Brevet FR2477156A1 — publié le 19810904

La présente invention concerne des stéroïdes antiinflammatoires de la série de l'androstane. Les stéroïdes anti-inflammatoires sont, pour la plupart dtentre-eux, du type des corticoides, c'est-àdire que ce sont des dérivés du prégnante. Les brevets britanniques N 1 384 372, 1 438 940 et 1 514 476 de la demanderesse décrivent des esters de certains acides androstane-17P-carboxyliquesqui exercent une activité anti-inflammatoire. La demande de brevet européen N 79 300 500.0 (N de publication Q004741) décrit des esters d'acides androstane-17ss-carbothiolques qui possèdent également une activité anti-inflammatoire.La demanderesse a découvert à présent que certains composés de l'androstane contenant un groupement haloalkyl-carbothioate en position 17p manifestaient des propriétés anti-inflammatoires particulièrement avantageuses, comme on le décrira avec plus de détails dans la suite du présent mémoire. Les nouveaux composés de lsandrostane conformes à la présente invention peuvent se représenter par la formule de structure générale suivante dans laquelle R1 représente un groupe fluoro-, chloroou bromo-méthyle ou un groupe 2'-fluoréthyle, R2 repré- * sente un groupe COR6 où R6 représente un radical alkyle en C1 -C3, ou bien oR2 et R3 forment ensemble un groupe 16&alpha;, 17&alpha;-isopropylidènedioxy; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle (qui peut se trouver en configuration &alpha;; ou en configuration ss) ou un radical méthylène, R4 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor, R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor et le symbole # représente une liaison simple ou double. Les nouveaux composés de la formule (I) possèdent une bonne activité anti-inflammatoire, en particulier par application topique, comme on a pu en juger lors de la mise en oeuvre de ltessai à ltemplâtre de McKenzie chez l'homme et comme on l'a mesurée par la réduction de l'oedème induit à huile de croton lorsque l'on applique les composés par la voie topique sur la peau de souris et de rats. Certains des composés manifestent une bonne activité anti-inflammatoire topique au cours du test de l'oreille à l'huile de croton, associée à une activité hypothalamo- hypophyso-surrénalo-suppressive minimale après application par la voie topique chez les mêmes espèces d'animaux. Ces résultats indiquent que de tels composés présentent une grande valeur pour le traitement local d'inflammations chez l'homme et chez les animaux avec une possibilité minimale de provoquer des effets secondaires systémiques indésirables. Les composés de la formule (I) que l'on préfère en raison de leur excellente activité anti-inflammatoire comprennent les substances appartenant aux catégories suivantes, plus précisément (a) celles dans lesquelles R1 représente un groupe chloro- ou fluorométhyle, (b) celles dans lesquelles R1 représente un groupe acétyle ou propionyle, de préférence propionyle, (c) celles dans lesquelles R4 représente un atome de fluor, (d) celles dans lesquelles R5 représente un atome de fluor, (e) les 1,4-diènes et (f) les 1,4-diènes dans lesquels R4 représente un atome de fluor et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthylène ou méthyle en configuration a ou ss. Les composés de la formule (I) qui exercent une bonne activité anti-inflammatoire associée à un effet hypothalamo-hypophyso-surrénalo-supressif minimal lorsqu'on les applique par la voie topique, comprennent les 1,4-diènes dans lesquels R1 représente un groupe chloroou fluoro-méthyle, R4 et R5 représentent des atomes de fluor et, plus particulièrement, ceux dans lesquels R3 représente un groupe a-méthyle. Des composés conformes à la présente invention tout particulièrement préférés en raison de leur parfaite activité anti-inflammatoire par la voie topique et du rapport favorable de leur activité anti-inflammatoire par la voie topique à leur activité systémique indésirable, comprennent les substances qui suivent:: S-chloromthyl 9 -f luoro-llss-hydroxy- 16a- méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss- carbothioate; S-chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16- methyline-3-oxo-l7a-propionyloxyandrosta-l,4-ditne-l7ss- carbothioate; S-fluorométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;, 1?a-isopropylidènedioxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss- carbothioate; S-fluorométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;- méthylo3-oxo-l7ff-propionyloxyandrosta-l,4-diene-l7ss- carbothiate; S-chlorométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;- méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diéne-17ss- carbothiate. Le composé cité en dernier lieu est tout particulièrement avantageux en raison de son rapport particulièrement favorable et en raison de l'atrophie cutanée minimale qu'il provoque. On peut préparer les composés de la formule (I) par mise en oeuvre de toute une série de procédés différents. L'un de ces procédés se caractérise par l'estéri- fication d'un composé d'androstane correspondant à la formule (I), mais contenant soit un groupe acide 17ss- carbothiolque libre (ou un radical fonctionnellement équivalent à ce groupe) ou un groupe 17a-hydroxyle libre (R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou méthylène), tous les autres groupes réactifs présents dans le molécule étant protégés de manière convenable si cela se révèle souhaitable. Par exemple, on peut faire réagir un sel de l'acide 17ss-carbothiolque apparenté comme un sel de métal alcalin, par exemple un sel de lithium, de sodium ou de potassium, ou un sel d'alkylammonium, par exemple un sel de triéthylammonium ou de tétrabutylammonium, sur un agent d'alkyltion convenable, de préférence dans un solvant polaire, comme une cétone, par exemple l'acétone ou un amide, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexa- méthylphophoramide, commodément à une température de 15 à 1000C. L'agent d'alkylation peut comprendre un composé dihalogéné approprié, c'est-à-dire une substance contenant un atome d'halogène supplémentaire (de préférence un atome de brome ou d'iode3 outre l'atome d'halogène du groupe R1 voulu. Ce procédé s'applique tout particulièrement à la préparation de composés dans lesquels R1 représente un groupe chlorométhyle, l'agent d'alkylation étant avantageusement le chlorobromométhane. On peut aussi soumettre les 16-hydrogéno, méthyl- ou méthylène-I a-hydroxy-I 7-carbothioates correspondant aux composés de la formule (I) à une estérification du groupe 17a-hydroxyle. Ceci peut s'effectuer par mise en oeuvre de techniques classiques, par exemple en faisant réagir le composé 17 -hydroxylé apparenté sur un anhydride mixte de l'acide carboxylique voulu qui peut, par exemple, être engendré in situ par réaction de l'acide carboxylique sur l'andydride convenable, comme l'anhydride trifluoracétique, de préférence, en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique ou sulfosa licylique. On peut aussi engendrer l'anhydride mixte in situ par la réaction d'un anhydride symétrique de l'acide voulu sur un autre acide approprié, par exemple l'acide trifluoracétique. On réalise avantageusement la réaction dans un milieu solvant organique, tel que le benzène, le chlorure de méthylène ou un excès de l'acide carboxylique mis en oeuvre, la réaction étant commodément effectuée à une température de 20 à 100 C. On peut encore estérifier le groupe 17&alpha;;-hydroxyle par la réaction du composé 17a hydroxylé apparenté sur l'anhydride ou le chlorure d'acide approprié, si on le souhaite, en présence de solvant non hydroxylé, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le benzène, et, de préférence, en présence d'un catalyseur du type acide fort, par exemple l'acide perchlorique, l'acide p-toluène sulfonique ou une résine échangeuse de cationsfortement acide, par exemple ltAmberlite IR 120, la réaction étant commodément effectuée saune température qui fluctue de 25 à 100 C. On peut également préparer les composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de l'androstane correspondant contenant un substituant 17ss de la formule -COS-(CH2)nY (dans laquelle Y représente un substituant déplaçable et n est égal à I ou à 2) sur un composé servant à remplacer le groupe Y par un atome d'halogène. Ainsi, on peut soumettre les composés de la formule (I) à une réaction d'halo-échange servant à remplacer le groupe Y lorsque ce dernier est un atome d'halogène par un atome d'halogène différent. Par conséquent, on peut préparer les bromométhyl-, fluorométhyl- et fluoroéthyl17ss-carbothioates à partir des iodométhyl- ou bromoéthyl17ss-carbothioates correspondants en utilisant un sel du type bromure, comme le bromure de lithium, dans le cas des bromométhyl-17ss-carbothioates, ou un fluorure convenable, par exemple le monofluorure d'argent ou le difluorure d'argent, dans le cas des fluorométhyl ou fluoroéthyl-17ss-carbothioates.On peut préparer les iodométhyl-17ss-carbothioates de départ à partir des chlorométhyl 17ss-carbothioates correspondants en utilisant, par exemple, un iodure de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'ammonium quaternaire, par exemple l'iodure de sodium. La réaction se met avantageusement en oeuvre dans un milieu solvant constitué, par exemple, de l'une des substances qui suivent:acétone, acétonitrile,méthyl éthyl-cétone, diméthylformamide, diméthylacétamide ou éthanol. On peut également réaliser les réactions susmentionnées sur des matières de départ qui possèdent divers substituants ou groupements que l'on convertit subséquemment en les substituants ou groupements qui sont présents dans les composés conformes à l'invention définis plus haut. On peut, par conséquent, préparer les composés 1I- hydroxylés de la formule (I) par réduction d'un composé du type 11-oxo correspondant, par exemple en utilisant un borohydrure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple le borohydrure de sodium ou de calcium, commodément dans un solvant alcoolique ou alcoolique aqueux, tel que le méthanol ou l'éthanol. On peut préparer un composé 11-céto de ce type par l'oxydation d'un 11&alpha;-hydroxystéroïde correspondant, par exemple en utilisant un réactif du type acide chromique, tel que le réactif de Jones. On peut également obtenir un composé 11ss-hydroxylé de la formule (I) par la déprotection d'un composé correspondant possédant un groupe hydroxyle protégé en position 11ss, par exemple un groupe alkyl (C1-C6)-silyloxy, tel que le groupe triméthyl-silyloxy, ou un radical perfiuoro- ou chloro-alcanoyloxy tel que le groupe trifluoracétoxy. On peut effectuer l'enlèvement du groupe protecteur par hydrolyse, le groupe triaikylsilyle étant aisément enlevé par hydrolyse acide ou basique. modérée ou, beaucoup plus avantageusement, en utilisant un fluorure, par exemple l'acide fluorhydrique ou le fluorure d'ammonium.On peut également enlever le groupe protecteur perfluor- ou chlor-alcanoyle et par hydrolyse modérée à l'aide d'un acide ou une base ou par alcoolyse, mais, de préférence, dans des conditions acides lorsque R4 est un atome de chlore. On peut introduire un tel groupe hydroxyle protégé, par exemple en faisant réagir un I1-hydroxystérolde sur un réactif approprié, tel qu'un halogénure de trialkylsilyle ou un anhydride perfluor- ou chlor-alcanoique. On peut également produire des composés de la formule (I) par la réaction d'un composé correspondant possédant une double liaison en positions 9, 11 (et pas de substituant en position 11) sur des réactifs servant à introduire le groupement 9a-halo-11-hydroxy voulu. Ceci peut impliquer la formation initiale d'une bromhydrine par réaction sur un N-brom -amide ou -imide, tel que le Nbromosuccinimide, suivie de la formation du 9ss,11ss- époxyde correspondant par traitement avec une base et de la réaction de l'époxyde sur l'acide fluorhydrique ou 1'acide chlorhydrique, de façon à introduire le groupement fluorhydrine ou chlorhydrine respectif nécessaire. On peut aussi faire réagir la 9,11-oléfine sur un Nchloramide ou -imide, de manière à introduire directement le groupement 9a-chloro-IIf3-hydroxy. On peut commodément préparer les composés a4 suivant la présente invention par la réduction partielle du composé A ,4 correspondant, par exemple, par hydrogénation, en utilisant un catalyseur au palladium, commodément dans un solvant, par exemple l'acétate d'éthyle ou par hydrogénation homogène en utilisant, par exemple le chlorure de tris(triphénylphosphine)rhodium, commodément dans un solvant tel que le benzène, ou par hydrogénation d'échange, en utilisant, par exemple le cyclohexène, en présence d'un catalyseur au palladium, dans un solvant, par exemple l'éthanol, de préférence au reflux. On peut effectuer cette réduction sur un ester haloalkylique qui est suffisamment stable au cours d'une telle réaction ou bien, on peut effectuer la réduction au cours d'une étape antérieure. On peut préparer les composés susmentionnés contenant un groupe -COSH libre en position 17ss, par exemple par aminolyse avec transposition d'un 17ss-thiocarbamoyloxy- carbonyl-androstane convenable. Le 17ss-thiocarbamoyloxy- carbonyl-androstane est un anhydride mixte de l'acide 17ss-carboxylique correspondant et d'un acide thiocarbamique et se prépare commodément par la réaction d'un sel du 16 ,17a-acétonide ou du 17a-ester de acide 17ss-car- boxylique, sur un halogénure de thiocarbamoyle.Le groupe thiocarbamoyle est N,N-disubstitué et peut par consé quent répondre à la formule : -COOCSNRARB où RA et RB qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle, par exemple des radicaux alkyle en C1-C4, ou bien RA et RB forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau à 5-8 chaînons qui peut éventuellement contenir un hétéroatome supplémentaire choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et/ ou qui peut éventuellement être substitué par 1 ou 2 radicaux alkyle en C -C , par exemple des groupes méthyle. De préférence, R et RB représentent des substituants alkyle en C1 -C4 , le groupe N,N-diméthylthiocarbamoyle étant préféré. L'halogénure de thi.ocarbamoyleest de préférence le chlorure. On peut accélérer la réaction par l'addition d'un sel du type iodure, par exemple l'iodure de sodium. Le sel de l'androstane-17ss-carboxylate initial peut être, par exemple, un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, de métal alcalino-terreux, par exemple de calcium, ou d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. L'aminolyse avec transposition peut se réaliser, par exemple, en chauffant l'anhydride mixte jusqu'à une température élevée, par exemple en présence d'ammoniac, d'une amine primaire ou, plus avantageusement, d'une amine secondaire, telle que la diéthylamine ou la pyrrolidine. Dans les acides 17ss-carboxyliques de départ, les positions 16 et 17a seront commodément substituées par les groupements -R3 et -OR2 désirés pour le produit final de la formule (I). On peut préparer des I7a-hydroxy-androstanesde la série 16-méthylénique qui contiennent le groupement acide 17P-carbothioique souhaité, comme on l'a décrit plus haut, à partir de l'acide 16ss-méthyl-16&alpha;, 17&alpha;-époxy 17ss-thiocarboxylique correspondant, en effectuant une transposition par l'utilisation d'un acide fort, par exemple un acide carboxylique fort, tel que l'acide trichloracétique. On peut préparer ces 16a,17a-époxydes à partir des acides 170-carboxyliques correspondants par traitement avec un sel d'onium d'un composé 2-halo-aza-aromatique, suivi du traitement du produit ainsi obtenu par l'acide sulfhydrique ou un sel de ce dernier, de façon à obtenir l'acide 17ss-carbothioïque libre que lton peut ensuite alkyler de la manière décrite plus haut, de préférence in situ, de façon à obtenir le groupe 17ss-carbothioate voulu. On peut similairement