Brevet FR2467851A1 — publié le 19810430

La présente invention concerne de nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisa- tion comme produits pharmaceutiques. On a déjà étudié différents composés tricycli- ques possédant des propriétés pharmaceutiques et ces composés sont principalement du type comportant deux noyaux benzène. A présent, la Demanderesse a trouvé un nouveau groupe de composés ayant la structure de base suivante: 106 5 N 9 H 1 La présente invention concerne des composés répondant à la formule (I): 1 /R5 2 N=C R7 N -N R RR6 (I) R4 ou leurs sels d'addition dtacide; formule dans laquelle R, R, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle en C1_4 un groupe alcényle en C24, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cyclo- alkyl en C3_7-alkyle en C1_4 un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en C1_4 un groupe alcanoyle en C14, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe acyl en C2 4-amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un grou- pe alcoxy en C1_4 un groupe alkyl en C1 4-thio, un groupe haloaleoxy en C1_4 ou un groupe de formule O602N(R8)2, -S02R8 ou -SO3R8 o R8 représente un groupe alkyle en C1_4, un groupe haloalkyle en C 1-4 ou un grou- pe phényle éventuellement substitué; R représente un groupe de formule: Rl R n dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un grou- pe alkyle en C1_4, un groupe cycloalkyle en C3_7, un grou- pe cycloalkyl en C3 7-alkyle en C1_4, un groupe halo- alkyle en C1_4, un groupe alcényle en C2_4, un groupe alcanoyle en C1 4, un groupe benzyle, un groupe cyano ou un groupe phényle éventuellement substitué, R0 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1i4 ou un groupe phényle éventuel- lement substitué et n représente O ou 1; R6 représente un atome d'hydrogène, un groipe alkyle en C1 10', un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cyclo- alkyl en C137-alkyle en C1_4' un groupe haloalkyle en C14, un groupe benzyle, un groupe alcanoyle en C1_6, un groupe carbalcoxy en C14 ou un groupe benzoyle, tandis que R a une des significations indiquées pour R6 ou représente un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe amino ou un groupe acyl en C1 4-amino. On a trouvé que les composés de formule (I) possédaient des propriétés biologiques utiles et l'in- vention englobe un composé de formule (I) que l'on uti- lise comme produit pharmaceutique et, en particulier, pour le traitement des troubles du système nerveux cen- tral. Un groupe particulier de composés de formule (I) englobe ceux dans lesquels R 1, R et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle en C14, un groupe alcényle en C2_4 un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en C1_4 un groupe nitro, un groupe alcoxy en C1_4, un groupe haloalcoxy en C1_4, un groupe alkyl en Cl 4- thio, un groupe haloalkyl en C 4-sulfonyle ou un groupe phényl- sulfonyle, R4 représente un atome d'hydrogène, R6 repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_6, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C3 7-alkyle en C1_4 ou un groupe benzyle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C14, R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_4, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cyclo- alkyl en C â 7-alkyle en C1_4 ou un groupe benzyle, tan- dis que R' représente un atome d'hydrogène ou un grou- pe alkyle en C1_4. Un groupe préféré de composés englobe ceux ré- pondant à la formule (II): R1 NR9 R N( R ' R6 (l 3 N NN R H ou un sel d'addition d'acide de ces composés, formule dans laquelle Ri, R2 et R3 représentent chacun indépen- damment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_4, un groupe alcényle en C24, un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en C1_4, un groupe nitro, un groupe alcoxy en C1_4 un groupe alkyl en C1 4- thio ou un groupe phénylsulfonyle, R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 10 un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C _7-alkyle en C4 ou un groupe benzyle, R7 repré- 3-7 1-4 sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_10 et R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe al- kyle en C14, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en C1_4 ou un groupe benzyle. Un groupe préféré de composés de formule (II) englobe ceux dans lesquels R1 R 2et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydro- gène, un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle en C1-4, R6 représente un groupe alkyle en C16 un groupe cycloalkyle en C3_7 ou un groupe cycloalkyl en C3 7- alkyle en C1_4, R7 représente un atome dthydrogène 1-4'.yrgn et R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C14, un groupe cycloalkyl en C3 7-alkyle en C14 ou un groupe benzyle, les composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, étant utiles comme produits intermé- diaires lors de la préparation de composés préférés. Dans le cadre des composés répondant à la for- mule (II), on peut énumérer des composés particulière- ment intéressants, notamment ceux ayant une ou plu- sieurs des caractéristiques suivantes: (a) R2 représente un substituant halogène tel qu'un atome de fluor, un atome de chlore ou un atome de brome, tandis que R1 et R3 re- présentent chacun un atome d'hydrogène. (b) R2 et R3 représentent chacun un atome d'ha- gène, en particulier, un atome de fluor ou i un atome de chlore, tandis que R représente un atome d'hydrogène. (c) R3 représente un atome d'halogène, en par- culier, un atome de fluor, tandis que R et R r4eprésentent chacun un atome d'hydrogène. (d) R6 représente un groupe alkyle en C14 en particulier, un groupe méthyle ou un grou- pe éthyle. (e) R7 représente un atome d'hydrogène. (f) R9 représente un groupe méthyle. On donnera ci-après des exemples spécifiques de composés préférés: la 7-bromo-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipéra- zinyl)pyrazolo[3,4-b] [1,5]benzodiazépine, la 7-chloro-2-éthyl-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-1-pipérazi- nyl)pyrazolo[3,4-b] [1,5]benzodiazépine, la 7-chloro-2,0 -dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipéra- zinyl)pyrazolo[3,4-b] [1,5]benzodiazépine, la 7,8-dichloro-2,10O-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pi- pérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 7-fluoro-2-éthyl-2,10O-dihydro-4-(4-méthyl-1-pipéra- zinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 7-fluoro-2,10-dihydro-2méthyl-4-(4-méthyl-1-pipéra- zinyl)pyrazolo[3,4-b][1,S]benzodiazépine, la 8-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipéra- zinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine. Dans les formules générales ci-dessus, l'ex- pression "groupe alkyle en C _10" désigne un groupe al- kyle à chalne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone, par exemple, en particulier, un groupe mé- thyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe propyle, un groupe butyle, un groupe sec-butyle, un groupe isobutyle, un groupe tert-butyle, un groupe pen- tyle et un groupe hexyle. Un groupe alkyle préféré est un"groupe alkyle en C1 4". L'expression "groupe halo- alkyle en C1_4" désigne