Brevet FR2470129A1 — publié le 19810529

La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés d'acide apovincaminique. Plus particulièrement, elle concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés racémiques ou optiquement actifs d'esters d'acide apovincaminique de la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables a1) en faisant réagir un-dérivé racémique ou optiquement actif de 9- et/ou 10- et/ou ll-halogéno- 14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-éburnane de la formule générale (Ilia) et/ou (IIIb) et/ou (IIIc) où R2 a la même signification qu'indiqué ci-dessus et X représente un atome d'halogène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec un alcanol de la formule générale R1 OH, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, et avec un acide concentré déshydratant, et en réduisant ensuite un ester d'acide 9- et/ou 10- et/ou 11-halogéno-apovincaminique de la formule générale (IIa) et/ou (IIb) et/ou (tic) où R1, R2 et X ont la même signification qutindiqué cidessus, ou un sel d'addition d'acide d-'un tel composé, obtenu sélectivement sur le noyau aromatique; ou (a2) en réduisant un ester racémique ou optiquement actif d'acide halogéno-apovincaminique de la formule générale (IIa) et/ou (IIb) et/ou (IIc), où R1, R2 et X ont la même signification qu'indiqué ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, sélectivement sur le noyau aromatique, et éventuellement en traitant un dérivé d'ester d'acide apovincaminique de la formule générale (I), dans laquelle R1 et R2 sont tels que défini ci-des- sus, préparé selon l'une quelconque des variantes (a1) et a2) du procédé, par un acide convenable pour préparer un sel d'addition d'acide et/ou en soumettant ce dérivé à un dédoublement. Les dérivés d'esters d'acide apovincaminique de la formule générale (I) possèdent des propriétés pharmaceutiques intéressantes. Par exemple, l'ester d'éthyle d'acide (+)-apovincaminique présente une remarquable activité vasodilatatrice cérébrale. L'expression "groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone" utilisée dans la présente description désigne des groupes dthydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, n propyle, isopropyle, n- butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, etc. Les composés de départ de la formule générale (IIa), (IIb) ou (IIc) sont aussi pharmaceutiquement actifs, plus particulièrement sont capables de protéger le cerveau contre des dommages dus à l'anoxie. Dans ces formules, le terme "halogène" désigne du fluor, du chlore, du brome ou de l'iode. Certains composés des formules générales (IIa), (IIb) et (IIc) peuvent être préparés par exemple en bromant les dérivés de 14-oxo-R-homo-éburnane correspondants et en nitrosant ensuite le mélange des dérivés de 9-, 10- et 11--bromo-14-oxo-E-homo-éburnane obtenu, sans séparation.Le mélange des produits intermédiaires 9-, 10- et 11-bromo-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-éburnane des formules générales (IIIa), (IIIb) et (IIIc) est ensuite soumis à une cristallisation sélective. Le composé séparé de la formule générale (IIIa), (IIIb) ou (IIIc) est mis à réagir avec un alcanol de la formule générale R1 -OH, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, et avec un acide concentré déshydratant pour donner l'ester d'acide apovincaminique correspondant de la formule générale (IIa), (IIb) ou (IIc). Comme par cristallisation sélective d'un mélange des composés de la formule générale (IIIa), (IIIb) ou (IIIc), un seul des isomeres est toujours séparé dans une forme pure, la liqueur-mère contient en fait une certaine quantité des trois isomères. Bien que le mélange isomère obtenu par évaporation de la liqueur-mère puisse être soumis à d'autres cristallisations sélectives, c'està-dire puisse être recyclé au stade approprié de la synthèse, jusqu'à présent-ce mélange isomère n'a pratiquement pas été utilisé. La présente invention fournit un procédé simple pour l'utilisation de ce mélange isomère à uoe chelle industrielle. On a trouvé qu'en faisant réagir un mélange facultatif des composés des formules générales (IIIa), (IIIb) et (IIIc) avec un alcanol de la formule générale R1-OH et un acide concentré déshydratant, sans séparation préalable, on obtient un mélange des composés des formules générales (IIa), (IIb) et (IIc). En dépit du fait que chacun des composés des formules générales (IIa), (IIb) et (IIc) présente des activités pharmaceutiques intéressantes, leur séparation est assez fastidieuse eten conséquence n'est pas économique.Il est donc bien plus avantageux de soumettre le mélange de ces constituants à une hydrogénation sélective, dans laquelle l'atome d'halogène aux positions 9, 10 et Il est remplacé par de l'hydrogène, mais les doubles liaisons du noyau restent inchangées. De cette manière, à partir du mélange de trois constituants, on obtient un seul composé bien défini correspondant à la formule