Brevet FR2477552A1 — publié le 19810911

i 2477552 La présente invention se rapporte à une technique de synthèse du chlorhydrate de daunosamine et de produits intermédiaires pouvant être convertis en chlorhydrate de daunosamine. La présente invention se rapporte également à certains produits intermédiaires nouveaux utiles pour la synthèse du chlorhydrate de daunosamine. La doxorubicine est un antibiotique anthracyclinique connu décrit, par exemple, dans le brevet U.S. n 3.590.028. La doxorubicine et le composé étroitement apparenté qu'est la daunomycine, sont des agents antinéoplasiques d'utilité clinique bien établie. Le chlorhydrate de doxorubicine, vendu par la Société ADRIA LABORATORIES INC. sous la marque "ADRIAMYCINE", a été approuvé par l'Administration des Pro- duits Alimentaires et des Produits Pharmaceutiques en vue de son emploi en recherche clinique et il est l'un des médi- caments anti-cancer les plus puissants dont on puisse dispo- ser contre de nombreuses formes de cancer. Présentement, la doxorubicine est produite indus- triellement à partir d'un champignon du sol par un procédé de fermentation.Une technique convenable de fermentation pour la préparation de la doxorubicine est décrite dans le brevet U.S. n 3.590.028. De telles techniques sont en elles-mêmes onéreuses et limitent les types de molécules qui peuvent être produits. A cause des inconvénients propres des techni- ques industrielles., auxquelles on peut actuellement avoir recours pour produire la doxorubicine et des composés apparen- tés tels que la daunomycine, des efforts importants ont été déployés pour mettre au point des procédés de production de tels composés par synthèse chimique. La doxorubicine consiste en un aglycone,l'adria- mycinone,et en un sucre aminé, la daunosamine. De façon simi- laire, la daunomycine consiste en l'aglycone daunomycinone et en le sucre aminé daunosamine. De façon spécifique, la doxorubicine et la daunomycine répondent à la formule sui- vante: O0 OH CHaR CH3O OH I j I H -H O H3 H HO H N2 H le composé étant la doxorubicine, lorsque R est -OH et la daunomycine lorsque R est -H. Les techniques de synthèse de la doxorubicine et de la daunomycine, et de leurs aglycones, l'adriamycinone et la daunomycinone, sont connues. Voir, par exemple, Wong et al, Canadian Journal of Chemistry, Vol.51, p. 466(1973);Acton et al, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.17, n 6,p.659 (1974); Kende et al,Journal of American Chemical Society, Vol.97, n 015, p 4425(1975) et Vol. 98, n 7,p.1967(1976); et Kende et al,brevet U.S. n 4.021.457. Des techniques de fixation de la daunosamine sur les aglycones sont aussi connues. Voir, par exemple, Acton et al, supra, et Smith et A1, Journal of American Chemical Society, Vol. 98,n 7, p.1969 (1976). Aucune des techniques connues de synthèse des an- tibiotiques anthracycliques tels que la doxorubicine ne s'est révélée industriellement satisfaisante.A cause du besoin et de la rareté de ces composés, il était grandement nécessaire de trouver une technique de synthèse desdits composés indus- triellement pratique.Etant donné que le sucre daunosamine constitue une partie importante de ces composés, et étant donné qu'il est connu à la fois de synthétiser les aglycones adriamycinone et daunomycinone, et de fixer la daunosamine sur les aglycones, des techniques de synthèse de la daunosa- mine et des composés apparentés sont grandement souhaitables en tant que partie d'une technique de synthèse totale des antibiotiques anthracycliniques. Bien que des techniques de synthèse de la daunosamine soient connues, ces techniques connues souffrent d'insuffisan- ces graves, qui limitent leur utilité pratique. Par exemple, le procédé décrit par Marsh et al, Chemical Communications, p.973 (1967), fait appel à une méthode difficile pour obte- nir le glycal comme matière de départ et il implique l'emploi d'une étape potentiellement dangereuse de fabrication d'un dérivé d'azide avec l'azide de sodium. En outre, dans le pro- cédé selon Marsh et al, il y a formation d'isomères nécessi- tant une séparation par une étape chromatographique difficile. Le procédé décrit par Horton et al, Carbohydrate Research, Vol. 44, p. 227 (1975),nécessite l'utilisation de plusieurs réactifs très onéreux et il entraîne également la formation d'isomères difficiles à séparer. La demande de brevet aux U.S.A. n 908 240 déposée le 22 Mai 1978 décrit un procédé de synthèse de la daunosami- ne et des composés apparentés, ainsi que de produits intermé- diaires nouveaux. La demande de brevet U.S. n0128 298, déposée le 7 Mars 1980 décrit,entre autres, un procédé de synthèse d'alkyl L-ristosaminides et de la N-benzoyl-L-ristosamine, la ristosamine ayant une configuration analogue à celle de la daunosamine. La présente invention fournit une technique pratique de synthèse du chlorhydrate de daunosamine. De plus, la pré- sente invention fournit de nouveaux produits intermédiaires et des procédés de préparation de ceux-ci, qui sont précieux pour la synthèse du chlorhydrate de daunosamine. En outre, les techniques de synthèse révélées ici peuvent faire appel, comme matières de départ, aux composés D-glucose et D-galacto- se, que l'on peut seprocurer facilement et à bas prix. Suivant la présente invention, on emploie, comme matières de départ pour fabriquer les alkyl L-daunosaminides, les composés connus, L-fucal ou 6désoxy-L-idal, composés qui peuvent être dérivés respectivement du D-galactose et du D- glucose. Les alkyl-L-daunosaminides peuvent être convertis en chlorhydrate de L-daunosamine. 