Brevet FR2467845A1 — publié le 19810430

La présente invention concerne de nouveaux dérivés mercapto-acylés de prolines 4,4-disubstituées et de déhydroprolines 4-substituées, utiles notamment comme médicaments hypotenseurs, des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques les con- tenant et des intermédiaires utiles pour leur synthèse. Plus particulièrement, l'invention concerne de nou- veaux dérivés mercapto-acylés de prolines 4,4-disubstituées de formule I et leurs sels: R1,OH CHCH R R 2c 2 3,2 l l R--S-(CH) -CH--C N C-----COOR (I) 4 n,(L) H et des dérivés mercapto-acylés de déhydroprolines 4-substituées de formule II et leurs sels: R 2 0 H2iC CH R3 R2 R5 S-(CH) --C CO------COOR (II) n (L) H Dans les formules ci-dessus: R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R1 représente un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, -(CH2), -(CH2) -cycloalkyle, naphtyle-l, naphtyle-2, -(CH2) m et -(CH2) --; R2 et R3 teprésentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkylthio inférieur ou halogénoalkyle inférieur; n est égal à O, 1 ou 2; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur élimi- nable par hydrolyse, un groupe protecteur éliminable chimiquement, ou R1 / OH R3 R2 H2C 2 -S-(CH) --CH--CON ---C COOR n, (L) H R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur élimi- nable par hydrolyse, un groupe protecteur éliminable chimiquement, ou R R R H2C 3,2 -S-(CH> -CH---CO N CHtOOR n,(L) H m est égal à O, 1, 2 ou 3; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthyle, alcoxy inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthoxy, alkylthio inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthylthio, chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle ou hydroxy; pour obtenir les composés hydroxy-substitués, on chauffe le composé méthoxy-substitué correspondant avec du chlor- hydrate de pyridine; et X représente un atome d'oxygène ou de soufre. L'invention selon ses aspects les plus généraux concerne les mercapto-acylprolines 4,4-disubstituées et les mer- capto-acyldéhydroprolines 4-substituées répondant aux formules I et II ci-dessus, qui sont utiles notamient comme médicaments hypoten- seurs, et des compositions thérapeutiques et des formes pharma- ceutiques les contenant. L'invention concerne également de nouveaux intermédiaires utiles pour la préparation des composés de for- mules I et II. Le terme alkyle inférieur appliqué aux symboles R. R1, R2 et R3 désigne des radicaux hydrocarbonés droits ou ramifies comportant jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, etc. Les radicaux alkyles inférieurs préférés comportent jusqu'à 4 atomes de carbone et on préfère tout parti- culièrement les radicaux méthyle et éthyle. De façon semblable, les termes alcoxy inférieur et alkylthio inférieur désignent de tels radicaux alkyles inférieurs unis à un atome d'oxygène ou de soufre. Le terme cycloalkyle désigne des radicaux cycliques saturés comportant 3 à 7 atomes de carbone, parmi lesquels on préfère particulièrement le radical cyclohexyle. Le terme halogénoalkyle inférieur désigne les radi- caux alkyles inférieurs précédemment décrits dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des radicaux chloro, bromo ou fluoro, tels que le radical trifluorométhyle, que l'on préfère, et les radicaux pentafluoroéthyle, trichloro-2,2,2 éthyle, chloro- méthyle, bromométhyle, etc. Le terme alcényle inférieur appliqué au symbole R1 désigne des radicaux hydrocarbonés droits ou ramifiés mono- insaturés comportant 2 à 7 atomes de carbone, tels que les radicaux vinyle, propényle, isopropényle, butényle et similaires. Les radi- caux alcynyles inférieurs sont des radicaux hydrocarbonés droits ou ramifiés comportant 2 à 7 atomes de carbone comportant une triple liaison, par exemple le radical propyne-2 yle. Les radicaux alcé- nyles inférieurs préférés comportent 2 à 5 atomes de carbone et les radicaux alcynyles inférieurs préférés comportent 2 à 4 atomes de carbone. Le terme'"groupe protecteur éliminable par hydrolys'e" appliqué à R4 et R5 désigne un groupe que l'on peut éliminer par hydrolyse classique ou par ammoniolyse. On peut citer comme groupes I appropriés les radicaux acyles de formule R7-C-, o R7 représente un radical alkyle inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs radicaux chloro, bromo ou fluoro, -(CH2) -cycloalkyle, aryle tel que -(CH2), ou un radical hétérocyclique tel que -(CH2) t x -ou -(CH2) m - L o m, R6 et X ont la même définition que -ou -(cH)- j o m, R6 et X ont la même dé finition que ci-dessus. Les groupes protecteurs préférés sont des radicaux alcanoyles inférieurs comportant jusqu'à 4 atomes de carbone et, en particulier, le radical acétyle, et benzoyle. Le terme"groupe protecteur éliminable chimiquement" appliqué à R4 et R5 désigne des radicaux tels que les radicaux p-méthoxybenzyle, pméthoxybenzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, etc. On peut éliminer ces radicaux sans modifier le reste de la molécule, par exemple par traitement avec l'acide trifluoroacétique et l'anisole. Comme le montrent les formules I et II, le centre d'asymétrie du cycle proline ou déhydroproline est en configuration L. Bien entendu, un centre d'asymétrie additionnel peut être présent dans la chaîne latérale de type mercapto selon les substituants R2 et R3. Les produits de formule I et II peuvent donc exister sous des formes stéréo-isomères ou sous forme de mélanges racémiques. Toutes ces formes entrent dans le cadre de l'invention. Dans la synthèse décrite ci-après, on peut utiliser le racémate ou un des énantiomères comme matières de départ. Lorsqu'on utilise dans la synthèse le racé- mate comme matière de départ, on peut séparer les stéréo-isomères du produit final selon des techniques classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. De préférence, si la chatne laté- rale mercapto-acyle comporte un centre d'asymétrie, elle a la confi- guration D. Les composés préférés de formules I et II sont ceux o R représente un atome d'hydrogène; R1 représente un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone ou -(CH2) Q o m est égal à 0o, 1 ou 2 et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, trifluoro- méthyle ou hydroxy; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, trifluorométhyleou méthylthio; R3 représente un atome d'hydrogène; n est égal à O ou 1; et R4 représente un atome d'hydro- gène. On préfère également, comme intermédiaires, les composés ci- dessus o R4 représente un radical acétyle ou benzoyle et,tout par- ticulièrement, acétyle. On préfère tout particulièrement les composés ci- dessus o R1 représente un radical phényle; R2 représente un atome d'hydrogène ou, mieux, un radical méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène; n est égal à 1 et R4 représente un atome d'hydrogène. On obtient les composés de formule I par couplage de la proline 4,4disubstituée de formule: R E OH l / C ll (III) BNi/' --CRH2 0N-- CC-----COOR (L) H avec un acide ou son équivalent chimique de formule: 3,2 R'4-S-(CH) -nCH-COOH (IV) o R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical R7-COou un groupe protecteur éliminable chimiquement, pour obtenir le produit de formule: R OH H2C CH2 3,2 l l (V) R'4-S-(CH) --CH-C-- C-----COR n (L) On peut effectuer cette réaction en présence d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou similaires ou activer l'acide par transformation en anhydride mixte, anhydride symétrique, halogénure d'acide ou ester actif, ou par emploi du réactif K de Woodward, de Néthoxycarbonyl éthoxy-2 dihydro-1,2 quinoléine ou similaires. On trouvera une analyse des procédés d'acylation dans Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), vol XV, partie II, pagesl et suivantes (1974). De préférence, on fait réagir l'halogénure d'acide et, mieux, le chlorure d'acide de formule IV avec l'acide de formule III. Si l'on fait réagir la proline de formule III sous la forme ester, on peut transformer l'ester produit de formule V, o R représente un radical alkyle, en l'acide libre, o R repré- sente un atome d'hydrogène, de façon classique. Par exemple, si R représente le radical tert-butyle, on peut éliminer par saponi- fication ce groupe ester protecteur. De préférence, on isole et purifie le produit de formule V par cristallisation, par exemple par formation du sel de dicyclohexylamine, puis transformation du sel en l'acide libre par traitement avec une solution aqueuse d'un acide tel que le sulfate acide de potassium. On peut transformer le produit de formule V compor- tant le radical acyle R7-CO- en un produit de formule I o R4 représente un atome d'hydrogène par hydrolyse classique ou par ammoniolyse. On obtient les produits de formule I o R4 repré- sente: R OH HC / CH 3,2 2 2 -S - (CH) ---CH- CO ---N - COOR n u(L) par oxydation directe avec l'iode d'un produit de formule I o R4 représente un atome d'hydrogène. On peut obtenir les esters de formule I,o R repré- sente un radical alkyle inférieur, à partir des acides carboxyliques correspondants, c'est-à-dire ceux o R représente un atome d'hydro- gène, selon des techniques classiques d'estérification, par exemple par estérification avec un diazoalcane tel que le diazométhane, un alkyl-l ptolyl-3 triazène tel que le butyl-1 p-tolyl-3 triazène, ou similaires. On prépare la proline 4,4-disubstituée intermédiaire de formule III par réaction de la céto-4 proline N-protégée de formule: r 2 C H2 1 l (VI) protégé-N -() -----COOR (L) H avec une solution d'un réactif de Grignard ou d'un organo-lithien R1-Mg-halogéno ou R 1-Li (VII) o le radical halogéno est un radical bromo ou chloro et le groupe N-protecteur est le radical carbobenzyloxyou d'autres groupes pro- tecteurs de type acyle, pour obtenir le produit: R. OH C. Rl.., /O H2C CH H2 1" H2 (VIII) protégé- C COOR (L) H On obtient généralement le produit de formule VIII sous forme d'un mélange des isomères cis- et trans-hydroxy, par rapport au groupe acide carboxylique ou ester. On peut séparer ce mélange en les isomères cis-hydroxy et trans-hydroxy individuels à ce moment de la synthèse et purifier les isomères par cristallisation, par conversion en une forme sali- fiée telle que le sel d'adamantanamine-l ou par chromatographie. Sinon, on peut conserver le mélange des isomères cis- et trans- jusqu'à l'obtention des composés de formule V ou de formule I, sous forme d'un mélange cis-trans. On peut ensuite effectuer la sépara- tion chromatographique comme dernier stade de la synthèse. On peut éliminer le groupe N-protecteur de l'inter- médiaire de formule VIII par hydrogénation en présence d'un cata- lyseur constitué de charbon palladié pour obtenir la proline 4,4- disubstituée de formule III. On obtient les composés de formule II par couplage de la déhydroproline 4substituée de formule: Ri HC C CH (Ix) OOR- *(L) H avec l'acide ou l'équivalent chimique de formule: R R R3, 2 R'5-S-(CH) -CH-COOH (X) n o R'5 représente un atome d'hydrogène, un radical R -CO- ou un 7 groupe protecteur éliminable chimiquement pour former le produit de formule: H2/ CH R R3 R2 21 (XI) R' 5-S-(CH) -C---Cll I COOR n,(L) H Comme ci-dessus, on peut effectuer la réaction en présence d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou similaires, ou activer l'acide par transformation en anhydride mixte, en anhydride symétrique, en halogénure d'acide ou en ester actif, ou par emploi du réactif K de Woodward, de Néthoxycarbonyl éthoxy-2 dihydro-l,2 quinoléine, ou similaires. De préférence, on fait réagir un halogénure d'acide, en particulier le chlorure d'acide de formule X avec l'acide de formule IX. - Si on fait réagir la déhydroproline de formule IX sous la forme ester, on peut transformer l'ester produit de formule XI, o R représente un radical alkyle, en l'acide libre, o R représente un atome d'hydrogène, de façon classique. Par exemple, si R repré- sente le radical tert-butyle, le traitement par l'acide trifluoro- acétique et l'anisole fournit l'acide l'acide libre. De préférence, on isole et purifie le produit de formule XI par cristallisation, par exemple par formation du sel de dicyclohexylamine, puis transformation du sel en l'acide libre par traitement avec une solution aqueuse d'un acide tel que le sulfate acide de potassium. On peut transformer le produit de formule XI por- tant le radical acyle R7-C0O- en un produit de formule II o R5 représente un atome d'hydrogène par hydrolyse classique ou par ammo- niolyse. On obtient les produits de formule II o R5 repré- sente: R1 H C'CH R3 R2 21 3,2 j -s-(CH) -cH---CO-N C----COOR n n '(L) par oxydation directe avec l'iode d'un piDduit de formule II o R5 représente un atome d'hydrogène. On peut obtenir les esters de formule II, o R repré- sente un radical alkyle inférieur, à partir des acides carboxyliques, o R représente un atome d'hydrogène, selon des technique classiques d'estérification, par exemple par estérification avec un diazo- alcane, tel que le diazométhane, un alkyl-l p-tolyl-3 triazène tel que le butyl-l p-tolyl-3 triazène ou similaires. On obtient les déhydroprolines 4-substituées de formule IX à partir des prolines 4,4-disubstituées N-protégées de formule VIII. On traite l'intermédiaire de formule VIII avec un agent déshydratant tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfurique ou le disulfate de potassium, pour obtenir le composé: R1 H2C'I CH l l (XII) protégé-N C-COOR (L) On peut ensuite éliminer le groupe Nprotecteur et le groupe ester protecteur selon des techniques classiques, pour obtenir la déhydroproline de formule IX. Sinon, on peut obtenir la déhydroproline de formule IX en un seul stade par traitement de la proline 4,4-di- substituée N-protégée de formule VIII avec un mélange d'acide chlor-- hydrique concentré et d'acide