Brevet FR2482100A1 — publié le 19811113

La présente invention concerne des composés nouveaux. Elle propose en outre des procédés nouveaux de préparation de ces composés. L'invention a trait en particulier à de nouveaux dérivés isoxazolylés préparés à partir de composés du type 9a, Ila-époxyimino-9,11,15- tridéoxy PGF. Ces composés nouveaux sont utiles aux mêmes fins que les composés connus du type PGF dont ils sont les dérivés. L'expression "composés du type PGF" est utilisée au sens du présent mémoire pour définir certains analogues structuraux et pharmacologiques des prostaglandines. Les prostaglandines constituent une famille d'acides gras, à 20 atomes de carbone, dérivés structuraux d'acide prostanoique qui déploient une activité utile dans une grande variété de systèmes biologiques. En conséquence, ces protaglandines représentent des agents pharmacologiques utiles pour le traitement curatif et préventif de grandes variétés d'états pathologiques. On trouvera de plus amples détails sur les prostaglandines, en particulier sur les composés du type PGF, dans Bergstrom et collaborateurs, Pharmacological Reviews 20:1 (1968) et dans les références citées dans leur article. Pour des commentaires plus détaillés sur les composés du type 9a, lia-époxyimino- 9,11,15-tridéoxy-PGF dont les composés de l'invention sont les dérivés, on renvoie au brevet des Etats-Unis d'Amérique no 4 112 224. Les composés du type 9a, 11a-époxyimino-9,11,15- tridéoxy-PGF sont utiles comme agents anti-inflammatoires, agents antiasthmatiques et inhibiteurs d'agrégation des plaquettes chez les mammifères, notamment chez les êtres humains. Ils sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 4 112 224 précité. La présente invention propose un composé de formule I CH2-Zt-X1 O 4 C-CH2-C-R7 .- ce composé, formule dans laquelle D représente la confi- guration E ou Z, M1 est un groupe oxo, a-OH:=-H, B-OH:a-H, a-OOH: B-H ou B-OOH:a-H; X1 représente (1) un groupe -C02R1, dans lequel R1 est l'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, un radical phényle, un radical phényle mono-, di- ou trisubstitué par un reste chloro ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle substitué en position para par un reste de formule: i) -NHCO-R25 ii) -O-CO--R26 iii) -CO 2R1 iv) -O-CO- (p-Ph)-R27 v) -CH=N-NH.-CO-NH2 o R25 est un groupe méthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophényle ou amino, R26 est un groupe méthyle, amino ou méthoxy; R27 est l'hydrogène ou un groupe acétamido ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique; et (p-Ph) est le groupe 1,4-phénylène, (2) un groupe de formule -COW1, dans laquelle W1 représente: (a) un reste amido de formule -NR21R22, dans laquelle R21 et R22 représentent: l'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone; un radical cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone; un radical aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone; un radical phényle; un radical phényle portant un, deux ou trois substituants chloro, alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro; un groupe carboxy-(alkyle en C1-C4) un groupe carbamoyl-(alkyle en C 1-C4) un groupe cyano-(alkyle en C-C4) un groupe acetyl-(alkyle en C-C4) un groupe benzoyl-(alkyle en Ci-C4) un groupe benzoylalkyle portant 1, 2 ou 3 substituants chloro, alkyle ayant i à 3 atomes de carbone, i0 hydroxy, alkoxy ayant i à 3 atomes de carbone, carboxy, alkoxycarbonyle ayant 1 a 4 atomes de carbone ou nitro; un groupe pyridyle; un groupe pyridyle portant un, deux ou trois substituants chloroe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou alkloxy ayant 1 à 3 atomes de carbone; un groupe pyridyl(alkyle en C1-C4) ou un groupe pyridylalkyle portant un, 2 ou 3 substituants chloro, alkyle -ayant 1 à 3 atomes de carbone, hydroxy, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, dihydroxyalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou trihydroxyalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; à condition que pas plus d'un des groupes R21 et R22 représente autre chose que de l'hydrogène ou un groupe alkyle; b) un groupe cycloamido choisi entre les groupes 1- pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle, 4-morpholinyle, hexahydro-lH-azépin-l-yle, 3-pyrrolin-1-yle, ou 3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyle, substitué par R21 ou R22 ou les deux ou 1-pipérazinyle substitué en position 4 par R21 o R2! et R22 ont les définitions données ci-dessus; c) un groupe carbonylamido de formule -NR23COR21 dans laquelle R23 est l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et R21 a la définition donnée ci- dessus; d) un groupe sulfonylamido de formule -NR23S02R21 dans laquelle R21 et R23 ont la définition donnée ci-dessus; ou e) un groupe hydrazino de formule -NR23R24,dans laquelle R24 est un radical amido de formule NR21R22 comme défini ci-dessus ou cycloamido comme défini ci-dessus; ou (3) le groupe CH2OH (4) un groupe de formule -CH2NRllR12 dans laquelle Rll et R12 sont égaux ou différents et représentent l'hydrogène ou un reste alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; Z1 est un groupe de formule: (1) cis-CH=CH-CH2 (CH2) g-CH2, (2) cis-CH=CH-CH2 (CH2) g-CF2-, (3).cisCH2-CH=CH-(CH 2) g-CH2-, (4).- (CH2)3- (CH2) gCH2- i (5) -(CH2) 3- (CH2) gCF2-, (6) -CH2-O-CH2- (CH2) g-CH2-, (7) -(m-Ph)-CH2(CH2)g-, ou (8) - (m-Ph) -0- (CH2)g- o (m-Ph) est le groupe 1,3-phénylène et g est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3; L1 est un groupe a-R3: S-R4, -R3:a-R4 ou un mélange des deux, R3 et R4 étant égaux ou différents et représentant de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical fluoro, à condition que si R3 est le radical fluoro, R4 soit de l'hydrogène ou le radical fluoro; R7 représente (1) -(CH2) m-CH3 (2) -0-(PhI) (3) -(CH2)n- (PhI) o m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5, n est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4 et (PhI) est un groupe phényle portant 0 à 3 substituants chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, à condition que pas plus de deux substituants représentent autre chose que des substituants alkyle. Des exemples d'esters phényliques substitués en position para (c'est-à-dire que X1 est un groupe -COOR1, dans lequel R1 est un reste phényle substitué en position para), comprennent l'ester de p-acétamidophényle, l'ester de p-benzamidophényle et l'ester de p-(p-acétamidobenzamido) phényle, l'ester de p-(p-benzamidobenzamido)phényle, l'ester de pamidocarbonylamidophényle, l'ester de p-acétylphényle, l'ester de p-benzylphényle, l'ester de p-amidocarbonyl- phényle, l'ester de p-méthoxycarbonylphényle, l'ester de pbenzoyloxyphényle, l'ester de p-(p-acétamidobenzoyloxy) phényle et l'ester de semicarbazone de p-hydroxybenzal- déhyde. Des exemples d'amides nouveaux de l'invention (c'est-à-dire des composés dans lesquels X1 est un groupe COL4) comprennent les suivants: (1) des amides dans le cadre de groupes alkyl- amido de formule -NR21R22 sont le méthylamide, l'éthylamide, le npropylamide, le n-butylamide, le n-pentylamide, le n-hexylamide, le n-heptylamide, le n-octylamide, le n-nonyl- amide, le n-décylamide, le n-undécylamide, et le n-dodécyl- amide et leurs formes isomères. D'autres exemples comprennent le diméthylamide, le diéthylamide, le di-n-propylamide, le di-n-butylamide, le méthyléthylamide, le méthylpropylamide, le méthylbutylamide, l'éthylpropylamide, l'éthylbutylamide et le propylbutylamide. Des amides dans le cadre des groupes cycloalkylamido sont le cyclopropylamide, le cyclobutylamide, le cyclopentylamide, le 2,3-diméthylcyclopentylamide, le 2,2-diméthylcyclopentylamide, le 2-méthylcyclopentylamide, le 3-tertiobutylcyclopentylamide, le cyclohexylamide, le 4-tertiobutylcyclohexylamide, le 3-isopropylcyclohexylamide, le 2,2diméthylcyclohexylamide, le cycloheptylamide, le cyclooctylamide, le cyclononylamide, le cyclodécylamide, le N-méthyl-N-cyclobutylamide, le N-méthyl-N-cyclopentyl- amide, le N-méthyl-N-cyclohexylamide, le N-éthyl-N-cyclo- pentylamide, le N-éthyl-N-cyclohexylamide, le dicyclopentyl- amide et le dicyclohexylamide. Des amides dans le cadre des groupes aralkylamido sont le benzylamide, le 2-phényléthyl- amide, le N-méthyl-N-benzylamide, le dibenzylamide. Des amides dans le cadre des groupes phénylamido substitués sont le p-chloranilide, le m-chloranilide, le 2,4-dichlor- anilide, le 2,4,6-trichloranilide, le m-nitroanilide, le p- nitroanilide, le p-méthoxyanilide, le 3,4-diméthoxyanilide, le 3,4,5-triméthoxyanilide, le p-hydroxyméthylanilide, le p- méthylanilide, le m-méthylanilide, le p-éthylanilide, le tertio-butylanilide, le p-carboxyanilide, le p-méthoxy- carbonylanilide, le o-carboxyanilide et le o-hydroxyanilide. Des amides dans le cadre des groupes carboxyalkylamido sont le carboxyméthylamide, le carboxyéthylamide, le carboxy- propylamide et le carboxybutylamide. Des amides dans le cadre des groupes carbamoylalkylamido sont le carbamoyl- méthylamide, le carbamoyléthylamide, le carbamoylpropylamide, le carbamoylbutylamide. Des amides dans le cadre des groupes cyanalkylamido sont le cyanométhylamide, le cyanéthylamide, le cyanopropylamide et le cyanobutylamide. Des amides dans le cadre des groupes acétylalkylamido sont l'acétylméthyl- amide, l'acétyl-éthylamide, l'acétylpropylamide et l'acétyl- butylamide. Des amides dans le cadre des groupes benzoyl- alkylamido sont le benzoylméthylamide, le benzoyléthylamide, le benzoylpropylamide et le benzoylbutylamide. Des amides dans le cadre de groupes benzoylalkylamido substitués sont le p-chlorobenzoylméthylamide, le m-chlorobenzoylméthylamide, le 2,4-dichlorobenzoylméthylamide, le 2,4,6-trichloro- benzoylméthylamide, le m-nitrobenzoylméthylamide, le p-nitro- benzoylméthylamide, le p-méthoxybenzoylméthylamide, le 2,4- diméthylbenzoylméthylamide, le 3,4,5-triméthoxybenzoyl- méthylamide, le p-hydroxyméthylbenzoylméthylamide, le p- méthylbenzoylméthylamide, le m-méthylbenzoylméthylamide, le péthylbenzoylméthylamide, le tertio-butylbenzoylméthylamide, le p-carboxybenzoylméthylamide, le m-méthoxycarbonylbenzoyl- méthylamide, le o-carboxybenzoyl-méthylamide, le o-hydroxy- benzoylméthylamide, le p-chlorobenzoyléthylamide, le m- chlorobenzoyléthylamide, le 2,4-dichlorobenzoyléthylamide, le 2,4,6-trichlorobenzoyléthylamide, le m-nitrobenzoyléthyl- amide, le p-nitrobenzoyléthylamide, le p-méthoxybenzoyléthyl- amideg le p-méthoxybenzoyléthylamide, le 2,4-diméthoxy- benzoyléthylamide, le 3,4,5-triméthoxybenzoyléthylamide, le p-hydroxyIélthylbenzoyléthylamide, le p-méthylbenzoyléthyl- amide, le m-méthylbenzoyléthylamide, le p-éthylbenzoyléthyl- amideg le tertio-butylbenzoyléthylamide, le p-carboxybenzoyl- éthylamide, le min-méthoxycarbonylbenzoyléthylamide, le o- carboxybenzoyléthylmide, le o-hydroxybenzoyléthylamide, le pchlorobenzoylpropylanide, le m-chlorobenzoylpropylamide, le 2, 4-dichlorobenzoylpropylamide, le 2,4,6-trichlorobenzoyl- propy1amide, le mnnitrobenzoylpropylamide, le p-nitrobenzoyl- propylamide, le p-méthoxybenzoylpropylamide, le 2,4- diméthoxybenzoylpropylamide, le 3,4,5-triméthoxybenzoyl- propylamide, le p-hydroxyméthylbenzoylpropylamide, le p- méthylbenzoylpropylamide, le m-méthylbenzoylpropylamide, le péthylbenzoylpropylamide, le tertio-butylbenzoylpropylamide, le p-carboxybenzoylpropylarnide, le m-mâthoxycarbonylbenzoyl- propylamide, le o-carbozybenzoylpropylamide, le o-hydroxy- benzoylpropylamide, le p-chlorobenzoylbutylamide, le m- chlorobenzoylbutylamide, le 2,4-dichlorobenzoylbutylamide, le 2,4, 6-trichlorobenzoylbutylamide, le m-nitrobenzoyl- méthylamide, le p-nitrobenzoylbutylamide, le p-méthoxy- benzoylbutylamide, le 2,4-diméthoxybenzoylbutylamide, le 3,4,5-triméthoxybenzoylbutylamide, le p-hydroxyméthylbenzoyl- butylamide, le p-méthylbenzoylbutylamide, le m-méthylben- zoylbutylamide, le p-éthylbenzoylbutylamide, le tertio- butylbenzoylbutylamide, le p-carboxybenzoylbutylamide, le m-méthoxycarbonylbenzoylbutylam.ide, le o-carboxybenzoyl- butylamide, le o-hydroxybenzoylméthylamideo Des amides dans 2482100. le cadre des groupes pyridylamido sont l'a-pyridylamide, le -pyridylamide et le y-pyridylamide. Des amides dans le cadre de groupes pyridylamido substitués sont le 4-méthyl- a-pyridylamide, le 4-méthyl-5--pyridylamide, le 4-chloro-a- pyridylamide et le 4-chloro-e-pyridylamide. Des 'amides dans le cadre des groupes pyridylalkylamido sont l'a-pyridyl- méthylamide, le e-pyridylmnéthylamide, le y-pyridylméthyl- amide, l'a-pyridyléthylamide, le.