Brevet FR2470767A1 — publié le 19810612

La présente invention se rapporte a de nouveaux imino acides et à leurs procédés de préparation. Elle se rapporte plus particulièrement a des imino acides bi-cycliques dont l'atome d'azote est substitué par une chaîne propionylée. Spécifiquement elle concerne des acides Azabicycloalcane 2-carboxyliques de formule générale I dans laquelle A représente une structure cyclique, mono ou bicyclique, saturée, insaturée ou à caractère aromatique, pouvant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes, non substituée ou substituée par un ou plusieurs substituants. n est egal à zéro ou est un nombre entier variant de 1 à 3 X est un radical méthylène de formule (dans laquelle R8 est de l'hydrogène, un hydroxyle ou un ha- logent et rnest égal à zéro, 1, 2 ou 3), thioalcoylene de la forme -S-CH2,oxyalcoylène de la forme -O-CH2 ou imino alcoylène de la forme dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényle, phényl substitué, aralcoyle ou aralcoyle substitué R1 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou un atome d'halogène R est de l'hydrogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, pentafluoroéthyle, hydroxyméthyle ou alcoxy méthyle Z est un radical carboxy, carbalcoxy, cyano, carboxamide, thiocarboxamide de la forme (dans laquelle R5 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical acy- le inférieur ou un radical aroyle) un radical thio de la forme -SR4 dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un reste acyle d'acide alcoyl carboxylique, arylcarboxylique ou arylalcoyl carboxylique, ou un reste hydroxycarbamoyl R6 est un hydroxyle, un alcoxy inférieur ou un groupe amino L'invention se rapporte également aux sels de composes de formule générale I dans laquelle R6 est un hydroxyle. Ces compo sés peuvent être salifiés par une base minérale ou organique, de préférence thérapeutiquement compatible. Parmi les composés de l'invention on pourra distinguer plus particulièrement les sous-groupes suivants, actuellement préférés 10) les acides tetrahydroisoquinoleines -carboxyliques de formule générale IA dans laquelle les substituants R6, R, Z et R1 on les significations fournies antérieurement R2 représente un hydrogène, un halogène ou un hydroxyle D représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un trifluorométhyl, un trifluorométhoxy, un trifluorométhylthio, un groupe alcoylenedioxy ou un groupe sulfonamido et p est égal a 1, 2, 3 2") les décahydroisoquinoléines de formule générale 1B dans laquelle les substituants R2, D, R1, R6, R, Z, n et p ont les significations fournies antérieurement 3 ) les B -carbol ibes de formule générale I dans laquelle la définition des substituants R, R1, R6, Z, D et p demeure celle fournie précédemment et R2 représente un hydroxyle, un alcoyle inférieur, un ou deux halogènes. 4 ) les imidazolo tétrahydropyridines de formule générale dans laquelle la définition des substituants R, R1, R6, et Z demeure celle fournie précédemment et R7 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 5 ) les indolines de structure 1e dans laquelle la définition des substituants R1, R2, R, Z, D et p demeure inchangée. Les composés de formule générale I comportent au moins un atome de Carbone asymétrique. Selon la position des substituants et le degré d'hydrogénation il existe de deux a sept centres d'asymétrie. Les composes racémiques peuvent être dédoublés en leurs mélanges de dîastèrèoisomères ou d'épimères, ou dédoublés en leur énantiomères. D'une maniere préférée on choisit comme matière première des acides (oxa) (Aza) (thia) Azacycloalcoyl carboxyliques ou des acides Azacycloalcoylcarboxyliques ayant la configuration des amino-acides du règne animal. La chaîne propionique peut comporter un atome de Carbone asymétrique et on préfère utiliser les composés de configuration D. On peut présumer que l'activité pharmacologique des composés de formule générale I dépend en partie de la stéréochimie de la molécule. Une seule forme optiquement-active porte l'activité pharmacologique. On peut'donc présumer que les mélanges non dédoublés ou les melanges de diastéréoisomêres n'ont que la moitié ou le quart de l'activité de la configuration moléculaire optiquement-active responsable