Brevet FR2476485A1 — publié le 19810828

- 1 - La présente invention, concerne un nouveau procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médicamenteux, les nouveaux médicaments ainsi obtenus, et les compositions les renfermant. L'administration par voie orale de médicaments notam- ment aux enfants pose des problèmes. Ces mêmes problèmes peuvent d'ailleurs se poser chez bien des adultes. En effet adultes et enfants, souvent ne peuvent pas ou refusent d'avaler un médicament présenté sous forme de gélule ou de comprimé, même de petite taille; il est plus facile de leur faire accepter un médicament présenté sous une forme liquide, telle que la forme sirop ou suspension, ou obtenu en disper- sant dans un liquide le contenu d'une gélule ou un comprimé écrasé. Cependant certains principes actifs ont un goût si dé- sagréable lorsqu'ils sont présentés sous ces formes, que le sirop de sucre, les édulcorants ou aromatisants ne suffisent pas à les rendre acceptables par le malade. C'est ainsi que le demanderesse a étudié un grand nombre de procédés d'enrobage de principes actifs pulvérisés. Elle a essayé des enrobages en turbine et atomisation, à base d'hydroxypropylmêthyl cellulose, de gélifiants, de pectines, de sirops de sucre; elle a expérimenté la techni- que de micro encapsulation à l'aide de Tylose C 30, carboxy- methyle cellulose sodique, de gélatine et de gomme arabique, ainsi que la technique de fixation sur résine échangeuse d'ions (par exemple celle connue sous le nom d'I R P 64). Tous ces essais furent des échecs, totaux ou partiels. Certaines matières plastiques telles les résines acryliques de type Eudragit sont connues pour leur aptitude à former des films d'enrobage; quelques-unes de ces résines existent en suspension aqueuse, et le fm dlenrobage se for- me par évaporation de l'eau de la suspension. La demanderesse a essayé d'utiliser de telles suspensions aqueuses, comme celles commercialisées sous les noms Eudragit E 30 D et L 30D prar la Société R6hm Pharma (Allemagne Fédérale), pour réali- ser um enrobage par atomisation, cette technique n'a pas été utilisable, car la suspension de résine et du principe actif s'est prise en masse dans le. réservoir et a bouché le disper- seur. - 2 2476485 C'est en poursuivant ces derniers travaux que la demanderesse a découvert un nouveau procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médicamenteux, dans lequel l'enrobage est formé non par évaporation de l'eau d'une suspension aqueuse d'un agent hydrophobe solide mais se forme par floculation, au sein de la suspension. En fonc- tion d'une épaisseur croissante du film, le goût du ou des principes actifs est d'abord efficacement masqué, ensuite un effet de libération prolongée du ou des principes actifs est en outre obtenu. La présente invention a ainsi pour objet un nouveau un nouveau procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médicamenteux solide,-peu hydrosoluble et se présentant sous forme finement divisée, caractérisé en ce que l'on mé- lange sous agitation ledit principe actif et une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs agents hydrophobes solides pharma- ceutiquement acceptable, fait floculer ledit agent hydrophobe à l'aide d'au moins un moyen physique ou chimique ou une combinaison de ces moyens, sépare le principe actif ainsi en- robé et sèche. Le procédé peut s'appliquer à un principe actif isolé ou à un mélange compatible de principes actifs, le ou les principes actifs doivent répondre aux critères ci-dessus in- diqués, et développés ci-après. On entend par principe actif médicamenteux solide peu hydrosoluble, un principe actif médicamenteux dont une partie en poids est soluble dans plus de 100 parties d'eau en volume, à 200C. La taille des particules du principe actif peut être comprise, par exemple entre 1 micron et 500 microns; les particules peuvent, par exemple, avoir une forme d'aiguilles