Brevet FR2464943A1 — publié le 19810320

! La présente invention concerne des sels d'aluminium de N-acylcar- nosine, leur préparation et un médicament contre les ulcères des voies diges- tives contenant un tel sel. Depuis quelques années, on observe une tendance très nette à l'augmentation du nombre de malades souffrant d'un ulcère des voies digestives ou d'un ulcère peptique et on a évidemment cherché à mettre au point des médicaments contre les ulcères de ce genre. La Demanderesse a synthétisé un certain nombre de composés et a étudié leurs effets pharmaceutiqu.A la suite de ces recherches, elle a cons- taté que les composés de N-acylcarnosine d'un type particulier, que l'on va décrire par la suite, font preuve d'un excellent effet contre les ulcères des voies digestives ou d'une action anti-ulcèreuse et que, en outre, ces composés sont d'une faible toxicité et sont ainsi satisfaisants pour une utilisation médicale. En se basant sur ces découvertes, la présente invention a été éla- borée. En conséquence les principaux buts de l'invention sont de fournir: - des sels d'aluminium de N-acylcarnosine d'un type nouveau; - un procédé nouveau de préparation de ces sels d'aluminium de N-acylcarnosine et - un médicament nouveau-pour le traitement des ulcères des voies digestives qui comprend une dose efficace d'un sel d'aluminium de N-acylcarnosine. Brièvement, on atteint les objectifs indiqués ci-dessus, ainsi que d'autres si l'on utilise un sel d'aluminium de N-acylcarnosine, répondant à la formule (I) CH2CHCOO AQm (OH) n HN - N (I) HNN NHCOCH2CH2NHCOR ( Q dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un groupe alcoxy inférieur, 2 est un nombre entier de 1 à 5, m est un nombre entier de 1 à 3 et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 8. Les sels d'aluminium de N-acylcarnosine de formule (I), selon l'invention, peuvent être préparés par exemple par la réaction d'une N- acylcarnosine de formule (II). N NCH27HCOOHo HN N b-iHCOCH2CH2NHCOR (I dans laquelle R a la même signification que ci-dessus avec un alcoolate d'aluminium ou un sel minéral d'aluminium selon l'un quelconque des procédés décrits ci-dessous. Procédé 1 On fait réagir une N-acylcarnosine avec un alcoolate d'aluminium et on obtient ainsi un sel d'aluminium de N-acylcarnosine de formule (I). On peut préparer, par exemple, la N-acylcarnosine utilisable en qualité de l'une des matières de départ, en convertissant l'acide carboxyli- que correspondant en un halogénure d'acide d'une façon usuelle et ensuite en faisant réagir cet halogénure avec la carnosine. La carnosine utilisable comme matière de départ pour la préparation de la Nacylcarnosine peut être sous la forme L, D ou DL. Comme exemples représentatifs de l'alcoolate d'aluminium, on peut citer notamment le méthylate, l'éthylate, l'isopropylate, le t-butylate d'alumi- nium ainsi que le cyclohexylate d'aluminium et des composés analogues. Lors- que l'alcoolate d'aluminium renferme une impureté quelconque, comme par exemple l'hydroxyde d'aluminium ou un polymère de celui-ci, il est préférable d'éliminer cette impureté par distillation, extraction par un solvant ou un procédé analogue. On effectue avantageusement la réaction au sein d'un solvant convenable et à une température comprise entre la température ambiante et C. Les solvants appropriés sont l'eau, les solvants organiques tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le butanol et des mélanges de ceuxci. Une fois la réaction terminée, on débarasse la solution de réaction des alcools produits à titre secondaire et on obtient ainsi le sel d'aluminium de N-acylcarnosine désiré de formule (I). Procédé 2 On fait réagir une N-acylcarnosine avec un sel minéral d'aluminium et on fait passer la solution de réaction aqueuse résultante à travers une colonne garnie d'une résine échangeuse d'anions et on obtient ainsi le sel d'aluminium désiré de N-acylcarnosine de formule (I). Comme exemples représentatifs des sels minéraux d'aluminium utilisables dans ce procédé 2, on peut citer les sels d'acides minéraux d'aluminium comme le sulfate, le nitrate ou le chlorure d'aluminium. La résine échangeuse d'anions utilisable dans le procédé 2 peut être une résine faiblement basique ou une résine fortement basique et on préfère cependant une résine échangeuse d'anions du type faiblement basique, comme par exemple le produit "Amberlite IR 45". La quantité de résine échangeuse d'anions à mettre en oeuvre dépend de la quantité des ions d'acide minéral et du type des ions présents dans la solution aqueuse contenant la N-acylcarnosine et l'acide minéral. Des proportions trop faibles d'une telle résine provoquent l'introduction d'ions de l'acide minéral dans l'effluent alors que des proportions troD fortes de résine pro- voquent l'adsorption de la N-acylcarnosine à un degré inadmissible. Il est donc souhaitable que la résine échangeuse d'anions soit utilisée en une quantité qui corresponde au double ou au triple de l'équivalent de la Nacylcar- nosine. La concentration de la solution aqueuse que l'on fait passer à travers la colonne n'est pas critique mais on la maintient avantageusement à un niveau tel que la concentration des ions de l'acide minéral soit comprise entre environ 0,5 et I équivalent par litre de solution. La vitesse spatiale est avantageusement comprise entre environ 0,5 et 2. - On concentre la solution aqueuse qui sort de la colonne sous une pression réduite et on l'évapore à sec pour obtenir le composé désiré de formule (1). Aussi bien dans le procédé 1 que dans le procédé 2 ci-dessus, quand on fait varier le rapport molaire de la N-acylcarnosine à l'alcoolate d'aluminium ou au sel minéral d'aluminium, on peut préparer le sel d'aluminium de N-acylcarnosine qui correspond au rapport molaire choisi. Les sels d'aluminium de N-acylcarnosine, qui sont représentatifs et utilisables pour la mise en oeuvre de l'invention, sont désignés ci-après par les lettres A à 0 et on les soumet à des essais pour en déterminer l'effet curatif sur les ulcères des voies digestives et aussi le degré de toxicité, les résultats étant indiqués dans les exemples expérimentaux ci-après. Echantillons: :r. rr CH2CHCOO ( A: Aú(omDL LHl,,N NHCOCH2CH2NHCOCH3 A()2 (Forme DL) CH2CHCOO B COCH2CH2HC 3 AQ2 (OH) 5 (Forme DL) C: (T C HOH A..3 (OH '(Fr/ DA L10N NHCOCH2CHNCOCH > NHCC2C2NCOCH 25At3 (OH) 4 (Forme DL) CH2Cac0- E: NHCOCH2CH2NECOCH3 sAQ3 (OH) 4 (Forme L) 1r (r=- CH2CHCOO j : -20 G:..( N N HCOC2C2HCOCH 2A H (Forme L) [N.N ECOCH2 CH2NHOH I;CH2CHCOO (1 LNN6.N NHCOCH2CH2NHCOCH3 A3 (OH (Forme L) I 1:ElCiCHlIOHC3 A. (OH) 2(omeL -CH2CHCOO G: NcN NHCOCH2CH2NHCOCH2CH 3 A(OH2 (Forme L) lHNr=N NHCOCH2CH2NHCOCH2C3 OH (For L) C(2CHCOr L 25. Ncc2.zC0CH2CR2]C 3j sA3(Hl 8L - l CE 2CHCOOi ==[-L:|HNNH2COCA0() -(Forme L) NROC2CH2ECC CJ Cyn2H COO A(OH)2 (Forme L) N NCOCH12CH2NHCO0 : f1f CH2CHCOO CR = Aú (OH) 2 (Forme L) N CHKCHCO0 O:: m -CH2CHCOO A g2 (OH) 5 (Forme L) L:N N NHCOCH2CH2NHC 2 H On remarquera qu'à titre de composés-témoins, on utilise la L- carnosine, la L-glutamine, le sel d'aluminium de N-acétyl-L-glutamine et le sulfate d'aluminium-saccharose qui sont des composés réputés pour leur action anti-ulcéreuse et qui permettent d'établir une comparaison. Pour déterminer l'action anti-ulcereuse et le degré de toxicité des sels d'aluminium de N- acylcarnosine selon l'invention, on a utilisé des rats et plus particulière- ment, des rats souffrant d'ulcères gastriques de types différents ce qui permet d'estimer l'action anti-ulcéreuse des produits considérés. Les procédés expérimentaux de détermination de l'effet anti- ulcéreuse et de la toxicité seront évidents à la lecture de la description ci-après: Expérience I Ulcère de Shay: On a privé de nourriture pendant 48 heures des groupes de dix rats males de la souche Donryu pesant chacun 210 à 230 g. On a ligaturé le pylore de chaque rat selon le procédé de Shay et al (Gastroen- terology, 5, 43-61, 1945). Pendant 14 heures de plus, on a privé les animaux de nourriture et d'eau, puis on les a sacrifiés et on a prélevé les estomacs. Après avoir recueilli le suc gastrique, on a mesuré la surface ulcérée (mm) dans l'estomac antérieur de chaque rat à l'aide d'un microscope de dissection (x 10). La surface totale (mm) de toutes les lésions de chaque rat est indi- quée comme l'indice d'ulcération. On a administré des échantillons de médica- ments par voie orale immédiatement après la ligature du pylore. Les résultats expérimentaux sont indiqués dans le tableau 1. TABLEAU 1 Effets d'inhibition sur ltulcère de Shay chez les rats Echàntillon...) Dose Indice. Inhibition g/Jg._ P. _._..... j 'ulcération, T&moin - 2,4 + 0.,7 A 1' 000 0,5 1 0;5 79r2 B 1 000 0-147 i 0,4 80,4 L-Carnosine 1 000 2, .1 + 07 12,5 L-Glutamine 1 000 2,2 + 0,8 8,3 Sulfate d'aluminium saccharose -1 000 - 0,7.+ 0.-8. -71 Témoin - 2-,9:i 9 O9 C 1 000 0,7:.0)-8 7519 D 1 000 0,8o. 06 72r4 Sel d'aluminium de N-acétyl-L-glutamine 2 000 0,9 0t7 69zo Sulfate d'aluminium saccharose saccharose 1 000. 08 + 0,6 -.72,4 ,. , _..,_ Témoin - 2r5 * 0r7 E 100Q0 0M6 + 01.4 76f L-Carnosine 1 000 2',2 +0;7 810 Sel d'aluminium de N-acétyl-L-glutamihe 2 000 0,7 +,6 72,0 Sulfate d'aluminium saccharose.1 000 0,8 ±0,9..... 680 Témoin 2,9 ±04 TF 1 000 1,0 Or7 65,5 G i 000 019 + 09 69,0 H 1 000 06 t0,8 79,3 Sel d'aluminium de N-acétyl-L-glutamine 2 000 o,9 + 0,7 69.I0 Sulfate d'aluminium saccharose 1 000 -08- 076 7214 l.0 _-.08_ _ TABLEAU 1 (Suite) Expérience 2 Ulcère de stress: On a placé dans une cage de stress des groupes de dix rats mâles de la souche Donryu pesant chacun 240 à 260 g, cette cage servant à immobiliser les animaux et ensuite on a plongé le tout dans un bain d'eau à 23 C à un niveau conforme au procédé xipholde décrit par K. Takagi et al (Jap. J. Pharmac., 18 (9), 9 -19, 1968) en imposant ainsi une contrainte (ou stress) à chaque rat. Sept heures après l'immersion, on a enlevé chaque animal du bain d'eau, on l'a sacrifié immédiatement en lui donnant un coup sur la tête, puis on a prélevé l'estomac de chaque rat. On a gonflé légèrement l'estomac en y injectant une solution de formaline à 1 % et on l'a ensuite plongé immédiatement dans une solution de formaline à I %, après quoi on l'a incisé le long de sa plus grande courbure pour mesurer la longueur (mm) de chaque lésion dans la partie glandulaire sous un microscope de dissection (x 10). On a indiqué la longueur totale (mm) de toutes les lésions de chaque rat comme étant l'indice d'ulcération. On a administré les médicaments par voie orale dix minutes avant l'immersion dans l'eau. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2. Dose Indice Echantillons Dose Indice * Inhibition (mg/kg., P..O.) d'ulcération Témoin _ 3,1 1,1 - I 1 000 017 015 7774 J 1 000 0r9 017 71,0 K 1 OQO 0,8 0,8 74t2 L i 000 0O9 + 1,0 71,0 M 1 000 1t0 i 0,9 67,7 N 1 000 11 0,8 64,5 Sel d'aluminium de N-acêtyl-L-glutamine 2 000 1,0 + 0r6 67t7 Sulfate d'aluminium 1 000 0,9 0,5 71g0 saccharose TABLEAU 2 Effets inhibiteurs sur l'ulcère de stress chez les rats Dose Indice - Echantillons (mg/kg, P.