Brevet FR2481702A1 — publié le 19811106

La présente invention concerne des nouveaux phénoxy- acétates substitués d'amines cycliques, un procédé pour leur obtention et leurs applications à titre de médicaments. On connaît déjà des dérivés de phénoxyacétates substi- tués>et en particulier le 4-chloro-phénoxyacétate de dimé- thylaminoéthyle, qui est couramment dénommé "Méclofénoxate". Ce composé, qui est utilisé comme régulateur métabolique cen- tral, a été décrit dans le brevet FR 1.359.614 et le brevet FR "spécial de médicament"398 M. Dans le brevet FR 1.359.C053 et le brevet FR "spécial de médicament"463 M on a également décrit des régulateurs métaboliques du système nerveux cen- tral et notamment des dérivés du 4-chloro-phénoxyacétate, en particulier le 2- méthyl-4-chloro-phénoxyacétate de pipé- ridinoéthyle. On a maintenant trouvé une nouvelle série de composés chimiques qui sont des stimulants remarquables de l'activité nerveuse centrale, capables de s'opposer aux troubles de la cellule nerveuse et de son métabolisme. De plus les composés de l'invention ont une activité an- ti-agrégante plaquettaire et une activité diurétique. Les composés selon l'invention sont des phénoxyacétates substitués d'amines cycliques qui répondent à la formule géné- rale: X_ O-CH - C C O - (CH2)n -R (I) dans laquelle: - X est le chlore, le fluor ou le radical trifluoromé- thyle, - n est O ou 1 - R est un groupe amino cyclique éventuellement substi- tué sur l'atome d'azote, l'azote dudit groupe amino étant en position 2, 3 ou 4 par rapport à l'o- xygène ou au groupe CH2 lorsqu'il existe. A titre d'exemples de groupes amino cycliques appro- priés aux fins de l'invention on peut citer la pipéridine, la pyrrolidine et la morpholine. A titre d'exemples préférés de groupes amino-cycliques qui conviennent aux fins de l'iLlveltion oni citera les grou- pes de formules ci-après: R IV R' dans lesquels R' est un groupe alkyle inférieur, tel que le groupe méthyle ou éthyle. La présente invention concerne également les sels phar- maceutiquement acceptables des composés de formule I. L'invention a également pour objet un procédé pour 1'ob- tention des composés de formule I. Ce procédé consiste 1 ) à faire réagir l'acide phénoxyacétique de formule X - CH - -OH (II) ou un de ses dérivés avec un aminoalcool cyclique de formule: R (CH2)n - OH, et 2 ) à transformer éventuellement le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable, X, R et n étant tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples d'aminoalcools de formule III appro- priés aux fins de l'invention on citera les aminoalcools ci- après: le N-méthyl-3-pipéridinol, le N-éthyl-3-pipéridinol, le N-méthyl-pipéridine-3-méthanol et le N-méthyl- pipéridine-2-méthanol. A titre de dérivés de l'acide on peut utiliser un ester, le chlorure d'acide ou l'anhydride. On opère avantageusement avec le chlorure de l'acide phénoxyacétique de formule II dans un solvant hydrocarboné aliphatique ou aromatique, tel que le benzène, au reflux du solvant. De préférenceon utilise alors un excès de l'amino- alcool,celui-ci permettant de fixer l'acide chlorhydrique formé. Le produit résultant de la réaction de ce chlorure avec l'amine de formule III est donc un chlorhydrate qui peut être transformé par des moyens classiques en l'amine libre correspondante, par exemple par réaction avec un car- bonate. L'amine libre ainsi obtenue est ensuite éventuellement transformée en un sel pharmaceutiquement acceptable par ré- action avec un acide couramment utilisé pour fabriquer des sels pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemples d'a- cides appropriés, on citera l'acide maléique, l'acide fumari- que, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide citrique et similaires. Les composés selon