4 2477552 Le procédé suivant la présente invention de synthè- se des alkyl L-daunosaminides comprend les étapes suivantes: a. on oxyde le L-fucal ou le 6-désoxy-L-idal; b. on fait réagir le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6- tridésoxy-L-thréo-hex-1-énitol résultant avec un agent de blocage pour obtenir un composé de formule: * /e0, CH3/ Rd dans laquelle R est un groupe de blocage; c. on soumet le composé résultant à une alkyloxy- mercuration pour obtenir un cétose de formule: ROOR 0 HgCl dans laquelle R' est un radical alkyle en C1-C6; d. on suumet le cétose résultant à une oximation pour obtenirune oxime de formule: ! (CH3>A),OR' NOR HgCl e. on démercure l'oxime en un composé de formule: CH3)OR' ROO NH et 2477552 f. on réduit le composé résultant avec élimina- tion simultanée du groupe de blocage, pour obtenir les alkyl L-daunosaminides. On peut préparer le L-fucal utilisé dans l'éta- pe (a) en acétylant le L-fucose; en bromant le tétraacétate de fucose résultant pour obtenir le bromure de 2,3,4-tri-O- acétyl-L-fucopyranosyle,en réduisant ce bromure-pour obtenir le 3,4-di-Oacétyl-L-fucal et en désacétylant ce fural pour obtenir le L-fucal. On peut préparer le 6-désoxy-L-idal utilisé dans l'étape (a) en acétylant le 6-désoxy-L-idose; en bro- mant le tétraacétate d'idose résultant pour obtenir le bro- mure de 2,3,4-tri-O-acétyl-6-désoxy-L-idopyranosyle; en réduisant ce bromure pour obtenir le 3,4-di-O-acétyl-6- désoxy-L-idal; et en désacétylant cet idal pour obtenir le 6-désoxy-L-idal. Bien que le composé obtenu dans l'étape (e)puis- se être réduit directement avec élimination simultanée du groupe de blocage,il est préférable de le faire d'abord réa- gir avec un agent de blocage pour obtenir un composé de formule.: CH3OR' NOR dans laquelle R est un groupe de blocage, et de réduire en- suite le composé résultant avec élimination simultanée des groupes de blocage, pour obtenir les alkyl L-daunosaminides. Les alkyl L-daunosaminides obtenues par le pro- cédé décrit ci-dessus peuvent être converties en chlorhydrate de Ldaunosamine par réaction du daunosaminide avec l'acide chlorhydrique. La présente invention concerne également des produits intermédiaires nouveaux et des procédés de prépara- tion de ces produits, qui sont utiles pour synthétiser le chlorhydrate de daunosamine. Parmi ces produits intermédiaires, il y a ceux de formule: O O 2 i1 1 dans laquelle R est CH3C-, C6H5C-, ou H. La présente invention fournit également des produits intermédiaires précieux et des procédés de prépara- tion de ces produits, qui sont utiles pour synthétiser le chlorhydrate de daunosamine et qui comprennent ceux de for- mule: iH3).,OR, ROv R3 R4 dans laquelle R' est un groupe alkyle en C1-C6, 0 0 M Il R est CH 3C- ou C6H5C- 0 0 R est 0=, HON=,CH 3C-ON =, ou C6H5s-ON= R est HgCl ou H, avec les limitations suivantes:-lorsque R4 est HgCl, R3 doit être O = ou HON=, lorsque R4 est H, R3 ne peut pas être 0=. Dans la technique de synthèse suivant la présente invention, le Dgalactose, composé que l'on peut se procurer facilement et à bas prix, peut être employé comme substance de départ. En utilisant la méthode décrite par Dejter-Juszynski et Flowers, Synthèse du L-fucose, Carbohydrate Research, Vol. 28, pp. 144-146 (1973, on convertit le Dgalactose en L-fucose de formule: 1. 0 OH Il est signalé que dans la formule structurale-ci- dessus, ainsi que dans d'autres formules structurales appa- raissant dans ce texte, certains des atomes d'hydrogène sont omis pour plus clarté. Les spécialistes comprendront sans peine que. les formules incluent les atomes d'hydrogène omis. Le L-fucose, est ensuite acétylé avec de l'anhydride acétique pour fournir le tétraacétate de fucose.De préférence, on effectue la réaction en mettant le L-fucose en suspension dans un solvant, tel que la pyridine, eten ajoutant len- tement l'anhdyride acétique. On agite le mélange, on le verse dans une ampoule à brome contenant de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par le chloroforme. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux, puis ils sont séchés surYsulfate de magnésium. On filtre le mélange et on chasse le solvant sous pression réduite. On fait co-évaporer le résidu avec du toluène pour éliminer toute trace restante de pyridine ou d'acide acétique. Ensuite, on brome le tétraacétate de fucose pour obtenir le bromure de 2, 3,4-tri-O-acétyl-L-fucopyranosyle ayant la formule: 2. {CH3 ' SBr AcO O OAc Il est à noter que, dans la formule ci-dessus, ainsi qu'ail- leurs dans ce texte, l'abréviation "Ac" doit être considérée comme représentant le radical acétyle, c'est-à-dire CH3--_. On brome le tétraacétate de fucose avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique. On traite ensuite le mé- lange comme il vient d'être décrit pour la préparationdu tétraacétate de fucose, c'est-à-dire que l'on effectue une ' 2477552 extraction au chloroforme dans l'eau glacée. On réduit alors le bromure de la formule 2 pour obtenir le 3,4,di-0acétyl-L-fucal de formule: 35.CH3 AcO- OAc On effectue la réduction en traitant un mélange du bromure de formule 2, et une solution d'acide acétique contenant de l'acétate de sodium, avec de la poudre de zinc activé. Le mélange réactionnel est alors filtré et soumis à une extraction par le chloroforme. La couche organique est ensuite lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, elle est séchée sur du sulfate de magnésium et filtrée, et le solvant est chassé sous pression réduite. Le composé de for- mule 3. est ensuite purifié par distillation sous vide, ce qui fournit un sirop qui cristallise au repos. On désacétyle le composé de formule 3 pour obtenir le L-fucal de formule: 4. OH On effectue la désacétylation en dissolvant le compo- sé de formule 3 dans duméthanol et en réglant le pH de 8 à 9 par addition de méthoxyde de sodium dans du méthanol. On neu- tralise ensuite le mélange réactionnel et on chasse le sol- vant par évaporation. Le L-fucal brut est ensuite purifié par recristallisation. Q 9 2477552 Comme variante du mode opératoire décrit ci-dessus, qui utilise le D-galactose comme matière de départ, le D- glucose peut être employé comme matière de départ. On convertit d'abord le D-glucose en 5,6-anhydro-3- O-benzyl-1,2-O-isopropylidène-P -L-idofuranose selon le mode opératoire décrit dans Nayak et Whistler,Synthèsesaméliorées du 5-thio-D-glucose, J. Organic Chem., Vol 34, p.97(1969).Ce dernier composé est converti en 6-désoxy-1,2-O-isopropylidène- P -L-idofuranose suivant le mode opératoire décrit par Blidenbacker et Reichstein "Synthèse du L-glucométhylose-3- méthyléther et son identification au moyen du thévetose", Helvetica Chimica Acta, Vol.31, p.1669 (1948). L'hydrolyse de ce composé fournit le 6-désoxy-L-idose de formule: H 1 'rOH 0E OH L'hydrolyse est effectuée dans de l'acide sulfurique 0,05M à 50 C pendant 16 heures, sous azote. Ce composé est converti en bromure de 2,3,4-tri-O- acétyl-6-désoxy-L-idopyranosyle de formule: 2.' O OA\ Br Ac OAc Le mode opératoire employé pour effectuer la conversion est identique à celui décrit pour la conversion du L-fucose (compo- sé 1)en le composé de la formule 2, le mode opératoire anté- rieurement indiqué étant exactement suivi avec la seule substi- tution du 6-désoxy-L-idose au L-fucose. rw Le composé de formule 2' est réduit en 3,4-di-O- acétyl-6-désoxy-L-idal de formule: 3.' AcO\ i Le mode opératoire suivi pour réduire le domposé de formule 2' en le composé de formule 3' est identique à celui décrit pour la réduction du composé de formule 2 en le composé de formule 3, avec la seule substitution du composé de formule 2' au composé de formule 2. Le composé de formule 3' est purifié par distillation et/ou recristallisation. Le composé de formule 3' est alors désacétylé en 5-désoxy-L-idal de formule: 4.' O C3 Le mode opératoire suivi pour effectuer la désacétylation est identique à celui décrit pour la désacétylation du compo- sé de formule 3 en le composé de formule 4, avec la simple substitution du composé de formule 3' au composé de formule 3. L'étape suivante dans la synthèse des alkyl L- daunosaminides est l'oxydation du composé de la formule 4 ou 4' puur produire le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridésoxy-L- thréo-hex-1-énitol de formule: 5. O C3 HO On effectue de préférence l'oxydation en dissolvant dans un ballon le composé de formule 4 ou 4' dans du benzène, puis en ajoutant du carbonate d'argent sur célite(réactif de Fetizon). On distille le mélange pour chasser une partie du solvant, puis on le chauffe en reflux. On filtre ensuite le mélange sur de la célite et on fait évaporer le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé de formule 5. On prépare le réactif de Fetizon utilisé dans l'étape d'oxydation ci-dessus en dissolvant du nitrate d'argent dans de l'eau distillée,en ajoutant de la célite, puis on ajoutant une solution de bicarbonate de potassium dans de l'eau distil- lée. On filtre la suspension bien agitée pour recueillir le réactif, que l'on fait ensuite sécher.Le réactif de Fetizon est stocké dans une bouteille en verre brun à température ambiante. A titre de variante préférable de l'étape d'oxyda- tion, on peut faire réagir le composé de la formule 4 ou de la formule 4'avec une suspension spécialement préparée de dioxyde de manganèse dans du tétrahydrofuranne. On prépare le dioxyde de manganèse employé dans cette étape en dissolvant du permanganate de potassium et de l'eau dis- tillée,en chauffant et en ajoutant simultanément du monohy- drate de sulfate de manganèse dans de l'eau et une solution d'hydroxyde de sodium.La suspension est agitée, filtrée et lavée. Le solide brunchocolat résultant est ensuite séché pour fournir un dioxyde de manganèse satisfaisant pour son emploi dans l'étape d'oxydation. A titre d'autre variante préférable de l'étape d'oxy- dation, on peut faire réagir le composé de formule 4 ou celui de formule 4' avec le complexe trioxyde de chrome: pyridine dans du chlorure de méthylène, catalysé par de l'anhydride acétique. On fait alors réagir le composé de formule 5 avec un agent de blocage, pour obtenir un composé de formule: 6. 