de l'activité. Les composés selon l'invention ainsi que leurs sels sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils inhibent la transformation du décapeptide Angiotensine I en ltoctapeptide angiotensine II par une inhibition sélective de l'enzyme responsable de cette conversion. Il est reconnu que l'angiotensine existe dans la circulation sous forme d'un précurseur l'Angiotensinogene qu'un enzyme spécifique, la Rénine, transforme en Angiotensine I inactive. La transformation de l'Angiotensine I en Angiotensine II donne naissance à une substance biologique très active sur la pression artérielle en entrainant une hypertension. C'est la raison pour laquelle on a consid-éré qu'un taux trop élevé d'Angiotensine II peut être responsable de diverses formes d'hypertension et notamment da-ns l'hypertension artérielle essentielle.Les composés selon 1 'in- vention ont une action inhibitrice sur la carboxypolypepti dase responsable de la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II. Leur emploi en thérapeutique permet donc de réduire ou même de suprimer la formation d'angiotensine II en agissant sur un des mécanismes directement responsables de l'hypertension artérielle chez l'homme. L'invention se rapporte donc a l'emploi en thérapeutique des composés de formule générale I et de leurs sels, notamment pour le traitement de l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition, avec une base minérale ou organique, en association avec un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. En vue de l'emploi en thérapeutique3 les composé de formule générale I ou leurs sels sont présentés sous des formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie parentérale, buccale, perlinguale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment outre le principe actif, un ou plusieurs excipients inertes, non-toxiques convenant pour l'usage pharmaceutique et/ou un agent liant, un agent aromatisant, un agent de délitement, un agent édulcorant, un agent lubrifiant ou bien encore un véhicule liquide ou solide adapté a l'administration par voie parentérale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un autre principe actif d'action complémentaire ou synergistique. Parmi ces derniers principes actifs on pourra citer un diurétique et notamment un saliurétique, comme par exemple un th-ia- vide, un dihydrothiazide, un chlorosulfamide, un acide sulfamide benzolque, un acide benzo furan 2-carboxylique, un acide dihydrobenzofuran 2-carboxylique ou un dérivé de l'acide phénoxy acétique. Des exemples de tels composés sont la N(3'-chloro 4'sulfamyl benzamido)2-méthyl indoline, l'acide éthacrynique, le furosémide. On pourra également ajouter des substances a-adrénolytiques comme la Prazosine. La posologie utile peut varier largement en fonction de 1' âge, du poids du patient, de la sévérité de l'indication thérapeutique ainsi que la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie buccale mais la voie rectale ou parentérale sont également parfaitement appropriées au traitement de l'hypertension. D'une manière générale la posologie unitaire s'échelonnera entre 25 et 250 mg et la posologie journalière entre 100 et 500 mg. L'invention comprend également un procédé d'obtention des composés de formule I dans laquelle la définition des substituants X, R1, R, Z et n demeure celle fournie précédemment A représente une structure cyclique, mono ou bicyclique, sa turée, non saturées ou à caractere aromatique, pouvant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes, non substituée ou substituée par un ou plusieurs substituants et R6 est un radical alcoxy inférieur ou amino dans lequel on soumet un ester d'alcoyle d'acide Azabicycloalkane 2-carboxylique de formule générale II dans laquelle la définition des substituants demeure celle mentionnée ci-dessus et R6 représente un alcoxy inférieur à l'action d'un acide propionique substitué de formule générale III dans laquelle Z' représente un radical carbalcoxy, cyano, carboxamide, thiocarboxamide de la forme (dans laquelle R5 représente un radical alcoyle inférieur , un radical acyle in rieur ou un radical aroyle) un radical thio de la forme -SR4 dans laquelle R4 est un reste acyle d'acide alcoyl carboxylique ou arylcarboxylique, ou