Brevet FR2467599A1 — publié le 19810430

La présente invention concerne des compositions réhydratantes utiles notamment dans le traitement de la diarrhée chez le veau. La diarrhée du veau constitue la principale cause de morbidité et de mortalité au cours des premières semaines de la vie, provoquant ainsi des pertes économiques considérables pour cet élevage. Quelle que soit son origine (nutritionnelle, bactérienne ou virale), la diarrhée se manifeste le plus souvent par une forte déshydratation de l'animal, des modifications digestives et métaboliques, ces trois phénomènes étant sans doute liés. Les seuls traitements efficaces à l'heure actuelle sont essentiellement symptomatiques et visent, à l'aide de solutions administrées par voies orale ou parentérale, à corriger les troubles provoqués par la déshydratation : hypovolémie, acidose, déficit énergétique, perturbations de l'ionogramme. Dans ce domaine il existe quelques formules qui permettent d'abaisser un taux de mortalité qui peut être très sévère en l'absence de traitementsréhydratants. Cependant, l'efficacité des formules proposées est loin d'être satisfaisante. C'est pourquoi La présente invention propose de nouvelles compositions réhydratantes à base de glucose destinées notamment au traitement et à la prévention des diarrhées chez le veau, caractérisées en ce qu eleis comportent, outre le glucose, au moins un acide aminé libre ou sous forme de sel et un solde sodium d'acide carboxylique aliphatique en C2 à C8. Parmi les sels de sodium d'acide carboxylique aliphatique en C2 à C8 il faut mentionner plus particulièrement l'acétate de sodium et le propionate de sodium, toutefois, il faut remarquer que si l'utilisation du propionate de sodium, dont les propriétés sont intéressantes du point de vue du métabolisme et de la conservation du réhydratant, est a priori attrayante, l'odeur risque de diminuer l'appétence de cette solution. I1 en est de même pour d'autres sels de sodium tels que le butyrate de sodium. Parmi les acides aminés sous forme de selsutilisables dans la réalisation des compositions selon la présente invention, il faut mentionner plus particulièrement le glutamate de sodium, bien que l'on puisse envisager; là encore, l'utilisation d'autres sels d'acides aminés tels que l'aspartate de sodium. Bien entendu, il est possible d'utiliser plusieurs acides aminés libres ou sous forme de sels, en particulier, il est possible d'utiliser des compositions contenant de la glycine- -ou de l'alanine. Les compositions selon la présente invention contiendront, en outre, de préférence des cations magnésium, potassium et des anions bicarbonate et, de façon générale, les électrolytes nécessaires pour équilibrer les compositions. La réhydratation peut être conduite essentiellement par deux voies, la voie ora-le ou la voie veineuse. Suivant le type de voie envisagé, les compositions pourront être adaptées. Ainsi, dans les compositions utilisables par voie orale deux autres éléments peuvent être intéressants dans leur réalisation, il est d'abord intéressant que la solution utilisable par voie orale présente un pH compris entre 7,2 et 7,6, c'est-à-dire voisin de la neutralité (pH 7,4), contrairement aux réhydratants à base de glucose-glycine déjà proposés sur le marché. Il est également intéressant que lez anions bicarbonate soient présents en concentration voisine de la concentration physiologique, c'est-à-dire de l'ordre de 25 mMoles par litre. Bien entendu, ces deux derniers éléments peuvent être notablement modifiés dans le cas où les compositions utilisées sont des compositions solides ou des compositions destinées a' être dissoutes. En effet, dans ce cas, il peut être nécessaire de faire intervenir d'autres excipients destinés à faciliter la dissolution ou la mise sous forme solide qui peuvent amener à modifier quelque peu les concentrations, en particulier en anions bicarbonate. Enfin, bien entendu, les compositions selon la présente invention peuvent contenir d'autres anions tels que des anions phosphate et d'autres cations tels que des cations calcium. De façon générale, les compositions utilisables par voie orale comprendront, de préférence, entre: 60 et 100 mMoles par litre de glucose, entre 20 et 40 mMoles par litre de glutamate de sodium et entre 40-et 60 mMoles par litre d'acétate de sodium. Dans le cas de la réhydratation par voie veineuse, qui s'impose chaque fois que la réhydratation par voie orale n'a pu être utilisée efficacement, en particulier dans le cas d'intervention tardive, de l'épuisement par rechute, de diarrhée à évolution très rapide ou bien de paralysie de la caillette, il faut pouvoir perfuser un volume très important en très peu de temps, jusqu'à 4 litres en