Brevet FR2481601A1 — publié le 19811106

La présente invention concerne de nouveaux composés, des mélanges et des procédés pour leur prépa- ration et leur utilisation. On connaît depuis de nombreuses années divers bronchodilatateurs à administrer pour le traitement palliatif des affections allergiques du poumon. Sou- vent, ces bronchodilatateurs ont été administrés par voie systémique, par exemple sous forme d'élixirs, de comprimés, de capsules, de préparations injectables, etc., qui sont des formes dosées qui sont toutes sus- ceptibles d'être administrées en quantités exagérées. En outre, la plupart des bronchodilatateurs ont des effets secondaires indésirables, par exemple sur le système cardiovasculaire. D'autre part, les bronchodi- latateurs sont en général administrés pour le traite- ment d'une attaque asthmatique qui a déjà débuté, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas administrés à titre prophylactique. Le cromoglycate de sodium a été recommandé aussi pour le traitement d'affections allergiques et autres et en particulier de l'asthme et de la rhinite. Au contraire des bronchodilatateurs, le cromoglycate de sodium n'a pas d'effet de relaxation sur les muscles lisses, mais a été administré à titre prophylactique, c'est-à-dire pour prévenir le début d'une poussée de ces affections. Par conséquent, le cromoglycate de sodium n'a en règle générale pas été recommandé dans un sens curatif, c'est-à-dire pour le soulagement symp- tomatique pendant une attaque d'allergie. Par ail- leurs, le cromoglycate de sodium, au contraire des bronchodilatateurs, n'a été administré par inhalation que pour le traitement de l'asthme. Le cromoglycate de sodium a jusqu'à présent été vendu à l'état de composition pulvérulente sèche, dont l'inhalation provoque une certaine bronchocons- triction mineure chez certains patients. Pour éviter cette bronchoconstriction mineure, une composition de cromoglycate de sodium avec une dose sous-thérapeuti- que de sulfate d'isoprénaline, qui est un bronchodila- tateur à effet rapide mais bref et non-p2 sélectif, a été mis en vente à l'intention de patients particulière- ment bronchosensibles. Le principe de l'invention, qui est d'incorporer une dose thérapeutique complète d'un bronchodilatateur à effet durable ou P2 sélectif, n'a rien de commun avec l'incorporation connue d'une dose faible et non thérapeutique de sulfate d'isoprénaline l0 à une composition de cromoglycate de sodium. Il est bien connu qu'en règle générale les pa- tients n'aiment pas prendre leurs médicaments et le font de manière erratique et que lorsqu'ils doivent prendre deux médicaments distincts, ils tendent à omet- tre la prise de l'un d'entre eux ou à prendre inoppor- tunément plus de l'un que de l'autre. La Demanderesse a découvert à présent que des mélanges de cromoglycates de sodium avec certains bronchodilatateurs p2 sélectifsspécifiques, sels de 1,3-bis-(2, I-carboxychromone-5-yl-oxy)-propane-2-ol avec ces bronchodilatateurs et mélanges de ces sels avec le cromoglycate de sodium ou le bronchodi- latateur P2 sélectif dans le rapport thérapeutique approprié, offrent l'avantage d'être tout à la fois palliatifs et prophylactiques, d'être plus efficaces, d'induire moins d'effets secondaires, de pouvoir êtrepris en doses plus faibles, de pouvoir être administrés direc- tement au site de l'allergie, par exemple par inhala- tion, d'avoir un effet plus durable, d'être plus stables, d'être synergiques,d'être plus agréables au patient ou d'avoir d'autres propriétés plus favorables que certains bronchodilatateurs administrés seuls, que le cromogly- cate de sodium administré seul, ou que certains autres mélanges lors d'épreuves sur des modèles pharmacolo- giques appropriés. A partir du mode d'action du cromoglycate de sodium et de celui des bronchodilatateurs, on pour- rait s'attendre à des effets moins qu'additifs. Ainsi, le cromoglycate de sodium empêche le dégagement des mé- diateurs de l'anaphylaxie et ce n'est que dans la me- sure o le cromoglycate de sodium est inopérant que le bronchodilatateur peut avoir un effet utile. Les mélanges et sels faisant l'objet de l'in- vention permettent au patient de recourir à une médica- tion unique pour bénéficier d'un traitement tant pro- phylactique que symptomatique et permettent aussi que les deux médicaments soient administrés avec une quan- tité d'excipient plus faible (habituellement environ la moitié) que la quantité nécessaire pour administrer les deux médicaments séparément. La réduction de la quantité des excipients administrés est particulière- ment avantageuse parce que certains excipients, par exemple les propulseurs d'aérosols, peuvent être nui- sibles pour la santé du patient, spécialement chez le patient atopique. L'invention a pour objet un'selde 1,3-bis-(2- carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol avec un broncho- dilatateur à effet durable ou p2 sélectif, à la con- dition que le bronchodilatateur ne soit pas de formu- le I: R 2 1+5-CHR1CHR2NHR I o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, par exemple en Cl à C6, et 45. ' R et R, identiques ou différents, représentent chacun un radical hydroxyle, méthoxy ou hydroxyméthyle. Par bronchodilatateur P2 sélectif, il convient d'entendre aux fins de