Brevet FR2464256A1 — publié le 19810306

1. La présente invention concerne des 1,4,5,6-tétra- hydropyrimidines qui sont substituées en position 4, 5 ou 6 avec un groupe phényle ou phényle substitué et en position 2 avec un groupe amino, alkylcarbonylamino ou alkoxycarbonyl- amino, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceuti- que. Ces composés peuvent être associés avec des excipients pharmaceutiques convenables pour préparer des compositions pharmaceutiques qui sont utiles pour le traitement de troubles du système nerveux central. L'invention concerne en outre des procédés de production de ces nouveaux composés. Des commentaires généraux sur les troubles psycho- tiques et l'utilisation de médicaments psychotropiques sont donnés dans"Pharmacological Basis of Therapeutics", 4ème édi- tion, L.S. Goodman et A. Gilman, éditeurs, McMillan Company, New York (1970). Il est connu que certaines 2-amino-4-aryl-2-imi- dazolines déploient une activité anti-hypertensive (voir "Journal of Medicinal Chemistry", Volume 16, N 8, page 901 (1973)). Il est également connu que certains 4,5-dihydro-5- phényl-2-(alkoxy inférieur)-carbonylaminoimidazoles, leurs dérivés phényliques substitués et les dérivés n-alkyliques, sont utiles pour le traitement de troubles du système nerveux central (voir, par exemple, les brevets des Etats-Unis d'Amé- rique N 4 088 771 et N 4 129 661). Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 895 112 et N 3 707 560 décrivent des 4-amino-6-arylpyrimidines qui sont utiles comme agents de relaxation musculaire, bronchodi- latateurs et/ou inhibiteurs d'agrégation des plaquettes. De même, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 735 225 décrit certaines pyrimidines, par exemple la 4-phtalimido-2,6-dimé- thylpyrimidine, qui sont-utiles comme substances de croissance des végétaux. Il est également connu que certaines tétrahydro- pyrimidines telles que la 1-méthyl-2-(2-thiényléthényl)-tétra- hydropyrimidine, sont utiles comme agents anthelminthiques en médecine vétérinaire (voir, par exemple, "Organic Chemistry of Drug Synthesis", Lednicer et Uitscher, pages 266-267, John Wiley and Sons (1977)). On vient de découvrir un groupe entièrement nou- veau de tétrahydropyrimidines qui sont utiles dans le traite- ment de troubles du système nerveux central. Les composés de la présente invention répondent à la formule générale: x NHA dans laquelle: A est un atome d'hydrogène ou un groupe RC(O)- ou ROC(O)-; R est un radical alkyle ayant 1 à 6 atomes de car- bone; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone; X est un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, hydroxy, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyl- sulfinyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyl- sulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou tri- fluorométhyle ou un atome d'hydrogène; Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X, et le substituant phényle portant les groupes X et Y est en position 4 ou 5 du noyau de tétrahydropyrimidine lors- que R est un atome d'hydrogène ou en position 5 lorsque R1 est un groupe alkyle. Les sels acceptables du point de vue pharmaceuti- que des composés ci-dessus entrent également dans le cadre de la présente invention. Un autre aspect de l'invention réside dans une composition pharmaceutique qui comprend un composé choisi entre les composés de formule I ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un excipient pharmaceutique convenable. Un autre aspect de l'invention réside dans l'admi- nistration d'un composé de formule I à un animal en vue de traiter des troubles du système nerveux central, par exemple dépression, anxiété, convulsions, spasme du muscle squeletti- que à induction centrale, et spasticité. L'invention concerne en outre un procédé de pro- duction des composés de formule I, par transformation de la diamine substituée convenablement choisie en la 2-amino-4- phényl-(ou 5-phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine. Ce composé peut, quant à lui, être converti en le composé 2-alkoxycar- bonylaminé ou 2-alkylcarbonylaminé correspondant. A titre de variante, la diamine peut être convertie directement en le composé 2-alkoxycarbonylaminé. De plus amples détails sur les formes de réalisa- tion préférées seront donnés dans ce qui suit. Une subdivision des composés de l'invention, con- sidérée sous son aspect le plus large, comprend les composés répondant à la formule (I) dans laquelle: A est un atome d'hydrogène ou un groupe RC(O)- ou R0C(0)-; R est un groupe méthyle ou éthyle; R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; X est un atome d'hydrogène, un radical fluoro ou chloro ou un groupe méthoxy, éthoxy, méthyle, éthyle ou hydroxy; Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X; et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceu- tique. L'aspect le plus large de l'invention peut encore être subdivisé en sous-groupes tels que des amines, représen- tées par la formule (II), des amides représentés par la for- mule (III) ou des carbamates représentés par la formule (IV). Les amines de l'invention comprennent les composés représentés par la formule: NR1 X N/ H (II) o dans laquelle: X est un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, hydroxy, alkyle ayant I à 4 atomes de carbone, alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyl- sulfinyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyl- sulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou tri- fluorométhyle ou un atome d'hydrogène, Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone; le substituant phényle portant X et Y se trouve en position 4 ou en position 5 du noyau de tétrahydropyrimi- dine lorsque R est un atome d'hydrogène ou en position 5 lors- que R est un groupe alkyle. Un sous-groupe apprécié de cette classe de compo- ses comprend les composés qui répondent à la formule (II) dans laquelle X est un radical fluoro, chloro, méthoxy, éthoxy, hydroxy, méthyle, éthyle ou un atome d'hydrogène; Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X; et R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Dans ce sous-groupe apprécié, on préfère notamment les composés dans lesquels X est un radical fluoro ou chloro ou un atome d'hy- drogène; Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X et R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Le com- posé que l'on apprécie le plus est celui dans lequel X, Y et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène. Des illustrations particulières des amines de l'invention seront données plus loin dans les exemples. Les amides de l'invention comprennent les composés qui répondent à la formule: N x y,, _.JNHCR (III) dans laquelle: X est un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, hydroxy, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyl- sulfinyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyl- sulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou tri- fluorométhyle ou un atome d'hydrogène; Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X; R est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de car- bone; Ré est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone et le substituant phényle portant X et Y se trouve en position 4 ou en position du noyau de tétrahydropyrimidine lorsque R est un atome d'hydrogène ou en position 5 lorsque R1 est un groupe alkyle. Un sous-groupe apprécié de cette classe de com- posés comprend les composés qui répondent à la formule (III) dans laquelle X est un radical fluoro, chloro, méthoxy, éthoxy, hydroxy, méthyle, éthyle ou un atome d'hydrogène; Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X; R est un groupe mé- thyle ou éthyle; et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Dans ce sous-groupe apprécié, on préfère en par- ticulier les composés de formule (III) dans laquelle X est un radical fluoro, chloro ou un atome d'hydrogène; Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X; R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R est un groupe méthyle. Des illustrations particulières des amides de l'invention seront données plus loin dans les exemples. Les carbamates de l'invention sont représentés par les composés de formule: N 0 X (IV) X NHOR dans laquelle: X est un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, hydroxy, alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle ayant 1 à 4 atomes de carbonye, alkylsulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle ou un atome d'hydrogène; Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X R est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de car- bone; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone; et le substituant phényle portant X et Y se trouve en position 4 ou 5 du noyau de tétrahydropyrimidine lorsque R est un atome d'hydrogène ou en position 5 lorsque R est un groupe alkyle. Un sous-groupe apprécié de cette classe de com- posés comprend les composés qui répondent à la formule (IV) dans laquelle X est un radical fluoro, chloro, méthoxy, éthoxy, hydroxy, méthyle, éthyle ou un atome d'hydrogène; Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; et R est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. Dans ce sous- groupe, on apprécie particulièrement les composés qui répondent à la for- mule (IV) dans laquelle X est un radical fluoro, chloro, méthoxy, éthoxy, méthyle ou éthyle ou un atome d'hydrogène Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X; R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R est un groupe méthyle ou éthyle. On apprécie tout particulière- ment les composés dans lesquels X et Y sont chacun un atome d'hydrogène, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R est un groupe méthyle,éthyle, propyle ou isopropyle. Des illustrations particulières des carbamates de l'invention seront données plus loin dans les exemples. Les composés de l'invention sont éventuellement substitués en position 1 du noyau de tétrahydropyrimidine avec un groupe alkyle; en position 2 avec un groupe amino (NH2), un groupe alkylcarbonylamino (-NHC(O)R) ou un groupe alkoxycarbonylamino (-NHC(O)OR); et en position 4 ou 5 par un groupe phényle ou phényle substitué. Lorsque le substituant phényle se trouve en position 5 sans qu'il y ait de substi- tuant en position 1, les composés ne sont pas optiquement actifs pour des raisons de tautomérie, c'est-à-dire qu'il existe un équilibre entre les deux isomères de liaison. Toute- fois, lorsque la position de la double liaison est déterminée par le substituant alkyle en position 1, les composés sont optiquement actifs du fait qu'il existe un atome asymétri- que en position 5. Si, par contre, le groupe phényle est substitué en position 4, les composés de l'invention présen- tent un atome asymétrique de carbone dans la position 4 du noyau de tétrahydropyrimidine et ils existent donc sous la forme d'énantiomères optiquement actifs, c'est-à-dire sous la forme des composés (+) et (-). Les formules (I), (II), (III) et (IV) ci-dessus représentent les énantiomères optiques (+) et (-) individuels respectifs ainsi que leurs mélanges, et en conséquence, les énantiomères individuels de même que leurs mélanges (par exemple les mélanges racémiques) entrent dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention seront nommés par com- modité, dans le présent mémoires de la manière indiquée ci- apres: A. composés à substituant 4-phényle 2-amino-4-(phényle substitué)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-alkylcarbonylamino-4-(phényle substitué)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-alkoxycarbonylamino-4-(phényle substitué)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; B. composés à substituant 5-phényle 2-amino-5-(phényle substitué)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 1-alkyl-2-amino-5-(phényle substitué)-1,4,5,6tétrahydropyrimidine; 2-alkylcarbonylamino-5-(phényle substitué)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-alkyl-2-alkylcarbonylamino-5-(phényle substitué)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-alkoxycarbonylamino-5-(phényle substitué)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-alkyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(phényle substi- tué)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine. L'invention concerne également les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de chacun des composés entrant dans les sous-groupes définis ci-dessus. Des sels acceptables du point de vue pharmaceuti- que comprennent les sels du composé de base qui n'altèrent pas notablement les propriétés pharmaceutiques (par exemple toxi- cité, efficacité, etc.) de ce composé et qui sont utilisés de façon classique en pharmacie. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de la présente invention sont des sels d'addition hydrogène-anion acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formules (I), (II), (III) et (IV). Des sels d'addition hydrogène-anion acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent avantageusement (expri- més par rapport à l'anion), par exemple des sels inorganiques tels que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, nitra- te, etc. ou des sels organiques tels qu'acétate, benzoate, lactate, propionate, butyrate, valérate, tartrate, maléate, fumarate, citrate, succinate, tosylate, ascorbate, palmitate, glyconate, adipate, etc. Les sels acceptables du point de vue pharmaceuti- que que l'on préfère sont le chlorhydrate, le bromhydrate, le nitrate, le maléate et le citrate, et par conséquent, les sels appréciés et particulièrement appréciés sont les sels corres- pondants des groupes de composés appréciés et particulièrement appréciés définis ci-dessus. Les composés de l'invention sont utiles comme agents destinés à traiter, à atténuer ou à prévenir des états indési- rables chez les mammifères, impliquant le système nerveux cen- tral, par exemple dépression, anxiété, convulsions, spasmes des muscles squelettiques à induction centrale ou troubles de la spasticité. Ainsi, les composés de l'invention sont utiles comme anti-dépressifs, agents anxiolytiques, anticonvulsifs, antispasmodiques ou agents anti-spasticité. Les composés de l'invention sont de préférence utilisés comme anti-dépressifs. La détermination initiale du spectre d'activité psychotropique chez les mammifères pour un composé donné s'obtient en utilisant des méthodes expérimentales classiques. L'activité anti-dépressive est initialement déterminée en uti- lisant les méthodes décrites par Askew dans "Life Sciences", Volume 2, page 725 (1963) et par Vernier et collaborateurs dans "Fed. Proc.", Volume 21, page 419 (1962). L'activité dépressive ou tranquillisante (agent anti-anxiété) se déter- mine initialement en utilisant des méthodes décritespar Irwin dans "Animal and Clinical Pharmacological Technique in Drug Evaluation", édité par J. Ho Nodine et collaborateurs, pages 36-54, Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago (1964). La méthode utilisée pour l'activité anticonvulsive est celle qui a été décrite par Swinyard dans "J. of Amer. Phar. Assoc.", Scientific Edition, Volume 38, page 201 (1949). Pour l'activité de relaxation du muscle squelettique à action centrale, basée sur l'inhibition de transmission polysynaptique (antispasmodi- que), la méthode utilisée est celle qui est décrite par King et Unna dans "The Action of Mephenesin and Other Interneuron Depressants on the Brain Stem", J. Pharmacol. Exp. Ther., Volume 111, page 293 (1954); par Barnett et Fiore dans "European Journal of Pharmacology", Volume 13, page 239 (1971); et par Kamijo et Koelle dans "Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine", Volume II, pages 565-568 (1955). En général, la dose utilisée correspond à une quantité efficace pour obtenir les résultats recherchés. La dose qui convient dépend du sujet particulier et du trouble que l'on traite et peut varier entre de larges limites, par exemple entre 0,001 et 50 mg par kg de poids corporel par jour, de préférence entre 0,01 et 10 mg/kg. Généralement, lorsque les composés sont administrés comme anti-dépressifs, on peut les administrer de la même manière que l'imipramine, et on les administre de préférence à une dose de moins