Brevet FR2470123A1 — publié le 19810529

-- 1 -- Les prostaglandines sont un groupe d'acides gras qu'on trouve dans de nombreux tissus et organes chez les hommes et les animaux. Le squelette de base des prostaglandines naturelles est constitué de 20 atomes de carbone qui sont sous la forme d'un noyau à 5 chaînons avec deux chaînes latérales linéaires voisines. Les effets pharmacologiques des prostaglandine couvrent entre autres les domaines de la reproduction, du tonus musculaire bronchique, de la pression sanguine et de la gastro-entérologie. Les propriétés pharmaco- logiques des prostaglandines naturelles sont l'objet de nombreux articles d'ensemble, par exemple NoH. Andersen et PoWo Ramwell dans Arch Internal Med. 133, 30 (1974); R.Lo Jones dans Pathobiology Ann 1972, 359; Jo Pike dans Scient. American 225, 84 (1971) ou M.P.L. Caton dans Progress in Med. Chem. 8, éd. Butterworth, London, 1971. La synthèse des analogues non-naturels des acides prostanolques dans lesquels les différents effetE pharmacologiques des prostaglandines naturelles sont différenciés, acquiert une importance croissante. L'invention a pour objet des composés répon- dant à la formule I O RVl CHO dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C8 ou un radical phényle, qui peut être substitué de 1 à 3 fois par un halogène, un radical alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4o - 2 - Parmi les substituants R, on préfère en particulier les radicaux suivants: un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C1-C6, en particulier méthyle, éthe, n-propyle, n-butyle et n-hexyle, un radical alkyle ramifié en C2-C6, en particulier 2-propyle et 2-butyle, un radical cycloalkyle en C3-C6, en particulier cyclo- pentyle et cyclohexyle, un radical phényle, un radical phényle substitué par un ou deux halogènes, en particulier le chlore, tels qu'un radical 2-chlorophényle, 2,6- dichlorophényle, un radical phényle substitué par un, deux ou trois groupes méthyle, en particulier le 2,3- diméthylphényle et le 2,4,6-triméthylphényle ainsi qu'un radical phényle substitué par un, deux ou trois groupes méthoxy, en particulier le 2,4-diméthoxyphényle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce qu'il consiste à: a) convertir l'aldéhyde de formule II CHO en un acétal de formule III 251 % (III) CH/ 1OR2 OR dans laquelle R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un radical alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou R2 et R3 forment ensemble un groupe -(CH2)n, avec n = 2 à 4, b) soumettre l'acétal de formule III ainsi obtenu à une aminolyse avec une amine de formule IV R -NH2 IV - 3 - dans laquelle R1 a la signification indiquée pour la formule I, pour obtenir un hydroxyamide de formule V HO- ' CONHR1 OR2 u 1V FI OR3 (V) dans laquelle R1 a la signification indiquée pour la formule I et R et R3 ont les significations indiquées pour la formule III, c) oxyder l'hydroxyamide de formule V ainsi obtenu en un cétoamide de formule VI __'- CONHR1 OR O OR3 dans laquelle R1 a la signification indiquée pour la formule I et R et R ont les significations indiquées pour la formule III, d) convertir le cétoamide de formule VI en son hydroxy- lactame isomère de formule VII RiA (II HO OR2 HO OR3 dans laquelle R1 a la signification indiquée pour la formule I et R et R ont les significations indiquées pour la formule III, e) faire réagir l'hydroxylactame de formule VII, le cétoamide de formule VI ou un mélange du cêtoamide de formule VI et de l'hydroxylactame de formule VII avec un mercaptan de formule VIII 4 --- HS-R VIII dans laquelle R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 470.123 - 4 - atomes de carbone ou un radical phényle, pour obtenir un