Brevet FR2460948A1 — publié le 19810130

La présente invention concerne de nouveaux dérivés imi- dazolyléthoxyméthyliques du thiazole, utiles comme médicaments, leur procédé de préparation et des compositions thérapeutiques les conte- nant. Les composés de l'invention sont de nouveaux [(lH-imida- zolyl-1)-2 éthoxy]méthyl-4 thiazoles répondant à la formule géné- rale: I N-CH2-CH--O-CH2 N --. ---R3 R4 R o R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur-alkyle inférieur, phénoxyalkyle inférieur, phényl- alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué par un radical halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, cyano ou nitro; R représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno; R et R qui sont identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, alcoxy inférieur ou halogéno; et leurs sels d'additions d'acides non toxiques convenant en physiologie. Les composés de formule I ci-dessus et leurs sels sont des médicaments utiles notamment comme antifongiques et antibacté- riens. Dans la formule I et dans toute la présente description, les radicaux alkyles inférieurs sont des radicaux hydrocarbonés droits ou ramifiés comportant 1 à 7 atomes de carbone. On peut en citer comme exemples les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, etc. Les radicaux alcoxy inférieurs et alkylthio inférieurs sont de tels radicaux alkyles inférieurs unis respectivement à un atome d'oxygène ou de soufre tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio et isobutylthio. Parmi ces radicaux, on préfère parti- culièrement ceux en C1-C4 et, mieux, en C1-C2. 2460948- Les radicaux halogéno sont les quatre radicaux halogéno courants parmi lesquels on préfère le radical chloro, puis le radi- cal bromo. Les radicaux phényles substitués sont des cycles phényles portant un des substituants simples précités qui sont iden- tiques à ceux précédemment décrits. On préfère un radical phényle non substitué. Dans les composés de formule I, qui constituent des modes de réalisation préférés de l'invention, R1 représente un radical phényle, halogénophényle ou alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical bromo et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical halogéno. On préfère par- ticulièrement les composés de formule I o R1 représente un radical phényle, p-chlorophényle,méthyle ou propyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical bromo et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro. On préfère également les halogénhydrates et, en particulier, les chlorhydrates. Pour préparer les composés de formule I, on éthérifie un phényl-l (lHimidazolyl-1)-2 éthanol de formule: N--\ N-CH2-CII-O11 R avec un ester réactif approprié de formule 2 -X t-. (III) R Sk 2 R R o X représente une fonction ester réactive telle qu'un radical halogéno, mésyle, tosyle ou similaires. Les esters réactifs thiazolyliques de formule III sont décrits dans la littératurepar exemple dans The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, Thiazole and Its Derivatives, Partie I, publiée par J. V. Metzger, p. 185, John Wiley and Sons, N. Y. 1979, et peuvent être obtenus par réaction de bishalogéno- cétones de formule: Cl-CH-C-CH-Cl (IV) ! I!! R OR o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle inférieur, avec un thioamide convenablement substitué de formule: "S R-c (V) NH2 On trouvera des détails expérimentaux additionnels dans les exemples illustratifs ci-après. Les composés de formule I forment des sels qui entrent également dans le cadre de l'invention. Ces sels sont des sels d'addition d'acides, en particulier ceux qui sont non toxiques et conviennent en physiologie. Les composés de formule I forment des sels par réaction avec divers acides minéraux et organiques formant des sels d'addition d'acides tels que, par exemple, des halogén- hydrates (en particulier des chlorhydrates et des bromhydrates), des sulfates, des nitrates, des borates, des phosphates, des oxalates, des tartrates, des maléates, des citrates, des acétates, des ascorbates, des succinates, des benzènesulfonates, des méthane- sulfonates, des