Brevet FR2470133A1 — publié le 19810529

La présente invention concerne de nouveaux sels d'addi- tion d'acides d'alcaloïdes de l'ergot et d'alcaloïdes du dihydro-ergot physiologiquement acceptables et amorphes aux rayons X, utiles comme médicaments et un procédé de leur préparation. Plus particulièrement l'invention concerne des sels d' addition d'acides d'alcaloïdes de l'ergot et d'alcaloïdes du dihydro-ergot, physiologiquement acceptables, amorphes aux rayons X, stables dans l'absorption par l'organisme et de solubilité accrue dans l'eau qui répondent à la formule gé- nérale I: R OH i o CO - NH... N N X, Je 1- Nai Y NCH R2 Q H2 N. HA H (1) o HA représente un monoacide ou un diacide physiologiquement acceptables, X-Y représente le radical -CH2-CH ou le radical -CH=C, R1 représente un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle. De plus l'invention concerne un procédé pour préparer les sels d'addition d'acides d'alcaloïdes de l'ergot et d' alcaloïdes du dihydro-ergot physiologiquement acceptables et amorphes aux rayons X répondant à la formule générale I. L'invention concerne de plus l'emploi des sels d'additior d'acides des alcaloïdes de l'ergot et des alcaloïdes du dihydro-ergot physiologiquement acceptables et amorphes aux rayons X répondant à la formule générale I dans le traitement de l'hypertension, de l'athérosclérose cérébrale, des états postapoplectiques, de la migraine, de l'herpès, des maladies du système cardio-vasculaire, de l'arythmie cardiaque, des maladies des vaisseaux sanguins périphériques, des troubles de la circulation sanguine cérébrale, de l'atonie des voies gastro-intestinales, de l'iléus postchirurgical et de la dystonie neurocirculatoire. Les alcaloïdes de l'ergot et les alcaloïdes du dihydro- 9,10 ergot (appelés ci-après alcaloïdes du dihydro-ergot) sous forme de leurs bases libres sont peu solubles dans l'eau et ne conviennent donc pas à l'emploi thérapeutique. On sait que l'on peut, pour accroître leur solubilité dans l'eau et par conséquent leur absorption très modérée par l'organisme, les transformer en sels d'addition d'acides. Les sels d'addition d'acides des alcaloïdes de l'ergot sous une forme cristalline sont connus [The Merck Index, 9ème édition, Merck Co., USA, (1976) 4764797. Les sels d'ergotamine sont des composés bien cristallisés àyant des points de fusion précis, par exemple le tartrate a un p.f. de 203 C, le phosphate un p.f. de 200 C, le chlorhydrate un p.f. de 212 C et le méthanesulfonate un p.f. de 210 C /A. Stoll, Helv. Chim. Acta, 28 (1945) 12837. Selon l'USP XIX (1975), p. 174 et Ph.J. III (1972), p. E-700, le tartrate d'ergotamine est sous forme de cristaux incolores ou d'une poudre cristalline ayant un p.f. de 180 C qui est très peu soluble dans l'eau. Les sels d'addition d'acides des alcaloïdes de l'ergot hydrogéné existent également sous forme cristalline. r exemple le tartrate de dihydroergotamine cristalline dans l'éthanol à 95% sous forme de prismes solides [A. Stoll, A. Hofmann, Helv Chim. Acta, 26 (1943) 20707. Selon Ph.J. III (1972), p. D-620, le méthanesulfonate de dihydro-ergotamine est sous une forme cristalline très peu soluble dans l'eau. Selon Ph. Helv. VI, p. 479, le méthanesulfonate de dihydro-ergotamine cristallise avec 0,5 molécule d'éthanol; sa solubilité dans l'eau est de 0,25%. On a utilisé les alcaloïdes de l'ergot depuis des décen- nies pour traiter diverses maladies. Les alcaloïdes naturels agissent sur l'utérus et le système nerveux végétatif. Par 24701Ya exemple on utilise l'ergotamine pour le traitement de la mi- graine. On utilise un mélange d'alcaloïdes ergotoxiniques hydrogénés constitué de dihydro-ergocornine, de dihydro- ergocryptine et de dihydro-ergocristine dans un rapport pon- déral de 1/1/1 ou dans un rapport pondérai quelconque, sous forme de méthanesulfonate, la dihydro-ergocryptine du mélange étant présente en une quantité telle que le rapport des iso- mères a et 0 soit de 2/1, pour le traitement de l'athérosclé- rose cérébrale, de l'hypertension artérielle, des états post- -apoplectiques, etc. On utilise la dihydro-ergotamine pour le traitement et la prévention de la migraine, pour le trai- tement de la dystonie neurocirculatoire, de l'hypertension orthostatique et de l'herpès /B. Berde et H.O. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1978) p. 387-398]. La dihydro-ergotamine a également une action sur le péri- staltisme intestinal et on l'utilise pour le traitement de 1' atonie intestinale postchirurgicale W. Theisinger et coll., Med. Welt, 29 (1978) 4988]. La dihydro-ergovaline est même plus efficace à cet effet ZU. SchUtze et coll., Med. Welt, 30 (1979) 1166]. La dihydro-ergonine est un alcaloide de l'ergot ayant un effet diurétique et son activité est semblable à celle de la dihydro-ergotoxine. Cependant elle est active à des doses plus faibles Z3. Berde et H.O. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1978), p. 5567. On utilise la dihydro- ergosine pour le traitement de l'hypertension artérielle, des maladies des vaisseaux sanguins périphériques, de la migraine, de l'arythmie cardiaque et des troubles de la circulation san- guine cérébrale (demande de brevet DOS n - 2 708 042 déposée er République Fédérale d'Allemagne). L'utilisation thérapeutique des sels d'addition d'acides des alcaloides de-l'ergot et des alcaloides du dihydro-ergot est fortement limitée par la mauvaise solubilité dans l'eau de ces composés cristallisés. Par exemple la solubilité dans l'eau du tartrate d'ergotamine n'est que de 0, 2% Che Merck Index, 9ème édition, Merck Co., USA (1976), p. 4797. La mauvaise solubilité de ces sels entraîne une mauvaise absorption par l'organisme. On a donc tenté d'accroître la solubilité de ces sels par addition de bases de méthylxanthi- ne, de caféine, de théophylline ou de théobromine ZA. Zoglio et coll. J. Pharm. Sci., 58 (1969) 222]. Pour élever la solu- bilité dans l'eau du tartrate d'ergotamine à 30 C à pH 5,5 à une valeur de 0,95%, l'addition de 4,5 g de caféine/100 ml est nécessaire. Cependant, la caféine et d'autres méthylxanthines ont des effets biologiques puissants, qui ne sont pas toujours désirables. Par exemple la caféine agit sur le système ner- veux central, le système cardiovasculaire et les muscles lis- ses, provoque une diurèse et accroît la sécrétion gastrique (S.B. Bogdanovic, Farmakologija, NauèSna knjiga Beogran, 1963, p. 265-269). Donc lorsqu'on utilise de telles compositions combinées, on doit toujours tenir compte des effets secondai- res de la caféine ou d'autres méthylxanthines. La demanderesse a découvert que l'on peut également pré- parer sous une forme amorphe aux rayons X les sels d'addition d'acides des alcaloides de l'ergot et des alcaloides du dihydro-ergot formés avec des monoacides et des diacides or- ganiques. Le procédé de l'invention pour préparer les sels d'addi- tion d'acides amorphes aux rayons X des alcaloides de l'ergot et des alcaloides du dihydro-ergot de formule Iest caracté- risé par le fait que l'on dissout les alacaloides de l'ergot ou les alcaloides du dihydro-ergot dans un hydrocarbure chloré qui peut contenir jusqu'à 25% d'un alcool inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, ou dans une cétone inférieure ayant 3 à 5 atomes de carbone, avec dans chaque cas l'addition simul- tanée d'une quantité équivalente d'un acide organique puis on ajoute cette solution en agitant à un éther dialkylique absolu pour provoquer la précipitation du sel amorphe. L'addition de plus de 25% de l'alcool inférieur n'est pas souhaitable par suite d'un risque de cristallisation. La diffraction des rayons X confirme le caractère amorphe. Sur le diagramme de diffraction des rayons X, les sels cristallins présentent une série de réflexions dans la gamme de 28 = 4 -70 . Dans cette même gamme, les sels amorphes ne présentent qu'une et au plus deux bandes diffuses larges. Les figures 1 et 2 annexées