Brevet FR2478999A1 — publié le 19811002

Préparation dermatologique qui améliore l'activité thérapeutique d'un corticostéroide local qu'elle contient. La présente invention concerne une préparation dermatologique qui améliore l'activité thérapeutique d'un corticostéroide local qu'elle contient. A ce jour, on utilise couramment des préparations dermatologiques contenant un corticostéroide local. Cependant, on désire améliorer l'efficacité de ces pré- parations dermatologiques. L'invention a pour objet une préparation dermato- logique contenant un corticostéroide local dont l'acti- vité thérapeutique est accrue. D'autres caractéristiques et avantages de l'inven- tion ressortiront de la description qui suit. La demanderesse a découvert que l'incorporation d'un phosphatide et de butylhydroxyanisole et/ou de butylhydroxytoluène à une préparation dermatologique contenant un corticostéroide local, permet d'atteindre l'objectif précité. En résumé, l'invention concerne une préparation dermatologique qui contient 1) un phosphatide, 2) un corticostéroide local et 3) du butylhydroxyanisole et/ ou du butylhydroxytoluène. Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant être décrits de façon détaillée. Les phosDhatides que l'on peut utiliser dans une préparation dermatologique de l'invention comprennent la phosphatidylcholine (lécithine), la phosphatidylétha- nolamine (céphaline), la phosphatidylsérine, le phospha- tidylinositol, l'acide phosphatidique et similaires. Bien entendu, on peut utiliser un mélange de deux ou plus de ces phosphatides. Dans ce cas, on a constaté qu'il est préférable que la teneur en phosphatidylcho- line du mélange de phosphatides soit comprise entre % et 40 %. Ceci semble être en rapport avec le fait qu'une telle teneur en phosphatidylcholine est proche de la composition des phosphatides de l'"pi- derme. Il est généralement avantageux d:utiliser comme mélange de phosphatides un phosphatide de soja (lécithine de soja) ou un phosphatide d'oeuf (léci- thine d'oeuf) du commerce. On préfère particulière- ment le phosphatide de soja. Ces phosphatides du com- merce contiennent divers phosphatides et de plus cer- taines substances autres que des Dhssphatides. On doit calculer la quantité à utiliser d'un tel phosphatide du commerce en fonction de sa teneur totale en phos- phatide. La quantité de phosphatide ou de mélange de phos- phatides que l'on utilise dans une préparation derma- tologique de l'invention dépend de l'affection à la- quelle on applique la préparation dermatologique, la composition, la nature et la quantité du corticosté- roide local et similaires et elle est généralement comprise dans la gamme de 0,1 % à 30 %, de préférence de 0,1 % à 10 %, mieux de 0,2 à 7 %0 et tout particuliè- rement de 0,5 à 5 % par rapport au poids total de la préparation. Si la quantité de phosphatide utilisée est trop faible, on n'obtient qu'insuffisamment les résultats désirés de l'invention. L'emploi d'une quantité de phosphatide supérieure à la quantité nécessaire n'amé- liore pas les résultats désirés proportionnellement à la quantité de phosphatide et a des effets indési- rables, en particulier donne un caractère gluant à la peau. Pour cette raison, on préfère la gamme précitée. On peut citer comme exemples de corticostéroides locaux utiles dans une préparation dermatologique de l'invention, l'hydrocortisone, la Drednisolone, la méthylprednisolone, la dexaméthasone, la triamoinolone, l'acétonide de triamcinolone, la fluméthasone, le fluo- cinonide, la béclométhasone, la bétaméthasone, la fluocinolone, la fluorométholone, le fludroxycortide, la clobétasone, le clobétasol et les esters, acétals, hémiacétals, éthers, alkylats, produits de désoxygéna- tion, halogénures et D-homostéroides de ces stéroïdes. Bien entendu, on peut utiliser une combinaison de deux