générale (I). Le composé possède d'intéressantes propriétés vasodilatatrices cérébrales. La présente invention fournit un nouveau procédé pour la préparation des composés pharnaceutique- ment actifs de la formule générale (I), qui peut se mettre en oeuvre aisément aussi à une échelle industrielle. De ce point de vue, l'invention est une contribution intéressante au développement de la technologie Un avantage supplémentaire réside dans le fait que selon l'in- vention par une seule voie synthétique on peut préparer deux classes différentes de composés pharmaceutiquement actifs, à savoir les dérivés d'esters d'acide halogénoapovincaminique des formules générales (IIa), (IIb) et (IIc) et les esters d'acide apovincaminique de la formule générale (I). Enfin, le procédé selon l'invention fournit une bonne possibilité pour l'utilisation des sousproduits (mélanges isomères) formés durant la préparation d'autres composés pharmaceutiquement actifs. Le fait que l'utilisation du sous-produit peut avoir lieu dans l'avant-dernière étape de la synthèse est aussi très avantageux. Selon une autre particularité importante de l'invention, les conditions de réaction dans lesquelles un atome d'halogène fixé sur le noyau aromatique des composés des formules générales (IIa), (IIb) et (IIc) dans une po- sition facultative peut être remplacé par un atome d'hydrogène sans saturation des doubles liaisons présentes dans le noyau, y compris le choix d'un catalyseur approprié, sont déterminées. En plus d'une réduction sélective d'un mélange des composés des formules générales (IIa), (IIb) et (IIc) sur le noyau aromatique, l'invention comprend aussi la réduction sélective des composés de la formule générale (lia) ou (IIb) ou (IIc) seulement. L'invention comprend aussi la réduction sélective des composés des formules générales (IIa) et/ou (IIb) et/ou (IIc) indépendamment du fait que ces composés ont été préparés à partir d'un mélange des composés des formules générales (IIIa), (IIIb) et (IIIc) ou à partir de composés isolés des formules générales (IIIa), (IIIb) et (IIIc), respectivement, ou d'une autre manière quelconque. Comme acide concentré déshydratant, on peut utiliser un acide inorganique concentré déshydratant, comme de l'acide sulfurique concentré, de l'acide polyphosphorique, etc.; ou un acide organique anhydre, comme de l'acide oxalique anhydre, de l'acide -toluènesulfonique, etc. La réaction peut être conduite dans un alcool de la formule générale R1-OH, dans laquelle R1 est identique au groupe R1 qui doit être incorporé dans le composé. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, un composé de formule générale (IIIa) et/ou (IIIb) et/ou (IIIc) est mis à réagir avec une solution aqueuse concentrée d'acide sulfurique dans de l'alcool é- thylique. La température de réaction et la durée de réaction dépendent de l'acide concentré déshydratant uti lisé et du milieu de la formule générale R1-OH. La réduction sélective des composés des formules générales (IIa) et/ou (IIb) et/ou (IIc) peut être effectuée par un agent réducteur, qui est capable de remplacer un atome d'halogène fixé sur un noyau aromatique dans une position facultative sans saturer les doubles liaisons du noyau aromatique. La réduction sélective est effectuée de préférence avec de l'hydrogène activé catalytiquement. Comme catalyseur d'hydrogénation, on peut utiliser des métaux, comme du palladium, du platine, du nickel, du fer, du cuivre, du chrome, du zinc, du molybdène, du tungstène, du tuthénium et des oxydés de ces métaux. On peut aussi utiliser des catalyseurs précipités sur la surface d'un support. Des supports utilisables sont, par exemple, le charbon de bois, des carbonates de métaux alcalino-terreux, comme le carbonate de calcium, des oxydes de métaux alcalinoaterreur, comme l'alumine, etc. Le choix du catalyseur dépend toujours de la substance hydrogénante et des conditions de réaction. La réduction sélective peut être effectuée dans un solvant inerte, comme de l'eau, des alcools alipha- tiques ayant de I à 6 atomes de carbone, par exemple le méthanol, l'éthanol, etco, des acides alcane carboxyliques ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme l'acide acétique glacial; des esters d'alcoyle en C16 d'acides alcanecarboxyliques ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme l'acé- tate d'éthyle; des éthers cycliques, comme le tétrahyF drofuranne, le dioxanne, etc., ou dans un mélange de tels solvants. La réduction sélective effectuée en présence d'un catalyseur à base de palladium, de platine ou de ruthénium peut aussi être conduite dans un excès d'un donneur de protons ou dans un mélange d'un donneur de protons et de l'un des solvants énumérés ci-dessus. Comme donneur de protons, on peut utiliser de préférence un composé organique, par exemple une solution aqueuse diluée d'acide formique, du cyclohexène; ou un composé inorganique, par exemple de lthydrazine. La réduction sélective est