-pyridyléthylamide, le y-pyridyléthylamide, l'a-pyridylpropylamide, le -pyridyl- propylamide, le y-pyridylpropylamide, l'a-pyridylbutylamide, le epyridylbutylamide, et le y-pyridylbutylamide. Des amides dans le cadre de groupes pyridylalkylamido-substitués sont le 4-méthyl-c-pyridylméthylamide, le 4-méthyl-B- pyridylméthylamide, le 4-chloropyridylméthylamide; le 4- chloro-e-pyridylméthylamide, le 4-méthyl-a-pyridyléthyl- amide, le 4-méthyl-f-pyridyléthylamide, le 4-chloropyridyl- éthylamide, le 4-chloro-.--pyridyléthylamide, le 4-méthyl-a- pyridylpropylamide, le 4-méthyl-e-pyridylpropylamide, le 4-chloro-pyridylpropylamide, le 4-chloro- -pyridylpropyl- amide, le 4-méthyl--pyrldylbutylamide, le 4-méthyl-a- pyridylbutylamide, le 4-chloropyridylbutylamide, le 4- chloro-e-pyridylbutylamide, le 4-méthyl-f-pyridylbutylamide. Des amides dans le cadre des hydroxyalkylamides sont:- l'hydroxyméthylamide, l'a-hydroxyéthylamLide, le e-hydroxy- - éthylamide, l'a-hydroxypropylamide, le f--hydroxypropyl- ' amide, le yhydroxypropylamide, le 1-(hydroxyméthyl)amide, le 1-(hydroxyméthyl)propylamide, le (2-hydroxyméthyl)-propyl- amide, et l'a,eL-diméthyl-5-hydroxyéthylamide. Des amides dans le cadre des dihydroxyalkylamides sont le dihydroxy- méthylamide, l'a,a-dihydroxyéthylamide, l'Ia,-dihydroxyéthyl- amide, le 3,e-dihydroxyéthylamide, l',at-dihydroxypropylamide, l'a,edihydroxypropylamide, l'a,y-dihydroxypropylamide, le 8,fdihydroxypropylamide, le 3,y-dihydroxypropylamide, le y, y-dihydroxypropylamide,, le 1-(hydroxyméthyl)-2-hydroxy- éthylamide, le 1-(hydroxyméthyl)-l-hydroxyéthylamide, l'a, a-dihydroxybutylamide, 1' l, -dihydroxybutylamide, l'a,y- dihydroxybutylamide, l'a,6-dihydroxybutylamide, le B,f- dihydroxybutylamide, le B,y-dihydroxybutylamide, le 0,ô- dihydroxybutylamide, le y,y-dihydroxybutylamidee le y,1- dihydroxybutylamide, le 6,6--dihydroxybutylamide et le 1,1- bis(hydroxyméthyl)éthylamide. Des amides dans le cadre des trihydroxyalkylamino sont le tris(hydroxyméthyl)méthylamide et le 1,3-dihydroxy-2-hydroxyméthyl-propylamide. (2) Des amides dans le cadre des groupes cycloamido décrits ci-dessus sont le pyrrolidylamide, le pipéridylamide, le morpholinylamide, l'hexaméthylène- iminylamide, le pipérazinylamide, le pyrrolinylamide et le 3,4didéhydropipéridinylamide. (3) Des amides dans le cadre des groupes carbonyl- amido de formule -NR23COR21 sont le méthylcarbonylamide, l'éthylcarbonylamide, le phénylcarbonylamide, et le benzyl- carbonylamide. Des amides dans le cadre des groupes sulfonyl- amido de formule -NR21S02R21 sont le méthylsulfonylamide, l'éthylsulfonylamide, le phénylsulfonylamide, le p-tolyl- sulfonylamide et le benzylsulfonylamide. (4) Des hydrazines dans le cadre des groupes hydrazino ci-dessus sont l'hydrazine, la N-aminopipéridine, la benzoylhydrazine, la N-aminomorpholine, la 2-hydroxy- éthylhydrazine, la méthylhydrazine, la 2,2,2-hydroxyéthyl- hydrazine et la p-carboxyphénylhydrazine. Des exemples de groupes alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, pentyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes cycloalkyle ayant de 3 à 10 atomes de carbone, y compris les groupes cycloalkyle à substituant alkyle, comprennent les groupes cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthyl- cyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthyl- cyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 2-pentylcyclopentyle, 3-tertio-butylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tertio-butyl- cyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle et cyclodécyle. Des exemples de groupes aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone s-ont les groupes benzyle, 2-phénéthyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phényl- butyle, 2-(1-naphtylétLyle) et 1-(2-naphtylméthyle). Des exemples de groupes phényle portant 1 à 3 substituants chloro ou alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone comprennent les groupes p-chlorophényle, m-chloro- phényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tertio-. butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-ohloro-2-méthylphé- nyle et 2,4-dichloro-3-méthylphényle. Des exemples de groupes -(PhI) sont les groupes phényle, (o-, m-, ou p-) tolyle, (o-, m- ou p-)éthylphényle, 2-éthyltolyle, 4-éthyl-o-tolyle, 5-éthyl-m-tolyle, (o-, m- ou p-)propylphényle, 2-propyl-(o-, m- ou p-)tolyle, 4- isopropyl-2,6-xylyle, 3-propyl-4--éthylphényle, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- ou 2,4,5-)-triméthylphényle, (o-, m- ou p-) fluorophényle, 2-fluoro-(o-, m-, ou p-)tolyle, 4-fluoro- 2,5-xylyle, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-)difluorophényle, (o-, m-, ou p-)chlorophényle, 2-chloro-p-tolyle, (3-,4-, - ou 6-)chloro-o-tolyle, 4chloro-2-propylphényle, 2- isopropyl-4-chlorophényle, 4-chloro-3,5-xylyle, (2,3-, 2,4-, 2,5-,2,6- ou 3,5-)dichlorophényle, 4-chloro-3-fluoro- phényle, (3- ou 4-)chloro-2-fluorophényle, (o-, m-, ou p-) trifluorométhylphényle, (o-, m-, ou p-)éthoxyphényle, (4- ou 5-)-chloro-2-méthoxyphényle et 2,4-dichloro-(5- ou 6-) méthylphényle. En ce qui concerne les substituants divalents décrits ci-dessus (par exemple L1 et M1), ces radicaux divalents sont définis comme étant des radicaux de formule a-Ri:-Rj, dans laquelle Ri représente le substituant de la portion divalente en configuration alpha par rapport au noyau et R. représente le substituant de la portion divalente en configuration bêta par rapport au plan du noyau.En conséquence, lorsque M1 est défini par la formule a-OHorH, le radical hydroxy de la portion M1 est en configuration alpha et le substituant hydrogène est en configuration bêta. Bien que les composés de la présente invention soient des dérivés analogues de prostaglandinesg ils ont été nommis dans-le présent mémoire comme des analogues d'acides gras à longue chaineg d'après le système de numérotage de Chemical Abstracts (voir Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts during the Ninth Collective Period (1972-1976)D réimpression de la section IV du volume 76 de l'Index Guide). Un acide heptadécadiénoique est formé chaque fois qu'un analogue de prostaglandine à chaîne de 20 atomes de carbone est utilisé comme matière de départ (on trouvera des comment taires sur les composés apparentés et leur nomenclature dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 112 224). Lorsque M1 est un groupe hydroxy ou hydro- peroxy, il existe quatre configurations isomériques possibles de la combinaison de la liaison D et de la stéréochimie du substituant hydroxy ou hydroperoxy. Ces configurations sont représentées par les isomères des formules 17X à XXIII sur le schéma B. Ces isomères sont de polarité variable. Chacun des quatre isomères est converti en lune des deux configurations des composés de formule I o M1 est le groupe oxo. On renvoie au composé de formule XIII préparé par l'étape 3 du schéma A. Les deux configurations possibles des composés de formule XIII sont représentées par les formules XXV et XXVI du schéma C. 2482100Q SCHEMA A x 4, Etape 1 X CH2-ZI-X t /. u -CH2-C.-R7 Y ___I 1 XI Etape 2 CH2-Z -X1 N. C-CH2-C-R7 i L1 Etape 3 cli2-z1-x1 N iât.W C-CH2- -R, F ej 1' XII XIII 2482 1 00 SCHEMA B /CH2-Zi-Xi _,x -CH2-C-R7 XX L, Li CH2-Z1-X t C-CH2-C-R7 I- -I! LI ICH2-ZI-X 1 -CH2-C-R-7 L, CH2-71-X1 XXIII -CH2-C-R7 *. Y =-OOH ou -OH SCHEMA C CH2-Z1 -X 1 o t1-H2-Z1l-x- C-CH2- 1-R7 xxv xxv' Lorsqu'un analogue de prostaglandine à atomes de carbone est utilisé comme substance de départ de formule X, un acide heptadécanoIque de formule XI est forméo Les deu isomères possibles apparaissent au niveau de l'atome 11 de carbone de cette structure. Par commodité, les deux isomères en C-11 possibles pour chacun des isomères 9Z et 9E seront désignés ciîaprès par les expressions "épimère en C=11 le plus polaire" ou épimère en C-ll le moins polaire". Tout acide heptadécanoîque donné dans lequel M1 est le groupe hydroxy ou hydroperoxy comprend donc un épimnre en C-11 le plus polaire 9Z, un épimère en C-11 le moins polaire 9Z% un épimère en C-l1 le plus polaire 9E et un épimère en C-11 le moins polaire 9Eo Le symbole grec "D indique les deux configurations possibles au niveau de l'atome désigné de carbone, par exemple "llo Un avantage des composés de l'invention par rapport aux composés de l'art antérieur à partir desquels ils sont obtenus réside dans leur plus grande sélectivité envers l'agrégation des plaquettes avec une moindre accentuation d'autres effets accompagnant normalement les composés de prostaglandines (par exemple la stimulation des muscles lisses, la réduction de la pression sanguineg etc) Les composés de la présente invention constituent donc de manière surprenante et inattendue de très bons agents pharmacologiques qui sont plus sélectifs et plus stables que les composés de l'art antérieuro Les composés nouveaux delaprésente invention sont très actifs comme inhibiteurs de l'enzyme appelé thromboxanesynthctaseo En conséquence2 ces composés nouveaux peuvent être administrés utilement à. des mammifères et à l'homme chaque fois qu'il est désirable d'inhiber mé- dicalement ces systèmes enzymatiques. Par exemple, ces composés nouveaux sont utiles comme agents anti-inflamma- toires chez les mammifères et notamment chez les êtres humains et,à cette fin, ils sont administrés dans l'orga- nisme, de préférence par voie oraleo Pour l'administration orale, une plage posologique de 0,05 à 50 mg par kg de poids corporel chez un être humain est utilisé pour atténuer la douleur associée à des troubles inflammatoires telle que l'arthrite rhumatismale. On les administre également par voie intraveineuse dans des cas d'inflamma- tion allant en empirant, de préférence dans une plage posologique de 0,01 à 100 pg par kg par minute jusqu'à ce qu'une atténuation de la douleur ait été obtenue. Lorsqu'on les utilise à de telles fins, ces composés nouveaux pro- duisent des effets secondaires moins nombreux et moins importants que ne le font les inhibiteurs de synthétase connus, utilisés pour traiter l'inflammation, par exemple l'aspirine et l'indométhacine. Lorsque ces composés nouveaux sont administrés par voie orale, ils sont formulés en comprimés, capsules ou préparations liquides avec les supports ou véhicules, liants et autres ingrédients phar- maceutiques usuels. Pour l'administration intraveineuse, on donne la préférence à'des solutions isotoniques stériles. Les nouveaux composés de l'invention sont utiles au traitement de l'asthme, par exemple comme broncho- dilatateurs ou comme inhibiteurs de médiateurs, tels que la substance à réaction lente de l'anaphylaxie et l'histamine, qui sont libérés par des cellules excitées par un complexe antigène-anticorps. Par conséquent, ces composés combattent des spasmes et facilitent la respiration dans des états tels que l'asthme bronchique, la bronchite, la bronchec- tasie, la pneumonie et l'emphysème. Pour ces applications, les composés sont administrés sous diverses formes posolo- giques, par exemple oralement sous la forme de comprimés, capsules ou liquides; par voie rectale sous la forme de suppositoires; par voie parentérale; par voie sous- cutanée; ou par voie intramusculaire, l'administration intraveineuse étant préférable dans les cas d'urgence, par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs; ou par insufflation sous la forme d'une poudre. 