Brevet FR2482961A2 — publié le 19811127

FR 2482961 A2 19811127 FR 8011234 A 19800520 Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux tdtra- ou pentapeptides de formule générale éventuellement leurs sels, leur pré-paration et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras, R1 représente un radical hydroxy ou amino, R2 représente un radical hydroxy ou un reste N-glycyle ou N-D alanyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est éventuellement substitua? par un reste d'acide gras, étant entendu-que l'un au moins des symboles R2 et R3 représente un reste glycyle ou D alanyle et que l'un au moins des symboles R et R3 représente ou contient un reste d'acide gras, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle. Dans la formule générale (I), l'alanine liée à l'acide glutamique est sous forme L) l'acide glutamique est sous-forme D, la lysine, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, est sous forme L et l'acide diamino-2,6 pimélamique, lorsque R4 représente un radical carbamoyle, est sous forme D,D; L,L DD,LL (racémique) ou D,L (méso). Par reste d'acide gras, il faut entendre un radical alcanoyle contenant 1 à 45 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou eyclohexyle, un radical alcénoyle contenant 3 à 30 atomes de carbone pouvant contenir plus d'une double liaison ou un reste d'acide mycolique tel que rencontré dans la structure de la paroi bactérienne de myeobaetéries, de Nocardia ou de corynébactéries. Les produits de formule générale (rr sont partieulièrement utiles comme adjuvants immunologiques et comme immunostimulants Selon le brevet principal, les- tétr)a- ou pentapeptides de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes généralement utilisées en synthèse peptidique; les différentes réactions sont mises en jeu après blocage par des groupements protecteurs convenables des fonctions amines ou acides qui ne doivent pas participer à ces réactions, et suivies du déblocage de ces fonctions La présente addition a pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) par synthèse peptidique de Merrifield en phase solide. le procédé consista essentiellement à fixer sur un support approprié un di- ou tripeptide de formule générale: dans laquelle R2 représente un radical hydroxy ou un reste N-glycyle ou N-D alanyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine ou un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R5 et R6 représentent ou contiennent un groupement protecteur de la fonction amine , ces groupements protecteurs sont différents; puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R6, à condenser - soit l'acide D glutamique dont les fonctions amine et a-carboxy sont convenablement protégées, c'est-à-dire le produit de formule générale dans laquelle R7 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et R6 est défini comme ci-dessus, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par le radical R6, - soit un dérivé de la L alanine de formule générale dans laquelle R6 est défini comme précédemment, puis après déblocage des fonctions amines protégées par R6 et/ou R5, éventuellement l'acide gras de formule générale R - CO - OH , (V) . dans laquelle Rt-CO- représente un reste d'acide gras défini précédemment - soit un dérivé de la L alanine de formule générale : dans laquelle R représente un reste d'acide gras, - soit le dipeptide de formule générale dans laquelle R7 est défini comme précédemment et t représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque Rb représente un groupement protecteur de la fonction amine, celui-ci peut être différent du groupement protec- teur Rg du peptide de formule générale (II) et que on fait ensuite éventuellement réagir l'acide de formule générale (v) après déblocage des fonctions amines protégées par les radicaux R8 et/ou R5, puis à séparer le produit obtenu de son support et à éliminer, éventuellement, les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy Selon une variante du procédé, il est possible de fixer sur un support approprié, le peptide de formule générale dans -laquelle N , R4, R5 et N sont définis comme ci-dessus et Rg represente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entenu que, lorsque R5 et R9 représentent ou contiennent chacun un groupement protecteur de la fonction amine ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par Rg, de condenser - soit un dérivé de la L alanine de formule générale ("r) puis, après déblocage des fonctions amines protégées par R6 et/ou R5, , éventuelle- ment l'acide gras de formule générale (V), - soit un dérive de la L alanine de formule générale (VI), puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy. Selon une autre variante du procédé, il est possible de fixer sur un support approprié le peptide de formule générale dans laquelle R2, R4, R5 et R7 sont définis comme ci-dessus et Rlo représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R5 et R10 