Brevet FR2468598A1 — publié le 19810508

Thiazolidones-4 substituées en 2 et médicament les contenant. La présente invention concerne de nouveaux composés, à savoir des thiazolidones-4 substituées en 2 exerçant une ac- tion contre les ulcères peptiques, et des procédés pour la fa- brication de ces composés. Les nouveaux composés suivant la présente invention ré- pondent à la formule générale suivante RSHN (1) Rn dans laquelle R représente un groupe méthoxy, éthoxy, hydroxy- le, carboxyle, méthylènedioxy ou diméthylamino, et n représen- te un nombre entier de I à 3 avec cette restriction que si n est 2 ou 3, R représente un groupe méthoxy et/ou hydroxyle, les composés ne renfermant toutefois jamais plus d'un groupe hy- droxyle. Des thiazolidones-4 substituées en 2 répondant à la for- mule générale (I) indiquée ci-dessus exercent une excellente action contre les ulcères peptiques et sont également des com- posés pharmacologiquement sans danger. Parmi les thiazolidones-4 substituées en 2 répondant à la formule citée (I) suivant la présente invention (appelées ci-après les composés de la présente invention) figurent les composés suivants: (méthoxy-2 phényl)-2 thiazolidone-4, (méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidone-4, (méthoxy-4 phényl)-2 thiazolidone-4, (éthoxy-2 phényl)-2 thiazolidone-4, (éthoxy-3 phényl)-2 thiazolidone-4, (éthoxy-4 phényl)-2 thiazolidone-4, (diméthoxy-2,3 phényl) -2 thiazolidone-4, (diméthoxy-2,4 phényl)-2 thiazolidone-4, (diméthoxy-2,5 phényl)-2 thiazolidone-4, (diméthoxy-3,4 phé- nyl)-2 thiazolidone-4, (méthylènedioxy-3,4 phényl)-2 thiazo- lidone-4, (diméthoxy-3,5 hydroxy-4 phényl)z2 thiazolidone-4, (méthoxy-3 hydroxy-4 phényl)-2 thiazolidone-4, (diméthyiamino-4 phényl)-2 thiazolidone-4, (carboxy-2 phényl)-2 thiazolidone-4, (hydroxy-4 phényl)-2 thiazolidone-4 et (triméthoxy-3,4,5 phé- nyl)-2 thiazolidone-4. Les points de fusion, l'aspect et les proportions des éléments constitutifs des compo- sés de l'invention sont indiqués au Tableau 1. Les composés de l'invention peuvent être obtenus par l'un ou l'autre des deux procédés suivants (let 2): 1) un aldéhyde répondant à la formule générale --CHO dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) indiquée plus haut, est amené à réagir avec une quantité équimolaire ou légèrement excédentaire de thioglycolamide dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le xylène. A cet égard on peut soit a) permettre aux réactifs de réagir entre eux à une température de 50 à 150 C, générale- ment au point d'ébullition du solvant, durant une à dix heu- res en éliminant l'eau formée lors de la réaction, soit b) laisser la réaction se dérouler initialement à une tempéra- ture relativement basse comprise entre 10 et 50 C pendant une à soixante minutes, de préférence pendant deux à dix minutes, et ensuite à des températures de 50 à 1500C pendant une demi-heure à dix heures. Dans la variante mentionnée ci-dessus sous b) la réac- tion se déroule en deux phases successives de telle sorte que dans la première phase il se forme un composé intermédiaire correspondant à la formule générale suivante: R-CH-S-CH2CONH2 n OH dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) et que dans la deuxième phase une thiazolidone suivant l'invention est obtenue, sans formation de sous-produits quelconques, par cyclisation du composé intermédiaire mention- né. En conséquence, la variante b) permet de fabriquer le pro- duit suivant l'invention avec un haut rendement en raison du taux élevé de formation dudit composé intermédiaire de sorte que cette variante est extrêmement avantageuse sur le plan Tableau 1: Composés suivant l'invention Proportions des éléments constitutifs Composé Pt de fusion Aspect (%) S ( c) cH N s (méthoxy-2 phényl)-2 174à 175 cristaux micro- 57, 38 5,33 6,71 15,28 thiazolidone-4 aciculaires incolores (57,40) (5,30) (6, 70) (15,32) (méthoxy-4 phényl)-2 128,5à129,5 comme ci-dessus 57,38 5,28 6, 68 15,32 thiazolidone-4 (57,40) (5,30) (6,70) (15,32) (éthoxy-2 phényl)-2 142 à 143 prismes incolores 59,23 5,80 6,29 14,40 thiazolidone-4 (59,17) (5,87).