Brevet FR2468367A1 — publié le 19810508

La présente invention concerne des compositions thérapeutiques contenant des quinolones de formule générale o R2Ii efficacement une pression sanguine élevée. Ainsi, la pré- sente invention fournit des compositions thérapeutiques qui contiennent une quinolone de formule I ainsi qu'un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. Telle qu'on l'utilise dans ce qui suit, l'expres- sion "composé actif" désigne une quinolone de formule géné- rale I. A des fins thérapeutiques, le composé actif peut être administré par voie orale, rectale ou parentérale, de préférence par voie orale. Ainsi, les compositions thé- rapeutiques de la présente invention peuvent prendre la forme de toute composition pharmaceutique connue destinée à une administration orale, rectale ou parentérale. Des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique convenant pour de telles compositions sont bien connus dans le domaine de la pharmacie. Les compositions de l'invention contiennent avantageusement 0,1 à 90 X en poids de composé actif. Les compositions de l'invention sont généralement sous forme de doses unitaires. Les compositions destinées à l'administration orale sont les compositions préférées de l'invention et il s'agit des formes pharmaceutiques connues destinées à une telle administration, par exemple comprimés, capsules, sirops et suspensions aqueuses ou huileuses. Les excipients utilisés dans la préparation de ces compositions sont les excipients connus dans l'art pharmacologique. Les compri- més peuvent être préparés en mélangeant le composé actif avec un diluantinerte tel que le phosphate de calcium en présence d'agents de désagrégation, par exemple l'amidon de mats, et d'agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, puis en transformant le mélangeen comprimés par des procédés connus. Ces comprimés peuvent éventuelle- ment être enrobés d'une substance entérique par des mé- thodes connues, par exemple en utilisant l'acétato-phta- late de cellulose. De même, des capsules, par exemple des capsules de gélatine dure ou molle, renfermant le composé actif avec ou sans excipients, peuvent être préparées par des techniques classiques et, si on le désire, être enro- bées d'une substance entérique d'une manière connue. Les comprimés et les capsules peuvent notamment contenir cha- cun de 5 à 500 mg du composé actif. D'autres compositions destinées à la voie orale comprennent, par exemple, des sus- pensions aqueuses contenant le composé actif dans un milieu aqueux en présence d'un agent non toxique de mise en suspen- sion tel que le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, et des suspensions huileuses contenant un composé de la pré- sente invention dans une huile végétale appropriée, par exem- ple l'huile d'arachide. Les compositions de l'invention convenant à l'adminis- tration rectale sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple des suppositoires au beurre de cacao ou avec des bases du type polyéthylène-glycol. Les compositions de l'invention convenant à une ad- ministration parentérale sont les formes pharmaceutiques con- nues pour un tel mode d'administration, par exemple une sus- pension stérile dans un milieu aqueux ou huileux ou des solu- tions stériles dans un solvant convenable. Dans certaines formulations, il peut être avantageux d'utiliser les composés de la présente invention sous la for- me de particules de très petite dimension, obtenues par exem- ple par broyage sous énergie fluide. Dans les compositions de la présente invention, le composé actif peut éventuellement être associé à d'autres ingrédients compatibles à action pharmacologique. L'activité thérapeutique des composés de formule -é- nérale I a été mise en évidence par des tests portant sur des animaux de laboratoire. Ces tests comprennent, par exem- ple, l'administration orale des composés à une souche de rats spontanément hypertendus et l'administration intraduodénale - des composés à une souche de rats normotendus. On remarquera que, dans les composés de formule géné- rale I définie ci-dessus dans laquelle n est égal à 1, le groupe R2SOcontient un centre de chiralité sur l'atome de soufre. Ainsi, ces composés existent sous deux formes dias- téréoisomères. La présente invention englobe les diastéréoi- somères et leur mélange racémique. Comme mentionné plus haut, l'activité thérapeutique des quinolones de formule générale I a été miseen évidence par des tests comprenant (A) l'administration orale des com- posés à une souche de rats à hypertension spontanée et (B) l'administration intraduodénale des composés à une souche de rats normotendus, Ces essais ont été effectuéesde la façon suivante: ESSAI A On utilise des rats femelles pesant 180-240 g de sou- che Aoki-Okamoto à hypertension spontanée. On fait jeûner pendant 16 heures environ les rats en groupes de quatre avant l'administration du composé d'essai. La pression sanguine est déterminée de la manière suivante. Les rats sont placés dans une enceinte maintenue à 38 0C, leurs queues sortant par des trous pratiqués dans l'enceinte. Au bout de 30 minutes de maintien dans l'enceinte, on mesure la pression sanguine en utilisant un manchon gonflable placé à la base de la queue et on suit