l'invention ont une action régula- trice sur le système nerveux, d'origine métabolique; cette action régulatrice entraîne des modifications de la physio- logie. cérébrale mais aussi de la physiologie alimentaire, par un contrôle des conduites de faim et de soif. On a trou- vé que les actions sur le système nerveux central de compo- sés de l'invention sont régulatrices et stimulantes sans les caractéristiques excitantes de l'Amphétamine. Les composés selon la présente invention conviennent pour corriger de mauvais métabolismes cérébraux et endocri- niens. En particulier, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des obésités et des hyper- phagies, des déficiences cérébrales et endocriniennes. Enfin l'invention concerne les compositions pharma- ceutiques qui contiennent, à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule I selon l'invention en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peu- vent se présenter sous la forme de compositions administra- bles par voie orale ou parentérale, par exemple intraveineuse. L'invention va être maintenant décrite plus en détail dans les exemples illustratifs non limitatifs ci-après. A des fins de simplification, les composés synthétisés selon Z48 1702 l'invention sont identifiés par les abréviations PM 168, 169, 170 et 172. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate du(4-chloro-phénoxyacétate) de N-méthyl-3hydroxyméthyl-pipéridine (PM 170) On a ajouté du chlorure d'acide parachlorophénoxyacé- tique (68,33g), goutte à goutte, à une solution de 100 cm de benzène et de N-méthylpipéridine-3-méthanol (86g) re- froidie à 0 C. Après l'addition, le mélange a été porté à reflux pendant deux heures. Après retour jusqu'à la tempéra- ture ordinaire, le mélange réactionnel a été filtré sur bâchner, afin d'éliminer le chlorhydrate de N-méthylpipé- ridine-3-méthanol formé. Le filtrat a été traité dans un évaporateur rotatif afin d'éliminer le benzène et l'huile obtenue a été reprise par de l'éther. Cette solution a été lavée plusieurs fois à l'eau et la phase éthérée séchée sur sulfate de magnésium. L'éther a alors été chassé à l'évapo- rotatif rateur/dans un bain-marie à une température de l'ordre de C afin d'éliminer les traces d'eau. A nouveau, l'huile obtenue (70,6g, rendement = 71,2%) a été remise en solution dans de l'éther anhydre. Dans cette solution, on a fait barboter un courant d'acide chlorhydrique sec. Le chlorhydrate a précipité et la réaction a été arrê- tée après disparition de l'amine de départ et apparition du chlorhydrate. Ceci a été suivi par chromatographie sur couche mince de silice; éluant: acétate d'éthyle. Le chlorhydrate a été soigneusement lavé à l'éther puis à l'acétone anhydres. La recristallisation a été effectuée, une fois, dans l'alcool anhydre.On a obtenu 68,4g de PM 170; rendement: 61, 4% F = 179 C (capillaire). Analyse: C15H21C12N03 C H N C1 Calculé: 53,89 6,28 4,19 21,25 Trouvé: 54,15 6,44 4,31 21,20 Infra-rouge (dans KB: fonction à 1730 cm- Infra-rouge (dans KBr):fonction à. 1730 cm RMN, S (ppm), DMSOd6 pics caractéristiques: 2,72 singulet (N-CH3); 4,17, doublet, (-O-CH2pipéridine); 4,93, singulet (0-CH2-C-). O Spectrographie de masse: ionradical moléculaire Mà à m/e 297 (334-HCl-H), à m/e 186 on note le fragment o (Ci O-CH2 C O+ EXEMPLE 2 On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à la seule exception près que l'on a utilisé, à la place du N-méthyl-pipéridine-3-méthanol, l'un des aminoalcools ci- après: - N-méthyl-3-pipéridinol; - N-éthyl-3-pipéridinol; - N-méthyl-pipéridine-2-méthanol,et on a obtenu, res- pectivementles produits ci-après dont les caractéristiques physiques de leurs chlorhydrates figurent dans le tableau I: le 4-chlorophénoxyacétate de N-méthyl-3-pipéridine (PM 167) le 4-chlorophénoxyacétate de