ou une forme tabulaire. Dans le cas d'une association de principes actifs, il est préférable que leur granulométrie soit du même ordre de grandeur. Les agents hydrophobes solides, selon l'invention, en dispersion aqueuse, sont susceptibles de floculer dans cer- taines conditions physiques ou chimiques, telle que la chaleur, le froid, l'action des électrolytes ou les changements de pH et doivent être pharmaceutiquement acceptables. L'agent hydrophobe solide peut être, par exemple,un - 3 - 3- - 2476485 acide gras, un alcool gras, ou un ester gras, utilisés seuls ou en mélange. La molécule d'acide gras peut conte- nir de 10 à 22 atomes de carbone, et cet acide est consti- tué, par exemple, par l'acide stéarique, palmitique ou myristique. Les molécules des alcools gras renferment de 14 à atomes de carbone et sont constitués, par exemple, par l'alcool cétylique, stearylique, ou myricyclique. Les esters peuvent être des mono, di ou triesters de glycéryle tels que le mono, di ou tristéarate de glycé- ryle, le mono, di ou tripalmitate de glycéryle ou le mono, di ou trilaurate de glycéryle. L'agent hydrophobe solide selon l'invention peut être également une substance cireuse telle qu'un ester d'un acide gras dont la molécule renferme de 12 à 30 atomes de carbone, et d'un alcool gras dont la molécule renferme de 12 à 30 atomes de carbone, ou un mélange de ces esters. On peut citer comme exemple le palmitate de myricyle, la cire de spermaceti, la cire de carnauba, la palmitate de stéaryle ou le laurate de lauryle. L'agent hydrophobe solide est, de préférence une matière plastique, particulièrement une résine acrylique. Les dispersions aqueuses de matière plastiques sont bien connues, ainsi que leurs procédés de préparation, no- tamment dans l'industrie des peintures. Il s'agit de suspen-. sions stables très fines, de particules sous-microscopiques, la plupart sphériques, de diamètre compris entre 102 micron et 1 micron, obtenues par le processus d'émulsion par poly- mérisation. Certaines de ces suspensions sont spécialement conçues pour l'industrie pharmaceutique; il s'agit par exemple des suspensions aqueuses d'un polymérisat d'esters des acides méthacrylique et acrylique commercialisées sous le nom d' Eudragit E 30 D, ou d'un polymérisat anionique à base d'acide méthacrylique commercialisée sous le nom Eudragit L 30 D par la Société ROHM PHARMA (Darmstadt - Allemagne Fédérale). Lors de la -.oculation les grains de résine se rassem- blent autour des particules solides du ou des principes actifs maintenus en suspension par agitation, et les enrobent ainsi. Une dispersion aqueuse d'un agent hydrophobe solide -4- est sensible à certains facteurs, tels les électrolytes, les changements de pH, la chaleur ou le froid; ces facteurs peuvent provoquer la floculation dudit agent en suspension par soudure des grains dudit agent entre eux. On peut séparer des eaux-mères le principe actif ainsi enrobé, par exemple, par décantation ou centrifugation, mais de préférence par filtration. La filtration est avanta- geusement réalisée à l'aide d'un Bâchner et peut être accélé= rée à l'aide du vide ou de la pression. Le solide retenu dans le filtre peut être séché tel quel, ou, si désiré peut être préalablement lavé, par exemple, à l'aide d'eau purifiée. Le séchage peut être réalisé selon les procédés classiques, par exemple, par séchage en étuve ventiléeavec ou sans un chauffage approprié au principe actif et à l'agent hydrophobe solide. Le principe actif enrobé sec peut alors être calibré, par exemple, à l'aide d'une granuleuse, et utilisé comme un principe actif habituel non enrobé, pour une mise en forme pharmaceutique classique pour la voie orale, telle que la forme comprimé, gélule, sirop ou suspension, en évitant ce- pendant l'emploi des solvants de la résine. Dans des conditions de réalisation préférentielles du procédé ci-dessus décrit, le moyen physique de