Brevet FR2479690A1 — publié le 19811009

La présente invention concerne l'obtention de médi- caments à effets curatifs et bénéfiques pour les affections patho- logiques qui affectent l'appareil ostéolocomoteur de l'organisme humain, médicaments provenant tant des feuilles que des rhizomes des fougères de la famille des Polypodiaceae. Les problèmes pathologiquesqui affectent l'appareil ostéolocomoteur et en particulier les arthrites dans leurs diverses formes, datent de l'antiquité car on a observé sur des squelettes momifiés des indices de processus arthritiques dégénératifs dont l'individu à souffert. A l'heure actuelle, dans le dernier quart du XXe siècle, on n'a toujours pas trouvé un moyen thérapeutique effi- cace pour traiter ces processus et, malheureusement, les médicaments qui présentent la plus grande efficacité thérapeutique sont aussi ceux qui donnent lieu aux effets toxiques.et aux réactions secon- daires les plus importantes, ce qui oblige à suspendre la médication chez la plupart des patients, ceux-ci se trouvant alors dans une situation beaucoup plus difficile du fait qu'à leur affection patho- logique initiale s'est ajoutée une maladie iatrogène acquise. On ne connaît aucun médicament, parmi ceux qui sont utilisés dans les affections de l'appareil ostéolocomoteur, qui ne présente pas un effet secondaire, et c'est ainsi que l'aspirine elle-même, considérée comme inoffensive en d'autres temps, lorsqu'elle est utilisée à des doses importantes, en plus du problème de l'irri- tation gastrique, donne lieu à des altérations de la coagulation sanguine, des vaisseaux sanguins, etc. Au fur et à mesure qu'augmente la puissance de l'effet des médicaments utilisés, les effets toxiques secondaires augmentent également. Le médicament selon la présente invention, outre son efficacité, n'exerce aucun effet secondaire et ne présente aucune toxicité. Les résultats sont beaucoup plus favorables dans les affections pures en ce qui concerne leur étiopathogénie, et ce médi- cament présente l'avantage qui consiste en ce qu'il peut être associé à d'autres médicaments pour soigner ou pour apporter remède aux con- ditions pathologiques dans lesquelles l'étiopathogénie est plus obscure ou incertaine, ce qui oblige, par conséquent, à réaliser un traitement symptomatique pour délivrer le patient de ses souffrances. Le médicament seion l'invention a l'avantage que so. pouvoir métabolique élevé est d'ordre physiologique puisqu'il active les sy:stèmes organiques déprimés par la situation pathologique4 de sorte qu'il est prometteur en gériatrie. Comme il est indiqué plus loin, il a été utilisé dans tous les processus pathologiques qui affectent l'appareil ostéoloco- moteur. Les composés chimiques de la présente invention, obte- nus à partir des rhizomes et des feuilles des fougères de la famille des Foiypodiaceae. exercent des effets' curatifs et d'amélioration dans de nombreux processus qui affectent l'appareil ostéolocomoteur de l'être humain. Dans la famille des Polypodiaceae, on trouve les prin- cipes actifs de la présente invention dans les genres suivants: Famille des Polypodiaceae Grammitideaceae Nevrodium Dicranoglossum Microgramma Pleopeltis Niphidium Campyloneuron Polypodium Plebodium. Pour l'obtention de ces principes actifs, on a mis au point un procédé, qui est décrit plus loin, permettant d'obtenir des rendements industriels en quantités suffisantes pour la réalisation de différentes compositions pharmaceutiques. Etant donné que ces investigations remontent à 15 ans, la coupe de la feuille ou l'uti- lisation du rhizome sont parfaitement contrôlées de sorte que, si au cours de son cycle vital cette plante produit à un moment quel- conque une substance toxique (ce qui est extrêmement peu probable) celle-ci n'est jamais apparue dans le produit obtenu industriellement. Le procédé de l'invention consiste essentiellement à obtenir un extrait des feuilles et des rhizomes des fougères en ques- tion et à purifier cet extrait pour isoler les principes actifs, utiles pour le traitement des affections ostéolocomotrices. L'opération d'extraction peut être réalisée soit sur les feuilles et les rhizomes des fougères, coupés et séchés, soit sur.ces feuilles et ces rhizomes à l'état frais ou sur le tourteau humide produit par une