Brevet FR2484409A1 — publié le 19811218

La présente invention concerne de nouveaux benzamides et en parti- culier des composés de formule CHC O= mgrpholino; - CH2 -R' peut être en position ortho, méta ou para par rapport au groupe carbonyle; ainsi que leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés anesthésiques locales de sorte qu'on peut les utiliser pour des applications locales, dés infiltrations, des conductions, des blocages régionauxetc. ainsi que comme agents contre la fibrillation. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques possédant une activité anesthésique locale ou une activité anti-arythmique et contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci avec un acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également un procédé de préparation des benza- mides de formule (I), procédé qui consiste à faire réagir dans des conditions bien connues un composé de formule s=(3 ue ci " dans laquelle R a la même signification que précédemment avec une amine de formule: R'H (III) dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus. Selon une variante de ce procédé, on peut préparer les amides de formule (I) à partir d'un dérivé de l'acide benzoïque qui contient déjà le groupe basique et qui contient également un substituant chimiquement actif de formule (IV) R'-CH 2 COX a dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus et X représente un atome de chlore, un radical alcoxy ou carbéthoxycarbonyloxy ou un autre radical actif, par réaction dans des conditions bien connues des spécialistes avec une aniline de formule: CCH 3ôt - H2 (V) R dans laquelle R est tel que défini plus haut. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée: EXEMPLE 1 a) 2,6 -diméthylanilide d'acide 4-chlorométhylbenzoïque On traite une solution de 18,9 g de chlorure de 4-chlorométhylben- zoyle dans 200 cm3 d'acétone avec 12,1 g de m-xylidine et 30 g de K2Co3 anhydre. On chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures, on refroidit, on filtre le mélange, on distille le solvant et on recristallise le résidu dans de l'éthanol. On isole ainsi 16,2 g du composé attendu. Point de fusion: 160-163 C Analyse calculée pour: C16H16C1NO: Trouvée: C 70,09; H 5,75; Cl 12,75; N 5,21; Calculée: C 70,18; H 5,89; Cl 12,96; N 5, 12 L'utilisation d'un procédé analogue permet de préparer les produits intermédiaires suivants: 2,6-diméthylanilide d'acide 2chlorométhylbenzoique, P.F: 170-172 C (recristallation dans l'éthanôl); 2, 6-diméthylanilide d'acide 3-chlorométhylbenzolque, P.F: 130-132 C (recristallisation dans la ligroine) 2-méthyl-6-chloranilide d'acide 2chlorométhylbenzoïque, P.F: 142-144 C (recristallisation dans l'éthanol) 2-méthyl-6-carbométhoxyanilide d'acide 2-chlorométhylbenzoique, P.F: 122-125C (recristallisation dans l'éthanol). b> 2,6--diméthylanilide d'acide 4-pipéridinométhylbenzoïque On traite une solution de 2,7 g de 2,6-diméthyl-p-chlorométhylbenza- nilide dans 200 cm3 de benzène avec un léger excès de pipéridine et on chauffe le mélange sous reflux pendant 4 à 5 heures. On refroidit le mélange. On lave la phase benzénique avec de l'eau, puis on concentre à sec et on recristallise le résidu dans la ligroine. Rendement: 2,1 g; Point de fusion: 176-177 C Analyse calculée pour: C21H26N20: Trouvée: C 78,82; H 8,25; N 8,39; Calculée: C 78,81; H 8,13; N 8,69; Chlorhydrate, solide blanc cristallin, P.F. 270-272 C. EXEMPLE 2 2,6-diméthylanilide d'acide 2-diéthylaminométhylbenzoique On traite une solution de 2,37 g (0,01 mole) de chlorure d'acide 2-diéthylaminométhylbenzolque dans 50 cm3 de benzène avec 2,42 g de 2,6- diméthylanilide et on traite le mélange sous reflux dans un bain-marie pen- dant 4 heures, puis on filtre pour éliminer les matières insolubles, on lave la phase benzènique avec de l'eau et on concentre à sec. On recristallise le résidu dans