6,25 (s,2H); 1,6 à 4,5 (m,12H); 1,35 (s,9H). Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaaue 80/18/2 - révélation: UV et iode - Rf: 0,75 Solubilités: Soluble à 2 % dans l'eau. ExemDle 17: Préparation de l'isoDropylamino-3 (p-phénylbenzyloxy)-l propanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le pphényl benzylalcool, on obtient le produit de formule: CH OH H 3 e\ 02C CO2H Exemple 18: Préparation du benzylamino-3 métaméthoxybenzyloxy-1 propanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la benzylamine, on obtient le produit de formule: CH3 3 ON HH 002C Les propriétés bêta-bloquantes des composés de formule générale I ont pu être mises en évidence à l'aide de l'expérimentation suivante. EXPERIMENTATION A) Toxicologie Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité. L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant de à 22 grammes. Les substances ont été administrées par voie intraveineuse et orale. Les DL50 sont calculées selon la méthode de KARBER G.- Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol., 1931, 162, 480. Par voie intraveineuse les DL50 sont comprises entre et 100 mg/kg. Par voie orale les DL50 sont comprises entre 600 et 1200 mg/kg. B) Etude pharmacologique Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumis les composés chimiques objet de l'invention ont permis de mettre en évidence d'intéressantes propriétés bêta-bloquantes. Méthode: tachycardie isoprénalique chez le chien (DUNLOP 0. et SHANK P Brit. J.Pharmacol.,1968, 32, 201 à 218). Les produits les plus intéressants réduisent signi- ficativement la tachycardie isoprénalique à partir de la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse. C) Applications thérapeutiques Compte tenu de leur propriété bêtabloquante et de leur faible toxicité,ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique et plus particulièrement dans le traitement de l'hypertension. Ces composés peuvent être utilisés sous la forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles on mélange le principe actif avec des diluants ou véhicules non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Ces composi- tions peuvent être administrées par voie orale, parenté- rale, intraveineuse, ou rectale. Les compositions peuvent être par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de suppositoires, de solutions aqueuses ou huileuses, de suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de poudres dispersables ou de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, outre les composés de formule générale I, d'autres principes actifs venant compléter ou renforcer leurs actions thérapeutiques. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de phényl alcoxy propanolamines répondant à la formule générale I S l- OH H X H-(A)n-O X t (I) dans laquelle: X représente un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, ou aryle tel que phényle, X peut également former avec le noyau phényle un bicycle naphtyle; A représente un groupe méthylène ou un groupe de formule -CH-; R2 R1 représente un atome d'hydrogène ou bien l'un des deux radicaux R1 et R2 représente de l'hydrogène et l'autre forme avec le noyau phényle un bicycle phénylcycloalcoyle, R1 et R2 pouvant en outre former ensemble une double liaison; n représente les valeurs 0, 1 ou 2; dans le cas o n est différent de zéro X peut également repré- senter un atome d'hydrogène, et R représente un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle inférieur tel que benzyle, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 2) Composés de formule générale I selon la reven- dication 1, caractérisés par le fait que R représente un radical isopropyle ou tertiobutyle. 3) Composés de formule générale I,caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: - l'isopropylamino-3 m-tolyl méthoxy-1 propanol-2 fumarate; - le tertiobutylamino-3 métatolylméthoxy-] propanol-2 maleate; - l'isopropylamino-3 (orthométhoxy benzyloxy)-1 propanol- 2 fumarate; - le tertiobutylamino-3 (orthométhoxy benzyloxy)-l propanol-2 maléate;- - le tertiobutylamino-3 (m-méthoxy benzyloxy)-1 propanol-2 maleate; - le tertiobutylamino-3 (p-méthoxy benzyloxy)-i propanol-2 maléate; - le tertiobutylamino-3 m-benzyloxy-benzyloxy-1 propanol-2 maléate; l'isopropylamino-3 (alpha-naphtylméthoxy)-l propanol-2 fumarate; - le tertiobutylamino-3 (alpha-naphtylméthoxy)-l propanol-2 fumarate; l'isopropylamino-3(phényl-3 propoxy)-l propanol-2 fumarate; - le tertiobutylamino-3(phényl-3 propoxy)-1 propanol-2 fumnarate; - le tertiobutylamino-3 (phényl-3 propène-2 yl-l)oxy-l propanol-2 maleate; l'isopropylamino-3 (indanyl-2 oxy)-l propanol-2 fumarate; - le tertiobutylamino-3 (indanyl-2 oxy)-l propanol-2 maléate; l'isopropylamino-3 (tétrahydro 1,2,3,4 naphtyloxy-l)-l propanol-2 fumarate; - le tertiobutylamino-3 (tétrahydro 1,2,3,4 naphtoxy-1)-l propanol-2 maleate; - l'isopropylamino-3 (p-phényl benzyloxy)-l propanol2 fumarate, et - le benzylamino-3 métamêthoxybenzyloxy-1lpropanol-2 fumarate. 4) Procédé de préparation des composés de formule générale I, selon l'une des revendications 1 à 3, carac- térisé en ce que l'on fait réagir un glycidyl éther de formule II IR C1 CH- Jt1 -H2\ (II) dans laquelle: X, R1, A et n ont les significations données à la revendication 1, dans un milieu solvant, en particulier un alcool tel que le méthanol, sur une amine primaire de formule III R - NH2 (III) dans laquelle: R a la signification donnée à la revendi- cation 1. ) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le glycidyl éther de formule II est préparé par réaction, en présence d'une base et d'un catalyseur, de l'épichlorhydrine sur un alcool de formule IV R1 _CH- (A) -OH (IV) dans laquelle: X, R1, A et n ont les significations données à la revendication 1. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le catalyseur est un composé d'ammonium quaternaire de formule générale: R. R-N X o/ I R 'R. dans laquelle: R représente un alcoyle 0 e X représente HSO3 ou Hal. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé d'ammonium quaternaire est l'hydro- génosulfate de tétrabutylammônium. 8) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la base utilisée est une base minérale, et plus particulièrement la soude. 9) A titre de médicaments nouveaux les composés selon l'une des revendications 1 à 3. ) Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 11) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 dans lesquelles aux composés,selon l'une des revendications 1 à 3, peuvent être associés d'autres principes actifs venant compléter ou renforcer leurs actions thérapeutiques.