Brevet FR2466468A1 — publié le 19810410

I La présente invention concerne des composés du type des céphalosporines qui possèdent des propriétés anti- biotiques de grande valeur. Les céphalosporines dont il est question dans le présent mémoire sont dénommées par référence au céphame'" selon J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, le terme "céphème'" se rapportant à la structure céphame de base avec une double liaison. Les antibiotiques du type des céphalosporines sont d'un emploi très répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènestant chez les êtres humains que chez les animaux et conviennent tout particulièrement bien au traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à d'autres antibiotiques, comme des composés du type des pénicillines et pour le traitement de patients sensibles aux pénicillines. Dans de nombreux cas, il est souhaitable d'utiliser une cépha- losporine antibiotique qui fasse preuve d'une activité tant contre des microorganismes Gram-positifs que Gram- négatifs et de multiples recherches ont eu pour objet la mise au point de divers types d'antibiotiques du type dès céphalosporines à large spectre. Ainsi, par exemple, dans le brevet britannique NO 1 399 086, la demanderesse a décrit une nouvelle classe de céphalosporines contenant un groupe 7P-(oxyimino-a éthérifié)-acylamido, le groupe oxyimino ayant la confi- guration syn. Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par une activité antibactérienne élevée contre toute une série d'organismes Gram-positifs et Gram-négatLs associée à une stabilité tout particulièrement élevée vis- à-vis des P-lactamases produites par divers organismes Gram-négatifs. La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite des recherches dans le même domaine en vue de découvrir les composés qui possèdent des propriétés améliorées, par exemple, contre des classes particulières d'organismes, en particulier des organismes Gram-négatifs. Dans le brevet britannique N 1 496 757, la demande- resse a décrit des antibiotiques du type des céphalospo- rines contenant un groupe 7P-acylamido de la formule R.C.CO.NH- RA (A) le RA N I so.(CH2)m C (CH2)nCO0H PUB R (dans laquelle RC représente un groupe thiényJeou furyle, RA et RB peuvent varier entre de larges limites et dési- gnent, par exempledes atomes d'hydrogène et m et n sont chacun égaux à O ou à 1, de telle manière que la somme de m et de n soit égale à O ou à 1), les composés se présentant sous la forme d'isomères syn ou de mélanges des isomères syn et anti contenant au moins 90 % de l'isomère syn. La position 3 de la molécule de la cépha- losporine peut ne pas être substituée ou peut contenir une large gamme de substituants possibles comprenant, par exemple le groupe pyridiniumméthyle. On a constaté que ces composés possédaient une activité particulièrement bonne contre des organismes Gram-négatifs. Ce brevet décrit également des dérivés du type ester cscompos éssus- mentionnâ, qui sont formés par l'estérification d'un ou des deux groupes carboxyle présents en position 4 et dans la chaine latérale en position 7 susmentionnée. On a mis au point d'autres composés de structure similaire à partir de ces composés, dans le but de dé- couvrire des antibiotiques possédant une activité anti- biotique à large spectre améliorée et/ou une activité élevée contre des organismes Gram-négatifs. Ces recher- chs et mises au point ont entrainé des variations non seulement du groupe 70-acylamido de la formule (A), mais également l'introduction de groupe particuliersen position 3 de la molécule de la céphalosporine. Ainsi, par exemple, le mémoire descriptif du brevet beige N 836 813 révèle des composés céphalosporiniques dans lesquels la chatne latérale du type 7f-acylamido est constituéed'un groupe 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2- (hydroxyimino ou hydroxyimino bloqué) acétamido. Le groupe hydroxyimino bloqué peut être, par exemple, un radical méthoxyimino. Dans de tels composés, la posi- tion 3 de la molécule de la céphalosporine est substituée par un groupe méthyle qui peut lui-même être éventuelle- ment substitué par n'importe lequel d'un très grand nombre de restes de composés nucléophiles qui s'y trouvent dé- crits, par exemple le radical pyridinium. Dans le brevet belge précité, aucune activité antibiotique n'est atti- buée à de tels composés qui n'y sont mentionnés que comme intermédiaires pour la préparation d'antibiotiques dé- crits dans le brevet en question. Le brevet belge N 853 845 décrit des antibiotiques du type des céphalosporines dans lesquels la chaîne laté- rale 7p-acylamido est principalement un radical 2-(2- aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamido et le substituant en position 3 est, grosso modo, défini d'une manière similaire à celle du brevet belge susmentionné N 836 813. Les composés spécifiquement illustrés dans le brevet belge N 853 454 comprennent une substance dans laquelle la position 3 est substituée par un groupe pyridinium méthyle. Le brevet Sud Africain 78/1870 décrit des céphalos- porines antibiotiques dans lesquelles la chaîne latérale 7P-acylamido est, entre autres, un groupe 2-(2-aminothia- zole-4-yl)-2-(alcoxyimino éventuellement substituej-acéta- mido et la position 3 peut être substituée, par exemple, par un groupe -CH2Y o Y représente le reste d'un nucléo- phile. Ce brevet Sud Africain fait référence, parmi de nombreux autres exemples, à des composés dans lesquels le groupe alcoxyimino éventuellement substitué susmention- né est un radical carboxyalcoxyimino ou aralcoxycarbonyl- alcoxyimino, par exemple un groupe carboxyméthoxy-, éthoxycarbonylméthoxy- ou t-butoxycarbonylméthoxy- imino. Parmi de nombreuses autres possbilités, on fait référence au radical pyridiniumméthyle par rapport à la position 3. Le brevet Sud Africain N 78/2168 décrit, en termes larges, des céphalosporinel-oxydes de sulfures décrits dans le brevet mentionné en dernier lieu. Le brevet Sud Africain N 78/1630 décrit des 3- acétoxyméthyl céphalosporines dans lesquelles le groupe RC de la formule (A) susmentionnée peut être remplacé par un radical 2-aminothiazole-4-yle et le groupe oxy- imino est un radical alkyle substitué par un groupe car- boxyle (ou un sel ou un ester alkylique en C1-C3 de ce groupe), un radical nitrile ou un groupe carbamoyle. Le brevet &id Africain N 78/1630 décrit la préparation de ces composés par l'acylation d'une 7aminocéphalosporine à l'aide d'un acide carboxylique convenable (ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide). Dans ces dernières matières, n'importe quel groupe carboxyle du radical alcoxyimino peut être protégé, entre autres, par un groupe pouvant être aisément enlevé par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse. La demanderesse a découvert à présent que par le choix approprié d'un petit nombre de groupes particuliers en position 7P, en combinaison avec un groupe pyridinium- méthyle en position 3, on pouvait obtenir des céphalos- porines possédant une activité particulièrement avanta- geuse (décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre une large gamme d'organismes pathogènes que l'on rencontre couramment. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet les antibiotiques du types des céphalosporines qui répondent à la formule de structure générale sui- vante: NH -,-1 - H H (1) SH N \V=./ C.CO.NH - s S N, , N oi. - N 0. CH2COOR CO Zdans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 (de préférence un groupe alkyle à chaîne droite, c'est-à-dire un radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle et, plus particulièrement un groupe méthyle ou éthyle27, ainsi que les sels atoxiques et les esters métabolique- ment labiles et atoxiques de ces composés. Les composés conformes à la présente invention sont des isomères syn. La forme isomère syn se définit par la configuration du groupe: -0. CH2COOR par rapport au radical carboxamido. Dans le présent mé- moire, la configuration syn se représente en structure comme suit: NH2 S N 2-5 C.CO.Nh - N O. CH2COOR Il faut bien comprendre qu'étant donné que les compo- sés conformes à la présente invention sont susceptibles de présenter une isomérie géométrique, il peut se produire un certain mélange avec l'isomère anti correspondant. La portée de la présente invention s'étend également aux solvates (y compris des hydrates) des composés de la formule (I). La portée de l'invention s'étend également aux sels des esters des composés de la formule (I). Les composés conformes à la présente invention peu- vent exister sous des formes tautomères (par exemple eu égard au groupe 2aminothiazolyle) et il faut donc égale- ment bien comprendre que la portée de-la présente inven- tion s'étend aussi à ces formes tautomères, par exemple la forme 2iminothiazolinyle. Au surplus, les composés de la formule (I) représentée ci-dessus peuvent également exister sous des formes amphioniques différentes. Par exemple, lorsque le groupe R ne représente pas de radical alkyle en C1-C4, le groupe 4-carboxyle peut être proton' et le groupe carboxyle dans la chatne latérale 7 peut être déprotoné. La portée de la présente invention s'étend également à ces formes amphioniques des composés suivant l'invention. Les composés conformes à l'invention font preuve d'une activité antibiotique à large spectre. Leur acti- vité est inhabituellement élevée contre des organismes Gram-négatifs. Cette activité élevée s'étend à de nom- breuses souches Gram-négatives productrices de 0-lactama- ses. Les composés possèdent également une stabilité élevée vis-à-vis des P-lactamases produites par toute une série d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs. On a constaté que les composés conformes à l'inven- tion présentaient une activité tout particulièrement bonne contre toute une série d'organismes, y compris divers membres des entérobactériacées, comme des souches des micro-organismes suivants: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis et plus particuliè- rement, des organismes du type Proteus indole-positifs, tels que Proteus vulgaris et Proteus morganii. Les composés conformes à l'invention exercent également une bonne activité contre Haemophilus influenzae et Pseudomonas aeruginosa. Les composés suivant l'inven- tion dans lesquels R représente un groupe alkyle en C1-C4 possèdent également une bonne activité contre des organismes du genre Staphylococcus, comme des souches de Staphylococcus aureus. On peut former des sels avec des bases toxiques à partir des composés de la formule (I) par réaction de la fonction carboxyle en position 4 et/ou celle qui est pré- sente dans la chaîne latérale en position 7 dans le cas -10 o R représente un atome d'hydrogène. Il faut bien com- prendre que lorsque R représente un groupe alkyle en C1-C4 et que le composé de la formule (I) se présente sous la forme d'un sel avec une base, le composé de la formule (I) sera associé à un anion approprié. Ces sels comprennent des sels avec des bases inorganiques, comme les sels de métaux alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium) et les sels de métaux alcalino- terreux (par exemple les sels de calcium); les sels avec des acides aminés (par exemple sels avec la lysine et l'arginine); des sels avec des bases organiques (par exemple procaIne, phénéthylbenzylamine, dibenzyléthy- lènediamine, éthanolamine, diéthanolamine et N-méthyl- glucosamine). D'autres sels atoxiques comprennent des sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique et trifluoracétique. Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinates formés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine d'un copolymère de divinyl- benzène et de polystyrène réticulé contenant des groupes amino ou amino quaternaire ou des groupes acide sulfonique ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine du type acide polyacrylique. On peut utiliser les sels avec des bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium) des composés de la formule (I) dans diverses applications thérapeutiques, étant donné la rapide distribution de ces sels dans le corps après leur administration. Ce- pendant, lorsque, en vue d'une application particulière, on souhaite des sels insolubles des composés (I), par exemple en vue de leur emploi pour la confection de pré- parations dépôt, de tels sels peuvent être formés d'une manière classique, par exemple à l'aide des amines orga- niques convenables. Ces sels et d'autres sels encore, comme les sels avec les acides toluènep-sulfonique et méthanesulfonique peuvent s'utiliser comme intermédiaire pour la prépara- tion et/ou la purification des composés apparentés de la formule (I), par exemple dans le procédé décrit ci-d3scs. On peut former des dérivés du type ester- métaboli- quement labile et atoxique à partir des composés de la formule (I), par estérification de la fonction carboxyle en position 4 et/ou de celle qui est présente dans la chaîne latérale en position 7 dans le cas o R représente un atome d'hydrogène. C esdérivé du type ester compren- nent les esters acyloxyalkyliques, par exemple les esters alcanoyl inférieur oxy-méthyliques ou -éthyliques, comme les esters acétoxy-méthyliques ou-éthyliques ou pivaloyl- oxyméthyliques. En plus des dérivés du type ester sus- mentionnés, la portée de la présente invention s'étend également aux composés de la formule (I) sous la forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire de composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo en le composé antibiotique apparenté. Comme composés préférés conformes à la présente invention, on peut citer les substances qui suivent: (6R,7R)-7-i Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(carboxyméthoxy- imino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4- carboxylate, (6R,7R)-7-LTZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(éthoxycarbonyl- méthoxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème- 4-carboxylate et (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(méthoxycar- bonylméthoxyimino) acétamido7-3-(1 -pyridiniumméthyl)céph- 3-ème-4-carboxylate, comme aussi leurs sels atoxiques et leurs esters métaboliquement labiles et atoxiques. On peut utiliser les composés de la formule (I) en vue du traitement de toute une série de maladies provoquées par des bactéries pathogènes, tant chez les êtres humains que chez les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies uri- naires. Conformément à une autre de ses caractéristiques, la présente invention a aussi pour objet un procédé de pré- paration d'un composé antibiotique de la formule générale (I) telle que précédemment définie ou d'un sel atoxique ou d'un ester métaboliquement labile et atoxique