floculation utilisé est la variation de température et, le moyen chimique de floculation utilisé est un électrolyte, de préférence le chlorure de sodium. On combine très avantageusement l'utili- sation de la chaleur et d'un électrolyte. Certains principes actifs sont difficilement mouilla- bles, il est dans ce cas particulièrement avantageux d'ajou- ter un agent mouillant au mélange de l'agent hydrophobe soli- de et du principe actif, on utilise-par exemple un agent surf- actif à raison, par exemple, de 0,2 à 1%. On obtient ainsi une meilleure suspension du principe actif dans le mélange. On re- tient tout particulièrement le produit commercialisé sous le nom Pluronic F 68 par Ugine Kuhlman. Pour obtenir un film d'enrobage fin et solide, enro- bant bien les angles des particules du ou des principes actifs, il est vivement recommandé d'incorporer au mélange un agent plastifiant, comme par exemple, un polyoxyéthylène glycol 4000 ou 6000, ce dernier de préférence. Il est également possible - 5- d'utiliser d'autres plastifiants hydrosolubles ou dispersi- bles tels que la triacétine; on préfére néanmoins les plas- tifiants hydrosolubles, à raison d'environ 0,2 à 1% au poids du mélange. Il est aussi préférable d'ajouter au mélange un agent antimousse4 par exemple, la silicone antimousse connue sous le nom de Silicone antimousse 30, obl N par exemple à raison de 0,01%. Il est cependant possible d'utiliser par exemple la silicone ASE2. La quantité d'agent hydrophobe solide à mettre en oeuvre rapportée au poids des particules du principe actif à recouvrir est extrêmement variable; à masse égale, un pro- duit finement pulvérisé aura une surface spécifique beaucoup plus importante que le même produit en un seul bloc, et né- cessitera en conséquence une beaucoup plus importante quanti- té dudit agent pour obtenir la même épaisseur d'enrobage, donc pour le même effet. La détermination précise de la quantité d'un agent hydrophobe solide à mettre en oeuvre est du domai- ne de l'homme de l'art. Pour des cristaux en forme d'aiguilles d'un diamètre de 3 microns et d'une longueur moyenne de 15 microns, l'agent hydrophobe solide d'enrobage peut représenter par exemple de 1% à 60% du poids de la particule enrobée; les faibles proportions, par exemple de 1 à 5%. correspondent à des particules dont le goût est efficacement masqué, et un effet de liberation prolongée s'ajoute en augmentant la proportion d'agent hydrophobe solide. Il va sans dire que dans le cas de particules beaucoup plus grosses, par exemple visibles à l'oeil nu, la proportion de l'agent hydrophobe solide rappor- tée au poids de la particule enrobée est beaucoup plus faible. Selon un autre aspect de l'invention, l'on incorpore au mélange en outre un additif hydrosoluble ou hydrophile. On obtient alors un médicament au goQt masqué, dont le principe actif est rapidement liberé au niveau stomacal. Cette libéra- tion rapide est particulièrement recherchée dans le cas de substances dont l'absorption est effectuée dans la partie halute du tube digestif, par exemple pour des antibiotiques tels que l'a proplonyl. érythromyctine ou la doxycycline. Dans des conditions de réalisation préférées du pro- cédé ci-dessus décrit 'le mélange renferme environ 1 à 60 parties d'un prizncipe actif qui est le propionyl érythromy- cine, pour une partie de résine acrylique. Le propionyl érythromycine a été décrit par Stephens et Conine (Antibiot. Ann. 1958-59, 346). Dans une mise en oeuvre particulière de ce dernier procédé le mélange renferme environ 5 à 15 parties d'un principe actif qui est le propionyl érythromycine, et 5 à parties d'un additif hydrosoluble ou hydrophile qui est le bicarbonate de sodium pour une partie d'une résine acry- lique neutre de formule CH2- -CH2- tSbR' R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R' représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200000 à 600000. La présente