acétique, puis neutralisation par l'ammoniac. Les composés de l'invention forment des sels basiques avec diverses bases minérales ou organiques. L'ion salifiant déri- vant de ces bases peut être un ion métallique, par exemple un ion aluminium, un ion de métal alcalin, tel que le sodium ou le potas- sium, un ion de métal alcalino-terreux, tels que le calcium ou le magnésium, ou un ion d'amine, telle que, par exemple, une aralkyl- amine, comme la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, une alkylamine inférieure, telle que la méthylamine, la tert-butylamine, la procatne, une alkyl inférieur pipéridine, telle que la N-éthyl- pipéridine, une cycloalkylamine, telle que la cyclohexylamine ou la dicyclohexylamine, l'adamantanamine-l, la benzathine, ou un ion dérivant d'amino-acide, tel que l'arginine, la lysmine ou similaires. Les sels convenant en physiologie, tels que les sels de sodium ou de potassium, peuvent être utilisés en médecine comme décrit ci- après et on les préfère. Ces sels ainsi que d'autres qui ne conviennent pas obligatoirement en physiologie sont utiles pour l'isolement ou la purification d'un produit convenant aux applications décrites ci- après, comme illustré dans les exemples par le sel de dicyclohexyl- amine. Pour préparer les sels, on fait réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base apportant l'ion basique désiré dans un milieu o le sel précipite, ou dans un milieu aqueux, puis on lyophilise. On peut obtenir la forme acide libre à partir du sel selon des techniques classiques de neutralisation, par exemple avec du bisulfate de potassium, de l'acide chlorhydrique, etc. Les composés de formules I et II, o R4 et R5 repré- sentent un atome d'hydrogène, un radical R7-C-, ou un substituant de type disulfure, en particulier o R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, sont des agents hypotenseurs utiles. Ils inhibent la transformation du décapeptide qu'est l'angiotensine I en angio- tensine Il et, par conséquent, ils sont utiles pour lutter contre l'hypertension associée à l'angiotensine. L'action de l'enzyme qu'est la rénine sur l'angiotensinogène qui est une pseudoglobuline du plasma sanguin produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ACE) en angiotensine II. Cette dernière substance a une activité hyper- tensive importante et elle est la cause de diverses formes d'hyper- tension chez diverses espèces de mammifères, en particulier les rats et les chiens. Les composés de l'invention interviennent dans la séquence angiotensinogène --ô (rénine) -k angiotensine I -> , (ACE) -e angiotensine II par inhibition de l'enzyme transfor- mant l'angiotensine et réduction ou suppression de la formation de la substance hypertensive qu'est l'angiotensine II. Donc,l'adminis- tration d'une composition contenant un ou plusieurs composés de formules I et II soulage l'hypertension liée à l'angiotensine des mammifères qui en sont atteints. Une administration unique ou, de préférence, une administration divisée en deux à quatre prises jour- nalières apportant environ 0,1 à 100 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel et par jour, de préférence environ 1 à 15 mg par kg de poids corporel et par jour,convient pour abaisser la tension sanguine. On administre de préférence l'ingrédient actif par voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intra- péritonéale. On peut également préparer des compositions contenant les médicaments de l'invention en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. On peut administrer une combinaison d'un médicament de l'invention et d'un diurétique de façon à apporter à un mammifère nécessitant un tel traitement (et pesant 70 kg) une quantité journalière efficace totale d'environ 30 à 600 mg et, de préférence, d'environ 30 à 300 mg d'un médicament de l'invention et d'environ 15 à 300 mg et, de préférence, d'environ 15 à 200 mg d'un diurétique. On peut citer comme exemples de diurétiques suscep- tibles d'être utilisés en combinaison avec un médicament de l'inven- tion, les diurétiques de type thiazide, par exemple le chlorthiazide, l'hydrochlorthiazide, le fluméthiazide, 1'hydrogluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le méthchlothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide ainsi que l'acide éthacrynique, le ticrynafen, la chlorthalidone, le furosémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que les sels de ces composés. On peut présenter les composés de formules I et II pour abaisser la tension sanguine sous forme de comprimés, capsules ou élixirs convenant à l'administration orale ou de solutions ou suspensions stériles convenant à l'administration parentérale. On associe environ 10 à 500 mg d'un médicament ou d'un mélange de médi- caments de formules I et II à un véhicule, support, excipient, liant, conservateur, stabilisant, arôme, etc., convenant en physio- logie sous une forme unitaire correspondant à la pratique pharma- ceutique habituelle. La quantité de substance active contenue dans de telles compositions thérapeutiques et formes pharmaceutiques est telle qu'on obtienne une posologie correspondant à la gamme précitée. L'invention est illustrée par les exemples non limi- tatifs suivants: EXEMPLE 1 [l(S),4R]-(acétylthio-3 méthyl-2.oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. a) N-carbobenzyloxy cis-hydroxy-4 trans-phényl-4 L-proline. On ajoute 65 ml de bromure de phénylmagnésium 3,2 M dans l'éther (0,21 mol) à une solution agitée de 23,8 g (0,09 mol) de N-carbobenzyloxy céto4 L-proline (préparée comme décrit par Patchett et coll. dans J. Amer. Chem. Soc. vol. 79, pages 189-192) dans 700 ml de tétrahydrofuranne, en 15 min, en maintenant la tempé- rature à 20-25 C. Un précipité gélatineux commence à se séparer après addition de 45 ml de la solution de Grignard. Après une nuit d'agitation, la majeure partie du précipité est dissoute. On refroi- dit le mélange à 15 C, on traite avec une solution de 25 g de chlorure d'ammonium dans 250 ml d'eau glacée, on agite pendant 1 h et on aci- difie avec 35 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On sépare la phase orga- nique et on extrait deux fois la couche aqueuse avec 200 ml d'acé- tate d'éthyle. On combine les phases organiques, on sèche sur sul- fate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant pour obtenir 32 g d'un solide jaune-brun sous forme d'une mousse. On traite cette matière avec 200 ml d'éther et 125 ml d'hydroxyde de sodium normal, on agite dans une ampoule à décanter et on filtre pour éliminer la matière gélatineuse à l'interface. On sépare la phase aqueuse, on l'acidifie avec 22 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on l'extrait avec ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait deux fois la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant pour obtenir 27, 3 g d'un résidu jaune pale sous forme d'une mousse. On traite cette matière avec 150 ml d'éther pour obtenir une solution dans laquelle le produit cristallise. Après une nuit de refroidissement, on filtre le mélange pour obtenir 11,8 g d'un solide incolore; F. 120-122 C. On cristallise dans 22 ml d'acétate d'éthyle et 22 ml d'hexane pour obtenir 10,1 g de N-carbobenzyloxy cishydroxy-4 trans-phényl-4 L-proline; F. 121-123 C; [a]5 32 (c = 1% dans le chloroforme). On obtient une quantité additionnelle de produit par concentration et refroidis- sement du filtrat. Analyse: théorique pour C19H19NO5: C 66,85; H 5,61; N 4,10% trouvée: C 66, 67; H 5,50; N 3,99% b) Cis-hydroxy-4 trans-phényl-4 L-proline. On traite une solution de 3,0 g (0,008 mol) de N-car- bobenzyloxy cis-hydroxy-4 trans-phényl-4 L-proline obtenue en (a) dans ml d'un mélange 2/1 de méthanol et d'eau avec 1,0 g de charbon palladié à 5% comme catalyseur et on place sous une pression d'hydro- gène de 3,4 bars. La fixation d'hydrogène est rapide (elle est presque complète après 1 h). Après 3 h, on filtre le catalyseur sur célite, on lave au méthanol et on concentre le filtrat avec un évaporateur rotatif pour obtenir 1,75 g d'un solide gris clair constitué de cis- - 25 hydroxy-4 trans-phényl-4 L-proline; F. 240-242 C; [alD +15 (c: 1% dans l'acide chlorhydrique normal). Analyse: théorique pour CllH 13NO3,0,5H20: C 61,10; H 6,53; N 6,48% trouvée: C 61,06; H 6,55; N 6,31% c) [l(S),4R]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxol propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. On refroidit à 5 C une suspension agitée de 4,3 g (0,02 mol) de cishydroxy-4 trans-phényl-4 L- proline obtenue en (b) dans 50 ml d'eau et 2 g de carbonate de sodium, et on traite goutte à goutte avec une solution de 3,6 g de chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle dans 5 ml d'éther, pendant 10 min. On rajoute 2,0 g de carbonate de sodium pendant cette période pour maintenir le pHà 8. Après 90 min d'agitation à la température ordinaire, on refroidit la solution, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait trois fois la phase aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant pour obtenir 7,0 g d'un solide presque incolore sous forme d'une mousse. On traite ce produit avec 50 ml d'acétate d'éthyle à la température ordinaire, puis on refroidit pour obtenir 5,35 g de [l(S),4R]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline incolore. On cristallise un petit échantillon dans l'acétate d'éthyle; F. 177-179 C; [a]D5 = -111 (c: 1% dans l'éthanol). Analyse Théorique pour C17H21NO5S: C 58,10; H 6,02; N 3,99; S 9,12% trouvée: C 58,30; H 5,99; N 3,88; S 9,21% EXEMPLE 2 [l(S).4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 Lproline. On traite sous argon 5,1 g (0,015 mol) de [1(S),4R]- (acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline avec 10 ml d'ammoniaque concentrée dans 25 ml d'eau. Le mélange agité se dissout en plusieurs minutes et on le laisse reposer pen- dant 2 h à la température ordinaire. On refroidit alors la solution et on extrait deux fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On recouvre la phase aqueuse de 20 ml d'acétate d'éthyle, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on sépare les couches. On extrait deux fois la phase aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant pour obtenir 4,8 g d'un produit sous forme d'une mousse. On dissout ce produit dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on dilue avec 10 ml d'hexane. La matière se sépare au départ sous forme d'une huile qui cristallise.Après une nuit de repos, on filtre le solide incolore sous argon et on le sèche pour obtenir 4,1 g de 2467?845 [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 * L-proline; F. 152-154 C; []D5 = -57 (c: 1% dans l'éthanol). [aD Analyse: théorique pour C15Hl9NO4S,0,25H20: C 57,48; H 6,27; N 4,47; S 10,23; SH 10,02% trouvée: C57,81; H6,24;N4,41; 510,14; SH9,90% EXEMPLE 3 Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 mn thyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2.,5 phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. a) Déhydro-3,4 phényl-4 L-proline. On agite à la température ordinaire (dégagement de dioxyde de carbone) un mélange de 8,0 g de N-carbobenzyloxy cis- hydroxy-4 trans-phényl-4 L-proline de l'exemple l(a) dans 125 ml d'acide acétique glacial et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on porte a reflux pendant 1 h. On concentre la solution brun pâle obtenue avec un évaporateur rotatif et on dissout l'huile rési- duelle dans 50 ml d'acétonitrile. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu granulaire avec 100 ml d'éther et on filtre pour obtenir 6,0 g d'un solide brun; F. 130-135 C (décomposition). On met ce produit en suspension dans 12 ml d'eau et on neutralise avec de l'ammoniaque 7N. On refroidit le mélange, on filtre et on lave le solide à l'eau froide pour obtenir 2,1 g de déhydro-3,4 phényl-4 L-proline jaunebrun; F. 245-247 C (décomposition); [a]D = _56 (c = 1% dans l'acide chlorhydrique iN). Analyse: théorique pour CllHllN02: C 69,82; H 5,86; N 7.40% trouvée: C 69, 00; H 5,73; N 7,27% b) Acide [l(S).2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On refroidit à 12 C un mélange agité de 2,0 g (0,01 mol) de déhydro-3,4 phényl-4 L-proline obtenue en (a) dans 25 ml d'eau et 1,5 g de carbonate de sodium et on traite goutte à goutte avec une solution d'un équivalent de chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle dans 5 ml d'éther en 10 min. On rajoute pendant cette période 0,5 g de carbonate de sodium pour maintenir le pH a 8. On retire le bain-marie glacé et on poursuit l'agitation du mélange à la température ordinaire pendant 90 min. On refroidit la solution, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml de chloroforme. On sépare les couches et on extrait trois fois la phase aqueuse avec 25 ml de chloroforme. On combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant pour obtenir 4,7 g d'un sirop résiduel. On dissout ce sirop dans 30 ml d'acétate d'éthyle et on traite avec une solution de 2,0 g de dicyclohexylamine dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Le sel cristallise lentement dans la solution. Après une nuit de refroidissement, on sépare par filtration le solide incolore et on le sèche pour obtenir 3,3 g du sel de dicyclo- hexylamine; F. 178-180't (agglomération: 180 C). On recristallise ce produit dans 90 ml d'acétonitrile pour obtenir 2,85 g de sel inco- lore de dicyclohexylamine d'acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2; F. 182-184 C (décomposition); [a]D -138 (c: 1, dans l'éthanol). D Analyse: théorique pour C17H19NO3S,C12H13N: C 67,67; H 8,23; N 5,44; S 6,23% trouvée: C 67,59; H 8,33; N 5,28; S 6,09% On met le sel de dicyclohexylamine ci-dessus en su8- pension dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit et on traite avec 30 