Brevet FR2483922A1 — publié le 19811211

La présente invention est relative à un procédé de préparation de 7-(N-éthyl-N-#- hydroxy éthylamino-éthyl ) -8-benzylthéophylline ou Bamifyl- line qui est un produit connu de formule possédant-des propriétés pharmaceutiques intéressantes notamment pour le traitement de diverses maladies, telles que le collapsus du système respiratoire, 1' angine de poitrine, les dépressions respiratoires, 1'asthme et diverses maladies pulmonaires. I1 est connu (voir le brevet belge n 602.888) de préparer la Bamifylline, par voie industrielle en faisant réagir de la 7 -( -chloro ou bromo-éthyl)-8-benzylthéophylline (formule II) avec de la N-éthyléthanolamine (formule III) en présence de carbonate de sodium anhydre, selon la réaction suivante Dans ce procédé connu, effectué à l'échelle industrielle, on chauffait pendant 7 heures le mélange suivant - 192,5 kg de 7-(y ( -chloroéthyl)-8-benzylthéophylline (578,4 moles) obtenue de la manière décrite dans le brevet belge nO 602.887 - 70 litres de N-éthyléthanolamine (718 moles) - 45 kg de carbonate de sodium anhydre (424,5 moles). Après isolement et purification du produit de la réaction, le rendement atteignait 57 à 65%. Outre les pertes mécaniques, cette réaction donnait lieu à la formation d'une proportion importante d'un produit secondaire inactif, à savoir la 7-vinyl-8benzylthéophylline de formule Ce produit secondaire était obtenu à raison de 25 à 30 et à raison de 40 à 45,' respectivement dans le cas où l'on utilisait une 8-bromo-théophylline chloro- ou bromoéthylée en position 7. Or, on a trouvé à présent que l'on peut obtenir de la Bamifylline, en un seul stade, avec un rendement remarquable, c'est-à-dire sans production simultanée de 7-vinyl-8-benzylthéophylline. Suivant l'invention, on prépare de la Bamifylline, en un seul stade, en chauffant au reflux un mélange réactionnel constitué de 8-benzylthéophylline et de N-éthyléthanolamine, de carbonate de sodium et de 1,2-dichloroéthane. Le rendement de la réaction atteint plus de 9096 et, lorsque la réaction est terminée, on obtient une petite proportion (environ 6%) de 7 -/3-chloroe'thyl- 8-benzylthéophylline qui est récupérable. L'homme de métier ne pouvait s'attendre à ce que l'on puisse obtenir, en un seul stade réac- tionnel, de la Bamifylline, en partant directement de 8-benzylthéophylline et sans passer par la phase intermédiaire de préparation du composé de formule II, c'est-à-dire de 7- (p -chloro ou bromoéthyl)-8 benzylthéophylline. L'exemple suivant illustre la préparation, à l'échelle industrielle, de Bamifylline par le procédé suivant l'invention. EXEMPLE On chauffe à reflux pendant 52 heures le mélange suivant 100 kg de 8-benzylthéophylline (370 moles) 36 litres de N-éthyléthanolamine (environ 350 moles) 300 litres de 1,2-dichloroéthane (environ 738 moles) 71 kg de carbonate de sodium (environ 667,5 moles) Après 24 heures de chauffage au reflux, on ajoute encore 36 litres de N-éthyléthanolamine. Lorsque la réaction estterminée, on refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute de l'eau pour dissoudre les sels minéraux. La phase organique (1.,2-dichloroéthane) est alors extraite avec de l'acide chlorhydrique, puis écartée. Cette phase organique contient environ 5 à 6% de 7-( 13 -chloroéthyl)-8-benzylthéophylline. La phase acide est neutralisée avec du carbonate de sodium, la base ou 7-(N-éthyl-N- hydroxyéthylamino-éthyl ) -8-benzylthéophylline en est extraite par un hydrocarbure aliphatique halogéné, tel que le dichlorowéthane. Après évaporation à sec du dichlorométhane, la base est dissoute dans un alcanol, tel que le méthanol, puis transformée en chlorhydrate dans les conditions habituelles de tranformation d'un composé organique azoté en un sel d'addition avec un acide. Le chlorhydrate obtenu est purifié par cristallisation dans du méthanol. Le chlorhydrate désiré ou Bamifylline qui fond à environ 185-186 C est obtenu avec un rendement industriel de 81%, ce rendement atteignant 91% lorsqu'on utilise, le produit récupérable de formule II. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de Bamifylline, caractérisé en ce qu'on chauffe au reflux un mélange de 8-benzylthéophylline, de N-éthyléthanolamine et de 1,2-dichloroéthane en présence d'une base minérale et on transforme la 7-(N-éthyl-N-t -hydroxy- éthylamino-éthyl)-8-benzylthéophylline obtenue en son chlorhydrate. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la base minérale est du carbonate de sodium. 3.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on extrait la phase organique obtenue à l'aide d'acide chlorhydrique, on neutralise la phase acide obtenue avec du carbonate de sodium, on extrait la 7-(Néthyl-N- ss -hydroxyéthylamino-éthyl )-8-benzylthéophyl- line de la phase neutralisée au moyen de dichlorométhane, et on transforme ce dernier composé en chlorhydrate. 4.- Procédé suivant l'une ou l'-autre des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on chauffe au reflux un mélange contenant, par environ 100 parties en poids de 8-benzylthéophylline, environ 300 parties en volume de 1,2-dichloroéthane, environ 72 parties en volume de N-éthyléthanolamine et environ 71 parties en poids de carbonate de sodium. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'une partie de la N-éthyléthanolamine est ajoutée au mélange réactionnel pendant la réaction. 6.- Procédé de préparation de Bamifylline, en substance, tel que décrit plus haut notamment dans l'exemple. 7.- Bamifylline obtenue par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.