un reste hydroxycarbamoyl ou un de ses dérivés fonctionnels) pour obtenir un amide de formule générale IV dans laquelle Z' possède les définitions fournies précédemment R6 représente un radical alcoxy inférieur et les substituants R1, X, A et n gardent les significations fournies antérieurement que l'on peut, si désiré, hydrolyser partiellement en dérivé thiolique de formule V dans laquelle Z' représente un radical thiol R6 représente un radical alcoxy inférieur et les substituants R, X, A et n gardent les significations fournies antérieurement ou saponifier totalement pour-former un dérivé carboxylique de formule VI dans laquelle Z' représente un groupe thiol, carboxy, cyano, carboxamide, thiocarboxamide R6 représente un hydroxyle et les substituants A, X, R1 et n ont les définitions fournies antérieurement. Le procédé selon l'invention comprend encore la phase éventuelle d'amidification qui consiste à soumettre un composé de formule IV à l'action de l'ammoniaque concentrée pour former un composé de formule I dans laquelle R6 est un groupe amino Z est un radical thiol3 carboxy, cyanothiocarboxamide, hydroxycarbamoyl, carboxamide ou carboxy et les substituants X, R1, R, A et n ont les mêmes significations que précédemment. Les composés de formule générale I pour lesquels R6 est un hydroxyle, donnent des sels avec les bases minérale ou organiques comme par exemple les sels de sodium, de potassium, de lithium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, d'aluminium ; d'alcoyl amine comme la méthylamine, la dimethylamine, la méthyle éthylamine, la di-iso propylamine ou la triéthylamine ; de cycloalcoyl amine comme par exemple la cyclopropylamine ou la dicyclohexyl amine ; de (cycloalcoyl) alcoyl amine comme par exemple la cyclopropyl ethyl amine ; d'amino sucres comme par exemple la glucosamine, la mannosamine, la N-méthylglucamine ; d'amino acides comme la glycine ou l'arginine. Selon des modes opératoires préférés, le procédé peut être encore défini comme suit - la condensation entre l'acide propionique substitué de formule générale III et l'ester d'acide Azabicycloalkane carboxylique de formule générale II s'effectue, en présence ou en 1 'ab- sence de solvant, a température voisine de 00. - la condensation entre l'acide propionique de formule générale III et l'ester d'acide Azacycloalkane carboxylique de formule générale II s'effectue en présence d'un activateur du carboxyle comme par exemple un di-alcoyl ou di-cycloalcoylcarbodi-imide, l'ethoxyacétylène ou le carbonyl di-imidazole. - la condensation de l'ester d'acide Azabicycloalkane carboxylique de formule générale II avec l'acide propionique substitué de formule générale III est effectuée en utilisant un dérivé fonctionnel de l'acide propionique de formule générale III comme par exemple un halogénure d'acide, un anhydride ; un anhydride mixte avec le chloroformiate d'éthyle ou un ester d'alcoyle inférieur. - la saponification partielle est effectuée en milieu basique faible comme par exemple en présence d'ammoniaque diluée, d' hydroxyde de calcium ou d'hydroxyde de baryum. - l'hydrolyse totale est effectuée en milieu acide comme par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou d'acide perchlorique en milieu aqueux. - la séparation des diastéréoisomeres des composés de formule générale I s'effectue de préférence par des méthodes physiques en utilisant la chromatographie en phase vapeur, la chromatogra- phie en phase liquide haute pression ou l'entraînement par saturation réciproque. - le dédoublement des diastereoisomeres en leurs antipodes optiques s'effectue de préférence par salification des composés de formule générale I pour lesquels R6 est un hydroxyle a l'aide d'une base optiquement active comme par exemple la brucine, la strychnine, la spartéine, l'éphédrine, le d-threo 1-paranitrophényl 2-diméthylamino propane 1,3-diol, la d-glucosamine ou la 1streptamine. Pour autant que l'invention soit concernée, le terme alcoyle inférieur désigne un radical hydrocarboné saturé ayant 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. De tels radicaux sont par exemple, le radical méthyle, éthyle, isopropyle, terbutyle, sec pentyle et n hexyle. Le terme aryle désigne un noyau benzénique ou naphtalénique