préparer les composés du type 16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy de la formule (I) en traitant l'acide 17ss-carboxylique correspondant par un sel d'onium d'un composé 2-halo-aza-aromatique, ce traitement étant suivi de celui du produit ainsi obtenu par de l'acide sulfhydrique, de façon à recueillir l'acide 17ss-carbothio- ique libre que l'on peut ensuite estérifier de la manière décrite plus haut. Des sels d'onium de composés 2-halo-aza-aromatiques sont capables d'effectuer l'activation carboxylique. De tels réactifs comprennent des sels de 2-halo-N-alkyl- ou 2-halo-N-phényl-pyridinium ou pyrimidinium portant 1 à 2 substituants supplémentaires choisis parmi les radicaux phényle et alkyle inférieurs (par exemple en C1-C4), tels que méthyle. Les atomes du type 2-halogène peuvent être de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les sels sont, de préférence, des sulfonates, par exemple des tosylates, des halogénures, par exemple des iodures, des fluoroborates ou des perfluoralkylsufonates, un sel commode étant le tosylate de 2-fluoro-N-méthylpyrîdinium ou le tri fluorométhanesulfonate de 2-chloro-N-méthylbenzothiazolium. Les acides 16&alpha;17&alpha;-époxy-16ss-méthyl-17ss-carboxyliques, utilisés à titre de matières de départ dans le procédé cidessus, peuvent se préparer d'une façon classique, par exemple, de la manière décrite dans le brevet britannique N 1 517 278. Les matières de départ utilisées pour la mise en oeuvre du procédé décrit dans le présent mémoire en vue de la préparation des composés de la formule (I) sont nouveaux et il est donc bien évident que la portée de l'invention s'y étend également; ces composés comprennent des substances qui répondent à la formule de structure générale suivante (II) dans laquelle Ra représente un groupe thbcarbamoyloxy- carbonyle -COOCSNRAR où RA et RB sont tels que définis plus haut, ou un groupe de la formule -COSR1A dans la lA quelle R représente un atome d'hydrogène ou est un groupe tel que défini plus haut à propos de R1, ou est un groupe convertible en un tel groupe et Rb représente un groupe hydroxyle estérifié, ou bien Rb et Rc représentent ensemble un groupe isopropylidène dioxy, ou bien lorsque Ra représente un groupe COSR1A, b est éventuellement un groupe hydroxyle, Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle (qui peut être en configuration a ou ss) ou un groupe méthylène, Rd représente un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé (en configuration a ou en configuration ss) ou un groupe oxo, R e représente un atome d'hydrogène, un atome de brome, un atome de chlore ou un atome de fluor, ou bien Rd et R e représentent ensemble une liaison carbone à carbone ou un groupe époxy en configuration ss ou un groupe oxo, R e représente un atome d'hydrogène, de brome, de chlore ou de fluor, ou bien Rd et R e représentent ensemble une liaison carbone à carbone ou un groupe époxy en configu- ration ss, Rf représente un atome d'hydrogène ou de fluor et le symbole # représente une liaison simple ou double, ainsi que les sels des composés qui possèdent un groupe carbothioïque libre, à l'exclusion des composés de la formule (I) telle que précédemment définie. Lorsque Rd représente un groupe hydroxyle protégé, celui-ci peut être, par exemple, un groupe trialkylsilyloxy ou un groupe perfluoro-ou perchloro-alcanoyloxy tel que précédemment défini. On peut convertir les acides 17a-hydroxy 17ss-carbo- thiolques de la formule (II) et leurs sels en 17a- hydroxy-17ss-carbothioates de la formule (II), dans laquelle Ra représente le groupe COSR1 tel que défini à propos de la formule (I), ou en 17&alpha;-esters d'acides 170-carbothio- iquesde la formule (il) par mise en oeuvre des procédés décrits plus haut à propos de la préparation des composés de la formule (I).L'estérification du groupe 17a- hydroxyle s'effectue, de préférence, avec le chlorure d'acide carboxylique approprié, dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane et, avantageusement en présence d'une base, telle que la triéthylamine, de préférence à une température peu élevée, par exemple OOC. Les acides 17a-hydroxy-17ss-carbothioXques de la formule (II) et leurs sels sont par conséquent particulièrement intéressants à titre d'intermédiaires pour la préparation des androstane-17ss-carbothioates de la formule(I), ceux dans lesquels R c représente un atome d'hydrogène, un groupe a- ou méthyle ou un groupe méthylène, R e représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, Rd représente un groupe hydroxyle en configuration ss ou un groupe oxo étant tout particulièrement appropriéS.Les composés les plus avantageux et leurs sels comprennent les substances dans lesquelles R c représente un groupe méthyle en configuration a ou ss ou un groupe méthylène, R1 représente un atome de fluor, Rd représente un groupe hydroxyle en configuration ss ou un groupe oxo et le symbole .... en positions 1,2 représente une double liaison carbone à carbone. Comme composés tout particulièrement préférés de la formule (II) on peut citer, par exemple, les substances qui suivent l'acide 9&alpha;-fluoro-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16ss-méthyl-3-oxo- androsta-1,4-diène-17ss-carbothioïque; l'acide 9&alpha;-fluoro- 11ss,17 -dihydroxy-16a-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss- carbothioïque; l'acide 9&alpha;-fluoro-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16- méthylène-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioSque; l'acide 6&alpha;9&alpha;-difluoro-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-3- oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque et les Il cétones correspondantes et leurs sels. Un avantage des intermédiaires susmentionnés réside dans le fait qu'ils permettent l'haloalkylation directe de façon à obtenir des haloalkyl 17(3-carbothioates lorsque les thiols R SH correspondants ne sont pas disponibles. Les sels de ces acides 17a-hydroxy 17ss-carbothioïques peuvent être, par exemple, les sels de métaux alcalins, par exemple de lithium, de sodium ou de potassium, de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, d'amines tertiaires, par exemple de pyridinium ou de triéthylammonium, ou d'ammonium quaternaire, par exemple de tétrabutylammonium. On peut préparer les acides 17 -hydroxy 17ss-carbo- thiolques, par exemple, par la réaction d'un dérivé réactif d'un acide I7a-hydroxy-17(3-carboxylique sur l'acide sulfhydrique ou un sulfure ou hydrosulfure de ce dernier. En général, le cation du sulfure ou de l'hydro sulfure peut autre, par exemple, un cation de métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium.Les dérivés réactifs susmentionnés correspondent à des composés de la formule (II) dans laquelle Rb représente un groupe hydroxyle et le radical -COR7 est présent en position 17ss, où R7 représente un groupe de la formule dans laquelle X, Y et Z, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'azote ou un groupe CH, ou un ou deux des symboles X, Y et Z représentent chacun un azote, le noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué sur au moins un atome de carbone par un groupe alkyle inférieur (par exemple avec 1 à 4 atomes de carbonate, tel qu'un groupe méthyle), et(ou), lorsque le noyau hétérocyclique contient deux atomes de carbone adjacents, ledit noyau porte éventuellement un noyau benzénique condensé sur ces atomes de carbone adjacents. On prépare de préférence les dérivés réactifs précités de formule (II) en faisant réagir les acides 17a-hydroxy 17ss-carboxyliques correspondants de la formule (II) sur un composé symétrique ou asymétrique de la formule - W - R7 (III) dans laquelle W représente le groupe CO, CS > SO ou SO2 et les groupes R7 qui peuvent être identiques ou différents, possèdent les significations précitées. Les composés de la formule (III) sont avantageusement symétriques. En général, on utilise des composés de la formule (III) dans laquelle W représente un groupe CO, CS ou SO. Ainsi, par exemple, comme composés particulièrement intéressants, on peut citer : carbonyldi(1,2,4-triazole); N,N'-carbonyldibenzotriazole; N,N'-carbonyldibenzimidazole;N,N'-carbonyldi(3,5diméthylpyrazole); N,N'-thionyldiimidazole et spécialement N,N'-carbonyldiimidazole et N,N '-thiocarbonyldi- imidazole. La préparation d'un acide 17a-hydroxy-17ss-carbo- thioSque de la formule (il), telle que définie dans le présent mémoire, se réalise commodément par la réaction d'un acide 17 -hydroxy 17ss-carboxylique sur un composé de la formule (III), cette réaction étant suivie de la réaction du produit intermédiaire comportant le groupement 17ss-COR7, , sur de l'acide sulfhydrique ou un sel de ce dernier, de préférence in situ, sans isolement de l'intermédiaire en question. On peut obtenir l'acide 17a-acyloxy 17ss-carbothio- ique de la formule (II) d'une manière similaire, directement à partir de l'acide 17&alpha;-acyloxy 17ss-carboxylique correspondant, par réaction sur un composé de la formule (III). On peut préparer les acides 17&alpha;-acyloxy 17ss-carboxyliques par estérification des acides 17aacyloxy 17ss-carboxylique correspondants par mise en oeuvre des procédés décrits dans le brevet britannique N 1 384 372. On réalise commodément la réaction avec le composé de la formule (III) en présence d'un solvant anhydre inerte, par exemple un solvant du type amide substitué, tel que le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthyl- acétamide, avantageusement en l'absence d'eau, de pré férence à la température ambiante ou à une température inférieure à la température ambiante, par exemple à une température qui fluctue de -30 à + 30 C. On réalise commodément la réaction dans des conditions approximativement neutres, avantageusement dans une atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. Les mêmes solvants et conditions s'appliquent également à la réaction subséquente avec l'H2S ou un sel de ce dernier.Le composé hétérocyclique, par exemple l'îmidazole ou le 1 > 2,4- triazole, formé à titre de sous-produit peut être aisément enlevé, par exemple, par extraction à l'eau. Les réactions ci-dessus peuvent également se réaliser sur des composés qui comportent divers substituants ou groupements qui sont ensuite convertis de la manière précédemment décrite en composés de la formule (I). Les acides androstane 17ss-carboxyliques de départ utilisés pour la mise en oeuvre des procédés susmentionnés peuvent se préparer de manière classique, par exemple, par oxydation d'un 21-hydroxy-20-céto-pregnane approprié, par exemple, à l'aide d'acide périodiques dans un milieu solvant et, de préférence à la température ambiante. On peut aussi utiliser du bismuthate de sodium pour effectuer l'enlèvement oxydai! souhaité de l'atome de carbone en position 21 d'un composé du type I7a-acyloxy-pregnane. Ainsi qu'on le comprendra parfaitement bien, le composé du type prégnane de départ peut contenir n'importe quel substituant sensible à l'oxydation susmentionnée et un tel groupe doit alors être protégé de manière convenable. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Les points de fusion ont été déterminés sur un bloc de Kofler en degrés Celsius et ne sont pas corrigés. Les pouvoirs rotatoires ont été déterminés à la température ambiante sur des solutions dans du dioxanne. On a effectué la chromatographie en couche mince (t.l.c.), la chromatographie en couche de préparation (p.l.c.) et la chromatographie en phase liquide à haute performance (h.p.l.c.) sur de la silice. On a séché les solutions sur du sulfate de magnésium, sauf spécification contraire. Préparation I Acide 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyl- oxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (I) On a provoqué la solvatation d'une solution d'acide 9-fluoro-11ss-hydroxy-16p-méthyl-3-oxo-17O-propionyloxy- androsta-1,4-diène-17ss-carboxylique (5,00 g) avec de l'acétate d'éthyle (0,5 mole) et de la triéthylamine (5,3 ml) dans du dichlorométhane (75 ml) et on a agité le tout sous atmosphère d'azote et traité par du chlorure de diméthylthiocarbamoyle (5,071 g). Après 24 heures, on a ajouté une quantité supplémentaire de réactif (5,320 g). Après 47 heures, on a dilué le mélange à l'acétate d'éthyle et on lta lavé avec de l'acide chlorhydrique N, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, on l'a -séché et évaporé de façon à obtenir une huile jaune visqueuse (9,043 g). On a dissous cette huile dans de la diéthylamine (50 ml) et on l'a ensuite agitée et chauffée au reflux sous atmosphère d'azote pendant 5,75 heures. On a ajouté la solution brune ainsi obtenue à un mélange dtacide chlorhydrique concentré (50 ml), d'eau (250 ml) et d'acétate d'éthyle (50 ml). On a davantage extrait les produits à l'acétate d'éthyle, puis on a réextrait les produits acides par une solution à 5 % de carbonate de sodium.On a acidifié la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N (50 m1) et on l'a extraite à l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits à l'aide d'acide chlorhydrique N et d'eau, on les asséchés et évaporés de façon à obtenir un solide de teinte chamois (3,440 g). On a recristallisé ce produit dans de l'acétone de façon à obtenir des cristaux de teinte chamois pâle (1,980 g) de l'acide 17ss-carbothioïque indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 172-1730C. On a obtenu l'échantillon analytique après 2 recristallisations dans de l'acétone, sous la forme de cristaux banos, P.F. 177-179 , #D +110 (c 1,05). Préparation II S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-16ss-méthyl-3,11-dioxo-17&alpha;-pro- pionyl-oxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate (II) On a ajouté goutte à goutte du réactif de Jones 8N (1,5 ml) en l'espace de 10 minutes, à une solution agitée du composé de l'exemple 1 (décrit dans la suite du présent mémoire) (998 mg) dans de l'acétone (2ml) et du diméthylformamide (2ml). Après 30 minutes, on a lentement dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (100 ml), sous agitation et on a réfrigéré la suspension ainsi obtenue pendant 1 heure. On a recueilli le précipité par Piltration, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché de façon à obtenir un solide de teinte crème (879 mg).La p.l.c. dans un mélange de chloroforme et d'acétone (10:1) a donné une mousse blanche (755 mg) que l'on a cristallisée à deux reprises dans de l'acétone de façon à obtenir des aiguilles blanches de la 11-cétone indiquée dans le titre (523 mg) P.F. 204 2050, #D +94 (c 1,04). PréParation III 17ss N,N-diméthylthiocarbamoyloxycarbonyl-9&alpha;-fluoro-11ss hydroxy-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-3- one (III) On a traité une solution d'acide 9&alpha;-fluoro-11ss-hy hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyl-oxyandrosta-1,4 diène-17ss-carboxylique (0,434 g) dans du dichlorométhane (8ml), successivement par de la triéthylamine (0,14 ml) du chlorure de diméthylthiocarbamoyle (0,248 g) et de l'iodure de sodium (0,149 g) et on a agité le mélange sous atmosphère d'azote à 200C pendant 6 heures.On a ajouté de l'acétate d'éthyle (30 ml) et on a reduit le volume total de moitié sous vide. On a ajouté une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (50 ml) et on a lavé la solution par de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution à 3 % de bicarbonate de sodium de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. puis on l'a séchée. On a concentré la solution sous vide lorsque le produit cristallisa (0,329 g). On a recristallisé le produit dans de l'acétone (2 fois) de façon à obtenir l'anhydride indiqué dans le titre sous la formed'aiguilles blanches possédant un point de fusion de 191-193 , #D +82 (c 0,57). Préparation IV Acide 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyl- oxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (IV) On