Brevet FR2478087A1 — publié le 19810918

La présente invention concerne la chimie et à notamment pour objet un corps nouveau, le(triméthyl-2,2,2, hydrazi nium)-3 propionate, appartenant à une classe de composés chimiques nouveaux, les bétaïnes linéaires d'hydrazinium, ainsi qu'un procédé de préparation dudit corps et son application à titre de substance active pour agents de croissance de bétail et de volaille. dn n' avant pas jusqu t ici décrit dans la littérature de/composés ayant la structure de la bétaine, contenant à titre de groupement chargé positivement un groupement hydrazinium Le composé faisant l'objet de l'invention, le (triméthyl -2,2,2)-3 propionate, qui présente ladite structure, est un composé nouveau qui nea pas été décrit dans la littérature. On connait déjà l'utilisation, à titre d'agents de croissance de bétail et de volaille, d'antibiotiques tels que notamment la chlorotétracycline, les préparations à base de nitrofuranne, les dérivés de l'arsenic, les enzymes, , les hormones, les préparations à base de tissus, les phosphatides, etc. Toutefois, les antibiotiques et les préparations à base de nitrofuranne ne sont efficaces qu'en présence d'une infection. D'autre part, presque tous les agents de croissance connus : antibiotiques, hormones, produits enzymatiques, sont désavantageux au point de vue économique. Certains, tels que les es de l'arsenic, sont des produits toxiques. Mors de l'utilisation d'antibiotiques, il importe de tenir compte du danger réel d1apparition de souches bactériennes qui leur sont réfractaires, notamment de souches pathogènes telles que par exemple la souche dont E colt.Les résidus des antibiotiques dans les pro duits de boucherie et dans les oeufs risquent de provoquer des affections allergiques voir : brevet américain n 2925342, publié le 16 Février 1960,classe C 1.99-2 brevet américain nO 3017272, publié le 16 Janvier 1962, classe C 1.99-2 ; brevet américain nO 3639595, publié le 1er Février 1972, classe A61K 21/00 ; brevet français n 2137831, publié le 2 Février 1973, classe A 23k 1/00 brevet ouest-allemand n 1692477, publié le 19 Octobre 1972 classe 53g 4/04. Le composé chimique conforme à l'invention, le (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate, répond à la formule suivante (CH3)3 ffi CH2CH2 CO .2H20 Le procédé de préparation du composé, objet de l'invention consiste à falre passer une solution de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium) -3 alcoylpropionate répondant à la formule générale x (CH ) * NH CH2CH2 COOR, 33 dans laquelle X est Cl, Br, I, CH3S04, R est un radical alcoyle inférieur; à travers une colonne chargée d'un échangeur d'anions forment basique, et à séparer ensuite le produit visé. Il est avantageux d'utiliser une solution de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 alcoylpropionate dans l'eau ou dans un solvant polaire organique. On utilise de préférence comme solvant organique polaire l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique. Suivant l'invention, l'agent de croissance de bétail et de volaille comprenant la substance active et un diluant contient à titre de substance active le (triméthyl-2,2,2 hydrazinium) -3 propionate. Il est préférable d'utiliser un agent de croissance contenant 0,001 à 0,5 en poids de substance active. Le composé objet de l'invention est une poudre cristalline incolore dont la température de fusion F = 254 à 2560C (dans l'alcool). Il est très soluble dans l'eau, facilement soluble dans les alcools méthylique et éthylique. Le spectre de resonance magnétique nucléaire des protons dans l'eau deutérée est caractérisé par la présence des signaux suivants :6(p.p.m) : 6,70, singulet, (CH3)3# ; 6,89, triplet, CH2 ; 7,77, triplet, CH2. Lors des études toxicologiques du (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate, effectuées sur des souris blanches pesant 20 à 25 g, on a constaté que l'administration unique dudit composé per os à des doses allant jusqu'à 23 000 mg/kg n'entraine pas la mort de ces animaux. En cas d'administration par voie intrapéritonéale, on a trouvé que les doses non toxiques atteignaient 10 000 mg/kg de (triméthyl-2,2, hydrazinium)-3 propionate. On n'observe pas de modifications pathologiques dans les