l'invention un agoniste des p adrénorécepteurs ayant davantage d'affinité pour les P2 adrénorécepteurs, dont la stimulation provoque la relaxation des muscles des bronches (et aussi des ar- tères et de l'utérus), que pour les pl adrénorécepteurs, dont les agonistes provoquent la stimulation cardia- que (et la lipolyse). Pour la détermination-de la p2 sélectivité, on établit une comparaison de l'acti- lO vite du composé (a) comme agent de relaxation de pré- parations de trachées isolées de cobaye ayant un to- nus spontané (CE50 = concentration molaire assurant C/o de la réponse de relaxation maximale à l'égard de l'isoprénaline), et (b) comme agent augmentant la fré- quence de battement de l'oreillette,sur oreillette isolée de coeur de cobaye battant spontanément (CE50 = concentration molaire provoquant 50/o de l'augmentation maximale de fréquence induite par l'isoprénaline). Un composé p2 sélectif a une CE50 plus faible sur trachée que sur oreillette. Il est.possible de déterminer un rapport de sélectivité,qui est l'antilogarithme de la différence entre le logarithme négatif de CE50 (trachée) et le logarithme négatif de CE50 (oreillette). Plus ce rapport de sélectivité est élevé et plus le composé est sélectif pour les p2 adrénorécepteurs. Par "à effet durable", il y a lieu d'entendre que le composé a un effet de plus longue durée comme agent de relaxation du muscle lisse bronchique que l'isopré- naline ou que l'orciprénaline lors des épreuves phar- macologiques. Pour des études de la durée de l'effet, on établit une comparaison entre l'effet de doses in- traveineuses équiactives des composés comme inhibiteurs du bronchospasme induit par l'acétylcholine ou l'histamine chez des cobayes anesthésiés. La durée d'effet de l'isoprénaline lors d'une telle expérience est relativement brève (la réponse témoin revient à la valeur normale en lO à 25 minutes). Dans le cas d'un composé dont l'effet est plus durable, la réponse témoin ne reviendrait à la valeur normale qu'après une durée plusieurs fois plus longue. La Demanderesse pré- fère que le bronchodilatateur soit simultanément sé- lectif et à effet durable. Des bronchodilatateurs spécifiques qui peuvent être mentionnés sont: le 2-(t_-butylamino)-l-(4-hydroxy-3-hydroxy- méthylphényl)-éthanol; le 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)- éthanol; le l-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(4- hydroxyphényl)isopropylamino]-éthane; le (3,4-dihydroxyphényl)(pipérid-2-yl)-mé- thanol; la [5-(1-hydroxyéthyl-2-t-butylamino)-2-hy- droxyphényl]-urée; la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2- t-butylaminoéthyl)-pyridine; le 2,2'-hexaméthylènedi-imino-bis[l-(3,4- dihydroxyphényl)-éthanol]; le (+)-érythro-8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(iso- propylamino)-butyl]-carbostyryle; le D,L-7-{3-[(p, 3,5-trihydroxyphényléthyl) amino]propyl}-1, 3-diméthylxanthène; le 2' -hydroxy-5'-[1-hydroxy-2-(isopropylami- no)éthyl]-méthanesulfonamide, et le 1-3-hydroxyméthyl-4-hydroxyphényl)-l-hy- droxyr-2- [ (-méthoxyphényl)isopropylamino]-éthane. La Demanderesse préfère en particulier le sel avec le 1-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(4- hydroxyphényl)isopropylamino]-éthane. Le sel peut être celui des deux radicaux aci- de carboxylique du 1,3-bis- (2-carboxychromone-5-yloxy)- propane-2-ol ou celui d'un seul radical acide carbo- xylique, l'autre radical acide carboxylique restant libre ou existant sous la forme d'un sel avec un au- tre cation pharmaceutiquement acceptable, par exemple le sodium. Le sel peut être formé par un procédé de dou- ble décomposition, par exemple par réaction d'un sel approprié,tel que le sel de sodium, du 1,3-bis-(carbo- xychromone-5-yloxy)-propane-2-ol avec un sel convenable, par exemple le chlorhydrate ou sulfate, du bronchodila- tateur qui est une base. Néanmoins, le sel est de préférence produit par réaction de l'acide libre, à savoir le 1,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane- 2-ol,avec la base libre du bronchodilatateur,parce qu'un tel procédé ne fait pas apparaître de sel inor- ganique comme sous-produit. La réaction peut être ef- fectuée dans un solvant qui est inerte dans les condi- tions de réaction. Le solvant est de préférence un solvant dans lequel le sel désiré est soluble, par exemple l'eau. Le sel désiré peut être isolé et puri- fié, par exemple, par cristallisation ou lyophilisation. L'invention a par conséquent pour objet le sel lorsqu'il n'est pas en solution, par exemple le sel lorsqu'il se trouve sous forme sensiblement sèche, ou lorsqu'il se trouve en mélange avec un liquide, par exemple l'eau, en quantité suffisante pour le dissoudre complètement. Si la chose est désirée, le sel peut être uti- lisé conjointement avec un ou plusieurs autres sels de 1,3-bis-(2carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol, notamment le sel disodique de ce composé. L'invention a en outre pour objet un mélange pharmaceutique comprenant: (a) un ou plusieurs composés choisis entre le 1,3-bis-(2-carboxychromone5-yloxy)-propane-2-ol et ses sels pharmaceutiquement acceptables (appelés ci-après collectivement "constituant actif A") con- jointement avec (b) un ou plusieurs bronchodilatateurs à effet durable ou P2 sélectifs tels que définis