Brevet FR2465738A1 — publié le 19810327

Sulfoxydes d'aminothiazolyl uréido céphalosporines à action antibactérienne, et procédé et intermédiaires permettant de les préparer La présente invention a pour objet de nouvelles céphalosporines de formule: (I) g O () R1 nl1l CH-g-N - f HIN NH H N CH2X _H N, 2 NH2 COOR NH2 éventuellement sous la forme tautomère imine, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou bien un radical tertio-butyle, benzyle, para-méthoxybenzyle, para- nitrobenzyle, diphénylméthyle, 2,2,2-trichloréthyle, triméthylsilyle, CH2-O-alkyle inférieur, o -CH-O-C-alkyle inférieur, ou R2 R1 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; o X est un atome d'hydrogène ou un radical -O-C-alkyle o - il 1 Il inférieur, -O-C-NH2,_N, - 1{ CNH2 ' -S ou R4 R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 0 0 il 11 inférieur, -(CH2)n-C-OR5 -(CH2)n-S-OR5, ou (CH2) -N-(alkyle inférieur)2; O R5 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et n est un nombre entier de 1 à 4. Le symbole C, dans la formule I et dans les formules de l'ensemble du présent mémoire descriptif, représente un atome de carbone asymétrique. Lorsque X est un radical pyridinium ou pyridinium carbamoyl-substitué, les composés peuvent être représentés par la formule développée suivante: (Ia) O R XI H C-CH2 D H2- - Z dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle. Les radicaux alkyle inférieur mentionnés dans l'ensemble du présent mémoire descriptif comprennent des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, etc. Des céphalosporines comportant une chaîne latérale acyle uréido-substituée et divers groupements en position 3 sont décrites dans les brevets U.S. N 3.673. 183, 3.708.479, 3.833.568, 3.860.591, 3.996.217, 3.996.218, 4.024.135, 4.088.815, 4.088.816 et 4.127.716. Diverses 7a-méthoxy-céphalosporines comportant une chaîne latérale acyle uréido-substituée et divers groupements en position 3 sont décrites dans les brevets U.S. N 3.978.051, 3.989.693, 3.989.697, 4.000.134 et 4.061.852. Le brevet U.S. N 4.098.888 décrit des céphalosporines comportant une chaîne latérale aminothiazolyl acétamido acyle avec un groupement amine, hydroxy ou imine sur l'atome de carbone a de la chaîne latérale acyle. Le brevet U.S. N 4.152.432 décrit des céphalosporines comportant une chaîne latérale aminothiazolyl acétamido acyle avec un groupement imine sur l'atome de carbone a de la chaîne latérale acyle. La demande de brevet allemand publiée sous le N' 2.716.677 décrit des aet e-sulfoxydes de céphalosporines comportant une chaîne latérale aminothiazolyl acétamido acyle avec un groupement imine sur l'atome de carbone a de la chaîne latérale acyle. Le brevet U.S. No 4.075.337 décrit la préparation de sulfoxydes de céphalosporines à action antibactérienne. Les brevets U.S. N0 3.971.778 et 4.138.555 décrivent la préparation d'autres sulfoxydes de céphalosporines à action antibactérienne. Les composés de formule I et les intermédiaires qui sont décrits cidessous, qui comportent le groupement 2-amino thiazolyle en tant que partie de leur structure sont, bien entendu, tautomères et peuvent également être représentés avec une formule développée comportant un groupement 2-imine. C'est ainsi, par exemple, que les composés de formule I peuvent être représentés sous la forme suivante (II) Ri H j NH H 'T CH2X COOR NH2 CO Les intermédiaires et les produits finaux sont représentés par des formules développées et sont dénommés dans l'ensemble du présent mémoire descriptif comme étant des 2-aminothiazoles, mais les deux formes entrent dans le champ d'application de l'invention. Le symbole O est utilisé ici pour représenter que s les sulfoxydes de formule I, ainsi que les divers intermédiaires décrits ci-dessous, peuvent être soit dans la configuration a soit dans la configuration f. Lorsque le sulfoxyde est uniquement dans la configuration f, il sera représenté sous la forme O, et lorsqu'il est uniquement dans S O la configuration a il sera représenté sous la forme E. S Les composés de formule I dans lesquels le sulfoxyde est dans la configuration a- ou dans la configuration 3- peuvent être préparés par différents procédés. Par exemple, on peut préparer les composés de formule I dans lesquels X est un atome d'hydrogène ou un radical 0 O Il 'Il- -O-C-alkyle inférieur, -O-C-NH2, 3 ou -S 3 R- en acylant un ester d'acide 7S-amino-7a-méthoxy ou desméthoxy céphalosporanique, de formule: (III) R1 0 H2N -i HX Dû HH2X COOR6 dans laquelle R6 est un radical tertio-butyle, benzyle, para- méthoxybenzyle, para-nitrobenzyle, diphénylméthyle, triméthyl- silyle, (alcoxy