n'importe quel groupe alkyle substitué par un ou plusieurs, de préférence, par trois atomes d'halogènes, en particulier, le groupe trifluoro- méthyle. Les expressions "groupe alcoxy en C1 4" et "groupe alkyl en C 4thio"l désignent n'importe quel groupe alkyle en C1_4 fixé,par ltintermédiaire d'un atome d'oxygène ou de soufre, à un atome cyclique et l'expression "groupe haloalcoxy en C1 4" désigne un groupe alcoxy en C1_4 substitué par un ou plusieurs, de préférence, par trois atomes d'halogènes, en particu- lier, le groupe trifluorométhoxy. L'expression "groupe carbalcoxy en C1 4" désigne un groupe alcoxy en C1i4 fixé, par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, à un atome cyclique. L'expression "groupe alcanoyle en C1 4" englobe le groupe formyle et des groupes de formule RllCO dans laquelle Rll est un groupe alkyle en Ci4. L'expression "groupe alcényle en C2_4" désigne des groupes tels qu'un groupe vinyle, un groupe allyle et un groupe butényle. L'expression "groupe amino" dési- gne un groupe de formule -NH2, de même que des groupes amino substitués tels qu'un groupe mono-alkyl en C1-4- amino et un groupe di-alkyl en C 4-amino. L'expres- sion "groupe acyl en C2_4-amino" désigne un groupe amino substitué par un groupe acyle en C24, en parti- culier, un groupe acétyle. L'expression "groupe cyclo- alkyle en C3 7" désigne un noyau saturé contenant 3 à 7 atomes de carbone, par exemple, un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle, un groupe cyclopentyle, un grou- pe cyclohexyle ou un groupe cycloheptyle qui, dans un "groupe cycloalkyl en C 7-alkyle en C1 4", peut être fixé au noyau par l'intermédiaire d'une chaîne alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. L'expression "grou- pe phényle éventuellement substitué" désigne un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes, par exemple, un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en C1 4,.un groupe alkyl en C1_4-alcoxy en C1_4 ou un groupe nitro. Parmi les exemples spécifi- ques de ces substituants, il y a l'atome de chlore, le groupe trifluorométhyle, le groupe méthyle et le groupe méthoxy. Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés de la présente invention sont utiles à la fois sous forme de leurs bases libres et de leurs sels d'addition d'acide. De préférence, les sels d'addition d'acide sont les sels d'addition non toxiques et pharmaceutique- ment acceptables avec des acides appropriés tels que des acides inorganiques, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfu- rique ou l'acide phosphorique, avec des acides organi- ques tels que des acides carboxyliques organiques, par exemple, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique ou l'acide lactique, ou encore avec des acides sulfoniques organiques, par exemple, l'acide méthane-sulfonique, lt'acide éthane- sulfonique, l'acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l'acide toluène-p-sulfonique ou l'acide naphtalène-2-sulfonique. Hormis les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels rentrent également dans le cadre des sels d'addition d'acide, par exemple, ceux formés avec l'acide picrique ou l'acide oxalique, étant donné qu'ils peuvent servir de produits intermédiaires lors de la purification des composés ou, par exemple, lors de la préparation d'autres sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ou encore, ils sont utiles pour l'identification, la caractérisation ou la purification des bases. Suivant un autre aspect de l'invention, on pré- voit un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition d'acide, ce procédé comprenant les étapes consistant à: (a) faire réagir une amine de formule RSH avec un composé de formule (III) : R2 R3J R4 dans laquelle Q représente un radical pouvant être sépa- ré avec l'atome d'hydrogène de l'amine R5H, puis, lors- que R6 ou R9 est un atome d'hydrogène, éventuellement procéder à une réaction avec un composé de formule R6X ou R9X respectivement, X représentant un groupe qui s'éloigne, cette réaction étant éventuellement suivie d'une oxydation lorsque n représente 0, ou (b) cycliser un composé de formule (IV): R1 R NH2 COR5 R7 R2 -t6 (IV) H R3 R\ R3 puis, lorsque R6 ou R9 est un atome d'hydrogène, éven- tuellement procéder à une réaction avec un composé de formule R6X ou R9X respectivement, X représentant un groupe qui s'éloigne, cette réaction étant éventuelle- ment suivie d'une oxydation lorsque n représente O. Les procédés cidessus sont d'un type général décrit antérieurement dans la littérature (voir les traités classiques en ce qui concerne llacylation, l'alkylation, l'oxydation et la cyclisation) et l'on peut aisément choisir des radicaux Q et X appropriés, ainsi que des conditions réactionnelles adéquates. On peut mentionner, par exemple, que, dans la réaction (a), le radical Q peut être un groupe hydroxy, un groupe thiol, un groupe alcoxy ou un groupe alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, un grou- pe méthoxy ou un groupe méthylthio, un atome d'halogène, en particulier, un atome de chlore, un groupe amino ou un groupe amino substitué par un groupe monoalkyle ou dialkyle, chaque substituant alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, Q représente un groupe hydroxy, un groupe thiol, un groupe alcoxy en C14, un groupe alkyl en C1 4-thio, un atome d'halogè- ne ou un groupe amino et il est particulièrement préfé- rable que Q représente un groupe hydroxy, un groupe thiol ou un groupe amino (NH2). Lorsque Q est un grou- pe hydroxy ou un groupe thiol,les produits intermédiai- res de formule (III) existent principalement sous leurs formes amido et thioamido: O S Il il Né- C ou NH - C et, lorsque Q est un groupe amino, les produits inter- médiaires de formule (III) peuvent également exister sous leur forme imino: NH NH - C Lorsque Q est un groupe hydroxy et que le com- posé de formule (III) est un amide, on peut effectuer la réaction (a) en présence de tétrachlorure de titane pouvant réagir avec l'amine de formule RSH pour former un complexe d'un métal et d'une amine. On peut égale- ment employer d'autres chlorures métalliques tels que les chlorures de zirconium, de hafnium ou de vanadium. De préférence, on effectue la réaction en présence d'un agent fixateur d'acide tel qu'une amine tertiaire, par exemple, la triéthylamine. En variante, on peut effec- tuer la réaction en utilisant un excès de l'amine de formule RAH de telle sorte qu'elle agisse comme agent fixateur d'acide. Comme milieu réactionnel, on peut utiliser un solvant organique approprié tel que le toluène ou le chlorobenzène, bien que l'on ait cons- taté qu'il était particulièrement souhaitable d'utili- ser l'anisole, du moins comme co-solvant, compte tenu de son aptitude à former un complexe soluble avec TiCl4. On peut éventuellement adopter des températu- res élevées, par exemple, des températures allant jus- qu'à 2000C afin d'accélérer la réaction et, pour effec- tuer cette dernière, la température se situe, de préfé- rence, dans l'intervalle allant-de 100 à 1500C. Les amidines de formule (III) (Q représente NH2) peuvent se présenter sous forme de sels, par exem- ple, sous forme de chlorhydrates et on peut les faire réagir de la même manière avec des amines de formule -10 R5H, éventuellement diluées avec un solvant tel que ltanisole,- le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en utilisant éventuellement un catalyseur tel que TiCl4 à une température se situant dans l'intervalle allant de 100 à 150.