représentent ou contiennent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements peuvent être différents, puis, après déblocage des fonctions amines protégées par R10 et/ou R5, de condenser l'acide de formule générale (v > , puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer, éventuellement, les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy. la synthèse peptidique de Merrifield peut aussi entre mise en oeuvre en fixant sur- un support approprié un produit de formule générale (III) ou (VII) dans lesquelles W représenta un radical tydro- xy et les symboles R6 et R & sont respectivement définis comme précédemment et le radical r-earboxy est protégé, puis, après déblocage du groupement protecteur puis activation de la fonction acide, en faisant réagir le di- ou tripeptide de formule générale (II) dont les fonctions amine et carboxy sont convenablement protégées, puis, le cas échéant, un dérivé de la L alanine de formule générale dans laquelle R11 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, et éventuellement lorsque R11 représente un groupement protecteur de la fonction amine, un acide de formule générale (V) après déblocage de la fonction amine protégée par R11 Lorsque dans la formule générale (I) le symbole R2 représente un reste glycyle ou D alanyle, il est possible de fixer sur un support convenable la glycine ou la D'alanine dont la fonction amine est protégée, puis, après déblocage de la fonction amine, de condenser un aminoacide ou un peptide de formule générale dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment et R12 représente un groupement protecteur de la fonction amine, ou un reste d'un D aminoacide de formule générale dans laquelle R7 est défini comme précédemment et R13 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste d'un L aminoacide de formule générale :: dans laquelle R14 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste d'acide gras défini précédemment, étant entendu que lorsque R12, R13 ou Ri4 représentent un groupement protecteur de la fonction amine ce groupement est différent de R5 lorsque celui-ci représente ou contient un groupement protecteur de la fonction amine, pouvant cependant être identique à R14, et lorsque R12 représente un groupement protecteur de la fonction amine, d'éliminer ce groupement protecteur, puis de condenser :: - soit un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale (XII) dans laquelle R13 représente un groupement protecteur de la fonction amine, puis après élimination de Ri3 de Condenser un dérivé de la L alanine de formule générale (XIII), dans laquelle R14 est défini précédemment et, lorsque R14 et/ou R5 représentent ou contiennent un groupement protecteur de la fonction amine, d'éliminer les radicaux R14 et/ou R5, puis de condenser l'acide gras de formule générale (V), - soit un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale (XII) dans laquelle R13 représente un reste d'un L aminoacide de formule générale (XIII).dans laquelle R14 est défini précédemment, et lorsque R14 et/ou R5 représentent ou contiennent un groupement protecteur de la fonction amine, d'éliminer les radicaux R14 et/ou puis de condenser l'acide gras de formule générale (V), - lorsque R12 représente un reste d'un aminoacide de formule générale (XII), dans laquelle R13 représente un groupement protecteur de la fonctoei amine, d'éliminer ce groupement protecteur, puis de condenser un dérivé de la L alanine de- formule générale (XIII), dans laquelle est défini précédemment et, lorsque R14 et/ou R5 représentent ou contiennent un groupement protecteur de la fonction amine, diéliminer les radicaux R14 et/ou R5, puis de condenser l'acide gras de formule générale (V), - lorsque R12 représente un reste d'un aminoacide de formule générale (XII) dans laquelle R13 représente un reste dtun L- aminoacide de formule générale (XIII) dans laquelle R14 représente un groupement protecteur de la fonction amine, d'éliminer les radicaux R14 et/ou puis de condenser l'acide gras de formule générale (V). Lorsque dans la formule générale (I), 5 représente un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est éventuellement substituée par un reste d'acide gras, l'introduction d'un tel radical peut être effectuée à n'importe quel stade de la synthèse de Merrifield. Par exemple, il est possible de fixer sur un support approprié le produit de formule générale (II) dans laquelle R5 représente un groupement protecteur de la fonction amine différent de R6, puis d'éliminer R5 sans toucher à R6 et de condenser un dérivé de la glycine ou de la D alanine dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste d'acide gras, puise apres élimination de R6, de condenser le produit de formule générale (III) ou (VII) dans les conditions indiquées précédemment, ou bien, il est possible de fixer le produit de formule générale (II) dans laquelle R représente un groupement protecteur de la fonction amine, puis