thioéther de formule IX R1 A R24- S (Dp2 CH OR (IX) OR3 dans laquelle-R a la signification indiquée pour la formule I, R2 et R3 ont les significations indiquées pour la formule III et R. a la signification indiquée pour la formule VIII, f) réduire le thioéther de formule IX en un lactame de formule X -, JCH OR2 OR3 (X) dans laquelle R1 a la signification indiquée pour la 2 3 formule I et R et R ont les significations indiquées pour la formule III et g) convertir le groupe acétal dans le lactame de formule X en un groupe aldéhyde. Pour préparer l'aldéhyde Il utilisé comme substance de départ dans le procédé selon l'invention, on peut appliquer le procédé décrit dans J. Org. Chem. 43 (16) 3240 (1978). Pour l'acétalisation des composés de formule II, on peut utiliser des alcools ou des diols qui réagissent dans un solvant inerte tel que par exemple le benzène, le toluene ou le tétrachlorure de carbone, en ajoutant une quantité catalytique d'acide. Les acides appropriés sont des acides minéraux dilués ou des acides organiques, par exemple l'acide p- toluene sulfonique, l'acide oxalique ou l'acide acétique. Mais on peut également faire réagir des composés de formule II avec un ester d'un acide ortho-alcanolque pour obtenir un alcool -5- correspondant, en catalysant la réaction par un éthérat de trifluorure de bore. En général, il est avantageux de purifier à ce stade par chromatographie les acétals protégés de formule III ainsi obtenus. Les composés de formule III peuvent être transformés par des amines de formule IV en des hydroxyamides de formule V. Ces réactions ont lieu soit dans l'amine correspondante servant de solvant, soit dat des solvants inertes tels gque des alcools, l'eau, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le xylène, à des températures comprises entre 30 et 180 C. Dans le cas d'amines à bas point d'ébullition, la réaction est conduite avantageusement dans un autoclave. L'oxydation des hydroxyamides de formule V ainsi obtenus, en les cétoamides de formule VI peut êtri réalisée avec des oxydants tels que le trioxyde de chrome/sulfate de diméthyle, le trioxyde de chrome/ pyridine, le chlorochromate de pyridinium, le dichromat de pyridinium, le mélange trioxyde de chrome/acide sulfurique/eau, dans des solvants inertes tels que le diméthyl formamide, le chlorure de méthylène ou l'acéto à des températures comprises entre -30 et +40 C. Un mode de mise en oeuvre préféré du procédé consiste à dissoudre un composé de formule V à 0 C dans le chlorur de méthylène, à ajouter 2 à 3 équivalents de dichromate de pyridinium et à agiter la solution à la température ambiante. Les cétoamides de formule VI sont avantageu- sement purifiés par chromatographie. Les cétoamides de formule VI sont en équili tautomère avec leurs isomères cycliques, les hydroxylact de formule VII. Ces équilibres sont connus dans la littérarure, voir par exemple Chem. Ber. 103, 3205 (19 Si on dissout les cétoamides de formule VI dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le chlorofo: ou le chlorure de méthylène, et qu'on laisse la soluti 24701.23 - 6 - entre 20 et 40 C, en 2 heures à 4 semaines on obtient les hydroxylactames de formule VII. Ces hydroxylactames de formule VII, les cétoamides de formule VI ou des mélanges de ces deux constituants peuvent réagir avec des mercaptans de formule VIII et le chlorotriméthylsilane dans des solvants inertes, tels que par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le toluene ou le diméthoxy- éthane, en formant des thioéthers de formule IX. La réaction est conduite à une température comprise entre - et 100 C, avantageusement en présence d'une base organique, telle que par exemple la pyridine ou la triéthylamine