ci-dessus 2481'601 ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, comme le sulfate, le chlorhydrate, le maléate, etc. sous forme solide (appelés collectivement ci-après "constituant actif B"). Les compositions solides sont plus avantageu- ses que les compositions liquides ou dissoutes, ces dernières étant administrées au moyen d'un nébuliseur et exigeant une durée exagérément longue pour l'admi- nistration au patient ou nécessitant un appareillage compliqué qui requiert d'habitude l'accès à une source d'énergie extérieure, par exemple l'électricité. La Demanderesse préfère utiliser le sel diso- dique du 1,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane- 2-ol, qui est appelé habituellement cromoglycate de sodium, ou un sel avec le bronchodilatateur comme con- stituant actif A. Elle préfère aussi utiliser unique- ment un constituant actif A en mélange avec un bron- chodilatateur comme constituant actif B. Le rapport des constituants actifs A et B dans la composition varie avec la nature des constituants actifs particuliers, de même qu'avec l'application spécifique à laquelle la composition est destinée. Lorsque le constituant actif A est lui-même un sel du 1,3-bis-(2carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol avec un bronchodilatateur p2 sélectif, il peut être néces- saire de.n'utiliser qu'une proportion très faible ou même nulle de bronchodilatateur "libre" à l'état de base ou d'un autre de ses sels comme constituant actif B. Une dose appropriée de constituant actif A *pour l'inhalation tombe dans l'intervalle de 1 à 100 mg et de préférence de 1 à 20 mg (à mesurer en cromogly- cate de sodium). Une dose appropriée de constituant actif B pour l'inhalation et un nombre approprié de parties en poids de constituant actif A (à mesurer en.cromogly- cate de sodium)par partie en poids de constituant CD taQ Od-4 0N fléHtI CDI L'.'> gp ta-Hr Ct 1 0 I I'H e tD V_ pF- _ o o- IO. o.. I 0 , o e, m:D. o, P(I) î 0 Cri-iI FiOIO CD"IJ H O PSFt le- I -4 I m:lC Fi. 3,S PLJI p 1 F -JO Omi9 B -;D O t 0 td 0 1CD.'dII m' fOJfl Y P, P, Cttafl O lH:JP HjclDt O 04O 1 jL...JHH HJ1.I Fi 0O > II I 9S tD *(Dl t 1 O H lii o'o IDl CI I O 1 D ted,> PFJ-* (D0 1 :j HFj. O P.14 p. ID. CD kii (I I td: ' QoI H O-d I p r0 1 0e10 YCD LAJ O cio P. O 1 0J UIs e- tj p (D 1 1- ODI N n a 1- IJ.e c-b - pD' O - HI 1- 1 tmOI, - 'X1 (DlztMl NIt \_II I CD'-UJ HO O O p 0 0 0 1 h CD" I ci-e-s P O ir CI '\ H V H H H H H FiPi%i ai i i i 0 0 00 0 108 0 0 00 CD 0 Od CDÀ 0 0 0 'O- O 0 0 0 0 O O0 toO 0 d- O o 0p 0 0ew 0 d O, '0 0 C'D \I o- CD o CD o qo. > o o xooo o. o ooi Do o f o N D OO O O O O O O (O O O O C - C, O'd rN rt \, H H H H H T' 'tauo o o o o. o o o.- o.o /Iod 0 00 0 a C00 0 0 0 to o',, 4r 10 Co o E1 00t 12 4 o 0 o O O H, O O O O O O 'O O _(0 0J M 000 CD0 O Fi O O O O O O O O O O '-'CDct o o o o o o o o o o. p o C) ct o P. - o ta I o O h CD H. O CD m.J Fi4Y o I m Id r\) F -L m j lDOI lie H E9 DI O I ct P, 4' e(DI 1- CD P a,_ HO oo om 0.s o 0.I Il est de loin préférable que la dose de bronchodilatateur soit de nature à exercer un effet prolongé plutôt que transitoire. lie mélange peut être administré en doses divisées à raison de 1 à 6 fois et de préférence de 2 à i fois par jour. Chaque dose peut comprendre une ou plusieurs doses unitaires. Les rapports spécifiques des constituants actifs A et B particuliers dans une composition quel- conque conforme à l'invention peuvent varier dans un grand intervalle. La Demanderesse préfère toutefois une composition -contenant 0,4 à 400 parties en poids et plus avantageusement 2 à 200 parties en poids de constituant actif A (à mesurer en cromoglycate de sodium) par partie en poids de constituant actif B. La Demanderesse préfère particulièrement une composi- tion contenant du cromoglycate de sodium et du 1-(3,5- dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-éthanol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple le sulfate. Les mélanges conformes à l'invention peuvent être obtenus par incorporation mutuelle des différents constituants actifs suivant les techniques classiques. Les sels, les mélanges et les compositions de l'invention sont utiles parce qu'ils manifestent de l'activité pharmacologique chez les animaux et en particulier ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacolo- giques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifi- ques, par exemple la combinaison d'un anticorps réa- ginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais no 1292.601). Les sels et les com- positions se sont également révélés inhiber la dé- granulation des mastocytes et entraver les trajets réflexes chez les animaux d'épreuve et l'homme, en particulier les réflexes associés à la fonction pulmo- naire. Chez l'homme, les altérations tant subjecti- ves qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par un sujet sensible sont inhi- bées par une administration préalable des nouveaux sels et des nouvelles compositions. Par conséquent, les nouveaux sels et les nouvelles compositions sont utiles pour le traitement des obstructions réversibles des voies respiratoires et/oupour la prévention de la sécrétion de quantités excessives de mucus. Ils sont donc utiles pour le traitement de l'asthme aller- gique, de l'asthme dit intrinsèque (pour lequel au- cune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée), de l'asthme induit par l'exercice, etc., de la rhinite, de l'asthme bronchique, de la maladie des oiseleurs, de la bronchite, des toux (no- tamment les quintes de toux) et des obstructions du nez et des bronches associées au rhume ordinaire. Les nouveaux sels et les nouvelles compositions sont utiles aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions antigène-anticorps ou un excès de sécrétion de mucus sont la cause de l'affection ou contribuent à celle-ci. Les nouveaux sels ou mélanges de l'invention peuvent être administrés par de nombreuses voies et peuvent agir par voie systémique ou locale. Par con- séquent, les composés peuvent être administrés par inhalation orale ou nasale dans les poumons, directe- ment dans le nez ou l'oeil, dans la cavité bucale, par voie oesophagienne ou sur toute autre surface accessible du corps. Les nouveaux sels ou mélanges peuvent être administrés directement sur l'organe ou la partie du corps manifestant les symptômes ou sur une partie du corps éloignée de celle manifestant les symptômes. Les nouveaux sels et mélanges de l'invention peuvent être administrés suivant différentes posolo- gies, soit tels quels, soit conjointement avec un ou il plusieurs autres composés actifs. Les nouveaux sels de l'invention, de même que les compositions actives et les mélanges, peuvent être préparés à des dimensions très différentes. Ainsi, pour l'inhalation et d'autres applications, les compo- sés peuvent avoir un diamètre médian en masse de 0,01 à /um, de préférence de 2 à 6/um et le plus avantageu- sement de 2 à 4/um. Les cristaux ou agglomérés de plus grandes dimensions, par exemple les granules et agglomé- rés durs formés par les composéslesquels produits de plus grandes dimensions tendent à avoir un poids spé- cifique apparent plus élevé que les produits finement divisés, peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la mise en composition des composés, par exemple en comprimés, ou être utilisés tels quels ou bien pour le remplissage de capsules. Les composés finement divisés peuvent être agglomérés aussi en agglomérés ou granules "friables"qui sont suffisamment résistants pour être emballés, par exemple encapsulés,à la machine et pour être transportés, mais suffisamment peu résistants pour être rompus en fines particules lors de l'utilisation dans un appareil d'inhalation. L'invention a aussi pour objet une composi- tion pharmaceutique comprenant de préférence moins de 8/o et plus avantageusement moins de 5È/o en poids d'un sel ou mélange conforme à l'invention à l'état de mé- lange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceu- tiquement acceptable. La Demanderesse préfère en particulier que les compositions ne contiennent aucune matîère capable - d'exercer un effet défavorable, par exemple de provo- quer une réaction allergique chez le patient. Des ma- tières qui peuvent provoquer des réactions défavorables sont décrites plus en détail dans le brevet belge *n0 854.690. Pour l'administration par inhalation, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être mis en composi- tion avec un gaz comprimé, par exemple de l'azote, ou un propulseur liquéfié sous la forme d'une composition en aérosol sous pression, la composition contenant de préférence 1 à 20 poids/peids du ou des agents actifs. La composition contient de préférence aussi moins d'en- viron 5% poids/poids d'eau et est plus avantageusement sensiblement anhydre. Le propulseur liquéfié est de préférence un gaz à la température ambiante (20 C) et sous la pres- sion atmosphérique (1.013 millibars) et doit aussi être exempt de toxicité. Parmi les propulseurs liqué- fiés appropriés qui peuvent être utilisés, il convient de citer les alcanes contenant jusqu'à 5 atomes de car- bone, comme le butane ou le pentane, et les chlorures d'alkyle en C1 à C6, comme les chlorures de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les propulseurs liquéfiés les plus appropriés sont lés alcanes en C1 à C3 (de préfé- rence en C1 ou C2) fluorés et fluorochlorés tels que ceux vendus sous le nom de "Fréon",qui est une marque déposée. Les alcanes halogénés préférés répondent à la formule générale C mHn ClyFz, o m représente un nom- bre entier inférieur à 3, n représente un nombre entier ou zéro, y représente un nombre entier ou zéro, et z représente un nombre entier, et satis- font à la relation n+y+z = 2 m+2. Des exemples de ces propulseurs sont le dichlorodifluorométhane (pro- pulseur 12), le 1,2-dichlorotétrafluoroéthane (pro- pulseur 114) CClF2.CC1F2, le trichloromonofluoromé- thane (propulseur 11), le dichloromonofluorométhane (propulseur 21), le monochlorodifluorométhane (propul- seur 22), le trichlorotrifluoroéthane (propulseur 113) et le monochlorotrifluorométhane (propulseur 13). Des mélanges des propulseurs ci-dessus peuvent être utili- sés pour améliorer les propriétés de tension de va- peur, par exemple le propulseur ll avec.le propulseur 12, ou bien le propulseur 12 avec le propulseur 114. La Demanderesse préfère les compositions exemptes- de propulseur ll. Il est désirable que la tension de vapeur du propulseur tombe entre 3,43 et I,46 bars à 240C. La composition peut aussi contenir un agent