de 5 condenser un produit de formule générale (III) ou (VII)-dans les conditions indiquées précédemment, puis; après élimination de R5, de condenser la glycine ou la D alanine dont la fonction amine est substituée-par un groupement protecteur de la fonction amine un reste d'acide gras. les supports qui conviennent particulièrement bien sont leg copolymères styrène-divinylbenzène chlorométhylés ou hydroxyméthylés De préférence, le copolymère styrène-divinylbenzène (98-2 ou 99-i) chîcrométhylé est utilisé. La fixation des peptides de formule générale (II), (III), (VII), (VIII) ou (IX) sur le support chlorométhylé s'effectue selon les méthodes habituelles, en particulier, en faisant réagir le peptide de formule générale (II), (III), (VII), (VIII) ou (IX) en solution dans un solvant organique tel que l'éthanol et en présence d'un accepteur d'acide tel que là triéthylamine. Il est particulièrement avantageux de chauffer le mélange réactionnel jusqu Dans les procédés décrits ci-dessus la condensation des aminoacides, peptides ou acides sur un aminoacide ou un peptide fixé sur un support approprié s'effectue selon les méthodes habituelles utilisées en chimie peptidique. Il en est de même en ce qui concerne le blocage ou le déblocage des différentes fonctions qui ne participent pas aux réactions. les groupements protecteurs des fonctions amines des peptides de formule générale (II), (III), (VII), (VIII) ou (IX) doivent être choisis de telle manière que leur élimination s'effectue sans toucher à la liaison peptide-support. En particulier les radicaux R6, X , Rg et R10 doivent être différents du radical R5 lorsque ce dernier représente ou contient un groupement protecteur de la fonction amine et êtré tels que leur élimination s'effectue sans toucher au groupement protecteur R et à la liaison peptide-support. 5 Généralement, le radical R7, lorsqu'il représente avec le radical carbonyle une fonction ester, est choisi de telle maître que son remplacement par un radical hydroxy s1 effectue simultanément avec la coupure de la liaison peptide-support. Plus particulièrement, la liaison peptide-support, qui est de nature benzylique, est coupée par traitement au moyen deux mélange acide bromhydrique-acide trifluoroacétique en régénérant une fonction acide. les tétra- ou pentapeptides de formule générale (I) obtenus selon le procédé de la présente addition peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie et ils peuvent entre transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées ou avec les acides Les exemples suivants, donnes à titre non limitatif illustrent la présente addiction. les produits obtenus peuvent former des complexes avec les métaux alcalins ou alcalino-terreux; il en résulte que les résultats des analyses élémentaires peuvent sensiblement s'écarter des valeurs théoriques.Cependant la structure des produits est confirmée par le rappart C/N qui est en accord avec la théorie, par la teneur en aminoacides et par leur homogénéité en chromatographie sur couche mince de silicagel. Exemple 1 A une solution de 10 g de N@-[O-benzyl N-(t.-butyloxy- carbonyl L alanyl)-&gamma;-D glutamyl] N#-(benzyloxycarbonyl glycyl) L lysine dans 50 cm3 d'éthanol, on ajoute 15 g de copolymère styrène-divinylbenzène (98-2) chlorométhylé contenant 1,2 milliéquivalent de chlore par gramme. On agite le milieu réactionnel pendant 10 minutes à 20 C, ensuite on ajoute 1,92 cm3 de triéthylamine et on agite le milieu réactionnel pendant 65 heures à 78 C. Le polymère est filtré, lavé successivement par 3 fois 300 cm3 au total d'éthanol et 3 fois 300 cm3 au total de chlorure de méthylène, puis séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure) à 200C.On obtient ainsi 18,8 g de N-(t.-butyloxycarbonyl L alanyl)-&gamma;-D glutamyl] N#-(benzyloxycarbonyl glycyl) t lysyl-polymère. Apres hydrolyse totale, l'analyse sur autoanalyseur Techncon révèle la présence des acides aminés suivants Ala = 0,19 mmole par gramme de polymère Glu = 0,18 mmole par gramme de polymère Gly = 0,18 mmole par gramme de polymère lys = 0,17 mmole par gramme de polymère L'acide hexanoique est accroché sur le tétrapeptide bloqué-polymère en effectuant la suite d'opérations suivante dans un réacteur muni d'un agitateur et à sa base d'un filtre en verre fritté 1) On effectue 3 lavages successifs du tétrapeptide bloquépolymère par 100 cm3 de chlorure de méthylène à chaque fois. Chaque addition de solvant est suivie d'lme agitation de 3 minutesy puis d'un essorage. 2) Le groupement protecteur t.-butyloxycarbonyle de l'alanine est ensuite éliminé par addition de 100 cm3 d'un mélange acide trifluoroacétique-chlorure de méthylène (1/1 en volumes), agitation pendant 20 minutes puis essorage. 