inférieur)méthyle, ou 2,2,2-trichloréthyle, et en particulier le radical diphénylméthyle, à l'aide d'un dérivé activé de formule: (IV) * H-C-OH H2-N B dans laquelle B est un groupement protecteur tel que - -O-CH2, --O-CH2 OCH3 ou '0-C-CH3)3, pour donner l'intermédiaire de formule: (V) o R1 0 H N 15 0 H H t CH X iL' --rH H2N S COOR6 Des dérivés activés appropriés du composé de formule IV sont le chlorure ou le bromure d'acide, un anhydride ou un anhydride mixte, ou bien un ester activé formé selon des procédés connus dans la technique. Ou encore, on réalise la réaction directement avec l'acide de formule IV en utilisant des agents de copulation. Les agents de copulation préférés sont le N-hydroxybenzotriazole et le dicyclohexylcarbodiimide. On traite ensuite l'intermédiaire de formule V par l'acide trifluoracêtique et l'anisole pour obtenir l'a-amino- céphalosporine de formule: (VI) o 0 R * R N CH-C-N -D ____ -H CH X H -N AS2 H}It C2X 2.CF COOH OOH Le traitement du sel d'acide trifluoracétique de formule VI par le cyanate de potassium ou de sodium donne les composés de formule I. On prépare les a- et 8-sulfoxydes d'esters d'acide 7-amino-céphalosporanique de formule III en transformant l'acide 7-aminocéphalosporanique de départ en l'ester de base de Schiff de formule: (VII) que l'on oxyde ensuite à l'aide d'un acide percarboxylique tel que l'acide m-chloroperbenzoique, pour obtenir un mélange d'esters de base de Schiff d'a- et 5-sulfoxydes de céphalosporines. On coupe la chaîne latérale de la base de Schiff par traitement à l'acide toluènesulfonique, et on sépare par chromatographie les a- et e-sulfoxydes d'ester d'acide 7-aminocéphalosporanique. On peut préparer les composés de formule Ia en faisant réagir un composé de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène et X est un radical de formule O O Il I! -O-C-CH3 ou -O-C-NH2 avec de la pyridine ou de la pyridine carbamoyl-substituée, dans un solvant polaire tel que l'eau et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alcalin, selon les modes opératoires enseignés dans le brevet U.S. N 3.792.047 et dans la demande de brevet allemand publiée sous le N 2.234.280. On peut également préparer les composés de formule I dans lesquels X est un radical hétérothio (c'est-à-dire ou -S R4 R4 en faisant réagir le composé de formule I dans lequel R est un atome d'hydrogène et X est un radical de formule -O-C-CH3 ou O II -O-C-NH2 avec un mercaptan de formule: (VIII) hétéro-S-H ou avec un sel de métal alcalin (de sodium de préférence) de mercaptan, de formule: (IX) hétéro-Smétal alcalin De tels procédés d'introduction d'un groupement hétérothio en 2465?38 position 3 sont décrits dans différents brevets U.S., y compris les Nos 3.855.213 et 4.066.762. On peut également préparer les g-sulfoxydes de formule I par oxydation directe du sulfure correspondant. C'est ainsi que l'on oxyde une céphalosporine de formule (X) gRi C @H X N N CHX C2X HN N=0 2 I COOR NH2 6 dans laquelle X, R1 et R6 ont les mêmes définitions que ci- dessus, à l'aide d'un acide percarboxylique tel que l'acide mchloroperbenzoique, l'acide peracétique, etc., à une température de O' environ à 250C environ. Les sulfures de formule X sont décrits dans Les intermédiaires de formule IV sont également décrits dans cette référence. On prépare les composés de formule I dans lesquels R est un atome de sodium ou de potassium en faisant réagir l'acide libre correspondant de formule I (dans laquelle R est un atome d'hydrogène) avec l'ion formateur de sel approprié. On peut obtenir les composés de formule I dans lesquels R est un radical O I -CH-O-C-alkyle inférieur R2 en traitant l'acide libre correspondant de formule I par une ou deux moles d'un composé de formule O (XI) halo-CHO-C-alkyle inférieur R2 dans laquelle "halo" désigne un atome de chlore ou de brome, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à la température ambiante ou au-dessous. Z465738 De même, on prépare les composés de formule I dans laquelle R est un radical de formule: o en traitant l'acide libre correspondant de formule I avec un composé de formule: (XII) O H comme enseigné dans le brevet U.S. N 3.860.579. Comme déjà indiqué, le symbole C représente dans les formules précédentes un atome de carbone asymétrique. En choisissant les produits de départ appropriés, il est possible d'obtenir les composés de formule I sous la forme d'un mélange d'isomères optiquement actifs, ou de les isoler sous la forme d'un isomère unique. D'autre part, lorsqu'on obtient le produit final sous la forme D,L, on