non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choi sis dans le groupe constitué par les halogènes, un radical alcoxy inférieur, comme par exemple, 3,4-diméthoxy phényl, 2,4-dichlorophényl, m.trifluorométhyl phényl , 3,4,5-triméthoxy phényl, 2,6diméthylphényl, 3,5-diméthoxy phényl, 6,7-diméthoxynaphtyl ou 4hydroxy phényl, il peut aussi être substitué par un alcoyle, un hydroxyle ou un trifluorométhyle Le terme aryl (alcoyle inférieur) est défini de la même fa çon. Il inclut par exemple, les radicaux 3,4-diméthoxy benzyle, m.trifluorométhyl benzyle, -méthyl benzyl, phényl éthyle, phényl propyle, 8 -méthyl phényl-éthyle, p.chlorobenzyle, methylène dioxy benzyle et benzyle. L'invention comprend aussi un autre procédé d'obtention des acides Azabicycloalcane carboxyliques de formule générale I qui consiste à soumettre un amino acide de formule générale dans laquelle A et R6 ont les définitions fournies antérieurement à l'action d'acide propionique substitué de formule générale III dans laquelle Z' et R sont définis comme précédemment ou un dérivé fonctionnel de cet acide pour obtenir un peptide de formule générale dans laquelle la définition des substituants X, A, R6, R et Z demeure inchangée et soumet celui-ci à l'action du formol en milieu acide pour obtenir un dérivé d'acide bicycloalcane carboxylique de formule générale dans laquelle la définition des substituants A, X, R6, R et Z' demeure celle fournie precédemment. Parmi les différentes significations de la structure cyclique A on pourra citer des homocycles comme le benzène, le naphta lène ou l'indène ; des hétérocycles incluant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre et/ou d'azote comme par exemple la pyridine, la pyrimidine, la tétrahydropyrimi dine, le pyrrole, l'i,mi- dazole, l'imidazoline, le thiophène, le thiachromanne, le benzofuranne, l'indole, 1 'indoline, ltoxazole, l'azepine, la pyrazine ou la quinoxaline. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I Acide 2-(3-mercapto 2-méthyl propionyl) 1,2,3,4-tetrahydro- isoquinoléine 3-carboxylique (mélange de diasteréoisomepes) Stade A Acide tetrahydroisoquinoléine (lévogyre) 3-carboxylique. Dans un ballon a trois tubulures surmonté d'un réfrigérant on introduit 15 g de l-phénylalanine, puis 34 ml d'une solution de formol à 40 ,0 et 105 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe pendant 30 minutes au bain-marie bouillant. On obtient ainsi une solution claire, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et on ajoute alors 15 ml de formol et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe en suite 3 heures au reflux du solvant. On laisse refroidir puis sépare le précipité par filtration. Après essorage on le reprend par 200 ml d'eau bouillante et 400 ml d'éthanol chaud. On réunit les solutions qu'on neutralise par addition d'ammoniaque à 10 %. L'acide tétrahydroisoquinoléine 3~carboxylique cristallise. On laisse reposer le mélange cristallin une nuit en glacière puis separe le précipité que l'on essore et lave à l'éthanol. On recueille ainsi 1793 de produit brut. On prélève un échantillon pour des fins analytiques. Le produit est séché sous vide phosphorique. Analyse : C10 H1l 2 N = 177 C H Calculé 67.78 6.26 7.90 Trouvé 66.87 6.20 7.96 Spectre IR NH2+ bande à 2800-2400 cm -1 COO bande carbonyle à 1630 cm 1 Pouvoir rotatoire a D = - 108 (c = 2,2 NaOH normal) Stade B Chlorhydrate de tétrahydroisoquinoléine 3-carboxylate de méthyle. Dans un ballon a trois tubulures on charge successivement 5 g d'acide tétrahydroisoquinoléine 3-carboxylique et 30 ml de méthanol . A cette suspension on ajoute par coulée tout en evitant que la température ne dépasse 0,+ 5 , 6g de chlorure de thionyle. L'addition dure environ 10 minutes. Après achevement de cette addition on maintient l'agitation pendant 2 heures à température ambiante, puis on porte au reflux-du solvant 1 heure et demie. Une fois le mélange complètement dissout, on arrète le chauffage puis évapore a sec. Le résidu est repris au méthanol à trois reprises et amené ensuite à sec. On recueille enfin 8 g de cristaux incolores que l'on purifie par trituration avec de l'éther. On sé pare les cristaux par filtration, les essore, les lave à l'éther et les sèche.On obtient ainsi 694 