Brevet FR2462162A1 — publié le 19810213

i La présente invention est relative à des compositions acides de type résinate agréables au goût qui contiennent un composé de styrylpyridinium et/ou un N,N-dialcoylpipé- razine carboxamide et sont utilisables comme compositions anthelminthiques agréables au goût pour le traitement de l'helminthiase chez les animaux familiers. Des composés de styrylpyridinium et leurs procédés de préparation sont décrits dans les brevets des E.U.A. n0 3.177.116 et 3.179.559 accordés respectivement le 6 avril 1965 et le 20 avril 1965. De même, des N,N-dialcoylpipéra- zine carboxamides sont décrits dans le brevet des E.U.A. n 2.467.895 accordé le 19 avril 1949. On sait que les com- posés identifiés ci-dessus sont utilisables pour lutter contre l'helminthiase chez les animaux domestiques. Ils sont dits être efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale. L'administration à la fois des N,N-dialcoyl- pipérazine carboxamides et des halogénures de styrylpyridi- nium, sous la forme de comprimés, de gélules et dans l'alimentation est envisagée par ces brevets. Toutefois, on a découvert que les composés de styrylpyridinium sont désagréables au goût lorsqu'ils sont absorbés par voie orale et que les N,N-dialcoylpipérazine carboxamides ne sont que partiellement acceptés par les animaux familiers lorsqu'ils sont administrés sous une forme permettant au composé actif de venir en contact avec les papilles gusta- tives des animaux. Depuis des années, les vétérinaires se plaignent sans cesse du fait que les comprimés, pilules ou autres compo- sitions vendues aux fins de mélange des halogénures de styrylpyridinium avec les aliments des animaux sont insa- tisfaisants et provoquent une répugnance de la part des animaux à ingérer l'alimentation médicamenteuse, les com- primés ou les pilules. Il s'ensuit qu'il serait très avan- tageux et très souhaitable d'obtenir les composés précités sous une forme agréable au goût sans détruire leur effica- cité. En outre, il serait très avantageux qu'une composi- tion agréable au goût, contenant un N,N-dialcoylpipérazine carboxamide seul ou associé à un composé de styrylpyridi- nium comme un sel de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)pyridiniu% puisse être présentée sous la forme de comprimés, pilu- les, produits granulaires, etc.. pouvant être mastiqués. On a dit, à ce jour, que "l'olfaction et le goût sont l'une et l'autre mis en jeu dans les préférences ali- mentaires des chiens". C'est ainsi que des évaluations par fractionnement pour étudier les préférences sont cruciales pour obtenir le profil des préférences olfactives en ce qui concerne les produits médicamenteux. La consamation effective d'un article est fonction de son acceptabilité associée des points de vue odeur et saveur,eii iciagrément au goût ou sapidité De ce fait, l'invention a pour buts: - de fournir des compositions agréables au goût, thé- rapeutiquement efficaces, contenant un N,N-dialcoylpipéra- zine carboxamide seul ou associé à un composé de styryl- pyridinium, utilisables pour le traitement de l'helminthi- ase chez les animaux familiers; - de fournir un procédé de préparation de compositi- ons à base de diéthylcarbamazine et/ou de styrylpyridi- nium agréables au goût et stables lorsqu'elles sont mé- langées aux aliments pour animaux. La présente invention atteint les buts visés en four- nissant de nouveaux résinates de N,N-dialcoylpipérazine carboxamides répondant à la formule: @ u>SoÉ).RRô N-X-N / Ri dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle en C1 à C6, et R1 représente un radical alcoy- le en C1 à C5; et des composés de styrylpyridinium répon- dant à-la formule: 3 H=CH R 3 R2 dans laquelle R2 représente un radical alcoyle en C1 à C4 et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. Les composés ci-dessus sont décrits dans les brevets des E.U.A. n6 2.467. 895 du 19 avril 1949 et n 3/177/116 du 6 avril 1965. Toutefois, il n'y est fait aucune allu- sion aux formes résinate desdits composés ni à l'améliora- tion de l'agrément au goût obtenu avec ces formes. Les résinates des composés identifiés ci-dessus sont préparés en faisant réagir la base libre ou un sel pharma- cologiquement acceptable du N,N-dialcoylpipérazine carbo- xamide ou un sel pharmacologiquement acceptable du composé de styrylpyridinium avec une résine échangeuse de cations acide, dans des conditions faisant que le composé est io- niquement fixé sur l'anion acide de la résine. Le composé de diéthylcarbamazine et/ou de styrylpyri- dinium est fixé sur la résine avec une force ionique suffisante pour résister à l'ionisation dans la bouche des animaux. Toutefois, l'efficacité de ces agents anthelmin- tiques est conservée, car le composé actif est libéré de la résine dans l'estomac et/ou le tube digestif de l'ani- mal après avoir été avalé. Lors de la mise en oeuvre de l'invention, les résina- tes ainsi préparés sont ensuite mélangés avec, en poids, de 18 à 60% de foie granulaire ou pulvérulent de'sseché (de préférence du foie granulaire); de 0 à 40% de levure de bière; de 23,95 à 31% de cellulose microcristalline; 7% d'acide stéarique; de 0 à 0,05% d'aluminosilicate de sodi- um ou de bioxyde de silicium; de 2 à 5% de résinate de diéthylcarbamazine et de 0 à 7% d'un résinate de styryl- pyridinium; la résine utilisée dans la préparation de ces résinates ayant des dimensions particulaires inférieures à 800 microns et, de préférence, des dimensions particulaires moyennes