Brevet FR2473041A1 — publié le 19810710

-2473041 2,3-dihydro-2-[(1H-imidazol-l-yl)-méthylène]-lH-indén- 1-ones, à action antifongique et antibactérienne La présente invention concerne des 2,3-dihydro-2- [(1H-imidazol-l-yl)-méthylène]-lH-indén-l-ones, ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés, qui ont pour formule générale: (IA) 10 N R O R9 CH -N - -N R5 R 16 R8 6 lo i R8R n 7 R6 Les symboles R, R6, R7, R8, R9 et R10 ont les significations suivantes dans la formule IA et dans l'ensemble du mémoire descriptif. R5, R6, R7, R8, R et R10 peuvent être identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényl-alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur, alkylthio infé- rieur, phényle, ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un radical alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, ou par un groupement nitro ou cyano. Les nouveaux composés de formule IA, ainsi que leurs sels, sont utiles comme agents antifongiques et anti- bactériens. Dans la formule IA, les radicaux alkyle inférieur comprennent les radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone. Des exemples du type des radicaux envisagés sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc... Les radicaux alcoxy inférieur et alkylthio inférieur comprennent les mêmes radicaux alkyle inférieur que ci-dessus mais liés à un atome d'oxygène ou de soufre, par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio. De tous ces radicaux, on préfère les radicaux en C1-C4, tout particulièrement les radicaux en C1-C 2* Les halogènes sont les quatre halogènes communs, le chlore et le brome étant préférés dans cet ordre. Les formes de réalisation préférées de l'invention sont les composés de formule IA dans lesquels l'un de R5 et R6 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur tel que le radical méthyle, le-radical phényle, ou un radical mono- ou di- halo-phényle, l'halogène substituant étant de préférence le chlore, et R7 et/ou R9 sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, par exemple de chlore, et R8 et R10 sont des atomes d'hydrogène. Lorsque R1, R2, R5, R6, R, R8, R9 et R10 sont des radicaux phényle, on préfère les radicaux phényle non substitués. On forme les nouveaux composés de formule IA par la série de réactions suivante. On fait réagir une 2;3-dihydro-lH-indén-4-one, de formule: (VII) R O R9 X R RS R7 avec un formiate d'alkyle, de formule O (III) il-C-O-alkyle à la température ambiante ou à haute température, en présence d'un agent de condensation, un alcoolate métallique par exemple. On neutralise le composé résultant, de formule (VIII) R0 R 9 CH-O-M 8 l) 5 R7 R dans laquelle M représente un métal comme le sodium, le potassium ou un métal similaire, puis on le fait réagir avec un imidazole, de formule: 1î (IX)C dans laquelle Ril représente un atome d'hydrogène, un atome d'un métal comme le sodium, le potassium ou un métal similaire, ou bien avec le carbonylimidazole ou le thionylimidazole, pour obtenir un composé de formule IA. Un procédé préféré de préparation des produits de formule IA consiste à faire réagir le composé hydroxyméthylé- nique de formule VIII ( M = H) avec le carbonyl-bis-imidazole ou le thionyl-bis-imidazole, de formule: N __N (X). -A-N dans laquelle A représente -CO- ou -SO-. Les composés de formule IA forment des sels qui font également partie de l'invention. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides, en particulier ceux qui ne sont pas toxiques et sont physiologiquement acceptables. Les composés de formule IA forment des sels par réaction avec divers acides minéraux et organiques donnant des sels d'addition d'acides, y compris, par exemple, les halohydrates (en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate),le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate, l'oxalate, le tartrate, le maleate, le citrate, l'acétate, - 2473041 l'ascorbate, le succinate, le benzènesulfonate, le méthane- sulfonate, le cyclohexanesulfamate, et le toluènesulfonate. Les sels d'addition d'acides procurent souvent un moyen commode pour isoler le produit, par exemple en formant et faisant précipiter le sel dans le milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, puis, après séparation du sel, en neutralisant à l'aide d 'une base, telle que la soude ou la baryte, pour obtenir la base libre de formule IA. On peut ensuite former