tensioactif, par exemple un agent tensio-actif non ionique liquide ou solide ou un agent tensio-actif anionique solide. L'agent tensio-actif anionique solide préfé- ré est le dioctylsulfosuccinate de sodium. lO La quantité d'agent tensio-actif à utiliser est en relation avec la teneur en solides de la sus- pension et avec la granulométrie des solides. Lors de l'utilisation d'un agent tensio-ac- tif non ionique liquide, celui-ci doit avoir un indice d'équilibre hydrophile-lipophile de moins de lO et de préférence de 1 à 5. La Demanderesse préfère que l'agent tensio- actif constitue 0,05 à 1,5% de la composition com- plète. Des agents tensio-actifs non ioniques appro- priés sont les phospholipides, par exemple les phospho- lipides endogènes, les esters ou esters partiels d'aci- des gras comptant 6 à 22 atomes de carbone, comme les acides caproique, octoique, laurique, palmitique, stéarique, linoléique, linolénique, éléostéarique et oléique avec un alcool polyhydroxylé aliphatique ou son anhydride cyclique, comme l'éthylèneglycol, le glycérol, l'érythritol, l'arabitol, le mannitol, le sorbitol, les anhydrides d'hexitol issus du sorbitol (les esters de sorbitan vendus sous le nom de "Span", qui est une mar- que déposée) et les dérivés polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques de ces esters. Des esters mixtes, par exemple les glycérides mixtes ou naturels peuvent être utilisés. Les agents tensio-actifs non ioniques liquides préférés sont les oléates de sorbitan, par exemple ceux vendus sous les marques déposées "Arla- cel C" (sesquioléate de sorbitan), "Span 80" (monooléa- te de sorbitan) et "Span 85" (trioléate de sorbitan). D'autres agents tensio-actifs non ioniques appropriés sont le monolaurate de sorbitan, le tétraoléate de polyoxyéthylènesorbitol, le pentaoléate de polyoxy- éthylènesorbitol, le dioléate de polyoxypropylèneman- nitol et la lécithine. Pour l'inhalation à l'état de composition pulvérulente, le ou les constituants actifs finement divi- sés peuvent être pris en mélange avec un excipient plus grossier comprenant des particules, par exemple d'un diamètre s'élevant jusqu'à +00 /um. La De- manderesse préfère qu'au moins 9%o en poids des parti- cules du ou des constituants actifs aient une granulométrie effective inférieure à 10 /um (et de préférence de 0,01 à 10 /um) et qu'au moins 90% en poids des par- ticules de l'excipient aient une granulométrie effecti- ve inférieure à 400 /um et de plus qu'au moins 50% en poids des particules de l'excipient aient une gra- nulométrie effective supérieure à 30 /um. La granu- - lométrie effective pour des particules de moins de /um peut être mesurée à l'aide d'un compteur de Coulter. La granulométrie effective pour des particu- les de plus de 30,um peut être mesurée à l'aide d'un tamis pneumatique Alpine. Il est désirable qu'au moins 95% en poids des particules du ou des constituants actifs aient une ga- nulométrie effective de 0,01 à 10 /um. De préfé- rence, ils ont pour au moins 90Y/o et plus avantageuse- ment pour au moins 95% en poids une granulométrie effec- tive de 0,1 à 10 /um. Avantageusement,- au moins /A en poids des particules du ou des constituants actifs ont une granulométrie effective de 2 à 6 /um. Le spectre granulométrique de l'excipient dé- pend de l'appareil d'inhalation particulier au moyen duquel la composition doit être administrée. Il est néanmoins désirable d'éviter les particules d'exci- pient d'une dimension i.nf4rieure à 10 /um, de ma- nière à réduire au minimum le nombre des particules non médicamenteuses qui pénètrent profondément dans les poumons. Une proportion élevée de très grosses particules peut aussi donner une sensation de sable dans la bouche de l'utilisateur et est donc moins pré- férée. L'utilisation d'un excipient de forte granulo- métrie peut aussi susciter des difficultés de remplis- sage au moyen de machines qui comprennent un appareil doseur qui prélève la poudre par immersion par le dessus dans un lit de poudre. Néanmoins, l'utilisa- tion d'un excipient de forte granulométrie peut faci- liter le remplissage avec des machines dans lesquelles un bec est alimenté par le dessus, mais peut provo- quer une ségrégation de la composition pendant le transport ou le stockage. Par conséquent, il est dé- sirable qu'au moins 95% en poids des particules de l'excipient aient une granulométrie effective de moins de 400 /um. De préférence, au moins 50% et plus avantageusement au moins 7l/o en poids des particules de l'excipient ont une granulométrie effective de 30 à ,um et spécialement de 30 à 80/um. La composition contient de préférence 20 à %o en poids et plus spécialement 30 à 7Ỳ/o en poids, mais en particulier 40 à 6C/o en poids des constituants ac- tifs au total et 80 à 20%'o en poids et plus spéciale- ment 70 à 3l/o en poids, mais en particulier 60 à 40% en poids de l'excipient. Les compositions pulvérulentes peuvent être préparées par mélange des constituants ensemble en un seul stade ou de préférence en plusieurs stades (par exemple deux) au moyen d'un mélangeur, par exemple un mélangeur planétaire ou un autre mélangeur-agita- teur. L'excipient peut être toute matière non to- xique qui est chimiquement inerte à l' égard des composés et admissible pour l'inhalation ou pour l'administra- tion