Brevet FR2479831A1 — publié le 19811009

La présente invention concerne des dérivés de thiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) (I) dans laquelle n est 1 ou 2 X et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halogène, les radicaux CF3, alky- les et alcoxy droits ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone. Les sels que forment les composés (I) avec les acides phar- maceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés (I) peuvent également exister sous la forme ou- verte suivante X (CH) NH y Les composés (I) comportent un centre d'asymétrie et peuvent exister sous la forme de racémates ou d'énantiomères. Selon l'invention on peut préparer les composés de l'inven- tion selon les deux schémas réactionnels suivants: H + NaHCO3), de même que les produits obtenus par la voie b) peu- vent être convertis en sels par des méthodes classiques. La réaction entre la cétone (II) et l'éthylène-thiourée ou la tétrahydro3,4,5,6 pyrimidine-thiol-2 est effectuée dans un solvant tel que l'acétone a la température ambiante. La réaction entre le composé (III) et l'halogènure de benzyle substitué ou non par Y est effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium, à la température ambiante, Les cétones de départ (II) sont obtenues soit par la réaction classique du nitrile avec le réactif de Grignard, et ensuite l'hy- drolyse,p-ar exemple,selon la méthode décrite tar W.J.Humhlett, M.J.Weiss et C.R. Hauser J. Am. Chem. Soc. 70, 4020, 1948), soit par réac- tion du chlorure d'acide avec le réactif de Grignard dans du Br- x a) (II) N/ SH ÀN/SH À-) (I) OH b) (III) (I) tétrahydrofuranne à-78 C, par exemple selon la méthode décri- te par F. Sato, M. Inoue, K. Oguro et M. Sato, Tetrahedon Letters n 44, pp, 4303-4306, (1979). Les composés de doépart (III) sont préparés à partir d mo-acétophénone substituée de manière correspondante et d'éthy- lènethiourée ou de tétrahydro-3,4,5,6 pyrimidine-thiol-2, par exemple selon la méthode décrite par Sharpe and coll., Journal of Medicinal Chemistry, 1971, vol. 14, n 10, p. 977-982. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structu- re des composés. EXEMPLE 1 (Benzyl)-2 (trifluoromethyl-3 phényl)-3 tétrahy- dro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b] thiazolol-3. [n = 1, X = CF3-3, Y = H] Dans un erlenmeyer de 1 1, on introduit 2,24 g (0,022 mole) d'éthylène-thiourée dans 280 cm3 d'acétone, et on ajoute 9,88 g (0,0277 mole) d'ô -bromo-(trifluorométhyl-3) phényl- phénéthyl-cétone en solution dans 70 cm3 d'acétone. On agite pendant 20 h, fil- tre le précipité blanc apparu, lave à l'acétone, sèche et re- cristallise dans du méthanol contenant un peu de chloroforme. On obtient un solide blanc que l'on sèche sous vide, à la température ambiante, en présence de P205. FT = 169-1700c. On obtient la base dans de l'eau, par addition de bicarbona- te de sodium et extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau et sèche. On évapore sous vide à 40 C et reprend avec de l'éther. Le produit obtenu est recristallisé dans de l'acétone. On obtient un solide blanc. FT = 161-1630C. T EXEMPLE 2 (Fluoro-4 benzyl)-2 phényl-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazolol-3. [n = 1, X = H, Y = F-4] A 1,6 g (0,016 mole) d'éthylène-thiourée en solution dans 220 cm3 d'acétone, on ajoute 9,85 g (0,032 mole) d'o -bromo(fluoro-4 phénéthyl)-phényl-cétone en solution dans 80 cm d'acétone. On agite pendant 20 h, puis filtre le précipité blanc apparu, le rince et le sèche. On obtient le bromhydrate du composé cherché. FT = 177-178 C. On reprend ce composé dans un mélange d'eau et de chloroforme et on libère la base par addition de Na2CO3. On extrait avec du chloroforme, lave à l'eai, sèche et concentre. On reprend avec de l'éther, on obtient un solide blanc. FT = 169 -170 C. EXEMPLE 3 Benzyl-2 (chloro-4 phényl)-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazolol-3. [n = 1, X = C1-4, Y = H Dans un ballon de 2 1, on introduit sous argon,6, 3 g (0,145 mole) d'hydrure de sodium à 56%, lavé à l'éther de pétrole. On ajoute 22,0 g (0,0865 mole) de (chloro-4 phényl)-3 tétra- hydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazolol-3 en solution dans 300 cm3 de DMF. On agite pendant 1 h, puis ajoute goutte à goutte 17,3 g (0,101 mole) de bromure de benzyle en solution dans 20 cm de DMF.. ADrès 1 h d'agitation, il se forme un précipité. On ajoute 400 cm d'eau et 500 cm d'éther. On filtre un solide blanc que l'on lave à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther. On le recristallise dans un mélange CHC13/CH3OH/Noir de carbone. On obtient un solide blanc que l'on sèche à 600C, sur P205, sous vide. FT = 172-173,5 C. EXEMPLE 4 (Méthyl-2 benzyl)-2 phényl-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazolol-3. In =1, X = H, Y = CH3-2] Dans un ballon de 2 1, on introduit, sous argon, 7,0 g (0,145 mole) d'hydrure de sodium à 50%, lavé à l'éther de pétrole. On ajoute 19,06 g (0,0865 mole) de phényl-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazolol-3 