invention a également pour objet de nou- veaux médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'au moins un principe actif médicamenteux solide, peu hydro- soluble, et sous forme finement divisée, ledit principe actif étant recouvert d'un enrobage constitué du floculat d'une dispersion aqueuxd'un ou plusieurs agents hydrophobes solides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments,objet de l'invention, on retient particulièrement ceux caractérisés en ce que l'agent hydro- phobe solide est une résine acrylique neutre de formule CH2- 'CH2- t 0 j dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R' représente un radical méthyle ou éthyle, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 000 à 600 000. Cette résine provient de préférence de la dispersion aqueuse commercialisée sous le nom Eudragit E30D. Dans de tels médicaments, le goût du principe actif est masqué, et la libération du principe actif peut être étalée sur plusieurs heures si désiré. - 6:'- -7 - Parmi les médicaments, objet de l'invention, on re - tient également ceux caractérisés en ce que l'enrobage ren- ferme en outre au moins un additif hydrosoluble ou hydro- phile. Les additifs hydrosolubles ou hydrophiles peuvent être, par exemple, des produits tels que le lactose, le su- cre, l'amidon, Ja polyvinylpyrrolidone, le chlorure de so- dium ou le bicarbonate de sodium. Ils peuvent être ajoutés dans une proportion allant jusqu'à environ 20 fois celle de l'agent hydrophobe solide exprimé en matière sèche. Dans ces derniers médicaments, le goût du principe actif est masqué, mais le principe actif est libéré dans l'estomac, d'autant plus rapidement que la proportion d'ad- ditifs est importante. Parmi ces derniers médicaments, on préfère ceux caractérisés en ce que l'additif hydrosoluble ou hydrophile est choisi dans le groupe constitué par le bicarbonate de sodium et le chlorure de sodium. Des médicaments particulièrement préférés selon l'invention sont ceux caractérisés en ce que l'enrobage ren- ferme outre un agent plastifiant. En effet les particules du principe actif à enrober peuvent avoir une forme très irré- gulière, et l'addition d'un plastifiant permet d'avoir un film d'enrobage à la fois fin et solide, épousant bien les angles des particules de principe actif. On peut utiliser par exemple la triacétine ou les polyoxyéthylène glycols 4000 ou 6000e On préfère les plastifiants hydrosolubles à raison d'environ 0,2% à 1% du mélange, en poids, comme le polyoxyéthylène glycol 6000. Des médicaments tout particulièrement préférés selon l'invention, sont ceux pour lesquels le principe actif est le propionyl érythromycine, dont les cristaux, de forme tabulaire, ont une taille comprise entre quelques microns et une centaine de microns. Toutefois par chauffage en milieu aqueux, ces cristaux prennent la forme d'aiguilles d'un diamètre d'envi- ron 3 microns, et longues de quelques microns à une centaine de microns. Parmi ces derniers médicaments, on préfère ceux carac- térisés en ce que l'agent hydrophobe solide est une résine acrylique neutre de formule -8- -5 CH2j-CH2 -) =0 =0 n- OR' RI dans laquelle R représente un atome 'd'hydrogène ou un radi- cal méthyl, R' représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 5200000 à 600000, et représente, en poids sec, de 2% à 15% du poids du propionyl érythromycine. Les médicaments selon l'invention sont, de plus, utilisables dans d'autres domaines que ceux précédemment cités, étant donné que les nouveaux médicaments enrobés obtenus peuvent être utilisés comme le même principe actif non enrobé qu'ils renferment. La présente invention a enfin pour objet les nou- velles compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale, caractérisées en ce qu'elles renferment l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les for- mes pharmaceutiques pour la voie orale couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés sim- ples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, elles sont préparées selon les méthodes usuelles, le ou les principes actifs enrobés peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceuti- ques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'ami- don, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Exemple I: Préparation de propionyl érythromycine enrobée. On introduit dans un cuiseur à sirop à double enve- loppe, sous forte agitation (700 tours minute): 108 litres d'eau purifiée, 260 g de Pluronic F 68, 390 g de Polyoxyéthylène glycol 6000, agite pendant 10 minutes à dissolution complète, ajoute alors 13 kg de bicarbonate de sodium., agite pendant 30 minutes, ajoute 3,250 kg de dispersion aquelsed'Eudragit E30D (correspondant à 975 g de vernis sec), ajoute 13 kg de Propionylérythromycine à 890 UI/ mg, puis ajoute après 10 minutes, toujours sous agitation, -9 - une suspension de 8,6 g de silicone antimousses 30, obl N dans 174 ml d'eau purifiée, laisse 45 minutes sous agitation, chauffe la préparation à l'aide de vapeur d'eau dans le double fond de manière à obtenir une température de 55 C en I heure, en continuant l'agitation, maintient cette tempé- rature pendant 15 minutes, ajoute alors une solution de 1,3 kg de chlorure de sodium dans 6,5 litres d'eau purifiée non chauffée, agite encore pendant 45 minutes à 55 C, re- froidit le mélange à 15-20 C par circulation d'eau à 10 C pendant 35 minutes, essore sous pression réduite sur des buchners en inox équipés d'une toile polypropylène, empâte le gâteau d'essorage pendant 10 minutes sous agitation mé- canique, à l'aide de 44 litres d'eau purifiée, filtre à nouveau sur b chner,rince avec 21 litres d'eau, essore, séche en étuve ventillée à 50 C, apres 20 heures de séchage, passe sur une granuleuse équipée d'une grille de 3 m. d'ouverture de maille, sèche à nouveau en étuve ventlilée pendant 3 heures, passe alors sur une granuleuse équipée dtune gril- le d'ouverture de mailles de 400 microns, et obtient ainsi 13,870 kg de propionyl érythromycine traitée,titrant 807 UI/mg dont le godt est masquéo EXEMPLE If: Préparatoio de Uropionyl 1rythromycine enrobée. On introduit dans un bécher 842 ml d'eau pûrifiée, puis, sous agitation, 6 g de poloxyéthylène glycol 6000 et 2 g de Pluronic F 68, agite pendant 5 minutes, ajoute alors g d?'Eudragit L30D, agite pendant 10 minutes, ajoute en- suite 100 g de propionyl rythromycine, agite pendant 15 mi- nutes, pui$ chauffe à 55'C en 20 minutes, maintient 15 minutes cette température, ajoute alors 10 g de chlorure de sodium, chauffe ecore à 55W penant 45 5iutCes, refroidit ensuite à C, filtre sur un bl.chler avec toile de coton, rince le gâteau de filtration avec 500 wl d'eau, sèche pendant 16 heures E. 50 C en etuve ventilée, passe sur un tamis à ouverture de maille de 400 microns, et obtient 108,9 g de propionyl érythro- mycine trai.te dant le go 'b est masquéà titrant 732 UI/mgo EXEMPLE IIC: Peparation de comprimsderoi ry l- mycine enrobée. On mélange 68,5 g de propionylérythromycine traitée obtenusa lexemple 2, 21At g d'Avicel pH 101, 9,1 g d'amidon -- de mals et, 1,6 g de saccharinate de sodium, introduit alors -10- g d'empois à 1,54 g d'amidon de mais à 50 C, rince avec ml d'eau, granule sur un tamis de 1,6 mm d'ouverture de maille, sèche pendant 6 heures en étuve ventilée à 500C, passe sur un granulateur de 1 mm d'ouverture de maille, et obtient 100 g de granulés. On mélange les granulés obtenus avec 7 g de polvaromas ananas orange 10A77, 27,7 g d'avicel pH 101, 8,3 g d'amidon, 1,6 g d'aérosil 200 pendant 30 mi- nutes, ajoute 1,2g de talc, et 2 g de stéarate de magnésium, mélange encore pendant 5 minutes et passe alors sur une machine à comprimer. On obtient des comprimés d'une dureté comprise entre 6,6 et 7,2 kg, se délitant en 20 à 25 secondes dans de l'eau à 23 C; le goût de la suspension est assez bon, peu sucré. EXEMPLE IV: Préparation de comprimés de propionylérythro- mycine enrobée - En utilisant un procédé identique à celui décrit dans l'exemple -3, on a préparé des comprimés répondant à la formule: Propionylérythromycine traitéeobtenu à l'exemple I.. 310 mg Aérosil 200.......................... ............ 