d'un tel composé, caractérisé en ce que: (A) on acYle un composé de la formule: H H I! HN ' B- H 2N NofCH2 CO0Q (II) sans laquelle B représente S ou BS-@ O (. ou p) et la ligne en traits interrompus reliant les positions 2,3 et 4 indique que le composé est une substance du type céph-2-ème ou céph-3-ème7 ou un sel, par exemple un sel d'addition d'acide (formé, par exemple, avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, bromhydri- que, sulfurique, nitrique ou phosphorique ou avec un acide organique, tel que l'acide méthanesulfonique ou l'acide toluène-p-sulfonique) ou un dérivé N-silylique d'un tel composé, ou un composé correspondant ayant un groupe de la formule -COOR1 en position 4 Zo R re- présente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool 2466468. aliphatique ou araliphatique estérogène ou d'un phénol, silanol ou stannanol estérogène (ledit alcool,phénol, silanol ou stannanol contenant, de préférence, de 1 à atomes de carbone27et possédant un anion associé ye comme un anion halogénure, par exemple chlorure cu bro- mure, ou l'anion trifluoracétate, à l'aide d'un acide de la formule: R3 S N C.00OH II N N 0. CH2COOR (dans laquelle R2 représente un groupe bloquant la fonc- tion carboxyle, par exemple tel que décrit à propos de R1 et R3 représente un groupe amino ou amino protégé) ou à l'aide d'un agent acylant qui y correspond; (B) on fait réagir un composé de la formule: R J28 H H S N, À \:!/ C.CO.NH ' 2N -o_ iN - CH2X \4CH COOR4 COOR4a (IV) 0:CH2C00R4 (dans laquelle R3, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précédemment indiquées, R4 et R4a peuvent indépendamment représenter des atomes d'hydrogène ou des groupes bloquant la fonction carboxyle et X représente le reste remplaçable d'un composé nuclé- ophile, par exemple un groupe acétoxy ou dichloracétoxy ou un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode) ou un sel d'un tel composé, sur la pyridine; ou (C) lorsque l'on souhaite obtenir un composé de la for- mule (I) dana laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4, on fait réagir un composé de la formule: R3 H I ! S N \ / C.CO.NH NI N O. CH2Q H en CH2QN (V) 1 5 COOR (dans laquelle B, R3 et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précédemment indiquées, R5 représente un groupe bloquant la fonction carboxyle et Q représente un groupe carboxyle ou un équivalent fonc- tionnel d'un tel groupe) sur un agent d'alkylation servant à convertir le groupe Q en un groupe COOR o R représente un groupe alkyle en Cl-C4; ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre appro- prié: i) conversion d'un isomère A2 en isomère A3 souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente >S-) O pour former un composé dans lequel B représente ES, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction sel atoxique ou ester métaboliquement labile et atoxique et iv) enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle et/ou N-protecteur. 35 Il faut comprendre que le composé de la formule (V) précitée peut, dans des cas appropriés, être employé en l ! association avec un ou plusieurs ions de charge appro- priée afin de garantir que la molécule possède, en tant qu'entité, une charge équilibrée. Dans le procédé (A) décrit ci-dessus, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé dans lequel B représente:"S et la ligne en traits inter- rompus représente un composé du type céph-3-ème. La réaction doit s'effectuer en présence d'une base si l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule (II). Il faut comprendre que lors de la mise en oeuvre des procédés (A) et (B) susmentionnés, les groupes bloquant la fonction carboxyle R2 et R4 respectivement peuvent représenter des radicaux alkyle en C1-C4, auquel cas le groupe approprié peut être conservé dans le produit final lorsque l'on souhaite obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4. Les agents d'acylation que l'on peut utiliser pour la préparation de composés de la formule (1) comprennent des halogénures d'acides, en particulier des bromures ou chlorures d'acides. On peut préparer de tels agents acylants en faisant réagir un acide (III) ou un sel de ce dernier sur un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. On peut effectuer des acylations utilisant des halogénures d'acides, dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures de -50 à + 500C, de préférence de -20 à +300C, si on le souhaite en la présence d'un agent liant les acides. Les milieux réactionnels appropriés comprennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, des amides tels que le diméthylformamide ou le diméthyl-acétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile ou des mélanges de deux ou de plus de deux de solvants de ce genre. Comme agents fixant les acides qui conviennent, on peut citer les amines tertiaires (par exemple la triéthylamine ou la diméthylaniline), des bases inorganiques (par exemple le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium) et des oxiranes, comme les oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène) qui fixent ou lient l'acide halogénhydrique libéré au cours de la mise en oeuvre de la réaction d'acylation. On peut utiliser des acides de la formule (III) eux- mêmes comme agents d'acylation pour la préparation des composés de la formule (I). Les acylations qui utilisent les acides (III) sont avantageusement effectuées en pré- sence d'un agent de condensation, par exemple un carbo- diimide, tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl-N'-ydiméthylaminopropylcarbodiimide; un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole ou un composé d'isoxazolium, tel que le perchlorate de N-éthyl-5- phénylisoxazolium. On peut également effectuer l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes de la formule (III) comme, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple formé avec l'acide pivalique ou avec un halformiate, comme un haloformiate d'alkyle inférieur). On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple les acides phosphoriques ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides sulfo- niques aliphatiques ou aromatiques (par exemple l'acide toluène-psulfonique). On peut commodément former un ester activé in situ en utilisant, par exemple, le 1- hydroxybenzotriazole, en présence d'un agent de conden- sation tel que décrit plus haut. On peut aussi préformer l'ester activé. Les réactions d'acylation impliquant les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés s'effectuent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétra- hydrofuranne, le diméthylformamide, le diméthylacéta- mide ou l'acétonitrile. Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acylation en présence d'un catalyseur, tel que la 4- diméthylaminopyridine. Les acides de la formule (III) et les agents d'acy- lation qui y correspondent peuvent, si on le souhaite, se préparer et s'utiliser sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commo- dément préparer les chlorures d'acides sous forme de leurs chlorhydrates et on peut commodément préparer les * bromures d'acides sous forme de leursbromhydrates. La pyridine peut servir de substance nucléophile pour déplacer toute une série de substituants X de la céphalosporine de la formule (IV). -La facilité de dé- placement est en relation avec le pKa de l'acide HX dont le substituant provient. Ainsi, des atomes ou groupes X provenant d'acides forts tendent, dans l'ensemble, à être plus aisément déplacés que des atomes ou groupes provenant d'acides plus faibles. Le déplacement de X par la pyridine peut commodément s'effectuer en maintenant les réactifs en solution ou en suspension. La réaction s'effectue avantageusement en utilisant de 1 à 10 équivalents molairesde pyridine. On peut commodément réaliser des réactions ou dépla- cements nucléophiles sur les composés de la formule (IV) dans laquelle le substituant X représente un atome d'halo- gène ou un groupe acyloxy, par exemple, tel que décrit ci- dessous. Groupes acyloxy Les composés de la formule (IV) dans laquelle X re- présente un groupe acétoxy constituent des matières de départ commodes à utiliser dans la réaction de déplacement nucléophile avec la pyridine. D'autres matières de départ dans cette classe comprennent les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, par exemple l'acide chloracétique, l'acide dichloracétique et l'acide trifluoracétique. Les réactions de déplacement sur des composés (IV) possédant des substituants X de cette classe, en parti- culier dans le cas o X représente un groupe acétoxy, peuvent être facilitées par la présence dans le milieu réactionnel d'ions iodure ou thiocyanate. Les réactions de ce type sont décrites plus en détail dans le brevets britanniques NO 1 132 621 et 1 171 603. Le substituant X peut également provenir de l'acide formique, d'un acide haloformique tel que l'acide chloro- formique ou d'un acide carbamique. Lorsque l'on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy ou acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le sub- stituant R4a dans la formule (IV) représente un atome d'hydrogène et que B représente>,S. Dans ce cas, on effectue avantageusement la réaction dans un milieu aqueux, de préférence à un pH de 5 à 8, plus particuliè- rement de 5,5 à 7. Le procédé susmentionné faisant appel à des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué peut se mettre en oeuvre de la manière décrite dans le brevet britannique NO 1 241 657. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy, on réalise commodément la réaction à une température de 30 à 1100C, de préférence de 50 à 900C. Halogènes On peut également commodément utiliser des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode comme matière de départ pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléo- phile avec la pyridine. Lorsque l'on utilise les composés de la formule (IV) de cette classe, le symbole R4a re- présente, de préférence, un groupe bloquant la fonction carboxyle. La réaction se met' commodément en oeuvre dans un milieu non aqueux qui comprend, de préférence, un ou plusieurs solvants organiques, avantageusement d'une na- ture polaire, comme les hydrocarbures halogénés, par exemple le dichlorométhane ou le dichloréthane, des éthers, par exemple le dioxanneou le tétrahydrofuranne, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, des nitriles, par exemple l'acétonitrile, des amides, par exemple le formamide, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide et des cétones, par exemple l'acétone. Si on le souhaite, la pyridine peut constituer elle-même le solvant. D'autres solvants organiques convenables sont décrits plus en dé- tail dans le brevet britannique N 1 326 531. Le milieu de réaction ne peut être ni extrêmement acide, ni extrê- mement basique. Dans le cas de réactions effectuées sur des composés de la formule (IV) dans laquelle-R4 et R4a représentent des groupes bloquant la fonction carboxyle, le produit 3-pyridinium méthylique peut être formé sous forme de l'halogénure sel correspondant qui peut, si on le souhaite, être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange ionique pour obtenir un sel ayant l'anion sou- haité. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène, tels que décrits plus haut, la réaction se réalise commodément à une température de -10 à +60 C, de préférence de+10 à +30 0C. Dans le procédé (C) ci-dessus, l'agent d'alkylation peut être, par exemple un diazo-alcane (C1-C4), comme le diazométhane, un alcanol en C1- C4-ou un dérivé réactif d'un tel composé, par exemple un halogénure d'alkyle en C1-C4, tel que l'iodure de méthyle ou d'éthyle. Lorsque l'on utilise un halogénure d'alkyle, la réaction se réise préférence, E présence d'une base organique, par exemple une amine tertiaire, telle que la triéthylamine ou d'une base inorganique, telle que le carbonate de potassium. Q représente, de préférence, le radical COOH. Lorsque l'on utilise un alcanol en C1-C4, on peut faire réagir celui-ci sur un acide (c'est-à-dire lorsque Q représente COOH) de la formule (V), en présence d'un agent de couplage, par exemple le dicyclohexyl carbodiimide, de préférence en présence d'un catalyseur, tel que la 4-diméthylaminopyridine. La réaction d'alkylation se réalise commodément dans un milieu solvant comprenant, par exemple, un solvant du - 10 type amide, tel que le diméthylformamide ou le diméthyl- acétamide, des cétones, comme l'acétone, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le dichlorométhane ou le dichloréthane, des nitriles, tels que l'acétonitrile, des éthers tels que le dioxare, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, ou leurs mélanges, de préférence à une température qui fluctue de 0 à + 50 C. On peut séparer le produit de la réaction du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, de la matière de départ céphalosporiniqule inchangée et d'autres substances, par la mise en oeuvre de toute une série de procédés comprenant la recristallisation, l'ionophorèse, la chro- matographie sur colonne.et l'usage-d'échangeurs d'ions (par exemple par chromatographie sur des résines d'échan- ge ionique) ou des résines macroréticulaires. Les dérivés du type ester de A2-céphalosporine obte- nus par mise en oeuvre des procédés selon la présente invention peuvent être convertis en des dérivés A3 corres- pondants par exemple par traitement de l'ester A2 par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine. On peut également oxyder un produit de réaction du type célh-2-ème de manière à obtenir le 1-oxyde de céph- 3-ème correspondant, par exemple par réaction sur un peracide, par exemple l'acide peracétique ou l'acide n- chloroperbenzoique; on peut, si on le souhaite, subsé- quemment réduire le sulfoxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, de façon à recueillir le sulfure de céph-3-ème correspondant. Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B re- présente>S-4 O, ce dernier peut être converti en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alcoxysulfonium correspon- dant, préparé in situ,par réaction sur, par exemple, le chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysul- fonium, la réduction étant effectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthyl- formamide ou le diméthylacétamide. On peut effectuer la réaction à une température de -20 à +50 C. On peut pré- parer le dérivé du type ester métaboliquement labile des composés de la formule(I), en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, sur un agent d'estérification convenable, comme un halogénure d'acyloxyalkyle (par exemple l'iodure) commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide ou l'acétone, cette opération étant suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, de l'enlève- ment de n'importe quels groupes protecteurs. On peut former des sels avec des bases des composés de la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I) sur la base appropriée. Ainsi, par exemple, on peut préparer les sels de sodium ou de potassium en utilisant le 2-éthylhexanoate, l'acétate ou le bicarbonate respec- tifs. On peut préparer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un dérivé du type ester métaboliquement labile de ce dernier sur l'acide approprié. Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple par mise en oeuvre de procédés classiques, tels que la cristallisation ou la chromato- graphie. En vue de leur utilisation comme matière de départ pour la préparation des composés de la formule générale (I) conformes à la présente invention, on uti- lise, de préférence, les composés de la formule générale (III) et les halogénures d'acides et les anhydrides qui y correspondent, sous leur forme isomère syn ou sous la forme des mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants, qui contiennent au moins 90 % de l'isomère syn. On peut préparer les acides de la formule (III) par l'éthérification d'un composé de la formule S N c.cooH' Il N OH (VI) (dans laquelle R3 possède les significations précédemment indiquées, ou d'un sel de ce composé, par réaction sur un composé de la formule générale: T. CH2COOR2 (VII) (dans laquelle R2 possède les significations précédemment indiquées et T représente un atome d'halogène, comme le chlore, le brome ou l'iode, un groupe sulfate ou un groupe sulfonate, tel qu'un radical tosylate). La séparation des isomères peut s'effectuer, soit avant, soit après une éthérification de ce genre; On réalise généralement la réaction d'éthérification en pre- sence d'une base, par exemple le tert. butylate de potas- sium et on la met de préférence en oeuvre dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou un amide N,N-disubstitué, comme le diméthylformamide, en ajoutant une quantité de base suffisante pour former un dianion. Dans ces conditions, la configuration du groupe oxyimino demeure sensiblement inchangée au cours de la réaction d'éthérification. On peut également préparer den acides de la formule générale (III) par la réaction d'un composé de la formule: R3 CO. ó0R6 (VIII} (dans laquelle R3 possède les significations précédem- ment indiquées et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle), sur un composé de la formule H2NOCH2. COOR2 (IX) (dans laquelle R2 possède les significations précédemment indiquées), suivie de l'élimination de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle R6 et, lorsque cela se révèle nécessaire, de la séparation des isomères syn et anti. On peut convertir les acides de la formule (III) en anhydrides et en halogénures d'acides correspondants et en sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple la manière décrite plus haut. Lorsque X représente un atome d'halogène (c'est-à- dire de chlore, de brome ou d'iode) dans le composé de la formule (IV), on peut préparer les composés de départ du type céph-3-ème de manière classique, par exemple par l'halogénation d'un 1P-oxyde d'ester d'acide 7P-protégé amino-3-méthyl-céph-3-ème-4-carboxylique, élimination du groupe 7p-protecteur, acylation du composé 7P-amino ré- sultant de façon à former le groupe 7p-acylamido souhaité, par exemple d'une manière analogue au procédé (A) ci-dessus cette opération étant suivie de la réduction du groupe 1P-oxyde ultérieurement dans la suite réactionnelle. Cette façon de faire est décrite dans le brevet britan- nique N I 326 531. Les composés du type céph-2-ème correspondants peuvent se préparer par l'acylation du composé 7P-amino correspondant. Lorsque X, dans la formule (IV), représente un groupe acétoxy, on peut préparer les matières de départ de ce genre, par exemple par l'acylation de l'acide 7-amino- céphalosporanique, par exemple, d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) susmentionné. On peut préparer les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente d'autres groupes acyloxy par l'acy- lation des composés 3-hydroxyméthyliques correspondants que l'on peut préparer, par exemple, par l'hydrolyse des composés 3-acyloxyméthyliques appropriés, par exemple comme décrit dans les brevets britanniques N 1 474 519 et 1 531 212. On peut également préparer les matières de départ de la formule (II) de manière classique, par exemple, par déplacement nucléophile du composé 3acétoxyméthylique correspondant avec de la pyridine, par exemple de la ma- nière décrite dans le brevet britannique N 1 028 563. Un autre procédé de préparation des matières de dé- part de la formule (II) comprend la déprotection d'un composé 7P-amino protégé correspondant de manière clas- sique, par exemple en utilisant du PC15. Il faut comprendre que lors de la mise en oeuvre de certaines des transformations susmentionnées, il peut être nécessaire de protéger n'importe quels groupes sensibles dans la molécule du composé en question, de façon à éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables. Par exemple, au cours de n'importe laquelle des suites réac- tionnelles décrites plus haut, il peut s'avérer néces- saire de protéger le groupe NH2 du radical aminothiazolyle par exemple par tritylation, acylation (par exemple 2466468. chloracétylation), protonation ou par tout autre procédé commode. Le groupe protecteur peut ensuite être enlevé de n'importe quelle manière commode qui ne provoque pas la décomposition du composé souhaité, par exemple, dans le cas d'un groupe trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique,l'acide trifluoracétique ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou des mélanges de tels acides, de préférence, en présence d'un solvant protique, tel que l'eau ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, d'un traitement à l'aide de thiourée. Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation de composés de la formule (I) ou pour la préparation des matières de départ nécessaires sont avantageusement des groupes que l'on peut aisément sépa- rer au cours d'une étape appropriée de la suite réaction- nelle, commodément au cours de la dernière étape. Il peut cependant être commode, dans certains cas, d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle métabolique- ment labiles et atoxiques, comme les radicaux acyloxy- méthyle ou -éthyle (par exemple acétoxyméthyle -éthyle ou pivaloyloxyméthyle) et à les conserver dans le produit final de façon à obtenir un dérivé du type ester appro- prié d'un composé de la formule (1). D'autres exemples de groupes bloqueurs que lon peut conserver dans le produit final comprennent, bien évidemment les radicaux alkyle en C1-C4, estérifiant la fonction carboxyle libre dans la chaîne latérale en position 7. Des groupes bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes de la technique et une liste de groupes carboxyle bloqués illustratifs est donnée dans le brevet britannique NO 1 399 086. Comme groupes carboxyle bloqués préférés, on peut citer les radicaux aryl-(alcoxy inférieur carbonyle), tels que les radicaux benzyloxy carbonyle-, p-méthoxybenzyloxy carbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyle, le radical t-butoxycarbonyle et le groupe 2,2,2-trichlor- éthoxycarbonyle. Le