- En variante, on peut transformer l'ami- dine en amide correspondant de formule (III) (Q repré- sente OH) par hydrolyse alcaline. Les thioamides de formule (III) (Q représente SH), les iminothioéthers, les iminoéthers ou les imino- halogénures ou encore d'autres dérivés contenant des radicaux Q actifs du type spécifié ci-dessus ont ten- dance à être plus réactifs vis-à-vis de l'amine R5H et on peut habituellement les faire réagir sans qu'il soit nécessaire d'assurer la présence de TiCl4, mais en adoptant, par ailleurs, les mêmes conditions en ce qui concerne la température et le solvant. Lors de la réaction (b), on soumet des compo- sés de formule (IV) à une cyclisation en adoptant, par exemple, les mêmes conditions que celles décrites ci- dessus pour la réaction (a) en ce qui concerne le cata- lyseur et le solvant et, de préférence, à une tempéra- ture de 150 à 2000C. Les composés de formule (IV) sont avantageusement préparés in situ sans isolation. Lorsque le composé préparé par la réaction (a) ou (b) est un composé dans lequel-R6 ou R9 est un atome d'hydrogène, on peut le soumettre à une réaction com- plémentaire pour obtenir d'autres composés de l'inven- tion. Par exemple, lorsque est un atome d'hydrogène, on peut faire réagir le composé avec un composé R 6X par des procédés classiques d'alkylation ou d'acylation, X étant un groupe qui s'éloigne. On dissout le composé dans un solvant polaire inerte approprié tel que l'étha- nol et l'on ajoute le réactif de formule R6X, le mélange réactionnel étant ensuite chauffé à reflux en présence d'une base. Le groupe X peut être un atome réactif approprié tel qu'un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, ou encore un groupe réactif tel qu'un groupe tosyle ou mésyle. De même, lorsque R9 est un atome d'hydrogène, on peut faire réagir le connosé avec un réactif de formule R9X dans un solvant inerte et en pré- sence d'une base. Lorsque le composé-préparé par la réaction (a) ou (b) est un composé dans lequel n représente 0, on peut l'oxyder pour obtenir d'autres composés de l'in- vention, c'est-à-dire le composé correspondant dans lequel n représente 1. Parmi les agents oxydants ap- propriés, il y a, par exemple, l'acide m-chloroper- benzoïque et, de préférence, on effectue la réaction dans un solvant inerte tel que, par exemple, le dichlo- rométhane, à une température comprise entre -10 C et +10 C. Les composés de formule (I) préparés par les procédés ci-dessus peuvent être isolés tels quels ou ils peuvent être transformés en leurs sels correspon- dants d'addition d'acide en adoptant des méthodes clas- siques. On peut préparer les amides de formule (III) (Q représente OH) par un procédé consistant à effectuer la cyclisation d'un amino-ester de formule (V): R1 NH2 COR2 R7 N N R6 (V) R3 H R3 R4 dans laquelle R12 représente un groupe alkyle en C4 en utilisant, par exemple, le méthylsulfinyl-méthanide de sodium dans un solvant approprié tel que le diméthyl- sulfoxyde. En variante, on peut préparer des amides de formule (III) (Q représente OH) par cyclisation d'un amino-acide de formule (VI): R1 R7 R2 (VI) R3 R4 en utilisant, par exemple, du dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne. On peut obtenir ces amino-acides à partir des esters de formule (V) par hydrolyse basique en utilisant, par exemple, de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol. On peut préparer les esters de formule (V) par condensation d'un composé de pyrazole de formule: R120 C R7 H2N avec un ortho-halonitrobenzène de formule: R3 NOZ z dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de pré- férence, un atome de fluor, un atome de chlore ou un atome de brome, en présence d'une base, par exemple, l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le tétra- hydrofuranne ou le diméthylformamide, le n-butyl- lithium dans le tétrahydrofuranne, le carbonate de potassium dans le diméthylsultoxyde ou avec un sel de tétralkylammonium dans un système à deux phases, afin de former un nitro-ester de formule: R4 R1 No C02R12 R R2 R R7 N R6 R2N0 H R3 que l'on peut réduire en amino-ester de formule (V) par * voie catalytique en utilisant, par exemple, de l'hydro- gène et du palladium, ou par voie chimique en employant, par exemple, du chlorure stanneux et du chlorure d'hy- drogène dans de l'éthanol aqueux, ou encore du poly- sulfure d'ammonium. De la même manière, on peut préparer les amidi- nes de formule (III) (Q représente NH2) par condensation d'un pyrazole de formule: NC R7 NR6 H N N H2N avec un ortho-halonitrobenzène du type indiqué ci-dessus, pour procéder ensuite simultanément à une réduction et à une cyclisation en amidine de formule (III) en employant, par exemple, du chlorure stanneux et du chlorure dlhy- drogène dans de l'éthanol aqueux ou, en variante, par réduction avec de l'hydrogène et du palladium ou du polysulfure d'ammonium pour procéder ensuite à une cy- clisation catalysée par un acide. Les matières de départ à base de pyrazole que l'on utilise dans les procédés décrits ci-dessus, sont des composés connus (voir, par exemple, "J. Am. Chem. Soc." (1956) 78 784; "Helv. Chim. Acta" (1958) 41 1052; "Helv. Chim. Acta" (1959) 42 349 et 763; bre- vet allemand 1.106.330 et brevet britannique 884.851) ou on peut les préparer par des techniques classiques à partir de composés connus. Les produits intermédiai- res d'ortho-halonitrobenzène sont disponibles dans le commerce ou ils peuvent être préparés simplement à par- tir de substances disponibles dans le commerce. On peut préparer les thioamides de formule (III) (Q représente SH) en traitant une solution de l'amide correspondant dans un solvant basique anhydre tel que, par exemple, la pyridine avec le pentasulfure de phosphore. De la même manière, on peut transformer les amides en iminothioéthers, en iminoéthers ou en iminohalogénures, ou encore en d'autres dérivés conte- nant des radicaux Q actifs, par traitement avec des réactifs classiques tels que le pentachlorure de phos- phore, par exemple, dans le cas d'un iminochlorure. Les composés de formule (III) sont nouveaux et, en particulier, ceux dans lesquels Q représente un groupe hydroxy, un groupe thiol ou un groupe amino, constituent un aspect de la présente invention. Dans la réaction (b), les composés de formule (IV) sont nouveaux et ils constituent un autre aspect de la présente invention. On peut les préparer in situ sans isolation en faisant réagir un composé de formule (V) avec une amine de formule R H, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 30 et 1200C, par exemple, à une température de 1000C, dans un sol- vant approprié tel que, par exemple, l'anisole et en utilisant du TiCl4 comme catalyseur, ou encore par des procédés classiques à partir de composés de formule (V) ou (VI). On comprendra que la substitution électrophile sur le