Brevet FR2465739A1 — publié le 19810327

La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines et leurs sels pharmaceutiquement accep- tables, et un procédé pour préparer ces composés et sels. En particulier, l'invention concerne des céphalos- porines répondant aux formules I et II, ci-après, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et des procé- dés pour préparer ces composés ou sels. Les composés du type céphalosporine présentent des activités antibactériennes et de nombreux dérivés de ceux-ci ont été préparés jusqu'à présent. Certaines des cphalosporines, telles que la céphalotine, la céphalexine, la céfazoline, la céphalo- ridine, etc., sont utilisées en thérapeutique comme d'excellents agents antibactériens. Récemment, une recherche a été effectuée sur les céphalosporines en vue de mettre au point un composé utilisable contre les bactéries Gram-négatives,en parti- culier Pseudomonas aeruginosa, et les bactéries qui possèdent une lactamase. Cependant, très peu de cépha- losporines présentent une activité antibactérienne satisfaisante contre ces bactéries. Des composés ressemblant à ceux de l'inven- tion sont décrits dans le Journal of Antibiotics. Vol. 32, n 6, page 621 (1979), mais ils ne présentent pas une activité antibactérienne satisfaisante contre ces bactéries. L'un des buts de cette invention est de fournir une céphalosporine répondant à la formule I. R2 R1 iCONHCHCONH _ S 1 O CH2-S-R5 R3 COOH ") C() dans laquelle R1 et R2,qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 repré- sente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5 repré- sente: N N N - N N- N N N R6 6N6 S0 t' AN R6 O| R6,,6 R7 H N-N Nt ou R6 N R6 i6 R % R8 o "6 est l'hydrogène, un groupe alk'le in- férieur, un groupe aminoalkyle, un groupe aminoaralkyle, un groupe -(CH2) n-SO3Nay ou un groupe -(CH2)nCOR9 o R9 est un groupe hydroxyle, un groupe OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy ou un groupe /R10 -N (o R10 et Rl qui peuvent étreidentiques ou R10 l Rll différents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle); et nest 0 ouun entierde 0 à 4]; R7 est l'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur; un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué; R8 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou- un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre but de l'invention est de fournir une céphalosporine répondant à la formule II. R2 R / / CONH-CHCONHS O N. CH 2-R5' R3 COOH R4 (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, R5 représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre but de l'invention est de fournir des procédés de préparation de céphalosporines répon- dant aux formules I et II. Dans les formules I et II,R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représen- ter l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur en C1 à C5 (tel que méthoxy, etc.), ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué (dans lequel la partie alcoxy est en C1 à C3, et le substituant comprend un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur en C1 à C5) (tel qu'un groupe phénylméthoxy, diméthoxy- benzyloxy, etc.). Dans les formules I et II, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C5 et R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle. Dans la formule I, R5 représente: N N N -N N N I I S 6 X I R6 * v R6 XE R7 H N -N NN-N I Il tN ou R6 N R 6 R6 R o R6 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, un groupe aminoalkyle en C1 à C4, un groupe aminoaralkyle en C7 à C10, un groupe (CH2)n-SO3Na, ou un groupe -(CH2)n COR9 [o R9 est un groupe hydroxyle, un groupe.OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy en C1 à C5, ou un groupe RN 10 Rll (o R10 et Rll qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1 C5), et nest 0 ouunentierde 0 à 43; R7 est l'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur en C1 à C5, un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué en C6 à C10; et R8 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C à C5. Dans la formule II, R5, représente l'hydro- gène ou un groupe alcanoyloxy inférieur en C2 à C6; Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables des céphalosporines répondant aux formules I et II, on citera des sels de métaux alcalins tels que le sel de sodium, et le sel de potassium, et divers sels d'amine tels que la triéthylamine. Les composés répondant aux formules I et II de l'invention peuvent se préparer par divers procédés, qui sont illustrés ci-dessous. En particulier, il est fourni un procédé de préparation d'un composé répondant à la formule II. R2 R1 " CONH-CHCONH S CH-R' n3 COOH R4 CII) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R' ont tous la même signification que ci-dessus, dans 1 equel un composé répondant à la formule III NH2-CHCONH- - S O, N +CH2-R5' (III) COOH R4 dans laquelle R4 et R ont chacun la même signification que ci-dessus, ou un composé dans lequel le groupe fonc- tionnel (c'est-à--dire le groupe carboxyle) du composé répondant à la formule III est protégé,est mis à réagir avec un composé répondant à la formule IV R2 R _ COOH (IV) N I O R3 dans laquelle R1, R2 et R3 ont tous la même significa- tion que ci-dessus, ou avec un composé dans lequel une partie ou la totalité des groupes fonctionnels (par exemple des groupes hydroxyle présents dans R1 et R2) du composé répondant à la formule IV sont protégés. Le procédé décrit ci-dessus met en jeu la formation d'une liaison -CONH(liaison peptidique) obtenue