ou les groupes bloquant la fonction carboxyle peuvent ultérieurement être enlevés par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés appropriés décrits dans la littérature technique; ainsi, par exemple, une hydrolyse catalysée par un acide ou une base peut s'ap- pliquer dans de nombreux cas, tout comme on peut avoir recours à des hydrolysesà catalyse enzymatique. Des composés que l'on peut utiliser à titre d'inter- médiaire pour la préparation des composés conformes à l'invention comprennent les substances qui suivent: (6R,7R)-7-útZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(benzyloxycar- bonylméthoxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniuimméthyl)céph- 3-ème-4-carboxylate, chlorhydrate sel L7max (Nujol) 1788 (P-lactame), 1750 (ester) et 1740 cm-1 (acide27; et (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(p-nitrobenzyl- oxycarbonylméthoxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)- céph-3-4-ème-carboxylate, chlorhydrate sel ZZ"723-46,1 (c 1,0 sulfoxyde de diméthyme17 Les exemples qui suivent illustrent la présente inven- tion sans pour autant limiter cette dernière. Dans ces exemples, toutes les températures apparaissent en degrés Celsius. Le terme ''pétrole'' désigne l'éther de pétrole possédant un point d'ébullition de 40 à 60 C. L'abré- viation ''DMSO'' désigne le sulfoxyde de diméthyle. Préparation 1 Acide (Z)-2-méthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-tritylamino- thiazole-4-yl)acétique On a traité une solution agitée de (Z)-2-hydroxyimino- 2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétate (7 g) dans du di- méthylformamide (80 ml) à 0 , sous atmosphère d'azote, par de l'hydrure de sodium (dispersion à 80 %, 463 mg). Après 2,5 heures à 0 , on a refroidi la solution jusqu'à -30 à -40 et on a ajouté du bromacétate de méthyle (4,74 g) dans du diméthylformamide (20 ml) en l'espace de 20 minutes. On a ensuite traité le mélange à une température de -30 à -40 par de l'acide chlorhydrique 2M (7,75 ml), on a laissé le mélange se réchauffer jus- qu'à 200 et on l'a réparti entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On a séché la phase organique et on l'a éva- porée jusqu'à l'obtention d'un sirop que l'on a dissous dans un peu d'acétate d'éthyle et ajouté goutte à goutte à du pétrole. On a recueilli le solide ainsi obtenu et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (5,3 g); (CDl3) 3,36 (thiazole), 5,30 (CH2), 6,28 (C02Me). Préparation 2 Acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-/TZ)-2-(2-aminothiazole- 4-yl)-2-(carboxyméthoxyimino)acétamido7céph-3-ème-car- carboxylique, chlorhydrate On a refroidi une solution agitée de (6R,7R)-3- acétoxyméthyl-7-((Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-3-ème-4- carboxylate de t-butyle (décrit dans l'exemple 3 du brevet SudAfricain N 78/1630) (276 mg) dans c l'acide formique (0,5 ml) jusqu'à 10 . On a aJouté une solution à 10 % d'acide chlorhydrique concentré dans de l'acide formique (0,9 ml). On a agité le mélange à la température am- biante pendant 75 minutes et on l'a ensuite filtré. On a lavé le solide avec un peu d'acide formique. On a ajouté le filtrat et les liqueurs de lavage à de l'éther isopropylique (60 ml). On a agité le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 1 heure et on l'a ensuite filtré. On a lavé le solide à l'éther diisopropylique, puis on l'a lavé à léther diéthylique et on l'a finalement séché sous vide pour obtenir le composé indiqué dans le titre (110 mg); Ca7 2+ 49,0 (c 1,0, DMSO); Rf 0,4 (cellulose, *1-propanol-eau, 7-3). EXEMIPLE 1 (6R,7R)-7-/1Z)-2- (2-aminothiazole-4-yl)-2-(carboxyméthoxy- imino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4- carboxylate On a chauffé un mélange d'acide (6R,7R)-3-acétoxy- méthyl-7-ZJZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(carboxyméthoxy- imino)acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique, sous forme du chlorhydrate sel (2,01 g) de bicarbonate de sodium (0,95 g) et d'eau (2,25 ml) à 50 , jusqu'à ce que la dissolution se produisît. On a ajouté de la pyridine (0, 75 ml) et on a chauffé la solution jusqu'à 800. On a ajouté de l'iodure de sodium (7,5 g) et on a agité la solution à 80 pendant 40 minutes, on l'a refroidie et on l'a diluée à l'acétone (100 ml). On a filtré le mélange et on a lavé le solide avec de l'acétone et de l'éther de façon à obtenir un produit orange (2,5 g). On a dissous ce solide dans de l'eau (10 ml) et on a acidifié la solution à l'acide acétique glacial (10 ml). On a filtré le mélange à travers un tampon de Kieselguhr et on a concentré le filtrat. On a trituré le résidu avec de l'acétone et on a filtré le tout de façon à recueillir un solide de teinte orange (1,7 g). On a dissous ce solide dans de l'eau (25 ml) et on a procédé à l'élution de la solution à travers une colonne de 200 g de résine Amberlite XAD-2, en utilisant d'abord de l'eau et ensuite de l'éthanol à 25 % dans de l'eau comme solvant d'élution. On a concentré les fractions contenant le produit et on a trituré le résidu avec de l'acétone de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,28 g) sous forme de solvate monoacétonique; 4722+ 20,00 (c, 1,0, eau); max(éthanol) 236 nm, Ecm299), Xinf. 260 nm, (Em286) et xinf.291 nm, ( lm150). EXEMPLE 2 (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(éthoxycarbonyl)- méthoxyimino) acétamido7-3-( 1-pyridniumméthyl) céph-3-ème- 4-carboxylate, chlorhydrate On a dissous du pentachlorure de phosphore (690 mg) dans du chlorure de méthylène (30 ml) et on a refroidi la solution jusqu'à -10 . On a ajouté de l'acide (Z)-2- éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4- yl)acétique (1,55 g) et on a agité la solution à -50 pendant 25 minutes. On a refroidi la solution jusqu'à -10 et on y a aJouté de la triéthylamine (0,92 ml-) puis de l'eau (10 ml), sous agitation. On a maintenu la tem- pérature à 0 pendant 5 minutes sous refroidissement. On a ajouté la phase inférieure à du dichlorhydrate de (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4- carboxylate (1,09 g) dans du N,N-diméthylacétamide (15 ml) et de l'acétonitrile (15 ml) contenant de la triéthylamine (2,1 ml), prérefroidi jusqu'à -200. On a procédé à l'ad- dition de telle manière que la température du mélange réactionnel n'excédât pas -10 . Après 45 minutes à une température de -5 à -10", on a refroidile mélange jus- qu'à 21 en l'espace d'une heure. On a ajouté du métha- nol (1 ml) et on a évaporé le chlorure de méthylène. On a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'eau (50 ml) contenant du sel. On a mélangé la couche à l'acétate d'éthyle à une quantité supplémen- taire d'eau (50 ml) et de sel. On a recueilli la matière qui s'était séparée et on l'a triturée avec de l'éther isopropylique et de l'éther diéthylique de façon à ob- tenir un solide brun (1,49 g). On a dissous ce solide (1,40 g) dans de l'acide formique (5 ml) et on y a ajouté de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse 11 normale (0,49 ml). Après 1,25 heure à 21 , on a filtré la solu- tion et on a lixivié le gâteau de filtration à l'acide formique. On a évaporé le filtrat jusqu'à l'obtention d'une gomme que l'on a triturée avec de l'acétone de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (870 mg); /2721-21,3o (c 1,41, DMSO); kmax (tampon à -- D1% "Ma 1% 1 pH6) 253 nm (Elcm 251) et Xinf. 282 nm (Elcm 110) EXEMPLE 3 (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(méthoxycar- bonylméthoxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)- céph-3-ème-4-carboxylate, chlorhydrate On a ajouté de l'acide (Z)-2-méthoxycarbonylméthoxy- imino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique (1,55 g) à une suspension agitée de pentachlorure de phosphore (0,69 g) dans du dichlorométhane (15 ml) à -20 . On a maintenu la température à une température inférieure à 5 pendant environ 20 minutes et on l'a ensuite réduite jusqu'à environ 20 , moment au bout duquel on a ajouté de la triéthylamine (0,8 ml) sous vigoureuse agitation, cette addition étant suivie de celle d'eau.