en solution dans 300 cm3 de DMF. On agite pendant 1 h, puis ajoute goutte à goutte 18,7 g -(0,101 mole) d' se forme un solide. On le filtre, le, rince à l'eau, à l'acé- tone, puis à l'éther. On obtient un solide beige que l'on re- cristallise dans un mélange CHC13/CH3OH/Noir de carbone. On obtient un solide blanc que l'on sèche sur P205, à la tempéra- ture ambiante, sous vide. F = 199-201 . T EXEMPLE 5 Benzyl-2 (dichloro-2,4 phényl)-3 tétrahydro-2,3,6, 7 5H-thiazolo F3,2-a] pyrimidinol-3. n [ 2, X = 2,4-C12, Y = H] Dans un erlenmeyer de 2 1, on introduit 12,3 g (0,034 mole) d' de tétrahydro-3,4,5,6 pyrimidinethiol-2 dans 1000 cm d'acé- tone. On agite pendant 24 h. On obtient un solide blanc que l'on filtre, rince et sèche. FT = 241-242 C. On libère la base de son sel dans un mélange d'eau et de chlo- roforme par addition de carbonate de sodium jusqu'à pH=9. On extrait le mélange, laisse décanter, lave à l'eau, sèche et concentre le mélange réactionnel. On reprend l'huile obtenue dans de l'éther. Il se forme un précipité blanc que l'on sèche sous vide, à 60 C, sur P205. FT = 178-1790C. Dans le tableau suivant. sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples. TABLEAU Composé n X Y FT(OC) 1 1 4-C1 H 165-166 chlorhydrate 172-173,5 base 2 1 4CH 30 H 177-178 base 3 1 H H 176-177 base 4 1 3,4-Cl 2 H 183-184 base 144145 méthane sulfonate 1 4-C1 4-C1 171-172 base 6 1 4-CH3 H 164-164,5 base 7 1 3-CF3 H 161-163 base 8 1 2-C1 H 173,5-174,5 bromhydrate 132,5-134 base 9 1 H 2-CH3 199-201 base 1 3-Cl H 176-177 base 11 1 4-Br H 169-170 base 12 1 2,4-Cl2 H 159-160 base 13 1 3-Br H 174-175 base TABLEAU (suite) Composé n X Y FT(C) 14 1 H 4-F 169-170 base 1 4-.t.C4H9 H 192-193 base 16 2-nC H O H 167-168 base 3 7 17 2 2-C1 H 205-206 bromhydrate 18 2 2,4-C12 H 178-179 base 19 2 4-Br H 175,5-177 base 2 3-Br H 166-167 base 21 2 H 4- F 128-129 base 22 2 2-CH 2-CH3O165-166 base 23 2 3-C1 H 148-150 base 24 2 4-t.C4 H H 177-178 base _ _ _ _ _ I _ _ _ _ _ _ _4 9 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Les composés de l'invention (I) ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur activité antidépressive. La toxicité des composés a été déterminée chez la souris par voie i.p. La DL 50 varie de 50 à >1000 mg/kg. L'activité antidépressive a été déterminée selon le test de l'antagonisme vis à vis de la ptose réserpinique (Gouret C. et al., J. Pharmacol. (Paris) 8, 333-350 (1977). Les souris (mâles, CD1 Charles River, France, 18-22 g) reçoi- vent simultanément les produits à étudier ou le solvant (voie i.p.), et la réserpine (4mg/kg, voie s.c.). Soixante minutes plus tard, le degré de ptose palpébrale est estimé au moyen d'une échelle de cotation (0 à 4), pour cha- que souris. A chaque dose, la moyenne de cotation et le pourcentage de va- riation par rapport au lot contrôle, sont calculés. Pour chaque produit, la DA 50, ou dose qui diminue de 50% le score moyen de ptose par rapport aux contrôles, est déter- minée graphiquement. La DA 50 varie de 0,2 à 10 mg/kg par voie i.p. Les résultats pharmacologiques montrent que les composés de l'invention peuvent être utiles pour le traitement de la dépression. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou pa- rentérale, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules, solutions buvables ou injectables, etc... en asso- ciation avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg. Revendications 1. Dérivés de thiazole, sous la forme de racémates ou d'énan- tiomères, répondant à la formule (I) x (CH2)n N H CH$3R dans laquelle n est 1 ou 2, X et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène ou d'halogène,les radicaux CF3, alkyles et alcoxy droits ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement accep- tables. 2. Dérivés de thiazole selon la revendication 1, dans lesquels n est 1. 3. Dérivés de thiazole selon la revendication 1, dans lesquels n est 2. 4. Dérivés de thiazole selon la revendication 2, dans lesquels X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou d'halogène ou radicaux CF3, méthyle, tertiobutyle ou méthoxy. 5. Dérivés de thiazole selon la revendication 3, dans lesquels X et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou d'halogène ou radicaux CF3, méthyle ou méthoxy. 6. Le benzyl-2 (dichloro-3,4 phényl)-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazolol-3 et ses sels. 7. Le benzyl-2 (chloro-4 phényl)-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [ 2,1-b] thiazolol-3 et ses sels. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone de formule (II) a,= /C =O (II) Br Y - X et Y ayant les significations données dans la revendication 1, avec de l'éthylène-thiourée ou du tétrahydro-3,4,5,6 pyri- midine-thiol-2. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III) OH S avec i'hydrure de sodium et ensuite l'halogènure de benzyle de formule Hal-CH2 X et Y ayant les significations données dans la revendication 1. 10. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 7.