organes vitaux des animaux quand le produit est administré per os, à raison de 100 mg/kg par jour pendant 3 mois, à des rats blancs pesan-t 200 à 250 g. On a étudié l'activité spécifique du (triméthyl 2,2,2 hydrazinium)-3 propionate sur différentes espèces d'animaux souris, rats, porcins, bovidés, poulets ou poussins, oisons, dindonneaux, canetons On a aussi étudié l'activité de ce composé, comme agent de croissance végétaux, sur l'orge, l'avoine, le seigle et le froment. Il a été établi que le (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate exerce un effet marqué de stimulation de la croissance sur le bétail et la volaille. Suivant l'espèce considérée de bétail ou de volaille, on a constaté que sous l'action de ce composé, l'augmentation du poids journalière était amélioré de 8 à 24%. Simultanément on a constaté une amélioration du métabolisme des animaux testés et une diminution de 7 à 15% de la consommation d'aliments par unité d'augmentation de poids. L'étude de l'activité du (triméthyl-2,2,2 hydrazinium) - 3 propionate vis à vis des plantes a permis d'établir que ce composé exerce une influence très marquée sur leur croissance. Le diamètre de la tige des graminées telles que l'avoine, l'orge, le seigle, le froment, a augmenté de 10 à 15%, contribuant ainsi à accroitre leur résistance contre la fonte. En outre, la masse spécifique des grains augmente, ce qui dans l'ensemble assure une augmentation du rendement de ces cultures de 15 à 30%. Le (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate est une substance active pour agents de croissance des animaux et de la volaille. Ce composé peut être utilisé avec n'importe quel diluant pouvant servir de nourriture au bétail et à la volaille, tel que l'eau, le lait. Il peut être réalisé en mélange avec des aliments ou avec descharges convenables. L'agent de croissance de bétail et de volaille peut être employé quotidiennement en une ou plusieurs fois. Son efficacité est pratiquement indépendante du mode de la fréquence de son administration, et est déterminée principalement par la dose utilisée et par la durée de l'alimentation. L'agent de croissance, objet de l'invention est utilisé pour différentes espèces de bétail et de volaille, avec une teneur préférentielle en substance active de 0,001 à 0,5% en poids,ou à raison de 0,1 à 100 mg par kilogramme de poids de l'animal. On obtient le (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate en faisant passer une solution de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 alcoylpropionate de formule générale; X (CH3)3 N NH CH2CH2 COOR, dans laqueux est Cl, Br, I, CH3 S04; R est un alcoyle inférieur, à travers une colonne garnie d'un échangeur d'anions fortement basique, et en isolant ensuite le produit visé. La nature de l'anion n'influe pas sur le rendement et la qualité du produit visé. On utilise essentiellement des sels (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 alcoylpropionates dans lesquels le radical alcoyle est un méthyle, un éthyle, un propyle ou un autre alcoyle inférieur. Une caractéristique du procédé, objet de 1'invention de préparation de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)^3 propionate tient à ce que, en faisant passer une solution de sel (triméthyl-2,2,2 hydrazinium3 5 alcoylpropionate à travers une colonne garnie d'un échangeur d'anions fortement basique, notamment de résine artificielle connue sous la dénomination "Amberlite IRA-400" ou de toute autre résine fortement basique, il se produit en même temps qu'un échange d'anion d'acide avec un ion hydroxyle, une hydrolyse du groupe ester, ce qui réduit sensiblement la durée de la synthèse. Il est possible de mettre en oeuvre un solvant convenable quel- conque, tel que l'eau, un solvant polaire organique (alcool, e-r;c.), la D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples concrets mais non limitatifs de préparation du composé nouveau faisant l'objet de l'invention, le (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate, et de son application. Exemple 1. On fait passer une solution de 196,5 g (1 mole) de chlorure de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 méthylpropionate dans 500 cmD d'eau à travers une colonne chargée d'une résine