la ligrolne et on obtient 2,5 g du produit attendu. (Rendement: 80 %); Solide cristallin blanc, P.F. 99-101 C. Analyse calculée pour: C20H26N20: Trouvée: 77,42; H 8,52; N 9,00; Calculée: 77,36; H 8,45; N 9,03. On prépare par des procédés analogues les autres composés de for- mule (I) qui sont énumérés dans le tableau I ci-après: TABLEAU I Point de NQiR oN-CHfl2R'0P NQR-CH2RtOMME A N A L Y S E S fusion du 2. sPoint ' 2 CH m-CH2NEE2020H26N20100-102 77r,36772308,458,409y 039 06 - 3 CH3 p-0H2NE2020H26N.0141-142 77 3677 5o 8 458 35,9 039J 12 4 OH3 o-CH2T 20 H24 20105-108 77, 8777)477,857 809 099 06228-230 3 2rc 20 24 2 OH3 m-oF2. 20H24N20120-122 7778777 857 857 919 099 12 230-234 6 CH3.-20H24N20170-172 77! 8777..9277857 959;059 19 290-292 7 CO3 o CH2 ND021H26N20111-114 78,81. 784 628; 138O068 698 75210-212 8mCaH -CH2O262 118-120 78> 8178:708 138 108>698 59 252-255 CE p-3, CIt24_'21 2682 9CXH M-GH:2-NtO021 H2620176-177 78 8178 828 138, 258 698; 39270-272 Io0 CHo-CH2-- C20H24N22135-13846 7403 8,64861 21 3-216 386 2 1O- 421s i11. CHm-CH2- 20H24N20108-110 74, 0374'1 27, 467,,408 648 72172-176 12gH3 p0H2 20H24N202156-158 74 0374,.0873467i668, 648,73 276-280 13CI o- CH2NEt2019H 230N2089-9162 8762à,776,.396;>417,727 80209-213 14 COOOH-2Nt2 O 1-H03 79-8171 1471 207,407. 307,917 82 183-185 3 2NEt2021 H201203 j 17074 Mi CO. &NJ %0 On peut convertir les composés de formule (I) par des procédés bien connus des spécialistes, en sels correspondants avec des acides phar- maceutiquement acceptables, aussi bien minéraux tels que les acides chlorhy- drique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique,nitrique etc., qu'organiques tels que les acides citriques, tartrique, malique, maléique, etc. Comme il a été précédemment indiqué, les composés selon l'invention possèdent une très forte activité anesthésique locale et aussi une activité anti-arythmique. Les propriétés toxicologiques et pharmacologiques des com- posés de formule (I) seront mises en évidence par les testsci-après. Les données indiquées concernent dans tous les cas les chlorhydrates des composés individuels. Toxicité aigiie On a déterminé la toxicité aigâe chez des rats Swiss par injection i.p. des composés à tester dissous dans une solution physiologique saline. On a surveillé le comportement des animaux pendant 5 jours. On a déterminé la DL50 par le procédé I.T. Litchfield et F. Wilcoxon, (J. Pharmacol. Exper. Ther., 96, 99, 1949). Les résultats sont répertoriés dans le tableau II (seconde colonne). Les numéros des composés du tableau II correspondent aux numéros du tableau I. TABLEAU II I! ! I ANESTHESIE 1 L50!.. I i.p.! Surface g Infiltration I Conduction I I I. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _I__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ j _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (mg/Kg) CE.... h/C ' i (g)1CE50 iL5 0/C0CE50 DL50/C1 l t'ma DL. /t' I I J.....! _ I 17,2 (18,3-16,3) 0,50 34 0,25 69 0,33 6 2 67,0 (75,0-59,8) 0,41 163 0,23 291 1,00 67 - 3 82,5 (87,9-77,4) 4,78 17 8,02 10 0,11 9 4 55,0 (71,1-42,0) 1,85 30 0,34 162 1,00 55 225 (249-203) 24,12 9 8,01 28 1,00 225 6 215 (236-195) 16,03 13 4,50 48 0,50 107 7 87,1 (92,5-81,8) 0,30 290 0,21 414 1,00 87 8 205 (226-186) 2,82 73 0,36 569 0,20 41 9 210 (232-190) 1,92 109 0,28 750 0,09 19 230 (257-207) 6,86 34 2,34 98 0,09 21 11 260 (284-238) 11,90 22 0,95 273 0,11 29 12 230 (255-208) 2,82 82 2,25 102 0,25 57 13 16,3 (17,6-14,9) 0,60 27 0,28 58 1,00 16 14 24,7 (26,9-22,6) 0,41 60 0,43 57 0,20 5 w a.