N-éthyl-3-pipéridine (PM 168) le 4-chloro-phénoxyacétate de N-méthyl-2-hydroxyméthyl- pipéridine (PM 172). TABLEAU I Point de fusion C Analyse ion-radical No (capillaire) Calculé % Trouvé % M+ PM 167 218 C 52,51 52,96 282 H 5,98 6,06 N 4,37 4,35 Cl 22,14 22,04 35. TABLEAU I Point de fusion C Analyse Ion-radical N (capillaire) Calculé % Trouvé % M PM 168 139,5 C: 53,89 53,04 297 H: 6,28 6,35 N: 4,19 4,48 Ci: 21,25 21,39 PM 172 192 C: 53,89 54,05 297 H: 6,28 6,39 N: 4,19 4,44 C1: 21,25 21,37 EXEMPLE 3 Essais pharmacologiques Les composés de l'invention obtenus selon les exemples 1 et 2 ci-dessus ont été soumis à différents essais pharma- cologiques et toxicologiques. Les résultats obtenus ont été comparés avec ceux du "Méclofénoxate" qui est le 4-chloro-phénoxyacétate de dimé- thylaminoéthyle dont la formule est la suivante: CH C1 0 U O -CH2-C-O-C2-CH2-N, HC1 0%CH Essai A: Toxicité des composés de l'invention du du Méclofénoxate Les toxicités ont été calculées par la méthode de LITCH- FIELD et WILCOXON (J. Phar. and Exp. Thérap. 1949, 96, p.99, 113). Les produits ont été administrés par voie orale et intraveineuse chez la souris. Les résultats sont consignés dans le tableau II ci- après. Z48 17 02 TABLEAU II Toxicités P. : Produits: DL 50 P.O. mg: DL 50 I.V.: ::. :Méclofénoxate :PM 167 : 1750 : 1750 * 350 : 190 i :PM 168:1800:140: :PM 170:2300:175: :PM 172:1500: 160: On voit que les composés de l'invention ont sensi- blement tous des toxicités de même ordre de grandeur. Leur tolérance paralt bonne lorsqu'on examine les survivants sur plusieurs jours. Le produit PM 170 est moins toxique que le "Méclo- fénoxate" par voie orale. Essai B: Actions sur le système nerveux central 1) Action sur les chromatophores du poisson La physiologie des chromatophores de poissons sont sous la dépendance de sécrétions hypothalamiques de la partie inférieure du diencéphale. Les drogues psychotropes et à orientation cérébrale peuvent modifier la physiologie de ces régions / J. Thuillier et al. C.R. Soc. Biol. 1961, 155. 10. p. 1924 - 1928_/. On sait que ce test démontre l'action des produits sur le diencéphale qui règle la dilatation et le noircissement des chromatophores des poissons. On utilise le Phoxinus Phoxinus Linné immergé dans un aquarium renfermant une concentration choisie de l'un des composés de l'invention préparés selon les exemples 8 Z;481702 1 et 2. On a mesuré le temps d'apparition de noircissement du poisson. On a réalisé le même test avec le Méclofénoxate. Les résultats obtenus figurent dans le tableau III ci-après. TABLEAU III : Produit:Concentration ac-:Temps d'apparition: ::tive minima: du noircissement: en secondes: :PM 167: 0,01 pour 1000: 30: ::: : :PM 168: 0,03 pour 1000: 30: :PM 170: 0,05 pour 1000 90: :PM 172: 0,05 pour 1000: 60: :Méclofénoxate: 0,25 pour 1000: 90 ..9 :::: Les résultats du tableau III ci-dessus montrent que les composés de l'invention sont plus actifs que le "Méclofénoxate"; ils sont de 3 à 25 fois plus actifs en ce qui concerne la dosermais ils provoquent également l'appari- tion plus rapide du noircissement. 2) Actions sur l'oedème cérébral du rat Les composés alkylés de l'étain sont toxiques et provoquent un oedème sélectif du système nerveux central et en particulier du cerveau (Travaux de R. KATZMAN et al. Arch. Neurol.9, 178, 1963). La teneur en eau du tissu céra- bral est accrue. De même, le contenu cérébral en sodium aug- mente alors que le potassium diminue. On a trouvé qu'à la dose de 50 mg par kilogramme, les PM 167, 168, 170 et 172 diminuent considérablement l'ap- parition de l'oedème provoqué par l'ingestion de chlorure de triéthylétain, s'opposent à la fuite du K+et limitent l'accumulation de Na+ Il faut 100 mg par kg de Méclofénoxa- te pour obtenir le même résultat. ú481702 3. Test