noyau aromatique peut être effectuée sur des com- posés répondant aux formules (I), (III) et (IV) de la manière habituelle pour obtenir d'autres dérivés. Par exemple, on peut soumettre un amide de formule (III) à une acétylation en utilisant du chlorure d'acétyle et du chlorure stannique ou encore, on peut le soumettre à une halogénation en employant, par exemple, du N-chlo- rosuccinimide pour obtenir les dérivés acétyle ou chlo- ro correspondants. On peut soumettre des produits de formule (I) dans laquelle R1, R 2, R3 ou R4 représente un groupe amino, à une acylation ou à une alkylation de la manière habituelle pour former les dérivés acylamino ou alkylamino correspondants. Afin d'illustrer la préparation de composés représentatifs de l'invention, on donnera le schéma réac- tionnel suivant dans lequel sont illustrées différentes méthodes permettant de préparer une 4-(4-alkyl-1-pipéra- zinyl)-2,10-dihydropyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazépine: R1202C R7 H2 1) n-BuLi TiC1 4-anisole reflux ---.R9 /i H2-Pd Les composés de l'invention exercent une acti- vité utile sur le système nerveux central comme l'ont dé- montré des procédés d'essai bien connus. Au cours d'étu- des du comportement chez la souris, par exemple, on a observé que les composés de l'invention, décrits dans les exemples ci-après, produisaient une hypothermie et une réduction d'activité à une dose se situant dans l'intervalle de 12,5 à 200 mg/kg par voie orale. On a également soumis des composés préférés à des essais après administration chronique lorsqu'on provoque une hypersensibilité du comportement à une injection locale de dopamine d'une manière analogue à celle décrite dans "Psychopharmacologiall (1975) 45 151-155. Le profil d'activité observé dans cet essai, conjointement avec le manque de réponse dans des essais tels que la provoca- tion de la catalepsie, indique que ces composés exer- cent une activité utile sur le système nerveux central et qu'ils ne produisent pas certains effets secondaires inopportuns. Pendant un certain temps, il a été recon- nu que des médicaments classiques agissant sur le sys- tène nerveux central pouvaient présenter certaines ca- ractéristiques inopportunes et l'absence virtuelle de ces effets secondaires dans les composés de l'inven- tion représente un progrès important. En outre, les composés de l'invention exercent une activité anxioly- tique inattendue comme le démontre leur profil dans l'essai décrit dans "Neuropharmacology" (1979) 18 689- 695. Dès lors, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide sont des composés exerçant une puissante activité sur le système nerveux central avec des propriétés neuroleptiques, sédatives, relaxantes, anxiolytiques ou anti-émétiques. Conjointement avec leur faible toxicité, ces propriétés les rendent utiles pour le traitement d'états modérés d'anxiété et de cer- tains types d'états psychotiques tels que la schizophré- nie et la manie aiguë. 246785 1 Les composés de la présente invention sont ef- ficaces dans un large intervalle de dosages, la dose réelle administrée dépendant de facteurs tels que le composé particulier utilisé, l'état à traiter, ainsi que le type et la taille du mammifère à traiter. Toutefois, le dosage requis se situera normalement dans l'intervalle compris entre 0,5 et 50 mg/kg/jour; par exemple, pour le traitement d'êtres humains adultes, on peut adopter des dosages de 5 à 500 mg/jour. Les com- posés de l'invention seront normalement administrés par voie orale ou par injection et, à cet effet, ces com- posés sont habituellement utilisés sous forme d'une com- position pharmaceutique. On prépare ces compositions de façon bien connue dans l'art pharmaceutique et elles comprennent au moins un composé actif. En conséquence, l'invention englobe une composition pharmaceutique com- prenant, comme ingrédient actif, un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acide, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Lors de la préparation des compositions de l'invention, on mé- lange habituellement l'ingrédient actif avec un support ou on le dilue par un support ou encore on l'enferme dans un support qui peut être sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un papier ou d'un autre récipient. Lors- que le support sert de diluant, il peut être une matiè- re solide, semi-solide ou liquide faisant office de vé- hicule, d'excipient ou de milieu pour l'ingrédient ac- tif. Parmi certains supports appropriés, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbi- tol, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthyl-cellulose, l'hydroxy- benzoate de méthyle, l'hydroxybenzoate de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile minérale. Les compositions de l'invention peuvent éventuellement être formulées de façon à assurer une libération rapides prolongée ou retardée de l'ingrédient actif après son administration au patient. Suivant le mode d'adminis- tration, les compositions ci-dessus peuvent être formu- lées sous forme de comprimés, de capsules ou de suspen- sions pour administration par voie orale, sous forme de solutions pour injections pour utilisation parentérale, ou encore sous forme de suppositoires. De préférence, les compositions sont formulées sous forme d'une unité de dosage, chaque unité de dosage contenant 1 à 200 mg, plus souvent 5 à 100 mg de l'ingrédient actif. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-carboxy- late d'éthyle A une température de -10 C, sous une atmosphè- re d'azote, on agite une solution de 17 g de 3-amino-1- méthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle ("Helv. Chim. Acta"(1959) 42 349) dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec. A une température comprise entre -10 et -15 C, on ajoute du n-butyl-lithium (75 ml d'une solution 1,84M dans de l'hexane). On agite le mélange à -150 C pendant minutes et, à une température comprise entre -15 et -10 C, on ajoute une solution de 16 g de 2,5-difluoro- nitrobenzène dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe la solution à la température ambiante et on l'agite pendant une heure. On verse la solution de couleur bleu encre dans 500 ml d'un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique (2M) et de saumure glacée, on l'extrait avec du chloroforme (3 x 250 ml), on la lave avec de l'eau (2 x 250 ml), on la sèche avec du sulfate de ma- gnésium et on l'évapore jusqu'à siccité. On cristal- lise le résidu rouge brique dans 800 ml d'éthanol pour obtenir le composé sous rubrique ayant un point de fu- sion de 162 C. De la même manière, on prépare les composés ci- après en adoptant le procédé ci-dessus. Dans chaque cas, le solvant de recristallisation est indiqué entre parenthèses. Le 1-méthyl-3-(4,5-difluoro-2-nitroanilino)pyrazole-4- carboxylate d'éthyle, point de fusion: 141 C (isopro- panol), le 1-éthyl-3-(4-fluoro-2-nitroanilino)pyrazole-4-carbo- xylate d'éthyle, point de fusion: 136 C (éthanol), le 1-méthyl-3-(2-nitro-4-trifluorométhylanilino)pyra- zole-4-carboxylate d'éthyle, point de fusion: 158 C (isopropanol), le 3-(5-fluoro-2-nitroanilino)-1-mniéthylpyrazole-4-car- boxylate d'éthyle, point de fusion: 165 C (éthanol), le 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-1-(1-propyl)pyrazole-4- carboxylate d'éthyle, point de fusion: 109 C (éthanol), le 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-1-(1-méthyléthyl)pyrazo- le-4-carboxylate d'éthyle, point de fusion: 106,50 C (éthanol), le 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-1-(1-hexyl)pyrazole-4- carboxylate d'éthyle, point de fusion: 73 C (éthanol), le 3-(2nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle, point de fusion: 146 C (isopropanol). EXEMPLE 2 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-carbo- nitrile On agite 3,66 g de 3-amino-1-méthylpyrazole-4- carbonitrile ("Hev. Chim. Acta" (1959) 42 763) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute 2,28 g d1hydru- re de sodium (dispersion à 50% dans l'huile) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute 5,76 g de 2,5-dichloronitrobenzène et on agite la solution pendant 20 heures sous une atmosphère d'azote. On ajou- te de l'eau goutte à goutte pour détruire tout excès d'hydrure de sodium, puis on verse la solution sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. Après avoir laissé reposer pendant une heure, on filtre le précipité rouge brique, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par cristallisation dans un mélange dtétha- nol et d'acétate d'éthyle, on obtient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 205 C. De la même manière, on prépare les composés ci-après. Dans chaque cas, le solvant de recristalli- sation est indiqué entre parenthèses. Le 3-(4-iodo-2-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-carbo- nitrile, point de fusion: 212 C (éthanol/acétate d'éthyle),. le 3-(5-chloro-2-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-car- bonitrile, point de fusion: 187 C (éthanol/acétate d'éthyle), le 3-(4,5-dichloro-2-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4- carbonitrile, point de fusion: 225 C (éthanol/acétate d'éthyle), le 3-(4-bromo-2-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-carbo- nitrile, point de fusion: 2080C (éthanol/acétate d'êthyle), le 3-(4-trifluorométhyl-2-nitroanilino)-1l-méthylpyrazo- le-4-carbonitrile, point de fusion: 183-184 C (étha- nol), le 3-(4-chloro-2-nitroanilino),l-éthylpyrazole-4-car- bonitrile, point de fusion: 172 C (éthanol/acétate d'éthyle), le 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-1-(2-méthyl-1-propyl)- pyrazole-4-carbonitrile, point de fusion: 151 C (éthanol), le 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-1-cyclopentylpyrazole-4- carbonitrile, point de fusion: 145 C (éthanol), le 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-l1-méthylpyrazole-4-car- bonitrile, point de fusion: 174 C (éthanol), le 3-(3-chloro-2-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-car- bonitrile, point de fusion: 190 C (éthanol), le 1-mèthyl-3-(2e4-dinitroanilino)pyrazole-4-carbo- nitrile, point de fusion: 224 C (éthanol/acétate d'éthyle). EXEMPLE 3 1,5-diméthyl-3-(4-fluoro-2-nitroanilino)pyrazole-4-car- boxylate d'éthyle Pendant 20 heures, à une température de 70 C, sous une atmosphère d'azote sec, on agite 5,5 g de 3- amino-1,5-diméthylpyrazole-4carboxylate d'éthyle, 6,6 g de 2,5-difluoronitrobenzène et 8,9 g de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. On verse le mélange sur 300 ml d'acide chlorhydrique di- lué refroidi à la glace, on l'extrait trois fois avec du chloroforme, on le lave deux fois avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu jaune-brun dans de l'éthanol pour obtenir le composé sous rubrique ayant un point de fusion de 174 C. EXEMPLE 4 1-méthyl-3-(2-nitroanilino)-pyrazole-4-carbonitrile A une température de 600C, on agite 7,5 g de 3-amino-1-méthylpyrazole-4-carbonitrile ("Helv. Chim. Acta" (1959) 42 763) et 8,4 g de 2-fluoronitrobenzène dans 120 ml de toluène avec 3 g d"'Adogen 464" et 16,5 g de carbonate de potassium. On ajoute 0,1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50% et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On verse le mé- lange sur de l'acide chlorhydrique dilué, on l'ex- trait, on lave la couche aqueuse avec du toluène et on lave deux fois les extraits combinés avec de l'eau. Après évaporation, on cristallise le résidu dans 750 ml d'éthanol pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 172 C. EXEMPLE 5 3-(2-amino-4-trifluorométhylanilino)-1-méthylpyrazole- 4-carboxylate d'éthyle Sous une pression de 4,2 kg/cm2, on hydrogène 9,2 g de 1-méthyl-3-(2-nitro-4-trifluorométhylanilino)- pyrazole-4-carboxylate dtéthyle dans un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'éthanol sur 1 g de charbon palladié à 10%. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant et on cristallise le résidu dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 162 C. De la même manière) on prépare les composés ci- après et on les utilise dans les exemples 10 et 13 sans purification: le 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-1-méthylpyrazole-4-car- boxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-1,5-diméthylpyrazole-4- carboxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-1-éthylpyrazole-4-car- boxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-5-fluoroanilino)-1-méthylpyrazole-4-car- boxylate dtéthyle, le 3-(2-amino-4,5-difluoroanilino)-1-méthylpyrazole-4- carboxylate d'éthyle, le 3-(2-amniino-4-fluoroanilino)-1-(1-propyl)pyrazole- 4-carboxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-1-(1-méthyléthyl)pyra- zole-4-carboxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-1-(1-hexyl)pyrazole-4- carboxylate d'éthyle, le 3-(2-aminoanilino)-1-méthylpyrazole-4carboxylate d'éthyle. EXEMPLE 6 3-(2-amino-4-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-carbo- nitrile Tout en chauffant à reflux et en faisant bar- boter un courant lent d'hydrogène sulfuré gazeux pen- dant 2 heures, on agite 2,88 g de 1-méthyl-3-(2,4-di- nitroanilino)pyrazole-4-carbonitrile dans un mélange de 60 ml d'une solution ammoniacale 0,88, de 90 ml d'eau et de 60 ml d'éthanol. On refroidit le mélange, on le filtre et on cristallise le résidu dans un mé- lange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 204 C. EXEMPLE 7 4-méthyl-1-(3-r2-amino-4-trifluorométhylanilinol-l-mé- thylpyrazole-4carbonyl)pipérazine. On agite 4,75 g de 3-(2-amino-4-trifluoromé- thylanilino)-l-méthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 25 ml de N-méthylpipérazine et de 65 ml d'anisole. On ajoute une solution de 4,2 ml de tétrachlorure de titane dans 20 ml d'anisole et on agi- te le mélange sous une atmosphère d'azote à 650C pen- dant 30 minutes. On ajoute un mélange de 25 ml dliso- propanol et de 25 ml d'une solution ammoniacale 0,88, puis on refroidit le mélange agité- à 25 C. On élimine le précipité par filtration et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On lave trois fois les filtrats combinés avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on cristallise le résidu dans de l'acétonitrile pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 1700 C. On prépare d'autres composés de ce type in situ et on les soumet à une