d'environ 45 à 300 microns. La résine échangeuse d'ions est en outre caractérisée comme étant une résine sulfonique échangeuse de cations, fortement acide, à forte capacité, de préférence de type polystyrène-divinylbenzène réticulée en une proportion d'environ 4 à 8O%. Les compositions préférées comprennent, en poids, environ 3% de résinate de diéthylcarbamazine, environ 5% de résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)pyridinium, en- viron 55% de foie desséché, environ 30% de cellulose micro- cristalline, et environ 7% d'acide stéarique. Lesdits ré- sinates étant des résines.sulfoniques échangeuses-de ca- tions à forte capacité, de type polystyrène-divinylbenzène ayant des dimensions particulaires moyennes de 45 à 300 microns. Une autre composition préférée comprend, en poids, environ 3% de résinate de diéthylcarbamazine, 5% de rési- nate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)pyridinium, de 18 à 37% de foie desseché, de 37 à 18% de levure de bière, 30% de cellulose microcristalline, et 7% d'acide stéarique. Encore une autre composition préférée comprend, en poids, 3% de diéthylcarbamazine, 40% de levure de bière, % de foie granulaire, 30% de cellulose microcristalline; et 7% d'acide stéarique. On peut préparer le résinate de diéthylcarbamazine et le résinate de styrylpyridinium en mélangeant le composé de diéthylcarbamazine avec de l'eau désionisée ou le compo- sé de styrylpyridinium avec un mélange alcool-eau désioni- sée et en mettant le mélange résultant intimement en con- tact avec une résine échangeuse de cations acide sulfoni- que présentant de 4 à 8% de réticulations divinylbenzène et des dimensions particulaires de 1,19 à 0,297 mm. Le résinate ainsi préparé est ensuite séparé du liquide sur- nageant et lavé plusieurs fois à l'eau désionisée jusqu'à ce que l'eau de lavage ait un pH d'environ 4,5. Puis on sèche la résine et on la broie jusqu'à obtention de dimen- sions particulaires d'au moins 800 microns et, de préféren- ce, de dimensions particulaires moyennes de 45 à 300 mi- crons. Les résinates ainsi préparés peuvent être utilisés séparément pour preparer des comprimés comestibles, -ou peuvent être mélangés pour préparer des comprimés comesti- bles contenant les deux composés. Pour préparer les résinates précités, on peut utiliser des alcools comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol, le pentanol-1, ou le pentanol-2. Des résines fortement acides sont préférables pour préparer les résinates suivant la présente invention car elles donnent des résinates dans lesquels les composés de diéthylcarbamazine et/ou de styrylpyridinium sont plus solidement fixés sur la résine échangeuse d'ions, empê- chant ainsi pratiquement l'ionisation des composés dans la bouche de l'animal auquel ils sont administrés. Parmi les résines fortement acides préférables, on citera des poly- styrènes sulfonés préparés à partir de styrène et de divi- nylbenzène qui sert d'agent de réticulation. Comme exem- ples de ces résines, on peut citer les produits fournis sous les marques AMBERLITE IR-120, et DOWEX 50 et 50W. On peut également utiliser des résines phénoliques sulfonées, comme AMBERLITE IR-1 par exemple; des résines cellulosi- ques de type acide sulf6nique comme la résine CELLEX SE, etc.. pour préparer les résinates suivant l'invention. La réaction de préparation des résinates peut être effectuée dans une large gamme de température tant que le solvant reste fluide et ne s'évapore pas en proportions excessives. Par exemple, on peut effectuer les-réactions à une température d'environ 0 à 100 C et de préférence d'en- viron 20 à 50 C. La solution de diéthylcarbamazine ou de styrylpyridi- nium peut être mise en contact avec la résine de toute ma- nière- appropriée, par exemple en mélangeant la solution avec la résine finement divisée ou en faisant passer la so- lution d'agent anthelminthique sur un lit de résine. Le rap- port molaire d'agent anthelminthique à résine utilisé n'est pas critique et est habituellement compris entre 0,125/1 et 3/1, habituellement entre 0,5/1 et 2/1. Un rapport compris dans les limites préférées permet une charge efficace de la résine en un laps de temps raisonnable. Les résinates anthelmintiques obtenus suivant la présente invention con- tiennent, en poids, d'environ 10 à 60% de l'agent anthel- minthique et, de préférence, d'environ 40 à 55% dudit agent anthelminthique. Les compositions de résinate peuvent être préparéesen discontinu ou en continu et, si on le souhaite, le composé de diéthylcarbamazine et le composé de styryl- pyridinium peuvent tous deux être chargés sur une même ré- sine. Toutefois, suivant ce mode de réalisation, il est essentiel que le styrylpyridinium soit chargé en premier, puis que la résine chargée soit soigneusement lavée avant que la diéthylcarbamazine soit chargée sur la résine. Sui- vant ce mode de réalisation, la charge pondérale de styryl- pyridinium sur la résine est d'environ 25 à 33% (par rap- port au poids sec de résine), puis la diéthylcarbamazine est chargée à raison d'environ 13 à 18% (par rapport au poids sec de résine). Le rapport de charge préféré de styrylpyridinium à diéthylcarbamazinesur résines chargées les unes à la suite des autres est d'environ 1,7 à 1. Tou- tefois, on peut utiliser des rapports aussi bas que 1,3 à 1. Le résinate chargé séquentiellement, contenant à la fois le N,N:-dialcoylpipérazine carboxamide et le composé de styrylpyridinium, peut être représenté comme suit: e