24I8210Q Des doses comprises dans la plage de 0,01 à 50 mg par kg de poids corporel sont utilisées une à quatre fois par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ainsi que de la fréquence et de la voie d'ad- ministration. Pour l'usage ci-dessus, ces protaglandines peuvent être associées avantageusement à d'autres agents anti- asthmatiques tels que des sympathomimétiques (isoprotérénol, phényléphrine, épinéphrine, etc); des dérivés de xanthine. (théophylline et aminophylline; et des corticostéroides (ACTH et prednisolone). On renvoie au brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 644 638 en ce qui concerne l'utilisation de ces composés. Les nouveaux composés de l'invention sont utiles chez les mammifères, y compris l'homme, comme agents de décongestion nasale et ils sont utilisés à cette fin dans une plage posologique d'environ-10 lg à environ 10 mg par ml d'un véhicule liquide convenable du point de vue pharmacologique ou sous la forme d'une composition pulvé- risable en aérosol, dans les deux cas pour une application topique. Ces composés nouveaux sont utiles chaque fois que l'on désire inhiber 1' agrégation des plaquettes, réduire leur caractère adhésif et supprimer ou prévenir la formation de thrombi chez les mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats. Par exemple, ces composés sont utiles dans le traitement curatif et préventif de l'infarctus du myocarde, dans le traitement curatif et préventif de la thrombose post-opératoire, ou pour favoriser la persistance de greffes vasculaires à la suite d'une intervention chirurgicale et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, des défauts de la coagulation du sang dus à la lipémie et d'autres éta-ts cliniques dont l'étiologie de base est liée à un déséquilibre des lipides ou à une hyperlipidémie. A ces fins, ces composés sont administrés dans l'organisme, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour obtenir une réponse rapide, notamment dans les cas d'urgence, on préfère la voie intraveineuse d'administra- * tion. On utilise des doses comprises dans la plage d'environ 0,005 à environ 20 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendantde l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Ces composés nouveaux sont en outre utiles comme additifs pour le sang, les produits hématologiques, les substituts du sang ou d'autres liquides qui sont utilisés dans la circulation extra-corporelle artificielle bu la perfusion de parties isolées de l'organisme, par exemple membres et organes, qu'ils soient attachés au corps originel, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau. Pendant ces circulations et ces perfusions, des plaquettes agrégées tendent à obturer les vaisseaux sanguins et des portions de l'appareil circulatoire. Cette obturation est évitée par la présence des composés en question. A cette fin, un composé est ajouté graduellement et en une seule ou en plusieurs portions au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la portion corporelle en perfusion, attachée ou non au receveur, ou à deux ou à la totalité de ces possibilités, à une dose totale en régime constant d'environ 0,001 à 10 mg par litre de liquide en circulation. Il est particulièrement avantageux d'utiliser ces composés chez des animaux de laboratoire tels que chats, chiens, lapins, singes et rats, aux fins indiquées en vue de l'étude de méthodes et de techniques nouvelles pour la trans- plantation d'organes et de membres. Lorsque X1 est un groupe de formule -COOR1, les composés nouveaux sont utilisés aux fins indiquées ci-dessus sous la forme acide libre, sous la forme ester et sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique. 482'I0È Lorsqu'on utilise la forme ester, l'ester est l'un quelconque de ceux qui répondent à la définition de R1 donnée ci-dessus. Toutefois, il est préférable que l'ester soit un ester d'alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone. Parmi les esters alkyliques, on apprécie notamment les esters de méthyle et d'éthyle en vue de l'absorption optimale du composé par le corps humain ou l'organisme de lUanimal expérimental; et on apprécie particulièrement les esters d'octyle, de nonyle, de décyle, d'undécyle et de dodécyle à chaîne droite en vue duune activité prolongée dans le corps humain ou chez l'animal expérimental. Des sels acceptables du point de vue pharma- cologique des composés nouveaux de l'invention qui peuvent être utilisés aux fins indiquées ci-dessus sont les sels formés avec des cations de métaux acceptables du point-de vue pharmacologique, lion ammonium, des cations d'amines, ou des cations d'arfnonitm quaternaire. Des cations métalliques particulièrement appré- ciés sont les cations dérivés des métaux alcalins tels que lithium, sodium et potassium et des métaux alcalino- terreux tels que magnésium et calcium, bien que des formes cationiques d'autres métaux tels que l'aluminium, le zinc et le fer entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Des cations d'amines acceptables du point de vue pharmacologique sont des cations dérivés d amines primairessecondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables sont la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, luéthylamine, la dibutylamine, la triiso- propylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentyl- amine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzyl- amine, l'a-phényléthylamine, la P-phényléthylamine, l'éthylène- diamine, la diéthylènetriamine, et les amines aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques similaires contenant - jusqu'à environ 18 atomes de carbone, de même que des amines hétérocycliques telles que la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkyliques inférieurs, par exemple la 1-méthyl- pipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2- méthylpipéridine, etc, ainsi que des amines contenant des groupes hydrosolubilisants ou hydrophiles, par exemple mono-, di- et triéthanolamines,éthyldiéthanolamine, N- butyléthanolamine, 2-amino-1-butanol, 2-amino-2-éthyl- 1,3-propanediol, 2-amino-2-méthyl-1-propanol, tris(hydroxy- méthyl)aminométhane, N-phényléthanolamine, N-(p-tertio-amyl- phényl)-diéthanolamine, galactamine, N-méthylglycamine, Nméthylglucosamine, éphédrine, phényléphrine, épinéphrine, procane, etc. D'autres sels d'amines utiles sont les sels d'amino-acides basiques tels que la lysine et l'arginine. Des exemples de cations d'anmonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique sont les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyl- triméthylanmonium, phényLtriéthylammonium, etc. -. Certains composés de la présente invention permettent mieux d'obtenir la combinaison optimale de la réponse biologique,de la spécificité,de la puissance et de la durée d'activité. Ainsi, les composés de formule I dans laquelle X1 est le groupe -CO2H ou -CO2CH3, Z1 est le groupe -CH=CH-CH2CH2CH2-, R3 et R4 sont de l'hydrogène et R est un groupe -(CH)3CH3, sont appréciés. Des composés 7 2CH3CH3, qui satisfont à une ou plusieurs de ces préférences sont appréciés, et on apprécie notamment ceux qui satisfont à toutes ces préférences. Les composés de la présente invention sont formes par oxydation thermique d'un composé du type 9a, 11a- époxyimino-9,11-15-tridéoxy-PGF de formule X dans laquelle toutes les variables ont les définitions données ci-dessus. Ces composés sont illustrés sur le schéma A. Cette décompo- 2482100. sition par oxydation de composés de formule X en l'hydroperoxyde d'isoxazoline de formule XI a lieu en l'absence de solvants ou en présence d'acétate d'éthyle, d'éthanol, de tétrahydrofuranne ou de solvants organiques inertes similaires. La vitesse de réaction est sensible- ment indépendante de la nature du solvant ou de la présence d'acides à action douce. La réaction a lieu tout aussi bien à la lumière qu'à l'obscurité. Le seul élément déterminant est que les corps réactionnels soient exposés à l'air, c'est-à-dire à l'oxygène. Un mode apprécié de préparation des composés de la présente invention consiste à faire refluer un composé de formule X dans un solvant facile à éliminer tel que l'acétate d'éthyle. La vitesse de réaction est grande- ment élevée par l'application de-chaleur. Bien que la température de la réaction ne soit pas déterminante, elle doit être assez haute pour permettre à la réaction de progresser à une vitesse raisonnable, mais pas suffisam- - ment pour provoquer la destruction du corps réactionnel ou du produit final. Il n'y a essentiellement pas de réaction à -200C. La réaction est très lente à 250C et elle est assez rapide à 50C. Une plage appréciée de températures de réaction va de 30 à 80C. Des hydroperoxydes de formule XI sont convertis en composés alcooliques de formule XII par des procédés classiques, par exemple par l'utilisation de zinc dans l'acide acétique ou de borohydrure de sodium dans le méthanol. La transformation de composés hydroxylés de formule XII en la cétone correspondante de formule XIII est effectuée par réaction d'un composé de formule XII avec un agent oxydant. Des agents oxydants qui sont utilisés compren- nent le réactif de Jones (acide chromique acidifié, voir Journal of American Chemical Society, 39 (1946)), le réactif de Collins (trioxyde de chrome dans la pyridine, voir Collins et collaborateurs, Tetrahedron Letters, 3363 (1968)), des mélanges de trioxyde de chrome et de pyridine, voir Journal of the American Chemical Society, 75, 422 (1953)), le chromate de tertio-butyle dans la pyridine (voir Biological Chemistry Journal, 84, 195 (1962)), des mélanges de trioxyde de soufre, de pyridine et de diméthyl- sulfoxyde (voir Journal of the American Chemical Society, 89, 5505 (1967)) et des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylsulfoxyde (voir Journal of the American Chemical Society, 87, 5661 (1965)). Lorsque X1 est un ester alkylique tel que l'ester de méthyle, l'acide correspondant peut être obtenu par hydrolyse enzymatique au moyen de l'estérase dérivée de Plexaura homomalla. On trouvera de plus amples détails sur ce procédé dans l'article de W.P. Schneider et colla- borateurs, paru dans J. Am. Chem. Soc. 99, 1222 (1977). Ce procédé est illustré sur le schéma D. SCHEMA D -CH2-ZI-C00CH3 0R - XXX' 1'. '.