cyclisation comme décrit à l'exemple 13. EXEMPLE 8 4-amino-7-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-pyrazolo r 3,4-b] [ llbenzodiazépine A 16 g de 1-méthyl-3-(4-chloro-2-nitroanilino) pyrazole4-carbonitrile agité dans 500 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 33, 1 g de chlorure stanneux anhydre dans 176 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit, on le filtre et on le cristallise dans 1 litre d'alcool dénaturé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme de son sel chlorhydrate d'un point de fusion supérieur à 2600C. On partage 2 g du sel chlorhydrate entre une solution ammoniacale diluée et du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on l'tévapore et on cristallise le résidu dans un mélange de chloro- forme et de n-hexane pour obtenir le composé sous ru- brique sous forme d'une base libre d'un point de fusion de 240 C. De la même manière, on prépare les composés suivants et on les utilise à l'exemple 15 sous forme de leurs chlorhydrates sans purification. La 4-amino-2,10O-dihydro-7-iodo-2-méthylpyrazolo[3,4-b] [1,5] benzodiazépine, la 4-amino-8-chloro-2,10-dihydro-2-méthylpyrazolo- [3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-7,8-dichloro-2,10-dihydro-2-méthylpyrazolo- [3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-7-bromo-2,10-dihydro-2méthylpyrazolo[3,4-b] [1,5]benzodiazépine, la 4-amino-2,10-dihydro-7-trifluorométhyl-2-méthylpyra- zolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-7-chloro-2-éthyl-2,10-dihydropyrazolo- [3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-7-chloro-2,10O-dihydro-2-(2-méthyl-1-propyl)- pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, * la 4-amino-7-chloro-2-cyclopentyl-2,10-dihydropyrazolo- [3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-7-fluoro-2,10O-dihydro-2-méthylpyrazolo- [3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-6-chloro-2,10-dihydro-2-méthylpyrazolo- [3,4-b][1,5]benzodiazépine. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de 4-amino-2,10O-dihydro-2-méthyl-7-nitro- pyrazolo 3,4-bl r[1,5lbenzodiazépine. Pendant 20 heures, on chauffe à reflux 250 mg de 3-(2-amino-4-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-carbo- nitrile dans un mélange de 10 ml d'isopropanol et de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la so- lution sous pression réduite et on cristallise le résidu dans de l'alcool dénaturé pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion supérieur à 260 C. EXEMPLE 10 7-fluoro-2-méthyl-2,4, 5.10-tétrahydropyrazolo 3 4-b [ 1,Slbenzodiazépin-4-onc. On forme une solution de méthyl-sulfinyl-métha-. nide de sodium en agitant 1,5 g d'hydrure de sodium (dispersion dans l'huile à 50%) dans 15 ml de diméthyl- sulfoxyde sec à 650C jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,7 g de 3-(2-amino-4-fluoranilino)-1-méthylpyrazole-4-carbo- xylate d'éthyle dans 5 ml de diméthylsulfoxyde sec et on agite le mélange à 65oC pendant 20 minutes. On ver- se le mélange sur un excès d'eau glacée, on le filtre et on le sèche pour obtenir le composé sous rubrique que l'on cristallise dans un mélange de chloroforme et drhexane; point de fusion: 2640C. EXEMPLE 11 7-chloro-2,4,5,10-tétrahydro-2-méthylpyrazolor3,4-bl [rl,5]benzodiazépin4-one. Pendant 48 heures, on chauffe à-reflux 11,3 g du chlorhydrate de 4-amino-7-chloro-2,10-dihydro-2- méthylpyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine et 16,8 g de carbonate de potassium dans un mélange de 200 ml d'é- thanol et de 20 ml d'eau. On ajoute 300 ml d'eau et on refroidit la solution. On cristallise le précipité dans de l'acide acétique pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion supérieur à 2600C. EXEMPLE 12 7-chloro-2 4,5 10-tétrahydro-2-méthylpyrazolo[3 4-b] [1,5]lbenzodiazépine4-thione. On ajoute 7,2 g de 7-chloro-2,4,5,10-tétrahy- dro-2-méthylpyrazolo[3,4-b] [1,5]benzodiazépin-4-one à une solution agitée de 6,5 g de pentasulfure de phos- phore dans 145 ml de pyridine anhydre. On chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 heure, on le verse sur de la glace et on cristallise le précipité dans un mélange de chloroforme et de méthanol pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion supérieur à 260 C. EXEMPLE 13 2-éthyl-7-fluoro-2 O10-dihlydro-4- (4-mnéthyl-l-pipérazi- nyl)pyrazolo[3,4-blrl,5]benzodiazépine. On dissout 2,64 g de 3-(2-amino-4-fluoranili- no)-1-éthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle dans un mé- lange de 12,5 mil de N-méthyl-pipérazine et de 50 ml d'anisole. On ajoute goutte à goutte 3 ml de tétra- chlorure de titane dans 12 ml d'anisole et on chauffe la solution agitée à reflux sous une atmosphère d'azote sec pendant 24 heures. On refroidit le mélange à 60 C et on ajoute prudemment un mélange de 10 ml d'isopro- panol et de 10 ml d'une solution ammoniacale 0,88. On laisse refroidir ce mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on le filtre à travers un tam- pon de "Celite", tout en lavant avec de l'acétate d'é- thyle. On lave trois fois le filtrat avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant. On filtre le résidu à travers une courte co- lonne de "Florisil" en éluant avec de l'acétate d'é- thyle. Après élimination du solvant, on cristallise le produit sous rubrique dans de l'acétonitrile. Point de fusion: 181 C. De la même manière, on prépare les composés suivants: la 7-fluoro-2,10O-dihydro-2,3-diméthyl-4-(4-méthyl-1- pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][l,S]benzodiazépine, point de fusion: 2340C (acétonitrile), la 7-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipé- razinyl)pyrazolo[3,4-b][1,S]benzodiazépine, point de fusion: 107-109'C (acétonitrile), la 8-fluoro-2,10-dihydro-2-méthylYl-4-(4-méthyl-l-pipé- razinyl)pyrazolo[3,4-b][Ll,5]benzodiazépinc, point de fusion: 1920 C (acétonitrile), la 7,8-difluoro-2,10O-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1- pipérazinyl)pyrazoloL3,4-b][1,5$benzodiazépine, point de fusion: 214'C (acétonitrilc), la 7-fluoro-2',10O-dihydro-4-(4-niéthyl-1-pipérazinyl)-2- (1-propyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion: 146 C (acétonitrile), la 7-fluoro-2,10O-dihydro-2-(1-méthyléthyl)-4-(4-méthyl- 1-pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion: 7476 C (cyclohexane/n-hexane), la 7-fluoro-2-(1-hexyl)-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-1-pi- pérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,S]benzodiazépine, point de fusion: 99 C (cyclohexane/n-hexane), la 2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)py- razolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion 212 C (acétonitrile). EXEMPLE 14 7-fluoro-2,10-dihydro-2-nméthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazi- nyl)pyrazolor3,4-bl[rl,51benzodiazépine et sel citrate. On agite 0,95 g de 7-fluoro-2,4,5,10O-tétrahy- dro-2-méthylpyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépin-4-one dans un mélange de 10 ml de N-méthylpipérazine et de 15 ml d'anisole. On ajoute une solution de 0,55 ml de tétrachlorure de titane dans 10 ml d'anisole et on agite le mélange à 130 C pendant 2 heures sous une atmosphère