ml de bisulfate de potassium à 107. On ajoute 10 ml de chloro- forme et on agite le mélange. On sépare les couches et on extrait deux fois la phase aqueuse avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant pour obtenir 2,2 g d'acide [l(S),2S]-(acityl- thio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phényl-4 lH-pyrrole- carboxylique-2 sous forme d'une mousse incolore. EXEMPLE 4 Acide [1(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 1H-pyrrolecarboxylique-2. On traite sous argon 2,2 g d'acide [l(S),2S]-(actyl- thio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phényl-4 1H-pyrrole- carboxylique-2 de l'exemple 3 avec une solution froide de 8 ml d'am- moniaque concentrée dans 20 ml d'eau. Le mélange agité se solubilise en plusieurs minutes et on le laisse reposer pendant 2 h & la tem- pérature ordinaire. On refroidit la solution, on extrait deux fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On recouvre la phase aqueuse de 20 ml d'acétate d'éthyle, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on sépare les couches. On extrait deux fois la phase aqueuse avec ml d'acétate d'éthyle. On combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant pour obtenir 1,52 g d'un solide incolore sous forme d'une mousse; F. 90-95 C (agglomération: 45 C). On met ce solide en suspension dans 25 ml d'hexane et on filtre pour obtenir 1,35 g de solide; F. 90-95 C (agglomération: 60 C). On dissout cette matière dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on extrait trois fois avec 5 ml d'eau sous argon pour obtenir 1,1 g d'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 sous forme d'une mousse solide incolore; F. 90-95 C (agglomération: 60C); 2a]5 = -61 (c: 1- dans l'éthanol). [aD Analyse: théorique pour C15H17N03S 0,25H20: C 60,89; H 5,96; N 4,73; SH 11,17% trouvée: C 60,80; H 5,92; N 4,48; SI 10,64% EXEMPLE 5 [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. a) N-carbobenzyloxy hyr l4 ên4L-proline. On maintient à 20-25'C une solution agitée de 13,2 g (0,05 mol) de N-carbobenzyloxy céto-4 L-proline dans 400 ml de tétra- hydrofuranne pendant qu'on ajoute, en 10 min, 65 ml de phényllithium 1,9 N dans un mélange de benzène et d'hexane (0,12 mol). On agite le mélange trouble obtenu pendant une nuit à la température ordinaire, on le verse dans une solution de 14 g de chlorure d'ammonium dans 140 ml d'eau glacée et on acidifie avec 23 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et en évapore le solvant pour obteuir 19,5 g d'une huile brune. On traite cette huile avec 100 ml d'éther et 70 ml d'hydroxyde de sodium normal et on agite. On sépare la phase aqueuse et on extrait deux fois la couche éthérée avec 100 ml d'eau. On combine les phases aqueuses, on refroidit, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait trois fois le produit avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On combine les couches organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant pour obtenir 12,5 g d'un solide sous forme d'une mousse. On dissout ce produit dans 400 ml d'acétate d'éthyle et on traite avec une solution de 5,6 g d'adamantanamine-l dans 100 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir un précipité dense du sel. Après une nuit de repos à la température ordinaire, on sépare par filtration le solide jaune- brun, on lave à l'acétate d'éthyle et on sèche dans un dessiccateur pour obtenir 15,7 g d'un mélange des isomères cis et trans du sel d'adamantanamine-l de la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 phényl-4 L-proline; F. 205-208 C (masse fondue rouge, agglomération: 165 C). La chroma- tographie en couche mince sur gel de silice avec un mélange 8/1/1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'acide acétique montre la présence des isomères cis et trans. On agite une suspension de 15 g du sel d'adamantana- mine-1 ci-dessus dans 50 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie avec 7 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On agite le mélange et on sépare les couches. On extrait deux fois la phase aqueuse avec ml d'acétate d'éthyle. On combine les phases organiques, on extrait trois fois avec 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant pour obtenir 10,3 g de N-carbobenzyl- oxy hydroxy-4 phényl-4 L-proline sous forme d'une mousse solide. b) Hydroxy-4 phényl-4 L-proline. On traite-une solution de N-carbobenzyloxy hydroxy-4 phényl-4 L-proline obtenue en (a) avec du charbon palladié à 5% comme catalyseur et on hydrogène comme décrit dans l'exemple l(b) pour obtenir l'hydroxy-4 phényl-4 L-proline. c) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 Lproline. On traite l'hydroxy-4 phényl-4 L-proline obtenue op (b) avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. EXE}PLE 6 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4L-proine. On traite la [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-1 propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline de l'exemple 5 avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline. EXEMPLE 7 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l méthyl-4 L-proline. a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 méthyl-4 L-proline. On reprend le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de méthylmagnésium pour obtenir la N-carbo- benzyloxy hydroxy-4 méthyl-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 méthyl-4 Lproline. On hydrogène la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 méthyl-4 L-proline obtenue en (a) selon le mode opératoire de l'exemple l(b) pour obtenir l'hydroxy-4 méthyl-4 L-proline. On fait ensuite réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [l(S)]- (acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-3 hydroxy-4 méthyl-4 L-proline. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l méthyl-4 L oline. On traite le produit obtenu en (b) avec de l'ammo- niaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l méthyl-4 L-proline. EXEMPLE 8 Acide [l(S),2SI-dihydro-2.5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l méthyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. a) Déhydro-3,4 méthyl-4 L-proline. On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 méthyl-4 L-proline de l'exemple 7(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 méthyl-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 méthyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On fait réagir la déhydro-3,4 méthyl-4 L-proline de (a) avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [1(S),2S]- (acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 méthyl-4 1H- pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl2 oxo-l propyl)-l méthyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl2 oxo-l propyl)-l méthyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 9 Ethyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-] L-proline. a) N-carbobenzyloxy éthyl-4 hydroxy-4 L-proline. On reprend le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équi- valente de bromure d'éthylmagnésium, pour obtenir la N-carbobenzyl- oxyéthyl-4 hydroxy-4 L-proline. b) (Acétylthio-3 oxo-l propyl)-l éthyl-4 hydroxy-4 L-proline. On hydrogène-la N-carbobenzyloxy éthyl-4 hydroxy-4 L-proline de (a) selon le mode opératoire de l'exemple l(b) pour obtenir l'éthyl-4 hydroxy-4 Lproline. On fait ensuite réagir cet aminoacide avec le chlorure a'acétylthio-3 propionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la (acétylthio-3 oxo-l propyl)-1 éthyl-4 hydroxy-4 L-proline. c) Ethyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-1 L-proline. On traite le produit obtenu en (b) avec de l'ammo- niaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir l'éthyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l L-prolite. EXEMPLE 10 Acide (2S)-dihydro-2,5 éthyl-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l 1H- pyrrolecarboxylique-2. a) Déhydro-3,4 éthyl-4 L-proline. On traite la N-carbobenzyloxy éthyl-4 hydroxy-4 L-proline de l'exemple 9(a) avec de l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 éthyl-4 L-proline. b) Acide (2S)-(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 éthyl-4 lHpyrrolecarboxvlique-2. On fait réagir la déhydro-3,4 éthyl-4 L-proline de (a) avec du chlorure d'acétylthio-3 propionyle, selon le mode opératoire de l'exemple 3(b), pour obtenir l'acide (2S)-(acétyl- thio-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 éthyl-4 1H-pyrrolecarboxy- lique-2. c) Acide (2S)-dihydro-2,5 éthyl-4 (mercapto-3 oxo-1 propyl)-l lHpyrrolecarboxylique-2. On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 4, pour obtenir l'acide (2S)-dihydro-2,5 éthyl-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l 1H- pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 11 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l tert-butyl-4 Lproline. a) N-carbobenzyloxv hydroxy-4 tert-butyl-4 L-proline. On reprend le mode opératoire de l'exemple 5(a) en remplaçant le phényllithium par une quantité équivalente de tert-butyllithium, pour obtenir la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 tert-.butyl--4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 tert- butyl-4 L-proline. On hydrogène la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 tert- butyl-4 L-proline de (a), selon le mode opératoire de l'exemple l(b), pour obtenir l'hydroxy-4 tert-butyl-4 L-proline. On fait ensuite réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [l(S)]- (acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 tert-butyl-4 L-proline. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-1 propyl)-l tert- butyl-4 L-proline. On traite ie produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l tert-butyl-4 L-proline. EXEMPLE 12 Acide [l(S).2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l tert-butyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. a) Déhydro-3,4 tert-butyl-4 L-proline. On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 tert- butyl-4 L-proline de l'exemple 11(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 tert-butyl-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2, 5 tert-butyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On fait réagir la déhydro-3,4 tert-butyl-4 L-pro- line de (a) avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propio- nyle, selon le mode opératoire de l'exemple 3(b), pour obtenir l'acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 tert-butyl-4 1H-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l tert-butyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On traite-le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 4, pour obte- nir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l tert-butyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 13 Hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-4 (mercapto-4 oxo-l butyl)-l L-proline. a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (méthyl-4 phbnyl)-4 L-proline. Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équi- valente de bromure de méthyl-4 phénylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-4 L-proline. b) (Acétylthio-4 oxo-l butyl)-l hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-4 L-proline. On hydrogène la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-4 L-proline de (a), selon le mode opératoire de l'exemple l(b), pour obtenir l'hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-4 L-proline. On fait ensuite réagir cet aminoacide avec le chlorure d'acétylthio-4 butyryle, selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obte- nir la (acétylthio-4 oxo-l butyl)-l hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-4 Lproline. c) Hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-4 (mercapto-4 oxo-l butyl)-l Lpro- line. On traite le produit de (b) avec de l'ammo- niaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir l'hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-4 (mercapto-4 oxo-l butyl)-l L-proline. EXEMPLE 14 Acide (2S)-dihydro-2,5 (méthyl-4 phényl)-4 (mercapto-4 oxo-l butyl)-l lHpyrrolecarboxylique-2. a) Déhydro-3,4 (méthyl-4 phényl)-4 L-proline. On traite avec de l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple 3(a),la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-4 Lproline de l'exemple 13(a) pour obtenir la déhydro-3,4 (méthyl-4 phényl)-4 L-proline. b) Acide (2S)-(acétylthio-4 oxo-l butyl)-l dihydro-2,5 (méthyl-4 phényl)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2. On fait réagir la déhydro-3,4 (méthyl-4 phényl)-4 L-proline de (a) avec du chlorure d'acétylthio-4 butyryle, selon le mode opératoire de l'exemple 3(b), pour obtenir l'acide (2S)- (acétylthio-4 oxo-l butyl)-l dihydro-2,5 (méthyl-4 phényl)-4 1H- pyrrolecarboxylique-2. c) Acide (2S)-dihydro-2,5 (méthyl-4 phényl)-4 (mercapto-4 oxo-l butyl)-l lH-pyrrolecarboxylique-2. On traite le produit de (b) avec de l'ammo- niaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 4, pour obtenir l'acide (2S)-dihydro-2,5 (méthyl-4 phényl)-4 (mercapto-4 oxo-l butyl)-l lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 15 Hydroxy-4 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l benzyl-4 L-proline. a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 benzyl-4 L-proline. On reprend le mode opératoire de l'exemple l(a) en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de chlorure de benzylmagnésium, pour obtenir la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 benzyl-4 L-proline. b) (Acétylthio-2 oxo-l éthyl)-l hydroxy-4 benzyl-4 L-proline. On hydrogène, selon le mode opératoire de l'exemple l(b), la Ncarbobenzyloxy hydroxy-4 benzyl-4 L-proline de (a) pour obtenir l'hydroxy-4 benzyl-4 L-proline. On fait ensuite réa- gir cet aminoacide avec le