R_, f1+ 1-R -Sa3 Résine. H=C9SO3 >e R3 03- R2 R, R1, R2 et R3 ayant les significations précitées. D'autres buts, avantages et caractéristiques de l'in- vention apparaîtront dans les exemples non limitatifs sui- vants donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de Résinates de Diéthylcarbamazine et de Résinates de Styrylpyridinium Résinate de Diéthylcarbamazine On ajoute 1125 kg (5,653 kg mole) de diéthylcarbama- zine, également appelée N,N-diéthyl-4-méthyl-1-pipérazine carboxamide, à 2240 litres d'eau désionisée et on agite afin de dissoudre. On additionne ensuite cette solution d'une résine sulfonique échangeuse de cations à forte ca- pacité de type polystyrène-divinylbenzène (2380 kg) (AMBER- LITE IR-120, produit par Rohm & Haas Co.). On filtre la suspension réactionnelle, on lave à l'eau désionisée (2240 litres) et on sèche à 80-90 C. Le résinate de dié- thylcarbamazine séché (2380 kg) qui titre 45,0% en dié- thylcarbamazine (base libre) est ensuite broyé jusqu'à obtention d'une granulométrie inférieure à 0,595 mm. La résine échangeuse de cations ci-dessus a une densi- té apparente de 0,85 et une densité vraie de 1,26; une teneur en eau de 44 à 48%; une capacité d'échange de 4,40 milliéquivalents/g (poids sec) et des dimensions particu- laires de 1,19 à 0,297 mm. R6sinate de Styrylpyridinium On mélange 3960 g d'une résine acide sulfonique divi- nylbenzène (forme H+) calculée contenir 1500 g (ou une ca- pacité de 7,620 équivalents) de résine sèche avec une solu- tion contenant 2074 g de chlorure de 1-méthyl-2-(p-chloro- styryl)pyridinium, 3000 ml de méthanol et 3900 ml d'eau désionisée. On dilue le mélange à 11.000 ml à l'aide d'eau désionisée, puis on laisse décanter et on sépare le liqui- de surnageant du mélange, par filtration. On répète ce traitement de lavage 10 fois. Le pH du lavage final est de 4,50 et le pH de l'eau désionisée est de 4,85. On sèche ensuite le résinate à 75 C pendant 48 heures, obtenant ain- si 2.739 g de produit. Le résinate passe à travers un ta- mis à mailles de 0,84 mm d'ouverture et contient 52,38% de 1-méthyl-2-(pchlorostyryl)-pyridinium (sous forme de chlorhydrate); il a une teneur en humidité (KF) de 1,305%. La résine utilisée dans la préparation ci-dessus est four- nie sous la dénomination Powdex par Graver Water Conditio- ning Co., N.Y., N.Y., et est essentiellement un matériau ayant des dimensions particulaires de 0,84 à 0,297 mm. EXEMPLE 2 Préparation de Résinate de Diéthylcarbamazine On mélange, dans un récipient, un mélange de résine Powdex lavée de 0,84 à 0,297 mm (1667 g de résine humide, calculée contenir 698,0 g de résine sèche, ou une capacité de 3,546 équivalents) et 500 ml d'eau désionisée. On addi- tionne ce mélange de 719,28 g (706,6 g vrais; 3,546 moles) de diéthylcarbamazine (base). On agite le mélange pendant 4 heures, on filtre, et on lave plusieurs fois à l'eau désionisée. On recueille le résinate et on le sèche à 85 C pendant 24 heures. Le résinate séché pèse 1389 g et titre ,59% et 50,30% en diéthylcarbamazine (base). EXEMPLE 3 Préparation de comprimés comestibles de Résinate de Diéthylcarbamazine On mélange 71,28 kg (3,24% pds/pds) de résinate de diéthylcarbamazine, préparé comme décrit à l'exemple 1, avec 1,10 kg de bioxyde de silicium colloidal. On fait pas- ser 873,62 kg (39,71% pds/pds) de levure de bière sur un tamis à mailles de 0,595 mmn d'ouverture et on mélange avec le mélange de diéthylcarbamazine. On mélange ensuite le mélange résultant avec 660,00 kg de cellulose microcris- talline. On fait passer le mélange sur un tamis à mailles de 0,595 mm d'ouverture, on mélange avec 154,00 kg d'acide stéarique, 440,00 kg de foie granulaire desséché (20% pds/ pds) et on transforme en comprimés de 2,20 g à l'aide d'un appareil industriel. EXEMPLE 4 Préparation de comprimés comestibles de Résinate de Diéthylcarbamazine On mélange 71,2 kg (3,24% pds/pds) de résinate de diéthylcarbamazine préparé comme décrit à l'exemple 3 avec 0,44 kg d'aluminosilicate de sodium. On fait passer 444,0 kg (20,0% pds/pds) de foie desséché pulvérulent sur un ta- mis à mailles de 0,595 mm d'ouverture et on mélange avec le mélange de résinate précédemment préparé et on addition- ne le tout de 874,28 kg (34,94% pds/pds) de levure de bière, 660,00 kg de cellulose microcristalline et 1540,00 kg d'acide stéarique. On malaxe soigneusement le mélange ainsi préparé et on met sous forme de comprimés de 2,20 g à l'aide d'un appareil industriel. EXEMPLE 5 Préparation de comprimés comestibles de résinate de diéthylcarbamazinerésinate de styrylpyridinium On mélange du résinate de diéthylcarbamazine (71,28 kg; 3,24% pds/pds) et du résinate de 1-méthyl-2-(p-chloro- styryl)-pyridinium (104,94 kg, 4,77% pds/pds) préparé comme décrit à l'exemple 1 avec 1,1 kg de bioxyde de sili- cium colloïdal. On fait passer du foie granulaire desséché (440,0 kg; 20, 0% pds/pds) à travers un tamis à mailles de 0,595 mm d'ouverture et on mélange avec le mélange de résinates. On fait passer de la levure de bière (768,68 kg; 34,94% pds/pds) sur un tamis à mailles de 0,595 mm d'ouverture et on mélange avec le mélange de résinates précédemment préparé. On mélange 660,00 kg de cellulose microcristalline et 154,00 kg d'acide stéarique avec le mélange précité et on met la composition résultante sous forme de comprimés de 2,2 g, à l'aide d'un appareil indus- triel. EXEMPLE 6 Evaluation de l'agrément gustatif de comprimés comestibles à base de styr lpyridinium et de diéthylcarbamazine On