(.) d'ulcération % Inhibition Témoin - 15,2 3r2 - A 300 8t0 2,8 47,4 1 000 4,4 2,2 71X1 B 300 8,I i 2,9 46t7 1 000 4,5 + 2,4 7014 L-Carnosine 300 14-,2 i 37 6,6 1 000 10,7 7 2,2 29,6 Sulfate d'aluminium saccharose i 000 675 + 6.0 56;7 Témoin - 17,5 315 - E 300 9,2 3,0 47,4 1 000 4,8 i-2,6 72t6 L-Carnosine 300 16,0 + 4-X0 8,6 1 000 12l1 i 2t5 30t9 Sel-d'aluminium de N-acétyl-L-glutamine 2 000 5,5 4r8 68 6 Sulfate d'aluminium saccharose 1 000 7,3 6,8 58,3 7,3_____ ___6_8____3 A,B,E ont les mêmes significations que ci-dessus. Exemple 3 Ulcères provoqués par l'aspirine: on a privé de nourriture - pendant 24 heures des groupes de dix rats mâles de la souche Donryu pesant chacun 220 à 230 grammes. On a ligaturé le pylbre de chaque rat sous anesthésie à l'éther par le procédé de S. Okabe et al (Jap. J. Pharmac. 24, 357-361, 1974). Après la ligature du pylore, on a administré par voie orale à chaque rat une dose d'aspirine (100 mg/kg). Sept heures après l'administration, on a sacrifié les animaux sous anesthésie à l'éther et on a prélevé les estomacs. Après avoir recueilli le suc gastrique et après traitement avec une solution de formaline à 1 %, on a mesuré la longueur de chaque lésion formée dans la portion glandu- laire. La longueur totale (mm) de toutes les lésions de chaque rat est indi- quée comme étant l'indice d'ulcération. On a administré par voie orale les médicaments testés immédiatement après la ligature du pylore. Les résultats sont indiqués dans le tableau3. TABLEAU 3 Effets inhibiteurs sur les ulcères les rats provoqués par l'asDirine chez A,B, et E ont les mêmes significations que précédemment. Expérience 4 Ulcères provoqués par l'indométhacine: on a privé de nourriture pendant 24 heures des groupes de 10 rats mâles de la souche Donryu pesant chacun 200 à 215 g. On a ligaturé les pylores sous anesthésie à l'éther et ensuite on a administré l'indométhacine par voie sous-cutanée à raison de mg/kg à chaque rat. Sept heures après l'administration, on a sacrifié les animaux sous anesthésie à l'éther, on a prélevé les estomacs et on les a plon- gées pendant dix minutes dans une solution de formaline à 1 %. On a incisé l'estomac semi-fixé, suivant sa plus grande courbure et on a mesuré la longueur (mm) de chaque lésion formée dans la portion des membranes de muqueuses à l'aide d'un microscope de dissection (x 10). La longueur totale (mm) de toutes Echantillons Dose Indice | (mg/kgpO) de'ulcération % Inhibition t Témoin - 17,7 + 23 - A 1 000 0T6 Or6 96,6 B 1 000 0,7 016 96,0 L-Glutamine 1 000 610 + 2,2 66,r Sulfate d'aluminium saccharose 1 000 3,7 + 2,1 79,1 Témoin - 17,5 + 3,5 - E 1 000 0r6 + 0,6 96,4 L-Glutamine 1 000 4,5 15 73,2 Sulfate d'aluminium saccharose 1 000 2r0 11 88,1l les lésions de chaque rat est indiquée comme étant l'indice d'ulcération. On a administré les médicaments testés par voie orale 10 minutes avant la liga- ture du pylore. Les résultats sont indiqués dans le tableau 4. TABLEAU 4 Effets inhibiteurs sur les ulcères provoqués par l'indométhacine chez les rats Echantillons Dose Indice % Inhibition Echantillons (mg/kg, P.O.) d'ulcération Témoin _ 163 + 2T4 - A 300 675 272 60,1 B 300 670 2,4 63r2 L-Carnosine 300 17,3 3t0 -0 L-Glutamine 300 9,5 + 4, 1 41,8 Sulfate d'aluminium saccharose 300 7,8 3,0 5271 -,.. i . l. Témoin _ 16,8 2-t1 - C 300 6T7 3r0O 60,l D 300 6,5 + 2t5 61,3 E 300 6r4 2r2 61,9 L-Carnosine 300 17,1 3,1 -0 - -L-Glutamine 300 9?7 379 42t3 iSulfate d'aluminiu saccharose - 300 7,4 2,8 56r0 ______ ______ _____ ______ __7_4 . 2r8___ __ __6,0'__ __ A,B,C,D et E ont les mêmes significations que précédemment. Expérience 5 Ulcères provoqués par l'histamine: on a privé de nourriture pen- dant 48 heures des groupes de 10 rats mâles de la souche Donryu pesant chacun 210 à 230 g et ensuite on a administré par voie i.p. du phosphate d'histamine (300 mg/kg). Quatre heures après l'administration, on a sacrifié les animaux sous anesthésie à l'éther puis on a prélevé l'estomac et on l'a plongé pen- dant 10 minutes dans une solution de formaline à 1 %. On a incisé l'estomac semi fixé, le long de sa plus grande courbure et on a mesuré la longueur (mm) de chaque lésion sous un microscope de dissection (x 10). La longueur totale (mm) de toutes les lésions de chaque rat est désignée par indice d'ulcération. On a administré les médicaments testés par voie orale avant l'administration de l'histamine. Les résultats sont indiqués dans le tableau5. TABLEAU 5 Effets inhibiteurs sur les ulcères provoqués par l'histamine chez les rats Echantillons Dose (mg/kg, P..O.) Indice d'ulcération % Inhibition Témoin _ 241 47 _ A 300 976 18 60r2 B 300 9r4 20 61rO0 L-Carnosine 300 1773 3,2 28,2 Sulfate d'aluminium saccharose 300 14,4 À lt5 40r2 Témoin Témoin _- 23T0 3,0 - E 300 9r1 1T9 60,4 L-Carnosine 300 18,0 + 2,7 21,7 Sel d'aluminium de Nacetyl-L-glutamine 2 000 8,5 3,0 63T0 Sulfate d'aluminium saccharose 300 10r7 + 2r1 53,5 A,B, et E ont les mêmes significations que précédemment. Expérience 6 Toxicité aigie: On a divisé en deux groupes des rats mâles et femelles de la souche Wister pesant chacun 150 à 200 g, chaque groupe compre- nant 10 rats et on leur a administré par voie orale les sels d'aluminium de N-acylcarnosine selon l'invention. Les rats traités ont été soumis à une obser- vation visuelle pendant sept jours après l'administration. Les résultats sont indiqués dans le tableau 6. TABLEAU 6 Valeurs de DL50 chez les rats A,B,C,D et E ont la même