(6,27) (14,36) (diméthoxy-2,5 phényl)-2 cristaux aciculaires 55,25 5,50 5,82 13,36 157 c 158 thiazolidone-4 incolores (55,21) (5,48) (5,85) (13,40) (diméthoxy-3,4 phényl)-2 184,5à186 cristaux micro- 55,24 5,50 5, 83 13,36 thiazolidone-4 aciculaires incolores (55,21) (5,48) (5,85) (13, 40) (méthylènedioxy-3,4 phényl)-2 163,5à165 cristaux aciculaires 53,62 4, 10 6,30 14,35 thiazolidone-4 incolores (53,80) (4,06) (6,27) (14,36) (hydroxy-2 phényl)-2 185,5à187,5 comme ci-dessus 55,10 4,52 7,15 16,32 thiazolidone-4 (55,37) (4,65) (7,17) (16,42) (hydroxy-4 phényl)-2 55,35 4, 65 7,20 16,40 thiazolidone-4 248 à 249,5 prismes incolores (55,37) (4,65) (7,17) (16,42) (carboxy-2 phényl)-2 cristaux micro- 53,80 3,90 6,10 14,32 205 à 207 thiazolidone-4 aciculaires incolores (53,80) (4,06) (6,27) (43 )(14,3 U0 Co Composé Pt de fusion Aspect Proportions des éléments constitutifs composé Pt de fusion Aspect (oC) C H N S (hydroxy-4 diméthoxy-3,5 105 c 106ristaux aciculaires 51,90 5,23 5,45 12,60 à 106 phényl)-2 thiazolidone-4 jaune pale (51,75) (5,13) (5,49) (12,56) (éthoxy4 phényl)-2 163,5 à165 cristaux micro- 59,15 5,87 6,29 14,40 thiazolidone4 aciculaires incolores (59,17) (5,87) (6,27) (14,36) (diméthoxy-2,3 phényl)-2 133134,5 cristaux plans 55,24 5,47 5,85 13,38 133 Aà134,5 thiazolidone-4 incolores (55,21) (5,48) (5,85) (13,40) (diméthylamino-4 phényl)-2 cristaux aciculaires 59,41 6,38 12,59 7,18 thiazolidone-4 161 a162,5 incolores (59,43) (6,35) (12,60) (7,20) > (à partir de méthanol) (triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 159 à 160 comme ci-dessus 53,53 5,60 5,18 11, 87 thiazolidone-4 (53,53) (5,58) (5,20) (11,90) N.B. Les nombres donnés entre parenthèses dans ce Tableau représentent les valeurs théoriques établies sur la base de la formule moléculaire de chaque composé. Co industriel en comparaison de la variante a). Les réactions se produisant respectivement dans les variantes a) et b) corres- pondent aux formules suivantes O -& o HN Suivant a):D-CHO + CH2-CONH2e y, SH Suivant b): CH0 + CH2-CONH2 > X CH-S-CH2CONH2 SH n OH HN R S n En outre, étant donné que le taux de formation du composé intermédiaire dans la variante b) diminue avec l'élévation de la température de réaction, il est recommandable de maintenir la température au cours de la phase initiale de la réaction à un niveau aussi bas que possible à l'intérieur de l'inter- valle mentionné plus haut. 2) Un aldéhyde répondant à la formule générale R D CHO est amené à réagir avec une quantité équimolaire ou légèrement excédentaire d'acide thioglycolique ou de son ester et un com- posé d'ammonium, de préférence le carbonate d'ammonium, dans un solvant inerte. Ce procédé permet d'obtenir à une tempéra- ture de 50 à 150C au bout d'une à dix heures de réaction une thiazolidone suivant l'invention. Etant donné qu'il se produit /réaction, un fréquemment en effet phonanène de "soubresauts" violent au cours de la / sel inorganique finement pulvérisé, par exemple du sulfate de magnésium, est de préférence ajouté au préalable au système réactionnel afin d'éviter les "soubresauts". L'action du composé suivant l'invention contre les ulcère peptiques est expliquée ci-dessous. Il s'avère que le composé de l'invention exerce une action particulièrement forte con- tre les ulcères tout en n'occasionnant que de faibles toxici- tés aiguë et chronique et étant sensiblement sans effet sur le système cardiovasculaire de sorte que le composé suivant l'invention peut être utilisé en tant que médicament contre les ulcères peptiques. Les ulcères peptiques sont dus à un affaiblissement et effondrement local de la muqueuse gastrique ou entérique sous l'effet d'agents agressifs tels que l'acide chlorhydrique et la pepsine dans le suc gastrique et bien que les cas bénins d'ulcère peptique soientcurablesaprès trois à quatre mois d'hos- pitalisation et de traitement, les cas graves s'accompagnent d'hémorragies et de perforations pouvant devenir chroniques. En dépit du fait que des anomalies se produisant sous l'effet de phénomènes de stress d'ordre physique et mental dans le système nerveux autonome et dans la circulation san- guine au niveau des muqueuses sont considérées comme étant étiologiquement la cause des ulcères peptiques puisque les or- ganes internes sont eux-mêmes soumis à l'action complexe des nerfs et des hormones, il est pratiquement impossible d'inter- préter sans équivoque l'étiologie de l'ulcère peptique. Comme