3) la résine est alors lavée successivement par a) 3 fois 100 cm3- de chlorure de -méthylène b) 3 fois 100 cm3 de méthanol c) 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène en agitant pendant 3 minutes après chaque addition de solvant et en essorant à chaque fois. !I) On neutralise alors le tétrapeptide-polymère par addition de 100 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-N-méthylmorpholine (9/i en. volumes), agitation pendant 10 minutes puis essorage. 5) La résine est lavée ensuite par 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène en agitant pendant 3 minutes après chaque addition de solvant et en essorant à chaque fois. 6) On ajoute alors successivement a) 1,16 g d'acide hexanoique en solution dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et on agite pendant 10 minutes b) 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide et on agite pendant 20 heures et essore. 7) On lave la résine successivement par a) 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène b) 3 fois 100 cm3 d'acide acétique c) 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène en agitant pendant 3 minutes après chaque addition de solvant et en essorant à chaque fois. 8) on ajoute alors suecessivement : a) 1,16 g d'acide hexanoïque et on agite pendant 10 minutes b) 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide et on agite pendant 20 heures et essore. 9) On lave la résine successivement par a) 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène b) 3 fois 100 cm3 d'acide acétique c) 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène en agitant pendant 3 minutes après chaque addition de solvant et en essorant à chaque fois. On obtient ainsi le N&alpha;-[O-benzyl N-(N-hexanoyl L alanyl) W-D glutamyl N#-(benzyloxycarbonyl glycyl) L lysyl-polymbre. Ce polymère est mis en suspension dans 100 cm3 d'acide trifluoroacétique contenu dans un réacteur muni d'un agitateur et, à sa base, d'un filtre en verre fritté. Dans cette suspension, on fait passer un courant d'acide bromhydrique pendant 90 minutes.Ensuite, on essore la résine et on la lave 3 fois par 500 cm3 au total d'acide acétique en agitant pendant 5 minutes après chaque addition de l'acide acétique et en essorant a' chaque fois. les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (a) mm de mercure) à 55 c. Le residu huileux ainsi obtenu est trituré dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle jusqu'à pulvérisation totale, séparé par filtration et lavé 3 fois par 90 cm3 au total d'éther. On obtient ainsi 1,15 g de poudre beige que l'on chromatographie sur une colonne de 1,8 cm de diamètre contenant 15 g de gel de silice.neutre (0,04-0,063 mm).On élue par un mélange d'acétate d'éthyle-acide acétique (1/1 en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 13 à 24 réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C; le résidu obtenu est dissous dans 5 cm3 d'acide acétique et précipité par addition de 300 cm3 d'éther. Après séparation par filtration et séchage, on obtient 470 mg de bromhydrate de N&alpha;-[N-(N-hexanoyl L alanyl) @-D glutamyl] N#-glycyl L lysine. Rf = 0,26 [silicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau (50/20/6/24 en volumes)] Analyse calc. % = C = 45,36 H = 6J92 N = 12,02 tr. = 42,3 7,0 11,2 Après hydrolyse totale, l'analyse sur autoanalyseur Technicon révèle la présence des acides aminés suivants :: A-la 1,05 (théorie = 1) Glu 0,95 (théorie = 1) Gly 1,00 (théorie = Lys 0,97 (théorie = 1) La N&alpha;-[O-benzyl N-(t.-butyloxycaronyl L alanyl)-&gamma;--D glutamyl] N#-(benzyloxycarbonyl glycyl) L lysine peut être préparée de la façon suivante On ajoute 4,57 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -8 C, de 14,3 g de N-t. -butyloxycarbonyl L alanyl &alpha; ;-D glutamate de benzyle dans un mélange de 420 cm3 de tétrahydrofu- ranne et de 4,92 cm3 de tridthylamine-. Le mélange est agité pendant 20 minutes à -8 C, puis on ajoute une solution refroidie à 50C de 11,8 g de N-(benzyloxyearbonylglyeyl) L lysine-dans un mélange de 35 cm3 de soude 1N et 35 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes vers 0 C, puis pendant 16 heures vers 200C environ. Ensuite, on évapore le tétrahydrofuranne par concentration sous pressiun réduite (20 rnm de rnereure) à 50 C.On acidifie le concentrat retNîd i à 0 C à pfl 2 par addition de 70 em3 d'acide chlorhydrique 1N, extrait 3 fois par 600 cm3 au total d'acétate d'éthyle. les phases acétate d'éthyle réunies- sont lavées par 100 em3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de ehlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C. On obtient ainsi 24,3 g de meringue que l'on chromatographie sur une colonne de 4,8 cm de diamètre, contenant 450 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm).On élue successivement par 520 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1/1 en volumes), 360 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (3/1 en volumes), 480 cm3 d'acétate d'éthyle, 520 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (95/5 en volumes) 1040 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (90/10 en volumes) 520 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (80/20 en volumes) 1080 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (70/30 en volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3. les fractions 57 à 101 réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C. Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 13,9 g de N&alpha;-[O-benzyl N-(t.-butyloxy- carbonyl L alanyl)-Y-D glntamyl] N#-(benzyloxycaronyl glycyl) L lysine fondant vers 90 C (point de fusion pâteuse). Rf = 0,55 [silicagel; acétate d'éthyle-acide acétique (3/1 en volumes)]. Après hydrolyse totale, l'analyse sur autoanalyseur Technicon révèle la présence des acides aminés suivants Ala 1,00 (théorie = 1) Glu 1, 3 (théorie = i) Gly 1,00 (théorie = 1) Lys 0,94 (théorie = 1) Exemple 2 En opérant comme précédemment, à partir de matibres premières convenables, les produits suivants sont préparés :: - chlorhydrate de l'acide N-(N-lauroyl L alanyl-&gamma;-D glutamyl) N6-glycyl DD,LL diamino-2,6 pimélamique - chlorhydrate de N&alpha;-[N-(N-lauroyl L alanyl)-&gamma;-D glutamyl] N#-glycyl L lysine N&alpha;-[N-(N-lauroyl L alanyl)-T-D glutamyl] L lysyl-D alanine fondant à 1700C (fusion pâteuse) - N&alpha;-[N-(N-lauroyl L alanyl)-&gamma;-D glutamyl] L lysyl-glycine fondant à 165-1700C (fusion pâteuse) - chlorhydrate de N&alpha;-[N-L alanyl-&gamma;-D glutamyl] N#-[N-lauroyl glycyl) L lysine - N&alpha;-[N-(N-lauroyl L alanyl)-&gamma;;-D glutamyl] N#-(N-lauroyl glycyl) L lysine fondant à 167-171 C (fusion pâteuse) - N-[N-(N-lauroyl L alanyl)-&gamma;-D glutamyl] DD,LL diamino-2,6 piméla moyl-glycine fondant à 180-182 C (fusion pâteuse) - acide N-[N-(N-lauroyl L alanyl) D isoglutaminyl] N6-glycyl DD.LL diamino-2,6 pimélamique fondant à 170-174 C (fusion pâteuse) - acide N-[N-(N-octanoyl L alanyl)-&gamma;-D glutamyl] N6-glycyl DD,LL diamino-2,6 pimélamique fondant à 170-174 C (fusion pâteuse) - acide N-[N-(N-palmitoyl L alanyl)-&gamma;-D glutamyl] N6-glycyl DD,LL diamino-2,6 pimélamique fpndant à 198-2000C (fusion pâteuse) -N&alpha;-[N-(N-lauroyl L alanyl-&gamma; ;-D glutamyl] N#-glycyl L lysyl-D alanine fondant à 155-1580C -N-[N-(N-lauroyl L alanyl)-&gamma;-D glutamyl] N6-glycyl DD,LL diamino2,6 pimélamoyl-D alanine R E V E N D I C A T I O N S 1. L procédé de préparation d'un tétra- ou pentapeptide de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras qui est un radical alcanoyle contenant 1 à 45 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou cyclohexyle, alcénoyle contenant 3-à 30 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison, ou un reste d'acide mycolique, R1 représente un radical hydroxy ou amino, N représente un radieal hydroxy ou un reste N-glycyle ou N-D alanyle, 5 représente un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est éventuellement substituée par un reste d'acide gras, étant entendu que l'un au-moins des symboles N et R3 représente un reste glycyle ou D alanyle et que l'un au moins des symboles R et R3 représente ou contient un reste d'acide gras et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, étant entendu que l'alanine est sous forme l'acide glutamique est sous forme D, la lysine, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène est sous forme L et l'acide diamino-2,6 pimélamique, lorsque R4 représente un radical carbamoyle, est sous forme D,D; L,L; DD,LL (racémique) ou D,L (méso), caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié un di- ou tripeptide de formule générale dans laquelle R2 représente un radical hydroxy ou N-glyeyle ou N-D alanyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, oprésente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine condense - soit un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale dans laquelle R > représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et R6 est défini précédemment, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R6, - soit un dérivé de la L alanine de formule générale dans laquelle R6 est défini précédemment, puis après déblocage des fonctions amines protégées par R6 et/ou R5, éventuellement l'acide de formule générale R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste 'acide gras défini précé- demment, - soit un dérivé de la L alanine de formule générale dans laquelle R représente-un reste d'acide gras, - soit le peptide de formule générale dans laquelle R - est défini précédemment et g représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R8 représente un groupement protecteur de la fonction amine, celui-ci est différent du groupement protecteur R5 défini précédemment, et que, dans ce cas, on fait éventuellement réagir un acide de formule générale R' - C0 - 011 dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras défini précédemment, après déblocage des fonctions amines protégées par R8 et/ou R5, puis sépare le produit obtenu de son support, élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et acide, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 