--,CHa-C-R7 M1Li hydrolyse enzymatique CH2-Z1-COOH ofM XXXI D - CH2-C-R7 M1 Li 248O2 00 D'autres détails de la présente invention ressortiront des exemples suivants EXEMPLE 1 Préparation des esters de méthyle des acides (5Z, 8R, 9Zg 1it) et (5Z, 8R, 9E, 11i)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11- hydroperoxy-5g9heptadécadiénoiques (formule: ID X1 est le groupe -CO2CE3, Z! est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3-, M1 est le groupe c-OOH:-H ou a-Hu:-OOH, R3 et R4 sont de l'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3, D désigne la configuration cis ou trans)o On renvoie à l'étape 1 du schéma AO Une solution contenant 9,0 g d'ester méthylique d'acide 9oaia- (époxyimino)prosta-5Z,13E-dién -1-ofque purifié, dans 900 ml d'acétate d'éthyle est placée dans un ballon à fond rond de 2 litres de capacité, le flacon est bouché, et la solution est laissée au repos à 22 + 2 C pendant 6 semaineso L'atmosphère contenue dans le ballon est de l'airt L'analyse par chromatographie sur couche mince, effectuée en utilisant de l'acétate d'éthyle en mélange à 40 % avec de l'hexane, montre que la substance de départ a été totalement convertie en quatre composés moins polaires. Après l'élimination du solvant sous vide, le résidu est chromatographié sur une colonne contenant 1,6 kg de gel de silice en particules de 40 à 60 pmo. La colonne est garnie à sec, équilibrée avec de l'acétate d'éthyle en mélange à 20 % avec de l'hexane et éluée avec 12 litres du même solvant. Ce solvant est jeté. La colonne est ensuite éluée avec 16 litres de mélange d'acétate d'éthyle (30 %) et d'hexane en fractions de 50 ml et elle est finalement éluée avec 10 litres de mélange d'acétate d'éthyle (35 %) et d'hexanes. Les fractions dont rassemblées de la manière indiquée ci-après, sur la base de leurs valeurs de Rf, déterminées par une chromatographie sur couche mince avec, comme solvant, un mélange d'acétate d'thyle (40 %) et 2482100. d'hexane. Les fractions 14 à 40 contiennent 852 mg du composé 9-cis le moins polaire, les fractions 66-90 con- tiennent 1,81 g du composé 9-trans le moins polaire, les fractions 186225 contiennent 1,47 g du composé 9-cis le plus polaire, les fractions 226-245 contiennent 707 mg d'un mélange du composé 9-cis le plus polaire et du composé 9-trans le plus polaire et les fractions 246-305 contiennent 1,27 g du composé 9-trans le plus polaire. Ces composés sont caractérisés comme suit: l'isomère 9Z le moDns polaire présente des pics dans son spectre infra- rouge à 3380, 3000, 1730, 1600, 850 et 800 cm 1. Les pics observés dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,8) sont observés aux valeurs 68,7 (large m, 1H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement) 7,15-7,04 (m, 1H), 5,7-5,3 (m, 4H), 4,80-4,25 (m, 2H), 3,66 (s, 3H) et 3,05-2,65 ppm (m, 2H). Le spectre de masse présénte des ions observés-à 381 (M +) 364, 348, 316, 278, 206, 165 et 113. La proportion C:H:N est égale à 65,35:10,54:3,80. 20. Pour l'isomère 9E le moins polaire, les valeurs de caractérisation sont les suivantes Le spectre infrarouge présente des pics observés à 3400, 3000, 1730, 1600, 970 et 845 cm 1. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente des pics de CDCl3 et TMS observés à 8 8,4 (large m, 1H, se déplace. vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement), 7,17-6,95 (m, 1H), 5,65-5,25 (m, 4H), 4,85-4,05 (m, 2H), 3,66 (s, 3H) et 3,10-2,65 ppm (m, 2H). Le spectre de masse présente des ions observés à la valeur M/E de 381 (m+), 364, 348, 316, 278, 223, 206 et 165. La proportion C:H:N est égale à 65,60:9,48:3,83. L'isomère 9Z le plus polaire présente les valeurs caractéristiques suivantes: Le spectre infrarouge présente des pics obser- vés à 3380, 3000, 1730, 1600,].020, 845 et 800 cm 1. Les pics du spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ) sont observés à 8,63 (large m, 1H, déplacement vers les valeurs basses du' champ lors du refroidissement), 7,15- 7,00 (m, 1H), 5,65-5,20 (m, 4H), 4,85-4,35 (m, 2H), 3,66 (s, 3H) et 3,102,80 ppm (m, 2H). Le spectre de masse présente des ions observés aux valeurs M/E de 381 (m+), 364, 349, 348, 316, 278, 165, 113. La proportion C:H:N est de 65,70:9,27:3,66. L'isomère 9E le plus polaire est caractérisé comme suit: Le spectre infrarouge présente des pics obser- vés à 3400, 3000, 1730, 1600, 970 et 845 cm1l. Les pics observés dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, 5) sont les suivants: 8, 44 (m, 1H/se déplace: vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement), 7,10-7,00 (m, 1H), ,60-5,25 (m, 4H), 4,85-4,05 (m, 2H), 3,66 (s, 3H) et 3,10-2,75 ppm (m, 2H). Le spectre de masse présente des ions observés aux valeurs M/E de 381 (M+), 364, 349, 348, 278, 223, 206, 165. A titre de variante, ces composés sont préparés par dissolution de 5 mg de l'ester méthylique de l'acide 9a,11a-(époxyimino)-prosta-5Z,13E-dien 1-oique, dans 1 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est chauffé à 50 C en atmosphère d'oxygène. Cette réaction est achevée en 22 heures environ. EXEMPLE 2 Ester méthylique d'acide (5Z,8R,9Z,11)-8-(4,5-dihydro-5- isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadécadiénoique (épimère en C-11 le moins polaire) (Formule 1, X1 est le groupe -CO2CH3, Z est le groupe cis-CH=CH(CH2)3; M1 est le groupe a-OH:$-H, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3, D a la configuration cis).o On renvoie à l'étape 2 du schéma Ao On dissout 75 mg d'ester méthylique d'acide (5Z, 8R, 9Z, 11g)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydro- peroxy-5,9-heptadécadiénoique ayant la moins polaire des deux configurations en C-11 dans 3 ml d'acide acétique et on traite la solution avec 50 mg de zinc en poudre, puis on agite la suspension grise résultante pendant 3 heures à 25 C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange de glace, de saumure et de bicarbonate de sodium aqueux et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on les concentre. Le produit brut est chromatographié sur une colonne contenant g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane et éluée avec 200 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle (30 %) et d'hexane. Le produit est élué en fractions de 3 ml. Les fractions 35-48 sont réunies sur la base de leurs valeurs similaires de Rf en donnant 65 mg du produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse. L'essai de pulvérisation de thiocyanate ferreux pour déceler les peroxydes est négatif, ce qui indique que l'hydro- peroxyde a été totalement converti en hydroxyde. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3440, 3000, 1730, 1600, 1360, 1160, 1030, 1010, 850 et 800 cm-1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, d)à 7,15-7,05 (m, 1H), 5,85-5,05 (M, 4H), 4,85-4,05 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,05-2,60 (m2H) et 1,80 ppm (large singulet, 1H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement. EXEMPLE 3 Ester méthylique d'acide (5Z,8R,9E,11)-8-(4,5-dihydro-5- isoxazolyl)-ll-hydroxy-5,9-heptadiénoique (épimère en C-11 le moins polaire (formule I, X1 est le groupe -CO2CH3, Z1 est le groupe cis-CH=CH(CH2)3, M1 est le groupe a-OH:E-H, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3, D est en configuration trans. -(CH2)3-CH3, D est en configuration trans. 9482M0 On renvoie à l'étape 2 du schéma A. Une solution de 80 mg d'ester méthylique d'acide (5Z,8R,9E,11t)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11- hydroperoxy-5,9-heptadiénoique ayant la moins polaire des deux configurations en C-ll dans 10 ml de méthanol est refroidie à 0 C et traitée avec 15 mg de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant minutes à 00C, pendant 1 heure à 25 C, puis versé dans de la glace et de la saumure contenant une petite quantité d'acide citrique et extrait avec une solution d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:1 ayant un pH, dans la phase aqueuse, de 7,5. La phase organique est lavée à la saumureD déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrée. Le produit brut (79 mg) est chromatographié sur 18 g de gel de siliceo La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (25 %) et d'hexane et éluée avec 100 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle (35 %) et d'hexane; puis avec 100 ml de mélange à 40 % et 100 ml de mélange à 50 %o d'acétate d'éthyle et d'hexane. LDéluat est recueilli en fractions de 3 ml. Les fractions 45-59 sont rassemblées sur la base de valeurs similaires de Rf2 en donnant 40 mg du produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse. Le test au thiocyanate ferreux pour la recherche des peroxydes est négatif, ce qui indique que l'hydroperoxyde a été totale- ment converti en hydroxyde. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3450, 3000, 1735, 1600, 1360, 1030, 980 et 850 cmi. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, 6) pour les valeurs c 7, 08-6,95 (m, 1H), 5,70-5,15 (m, 4H), 4,85-4,30 (m, 1H), 4,25-3,85 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,05-2,65 (m, 2H) et 1,85 ppm (s, 1H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement. EXEMPLE 4 Ester méthylique de l'acide (5Z,8R,9zl)-8-(4,5-dihydro-5- -isoxazolyl) -1 l-hydroxy-5,9-heptadécadiénoîque (épimère C-11 le plus polaire (formule I, X1 est le groupe -CO2CH3, Z1 est le groupe cis-CH=CH(CH2)3, M1 est le groupe a-OH: D-H, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3, D est en configuration cis) En suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 2, on réduit 30 mg de l'hydroperoxyde corres- pondant à la configuration en C-11 la plus polaire du produit indiqué dans le titre avec 15 mg de zinc en poudre et 1 ml d'acide acétique. Le produit brut, pesant 32 mg, est chromatographié dans une colonne contenant 20 g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (30 %) et d'hexane et éluée en fractions de 3 ml avec 100 ml de mélange à 50 % et 100 ml de mélange à 65 % d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les fractions 44-52 sont réunies sur la base des valeurs similaires déterminées par chromatographie sur couche mince et elles donnent 22 mg du produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse. Le test de pulvérisation au thiocyanate ferreux pour la recherche des peroxydes est négatif, ce qui indique que l'hydroperoxyde a été trans- formé en totalité en hydroxyde. On observe des absorptions infrarouges à 3440, 3000, 1730, 1600, 1150, 1040, 1000, 845 et 800 cm-1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,6) pour 3,10-2,75 ppm (m, 2H). EXEMPLE 5 Ester méthylique d'acide (5Z,8R,9E,11i)-8-(4,5-dihydro-5- isoxazolyl)-ll1-hydroxy-5,9-heptadécadiénoique (isomère en C-I le plus polaire) (Formule I, X1 est le groupe -CO2CH3, Z1 est le groupe cis-CH=CH(CH2)3, M1 est le groupe a-OH: b-H, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3, D est en configuration trans). En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, on réduit 60 mg de l'hydroperoxyde correspon- dant à la configuration en C-11 la plus polaire du produit indiqué dans le titre en utilisant 30 mg de zinc en poudre et 2 ml d'acide acétique. On chromatographie le produit brut sur une colonne contenant 20 g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane et éluée avec 100 ml de mélange d'acétate d'éthyle (50 %) et d'hexane. On effec- tue ensuite une élution avec 100 ml d'acétate d'éthyle en mélange à 65 % avec l'hexane et on recueille l'éluat en fractions de 3 ml. Les fractions 33-46 sont rassemblées sur la base de leurs valeurs similaires de Rf et elles donnent 50 mg du produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse. Le test au thiocyanate ferreux pour la recherche des peroxydes est négatif. On observe des absorptions infrarouges à 3440, 3000, 1735, 