-...,m.. ri> 142 (160-131) 2,30 62 0,75 189 0,09 13 Q a. Il est évident à l'examen de ce tableau qu'un nombre important de composés de formule (I) sont nettement moins toxiques que la lidocaine ( a -diéthylamino-2,6-diméthyl-acétanilide). Activité anesthésique locale On a testé l'effet anesthésique en surface sur les lapins par le procédé de M.R.A. Change et H. Lobstein (J. Pharmacol. Exper. Ther. 82, 203, 1944). On a injecté les composés dissous dans une solution physiologi- que saline à pH 7 dans la poche conjonctivale et on a provoqué le réflexe cornéen à l'aide d'un pinceau de Frey à six reprises à des intervalles de minutes au cours d'une période totale de 40 minutes. On a mesuré le degré de l'anesthésie en surface quantitativement en mesurant la somme des cas pour lesquels les animaux ne clignent pas des yeux au cours de 40 minutes pour 48 clignotements possibles. On a testé l'anesthésie par infiltration chez des cobayes par le procédé de E. Bulbring et I. Wajda, (Journal of Pharmacol. Exper. Ther. 85, 78; 1945). Dans chaque essai on a injecté quatre doses de la substance dans 0, 25 cm3 de solution physiologique saline par voie sous-cutanée dans le dos après enlèvement des poils. Au bout de cinq minutes, on a ponctionné chaque animal à six reprises à des intervalles de 3 à 5 minutes. On a répété le test toutes les 5 minutes pendant un total de minutes. On a mesuréquantitativement le degré d'anesthésie par infiltration en déterminant la somme des cas pour lesquels les animaux sont demeurés im- mobiles pendant la période de trente minutes sur un total de 36 clignotements possibles. On a testé l'anesthésie par conduction sur des grenouilles par le procédé de E. Bulbring et I. Wajda (Journal Pharmacol. Exper. Ther., 85, 78, 1945). On a introduit les composés dissous dans la solution saline physiolo- gique dans la cavité obtenue par une incision transversale dans l'abdomen et la séparation des viscères afin d'exposer le plexus lombaire. On a déterminé le temps nécessaire pour éliminer le réflexe de contraction des membres infé- rieurs stimulé par immersion des deux pattes arrière dans l'acide chlorhydri- que d'une concentration croissante (0,05 - 0,1 - 0,2 N) pendant une période ne dépassant pas 10 secondes, à des intervalles d'une minute. Le degré d'anes- thésie par conduction a été déterminé en mesurant le temps nécessaire à cha- cun des composés à trois concentrations différentes (0,2 Z, 0,5 % et 1,0 Z) pour abolir le réflexe de contraction avec la concentration de l'acide chlo- rhydrique indiquée ci-dessus. Pour chaque composé selon l'invention, on a effectué une comparai- son avec la lidocaine, cette comparaison étant calculée et exprimée en CE50 qui représente la concentration en % qui permet d'obtenir 50 Z des réponses totales par rapport au nombre total des agents stimulants appliqués dans les tests d'anesthésie de surface et d'anesthésie par infiltration. En mettant en parallèle les valeurs de CE et les valeurs de DL50 v on obtient un paramètre qui est analogue à l'indice thérapeutique et qui est capable d'exprimer le rapport qui existe entre l'activité anesthésique locale et la toxicité aigUe. Il est cependant impossible d'appliquer ce procédé d'estima- tion dans le cas de l'anesthésie par conduction des grenouilles pour autant que le test ne donne pas de réponses quantitatives, ces réponses étant du type "tout ou rien". Dans ce dernier cas, on présume que le paramètre d'effi- /- ANESTHESIE cacité: de chaque composé est l'inverse du temps maximum à la concentration de 1 Z. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II. En compa- rant- fes valeurs DL50/CE50 (ou DL50/t), on constate la nette supériorité des cobposés de formule (I) par rapport à la lidocaine. Cette supériorité est encore plus évidente quand on examine le tableau III dans lequel les valeurs &e toxicité et d'activité de la lidocaine ont arbitrairement été rendues ggales et les valeurs de toxicité et d'activité des composés testés ont été raportées à celles de la lidocaîne. TABLEAU III I r Surface $Infiltration onduction ?50 tActiL ct.