8 mg Amidon de mals...................... 90 mg Polvaromas ananas orange 10 A 77................... 35 mg Saccharinate de sodium.......DTD: ..................... 8 mg Stéarate de magnésium..........................DTD: .. 6 mg Talc.................. 6 mg Avicel pH 101 q.s.p. un comprimé terminé à......... 740 mg pour une dureté de 6 à 8,6 kg, en comprimé se délitant..DTD: entre 35 et 46 secondes environ. EXEMPLE V: Préparation de propionylérythromycine enrobée. On dissout 0,75 g de polyoxyéthylène glycol 6000 et 1 g de Pluronic F 68 dans 600 ml d'eau, introduit 6,25 g d'Eudragit E30D, ajoute 100 g de propionylérythromycine, agite pendant 15 minutes, amène la température à 550C sous agitation, maintient cette température pendant une heure, avec introduction au bout de 5 minutes d'une solution de 10 g de chlorure de sodium dans 50 ml d'eau, refroidit '- 20 -22 C, maintient une heure sous agitation, filtre sur bUchner lave avec 500 ml d'eau, sèche pendant 12 heures en étuve ventilée à 50 C, passe sur tamis à ouverture de maille de 400 microns et obtient 99 g de propionylérythromycine enrobée dont la - 11 - Z476485 majeure partie de l'amertume est masquée. EXEMPLE VI: PréDaration de pro.ionylérythromycine enrobée. On introduit 7,2 I d'eau, 240 g de polyoxyéthylène glycol 6000, 20 g de Pluronic F 68, agite pendant 5 minutes, introduit 2 kg d'Eudragit E30D et rince avec 0,8 1 d'eau, agite pendant 5 minutes, introduit 1 kg de propionylérythro- mycine, agite pendant 30 minutes, chauffe à 75C en 80 minu- tes, maintient cette température pendant 15 minutes, toujours sous agitation, refroidit à température ambiante, agite en- core pendant une heure, filtre sous pression réduite sur BUchner, empâte sous agitation avec 4,5 1 d'eau pendant minutes, essore, rince avec 1 1 d'eau, laisse essorer pendant une heure, granule, sèche pendant 12 heures à 500C en étuve ventilée, passe sur tamis de 800 microns, puis de 400 microns d'ouverture de maille et obtient 1,513 kg du pro- duit attendu. EXEMPLE VII: PréDaration de comprimés d-propionylérythrom- cine enrobée. On a préparé par compression directe des comprimés de 1 g répondant à la formule: Propionylérythromycine de l'exemple VI.............. 457 mg Avicel pH 101........................O.............. 196,5 mg Aérosil 200. .......e *...............................15 mg Amidon de mals.............DTD: ......................... 90 mg Farine de caroube................... 222-mg Menthol 0,........ .................. 0,5 mg Cacao soluble.*.........DTD: ........................o * oo 10 mg Saccharinate de sodium.......... ....DTD: ............*e e. 3 mg Talc........................................... 3 mg Stéarate de magnésium............................... 3 mg Les comprimés obtenus ont une dureté comprise entre 16 et 20kg, et se délitent dans l'eau en 45 à 75 secondes à température ambiante,..DTD: 12- - REVENDICATIONS 1) - Procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médi- camenteux solide, peu hydrosoluble et se présentant sous forme finement divisée, caractérisé en ce que l'on mélange sous agitation ledit principe actif et une dispersion aqueu- se d'un ou plusieurs agents hydrophobes solides pharmaceu- tiquement acceptables, fait floculer ledit agent hydrophobe à l'aide d'au moins un moyen physique ou chimique ou une combinaison de ces moyens, sépare le principe actif ainsi enrobé et sèche. 2> - Procédé, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent hydrophobe solide est une matière plastique. 3) - Procédé, selon la revendication 2, caractérisé en ce que-la matière plastique est une résine acrylique. 