Brevet FR2474030A1 — publié le 19810724

La présente invention concerne de nouvelles dioxotriazines de formule générale leurs sels avec les métaux alcalins ou alcalinoterreux et leur préparation. Dans la formule générale (I) le symbole R représente un radical d'un premier groupe qui comprend phénylalcoyle et alcoylthioalcoyle, ou un radical d'un deuxieme groupe qui comprend carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle et alcoylsulfonylalcoyle, les parties alcoyle liées à la triazine des radicaux du deuxième groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore un radical de formule générale dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, a et a sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R1 représente un radical alcoyle, ou bien Xa et sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R1 forment ensemble un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone. I1 est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus ou qui seront cités ci-après sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone. Dans Bull. Soc. Chim., 4, 1599 (1970) a été décrite la thioxo-3 méthyl-4 dioxo-5,6 hexahydrotriazine-1,2,4 et ses formes Dans la demande de brevet français publiée sous le numéro 2 275 215 ont été décrites des dioxo-5,6 mercapto-3 triazines substituées en position -4 par des radicaux alcoyle, allyle et méthoxy-2 éthyle, qui sont des intermédiaires pour la synthèse de céphalosporines. Dans le brevet belge 872 616 ont été décrites des triazines de formule générale : dans laquelle R4 est un groupement alcoyle, qui sont des intermédiaires pour la synthèse de céphalosporines. Les triazines selon la présente invention existent également sous les diverses formes tautomères décrites ci-dessus. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent etre préparés à partir d'une thiosemicarbazide de formule générale R - NH CS NH NH2 (ici) dans laquelle R est défini comme précédemment et d'un dérivé de l'acide oxalique de formule générale dans laquelle Xss et Yss sont identiques ou différents et représentent des atomes de chlore ou des radicaux alcoyloxy droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un agent basique. On opère avantageusement en présence de 2 moles d'un alcoolate alcalin dans l'alcool correspondant (par exemple éthylate ou méthylate de sodium dans l'méthanol ou le méthanol ou t.butylate de potassium dans le t.butanol) à la température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent également être préparés en faisant agir un dithiocarbamate ou un isothiocyanate de formule générale R - Z (v) (dans laquelle R est défini comme précédemment et Z est un radical isothiocyanato ou un radical de formule générale dans laquelle XY est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone) sur un produit de formule générale : dans laquelle YY est un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino dont chaque portion alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, en présence d'un agent basique. On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des produits (III) et (IV). Lorsque R est phénylalcoyle, la thiosemicarbazide de formule générale (III) peut être préparée par application de la méthode décrite par W. BAIRD et collez J. Chem. Soc., 2527 (1927). Lorsque R est alcoylthioalcoyle, la thiosemicarbazide de formule générale (III) peut être préparée par action d'hydrate d'hydrazine sur le N (alcoylthioalcoyl)dithiocarbamate de méthyle dans l'éthamol, à la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque R représente un radical de formule générale (il), la thiosemicarbazide de formule générale (III) peut être préparée par action d'hydrate d'hydrazine sur l'isothiocyanate correspondant dans l'éthanol, à une température comprise entre O et 100C. Lorsque R est carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, la thiosemicarbazide peut être obtenue à partir d'une amine de formule générale R - NH2 (viii) dans laquelle R est défini comme ci-dessus, par application de la méthode décrite par Y. Kazakov et J.Y. Potovskii, Dokl. Akad. Nauk SSSR 134, 824 (1960). Le produit de formule générale (VIII) dans laquelle R est carbamoyloxyalcoyle peut être obtenu par action de l'isocyanate de chlorosulfonyle sur l'alcool correspondant dont la fonction amine a été préalablement protégée, puis élimination du radical protecteur. La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle qui est éliminé par hydrolyse acide. La réaction de l'isocyanate de chlorosulfonyle s'effectue dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide sec, à une température comprise entre -70 et OOC puis traitement par une base en solution aqueuse (par exemple par la soude ou un bicarbonate alcalin). Le produit de formule générale (VIII) dans laquelle R est alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle peut être préparé par action respectivement d'l ou 2 équivalents d'acide métachloroperbenzoïque sur l'alcoylthioalcoylamine correspondante dont la fonction amine a été préalablement protégée, puis libération de la fonction amine. La réaction s'effectue dans un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple). Le blocage puis le déblocage de la fonction amine s'effectuent dans les conditions habituelles, notamment par un radical t.butoxycarbonyle. Les thiosemicarbazides de formule générale (III) et les produits de formule générale (V) peuvent être préparés par application des méthodes décrites par K.A. Jensen et collez Acta Chem. Scand. 22, 1 (1968). Les produits de formule générale (vil) ont été décrits par M. Pesson et M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 4 1599 (1970). Les nouveaux dérivés de la dioxotriazine de formule générale (I) et leurs sels sont utiles notamment comme intermédiaires pour la préparation de céphalosporines de formule générale : dans laquelle le symbole RO représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, et R3 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical tel que défini précédemment pour R ou par un radical formylalcoyle (dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone). Le substituant en position (-3) des produits de formule générale (IX) peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans. Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z. Par ailleurs, le groupement ORO peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. La forme syn peut être représentée par la formule La forme anti peut être représentée par la formule De plus, lorsque le radical h représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde. On observe notamment ces formes dans les conditions décrites ci-dessous. Les études de résonance magnétique nucléaire montrent en particulier que - en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique (deuterié), en présence ou non d'eau (lourde) le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre - en solvant basique tel que 11 eau (lourde) additionnée de bicarbonate de sodium, il se présente principalement sous la forme d'hydrate d'aldéhyde - en solvant neutre tel que le diméthylsulfoxyde (d6), les formes aldé hyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition d'eau entratnant progressivement la conversion de la forme aldéhyde libre en forme hydrate d'aldéhyde. Les produits selon l'invention peuvent être mis en oeuvre de la manière suivante : On fait agir un produit de formule générale (I)(ou un de ses sels)dans laquelle R est défini comme précédemment sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale (ou un mélange des isomères de ce dérivé) dans laquelle RO est défini comme précédemment, R'1 est défini comme Rl ou représente un radical protecteur facilement éliminable, par exemple méthozyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, n représente O ou 1, (lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R4 représente un radical de formule générale 5 - o - SO2 - R'4 (XII) ou - O - CO - R'4 (xiii) dans lesquelles R'4 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino facilement éliminable tel qu'on groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle, puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et s'il y a lieu on élimine les radicaux protecteurs. Il est entendu que, lorsque R représente l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime. La protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment les groupements trityle ou tétrahydropyrannyle, qui sont éliminables par acidolyse par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique. L' élimination s'effectue indifféremment avant, simultanément ou après celle des autres radicaux protecteurs. La réaction s'effectue généralement en présence d'une base organique, telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire du type Où X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile dans un mélange des solvants cités ci-dessus. il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus ou en milieu hydroorganique (diméthylformamideleau, tétrahydrofuranne/eau, acétonitrile/ eau, acétone/eau par exemple). On opère à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. Lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalino-terreux du produit de formule générale (I), il est préférable d'utiliser une céphalosporine de formule générale (XI) dans laquelle n = O. De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (XI), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R11 est autre que l'hydrogène. La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. Selon la nature des groupements protecteurs, l'élimination peut être effectuée en une seule étape ou en deux étapes, selon les méthodes usuelles. A titre d'exemple : il Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical t.butoxycarbonyle, trityle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur de la fonction acide, l'élimination s'effectues - en une seule étape par traitement on milieu acide lorsque R11 est un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle. De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entre O et 20 C (et, dans le cas du radical benzhydryle, en présence d'anisole) ou l'acide formique anhydre ou aqueux, ou bien, lorsque Rtl est t.butyle, l'acide paratoluènesulfonique. Dans ces conditions le produit de formule générale (IX) est obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique. - en une seule étape par traitement en milieu acide dilué, lorsque R' est le groupement méthoxyméthyle. - par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) puis élimination du radical protecteur de la fonction amine par traitement en milieu acide comme précédemment, lorsque B' représente le radical p. nitrobenzyle. 21 Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical p.nitrobenzyloxycarbonyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur R'1 lBélimination s'effectue : - par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) suivie du traitement en milieu acide, de préférence par l'acide trifluoroacétique, l'acide formique anhydre ou aqueux ou l'acide paratoluènesulfonique lorsque le groupement protecteur R'1 est t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle, ou suivie du traitement en milieu acide dilué lorsque R'1 est un radical méthoxyméthyle. - en une seule étape par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) lorsque le groupement protecteur R'1 est un radical p.nitrobenzyle. 3/ Lorsque la fonction amine est protégée par un radical chloroacétyle ou trichloracétyle, selon la nature du groupement protecteur R' l'élimination s'effectue - selon la méthode décrite dans le brevet français publié sous le no 2 243 199, lorsque le groupement protecteur R'1 est un radical t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle (lorsque R'1 représente le radical benzhydryle le traitement par l'acide trifluoroacétique s'effectue de préférence en présence d'anisole). - par traitement en milieu acide dilué suivi du traitement décrit dans le brevet français publié sous le no 2 243 199, lorsque le groupement R' est un radical méthoxyméthyle. - selon la méthode décrite dans le brevet français publié sous le no 2 243 199, lorsque le groupement protecteur R'1 est un radical p.nitrobenzyle. 4/ Lorsque la fonction amine est protégée par un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur R' l'élimination s'effectue - par hydrogénation catalytique suivie du traitement en milieu acide (par exemple par l'acide trifluoracétique) lorsque le groupement protecteur R'1 est un radical t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle, ou suivie du traitement en milieu acide dilué lorsque R'1 est un radical méthoxyméthyle. (Il est également possible d'inverser les étapes d'hydrogénation catalytique et de traitement acide). - en une seule étape par hydrogénation catalytique, ou en deux étapes par traitement par le zinc dans l'acide acétique puis hydrogénation catalytique, lorsque le groupement protecteur R'1 est un radical p .nitrobenzyle. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) dans laquelle R3 est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triaw zine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical formylalcoyle, on opère par action d'un produit de formule générale (I) (ou dtun de ses sels), dans laquelle R est un radical de formule générale (II) sur une céphalosporine de formule générale (XI) puis élimine le groupement acétal avant, apres ou simultanément à l'élimination des autres groupements protecteurs, par toute méthode connue de désacétalisation qui n'altère pas le reste de la molécule. il est avantageux d'opérer par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau) soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, 11 acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique. I1 est également possible d'opérer dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acétone) en présence ou non doua réactif acétalisable tel que défini ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent également être mis en oeuvre pour la préparation des céphalosporines de formule générale (IX) en opérant de la manière suivante On prépare un produit de formule générale dans laquelle R'1, R3 et n sont définis comme précédemment et R6 est un radical facilement éliminable, en faisant agir un produit de formule générale (I) sur un dérivé de la céphalosporine (ou sur un mélange de ses isomères) de formule générale : dans laquelle R'1, R4, R6 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z. Par radical R6 facilement éliminable on entend un radical benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule générale R7 - CO - (XVII) (dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle), ou bien un radical de formule générale R8 O CO - (xviii) [[dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié Portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolylej ou nitrophénylthio. De plus le radical R6NH- peut être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupementdialcoylamino ou aryle Lce dernier éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro]. Comme exemples de radicaux R6 pouvant être utilisés on peut citer les radicaux suivants formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, t.butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle tricloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle benzyloxycarbonyle p.méthoxybenzyloxycarbonyle diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p .nitrobenzyloxycarbonyle diphénylméthoxycarbonyle (biphénylyl-4) -2 isopropyloxycarbonyle vinyloxycarbonyle allyloxycarbonyle quinolyl-8 oxycarbonyle o.nitrophénylthio p.nitrophénylthio Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer : diméthylaminométhylèneimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (IX) à partir d'un thiol de formule générale (I) et d'un produit de formule générale (XI). On prépare un produit de formule générale dans laquelle R > R3 et n sont définis comme précédemment, par élimination du radical R6 ou élimination simultanée des radicaux. protecteurs R6 et R'1 du produit de formule générale (XV) dans laquelle R'1 R3 , R6 et n sont définis comme précédemment. L'élimination du radical protecteur R6 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes - lorsque R6 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle, selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (IX), - lorsque R6 représente formyle, chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3 > 5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R6NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino, par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R6 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R6 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxyacétyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R6 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R6 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse en présence de palladium. On prépare alors un produit de formule générale (six) tel que défini précédemment en faisant réagir le produit de formule générale (XIX) avec un acide de formule générale dans laquelle RO est défini comme précédemment et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque R0 est un atome d'hydrogène), ou avec un dérivé réactif de cet acide, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. Il est entendu que l'acide de formule générale (XX) sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (IX) de forme syn ou anti ou à leurs mélanges. La protection du groupement amino s'effectue par toute méthode connue en soi pour le blocage d'une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. On utilise en général un radical protecteur tel que défini précédemment pour R5. Lorsque RO est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour le produit de formule générale (IX). Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (MI), dont la fonction acide est libre et dont la fonction amine a été préalablement protégée, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX) dans laquelle, R3 et n étant définis comme précédemment, R'1 représente un radical de formule générale (X) ou un radical protecteur facilement éliminable tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 400C, puis réduit 11 oxyde obtenu lorsque l'on a utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX) dans laquelle n = 1, et élimine les groupements protecteurs de la fonction amine et, le cas échéant, de la fonction acide. Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XX), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale : dans laquelle RO est défini comme ci-dessus et Z' représente un radical succinimido, benzotriazolyl-t, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, et dont la fonction amine a été préalablement protégée (par exemple par un groupement protecteur tel que ceux cités précédemment pour R5 .) Il est également possible de mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (XX)~ sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (xIx). Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme ou chlorure de méthylène par exemple), un amide (diméthylformamide ou diméthylacétamide par exemple) ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base azotée organique comme la pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (triéthylamine par exemple), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +40 C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu, et s'il y a lieu on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XXI) , on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 40 C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu et on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène. La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. Les produits de formules générales (XI) et (XVI) peuvent être préparés par action d'un dérivé activé des acides R'4S03H et R'4COOH du type : (R'4SO2)2 O (XXII) R'4SO2 Hal (XXIII) (R'4C0)2 O (xxIv) R'4a > Hal (xxv) (dans ces formules R'4 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène), sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale : [dans laquelle, n et R'1 étant définis comme précédemment, lorsque n = o le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et lorsque n = i le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et R'6 représent eun radical de formule générle :: dans laquelle RO est défini comme précédemment et R'5 est défini corme R5 à l'exception de représenter l'hydrogène, ou R'6 représente un radical R6 tel que défini précédemmentl, suivie s'il y a lieu de la réduction du sulfoxyde obtenu et s'il y a lieu de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide (lorsque l'on veut obtenir un produit générale (XI) pour lequel '1 et/ou R5 sont hydrogène). il est entendu que, lorsque R'6 est un radical de formule générale (XXVII) dans laquelle R est l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime. La protection et la libération s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule générale (XIV), par exemple la triétbylanine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (chlorure de méthylène par exemple), dans un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne par exemple), dans un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine à une température comprise entre -780C et la température de reflux du mélange réactionnel. il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié linter- médiaire de formule générale (XXV!) pour mettre en oeuvre cette réaction. Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon les méthodes décrites précédemment pour l'obtention du produit de formule générale (IX). Les produits de formule générale (XI) peuvent également etre obtenus par action d'un acide de formule générale (XX) dont la fonction amine est préalablement protégée ou par action d'un de ses dérivés réactifs, sur un produit de formule générale : dans laquelle R'1,R4 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n - 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie s'il y a lieu de la réduction de l'oxyde obtenu, puis s'il y a lieu de l'élimination des radicaux protecteurs. La réaction s'effectue dans les conditions décrite préc4- demment pour action d'un acide de formule générale (XX) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX). Le cas échéant la réduction de ltoxyde ainsi que l'élimi- nation des radicaux protecteurs peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (IX). Le produit de formule générale (XXVIII) peut etre obtenu par élimination du radical protecteur R6 d'un produit de formule générale (XVI), ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux R6 et R'1 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXVIII) dans laquelle R' est hydrogène. On opère généralement dans les conditions décrites précé gemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XIX) à partir d'un produit de formule générale (XV). Les produits de formule générale (XXVI),dans laquelle n est égal à 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'énamine (ou du mélange d'énamines isomères) de formule générale : dans laquelle, R'1 et R'6 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctêne présente la stéréoisomérie E ou Z, et Rg et R10 qui sont identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle sur le second atome d'azote. De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (xxix) dans laquelle Rg et R10 représentent chacun un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétone nitrile, le diméthylformamide, les alcools. I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (xxix) pour mettre en oeuvre cette réaction. Les produits de formule générale (XXVI) dans laquelle n est égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXVI) pour lesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les produits de formule générale (XXIX) dans laquelle Rg et R20 ont la définition précédente , à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino du alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale : éventuellement préparé in situ, [pour lequel R9 et R10 sont définis comme précédemment et R1l et R12 , qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale -X2 R13 (XXXI) dans laquelle x2 est un atome d'oxygene et R13 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l1un un radical de formule générale (XXXI)(dans lequel x2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R13 est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale dans laquelle R14 et R15 sont définis comme R9 et R10, soit encore R11 et R12 représentent chacun un radical de formule générale (XXXII)] sur un dérivé de céphalosporine de formle générale ; dans laquelle, R'1 et R'6 étant définis comme précédemment , le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane. Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXIX) dans laquelle letradical (XXXII) est différent de -NR7R8, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR12R13 soit plus volatile que HNR7R8 On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants (diméthylformamidetétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamideéther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il esL entendu quc, lorsque R'. est un radical de formule générale (XXVII) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, il est préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites précédemment. Les produiLs de foriirule générale (XXIX) dans laquelle R'1 et R'6 sont définis comme précédemment et R9 et R10 représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (XXIX) dans laquelle R9 et R10 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle. La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale : dans laquelle B'9 et R'10' qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino sur le produit de formule générale (XXIX) et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXX) sur un dérivé de formule générale (XXXIII). Les produits de formule générale (XXX) peuvent entre préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et collez Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXIII) dans laquelle R'6 représente un radical de formule générale (XXVII) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale : dans laquelle R'1 est défini comme précédemment en opérant par action d'un acide de formule générale (XX) ou d'un de ses dérivés, dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention des produits de formule générale (IX). Les dérives de la céphalosporine de formules générales (XXXIII) et (XXXV) dans lesquelles R'1 représente un radical de formule générale (X) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. Généralement on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (XXXIII) ou (XXXV) tel que défini ci-dessus dont le cas échéant la fonction amine et/ou l'oxime ont été préalablement protégées, sur un produit de formule générale dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthyl fprmamide, à une température comprise entre 0 et 30 C. Les produits de formule générale (xxxvi) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230. L1 introduction des groupements protecteurs R11 et Rob6 du produit de formule générale (XXXIII) [ou (xxxv) pour R'1] peut être effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale : dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature : - lorsque R'6 est un radical formyle, selon J.C. SHEEHAN et collez J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (1958), - lorsque R'6 est acétyle, chloracétyle, tichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNN Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972), - lorsque R'6 est un radical t.butoxycarbonyle, selon L. MORODER et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol.Chem. 357 1651 (1976), - lorsque R'6 est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, selon J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 (1978), - lorsque R'6 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885, - lorsque R'6 est diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R'6 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite par Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968), - lorsque R'6 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R'6 est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio, par analogie avec la méthode décrite par L. ZERVAS et collez J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963), - lorsque R'6NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977), - lorsque R'6NH- est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 benzilidèneimino, selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R'1 est méthoxyméthyle, selon S. SEKI et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R'1 est t.butyle, selon R.J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9, 444 (1966), - lorsque R1 est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lorsque R'1 est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Ghem 38(17) 2994 (1973). Les produits de formule générale (XX) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 850 662. Les produits de formules générales (XI), (xi), (XVI) , (XIX) ou (XXVIII) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être obtenus respectivement par oxydation des produits de formules générales (XI), (xv), (XVI), (XIX) ou (xxvIIr) dans lesquels n est égal à 0 par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les isomères des produits de formules générales (IX), (XI), (XV), (XVI) , (xIx), (xxvi), xxvinI) ou (xxIx) peuvent être séparés par chromatographie ou cristallisation. Les produits selon l'invention et les produits de formule générale (IX) peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits selon l'invention peuvent être transformés en sels alcalins ou alcalino-terreux, selon les méthodes habituelles de préparation des thiolates qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Les produits de formule générale (IX) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés décrits ci-dessus ils peuvent être obtenus sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique ou avec l'eau ou de paratoluènesulfonate. Les produits de formule générale CIX), dans laquelle R3 est défini selon la présente addition, obtenus sous forme de ces sels peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Les acides de formule générale (IX) peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalinoterreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un acide de formule (IX) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou Liteau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (IX) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. In vitro, les produits de formule générale (IX) sont actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 uglcm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 g/cm sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 pg/cm3 sur Enterobacter aerogenes. In vivo les produits de formule générale (IX) sont actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous cutanée. Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (IX) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous cutanée chez la souris. Les exemples suivants,donnés à titre non limitatif,illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution à 200C de 1,15 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 9,06 g de benzyl-4 thiosemicarbazide préparée selon W. BAIRD et collez J. Chem. Soc. 2527 (1927 > , puis 6,76 cm3 d'oxalate de diéthyle. On chauffe au reflux pendant 2 heures, refroidit à 4 C pendant 3 heures et sépare le précipité sur filtre. Le sel de sodium ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 d'eau et la solution acidifiée à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique IN en refroidissant à 40C.Au bout d'une heure, on filtre, sèche et recueille 9,2 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotiazine-1,2,4- Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm- 3440, 3320, 1680 , 1625, 1495, 1450, 1350, 73O, 695. EXEMPLE 2 A Wk solution de 1,83 g de sodium dans 80 cm3 de méthanol, ajoute 13,6 g de (méthylthio-2 éthyl)-4 tliiosemicarbazide puis goutte à goutte, -n 15 minutes, l0,8 cm3 d'oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures, laisse refroidir et ajoute sous agitation l litre d'éther diéthylique. On filtre le précipité. Le solide jaune obtenu est dissous dans 100 cm3 d'eau, on ajuste le pH de la solution à 2 par addition d'acide chlorhydrique 1N en refroidissant dans un bain de glace. après filtration et séchage on recueille 3 g d'un solide blanc, qui est purifié par 2 cristallisations successives dans 50 cm3 d'tau bsoillante. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. Specte infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3550, 3490, 3280, 3220, 1690. La (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée par addition d'hydrate d'hydrazine (6,8 cm3) à une solution du 26 g de N-(méthylthio-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle dans 500 cm3 d'éthanol et chauffage à reflux pendant 3 heures. Après concentration : set à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 KPa), l'huile obtenue est triturée dans 100 cm3 d'étirer diéthylique. Les cristaux formés sont filtres et séchés. On recueille 18,16 g de thiosemicarbazide, F = 70 C. Specte infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiiques en cm-1 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260. EXEMPLE 3 On ptepare une solution de méthylate de sodium par disso lution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 26,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures eL latsse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtre et le précipitt: lave par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4"C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 40C pendant 30 minutes.Après filtration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 étliyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perlrydrotriazine-l,2,4 sous la forme d'un solide blanc, E. inst. (Rofler) = 172 C (déc.). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3280, 3250, 1095, 1380, 1130, 1050 Spectre de RMN du proton ( 80 MHz, DMS0 d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -OCH3) ; 4,38 (d, J = 5,5, 2H, ; 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH3)2). A une solution de 14, 35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en I heure, sous agitation à une température comprise entre 5 et 9c, 37,7 g d'isothiacyanate de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4 c, le mélange est concentré à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après Iiiiir dizaim d'heures à 4"(!, oit filtre et recueille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blane. F. inst. (Kofler) = 69 c. EXEMPLE 4 A une solution de 2,07 g de sodiuin dans 70 cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à pH = 2 en refroidissant à 4 C par de l'acide chlorhydrique concentré On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 étliyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4- La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut etre préparée dt la manière suivante A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'étllallol, oit ajoute en 1 heure à 4 C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4 C et filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F = 96 C. EXEMPLE A Le produit de l'exemple 1 peut être utilisé comme suit On agite à 60"C pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamide]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthyl formamide, 2,82 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotiazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine.On verse dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau et 2 fois 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure ( 2,7 kPa), On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) et cette solution est chromatographiée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 8 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 2 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes), 2 litres de mélange (10-90 en volumes) et 2 litres d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3.On évapore à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 45 à 60 et obtient 2,68 gde benzhydryloxytarbonyl-2 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido] -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-I bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'ulle meringue de couleur crème. Specte infra-rouge (CHBr3), bandes earactéistiques en cm-1 3380, 1800 , 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3' 6 en ppm, J en Hz) 3,32 et 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- ) ; 3,97 (s, 3H, -OCH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H cn 6) ; 5,0 (s, 2H, 6,02 (dd, J = 4 et 9, 1H, II en 7) ; 6,70 (s, 111, H du thiazole) ; 6,80 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 6,94 (s, lll, -CoOCH-) ; 11,87 (s large, 1H, =N NHCO-). On traite à -100C sous agitation pendant 30 minutes une solution de 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxymino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxylde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octèene-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 25 cm3 de chlorore de méhylène et 0,95 cm3 de diméthylacétamide par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilne par 200 cm d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'one solution S 5 % de bicarbonate de sodium, fois 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sutfatt.- de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 KPa). Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est déposé sur une colonne de 40 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,4 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 13 sont évaporées à sec à 20 C sous 20 mst de mercure (2,7 kPa). On recueille 1,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques encm-1 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 3,54 et 3,64 92d, J = 18, 2H, -SCH2- ) ; 4,02 (s, 3H, -OCH3) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6 ) ; 5,10 (s, 2H. > NCH2 -) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s > 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, - CH = CHS- ) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,03 (d, J =-9, 1H, -CONH-) ; 11,60 9s, 1H, -NNH CO-) On agite à 500C pendant 30 minutes une solution de benzhydryloxycarbonyl-2 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.4.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 16 cm3 d'acide formique et 8 cm3 d'eau.On filtre la solution refroidie et concentre à sec à 500C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, évapore à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. Le solide jaune obtenu est traité à reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration et concentre la solution à 50 cm3 (20 C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Après refroidissement pendant 1 heures à 4 C, on filtre, sèche le précipité et obtient 0,69 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 [(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-4 ) thio-2 vinyl]-3 carbony-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. -1 Spectre infra-rouge (KBr). bandes caractéristiques en cm 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,58 et 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, -OCH3) ; 5,10 (s. 2H. > NCH2) ; 5,18 (d, J = 4,1 H, H en 6 ) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, lil, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-) ; 7,05 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,20 (s, 3H, -NH3+) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,69 (s, 1H, =NNHCO-). EXEMPLE B Le produit de l'exemple 2 peut etre utilisé comme suit On agite à 60 C pendant 4 heures un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thitylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 150 cm3 de diméthylformamide, 2,19 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tbioxo-3 perbydrotriazine- 1,2,4 et 1,7 cm3 de diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,050,2 ) est chromatographié sur 200 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 3,4 cm, hauteur : 40 cm). On élue successivement par les mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle suivants : 40-60 (vol.) 500 cm3, 30-70 (vol.) 500 cm3. 