opération de pressage destinée à extraire le jus des feuilles et des rhizomes frais. Dans ce dernier cas, l'extrait du tourteau humide peut être mélangé avec le jus frais pour son éla- boration postérieure. Dans ce qui suit, on décrit de façon plus détaillée le procédé selon l'invention. Séchage Les feuilles et les rhizomes sont séchés à une tempé- rature de 650C environ. Les rhizomes sont coupés auparavant en morceaux de 2 à 3 cm; les feuilles sont séchées dans l'état o elles se trouvent après la cueillette; le séchage peut être réalisé de façon continue, discontinue ou naturelle. Par exemple,. la matière peut être intro- duite dans un séchoir constitué par une toile métallique d'environ m de large et 25 m de long, qui se déplace à l'intérieur d'un tunnel chauffé, et qui est traversée par un courant d'air chaud. En réglant la vitesse de la toile métallique, on peut sécher environ une demi-tonne de matière humide par heure. Le séchage peut également être effectué par convection et radiation en utilisant des capteurs solaires. Le capteur solaire est construit avec un matériau léger et ses dimensions dépendent du volume à traiter. Le temps de séchage varie entre 24 et 36 heures jusqu'à obtenir une humidité résiduelle variable entre 12% et 8%, pour permettre la mouture. La température intérieure maximale obtenue dans ce cas est de 700C. Mouture Pour faciliter l'extraction, les feuilles et les rhizomes peuvent être soumis à une mouture. Dans le cas du rhizome, on utilise un broyeur à couteaux. On utilise des rhizomes séchés ou des rhizomes frais, soi- gneusement sélectionnés et lavés. Les dimensions du rhizome moulu peuvent varier entre 3 et 6 mm. Ces dimensions sont déterminées par une toile métallique contre laquelle les rhizomes sont appliqués par les couteaux. La mouture de la feuille sèche est réalisée dans un broyeur à marteaux de façon à la diviser finement. Le rendement et la facilité avec laquelle le principe actif est extrait dépendent de la taille de la feuille moulue. Extraction Comme il a été indiqué plus haut, on peut effectuer celle-ci en utilisant les parties de la plante fraîches ou séchées. A l'état frais 1. Les rhizomes coupés en morceaux et les feuilles fraîches en lots indépendants, sont soumis à l'action d'une presse de façon à extraire par pressage le jus intercellulaire et intracellulaire. 2. Le tourteau résiduel est soumis à un lavage alcoolique (eau avec % d'alcool), en utilisant un rapport entre galette résiduelle et mélange hydroalcoolique compris entre 1:2 et 1:10. Ce liquide de lavage peut être ajouté au jus obtenu au cours de la phase précédente de façon à le traiter conjointement, ou encore on peut le traiter indépendamment; ou bien 2'.Les feuilles fraîches et les rhizomes dûment coupés sont soumis à l'extraction avec un solvant polaire, dont la constante diélec- trique varie entre 1,8890 et 80,37 entre la température ambiante et la température d'ébullition. 3. Le jus de la phase 1, le liquide de lavage de la phase 2, l'extrait de la phase 2', ou tout mélange de ces substances, est soumis à une extraction avec un volume égal de dissolvant non polaire, par exemple hexane, pour séparer les substances lipidiques. 4. Le mélange est agité pendant 15 minutes, après quoi on le laisse reposer pendant 2 heures environ et finalement on sépare la phase de solvant non polaire, qui est jetée, et on obtient finalement un extrait dans le solvant polaire. A l'état sec: Les feuilles et les rhizomes séchés et moulus sont soumis à l'extraction par un solvant dont la constante diélectrique varie entre 1,8890 et 80,37. Le rapport poids/volume (kg/litre) entre les feuilles ou les rhizomes et le solvant peut varier entre 1:1 et 1:10, selon la capacité des récipients utilisés. L'extraction peut se faire entre la température ambiante et la température d'ébullition, et les temps varient de façon correspondante. Ensuite, l'extrait obtenu dans le liquide polaire est soumis à une nouvelle extraction liquide-liquide avec un solvant non polaire, par exemple l'hexane, pour éliminer les substances lipidiques. Finalement, on sépare la phase de solvant non poliare, qui est jetée, et on obtient un extrait dans le solvant polaire. Evaporation On évapore l'extrait final obtenu au cours des opéra- tions utilisant la plante à