dans le nez. Des exemples d'excipients qui peu- vent être utilisés sont notamment des sels inorgani- ques, comme le chlorure de sodium ou le carbonate de sodium; des sels organiques, comme le tartrate de so- dium ou le lactate de calcium; des composés organiques, comme l'urée ou la propylidone; des monosaccharides, comme le lactoses le mannitol, l'arabinose ou le dex- trose monohydraté; des disaccharides, comme le maltose ou le saccharose; des polysaccharides, comme les ami- dons, les dextrines ou les dextranes. Un excipient particulièrement préféré est le lactose, par exemple le lactose cristallin. Les compositions pulvérulentes sont généra- lement introduites dans des capsules scellées en géla- tine, en matière plastique ou en une autre matière. Le récipient est de préférence rempli sans tassement jusqu'à moins d'environ 80%o en volume et de préférence jusqu'à moins d'environ 50/o en volume au moyen de la composition pulvérulente. En variante, pour l'inhalation, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être utilisés sous forme d'agglomérés ou de granules qui sont friables et qui ont un diamètre de lO à 1.000/um et de préférence de à 500/um et consistent en une agglomération de par- ticules de médicament distinctes dont au moins 90'o en poids ont un diamètre de moins de lO/um. Les agglomérés ou granules friables ont de préférence une cohésion interne telle que ces agglomé- rés ou granules restent intacts lorsqu'ils sont intro- duits dans un récipient, par exemple une capsule, au moyen d'une machine de remplissage automatique ou semi-automatique, de même que dans les conditions du transport et du stockage, et lorsqu'ils sont fluidisés à l'intérieurd'un récipient dans l'appareil au moyen duquel il est prévu d'administrer les agglomérés ou granules, mais qui sont fragmentés en particules de dimensions thérapeutiquement efficaces à l'extérieur du récipient au sortir de celui-c. La Demanderesse a découvert que des agglomé- rés ou granules friables satisfaisants convenant pour les appareils d'insufflation du type décrit dans le brevet anglais n 1.182.779 (vendu sous la marque dé- posée "Spinhaler") et réduits en poudre par l'inhala- tion humaine, ont une dimension moyenne de 50 à 250/umn, de préférence de 120 à 160/uMn et le plus avantageu- sement d'environ 140/um. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1.- Aérosol sous pression débitant du cromogly- cate de sodium (1 rmg) et du sulfate de 2-(t-buylamino)- 1-(Q-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl)-éthanol (0,1 mg). Cromoglycate de sodium (micronisé, séché) 1,44+20/% p/p Sulfate de 2-(t_-butylamino)-l- (4-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl)- éthanol (micronisé) 0,1422 Trioléate de sorbitan 1,0000 Dichlorotétrafluoroéthane 38,8655 Dichlorodifluorométhane 58, +4483 On refroidit le dichlorodifluorométhane à -55 C et on y disperse le trioléate de sorbitan à l'aide d'un mélangeur exerçant un cisaillement intense. On disperse le cromoglycate de sodium et le sulfate de 2- (L-butylamino)-1- (4-hydroxy-3-bydroxyméthylphé- nyl)-éthanol dans le mélange et on ajoute Xe dichloro- tétrafluoroéthane préalablement refroidi à -55 C. On introduit la suspension dans des récipients en tôle et on sertit sur chacun de ceux-ci une valve doseuse d'une capacité de 50/ul. EXEPLE 2.- Aérosol sous pression débitant du cromogly- cate de sodium (1 mg) et du sulfate de 1-(3,5-dihydro- xyphényl-2-(t-butyltamino)-éthanol (0,25 mg). 2 4 8 1601 Cromoglycate de sodium (micronisé, séché) 1,14286% p/p Sulfate de 1-(3,5-dihydroxy- phényl) -2-(t-butylamino) - éthanol (micronisé) 0,3571 Trioléate de sorbitan 1,0000 Trichlorofluorométhane 24,3036 Dichlorot étrafluoroéthane 24,3036 Dichlorodifluorométhane 48,6071 On dissout le trioléate de sorbitan dans le trichlorofluorométhane et on disperse le cromoglycate de sodium et le sulfate de 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2- (k-butylamino)-éthanol dans la solution. On refroidit la solution à -55 C et on y ajoute le dichlorotétra- fluoroéthane et le dichlorodifluorométhane refroidis à -55 C. On introduit la suspension dans des réci- pients en t8le et on sertit sur chacun de ceux-ci une valve doseuse d'une capacité de 50/ul. EXEMPLE 3.- Aérosol sous pression débitant du cromogly- cate de sodium (1 mg) et du chlorhydrate de D,L-7-{3- [(P,3,5-trihydroxyphényléthyl)amino]propyl}-1, 3-dimé- thylxanthène (0,5 mg). Cromoglycate de sodium (micronisé, séché) 1,4663 Chlorhydrate de D,L-7-{3-[(p,3,5- trihydroixyphényl éthyl)-amino]- propyl}-1, 3-diméthylxanthèine (micronisé) 0,7331 Trioléate de sorbitan 0, 5000 Trichlorofluorométhane 10,(0000 Dichlorot étrafluoro éthane 13,0951 Dichlorodifluorométhane 7?,2055 On exécute la préparation comme dans l'exem- pie 2. EEMPLE +.- Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque 2481'601 cartouche, du cromoglycate de sodium (20 mg,poids an- hydre), du sulfate de 2-(t--butylamino)-l-(4-hydroxy-3- hydroxyméthylphényl)-éthanol (092 mg) et du lactose classifié. Cromoglycate de sodium 50,0% p/p (en (micronisé, 8% d'eau) agent anhydre) Sulfate de 2-(t--butylamino)-l- (4-hydroxy-3-hydroxyméthyl- phényl)-éthanol (micronisé) 0,5% p/p 0l Lactose (classifié 30 à 80/um) q. s. pour 100O On mélange le sulfate de 2-(t-butylamino)-l- (4-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl)-éthanol avec le lac- tose classifié par trituration, puis on incorpore le cromoglycate de sodium à l'aide d'un mélangeur plané- taire. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 de manière que chaque capsule con- - tienne la quantité désirée des constituants actifs. EXEMPLE 5.-. Poudre sèche à inhaler contenant, dans cha- que cartouche,l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,5 mg de sulfate de 1-(3,5- dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-éthanol dans du lac- tose classifié qui est l'excipient. Cromoglycate de sodium 50,/o p/p (en (micronisé, 8% d'eau) agent anhydre) Sulfate de 1-(3,5-di- hydroxyphényl)-2- (t-butyl) amino)éthanol (micronisé) 2,5% p/p Lactose classifié q.s. pour 100,91P On exécute la préparation comme dans l'exem- ple 4. EXEMPLE 6.- Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,5 mg de bromhydrate de 1-(3,5- dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2- [ (4-hydroxyphényl)isopro- pylamino]-éthane dans du lactose classifié qui est l'ex- cipient. Cromoglycate de sodium 50,06 p/p (en (micronisé, à 8% d'eau) agent anhydre) Bromhydrate de 1-(3,5-dihydroxy- phényl)-l-hydroxy-2- [(4-hydroxy- phényl) i sopropylamino]-éthane (micronisé) 2, 5% p/p Lactose classifié q. s. pour 100,(Y/O p/p On exécute la préparation comme dans l'exem- ple 4. EXEMPLE 7.- Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromo- glycate de sodium anhydre et 0,1 mg de sulfate de 2-(t- butylamino)-1- (4-hydroxy-3-hydroxyéthylphényl)-éthanol. Cromoglycate de sodium 99,51% p/p (en (micronisé) agent anhydre) Sulfate de 2-(t-butylamino)-l- (4-hydroxy-3-hydroxyméthyl- phényl)-éthanol (micronisé) 0,4+9% p/p On expose le cromoglycate de sodium à de la vapeur.d' eau pour amener sa teneur en humidité entre 9,5 et 10,5% poids/poids. On triture le sulfate de 2- (t_-butylamino)-1- (4-hydroxy-3-bydroxyméthylphényl)- éthanol avec un dixième du cromoglycate de sodium, puis on incorpore le reste du cromoglycate de sodium en minutes à l'aide d'un mélangeur cylindrique tournant. On fait passer le mélange au tamis à mailles de 0,15 mm, puis on fait passer la poudre tamisée dans le mélangeur cylindrique tournant pendant encore 15 minu- tes. On introduit le produit dans des capsules de gé- latine dure no 2 de manière que chaque capsule con- tienne la quantité désirée des constituants actifs. -35 EXEMPLE 8.- Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromo- glycate de sodium anhydre et 0,25 mg de sulfate de 1-(3,5-hydroxyphényl)-2- (t-butylamino)-éthanol. Cromoglycate de sodium 98,77% p/p (en (micronisé) agent anhydre) Sulfate de 1-(3,5-dihydroxyphé- nyl)-2-(t-butylamino)- éthanol (micronisé) 1,23% p/p On exécute la préparation comme dans l'exem- ple 7. EXEMPLE 9.- Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromo- glycate de sodium anhydre et 0,25 mg de bromhydrate de (3, 4-dihydroxyphényl)(pipérid-2-yl)-méthanol. Cromoglycate de sodium 98,77% p/p (en (micronisé) agent anhydre) *Bromhydrate de (3,4-dihydroxy- phényl)(pipérid-2-yl) -méthanol (micronisé) 1,23% p/p QOn exécute la préparation comme dans l'exem- ple 7. EXEMPLE 9.- Monosel de 1-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(4- hydroxyphényl)isopropylamino J-éthane de 1,3-bis-(2- carboxychromone-5-yloy>propane-2-ol On dissout du 1-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hy- droxy-2-[(I-hydroxyphényl)isopropylamino] -éthane (3,03 g) et de l'acide cromoglycique (h,68 g) dans de l'eau (lOO1ml) par chauffage, puis on refroidit la solution et on la lyophilise pour obtenir le monosel sous la forme d'une poudre blanche. Analyse pour C0H37N015.18,9% H20: Calculé: C, 50,7, H, 6,04, N, 1,+7% Trouvé: C, 50,1, H, 5,8, N, 1,67%. EXE=PLE A.- Bronchoconstriction anaphylactique chez le rat sensibilisé passivement au moyen de sérum anti-conalbumine de rat Matériels et modes opératoires 1. Préparation de 1 'antisérum pour la sensibilisa- tion passive On sensibilise des rats comme décrit ci-après. Au jour 0, on administre de la Conalbumine (5 mg/kg) par voie intramusculaire, plus du vaccin de B. pertussis (0,5 ml/animal) par voie intrapéritonéa- le. Au jour lO, on administre N. brasiliensis (i x 103 larves). Au jour 2+ ou 25, on recueille le sang par ponction cardiaque, puis on sépare et on rassemble 1 ' antisérum. 2. Sensibilisation passive On sensibilise passivement des rats Sprague Dawley par injection intraveineuse de l'antisérum prépa- ré comme ci-dessus. La puissance de l'antisérum varie d'un lot à l'autre et, par conséquent, il convient d'effectuer une expérience préliminaire sur des groupes de trois rats recevant des doses de 0,125 à 1,0 ml de sérum, pour déterminer quelle dose provoque une broncho- constriction submaximale favorable. 