ou plus de ces corticostéroides locaux. La quantité de corticostéroide local que l'on ajoute doit être déterminée en fonction de l'importance de l'activité et de l'utilisation à laquelle on destine le corticostéroide particulier. Lorsqu'on ajoute une quantité importante du corticostéroide local, on pré- fère accroître la quantité du phosphatide ajoutée. Pour preparer la préparation dermatologique de l'inven- tion, on peut ajouter le corticostéroïde local sous forme d'une solution dans une phase huileuse, le propy- lèneglycol, le polyéthylèneglycol, l'éthanol ou simi- laireso Sinon, on peut ajouter le corticostéroide sous forme d'une poudre solide que l'on disperse telle quelle ou après l'avoir broyé en poudre fine. La préparation dermatologique de l'invention con- tient du butylhydroxyanisole et/ou du butylhydroxyto- luène avec le phosphatide et le corticostéroide local précités. L'incorporation de butylhydroxyanisole et/ou de butylhydroxytoluène évite de façon très satisfai- sante la coloration du phosphatide et assure une grande stabilité de la préparation dermatologique pendant une durée prolongée. En particulier, l'emploi combiné de ces deux composants conduit à des résultats satisfai- sants. Pour préparer une pommade, on préfère dissoudre au préalable le corticostéroide local dans du propylène- glycol pour des raisons de solubilité et de faible irritation de la peau, mais on observe une instabilité au cours du temps. Dans ce cas, on peut, pour obtenir une pommade très stable, dissoudre le corticostéroide dans du propylèneglycol o on a dissous du butylhydro- xyanisole, car le butylhydroxyanisole est soluble dans le propylèneglycol. En plus des trois composants précités, on peut incorporer d'autres composants à la préparation derma- tologique de l'invention, selon l'utilisation à la- quelle on la destine. On peut ainsi préparer de façon classique des préparations dermatologiques ayant des propriétés rhéologiques très diverses. Ces préparations dermatologiques peuvent être sous forme de mélanges aqueux tels qu'une solution, une solution colloïdale, une lotion émulsifiée, une crème huile/eau (crème hy- drophile) ou un gel aqueux à phase aqueuse continue: des mélanges huileux tels qu'une solution, une pommade, une crème eau/huile, un gel de base (par exemple le produit commercialisé sous la marque Plastibase (huile minérale gélifiée par du polyéthylène, c'est-à-dire un gel de polyéthylène et de paraffine liquide)), une pommade absorbante dans laquelle un émulsifiant est ajouté à l'huile et une pommade hydrophile dans la- quelle la phase huileuse est continue; et des bases non aqueuses solubles dans l'eau telles qu'un mélange de polyéthylèneglycols. On peut également préparer une base pour suspension telle qu'une lotion à agiter à laquelle on ajoute un agent dispersant solide. Les composants huileux, émulsifiants, dispersants, gélatinisants et matières solides que l'on peut utili- ser pour préparer de telles compositions sont bien con- nus des spécialistes de la préparation des cosmétiques et des produits à usage local. Les composants huileux comprennent des hydrocar- bures tels que la paraffine liquide, la vaseline, la paraffine solide, la cire microcristalline, etc; des alcools aliphatiques supérieurs tels que l'alcool céty- lique, l'alcool hexadécylique, l'alcool stéarylique, l'alcool oléylique, etc; des esters d'acides gras supérieurs et d'alcools supérieurs tels que la cire d'abeille, le blanc de baleine, etc; des esters d'acides gras supérieurs et d'alcools inférieurs tels que le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopro- pyle, etc; des huiles végétales, des huiles végétales modifiées, la lanoline hydratée et ses dérivés, le squalène, le squalane; des acides gras supérieurs tels que l'acide palmitique, l'acide stéarique, etc, et similaires. Les