échangeuse d'ions, l'Amberlite IRA-400. On réduit le volume du solvant par évaporation et on cristallise le résidu dans l'éthanol. Le rendement en (triméthyl-2,2,2 hydraziniurn)-3 propionate est de 140 g (85%). Il se présente sous forme de cristaux incolores, F=254 à 2560C. Le spectre de résonance magnétique des protons ( 6,p.p.m) 6,70, singulet, (CH3)3#; triplet 6,89, CH2, 7,797, triplet, CH2. Trouvé (%) : C 39,56 ; H 10,10 ; N 15,36. C6H1402N2.S2fJ Calculé (%): C 39,56 ; H 9,89 ; N 15,30 Exemple 2. On fait passer une solution de 272 g (1 mole) de méthylsulfate de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate dans 500 cm3 de méthanoi à travers une colonne chargée de résine échangeuse d'ions. On réduit par évaporations le volume du solvant, on cristallise le résidu dans l'éthanol. Le rendement en produit final est de 148 g (90%) .I1 se présente sous forme de cristaux incolores. Ses caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 1. Exemple 3. On fait passer une solution de 210,5 g (1 mole) de chlorure de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 éthylpropionate dans 800 cm3 d'éthanol à travers une colonne chargée d'une résine échangeuse dotions l'Amberlite IRA-400, ensuite on réduit le volume du solvant par évaporation. On obtient 146 g (environ 88%) de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate sous brume de cristaux incolores. Ses caractéristiques sont identiques à celles qui ont été décrites dans l'exemple 1. Exemple 4. On fait passer une solution de 244,9 g (1 mole) de bromure de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 éthylpropionate dans 500 cm3 d'eau à travers une colonne chargée d'une résine échangeuse d'anions, 1'Amberlite IRA-400, ensuite on réduit le volume du solvant par évaporation. On obtient 147 g (environ 87%) de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 priopionate sous forme de cristaux incolores. Ses caractéristiques sont identiques à celles qui ont été décrites dans l'exemple 1. Exemple 5. On fait passer une solution de 277 g (1 mole) d'iodure de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 méthylpropionate dans 500 cm3 d'eau à travers une colonne chargée d'une résine échangeuse d'ions, l'Amberlite IR4-400, ensuite on réduit le volume du solvant par évaporation et on obtient 140 g (85%) de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate sous forme de cristaux incolores. Ses caractéristiques sont identiques à celles qui ont été décrites dont l'exemple 1. Exemple 6 On a étudié l'efficacité d'un agent de croissance de bétail et de volaille, contenant, à titre de substance active du (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate. On a effectué l'essai sur des poulets de six jours, en prenant un groupe de 50 poulets d'essai et un groupe de 50 poulets de contrôle. Les poulets d'essai ont reçu une alimentation contenant 0,02% en poids de substance active, le groupe de contrEle ne recevant que la ration de base sans addition de ladite substance. La ration des poulets avait la composition suivante (% en poids) orge - 20 ; froment - 6 ; maSs - 40 ; tourteaux d'extraction de tournesol et de soja - 19 ; farine de poisson - 7, farine de viande d'os - 3 ; levure - 5 .Un kilogramme d'aliments contenait 1,25 unités fourragères, 3135 koal d'énergie métabolisable, 21% de protéine brute, 4% de cellulose brute et 197 g de protéine digestible. L'essai a duré 34 jours, au bout desquels le poids des poule-ts a atteint en moyenne 440,5 g dans le groupe d'essai contre 412,2 g de poids moyen des poulets du groupe de contrôle. Autrement dit, les poulets ayant reçu dans leur ration, 0,02% en poids par rapport au poids de l'aliment de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium) -3 propionate pesaient 7,7% de plus que les poulets de contrôle. Les résultats des essais sont résumés dans le tableau 1 ci après. Tableau 1. caractéristique Poids vif moyen Accroissement ;En% par de des poulets (en moyen du poids | rapport l'aliment grammes) à liage | pendant la du- aux pou de : | rée de l'essai lets de contrôle 6 j 30 j 40 j 1.Sans addition de substance ao- tive (contrôle) 42,7 274,0 412,2 364,5 # 10,1 100,0 2.Addition à 47,8 289,4 440,5 392,7 # 9,9 107,7 l'aliment de 0,02% en i poids