Brevet FR2465721A1 — publié le 19810327

L'invention se rapporte à des dérivés 6,7-secoergoline à leursselsd'addition acide pharmaceutiquement acceptables et au procede pour leur préparation. L'invention concerne des 6,7-secoergolines ayant la formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 represente un groupe alkyle ayant entre 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle ou phénéthyle; R3 représente un groupe cyano ou un groupe de formule COR5, CONHR6 ou CONR7R8 ou R5 représente un groupe hydroxy, un groupe alkyle ayant entre 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle, alkoxy ou amino, R6 represente un groupe alkyle ayant entre 1 à 4 atomes de carbone, ou un phényle substitué ou non substitué, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle ou thiazolyle ou un résidu cyclol de formule générale dans laquelle Z représente un groupe alkyle ayant entre 1 à 3 atomes de carbone et W représente un groupe alkyle ayant entre 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R7 et R8 représentent independamment des groupes alkyles inférieurs ou, pris en même temps que l'atome azote auquel ils sont attachés, représente un anneau hétérocyclique et R4 represente un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy ou methoxy,; où R3 et R4 pris ensemble forme un Y-lactone. Si R7 et R8 pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés représentent un anneau hétérocyclique, celui-ci peut être de maniere appropriée une pyrrolidine, morpholine, piperidine ou un résidu piperazine. L'invention concerne encorne un procédé de préparation de 6,7-secoergoline de formule générale I telle que définie cidessus, comprenant le clivage d'un sel quaternaire d'ergoline de formule générale II dans des conditions basiques pour donner une 6,7-ergoline de formule générale III (R1, R2, R3 et R4 ayant les significations indiquées ci-dessus et A représentant un anion) et l'hydrogénation catalytique de la secoergoline. La reaction d'élimination peut être exécutée avec des bases telles que l'hydroxyde de sodium, l'amide de sodium,de potassium ou de lithium, la tétraméthylpipéridide de lithium ou l'amide diisopropyk de potassium dans un solvant protique ou aprotique tel que l'alcool, l'eau, l'ammoniaque liquide, le tetrahydrofurans la diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -30 C à 70 C, pendant une période comprise entre 2 et 24 heures. Le processus d'hydrogénation peut s'effectuer dans un alcool, à la pression atmospherique ou au-dessus à la température ambiante,en présence d'un catalyseur approprié tel que du platine ou du palladium déposé sur un support approprié tel que le carbone ou le sulfate de baryum. Quand la réaction est terminée, le produit peut être isolé et purifié suivant des techniques connues. Les composes suivant l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques importantes et inattendues accompagnées par une faible toxicité. Ils sont utiles en tant qu'agents bloquants i-adrener- giqueset hypotenseurs, et ils présentent des propriétés de stimulation et/ou de dépression du système nerveux central aussi bien que des activités dopaminergiques. L'invention concerne encore une composition pharmaceutique comprenant un dérivé 6,7-secoergoline de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel derivé en melange avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention est illustrée au moyen des exemples ci-apres. Exemple 1 6,6-Diméthyl-8-methoxycarbonyl-10-&alpha;-méthoxy-7,8-didehydro-6,7- secoergoline On ajoute à la température ambiante 1,19 ml d'iodure de méthyle à une suspension de 3 g. de 6-méthyl-8-méthoxycarbonyl-10 methoxy-ergoline dans 30 ml de nitrométhane. Le mélange est laissé sous agitation pendant une nuit, puis on ajoute 40 ml d'éther diéthyle. Le solide obtenu