Brevet FR2485009A1 — publié le 19811224

La présente invention a pour objet le thiosalicylate de 2-amino-4-picoline et sa préparation. Le composé de l'invention de formule se caractdrise par des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires supdrieures à celles des acides salicylique et acétylsalicylique et des salicylates, surtout dans l'utilisation locale. On prépare le thiosalicylate de 2-amino-4-picoline par réaction de l'acide thiosalicylique avec la 2-amino-4-picoline dans l'ethanol. On dissout la 2-amino-4-picoline dans l'éthanol et > après dissolution, on ajoute progressivement, par petites portions, l'acide thiosalicylique jusqu'à sa dissolution totale. On continue à agiter, tandis qu'il se forme un précipite et on agite ensuite pendant encore 1 h. On filtre ou on centrifuge le produit et on le lave a l'éthanol. Le thiosalicylate de 2-amino-4-picoline est utile en particulier comme médicament analgésique et anti-inflammatoire, surtout pour l'emploi local, comme on l'a prouvé par divers essais sur des animaux et des personnes. Dans tous les essais pharmacologiques réalisés, on utilise comme terme de comparaison un groupe témoin et comme composés comparatifs l'acide acétylsalicylique, le diméthylsulfoxyde et le -salicylate de 3-picolinamine. Tous les composés sont administrés par voie locale a une concentration de 10%. Les résultats obtenus avec chacun, par rapport au groupe témoin, sont rassemblés ci-dessous. Avec le test de Randall et Selitto, on obtient les résultats suivants - thiosalicylate de 2-amino-4-picoline 1,8 (p 02) Dans la détermination de l'antalgie suivant la méthode du "plateau chaud", les résultats sont les suivants - thiosalicylate de 2-amino-4-picoline 65,07% (p 4Z significatif -diméthylsulfoxyde 34,927. (p Avec l'essai de l'oedème sous-cutane induit par la carragheenine 10% dans la patte d'un rat, on obtient les résultats suivants - thiosalicylate de 2-amino-4-picoline 52,94% (p Le test d'augmentation de la perméebilité induite au moyen de xylène donne les résultats suivants :: - thiosalicylate de 2-amino-4-picoline 75,5% (p Les résultats pharmacologiques du test de L'oedème local induit par l'huile de coton sont les suivants - thiosalicylate de 2-amino-4-picoline 54,10% (p La DL50 par voie orale du thiosalicylate de 2-amino4-picoline est de 350 mg/kg chez le rat et de 265 mg/kg chez la souris. Par voie intrapéritonéale, la DL50 est de 75 mglkg chez le rat et de 100 mg/kg chez la souris. Après réalisation de la toxicité chronique sur des rats Sprague Dawley, males et femelles, d'un poids initial de 150175 g par voie orale du nouveau composé deux niveaux de doses, 10 mg/kg/j et 25 mg/kg/j, pendant trois mois, on constate qu'il n'y a pas de modifications dans les courbes pondérales, les poids des organes examinés, ni dans les analyses hématologiques et d'urine réalisdes. L'examen par nécropsie ne révèle aucune modification macroscopique. Le thiosalicylate de 2-amino-4-picoline a été testd en clinique, par voie locale, se révélant très efficace pour le traitement de traumatismes fermis : foulures, contusions, claquage des ligaments et des muscles, et aussi de différentes douleurs locales de type musculaire : algies lombaires, torticolis, contractions et algies de position. La dose utilisée dans tous les cas est de 3 ou 4 pulvérisations par jour, sous forme d'aérosol, à une concentration de 10%, quoique l'on puisse préparer d'autres formes médicales d'application topique à des concentrations de 5 à 20% (pommades, crèmes, onguents, solutions, lotions et gels). L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans un réacteur à trois tubulures muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à air, on dissout 10,8 g (0,1 mole) de 2-amino4-picoline dans 80 ml d'éthanol. On ajoute ensuite à cette solution 15,4 g (0,1 mole) d'acide thiosalicylique, par petites portions. Lorsque l'acide thiosalicylique est dissous, on continue à agiter. Après 20 min, il se forme un précipité de thiosalicylate de 2-amino4-picoline que l'on continue à agiter pendant 1 h. Enfin, on filtre le produit, on le lave a l'éthanol et on le sèche dans une étuve sous vide. On obtient 24,5 g (rendement 93,5%) du sel, F. 124"C. Analyse élémentaire : c (%) H (%) N (%) s (%) Calculé : 59,51 5,38 10,68 12,22 Trouvé : 59,2 5,2 10,6 12,2 Spectre UV (solution à 0,001 % dans l'éthanol) : maximums d'absorption à Am1 = 294 # 2 nm (E1%1cm = 243) et Am2 = 215 # 2 nm (E1% 1cm = 695). Spectre IR : une dispersion du produit dans KBr présente des bandes d'absorption à 3300, 3200, 3000-2500, 1690, 1650, 1370, 1000, 950, -1 800, 760 cm Spectre de RMN (é, ppm) Signal Multiplicite Intègration Assignation 6,3 à 7,8 complexe 7 H H aromatiques 2,1 singulet 3 H CH3 - Ar REVENDICATIONS' 1. Nouveau dérivé de l'acide salicylique, caractérisé en ce qu'il consiste en thiosalicylate de 2-amino-4-picoline de formule 2. Procédé de préparation du thiosalicylate de 2-amino4-picoline, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide thiosalicylique avec la 2-amino-4-picoline. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on dissout la 2-amino-4-picoline dans un solvant alcoolique et on ajoute ensuite l'acide thiosalicylique par petites portions jusqu'a sa dissolution complète. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est le méthanol, l'éthanol-ou l'isopropanols de préférence l'éthanol. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 å 4, caractérisé en ce que l'on continue agiter le mélange de réaction jusqu'a l'obtention d'un précipité de thiosalicylate de 2-amino-4picoline et ensuite pendant encore 1 h et enfin on filtre et on centrifuge le précipité, on le lave par le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol et on le sèche. 6. Nouveau médicament, utile notamment comme analgésique et anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il consiste en thiosalicylate de 2-amino-4-picoline. 7. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif le médicament selon la revendication 6, en association avec un support ou excipient pharmaceutique convenable. 8. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 7 par voie locale caractérisées en ce qu'elles se présentent en aérosols, pommades, crèmes, onguents, solutions, lotions et gels à des concentrations de 5 à 20%. 9. Formes pharmaceutiques selon la revendication 8 pour l'utilisation en pulvérisations, caractérisées en ce qu'elles se présentent en aérosols à 10%.