de (triméthyl 2,2,2 hydra zinium)-3 pro pionate Exemple 7. On effectue l'essai visant à vérifier l'efficacité de l'agent de croissance de bétail et de la volaille, objet de l'invention, suivant un schéma analogue à celui indiqué dans l'exemple 6, on ajoute à l'aliment la subtance active à raison de 0,04 % du poids de l'aliment. Au bout d'un essai de 34 jours, les poulets du groupe d'essai ayant reçu l'agent de croissance dépassent en poids les poulets de contrtle de 12,9%. Les résultats de l'essai sont résumés dont le tableau 2 ci-après Tableau 2 Caractéristiques Poids vif moyen Accroissement En % par des poulets (en moyen en poids rapport grammes) à à l'âge pendant la du- ux pou de : rée de l'essai lets de contrôle 6 j 30 j 40 j --1 1. Sans addition (contrôle) 54,0 261,9 364,3 313 # 9,3 100,0 2 Addition à 51,0 268,9 404,8 353 + 8 112,9 l'aliment de i 0,04% en poids de (triméthyl 2,2,2 hydra @inium)-3 pro pionate Exemple 8. On étudie l'efficacité de l'agent de croissance de bétail dans l'alimentation d'animaux amicrobiens. L'essai est effectué sur des mini-porcelets amicrobiens élevés dans des conditions stériles par comparaison avec des mini porcelets élevés sans que soient respectées les règles de stérilité. A cet effet, cinq mini-porcelets amicrobiens recoivent depuis leur naissance jusqu'à l'âge de deux mois une alimentation contenant 0,04% en poids de substance active Leur développement est comparé à celui de dix mini porcelets élevés sans observer les règles de stérilité et à celui de sept mini-porcelets amicrobiens.A la fin de l'essai le poids des mini-porcelets amicrobiens d'essai dépasse de 17,2% celui des porcelets amicrobiens n'ayant pas reçu d'agent de croissance et leur poids est de 18,2% supérieur à celui des mini-porcelets élevés sans applica tion des règles de stérilité et n'ayant pas reçu d'agent de croissance. Les résultats des essais sont réunis dans le tableau 3 ci-après. Tableau 3. Catégorie d'animaux Poids des animaux Nombre d'animaux a l'age de 2 mois par groupe (grammes) 1. Mini-porcelets 3244 t 335 10 ordinaires ayant pas reçu d'agent de croissance 2. Mini-porcelets ami- 3271 + 385 7 crobiens n'ayant pas reçu d'agent de crois sance 3. Mini-porcelets ami- 3833 + 348 5 crobiens ayant reçu l'agent de croissan ce à teneur en sub stance active de 0,04% du poids de l'aliment. Exemple 9. On étudie l'efficacité de l'agent de croissance sur des porcelets n'ayant pas été alimentés en lait maternel, de race blanche, d'un poids vif unitaire d'environ 20 kg, à raison de 10 porcelets dans chaque groupe. Les porcelets sont élevés dans une même porcherie desservie par une même porchère, et tous les animaux recoivent une même ration d'alimentation, qui se compose de farine d'orge, d'une masse verte de mélange avoine-vesce et de regain de luzerne, de résidus de laiterie et de sérum de lait. On alimente les animaux deux fois par jour, avec abreuvage en eau à volonté. On ajoute aux aliments du groupe d'essai 200 mg de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-D propionate par kilogramme de substance alimentaire sèche (0,02% en poids de substance active). On trouve que les porcelets ayant recu l'agent de croissance pendant 122 jours ont un accroissement de poids de 7,4 kg supérieur à celui des animaux du groupe de contrôle, la consommation d'unités fourragères par kilogramme d'accroissement de masse étant de 7,1% inférieure.Les résultats des essais sont indiqués dans le tableau 4 ci-après. Tableau 4. Caractéristiques Groupes d'animaux dtessai de contrôle Nombre d'animaux 10 10 Poids vif moyen au début de l'essai, kg 21,8 + 1,5 20,0 + 1,67 Poids vif moyen à la fin de essai, kg 88,2 + 4,0 74,0 + 3,2 Accroissement de poids vif au cours de l'essai, kg 66,4 + 3,6 59,0 + 2,1 Accroissement de poids journalier, g 544 + 32 484 + 17 Accroissement de poids journalier, en % par rapport aux animaux de contrôle 112,4 100,0 Consommation d'aliments au cours de l'essai, unités fourragères 270,7 258,5 Consommation d'alimentcpar kilogramme d'accroissement de poids, unités fourragères 4,07 4,38 Consommation d'aliments par kilogramme d'accroissement de poids, % par rapport aux animaux de contrôle 92,9 100,0 Exemple 10. On étudie l'efficacité de l'agent de croissance sur des