de Chlorhydrate de tétrahydro- isoquinoléine 3-carboxylate de méthyle Analyse C10 H13 N02 ClH = 227.69 C H N Cl % Calculé 58,03 6,20 6,15 15,57 Trouvé 57,79 6,46 6,38 15,67 Spectre IR bande carbonyle à 1735 cm 1 bande NH2 à 2800-2400 cm 1 Stade C 2-(3 acetylthio 2-methyl propionyl) 3-methoxy carbonyl 1,2, 3,4-tétrahydroisouinoléine. On introduit dans un récipient pourvu d'une agitation mécanique 6 g de chlorhydrate de tétrahydroisoquinoléine 3-carboxylate de méthyle, 1,4 ml de triéthyl ami ne et 200 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la solution au bain d'eau glacée puis on ajoute 3g96 de dicyclohexyl carbodimide, 1g47 d'hydroxybenzotriazole et 196 d'acide 2-méthyl 3-acétylthiopropionique dl. On maintient une agitation pendant 12 heures à temperature ambiante. On filtre le précipité de dicyclohexyl Urée puis on évapore a sec le filtrat. On reprend le résidu sec par 100 ml d'acétate d'éthyle et filtre l'insoluble puis lave le filtrat avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis avec une solution d'acide citrique à 10 % et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l'acétate d'éthyle puis évapore a sec. On obtient ainsi 3 g d'un produit huileux, pratiquement homogene en chromatographie en couche mince. Le produit est purifié par chromatographie sur silice et élution par un mélange benzène-acétate d'éthyle. On élimine les fractions de tête. Les fractions médianes fournissent par évaporation 198 de 2-(3-acetylthio 2-méthylpropionyl) 3-méthoxy carbonyl 1,2,3,4-têtrahydroisoquinolène. Spectre RMN compatible avec la structure triplet 5,45 ppm 4 protons phényl à 7,25 ppm 3 protons acétyl à 3,65 ppm 5 protons de carbones saturés entre 3 et 3,5 ppm. en CPV présence d'un pic principal unique pur à 98 % environ dans les conditions opératoires utilisées. Stade D Acide 2-(3-mercapto 2-méthyl propionyl) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoléine 3-L carboxylique. Dans un ballon à trois tubulures pourvu d'une agitation magnétique et d'un barbottage de gaz inerte on introduit 1,7 g de 2-(3-acétylthio 2-méthyl propionyl) 3-methoxycarbonyl 1,2,3,4tetrahydro isoquinoléine, 11 ml de potasse normale et 30 ml d'é- thanol. On agite pendant 24 heures à temperature ambiante puis on neutralise exactement par addition d'acide chlorhydrique. On concentre la solution éthanolique que l'on epuise avec de l'acetate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée a l'eau, séchée sur sulfate de calcium et évaporée a sec. On reprend le résidu avec 20 ml d'éther isopropylique et filtre l'insoluble. On amène le filtrat à sec.On obtient ainsi 1g2 de produit pur, presentant en CCM une tache très largement dominante. Analyse C14 H17 N03S L 279,36 C H N Calcule 60,19 6,13 5,01 11,48 Trouvé 60,48 6,49 4,62 11,00 Cet acide est soluble dans les solutions diluées de soude. Par evaporation sous pression réduite on isole le sel de sodium de l'acide 2(3-mercapto 2-méthyl propionyl) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoléine 3-L.carboxylique. EXEMPLE II Acide 2-(3-mercapto 2-methylpropionyl) cis décahydroisoqui noléine 3-carboxylique. En utilisant le mode opératoire de l'exemple I au départ de l'acide cis décahydro isoquinoléine 3-carboxylique obtenu selon la méthode d'hydrogenation décrite par Rapala J.of Am. Chem. Soc. 79 (1957) 3770, et de l'acide 3-acetylthio 2-méthyl propionique, on obtient successivement - l'ester méthylique de l'acide cis décahydroisoquinoléine 3-carboxylique - le 2-(3-acétylthio 2-méthyl propionyl) cis décahydroisoquinoléine 3-carboxylate de méthyle - l'acide 2-(3-acétylthio 2-méthyl propionyl) cis decahydroisoquinoléine 3-carboxylique. Le produit est constitue d'un mélange de diastéréosomeres. Spectre IR : conforme à la structure Spectre RMV : intégration des protons en accord avec la structure. Analyse C13 H21 N03S =- 271,38 C H N Calculé 57,78 7,80 5,16 11,82 Trouvé 57,94 7,12 5,24 11,66 EXEMPLE III Acide 5'-(3"-mercapto 2"-methylpropionyl) 1',2',5',6' tetrahydro (pyridino 3',4'-4,5-imidazolyl) 6-carboxylique En utilisant le même mode opératoire qu'a l'exemple I au dé- part de l'acide 1', 2', 5', 6' tétrahydro (pyridino 3', 4' - 4,5 imidazolyl) 6'-carboxylique préparé selon la méthode décrite par Ackermann H.S. Z.f. Phys.Chem. 