en soumettant le groupe carboxyle du composé répondant à la formule IV et le groupe amino du compose répondant à la formule III à une condensation avec déshydratation. Ce type de réaction est communément utilisé pour faire la synthèse de polypeptides ou pour acyler le groupe amino aux positions 6 et 7 des pénicilli- nes et des céphalosporines. Dans le procédé de l'invention, on peut aussi utiliser un dérivé comprenant un subs- tituant réactif sur le groupe carboxyle du composé répondant à la formule IV. Comme exemples courants de ces dérivés réactifs, on citera des halogénures d'acides (par exemple un chlorure d'acide), des anhydrides mixtes acides d'acides organiques (par exemple d'un acide carboxylique) et d'acides minéraux (par exemple de l'acide sulfurique et de l'acide phosphorique), des "esters actifs" aynt un électron attractif, des radicaux alcool ou des radicaux phénol, des thioesters actifs, des amides actifs, et des "pseudo halogénures" tels que des azides et des sulfonates d'acides. Divers types d'agents de condensation avec déshydratation peuvent être utilisés pour former la liaison peptidique désirée après formation de dérivés actifs sur le groupe carboxyle ou de dérivés ayant un groupe amino activé. On peut utiliser par exemple des carbodiimides, des alcoxyacéty- lènes, le réactif de Woodard, l'amide de l'acide phos- phorique ou le cyanure phosphorique, des phosphites organiques et des anhydrides phosphoreux, des pyrophospha- tes organiques, des halogénures de phosphites organiques, des halogénures phosphoreux et d'autres agents déshydra- tants qui sont communément utilisés dans la technique. Ces réactifs peuvent être mis à réagir avec un composé aminé pour être acylés en même temps que l'acide carboxy- lique en présence ou en l'absence d'une base. Dans la réaction de formation de la liaison peptidique, on utili- se généralement un solvant tel que l'eau, un solvant organique contenant ou non de l'eau, ou un solvant orga- nique aprotique, à raison d'une ou deux moles par mole du composé aminé utilisé pour acyler ces dérivés réactifs d'acide carboxylique. La température de réaction peut être dans l'intervalle de -50 à 100 C, et la durée de réaction peut être dans l'intervalle d'environ plusieurs dizaines de minutes à six heures. D'autres conditions de réaction appropriées peuvent être utilisées, suivant le type et la réactivité des réactifs, l'échelle de la réaction, le type de solvant utilisé etc. Apres la réaction, le composé est séparé et recueilli par un procédé classique tel que décrit par exemple dans Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology, Chapitres 4 à 6, Academic Press (1972). Le composé répondant à la formule II obtenu par la réaction de formation de la liaison peptidique ci-dessus est en lui-même un agent antibactérien inté- ressant. Mais si un composé répondant à la formule II, dans laquelle R' est un groupe alcaeoyloxy, est intro- duit dans le corps humain ou vient au contact de bac- téries, le groupe alcanoyloxy est hydrolysé par une estérase, et le composé est aisément transformé en une substance possédant une activité antibactérienne inférieure. Par conséquent, le composé peut être stabi- lisé vis-à-vis de l'action de décomposition de l'esté- rase, et son activité antibactérienne être augmentée en remplaçant le groupe alcanoyloxy par un groupe thio hétérocyclique par le procédé suivant. On peut préparer un composé répondant à la formule I R R1 CONH- HCONH-1S N1 Z R3 COOH R4 (I) dans laquelle les groupes R1 à R5 ont la même signifi- cation que ci-dessus, par un procédé consistant à faire réagir un composé répondant à la formule II dans laquelle R' est un groupe alcanoyloxy inférieur, avec un composé thïol hétérocyclique répondant à la formule V HS-R5 (V) dans laquelle R5 a la même signification que ci-dessus. La réaction ci-dessus met en jeu une réaction de substitution du groupe alcanoyloxy tel que le groupe actoxy lié à la position allvlique avec un thiol, et cette réaction de substitu- tion est couramment utilisée dans la préparation des céphalosporines. La réaction est généralement effectuée en utilisant 1 à 1,5 mole du thiol par mole du composé à substituer (par exemple un composé répondant à la formule II), dans un milieu réactionnel tel que l'eau ou un solvant organique contenant de l'eau, à un pH d'environ 5 à 7 et à une température comprise entre la température ambiante et environ 80 C. Dans la plupart des cas, la réaction est pratiquement complète en une durée allant de plusieurs heures à dix heures ou davan- tage. Pour l'ajustement du pH, on utilise en général des bases minérales telles que des alcalis caustiques, des carbonates alcalins, des bicarbonates alcalins et des phosphates alcalins. Apres la réaction, le composé final est isolé sous la forme d'un acide libre ou d'un sel par un procédé classique tel que décrit par exemple dans Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Bio- logy. Dans les deux procédés de l'invention ci-dessus, c'est-à-dire la réaction de formation de la liaison peptidique et la substitution d'un groupe alcanoyloxy par un thiol hétérocyclique, si des groupes fonctionnels tels que des groupes hydroxyle, carboxyle, mercapto et amino sont présents dans les composés répondant aux formules II, III et IV, ils peuvent être protégés par des procédés de protection connus si nécessaire, et les groupes protecteurs sont éliminés après la réaction si nécessaire. Ces procédés de protection et d'élimina- tion des groupes protecteurs sont décrits par exemple dans Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biolo- gy, chapitres 4 à 6, Academic Press (1972). La présente invention fournit aussi un procédé de préparation d'un composé répondant à la formule I, selon lequel on fait réagir un composé répondant à la formule III NH2-CHCONH.