cyclohexanesulfamates et des toluènesulfonates. Les sels d'addition d'acides permettent souvent d'isoler facilement le produit, par exemple par formation et précipitation du sel dans un milieu approprié o le sel est insoluble, puis, après séparation du sel précipité, neutralisation avec une base telle que l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodium pour obtenir la base libre de formule I. On peut former ensuite d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec un équivalent d'acide ayant l'anion désiré. Les nouveaux composés de formule I et leurs sels sont des agents antimicrobiens utiles en particulier comme agents anti- fongiques, que l'on peut utiliser chez diverses espèces de mammi- fères, tels que].es souris, L. rats, les chiens, les cobayes et similaires pour lutter contre les infections et, en particulier, celles dues b des organismes tels que Candida albicans, ou Trichomonas vaginalis ou Trichophyton mentagrophytes. pC'r exemple, on peut administrer par voie orale, à un animal infecté, par exemple une souris, un composé ou un mélange de composes de formule I ou de leurs sels d'addition d'acides convenant en physiologie à raison d'environ 5 à 25 mg/kg par jour en deux à quatre prises divisées. On peut associer la subtance active ou les substances actives a des excipients, véhicules, liants, conserva- teurs, arômes, etc. habituellement utilisés en pratique pharmaceu- tique pou: obtenir des comprimés, des capsules ou des élixirs conte- nant environ 10 à 250 mg d'ingrédient actif par dose unitaire d'administration. De préférence, on applique les médicaments de l'invention par voie locale,par exemple intravaginale,sous forme d'une lotion ou en association avec une base pour crème classique, à la concentration d'environ 0,01 à 3% en poids pendant une période de 3 à 7 jours, deux à quatre fois par jour. Les exemples non limitatifs suivants illutrent des modes de réalisation particuliers de l'invention qui servent de modèles pour la préparation d'autres composés semblables. EXEMPLE 1 Monochlorhydrate de [[dichloro-2,4 phényl)-l (1H-imidazolyl-1)-2 éthoxy]méthyl]-4 méthyl-2 thiazole. a) Monochlorhydrate de chlorométhyl-4 méthyl-2 thiazole. __________ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _- __ _ _ __ _ _ _ _ On agite à 60-70 C pendant 2 h, 25,4 g (0,2 mole) de dichloro-l,3 acétone et 15 g (0,2 mole) de thioacétamide dissous dans 200 ml d'alcool absolu. Ensuite, on filtre la solution et, après évaporation sous vide, on traite le résidu avec 200 ml d'éther. On sépare par filtration 32,8 g (89%) de chlorhydrate de chloro- méthyl-4 méthyl-2 thiazole que l'on recristallise dans l'alcool absolu (au réfrigérateur); F. 168-170C. b) Monochlorhydrate de rr(dichloro-2 4 phényl)-l (lH-imidazolyl-l)-2 éthoxyj]mtyl]:4_mdthyl_2 thiazole.- Dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un tube d'entrée de gaz, on introduit 44 g (1,1 mole) d'hydroxyde de sodium et 50 ml d'eau. En faisant passer de l'azote dans le balIon, on refroidit la solution à 450C puis on ajoute 11,6 g (0,045 mole) de (dichloro-2,4 phényl)-l (1H- imidazolyl-1)-2 éthanol [prépard selon le procédé décrit dans J. Mled. Chem. 12, 784 (1969)], 0,75 g de chlorure de benzyltriméthyl- ammonium et 150 ml de têtrahydrofuranne. On chauffe le mélange A 50 C, on ajoute 8,3 g (0,045 mole) de chlorhydrate de chlorométhyl-4 méthyl-2 thiazole et on agite énergiquement le mélange pendant 2 h à 60 C. On transfère la solution filtrée à deux phases dans une ampoule à décanter et on extrait la couche aqueuse d'hydroxyde de sodium avec 10 ml de tétrahydrofuranne. On combine les couches de tétrahydrofuranne et on les traite avec du charbon, puis, après séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous vide. On dissout le produit huileux dans 250 ml d'éther et on laisse reposer pendant une nuit au réfrigérateur, ce qui provoque la séparation du (dichloro-2,4 phényl)-l (lH-imidazolyl-1)-2 éthanol n'ayant pas réagi. On sépare par filtration et on ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther à la solution éthérée limpide pour obtenir le chlor- hydrate de [[(dichloro-2,4 phényl)-l (lH-imidazolyl-1)-2 éthoxy]- méthyl]-4 méthyl-2 thiazole. Rendement: 12,8 g (71%). On recristal- lise dans l'acétonitrile pour obtenir le chlorhydrate ayant un point de fusion de 194-196 C. EXEMPLE 2 Monochlorhydrate de [[(dichloro-2,4 phényl)-l (lH-imidazolyl-1)-2 éthoxy]méthyl]-4 propyl-2 thiazole. a) Chlorhydrate de chlorométhyl-4 propyl-2 thiazole. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 a) et on recristallise le composé ci-dessus dans l'acétate d'éthyle; F. 89-90 0C. b) Monoch1oj-hydrate de [F(dichloro-2.4 2hényl)- 1(lH-imidazolyl- 1)2_2 éthoxy]mnethyl]:4propyl-2 thiazole. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 b) et on obtient le composé désiré par recristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et d'acétate d'éthyle; F. 118-120'C. EXEMPLE 3 Monochlorhydrate de r[[(dichloro-2,4 phényl)-l (IH-imidazolyl-1)-2 éthoxy]méthyl]-4 phényl-2 thiazole. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 b) et on fait réagir le chlorométhyl-4 phényl-2 thiazole [prépard comme dans l'exemple 1 a), à partir du thiobenzamide et de la dichloro-1,3 acédtone; F. 134-136 C (alcool absolu/acétate d'éthyle)] avec du (dichloro-2,4 phényl)-l (lHimidazolyl-1)-2 éthanol pour obtenir le composé désiré; F. 204-205 C (alcool absolu/acêtate d'éthyle). EXEMPLE 4 Monochlorhydrate de (chloro-4 phényl)-2 E[(dichloro-2,4 phényl)-l (lH-imidazolyl-l)-2 éthoxy]méthyl]-4 thiazole. Selon le mode opératoire de l'exemple 1 b), on fait réagir le chlorométhyl-4 (chloro-4 phényl)-2 thiazole (F. 66 C) avec le (dichloro-2, 4 phényl)-l (lR-imidazolyl-l)-2 éthanol, pour obtenir le composé désiré; F. 108-110 0C (acétonitrile). EXEMPLE 5 Monochlorhydrate de bromo-5 [[(dichloro-2,4 phényl)-l (IH-imida- zolyl-l)-2 éthoxy]méthyl]-4 méthyl-2 thiazole. a) Bromo-5 chlorométhyl-4 métbyl-2 thiazole. A 11 g (0,06 mole) de chlorhydrate de chlorométhyl-4 méthyl-2 thiazole dissous dans 150 ml d'acide acétique glacial, on ajoute, en agitant, 11,5 g (0,14 mole) d'acétate de sodium anhydre et, à 45-50 C, 9,6 g (0,12 mole) de brome dans 50 ml d'acide acé- tique glacial. On poursuit l'agitation pendant encore 2,5 h entre 60 et 80 C. On évapore ensuite la solution à sec sous vide et on extrait le résidu par l'éther. On évapore le solvant pour obtenir 8,3 g d'une huile que l'on dissout dans l'hexane. On traite par le charbon, on évapore le solvant, on dissout à nouveau l'huile dans ml d'éther et on ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther pour obtenir le chlorhydrate. Rendement: 6,5 g (41 %); F. 154-156 C. b) Monochlorhydrate de bromo-5 -[(dichloro-2 4 phényl)-l (lH-imi- dazolyl-1)2: éthoxy]yméthyl]-4 lthayl- thiazole. Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 b), on fait rdagir le bromo-5 chlorométhyl-4 inémthIIyl-2 thJazole et le (dichloro-2,4 phényl)l (IH-imidazolyl-1)-2 éthanol pour obtenir le composé désiré; F. 247-2480C (éthanol absolu). EXEMPLE 6 Monochlorhydrate de bromo-5 r[(dichloro-2,4 phényl)-l (1H-imidazo- lyl-1)-2 éthoxy]méthyl]-4 phényl-2 thiazole. Selon le mode opératoire de l'exemple 1 b), on fait réagir le bromo-5 chlorométhyl-4 phényl-2 thiazole rpréparé comme dans l'exemple 5 a); F. 86;87C( (hexane)] avec le (dichloro-2,4 i phényl)-l (LH-imidazolyl-1)-2 éthanol, pour obtenir le composé désiré; F. 238-240 C (éthanol absolu). EXEMPLES 7 à 25 On prépare les composés additionnels indiqués dans la colonne III du tableau ci-après, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, par remplacement du (dichloro-2,4 phényl)-l (lH-imidazolyl-1)-2 éthanol, par le composé indiqué dans la colonne 1 et remplacement du chlorhydrate de chlorométhyl-4 méthyl-2 thiazole par le composé indiqué dans la colonne II. Bien entendu, diverses modifications peuvent être appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU Colonne II Colonne III N--'=\ L.,N-CH2-CH-OH -cH R3 R4 Er1 4 R4 R3 E. emple R4 R3 (position) (position) 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. H H H CH3 (2) CH30(3) Cl (2) Br(3) C2H5(2) H H H CH3 (4) CH30(5) H H C2H5 (4) N 7CH2-X R1 R R1 H CH3 C6H5 H C2H5 CH3 OCH2 C6H40CH2 6H4CH2 R