284 (1949) 131, et de l'acide 3-acétylthio 2-méthyl propionique, on obtient successivement - le 1', 2', 5', 6' tétrahydro (pyridino 3', 4'-4,5 imidazolyl) 6'-carboxylate d'ethyle - le 5'-(,3"-acéthylthio 2"-méthyl propionyl) 1', 2', 5', 6' tetrahydro (pyridino 3', 4' - 4,5 imidazolyl) 6'-carboxylate d' éthyle - l'acide 5'-(3"-thio 2"-methylpropionyl) 1', 2', 5', 6' téerahydro (pyridino 3', 4'-4,5-imidazolyl) 6'-carboxylique Analyse C10 H12 N3 03 S = 254,29 C H N Cal cule 47,23 4,76 16,52 12,61 Trouvé 47,42 4,68 16,73 12,38 EXEMPLE IV Acide 2- 0(3' mercapto 2'-trifluoromethylpropionyl) 1,2,3,4 tetrahydro 9H| pyrido- (3,4b) indole 3-carboxylique. En utilisant le mode opératoire de l'exemple I au départ de l'acide(1,2,3,4-tetrahydro [9H] pyrido (3,4-b) indole)3-carboxylique, obtenu selon la méthode decrite par A. Brossi J. Med, Chem. 16 (1973) 419 et de l'acide 3-acétylthio 2-trifluorométhyl propionique (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet belge 872,972), on obtient successivement - le (tetrahydro ho pyrido (3,4-b) indole) 3-carboxylate de méthyle - le 2-(3'-acetylthio 2'-trifluoromethyl propionyl) 1,2,3,4tetrahydro [9H] pyrido (3,4-b) indole 3-carboxylate de méthyle - l'acide 2-[(3'-mercapto 2'-trifluoromethylpropionyl) 1,2,3, 4-tetrahydro [9Hi pyrido (3,4-b) indoles 3-carboxylique. - le sel de dicyclohexylamine de l'acide 2-3'-mercapto 2'trifluoromethyl propionyl) 1,2,3,4-tetrahydro [9H] pyrido (3,4-b) indole]3-carboxylique (mélange de diastéréoisomères). Analyse C16 H14 F3 N2 02S + C12 H23N = 533,69 C H N Calculé 63,02 6,99 8,06 6,01 Trouvé 62,54 7,08 8,22 5,79 EXEMPLE V Acide 2-(3'-cyano 2'-méthylpropionyl) 3 xmethyl 6,7-dihydroxy 1,2,3,4-tetrahydro isoquinoléine 3-carboxylique (mélange de diastéréoisomères). En opérant selon le mode opératoire de l'-exemple I au départ de l'acide 6,7-dShydroxy 3 a-methyl 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoleine 3(L)-carboxylique (décrit par Rachlin Scheur Tétrahedron Letters (1968), 39 4163), on prépare l'ester méthylique de l'acide 6,7-dihydroxy 3 -methyl 1,2,3,4-tétrahydro iso quinoleine 3(L)-carboxylique que l'on condense avec le chlorure de l'acide 3-cyano 2-methylpropionique en solution dans le dime- thyl formami de. On obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2-(3'-cyano 2'-methylpropionyl) 3 a-méthyl 6,7-dihydroxy 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 3(L) carboxylique. L'ester méthylique est saponifié par agitation avec une solution de baryte à temperature ordinaire. La solution est ensuite saturée par du gaz carbonique. On sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau à plusieurs reprises, réunit les phases aqueuses et les amène à sec sous vide. Le residu sec est repris dans l'acétate d'éthyle par chaud et froid. L'acide 1,2,3,4-tétrahydro 2-(3'-cyano 2'-méthyl propionyl) 3 améthyl 6,7-dihydroxy isoquinoléine 3 (L)-carboxylique est obtenu sous forme de cristaux légèrement jaunâtres. Analyse C16 H18 O, N2 = 318,17 C H Calculé 60,35 5,70 8,80 Trouvé 59,84 5,79 8,97 EXEMPLE VI Etude pharmacologique des composés de l'invention. Les composes selon l'invention sont testés par administration à des lots de chiens de race Mongrel, non anesthésiés, maintenus en respiration forcée à l'aide d'un appareil respiratoire Mark VII Bird. La pression artérielle des chiens a été mesuree par un capteur de pression Statham P23Db après cathéterisation de l'aorte par l'intermédiaire de l'artère fémorale. L'enregistrement est réalise par un appareil enregistreur Brush 400. L'angiotensine I et l'angiotensine Il sont injectées aux animaus par voie intra-veineuse à la dose de 0,3 1Kg. On établit une courbe dose/activé pour chacune de ces hormones. On administre ensuite les composés selon l'invention par voie buccale à une dose correspondant a 0,023 M/Kg de produit dédoublé. On établit ensuite une deuxieme courbe dose/activité pour l'angiotensine I et pour l'angiotensine II apres administration des produits es sayés. Les résultats suivants ont éte obtenus en comparaison avec ceux obtenus avec le captopril administré dans les mêmes conditions. composé de l'exemple temps % d'inhibition 1 15 mn 80 30 mn 90 60 mn 60 90 44 2 heures 44 3 heures 29 4 heures 18 5 heures 16 6 heures 20 