médicaments pour les ulcères peptiques ont été ad- ministrés jusqu'à présent du bicarbonate de sodium, des sels d'aluminium et des sels de magnésium dans le but de neutrali- ser l'acide chlorhydrique. Toutefois, ces médicaments ne neu- tralisent l'acide que temporairement pour calmer la douleur et ne permettent pas d'obtenir rapidement une guérison sensible de l'ulcère. Bien que divers médicaments pour le traitement d'ulcères aient été mis au point en se basant sur la cause présumée de l'ulcère, y compris des médicaments inhibiteurs du système nerveux autonome, c'est-à-dire les agents dits anticholiner- giques, des agents permettant de réparer le tissu endommagé et des agents favorisant la circulation sanguine, ces médicaments laissent encore à désirer soit sur le plan dé leur efficacité, soit en raison de leurs effets secondaires. Par exemple, le sodium-carbéhoxolon, actuellement commer- cialisé en tant que médicament pour le traitement d'ulcères peptiques, a été largement utilisé du fait qu'il est particu- lièrement apte à accélérer la guérison d'ulcères mais il pré- sente un effet secondaire analogue à celui de l'aldostérone de façon à provoquer une hypertension et un affaiblissement de la fonction musculaire en cas d'administration continue. D'autre part, les agents anticholinergiques mentionnés ci- dessus produisent un effet secondaire sérieux en bloquant le système nerveux parasympathique de façon à provoquer des symptomes tels que la mydriase et la soif et il a été signalé que leur action sur l'accélération de la guérison d'ulcères est.lente. Comme il faut en général beaucoup de temps pour guérir l'ulcère peptique, l'administration d'un médicament pour le traitement d'ulcères peptiques se poursuit dans bien des cas longtemps, en moyenne pendant 100 à 150 jours, de sorte que le médicament doit être à la fois absolument sans danger et hautement efficace en ce qui concerne son action curative. Un sérieux problème posé par la mise au point d'un nou- veau médicament pour le traitement d'ulcères peptiques concer- ne le système à adopter pour l'évaluation de l'aptitude de différents médicaments à servir au traitement d'ulcères pep- tiques. Jusqu'à présent l'évaluation de tels médicaments a été effectuée sur la base de leur effet prophylactique en ce qui concerne dles ulcères peptiques aigus tels que l'ulcère de Shay et des ulcères peptiq.ues dus à l'aspirine ou à I'indo- méthacine. Toutefois, la question de savoir dans quelle mesure le résultat d'évaluations effectuées pour ces types d'ulcères peptiques reflètent l'effet curatif produit par le médicament examiné sur des ulcères peptiques chez l'homme n'a pas été suf- fisamment élucidée. Les auteurs de la présente invention, prenant en compte cet état de choses, ont apporté un complément à la méthode citée pour évaluer l'aptitude de médicaments à accélérer la guérison de l'ulcère peptique en administrant par voie orale le composé de l'invention, d'une part, et un médicament du commerce pour le traitement d'tlcères peptiques, d'autre part, à des rats chez qui un ulcère peptique duodénal dû à l'acide acétique (voir Okabe, 1971), considéré comme étant le type d'ulcère le plus semblable à l'ulcère peptique chez l'homme, avait été provoqué artificiellement. Les résultats obtenus avec la méthode d'évaluation clas- sique, par exemple, le test étant effectué sur des rats ayant leur pyloreligaturé suivant Shay et coll. (1945), montrent que le composé de l'invention permet un taux d'élimination d'ulcè- res peptiques de 70 à 90 % en cas d'administration intrapêri- tonéale de 100 mg/kg alors qu'un médicament du commerce pour le traitement d'ulcères peptiques, à savoir le Gefarnate,ne présente qu'un taux d'élimination d'environ 11 % en cas d'ad- ministration d'une même dose. De plus, dans le cas du test mentionné plus haut uti]lisant des rats ayant été artificiellement amenés à souffrir d'ulcères peptiques dus à l'acide acétique, lesquels sont considérés com- me ressemblant le plus à des ulcères peptiques chez l'homme (voir Okabe, 1971), le composé suivant l'invention permet d'ob- tenir un taux de guérison de 60 à 90 % pour une dose de 100 mg/kg, alors que le Gefarnate cité ne présente qu'un taux de guérison de 23 % pour la même dose. La façon dont l'évaluation s.e fait dans le test utilisant des rats chez qui des ulcères peptiques ont été artificielle.