2. Un procédé de préparation d'un produit tel que défini dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié le peptide de formule générale dans laquelle R2 représente un radical hydroxy, N-glycyle ou N-D alanyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, Rt. représente un reste d'acide gi'as ou un groupement protecteur de ) la fonction amine ou un radical glycyle ou N-D alanyle dont la fonction amine est substituée par un--reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, > représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et Rg représente- un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et Rg représentent ou contiennent un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par Rg, condense :: - soit un dérivé de la L alanine de formule générale dans laquelle R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine, puis éventuellement, après déblocage des fonctions amines protégées par R6 et/ou R5, un acide de formule générale : R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras - soit un dérivé de la L alanine de formule générale dans laquelle R représente un reste dtacide gras, puis sépare le produit obtenu de son support, élimine, si nécessaire les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 3 Un procédé de préparation d'un produit tel que défini dans la revendication 1 caractérisé en ce que lfon fixe sur un support approprié le peptide de formule générale dans laquelle R2 représente un radical hydroxy, N-glycyle ou N-D alanyle, h4 représente un atome d'hydrogane ou un radical carbamoyle, représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est éventuellement substituée par un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, N représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant i à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et R10 représen-te un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R5 et R10 représentent ou contiennent Un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs peuvent être différents, puis, après déblocage des fonctions amines protégées-par R10 et/ou R5, on condense l'acide de formule générale R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste -d'acide gras, puis sépare le produit obtenu de son support, élimine, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 4. Un procédé de préparation d'un produit tel que définidans la revendication i pour lequel R2 représente un reste N-glycyle ou N-D alanyle caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié la glycine ou la D alanine dont la fonction amine est-protégée, puis, après déblocage de la fonction amine, de condenser un aminoacide ou un-peptide de formule générale dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur dc la fonction amine ou un radical glycyle ou N-D alanyle dont la fonction amine est substituée par un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et R12 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste d'un D aminoacide de formule générale dans laquelle > représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle) et R13 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste d'un L aminoacide de formule générale dans laquelle R14 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste d'acide gras, étant entendu que, lorsque R12 > R13 et R14 représentent un groupement protecteur de la fonction amine, ce groupement est différent de X5, lorsque celui-ci représente ou contient in groupement protecteur de fonction amine, R5 pouvant cependant être identique à R14, et - lorsque R12 représente un groupement protecteur de la fonction amine, élimine ce groupement protecteur puis condense - soit un D aminoacide défini ci-dessus pour lequel R13 représente un groupement protecteur de la fonction amine, puis élimine R13 et condense un L aminoacide défini ci-dessus et, lorsque R14 et/ou R5 représentent ou contiennent un groupement pratecteur de la function amine, élimine R14 et/ou R5 puis condense un acide gras de formule générale R'-CO-CH dans laquelle R'-COreprésente un reste d'acide gras tel que défini dans la revendication i, - lorsque R12 représente un reste dtun D aminoacide défini dessus, pour lequel R13 représente un groupement protecteur de la fonction amine, élimine R13, puis condense le L aminoacide défini ci-dessus et lorsque R14 et/ou R5 représentent ou contiennent un groupement protecteur de la fonction amine, élimine R14 et/ou R5 puis condense l'acide gras défini ci-dessus, et - lorsque R12 représente un reste d'un D aminoacide défini ci-dessus pour lequel R13 représente un reste d'un 1. aminoacide défini ci-dessus pour lequel R14 représente un groupement protecteur de la fonction amine, élimine Ri4 et/ou R5, puis condense l'acide gras défini cidessus, puis sépare le produit obtenue de son support, élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et acide, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.