composés de l'exemple 2 15 mn 75 30 mn 89 60 mn 94 90 mn 58 2 heures 52 3 heures 41 4 heures 28 Captopril 15 mn 100 % (0,023 M/kg = 5 mg/kg) 30 mn 92 60 mn 88 90 mn 80 2 heures 62 3 heures 51 4 heures 34 5 heures 28 6 heures 26 Les produits selon l'invention sont donc pratiquement aussi actifs que le captopril par voie buccale à dose équimoléculaires. EXEMPLE VII Solution injectable pour perfusion veineuse 2-(3'-mercapto 2'-methylpropionyl) tétrahydroisoquinoléine 3-carboxylate de dicyclohexyl ami ne Logo15 N-(3'-sulfamoyl 4'-chlorobenzamido) 2-methyl indoline 09075 p.hydroxybenzoate de méthyle Og15 p.hydroxybenzoate de propyle Ogl5 chlorure de sodium eau distillée qsp 1000 ml EXEMPLE VIII Solution injectable pour perfusion veineuse 2-(3'-mercapto 2'-méthylpropionyl) tétrahydroisoquinoléine 3-carboxylate de dicyclohexylamine / Og015 acide 5-(aminosulfonyl) 4-chloro 2 (2-furanylmethyl) amino] benzolque 09045 p.hydroxybenzoate de méthyle Og15 P.hydroxybenzoate de propyle Og15 chlorure de lithium 6g5 eau distillee qsp 1000 ml EXEMPLE IX solution injectable pour perfusion intraveineuse N-(3-mercapto 2-méthyl propionyl) décahydro isoquinoléine 3-carboxylate de di cyclohexyl amine 09015 N-(3'sulfamoyl 4'-chlorobenzamido) 2-méthyl indoline 09075 p.hydroxybenzoate de methyle Yoga5 p.hydroxybenzoate de propyle Og15 chlorure de lithium 695 eau stérile qsp 1000 ml EXEMPLE X comprimés à 50 mg de principe actif Acide 2-(3'-mercapto 2-méthylpropionyl) tétrahydro isoquinoléine 3-carboxylique acide 5-aminosulfonyl 50 g 4-chloro 2-(2-furanyl méthylamino)benzoique 45 g amidon de blé 80 g amidon de mais 70 g caséine formolée 20 g stéarate de magnésium 15 g talc 20 g pour 1000 comprimés d'un poids moyen de 09300 EXEMPLE XI comprimes à 100 mg de principe actif Acide 2-(3mercapto 2-méthyl propionyl) décahydroisoquinoléine 3-carboxylique 100 g phosphate tricalcique 125 g amidon de blé 35 g carboxyméthylamidon 25 g caséine formolée 5g silice colloïdale 5g silicate de magnésium 25 g talc 20 g pour 1000 comprimés d'un poids moyen de 0g25 REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1") Les acides azabicycloalkane a-carboxyliques et leurs derivés, de formule générale I dans laquelle A représente une structure cyclique, monoou bicyclique, saturée, non saturée, ou à caractère aromatique, pouvant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes, non substituée ou substituee par un ou plusieurs substituants. n est égal à zéro ou représente un nombre entier variant de 1 à 3 X est un radical méthylène de formule (dans laquelle R8 est de l'hydrogène, un hydroxyle ou un halogene et m est un nombre égal à zéro, un, deux ou trois) thialcoylène de la forme-S-CH2- , oxaalcoylene de la forme-OCH2ou iminoalcoylene de la forme (dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényle, phenyl sub stitué, aralcoyle ou aralcoyl substitue) R1 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inferieur ou un atome d'halogene R est de l'hydrogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, pentafluoroethyle, hydroxyméthyle, ou alcoxyméthyle Z est un radical carboxy, carbalcoxy, cyano, carboxamide, thiocarboxamide de la forme (dans laquelle R5 represente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, acyle inférieur, ou un radical aroyle) ; un radical thio de forme -SR4 dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un reste acyle d'acide alcoylcarboxylique, arylcarboxylique ou aryl alcoylcarboxylique ; ou un reste hydroxycarbamoyle, et R6 est un hydroxyle, un alcoxy inférieur ou un groupe amino. 2") Les sels d'addition avec une base minérale ou organique des composé selon la revendication 1 pour lesquels R6 est un hydroxyle. 3 ) Les composés tétrahydroisoquinoléiniques selon la revendication 1", répondant à la formule générale IA dans laquelle les substituants R6, R1, R et Z sont définis comme précédemment R2 représente de l'hydrogène, un halogène ou un hydroxyle D représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un trifluorométhylthio, un groupe alcoylènedioxy ou un groupe sul fonami de, et p est égal à 1, 2 ou 3. 4 ) Les composés décahydroisoquinoliniques selon la revendication 1") répondant a la formule générale IR dans laquelle la définition des substituants n, R, R1, R6, Z, D et p demeure celle fournie précédemment. 