Brevet FR2475046A1 — publié le 19810807

La presente invention concerne des dérivés (imino N-substitué) thiazolyl- substituésd'oximinocéphalosporines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques et vété- rinaires les contenant. L'invention concerne des composés de formule générale R N S (O) 1 Y> dû -, n J C-CONH S (I) R N N R3 X dans laquelle R représente 1) un reste -OR2 dans lequel R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe d'hydrocarbure aliphatique saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C6 substitué ou non par un substi- tuant choisi parmi a) le groupe cyano, b) les groupes -COOR4 dans lesquels R4 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C ou un groupement protecteur du groupe carboxy, et c) les groupes -CO-N "R5 dans lesquels R5 et R6 peuvent être iden- 4 "R6 tiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe acyle aliphatique, ou bien, lorsque R5 est l'hydrogène, R6 peut également être un groupemer.t protecteur du groupe amino; ou 2) un groupe -N R5 dans lequel R et R sont tels que définis R6 ci-dessus; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe amine; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du groupe hydroxy, ou un groupe hydrocarbure aliphatique saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, qui peut être substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi a') le groupe hydroxy, b') le groupe cyano, c') les groupes alkyle en C1C66 d') les groupes -CO-N- 5 dans lesquels R et R sont tels que R6 5 6 définis ci-dessus, e') les groupes -COOR7 dans lesquels R7 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6> aryle, indanyle, acêtoxy- méthyle ou un groupement protecteur du groupe carboxy ou f') les groupes halogénoalkyle en C1-C6, n est égal à 0, 1 ou 2; Y est un atome d2hydrogne ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy en C 1-C6 alkyle en C1-C6 ou un groupe -CH2-Z dans lequel Z repré- sente 1) -OCOCH3 ou un groupe -N/X dans lequel R' est l'hydro- gène ou un groupe alkyle en C1-C6, carboxy, cyano ou carbamoyle ou 3) un groupe -S-Het, dans lequel représente A) un noyau hétéromonocyclique penta- ou hexatomique contenant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, ledit noyau étant substitué ou non par un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi a") le groupe hydroxy, les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C6 et les groupes acyle aliphatique en C 2-C6, b") les groupes alkyle en C1-C6 substicués ou non par un ou plu- sieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy et les halo- gènes, c") les groupes alcényle en C2-C6 substitués ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy et les halogènes, d") les groupes -S-R8 dans lesquels R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ou les groupes -S-CH2-COOR dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus, e") les groupes -(CH2) -COOR4 ou -CH=CH-COOR4 dans lesquels m est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R4 est tel que défini ci-dessus; -(CH2)m-CN ou -(C 2)m-CONH2 dans lesquels m est tel que défini ci-dessus, -(CH2)m-SO 3Hdans lesquels m est tel que défini ci-dessus, ou f") les groupes -(CH2)m-N 5 dans lesquels m, R et R sont tels que définis ci- R 5 6 R6 dessus; ou bien B) un noyau hétérobicyclique contenant au moins deux doubles liaisons dans lequel les noyaux hétéromonocycliques condensés sont identiques ou différents et représentent chacun un noyau hétéromonocyclique penta-ou hexatomique-contenant au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le noyau hétéro- bicyclique étant substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi ceux définis en a"), b"), c"), d"), e") et f") ci- dessus; et X est un groupe carboxy libre ou estérifié; et leurs sels acceptables en pharmacie humaine et vétérinaire. La définition ci-dessus des composés de l'invention comprend tous les isomères possibles des composés, par exemple iso- mères syn et anti, isomères cis et trans et isomères optiques, et leurs mélanges, les métabolites doués d'activité antibactérienne et les précurseurs métaboliques des composés de formule (I). Dans les formules de l'invention, la ligne ondulée (t) signifie que le groupe oximino peut être dans la configuration syn ou anti. Comme on l'a déjà dit, les isomères syn et anti des composés de formule (I) et leurs mélanges font partie de l'invention. La chaîne fixée à l'atome de carbone en position 7 est toujours une chaîne 73. Lorsque, dans le composé de formule (I), le reste R est le groupe -OH, la chaîne 7P peut prendre l'une ou l'autre des deux formes tautomères (IA) et (IB) suivantes: R R1N --S N I C-CONH- /. HO N OR3 (forme thiazoline) H-N S (IA) N C-CONH- O N OR3 (forme thiazole) L'invention comprend & la fois les composés de for- mule (I) dans lesquels la chaîne 7P est sous la forme thiazoline (IA) et ceux dans lesquels la chaine 79 est sous la forme thiazole (IB), ainsi que leurs mélanges. Les composes de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 sont des sulfoxydes et peuvent être dans la configu- ration R ou S. Lorsque n est égal à 2, les composés résultants sont des sulfones. Lorsque X est un groupe carboxy estérifié, c'est de préférence un groupe de formule -COOM dans laquelle M est l'un des radicaux -CH-O-C-R10 et -CH-Q-C-O-Rll dans lesquels R9 est l'hydro- R9 0 R9 0 R oen C-C6; Q est un atome d'oxygne ou un gène ou un groupe aikyle en C1C6; Q est un atome d'oxygène ou un (IB) groupe -NH-; RO10 est un groupe alkyle (par exemple alkyle en C1-C6) ou un groupe basique, en particulier un groupe alkyle (par exemple alkyle en C1-C6) ou arylalkyle (par exemple benzyle) substitué par au moins un groupe amino qui peut à son tour être substitué-ou non, par exemple RO10 est un groupe alky-l-NH-CH3, arylalkylNH-CH3, alkyl-NH, -CH -CH2-NH2; Rll est un groupe alkyle, NH2 en particulier un groupe alkyle en C1-C6, par exemple méthyle, pro- pyle ou isopropyle; un groupe aryle, en particulier phényle; un groupe cycloalkyle, en particulier cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; un noyau hétéromonocyclique, par exemple pyridyle un noyau bicyclique, par exemple indanyle; un groupe arylalkyle, par exemple benzyle. Lorsque R1 est un groupement protecteur du groupe amino, il est par exemple l'un des groupements protecteurs habituel- lement utilisés dans la chimie des peptides, par exemple formyle; un groupe acyle aliphatique en C2-C6 facultativement halogéné, de préférence chloroacétyle ou dichloroacétyle; un groupe tert-butoxy- carbonyle, un groupe p-nitrobenzoxycarbonyle ou un groupe trityle. Lorsque R2 est un groupe hydrocarbure aliphatique en C1-C6, il est de préférence un groupe alkyle en C1-C6, en particu- lier alkyle en C 1-C3 ou alcényle en C2 ou C3. Lorsque R3 est un groupement-protecteur du groupe hydroxy, il peut être par exemple un groupe fqrmyIe, adcétyle, chloro- acétyle, dichloroacétyle, trifluoroacétyle, tétrahydropyrannyle, tri- tyle ou silyle, en particulier triméthylsilyle ou diméthyltert-butyl- silyle. Un groupement protecteur du groupe carboxy peut tre l'un des groupements protecteurs habituellement utilisés dans la chimie des peptides, par exemple tert-butyle, benzhydryle, p-méthoxy- benzyle, p-nitrobenzyle, trityle, trialkylsilyle, etc. Un groupe acyle aliphatique est de préférence un groupe acyle aliphatique en C2-C6, de préférence alcanoyle en C2-C6, par exemple acétyle. Un groupe halogénoalkyle en C1-C est de préférence un groupe trihalogénoalkyle en C1-C6, en particulier trifluorométhyle. Un groupe aryle est de préférence un groupe phényle. Les sels des composés de formule (I) acceptables en pharmacie humaine et vétérinaire sont ceux formés soit avec les acides inorganiques tels qu'acideschlorhydrique et sulfurique ou les acides organiques tels qu'acides citrique, tartrique, malique, maléique, mandélique, fumarique et méthanesulfonique, soit avec les bases inor- ganiques telles qu'hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium ou d'aluminium, et les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, o u le s bases organiques telles que les amines, par exemple lysine, triéthylamine, procaïne, dibenzylamine, N-benzyl-P-phénéthylamine, N,N'-dibenzyl-éthylênediamine, déhydro- abiîty lamine, N-érhylpipéridine, diéthanolamine, N-méthylglucamine, trishydroxyméthylaïninométhane, etc. Les sels internes (c'est-à-dire ampholytes ou bétaines) font partie égalcment du cadré de l'invention. Les composés préférés de formule (I) sont les isomères syn. Les composés préférés de l'invention sont ceux de for- mule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe amino; R est un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C6, alcényl- oxy en C2-C4 ou un groupe -O-(CH2)m -COOR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus et m1 est égal à 1, 2 ou 3; un groupe amino, -NHCH3, N(CH3,2, un groupe -NH-C-G3ri ou -NHCOO-tert-butyle; R3 est un atome 32e 3 3 d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C4, un groupe C CH3 -(CH2)m-,COOH, -C-COOH, -(CH m-CN, -(CH2) -CONH2 dans lesquels m1 CH31 est tel que défini ci-dessus ou -CH=CHII-COOH; Y est un atome d'hydro- gène ou d'halogène (de préfêrence le chlore) ou un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C6 (6 e préférence méthoxy), méthyle, -CH2-OCOCH3 ou CH2-S-Hlet dans lequel Het est 1) un radical tétrazolyle substitué ou non par un groupe alkyle en C1-C3, alcényle en C^C, -(CH2) -COOR4 dans lequel m1 et R4 sont 1 3e 2 41 mi1 tels que définis ci-dessus, -CH=CH-COOR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus -(CH,)m -CN, -(CH2) CONH2 ou -(CH2) -mSO H dans l1 m)1-1 CH2 2 5 d 3 1esquelz m1 est tel que défini ci- dessus, -(CHI) m 5 dans lequel 1 R6 ml, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus; 2) un radical thiadiazolyle substitué ou non par un groupe alkyle en C1-C4> alcênyle en C2-C4, -SH, SCH3, -SCH2COOH, -(CH2)m-COOH, -N/ 5 dans lequel R' et R'6 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et m est tel que défini ci-dessus 3) un noyau hétérobicyclique choisi parmi les groupes tétrazolo- pyridazinyle, tétrazolopyrazinyle, thiadiazolopyridazinyle et tri- azolopyridazinyle, chacun étant facultativement substitué par un groupe hydroxy, -SH, -CO-N'5 dans lequel R' et R' sont tels R' que définis cidessus, -COOR dans lequel. R est tel que défini 4 4 eludfn ci-dessus, alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C4, -S-CH2COOR4 1 3-' 2 4' 4' -CH2 COOR ou -CH= CH- COOR4 dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus, ou -N "' 5 dans lequel R'5 et R' sont tels que définis R' 6 ci-dessus; n est égal à O; X est un groupe carboxy libre; et leurs sels. Une classe particulièrement préférée de composés de l'invention comprend les isomères syn des composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe amino; R est un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C6 ou amino; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcênyle en C2-C4, -(CH2)m -COOH dans lequel ml est tel que défini ci-dessus, CH -C-COOH ou -CH=CH-COOH; Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ! CH3 ou un groupe hydroxy, méthoxy, méthyle, CH20COCH3 ou CH2-S-Het, dans lequel Het est 1) un groupe tétrazolyle substitué ou non par un groupe alkyle-en C -C alcényle en C2-C4, -(CH2)m COOH, -(CH)ml-CN ou -(CH) -N R5 1 3> 2 4> 2 m 2m 2 m1 "Il R6 dans lesquels ml, R et R sont tels que définis ci-dessus; 6 tl u éii idsu 2) un radical thiadiazolyle substitué ou non par un groupe-méthyle, alcényle en C2-C4 -SH, -SCH3, -SCH2COOH -(CH2)m-COOH> R'5 dans lesquels R'5 et RR'6 et m sont tels que dfinis ci-dessus; lesquels R'5 et R' et m sont tels que définis ci-dessus; 6 3) un groupe tétrazolopyridazinyle) facultativement substitué par un groupe hydroxy, -SH, -CON R'5 dans lequel R'5 et R' sont RI5 6 tels que définis ci-dessus, -COOR4 dans lequel R4 est tel que défini cidessus, alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C4, -CH2COOR ou -CH=CH-COOR4 dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus ou -NR 5 dans lequel R' et R' sont tels que définis ci-dessus; 6 R6 n est égal à O; X est un groupe carboxy libre; et leurs sels. Les composés de l'invention plus particulièrement appréciés sont les isomères syn des composés de formule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène; R est un groupe hydroxy; R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcênyle en C2-C4, -(CH2) -COOH dans lequel m1 est tel que défini cidessus, CH 1 i -C-COOH ou -CH=CH-COOH; Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène, CH3 ou un groupe hydroxy, méthoxy, -CH20COCH3 ou -CH2-S-Het dans lequel, Het est 1) un groupe tétrazolyle substitué ou non par un groupe alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C4, -(CH2) -COOH, -(CH2) M-CN ou (CH2) s dans lesquels ml, R5 et R sont tels que définis 2 in1R6 5 6 cidessus; 2) un radical thiadiazolyle substitué ou non par un groupe méthyle, alcényle en C2-C4, -SH, -SCH3 -SCH2COOH, -(CH2)m-COOH, -NR' 5 dans 2 V 3' 2 2 m 1I lesquels R'5 et R' et m sont tels que définis cidessus; 6 3) un radical tétrazolopyridazinyle, facultativement substitué par un groupe hydroxy, -SH, -CON/R 5 dans lequel R'5 et R'6 sont tels R'6 que définis ci-dessus, -COOR4 dans lequel R4 est tel que défini ci- dessus, alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C4, -CH2COOR4 ou -CH=CH-COOR4 dans lesquels R est tel que défini ci-dessus ou -N, 5 dans lequel et' 6 R'5 et R'6 sont tels que définis ci-dessus; n est égal a O; X est un groupe carboxy libre; et leurs sels. Des exemples particuliers de composés de l'invention sont les suivancs: 1) acide 79-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-hydroximino-acéta- mido]-3-céphem--4-carboxylique (isomère syn), 2) acide 7g-[2-(2-imino-3hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-céphemn -4carboxylique (isomère syn) 3) acide 7.-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-l(R)-sulfoxyde-3-céphem -4-carboxylique (isomère syn), 4) acide 7f[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta mido]-l(S)sulfoxyde-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), ) acide 71-[2-(2-imino-3hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- midoJ-3-chloro-3-céphem-4carboxylique (isomère syn), 6) acide 7f-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-hydroxy-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn), 7) acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-méthoxy-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn), 8) acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acêta- mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 9) acide 79i-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère.syn), ) acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-acét ox y-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 11) acide 71-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-l(R)-sulfoxyde-3-acetoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique- (isomère syn), 12) acide 7f-[2-(2-imino-5-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-l(S)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 13) acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 14) acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2rméthoximino-acéta- mido]-l(R)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), - 15) acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acdta- mido]-l(S)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 16) acide 7i-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-ac toxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 17) acide 7i-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido] -1(R)-suifoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 18) acide 7!-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-1 (S)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère svn) 19) acide 7f}-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acé2tamidoj -3-[(l-mëthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)thiomêthyl] -3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), ) acide 7i,-[2-(2-iîmino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acé- tamido]-3-[(1-[2-propényl]-1,2,3, 4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3- cephem-4-carboxylique (isomère syn), 21) acide 713-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acdtamidol-3-L!-(2-cyano)thyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 22) acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(5-meétlyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), 23) acide 7.