peut obtenir les dia- stéréoisomères D et L purs par chromatographie en phase liquide de préparation à haut rendement (HPLC). Les différents isomères ainsi que leurs mélanges entrent dans le champ d'application de la présente invention. Les composés préférés de la présente invention, en tant que produits finaux, sont les e-sulfoxydes de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R1 est un atome d'hydrogène; X est un atome O 0 Il fi d'hydrogène ou un radical de formule_ -O-C-CH3, -O-C-NH2 -N @, _ NH2, -SiJL H3, ou -S; R4 est un 1 atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un I4adical de o0 formule -CH 2COOR 5, -CH2-S-OR5 ou -(CH 2)2 -N(CH 3)2; et R5 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium. Les produits finaux qui représentent le meilleur choix sont les composés ci-dessus dans lesquels X est un radical de formule O sb Il -S -O-C-CH3 ou CH3 Sont également préférés comme intermédiaires les 8- sulfoxydes de formule VI dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et X est un atome d'hydrogène ou un radical de 0 0O N-N - N li' li formule -O-C-CH3, -O-C-NH21-S. S jLCH -S N et R4 a la même définition que ci-dessus. R4 Les intermédiaires qui représentent le meilleur choix sont les composés ci-dessus dans lesquels X est un radical de O formule -O-C-CH3 ou CH3 Les composés de formule I dans lesquels R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ou un radical O 1 -CH2-O-alkyle inférieur, -CH-OC-alkyle inférieur, ou O R2 sont des agents antibactériens utiles possédant une activité contre divers organismes à Gram positif et à Gram négatif, tels que Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Proteus rettgeri, Proteus vulgarius, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Citrobacter freundii, etc. Les produits finaux actifs peuvent être utilisés comme agents antibactériens pour combattre les infections dues à des organismes tels que ceux qui sont nommés ci-dessus, et en général ils peuvent être utilisés de la même manière que la céphalothine et les autres céphalosporines. Par exemple, un 2465P38 composé de formule I ou un sel ou un ester physiologiquement acceptable de ce composé peut être utilisé chez diverses espèces animales, à une dose d'environ 1 à 100 mg/kg et par jour, par voie parentérale, en une dose unique ou en deux à quatre doses fractionnées, pour traiter les infections d'origine bactérienne, par exemple à la dose de 5,0 mg/kg chez les souris. Jusqu'à 600 mg environ d'un composé acide de formule I ou d'un sel ou d'un ester physiologiquement acceptable de cet acide peuvent être incorporés sous une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique classique. Des détails de préparation illustratifs sont fournis dans les exemples concernant les diverses réactions. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a( )]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[[r(aminocarbonyl)amino](2-amino-4- thiazolyl)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]-oct- 2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire r-sulfoxyde) a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6p,7a]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire P- sulfoxyde) et ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire a- sulfoxyde) On agite magnétiquement une suspension de 50 g d'acide 7aminocéphalosporanique (7-ACA) dans un litre d'eau, en même temps que l'on ajoute goutte à goutte de la tertio- octylamine, ce qui a pour effet de maintenir le pH entre 7 et 8. Au bout d'une heure, on filtre le solide non dissous ("CELITE") et on traite le filtrat par une solution préparée en ajustant à pH 8,0 un mélange de 10 ml de tertio-octylamine et de 20 ml d'eau, à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N. On traite ensuite la solution résultante par 10 ml de salicyl- aldéhyde. Au bout de deux minutes, un solide se forme, et au bout de cinq minutes on ajoute encore 10 ml de salicylaldéhyde. 