signification que précédemment. Comme il ressort clairement à l'examen des résultats expérimen- taux figurant dans les tableaux 1 à 6. les sels d'aluminium de Nacylcarnosine selon l'invention font preuve d'une excellente action inhibitrice sur les ulcères de divers types. Plus précisément, quand on administre par voie orale les sels d'aluminium de N-acylcarnosine en une dose de 300 à 1000 mg/kg à des rats pour les tests de l'ulcère de Shay, de l'ulcère de stress, de l'ulcère provoqué par l'aspirine, de l'ulcère provoqué par l'indométhacine et de l'ulcère provoqué par l'histamine, on constate une action efficace d'inhibition de chacun des ulcères et on peut donc dire que ces composés sont meilleurs que tous les agents connus pour la lutte contre les ulcères. Dans l'essai de toxicité aigHe, même quand on administre les sels d'aluminium de N-acylcarnosine par voie orale à une dose aussi importante que g/kg, on ne constate la mort d'aucun rat et peu ou pas de changement des symptômes généraux. En conséquence, on peut utiliser les sels d'aluminium de N-acylcar- nosine selon l'invention comme médicament contre les ulcères des voies diges- tives avec une efficacité et une sécurité plus grandes que la L-glutamine, le sel d'aluminium de N-acétyl-L-glutamine et le sulfate d'aluminiumsaccharose, DL 50 (mg/kg, P.O.) Échantillons - mâles 1 femelles A >10 000 >10 000 B >10 000 >10 000 C >10 000 >10 000 D >10 000 >10 000 - E - >10 000 >10 000-. I3 qui sont les agents anti-ulcéreux les plus courament utilisés. On peut administrer les sels selon l'invention par voie orale ou parentérale et on peut les utiliser sous forme de comprimés, gélules, poudres, granulés et sirops pour la voie orale et aussi sous une forme injectable par voie paren- térale. La dose administrée est en général comprise entre 500 et 5000 mg par jour pour des adultes, la dose étant variable selon l'âge du patient et selon les symptômes de la maladie. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucune- ment en limiter la portée. Exemple 1 a) On chauffe une solution de 5,36 g de N-acétyl-DL-carnosine (A. Lukton et A.. SISTI, J.O.C. 26, 617, (1961) dans 100 ml d'eau à une tempé- rature d'environ 40C. A cette solution on ajoute goutte à goutte et avec agitation vigoureuse 90 ml d'une solution d'alcool isopropylique contenant 4,08 g d'isopropylate d'aluminium. Après l'addition, on agite le mélange de réaction à 40%C pendant dix minutes et on élimine par filtration des substances insolubles. On élimine le solvant sous pression réduite et au résidu huileux on ajoute de l'alcool isopropylique en vue de sa solidification. On broie et on pulvérise en poudre la matière solide résultante. On lave la poudre avec de l'alcool isopropylique d'une façon adéquate et on sèche à 60'C sous pression réduite pour obtenir 6,5 g (rendement quantitatif) d'une poudre incolore (point de fusion 2100C (dec.)). On dissout 5 g de la poudre ainsi obtenue dans 30 ml d'eau. On obtient 4,8 g d'un sel d'aluminium de N-acétyl-DL-carnosine à partir de cette solution par un séchage par pulvérisation à 80'C. p.f.: 215 C (décomp.) IRv KBr cm-l: 3400 (OH), 1630 (C=O), 1450, 1380 max RMN (D20)6: 1,88 (3H, s, -COCH3) 2,r43 (2H, m, --CH2CH2NHCOCH3) 3,28 (4H, m, -COCH2CH2N', -CH2CHCOO) I 4,09 (1H, m, -CH2CHCOO) 7t05, 8.10 (lHx2, sx2,protons.du noyau imidazole) Analyse élémentaire pour *(CllH15N404)A (OH) 2: Calculé:- C 40r25, H 5,22, N 17,07,-AL 8f22 (%) - Trouvé: C 40,10, H 5r41, N 16r77, Aú 8,01 (%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (A) CH2CHCOO A: NH COCH2C2NHCOCHA (OH)2 (Forme DL) NCCH2CHCO 23 t goutte et avec agitation vigoureuse 25 ml d'une solution d'alcool isopropy- lique contenant 3,75 g d'isopropylate d'aluminium. Après l'addition, on agite le mélange de réaction à 60 C pendant 4 heures, on élimine l'alcool isopropy- lique sous pression réduite du mélange de réaction et on élimine par filtra- tion toutes les substances insolubles de la solution aqueuse résiduelle. On obtient 5,1 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N-acétyl-DL- carnosine sous forme d'une poudre incolore à partir du filtrat par un séchage par pulvérisation à 80 C. Les données analytiques sont rigoureusement les mêmes que celles obtenues au paragraphe a) ci-dessus. Exemple 2 - a) On chauffe à environ 60 C une solution de 600 g de N-acétyl-L- carnosine dissoute dans 5,2 litres d'eau. A cette solution on ajoute goutte à goutte et avec agitation vigoureuse 3,8 litres d'une solution d'alcool isopropylique contenant 500 g d'isopropylate d'aluminium. Après cette addition, on agite le mélange pendant 3 heures h 60 C, puis on élimine l'alcool isopro- pylique sous pression réduite et on élimine les substances insolubles par filtration du mélange de réaction. On obtient 690 g d'un sel d'aluminium de N-acétyl-L-carnosine sous forme d'une poudre incolore à partir du filtrat par séchage par pulvérisation à 80 C. p.f. 235 C (décomp.) [la]20 +15.90 (C= 5%dans H20) IRv KBr cm-l: 3400 (OH) , 1360 (CO), 1450, 1380 max RMN (D20)ô: 1,98 (3H, s, -COC3) 2r53 (2H, m, - CH2CH2NHCOCH3) 3,40 (4H, m, -COCH2CH2N-$, -CH2CHCOO) 4t20 (1H, m, CH2CHCOO) 7,25,.8,53 (lHx2, sx2,protons du noyau imidazole) Analyse élémentaire pour (CllH15N464)A.z(O0i)2: 30. Calculé C 40t25, H 5r22, N 17, 07, Aú 8r22 (%) Trouvé: C 40,13, H 5,19, N 17,01, Ak 8,27 (%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (E). r CH2CHCOO E:l HOHC2HOH AP(OH) UN= =2 C OCH2CH2 NHCOCHOj) 2 (Forme L) b) On chauffe à environ 60 C une solution