(5 ml). Après environ 2 minutes, on a laissé les phases se séparer. On a ajouté la phase organique goutte à goutte, à un mélange agité de dichlorhydrate d'acide (6R,7R)-7-amino-3-(1- pyridiniumméthyl)-céph-3-ème-4-carboxylique (1,13 g), de N,Ndiméthylacétamide (12 ml) et d'acétonitrile (12 ml) contenant la triéthylamine (2,1 ml), prérefroidi jusqu'à environ -25 . Après environ 45 minutes, on a laissé la température s'élever jusqu'à environ 0 , moment au bout duquel on a ajouté du méthanol (1 ml). On a réduit le volume du mélange ainsi obtenu sous vide et on a réparti le mélange entre de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'eau (50 ml). On a séparé les phases et on a lavé la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On a recueilli la matière qui s'était séparée et on l'a triturée à l'éther diéthylique. On a dissous le résidu solide ainsi obtenu dans du méthanol et on l'a ensuite précipité dans de l'éther diisopropylique. On a ajouté le solide (1,2 g) à une solution agitée d'acide formique (6 ml) dans de l'eau glacée, puis on a ajouté de l'acide chlorhydrique 11 N (0,42 ml). Après I heure, la température s'était élevée jusqu'à 5 et on a filtré la suspension ainsi obtenue et on a réduit le volume du filtrat que l'on a ensuite ajouté, goutte à goutte, à de l'éther diiso- propylique agité (80 ml). On a ainsi obtenu une gomme que l'on a dissoute dans du méthanol et ajoutée à de l'éther diisopropylique agité. On a trituré le solide ainsi obtenu avec de l'acétone, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,87 g); 720 D-280 (c 1,3 sulfoxyde de diméthyle); f (tampon à pH 6) 236 nm Cm 278), max 255 nm (E cm 286) et 288 nm (E1% 177)c COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On peut présenter les composés antibiotiques confor- mes à l'invention dans des compositions qui conviennent à l'administration de n'importe quelle manière commode, par analogie à ce qui se passe avec d'autres antibiotiques et, par conséquent, l'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé conforme à l'invention et qui sont adaptées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter de telles compositions en vue de leur utilisa- tion de manière classique à l'aide de n'importe quels * excipients ou diluants pharmaceutiques nécessaires. On peut introduire des composés antibiotiques confor- mes à l'invention dans des compositions qui conviennent à l'injection et les présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin avec un conservateur additionnel. Ces compositions peuvent aussi adopter la forme de suspensions, de solutions ou d'émul- sions dans des véhicules huileux ou aqueux et-peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, stabilisation et/ou des dispersions. L'ingrédient actif peut également se pré- senter sous la forme d'une poudre à laquelle on ajoute un véhicule convenable, par exemple de l'eau apyrogène, stérile, avant son emploi. Si on le souhaite, de telles compositions pulvéru- lentes peuvent également contenir une base atoxique appropriée, afin d'améliorer l'hydrosolubilité d'ingré- dients actifs et/ou d'assurer que lorsque la poudre est ajoutée à de l'eau, le pH de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiologiquement compatible. La base peut également être présente dans l'eau à laquelle on ajoute la poudre. La base peut être, par exemple, une base inorganique, telle que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine. On peut également présenter les composés antibio- tiques sous la forme de suppositoires, par exemple contenant une base pour suppositoires classique, telle que le beurre de cacao ou d'autres glycérides. On peut également présenter les compositions des- tinées à l'usage en médecine vétérinaire, par exemple sous forme de préparations intramammaires dans les bases à libération lente ou rapide de la substance médicamen- teuse. Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple de 0,1 à 99 % de la matière active, en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 50 à 1500 mg de l'ingrédient actif. La dose telle qu'utilisée pour le traitement de l'être humain adulte varie, de pré- férence, de 500 à 6000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Par exemple, pour le traitement de l'être humain adulte, de 1000 à 3000 mg de substance active par jour, administrés par la voie intraveineuse ou intramusculaire doivent nor- malement suffire. Des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires pour le traitement d'infections à Pseudomonas. On peut administrer les composés antibiotiques conformes à l'invention en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d'autres céphalosporines. La composition qui suit illustre la manière dont les composés conformes à l'invention peuvent se pré- senter sous forme de compositions pharmaceutiques. Composition pour injection Formule Dar fiole (6R,7R)-7-LTZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(carboxy- méthoxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème- 4-carboxylate 1,00 g carbonate de sodium anhydre 122 mg Méthode On mélange la céphalosporine antibiotique stérile à du carbonate de sodium stérile, dans des conditions asep- tiques. On en remplit des fioles en verre de manière aseptique sous une atmosphère d'azote stérile. On ferme les fioles en se servant de bouchons sous des disques en caoutchouc maintenus en place à l'aide de capsules enaluminium, de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de microorganismes. On prépare le produit en le disolvant dans de l'eau pour injections ou tout autre véhicule stérie approprié, peu de temps avant son administration. On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacologiques effectué avec (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (carboxyméthoxyimino)acétamido]-3-(1-pyridiniumméthyl)- ceph-3-em-4-carboxylate(Composé A) (6R, 7R) -7- [ (z) -2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxy- carbonylméthoxyimino)acétamido]-3- (1-pyridiumméthyl) céph- 3-èm-4-carboxylate (Composé B) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (éthoxy- carbonylméthoxyimino)acétamido]-3-(1-pyridiumméthyl)céph- 3-èm-4-carboxylate(Composé C) 1 - Détermination de la concentration inhibitrice minimale. On prépare une série de dilution par deux à partir de solutions d'essais fraichement préparées des cnposés testés dans de la casitone -agar avec ou sans enrichissement et on 31- les verse dans des boites de Petri. On inocule les plaques à l'aide d'un inoculateur multipoint avec un inoculum conte- nant approximativement 105 unités formant colonie des micro- organismes indiqués au tableau