-.ent provoqués par l'acide acétique est expliquée plus loin dans l'exemple 6 o A cet égard ledit modèle expérimental d'ulcère peptique artificiel chez les rats est reconnu sur le plan international comme très utile, puisque l'ulcère ainsi formé est rarement curable de façon naturelle et que les changements histopatholo- giques se produisant dans la région de l'ulcère ressemblent étroitement à ceux de l'ulcère peptique chronique chez l'homme, en tant que moyen pour évaluer l'aptitude de médicaments à servir au traitement d'ulcèrE peptiques en comparaison de la méthode consistant à former des ulcères par cautérisation (voir Skoryna, 1958) ainsi que de la méthode consistant à pro- voquer des ulcères par administration de cortisone sur l'organe ligaturé (voir Umehara, 1965). En outre, le composé suivant l'invention produit des ef- fets meilleurs que ceux de médicaments du commerce pour le traitement d'ulcères peptiques lorsque l'évaluation se fait par les méthodes utilisées jusqu'à présent largement pour dé- terminer cliniquement l'activité de médicaments pour le trai- tement d'ulcères peptiques comme par exemple la m.thode ccn- sistant à provoquer des ulcères par des phénomènes de stress et celle consistant à provoquer des ulcères par l'administra- tion d'aspirine. L'action produite par le composé suivant l'invention sur des ulcères peptiques est indiquée concrètement dans les exem- ples 5 et 6 décrits plus loin. Pour vérifier l'aptitude des composés suivant l'invention à être utilisés en tant que médicaments, des tests de toxicité subaiguU ont encore été effectués sur des animaux de labora- toire dans les conditions suivantes: Animaux de laboratoire: des rats mâles et femelles de la va- riété Sprague-Dowvley âgés de cinq semaines et pesnt chacun à 150 g. Méthode d'élevage: Cinq mâles et cinq femelles (formant un groupe) sont chaque fois gardés dans une cage grillagée à une température ambiante de 22 à 24 C avec une humidité re- lative de 60 à 70 % durant trois mois avec certaines rations alimentaires et de l'eau à volonté. Administration du composé suivant l'invention: de la (dimétl- xy-3,4 phényl)-2 thiazolidone-4 finement pulvérisée, est mé- langée, en tant qu'agent représentatif des composés de l'in- vention, avec la nourriture (en poudre) à la dose de 0,4 % en poids et est absorbée à volonté pendant trois mois. la quantité du composé absorbée en moyenne est de 400 mg/kg/ jour. Contr8les effectués: la quantité de nourriture absorbie est déterminée une fois par jour, le poids corporel une fois par semaine et il est procédé une fois par mois à une ulinalyse en ce qui concerne le sucre, les.protines, le pH es des phénomènes de reproduction occulte. Au bout de troi, mois d'élevage le sang est examiné et les animaux sacrifiés sont autopsiés pour constater des anomnalies. Les orgarnes sont fi- xés avec du formaldéhyde et ensuite plongés dans de la pa- raffine afin de préparer des coupes de tissu colorées avec de l'hématoxyline-éosine à examiner au microscope. Ces tests de toxicité subaiguë ont donné les résultats suivants: Absorption d'aliments: pas anormale, aucune différence n'est observée par rapport au groupe témoin. Augmentation de poids corporel: pas anormale, aucune diffé- rence n'est observée par rapport au.roupe témoin. Mortalité: mêmes observations que ci-dessus. Résultats de l'ulinalyse: mêmes observations. Résultats de l'examen du sang: mêmes observations. Résultats de l'autopsie et de l'examen histologique: mêmes observations. En outre, des tests de toxicité aiguë effectués sur des rats et des souris en tarit qu'animaux de laboratoire montrent que la dose létale (DL50) est supérieure à 5 g/kg pour le rat et la souris en cas d'administration par voie orale et supé- rieure à 1,5 g/kg pour le rat et la souris en cas d'adminis- tration intraveineuse. Il apparaît donc que le composé de l'invention est abso- lument sans danger et peut donc être administré en toute sécu- rité à l'homme en tant que médicament pour le traitement d'ul- cères peptiques. Etant donné que les composés de l'invention sont incolores et insipides ou présentent un léger goût amer et qu'ils sont extrêmement stables sans