Brevet FR2483916A1 — publié le 19811211

La présente invention concerne des N-cycloalkylamino- acides de formule générale: MI R R)I R -(CH) kCH CON-CUCO 2H, DCHA (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur R2 représente l'hydrogène ou un groupe acétyle ou benzoyle; A représente un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle m est égal à O ou 1; p est égal à 1 ou 2; et DC}A représente la dicyclohexylamine ou rien. Les composés représentés par la formule I existent manifestement sous des formes diastérêoisomères ou leurs mélanges racé- miques, les uns et les autres faisant tous partie de l'invention. On préfère en général la forme stéréoisomère ayant la configuration absolue S (L). Les composés de l'invention sont de puissants inhibi- teurs de l'enzyme responsable de la conversion du décapeptide angio- tensine I enl'octapeptideangiotensine II. L'angiotensine II est l'agent presseur puissant impliqué comme agent causal dans certaines formes d'hypertension. Dernièrement, on a reconnuqu'une substance capable d'interrompre le circuit par lequel est produite l'angiotensine II, c'est-à-dire la conversion ci-dessus mentionnée, constitue un moyen intéressant et efficace de combattre l'hypertension associée avec cet agent presseur. On a découvert que les composés de l'invention possè- dent une activité notable d'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Ainsi donc, dans des techniques in vitro destinées à démontrer cette activité, ces composés sont fortement efficaces. Par exemple ils inhibent l'enzyme de conversion pure isolée du tissu de poumon de lapin, à des quantités d'environ 0,041 à 0,248 ?mol. Ce sont donc des inhibiteurs notables de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Les composés de l'invention ne sont pas limités à des manifestations in vitro de leur propension à inhiber l'enzyme de conversion. Par administration orale, on met en lumière un effet antihypertenseur dépendant de la dose chez-des rats hypertendus par rétrécissement aortique aigu. Des doses orales de 1 à 200 mg/kg administrées en suspension dans une solution à 0,5% de "Methocel" produisent une diminution de 30 mm Hg de la pression artérielle moyenne chez ces rats. Les composés de l'invention peuvent être mis sous diverses formes d'administration telles que comprimés, capsules, solu- tions, etc. pour l'administration convenable utilisant des excipients et adjuvants classiques avec lesquels il n'y a pas d'incompatibilité. Ces formes de dosage contiennent de 10 à 500 mg d'un composé de formule I ou un de ses sels sous une forme d'une doseunitaire conforme à la pratique pharmaceutique admise. Les exemples suivants illustrent l'invention sans -toutefois en limiter la portée. Exemple 1. N-(3-Benzoylthio-l-oxopropyl)-N-cyclohexylglycine. A. N-cyclohexylglyúine. On dissout 37,5 g (0,5 mol) de glycine dans une solu- tionede 400 ml de MéOH et 20 g (0,5 mol) de NaOH. On ajoute à cette solution 49,0 g (0,5 mol) de cyclohexanone et on agite le mélange résultant pendant 30 min. On ajoute ensuite 15 g de-charbon palladié à 5% et on hydrogène dans une secoueuse de Parr pendant 6 h. On ajoute encore 0,5 mol de cyclohexanone et on agite le mélange pen- dant 30 min et on le place à nouveau sur la secoueuse de Parr pen- dant 8 h. On filtre le catalyseur et on évapore la solution jusqu'à une bouillie que l'on dissout dans 500 ml d'eau, on extrait par 2 x 150 ml d'EtOAc on acidifie à pH 6 par HC1 6N et on évapore jusqu'à un solide. La recristallisation dans l'eau chaude donne 22 g(28%) de produit, F. 217220'C; Rf=0,4 (gel de silice, CHC13-MéOH-ROAc 8,5:1,0:0,5). B. N-(3-BenzoXlthio-l-oxoproEvl)-N-:cyclohexyl&lycine. On dissout i1l g (0,069 mol) de N-cyclohexylglycine dans 69 ml de NaOH N et on refroidit ensuite cette solution à 0 C au moyen d'un bain glace-sel. On ajoute à cette solution refroidie, goutte à goutte, simultanément, 11, 8 g (0,069 mol) de chlorure de 3-bromopropionyle et 34,5 ml de NaOH 2N en 15 min. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 h. A ce moment, on ajoute, goutte à goutte, au mélange de réaction une solution de 12,2 g (0,069 mol) de thiobenzoate de potassium dans 69 mi d'eau. On continue l'agitation pendant une nuit. On refroidit ensuite le mélange de réaction au bain de glace et on acidifie à environ pH 2 par HC1 concentré. Le produit se sépare en une huile et on l'extrait par 3 x 200 ml d'EtOAc. On combine les extraits organiques, on lave par 2 x 150 ml de HCl N, 2 x 150 ml d'eau, 2 x 150 ml de NaCl saturé et 1 x 150 ml d'eau, on sèche sur MgSO4, on filtre et on évapore jusqu'à une huile. On triture l'huile par l'hexane (mélanged'isomères) pour obtenir un solide blanc que l'on filtre et on recristallise par EtOAc/hexanespour obtenir 3, 8 g (15%) de produit, F. 118-120 C; chromatographie sur couche mince R,=0, 55 (toluène-acide acétique 75:25); les spectres IR et de RMIP sont conformes à la structure. Analyse élémentaire: C (%) H () N (%) calculé pour C18H23NO4S: 61,87 6,63 4,01 trouvé: 61,91 6,70 3,85. Exemple 2. N-cyclohexyl-N-(3-mercapto-l-oxopropyl)glycine. On agite à la température ambiante pendant 4 b sous atmosphère d'azote la solution de 4,0 g (0,01 mol) du composé de l'exemple 1 dans 15 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On filtre le mélange résultant et on lave par 4 x 50 ml d'acétate d'éthyle pour séparer le benzamide formé comme sous-produit. On acidifie la phase aqueuse à pll 2 par l'acide chlorhydrique concentré et on extrait par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques, on lave par 100 ml d'eau, on sèche sur MgSO4 et on évapore jusqu'à obtenir une huile. On dissout cette huile dans 5 ml de mélange chloro- forme-méthanol-acide acétique 64:1:1 et on fait passer sur une colonne de 1,5 cm x 60 cm garnie par 30 g de gel de silice dans le mélange CHCl3MéOH-HOAc 64:1:1. On recueille des fractions de 6-7 ml. On utilise la chromatographie sur couche mince pour déterminer les frac- tions qui contiennent le produit. On réunit ces fractions et on les évapore jusqu'à une huile que l'on triture par l'hexane (mélange d'isomères) pour obtenir un solide. On filtre le solide et on sèche pour obtenir O,7 g (30%) de produit, F. 115-116 C; Rf =0,5 (gel de silice, CHC13-MéOH-HOAc, 64:1:1); les spectre IR et de RMP sont conformes à la structure. Analyse élémentaire: C (%) H (%) N (%) calculé pour CllH19NO3S: 53,85 7, 81 5,71 trouvé: 53,93 7,60 5,53. Exemple 3. - (S)(-)-N-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-N-cyclohexylalanine. A. L-N-:ycoebx2yalanine. On ajoute 22,5 g (0,25 mol) d'alanine à une solution de 400 ml de MéOH et 10 g (0,25 mol) de NaOH. On ajoute 24,5 g (0,25 mol) de cyclohexanone et on agite le mélange pendant 30 min. On ajoute ensuite 7,5 g de charbon palladié a 5% et on hydrogène sur secoueuse de Parr pendant 4 h. On ajoute encore 0,25 mol de cyclohexanone, on agite le mélange pendant 30 min, puis on place à nouveau sur la secoueuse de Parr pendant une nuit. On filtre le catalyseur et on évapore la solution jusqu'à une bouillie que l'on dissout dans 400 ml d'eau, on extrait par 3 x 100 ml de EtOAc et on acidifie à pH 6 par HC1 6N. On filtre le précipité pour obtenir 24 g de produit séché; F. 275-280QC (décomposition). On évapore le fil- trat à la moitié de son volume, on le refroidit et on filtre le pré- cipité pour obtenir encore 9 g de produit; F. 275-280 C (décompo- sition). On réunit les deux jets pour obtenit 33 g (77%) de produit; Rf= 0,35 (gel de silice, CHC13-MéOH-HOAc, 8,5:1:O,5). f 3 B. (S 2(-2)-N-(3-acétylthuo- 1-oxopropyl)-N-cyclohex!lalanine. On dissout 10 g (0,06 mol) de L-N-cyclohexylalanine dans 120 ml de pyridine. On refroidit cette solution à environ 150C, puis on ajoute, goutte à goutte, 8,0 ml (10 g, 0,06 mol) de chlorure de 3-acétylthiopropionyle à un débit tel que l'on maintienne