1) dans laquelle R est un groupe de blocage. Des exemples de groupes de blocage convenables pou- vant être utilisés tout au long de la présente technique de synthèse comprennent le groupe acétyle 0 O (CH3C*) et le groupe benzoyle (CH6H5C-). Ces groupes peuvent être introduits par réaction du composé de formule 5 avec, respectivement, des composés tels que l'anhydride acétique ou le chlorure de benzoyle. On effectue de préférence la réac- tion dans un solvant, qui est un bon récepteur d'acide, tel que la pyridine, une solution d'hydroxyde de sodium ou la quinoléine.Après la réaction, on chasse le solvant sous pres- sion réduite et on fait co,évaporer le résidu plusieurs fois avec du toluène. On purifie le produit par distillation, recristallisation et /ou chromatographie sur colonne. Lorsqu'on fait réagir le réactif préféré, à savoir l'anhydride acétique, avec le composé de formule 5, on obtient le 1,5-anhydro-3-oxo- 4-0-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-thréo-hex-1-énitol. Le composé de formule 6 est ensuite soumis à une alkyloxymercuration pour fournir un cétose de formule: 7. CH3 0> OR' RO/ t O HgCl dans laquelle R est un groupe de blocage tel que décrit pré- cédemment et R' est un groupe alkyle en C1-C6. Lorsque R est le groupe préféré acétyle et que R' est le groupe méthyle, ce composé est alors le méthyl-2-choromercuri-3-oxo-4-O- acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-xylo,lyxo -hexopyranoside. On effec- tue de préférence l'alkyloxymercuration en dissolvant de - l'acétate mercurique et du chlorure mercurique dans du méthanol, et en chauffant le mélange à reflux. On ajoute alors au mélange ainsi chauffé à reflux le composé de formule 6, sous forme d'une solution dans le méthanol. Lorsque la réaction est ache- vée, on chasse le solvant et on fait co-évaporer le résidu avec du toluène, pour éliminer l'acide acétique formé au cours de la réaction. On purifie le produit par recristallisation ou par chromatographie sur colonne. On soumet ensuite le cétose de formule 7 à une oximation, pour obtenir une oxime de formule: 8. OR Q NOH HgC1 dans laquelle R et R' sont tels que précédemment décrits. Lorsque R est le groupe préféré acétyle et que R' est le groupe méthyle, ce composé est alors le méthyl 2-chloromercuri 3-oximino-4-O-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-xylo,lyxO-hexopyrano- side. On peut effectuer l'oximation en faisant réagir le cétose de formule 7 avec l'hydroxylamine. Le compose de formule 8 est ensuite soumis à une démercuration pour fournir un composé de formule: 9. / OR 0H)-OR'- RO NO dans laquelle R et R' sont tels que précédemment décrits. Lorsque R est le groupe préféré acétyle et que Rt est le groupe méthyle, le composé est alors le méthyl 3-oximino-4-O- acétyl-2,3,6-tridéêoxy-L-thréo-hexopyranoside. De préférence, on effectue la démercuration en dissolvant le composé de for- mule 8 dans le méthanol et en ajoutant de la triéthylamine puis du borohydrure de sodium. On filtre la suspension résul- tante sur de la célite pour éliminer le mercure élémentaire et on fait évaporer Ie filtrat. On forme une bouillie du rési- du dans de l'éther diéthylique chaud et on filtre cette bouil- lie pour éliminer le chlorure de triéthylammonium. On fait évaporer le filtrat pour obtenir le composé de formule 9, qui peut être purifié par recristallisation ou par chromato- graphie sur colonne. Bien que l'oxime de la formule 9 puisse être direc- 14 2477552 tement réduite avec élimination simultanée du groupe de blocage pour fournir les alkyl L-daunosaminides, il est préférable de lafaire d'abord réagir avec un agent de blocage pour obtenir un composé de formule: 10. RO3> NOR dans laquelle R et R' sont tels que décrits ci-dessus. L'a- gent de blocage peut être l'un des composés que l'on a fait réagir avec le composé de formule 5, à savoir l'anhydride acétique ou le chlorure de benzoyle. Comme dans le cas de la réaction précédemment décrite faisant intervenir le composé de formule 5, on effectue de préférence la réaction en mettant en oeuvre l'oxime de formule 9 dans un solvant qui est un bon récepteur des acides, tel que la pyridine, une solution d'hydroxyde de sodium ou la quinoléine. Lorsqu'on fait réagir le réactif préféré, l'anhydride acétique, avec l'oxime préféréede