d'environ 10 mg/kg par jour et de préférence de moins de 5 mg/kg. Lorsque les composés sont administrés comme anticonvulsifs, on les adminis- tre de la meilleure façon en prophylaxie pour prévenir ou atténuer l'apparition et/ou la gravité des convulsions chez des mammifères qui sont sujets à des convulsions dont l'étio- logie est liée au système nerveux central. Généralement, dans les conditions usuelles pour lesquelles on administre les com- posés de l'invention, on ne note pas d'effets toxiques con- traires. Les composés de l'invention peuvent être administrés oralement, par voie rectale ou parentérale (par exemple par injection intraveineuse, intrapéritonéale ou intramusculaire). On les administre ordinairement sous la forme de compositions pharmaceutiques renfermant une quantité efficace d'au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceu- tique convenable. Une quantité efficace est la quantité qui produit la quantité recherchée chez le mammifère-en cours de Traitement. Le taux de médicament dans la formulation peut varier de 0,1 à 99 % en poids de substance active ou davantage, sur la base de la formulation totale, et d'environ 1 à 99,9 % en poids d'excipient. De préférence, le médicament est présent en proportion de 1 à 95 % en poids. Lorsque les composés sont administrés par voie parentérale, on les administre naturelle- ment sous des formes posologiques liquides, *tandis que lors- qu'on les administre oralement ou par voie rectale, on peut les administrer sous des formes solides ou liquides. Normale- ment, les formes posologiques renferment le composé et un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique tel qu'un support, de préférence formulé en unités posologiques pour faciliter l'administration simple de doses précises. La forme posologique peut éventuellement contenir d'autres médicaments compatibles et des excipients tels que des préservateurs, des 11. émulsionnants et des agents mouillants ainsi que des agents tampons. Des formes posologiques liquides comprennent, par exempledes solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops, des élixirs, etc. Des supports liquides comprennent, par exempleIl'eau, une solution saline, etc. Des formes poso- logiques solides comprennent, par exemple,des comprimés, pou- dres, capsules, pilules, etc. Des supports solides convenables comprennent, par exempleides qualités pharmaceutiques d'ami- don, de lactose, de sel de sodium de saccharine, de bisulfite de sodium, etc., et des supports classiques pour suppositoires, par exemple polyéthylene"glycol, polysorbate, acide stéarique, stéarate de diglycol "Carbowax", etc. Ainsi, les composés peuvent être préparés sous la forme de pilules telles que capsules ou comprimés dont chaque unité renferme environ 10 à 200 mg. Les composés de l'invention sont contre-indiqués dans le cas de patients chez lesquels ils ont déjà produit des signes de sensibilité. Si les nouveaux composés doivent être associés à d'autres agents psychotropiques, on doit observer soigneusement la pharmacologie des agents que l'on désire utiliser. Les composés de l'invention peuvent être associés à des tranquillisants (par exemple perphrémazine) ou des agents anxiolytiques (par exemple librium) chimiquement et pharmacologiquement compatibles. Les termes et expressions suivants, utilisés dans ce qui précède et cidessous,ont les définitions ci-après, sauf spécification contraire. Le terme "alkyle" désigne des groupes alkyle à chaine droite et à chaîne ramifiée ayant le nombre indiqué d'atomes de carbone.Par exemple, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone peut être un groupe mé- thyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, tertio-butyle, n-butyle, etc. Un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone comprend les groupes cidessus de même que les groupes amyle, hexyle, etc. Un groupe alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone peut être défini comme étant le groupe OR' dans lequel R' est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. L'expression "température ambiante" désigne une température d'environ 20 C, et toutes les températures et les plages de températures sont en degrés C. Tous les pourcentages sont des pourcentages en poids et l'expression "quantité mo- laire équivalente" désigne une quantité qui équivaut stoechiométriquement à l'autre corps réactionnel de la réaction en question. On donne ci-après la description du procédé de l 'invention A. 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines Les composés symétriques de l'invention, à savoir les 5-(phényle éventuellement substitué)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidines, sont préparés par transformation de propanediamine convenable de formule (D) dans la séquence réactionnelle 1 en 2aminotétrahydropyrimidine de formule (IIl) ou le carbamate de formule (IV l). L'aminotétrahydropyrimidine (II) est con- vertieenle carbamate (IV1) ou en l'amide de formule (III%). Séquence réactionnelle 1 x X @ CHO Y 9I CN (A) (B)| (B) X NH2 x /--CONH2 y NH2 X 9C/N2 yI _ CONH2 (D) (C) X ZC NH (C N N >N (i)H I) _. E.,_ N-- ('-rR1) L'ensemble du procédé est illustré dans la séquence réactionnelle 1 qui utilise comme matière de départ un benzal- déhyde convenablement substitué de formule A dans laquelle X et Y ont les définitions données ci-dessus. Toutefois, lorsque X est un groupe hydroxy, ce groupe est de préférence converti tout d'abord en benzyloxybenzaldéhyde qui est amené à réagir de la manière indiquée dans la séquence réactionnelle 1 et finalement le groupe benzyloxy est converti en groupe hydroxy par hydrogénolyse. Le benzaldéhyde de formule (A) est amené à réagir avec l'acide cyanacétique à une température d'environ 30 à environ 120C dans un solvant convenable. De préférence, la température a une valeur d'environ 50 à environ 1000C. Le solvant peut être un solvant quelconque dans lequel la réac- tion a lieu aisément, mais il s'agit de préférence d'une amine cyclique telle que la pyridine. Il y a également une petite quantité d'une base plus forte telle que la morpholine, la pipéridine, la pipérazinele diazabicyclononane, etc. De pré- férence, cette base est la pipéridine. L'acide cyanacétique réagit avec le benzaldéhyde conformément aux principes commen- tés dans "Chem. Ber.", Volume 95, pages 195-198 (1962), par Chiemenz et Engelhard. Le produit de cette réaction est le phénylglutaronitrile illustré dans la séquence réactionnelle 1 par la formule (B). Le composé de formule (B) est ensuite traité avec un acide aqueux pour former le 3-phénylglutaramide correspon- dant de formule (C). L'acide peut être tout acide minéral con- venable tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique. On utilise * de préférence l'acide sulfurique. Cette réaction peut être con- duite à des températures d'environ 5 à environ 500C, mais on la conduit de préférence à une température de l'ordre de la température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, l'acide en excès est neutralisé avec une base convenable telle que l'hydroxyde d'ammonium et le précipité solide résultant est recueilli par filtration, centrifugation, etc. A titre de va- riante, on peut utiliser tous autres procédés connus de forma- tion d'amides à partir de nitriles. Par exemple, un chauffage au reflux du nitrile de formule (B) avec une base aqueuse donne l'amide correspondant. L'addition de peroxyde d'hydrogène accélère l'hydratation de nitriles en solutions alcalines, et le peroxyde d'hydrogène peut donc être utilisé avec succès avec une base convenable telle que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de magnésium, etc. D'autres détails sont donnés à ce propos dans "Organic Chemistry", 2ème édition, Cram et Hammond, page 307, McGraw Hill Book Company, 1964. En outre, on peut mettre le procédé en oeuvre en adoptant le mode opératoire décrit par Murray et Cloak dans le "Journal of the American Chemical Society", Volume 56, pages 2749-2751 (1934). L'amide de formule (C) est aisément transformé, quant à lui, en la 2phényl-1,3-propanediamine de formule (D) par adaptation de la transposition d'Hoffman ou de l'un quel- conque des autres procédés connus de préparation d'amines à partir d'amides qui s'accompagnent de la perte d'un atome de carbone, par exemple par traitement avec le tétra-acétate de plomb. Dans la transposition d'Hoffman, l'amide non substitué est amené à réagir avec l'hypobromite de sodium (ou l'hydroxy- de de sodium aqueux ou le brome) à de basses températures de -20 à environ 10 C. La réaction a lieu aisément à de basses températures d'environ -10 à environ 10 C en chauffant pro- gressivement à mesure que la réaction progresse, la réaction étant achevée à environ 50-100 C, de préférence à 70 C. Cette réaction est commentée par Cram et Hammond dans "Organic Chemistry'", ibid., page 490 et par S. Simons dans'"J. ORG. CHEM.", 38, 414 (1973). Une fois que la diamine de formule (D) a été obte- nue, elle peut être convertie en le composé 2-amino-1,4,5,6- tétrahydropyrimidique de formule (II1) ou en le composé 2- alkoxycarbonylamino-1,4,5,6-tétrahydropyrimidique. Les composés 2-amino-5phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidiques sont préparés par adaptation de modes opératoires connus dans la pratique à ce procédé particulier. Par exemple, on a trouvé que le pro- cédé décrit par Matier et collaborateurs dans le "J. of MED. CHEM." 16, N 8, 901-908 (1973) est particulièrement utile. Dans ce cas, la diamine sous la forme de la base libre est dissoute dans un solvant convenable tel que le méthanol et une solution de bromure de cyanogène dans un solvant inerte tel que le métha9ol est ajoutée à la solution obtenue. Géné- ralement, la réaction est achevée en moins de 5 heures à une température d'environ 10 à environ 50 C et, de préférence, d'environ 20 à 30 C. Ceprocédé donne le bromhydrate de 2- amino-5-phényl-1,4,5,6tétrahydropyrimidine qui est ensuite cristallisé dans un solvant convenable tel que le méthanol et l'éther isopropylique. Ce composé est transformé aisément en l'amide par réaction avec un chlorure, un anhydride ou un ester d'acide convenable ou avec l'acide luimême en présence d'un agent activateur tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyl- diimidazole. A titre de variante, on peut utiliser un dérivé d'acide carboxylique, par exemple des tétra-acylglycoluriles. (Pour les préparations et les réactions de tétra-acylglycolu- riles, voir D. Kuhling, "Ann. Chem.",1973, 263 et C. Hase et D. Kuhling, "Ann. Chem."2 1975, 95). La 2-alkoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine est aisément préparée en adaptant des modes opératoires connus aux composés particuliers dont on dispose. (Voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 088 771). On fait réagir la diamine de formule (D) avec un composé de formule: NZ C^O NZ COOR H3CS-C ou R C(O)SC NCOOR NCOOR H H (L) (L') dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe COOR, R est un radical alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de car- bone et R2 est un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. On peut aisément conduire cette réaction en trai- tant la diamine de formule (D) ou,habituellement, un sel d'aci- de de cette amine (par exemple le dichlorhydrate) avec la ma- tière de départ de formule L ou L' portant le substituant R désiré, dans un solvant convenable. Habituellement, on conduit la réaction dans des conditions allant d'alcalines à légèrement acides, de préférence dans des conditions essentiellement neutres. Lorsqu'on utilise un sel d'acide de la diamine de formule (D), on ajoute au mélange réactionnel une quantité suffisante d'une base inorganique ou organique avant ou après l'addition de l'un des corps réactionnels ou des deux pour neutraliser la totalité ou une partie de la portion consti- tuant le sel d'acide. Des bases convenables que l'on peut utiliser comprennent à titre d'exemples des carbonates, bi- - carbonates ou acétates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbo- nate de sodium, l'acétate de sodium, des alcoolates inférieurs de métaux alcalins, par exemple le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le tertio-butylate de sodium, le mé- thylate de lithium, etc., des hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hy- droxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, etc., et leurs mélanges. Des bases organiques convenables comprennent, par exempleila pyridine, la triéthylamine, le diazabicyclononane, etc., et leurs mélanges. Le solvant dans lequel la réaction est conduite est avantageusement un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvants organiques inertes. Des solvants organiques inertes convenables que l'on peut utiliser comprennent, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éther diéthylique, le chloroforme, le benzène, etc. et leurs mélanges. On con- duit la réaction à des températures comprises dans la plage d'environ 10 à 100'C, de préférence d'environ 50 à 750C, pen- dant une période d'environ 0,5 heure à 14 jours. Normalement, on utilise un rapport molaire d'environ 0,5 à 2, de préférence environ 1 mole de la diamine de formule (D) par mole de ma- tière de départ de formule (L) ou (L'). Toutefois, on peut utiliser des températures, des durées de réaction et des rap- ports molaires tant au-dessus qu'au-dessous de ces plages. Les conditions optimales varient naturellement avec les corps réactionnels et les solvants particuliers et peuvent être dé- terminées par des essais classiques. Les produits de formule (IV) peuvent être séparés du mélange réactionnel obtenu et peuvent encore être purifiés par des opérations classiques, par exemple filtration, lavage, évaporation, cristallisation, etc. D'autres détails sur les opérations de séparation et de purification sont donnés à titre non limitatif dans les exem- ples reproduits plus loin. Les matières de départ de formules CL) et (L') sont des composés connus que l'on peut préparer par des procédés connus, comme décrit, par exemple, dans le brevet japonais N0 50 012087 ou par des variantes évidentes de tels procédés. Les composés de formule (C) peuvent être utilisés comme com- posés mono (Z = H) ou bis (Z = COOR) respectifs ou comme mé- lange des composés mono et bis. Le composé de formule (L) est avantageusement préparé sous la forme d'un mélange du composé mono (Z = H) et du composé bis (Z COOR) et le mé- lange peut ensuite être utilisé dans la réaction décrite ci- dessus sans séparation des produits mono et bis. Dans une autre forme de mise en oeuvre du procédé de l'invention, les composés de l'invention représentés par la formule (IV) sont préparés par traitement de la diamine de formule (D) avec un composé de formule générale M M ROOCN=C (L") p dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et M et P sont indépendamment le chlore, un groupe alkoxy inférieur ou un groupe alkylthio inférieur. L'expression "alkoxy inférieur" ou "alkylthio inférieur" désigne un groupe alkoxy ou alkylthio comportant un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone,à chaîne ramifiée ou droite, lié à un atome d'oxygène ou de soufre. La réaction est de préférence conduite en présence d'une base organique ou minérale convenable telle que la tri- éthylamine, la pyridine, l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium ou le carbonate de sodium à une température de O à 1000C, de préférence entre O et 501C. Si l'unedes variables M et P est un halogène et que l'autre représente un groupe alkoxy inférieur ou alkyl- thio inférieur, la réaction est tout d'abord amorcée en pré- sence d'une base, puis achevée à un pH de 2 à 8 à une tempéra- ture de O à 150'C et, de préférence, de 20 à 1201C. Si les variables M et P sont toutes deux un groupe alkoxy inférieur ou alkylthio inférieur, la réac- tion est conduite à une température de O à 150C, de pré- férence entre 30 et 120WC, éventuellement dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, l'acétonitrile, l'acide acé- tique dilué, l'éthylèneglycol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, le toluène, un hydrocarbure halogéné, l'eau, etc. Il est avantageux d'utiliser des solvants qui renferment de l'eau. La plage de pH doit aller de 2 à 8 et de préférence de 2 à 5. Les composés