de 120 g de N-acétyl-L- carnosine dissoute dans un litre d'eau. A cette solution on ajoute goutte à goutte et avec agitation vigoureuse 800 ml d'une solution d'alcool isopropy- lique contenant 100 g d'isopropylate d'aluminium. Apres l'addition, on agite le mélange pendant trois heures à 60 C puis on élimine sous pression réduite l'alcool isopropylique et enfin on élimine les substances insolubles par fil- tration de la solution aqueuse résiduelle et on concentre le filtrat à 300 ml. On lyophilise la solution résultante et on obtient 151 g de sel d'aluminium de N-acgtyl-L-carnosine sous forme d'une poudre incolore. Les données analytiques sont rigoureusement les mêmes que celles obtenues au paragraphe a). c) On chauffe à environ 60 C une solution de 3 g de N-acétyl-L- carnosine dissoute dans 25 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte à cette solution, avec agitation vigoureuse, 20 ml d'une solution d'alcool isopropyli- que contenant 2,5 g d'isopropylate d'aluminium. Apres l'addition, on agite le mélange pendant 3 heures à 60 C. On élimine par filtration les substances insolubles de la solution aqueuse résiduelle et on concentre le filtrat à sec pour ainsi obtenir 3,5 g d'un sel d'aluminium de Nacétyl-L-carnosine sous forme d'une poudre incolore. Les données analytiques sont rigoureusement les mêmes que celles obtenues au paragraphe a). Exemple 3 On chauffe 0,816 g drisopropylate d'aluminium dans 6,6 ml d'isopro- panol et on agite ensuite à environ 60 C pendant 30 minutes, puis on ajoute 0,536 g de N-acétyl-DL-carnosine. On agite le mélange résultant à 60 C pendant 3 heures, puis on élimine sous pression réduite l'alcool isopropylique, on * ajoute 10 ml d'eau au résidu et on agite le mélange à 60 C pendant une heure. On élimine par filtration les substances insolubles et on condense le filtrat. On ajoute au résidu de l'alcool isopropylique. On recueille par filtration le sel d'aluminium solidifié résultant. Apres un lavage suffisant du produit solide avec l'alcool isopropylique, on obtient 0,81 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N-acétyl-carnosine sous forme d'une poudre incolore. p.f. 280 C 1660 - 1610 (C=O) 1590 1540 (COO) RMN (D20)6: 2r00 (3H, s, -COCH3) 2,54 (2H, m, -CH2CH2NH-) 3?44 (4H, m, COCH2CH2N Ces données analytiques confirment la structure suivante (B). C 2CECOO B: 1NC2C2C C3 AZ2(OH) (Forme DL) Exemple 4 a) on chauffe à environ 60 C une solution de 60 g de N-acétyl-DL- carnosine dans 500 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte et avec agitation vigoureuse à cette solution 250 ml d'une solution d'alcool isopropylique contenant 27,5 g d'isopropylate d'aluminium. Après l'addition, on agite le mélange de réaction à 60 C pendant 3 heures, on élimine les matières insolubles par filtration, on concentre le solvant à 1/10ème de son volume sous pression réduite et à la solution visqueuse ainsi obtenue on ajoute de l'alcool isopropylique pour permettre la solidification. On broie et on pulvérise en poudre la matière solide résul- tante, puis on lave cette poudre suffisamment avec de l'alcool isopropylique et on sèche à 60 C sous pression réduite pour obtenir 61,8 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N-acétyl-DL-carnosine. b) On dissout dans 30 ml d'eau 5 g de la poudre ainsi obtenue de sel d'aluminium de N-acétyl-DL-carnosine et on obtient 4,8 g du sel d'aluminium de N-acétyl-DL-carnosine à partir de cette solution en la séchant par pulvérisa- tion à 80 C. p.f.: 223 C (décomp.) RMN (D20): 1,91 (3H, s, COCH3) 2r43 (2H, t, COCH2(/2NH) 3r10 (2H, m, -CH2CHCOO) 3 r28 (2H, t, -COCH2CH2NH-) 4t44 (1H, m, CH2CHCOO) 7,07, 8T25 (1Hx2, sx2,protons du noyau imidazole) Ces données analytiques confirment la structure suivante (C) C H2CCOO " C: NNHCOCH2CH 2NHCOcH3j 5 AZ3 (OH)4 (Forme DL) c) On chauffe à 60 C 1,39 gd'isopropylate d'aluminium dans 20 ml d'alcool isopropylique et on ajoute, à 60 C, 3,04 g de N-acétyl-DLcarnosine. On agite le mélange pendant 1 heure puis on ajoute 10 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation, on élimine les substances insolubles par filtration de la solution homogène résultante. On élimine par évaporation sous pression réduite l'alcool isopropylique du filtrat. On lyophilise la solution aqueuse résiduelle et on obtient 3,35 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N-acétyl-DL-carnosine sous forme d'une poudre incolore. Les données analytiques sont rigoureusement les mêmes que celles obtenues au paragraphe b) ci-dessus. Exemple 5 A une solution de 1,33 g d'isopropylate d'aluminium dans 20 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 2,91 g de N-acdtyl-L-carnosine à 60 C et on agite le tout pendant une heure. On ajoute 10 ml d'eau et on agite le mélange pendant 30 minutes jusqu'à homogéndité. Après filtration, on élimine l'alcool isopropylique du filtrat par évaporation sous pression réduite et on lyophilise la solution aqueuse résiduelle pour obtenir 3,2 g (rendement quanti- tatif) d'un sel d'aluminium de N-acétyl-L-carnosine sous forme d'une poudre incolore. P-f-: 218 C (décomp.) la]25 +19,0 (C=5%dans H2O) D 2 IRV KBr cm1 3400 (OH) max 1600 (CO) RMN (D O): 1,91 (3H, s, -COCH3) 2,43 (2H, t, -COCH2CH2NH-) 3,10 (2H, m, CH2CHCOO) 3r28 (2H, t, -COCH2CHNH-) 4744 (1H, m, -CH2CHCOO) 7,07, 8,25 (1Hx2, SX2,protons du noyau imidazole) Analyse élémentaire pour (CllH1SN404)5A3(OH)4: Calculé: C 44r47, H 5,37, N 18,86 (%) Trouvé: C 44, 39, H 5r34, N 18,62 (%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (D) H