Brevet FR2471384A1 — publié le 19810619

L'invention concerne un nouveau procédé de préparation de tartrate d'ergotamine. On sait que le tartrate d'ergotamine est un produit important en thérapeutique humaine, et les procédés de préparation, à grande échelle industrielle, de tartrate d'ergotamine correspondant aux prescriptions des ouvrages médicaux sont donc d'une grande importance pratique. On connait déjà plusieurs procédés de préparation de ce produit. On triture ainsi par exemple selon le procédé de A. Stoll (Helv. Ghim. Acta 28, 1305 (1945)) les cristaux d'ergotamine contenant de l'acétone et de l'eau avec une quantité stoechiométrique d'a- cide d-tartrique pour obtenir une poudre et on réchaud fe rapidement avec du méthanol contenant 224 d'eau, et pendant le refroidissement le tartrate d'ergotamine se sépare sous forme cristalline. Selon le brevet soviétique n0 268 594, on dissout dans le méthanol la base alcaloïde contenant 85-90% d'ergotamine, 5-1846 d'ergotaminine et environ 5% d'ergométrine et on mélange la solution avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 5,2% ; on sépare alors le tartrate d'ergotamine qui se déposez Dans cette opération le rendement s'élève à 91% de la teneur en ergotamine des alcaloldes totaux ; la qualité du produit obtenu n'est pas indiquée dans le brevet cité. Les procédés dans lesquels on procède à la salification dans des milieux méthanoliques-aqueux présentent un inconvénient en ce que l'ergotamine chimiquement pure, ainsi également que les ergotamines cristallines contenant moins de solvant de cristallisation que la quantité stoechiométrique (d'après A. Stoll, l'ergotamine forme des cristaux avec 2 moles d'acétone et 2 moles d'eau ; c f Helv. Chim. Acta 28, 1304 (1945)) ne se dissolvent, dans le meilleur des cas, que temporairement dans le méthanol et qu'ainsi l'ergotamine base peut encore précipiter à partir de la solution avant la formation du tartrate d'ergotamine, ce qui peut contaminer le tartrate dtergotamine obtenu parues quantités considérables d'ergotamine base. Selon les brevets allemands nO 2 021 706 et 2 017 560 on dissout l'ergotamine dans le chloroforme et on mélange la solution avec une quantité stoechiométrique d'acide d-tartrique dissous dans le méthanol après concentration de la solution on obtient le tartrate d'ergotamine sous forme cristalline. Selon le brevet polonais nO 61 719 on ajoute à la solution d'ergotamine préparée avec du trichlorél thylène la quantité stoechiométrique dune solution d'acide d-tartrique à 2-4% dans le méthanol et on sépare le produit cristallin obtenu. Dans ces procédés on évite les inconvénients de la salification qui s'effectue dans le méthanol, étant donné que l'ergotamine base est maintenue de fa çon stable en solution dans les hydrocarbures chlorés ; mais simultanément apparat un autre inconvénient en ce que le produit peut être contaminé par les autres alcanoides présents dans la solution de départ, en particulier par l'ergotaminine apparaissant également au cours de la purification industrielle et sans action thérapeutique. La présente invention avait donc pour but d'élaborer un nouveau procédé de préparation de tartrate d'ergotamine évitant tous les inconvénients des procédés connus, et dans lequel la salification s'effectue dans une solution stable et chimiquement pare d'ergotamine de manière qu'on obtienne, même dans les conditions industrielles, un produit pur, correspondant sur tous les plans aux prescriptions des ouvrages médicaux, et avec un haut rendement. Il stest révélé que lorsqu'on dissout l'ergotamine à la température ambiante dans une quantité déterminée d'un mélange de méthanol et de dichlorométhane de composition déterminée, l'ergotamine est maintenue de façon stable en solution, cependant que l'ergotamlnine apparue au cours de la purification ne se dissout pas du tout et peut donc Etre facilement retirée ; lorsqu'on ajoute à la solution obtenue la quantité stoechiométrique d'acide d-tartrique dissous dans le méthanol, le tartrate d'ergotamine précipite avec la pureté correspondant aux prescriptions des ouvrages médicaux. L'invention est donc un procédé de prépara- tion de tartrate d'ergotamine par réaction d'ergotamine avec l'acide d-tartrique en présence de solvants, caractérisé en ce qu'on dissout l'ergotamine dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane dans un rapport volumique de 4:1 à 3:1 à la température ambiante, éventuellement en ce qu'on retire l'ergotaminine restante qui ne s'est pas dissoute, en ce qu'on mélange la solution avec une solution méthanolique d'acide d-tartrique utilisé en excès de 2 à 5% molaire et en ce qu'on sépare du mélange reaeisnnel le tartrate d' ergotamine cristallin précipité. Dans le procédé selon l'invention le mélange 4:1 à 3:1 de méthanol et de dichlorométhane est utilisé, après avoir également compté le poids de-la base alcalolde à dissoudre, en une quantité volumique 12 à 15 fois