de formule (L") sont des composés connus que l'on peut préparer conformément aux modes opé- ratoires décrits dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N0 2 438 120. Dans une autre variante, les composés de l'in- vention peuvent être préparés par traitement de la diamine de formule (D) avec un composé de formule générale ROOC-NHCN dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus. Les con- ditions réactionnelles sont les mêmes que celles que l'on applique dans le cas des composés de formule (L") lorsque M et P sont tous deux un groupe alkoxy inférieur ou alkyl- thio inférieur. Ces composés peuvent aussi être préparés par des procédés décrits dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N0 2 438 120 précitée. Dans une autre forme de réalisation, les com- posés de l'invention sont préparés par réaction du composé de formule (II') avec un carbonate de formule O (RO)2! dans laquelle R est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone. Cette réaction peut avantageusement être conduite à une température convenable par traitement du composé de formule (II) ou par exemple d'un sel d'acide de ce composé, par exemple le bromhydrate, avec le carbonate portant le substituant R désiré, dans un solvant inerte, ou en utili- sant un excès du carbonate comme solvant. Une température qui convient à la réaction a une valeur d'environ 20 à en- viron 120 C et, de préférence, d'environ 70 à environ 100 C. Normalement, lorsqu'on utilise comme matière de départ un sel d'acide du composé (II'), on traite tout d'abord ce sel avant l'addition du carbonate, avec une quantité d'une base inorganique ou organique suffisante pour libérer la forme base libre. Des bases convenables que l'on peut uti- liser comprennent à titre d'exemples des carbonates de métaux alcalins, des alcoolates inférieurs de métaux al- calins, par exemple le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le tertio-butylate de sodium, le méthylate de lithium, etc., des hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hy- droxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, etc. et leurs mélanges. Des bases organiques convenables comprennent/ par exemple, la pyridine, la triéthylamine, le diazabicy- clononane, etc. et leurs mélanges. Des solvants organiques inertes convenables que l'on peut utiliser comprennent à titre d'exemples le toluène, le dioxanne, etc. et leurs mélanges. Les composés de l'invention peuvent aussi être préparés par réaction de la 2-amine de formule (II) avec un chloroformiate d'alkyle (ClCOOR) portant le substituant R-alklcyle désiré dans un solvant organique inerte convenable, par exemple l'acétone. Cette réaction a lieu à.une tempé- rature d'environ -20 à environ 20OC, de préférence entre environ -5 et 5 C.o Les 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines de l'invention qui sont substituées avec un radical alkyle en position 1 sont préparées à partir de la N-alkyl-2- phényl-1e3-propanediamine correspondante conformément à la séquence réactionnelle 2 suivante: Séquence réactionnelle 2 x r-'. CHO X g =CH2 y =CH 2 y NH 1 (F) R (E) (G) X X > NH2 /- il2 N2H1C Y N-Y NHR (II2) (D2 R1 R1 D22 y 8YR X N9-NJ_ S (III2) (IV2 Dans la séquence réactionnelle 2, la matière de départ, c'est-à-dire l'acétal d'éthylène-glycol d'atro- paldéhyde de formule (E) (substance connue décrite par E. Elkik dans "Bull. Soc. Chim. Fr.", 1968(1), 283) est tout d'abordhydrolysée par réaction dans un solvant aqueux faiblement acide à des températures d'environ 25 à environ C, de préférence à des températures d'environ 65 à C. On peut utiliser tout acide organique ou inorgani- que, l'acide oxalique étant préférable. On conduit la réaction dans un solvant organique polaire convenable qui est miscible à l'eauo Les alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc. sont utiles, l'éthanol étant préférable. L'hydrolyse peut être suivie par chromatographie en phase gazeuse et elle est habituel- lement terminée au bout d'environ 40 minutes à une tempé- rature de réaction de 70 à 80 Co L'atropaldéhyde (F) li- béré peut être isolé (voir E. Elkik, ci-dessus) ou peut être amené à réagir in situ par addition d'une N-alkyl- hydrazine directement au mélange en cours d'hydrolyse. Ce dernier mode opératoire est préférable pour éviter les difficultés inhérentes à la polymérisation de l'atropal- déhyde (voir E. Elkik, ci-dessus). Une fois que l'acétal est hydrolysé, une N-alkylhydrazine convenable est ajoutée et amenée à réagir à des températures d'environ 10 à en- viron 40 C, de préférence à la température ambiante. Il en résulte un produit représenté par la formule (G) dans laquelle R est un radical alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, selon la N-alkylhydrazine dont il s'agit. Par exemple, la N-méthylhydrazine, la N-éthylhydrazine, la N- isopropylhydrazine, la N-tertio-butylhydrazine et la N- n-hexylhydrazine donnent un composé de formule (G) dans laquelle R estrespectivement, un groupe méthyle, éthyle, isopropyletertio-butyle et n-hexyleo La pyrrazoline de formule (G) est réduite, par exemple, par hydrogénation catalytique en la N-alkylpropanediamine de formule (D2). Le composé de formule (D) est ensuite converti en l'amino- pyrimidine (II2), l'amide (III2) ou le carbamate (IV) con- formément aux modes opératoires décrits ci-dessus. B. 4-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines La préparation des 2-amino-, 2-amido- ou 2- alkoxycarbonylamino-4-(phényle éventuellement substitué)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidines est illustrée par la sé- quence réactionnelle 3 suivante. Séquence réactionnelle 3 X (H) N)1H2 (N)4 X CN C (J) \ X \ CN ± CN (K) O CONH Y __ CONH2 2 (M) X ONNH NH2 (II3) NHOR (IV3) (III 3) Dans ce cas, les matières de départ représen- tées par la formule (H) sont différentes, mais les étapes intermédiaires à partir du phénylglutaronitrile de formule (J) sont semblables à celles qui ont été indiquées ci- dessus pour les 5-phényl-1,4,5,6tétrahydropyrimidines et les conditions réactionnelles définies ci-dessus pour ces étapes s'appliquent dans ce cas également. La préparation du composé de formule (J) a lieu de la manière indiquée par R. Bertocchio et J. Dreux dans le t"Bull. Soc. Chim. Fr.", 1962, 1809-1813. Dans la préparation du 2-phényl- glutaronitrile de formule (J), le phénylacétonitrile cor- respondant de formple (H) est amené à réagir avec l'acry- lonitrile (CH2=CHCN) à des températures d'environ 30 à C, de préférence au reflux, pendant moins de 5 heures. Généralement, le phénylacétonitrile est présent en excès molaire appréciable par rapport à l'acrylonitrile et agit comme un solvant pour le mélange réactionnel. Toutefois, d'autres solvants qui conviennent et qui sont inertes en- vers la réaction peuvent être utilisés, comme c'est le cas du toluènes Le mélange obtenu est principalement formé de phénylacétonitrile (H) n'ayant pas réagi, de phénylgluta- ronitrile (J) et du pentane-tricarbonitrile (K). Les trois nitriles sont préparés par distillation sous vide et re- cristallisationo Le 2-phénylglutaronitrile (J) est ensuite con- verti en le composé représenté par la formule (M), qui est transformé en son tour en la diamine de formule (N), la- quelle est ensuite convertie en les produits désirés de formules (II3), (III3) ou (IV)o Les conditions réaction- nelles nécessaires à la transformation du 2-phénylgluta- ronitrile de formule (J) en les composés de l'invention sont essentiellement les mêmes que les conditions définies dans les commentaires qui ont été faits ci-dessus à propos de la préparation des l,4,5,6-tétrahydropyrimidines substi- tuées en position 5. Un autre mode de préparation de la 1-phényl- l,3-propanediamine est illustré par le schéma réactionnel 4. Schéma réactionnel 4 x yX 9N _ SNX 2 y CNCN (O) I i (Q) (II4) X NlH y 4 (N) (III4) (IV4) Sur ce schéma, la matière de départ est le benzonitrile (O) convenablement substitué et la réaction pour la formation du p-aminocinnamonitrile (Q) est essen- tiellement identique à celle qui a été décrite dans "Chem. Ber.", 82, 254 (1949) par Dornow et collaborateurs. Dans cette séquence réactionnelle, le benzonitrile est amené à réagir avec l'acétonitrile pour former le p-aminocinna- monitrile représenté par la formule (O), qui est réduit à son tour pour former la 1-phényl-1,3-propanediamine, la- quelle est ensuite convertie en un composé de formule (II4), (III4) ou (IV) comme défini ci-dessus. Les isomères optiques respectifs de formules II2-II4, IIi2-II4 et IV2-IV4 peuvent être préparés avan- tageusement en utilisant comme matière de départ l'isomère optiquement actif correspondant de formules (D2), (K), (N), etc. L'isomère optiquement actif utilisé comme matière de départ peut être obtenu par dédoublement du mélange dl cor- respondant, par l'application des procédés classiques de dédoublement. On remarquera par exemple le mode opératoire décrit dans "Ann. Chemo", Volume 494, page 143 (1932) (voir également "Tables of Resolving Agents and Optical Resolu- tions", Samuel H. Wilen, U. of Notre DamePress (1972), pages 159-181 et "Stereochemistry of Carbon Compounds", par E. Eliel, McGraw-Hill, 1962, Chapitre 4. Les sels acceptables du point de vue pharma- ceutique des composés de l'invention (comprenant les mé- langes racémiques de formules II2-II4, III2-III4 et IV1- IV4 et les isomères optiques individuels) peuvent être pré- parés avantageusement par traitement de la base libre cor- respondante de formule (I) de l'invention avec un acide ou par d'autres modes opératoires classiques, par exemple par échange ionique. La base libre de formule (I) peut être obtenue à partir du sel acceptable du point de vue pharmaceutique par traitement de ce sel avec une base or- ganique ou inorganique classique du type que l'on utilise pour libérer comme décrit ci-dessus la base libre du sel d'acide correspondant. Les deux modes de transformation ont lieu à une température de -20 à 100C, de préférence de 5 à 30"C. D'autres détails de la présente invention res- sortiront des préparations et des exemples non limitatifs décrits ci-après dans lesquels, sauf spécification con- traire, les racémates sont utilisés comme matières de dé- * part et les mélanges racémiques correspondants sont obtenus comme produits. PREPARATION A: 3-phénylqlutaronitriles (Séquence réactionnelle 1) 1. 3-(2,6dichlorophényl)glutaronitrile On chauffe au bain-marie bouillant pendant 7 heures une solution de 31,5 g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, 39 g d'acide cyanacétique et 2,5 ml de pipéridine dans ml de pyridine. Le dégagement initialement rapide d'anhydride carbonique s'atténue progressivement au cours de la période de réaction. La majeure partie du solvant est éliminée sous pression réduite et le résidu est dis- sous dans environ 400 ml de benzène. La solution est lavée trois fois à l'eau, trois fois avec une solution diluée de bisulfite de sodium, de nouveau à l'eau et finalement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est recristal- lisé une fois dans 50 ml de méthanol et encore une fois dans 50 ml d'isopropanol, pour donner 12,3 g de 3-(2,6- dichlorophényl)glutaronitrile ayant un point de fusion de 104 à 106 C. 2. De mêmeien suivant le principe du mode opératoire de la partie 1 de cette Préparations mais en remplaçant le 2,6-dichlorobenzaldéhyde par un benzaldéhyde convenablement choisi, on prépared'autres 3-phénylglutaro- nitriles tels que les suivants: 3-phénylglutaronitrile bouillant à 128134 C sous un vide de 0,02 mm; 3-(2-chlorophényl)glutaronitrile bouillant - à environ 150 C sous un vide de 0,02 mm; 3-(3-chlorophényl)glutaronitrile; 3-(4-chlorophényl)glutaronitrile; 3-(2-fluorophényl)glutaronitrile; 3-(3fluorophényl)glutaronitrile; 3-(4-fluorophényl)glutaronitrile bouillant à 130-140 sous un vide de 0,005 mm; 3-(2-bromophényl)glutaronitrile; 3-(3bromophényl)glutaronitrile, fondant à 94-96 C; 3-(4-bromophényl)glutaronitrile; 3-(2-iodophényl)glutaronitrile; 3-(3iodophényl)glutaronitrile; 3-(4-iodophényl)glutaronitrile; 3-(2,3dichlorophényl)glutaronitrile; 3-(2,4-dichlorophényl)glutaronitrile, fondant à 76-78 C; 3-(3,4-dichlorophényl)glutaronitrile; 3-(3,5-dichlorophényl) glutaronitrile; 3-(2,5-dichlorophényl)glutaronitrile; 3-(2,3difluorophényl)glutaronitrile; 3-(2,4-difluorophényl)glutaronitrile; 3-(3, 4-difluorophényl)glutaronitrile; 3-(2,5-difluorophényl)glutaronitrile; / 3-(2,6-difluorophényl)glutaronitrile; 3-(3,5-difluorophényl) glutaronitrile; 3-(2,6-dibromophényl)glutaronitrile; 3-(2,4-dibromophényl) glutaronitrile; 3-(3,5-dibromophényl)glutaronitrile; 3-(2,4-diiodophényl) glutaronitrile; 3-(2,6-diiodophényl)glutaronitrile; etc. 3. 3-(3méthoxyDphényl) glutaronitrile On charge dans un récipient réactionnel con- venable une solution formée de 25 g de m-anisaldéhyde, 47 g d'acide cyanacétique et 3 ml de pipéridine dans 120 ml de pyridine et on la maintient dans un bain d'huile à pendant 22 heureso La majeure partie du solvant est chassée sous pression réduite et l'huile restante est dis- soute dans environ 400 ml de toluène. La solution est lavée successivement avec des volumes égaux d'eau, d'acide chlo- rhydrique à 10 % et de bicarbonate de sodium saturé. La solution lavée est ensuite concentrée sous vide et le ré- sidu est distillé en donnant 20,7 g de 3-(3-méthoxyphényl)- glutaronitrile bouillant à 146-153 sous un vide de 0,01 mm. 4. De même en suivant le principe du mode opé- ratoire de la partie 3 de cette Préparation, mais en rem- plaçant le m-anisaldéhyde par d'autres benzaldéhydes substi- tués, on peut préparer d'autres 3-(phényle substitué)- glutaronitriles tels que les suivants: 3-(2-méthoxyphényl)glutaronitrile 3-(4-méthoxyphényl)glutaronitrile 3-(2-éthoxyphényl) glutaronitrile 3-(3éthoxyphényl)glutaronitrile 3-(4-éthoxyphényl)glutaronitrile 3-(2propoxyphényl) glutaronitrile 3-(3-propoxyphényl)glutaronitrile 4-(4propoxyphényl)glutaronitrile 3-(4-butoxyphényl)glutaronitrile 3- ( 2benzyloxyphényl) glutaronitrile 3-(3-benzyloxyphényl)glutaronitrile 3-(4benzyloxyphényl)glutaronitrile fondant à 140-143; 3-(2-méthylphényl)glutaronitrile; 3-(3-méthylphényl)glutaronitrile; 3-(4méthylphényl)glutaronitrile bouillant à 124-130 C/0,02 mm; 3-(2éthylphényl)glutaronitrile; 3-(3-éthylphényl)glutaronitrile 3-(4éthylphényl)glutaronitrile 3-(2-isopropylphényl)glutaronitrile 3-(3isopropylphényl)glutaronitrile 3-(4-isopropylphényl)glutaronitrile bouillant à environ 180 C/0,05 mm; 3-(2-trifluorométhylphényl) glutaronitrile; 3-(3-trifluorométhylphényl)glutaronitrile; 3-(4trifluorométhylphényl)glutaronitrile; 3-(2-méthylthiophényl) glutaronitrile; 3-(4-méthylthiophényl)glutaronitrile; 3-(2éthylthiophényl)glutaronitrile; 3-(4-éthylthiophényl)glutaronitrile; 3-(2butylthiophényl)glutaronitrile; 3-(3-butylthiophényl)glutaronitrile; 3-(4méthylsulfinylphényl-)glutaronitrile; 3-(4-éthylsulfonylphényl) glutaronibrile; 3-(2,4-diméthoxyphényl)glutaronitrile; 3-(2,6diéthoxyphényl)glutaronitrile; 3-(3,4-dibenzoyloxyphényl)glutaronitrile; 3-(3,5-diéthylthiophényl)glutaronitrile; 3-(2,6-diméthylsulfinylphényl) glutaronitrile; 3-(2,6-diméthylsulfonylphényl)glutaronitrile; etc. PREPARATION B: 3-phénylglutaramides (Séquence réactionnelle 1) 1. 3-(2,6-dichlorophényl) qlutaramide On dissout 12,3 g de 3-(2,6-dichlorophényl)- glutaronitrile, préparé conformément à la partie 1 de la Préparation A, dans un mélange de 70 ml d'acide sul- furique concentré et de 3 ml d'eau. On laisse reposer cette solution pendant 2 jours à la température ambiante, puis on la verse sur de la glace pilée et on la neutralise à l'hydroxyde d'ammonium. On recueille le précipité solide, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide pour obtenir 13,8 g de 3-(2,6-dichlorophényl)glutaramide fondant à 221- 225 . 