-S"" > N. CH2-R5' III) 159 COOH R4 dans laquelle R4 a la même signification que ci-dessus et R représente un groupe alcanoyloxy inférieur, et le groupe fonctionnel (c'est-a-dire le groupe amino) du composé répondant à la formule III est protégé, avec un composé répondant à la formule V HS-R5 (y dans laquelle R5 a la même signification que ci-dessus, pour former un composé répondant à la formule VI NH2-CHCONH S 0 O^" N CH2-S-R5 (VI) /9 COOH R4 dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que ci- dessus, et le groupe amino du composé répondant à la formule VI est protégé; et, après avoir éliminé les groupes protecteurs par le procédé décrit par exemple dans Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology, on fait réagir le com- posé répondant à la formule VI avec un composé IV ayant un groupe carboxyle réactif, ce composé IV répondant à la formule: R R1 ' COOH (IV) l O R3 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, ou un composé dans lequel les groupes fonctionnels du composé répondant à la formule IV (par exemple des groupes hydroxyle présents dans R1 et R2) sont protégés; puis, si on le désire, on élimine les groupes protecteurs des groupes fonctionnels (c'est-à-dire des groupes hydroxyle). Les composés répondant aux formules I et II de l'invention peuvent également se préparer par le procédé suivant: 1) On fait réagir un composé répondant à la formule VII Hi S N CH2-R5' (VII) COOH dans laquelle R5 représente un groupe alcanoyloxy in- férieur, et dont le groupe carboxyle est protégé,avec un composé répondant à la formule VIII R2 R I \ I CONH-CHCOOH (VIII) ON 9 R 3 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que cidessus, ou un dérivé réactif sur le groupe carboxyle du composé répondant à la formule VIII (par exemple un halogénure d'acide ou un anhydride mixte d'acide etc.), dans les mêmes conditions réactionnelles que pour la réaction de formation de la liaison peptidique décrite ci-dessus,-et on élimine ensuite le groupe pro- tecteur, ce qui conduit à un composé répondant à la formule II. Si R' dans la formule II est un groupe alcanoyloxy, le composé répondant à la formule II est mis à réagir avec un thiol hétérocyclique répondant à la formule V pour former un composé répondant à la formule I. Le dernier stade de la substitution par un thiol hétérocyclique est effectué dans les mêmes con- ditions réactionnelles que pour la réaction entre le composé répondant à la formule II et le composé répon- dant à la formule V tel que décrit ci=dessus. 2) On met à réagir un composé répondant à la formule VII H NS H2N S CH2-R5' (VII) COOH dans laquelle R5' est un groupe alcanoyloxy inférieur, avec un composé répondant à la formule V HS-R5 (V) 246S739 dans laquelle R5 a la même signification que ciïdessus, de la même manière que pour la réaction entre le composé répondant à la formule II et le composé répondant à la formule V décrite ci-dessus, pour effectuer la substitu- tion par un thiol hétérocyclique. Apres avoir protégé le groupe carboxyle dans le composé obtenu répondant à la formule IX H2N S ' CH2 S-R5 cIX) COOH dans laquelle R5 a la même signification que cidessus, on fait réagir le composé: avec (a) un composé répondant à la formule VIII ou un dérivé réactif sur le groupe carboxyle du composé répondant à la formule VIII (par exemple un halogénure d'acide, un anhydride mixte d'acide etc.); ou avec (b) un composé répondant à la formule X MH2-CH-C00H R4 dans laquelle R4 est tel que défint ci-dessus, ou avec un dérivé réactif sur le groupe carboxyle du compose répondant à la formule X (par exemple, un halogénure d'acide, un anhydride mixte d'acide etc.), pour obtenir ainsi un composé répondant à la formule VI dont le groupe carboxyle est protégé. Le composé formé est ensuite mis à réagir avec le composé répondant à la formule IV ou avec un dérivé réactif sur le groupe carboxyle du composé répondant à la formule IV (par exemple un halogénure d'acide, un anhydride mixte d'acide etc.), et l'on obtient un composé répondant à la formule I après élit mination du groupe protecteur. Dans la réaction de formation de la liaison peptidique et la substitution du groupe alcanoyloxy par un thiol hétérocyclique effectuée dans les procédés décrits ci-dessus, si les groupes fonctionnels indiqués cidessus sont présents dans les composés répondant aux formules II, III, IV, VI, VII, VIII, IX et X, ils peuvent être protégés par des groupes protecteurs appro- priés. Par exemple, les groupes amino sont adéquatement protégés par des groupes t-butoxycarbonyle, des groupes protecteurs sous la forme énamine, ou des groupes pro- tecteurs du type silazane. Les groupes carboxyle sont protégés par des esters alkyliques, des esters trichlo- roéthyliques, des esters p-nitrophényliques, des esters pnitrobenzyliques, des esters alcanoyloxyméthyliques, tels que l'ester pivaloyloxyméthylique et l'ester acétoxy- méthylique, des esters tels que l'ester benzhydrylique, l'ester tritylique et l'ester p-=méthoxybenzylique, ou les esters silyliques. Les groupes hydroxyle sont protégés par des éthers p-nitrobenzyliques,des éthers p-méthoxybenzyliques,des éthers méthoxyméthyliques, des éthers méthoxyéthyliques, des éthers pyranyliques, et