d'azote, on le verse sur une solution de glace et d'ammoniaque diluée, puis on l'extrait dans du chlorure de méthylène. On lave trois fois l'ex- trait avec de l'eau, on le sèche et on l'évapore. On soumet le résidu à une chromatographie sur du "Florisil" en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis on le cristallise dans de ltacétonitrile; point de fusion: 192 C. On prépare le sel citrate en ajoutant une solu- tion d'acide citrique dans de l'éthanol à une solution du composé sous rubrique dans un mélange 1:1 dtéthanol et d'acétate d'éthyle; point de fusion: 1380C (ramol- lissement). EXEMPLE 15 2 10-dihydro-7-iodo-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl) - pyrazolor3,4-b[l,S5]benzodiazépine. A un mélange de 10 ml de Nméthylpipérazine, de 25 ml de diméthylsulfoxyde et de 25 ml de toluène, à travers lequel on a fait barboter de l'azote pendant minutes, on ajoute 3,84 g du chlorhydrate de 4-ami- no-2,10-dihydro-7-iodo-2-méthyl-pyrazolo[3,4-b] [1,5]- benzodiazépine. On chauffe le mélange agité à 120 C pendant 20 heures sous une atmosphère d'azote. On re- froidit le mélange à 600C et on ajoute 25 ml d'eau. On filtre le résidu, on le sèche et on le cristallise dans un mélange de chloroforme et de nhexane; point de fusion: 113 C. De la même manière, on prépare les composés suivants: la 8-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipé- razinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion: 221 C (chloroforme/n-hexane), la 7,8-dichloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1- pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,S]benzodiazépine, point de fusion: 158"C (acétonitrile), la 7-bromo-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipé- razinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion: 162 C (acétonitrile), la 2,10-dihydro-7-trifluorométhyl-2-méthyl-4-(4-méthyl- 1-pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b] [1,5]benzodiazépine, point de fusion: 129130 C (acétate d'éthyle/hexane), la 7-chloro-2-éthyl-2, 10-dihydro-4-(4-méthyl-1-pipé- razinyl)pyrazolo[3,4-b][l,S]benzodiazépine, point de fusion: 165 C (acétonitrile), la 7-chloro-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-2- (2-méthyl-l-propyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion: 161 C (acétonitrile), la 7-chloro-2-cyclopentyl-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-1- pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,S]benzodiazépine, point de fusion: 151"C (acétonitrile), la 7-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(1-pipérazinyl)- pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion: 183-185 C (acétonitrile), la 6-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipé- razinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion: 214C (chloroforme/n-hexane).. EXEMPLE 16 7-chloro-2,10-dihydro-2-niémthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazi- nyl)pyrazolor3,4-blfl,5]benzodiazépine. Pendant 20 heures, on chauffe à reflux 0,265 g de 7-chloro-2,4,5,10-tétrahydro-2-méthyl-4-(4-méthyl- 1-pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine-4- thione dans 3 ml de N-méthylpipérazine. On dissout le mélange refroidi dans de l'acide chlorhydrique 1M, on le lave deux fois avec de l'acétate déthyle, on le rend basique avec de l'ammoniaque 0,88 et on l'extrait dans du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on l'éva- pore pour obtenir un résidu que l'on cristallise dans un mélange de chloroforme et de n-hexane; point de fusion: 173-176 C. EXEMPLE 17 4-(4-cyclopropylméthyl-1-pipérazinyl)-7-fluoro-2-mé- thyl-2,10-dihydropyrazolor3,4-bl[l,51benzodiazépine. Pendant 20 heures, à la température ambiante, on agite une solution de 1 g de 7-fluoro-2,10-dihy- dro-2-méthyl-4-(1-pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5] benzodiazépine, de 0,5 g de bromométhylcyclopropane et de 0,0375 g de triéthylamine dans 30 ml d'acétoni- trile. On verse la solution dans de l'eau et on ex- trait trois fois le produit avec du chloroforme. On la- ve l'extrait organique avec de la saumure saturée et de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on éli- mine le solvant et on cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé sous rubri- que d'un point de fusion de 188-189 C. De la même manière, on prépare la 4-(4-benzyl- 1-pipérazinyl)-7-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-pyrazolo- [3,4-b][1,5lbenzodiazépine; point de fusion: 241- 245 C (acétate d'éthyl(e/éthler diéthylique). EXEM;PLE 18 1-oxyde de 4- ( 7-fluoro-2 10-di hydro-2-méthyl-pyrazolo- [3,.4-bl[l,5benzodiazépin-4-yl)-1-méthyl-pipérazinc à 1 molécule d'eau. On agite 2 g de 7-fluoro-2,10O-dihydro-2-mé- thyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]- benzodiazépine dans 50 ml dc dichlorométhane à 0-5 C tout en ajoutant 1,5 g d'acide m-chloroperbenzorque par portion. On agite la solution pendant 30 minutes, puis on la filtre à travers une colonne dlalumine basi- que en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol pour obtenir le composé sous rubrique (point de fusion: 228 C) après élimination du solvant et cristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther diéthylique. On prépare les formulations ci-après en utili- sant la 7-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-1- pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine comme ingrédient actif. On peut préparer de la même manière des formulations contenant d'autres ingrédients actifs de l'invention. EXEMPLE 19 On forme des comprimés contenant chacun 10 mg de l'ingrédient actif de la manière suivante: Ingrédient actif Amidon Cellulose microcristalline Polyvinylpyrrolidone (sous forme mg mg mg d'une solution aqueuse à 10%) 4 mg Carboxyméthyl-amidon de sodium 4,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Talc 1 m- Total 100 mg On fait passer l'ingrédient actif, l'amidon et la cellulose à travers un tamis à mailles n 44 (normusbritanniquc et on mélange convenablement. On mélange la solution de polyvinylpyrrolidone avec les poudres obtenues que l'on fait ensuite passer à tra- vers un tamis à mailles n 12 (norme britannique@. On sèche les granules ainsi formés à 50-60 C et on les fait passer à travers un tamis à mailles n 16 (normo bri- tanniquoe). Ensuite, on ajoute le carboxyméthyl-amidon de sodium, le stéarate de magnésium et le talc (que l'on a fait passer préalablement à travers un tamis à mailles n 60 (normes britanniques)) aux granules qui, après mélange, sont comprimés dans une machine pour former des comprimés pesant chacun 100 mg. EXEMPLE 20 On forme des capsules contenant chacune 20 mg de médicament de la manière suivante: Ingrédient actif 20 mg Amidon 89 mg Cellulose microcristalline 89 mg Stéarate de magnésium 2 mg Total 200 mg On fait passer l'ingrédient actifs la cellulo- se, l'amidon et le stéarate de magnésium à travers un tamis à mailles n 44 (normes britanniques) et on en remplit des capsules de gélatine dure (gélules) en quantités de 200 mg. EXEMPLE 21 On forme des suppositoires contenant chacun mg d'ingrédient actif de la manière suivante Médicament 25 mg Glycérides d'acides gras saturés, pour compléter à 2.000 