1600, 1160, 1030, 1000, 980 et 850 cm 1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3, d) pour 6 7,10-7,00 (m, 1H), 5,60-5,25 (m, 4H), 4,85-4, 35 (m, 1H), 4,25-3,85 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,05-2,70 (m, 2H) et 1,90 ppm (s, 1H, se déplace. vers les valeurs basses du champ lors du refroi- dissement). EXEMPLE 6 Acide (5Z,8R,9Z,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11- hydroxy-5, 9-heptadécadiéno que (épimère en C-ll le moins polaire) (Formule I, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3, M1 est le groupe a-OH:B-H, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3- CH3, D est en configuration cis). On renvoie à l'étape 2 du schéma A. Un mélange de 130 mg de l'épimère en C-ll le moins polaire de l'acide (5Z, 8R,9Z,11)-8-(4,5-dihydro-5- isoxazolyl)-ll-hydroperoxy-5,9-heptadécadiénoique et de 85 mg de zinc en poudre dans 5 ml d'acide acétique est agité à 25 C pendant 2,5 heures puis versé dans de la saumure et extrait avec un mélange à 60/40 d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les extraits sont lavés trois fois à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrés sous vide. Le produit brut est chromatographié sur une colonne contenant 20 g de gel de silice. La colonne est garnie avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique et elle est éluée en fractions de 3 ml avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane conte- nant 0,5 % d'acide acétique. Les fractions 41-65 sont rassemblées sur la base de valeurs similaires de Rf en donnant 110 mg du produit pur indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile incolore visqueuse. Le test de pulvérisation de thiocyanate ferreux-est négatif. On observe des absorptions infrarougesa 3390, 3200, 3000, 2650, 1705, 1600, 1280, 1230, 850, 800 et 780 cm-1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,6) pour 6 7,15- 7,04 (m, 1H), 6,55 (s, 2H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement),5,80-5,05 (m, 4H), 4,80-4,05 (m, 2H) et 3,05-2,60 ppm (m, 2H). EXEMPLE 7 Acide (5Z,8R,9E,11)-8-(4,5-dihydro-isoxazolyl)-l1l-hydroxy- 5,9-heptadécadiénoique (épimère C-ll le moins polaire) (formule I, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3, M1 est le groupe aOH:B-H, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3CH3, D est en configuration trans. En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, on réduit 160 mg de l'épimère en C-11 le moins polaire de l'hydroperoxyde correspondant au produit indiqué dans le titre en utilisant 105 mg de zinc en poudre dans 6 ml d'acide acétique. Le produit brut est chromatographi6 sur 20 g de gel de silice. La colonne est garnie avec un 4821OO mélange d'acétate d'éthyle (25 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique et elle est éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane en fractions de 2-4 mlo. Les fractions 80-130 sont rassemblées sur la base de valeurs similaires de Rf et elles donnent 105 mg du produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse, donnant un test au thiocyanate ferreux négatifo On observe des absorptions infrarouges à 3390, 3000, 2650, 1705,!600, 1280, 1240, 975 et 850 cmo On observe des absorptions dans le spectre RPN (CDC13e 6) pour 6 7,15-7,00 (m, 1H), 6,05 (s, 2H, se déplace: vers les valeurs basses du cheap lors du refroidissement), ,70-5,25 (m, 4H), 4,85-4,35 (m, 1H), 4,25- 3,90 (ma, 1H) et 3,05-2,65 ppm (m, 2H)o EXEMPLE 8 Acide (5Z,8RD9Z,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-ll- hydroxy-5, 9-heptadécadiénoïque (isomère en C-11 le plus polaire) (Formule 1, Xt est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3 M14 est le groupe aOH:SH, R3 et R, sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3- CH3, D est en configuration cis). En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 6, on réduit 150 mg de l'isomère en C-11 le plus polaire de l'hydroperoxyde correspondant au produit indiqué dans le titre avec 100 mg de zinc en poudre dans ml d'acide acétique. Le produit brut est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice garnieavec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique et elle est éluée en fractions de 3 ml avec 100 ml de mélange d'acétate d'éthyle (50 %) et - d'hexanes, 100 ml de mélange acetate d'éthyle (60 %) et d'hexane et 100 ml de mélange d'acétate d'éthyle (70 %) et d'hexanes,contenant dans chaque cas 0,5 % d'acide acétique. Les fractions 53-90 sont réunies sur la base de valeurs similaires de Rf et donnent 129 mg de produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse qui donne un test négatif au thiocyanate ferreux. On observe des absorptions infrarouges à 3350, 3000, 2650, 1705, 1600, 1040, 1000, 850 et 800 cm 1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,6) pour 6 7,22-7,07 (m, 1H), 6,50 (s, 2H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement, 5,85-5,05 (m, 4H), 4,75-4,05 (m, 2H), et 3,1-2,75 ppm (m, 2H). EXEMPLE 9 Acide (5Z,8R,9E,114)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11- hydroxy-5,9-heptadécadiénoîque (isomère en C-11 le plus polaire (formule I, X1l est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3, M1 est le groupe -OH:P-H, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est un groupe -(CH2)3- CH3, D est en configuration trans). En suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 6, on réduit 150 mg de l'hydroperoxyde corres- pondant au produit indiqué dans le titre en utilisant 100 mg de zinc en poudre dans 5 ml d'acide acétique. Le produit brut est chromatographié sur 20 g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (50 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique. Le produit est élué en fractions de 3 ml avec un mélange d'acétate d'éthyle (70 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique. Les fractions 46-75 sont réunies sur la base de valeurs similaires de Rf eL donnent 122 mg du pro- duit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile visqueuse incolore. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3400, 3280, 3000, 2650, 1710, 1605, 1280, 1240, 980 et 850 cm 1 On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,6) pour 6 7,18-7,03 (m, 1H), 6,30 (s, 2H, se déplace: vers les valeurs basses du champ'lors du refroidissement, 5,65-5,15 (m, 4H), 4,85- 4,35 (m, 1H), 4,25-3,90 (m, 1H) et 3,10-2,70 ppm (m, 2H). - EXEMPLE 10 Ester méthylique d'acide (5Z, 9Z)-8-(4,5-dihydro-5-iso- xazolyl)-ll-oxo-5, 9-heptadécadiénoique (formule I, X1 est le groupe -C02-CH3, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3-, M1 est le groupe oxo, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration cis) On renvoie à l'étape 3 du schéma Ao On agite une solution de 25 mg du composé 9Z le moins polaire de l'exemple 1, 235 mg de chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle et 214 mg d'imidazole dans 5 ml de diméthylformamide en atmosphère d'azote pendant 24 heures à 50 Co On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0 C, on le verse dans un mélange à 1:1 de saumure et d'eau et on l'extrait avec un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On lave les extraits à l'eau et à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on les concentre sous vide. Le produit brut est chromatographié sur une colonne contenant 18 g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane puis elle est éluée en frac- tions de 2-3 ml avec 60 ml d'acétate d'éthyle à 30 % et 100 ml d'acétate d'éthyle à 40 % dans l'hexane. On rassemble les fractions 40-46 sur'la base de valeurs similaires de Rf, ces fractions donnant 16 mg du produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessuss on convertit 25 g du composé 9-cis le plus polaire de l'exemple 1 en le composé indiqué dans le titre. Le produit brut est chromatographié sur la colonne contenant 15 g de gel de silice, garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane et éluée en fractions de 2-3 ml avec ml d'acétate d'éthyle à 30 % et 100 ml d'acétate d'éthyle à 40 % dans l'hexane. Les fractions 31-39 sont rassemblées sur la base de valeurs similaires de Rf et donnent 22 mg du produit pur indiqué dans le titre. Ce produit est identique du point de vue spectral au produit préparé comme on vient de l'indiquer ci-dessus. A titre de variante, une solution de 1 mg du produit de l'exemple 2 et de 0,2 ml d'acétone est refroidie à 0 C et traitée avec une goutte de réactif de Jones. Au bout de 15 minutes à 0 C, on ajoute une goutte d'alcool isopropylique et on chasse les solvants avec un courant d'azote. On partage le résidu entre 1 ml de saumure et 0,2 ml d'acétate d'éthyle. Le produit a une pureté de 95 % d'après la chromatographie sur couche mince. A titre de variante, on traite une solution de 1 mg du composé de l'exemple 2 dans 0,2 ml de chlorure de méthylène à 25 C avec 0,2 ml de réactif de Collins, préparé à partir de 820 mg de trioxyde de chrome, 1, 41 ml de pyridine et 5 ml de chlorure de méthylène) Au bout de 15 minutes à 25 C, l'analyse par chromatographie sur couqhe mince ne révèle que le produit indiqué dans le titre. On prépare également le produit indiqué dans le titre en utilisant les mêmes modes opératoires et les mêmes quantités que dans le paragraphe précédent et en utilisant le produit de l'exemple 4. Le produit indiqué dans le titre est carac- térisé par des absorptions observées dans le spectre infrarouge à 1735, 1685, 1620, 1435, 1410, 1280, 1240, 1220, 1200, 1160 et 850 cm. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, 6) à 6 7,12-6,97 (m, 1H)6,45-5,65 (m, 2H), 5,55-5,27 (m, 2H), 4, 90-4,40 (m, 1H), 3,80-3,4 (s à 3,66 superposé sur m, tbtal 4H) et 3,10-2,75 ppm (m, 2H). EXEMPLE 11 Acide (5Z,9Z)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9- heptadécadiénoique (formule I, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3-, MI est un groupe oxo, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration cis). On chauffe à 500C sous atmosphère d'azote pendant 65 heures une solution de 280 mg des cis-11- hydroperoxydes correspondants au produit indiqué dans'le titre dans 1,025 g de chlorure de tertio-butyl-dimàthyl- silyle et 925 mg d'imidazole dans 10 ml de diméthyl- formamideo On laisse ensuite refroidir le mélange réac- tionnel à la température ambiante et on le traite avec ml de mélange d'acide acétique et d'eau à 181 (pour hydrolyser l'ester de silyle). Après 2 heures à 25 C, on verse le mélange réactionnel dans de la saumure et on 1Vexz trait avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:1. On lave les extraits 5 fois à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on les évapore. On chromatographie le produit brut sur une colonne de 20 g de gel de silice. On garnit la colonne avec un mélange d'acétone (15 %) et d'hexane et on l'élue avec ml d'acétone à 15 % dans YI1-xane contenant 1 % d'acide acétique. On élue ensuite la colonne avec 200 ml de mélange d'acétone (25 %) et d'hex:ane contenant 1 % d'acide acétique, en fractions de 3 ml. On rassemble les fractions 26-42 en se basant sur des valeurs similaires de Rf, ces fractions donnant 130 mg du produit brut indiqué dans le titre. L'analyse par chromatographie sur couche mince avec un mélange d'acétate d'éthyle (50 %) et d'hexane contenant! % d'acide acétique révèle la présence de 10 à 15 % d'une impureté légèrement moins polaire. Le produit partiellement purifié (130 mg) est rechromatographié sur une colonne contenant 85 g de gel de silice en particules de 40 à 60 pmo La colonne est équilibrée avec un mélange d'acétate d'éthyle (15 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique et elle est éluée en fractions de 5 ml avec un mélange d'acétate d'éthyle (50 %) et d'hexane contenant 0,5% d'acide acétique. Les fractions 60-68 sont rassemblées sur la base de valeurs similaires de Rf et donnent 81 mg du produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore qui cristallise par grattage. Par trituration d'un petit échantillon avec un mélange froid d'acétate d'éthyle (15 %) et d'hexane, on obtient une substance solide incolore ayant un point de fusion de 62-63 C. On observe des absorptions infrarouges à 3100, 2650, 1700, 1690, 1615, 1410, 1280, 1230 et 850 cm 1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,S) pour 6 9,75 (s, 1H, se dé- place vers les valeurs basses du champ lors du refroidis- sement), 7,15-7,00 (m, 1H), 6,5-5,65 (m, 2H), 5,55-5,25 (m, 2H), 4,90-4, 45 (m, 1H), 3,90-3,20 (m, 1H) et 3,10-2,75 ppm (m, 2H). EXEMPLE 12 Ester méthylique d'acide (5Z,9E)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazo- lyl)-11-oxo-5,9-heptadécadiénolque (formule I, X1 est le groupe -CO2-CH3, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3-, M1 est le groupe oxo, R3 et R sont des atomes d'hydrogène, R est le groupe -(CH3-CH3 et D est en configuration 7' (%) 3-cH3 trans). En suivant le mode opératoire des exemples précédents, on prépare le composé indiqué dans le titre à partir du l1-hydroperoxyde 9E correspondant. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 1735, 1690, 1675, 1630, 1600, 1370, 985 et 845 cm 1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,5) pour 6 7,15-7,00 (m, 1H), 6,75-5,95 (m, 2H), 5,60-5,20 (m, 2H), 4,90-4,40 (m, 1H), 3,66 (s, 3H) et 3,10-2,80 ppm (m, 2H). *EXEMPLE 13 Acide (5Z,9E)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11l-oxo-5,9- heptadécadiénolque (formule I, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CHoCH-(CH2)3, M1 est le groupe oxo, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration trans) En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, on transforme le 11hydroperoxyde correspondant au composé 11-oxo indiqué dans le titre en l'énone-acide. Le produit brut est chromatographié sur une colonne contenant 20 g de gel de silice "Mallinkrot CC-4", lavé avec un acide. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane et éluée avec 50 ml du même solvant. On utilise encore également 150 ml d'acétate d'éthyle à % dans l'hexane et 150 ml d'acétate d'éthyle à 40 % dans l'hexane. Les fractions 60-82 sont rassemblées sur la base de valeurs similaires de Rf et donnent 90 mg du produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3100, 2650, 1705, 1665, 1625, 1280, 1235, 980 et 845 cm 1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,5) pour ô 9,85 (s, 1H:, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement), 7,15-7,04 (m, 1H), 6,85-5,95 (m, 2H), 5,65-5,25 (m, 2H), 4,90-4,45 (m, 1H) et 3,25- 2,70 ppm (m, 2H). EXEMPLE 14 Ester méthylique d'acide (8R,9Z,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxa- zolyl)-ll-hydroperoxy-9-heptadécénoique (formule I, X1 est le groupe CO2CH3, Z1 est le groupe -(CH2)3-(CH2)2-g M1 est le groupe a-OOH:e-H ou a-H: -OOH, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3CH3 et D est en configuration cis) et ester méthylique d'acide (8R,9E, 11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-hepta- décénolque (formule I, X1 est le groupe -CO2CH3, Z1 est le groupe -(CH2)3(CH2)2-, M1 est le groupe a-OOH:a-H ou a-H:f-OOH, R et R sont des atomes d'hydrogène, R est le groupe -(CH2)3et D es en configuration trans). groupe -(CH 2)3 et D est en configuration trans). On laisse reposer à 25 dans l'air pendant plusieurs semaines une solution de 690 mg d'ester méthy- lique d'acide (9a,11a, 13E)-9,11-(époxyimino)-prosta-13- énoique dans 70 ml d'acétate d'éthyle jusqu'à ce que la réaction soit achevée. (A titre de variante, on sature la solution d'oxygène et on la chauffe à 50 C pendant 18 heures). Apres élimination du solvant sous vide, on chro- matographie le résidu sur une colonne contenant 285 g de gel de silice en particules de 40 à 60 pm. On équilibre la colonne avec 4 litres de mélange d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane,puis on l'élue avec 3 litres du même solvant, puis 5 litres de mélange d'acétate d'éthyle à % et d'hexane. On rassemble les fractions sur la base de valeurs similaires de Rf. Les fractions 42-55 contien- nent 160 mg de l'épimère C-11 9-cis le moins polaire. Les fractions 64-78 contiennent 152 mg de l'épimère en C-11 9-trans le moins polaire. Les fractions 103-117 contiennent 94 mg de l'épimère 9-cis en C-11 le plus polaire. Les fractions 125-142 contiennent 77 mg de l'épimère 9-trans en C-ll le plus polaire. En ce qui concerne l'épimère 9Z en C-11 le moins polaire, on observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3400, 1735, 1600, 1280, 1200, 1170 et 850 cm1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,5) pour 8,64 (large s, 1H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement), 7,15-7,03 (m, 1H), 5,70-5,30 (m, 2H), 4,80-4,20 (m, 2H) 3,67 (s, 3H) et 3,05-2,65 ppm (m, 2H). Pour l'épimère 9E en C-11 le moins polaire, on observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3400, 1735, 1600, 1280, 1200, 1170, 980 et 850 cm1. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,c) pour 6 8,27 (large s, 1H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidis- sement), 7,15-6,97 (m, 1H), 6,65-6,30 (m, 2H), 4,80-4,00 (m, 2H), 3,67 (s, 3H) et 3,10-2,65 ppm (m, 2H). 248210. Pour l'épimère 9Z en C-11 le plus polaire, on observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3620, 3530, 3420, 1730, 1600, 1440, 1220, 1180, 1050 et 850 cm- On observe des absorptions dans le spectre RFMN (CDC13,6) pour ô 9,07 (large s, 1H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement) - 7,14-6,95 (mn 1H), ,70-5,15 (m, 2H), 4,80-4,25 (m, 2H), 3,65 (s, 3H) et 3,08-2,75 ppm (m, 2H). Pour l2épimère 9E en C-11 le plus polaire, on on observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3600, 3520, 3420, 1730, 1600, 1440, 1220, 1175, 1040, 980 et 850 cm 1 On observe des absorptions dans le spectre PR (CDC13,6) pour 6 7,13-6,96 (m, 1H), 5,60-5,30 (mn, 2H), 4,80-4,05 (m, 2H), 3,65 (s, 3H) et 3,05-2,70 ppmn (m, 2H) o 1 5 EXEMPLE 15 Acide (8R, 9Z,11) -8- (4 5-dihydro-5-isooxazolyl)- 11-hydroperoxy-9-heptadécénolque (isomère en C-i11 le moins polaire) (formule I, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe -(CH2)3- (CH2)2-, M1 est le groupe a-OOHC-H ou a-H:-eOOH, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration cis). On renvoie au schéma Do Une solution de 86 mg de Ilépimère en C-11l le moins polaire de l'ester méthylique correspondant à l'acide indiqué dans le titre, dans 0,86 ml déthanol est traitée avec une suspension de 860 mg dlestérase dérivéede Plexaura homomalla dans 17,2 ml d'eau et le mélange résultant est agité énergiquement à 25 pendant 18 heures. On ajoute de l'acétone et on agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes,puis on le filtre sur un tampon de "Celite"o On concentre le filtrat sous vide et on partage le résidu entre de la saumure contenant 1 ml de bisulfate de potassium et de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on évapore0 On chromatographie le produit brut sur la colonne contenant g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane et éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane, puis ce même mélange contenant 0,5 % d'acide acétique. Les fractions 57-66 donnent 36 mg du produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3280, 2650, 1705, 1605, 1280 et 850 cm 1. La chromatographie sur couche mince (gel de silice) donne une valeur Rf de 0,31 (40 % d'acétate d'éthyle/hexane contenant 1 % d'acide acétique). EXEMPLE 16 Acide (8R,9E,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-ll-hydro- peroxy-9-heptadécênoique (isomère en C-11 le moins polaire) (formule I, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe -(CH2)3-(CH2)2-, M1 est le groupe a-OOH:e-H ou a-H:e-OOH, R3 et R sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration trans). En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, on transforme 126 mg de l'épimère en C-ll le plus polaire de l'ester méthylique correspondant au produit indiqué dans le titre en l'acide en utilisant 1,26 g d'estérase de corail dans 1,26 ml d'éthanol et 26 ml d'eau. Le produit brut est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane et éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane,puis avec ce même mélange contenant 0,5 % d'acide acétique. Les fractions 51-63 donnent 58 mg de l'acide pur. Par trituration d'un petit échantillon avec 0,5 ml d'acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane, puis filtration et séchage, on obtient 3 mg du produit indiqué dans le titre sous la forme de cristaux incolores fondant à 84-85 C. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge (solution à 7 % de CHC13) à 3520, 2670, 1705, 1600, 1280, 1230, 1210, 980, 855 et 730 cm-1 L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice) donne une valeur de Rf de 0,26 (acétate d'éthyle à 40 %/hexane contenant 1 % d'acide acétique). - EXEMPLE 17 Acide (8R,9Z,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydro- peroxy-9-heptadécénoique (épimère en C-11 le plus polaire (formule I, X est le groupe -COOH, Z1 est le groupe -(CH2)3-(CH2)2-, M1 est le groupe aOOH:e-H ou a-H:B-OOH, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration cis).o En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, on hydrolyse 68 mg de lépimère en C-11 le plus polaire de l'ester méthylique correspondant au produit indiqué dans le titre en utilisant 1,7 g d'estérase de corail dans 1,7 ml d'éthanol et 35 ml d'eau. On laisse l'hydrolyse s'effectuer pendant 4 jours sous agitation énergique à 25 C. On isole le produit comme décrit dans l'exemple 15. On chromatographie le produit brut sur une colonne contenant 20 g de gel de silice. On garnit la colonne avec de l'acétate d'éthyle en mélange à 30 % avec de l'hexane et on l'élue avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane, 100 ml de mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique et finalement 100 ml de mélange d'acétate d'éthyle (45 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique. On rassemble les fractions 73 à 90 sur la base de valeurs similaires de Rf et on obtient 16 mg du produit pur indiqué dans le titre. On triture le composé avec 0,5 ml de mélange froid d'acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane, on filtre et on sèche pour obtenir 3mg du produit indiqué dans le titre sous la forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 108-110 C. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge (solution à 7 % dans CHCl3) à 3520, 2670, 1705, 1600, 1280, 1230, 1210, 950 (f) et 850 cm- o L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice) donne une valeur de Rf de 0,19 (mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane contenant 1 % d'acide acétique). EXEMPLE 18 Acide (8R,9E,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-ll-hydro- peroxy-9heptadécénoique (épimère en C-ll le plus polaire) (formule I, X1 est le groupe -CO2CH3, Z1 est le groupe -(CH2) 3-(CH2)2-, M1 est le groupe cOOH:B-H ou a-H:B-OOH, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration trans). En suivant le mode opératoire de l'exemple 15 et en utilisant une durée de réaction de 2 jours, on hydrolyse l'épimère en C-ll le plus polaire de l'ester méthylique correspondant au produit indiqué dans le titre (50 mg) en utilisant 500 mg d'estérase de corail dans 0,5 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. On chromatographie le produit brut sur 20 g de gel de silice "Mallinckrodt CC-4" lavé à l'acide_ On garnit la colonne avec un mélange à % d'acétate d'éthyle et d'hexane et on l'élue avec 100 ml de mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane et 100 ml de mélange d'acétate d'éthyle (45 %) et d'hexane en fractions de 3 ml. Les fractions 25-37 rassemblées donnent 29 mg de l'acide pur indiqué dans le titre. L'échantillon destiné à l'analyse infrarouge est trituré avec 0,5 ml de mélange froid d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane, filtré et séché (0,1 mm, 25 , 1 heure) en donnant ainsi 3 mg de cristaux incolores ayant un point de fusion de 78-79 C. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge (solution à 7 % dans CHCl3) à 3520, 2670, 1705, 1600, 1430, 1410, 1380, 1280, 1220, 980 et 855 cm1. L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice)donne une valeur de Rf de 0,17 (mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane contenant 1 % d'acide acétique). EXEMPLE 19 Ester méthylique d'acide (8R,9Z)-8-(4,5-dihydro-5-isoxa- zolyl)-ll-oxo-9-heptadécénoique (formule I, X1 est le groupe -CO2CH3. Z1 est le groupe -(CH2)3(CH2)2-, M est le groupe oxo, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration cis) On renvoie à l'étape 3 du schéma A. On agite à 35 C pendant 40 heures, puis à C pendant 18 heures une solution de 22 mg de l'hydro- peroxyde le moins polaire correspondant au produit indiqué dans le titre, 235 mg de chlorure de tertio-butyldiméthyl- silyle et 214 mg d'imidazole dans 5 ml de diméthylforma- mide. On verse le mélange réactionnel dans de la saumure et on extrait avec un mélange à 1:1 d'acétate dU'éthyle et d'hexane. On lave les extraits avec de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésiumpuis on les concentre sous vide. On chromatographie le produit brut sur une colonne de-20 g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange à 20 % d'acétate d'éthyle et éluée avec un mélange à 40 % d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les fractions 9 à 13 sont rassemblées sur la base de valeurs similaires de Rf en donnant 13 mg du produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse. En suivant le mode opératoire du paragraphe précédent, on convertit en cétone le composé hydroperoxydiqua le plus polaire correspondant au produit indiqué dans le titre. Le produit brut est chromatographié sur 20 g de gel de silice et la colonne est garnie avec un mélange à 20 % d'acétate d'éthyle et éluée avec un mélange à 40 % d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les frac- tions 6 à 11 donnent 14 mg du produit pur indiqué dans le titre. Cette matière est identique à celle qui est obtenue dans le premier paragraphe, d'après ses caractéristiques spectrales. EXEMPLE 20 Ester méthylique d'acide (8R,9E)-8-(4,5-dihydro-5-isooxa- zolyl)-ll-oxo-9-heptadécénoîque (formule I, X1 est le groupe -CO2CH3, Z1 est le groupe -(CH2)3-(CH2)2-1 M1 est le groupe oxo,R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration trans). En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 19, on prépare le composé indiqué dans le titre à partir du composé hydroperoxydique correspondant. Le produit est une huile incolore visqueuse. EXEMPLE 21 Acide (5Z,8R,9Z,11,-)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11- hydroperoxy-5,9-heptadécadiénoique (épimère en C-11 le moins polaire) (formule I, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3--, M1 est le groupe a-OOH:B-H ou oH:-OOH, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3 et D est en configuration cis). Une solution contenant 635 mg de l'ester méthylique le moins polaire dans 6,35 ml d'éthanol est diluée avec 130 ml d'eau et traitée avec 6,35 g d'estérase dérivée de Plexaura homomalla, en poudre. La suspension brune résultante est agitée énergiquement à 25 pendanL 24 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 800 ml d'acétone, agité pendant encore 30 minutes à 25 et filtré sur un tampon de "Celite" sur un entonnoir à verre fritté. Après l'élimination de l'acétone sous pres- sion réduite, le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de la saumure contenant 0,5 ml de bisulfate de potassium 2M. La phase organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne contenant 80 g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane (additionné de 0,5 % d'acide acétique) et éluée en fractions de 15 ml avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique. Les fractions 21-30 sont rassemblées sur la base de valeurs similaires de Rf et elles donnent 360 mg du produit pur indiqué dans le titre. Cette matière cristallise par trituration; une recristallisation de 200 mg de substance dans un mélange d'acétate d'éthyle-et d'hexane à 3:1 donne 145 mg de cristaux incolores fondant à 49-51 . Le produit donne un test très positif de recherche des peroxydes (pulvérisa- tion de thiocyanate ferreux), indiquant que le C-11-hydro- peroxyde a survécu aux conditions d'hydrolyse. L'élution subséquente du chromatogramme ci- dessus (fractions 31-39) donne encore 154 mg de produit pur à 85-90 %. On observe des pics dans le spectre infrarouge 3280, 3000, 2670, 1705, 1605, 855 et 790 cm. Les absorptions pertinentes ci-après sont observées dans le spectre RMN (CDCl3,6): 8,15 (large s, 2H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement) 7,13 (large s, 1H), 5,805,30 (m, 4H), 4,90-4,25 (m, 2H) et 3,01-2,65 ppm (m, 2H). Le spectre de masse présente les valeurs suivantes: M non observé; ions présents pour m/e 350, 316, 291, 264, 165. La chromatographie sur couche mince (gel de silice)donne les valeurs de Rf suivantes Rf 0,37 (50 % d'acétate d'éthyle: 50 % d'hexane plus 1 % d'acide acétique),.Rf 0,44 (20 % d'acétate: 80 % de CH2Cl2 plus 1% d'acide acétique). EXEMPLE 22 Acide (5Z,8R,9E,11E)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11- hydroperoxy-5,9-heptadécadiénoique (épimère en C-l le moins polaire) (formule 1, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3-, M1 est le groupe a-OOH:O-H oucrH:e-OOH, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3, D a la configuration trans). L'hydrolyse enzymatique de l'ester méthylique le moins polaire correspondant au produit indiqué dans le titre est conduite comme dans l'exemple 21 en utilisant 1,69 g de l'ester, 16,9 g d'enzyme de corail en poudre, 16,9 ml d'éthanol et 345 ml d'eau à 25 C pendant 24 heures. Le produit brut est chromatographié sur une colonne conte- nant 285 g de gel de silice en particules de 40 à 60 pm. La colonne est équilibrée avec un mélange d'acétate d'éthyle (20 %) et d'hexane (0,5 % d'acide acétique) et éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique; on recueille 250 ml d'éluat dans un seul ballonpuis des fractions de ml. Les fractions 49 à 70 rassemblées donnent 1,09 g du produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore visqueuse qui donne un test très positif de recherche des peroxydes. Les fractions 71-85 contiennent encore 94 mg de produit contaminé par 5-10 % d'une impureté plus polaire. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3290, 3000, 2670, 1705, 1605, 970 et 850 cm- 1. On observe des pics de résonance magnétique nucléaire (CDC13,1) à 8,05 (large s, 2H, se déplace vers une valeur basse du champ lors du refroidissement), 7,20-7,00 (m, 1H), 6,85-6,25 (m, 4H), 4,95-4,10 (m, 2H) et 3,15-2,70 ppm (m, 2H). On n'observe pas de M dans le spectre de masse. Des ions sont présents à m/e 350, 335, 334, 316, 266, 223, 206 et 165. L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice) donne les résultats suivants: Rf 0,32 (50 % d'acétate d'éthyle: 50 % d'hexane plus 1 % d'acide acétique), Rf 0,43 (20 % d'acétone:80 % de CH2Ci2 avec 1 % d'acide acétique). EXEMPLE 23 Acide (5Z,8R,9Z,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-1l-hydro- peroxy-5,9-heptadécadiénoique (épimère en C-ll le plus polaire) (formule I, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3-, M1 est le groupe a-OOH:B-H ou a-H:f-OOH, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R7 est le groupe -(CH2)3-CH3, D est en configuration cis). En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, l'épimère en C-11 le plus polaire de l'ester méthylique correspondant au produit indiqué dans le titre (1,3 g) est hydrolysé par voie enzymatique au moyen de 13 g d'enzyme de corail en poudre, de 13 ml d'éthanol et de 265 ml d'eau à 25 C pendant 14 heures. Le produit brut est chromatographié sur une colonne contenant 285 g de gel de silice en particules de 40 à 60 pm. La colonne est éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane contenant 0,5 % d'acide acétique. On recueille une fraction de 400 ml puis des fractions de 25 mlo Les fractions 84-86 contiennent 95 mg du produit indiqué dans le titre, de pureté égale à 90 %, légèrement contaminé par une impureté inconnue moins polaire. Les fractions 87-130 sont entièrement pures d'après la chromatographie sur couche mince et on obtient au total 689 mgde !5 produit sous la forme d'une huile incolore visqueuse donnant un test positif au thiocyanate ferreux. On observe des absorptions infrarouges à 3280, 3000, 2670, 1705 1605, 885 et 800 cm. Les pics observés dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC!3,6) se situent à 8,45 (s, 2H, se déplace. vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement) 7,20--7,05 (m, 1H), 5,80- 5,15 (m, 4H), 4,85-4,40 (m, 2H) et 3,15-2,85 ppm (m, 2H) On n'observe pas de M+ dans le spectre de masse. Des ions sont présents à m/e 350, 335, 316, 291, 280, 279, 264 et 165. La chromatographie sur couche mince (gel de silice) donne les valeurs suivantes: Rf 0,25 (acétate d'éthyle 50 %: hexane 50 % plus 1 % d'acide acétique), Rf 0,39 (acetone 20 % CH2Cl2 80 % avec 1 % d'acide acétique)o EXEMPLE 24 Acide (5Z,8RP,9E,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11- hydroperoxy-5,9-heptadécadiénoique (épimère en C-11 le plus polaire) (formule I, X1 est le groupe -COOH, Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3-, M1 est le groupe a-OOH:--H ou a-H:-OOH, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogènes R7 est le groupe -(CH2)3-CH3, D est en configuration trans). 