chlorure d'acétylthio-2 acétyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la (acétylthio-2 oxo-l éthyl)-l hydroxy-4 benzyl-4 L-proline. c) Hydroxy-4 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l benzyl-4 L-proline. On traite le produit de (b) avec de l'ammo- niaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir l'hydroxy-4 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l benzyl-4 L-pro- line. EXEMPLE 16 Acide (2S)-dihydro-2.5 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l benzyl-4 lH- pyrrolecarboxylique-2. a) Déhydro-3,4 benzyl-4 L-proline. On traite avec de l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple 3(a), la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 benzyl-4 L-proline de l'exemple 15(a) pour obtenir la déhydro-3,4 benzyl-4 L-pro line. b) Acide (2S)-(acétylthio-2 oxo-l éthyl)-l dihydro-2,5 benzyl-4 lHpyrrolecarboxylique-2. On fait réagir la déhydro-3,4 benzyl-4 L-pro- line de (a) avec le chlorure d'acétylthio-2 acétyle, selon le mode opératoire de l'exemple 3(b), pour obtenir l'acide (2S)- (acétylthio-2 oxo-l éthyl)-l dihydro-2,5 benzyl-4 lH-pyrrole- carboxylique-2. c) Acide (2S)-dihydro-2,5 (mercapto-2 oxo-1 éthyl)-l benzyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On traite le produit de (b) avec de l'ammo- niaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 4, pour obtenir l'acide (2S)-dihydro-2,5 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l benzyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 17 [l(S),4R]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l pro- pyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. a) Chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 crifluorométhyl-2 pro- pionyle. On agite à 100-110 C, pendant 1 h, un mélange sans solvant de 3, 9 g d'acide trifluorométhyl-l acrylique et de 4,3 g de méthoxy-4 atoluènethiol. On laisse le mélange refroidir à la température ordinaire et on recristallise le solide dans le cyclohexane pour obtenir l'acide (méthoxy-4 benzylthio)-3 tri- fluorométhyl-2 propionique; F. 72-74cC. On traite cet acide par le chlorure de thio- nyle, pour obtenir le chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 tri- fluorométhyl-2 propionyle. b) [l(S),4R]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. On fait réagir le chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 propionyle de (a) avec la cis- hydroxy-4 trans-phényl-4 L-proline de l'exemple 1(b) pour obtenir la [l(S) ,4R]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L.-proline. EXEMPLE 18 [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline. On mélange sous azote la [l(S),4R]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline de l'exemple 17, avec de l'acide trifluoro- acétique et de l'anisole. On chasse les solvants sous vide pour obtenir comme résidu la [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 trifluoro- méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline. EXEMPLE 19 Acide [l(S).2S]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l dihydro-2,5 phényl-4 1H-pyrrolecarboxylique-2. On fait réagir le chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 propionyle de l'exemple 15(a) avec la déhydro-3,4 phényl-4 L-proline de l'exemple 3(a) pour obtenir l'acide [l(S),2S]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluoro- méthyl-2 oxo-l propyl]-l dihydro-2,5 phényl-4 llH-pyrrolecarboxy- *lique-2. EXEMPLE 20 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On mélange l'acide [l(S),2S]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l dihydro-2,5 phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 de l'exemple 19 avec de l'acide tri- fluoroacétique et de l'anisole et on agite sous azote. On chasse les solvants sous vide pour obtenir un résidu constitué d'acide [l(S),2S]dihydro-2,5 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 1H-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 21 [l(S).4R]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 oxo-l propyll-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. a) Chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 propionyle. On traite par le chlorure de thionyle l'acide (méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 propionique préparé selon le mode opératoire de l'exemple 10 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 116 962 pour obtenir le chlorure de [(méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 propionyle. b) [l(S),4R-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. On fait réagir le chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 propionyle de (a) avec la cis-hydroxy-4 trans-phényl-4 L-proline de l'exemple l(b) pour obtenir la [1(S),4R]- [(méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. EXEMPLE 22 [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthylthio-2 oxo-l propyl)-l ph6nyl-4 Lproline. On mélange avec de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole, sous azote, la [l(S),4R]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline de l'exemple 21. On chasse les solvants sous vide pour obtenir, comme résidu, la [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthylthio-2 oxo-1l propyl)-l phényl-4 L-proline. EXEMPLE 23 Acide [l(S),2S]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 oxo-l propyll-l dihydro-2.5 phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. *{ On fait réagir le chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 propionyle de l'exemple 21(a) avec la déhydro-3,4 phényl-4 L-proline de l'exemple 3(a) pour obtenir l'acide [l(S),2S]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 oxo-l propyl]-l dihydro-2,5 phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 24 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthylthio-2 oxo-l pro- pyl)-l phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On mélange avec de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole et on agite sous azote, l'acide [l(S),2S]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 méthylthio-2 oxol propyl]-l dihydro-2,5 phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 de l'exemple 23. On chasse les solvants sous vide pour obtenir un résidu constitué d'acide [I(S),2S]- dihydro-2,5 (mercapto-3 méthylthio-2 oxo-l propyl)-i phényl-4 lHpyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 25 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. On reprend le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de fluoro-3 phénylmagnésium, pour obtenir la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. On hydrogène, selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la Ncarbobenzyloxy hydroxy-4 (fluoro-3 phényl)-4 L-proline de (a) pour obtenir l'hydroxy-4 (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle, selon le mode opréatoire de l'exemple 1(c) pour obtenir la [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. c) [l(S) I-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. On traite le produit de (b) avec de l'ammo- niaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir la [l(S)]-hydr xy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. EXEMPLE 26 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (fluoro-3 phényl)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2. a) Déhydro-3,4 (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. On traite avec de l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple 3(a), la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (fluoro-3 phényl)-4 Lproline de l'exemple 25(a) pour obtenir la déhydro-3,4 (fluoro-3 phényl)-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (fluoro-3 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. - On fait réagir la déhydro-3,4 (fluoro-3 phényl)-4 L-proline de (a) avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle, selon le mode opératoire de l'exemple 3(b), pour obtenir l'acide [l(S),2S]-(acétylthio3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (fluoro-3 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (fluoro-3 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On traite le produit de (b) avec de l'ammo- niaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 4, pour obtenir l'acide [l(S?,2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-. propyl)-l (frluoro-3 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 27 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (chloro-4 phénéthyl)-4 L-proline. a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (chloro-4 phénéthyl)-4 L-proline. Selon le mode opératoire de l'exemple 1(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quan- tité équivalente de bromure de chloro-4 phénéthylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (chloro-4 phénéthyl)-4 L-proline. b) [l(S)](acétylthio-3 méthyl-2 oxo-1 propyl)-l hydroxy-4 (chloro-4 phénéthyl)-4 L-proline. On hydrogène, selon le mode opératoire de l'exemple l(b), la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (chloro-4 phéné- thyl)-4 L-proline de (a) pour obtenir l'hydroxy-4 (chloro-4 phénéthyl)-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio3 méthyl-2 propionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obtenir la [l(S)]-(acétyl- thio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (chloro-4 phénéthyl)-4 Lproline. c) [l(S)]-hydroxv-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (chloro4 phénéthyl)-4 L-proline. On traite le produit de (b) avec de l'ammo- niaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (chloro-4 phénéthyl)-4 L-proliEXEMPLE 28 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (chloro-4 phénéthyl)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2. a) Déhydro-3,4 (chloro-4 phénéthyl)-4 L-proline. On traite avec de l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) Ia N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (chloro-4 phénéthyl)-4 Lproline de l'exemple 27(a) pour obtenir la déhydro-3,4 (chloro-4 phénéthyl)-4 L-proline. b) Acide [l(S).,2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l di- hydro-2,5 (chloro-4 phénéthyl)-4 IH-pyrrolecarboxylique-2. On fait réagir la déhydro-3,4 (chloro-4 phé- néthyl)-4 L-proline de (a) avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle, selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) 24-67845 pour obtenir l'acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (chloro-4 phénéthyl)-4 lH-pyrrolecarboxy- lique-2. c) Acide rl(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l pro- pyl)-l (chloro-4 phénéthyl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On traite le produit de (b) avec de l'ammo- niaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 4, pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (chloro-4 phénéthyl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 29 Hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l (trifluorométhyl-4 phényl)-4 Lproline. a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-pro- line. Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (trifluorométhyl-4 phényl)magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline. b) (Acétylthio-3 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline. On hydrogène, selon le mode opératoire de l'exemple l(b), la Ncarbobenzyloxy hydroxy-4 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline de (a), pour obtenir l'hydroxy-4 (trifluoro- méthyl-4 phényl)-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure d'acéthylthio-3 propionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obtenir la (acétylthio-3 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline. c) Hlydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline. On traite le produit de (b) avec de l'ammo- niaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir l'hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline. EXEMPLE 30 Acide (2S)-dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l (trifluorométhyl-4 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline de l'exemple 29(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la dehydro-3,4 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline. b) Acide (2S)-(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (trifluoro- méthyl-4 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la dehydro-3,4 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 L-proline de (a) avec le chlorure d'acétylthio-3 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide (2S)-(acétyl- thio-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 1H- pyrrolecarboxylique-2. c) Acide (2S)-dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l (trifluorométhyl-4 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide (2S)-di- hydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l (trifluorométhyl-4 phényl)-4 lHpyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 31 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)-l (mêthoxy- 2 phényl)-4 L-proline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (méthoxy-2 phényl)-4 L-proline On reprend le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium pour obtenir la N-carbobenzyl- oxy hydroxy-4 (méthoxy-2 phényl)-4 L-proline. b) [l(S)]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyll]-l hydroxy-4 (mdthoxy-2 phényl)-4 L-proline On hydrogène la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (méthoxy-2 phényl)-4 L-proline de (a) selon le mode opératoire de l'exemple 1(b) pour obtenir l'hydroxy-4 (méthoxy-2 phényl)-4 L-proline. On fait réa- gir cet aminoacide avec le chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 tri- fluorométhyl-2 propionyle de l'exemple 17(a) pour obtenir la [1(S)- [(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 (méthoxy-2 phényl)-4 L-proline. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)-l méthoxy2 phényl)-4 L-proline On traite le produit de (b) avec de l'acide trifluoro- acétique et de l'anisole selon le mode opératoire de l'exemple 18 pour obtenir la [l(S)-hydroxy-4 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)-l (méthoxy-2 phényl)-4 L-proline. EXEMPLE 32 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l pro- pyl)-l (hydroxy-2 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 a) DéhVdro-3,4 (méthoxy-2 phényl)-4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (méthoxy-2 phényl)- 4 L-proline de l'exemple 31(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 (mdthoxy- 2 phényl)-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l dihydro-2,5 (méthoxy-2 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 (méthoxy-2 phényl)-4 L-pro- line de (a) avec le chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluoro- méthyl-2 propionyle de l'exemple 17(a) pour obtenir l'acide [l(S),2S]- [(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l dihydro- 2,5 (méthoxy-2 phényl)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl) -l (hydroxy-2 phényl)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'acide trifluoroacé- tique et de l'anisole selon le mode opératoire de l'exemple 20 pour obtenir l'acide [1(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)-l (méthoxy-2 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. On traite cet acide avec du chlorhydrate de pyridine pendant 1 h à 100 C pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 trifluoro- méthyl-2 oxo-l propyl)-l (hydroxy-2 phényl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 33 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (méthylthio-4 benzyl)-4 L-proline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (méthylthio-4 benzyl)-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en rem- plaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de méthylthio-4 benzylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyl- oxy hydroxy-4 (méthylthio-4 benzyl)-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (méthyl- thio-4 benzyl)-4 L-proline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (mêthylthio-4 benzyl)-4 Lproline de (a) pour obtenir l'hydroxy-4 (méthylthio-4 benzyl)-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl- 2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [l(S)]-(aceétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (méthyl- thio-4 benzyl)-4 L-proline. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (méthylthio-4 benzyl)-4 L-proline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy- 4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (méthylthio-4 benzyl)-4 L-pro- line. EXEMPLE 34 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (mntiylhilo4 benzyl)-4 1H-pyrrolecarboxyliue-2 a) Déhydro-3,4 (méthylthio4 benzyl)-4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (mnthylthio4 benzyl)-4 L-proline de l'exemple 33(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la dehydro-3,4 (méthylthio-4 benzyl)-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (méthylthio-4 benzyl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 (méthylthio-4 benzyl)-4 L-proline de (a) avec le chlorure de D-acêtylthio-3 méthyl-2 pro- pionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [l(S),2S]-(acêtylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (méthylthio-4 benzyl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (méthylthio-4 benzyl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [1(S),2S]- dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (méthylthio-4 benzyl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 35 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (thiényl-2)-4 Lproline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (thiényl-2)-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (thiényl-2) magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxyd hydroxy-4 (thiényl-2)-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (thiényl-2)- 4 L-proline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la Ncarbobenzyloxy hydroxy-4 (thiényl-2)-4 L-proline de (a) pour obtenir la trans-hydroxy-4 (thiényl-2)-4 L-proline. On fait réagir cet amino- acide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 1(c) pour obtenir la [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (thiényi-2)-4 L-proline. c) [l(S)-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (thiényl-2)-4 Lproline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (thiényl-2)-4 L-proline. EXEMPLE 36 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (thié- nyl-2)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 (thiényl-2)-4 L-proline On traite par l'acide chlorhydrique selon le mode opéra- toire de l'exemple 3(a) la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (thiényl-2)-4 Lproline de l'exemple 35(a) pour obtenir la déhydro-3,4 (thiényl-2)-4 Lproline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2J5 (thiényl-2)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 (thiényl-2)-4 L-proline de (a) avec le chlorure de Dacétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pourcbtenir l'acide [l(S),2S]-(acd- tylthio-3 méthyI-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (thiényl-2)-4 iH- pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl2 oxo-l propyl)-l (thiényl-2)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [l(S),2S]- dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (thiênyl-2)-4 1Hpyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 37 Hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-1 propyl)-l [(thiényl-2)méthyl]-4 L-proline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 [(thiényl-2)méthyl]-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en rem- plaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de [(thiényl-2)méthyl]magnésium, on obtient la N-carbobenzyl- oxy hydroxy-4 [(thiényl-2)méthyl]-4 L-proline. b) (Acétylthio-3 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 [ ( thiényl-2)méthyl-]-4 Lproline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la Ncarbobenzyloxy hydroxy-4 [(thidnyl-2)méthyl]-4 L-proline de (a) pour obtenir l'hydroxy-4 [(thiényl-2)méthyl-]-4 L-proline. On fait ensuite réagir cet aminoacide avec le chlorure d'acétylthio-3 pro- pionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir l'(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 [(thiényl-2)méthyl]-4 L-proline. c) Hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l [(thiényl-2)méthyl]-4 L-proline On traite le produit-de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir l'hydroxy-4 (mer- capto-3 oxo-l propyl)-l [(thiényl-2)méthyl]-4 L-proline. EXEMPLE 38 Acide 2S)-dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l [(thiényl-2)méthyl]-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 [(thiényl-2)méthyl]-4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 [(thiényl-2) méthyl]-4 L-proline de l'exemple 37(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 [(thiényl-2)méthyl]-4 L-proline. b) Acide (2S)-(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 [(thiényl-2) méthyl]-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 [(thiényl-2)méthyl]-4 L-pro- line de (a) avec du chlorure d'acétylthio-3 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide (2S)-(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 [(thiényl-2)méthyl]-4 1H-pyrrolecarboxy- lique-2. c) Acide (2S)-dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l [(thiényl2) méthyl]-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide (2S)-di- hydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l [(thiényl-2)méthyl]-4 lH-pyrrole- carboxylique-2. EXEMPLE 39 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 trifluorométh1yl-2 oxo-l propyl)-l (thié- nyl-3)-4 L-proline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (thiényl-3)-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en rem- plaçant le bromure de phdnylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (thiényl-3)magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy hydroxy- 4 (thiényl-3)-4 L-proline. b) [l(S)]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 (thiényl-3)-4 L-proline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple 1(b), la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (thiényl-3)-4 L-proline de (a) pour obtenir l'hydroxy-4 (thiényl-3)-4 L-proline. On fait réagir cet amino- acide avec le chlorure de [(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 propionyle de l'exemple 17(a) pour obtenir la [l(S)]-[(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 (thiényl-3)-4 Lproline. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)1 (thiényl-3)-4 L-proline On traite le produit de (b) avec de l'acide trichloro- acétique et de l'anisole selon le mode opératoire de l'exemple 18 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)-l (thiényl-3)-4 L-proline. EXEMPLE 40 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l pro- pyl)-l (thiényl-3)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 (thiényl-3)4 L-proline On traite avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opt- ratoire de l'exemple 3(a) la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (thiényl-3)-4 Lproline de l'exemple 39(a) pour obtenir la déhydro-3,4 (thiényl-3)-4 Lproline. b) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 [(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluoro- méthyl-2 oxo-l propyl]-l (thiényl-3)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait r@agir la dehydro-3,4 (thiényl-3)-4 L-proline de (a) avec le chlorure de (méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 propionyle de l'exemple 17(a) pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro- 2,5 [(méthoxy-4 benzylthio)-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl]-l (thié- nyl-3)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. * c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl) -I (thiényl-3)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'acide trifluoro- acétique et de l'anisole selon le mode opératoire de l'exemple 20 pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 trifluorométhyl-2 oxo-l propyl)-l (thiényl-3)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 41 [l(S)-(furyl-2)-4 hydroxy-4 (mercapto-3 éthyl-2 oxo-l propyl>-l L-proline a) N-carbobenzyloxy (furyl-2)-4 hydroxy-4 L-proline Selon le rmode opératoire de l'exemple l(a), mais en rem- plaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (furyl-2)-magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy (fu- ryl-2)-4 hydroxy-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 éthyl-2 oxo-l propyl)-l (furyl-2)-4 hydroxy-4 Lproline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la Ncarbobenzyloxy(furyl-2)-4 hydroxy-4L-proline de (a) pour obtenir la (furyl-2)-4 hydroxy-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 éthyl-2 propionyle selon le mode opé- ratoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [l(S)]-(acétylthio-3 éthyl-2 oxo-l propyl)-l (furyl-2)-4 hydroxy-4 L-proline. c) [l(S)]-(furyl-2)-4 hydroxy-4 (mercapto-3 éthyl-2 oxo-l propyl)-l Lproline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concen- trée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [1(S)]- (furyl-2)-4 hydroxy-4 (mercapto-3 éthyl-2 oxo-l propyl)-l L-proline. EXEMPLE 42 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (furyl-2)-4 (mercapto-3 éthyl-2 oxo-l propyl)l lH-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 (furyl-2)-4 L-proline On traite avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opé- ratoire de l'exemple 3(a) la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (furyl-2)-4 L-proline de l'exemple 41(a) pour obtenir la déhydro-3,4 (furyl-2)-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S](acétylthio-3 éthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (furyl-2)-4 IHpyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 (furyl-2)-4 L-proline de (a) avec le chlorure de D-acétylthio-3 éthyl-2 propionyle pour obtenir l'acide [l(S),25]-(acétylthio-3 éthyl-2 oxo-l propyl)-l(furyl-2)-4 1H- pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5(furyl-2)-4 (mercapto-3 éthyl-2 oxo-l propyl)-l lH-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concen- trée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [l(S), 2S]-dihydro-2,5 (furyl-2)-4 (mercapto-3 éthyl-2 oxo-l propyl)-l 1H-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 43 (Furyl-2)méthyl-4 hydroxy-4 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l L-proline a) Ncarbobenzyloxy (furyl-2)méthyl-4 hydroxy-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en rem- plaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (furyl-2)méthylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyl- oxy (furyl-2)méthyl-4 hydroxy-4 L-proline. - b) (Acétylthio-2 oxo-l éthyl)-l (furyl-2)méthyl-4 hydroxy-4 L-proline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la N-carbobenzyloxy (furyl-2)méthyl-4 hydroxy-4 L-proline de (a) pour obtenir la (furyl-2) méthyl-4 hydroxy-4 L-proline. On fait réagir cet ami.oacide avec le chlorure d'acétylthio-2 acétyle selon le mode opé- ratoire de l'exemple l(c) pour obtenir l'(acétylthio-2 oxo-l éthyl)-l (furyl-2)méthyl-4 hydroxy-4 L-proline. c) (Furyl-2)méthyl-4 hydroxy-4 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l L-proline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concen- trée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la (furyl-2)- méthyl-4 hydroxy-4 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l L-proline. EXEMPLE 44 Acide (2S)-(furyl-2)méthyl-4 dihydro-2,5 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l lHpyrrolecarboxylique-2 a) (Furyl-2)méthyl-4 déhydro-3,4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxy (furyl-2)méthyl-4 hydroxy-4 L-proline de l'exemple 43(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la (furyl-2) méthyl-4 dêhydro-3,4 L-proline. b) Acide (2S)-(acétylthio-2 oxo-l éthyl)-l (furyl-2)méthyl-4 dihydro- 2,5 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la (furyl-2)méthyl-4 déhydro3,4 L-proline de (a) avec du chlorure d'acêtylthio-2 acétyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide (2S)-(acétylthio-2 oxo-l éthyl)-l (furyl-2)méthyl-4 dihydro-2,5 lH-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide (2S)-(furyl-2)méthyl-4 dihydro-2,5 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l lHpyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concen- trée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide (2S)- (furyl-2)mîthyl-4 dihydro-2,5 (mercapto-2 oxo-l éthyl)-l 1H-pyrrole- carboxylique-2. EXEMPLE 45 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (pyridyl-4) méthyl4 L-proline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (pyridyl-4)méthyl-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple 5(a), mais en rem- plaçant le phényllithium par une quantité équivalente de (pyridyl-4) méthyllithium, on obtient la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (pyridyl-4) méthyl-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétoxy-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (pyridyl-4) méthyl-4 L-proline On hydrogène la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (pyridyl-4) méthyl-4 L-proline de (a) selon le mode opératoire de l'exemple l(b) pour obtenir l'hydroxy-4 (pyridyl-4)méthyl-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pourobtenir la 1(S)]- (acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (pyridyl-4) méthyl-4 Lproline. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (pyridyl-4) méthyl-4 L-proline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy- 4 (mercapto-3 méthyl-2=oxo-1 propyl)-l (pyridyl-4) méthyl-4 L-proline. EXEMPLE 46 Acide Ll(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (pyridyl4)méthyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 (pyridyl-4)méthyl-4 Lproline On traite avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (pyridyl-4) méthyl-4 Lproline de l'exemple 45(a) pour obtenir la ddhydro-3,4 (pyridyl-4)méthyl-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (pyridyl-4)méthyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 (pyridyl-4)mdthyl-4 L-pro- line de (a) avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [l(S),2S](acêtylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (pyridyl-4 méthyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2-oxo-1 propyl)-l (pyridyl-4)mé thyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concen- trée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (pyridyl-4)- méthyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 47 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-3 oxo-l propyl)-l (pyridyl-3)-4 Lproline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (pyridyl-3)-4 L-proline On reprend le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équi- valente de bromure de (pyridyl-3)magnésium pour obtenir la N-carbo- benzyloxy hydroxy-4 (pyridyl-3)-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-3 oxo-1 propyl)-l hydroxy-4 (pyri- dyl-3)-4 L-proline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple 1(b) la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (pyridyl-3)-4 L-proline de (a) pour obtenir l'hydroxy-4 (pyridyl-3)-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-3 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [1(S)]- (acetylthio-3 méthyl-3 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (pyridyl-3)-4 L-pro- line. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-3 oxo-l propyl)-l (pyridyl-3) -4 L-proline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentree selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-3 oxo-l propyl)-l (pyridyl-3)-4 L-proline. EXEMPLE 48 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-3 oxo-l propyl)-l (pyridyl3)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 (pyridyl-3)-4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (pyridyl-3)-4 L-proline de l'exemple 47(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la dehydro-3,4 (pyri- dyl-3)-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (pyridyl-3)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la dehydro-3,4 (pyridyl-3)-4 L-proline de (a) avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl3 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [I(S),2S]- (acetylthio-3 méthyl-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (pyridyl-3)-4 1Hpyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl3 oxo-l propyl)-l (pyrridyl-3)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentree selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [i(S),2S]- dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-3 oxo-l propyl)-l (pyridyl-3)-4 lH-pyr- rolecarboxylique-2. EXEMPLE 49 [l(S)]-vinyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l L-proline a) N-carbobenzyloxy vinyl-4 hydroxy-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de vinylmagnésium, on obtient la Ncarbobenzyloxy vinyl-4 hydroxy-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l vinyl-4 hydroxy-4 Lproline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la Ncarbobenzyloxy vinyl-4 hydroxy-4 L-proline de (a) pour obtenir la vinyl-4 hydroxy-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de Dacétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 1(c), pour obtenir la [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l vinyl-4 hydroxy-4 L-proline. c) [l(S)]-vinyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l Lproline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concen- trée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [1(S)]- vinyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l L-proline. EXE.1LE 50 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 vinyl-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl>-l lH-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 vinyl-4 L-proline On traite la Ncarbobenzyloxy vinyl-4 hydroxy-4 L-proline de l'exemple 49(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opéra- toire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 vinyl-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 vinyl-4 1H-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 vinyl-4 Lproline de (a) avec du chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [l(S),2S]-(acé- tylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 vinyl-4 1H-pyrrole- carboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 vinyl-4 (mercapto-3 méthyl2 oxo-l propyl)-l lH-pyrrolecarboxyligue-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentree selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [1(S),2S]- dihydro-2,5 vinyl-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l 1H-pyrrole- carboxylique-2. EXEMPLE 51 Allyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l L-proline a) Ncarbobenzyloxy allyl-4 hydroxy-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure d'allylmagnésium, on obtient la Ncarbobenzyloxy allyl-4 hydroxy-4 L-proline. b) (Acêtylthio-3 oxo-l propyl)-l allyl-4 hydroxy-4 L-proline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la N-carbobenzyloxy allyl-4 hydroxy-4 L-proline de (a) pour obtenir l'allyl-4 hydroxy-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure d'acétylthio-3 propionyle selon le mode opératoire de l'exem- ple l(c) pour obtenir l'(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l allyl-4 hydroxy-4 Lproline. c) Allyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-i L-proline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir l'allyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l L-proline. EXEMPLE 52 Acide (2S)-allyl-4 dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l lH-pyrrole- carboxylique-2 a) Déhydro-3,4 allyl-4 L-proline On traite la Ncarbobenzyloxy allyl-4 hydroxy-4 L-proline de l'exemple 51(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opéra- toire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 allyl-4 L-proline. b) Acide (2S)-(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l allyl-4 dihydro-2,5 1Hpyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la dehydro-3,4 allyl-4 L-proline de (a) avec du chlorure d'acétylthio-3 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide (2S)-(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l allyl-4 dihydro-2,5 1H-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide (2S)-allyl-4 dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propy-l 1H-pyr- rolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le modeopératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide (2S)- allyl-4 dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l 1H-pyrrolecarboxy- lique-2. EXEMPLE 53 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (propyne-2 yl)-4 Lproline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (propyne-2 yl)-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple 5(a), mais en rem- plaçant le phényllithium par une quantité équivalente de (propyne-2 yl)- lithium, on obtient la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (propyne-2 yl)-4 Lproline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (propyne-2 yl)-4 L-proline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la N-carbo5enzyloxy hydroxy-4 (propyne-2 yl)-4 L-proline de (a) pour obtenir l'hydroxy-4 propyne-2 yl)-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [i(S)]- (acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (propyne-2 yl)-4 L-proline. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (propyne-2 yl)-4 L-proline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l1exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-1 propyl)-l (propyne-2 yl)-4 L-proline. EXEMPLE 54 Acide [l(S) 2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (pro- pyne-2 yl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 (propyne-2 yl)-4 Lproline On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (propyne-2 yl)-4 Lproline de l'exemple 53(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 (pro- pyne-2 yl)-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (propyne-2 yl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 (propyne-2 yl)-4 L-proline de (a) avec du chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (pro- pyne-2 yl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (propyne-2 yl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (propyne-2 yl)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 55 [l(S)]-éthynyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l L-proline a) N-carbobenzyloxy éthynyl-4 hydroxy-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple 5(a), mais en remplaçant le phényllithium par une quantité équivalente d'éthynyl- lithium, on obtient la N-carbobenzyloxy éthynyl-4 hydroxy-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l éthynyl-4 hydroxy-4 Lproline On hydrogène la N-carbobenzyloxy éthynyl-4 hydroxy-4 L-proline de (a) selon le mode opératoire de l'exemple 1(b) pour obte- nir l'éthynyl-4 hydroxy-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [l(S)]-(acétylthio-3 mêthyl-2 oxo-l propyl)-l éthynyl-4 hydroxy-4 L-proline. c) [l(S)]-éthynyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l Lproline On traite le produit de (a) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-éthynyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l L-proline. EXEMPLE 56 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 éthynyl-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)l lH-pyr:olecarboxylique-2 a) Dêhydro-3,4 éthmynyl-4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxyéthynyl-4 hydroxy-4 L-proline de l'exemple 55(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 éthynyl-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S](acétylthio-3 méthyl-2 oxo-1 propyl)-l dihydro-2,5 éthynyl-4 lHpyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la dêhydro-3,4 éthynyl-4 L-proline de (a) avec du chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [1(S),2S]- (acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 éthynyl-4 lH-pyr- rolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 éthynyl-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l 1H-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 éthynyl-4 (mercapto-3 méthyl2 oxo-l propyl)-l lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 57 [l(S)]-cyclohexyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l Lproline a) N-carbobenzyloxy cyclohexyl-4 hydroxy-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de chlorure de cyclohexylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy cyclohexyl-4 hydroxy-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l cyclohexyl-4 hydroxy-4 Lproline On hydrogène la N-carbobenzyloxy cyclohexyl-4 hydroxy-4 L-proline de (a) selon le mode opératoire de l'exemple 1(b) pour obtenir la cyclohexyl-4 hydroxy-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [1(S)]- (acetylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l cyclohexyl-4 hydroxy-4 L-proline. c) [l(S)]-cyclohexyl-4 hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l Lproline On fait réagir le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-cyclohexyl4 hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l L-proline. EXEMPLE 58 Acide [l(S),2S]-cyclohexyl-4 dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l lH-pyrrolecarboxylique-2 a) Cyclohexyl-4 déhydro-3,4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxy cylcohexyl-4 hydroxy-4 L-proline de l'exemple 57(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la cyclohexyl-4 déhydro-3,4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l cyclohexyl-4 dihydro-2,5 1H-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la cyclohexyl-4 déhydro-3,4 L-proline de (a) avec le chlorure de D-acétylthio-3 mdthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [l(S),2S]- (acétylthio-3 méthyl-2 oxo-1 propyl)-l cyclohexyl-4 dihydro-2,5 1H- pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [1(S). 