subir le moindre changement après stockage à l'air libre à température ambiante, ils peuvent être considérés comme étant remarquablement aptes à servir de médicament pour le traitement d'ulcères peptiques Le composé suivant l'invention est utilisable en tant que préparation médicamenteuse comportant un excipient médicale- ment acceptable. Les préparations médicamenteuses contenant l'un des composés suivant l'invention peuvent se présenter sous différentes formes: comprimés, dragées, pi]ules, gélules, 1 1 poudres, granulés, trochisques, préparations liquides, sup- positoires, injections, etc. En tant qu'excipient de ces préparations peuvent être utilisés le lactose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de blé ou de mays, l'am- ropectine, divers autres amidons, des dérivés cel]lulosiques comme par exemple la carboxyméthylcellulose, la m.thylcellu- lose, de la gélatine, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'alcool polyvinylique, le polyéthylèneglycol (ci- re), la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane, des huiles végétales telles que l'huile d'olive, l'huile d'arachi- de et l'huile de sésame, l'huile de piraff'ine, des bases grasses neutres, l'éthanol, une solution physiologique salée, de l'eau stérilisée, du glycérol, des colorants, des agents de sapidité, des épaississants, stabilisants, agents isotoni- ques et des solutions tampons. La teneur en composé suivant l'invention que présentent lesdites préparations médicamenteuses varie entre 0,1 et 90 % en poids de la préparation et est de préférence comprise entre 1 et 60 % en poids de la préparation. La posologie clinique des composés de l'invention est de à 6 000 mg/60 kg de poids corporel/jour, de préférence de 600 à 3000 mg/60 kg de poids corporel, et généralement la dose journalière sera administrée en la divisant en trois portions égales, c'est-à-dire qu'elle sera administrée trois fois par jour. L'administration peut se faire par voie orale ou par injection mais en cas de traitement prolongé l'administration par voie orale est préférable. L'invention est illustrée ci-dessous à l'aide d'exemples qui ne présentent cependant aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 Synthèse de (méthoxy-2 phényl)-2 thiazolidone-4 répondant à la formule suivante: IH-C=O C-H Oy 3 S - CH2 OCH 3 -Un mélange de 13,6 g (0,1 mole) d'o-anisaldéhyde, 9,1 g (0,1 mole) de thioglycolamide et 150 ml de benzène est brassé pendant trois minutes en chauffant le mélange à une tempéra- ture de 45 C. Puis le chauffage est arrêté et le brassage poursuivi jusqu'à ce que la température du mélange devienne égale à la température ambiante. Après brassage du mélange pendant encore deux heures à température ambiante le mélange est chauffé sous un condenseur à reflux durant deux heures. Après refroidissement du mélange jusqu'à la température am- biante les cristaux ainsi séparés sont recueillis par filtra- tion et sont recristallisés à partir de benzène. 19,4 g du composé désiré présenté sous forme de cristaux microaciculai- res incolores sont obtenus, soit un rendement de 93 %, le point de fusion des cristaux étant de 174 à 175 C. Les pro- portions des éléments constitutifs, telles qu'elles sont éta- blies expérimentalement d'une part et calculées en fonction de la formule C10HlN02S d'autre part, figurent au Tableau 1. EXEMPLE 2 Synthèse de (éthoxy-4 phényl)-2 thiazolidone-4 répondant à la formule suivante: NH- =0 011 2H =\O C-H S -CH2 Un mélange de 15,0 g -(0,1 mole) de p-éthoxybenzaldéhyde, 11,0 g (0,12 mole) d'acide thioglycolique, 5,8 g (0,6 mole) de carbonate d'ammonium et 200 ml de benzène est chauffé à une température de 80 C sous un condenseur à reflux pendant cinq heures en éliminant l'eau en voie de distillation en utilisant un appareil Dean-Stark spécialement prévu dans ce but. Après filtration du mélange réactionnel encore chaud et traitement de celui-ci par du charbon actif le mélange ainsi traité est condensé jusqu'à un volume de 100 ml et refroidi pour obtenir la séparation de cristaux. Par recristallisation des cristaux à partir de benzène 11,6 g du composé sous forme de cristaux microaciculaires incolores sont obtenus, soit un rendement de 52 %, les cristaux présentant un point de fusion de 163,5 à 165 C. Les