2. De même, en suivant le mode opératoire de la partie 1 de cette Préparation, mais en remplaçant le 3-(2,6-dichlorophényl)glutaronitrile par d'autres 3-phényl- glutaronitrilesconvenables (tels que ceux qui sont indiqués dans la partie 2 ou4 de la Préparation A), on obtient d'autres 3- phénylglutaramides tels que les suivants: 3-phénylglutaramide, fondant à 183-184 C; 3-(2-chlorophényl)glutaramide fondant à 189 C; 3-(3chlorophényl)glutaramide; 3-(4-chlorophényl)glutaramide; 3-(2fluorophényl)glutaramide; 3-(3-fluorophényl)glutaramide; 3-(4-fluorophényl)glutaramide fondant à 194- 196 C 3-(2-bromophényl)glutaramide 3-(3-bromophényl)glutaramide fondant à 168- 170 C 3-(4-bromophényl)glutaramide 3-(2-iodophényl)glutaramide 3-(3-iodophényl) glutaramide 3-(4-iodophényl)glutaramide 3-(2,3-dichlorophényl)glutaramide; 3-(2,4-dichlorophényl)glutaramide, fondant à 194-196C; 3-(3,4-dichlorophényl)glutaramide; 3-(3,5-dichlorophényl)glutaramide; 3(2,5-dichlorophényl)glutaramide; 3-(2,3-difluorophényl)glutaramide; 3-(2, 4-difluorophényl)glutaramide; 3-(3,4-difluprophényl)glutaramide; 3-(2,5difluorophényl)glutaramide; 3-(2,6-difluorophényl)glutaramide; 3-(3,5difluorophényl)glutaramide; 3-(2,6-dibromophényl)glutaramide; 3-(2,4dibromophényl)glutaramide 3-(3,5-dibromophényl)glutaramide; 3-(2,4diiodophényl)glutaramide; 3-(2,6-diiodophényl)glutaramide, etc. 3. 3-(3méthoxyphényl)qlutaramide On dissout dans 250 ml d'acétone un échantil- lon de 18,7 g de 3-(3-méthoxyphényl)glutaronitrile préparé conformément à la partie 3 de la Préparation A. On agite cette solution au bain de glace et on y ajoute 125 ml d'eau, 40 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % et 25 ml de carbonate de sodium à 10 %. On laisse le mélange reposer à la tempé- rature ambiante pendant environ 18 heures, puis on le con- centre à un volume d'environ 125 ml. On refroidit le ré- sidu et on recueille le précipité cristallin résultant, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide pour obtenir 17,4 g de 3-(3-méthoxyphényl)glutaramide fondant à 161-162 . 4. En suivant de même le principe du mode opératoire de la partie 3 de cette Préparation, mais en utilisant d'autres 3-phénylglutaramides convenables prépa- rés conformément au mode opératoire de la partie 4 de la Préparation A, on obtient d'autres 3-(phényle substitué)- glutaramides correspondants tels que les suivants: 3-(2-méthoxyphényl) glutaramide; 3-(4-méthoxyphényl)glutaramide; 3-(2-éthoxyphényl) glutaramide; 3-(3-éthoxyphényl)glutaramide; 3-(4-éthoxyphényl)glutaramide; 3-(2-propoxyphényl)glutaramide; 3-(3-propoxyphényl)glutaramide; 3-(4propoxyphényl)glutaramide; 3-(4-butoxyphényl)glutaramide; 3-(2benzyloxyphényl)glutaramide; 3-(3-benzyloxyphényl)glutaramide; 3-(4benzyloxyphényl)glutaramide, fondant à 205-207 C; 3-(4-méthylphényl)glutaramide, bouillant à 194-196C; 3-(2-méthylphényl)glutaramide; 3-(3-méthylphényl)glutaramide; 3-(3éthylphényl)glutaramide; 3-(4-éthylphényl)glutaramide; 3-(2-éthylphényl) glutaramide; 3-(2-isopropylphényl)glutaramide 3-(3-isopropylphényl) glutaronitrile 3-(4-isopropylphényl)glutaramide, bouillant à 192-193 C; 3-(2-trifluorométhylphényl)glutaramide; 3-(3-trifluorométhylphényl) glutaramide; 3-(4-trifluorométhylphényl)glutaramide; 3-(2méthylthiophényl)glutaramide; 3-(4-méthylthiophényl)glutaramide; 3-(2éthylthiophényl)glutaramide; 3-(4-éthylthiophényl)glutaramide; 3-(2butylthiophényl)glutaramide; 3-(3-butylthiophényl)glutaramide; 3-(4méthylsulfinylphényl)glutaramide 3-(4-éthylsulfonylphényl)glutaramide 3(2,4-diméthoxyphényl)glutaramide.; 3-(2,6-diéthoxyphényl)glutaramide; 3(3,4-dibenzyloxyphényl)glutaramide-; 3-(3,5-diéthylthiophényl)glutaramide;3-(2,6-diméthylsulfinylphényl)glutaramide 3-(2,6-diméthylsulfonylphényl) glutaramide etc. PREPARATION C: 2-phényl-l,3-propanediamine (Séquence réactionnelle 1) 1. 2-(3méthoxyphényl)-1>3-propanediamine On prépare une solution d'hypobromite de so- dium à partirde 27 g d'hydroxyde de sodium et de 23 g de brome dans 200 ml d'eau à -3 . On ajoute en 5 portions égales à la solution d'hypobromite de sodium 15,2 g de 3-(3-méthoxyphényl)glutaramide (préparé conformément à la partie 1 de la Préparation B). On agite le mélange à 0 C jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire que l'on agite ensuite à la température ambiante pendant 1 heure et finalement à 70 pendant 30 minutes. On la re- froidit et on l'extrait avec 12 portions de 70 ml de chlo- rure de méthylène et avec 2 portions de 70 ml de toluène. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium, concentrés et distillés en donnant 5,1 g de 2-(3- méthoxyphényl)-1,3-propanediamine bouillant à 1401C sous un vide de 1 mm. Une petite quantité du dichlorhydrate est pré- parée en dissolvant quelques gouttes de la diamine dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et en ajou- tant de l'éther à la solution résultante pour faire cris- talliser le dichlorhydrate de 2-(3-méthoxyphényl)-1,3- propanediamine, fondant à 232-234 . 2. De même, en suivant le principe du mode opératoire de la partiel de cette Préparation, mais en remplaçant le 3-(3-méthoxyphényl)glutaramide par d'autres 2-phénylglutaramides convenables obtenus conformément aux parties 2, 3 et 4 de la Préparation B, on obtient d'autres 2-phényl-1,3propanediamines telles que les suivantes: 2-phényl-1,3-propanediamine bouillant à 85- 87 C/2 mm (sous la forme dudichlorhydrate [diHCl] fondant à 258-262 C); 2-(2-chlorophényl)-1,3-propanediamine, bouil- lant à 87-92 C/0,05 mm (dichlorhydrate fondant à 253- 257 C); 2-(3-chlorophényl)-1,3-propanediamine; 2-(4-ohlorophényl)-1,3propanediamine; 2-(2-fluorophényl)-1,3-propanediamine; 2-(3-fluorophényl)le3-propanediamine; 2-(4-fluorophényl)-1,3-propanediamine, (di- chlorhydrate fondant à 292,5-295 C); 2-(2-bromophényl)-1,3-propanediamine; 2-(3-bromophényl)-1,3-propanediamine bouillant à 120-125 C/0,02 mm (dichlorhydrate fondant à 260-265 C); 2-(4-bromophényl)-1,3propanediamine; 2-(2-iodophényl)-1l,3-propanediamine 2-(3-iodophényl)-1,3propanediamine 2-(4-iodophényl)-1,3-propanediamine 2-(2,3-dichlorophényl)1,3-propanediamine 2-(2,4-dichlorophényl)-1,3-propanediamine, bouillant à 11O C/O,01 mm (dichlorhydrate fondant à 268- 270 C); bouillant 255 C); 2-(3,4-dichlorophényl)-1,3-propanediamine; 2-(3,5-dichlorophényl)-1,3propanediamine; 2-(2,5-dichlorophényl)-1,3-propanediamine; 2-(2,6dichlorophényl)-1,3-propanediamine à 126-128 C/0,5 mm (dipicrate fondant à 253- 2-(2,3-difluorophényl)-1,3-propanediamine; 2-(2,4-difluorophényl)-1,3propanediamine; 2-(3,4-difluorophényl)-1,3-propanediamine; 2-(2,5difluorophényl)-1,3-propanediamine; 2-(2,6-difluorophényl)-1,3propanediamine; 2-(3,5-difluorophényl)-1,3-propanediamine; 2-(3,6dibromophényl)-1,3-propanediamnine; 2-(2,4-dibromophényl)-1,3propanediamine; 2-(3,5-dibromophényl)-1,3-propanediamine; 2-(2,4diiodophényl)-1,3-propanediamine; 2-(2,6-diiodophényl)-1,3-propanediamine; 2-(2-méthoxyphényl)-1,3-propanediamine; 2-(3-méthoxyphényl)-1,3propanediamine; 2-(4-méthoxyphényl)-1,3-propanediamine; 2-(2-éthoxyphényl) -1,3-propanediamine 2-(3-éthoxyphényl)-1,3-propanediamine 2-(4éthoxyphényl)-1,3-propanediamine; 2-(2-propoxyphényl)-1,3-propanediamine; 2-(3-propoxyphényl)-1,3-propanediamine; 2-(4-propoxyphényl)-1,3propanediamine 2-(4-butoxyphényl)-1,l3-propanediamine; 2-(2benzyloxyphényl)-1,3-propanediamine 2-(3-benzyloxyphényl)-1,3propanediamine; 2-(4-benzyloxyphényl)-1,3-propanediamine; 2-(2méthylphényl)-1,3-propanediamine; 2-(3-méthylphényl)-1,3-propanediamine; 2-(4-méthylphényl)-1,3-propanediamine; 2-(2-éthylphényl)-1,3propanediamine; 2-(3-éthylphényl)-1,3-propanediamine; 2-(4-éthylphényl)-1, 3-propanediamine; 2-(2-isopropylphényl)-1,3-propanediamine; 2-(3isopropylphényl)-1,3-propanediamine; 2-(4-isopropylphényl)-1,3-propanediamine bouil- lant à 103-108 C/0,01 mm (dichlorhydrate fondant à 284- 287 C); 2-(2-trifluorométhylphényl)-1,3-propanediamine; 2-(3trifluorométhylphényl)-1,3-propanediamine; 2-(4-trifluorométhylphényl)-1, 3-propanediamine; 2-(2-méthylthiophényl)-1,3-propanediamine; 2-(4méthylthiophényl)-1,3-propanediamine; 2-(2-éthylthiophényl)-1,3propanediamine; 2-(4-éthylthiophényl)-1,3-propanediamine; 2-(2butylthiophényl)-1,3-propanediamine; 2-(3-butylthiophényl)-1,3propanediamine; 2-(4-méthylsulfinylphényl)-1,3-propanediamine; 2-(4éthylsulfonylphényl)-1,l3-propanediamine; 2-(2 4-diméthoxyphényl)-1,3propanediamine; 2-(2,6-diéthoxyphényl)-1,3-propanediamine; 2-(3,4dibenzyloxyphényl)-1,3-propanediamine; 2-(3,5-diéthylthiophényl)-1,3propanediamine; 2-(2,6-diméthylsulfinylphényl)-1,3-propane- diamine; 2-(2,6-diméthylsulfonylphényl)-1,3-propane- diamine; etc. PREPARATION D: N-méthyl-2-phényl-1,3-propanediamines (Séquence réactionnelle 2) 1. On hydrolyse 4,4 g de l'acétal d'éthylène- glycol de l'atropaldéhyde par réaction avec 40 ml d'eau et 250 mg d'acide oxalique dans 200 ml d'éthanol à 70 pendant environ 1 heure. On ajoute 1,4 g de N-méthylhy- drazine et on laisse reposer le mélange résultant pendant 4 heures à la température ambiante. On concentre ensuite ce meliange à environ 50 ml, on y ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange auchlorure de méthylène. On concentre l'extrait et on le distille pour obtenir 2,2 g de 4,5-dihydro-1-méthyl-4- phényl-[IH]-pyrrazole bouillant à 66-72 /O,O3 mm; spectre de masse 160 (M+). On agite un mélange de 3,8 g de 4,5-dihydro- 1-méthyl-4-phényl-[IH]-pyrrazole, 50 ml d'acide acétique cristallisable, 10 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et I g de catalyseur formé de platine à 5 % sur du charbon de bois sous atmosphère d'hydrogène pendant environ 6 heures jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été consommée. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On traite le résidu à l'isopropanol et au to- luène et on le concentre à nouveau pour chasser autant d'eau que possible. On fait refluer le résidu avec de l'éther pendant 3 heures jusqu'à ce qu'il se forme une substance solide en poudre que l'on recueille par filtra- tion. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate de N-méthyl-2-phényl-1,3-propanediamine fon- dant à 264-267 Co 2. En procédant de manière similaire et en utilisant d'autres acétals d'éthylène-glycol d'atropal- déhydes convenablement substitués sur le noyau phénylique, on prépare d'autres N-méthyl-2-(phényle substitué)-1,3- propanediamines telles que les suivantes: N-méthyl-2-(2-fluorophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(3-fluorophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(4-fluorophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(2-chlorophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(3-chlorophényl)-1,3-propane- diamine; di amine - diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine- diamine di amine diamine di amine diamine 36- N-méthyl-2-(4-chlorophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2-bromophényl) -1,3-propane- N-méthyl-2- ( 3-bromophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(4-bromophényl) -1, 3-propane- N-méthyl-2- ( 2-iodophényl) -1, 3-propane- N-méthyl-2-(3-iodophényl)-1, 3-propane- N-méthyl-2-(4-iodophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2, 4-dichlorophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl) -1,3-propane- N-méthyl-2-(3,5-dichlorophényl) -1,3-propane- N-méthyl-2-(2,5-dichlorophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2, 6-dichlorophényl) -1,3-propane- N-méthyl-2-(2,3-difluorophényl)-1,3*-propane- N-méthyl-2-( 2 4-difluorophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3, 4-difluorophényl) -1,3-propane- N-méthyl-2-( 2,5-difluorophényl) -1,3-propane- N-méthyl-2-(2,6-difluorophényl)-1,3-propane- N-méthy1-2-(3,5-difluorophényl) -1,3-propane- N-méthyl-2-(3,6-dJ bromophényl) -1,3-propane- diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine di amine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine diamine N-méthyl-2-(2,4-dibromophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3,5-dibromophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2,4-diiodophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2,6-diiodophényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2-hydroxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2-méthoxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3-méthoxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(4-méthoxyphényl)-1l,3-propane- N-méthyl-2-(2-éthoxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3-éthoxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(4-éthoxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2-propoxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3-propoxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(4-propoxyphényl)-1l,3-propane- N-méthyl-2-(3-isopropoxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(4-butoxyph6nyl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2-benzyloxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3-benzyloxyphényl)-1,3-propane- I I I diamine; diamine; diamine; diamine; diamine; diamine; diamine; diamine; diamine; diamine; diamine; diamine; N-méthyl-2-(4-benzyloxyphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2-méthylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3-méthylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(4-méthylphényl)-l,3-propane- N-méthyl-2-(2-éthylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3-éthylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(4-éthylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3-propylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2-isopropylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(3-isopropylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(4-isopropylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(4-butylphényl)-1,3-propane- N-méthyl-2-(2-trifluorométhylphényl)-1,3- propanediamine; N-méthyl-2-(3-trifluorométhylphényl)-1,3- propanediamine; N-méthyl-2-(4-trifluorométhylphényl)-1,3- propanediamine; N-méthyl-2-(2-méthylthiophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(4-méthylthiophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(2-éthylthiophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(4-éthylthiophényl)-le3-propane- diamine; N-méthyl-2-(2-butylthiophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(3-butylthiophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(4-m6thylsulfinylphényl)-1,3- propanediamine; N-méthyl-2-(4-éthylsulfonylphényl)-1,3- propanediamine; N-méthyl-2-(2,4-diméthoxyphényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(2,6-diéthoxyphényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(3,4-dibenzyloxyphényl)1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(3,5-diéthylthiophényl)-1,3-propane- diamine; N-méthyl-2-(2 6-diméthylsulfinylphényl)-1l,3- propanediamine; N-méthyl-2-(2,6-diméthylsulfonylphényl)-1,3- propanediamine, etc. 3. En suivant le principe du mode opératoire des parties A et B de cette Préparation, mais en utilisant à la place de la N-méthylhydrazine d'autres N-alkylhydra- zines telles que la N-éthylhydrazine, la N-propylhydrazine ou la N-butylhydrazine, on obtient d'autres diamines tel- les que les suivantes: N-éthyl-2-phényl-1,3-propanediamine; N-propyl-2phényl-1,3-propanediamine; N-butyl-2-phényl-1,3-propanediamine; etc. PREPARATION E: 2-phénylqlutaramides (Séquence réactionnelle 3) 1. On mélange 25 g de cyanure de 4-fluoroben- zyle avec environ 3,5 ml d'acrylonitrile fraîchement dis- tillé, dans un récipient réactionnel convenable. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, une solution de 80 mg de méthylate de sodium dans 1 ml de méthanol. Après avoir ajouté environ la moitié du méthylate de so- dium, on assiste à une réaction exothermique. Après que la totalité du méthylate de sodium a été ajoutée, on main- tient le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 heures, puis on le dissout dans du toluène et on lave la solution à l'eau. On chasse le toluène par évaporation et on divise le résidu en ses composants par distillation fractionnée pour obtenir 18 g de cyanure de 4-fluorobenzyle et 2 g de 2-(4-fluorophényl)glutaronitrile bouillant à 118-122 C sous un vide de 0,03 mm. * On laisse reposer à la température ambiante pendant environ 18 heures un mélange réactionnel compre- nant 3,5 g de 2-(4-fluorophényl)glutaronitrile, 25 ml d'acide sulfurique concentré et 1 ml d'eau. On verse la solution dans300 g de glace, puis on la neutralise à l'hy- droxyde d'ammonium. On extrait le produit au chloroforme dans un extracteur continu. Au bout de 3 jours, le produit qui s'est formé sous la forme d'une substance cristalline dans le chloroforme est recueilli en donnant 3,01 g de 2-(4-fluorophényl)glutaramide fondant à 154-157 C. 2. De même, en suivant le principe du mode opératoire de la partie 3 de la présente Préparation, mais en remplaçant le cyanure de 4-fluorobenzyle par d'autres cyanures de benzyle, on prépare d'autres 2-phénylglutara- mides, à savoir: 2-phénylglutaramide 2-(2-chlorophényl)glutaramide; 2-(3chlorophényl)glutaramide; 2-(4-chlorophényl)-glutaramide; 2-(2fluorophényl)-glutaramide; 2-(3-fluorophényl)glutaramide; 2-(2bromophényl)glutaramide; 2-(3-bromophényl)glutaramide; 2-(4-bromophényl) glutaramide; 2-(2-iodophényl)glutaramide; 2-(3-iodophényl)glutaramide; 2(4-iodophényl)glutaramide; 2-(2,3-dichlorophényl)glutaramide; 2-(2,4dichlorophényl)glutaramide; 2-(3,4-dichlorophényl)glutaramide; 2-(3,5dichlorophényl)glutaramide 2-(2,5-dichlorophényl)glutaramide; 2-(2,3difluorophényl)glutaramide 2-(2,4-difluorophényl)glutaramide 2-(3,4difluorophényl)glutaramide 2-(2,5-difluorophényl)glutaramide; 2-(2,6difluorophényl)glutaramide; 2-(3,5-difluorophényl)glutaramide; 2-(2,6dibromophényl)glutaramide; 2-(2,4-dibromophényl)glutaramide; 2-(3,5dibromophényl)glutaramide; 2-(2,4-diiodophényl)glutaramide; 2-(2,6diiodophényl)glutaramide; 2-(3-méthoxyphényl)glutaramide; 2-(2méthoxyphényl)glutaramide; 2-(4-méthoxyphényl)glutaramide; 2-(2éthoxyphényl)glutaramide; 2-(3-éthoxyphényl)glutaramide; 2-(4éthoxyphényl)glutaramide; 2-(2-propoxyphényl)glutaramide; 2-(3propoxyphényl)glutaramide; 2-(4-propoxyphényl)glutaramide; 2-(4butoxyphényl)glutaramide; 2-(2-benzyloxyphényl)glutaramide 2-(3benzyloxyphényl)glutaramide 2-(4-benzyloxyphényl)glutaramide 2-(2méthylphényl)glutaramide-; 2-(3-méthylphényl)glutaramide 2-(4méthylphényl)glutaramide 2-(2-éthylphényl)glutaramide 2-(3-éthylphényl) glutaramide 2-(4-éthylphényl)glutaramide 2-(2-isopropylphényl)glutaramide 2-(3-isopropylphényl)glutaronitrile 2-(4-isopropylphényl)glutaramide; 2(2-trifluorométhylphényl)glutaramide 2-(3-trifluorométhylphényl) glutaramide 2-(4-trifluorométhylphényl)glutaramide 2-(2-méthylthiophényl) glutaramide; 2-(4-méthylthiophényl)glutaramide; 2-(2-éthylthiophényl) glutaramide; 2-(4-éthylthiophényl)glutaramide; 2-(2-butylthiophényl) glutaramide; 2-(3-butylthiophényl)glutaramide; 2-(4-méthylsulfinylphényl) glutaramide 2-(4-éthylsulfonylphényl)glutaramide; 2-(2,4-diméthoxyphényl) glutaramide 2-(2,6-diéthoxyphényl)glutaramide 2-(3,5-diéthylthiophényl) glutaramide; 2-(2,6-diméthylsulfinylphényl)glutaramide; 2-(2,6diméthylsulfonylphényl)glutaramide; etc. PREPARATION F: 1-phényl-1,3-propanediamines (Séquence réactionnelle 3) A. 1-phényl-1,3propanediamine On refroidit à -2 C une solution de 27 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml d'eau et on ajoute 17 g de brome en un mince courant. On agite le mélange pendant 10 minutes, puis on y ajoute 10 g de 2-phénylglu- taramide. On continue d'agiter en maintenant la température entre -3 et + 20C, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire (environ 15 minutes). On agite ensuite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes et finalement à 60 C pendant 90 minutes. On la refroidit et on l'extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène, puis on déshydrate sur du sulfate de sodium les extraits rassemblés, on les filtre et on les concentre. On distille le résidu pour ob- tenir 4,2 g de 1-phényl-1,3-propanediamine bouillant à 84-87 C sous un vide de 0,5 mm. Après avoir dissous 2,2 g de la diamine dans ml d'éthanol contenant 1,3 g de chlorure d'hydrogène, on observe une cristallisation du dichlorhydrate que l'on recueille et que l'on sèche à 80 C sous vide pour obtenir 2,8 g de dichlorhydrate de 1-phényl-1,3-propanediamine fon- dant à 244-246 C. B. On prépare d'autres 1-phénylpropanediamines en suivant le principe du mode opératoire de la partie A de la présente préparation en remplaçant le 2-phénylgluta- ramide dans la partie A de ce mode opératoire par d'autres 2phénylglutaramides de la partie 2 de la Préparation E. PREPARATION G: B-amino-2-cinnamonitriles (Séquence réactionnelle 4) 1. 1-amino-2trifluorométhylcinnamonitrile On agite et on fait refluer sous atmosphère d'azote pendant environ 18 heures un mélange de 9,3 g de 2trifluorométhylbenzonitrile, 4,5 g d'acétonitrile, 4,3 g d'amidure de sodium et 100 ml d'éther. On recueille sur un entonnoir de BUchner la substance solide résultante, on la lave à l'éther et on la dissout dans environ 100 ml d'éthanol froid. On ajoute de la glace pilée à cette solu- tion jusqu'à ce que le volume total atteigne environ 700 mlo On laisse reposer ce mélange pendant plusieurs heures. Le précipité solide résultant est recueilli par filtration, puis dissous dans du méthanol et la solution est addition-' née de charbon décolorant. Le mélange de charbon et de mé- thanol est filtré et le filtrat est graduellement traité à l'eau jusqu'à ce que la cristallisation soit jugée com- plète. La substance solide cristalline est recueillie et séchée sous vide en donnant 7,75 g de g-amino-2-trifluoro- méthylcinnamonitrile fondant à 101-103 . 2. En suivant de même le principe du mode opé- ratoire de la partie 1 de la présente Préparation, mais en remplaçant le 2-trifluorométhylbenzonitrile par d'autres benzonitriles convenablement substitués, on prépare d'autres cinnamonitriles L-aminés correspondants tels que les sui- vants: 1-aminocinnamonitrile; g-amino-2-fluorocinnamonitrile; g-amino-3fluorocinnamonitrile; 3-amino-4-fluorocinnamonitrile; --amino-2chlorocinnamonitrile; 3-amino-3-chlorocinnamonitrile; --amino-4chlorocinnamonitrile; -amino-3-bromocinnamonitrile; 3-amino-4iodocinnamonitrile; g-amino-2-méthylcinnamonitrile; 3-amino-4méthylcinnamonitrile, fondant à 111-113 C; p-amino-2-éthylcinnamonitrile; p-amino-4-tertio-butylcinnamonitrile; gamino-2-méthoxycinnamonitrile; 3-amino-3-méthoxycinnamonitrile, fondant à 74-75 C; p-amino-3-éthoxycinnamonitrile; p-amino-4-isopropoxycinnamonitrile; 3amino-2-méthylthiocinnamonitrile; p-amino-4-isobutylthiocinnamonitrile; pamino-4-méthylsulfinylcinnamonitrile; p-amino-4méthylsulfonylcinnamonitrile; p-amino-2,4-difluorocinnamonitrile; P-amino2,6-dichlorocinnamonitrile; p-amino-2e6-dibromocinnamonitrile; p-amino-2, 4-diiodocinnamonitrile; 3-amino-2,4-diméthylcinnamonitrile $ D-amino-2,6diisopropylcinnamonitrile; f-amino-2,4-diméthoxycinnamonitrile; f-amino-2, 6-diéthoxycinnamonitrile; D-amino-2,4-diméthylthiocinnamonitrile; 3-amino2,6-diméthylsulfinylcinnamonitrile; etco PREPARATION H: 1-phényl-1,3-propahediamines (Séquence réactionnelle 4) 1. 1-(2-trifluorométhylphényl)-1,3-propane- diamine On ajoute 60 ml de borane 1M dans le tétrahydro- furanne à une solution de 7,6 g de p-amino-2-trifluorométhyl- cinnamonitrile (préparé conformément à la partie 1 de la Préparation G) dans 100 ml d'éther. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 18 heures, puis on le traite avec 10 ml d'eau et on l'agite pendant 45 mi- nutes. Le mélange résultant est concentré sous pression réduite et additionné de 200 ml d'isopropanol et de 80 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. On fait refluer ce mélange pendant 2 heurespuis on le concentre à un faible volume. On alcalinise le résidu par addition d'un excès d'hydroxy- de de sodium à 20 % et on l'extrait trois fois au chlorure de méthylène. On rassemble les extraits, on les concentre et on les distille pour obtenir 1,7 g de 1-(2-trifluoro- méthylphényl)-1,3-propanediamine bouillant à 73-77 C/0,1 mm. On obtient le sel chlorhydrique en dissolvant la diamine dans du chlorure d'hydrogène éthanolique et en ajoutant de l'éther à cette solution pour obtenir le di- chlorhydrate de 1-(2-trifluorométhylphényl)-1,3-propane- diamine fondant à 123-127 C. 2. De même, en suivant le principe du mode opératoire de la partie 1 de la présente Préparation, mais en remplaçant le 0-amino-2-trifluorométhylcinnamoni- trile par un 0-aminocinnamonitrile convenable (préparé conformément à la partie 2 de la Préparation G), on obtient d'autres propanediamines correspondantes telles que les suivantes: 1-phényl-1,3-propanediamine bouillant à 84- 87 C/0,5 mm (dichlorhydrate fondant à 244-246 C) 1-(2-fluorophényl)-1,3propanediamine 1-(3-fluorophényl)-1,3-propanediamine; 1-(4-fluorophényl)-1,3-propanediamine bouil- lant à 84-88'C/0,7 mm (dichlorhydrate fondant à 262-266 C); 1-(2chlorophényl)-1,2-propanediamine; 1-(3-chlorophényl)-1,2-propanediamine; 1-(4-chlorophényl)-1,2-propanediamine; 1-(3-bromophényl)-1,l2propanediamine 1-(4-iodophényl)-1,2-propanediamine 1-(2-méthylphényl)-1,2propanediamine 1-(4-méthylphényl)-1,2-propanediamine; 1-(2-éthylphényl)-1, 2-propanediamine; 1-(4-tertio-butylphényl)-1,2-propanediamine; 1-(2méthoxyphényl)-1,2-propanediamine; 1-(3-méthoxyphényl)-1,2-propanediamine, bouil- lant à 120-126 C sous un vide de 1 mm (dichlorhydrate fon- dant à 225-227 C); 1-(3-éthoxyphényl)-1s2-propanediamine; 1-(4isopropoxyphényl)-1,2-propanediamine; 1-(2-méthylthiophényl)-1,2propanediamine; 1-(4-isobutylthiophényl)-1,2-propanediamine; 1-(4méthylsulfinylphényl)-1,2-propanediamine; 1-(4-méthylsulfonylphényl)-1,2propanediamine; 1-(2,4-difluorophényl)-1,2-propanediamine; 1-(2,6dichlorophényl)-1,2-propanediamine; 1-(2,6-dibromophényl)-1,2propanediamine; 1-(2,4-diiodophényl)-1,2-propanediamine; 1-(2,4diméthylphényl)-1,2-propanediamine; 1-(2,6-diisopropylphényl)-1,2propanediamine; 1-(2,4-diméthoxyphényl)-1,2-propanediamine; 1-(2,6diéthoxyphényl)-1>,2-propanediamine; 1-(2,4-diméthylthiophényl)-1,2propanediamine; 1-(2,6-diméthylsulfinylphényl)-1,2-propanediami- ne; etc. Exemple 1 2-amino-5-phényl-14,,5,6-tétrahydropyrimidines A. On maintient à la température ambiante pen- dant 3 jours, puis on fait refluer pendant 6 heures,une solution de 1,55 g de 2-(3-bromophényl)-1,3-propanediamine (préparée conformément à la partie 2 de la Préparation C) et de 0,72 g de bromure de cyanogène dans 300 ml de métha- nol. On chasse le solvant par évaporation à l'évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans de l'isopropanol bouil- lant, puis on le filtre sur un entonnoir équipé d'une che- miseà vapeurd'eau. Lescristaux qui se formentà mesure que le filtrat est refroidi sont recueillis par filtration et séchés sous vide en donnant 0,87 g du bromhydrate de 2- amino-5-(3-bromophényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine fon- dant à 223-227 C. B. Un mélange sous agitation formé de 3,25 g de 2-phényl-1,3propanediamine (préparée conformément à la Préparation C) et de 3,02 g de sulfate de 2-méthyl-2- thiopseudourée ([CH3SC(NH)NH2]2.H2S04) dans une petite fiole est immergé dans un bain d'huile à 245 C. La tempé- rature est élevée à 265 C lorsque le mélange réactionnel se solidifie. Lorsque le mélange réactionnel fond à nou- veau, on l'agite pendant environ 5 minutes, puis on le re- tire du bain d'huile. On fait refluer son contenu avec ml de méthanol jusqu'à formation d'une poudre. On re- froidit le mélange et on recueille le produit solide sur un entonnoir de BUchner, on le lave avec de l'éther à 30 % dans le méthanol et on le sèche à l'air pour obtenir 3,7 g de produit brut. Par recristallisation dans 20 ml d'eau, on obtient 2,25 g de sulfate de 2-amino-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine fondant à 264-267 C. C. En suivant le principe des modes opératoires des parties A et B de cet exemple, mais en utilisant d'au- tres 2-(phényle substitué)-1,3-propanediamines convenables obtenues conformément à la Préparation C à la place de la 2-(3-bromophényl)-1,3-propanediamine et de la 2-phényl-1?3- propanediamine, on obtient d'autres composés de l'inven- tion, à savoir les composés suivants: 2-amino-5-(2-chlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(3-chlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(4-chlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(2-fluorophényl)-l,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(3-fluorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(4-fluorophényl)-1, 4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(2-bromophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(4-bromophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(2-iodophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(3-iodophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(4-iodophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(2,4-dichiorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(3,5-dichlorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2,5-dichlorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2,6-dichlorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2,3-difluorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2,4-difluorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2,5-difluorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2,6-difluorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(3,5-difluorophényl)-1,4r5>6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(3,6-dibromophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine 2-amino-5-(2,4-dibromophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(3,5-dibromophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2,4-diiodophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2,6-diiodophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2-trifluorométhylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine 2-amino-5-(2-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(4-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(2-éthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(3-éthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(4-éthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(2-propoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(3-propoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(4-propoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(4-butoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(4-méthylphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(2-méthylphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(3-méthylphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(3-éthylphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- * 2-amino-5-(4-éthylphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-5-(2-éthylphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-5-(2-isopropylphényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(3-isopropylphényl)-1,45,56-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(4-isopropylphényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2-trifluorométhylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-5-(3-trifluorométhylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-5-(4-trifluorométhylphény1)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-5-(2-méthylthiophényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-amino-5-(4-méthylthiophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2-éthylthiophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(4-éthylthiophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2-butylthiophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(3-butylthiophényl)-1,4,5s6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(4-méthylsulfinylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-5-(4-éthylsulfonylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-5-(2,4-diméthoxyphényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(2,6-diéthoxyphényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-5-(3,5-diéthylthiophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-5-(2,6-diméthylsulfinylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-5-(2,6-diméthylsulfonylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; etc. EXEMPLE 2 1-alkyl-2-amino-5-phényl-1>,4,5,6-tétrahydropyrimidines A. 1-méthyl-2-amino-5-phényl-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine Une suspension de 0,55 g du dichlorhydrate de N-méthyl-2-phényl-1,3-propanediamine dans 25 ml d'étha- nol est agitée avec 0,3 g de méthylate de sodium pendant minutes. Le chlorure de sodium précipité est enlevé par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu est mé- langé avec 0,322 g de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudo- urée et le mélange est agité dans un bain d'huile à 240 C pendant 10 minutes. Le produit réactionnel brut est ensuite chauffé au reflux avec de l'isopropanol pendant 2heuress refroidi, et la substance solide est recueillie et recris- tallisée dans 6 à 7 ml d'eau en donnant 0,2 g du sulfate de 1-méthyl-2amino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine fondant à 254-257"C. B. En suivant de manière similaire le principe du mode opératoire de la partie A de cet exemple, mais en utilisant d'autres N-méthyl-2-phényl-1,3propanediamines préparées conformément à la partie 2 de la Préparation D, à la place de la N-méthyl-2-phényl-1l3-propanediamine, on prépare d'autres composés de l'invention, tels que les com- posés suivants: 1-méthyl-2-amino-5-(2-chlorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3-chlorophényl)-1.4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-chlorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-fluorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3-fluorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-fluorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine 1-méthyl-2-amino-5-(2-bromophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine -; 1-méthyl-2-amino-5-(4-bromophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-iodophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3-iodophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-iodophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,4-dichloroph'nyl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3,5-dichlorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,5-dichlorophényl)-1,4,5,6tétrahydropyrimidine; l-méthyl-2-amino-5-(2,6-dichlorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,3-difluorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,4-difluorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; * 1-méthyl-2-amino-5-(2,5-difluorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,6-difluorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3,5-difluorophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3,6-dibromophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,4-dibromophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3,5-dibromophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-m6thyl-2-amino-5-(2,4-diiodophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,6-diiodophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; l-méthyl-2-amino-5-(2-trifluorométhylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-méthoxyphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-méthoxyphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-éthoxyphényl)-1,4;5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3-éthoxyphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-éthoxyphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-propoxyphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3-propoxyphényl)-1,4,5,6tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-propoxyphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-r(4-butoxyphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-méthylphényl)-1,4,5s6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-méthylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3-méthylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3-éthylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-éthylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-éthylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine 1-méthyl-2-amino-5-(2-isopropylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-m6thyl-2-amino-5-(3-isopropylphémyl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-isopropylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine 1-méthyl-2-amino-5-(2-trifluorométhylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3-trifluorométhylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-trifluorométhylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-méthylthiophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-méthylthiophényl)-i,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-éthylthiophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-éthylthiophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2-butylthiophényl)-1,4,5,6tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3-butylthiophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-méthylsulfinylphényl)- 1,435,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(4-éthylsulfonylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,4-diméthoxyphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,6-diéthoxyphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(3,5-diéthylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,6-diméthylsulfinylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-amino-5-(2,6-diméthylsulfonylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; etc. C. En suivant de la même manière le principe du mode opératoire de la partie A de cet exemple, mais en remplaçant la N-méthyl-2-phényl-1,3-propanediamine par d'autres N-alkyl-2phényl-1,3-propanediamines préparées conformément à la partie 3 de la Préparation D, on obtient d'autres composés de l'invention, tels que les suivants: 1-éthyl-2-amino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 1-propyl-2-amino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 1-butyl-2-amino-5-phényl-1l,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; et d'autres homologues N-alkyliques des com- posés de la partie B de cet exemple. Exemple 3 2-alkylcarbonylamino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines A. Acétamido-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyri- midine - On agite pendant 2 heures une suspension de 600 mg (2,67 mmoles) du sulfate de 2-amino-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine (préparée conformément à l'exemple 1) dans 50 ml d'éthanol et 145 mg (2,67 mmoles) de méthylate de sodium. On filtre le mélange pour enlever le chlorure de sodium insoluble et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu huileux dans 100 ml de chlorure de mé- thylène, on ajoute 415 mg (1,33 mmole) de N,N',N",N'''- tétra-acétylglycolurile et on agite les solutions résul- tantes pendant environ 18 heures à la température ambian- te. Un précipité qui s'est formé est enlevé par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu est traité avec en- viron 25 ml d'un mélange d'acétonitrile et d'acétate d'éthy- le et le produit insoluble est.recueilli par filtration en donnant 320 mg d'un produit fondant à 241-245 C. Après purification par recristallisation dans le méthanol, on obtient la 2-acétamido-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimi- dine fondant à 246-249 C. B. De même, en suivant le mode opératoire de la partie A de cet exemple, mais en remplaçant le tétra- acétylglycolurile parle tétrapropionylglycolurile ou le tétrabutyrylglycolurile, on obtient d'autres amides de l'invention, à savoir la 2-propionamido-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine ou la 2-butyramido-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine. C. De même, en suivant les modes opératoires des parties A et B de cet exemple, mais en remplaçant la 2-amino-5-phényl-1,4, 5,6-tétrahydropyrimidine par les autres 2-amino-5-phényl-l,4,5,6tétrahydropyrimidines de la partie C de l'exemple 1, on obtient les 2-acétamido-, 2-propiona- mido- ou 2-butyramido-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimi- dines correspondantes. Exemple 4 1-alkyl-2-alkylcarbonylamino-4-phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidines A. En suivant le principe du mode opératoire de l'exemple 3 (parties A et B), mais en remplaçant la 2-amino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine par la 1- méthyl-2-amino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, on prépare d'autres composés de l'invention, tels que: la 1-méthyl-2-acétamido-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; la 1-méthyl-2-propionamido-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; la 1-méthyl-2-butyramido-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; etc. B. En suivant de même les modes opératoires de la partie A de cet exemple, mais en remplaçant la 1- méthyl-2-amino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine par les autres 1-alkyl-2-amino-5-phényl-1l,4,5, 6-tétrahydropyri- midinesde la partie C de l'exemple 2, on obtient la 1- alkyl-2-acétamido-, -2-propionamido- ou -2-butyramido-5- phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine qui-correspond aux 2- amines de la partie C de l'exemple 2. Exemple 5 2-alkoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidi- 25. nes A. 2-méthoxycarbonyilamino-5-(3-méthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine On mélange une solution de 2,61 g (14,5 mmoles) de 2-(3-méthoxyphényl)-1,3-propanediamine dans 200 ml de méthanol avec une solution de 3,0 g (14,55 mmoles) de 1,3- bis-(méthoxycarbonyl)-S-méthylisothiourée dans 200 ml de méthanol et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant environ 18 heures. Le produit cristallin qui se sépare est recueilli, lavé au méthanol et séché à 78 sous vide en donnant 2,62 g de 2-méthoxycarbonylamino- -(3-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine fondant à 218-2210. B. De même, en suivant le principe du mode opératoire de la partie A de cet exemple, mais en rempla- çant la 2-(3-méthoxyphényl)-1,3-propanediamine par d'au- tres 2-(phényle éventuellement substitué)-1,3-propane- diamines préparées conformément au mode opératoire de la partie 2 de la Préparation C, on obtient d'autres composés de l'invention tels que les composés suivants: 2-méthoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5, 6-tétra- hydropyrimidine, fondant à 333-336 C; 2-méthoxycarbonylamino-5-( 2-chlorophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, fondant à 353-357"C; 2-méthoxycarbonylamino-5- ( 3-chlorophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; - 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-chlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5- ( 2-fluorophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-fluorophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-fluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, fondant à 225-235 C (décom- position), chlorhydrate fondant à 179-182 C; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-bromophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-bromophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, fondant à 213-215 C; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-bromophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-iodophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-iodophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-iodophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,4-dichlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, (chlorhydrate, fondant à 209-2100C); 2-méthoxycarbonylamino-5-(3,5-dichlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,5-dichlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,6dichlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, fondant à 231-234 C; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,3-difluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,4-difluorophényl)- 1l4t5t6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,5-difluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,6-difluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3,5-difluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3,6-dibromophényl)- l,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,4-dibromophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3,5-dibromophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,4-diiodophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,6-diiodophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-méthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-méthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-éthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-éthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-éthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-propoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-propoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-propoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-butoxyphényl)1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-méthylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-méthylphényl)- le4e5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-méthylphényl)- 1,4s5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-éthylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-éthylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-éthylphényl)- 1,4,5,6-tètrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-isopropylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-isopropylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-isopropylphényl)- 1l4,5,6-tétrahydropyrimidine,;spectre de masse 275 (M+); 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-trifluorométhyl- phényl)-1,4,5,>6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-trifluorométhyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-méthylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-méthylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-éthylthiophényl)- *1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-éthylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2-butylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(3-butylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-méthylsulfinylphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(4-éthylsulfonyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-5-(2,4-diméthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-(2,6-diéthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-(3,5-diéthylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-(2,6-diméthylsulfinyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-(2,6-diméthylsulfonyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; etc. C. De même, en suivant le principe du mode opé- ratoire de la partie A de cet exemple, mais en utilisant une autre bis- 1, 3-(alkoxycarbonyl)-S-méthylisothiourée ou mono-1-alkoxycarbonyl-Sméthylisothiourée telle que la 1-6thoxycarbonyl-S-méthylisothiourée ou la 1-butoxycarbonyl- S-1-propoxycarbonyl-S-méthylisothiourée,à la place de la bis-1,3-(méthoxycarbonyl)-S-méthylisothiourée et une 2- phényl-1,3-propanediamine convenable à la place de la 2- (méthoxyphényl)-1,3-propanediamine, on obtient d'autres 2-alkoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimi- dines telles que les suivantes: 2-éthoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine, fondant à 338-343 C; 2-isopropoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5, 6- tétrahydropyrimidihe, fondant à 335-342 C, spectre de masse 261 (M+) 2-n-butoxycarbonylamino-5-phényl-1s4,5,6-tétra- hydropyrimidine 2-n-propoxycarbonylamino-5-(3-bromophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, fondant à 205-206 C 2-isopropoxycarbonylamino-5-(2e6-dichloro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, fondant à 199-201 C; etc. Exemple 6 1-alkyl-2-alkoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5s,6-tétrahydro- pyrimidines A. 1-méthyl-2-méthoxycarbonylamino-5-phényl- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine On ajoute à une solution de 1,5 g du dichlorhy- drate de N-méthyl-2-phényl-1,3-propanediamine (préparé conformément à la partie 2 de la Préparation D) dans 200 ml de méthanol, d'abord 0,68 g de méthylate de sodium dans un peu de méthanol, puis une solution de 1,3 g de 1,3-bis- (méthoxycarbonyl)-S-méthylisothiourée dans 200 ml de métha- nol. On laisse reposer ce mélange à la température ambiante pendant 16 heures, on le fait refluer pendant 1 heure et on le concentre pratiquement à sec. On dissout le résidu dans 500 ml d'acide chlorhydrique à 3 % et on lave à l'éther la solution résultante pour chasser les impuretés non basi- ques. On précipite ensuite le produit par addition de bi- carbonate de sodium saturé. On recueille la substance solide, on la lave à l'eau douce et on la sèche sous vide pour obtenir 0,99 g de produit fondant à 177-179 . Par re- cristallisation dans l'éther, on obtient la 1-méthyl-2- méthoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine fondant à 176-177 . B. En procédant de façon similaire et en rem- plaçant la N-méthyl-2-phényl-1,3-propanediamine par d'au- tres N-méthyl-2-phényl-1,3-propanediamines (préparées con- formément à la partie 2 