une heure, d'une solution qui soit bien tolérée par l'animal. Aussi, dons ces conditions, on utiiisera, de préférence, des compositions pour lesquelles la concentration en glucose administrée sera relativement faible, c'est-a-dire au maximum de 80 mMoles par litre. Comme dans le cas précédent, deux éléments se révèlent intéressants, l'utilisation de concentrations d'anions bicarbonate légèrement plus élevées que la normale, c'est-à-dire supérieures à 25 mMoles par litre, et un pH légèrement supérieur à la normale, c'est-à-dire supérieur à 7,6, ceci afin de lutter contre l'acidose. De façon générale, les compositions utilisables par voie veineuse comprendront, de préférence, entre 60 et 100 mMoles par litre de glucose, entre 5 et 20 mMoles par litre de glutamate de sodium et entre 20 et 30 r,ffloles par litre d'acétate de sodium. Les compositions selon la présente invention, aussi bien dans le cas de la réhydratation par voie orale que dans le cas de la réhydratation par voie veineuse, permettent de rétablir le pH sanguin. Le principe retenu est l'utilisation de sels de sodium d'acides organiques dans les conditions qui ont été mentionnées précédemment en effet, après leur métabolisation en gaz carbonique, particulièrement pour l'acétate ou la conversion du glutamate en glucose, l'atome de sodium permet l'alcalinisation du milieu extracellulaire. L'acétate et le glutamate de sodium peuvent donc être considérés comme une forme retard et énergétique de bicarbonate, permettant alors le rétablissement du pH sans présenter les inconvénients d'une utilisation massive de bicarbonate.En effet, un excès de bicarbonate peut aboutir à une alcalose respiratoire gênant ainsi la distribution d'oxygène aux tissus, d'autant qu'elle survient après la phase d'acidose qui abaisse la concentration du 2-3-diphosphoglycérate globulaire de façon durable et freine la dissociation de l'oxygène de l'hémoglobine. Il s'ensuit alors une production accrue d'acide lactique, ce qui ne correspond évidemment pas à 3.'effet recherché. De plus, la réaction brutale provoquée par un apport massif de bicarbonate chez les veaux acidosiques entraîne des modifications de la PC02 qui troublent profondément les échanges respiratoires. Il faut remarquer également que les bicarbonates ne présentent aucun intérêt énergétique, contrairement à l'acétate et au glutamate de sodium. La présence d'aspartate et d'alanine permet d'obtenir une certaine amélioration de la néoglucogénèse, dans la mesure oU ces acides aminés rentrent dans des étapes différentes de cette voie métabolique. Du point de vue de l'équilibre ionique, il est intéressant de maintenir le potassium en quantité physiologique dans les compositions utilisables par voie veineuse et d'utiliser le magnésium à une dose plus élevée que la concentration physiologique, un surdosage de ce dernier étant moins dangereux qu'avec le potassium. Par contre, il est intéressant, en particulier après un traitement par voie veineuse, d'utiliser une composition réflydratante par voie orale riche en potassium afin de recharger les cellules en potassium. Par ailleurs, le rétablissement du pH sanguin et la présence de glucose conduit à une élévation de l'insulinémie et fait ainsi pénétrer ces wons dans les cellules. Le calcium, quant à lui, est employé de préférence à concentration physiologique afin de ne pas provoquer de modifications de la calcémie. D'autres aspects intéressants de ces compositions réhydratantes méritent d'être signalés : il a déjà été mentionné que l'efficacité de l'intervention est avant tout liée au rétablissement de la volémie et du pH sanguin; cependant, il est également souhaitable de stimuler au mieux le métabolieme du veau. Pour cela, il'intérêt du glucose est évident puisque la plupart des veaux diarrhéiques présentent une tenaunce à 1typo- glycémie. L'acétate joue également un rôle important puisqu'il augmente le débit cardiaque et améliore l'irrigation du tube digestif, voire même celle du tissu musculaire : l'effet de l'acétate serait dû à l'adénosine libérée lors de l'activation de l'acétate en acétyl-CoA, réaction qui nécessite l'hydrolyse de l'ATP en AMP. Ces effets hémodynamiques semblent donc très précieux chez le veau.Il sty rajoute de plus une augmentation de la thermogénèse, due à l'extrachaleur provenant du métabolisme de l'acétate. Ce phénomène est appréciable dans la mesure ou les veaux diarrhéiques présentent très souvent une hypothermie périphérique. Notons enfin que l'acétate permet certainement d'inhiber l'utilisation du lactate à la périphérie, ce qui n est bénéfique que si le lactate est métabolisé efficacement au niveau du foie t il faut donc que le pH sanguin et la volémie soient rétablis. Il faut