Brevet FR2476086A1 — publié le 19810821

La présente invention se rapporte à des 2'-désoxy-3', '-di-O- alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines, à un procédé pour leur pré- paration et à leur utilisation thérapeutique en tant qu'agents anti- tumeurs. Les 2'-désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro- uridines selon l'invention répondent à la formule générale: o (R)'F (I) CH3(CH2)nCOO Q - CH3(CH2)nCOD dans laquelle R représente un groupe alkyle ou alcoxy ou un atome d'halogène, m est égal à zéro ou est un nombre allant de 1 à 3 et n un nombre allant de 1 à 14, étant spécifié quelorsque m est égal à 2 ou 3, les divers symboles R peuvent avoir des significations identiques ou différentes et quelorsque m est égal à 2 et que les deux symboles R représentent des groupes alcoxy voisins, les deux restes alkyle peuvent se combiner en formant avec les deux ponts oxa voisins un groupe alkylène-dioxy. L'invention comprend également un procédé de prépara- tion de ces composés et leur utilisation thérapeutique en tant qu'agents anti-tumeurs. Dans le domaine de la chimiothérapie, la plus grande attention des chercheurs est maintenant dirigée vers la découverte d'agents anti-tumeurs efficaces. On a déjà mis au point antérieure- ment divers types de dérivés de la 5-fluoro-uridine en tant qu'agents anti-tumeurs. Malheureusement, aucun de ces dérivés ne donnent entière satisfaction: ou bien leur activité anti-tumeur inhérente est faible, ou bien ils présentent une forte toxicité. On a déjà utilisé en tant qu'agent anti-tumeursla 2'-désoxy-5-fluoro-uridine (en abrégé ci-après FUDR); ce composé présente une toxicité exceptionnellement forte pour l'usage en médecine et laisse peu de marge de sécurité. En outre, dans les applications thérapeutiques réelles, ce composé est considérablement limité:le seul mode d'administration est l'injection intra-artérielle; en d'autres termes, ce composé ne peut pas être administré par voie orale [Physicians' Desk Reference, p. 1387 (1978)]. Parmi les dérivés de la FUDR, on connaît également la 2-désoxy-3',5'-di-0-acétyl-5-fluoro-uridine (en abrégé ci-après acétyl-FUDR). De ce composé, on indique qu'il est presque équivalent par son activité anti-tumeur à la FUDR ou qu'il est relativement peu efficace [Biochem. Pharmacology, 14, 1605 et seq., (1965) ; Cancer Research, 23, 420 et seq.(1963)]. Parmi les autres dérivés de la FUDR, on a également décrit des esters 3', 5'-dialcanoiques;l'activité anti-tumeur et la toxicité de ces esters laissent encore à désirer [Biochem. Pharma- cology, 14. 1605-1619 (1965), ibid. 15, 627-644 (1966)]. Récemment, on a décrit des dérivés de la FUDR et de l'acétyl-FUDR dans lesquels l'atome d'hydrogène fixé sur l'atome d'azote en position 3 du cycle uracile est remplacé par un groupe aroyle particulier (brevet britan- nique n 2 025 401 et demande de brevet européen n 9 882 publiée le 7 avril 1980). Toutefois, ces composés également nécessitent de nouvelles améliorations dans l'activité anti-tumeur. Il existe donc un besoin urgent en nouveaux dérivés de la FUDR qui posséderaient une forte activité anti-tumeur et une faible toxicité et convien- draient à l'administration orale, évitant la nécessité d'injections intra-artérielle ou intraveineuse pénibles. A la suite de recherches approfondies effectuées sur des dérivés variés de la FUDR en vue d'améliorer leur activité anti- tumeur et, concurremment, de diminuer leur toxicité, on a maintenant trouvé avec surprise que les nouveaux composés répondant à la for- mule générale I ci-dessus présentent une activité anti-tumeur supérieure à celle des composés analogues connus pour un niveau de toxicité équivalent. La présente invention est basée sur cette découverte. L'invention concerne donc en premier lieu une nouvelle classe de 2'-désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridinescarac- tériséesen ce qu'elles répondent à la formule générale I ci-dessus. L'invention comprend également un procédé de prépara- tion des 2'désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines de formule générale I ci-dessus. L'invention comprend l'utilisation thérapeutique des composés de formule générale I ci-dessus en tant qu'agents anti- tumeurs et des compositions pharmaceutiques qui contiennent ces composés en tant que substances actives. Dans la formule générale I ci-dessus, le groupe benzoyle introduit dans la position 3 du cycle uracile peut porter lui-même sur le noyau jusqu'à 3 substituants R qui peuvent être identiques ou différents et consister chacun en un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un atome d'halogène. Lorsque R représente un groupe alkyle, il s'agit d'un groupe alkyle en C1C20 a chaîne droite ou ramifiée tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, nhexyle, n-octyle, n-décyle, n-dodécyle, n-hexadécyle et n-octadécyle. Lorsque R représente un groupe alcoxy il s'agit par exemple d'un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C1-C20 tel que méthoxy, éthoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, npentyloxy, n-hexyloxy, n-octyloxy, n-décyloxy, n-dodécyloxy, n-hexadécyloxy et n-octadécyloxy. Lorsqu'il existe deux groupes alcoxy inférieurs voisins en tant que substituants du noyau du groupe benzoyle (R = groupe alcoxy inférieur et m = 2), les parties alkyle des deux groupes alcoxy inférieurs peuvent se combiner avec formation d'un groupe alkylène. Dans un tel cas, les deux groupes alcoxy infé- rieurs voisins forment ensemble un groupe alkylène-dioxy. Les groupes alkylène-dioxy préférés sont entre autres les groupes méthylène- dioxy, éthylène-dioxy et propylène-dioxy. Lorsque R représente un atome d'halogène, il s'agit d'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence d'un atome de fluor. Parmi les composés de formule générale I qu'on préfère on citera les suivants: 3-benzoyl-2'-désoxy-3',5'-di-0-pentanoyl-5-fluoro-uridine, 3benzoyl-2'-désoxy-3',5'-di-O-hexanoyl-5-fluoro-uridine, 3-(2,3 ou 4-méthyl)-benzoyl-2'-désoxy-3',5'-di-O-butanoyl-5-fluoro- uridine, 3- (2,3 ou 4-méthyl)-benzoyl-2' -désoxy-3',5' -di-0-pentanoyl-5-fluoro- uridine, 3- (2,3 ou 4-méthyl)-benzoyl-2'-désoxy-3' 5'-di-0-hexanoyl-5fluoro- uridine, 3- (2,3 ou 4-méthoxy)-benzoyl-2' -désoxy-3' 5' -di-0-pentanoyl-5-fluo ro- uridine, 3- (2,3 ou 4-méthoxy)-benzoyl-2'-désoxy-3', 5' -di-0-hexanoyl-5-fluoro- uridine, 3- (3,5-dimdthyl)-benzoyl-2' -désoxy-3', 5' -di-0-pentanoyl ou -hexanoyl- -fluoro-uridine, 3- (2,3-diméthoxy)-benzoyl-2' -désoxy-3',5' -di-0-pentanoyl ou -hexanoyl- -fluoro-uridine, 3-(2,3 ou 4-éthyl)-benzoyl-2'-désoxy-3',5'-di-0-pentanoyl ou -hexanoyl- -fluoro-uridine, 3-(2,3 ou 4-éthoxy)-benzoyl-2'-désoxy-3',5'-di-0-pentanoyl ou -hexanoyl- -fluoro-uridine, 3-(2,3 ou 4-propoxy)-benzoyl-2'-dêsoxy-3',5'-di-0-pentanoyl ou -hexa- noyl-5-fluoro-uridine, 3- (2,3 ou 4-fluoro)-benzoyl-2' -ddsoxy-3', 5' -di-0-pentanoyl ou -hexa- noyl-5-fluoro-uridine, et 3- (2,4-dichloro)-benzoyl-2' -désoxy-3',5' -di-0-pentanoyl ou -hexanoyl- -fluoro-uridine. Les composés de formule générale I sont préparés par réaction d'une 2' -désoxy-3',5' -di-O-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridine de formule générale F 07 N CH3 (CH 2) Co CH3 (CH2 cO dans laquelle n est un nombre allant de 1 à 14, avec un halogénure de benzoyle de formule générale: CO-Hal (III) (R) m dans laquelle R représente un groupe alkyle ou alcoxy ou un atome d'halogène, m est égal à O ou est un nombre de 1 à 3 et Hal représente un atome d'halogène, étant spécifié que lorsque m est égal à 2 ou 3, les divers symboles R peuvent avoir des significations identiques ou différentes et que lorsque m est égal à 2 et que les deux symboles R représentent des groupes alcoxy voisins, les parties alkyles de ces groupes alcoxy peuvent être combinées, formant ensemble et avec les deux ponts oxa voisins un groupe alkylène-dioxy, normalement en présence d'un milieu de réaction et d'un agent accepteur d'acides. En général, les 2-désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5- fluoro-uridines de formule générale II sont connues ou peuvent être préparées facilement par acylation d'un équivalent molaire de FUDR par deux équivalents molaires de l'acide gras correspondant, de pré- férence sous forme de dérivés fonctionnels réactifs. Les halogénures de benzoyle de formule générale III sont en général connus et peuvent être trouvés facilement dans le commerce ou préparés de manière connue en soi. On utilise de préférence le chlorure ou le bromure de benzoyle. L'halogénure de benzoyle de formule générale III est de préférence utilisé en quantité de 1 à 3 moles par mole de la 2'-désoxy-3',5'-di-O-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridine de formule géné- rale II. La réaction entre l'halogénure de benzoyle de formule générale III et la 2'-désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridine de formule générale II, c'est-à-dire la réaction d'acylation à l'azote de cette dernière par l'halogénure de benzoyle, est effectuée en général en présence d'un solvant organique inerte dans la réaction et qui permet d'opérer à une température de réaction appropriée. Les solvants organiques préférés sont les solvants aprotoniques comme l'éther éthylique, le dioxanne, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, la pyridine, le diméthylformamide et le diméthyl- sulfoxide. La réaction est effectuée normalement en présence d'un agent accepteur d'acides. Habituellement, on active la réaction selon l'invention en