5 ) Les composés a-carboliniques selon la revendication 10) répondant à la formule générale c dans laquelle la définition des substituants -R, R1, R6, Z, D et p demeure celle fournie précédemment et R2 représente un hydroxyle, un alcoyle inférieur. ou un ou deux halogènes. 60) Les composés imidazoliques selon la revendication 1 de formule générale Id dans laquelle la définition des substituants R, R1, R6 et Z demeure celle fournie précédemment et R7 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur 70) Les composés indoliniques selon la revendication 1") répondant à la formule générale le dans laquelle la définition des substituants R, R1, R2, D, Z et p demeure inchangée. 8 ) Un composé selon la revendication 1") à savoir l'acide dl 2-(3-mercapto 2-methylpropionyl) 1,2,3,4-tetrahydro isoquino leinyl-3 carboxylique. 9=) Un composé selon la revendication 1" a savoir l'acide dl 2-(3-mercapto 2-méthyl propionyl) décahydro lsoquinoleinyl-3 carboxylique. 10 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon la revendication 10 ou la revendication 20 en association avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique thérapeutiquement compatible. 11 ) Une composition pharmaceutique selon a revendication 10) dans laquelle l'excipient ou le véhicule sont ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublinguale. 12") Une composition pharmaceutique selon a revendication 10 caractérisée en ce qu'elle renferme un autre principe actif d'action complémentaire ou synergistique. 13 ) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 100 et 120 dans laquelle le principe actif d'action conplémentaire ou synergistique est un sulfamide ou une benzothiadiazine d'action diurétique. 14") Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 100 et 120 dans laquelle le principe actif d'action complémentaire ou synergistique est une substance &alpha; -adrenolyti- que. 15 ) Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la revendication 1" dans laquelle la définition des substituants X, R1, R, Z et n demeure celle fournie précédemment A représente une structure cyclique, mono ou bicyclique saturée, non saturée ou à caractère aromatique, pouvant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes, non substituée ou substituée par un ou plusieurs substituants et R6 est un radical alcoxy inférieur ou amino dans lequel on soumet un ester d'alcoyle d'acide Azabicycloalcane c -carboxylique de formule générale Il dans laquelle la définition des substituants demeure celle mentionne ci-dessus et R6 représente un alcoxy inférieur à l'action d'un acide propionique substitué de formule générale III dans laquelle Z' représente un radical carbalcoxy, cyano3 carboxamide, thiocarboxamide, la forme (dans laquelle R représente un radical alcoyl inférieur, un radical acyle infé- rieur ou un radical aroyle, un radical thio de la forme SR4 dans laquelle R4 est un reste acyle d'acide alcoyl carboxylique ou arylcarboxylique, ou un reste hydroxycarbamoyle ou un de ses dérivés fonctionnels pour obtenir un amide de formule générale IV dans laquelle Z' possède les définitions fournies précédemment R6 représente un radical alcoxy inférieur et les substituants R1, X, A et n gardent les significations fournies antérieurement que l'on peut, si désiré, hydrolyser partiellement en dérivé thiolique de formule V dans laquelle Z' représente un radical thiol R6 représente un radical alcoxy inférieur et les substituants Ri, X, A et n gardent les significations fournies antérieurement ou saponifier totalement pour former un dérivé carboxylique de formule VI dans laquelle Z' représente un groupe thio, carboxy, cyano, carboxamide, thiocarboxamide R6 représente un hydroxyle et les substituants A, X, R1 et n ont les définitions fournies antérieurement 16 ) Un procédé selon la revendication 15 qui comprend la phase supplémentaire d'amidification caractérisé en- ce que l'on soumet un ester d'acide Azabicycloalcane a -carboxylique de formule générale IV à l'action de l'ammoniaque concentrée pour former un carboxamide de formule générale I dans laquelle R6 est un groupe amino Z' est un radical thiol, carboxy, cyano3 thiocarbamoyle, hydroxycarbamoyle, carboxamide ou carboxy.