2482100. En suivant le mode opératoire de l'exemple 23, on hydrolyse enzymatiquement 1,1 g de l'épimère en C-11 le plus polaire de l'ester correspondant au produit indiqué dans le titre avec 11 g d'estérase de corail en poudre, 11 ml d'éthanol et 225 ml d'eau à 25 C durant 14 heures. Le produit brut est chromatographié sur une colonne contenant 350 g de gel de silice. La colonne est garnie avec un mélange d'acétate d'éthyle (25 %) et d'hexane (contenant 0,5 % d'acide acétique) et elle est éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 %) et d'hexane (contenant 0,5 % d'acide acétique). On recueille une fraction de 400 ml puis des-fractions de 25 ml. Les fractions 131-135 contien- nent 40 mg de produit indiqué dans le titre, de pureté égale à 90 %, contaminé par une impureté inconnue moins polaire. Les fractions 136-200 sont homogènes d'après la chromatographie sur couche mince et sont rassemblées en donnant 720 mg de produit acide pur sous la forme d'une huile incolore visqueuse qui cristallise par trituration. Une rècristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne 280 mg de produit fondant à 30-32 C. Les liqueurs- mères (375 mg) sont encore entièrement pures d'après la chromatographie sur couche mince et cristallisent spontanément à 5 C. On observe des absorptions dans le spectre infrarouge à 3280, 3000, 1705, 1605, 980 et 850 cm 1. On observe des pics dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3,1) à 8,25 (large s, 2H, se déplace vers les valeurs basses du champ lors du refroidissement), 7,20-7,05 (m, 1H), 6,706,35 (m, 4H), 4,85-4,05 (m,2H) et 3,15-2,80 ppm (m, 2H). On n'observe pas de M+ dans le spectre de masse. Des ions sont présents aux valeurs m/e 350, 335, 334, 316, 264, 223, 206, et 165. L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice) donne les valeurs suivantes Rf 0,23 (acetate d'éthyle 50 %: hexane 50 % plus 1 % d'acide acétique), Rf 0,39 (acétone 20 %: CH2C12 80 % plus 1 % d'acide acétique). EXEMPLE 25 En suivant les modes opératoires des exemples précedents, on prépare des hydroperoxydes d'isoxazolyle à partir de composés bihétérocycliques du type 9,11- tridéoxy-PGF présentant en chaîne latérale les variations suivantes méthyl-; 16-méthyl-; 16,16-Diméthyl- 16-Fluoro-;, 16,16-Difluoro-; 17-Phényl-18,19,20-trinor- 17-(m-trifluorométhylphényl)-18g19,20-trinor-; 17-(m-chlorophényl)-18,19, 20-trinor-; 17-(p-fluorophényl)-18,19,20-trinor-; 16-Méthyl-17-phényl-18, 19,20-trinor-; 16,16-Diméthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-; 16-Fluoro-17phényl-18,19,20-trinor-; 16,16-Difluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-; 16-Phénoxy-17,18,19,20-tétranor- 16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20-tétranor-; 16-(m-chlorophénoxy)17,18,19,20-tétranor-; 16-(p-fluorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-; 16Phénoxy-18,19,20-trinor-; 16-Méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor- 13,14-Didéhydro-; 16-Méthyl-13,14-didéhydro-; 16,16-Diméthyl-13,14didéhydro-; 16-Fluoro-13,14-didéhydro-; 16,16-Difluoro-13,14-didéhydro-; 17-Phényl-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 17-(m-trifluorométhylphényl)-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro-; 17-(m-chlorophényl)-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 17-(pfluorophényl)-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 16-Méthyl-17-phényl-18,19, 20-trinor-13,14-didéhydro-; 16,16-Diméthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro-; 16-Fluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 16,16-Difluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro-; * 16-Phénoxy-17,18,19,20-tétranor-13,14-didéhydro-; 16-(mtrifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13, 14-didéhydro-; 16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14- didéhydro-; 16-Phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 16-Méthyl-i16phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-; 13,14-Dihydro-; 16-Méthyl-13,14dihydro-; 16,16-Diméthyl-13,14-dihydro-; 16-Fluoro-13,14-dihydro-; 16,16Difluoro-13,14-dihydro-; 17-Phényl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-trifluorométhylphényl)-.18,49,20-trinor-13,14- dihydro-; 17-(m-chlorophényl)-18,19,20-trinor-13-,14-dihydro-; 17-(pfluorophényl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Méthyl-17-phényl-18,19, 20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Diméthyl-17-phényl-18,19,20-trinar-13,14dihydro-; 16-Fluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16Difluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phénoxy-17,18,19,20tétranor-13,14-dihydro-; 16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20-tétranor- 13,14-dihydro-; 2482 ego a 16-(m-chlorophênoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14- dihydro-; 16-(p-fluorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14-dihydro-; 16Phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Méthyl-16-phénoxy-18,19,20trinor-13,14-dihydro-. Tous les composés entrant dans le cadre de la présente invention sont préparés de cette façon. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule I: CH2-Zl-Xl -C-CH2-C-R7 (ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé), formule dans laquelle D représente la configuration E ou Z; M1 est un groupe oxo,CrOH:e-H, e-OH:ae-H, a-OOH:e-H ou e-OOH:a-H; X1 représente: (1) un groupe -CO2R., dans lequel R1 est l'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, un radical phényle, un radical phényle mono-, di- ou trisubstitué par un reste chloro ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle substitué en position para par un reste de formule: i) -NHCO-R25 ii) -O-CO-R26 iii) -CO2R1 iv) -O-CO-(p-Ph)-R27 v) -CH=N-NH-CO-NH2 o R25 est un groupe méthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophényle ou amino,R26 est un groupe méthyle,phényleamino ou méthoxy; R27 est l'hydrogène ou un groupe acétamido ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique; et (p-Ph) est le groupe 1,4-phénylène, (2) un groupe de formule -COW1, dans laquelle W représente: (a) un reste amido de formule -NR21R22, dans laquelle R21 et R22 représentent: l'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone; un radical cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone un radical aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone un radical phényle;. un radical phényle portant un.- deuxou trois-substîituants chloro, alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, hydroxcy, carboxy alkoxycarbonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro un groupe carboxy-(alkyle en C1-C4) un groupe carbamoyl-(alkyle en C1-C4) un groupe cyano-(alkyle en C1-C4) un groupe acétyl-(alkyle en C1-C4) un groupe benzoyl-(alkyle en C1-C4) un groupe benzoylalkyle portant 1, 2 ou 3 substituants chloro, alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, hydroxy, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, carboxy, alkoxycarbo- nyle ayant 1 à 4 atomes de carboneou nitro; un groupe pyridyle; un groupe pyridyle portant un, deux ou trois substituants chloro, alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone; un groupe pyridyl-(alkyle en C1-C4); ou un groupe pyridylalkyle portant un, 2 ou 3 substituants chloro, alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, hydroxy, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, dihydroxyalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou trihydroxyalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; à condition que pas plus d'un des groupes R21 et R22 représente autre chose que de l'hydrogène ou un groupe alkyle; (b) un groupe cycloamido choisi entre les groupes 1- pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle, 4-morpholinyle, hexahydro-lH-azépin-1-yle, 3-pyrrolin-1-yle, ou 3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyle, substitué par R21 ou R22 ou les deux, ou 1-pipérazinyle substitué en position 4 par R21, o R21 et R22 ont les définitions données ci-dessus; (c) un groupe carbonylamido de formule -NR23COR21 dans laquelle R23 est l'hydrogène ou un groupe aIkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et R21 a la définition donnée ci- dessus; (d) un groupe sulfonylamido de formule -NR23SO2R21 dans laquelle R21 et R23 ont la définition donnée ci-dessus; ou (e) un groupe hydrazino de formule -NR23R24, dans laquelle R24 est un radical amido de formule NR21R22 comme défini ci-dessus ou cycloamido comme défini ci-dessus; ou (3) le groupe CH2OH (4) un groupe de formule -CH2NRllR12 dans laquelle Rll et R12 sont égaux ou différents et représentent l'hydrogène ou un reste alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbbne; Z1 est un groupe de formule: (1) cis-CH=CH-CH2 (CH2) g-CH2- (2) cis-CH=CH-CH2(CH2)g-CF2-, (3) cis-CH2-CH=CH-(CH2) g-CH2- (4) -(CH2) 3- (CH2) g-CH2 (5) -(CH2)3- (CH2)g-CF2-' (6) -CH2-O-CH2- (CH2) g-CH2- ' (7) -(m-Ph)-CH2(CH2)g-, ou (8) -(m-Ph)-O-(CH2) g- o (m-Ph) est le groupe 1,3-phénylène et g est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3; L est un groupe c-R3:B-R4, f-R3:a-R4 ou un mélange des deux, R3 et R4 étant égaux ou différents et représentant de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical fluoro, à condition que si R3 est le radical fluoro, R4 soit de l'hydrogène ou le radical fluoro; R7 représente (1) -(CH2) m-CH3 (2) -O-(PhI) ou (3) -(CH2)n- (PhI) o m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5, n est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4 et (PhI) est un groupe phényle portant 0 à 3 substituants chloro, fluoro, trifluorométhyleg alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, à condi- tion que pas plus de deux substituants représentent autre chose que des substituants alkyle. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que M1 est le groupe oxo. 3o Composé suivant la revendication 1 carac- térisé en ce que Z1 est un groupe -(CH2)3-CH2-D 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que M1 est le groupe oxo. 5. Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que Z1 est le groupe cis-CH=CH-(CH2)3-, M1 est le groupe aOOH:B-H ou ca-H:P-OOH, R3 et R4 sont de l'hydrogène et R7 est le groupe (CH2)3-CH3o 6. Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que M1 est le groupe a-OH: -H ou a-H: -OH. 7. Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que X1 est le groupe C02H. 8. L'ester méthylique d'acide (5Z,9Z)-8-(4,5- dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadécadiênoîque; l'acide (5Z,9Z)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)- 11-oxo-5,9-heptadécadiénoique; l'ester méthylique d'acide (5Z,9E)-8-(4,5- dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadécadiénoîque; l'acide (5Z,9E)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)- 11-oxo-5,9-heptadécadiénoique; l'ester méthylique d'acide (8R,9Z,11)-8- (4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11l-hydroperoxy-9-heptadécênoique; l'ester méthylique d'acide (8R,9E,11)-8-(4,5- dihydro-5-isoxazolyl)-ll-hydroxyperoxy-9-heptadécénoique; l'acide (8R,9Z, 11.)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)- i1l-hydroperoxy-9-heptadécénoique; l'acide (8R,9E,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)- il-hydroperoxy-9-heptadécénoique; l'ester méthylique d'acide (8R,9Z)-8-(4,5- dihydro-5-isoxazolyl)-1l-oxo-9-heptadécadiénoique; l'ester méthylique d'acide (8R,9E)-8-(4,5- dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-9-heptadécadiénoique; l'ester méthylique d'acide (5Z,8R,9Z,11)-8- (4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11l-hydroperoxy-5,9-heptadécé- noique; l'ester méthylique d'acide (5Z,8R,9E,11Z)-8- (4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-l1-hydroperoxy-5,9-heptadécé- noique; l'ester méthylique d'acide (5Z,8R,9Z,11E)-8-(4,5- dihydro-5-isoxazolyl)-ll-hydroxy-5,9-heptadécénoique; l'ester méthylique d'acide (5Z,8R,9E,11>)-8- (4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-1l-hydroxy-5,9-heptadécénoique; l'acide (5Z, 8R,9Z,11E)-8-(4,5-dihydro-5- isoxazolyl)-ll-hydroxy-5,9-heptadécénoique; l'acide (5Z,8R,9E,11)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazo- lyl)-ll-hydroxy-5,9-heptadécénoîque; l'acide (5Z,8R,9E,11)-8-(4,5-dihydro-5- isoxazolyl)-ll-hydroperoxy-5,9-heptadécénoique; ou l'acide (5Z,8R,9E,11)-8-(4,5-dihydro-5-iso- xazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadécénoique, selon la revendication 1.