Brevet FR2462436A1 — publié le 19810213

Les états rhumatismaux afectent les humains et les animaux et impliquent gonflement, mobilité diminuez, sensibilité, douleur et fièvre. Bien que l'on dispose actuellement d'agents anti-inflammatoires efficaces dans le traitement symptomatique d'états tels que les maladies dégénératives des articulations, l'arthrite rhumatoide, la spondylite rhumatoïde, etc., ces agents ne sont pas entièrement efficaces pour arrêter la progression de la maladie. I1 est donc souhaitable de disposer d'autres agents anti-inflammatoires. L'invention concerne un certain nombre de ces agents anti-inflammatoires ainsi que des agents hypotensifs et diurétiques. L'invention a pour objet des composés de formule générale dans laquelle R et R représentent chacun un a tome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inferieur, où X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, halogénoalkyle, SO2NH2, NO2, NH2 > OH, alcoxy, COOH, alcoxycarbonyle, cycloalcoxycarbonyle, aminocarbonyle, di(alkyl inférieur)- aminocarbonyle ou dans lequel n est égal à 4 ou 5, R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe aryle, et R est un atome 4 d'hydrogène ou un groupe acyle, amino ou alkyle inférieur. Le terme "alkyle inférieur" désigne des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifié en C1-C6, par exemple méthyle, éthyle, n-propylo isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, etc. Le terme "aryle" s'entend dans la présente description pour ddsigner les groupes phényle et naphtyle. Le terme "acyle" s'entend dans la prdsente description pour désigner des groupes acyle de formule générale dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, c'est-a-dire acétyle > propionyle, butyryle, etc., ou phényle. Dans la présente description, on entend par "sels acceptables en pharmacie" les sels d'addition d'acides non toxiques préparés par réaction de la base avec un acide organique ou inorganique approprié. Les sels caractéristiques comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, oxalates, valérates, oléates, palmitates, stéarates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrate, etc. Les composés de l'invention présentent une activité antiinflammatoire et sont généralement administrés à des mammifères à des doses d'environ 5 à 200 mg/kg de poids corporel par jour, en une dose ou en doses multiples sur une période de 24 h. On peut préparer les composés de l'invention par deux procédés I et II tels qu'illustrés ci-dessous. Dans le premier procédé, on fait réagir un 5-aminoSpyrazole 1,3-disubstitué (1) avec l'isothiocyanate de benzoyle pour produire la N-(5-pyrazolyl 1,3-disubstitué)-N-benzoylthiourée (2). Ce produit réagit avec l'hydroxyde de sodium pour produire la (5-pyrazolyl 1,3-disubstltué)- thiourée (3) qui, à son tour, réagit avec l'iodure de méthyle pour donner l'iodhydrate de N-(5-pyrazolyl 1,3-disubstitué)-5-méthyliosthiourée (4). Ce,1composé réagit ensuite avec l'éthylènediamine pour produire la 2-(5pyrazolyl 1,3-disubstitué)-amino-2-imidazoline (5) qui est traitée avec un halogène (Br2, C12 ou I2) pour produire la 2-(4-halogéno-5-pyrazolyl)1,3-disubstitué)-amino-2-imidazoline. Dans le second procédé, on fait réagir le composé (1) avec la l-acétyl-2-imidazolidinone pour produire la l-acétyl-2-(5-pyrazolyl-1,3- disubstitué)-amino-2-imidazoline (7). Le groupe acétyle est éliminé par HC1 dans le méthanol pour donner le composé (5) qui est halogéné comme ci-dessus pour donner le composé (6). Le procédé préféré de préparation est représenté par la seconde méthode décrite ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 1-acétyl-2-(3-isopropyl-1-méthyl-5-pyrazolyl-amino)-2-imidazoline On dissout 19,3 g de 5-amino-3-isopropyl-1-méthyl-pyrazole, décrit dans le brevet britannique n 1 057 740, dans 180 ml d'oxychlorure de phosphore (POCl3). On ajoute 20,1 g de 1-acétyl-2-imidazolidino"e (J. Chem. Soc. 1964, page 178). On agite ce mélange de réaction å 55 C pendant 40 h. On concentre les solvants sous vide, on ajoute de i.l glace et du chlorure de méthylène et on neutralise le mélange par l'hydroxyde de sodium à 25 % dans l'eau. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur MgSO4 et ensuite on concentre et oncristallise le- résidu dans l'alcool isopropylique et l'éther pour donner 12,73 g de produit, F. 145-147 C. EXEMPLE 2 2-(3-isopropyl-1-méthyi-5-pyrazoiyl-amino)-2-imidazoline On mélange 6,21 g de 1-acétyl-2-(3-isopropyl-1-méthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline, 120 ml de méthanol et deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au reflux pendant 16 h. On concentre ensuite la solution et on traite le résidu par CHCl3 et une solution de KHC03. On sèche la solution chloroformique sur MgS04, on concentre et on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique et l'éther pour donner-4,50 g de produit, F. 163-165 C. Analyse élémentaire : C (%) R (%) N (%) Calculé pour C10H17N5 57,95 8,28 33,79 Trouvé 57,83 8,45 33,58 EXEMPLE 3 Bromhydrate de 2-(4-bromo-3-isopropyl-1-méthyl-5-pyrazolyl-amino)-2-imi- dazoline On dissout 6,00 g de -(3-isopropyl-1-méthyl-5-pyrazolyl-amino)-2- imidazoline dans 30 ml d'acide acétique. On ajoute goutte à goutte une solution de 4,55 g de brome dans 10 ml d'acide acétique en refroidissant jusqu'à ce que la couleur de brome persiste. On concentre la solution sous vide et on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour donner 7,85 g de produit, F. 225-2260C, décomposition. Analyse élémentaire : C zou H (%) N (%) Calculé pour ClOHl7Br2N5 32,72 4,66 19,07 Trouvé 32,78 4,72 19,24 EXEMPLE 4 [1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl]-thiourée On dissout 21,2 g de l-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-aminopyrazole (brevet britannique nn 1057 740) dans 560 ml de benzène. On ajoute goutte à goutte 21,19 g d'isothiocyanate de benzoyle et on chauffe ensuite la solution au reflux pendant 1 h. On évapore le solvant sous vide pour donner la benzoylpyrazolylthiourée intermédiaire. On hydrolyse ce composé par chauffage au reflux dans 100 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % pendant 20 min. On refroidit ensuite le mélange et on acidifie jusqu'à pH 4 par l'acide chlorhydrique. On filtre le solide résultant, on lave à l'eau et on traite ensuite par l'ammoniaque concentrée. On filtre le solide après agitation pendant 5 min, on lave à l'eau et on cristallise dans un mélange éthanolhexane pour donner 23,0 g de produit, F. 173-176 C. EXEMPLE 5 Iodhydrate de N-[1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl]-S-méthyl-isothiourée On dissout 23,0 g de [1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl]- thiourée dans 250 ml d'éthanol et 15,62 g d'iodure de méthyle et on chauffe au reflux pendant 4 h. On concentre méthanol sous vide et on ajoute de l'éther pour obtenir 29,3 g de produit, F. 