2465?38 On agite la suspension pendant encore 10 minutes, on la refroidit à 0 pendant 4,5 heures et on la filtre. On délaie deux fois le gâteau de filtration avec 300 ml d'eau froide et on filtre. On sèche le gâteau humide à 60 sous vide sur de grandes quantités d'anhydride phosphorique pour obtenir 66 g de sel de tertio-octylamine d'acide 7-salicylaldi- iminocéphalosporanique solide de couleur beige. On traite une suspension de 25,25 g (0,05 mole) du sel de tertiooctylamine ci-dessus (pulvérisé à l'aide d'un mortier et d'un pilon) dans 250 ml d'acétonitrile sec, par 9,5 g (0,05 mole) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution de 9,7 g (0,05 mole) de diphényldiazométhane dans 50 ml d'acétonitrile, en 15 minutes. Au bout d'une heure, on filtre la suspension, on lave le solide à l'acétonitrile, et on concentre sous vide le filtrat et les eaux de lavage réunis. On fait subir à l'huile résultante une chromatographie dans une colonne contenant 300 g de gel de silice, que l'on élue avec du chlorure de méthylène. Les fractions 2 et 3 (500 ml) contiennent 7,5 g de l'ester diphénylméthylique que l'on veut obtenir, plus un peu d'impureté à Rf plus élevé (contrôlé par chromatographie en couche mince sur gel de silice avec développement à l'aide d'un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle); les fractions 4 à 11 contiennent 12,3 g d'ester diphénylméthylique d'acide 7-salicylaldiimino- céphalosporanique pur; RMN (CDC13): 1,97 (s, 3H, CH3CO); 3,23 et 3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, C-2); 4,67 et 5,01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3'); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, C-6); 5,20 (d élargi, J = 5 Hz, 1H, C-7); 6,62 - 7,60 (m, environ 15H); 9,07 (large s, 1H, -CH=N-). On refroidit à 0 une solution de 12,3 g (0,023 mole) de l'ester diphénylméthylique obtenu ci-dessus, dans ml de chlorure de méthylène, et on ajoute en 15 minutes une solution de 4,6 g (0,023 mole) d'acide m-chloroper- benzoique à 85 % dans 70 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'une heure, on lave la suspension avec un mélange de ml de bicarbonate de sodium à 5 % et de 50 ml de solution de sulfite de sodium à 6 %. On sèche la couche 246Sr38 organique et on la concentre sous vide. L'huile résultante cristallise dans 70 ml d'acétate d'éthyle, en donnant 8,7 g d'un mélange d'a- et de 8-sulfoxydes. On obtient également une seconde récolte de 1,5 g d'un mélange d'a- et de 8- sulfoxydes. L'isomère majeur (a) comporte un méthyle acétate de champ inférieur (2,02 ppm) et un quartet C-2 (3,57 et 4,10 ppm) par rapport à ceux de l'isomère mineur (8) (1,97, 3,26 et 3,94 ppm, respectivement). On traite une suspension de 10 g (0,018 mole) du mélange ci-dessus d'a- et de g-sulfoxydes d'ester diphényl- méthylique d'acide 7-salicylaldiiminocéphalosporanique dans ml d'acétate d'éthyle, par 3,42 g (0,018 mole) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 5 heures et demie, on ajoute 300 ml d'éther et on triture le solide gommeux, on le filtre, et on le lave deux fois à l'éther. On dissout le solide humide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche, et on concentre pour obtenir ?,0 g de.résidu. Une chromatographie dans une colonne garnie de 300 g de gel de silice, que l'on élue avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, donne (fractions de 500 ml): fraction 3, 1,0 g d'ester diphényl- méthylique d'acide 7-salicylaldiiminocéphalosporanique récupéré; fractions 6 à 16, 4,5 g d'ester diphénylméthylique.de, 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,7f]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-àdire l'isomère a-sulfoxyde); RMN (CDC13): 6 2,00 (CH3COO0-); 3,43 et 4,06 ppm (AB q, C-2); fractions 22 à 30 (on remplace l'éluant par de l'acétate d'éthyle après la fraction 16): 1,5 g d'ester diphénylméthylique de 5oxyde d'acide [5S-[5a,65,7a]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire l'isomère P-sulfoxyde); RMN (CDC13): 6 2,10 (CH3COO-); 2,97 et 3,54 ppm (AB q, C-2). b) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a( )[-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[[[[(4-méthoxy- phényl)méthoxy]carbonyl]amino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique (c'est-à-dire n-sulfoxyde) On agite pendant 30 minutes une solution de 4,1 g (0,012 mole) d'acide D,L-2-amino-a-[[[(4-méthoxyphényl)- méthoxy]carbonyl]amino]-4-thiazole-acétique, de 4,54 g (0,01 mole) de l'ester diphénylméthylique de -sulfoxyde de la partie (a), et de 1,6 g (0, 01 mole) de N-hydroxybenzotriazole, dans un mélange de 60 ml de diméthylformamide et de 60 ml d'acétonitrile et de 5 g d'un tamis moléculaire, puis on refroidit à 0-5 . On ajoute goutte à goutte en 30 minutes 2,27 g (0,011 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de diméthylformamide. On continue l'agitation pendant 90 minutes à 0 et 90 minutes à la température ambiante. On sépare la dicyclohexylurée par filtration et on dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, puis on le lave à l'eau. On sépare les cristaux résultants par filtration pour obtenir 3,5 