3. Préparation de l'animal pour l'enregistrement et la mesure de la bronchoconstriction anaphylactique On anesthésie les rats au moyen de pentobar- bitone 18 à 24 heures après la sensibilisation. On in- stalle une canule à la veine de la queue au moyen d'une aiguille insérée dans un tube fin,de manière à établir un raccord souple pour une administration in- traveineuse. On prépare ensuite chaque animal en vue de la mesure de la résistance des voies respiratoires. On insère une canule dans la trachée et on assure la ventilation de l'animal au moyen d'une pompe respira- toire Starling miniature d'un débit de 3 à 5 ml par coup, à une allure de 72 coups par minute. On main- tient la pression d'insufflation constante à 9 cm d'eau à l'aide d'un manostat à eau et on règle le vo- lume par coup au début de l'expérience de manière qu'une bulle d'air déborde du manostat à eau à chaque inspiration. Ce surplus, c'est-à-dire l'air qui n'en- tre pas dans la trachée, passe par un tube pneumota- chographique connecté à un transducteur de pression d'air différentielle (Grass PTSA) et un enregistreur qui affiche les modifications de surplus d'air. On me- sure, en % du surplus d'air maximal (déterminé par pincement total du tube conduisant à la trachée) l'augmentation de surplus d'air provoquée par la bron- lO choconstriction induite par antigène qui succède à l'injection d'albumine d'oeuf par voie intraveineuse en dose de 25 mg/kg. +. Effet des composés examinés administrés par voie intraveineuse Après un enregistrement témoin de la respi- ration normale pendant 3 à 5 minutes, on administre une dose du composé à examiner ou un volume équivalent de solution physiologique salée par voie intraveineuse 1 minute avant d'administrer une dose d'antigène pro- voquant la réponse (comme ci-dessus). L'effet inhibi- teur du composé ou du mélange examiné est donné par la relation: % de bronchoconstriction dans le groupe d'épreuve x 0 lo de bronchoconstriction dans le groupe témoin REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1.- Mélange pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) un ou plusieurs composés choisis entre le 1,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol et ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme consti- tuant actif A, conjointement avec: (b) un ou plusieurs bronchodilatateurs à effet durable ou p2 sélectifs, ou leurs sels pharmaceutique- ment acceptables, sous forme solide, comme constituant actif B. 2.- Mélange suivant la revendication l, ca- ractérisé en ce que le constituant actif A est le cro- moglycate de sodium et le constituant actif B est à effet durable et P2 sélectif. 3.- Mélange suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend 0,4 à 400 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie-en poids de constituant actif B. F.- Mélange suivant la revendication 3, ca- ractérisé en ce qu'il comprend 2 à 200 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de constituant actif B. 5.- Mélange suivant la revendication 3, ca- ractérisé en ce qu'il comprend 4 à 400 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de sulfate de 2-(t-bu- tylamino) -1-(4-hydroxy-3-hydroxymnéthylphényl) - éthanol. 6.- Mélange suivant la revendication 3, ca- ractérisé en ce qu'il comprend 2 à 200 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de sulfate de 1-(3,5- dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino) - éthanol. 7.- Mélange suivant la revendication 3, ca- ractérisé en ce qu'il comprend 2 à 200 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de bromhydrate de 2481601 î 1-(3,5-dihydroxyphényl)-1-hydroxy-2- [ (4-hydroxyphényl)- isopropylamino]-éthane. 8.- Mélange suivant la revendication 3, ca- ractérisé en ce qu'il comprend 1,3 à 133,3 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromogly- cate de sodium, par partie en poids de chlorhydrate de D,L-7-{3-[ (p,3,5-trihydroxyphényléthyl)amino] propyl-} 1,3-diméthylxanthène. 9.- Sel de 1,3-bis-(2-carboxychromone-5-yl- oxy)-propane-2-ol avec un bronchodilatateur à effet durable ou $2 sélectif, à la condition que le broncho- dilatateur ne soit pas de formule I: R5 I jM3 z o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et RS et R5, identiques ou différents, représentent chacun un radical hydroxyle, méthoxy ou hydroxyméthyle. 10.- Composition pharmaceutique, caractéri- sée en ce qu'elle comprend un mélange suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un sel suivant la revendication 9,à l'état de mélange avec un adjuvant,. diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable et présenté sous une forme se prêtant à 1' inhalation. 11.- Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de composition en aérosol sous pression contenant 1 à 20A poids/poids du ou des constituants actifs et 0,05 à 1,5% en poids d'un agent tensio-actif. 12.- Composition suivant la revendication , caractérisée ence qu'elle est présentée sous la forme d'une poudre comprenant le ou les constituants actifs à l'état finement divisé en mélange avec un excipient grossier, pour au moins 9/o en poids les particules du ou des constituants actifs ont une granulométrie effective inférieure à 10/um et pour au moins 90î/o en poids les particules de l'excipient ont une granulométrie effective inférieure à 100/um et au moins 5l'o en poids des particules de l'excipient ont une granulométrie effective supérieure à 30/um. 13.- Composition suivant la revendication , caractérisée en ce que le sel ou mélange est pré- senté sous forme d'agglomérés ou de granules, les gra- nules ou agglomérés sont friables, ont un diamètre de à 500/um et comprennent une agglomération de parti- cules de médicament distinctes dont au moins 90% en poids ont un diamètre inférieur à.10/um.