effectue les tests suivants afin de déterminer l'acceptabilité comparative de diverses compositions pré- sentées sous la forme de comprimés contenant du résinate de 1-méthyl-2-(pchlorostyryl)-pyridinium et du résinate de diéthylcarbamazine. On utilise, dans ces évaluations, 20 Pointers Anglais de race pure. Les chiens sont logés individuellement dans des enclos extérieurs. Chaque enclos mesure 1,20 m de lar- ge et 3 m de long, et contient une niche. On utilise des pointers pour ce test à cause de leur sensibilité organo- leptique aux différences entre produits. On soumet chaque chien à des tests de détection des parasites intestinaux par une méthode de flottation uti- lisant une solution de nitrate de sodium et du FECASOL (marque déposée). Le chien n07 présente une légère infes- tation par Toxascaris leonina et le chien n'12 un parasi- te de ruminant. Les deux infestations disparaissent au bout de 14 jours. On effectue des tests pour Dirofilariase en faisant appel à la technique de Knott: tous les prélèvements san- guins sont exempts de microfilaires. Lors des tests, chaque chien est nourri, ad libitum, d'un aliment sec pour chien du commerce, dans des disposi- tifs d'auto-alimentation, et de l'eau fraîche et propre est disponible à tout moment. On utilise un choix entre deux formats: on offre si- multanément à chaque chien le choix entre deux composi- tions sous forme de comprimés, afin de déterminer l'accep- tabilité préférentielle. Les'dispositifs d'alimentation utilisés sont consti- tués par des feuilles-rectangulaires de contre-plaqué de 24 x 31 cm et 2cm d'épaisseur, dans lesquelles sont creu- sés des sillons d'acheminement de 3,7 cm de diamètre et 1,1 cm de profondeur. On offre à chaque chien deux comprimés, le matin et en fin d'après-midi, 4 jours de suite. On modifie la pré- sentation chaque fois en faisant tourner le récipient de 1800C avant de le placer dans la cage. On note le temps d'acceptation pour chaque offre. On laisse le récipient dans la cage pendant 30 minutes si les comprimés ne sont pas promptement consommés. Tous les chiens ont moins de 4 ans et pèsent de ,9 à 23,6 kg. Le sexe, l'habitus ou aspect extérieur, ainsi que le poids initial et le poids final de chaque chien sont notés et rapportés dans le tableau ci-après. Sont également rapportés les résultats obtenus dans ce test ainsi que les compositions utilisées. zL Z'Ll I 0z lsni | S'6l b'OZ uo o j E6l b'Ll 8'9 1o 8l. I 6'ZZ L'ZZ j UICOsnmi L[ i. 6'ZZ 6'úZ 9Iosnu i SN ú'9l[ 8'9l z g i9 b l L'ZZ 9'úZ plsnT úl L Z ZZ ZI Sn2 ZL ú'6l 'OZ i uoXoUIN L L'S L'1[8i e I OL ú'6L 8'OZ; 9IDsnu i 6 6L'Ll L'Lz - z IDsnu [9 | Z'LZ xa2gl s S '9 6'ú zo 4sL1GI S'6L 6'SL 9oI 5u a S'6L Z'L' p,a3sn ge [ (SX) (O) ij- tsnTqsHixoS u IeUIU spIod II.IUT spIod[; soIuq %so% aD surp sosItI.n sIeisuV siazuLod I nvgigvi Il Z9tZtZ SL s S6 f 811i 09 *. LE1198 I.rr: i s8 L | úb9 9 9 I 6 b 9 9 b7 ú L 9 b Z 8 0 0I 9 b b 9 E L b 9 g IL 9 55 9 f5 ú Z89 fO T' 9 Z g S ZL L Z Z 8 ú L 5 S bt | 9bú L S EL 9 b 8 S s s 8 | L t' g g s E: s fi L19 1 b L Eú F I -- ii 9 9 b 9 g g 5 i b 9 O 01| 5 9 bi f | úE: Z r8 |: ú 1|S | | 9 | E:6t. ú 9. 9 L AI I I I 9 SI 69 I 9 I _ | -' S 0O L E L 99 .,,1 E L E *1 C(IaTurer1d ua sTsTotD- si npoid) OZ Lt S1 V1 ú1 rî IT i 01 Ot L ú I 0u suaTqD I Z t H 9 3 gaD g V. u ot. fco I-i outr[zt=tq-eq:>T.ilgTQ op 13 IuuTPTX-t.:S ap o:1eUTs98 op SmT:tcllzOD sap DoA, san-oDajo IaTluale a d..oqD op saso ep s2plTnsgu Zt sz oz SZ OZ S - --t 1. i 1 à - - t i i i i i - ç 1 S 1 v I l 1i 1 z9kz9z Compositions des comprimés, % pds/pds A = 36,36% foie desséché 18,18% levure de bière ,67% cellulose microcristalline 2,92% résinate de diéthylcarbamazine 7,00% acide stéarique * 4,87% résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)- pyridinium (dimensions particulaires: de 300 à 800 microns) 4% de réticulations acide sulfonique-divinylben- zène B = 54,55% foie desséché ,66% cellulose microcristalline 4,87% résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)- pyridinium 2,92% résinate de diéthylcarbamazine 7,00% acide stéarique Dimensions particulaires de la résine: de 300 à 800 microns 4% de réticulations acide sulfonique-divinyl- benzène C = 36,36% levure de bière 18,18% foie desséché ,67% cellulose microcristalline 4,87% résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)- pyridinium 2,92% résinate de diéthylcarbamazine 7,00% acide stéarique Dimensions particulaires de la résine: de 300 à 800 microns 4% de réticulations acide sulfonique-divinyl- benzène D = FILARABITS - Composition comestible accessible dans le commerce, à base de diéthylcarbamazine E = 36,36% levure de bière 18,18% Foie pulvérulent desséché ,19% résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)pyridinium 3,01% résinate de diéthylcarbamazine 30,26% cellulose microcristalline 7,00% acide stéarique. Dimensionsparticulaires de la résine: de 147 à 300 microns 4% de réticulations acide sulfonique-divinyl- benzene F = 35,8% levure de bière 18,0% foie pulvérulent desséché ,97% résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)- pyridinium 3,18% résinate de diéthylcarbamazine 0,05% bioxyde de silicium colloïdal ,00% cellulose microcristalline 7,00% acide stéarique Dimensions particulaires de la résine: de 147 à 300 microns 4% de réticulations acide sulfonique-divinyl- benzene G = 36,77% levure de bière 18,0% foie pulvérulent desséché ,28% résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)- pyridinium 2,95% résinate de diéthylcarbamazine ,00% - cellulose