des éthers phénacyliques. En outre, les groupes mercapto sont protégés par des disulfures ou par des thioéthers p-nitrobenzyliques. On peut évidemment utiliser d'autres groupes protecteurs. Le produit de réaction avec les grou- pes protecteurs obtenu est soumis à une élimination sélective des groupes protecteurs dans des conditions ménagées si nécessaire, ou il peut, si nécessaire, être utilisé directement (sans élimination des groupes protecteurs), comme produit de départ pour une réaction ultérieure. Les conditions de l'élimination sélective des groupes protecteurs varient avec la nature des groupes protecteurs comme il est décrit dans Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology, Chapitres 4 à 6, Academic Press (1972), et et l'élimination est effectuée par une réduction catalytique au moyen de palladium, une réduction par le zinc- acide acétique, un traitement par l'acide trifluoroacétique,ou un traitement par l'acide trifluoro- acétique-anisole dans des conditions ménagées qui ne provoquent pas la coupure du cycle S-lactam des composés répondant aux formules I et II. Le composé répondant à la formule I ou II obtenu par les procédés ci-dessus peut être aisément transformé en son sel pharmaceutiquement acceptable, tel que le sel de sodium, le sel de potassium ou divers sels d'amine, par la technique classique. Les composés répondant aux formules I et II obtenus au moyen de l'invention sont des antibiotiques nouveaux qui sont résistants aux e-lactamases(penicilli- nase, céphalosporinase) et ils possèdent une forte activité antibactérienne contre un large spectre de bacté- ries Gram-positives et Gram--négatives, parmi lesquelles les bacilles Gram-négatifstels que Pseudomonas aeruginosa, contre lesquels on ne peut pas lutter par les antibioti- ques classiques de la série de la céphalosporine, tels que la céphalotine, la céphalexine, la céphaloridine et la céfazoline. Le tableau 1 donne le spectre antibactérien des composés de l'invention comparé à celui de la pipéracilline (T-1220). TABLEAU 1 Concentration minimale inhibitrice (y/ml) par la méthode de dilution -de plaques d'Agar-Agar Composé de Comnosé de Microorqanismes l'pamnl1. l'exenIle 5 T Staphylococcus aereus 209PJC-1 0,78 0,78 Staphylococcus aereus Smith S-424 0,78 0,78 Bacillus anthracis No. 119 1,56 0,20 Escherichia coli GN 206 (CSase) 3,13 0,20 Citrobacter freundii GN 346 (CSase) 3,13 0,78 1( Klebsiella pneumoniae GN 69 (PCase) 12,5 6,25 Proteus morganii 1510 (CSase) 25 12,5 Proteus rettgeri GN 624 (CSase) 12, 5 3,13 Proteus vulgaris OX 19 0,78 0,39 Serratia marcescens No. 1 3,13 3, 13 Serratia species GN 629 (CSase) 12,5 12,5s Pseudomonas aeruginosa IAM1007 6,25 12,5] Pseudomonas aeruginosa M-0025 3,13 3,13 -] 220 0,78 1,56 0,78 O0 0,78 1,56 1,56 12,5 6,25 Ln w Microorganismes Pseudomonas cepacia M-0527 Pseudomonas cepacia TMS 199, KM 425 Maltophilia 604 Composé de i'exemole 2 6,25 6,25 Composé de l'exemple 5 6,25 6,25 12,5 T-1220 1,56 0% m. PQ en CI% w No Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale sous forme de capsules, de comprimés, d'injections etc. Ils peu- vent habituellement être administrés avantageusement par injection. La dose varie avec l'âge, les symptômes, le poids, etc. En général, la dose quotidienne pour un adulte est d'environ 250 à 3000 mg, en 3 à 4 adminis- trations. Il est à noter cependant que l'on peut utili- ser une dose plus importante si nécessaire. La toxicité des composés conformes à l'inven- tion est très faible. Aucune des six souris ayant reçu par voie intrapéritonéale 1000 mg/kg du composé de l'exemple 2 n'est morte. Par conséquent, les composés de l'invention ont une très faible toxicité. En outre, ils possèdent un large spectre antibactérien et sont très efficaces pour le traitement des maladies infectieu- ses, par comparaison avec les antibiotiques classiques de la série de la céphalosporine tels que la céphalotine, la céfazoline, la céphalexine et la céphaloridine. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Les tempé" ratures sont en degrés Celsius, -Exemple de référence 1. 1) A une suspension de 30 g de méthylate de sodium dans 500 ml d'éther isopropylique, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution obtenue en dissolvant à chaud 90g de 3,4-diméthoxyacétophénone dans 37 g de formiate d'éthyle, en refroidissant à la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On fait évaporer l'éther isopropylique sous vide et on dissout le résidu dans 500 ml d'eau. Apres addition de 59 g d'a-cyanoacé- tamide et de 22 ml d'un tampon acide pipéridine acétique (pH: 8,0), on chauffe le mélange à 110 C pendant 7 heures. Tout en refroidissant, on ajuste le pH du mélange réac, tionnel à 4,0 avec de l'acide acétique, On filtre le précipité, on le lave avec 200 ml d'eau, on le fait recristalliser dans 300 ml d'éthanol et on le lave finalement avec 100 ml d'éther, ce qui fournit 41 g de 6-(3,4-diméthoxyphényl)-3-cyano1,2--dihydro=2- oxopyridine, ayant un point de fusion de 268 à 270 C. IR (Nujol): 2250 cm (vCN). 