2S]-cyclohexyl-4 dihydro-2?5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l lH-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [l(S),2S]-cyclohexyl-4 dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-1 propyl)-l lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 59 Hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l phénylpropyl-4 L-proline a) Ncarbobenzyloxy hydroxy-4 phénylpropyl-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équi- valente de bromure de phénylpropylmagnésium, on obtient la N-carbo- benzyloxy hydroxy-4 phénylpropyl-4 L-proline. b) (Acétylthio-3 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phénylpropyl-4 L-proline On hydrogène la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 phényl- propyl-4 L-proline de (a) selon le mode opératoire de l'exemple l(b) pour obtenir l'hydroxy-4 phénylpropyl-4 L-proline. On faitréagir cet aminoacide avec le chlorure d'acétylthio-3 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir l'(acétylthio-3 oxo-1 propyl)-l hydroxy-4 phénylpropyl-4 L-proline. 246?845 c) Hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l phénylpropyl-4 L-proline On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir l'hydroxy-4 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l phénylpropyl-4 L-proline. EXEMPLE 60 Acide [2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l phénylpropyl-4 1Hpyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 phénylpropyl-4 L-proline On traite avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 phénylpropyl-4 L-proline de l'exemple 59(a) pour obtenir la déhydro-3,4 phénylpropyl-4 L-proline. b) Acide [2S]-(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phénylpropyl-4 lHpyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 phénylpropyl-4 L-pro- line de (a) avec du chlorure d'acétylthio-3 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [2S]-(acétylthio-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phénylpropyl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l phénylpropyl-4 lHpyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 oxo-l propyl)-l phénylpropyl-4 lHpyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 61 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl-1)-4 Lproline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (naphtyl-1)-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de naphtyl-l magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (naphtyl-1)-4 L-proline. b) [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (naphtyl-1)-4 L-proline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la Ncarbobenzyloxy hydroxy-4 (naphtyl-1)-4 L-proline de (a) pour obtenir l'hydroxy-4 (naphtyl-1)-4 L-proline. On fait réagir cet aminoacide avec le chlorure de D-acêtylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [1(S)]- (acetylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (naphtyl-1)-4 L-proline. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl-1)-4 Lproline On fait réagir le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentree selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl-1)-4 L-proline. EXEMPLE 62 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyll)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 (naphtyl-1)-4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (naphtyl-1)-4 L-proline de l'exemple 61(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) ppur obtenir la déhydro-3,4 (naphtyl- 1)-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (naphtyl-l)-4 1Hr yrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 (naphtyl-1)-4 L-pro- line de (a) avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [l(S),2S](acêtylthio-3 méthyl-2 oxo-1 propyl)-l dihydro-2,5 (naphtyl-1)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyi-l)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentree selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl-1)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLE 63 [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl-2)-4 Lproline a) N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (naphtyl-2)-4 L-proline Selon le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de naphtyl-2 magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (naphtyl-2)-4 L-proline. b) [l(S)]-acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (naphtyl-2)-4 L -proline On hydrogène selon le mode opératoire de l'exemple l(b) la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (naphtyl-2)-4 L-proline de (a) pour obte- nir l'hydroxy-4 (naphtyl-2)-4 L-proline. On fait réagir cet amino- acide avec le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir la [l(S)]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 (naphtyl-2)-4 L-proline. c) [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl-2)-4 Lproline On fait réagir le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [l(S)]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl-2)-4 L-proline. EXEMPLE 64 Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl2)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2 a) Déhydro-3,4 (naphtyl-2)-4 L-proline On traite la N-carbobenzyloxy hydroxy-4 (naphtyl-2)-4 L-proline de l'exemple 63(a) avec de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple 3(a) pour obtenir la déhydro-3,4 (naphtyl- 2)-4 L-proline. b) Acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (naphtyl-2)-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 On fait réagir la déhydro-3,4 (naphtyl-2)-4 L-proline de (a) avec du chlorure de D-acétylthio-3 méthyl2 propionyle selon le mode opératoire de l'exemple 3(b) pour obtenir l'acide [l(S),2S]-(acé- tylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 (naphtyl-2)-4 lH-pyrrole- carboxylique-2. c) Acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl-2)-4 1H-pyrrolecarboxylique-2 On traite le produit de (b) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l (naphtyl-2)- 4 lH-pyrrolecarboxylique-2. EXEMPLES65 à 72 Selon le mode opératoire de l'exemple l(b), mais en remplaçant le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle par les chlorures d'acide figurant dans la colonne I de la liste suivante, on obtient les produits de type acylmercapto figurant dans la colonne II. Colonne I Chlorure de D-benzoylthio-3 méthyl-2 propionyle Chlorure de D-(thiényl-2)carbonyl- thio-3 méthyl-2 propionyle Chlorure de D-[(trichloro-2,2,2 éthyl) carbonylthio-3 méthyl-2 propionyle Chlorure de D-(furyl-2)carbonyl- thio-3 méthyl-2 propionyle *Chlorure de D-(pyridyl-4)carbonyl- thio-3 méthyl-2 propionyle Chlorure de D-(méthyl-4 phényl)- carbonylthio-3 méthyl-2 propionyle Chlorure de benzylcarbonylthio-2 acétyle Chlorure de benzoylthio-3 propionyle Colonne II [l(S),4R](benzoylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phé- nyl-4 L-proline [l(S),4R]-[(thiényl-2)carbonyl- thio-3 méthyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline [l(S),4R][(trichloro-2,2,2 éthyl)carbonylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phé- nyl-4 L-proline [l(S),4R]-[(furyl-2)carbonyl- thio-3 méthyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline [l(S),4R]-[(pyridyl-4)carbonyl- thio-3 méthyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline [l(S),4R]-[(méthyl-4 phényl)- carbonylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl]-l hydroxy-4 phényl-4 - L-proline (4R)-[(benzylcarbonylthio-2 oxo-l éthyl]-l hydroxy-4 phényl-4 L- proline (4R)-(benzoylthio-3 oxo-l pro- pyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L- proline EXEMPLES 73 à 79 Selon le mode opératoire de l'exemple 3(b), mais en remplaçant le chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle par les chlorures d'acide figurant dans la colonne I de la liste ci-après, on obtient les produits de type acylmercapto figurant dans la colonne II. Colonne I Colonne II Chlorure de D-benzoylthio-3 méthyl-2 Acide [l(S),2S](benzoylthio-3 propionyle méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro- 2,5 phényl-4 lH-pyrrolecarboxy- lique-2 Chlorure de benzoylthio-3 propionyle Chlorure de D-(trichloro-2,2,2 éthyl)- carbonylthio-3 méthyl-2 propionyle Chlorure de (thiényl-2)carbonyl- thio-2 acétyle Chlorure de D-(furyl-2)carbonyl- thio-3 méthyl-2 propionyle Chlorure de D-(pyridyl-3)carbonyl- thio-3 méthyl-2 propionyle Chlorure de D-(méthoxy-4 phényl)- méthylcarbonylthio-3 méthyl-2 pro- pionyle Acide (2S)-(benzoylthio-3 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phényl-4 lHpyrrolecarboxylique-2 Acide [l(S),2S]-[(trichloro- 2,2,2 éthyl)carbonylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl]-l di- hydro-2,5 phényl-4 1H-pyrrole- carboxylique-2 Acide (2S)-[(thiényl-2)carbo- nylthio-2 oxo-l éthyl]-l di- hydro-2,5 phényl-4 lH-pyrrole- carboxylique-2 Acide [l(S),2S]-[(furyl-2)- carbonylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl]-l dihydro-2,5 phényl-4 1Hpyrrolecarboxylique-2 Acide [l(S),2S]-[(pyridyl-3)- carbonylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl]-l dihydro-2,5 phényl-4 lHpyrrolecarboxylique-2 Acide [l(S),2S]-[(méthoxy-4 phényl) méthylcarbonylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl]-l di- hydro-2,5 phényl-4 lH-pyrrole- carboxylique-2 EXEMPLE 80 [l(S),l'(S),4R,4'R]-[dithiobis(méthyl-2 oxo-l propanediyl-1,3)]-1,l' bis[hydroxy-4 phényl-4 L-proline] On agite et on traite avec une solution d'un équivalent d'iode dans l'éthanol une solution du produit de l'exemple 2 dissous dans l'éthanol. On maintient le pH de la solution entre 6 et 7 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium normale. On évapore le solvant et on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, on filtre la solution et on évapore le solvant pour obtenir la [l(S),l'(S),4R,4'R]-[dithiobis(méthyl-2 oxo-l propanediyl-1,3)]-1,1' bis[hydroxy-4 phényl-4 L-proline]. EXEMPLE 81 Acide [i(S),l'(S),2S, 2'S$-[dithiobis(méthyl-2 oxo-l propanediyl-l,3)]- 1,1' bis[phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2] On agite et on traite avec une solution d'un équiva- lent d'iode dans l'éthanol une solution du produit de l'exemple 4 dis- sous dans l'éthanoI. On maintient le pH de la solution entre 6 et7 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium normale. On évapore le solvant et on extrait le résidu par l'acétate dléthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, on filtre la solution et on évapore le sol- vant pour obtenir l'acide [l(S),l'(S),2S,2'S]-[dithiobis(méthyl-2 oxo-l propanediyl-l,3)1-l,l' bis[phényl-4 1H-pyrrolecarboxylique-2]. EXEMPLE 82 Ester méthylique de la [l(S),4R]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline On traite avec un léger excès de diazométhane une solution du produit de l'exemple 1 dans l'éther. Après repos à la tempé- rature ordinaire, on évapore le solvant pour obtenir l'ester méthy- lique de la [l(S),4R]-(acêtylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. EXEMPLE 83 [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phényl-4 lHpyrrolecarboxylate-2 de méthyle On traite avec un léger excès de diazométhane une solution du produit de l'exemple 3 dans l'éther. Après repos à la température ordinaire, on évapore le solvant pour obtenir le [l(S),2S]- (acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phényl-4 lH-pyrrole- carboxylate-2 de méthyle. EXEMPLE 84 Ester méthylique de la [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline On traite l'ester méthylique obtenu dans l'exem- ple 82 avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir l'ester méthylique de la [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline. EXEMPLE 85 [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 lHpyrrolecarboxylate-2 de méthyle On traite l'ester méthylique obtenu dans l'exem- pie 3 avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir le [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 lH-pyrrolecarboxylate-2 de méthyle. EXEMTLE 86 Sel de sodium de la [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl) -l phényl-4 L-proline On traite une solution aqueuse du produit de l'exemple 2 avec un léger excès de bicarbonate de sodium. On lyophi- lise la solution pour obtenir le sel de sodium de la [l(S),4R]-hydroxy- 4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline. EXEMPLE 87 [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 lHpyrrolecarboxylate-2 de sodium On traite une solution aqueuse du produit de l'exemple 4 avec un léger excès de bicarbonate de sodium. On lyo- philise la solution pour obtenir le [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 1H-pyrrolecarboxylate-2 de sodium. EXEWPLE 88 On prépare à partir de quantités suffisantes, par mélange de l'acide [l(S) ,2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 1Hpyrrolecarboxylique-2 et de l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine, 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 mercapto-3 méthyl-2 oxo-l 100 mg propyl)-l phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 amidon de mais 50 mg gélatine 7,5 mg Avicel (cellulose microcristalline) 25 mg stearate de magnésium 2,5 mg mg