microcristalline 7,00% acide stéarique Dimensions particulaires de la résine: infé- rieures à 147 microns 8% de réticulations acide sulfonique-divinyl- benzene H = 36,52% levure de bière 18,00% foie pulvérulent desséché 5,30% résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)- pyridinium 3,18% résinate de diéthylcarbamazine ,00% cellulose microcristalline 7,00% acide stéarique Dimensions particulaires moyennes de la rési- ne = 45 microns 4% de réticulations acide sulfonique-divinyl- benzène. Il découle.des -résultats obtenus que la composition B, qui contient environ 55% en poids de foie,est acceptée avec une très grande avidité par les chiens. La composition A, 1S5 contenant environ, en poids, 18% de levure de bière et % de foie vient immédiatement ensuite dans l'ordre des préférences, d'un point de vue agrément au goût, et la composition C, contenant, en poids, environ 18% de foie et 40% de levure de bière, vient en troisième position. Tou- tes ces compositions s'avèrent plus agréables au goût que la composition FILARABIT (diéthylcarbamazine) du commerce. Les compositions F, G et H sont toutes trois bien accep- tées par les chiens testés et s'avèrent équivalentes d'un point de vue agrément au goût. Dans la plupart des cas, les chiens mangent les deux comprimés, comme friandises, dans la minute suivant l'offre. L'utilisation d'une pro- portion de foie égale ou supérieure à 20% améliore le taux d'acceptation, principalement du fait d'une stimulation olfactive bénéfique. EXEMPLE 7 Evaluation des caractéristiques d'agrément au goût de com- primés comestibles à base de styrylpyridinium et de dié- thylcarbamazine On répète le test décrit à l'exemple 6 ci-dessus, sur des chiens bâtards de 9 à 27 kg. Sont évalués dans ce test les comprimés A, B, C et D décrits à l'exemple 6, ainsi que trois compositions différentes, désignées I, J et K. Ces dernières ont les compositions suivantes: I = 18, 18% foie pulvérulent desséché 36,36% levure de bière ,10% cellulose microcristalline ,28% résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)- pyridinium 3,08% citrate de diéthylcarbamazine (pas de résine) 7,00% acide stéarique J = 46,36% levure de bière 8,18% foie pulvérulent desséché ,49% cellulose microcristalline 5,05% résinate de 1-méthyl-2-(p-chlorostyryl)- pyridinium 2,92% rêsinate de diéthylcarbamazine 7,00% acide stéarique K = 54,54% levure de bière ,49% cellulose microcristalline ,05% résinate de 1méthyl-2-(p-chlorostyryl)- pyridinium 2,92% résinate de diéthylcarbamazine 7,00% acide stéarique Comme à l'exemple 6, on offre les comprimés à chaque chien, deux fois par jour, pendant 5 jours. Les préféren- ces, en ce qui concerne les compositions, sont exprimées en pourcentage (%) consommé en premier Résultats des tests de premier choix Compositions à base de styrylpyridinium et de diéthylcarbamazine % consommé Compositions Foie (%) Levure (%) en premier A 36,36 18,18 56,4 C 18,18 36,36 43,6 A 36,36 18,18 41,0 B 54,55 0 59,0 B 54,55 0 66,0 D (Filaribits) -- ---34,0 C 18,18 36,36 67,0 I = Diéthylcarbamazi- 18;18 36,36 33,0 ne non sur résine - résinate de styrylpyridinium J 8,18 46,36 56 K 0 54,54 44 Il découle des résultats ci-dessus que la composition préparée avec environ 54,55% de foie est choisie en pre- mier. Toutefois, les compositions A, B et C sont toutes acceptables et préférées à la composition commerciale ("Filaribits") à base de diéthylcarbamazine. Il s'ensuit que les compositions résinate de styryl pyridinium-résinate de diéthylcarbamazine contenant, en poids, de 20 à 60% de foie et de 0 à 40% de levure sont plus acceptables (c'est-à-dire agréables au goût) par les chiens que les préparations commerciales offertes à l'heu- re actuelle. La composition contenant de la diéthylcarba- mazine non sur résine n'est pas bien acceptée, non plus que les compositions contenant de D à 9% en poids de foie. EXEMPLE 8 Evaluation de l'agrément au goût de comprimés comestibles à base de styrylpyridinium et de diéthylcarbamazine À o Styrylpyridinium = STYRID e Diéthylcarbamazine = CARICIDE On utilise de 25 à 29 chiens familiers appartenant à des particuliers, représentant une variété d'âges, de poids, de races, et des deux sexes dans une série de tests d'acceptation d'une durée de 3 jours. Des comprimés de type STYRID-CARICIDB, en une quantité fournissant des taux thérapeutiques de styrylpyridinium et de diéthylcarbamazine pour chiens de 9 kg, sont mis sous forme de compositions contenant des quantités variables de foie et de constitu- ants actifs sur résine ou non sur résine. Les compositions utilisées (de A à K) ont été décrites aux exemples 6 et 7, comme suit: Composition Foie, % Levure, % Médicaments A 36,36.18,18 CARICIDE, Résinate STYRID, Résinate B 54,55 0 CARICIDE, Résinate STYRID, Résinate C 18,18 36,36 CARICIDE, Résinate STYRID, Résinate I 18,18 36,36 CARICIDE, Citrate STYRID, Résinate J 8,18 46,36 CARICIDE, Résinate STYRID, Résinate K 0 54, 54 CARICIDE, Résinate STYRID, Résinate Une composition supplémentaire, désignée composition "L", contenant environ 20% de foie, 40% de levure et du CARICIDE (résinate) comme seul médicament actif est égale- ment soumise au test d'évaluation, ainsi que le DIROFORM', marque déposée pour une composition comestible à base de diéthylcarbamazine fournie par la Société Vet-A-Mix, Inc., Shenandoah, Iowa, E.U.A. Les comprimés sont offerts en entier ou en morceaux au libre choix des chiens, suivant leur poids corporel, une fois par jour, 3 jours de