émulsifiants et agents dispersants que l'on peut utiliser comprennent des agents tensio-actifs anioniques, cationiques et non ioniques. On préfère les agents tensio-actifs non ioniques, car ils n'irri- tent que faiblement la peau. On peut citer comme exemples typiques d'agents tensio-actifs non ioniques, des monoglycérides d'acide gras tels que le monostéa- rate de glycéryle, etc; des esters d'acide gras de sorbitanne tels que le monolaurate de sorbitanne, etc; des esters d'acide gras et de saccharose; des esters d'acide gras polyoxyéthylénique tels que le stéarate de polyoxyéthylène, etc; et des éthers polyoxyéthylé- niques correspondant à des alcools supérieurs tels que le polyoxyéthylène-éther cétylique, le polyoxyé- thylène-éther oléylique, etc. En particulier, pour préparer des crèmes, il est avantageux d'utiliser un ester d'acide gras polyoxy- éthylénique car la stabilité de l'émulsion est forte- ment améliorée. On préfère en particulier utiliser à cet effet des esters d'acide gras polyoxyéthylénique dont l'acide gras contient généralement environ 8 à 26 atomes de carbone et de préférence environ 12 à 18 atomes de carbone et le nombre des molécules d'oxyde d'éthylène des chaînes polymères formées par polyméri- sation par addition (ou le degré de polymérisation par addition de l'oxyde d'éthylène) est d'environ 20 à 60 et de préférence d'environ 40 à 55. On peut citer comme exemple d'un tel ester, le monostéarate de polyoxy- éthylène. Les gélatinisants comnrennent la carboxyméthyl- cellulose, le gel de cellulose, le carbopol, l'alcool polyvinylique, le polyéthylèneglycol et diverses gom- mes. Bien entendu, on utilise ces composants huileux, émulsifiants, agents dispersants et gélatinisants isolément ou en combinaisons mutuelles. On préfère, pour accroître l'effet humectant de la préparation dermatologique de l'invention, lui in- corporer du propylèneglycol, de la glycérine, du sor- bitol ou similaires ayant un effet humectant. De façon avantageuse, on peut ajouter de l'éthanol qui a une action bactériostatique et qui procure une sensation rafraîchissante lorsqu'on l'applique à la peau. Pour accroître encore la stabilité de la prépara- tion dermatologique de l'invention, on préfère ajouter un agent chélatant, un antiseptique et similaires à la demande. Parmi les agents chélatants que l'on peut uti- liser figurent 1'EDTA (éthylènediaminetétraacétate), l'acide thioglycolique, l'acide thiolactique, la thio- glycérine et similaires. Les antiseptiques que l'on peut utiliser comnrennent les esters méthylique, éthy- lique, propylique et butylique de l'acide p-hydroxy- benzoique, l'o-phénylphénol, l'acide déhydroacétique et les sels correspondants, le p-chloro m-crésol, le p-chloro m-xylénol et similaires. De plus, on préfère ajuster le pH de la prépara- tion dermatologique par addition d'acide citrique, d'acide lactique, d'acide tartrique ou similaires. On doit ajuster le pH à une valeur qui dépend de la sta- bilité de la préparation dermatologique. En général, on préfère que la préparation dermatologique soit légèrement acide plutôt que légèrement alcaline. On peut ajouter si on le désire une petite quantité d'un parfum. De plus, on peut incorporer à la préparation dermatologique de l'invention, pour obtenir une pré- paration composée, un ou plusieurs médicaments choisis parmi les antibiotiques, les antihistaminiques, les antimycotiques et les vitamines. Comme les préparations dermatologiques de l'in- vention améliorent nettement l'activité du corticosté- roide local qu'elles contiennent, on peut les utiliser pour le traitement d'affections cutanées telles qu'un eczéma, une ichthyose, un lichen et un psoriasis pour supprimer ou réduire les symptômes. De plus, la préparation dermatologique de l'inven- tion disperse et retient l'ingrédient actif (le-corti- costéroide) dans la peau pendant une période prolongée sans qu'il y ait perte du corticostéroïde, ce qui lui permet d'exercer son effet de façon efficace. Egalement, la préparation dermatologique de l'in- vention est stable et présente peu de coloration ou d'autres variations au cours du temps. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLES 1 à 6 et EXEMPLES COMPARATIFS A à D. On prépare diverses préparations dermatologiques contenant un corticostéroïde local ayant les composi- - tions indiquées dans le tableau I. T A B L E AU Example No. E EX Exemnple ExempleEm. Exemple Exemple co. Exemple. Eele COmPO-Siti1 2p comp. comp. comp. o Dp Composition 1 2 A 3 4 B 5 C 6 D Forme 17,21-diporpionate de béclomèthasone lIydrocortisone Phosphatide de soja Vaseline blanche Paraffine liquide Produit commercialisé sous la marque Plastibase5OWI Hydroxytoluène butylé Hydroxyanisole butylé Alcool stéarylique Alcool cétylique Polyoxyéthylène-éther cétylique monostearate de polyoxy- éthylène p-hydroxybenzoate d'éthy.e p-hydroxybenzoate de méthyle phydroxybenzoate debutyl* Prooylèneglycol Eau purifiée Total (. en poids) Pommade oléagineuse anhydre 0,025 4.0 ,95 0,025 0,025 2.0 87,945 ,0 0,025 0y005 _ 0,025 _ 99,95 0,025 Crème huile/eau 0,025 4,0 9,9 12 9 0, 025 ,0 2,1 4J0 Oyi 0,1 0,1 61, 85 ,0 100,0 100,0 1 i00oo,o 0,025 2,0 9r9 12,9 0,05 2,1 ,0 4,0 0,1 0,2 0,1 63,625 ,0 0,025 =__.., t- 9,9 12,9 0,025 ,0 2,1 1,7 O,1 0,1 68,15 ,0 ommade neuse ar. oléag i- Lhydre - - % %; 16 1,0 1,0 w-- _W,.. - 4,0 I - ------- 1------- 89,975 ,0 0t025 93,975 ,0 0,025 ,0 1 100,0 Crème huile/eau %î % 1,0 1,0 - I 9,9 9,9 1279 12,9 01025 0,025 1O -- -- I ,0 510 2,1 271. 117 1,7 0O1 0,1 rN 0,1 0,1 - Co-' 63,1.75 67,175 ,0 100,0 I - i - L - - On évalue les activités de ces dix préparations ayant les compositions ci-dessus et on compare leurs effets anti-inflammatoires selon le test de l'oedème à l'huile de croton de l'oreille de la souris. Mode d'essai: On effectue l'essai selon la méthode de Toneli (Endocrinology 77, 625-634 (1965)). On applique à l'oreille droite de la souris une solution phlogistique constituée de pyridine, d'éther et d'huile de croton (50/45/5 en volumes), puis on applique la préparation dermatologique. Cinq heures après le traitement, on excise les deux oreilles en une position prédéterminée et on détermine le poids humide des oreilles pour calculer le taux d'oedème selon l'équation suivante: Taux d'oedème (y) = (Poids de l'oreille droite y) lo Poids de l'oreille gauche On calcule le taux d'inhibition selon l'équation suivante: Taux d'inhibition (X) = (1 Taux d'oedème pour le traitement avec la Pommade)xi O Taux d'oedème sans traitement On utilise par groupe dix souris màles pesant 20 à 25 g. Résultats de l'essai Comme le montre le tableau Il ci-dessous, les préparations dermatologiques de l'invention ont des activités antiinflammatoires supérieures à celles de préparations contenant un corticostéroide préparées avec des bases classiques pour pommades. Ces résultats permettent de penser que l'accrois- sement de l'activité des préparations dermatologiques de l'invention résulte de la formation d'un complexe non covalent entre le stéroïde et le Dhosnhatide ac- croissant la compatibilité et l'aptitude à la rétention dans la peau du stéroide. TABLEAU II : Effets sur l'oedème à l'huile de l'oreille de la souris. de croton o Note Taux d'inhibition +++ 70 - 100 % ++ 40 - 70 % + 10 - 40 % + O - 10 % EXEMPLES 7 à 9 et EXEMPLES COMPARATIFS E et F. On prépare des préparations dermatologiques con- tenant un corticostéroïde local ayant les compositions Ex. N Forme Taux Taux Effeto d'oedème d'inhi- (%) bition Ex. 1 22,6 82,0 +++ Pommade Ex. 2 oléagineuse 23,7 81,1 +++ eC Ex. anhydre r Ex. u Comp.A 39,3 68,7 ++ OnEx. 3 31,4 75,0 +++ t u. Crème 1's0 Ex. 4319 76.. Ex4 huile/eau 31,9 74,6 r Ex. Comp.B 