ou le 1,4-diazabicycloZ4.3.07nonène-5 (DBN). Le thioéther de formule IX est réduit par l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que par exemple Pd/C, le nickel Raney ou NiC12/NaBH4 dans un alcanol inférieur tel que par exemple le méthanol, l'éthanol, le butanol tertiaire ou l'isopro-.: panol ou encore dans l'acétone. Par chauffage entre 50 et 90 C, on obtient - les lactames de formule X. Le groupe acétal dans les composés de formule X peut être séparé soit par transacétalisation en présence d'un grand excès d'une cétone d'une façon -- connue en soi, soit par hydrolyse modérée catalysée par un acide, par exemple dans des mélanges alcool inférieur - eau. Comme acides appropriés, on peut utiliser des acides minéraux ou des acides organiques tels que l'acide p-toluene sulfonique, l'acide oxalique ou l'acide acétique. Par le procédé selon l'invention, on peut, en dehors des composés cités dans les exemples, prépa- rer également les composés suivants: - le N-méthyl-2-aza-3-oxo-bicyclo/3.3.07octan-6- carbaldéhyde - le N-éthyl-2-aza-3-oxo-bicyclo/3.3.07octan-6- carbaldéhyde - 7-- - le N-propyl-2-aza-3-oxo-bicyclo/3.3.07octan-6- carbaldehyde - le N-butyl-2-aza-3-oxo-bicycloZ3.3.07octan-6- carbaldéhyde - le N-hexyl-2-aza-3-oxo-bicycloL.3.3o07octan-6- carbaldéhyde - le N-iso-propyl-2-aza-3-oxo - bicycloZ3.3.07/octan-6- carbaldéhyde - le N-iso-butyl-2-aza-3-oxo - bicycloZ3.3.07octan-6- carbaldéhyde - le N-cyclopentyl-2-aza-3-oxo-bicyclo/3.3.07octan-6- carbaldéhyde - le N-cyclohexyl-2-aza-3-oxo-bicycloZ3.3.07octan-6- carbaldéhyde - le N-phényl-2-aza-3-oxo-bicyclo/3.3.07octan-6- carbaldéhyde - le N-(2-chlorphényl)-2-aza-3-oxo-bicycloZ5o3.07octan- 6-carbaldéhyde - le N-(2,6-dichlorphényl)-2-aza-3-oxo-bicyclo/3.3.07- octan-6-carbaldéhyde - le N-(2,3-diméthylphényl)-2-aza-3-oxo-bicycloZ3.3.o7- octan-6-carbaldéhyde - le N-(2,4,6-triméthylphényl)-2Z-aza-3-oxo-bicycloZ3.3.0/7- octan-6-carbaldéhyde - le N-(2,4-diméthoxyphényl)-2-aza-3-oxo-7-bicyclo/3.3 o07- octan-6-carbaldéhyde. Le procédé selon l'invention se- caractérise par une méthode modérée inconnue jusqu'à présent, pour convertir un groupe lactone en un groupe lactame. Les composés obtenus par le procédé de l'invention sont utilisables comme substances de départ pour la synthèse de prostaglandines et de prostacyclines contenant de l'azote, qui de leur côté peuvent être utilisées comme médicaments. 2470123. - 8 - EXEMPLE 1 2-Oxa-3-oxo-6-diméthoxyméthyl-bicycloL3.3.07octane. On agite pendant une nuit à la température ambiante 8,3 g (0,54 mole) d'aldéhyde II, dans 50 ml de méthanol absolu, avec 16,5 ml d'ester triméthylique de l'acide orthoformique (16 g, 0,15 mole) et 0,5 ml d'étherat de trifluorure de bore. On chasse le solvant à la température ambiante sur un évaporateur rotatif, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave à neutralité avec une solution saturée de NaHCO3. On extrait la phase aqueuse avec l'acétate d'éthyle et on sèche les phases organiques combinées sur MgSO4. On retire le solvant et on filtre l'huile restante sur une petite colonne de gel de silice (0,2 - 0,5 mm, éluant: acetate d'éthyle). Rendement: 7,6 g (70,5%). RMN (CDC13): ppm: 4,8 - 5,1, m, 1H (O=C-O-C-H), 4,15,- d, 1H (CH-(OCH3)2), 3,3, d, 6H (OCH3) IR (film): cm-1 ' 1780 (C=O lactone). EXEMPLE 2 (l-Hydroxy-3-diméthoxyméthyl-cyclopentyl -2)-acétamide. On dissout 7,0 g de l'acétal de l'exemple 1 dans 50 ml de méthanol et 50 ml d'ammoniac liquide et on chauffe la solution obtenue dans un autoclave à C pendant 18 heures. Lorsque la réaction est termi- née, on élimine le méthanol et on filtre le résidu sur une petite colonne de gel de silice (0,2 - 0,5 mm, éluant: chlorure de méthylène/méthanol 10:1). Rendement: 6,1 