con- firment le caractère amorphe aux rayons X de certains sels d' addition d'acides d'alcaloides de l'ergot préparés selon le procédé de l'invention. La demanderesse a découvert que de façon surprenante les sels d'addition d'acides de formule générale I, sous une for- me amorphe aux rayons X sont nettement plus solubles dans 1' eau que les sels d'addition d'acides connus correspondants sous la forme cristalline. Egalement la stabilité des solu- tions aqueuses des sels d'addition d'acides amorphes aux rayons X de formule générale I est améliorée. Donc les sels préparés selon le procédé de l'invention conviennent mieux à l'administration thérapeutique par voie orale, sublinguale ou rectale que les sels correspondants sous la forme cristalli- ne. Les sels d'addition d'acides physiologiquement accepta- bles et amorphes aux rayons X de l'ergotamine, de la dihydro- ergotamine et d'un mélange quelconque de dihydro-ergocryptine (a/B = 2 - 0,5/1), de dihydro-ergocornine et de dihydro- ergocristine (= dihydro-ergotoxine), de dihydro-ergovaline, de dihydro-orgonine et de dihydro-ergosine conviennent parti- culièrement bien à l'application thérapeutique. TABLEAU I Solubilités de sels d'addition d'acides d'alcaloïdes de l'ergot dans l'eau à 20 C (g de sel/100 ml d'eau) Composé Forme Forme cristalline amorphe Tartrate d'ergotamine 0,20 0,73 Méthanesulfonate d'ergotamine 1, 92 7,35 Méthanesulfonate de dihydro-ergotamine 0,25 12,66 Méthanesulfonate (1/1/1) de dihydro- ergotoxine (a-dihydro-ergocryptine/B- dihydro-ergocryptine = 2+ 0,5/1) 0,13 3,33 Le tableau I montre que les sels amorphes aux rayons X sont jusqu'à 50 fois plus solubles dans l'eau que les sels correspondants sous la forme cristalline. La forme amorphe se dissout plus facilement que la forme cristalline par suite de la diminution considérable de l'énergie nécessaire pour que la forme amorphe passe de l'état solide à l'état liquide. On a déterminé expérimentalement in vivo la vitesse d'ab- sorption et de dissolution avec l'appareil Sartorius modèle SM 16751 à 37 C. On mesure la concentration des alcaloïdes 2470133. dans les échantillons par spectrophotométrie avec le spectro- mètre Unicam SP 1800 apres coloration avec le réactif de Van Urk. TABLEAU II Constantes de vitesse de dissolution (K) des sels d'addition d'acides d'alcaloïdes de l'ergot dans du suc intestinal artificiel à pH 6,0 et à 37 C. K.10-2/min-1 Composé r Forme Forme cristalline amorphe Tartrate d'ergotamine 3,60 4,37 Méthanesulfonate d'ergotamine 40,65 48,07 Méthanesulfonate de dihydro-ergotamine 0,64 26,68 Méthanesulfonate (1/1/1) de dihydro- ergotoxine (a-dihydro-ergocryptine/8- dihydro-ergocryptine = 2 + 0,5/1) 3,77 28,44 TABLEAU III Constantes de vitesse d'absorption (Ki) de sels d'addition d'acides d'alcaloïdes de l'ergot dans du suc intestinal artificiel à pH 6,0 et à 37 C. Ki.10 /min-1 i' Composé Forme Forme cristalline amorphe Tartrate d'ergotamine 7,4 8,9 Méthanesulfonate d'ergotamine 24,4 27,4 Méthanesulfonate de dihydro-ergotamine 2,2 36,8 Méthanesulfonate (1/1/1) de dihydro- ergotoxine (a-dihydro-ergocryptine/6- dihydro-ergocryptine = 2 + 0,5/1) '6,7 16,7 Les formes amorphes aux rayons X des sels d'addition d' acides des alcaloïdes de l'ergot et des alcaloïdes du dihydro- ergot se dissolvent plus vite et mieux que les formes cristal- lines dans le suc intestinal artificiel et dans les liquides ayant un pH d'environ 6 (salive). Ceci améliore l'absorption par l'organisme de la substance active. On préfère donc parti- culièrement les formes amorphes aux rayons X pour l'adminis- tration du composé actif par voie sublinguale, orale ou rec- tale lorsque la mauvaise solubilité du sel cristallin cor- respondant empêche l'absorption. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Méthanesulfonate d'ergotamine amorphe aux rayons X On dissout 21,57 g (0,037 mol) d'ergotamine dans un mé- lange de 1 160 ml de chlorure de méthylène et 290 ml d'éthanol contenant 3,77 g (0,039 mol) d'acide méthanesulfonique et on précipite le sel amorphe par addition de 2500 ml d'éther éthylique absolu. Apres filtration et séchage, on obtient ,34 g (100%) du sel amorphe aux rayons X, pof. 198-200 C. EXEMPLE 2 Méthanesulfonate de dihydro-ergotamine amorphe aux rayons X (DHETM.MS) On dissout 20 g (0,034 mol) de dihydro-ergotamine dans ml de chloroforme contenant 3,30 g (0,034 mol) d'acide méthanesulfonique et on précipite le sel amorphe par addition de 2000 ml d'éther éthylique absolu. Apres filtration et sé- chage, on obtient 23,30 g (100%) du sel amorphe aux rayons X, p.f. 208-2100C. EXEMPLE 3 Méthanesulfonate (1/1/1) de dihydro-ergotoxine (a-dihydro- ergocryptine/e-dihydro-ergocryptine = 2 0,5/1) (Forme amor- phe aux rayons X); (DHETX.MS). On dissout 22 g (0,0377 mol) de dihydro-ergotoxine dans 220 ml de chlorure de méthylène contenant 3,65 g (0,0379 mol) d'acide méthanesulfonique et on précipite le sel amorphe par addition d'éther éthylique absolu (2200 ml). On obtient 24,4 g (95,1%) du sel amorphe aux rayons X, p.fo 203-204 Co EXEMPLE 4 Méthanesulfonate (1/1/1) de dihydro-ergotoxine (a-dihydro- ergocryptine/e-dihydro-ergocryptine = 2 + 0,5/1). (Forme amor- phe aux rayons X); (DHETX.MS) On dissout 49 g (0,0838 mol) de dihydroergotoxine dans 140 ml de méthyléthylcétone contenant 8,1 g (0,0842 mol) d'acide méthanesulfonique et on précipite le sel amorphe par addition de 1500 ml d'éther éthylique absolu. On--obtient 53,5 g (93,7%) du sel amorphe aux rayons X; p.f. 203-205 C. EXEMPLE 5 Tartrate d'ergotamine amorphe aux rayons X On dissout 1 g d'ergotamine dans 30 ml de chloroforme. On ajoute en agitant à cette solution 0,13 g d'acide tartri- que dissous dans 7 ml d'éthanol. On précipite le tartrate d'ergotamine amorphe par addi- tion d'éther éthylique. On obtient 1,12 g (99%) du sel amor- phe aux rayons X; p.f. 201 C (décomposition); 620= 160 (c = 1; chloroforme). EXEMPLE 6 Dihydro-ergotamine, comprimés, 1 mg. méthanesulfonate de dihydro-ergotamine (forme amorphe aux rayons X) 1,0 mg charges q.s.p. 250,0 mg EXEMPLE 7 Dihydro-ergotamine, comprimés retard, 2,5 mg. méthanesulfonate de dihydro-ergotamine (forme amorphe aux rayons X) 2,5 mg charges q.s.p. 340,0 mg EXEMPLE 8 Dihydro-ergotoxine, comprimés, 1,0 mg. méthanesulfonate (1/1/1) de dihydro-ergotoxine (a-dihydro-ergocryptine/Bdihydro-ergocryptine = 2 0,5/1)(forme amorphe aux rayons X) 1,0 mg charges q.s.p. 170,0 mg EXEMPLE 9 Dihydro-ergotoxine, comprimés, 4,5 mg. _ méthanesulfonate (1/1/1) de dihydro-ergotoxine (a-dihydro-ergocryptine/B-dihydro-ergocryptine = 2 0, 5/1) (forme amorphe aux rayons X) 4,5 mg charges q.s.p. 250,0 mg EXEMPLE 10 Dihydro-ergotoxine, comprimés pour l'administration sublingua- le, 1,0 mg. méthanesulfonate (1/1/1) de dihydro-ergotoxine - (a-dihydro-ergocryptine/0-dihydro-ergocryptine = 2 0,5/1) (forme amorphe aux rayons X) 1,0 mg charges q.s.p. 160,0 mg EXEMPLE 11 Ergotamine, comprimés pour l'administration sublinguale, 2,0mg tartrate d'ergotamine (forme amorphe aux rayons X) 2,0 mg charges q.s.p. 120,0 mg EXEMPLE 12 Ergotamine, suppositoires, 2,0 mg tartrate d'ergotamine (forme amorphe aux rayons X) 2,0 mg charges q.s.p. 215,0 mg EXEMPLE 13 Dihydro-ergotoxine, comprimés pour l'administration sublingua- le 1,0 mg méthanesulfonate (1/1/1) de dihydro-ergotoxine (a-dihydroergocryptine/-dihydro-ergocryptine = 2 0,5/1) (forme amorphe aux rayons X) 1,0 mg charges q.s.p. 160,0 mg EXEMPLE 14 Dihydro-ergonine, comprimés, 1,0 mg méthanesulfonate de dihydro-ergonine (forme amorphe aux rayons X) 1,0 mg charges q.s.p. 170,0 mg EXEMPLE 15 Dihydro-ergovaline, comprimés, 2,0 mg éthanesulfonate de dihydroergovaline (forme amorphe aux rayons X) 2,0 mg charges q.s.p. 160,0 mg EXEMPLE 16 Dihydro-ergosine, comprimés, 2,5 mg méthanesulfonate de dihydro-ergosine (forme amorphe aux rayons X) 2,5 mg charges q.s.p. 160,0 mg EXEMPLE 17 Dihydro-ergosine, comprimés pour l'administration sublinguale 2,0 mg méthanesulfonate