62,9 50,0 ++ Ex. 5 Pommade 34,3 72,7 +++ o Ex oléagineuse W Comp.C anhydre 49,9 60,3 ++ o o 0> o Ex. 6 Crème 37,1 70,5. m Ex. huile/eau Comp.D 50,9 59,5 ++ Non traité - 125,7 - - indiquées dans le tableau III ci-dessous. TABLEAU III ComDosition Ex. 7 Ex. Ex. 8 Ex. 9 Ex. Com.E Cmp.E Comp.F Forme Pommade oléa- Pommade Pommade au gineuse anhydre d'ab- Macrogol sorptio 17-butyrate d'hydrocorti- 0,1 % 0,1 % 0,1 % - sone Prednisolone - - - _ 1,O O 1,O Phosphatide 40 4,0 4,0 de soja de soJa 4,0 - 4,0 4,0 _ vaseline - 40,0 - blanche paraffine - - 10,0 liquide Macrogol 4000 - - - 41,0 48,0 Macrogol 400 - - - 43,95 50,975 Produit com- mercialis4 mercialisé 95,875 99,875 - - - sous la marque Plastibase 50O hyd rox vtol1uè ne butylé dovo0,025 0,025 0, 025 0,025 0,025 butylé- alcool alcool - - 18, O - - cétylique 18,0 sesquioléate de sorbitanne 5,0 polyoxvéthy- *lène-éther - - 0,5 - - laurylique p-hydroxy- benzoate - - 0,1 - - d'éthyle p-hydroxy- benzoate - - 0,1 - - de butyle Eau purifiee - - 32,175 - - poids) | 1O000 L0 1000 l o0, On a évalué et comparé les activités anti-inflam- matoires de ces cinq préparations dermatologiques selon le test d'inhibition de l'oedème cutané à la carragéénine chez le rat. Mode opératoire: On effectue l'essai selon la méthode de Fujimura et coll. On utilise comme solution phlogistique une solu- tion à 1 % de X-carragéénine dissoute dans la solution de Krebs. La veille de l'essai, on élimine totalement les poils de l'abdomen des rats avec une tondeuse et une crème dépilatoire. On applique environ 0,5 g de la pommade ou de la crème à étudier à la peau de l'abdomen des rats non anesthésiés. Une heure après ce traitement, on injecte par voie intradermique en deux points de l'abdomen sans anesthésie 5,0 P1 de la solution à 1 % de carra- géénine. Immédiatement après cette injection, on in- jecte dans la veine de la queue 0,5 ml d'une solution à 1 % de Pontamine sky blue (dans la solution de Krebs) et en même temps on applique à nouveau à la peau de l'abdomen 0,5 g du médicament (pommade ou crème). On mesure ensuite toutes les heures après l'application de la solution de carragéénine les zones bleues et les oedèmes de la peau de l'abdomen des rats. Cinq heures après l'application, on sacrifie les rats par saignée et on excise la peau de l'abdomen qu'on re- tourne pour mesurer la plus petite et la plus grande des dimensions des zones bleues. On découpe ensuite les zones oedématiées avec un emportepièce pour peau de 17 x 17 mm et on détermine les poids humides pour obtenir des indices d'oedèmes cutanés. Résultats de l'essai: Il ressort de l'examen du tableau IV ci-dessous que les préparations dermatologiques de l'invention présentent des activités d'inhibition de l'oedème à la carragéénine supérieures à celles des préparations comparatives contenant un corticostéroïde local pré- parées avec des bases classiques pour pommades. TABLEAU IV: Effet sur l'oedème à la carragéénine du rat. Forme Pommade oléagineuse anhydre Pommade d'absorptioi Poids Taux deTaux e d'inhi- loe- bition(Z d me(1) I,! % (nO) 58j,4 I 72i9 ' 6 0_5 1 605 ', 47 7 34,7 46,0 Taux d'oe- dème (3), (%) 79,4 99,7 ,0 i Taux î d'inhi2 bition' ó%) I 44,4 : 30 2 44;0 Zone bleue, (mm2), 6 8 17 ', Taux d'inhi- bition (S) 44,3 I 79,5 ' 35y5 69,7 i 43X5 / ITaux moyen ! d'inhibi- tion (X) ,5 33,5 44,5 Effet global (4) ++ + ++ __ _ * _ _ w 1.,. --- _ _a_ ___ I_____--j___- __. Ex. 9 Pommade au 54,5 51,0 89,5 37, 0 80,5: 35,0 41 0 ++ C C _--_-_-I-- -I----4 ---4 __C rd O Ex. Macrogol I, 1 v; C6omp. 626 I 440 1014 2970 93t7 24,0 32;3 + Non traité _ 11117, - 142.8 - 123,3, - - - _ l _ L_ (1) Poids de l'oedème = noids -de la peau oedématiée - noids de la peau normale. (2).Taux d'inhibition = (valeur mesurée pour le traitement avec la pommade - valeur mesurée sans traitement)/(valeur mesurée sans traitement) x 100. (3) Taux d'oedème = (poids de la peau oedématiée/poids de la peau normale) x 100. (4) On évalue l'effet global à partir du taux moyen d'inhibition du poids de l'oedème, du taux d'oedème et de la surface bleue pour le traitement avec la pommade. Ex. NO Ex. 7 Ex. Comp. E Ex. 8 1>- -40 a)-IL- -P j ta v c v ri3 Co 1 \0 %0 -ô I a 1 % /0 1 I I Note Taux d'inhibition ++ 40 - 60 % + - 20 - 40 % + 0-20% Le phosphatide de soja utilisé dans l'essai con- tient 30 à 32 % de phosphatidylcholine par rapport à la quantité totale de phosphatides. EXEMPLE 10 et EXEMPLE COMPARATIF G. On prepare des préparations dermatologiques con- tenant un corticostéroide local ayant les compositions indiquées dans le tableau V ci-dessous. TABLEAU V On évalue et compare les activités de ces deux preparations ayant les compositions ci-dessus par leurs effets anti-inflammatoires sur l'oedème à l'huile de croton de l'oreille du rat. Le mode d'essai est le même que dans les exemples 1 à 4, si ce n'est qu'on remplace les souris par des rats. Les résultats figu- Composition Exemple 10 Ex. Comp.G Forme Pommade oléagineuse anhydre 17avalérate de bétaméthasone 0O12 % 0,12 % Phosphatide de soja 4,0 - Vaseline blanche 78,855 82,855 Paraffine liquide 5,0 5,0 Lanoline purifiée 4,0 4,O Hydroxytoluène butylé 0,025 0,025 Alcool stéarylique 8,0 8,0 Total (% en poids) 100,0 100,0 rent dans le TABLEAU VI: tableau VI ci-dessous. Effet sur l'oedème à l'huile de croton de l'oreille du rat. 0Les notes sont les mêmes que pour le tableau II. Comme il ressort de l'examen du tableau VI, la préparation dermatologique de l'invention a une acti- vité anti-inflammatoire supérieure à celle de la pré- paration dermatologique comparative préparée avec des bases classiques pour pommades, l'évaluation étant effectuée selon le test de l'oedème à l'huile de cro- ton de l'oreille du rat. EXEMPLE 11 et EXEMPLE COMPARATIF H. On prépare des préparations dermatologiques con- tenant un corticostéroide local ayant les compositions indiquées dans le tableau VII ci-dessous. Exemmle NO Taux d'oedème Taux d'inhi- Effet" _ ()bition ('%) Exemple 10 10,1 89,6 +++ Ex. Comp.G 24,7 74,7... Non traité 97,5 TABLEAU VII Composition Exemple 11 Ex. Comp.H Forme Crème huile/eau 17,21dipropionate de béclométhasone 0,025 0,025 Phosphatide de soja 2,0 2,0 Vaseline blanche 9,9 9,9 Paraffine liquide 12,9 12,9 Alcool stéarylique 2, 1 2,1 Alcool cétylique 5,0 5,0 Monostéarate de polyoxy- 40 4,0 éthylène phydroxybenzoate d'éthyle 0,1 0,1 p-hydroxybenzoate de butyle 0,1 0,1 Hydroxytoluène butylé 0,025 - Eau Durifiée 63,85 63,875 Total (% en poids) 100,0 100,0 La préparation de l'exemole 11 contient de l'hy- droxytoluène butylé tandis que celle de l'exemple com- paratif H n'en contient pas. Pour comparer la stabilité au cours du temps, on introduit les deux préparations ayant les compositions ci-dessus dans des flacons de verre n 6 selon les normes industrielles japonaises et on maintient dans une enceinte thermostatée à 400C rendant 12 semaines pour observer les variations d'aspect. Les résultats sont résumés dans le tableau VIII. TABLEAU VIII Ex. N0 Phénomènes Période de stockage à 400C observés 1 se- 4 se- 8 se- 12 se- maine maine maines maines Coloration de la surface Ex. 11 Séparation _ _ _ Coloration + + ++ ++ de la surface Ex. Séparation _ +_+_+ Comp.H Séparation -+++ Changement Changement Changement important très faible Pas de changement Comme le montre le tableau 8, la préparation der- matologique de l'invention présente une stabilité au stockage nettement améliorée, en particulier en ce qui concerne la coloration superficielle, par rapport à la préparation de l'exemple comparatif H qui ne contient pas d'hydroxytoluène butylé. Note ++ + REVENDICATIONS 1. Préparation dermatologique caractérisée en ce qu'elle contient: un phosphatide 20 un corticostéroide local et du butylhydroxyanisole et/ou du butylhy- droxytoluène. 