formule 9 et lorsque R' est le groupe mé- thyle,on obtient le méthyl 3 acétyloximiho-4-O--acétyl-2,3,6- * tridésoxy-L-thréo-hexopyranoside. - Le composé de formule 10 est ensuite réduit avec élimination simultanée des groupes de blocage pour fournir les alkyl L-daunosaminides de formule: 11. OP CHC -'-OR' H NH2 Lorsque R' est un groupe méthyle, ce composé est le méthyl Ldaunosaminide. On effectue de préférence la réaction en dissolvant le composé de formule 10 dans le tétrahydrofuranne, puis en ajoutant, à titre d'agent réducteur, de l'hydrure de lithium et d'aluminium, puis en chauffant à reflux. On ajoute ensuite de l'eau, puis de l'hydroxyde de sodium. On 1S filtre alors le mélange sur de la célite et on élimine le solvant. Le daunosaminide de formule 11 peut ensuite être purifié par recristallisation par chromatographie sur colonne. Le composé de formule II peut, si on le désire,être converti en chlorhydrate de L-daunosamine de formule: 12. C; 3 OH HO-- NH3Cl On peut effectuer la conversion en dissolvant le composé de formule II dans de l'acide chlorhydrique. On décolore la solution avec du charbon de bois, on la filtre sur de la célite et on l'évapore. La substance résultante cristallise par addition d'acétone. On peut convertir le chlorhydrate de L-daunosa- mine en un dérivé convenant pour la réaction avec les agly- cones adriamycinone, tel que le dérivé p-méthoxytrityle en 14, ou daunomycinone, en utilisant les techniques connues des spécialistes. Par exemple, suivant la méthode de Acton et AI, supra, on fait réagir le chlorhydrate de L-daunosamine avec l'anhydride trifluoroacétique pour obtenir la N- trifluoroacétyl-L-daunosamine, que l'on traite avec le chlo- rure de p-nitro-benzoyle, pour obtenir alors la 1,4-bis(O- p-nitrobenzoyl)-N-trifluoroacétyl--L-daunosamine. Le traite- ment de cette substance par de l'acide bromhydrique anhydre fournit le bromure de 4-(O-p-nitrobenzoyl)-N-trifluoroacétyl- L-daunosaminyle. Le bromure de sucre peut être condensé avec la daunomycinone ou avec le dérivé bloqué d'adriamycinone en présence de cyanure mercurique, de bromure mercurique et d'un tamis moléculaire en poudre pour fournir le chlorhydrate de daunorubicine ou le chlorhydrate de doxorubicine, suivant l'aglycone employé, après élimination des groupes de blocage. Les exemples suivants illustrent mieux encore les modes de réalisation préférés de la présente invention. Toutefois, ces exemples ne sont aucunement limitatifs et ne font qu'illustrer les diverses caractéristiques de la présente invention. EXEMPLE 1 A une suspension de 10 grammes de L-fucose dans ml de pyridine, on ajoute lentement 50 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange pendant 1 à 2 jours à tempé- rature ambiante, puis on le verse dans une ampoule à brome contenant de l'eau glacée. On soumet le mélange résultant 3 ou 4 fois à une extraction avec des portions de 50 ml de chloroforme. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux, et ils sont séchés sur sulfate de magnésium. On filtre le mélange et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un résidu de tétraacétate de fucose brut. On fait co-évaporer plusieurs fois le tétraacétate brut avec du toluène,pour chasser toute trace restante de pyridine ou d'acide acétique. On traite ensuite le tétraacétate de fucose avec de l'acide bromhydrique à 32% et de l'acide acétique pendant 2 heures, après quoi le mélange est traité de façon similaire à celle décrite pour le tétraacétate, à savoir extraction par le chloroforme à partir d'un mélange dans l'eau glacée. Le pro- duit brut résultant est le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl- L-fucopyranosyle. EXEMPLE 2 On suit exactement le mode opératoire précédemment décrit pour la préparation du bromure de fucopyranosyle, sauf que l'on substitue le 6désoxy-L-idose au L-fucose. Le produit obtenu est le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-6-désoxy-L- idopyranosyle. EXEMPLE 3 On traite le produit brut de l'Exemple 1,dans une solution à % d'acide acétique contenant de l'acétate de sodium, avec de la poudre fine de zinc activé. On maintient la température du milieu réactionnel entre 0 et 10 C pendant 2 à 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et extrait au chlo- roforme. La couche organique est lavée avec du bicarbonate de 17 2477552 sodium aqueux et de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. On purifie par distillation sous vide le 3,4-di-O-acétyl-L- fucal résultant pour obtenir un sirop, qui cristallise au repos et présente un point de fusion de 47 -49 C. EXEMPLE 4 On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 3, sauf que le produit brut de l'Exemple 2 est substitué au produit brut de l'Exemple 1. On purifie par distillation et/ou par recristallisation le 3,4-di-O-acétyl-6-désoxy-L-idal résul- tant. EXEMPLE 5 On dissout 10 grammes du produit de l'Exemple 3 dans 100 ml de méthanol et on règle le pH à 8-9 en ajoutant goutte à goutte une solution de méthoxyde de sodium