neutralisant l'halogénure d'hydrogène libéré lors de l'acylation à l'azote de la fluoro-uridine par l'halogénure de benzoyle. Ainsi donc, on utilise en général une base organique en tant qu'accepteur d'acides. Les bases organiques préférées sont entre autres les amines tertiaires aliphatiques comme la triéthyl- amine et les trialkylamines inférieurs analogues, et les amines ter- tiaires aromatiques et hétérocycliques comme les N,N-dialkylanilines et la pyridine pouvant, porter un ou plusieurs substituants alkyle inférieurs. Ces bases organiques sont habituellement miscibles avec le solvant organique utilisé comme milieu de réactionmais pré- cipitent par réaction avec l'halogénure d'hydrogène. Par suite, lorsque la réaction est terminée, on peut les séparer facilement du mélange de réaction. La base organique est habituellement utilisée en quantité de 1 à 5 moles par mole de l'halogénure de benzoyle. On peut utiliser les bases organiques elles-mêmes en tant que milieu de réaction; dans un tel cas on en utilise un excès, par exemple de à 50 moles par mole de l'halogénure de benzoyle, en remplacement de tout ou partie du solvant de réaction. La température de réaction peut varier dans des limites étendues; ainsi par exemple on peut refroidir à la glace ou atteindre le point d'ébullition du solvant utilisé. En règle générale, la durée de réaction va de 30 minutes à 12 heures. On peut écourter la réaction en chauffant dans le stade final de la réaction. Lorsque celle-ci est terminée, on peut isoler le produit final en soumettant le mélange de réaction directement à la concentration sous vide ou en filtrant d'abord le mélange de réaction et en concentrant le filtrat sous vide; finalement, on recristallise le résidu, on le soumet à chromatographie sur gel de silice. Si c'est nécessaire, ce dernier traitement de purification, par chromatographie ou par recristallisation, peut être répété. Lorsque le produit final est isolé à l'état de substance huileuse visqueuse, on peut le trans- former en substance solide cristallisée en le dissolvant dans une petite quantité de diméthylsulfoxyde et en coulant la solution dans l'eau sous agitation vigoureuse. Les produits selon l'invention possèdent une forte acti- vité anti-tumeur et une faible toxicité comparativement aux dérivés analogues connus de la FUDR. L'activité anti-tumeur et la toxicité des nouveaux composés ont été appréciées dans les essais décrits ci-après: A) Essais pharmacologiques pour mesure de l'activité anti-tumeur On a transplanté par voie sous-cutanée environ 10 000 000 de cellules tumorales du Sarcome S-180 (soumises à incubations suc- cessives sur plusieurs générations dans la cavité péritonéale d'une souris mâle de la souche ICR) dans la région inguinale de souris males de la souche ICR âgées de 5 semaines. 24 heures plus tard, on a commencé à administrer les composés selon l'invention. Ils ont été administrés par voie orale une fois par jour pendant 7 jours. On a mesuré le poids de chacun des animaux d'expérience chaque jour juste avant l'administration. Les composés selon l'invention ont été administrés à l'état dissous ou en suspension dans le polyéthylène- glycol 400 à chacun des animaux soumis aux essais; à un groupe d'ani- maux témoins, on a administré le polyéthylèneglycol 400 seul. Dans chaque cas, on a administré le même volume de 0,1 ml pour 10 g de poids corporel à chaque animal. Bien que les doses exactes des com- posés selon l'invention aient varié selon la nature du composé, les doses se situaient approximativement dans l'intervalle de 0,5 à 120 mg/kg. Pour chaque composé, on a gradué les doses en 3 à 12 éche- lons. A chaque échelon, le composé selon l'invention a été administré à un groupe de 6 souris. Pour le groupe témoin, on a utilisé 18 sou- ris. Le huitième jour après transplantation des cellules tumorales, on a sacrifié les animaux par saignée sous anesthésie à l'éther. Après excision du tissu tumoral, on a immédiatement mesuré et noté son poids.On acalculé la valeur moyenne du poids des tumeurs dans le groupe traité (en abrégé ci-après T) pour chaque composé soumis aux essais et pour chaque dose, et une valeur moyenne des poids des tumeurs dans le groupe témoin (en abrégé C) respecti- vement, de manière à estimer la dose correspondant à une valeur T/C de 0,70 ou 0,50 pour chaque composé soumis aux essais. Pour ce qui concerne l'appréciation d'une activité anti-tumeur, une valeur T/C dans l'intervalle de 0,70 à 0,51 est considérée comme légèrement efficace, et une valeur inférieure à 0,50 est considérée comme efficace [Ohyo-Yakuri, 7, 1277-1292 (1973)]. Par conséquent, l'activité anti-tumeur augmente lorsque la valeur de T/C diminue de 0,70 à 0,50. B) Essai de mesure de la toxicité: Compte tenu des effets obtenus avec les composés selon l'invention, les valeurs de toxicité ont été mesurées par le mode opératoire ci-après, prenant en considération la toxicité accu- mulative. On a utilisé pour chaque essai des groupes de souris mâles de la souche ICR âgées de 5 semaines avec 10 animaux par groupe. On a administré les composés soumis aux essais par voie orale une fois par jour pendant 7 jours. On a déterminé le poids de chaque ani- mal chaque jour juste avant l'administration. Les composés selon l'in- vention ont été administrés à l'état dissous ou en suspension dans le polyéthylèneglycol 400, au même volume de 0,1 ml/10 g (de poids cor- porel) à chaque animal. Bien que les doses exactes des composés selon l'invention aient varié selon la nature des composés utilisés, elles se situaient approximativement dans l'intervalle de 2 mg à 300 mg/kg. Les doses ont été graduées en 3 à 12 échelons pour chaque composé. Pour chaque échelon, on a administré le composé selon l'invention à chaque grupe. Le 14ème jour après la fin de l'administration, on a compté les animaux survivants et morts et calculé les valeurs de DL10 selon la méthode de Litchfield-Wilcoxon. On a procédé aux mêmes essais décrits en A et B ci-dessus avec les composés analogues connus ci-après: A: 2désoxy-3',5'-di-0-n-propionyl-5fluoro-uridine B:2'-désoxy-3',5'-di-0-n-butanoyl-5-fluoro-uridine C:2'désoxy-3',5'-di-0-n-heptanoyl-5-fluoro-uridine D:2'-désoxy-3',5'-di-0-noctanoyl-5-fluoro-uridine E: 2'-désoxy-3',5'-di-0-n-palmitoyl-5-fluorouridine F:2'-désoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoro-uridine G:2'-désoxy3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine H:3-(3-méthylbenzoyl)-2'-désoxy-5fluoro-uridine I:3-(3-méthylbenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-acétyl-5-fluorouridine J: 3-(2,3-diméthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-0-acétyl-5-fluoro- uridine K: 3-(3,4-méthylène-dioxybenzoyl)-2'-désoxy-5-fluoro-uridine L: 3-(3,4-méthylène-dioxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-acétyl-5- fluoro-uridine M: 5-fluoro-uracile. C) Résultats des essais: Les résultats des essais A et B ci-dessus sont rapportés avec les indices thérapeutiques calculés à partir de ces résultats dans les tableaux I, II, III et IV ci-après. Les indices thérapeuti- ques ont été calculés à l'aide de l'équation suivante: Indice thérapeutique = valeur de DLlo 4- valeur de T/C Les résultats rapportés dans les tableaux I à IV ci- après montrent que les composés selon l'invention présentent une forte activité anti-tumeur avec un niveau de toxicité relativement bas, comparativement aux composés analogues connus. Ainsi donc, l'in- vention semble contribuer à une amélioration remarquable de l'acti- vité anti-tumeur et à une diminution de la toxicité. En chimiothérapie clinique, les composés selon l'inven- tion sont de préférence administrés à une posologie quotidienne de 1 à 1000 mg. Le mode d'administration préféré est l'administration orale,mais on peut également pratiquer des administrations parenté- rales, par exemple une injection intraveineuse, ou une administration intrarectale à l'aide de suppositoires. Les compositions pharmaceutiques convenant pour l'admi- nistration orale sont entre autres des comprimés, des capsules (capsules dures et capsules molles), des liquides et des pilules, chaque unité de dosage contenant de 0,5 à 500 mg du composé selon l'invention en tant que substance active. Ces compositions pharma- ceutiques peuvent contenir, en plus de la substance active, d'autres composants auxiliaires classiques tels que le lactose, l'amidon de mais, la fécule de pomme de terre, divers esters d'acides gras de sac- charcse,de la cellulose microcristalline et du polyéthylèneglycol 4000 en tant qu'excipients; de la gomme de caroube, de la gélatine, de l'hydroxypropylcellulose et de la fécule de pomme de terre en tant que liants; du stéarate de magnésium et du talc en tant que lubri- fiants; le dérivé de calcium de la carboxyméthylcellulose, la fécule de pomme de terre et l'amidon de maïs en tant qu'agents désa- grégeants. On peut également introduire dans ces compositions des agents solubilisants et dispersants usuels, et les polyéthylèneglycols à 600 sont particulièrement appréciés. Les bases pour supposi- toires peuvent contenir du glycérol, du beurre de cacao, de la glycérogélatine, du polyéthylèneglycol, de la laurine et d'autres substances couramment utilisées à cet effet. En dehors des additifs mentionnés ci-dessus, on peut encore trouver dans les agents anti-tumeurs selon l'invention des substances utilisées normalement en tant que véhicules pour composi- tions pharmaceutiques. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples les indications de parties et de pourcentage s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 On dissout 2,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-propionyl-5- fluoro-uridine dans 25 ml de dioxanne et on refroidit la solution à la glace. On ajoute à la solution 2 ml de triéthylamine et 1,7 g de chlorure de 2-benzoyle et on fait réagir à température ambiante pendant 15 min puis à 70 C pendant 30 min. On refroidit le liquide de réaction et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On concentre le filtrat sous vide et on purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme). On rodissout la substance huileuse puri- fiée dans 15 ml environ de diméthylsulfoxyde et on ajoute goutte à goutte cette solution à 400 ml environ d'eau glacée sous agitation vigoureuse; il se forme un précipité qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à température ambiante sous vide; rendement: 1,5 g,soit 56,4% de 3-(2-méthylbenzoyl)-2'-désoxy-3',5'- di-O-propionyl-5-fluoro-uridine pulvérulente. XEtOH25,m Spectre d'absorption dans l'ultratiolet: 255,5 nm Spectre de résonance magnétique nucléaire: (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,80 (d, H6), 6,19 (t large, H1,), environ 2,5 (m, H2,), 5,10-5,30 (m, H3,) 4,16-4,42 (m, H41, H5,), 2,10-2,54 (m, 2 x COCH2), 0,98-1,26 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle:7,63 (d, H6), 7,12-7,56 (m, H3, H4, H5), 2,62 (s, CH3) Analyse élémentaire: C23H25FN208 Calculé (%): C 57,98; H 5,29; N 5,88 Trouvé (%.) : C 57,82; H 5,49; N 5,99 EXEMPLE 2 On dissout 2,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-propionyl- 5-fluoro-uridine dans 25 ml de dioxanne sec et on refroidit la solu- tion à la glace. On ajoute à la solution 2 ml de triéthylamine et 1,8 g de chlorure de 3-fluorobenzoyle et on fait réagir à tempéra- ture ambiante pendant 15 min, puis à 60 C pendant 30 min. On termine comme décrit dans l'exemple 1; rendement: 2,05 g (71,5%) de 3-(3-fluorobenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-propionyl-5-fluoro-uridine. kEtOH 5,5n Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: 251,5 nm Max Spectre de résonance magnétique nucléaire: & (ppm, CDC1 3) Partie uridine: 7,81 (d, H6), 6,18 (t large, H1,), environ 2,5 (m, H2,), 5,19-5,36 (m, H3,), 4, 24-4,48 (m, H4, H5,), 2,20-2,60 (m, 2 x COCH2), 1,05-1,32 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,28-7,76 (m, H aromatique) Analyse élémentaire: C22H22F20208 Calculé (%): C 55,00; H 4,62; N 5,83 Trouvé (%): C 55,28; H 4,77; N 6,02 EXEMPLE 3 On dissout 2,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-propionyl- -fluorouridine dans 25 ml de dioxanne sec et on refroidit la solu- tion à la glace. On ajoute 2 ml de triéthylamine et 2,2 g de chlo- rure de 2,3-diméthoxybenzoyle et on fait réagir à température ambiante pendant 30 min, puis à 50 C pendant 30 min. On refroidit le liquide de réaction et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On con- centre le filtrat sous vide et on purifie le résidu par chromato- graphie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme). On laisse la substance huileuse purifiée reposer à température ambiante pendant une nuit. Elle cristallise en partie. On provoque une cristallisation totale en ajoutant une petite quan- tité d'éthanol; on filtre les cristaux; rendement: 2,3 g, soit 79,0% de 3-(2,3-diméthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-0-propionyl-5- fluoro-uridine fondant à 84,5-86 C. kEtOR 6,,37n Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: 264,5, 327 nm max Spectre de résonance magnétique nucléaire: J (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,72 (d, H6), 6,27 (t large, H1,), environ 2,5 (m, H2,), 5,16-5,32 (m, H3, ), 4,18-4,48 (m, H4, H5,), 2,14-2,48 (m, 2 x COCH2), 1,05-1,32 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,46-7,64 (m, H6), 7,10-7,26 (m, H4, H5), 3,86 (s, OCH3), 3,84 (s, OCH3) Analyse élémentaire: C24H27FN201 24 27 2 10 Calculé (%) C 55,17; H 5,21; N 5,36 Trouvé (%): C 55,27; H 5,37; N 5,50 13 2476086 EXEMPLE 4 On dissout 3,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-myristoyl- -fluoro-uridine dans 20 ml de dioxanne sec et on refroidit la solu- tion à la glace. On ajoute 2,1 ml de triéthylamine et 1,4 g de chlo- rure de 4-méthylbenzoyle et on fait réagir à température ambiante pendant 3 h. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine et on concentre le filtrat sous vide. On purifie le résidu par chromato- graphie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme). On redissout la substance huileuse purifiée dans l'éthanol et on concentre sous vide; on obtient un résidu cristal- lisé; rendement, après recristallisation dans l'éthanol: 1,25 g, soit 35,4% de 3-(4-méthylbenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-myristoyl-5- fluoro-uridine fondant à 76-77 C. xE tOH,3n Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: xt 2,63 nm Max Spectre de résonance magnétique nucléaire: % (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,74 (d, H6), 3,26 (t large), H1,), environ 2,5 (m, H2,), 5,14-5,32 (m, H3,), 4, 20-4,44 (m, H4,, H5,), 2,20-2,54 (m, 2 x COCH2), 1,04-1,84 (m, 22 x CH2), 0,76-1,00 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle:7,78 (d, H2, H6), 7,30 (d, H3, H5), 2,42 (s, CH3) Analyse élémentaire: C45H69FN208 Calculé (%): C 68,85; H 8, 86; N 3,57 Trouvé (%): C 68,76; H 8,55; N 3,79 EXEMPLE 5 On dissout 3,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-palmitoyl- -fluoro-uridine dans 25 ml de dioxanne sec et on refroidit la solu- tion à la glace. On ajoute 2 ml de triéthylamine et 1,9 g de chlo- rure de 2,3-diméthoxybenzoyle et on fait réagir à température am- biante pendant 10 min, puis à 70 C pendant 1 h 30 min. On refroidit le liquide de réaction et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité. On concentre le filtrat sous vide et on redissout le résidu à chaud dans l'éthanol; on laisse reposer la solution; on obtient des cristaux qui, après recristallisation dans l'éthanol, donnent 2,95 g, soit un rendement de 80,2%, de 3-(2,3-diméthoxy- benzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-palmitoyl-5-fluoro-uridine fondant à 77-78 C. Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: EtOH 264,5, 327 nm max Spectre de RMN: (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,76 (d, H6), 7,31 (t large, Hl,), environ 2,4 (m, H2,), 5,18-5,34 (m, H3,), 4,22-4,48 (m, H4., H5,), 2,10-2, 55 (m, 2 x COCH2), 1,08-1,80 (m, 26 x CH2), 0,76-1,06 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,59 (dd, H6), 7,12-7,28 (m, H4, H5), 3,90 (s large, 2 x OCH03) Analyse élémentaire: C50H79FN2010 Calculé (%): C 67,69; H 8,98; N 3,16 Trouvé (%): C 68,09; H 9,11; N 2,99 EXEMPLE 6 On dissout 3,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-butanoyl- -fluoro-uridine dans 20 ml de dioxanne sec et on refroidit la solu- tion à la glace. On ajoute 3 ml de triéthylamine et 2,0 g de chlorure de benzoyle et on fait réagir à température ambiante pen- dant 2 h. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé et on concentre le filtrat sous vide. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme); rendement: 2,3 g, soit 60,7% de 3-benzoyl- 2'-désoxy-3',5'-di-O-butanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. kEtOH 5,5n Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: 253,5 nm max Spectre de résonance magnétique nucléaire: V(ppm, CDC13) Partie uridine: 7,76 (d, H6), 6,27 (t large, H1,), environ 2,5 (m, H2,), 5,15-5,32 (m, H3,), 4,204,46 (m, H41, H5,), 2,20-2,52 (m, 2 x COCH2), 1,44-1,92 (m, 2 x CH2), 1, 86-1,10 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,36-8,02 (m, H aromatique) Analyse élémentaire: C24H27FN208 Calculé (%): C 58,77; H 5,55; N 5,71 Trouvé (%): C 58,75; H 5,82; N 5,78 EXEMPLES 7-23 On fait réagir, comme décrit dans l'exemple 6, une 2'-désoxy-3 ',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridine avec un chlorure d'aroyle. Les 2'-désoxy3',5'-di-0O-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines obtenues dans chaque cas sont identifiées dans le tableau V ci-après avec leurs propriétés physiques caractéristiques. EXEMPLE 24 A une solution de 7,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 50 ml de dioxanne sec, on ajoute 3,7 ml de triéthylamine et 2,7 g de chlorure de benzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 2 h, puis à 60 C pendant 30 min. On refroidit le liquide de réaction et on le concentre sous vide. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave la solu- tion avec une solution aqueuse 0,1 N de soude caustique, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant pour.'