128-1310C. EXEMPLE 6 2-[1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl]-amino-2-imidazoline On met en suspension 29,0 g d'iodhydrate de N-[1-(3-méthylbutyl)- 3-méthyl-5-pyrazolyl]-S-méthyl-isothiourée dans 160 ml d'alcool n-propylique. On ajoute 10,2 g d'éthylènediamine et on chauffe la solution au reflux pendant 18 h. On concentre le solvant sous vide et on traite le résidu par une solution aqueuse de KHC03. On recristallise le solide résultant dans des mélanges CHC13-éther pour obtenir 14,3 g de produit, F. 104-106 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C12H21N5 : 61,24 9,03 29,76 Trouvé 61,40 9,33 29,69 EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 2-[4-bromo-1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2imidazoline On traite 6,00 g de 2-[1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline dans 35 ml d'acide acétique avec une solution de 4,10 g de brome dans 10 ml d'acide acétique, ajoutée goutte à goutte, on concentre ensuite la solution et on traite le résidu par le chloroforme, l'eau et le bicarbonate de potassium. On sèche la phase chloroformique sur MgSO4 et on concentre. On dissout le résidu dans l'alcool isopropylique et on acidifie par HC1. Par addition d'éther, il cristallise 7,06 g de produit, F. 180-182 C. Analyse élémentaire : C (%) R (%) N (%) Calculé pour C12H21BrClN5 41,15 6,03 19,98 Trouvé 41,19 6,21 20,83 EXEMPLE 8 1-acétyl-2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 6,00 g de 5-amino-1-phénylpyrazole et 5,50 g de 1-acéthyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1 pour donner 4,95 g de produit, F. 157-159 C. Analyse élémentaire : C (%) H (Z) N (%) Calculé pour C14H15N5O 60,40 5,85 25,11 Trouvé 60,65 5,74 24,75 EXEMPLE 9 2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 15,1 g d'acétyl-2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 12,5 g de produit, F. 206-208 C. Le chlorhydrate obtenu par traitement par HCl dans l'alcool isopropylique fond à 232-234 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C12R14C1N5 54,70 5,36 26,55 Trouvé 54,91 5,41 26,69 EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 2-(4-bromo-1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 5,00 g de 2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imi- dazoline et 3,85 g de brome comme décrit à l'exemple 7, pour obtenir 6,02 g de produit, F. 251-253 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C12H13BrClN5 42,02 3,83 20,50 Trouvé 42,21 3,85 19,81 EXEMPLE Il 1-acétyl-2-(1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 19,23 g de 5-amino-1-isopropyl-3-méthylpyrazole (J. Gen. Chem. USSR 31, page 234, 1961) et 20,1 g de 1-acéthyl-2-imidazolidinone, comme décrit à exemple 1, pour donner 12,73 g de produit, F. 145-147 C. EXEMPLE 12 2-(1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 14,0 g de 1-acétyl-2-(1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline par HC1 dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 9,05 g de produit, F. 173-175 C. Analyse élémentaire o (%) H (%) N (%) Calculé pour C10H17N5 57,94 8,28 33,79 Trouvé 57,76 8,44 33,93 EXEMPLE 13 Chlorhydrate de 2-(4-bromo-1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imi dazoline On traite 6,00 g de 2-(1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2 imidazoline par 4,60 g de brome comme décrit à l'exemple 7 pour donner 8,26 g de produit, F. 235-236 C, décomposition. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C10H17ClBrN5 37,21 5,32 21,70 Trouvé 37,17 5,26 21,62 EXEMPLE 14 2-(1-cyclohexyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On hydrogène 9,00 g de 2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline dans 250 ml de méthanol sous 3 atmosphères à 60 C avec un catalyseur à 5 % de rhodium sur alumine. On filtre le catalyseur, on élimine le solvant sous vide et on cristallise le résidu dans le benzène pour donner 4,0 g de produit, F. 183-185 C. Analyse élémentaire: c (%) H (%) N (%) Calculé pour C12H19N5 61,78 8,21 30,02 Trouvé 61,63 8,33 29,63 EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 2-(4-bromo-1-cyclohexyl-5-pyrazolyalmino)-2-imidazoline On traite 6,40 g de 2-(1-cyclohexyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline avec 14,30 g de brome comme décrit à l'exemple 7 pour donner 10 g de produit, F. 242-244 C, décomposition. Analyse élémentaire : c (%) R (%) N (%) Calculé pour C12H19BrClN5 41,30 5,49 20,08 Trouvé 41,18 5,09 19,65 EXEMPLE 16 5-amino-1,3-diisopropylpyrazole On chauffe 13,0 g de 4-méthyl-3-céto-pentanitrile (Can. J. Chem. 48, page 2110, 1970), 10,0 g d'isopropylhydrazine et 50 ml d'éthanol au reflux pendant 4 h. On élimine le solvant sous vide et on cristallise le résidu dans un mélange cyclohexane-éther pour donner 13,88 88 g de produit, F. 62-65 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C9H17N3 64,63 10,25 25,13 Trouvé 64,67 10,51 25,40 EXEMPLE 17 1-acétyl-2-(1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 13,5 g de 5-amino-1,3-diisopropylpyrazole et 12,2 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1 pour donner 13,01 g de produit, F. 139-140 c. EXEMPLE 18 2-(1 ,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline On traite 13,0 g de 1-acéthyl-2-(1,3-diisopropyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 6,60 g de produit, F. 159-161 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C12H21N5 61,24 9,00 29,76 Trouvé 61,04 9,21 29,93 EXEMPLE 19 Bromhydrate de 2-(4-bromo-1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 2,00 g de 2-(1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino)-2imidazoline par 1,5 g de brome comme décrit à l'exemple 3 pour donner 2,61 g de produit, F. 220-221 C, décomposition. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Br (%) Calculé pour C12H21Br2N5 36,47 5,35 17,73 40,45 Trouvé 36,71 5,56 17,60 40,36 EXEMPLE 20 (1,3-diphényl-5-pyrazolyl)-thiourée On fait réagir 117,5 g de 1,3-diphényl-5-aminopyrazole et 89,65 g d'isothiocyanate de benzoyle comme décrit à l'exemple 4 pour donner 119,8 g de produit, F. 198-201 C. EXEMPLE 21 Iodhydrate de N-(1,3-diphényl-5-pyrazolyl)-S-méthylisothiourée On fait réagir 119,7 g de 1,3-diphényl-5-pyrazolyl)thiourée et 63,9 g d'iodure de méthyle comme décrit à l'exemple 5 pour donner 156,1 g de produit, F. 178-182 C. EXEMPLE 22 2-(1,3-diphényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 43,6 g d'iodhydrate de N-(1,3-diphényl- 5-pyrazlyl)-S-méthyl-isothiourée et 12,0 g d'éthylènediamine, comme décrit à l'exemple 6, pour donner 26,0 g de produit, F. 228-230 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C18H17N5 71,29 5,61 23,10 Trouvé 71,20 5,64 23,16 EXEMPLE 23 Bromhydrate de 2-(4-bromo-1,3-diphényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 6,0 g de 2-(1,3-diphényl-5-pyrazolylamino)- 2-imidazoline avec 3,2 g de brome, comme décrit à l'exemple 3, pour donner 8,85 g de produit, F. 273 C (décomposition). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C18H17Br2N5 46,80 3,71 15,12 Trouvé 47,19 3,83 14,98 EXEMPLE 24 (1,3-diméthyl-5-pyrazolyl)thiourée On fait réagir 111,0 g de 1,3-diméthyl-5-aminopyrazole et 180,0 g d'isothiocyanate de benzoyle, comme décrit à l'exemple 4, pour donner 110,3 g du produit, F. 221-224 C. EXEMPLE 25 Iodhydrate de N-(1,3-diméthyl-5-pyrazolyl)-S-méthyl-iosthiourée On fait réagir 17,0 g de(1,3-diméthyl-5-pyrazolyl)- thiourée et 14,2 g d'iodure de méthyle comme décrit à l'exemple 5, pour donner 18,0 g de produit, F. 158-161 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C7H13IN4S 26,92 4,16 17,94 Trouvé 27,20 4,31, 18,07 EXEMPLE 26 2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 18,0 g d'iodhydrate de N-(1,3-diméthyl- 5-pyrazolyl)-S-méthyl-iosthiourée et 7,0 g d'éthylènediamine comme décrit à l'exemple 6, pour donner 7,60 gde produit, F. 167-169 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C8H13N5 53,63 7,26 39,10 Trouvé 53,58 7,36 39,11 EXEMPLE 27 2-(4-bromo-1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 13,25 g de 2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)- 2-imidazoline par 12,8 g de brome comme décrit à l'exemple 3. On isole 16,15 g du produit sous forme de la base, F. 230-232 . Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C8H12BrN5 37,21 4,65 27,13 Trouvé 37,35 4,69 26,92 EXEMPLE 28 2-(1,3-diméthyl-4-iodo-5-pyrazolylamino)-2-umidazoline On dissout 8,95 g de 2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline et 13,86 g d'iode dans 100 ml d'acide acétique et on agite pendant 16 h à température ambiante. On évapore l'acide acétique et on ajoute du carbonate de sodium aqueux. On lave le solide résultant par l'eau et par une solution de sulfite de sodium, puis on le cristallise dans le méthanol pour donner 6,85 g de produit, F. 226-2270C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C8H12IN5 31,48 3,93 22,95 Trouvé 31,37 3,98 23,10 EXEMPLE 29 l-acétyl-2-(1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 40,0 g de chlorhydrate de 5-amino-1méthyl-pyrazole (F. 143-1450C, obtenu à partir de la base décrite dans Ber. 98, page 3374, 1965) et 43,0 g de 1-acéthyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 42,4 g de produit, F. 158-1660C (cristallisé dans CH3CN). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour CgH13N50 52,16 6,32 33,80 Trouvé 52,35 6,46 33,61 EXEMPLE 30 Chlorhydrate de 2-(1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 37,4 g de 1-acétyl-2-(1-méthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol, comme décrit à l'exemple 2, pour donner 25,9 g de produit, F. 204-208 C, que l'on transforme en chlorhydrate, F. 187-1890C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C9H11N5,HCl 41,69 6,00 34,83 Trouvé 41,79 6,18 34,76 EXEMPLE 31 Chlorhydrate de 2-(4-bromo-1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 4,00 g de 2-(1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2- imidazoline par 4,25 g de brome comme décrit à l'exemple 7, pour donner 5,73 g de produit, F. 225-2280C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculée pour C7H10BrN5,HCl 29,97 3,95 24,96 Trouvé 30,13 3,99 24,62 EXEMPLE 32 Chlorhydrate de 2-(4-chloro-1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 15,74 g de 2-(1-méthyl-5-pyrazolylamino)- 2-imidazoline par 2,60 g de chlore gazeux dans 30 ml d'acide acétique en refroidissant par la glace par la méthode de l'exemple 7, pour donner 6,34 g de produit, F. 254-2570C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculée pour C7H10ClN5,HCl 35,61 4,69 29,66 Trouvé 35,79 4,83 29,43 EXEMPLE 33 Chlorhydrate de 5-amino-1,3,4-triméthyl-pyrazole On traite 25,25 g de 2-méthyl-3-céto-butyronitrile (J. Am. Chem. Soc. 79, page 723, 1957) dans 120 ml d'éthanol par 15 g de méthylhydrazine en refroidissant. On chauffe la solution au reflux pendant 3 h, puis on concentre sous vide, on ajoute du benzène et on concentre à nouveau la solution. On ajoute de l'éther pour donner 29,12 g de la base F. 70-1060C (contient de l'eau). On transforme la base en chlorhydrate par HCl dans l'alcool isopropylique : F. 286-2880C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C6H11N3,HCl 44,59 7,48 26,00 Trouvé 44,40 7,63 25,73 EXEMPLE 34 1-acétyl-2-(1,3,4-triméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 8,00 g de chlorhydrate de 5-amino-1,3,4- triméthylpyrazole et 7,05 g de 1-acétyî-2-imîdazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 7,90 g de produit, F. 212-2150C (cristallisé dans CH3CN). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour CllH17N50 56,15 7,28 29,77 Trouvé 55,91 7,19 29,57 EXEMPLE 35 2-(1,3,4-triméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 29,6 g de 1-acétyl-2-(1,2,3,4-triméthyl-5 pyeazolylamino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit A l'exemple 2, pour donner 21,70 g de produit (cristallisé dans CH3CN). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour CgH15N5 55,93 7,82 36,24 Trouvé 56,24 7,95 36,16 EXEMPLE 36 1-acétyl-2-[1-(2-chlorophényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 20,5 g de chlorhydrate de 5-amino-1 (2-chlorophényl)-pyrazole (Farmaco, 22, page 68, 1967) et 12,6 g de 1-acétyl2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 17,11 g de produit, F. 179-181 C (cristallisé dans CH3CN). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C14R14ClN50 55,36 4,65 23,06 Trouvé 55,96 4,64 23,42 EXEMPLE 37 2-[1-(2-chlorophényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On traite 14,0 g de 1-acétyl-2-[l-(2-chlorophényl)- 5-pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 11,10 g de produit, F. 185-1880C (cristallisé dans CH3CN). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C12R12C1N5 55,07 4,62 26,76 Trouvé 55,36 4,56 26,92 EXEMPLE 38 1-acétyl-2-(1,4-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 5,72 g de chlorhydrate de 5-amino-1,4diméthyl-pyrazole (Z. Chem., page 388, 1970) et 5,54 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 4,723 g de produit, F. 199-2020C (cristallisé dans CH3CN). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C10H15N50 54,28 6,83 31,66 Trouvé 54,75 6,93 31,24 EXEMPLE 39 2-(1,4-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 4,72 g de 1-acétyl-2-(1,4-diméthyl-5-pyra- zolylamin4s2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 3,348 g de produit, F. 200-20Z C (cristallisé dans CH3CN). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C8H13N5 53,63 7,26 39,10 Trouvé 54,00 7,62 39,20 EXEMPLE 40 l-acétyl-2-(3-méthyl-l-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 37,8 g de chlorhydrate de 5-amino-3 méthyl-l-phenyl-pyrazole et 27,4 g de l-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 35,4 g de produit, F. 153-1620C (cristallisé dans CH3CN). EXEMPLE 41 Chlorhydrate de 2-(3-méthyl-1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 35,0 g de 1-acétyl-2-(3-méthyl-1-phényl-5- pyrazolylamino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol, comme décrit à l'exemple 2, pour donner 28,7 g de produit sous forme du chlorhydrate, F. 182-184 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calclué pour C13H15N5,HCl 56,22 5,81 25,21 Trouvé 56,24 5,83 25,08 EXEMPLE 42 Chlorhydrate de 2-(3-éthyl-1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 35,2 g de 5-amino-3-éthyl-l-méthyl- pyrazole (brevet britannique n 863 060) et 43,2 g de 1-acétyl-2-imidazolidi- none comme décrit à l'exemple 1, pour donner la 1-acétyl-2-(3-éthyl-1-méthyl-5- pyrazolylamino)-2-imidazoline qui est désacétylée sans purification par la méthode de l'exemple 2 pour donner 39,3 g de produit, F. 1 60-1620C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C9H15N5,HCl 47,06 7,02 30,49 Trouvé 46,89 7,01 30,29 EXEMPLE 43 5-amino-1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-pyrazole On chauffe pendant 1 h au reflux 60,0 g de chlorhydrate de 4-tluorophénylhydrazine, 175 ml d'eau, 70 ml d'acide chlorhydrique et a8,8 # de 3-amino-2-butène-nitrile. On refroidit la solution et on alcalinise par l'ammoniaque concentrée. On filtre le solide et on le cristallise dans l'éther pour obtenir 51,05 g de produit, F. 108-110 C que l'on transforme en chlorhydrate, F. 227-229 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C10H10FN3,HCl 52,76 4,87 18,47 Trouvé 52,96 4,87 18,36 EXEMPLE 44 1-acétyl-2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 25 g de 5-amino-1-(4-fluorophényl)-3- méthylpyrazole et 20,2 g de l-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 21,97 g de produit, F. 189-1910C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C15H16FN5O 59,79 5,31 23,24 Trouvé 59,96 5,42 23,66 EXEMPLE 45 2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On traite 21,0 g de 1-acétyl-2-[1-(4-fluorophényl)- 3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol, comme décrit à l'exemple 2, pour donner 7,503 g de produit F. 213-215 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C13Hl4FN5 60,22 5,44 27,01 Trouvé 59,94 5,54 26,98 EXEMPLE 46 Chlorhydrate de 5-amino-1-(4-fluorophényl)-pyrazole On transforme la 4-fluorophénylhydrazine en le produit recherché par la méthode décrite dans Farmaco 22, page 68, 1967. On obtient le chlorhydrate, F. 201-210 C. Analyse élémentaire : c (%) H (%) N (%) Calculé pour C9H8FN3,HCl 50,60 4,24 19,67 Trouvé 50,56 4,25 19,75 EXEMPLE 47 1-acétyl-2-[1-(4-fluorophényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 21 g de chlorhydrate de 5-amino-1-(4 fluprophényl)pyrazole et 15,4 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 20,76 g de produit, F. 162-1640C. Analyse élémentaire : C (%) R (%) N (%) Calculé pour C14Hl4FN50 58,53 4,91 24,37 Trouvé 58,61 4,98 24,75 EXEMPLE 48 2-[1-(4-fluorophényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On traite 17,13 g de 1-acétyl-2-[1-(4-fluorophényl)-5- pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 12,06 g de produit, F. 195-1970C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C12H12FN5 58,77 4,93 28,55 Trouvé 58,74 4,98 28,60 EXEMPLE 49 1-benzoyl-2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 20,0 g de 5-amino-1,3-diméthylpyrazole et 28,4 g de l-benzoyl-2-imidazolidinone (brevet britannique n 1 392 849 comme décrit à l'exemple 1, pour donner 22,02 g de produit, F. 147-1490C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C15H17N5O 63,58 6,05 24,72 Trouvé 63,51 6,06 24,65 EXEMPLE 50 Chlorhydrate de 5-amino-1-(3-trifuorométhylphényl)-3-méthylpyrazole On fait réagir 25,0 g de 3-trifluorométhylphényl- hydrazine (Tetrahedron, 1960, page 69) avec 12,7 g de 3-amino-2-butènenitrile comme décrit à l'exemple 43, pour donner 36,1 g de produit sous forme de chlorhydrate F 222-2260C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculée pour C11H10F3N3,HCl 47,58 3,99 15,13 Trouvé 47,88 4,13 14,78 EXEMPLE 51 1-acétyl-2[1-(3-trifluorométhylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 20,0 g de chlorhydrate de 5-amino-1-(3- trifluorométhylphényl)-3-méthyl-pyrazole et 11,1 g de 1-acétyl-3-imidazolidinone comme décrit à l'exemple pour donner 15,0 g de produit, F. 173-175 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C16H16F3N5O 54,70 4,59 19,93 Trouvé 54,77 4,66 19,93 EXEMPLE 52 Chlorhydrate de 2-[1-(3-trifluorométhylphényl)-3-méthl-5-pyrazolylamino]-2 iridazoline On traite 13,0 g de 1-acétyl-2-[1-(3-trifluorométhyl- phényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 10,12 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 205-206 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C14H14F3N5HCl 48,63 4,37 20,25 Trouvé 48,45 4,48 20,08 EXEMPLE 53 5-amino-l-(3-trifluoromé thylphényl)-p)razole On transforme la 3-trifluorométhylphénylhydrazine par la méthode décrite dans Farmaco 22, page 68, 1967, pour obtenir ce produit, F. 77-79 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C10H8F3N3 52,87 3 a 55 18,49 Trouvé 53,13 3,54 18,67 EXEMPLE 54 1-acétyl-2-[1-(3-trifluorométhylphényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 19,0 g de 5-amino-l-(3-trifluorométhylphényl)pyrazole et 12,9 g de l-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 16,85 g du produit, F. 194-1970C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C15H14F3N5O 53,41 4,18 20,76 Trouvé 53,31 4,27 20,56 EXEMPLE 55 Chlorhydrate de 2-[1-(3-trifluorométhylphényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On traite 14,5 g de 1-acétyl-2-[1-(3-trifluorométhylphényl)- 5-pyrazolyl]-amino-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 10,69 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 151-1530C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C13Hl2F3N3HCl 47,07 3,95 21,11 Trouvé 47,39 4,04 20,93 EXEMPLE 56 Chlorhydrate de 5-amino-3-méthyl-1-(1-naphtyl)-pyrazole On fait réagir 25,0 g de chlorhydrate de l-naphtylhydrazine avec 10,6 gde3-amino-2-butène-nitrile comme décrit à l'exemple 43, pour donner 26,55 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 210-213 C (cristallisé dans CH3CN et Et2O). Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) Calculé pour C14H13N3HCl 64,74 5,43 16,18 Trouvé 54,45 5,31 16,10 EXEMPLE 57 1-acétyl-20[1-(1-naphtyl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 20,0 g de chlorhydrate de 5-amino-3-méthyl- l-(l-naphtyl)pyrazole et 12,0 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 19,80 g de produit, F. 194-195 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour Cl9HlgN5O 68,45 5,74 21,01 Trouvé 68,35 5,81 21,29 EXEMPLE 58 2-[1-(1-baphtyl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On traite 15,27 g de 1-acétyl-2-[1-(1-naphtyl)-3-méthyl-5- pyrazolylaminoj-2-imidazoîine par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2,pour donner 11,82 g de produit, F. 221-2240C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C17Hl7N5 70,08 5,88 24,04 Trouvé 70,02 5,91 24,27 EXEMPLE 59 5-amino-3-méthyl-1-(4-chlor-2-méthylphényl)pyrazole On fait réagir 80,32 g de chlorhydrate de 5-chloro-2-méthylphénylhydrazine avec 32,5 g de 3-amino-2-butène-nitrile, comme décrit à l'exemple 43, pour donner 60,5 g de produit, F. 86-870C. Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (%) Calculé pour C11H12ClN3 59,59 5,45 18,95 Trouvé 59,44 5,49 18,73 EXEMPLE 60 1-acétyl-2-[1-(4-chloro-2-méthylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 22,16 g de 5-amino-3-méthyl-1-(4-chloro-2- méthylphényl)-pyrazole et 15,4 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit a l'exemple pour donner 13,1 g de produit, F. 1940C. Analyse élémentaire : C (%) H (Z) N (%) Calculé pour C16H18ClN5O 57,91 5,96 21,10 Trouvé 57,87 5,52 21,14 EXEMPLE 61 Chlorhydrate de 2-[1-(4-chloro-2-méthylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2imidazoline On traite 10,0 g de 1-acétyl-2-[1-(4-chloro-2-méthylphényl)- 3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 7,4 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 134-135 C. Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (7) Calculé pour C14H16ClN5,HCl 51,54 5,25 21,47 Trouvé 51,70 5,18 21,56 EXEMPLE 62 1-acétyl-2-(1-méthyl-3-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 17,3 g de 5-amino-1-méthyl-3-phénylpyrazole et 15,4 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1 pour donner 14,0 g de produit, F. 154-155 C. Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (%) Calculé pour C15Hl7N50 63,58 6,04 24,71 Trouvé 63,79 6,22 24,95 EXEMPLE 68 Chlorhydrate de 2-(l-méthyl-3-phépyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline On traite 10,0 g de 1-acétyl-2-(1-méthyl-3-phényl-5-pyrazolyl amino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 5,5 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 195-197 C. Analyse élémentaire : C (%) K (%) N (%) Calculé pour C13H15N5,HCl 56,21 5,80 25,21 Trouvé 56,01 5,85 25,24 EXEMPLE 64 1-acétyl-2-[1-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 23,9 g de chlorhydrate de 5-amino-3-méthyl-1 (4-méthoxyphényl)-pyrazole (Farmaco 17, page 443, 1962) et 15,4 g de 1-acétyl 2-inidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 14,6 g de produit, F. 129-131 C. Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (7) Calculé pour C16HlgN502 61,32 6,11 22,34 Trouvé 60,87 6,15 22,05 EXEMPLE 65 Chlorhydrate de 2-[1-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On traite 13,1 g de 1-acétyl-2-[1-(4-méthoxyphényl)-3- méthyl-5-pyrazolylaminol-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 7,9 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 197-1980C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C14H17N5O,HCl 54,63 5,89 22,75 Trouve 54,77 5,97 22,91 EXEMPLE 66 1-acétyl-2-[1-(3-chlorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 31,14 g de 5-amino-3-méthyl-1-(3-chloro- phdnyl)pyrazole (Farmaco, 19, page 638, 1964) et 23,06 g de l-acétyl-2-imi- dazolidinone, comme décrit à l-'exemple 1, pour donner 25,1 g de produit, F. 140-1410C. Analyse élémentaire : C (7) H Calculé pour C15H16ClN5O 56,69 5,07 22,03 Trouvé 56,53 5,12 22,13 EXEMPLE 67 Chlorhydrate de 2-[1-(3-chlorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On traite 19,7 g de 1-acétyl-2-[1-(3-chlorophényl)-3- méthyl-5-pyrazolylmaino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 6,5 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 208-2090C. Analyse élémentaire : c (7) H (%) N (%) Calculé pour C13H14ClN5,HCl 50,01 4,84 22,43 Trouvé 50,43 4,76 22,39 EXEMPLE 68 1-acétyl-2-[1-(2-méthylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 26,5 g de chlorhydrate de 5-amino-3- méthyl-1-(2-méthylphényl)-pyrazole (Farmaco, 19, page 638, 1964) et 18,2 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 12,6 g de produit, F. 160-1610C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C16H19N5O 64,62 6,44 23,55 Trouvé 64,14 6,27 23,57 EXEMPLE 69 2-[1-(2-méthylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On traite 7,0 g de 1-acétyl-2-[1-(2-méthylphényl)-3-méthyl-5- pyrazolylaminoj-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 4,6 g de produit, F. 168-169 C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C14Hl7N5 65,85 6,71 27,42 Trouvé 65,73 6,78 27,77 EXEMPLE 70 5-amino-3-méthyl-1-(3,4-dichlorophényl)-pyrazole On fait réagir 50,0 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine avec 18,31 g de 3-amino-2-butène-nitrile, comme décrit à l'exemple 43, pour donner 18,7 g de produit, F. 110-1120C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C10H9Cl2N3 49,61 3,74 17,35 Trouvé 50,09 3,75 17,43 EXEMPLE 71 1-acétyl-2-[1-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On fait réagir 16,6-g de 5-amino-3-méthyl-1-(3,4-dichloro- phényl)-pyrazole et 10,6 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 8,5 g de produit, F. 156-1570C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour Ci5H15Cl2N50 51,15 4,29 19,88 Trouvé 51,16 4,37 19,82 EXEMPLE 72 Chlorhydrate de 2-[1-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On traite 7,0 g de 1-acétyl-2-[1-(3,4-dichlorophényl)-3- méthyl-5-pyrazolyl]-aimino-2-imidazoline par HCl dans le méthanol cmme décrit à l'exemple 2 pour donner 2,7 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 266-2670C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C13H13Cl2N5,HCl 45,02 4,07 20,20 Trouvé 45,32 4,18 20,42 EXEMPLE 73 1-acétyl-2-(1-benzyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On fait réagir 17,0 g de 5-amino-1-benzyl-3-méthylpyrazole (J. Gen. Chem. USSR, 31, page 2307, 1961) et 14,0 g de 1-acétyl-2-imidazolidi- none, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 11,7 g de produit, F. 148-149 C. Analyse élémentaire : C (%) H (7) N (%) Calculé pour C16H19N5O 65,63 6,44 23,55 Trouvé 64,83 6,55 23,82 EXEMPLE 74 Chlorhydrate de 2-(l-benzyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On traite 12,5 g de 1-acétyl-2-(1-benzyl-3-méthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 7,2 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 198-1990C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C14H17N5,HCl 57,63 6,22 24,00 Trouvé 57,76 6,33 24,03 EXEMPLE 75 Chlorhydrate de 2-[1-(4-hydroxyphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline On chauffe au reflux 3,0 g de chlorhydrate de 2-[1-(4-métlloxy- phényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline avec 75 ml de HBr à 48 % pendant 16 h. L'addition d'ammoniaque donne un solide que l'on transforme en chlorhydrate par HCl concentré pour obtenir 1,50 g du produit, F. 286-2870C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C13H15N5O,HCl 53,15 4,59 23,84 Trouvé 52,72 5,62 23,67 EXEMPLE 76 à 82 En suivant le même procédé décrit dans les exemples précédents, on prépare les produits suivants chlorhydrate de 