dans du méthanol. On laisse reposer le mélange toute la nuit à 0 -5 C, temps au bout duquel la désacétylation a eu lieu, comme le prouve un contrôle par chromatographie en couche mince. On neutrali- se le mélange réactionnel avec quelques gouttes d'acide acé- tique et on élimine le solvant par évaporation. On purifie le L-fucal brut par recristallisation dans des solvants 'appropriés. EXEMPLE 6 __________ On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 5, sauf que le produit de l'Exemple 4 est substitué au produit de l'Exem- ple 3. Le produit résultant est le 6-désoxy-L-idal. EXEMPLE 7 Dans un ballon à fond rond de 250 ml, on dissout 1 g de L- fucal (produit de l'Exemple 5) dans 12O ml de benzène. On ajoute à cette solution 20-25 grammes/carbonate d'argent sur célite(réactif de Fétizon), préparée comme décrit ci-dessous, et on agite le mélange. On équipe le ballon pour une distilla- tion simple et on chasse par distillation 20-25 ml de sol- vant. Pendant ce temps, le réactif de Fetizon jaune devient brun sombre. Le montage réalisé pour la distillation est remplacé par un condenseur à reflux efficace et le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure, après quoi la réaction est généralement achevée, comme le prouve un contrôle par chromatographie en couche mince. On filtre le mélange chaud sur célite et on fait évaporer le filtrat sous pression ré- duite, pour obtenir le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridésoxy- L-thréo-hex-1-énitol. Préparation du réactif de Fetizon: Dans 200 ml d'eau distil- lée,on dissout 34g de nitrate d'argent, puis 30 grammes de célite. Ensuite, on ajoute avec précaution et en plusieurs portions, une solutinn de 21 grammes de carbonate de potas- sium dans 300 ml d'eau distillée. Dix minutes après l'addi- tion finale de la solution de bicarbonate, on filtre la suspension bien agitée pour recueillir le réactif. On sèche à l'air le réactif pendant 1530 mn puis on le transfère dans un flacon d'un litre et on le met sur un évaporateur rotatif pendant plusieurs heures, pour éliminer la plus gran- de partie de l'eau. On obtient 58g de réactif de Fetizon. On stocke ce réactif dans une bouteille en verre brun pour le protéger de la lumière et on le conserve à température ambiante. EXEMPLE 8 A titre de variante du mode opératoire selon l'Exemple 7, on peut oxyder 1 gramme de L-fucal avec 15-20 grammes de dioxyde de manganèse spécialement préparés (voir ci-dessous) dans du tétrahydrofuranne à la température ambiante. Comme dans le cas du mode opératoire suivant l'Exemple 7, le pro- duit est lel,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridésox'yL-thréo-hex-1- énitol. L'inconvénient de ce mode opératoire est le temps de réaction très long (24 à 48 heures). Cependant, l'oxydant est relativement bon marché et facile à préparer. Préparation du dioxyde de manganèse activé: On chauffe à C 48 grammes de permanganate de potassium dans 300 ml d'eau distillée. On ajoute à cette solution simultanément 42g de monohydrate de sulfate de manganèse dans 75 ml d'eau et 60 ml d'hydroxyde de sodium à 40% en un temps de 15 à 20 mn. On agite la suspension à 85 -90 C pendant 1 heure, on la fil- tre et on la lave à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient claires. Le solide brun-chocolat est séché pendant une nuit à 160 C, pour fournir 41g de dioxyde de-manganèse. EXEMPLE 9 A titre de seconde variante du mode opératoire suivant l'Exem- ple 7, on ajoute 4g de trioxyde de chrome à une solution de chlorure de méthylène contenant 1,61 ml de pyridine et on agite le mélange à 25 C pendant 15 mn. On ajoute à cette solution 1,3 g de L-fucal, puis on ajoute immédiatement en- suite 0,95 ml d'anhydride acétique, la réaction étant con- tr81ée par chromatographie en couche mince. La réaction est généralement complète en 5-10 mn. On verse alors le mélange réactionnel sur une colonne de gel de silice surmontée d'une certaine quantité d'acétate d'éthyle, pour précipiter les composés de chrome et le produit est élué en une seule frac- tion. On purifie par recristallisation le 1,5-anhydro-3-oxo- 2,3,6,tridésoxy-L-thréo-hex-1-énitol. EXEMPLE 10 __________ On suit le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 7, sauf que le 6-désoxy-L-idal (produit de l'Exemple 6) est substitué au L-fucal. Le même produit est formé. EXEMPLE 11 __________ On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 8, sauf que le 6désoxy-L-idal est substitué au L-fucal. Le même produit est formé. EXEMPLE 12 mode On suit le même/opératoire que dans l'Exemple 9, sauf que le 6-désoxy-L-idal est substitué au L-fucal. Le même pro- duit est formé. EXEMPLE 13 __________ On traite- pendant une nuit,à température ambiante,avec le mélange anhydride acétique: pyridine (1:1),le composé obtenu suivant les Exemples 7-12 (1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridéso- xy-L-thréo-hex-1-énitol). On chasse ensuite le solvant sous pression réduite et on fait co-évaporer plusieurs fois le résidu avec