a agité une suspension du produit obtenu en (III) (2,467 g) dans de la diéthylamine (25 ml), au reflux, sous atmosphère azote. Après 3,5 heures, on a versé le mé- lange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique 3N glacé (300 ml) et on a soumis le mélange à une extraction par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits réunis avec de l > eau et on les a extraits avec une solution à 5 % de carbonate de sodium.On a lavé les extraits aqueux réunis à l'acétate d'éthyle, puis on les a recouverts d'acétate d'éthyle et acidifiés à l'aide d'acide chlorhydrique us- qu'à un pH de 1. On a extrait la phase aqueuse avec une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, on les a séchés et on a chassé le solvant sous vide. On a cristallisé les résidus à deux reprises dans de l'acétone de façon à obtenir acide carbothiolque indiqué dans le titre sous la forme d'ai- guilles blanches (1,309 g) P.F. 141-143 , #D +30 (c 0,51). Préparation V Acide 11fl-hydroxy-3-oxo-17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-7,4- diène-17ss-carboxylique (V) On a refroidi une solution d'acide 11fi,17 -dihydroxy- 3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylique (13,5 g) et de triéthylamine (18 ml) dans du dichlorométhane (500 ml) jusqu'à 40C et on l'a traitée, par fractions, en l'espace de 15 minutes, par du chlorure de propionyle (14,2 ml). On a poursuivi l'agitation à 40C pendant une durée totale d'une heure et on a lavé le mélange successivement avec une solution à 3 % de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une saumure saturée , puis on 1'a séchée et évaporée sous pression réduite. On a dissous le résidu dans de l'acétone (300 mi) et on a ajouté de la diéthylamine (143 ml) sous agitation. Après 1 heure à 200C, on a chassé le solvant sous pression réduite et on a dissous le résidu dans de l'eau (150 ml), Après acidification jusqu'à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N, on a extrait le produit à l'acétate d'éthyle.On a lavé les extraits réunis avec de l'eau et une saumure saturée, on les a séchés et ensuite concentrés jusqu'à un faible volume. On a recueilli le produit solide par filtration, on l'a lavé à l'acétate d'éthyle et on l'a séché sous vide à 500, de façon à obtenir l'acide 17a-propionate carboxylique indiqué dans le titre sous la forme de cristaux (13,309 g), #D +20 (c 1,10). Une fraction du produit (389 g) a été recristallisée à deux reprises dans du méthanol de façon à engendrer un échantillon analytique (256 mg) P.F. 244-245 (décomp), #D +30 (c 0,83). Préparation VI Acide 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylique (VI) On a agité une solution d'acide 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-16a-méthyl-3-oxoandrostå-1,4-diène-17p- carboxylique (2,113 g) et de la triéthylamine (2,5 ml) dans du dichlorométhane (60 ml) et on l'a traitée à environ 0 C par du chlorure de propionyle (1,85 ml). Après 1 heure, on a dilué le mélange avec une quantité supplémentaire de solvant (50 ml) et on l'a lavé successivement avec une solution à 3 5' de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une saumure saturée, puis on l'a séché et évaporé de façon à obtenir un solide de teinte chamois. On a dissous ce solide dans de l'acétone (50 ml) et on y a ajouté de la diétylamine (2,5 ml). -Après 1 heure à 220C, on a chassé le solvant sous vide et on a dissous la gomme résiduelle dans de l'eau (30 ml).L'acidification jusqu'à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N a provoqué la précipitation d'un solide que l'on a recueilli, lavé à l'eau et séché, de façon à obtenir l'acide carboxylique 17a-propionate indiqué dans le titre (2,230 g), P.F. 220 2250, #D +40 (c 0,70). Préparation VII 17ss-N,N-Diméthylthiocarbamoyloxycarbonyl-9&alpha;-fluoro-11ss hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxyandrosta-1,4-diène-3- one (VII) On a traité une solution d'acide 9a-fluoro-I1- hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-3-oxoandrosta-1,4- diène-17ss-carboxylique (1.000 g) dans du dichlorométhane (15 ml) et de la triéthylamine (0,33 ml) sous atmosphère d'azote, par du chlorure de N,N-diméthylthiocarbamoyle (588 mg) et on a agité le mélange à la température ambiante. Après 68 heures, on a dilué le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on l'a lavé à l'acide chlorhydrique N (2,10 ml), une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à l'obtention d'un solide cristallin jaune pâle (1,123 g). La p.l.c. d'une fraction du produit (200 mg) dans un mélange de chloroforme et d'acétone (9:1) a engendré un solide blanchâtre (161 mg) que l'on a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle sous la forme d'aiguilles blanches de l'anhydride mixte indiqué dans le titre (131 mg), P.F. 279-281 , 7D +1740 (c 0,61 diméthylsulfoxyde). Préparation VIII 17ss-N,N-Diméthylthiocarbamoylcarbonyl-6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidénedioxyandrosta-1,4-diène-3- one (viii) On a traité une solution d'acide 6a,9a-difluoro-1I(3- hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-3-oxoandrosta-1,4- diène-17ss-carboxylique (4,354 g) dans du dichlorométhane (150 ml) contenant de la triéthylamine (1,4 ml) par du chlorure de N,N-diméthylthiocarbamoyle (2,519 g) et on a agité le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote, à 220, pendant 80 minutes.On a ajouté de l'acétate d'éthyle (500 ml) et on a lavé la solution ainsi obtenue successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a séchée pour finalement la concentrer. La cristallisation s'opéra au cours du refroidissement et on a lavé le solide et on l'a séché sous vide de façon à obtenir l'anhydride indiqué dans le titre (3,562 g) sous la forme de prismes jaune pâle;P.F. 283-287 (déc), z 7D + 1560 (c 0,84, diméthyl- sulfoxyde). Préparation IX Acide 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène- dioxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (IX) On a chauffé une suspension du produit de la préparation VIII (3,455 g) dans de la diéthylamine (200 ml) au reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 6 heures. La suspension initiale se dissolva rapidement, mais une suspension brun pâle se forma après 30 minutes et demeura inchangée. On a versé le mélange réactionnel refroidi dans de l'eau (1,0 1), on l'a acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré (210 ml) jusqu'à un pH de 1 et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau et on les a extraits par une solution à 5 % de carbonate de sodium et de l'eau et on a combiné les extraits aqueux.On a acidifié les extraits réunis avec de l'acide chlorhydrique 6N et on les a extraits par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les a séchés et on en a chassé le solvant sous vide, de façon à obtenir un solide gris pâle (2,31 g). On a cristallisé une partie du produit (0,408 g) dans de l'acétated'éthyle, de façon à obtenir l'acide carbothioique indiqué dans le titre (0,149 g), P.F. 191-199 , #D +1240 (c 1,04, diméthylsulfoxyde). Préparation X Acide 6&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-diène- 17sscarboxylique (X) On a agité une solution de 6a-fluoroprednisolone (4,987 g) dans du tétrahydrofuranne (50 ml) avec une solution d'acide periodique (10,0 g) dans de l'eau (24 ml) à 220. Après 50 minutes, on a évaporé le tétrahydrofuranne et on a filtré la suspension aqueuse. On a lavé le produit solide avec de l'eau (300 ml) et on l'a séché de façon à recueillir un solide blanc (15,80 g). On a cristallisé une fraction du produit (271 g) dans du méthanol de façon à recueillir l'acide indiqué dans le titre (171 mg) sous la forme d'aiguilles blanches possédant un point de fusion de 241-248 , La7 + 540 (c 0,825). Préparation XI Acide 6a-fluoro-I 1 (3-hvdroxv-3-oxo-1 7a-propionvloxvandrosta- 1,4-diène-17ss-carboxylique (XI) On a agité une solution du produit de la préparation X (4,491 g)etdetriéthylamine (4,46 ml) dans du dichlorométhane sec (160 ml) à -5 et on l'a traitée, goutte à goutte, par du chlorure de propionyle (2,80 ml, 2,96 g) dans du dichlorométhane sec (environ 5 ml), en l'espace de 5 minutes, à une température inférieure à 0 . Après 20 minutes supplémentaires à moins de 00, on a dilué le mélange réactionnel par du dichlorométhane (160 ml) on l'a lavé avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et on l'a séché et évaporé jusqu'à l'obtention d'un solide blanc (5,701 g). On a agité ce produit avec de la diéthylamine (4,60 ml, 3,24 g) dans de l'acétone (30 ml), de façon à obtenir une solution jaune clair. Après 30 minutes, on a concentré la solution, on y a ajouté de l'eau (150 ml) et on a lavé la solution ainsi obtenue avec de l'acétate d'éthyle (2 x 30 ml). On a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 2 en utilisant de l'acide chlorhydrique 2N (50 ml) sous agitation et on a extrait le produit à 3 reprises par de l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits, on les a lavés à l'eau (50 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une mousse blanche (5,819 g). On a cristallisé une fraction de la mousse (304 mg) dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir le 17a-propionate indiqué dans le titre (144 mg), sous la forme de petites plaques possédant un point de fusion de 224-227 , #D +3 (c 0,861). Préparations XII - XXIII Après la répétition du même mode opératoire général que celui décrit dans la préparation 1', mais en utilisant, à titre de matière de départ, l'acide 17ss-carboxylique correspondant au 17ss-carbothioate souhaité (les détails du procédé étant résumés dans le tableau I qui suit), on a pu préparer les acides qui suivent : XII.-17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo- androsta-1,4-diène-17ss-carbothioïque, P.F. 178,5-179 , -1-7D +980 (c 1,02); XIII. - 17&alpha;-butyryloxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3- oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque ; P.F. 175-176 , tels +1070 (c 0,96); XIV. - 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-17&alpha;-isobutyryloxy-16ss-méthyl- 3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque ; P.E. 177-179 , lavé +1190 -(c 0,90); XV. - 11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4- diène-17ss-carbothioïque, P.F. 134-138 , [&alpha;]D +67 (c 0,66); XVI. - 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyloxy- androsta-1,4-diène-17ss-carbothioïque; P.F. 159-163 , [&alpha;]D +113 (c 0,78); XVII. - 9&alpha;-chloro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyl- oxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque;P.F. 167-171 , [&alpha;]D +128 (c 0,99); XVIII. - 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyl- oxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque; P.F.141-143 , [&alpha;]D +30 (c 0,51); XIX. - 6&alpha;9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo-17&alpha;-pro- pionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque; P.F. 136-139 , [&alpha;]D -30 (c 0,56); XX. - 9&alpha;-flyoro-11ss-hydroxy-16-méthylène-3-oxo-17&alpha;-pro- pionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque; P.F. 236-239 , [&alpha;]D -71 (c 0,99); XXI. - 11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-4-ène-17ss- carbothioïque; P.F. 176-177 , [&alpha;]D +101 (c 0,96); XXII. - 9&alpha;-flouro-11ss-hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidènedioxy-3- oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque; P.F. 274-304 (déc.), [&alpha;]D +121 (c 0,51; diméthylsulfoxyde); XXIII. - 6&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta- 1,4-diène-17ss-carbothioïque; P.F. 189-193 , [&alpha;]D +72 (c 0,74). TABLEAU I Formation des anhydrides mixtes Acide 17ss- Durée de Préparation carboxy- Cl-CSNMe2 NEt3 Solvant réaction lique (CH2Cl2) (jours) à quantité la tempé (g) (g) (ml) (ml) rature ambiante XII 5,000 2,940 1,66 75 5la XIII 15,354 8,809 4,8 250 6 XIV 4,182 2,399 1,3 80 4 XV 7,148 4,40 2,6 150 6lb XVI 6,137 3,77 2,05 140 6lc XVII 5,973 3,350 1,34 100 7 XVIII 4,207 2,39 1,35 80 0,677,ld XIX 2,130 1,80 0,66 50 64 XX 5,000 2,507 1,41 75 3 XXI 1,000 2,442 1,22 15 2,7 XXII 1,000 0,588 0,33 15 2,88 XXIII 6,000 3,55 2,0 120 1,2510 TABLEAU I (suite) Traitement des anhydrides mixtes intermédiaires pour la diéthylamine Préparation NHEt@ Durée de Produit Solvant de cris (ml) réaction (g) tallisatton J (h) au re- flux XII 50 5,5 2,104 EA2a XIII 250 4 5,244 XIV 60 4,5 1,00 EA XV 60 4 3,29 XVI 50 | 3,5 1,382 XVII 60 5,7 0,527 EA XVIII 25 4,75 1,309 A XIX 12 6 0,418 EA XX 50 3,75 1,296 EA2b XXI 15 4 0,3976 A5 XXII (a) 8 (a)3 0,4649 A (b)16 (b)2,5 XXIII 60 4,5 2,88 EA-P Notes : EA = acétate d'éthyle A = acétone P = pétrole P.E. 60-80 . 1. On a prélevé des fractions de (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg, (d) 171 mg de l'anhydride diméthylthio carbamique intermédiaire à des fins de caractérisation. 2. On a effectué la caractérisation sur un échantillon recristallisé deux fois de plus dans de l'acétate d'éthyle. Récupérations (a) 84 5', (b) 69 %. 3. On a soumis le produit à une solvatation avec de l'acétate d'éthyle (environ 0,2 mole). 4. On a cristallisé l'anhydride diméthylthiocarbamique intermédiaire (1,435 g) dans de l'acétate d'éthyle. On a prélevé une partie du produit (95 mg) à des fins de caractérisation. 5. On a effectué la caractérisation sur un échantillon recristallisé deux fois de plus dans de l'acétone (récupération : 73 %). 6. On a cristallisé le produit dans de l'acétate d'éthyle. 7. De l'iodure de sodium (1,46 g) était également présent dans le mélange réactionnel. 8. On a cristallisé l'anhydride diméthylthiocarbamique intermédiaire (1,123 g) dans de l'acétate d'éthyle. On a chromatographié une fraction du produit (200 mg) (p.l.c., chloroforme acétone, 9:1) et on a recris tallisé cette fraction dans de l'acétate d'éthyle (récupération 65 ). 9. On a effectué la réaction sur 781 mg d'anhydride. 10. De l'iodure de sodium (2,13 g) était également présent dans le mélange réactionnel. Préparation XXIV Acide 9&alpha;-chloro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyl- oxyandrosta-1,4-diéne-17ss-carbothioïque Acide 9ss,11ss-époxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyan- drosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (XXIV) On a chauffé un mélange de 17ss-N,N-diméthylthiocar bamoyloxycarbonyl-9&alpha;-chloro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-3-one (5,586 g) dans de la diéthylamine (60 ml) au reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 5 heures et 40 minutes. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau (450 ml), on l'a acidifié jusqu'à un pH de 10 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (3 x 60 ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau, puis on les a extraits avec une solution aqueuse de carbonate de sodium (4 x 50 ml). On a acidifié les extraits aqueux avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 1 et on les a extraits par de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on les a séchés et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir un bouillon incolore (2,834 g). Deux cristallisations du mélange dans de l'acétate d'éthyle ont donné l'acide 9&alpha;-chloro-11ss-hydroxy-16ss- méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss- carbothioSque (0,527 g) sous la forme de prismes blancs possédant un point de fusion de 167 à 171 , #D, +128 (c 0,99). Les liqueurs-mères provenant des cristallisations contenaient une quantité supplémentaire de l'acide 9&alpha;-chloro-11ss-hydroxycarbothioïque susmentionné, en même temps que de l'acide 9ss,11ss-époxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque. Préparation XXV S-Iodométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate (XXV) On a agité et chauffé au reflux une solution du composé de l'exemple 1, décrit dans la suite du présent mémoire, (500 mg) et d'iodure de sodium (1,874 g) dans de l'acétone (15 ml), pendant 6,5 heures. On a ensuite ajouté de l'acétate d'éthyle (75 ml) et on a lavé la solution successivement avec de l'eau, une solution à 10 5' de thiosulfate de sodium, une solution à 5 96 de bicarbonate de sodium et de liteau, on l'a séchée et on l'a évaporée de façon à donner une mousse blanchâtre (525 mg). La p.l.c. dans un mélange de chloroforme et d'acétone (6:1) a donné une mousse blanchâtre (478 mg) que l'on a cristallisée à deux reprises dans de l'acétone sans la chauffer au-delà de la température ambiante, de façon à obtenir des cristaux incolores de l'ester S-iodométhylique indiqué dans le titre. (241 mg) P.F. 196-197 , #D -32 (c 1,01). Préparations XXVI - XXXVII En répétant le même mode opératoire général que celui décrit dans le préparation XXV, mais en utilisant, à titre de matière de départ, le S-chlorométhyl-17ss- carbothioate correspondant au produit désiré (les détails du procédé sont résumés dans le tableau II qui suit), on a obtenu les composés qui suivent XXVI. S-Iodométhyl 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss- méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 204-205 , #D -29 (c 0,98) XXVII. S-Iodométhyl 11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;-propionyloxy- androsta-1,4-diène-17ss-carbothioate, [&alpha;]D +26 (c 0,47). XXVIII. S-Iodométhyl 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, [&alpha;]D +5 (c 0ç74). XXIX. S-Iodométhyl 9&alpha;-chloro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3- oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, [&alpha;]D +70 .(c 0,36). XXX. S-Iodométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3- oXo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-diane-17ss-carbothioate, [&alpha;]D +850 (c 0,55). XXXI. S-Iodométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl- 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate. XXXII. S-Iodométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16-méthylène-3- oxo-17 -propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 191-199 , [&alpha;]D - 31 (c 0,99). XXXIII. S-Iodométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 175-178 , [&alpha;]D +4 (c 0,50). XXXIV. S-Iodométhyl 6&alpha;-flouro-11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 195-197 , [&alpha;]D +18 (c 0,64). XXXV. S-Iodométhyl 17&alpha;-acétoxy-6&alpha;, 9&alpha;-difluoro-11ss- hydroxy-16a-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 241-243 , [&alpha;]D +78 (c 0,78). XXXVI. S-Iodométhyl 17&alpha;-butyryloxy-6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss- hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 210-212 , [&alpha;]D +89 (c 0,90). XXXVII. S-Iodométhyl Sa-fluoro-11S-hydroxy-16e,l7a-iso- propylidènedioxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 261-270 (déc.), [&alpha;]D +97 (c 0,48;diméthylsul foxyde). TABLEAU II Echanges d'halogènes sur des S-haloalkyl 17a-acyloxyandro- stane-17ss-carbothioates Prépara- NaI Stéroïde de SOLV ANT DUREE DE PLC SOLVANT PRODUIT tion No. (mg) départ (acétone) REACTION (Silice) DE CRIS- (mg) Halogénure (ml) (h) au CHCl3- TALLISA Quantité reflux Me2CO TION (mg) XXVI 663 Cl 1715 20 3,5 - EA 216@ XXVII 3800 Cl 925 10 4 - - 1084 XXXVIII 3260 Cl 840 10 3 - - 969 XXIX 1995 Cl 536 20 6,5 - - 591 XXX 2160 Cl 580 10 3 - - 685 XXXI 1200 Cl 303 30 5 - - 3173 XXXII 736 Cl 1953 23 6 19:1 A 2962 XXXIII 5500 Cl 1300 35 4 - M 1250' XXXIV 840 Cl 2000 54 425 i EA-P 1800 19000 Cl 4750 200 5 - EA 46206 6500 Cl 1620 70 5,5 - EA 16105 XXVII 549 Cl 1419 20 24 9::1 A 2248 EA = acétate d'éthyle A = acétone M = méthanol P = pétrole P.E.60-80 Notes 1. Obtenu à partir d'une fraction (300 mg) du produit brut (2,024 g). 2. Obtenu à partir d'une fraction (400 mg) du produit brut (2,058 g). 3. On a utilisé directement le produit pour la prépa ration du fluorométhyl 17ss-carbothioate correspondant. 4. On a utilisé du chlorure de lithium au lieu d'iodure de lithium. 5. Solvaté avec 0,5 H20. 6. Solvaté avec 0,1 EA. 7. Solvaté avec 0,2 RA + 0,5 H20. 8. Obtenu à partir d'une fraction (300 mg) du produit cristallin brut (1,611 g). Préparation XXXVIII S-Iodométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropyl- idènedioxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate (XXXVIII) On a chauffé une solution du composé décrit à l'exemple 4 (décrit dans la suite du présent mémoire, 0,795 g) dans de l'acétone t50 ml), au reflux, avec de l'iodure de sodium (2,969 g), pendant 5,5 heures. On a ajouté de l'acétate d'éthyle (75 ml) et on a lavé la solution successivement avec de l'eau, une solution de méthabisulfite de sodium, puis on l'a séchée et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir un solide blanchâtre (0,93 g). On a cristallisé une partie de ce produit (0,205 g) à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir le S-iodométhylthioester indiqué dans le titre (0,105 g) sous la forme de prismes blancs possedant un point de fusion de 260-262 (déc) #D +81 (c 0,6; diméthyl- sulfoxyde). Préparation XXXIX S-2'-Brom-éthyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo- 17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate(XXXIX) On a traité le produit de la préparation I (0,5 g) de la manière décrite à propos de l'ester S-chlorométhylique (exemple 1, méthode A, qui figure dans la suite du présent mémoire), mais en utilisant du 1,2-dibrométhane, de façon à obtenir des cristaux incolores de l'ester S2'-brométhylique indiqué dans le titre (0,409 g) possédant un point de fusion de 174-1450 , /a7D +1200 (c 1,04). Préparation XL Acide 16&alpha;,17&alpha;-époxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3- oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (XL) On a agité un mélange d'acide 16a,17a-époxy-9-fluoro- 11p-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-car- boxylique (377 mg) et de tosylate de 2-fluoro-1-méthyl pyridinium (340 mg) dans du dichlorométhane sec (7 ml), on l'a refroidi à la glace et on l'a traité pendant une minute par de la triéthylamine (0,42 ml). Après 1 heure, on a fait passer de l'acide sulfhydrique à travers le mélange pendant 30 minutes, de façon à obtenir une solution jaune. La t.l.c. (chloroforme-acétone-acide acétique, 30:8:1) a révélé. qu'un produit moins polaire principal s'était formé.Après l'avoir laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante en l'espace d'une heure, on a traité le mélange par de l'acide chlorhydrique 2N (30 ml) et on a extrait le produit à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On a extrait le produit acide de la phase organique avec une solution à 5 % de carbonate de sodium, on a réuni les extraits aqueux et on les a acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 6N, puis on les a extraits à 1'acétate d'éthyle.On a lavé les extraits acides réunis avec de l'eau, on les a séchés et on les a concentrés sous pression réduite, de façon à obtenir, après filtration, des cristaux blanchâtres (274 mg) probablement en grande partie l'acide 16&alpha;,17&alpha;-époxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss- méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque instable (pas d'oxyacide de départ présent) comme on a pu en juger par t.l.c. (chloroforme-acétone-acide acétique 30:8:1;RF#0,7). Préparation XLI S-Chlorométhyl 16,17wl-époxy-9d-fluoro-ii-hydroxy-16B méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17 -carbothioate (XLI) Méthode A On a traité une suspension d'acide 16 ,17a-époxy- 9a-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène 17ss-carboxylique (753 mg) et de tosylate de 2-fluoro1-méthylpyridinium (680 mg) dans du dichlorométhane (7ml) goutte à goutte et à OOC, par de la triéthylamine (1,39ml) et on l'a ensuite agitée à 0 C pendant î heure. On a ensuite fait passer de l'acide sulfhydrique à travers le mélange pendant 15 minutes et on a ensuite agité la solution ainsi obtenue à 0 C pendant 1 heure supplémentaire. On a ensuite ajouté du bromochlorométhane (0,26 ml) et on a agité le mélange et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 1,5 heure supplémentaire, on a dilué le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle (250 ml) et on l'a lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution à 5% de bicarbonate de sodium, on l'a séché et on la évaporé jusqu'à l'obten- tion d'un solide jaune pâle (818 mg). On a soumis ce solide à une p.l.c. dans un mélange de chloroforme et d'acétone (9:1)(2 essais).On a cristallisé la bande principale (515 mg) dans de l'acétone, de façon à obtenir des aiguilles blanches de l'époxyde d'ester S-chlorométhyl- ique indiqué dans le titre (447 mg), P.F. 246-251 , t 7D +131 (c 0,67). Méthode B On a traité une suspension d'acide 16&alpha;,17&alpha;-époxy-9&alpha;- fluorO-11ss-hydroxy-16-méthylène-3-oxoandrosta-1,4-diène- 17ss-carboxylique (376 mg) et de trifluorométhane sulfonate de 2-chloro-N-méthylbenzothiazolium (400 mg) dans du dichlorométhane, goutte à goutte et à OOC, par de- la triéthyl-amine (0,7 ml). On a agité la solution ainsi obtenue à 0 C pendant 1,25 heure et on a ensuite fait passer de l'acide sulfhydrique à travers le mélange pendant 10 minutes. Après 1 heure supplémentaire à OOC, on a ajouté du bromochlorométhane (0,13 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante.On a ensuite ajouté deux fractions supplémentaires de bromochlorométhane (0,13 ml) après 1,5 et 1,8 heures supplémentaires. 15 minutes après l'addition finale, on a dilué le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on l'a lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution à 5 5' de bicarbonate de sodium et de l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à l'obtention d'un solide cristallin rouge. On a soumis ce solide à une p.l.c. dans un mélange de chloroforme et d'acétone (19:1) (3 essais). La bande la plus polaire a donné un solide rose pâle constitué de lester S-chlorométhylique indiqué dans le titre (134 mg), identique à une échantillon au thentique de produit selon la t.l.c. Préparation XLII S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-16-méthylène-3- oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate (XLII) On a agité une solution du produit de la préparation XLI (400 mg) dans de l'acide trifluoracétique (16 ml), à la température ambiante. Après 5,5 heures, on a évaporé le mélange réactionnel presque jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (100 ml). On a lavé la solution avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la séchée et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse vert-jaunâtre (466 mg). On a soumis la mousse à une p.l.c. dans un mélange de chloroforme et d'acétone (9:1)(3 essais). On a cristallisé une fraction (80 mg) de la bande principale (315 mg) à deux reprises dans de l'acétone, de façon à obtenir des cristaux blancs du 16-méthylène-17 -alcool indiqué dans le titre (48 mg), P.F. 242-243 , #D +360 (c 0,50). Préparation XLIII Acide 9a-fluoro-170c-hydroxy-16ss-méthyl-3,11-dioxoandrosta 1,4-diène-17ss-carboxylique (XLIII) On a refroidi une suspension agitée de 9a-fluoro-17, 21-dihydroxy-16ss-méthylandrosta-1,4-diène-3,11,20-trione (4,842 g) dans du tétrahydrofuranne (50 ml) dans de la glace et on l'a traitée, goutte à goutte et én l'espace de 5 minutes, par une solution d'acide periodique (4,255 g) dans de l'eau (15 ml). On a agité la réaction à 220 pendant 2,25 heures, période au bout de laquelle la plus grande partie de la suspension s'était dissoute. On a chassé le solvant sous vide, en procédant à l'addition périodique d'eau de façon à conserver le volume d'origine. On a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché à l'air et sous vide, de façon à recueillir l'acide carboxylique indiqué dans le titre sous la forme de prismes de teinte crème (4,55 g) P.F. 270-272 (déc.), #D +1360 (c 1,04, diméthylsulfoxyde). Préparation XLIV Acide 9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta- 1,4-diène-17ss-carbothioïque (XLIV) On a refroidi une solution agitée d'acide 9a-fluoro 11ss,17a-dihydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrostaw diène-17ss- carboxylique dans du N,N-diméthylformamide sec (15 ml), à -5 , sous atmosphère d'azote et on l'a traitée par du N, N'-carbonyldiimidazole (0,435 g) et on a agité le mélange réactionnel à -5 pendant 18 heures. On a fait barboter de l'acide sulfhydrique gazeux à travers le mélange réactionnel pendant 5 minutes et on a agité la solution pendant 4 heures supplémentaires, en la laissant graduellement se réchauffer jusqu'à 220.On a versé le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle et on a lavé la solution ainsi obtenue par de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, puis on l'a extraite par une solution de carbonate de sodium 2N (3 x 50 ml). On a lavé les extraits réunis à l'acétate d'éthyle (60 ml), puis on les a recouverts d'une couche supplémentaire d'acétate d'éthyle (100 ml) et on les a acidifiés à l'aide d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 1,0.On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle -et on a lavé les extraits avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les a séchés et on en a chassé le solvant sous vide, de façon à obtenir un solide blanc que l'on a cristallisé à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir l'acide carbothiolque indiqué dans le titre (0,315 g) P.F. 1982010 (déc.), #D + 1890 (c 0,71). Préparation XLV Acide 9&alpha;-fluoro-17&alpha;-hydroxy-16ss-méthyl-3,11-dioxoandrosta- 1,4-diène-17ss-carbothioïque (XLV) On a traité uné solution agitée du produit de la préparation XLIII (5,587 g) dans du N,N-diméthylformamide sec (150 ml) à 200 et sous atmosphère d'azote, par du N,N'-carbonyldiimidazole (4,847 g) et on a agité le mélange réactionnel à 200 pendant 4 heures. On a fait barboter de l'acide sulfhydrique gazeux à travers le mélange réactionnel pendant 10 minutes et on a agité la solution pendant 1 heure supplémentaire. On a versé la solution sur de la glace (300 ml) et de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml), de façon à obtenir un précipité chamois.On a séparé ce précipité par filtration, on l'a séché à l'air jusqu'au lendemain (6,268 g) et on l'a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle de façon à recueillir l'acide carbathiolque indiqué dans le titre (3,761 g) sous la forme de prismes blancs, possédant un point de fusion de 215-218 , #D +143 (c 0,88, diméthylformamide). Préparation XLVI Acide 9a-fluoro-1 7a-hvdroxv-1 6méthyi-34 Il -dioxoandrosta- 1,4-diène-17ss-carbothioïque (XLVI) On a traité une solution agitée du produit de la préparation XLIII (1,059 g) dans du N,N-diméthylformamide sec (50 ml), à 200 et sous atmosphère d'azote, par du N,N'-thiocarbonyldiimidazole (1,368 g) et on a agité le mélange réactionnel à 200 pendant 4 heures. On a fait barboter de l'acide sulfhydrique gazeux dans le mélange réactionnel pendant 5 minutes et on a agité la solution pendant 1 heure supplémentaire.On a réparti le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml) et on a lavé la phase organique par de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml) et de l'eau (2 x 100 ml) et on l'a extrait par une solution de carbonate de sodium 2N (2 x 75 ml). On a lavé les extraits réunis à l'acétate d'éthyle (50 ml), puis on les a couverts d'acétate d'éthyle (100 ml) et on les a acidifiés à l'aide d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 1. On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (50 ml) et on a lavé les extraits réunis à l'aide d'eau, d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les a séchés et on en a chassé le solvant sous vide. On a cristallisé les résidus dans de l'acétate d'éthyle, de façon à recueillir l'acide carbo thiolque indiqué dans le titre (0,559), P.F. 212-219 #D +145 (c 0,81, diméthylformamide) Préparation XLVII S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;;-dihydroxy-16ss-méthyl-3- oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate (XLVII) On a traité une solution agitée du produit de la préparation XLIV (0,169 g) et de bicarbonate de sodium (0,040 g) dans du N,N-diméthylformamide (6 ml) par du bromochiorométhane (0,1 ml) et on a poursuivi l'agitation à 220 pendant 1 heure. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on a successivement lavé la solution par de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution de carbonate de sodium 2N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée et on en a chassé le solvant sous vide. On a cristallisé le résidu à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir l'ester S-chlorométhylthiolique indiqué dans le titre (0,193 g) sous la forme de plaques blanches solvatées avec de l'acétate d'éthyle (1 mole), P.F. 1261300, #D +147,50 (c 0,64). L-/ D Acide 9&alpha;-fluoro-16ss-méthyl-3,11-dioxo-17&alpha;-propionyloxy- androsta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (XLVIII) On a refroidi une solution agitée du produit de la préparation XLV (0,485 g) et de triéthylamine (0,57 ml) dans du dichlorométhane dans un mélange de glace et de sel, on l'a traitée par du chlorure de propionyle(0,43ml) et on a agité le mélange réactionnel à 0 pendant 1,5 heure.On a réparti le mélange entre de l'acétate d'éthyle (75 ml) et une solution de carbonate de sodium 2N (75 ml) et on a lavé la couche organique successivement avec une solution de carbonate de sodium 2N supplémentaire, de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir un solide cristallin jaune (0,562 g). On a dissous ce produit dans de l'acétone (10 ml), on a ajouté de la diéthylamine (1,0 ml) et on a agité le mélange réactionnel à 220 pendant 1,25 heure.On a chassé les solvants sous vide et on a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle (30 ml) et de l'acide chlorhydrique 2N (30 ml). On a lavé la couche à l'acétate d'éthyle avec de l'eau et on l'a extraite par une solution de carbonate de sodium 2N (2 x 30 ml). On a lavé les extraits réunis à l'acétate d'éthyle (30 ml) et on les a recouverts d'acétate d'éthyle (60 ml) et acidifiés jusqu'à un pH de 1,0 à l'aide d'acide chlorhydrique.On a lavé la couche à l'acétate d'éthyle avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée et on en a chassé le solvant sous vide, de façon à obtenir un solide blanc que l'on a cristallisé à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,290 g), P.F. 173-170 , #D +1480 (c 1,03). Préparation XLIX S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-17&alpha;-hydroxy-16ss-méthyl-3,11- dioxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate (XLIX) On a traité une solution du produit de la préparation XLV (5,006 g) et de bicarbonate de sodium (1,612 g) dans du N,N-diméthylacétamide (50 ml) par du bromochlorométhane (1,24 ml) et on a agité le mélange réactionnel à 220 pendant 3,3 heures. On a dilué la solution par de l'acétate d'éthyle (70 ml) et on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution de méthabisulfite de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir un solide de teinte crème (3,638 g).On a obtenu l'échan- tillon analytique après p.l.c. de préparation (gel de silice, développement avec un mélange de chloroforme et d'acétone 9:1) et on a cristallisé le produit dans de l'acétate d'éthyle sous la forme de prismes incolores de l'ester indiqué dans le titre (0,262 g), P.F. 223-228 , #D +251 (c 1,2). Préparation L Acide 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propio- nyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (L) On a refroidi une solution agitée du produit de exemple XLIV (0,511 g) dans du dichlorométhane (20 m;) contenant de la triéthylamine (0,6 ml) jusqu a 20 et on l'a traitée par du chlorure de propionyle (0,45 ml) et on a agité le mélange réactionnel à 20 pendant 2,5 heures. On a.réparti le mélange reactionnel entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium et on a lavé la phase organique avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, dé l'eau et une solution saturée -de chlorure de sodium, on l'a séché et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir un solide incolore (0,634 g). On a dissous ce produit dans de l'acétone (30 mi) on a ajouté de la diéthylamine (1,5 ml) et on a agité la solution limpide à 22Q pendant 55 minutes. On a dilué le mélange réactionnel à l'aide d'acétate d'éthyle (soma) et on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, puis on l'a extrait à l'aide d'une solution a 5 % de carbonate de sodium. On a acidifié les extraits réunis avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pH de 1 et puis on les a extraits à l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on les a séchés et on a chassé le solvant sous vide, de façon à obtenir un bouillon incolore (0,522 g) que l'on a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle, de manière à-obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme de prismes incolores (0,307 g); P.F. 174-179 , #D + 107 (c 1,0). Préparation LI Acide 9a-fluoro-1 1 ss .1 7a-dihydroxv-1 6-méthylène-3-o xo- androsta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (LI) On a traité une solution d'acide 9a-fluoro-11ss,17a- dihydroxy-16-méthylène-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss- carboxylique (0,218 g) dans du N,N-diméthylformamide sec (10 ml), à 220, sous atmosphère d'azote, par du N,N'carbonyldiimidazole (0,254 g) et on a agitée mélange réactionnel à 220 pendant 4 heures. On a fait barboter de l'acide sulfhydrique gazeux dans le mélange réactionnel pendant 5 minutes et on a agité le mélange alors vert pâle, pendant 1 heure à 220.On a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle (150 ml) et on a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a séché et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir un bouillon jaune (0,222 g) que l'on a cristallisé à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir l'acide carbothiolque indiqué dans le titre (0,078 g), sous la forme de prismes incolores, se décomposant à environ 2500 sans fusion, #D +117 (c 0,32). Préparation LII Acide 9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-diène- 17ss-carboxylique (LII) On a agité la suspens ion de 9&alpha;-fluoroprednisolone (10 g) dans du tétrahydrofuranne sec (55 ml) et on l'a traitée par une solution d'acide periodique (9,0 g) dans de l'eau (90 ml) et on a agité le mélange à 220 pendant 2 heures. On l'a ensuite versé dans un mélange de glace et d'eau (environ 400 ml) et, après une agitation de 15 minutes, on a recueilli le produit solide, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (9,42 g). Une fraction de produit recristallisé dans du méthanol possédait un point de fusion de 289-293 Z 7D +660 (c 0,73; méthanol). Préparation LIII Acide 9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-diène- 17ss-carbothioïque (LIII) On a agité une solution d'acide 9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;- dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylique (4,5g) dans du diméthylformamide sec (100 ml) sous atmosphère d'azote, avec du N;N'-carbonyldiimidazole (4,04 g) à 220 pendant 4 heures. On a ensuite fait passer de l'acide sulfhydrique à travers la solution pendant 30 minutes et on l'a conservée pendant 15 minutes supplémentaires.On a versé le mélange dans un mélange d'acide chlorhydrique 2N (250 ml) et de glace (environ 100 g) et on a recueilli le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé avec de l'eau et on la séché de façon à recueillir un solide blanc (4,56g). On a recristallisé une fraction de produit (120 mg) dans de l'éthanol, de façon à obtenir le thioacide indiqué dans le titre sous la forme de cristaux incolores (70 mg), P.F. 222-225 , #D + 116 (c 0,57). Préparation LIV Acide 6&alpha;,9&alpha;-dilfuoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-3- oxcandrosta-l . 4-diène-17ss-carbothio igue (LIV) On a agité une solution d'acide e 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-16 -méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss- carboxylique (12,0 g) dans du diméthylformamide sec (250ml) et on l'a traitée par du N,N'-carbonyldiimidazole (9,94 g) sous atmosphère d'azote à la température ambiante. Après 4 heures, on a fait passer l'acide sulfhydrique à travers la solution pendant 0,5 heure et on a conservé le mélange pendant 0,5 heure supplémentaire. On a versé le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique 2N (500 ml) contenant de la glace (environ 250 g).On a recueilli le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sous vide, de façon à obtenir le thioacide indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (11,47 g), P.F. 230-232 , a7D +940 (c 0,91). Préparation LV Acide 17&alpha;-acétoxy-6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl- 3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carboxylique (LV) On a agité une solution du produit de la préparation LIV (1,625 g) et de triéthylamine (2,0 ml) dans du dichlorométhane (75 ml) à environ OOC, on l'a traitée, goutte à goutte, par du chlorure d'acétyle (1,275 ml), puis on l'a agitée à cette température pendant 1,25 heure. On a lavé le mélange avec du carbonate de sodium 2N (50 ml) de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N (50 ml), de l'eau (3 x 50 ml), une saumure (50 ml), puis on l'a séché et évaporé jusqu l'obtention d'un solide blanc (1,91 g). On a dissous ce produit dans de l'acétone (40 ml) et on l'a agité avec de la diéthylamine (4 ml) à 270C pendant 45 minutes. On a concentré le mélange jusqu'à un volume d'environ 25 ml et on l'a versé dans de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml) contenant de la glace (environ 100 g). Après avoir agité le mélange, on a recueilli le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché de façon à obtenir un solide (1,685 g). On a recristallisé une fraction de produit (400 mg) dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir le 17 -acétate indiqué dans le titre (280 mg), P.F. 175-177 . Préparation LVI Acide 17&alpha;-butyryloxy-6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;- méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (LVI) En répétant le même mode opératoire que celui decrit dans la préparation LV, on a converti le produit de la préparation LIV (2,0 g) avec du chlorure de butyryle (1,5 ml) au lieu de chlorure d'acétyle, en le 17a-butyrate indiqué dans le titre (2,08 g),on a recristallisé une fraction du produit dans de l'acétate d'éthyle et il présentait alors un point de fusion de 155-157 . Préparation LVII Acide 9a-fluoro Il 11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta- 1,4-diène-17ss carbothioïque (LVI) En répétant un mode opératoire sensiblement similaire à celui décrit dans la préparation LV, on a converti le produit de la préparation LIII (3,8 g) en utilisant du chlorure de propionyle (3,9 ml) au lieu de chlorure d'acétyle et, après l'aminolyse de l'intermédiaire avec la triétylamine (10,35 ml), en le 17aSpropionate indiqué dans le titre (4,17 g). On a recristallisé une fraction du produit (350 mg) dans de l'acétate d'éthyle, de façon à en obtenir des cristaux incolores (165 mg), P.F. 135 1380, #D +720 (c 0,92). Préparation LVIII Acide 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (LVIII) On a refroidi une solution du produit de la préparation LIV (5,0 g) et de triéthylamine (6,15 ml) dans du dichlorométhane (140 ml) avec un mélange de glace et de sel et on l'a traitée, goutte à goutte, par du chlorure de propionyle (4,74 ml). On a davantage agité le mélange réactionnel à environ 0 C pendant 0,75 heure, puis on l'a successivement lavé avec du carbonate de sodium 2N, de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une saumure. Après le séchage, on a chassé le solvant de façon à obtenir. un solide blanc (6,35 g). On a dissous ce solide dans de l'acétone (120 ml) et de la diéthylamine (12,5 ml); après une agitation à la température ambiante pendant 1 heure, on a réduit le volume jusqu'à environ 75 ml. On a versé la solution dans de l'acide chlorhydrique 2N (200 ml) contenant de la glace (environ 300 g) et on a recueilli le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sous vide de façon à obtenir un solide blanc (5,17 g) possédant un point de fusion de 152-155 . La recristallisation d'une fraction du produit (400 mg) dans de l'acétate d'éthyle, a donné le thioacide de 7a-propionate indiqué dans le titre > analytique- ment pur et sous la forme de cristaux incolores (290 mg), P.F. 161-164 , Za7D 270 (c 0,95) dont le spectre infrarouge à l'état solide (dans du Nujol) a révélé une forme cristalline différente de celle de l'échantillon obtenu dans la préparation XIX. Préparation LIX S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-16ss-méthyl-3,11-dioxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothiate (LIX) On a agité une solution du produit de la préparation XLIX (409 mg) dans de l'acide propionique (5 ml), de l'anhydride trifluoracétique (2 ml) et de l'acide toluène p-sulfonique (0,1 ml d'une solution chloroformique sèche, 80 mg/ml), à 220, pendant 2,75 jours. On a isolé le produit non acide par extraction à l'acétate d'éthyle après l'avoir versé dans une solution saturée de bicarbonate de sodium.On a chromatographié la matière brute sur de la silice dans un mélange de chloroforme et d'acétone (14:1) et on l'a cristallisé dans un mélange d'acétate de d'éthyle et de pétrole (p.e. 60-80 C), de façon à obtenir le propionate indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux incolores possédant un point de fusion de 205 2060, La7 +95 (c 1,15). Préparation LX S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-16ss-méthyl-3- oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate (LX) On a agité une suspension du produit de la préparation XLIX (102 mg) dans de l'éthanol (2,5 ml) avec du borohydrure de sodium (10 mg) à 220, pendant 1 heure. On a traité le mélange réactionnel par de l'acétone (5 ml), puis on l'a concentré presque jusqu'à siccité; on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (20 mi), on l'a lavé à l'acide chlorhydrique N, à l'eau et à l'aide d'une saumure. Après le séchage, on a chassé le solvant organique de fa çon à obtenir le 11ss-alcool indiqué dans le titre, -sous la forme d'une mousse incolore (103 mg), dont le composant principal était équipolaire avec un échantillon authentique lors de la comparaison chromatographique en couche mince silice, chloroforme-acétone, 9:1). Préparation LXI Acide 9a-luoro-11ss-hydroxy-160-méthyl-3-oxo-1 ? -proEionyl- oxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioïque (LXI) Méthode A On a agité une solution d'acide 9a-fluoro-îîp-hydroxy- 16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss- carboxylique (603 mg, solvate avec de l'acétate d'éthyle 0,75 mole) et de N,N'-carbonyldi(1,2,4-triazole) (0,997 mg) dans du diméthylformamide sec (45 ml), sous atmosphère d'azote, à environ 220, pendant 18,5 heures. On a ajouté une solution (15 ml), préparée à partir d'hydrure de sodium (305 mg) dans du diméthylformamide par saturation avec de l'acide sulfhydrique, et on a poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant 3 jours.On a versé le mélange réactionnel dans de 1 t acide chlorhydrique 2N (200 ml) et on a extrait le produit par de l'acétate d'éthyle (3x). On a réuni les extraits organiques, on les a lavés à l'eau et on les a réextraits avec une solution à 5 % de carbonate de sodium; on a acidifié les extraits alcalins avec de l'acide chlorhydrique et on les a extraits par de l'acétate d'éthyle (3x).Après lavage avec de l'eau et une saumure, on a séché les extraits organiques et on les a concentrés jusqu'à un faible volume; le thioacide indiqué dans le titre se sépara sous la forme de cristaux de teinte crème (101 mg), dont le seul constituant majeur a été identifié par comparaison avec un échantillon authentique à l'aide de la résonance magnétique nucléaire (rmn) 1H et par t.l.c. (silice, chloroforme-acétone 4:1). Méthode B On a agité une solution d'acide 9a-fluoro-11(3-hydroxy- 16ss-méthyl-3-oxo-17 -propionyloxyandrosta-1,4-diène-170- carboxylique (701 mg, solvate avec de l'acétate d'éthyle 0,75 mole) et de N,N'-carbonyldiimidazole (473 mg) dans du diméthylformamide sec (26 mg), sous atmosphère d'azote et à environ 220C, pendant 19,5 heures, puis on l'a traitée par une solution (10 ml) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 c/o dans de l'huile, 233 mg) dans le diméthylformamide (10 ml) saturé de sulfure d'hydrogène. On a ensuite agité le mélange ainsi obtenu à la tempéràture ambiante pendant 5,5 heures.On a dilué le mélange réactionnel par de acétate d'éthyle (100 ml) et on l'a lavé par de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une saumure, puis on l'a séché et évaporé jusqu'à ltobtention d'une mousse (186 mg). Le thioacide indiqué dans le titre se révéla être le composant majeur du produit selon une comparaison avec un échantillon authentique selon la rmn H et la t.l.c. (silice, chloroforme-acétone (4:1), et chloroforme-acétone-acide acétique (30:8:1). Methode C Selon une réaction pratiquement identique à celle décrite dans la méthode A, on a traité l'acide carboxylique par du 1,1'-carbonyldibenzotriazole (1,587 g) au lieu de N,N'-carbonyldi(1,2,4-triazole) à la température ambiante pendant 6 heures. Après l'addition de la solution obtenue à partir d'acide sulfhydrique et d'hydrure de sodium dans du diméthylformamide, on a poursuivi la réaction pendant 41,5 heures. On a obtenu le produit brut sous la forme d'une mousse; la t.l.c. (silice, chloroforme-acétone 4:1 et chloroforme-acétone-acide acétique 30:8:1) a révélé que le thioacide indiqué dans-le titre était présent sous forme de constituant principal, par comparaison avec un échantillon authentique. Préparation LXII S-Chlorométhyl 6a , 9a-difluoro-I 6a-méthyl-3-oxo-I 7a-pro- pionaloxy-11ss-trifluoroacétoxyandrosta-1,4-diène-17ss- carbothioate (LXII) On a traité une solution du composé de l'exemple 5 (décrit dans la suite du présent mémoire) (100 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (2 ml) et la pyridine (0,1 ml) par de l'anhydride trifluoracétique (0,05 ml) et on a conservé le mélange à la température ambiante pendant 0,5 heure. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on a extrait le produit par de l'acétate d'éthyle (3x).On a lavé les extraits organiques avec de l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le trifluoracétate indiqué dans le titre homogène (116 mg) selon la spectroscopie de rmn 1H (singlet à 8,59 , 19protons, dans du deutéiochloroforme) et la t.l.c. sur silice (acétone-pétrole, P.E. 40-6O0C, 1:3). Un échantillon analytique du produit obtenu à partir d'un mélange d'éther et de pentane possédait un point de fusion de 158-162 , #D + 560 (c 0,23). Exemple 1 S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate Méthode A On a traité une solution du produit de la préparation I (2,115 g) dans du diméthylacétamide (7 ml) par du bicarbonate de sodium (592 mg) et du bromochlorométhane (2,46 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante. Après deux heures, on a dilué le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle (5 ml) et on l'a lavé avec une solution à 5 so de bicarbonate de sodium et de l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir une mousse orange (1,560 g).La p.l.c. dans du chloraforme-acétone (19:1) a donné une mousse blanchâtre (803mg) que l'on a cristallisée à deux reprises dans du méthanol de façon à obtenir des aiguilles blanchâtres de l'ester S-chlorométhylique indiqué dans le titre (668 mg), P.F. 212-214 C, #D + 44 (c 1,06). Méthode B On a préparé le composé indiqué dans le titre d'une manière similaire en utilisant du chloroiodométhane au lieu de chlorobromométhane. Méthode C On a ajouté du borohydrure de sodium (19 mg) à une solution du produit II (230 mg) dans de l'éthanol (3,5 ml) et on a agité la solution à la température ambiante. Après 20 minutes, on a ajouté de l'acétone (1 ml) et on a concentré la solution jusqu'à environ le quart de son volume d'origine. On a ensuite ajouté de l'acétate d'éthyle (30 ml) peton a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique N et de l'eau, on l'a séchée et on l'a évaporée de façon à obtenir une mousse blanche (239 mg).La p.l.c. dans un mélange de chloroforme et d'acétone (19:1) a donné une mousse blanche (188 mg) que l'on a cristallisée à deux reprises dans du méthanol, de façon à obtenir des aiguilles blanches de l'ester S-chlorométhylique indiqué dans le titre (158 mg) P.F. 210-212 , #D +440 (c 1,07). Exemple 2 S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a traité une solution de IV (0,927 g) dans du diméthylacétamide (4 ml) par du bicarbonate de sodium (0,256 g) et du bromochlorométhane (0,20 ml) et on a agité le mélange à 220 pendant 2 heures. On a réparti le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle (100 ml)et de l'acide chlorhydrique 2N (20 ml) et on a davantage extrait la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits réunis successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 3 %, de l'eau et une saumure saturée.Après le séchage, on a chassé le solvant et on a cristallisé le produit brut (757 mg) à deux reprises dans de l'acétone, de façon à obtenir l'ester chlorométhyl-thiolique indiqué dans le titre (0,367 g), P.F. 247-250 , #D +50,50 (c 0,63), Exemple 3 S-Chlorométhyl 11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta- 1,4-diène-17ss-carbothioate -On a traité une solution de XV brut (2,366 g) dans du diméthylacétamide (10 ml) par du bicarbonate de sodium (756 mg) et du bromochlorométhane (0,59 ml) à 220, pendant 16 heures. On l'a ensuite répartie entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 2N et on a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle.On a lavé les phase organiques réunies successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, du bicarbonate de sodium, de l'eau, une saumure saturée et on les a ensuite séchées et on en a chassé le solvant de façon à obtenir une mousse jaune. On a purifié le produit neutre par h.p.l.c. de préparation sur de la silice (15R) dans de l'acétone à 7 % dans du chloroforme et on a cristallisé le produit principal dans de l'acétone de façon à obtenir l'ester chlorométhyl/thiolique indiqué dans le titre (0,522 g), P.F. 117-120 , Ja7D +560 (c 1,3). La/ 4 S-Chlorométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-iso- propylidènedioxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a traité une solution agitée de IX (1,360 g) dans du N,N-diméthylacétamide (10 ml) par du bicarbonate de sodium (0,377 g) et du bromochiorométhane (0,3 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 1,5 heure.On a ajouté de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on a lavé la solution ainsi obtenue successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de liteau, une solution de méta-bisulfite de sodium, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on a séché et concentré la solution, la cristallisation s'opé- rant de cette manière. On a purifié le produit cristallise (0,765 g) par p.l.c. sur du gel de silice, en procédant au développement avec un mélange de chloroforme et d'acétone (9:1). On a élué la bande principale avec de l'acé- tate d'éthyle et on l'a cristallisée dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir le thioester S-chlorométhylique (0,475 g) sous la forme de prismes blancs, P.F. 271-278 , #D +116 , (c 0,96, diméthylsulfoxyde). Exemple 5 S-Chlorométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3- oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a traité une solution de XIX (0,546 g) dans du diméthylacétamide (3 ml) par du bicarbonate de sodium (202 mg) et du bromochiorométhane (0,16 ml) à 220 pendant 3 heures. On a traité le mélange par de l'acide chlorhydrique 2N (50 ml) et on a extrait le produit par de l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits et on les a lavés successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une saumure saturée, on les a séchés et on en a chassé le solvant. Deux recristallisations dans de l'acétate d'éthyle ont donné le thioester chlorométhylique indiqué dans le titre (0,404 g), P.F. 272-275 , 7D +490 (c 0,35). Exemple 6-15 En répétant le même mode opératoire général que celui décrit à 17exemple 1 (Méthode A), mais en utilisant à titre de matière de départ, l'acide 17ss-carbothioïque correspondant au 17ss-carbothioate souhaité (les détails du procédé étant rassemblés dans le tableau III qui suit) on a préparé les composés qui suivent 6. S-Chlorométhyl 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 192-193 , [&alpha;] + 65 (c 1,05). 7. S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16-méthylène- 3-oXo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-c bothioate, P.F. 212-221, [&alpha;]D -56 (c 0,99). 8. S-Chlorométhyl 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy- 16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 220-223 , [&alpha;]D + 39,5 (c 1,06). 9. S-Chlorométhyl 17&alpha;-butyryloxy-9&alpha;-fluoro-11ss- hydroxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothi oate, P.F. 172-17S0, lalD +460 (c 1ss10). 10. S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-17&alpha;- isobutyryloxy-16ss-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss carbothioate, P.F. 234-239 , [&alpha;]D +43 (c 1,00). 11. S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 196-1990, EaJ +380 (c 0,97). 12. S-Chlorométhyl 6&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 188-191 , [&alpha;]D + 48 (c 0,91). 13. S-Chlorométhyl 17&alpha;-acétoxy-6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss- hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 280-283 , [&alpha;]D +45 (c 0,80). 14. S-Chlorométhyl 17&alpha;-butryloxy-6&alpha;, 9&alpha;-difluoro-11ss- hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 235-238 , [&alpha;]D +49 (c 0,65). 15. S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;,17&alpha;- isopropylidènedioxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate P.F. 276-280 (déc), [a]D +1270 (c 0,51; diméthyl- sulfoxyde) Ex REACTIF NaHCO3 STEROIDE SOL- DUREE DE PLC SOLVANT PRODUIT QUANTI- VANT REACTION (Silice) DE CRIS- (mg) No. (ml) (mg) TE A LA TEM- CHCl3- TALLISA (DMA) (mg) PERATURE TION Me2CO (ml) AMBIANTE 6 BrCH2Cl 300 981 5 3 - EA 826 (0,25) 7 BrCH2Cl 749 2000 il 1,5 19:1 201 (0,58) 8 BrCH2Cl 565 1955 7 2,0 - EA 307+ (0,44) 9 BrCH2Cl 421 1501 10 1,8 14::1 EA 871 (0,32) 10 BrCH2Cl 121 385 3 2,75 - EA 255 (0,084) 11 BrCH2Cl 1100 2750 20 1,25 - M 1600 (0,90) 12 BrCH2Cl 1080 2740 20 2 - EA-P 2460 (0,86) 13 BrCH2Cl 2500 6600 40 1,75 - A 5410 (2,00) 14 BrCH2l 1600 4600 46 2 - A 2140 1 15 BrCH2Cl 615 1600 12 1,5 4:1 A 244** (0,48) Notes :EA = acétate d'éthyle A = acétone M = méthanol p = pétrole P.E. 60-800 * Obtenu à partir d'une fraction (400 mg) du produit brut (2,35 g). ** Obtenu à partir d'une fraction (300 mg) du produit brut (1,72 g). Exemple 16 S-Chlorométhyl 9&alpha;-chloro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo- 17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17b-carbothioate et S-Chlorométhyl 9ss,11ss-époxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-pro- pionylandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a traité une solution du mélange XIV (1,032 g) dans du diméthylacétamide (5 ml) par du bicarbonate de sodium (0,203 g), ce traitement étant suivi par un traitement au chlorobromométhane (0,2 mi) et on a agité le mélange réactionnel à 220 pendant 1,5 heure, période au bout de laquelle on l'a réparti entre de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'acide chlorhydrique 2N (35 ml).On a extrait la phase aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (2 x 30 ml) et on a lavé les extraits réunis avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium et on les a séchés et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir une mousse de teinte crème (0,856 g) contenant un mélange des esters S-chlorométhyliques. On a séparé ces produits par p.l.c. sur de la silice, en procédant au développement avec un mélange de chloroforme et d'acétone (19:1). On a cristallisé le constituant le plus polaire (0,306 g) à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir le S-chlorométhyl 9a-chlorow -hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17 -propionyloxy- androsta-1,4-diène-17P-carbothioate (0,232 g) sous la forme de plaques blanches P.F. 222-229 La7 +700(c 1,23). On a cristallisé le constituant le moins polaire (0,210 g) dans un mélange d'acétone et de pétrole, de façon à obtenir le S-chlorométhyl 9ss,11ss-époxy-16ss- méthyl-3-oxo-17 -propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss- carbothioate (0,065 g), P.F. 169-173 , #D +490 (c 0,60). Exemple 17 S-Fluorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo- 17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a agité le XXV (660 mg) avec une suspension de fluorure d'argent (1,421 g) dans de l'acétonitrile (8,5ml) dans le noir, à la température ambiante. Après 72 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on l'a filtré à travers un tampon de kieselguhr. On a lavé le filtrat avec de l'eau, on l'a séché etonl'a évaporé de façon à obtenir une mousse blanche (517 mg).La p.l.c. dans un mélange de chloroforme et de cyclohexane (19:1) et du chloroforme a donné une mousse blanchâtre (270 mg) que l'on a cristallisée dans du méthanol, puis dans un mélange de méthanol et d'éther méthylique, de façon à obtenir l'ester S-fluorométhylique indiqué dans le titre (176 mg), P.F. 241-242 , #D +97,50 (c 0,98). Exemple 18 S-Fluorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo- 17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a traité une solution de XXX (0,640 g) dans de l'acétonitrile (8 ml) par du fluorure d'argent sec (1,511g) et on l'a agitée dans le noir à 220 pendant 46,5 heures. On a dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on l'a filtré à travers dukieselguhr. On a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir une mousse de teinte jaune pâle (0,504 g). On a chromatographié cette mousse (p.l.c.) sur du gel de silice, en procédant au développement avec de l'acétone à 5 % dans du chloroforme. On a élué la bande principale avec de l'acétate d'éthyle et on a cristallisé le produit à deux reprises dans de l'acétone, de façon à obtenir le thio esteijfluorométhylique (0,244 g), P.F. 242-243 (déc.), +37 (c 0,75). L-/ 19 S-Fluorométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-17&alpha;- propionyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a agité une solution de XXXI (310 mg) dans de l'acétonitrile (10 ml) avec du fluorure d'argent (947 mg) pendant 3 jours, à la température ambiante, dans le noir. On a ajouté de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on a filtré le mélange à travers du kieselguhr. On a lavé le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une saumure saturée et on l'a ensuite séché. On a chassé le solvant et on a soumis le résidu à une p.l.c. dans du chloroforme, puis dans un mélange de chloroforme et d1acé- -tone (19:1). On a élué le produit avec de l'acétate d'éthyle et onl'a cristallisé par concentration de la solution, de façon à obtenir le thioester chlorométhylique indiqué dans le titre. ((0,075 g) P.F. 