2-(1-benzyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline, F. 141-143 C, chlorhydrate de [1-(3-nitrophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline, F. 218-220 C, chlorhydrate de 2-(3,4-diméthyl-1-phénylpyrazolylaminop2-imidazoline, F. 209 210 C, chlorhydrate de 2-(1,4-diphényl3-méthylpyrazolylaminoF2-imidazoline, F. 252 254 C, chlorhydrate de 2-(1,3-diméthyl-4-phénylpyrazolylamino)-2-imidazoline, F. 249 2510C, 2-[1-(2-biphényl)-3-méthylpyrazolylamino]-2-imidazoline, F. 204-205 C, 2-[3-méthyl-1-(3-quinolinyl)-pyrazolyl]-amino-2-imidazoline, F. 190-192 C. EXEMPLE 83 l-méthyl-2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline On chauffe 20,0 g d'iodhydrate de N-(1,3-diméthyl-5-pyrazolyl)- 5-méthyl-isothiourée (exemple 25) et 11,5 g de N-méthyléthylènediamine à 120 OC pendant 30 min et à 1600C pendant 1 h. Après refroidissement, on ajoute du chlorure de méthylène et on filtre le solide formé et on le jette. On agite la solution éthylénique avec une solution à 15 % de KOH, on sèche sur carbonate de-potassium, on concentre et on cristallise le résidu dans l'acéto- nitrile pour obtenir 10,16 g de produit, F. 128-1300C. Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (% ) Calculé pour CgH15N5 55,93 7,82 36,24 Trouvé 55,78 7,95 36,05 On a établi l'activité anti-inflammatoire des composés de l'invention en utilisant la réaction d'Arthus passive inverse chez le rat, décrite par G. W. Carter et R. A. Krause dans Federation Proceedings, volume 35, page 774, 1976. On peut utiliser l'essai de l'oedème à la carragheenine sur la pacte du rat (Winter et Col., Proc. Soc. Exp.Biol. Med., 111, page 554, 1962) pour établir l'activité anti-inflammatoire; cependant, à la différence de l'oedème induit par la carragheenine, la réaction dlArthus esc une réaction ismunologique bien caractérisée qui présente une ressemblance étroite avec la pathogénèse de l'arthrite rhumatoïde La réaction d'Arthus représente l'un des modèles les plus anciens et les mieux étudiés de lésions immunologiques.Elle est produite par injection locale d'antigène chez un animal hyperimmunisé ou par l'injection d'une faible quantité d'anticorps dans la peau d'un animal qui vient de recevoir précédemment par voie intraveineuse une grande quantité d'antigène soluble. Dans les deux cas, l'antigène et l'anticorps se déposent sur les parois des veinules. Le complément du plasma est rapidement fixé et activé. En quelques heures, il y a accumulation de neutrophiles (PMNs), entraînant la rupture de la membrane de base des parois des vaisseaux et un oedème et une hémorragie marqués dans le tissu environnant. Bien que l'étiologie de ltarthrite rhumatoïde reste obscure, il est presque certain que des mécanismes immunologiques jouent un rôle important dans la pathogénèse de cette maladie. En conséquence, l'inflammation induite par des réactions immunologiques, que l'on suppose d'importance dans les processus inflammatoires de l'arthrite rhumat & de, rend particulièrement souhaitables des moyens pour le choix d'agents anti-inflammatoires potentiels. L'intérêt de ce modèle dépend de la façon plus ou moins étroite dont il représente les mécanismes pathologiques sous-jacents de l'arthrite rhumato-ide. D'après les connaissances actuellement disponibles, on peut établir une suite plausible de phénomènes conduisant àux lésions articulaires dans l'arthrite rhumatoide. Un antigène d'amorçage, peut-etre une infection synovienne transitoire, provoque une réponse immunologique et la rétention de l'antigène dans la structure de l'articulation. L'interaction de l'antigène avec les anticorps produit s conduit au dépôt de complexes immuns. Ces complexes peuvent se fixer et activer le complément, provoquant la production d'un certain nombre de substances phlogistiques et chimiotactiques. La phagocytose des complexes par les leucocytes polymorphonucléaires (PMNs) attirés conduit à la libération de constituants du lysosome.Les enzymes libérés à partir des lysosomes peuvent attaquer le cartilage articulaire et produire l'inflammation dans l'articulation. La ressemblance frappante de ces phénomènes avec le phénomène d'Arthus indique l'utilité de la réaction d'Arthus pour le choix des composés anti-inflammatoires. L'essai de la réaction d'Arthus passive inverse chez le rat s'effectue de la manière suivante On utilise des rats mules Sprague Dawley pesant environ 130-160 g, a raison de 4 rats par groupe. On injecte à tous les animaux, par voie intraveineuse, 0,5 ml de solution à 0,075 7 de sérum-albumine de boeuf (B.8.) + 0,2 % de bleu d'Evans. Chaque rat reçoit ensuite une dose orale du médicament ; on administre un médicament par groupe. Trente minutes après l'administration de la dose de medicament, on injecte à chaque animal, par voie intradermique, 0,05 ml d'anti B.S.A. à 1,44 % dans la peau du dos. 4 h après, on sacrifie les animaux, on retourne la peau du dos et on retire la lésion. On mesure deux diamètres perpendiculaires de chaque lésion. On compare les diamètres moyens des lésions des groupes traités avec ceux du groupe témoin pour déterminer l'effet du médicament, le cas échéant. L'activité anti-inflammatoire de composés caractéristiques de l'invention, déterminée par l'essai de la réaction d'Arthus passive inverse chez le rat, est indiquée dans le tableau I ci-après. L'activité hypotensive des composés de l'invention a été établie chez des rats génétiquement hypertendus (SH). Dans cet essai, on entraîne des rats SH males adultes de souche Okamoto dans un cylindre de toile métallique pour mesurer la pression sanguine. Une demi-heure avant la mesure de la pression sanguine, on place les rats dans une chambre tiède maintenue à une température constante de 360C. On place près de la base de la queue de chaque rat un manchon relié à un sphygmomanomètre programmé et on augmente automatiquement la pression dans le manchon de O à 250 mmHg à une vitesse de 10 mmHg par seconde. On dégonfle ensuite le manchon à la meme vitesse. La durée totale pour chaque cycle de gonflage et dégonflage du manchon est de 50 s et l'intervalle entre deux cycles successifs est de 1 min. On place une cellule photo-électrique à une certaine distance du manchon pour déceler l'onde sphygmique artérielle. A mesure que la pression augmente dans le manchon, l'onde sphygmique disparaît complètement lorsque la pression dépasse juste la pression sanguine artérielle systolique. Pendant le dégonflage, l'onde réapparatt a peu près à la même pression. On enregistre pour chaque rat cinq signaux exempts d'interférence obtenus pendant le dégonflage. Seuls les rats ayant une pression sanguine systolique de 180 mmHg ou plus pendant la période de contrôle sont utilisés dans cette étude.On utilise un appareil "model 7 Grass polygraph" pour enregistrer la pression dans le manchon et l'onde sphygmique artérielle. On calcule le 'rythme cardiaque du rat à partir de l'enregistrement de l'onde