Brevet FR2463130A1 — publié le 19810220

-1- L'invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'isopropylamino-2 pyrimidine, composé utilisé comme intermédiaire dans la préparation de produits pharmaceuti- ques. On connaît déjà différents procédés pour préparer l'isopropylamino2 pyrimidine mais aucun n'est vraiment satisfaisant sur le plan du rendement et du coût. Le nou- veau procédé, facile à mettre en oeuvre, fonctionne avec des rendements très favorables. L'invention concerne un procédé de préparation de l'iso- propylamino-2 pyrimidine, ce procédé comprenant la réaction du sulfate de bis (isopropylguanidine) sur le tétraéthoxy- 1,1,3,3-propane, dans des proportions stoechiométriques, à -60 C et en solution acide aqueuse. CH(OC2H5)2 NH CH3 CH2 +C NH CH H2SO4 CH-(0C2H5)2 NH2 CH3 -4__* 2 CH3 /NH- CH CH3 Le tétraéthoxy-1,1,3,3-propane peut être préparé en faisant réagir un excès stoechiométrique de triéthyl-ortho- formiate sur de l'acétate de vinyl, à 70-90 C, en présence de chlorure ferrique et d'anhydre acétique; le sulfate de bis (isopropylguanidine) peut être obtenu en faisant réagir un excès stoechiométrique d'isopropylamine sur du sulfate de bis (S-méthylisothiourée), au reflux. L'invention est illustrée par l'exemple suivant: -2- Exemple: (1) Préparation du tétraéthoxy-1,1,3,3-propane. OCOCH3 FC CH(OC2H5) FeCl3 2 CH + 2 HC(0C2H5)} CH2 CH2 CH(0C2H5)2 Dans un réacteur d'un litre muni de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse, sous circula- tion d'azote, 25,8 g (0,85 mole) de triéthyl orthoformiate. Le mélange est chauffé à 70 C sous agitation. On ajoute ensuite lentement (en 3 heures) 1,4 g de chlorure ferrique et 2,2 g d'anhydre acétique. A la fin de l'addition, on main- tient l'agitation pendant une demi-heure et le.mélange est ensuite refroidi; on obtient une composition noire que l'on extrait en utilisant 500 ml d'éther diéthylique. Apres avoir lavé et séché l'extrait, l'éther diéthylique est évaporé, donnant un produit huileux qui bout à 100-101 C sous 15 mm de Hg. Rendement 56,8 g (86%). (2) Preparation du sulfate de bis (isopropylguanidine). - NH CH3 C-S-CH3 2 4 + 2 H2N - CH - / [,2S04J H2N 2 CH3 NH CH3 CH-2NH::- CH H2SO4 H 2N CH3 Dans un réacteur d'un litre muni de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 108,5 g (0,39 mole) de sulfate de bis (S-méthylisothiourée), 150 ml d'eau et 94 ml (ou 68 g, i.e. 1,15 mole) d'isopropylamine. Le mé- lange est porté au reflux pendant 2 heures et ensuite évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est repris dans l'éthanol à partir -3- duquel on obtient, après filtration, lavage et séchage, 96 g (rendement 82%) du produit. (3) Préparation de l'isopropylamino-2 pyrimidine. Dans le même réacteur que dans l'étape précédente, on verse 30 g (0,1 mole) de sulfate de bis (isopropylguanidine), ml d'eau, 75 ml de solution d'acide chlorhydrique pur (d. 1,18) et lentement (en 1 heure et demie), à température ambiante, 44 g (0,2 mole) de tétraéthoxy-1,l,3,3-propane. Le mélange est alors chauffé à 50-55 C, sous agitation pendant 2 heures, puis refroidi et neutralisé par un excès de solu- tion de soude pure. On extrait le mélange en utilisant 300 ml d'éther diéthylique. Les extraits sont lavés avec une solu- tion saturée de chlorure de sodium, puis séchés et l'éther diéthylique est évaporé. On obtient 25 g (rendement 91%) d'une huile jaunâtre qui bout à 91-91,5 C sous 11l mm de Hg, dont l'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C7HllN3. _-x2'A13f -4- REVENDICATION Procédé de préparation de l'isopropylamino-2 pyrimidine comprenant la réaction de sulfate de bis (isopropylguanidine sur le tétraéthoxy-1,1,3,3propane, dans des proportions stoechiométriques, à 40-60 C et en solution acide aqueuse.