élution: chloroforme). On redissout la substance huileuse obtenue dans 80 ml environ d'éthanol et on traite la solution par le charbon actif. On distille l'éthanol sous vide et on purifie à nouveau le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme). On sèche la substance huileuse purifiée à température ambiante sous vide; on obtient 7,9 g, soit un rendement de 90%, de 3-benzoyl-2'- désoxy-3';5'-di-O-n-pentanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. EtOH 53n Spectre UV: x 253 nm max Spectre de résonance magnétique nucléaire:b (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,79 (d, H6), 6,26 (t large, H1,) , environ 2,4 (m, H2,), 5,16-5,32 (m, H3,), 4,20-4,56 (m, H4, H5,), 2,082,64 (m, 2 x COCH2), 1,16-1,84 (m, 4 x CH2), 0,80-1,08 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,36-8,02 (m, H aromatique) Analyse élémentaire: C26H31FN208 Calculé (%): C 60,22; H 6,03; N 5,40 Trouvé (%): C 60,33; H 6, 08; N 5,55 *EXEMPLES 25-29 En opérant comme décrit dans l'exemple 24, on a pré- paré les 2'-désoxy-3',5'-di-O-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines iden- tifiées dans le tableau VI ci-après, dans lequel on trouvera également les structures, rendements et caractéristiques physiques des produits. EXEMPLE 30 A une solution de 7,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 50 ml de dioxanne sec, on ajoute 4,0 ml de triéthylamine et 3,4 g de chlorure de 3-méthylbenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 5 h, puis on concentre le liquide de réaction sous vide. On redissout le résidu dans l'acé- tate d'éthyle et on lave la solution avec une solution aqueuse 0,1 N de soude caustique, puis avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie à deux reprises sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloro- forme). La substance huileuse purifiée est séchée à température ambiante sous vide; rendement: 6,0, soit 66%, de 3-(3-méthyl- benzoyl)-2 '-désoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. EtOH 28m Spectre UV: tOH 258 mn max Spectre de résonance magnétique nucléaire: EXEMPLE 31 En opérant comme décrit dans l'exemple 30, mais avec le chlorure de benzoyle,on obtient 7,4 g (84%) de 3-benzoyl-2'- désoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple24. EXEMPLE 32 A une solution de 7,5 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine dans 50 ml de dioxanne sec, on ajoute ,7 ml de triéthylamine et 3,6 g de chlorure de benzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 4 h. On concentre le liquide de réaction sous vide et on redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution aqueuse 0,1 N de soude caustique, puis avec une saumure saturée et on sèche sur sul- fate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie à deux reprises sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloro- forme). On sèche la substance huileuse purifiée à température ambiante sous vide; on obtient 8,1 g, soit un rendement de 87%, de 3-benzoyl-2'désoxy-3',5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple 25. EXEMPLE 33 A une solution de 7,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n pentanoyl-5-fluorouridine dans 50 ml de dioxanne sec, on ajoute 3,7 ml de triéthylamine et 3,4 g de chlorure de 3,5-diméthylbenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 1 h, puis à 60C pen- dant 30 min. On refroidit le liquide de réaction et on traite ensuite comme décrit dans l'exemple 24; rendement: 6,6 g, soit 71%, de 3-(3,5-diméthylbenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5-fluoro- uridine à l'état de substance huileuse. kEtOit63n Spectre UV:max 263 nm Spectre de résonance magnétique nucléaire: S(ppm, CDC13) Partie uridine: 7,79 (d, H6), 6,28 (t large, H1,) , environ 2,4 (m', H2,), 5,16-5,32 (m, H3,), 4,20-4,46 (m, H4,, H 5), 2, 14-2,52 (m, 2 x COCH2), 1,16-1,84 (m, 4 x CH2), 0,82-1,04 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,54 (s, H2, H6), 7,30 (s, H4), 2,34 (s, 2 x CH3) Analyse élémentaire: C28H35FN2 0 28 35 2 8 Calculé (%): C 61,53; H 6,45; N 5,12 Trouvé (%); C 61,69; H 6,63; N 5,31 EXEMPLE 34 En opérant comme décrit dans l'exemple 33, mais avec le chlorure de 3méthylbenzoyle, on obtient 6,6 g, soit un rendement de 73%, de 3-(3-méthylbenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5- fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à celles de la subs- tance huileuse obtenue dans l'exemple 30. EXEMPLE 35 A une solution de 7,5 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-n- hexanoyl-5-fluorouridine dans 50 ml de dioxanne sec, on ajoute 3,7 ml de triéthylamine et 3,2 g de chlorure de 3-fluorobenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 4 h, puis à 60 C pendant 30 min. On refroidit le liquide de réaction, puis on traite comme décrit dans l'exemple 30; rendement 7,0 g, soit 73%, de 3-(3- fluorobenzoyl)-2'-désoxy-3 ',5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Spectre UV: EtOH 252 nm max Spectre de RMiN: (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,77 (d, H6,), 6,24 (t large, Hl,)i environ 2,4 (m, H2,), 5,14-5,30 (m, H31), 4,20-4,56 (m, H4,, H5,), 2,04-2,68 (m, 2 x COCH2) 1,12-1,82 (m, 6 x CH2), 0,78-1,04 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,24-7,84 (m, H aromatique) Analyse élémentaire: C28H34F2N208 Calculé (%): C 59,57; H 6,07; N 4,96 Trouvé (:) : C 59,69; H 6,31; N 5,02 EXEMPLES 36-43 En opérant comme décrit dans l'exemple 35, avec la même durée de réaction ou avec une durée de réaction différente mais indiquée dans le tableau VII ci-après, on prépare les 2'-désoxy- 3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines identifiées dans le tableau VII ci-après, dans lequel on trouvera également les struc- tures, rendement et caractéristiques physiques de ces produits. EXEMPLE 44 A une solution de 7,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 50 ml d'acétônitrile sec, on ajoute en refroidissant à la glace 7,8 ml de triéthylamine et 2,6 g de chlorure de benzoyle. On fait réagir à température ambiante pen- dant 3 h, puis à 50-60 C pendant 10 min. On refroidit le liquide de réaction, puis on concentre sous vide et on purifie le résidu par chromatographie à deux reprise sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme). On sèche la substance huileuse purifiée à température ambiante sous vide; rendement: 7,0 g, soit 79%, de 3-benzoyl-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5-fluoro- uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à cellesde la substance huileuse obtenue dans l'exemple 24. EXEMPLE 45 A une solution de 7,5 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine dans 50 ml de dioxanne, on ajoute 5,2 ml de triéthylamine et 2,6 g de chlorure de benzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 2 h, puis à 50-60 C pendant 30 min. On refroidit le liquide de réaction et on élimine les insolubles par filtration. On traite le filtrat comme décrit dans l'exemple 44; on obtient 7,1 g, soit un rendement de 76%7., de 3-benzoyl-2'-désoxy- 3',5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à celles de la substance obtenue dans l'exemple 25. EXEMPLE 46 On opère comme décrit dans l'exemple 44, mais avec le chlorure de 2méthylbenzoyle; on obtient 6,8 g, soit 75%, de 3-(2-méthylbenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5-fluoro- uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple 26. EXEMPLE 47 A une solution de 1,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 10 ml de dioxanne sec, on ajoute en refroidissant à la glace 0,52 ml de triéthylamine et 0,54 g de bromure de benzoyle. On fait réagir à température ambiante pen- dans 15 min, puis à 70 C pendant 30 min. On concentre le liquide de réaction sous vide. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle puis on lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec une saumure saturée; on traite ensuite comme décrit dans l'exemple 30; on obtient 0,75 g, soit 607., de 3-benzoyl- 2'-désoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple 24. EXEMPLE 48 A une solution de 7,5 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 4,6 ml de triéthylamine et 2,7 g de chlorure de 3-fluorobenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 3 h, puis à 50-60 C pendant 1 h. On refroidit le liquide de réaction et on lave avec une solution aqueuse 0,1 N de soude caustique, puis avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on traite le résidu comme décrit dans l'exemple 30; on obtient 6,0 g, soit 63%, de 3-(3-fluorobenzoyl)- 2'-désoxy-3',5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple 35. EXEMPLE 49 A une solution de 7,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 50 ml de dioxanne sec, on ajoute 6,3 ml de triéthylamine et 5,7 g de chlorure de 3,5-diméthyl- benzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 4 h. On traite le liquide de réaction comme décrit dans l'exemple 30; on obtient 5,9 g, soit 63%, de 3-(3,5-diméthylbenzoyl)-2'-désoxy-3',5'- di-O-n-pentanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple 33. EXEMPLE 50 A une solution de 4,1 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 20 ml de dioxanne sec, on ajoute 2,1 ml de triéthylamine et 2,6 g de chlorure de 2,3-diméthoxy- benzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 1 h, puis à 60 C pendant 1 h. On refroidit le liquide de réaction et on le concentre sous vide. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution aqueuse 0,1 N de soude caustique,puis avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme). On redissout la substance huileuse dans 30 ml environ d'éthanol et on traite la solution par le charbon actif. On distille l'éthanol sous vide et on purifie à nouveau le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme); on obtient 4,7 g, soit 81,0%, de 3-(2,3-diméthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'- di-O-n-pentanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Spectre UV: EtOH 265, 327 nm max Spectre de RMN: (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,72 (d, H6), 6,26 (t large, Hi,), environ 2,4 (m, H2,), 5,16-5, 32 (m, H3,), 4,20-4,46 (m, H41, H5,), 2,02-2,68 (m, 2 x COCH2), 1,20-1,84 (m, 4 x CH2), 0,82-1,06 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,50-7,62 (m, H6), 7,10-7,22 (m, H4, H), 3,88 (s, CH30), 3,86 (s, CH30) Analyse élémentaire: C28 H 35FN2010 Calculé (%): C 58,13; H 6,10; N 4,84 Trouvé (%): C 57,85; H 6,20; N 4,67 EXEMPLES 51-53 En opérant comme décrit dans l'exemple 50, on a préparé les 2'-désoxy-3', 5'-di-O-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines identifiées dans le tableau VIII ci-après avec leurs structures, les rendements et les caractéristiques physiques de ces produits. EXEMPLE 54 A une solution de 2,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine dans 30 ml de chloroforme, on ajoute 0,95 ml de triéthylamine et 1,08 g de chlorure de 4-n-propoxy- benzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 1 h, puis à 5060 C pendant 30 min. On refroidit le liquide de réaction et on lave avec une solution aqueuse 0,1 N de soude caustique, puis avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme). On sèche la substance huileuse purifiée à température ambiante sous vide; rendement: 2,1 g, soit 77,87% de 3-(4-n-propoxybenzoyl)-2'-désoxy-3 ',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoro- uridine à l'état de substance huileuse. Spectre UV: XEtOH 220, 288 mn max Spectre de RMN: b(ppm, CDC13) Partie uridine: 7,78 (d, H6), 6,24 (t large, Hl,), environ 2,4 (m, H2'), 5,16-5, 28 (m, H3,), 4,24-4,52 (m, H4,, H5,), 2,24-2,46 (m, 2 x COCH3), 1,20-1,92 (m, 6 x CH2), 0,82-1,10 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,86 (d, H2, H6), 6, 92 (d, H3, H5), 3,99 (t, CH20), environ 1,7 (m, CH2), environ 1,0 (m, CH3) Analyse élémentaire: C31H41FN209 Calculé (%): C 61,58; H 6,83; N 4,63 Trouvé (%): C 61,35; H 6,98; N 4,43 EXEMPLE 55 A une solution de 2,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 30 ml de chloroforme, on ajoute 1,0 ml de triéthylamine et 0,98 g de chlorure de 2-méthoxybenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 5 h. On traite le liquide de réaction comme décrit dans l'exemple 54; on obtient 2,1 g, soit 79,8%, de 3-(2-méthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-penta- noyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Spectre V: X EtOHa 259, 322 nm Specre V:max Spectre de RMN: b(ppm, CDC13) Partie uridine: 7,69 (d, H6), 6,16 (t large, H1,), environ 2,4 (m, H2,), 5,14-5,28 (m, H3,), 4,18-4,40 (m, H4, H5,), 2,18-2,46 (m, 2 x COCH2), 1, 14-1,80 (m, 4 x CH2), 0,84-0,98 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 8,06 (dd, H6), 7,52 (td, H4), 7,04 (t, H5), 6,92 (d, H3), 3,78 (s, CH30) Analyse élémentaire: C27H33FN209 Anayselentire: 27H33FN209 Calculé (%): C 59,12; H 6,06; N 5,11 Trouvé (%): C 58,68; H 6,02; N 4,80 EXEMPLE 56 A une solution de 2,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 30 ml de chloroforme, on ajoute 1,0 ml de triéthylamine et 1,2 g de chlorure de 2,3-diméthoxybenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 30 min, puis à 50-60 C 23 2476086 pendant 2 h. On refroidit le liquide de réaction, puis on traite comme décrit dans l'exemple 54; on obtient 4,6 g, soit 79,3% de 3-(2,3-diméthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5-fluoro- uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques phy- siques de cette substance sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple 50. EXEMPLE 57 A une solution de 4,1 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 10 ml de pyridine, on ajoute 4,3 g de chlorure de 4-n-butoxybenzoyle. On fait réagir à 50-60 C pendant 12 h. On concentre le liquide de réaction sous vide. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une saumure saturée, puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on soumet le résidu à chromatographie sur colonne et au traitement par le charbon actif, comme décrit dans l'exemple 50; on obtient 4,6 g, soit 78,0%, de 3-(4-n-butoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5- fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Spectre UV: xEtOH 221, 289 nm max Spectre de RMN: 6 (ppm, CDC13): Partie uridine: 7,76 (d, H6), 6,27 (t large, Hl,), environ 2,4 (m, H2,), 5,16-5, 32 (m, H3,), 4,20-4,58 (m, H4", H5,), 2,04-2,69 (m, 2 x COCH2), 1,15-1,96 (m, 4x CH2), 0,82-1,12 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,88 (d, H23 H6), 6, 95 (d, H3, H5), 4,06 (t, CH20), environ 1,7 (m, 2 x CH2), environ 1,0 (m, CH3) Analyse élémentaire: C30H39FN209 Calculé (%): C 61,01; H 6,66; N 4, 74 Trouvé (%): C 61,00; H 6,74; N 5,16 EXEMPLE 58 A une solution de 4,1 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 20 ml de dioxanne, on ajoute, en refroidissant à la glace, 2,1 ml de triéthylamine et 2,1 g de chlorure de 4-n-butoxybenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 30 min, puis à 50-60 C pendant 2 h. On traite le liquide de réaction comme décrit dans l'exemple 50; on obtient 5,0 g, soit 84,6%, 3-(4-n-butoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-pentanoyl-5-fluoro- uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques phy- siques de cette substance sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple 57. EXEMPLE 59 A une solution de 2,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine dans 40 ml d'éther éthylique, on ajoute 0,95 ml de triéthylamine et 0,93 g de chlorure de 3-méthoxybenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 10 h. On refroidit le liquide de réaction, puis on traite comme décrit dans l'exemple 54; on obtient 1,6 g, soit 61,5%7., de 3-(3-méthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'- di-O-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Spectre UV: EtOH 220, 261, 318 nm Spectr U V:max Spectre de RMN: b(ppm, CDC13) Partie uridine: 7,76 (d, H6), 6,24 (t large, Hi,), environ 2,4 (m, H2,), 5,14-5,28 (m, H3,), 4,26-4,44 (m, H4, HS,), 2,18-2,50 (m, 2 x COCH2) , 1,20-1,74 (m, 6 x CH2), 0,82-0,96 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,12-7, 50 (m, H aromatique), 3,86 (s, CH30) Analyse élémentaire: C29H37FN209 Calculé (%): C 60,41; H 6,47; N 4,86 Trouvé (%): C 60,15; H 6,52; N 4,71 EXEMPLE 60 A une solution de 4,4 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute 3,5 ml de triéthylamine et 3,4 g de chlorure de 4-méthoxybenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 6 h. On concentre le liquide de réaction sous vide et on redissout le résidu dans l'acé- tate d'éthyle. On traite la solution dans l'acétate d'éthyle comme - décrit dans l'exemple 54; on obtient 4,5 g (78,07.) de 3-(4-méthoxy- benzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. EtOH 21 8 Spectre UV: x 21 287 max Spectre de RMN: -S (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,75 (d, H6), 6,24 (t large, Hi,), environ 2,4 (m, H 2,), 5,08-5, 34 (m, H3,), 4,18-4,54 (m, H4,, H5,), 2,04-2,64 (m, 2 x COCH2), 1,16-1,90 (m, 6 x CH2), 0,76-1,06 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,87 (d, H2, H6), 6, 93 (d, H3, H5), 3,86 (s, CH30) Analyse élémentaire: C29H37FN209 Calculé (0): C 60,41; H 6,47; N 4,86 Trouvé (%): C 60,78; H 6,59; N 4,69 EXEMPLE 61 A une solution de 4,4 g de 2'-désoxy-3',5'-di-0-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute 3,5 ml de triéthylamine et 4,0 g de chlorure de 2,3-diméthoxybenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 2 h, puis à 50-60 C pendant 1 h. On concentre le liquide de réaction sous vide et on redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On traite la solution dans l'acétate d'éthyle comme décrit dans l'exemple 54; on obtient 3,9 g, soit 64,3%, de 3-(2,3-diméthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di- 0-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substance sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple 52. EXEMPLE 62 A une solution de 4,4 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine dans 20 ml de dioxanne, on ajoute 2,1 ml de triéthylamine et 2,2 g de chlorure de 4-n-propoxybenzoyle. On fait réagir à température ambiante pendant 30 min, puis à 60 C pendant 30 min. On refroidit le liquide de réaction et on le concentre sous vide. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution aqueuse 0,1 N de soude caustique, puis avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme). On sèche la substance huileuse puri- fiée à température ambiante sous vide; on obtient 5,1 g, soit 84,3%., de 3-(4-n-propoxybenzoyl-2'-désoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyle-5-fluoro- uridine à l'état de substance huileuse. Les caractéristiques physiques de cette substances sont identiques à celles de la substance huileuse obtenue dans l'exemple 54. 