d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec un équivalent d'acide comportant l'anion voulu. Les nouveaux composés de formules IA, ainsi que leurs sels, sont utilisables comme agents antimicrobiens, en particulier comme agents antifongiques, et on peut les utiliser pour combattre les infections chez diverses espèces de mammifères, par exemple les souris, les rats, les chiens, les cochons d'Inde, etc..., en particulier les infections qui sont dues à des organismes tels que Candida albicans, ainsique celles qui sont dues à des organismes tels que Trichomonas vaginalis ou Trichophyton mentagrophytes. Par exemple, un composé ou un mélange de composés de formule IA, ou leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, peuvent être administrés par voie orale à un animal infecté, à une souris par exemple, à une dose d'environ 5 à 25 mg/kg/jour en 2 à 4 doses fractionnées. On peut classiquement mettre ces composés sous la forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'un élixir contenant environ 10 à 250 mg par unité posologique, en formulant le ou les principes actifs avec l'excipient, le véhicule, le liant, le conservateur, l'agent de flaveur, etc..., classiques, comme l'exige la pratique pharmaceutique reconnue. On les applique de préférence par voie locale, par exemple par voie intravaginale dans une lotion ou dans une base de crème classique, à une concentration d'environ 0,01 à 3 % en poids pendant une période de 3 à 7 jours, deux à quatre fois par jour. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Ils représentent en particulier des formes de réalisation -2473041 préférées et servent également de modèles pour la prépara- tion d'autres membres du groupe. Toutes les températures sont exprimées en degré Celsius. Exemple 1 2,3-Dihydro-2-[ (1H-imidazol-1-yl) méthylène] -l1H-indén-1-one A. 2,3-Dihydro-2- (hydroxyméthylène) - lH-indén-1l-one On prépare le produit de départ ci-dessus selon le procédé de W.S. Johnson, J. M. Anderson et W.E. Shelberg, J. of the Am. Chem. Soc., Vol. 66, 218-222 (1944) et Vol. 67, 1745-1754 (1945). Un mode opératoire tout à fait semblable est décrit par P. Schenone, G. Bignardi (a) et S. Morasso, J. Heterocyclic Chem. 9, 1345 (1972). P.f. -112 C, rendement 71 %. B. 2,3-Dihydro-2-[ (1H-imidazol-l-yl)-méthylène]-lH- indén- 1-one On met en suspension dans 150 ml de benzène 9,6 g (0,06 mole) de 2,3-dihydro-2-(hydroxyméthylène)-lH-indén- 1-one. Tout en agitant, on ajoute 11,5 g (0,072 mole) de carbonyl-bisimidazole, et on réchauffe le mélange réactionnel à 70-75 C environ, pendant une courte période, pour faire se dissoudre les composants. Le cas échéant, on filtre h solution à limpidité, puis on la laisse reposer à la température ambiante pendant 17 heures. On sépare par filtration le produit cristallisé, on le lave avec du benzène et on le sèche. Le traitement avec 100 ml d'eau et le séchage dans un dessicateur sur de l'anhydride phosphorique fournit la 2,3-dihydro-2- [( H-imidazol-l-yl)-méthylène]- lH-indén-1l-one qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 183-185 C, rendement 10 g (79 %). Exemple 2 2,3-Dihydro-2- [ (ll-imidazol- 1-yl) méthylène] -3-phényl- 1H- indén- 1-one A. 2,3-Dihydro-2- (hydroxyméthylène) -3-phényl-l1H-indén- 1-one On prépare le produit de départ ci-dessus en utilisant le procédé classique mentionné à l'exemple 1A; ledit produit de départ fond à 135-137 C (acétate d'éthyle). Rendement 92 %. * 2473046 B. 2,3-Dihydro-2- [(1H-imidazol-l-yl) -méthylène]-3- phényl-l1H-indén-l -one En suivant le mode opératoire de l'exemple lB, sauf que l'on fait réagir la 2,3-dihydro-2-(hydroxyméthylène)-3- phényl1H-indén-l-one avec le carbonyl-bis-imidazole, on obtient le composé du titre, p.f. 204-206 C (éthanol); rendement 72 %. Exemple 3 6-Chloro-3-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-t (lH-imidazol-1- yl) méthylène]-1H-indén-1-one A. 6-Chloro-3- (4-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-(hydroxy- méthylène) -1H-indén-1-one On prépare le produit de départ ci-dessus selon le procédé classique mentionné à l'exemple 1A, p.f. 122-124 C (éthanol absolu), rendement 89 %. B. 6-Chloro-3-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-[ (1H- imidazol-1-yl) méthylènel]-lH-indén-1-one En suivant le mode opératoire selon le procédé mentionné à l'exemple lB, sauf que l'on fait réagir la 