l'état sec ou frais en utilisant des éva- porateurs continus, semi-continus ou discontinus, chauffés à la vapeur. On poursuit cette opération jusqu'à arriver à un volume repré- sentant environ 10%/ du volume initial de solvant utilisé pour l'extrac- tion solide-liquide. Purification La méthode suivie pour réaliser la purification est l'élément qui détermine la composition du produit final obtenu, et, par conséquent, son activité thérapeutique. On filtre le liquide concentré provenant de l'étape antérieure et on le fait passer ensuite à travers une colonne de résine échangeuse d'ions anionique. Dans cette colonne, il est soumis à une extraction à contrecourant au moyen d'un solvant non polaire, de préférence l'hexane. Ensuite, on fait passer le liquide à travers une colonne échangeuse d'ions cationique. A l'éluat obtenu, on ajoute une base faible pour le neutraliser et ensuite on fait passer la solution neutre à travers une autre résine échangeuse d'ions anio- nique. A la solution obtenue on ajoute du charbon actif pour la cla- rifier. La solution obtenue est concentrée par évaporation à % environ de son volume initial, et l'on obtient un liquide vis- queux ambré de saveur aigre-douce. Ce liquide visqueux, qui constitue l'objet de l'inven- tion, peut être lyophilisé, ce qui permet d'obtenir une poudre blan- châtre très hygroscopique qui change de couleur rapidement lorsqu'elle est soumise à l'humidité ambiante. Les exemples sui'vants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1. On introduit 100 kg de rhizome dans des récipients en acier inoxydable qui contiennent des serpentins de chauffage et on utilise de la vapeur pour chauffer au reflux en utilisant comme sol- vant 600 litres de méthanol à 64'C. Après avoir chauffé pendant 1 heure, on sépare le rhizome du méthanol. On sépare le rhizome méca- niquement et ensuite on le presse pour extraire complètement le prin- cipe actif. On concentre l'extrait jusqu'à 1/3 du volume initial de façon que l'on puisse le pomper dans les colonnes d'échange (résines en couches mixtes); ensuite on neutralise par l'hydroxyde de sodium pour faire passer l'extrait à travers une phase mobile de charbon afin de le blanchir. Finalement, on filtre et on concentre jusqu'au niveau permis à une température de 500C et sous une pression de 600 mm Hg, et finalement on obtient environ 6 litres de produit, Exemple 2. Dans un récipient en acier inoxydable on introduit 100 kg de feuilles et on recouvre complètement avec 500 litres d'éthanol. Après avoir chauffé à 720C pendant 1 heure, on concentre jusqu'à un volume de 50 litres et ensuite on fait passer l'extrait sur une colonne d'échange ionique (résines en couches mixtes) et on neutralise ensuite par l'hydroxyde de calcium. On fait passer le produit neutralisé sur des colonnes de charbon actif pour le décolo- rer complètement. Enfin, on concentre à 4 litres et on obtient un produit très semblable au miel d'abeilles. Le rendement obtenu dépend de la feuille ou du rhizome, de l'époque de la cueillette et des con- ditions de traitement. Exemple 3. Dans un récipient on introduit 100 kg de feuilles et 500 litres d'eau et on chauffe à 900C durant 1 heure. On laisse repo- ser l'extrait pendant 24 heures pour séparer complètement les résines; ensuite, on filtre pour obtenir un filtrat propre. On le fait passer à travers la colonne d'échange ionique (résines en couches mixtes) et on neutralise par l'hydroxyde de calcium; ensuite, on décolore et on filtre et enfin on évapore jusqu'à obtenir un volume de 5 litres d'un liquide d'odeur agréable dont la couleur varie en fonction de la durée de l'évaporation finale. On prépare les compositions pharmaceutiques selon l'in- vention sous des formes de dosage conventionnelles, en incorporant à un véhicule pharmaceutique le produit sirupeux que l'on obtient par le procédé selon l'invention. Les ingrédients actifs doivent être utilisés dans les compositions en quantité suffisante pour produire une activité anti-arthritique. Les compositions pharmaceutiques résul- tantes constituent également un objet de l'invention. De préférence, les compositions s-elon l'invention con- tiennent l'ingrédient actif dans une proportion de 10 à 100 mg envi- ron pour chaque dose unitaire. Le véhicule pharmaceutique peut être solide