2(0-80 (vol.) 500 cm3, 10-90 (vol.) 500 cm3 et on termine par 2 litres d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 120 cm3.On concentre à sec les fractions 22 à 32 et obtient 5,66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-5 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringne de couleur crème. Specte infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm-1 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700. On traite à -10 C pendant 30 minutes et sous agitation une solution de 5,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 térahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 [méthoxymino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.o] octene-2,isomère syn, forme E dans un mélange de 53,8 cm3 de chlorure de méthylène et de 1,99 cm3 de diméthylacét amide par 0,941 cm3 de trichlorure de phosphore.On dilue le mélange par 200 zm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 trrrm de mercure (2,7 kPa). Le produit est fixé sur 15 g de gel de silice Merck (0,05 (1,2) et la poudre est déposée sur nne colonne de 100 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 18 sont concentrées à sec à 20 C mm de mercure (2,7 KPa). On obtient 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, tome t sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm-1 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 2,18 (s, 3H, -SCH3) ; 2,78 (t, J = 6, 2H, -CH2S-) ; 3,58 et 3,67 (d, J = 18, 211, -SCH2-) ; 3,95 à 4,05 (m, 5H, -OCH3 et 5,08 (d, J = 4, 111, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 11, 55 (s large, 1H, =NNHCO-). On agite à 50 C pendant 30 minutes une solution de 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ([dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazzine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 40- cm3 d'acide formique et 20 cm3 d'eau. Le mélange refroidi est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite (40 C, 20 mm de mercure 2,7 KPa) . On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On répète cette opération 2 fois puis dissout le solide dans 250 cm3 d'éthanol bouillant, filtre à chaud et concentre la solution à 20 cm3 (20 C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa) on sépare le précipite sur filtre, @èche et obtient 1,95 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carbonyl-2 {[dioxo-5,6 (mèthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945 Spectre. de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6' 6 en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -SCH3) ; 2,73 (t, J = 7,2 H, -CH2S-CH3) ; 3,64 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -OCH3) ; 4,0 (t, J = 7,2 H > NCH2-) ; ; 5,20 (d, J = 4, 1H , il en 6) 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, Il en 7) ; 6,73 (s, Itl, Il du thiazole ) : 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHs-) ; 7,15 (s, 3H, -NH3+) ; 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH- ) ; 12,61 (s, 1H, > NNHCO-). EXEMPLE C Le produit de l'exemple 3 peut etre utilisé comne suit On agite à 60 C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le métange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concente à sec sous pression réduite (20 C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa).Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne | 7 cm, hauteur : 35 cm). On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ([(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 tlliazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige. Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm-1 3380, 3250, 1795, 1720, 1685-, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700 Spectre de RMN du proton (350 MUz, CDCl3' 6 en ppm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2 -) ; 3,40 (s, 6H, -OCH3) ; 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et > NCH2-) ; 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2) : 0,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, II du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, - COOCH-). Un traite à -10 C, sous agitation, une solution dé 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 fiméthoxyimino-2 (tritylamino-2 tliiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de -diméthyl actamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore ; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore.On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à à z de bicarbonate de sodiurn et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlurure de sodium, sèche sur sulfate de sodiom, filtre et concentre à scc t 20 C sous une pression de 20 mm de merenre (2,7 KPa) . Le residu es trepris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chrommtographiée sur une colonne de 100 g de gel de sili@@ Merck (0,05-0,2) (diamèrre de la colonne : 3 cm, l@@@@, ur : 2' > cm), On élue par I lite d'acétate d'éthyle en recueillant dans fractions d, 200 cm3.I.es fractions 3, 4 et 5 sont concentrées à sec ( 20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 2O'C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-3 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.4.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques-en cm 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz) 3,40 (s, 6H, -OCH3) ; 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H,-SCH2-) ; 3,98 (d, J = 5, 2H, > NCH2-) ; 4,02 (s, 3H, = NOCH3) ; 4,65 (t, J = 5, 1H, - CH(OCH3)2) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, 11 en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole ; 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 6,95 (s, 101, -COOCH-). a) On taite à 50 C pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]thio-2 vinyl}-3 [m6thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 '. On concentre le mélange à sec à 50"C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 KPa), reprend dans 50 cm3 d'acétone, concente à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois. Le solide obtenu est traité à 60 C pendant 10 minutes sous agitation par 50 cm d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'[)amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ([dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E. Specte infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3500 , 2300 , 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 3,87 (Ab limite, 2H, -SCH2-) ; 4,30 (s, 3H, -OCH3) ; 5,20 (s large, 2H, > NCH2-) ; 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,03 (d , J = 4, 1H, H en 7 ) 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,72 (d, J = 16, 1H, = CHS-) ; 9,74 (s large, 1H, -CHO). Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD + D20, 6 en ppm, J en Hz) 3,82 (AB lmite, 2H, -SCH2-) ; 4,26 (s, 1H, -OCH3) ; 5,10 (s large 2H, > NCH2-) ; 5,31 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,96 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,43 (s, 1H, H du thiazole) 7,56 (d, J = 16, 1H, = CHS-) ; 9,67 (s large, 1H, -CHO). b) On peut également opérer de la manière suivante On chauffe à 50 C pendant 30 minutes et sous agitation un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 tltiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 KPa) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne - 2 cm, hauteur : 17 cm). On élue par un mélange acétate dethyle-acide formique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 a 27"C sous 0,05 mm de mercure (0,007 KPa), Le solide jaune obtenu est triruré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN et infra-rouge sont identiques à celles du produit de l'exemple C (a). c) On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.4.0] octène-2, isomère syn, iorme E, 10 cm3 d'ean et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. 