272-273 (déc.), #D + 30 (c 0,35). Exemple 20 S-Fluorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropyli- dènedioxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a agité une suspension de XXXVII (1,290 g) dans de l'acétonitrile (20 ml) avec du fluorure d'argent (I) (2,842 g), à la température ambiante, dans le noir. Après 11 jours (il ne subsistait plus d'iodure de départ, t.l.c. (chloroforme, 6 essais)), on a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle C400 ml) et on l'a filtré à travers du kieselguhr. On a évaporé le filtrat jusqu'à l'obtention d'un solide cristallin jaune pale (726 mg) et on a continuellement extrait le kieselguhr par de l'acétate d' éthyle dans un appareil Soxhlet de façon à obtenir un solide jaune (197 mg). On a mis le solide provenant du filtrat en suspension dans-un mélange de chloroforme et de méthanol (10:1) et on a recueilli la fraction insoluble (203 mg). On a réuni cette fraction au solide provenant de l'extraction Soxhlet dans de l'acétate d'éthyle (300 ml) et on a filtré le tout à travers une colonne de silice (gel de silice Merck 60)(50 g).On a réuni les éluats contenant le produit(t.l.c.), on les a lavés à l'eau, séchés par traitement simultané avec du charbon de bois et on les a concentrés jusqu'à un petit volume. On a recueilli le solide blanc ainsi obtenu (276 mg) et on l'a recristallisé dans l'acétate d'éthyle de façon à obtenir des cristaux incolores de l'ester S-fluorométhylique indiqué dans le titre (231 mg), P.F. 320-3220C (déc.), #D +1320 (c 0,22, diméthylsulfoxyde). Exemple 21 S-Fluorométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-iso- propylidènedioxy-3-oxoandrosta-1 , 4-diène-I 7-carbothioate On a traité une solution de XX2NIII (0,804 g) dans de l'acétonitrile (60 ml) par du fluorure d'argent (1,821g) et on a agité le mélange réactionnel dans le noir pendant 18 heures. On a dilué le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on l'a filtré à travers du kieselguhr. On a lavé le filtrat avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché et on a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir un solide de teinte crème pâle (0,636 g). On a purifié ce solide par p.l.c. sur du gel de silice, en procédant au développement à deux reprises avec un mélange de chloroforme et d'acétone (14:1). On a élué la bande principale avec de l'acétate d'éthyle et on l'a cristallisée à cinq reprises dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir le thioester S-chlorométhylique indiqué dans le titre (0,118 g) sous ia forme de prismes blancs, P.F. 305-3110C, L7D +1250 (c 473, diméthylsulfoxyde). Exemples 22-30 En répétant le même mode opératoire général que celui décrit à l'exemple 17, mais en utilisant, à titre de matière de départ, le S-iodométhyl 17ss-carbothioate correspondant au produit souhaité (les détails du procédé sont rassemblés dans le tableau IV qui suit, on a obtenu les composés qui suivent 22. S-Fluorométhyl 17&alpha;-acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy- l6ss-méthyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-l7ss-carbothioate, P.F. 248 - 249 , [&alpha;]D + 101 (c 1,08). 23. S-Fluorométhyl 11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;-propionyloxy- androsta-1,4-diène - 17 ss-carbothioate, P.F. 112-117 , [&alpha;]D +670 (c 0,76). 24. S-Fluorométhyl 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 223-225 , [a]D +1030 (c 0,38). 25. S-Fluorométhyl 9&alpha;-chloro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl- 3-oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 182-193 , [&alpha;]D + 116 (c 0,75). 26. S-Fluorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16-méthylène- 3-oxo-l7v-propionyloxyandrosta-l,4-diène-l7ss-carbothioate, P.F. 205-215 , [&alpha;]D -58 (c 1,00). 27. S-Fluorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 207-211 , [&alpha;]D + 70 (c 0,88). 28. S-Fluorométhyl 6&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-3-oxo-17&alpha;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, P.F. 224-225 , [&alpha;]D + 70 (c 0,79). 29. S-Fluorométhyl L7a-acétoxy-Qa,9a-difluoro-llB- hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate P.F. 308-310 [&alpha;]D + 29 (c 0,80). 30. S-Fluorométhyl 17&alpha;-butyryloxy-6&alpha;, 9&alpha;-difluoro-11ss- hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss- carbothioate, P.F. 249-252 , [&alpha;]D + 32 (c 1,05). S-Fluorométhyl 17&alpha;-acyloxyandrostane-17ss-carbothioates par échange d'halogènes Ex. Ag F STEROIDE DE SOLVANT DUREE DE PLC SOLVANT PRODUIT No. (mg) DEPART (MeCN) EXACTION (Silice) DE CRIS- (mg) HALO- QUAN- (ml) (h) à la CHCl3- TALLI GENURE TITE température Me2CO3 SATION (mg) ambiante 2 22 3745 I 1702 22 20 24:1 A 477 23 2071 I 1034 10 26 19:1 EA 585* 24 1945 I 850 6 26 19:1 EA 166 25 1161 I 550 8 23,5 19::1 M 106 26 3574 I 1658 26 24 19:1 A 300 27 700 I 1000 50 3 - M 470 28 462 I 700 35 2 - EA-P 350 29 2600 I 4000 200 0,75 - EA 2280 30 780 I 1200 60 i - EA 755 EA = acétate d'éthyle A = acétone M = méthanol P = pétrole P.E. 60-80 *Pureté env. 95 % Exemple 31 S-Bromométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;;- propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a agité une solution de XXV (66P mg) dans de l'acétone (20 ml) avec du bromure de lithium (972 mg) à la température ambiante pendant 5 jours. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (150 ml) -et on l'a ensuite lavé successivement avec une solution à 10 56 de thiosulfate de sodium et une saumure, on l'a séché et on 1'a évaporé de façon à recueillir une mousse blanchâtre (624 mg). On a cristallisé ce produit à deux reprises dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (P.E. 40-600), de manière à obtenir des cristaux incolores de l'ester S-bromométhylique indiqué dans le titre (499 mg) P.F. 186,5-187 C, #D +20 (c 0,99). Exemple 32 S-Bromométhyl 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo- 17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a agité une solution de XXXI (850 mg) dans de l'acétone (25 ml) avec du bromure de lithium (1,21 g) à environ 220C pendant 5 jours. On La isolé le produit de la manière décrite à l'exemple 31 et on l'a recristallisé à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir des cristaux incolores (690 mg).On a retraité ces cristaux dans les mêmes conditions réactionnelles pendant 4 jours supplémentaires, de façon à obtenir l'ester S-bromométhylique indiqué dans le titre pur (600 mg), sous la forme de cristaux incolores, à partir d'acétate d'éthyle, P.F. 255-257 , 7D +620 (c 0,82). Exemple 33 S-2'-fluor-éthyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo- 17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a agité une solution de XXXIX (910 mg) dans de l'acétonitrile (20 ml) avec du fluorure d'argent (I) (2,071 g), à la.température ambiante, dans le noir. Après 6 jours, on a dilué le mélange réactionnel avec del'acétate d'éthyle (250 mi) et on l'a filtré à travers du kieselguhr. On a dilué le filtrat avec une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (150 ml) et on l'a lavé avec de l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à l'obtention d'une mousse blanche (704 mg). La p.l.c. dans un mélange de chloroforme et d'acétone5(9:1), a donné le produit le moins polaire sous la forme d'une mousse jaune (431 g) que l'on a cristallisée à deux reprises dans du méthanol, de façon à obtenir l'ester S-2'-fluoréthylique indiqué dans le titre (253 mg), P.F. 133-1340C, #D +104,50 (c 0,98). Exemple 34 S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16-méthylène-3-oxo- 17a-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a traité une suspension de XXII (227 mg) dans de l'acide propionique (2,2 ml et de l'anhydride trifluoracétique (0,7 ml), par une solution chloroformiaue sèche d'acide toluène-p-sulfonique (0,044 ml, c. environ 80 mg/ ml) et on l'a ensuite agitée à la température ambiante pendant 6 heures et on l'a alors agitée à 30C pendant 16,5 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium (75 ml) et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle.On a lavé les extraits réunis avec de l'eau et une saumure, on les a séchés et on les a évaporés en une gomme brune (254 mg).- On a soumis la gomme à une p.l.c. dans un mélange de chloroforme et d'acétone (19:1) (3 essais). On a cristallisé la bande principale (152 mg) à deux reprises dans de l'éthanol, de façon à obtenir des cristaux blancs (30 mg) du S-chloro- méthyl I 7a-propionate indiqué dans le titre, contaminé par du S-chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-17&alpha;-hydroxy-16-méthylène-3- oxo-11ss-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, ainsi que l'a révélé la spectroscopie de rmn H. Exemple 35 S-Chlorométhyl 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyl- exyandrosta-4-ène-17ss-carbothioate La réduction catalytique du composé de l'exemple 6 (0,517 g) > en présence de tris (triphénylphosphine)-chloro- rhodium (I) (497 mg) dans du benzène (50 ml), pendant 22 heures, a donné, après chromatographie (p.l.c.) sur de la silice dans du chloroforme (4 essais), élution avec de l'acétate d'éthyle et cristallisation à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle, la #4-3-détone indiquée dans le titre (0,130 g), P.F. 176-1770, #D + 78 (c 0,80). Exemple 36 S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo- 17&alpha;-propionyloxyandrost-4-ène-17ss-carbothioate La réduction catalytique du composé de l'exemple 1 (0,646 g) avec du tris(triphénylphosphine)chlororhodium (I) (800 mg) dans du benzène (100 ml) pendant 21,5 heures, a donné, après chromatographie sur de la silice dans un mélange de chloroforme et d'acétone (9:1) et deux cristallisations dans l'acétone, le thioester chlorométhylique indiqué dans le titre (0,142 g) sous la forme d'aiguilles blanches, P.F. 217-225 , La7 +54 (c 0,83). Exemple 37 S-Fluorométhyl 11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo-17&alpha;-propionyl- oxyandrost-4-ène-17ss-carbothioate La réduction catalytique du composé de l'exemple 24 (0,413 g), réalisée en présence de tris(triphénylphos- phine)chlororhodium (I) (432 mg) dans du benzène (60 ml) à 220C pendant 24 heures, a donné, après de multiples chromatographies sur de la silice dans des mélanges de chloroforme et d'acétone et cristallisation dans de l'acé- tone, lad4-3-cétone (0,106 g) P.F. 174-177 , #D +1230 (c 0,55). Exemple 38 S-Chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16ss-méthyl-3-oxo- 17a-propionyloxyandrosta-1,4-diène-1?ss-carbothioate On a traité du Schlorométhyl 9ss,11ss-epoxy-16ss-méthyl- 3-oXo-17 -propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate (# 0,9 mg) de l'exemple 16 par un complexe d'urée et d'acide chlorhydrique (environ 1 ml) et on a agité le tout pendant un total de 24 heures à la température ambiante. On a traité le mélange par du bicarbonate de sodium et on a extrait le produit à deux reprises par de l'acétate d'éthyle, on a lavé les extraits à deux reprises avec de l'eau, on les a séchés et évaporés.La t.l.c., sur de la silice dans trois systèmes solvants différents (acétone-pétrole, P.E. 40-600C, 1:2 ; chloroforme-acétone 9:1 ; acétate d'éthyle-pétrole (P.E. 40-600C, 1:2, deux essais) a révélé que le produit ainsi obtenu contenait la fluorhydrine indiquée dans le titre, par comparaison avec un échantillon authentique. Exemple 39 S-Chlorométhyl 6&alpha;,9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3-oxo- 17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate On a maintenu une solution de LXII (29 mg) dans du méthanol (2 ml), à la température ambiante pendant trois heures. On a évaporé le mélange jusqu'à siccité, de façon à obtenir le 11ss-alcool indiqué dans le titre (25 mg), identifié par comparaison de son spectre de rmn 1H (dans du deuteriodiméthylsulSoxyde) ) et de ses propriétés à la t.l.c. (silice, acétone-pétrole PE. 40-600C, 1:3) à ceux d'un échantillon authentique. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques à utiliser en thérapie antiinflammatoire, caractériséesen ce qu'elles comprennent au moins un composé d'androstane de la formule (I) telle que précédemment définie, ainsi que un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. De telles compositions peuvent se présenter sous des formes adaptées à l'administration par la voie topique ou interne. Les composés d'androstane actifs peuvent avantageusement se présenter d'une manière classique dans des préparations qui conviennent à l'administration par la voie topique, à l'aide d'un véhicule topique approprié. Par l'expression "administration par la voie topique'' telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire, la demanderesse entend inclure l'administration par insufflation et inhalation. A titre d'exemples de divers types de préparations qui conviennent à l'administration par la voie topique, on peut citer des pommades, des lotions, des crèmes, des poudres, des gouttes (par exemple pour les yeux ou les oreilles), des sprays (par exemple pour le nez, la gorge, les poumons ou la peau), des suppositoires, des lavements médicamenteux, des pilules ou comprimés à mâcher ou à sucer (par exemple pour le traitement d'ulcères aphteux) des gélules ou des cartouches à utiliser dans un inhalateur ou insufflateur et des aérosols, par exemple pour le nez, la gorge ou les poumons. On peut composer des pommades et des crèmes, par exemple, à l'aide d'une base aqueuse ou huileuse, en recourant à l'addition de solvants et/ou d'agents gélifiants et/ou épaississants appropriés. C'est ainsi qu'une telle base peut, par exemple, comprendre de l'eau et/ou une huile, comme la vaseline ou paraffine liquide, ou une huile végétale, telle que l'huile d'arachide ou l'huile de ricin, ou un solvant, tel que le polyéthylène-glycol possédant un poids moléculaire moyen qui fluctue de 200 à 600.Des agents épaississants que l'on peut utiliser en fonction de la nature de la base, comprennent la paraffine molle, le stearate d'aluminium, l'alcool cétostéarylique, des polyéthylène -glycols possédant un poids moléculaire moyen qui fluctue de 4.000 à 6.000, la lanoline et la cire d'abeilles et/ou le monostéarate de glycéryle et/ou des agents émulsifs non ioniques. Les sprays peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de suspensions ou de solutions aqueuses, ou sous la forme d'aérosols, avec l'emploi d'un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifiuorométhane, le dichloroluorométhanef le dichlorotétrafluoréthane, l'anhydride carbonique ou tout autre gaz convenable. On peut préparer des gélules et des cartouches (par exemple de gélatine, à utiliser dans un inhalateur ou un insufflateur, de manière à ce qu'eliescontiennentun mélange pulvérulent d'un composé conforme à l'invention et une base pulvérulente convenable, comme le lactose ou l'amidon. Chaque capsule ou chaque cartouche peut généralement contenir de 20 pg à 10 mg de composé d'androstane actif. La proportion du composé d'androstane actif dans les compositions topiques conformes à l'invention dépend du type précis de composition à préparer, mais fluctue généralement dans la gamme de 0,001 à 5,0 SJ en poids. Généralement cependant, pour la plupart des types de préparation, il est avantageux que la proportion de composé actif utilisée fluctue de 0,005 à 0,5 e. et, de préférence, de 0,01 à 0,25 %. Cependant, avec des poudres qui conviennent à l'inhalation ou à l'insufflation, la proportion d'ingrédient actif que l'on utilise peut varier de 0,1 à 2-/o. Les compositions précitées convenant à l'application topique sur la peau peuvent s'utiliser pour le traitement de dermatoses inflammatoires des êtres humains et des animaux, par exemple l'eczéma qui sont normalement sensibles à une thérapie par des corticostéroldes et également des maladies moins sensibles à