2. Préparation dermatologique selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un mélange aqueux dans laquelle la phase aqueuse est conti- nue, lequel mélange aqueux est avantageusement une solu- tion, une solution colloïdale, un gel ou une émulsion. 3. Préparation dermatologique selon la revendi- cation 2, caractérisée en ce que l'émulsion est une lotion huile/eau ou une crème huile/eau. 4. Préparation dermatologique selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un mélange huileux dans lequel la phase huileuse est con- tinue, lequel mélange huileux est avantageusement une so- lution, un gel, une crème ou une pommade. 5. Préparation dermatolouique selon la revendi- cation 4, caractérisée en ce que la crème est une crème eau/huile ou une crème anhydre. 6. Préparation dermatologique selon la revendi- cation 4, caractérisée en ce que la crème contient un po- lyoxyéthylène ester d'acide gras. 7. Préparation dermatologique selon la revendi- cation 4, caractérisée en ce que la pommade est une pom- made eau/huile, une pommade anhydre, une pommade d'absorp- tion ou une pommade hydrophile. 8. Préparation dermatologique selon la revendi- cation 4, caractérisée en ce que la pommade contient du propylèneglycol. 9. Préparation dermatologique selon la revendi- cation 4, caractérisée en ce que le mélange huileux est un gel comprenant du polyéthylène et une paraffine liquide. t t - a. 10. Préparation dermatologique selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une base non aqueuse, soluble dans l'eau. - 11. Préparation dermatologique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le phosphatide est un phosphatide de soja, un phosphatide d'oeuf, notamment à raison de 0,1 à 30-% en poids. 12. Préparation dermatologique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'on choisit le corticostéroide local parmi le groupe constitué par le dipropionate de béclométhasone, le 17 a-butyrate d'hydrocortisone, le 17 a-valérate de bétaméthasone, la prednisolone et l'hydrocortisone. 13. Préparation dermatologique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la teneur en phosphatidylcholine du phosphatide est com- prise entre 10 % et 40 %. 14. Préparation dermatologique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle est constituée essentiellement de: corticostéroide local à raison de 0, 0125-5,0 % en poids ou de dipropionate de béclométhasone à raison de 0, 0125-0,5 en poids ou de 17 a-valérate de bétaméthasone à raison de 0,05-0, 5 % en poids et de phosphatide de soja à raison de 0,5-5,0 % en poids et de butylhydroxyanisole et/ou butylhydroxytoluène à raison de 0,01-0,2 X en poids le reste étant constitué par la base. 15. Préparation dermatologique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle est constituée essentiellement de: "t A L. -.- -: -:.21. 0 -- -2478999- -,':' 17 a'-butrate d'hydrocortisone -:à.raison 'de. -0,O25-0,'5 % en.- poids:- -:.: _,'.--.:;. : phosphatide de soja à raison de 0,5-6,'0 enpoids -: butylhydroxyanisole et/ou butylhydroxytoluène:'iraison- '-' de 0,01-0,2 X en poids, - "'-;.:. -...::!:?:.:..:.. '. le reste étant constitué par la'base.;::-''.,'-- " -: ' 16. Préparation dermatologique selon..i'une quelcon-:, que des revendications i à 10,-'caractérisée en'-ce'!.que'l---: ' -. ''le est constituée essentiellement de ' '''' '.::' prednisolone à raison' de '0,1-2, X en poids.....: ";:h;. ou d'hydrocortisone à raison de':o)l'5;O50 enpoids et de phosphatidè de soja ài.raison de 1,0-7,'0 'en poids: et de butylhydroxyanisole'et/ou butyihydroxyto'luène a rai-. ' son de 0,01-0,2. en poids,;-:. :..[:'-'::;.; - / le r'este étant constitué par la'base. - -.-.:_' -: -::: --. :=':/-:: ? ...CLMF: _.:..-: j. . * X; . [ _.. _-: _ --1:..: ' / '_ +, - :