est éliminé par filtrage et 2 g. sont additionnés à une suspension de 0,420 g. d'hydrure de sodium dans 60 ml de tetrahydrofuran. Le mélange de réaction resultant est chauffé à 60 C et maintenu sous agitation à cette température pendant environ 8 heures.On le décompose alors à la température ambiante par addition de méthanol et on l'évapore à l'état sec. Le residu est extrait dans le chloroforme et lavé avec de l'eau. La couche de chloroform-e est enlevé par évaporation et le residu cristallise de l'éther diéthyle pour donner 1 g. de 6,6-diméthyl8-méthoxycarbonyl-10 &alpha;-méthoxy-7,8-didehydro-6,7-secoergoline, m.p. 126 - 128 C. Exemple 2 6,6-Diméthyl-8-methoxycarbonyl-10 &alpha;-méthoxy-6,7-secoergoline Une solution de 3 g. de 6,6-dimethyl-8-methoxycarbonyl10 i-methoxy-7,8-didehydro-6,7-secoergoline,preparee comme décrit dans l'exemple 1, dans 100 ml de méthanol est hydrogénée en présence de 0,5 g. de palladium-sur-carbone à 10%. Après élimination du solvant par évaporation, le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice, en utilisant le chloroforme comme solvant d'élution, pour donner 1 g. du composé susvisé, m.p. 230-232 C. Exemple 3 6,6-Dimethyl-8-acétXl-7,8-didehydro-6,7-secoerioline En opérant comme indique à l'exemple 1, mais en utilisant la 6-méthyl-8 ss-acétyl-ergoline, le composé susvisé, m.p. 154156 C, est obtenu avec un rendement de 70%. Exemple 4 6,6-Diméthyl-8-carbaqmoyl-10 &alpha;-méthoxy-6,7-secoergoline En opérant comme indiqué à l'exemple 2, mais en utilisant la 6,6-diméthyl-8-carbamoyl-10 &alpha;-méthoxy-7,8-didehydro-6,7- sécoergoline, le composé susvisé est obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 60%. Spectre PMR (CDCl3) : 1,17 # et 1,23 # (2d, CH3), 2,37 sT et 2,43 f(2s, N(CH3)2). Exemple 5 6,6-Dimethyl-8-carbamoyl-6,7-secoergoline En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais en utilisant la 6-méthyl-8 -cyano-ergoline, le compose susvisé est obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 65%. Exemple 6 la 6,6-dimethyl-8-carbomyl-10&alpha; -méthoxy-7,8-didehydro-6,7- En opérant comme indiqué à l'exemple 2, mais en utiliant la 6,6-dimethyl-8-carbamoyl-7,8-didehydro-6,7-secoergoline (m.p 160-163 C), le composé susvisé, m.p. 140-160 C, est obtenu avec un rendement de 60%. Exemple 7 6-Methyl-9,10-dihydro-7,8-didehydro-6,7-secoergotamine En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais en utilisant 9,10-dihydro-ergotamine, le composé susvisé est obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 65%. Exemple 8 6-Methyl-9,10-dihydro-7,8-didehydro-6,7-secoergocristine En opérant comme indiqué à l'exemple 1,-mais en utilisant la 9,10-dihydro-ergocristine, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 70%. Spectre PMR (CDCl3) : 0,8 # à 1,2 # (m, CH(CH3)2, 2,27s (s, N(CH3)2, 4,63 # (t, CH(5')), 5,36 & et 5,83 dC (2m, CH2=). Exemple 9 6-Méthyl-9,10-dihydro-6,7-secoergotamine En operant comme indiqué à l'exemple 2, mais en utilian6t la 6-méthyl-9,10-dihydro-7,8-didehydro-6,7-secoergotamine, prepare comme decrit à l'exemple 7, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 45%. Exemple 10 6-Méthyl-9,10-dihydro-6,7-secoergocristine En opérant comme indiqué à l'exemple 2, mais en utilisant la 6-méthyl-9,10-dihydro-7,8-didehydro-6,7-secoergocristine, préparè comme decrit à l'exemple 8, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 50%. Spectre PMR (DMSO-d6) : 0,7 # à 1,3 # (m, CH(CH3)2, CHCH3), 2,23 # (s, N(CH3)2, 4,25 # (t, CH(5')]. Exemple 11 6-Méthyl-7,8-didehydro-6,7-&gamma;-lactone de l'acide secolumilysergigue En operant comme à l'exemple 1, mais en utilisant le t-lactone de l'acide lumilysergique le composé susvisé a été obtenu avedc un redndement de 65%. Exemple 12 1,6-Dimethyl-7,8-didehydro-6,7 &gamma;-lactone de l'acide secolumilysergigue En opérant comme decrit à ltexemple 1, mais en utilisant le &gamma;-lactone de l'acide 1-méthyl-lumilysergique,le composé susvisé m.p-. 