la tem- pérature entre 15 et 18 C. On retire ensuite le bain de glace et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute le mélange de réaction à 140 ml d'eau glacée, on acidifie à pH 1-2 par HC1 concentré et on extrait par 3 x 150 ml d'éther. On réunit les extraits éthérés, on lave par 2 x 100 ml d'eau, on sèche sur MgSO4, on traite par du "Darco", on filtre et on évapore pour obtenir 9,5 g d'une huile jaune clair. On dissout l'huile dans 20 ml de HOAc à 5% dans le toluène et on fait passer sur une colonne de 2,5 x 60 cm garnie avec 150 g de gel de silice dans HOAc à 5% dans le toluène. On élue le produit de la colonne par HOAc à 5%/toluène en recueillant des frac- tions d'environ 7 mi dans un collecteur de fractions. On contrôle les fractions par chromatographie sur couche mince (HOAc à 5%/toluène)et on réunit les fractions contenant le produit et on évapore jusqu'à une huile, on triture par un mélange d'hexanesjusqu'à obtenir un solide. On recristallise le solide deux fois par le nitrométhane pour obtenir 2,2 g (12,o) de produit; F. 140-141 C; chromatographie sur couche mince Rf = O, 1 (gel de silice, HOAc à 5%/toluène); [a]2 =_ o40 (c = 1, MéOH); les spectres IR et de RMP sont conformes à la struc- ture attribuée. Analyse élémentaire: C (%) H (%) N (%) calculé pour C14H23NO S: 55,78 7, 69 4,65 trouvé: 56,05 7,88 4,54 Exemple 4. (S)(-)-N-(3-acétylthio-1-oxopropvl)-N-cyclopentylalanine. A. L:N-yclo2Cntylalanine On ajoute 22,5 g (0,25 mol) d'alanine à une solution de 400 ml de MéOH et 10 g (0,25 mol) de NaOH. On ajoute 21 g (22, 1 ml, 0,25 mol) de cyclopentanone et on agite le mélange pendant 30 min. On ajoute ensuite 7,5 g de charbon palladié à 5% et on hydrogène dans une secoueuse de Parr pendant 4 h. On ajoute encore 0,25 mol de cyclo- pentanone, on agite le mélange pendant 30 min puis on le place à nouveau sur la secoueuse de Parr pendant une nuit. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à une bouillie que l'on dissout dans 500 ml d'eau, on extrait par 2 x 150 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie par HC1 6N jusqu'à pH 6. On évapore la solution jusqu'à une bouillie, on triture par l'isopropanol, on filtre le solide et on le sèche pour obtenir 36,5 (92%); F 240 C (décomposition) Rf= 0,38 (gel de silice, CHC13:MéOH:HOAc; 8,5:1:0,5). B B. (S)(-)-N-(3-acetvlthio-l-oxoeroevl)-N-cycloentylalanine. On dissout 9,4 g (0,06 mol) de L-N-cyclopentylalanine dans 120 ml de pyridine. On refroidit cette solution à 15 C, puis on ajoute goutte à goutte 8,0 ml (10 g, 0,06 mol) de chlorure de 3-acé- tylthiopropanoyle à un débit tel que la température soit maintenue entre 15 et 180C. On retire ensuite le bain de glace et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute le mélange de réaction à 300 ml d'eau glacée, on acidifie par HC1 concentré jusqu'à pH 1-2 et on extrait par 3 x 200 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec2 x l50 ml d'eau, on sèche sur NgS04, on traite par le Darco, on filtre et on évapore jusqu'à une huile qui cristallise au repos. On triture ce solide par l'éther froid, on filtre et on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,8 g (10%7); F 123-124 C; Rf= 0,19 (gel de silice, toluène:acide acétique; 9:1); [a]365 = -0,6 (c = 2, HOAc); [a365 les spectres IR et de RMP sont conformesà la structure attribuée. Analyse élémentaire: C (%) H (%) N (%) calculé pour C13H2 N4O S 54,33 7, 37 4,87 trouvé: 54,36 7,32 4,83 Exemple 5. N-3-acétylthio-l-oxopropyl-N-cycloheptylalanine. A. L-(+)Nccoheptyaanne Dans 400 ml de méthanol on place un mélange de 20,0 g (0,50 mol) de NaOH et 56,0 g (0,50 mol) de cycloheptanone et on agite le mélange pendant 16 h. On ajoute ensuite 15,0 g de charbon palladié à 57. et on soumet le mélange à la réduction sous une pression (ini- tiale) de 2,74 bars dans un appareil de Parr. Après 6 h, l'absorp- tion correspond à 1,64 bars au lieu d'une valeur théorique de 