également remarquer que l'inocuité de l'acétate est bien établie : il est utilisé dans les cas de dialyse rénale où sa concentration plasmatique peut atteindre 2 à 3 mM, concentration que l'on retrouve après perfusion de notre réhydratant. L'intérêt du glutamate est complexe : rôle de précurseur glucoformateur, d'acide aminé utilisable par le rein pour lutter contre l'acidose métabolique, et enfin, comme stimulant du mé-tabolisme nerveux. La présence du glutamate de sodium permettrait également d'améliorer l'équilibre du rapport insuline/glucagon, puisque l'inconvénient d'une perfusion massive de glucose réside habituellement dans une trop forte sécrétion d'insuline. Les compositions selon la présente invention ont été mises en oeuvre sur le terrain afin de démontrer leur efficacité. r) La réhydratation par voie orale La composition réhydratante par voie orale utilisée est la suivante mMoles/l Glucose 80 Glycine 15 Glutamate 30 Acétate 50 Chlorure 7 Bicarbonate 20 Phosphate 3 Magnésium 2 Potassium 8 Sodium =100 La distribution de trois repas de compositions réhydratantes à des veaux sains ne provoque aucune perturbation critique. De plus la réalimentation par le lait s'effectue sans aucun problème. Sur des veaux munis de canules duodénale et iléale il a été démontré que le glucose, le glutamate et l'acétate étaient parfaitement bien absorbés dans l'intestin grêle. Des expériences de surcharges par voie orale montrent que l'effet sur l'augmentation du pH est plus net pour l'acétate que pour le glutamate, de plus les surcharges d'acétate modifient peu la glycémie mais augmente légèrement la lactatérnie alors que les surcharges de glutamate augmentent légèrement la glycémie sans modifier la lactatémie et l'alaninémie plasmatiques. Les études du traitement proprement dit ont porté sur 20 veaux diarrhéiques auxquels on a administré entre 4 et 6 litres de composition réhydratante par voie normale en trois fois et par jour, les études conduites ont permis de démontrer le rétablissement du pH sanguin, le maintien de l'état d'hydratation du veau et évite l'agravation de la maladie, Le seul facteur limitant la distribution de ces solutions reste la possibilité d'ingestion du veau, en effet, il ne semble pas que la diarrhée puisse être mortelle si le pH sanguin et l'hydratation de l'animal sont maintenus au-dessus d'un certain seuil. Sur les 20 veaux diarrhéiques traités 17 ont pu être sauvés par le traitement à l'aide des compositions selon la présente invention. 2) La réhydratation par voie veineuse La composition réhydratante utilisée était la suivante mMoles/l Glucose 80 Glutamate 10 Aspartate 2,5 Alanine 5 Acétate 30 Chlorure 39 Bicarbonate 40 Calcium 2,5 Magnésium 2 Potassium 5 Sodium Bien que les essais des traitements proprement dits aient été assez limités avec ce type de composition, il faut noter que tous les veaux traités sur le terrain par cette composition réhydratante ont pu être remis sur pied et sauvés. Comme cela a été mentionné précédemment, il est intéressant, notamment après un traitement par voie veineuse, d'utiliser une rçhydratation par voie orale à l'aide d'une composition riche en potassium, par exemple mMoles/l Glucose 80 Glycine 15 Glutamate 20 Acétate 45 Chlorure 29 Bicarbonate 20 Phosphate 5 Magnésium 2 Potassium 32 Sodium 80 pH : 7,4 REVEN DICAT I S 7) Composition réhydratante à base de glucose destinée notamment au traitement et à la prévention des diarrhées chez le veau, caractérisée en ce qu'elle comporte, outre le glucose, au moins - un acide aminé libre ou sous forme de sel, - un sel de sodium d'acide carboxylique aliphatique en C2 à C8. 2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de sodium d'acide carboxylique aliphatique en C2 à C8 est choisi parmi - l'acétate de sodium, - le propionate de sodium. 3) Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'acide aminé sous forme de sel utilisé est le glutamate de sodium. 4) Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition comporte, en outre, des cations magnésium, potassium et des anions bicarbonate. 5) Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition est utilisable par voie orale et présente un pH compris entre 7,6 et 7,2. 6) Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition est utilisable par voie intra-veineuse et. présente un pH supérieur à 7,6. 7) Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la composition comprend entre 60 et 10G mMoles/l de glucose 20 et 40 mMoles/l de glutamate de sodium 40 et 60 mMoles/l d'acétate de sodium. 8) Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la composition comprend entre 60 et 100 mMoles/l de glucose 5 et 20 mMoles/l de glutamate de sodium 20 et 40 mMoles/l d'acétate de sodium.