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5S- [5a,6,7a(+)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[[[[(4-méthoxy- phényl)méthoxy]carbonyl]amino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique, p.f. 168-170 (décomposition). On peut obtenir encore 2,3 g de produit en retravaillant la phase acétate d'éthyle. c) Trifluoracétate d'acide [5S-[5o,65,7a( )]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[amino(2-amino-4-thiazolyl)acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique (c'est-à-dire 3-sulfoxyde) On ajoute 3,2 g de l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (b) à 11 ml d'anisole. On refroidit le mélange à 0 , et on ajoute 27 ml d'acide trifluoracétique, puis on agite la solution pendant 15 minutes. On élimine l'excès d'acide trifluoracétique sous vide et on traite le résidu avec de l'éther pour obtenir 2,3 g de trifluoracétate d'acide [5S-[5a,61,7a(-)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[amino- (2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabi- cyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, p.f. 140-220 (fusion résineuse). d) Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,63, 7a( )]]-3-[ (acétyloxy)méthyl]-7-[[[(aminocarbonyl)amino](2- 2465Y38 amino-4-thiazolyl)acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire -sulfoxyde) On ajoute 0,52 g de cyanate de sodium à une suspension de 2,2 g du sel d'acide trifluoracétique obtenu dans la partie (c), dans 16 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante. On filtre la solution légèrement trouble et on purifie la solution limpide obtenue par traitement avec la résine d'échange d'ions "AMBERLITE XAD-2". On réalise l'élution avec de l'eau. Le produit recherché se trouve dans les fractions 25 à 80. On réunit et on lyophilise ces fractions et on triture le résidu X avec de l'éther pour obtenir 1,3 g de sel de sodium de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6D,7a(-)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[[(aminocarbonyl)amino](2-amino-4- thiazolyl)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylique, point de fusion supérieur à 330 . EXEMPLE 2 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,75(-)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[[(amrninocarbonyl)amino](2-amino-4- thiazolyl)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire a-sulfoxyde) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, parties (b) à (d), mais en employant l'ester diphényl- méthylique d'a-sulfoxyde de la partie (a) au lieu du D- sulfoxyde, on obtient le sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5R-[5c,6a,7D( )]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[[(aminocarbonyl)- amino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. EXEMPLE 3 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6g,7a(-)]]-7- [[[(aminocarbonyl)amino]-(2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]- 3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire - sulfoxyde) a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,63,7a]]-7-amino-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]- méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique (c'est-à-dire:-sulfoxyde) et ester diphényl- 2465?38 méthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,75]]-7-amino-3- [[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire a- sulfoxyde) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 (a) mais en remplaçant le 7-ACA par l'acide 7-amino-3-[[(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- - bicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique, on obtient un mélange des sulfoxydes que l'on veut obtenir comme produits, que l'on sépare ensuite par chromatographie pour obtenir séparément l'a- et le I-sulfoxydes. b) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6(,7a(-)]]-7-[[[[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]carbonyl]- amino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire 5-sulfoxyde) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 (b), mais en employant l'ester diphénylméthylique de 3-sulfoxyde de l'Exemple 3 (a), on obtient-le produit recherché. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne l'ester * diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6P,7a( )]]- 7-[[[[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]carbonyl]amino](2-amino-4- thiazolyl]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]- méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique, p.f. 166-169 (décomposition). c) Trifluoracétate (1:1) du 5-oxyde de l'acide [5S- [5a,6,,7a( )]]-7-[[amino(2-amino-4-thiazolyl)actyl]amino]-3-. [[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire P- sulfoxyde) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 (c), on traite l'ester diphénylméthylique de g-sulfoxyde obtenu (2,8 g) par l'acide trifluoracétique et l'anisole pour obtenir 2 g de trifluoracétate (1:1) de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,65, 7a( )]]-7-[[amino(2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-3-[[(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, p.f. 140-220 (fusion résineuse). 