de dihydro-ergosine (forme amorphe aux rayons X) 2,0 mg charges q.s.p. 160,0 mg REVENDICATIONS 1. Sels d'addition d'acides physiologiquement accepta- bles d'alcaloïdes de l'ergot et d'alcaloïdes du dihydro-ergot, caractérisés en ce qu'ils sont amorphes aux rayons X et répon- dent à la formule générale I: R OH CO - NH...X H X - Y NCH R N HA (1) H o HA représente un monoacide ou un diacide organique physiolo- giquement acceptables, X-Y représente le radical -CH2-CH ' ou le radical CH=C R1 représente un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle. 2. Procédé pour préparer les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et amorphes aux rayons X d'alca- loides de l'ergot et d'alcaloïdes du dihydro-ergot, répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout l'alcaloïde de l'ergot ou l'alcaloïde du dihydro-ergot dans un solvant inerte vis-à-vis des composés réagissants et contenant 1 à 1,05 mol d'un acide physiologi- quement acceptable pour 1 mol d'alcaloïde de l'ergot ou de l'alcaloïde du dihydro-ergot, et en ce qu'on précipite le sel d'addition d'acide sous une forme amorphe aux rayons X par ad- dition d'un solvant de précipitation. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant inerte vis-à-visdes ccmposés réaaissants que l'on utilise est un hydrocarbure inférieur chloré ayant 1 à 3 atomes de carbone qui peut contenir jusqu'à 25% d'un alcanol inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone ou une cétone alipha- tique inférieure ayant 3 à 5 atomes de carbone. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant de précipitation que l'on utilise est un éther aliphatique ayant 4 à 8 atomes de carbone. 5. Médicament utile notamment pour le traitement de 1' hypertension, de l'athérosclérose cérébrale, des états post- apoplectiques, de la migraine, de l'herpès, des maladies du système cardiovasculaire, de l'arythmie.cardiaque, des mala- dies des vaisseaux sanguins périphériques, des troubles de la circulation sanguine cérébrale, de l'atonie des voies gastro- intestinales, de l'iléus postchirurgical et de la dystonie neurocirculatoire caractérisé en ce qu'il contient comme sub- stance active l'un au moins des sels d'addition d'acides phy- siologiquement acceptables et amorphes aux rayons X des alca- loides de l'ergot et des alcaloïdes du dihydro-ergot de for- mule I selon la revendication 1. 6. Application des sels d'addition d'acides physiologi- quement acceptables et amorphes aux rayons X des alcaloïdes de l'ergot et des alcaloïdes du dihydro-ergot de formule gé- nérale I selon la revendication 1 au traitement de l'hyperten- sion, de l'athérosclérose cérébrale, des états postapoplecti- ques, de la migraine, de l'herpès, des maladies du système cardiovasculaire, de l'arythmie cardiaque, des maladies des vaisseaux sanguins périphériques, des troubles de la circula- tion sanguine cérébrale, de l'atonie des voies gastro- intestinales, de l'iléus postchirurgical et de la dystonie neurocirculatoire, caractérisée en ce qu'on administre ces substances à l'organisme par voie orale, sublinguale ou rec- tale. 7. Sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et amorphes aux rayons X de mélanges de dihydro-ergocornine, de dihydroergocristine et de dihydro-ergocryptine dans un rapport pondéral mutuel quelconque et dans un rapport mutuel quelconque de l'ea-dihydro-ergocryptine et de la B-dihydro- ergocryptine. 8. Sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et amorphes aux rayons X de l'ergotamine. 24701 33 9. Sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et amorphes aux rayons X de la dihydro-ergotamine. 10. Sels d'addition d'acides physiologiquement accepta- bles et amorphes aux rayons X de la dihydro-ergonine. 11. Sels d'addition d'acides physiologiquement accepta- bles et amorphes aux rayons X de la dihydro-ergovaline. 12. Sels d'addition d'acides physiologiquement accepta- bles et amorphes aux rayons X de la dihydro-ergosine.