suite. Une période de 2 semaines sépare chaque test de 3 jours. On calcule le taux d'accep- tation de chaque composition, en pourcentage du nombre to- tal des présentations journalières de comprimés qui ont été rapidement consommés par les chiens. Si une quantité inférieure à la dose journalière a été acceptée, on consi- S dère qu'il y a eu refus de la médication pour le jour con- cerné. Les résultats obtenus sont indiqués ci-dessous: Composition Foie,% Levure, % Acceptation, % K 0 54,54 61 J 8,18 46,36 80 C 18,18 36,36 96 A 36,36 18,18 96 B 54,55 0 96 I 18,18 36,36 76 L environ 20 environ 40 89 Diroform. ----- 79 Tous les résinates sont préparés en utilisant une ré- sine ayant des dimensions particulaires de 300 à 800 mi- crons, avec 4% de réticulations divinyl benzène. On obtient une excellente acceptation lorsqu'il y a présence de foie en une concentration égale ou supérieure à 20%. On obtient une acceptation relativement médiocre à une teneur égale ou inférieure à 10% environ. On obtient un taux d'accepta- tion relativement bas pour la composition (I) à base de diéthylcarbamazine non sur résine qui est presque équiva- lent à celui obtenu avec le Diroform, un produit éventuel- lement compétitif. Lorsque du résinate de diéthylcarbamazi- ne seul est incorporé dans la matrice à 20% de foie, les résultats obtenus soutiennent très favorablement la compa- raison avec ceux obtenus avec la composition à base de diéthylcarbamazine non sur résine. EXEMPLE 9 Résine chargée séquentiellement en styrylpyridinium et en diéthylcarbamazine On introduit 3000 g de DOWEX 50W (marque déposée; résine acide polystyrène réticulée par du divinylbenzène) dans un réservoir gradué de 10 litres. On dissout ensuite 510,5 g de chlorure de styrylpyridinium dans 1200 ml d'eau désionisée et 300 ml de méthanol, et on ajoute la solu- tion à la résine DOWEX 50W. On agite le mélange pendant 2 heures, on laisse décanter, et on sépare par décantation le liquide acide surnageant. On lave le résinate de sty- rylpyridinium restant, 3 fois, à l'eau désionisée, on laisse décanter, et on sépare le liquide surnageant du résinate. On ajoute ensuite 306,3 g de diéthylcarbamazine (base) au résinate et on ajoute une quantité suffisante d'eau désionisée pour amener le volume du mélange à 11 li- tres. On agite le mélange résultant pendant 2 heures, jus- qu'à ce que la diéthylcarbamazine soit chargée sur la résine avec le styrylpyridinium. On lave le mélange plu- sieurs fois, jusqu'à ce que lemélarge final de lavage et de résine ait un pH de 4,30. On sépare le liquide surna- geant du résinate de styrylpyridinium et de diéthylcarba- mazine qu'on sèche et qui est ensuite prêt à utiliser pour la préparation des comprimés comestibles. On opère comme décrit ci-dessus en utilisant de la résine POWDEX (IR 120) broyée jusqu'à obtention d'une gra- nulométrie de 45 microns (2820 g). Le chlorure de styryl- pyridinium (501 g) est le premier médicament à charger sur la résine comme décrit ci-dessus. On opère en solution hydro-méthanolique. On lave la résine, 3 fois, à l'eau désionisée et on décante le liquide surnageant. On charge ensuite 291 g de diéthylcarbamazine sur le résinate de styrylpyridinium lavé, et on agite pendant 17 heures. On laisse décanter le mélange, on décante le liquide surna- geant et on lave le résinate résiduel à l'eau désionisée jusqu'à ce que le pH du mélange d'eaux de lavage soit de 1,7 environ. EXEMPLE 10 Préparation de comprimés comestibles à base de styrylpyri- dinium et de diéthylcarbamazine en utilisant une résine chargée séquentiellement On mélange 355,4 g de résinate de styrylpyridinium et de diéthylcarbamazine chargé séquentiellement avec 800 g de foie pulvérulent desséché, 1200 g de cellulose micro- cristalline (AVICEL PH102), 1362,6 g de levure de bière, 2,0 g de bioxyde de silicium et 280 g d'acide stéarique. La composition ainsi préparée contient, en poids, 8,885% du médicament sur résine, 20% de foie, 30% de cellulose microcristalline, 34,065% de la levure, 0,05% de bioxyde de silicium et 7,0% d'acide stéarique. On comprime la composition en comprimés à mastiquer de 2,2 g ayant une dureté Kilopond d'environ 8,5 Kp. Les comprimés ainsi préparés se révèlent très agréables au goût. - EXEMPLE 11 Evaluations de l'agrément gustatif de comprimés comesti- bles à base de diéthylcarbamazine sur des chiens appar- tenant à des particuliers et maintenus dans les condi- tions domestiques habituelles Dans cette étude, on utilise des chiens ne présentant pas de Dirofilaria immitisde diverses races, d'âges et de poids divers, des deux sexes, auxquels on offre des compri- més comestibles à base de diéthylcarbamazine préparés com- me décrit dans l'exemple 3 ci-dessus. Les comprimés médi- camenteux comestibles sont offerts à chaque chien une fois par jour 30 jours de suite. On note chaque chien en fonction du nombre d'accepta- tiore, exprimé en pourcentage du nombre total des présenta- tions journalières, en utilisant les critères de classifi- cation suivants: Note Acceptation Excellent Accepte 90% ou plus de la dose journalière Bon Accepte de 89 à 75% de la dose journalière Passable Accepte de 74 à 51% de la dose journalière Médiocre Accepte 50% ou moinsde la dose journalière Les comprimés sont présentés à la convenance du pro- priétaire, habituellement avant ou au cours d'un repas. Le "jury d'acceptabilité" est constitué par 37 chiens re- présentant une variété prise au hasard de races, des deux sexes, de poids de 4,5 à 55,4 kg et