0n recueille 0,28 g du sel de sodium d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxyl-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 tliia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde. Spectre infra-rouge (KBr), bande scaractéristiques en cm-1 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz , DMSO dg + D20, 6 en ppm, J en Hz) 3,54 (AB limite, 2H, - SCH2 - ) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,08 (s, 1H, -CH(OH)2) ; 5,63 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,76 (s , 1H , H du thiazole) ; 7,24 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,60 (s, 0,05H, -CHO). Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde tiré dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde [spectre identique à celui décrit dans l'exemple C(a)]. EXEMPLE D Le produit de l'exemple 4 peut être utilisé comme suit On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 [(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4 )-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0.] octène-2, isomère syn, forme E comme décrit à ltexelllple C à partir de 15,06 g de tosylate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 5 cm, hautour ; 40 cm) en éluant par 5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.) .On recueille 8,35 g de produit attendu sous la Forme d'une meringue brun-rouge. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3' # en ppm, J en Hz) 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH3) ; 3,38 (d, J = 18 , 1H , -SCH-) ; 3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-) ; 3,90 à 4,20 (massif, 6H, -OCH3 et -SCH-) ; 4,65 (d, J = 4, 111, H en 6) ; 4,72 (t, J = 5, 1H, -CH(O Et)2) ; 6,04 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH-) 11,94 (s large, 1H, =NNHCO-). On traite à -10 C pendant 2 heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly-4 (-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octènc-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l'exemple C(a) en chromatographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diametre de la colonne : 4 cm, hauteur : 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.).On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [m6thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4 )-2 acètamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0.] octene-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur crème. Spectre infra-rouge (CHBr3) , bandes caractéristiques en cm-1 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940,750, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz) 1,18 (t, J = 7, 611, -CH3) ; 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10, 4H, -OCH2-) ; 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH=) ; 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH3, > NCH2-, -SCH= ) ; 4,76 (t, J = 5, 1H, -CH(O Et)2) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J -4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 111, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,92 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 6,92 (s, 1H, -COOCH-) ; 11,30 (s large, 1H, =NNHCO-) On chauffe à 50 C pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur.On concentre à sec à 409C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu par 2(0 cm3 d'acétone, concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 KPa) , répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 minutes eit agi tarot et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante : On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice.Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 30"C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa)..On dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 3 cm) et élue par un mélange acétate d'éthyle-acide ac6tique-eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 1(0 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30 C sous 0,05 mm de mercure ; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo L4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques infra-rouge et RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple C(a). R E V E N D I C A T I O N S 1 - Une nouvelle dioxotriazine de formule générale dans laquelle R représente un radical d'un premier groupe qui comprend phénylalcoyle et alcoylthioalcoyle, ou un radical dsun second groupe qui comprend carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle et alcoylsulfonylalcoyle, les parties alcoyle liées à la triazine des radicaux du second groupe conten-ant 2 à 4 atomes de- carbone, ou encore un radical de formule générale dans laquelle alk est un radical alcoylene contenant 1 à 4 atomes de carbone, X@ et a sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R1 représente un radical alcoyle, ou bien xa et a sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R1 forment ensemble un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, les radicaux alcoyle étant (sauf Invention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels alcalins et alcalino-terreux. 2 - La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. 3 - La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dióxo-5,6-thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on f-ait agir un dérivé de l'acide oxalique de formule générale dans laquelle Xss et Yss sont identiques ou différents et représentent des atomes de chlore ou des radicaux alcoyloxy droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone, sur une thiosemicarbazide de formule générale R - NH CS NH NH2 dans laquelle R est défini selon la revendication 1, en présence d'un agent basique, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel alcalin ou alcalino-terreux. 5 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent basique est un alcoolate alcalin. 6 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale : R-Z (dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et Z représente un radical isothiocyanato ou un radical de formule générale dans laquelle XY est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone) sur un produit de formule générale : dans laquelle YY est un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino dont chaque portion aicoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un agent basique, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel alcalin ou alcalino terreux. 7 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent basique est un alcoolate alcalin.