2) On chauffe à 110 C pendant 13 heures, en agitant, une suspension de 41 g de 6(3,4-dlméthoxyphényl)-3-cyano, 1,2-dihydro-2-oxopyridine dans 300 ml d'une solution aqueuse à 25 % d'hydroxyde de potassium et, pendant qu'elle est chaude, on verse la suspension dans un litre d'acide chlorhydrique aqueux 6N en agitant, en refroidissant à la glace. On filtre le précipité obtenu, on le lave avec 500 ml d'eau, on le lave trois fois avec 300 ml d'acétone,et on le fait recristalliser dans le diméthyl- formamide, ce qui fournit 41 g d'acide 6-(3,4-diméthoxy- phényl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique qui fond à 273 C (avec décomposition). IR (Nujol): 1705 cm (acide carboxy- lique), 1632 cm 1 (pyridone). Exemple de référence 2. Synthèse de l'acide 6[4(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3- méthoxy-phényl]-2-oxopyridine-3-carboxylique. MeO MeO X CH2-O / COOH MeO H O 1) A une solution de 235 g d'alcool vératrylique dans 1,4 1 de chlorure de méthylène sec, on ajoute goutte à goutte en refroidissant à la glace 200 g de chlorure de thionyle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse la solution réactionnelle brun foncé obtenue dans un litre d'eau glacée. On ajuste * le pH de la solution à 7,0 avec du bicarbonate de sodium. On sépare la couche chlorure de méthylène, on la lave à l'eau, on la déshydrate et on la concentre à sec sous vide, ce qui fournit 220 g de chlorure de 3,4 diméthoxy- benzyle ayant un point de fusion de 50 à 51 C. 2) A 200 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 36 g d'hydrure de sodium à 60 %, en agitant et en refroidissant à la glace. A cette solution, on ajoute goutte à goutte une seconde solution constituée de 120 g d'acétovanillone dans 400 ml de diméthylforma- mide sec,et on agite le mélange à la température ambian- te pendant 1,5 h. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 200 g de chlorure de 3,4'diméthoxybenzyle dans 400 ml de diméthylformamide sec, et on chauffe le mélange à 110 C pendant une nuit en agitant. On distille le dimëthylformamide sous vide, on dissout le résidu dans 600 ml de chlorure de méthylène, on le lave trois fois avec 400 ml d'eau, on déshydrate, on le concentre à sec, et on fait cristalliser le sirop obtenu dans de l'éthanol, ce qui fournit 16,7 g de 4-(3,4-diméthoxy- benzyloxy)-3-méthoxyacétophénone, ayant un point de fusion de 119 à 120 C. 3) A une suspension de 12,6 g d'hydrure de sodium à % dans 100 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte à goutte en agitant tout en refroidissant à la glace une solution de 50 g de 4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3- méthoxyacétophenone et 17,6 g de formiate déthyle dans 700 ml de tétrahydrofurane sec, et on chauffe le mélange à 50 C pendant une nuit en agitant. Puis, on distille le tétrahydrofurane sous vide, et on dissout la poudre obtenue dans 350 ml d'eau. A la solution obtenue, on ajoute 20 g d'a-cyano-acétamide et 20 ml d'un tampon acide acétique-pipéridine(pH:8,o0), et on chauffe le mélan- ge à 110 C une nuit en agitant. On refroidit le mélange 2465?39 réactionnel avec de la glace, et on ajuste son pH à 4,0 avec de l'acide acétique. On filtre le précipité solide, on le lave avec 300 ml d'acétone et on le fait recris- talliser dans du diméthylformamide, ce qui fournit 16,7 g de 6f4- (3,4diméthoxybenzyloxy)3-3méthoxyphénylj- 1,2-dihydro-2-,oxo-3-cyanopyridine, ayant un point de fusion de 220 à 221 C. 4) On chauffe à 110 C pendant42 h en agitant une suspen-e sion de 16,7 g de 6r4(3,4diméthoxybenzyloxy)-3méthoxy- phényl 1, l 2dihydro-2-oxo-3cyanopyridine, dans 400 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 25 % On verse la sus- pension dans 600 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N et on la refroidit à la glace, On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le fait recristalliser dans le méthyl cellosolve, ce qui fournit 10 g d'acide 6E4- (3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl]-1,2-dihydro- 2-oxonicotinique. Point de fusion: 217 à 218 C. IR (Nujol): 1710 cm (-COOH), 1640 cm (pyridone). Exemple de référence 3. On dissout 8 g d'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)- 1,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 48 ml de diméthylforma- mide et 19 ml de pyridine. A la solution, on ajoute 10 g de trifluoracétate de p-nitrophényle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'éther diéthylique, et on le fait recristalliser dans le sulfoxyde de diméthyle, ce qui donne 7,9 g d'ester p-nitrophénylique de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique. -1 -1 IR (Nujol): 1700 cm1 (ester), 1668 cm (pyridone), 1525, 1350 cm1 (nitro). Exemple de référence 4. A une suspension de 2,75 g d'acide 6-(3,4- diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-2oxonicotinique, dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 2 g de carbonyl diimidazole, et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité obtenu, et on le lave à l'éther, ce qui fournit 2,8 g d'imidazole amide de l'acide 6-(3,4-d'nméthoxyphényl)--1,2-dihydro-2- oxonicotinique. IR (Nujol): 1690 cm (amide), 1642 cm (pyridone). Exemple de référence-5. Dans 550 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension 55 g d'acide 6,(3,4--diméthoxyphényl)-1,2- dihydro-2-oxonicotinique. A la suspension, on ajoute 66,6 ml de triéthylamine, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Après refroidis- sement à 5 C, on ajoute goutte à goutte 38 ml de chloroformiate d'éthyle à une température comprise entre 0 et 10 C. Au bout de 2 heures d'agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 46 g de N-hydroxysuccini- mide dans 78 ml de diméthylformamide, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau, avec une faible quantité d'acétone, et on le fait recristalli- ser dans 140 ml de diméthylformamide, ce qui fournit g d'ester succinimidique de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphé- nyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique. IR (Nujol): 1798, 1772 cmn1 (amide), 1730 cm 1 (ester), 1640 cm'1 (pyridone). Exemple de référence 6. A une suspension de 2,0 g de D-p-hydroxyphé- nyl glycine dans 20 ml de diméthylformamide et 10 ml d'eau, on ajoute 3, 34 ml de triéthylamine. On ajoute au mélange tout en refroidissant à la glace, 3,96 g d'ester p-nitrophénylique de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-1,2- dihydro-2-oxonicotinique. Après avoir élevé la température à la température ambiante, on agite le mélange pendant une nuit. On distille le solvant sous vide, et on met en suspension le sirop ob- tenu dans 50 ml d'eau. On ajuste le pH de la suspension à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique aqueux iN. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le fait recristalliser dans l'éthanol, ce qui fournit 4g de 6-(3,4-diméthoxyphényl).l2--d hydro-2.oxonicotinyl-p hydroxyphényl glycine ayant un point de fusion de 181 à 183 C (avec décomposition). IR (Nujol): 1700 cml (acide carboxylique), 1655, 1648 cml (pyridone, amide). Exemple de référence 7, A une suspension de 6 g d'acide 6-'4-(3,4- diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl] --1,2-dihydro-2' oxonicotinique dans 60 ml de diméthylformamide et 10 ml de pyridine, on ajoute 5 g de trifluoroacétate de p- nitrophényle en refroidissant à la glace,et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'éther isopropylique et on le fait recristalliser dans le sulfoxyde de diméthyle, ce qui fournit 6,2 g de l'ester p-nitrophénylique de l'acide 6-L4-(3,4-diméthoxy, benzyloxy)-3-méthoxyphényl -1,2-dihydro-2-oxonicotinique. IR (Nujol): 1710 cm-1 (ester), 1650 cm-1 (pyridone), 1515, 1345 (nitro) Exemple 1. On met en suspension 6g de trifluoroacétate de p-hydroxycéphaloglycine dans 30 ml de diméthylforma- mide sec. On ajoute à la suspension, en refroidissant à la glace, 4,2 ml de triéthylamine, en agitant. On ajoute au mélange 3,96 g d'ester pnitrophénylique de l'acide 6,(3,4-diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-oxonicoti- nique. Après avoir agité à 10 C pendant une nuit, on verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée,et on ajuste son pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1N. On filtre le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche et on le fait recristalliser dans le méthanol, ce qui fournit 5,32 g d'acide 7-% D(-) -a- 6-(3,4-diméthoxy- phényl)- 1,2-dihydro-2-oxopyridine-3-carbonylamino]-p- hydroxy-phénylacétamido'3-acétoxyméthyl:3-céphème4= carboxylique. IR (Nujol): 1775 cm 1 (8-lactame), 1730 cm 1 (acétyle), 1660 cm1 (amide) Exemple^'2. Dans 88 ml d'eau, on met en suspension 5 g d'acide 7--D (-) -a ú6-(3,4-dimréthoxyphényl) -1,2-dihydro- 2 oxopyridine-3- carbonylaminoj p--hydroxyphénylacétamido!- -.5p 3-acétoxyméthyl-3.céphème4--carboxylique, et on dissout la suspension dans 1,55 g de bicarbonate de sodium. Après avoir ajouté 1,23 g de 5-mercapto-1-méthyl-1,2,3,4- tétrazole, on chauffe le mélange à 65 C pendant 10 heu- res. En faisant passer le mélange à travers une résine chromatographique (Diaion HP-50, fabriquée par la Mitsubishi Chemical Industries Limited), on obtient 1,2 g du sel de sodium de l'acide 7-{D (-) ---a76-(3,4-dimethoxyphény!) - 1,2-dihydro.-2oxopyridine--3-carbonylamino -p-.hydroxyphé-- nylacétamido -3- (1-méthyl -1,2,3,4, tétrazol-5-ylthiomé- thyl)-3-c phème-4-carboxylique. IR (Nujol): 1765 cm'- (-lactame), 1655 cm-1 (amide), 1605 cm1l (carboxylate) RMN (DMSO d-6) 6:-9,25 (d, 1H, NH), 8,25, 6,80, (d, 1H, cycle pyridone), 7,25 (m, 3H, cycle méthoxyphényle), 7,22, 6,68 (d, 2H, p- cycle hydroxyphényle), 5,65 (m, 2H, C7-H, -CH-), 5,0 (dd, 1H, C6-H), 4,25 (m, 2H, -CH2-S), 3,90, 3,85, 3,80 (S, 3H, -,O-CH3-, -N-CH3), 3,60 (ABq, 2H, C2-H, H'). Exemple 3. A une solution de 5,79 g de trifluoroacétate de l'acide 7- D (-) -a-amino-p-hydroxyphénylacétamido -3- (1-méthyl-1,2,3,4-têtrazol-5-ylthiométhyl) -3-céphème-4, carboxylique dans 60 ml de diméthylformamide sec, on ajoute en agitant tout en refroidissant à la glace, 3,2 ml de triéthylamine et 5 g d'ester p- nitrophénylique de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl) -1,2-dihydro--2-oxoni- cotinique. Après avoir agité le mélange une nuit à la température ambiante, on filtre la matière insoluble. On verse le filtrat dans de l'eau glacée,et on ajuste le pH de la solution à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau, on le sèche, on le dissout dans une faible quantité de diméthylformamide on le traite par le 2 éthylhexanoate de sodium pour former un sel de sodium, et on le purifie avec une résine chromatographique (HP50), ce qui fournit 2,6 g du composé de l'exemple 2. -Exemple-4. A une solution de 2,12 g de 6--(3,4-diméthoxy- phényl)-1,2--dihydro-2-,oxonicotinylD( -)-p-hydroxyphényl- glycine, dans 50 ml de tétrahydrofurane sec et 10 ml de diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidissant à la glace, 1,11 g de N-méthyl- morpholine et 1,18 g de chloroformiate d'éthyle. Au bout d'une heure d'agitation, on ajoute goutte à goutte au mélange à une température comprise entre -300C et -10 C, une solution de 2,47 g de 7-amino-3-(1-méthyl- 1,2,3,4-tétrazol-5-ylthiométhyl) -3céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 3 heures tout en maintenant la température entre -30 et -10 C. Apres avoir agité le mélange pendant une heure à une température comprise entre -10 C et la tempé= rature ambiante, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de chloroforme et d'une solution de chlorure de