-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- midol-3-[(5-méthyl-mercpto-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]- 3-cetphem-4-carboxylique (isomère syn), 24) acide 7 - [2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mrido]-3-[(5-amniino-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), ) acide 7 -[2-(2-imino-3-hydroxy-4-t hiazolinyl) -2-méthoximino-acéta- mido] -3- [ ( te razolo [15-b] -pyridazine-6-yl) -thiométhyl] -3-céphem- 4-carboxyli.quc (isomère syn), 26) acide 7i-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(8-amino-tétrazolo[i,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère svn), 27) acide 7I-[2-(2-i-ino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido] -3-[ (S8-carboxy-tétrazolo[1,5-b] -pyridazine-6-yl)-thiométhyl] - 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 2450 46 28) acide 75-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(8-carboxyméthyl-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 29) acide 7t-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acêta- mido]-3-[(2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-1,2,4-triazolo[4,3,b]pyri- dazine-6yl)thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), ) acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), 31) acide 73-[2-(2-imino-3-mréthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[1-(2-propényl]-1,2,3,4-têtrazole-5-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), 32) acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acé- tamido]-3-[(1-[2-cyanoéthyl]-1,2,3,4-têtrazole-5-yl)-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 33) acide 7i-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), 34) acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-cêphem-4- carboxylique (isomère syn), ) acide 75-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), 36) acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(8-carboxy-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 37) acide 71-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(8-carboxyméthyl-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 38) acide 7 -[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), 39) acide 73-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiornéthyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), il ) acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximi- no-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 41) acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximi- no-acétamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3- céphem4-carboxylique (isomère syn), 42) acide 73-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximi- no-acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), 43) acide 7-[2-(2-imino-3-mdthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximi- no-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 44) acide 7f-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(P-carboxy- vinylène-oximino)acétamido]-3-[(8-amino-têtrazolo[1,5-b]-pyri- dazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), ) acide 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), 46) acide 7 -[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), 47) acide 79-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), 48) acide 7i-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), 49) acide 75-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiomethyl]-3- * céphem-4-carboxylique (isomère syn), ) acide 7 -[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(O-carboxyvinylène- oximino-acétamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiomé- thyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 51) acide 7O-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-1-sulfone-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 52) acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acé- tamido]-l-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère syn), 53) acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acé- tamido]-1-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère syn), 54) acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acé- tamido]-l-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère syn), 55) acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(a-méthyl-a- carboxyéthoximino)acétamido}3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), 56) acide 7P-[2-(2-imino-3-mêthoxy-4-thiazolinyl)-2-(C-méthyl-c- carboxyéthoximino)acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-car- boxylique (isomère syn), 57) acide 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(a-méthyl-a-car- boxyéthoximino)acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), 58) acide 7b-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-[8-aminocarbonyltétrazolo[f1,5-b]-pyridazine-6- yl-thiométliyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 59) acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-[8-aminocarbonyltétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6- yi-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 60) acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acêtamido]-3-[8-aminocarbonyltétrazolo[l,5-b]-pyridazine-6- yl-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), et leurs sels (par exemple les chlorhydrates) et esters acceptables en pharmacie humaine et vétérinaire. Les formules de structure des composés énumérés ci-dessus sont indiquées dans le tableau suivant. 1* HO- S-ZH1HOO- D-HOOD- - HO- H - EZ N-N No HD HD NN "S - HHOOD- 01Z H- HO- H- IZ N -M zI NO =HO -HI) NsHHOOD- H3- 019Z HD- HO- H- Oz N-N úHD ' N g ú N tN S- HDHO- 0D00- o01z HOHO- H- 61 N- N úHDODOZHD- HOOD- (S)i OHD-'HDO- H- 81 cHOODOZHO- HOOD- (X)T HD- 'HOO- HLT HDODOZHD- Hoo1100D-O1Z %D- úHDO- H- 9T úHDODOZHD- HOOD- (S)I CHD- ZHNH- Sl 1HDOOZHD0 - HOOD- ()>Z lHO- ZH0- H- 91 CHDODO HD- HOOD- | 0HD- ZHNH- úi 0HDODOZHD- HOOD- (S) HD- HO- H- Z- úHDODOZH0- HOOD- (I)1 gU- HO- H- i úHDODOZHD- HOOD- o01z HD- HO- H- 01 HHOOD- 019z CHD- ZHN- H- 6 H- HOOD- olaz úHD- 'HDO- H- 8 HDO- HOOD- o 19 %D- HO- H- HO- HOOD- o mpz i l-HO- HO- H- 9 ID- HOOD- ozg úHDO- HO- H- S H- HOOD- (S) i gHO- HO- H- 7 H - 0- HOOD-()1 H- HO- H- 8 H H0- 1HOOD-oZ) HD- HO- H- Z H- HOOD- o01Z H- HO- H- I | X g, u_ 1 |I |psod À X u 1 E: IM - ro Iod nvaTisvJl g' 9OSltz TABLEAU (suite 1) ComnR1 R R3 n X Y posé zéro zéro -COOH -COOH zéro -COOH zéro -COOH zéro --COOH zéro -COOH zéro -COOH zéro -COOH N N -CH2S- S SCH N N -CH2-S - N'. N N 2 OH -C H N -CH 2-S N_ N COOH Ni / -N iN -CH2-S NN N 2"N 'N N -CH -S 'N - N-N N -CH2-s N,N -C H3 Il N - N - N N N -CH S N -- CH3 t -H -H -H -H -H -H -H -H -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OCH3 -CH -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 - CH3 -CH3 -CH -CH3 i - - TABLEAU (suite 2) Com- R1 R_ R3 X Y posé -H -H -H -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCR3 -C3 -CH3 - CH3 -C3 -CH3 - CH -H ocH3 -CH3 -H | -OC%3 -CH3 -H -H -OCR3 1 -CH3 -OH -CH2COOH zéro zéro zéro zéro zéro zéro zéro zéro -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH COOH N N -CH2-S l NN [CH -CHC N -N 2 N CH 2CH2 CN N-N -CH2-S-I S J-CH3 IjHSN N -CH2-S -CH2-S -COOH -CH2-S -COORH N -N -CH2-SI _l l1 3 2'JNN -ch3 TABLEAU (suite 3) N N -C2-Sl S oCH3 N-N CH2-S'l,%C3 N-N -CH2-S- S. CH3 N- N CH2-S' N-N CH3 N-N -CH2S -I S)CH3 TABLEAU (suite 4) Com- R R3 n X Y pos 1 1 56 j -H -OCH3 -CH3 CH3 -CH2COOH -CHr CH-COOH -CH3 -CH3 - CH3 -CH3 -C-COOH \ CH3 CH3 -C- COOH CH CH3 3 3 - C-COOH CH3 CH3 zéro zéro zéro zéro zéro zéro zéro - COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH - COOH -COOH -COOH -COOH N-N -CH2-S N il -CH -_SiNN-N N--N -CH2-S N CH -CH2-S- NN CH 2 'NÄL.CH3 -H -CH20COCH3 -CH20COCH3 -CH2OCOCH3 - CH20OCOCH3 -CH20COCH3 -CH20COCH3 -H -H -H -H -H -H -H -H -H -NH2 -NH2 -NH -OH -OH -0OCH3 -NH2 -OH -H |-NH2 S. _ - -- W v _ ___ m __ A_ - i -NH2 TABLEAU (suite 5) On peut préparer les composés de l'invention par un pro- qui consiste - faire réagir un composé de formule (II) (O) - n S E E Nx. (II) x dans laquelle n, X et Y sont tels que définis ci-dessus et E est un groupeamino, -N=C=O ou -N=C=S ou un de ses dérivés réactifs avec un composé de formule (III) Com- R R R3 n X Y posé CONH2 ! 58 -H -OH CH3 zéro -COOH CH2-S N CONH2 N 59 -H -OCH3 -CH3 zéro -COOH -CH2-S N N CONH I-H -NH2-CH3 zéro -COOH -CH2-S N -H -NH| -CH zéro -COOH -CH2-S _ 2 3 ____________ ___________ _______________I_______________ _______________ ________________ _________o__________-COO_____________________ cédé a) à R N S RN sMC-COOH (III) N OR3 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et R1 et R3 sont tels que définis ci-dessus à l'exception de l'hydrogène, ou un de ses dérivés réactifs, et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents; ou bien b) à faire réagir un composé de formule (IV) (O)n S NC-S-CH2-C-C-CONH (IV) i,l (IV) ON N Y OR3 dans laquelle R3, n, X et Y sont tels que définis ci-dessus, ou l'un de ses dérivés réactifs avec un composé de formule (V) R-NH2 (V) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus ou l'un de ses sels, et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents dans R3 et/ou dans R6, en obtenant ainsi un composé de for- mule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène, ou bien c) à faire réagir un composé de formule (VI) R1N S (o)n R/ C2H -CONE (VI) R --Y -N X dans laquelle R, R1, n., X et Y sont tels que définis ci-dessus, avec un agent de nitrosation et, si on le désire, & éliminer les groupe- ments protecteurs éventuellement présents dans R et R1, en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R3 est l'hydrogène, ou bien d) à faire réagir un composé de formule (VII) R1N Y S (0)n N C-CONH S (VII) x dans laquelle R, Ri, n, X et Y sont.tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (VIII) H N-OR (VIII) R2 3o (viii) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, et, si on le désire, à éliminer les groupements proctecteurs éventuellement présents, ou bien e) à faire réagir un composé de formule (IX) B-CH -C-C-CONH S 2 lyl 0 -N y Y - (IX) OR3 dans laquelle R3, n, X et Y sont tels que définis ci-dessus, et B est un halogène, avec un composé de formule (X) C=S (x) dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus,et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents; ou bien f) à faire réagir un composé de formule (XI) (0)n n B-CH2-C-C-CONH - OR (XI) R 3 X dans laquelle B, R. R3, a, X et Y sont tels que définis ci-dessus, avec l'acide thiocyanique ou un de ses sels et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents, en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène, ou bien g) à faire réagir un composé de formule (XII) R1 N t W (0) S N C-CONII R N i1(X I N R N N CH20COCH 2 3 àR3 3 X dans laquelle R, Rl, R3, n et X sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule (XIII) HS - Het (XIII) dans laquelle Het est tel que défini ci-dessus, ou l'un de ses dérivés réactifs, et, si on le désire, à-éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents, ou bien h) à faire réagir un composé de formule (I) dans laquelle R est l'hydrogène et R, R3,. X et Y sont tels que définis ci-dessus, avec un agent oxydant et, si on le désire, à éliminer les groupe- ments protecteurs éventuellement présents en obtenantainsi un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy et n est égal à 2, et, si on le désire, à transformer un composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe carboxy libre en un sel acceptable en pharmacie humaine ou vétérinaire, et/ou, si on le désire, à obtenir un composé libre à partir d'un sel et/ou, si on le désire, à résoudre un mélange d'isomèresen les isomères indi- viduels et/ou, si on le désire, à transformer un composé de for- mule (I) ou un de ses sels en un autre composé de formule (I) ou un de ses sels. Lorsque, dans le composé de formule (II), (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) ou (XII), le reste X est un groupe carboxy libre, le groupe carboxy peut être protégé si nécessaire de manière clas- sique avant la reaction. Des exemples de groupements protecteurs sont ceux ordi- nairement utilisés dans la synthèse des peptides, par exemple tert- butyle, benzhydryle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, trityle et tri- alkylsilyle. Les groupements protecteurs sont ensuite éliminés à la fin de la réaction de manière connue, par exemple par hydrolyse acide douce ou par hydrogénation catalytique, par exemple par Pd/C sous la pression ambiante. Cependant, comme les composés de formule (I) contenant lesdits groupements protecteurs font partie de l'invention, l'élimi- nation du groupement protecteur n'est pas une étape essentielle du procédé. Les produits de départ utilisés dans chacun des procédés a) à h) mentionnés ci-dessus peuvent être soit optiquement actifs, soit racémiques lorsqu'ils contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. De plus, les produits de départ peuvent être des iso- mères syn ou anti et leurs mélanges, ainsi que des isomères syn ou trans et leurs mélanges. Un dérivé réactif du composé de formule (II) peut être par exemple un sel d'amine, l'ester de silyle ou un sel métallique lorsque X est un groupe carboxy. Un dérivé réactif du composé de formule (III) peut être, par exemple, un halogénure d'acyle, un anhydride ou un anhydride mixte, un amide, un azide, un ester réactif ou un sel tel que, par exemple, les sels formés avec les métaux alcalinsou alcalino-terreux,]l'ammo- niac ou une base organique. L'ester réactif peut être par exemple un ester de p-nitro- phényle, un ester de 2,4-dinitrophényle,ou un ester de pentachloro- phényle, un dérivé de N-hydroxysuccinimide ou de N-hydroxyphtalimide. Un dérivé réactif d'un composé de formule (IV) peut être, par exemple, un sel ou un ester d'un composé (IV) dans lequel X est un groupe -COOH. La réaction entre le composé de formule (II) ou son dérivé réactif et le composé de formule (III) ou son dérivé réactif peut être effectuée soit à la température ambiante, soit en refroidis- sant, de préférence entre environ -50 et 40 C, dans un solvant conve- nable, par exemple acétone, dioxanne, tétrahydrofuranne, acétonitrile, chloroforme, chlorure de méthylène, diméthylformamide, 1,2-dichloro- éthane ou dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible avec l'eau et, si nécessaire, en présence d'une base, par exemple bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium, ou une trialkylamine, ou en présence d'un autre accepteur d'acide, tel qu'un oxyde d'alkylène, par exemple oxyde de propylène. Lorsque l'on fait réagir le composé de formule (III) avec le composé de formule (II) dans lequel E est un groupe amino, sous forme d'acide libre ou de sel, il est souhaitable que la réaction soit effectuée en présence d'un agent de condensation, tel que par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide. L'élimination facultative des groupements protecteurs à la fin de la réaction peut être effec- tuée de manière connue. Par exemple, le groupement tert-butoxycarbonyle peut être éliminé par traitement avec une solution d'un -acide (par exemple CF3COOH ou HCOOH) et le groupement monochloroacétyle peut être éliminé par traitement par la thiourée. Les groupements formyle et trifluoroacétyle peuvent être éliminés par traitement par le car- bonate de potassium dans le méthanol aqueux; le groupement tétra- hydropyrannyle par traitement par l'acide chlorhydrique dilué et le groupe trityle par traitement par l'acide formique ou l'acide trifluoro- acétique. La réaction entre le composé de formule (IV) ou son sel ou son ester et un composé de formule (V) ou son sel peut être ef- fectuée dans un solvant convenable, par exemple eau, méthanol, étha- nol, dioxanne, acétonitrile, diméthylformamide, diméthylacétamide, chlorure de méthylène. Un sel du composé de formule (V) peut être un sel avec un acide inorganique, par exemple acide chlorhydrique ou sulfurique, ou avec un acide organique, par exemple acide citrique, tartrique, oxalique ou p-toluènesulfonique. La température de réaction est de préférence comprise entre environ O et 90 C et le pH est de préférence maintenu entre environ 1 et 7,5. L'élimination facultative ultérieure des groupements protecteurs peut être effectuée par des techniques connues, par exemple celles indiquées ci-dessus. La nitrosation du composé de formule (VI) peut être effectuée en utilisant comme agent nitrosant le chlorure de nitrosyle ou un nitrite organique ou inorganique, par exemple nitrite d'amyle, nitrite de sodium ou de potassium en présence d'un acide, par exemple acide chlorhydrique ou acétique. La réaction de nitrosation peut être effectuée à la température ambiante ou en refroidissant, la gamme de températurespréférée étant d'environ -20 à 40 C, dans un solvant conve- nable, par exemple dioxanne, acétonitrile, tétrahydrofuranne, acide acétique, ou un mélange de l'un de ses solvants avec l'eau. Avant la nitrosation, les groupes carboxy. présents peuvent être, si nécessaire, salifiés, par exemple, par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin,ou protégés, par exemple, par l'un des groupements protecteurs mentionnés ci-dessus. Les groupements protecteurs peuvent être éliminés par des techniques connues-à la fin de la réaction par exemple comme indiqué ci-dessus. La réaction entre le composé de formule (VII) ou son sel ou ester et le composé de formule (VIII) est de préférence effectuée dans l'eau ou dans un solvant polaire, tel que méthanol, éthanol, acétone, dioxanne, tdtrahydrofuranne, acétonitrile, diméthylformamide ou dans un mélange d'eau et de l'un des solvants mentionnés ci-dessus, à un pH d'environ 1 à 7,5, de préférence de 4 à 5, et à-une tempéra- ture d'environ -20 à 50 C, de préférence entre 5 C et la température ambiante. La réaction entre le composé de formule (IX) ou son sel ouester et le composé de formule (X) est effectuée de préférence dans un solvant aprotique, par exemple N,N-diméthylformamide, N,N- diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, acétonitrile, hexaméthylphos- phorotriamide,ou dans un mélange de ces solvants. La température de réaction est comprise de préférence entre environ 0 et 90 C. L'éli- mination facultative ultérieure des groupements protecteurs éventuel- lement présents peut être effectuée comme indiqué ci-dessus. La réaction entre un composé de formule (XI) et l'acide thiocyanique ou son sel, par exemple le thiocyanate de potassium, peut être effectuée dans un solvant inerte de préférence un solvant aprotique dipolaire, tel qu'acétonitrile ou diméthylacétamide. La réaction entre le composé de formule (XII) ou son sel et le composé de formule (XIII) ou son dérivé réactif, par exemple un sel alcalin, peut être effectuée dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, par exemple acétone, éthanol, dioxanne ou tétrahydrofuranne,en présence d'environ 2 équivalents d'une base, par exemple le bicarbonate de sodium. La température de réaction est comprised préférence entre environ 5 et 90 C et le pH est maintenu de préférence entre environ 5 et 7,5. Si on le désire, on peut utiliser un tampon, par exemple phosphate ou acétate de sodium. D'une manière différente, on peut utiliser la