2,33 bars. On introduit encore 35,0 g (0,31 mol) de cycloheptanone et on laisse reposer le mélange pendant 16 ho On réduit le mélange catalytiquement pendant encore 20 h et l'absorption est encore de 0,89 bar. On concentre la solution filtrée jusqu'à un sirop trans- parent. Après addition de 500 ml d'eau, la dissolution est obtenue et on extrait la solution basique par 500 ml d'acétate d'éthyle. Unsolide cristallisé blanc commence à précipiter de la solution aqueuse et on ajuste le pH à 6 par HC1 concentré et NaOH N. On filtre la masse épaisse et on agite dans 500 ml de 2-propanol le solide humide, on le recueille et on le laisse sécher à l'air: on obtient 82,3 g (897). On recristallise un échantillon de 1,0 g par mise en suspension dans ml d'éthanol absolu au reflux et addition lente de 30 ml d'eau. On filtre la solution chaude et on laisse refroidir: on obtient un solide blanc, F > 300 C; [a] O = 11,8 (c = 1, HC1 0,5N). Analyse élémentaire: C (I) H (%) N (%) calculé pour C1oH19NO2: 64,83 10, 34 7,56 trouvé: 65,15 10,43 7,29 B. cXc1oheEtyla1anine. On maintient a 5 C une solution contenant 100 ml de NaOH N, 18,5 g (0,10 mol) de (S)-N-cycloheptylalanine et 500 ml d'eau tandis que l'on ajoute simultanément 13,0 ml (0,10 mol) de chlorure d'acétylthiopropionyle et 100 ml de NaOH N en 10 min. On dilue le mélange à 800 mlpendantqu'unsolide seséparedela solution. Onajoute 0,20 mol d'acétate de sodium à l'état solide et on introduit rapide- ment encore 13,0 ml (0,10 mol) de chlorure d'acide. On agite le mélange sans refroidir pendant 6 h et ensuite en filtre. On acidifie le filtrat par l'acide chlorhydrique dilué, on extrait par 2 x 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraitsréunis par 2 x 200 ml d'eau et on sèche sur MgSo4. On concentre la solution filtrée jusqu'à une huile que l'on chromatographie sur une colonne de 60 x 6 cm contenant 300 g de silice, en utilisant un mélange toluène/acide acétique 20:1 comme éluant. On recueille le produit positif à la recherche aux UV à Rf =0,2 (gel de silice, même éluant) et l'évaporation de l'éluant donne un solide que l'on recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir 4,8 g d'un solide blanc. On agite l'échantillon dans 50 ml d'éther et on recueille 4,2 g (rendement 13%) de produit; F 110-111 C; [a]20 = 0,10 (c = 10, DMF). Analyse élémentaire: C (%) H (%) N (%) calculé pour C15H25NO4S: 57,12 7, 99 4,44 trouvé: 56,92 8,00 4,38 Exemple 6. N-[3-benzoylthio-1-oxopropyl]-N-cyclopentylglycine. A. N-:ypl2peetyI&Iycine. On dissout 18,75 g (0,25 mol) de glycine dans une solution de 10 g (0,25 mol) deNaOH dans 400 ml de MéoH. On ajoute a cette solution 22,1 g (0,25 mol) de cyclopentanone et on agite le mélange résultant pendant 30 min. On ajoute ensuite 7 g de charbon palladié à 5% et on hydrogène ce mélange sur la secoueuse de Parr pendant 6 h. On ajoute encore 0,25 mol de cyclopentanone, on agite le mélange pendant 30 min puis on place à nouveau sur la secoueuse de Parr pendant une nuit. On filtre le catalyseur, on ajoute encore 0,25 mol de cyclopentanone, on agite le mélange pendant 30 min, on ajoute encore 7 g de charbon palladié à 5% et on hydrogène le mélange sur la secoueuse de Parr pendant 4 h (jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène se soit arrêtée). On filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat jusqu'à une huile. On ajoute à cette huile 300 ml d'eau. On obtient une solution laiteuse que l'on lave avec 3 x 200 ml de EtOAc. On ajuste ensuite le pH de la phase aqueuse à 6 par HC1 concentré et on évapore la solution jusqu'à une bouillie. On triture la bouillie par llisopropanol et on filtre le solide résultant, on le triture par le nitrométhane froid, on filtre et on sèche pour obtenir 22, 6 g (63%); la chromatographie sur couche mince présente une tache principale à Rf =0,29 et deux plus petites taches àRf =0,38 et 0,51 (gel de silice CHC13-MéOH-HOAc; 