179-181 C, a été obtenu avec un rendement de 70%. Exemple 13 6,6-Dimethyl-8-acéthyl-6,7-secoergoline En opérant comme décrit à l'exemple 2, mais en utilisant la 6,6-diméthyl-8-acéthyl-7,8-didehydro-6,7-secoergoline, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse avec un rendement de 55%. Exemple 14 dehydro-8[N-(6'-methoxy-3'-pyridazinyl) carbamoyl 7 -6,Z-secoergoline En opérant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant la 6-méthyl-8 - [N-(6'-méthoxy-3'-pyridazinyl)-carbamoyl]- ergoline, le composé susvise a été obtenu avec un rendement de 70%. M.p. 182-184 C. Exemple 15 6,6-Diméthyl-8-[N-(6'-méthoxy-3'-pyridazinyl)-carbamoyl]-6,7secoergoline En opérant comme décrit à l'exemple 2, mais en utilisant la 6,6-dimethyl-7,8-didehydro-8- gN-(6'-méthoxy-3'-pyridazinyl)- carbamoyl)]-6,7-secoergoline, le composé a ete obtenu sous la forme de mousse avec un rendement de 45%. Exemle 16 6,6-Diméthyl-8-méthoxycarbonyl-7,8-didehydro-6,7-secoergoline En operant comme à l'exemple 1, mais en utilisant la 6-méthyl-8-méthoxycarbonyl-ergoline, le cdomposé susvis/é, m.p; 130132 C, a été obtenu avec un rendement de 50%. REVENDICATIONS 1- 6,7-secoergolines ayant la formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle ; R2 represente un groupe alkyle ayant entre 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle ou phénéthyle; R3 représente un groupe cyano ou un groupe de formule COR5, CONHR6 ou CONR7R8, où R5 représente un groupe hydroxy, un groupe alkyle ayant entre 1 à 4atomes de carbone, ou un groupe phenyle, alkoxy ou amino, R6 représente un groupe alkyle ayant entre 1 a 4 atomes de carbone, ou un phenyle substitue ou non substitue, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle ou thiazolyle ou un résidu cyclol de formule genérale :: dans laquelle Z représente un groupe alkyle ayant entre 1 a 3 atomes de carbone et W représente un groupe alkyle ayant entre 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzoyle, R7 et R8 représentent indépendamment des groupes alkyles inférieurs ou, pris en même temps que l'atome azote auquel ils sont attachés, représente un anneau hétérocyclique ; et R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy ou methoxy ; ou R3 et R4 pris ensemble forment un y-lactone. 2- Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale I, suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un sel quaternaire d'ergoline de formule générale II dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les sign-ifications in diquées dans la revendication 1 et A représente un anion dissous dans un solvant protique ou aprotique, est soumis à une réaction de clivage à une température comprise entre -30" et 70 C, pendant une période comprise entre deux et vingt quatre heures par réacticn avec des bases, telles que l'hydrure de sodium, l'hydroxide de sodium, l'amide de sodium ou de potassium ou de lithium, la tétraméthylpiperidide de lithium ou l'amide diisopropyle de potassium pour obtenir une 6,7 ergoline de formule générale III ou R1, R2, R3 et R4 ont la même signification qu'indiquée à la revendication 1, qui, dissoute dans un alcool, est ensuite hydrogénée à la pression atmosphérique ou au-dessus, à la température ambiante, en présence d'un catalyseur ap proprié tel que du platine ou du palladium déposé sur un support approprié tel que du carbone ou du sulfate de baryum, pour donner les composés désirés de formule générale I. 3- Composition pharmaceutique comprenant un dérive 6,7-secoergoline de formule générale I, suivant la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel derivé en mélange avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.