g (80%). RMN (CDC13):'ppm: 6,45, 6,7, s (large), 2H (CON IR (film): cm -1 IR (film) : cm 4,0 - 4,3, m, 3H (CH-(OCH3)2, CH-OH), 3,3, d, 6H (OCH3) 3500 - 3000 (large, NH,OH1), 1670 (C=O amide). H2), -9 EXEMPLE 3 (1-Oxo-3-diméthoxyméthyl-cyclopentvl-2)-acétamide. On dissout 6,0 g d'hydroxyamide de l'exemple 2 (27,74 mmoles) dans 5 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0 C. On ajoute à la solution obtenue 20,9 g de dichromate de pyridinium (55,49 mmoles) et on agite pendant 30 minutes à 0 C. Apres avoir supprimé le refroidissement on continue à agiter à la température ambiante pendant 5 heures. On ajoute 5 ml d'eau, on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits avec une solution de NaCl saturée et on concentre. Le cétoamide peut être purifié par chromatographie sur du gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/méthanol 8:1). Rendement: 4,5 g (75%). RMN (CDC13):b ppm: 5,7 - 6,1, m, 2H (NH), IR (film) cm-1 IR (film):cm 4,1 - 4,3, m, 1H (CH-(OCH3)2 3,35, s, 6H, (OCH3) : 3200 (large, NH) 1745 (C=O, noyau à cinq chaînons) 1670 (C=O amide). EXEMPLE 4 l-Hydroxy-2-aza-3-oxo-6-diméthoxyméthyl-bicycloL.3.07- octane. On dissout 4,5 g du cétoamide de l'exemple 3 dans 5 ml de méthanol et on laisse reposer la solution à la température ambiante. On chasse le méthanolo Ainsi on obtient une huile incolore. Rendement: 4,5 g (100%). RMN (CDC13): ppm: 5,8 - 6,25, m, 1H (NH), 4,1 - 4,3, m, 1H (CH-(OCH3) 3,3, s, 6H (OCH3) IR (film): cm: 3500 (large, OH), 3200 (large, NH) 2) i 1680 (C=O lactame). EXEMPLE 5 1-Phénylthio-2-aza-3-oxo-6-diméthoxyméthyl-bicyclo.3o3. octane.- On ajoute lentement goutte à goutte 3,26 g 2470123 1 - 10 - (30 mmnnoles, 3,81 ml) de triméthylchlorosilane à une solution de 4,5 g de l'hydroxylactame de l'exemple 4 (20,9 mmoles) et de 2,42 g de thiophénol (22 mmoles, 2,24 ml) dans 10 ml de pyridine/chlorure de méthylène (v:v 1:1). On chauffe la solution sous reflux pendant heures (température du bain 70 C). On essore le chlorhydrate de pyridinium qui a précipité et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur MgSO4 et on concentre. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/méthanol 8:1). Rendement: 4,5 g (70%. RMN (CDC13): ppm: 7,7 - 7,95, m, 1H (NH), 7,0 - 7,6, m, 5H (aryl), 4,1 4,3, m, 1H (CH-(OCH3)2) 3,3, s, 6H, (OCH3) -1 IR (film): cm: 3200 (large NH), 3060 (CH aryle) 1680 (C = O lactame). EXEMPLE 6 2-Aza-3-oxo-6-diméthoxyméthyl-bicyclo/3.3.07octane. On chauffe sous reflux 4,5 g du thioéther de l'exemple 5 pendant 30 minutes avec environ 90 g de nickel Raney dans 100 ml de tert.butanol. On filtre la solution obtenue sur du célite et on lave soigneu- sement avec du méthanol. On concentre le filtrat et on filtre le résidu sur une petite colonne de gel de silice (éluant: chlorure de méthylène/méthanol 10:1). Rendement: 2,33 g (80%). RMN (CDC13): ppm: 6,8 - 7,0, m, 1H (NH), 3,9 - 4,2, m, 1H (O=C-N-C-H) 4,1 - 4,3, m, 1H (CH-(OCH3)2), 3,3,- s, 6H (OCH3) -1 IR (film): cm: 3200 (large, NH), 1680 (C=O lactame). EXEMPLE 7 2-Aza-3-oxo-bicyclo/3.3.0-/octane-6-carbaldéhyde. On agite à la température ambiante 2,33 g de l'acétal - i1 - de l'exemple 6 dans 10 ml de chloroforme et 1 ml d'isopropanol avec 0,4 ml d'acide chlorhydrique - concentré. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 10 ml d'eau. On sépare la phase organique, on lave à neutralité avec une solution de bicarbonate, on sèche sur MgSO4 et on concentre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice (-éluant: acetate d'éthyle/méthanol 8:1). Rendement: 1,29 g (72%). RMN (CDC13): ppm:- 10,2, d, 1H (CHO), 6,6 - 6,8, m, 1H (NH), 3,9 - 4,2, m, 1H (O=C-N-C-H) -1 IR (film): cm: 3200 (large, NH) 1735 (CHO), 1680 (C = O lactame). 