Brevet FR2483929A1 — publié le 19811211

L La présente invention concerne de nouvelles adénosines N6-substituées utiles comme médicaments antihypertenseurs ainsi que- des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques les contenant. Comme l'étiologie de la plupart des cas d'hypertension est inconnue, la recherche d'agents antihypertenseurs efficaces est dans une grande mesure empirique et on utilise actuellement diverses catégories d'agents pour traiter les hypertendus. La recherche d'agents améliorés se poursuit car tous les agents antihypertenseurs efficaces ont des effets secondaires indésirables importants et il n'est pas rare qu'il soit nécessaire de changer ou de modifier périodiquement le traitement. La substitution en N de l'adénosine a produit des composés ayant des activités très diverses, par exemple des activités de dilatation des coronaires, d'inhibition de l'agglutination des pla- quettes sanguines, antihypercholestérolémiante, antitmorale, anti- virale, favorisant la croissance et antihypertensive. L'invention concerne de nouvelles adénosines N6- substituées qui sont utiles comme agents antihypertenseurs. Ceci est surprenant en raison des utilités très variables et imprévisibles des adénosines N6-substituées. L'invention concerne des adénosines N -substituées qui sont utiles comme agents antihypertenseurs. Les composés de l'inven- tion sont représentés par la formule I du tableau A ci-après. Plus particulièrement l'invention concerne: un composé de formule I o R1 représente: (a) un atome d'hydrogène; ou (b) un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement; R représente: (a) un atome d'hydrogène; (b) un radical méthyl-4 [(amino-2 éthyl)thiométhyl]-5 imidazolyle; (c) un radical (heptaméthylène-iminyl)-2 éthyle; (d) un radical (N,N-diméthylamino)-4 phénéthyle; (e) un radical -(CH2)COOR5, o n est un nombre entier de 3 à 11 inclusivement; et o R5 représente: (a) un atome d'hydrogène; ou (b) un radical alkyle comportant 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, sous réserve que, lorsque R1 représente un atome d'hydro- gène et n est égal à 5, R5 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène; (f) un radical (dihydro-10,11 5H-dibenzo[b,f]azépinyl-5)-3 propyle; ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un cycle pipérazine de formule II (tableau A) o R4 représente: (a) un radical éthoxycarbonyle; ou (b) un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, et leurs sels convenant en pharmacie. On entend par radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, un radical alkyle à chaîne droite ou rami- fiée comportant 1 à 6 atomes de carbone tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et leurs isomères ramifiés. On entend par "sels convenant en pharmacie" les sels d'addition d'acides non toxiques des composés de l'invention que l'on prépare généralement par réaction de la base libre avec un acide orga- nique ou minéral approprié. On peut citer comme exemples caractéristiques de sels, les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, oxalates, valérates, oléates, palmitates, stéarates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates et similaires. Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant être décrits. Les composés de l'invention sont utiles comme agents antihypertenseurs lorsqu'on les administre par voie orale ou paren- térale à des doses journalières de 1,5 à 100 mg/kg à des sujets hyper- tendus, de préférence en prises divisées. g De façon générale, on peut, pour préparer les-composés de l'invention, faire réagir le chloro-6 purine-riboside de formule XI du tableau B ci-après avec un w-amino-acide approprié ou un ester cor- respondant en présence d'une base dans l'eau ou un alcool de formule R30H, o R3peut ou non être identique à R2, à reflux, selon le schéma réactionnel du tableau B. On peut administrer les composés de l'invention par voie orale ou parentérale. Dans le-cas de l'administration orale, on administre les composés à des doses journalières de 15 à 100 mg/kg, de préférence de 20 à 50 mg/kg selon la réponse du sujet. Dans le cas de l'administration parentérale, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée, on administre les