*vite _- DL-,, :i.:' I aL U it109 rFappoet, à l c,, t _______ - -- _1 o. 4760 a 55 3 00 o 3;6 0, 46 2 0,47 5,60 2 63 3j 26 1.54 5 15 3 0158 0 48 0 27 0 09 0 05 1.2 o 69 y 7 7 J 3.j 4 o,39 1,24 048 220 0 86 lt 4 23 1 58 0 0o9. 015- 009 015 11. 17 31 J J.%-,. %31 6 1,51 - 014 0,21 016 0r25 5,5 8 31 7 o ?61 6 4,68 357 219 l 1 669 8 1>;44 0182 118 208 3012 315 11 18 1 %14 9 1.;48 1t20 1'77 21 67 3>97 1 1t 46 li-6;2 0Qo34 o, 55 0o 32 052 10 1 61 1i 1 83 [ 0935 0>79 1)44 l. 2 215 12 1t62 Of 82 1,32 0 33 0,54 7 4)46 13 0,11 3>183. 0,43 2768 0O 31 111 1 >23 t4 O17 5 61 1 00 1 74 O} 30 2. 2 0O38 id- - - idi-! 1 I1 t I 1 _ -, .-. .. Activité par rapport à la lidocalne Activit6 anti-arythmique On a effectué cette détermination sur des rats Wistar anesthésiés avec de l'6thyluréthane (1 g/kg/i.p.), selon le procédé de B. Vargaftig et J.L. Coigner (European Journal Pharmacology, 6, 49, 1969). On a injecté les composés dissous dans une solution physiologique saline par voie i.v. trois minutes avant l'infusion d'aconitine (10L" /kg /mn). On a déterminé quanti- tativement le degré d'activité anti-arythmique en déterminant la quantité d'aconitine nécessaire pour induire l'arythmie ventriculaire. Les données obtenues figurent dans le tableau IV. Ces données indiquent que les composés 1, 13 et 14 sont au moins vingt fois plus actifs que la lidocaine et au moins dix fois plus actifs que la quinidine. TABLEAU IV Composé mg/kg Aconitine i.v. d.$v.) g/kg !1 0;6 50 + 5 0 67+ 8 3 0 69+ 8 2 1 0 43 2 8 3 0 77' +9 6082+ 9 3 1 0 38+ 5 370 39 + 6 8 0 47+ 7 13 0 6 48 + 6 1Y0 - 65 + 7 67+. 7 14 _..0i.S6. A" 14 016 45 + 8. 1 6 + 7 17 60-_7 -À3 0 81 + 7 Chlorydrate de 12 5 41 + 4 lidocaine 250 54 + 5 0 50 + 3 Sulfate de 100 503 quinidine 40 0 88 + 11 Il Les composés selon l'invention font preuve de propriétés anti- arythmiques et de propriétés anesthésiques locales par un mécanisme d'action similaire h ceux de la mexilétine et du tocainide qui réduisent le nombre de canaux pour le sodium car ils ont une influence particulière sur la réponse rapide et la réponse sodio-dépendante lente (O. Hauswirth et B.H. Singh: Pharmacology Review, 30, 5, 1978). Les tests préliminaires en milieu hospitalier ont fait ressortir la meilleure activité anesthésique et l'activité anti-arythmique supérieure par rapport h la lidocalne des composés selon l'invention qui possèdent une plus forte activité et sont mieux tolérés dans les tests pharmacologiques indiqués plus haut lorsqu'on utilise ces composés dans des préparations adé- quates comme on le verra ci-après. On va décrire maintenant des compositions types afin de mieux illustrer l'invention. Compositions pour administration par voie parentérale a) Pour utilisation comme anesthésique local: - On remplit des fioles d'une capacité de 20 cm avec une solution aqueuse stérile des composés selon l'invention à une concentration de 1 a 2 Z avec ou sans une épinéphrine ou norépinéphrine dans un rapport de I: Ma 000 ou I: 50 000 ensemble avec du métabisulfite de sodium h 1 % (pour les condi- tions de la cavité buccale, de la langue; des dents etc.). - Fioles d'une capacité de 2, 5, 10 au 20 cm et flacons contenant des solutions stériles aqueuses des composés selon l'invention à une cncamz- tration de 0,25 h 5 % avec ou sans gpinphrfinme dmans un rapport de r * ZOE A1 ou I: I00 00, ensemble avec du métabisulfite de sodium 1 L (Upour aneatEc sie par infiltration ou conductibn, blocage régional, action ê3i urale et caudale, etc.). b) Pour utilisation come agent anti-arythmique: On utilise des fioles d'une capacité de 2,-5, 10 cms et des fia- cons de 50 cm contenant des solutions aqueuses stériles des composés selon l'invention à une concentration de 0,5 h 10 % (par voie eadovénaese et intra- musculaire). Compositions pour usage local Ces compositions contiennent les composés selon l'invention h une concentration de 1 h 5 % avec ou sans antiseptique et elles sont présentées sous l'une des formes