proportions des éléments constitutifs, établies expérimentalement d'une part et calculées sur la base de la formule moléculaire C lH13N02S d'autre part, figurent au Tableau 1. EXEMPLE 3 Synthèse de (diméthoxy-2,3 phényl)-2 thiazolidone-4 ré- pondant à la formule générale: NH-C=0 X R - C-H| 7S -CH2 CH30 OH 3C Un mélange de 16,6 g (0,1 mole) de diméthoxy-2,3 benzal- déhyde, 11,0 g (0,12 mole) d'acide thioglycolique, 5,8 g (0,6 mole) de carbonate d'ammonium, 7g de sulfate de magnésium et 200 ml de benzène est chauffé sous un condenseur à reflux pendant sept heures, après quoi la séparation des cristaux est obtenue par filtration du mélange réactionnel encore chaud et par refroidissement du filtrat jusqu'à la température normale. Après avoir recueilli les cristaux par filtration et re- cristallisé les cristaux à partir de benzène 18,8 g du composé présenté sous la forme de cristaux plans incolores sont obte- nus, ce qui représente un rendement de 79 %, le point de fu- sion des cristaux étant de 133 à 134,5 C. Les proportions des éléments constitutifs, établies expérimentalement d'une part et calculées à partir de la formule moléculaire C11H13110 3S d'autre part, figurent au Tableau 1. EXELPLE 4 Synthèse de (triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 thiazolidone-4 répondant à la formule générale: CH30 NH-C=O CH30 C-H CH30 S -CH2 a) Du trimé-thoxy-3,4,5 benzaldéhyde (12,5g) et du thio- glycolamide (6,4 g) sont ajoutés à 150 ml de benzène, puis le mélange est chauffé sous un condenseur à reflux pendant cinq heures et le mélange réactionnel est ensuite traité par du charbon actif. Le mélange ainsi traité est condensé jusqu'à obtenir un produit sec et le résidu est recristallisé à par- tir de benzène chaud de façon à obtenir 13,5 g de cristaux aciculaires incolores, ce qui correspond à un rendement de 79 %, le point de fusion des cristaux étant de 159 à 159,7 C. b) Un mélange de 12,5 g de triméthoxy-3,4,5 benzaldéhyde, 6,5 g d'acide thioglycolique, 4 g de carbonate d'ammnonium et 150 ml de benzène est chauffé à une température de 80 C sous un condenseur à reflux pendant cinq heures en éliminant l'eau en voie de distillation au moyen d'un: appareil Dean-Stark spécialement prévu dans ce but. Ur. phénomène tampon est obser- vé durant le chauffage. Le mélange réactionnel est ensuite filtré pendant qu'il est encore chaud et après traitement par du charbon actif le filtrat est condensé pour obtenir la sé- paration des cristaux. Les cristaux séparés sont recristalli- sés à partir de benzène ch!aud de façon à obtenir 9,6 g du com- posé désiré présenté sous la forme de cristaux aciculaires incolores, soit un rendement de 54 %, le point de fusion des cristaux étant de 159 à 160 C. c) Un mélange de 12,5 g de triméthoxy-3,4,5 benzaldéhyde, 6,5 g d'acide thioglycolique, 4 g de carbonate d'!rmmoniu::, g de sulfate de magnésium et 150 ml de benzène est chauffé * à une température de 800C pendant cinq heures sous un conden- seur à reflux en éliminant l'eau en voie de distillation au moyen d'un appareil Dean-Stark spécialement prévu à cette fin. Le mélange réactionnel encore chaud est filtré et après trai- tement par du charbon actif le filtrat est condensé de facon à obtenir la séparation de cristaux. En recristallisant à partir de benzène chaud les cristaux ainsi séparés, on obtient 14,6 g, correspondant à un rendement de 85 %, d'un produit formé de cristaux aciculaires incolores. EXEMPLE 5 Action des composés de l'invention contre des ulcères peptiques provoqués artificiellement chez des rats en ligaturant le py- lore. Chaque rat mâle d'un groupe de dix animaux, pesant de 1P0 à 200 g, subit, après 48 heures de jeûne, la ligature de sa partie pylorique sous anesthésie à l'éther suivant la méthode de Shay et coll. (voir Gastroenterology, Volume 5, 43, 1945). Immédiatement après la ligature chacun des composés de l'in- vention mis en suspension dans une solution physiologique sa- lée est injecté dans la cavité abdominale de chaque rat à une dose de 100 mg/kg de poids corporel, alors que les rats du groupe témoin font l'objet d'une injection de solution physio- logique salée. Après avoir été privés de nourriture et d'eau pendant quinze heures, les rats sont sacrifiés par administra- tion d'éther et