ou liquide. Comme exemples de véhicules solides, on peut men- tionner l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le kaolin, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme arabique, 1"'Aérosil"et les produits similaires. A titre d'exemples des véhicules liquides, on peut citer les alcools (comme l'éthanol ou le propylèneglycol), l'eau contenant un agent solubilisant tel que le polyéthylèneglycol, l'huile d'arachide, l'huile d'olive et les substances similaires. Le véhicule ou dissol- vant peut contenir un agent retardant tel que le monostéarate de glycérol ou le distéarate de glycérol, seul ou avec une cire. On peut utiliser une grande variété de formes phar- maceutiques. Par exemple, si l'on utilise un véhicule solide, la préparation peut être transformée en tablettes, introduite dans des capsules de gélatine dure sous forme de poudre ou de granulés ou prendre la forme de cylindres ou de billes. La quantité de véhicule solide peut varier dans des limites très larges, mais elle est com- prise de préférence entre 25 mg et 300 mg. Si l'on utilise un véhicule liquide, la préparation peut adopter la forme de sirop, émulsion, capsule de gélatine molle, suspension ou solution liquide, ou une forme injectable stérile pour l'utilisation parentérale, par exemple dans une ampoule. On peut utiliser la poudre lyophilisée en doses individuelles, pour sa recons- titution au moment de l'administration. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sous forme de suspensionsou solutions liquides ne comprennent pas les suspensions ou solutions liquides simples de l'ingrédient actif dans les solvants communs non-adéquats pour l'administration interne dans le but de produire l'activité pharmacologique désirée. Font également partie de la présente invention les doses unitaires sous forme de tablettes, capsules, cylindres, suppo- sitoires, billes, suspensions liquides ou liquides injectables sté- riles pour l'administration interne, dans le but d'exercer une acti- vité anti-arthritique. La voie d'administration peut être orale, parentérale ou rectale et, de préférence, orale. On administrera l'ingrédient actif de préférence avec une dose journalière d'environ 100 mg à 1 500 mg et de préférence de 200 à 600 mg. Il convient d'administrer des doses égales une à quatre fois par jour. Lorsque l'administration se fait de la façon indiquée, on obtient un effet anti-arthritique. Etant donné que l'arthrite et les maladies semblables constituent des processus chroniques, insidieux et d'étiopathogénie génétique, il est préférable d'utiliser la forme de capsules de géla- tine molle ou de tablettes pour maintenir des concentrations sanguines stables qui permettent une action prolongée du médicament. Il est évident que dans le cas d'attaque aiguë d'arthrite, on peut recourir à l'injection intraveineuse ou au goutte-à-goutte contiftu dans le sérum dans le but de couper la crise. On a utilisé également des gouttes ou des émulsions en pédiatrie pour des raisons évidentes et, dans le cas d'adultes ayant des problèmes de l'appareil digestif supérieur et chez les enfants, on peut recourir à l'utilisation de suppositoires. On prépare les compositionspharmaceutiques par des techniques classiques telles que mélange, granulation et compression, lorsqu'il est nécessaire, ou bien en mélangeant et en dissolvant les ingrédients appropriés pour les compositions désirées. Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention. _if Exemple A. Fraction polaire selon l'invention 100 mg Amidon 250 mg Lactose 60 mg Stéarate de magnésium 5 mg Les ingrédients sont mélangés, tamisés, et on les introduit dans des capsules de gélatine dure. La posologie peut varier entre trois et six capsules par jour. Exemple B. Fraction polaire selon l'invention 60 mg Aérosil 60 mg Amidon 40 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg On mélange la fraction polaire avec l'Aérosil, on granule avec un empois d'amidon humide et on sèche pendant 8 à 12 heures. On tamise les granules et on les transforme en tablettes. Au cours d'une première partie des essais réalisés en clinique, on a traité environ 900 patients affectés de:arthrite rhu- matoide, spondylite ankylopoïétique, arthrite psoriatique, maladies du tissu conjonctif, fièvres rhumatismales, maladies