26 2476086 EXEMPLES 63 à 70 En opérant comme décrit dans l'exemple 62, on a préparé les 2'-désoxy-3', 5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines identifiées dans le tableau IX ciaprès, dans lequel on trouvera également les structures, les rendements et les caractéristiques physiques des produits obtenus. EXEMPLE 71 En partant de la 2'-désoxy-3',5'-di-O-n-hexanoyl- -fluoro-uridine et du chlorure de 4-méthoxybenzoyle, on fait réagir et on traite ensuite comme décrit dans l'exemple 60. On fait cris- talliser la substance huileuse obtenue dans l'éthanol; on obtient la 3-(4-méthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n-hexanoyl-5-fluoro- uridine à l'état d'aiguilles cristallisées blanches fondant à 81-82 C, avec un rendement de 75,0%. EtOR Spectre UV: X 221, 287 nm Spectre de RMN: (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,75 (d, H6), 6,24 (t large, Hi,), environ 2,4 (m, H2,), 5,08-5, 34 (m, H3,), 4,18-4,54 (m, H4, H5,), 2,04-2,64 (m, 2 x COCH2), 1,16-1,90 (m, 6 x CH2), 0,76-1,06 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,87 (d, H2, H6), 6, 93 (d, H3, H5), 3,86 (s, CH30) Analyse élémentaire: C 29H37FN209 Calculé (%): C 60,41; H 6,47; N 4,86 Trouvé (%): C 60,30; H 6,73; N 4,80 EXEMPLES 72-74 On fait cristalliser les substances huileuses obte- nues dans les exemples 53, 64 et 69 dans l'éthanol, comme décrit dans l'exemple 71; on obtient la 3-(4-méthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3', '-di-0-npentanoyl-5-fluoro-uridine fondant à 84-85 C avec une rendement de 74,0%, la 3-(4-éthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine fondant à 90-91 C avec un rendement de ,0% et la 3-(4-éthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3'T;5'-di-0-n-pentanoyl-5- fluoro-uridine fondant à 88,89 C avec un rendement de 86,0% dans tous les cas sous les formes d'aiguilles cristallisées blanches. Les caractéristiques physiques de ces substances sont identiques en ce qui concerne les spectres d'absorption dans l'ultraviolet, les spectres de RMN et les résultats d'analyse élémentaire à celles des substances huileuses correspondantes obtenues dans les exemples 53, 64 et 69. EXEMPLE 75 A une solution de 3,0 g de 2'-désoxy-3',5'-di-O-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine dans 30 ml de dioxanne sec, on ajoute 2,0 ml de triéthylamine et 1,6 g de chlorure de 3,4-méthylène- dioxybenzoyle. On fait réagir à 70 C pendant 1 h. On refroidit le liquide de réaction et on le concentre sous vide. On redissout le résidu par l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution aqueuse 0,1 N de soude caustique puis avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on redissout le résidu dans une petite quantité de chloroforme; on élimine les insolubles en filtrant. On purifie le filtrat par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant pour l'élution: chloroforme); on obtient 1,2, soit 29,0%, de 3-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-2'- désoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoro-uridine à l'état de substance huileuse. Spectre UV: XEtmaxOH 206, 236, 278, 321 max. Spectre de RMN: (ppm, CDC13) Partie uridine: 7,78 (d, H6), 6,28 (t large, H1,), environ 2, 4 (m, H2,), 5,18-5,32 (m, H3,), 4,24-4,56 (m, H4, H5,), 2,20-2,52 (m, 2 x COCH2), 1,18-1,84 (m, 4 x CH2), 0,88-1,00 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7, 52 (dd, H6), 7,38 (d, H5), 6,86 (d, H2), 6,08 (s, CH2). EXEMPLE 76 Ea partant de la 2'-désoxy-3'1,5'-di-0-n-hexanoyl-5- fluoro-uridine et du chlorure de 3,4-méthylène-dioxybenzoyle, on fait réagit et on traite ensuite comme décrit dans l'exemple 75; on obtient 1,3 g (32,0%) de 3-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-2'-désoxy- 3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine. Spectre UV: XEtOH 206, 236, 278, 321 max Spectre de RMN: & (ppm, CDCl3) Partie uridine: 7,74 (d, H6), 6,26 (t large, Hl,), 5,18-5,28 (m, H3,), 4,24-4,42 (m, H4, HS,) 2,18-2,50 (m, 2 x COCH2, 1,18-1,76 (m, 6 x CH2), 0,82-0,98 (m, 2 x CH3) Partie benzoyle: 7,50 (dd, H6), 7,36 (d, H5), 6,86 (d, H2), 6,06 (s, CH2) On donne ci-après des exemples de formulation pour médicaments anti-tumeur selon l'invention. (A) Compositions pharmaceutiques en capsules dures: Formulation 1: 3-(4-méthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-0-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine 100 mg Lactose 160 mg Cellulose cristalline 27 mg Hydroxypropylceilulose à bas degré de substi- tution 10 mg Stéarate de magnésium 3 mg Total 300 mg On forme des capsules (n 2) selon une technique classique, chaque capsule contenant les composants ci-dessus aux quantités indiquées. En général, on peut administrer de 3 à 9 capsules par voie orale, par jour, à des patients adultes. Furmulation 2: Un composé selon l'invention 80 mg Esters de sucre d'acides gras 20 mg Lactose 165 mg Cellulose cristalline 24 mg Hydroxypropylcellulose à bas degré de substitution 8 mg Stéarate de magnésium 3 mg Total 300 mg Le composé selon l'invention, dont il estquestion dans la formulation ci-dessus, peut consister en l'un ou l'autre des suivants: 3-(4-méthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-O-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine 3-(2,3-diméthoxybenzoyl-2'-désoxy-3',5'-di-O- n-propionyl-5-fluoro-uridine On forme, par une technique classique, des capsules contenant chacune les composants ci-dessus aux proportions indiquées. En général, on peut administrer de 3 à 9 capsules par voie orale et par jour à des patients adultes. Formulation 3: Un composé selon l'invention 80 mg Polyéthylèneglycol 6000 20 mg Lactose 161 mg Cellulose cristalline 21 mg Hydroxypropylcellulose 8 mg Carboxyméthylcellulose 5 mg Talc 5 mg Total 300 mg Le composé selon l'invention, dont il est question dans la formulation ci-dessus, peut consister en l'un ou l'autre des suivants: 3-(4-méthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-0-n- hexanoyl-5-fluoro-uridine * 3-(4-éthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-0-n- pentanoyl-5-fluoro-uridine On forme d'abord, selon une technique usuelle, des pilules à partir du composé selon l'invention, du polyéthylèneglycol 6000, du lactose, de la cellulose cristalline et de l'hydroxypropyl- cellulose. On mélange ensuite les pilules avec de la carboxyméthyl- cellulose et du talc et on introduit le mélange de la manière habituelle dans des capsules n 2 en quantité telle que chaque capsule contienne les composants ci-dessus aux proportions indiquées. En général, on peut administrer de 3 à 9 capsules par jour par voie orale à des patients adultes. (B) Compositions pharmaceutiques en capsules molles: Formulation: Un composé selon l'invention 50 mg Polyéthylèneglycol 400 250 mg Propylèneglycol 10 mg Cire d'abeillesblanchie 10 mg Total 320 mg Le composé selon l'invention, dont il est question dans la formulation cidessus, peut consister en l'un des suivants: 3- (4-méthoxybenzoyl)-2'désoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine, 3-(3-fluorobenzoyl)-2'désoxy-3',5'-di-0-n-palmitoyl-5-fluoro-uridine, 3-(2-méthylbenzoyl)-2'désoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoro-uridine, 3-(3-méthylbenzoyl)-2'désoxy-3',5'-di-0-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine, 3-benzoyl-2'-désoxy-3',5'di-0-n-hexanoyl-5-fluoro-uridine, 3-(4-n-propoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-di-0-n-pentanoyl-5-fluoro- uridine. On forme, de la manière habituelle, des capsules contenant chacune les composants indiqués ci-dessus aux doses spécifiées. En règle générale, on peut administrer de 3 à 9 capsules par jour par voie orale à des patients adultes. (C) Compositions pharmaceutiques sous forme de sirops. Formulation 1: Une fiole contenant les composants ci-après: 3-(4-méthoxybenzoyl)-2'-désoxy-3',5'-0-n-hexanoyl- -fluoro-uridine 10 mg Carboxyméthylcellulose, dérivé de calcium 4 mg Sucre blanc 486 mg Total 500 mg Formulation 2: Une ampoule contenant les composants ci-après: Polyéthylèneglycol 400 3 000 mg Eau purifiée 1 000 mg Total 4 000 mg Pour l'administration orale, la solution contenue dans l'ampoule est ajoutée à la fiole et le mélange est agité avec soin. Le sirop obtenu correspond à une dose et peut être administré par voie orale de 3 à 9 fois par jour. Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre. TABLEAU I Composé administré Valeur correspondant à Valeur correspondant a DLlo Indice (R) n T/C = 0,70 (mg/kg) T/C = 0,50.(mg/kg) (mg/kg) thérapeutique de la formule générale o 2,3-diméthoxy 1 25 44 90 2,05 2,3-diméthoxy 14 41 89 130 1,46 H (non substitué) 2 23 43 - - 3-méthyle 2 8 23 96 4,17 o 2-méthyle 5 4 11 - - -4 2,3-diméthoxy 5 6 18 33 1,83 3-fluoro 5 1 8 24 3,00 O 2,3-diméthoxy 6 6 20 36 1,80 o 3-fluoro 6 7 21 41 1,95 A 22 72 108 1,50 c= B 19 45 70 1,55 U C 6 15 24 1,60 o D.5. 12 19 1,58 El a E 18 55 71 1,29 r-à o co o-s -.4 CD TABLEAU II Composé administré Valeur correspondant a DL10 Indice (R) n T/C = 0,50 (mg/kg) (mg/kg) thérapeutique m de la formule générale H (non substitué) 3 1,0 8,6 8,60 2-mméthyle " 2,0 9,5 4,75 c 3-méthyle 3,6 8,1 2,25 i 3,5 diméthyle " 6,0 22 3,67 3-fluoro " 13 30 2,31 2-chloro 13 33 2,54 2,4dichloro 14 31 2,21 H (non substitué) 4 1,0 9,4 9,40 a 2-méthyle " 5,9 13 2,20 3-méthyle l 5,7 16 2 81 4-méthyle " 5,3 12 2,26 2,4-diméthyle " 6,3 16 2,54 3-fluoro " 5,8 17 2,93 4-fluoro " 6,1 18 2,95 3-chloro 8,6 23 2, 67 4-bromo " 10 26 2,60 3,5-dichloro " 13 37 2,85 _............ F 28 28 1,00 oe o a G 9,0 19 2,11 6 o H 62 91 1,50 C.4 I 41 89 2,17 No os co oo 0% 0% TABLEAU III -,DL Composé administré Valeur correspondant ài Valeur correspondant à 10DLlo Indice (R)m n T/C = 0,70 (mg/kg) T/C = 0,50 (mg/kg) (mg/kg) thérapeutique de la formule générale 2-méthoxy 3 3,6 10 36 3,60 3-méthoxy " 2,8 8,3 19 2,29 c 4-méthoxy 2,5 7,6 17 2,24 2-éthoxy 2,4 7,0 35 5,00 4j 4-éthoxy 1,2 5,3 27 5,09 > 4-n-propoxy " 1,8 7,4 24 3,24 _ 4-n-butoxy 1,0 4,0 19 4,75 2,3-diméthoxy 2,0 8,1 23 2,84 3,5-diméthoxy 3,0 9,7 36 3,71 2méthoxy 4 2,0 7,6 17 2,24 3-méthoxy ' 2,1 9,5 26 2,74 4-méthoxy " 0,9 4,2 12 2,86 2-éthoxy " 0,8 4,1 22 5,37 4-éthoxy " - 2,8 16 5,71 O 4-n-propoxy 1,1 4,3 20 4,65 4-n-butoxy " 2,4 8,0 20 2,50 2,3-diméthoxy " 2,3 8,0 23 2, 88 m F 14 28 28 1,00 a G 3,1 9,0 10 2,11 oo 8 l34 76 224 J 11I 34 76 2,24 ru CD o 0' TABLEAU IV Composé administré Valeur correspondant àValeur correspondant àDLlo Indice (R)m n T/C = 0,70 (mg/kg) T/C = 0,50 (mg/kg) (mg/kg) thérapeutique de la formule générale o 3,4-méthylènedioxy 3 1,8 7,4 12 1,62 ci:H3,4méthylènedioxy 4 2,7 7,6 15 1,97 X iK 25 70 61 0,87 aO L 9 37 43 1,16 0M 31 67 63 0,94 ci 31 67 63 0,94 r% o,' CO TABLFAU V Exem (R) et Rende- Analyse élémentaire Spectre UV Spectre de RMN (CDC13) (ppm) (R m 3 R e n d e - _ ple ment Formule empirique e EtOH de la formule Calculé: C, Hg N max partie uridine partie benzoyle n générale (I) % Trouvé %: C, He N nm 3-méthyle C25 H29 FN208 7,75(dH6) 6,26 (t large,H l') 7,60-7,80(nH2,H6) 7 71,6 59,52 5,79 5,55 257 environ 2,4(mH2') 5 >,125,32(m,H3')7,30-7,52(m,H4,H5 2 59,59 6,09 5,59 4,20-4,44(m,H4,H5) 2,12-2, 56(m,2xCOCH2) 2,40(s,CH3) 1,44-1,92(m,2xCH2) 0,84-1,12(m,2xCH3) ! 