8,5:1:0,5). B. N-[3-benzoylthio-l-oxopro2yl]-N-cyclo2entyl8lycine. On dissout 15 g (0,1 mol) de N-cyclopentylgtycine dans ml (0,1 mol) de NaOH N et on refroidit ensuite cette solution au bain de glace. On ajoute simultanément goutte à goutte à cette solu- tion refroidie 10,6 ml (0,1 mol) de chlorure de 3-bromopropionyle et 52,5 ml de NaOH 2N en 15 min. On agite le mélange de réaction pendant 4 h à la température ambiante. A ce moment, on ajoute goutte à goutte une solution de 18i5 g (0,1 mol) de thiobenzoate de potassium dans ml d'eau. On continue l'agitation pendant une nuit. On refroidit le mélange de réaction au bain de glace et on acidifie par HC1 concentré jusqu'à pH 2 sous une couche de ml de EtOAc. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 3 x 100 ml de EtOAc. On lave les couches organiques réunies par 3 x 100 ml de HC1 à 10%, 1 x 100 ml d'eau, 2 x 100 ml de NaCl saturé, 1 x 100 ml d'eau, on sèche sur MgSO4, on traite par le Darco, on filtre et on évapore jusqu'à un solide collant. On tri- ture ce solide par Et20 froid, on filtre et on sèche (poids 7,2 g). 9- La recristallisation dans le nitrométhane chaud donne 6,0 g (18%7) de cristaux jaune clair; F 151-152 C; chromatographie sur couche mince Rf = 0,30 (gel de silice, toluène/HOAc 9:1); le spectre IR et le spectre de RsoP sont conformes à la structure attri- buée. Analyse élémentaire: C (%) H (%) N (%) calculé pour C17H21N04S: 60, 88 6,31 4,18 trouvé: 60,93 6,36 4,18 Exemple 7. Sel de dicyclohexylamine de la N-[2-benzoylthioacétyl]-N-cyclohexyl- glycine. A 15,7 g (0,10 mol) de N-cyclohexylglycine dans 100 ml de NaOH N on ajoute goutte à goutte 8,0 ml (0,10 mol) de chlorure de chloroacétyle en même temps que 100 ml de NaOH N. 6 h après, on ajoute rapidement 17,6 g (0,10 mol) de thiobenzoate de potassium et on agite le mélange pendant une nuit. 18 h après, la solution est à pH 8. On acidifie la solution par l'acide chlorhydrique dilué et on extrait par 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique par 100 ml d'eau et on sèche sur MgSO4. On chromatographie le résidu concentré (300 g de silice de qualité pour chromatographie, 0,074-0,250 mm) avec le mélange toluène/acide acétique; 20:1. On isole sur la plaque de silice de chromatographie la tache positive à la recherche aux UV à Rf = 0,05, après avoir élué d'abord trois impuretés principales. On dissout dans l'éther le produit recueilli à Rf = 0,05 et l'addi- tion de dicyclohexylamine donne 8,2 g (rendement 16%) du produit désiré; F 186-188 C. Analyse élémentaire: C (%) H (%7) N (%) calculé pour C17H21NO4S,C12 23 N 67,41 8,58 5,42 trouvé: 67,40 8,64 5,28 Exemple 8. Sel de dicyclohexylamine de N-(3-acétylthio-2-méthyl-l-oxopropyl)- N-cyclohexylglycine. On met ensuspension 12 g (0,076 mol) de N-cyclohexyl- glycine dans 150 ml de pyridine. On refroidit ce mélange à 15 C au bain de glace. On ajoute goutte à goutte 13,8 g (0,076 mol) de chlo- rure de (+)-3-acétylthio-2-mercaptopropanoyle à un débit tel que la température se maintienne à 150C. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On verse le mélange de réaction sur 500 ml d'eau glacée et on acidifie à pH 2 par HC1 concentré sous une couche de 100 ml d'éther. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par 2 x 200 ml d'éther. On réunit les couches éthérées, on lave par 1 x 150 ml d'eau, 3 x 100 ml de HC1 a 10%, 1 x 100 ml d'eau, 2 x 150 ml de NaCI saturé, 1 x 100 ml d'eau, on sèche sur MgS04, on traite par le Darco, on filtre et on évapore jusqu'à une huile. On obtient le sel de dicyclohexylamine en dissolvant g (0,06 mol) de l'huile dans 300 ml d'éther, en refroidissant la solution au bain de glace et en ajoutant goutte à goutte (à pH 8) 13 ml (0,06 mol) de dicyclohexylamine. Il se forme un solide que l'on filtre, on recristallise dans l'acétonitrile, on rince à l'éther et on sèche; on obtient 7,5 g (20%); F 134-1350C; chromatographie sur couche mince Rf = 0, 38 (gel de silice, HOAc à 10%Z/toluène); le spectre IR et le spectre de RMP sont conformes avec la structure attribuée. Analyse élémentaire: C (%) H (%) N (%) calculé pour C14H23NO4S'C12H22N 6469 9,61 5,8 trouvé: 64,39 9,71 5,6 Exemple 9. 