même réaction sans base et dans un solant strictement anhydre, à des températures comprises entre environ 50 et 120 C et pendant des durées de quelques heures à quelques jours. Le solvant préféré est l'acétonitrile et une atmosphère inerte, (par exemple azote) peut être recommandée pour éviter l'oxydation du thiol hétérocyclique (XIII). L'élimination facultative ultérieure des groupements protecteurs peut être effectuée par des techniques connues, par exemple celles indiquées ci-dessus. L'oxydation du composé de formule (I) dans laquelle R est l'hydrogène pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy et n est égal à 2 peut être effectuée par les mêmes agents oxydants que ceux utilisés pour obtenir les sulfones à partir des sulfures, c'est-à-dire par exemple un peracide, par exemple acide perbenzoique, acide m-chloroperbenzoique ou acide per- maléique, périodate de sodium, peroxyde d'hydrogène, ou un mélange de l'un de ceux-ci avec un acide inorganique ou organique, par exemple acide formique, acétique ou trifluoroacétique. La réaction peut être effectuée dans un solvant, tel que, par exemple, dioxanne, tétrahydrofuranne, chloroforme, chlorure de méthylène, acide formique, acide acétique, benzène, diméthylformamide, diméthylacétamide, etc., a une température variant d'environ -30 à 90 C. Pendant cette réac- tion, le reste R1 doit être un groupement protecteur du groupe amino, par exemple l'un des groupements protecteurs indiqués ci-dessus, qui peut être ensuite éliminé par des techniques connues à la fin de la réaction. La salification facultative du composé de formule (I) ainsi que la conversion facultative d'un sel en un composé libre peut être effectuée selon des techniques classiques, c'est-à-dire des techniques déjà connues en chimie organique. CDmme indiqué ci-dessus, on peut transformer un composé de formule (I) en son sel en un autre composé de formule (I) ou son sel; ces conversions facultatives peuvent également être effectuées par des techniques classiques. Ainsi, par exemple, on peut obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R2 ou R3 est autre que l'hydrogène à partir des composés correspondants dans lesquels R2 ou R3 est l'hydrogène, par les réactions habituelles d'éthérifica- tion ou d'estérification décrites dans la chimie organique. D'autres transformations facultatives peuvent également être l'estérification d'un composé de formule (I), dans laquelle X est un groupe carboxy, qui peut être effectuée par réaction du composé de formule (I) dans laquelle le groupe carboxy est libre ou salifié, par exemple sous la forme d'un sel de sodium, de potassium, de calcium ou de triéthyl- ammonium, avec l'halogénure convenable dans un solvant organique, par exemple acétone, tétrahydrofuranne, chloroforme, chlorure de méthylène, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, par exemple dioxanne ou acétone; les températures de réaction sont comprises entre environ -20 et 80'C. En outre, on peut saponifier un composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe carboxy estérifié en utilisant, par exemple, un acide inorganique tel qu'acide chlorhydrique ou trifluoro- acétique, comme il est connu en chimie organique. La résolution facultative d'un mélange d'isomères en les isomères individuels peut aussi être effectuée selon des techniques classiques. Ainsi, on peut résoudre les composés racémiques en les antipodes optiques, par exemple par résolution, par exemple au moyen de la cristallisation fractionnée de mélanges de sels diastéréo- isomères, et, si on le désire, libération des antipodes optiques à *partir de leurs sels. Les composés de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 et dans laquelle le reste sulfoxyde est dans la configuration S peu- vent être obtenus de préférence à partir des composés correspondants de formule (I) dans laquelle n est égal à 0, par traitement avec un agent oxydant, spécialement un peracide, par exemple acide per- benzoique, acide m-chloroperbenzoique, acide permaléique, périodate de sodium, peroxyde d'hydrogène, ou un mélange de ceux-ci, avec un acide inorganique ou organique, par exemple acide formique, acétique ou trifluoroacétique. La réaction peut être effectuée dans un solvant, par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne, chloroforme, chlorure de méthylène, acide fornique, acide acétique, benzène, N,N-diméthyl- formamide, N,N-diméthylacétamide ou les analogues. La température de réaction est de préférence d'environ -30 a 90 C. Pour obtenir le sulfoxyde dans la configuration R, il est préférable d'effectuer la même réaction d'oxydation sur les pro- duits intermédiaires, de préférence sur les composés de formule (II), dans laquelle E est un groupe amino, après avoir d'abord protégé ce groupe amino par formation d'une base de Schiff. La base de Schiff peut être préparée par des techniques connues, par exepMepar traitement de l'amine de formule (I) avec un aldéhyde tel que benzaldéhyde, salicylaldéhyde ou p-nitrobenzaldéhyde; à la fin de la réaction d'oxydation, le groupe amino libre peut être obtenu, par exemple, par traitement avec un dérivé d'hydrazine, par exemple phénylhydrazine, 2,4-dinitrophénylhydrazine ou un réactif de Girard. Le groupe carboxy est de préférence protégé pendant la réaction d'oxy- dation en utilisant, par exemple, comme groupements protecteurs ceux mentionnés ci-dessus. La conversion du sulfure en sulfoxyde, c'est-à-dire la conversion d'un composé de formule (I) dans laquelle n est égal à 0, en le composé correspondant dans lequel n est égal à 1, peut être effectuée en utilisant 1-1,2 équivalent molaire de l'agent oxydant par mole du composé à oxyder. La conversion du sulfure en sulfone, c'est-à-dire la conversion d'un composé de formule (I) dans laquelle n est égal à 0, en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle n est égal à 2, peut être effectuée par les mêmes agents oxydants que ceux utilisés pour obtenir les sulfoxydes, en utilisant au moins 2 équi- valents molaires de l'agent oxydant par mole du composé à oxyder. Le composé de formule (II) dans laquelle E est un groupe amino et Y est un groupe --CH2-S-Het peut être.préparé, par exemple, par réaction de l'acide 7-amino-céphalosporanique ou d'un de ses sels avec le composé de formule (XIII) en utilisant des conditions de réaction bien connues dans la littérature. Les composés de formule (II) dans laquelle E est un groupe amino et Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe. hydroxy, alkyle ou alcoxy sont des composés connus, ou bien on peut les préparer par des techniques connues. Les composés de formule (II) dans laquelle E est un-groupe -N=C=O ou N=C=S peuvent être préparés,par exemple,par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle E est un groupe amino, avec ie phosgène ou le thiophosgène, en présence d'un accepteur d'acide chlor- hydrique,en utilisant des techniques connues. Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon l'un des procédés suivants: 1) Par traitement d'un composé de formule (XIV) R1N' S N 0C-COOR (XIV) Il 4 H N OR3 dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec un agent oxydant, en particulier un peracide,-par exemple acide perbenzoïque, acide m-chloroperbenzoique, acide permaléique, acide pertrifluoroacétique, périodate de sodium, peroxyde d'hydrogène ou un mélange de ceux-ci avec un. acide inorganique ou organique, par exemple acide formique, acide acétique ou acide trifluoroacétique, ce qui donne un composé de formule (III) dans laquelle R est un groupe -OH. La réaction peut être effectuée dans un solvant, par exemple dioxanne, chlorure de méthylène, chloroforme, méthanol. La température de réaction est de préférence d'environ -30 à 90 C. Les composés de formule (XIV) sont connus dans la litté- rature ou bien peuvent être préparés par des techniques connus. 2) Par traitement d'un composé de formule (XIV) avec un agent de N-amination tel que, en particulier, 0-mésitylènesulfonylhydroxyl- amine, ce qui donne le mésitylènesulfonate d'ammonium du composé de formule (III) dans laquelle R est un groupe -NH2, à partir duquel on peut obtenir la base libre de manière classique. La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, à une température comprise entre -30 et 40 C. 3) Par réaction d'un composé de formule (XV) NC-S-CH -C-C-COOR4 2,,,, 4 0 N (XV) aR3 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (V), en utilisant des conditions de réaction analogues à celles indiquées pour la réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (V). Les ccmposés de formule (XV) sont des composés connus ou peuvent atre prépares par des techniques connues. 4) Par nitrosation d'un compose de formule (XVI) R1 S N CCH2COOR (XVI) RI-,, 2 4(x) dans laquelle R, R] et R4 sont tels que définis ci-dessus, en utilisant des conditions de réaction analogues à celles indiquées pour la nitrosation du composé de formule (VI). Les composés de formule (XVI) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XVII) NC-s-C-- CH -C -COOR (XVII) 2 CH 2-C04 (v dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, en utilisant des conditions de réaction analogues à celles indiquées pour la réac- tion entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (V). Les composés de formule (XVI) dans laquelle R est un groupe-OR ou -NH 2 peuvent également être préparés à partir d'un composé dé formule (XVI) dans laquelle R est l'hydrogène en uti- lisant des conditions de réaction analogues à celles décrites ci- dessus dans les procédés 1) et 2), respectivement. Les composés de formule (XVII) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des techniques connues. ) Par réaction d'un composé de formule (XVIII) R N S CN -COOR (XVIII) R ti 4 dans laquelle R, Ri et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (VIII) en utilisant des conditions de réaction analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé de formule (VII) et le composé (VIII). Le composé de formule (XVIII) dans laquelle R est un groupe -OH ou -NHi2 peut être préparé à partir d'un composé de for- mule (XVIII) dans laquelle R est l'hydrogène en utilisant des condi- tions de réaction analogues à celles décrites ci-dessus dans les procédés 1) et 2), respectivement. Les composés de formule (XVIII) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont connus ou peuvent être préparés par des techniques connues. Le composé de formule (IV) peut être préparé à partir d'un composé de formule (IX) par réaction avec l'acide thiocyanique ou un de ses sels, par exemple le thiocyanate de potassium, dans un solvant inerte, de préférence un solvant aprotique dipolaire tel qu'acétonitrile ou diméthylacétamide. Les composés de formule (V) sont connus ou peuvent être préparés par des techniques connues. Le composé de formule (VI) peut être préparé par réaction d'un composé de formule (XVI), dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus et R4 est un atome d'hydrogène, avec un composé de formule (II) en utilisant des conditions de réaction analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé de for- mule (II) et le composé de formule (III). Le composé de formule (VI) peut également être préparé soit par réaction d'un composé de formule (XIX) (O) n B-CH -C-CH -CONH S 2,,l 2 (xix) O y X dans laquelle B, n. X et Y sont tels que définis cidessus, avec un composé de formule (X), en utilisant les mêmes conditions indiquées dans le procédé e) ci-dessus mentionné, soit par réaction d'un composé de formule (XX) (o) ?n B-CH2 -C-CH2-CONH 2 H2-C N - N (XX) X dans laquelle B, R, n, X et Y sont tels que définis ci-dessus, avec l'acide thiocyanique ou un de ses sels, en utilisant les mêmes condi- tions que celles indiquées dans le procédé f) mentionné ci-dessus. Les composés de formule (VII) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XVIII) dans laquelle R, R1 sont tels que définis cidessus, et R4 est un atome d'hydrogène, avec un composé de formule (II) en utilisant des conditions analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III). Un composé de formule (VII) dans laquelle R est un groupe hydroxy et n est égal à 2 peut également être préparé à par- tir d'un composé de formule (VII) dans laquelle R est l'hydrogène, par réaction avec un agent oxydant, par le même mode opératoire que celui indiqué ci-dessus pour la conversion analogue d'un composé de formule (I) dans laquelle R est l'hydrogène en un composé de for- mule (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy et n est égal à 2. Les composés de formules (VIII), (IX) et (X) sont connus ou peuvent être préparés par des techniques connues. Les composes de formule (XI) peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (IX) par réaction avec un composé de formule H2N-R dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, en utilisant des conditions de réaction analogues à celles décrites ci- dessus pour la réaction entre le composé de formule (VII) et un composé de formule (VIII). Les composés de formule (XII) dans laquelle n est égal à 0 peuvent être préparés, par exemple, par réaction de l'acide 7-amino- céphalosporanique ou d'un de ses sels avec un composé de formule (III) ou un de ses dérivés réactifs, en utilisant des conditions de réac- tion analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III). Les composés de formule (XIII) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des techniques connues. Les composés de formules (II), (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) et (XII) dans lesquelles n est égal à 1 ou 2 peuvent être obtenus par oxydation des composés correspondants dans lesquels n est égal à 0 comme décrit cidessus pour les conversions analogues des composés de formule (I). Lorsque les produits de départ de formules (III), (IV), (IX), (XI) et (XII) sont des isomères syn, les produits de réaction sont des isomères syn également,et vice versa. Dans certains cas, on peut obtenir une faible quantité de l'isomère anti avec l'isomère syn. La séparation des isomères peut être effectuée par des techniques connues,par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromato- graphie. Les composés de la présente invention ont une activité antibactérienne élevée,à la fois chez l'homme et les animaux,contre les bactéries à gram positif et à gram négatif normalement sensibles aux céphalosporines, telles que staphylocoques, streptocoques, diplo- coques, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus et Neisseria. Les composés de l'invention pré- sentent également une activité élevée contre les micro-organismes fortement producteurs de P-lactamase, tels que par exemple Klebsiella 24750O aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem Enterobacter cloacae P99 et Proteus positif au test de l'indole et lesanalogues, ainsi que contre les souches de Pseudomonas aeruginosa qui sont normalement résistantes à la plupart des céphalosporines. L'activité des composés de l'invention,àa la fois contre les bactéries normalement sensibles aux céphalosporines et contre les producteurs de 3lactamase,est supérieure à celle de la Céfazoline et de la Céfuroxime. Par exemple, l'acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thia- zolinyl)-2-méthoximino-acêtamido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6- yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),dénommé FCE 20635, est environ 4 fois plus actif que la Céfazoline contre les strepto- coques et environ 30 fois plus que la Céfazoline et environ 40 fois plus actif que la Céfuroxime contre les bactéries à gram négatif. - Contre Enterobacter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter cloacae 1321 E, Salmonella typhi Watson et Shigella sonnei ATCC 11060, le FCE 20635 est de 15 à 60 fois plus actif que la Céfazoline et de à 100 fois plus actif que la Céfuroxime. En outre, le FCE 20635 est d'au moins 100 à 600 fois plus actif que la Céfazoline et la Céfuroxime contre Proteus vulgaris X 20, Proteus mirabilis ATCC 9921 et Haemophilus influenzae. Une autre propriété importante du FCE 20635 est son activité élevée contre la plupart des organismes producteurs de D- lactamase tels queKlebsiella aerogenes L082 E, Enterobacter cloacae P P 99, Escherichia coli Tem. Contre ces micro-organismes, le FCE 20635 est de 100 à au moins 1000 fois plus actif que la Céfazoline et la Céfuroxime. En outre, le FCE 20635 est de 30 à 60 fois plus actif que le II.