du toluène, pour assurer l'élimination complète de l'anhydride acétique et de la pyridine. On purifie par distillation, recristallisation et/ou chromatographie sur colonne le 1,5-anhydro-3-oxo-4-O-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L- thréo-hex-1-énitol brut résultant. EXEMPLE 14 De l'acétate mercurique fraîchement recristallisé (0,5 équi- valent molaire) et du chlorure mercurique cristallin (0,5 équivalent molaire) sont dissous /mis en suspension dans le réactif méthanol - 70 ml de méthanol /gramme du sel de Hg (II)- et le mélange est porté au reflux. Après 1-1,5 heure, la solution est refroidie jusqu'à la température ambiante et le composé obtenu suivant l'Exemple 13 (1 équivalent mo- laire) est ajouté sous forme d'une solution dans le méthanol. On agite le mélange pendant plusieurs heures à température ambiante et on contrôle la réaction par chromatographie en couche mince quant à la présence des dérivés 2-chloromercu- riques, qui migrent plus lentement. Lorsque la réaction est complète, comme permet d'en juger le contrôle par chromato- graphie en couche mince, on chasse le solvant sous pression réduite et on fait co-évaporer plusieurs fois le résidu avec du toluène, pour éliminer l'acide acétique formé au cours de la réaction. On purifie par recristallisation ou par chromatographie sur colonne le méthyl 2-chloromercuri-3-oxo- 21 2477552 4-O-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-xylo,lyxo-hexopyranoside brut résultant. EXEMPLE 15 __________ Du chlorhydrate d'hydroxylamine (6 équivalents molaires) fraîchement recristallisé et de l'hydroxyde de potassium (6 équivalents molaires) sont dissous dans de l'éthanol à 99,5% (100 ml d'éthanol/gramme de NH2OH HC1) et le chlo- rure de potassium résultant est séparé par filtration.Le composé obtenu suivant l'Exemple 14( 1 équivalent molaire) est alors dissous dans de l'éthanol et ajouté à la solu- tion d'hydroxylamine en excès. Le mélange blanc trouble est agité toute la nuit à température ambiante. Le méthyl 2-chloro-mercuri-3-oximino- 4-O-acétyl-2,3,6 tridésoxy-L-xylo,lYxo-hexopyranoside pul- vérulent résultant est filtré et on peut en récupérer encore plus par un traitement convenable du filtrat. On procède ensuite à une purification par recristallisation. EXEMPLE 16 ___________ On dissout le produit suivant l'Exemple 15 (1 équivalent molaire)dans le réactif méthanol (25 ml de méthanol/gramme du produit selon l'Exemple 15) et on refroidit la solution à 0C. On ajoute rapidement à cette solution de la triéthyl- amine (3,5 équivalents molaires) et on ajoute très vite ensuite (en plusieurs portions) du borohydrure de sodium (0,5 équivalent molaire). On observe une démercuration immé- diate. On agite la solution pendant 10 mn à 0 C, puis pendant 20-30 mn à température ambiante. Le mercure élémen- taire est séparé par filtration à travers une couche de cé- lite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Dans l'éther diéthylique chaud, on forme une bouille du résidu et on filtre cette bouillie pour éliminer le chlorure de triéthylammonium insoluble. On évapore le filtrat éthéré pour obtenir le méthyl -3-oximino-4-O-acétyl-2,3,6:tridésoxy- L-thréo-hexopyranoside brut, qui peut être purifié par recristallisation ou par chromatographie sur colonne. EXEMPLE 17 __________ On dissout dans un excès du mélange anhydride acétique: pyridine (1:1) le composé obtenu suivant l'Exemple 16 et on agite la solution toute la nuit à température ambiante. On fait évaporer le solvant sous pression réduite et on fait co-évaporer le résidu avec du toluène plusieurs fois, pour chasser les dernières traces de pyridine et/ou d'anhy- dride acétique. Le méthyl 3-acétyloximino-4-O-acétyl-2,3,6- tridésoxy-L-thréo-hexopyranoside est purifié par recristal- lisation. EXEMPLE 18 __________ On dissout dans du tétrahydrofuranne à 0 C le composé obtenu suivant l'Exemple 17 (1 équivalent molaire) et on dégaze la solution en y faisant barboter de l'azote sec pendant 10-15 minutes. On $joute lentement sous agitation vigoureuse des portions d'hydrure de lithium ou d!aluminium ( 2 équivalents molaires).On laisse la réaction se produire à 0 C pendant 30 mn, après quoi on chauffe le mélange à reflux sous azote pendant 1-2 heures. L'achèvement de la réduction est con- tr8ôlé par chromatographie en couche mince (on observe une forte tache positive, migrant lentement,de. "NINHYDRINE".)On ajoute de l'eau avec précaution, puis de l'hydroxyde de so- dium 1N, pour détruire l'excès d'hydrure. On filtre le mélan- ge sur célite et on chasse le solvant sous pression réduite. On purifie par recristallisation ou par chromatographie sur colonne le méthyl L-daunosaminide résultant. EXEMPLE 19 On dissout le composé obtenu selon l'Exemple 18 dans de l'aci- de chlorhydrique 0,5 N et on chauffe la solution pendant 3 heures à 100 C. On décolore la solution avec du charbon de bois, on la filtre sur célite et on l'évapore sous pression réduite. Le chlorhydrate de L-daunosamine résultant cristallise