x H Cl Hl Br H C1 H C1 Br Br H mésyle Cl C1 Br C1 R4 R ' R3 4R' R IR (position) (position) comme dans la colonne I R R2 commrne dans la colonne II Colonne I N 0% %O T A B L E A U (suite) Colonne I Exemple R4 n (position) - 15. C2H5(4) 16. Br(2) 17. H 18. Cl(2) 19. Br(2) 20. H 21. C3H7 (2) 3 7 22. CH3(2) 23. H 24. C1(2) 25. Br(3) R3 (position) H Br(4) CH3 (3) C1 (4) Br (4) H C3 7 (4) 2H5 (4) H C1 (4) Br(5) Colonne II R1 a-OH-C H o-CH -C H - 3 6 4 m-C2H50-C6H4 - 2 5 6 4 p-CH2S-C6H4 o-CN-C6H4 p-NO 2-C6H4 P 2 6 4 C2H50C2H4 C6H40C2H4 C6H4C 2H4 6 4 2 4 C6H5 H R R X H Br Cl tosyle Br Br Cl C1 Br Cl H Cl C1 Br Br C1 H C1 H Cl C1 Br Colonne III R4 R3 (position) (position) comme dans la colonne I R1 R2 _. 2 J R R comme dans la colonne II c o' Co REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R2 R1 I N-CH -CH-O-CH N 2, 2 -3 R4 o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur-alkyle inférieur, phénoxyalkyle inférieur, phényl- alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué par un radical halo- géno, hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio infé- rieur, cyano ou nitro; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal halogéno; R et R, qui sont identiques ou différents, repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogéno; et leurs sels d'addition d'acides non toxiques convenant en physiologie. 2 - Composés selon ce que R représente un radical 3 - Composés selon ce que R représente un radical 4 - Composés selon ce que R représente un radical - Composés selon ce que R représente un radical 6 - Composés selon précédentes, caractérisés en ce gène. la revendication 1, caractérisés en alkyle inférieur. la revendication 1, caractérisés en phényle. la revendication 1, caractérisés en phényle substitué. la revendication 1, caractérisés en halogénophényle. l'une quelconque des revendications que R représente un atome d'hydro- 7 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R2 représente un atome de brome. 8 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R3 et R4 représentent chacun un radical halogéno. l1 9 - Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R et R représentent chacun un radical chloro ou bromo. - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que R3 et R représentent chacun un atome d'hydrogène. 11 - Composés selon l'une quelconque dos revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme de chlorhy- drates. 12 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en le [[(dichloro-2,4 phényl)-l (lH-imidazolyl- 1)-2 éthoxyjméthyl]-4 méthyl-2 thiazole, le [[(dichloro-2,4 phényl)-l (ll-imidazolyl-1)-2 éthoxy]méthyl]-4 propyl-2 thiazole, le [[(dichloro- 2,4 phényl)-l (1H-imidazolyl-1)-2 éthoxyJméthyl]-4 phényl-2 thiazole, le (chloro-4 phényl)-2 [[(dichloro-2,4 phényl)-l (lH-imidazolyl-1)-2 éthoxy] méthyl]-4 thiazole, le bromo-5 [[(dichloro-2,4 phényl)-l (lH-imidazolyl-l) -2 éthoxy]méthyl]-4 méthyl-2 thiazole, le bromo-5 [[(dichloro-2,4 phényl)l (lH-dimidazolyl-1)-2 éthoxy]méthyl]-4 phényl-2 thiazole, ou leur'chlorhydrate. 13 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antifongiques et antibactériens, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 14 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médica- ments selon la revendication 13. 15 - Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des compositions thérapeutiques selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de doses unitaires contenant environ 10 à 250 mg d'ingrédient actif permettant d'admi- nistrer à un mammifère une dose journalière d'environ 5 à 25 mg/kg en deux à quatre prises divisées. 16 - Formes pharmaceutiques d'administration des compo- sitions thérapeutiques selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles ont une concentration en ingrédient actif d'environ 0,01 à 3% en poids. 17 - Procédé pour préparer un composé selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: N--- N-CH -CRI-OH -R3 R4 avec un composé de formule: CH2 -X 1 --S/ R2 o les symboles Ri, R2 R3 et R4 ont la même signification que pour le composé désiré et X représente une fonction ester réactive.