d'âges de 6 mois à 12,5 ans, comme indiqué au tableau I ci-après. Les résul- tats d'acceptabilité sont rapportés au tableau II, et sont résumés dans le tableau donné p.25. Composition 'du groupe de chiens soumis Races Mâles Femelles Borzoi 1 1 Collie 1 Dachshund 1 3 Berger allemand 1 G.S.H. Pointer 1 Golden Retriever 2 Irish Setter 1 Labrador Retriever 1 2 Caniche nain 1 Schnauzer nain 3 2 Berger de Shetland 1 Caniche Standard 1 Welsh Corgi 2 3 West Highland 1 White Terrier (mêlé) 4 4 TABLEAU I aux tests d'acceptabilité Ages de 2,5 à 3,5 ans 13 mois de 3 à 10 ans 2,5 ans 6 mois de 1,5 à 6 ans 8 mois de 11 mois à 5 ans 12,5 ans, de 1 à'10 ans 1,5 ans 3 ans de S à 11 ans 2 ans de 1,5 à 8 ans des produits Poids (kg) de 31,5 à 55,5 27,5 de 6,0 à 8,0 29,5 18,0 de 29,5 à 32,0 27,5 de 31, 0 à 36,5 8,0 de 4,5 à 9,0 7,0 26,0 de 7,5 à 13,5 8,5 de 8,5 à 45,5 limites d'âge: de 6 mois à 12,5 ans limites de poids: de 4,5 à 55,4 kg Totaux a.. cN N) TABLEAU II Renseignements concernaent ltacceptation par les chiens. et commentaires de leurs proDriétaires Chien Jours Jours Présentations Forme Race Age Sexe accep- reje- acceptées de 1' Commentaires ____ _ _ __ tés tés (%) offre Irish Setter 8 mois M 30 0 100 Frian- Adore cela i dise Berger allemand 2,5 ans F 45 0 100 L'a mangé i! ,_ Schnauz2,5 " L' mang Schnauzer |1 an F 31 0 100 " Acceptation rapide Schnauzer 7 ans M 31 0 100 " Acceptation rapide Schnauzer 10 ans M 27 4 87 " Parfois émietté avant la présenta- i _ _ __ _ __ _._ _ _ _._ _ __ _ _ _ _ tion,,. {Schnauzer 5j ans M 24 7 77 " Comprimé parfois émietté ou mélan- r________ ___ é aux aliments chnauze r. n ollie (melé) 3 ans M 31 0 100 " Comprimé bien accepté; est peut- __ _ __ _ être un peu dur ace mêlée.7 ans M 33 0 100 " Reçu avec enthousiasme Schnauzer 4 ans F 31 0 100 " Pas d'effet défavorable orgi 5 ans F 31 0 100 " Excellent [ orgi. 5 ans M 31 0 100 " Bon f _f orgi 7 ans F 30 0 100 " Excellent orgi il ans F 31 0 100 " Excellent orgi 6 ans M 31 0 100 " Excellent N Ns ru -os- T?3LEAU II (suite) _.. _ ' n._ Chien Jours Jours Présentations Forme Commentaires R-ê-accep de.. 1 g Sx Race l Age Sexe accep-lreje- acceptées de 1' l____r - tés tés (t) offre- _ __ _. _.. - -- -- Colle 13 mois F 31 100 Frian- Excellent - le plus souvent avec __ _ 028dise variations journalières Race mêlée 2 ans F 8 " 2028 " Habituellement, n'en veut pas Terrier (mêlé) 4 ans M 9 I22 29 "ou N'est accepté qu'accidentellement avec les ___._____, ___ - __aliments Race mêlée 6 ans F 1 9 10 Pas de commentaires Race mêlée 1,5 an M 1 30 3 " N'aime pas le goût ou la consistance Borzol 2,5 ans F 30 O 100 Frian- Pas d'effet défavorable dise Race mêlée 75 ans F 3 3 01.... __ I". _Borzoî 3,5 ans M 30 0 100.... " Labrador 117 mois M 30 O 100 Excellent. Les avale rapidement Labrador 15 ans F 31 0 100 " Accourt Pointer 16 mois F 41 1 98 "ou Le produit n'est jamais refusé, avec les quel que soit le mode de alimentsi présentation Labrador 11 mois F 42 0 100 m"p e i Berger de Shetland1,5 an M s15 O 100 Frian- iPas de commentaire I I _ _ _ _3 _ dise 1 _ TABLEAU II (suite) Chien Jours Jours Présentations Forme _ _ _ _ _ _--.g -,.onmentaires Race Age Sexe jaccep- reje- acceptées de 1' ___ _ tés etés (%) _ offre Dachshund 3 ans M o I Friandise ou avec les aliments Pas de commentaires j, _, _ iDachshund I 7 ans F 31,0 100., " .. îDachshund 10 ans F 31 O 100.,. Golden Retriever 1,5 an F 1 0 100... Golden Retriever 6 ans F 25 1 96 Friandise Excellent W.H.W. Terrier 2 ans M 29 2 94 Friandise ou avec les Bon _ _ _ _ _ _ __,._ _ _ _.,aliments Caniche nain 12,5 ans F 30 1 97 Friandise Bien accepté Caniche Standard 3 ans F 31 0 100 "_ _., ", Race mêlée 8 ans F 0 3 0 Friandise ou avec les Pas e commentaires _________|I _ _ I _ _ _ _ _ _ aliments. ... Dachshund 4 ans F 30 j 0 100 Friandise. . ri rg -a M Note Nombre de chiens % du "jury" total Excellente 30 81 Bonne 2 5 Passable 0 0 Médiocre 5 14 On obtient une acceptation d"'excellente" à "bonne" pour 86% des membres du "jury" et une acceptation de "pas- sable" à "médiocre" pour 14% desdits membres. D'une façon générale, l'acceptation ou le rejet des comprimés n'est pas fonction du mode d'administration, c'est-à-dire sous forme de friandise par opposition à l'incorporation à la nourriture. Si les comprimés sont refusés de façon cons- tante, le test, tout en étant rapporté, est terminé en ce qui concerne le sujet concerné avant la fin de la pério- de d'essai. Tout au long de l'étude, seul un chien a été "malade". La'Inaladie" s'est produite au 21ème jour de la médication et n'a duré qu'un jour. On a continué à traiter le chien pendant encore 12 jours (42 jours de traitement, au total), sans observer d'effets défavorables. Deux des chiens les plus petits ont préféré les comprimés rompus en morceaux mais, une fois cassés, les ont bien acceptés. Composition de comprimés comestibles Ingrédients Pourcentage dans la composition 1. Résinate de diéthylcarbamazine 3,063 2. Bioxyde de silicium colloïdal 0,05 3. Levure de bière 39,887 4. Cellulose microcristalline 30,0 5. Acide stéarique pulvérulent (phar- macopée des E.U.A.) 7,0 6. Foie desséché (granulaire) 20,0 Total: 100,0% Poids moyen des comprimés: 2,232 g o Titre 2,75% pds/pds en citrate de DEC REVENDICATIONS 1. Composition anthelminthique de type résinate, agréable au goût, comprenant, en poids: de 2 à 5% d'un N,N-dialcoylpipérazine carboxamide sur résine répondant à la formule: R- Rsn SO 50. R- Ni -NX/ dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle en C1 à C6 et R1 représente un radical alcoyle en C] à C5; de 0 à 7% d'un composé de styrylpyridinium sur-résine répondant à la formule: 9 W- H=C3 R2 dans laquelle R2 représente un radical alcoyle en Cl à C4 et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; de 18 à 60% de foie desséché.; de 0 à 40%-de levure de bière; de 23,95 à 31% de cellulose microcristalline; 7% d'acide stéa- rique; et de 0 à 0,05% d'aluminosilicate de sodium ou de bioxyde de silicium. 