sphygmique artérielle. Les composés essayés sont administrés par voie orale aux rats, les résultats obtenus étant indiqués dans le tableau II ci-après. On peut voir d'après le tableau II que les composés présentent une activité hypotensive significative. L'activité diurétique et salurétique des composés de l'invention a été établie chez des rats génétiquement norniotendus. Dans cet essai on utilise des rats génétiquement normotendus (SH) pesant 250 à 350 g. On administre aux rats une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, le volume administré étant de 5 % de leur poids corporel. En même temps, on administre aux rats les médicaments à essayer et on les place individuellement dans des cages de métabolisme en acier inoxydable. On ne donne pas d'aliments ni d'eau aux animaux pendant l'essai. On recueille l'urine à intervalles de 1 h pendant les 8 premières heures et à l'intervalle de 24 h après l'administration du médicament. On mesure soigneusement à chaque intervalle de temps le volume d'urine excrétée.On analyse les échantillons d'urine à intervalles de 2 h, 8 h et 24 h, pour déterminer les ions sodium, potassium et chlorure et l'acide urique. On estime les teneurs en sodium et en potassium en utilisant un photomètre à flamme"Digital Readout Flame Photometer"de la société Instrumentation Labs. On estime la teneur en chlorure par la méthode de Schales et Schales dans J. Biol. Chem., 140, page 879, 1941). On détermine l'acide urique par une méthode colorimétrique à l'uricase adaptée selon un mode opératoire de l'American Monitor Corporation en utilisant un colorimètre "Beckman DSA-560". On administre les composés oralement à diverses doses comparables. Chaque dose est essayée chez 8 rats. Les animaux témoins reçoivent le véhicule (méthylcellulose à 0,5 %) par voie orale au même volume de 2 ml/kg. L'analyse statistique des résultats s'effectue par l'essai t de Student. Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux III et IV ci-après. Les composés de l'invention peuvent être incorporés dans des formes de dosage acceptables en pharmacie, telles que suspensions, tablettes, capsules, etc., pour la libération immédiate ou à effet prolongé, en les combinant avec des supports ou diluants convenables selon des méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Outre l'agent actif et le support ou diluant, les formes de dosage peuvent contenir divers liants, excipients, charges ou agents aromatisants pour donner une formulation satisfaisante de la préparation pharmaceutique.La dose Journalière peut varier de 5 à 200 mg/kg de poids corporel Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit del'invention. T A B L E A U I Effet anti-infammatoire des composés de formule A dans l'essai de réaction d'Arthus passive inverse chez le rat Inhibition (%) de la réaction R R R R4 d'Arthus (dose orale, mg/kg) Me2CH Me Br H 20% (100 mg/kg) Me2CH Me H H 20% (50 mg) 29% (100 mg) Me2CHCH2-CH2 Me Br H 16% (100 mg) # H Br H 15% (100 mg) Me Me2CH Br H 37% (50 mg) 42% (100 mg) Me2CH-CH2-CH2 Me H H 15% (100 mg) Me Me2CH H H 33% (50 mg) 42% (100 mg) # H H H 15% (100 mg) Me2CH Me2CH Br H 27% (100 mg) Me2CH Me2CH H H 11% (100 mg) C6H5 H Br H 41% (25 mg) 59% (100 mg) T A B L E A U I (suite) Effet anti-infammatoire des composés de formule A dans l'essai de réaction d'Arthus passive inverse chez le rat Inhibition (%) de la réaction R R R R4 d'Arthus (dose orale, mg/kg) C6H5 H H H 62% (25 mg) 75% (100 mg) C6H5 C6H5 Br H 17% (100 mg) C6H5 C6H5 H H 32% (100 mg) Me Me I H 43% (100 mg) Me Me Br H 45% (50 mg) Me Me H H 55% (100 mg) C6H5 H H COCH3 70% (100 mg) Me2CH Me H COCH3 30% (50 mg) 39% (100 mg) Me Me2CH H COCH3 18% (100 mg) Me Me (5) Cl COCH3 39% (25 mg) 63% (100 mg) Me Me (5) (Cl) H 49% (10 mg) 64% (25 mg) 69% (100 mg) TABLEAU Il Effet hypotenseur Abaissement de la Composé dose Temps pression R1 R2 R3 R4 mg h sanguine % 1. CH3 H H H 10 1 19 3 6 10 2. CH3 H CH3 H 30 4 44 3. CH3 H Br H 30 4 19 4. CH3 H C6H5- H 30 4 37 5. CH3 CH3 H H 1 1 21 0,3 1 11 6. CH3 CH3 Br H 0,3 6 7. CH3 Cd3 I H 10 6 49 8. C6H5- C6H5- H H 100 4 12 9. C6H5- C6H5- Br H 100 4 10. C6H5- R H H 10 6 20 11. (CH3)2CH- (CH3)2CH- H H 100 4 12 12. C6H5 H Br H 30 4 42 13. (CH3)2CH- (CH3)2CH- Br H 10 24 14. CH3 (CH3)2CH- H H 30 4 26 15. CH3 (CH3)2CH Br H 100 4 15. (CH3)2CH- CH3 H E 30 6 15 17. (CH3)2CH- CH3 Br H 100 4 12 18. C6H5 H H COCH3 30 4 38 T A B L E A U I 1 (suite) Abaissement de la Compose dose Temps pression R1 R2 R3 R4 mg h sanguine % 19. CH3 (CH3)2CH- H COCH3 100 4 17 20. (CH3)2CH CH3 H COCH3 100 4 13 21. CH3 H H COCH3 100 4 16 22. CH3 CH3 CH3 COCH3 10 6 14 23.CH3 CH3 H COCH3 30 4 19 T A B L E A U III Rats mâles normotendus, 5 % du poids corporel de sérum physiologique composé 5 > p.o. Dose : 30 mg/kg Acide Volume Sodium Potassium Chlorure urique Osmolalité Rapport 2 heures (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg) (méq/kg) (mg/kg) (mosm/kg) Na/K Témoin 7,6116 1,3100 0,9362 1,7079 0,8465 7,5816 1,4189 Médicament 44,4578 5,2650 1,2560 5,7868 0,9468 15,6478 4,2497 Différence 36,8462 3,9550 0,3199 4,0789 0,1004 8,0662 2,8309 Signifiance 8,7398 6,9379 2,5959 6,8866 0,9376 5,4916 5,5492 Probabilité 0,0000* 0,0000* 0,0211* 0,0000* 0,3644 0,0001* 0,0001* 6 heures Témoin 27,1901 3,6659 2,0283 4,4942 2,3564 19,0081 1,8810 Médicament 53,0724 6,7854 2,0426 7,8450 2,0423 22,8533 3,5898 Différence 25,8823 3,1195 0,0142 3,3508 -0,3141 3,8452 1,7088 Signifiance 6,4744 7,8305 0,0536 8,2805 -1,2999 1,4939 3,4520 Probabilité 0,0000* 0,0000* 0,9580 0,0000* 0,2146 0,1574 0,0039* 24 heures Témoin 67,6368 8,2250 4,1340 9,0452 7,6219 43,5752 2,0283 Médicament 67,9638 9,0141 3,7650 9,7495 8,0406 43,7743 2,4400 Différence 0,3270 0,7891 -0,3690 0,7043 0,4188 0,1991 0,4117 signifiance 0,0885 2,1742 -1,1207 1,6432 0,7765 0,0772 2,3090 Probabilité 0,9307 0,0473* 0,2813 0,1226 0,4504 0,9395 0,0367* Dose : 10 ng/kg Acide Volume Sodium Potassium Chlorure urique Osmolalité Rapport 2 heures (mlXkg) (méq/kg) (méq/kg) (méq/kg) (mg/kg) (mosm/kg) Na/K Témoin 7,6116 1,3100 0,9362 1,7079 0,8465 7,5816 1,4189 Médicament 21,0214 2,8179 1,1273 3,2917 0,7787 10,2919 2,3631 Différence 13,4098 1,5079 0,1911 3,5837 -0,0678 2,7103 0,9432 Signifiance 2,7641 2,4505 0,9375 2,2189 -0,5258 1,3702 3,5506 Probabilité 0,0152* 0,0280* 0,3644 0,0435* 0,6072 0,1938 0,0032* 6 heures Témoin 27,1901 3,6659 2,0283 4,4942 2,3564 19,0081 1,8810 Médicament 33,2111 5,1149 2,2309 5,9350 2,3069 21,2437 2,3173 Différence 6,0210 1,4490 0,2026 1,4408 -0,0495 2,2356 0,4363 Signifiance 1,1995 3,0244 0,8293 2,9169 -0.1979 0,8593 1,8664 Probabilité 0,2503 0,0091* 0,4209 0,0113* 0,8460 0,4046 0,0831 24 heures Témoin 67,6368 8,2250 4,1340 9,0452 7,6219 43,5752 2,0283 Médicament 61,6883 8,2715 4,1756 9,1398 8,1716 45,4269 2,0164 Différence -5,9485 0,0465 0,0416 0,0946 0,5498 1,8517 -0,0119 Signifiance -1,5607 0,1434 0,1266 0,3088 0,8797 0,7126 -0,0789 Probabilité 0,1409 0,8880 