mg. On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis à mailles no 60 (normes britanniques) et on le met en suspension dans les glycérides d'acides gras saturés que l'on a préalablement fait fondre en utili- sant la quantité minimum de chaleur nécessaire. On verse ensuite le mélange dans un moule à suppositoires d'une capacité nominale de 2 g, puis on laisse refroi- dir. EXEMPLE 22 On forme des suspensions contenant chacune mg de médicament par dose de 5 ml de la manière sui- vante: Médicament 5 mg Carboxyméthyl-cellulose de sodium 50 mg Sirop 1,25 ml Solution d'acide benzoïque 0,10 ml Arôme quantité suffisante Colorant quantité suffisante Eau purifiée, pour compléter à 5 ml. On iait passer le médicament à travers un ta- mis à mailles no 44 (normes britanniques) et on le mé- lange avec la carboxyméthyl-cellulose de sodium et le sirop pour former une pâte lisse. On dilue la solu- tion d'acide benzoïque, l'arôme et le colorant avec une certaine quantité d'eau et on ajoute la dilution ainsi formée tout en agitant. On ajoute ensuite une quantité d'eau suffisante pour atteindre le volume requis. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule: R1R7 R2 6 H R3/ R R4 ou un de ses sels d'addition d'acide; formule dans laquelle R, R, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hy- drogène, un groupe alkyle en C14 un groupe alcényle en C2_4, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C -alkyle en C14, un atome dlhalogène, 3-7 14)c un groupe haloalkyle en C1_4, un groupe alcanoyle en C1_4, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe acyl en C2 4-amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1 4, un groupe alkyl en C 4-thio, un groupe haloalcoxy en C ou un groupe de formule 8 8 1-4 8 8 -SO2N(R)2' -S02R ou -S03R o R represente un groupe alkyle en C1_4, un groupe haloalkyle en C1_4 ou un groupe phényle éventuellement substitué; RS représente un groupe de formule: R10 N, R9 N N \ /O n dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_4, un groupe cycloalkyle en C37, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en C1_4, un groupe haloalkyle en C 14' un groupe alcényle en C24, un groupe alcanoyle en C1_4, un groupe benzyle, un groupe cyano ou un groupe phényle éventuellement subs- titué, R10 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_4 ou un groupe phényle éventuelle- ment substitué, tandis que n représente 0 ou 1; R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_10, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cyclo- alkyl en C3 7-alkyle en C1_4, un groupe haloalkyle en C1_4, un groupe benzyle, un groupe alcanoyle en C1_6 un groupe carbalcoxy en C1_4 ou un groupe benzoyle; tandis que R7 a une des significations indiquées pour R6 ou représente un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe amino ou un groupe acyl en C1 4-amino. 2. Composé suivant la revendication 1, carac- térséoneue R1 2 R3 térisé en ce queR R2 et R3 représentent chacun in- dépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_4, un groupe alcényle en C2_4, un atome dlhalogène> un groupe haloalkyle en C1_4, un groupe nitro, un groupe alcoxy en C1_4, un groupe halo- alcoxy en C1_4, un groupe alkyl en C1 4-thio, un grou- pe haloalkyl en C 4-sulfonyle ou un groupe phénylsul- fonyle, R4 représente un atome d'hydrogène, R repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_10, un groupe cycloakyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en C4 ou un groupe benzyle, R représen- 3-7 1-4 te un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_10, R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_4, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cy- cloalkyl en C3_7-alkyle en C1i4 ou un groupe benzyle et R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_4. 3. Composé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce qu'il répond à la formule: Rp,' 2 /= NR9 R 2R6 R3 H dans laquelle R, R et R3 représentent chacun indépen- damment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-4 un groupe alcényle en C2_4, un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en C1_4, un groupe nitro, un groupe alcoxy en C1,4J un groupe alkyl en C thio ou un groupe phénylsulfonyle, R6 représente 1-4 un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_10, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en C1_4 ou un groupe benzyle, R7 représen- te un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_10 et R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe al- kyle en C1_4, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en C1_4 ou un groupe benzyle. 4. Composé suivant la revendication 3, carac- térisé en ce que R1 R2 et R3 représentent chacun in- dépendanunmment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle en C14, R6 représente un groupe alkyle en C1_6, un groupe cyclo- alkyle en C 7 ou un groupe cycloalkyl en C3 7-alkyle en C14, R7 représente un atome d'hydrogène et R re- présente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_4, un groupe cycloalkyl en C3 7-alkyle en C1_4 ou un groupe benzyle. 5. Composé suivant la revendication 4, carac- térisé en ce que R représente un atome d'halogène et R1 et R3 reprsentent chacun un atome dhydrogne ou R2 et R représentent chacun un atome dlhalydrogène ouet R2 et R3 représentent chacun un atome d'halogène et R! représente un atome d'hydrogènes R6 représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle, R7 représente un atome d'hydrogène et R9 représente un groupe méthyle. 6. Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation d'un composé sui- vant l'une quelconque des revendications 1 à.5 carac- térisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à: (a) faire réagir une amine de formule R5H avec un composé de formule R1 Q I 7 2N R3 R4 HNN dans laquelle Q représente un radical pouvant être sé- paré avec l'atome d'hydrogène de l'amine RSH puis, lorsque R6ou R9 est un atome d'hydrogène, éventuel- lement procéder à une réaction avec un composé de for- mule R6X ou R9X respectivement, X étant un groupe qui s'éloigne et effectuer ensuite éventuellement une oxy- dation lorsque n représente O, ou (b) cycliser un composé de formule R1 R. R4 puis,lorsque R6 ou R9 est un atome dthydrogène, éven- tuellement procéder à une réaction avec un composé de formule R6X ou R9X respectivement, X étant un groupe qui s'éloigne, et ensuite effectuer éventuellement une oxydation lorsque n représente 0. 9. Composé intermédiaire répondant à la for- mule: Q R2 R3 dans laquelle R1, R2, R3,, R, R6 et R7 ont les signifi- cations définies dans la revendication 1, tandis que Q représente un groupe hydroxy, un groupe thiol ou un groupe amino. 10. Composé intermédiaire répondant à la for- mule: R1 R.. COR5 R7 R4 dans laquelle les radicaux R1 à R7 ont les significa- tions définies dans la revendication 1. l1 à4 11. Composé suivant ltune quelconque des re- vendications 1 à 5, ce composé étant destiné à être utilisé comme produit pharmaceutique. 12. Composé suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, ce composé étant destiné à être utilisé pour le traitement des troubles du système ner- veux central.