On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange aux granulés l'Avicel puis le stearate de magnésium. On façonne ensuite le mélange avec une machine pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 89 On prépare commedicrit dans l'exemple 88 des comprimés contenant chacun 100 mg de [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline. EXEMPLE 90 On prépare par mélange de l'acide [l(S),2S]-(acé- tylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phényl-4 1H-pyrrole- carboxylique-2, du lactose et de l'Avicel puis mélange avec l'amidon de maïs, 1000 comprimés contenant chacun des ingrédients suivants acide [l(S) ,2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-1 propyl)-l 50 mg dihydro-2,5 phényl-4 1Hpyrrolecarboxylique-2 Lactose 25 mg Avicel 38 mg Amidon de mais 15 mg Stéarate de magnésium 2 mg mg On façonne à la presse le mélange sec en 1000 comprimés de 130 mg contenant chacun 50 mg d'ingrédient actif. On enrobe les comprimés d'une solution de Methocel E 15 (méthylcellulose) contenant comme colorant une laque à base de jaune n 6. EXEMPLE 91 On prépare comme décrit dans l'exemple 90 des comprimés contenant chacun 50 mg de [l(S),4R]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. EXEMPLE 92 On remplit d'un mélange contenant les ingrédients suivants: [l(S),2S]dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l 100 mg propyl)-l phényl-4 lHpyrrolecarboxylate-2 de sodium Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg des capsules de gélatine n 1 à deux éléments pour qu'elles contien- nent 100 mg de [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l pro- pyl)-l phényl-4 lH-pyrrolecarboxylate-2 de sodium. EXEMPLE 93 On prépare comme décrit dans l'exemple 92 des capsules de gélatine contenant 100 mg de [l(S),4R]-hydroxy-4 (mer- capto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline. EXEMPLE 94 On prépare une solution injectable à partir de la composition suivante: acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l 500 g propyl)-l phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2 p-hydroxybenzoate de méthyle 5 g phydroxybenzoate de propyle 1 g chlorure de sodium 25 g Eau injectable, q. s.p. 5 1 On dissout la substance active, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau injectable, puis on porte le volume à 5 1. On filtre la solution sur un filtre stérile et on condi- tionne aseptiquement dans des flacons stérilisés que l'on ferme avec des bouchons de caoutchouc stérilisés. Chaque flacon contient 5 ml de solution à 100 mg d'ingrédient actif par ml de solution injectable. EXEMPLE 95 On prépare comme décrit dans l'exemple 94 une solution injectable contenant de la [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline. EXEMPLE 96 On prépare 6000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l 100 mg propyl)-l phényl-4 1H-pyrrolecarboxylique-2 Avicel (cellulose microcristalline) 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose (conforme à la pharmacopée des Etats-Unis 113 mg d'Amérique) Amidon de mais (conforme à la pharmacopée des Etats-Unis 17,5 mg d'Amérique) Acide stéarique (conforme à la pharmacopée des Etats-Unis 7 mg d'Amérique) 350 mg à partir de quantités suffisantes par-façonnage en pastilles de l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2, de l'Avicel et d'une portion de l'acide stéarique. On broie les pastilles et on les fait passer au tamis de 9,5 mm d'ouverture de maille, puis on mélange avec l'hydrochloro- thiazide, le lactose, l'amidon de maïs et le reste de l'acide stéa- rique. On façonne le mélange en comprimés de 350 mg ayant la forme d'une capsule avec une presse. On encoche les comprimés pour pouvoir les diviser en deux. EXEMPLE 97 On peut préparer comme dans l'exemple 96 des compri- més contenant de la [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 L-proline et de l'hydrochlorothiazide. On peut également façonner les produits des exem- ples 5 à 87 selon les modes opératoires des exemples 88 à 96. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O NS ___________________________ 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R O0 C R R H C 3,2 2, H2 R4-S-(CH) -CH--CO-N C-COOR 4 n '(L) o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R1 représente un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, -(CH2)m (, -(CH2) -cycloalkyle, naphtyle-l, naphtyle2, -(CH2)m ou -(CH2)m C; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkylthio inférieur ou halogénoalkyle infé- rieur; n est étal à zéro, 1 ou 2; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur éliminable par hydrolyse, un groupe protecteur éliminable chimiquement ou C 3,2 2? j 2 -S- (CH) - CH-CO--N C-COOR n(L) R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle ou hydroxy; m est égal à zéro, 1, 2 ou 3; et X représente O ou S. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, méthylthio ou trifluorométhyle; R3 représente un atome d'hydrogène; n est égal à 0 ou 1; et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou benzoyle. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente -(CH2)m; m est égal à zéro, 1 ou 2; et R6 R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro, trifluorométhyle ou hydroxy. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R représente un radical phényle. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R4 représente un radical acétyle; R3 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un radical méthyle; et n est égal à 1. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste en la [l(S),4R]-(acéthylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l hydroxy-4 phényl-4 L-proline. 7. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène; R3 représente un atome d'hydro- gène; R2 représente un radical méthyle et n est égal à 1. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il consiste en la [l(S),4R]-hydroxy-4 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-lpropyl)-l phényl-4 L-proline. 9. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone. 10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène. 11. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcényle inférieur comportant 2 à 5 atomes de carbone. 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène. 13. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcynyle inférieur comportant 2 à 4 atomes de carbone. 14. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène. 15. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un radical cycloalkyle comportant 3 à 7 atomes de car- bone. 16. Composés selon la revendication 15, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène. 17. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un radical naphtyle-l ou naphtyle-2. 18. Composés selon la revendication 17, caractérisés en ce que R4 représenteun atome d'hydrogène. 19. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente -(CH2) ou -(CH2)m; X représente ou-;XrerseN 0 ou S; et m est égal à zéro, 1 ou 2. 20. Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène. 21. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente R O R R C CH 3,2 2,,C 2 -S- (CH) -CH-CO-N. C-COOR H(L) 22. Composés selon la revendication 21, caractérisés en ce que chacun des symboles R représente un atome d'hydrogène; chacun des symboles R1 représente un radical phényle; chacun des symboles R2 représente un radical méthyle; chacun des symboles n est égal à 1; et chacun des symboles R3 représente un atome d'hydrogène. 23. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule R R R HC CH 3 2 2C, - Rs-S-(CH) n-CH-CO-N C-COOR I(L) H o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R1 représente un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, -(CH2), -(CH2)m-cycloalkyle, naphtyle-l, naphtyle-2, -(CH2)m (CH2)m C 3 x'N R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkylthio inférieur ou halogénoalkyle infé- rieur; nest égal à zéro, l ou 2; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur éliminable par hydrolyse, un groupe protecteur éliminable chimiquement ou Rl C. / "-;. R R HC CH 3,2 2C, -s- (CH) --CH-CO--N C-COOR (L) R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle ou hydroxy; m est égal à zéro, i, 2 ou 3; et X est égal a O ou S. 24. Composés selon la revendication 23, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène; R2 représente un atome d'hydro- gène ou un radical méthyle, méthylthio ou trifluorométhyle; R3 repré- sente un atome d'hydrogène; n est égal à zéro ou 1; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou benzoyle. 25. Composés selon la revendication 24, caractérisés en ce que R1 représente -(CH2)m; m est égal à zéro, 1 ou 2; R6 et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro,fluoro, trifluorométhyle ou hydroxy. 26. Composés selon la revendication 25, caractérisés en ce que R1 représente un radical phényle. 27. Composés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R5 représente un radical acétyle; R3 représente un atome d'hydro- gène; R2 représente un radical méthyle; et n est égal à 1. 28. Composé selon la revendication 27, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide [l(S),2S]-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l dihydro-2,5 phényl-4 1H-pyrrolecarboxylique-2. 29. Composés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène; R3 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un radical méthyle et n est égal à 1. 30. Composé selon la revendication 29, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide [l(S),2S]-dihydro-2,5 (mercapto-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l phényl-4 lH-pyrrolecarboxylique-2. 31. Composés selon la revendication 24, caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone. 32. Composés selon la revendication 31, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène. 33. Composés selon la revendication 24, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcényle inférieur comportant 2à 5atomes de carbone. 34. Composés selon la revendication 33, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène. 35. Composés selon la revendication 24, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcynyle inférieur comportant2à 4atomes de carbone. 36. Composés selon la revendication 35, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène. 37. Composés selon la revendication 24, caractérisés en ce que R1 représente un radical cycloalkyle comportant 3 à 7 atomes de carbone. 38. Composés selon la revendication 37, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène. 39. Composés selon la revendication 24, caractérisés en ce que R1 représente -(CH) ou -(CH);X repré- u 2m 2 m X sente O ou S; et m est égal à zéro, 1 ou 2. 40. Composés selon la revendication 39, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène. 41. Composés selon la revendication 23, caractérisés en ce que R1 représente R R R HC CH 3,2 2, -S-(CH) n- CH- CO-N C-COOR (L) 42. Composés selon la revendication 41, caractérisés en ce que chacun des symboles R représente un atome d'hydrogène; chacun des symboles R1 représente un radical phényle; chacun des symboles R2 représente un radical méthyle; chacun des symboles n est égal à 1; et chacun des symboles R3 représente un atome d'hydrogène. 43. Produits nouveaux, utiles notamment comme intermédiaires pour la synthèse des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en les composés de formule R1 OH C H2Cl ClH2 HN C-COOR (L) o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur R1 représente un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, OR6 alcynyle inférieur, -(c2)m, -(2)-ycloalkyle, alcynyle inférie-u(2)m -( 3 2 m naphtyle-1, naphtyle-2, (CH OU o (CH 2 - 2 M-f R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur compostant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle ou hydroxy; m est égal à zéro, 1, 2 ou 3;et X représente O ou S. 44. Composés selon la revendication 43, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phdnyle. 45. Produits nouveaux, utiles notamment comme intermédiaires pour la synthèse des composés selon la revendication 23, caractérisés en ce qu'ils consistent en les composés de formule R c H2C CH 1 1 HN - C-COOH * (L) o R1 représente un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, -(CH2)m 6, -(CH2) -cycloalkyle 2M mCH2)m7cycloalkyle, naphtyle-l, naphtyle-2, -(CH2) -- ou -(CH2)m; XN R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle ou hydroxy; m est égal à zéro, 1, 2 ou 3; et X représente O ou S. 46. Composés selon la revendication 45, caractérisés en ce que R1 représente un radical phényle. 47. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme hypotenseurs, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une des revendication 1 ou 23 o R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou il ou un radical R7-C - dans lequel R7 représente un radical alkyle inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs radicaux chloro, bromo ou fluoro, -(CH2) -cycloalkyle, aryle tel que -(CH2), ou un radical 2 i 2 m hétérocyclique tel que -(CH2) m I ou -(CH2) fP o m, R6 et X sont tels que définis à la revendication 1 ou 23 ou un radical R OH C R R H C"'CL R,3,2 2, CH2 -s (CH)- CH - CO-N C-COOR n n '(L) 48. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 47, en association avec un support convenant en pharmacie. 49. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 48, caractérisées en ce qu'elles renferment de plus un diurétique. 50. Composition pharmaceutique selon la revendication 48 ou 49 pour l'administration par voie orale ou par voie parentérale, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en vue de fournir une dose journalière du médicament de l'invention d'environ 0,1 à 100 mg et mieux d'environ 1 à 15 mg par kg de poids corporel.