ratons. On effectue les essais sur des ratons sans race pesant environ 75 g, partagés en groupes de 30 animaux chacun. On introduit imagent de croissance per os à chaque rat sous forme d'une solution aqueuse à raison de 0,1 à 0,001% du poids de la ration journalière utilisée. On effectue l'administration de l'agent de croissance chaque jour pendant 10 jours, le délai d'observatlon de chaque animal é-tant de 20 jours. On pèse les ratons tous les 4 jours.On trouve que le (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-) propionate à une dose de 0,1% du poids de la ration journalière utilisée n'influe pratiquement pas sur l'accroissement du poids des rats, alors que des additions de 0,01% et de 0,001% du poids de la ration journalière utilisée améliorent l'accroissement du poids de 12% et de 12,5% respectivement. L'essai terminé, on sacrifie les animaux et on analyse leurs organes parenchymateux et leur sang périphérique. On ne constate aucun signe pathologique. Les résultats des essais sont résumés dans le tableau 5 ci après. Tableau 5. Catégorie des animaux Poids le jour de la pesée depuis le début de l'alimentation (gram mes) 4 8 12 16 20 1. Animaux n'ayant pas reçu d'agent de crois sance 74+5 89+7 101+6 116+9 131+10 2. Animaux ayant reçu l'agent de crois sance à teneur en substance active de 0,1% 76+4 95+6 98+5 107+8 129+6 3. Animaux ayant reçu l'agent de crois sance à teneur en substance active de 0,01% 79+5 95+8 125+10 139+7 158+9 4. Animaux ayant reçu l'agent de crois sance à teneur en substance active de 0,001% 76+5 99+7 131+8 154+8 164+7 Ex~mple~1 11. On étudie l'efficacité de l'agent de croissance sur des rats pubères. Les conditions de l'essai sont analogues à celles décrites dans l'exemple 10. Il est établi que l'agent de croissance à teneur en substance active de 0,01% et de 0,0019S du poids de l'aliment sec entratne chez les rats un accroissement de poids de 9% et de 13,5Q4 respectivement. Les résultats des essais sont représen tés dans le tableau 6 ci après Tableau 6. Categorie d'animaux Poids (en grammes) le jour de la pesée depuis le début de l'alimentation 4 8 12 16 20 1. Animaux n'ayant pas reçu d'agent de crois sance 160#11 168#10 179#12 188#9 209#13 2. Animaux ayant reçu l'agent de crois sance à teneur en substance active de 0,1% 155#10 161#10 174#8 187#11 203#9 3. Animaux ayant reçu l'agent de crois sance à teneur en substance active de 0,01% 169#7 175+8 189+13 215+12 229+11 4. Animaux ayant reçu l'agent de crois sance à teneur en substance active de 0,001% 175#11 189#12 210#9 231#14 248#12 Bien entendu, l'invention n'est nullement limite aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant les équivalent techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celle-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée. R E V E N D I C A T I O N S 1. Produit chimique nouveau, caractérisé en ce qutil est constitué par le (triméthyl-2, 2,2 hydrazinium)-3 propionate de formule suivante + (cl3)3 N NH CH2 CH2 COO . 2H20 2. Procédé de préparation du (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate faisant l'objet de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait passer une solution de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium) 3 alcoylpropionate répondant à la formule générale + X (CH3)3 N NH CH2 CH2 COOR, dans laquelle X est : Cl, Br, I, CH3SO4, R est un alcoyle inférieur, à travers une colonne garnie d'un échangeur d'anions fortement basique, après quoi on isole le produit visé. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise une solution de (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 alcoylpropionate dans l'eau ou dans un solvant organique polaire. 4. Procédé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'on utilise à titre de solvant organique polaire l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique. 5. Agent de croissance de bétail et de volaille, du type contenant une substance active et un diluant, caractérisé en ce qu'il contient comme substance active le (triméthyl-2,2,2 hydrazinium)-3 propionate faisant l'objet de la revendication 1. 6. Agent de croissance de bétail et de volaille, caractérisé en ce qu'il contient ladite substance active à raison de 0,001 à 0,5% en poids.