de la Préparation D), on obtient d'autres composés de l'invention, à savoir les composés suivants: 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2-fluoro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3-fluoro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4-fluoro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2-chloro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3-chloro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4chloro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3-bromo- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4-iodo- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2-hydroxy- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2-méthoxy- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3-méthoxy- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4-méthoxy- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2-éthoxy- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3-isopropoxy- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4-benzyloxy- phényl)phényi)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4-tertio- butoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; l-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2-méthyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; l-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3-méthyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4-méthyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2-éthyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; - 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3-propyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4-butylphé- nyl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2-méthylthio- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3-éthylthio- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4butylthio- phény1)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4-méthyl- sulfinylphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(4-éthyl- sulfinylphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,4-difluoro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,6-dichloro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3,5-dibromo- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,4-diiodo- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,6-dihydroxy- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,4-diméthoxy- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; - 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(3,5-dibutoxy- phényl)-1,4,5, 6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,6-diméthyl- phényl)-1,4,5, 6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,4-dibutyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,6-diméthyl- thiophényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,4-diméthyl- sulfinylphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-méthyl-2-alkoxycarbonylamino-5-(2,4-diéthyl- sulfonylphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; etc. Exemple 7 2-amino-4-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines A. Une solution de 1,32 g du dichlorhydrate de 1-phényl-1,3-propanediamine dans un peu d'eau est ren- due alcaline avec un excès d'hydroxyde de sodium à 30 % et la diamine libre est extraite 3 fois au toluène. Les extraits sont rassemblés, le toluène est évaporé et le résidu est dissous dans 250 ml de méthanol. On ajoute une solution de 0,64 g de bromure de cyanogène dans le métha- nol et on laisse reposer le mélange à la température am- biante pendant 5 heures, puis on le fait refluer pendant 1 heure. On chasse le solvant sous vide pour obtenir un résidu huileux que l'on dissout dans 25 ml d'isopropanol et le produit cristallise en donnant 0,59 g de fines ai- guilles de 2-amino-4-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine fondant à 192-194 (bromhydrate). B. En procédant de façon similaire, mais en remplaçant lal-phényl-1,3propanediamine par la 1-(phényle substitué)-1,3-propanediamine convenable conformément à la Préparation F, on obtient d'autres composés de l'in- vention, à savoir les composés suivants: 2-amino-4-(2-chlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidinae 2-amino-4-(3-chlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine 2-amino-4-(4-chlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(2-fluorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(3-fluorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(4-fluorophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(2-bromophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(4-bromophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(2-iodophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(3-iodophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(4-iodophényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(2,4-dichlorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(3,5-dichiorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2,5-dichlorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2,6-dichlorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2,3-difluorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2,4-difluorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2,5-difluorophényl)-1,4,5,6-tétra-hydropyrimidine; 2-amino-4-(2,6-difluorophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(3,5-difluo.ophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(3,6-dibromophényl)-1,4,5-,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2,4-dibromophényl)-1,4,5 6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(3,5-dibromophényl)-1,4,5,6-tétra- pyrimidine; 2-amino-4-(2,4-diiodophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2,6-diiodophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-4-(2-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine pyrimidine 2-amino-4-(3-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- (bromhydrate), fondant à 189-191 C; 2-amino-4-(4-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(2-éthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(3-éthoxyphényl)-l,4,5;6-tétrahydro- 2-amino-4-(4-éthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(2-propoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(3-propoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(4-propoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(4-butoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(4-méthylphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(2-méthylphényl)-1l4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(3-méthylphényl)-1l4,5,6-tétrahydro- 2-amino-4-(3-éthylphényl)-1,4,556-tétrahydro- pyrimidine.; 2-amino-4-(4-éthylphényl)-1,4,5$6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(2-éthylphényl)-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine; 2-amino-4-(2-isopropylphényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(3-isopropylphényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(4-isopropylphényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,4,5,6- tétrahydFropyrimidine; 2-amino-4-(4-trifluorométhylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine 2-amino-4-(2-méthylthiophényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-amino-4-(4-méthylthiophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4- ( 2-éthylthiophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(4-éthylthiophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2-butylthiophényl) -1,4,5, 6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(3-butylthiophényl)-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(4-méthylsulfinylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-4- (4-éthylsulfonylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-4-(2,4-diméthoxyphényl) -1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-amino-4-(2,6-diéthoxyphényl)-1,4;5,6-tétra- hydropyrimidine; * 2-amino-4-(3,5-diéthylthiophényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-4-(2e6-diméthylsulfinylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-amino-4-(2,6-diméthylsulfonylphényl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; etc. Exemple 8 2-alkylcarbonylamino-4-phényl-1,4,5, 6-tétrahydropyrimidines A. En suivant le principe du mode opératoire de la partie A de l'exemple 3, mais en remplaçant la 2- amino-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine par la 2-amino- 4-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, on obtient la 2- acétamido-4-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine correspon- dante. B. En suivant de même le mode opératoire de la partie A de cet exemple, mais en remplaçant le tétra-acé- tylglycolurile par le tétrapropionylglycolurile ou le têtra- butyrylglycolurile, on obtient d'autres amides de l'inven- tion, à savoir la 2-propionamido-4-phényl-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine ou la 2-butyramido-4-phényl-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine. C. De même, en suivant les modes opératoires des parties A et B de cet exemple, mais en remplaçant la 2-amino-5-phényl-1,4,5,6tétrahydropyrimidine par d'autres 2-amino-4-phényl-1,4,5,6tétrahydropyrimidinesde la partie B de l'exemple 7, on obtient la 2-acétamido-, la 2-propio- namido- ou la 2-butyramido-4-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyri- midine correspondante. Exemple 9 2-alkoxycarbonylamino-4-phényl-1,4,5e6-tétrahydropyrimi- dines A. 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-fluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine On fait refluer pendant 2 heures une solution de 0,93 g de 1-(4-fluorophényl)-1,3-propanediamine et de 1,2 g de 1,3-bis-(méthoxycarbonyl)-S-méthylisothiourée dans 300 ml de méthanol, puis on concentre la solution à 25 ml pour obtenir des cristaux (1,02 g) de produit fondant à 209-214 C. Par recristallisation de ce produit dans 75 ml de méthanol, on obtient 0,8 g de 2-méthoxycarbonylamino- 4-(4-fluorophényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine fondant à 211-212 C. On prépare le chlorhydrate à partir d'éthanol contenant du gaz chlorhydrique; il fond à 166-168C. B. De même, en suivant le principe du mode opératoire de la partie Adecetexçmplemaisen utilisant d'autres 1-(phényle éventuellement substitué)-1,3-propane- diamines préparées conformément au procédé de la partie 2 de la préparation G à la place de la 1-(3-méthoxyphényl)- 1,3-propanediamine, on obtient d'autres composés de l'in- vention, tels que les suivants: 2-méthoxycarbonylamino-4-phényl-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine, fondant à 186-190 C; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-chlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-chlorophényl)- 1, 4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-chlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-fluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-fluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-bromophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-bromophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-bromophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-iodophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-iodophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-iodophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,4-dichlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3,5-dichlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,5-dichlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,6-dichlorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,3-difluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,4-difluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,5-difluorophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,6-difluorophényl)- 1,4,5, 6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3,5-difluorophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3,6-dibromophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-( 2,4-dibromophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3,5-dibromophényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,4-diiodophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2, 6-diiodophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-méthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-méthoxyphényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4- ( 2-6 thoxyphényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-éthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-éthoxyphényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-propoxyphényl)- 1,4, 5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-propoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-propoxyphényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-butoxyphényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4- ( 2-méthylphényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-méthylphényl) - 1,4,5, 6-tétrahydropyrimidine 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-méthylphényl) - 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, fondant à 198-200 C; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-éthylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-éthylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-éthylphényl)- 1, 4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-isopropylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-isopropylph6nyl)- 1>4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-isopropylphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-trifluorométhyl- phény1)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, fondant à 195-197 C 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-trifluorométhyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-m'thylthiophényl)- 1,4,5,6-t6trahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-méthylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 2-méthoxycarbonylamino-4-( 2-éthylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-éthylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2-butylthiophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3-butylthiophény1)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-méthylsulfinyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(4-éthylsulfonyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,4-diméthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2 6-diéthoxyphényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(3,5-diéthylthio- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,6-diméthylsulfinyl- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-méthoxycarbonylamino-4-(2,6diméthylsulfonyl- phényl)-l,4,5,6-tétrahydropyrimidine; etc. C. En suivant de même le principe du mode opé- ratoire de la partie A de cet exemple, mais en utilisant une autre bis-1, 3-(alkoxycarbonyl)-S-méthylisothiourée oumono-l-alkoxycarbonyl-Sméthylisothiourée telle que la 1-étnoxycarbonyl-S-méthylisothiourée, la 1-propoxycarbonyl- S-méthylisothiourée ou la 1-butoxycarbonyl-S-méthyliso- thiourée à la place de la bis-1,3-(méthoxycarbonyl)-S- méthylisothiourée et une 1-phényl-1,3-propanediamine con- venable à la place de la 1-(4-fluorophényl)-1,3-propane- diamine, on prépare d'autres 2-alkoxycarbonylamino-4-phényl- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidines telles que les suivantes: 2-éthoxycarbonylamino-4-phényl-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine; 2-isopropoxycarbonylamino-4-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine; 2-n-propoxycarbonylamino-4-phényl- 1,4,5,6- tétrahydropyrimidine, fondant à 134-137 C; 2-n-butoxycarbonylamino-4-phényl-1,4,5e6- tétrahydropyrimidine; 2-n-propoxycarbonylamino-4-(3-bromophényl)- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-isopropoxycarbonylamino-4-(2,6-dichloro- phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; etc. Exemple 10 Renversement de l'hypothermie-induite par la réserpine chez la souris Cette épreuve est utilisée pour évaluer l'acti- vité anti-dépressive potentielle de composés de l'inven- tion. Des mâles de souris (Swiss-Webster Institute for Cancer Research) pesant 18-24 g sont utilisés dans ces essais. Les souris, qui ont été isolées pendant un minimum de 5 jours, sont placées dans des cages en "Plexi- glass" de 17 cm sur 20 cm, renfermant une couche de "Sanicel". Cinq