24701:23 - REVENDICATIONS - 1 - Composés de formule RVi CHO dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène,-un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C8 ou un radical phényle, qui peut être de 1 à 3 fois substitué par un halogène, un radical alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4. 1 4 1 4' 2 - Procédéde préparation des composés de formule géné- IO rale I 0. RV OH (I) Et - - CHOI -.. dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéai- re ou ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical I5 cycloalkyle en C3-C8 ou un radical phényle, qui peut être substitué 1 à 3 fois par un halogène, un radical alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, caractérisé en ce qu'il. consiste à convertir le groupe acétal dans un lactame de formule X OR2 X) CH OR3. dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéai ou ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C8 ou un radical phényle, qui peut être substitué de 1 à 3 fois par un halogène, un radical alky en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un radical alkyle à chaîne droite en Cl-C5 o R et R3 forment ensemble un groupe -(CH2)n-avec n = 2 à 4, en un groupe aldéhyde, IO 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on convertit le groupe acétal dans le lactame de formule générale X en un groupe aldéhyde par transacétalisation en présence d'un grand excès d'une cétone ou par hydrolyse modé- rée catalysée par un acide. I5 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que lon réalise l'hydrolyse dans un mélange d'un alcanol inférieur et d'eau en présence d'un acide minéral ou organic - Procédé de préparation des composés répondant à la formule I, caractérisé en ce qu'il consiste à a) convertir l'aldéhyde de formule II C II i 0CHO en un acétal de formule III C ooR2 III OR3 dans laquelle R2 et R3 sont identiques ou différents et repré- sentent un radical alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou R et R3 forment ensemble un groupe -(CH2)n- avec n = 2 à 4, b) soumettre l'acétal de formule III ainsi obtenu à unE aminolyse avec une amine de formule IV R -NH2 IV dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule I, pour obtenir un hydroxvamide de formule V HO- _ CONHR1 OR2 V H OR3 dans laquelle R1 a la signification indiquée pour la formule I et R et R ont les significations indiquées pour la formule III, c) oxyder l'hydroxyamide de formule V ainsi obtenu en un cétoamide de formule VI -__-CONHR1 IO>- OR2 VI oR3 dans laquelle R1 a la signification indiquée pour la formule I et R et R ont les significations indiquées pour la formule III, d) convertir le cétoamide de formule VI en son hydroxy- I5 lactame isomère de formule VII Ri : / VII HO t OR2 COR3 dans laquelle R1 a la signification indiquée pour la formule I et R et R3 ont les significations indiquées pour la formu- le III, e) faire réagir l'hydroxylactame de formule VII, le céto- amide de formule VI ou un mélange du cétoamide de formule VI et de l'hydroxylactame de formule VII avec un mercaptan de formule VIII HS - R4 VIII dans laquelle R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, pour obtenir un thio- éther de formule IX 247012: R4-Sx S R X IX lt Q CH. OR2 CH OR3 dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule 2 3 I, R et R ont les significations indiquées pour la formule III et R a la signification indiquée pour la formule VIII, f) réduire le thioéther de formule IX en un lactame de IO formule X C OR2 C'.' CH OR3 dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule Iet R2et R ont les significations indiquées pour la formule III et I5 g) convertir le groupe acétal dans le lactame de formule X en un groupe aldéhyde.