d'orientation après électrochoc chez le rat Ce test consiste à provoquer une désorientation et des troubles moteurs chez le rat après répétition de 4 sé- ries d'électrochoc. /-M. Hérold: Acta. Int. Meet. Psycho. Drug. 1960_7. Le PM 170 a été légèrement actif à la dose de 100 mg sur les 2 premières séries d'électrochoc. Le Méclofénoxate est absolument inactif jusqu'à la dose de 200 mg/kg. 4. Action sur les conduits de faim La régulation de la faim et de la soif sont sous la dépendance de stimulations sécrétrices de l'hypothalamus. Ces centres régulateurs peuvent être perturbés soit de fa- çon acquise chez des animaux génétiquement obèses, soit à la suite de destruction des centres considérés par des poisons sélectifs, teksque l'aurothioglucose. Test à l'aurothioglucose chez la souris Si l'on injecte à des souris 250 mg/kg d'aurothio- glucose, les cellules des noyaux hypothalamiques dégénèrent et provoquent un syndrome d'hyperphagie chez l'animal qui se traduit par: - une dilatation de l'estomac, - une augmentation considérable de la croissance pondérale. Les produits PM 167, 168, 170, 172 selon l'inven- tion administrés aux animaux s'opposent à l'hyperphagie et à la croissance pondérale des souris intoxiquées par l'auro- thioglucose comme l'indiquent les résultats du tableau IV ci-après: go' Od: c6Pg: gU: Ogg': oe.xou9olo9w: 9O'O>d::: :: çOcO > d:ZZ LZ OOZ a:: gO'O >d: 6699'9 zi: 09 UT Nd: :IO'O> d: LSgg'7c: si: 001 -: O'o> ': 69 ' g::Og:: îO'O > d: 'CEe zi: o0: OGt:: SO0;0 > ci Le'ú; 91 0OI 0o'o > d: ciG 0 g:' si: 001 891 Nd: zo',o > ci 6699C Zl Oa09 ZL a GO'od: Lz g: 9: OGI: L91 id: esoonToTqo.in-:: UOTIueoT!Tuâ-rs ap 'pxeQ: uTomg% ne 4aoddi j::: ::: ' 0 ' :: xnemluup::M/Om: :tmoseI ep spTod np uoTnuTuIa:eaqmo:eso:: epo: AI 1VaIqV1L o:) o H 4 il11 t 7 72 Les résultats du tableau IV montrent que le PM 170 quicomme tous les produits de l'inventions'oppose à la di- latation du poids de l'estomac, présente une très grande ac- tivité. Le M6clofénoxate n'est actif qu'à la dose de 250 mg/ kg, soit 12,4 fois moins actif que le PM 170. Enfin, si l'on suit l'évolution de la courbe de crois- sance pondérale des souris traitées à l'aurothioglucose, on s'aperçoit que 15 jours après le début de l'expérience: - les souris traitées à l'aurothioglucose ont un poids augmenté de 49%. - les souris traitées à l'aurothioglucose plus Méclo- fénoxate ont un poids augmenté de 45%. - les souris traitées à l'aurothioglucose plus PM ont un poids augmenté de 34%. Là encore, le Méclofénoxate est moins efficace que le PM 170 pour s'opposer à l'obésité provoquée par l'auro- thioglucose. Action des produits de l'invention sur les souris généti- quement obèses. Sur les souris génétiquement obèses, (souris pesant de 42 à 42,5g) le produit PM 170 est efficace i la fois sur la consommation alimentaire et l'évolution pondérale comme l'indique les résultats du tableau V. TABLEAU V Activité du PM 170 et du Méclofénoxate sur l'obésité génétique de souris mâleset femelles :Animaux: Produits:Consommation: Poids: :::alimentaire:: ::::: :Mâles obèses::4,384 + 0,886: 39,3 + 0,882 :traités::: :Mâles obèses: PM 170:6,786 0,853: 4373 + 0,284 :témoins:200 mg/kg: :Mâles nor:: 4,716 + 0,880: 22,22 + 0,484 :maux traités:::. :Mâles nor-:: 6,307 + 0,746: 25,34 + 0,365 :maux témoins::: e 4 81 i -702 TABLIAU V (suite'1 Activité du PM 170 et du Méclofénoxate sur l'obésité génétique de souris mâles et femelles Enfin, l'ingestion par voie gastrique pendant 18 jours de 200 mg/kg de PM 170, entraîne chez la une diminution régulière du poids de 8,3 les mêmes conditions on obtient, avec le diminution de poids de 2,2%. Essai C: Effet anti-agrégant plaquettaire. souris obèse, %, alors que dans Méclofénoxate, une Tous les produits de 1 Tinvention préparés selon les exemples 1 et 2 à la dose