N NHOCH 2CHCO O-) D: CH2C HHCOCOCH A3OH)4 (Forme L) kNI N NHCOCHvu2CH2NHCC3 Exemple 6 A une solution de 0,70 g d'isopropylate d'aluminium dans 20 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 2,76 g de N-acétyl-L-carnosine à 60 C et on agite le mélange pendant 1 heure. On ajoute 10 ml d'eau au mélange qu'on agite pendant 30 minutes jusqu'à homogénéité. Après filtration, on élimine par évaporation sous pression réduite l'alcool isopropylique et on lyophilise la solution aqueuse résiduelle pour obtenir 2,8 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N-acétyl-L-carnosine sous forme d'une poudre incolore. P-f-: 220 C (décomp.) [1]25 +22,8 (C=5%dans R2O) XKBr -.1 IRvBax cm 1 RMN (DO)ax RMN (D20O) 6: 3400 (OH), 1630 (C=O), 1390, 1300 1,63 (3H, s, -COCH3) 2,21 (2H, t, -C-CHCH2NH-) I 2r96 (2H, m, -C_2CHCOo) 3,16 (-COCH2CH2NH-) 4 44 (1H, m, -CH3CHCOO) 7,41, 8,81 (1Hx2, sx2,protons du noyau imidazole) Analyse élémentaire pour (ClllH15N404)3A2.: Calculé: Trouvé: C 47,82, H 5,48, N 20,28 (%) C 47,58, H 5,24, N 20,08(%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (F) (/ - CH2CHCOO F: HCOCHCHNHCOCHj A2 (Forme L) Exemple 7 A une solution de 1,04 g d'isopropylate d'aluminium dans 20 ml d'alcool isopropylique on ajoute 2,73 g de N-acétyl-L-carnosine, à 60 C, On obtient 2,9 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N-acétyl-L- carnosine sous forme d'une poudre incolore par la même technique que dans l'exemple 6. p.f.: 218 C (décomp.) []25:+19,6 (C=5%dans H20) IRv KBr m 1: 3400 (OH), 1630 (C=O), 1390, 1300 max 1I (D o) 6: 191 (3H, s, -COCH3) 2 1 5 2 2-,42 (2H, t, -COCH2CH2N-} 3,10 (2H, m, -CH2CHCOO) 3,32 (2H, t, COCH2CH2NH-) 4,44 (1H, m, -CH2CHCOO) 7,09, 8t32 (lHx2, sx2, protons du noyau imida: Analyse élémentaire pour (CllH15N404)2AúOH: Calculé: C 45,67, H 5y41, N 19r37 (%) Trouvé: C 45r84, H 5112, N 19r45 -(%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (G). F: CH2IHACOOrme L) G: H N NHCOCH2CH2NHCOCH3) 2AOH (Forme L) Exemple 8 A une solution de 3,13 g d'isopropylate d'aluminium dans 35 ml d'alcool isopropylique on ajoute 1,37 g de N-acétyl-L-carnosine à 60 C et on agite le mélange pendant I heure jusqu'à homogénéité, puis on ajoute 25 ml d'eau au mélange de réaction et on agite pendant 30 minutes. On évapore l'alcool isopropylique sous pression réduite et on ajoute de l'eau à la solution résiduelle. On lyophilise la solution limpide et on obtient 2,4 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N-acétyl-L-carnosine sous forme d'une poudre incolore. p.f.:280 C Ces données analytiques confirment la structure suivante (H). CH CHCOO 2i Aú (Forme L 3l fi: L NHCOCH2CH2NHCOCH3 A3(OH)8 (Forme L) Exemple 9 a) N-propionyl-L-carnosine: A une solution de 2,42 g de L-carnosine dissoute dans 13 ml d'eau, on ajoute 6,5 ml d'acétone. On ajoute ensuite goutte à goutte et simultanément à cette solution,4,14 g de chlorure de prq- pionyle et 7,6 g de triéthylamine à un débit tel que le mélange de réaction ne dépasse pas une température de 20 C et que son pH soit maintenu entre 7,0 et 7,5. Cette addition goutte à goutte nécessite environ 1 heure. Après l'addition, on évapore l'acétone sous pression réduite et on adsorbe le résidu sur une résine échangeuse fortement anionique (SA-10A) en une quantité de 130 ml. On lave la résine anionique avec de l'eau et on élue avec de l'acide acétique normal, puis on adsorbe l'éluant sur une résine échangeuse fortement cationique (SK-IB) en une quantité de 10 ml. Après lavage avec de l'eau de la résine cationique et son élution avec de l'ammoniaque à 2 %, on évapore l'éluant sous pression réduite pour éliminer la majeure partie de l'ammoniaque. On fait passer le résidu à travers 30 ml d'une résine échangeuse cationique faible (IRC50), et on distille à sec sous pression réduite la portion du résidu qui n'a pas été adsorbée pour obtenir ainsi un produit brut. La recristallisation de ce produit brut dans un mélange méthanol/acétone (2/3) donne 1,46 g de N- propionyl-L-carnosine sous forme de cristaux incolores (rendement 48 %). P.f.-:206 - 209 C (décomp.) []25 +20,40 (C=3% dansH2O) KBr -1 IRv KBx cm: 3300 (OH), 1630 (CO), 1540, 1390 max RMN (D 20): 1,06 (3H, t, J-8Hz, CH2CH3) 2,18 (2H, q, J=8Hz, -CH2CH3) 2r44 (2H, t, J=7Hz, -NHCOCH2CH2NH-) 3,14 (2H, m, -CH2CHCOO) 3r36 (2H, t, J=7, -NHCOCH2CH2NH') 4,44 (1H, m, CH2CHCOO) 7r08, 8,48 (lHx2, sx2,protons du noyau imidazole) Analyse élémentaire pour C12H18N404: - Calculé: C 51,04, H 6,44, N 19785 (%) Trouvé: C 5095, H 643, N 19,77 () Trouvé:C 50195, H 6t43, N 19,77 -(% b) A une solution de 0,8 g d'isopropylate d'aluminium dans 15 ml d'alcool isopropylique on ajoute 1,11 g de N-propionyl-L-carnosine à 60 C. On obtient 1,3 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N-propionylL- carnosine par la même technique que dans l'exemple 6. p.f.: 228 C (décomp.) [la25 +1174 (C=3%dans H20) KBr 1 IR 4KBr cm-1 3400 (OH), 1640 (C=O), 1540, 1400 max RMN tD2O) 6: 1r02 (3H, t, -COCH2CH3) 2, 11 (2H, q, -COC_2CH3) 2140 (2H, t, -COCH2CH2NH-) 3708 (2H, m, -C2CHCOO) 3r28 (2H, t, -COCH2CH.2NH-). 4144 (1H, m, -CH2CHCOO) 7-07, 8,26 (E1Hx2, sx2, protons im-idazol-e) Analyse élémentaire pour (C12H17N404)AZ(OH)2: Calculé: C 42,r10, H 5761, N 16,37 Trouvé: C 41,88, H 5,83, N 16,12 Ces données analytiques confirment la structure suivante (I). fCH2CHCOO I: AHCO CH2CH2NHCCH2H3 A(OH)2(Forme L) L U V CCgCiNCCH 2C Ij Exemple 10 A une solution de 0,72 g d'isopropylate d'aluminium dans 15 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 1,97 g de N-propionyl-L-carnosine à 60 C. On obtient 2,1 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de Npropionyl- L-carnosine sous forme d'une poudre incolore de la même façon que dans l'exemple 6. du noyau (%) (%) p.f.: 220 C (décomp.) 