effectuée dans des conditions de réaction modérées et à la pression atmosphérique. On peut faire varier la température de réaction entre OOC et 800C, mais de préférence entre 200C et 250C. La durée de réaction dépend de la température de réaction, du catalyseur et du composé à réduire. De préférence, on continue la réaction jusqu'à consommation de 1,05 à 1,2 équivalent molaire d'hydrogène. On arrête ensuite la réaction. Dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, la réduction sélective du no yau aromatique des composés des formules générales (IIa) et/ou -(IIb) et/ou (IIc) est effectuée en présence d'un catalyseur palladium sur charbon de bois dans de l'alcool éthylique, sous la pression atmosphérique et à la température ambiante, jusqu'à fixation d'un équivalent molaire d'hydrogène. Les composés racémiques ou optiquement actifs de la formule générale (I) préparés selon l'invention peuvent, si on le désire, être soumis à des étapes supplé- mentaires de purification, par exemple par recristallisation. Les composés racémiques ou optiquement actifs de la formule générale (I) préparés selon l'invention peuvent, si on le désire, être transformés en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Des acides utilisables sont, par exemple, des acides inorganiques, tels que des acides halogénhydriques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc., l'acide sulfurique, l'acide phosphorique; des acides perhalogéniques, comme l'acide perchlorique; ou des acides carboxyliques organiques, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide fumatique, l'a cide tartrique, l'acide succinique, l'acide ascorbinique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique; des acides alcoylsulfoniques, par exemple l'acide méthanesulfonique; des acides arylsulfoniques, par exemple l'acide -toluènesulfonique; des acides cyclohexylsulfoniques; l'acide asparaginique, l'acide glûtaminique, l'acide N-acétyl-asparaginique, 1' acide N-acétyl-glutaminique, etc. Les sels sont préparés de préférence dans unsolvant de réaction organique inerte, de préférence dans un alcool aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme le méthanol. Plus particulièrement, une base de la formule générale (I) est dissoute dans le solvant et on ajoute un acide correspondant jusqu'à ce que le pH du mélange réactionnel devienne légèrement acide (pH 6 environ). Le sel d'un composé de la formule générale (I) est ensuite isolé à partir du mélange de réaction par précipitation par un solvant organique non-miscible avec l'eau, comme l'oxyde d'éthyle Le procédé selon l'invention comprend aussi la séparation des isomères optiquement actifs. Les composés sont dédoublés par des techniques connues de l'homme de l'art. Le dédoublement peut être effectué comme dernière étape du procédé selon l'invention ou, en variante, on peut utiliser des composés de départ optiquement actifs des formules générales (IIa) et/ou (IIb) et/ou (IIc) et/ou (IIIa) et/ou (IIIb) et/ou (IIIc).Enfin, les produits intermédiaires du procédé peuvent être soumis aussi à un dédoublement et les étapes suivantes de réaction peuvent être conduites avec les composés optiquement actifs obtenus. Par le procédé selon l'invention, des composés de la formule générale (I) peuvent être préparés avec un rendement élevé, dans une forme bien identifiable. Le procédé selon l'invention est encore illustré par les exemples suivants. Toutefois, on n'envi- sage nullement de limiter la présente invention aux exemples. Exemple 1 Préparation d'ester d'éthyle d'acide (+)-apovincaminique On dissout 1,0 g d'ester d'éthyle d'acide (+)-11-bromo-apovincaminique dans 20 cm3 d'éthanol et on ajoute à la solution 0,2 g d'un catalyseur à 10% en poids de palladium sur charbon de bois. On hydrogène ensuite le mélange sous la pression atmosphérique, à la températute ambiante, en l'agitant pendant 2 heures. La consommation d'hydrogène est de 60 cm3. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec. On dissout l'huile résiduelle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on secoue la solution avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde d'ammonium et on sépare les phases. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre solide, on la filtre et le filtrat est évaporé à sec. On traite l'huile résiduelle avec 2 cm3 d'éthanol, les cristaux obtenus sont séparés par filtration, lavés avec deux portions de 1 cm3 d'éthanol froid et ensuite séchés. On obtient ainsi 0,65 g d'ester d'éthyle d'acide (+)-apovincaminique sous la forme d'une substance cristalline blanche. Rendement : 79,6%. Point de fusion : 1490C à 151 C. Pouvoir rotatoire spécifique : t0C7D20 = +1430 (c = 1, chloroforme Les caractéristiques physiques de la substance obtenue sont identiques à celle d'un échantillon normal d'ester d'éthyle d'acide (+)-apovincaminique. Exemple 2 Préparation d'ester d'éthyle d'acide (+)-apovincaminique Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 