articulaires dégénératives (ostéoarthrite, ostéoarthrose), rhumatisme non arti- culaire, arthrite infectieuse, arthrites traumatiques et neurogné- tiques, arthrites dues à des problèmes biochimiques ou endocrinaux, arthrites iatrogènes, ainsi que des problèmes qui affectent certaines parties d'éléments qui constituent l'articulation dans son ensemble, par exemple les tendons. Les composés chimiques qui font l'objet de la présente invention ont été administrés dans leur forme naturelle d'extraction, ainsi que sous forme de dérivés. Avant de traiter des patients humains, on a réalisé des études toxicologiques sur des animaux expérimentaux selon les normes du "Guidelines for human Use" ("Normes applicables aux études de reproduction, pour garantir la sérucité des médicaments à usage humain"), et selon les normes de la F.D.A. des Etats-Unis d'Amérique sur trois espèces animales dont l'une n'est pas un rongeur, dans ce cas, le chien. Les résultats sont totalement satisfaisarts. L.a DLe. ubtenueau cours des exp riences sur ces compsés chimiques eût uC ois plus importante que la dose thérapeutique maximale utilisée. Tes éê-idus de fertilité, thératogénèse et carcinogénèse réalisées avec ces espèces animales ne donnent aucun signe d'altération ou de prr.d - tion de pathologie de cette nature. La dose utilisée avec ces animaux est de 100 mg/;,g de poids corporel. Les animaux sont sacrifiés au bout de 48 heures, 6 semaines, 36 semaines et 52 semaines après l'administration. Pen- dant ce temps, les animaux sont évidemment soumis aux effets de ces médicaments et au moment de l'autopsie on n'observe aucune altéra- tion organique. La méthodologie suivie est décrite par Jull, J.W., Brit. J. Cancer 5, 328 (1951) et l'évaluation statistique utilisée est décrite par Arcos et col., Chemical Induction of Cancer, Academic Press Ing., New York, (1963). Les patients sont suivis pendant 2 ans et les doses quotidiennes administrées varient entre 200 et 1 500 mg, selon i'Ige. le sexe, le poids et le problème ostéolocomoteur du patient. La dose moyenne est de 3 mg/kg de poids corporel. Les résultats sont très satisfaisants lorsque les éléments les plus atteints par le processus pathologique sont les cartilages (comme dans l'ostéoarthrose) ou les fibres collagènes (comme dans la con- jonctivite); dans les maladies qui affectent principalement la mem- brane synoviale (comme dans l'arthrite thumatotde), les résultats sont assez favorables bien que moins intenses. On réalise les expériences cliniques par la méthode en double aveugle, en utilisant comme témoin un placebo d'une subs- tance inerte et deux médicaments comparatifs, l'aspirine et la phJnyl- butazone. On a utilisé des patients ayant différents degrés de gra- vité du processus ostéolocomoteur et tous ces patients obtiennent' une amélioration. Sans prétendre établir aucune théorie, actuellement on suppose que le mécanisme d'action est le suivant: A) Augmentation du processus d'activation de croissance et de maturation du collagène, ce qui produit ainsi un collagène plus ferme et plus résistant. B) Augmentation de la perméabilité à l'eau et aux ions à travers la membrane lisosomale des cellules, tant normales que pathologiques, de la zone affectée. Cettâ augmentation de la perméabilité des mem- branes explique l'augmentation possible de la capacité régénérative du cartilage et des cellules (condrocytes) que l'on observe en uti- lisant des substances marquées. C) Egalement, il se produit un échange positif vers l'intérieur de la cellule d'éléments nutritifs tels que glucose, fructose et aminoacides du genre valine, lysine et autres, qui pourraient favo- riser la nutrition cellulaire qui se trouve dans un état précaire dans cette pathologie. En même temps, on observe une élimination du CO2 plus importante résultant du métabolisme élevé développé dans la cellule. D) Des études initiales ont démontré que ce médicament produit une augmentation de l'activité des transporteurs du type lipopro- téines, résultat qui fait également penser à un probable mécanisme d'action du médicament. E) Egalement, l'activité des cellules hépatiques (hépatocytes) et-un bon nombre de systèmes enzymatiques propres aux cellules sont activés, ce qui explique l'amélioration que constatent les patients atteints d'arthrite de type urique. F) L'inflammation et la douleur diminuent grAce au métabolisme de degré élevé produit par un apport plus important d'oxcygène et de sang aux tissus affectés. Le produit selon l'invention n'exerce aucun effet ni aucune activité de type stéroïde, Son activité sur les membranes cellulaires du myocarde produit un effet bradycardisant très intéres- sant pour les patients d'âge avancé, pour lesquels on a pu suspendre l'utilisation de digitaline, car le produit de l'invention exerce un effet similaire. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I 0 N S 1 - Procédé d'obtention d'un médicament anti-arthritique et pour d'autres maladies de l'appareil locomoteur, ce médicament étant constitué par les fractions polaires naturelles des rhizomes et des feuilles des fougères de la famille des Polypodiaceae, genres Gammitideaceae, Nevrodium, Dicranoglossum, Microgramma, Pelopeltis, Niphîdium, Campyleneuron, Polypodium et Phlobodium; ce procédé étant caractérisé par les opérations suivantes: 1. on extrait par un solvant polaire une matière choisie'parmi les feuilles et les rhizomes séchés et réduits en petits fragments des fougères indiquées plus haut, les feuilles et les rhizomes frais coupés de ces fougères et le tourteau obtenu après pressage à l'état frais de ces feuilles et de ces rhizomes, l'extrait obtenu étant dans ce cas ajouté au jus produit au cours de cette opération de pressage, le rapport poids/volume entre la matière solide et le solvant d'extraction étant compris entre 1:2 et 1:10; 2. on mélange l'extrait de l'opération précédente avec un solvant non polaire, on sépare les couches et on jette la phase non polaire; 3. on évapore l'extrait polaire partiellement purifié obtenu au cours de l'opération précédente jusqu'à arriver environ à 10% du volume initial; 4. on purifie l'extrait concentré en le soumettant aux opérations suivantes: a) - on filtre le liquide concentré; b) - on le fait passer ensuite sur une colonne de résine échan- geuse d'ions anionique, dans laquelle il est soumis à l'extrac- tion à contre-courant au moyen d'un solvant non polaire; c) - on le fait ensuite passer sur une colonne échangeuse d'ions cationique; d) - on ajoute une base faible à l'éluat obtenu pour le neutra- liser; e) - on fait passer la solution neutre sur une autre résine échan- geuse d'ions anionique; f) - on ajoute du charbon actif à la solution obtenue pour la cla- rifier; g) - on concentre la solution obtenue par évaporation jusqu'à % environ de son volume initial pour obtenir un liquide visqueux ambré de saveur aigre-douce; et h) - on lyophilise, si on le désire, le liquide visqueux de l'étape précédente pour obtenir une poudre blanche cristallisée. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant polaire a une constante diélectrique comprise entre 1,8890 et 80,37. 3 - Procédé selon les revendications l et 2, caractérisé en ce que le solvant polaire est un mélange hydroalcoolique. 4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé en ce que le mélange hydroalcoolique est un mélange hydroéthanolique, le solvant non polaire est l'hexane et la base faible utilisée pour neutraliser est l'hydroxyde de calcium. - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'extraction s'effectue entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant. 6 - Nouveau médicament utile notamment pour le traitement des affections de l'appareil ostéolocomoteur, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif la fraction polaire obtenue par le procédé selon 7 - Compositions pharmaceutiques destinées au traitement des affections de l'appareil ostéolocomoteur, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées de façon à être administrées par voie orale, parentérale ou rectale à des doses journalières d'environ à 1 500 mg en une à quatre prises. 8 - Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente en capsules de gélatine dure contenant le mélange de composition suivante fraction polaire selon l'invention 100 mg amidon 250 mg lactose 60 mg stéarate de magnésium 5 mg 9 - Composition pharmaceutique selon la revendication 7. caractérisée en ce qu'elle se présente en tablettes de composition suiwaite; ra.ion polaire_ selon}'invention 60 mg iAérosil 60 mg arnidcn 40 mg polyviny!pyrrolidone 5 mg.