suivantes: gel avec excipients, par exemple la carboxyméthylcellulose de sodium ou le carboxypolyméthylène avec la triéthanolamine et l'eau (pour mani- pulation endoscopique). - crème (utilisée par exemple avec des excipients tels que le bromure de cétyltriméthylammonium, l'alcool cétylique, la cire blanche, le laurylsulfate de sodium, la glycérine et l'eau). Ces crèmes conviennent particulièrement contre les brûlures, les érythèmes provoqués par les rayons du soleil, les éruptions, les démangeaisons anogénitales et les piqûres d'insectes. - onguent hydrophyle (avec des excipients tels que des polyglycols, l'alcool stéarilique, le lauryl-sulfate de sodium, la glycérine et l'eau). On utilise ces onguents contre les brûlures, les érythèmes provoqués par les rayons du soleil, les éruptions, les démangeaisons anogénitales et les piqû- res d'insectes. - solutions visqueuses (les excipients peuvent être la carboxymé- thylcellulose sodique dans l'eau). Ces solutions conviennent-contre les irri- tations et les inflanmmations de la cavité buccale et du pharynx. - pulvérisations (les excipients peuvent être par exemple le men- thol, le cinéole, le propylène glycol ensemble avec des propulseurs pour uti- lisation bronchoscopique); - collyres (les excipients peuvent être la méthylcellulose dans l'eau) pour anesthésie de la cornée sans mydriase. - suppositoires (les excipients peuvent être des triglycérides d'acides gras ou de polyéthylène-glycols) qu'on utilise contre les hémorrol- des, les démangeaisons anales, les inflamations de l'anus et du rectum et le ténesmus. REVENDICATIONS - 1. Nouveaux benzamides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: CH2Rt (X) R dans laquelle R représente CH3, Cl ou COOCH3, R' représente un radical dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, CH2R' est en position ortho, méta ou para par rapport au groupe carbonyle; et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) 1) les suivants: 2,6diméthylanilide 2,6-diméthylanilide 2,6-diméthylanilide 2,6diméthylanilide 2,6-diméthylanilide 2,6-diméthylanilide 2,6diméthylanilide 2,6-diméthylanilide 2,6-diméthylanilide 2,6diméthylanilide 2,6-diméthylanilide 2,6-diméthylanilide d'acide 2diéthylaminométhylbenzoique; d'acide 3-diéthylaminométhylbenzoique; d'acide 4-diéthylaminométhylbenzoique; d'acide 2pyrrolidinométhylbenzoique; d'acide 3-pyrrolidinométhylbenzoique; d'acide 4-pyrrolidinométhylbenzoîque; d'acide 2-pipéridinométhylbenzoique; d'acide 3-pipéridinométhylbenzoique; d'acide 4-pipéridinométhylbenzoique; d'acide 2-morpholinométhylbenzoique; d'acide 3-morpholinométhylbenzoique; d'acide 4-morpholinométhylbenzoique; m) 2-chloro-6-méthylanilide d'acide 2-diéthylaminométhylbenzolque, n) 2-carbométhoxy-6-méthylanilide d'acide 2-diéthylaminométhylben- zolque; ainsi que parmi leur sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable; 3. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: CH2c (il) dans laquelle R a la même signification que dans la revendication I avec une amine de formule: R'H (III) dans laquelle R' est tel que défini dans la revendication I et à isoler ledit composé du mélange de réaction. 4. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans la re- vendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'acide benzol- que qui contient un groupe actif de formule: 0h, X cox (Iv) 1'-G dans laquelle R' est tel que défini dans la revendication I et X représente un atome de chlore, un radical alcoxy ou carbéthoxycarbonyloxy ou un autre groupe actif avec une aniline de formule: CH 3 R dans laquelle R est tel que défini dans la revendication I et on isole le composé obtenu du mélange de réaction. 5. Composition pharmaceutique à activité anesthésique locale et antiarythmique, caractérisée en ce qu'elle contient une proportion efficace d'au moins un composé selon la revendication 1.