25 [a]25 +14750 (C=1%dansH20) KBr -1 IR VMaKBx cm 3400 (OH), 1640 (C=O), 1540 RMN (D20) 1: 1,02 (3H, t, -CH2CH3) 2,2710 (2H, q, -CH2CH3) 2,-42 (2H, t, -COCH2CH2NH-) 3r15 (2H, m, -CH2CHCOO) 3r35 (2H, t, -COCH2CH2NH-) 4,44 (1H, m, -CH2CHCOO) 7,80, 8,27 (lHx2, sx2, protons du noyau imidazole Analyse élémentaire pour (C12H17N404)2AZOH: Calculé: C 47,51. H 5,83, N 18,48.(%) Trouvé: C 47t37, H--5,78, N 18,37 (%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (J) CH2CHCOQO HN N NHCOCH2CHNHCOCH2CH3 A2OH (Forme L) Exemple 11 A une solution de 0,76 g d'isopropylate d'aluminium dans 15 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 1,75 g de N-propionyl-L-carnosine à 60 C. On obtient 1,9 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de Npropionyl- L-carnosine sous forme d'une poudre incolore de la même façon que dans l'exemple 6. P.f.: 220 C (décomp.) [a] 25: (C=1%dans H2O) IR KBr c-l: max RMN (D20) 6: (OH), 1640 (C=O), 1540, 1400 1,02 (3H, t, -CH2CH3) 2,10 (2H, g, -CHCH3) 2,42 (2H, t, -COCH2CH2NH-) 3, 13 (2H, m, -CH2CHCOO) 3,32 (2H, t, -COCH2CH2NH) 444 (1H, m, -CH2CHCOO) 7, 08, 8,27 (1Hx2, sx2, protons du noyau imidazole) Analyse élémentaire pour (C12H17N404) 5AM3(OH)4: Calculé: C 46,32, H 5,78, N 18r01 (%) Trouvé: - C 46725, H 5,72, N 17,94 (%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (K) CH2CHCoo00 K: l J' HCOCH2CH2NHCOCH2CH3I 5AA3 (OH) 4 (Forme L) K: I " NHCOCH2CH2NHCOCH2CH3 Exemple 12 a) N-heptanoyl-L-carnosine:A une solution de 2,42 g de L-carno- sine dans 13 ml d'eau, on ajoute 6,5 ml d'acétone. On ajoute ensuite 6,36 g de chlorure d'heptanoyle à cette solution et on traite le mélange de réaction de la façon décrite au paragraphe a) de l'exemple 9 pour obtenir un produit brut. La recristallisation du produit brut dans un mélange eau: acétone (1:2) donne 1,66 g de N-heptanoyl-L-carnosine sous forme de cristaux incolores (rendement 46 %). p. f.: 214 - 217 c(decomp.) [ 25 +4r7 (C=2% dans H2O) [D 2 IRvmKBr cm-1: 3290, 1635, 1530, 1400 RMN (D20) 6: 0,72 (3H, m, -CH3) 0r86' 156 (8H, m, -CH2x4) 2r06 (2H, t, J=7Hz, -COCH2CH2-) 2T35 (2H, t, J=7Hz, -NHCOCH2CH2NH) 2?94 - 3,14 (2H, m, -CH2CHCOO) 3T26 (2H, t, J=7Hz, NHCOCH2C2NH) 4r26 4t44 (1H, m, -CH2CHCOO) 7710, 8,42 (lHx2, sx2, protons du noyau imidazole) Analyse élémentaire pour C16H26N404: Calculé C 56,77, H 7r76, N 16,56 (%) Trouvé: C 56t81, H 7,85, N 16,38 (%) b) A une solution de 0,68 g d'isopropylate d'aluminium dans 15 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 1,13 g de N-heptanoyl-L-carnosine à 60 C. On obtient 1,3 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de Nheptanoyl- L-carnosine sous forme d'une poudre incolore de la même façon que dans l'exemple 6. p.f.:281 t D25 KEr IR VaBr m= +0 4a -7 -1 cm (décomp.) (C=1% dans H20) 3400 (OH>, 2930, 2860 (alkyb), 1640.-(C-0O), lR (D20 ô: 0,80 (3H, t, CH2CH3) 1,20. (8H, m, -CH2-x4) 2,12 (2H, t, -CH2C_2CO-) 2T40 (2H, t, COCH2CH2NH-) 3,07 (2H, m, -CH2CHCOO) 3,31 (2H, t, -COCH2CH2NH-) 4t44 (1H, m, -CH2CHCOO) 7r06, 8728 (lHx2, sx2, protons du noyau imidazole) Analyse élémentaire pour (C16H25N404)AZ(OH)2: - Calculé: C 48723, H 6,84, N 14,06 (%) Trouv: C 48,03, H 6r87, N 13t77 (%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (L) NHCOCH2COO H2NHCOCH3j A (OH) 2 (Forme L) RN N NHCOCH2CH2NCOC6H3 Exemple 13 a) N-benzoyl-L-carnosine: A une solution de 2,42 g de L-carnosine dissoute dans 13 ml d'eau, on ajoute 6,5 ml d'acétone. On ajoute ensuite 6,32 g de chlorure de benzoyle et on traite le mélange de réaction de la même façon qu'au paragraphe a) de l'exemple 9 pour obtenir un produit brut. La recristal- lisation du produit brut dans un mélange de méthanol et d'acétone donne 1, 69 g de N-benzoyl-L-carnosine sous forme de cristaux incolores (rendement 48 %) . P-f.: 217 - 219 C (décomp.) [a]D: +10,3 (C1--l%dans H20) KBr -1 IR vax cm a 3280, 1640, 1520, 1385 RMN (D20): 2,48 (2H, t, J=7Hz, -COCH2CH2NH-) 3r02 (2H, m, -CH2 CO00) 3T46 (2H, t, J=7Hz, -COCH2C_2NH-) t 4737 (1H, m, CH2CHCOO) 6,99 [1H, s, Droton- du noyau imidazole (position 7,1 - 7,6 (5H, m, protons du noyau benzène) 8t14 [1H, s, proton du noyau imidazole (position Analyse élémentaire pour' C16H18N404: Calculé: C 58,16, H 5,50, N 16,96 (%) Trouvé: C 58,21, H 5,65, N 16t93 (%) b) A une solution de 0,8 g d'isopropylate d'aluminium dans 15 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 1,27 g de N-benzoyl-L-carnosine à 60 C. On obtient 1,5 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N-benzoyl-L- carnosine sous forme d'une poudre incolore de la même façon que dans l'exemple 6. p.f.: 280 C 2 1 I 3707 (2H,, -CH2CHCOO) 3,55 (2H, t, -COCH2CH2NH-) 4T44 (1H, m, -CH2CHCOO) 6,99 [1H, s, proton du noyau imidazole (position 5)] 7744 (SH, m, protons du noyau benzène) 8r08 [1H, s, proton du noyau imidazole (position] Analyse élémentaire pour (C6 H17N404)Aú(OH)2: Calculé C 49,23, H 4,92, N 14r36 (%) Trouvé: C 49,18, H 4,86, N 14418 (%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (M) -- - M: f CH2CHCOo 0 0 AQ(OH)2 (Forme L) t HE C NHCOCH2CH2NHCO Exemple 14 A une solution de 0,80 g d'isopropylate d'aluminium dans 15 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 0,64 g de N-benzoyl-L-carnosine à 60 C. On obtient 0,9 