29 N-(2-benzoylthioacétyl)-N-cyclohexylglycine. On agite 6,0 g (0,012 mol) du composé de l'exemple 7 dans un mélange de 100 ml d'hydrogénosulfate de potassium à 5% et ml d'acétate d'éthyle pendant 30 min. On extrait la couche aqueuse séparée par 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques réunies avec 100 ml d'eau et on sèche sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite donne une huile transparente qui cristallise par trituration dans 200 ml d'hexane. On recristallise le solide dans le toluène pour obtenir 2,6 g (rende- ment 65%); F 115-117 C. Analyse élémentaire: C (X) H (%) N (%) calculé pour C17H21 NO4S: 60,88 6, 31 4,18 trouvé: 60,86 6,25 4,11 2483.916 Exemple 10. N-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-N-cycloheptylglycine. On dissout 20,0 g (0, 5 mol) d'hydroxyde de sodium dans 400 ml de méthanol. On ajoute 37,5 g (0, 5 mol) de glycine et 56,0 g (0,5 mol) de cycloheptanone et on agite la solution pendant 1 h. On réduit la solution sur un appareil de Parr avec15,O g de charbon palladié à 5% (50% d'eau) sous une pression initiale de 1,85 bar. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée après 2 h. On filtre le mélange et on concentre jusqu'à un produit pâteux que l'on dissout dans 200 ml d'eau et on amène à pH 6,0 par HC1 concentré et une solution de NaOH N. L'évaporation laisse un produit pâteux que l'on agite dans 400 ml de propanol. La filtration donne 54,0 g (63%) de N-cycloheptylglycine brute après séchage à l'air. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml de NaOH N à 17,1 g (0,10 mol) de l'aminoacide. On refroidit la solution à 10 C, on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène et on maintient le mélange agité à 5-10 C tandis que l'on ajoute rapidement 18,2 g (0,080 mol) de chlorure de 3benzoylthiopropanoyle. Pour maintenir la solution à pH 7-8,5, on ajoutegoutte à goutte NaOH N selon le besoin et on ajoute 80 ml de la solution basique en 1 h. On continue à agiter pendant 20 h. On sépare les solutions. On jette la phase aqueuse (pH 7) et on récupère la couche organique humide. On traite la - solution organique par 200 ml de HC1 N, on la sépare et on la lave avec 100 ml d'eau et on sèche sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite donne un résidu huileux. On dissout l'huile dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte de la dicyclohexylamine jusqu'à ce que le papier au tournesol humide donne une couleur vert clair. Il se forme lentement un solide jaune clair que l'on recueille et on recristallise dans le nitrométhane. On agite le solide recristallisé avec 100 ml d'acétate d'éthyleet 100 ml de solutionde KHSO4à 5% pendant lh. On lave la couche organique séparée par 100 ml d'eau, on sèche sur MgSO4 et on évapore sous pression réduite jusqu'à un solide. On agite ce solide dans 50 ml d'éther et on recueille 2,1 g de produit (7,2%; rendementglobal4,5%), F 148-149 C. On recristallise un échantillon dans l'acétonitrile: F 149-151 C. Analyse élémentaire: C (%) H (%) N (%) calculé pour C19H25NO4S: 62,44 7, 45 3,83 trouvé: 62,79 6,93 3,85 Exemple 11. N-cyclopentyl-N-(3-mercapto-l-oxopropyl)-glycine. On dissout 2 g (0,006 mol) du composé de l'exemple 6 dans l'hydroxyde d'ammonium concentré. On agite cette solution pendant 4 h & la température ambiante. On sépare par filtration le solide résultant et on dilue le filtrat par V'eau. On lave cette solution par 3 x 50 ml de EtOAc. On acidifie ensuite la couche aqueuse à pH 2 par HC1 concentré. On extrait la solution aqueuse par 3 x 50 mi de EtOAc. On lave les extrait réunis par 2 x 50.ml d'eau, on sèche sur MgSO4,oe traite par le Darco et on évapore jusqu'à