4méthyle 25 29 2 8 7 74(d H6) 6,26(t large,Hi') 7,79(dH H 6) CH 29 0 2 86 >2' 6 8 71,6 59,52 5,79 5,55 263,5 environ 2,4(m,H2) 5,15-5,32(mH3') 7,29(dH3H5) 2 59,55 6,82 5,58 4,22-4,45(m,H4',H5') 2,16-2,52(m,2xCOCH2) 242(s, 24, 42(s,CH3) 1,44-1,92(m,2xCH2) 0,84-1,08(m,2xCH3 3,4-diméthoxy C26H31 2 3 010 7,75(d.,H6) 6,26(t large.,H1') 7,55(s large, H2) 9 56,2 56>72 5>68 5, 09 280.5 environ 2,5(m,H2') 5,14-5,32(m,H3') 739(dH) 56>54 5>60 5,14 315, 5 4,20-4,46(m, H4'H5') 2,20-2,55(m,2xCOCH2) 6,88(dH5) 2_ 1,50-1,90(m, 2xCH2) 0, 84-1,10(m,2xCH3) 3,91(s,2xOCH3) 4fluoro -C24 26 2 2 8 7,78(d,H6) 6,27(t largeHi') 7,96(ddH2,6) 71 56,69 5.15 5,51 255 environ 2,5(m,H2') 5,17-5,34(m,H3') 718(t"H3H5 56,74 5,20 5,56 4,22-4,48(mH4',H5') 2,08-2, 60(m,2xCOCH2) 2 __________ - ____ ___ _1,46-1,96(m,2xCH2 0,84-1,20(m, 2xCH3) IN) 4-. 0% cc 0% O TABLEAU V (suite 1) Exem- et Rede Analyse élémentaire Spectre UV Spectre de RMN (CDC13) S (ppm) (Rm, Rende. pleen ment e Formule empirique EtOH de la formule Calculé %: C, H, N max Partie uridine Partie benzoyle n générale (I) i % Trouvé %: C, H, N nm 2méthyle C 31H.412FN8 7,78(d,H6) 6,27(t large,H') 7,16-7,68(m, H aromatique) 11 168,0 63,25 7,02 4,76 255,5 environ 2,4(m,H2') 5,14-5,32(m, H3') 2 68(sCH) >2 ' ' ' 3 2:68(s,CH3) |63,31 7,09 4,79 4,18-4,44(m,H4', H) 2,16-2,52(m,2xCOCH2) 3 _________ ___________1,08-1, 84(m,8xCH2) 0,72-1 04(m,2xCH3) 2,3-dithoxy 3 2, 3-diméthoxy C32H43FN2010 7,80(dH6) 6,34(t large,H1') 7,56-7,70(m,H116) 12 89,0 60,56 6,83 4,41 265, environ 2,5(m, H2') 5,20-5,36(m,H3') 7,18-7,32(m4+,115) 50,60 7,06 4,36 327 4,20-4,50(m, H4',H5') 2,16-2,56(m,2xCOCH2) 3,90(s,OCH3) 1,16-1,88(m,8xCH2) 0,76-1,08(m, 2xCH3) 3,88(s,OCH3) 3-fluoro 3OH36F2 N208 7,85(d,H6) 6,28(t large,Hi') 7, 28-7,90 (m ! H aromatique) 13 83,6 60,80 6,46 4,73 252 environ 2,5(m,H2') 5,16-5,35(m,H3') -. 60,77 6,48 4,70 4,20-4,48(m,H4',H') 2,20-2,56(m, 2xCOCH2) !__ 1____ __ J____ ________,10-l,84(m,8xCH2)0,76-1,05(m,2xCH3) 2méthyle 3 7 80(dH6 6,27(t large,H') 764(dH6) C33H4.52D8 J 6 1 j' (, 14 61, 6 64,27 7,35 4,54 255,5 environ 2,5(m,H2') 5,16-5,35(m,H3') 7,20-7,60(m, H3, 6 64,23 7,31 4,59 H4,H5) 4,22-4,48(mH4',H5') 2,18-2,52(m,2xCOCH) 2,68(s,CH3) __________________. _______1,16-l,90(m,lOxCH2) 0,76-1,04(m,2xCH 3) 2 o rO -,'I 0% o o 0% TABLEAU V (suite 2) R)et Exem- Rede-Analyse élémentaire Spectre UV; Spectre de RMN (CDC13)(ppm) (R)mRende- pe d nn Formule empiriquekEtOH a- ple! de la for ment pe de la formulem Calcule %: C, H. Nmax Partie uridine Partie benzoyle n générale (I)% Trouvé%: C, H. Nnm 2,3- diméthoxy69 C34H47FN2010 7,76(dH6) 6,29(t large,H1')7,58(dd,H6) 67,9 61, 627,154,23 265 environ 25(mH2 5,16-5,33(m,H31),14-7,30(mHH5 ?von2,5(m, H2') 5.6533(mH 43' 6 61,697,024,09 327.4,22-4,50(m,H49,H5') 2,16-2,54(m, 2xCOCH2) 3,87(sOCH3) i1_ 1_______96 ___(m______ l2) O 1,04(m. 2xCH 2) 33 ____ ___________1,14-l,96(mlOXCH) 072-1 04(m,2xCH3) 3,85(s,0CH3) -._t.7 n. -, ___ 84,0 u32n42'2m2u8 61,82 6,82 4,51 61,73 6,72 4,40 l1, zb[%tI6) 251,5 environ 2,5(m,H2') 4,26-4,50(m,H4 ',H5 ') 1,14-2, 00(mlOxCH2) 6,30(t largeHl') ,20-5,36(m,H3') 2,22-2,58(m,2xCOCH23 0,74-1, 06(m,2xCH3) 7,24-7,92(m, H aromatique) hydrogène C40 59FN 28 6;7,80(dH6)6, 28(t large,H')7,40-8;10(m, H 17i(non substitu6) 4 92878(,t1> 41H61FN621;,0-800 18 |54,9 67,567,443,84 257,5 environ 2,5(m,H2')5 16-5 36(mH')I H aromatique) 2 3 1 8 67,598,413,81 4,20-4,48(mH4',H5') 2,15-2,60(m,2xCOCH2);2 38(sCH3) _{ 1' 1, 10-2,00(m,18xCH2)0,70-1,1O(m,2xCH3) -.4 mo 0% o co o% a-iluoro TABLEAU V (suite 3) xem- Jm Analyse lémentaire Spectre UV Spectre de RMN (CDC13)(ppm) Rende-3 n ment Formule empiriqueEtOH pede la formulementCalcHulé %, mp Hi. Nmax Partie uridine Partie benzoyle no générale (I) Trouvé%: C, H, N nm !2,4-diméthoxy C42H63FN2010 7,63(d,H6) 6,26(t large,H11)8,10(d,H6) 19 34 65,098,193,61 278 environ 2,5(m, H2)5,10-5,30(m,H3')6,57(ddH) I2 8,653,7H30 i 10 65,25 8,653,79 304 4,16-4,44(m,H4',H ') 2,20-2,50(m,2xCOCH2)6,36(d, H3) 1 4 1 5 > 2d,13) I 1,04-1,80(m,18xCH2) O 78-1,04(m, 2xCH3) 3,83(s, OCH3) !!. -3,74(s, OCH3) } hydrogène C44 672 8 7,60(d,H6) 6,07(t large,H') 7,10-7,85(m, hydogne Cusité 4H6FN2' 6O aromatique) (non substitué)43,268, 548,76 3,63 253 environ 2,4(m,H2')5,00-5,16(m,H3')H aromatique) 12 68,368, 75 3,87 4,05-4,35(m, H4',H ') 2,05-2,50(m,2xCOCH2) 1,00-1,80(m,22xCH2) 0, 70-1,OO(m,2xCH3) | 2-fluoro| | C44 H662N2 8 7,62(dH 6) 6,06(t large,H 1)6, 80-7,92(m, 21 I 42,3 66,988,43 3,55 250 environ 2,4(m, H2')5,00-5,20(mH) H aromatique) 6 J,43 3 12! 66,898,323,81 4,04-4,44(m,H4',H5') 2,04-2,48(m,2xCOCH2) ____________!_____ o______0,96-l,80(m,22xCH2)0,72-0,98(m,2xCH3) 2-méthyle 49H77FN208 7,71(d;H6 6, 16(t largeHi')7,54(d,H6) 22 39,2 69,979,23 3,33 254,5 environ 2,4(m, H2')5,06-5,24(mH3')7,07-7,46(m,H3, 143HH 14 69,89 8, 843,29 4,10-4,40(m,H4',H5') 2,15-2,45(m,2xCOCH2) 2H4'S) i t.l1,00-2,00(m, 26xCH2) 0,75-l,oo00(m,2xCH3)62 (s CH3 l,00-2,0O(mxCH2. 3 -.5 0% o C> Co os TABLEAU V (suite 4) Exem- (R) et j Analyse élémentaireSpectre UV Spectre de RIN (CDCl3) (ppm) m RiRende-Formule empirique EtOH pien él ment Calcul % C, H, N max Partie uridine Partie benzyl ela formule Trouvé %: C, H% N nm ênérale(1) 7% __ _ _ _ __ _ __ _ __ _ _ _ _ __ _ _ __ __ _ _ _ 3-fluoro C48H74F2N208 7,74(d,H6) 6,21(t large,H'11)7,20-7,76 (m, 23. 79,8 68,22 8,83 3,31 252 environ 2,4(m,H2') 5,10-5,28(m,3 H aromatique 14 i 68j17 8,53 3,35 4,20-4,44 aM, H4,H5') 2,16-2,44(m, 2xCOCH2 I.1, 12-1, 80(m,26xCH2) 0,76-1,02(m,2xCH3) i,,,,11i,i i i,i. i,, i,ii ii i.... w> \o M 0% o os 0% TABLEAU VI Exem- (R) et Rende-!Analyse élémentaireSpectre Spectre de RMN (CDCI3)(ppm) ml ment, i Formule empirique UV dplafuen % Calculé %: C, H. NEtOH Partie uridine Partie benzoyl n gnrala (f) Etat ITrouvé %: C, H, N max physique nm H 82 C 28H35FN28 7,79 (d,H6) 6,26 (t large,H'11)7,40-8,04 (m, (Cnonsubstitué 28 35 2 8 H a t (no suii subs-61,53 6,45 5,12 253 environ 2,4 (m, H2')5,16-5,32(m,H3 H aromatique) (4) tance 6.4- mH l huileusnce61, 716,545,29 4,20-4,57 (m, H4',H5') 2,07-2,65(m,2xCOCH2) 1,19-1,88(m,6xCH2) 0,78-1,08(m,2xCH3) 26 2-méthyle 79 C 27H33FN2 08 7,76 (d, H6) 6,26 (t large, H')7,16-7,68 (m, subs 60,9628 5,6 25 H aromatique, (3) subs- 60,89 6,25 5,26 255 environ 2,4 (m,H2')5,15-5,32(m, H3') tance! 6, 3 hilue60, 726,345,34 4,20-4,56(m, H4',H5)204-266(m,2xCOOCH22,68 (S, CH ,34 huileusel 604,72 h.lue 1,16-1,84(m 4xCH2) 0,80-1,08(m, 2xCH3) __ _ _ __ _ _ _ _ _ _ ___ ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2 I.8m 2 C 27 3- fluoro 76 |C26H30F2N2 80 252 7,79 (d, H6) 6,25 (t large, H1')7,24-7,88 (m, (3) sub7s- t 26H30F2N208 6j1 I rmtqe tance 82 56 522environ 2,4(m, H2') 5,16-5,32(m, H') aromatique) tance 158,20 5,64 5,22 24m 1/ > huileuse;58, 015,745,31 4,20-4,56(m,H4',HS')2,05-2,66(m,2xCOCH2), |__ _ _ ___ __ __ - _ 1,15-1,82(m, 4xCH2) 0,79-1,05(m,2xCH3) | i 28 3-méthyle | 83 C29H37FN208 258 7,76(d, H6) 6,25 (t large, H1')7,61-7,80(m,H (4) taubs- ce62,136,65 5,00 environ 2,4 (m, H2')5,12-5,30(mH3,) 6 tance 1 23' 7 -)'C huileuse 62,086,784,94 4,20-4,56(m, H4', H5') 2,04-2,66(m, 2xCOCH7,24-7, 54 (m, 1,12-182(m 6xCH2 0,77-1,02(m, 2xCH3)2,40 H 2 2,40 (S, CH3) o ru 01% oe 0% o o TABLEAU VI (suite) Analyse élémentaire Spectre Spectre de RMN (CDC13) 3 (ppm) Formule empirique UV Calculé %: C, H, N EtOH Partie uridine Partie benzoyle Trouvé %: C, H N max nm 29 H37 FN2 08 264 7,77 (d, H6) 6,22 (t large, Hi') 7,70(d,H2,H6) 62,13 6,65 5,00 eviron 2, 4m,H2) 5,10-5,28(mH3') 7,24(d,H3,H5 62,39 6,68 5,00 4,16-4,52(m,H4',H5') 2,00-2,64(m, 2xCO) 2,40 (S, CH3) 1,16-1,80(m, 6xCH2) 0,76-l,00(m,2xCH3) éru l%) os CD 0% o co TABLEAU VII Exemple (R) et n Rendement, % Analyse élémentaire Spectre UV m m Formule empirique n de la formule générale (I)Etat physique Calculé % C, HN Eti nm 1 max' Trouvé %: C, Hi N 36 2-méthyle 76 C29 37 FN208 256 Substance293 2825 (4)Substance 62,136,65 5,00 (4)huileuse 61,986,54 5,02 37 2,4dimâthyle 58 30 39 N2 8 265 Substrance303 2826 (4) Substance 62,70 6,84 4, 87 huileuse 62,386,92 4,81 38 2-chloro 70 C26H30 ClFN208 255 huileuse (3) Substance 56,475,475,07 56,655,55 4,81 ! 39 2,4-dichloro 71 C H Cl FN0 263 Substance 26 29 2 28 28 (3) huileuse; 53,164,984,77 53,235,15 4,53 '... ,.... ro 0% TABLEAU VII (suite 1) Exemple (R)m et n Rendement, % Analyse élémentaire Spectre UV de l fomule Formule empirique n de la formule générale (I) Etat physique Calculé 7/ C, H N EtO nm Trauvé %: C, H, N max' 4-fluoro 59 C28H34F2N208 256 (4) Substance 59,57 6,07 4,96 huileuse 59,42 5,90 5,03 -. .....DTD: 41 3-chloro 68 C28H34 ClFN208 255 (4) Substance 57,88 5,90 4,82 huileuse 57,73 5,78 4,61 42 4-bromo 62 C28H34BrFN208 267 (4) Substance 53,77 5,48 4,48 huileuse 53,71 5,42 4,30 i....... L,..,.. 43 3,5-dichloro 73 C28H33C12FN208 258 (4) 54,64 5,40 4,55 54,61 5,32 4,46 JS ri 01. o co TABLEAU VII (suite 2) Exemple Spectre de RMN (CDC13) S(ppm) Durée de réaction no Partie uridine Partie benzoyle température. à 60C i ambiante, h h 36 7,75 (d, H6) 6,23 (t large, H1') 7,12-7,64 (m, H aromatique) environ 2,4.