leur estomac est retiré pour faire l'cbjet d'une autopsie par examen au microscope. Les dimensions longi- tudinale et horizontale de l'ulcère peptique ainsi formé sont déterminées et exprimées par le produit (mm2), et la somme. to- tale des produits est indiquée comme étant le coefficient d'ulcère. Les résultats sont représentés au Tableau 2. Le taux d'élimination d'ulcère peptique (%) est exprimé par le rapportla différence entre le coefficient d'ulcère peptique du groupe témoin et le coefficient d'ulcère peptique du groupe traité au coefficient d'ulcère peptique du groupe témoin, multiplié par 100. EXEMPLE 6 Action-des composés de l'invention sur des ulcères peptiques provoqués artificiellement par l'acide acétique. Conformément à la méthode d'Okabe et coll. (voir Amer. J. Dig. Dis., Vol. 16, 277, 1971) chaque rat mâle pesant de 240 à 260 g d'un groupe de quinze animaux est soumis à une laparoto- mie sous anesthésie à l'éther et un cadre circulaire métalli- que est placé sur une partie de la membrane séreuse à une dis- tance de 5 à 7 mm du pylore duodénal, puis 0,06 ml d'acide acé- tique glacial est versé sur la partie circulaire du cadre. Au bout de 30 secondes l'acide acétique.et le cadre sont enlevés. Chacun des composés suivant l'invention, mis en suspension dans une solution aqueuse à 0,5 % de CMC, est administré par voie orale au rat trois fois par jour durant dix jours consé- cutifs en commençant trois jours après l'opération, les rats Tableau 2: Coefficient d'ulcère peptique et taux de guérison d'ulcères peptiques par les composés de l'inventim Posologie: 100 mg/kg/jour Coefficient d'ul- Taux d'élimina- Composé cère peptique tion d'ulcères (m2) peptiques (n2)) (méthoxy-2 phényl)-2 5,3 87,4 thiazolidone-4 (méthoxy-3 phényl)-2 5,5 86,0 thiazolidone-4 (méthoxy-4 phényl)-2 13,4 68,1 thiazolidone-4 (éthoxy-2 phényl)-2 7,6 81,9 thiazolidone-4 (diméthoxy-2,3 phényl)-2 8,8 82,9 thiazolidone-4 (diméthoxy-2,5 phényl)-2 9,4 79,0 thiazolidone-4 (diméthylamino-4 phényl)-2 10,5 75,0 thiazolidone-4 (hydroxy-4 phényl)-2 8,9 78,8 thiazolidone-4 (carboxy-2 phényl)-2 8,5 79,8 thiazolidone-4 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 3,4 91,9 thiazolidone-4, (diméthoxy-3,5 hydroxy4 7,6 81,9 phényl)-2 thiazolidone-4 (triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 6,5 85,8 thiazolidone-4 Gefarnate (voir en bas de 37,4 10,9 la page) Témoin 42,0 - Gefarnate: tétradécatriénoate-4 8,12 de diméthyle-3,7 octa- diényle-2,6 triméthyle-5,9,13 du groupe témoin recevant la seule solution aqueuse à 0,5 % de CMC. Une fois ce traitement terminé, les rats sont sacri- fiés par administration d'éther et leur duodénum est retiré pour être examiné au microscope à des fins d'autopsie. Les longueurs longitudinale et horizontale de l'ulcère provoqué par l'acide acétique sont déterminées et le produit des lon- gueurs, exprimé en mm2, est enregistré en tant que coeffi- cient d'ulcère peptique. Les résultats sont représentés au Tableau 3. Le taux de guérison d'ulcères peptiques est cal- culé dans cet exemple de la même façon que celle adoptée pour le taux de suppression d'ulcères peptiques dans l'exemple 5. EXEMPLE 7 Fabrication d'une préparation médicamenteuse en granules con- tenant l'un des composés de l'invention en tant qu'ingrédient actif et destinée à être administrée par voie orale. g de composé en poudre fine suivant la présente in- vention sont additionnés de 800 g d'amidon de blé, puis 80 ml d'eau dans lesquels se trouvent dissous 3 g de sel de sodium de la carboxyméthylcellulose sont ajoutés au mélange. L'en- semble est ensuite pétri et extrudé par une extrudeuse- pelletiseuse de façon à obtenir un produit en forme de granu- les. Le produit ainsi mis en forme est séché à une température de 60 à 80'C et trié de façon à obtenir une préparation en for- me de granules. Tableau 3: Coefficient d'ulcère peptique et taux de guérison d'ulcères peptiques par les composés de l'invention Posologie: 100 mg/kg/jour Coefficient d'ul- Taux de guéri- Composé cère peptique son d'ulcères (m2) peptiques (mm2) (%) (méthoxy-2 phényl)-2 1,5 80,0 thiazolidone-4 (méthoxy-3 phényl)-2 2,0 73,3 thiazolidone-4 (méthoxy-4 phényl)-2 3,1 58,7 thiazolidone-4 (éthoxy-2 phényl)-2 1,8 76,0 thiazolidone-4 (diméthoxy-2,3 phényl)-2 1,3 