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de Nbenzoyl- L-carnosine sous forme d'une poudre incolore de la même façon que dans l'exemple 6. p.f.:235 C(décomp.) * [D]25: +4T1 (C=l%dansH20) IR VD2 cm ': R (D20) 6 Analyse élémenta Calculé: Trouvé: 3400 (OH), 1630 (C=O), 1540 2?55 (2H, t, -COCH2CH2NH-) 3,10 (2H, m, -C _CHCCO) 3r56 (2H, t, COCH2CH2NH-) 4,44 (1H, m, -CH2CHCOO) 6?99 [1H, s, proton du noyau imidazole (position 5)] 7,45 (5H, m, protons du noyau benzène) 8708 [1H, s, proton du noyau imidazole (position 2)] Lire pour (C16H17N404)A2 (OH)5 C 41,03, H 4,74, N 11,96 (%) C40,88,-H 4,67, N 11,89 (%) Ces données analytiques confirment la structure suivante (O). o: L or CH2C coo O-: Ao 2 -CzHO2 '(OH)5 r2- N EnCOCE2C2NHC (Forme L; Exemple 15 a) N-(o-méthoxy)benzoyl-L-carnosine: A une solution de 2,42 g de Lcarnosine dissoute dans 13 ml d'eau, on ajoute 6,5 ml d'acétone. On ajoute ensuite 7,67 g de chlorure d'o-méthoxybenzoyb et on traite le mélange de réaction de la même façon qu'au paragraphe a) de l'exemple 9 pour obtenir un produit brut. Ce produit brut, hautement hygroscopique, est lavé ensuite avec de l'éther pour obtenir 1,54 g de N-(o-méthoxy) benzoyl-L-carnosine sous forme de cristaux incolores (rendement: 40 %). p.f.: 203 C (decomp.) [C]25 +7 6 (C=-1%dans H2O) IR v KBr cm 1 max RMN (CD30D) 6:. 3380, 1630. 2r56 (2H, t, J=7Hz, -COCH2CH2NH-) 3716 (2H, m, -CCHCOO)! 3716 C2H, m, Cl_2CHCO0) 3,60 (2H, t, J=7Hz, -COCH2CH2NH-) 3t86 (3H, s, -OCH3) 4,55 (lH, m, -CH2CHCOO) 6785 - 7r85 (5H, m,protons.du noyau benzène et proton du noyau imidazole) 8r33 (1H, s, proton du noyau imidazole) Analyse élémentaire pour C17H20N405:' Calculé: Trouvé: C 56,65, H 5,60, N 15?55 (%) C 56,61, H 5758, N 15,61 (%) b) A une solution de 0,68 g d'isopropylate d'aluminium dans 15 ml d'alcool isopropylique on ajoute 1,20 g de N-(o-méthoxy) benzoyl-L- carnosine à 60 C. On obtient 1,40 g (rendement quantitatif) d'un sel d'aluminium de N- (o-méthoxy)benzoyl-L-carnosine sous forme d'une poudre incolore de la même façon que dans l'exemple 6. p. ú:280 C Ces données analytiques confirment la structure suivante (N). N: m ^ CH2CECOO CH30A A OH) (Forme L) RN EwN NHCOCH2CH2NHCO_ AJ Exemple 16 Préparation: I g d'un médicament contre l'ulcère des voies digestives pré- paré sous forme de granulées et contenant les ingrédients suivants: Ingrédients Composé E * Sucre de lait Amidon de mais Quantités/g mg 400 mg 400 mg TOTAL: 1 000 mg * Le composé E est le même que défini plus haut. REVENDICATIONS 1. Sel d'aluminium d'une N-acylcarnosine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) CH2CHCOO Am() NHCOCH2CH2NHCOR ( dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un groupe alcoxy inférieur,. est un nombre entier de I à 5, m est un nombre entier de I à 3 et n représente 0 ou un nombre entier de 1 à 8. 2. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que = 1, m = 1 et n = 2. 3. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que = 1, m 2 et n-= 5. 4. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que Q = 1, m 3 et n = 8. 5. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qued = 2, m = et n = 1. 6. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que Q = 3, m 1 et n = zéro. 7. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que Q = 5, m= 3 et n= 4. 8. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R repré- sente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone. 9. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R repré- sente le radical méthyle. 10. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acyl- carnosine est sous forme L. Il. Procédé de préparation d'un sel d'aluminium de N-acylcarnosine de formule (I) telle que définie dans l'une quelconque des revendications I à 10, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une N-acylcarnosine de formule (II) my CH2CHCOOH UIN N NHCOCIH2CH2NHCOR dans laquelle R est tel que défini plus haut, avec un alcoolate d'aluminium en présence d'un solvant, puis à éliminer du milieu de réaction, le solvant et les alcools formés à titre de produits secondaires. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'alcoolate d'aluminium est choisi parmi le méthylate, l'éthylate, l'isopro- pylate, le t-butylate et le cyclohéxylate d'aluminium. 13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol et les mélanges de ceux-ci. 14. Procédé selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre la température ambiante et 80 C. 15. Procédé de préparation d'un sel d'aluminium de N-acylcarnosine de formule (I) telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une acylcarnosine de for- mule (II) telle que définie dans la revendication 11, avec un sel minéral d'aluminium, puis à séparer, à l'aide d'une résine échangeuse le produit re- cherché du mélange de réaction. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le sel minéral d'aluminium est choisi parmi les sels d'aluminium de l'acide sulfurique, de l'acide nitrique et de l'acide chlorhydrique. 17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce que ladite résine échangeuse est une résine échangeuse anionique faiblement basi- que. 18. Procédé selon la revendication 15 ou 17, caractérisé en ce qu'on utilise la résine échangeuse en une proportion double ou triple de l'é- quivalent de l'acylcarnosine. 19. Médicament d'inhibition des ulcères des voies digestives, caractérisé en ce qu'il comprend une dose efficace d'un sel d'aluminium de N-acylcarnosine tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10.