(m, H2') 5,12-5,2m, H, H3') 2,68 (S, CH3) 4 0,5 y2 5,252 (, ' 4,18-4,54 (m, H4', H_') 2,00-2,65 (m, 2xCOCH2) 1,16-1,82 (m, 6xCH2) 0,76-1,02 (m, 2xCH3) 37 7,74 (d, H6) 6,23 (t large, H1') 7,46 (d, H6)! environ 2,4 (m, H2') 5,14-5,29 (m, H3r) 7,14 (S, H3) 1 4,19-4,54(m, 1H4, H5') 2,00-2,64 (m, 2xCOCH2) 7,04 (d, H5) 1,16-1,82 (m, 6xCH2) 0,78-1, 04 (m, 2xCH3) 2,66 (S, CH3) 2,36 (S, C% 38 7,78 (d, H6) 6,23 (t large, Hi') 7,90 (d, H6) environ 2,4 (m, H2') 5, 14-5,32 (m, H13') 7,28-7,59 (m,H3,H4,H5) 1 2 4,20-4,56(m, H4', H5') 2,042,68 (m, 2xCOCH2) 1,12-1,81(m, 4xCH2) 0,80-1,03 (m, 2xCH3) !39 |7,76 (d, H6) 6,23 (t large, Hi') 7,86 (d, H6) 2 environ 2,4 (m, H2') 5,15-5,30 (m, H3') 7,22-7,54 (m, H3,H) 1 * 4,22-4,56 (m, H4'H5') 203,-2,69 (m, 2xCOCH2) ; 1,16-1,82 (m, 4xCH2) 0,82-1,10 (m, 2xCH3). =- Ni 0o co CO G TABLEAU VII (suite 3) Exemple| Spectre de RMN (CDC13) r(ppm) Duree de réaction no Partie uridine Partie benzoyle à tempdrature à 60 0C, ambiante, h h 7,77 (d, H6) 6,24 (t large, Hi') 7,84-8,06 (m, H2, H6) 1 2 environ 2,4 (m, H2') 5,14-5,30 (m, H3') 7,16 (t, H3, H) 2 '5) 4,20-4,56(m, H ' H ') 2,06-2,66 (m, 2xCOCH2) 4'52 1,14-1,84(m, 6xCH2) 0, 78-1,06 (m, 2xCH3) 41 7,80 (d, H6) 6,26 (t large, Hi') 7,24-7,94 (m, H 1 1 6 aromatique) environ 2,4 (m, H2') 5,16-5,32 (m, H3') aromatique) 4,204,60 (m, H4', H5') 2,06-2,70 (m, 2xCOCH2) 1,16-1,86 (m, 6xCH2) 0,80-1,06 (m, 2xCH3) 42 7,78 (d, H6) 6,23 (t large, HI') 7,52-7,84 environ 2,4 (m, H2') 5,12-5,30 (m, H3') (m, H aromatique) 1 4,20-4,56 (m, H4',Hs') 2,04-2, 68 (m, 2xCOCH2) 1,14-1,84 (m, 6xCH2) 0,76-1,04 (m, 2xCH3) 4316)H' 43 7,80 (d, H6) 6,24 (t large, H1') 7,72-7,86 (m, H2, H6) 1 2 environ 2,4 (m, H2') 5,16-5,32 (m, H3') 7,60-7,72 (m, H4) 4,16-4,60 (m, H4', H5') 2, 08-2,70 (m, 2xCOCH2) 1,16-1,84 (m, 6xCH2) 0,80-1,06 (m, 2xCH3) -.P1 "4 0% CD cc aos TABLEAU VIII Exem- (R)met Rende- Analyse élémentaire Spectre Spectre de RMN (CDC13) * (ppm) ple n Iment IFormule empirique UV no de la for- % Calculé 7%: C, H, N xEtOH mule géné- Etat Trouvé %: C, H, N max rale géné physi Tov %:CHN nm Partie uridine Partie benzoyle tale (I) UYl que.. 2-éthoxy 85,0 C28H 35 N20 9 259 7,69 (d,116) 6,28(t large,Hl') 8,09(dd,H6) subs- 59,78 6,27 4,98 environ 2,4(mH2') 5,1 -5,80(m,H113') 7,55(td,H4) tance 324 2(ru H 51 (3) hui- 59,92 6,44 5,04 4,18-4,54(m,H4',H5') 2,00-2,64(m,2xCOCH2) 7,04(t, H5) leuse. 1,12-1,82(m,4xCH2)0,80-1,06(m2xCH3) 6,92(d,H3) 4,02(q,CH2O) 1, 26(t,CH3) 23dm-71,2C30O39FN 210 213 7,74(d,H6) 6,26(t large,H1') 2,3-dimésubs- 59,40 6,48 4,62 265 environ 2,4(m,H2') 5,16-5,30(m,H3') 7,48-7, 60(mH6) 52 thoxy tance 58,89 6,56 4,35 326 4,20-4,46(mH,H,5H) 2,10-2,64(m, 2xCOCH2) 7,08-7,22(m,H4,H5) (4) hui- 326 4 1 5 2 3,86(s, 2xCH30) () leuse 1,20-1,78(m,6xCH2) 0,78-1,02(m,2xCH3) 3,86(s,2xCH3) 4-méthoxy 79,0 27H33209 7,73(d,6) 6,23(t large,Hi ') 53 subs- 59,12 6,06 5,11 220 environ 2,4(m,H2') 5,12-5,28(m,H3') 6 93(dH 2 6) (3) tance 58,89 6,23 4, 98 286 4,16-4,54(m,H4',H5') 2,00-2,62(m,2xCOCH2) 6> 93(d'H3' 5 leuse 1>12l,8(m,4xCH2) 0,78-1,04(m,2xCH3) 3,86(s,CH30) 4o Ox ru -', 0% CO 0% TABLEAU IX Exem- (R) et Rende- Analyse élémentaireSpectre Spectre de RMN (CDCl3) V(ppm) me n ment, Formule empirique UV ple n lafru % Calculé %: CH N EtOR Partie n de la formule Etat Trouvé %: C, H, N m Partie uridine benzoyle généra le (IWaterdn physique nm benzoyle 63 3,5-diméthoxy 74,3 C28H35FN2010 217 7,76 (d,H6) 6,24 (t large, Hi') 6,96-7,08 (m, (3) subs58,13 6,10 4,84 274 environ 2,4 (m,2) 5,15-5,30 (m, H3) H2,, (m 112 6,689.,76 (m, etance 57,91 6,25 5,09 335 4,20-4,44 (m, H4', H5) 2,16-2,52 (m, 2xCOCH2) 114) huileuse H4 5 L 3,82 (s, 1,16-1,76 (m,4xCH2) 0,80-1,04 (m, 2xCH3) 2xCH30) 64 4-éthoxy 79,8 C3039 N9 7,76 (d, H6) 6,28 (t large, Hi') 7,88 (d, H2, 4-dthxy 7, 8 30H39 29 209 (4) subs- 61,01 6,66 4,74 environ 2,4 (m, H2') 5,14-5,32 (m, H H3') 6) tance 289 f2 3 6,95 (d, H3, huileuse 60,82 6,84 4,98 289 4,22-4,58 (m, H4', H5') 2,04-2,68 (m,2xCOCH2) 4 1,141,86 (m,6xCH2) 0,76-1,04 (m,2xCH3) 4,13 (environq, (environ 1,CH3) (m, CH3) C32H43FN209 62,12 7,00 4,53 62,27 7,38 4,78 7,75 (d, H6) environ 2,4 (m, H2') 4,22-4,60 (m, H4', H5') 1,16-1,92 (m, 6XCH2) 6,29 (t large, H1 ') ,16-5,34 (m, HI3') 2,06-2,70 (m,2xCOCH2) 0,801,16 (m,2xCH3) 7,87 (d, H2, H6) 6,95 (d, H3, H5) 4,07 (t,a L0) environ 1, 7 (m, 2xCH2) environ 1,0 (m, CH3) -J ru -.4 o co ox 4-n-butoxy (4) 78,0 subs- tance huileuse TABLEAU IX (suite 1) Exem- (R) et Rende- Analyse élémentaire Spectre Spectre de RMN (CDC13) S(ppm) ple n ment, Formule empirique UV n Calcu1d %: , H, N xEtOH Pri de la formule Ett Calulé C, H N tOH Partie uridine Partie nognrl 1 Etat Trouvé %: C, H, N max benzoyle physique nm 66 2-méthoxy 78,5 C29H37F20 259 7,69 (d, H6 6,16 (t large, Hi') 8,06 (dd, H6) (4) subs- 60,41 6,47 4,86 environ 2,4 (m, H') 5,14-5, 30 (m, H') 7,52 (t, H) tance 322 2 3 7,03 (t, R5) huileuse 60,51 6,17 4, 87 4,18-4,52 (m, H4', H5') 2,14-2,44 (m,2xCOCH2) 6,92 (d, H3) 1,14-1,80 (m,6xCH2) 0,80-0,96 (m,2xCH3) 37)(S C"2) 3 CH3o) 67 3-méthoxy 71,0 C27 33 FN 220 7,76 (d, H6) 6,25 (t large, H1') 7,12-7,48 (m i (3) subs- 59,12 6, 06 5,11 261 environ 2,4 (m, H2) 5,15-5,30 (m, H3) H aromatique tance{e vrn24(,2' huileuse 59,26 6,16 5,40 218 4,24-4,46 (m,H4'1, H5') 2,18-2,46 (m,2xCOCH)3,86 (s, huileuse 4 5 2 C o0) 1,12-1,80 (m,4xCH2) 0,82-1,02 (m, 2xCH3) 3 ____ _ _ _ _ _.___ 2. 3 __ _ 68 2-éthoxy 61,5 C30H 39F29 259 7,69 (d, H6) 6,28 (t large, H ') 8,09 (dd, H6) 39FN2809 259 H (4) subs- 61,01 6,66 4,74 environ 2,4 (m, H21) 5,15-5,30 (m, H 7, t H tance 61$22 684 4,56 324 4,8-4,54 324 7,04 (t, H5) huileuse 61,22 6,84 4, 56 4,18-4,54 (m, H4', H5') 2,04-2,68 (m,2xCOCH2) 6,92 (d, M3) (m6xCR) 2 4, 02 (q, 1,14-1,86 (m,6xCH2) 0,80-1,04 (m,2xCH3) 4C02)(q 2 CH20) environ 1,3 (m, CH3) r-J "4 ON 0C Co O TABLEAU IX (suite 2) Exem- (R) et Rende- Analyse élémentaire Spectre Spectre de RMN (CDC13)s(ppm) ml n ment, Formule empirique UV % Calculé %: C, H, NEtOR n de la formuleEtat Trouvé % C, H, N Imax Partie uridine benzoyle géndrale (::) physique nmb 69 4éthoxy 73,3 C2835 N209 220 7,76 (d, H6) 6,28 (t large, Hi')7,88 (d, H2, (3) subs- 59,78 6,27 4,98 288 environ 2,4 (m, H2')5,14-5,30 (m, H3') 116) (d, H tance 3 6,95 (d, H huileuse 59,61 6,27 5,21 4,20-4,56 (m, H41, H ') 2,04-2,68 (m,2xCOCH2) H5) ,4 (mq2xCCH20) 1,12-1,82 (m,4xCH2) 0,78-1,06 (m, 2xCH3) 4,14 (q, CH2) 3 1,35 (t, CH 3) 4-n-propoxy (3) 29 37 FN2 9 ,41 6,47 ,73 6,21 7,78 (d, H6) environ 2,4 (m, H2') 4,20-4,58 (m, H4, H5 ') 1,16-1,96 (m, 4xCH2) 6,26 (t large, H1 ') ,16-5,28 (m, H31) 2,25-2,46 (m,2xCOCH2) 0,821,10 (m,2xCH3) 7,86 (d, H2, H6) 6,92 (d, H3, H5) 4,00 (t, CH20) environ 1, 7 (m, CH2) environ 1,0 (m, CH3) %. ri lb 0% o 0% 76,4 subs- tance huileuse 4,86 4,89 R E V E N D I C A T IONS 1. 2'-désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale O (R)m CH3 (CH2)n O CH3 (CH2) ncO0 dans laquelle R représente un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un atome d'halogène, m est égal à zéro ou est un nombre-allant de 1 à 3 et n un nombre allant de 1 à 14, étant spécifié que,lorsque m est égal à 2 ou 3, les divers symboles R peuvent avoir des significations identiques ou différentes,et que lorsque m est égal à 2 et que les deux symboes R représentent des groupes alcoxy voisins, les deux restes alkyle des groupes alcoxy peuvent être combinés en formant, avec les deux ponts oxa voisins, un groupe alkylène-diôxy. 2. 2'-désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines selon la revendication 1, caractérisées en ce que le symbole R dans la formule générale I représente un groupe méthyle, méthoxy, éthoxy ou propoxy ou un atome de fluor. 3. 2'-désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines selon la revendication 1, caractérisées en ce que le symbole R dans la formule générale I représente le groupe méthoxy et m est égal à 2. 4. 2'-désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que n est égal à 3, 4 ou 5. 5. Procédé de préparation des 2'-désoxy-3',5'-di-O-alkyl- carbonyl-5-fluoro-uridinesde formule générale I selon la revendica- tion 1, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir une 2'-désoxy-3',5'-di-0-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridine de formule géné- rale I F (II) CH3(CH2)nCO0 X CH (CH) CO Q 3 3 n n CH3(CH 2)n C00 dans laquelle n a la signification indiquée dans la revendication 1, avec un halogénure de benzoyle de formule générale CORal (III) (R m dans laquelle R et m ont les significations indiquées dans la reven- dication 1 et Hal représente un atome d'halogène. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Hal, dans. la formule générale III, représente un atome de chlore. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que la réaction est effectuée sous refroidissement à la glace ou à une température pouvant atteindre 700C dans le dioxanne en présence de triéthylamine. 8. Nouveaux médicaments, utiles notamment en tant qu'agents anti-tumeurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que com- posant actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4. 9. Compositions pharmaceutiques anti-tumeuts, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées de façon à être administrées par voie orale ou parentérale en unités de dosage contenant de 0,5 à 500 mg du composant actif, avec des posologies quotidiennes de 1 à 1000 g. 10. Compositions anti-tumeurs selon la revendication 9, caractérisées en ce que les supports et excipients consistent en polyéthylèneglycol et en esters d'acides gras de saccharose.