de 10 mg/kg possèdent un effet anti-agrégant plaquettaire observé sur les vaisseaux pic-mé- riens du lapin /-M.M.G. BOZEIX 7th. Int. Congress of Pharmacology, Paris, Juillet 1978 7. De plus, le PM 170, à la dose de 100 mg/kg,présente une légère action diurétique. Il faut noter que le Méclofénoxate n'a pas d'effet anti- agrégant plaquettaire ni d'action diurétique. A titre indicatif, on mentionnera que le PM 170 peut être utilisé à des doses quotidiennes de l'ordre de a9 Animaux t Produits Consommation Poids alimentaire Femelles 5,542 0,302 41,2 + 0,802 obèses traitées Méeclofénoxate Femelles 300 mg/kg 6,347 0,657 42,5 t 0,787 obèses témoins Femelles normales 5,842 + 0,842 24,8 + 0,602 traitées Femelles 6, 703 + 0,597 25,3 0,504 normales témoins Z48 1702 0,05 à 1,OC g par jour, en prise unitaire de 0,01 à 0,25 g par forme pharmaceutique. Les solutions injectables par voie intra-veineuse peuvent être préparées à des concentrations de 5 à 10X. On notera que parmi les composés de l'invention qui ont été testésle PM 170 présente des propriétés remar- quables; il est cinq à douze fois plus actif que le Méclofénoxate en ce qui concerne l'action de ce dernier sur le système nerveux central, et cinq à dix fois supérieur à ce dernier quant à l'action sur les conduites de faim et de soif. [481702 REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux, les phénoxyacétates suLstitués d'amines cycliques répondant à la formule géné- rale X C) o - cH2 '- C - O -(CH2)n - R ()) dans laquelle - X est le chlore, le fluor ou le radical trifluorométhyle, - n est 0 ou 1 - R est un groupe amino cyclique éventuellement substitué sur l'atome d'azote, l'azote dudit groupe amino étant en position 2, 3 ou 4 par rapport à l'oxygène ou au groupe CH2 lorsqu'il existe, et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 2. Composé selon la revendication l, caractérisé en ce que R est un groupe pipéridine. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est: - le (4-chloro-phénoxyacétate) de N-méthyl-3-hydroxy-méthyl- pipéridine, - le 4-chloro-phénoxyacétate de N-méthyl-3-pipéridine, - le 4chloro-phénoxyacétate de N-éthyl-3-pipéridine, - le 4-chloro-phénoxyacétate de N-méthyl-2-hydroxyméthyl- pipéridine. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de chlorhydrate. 5. Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste: 1 ) à faire réagir l'acide phénoxyacétique de formule X C) 0 - CH2 - C - OH Il . Z48 702 ou un de ses dérivés avec un aminoalcool cyclique de for- mule R (CH2)n- OH, et 2 ) à transformer éventuellement le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'aminoalcool cyclique est choisi parmi le N-méthyl- 3-pipéridinol, le N-éthyl-3-pipéridinol, le N-méthyl- pipéiridine-3-méthanol et le N-méthyl-pipéridine-2-méthanol. 7. Procédé selorl l'une des revendications 5 ou 6, carac- térisé en ce que l'étape 1 ) est réalisée avec le chlorure de l'acide de formule II dans un solvant aliphatique ou aromatique, tel que le benzène, au reflux du solvant. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une administration orale. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est injectable. 11. Composition pharmaceutique selon l'une des reven- dications 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle contient 0,01 à 0,25 g de (4-chloro-phénoxyacétate) de N-méthyl-3- hydroxyméthyl-pipéridine. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication , caractérisée en ce qu'elle contient 5 à 10% de (4-chloro- phénoxyacétate) de N-méthyl-3-hydroxyméthyl-pipéridine. 13. Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 aux traitements visant à corriger un - mauvais métabolisme cérébral et endocrinien, en particulier pour le traitement des obésités et hyperphagies, des défi- ciences cérébrales et endocriniennes.