sodium saturée en refroidissant à la glace. Après avoir ajusté le pH du mélange réactionnel à 2,0 par de l'acide chlorhydrique aqueux iN, on sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche, on la débarrasse du solvant par distillation sous vide,et on la purifie par chromatographie sur gel de silice, ce qui fournit 3,15 g d'ester benzhydrylique de l'acide 7- D(-)-a-[6-(3,4- diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-oxopyridine-3-carbonylami- no] -p-hydroxyphénylacétamnido -3-(1-méthyl-1,2,3,4-tétra- zol-5-ylthiométhyl)-3-céphème,4-carboxylique. A un mélange de 12 ml d'acide trifluoroacéti- que et de 1,2 ml d'anisole refroidi à la glace, on ajoute 1,2 g du composé obtenu. Après avoir agité le mélange pendant une heure tout en refroidissant à la glace, on ajoute de l'éther isopropylique, et on filtre le précipité obtenu, on le lave à l'éther isopropylique, on le met en suspension dans du méthanol-dichlorométha- ne, on le traite par le 2=éthylhexanoate de sodium, et l'on obtient 96U ma du sel de sodiun de l'acide 7-fD(-)-a- [6-(3,4-diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2=oxopyridine-3- carbonyl-amino] p-hydroxyphénylacétamido} -3- (1-méthyl- 1,2,3,4-tétrazol-5-ylthiométhyl) 3-cêphème-4-carboxyli- que. Exemple-5. A une solution de 7,4 g de sel de sodium de l'acide 7-4D()-) eaminoep-hydroxyphénylacétamido]-3- (1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5--ylthiométhyl),3-céphème- 4-carboxylique, dans 80 ml de diméthylformamide sec, on ajoute en refroidissant à la glace 5,44 g d'ester p-nitrophénylique de l'acide 6[4-(3,4=diméthoxybenzylo- xy)-3-méthoxyphényl]=1,2-dihydro-2-oxonicotinique. Apres réaction à 10 C pendant 30 heures, on filtre la matière insoluble,et on verse le filtrat dans de l'eau glacée, puis on ajuste le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique aqueux iN. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau, on le lave avec du chlorure de méthylène et de l'éther, on le met en suspension dans du méthanol-chlorure de méthylène, et on le traite par le 2-éthylhexanoate de sodium, ce qui fournit 5,6 g du sel de sodium de l'acide 7-{D(-)-a-6-r4-(3,4- diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl]-1,2-dihydro-2- oxopyridine-3-carbonylamino] -p-hydroxy-phénylacétamidoJ- 3-(1-méthyl-1,2,3,4,-tétrazol-5-ylthio-méthyl)-3-céphème- 4-carboxylique. IR (Nujol): 1760 cm-1 (B-lactame), 1660 cm-1 (amide), 1600 cm1 (carboxylate) RMN (DMSO d-,6).: 9,20 (d, 1H, NH), 8,20, 7,05 (d, 1H, cycle pyridone), 7,30 (m, 10H, cycle méthoxybenzyloxy, méthoxyphényle, p- hydroxyphényle), 5,70 (m, 2H, C7-H, -CH-), 5,0 (d, 1H, C6H). Exemples 6 à 12, On répète les modes opératoires des exemples 1 a 3 pour préparer les coposés répondant à la formule la ci-dessous dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R ont les significations suivantes. R2 Rl CONH-CH-CONH - S R. O CH R R 2 3 COONa R4 (a) 4 (Ia) R N- N -SQN LCH2COONa CH3 H OH -OCOCH3 I.R. (e-lactame) (amide) (carboxylate) N--N N - St N" N I CH3 N" N CH2COONa Exemple R3 H R1 -OCH3 -OH R4 OH R2 -OCH3 H H -OCH3 -OH -OCH3 H OH Hi OH to Ln W4 Uw R -OCOCH3 N-N I l CH3 N- N CH2- S-SO 3Na CH2S03Na Exemple R1 -OCH20 -OCH2 0 -OCH3 R2 -OCH3 -OCH3 -OCH3 R3 H H H R4 OH OH OH I.R. ra Co w oa REVENDICATIONS 1. Céphalosporine répondant à la formule I R2 R ICONH-CHCON S O1 CH -S-R R3 COOH R4 cI) dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hydro- gène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur,ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5 représente NN N NN J.S A R6, _LN R67 R7 N- N N- R6 N- N -O AR6 ou 6 R8 R8 o R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aminoalkyle, un groupe amino aralkyle, un grou- pe -(CH2)n-SO3Na, ou un groupe -(CH2)n-COR o R est e(C2)n 3 2 n 9 9 un groupe hydroxyle, un groupe OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy, ou un groupe R10 Rll N I N H (o R10 et Rll, qui peuvent être identiques ou diffé-, rents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe alkvle), et n est 0 ou un entier de 0 à 4]; R_ représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué; et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Céphalosporines répondant à la formule II R1 CONH-CHCONH R3 COOH (II) dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy in- férieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5' représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation d'une céphalosporine répondant à la formule II R2 CONH-CHCONH S X - LN -9 A O N. I CH2-R5' COOH (CII) R1 N-J i R3 R,; _11 R4 dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hydro- gène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy-substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; R5' représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy, ou un composé dans lequel les groupes fonctionnels du composé de formule II sont protégés; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule III NH2-CHCONH S 0t N H2-R5' COOH (III) R4 dans laquelle R et R5' ont les mêmes significations 4 5 que ci-dessus, ou un composé dans lequel le groupe carboxyle du composé de formule III est protége, avec le groupe carboxyle d'un composé répondant à la formule IV R2 R1 COOH (IV) R3 dans laquelle Ri, R2 et R3ont les mêmes significations que ci-dessus, ou un composé dans lequel une partie ou la totalité des groupes hydroxyle présents dans R1 et R2 du composé réïxndant à la formule P! sont protégés. 