4) - Procédé, selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le moyen physique de floculation utilisé est la variation de température. ) - Procédé, selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caracté- risé en ce que le moyen chimique de floculation utilisé est un électrolyte. 6) - Procédé, selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'électrolyte est le chlorure de sodium. 7) - Procédé, selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération du mélange l'on ajoute en outre un agent mouillant. 8) - Procédé, selon la revendication 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que lors de l'opération de mélange l'on ajoute en outre un agent plastifiant. 9) - Procédé, selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération de mélange l'on ajoute en outre un agent antimousses. ) - Procédé, selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération de mélange l'on incorpore en outre au moins un additif hydrosoluble ou hydrophile. 11) - Procédé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que le mélange renferme environ 1 à 60 parties d'un principe actif qui est le propionyl érythromycine, pour une partie de résine acrylique. - 13 - 12) - Procédé, selon les revendications 10 et 11, caracté- risé en ce que le mélange renferme environ 5 à 15 parties d'un principe actif qui est le propionyl érythromycine, et à 15 parties d'un additif hydrosoluble ou hydrophile qui est le bicarbonate de sodium pour une partie d'une résine acrylique neutre de formule C= R= CH2-C CH2-I bR' kr dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal méthyl, R' représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200000 à 600000. 13) - Nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'au moins un principe actif médicamenteux soli- de, peu hydrosoluble, et sous forme finement divisée, ledit principe actif étant recouvert d'un enrobage constitué du floculat d'une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs agents hydrophobes solides pharmaceutiquement acceptables. 14) - Nouveaux médicaments, selon la revendication 13, carac- térisés en ce que l'agent hydrophobe solide est une résine acrylique neutre de formule R R 2-C-CH2-; =O C=O^ RI bRI dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, RI représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200000 à 600000o. ) - Nouveaux médicaments, selon la revendication 13 ou 14, caractérisés en ce que l'enlrobace renferme en outre au moins un additif hydrosoluble ou hydrophile. 16) -Nouveaux médicament;s, selonL la revendication 15,carac- térisés en ce que lladdlt-if hydrosoluble ou hydrophile est choisi danls le groupe constitué par le bicarbonate de sodium -o dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R' représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200000 à 600000. ) - Nouveaux médicaments, selon la revendication 13 ou 14, caractérisés en ce que l'enrobage renferme en outre au moins un additif hydrosoluble ou hydrophile. 16) - Nouveaux médicaments, selon la revendication 15,carac- térisés en ce que l'additif hydrosoluble ou hydrophile est choisi dans le groupe constitué par le bicarbonate de sodium - 14 - et le chlorure de sodium. 17) - Nouveaux médicaments, selon l'une quelconque des re- vendications 13 à 16, caractérisés en ce que l'enrobage renferme en outre un agent plastifiant. 18) - Nouveaux médicaments, selon l'une quelconque des re- vendications 13 à 17, caractérisés en ce que le principe actif médicamenteux est le propionyl érythromycine. 19) - Nouveaux médicaments, selon les revendications 14 et 18, caractérisés en ce que le poids sec de résine repré- sente de 2% à 15% du poids du principe actif. ) - Compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale, caractérisées en ce qu'elles renferment l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des reven- dications 13 à 19.