par addition d'acétone et présente un point de fusion de 168 - 1700C. REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Procédé de fabrication des alkyl L-daunosaminides carac- térisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a. on oxyde le L-fucal ou le 6-désoxy-L-idal; b. on fait réagir le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6- tridésoxy-L-thréo-hex-1-énitol résultant avec un agent de blocage peur obtenir un composé de formule: RO Ä O dans laquelle R est un groupe de blocage; c. on soumet le composé résultant à une alkyloxy- mercuration pour obtenir un cétose de formule: OR' O" tHgCl dans laquelle R' est un radical alkyle en C1-C6; d. on soumet le cétose résultant à une oximation pour obtenir une oxime de formule: KCH30> OR' RO-- NOR HgCl e. on démercure l'oxime en un composé de formule: o H3 '-'OR' RO NOH et 2) 24 2477552 f. on réduit le composé résultant avec élimina- tion simultanée du groupe de blocage, pour obtenir les alkyl L-daunosaminides. 2. Procédé suivant la revendication 1,caractérisé en ce que l'étape f) consiste à faire réagir le composé résultant de l'étape e) avec un agent de blocage pour obtenir un composé de formule: o RCH3 -OR' RO NOR dans laquelle R est ungroupe de blocage, et à réduire en- suite le composé résultant avec élimination simultanée des groupes de blocage, pour obtenir les alkyl L-daunosami- nides. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare le L-fucal en acétylant le L--fucose;en bromant le tétraacétate de fucose résultant pour obtenir le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-Lfucopyranosyle,en réduisant ce bromure pour obtenir le 3,4-di-O-acétyl-Lfucal et en désacétylant ce fural pour obtenir le L-fucal. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare le 6-désoxy-L-idal en acétylant le 6- désoxy-L-idose; en bromant le tétraacétate d'idose résul- tant pour obtenir le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-6- désoxy-L-idopyranosyle; en réduisant ce bromure pour obtenir le 3,4-di-Oacétyl-6-désoxy-L-idal; et en désacétylant cet idal pour obtenir le 6-désoxy-L-idal. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on convertit les alkyl-L-daunosaminides en chlorhy- drate de L-daunosamine par réaction du daunosaminide avec l'acide chlorhydrique. 6. Procédé de fabrication du 1,5-anhydro-3-oxor2,3,6- tridésoxy-L-thréo-hex-1-énitol caractérisé en ce que l'on oxyde le L-fucal uu le 6-désoxy-L-idal. 7. Procédé de fabrication du 1,5-anhydro-3-oxo-4-O-acétyl- 2,3,6-tridésoxy-L-thréo-he--1-énitol caractérisé en ce que l'on acétyle le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridésoxy-L-thréo- hex-1-énitol. 8. Procédé de fabrication du méthyl 2-choromercuri-3-oxo- 4-O-acétyl-2,6-didésoxy-L-xylo,lyxo-hexopyranoside,carac- térisé en ce que l'on soumet le 1,S-anhydro-3-oxo-4-O- acétyl-2,6-didésoxy-L-thréo-hex-1-énitol à une méthoxy- mercuration. 9. Procédé de fabrication du méthyl 2-chloromercuri-3-oximi- no-4-O-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-xylo,lyxo- hexopyranoside, caractérisé en ce que l'on soumet le méthyl 2-chloromercuri- 3-oxo-4-O-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-xylo,lyxo-hexopyranosi- de à une oximation. 10. Procédé de fabrication du méthyl 3-oximino-4-O-acétyl-2,3,6- tridésoxy-L-thréo-hexopyranoside, caractérisé en ce que l'on démercure le méthyl 2-chloromercuri-3-oximino-4-O- acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-xylolyxo-hexopyranoside. 11. Procédé de fabrication du méthyl 3-acétyloximino-4-O- acêtyl-2,3,6-tridésoxy-L-thréo-hexopyranoside, caractérisé en ce que l'on acétyle le méthyl 3-oximino-4-O-acétyl- 2,3,6-tridésoxy-L-thréo-hexopyranoside. 12. Procédé de fabrication du méthyl L-daunosaminide caracté) risé en ce que l'on réduit le 3-acétyloximino-4-O-acétyl- 2,3,6-tridésoxy-L-thréo-hexopyranoside avec une désacéty- lation simultanée. 13. A titre de produit intermédiaire dans le procédé suivant la revendication 1, un composé ayant la formule o CI3 R20 0 O 2 il il dans laquelle R est CH3C-, C6H5C, ou H. 14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R2 est H. 15. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R2 est CH- ou C6H5C-. 2 9sCH Il R etC3- ouC 6H 5C-. 9 r 16. A titre de produit intermédiaire dans le procédé suivant larevendication 1 un composé ayant la formule: O OCH3 OR' RO \ R3 R4 dans laquelle R' est un radical 0 0 R est CH C- ou C6H5C- alkyle en C1-CA u RS est 0=, HON=, CH3 -ON= ou C6H5C-ON= R4 est HgCl ou H avec les limitations suivantes R3 doit être O= ou HON=; ne peut pas être 0=. 17. Composé selon la revendication R3 est O= et R4 est HgCl. 18. Composé selon la revendication R3 est HON= et R4 est HgCl. 19. Composé selon la revendication. R3 est HON= et R4 est H. : - lorsque R4 est HgCl, - lorsque R4 est H, R3 16, caractérisé en ce que. 16,caractérisé en ce que 16, caractérisé en ce que 20. Composé selon la revendication 16,caractérisé en ce que 0 0 3 ie llo C 4e R est CH3C-ON= ou C6H5C-ON=, et R est H. v