2 ' 2465739 4. Procédé de préparation d'une céphalosporine répondant à la formule I R2 R1 -: 'zN-, _l 1 O N@ CH -S-R5 3 COOH R4 I) dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hy- drogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5 représente I N-N S R6 N -N -N ' R6 R7 ' N N [ O R6 N-N ou R6 IN I 'A- R6 R8 ou R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aminoalkyle ou un groupe aminoaralkyle, un groupe -(CH2)n-SO3Na ou un groupe -(CH2)n-COR9 o R est un groupe hydroxyle, un groupe OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy, ou un groupe R -lN 10 sRl N I N 9 NI I , I HI 1, NN 1 1 _1N.III -N (o R10 et R1I, qui peuvent être identiques ou diffé-, rents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle), et n est 0 ouun entier de 0 à 4]; R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué; et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule II R2 R1" CONH-CHCONH-E (S R3 COOH R4 (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significa- tions que cidessus, et R5' représente un groupe alcanoy- loxy inférieur,avec un composé répondant à la formule V HS-R5 (V) dans laquelle R5 a la même signification que ci-dessus. 5. Procédé de préparation d'une céphalosporine répondant à la formule I R2 R1 CONH-CHCONH.jC S À N CH2S-R5 R5 COOH R4 (CI) dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy infé- rieur ou un groupe phénylalcoxy-substitué ou non substi- tué; R3 représente l'hydrogène ou -un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy- le; et R5 représente N-N N-N N N S R6,R N R6,R 0 R6, I R H R7 N-N.N-N k N-/ ou, R6 R8 o R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur, un groupe aminoalkyle, un groupe amino aralkyle, un groupe -(CH2)nSO3Na ou un groupe -(CH2)n-COR9 [o R9 est un groupe hydroxyle, un groupe OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy ou un groupe /R10 \-N (o R10 et Rll qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle), et n est 0 ou un entier de 0 à 4]; R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe aryle substitué ou non substitué; et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou un composé dans lequel les groupes fonctionnels du composé de formule I sont protégés; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répon- dant à la formule III NH2 -4 -R5t C(III) dans laquelle R4 est tel que défini ciï-dessus, et R5' représente un groupe alcanoyloxy inférieur, et ayant son groupe amino protége, avec un composé répondant à la formule V HS-R5 (V) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus, pour former un composé répondant à la formule VI NH2-CHCONH _ S. -- C N." CH2-S-R5 (VI) R4 dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que ci-dessus et le groupe amino est protégé et, après avoir éliminé les groupes protecteurs, on fait réagir ce composé avec un composé IV possédant un groupe carboxyle réactif, ce composé IV répondant à la formule R2 R1/ COOH I 0 R3 (IV) 2465739- dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, ou avec un composé dans lequel les grou- pes hydroxyle présents dans-R et R2 du composé de formule IV sont protégés. 6. Céphalosporine suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R représente un groupe alkyle -6 inférieur en C1 à C4, un groupe aminoalkyle en C1 à C4, un groupe amino aralkyle en C7 à C10, un groupe (CH2)n-SO3Na, ou un groupe z(CH2)n--COR9, o R9 est un groupe hydroxyle un groupe-OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy en C1 à C5, ou un groupe oh R0 et R peuvent représenter l'hydrogène N il 10 il R11 ou un groupe alkyle en C1 à C5, et n est O ou un entier de 0.à 4. 7. Procédé de préparation d'une céphalospo- rine répondant à la formule I, suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R6 représente un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, un groupe aminoalkyle en C1 à C4, un groupe aminoaralkyle en C7 à C10, un groupe (CH2)n-SO3Na, ou un groupe (CH2)n-COR9, o Rg est un groupe hydroxyle, un groupe -OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy en C1 à C5, ou un groupe /R10 -N, o R10 et Rll peuvent représenter l'hydrogène 111 i ou un groupe alkyle en C1 à C5, et nest 0 ou un entier de 0 à 4. e 8. Acide 7-(D(-)-a-ú6-(3,4-diméthoxy- phényl)-1,2-dihydro,2-oxopyridine-3,carbonylamino] - p-hydroxyphénylacétamido -3-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol- -ylthiométhyl) -3-céphême-4-carboxylique ou un sel nharmaceu- tiquenent acceptable de celui-ci, suivant la revendication 1. 9. Composition pharmaceutique contenant un composé répondant à la formule I R2 R1 CONH-CHCONT S - I 'b 1% N CH 2-S-R5 R3 COOH R4 (I) dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5 représente N-N N-N N-N -N I f I I I I S AR6, N R6, R6 N,6 I I R7 H N- N -N ' ou k' R6 N N R6 R8 ou R6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aminoalkyle, un groupe aminoaralkyle, un groupe -(CH2)n-SO3Na, ou un groupe -(CH2)n-CORg -o R9 est un groupe hydroxyle, un groupe -OM (o M est un métal alcalin), un groupe alcoxy, ou un groupe /R10 - N, (o R10 et Rll qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle), et n est 0 ou un entier de 0 à 4; R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe amino, ou un groupe aryle substitué ou non substitué; et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Composition pharmaceutique contenant un composé suivant la formule II R2 Ià R1 CONHEl R3 COOH R4 (II) - dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R5' représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur;ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.