-756 (Céfotaxime) contre Klebsiella aerogenes 1082 E et Enterobacter cloacae P 99. Le FCE 20635 est également plus actif que le HIR-756 contre les souches isolées cliniquement de Proteus indole- positif. Le FCE 20635 est au moins aussi actif que la Céfotaxime contre Bacteroides fragilis VPI 9032. Le FCE 20635 présente uneaactivité élevée dans les essais in vivo; par exemple, chez les souris infectés par Escherichia coli G, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilis ATCC 9921, Escherichia coli Tem., llaemrrophilus influenzae, Salmonella typhi Watson et Proteus vulgaris X 20, le composé est de 10 à 1800 fois plus actif que la Céfazoline. La toxicité des composés de l'invention est tout à fait négligeable et ils peuvent donc -être utilisés en sécurité dans la thérapie. Par exemple, la toxicité aiguë approchée (DL 50) du FCE-20635 chez les souris, déterminée par administrations intra- veineuses uniques de dosés croissantes, est mesurée au 7e jour de traitement et supérieure à 2000 mg/kg. On a trouvé des données analogues d'activité et de toxicité pour les autres composés de l'invention. En raison de leur activité antibactérienne élevée soit chez les animaux, soit chez l'homme, tant contre les bactéries à gram positif qu'à gram négatif, les composés de la présente inven- tion sont intéressants dans le traitement des infections provoquées par lesdits micro-organismes telles qu'infections des voies respi- ratoires, par exemple bronchite, bronchopneumonie, pleurésie; les infections hépatobiliaires abdominales, par exemple septicémie, les infections des voies urinaires, par exemple pyélonéphrite, cystite lesinfections obstétriques et gynécologiques, par exemple cervicite, endométrite; les infections du nez, de la gorge et des oreilles, par exemple otite, sinusite, parotite. - Les composés de l'invention peuvent être administrés soit à l'homme, soit aux animaux dans une grande variété de formes de dosages, par exemple par voie orale sous forme de tablettes, cap- sules, gouttes ou sirops, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie parentérale, par exemple intraveineuse ou intramusculaire (en solutions ou suspensions), l'administration intraveineuse étant préférée dans les cas d'urgence; par inhalation sous forme d'aêro- sols ou de solutions au moyen de nébuliseurs; par voie intravaginale, par exemple sous forme de bougies; par voie locale sous foime de lotions, crèmes et pommades. Les compositions pharmaceutiques ou vété- rinaires contenant les composés de l'invention peuvent 'tre préparées de manière classique en utilisant les supports ou diluants classiques utilisés pour les autres céphalosporines. Les supports ou diluants classiques sont par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magné- sium, le talc, les huiles végétales, la cellulose et les analogues. On peut utiliser des doses journalières de l'ordre d'environ 1 à mg/kg de poids corporel chez diverses espèces animales, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du sujet à traiter et de la fréquence et de la voie d'administration. Une voie d'administration préférée des composés de l'invention est la voie parentérale. Dans ce cas, les composés peuvent être administrés, par exemple, chez l'homme adulte en quantité d'environ 100 à 200 mg par dosede préférence d'environ 150 mg par dose, 1 à 4 fois par jour, dissous dans un solvant convenable tel que, par exemple, eau stérile ou solutions de chlorhydrate de lidocaine pour injections intra- musculaires et eau stérile, solution de sérum-physiologique, solution de dextrose ou liquides ou électrolytes intraveineux pour injections intraveineuses. De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agents antibactériens en prophylaxiepar exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection de surface, par exemple à une concentration d'environ 0,2 à 1 % en poids de ces composés, mélangés, en suspension ou en dissolution dans des sup- ports classiques anhydres ou aqueux inertes pour l'application par lavage ou pulvérisation. Ils sont également intéressants comme compléments nutritionnels dans les aliments pour animaux. La détermination des points de fusion est quelquefois difficile dans certains cas car les composés tendant à retenir le solvant. Dans ces cas, après l'indication du point de solvant, on a ajouté le mot "déc? (pour "décomposition"). Les spectres infrarouges sont déterminés en phase solide sur un spectrophotomètre Perkin-Elmer 125. Les spectres de RMN sont déterminés avec un appa- reil Bruker BX-90 (90 MHz) pour le composé final et avec un Perkin- Helmer R-24B (60 MHz) pour les intermédiaires dans le DMSO (diméthyl- sulfoxyde) ou CDC13 avec (CH3)4Si comme étalon interne; en raison de l'instabilité de quelques composés, on utilise si nécessaire d'autres solvants tels qu'acide d-trifluoroacétique ou d -pyridine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Préparation 1 acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximi- noacétique (isomère syn) A une suspension de 5,8 g d'acide 2-[2-(N-chloroacé- tyl)-amino-4-thiazolyl]-2-méthoximinoacêtique dans 100 ml d'acétoni- trile, on ajoute goutte à goutte une solution de 24 g de diphényl- diazométhane dans l'acétonitrile en refroidissant à 0 C. Après agi- tation pendant 30 min à la température ambiante, on évapore la solu- tion à siccité sous vide. On reprend le résidu par l'acétate d'éthyle, on lave la solution par le bicarbonate de sodium aqueux, on sèche et on évapore pour obtenir 9,3 g (100 %) de l'ester de benzhydryle sous forme d'une mousse blanche. Spectre de RMN (CDC13): 3,98 (3H,s, =NOCH3 4,2 (2H,s, -COCH2C1) 6,9 (1H, s -CH Ph2) 7,1 (lH,s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,3 (10Hs, -Ph2) On ajoute une solution de 3,1 g d'acide m-chloroper- benzoïque à 85 % dans 60 ml de chloroforme à une solution de 4,65 g de l'ester préparé ci-dessus dans 40 ml de chloroforme en refroidis- sant à 0 C.' Après agitation pendant 12 h à la température ambiante, on évapore la solution à siccité sous vide. On reprend le résidu par ml de benzène chaud, ensuite on refroidit, l'acide m-chloro- benzoYque cristallise et on le sépare par filtration. On évapore le filtrat à siccité sous vide; on ajoute au gel résiduel 30 ml d'éther éthylique et on chauffe doucement le mélange. Aussitôt après la dis- solution complète, l'ester de benzhydryle du composé recherché com- mence à cristalliser dans les liqueurs-mères éthérées. Après refroidissement pendant 1 h à 0 C, on recueille les cristaux, on les lave à l'éther et on sèche,, pour donner 3,85 g (80 %) de l'ester de benzyhydryle de l'acide 2-[2-(N-chloroacêtyl)- imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximinoacétique, légèrement contaminé (environ 2-5 %) par le produit de départ. On peut obtenir le produit pur par cristallisation dans le méthanol, F. 164-165 C. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) Cl (%) S (%) Trouvé: 55,06 4,01 9, 16 7,72 6,60 Calculé pour C21H18C N305S: 54,84 3,94 9,13 7,70 6,97 Spectre de RMN (CDC13): 3,97 (2H, s, -COCH2C1) 4,07 (3H, s, =NOCH3) 7-7,4 (12H, m, -CH Ph2 et 5-H sur le noyau thiazoline) 8,7 (1H, br-s, -OH) Spectre de RMN (DMSO-d6): 4,05 (311, s, =NOCH3) 4,55 (2H, s, -COCH2C1) 6, 99 (1H, s, -CH Ph2) 7,4 (10H, s, Ph2) 7,73 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) On agite pendant 4 h à la température ambiante une solution de 4,59 g de cet ester dans 45 ml de TFA (acide trifluoro- acétique) et ensuite on évapore à siccité sous vide. On reprend le résidu par l'acétate d'éthyle et on évapore à nouveau à siccité. On triture le résidu par l'éther éthylique, on recueille le précipité produit, on le met en suspension dans le chlo- roforme, on agite pendant 15 min à la température ambiante et on filtre. On répète deux fois ce traitement pour éliminer une faible quantité de produit de départ. On lave ensuite le solide par l'éther éthylique et on le cristallise dans le méthanol pour donner 2,43 g (82,5 %) d'acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazoli- nyl]-2-méthoximinoacétique, F. 157 C, déc. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 32,77 2,81 14,29 10, 85 Calculé pour C8H8C1N305S: 32,71 2,74 14,31 10,91 Spectre de RMN (DISOd6): 3,98 (3H, s, =NOCH3) 4,5 (2H, s, -C-CH2-C1) 7,0 (2H, sl-, -OH et COOH) 7,5 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline). Préparation 2 Acide 2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino acétique (isomère syn) On agite pendant 2 h à la température ambiante une solution de 2,93 g d'acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4- thiazolinyl]-2-méthoximinoacétique et 0,76 g de thiourée dans 10 ml de N, N-diméthylacétamide. On ajoute ensuite de l'éther pour donner un produit huileux; on jette les liqueurs-mères surnageantes et on triture le résidu par l'acétate d'éthyle jusqu'à obtenir une poudre. On filtre la matière solide, on traite à nouveau par l'éther éthylique frais, ce qui donne un mélange du produit re- cherché et de la pseudothiohydantoine (environ 3,5 g, rendement à peu près quantitatif) partiellement sous forme de chlorhydrate. La recristallisation de ce mélange dans l'eau donne ensuite le composé recherché pur (sous forme de sel interne), F. 209-210 C. Analyse élémentaire C (%) H (%7) N (%) S (%) Trouvé: 32,98 3,18 19,15 14, 63 Calculé pour C67N304S: 33,17 3,25 19,34 14,76 Spectre de RMN (DMSO-TFA) : 3,98 (3H, s, =NOCHE) 7,2 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,5 (1H, si, =NH) 13,35 (2H, s,-OH et -COOH) Préparation 3 Acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxi- minoacétique (isomère syn) A une solution de 4,5 g d'ester de benzhydryle de l'acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2- méthoximinoacétique et 0,924 g de NaHCO3 dans 200 ml d'acétone et ml d'eau, on ajoute 3,1 ml d'iodure de méthyle. Après agitation pendant 2 h à la température ambiante, on ajoute encore 0,92 g de NaHCO3 et 9,3 ml d'iodure de méthyle, et on agite le mélange pendant 1 h à la température ambiante. On évapore le mélange de réac- tion sous pression réduite jusqu'à ce que l'on ait évacué l'acé- tone et l'excès d'iodure de méthyle. On reprend le résidu par l'éther éthylique; on lave la solution éthérée par une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et par l'eau, on sèche et on évapore à siccité, ce qui donne 4,89 g (100 %) de l'ester de benzhydryle brut de l'acide 2-[2-(N- chloroacétyl)-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximinoacétique sous forme d'une mousse blanche solide. * Spectre de RMN (CDC13): 3,8 (3H, s, -NOCH3 sur le noyau thiazoline) 4,0} (3H, s, /C=NOCH3) 4,28 (2H, s, -COCH2Cl) 6,72 (1H, s, -CHPh2) 7,02 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,31 (1OH, s, -Ph2). A une solution agitée de 4,89 g de l'ester pré- paré ci-dessus et 5 ml d'anisole dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidi à 0 C, on ajoute de l'acide trifluoroacétique en deux portions de 5 ml à un intervalle de 5 min. Après agitation pendant 20 min à OC, on ajoute 250 ml de 1,2-dichloroêthane; on évapore le mélange de réaction sous pression réduite. On reprend le résidu par l'acétone et on évapore à siccité, on reprend la mousse résultante par l'éther éthylique, on dilue par l'éther isopropylique et on concentre ensuite jusqu'à un faible volume et on filtre, ce qui donne 2,1 g (70 %) du composé recherché sous forme d'une poudre blanche; F. 129-130 C (déc.). Spectre de RMN (DEO-d6): 3,99 (3H, s, -NOCH3 sur le noyau thiazoline) 4, 02 (3H, s, -C=NOCH3) 4,4 (2H, s, -COCH2Cl) 7,31 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) Préparation 4 2-[2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2méthoximinoacétate d'éthyle A une solution de 2,07 g de 4-chloro-2-méthoximino- 3-oxo-butyrate d'éthyle dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,91 g de thiocyanate de potassium et on agite le mélange perdant 12 h à la température ambiante. On sépare par filtration le chlorure de potas- sium précipité et on évapore la solution à siccité sous vide. On ajoute 2, 085 g de chlorhydrate d'hydroxylamine au résidu dissous dans ml de N,Ndiméthlylacétamide et on agite la solution pendant une nuit à 60 C. On ajoute à la solution 40 ml d'éther éthylique, après agitation pendant 15 min, on recueille le précipité par filtra- tion. On dissout le solide dans l'eau, on amène la solution à pH 5 par une solution aqueuse de NaHC03, puis on évapore sous pression ré- duite. On triture le résidu dans le chloroforme, on filtre pour séparer la matière indissoute, Dn évapore le filtrat à siccité, ce qui donne le composé recherché brut sous forme d'une huile brunetre. Spectre le R}IN (CDC13): 1,25 (3H, t, -OCH2CH3) 3,90 (3H, s, =NOCH3) 4,25 (2H, q, -OCH2-CH3) 6,73 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 6,9 (2H, sl, =NH et -OH). Préparation 5 Ester éthylique de l'acide 2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2- méthoximinoacétique (isomère syn) On ajoute 2,15 g de O-mésitylènesulfonylhydroxyl- amine à une suspension agitée, refroidie à O C, de 2,29 g d'ester éthylique d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoximinoacétique dans ml de chlorure de méthylène, ce qui donne une dissolution com- plète du mélange de réaction. Après agitation pendant 10 min à 0 C et 30 min à la température ambiante, il se forme un solide blanc. Après addition de 20 ml d'éther éthylique, on recueille le solide, on le lave à l'éther éthylique, ce qui donne 3,9 g-(87 %) du mési- tylènesulfonate de l'ester éthylique d'acide 2-(2-imino-3-amino-4- thiazolinyl)-2-méthoximinoacetique; F. 223-224 C. Spectre de RIMN (d6-DMSO): 1,25 (3H, t, -OCH2CH3) 2,15 (3H, s, p-CH3 sur le noyau mésitylène' sulfonate) 2,50 (6H, s, o-CH sur le noyau mésitylène sulfonate) 3,98: (3H, s, -N=OCH3) 4,25 (2H, s, -OCH2CH3) 6,0 (2H, sl, NH2) 6,7 (21, ss, m-H sur le noyau mésitylène- sulfonate) 7,18 (111, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,5 (2H, sl, =NH, H) A une suspension agitée de 4,44 g du sel préparé ci-dessus dans 20 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute quelques gouttes de solution aqueuse saturée de Na2CO3 et on obtient la dissolution complète du mélange de réaction. On extrait le mélange deux fois par l'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sépare la couche organique, on sèche et on évapore a siccité, ce qui donne un résidu huileux que l'on triture par l'éther éthylique pour obtenir 1,96 g (80 %) du composé recherché; F. 104-105 C Chromatographie sur couche mince (CHC13/MeOH/HCOOH 100:70:30): une seule tache Spectre de RIM (d6-DMSO):-1, 25 (3H, t, -OCH2CH3) 3,95 (2H, s, N=OCH3) 4,25 (2H, q, -OCH2CH3) ,0 (2H, s, -NH2) 6,35 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) Préparation 6 Acide 2(2-tritylimino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétique (isomère syn) On ajoute 1,3 g de O-mésitylènesulfonylhydroxylamine à la température ambiante à une suspension agitée de 2,15 g d'acide 2-(2-tritylamino-4thiazolyl)-2-méthoximinoacétique dans 40 ml de chlorure de méthylène, ce qui donne en quelques minutes la dissolution complète du mélange de réaction. On continue à agiter pendant 18 h tandis que le mésitylènesulfonate du composé recherché se sépare lentement sous forme d'un solide blanc. On filtre le produit et on le lave à l'éther éthylique, ce qui donne 2,98 g (92 %) de mésity- lènesulfonate de l'acide 2-(2-tritylimino.-43-amino-4.thiazolinyl)-2- méthoximinoacétique; F. 161-163 C (déc.) Ce sel cristallise bien dans l'acétone avec une demi-molécule du solvant; F. 170 C (déc.). Spectre de RMN (d6-DMSO): 2,1 (3H, s, -CH3 sur le noyau mésitylène- sulfonate) 2,16 (3H, s, CH3 de Me2CO) 2,50 (6H, s, o-CH3 sur le noyau mésitylène- sulfonate) 3,98 (3H, s, =N-OCH3) 6,73 (2H, sm-H sur le noyau mésitylène- sulfonate) 6,9-7,2 (18H, m,large, H- sur le trityle, -H sur la thiazoline, -NH2) 8,2 (2H, s large, =NH, H+) A une suspension agitée de 6,44 g du sel pré- paré ci-dessus dans 50 ml d'eau, on ajoute une solution aqueuse de NaOH 2N jusqu'à dissolution complète (environ pH 14). On amène lentement à pH 6,5 la solution jaunâtre par HC1 à 8 %: le composé recherché (sous forme de sel interne) se sépare à l'état de gel blanc volumineux. On chauffe ce mélange pendant 15 min au bain de vapeur pour faciliter la séparation du produit des liqueurs-mères aqueuses par filtration. On lave vigoureusement la matière recueillie par l'eau distillée et ensuite on sèche pendant une nuit à 75 C sous pression réduite, ce qui donne 3,59 g (environ 81 %) d'acide 2-(2-tritylimino-3-amino-4-thiazolinyl)-2méthoximinoacétique sous forme d'une substance blanche amorphe (contenant encore de l'eau). La cristallisation de ce produit dans l'éthanol absolu donne le produit cristallisé pur (avec 1 mole de EtOH, décelée par RMN et par analyse élémentaire); F. 157 C (déc.). Rpectre de RM (d5-pyridine): 3,9 (3H, s, N=OH) 6,39 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazo- line) 7,07-7,6 (15H, 2 multiplets centrés à 7,2 et 7,5 ppm, trityle) 8,0 (2H, s, NH2) Préparation 7 Acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximi- noacétique (isomère syn) A une solution glacée de 13,72 g d'anhydride maléique dans 200 ml de chloroforme, on ajoute 26,5 ml de H202 a 36 % et on agite le mélange pendant 2 h à 0 C. On ajoute goutte à goutte 30,57 g de 2-[2-(N-chloroacétyl)-amino-4-thiazolyl-2-méthoximi- aoacétate d'éthyle. Après agitation pendant 16 h à la température ambiante, on lave la phase organique par 200 ml de solution aqueuse à 2 % de NaHCO3 puis par l'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éthanoL.à 95 7., ce qui donne 24 g de 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]- 2-méthoximinoacétate d'éthyle; F. 149-150 C. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) CI (%) S (%) Trouvé: 37,15 3,80 12, 86 11,07 9,78 Calculé pour C10H12C1N305S: 37,33 3,76 13,06 11,02 9,96 Chromatographie sur couche mince (CHC13/CH30H/HCOOH 180:20:2) Rf = 0,51 Spectre de RMN (DMSO-d6): 1,26 (3H, t, -OCH2CH3) 4,05 (3H, s, =N-OCH3) 4, 32 (2H, q, -OCH2CH3) 4,56 (2H, s, -COCH2CI) ,87 (1H, sl, -OH) 7,77 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) A une suspension de 16,08 g de l'ester préparé ci-dessus dans 100 ml d'éthanol anhydre, on ajoute goutte à goutte 8,5 ml de NaOH a 35 %, tout en maintenant la température à 20-22 C. On agite ensuite le mélange pendant 8 h à 20-22 C. On filtre le solide, on le lave & l'éthanol anhydre et on le dissout dans 100 ml d'eau. On acidifie la solution refroidie à OOC en agitant par 8,25 ml de HC1 à 37 %. On recueille par filtration le solide précipité, on le lave avec une faible quantité d'eau froide, on le sèche, ce qui donne 11,15 g (76 /.)du composé recherché-; F. 157 C (déc.). Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 32,52 2,73 14,03 10, 64 Calculé pour C8H8ClN305S: 32,71 2,74 14,31 10,91 Spectre de RN (DMSOd6): 3,98 (3H, sa, -NOCH3) 4,5 (2H, s, -COCH2C1) 7,0 (2H, s 1, -OH et COOH) 7,5 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) Préparation 8 Acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-[2-tert- butoxycarbonyl-2-propyloximino)-acétique (isomère syn) A une suspension de 5 g d'ester éthylique d'acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-amino-4-thiazoly]-2-(2-tert-butoxy- carbonyl-2-propyloximino)-acêtique dans 30 ml d'éthanol anhydre. On ajoute goutte à goutte 3,5 ml de NaOH à 35 % et on agite le mélange pendant 6 h à 25 C. Après élimination du solvant sous vide, on re- prend le résidu par l'eau, on le recouvre par de l'acétate d'éthyle et on acidifie par 4 ml de HC1 à 37 %. On lave la couche organique par l'eau, on sèche sur Na2 S04 et on évapore à siccité, ce qui donne 2 4 4,1 g (89 %) dgacide 2-[2-(N-chloroacétyl)-amino-4-thiazolyl]-2-(2- tertbutoxycarbonyl-2-propyloximino)-acétique. A une solution de 4,1 g de cet acide dans 20 ml de diméthylformamide refroidie à 100 C, on ajoute 1,4 ml de triéthylamine puis 1,66 g de bromoacétone. On agite la solution pendant 24 h à 0 C, puis on la verse dans l'eau glacée, on filtre le solide précipité et on le chromatographie (gel de silice) en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acé- tate d'éthyle 2:1 pour obtenir 3,27 g de l'ester d'acétonyle d'acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-amino-4-thiazolyl)-2-(2-tert-butoxycarbonyl-2- propyl-oximino)-acétique. Spectre de RMN (DMSO-d6) 1,35 (9H s, 0-C(CH3)3) CH3 1,45 (6H, s, -O-C-C- *, CH3 2,17 (3H, s, -C-CH) t, 3 O 4,20 (2H, s, -COCH2Cl) 4,76 (2H, s, OCH2C0O-) 7,50 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazole) A une solution de 0,9 g d'anhydride maléique- dans 40 ml de chloroforme refroidie à oC,- on ajoute 1,7 ml de H202 à 36 %. Après agitation pendant 2 h à 0 C, on ajoute 3 g de l'ester préparé cidessus à la solution et on agite pendant 65 h à 0 C. On lave la phase organique par une solution aqueuse de NaHC03, puis par l'eau. On sèche et on évapore à siccité. On recristallise le résidu dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole, ce qui donne 2,5 g (80 %) de l'ester d'acétonyle d'acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-4- thiazolinyl]-2-(2-tert-butoxycarbonyl-2-propyloximinoacétique. A une solution glacée de 2 g de cet ester dans 110 ml de tétrahydrofuranne et 35 mld'eau, on ajoute 83 ml de NaOH O, lN en 20 min. Apres agitation pendant 30 min, on acidifie le mélange de réaction par 8,3 ml de HC1 iN et on concentre à environ 110 ml sous pression réduite et on extrait ensuite par l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on l'évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éther éthylique, ce qui donne 1,2 g (68 %) du composé recherché; F. 155 C (déc.) . Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) Cl (%) S (%) Trouvé: 42,46 4,77 9, 78 8,51 7,62 Calculé pour C15H20CN307S: 42,71 4,78 9,96 8,40 7,60 20 3 7 >71 4>78 9,96 8,40 7,60 Spectre de ReMN (DMSOd6): 1,42 (9H, s, -OC(CH3)3 CH 1,47 (6H, s, -O-C-CO- y CH3 4,51 (2H, s, -COCH2C1) 7,48 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline Préparation 9 Acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximi- noacétique (isomère anti) On sature de HC1 gazeux une solution de 2 g d'acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2- méthoximinoacétique (isomère syn) dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi à 0 C et on maintient ensuite pendant 3 h à la température ambiante. Après évaporation à siccité sous pression ré- duite, on traite le résidu par 20 ml d'eau; on refroidit la solution à 5 C, on recueille le solide précipité, on le lave avec une faible quantité d'eau et on sèche sous vide pour obtenir 1,4 g (70 %) du composé recherché; F. 169-171 C (déc.). Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 32,81 2,84 14,16 10, 72 Calculé pour C8H8ClN305S: 32,71 2,74 14,31 10,91 Spectre de RMN (DMSOd): 4,07 (3H, s, =NOCH0 4,51 (H, s, -COCH2C1) 7,61 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) Préparation 10 Acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-éthoximi- noacétique (isomère syn) A une solution glacée de 2,5 g d'anhydride maléique dans 45 ml de chloroforme, on ajoute 4,7 ml de H202 à 36 % et on agite le mélange pendant 2 h à température ambiante. On ajoute ,8 g de 2[2-(N-chloroacétyl)-amino-4-thiazolyl-2-éthoximinoacétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 16 h à la température ambiante. On lave la phase organique par 50 ml de solution aqueuse à 5 % de NaHC03, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 4,8 g (79 %) de 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-éthoximi- noacétate d'éthyle (isomyre syn). A une suspension de 2 g de l'ester préparé ci-dessus dans 25 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 2 ml de NaOH à 35 % en agitant à la température ambiante et on obtient ainsi une dissolution complète suivie de précipitation du sel de sodium. Après pendant 7 h à la température ambiante, on filtre le solide, on le lave par l'éthanol à 99 %, par l'éther éthylique et on sèche. On acidifie la solution du sel de sodium dans 20 ml d'eau refroidie à 5 C par 1 ml de HC1 à 37 %. On recueille par filtration le solide précipité pour obtenir 1,3 g (71 7.) du composé recherché, F. 138-140'C (déc;) Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (M) Trouvé: 35,32 3,36 13,42 10,27 Calculé pour C9H1oClN305S: 35,13 3,27 13>66 10,42 11,52 Spectre de RMN (DMSO-d6): 1,25 (3H, t, -OCH2CH3) 4,20 (2H, q, 4,36 (2H, s, 7,38 (1H, s, 11,50 (2H, s, -OCH -) -COCH2C1i) -H sur le noyau thiazoline) -OH et -COOH) Préparation 11 Acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-propoximi- noacêtique (isomère syn) On le prépare en utilisant le procédé indiqué dans la préparation 10. Analyse élémentaire C (%) Trouvé: 37,30 Calculé pour C10oH12 CN305S: 37, 33 Spectre de RMN (DMSO-d6): 0,91 (3H, 1,70 (2H, 4,20 (2H, H (%) N (%) 3,72 12,97 3,76 13,06 t, -OCH2CH2CH3) m, -OI2cH 2CH3) t, -OH2CH2CH3) s (%) 9,77 9,97 4,36 (2H, s, -COCH2C1) 1 2 7,38 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 11,6 (2H, s, -OH et -COOH) Préparation 12 2-[2-(N-formyl)-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2méthoximinoacétique (isomère syn) A une suspension de 20 g d'acide 2-[2-(N-formyl)- amino-4-thiazolyl)-2-méthoximinoacétique dans 150 ml d'acétonitrile refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 17 g de di- phényldiazométhane dans l'acétonitrile. Après agitation pendant 30 min à la température ambiante, on filtre le solide, on le lave à l'acé- tonitrile, puis on le dissout dans le chloroforme. On lave la solu- tion par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche, on évapore à siccité. On triture le résidu par l'ethanol anhydre, on filtre, on sèche en obtenant 25 g de l'ester de benzhydryle, F. 158-160 C. Spectre de RMN (CDCI3): 3,95 (3H, s, -OCH3) 6,83 (1H, 5-H sur le noyau thiazole) 7,1 (1H, s, -CHPh2) -20 77,3 (10H, s, Ph2) 8,7 (lH,s, HC- O On ajoute par portions 13,9 g d'acide m-chloro- perbenzoïque à 75 % à une solution de 16 g de l'ester préparé ci- dessus dans 48 ml de chloroforme en refroidissant à 0 C. Après agitation pendant 16 h a la température ambiante, on refroidit le mélange de réaction, on sépara par filtration l'acide m-chloro- benzoique précipité, on évapore le filtrat à siccité sous vide, on recristallise le résidu dans l'éther éthylique, ce qui donne 13,28 g (80 %) de l'ester de benzyhydryle d'acide 2-[2-(N-formyl)-imino-3- hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximinoacétique; F. 172 C (déc.). Spectre de RN (CDC13) 4,03 (3H, s, =NOCH3) 7,03 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,12 (1H, s, -CHPh2) 7,2-7,35 (10H, m, Ph2) 8,04 (1H, s, H-C-) ! O A une solution de 7,1 g de cet ester dans 50 ml de diméthylformamide et 5 ml d'eau, on ajoute 1,7 g de KHCO et ,8 ml d'iodure de méthyle. Après agitation pendant 16 h à la tem- pérature-ambiante, on verse le mélange de réaction dans 300 ml d'eau glacée. On recueille le solide précipité, on le sèche et on le chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acé- tate d'éthyle-cyclohexane 1:1,5 comme éluant pour obtenir 5,8 g de l'ester de benzhydryle d'acide 2-[2-(N-formyl)-imino-3-méthoxy-4- thiazolinyl] -2-méthoximinoacétkiue. A une solution de 2 g de cet ester dana 3 ml de CH2C12 et 1 ml d'anisole refroidie à 0 C, on ajoute 8 ml d'acide 2 2 trifluoroacétique froid; on agite le mélange pendant 30 min à 0 C et ensuite on évapore à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans le tétrahydrofuranne, ce qui donne 0,90 g (74 %) du composé recherché; F. 163-164 C. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) Trouvé: 36,89 3,37 16,11 Calculé: 37,06 3,50 16,21 Spectre de RMN (DISO-d6) 4,01 (3H, s, =NOCH3) 4,08 (3H, s, -OCH3) 7,35. (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 8,86 (1H, s, -H-C-) Préparation 13 2-[2-(N-formyl)-imino-3-éthoxy-4-thiazolinyl]-2méthoximinoacétate d'éthyle (isomère syn) A une solution de 5,5 g de 2-[2-(N-formyl)-imino-3- hydroxy-4-thiazolinyl-2-méthoximinoacétate d'éthyle dans 200 ml d'acé- tone et 20 ml d'eau, on ajoute 2,4 g de KHC03 et 6,3 g d'iodure d'éthyle. On agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante; on ajoute une autre portion de 6,3 g d'iodure d'éthyle et on agite le mélange de réaction pendant encore 2 h à la température ambiante. On élimine sous pression réduite l'acétone et l'excès d'iodure d'éthyle; on reprend le résidu par l'éther éthylique; on lave la solution éthérée par une solution aqueuse à 5.% de bicarbonate de sodium puis par l'eau, on sèche et on évapore à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans le mélange d'éther éthylique-éther de pétrole, ce qui donne 5,3 g du composé recherché. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 43,94 4,98 13,78 10, 46 Calculé pour CllH15N305S: 43,85 5,02 13,95 10,64 Spectre de RNN (CDC13) 1,25 (3H, t, -OCH2CH3) 1,3 (3H, t, -OCH2CH3) 3,96 (3H, s, =NOCH3) 4,24 (2H, q, -OCH2CH3) 4,30 (211, q, -0C112CH3) 6,79 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 8,76 (1H, s, HC-) I o Préparation 14 Acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-isopropylidène-amino-4-thiazolinyl]- 2-méthoximinoacétique (isomère syn) On ajoute 2,8 g de 0-mésitylènesulfonylhydroxyl- amine à température ambiante à une solutionagitée de 4,44 g d'ester de benzhydryle d'acide 2-[2-(N-chloroacétyl)-amino-4-thiazolyl]-2- méthoximinoacétique dans 50 mli de chloroforme. On continue à agiter pendant 2 h. On évapore le solvant sous pression réduite. On triture le résidu par l'éther éthylique, on filtre et on sèche, ce qui donne ,62 g (85 %) de mésitylènesulfonate de l'ester de benzhydryle d'acide --[2-(N-chloroacètyl)-imino-3-amino-4-thiazolinyl]-2-méthoximino- acetique. On chauffe au reflux pendant 10 min une solution agitée de 4 g du sel préparé ci-dessus dans 35 ml d'acétone, puis on évapore à siccité. On met le résidu en suspension dans l'acétate d'éthyle. On traite la suspension par une solution aqueuse saturée de NaHCO3; on lave la couche organique par l'eau, on sèche et on évapore à siccité. On recristallise le résidu dans l'éthanol, ce qui donne 2,6 g (80 %') de l'ester de benzhydryle d'acide 2-[2-(N- chloroacé tyl)-imino-3-(2-isopropylidèneimrino)-4-thiazolinyl]-2- méthoximinoacétique; F. 137-139 C. A une solution glacéé de 10 ml d'acide trifluoro- acétique, 1 ml d'anisole et 1,5 ml d'acétone, on ajoute à 50C par por- tions 1,675 g de l'ester préraré ci-dessus. Après agitation pendant min à température ambiante, on évapore le mélange de réaction jusqu'à un faible volume, on ajoute de l'acétone et ensuite on évapore à siccité. On lave le résidu plusieurs fois par l'éther éthylique pour donner 1,01 g (90 %) du composé recherché; F. 133- 134 C (déc.). Analyse élémentaire C (%) H (%) N (o) C1 (%) S (%) Trouvé: 39,51 4,00 9,50 16,68 10,46 Calculé pour C 13C1N404S 39,70 3,93 9,63 16, 83 10,65 CH Spectre de RIN (DMSO-d6): 1,84 et 2,22 (6H, 2s, -N=C CH3) 3, 98 (3H, s, =NOCH3) 4,35 (2H, s, -COlH2C1) 7,52 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) EXEMPLE 1 Acide 73-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) A une suspension de 2,6 g d'acide 2-[2-(N-chloro- acétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl] -2-méthoximinoacétique dans ml de THF, on ajoute 2,97 g de 7-aminocéphalosporanate de tert- butyle en refroidissant à 5 C et ensuite on ajoute goutte à goutte une solution de 1,92 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 30 ml de THF. On agite le mélange de réaction pendant 3 h à la température ambiante, puis on sépare par filtration le solide formé, c'est-à- dire la dicyclohexylurée. On évapore le filtrat à siccité, on reprend le résidu par l'acétate d'éthyle, on sépare le solide par filtration, on évapore le filtrat à siccité; on reprend le résidu par l'éther éthylique, on filtre le produit précipité, on le lave à l'éther éthylique, ce qLi donne 4,65 g (85 %) du produit brut. On le dissout dans 50 ml de CHCl3 et on l'adsorbe sur une colonne chromatographique de gel de silice; on élue ensuite le produit en utilisant un mélange de 300 ml de chloroforme et 40 ml d'éthanol. On concentre l'éluat jusqu'à un faible volume et on lâajoute à de l'éther éthylique, ce qui précipite le 7D-[2-(2- chloroacétylimino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido] - 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de tert-butyle pur. On agite pendant 2 h a la température ambiante une solution de 1,495 g de cet ester et 0,188 g de thiourée dans 10 ml de N,N-diméthylacétamide. On dilue ensuite la solution par l'acétate d'éthyle; il précipite une substance gommeuse, on jette le sol- vant surnageant et on triture avec soin le résidu par l'acétate d'éthyle frais jusqu'à obtenir une poudre. On recueille le produit par filtration, ce qui donne 1,1 g de 7g-[2-imino-3-hydroxy-4- thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4- carboxylate de tert-butyle. On agite une solution de 0,785 g de ce composé dans 15 ml d'acide trifluoroacétique pendant 70 min à la tempéra- ture ambiante. On évapore ensuite le solvant à siccité sous pres- sion réduite, on reprend le résidu par l'acétone. On sépare par filtration la matière indissoute, on évapore le filtrat à siccité et on triture le résidu par l'éther éthylique, ce qui donne le composé recherché sous forme du trifluoroacétate. On dissout à nouveau ce sel dans l'acétone. On ajoute une quantité calculée d'éthylhexanoate de potassium (environ 1 équivalent), ce qui précipite 0,6 g du produit recherché (sous forme de sel interne). Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 39,98 3,72 14,47 13, 40 Calcul pour C16 17 5 8 2 40,76 363 14,85 13,60 -1 Spectre IR (KMr) cm: 3300 NH 1770 >C=O du P-lactame 1520 -CONH de l'amide sec. Chromatographie sur couche mince HCOOH-H20-MeOH-CHC13 (20:10:70:40) Rf = 0,64 Spectre de RMN (d6-DMSO): 2,05 (3H, s, -OCOCH3) 3,95 (3H, s, =NOCH3) 7,1 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) ,7 (1H, d, -CONH) EXEMPLE 2 Acide 75-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acétami- do]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-car- boxylique (isomère syn) On ajouté 1,05 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide à une solution refroidie (0-5 C) de 1,5 g d'acide 2-[2-(N-chloro- acétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximinoacétique dans ml de THF anhydre. On agite le mélange pendant 10 min à 5 C- et 40 min à température ambiante, ce qui donne ure solution trouble. En même temps, on agite pendant 1 h à 50 C une suspension de 1,85 g d'acide 7-amino-3-[(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole- -yl)-thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique et 4,58 g de N,O-bis(triméthylsilyl)acetamide dans 130 mi de THF anhydre, 50 ml de CH3CN et 2, 5 ml de DMF jusqu'à ce que toute la matière solide se soit dissoute. Dans cette solution refroidie au bain de glace, on ajoute goutte à goutte la-première solution en agitant. Après agitation, pendant 20 min.à 0-5 C et min à température ambiante, on évapore le mélange de réaction à siccité sous vide; on agite ensuite le résidu pendant 15 min avec 250 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'ethyle et on sépare par filtra- tion la matière insoluble. On sépare la couche organique; on met le solide en suspension dans l'eau et on extrait à nouveau par l'acétate d'éthyle. On concentre les extraits réunis à un faible volume, ce qui donne 2,1 g d'acide 7P-'[2-(2-N-chloroacetylimino-3-hydfoxy-4- (thiazolinyl)-2-méthoximinoacêtamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole- -yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique recueilli par filtration sous forme d'une poudre jaune t r e. On agite pendant 4 h à la température ambiante une solution de 0,790 g du composé préparé ci-dessus et 0,1 g de thiourée dans 5 ml de N.N-diméthylacétamide. On dilue ensuite la solution par 10 ml d'acétate d'éthyle, ce qui donne une substance gommeuse. Aprèsavoir jeté le solvant surnageant, on triture le résidu par de l'acétate d'éthyle frais jusqu'à ce que l'on obtiennei une poudre. On recueille le produit par filtration, ce qui donne 0,6 g du composé recherché brut (principalement sous forme de chlorhydrate). On met ce produit en suspension dans 5 ml d'eau distillée, on chauffe pendant 1 min à environ 60 C et ensuite on re- froidit quelques heures au bain de glace. On filtre le solide, on le lave énergiquement par l'eau et ensuite on sèche, et on obtient ainsi 0,45 g du composé recherché (sous forme de sel interne). Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 36,52 3,28 23,75 18, 11 Calculé pour C16H17N906S3 36,43 3,25 23,89 18,23 Spectre IR (KBr): 1770 cm 1 C=O du 5-lactame Chromatographie sur couche mince: HCOOH-H20MeOH-CHC13 (20:10:70:40) Rf = 061 Spectre de RMN (d6-DMSO): 3,95-3,97 (6H, 2s, CH3 sur le noyau tétrazole et =N-OCH3) 7,01 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 10,5 (1H, d, CONH) EXEMPLE 3 Acide 70-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acétami- do]-3-[(tétrazolo[l,5-b]-pyridazine -6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn) On ajoute 0,63 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide à une solution refroidie à 0-5 C de 1,5 g d'acide 2-[2-(N-chloro- acétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximinoacétique dans ml de THF anhydre. On agite le mélange pendant 15 min a 0 C et min à 15 C et on obtient une solution trouble. On agite simultanément une suspension de 0,93 g d'acide 7-amino-3-[(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique et 1,23 ml de N,O-bis-(triméthylsilyl)acéta- mide dans 20 ml de THF anhydre et 14 ml de CH3CN pendant 30 min à C jusqu'à ce que toute la matière solide soit dissoute. A cette solution refroidie à -10 C, on ajoute goutte à goutte la première solution en agitant en 10 min. Après agitation pendant 90 min à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction à siccité sous vide; on agite ensuite le résidu pendant 15 min avec 50 ml d'eau et 300 ml * d'acétate d'éthyle et on sépare par filtration la matière insoluble. On sépare la couche organique; on met le solide en suspension dans l'eau et on extrait à nouveau par l'acétate d'éthyle. On concentre les extraits réunis à un faible volume, ce qui donne 1,4 g d'acide 7e-[2-(2-N-chloroacétylimino-3-hydroxy-4- t hiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido}3-[(tétrazolo[1,5-b]-pyridazine- 6-yl-thiométhyl-3-cêphem-4-carboxylique, recueilli par filtration sous forme d'une poudre jaunacre. On agite pendant 2 h à la tempé- rature ambiante une solution de 0,840 g du composé préparé ci- dessus et 0,1 g de thiourée dans 4 ml de N,N-diméthylacétamide. On dilue ensuite la solution par 10 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir une gomme. Après avoir jeté le solvant surnageant, on triture le résidu par l'acétate d"éthyle frais jusqu'à obtenir une poudre. On recueille le produit par filtration, ce qui donne 0,7 g du composé recherché brut (principalement sous forme de chlorhydrate). -- On met ce produit en suspension dans 25 ml d'eau distillée, on amène le pH à 5 par l'addition de NaHCO3; on sépare par filtration la matière insoluble, on acidifie le filtrat par HC1 à 8 % à pH 2,5; on filtre le solide précipité, on le lave avec une faible quantité d'eau, par l'éthanol. par l'éther éthy- lique et ensuite on sèche pour obtenir 0,98 g du composé recher Analyse élémentaire C (%)) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 37,97 2,85 24,62 16,81 Calculé pour C18H16N1006S3 38,29 2,86 24,81 17,04 Chromatographie sur couche mince: HCOOH-MeOH-CHC13 (20:40:160) Rf = 0,25 Spectre de RMN (d6DMSO) 7,01 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoli * 7,75 (1H, d, 8-H sur le noyau pyridazi 8,57 (1H, d, 7-H sur le noyau pyridazi ,5 (1H, d, -CONH) 1 Spectre IR (KBr) cm 1770)C=O du P-lactame ché. ne) ne) ne) EXEMPLE 4 Acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn) On l'obtient en utilisant le procédé indiqué dans l'exemple 2. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) Trouvé: 37,21 3,22 17,90 Calculé pour C17H17N76S4 3756 3,15 1804 Chromatographie sur couche mince: HCOOHMeOH-CHC13 Rf = 0,61 -1 C=O du P-lactame Spectre IR (KBr) cm: 1770 >C=0 du /-lactame S (%) 23,21 23,59 (30:70:160) Spectre de RMN (d6-DSO): 2,7 (3H, s, CH3 sur le noyau thiadiazole) 3,98 (3H, s, =N-OCH3) 7,1 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) ,1 (1H, d, CONH) EXEMPLE 5 Acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido] - 3-[1-(2-cyanoéthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn) On le prepare par le procédé indiqué à l'exemple 2. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 38,72 3,31 24,57 16, 75 Calculé pour C18H18N1lo06S3: 38,16 3,20 24,72 16,98 Spectre IR (KBr): 1770 crml C=O du P-lactame Chromatographie sur couche mince: HCOOH-MeOHCHC13 (30:70:160) Rf = 0,58 Spectre de RMN (d6-DMSO): 3,19 (2H, t, -CH2CN) 3,97 (3H, s, -O-CH3) 4,64 (2H, t, -CH2-CH2CN) 7,12 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,8 (1H, d, -CONH-) EXEMPLE 6 Acide 7fD-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl] -3-céphem-4- carboxylique (isomère syn) On l'obtient en utilisant le procédé indiqué à l'exemple 2. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 37,52 3,01 25,99 16, 27 Calculé pour C18H17N1106S3: 37,30 2,96 26,58 16,59 Chromatographie sur couche mince: HCOOH-MeOH-CHC13 (30:70:160) Rf = 0,50 Spectre IR (KBr): 1770 cm1.C=O du D-lactame Spectre de RMN (d6-DMSO): 3,97 (3H, s, =N-OCH3) 6,39 (1H, s, 7-H sur le noyau pyridazine) 7,12 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,98 (2H, sl, 8-NH sur le noyau pyridazine) 9,8 (1H, d, -CONH) EXEMPLE 7 En utilisant le procédé indiqué à l'exemple 2, on obtient également les composés suivants: acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-hydroximinoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- l(R)-sulfoxyde-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 75-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- l(S)-sulfoxyde-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn)-, acide 75-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-chloro-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 73-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- l(R)-sulfoxyde-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- l(S)-sulfoxyde-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7L-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- l(R)-sulfoxyde-3-acétoxyméthyl-4-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- l(S)-sulfoxyde-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique,(isomère-syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- l(R)-sulfoxyde-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acétamido]- l(S)-sulfoxyde-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 70-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[1-(2-propényl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl];3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(5-méthylmercapto-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-carboxy-tétrazolo[l,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-carboxyméthyl-tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 73-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-l,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine-6-yl)- thiométhyl]-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3.-mêthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yle)-thiiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomyre sn), acide 7 -[2-(2-imino-3-mdthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[1-(2-propényl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-car- boxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[-(2-cyanoéthyl-1,2,3,4-t&trazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-car- boxylique, acide 7f-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(têtrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyll-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- 3-[(8-carboxytétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]l-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-carboxyméthyl-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 1-sulfone-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 1-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carbcxylique (isomère syn), acide 79-[2-(2-imino-3-m6thoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 1-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 75-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[8-aminocarbonyl-tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl-thiométhyl].-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[8-aminocarbonyl-tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl-thiométhyl]-3- cdphem-4-carboxylique.(isomère syn), acide 7P-E2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [8-aminocarbonyl-tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl-thiomathyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxyli;ue (isomère syn), acide 7I-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 7t-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(8-amino-têtrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-têtrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl) -2-carboxyméthoximino- ac3tamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7p-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymdthoximino- acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)thiométhyl]-3- cêphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7I-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(P-carboxyvinylène)- oximinoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 73-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxyiminoacêtamido]- 3-[(1-mèthyl-1,2,3,4-tdtrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-iminc.-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacdtamido]- 3-[(5-méthyl-1,3,4-thliadiazole-2-yl)thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 79-[2-.(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximinoacéta- mido]-3-[(1-mèthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(D -carboxyvinylène)- oximinoacêtamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)thiométhyl]-3m céphem-4-carboxylique;(isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-mcthoximinoacêtamido]- 1-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7I-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(c-méthyl-a-carboxy- éthoximino)acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-(a-mthyl-a-carboxy- éthoximino)acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-cdphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7J-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(a-mdthyl-c-carboxy- éthoximino)acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). EXE:PLE 8 Acide 7 -[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(1-méthyl-1,2,3,4-têtrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) A un mélange de 120 mg d'acide 7p-[2-(2-imino-3- hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3-acétoxyméthyl-3- céphem-4-carboxylique (préparé comme décrit à l'exemple 1) et 30 mg de sel sodique de l-méthyl-5-mercapto-12>,3,4-tétrazole dihydraté dans 7,5 ml d'eau distilée, on ajoute par petites portions NaHCO3 en agitant jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide et que l'on atteigne un pH de 6,5-7. On chauffe cette solution pendant 6 h 30 min au bain d'huile à 67 C; on peut contrôler le déroulement de la réaction par chromatographie sur couche mince (phases de mélange CHC13-MeOH-HCOOH :70:30 de 30 jours ou de mélange CHC13-MeOH-HCOOH 160:10:30 fraîchement préparé; le produit a une valeur de Rf légèrement infé- rieure à ceile du produit de départ). Après refroidissement à 5 C, on ajoute soigneusement quelques gouttes de HC1 à 8 % en agitant, ce qui provoque la séparation d'un précipité (à environ pH 3). On recueille celui-ci, on le lave à l'acétone (pour séparer l'excès de l-méthyl-5- mercapto-1,2,3,4-tétrazole) et on séche, ce qui donne 70 mg du composé recherché qui est identique à celui préparé à l'exemple 2. En jrocédant de manière analogue, on obtient également les composés suivants: - - acide 7 -[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [1-(2-propényl-l,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [1-(2-cyanoéthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-cérboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [(5-amino-l,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7f'-[(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-aminotêtrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-cephem-4carboxylique,(isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 7I-[2-(2-imino-3-hyd:oxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphiem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 7i-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [8-aminocarbonyltétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-métlthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[8-aminocarbonyltétrazolo[1,5-blpyridazine-6-ylthiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3- [8-aminocarbonyltêtrazolo[1,5-b]pyridazine-6-ylthiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-hydrDxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(5-méthylmercapto-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7t-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-carboxytétrazolo[l,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7e-[2-(2-imino-3-bydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-carboxyméthyltétrazolo[1l5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 73-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine-3-one- 6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 75-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(1-mêthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)thiomêthyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[1-(2-propényl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 79-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyI)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[1-(2-cyanoêthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4carboxylique (isomère syn), acide 7I-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiomét-hyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-aminotêtrazolo[1,5-b]pyridazine-6yl)thiométhyl]-3-cêphem-4-car- boxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-carboxytétrazolo[1,5-blpyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-carboxyméthyltétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(I-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboXylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 75-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymétboximino- * acétamido]-3-[(8-aminotétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(P-- carboxyvinylène-)- oximinoacétamido]-3-[8-aminotétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 75-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamnido]- 3-[(1-mthyl-1,2,3,4-têtrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7t-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(5-méthyl-l:3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy.lique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-aminotétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7?-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acdtamido]-3-[(l-méthyl-l2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-'(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(t-carboxyvinylène)- oximinoacétamidoj]-3-[(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn). EXEMPLE 9 Acide 7 [Z-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido)- 3-[l-méthyl-l,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn) A une solution contenant 2,3 g d'acide 2-[2-(N- chloroacétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximinoacétique dans 60 ml d'acétone anhydre et 1,24 ml de triéthylamine, refroidie à -10 C, on ajoute en agitant 1,7 ml de chloroformiate d'isobutyle dissous dans 16 ml d'acétone. On continue à agiter pendant 30 min à -10 C puis on refroidit le mélange à -30 C. On ajoute ensuite une solution contenant 2,8 g d'acide 7-amino-3-[(1-méthyl-l,2,3,4-tétra- zole-5-yl)-thiométhyll-3-céphem-4-carboxylique et 4 ml de triéthyl- amine dans 120 ml d'acétone à 50 7. et on agite le mélange résultant pendant 1 h à une température comprise entre -20 et -30 C, puis pendant 1 h à une température comprise entre -5 et 0 C et ensuite pendant 3 h à la température ambiante. On filtre l'acétone et on évapore sous vide; on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle et on traite comme indiqué à l'exemple 2, ce qui donne le composé recherché qui est identique à celui préparé à l'exemple 2. EXEMPLE 10 Acide 71-[2-(2-imino-3;-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn) A une solution de 3,07 g d'acide 2-[2-(N-chloro- acétyl)-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximinoacétique dans ml de THF anhydre refroidie à -5 0C, on ajoute 2,06 g de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation pendant 10 min à -5 C et 50 min à la température ambiante, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée et on ajoute la solution à une solu- tion refroidie (-10 C) obtenue par l'addition de 3,3 g de 7-amino- 3-[(1-méthyl-l,2,3(-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique et 8,1 g de N,O-bis-(triméthylsilyl)acétamide dans 200 ml de THF anhydre, 80 ml de CH3CN et 4 it de DMF pendant 1 h à 50 C. On agite le mélange pendant 20 min à -10 C et 90 min à la température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau pour hydrolyser le produit silylé et on évapore la majeure partie du solvant sous pression réduite. On distribue le résidu entre 50 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle; on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse à nouveau par l'acétate d'éthyle. On sèche sur Na2SO4 les extraits réunis, on concentre jusqu'à un faible volume et on dilue par l'éther éthylique. On recueille le solide précipité et on le lave à l'éther éthylique, ce qui donne 5,1 g d'acide 7P-[2-(N-chloroacé- tylimino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3-[(1- méthyl-l,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique. On dissout ce composé dans 200 ml de MeCN et on chauffe avec 1,9 g de diphényldiazométhane. Après agitation pen- dant 1 h à la température ambiante, on évapore le solvant, on reprend le résidu par l'acétate d'éthyle, on lave par une solutiondiluée de NaHC3O ensuite par l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à nouveau à siccité. On triture le résidu par l'éther éthylique et on filtre, ce qui donne 6,3 g de l'ester de benzhydryle. On dissout l'ester préparé ci-dessus dans 15 ml de DMA et on traite par 0, 65 g de thiourée finement broyée pendant 2 h à la température ambiante. On ajoute en agitant une solution aqueuse de NaHCO3 (pH 6,5-7), on chauffe rapidement le mélange à 3. C et on refroidit et on extrait par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits organiques réunis, on sèche et on éva- pore. On ajoute de l'éther éthylique au résidu huileux, ce qui donne après filtration 4,9 g de l'ester de benzhydryle du composé recherché sous forme d'une poudre légèrement jaunâtre. On ajoute cet ester en agitant à 25 ml d'acide trifluoroacétique glacé. Après 30 min, on extrait le TFA sous vide sans chauffage extérieur. La trituration par l'éther éthylique et la filtration donnent ensuite 4,05 g du trifluoroacétatate du composé recherché. On dissout ce sel dans 19 ml d'EtOH anhydre. On ajoute soigneusement une quantité calculée (0,49 ml = 1 équivalent) de pyridine en agitant et avec refroidissement extérieur. Après stockage pendant 4 h au réfrigérateur, on recueille les cristaux précipités, on lave à l'éther éthylique et on sèche, ce qui donne 2,9 g du composé recherché. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 37,33 3,62 22,89 17, 42 Calculé pour C17H19 N906S3: 37,55 3a52 23,19 17,69 Spectre IR (KBr): 1770 cm-1: 1770 cm1,C=O du 3-lactame Spectre de RMN (d6-DMSO): 3,95 (6H, 2 s, -CH3 sur le noyau tétrazole et -OCH3 sur le noyau thiazoline) 4,0 (3H, s, =NOCH3) 6,82 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,6 (1H, d, - CONH-) EXEMPLE 11 Acide 7f-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]- 3-[(8-aminotétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn) A une solution de 3,80 g d'acide 7-amino-3-[(8- aminotêtrazolo[l 5-b]pyridazine-6-yl)thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique et 2 g de NaHCO3 dans 60 ml d'acétone aqueuse à 50 %, refroidie à 0 C, on ajoute en agitant une solution de 2,7 g de chlorure de 2-[2-(N-chloroacétyl)-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximino- acétyle obtenu à partir de l'acide par réaction avec le chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide à 0 C dans 30 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 20 min à une température entre O et 5 C. On évapore l'acétone, on ajoute de l'acétate d'éthyle à la solution aqueuse résultante que l'on acidifie ensuite à pH 2 par l'acide chlorhydrique à 8 %. On lave la phase organique par l'eau, on sècha et on évapore sous vide. On traite le résidu par l'éther éthylique et on filtre. On dissout le produit ainsi obtenu dans le N,N-diméthylacétamide et on traite ensuite par la thiourée comme indiqué à l'exemple 2 pour obtenir le composé recherché. Spectre IR (KBr): 1760 cm,C=O du -lactame Spectre de RMN (d6-DMSO): 3,95 (3H, s, -OCH3 sur. le noyau thiazoline) 3,99 (3H, s, =NOCH3) 6,41 (1H, s, 7-H sur le noyau pyridazine) 7,12 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,98 (2H, sl, -NH2 sur le noyau pyri- dazine) 9,8 (1H, d, -CONH) EXEMPLE 12 Acide 7- [2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-éthoximinoacdtamido] - 3-[(tétrazolo[i, 5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-cdphem-4-carboxy- lique (isomère syn) On l'obtient en utilisant le procédé indiqué à l'exemple 2. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (% Trouvé: 39,27 3,22 24,01 16,4 Calculé pour C19H18N1006S3': 39,44 3,14 24,21 16,6 Spectre de RMN (DMSOd6): 1,24 (3H, t, -OCH2CH3) 4,22 (2H, q, -OCH2CH3) 7,13 (1H, s, 5-H sur le noyau th 7,80 (1H, d, 8-H sur le noyau py 8,64 (1H, d, 7-H sur le noyau py 11,13 (1H, d, -CONH) -1 Spectre IR (KBr) cm: 1770)C=O du P- lactame 1520 -GONH de l'amide secondaire. 0) 6.: iazoline) ridazine) ridazine) EXEMPLE 13 Acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-propoximinoacétamido]- 3-[(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)thiométh'yl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn) On le prépare en utilisant le procédé indiqué à l'exemple 2. Analyse élémentaire C (%) Trouvé: 40,32 Calculé pour C20H2N100 6S3: 40,53 H (%) 3,38 3,40 N (%) 23,51 23,63 s (%) 16,26 16,23 Spectre de RMN (DMSOd): 0,91 (3H, t, -OCH2CH2CH3) 1,70 (2H, m, -OCH2CH2CH3) 4,20 (2H, t, OCH2CH2CH3) 7,06 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,74 (1H, d, 8-H sur le noyau pyridazine) 8,55 (1H, d, 7-H sur le noyau pyridazine) ,90 (1H, d, -CONH) -1 Spectre IR (KBr) cm: 1770 IC=O du P-lactame 1520 -CONH de l'amide secondaire EXEMPLE 14 Acide 713-[2-(2-form2l-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) A une solution de 1,09 g d'acide 2-[2-(N-formyl- imino-3-mêthoxy-4-thiazolinyl]-2-miéthoximinoacétique dans 110 ml de THF anhydre refroidie à -5 C, on ajoute 0,433 g de N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide. Après agitation pendant 15 min à -5 C et 40 min à la température ambiante, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée et on ajoute la solution dans une solution refroidie (-30 C) obtenue par addition de 0,572 g d'acide 7-amino-3-acétoxy- méthyl-3-céphem-4-carboxylique et 1,02 ml de N,O-bis-(triméthyl- silyl)acétamide dans 50 ml de THF anhydre pendant 1 h. On agite le mélange pendant 20 min à -10 C et 20 min à la température ambiante. On évapore le mélange à siccité, on reprend le résidu par Et0Ac et par l'eau; on sépare par filtration la matière indissoute. On extrait la couche organique par une solution aqueuse a 5 % de NaHC03; on lave la phase aqueuse par l'éther éthylique, on l'amène à pH 2,5-3 par HCl à 23 %, on sature par NaCl et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, on sèche et on concentre jusqu'à 30 ml, on filtre le solide préci- pité, on le sèche, ce qui donne 8,22 g (70 %) du composé recherché, F. 178-180 C (déc.). Analyse élémentaire C (%) H (X) N (%) S (%) Trouvé: 41,95 3,72 13,49 12, 27 Calculé pour C18H19N509S2: 42,1 3,73 13,63 12,49 i8 19 59 2 > O 3,73 13, 63 12,49 Spectre de RMN (DMISO-d6): 2,05 (3H, s, -OCOCH3) 4,04 (3H, s, =NOCH3) 4,J3 (3H, s, =NOCH3) 7,31 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 8, 83 (1H, s, HC-) I! 9,93 (1H, d, -CONH) Spectre IR (KBr) cm-1: 1770 ≥O du P-lactame 1520 -CONH de l'amide secondaire EXEMPLE 15 Acide 7-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacêtamido]- 3-[(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique, HCl (isomère syn) On ajoute goutte à goutte 3,86 ml de POC13 à un mélange glacé de 3,31 ml de DMF anhydre et 20 mi d'acétate d'éthyle anhydre. Apres agitation pendant 10 min à 40 C, on refroidit le mélange à 0 C, on ajoute ensuite une solution de 10,57-g d'acide 2-[(2-for-- mylimino)-3-méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoximinoacétique dans 200 ml de THF et on agite le mélange pendant 50 min à la température ambiante. On agite en même temps une suspension de 17,8 g d'acide 7-amino-3- [(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique et 41,7 ml de N,O-bis-(triméthylsilyl)acêtamide dans 600 ml de THF anhydre et 300 ml de CH3CN pendant 1 h à 50 C jusqu'à ce que toute.la matière solide soit dissoute. Dans cette solution refroidie au bain de glace, on ajoute goutte à goutte en agitant la première solution. Après agi- tation pendant 90 min à 20 C, on évapore le mélange de réaction à siccité sous vide; on reprend le résidu par l'acétate d'éthyle; on sépare par filtration la matière indissoute. On extrait la phase organique par une solution aqueuse à 5 % de NaHRCO3; on amène la phase organique à pH 3 par HC1 à 23 % et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on l'évapore à siccité. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 16,1 g (65 %) d'acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyI)-2- méthoximinoacétamido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). Analyse élémentaire: C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 39,45 3,10 22,98 15, 77 Calcul pour C20 H18Nlo 07S3 39,60 2,99 23,09 15,86 Spectre de RMN (DMSO-d6) 4,03 et 4,12 (6H, 2s, =NOCH3 et 'N-OCH3) 7,29 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,80 (1H, d, 8-H sur le noyau pyridazine) 8,64 (1H, d, 7-H sur le noyau pyridazine) 9,91 (1H, d, -CONH) On ajoute 9,2 g de ce composé à une solution glacée de 1,73 g delFOC13 dans 740 ml de CH 3OH et on agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante. Après évaporation à siccité, on triture le résidu par l'acétate d'éthyle frais jusqu'à obtenir une poudre. On recueille le produit par filtration, ce qui donne 9,1 g (97 %) du composé recherché, F. 2000 C (déc.). Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) S (%) Trouvé: 37,22 3,06 22,61 15, 49 Calculé pour C19H19C1N1006S3: 37,10 3,11 22,77 15,64 Spectre de RMN (DMSO-d6) 4,04 et 4,10 (611, 2s, =NOCH3 et \NOCH3) 7,20 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,83 (1H, d, 8-H sur le noyau pyridazine) 8,66 (IH, d, 7-H sur le noyau pyridazine) 9,98 (1H, d, -CONH) Spectre IR (KBr) cm1 1770 C=O du 3-lactame 1520 -CONH de l'amide secondaire EXEMPLE 16 Acide 73-[2-(2-N-chloroacétylimino-3-isopropylidèneamino-4-thiazolinyl)- 2-méthoximinoacétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère syn) On ajoute une solution de 0,693 g N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide dans 25 ml de THF à une suspension de 1,5 g d'acide 2-(2-chloroacétyliniino)-3-isopropylidèneamino-4- thliazolinyl)-2- - méthoximinoacêtique et 1322 g d'ester de tert-butyle de 7-ACA dans ml d'acétone et 20 ml de THF. Après agitation pendant 15 min à la température ambiante, on sépare le matière insoluble par filtration, on évapore le filtrat à siccité, on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange ligroine-acétone 100:50 comme éluant. Le traitement normal donne 2,02 g (70 %) de l'ester de tert-butyle du conmposé recherché, F. 179 C (déc.) Analyse élémentaire C (%) H (%) CI (%) N (%) S (%) Trouvé: 46,81 5,06 5,44 12,93 9,61 Calculé pour C25H31CN68S2: 46,68 4,85 5,51 13,06 9,97 Spectre de RMN (DMSO-d6): 1,58 (9H, s., -OC(CH3)3) CH 1,97 et 2,12 (6H, 2s, -N=C --CH) 3. 2,29 (3H, s, OCOCH3) 4,17 (3H, s, =NOCH3) 4,28 (2H, s, -COCH2C1) 7,09 (1H, s, 5-H sur le.noyau thiazoline) 7,80 (1H, d, -CONE) On traite l'ester préparé cidessus par l'acide trifluoroacétique et l'anisole dans l'acétone pendant 30 min a la température ambiante. Après traitement normal, on obtient 0, 57 g (65 %7.) du composé recherché), F. 125-130 C. Analyse élémentaire C (%) H (%) Ci (%.) N (%) S (%) Trouvé: 42,71 3,81 5, 99 14,22 10,83 Calculé pour C21H23C1N608S2 42,96 3,95 6,03 14,32 10,92 / CH Spectre de RMN (DSO-d6): 1,83 et 2,25 (6H, s, -N=C H3) 2,06 (3H, s, OCOCH3) 25. 3,98 (3H, s, =NOCH3) 4,36 (2H, s, -COCH2C1) 7,46 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,84 (1H, d, -CONH) Spectre IR (KBr) cm- 1770) C=O du P-lactame 1520 -CONH- de l'amide secondaire. EXEMPLE 17 Acide 7D-[2-(2-chloroacétylimino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) A une suspension agitée de 0,3 g de l'acide 7f- [2-(2-N-chloroacétylimino-3-isopropylidèneamino-4-thiazolinyl)-2- méthoximinoacêtamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère syn) dans 0,55 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute lentement 0,4 ml d'eau en 90 min; chaque addition d'eau provoque la sépara- tion d'un précipité, qui est ensuite dissous par agitation. On dilue ensuite le mélange de réaction dans 20 ml d'eau et on agite pour obtenir un solide que l'on filtre, on lave a l'eau et on sèche, ce qui donne 0, 205 g du composé recherché, F. 116 G Analyse élémentaire C (%) H (%) CI (%) NS(%) S (%) Trouvé: 39,60 3,69 6,34 15,12 11,56 Calculé pour C1H9C1N6OS2: 52 35 Calculé pour C18H9N608S2: 39,52 3,50 6,48 15,36 11,72 Spectre de RMN (CF3COOD): 2,06 (3H, s, -OCOCH3) 4,04 (3H, s, =NOCH3) 4,42 (2H, s, -COCH2C1) O 6,25 (2H, si, -NH2) 7,32 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,68 (1H, d, -CONH) EXEMPLE 18 Acide 7 -[2-(2-imino-3-isopropylidêneamino-4-thiazolinyl)-2-mé thoximino- acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, HC1 (isomère syn) On agite pendant 2 h à la température ambiante une solution de 0,27 g du composé préparé à l'exemple 16 et 0,035 g de thiourée dans 0,5 ml de N,Ndiméthylacétamide. On dilue ensuite la solution dans l'acétate d'éthyle; il précipite une gomme, on jette le solvant surnageant puis on triture le résidu avec soin par l'acé- tate d'éthyle frais jusqu'à obtenir une poudre. On recueille le pro- duit par filtration, on le lave à l'acétate d'éthyle puis à l'éther éthylique, on sèche, ce qui donne 182 mg (70 %) du composé recherché), F. 120 C (déc.). Analyse élémentaire C (%) H (%) C1 (%) N (%) S (%) Trouvé: 41,64 4,31 6, 33 15,11 11,53 Calculé pout C19H23ClN607S2: 41,71 4,23 6,48 15,36 11,72 Chromatographie sur couche mince (CHC13-CH3OH-HCOOH 160:60:20) Rf = 0,48 CH /C3 Spectre de RMN (DMSO-d6): 1,98 et 2,05 (6H, 2s, -N=C. CH) 2,26 (3H, s, -OCOCH3) 3 3,96 (3H, s, =NOCH3) 7,34 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,94 (1H, d, -CONH) EXEMPLE 19 Acide 7 -[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacetamidol- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, HC1 (isomère syn) On agite pendant 4 h à la température ambiante une solution de 1,2 g du composé préparé à l'exemple 17 et 0,170 g de thiourée dans 2,4 ml de N,Ndiméthylacétamide. On dilue ensuite la solution par l'acétate d'éthyle. On filtre le solide précipité, on le lave à l'éther éthylique, on sèche. On dissout le produit brut dans 300 ml d'éthanol à 45 C, on ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le solide-, on lave à l'éther éthylique, on sèche et on obtient 0,84 g (75 7o) du composé recherché, F. 160 C (déco). Analyse élémentaire C(%) H (%) Cl (%) N (%) S (%) Trouvé: 37,71 3,61 6,71 16,43 12,41 Calculé pour C16H19ClN607S2: 37,90 3,77 6,99 16,58 12,65 Chromatographie sur couche mince (CHC13-CH30OH-HCOOH 160:60:20) Rf = 0,29 Spectre de RMN (DMSO-d6): 2,05 (3H, s, -OCOCH3) 4,07 (3H, s, =NOCH3) 6,15 (2H, sl, -NH2) 7,14 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,53 (1H, d, CONH) EXEMPLE 20 A une solution aqueuse de 5,65 g d'acide 7p-[2- (2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3-[(tétra- zolo[l,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboXylique (isomère syn) dans 80 ml d'eau, on ajoute la quantité stoechiomé- trique de NaHCO3 et on obtient ainsi la dissolution complète du composé. On lyophilise ensuite cette solution pour obtenir le sel de sodium de l'acide 7 -[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn). Analyse élémentaire Na (%) Trouvé: 3,81 Calculé: 3,92 -35 Spectre IR (KBr) 1770 cm C=O (-lactame) Spectre IR (KBr) 1770 cm,C=O (fi-lactame) EXEMPLE 21 A une solution de 5,65 g d'acide 7e-[2-(2-imino- 3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]- pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) dans 400 ml d'acétone, on ajoute la quantité stoechiométrique d'une solution à 30 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'alcool isopro- pylique. Après agitation pendant 30 min à la tempéfature ambiante, on dilue le mélange par l'éther de pétrole et on filtre le précipité obtenu pour obtenir le sel de sodium de l'acide 7P-[2-(2-imino-3- hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3-[(tétrazolo[l,5-b]- pyridazine-6-yl)-thiométhylJ-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). Analyse élémentaire Na (%) Trouvé: 3,82 Calculé: 3,92 Spectre IR (KBr) 1770 cm.C=O (3-lactame) EXEMPLE 22 On prépare une composition pharmaceutique injec- table en dissolvant 100-500 mg de sel de sodium d'acide 79-[2-(2-imino- 3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximinoacétamido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]- pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) dans 12 ml d'eau stérile ou de solution normale stérile de sérum physiologique. I. est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Nouveaux dérivés (2-imino-4-thiazolyl)-substitués d'oximinocéphalosporines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R N S (o) 1 droite ou ramifiée en C1-C substitué ou non par un substi- 1 6 tuant choisi parmi a) le groupe cyano, b) les groupes -COOR4 dans lesquels R4 est l'hydrogène,un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupement protecteur du groupe carboxy, et c) les f-R groupes -CO-N -6 tiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydro- -gène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe acyle aliphatique, ou bien, lorsque R5 est l'hydrogène, R6 peut également être un groupement protecteur du groupe amino; ou 2) un groupe -N R5 dans lequel R et R sont tels que définis R6 5 6 R6 ci-dessus; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe amino; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du groupe hydroxy, ou un groupe hydrocarbure aliphatique saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, qui peut être substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi a') le groupe hydroxy, b') le groupe cyano, c') les groupes /.eR alkyle en C1-C6, d') les groupes -CO-N R5 dans lesquels R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, e') les groupes -COOR7 dans lesquels R7 peut être l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, aryle, indanyle, acétoxyméthyle ou un groupement protecteur du groupe carboxy ou f') les groupes halogénoalkyle en C1-C6; n est égal à 0, 1 ou 2; Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C6, alkyle en C1-C6 ou un groupe -CH2-Z dans lequel Z repré- sente 1) -OCOCH ou un groupe dans lequel R est sente 1) dans lequel R' est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, carboxy, cyano ou carba- moyle ou 3) un groupe -S-Het, dans lequel Het représente A) un noyau hètéromonocyclique penta- ou hexatomique contenant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et O, ledit noyau étant substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi a") le groupe hydroxy, les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C6 et les groupes acyle aliphatique en C2-C6, b") les groupes alkyle en C1-C6 substitués ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy et les halogènes, c") les groupes alcényle en C2-C6 substitués ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy et les halogènes, d") les groupes -S-R8 dans lesquels R8 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ou les groupes -S-CH2-COOR4 dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus, e") les groupes -(CH2)m- COOR4 ou -CH=CH-COOR4 dans lesquels m est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R4 est tel que défini ci-dessus; -(CH2)J-CN ou -(CH2)m-CONH2 dans lesquels m est tel que défini ci-dessus, -(CH2)m-S03H dans lesquels m est tel que défini ci-dessus, ou f") les groupes -(CH2)m-N 5 dans lesquels m, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus; ou bien B) un noyau hétérocyclique contenant au moins deux doublesliaisonsdans lequel les noyaux hétéromonocycliques condensés sont identiques ou différents et représentent chacun un noyau hétéromonocyclique penta- ou hexa- tomique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le noyau hétérobicylique étant substitué ou non par un ou plu- sieurs substituants choisis parmi ceux définis en a"), b"), c"), d"), e") et f") ci-dessus; et X est un groupe carboxy libre ou estérifié; et leurs sels. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, carac- térisés en ce que R1 est l'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe amino; R est un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C6, alcényl- oxy en C2-C4 ou un groupe -0-(CH2)m -COOR4 dans lequel R4 est tel que défini à la revendication 1 et m1 est égal à 1, 2 ou 3; un groupe amino, -NHCH3, -N-(CH3)2, un groupe -NH-C-CH3 ou -NHCOO-tert- I O butyle; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, CH 1 3 al ényle en C2-C4, un groupe -(CH2)m -COOHR, -C -COOH, -(CH2)ml-CNG alényleenC 4 2 mi 2 m CH3 -(CH2)m -CONH2 dans lesquels ml est tel que défini ci-dessus ou -CH=CHCOOH; Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C6, méthyle, -CH2-OCOCH3 ou CH2-S-Het dans lequel Het est -1) un radical tétrazolyle substitué ou non par un groupe alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C4, -(CH2)m - COOR dans lequel ml est en Ci,3-1alcéyle 2C 41 2 ml O4 tel que défini ci-dessus et R est tel que défini à la revendication 1, -(CH2)ml CN, -(CH2)ml -CONH2 ou -(CH2)ml-SO3H dans lesquels m1 est R. telque défini ci-dessus,. -(CH2)m - 5 dans lequel m1 est tel que 2 ml R6 défini ci-dessus et R et R sont tels que définis à la revendica- 6 tion 1; 2) un radical thiadiazolyle substitué ou non par un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C -C4, -SH, -SCH -SCH2COOH 141R't 2 43 3 33 H2CO (CH2)m-COOH, -NR 5 dans lequel R'5 et R'6 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3 et m est tel que défini à la revendication 1; 3) un noyau hétérobicyclique choisi parmi les groupes tétrazolo- pyridazinyle, tétrazolopyrazinyle, thiadiazolopyridazinyle et triazo- lopyridazinyle, chacun étant facultativement substitué par un groupe hydroxy, -SH, -CO-N-' 5 dans lequel R' et R' sont tels '-R' 5 6 définis ci-dessus, -COOR4 dans lequel R4 est tel que défini à la revendication 1, alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C4, -S-CH2COOR4, CH2COOR4 ou -CH=CH-COOR4 dans lesquels R4 est tel que défini à la 2 4 R'4 revendication 1, ou -N--R dans lequel R'5 et R'6 sont tels que R r 5 6 définis ci-dessus; n est égal à O; X est un groupe carboxy libre; et leurs sels. 3. Isomères syn des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe amino; R est un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C6 ou amino; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcênyleen C2-C4, -(CH2) -COOH dans lequel m1 CIl31 ?H3 est tel que défini ci-dessus, -C-COOH ou -CH=CH-COOH; Y est un CH3 atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, méthoxy, méthyle, -CH20COCH3 ou CH2-SHet, dans lequel Het est 1) un groupe têtrazolyle substitué ou non par un groupe alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C4, -(CH2)m -COOH, -(CH2)ml-CN ou -(CH2) m- 5 dans lesquels m1 est tel que défini à la revendica- (CH2) R6 tion 2 et R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1; 2) un radical thiadiazolyle substitué ou non par un groupe méthyle, alcényle en C2-C4, -SH, -SCH3, -SCH2COOH, -(CH2)m-COOH, -N R'5, dans lesquels R' et R sont tels que définis à la reven- R'65 6 R 6 dication 2 et m est tel que défini à la revendication 1; 3) un groupe tétrazolopyridazinyle, facultativement substitué par R' un groupe hydroxy, -SH, -CON' R 5 dans lequel R'5 et R' sont tels R5 6 que définis à la revendication 2, -COOR4 dans lequel R4 est tel que défini à la revendication 1, alkyleen C1-C3, alcényle en C2-C4, -CH2COOR4 ou -CH=CH-COOR4 dans lesquels R4 est tel que défini à la revendication 1 ou -N -R 5 dans lequel R'5 et R'6 sont tels que 6 définis à la revendication 2; n est égal à O; X est un groupe carboxy libre; et leurs sels. 4. Isomères syn des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène; R est un groupe hydroxy; R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C6, alcényle en C2-C -(CH2) - COOH dans lequel m est tel que défini CH à la revendication 2, -C-COOH ou -CH=CH-COOH; Y est un atome d'hydro- ! CH gène ou d'halogène, ou un groupe hydroxy, méthoxy, -CH20COCH3 ou CH2-S-Het dans lequel Het est 1) un groupe tétrazolyle substitué ou non par un groupe alkyle en C1-C3 alcényle en C2-C4, -(CH2)m-COOH, -(CH2)ml CN ou R -(CH2) -NE dans lesquels ml est tel que défini à la revendica- tion 2 et R et R sont tels que définis à la revendication 1.; 6 2) un radical thiadiazolyle substitué ou non par un groupe méthyle, alcényle en C2-C4, -SH, -SCH3, -SCH2COOH, -(CH2)m-COOH, -N_ 5 dans lesquels m est tel que défini à la revendication 1 et R'6 R'5 et R'6 sont tels que définis à la revendication 2; 3) un radical tétrazolopyridazinyle, facultativement substitué par un groupe hydroxy, SH, -CON -R5 dans lequel R' et R' sont _-R'y5 6 tels que définis à la revendication 2, -COOR4 dans lequel R4 est tel que défini à la revendication 1, alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C4, 1 33 2 4'1 -CH2COOR4 ou -CH=CH-COOR dans lesquels R est tel que défini à la revendication 1 ou -N 5 dans lequel R' et R' sont tels que R 1 5 6 définis à la revendication 2; n est égal à 0, X est un groupe carboxy libre; et leurs sels. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 7f-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazoli- nyl)-2-méthoximino-acétamido]-3-[(tétrazolo[l 5-b]pyridazine-6-yl)- thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique et ses sels et esters. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 7P-[2-(imino-3-hydroxy-4-thiazoli- nyl)-2-méthoximino-acétamido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)- thiop' - 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels et J 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants: acide 7F-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-hydroximino- acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-l(R)-sulfoxyde-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-l(S)-sulfoxyde-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7 -[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-chloro-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7?-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-- acétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7e-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-méthoxi-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 73-[2-(2-imino-3méthoxi-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acêtamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-l(R)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-l(S)sulfoxyde-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 75-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamidol-3-[(!.-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn),, acide 7f-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-L(1-[2-propényl]-l,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 73- [2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino- acétamido]-3-[1-(2-cyanoéthyl- 1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mêthoximino-acéta- mido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiomêthyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(5-méthyl-mercapto-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3- céphem4-carboxylique (isomère syn), acide 79-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-( 2-im.no-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiomèthyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mdthoximino-acéta- mido]-3-[(8-carboxy-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7i-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(8-carboxyméthyl-têtrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thio- méthyll-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),. acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrida- zine-6-yl)thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoximino- acétamido]-3-[(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]'3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(D-carboxyvinylène- oximino)acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b)-pyridazine-6-yl)- thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-l-sulfone-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acé- tamido]-l-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(c-méthyl-a-carboxy - éthoximino)acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isQ- mère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[8-aminocarbonyltétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), et leurs sels et esters. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants: acide 7D-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-acétoxyméthyl-4-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-l(R)sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère s_), acide 7f3-[2-(2-imninot-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-l(S)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-mét hxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-t(1-méthyl-l,2_3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn) acide 71-[2-(2-imino-3-mdthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-(1-[2-propênyl]-l1,23,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syLn), acide 70-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[1-(2-cyanothyvl-l1,2 3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-L(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère;yn), acide 7 -[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acétami- do]-3-[(tétrazolo[l,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acêtami- do]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4carboxylique (isomère syn), acide 75-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-ac4ta- mido]-3-[(8-carboxy-tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[(8-carboxyméthyl-tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7l-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acêta- mido]-l-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-(a-méthyl-a-carboxy- éthoximino)-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère syn), acide 71-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[8-aminocarbonyl-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère.syn), et leur sels et esters. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants: acide 71-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoXimino-acétamido]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-acetoxy-mêthyl-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-l(R)-sulfoxyde-3-acêtoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique, (isomère syn), acide 7-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acétamido]- l(S)-sulfoxyde-3-acêtoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7f3-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acé ta- mido] -3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl) -thiométhyl-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn), acide 7-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acétamido]- 3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7D-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxi*mino-acétamido]- 3-[(têtrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acétamido]- 3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]-pyridazine-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère svn), - acide 7r-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoximino- acétamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn), acide 7f-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(5-carboxyvinylène- oximino)-acétamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acétamido]- 1-sulfone-3-acétoxyménthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 73-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(a-méthyl-a-carboxy- éthoximino)-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), acide 71-[2-(2-imnino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoximino-acéta- mido]-3-[8-aminocarbonyl-tétrazolo[1,5-b]pyridazine-6-yl-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), et leurs sels et esters. 10. Procédé pour la préparation des composés selon la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il consiste: a) a faire réagir un composé de formule (II) 84 - (o) n S E -> -N $ Y(I y X dans laquelle n, X et Y sont tels que définis à la revendication 1, et E est un groupe amino, -N=C=O ou -N=C=S ou un de ses dérivés réactifs avec un composé de formule (III) S R6 ilC-COOH (III) Ré N OR3 dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1, et R1 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, à l'exception de l"hydro- gène, ou un de ses dérivés réactifs, et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents; ou bien b) à faire réagir un composé de formule (IV) (O) NC-S-CH -C-C-CONH s 2 " t (IV) ON O N: y OR3 X dans laquelle R3, n, X et Y sont tels que définis à la revendica- tion 1, ou l'un de ses dérivés réactifs avec un composé de for- mule (V) R-NH2 (V) * dans laquelle R est tel que défini ci-dessus ou l'un de ses sels, et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éven- tuellement présents dans R3 et/ou dans R6 en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène, ou bien c) à faire réagir un composé de formule (VI) RS (0) j n R1N./ S >1 N CH -CONH S (VI) 2 CNjj y dans laquelle R, Ri, n, X et Y sont tels que définis à la revendica- tion 1, avec un agent de nitrosation et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents dans R et R1, en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R3 est l'hydrogène, ou bien d) à faire réagir un composé de formule (VII) (O) R/N OS (tn -1' 1N Cl-}CCONj N (VII) N.. dans laquelle R. Ri, n, X et Y sont tels que définis à la revendica- tion 1, avec un composé de formule (VIII) H2N-OR3 (VIII) dans laquelle R3 est tel que défini a la revendication 1, et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents, ou bien e) à faire réagir un composé de formule (IX) (O) j n B-CH -C-C-CONH S 2 I il (IX) ON OR3 X dans laquelle R3, n, X et Y sont tels que définis à la revendication 1, et B est un halogène, avec un composé de formule (X) RN C=S (X) R NH dans laquelle R et Ri sont tels que définis ci-dessus, et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement pré- sents; ou bien f) a faire réagir un composé de formule (XI) (o) On B-CH C-C-CONI Il 2 l " I (XI) NN Y R OR3 x dans laquelle B. Ri R3, n, X et Y sont tels que définis à la reven- dication 1, avec l'acide thiocyanique ou un de ses sels et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents, en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène, ou bien g) à faire réagir un composé de formule (XII) R1N (O) N C-CONH S (XII) N N -CHOCOCH la 2 3 OR3 X dans laquelle R, Ri, R n et X sont tels que définis à la revendi- 3' cation 1, ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de for- mule (XIII) HS - Het (XIII) dans laquelle Het est tel que défini cidessus, ou l'un de ses dérivés réactifs, et, si on le désire,-à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents, ou bien h) à faire réagir un composé de formule (I) dans laquelle R est l'hydrogène et Ri. R3, n, X et Y sont tels que définis à la revendication 1, avec un agent oxydant et, si on le désire, à éliminer les groupements protecteurs éventuellement présents en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy et n est égal à 2, et, si on le désire, à transformer un composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe carboxy libre en un sel et/ou, si on le désire, à obtenir un composé libre à partir d'un sel et/ou, si on le désire, à résoudre un mélange d'isomères en les isomères individuels et/ou, si on le désire, à transformer un composé de formule (I) ou un de ses sels en un autre composé de for- mule (1) ou un de ses sels. il. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antibactériens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1 et leurs sels et esters accep- tables en pharmacie humaine et vétérinaire. 12. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médica- ment selon la revendication 1, en association avec un support ou excipient convenable. 13. Formes d'administration des compositions selon la revendication 12, à des doses journalières d'environ 1 à 100 mg/kg de poids corporel, chez l'homme adulte en doses d'environ 100 à mg, 1 à 4 fois par jour. 14. Application des composés selon la revendication 1, dans des compositions de nettoyage ou de désinfection de surfaces, caractérisée en ce que lesdites compositions contiennent environ 0,2 à 1 % en poids desdits composés en mélange, en suspension ou en dis- solution dans des supports classiques anhydres ou aqueux inertes pour l'application par lavage ou pulvérisation. 15. Application des composés selon la revendication 1, comme compléments nutritionnels dans les aliments pour animaux.