246SY38 (d) Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6, 7a( )]1-7-[[[(aminocarbonyl)amino](2-amino-4-thiazolyl)- acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est- à-dire p-sulfoxyde) On ajoute 0,42 g de cyanate de sodium à 2,0 g du sel d'acide trifluoracétique de l'Exemple 3 (c), dans 13 ml d'eau. On agite ce mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante. On filtre la solution légèrement trouble et on purifie la solution limpide obtenue par traitement avec la résine d'échange d'ions "AMBERLITE XAD-2". On élue la colonne d'échange d'ions avec un mélange de 20 % de méthanol et de 80 % d'eau. Le produit recherché se trouve dans les fractions 25 à 80. On réunit et on lyophilise ces fractions et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir g de sel de sodium de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6P,7a(-)[[- 7-[[[(aminocarbonyl)amino]-(2-amino-4-thiazolyl)acétyl]- amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Le point de fusion du produit est supérieur à 320 (fusion résineuse à 320 ). EXEMPLE 4 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a(-)[[-3- [(acétyloxy)mnéthyl]-7-[[ (aminocarbonyl)amino]'(2-amino-4- thiazolyl)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire a-sulfoxyde) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, parties (b) à (d), mais en employant l'ester diphényl- méthylique d'a-sulfoxyde de la partie (a) de l'Exemple 3 à la place du 1-sulfoxyde, on obtient le sel de sodium du 5- oxyde de l'acide [5S-[5a,6p,7a(-)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [[[(aminocarbonyl)amino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est- à-dire l'a-sulfoxyde). EXEMPLES 5 à 16 En suivant le mode opératoire des Exemples 1 à 4 mais en employant l'ester d'acide 7-aminocéphalosporanique indiqué dans la colonne I ci-dessous et l'acide 2-amino-4- thiazole-acétique indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient, après élimination du groupement protecteur de la fonction a-amine et de la fonction acide carboxylique, le sel d'acide trifluoracétique indiqué dans la colonne III ci- dessous. Le traitement par le cyanate de sodium donne le produit voulu qui est indiqué dans la colonne IV ci-dessous. Colonne I R1 H2N' CH2X COOR 2465?38 Col. II o * i H N3N. H-C-OH 1 NH 2 C=O ou OCH3 Col. III - Q * 11 N, -CH C-N H2 NNFC2 H CF3 COOH R --J- CH 2X COOH Col. IV R1 Ne____HC - HS H /N iCH2X 2 2i=OO dOONa NH2 R -CH-. ) 2 -CH-i) 2 -CH 4-) 2 -CH-) 2 -CH-e) 2 -CH -) 2 -CH- 4) 2 x - -OINH CH3 VCH3 -O-C-NH2 O -o-C-WH2 -H %O -SiT J-CH3 -S-t 5, i-CH' S 3N w ço Ex. R1 -OCH3 -OCH3 -H -OCH3 -H -H -OCH3 R -CH) 2 -CH) 2 -CH4) 2 -CH) 2 -CH 4-() 2 X N-N -S H 2H5 N N CH 2COONa N N N-N CH2SO3Na l 12 (CH3) CH%) 2N(CH) EX. R1 -H -OCH3 -H -H on tO O -H iN 0% us w &, _m La configuration du groupement sulfoxyde dans les produits des Exemples 5 à 16 dépend de la configuration du sulfoxyde de départ qui est indiqué dans la colonne I ci- dessus. On obtient les produits des Exemples 5 à 16 sous la forme de l'isomère D-, de l'isomère L- ou du mélange racémique D,L suivant l'activité optique de l'acide 2-amino- 4-thiazole acétique qui est indiqué dans la colonne II ci- dessus. De même, on pourrait obtenir les produits des Exemples 1 à 4 sous la forme de l'isomère D- ou L- en employant l'acide 2-amino-4-thiazole acétique dédoublé. On peut transformer les produits des Exemples 1 à 16 en esters (c'est-àdire en composés dans lesquels R a pour formule O) en faisant réagir le produit acide (c'est- à-dire le composé dans lequel R est un atome d'hydrogène) selon des procédés connus. EXEMPLE 17 5-Oxyde d'acide [5S-[5a,6S,7a(-)]]-7-[[[(aminocarbonyl)- amino](2-amino-4-thiazolvl)acétyl]amino]-3-[[4-(amino- carbonyl)pyridino]méthy']-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire 9-sulfoxyde) On chauffe à 50 pendant 24 heures un mélange de 0,005 mole du sel de sodium obtenu dans l'Exemple 1, de 0,0075 mole de 4-pyridinecarboxamide, de 12 g de thiocyanate de potassium, et de 7,5 ml d'eau. On fait passer la solution résultante dans une colonne de chromatographie