6-chloro-3- (4-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-(hydroxyméthylène) -l1H-indén- 1-one avec le carbonyl-bis-imidazole, on obtient le composé du titre, p.f. 204-205 C (éthanol absolu), rendement 63 %. Exemple 4 4,6-Dichloro-3- (2,4-dichlorophényl)-2,3-dihydro-2-[ (1H- imidazol-1-yl) méthylène]-lH-indén-1-one A. 4,6-Dichloro-3-(2,4-dichlorophényl)-2,3-dihydro-2- (hydroxyméthylène) - lH-indén- 1-one On prépare le produit de départ cidessus en suivant le mode opératoire mentionné à l'exemple 1A, p.f. 189191 C (acétate d'éthyle); rendement 75 %. B. 4,6-Dichloro-3-(2,4-dichlorophényl)-2,3-dihydro-2- [ (1H--imidazol- 1-yl)-méthylèneI - 1l-indén- l-one On met en suspension dans 150 ml de benzène, 11,2 g (0,03 mole) de 4,6-dichloro-3-(2,4-dichlorophényl)-2,3- dihydro-2- (hydroxyméthylène) -l1H-indén-1-one, Après addition de 5,4 g (0,033 mole) de carbonyl-bis-imidazole, les deux composants de la réaction se dissolvent à la tempé- rature ambiante. On continue l'agitation à la température ambiante pendant 2 heures environ. On travaille le produit précipité comme décrit à l'exemple lB, p.f. 194-196 C (éthanol absolu); rendement 5,9 g. On obtient une récolte supplémentaire de 4,0 g (p.f. 193-195 C) en faisant évaporer la liqueur mère et en traitant le produit résiduel avec de l'eau et de l'éther. Rendement total 9,9 g (78 %). Exemples 5 à 24 On obtient, par le mode opératoire de l'exemple les composés supplémentaires suivants indiqués dans la colonne II du tableau B ci-dessous, en remplaçant la 2,3-dihydro- 2-(hydroxyméthylène)-lH-indén-l-one par le composé indiqué dans la colonne I du tableau B ci-dessous. SHZDSHD H D H s HD H D O 1m9 ae H H H ID S HD 04. cm\l H H ID H H O HD 01 H OHD H OúHD X SHD 6 H HD H HD H H ' H ID H H H H L H H D H ID H H ' 9 I aUUOIOD sup nuiOD { 6 --- H H H H H HD *S 03 _ -__ _ _ _._ - 0I 6 8 L 9 i 6 9 06 8x ú*aE 91 9 t t1 N-HD Id 0I II aUUOIoD I auolo I @uuoIoD al nvsISei e- 4r o en N 1%. 4. 0% I GUU1OD suep GtU1OD Oil 6E 8Id LL g I S H H H H H H ú9 SH9D ID E HD H of II GuuOIOo HD H D S H D ID H9D H SH9o SLHCD H ID H Ma SHED 6I H HD H úH9D oSHzD H O H H H H H H H H O úHD H ú HD H H H H H H H %I t- H H ID H H H9D H HzDSH9D I 9HDoSH9D9 aa H DO H D ID HEDO HED H H9D- ON-d H H D-ND-O ID H D-S HD-d tH9D-OSHzD-W H H9D- HD-O H pH9D-HO-3 9 SI I quuoloo (;4Tns) g flV2tfA, ,E IZ 0 g * 61 LTI * si V1 ú1 N 247304! REVENDICATIONS 1. Composé de formule: RR0 (IA) R9 O CH- Cj _ 5s R R R7 -10 danslaquelle: 6 7 8 9 10 R, R, R, R, R et R peuvent être identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, phényl-alkyle inférieur, phényle, ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un radical alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, ou par un groupement cyano ou nitro; ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et physiologiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène. 3. Composé selon h revendication 1, dans la formule duquel l'un de R et R est un radical alkyle inférieur, phényle, ou phényle substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, et l'autre est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 3, dans la formule 7 8 9 10 duquel l'un de R, R, R et R est un atome de chlore et lesautres sont des atomes d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 1, sous la forme de son chlorhydrate. 6. Composé selon la revendication 1, qui est la 2,3-dihydro-2-[(l1Himidazol-l-yl)méthylène -1H-indén-l-one ou son chlorhydrate. 7. Composé selon la revendication 1, qui est la 6-ch loro-2,3-dihydro-2- (lH-imidazol- 1-ylméthylène) - 1H- indén- 1-one. 8. Composé selon la revendication 1, qui est la 2,3-dihydro-2- (1H-imidazol- 1-ylméthylène)-3-phényl- 1H- indén- 1-one. 9. Composé selon la revendication 1, qui est la 6-chloro-3-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-2- (1H-imidazol- 1- ylméthylène) -lH-indén-1-one. 10. Composé selon la revendication 1,qui est la 4,6-dichloro-3-(2,4-dichlorophényl)-2,3-dihydro-2- (lH- imidazol- 1-ylméthylène)- 1H-indén- 1-one. 11. Composé selon la revendication 1, qui est la 2,3-dihydro-2-(111-imidazol-1-ylméthylène)-3-méthyl-11H-indén- 1-one. 12. Composé selon la revendication i, qui est la 4-chloro-2,3-dihydro-2- (1H-imidazol- 1-ylméthylène) - 1H- indén- 1-one. 13. Composition antimicrobienne-, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication] et un porteur pharmaceutiquement acceptable.