des six groupes de 10 souris chacun reçoi- vent de la réserpine à la dose de 5 mg/kg par voie intra- péritonéale. La réserpine (10 mg) est dissoute dans 0,06 ml d'acide acétique cristallisable et 20 ml d'eau. Le sixième groupe ne subit pas de traitement préalable. Deux heures plus tard, on administre aux souris de l'eau ou le composé d'essai, à diverses doses. On administre également de l'eau au groupe qui n'a pas reçu de prétraitement à la réserpine; il y a donc un groupe témoin positif et un groupe témoin négatif. Les composés d'essai sont adminis- trés par voie orale à des doses en progression logarithmique. Une heure après l'administration orale, on mesure les températures corporelles de 8 souris dans chaque groupe en utilisant un appareil téléthermométrique "Yellow Springs". Des déterminations répétées de la température du corps sont effectuées 2, 3 et 4 heures après l'adminis- tration de la substance active. Le pourcentage de renversement de l'hypother- mie induite par la réserpine est déterminé conformément à la formule: Pourcentage de x substance d'essai - x réserpine x 100 renversement -- sx eau - x réserpine et en soumettant les résultats à une analyse de variance (x est la température corporelle moyenne des souris du groupe). Un renversement statistiquement significatif de l'hypothermie induite par la réserpine est utilisé comme ctitère de détermination de la dose efficace minimale (DEM) du composé.e ' Les résultats obtenus pour des composés re- présentatifs de formule (I) sont reproduits sur le tableau I. Sur le tableau I (de même que sur les tableaux II, III et IV), les valeurs de X, Y, etc.,se réfèrent à la formule (1), tandis que le symbole "sub" se réfère à la position du noyau de tétrahydropyrimidine qui est substi- tué. SlT 'O - (O) DOúHD H - H S O OT (o) DOúH H Oe-0 H S TOIO H H H H S tO 1 - (O) 30oHDúHD H S O 01'O - (o) DOHD H TD-Z H S O 0O -(O) DOH3D (EHD) H H H S o o0 (O) DOúHD H OúHD-C H 1, O - (O) ooúH0 H E:'OE- H, O 'O - (O) DOHHDúHD H H S 0 J I - (O) DOz (HO) aH3 H -ú H O 'lOI -(0) DOZ (HD) H H H H P 0 T -(o) DOHD H 10-, TO-Z S o0T - (o) oúHD H -E-ú H S 00OT -H H:a-ú H S 9000 x0 (O) DOOúH H H H S 'z - (o) DOúHD H H H SIl o - (0) DOEHD H T3-9 TO-Z S 00'T H H H H 0 xT - (O) DODHH H - H t 0'T -(o) DOH3Z (úHo) H 13-9 TO-Z s 6'j/UI v X qns asodwoD (I) oE Exemple 11 Activité anticonvulsive - test de l'électrochoc maximal Cette épreuve est utilisée pour évaluer l'ac- tivité anticonvulsive de composés de l'invention. Des groupes de 10 mâles de souris Hilltop ICR sont utilisés dans ces expériences. Quinze minutes avant l'essai, le médicament ou le véhicule est administré par voie intrapéritonéaleo Au moment opportun, les souris sont soumises à un électrochoc transcornéen engendré par un stimulateur (L. A. Woodbury et V. D. Davenport, "Design and Use of A New Electroshock Seizure Apparatus And Analysis of Factors Altering Seizure Threshold And Pattern", Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 92:97-107, 1952). Le choc (50 milliampères, 0,2 seconde) produit trois types de réactions: extension tonique, flexion tonique et convulsions cloniques. Aux fins de cette épreuve, l'antagonisation des convulsions toniques des extenseurs est utilisé comme critère d'appréciation. Les données quantitatives accumulées pour diverses doses d'un composé d'essai ont été utilisées pour déterminer une dose DE50 (J. F. Litchfield et F. Wilcoxon: "A Simplified Method of Evaluating Dose-effect Experiments"), J. Phar- macol. Exp. Ther., 96:99-113, 1949). Les résultats obtenus pour des composés repré- sentatifs sont reproduits sur le tableau II suivant. TABLEAU II (I) Composés' X Y H 3-Br H H H 2-CF3 H 4-(CH3)2CH- H 2-C. H 4-F R1 A H H H H H H H- CH3 (CH2) 20C (0) - CH30C (0) CH130C (0) CH30C (0) CH3OC (0) Exemple 12 Lpreuve de relaxation du muscle squelettique à action centrale - préparation Dour la mesure du réflexe linquo- mandibulaire chez le chat Cette épreuve est utilisée pour déterminer les propriétés de relaxation du muscle squelettique à action centrale des composés de la présente inventiono Des chats bâtards pesant 2-5 kg sont anesthé- siés au sel de sodium du phénobarbital à la dose de _80 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les chats anesthésiés sont placés dans un appareil stéréotaxique immobilisant la tête, rasés, et l'artère et la veine fémorales sont pourvues d'une canule. La canule partant de l'artère fé- morale est reliée à un transducteur "Statham" modèle P-23 AC en vue de contrôler la pression sanguine. La veine Amorale est utilisée pour l'administration des médica- r:ents. Sub DE50 mg/kg Le chat est placé en pronation et deux élec- trodes, formées de pinces hémostatiques soudées à des fils métalliques, sont attachées bilatéralement à la base de la langue. Ces conducteurs sont ensuite reliés à un sti- mulateur "Grass S8". Un transducteur "Grass FT-03"1 est placé au-dessous de la mâchoire. Une plate-forme circulai- re d'environ 4 cm de diamètre prend appui contre la mâ- choire inférieure et transmet le mouvement de la mâchoire au transducteur. Les signaux partant des transducteurs sont enregistrés sur un appareil polygraphique "Beckman". * On règle le stimulateur de manière qu'il dé- livre des impulsions individuelles d'une durée de 2,5 mil- lisecondes. On effectue une détermination de. la tension nécessaire pour produire une réponse maximale. On règle ensuite le stimulateur à 1 volt au-dessus decette tension maximale. Lors de la détermination du seuil supra-maximal, on excite la langue toutes les 10 secondes. Lorsqu'on a déterminé que la réponse est stable, on administre la solution de substance active par voie intraveineuse à des doses échelonnées logarithmiquement. Chaque chat reçoit plusieurs doses d'un seul composé d'essai. Les doses sont toujours administrées par ordre croissant. On laisse l'ani- mal se rétablir d'une dose individuelle avant d'adminis- trer la dose suivante. Le pourcentage de réduction du réflexe d'ou- verture de la mâchoire est utilisé pour déterminer l'acti- vité de la substance active. On évalue des comparaisons du bloc relatif du réflexe, de la pente de la courbe de réponse à la dose et de la séquelle cardiovasculaireet on détermine une dose DE50. Les résultats obtenus pour des composés repré- sentatifs sont reproduits sur le tableau III suivant. TABLEAU III Sub X Y R A DE50, mg/kq 2-Cl 4-Cl H CH3OC(0)- H 3CH30 H CH3OC(O)- 7 Exemple 13 Epreuve de relaxation du muscle squelettique à action centrale Antagonisation de la rigidité induite par l'étonitazène chez le rat Cette épreuve est basée sur l'antagonisation de la rigidité induite par un agent pharmacologique appe- lé étonitazène. Des rats sont soumis à un prétraitement avec O10 le composé d'essai, puis reçoivent par voie sous-cutanée 0,0125 mg/kg d'étonitazène. Au bout de 5, 10 et 15 minu- tes après l'administration d'étonitazène, on évalue la rigidité du tronc (notes de O à 3) et des membres posté- rieurs (notes de O à 2). Les notes attribuées au groupe témoin sont additionnées et une note moyenne est détermi- née pour une solution de sel. On utilise la somme des notes individuelles attribuées aux rats pour déterminer un pourcentage de réduction de la rigidité rote moyenne - note individuelle solution de sel) - 100 % de réduction note moyenne (solution de sel) Des rats atteignant ou dépassant une réduction de 60 % sont considérés comme présentant un antagonisme et on peut en tirer des valeurs quantitatives pour calculer une dose DE50 en mg/kg pour chaque composé soumis à l'essai. (Voir A. Barnett, J. Goldstein, E. Fiedler et R. Taber: t'Etonitazine-Induced Rigidity and its Antagonism by Cen- trally-Acting Muscle Relaxants", Europ. J. Pharmacol., :23-28, 1975). Les résultats obtenus sont reproduits sur le tableau IV suivant. TABLEAU IV Y R1 H H H H H CH.(C} H2)20C(0) DE50, mg/kg Sub 4 X H H A a Exemple 14 Six groupes de mâles de souris (ICR-Simonsen), formés de 5 souris chacun, de poids compris dans la plage de 18 à 23 g, sont utilisés dans cette étude. Du maléate de 2-méthoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5,6tétrahydropyri- midine est administré par voie intrapéritonéale sous la forme d'une solution à 0,2 % en poids/volume dans l'eau et le comportement est observé pendant 2 heures apres l'administration de la substance active. Les effets de comportement que l'on observe sont les suivants: baisse de l'activité motrice, ataxie, exophtalmie, activité pilomotrice, augmentation de l'acti- vité induite, dyspnée (accroissement de la profondeur et réduction de la vitesse de respiration), production lacry- male, convulsions nerveuses, convulsions cloniques modérées et mort. Les effets apparaissent moins de 5 mi- nutes après l'administration de la substance active, l'ac- tivité maximale se manifestant 10 à 15 minutes après l'ad- ministration. Les animaux survivants paraissent normaux 90 à 120 minutes après l'administration de la substance active. La mort semble résulter de l'insuffisance respira- toire. La dose DE50 calculée par la méthode de Litchfield Wilcoxon est de 26,5 mg/kg (25,0-28,1). Les résultats intermédiaires sont récapitulés sur le tableau V cidessouso TABLEAU V Groupe Nombre de Nombre de -_ _ souris Dose (mg/kg) cas mortels 1 5 30 5 2 5 27,5 4 3 5 25 O 4 5 20 0 5 15 0 6 5 10 0 D'autres composés de l'invention présentent des caractéristiques similaires de toxicité. Exemple 15 Ingrédients Quantité par comprimé, mg 2-méthoxycarbonylamino-5- phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine 25 Amidon de mais 20 Lactose séché par pulvérisation 153 Stéarate de magnésium 2 Les ingrédients ci-dessus sont mélangés in- timement et transformés en comprimés individuels sécables. Exemple 16 Ingrédients Quantité par comprimé, mq 1-méthyl-méthoxycarbonylamino- -phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine 200 Amidon de mais 50 Lactose 145 Stéarate de magnésium 5 Les ingrédients ci-dessus sont mélangés in- timement et le mélange est transformé en comprimés indi- viduels sécables. Exemple 17 Ingrédients Quantité par comprimé, mg 2-méthoxycarbonylamino-5- phényl-1ll,5,6-tétrahydro- pyrimidine 245 Amidon de mais 75 Lactose 175 Stéarate de magnésium 5 Les ingrédients ci-dessus sont mélangés in- timement et le mélange est transformé en comprimés indi- viduels sécableso Exemple 18 Ingrédients Quantité par comprimé, mq 2-isopropoxycarbonylamino- -phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine 25 Lactose 125 Les ingrédients cidessus sont mélangés et le mélange est introduit dans une capsule en gélatine à enveloppe dure, N0 1. Exemple 19 Ingrédients 2-amino-5-phényl-tétrahydro- pyrimidine Saccharose Quantité par comprimé, mq Les ingrédients ci-dessus sont mélangés in- timement et le mélange est transformé en comprimés indi- viduels sécables. Exemple 20 Inqrédients Quantité par comprimé, mg 1-méthyl-2-méthoxycarbonyl- -phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine 254 Amidon de mais 50 Lactose 190 Stéarate de magnésium 6 Les ingrédients ci-dessus sont mélangés in- timement et le mélange est transformé en comprimés indi- viduels sécables. Exemple 21 Ingrédients 2-méthoxycarbonylamino-5- phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine Lactose Dextrose Quantité par comprimé, mq Les ingrédients cidessus sont mélangés et introduits dans une capsule en gélatine à enveloppe dure. Exemple 22 Ingrédients 2-méthoxycarbonylamino-5- p-fluorophényl-1,4,5,6-tétra- hydropyrimidine Lactose Quantité par comprimé, mg Les ingrédients cidessus sont mélangés et le mélange est introduit dans une capsule en gélatine à en- veloppe dure. Exemple 23 On prépare une composition injectable tamponnée à un pH égal à 7, renfermant les ingrédients suivants: 2-amino-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine 0,2 g solution tamponnée de K2HPO4 0,4 M 2 ml HCl (IN) quantité suffi- eau (distillée stérile) sante pour pH 7 quantité suffi- sante pour 20 ml Exemple 24 On prépare un suppositoire de poids total égal à 2,8 g, de composition suivante: 2-méthoxycarbonylamino- 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 25 mg "Witepsol H-15" (triglycérides d'acides gras végétaux saturés, produit de la firme Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.) le reste Exemple 25 On prépare une suspension orale de composition suivante: 2-méthoxycarbonylamino- -phényl-tétrahydropyri- midine 0,1 g Acide fumarique 0,5 g Chlorure de sodium 2,0 g méthylparaben 0,1 g sucre granulé 25,5 g sorbitol (solution à %) 12,85 g "Veegum K" (Vanderbilt Co.) 1,0 g Parfum 0,035 ml colorant 0, 5 mg Eau distillée, quantité suffisante pour 100 ml REVENDICATIONS 1. Un composé de formule: R1 N x NHA Y (dans laquelle: O A est un atome d'hydrogène, un groupe Rt- ou O Il un groupe ROC-, dans lequel R est un radical alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, X est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro, chloroe, bromrio, iodo, hydroxy, alkcoxy ayant 1 à 4 atomes 1.0 de carbone, benzyloxy, alkyle ayant I à 4 atomes de car- bone, alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsul- finyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle ayant 1 a 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, Y est un atome d'hydrogène ou a la même valeur que X, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alky- le ayant I à 4 atomes de carbone et le substituant phényle porteur de X et Y occupe la position 4 ou 5 du noyau de tétrahydropyrimidine lorsque R% est un atome d'hydrogène i ou la position 5 lorsque R est un radical alkyle) ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composé suivant la revendication 1, carac- ....- - O..CLMF: térisé en ce que A est un groupe ROL- et le, groupe repré- senté par la formule: Y y occupe la position 5 du noyau de 1,4,5,6-tétrahydropyrimi- dine. 3. Composé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que X et Y représentent chacun un atome d'hy- drogène, R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. 4. La 2-méthoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine ou son chlorhydrate suivant la reven- dication 3. 5o La 2-éthoxycarbonylamino-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine ou la 2-isopropoxycarbonylamino-5- phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine suivant la revendica- tion 3. 6. Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que X, Y et A sont chacun un atome d'hydro- gène et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité à effet thérapeutique d'un composé suivant la revendication 1 et au moins un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. 8. Médicament utile notamment pour le traitement ou l'atténuation d'états indésirables chez les mammifères, impliquant le système nerveux central, caractéris6 en ce qu'il comprend une quantit6 à effet thérapeutique d'un composé suivant la revendication 1. 9. M6dicament utile notamment pour le traitement ou l'att- nuation d'un état de d6pression chez les mammifères, caractéris& en ce qu'il comprend une quantité à effet thérapeu- tique d'un composé suivant la revendication 1. 10. Procédé de production d'un composé suivant 3 la revendication 1, dans la formule duquel A est un atome d'hydrogène ou un groupe R OC(O)-, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une propanediamine de formule H2N-CH2-CH2CH-NH2 ou H2N-CH2-CH-CH2-NHR1 X- y X y avec un halogénure de cyanogène ou un composé choisi dans le groupe des composés de formules: eNZ H3CS-CN NCOOR H 2 NCOOR R CS-C - 1NCOOR H Il ROCN=Cp le et 0o ROC-NHCN o Z est un atome d'hydrogène ou un groupe -COOR, R est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alky- le ayant 1 à 4 atomes de carbone, R2 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, et M et P représentent, indépendamment, du chlore, un groupe alkoxy inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkylthio inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone. il. Procédé de production d'un composé sui- vant la revendication 1, dans la formule duquel A est un groupe RC(O)-, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: X, (I) Y avec un composé de formule RC(O)C1, RCO2C(O)R ou RCO2H o R est un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'un agent activateur Ou avec un tétra-alca- noyloxyglycolurile convenable.