supérieure. Dans la réalisation pratique du procédé selon l'invention, on dissout les cristaux d'ergotamine contenant de l'acétone et de l'eau dans un volume 12 à 15 fois supérieur, calculé par rapport au poids de la base alcaloïde, du mélange 4:1 à 3:1 de méthanol et de dichlorométhane à la température ambiante, on sépare éventuellement par filtration l'ergotaminine restante qui ne s'est pas dissoute, on clarifie la solution si nécessaire avec du charbon actif puis on mélange la solution claire avec un excès 2 à 5% molaire d'une solution d'acide d-tartrique à 8 à 12% de méthanol. On refroidit ensuite en pratique entre oe et +5 C la suspension de tartrate d'ergotamine cristallin obtenue et on l'agite plusieurs heures à cette température. On sépare alors par filtration le produit cristallin, on le lave avec du méthanol entre oec et +5 C et on sèche. Le procédé selon l'invention est représenté plus précisément dans les exemples suivants, auxquels cependant l'invention n'est aucunement limitée. Exemple 1 On dissout 10 g d'ergotamine cristallisée à partir d'acétone/eau (teneur en ergotamine 82%, ne contient pas d'ergotaminine, perte au séchage 17,5%) à la température ambiante dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 30 ml de dichlorométhane tout en agitant. (Lorsqu'on agite encore la solution claire obtenue pendant 2 h, on n'observe pas de précipitation, et la solution est donc suffisamment stable). On mélange alors la solution avec 1 g de charbon actif, on l'agite pendant 20 min à la température ambiante puis on filtre.On lave le charbon actif resté sur le filtre avec 40 ml de méthanol et on purifie le liquide de lavage avec le filtrat d'origine, A la solution claire d'ergotamine obtenue de cette manière, on ajoute alors tout en agitant à la température ambiante une solution de 1,1 g d'acide d-tartrique dans 10 ml de méthanol0 La précipitation du tartrate d'ergotamine commence 1 à 2 min après addition de la solution d'acide tartrique. On refroidit alors la suspension du produit cristallin qui se précipite en agitant entre 0 C et +5 C et on agite encore pendant 2 à 3 h à cette températures On filtre alors le produit cristallin obtenu, on le lave avec 10 nil de méthanol refroidi à oec et on sèche, On obtient de cette façon 8,8 g de tartrate d'ergotamine (92% de la quantité théorique), Pf 184-186 C 2D0 = -1560 (c = 0,6, chloroforme) ; cette valeur est le pouvoir rotatoire spécifique de la base. Teneur du produit en substance active (calculé par rapport à la substance sèche) : 99%. Perte au séchage : 3,5%. :xeme a On dissout 20 kg d'ergotamine cristalline contenant de l'acétone et de l'eau (teneur en ergotamine 79%, teneur en ergotaminine 5% ; perte au séchage 15,4%) à la température ambiante dans un mélange de 200 1 de méthanol et de 50 1 de dichlorométhane tout en agitant. On filtre l'ergotaminine restante qui ne 'est pas dissoute et on sèche (918 g). On met de c8té cette ergotaminine aux fins d'épimérisation. On mélange la solution filtrée avec 4 kg de charbon actif et on agite pendant 20 min à ia température ambiante. On filtre alors le mélange, on lave l'adsorbant resté sur le filtre avec 80 ml de méthanol et on purifie le liquide de lavage avec le filtrat d'origine. A la solution claire obtenue on ajoute à la température ambiante et tout en agitant une solution de 2,1 kg d'acide d-tartrique dans 20 1 de méthanol. 1 à 2 minutes après lXaddition de l'acide d-tartrique commencela précipitation du tartrate d'ergotamine. On refroidit la suspension cristalline en l'agitant entre OOC et +5 C et on l'agite encore 2 à 3 h à cette température. On sépare alors par filtration le produit cristallin obtenu, on le lave avec 20 1 de méthanol refroidi à 0 C et on sèche. On obtient de cette manière 16,4 kg de tartrate d'ergotamine (88% de la quantité théorique) Pf 185-187 C ; (o()20 = -154 (c = 0,6, Chloroforme). (Cette valeur est le pouvoir rotatoire spécifique de la base). La teneur en substance active du produit, calculée par rapport à la substance sèche, est de 98,6X ; perte au séchage : 4,2%. REVENDICATIOMS 1 - Procédé de préparation de tartrate deergotamine par réaction d'ergotamine en présence de solvants, caractérisé en ce qu'on dissout l'ergotamine dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane dans un rapport volumique de 4:1 à 3:1 à la température ambiante, éventuellement en ee qu'on retire llergota; ; menine restée qui ne s'est pas dissoute, en ce qu'on mélange la solution avec une solution méthanolique d'acide d-tartrique utilisé dans un excès de 2 à 5% molaire et en ce queon sépare du mélange réactionnel le tartrate d'ergotamine cristallin précipités 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on dissout l'ergotamine dans une quantité volumique du mélange méthanol-dichlorométhane 12 à 15 fois supérieure par rapport au poids de la base alcaloïde. 3 - Tartrate d'ergotamine obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 2o