I, qui sont tous des micro- organismes isolés en clinique. On détermine la plus faible concentration qui inhibe la croissance (CIM) en microgram- mes/ml après 18 heures d'incubation à 37 C. Pour H influenzae on a utilisé une méthode de di- lution au bouillon étant donné que les conditions de culture de ce microorganisme sont plus strictes. n w Composa testé N. pW Staph. aureus 1414E m o Staph. aureus 853E o Fbp p. p Staph. aureus 663E -. _ o o o OO E. coli. 851E o o W A -I Ht o o _ _ p._ S. typhimurium 804E 3 w O O w O " Shigella sonnei 1608E o - - E. cloacae 1321E p. M > K. pneumoniae 1082E l_ 0 a 0 K. pneumoniae 1552E O o uLn o 99f99fZ w > Composé testé t' O C' O O as on Pr. mirabilis 431E A CD - CD185 oo o Pr. morganii 1606E H O _ o Pr. vulgaris 1805E n on ^,... Ps. aeruginosa 1371E CF % Ps. aeruginosa 150E c Ps. aeruginosa 1607E N o i Ps. aeruginosa 1615E a O O H oo S. marcescens 1324E _ --o> Providence spp_ 1497E M _ _ H. influenzae 1184E _I (31 ( M ul 1...... O O _ ul H. influenzae 1788E O Ni uL a il z CD Pi -t rt- MI Ol Ot m n n H - 1-Q M MI 899999Z _ _ 2 - Stabilité aux t -lactamases On a déterminé par spectrophotométrie la stabi- lité aux -lactamases en suivant l'absorption UV du noyau 3 -lactame (normalement dans la région 260 - 265 nm) en présence d'enzyme partiellement purifiée. On a exprimé les résultats par comparaison avec la Cephaloridine (à qui on a attribué la valeur 1 vis à vis de chaque enzyme). TABLEAU II: Stabilité aux -lactamases - lactamase Composé testé P99 KI TEM A >30 >30 >30 B >30 >30 >30 C >30 >30 >30 1 5 3 - Protection de Sa souris (DE -50) On a administré à des groupes de 5 souris des microorganismes par voie intraperitonéale dans 0,;5 ml d'une suspension de levure inactivée à 1,5 %. Deux doses du com- posé testé sont administrés par voie souscutanée 1 et 5 heures apres le microorganisme, dans 0,2 ml de solution physiolo- gigue. On compte le nombre de survivants 5 jours après l'in- oculation et l'actiVité du composé testé est exprimé en DE 50. TAB]LEAU III DE 50 (mg/kg/dose) du composé testé E.coli 815E A B 1,2 C (0,2 4 - Toxicité On a administré le co:posé testé pal voie intraperitonéale à une dose unique de 500 mg/kg à des groupes de 5 souris femelles CRH albino (pesant 18 - 22 g). On a observé les animaux pendant 14 jours. Aucun des composés testés n'a provoqué de mort dans un groupe de 5 souris à la dose de 500 mg/kg. Ceci montre que ces composés ont une DL 50 supérieure à 500 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Céphalosporine antibiotiques de la formule géné- rale qui suit: NH I- (I) s 2 I 'S S N 1 cI - \,!C.CO.NH I 'l - 7 -w I N 0.CH COOR - -1 Cao (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4), ainsi que leurs sels atoxiques et leurs esters métaboliquement labiles et atoxiques. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle en C1-C4 à chaîne droite. 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe méthyle ou éthyle. 4. (6R,7R)-7-LZTZ)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2- carboxyméthoxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)- céph-3-ème-carboxylate et ses sels atoxiques. 5. (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2- (éthoxycarbonylméthoxyimino)acétamido7-3-(1-pyridinium- méthyl)-céph-3-ème-4-carboxylate et ses sels atoxiques. 6. (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2- (méthoxycarbonylméthoxyimino)acétamido7-3-(1-pyridinium- méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate et ses sels atoxiques. 7. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un sel atoxique ou d'un ester métaboliquement labile et atoxique d'un tel composé, caractérisé en ce que: on acyle un composé de la formule: H H I i t! H 2 N a a B. Go y 2 2 CGO (II) i /Fans laquelle B représenteES ou _S-+ O (a ou); et la ligne en traits interrompus qui relie les posi- tions 2, 3 et 4 indique que le composé est une substance du type 2-céphème ou céph-3-ème7 ou un sel ou un dérivé N-silylique d'un tel composé, ou un composé correspondant possédant un groupe de la formule -COOR1 en position 4 (o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe blo- quant la fonction carboxyle) et possédant un anion as- socié Y% à l'aide d'un acide de la formule R3 S N C. COH IX N 2.CH2C0OR (III) O.CH COOR2 (dans laquelle R2 représente un groupe bloquant la fonc- tion carboxyle et R3 représente un radical amino ou un radical amino protégé), ou avec un agent acylant qui y correspond. et ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable, on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre voulu: i) conversion d'un isomère A2 en isomère A3 souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente - S-> O pour former un composé dans lequel B représente - S-, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction sel atoxique ou ester métaboliquement labile et atoxique et iv) enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle et/ou N-protecteur. 8. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un sel atoxique ou d'un ester métaboliquement labile et atoxique d 'un te -comiposé;'caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de la formule: R3 H H S N 4 \ -_/ CCO.NH il ai N O O. CHcR COORo (dans laquelle R3, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précédemment indiquées, R4 et R4a peuvent indépendamment représenter des atomes d'hydrogène ou des groupes bloquant la fonction carboxyle et X représente le reste remplaçable d'un nucléophile), ou un sel d'un tel composé, sur la pyridine et ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ ou souhaitable, on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre voulu: i) conversion d'un isomère A2 en isomère A3 souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente S-) O pour former un composé dans lequel B représente _S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction sel atoxique ou ester métaboliquement labile et atoxique et iv) enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle et/ou N-protecteur. 9. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule: A11N H Il S 'NN 1 I I t \LC.C.CO. NH 0 N CH2 ( O. CHQ COOR5 (V) (dans laquelle B, R3 et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précédemment indiquées, R5 représente un groupe bloquant la fonction carboxyle et Q représente un groupe carboxyle ou un équivalent fonctionnel de ce dernier) sur un agent d'alkylation servant à convertir le groupe Q en un groupe COOR o R représente un groupe alkyle en Cl-C4, et ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions qui sui- vent, en n'importe quel ordre voulu: i) conversion d'un isomère A2 en isomère A3 souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente S-) O pour former un composé dans lequel B représente =S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction sel atoxique ou ester métaboliquement labile et atoxique et iv) enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle et/ou N-protecteur. 10. Compositions pharmaceutiques destinées à l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire, caracté- risée3en ce qu'elles contiennent au moins un composé antibiotique suivant l'une quelconque des revendications 2 5 1 à 6> ou préparé par mise en oeuvre du procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 9, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique convenable.