2. Composition suivant la revendication 1, caractéri- sé en ce que le N,N-dialcoylpipérazine carboxamide est de la diéthylcarbamazine et est présent dans la composition en une proportion pondérale de 3% sous la forme de résina- te; le composé de styrylpyridinium est du résinate de 1-méthyl-2-(pchlorostyryl)pyridinium présent dans la composition en une proportion pondérale de 5%; le foie desséché représente de 18 à 37% du poids de la composition la levure de bière représente de 37 à 18% du poids de la composition; la cellulose microcristalline représente 30% du poids de la composition; et-l'acide stéarique représen- te 7% du poids de la composition. 3. Composition suivant la revendication 1, caractéri- sée en ce qu'elle contient, en poids: environ 3% de résine de diéthylcarbamazine; 5% de résine de 1-méthyl-2-(p-chlo- rostyryl)pyridinium; 55% de foie desséché; 30% de cellulo- se microcristalline; et 7% d'acide stéarique. 4. Composition suivant la revendication 1, caractéri- sée en ce que la résine est une résine sulfonique échan- geuse de cations à haute capacité, de type polystyrène- divinylbenzène, ayant des dimensions particulaires infé- rieures à 800 microns. 5. Composition suivant la revendication 4, caractéri- sée en ce que la résine a une dimension particulaire moyenne comprise entre 45 et 300 microns. 6. Composition suivant la revendication 1, caractéri- sée en ce qu'elle est mise sous la forme de comprimés à mastiquer, administrables aux animaux familiers. 7. Comprimé anthelminthique à mastiquer, agréable au goût, comprenant, en poids: de 2 à 5% de résinate de diéthylcarbamazine; de 18 à 60% de foie desséché; de 0 à % de levure de bière; de 23,95,à31% de cellulose micro- cristalline; 7% d'acide stéarique; et de 0 à 0,05% d'alu- minosilicate de sodium ou de bioxyde de silicium. 8. Procédé de lutte contre l'helminthiase chez les animaux familiers, consistant à administrer aux animaux de un à quatre comprimés à mastiquer de 2 g, par jour, lesdits comprimés contenant, à titre de constituants es- sentiels, en poids: de 2 à 5% d'un composé sur résine répondant à la formule: _R_ I e ^ dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R1 re- présente un radical alcoyle en C1 à C5; de 0 à 7% d'un composé sur résine répondant à la formule: Résin -3 H=C y R3 dans laquelle R2 représente un radical alcoyle en C1 à C4 et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halo- gène; de 18 à 60% de foie desséché; de 0 à 40% de levure de bière; de 23, 95 à 31% de cellulose microcristalline; 7% d'acide stéarique; et de 0 à 0, 05% d'aluminosilicate de sodium ou de bioxyde de silicium. 9. Procédé de lutte contre l'helminthiase chez les animaux familiers, consistant à administrer journellement aux animaux d'un à quatre comprimés à mastiquer de 2 g contenant, à titre d'ingrédients essentiels, en poids: 3% de diéthylcarbamazine, 40% de levure de bière, 20% de foie granulaire, 30% de cellulose microcristalline et 7% d'aci- de stéarique. 10. Procédé de préparation d'une résine échangeuse de cations médicamenteuse, chargée séquentiellement, repon- dant à la formule: SO? R / N/R1 s3 * Résine JC R3' 9A) B r H=C G I+y- du 2- dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C6; R1 représente un radical alco- yle en C1 à C5; R2 représente un radical alcoyle en C1 à C4; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; et la résine est une résine échangeuse de cations, de type acide sulfonique, à haute capacité, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de styrylpyridinium répondant à la formule: dans laquelle R2 et R3 ont les définitions précitées et X représente un anion pharmacologiquement acceptable, dis- sous dans une solution aqueuse d'eau désionisée et d'un alcanol inférieur en C1 à C4, avec une résine échangeuse de cations haute capacité, de type acide sulfonique, jus- qu'a ce que la résine soit chargée en une proportion d'en- viron 25 à 33% en poids d'un composé de styrylpyridinium répondant à la formule: R H=C 3 N- 102! dans laquelle R2 et R3 ont les significations précitées; on sépare la solution hydro-alcoolique de la résine char- gée et on lave la résine chargée à l'eau désionisée jusqu' àce que le pH du mélange eau de lavage-résine soit égal ou inférieur à 4,30; on séparel'eau de lavage de la rési- ne et on fait réagir la résine partiellement chargée de styrylpyridinium avec une solution aqueuse contenant de à 21% en poids de diéthylcarbamazine, par rapport au poids sec de résine, jusqu'à ce que la résine partielle- ment chargée soit chargée avec de 15 à 21% en poids de diéthylcarbamazine; on sépare ensuite la solution aqueuse de la résine chargée; on lave la résine à l'eau désionisée, on sépare l'eau de lavage de la résine, et on recueille la résine séquentiellement chargée ainsi obtenue. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la résine a une capacité de charge d'environ 5 milliéquivalents par g de poids sec de résine et le rapport de charge styrylpyridinium/diéthylcarbamazine est d'envi- ron 1,67 à 1.