82,7 thiazolidone-4 (diméthoxy-2,5 phényl)-2 2,6 65,3 thiazolidone-4 2,6 (diméthylamino-4 phényl)-2 2,4 88,0 thiazolidone-4 (hydroxy-4 phényl)-2 1, 9 74,7 thiazolidone-4 (carboxy-2 phényl)-2 3,0 60,0 thiazolidone-4 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 1,5 80,0 thiazolidone-4 (diméthoxy-3,5 hydroxy-4 2,4 88,0 phényl)-2 thiazolidone-4 (triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 1,4 82,1 thiazolidone-4 Gefarnate (voir en bas) 5,8 22,7 Témoin 7,5 - Gefarnate: tétradécatriénoate-4,8,12 de diméthyle-3,7 octadié- nyle-2,6 triméthyle-5,9,13 REVENDICATIONS 1 - Thiazolidones-4 substituées en 2 répondant à la for- mule générale suivante: o A ^-E S/: (1 ) -s Rn dans laquelle R représente un groupe méthoxy, éthoxy, hydro- xyle, carboxyle, méthylènedioxy ou diméthylamino, et n est un nombre entier de 1 à 3 avec cette restriction que si n est 2 ou 3, R représente un groupe méthoxy et/ou hydroxyle, les com- posés ne renfermant toutefois jamais plus d'un groupe hydro- xyle. 2 - Thiazolidones-4 substituées en 2 suivant la revendi- cation 1, répondant à la formule suivante: HN (2) (R'O)n dans laquelle R' représente un groupe méthyle ou éthyle et n est un nombre entier de 1 à 3o 3 - Thiazolidones-4 substituées en 2 suivant la revendi- cation 1, répondant à la formule suivante: HN HO (H3CO)n dans laquelle n est l'un des nombres entiers 1ou 2o 4 - Procédé pour la fabrication de thiazolidones-4 sub- stituées en 2 répondant à la formule générale suivante: (1) 2468598 dans laquel]e R représente un groupe mnéthoxy, éthoxy, llydro- xyle, carboxyle, méthlylènedioxy ou diméthylamiino, ut n est Un nombre entier dle 1 ft 3 avec cette restriction que si n_ est 2 ou 3, R repr.senrte un (.roup)e nméthoxy et/ou lhydroxy]e, les coil- posés ne renfermant cependant pas plus d'un groupe hydroxyle, le procédé étant caractérisé en ce qu'un compoué répondant à la formule générale suivante: /. CliO xx 011 II n dans laque]le I( et n ont les nrnmes significationls que dans ladite formule.(1) est amené kc réagir avec du thiol]yculamidie. - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre en deux phases, à savoir une pre- mière phase dans laquelle une réaction de formation d'un c)n,- posé représenté par la formule suivante: CH-S-CH 2CO-NH2 R n dans]laquelle R 'et n ont la même signification que dans la formule (1), se déroule à une température de 10 à 50 C, et une deu- xième phase dans laquelle ledit composé formé au cours de la première phase est cyclisé de manière à former le composé ré- pondalnt à la formule (1) à une température de 50 à 150 C. 6 - Procédé pour la fabrication de thiazolidones-4 sub-J stituées en 2 répondant à la formule généra]e suivante(: lor; H n das laquell]]e R représente un groupe niéthoxy, éthloxy, Ihyd.ro- xy]e, carboxyle, inethylènedioxy ou diniétltyl]aîino et n est un nonbre entier de 1 à 3 avec cette restriction que si n est 2 ou 3, R représente un grroupe inthloxyet/ou hydroxyle, les coIm- poses ne re;nrfermianit toutef'ois pas plus dIli'un groupe hlydroxyle, le procédé étanJt caracLéri:;i Clen ce qu'iun i coiposé r.;Joni'hm,ît t la t':'fule gen-ra]e: ^Cg Clio Rn dans laquelle R et n ont les mames significations que dans la formule (1), est amené à réagir sur l'acide thioglycolique ou son ester avec un alcool inférieur et un composé d'amnmonium. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le composé d'ammonium est le carbonate d'anunonium. 8 - &dicanent caractérisé en ce qu'il renferme comme prlncipe actif une quantité efficace d'au moins une thiazolidone-4 utibls- tituée en 2 selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 9.- Composition pharmaceutique renfermant comme principe actif au moins une thiazolidone-4 substituée en au moins suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, et un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 10.- Composition pharmaceutique suivantla revendication 9 utilisable notamment pour le traitement d'ulcères gastriques, caractérisE en ce qu'elle est administrée à raison de 60 à 6000 mg/60 kg de poids corporel par jour, de préférence de 600 à 3000 mg/60 kg de poids corporel, notamment par voie orale ou par injection, la dose journalière étant administrée de préfé- rence en trois portions sensiblement égales.