garnie de g de résine d'échange d'ions "AMBERLITE XAD-2". On lave la colonne avec environ 3 litres d'eau et on élue le composé du titre avec un mélange 8:2 d'eau et de méthanol. On fait évaporer le méthanol de l'éluat et on lyophilise la solution aqueuse. On triture le résidu amorphe avec de l'éther et on le filtre sous aspiration pour obtenir le 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a( )]]-7-[[[(aminocarbonyl)amino](2-amino-4- thiazolyl)acétyl]amino]-3-[[4-(aminocarbonyl)pyridino]- méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.01oct-2-ène-2- carboxylique. De même, en employant le sel de sodium obtenu dans l'Exemple 2 dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le -oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7p( )]]-7-[[[(aminocarbonyl)- amino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-3-[[4-(amino- carbonyl)pyridino]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.01]oct- 2-ène-2carboxylique. EXEMPLES 18 à 25 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17 mais en employant le sel de sodium d'acide céphalosporanique qui est indiqué dans la colonne I cidessous et le dérivé de pyridine qui est indiqué dans la colonne II cidessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Col. I R O 1I N CH-C-N S H NH HO N - HO-C-CH H 2 3 COONa sH2 2 Col. II z Col. III R j- 17 H-C-N 2- 1 = N -H- C=O 0o 1OH2 Exemple R1 Z 18 -H -H -H V 19 -H - NH2 (3) -OCH3 -H 4 21 -OCH3 H2 () 22 -OCH3 -CNH2 (3) 23 -H -H 24 -OCH3 -H -H -H -CNH2 (2) On obtient les produits finaux des Exemples 18 à 25 sous la forme de l'isomère D-, de l'isomère L- ou du mélange racémique D,L, suivant la forme isomère de la céphalosporine indiquée dans la colonne I ci-dessus. La configuration du groupement sulfoxyde dans les produits des Exemples 18 à 25 dépend de la configuration du sulfoxyde de départ qui est indiqué dans la colonne I ci- dessus. EXEMPLE 26 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6p,7a(-)]]-7- [[[(aminocarbonyl)amino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-3- [[(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire f- sulfoxyde) On met 0,002 mole du sel de sodium obtenu dans l'Exemple 1, en solution dans 100 ml d'un tampon de phosphate à un pH de 6,4. Puis on ajoute 0,0024 mole de 5-méthyl- 1,3,4-thiadiazolyl-2-thiol. On chauffe la solution à 60 pendant 6 heures. Apres refroidissement, on ajuste le pH à 2465?38 7,0 et on fait subir à la solution une chromatographie sur une résine d'échange d'ions "AMBERLITE XAD-2". On fait subir une cryodessiccation à la fraction contenant le produit voulu, pour obtenir le sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6ç,7a( )]]-7-[[[(aminocarbonyl)amino](2-amino4- thiazolyl)acétyl]amino]-3-[[(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. De même, en employant le sel de sodium obtenu dans l'Exemple 2 dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7p(-)]]-7- [[[(aminocarbonyl)amino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-3- [[(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. EXEMPLES 27 à 34 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26 mais en employant le sel de sodium d'acide céphalosporanique qui est indiqué dans la colonne I cidessous et le thiol qui est indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Col. I R H L J ú O 2I COONa NH2 Col. II HS-hétérocycle Col. III R A T _NC H N CH 2-Shétérocycle H2- S =. COONa NH2 Exemple R1 hétérocycle 27 -OCH3 --S _H3 3 1f 28 -H AN I N'N H3 29 -OCH3 N- C2H5 30 -H N-I 1H2COONa 31 -OCH N-N nil X il CH2-1 -ONa ou 32 -H VI CH2--ONa 33 -H 2 (CH2) 2N(CH3) 2 JJ Exemple Rhtrocycle Lx m1 e R hétérocycle 34 -H N f AN'2H5 On obtient les produits finaux des Exemples 27 à 34 sous la forme de l'isomère D-, L- ou du mélange racémique D,L suivant la forme isomère de la céphalosporine qui est indiquée dans la colonne I ci-dessus. La configuration du groupement sulfoxyde dans les produits des Exemples 27 à 34 dépend de la configuration du sulfoxyde de départ qui est indiqué dans la colonne I ci- dessus. REVENDICATIONS 1. Composé de formule: R -CHIN I -l'il H NH. H N CH2X H2-N 1 NI COOR NH2 éventuellement sous la forme tautomère imine, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ou un radical tertio-butyle, benzyle, para-méthoxybenzyle, para- nitrobenzyle, diphénylméthyle, 2,2,2-trichloréthyle, triméthyl- silyle, ou bien un groupement de formule -CH2-O-alkyle inférieur, O -CH-OC-alkyle inférieur, ou I R2 C R1 est dans la configuration a et d'hydrogène ou un radical méthoxy; R2 est un atome d'hydrogène ou un inférieur; X est un atome d'hydrogène ou un est un atome radical alkyle groupement de O 00O il ilN-I formule -O-C-alkyle inférieur, -O--NH2,-, - I-I t>R3, -S _j R4 R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle iC2 CNH 2 inférieur; R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle O Il inférieur ou un groupement de formule -(CH2)n-C-OR5, O Il -(CH2)n-S-OR5 ou -(CH2)n-N-(alkyle inférieur)2; O R5 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et n est un nombre entier de 1 à 4. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un atome de sodium. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un atome de potassium. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel X est un atome d'hydrogène. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel X est un groupement de formule o Il -O-C-CH3 8. Composé selon l'une quelconque des revendications I 1 à 5, dans lequel X est un groupement de formule -O-C-NH2. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel X est un groupement de formule -N 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 O à 5, dans lequel X est-un groupement de formule -N C-NH2. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 _ à 5, dans lequel X est un groupement de formule -S-Jt SICH 3 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel X est un groupement de formule -S R4 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 12, dans lequel R4 est un atome d'hydrogène. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 12, dans lequel R4 est un radical méthyle. 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 12, dans lequel R4 est un groupement de formule -CH2-COOR5. 16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 12, dans lequel R est un groupement o0 I de formule -CH2-S-OR5. 0 17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 12, dans lequel R4 est un groupement de formule -(CH2)2-N(CH3)2. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la fonction sulfoxyde est dans la configuration X. S 19. Composé selon la revendication 1, qui est le 5- oxyde de l'acide [5S-[5a,63,7a( )]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [[[(aminocarbonyl)amino]-(2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 20. Composé selon la revendication 1, qui est le 5- oxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a(-)]]-7-[[[(aminocarbonyl)- amino]-(2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-3-r[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thiolméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique. 21. Sel de sodium du composé selon la revendication 19 ou 20. 22. Composition pharmaceutique à action anti- bactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un ou plusieurs composés à action antibactérienne selon l'une quelconque des revendications 1 à 21. 23. Procédé de préparation d'un composé de formule: R1 0 ! H2-N CH2X COOR éventuellement sous sa forme tautomère imine, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou un radical tertio-butyle, benzyle, para-méthoxybenzyle, para- nitrobenzyle, diphénylméthyle, 2,2,2-trichloréthyle, triméthylsilyle, CH2-O-alkyle inférieur, o I -CH-O-C-alkyle inférieur ou R2 R1 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est un atome d'hydrogène ou un groupement de o o l 0 I formule -O-C-alkyle inférieur, O-C-NH2, 2 N,-NH2 ' SR3ou2 R4 R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle Il inférieur, ou un groupement de formule -(CH 2)nC-OR 5i o I 2) 1l -(CH2)nS-OR5 nl ou -(CH2)n-N-(alkyle inférieur)2; R5 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et n est un nombre entier de 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une a-amino- céphalosporine de formule: O I NH2H N CH2X S H2N.CF3COOH COOH avec du cyanate de potassium ou de sodium, et facultativement à transformer le composé obtenu en le composé comportant le radical R voulu. 24. A titre d'intermédiaire permettant de préparer un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, composé de formule: R1 0 Il Ri 1 H2N COOH éventuellement sous la forme de son sel d'acide trifluor- acétique, formule dans laquelle R1 est.dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; X est un atome d'hydrogène ou un groupement de 0 0 formule -O-C-alkyle inférieur, -O-C-NH2, -N, formul N R2 ou N NI -NI I N N 2 R4 R4 R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; - R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un groupement de formule (CH2)n OR5 I -.C2nS0 o -(H)nN akyeifru)2 O, ,. R5 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et n est un nombre entier de 1 à 4.