une huile. Après trituration par un mélange d'hexanes, on filtre le solide et on obtient 1, 0 g (72%) de produit; F 105-107 C; chromatographie sur couche mince Rf = 0,5 (gel de silice, HOAc a 25%/toluène). Le spectre IR et le spectre de RMP sont conformes à la structure attribuée. Analyse élémentafre: C (%) H (%) N (%) calculé pour C 10H17N3S: 51,92 7, 41 6,06 trouvé: 52>08 7,49 6,03 Exemple 12. N-cyclohexyl-N-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-glycine. On dissout 1,5 g (0,005 mol) de N-(3-acétylthio-2- méthyl-l-oxopropyl)-N-cyclohexylglycine dans 2,6 ml (0,04 mol) d'hydroxyde d'ammonium concentré. On agite cette solution pendant 4 h a la température ambiante. On dilue la solution par 50 ml d'eau, on lave avec 3 x 50 ml de EtOAc et on acidifie la couche aqueuse à pH 2 par HC1 concentré. On extrait cette couche par 3 x 50 ml de EtOAc. On réunit les extraits, on lave par 2 x 50 ml d'eau, on sèche sur MgSO4 et on évapore jusqu'à une huile. Après trituration avec un mélange d'hexanes, on filtre le solide et on obtient 0,6 g de produit (46%); F 83-86; chromato- graphie sur couche.mince Rf = 0,61 (75% de toluène/HOAc). Le spectre IR et le spectre de RMP sont conformes à la structure attribuée. Analyse élémentaire: C (%) H (%) N (%) calculé pour C12H21NO3S: 55,57 8, 16 5,40 trouvé: 55,48 8,01 5,27 Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'es- prit de l'invention. o R E V E N D I CATIONS -______________________-_-- 1. N-cycloalkylaminoacides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: CH\ AR CH / CON- CCOlH 2 (CH2)p -m 2 DCHA dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; 2 représente l'hydrogène ou un groupe acétyle ou benzoyle; A représente un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; m est égal à O ou 1; p est égal à 1 ou 2; et DCHA représente la dicyclohexylamine ou rien. 2. qu'il 3. qu'il 4. qu 'il alanin Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce consiste en N-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-N-cyclohexylglycine. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce consiste en N-cyclohexyl-N-(3-mercapto-l-oxopropyl)glycine. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce consiste en (S)-(-)-N-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-N-cyclohexyl- ze. 5. qu'il consiste alanine. 6. qu'il consiste 7. qu'il consiste 8. qu'il consiste Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce en (S)-(-)-N-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-N-cyclopentyl- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce en N-3-(acétylthio)-l-oxopropyl-N-cycloheptylalanine. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce en N-[3-benzoylthio-l-oxopropyl]-N-cyclopentylglycine. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce en sel de dicyclohexylamine de la N-(2-benzoylth.io- aceétyl)-N-cyclohexylglycine. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il cqnsiste en sel de dicyclohexylamine de la N-(3-acétylthio-2- méthyl-l-oxopropyl)-N-cyclohexylglycine. 10. Composé selon larevendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-(2-benzoylthioacétyl)-N-cyclohexylglycine. 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-(3-b-nzoylthio-l-oxopropyl)-N-cycloheptylglycline. 12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-cyclopentyl-N-(3-mercapto-l-oxopropyl)-glycine. 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-cyclohexyl-N-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)- glycine. 14. Nouveaux médicaments utiles notamment comme inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme composé actif au moins un N-cycloalkylamino- acide selon la revendication 1 ou un de ses sels. 15. Médicaments selon la revendication 14, notamment en comprimés, capsules ou solutions, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour l'administration de quantités correspondant à à 500 mg du composé actif.