les pulsations artérielles avec un transducteur à impulsions pneumatiques. Une pression, supérieure à la pres- sion sanguine attendue, est appliquée au manchon, et cette pression est réduite lentement. La pression dans le manchon à laquelle les pulsations artérielles réapparaissent est con- sidérée comme étant la pression sanguine. Les rats sont reti- rés de l'enceinte et chaque groupe reçoit par voie orale une dose donnée du composé d'essai administré sous forme d'une solution ou d'une suspension dans de la carboxyméthylcellulo- se aqueuse à 0,25 %. En plus-de la mesure effectuée avant l'administration de la dose, on détermine la pression sangui- ne 1,5 et 5,0 heures après l'administration. Un composé est considéré comme actif s'il produit une réduction de la pres- sion sanguine de 20 % ou plus à l'un ou l'autre de ces inter- valles de temps. ESSAI B Des rats mâles normotendus (souche Wistar) pesant 210-240 g sont utilisés. Les rats sonit anesthésiés et des ca- nules sont placées dans l'artère carotide et dans le duodé- num. La pression sanguine est enregistrée électroniquement à l'aide d'un transducteur de pression relié à la canule de l'artère. Le composé d'essai est administré dans le duodénum sous forme d'une solution ou suspension dans de la carboxy- méthylcellulose aqueuse à 0,25 %. La pression sanguine est enregistrée avant l'administration de la dose et 30 minutes après. Les résultats sont obtenus sous la forme de la moyen- ne des déterminations chez trois rats par dose. Les composés provoquant un abaissement de la pression sanguine de 10 ru ou plus pendant la période de 30 minutes suivant l'adminis- tration de la dose sont considérés comme actifs. Les composés connus suivants se sont montrés actifs dans un ou les deux essais. 1-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone l-éthyl-3-méthylsulfinyl-4quinolone l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone 1-méthyl-3-méthylsulfonyl-4quinolone La présente invention fournit un procédé de réduction de la pression sanguine chez un animal à sang chaud et hyper- tendu, qui consiste à administrer une quinolone ayant la for- mule générale I définie ci-dessus. L'administration peut être artérielle ou parentérale; une administration entérale, en particulier orale, est préférable. Une dose appropriée pour le traitement de l'hypertension chez des animaux à sang chaud, y compris l'Vtre humain, est généralement comprise entre 0,1 et 100 mg/kg/jour, plus généralement entre 0,5 et 75 mg/kg/ jour, et en particulier de 1 à 50 mg/kg/jour, administrée en dose unique ou fractionnée. Ces doses unitaires contiennent avantageusement 1 à 500 mg, en particulier 5 à 500 mg du com- posé actif. L'invention est illustrée par les Exemples non limi- tatifs suivants. EXEIIPLE 1 Dans la préparation des comprimés, le mélange sui- vant est granulé à sec et comprimé dans une pastilleuse en donnant des comprimés contenant 10 mg d'ingrédient actif: l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4quinolone 10 g Lactose 5 g Phosphate de calcium 5 g Amidon de mals 5 g D'une manière analogue, on prépare des comprimés contenant 25 mg d'ingrédient actif. EXEMIPLE 2 Dans la préparation de comprimés à enrobage de substance entérique, on recouvre les comprimés décrits dans l'exemple 1 d'une mince couche de gomme laque, puis de 20 couches d'acétate-phtalate de cellulose. EXEMPLE 3 Dans la préparation de capsules, un mélange de parties égales en poids de 1-méthyl-3-méthylsulfinyl-4- quinolone et de phosphate de calcium est introduit dans des capsules de gélatine dure, chaque capsule contenant mg d'ingrédient actif. Des capsules contenant 25 mg d'ingrédient actif sont préparées d'une manière analogue. EXEMPLE 4 Dans la préparation de capsules enrobées d'une substance entérique, les capsules de l'exemple 3 sont enrobées d'acétate-phtalate de cellulose d'une manière classique. EXEMPLE 5 On prépare des suppositoires pesant 1 g et con- tenant 25 mg d'ingrédient actif d'une manière classique en utilisant une base consistant en: polyéthylène-glycol 4000 33 % polyéthylène-glycol 6000 47 % Eau 20 % Un ingrédient actif approprié est celui mention- né à l'exemple 1. ?468367 REVENDICATIONS 1. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre d'ingrédient actif, une quinolone de formule S (O) nCH3 R N R1 dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2; et - ou bien a) R2 est l'hydrogène et R1 est un groupe mé- thyle ou éthyle, - ou bien b) R2 est un groupe méthyle et R1 est un groupe éthyle. 2. Compositior selon la revendication 1, caracté- risées en ce qu'elles se présentent sous forme de doses unitaires. 3. Compositions selon la revendication 1 ou la re- vendication 2, caractérisées en ce que la quinolone est la 1-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone. 4. Compositions selon la revendication 1 ou la re- vendication 2, caractérisées en ce que la quinolone est la l-méthyl-3méthylthio-4-quinolone. 5. Compositions selon la revendication 1 ou la re- vendication 2, caractérisées en ce que la quinolone est la 1-éthyl-3méthylthio-4-quinolone. 6. Compositions selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 5, caractérisées en ce qu'elles se présen- tent sous la forme de comprimés, capsules ou suppositoires.