esters et les acides à des doses journalières de 1,5 à 50 mg/kg et de préférence de 5 à 20 mg/kg à des sujets hypertendus appartenant à la classe des mammifères. On prépare les uJ-amino-esters selon l'un ou l'autre de deux procédés généraux. Pour les esters des alcools les plus volatils (par exemple ceux bouillant en dessous de 200 C), on ajoute du chlo- rure de thionyle à l'alcool froid (bain-marie glacé) dans une atmos- phère inerte sèche et on ajoute l'amino-acide approprié. Après chauf- fage à reflux, on concentre la solution à sec et on triture avec de l'éther éthylique pour obtenir l'ester d' -amino-acide sous forme d'un chlorhydrate. Le second procédé utilisé pour les esters des alcools moins volatils, consiste à chauffer l'amino-acide et l'alcool appro- prié à reflux dans du toluène avec un excès d'acide p-toluène-sulfo- nique en utilisant un piège de Dean-Stark pour éliminer l'eau. Par refroidissement, l'i-amino-ester précipite sous forme du tosylate. L'invention est illustrée par les exemples non limi- tatifs suivants. Exemple 1 Préparation de la N6-(carboxy-4 butyl)adénosine. On chauffe a reflux pendant 2 jours, un mélange de ,0 g (52,3 mmol) de chloro-6 purine-riboside, 15,2 g (130 mmol) d'acide amino-5 pentanoîque et 11,1 g (59,9 mmol) de tributylamine dans 450 ml de propanol aqueux à 90%. On refroidit la solution à environ 0 C et on recueille une première récolte de produit brut (9,1 g). On recueille une récolte additionnelle de 4,8 g par concen- tration du filtrat à environ la moitié de son volume d'origine. On filtre une solution des solides combinés dans l'éthanol aqueux chaud et on concentre par ébullition pour chasser la majeure partie de l'éthanol et laisser environ 75 ml d'une solution aqueuse. Par refroi- dissement, la solution forme un précipité blanc floconneux que l'on recueille, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 12,9 g (35,1 mmol) de N6-(carboxy-4 butyl)adénosine: Analyse théorique pour C15H21N506: C = 49,04; H ='5,76; N = 19,06% trouvée: C = 48,79 ; H = 5,81 ; N = 18,66%. Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la structure. Exemple 2 Préparation de la N6-[(éthoxycarbonyl)-4 butyl]adénosine. On chauffe-à reflux pendant 18 heures un mélange de ,0 g (34,9 mmol) de chloro-6 purine-riboside, 9,5 g (52,3 mmol) de chlorhydrate d'amino-5 pentanoate d'éthyle (préparé selon le procédé de l'exemple 7) et 18,0 g (97,1 mmol) de tributylamine dans 200 ml d'éthanol absolu puis on laisse refroidir à environ 0 C. On recueille le produit brut obtenu et on le lave avec de l'éthanol, on redissout dans 100 ml d'éthanol bouillant et on filtre. Par refroidissement, on recueille deux récoltes de N6[(éthoxycarbonyl)-4 butyl]adénosine pesant au total 7,9 g (20,0 mmol) sous forme d'une poudre blanche floconneuse. Analyse théorique pour C17H25N506: C = 51,64; H = 6,37; N 17,71% 1725 5 6 trouvée: C = 51,41 ; H = 6,45 ; N = 17,68%. Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme l'identité du produit. Exemple 3 Préparation de la N -m4thyl N -(carboxy-3 propyl)adénosine. On chauffe à reflux pendant 2 jours un mélange de ,0 g (34,9 mmol) de chloro-6 purine-riboside, 11,0 g (71,6 mmol) de chlorhydrate de l'acide méthylamino-4 butanotque et 20,0 g (108 mmol) de tributylamine dans 300 ml de propanol. On laisse la solution refroidir puis on concentre sous vide pour obtenir une huile épaisse. On traite l'huile avec plusieurs portions d'éther éthylique pour éliminer la matière organique soluble. On cristallise deux récoltes de produit brut dans l'éthanol et on redissout dans ml d'éthanol aqueux à 50%. On décolore la solution obtenue avec du charbon, on filtre et on réduit le volume à environ 30 ml par ébullition. Par refroidissement, on obtient 4,3 g (11,7 mmol) de N -méthyl N6(carboxy-3 propyl)adénosine sous forme d'un solide blanc floconneux. Analyse théorique pour C15H21N506: C = 49,04; H = 5,76; N = 19,06% trouvée: C = 48,91 ; H = 5,83 ; N = 18,67%. Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme l'identité du produit. Exemple 4 Préparation de la N -méthyl N -[(éthoxycarbonyl)-3 propyl]adénosine. On chauffe à reflux pendant 4 jours un mélange de 7,0 g (24,4 mmol) de chloro-6 purine-riboside, 6,0 g (33,0 mmol) de chlorhy- drate de méthylamino-4 butanoate d'éthyle et 6,0 g (59,3 mmol) de triéthylamine dans 200 ml d'éthanol absolu. Par refroidissement le mélange fournit une première récolte de produit brut; par concentra- tion du filtrat, on obtient une seconde récolte. On purifie les solides combinés par chromatographie sur colonne de gel de silice et on élue avec de l'acétone. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,9 g (12, 4 mmol) de N -méthyl N -[(éthoxycarbonyl)-3 propyl]adénosine sous forme d'un solide blanc floconneux. Analyse théorique pour C17H25N506 C = 51,64; H = 6,37; N = 17,71% trouvée: C = 51,69 ; H = 6,41 ; N = 17,40%. Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme l'identité du produit. Exemple 5 Préparation du chlorhydrate d'amino-5 pentanoate d'éthyle. A 100 ml d'éthanol absolu agité sous une atmosphère d'azote sec et refroidi au bain-marie glacé, on ajoute 12,0 ml (167 mmol) de chlorure de thionyle puis 10,0 g (85,3 mmol) d'acide amino-5 pentanoïque. On chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures, on refroidit et on concentre sous vide pour obtenir un solide collant. On triture l'ester brut avec 150 ml d'éther éthylique, on recueille le solide blanc floconneux obtenu, on lave à fond avec de l'éther éthylique et on sèche sous vide sur hydroxyde de potassium pour obte- nir 14,3 g (78,7 mmol) de chlorhydrate d'amino-5 pentanoate d'éthyle. Selon la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (dans le (CD3) 2SO), l'ester est suffisamment pur pour être utilisé sans puri- fication ultérieure. Exemple 6 Préparation du tosylate de l'amino-5 pentanoate d'octadécyle. On chauffe à reflux en utilisant un piège de Dean-Stark pour éliminer l'eau, un mélange de 5,05 g (43,1 mmol) d'acide amino-5 pentanoïque, 23,3 g (86,1 mmol) d'alcool stéarylique et 12,0 g (63,1 mmol) d'acide ptoluènesulfonique monohydraté dans 200 ml de toluène. Après 90 minutes, on laisse la solution refroidir à 0 C pour obtenir un précipité gélatineux dense. On recueille l'ester brut, on le lave à fond avec du toluène, on triture avec de l'éther éthylique et on sèche sous vide pour obtenir 21,1 g (38,8 mmol) d'un produit blanc floconneux constitué de l'amino-5 pentanoate d'octadécyle sous forme du tosylate. Selon la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (dans le (CD3)2SO) l'ester est suffisamment pur pour être utilisé sans purification ultérieure. Exemple 7 Préparation du chlorhydrate de l'acide méthylamino-5 pentanotque. On chauffe à reflux pendant 5,5 heures, un mélange de g (0,66 mmol) de méthyl-l pipéridinone-2 et 300 ml d'acide chlorhy- drique 6N. On concentre ensuite la solution par distillation à environ ml, on laisse refroidir et on concentre à sec sous vide. On sèche le solide blanc à fond pour obtenir un rendement quantitatif de chlo- rhydrate de l'acide méthylamino-5 pentanotque de pureté analytique. Analyse théorique pour C6H14N 02C1: 6 14 2C1 C = 42,99; H = 8,42; N = 8,36; Cl = 21,15% trouvée: C = 42,72; H = 8,47; N = 8,34; Cl = 21,18%. Dans les exemples 8 et 9, on suit les réactions par chromatographie en couche mince en utilisant un système solvant cons- titué de méthanol/chlorure de méthylène avec un système constant cons- titué d'hydroxyde d'ammonium à 0,1%. Le rapport du méthanol au chlo- rure de méthylène dépend de la polarité des matières de départ et des produits. On maintient les réactions à reflux jusqu'à ce qu'on n'observe plus de changement par rapport à la chromatographie en couche mince précédente. Exemple 8 N6-[(méthyl-4 imidazolyl-5 méthylthio)-2 éthyl]adénosine (formule I du tableau A: R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical méthyl-4 [(amino-2 éthyl)thiométhyl]-5 imidazolyle). On porte à reflux pendant une nuit dans 100 ml d'étha- nol 5,0 g de chloro-6 purine-riboside (0,0179 mol), 4,6 g de méthyl-4 [(amino-2 éthyl)thiométhyl]-5 imidazole (0,019 mol) et 8,78 ml de triéthylamine (0,063 mol). On élimine ensuite 15 ml de solvant avec de l'azote. On sépare par filtration les cristaux formés et on lave à l'éthanol. On recristallise ensuite les cristaux dans l'éthanol et on lave à l'éther éthylique. Analyse théorique pour C17H22N704S 1/4H20: C = 48,04; H = 5,34; N = 23,07; S = 7,54% trouvée: C = 48,31; H = 5,73; N = 22,67; S = 7,38%. Exemple 9 (Ethyl-4 pipérazinyl-1)-6 purine-riboside (formule I du tableau A R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un cycle pipérazine de formule II et R4 représente un radical éthyle). On porte à reflux dans 100 mld'léthanolpendant 12 heures sous atmosphère d'azote, 5,0 g de chloro-6 purine-riboside (0,0174mol), 2,28 g de Néthylpipérazine (0,020 mol) et 2,12 g de triéthylamine (0,021 mol). On chasse la moitié du solvant de la solution et on refroidit à la température ordinaire. On filtre les cristaux formés et on lave à l'éthanol pour obtenir 4,6 g de produit. Analyse théorique pour C16H24N604 1/2H20: C = 51,46; H = 6,75; N = 22,51% trouvée: C = 51,70; H = 6,72; N = 22,12%. La structure est confirmée par la résonance magnétique nucléaire. Pour chromatographierles composés des exemples 10 à 13, on les dissout dans l'éthanol (dans le méthanol dans le cas de l'exemple 10), on ajoute un poids équivalent de gel de silice et on évapore l'éthanol ou le méthanol sous un courant d'azote. On place chaque résidu sur une colonne et on élue avec un mélange méthanol/chlo- rure de méthylène et un système constant constitué d'hydroxyde d'ammo- nium à 0,1%. On élève le rapport du méthanol au chlorure de méthylène d'une concentration typique de départ de 1 a 5% de méthanol/chlorure de méthylène, hydroxyde d'ammonium 0,1%, par portions de 2% à 5% selon l'avancement de la chromatographie sur colonne que l'on suit par chro- matographie en couche mince. Exemple 10 [(Ethoxycarbonyl)-4 pipérazinyl-1]-6 purine-riboside (formule I du tableau A: R et R forment ensemble avec l'atome d'azote un cycle pipérazine de formule II; R4 représente un radical éthoxycarbonyle). On porte à reflux dans 100 ml d'éthanol pendant 12 heures sous atmosphère d'azote, 5,0 g de chloro-6 purine-riboside (0,0174 mol), 3,16 g de Npipérazinecarboxylate d'éthyle (0,020 mol) et 2,12 g de triéthylamine. On filtre le solide cristallin formé et on le lave avec de l'éthanol puis on le sèche en s'aidant du vide pour obtenir 6,5 g de produit. On chromatographie les cristaux (30% de méthanol/CH2C12, NH40H 1%) pour obtenir 5,5 g de produit. Analyse théorique pour C17H 24N606: C = 49,99; H = 5,92; N = 20,57% trouvée: C = 49,89 ; H = 5,93 ; N = 20,28%. La structure est confirmée par la résonance magnétique nucléaire. Exemple 11 N6-[(heptaméthylène-iminyl)-2 éthyl]adénosine (formule I du tableau A o R représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical heptaméthylène-iminyl-2 éthyle). On porte à reflux dans 100 ml d'éthanol pendant une nuit sous atmosphère d'azote, 5,0 g de chloro-6 purine-riboside (0,0174 mol), 3,26 g de N[(heptaméthylène-iminyl)-2 éthyl]amine (0,0209 mol) et 3,87 g (5 ml) de tributylamine. On évapore ensuite le solvant avec de l'azote, on chromatographie le produit brut puis on cristallise dans l'éthanol. On sépare le produit par filtration, on lave à l'éther éthylique, on sèche en s'aidant du vide puis on sèche à 10O0 C pendant une heure. Le rendement est de 4,1 g. Analyse théorique pour C 19H30N604 1/4H20: C = 55,52; H= 7,48; N = 20,45% trouvée: C = 55,59; H = 7,54; N = 20,63%. Exemple 12 N -[(dihydro-10,11 5H-dibenzo[b,f]azépinyl-5)-3 propyl] N-méthyl- adénosine (formule I du tableau A: R1 représente un radical méthyle, R représente le radical (dihydro-101, 5H-dibenzo[b,f]azépinyl-5)-3 propyle). On porte à reflux dans 100 ml d'éthanol pendant une nuit 4,6 g de chloro-6 purine-riboside (0,0165 mol), 5,0 g de chlorhy- drate de désipramine (0,0165 mol) et 4,8 ml detriéthylamine (0,034 mol). On chromatographie le produit brut, on met le produit solide purifié en suspension dans l'éther éthylique et on filtre, on lave avec de l'éther éthylique et on sèche en s'aidant du vide pour obtenir 7,2 g de produit. Analyse théorique pour C28H32N604: C = 65,10; H = 6,24; N = 16,27% trouvée: C = 65,01 ; H = 6,03 ; N = 16,73%. Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la structure. Exemple 13 6_ N6-[(N.N-diméthylamino)-4 phénéthyl]adénosine (formule I du tableau A: R représente un atome d'hydrogène; R2 représente le radical (NN- diméthylamino)-4 phénéthyle). On porte à reflux pendant une nuit dans 100 ml d'étha- nol 5,0 g de chloro-6 purine-riboside (0,017 mol), 4,5 g de (N,N- diméthylamino)-4 pliénéthylamine (0,019 mol) et 8,7 ml de triéthyl- amine. On chasse le solvant et on purifie le produit par chromato- graphie sur colonne. On cristallise le produit dans le méthanol et on sèche en s'aidant du vide pour obtenir 2,1 g de produit. Analyse théorique pour C20H26N604 H20: C = 55,54; H = 6,52; N = 19,43% trouvée: C = 55,64; H = 6,13; N = 19,17%. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement titre d'exemples non limita- tifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU A NR R NR1R2 N I HO HO HO R N 1 ' TA B L E A U B Ci N " N XI HO HO OH R 1NHR2 R30H à reflux Et3N ou BU3N XII R /R 2 XIII HO R E V E N D I C A T I 0 N S 1.; Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule I fR1R N I HO HO o R1 représente: (a) un atome d'hydrogène; ou (b) un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement; R2 représente: (a) un atome d'hydrogène; (b) un radical méthyl-4 [(amino-2 éthyl)thiométhyl]-5 imidazolyle; (c) un radical (heptaméthylène-iminyl)-2 éthyle; (d) un radical (N,N-diméthylamino)-4 phénéthyle; (e) un radical -(CH2)n COOR5 o n est un nombre entier de 3 à il inclusivement; R5 représente: (a) un atome d'hydrogène; ou (b) un radical alkyle comportant 1 à 20 atomes de carbone inclusivement sous réserve que,lorsque R1 représente un atome d'hydro- gène et n est égal à 5, R5 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène; (f) un radical (dihydro-10,11 5H-dibenzo[b,flazépinyl-5)-3 propyle, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un cycle pipérazine de formule II- (N)I o R4 représente: (a) un radical éthoxycarbonyle; ou (b) un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement; et leurs sels convenant en pharmacie. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en la N6-[(méthyl-4 imidazolyl-5 méthylthio)-2 éthyl]- adénosine, la N -[(N,N-diméthylamino)-4 phénéthyl]adénosine ou la N6-[(heptaméthylène-iminyl)-2 éthyl]adénosine. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2représente (CH2)nCOOR5et R5représente un radical alkyle comportant 1 à 20 atomes de carbone inclusivement. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste en la N6 -[(éthoxycarbonyl)-4 butyl]adénosine. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 représente (CH2)nCOO R5 t R5 représente un atome d'hydrogène, sous réserve que, lorsque n n'est pas égal à 5, R1 ne représente pas un atome d'hydrogène. 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste en la N6-(carboxy-4 butyl)adénosine. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de car- bone inclusivement. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 représente un radical méthyle. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste en la N -[(dihydro-10,11 5H-dibenzo[b,f]azépinyl-5)-3 propyl] N6-méthyladénosine. 11. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R2 représente -(CH2)nCOOR5 et R5 représente un atome d'hydrogène. 2 2 n 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il consiste en la N6-méthyl N6-(carboxy-3 propyl)adénosine. 13. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R2 représente -(CH2)nCOOR5 et R5 représente un radical alkyle comportant 1 à 20 atomes de carbone inclusivement. 14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste en la N6-[(éthoxycarbonyl)propyl]adénosine. 15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un cycle pipérazine de formule II. 16. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consiste en le [(éthoxycarbonyl)-4 pipérazinyl-1]-6 purine-ribo- side ou la [(éthyl pipéridinyl-1)-4 pipérazinyl-1]-6 purine-riboside. 17. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antihyper- tenseurs, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 18. Compositions thérapeutiques caractérisées encequ'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 17. 19. Procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chloro-6 purine-riboside de formule Cl S f XI xi HO-. 0 3 \0 / Ho OH avec un produit choisi parmi un amino-acide de formule R1NHR2 et les esters correspondants audit amino-acide, la réaction étant effectuée dans l'eau ou dans un alcool, en présence d'une base comme par exemple une amine.