0,9010 0,7620 0,3939 0,4878 0,9382 T A B L E A U I I I (suite) Dose : 3 mg/kg Acide Volume Sodium Potassium Chlorure urique Osmolalité Rapport 2 heures (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg) (méq/kg) (mg/kg) (mosm/kg) Na/K Témoin 7,6116 1,3100 0,9362 1,7079 0,8465 7,5816 1,4189 Médicament 11,2864 1,5989 0,8779 1,9609 0,6676 7,1801 1,7689 Différence 3,6748 0,2889 -0,0583 0,2530 -0,1789 -0,4016 0,3501 Signifiance 1,2720 0,7785 -0,3127 0,5196 -1,3703 -0,2637 1,7398 Probabilité 0,2241 0,4492 0,7591 0,5115 0,1922 0,7962 0,1055 6 heures Témoin 27,1901 3,6659 2,0283 4,4942 2,3564 19,0081 1,8810 Médicament 32,5374 4,0183 1,9649 4,7812 2,2186 18,5279 2,0750 Différence 5,3473 0,3524 -0,0634 0,2870 -0,1378 -0,4802 0,1941 Signifiance 1,1183 1,0269 -0,2945 0,8052 -0,7450 -0,1991 0,8736 Probabilité 0,2823 0,3219 0,7727 0,4342 0,4686 0,8450 0,3971 24 heures Témoin 67,6368 8,2250 4,1340 9,0452 7,6219 43,5752 2,0283 Médicament 72,2726 8,6323 3,8381 9,2950 7,8404 44,7048 2,2720 Différence 4,6358 0,4072 -0,2959 0,2498 0,2186 1,1296 0,2437 Signifiance 1,1071 1,0828 -0,9694 0,6463 0,3615 0,4412 1,6835 Probabilité 0,2869 0,2972 0,3488 0,5286 0,7232 0,6658 0,1144 Dose : 1 mg/kg Acide Volume Sodium Potassium Chlorure urique Osmolalité Rapport 2 heures (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg) (méq/kg) (mg/kg) (mosm/kg) Na/K Témoin 7,6116 1,3100 0,9362 1,7079 0,8465 7,5816 1,4189 Médicament 7,0773 1,2235 0,9145 1,6047 0,7163 6,6432 1,3387 Différence -0,5344 -0,0865 -0,0217 -0,1032 -0,1302 -0,9385 -0,0802 Signifiance -0,2845 -0,2759 -0,1027 -0,2461 -0,7789 -9,6277 -0,5344 Probabilité 0,7802 0,7866 0,9197 0,8092 0,4490 0,5411 0,6021 6 heures Témoin 27,1901 3,6659 2,0283 4,4942 2,3564 19,0081 1,8810 Médicament 27,6841 4,0157 2,2703 4,7160 2,3009 19,4662 1,7987 Différence 0,4940 0,3499 0,2420 0,2218 -0,0555 0,4581 -0,0822 Signifiance 0,1340 0,9616 0,8815 0,5283 -0,2794 0,1785 -0,5116 Probabilité 0,8953 0,3525 0,3929 0,6055 0,7840 0,8609 0,6169 24 heures Témoin 67,6368 8,2250 4,1340 9,0452 7,6219 43,5752 2,0283 Médicament 71,0572 8,7267 4,2677 9,2000 7,7852 45,7412 2,0826 Différence 3,4204 0,5016 0,1337 0,1548 0,1634 2,1660 0,0543 Signifiance 0,7828 1,6449 0,3990 0,4666 0,2624 0,8335 0,3558 Probabilité 0,4468 0,1222 0,6959 0,6480 0,7968 0,4185 0,7273 T A B L E A U I V 8 rats mâles normotendus, 5 % du poids corporel de sérum physioligique Volume Sodium Chlorure Composé Dose p.o. (mg/kg) Temps (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg) 5 30 0-2 2,20/0,00* 1,29/0,20 1,26/0,28 0-6 1,67/0,00* 0,94/0,54 0,94/0,61 2-6 1,12/0,54 0,67/0,03* 0,71/0,07 5 10 0-2 1,78/0,01* 1,71/0,01* 1,53/0,02* 0-6 1,13/0,26 1,11/0,32 1,05/0,51 2-6 0,56/0,01* 0.65/0,07 0,66/0,03* 8 100 0-2 0,30/0,00* 0,29/0,00* 0,30/0,00* 0-6 0,53/0,00* 0,54/0,00* 0,57/0,00* 2-6 0,74/0,12 0,72/0,03* 0,76/0,05* 8 100 0-2 0,31/0,00* 0,27/0,00* 0,35/0,00* 0-6 0,43/0,00* 0,38/0,00* 0,49.0,00* 2-6 0,53/0,01* 0,45/0,00* 0,59/0,00* 8 30 0-2 0,95/0,88 0,79/0,31 0,80/0,33 0-6 1,05/0,82 0,80/0,06 0,85/0,18 2-6 1,14/0,49 0,80/0,23 0,89/0,50 8 30 0-2 1,69/0,01* 1,26/0,22 1,17/0,41 0-6 1,23/0,05* 0,89/0,29 0,90/0,33 2-6 0,91/0,57 0,70/0,03* 0,76/0,88 19 100 0-2 1,59/0,00* 1,36/0,02* 1,25/0,11 0-6 1,28/0,02* 1,02/0,89 0,96/0,74 2-6 1,02/0,91 0,84/0,44 0,81/0,26 19 300 0-2 1,84/0,00* 1,10/0,61 0,98/0,93 0-6 1,41/0,02* 1,00/0,99 0,86/0,20 0-24 0,95/0,33 1,05/0,61 0,93/0,37 2-6 1,09/0,68 0,94/0,70 0,78/0,14 6-24 0,61/0,00* 1,11/0,52 1,02/0,90 T A B L E A U I V (suite) Volume Sodium Chrorure Composé Dose p.o. (mg/kg) Temps (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg) 19 100 0-2 2,07/0,02* 1,52/0,10 1,35/0,19 0-6 1,40/0,01* 1,10/0,38 1,01/0,89 0-24 1,00/0,95 0,94/0,53 0,85/0,99 2-6 0,90/0,55 0,83/0,30 0,79/0,15 6-24 0,70/0,01* 0,76/0,10 0,63/0,01* 19 30 0-2 1,55/0,01* 1,64/0,01* 1,51/0,03* 0-6 1,39/0,01* 1,38/0,01* 1,28/0,03* 0-24 1,06/0,19 1,13/0,20 1,06/0,51 2-6 1,27/0,10 1,22/0,14 1,13/0,3 6-24 0,82/0,03* 0,81/0,23 0,75/0,07 19 10 0-2 0,97/0,087 1,11/0,63 1,04/0,85 0-6 0,95/0,73 1,02/0,92 0,95/0,76 0-24 0,98/0,88 1,04/0,82 0,98/0,87 2-6 0,93/0.77 0,96/0,86 0,89/0,57 6-24 1,01/0,92 1,06/0,77 1,01/0,94 15 3 0-2 1,24/0,37 1,29/0,29 1,22/0,41 0-6 1,02/0,91 1,00/0,99 0,97/0,80 2-6 0,87/0,48 0,87/0,34 0,85/0,21 * Statistiquement signifiant REVENDICATIONS 1. Nouvelles 2-(5-pyrazolylamino)-2-imidazolines caractérisès en ce qu'elles répondent à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, pyridyle, isoquinoléyle, phtaîazinyle, aryle ou aryle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, aminosulfonyle, nitro, hydroxy, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, cycloalcoxycarbonyle, aminocarbonyle, di(alkyl inférieur)aminocarbonyle ou dans lequel n est égal à 4 ou 5 R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou aryle et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, amino ou alkyle inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène et R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle, R3 est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode et R est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupe méthyle ou phényle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R3 est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, et R est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un groupe phényle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et R7 sont des groupes méthyle, R3 est un atome de chlore et R4 est: un atome d'hydrogène. 7. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et R2 sont des groupes méthyle, R3 est un atome de chlore et R4 est un groupe acétyle. 8. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe phényle, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R4 est un groupe acétyle. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe halogénophényle, R2 est un groupe alkyle inférieur et R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 et un groupe fluorophényle et R2 est un groupe méthyle. 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que est un groupe fluorophényle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. 12. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en nouvelles 2-(5-pyrazolyîamino)-2-imidazolines selon la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. 13. Nouveau médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les chlorhydrates des composés selon les revendications 6 et 7. 14. Compositions thérapeutiques, caractérisées ence qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendu cation 12. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que R1 est un groupe méthyle ou phényle3 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, h est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. 16. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 15, S raison d'environ 5 à 200 mg de l'ingrédient actif par jour et par kg de poids corporel.