1, mais à partir de 0,5 g d'ester d'éthyle d'acide (+)-9-nromo-apovincaminique, on obtient 0,3 g d'ester d'éthyle d'acide (+)-apovincaminique. Rendement : 73,5%. Les caractéristiques physiques de la substance obtenue sont identiques aux caractéristiques correspondantes du produit de l'exemple 1 et d'un échantillon normal d'ester d'éthyle d'acide (+)-apovincaminique. Exemple 3 Préparation d'ester d'éthyle d'acide (+)-apovincaminique Un mélange de 7,0 g de chlorhydrate de (+) 9-bromo-1 4-oxo-1 5-hydroxy-imino-E-homo-éburnane et de chlorhydrate de (+)-11-bromo-1 4-oxo-1 5-hydroxyimino-E- homo-éburnane est chauffé dans un mélange de 140 cm3 d ' thanol absolu et de 49 cm3 d'acide sulfurique aqueux concentré à 900C sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. On verse ensuite le mélange de réaction sur 500 cm3 d'veau glacée, après quoi on règle le. pH du mélange à 9 avec une solution aqueuse à 25% d'hydroxyde d'ammonium. La solution alcaline est traitée par extraction avec trois portions de 140 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre solide, filtrée et on sèche le filtrat. On obtient ainsi 6,5 g d'un mélange d'ester d'éthyle d'acide (+)-9-bromo-apovincaminique et d'ester d'éthyle d'acide (+)-11-bromo-apovincaminique sous la forme d'une substance huileuse. On soumet ensuite le produit à une réduction sélective comme décrit dans ltexesr ple 1. On obtient 3,2 g d'ester- d'éthyle d'acide (+)-apovincaminique sous la forme d'une substance cristalline. Rendement : 59% (par-rapport à un mélange de 9- et 11 bromo-1 4-oxo-I 5-hydroxyimino-E-homo-éburnane) Point de fusion : 140-1500C. 20 Pouvoir rotatoire spécifique : t7D = +1300 (c = I, chloroforme). REVENDICATIONS 1) Un procédé pour la préparation de dérivés racémiques ou optiquement actifs d'esters d'acide apovincaminique de la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que a1) on fait réagir un dérivé racémique ou optiquement actif de 9- et/ou 10- et/ou 11-halogéno-14-oxo15-hydroxyimino-E-homo-éburnane de la formule générale (IIIa) et/ou (IIIb) et/ou (IIIc) où X est un halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, avec un alcanol de la formule générale R1 -OH, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, et avec un acide concentré déshydratant, et on réduit un dérivé d'ester 9- et/ou 10- et/ou 11-halogéno-apovincaminique de la formule générale (lia) et/ou (nib) et/ou (IIc) où R1, R2 et X sont tels que défini ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, sélectivement sur le noyau aromatique, ou a2) on réduit un dérivé racémique ou optiquement actif d'ester d'acide halogéno-apovincaminique de la formule générale (IIa) et/ou (IIb) et/ou (IIc), où R1 et R2 sont tels que défini ci-dessus et X représente un halogène, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, sélectivement sur le noyau aromatique e, si on le désire, on traite un dérivé d'ester apovincaminique de la formule générale (I) préparé par une des variantes a1) et a2) du procédé, dans lequel R1 et R2 ont la même signification que défini ci-dessus, par un acide capable de former un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et/ou on soumet ce dérivé à un dédoublement. 2) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé racémique ou optique ment actif d'ester d'acide halogéno-apovincaminique de la formule générale (IIa) et/ou (IIb) et/ou (IIc), où RI, R et X ont la même signification que défini dans la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, sélectivement sur le noyau aromatique et, si on le désire, on traite un dérivé d'ester d'acide apovincaminique de la formule générale (I) obtenu, dans lequel R1 et R sont tels que défini dans la revendication 1, par un acide capable de former un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et/ou on soumet ce dérivé à un dédoublement. 3) Un procédé selon la revendication 1, variante a1), caractérisé en ce qu'on utilise une solution aqueuse concentrée d'acide sulfurique comme acide concentré déshydratant. 4) Un procédé selon la revendication 15 variante a1) ou a2), ou selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction sélective sur le noyau aromatique par hydrogénation en présence d'un catalyseur-utilisé de manière classique pour hydrogénation, qui est éventuellement precipité sur la surface d'un support. 5) Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise du palladium sur charbon de bois comme catalyseur. 6) Un procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydro génation en présence d'un catalyseur dans un solvant inerte envers la réaction, de préférence dans un alcool aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 7) Un procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation catalytique sous la pression atmosphérique, entre OOC et 600C, de préférence entre 20 C et 250C, jusqu'à fixation de 1,05 à 1,2 équivalent molaire, de préférence de 1 equivalent molaire d'hydrogène.