cettethérapie, comme le psoriasis chez l'homme. Les compositions qui sont prévues pour l'administration par inhalation ou insufflation sont destinées à l'administration sur une base prophylactique à des êtres humains souffrant d'états allergiques et/ou inflammatoires du nez, de la gorge ou des poumons, comme l'asthme et la rhinite, y compris le rhume des foins. Les compositions pour aérosols sont de -préférence adaptées de façon que chaque dose ou bouffée débitée d'aérosol contienne de 20 g à 1000 g, de préférence d'environ 50 g à 100 pg, d'un compos conforme à l'invention. L'administration peut se répéter plusieurs fois par jour, par exemple Z), 4 ou 8 fois, en administrant, par exemple, 1,2 ou 3 doses chaque fois.La dose quotidienne globale avec un aérosol fluctue de 100 g à 10 mg, de préférence de 200 g à 1000 gg. La dose quotidienne globale et la dose calibrée, débitées par les gélules et les cartouches dans un inhalateur ou un insufflateur, seront généralement le double de celles administrées avec des compositions d'aérosols. Les préparations topiques peuvent être administrées en une ou plusieurs applications par jour sur la-région affectée; sur les zones cutanées, on peut fréquemment tirer bénéfice de l'utilisation de pansements occlusifs. En vue de l'administration par la voie interne, on peut présenter les nouveaux composés conformes à l'invention, par exemple, d'une manière classique qui convient à l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale. Pour l'administration par la voie orale, on peut utiliser des sirops, des élixirs, des poudres et des granules que l'on peut préparer de façon classique. On préfère cependant se servir de doses unitaires telles que décrites ci-dessous. Les formes préférées de préparations convenant à l'administration par la voie interne sont les doses unitaires, c'est-à-dire des comprimés et des gélules. De telles doses unitaires contiennent de 0,1 mg à 20 mg, de préférence de 2,5 à 10 mg, du stéroide actif. En général, on peut administrer les composés conformes à l'invention par la voie interne dans les cas où une thérapie cortico-surrénale systémique est indiquée. En termes généraux, les préparations convenant à l'administration par la voie interne peuvent contenir de 0,05 à 10 96 de 1 'ingrédient actif, en fonction du type de préparation dont on se sert. La dose quotidienne peut varier de 0,1 mg à 60 mg, par exemple de 5 à 30 mg, en fonction de ltétat à traiter et de la durée voulue du traitement. Exemple (A) Pommade : ingrédient actif 0,1 % p/p paraffine liquide B.P. 10 % p/p paraffine-molle blanche, de manière à produire 100 parties en poids. B.P. = pharmacopée britannique Passer l'ingrédient actif dans un broyeur à boulet avec un peu de la paraffine liquide jusqu'à ce que le calibre de particules soit réduit, de manière à ce que 95 So d'entre elles en nombre possèdent un calibre inférieur à 5 . Diluer la pâte et rincer le broyeur avec la paraffine liquide résiduelle, mélanger et ajouter la suspension à la paraffine molle blanche fondue à 500C. Agiter jusqu'à ce que le mélange soit froid, de façon à obtenir une pommade homogène. Exemple CB) Crème Ingrédient actif 0,1 Alcool cétostéarylique 10,0 Cétomacrogol 1.000 2,5 Paraffine molle blanche 10,0 Paraffine liquide 10,0 Chlorocrésol 0,1 Phosphate acide de sodium 0,5 Eau purifiée jusqu'à 100,0. Méthode de SréEaration On dissout le chlorocrésol et le phosphate acide de sodium dans de l'eau à environ 70-750C. On fait fondre les cires ensemble à environ 65-700C et on les ajoute sous agitation à la phase aqueuse, puis on refroidit cette dernière jusqu'à 65-700C. On soumet le stéroïde à une micronisation (calibre des particules tel que défini dans le codex de la pharmacopée britannique 1973, page 911 pour une poudre ultra-fine) et on le disperse dans une partie de la paraffine liquide. On ajoute la suspension du stéroide et le reste de la paraffine liquide à la base, sous agitation à 60-650C. On refroidit la préparation sous agitation à la température ambiante. Exemple (C) Composition d'aérosol à dose calibrée par dose % p/p Ingrédient actif 0,95 mg 0,059 Fluorotrichlorométhane 25,5 mg 30,0 Dichlorodifluorométhane jusqu'à 85,0 mg jusqu'à 100,0 On soumet l'ingrédient actif à une micronisation (calibre des particules comme défini dans le codex de la pharmacopée britannique 1973, page 911, pour une poudre ultra-fine) et on le disperse dans le fluorotrichlorométhane. On introduit cette suspension dans des récipients pour aérosol en aluminium, on purge l'espace supérieur à l'aide de dichlorodifluorométhane gazeux afin d'expulser l'air et on met une soupape doseuse pour aérosol en place sur le récipient.On pompe le dichlorodifluorométhane liquide à travers la soupape doseuse, sous pression, jusqu'au poids voulu. Exemple (D) Gélule Eour inhalation (100 ssg/dose) par gélule t0 p Ingrédient actif 0,1 mg 0,4 Lactose jusqu'à 25,0 mg jusqu 100,0 On soumet l'ingrédient actif à une micronisation (calibre des particules tel que défini dans le codex de la pharmacopée britannique 1973, page 911, pour une poudre ultra-fine) et on le mélange au lactose en les proportions indiquées ci-dessus. On introduit le mélange de stéroïde et de lactose dans des gélules en gélatine dure, aux fins de l'administrer par l'intermédiaire d'un dispositif d' inhalation. On donnera ci-après les résultats d t une étude pharmacologique mettant en évidence l'activité anti-inflammatoire par voie topique des composés. On a utilisé à cet effet le test à l'huile de croton sur l'oreille de souris. On a utilisé dans ce test des groupes de 5 souris mâles pesant de 23 à 28 g. On a dissous des doses croissantes de fluocinolone acétonide utilisé comme produit de référence et des composés testés dans un mélange d'huile de croton:éthanol:éther de 2:20:78. On applique l tel de la solution obtenue sur lecôté interne des deux oreilles de chaque souris. Un groupe de souris recevant la solution huile de croton sans stéroïde sert de témoin. 6 heures après les applications, les souris sont sacrifiées et les deux oreilles sont coupées et pesées. Des doses croissantes de stéroide réduisent la ré pensé inflammatoire à la s-olution de l'huile de croton. Lee estimations de l'activité anti-inflammatoire relative sont effectuées en utilisant le logarithme de la dose et le poids de l'oreille comme paramètre de réponse. On a également effectué des essais similaires chez le rat, sur des rats pesant de 50 à 70 g avec un mélange huile de croton:éthanol:éther de 5:20:75 et en appliquant 50pl de la solution à chaque oreille. On a par ailleurs effectué une mesure de l'activité suppressive hypothalamo-pituitaire surrénalienne (suppression H.P.A.). A cet effet, on a utilisé des groupes de 10 souris mâles (de 23 à 28 g)ou de 6 rats mâles de 150 à 160 g) qui sont rasés dans la région dorsale. On dissout les doses croissantes de fluocinolone acétonide utilisé comme produit de référence et des composés testés dans de l'acé- tone. On applique 0,02 ml de chaque solution sur la zone rasée de chaque animal une fois par jour pendant 7 jours consécutifs. Un groupe d'animaux sert de témoin et reçoit de l'acétone sans stéroïde. Deux jours après la dose finale de stéroide, les animaux sont soumis à un stress (exposition à l'éther pendant une minute). 15 à 20 minutes plus tard, les animaux sont réanesthésiés (les souris avec de l'éther et les*rats avec de la pentobarbitone par voie intrapéritonéale, par exemple 500 mg/kg) et on prélève du sang de ces animaux soit du coeur, soit de l'aorte abdominale. Pour la détermination des taux de corticostérone plasmatique, on réunit le sang de deux souris, alors que pour les rats on utilise des échantillons de sang individuels. Les taux de corticostérone plasmatique sont déterminés par fluorimétrie selon une variante de la méthode décrite par Zenker et Bernstein (J. Biol. Chem. 1958, 231, 695-701). Des doses croissantes de stéroide produisent une réduction de la réponse au stress (c'est-à-dire des taux de corticostérone plasmatique inférieure). L'estimation de l'activité relative est effectuée en utilisant le logarithme de la dose Journalibre et les taux de corticostérone plasmatique comme paramètre de réponse. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-après. ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE PAR VOIE TOPIQUE CHEZ LA SOURIS ET LE RAT DANS L'ESSAI A L'HUILE DE CROTON Ex. N Chez la souris Chez le ratX l 41 36 2+ 16 15 5+ 56 19+ 113** 85* 21+ 45 71 26 41 20 28 56 97 29+ 35 30+ 55 55 34+ 42 12 Activité relative : fluocinolone acétonide = 100 Moyenne de deux résultats Moyenne de trois résultats Ces composés ont un rapport thérapeutique supé rieur à 10 à la fois chez les souris et chez les rats, alors que l'on obtient un rapport théra peutique de l avec le fluocinolone acétonide. Le rapport thérapeutique est le rapport de l'ac tivité anti-inflammatoiretalle que déterminoe dans le test à l'huile de croton à l'activité suppres sive H.P.A., ces activités étant déterminées comme précédemment indiqué. REVENDICATIONS 1. Composés qui répondent à la formule de structure générale suivante dans laquelle R1- représente un groupe fluoro-, chloro- ou bromo-méthyle ou un groupe 2'-fluoréthyle, R2 représente un groupe COR6 Où R6 représente un radical alkyle en C1 -C3 ou bien OR2 et R forment ensemble un groupe 16a, 17aisopropylidènedioxy, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle (qui peut être en configuration a ou en configuration ss) ou un groupe méthylène R représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, et le symbole . représente une liaison simple ou double. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe chlorométhyle ou fluorométhyle. 3. Composés suivant la revendication l ou la revendication 2, caractérisés en ce que R4 représente un atome de fluor. 4. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que ce sont des 1,4-diènes. 5. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que ce sont des 1,4-diènes dans lesquels R4 et R5 représentent des atomes de fluor et R3 représente un groupe ou ou méthyle ou méthylène. 6. Composés suivant la revendication 5, caractérisés en ce que R3 représente un groupe &alpha; méthyle. 7. Composés suivant la revendication 1, qui sont le S-chlorométhyl 9&alpha;-fluoro-11 ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3- oxo-17&alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17 ss-carbothioate, le S-chlorométhyl 9 4-fluoro-ll ss-hydroxy-16-méthylène-3- oxo-17 &alpha;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17ss-carbothioate, le S-fluorométhyl 6 &alpha;, 9 &alpha;-difluoro-11 ss-hydroxy-16&alpha;, 17&alpha;-isopropylidènedioxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ss- carbothioate et le S-fluorométhyl 6 , 9 -difluoro-ll ss-hydroxy-16&alpha;- méthyl-3-oxo-17&alpha;;-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17 sscarbothioate. 8. Composé selon la revendication 1, qui est : le S-chlorométhyl 6&alpha;, 9&alpha;-difluoro-11 ss-hydroxy-16&alpha;- méthyl-3-oxo-17 &alpha;-propionylandrosta-1,4, diène-17sscarbothioate. 9. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que a) on soumet à estérification un composé corresponcant à la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, mais contenant3 soit un groupe acide 17ss-carbo- thiotque libre (ou un groupe fonctionnellement équivalent) ou un groupe 17&alpha;;-hydroxyle libre (R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou méthylène), tous autres groupes réactifs présents étant éventuellement sous forme protégée b) on fait réagir un composé correspondant à la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, mais contenant un substituant 175 de la formule -COS(CH2)nY (dans laquelle Y représente un substituant déplaçable et n est égal à 1 ou à 2), sur un composé servant à remplacer le groupe Y par un atome d'halogène, de façon à former un composé de la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, (c) on soumet un composé correspondant à la formule () telle que définie dans la revendication 1, mais portant un groupe li-oxo à une réduction, de façon à engendrer le 11-hydroxy-androstane voulu, (d) on soumet un composé correspondant à la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, mais portant un groupe 11P-hydroxy protégé à une déprotection, (e) on fait réagir un composé correspondant à la formule (I), telle que définie dans la revendication 1, mais possédant une double liaison en positions 9,11 (et pas de substituant en position 11) sur un ou plusieurs réactifs servant à introduire le groupement 9a-halo-11ss-hydroxy voulu, (f) on soumet un composé correspondant à la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle # représente une double liaison, à une réduction partielle de façon à engendrer un composé correspondant dans lequel représente une simple liaison. 10. Composés qui répondent à la formule de structure générale (II) qui suit dans laquelle Ra représente un groupe thiocarbamoyloxycarbonyle -COOCSNRARB où RA et RB possèdent les significations précédemment indiquées, ou un groupe de la formule -COSR1A, où R1A représente un atome d'hydrogène ou est un groupe tel que défini plus haut à propos de R1 ou est un groupe convertible en un tel groupe et Rb représente un groupe hydroxyle estérifié, ou bien Rb et Rc représentent ensemble un groupe isopropylidènedioxy, ou bien lorsque Ra représente un groupe COSR A, Rb représente éventuellement un groupe hydroxyle;; Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle (qui peut se présenter en configuration a ou en configuration ss) ou un groupe méthylène, Rd représente un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé(en configuration a ouRen configuration ss) ou un groupe oxo; Re représente un atome d'hydrogène, un atome de brome, un atome de chlore ou un atome de fluor, ou bien Rd et Re représentent ensemble une liaison carbone à carbone ou un groupe époxy en configuration ss; Rf représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor et le symbole # représente une liaison simple ou double, ainsi que les sels des composés qui possèdent un groupe acide carbothioïque libre, à l'exclusion des composés de la formule (I) telle que précédemment définie. 11. Composés suivant la revendication 10, caractérisés en ce que Ra représente un groupe -COSH, Rb représente un groupe hydroxyle, Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe a- ou méthyle ou un groupe méthylène, Re représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor et Rd représente un groupe hydroxyle en configuration ss ou un groupe oxo. 12. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 10 portant un groupe -COSH libre en position 17, caractérisé en ce que (a) on soumet un composé suivant la revendication 10 portant un groupe carbamoyloxycarbonyle en position 17 à une aminolyse avec transposition, (b) on fait réagir un composé correspondant à la formule (II) telle que définie dans la revendication lO, portant un groupe 16a, 17a-époxy ou un groupe 16a,17c-isopropy- lidènedioxy, mais possédant un groupe 17ss-carboxyle ou un sel de ce dernier, sur un composé 2-halo-aza-aromatique cette réaction étant suivie d'un traitement à l'acide sulfhydrique, (c) on fait réagir un composé correspondant à la formule (II), suivant la revendication 10 , dans laquelle Rb représente un groupe hydroxyle, mais portant en position 17 un groupe dans lequel X, Y et Z, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'azote ou un groupe CH, sur de l'acide sulhydrique ou un sulfure ou un hydrosulfure de celui-ci. 13. Compositions pharmaceutiques à utiliser en thérapie anti-inflammatoire, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé d'androstane de la formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8 ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques.