Brevet FR2470774A1 — publié le 19810612

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de nucléosides dotés d'une activité antitumeur et à des procédés pour leur préparation. Plus précisément, l'invention con- cerne de nouveaux dérivés de la 5-fluorouridine, de la 2'-désoxy-5- fluorouridine et du 1-p-D-arabinofurannosyl-5-fluorouracile conte- nant un groupe acyle azoté en position 5' et possédant à la fois une forte activité antitumeur et une faible toxicité. Elle comprend également des procédés de préparation de ces dérivés dans lesquels on introduit directement en un stade opératoire, ou indirectement en deux stades opératoires, le groupe acyle azoté dans la position 5' de la 5-fluorouridine, de la 2'-désoxy-5-fluorouridine ou du 1-l9- D-arabinofurannosyl-5-fluorouracile. La 5-fluorouridine, la 2'-désoxy-5fluorouridine et le l-3-D-arabinofurannosyl-5-fluorouracile qui constituent la structure de squelette principal des nouveaux dérivés de nucléosides selon l'invention constituent tous des nucléosides connus. On sait également que ces composés ont une activité antitumeur, une activité antibactérienne et d'autres propriétés pharmacologiques analogues. On trouvera des études sur les synthèses et les propriétés pharma- cologiques de ces composés connus, par exemple dans les brevets des EtatsUnis d'Amérique n 1 080 491 et 2 885 396, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 97, 470 (1958) et Pysicians' Desk Reference 34, 1455 (1980). Toutefois, ces composés présentent des propriétés pharmacologiques et des propriétés de toxicité qui sont mal équilibrées. Si, parmi les propriétés pharma- cologiques, on prend l'activité antitumeur seule, ces composés connus, aux doses auxquelles l'activité antitumeur apparaît, pré- sentent une toxicité excessive. Par suite, la 2'-désoxy-5-fluoro- uridine est seule à être utilisée dans la pratique comme agent anti- tumeur, et encore, par injection intra-artérielle pénible, car ce composé n'est pratiquement pas absorbé par administration orale. On a alors entrepris un certain nombre de recherches visant à la synthèse de dérivés fonctionnels de ces nucléosides et à leur activité antitumeur, bien entendu, en vue de remédier aux inconvénients des nucléosides connus et de parvenir à de nouveaux dérivés de ces nucléosides présentant un intérêt pharmacologique pratique. Certaines de ces recherches ont été diri- gées vers la synthèse et l'étude de l'activité antitumeur des esters des nucléosides et d'acides gras; on pourra consulter par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 1 080 491, Biochemical Pharmacology 19, 1605 (1965), ibid. 15, 627 (1960), et les demandes de brevets japonais publiées sous n0 82079/70, 83378170, 64280/75, 93983!75 et 133286/76. Toutefois, dans tous ces esters, l'activité antitumeur n'est pas améliorée au point de permettre l'application pratique. Certaines autres recherches sont dirigées vers la synthèse et l'étude de l'activité antitumeur des esters des nucléosides et de l'acide phosphorique et de ses dérivés: on pourra consulter, par exemple, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 104, 127 (1960), Cancer Research 22, 815 (1962), et la demande de brevet japonais publiée sous n0 31677/78. La majorité de ces esters phosphoriques constitue des formes activés des nucléosides et, naturellement, on suppose que leur activité anti- tumeur est plus intense que celle des nucléosides de départ. En réalité, cependant, l'activité antitumeur de ces esters n'atteint pas un niveau satisfaisant. Du point de vue de la chimiothérapie, il est important que les dérivés de ces nucléosides qu'on prépare par synthèse possèdent à la fois une forte activité antitumeur et une toxicité minimale. Or, tous les dérivés de nucléosides dont on a fait la synthèse jusqu'à maintenant ont une activité antitumeur à peine améliorée, de sorte que, lorsqu'on les utilise à une dose suffi- sante pour atteindre le niveau voulu d'activité antitumeur, leur toxicité augmente en correspondance jusqu'à un niveau pratiquement inacceptable. Il existe donc toujours un grand besoin en nouveauxdérivés des nucléosides qui posséderaient une forte activité antitumeur et une faible toxicité et auxquels on parviendrait par des modifications chimiques simples des nucléosides. La présente invention concerne en conséquence de nouveaux dérivés de nucléosides qui sont des agents antitumeur efficacesutilisables à la fois en administration par injection et en administration orale. Les dérivés de nucléosidesselon l'invention ont une forte activité antitumeur, ils sont bien absorbés par l'orga- nisme et présentent une faible toxicité. L'invention comprend également des procédés pour préparer les nouveaux dérivés de nucléosides par lesquels on intro- duit en un ou deux stades opératoires un groupe acyle azoté en position 5' des nucléosides selon un mode opératoire simple. L'invention comprend finalement les applications thérapeutiques des dérivés de nucléosides en tant qu'agents anti- tumeur. D'autres buts et avantages de l'invention ressor- tiront plus clairement de la description détaillée donnée ci- après. Au cours de recherches visant à la synthèse de nouveaux dérivés de nucléosides possédant une forte activité anti- tumeur et une toxicité extrêmement amoindrie, la demanderesse a estérifié le groupe hydroxy en position 5' des nucléosides au moyen d'acides carboxyliques variés. On a alors constaté avec sur- prise que les nouveaux dérivés de nucléosides obtenus en intro- duisant une groupe acyle azoté directement par estérification ou indirectement en deux stades opératoires, par estérification suivie de condensation, dans la position 5' des nucléosides possédaient une forte activité antitumeur et une toxicité considérablement amoindrie et qu'ils étaient bien absorbés, même par administration orale. La présente invention résulte de ces découvertes. Dans un mode de réalisation de l'invention, celle-ci concerne de nouveaux dérivés de nucléosides répondant à la formule générale: HN O4 e N - B-(A-CO-_>OL 1o dû (Q)n \ ' HO Z dans laquelle (A-CO-- représente un reste d'acide gras à chaîne droite ou ramifiée (c'est-à-dire un groupe alkylcarbonyle à chaîne droite ou ramifiée), B représente un groupe azoté, Q représente un substituant de l'acide gras, Z et Z' représentent chacun H ou OH, avec la restriction que Z et Z' ne peuvent tous deux représenter OH, et n est égal à O ou à un-nombre égal au moins à 1, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. Le groupe acyle (A-CO--)- en position 5' contient de 1 à 17 atomes de carbone dans la chaîne alkyle droite ou ramifiée A et il porte le groupe azoté B et, le cas échéant, un ou plusieurs substituants Q dans le radical alkyle. Le groupe azoté B est choisi dans une grande variété de groupes azotés organiques et minéraux. Comme exemples particuliers de groupes azotés B, on citera, par exemple, des groupes amino substitués ou non fixés en position a ou 0, par exemple le groupe amino (H2N-), un groupe acylamino (RCONH-), un groupe alkylamino (R-N1-), un groupe hydroxylamino (HONH-), un groupe nitrosoamino (ONNH-), un groupe hydroxynitrosoamino (oN N-) - HO.O. et un groupe hydroxyformylamino (OHC N-); des groupes hydrazino OHC substitués ou non comme le groupe hydrazino lui-même (H2NNH-), un groupe alkylhydrazino (R-NHNH-) et un groupe semicarbazido (HNCONHNH-); des groupes guanidino substitués ou non, par exemple le groupe gua- nidnolu-, (CNH- RHN- nidino lui-même (H N C-NH-) et un groupe N-alkylguanidino (RHN_ C-NH-; un groupe diazo (N2=); un groupe azido (N3-); un groupe nitro (O 2N); le groupe isocyano (C=N-); et des groupes amino hétérocycliques conte- nant 3 à 6 chaînons et dans lesquels les chaînons cycliques carbonés peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, comme dans le cas des groupes aziridino (âN-), acétidino (KCN-), pyrro- lidino ( N-), pipéridino ( _ -)pipérazino (HN -), morpho- lino (O -), dioxopipérazino (IN -) pyrrolino ( N-)et imidazolyle ( N-). Lorsque le groupe azoté B est le groupe amino (H N-), ce groupe peut être combiné avec les atomes de carbone du radical alkyle A du groupe acyle (A-C-), avec formation d'un cycle. l Comme exemples de ces groupes acyle cyclisés, on citera les groupes prolyle, acétidinocarbonyle et hydroxyprolyle. Dans le cas o le groupe B est un groupe acylamino (R-CONH-), le radical R du groupe N acyle est en général choisi parmi les groupes alkyle en C1Cll tels que méthyle, éthyle, butyle, nonyle et undécyle, les groupes alcényle en C2-Cll tels que vinyle, tiglyle et décényle, les groupes alcoxy tels qu'éthoxy, aralcoxy tel que benzyloxy, aryle tel que phényle, aralkyle tel que benzyle ou phénétyle, alkyle hétérocyclique tel que 3-âyridyl- méthyle, aroylthioalkyle tel que benzoylthioéthyle, carboxyalkyle tel que 2-carboxyéthyle, et amino substitués ou non tels qu'amino, alkylamino et N-nitrosoalkylamino. Par suite, les groupes N-acyle (R-CO-) qu'on préfère sont entre autres les groupes éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, aroyle tel que benzoyle, phénylalcanoyle tel que phénylacétyle ou phénylpropionyle, 3-pyridylacétyle, 2-benzoyl- thiopropionyle, un groupe acyle d'acide dicarboxylique substitué ou non tel que 3-méthoxycarbonylpropionyle, 3-éthoxycarbonylpro- pionyle ou succinyle, carbamoyle, N-alkylcarbamoyle, N-alkyl-N- nitrosocarbamoyle, un groupe alcanoyle ou alcénoyle en C1-Cll tel qu'acétyle, propionyle, tiglyle ou décanoyle ou un groupe hydroxy- alcanoyle tel que lactyle ou 2,3-dihydroxypropoxyacétyle. Le substituant Q qui peut être présent dans la partie alkyle A d'un radical d'acide gras saturé à chaîne droite ou ramifiée est habituellement choisi parmi les groupes hydroxy, mer- capto, alcoxy tel que méthoxy, aralcoxy tel que benzyle, alkyl- mercapto tel que méthylthio, aralkylthio tel que benzylthio, car- boxyle substitué ou non tel que carboxyle ou alkyloxycarbonyle, un groupe amino substitué ou non tel qu'amino, alkylamino ou N-acylamino, un groupe aryle éventuellement substitué dans le noyau tel que phényle ou hydroxyphényle, un groupe sulfinyle, un groupe hétérocyclique tel qu'indolyle, imidazolyle ou guanidyle, un groupe dithio (-S-S-) relié par une extrémité à un aminoacide comme dans le cas de -S-S-(CH) -CH NH 2, dans lequel m est un 2 m --COOH nombre égal au moins à 1. La plus grande partie des substituants mentionnés ci-dessus en référence à Q se retrouvent dans les amino- acides d'origine naturelle. L'existence du substituant Q n'est pas indispensable dans les dérivés de nucléosid esselon l'invention. Lorsque n est égal à 2, les deux substituants Q peuvent être diffé- rents. Le groupement B-E-C---C+ en position 5' qui (Q)n O constitue une combinaison du radical d'acide gras saturé à chaîne droite ou ramifié avec le groupe azoté B et le substituant éventuel Q provient en principe de (a) des aminoacides naturels ou synthétiques contenant le groupe amino libre non substitué ou un groupe amino substitué par un groupe acyle ou un grouoe acyle ou un groupe alkyle qui peut être condensé avec formation d'un système cyclique et de (b) des acides gras saturés obtenus dans la plupart des cas par synthèse et qui portent le groupe azoté B, autre que le groupe amino, en position a ou w. Comme exemples particuliers des aminoacides(a) on citera, par exemple, ceux qui constituent les protéines des organismes vivants comme la glycine, l'alanine, la valine, la leucine, l'isoleucine, la sérine, la thréonine, la cystéine, la méthionine, l'acide aspartique, l'aspargine, l'acide glutamique, la glutamine, l'arginine, la lysine, l'hydroxylysine, l'histidine, la phénylala- nine, la tyrosine, le tryptophane, la proline et la 4-hydroxyproline; ceux qui n'appartiennent pas à la structure des protéines mais jouent un rôle important dans les organiqmes vivants, y compris des aminoacides autres que les a-aminoacides, et, par exemple, l'homo- cystéine, l'acide cystéine-sulfinique, l'homosérine, l'ornithine, l'acide argininosuccinique, le dopa, la 3-monoiodotyrosine, la 3,5-diiodotyrosine, la thyroxine, l'acide a,7-diaminobutyrique, l'acide 2,3-diaminosuccinique, l'acide a-aminoadipique, l'acide a,3- diaminopropionique, la saccharopine, la 3-alanine, l'acide 7-amino- butyrique et l'acide 3-aminobutyrique; et ceux obtenus par synthèse ou par préparation biochimique au moyen de micro-organismes comme l'acédiasulfone, l'agaritine, l'alanosine, l'hadacidine, le melphalan, l'acide i-aminocaprotque et l'acide iboténique. Comme exemples d'acides gras saturés (b) contenant le groupe azoté B, on citera, par exemple, l'acide morpholinopropionique et les acides morpholino- alcanotques analogues; l'acide azidopropionique et les acides azido- alcanotques analogues; les acides hydrazino- ou alkylhydrazino- alcanotque; les acides nitroalcanotques; les acides pyrrolidino- alcanoIques; les acides isocyanoalcanoIques; les acides guanidino- alcanotque; les acide nitrosoaminés; les acide pipérazinoalcanoIques et les acides diazoalcanoïques. Les dérivés de nucléosides selon l'invention possèdent une forte activité antitumeur s'accompagnant habituelle- ment d'une très faible toxicité. Comme exemples particuliers de dérivés typtiques de nucléosides selon l'invention, on citera la '-O-(N-propylcarbamoylalanyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-butyl- carbamoylalanyl)-5-fluorouridine, la 5'-0O-(N-benzyloxycarbonyl- méthionyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-décanoylméthionyl)-5-fluoro- urid ne, la 5'-O-[N-(3-phénylpropionyl)méthionyl]-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-pentanoylméthionyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-benzyloxy- carbonylprolyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-benzyloxycarbonylvalyl)- -fluorouridine, la 5'-0-(N- butyrylvalyl) - 5-fluorouridine, la 5'-O-(N-propionylvalyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-tiglylvalyl)- -fluorouridine, la 5'-O-(N-hexanoylvalyl)-5-fluorouridine, la '-O-valyl-5fluorouridine, la 5'-O-(N-benzyloxycarbonylphényl- alanyl)-5fluorouridine, la 5'-O-(N-pentanoyltyrosyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-azidoacétyl-5-fluorouridine, la 5'-O-azidopropionyl-5-fluoro- uridine, la 5'-0-(2- ou 4-azidobutanoyl)-5-fluorouridine, la 5'-0- (2- ou 5-azidopentanoyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(2-azidodécanoyl)- -fluorouridine, la 5'-O-(12-azidododécanoyl)-5-fluorouridine, la '-O-(5morpholinopentanoyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-[N-(2,3- dihydroxypropoxyacétyl)alanyl]-2'-désoxy-5-fluorouridine, la 5'-0-(N- benzyloxycarbonylvalyl)-2-désoxy-5-fluorouridine, la 5'-O-valyl-2- désoxy-5-fluorouridine, la 5'-O-(2-morpholinopropionyl)-2-désoxy- -fluorouridine, le 1-[5'-O-(N-benzyloxycarbonylalanyl)-p-D-arabino- furannosyl] - 5-fluorouracile, le 1-[5'-O-(N-benzyloxycarbonylphényl- alanyl)-p-D-arabinofurannosyl]-5-fluorouracile, la 5'-O-(N-benzyloxy- carbonylglycyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-benzoyl- ou N-pentanoyl- ou N-décanoylglycyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-[N-(2-benzoylthio- propionyl)-glycyl]-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-benzyloxycarbonyl- ou N-butyryI- ou N-pentanoyl-alanyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(N- propionyl- ou N-succinyl- ou N-phénylacétyl-méthionyl)-5-fluoro- uridine, la 5'-O-(N-éthoxycarbonyl- ou N-acétyl- ou N-pentanoyl- valyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-propionyl- ou N-pentanoyl- phénylalanyl)-5- fluorouridine, la 5'-O-(N-propionyltyrosyl)-5- fluorouridine, la 5'-O-(N-benzyloxycarbonyl-S-benzylcystéinyl)-5- fluorouridine, la 5'-0-(N-benzyloxycarbonyltriptophanyl)-5-fluoro- uridine, la 5'-O-(N-benzyloxycarbonylséryl)-5-fluorouridine, la 5'-O(morpholinoacétyl- ou 2-morpholinopropionyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(Nbenzyloxycarbonyl- ou N-lactoylalanyl)-5-fluorouridine, ' -0-(N-butyryl-palanyl)-5-fluorouridine, 5' -0-(N-benzyloxycarbonyl- phénylalanyl)-5fluorouridine, la 5' -O-phénylalanyl-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-propionyltyrosyl)-5-fluorouridine, la 5'-O-(N-antanoyl- a-glutamyl)-5-fluorouridine, la 5'-0-(N -butyryllysyl)-5-fluoro- uridine et la 5'-O-(N&-benzyloxycarbonyl-N -butyryllysyl)-5-fluoro- uridine. Du fait que les nouveaux dérivés de nucléosides selon l'invention contiennent un ou plusieurs atomes d'azote basique, ils forment des sels par addition avec les acides et en particulier avec les acides minéraux forts. Les acides sont choisis de manière que les sels formés soient acceptables pour l'usage pharmaceutique. Les acides préférés pour la formation des sels sont entre autres l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide nitrique, On peut également utiliser un acide organique fort comme l'acide citrique à condition qu'il soit inerte chimiquement à l'égard du groupe fonctionnel des dérivés de nucléosides. L'invention comprend également un procédé pour préparer les nouveaux dérivés de nucléosides. Dans un mode de réalisation de ce procédé, on prépare les nouveaux dérivés de nucléosides répondant à la formule générale: 7N È B- (A-CO-)-O--O' (I) (Q)n! 'i 11 Zl dans laquelle (A-CO-- représente le reste d'un acide gras saturé à chaine droite ou ramifiée, A représente la partie alkyle à chaine droite ou ramifiée de l'acide gras, B représente un groupe azoté, Q un substituant de l'acide gras, Z et Z' représentent chacun H ou OH, étant spécifié que ces deux symboles ne peuvent tous deux repré- senter OH, et n est égal à O ou à un nombre égal au moins à 1, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, en soumettant un nucléoside de formule générale O -F - il (II) H-O O ' N/ i H Z dans laquelle Z et Z' ont les significations indiquées ci-dessus, à une réaction d'estérification avec un acide gras saturé de formule générale B-(A-CO-±-OH (III) (Q)n base libre, en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, ou inver- sement. Dans la réaction d'estérification ci-dessus, l'acide gras de formule générale (III) est habituellement mis en oeuvre à l'état de dérivé fonctionnel réactif, par exemple d'halogénure ou d'anhydride d'acide ou d'anhydride mixte. La plus grande partie des acides gras de formule générale (III) sont connus et se trouvent facilement dans le commerce. Toutefois, on peut préparer facilement ces acides gras, y compris ceux qui n'ont jamais été décrits anté- rieurement, par un procédé connu en soi. Le nucléoside de formule générale (II), c'est-à- dire la 5-fluorouridine, la 2'-désoxy-5-fluorouridine ou le 1-fP-D- arabinofurannosyl-5-fluorouracile sont bien connus et se trouvent facilement dans le commerce. On peut les utiliser dans la réaction tels quels. Dans un tel cas, la réaction d'estérification se produit également dans les groupes hydroxy autres que celui qui est en posi- tion 5', et on obtient donc un mélange d'esters.Afin d'éviter un traitement pénible de séparation du produit recherché. à partir du mélange d'esters et de parvenir à une réaction d'estérification à haute efficacité, on bloque tous les groupes hydroxy autres que le groupe hydroxy en position 5' par un groupe protecteur avant la réac- tion d'estérification. A vrai dire, on peut même dire que la protec- tion des groupes hydroxy dans les positions autres que la position ' est nécessaire si l'on veut parvenir sélectivement à l'ester en 5' recherché seul et empêcher les réactions secondaires. On peut utiliser à cet effet un groupe protecteur quelconque à condition qu'il puisse être éliminé facilement après la réaction d'estérifica- tion. Comme exemples de tels groupes protecteurs, on citera, par exemple, les groupes isopropylidène, éthoxyéthylidène, benzylidàne et benzyle. Ces groupes protecteurs peuvent être éliminés facilement par hydrolyse ou hydrogénolyse selon des techniques connues. En général, la réaction d'estérification ci- dessus est effectuée de la manière habituelle par réaction d'un nucléoside de formule générale (II) avec un acide gras saturé de formule générale (III) dans un solvant anhydre en présence d'une substance basique qui sert d'agent de condensation et fixant les acides. Si l'acide gras est utilisé sous la forme de dérivé fonc- tionnel réactif, par exemple d'halogénure d'acide, on peut supprimer l'agent de condensation. Dans cette réaction, on utilise comme solvant un solvant aprotonique anhydre, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène; un hydro- carbure halogéné tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le monochloréthane, le dichloréthane et le trichloréthane; un éther tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne; la pyridine ou le nitromiéthane. Parmi les substances basiques, on peut citer, par exemple, les amines tertiaires comme les trialkylamines, la pyridine, la picoline, 'La lutidine et la collidine; un hydroxyde de tétra-alkylammonium; et les bases minérales telles que le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potas- sium et le carbonate de baryum. L'utilisation de la pyridine en excès présente des avantages en ce que la pyridine exerce la fonction double de solvant de réaction aprotonique et de substance basique fixant les acides. Parmi les agents de condensation préférés, on citera les halogénures d'arylsulfonyle comme le chlorure de p-toluène- sulfonyle et le chlorure de triisopropylbenzènesulfonyle; les halo- génures d'allcylsulfonyle comme le chlorure de méthanesulfonyle; les halogénures minéraux tels que le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore; et le dicyclohexylcarbodiimide. Dans cette réaction d'eetérification, il faut des proportions équimoléculaires des réactifs. Toutefois, l'acide gras, la substance basique et l'agent de condensation éventuel peuvent être utilisés en excès, ceci pour accroître la vitesse de réaction du nucléoside qui constitue le produit de départ principal. Habituel- lement, on peut-utiliser, pour 1 mole du nucléoside, d'environ 1 à 3 moles de l'acide gras de formule générale (III), de la substance basique et de l'agent de condensation éventuel sans gêner la réac- tion. La réaction est de préférence réalisée à tem- pérature ambiante. En général, on évite les réactions secondaires aux températures les plus basses. Par suite, dans certains cas, on est amené à refroidir le mélange de réaction pour éviter ces réac- tiens secondaires et, en même temps, accroître le rendement en le produit final. Toutefois, lorsque l'acide gras de formule générale (III) est utilisé sous la forme d'anhydride mixte, il faut, dans certains cas,chauffer le mélange de réaction. Habituellement, la réaction d'estérification demande de 1 à 44 h'pour être complète. Dans un autre mode de réalisation de l'inven- tion, on peut préparer les dérivés de nucléosides répondant à la formule générale: o HNl F B-(A-CO+%- O | z/ P-0 Z dans laquelle A, B, Q, Z, Z' et n ont les significations indiquées précédemment, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, en soumettant le nucléoside de formule générale: o0 BN NF (II) H-O - I z HO dans laquelle Z et Z' ont les significations indiquées plus haut, à une réaction d'estérification avec un acide gras saturé à chaine droite ou ramifiée répondant à la formule générale: X-(A-CO-±--OH (III') (Q)n dans laquelle A, Q et n ont les significations indiquées ci-dessus et X représente un radical remplaçable par le groupe azoté B, ce qui donne un ester de formule générale: o X-(A-C 'J (nX" HO dans laquelle A, Q, X, Z, Z' et n ont les significations indiquées plus haut, qu'on condense avec un composé azoté de formule générale B -Y (IV) dans laquelle B a la signification indiquée précédemment et Y repré- sente un radical capable de réagir avec X et d'être éliminé à la condensation sous la forme X-Y, sur le produit obtenu, on élimine le cas échéant un groupe protec- teur et, si on le désire, on convertit un composé à l'état de base libre en sel acceptable pour l'usage pharmaceutique ou inversement. Dans ce mode de réalisation, le produit final est obtenu en deux stades opératoires, une estérification suivie d'une condensation. Au stade d'estérification, la réaction entre le nucléoside de formule générale (II) et l'acide gras de formule générale (IIIV) est effectuée comme décrit pour le mode de réalisa- tion mentionné en premier. Plus précisément, le nucléoside est soumis à une réaction d'estérification avec l'acide gras de formule (III') éventuellement à l'état de dérivé fonctionnel réactif dans un solvant aprotonique anhydre en présence d'une substance basique et d'un agent de condensation qu'on supprime lorsque l'acide gras est utilisé à l'état de dérivé fonctionnel réactif, dans les mêmes conditions que pour le mode de réalisation décrit en premier. Dans l'acide gras de formule générale (III'), le radical X,qui peut être remplacé par le groupe azoté B, consiste en fait en un atome d'halogène tel que Br, I ou CI, à un groupe sulfonyloxy tel que p-toluènesulfonyloxy pu méthanesulfonyloxy. Le radical X peut être introduit dans l'acide gras par halogénation directe de ce dernier au moyen d'un agent halogénant, ou par traitement de l'acide gras portant le groupe hydroxy dans la posi- tion voulue, selon la technique habituelle, par un halogénure d'hydrogène tel que le chlorure ou -le bromure d'hydrogène, ou par un chlorure de sulfonyle tel que le chlorure de p-toluènesulfonyle ou de méthanesulfonyle. La préparation de l'acide gras saturé portant le groupe hydroxy dans la position voulue est connue d'une manière générale. En ce qui concerne l'acide gras de formule (III'), lorsque sa préparation n'a pas été décrite dans la littérature technique antérieure, on peut le préparer selon le procédé connu pour les composés analogues. Dans le second stade opératoire, la condensa- tion, l'ester de formule générale (I') formé en produit intermédiaire est mis à réagir avec un composé de formule générale (IV) dans un solvant à chaud, si nécessaire en présence d'un agent de condensation, Dans le composé de formule générale (IV), le radical Y est en fait un atome d'hydrogène ou un métal alcalin à l'état de sel. Parmi les solvants qu'on peut utiliser pour cette réaction de condensation, on citera l'eau, les alcools infé- rieurs comme le méthanol ou l'éthanol, les cétones comme l'acétone, les éthers comme le dioxanne, le diméthylformamide et les solvants polaires analogues qui sont solubles dans l'eau ou miscibles à l'eau. On peut également utiliser un mélange de ces solvants. La réaction est effectuée à une température de 40 à 100 C et est alors terminée dans un délai de 3 à 25 h. Dans les deux modes de réalisation possibles du procédé selon l'invention décrits ci-dessus, une partie ou la totalité des groupes hydroxy dans des positions autres que la posi- tion 5' est de préférence bloquée à l'aide d'un groupe protecteur du type décrit plus haut, ceci afin d'empêcher des réactions secon- daires éventuelles. Ce traitement de protection avant la réaction est en fait recommandable si l'on veut parvenir au produit final avec un rendement élevé sans être obligé de procéder à des traite- ments subséquents pénibles visant à séparer les produits analogues. Dans un tel cas, l'ester obtenu est soumis à une hydrolyse ou une hydrogénolyse qui permet d'éliminer le groupe protecteur avant * purification du produit final. L'hydrolyse ou l'hydrogénolyse cata- lytique est effectuée de manière connue en soi. Dans le cas de l'hydro- lyse, l'ester est traité par un acide dans un solvant approprié, à une température de préférence inférieure à 40'C. On peut utiliser, par exemple, un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou un acide organique tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique. Ce dernier est particulièrement recom- mandé. Parmi les solvants qu'on peut utiliser pour ce traitement subséquent, on citera des solvants protoniques tels que l'eau, les îO alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol, l'acide formique, l'acide acétique et les mélanges de ces solvants. Dans certains cas, on peut être amené à utiliser un solvant aprotonique, de préférence en combinaison avec le solvant protonique. La durée de réaction pour une hydrolyse complète est habituellement de 30 min à 20 h. Si le groupe protecteur est éliminé par hydro- génolyse catalytique, la réaction est effectuée de la manière habituelle, par exemple dans un solvant approprié et au moyen d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon ou un métal de Raney. Ce mode opératoire est particulièrement recommandé si le groupe protecteur est un groupe benzyloxycarbonyle ou aralkyl- oxycarbonyle analogue. Les solvant qu'on peut utiliser dans ce cas sont des solvants protoniques comme le méthanol, l'éthanol et l'iso- propanol et des solvants aprotoniques comme le benzène, le toluène, le xylène, le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloréthane, les oxydes de dialkyle et le dioxanne. La réaction est habituellement effectuée à température ambiante ou légèrement au-dessus dans le cas d'un métal de Raney tel que le nickel de Raney. On préfère le palladium sur charbon. Dans l'ester obtenu, le groupe azoté peut être converti, si on le désire, en d'autres types de groupes azotés. Ainsi, par exemple, les dérivés de nucléosides selon l'invention portant, en tant que groupe azoté, un groupe amino libre peuvent être soumis à une acylation à l'azote conduisant aux dérivés de nucléosides selon l'invention dont le groupe azoté est un groupe N-acylamino. Dans un tel cas, l'acylation à l'azote est effectuée selon un mode opéra- toire usuel, par exemple en dissolvant le dérivé de nucléoside selon l'invention qui porte le groupe amino libre dans un solvant et en le traitement par un halogénure d'acide ou un anhydride en présence d'une substance basique. Les solvants utilisés de préférence pour l'acylation à l'azote sont le benzène, le toluène, le xylène, le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloréthane, des éthers, le dioxanne et les solvants aprotoniques analogues. Parmi les substances basiques les plus appréciées, on citera des amines tertiaires comme les trialkylamines, la pyridine et les alkylpyridines, par exemple la picoline, la lutidine et la collidine; et des bases minérales telles que le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium et le carbonate de baryum. De même, les dérivés de nucléosides selon l'invention portant un groupe amino libre peuvent etre alkylés à l'azote selon un mode opératoire connu en soi ou convertis en d'autres dérivés aminés si on le désire. Le produit final obtenu à l'état brut dans l'un ou l'autre des deux modes de réalisation peut être séparé des impuretés et purifié par chromatographie ou par recristallisation dans un solvant organique approprié tel que le chloroforme. La puri- fication par chromatographie (chromatographie sur colonne ou sur couche mince) est effectuée de la manière habituelle, par exemple en utilisant comme adsorbant un gel de silice et comme éluant du chloroforme, du méthanol, du tétrachlorure de carbone ou un mélange de ces solvants. Les dérivés de nucléosides selon l'invention peuvent être obtenus à l'état de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique forméspar addition avec un acide ou convertis en de tels sels. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide nitrique; des acides organiques comme l'acide p-toluènesulfonique et l'acide méthanesulfonique. En général, on peut préparer ces sels en dissolvant le composé libre obtenu par l'un ou l'autre des deux modes de réalisation ci-dessus dans un solvant approprié, en ajoutant une proportion équimoléculaire d'un acide et en évaporant le solvant. Lorsqu'il s'agit d'un dérivé de nucléoside portant en tant que groupe azoté le groupe amino libre, on introduit de préférence un acide dans le système de réaction par exemple lors du traitement d'hydrogénation catalytique sur palla- dium sur charbon; on peut ainsi obtenir directement le produit à l'état de sel d'acide. Dans le cas o le procédé mis en oeuvre permet d'obte- nir directement un sel, le chaînon ester du produit obtenu peut être protégé de manière appropriée contre l'hydrolyse. Lorsque l'acide gras Je Èornule générale (III) est à l'état de sel, on peut également obtenir les dérivés de nucléosides à l'état de sel qui peut ensuite être converti, si on le désire, en le composé libre ou en un sel différent. Si, dans l'acide gras de formule générale (III) ou (III'), il existe un isomère optique, le produit final obtenu est un isomère optique ou un racémique. Lorsque le pro- duit est à l'état de racémique, il peut être résolu, si on le désire, en les isomères optiques selon une technique usuelle de résolution, par chromatographie sur gel de silice ou par utilisation d'un réactif lui-même énantiomère, comme l'acide d-camphosulfonique. Les dérivés de nucléosidesselon l'invention manifestent une forte activité antitumeur et une très faible toxicité. Dans des essais sur animaux d'expérience, on a pu constater que les dérivés de nucléosides selon l'invention étaient supérieurs aux nucléosides de départ par leur activité antitumeur à l'égard de la leucémie lymphatique L-1210, non seulement par injection intrapéritonéale mais également par administration orale. On a constaté que, en plus de leur activité anti- tumeur, les dérivés de nucléosides selon l'invention possédaient une activité antivirale et une activité d'immuno-suppression. Ainsi donc, les dérivés de nucléosides selon l'inven- tion peuvent être utilisés comme agents antitumeur ou comme produits intermédiaires de la préparation d'autres dérivés utilisables. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indica- tions de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire, les proportions molaires des réactifs sont indiquées en millimoles (mmol). Dans les exemples 11, 12, 13, 24, 25 et 27, les échantillons soumis à analyse élémentaire contenaient respective- ment 0,51120, 0,5H20, 1,OH20, 1,5H20, 1,OH20 et 1,1H20. EXEMPLE 1 Préparation de la 5'-0-(N-propylcarbamoylalanyl)-5-fluorouridine. On dissout 2,5 g (8,28 mmol) de 2',3'-0O-isopropyli- dène-5-fluorouridine et 2,88 g (16,56 mmol) de N-propylcarbamoylala- nine dans 15 mi de pyridine. On ajoute à cette solution, en refroidis- sant par la glace, 5,0 g (16,56 mmol) de chlorure de 2,4,6-triiso- propylbenzènesulfonyle (ci-après dénommé en abrégé TPS) et on agite le mélange pendant 18 h à la température ambiante. On concentre le liquide de réaction sous pression réduite et on reprend le résidu par 300 ml de chloroforme et on lave par 200 ml de solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 200 ml d'eau. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on soumet le résidu à un traitement de séparationpar chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice Kieselgel type H de la Société Merck; colonne de 5 x 25 cm; solvant de développement: chloroforme-gradient linéaire de chloroforme contenant 0 44% de méthanol sous une faible pression de 2-3 kg/cm) et on obtient 2,83 g (rendement: 74,6%) de 5'-O-(N-propylcarbamoyl- alanyl)-2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine. Spectre de RN (dans CDC13) i ppm: 0,88 (3M, t, CH3 CH2); 1,33 (s) 0 CHI 2 et 1,55 (s) (611, OXCRI); 3,10(2H, ls, t après addition de D 20, N-CH2); , 72 (sl) et 5,82 (si) (1H, Hi,); 7,60 (0,5H, d, C6-H); 7,70 (0,5H, d, C6-H). Dans 15 nml de solution aqueuse à 90%7 d'acide tri- fluoroacétique, on dissout 2,50 g (5,45 mmol) de l'ester obtenu ci- dessus et on agite la solution pendant 30 min à la température ambiante. On concentre le liquide de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne de 5 x 7 cm; solvant de développement: chloroforme contenant 1-4% de méthanol) et on obtient 1,96 g de 5'-0-(N-propylcarbamoylalanyl)-5-fluoro- uridine sous forme de poudre amorphe. Spectre de RMN (dans CD30D) S ppm: 0,90 (3H, t, CH CH2); 1,40 (3H, d, CH); 3,10 (2H t, N-CH2); 5,871il 7 0 d, CH3 CH); 3,10 (2H, t, N-CH2); 5,87 (UH, si, Hl,); 7,85 (0,5H, d, C6H7-, 7,90 (0,5H, d, C6-H). EXEMPLE 2 Préparation de la 5'-O-(N-butylcarbamoylalanyl)-5-fluorouridine. Dans 15 ml de pyridine, on dissout 2,5 g (8,28 mmol) de 2',3'-Oisopropylidène-5-fluorouridine et 3,1 g (16,56 mmol) de Nbutylcarbamoylalanine. On ajoute à cette solution, en refroidissant par la glace, 5,0 g (16,56 mmol) de TPS et on agite le mélange pen- dant 18 h à la température ambiante. On concentre le liquide réac- tionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par 300 ml de chloroforme et on lave par 200 ml d'une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par 200 ml d'eau. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on concentre et on soumet le résidu à 2 4 un traitement de purification-séparation par chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice: Kieselgel H de la Société Merck; colonne 5 x 25 cm; solvant de développement: chloro- forme-gradient linéaire de chloroforme contenant 4% de méthanol sous faible pression de 2-3 kg/cm) et on obtient 3,48 g (rendement: 89%) de 5'-0-(N-butylcarbamoylalanyl)-2',3'-O-isopropylidène-5-fluoro- uridine. Spectre de RMN (dans CDC13) ppm: 0,90 (3H, t, CH3CH2); 1,37 (s) et 1,58 (s) (6H, OX 3); 3,15 (2H, tl après addition de D20, N-CH2); O CH3 ,72 (sl) et 5,82 (sl) (1H, H1,); 7,60 (0,5H, d, C6-H); 7,70 (0,5H, d, C6-H). 6) Dans 20 ml d'une solution aqueuse à 80% d'acide trifluoroacétique, on dissout 3,40g(7,20 mmol) de l'ester obtenu ci- dessus et on agite la solution pendant 30 min à la température ambiante. On concentre le liquide réactionnel et on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne: 5 x 10 cm; solvant de dévelop- pement: chloroforme contenant 1-4% de méthanol) et on obtient 2,53 g de 5'-0-(N-butylcarbamoylalanyl)-5-fluorouridine sous forme de poudre amorphe. Spectre de RMN (dans CD3OD)., ppm: 0,92 (3H, t, CH3CH2); 1,40 (3H, d, CH3CH); 3,13 (2H, t, N-CH2); 5,88 (1H, sl, Hl,); 7,86 (0,5H, d, C6-H); 7,90 (0,5H, d C 6-H). c6'H-7,90 ' 6 EXEMPLE 3 Préparation de la 5'-O-(N-benzyloxycarbonylméthionyl)-5-fluorouridine. On déshydrate trois fois par voie azéotropique avec 5 ml de pyridine anhydre 940 mg (3,3 mmol) de N-benzyloxycar- bonylméthionine et 530 mg (1,7 mmol) de 2',3'-O-éthoxyéthylidène-5fluorouridine et, ensuite, on dissout dans la pyridine anhydre. On ajoute à cette solution 1,0 g (3,3 mmol) de TPS et on agite le mélange pendant 20 h à la température ambiante pour effectuer la réaction de condensation. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on distribue le résidu dans un mélange de ml de chloroforme et 100 ml d'eau (On maintient cette phase aqueuse à un pH de 7,5-8 par le carbonate de sodium solide.). On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On élimine le chloroforme par distillation sous pression - réduite et on dissout le résidu dans 3 ml de chloroforme, on adsorbe sur 20 g de gel de silice et ensuite on développe par le chloroforme contenant 1% de méthanol et on obtient 970 mg de 5'-0-(N-benzyloxy- carbonylméthionyl)-2',3'-0-éthoxyéthylidène-5-fluorouridine. Spectre de RMN (dans DMSO-d) * 6 ppm: 11,46 (si, 1H, H3); 8,08 (d, 1H, H6); 7,30 (s, 5H, t_); 5,7 (si, 1H, Hi,); 5,10 (s, 2H, ô!/ CH2-); 3,6 (ql, 2H, CH2-CH20-); 2,6 (s, 3H, CH3-S-); 1,2 (m, 3H, CH3-CH2-0-). * DMSO désigne.le diméthylsulfoxyde. On dissout ensuite cet ester dans 15 ml d'éthanol. A cette solution, on ajoute 3 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide formique et 7 ml d'eau et on soumet le mélange à la réaction à la température ambiante pendant 20 h. On élimine les solvant par distil- lation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 3 ml de chloroforme, on adsorbe sur 15 g de gel de silice et on développe par le chloroforme contenant 3% de méthanol et on obtient 790 mg de '-N0-(benzyloxycarbonylméthionyl)-5-fluorouridine recherchée sous forme d'un caramel incolore. Spectre de RIN (dans CD OD) A ppm: 7,75 (d, H6); 7,28 (__; 3 6 ,81 (si, H1,); 5,09 (s, /CH2); 2,04 (s, CH3-S-). Spectre de masse: 528 (M), 397, 398, 130. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 49,85 5,02 7,94 Calculé pour C22H27N309FS: 50,00 5,15 7,95 EXEMPLE 4 Préparation de la 5'-0-(N-décanoylméthionyl)-5-fluorouridine. On dissout 1,00 g (3,30 mmol) et 2,00 g (6,60 mmol) de Ndécanoylméthionine dans 7 ml de pyridine anhydre. On ajoute à cette solutiQn 2,00 g (6,60 mmol) de TPS et on soumet le mélange à la réaction de condensation a la température ambiante pendant 44 h. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on distribue le résidu dans un mélange de 100 ml de chloroforme et 100 ml d'eau (on maintient cette phase aqueuse à pH 7,5-8 par le carbonate de sodium solide). On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on élimine le chloroforme par distilla- tion sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 ml de chloroforme, on adsorbe sur 150 g de gel de silice et on développe par le chloroforme contenant 1% de méthanol et on obtient 1,17 g de 5'-0-(N-décanoyl- méthionyl)-2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de RMN (dans CDC13) 3 ppm: 10,3 (sl, 1H, 3H); 7,70 (d, 0,5H, H6); 7,60 (d, 0,5H1, H6); 5,85 (sl, 0,5H, H I); 5,70 (sl,0,5H, Hi,); 2,10 (s, 3H, CH3-S-); 1,61, 1,42 (s, s, 3Hx2, C -(CH2)7-, 0,90 (tl, 3H, -CH2-CH3). Dans 5 mi d'une solution aqueuse à 90% d'acide tri- fluoroacétique, on dissout 970 mg (1,65 mmol) de cet ester et on agite la solution pendant 1 h à la température ambiante pour effectuer la réaction. On concentre le liquide de réaction sous pression réduite et on reprend le résidu dans 5 ml de chloroforme, on adsorbe sur 20 g de gel de silice et on développe ensuite par le chloroforme contenant 3% de méthanol et on obtient 750 mg de 5'-0-(N-décanoyl- méthionyl)-5-fluorouridine recherchée. F. 133-136 C (après recristallisation dans l'isopropanol). Spectre de RN (dans CD30D) e ppm: 8,00 (d) et 7,79 (d) (H6); 5,93 (sl, Hi,); 2,10 (CH3-S-); 1,30 (sl, -CH2-); 0,90 (tl, -CH2-CH3). Spectre de masse: 547 (M), 418, 130.2 Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 52,74 6,85 7,81 Calculé pour C24H 38N3 8 SF 52,64 6,99 7,67 924 38 3 8 EXEMPLE 5 Préparation de la 5'-0-[N-(3-phénylpropionyl)méthionyl]-5-fluorouridine. On dissout 940 mg (3,35 mmol) de N-(3-phénylpro- pionyl)méthionine et 600 mg (1,99 mmol) de 2',34-0-isopropylidène-5- fluorouridine dans 20 ml de pyridine anhydre. On ajoute à cette solu- tion 1,00 g (3,31 mmol) de TPS et on soumet le mélange à une réaction de condensation à température ambiante pendant 4 h 30 min. On traite le mélange de réaction de la même manière que décrit à l'exemple 3 ou 4, et on obtient 350 mg de 5'-0-[N-(3-phénylpropionyl)méthionyl-2' 3'-0- isopropylidène-5-fluorouridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de RM (dans CDC13) b ppm: 7,54 (d,0,5H, H6); 7,44 (d, 0,5H, H6); 7,21 (s, 5H, t/___.=); 5,71 (d, 0,5H,-Htl,); 5,58 (d, 0,5H, Hl,); CH3 2,03 (s, 3H. CH3-S-); 1,55 (s) et 1,34 (s) (s, s, 3Hx2, C -C 3). CH3 Dans 2 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acTle trifluoroacétique, on dissout 440 mg (1,20 mmol) de l'ester obtenu dans la réaction ci-dessus. On fait réagir le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant 1 h et on traite le mélange de réaction selon la méthode décrite à l'exemple 3 ou 4 et on obtient 300 mg de 5'-0- [N-(3-phénylpropionyl)méthionyl]-5-fluorouridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de RMN (dans CD30D) ' ppm: 7,82 (d) et 7,79 (d) (H6); 7,20 ()_H; 5,84 (sl, H,); 2,00 (CH3-S-). Spectre de masse: 525 (M+), 394, 130 Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 52,64 5,56 8,11 Calculé pour C23H28N308FS (Pm 525,55): 52,56 5,37 8,00 EXEMPLE 6 Préparation de la 5'-0-(N-pentanoylméthionyl)-5-fluorouridine. On déshydrate par voie azéotropique 3,00 g (12,9 mmo!) de N-pentanoylméthionine et 1,94 g (6,44 mmol) de 2',3'- O-isopropylidène-5-fluorouridine par la pyridine anhydre et ensuite on dissout dans 0O ml de pyridine anhydre. On ajoute à cette solution ,50 g (18,2 mmol) de TPS et on soumet le mélange à la réaction de condensation àtempérature ambiante pendant 25 h. On traite le mélange de réaction selon la méthode décrite à l'exemple 3 et on obtient 1,39g de 5'-0-(Npentanoylméthionyl)-2',3'-O-isopropylidène-5-fluorouridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de RP (dans CDC13) ' ppm: 7,62 (d, 0,5H, H6); 7,42 (d, 0,5, 6); 5377 (dl, 0,H H,); 5,62 (dl 0,5H, H1,); 207 (s 3H, 0,511, F 6; 5,77 (dl. 0,5H, H,); 5,62 (dl, 0,511, Hs;2,07 (s, 31, )CH3 -S-CH3); 1,56 (s) et 1, 36 (s) (3Hx2, 'C'); 0,90 (tl, 3H, -CH -CH) 2 -.3 Dans 4 ml de chloroforme, on dissout 1,01 g (1,95 mmol) de l'ester obtenu dans la réaction ci-dessus. On ajoute à cette solution 20 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide tri- fluoroacétique et on fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 1 h 30 min. On traite ensuite le mélange de réaction de la même manière que décrit à l'exemple 3 ou 4 et on obtient 840 g de '-O-(N-pentanoylméthionyl)-5-fluorouridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de RMN (dans CD30D) ppm: 7,86 (d) et 7,72 (d) (H6); 5,83 (sl, H1,); 2,08 (-S-CF3; 1,5 (m, -C%-); 0,91 (CH2-CH3). Spectre de masse: 477 (M), 347, 130. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 47,61 5,97 8,52 Calculé pour C19H28N30 8SF (PM 477,51): 47,79 5,91 8,80 EXEMPLE 7 Préparation de la 5'-0-(N-benzyloxycarbonylpropyl)-5-fluorouridine. Dans 14ml de pyridine anhydre, on dissout 3,30 g (13,2 mmol) de Nbenzyloxycarbonylproline et 2,00 g (6,6 mmol) de 2',3'-0-isopropylidène-5fluorouridine. On ajoute à cette solution 4,00 g (13,2 mmol) de TPS et on agite le mélange pendant 3 h à la température ambiante, pour effectuer la réaction de condensation. On traite ce mélange de réaction de la même manière que décrit à l'exemple 3 ou 4 et on obtient 3,00 g de 5'-0-(N-benzyloxycarbonyl- prolyl)-2',3'-O-isopropylidène-5-fluorouridine. Spectre de RMN (dans CDC13) % ppm: 10,0 (sl, 1H, H3); 7,35 (sl, 6H, Het H6); 5,85 (sl, 0,5H, Hi,); 5,75 (si, 0,5H, HI,); 5,20 (s, 2H, ", CH2-); 3,60 (tl, 2H, -N.cH); 2,1 (m, 4H, -CH2); 1,60 ,CH CH3 >C. C); 1,40 (s, 3H, -C) 1 -)6 -C 3 y- C 3 Dans 12 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide trifluoroacétique, on dissout 3,06 g (5,74 mmol) de l'ester obtenu dans la réaction ci-dessus. On agite le mélange pendant 1, 5 h à la température ambiante pour effectuer la réaction et on traite ensuite le mélange de réaction selon le procédé décrit à l'exemple 3 ou 4 pour obtenir 1,63 g de 5'-O-(N-benzyloxycarbonylpropyl)-5-fluoro- uridine. F. 137-144 C (après recristallisation dans l'isopropanol). Spectre de R.N (dans CD30D) t ppm: 7,75 (d) et 7,90 (d) (H6); 5,90 (si. H, ); 5,13 (s) et 5,18 (s.) ( CH2-); 3,60 (tl, >N-CH-) =2 2,1 (m, -CH2-) Spectre de masse: 493 (M), 358, 130. Analyse élémentaire: C() H(%) N(%) Trouvé: 53,44 4,89 8,59 Calculé pour C22H24N309F: 53,55 4,90 8,52 EXEMPLE 8 Préparation de la 5'-0-(N-benzyloxycarbonylvalyl)-5-fluorouridine. On déshydrate par voie azéotropique avec la pyri- dine anhydre 3,51 g (13,98 mmol) de N-benzyloxycarbonylvaline et 2,72 g (9,00 mmol) de 2',3'-O-isopropylidène-5-fluorouridine et on dissout ensuite dans 50 ml de pyridine anhydre. On ajoute à cette solution 5,40 g (17,82 mmol) de TPS et on fait réagir le mélange à température ambiante pendant 20 h. On traite ce mélange de réaction de la même manière que décrit à l'exemple 3 ou 4 pour obtenir 3,62 g de 5'-0-(N-benzyloxycarbonylvalyl)-2',3'-0-isopropylidène-5-fluoro- uridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de R, (dans CDCI3, TMS) i ppm: 7,40 (s et d, 6H, _ et H) 5 63 cH2-);50 (m \2H H6); 5,63 (d, 1H, Hi,); 5,18 (s, 2H, J CH2-); 5,0 (m, 2H, H2, et H3); 4,4 (si, 4H, H5," H4, et >-N-CH-), 2,2 (m, 1H, -CH-), 1,58 (s) et 1,46 (s) (3Hx2, NCc C3); 0,92 (d, d, 6H, /). __ 3 CH3 Dans 4 ml de chloroforme, on dissout 3,49 g de l'ester jbtenu dans la réaction ci-dessus. On ajoute à cette solu- tion 10 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide trifluoroacétique et on fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 3h. On traite le mélange de réaction selon le procédé décrit à l'exem- ple 3 ou 4 pour obtenir 2.11 g de 5'-0-(N-benzyloxycarbonylvalyl)-5- fluorouridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de Ri (dans CD3OD0). ppm: 7,87 (d, H6); 7,39 (s, 5H, _' H); 5,87 (dl, Hi,); 5,13 (s, _ CH2-); 2,20 (m, -CH (d, -CH-CH3). Spectre de masse: 495 (M), 365, 130. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé 51,56 5,25 7,72 Calculé pour C22H26N309FH2O: 51,46 5,50 8,18 EXEMPLE 9 Préparation de la 5'-0-(N-butyrylvalyl)-5-fluorouridine. A 93,5 ml d'une solution isopropanolique de 2,20 g (4,11 mmol) de 5'-0-(N-benzyloxycarbonylvalyl)-2',3'-0-iso- propylidène-5-fluorouridine obtenue l'exemple 8, on ajoute une solu- tion de 3,80 g de chlorure d'hydrogène à 3,7% en poids dans l'iso- propanol et 1,60 g de charbon palladié à 10% et on agite le mélange dans un mélange d'hydrogène sous pression normale pendant 3 h à la température ambiante. Après la réaction, on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu de chlorhydrate de 5'-0-valyl- 2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute à cette solution 0,83 g (7,76 mmol) de 2,6-lutidine. On ajoute goutte à goutte à cette solution, en refroidissant par la glace, une solution de 0,41 g (3,85 mmol) de chlorure debutyryle dans ml de dichlorométhane. On ajoute à ce mélange de réaction 25 ml d'eau glacée et 40 ml de chloroforme et on sépare la phase organique de la phase aqueuse et on la lave avec 2 x 50 ml d'une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium et, ensuite,2 x 50 ml d'eau. Après séchage de la phase organique sur Na2S4O on chasse les solvants par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne de 2,54 x 7,0 cm; révélateurs: chloroforme-tétrachlorure de carbone 1:1, chloroforme-méthanol 99:1) et on obtient 1,00 g (rendement: 54,6%) de 5'-0-(N-butyrylvalyl)- 2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine sous forme d'une poudre amorphe. Spectre de RMN (dans CDCl3) 3 ppm: 7,43 (1H, d, H6); 6,19 (1H, d, >CH-NjjC-); 5,57 (1H, d, H1,); 1,55 (3H, s,> CH3); 1,35 (3H, s, / CH3 > CH '=3 3_ A 1,00 g (2,12 mmol) de l'ester obtenu dans le traitement ci-dessus, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange pendant 30 min à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu à un traitement de séparation - purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne de 1,0 x 20 cm; solvant de développement: chloroforme-méthanol 97:3) pour obtenir 0,71 g de 5'-0-(N-butyryl- valyl)-5-fluorouridine sous forme de poudre amorphe. Spectre de RMN (CD 3OD) ppm: 7,82 (1H, d, H6); 5,78 (1H, d, 1,); 0,96 (6H, d, -CH-- -). - Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 49,94 6,20 9,36 Calculé pour C18H26N308F (PM 431,42): 50,11 6,07 9,74 EXEMPLE 10 Préparation de la 5'-O-(N-propionylvalyl)-5-fluorouridine. Dans 130 ml de dichlorométhane, on dissout 3,57 g (8,16 mmol) de chlorhydrate de 5'-O-valyl-2',3'-O-isopropylidène-5- fluorouridine obtenu à l'exemple 9. A cette solution, on ajoute 1,92 g (17,95 mmol) de 2,6-lutidine et on ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 0,83 g(8,97 mmol) de chlorure de propionyle dans 20 ml de dichlorométhane en refroidissant par la glace. On lave le liquide réactionnel par 100 ml d'eau et on sèche la phase organique sur Na2SO4, puis on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne de 3 x 10 cm; solvant de développement: chloroforme contenant 1 - 4% de méthanol) pour obtenir 2,49 g (rendement 66,6%) de 5'-0-(N-propionylvalyl)- 2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine. CH3 Spectre de Rb% (CDC13) àppm: 0,90 (d) et 0,95 (d) (6H,>CH1Ic.); O CH3 = 1,18 (3H, t, CH3CH2-); 1,58 (s) et 1,37 (s) (6H, / -); 2,30 0O CH CH3 (3H, m, CCH 3 CH CH -); 5,88 (H, d I,); 6,12 (1H, d, NH); 7,42 =.CH3' 3 =2 5,811 (1H, d, C6-H); b5,88 (lH) d, Hi,); 6,12 (H, d, NH); 7,42 (1H, d, C6-H); 9,30 (1H, 1, N3-H). Dans 10 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide trifluoroacétique, on dissout 2,00 g (4,38 mmol) de l'ester obtenu dans le traitement ci-dessus et on agite la solution pendant 30 min à la température ambiante. On concentre le liquide réactionnel sous pression réduite et on soumet le résidu a un traitement de sépara- tion-purification par chromatographiesur colonne de gel de silice (colonne 3 x 12 cm; solvant de développement: chloroforme contenant 1 - 4 % de méthanol) pour obtenir 1,55 g de 5'-0-(N-propionylvalyl)- -fluorouridine sous forme d'une poudre amorphe. CH Spectre de RM (CD OD) S ppm: 0,97 (6H, d, -CH..CH); 1,12 (3H, __ 3-CHCH3H t, CH3-CH2); 2,23 (3H, m -CH 7,85 (1H, d, C6-H). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé - 47,38 5,51 10,42 Calculé pour C17H24N308F (PM 417,39) 48,92 5,79 10,07 EXEMPLE 11 Préparation de la 5'-0-(N-tiglyvalyl)-5-fluorouridine. Dans 80 ml de chlorure de méthylène, on dissout 2,20 (5,03 mmol) de chlorhydrate de 5'-0-valyl-2',3'-0-isopropylidène- 5-fluorouridine obtenu à l'exemple 9 et 1,35 g (12,6 mmol) de 2,6- lutidine. On ajoute goutte à goutte au mélange ci-dessus une solu- tion de 0,89 g (7,5 mmol) de chlorure de tiglyle dans 3 ml de chlo- rure de méthylène en refroidissant par la glace, Après addition du chlorure de tiglyle, on agite le mélange pendant 4 h à la tempéra- ture ambiante. On lave le liquide réactionnel par 70 ml d'une solu- tion aqueuse de 2% de carbonate de potassium et on sèche la couche de chlorure de méthylène sur Na2S04, on filtre et on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à un traitement de sépara- tion de purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne de 3 x 20 cm; solvant de développement: chloroforme-tétrachlorure de carbone (l:l),chloroforme et chloro- forme contenant 0,5% de méthanol) pour obtenir 1,89 g de 5'-O-(N- tiglylvalyl)-2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine. Spectre de RMN (dans CDC13) Xppm: 7,55 (dl, 1H, H6); 6,4 (m, 2H, *CH2CH3 3CHC /=...,NH); 5,70 (sl, 1H, Hl,); 1,84 (s, CH3-cH=C CH CH3 1,78 (d, CH -CH=C,C3); 1,55 (s) et 1,36 (s) (6H, > CcHS); 0,96 CH3 (d, 6H,. >C cHq). Dans 10 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide trifluoroacétique, on dissout 1,65 g (3,42 mmol) de l'ester obtenu dans le traitement ci-dessus, et on agite la solution pendant 1 h 30 min à la température ambiante. On concentre le liquide de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à un traite- ment de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne de 3 x 12 cm; solvant de développement: chloroforme et chloroforme contenant 3% de méthanol) pour obtenir 1,08 g de 5'-O-(Ntiglylvalyl)-5-fluorouridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de RMN (dans CD 3OD) g ppm: 7,8 (d, 1H, H6); 6,4 (ql, 1H, cH CH CH CH CH3. /), 3CHC); 5,8 (si, 1H, H1,); 1,85 (s, H C=C 1,8 CH= CH - CH (d =-,); 1, 0 (d, 6H, H-C- - H 'H-- CH =3 Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 50,13 5,93 9,32 Calculé pour C19H26N308F (PM 443,43): 50,44. 6,01 9,29 EXEMPLE 12 Préparation de la 5'-0-(N-hexanoylvalyl)-5-fluorouridine. A une solution de 4,00 g (7,48 mmol) de 5'-O-(N- benzyloxycarbonylvalyl)-2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine dans ml d'isopropanol, on ajoute 2,50 g de charbon palladié à 10% et 6,90 g de chlorure dthydrogène en solution à 3,7% en poids dans l'isopropanol et on agite le mélange dans un courant d'hydrogène sous pression normale à la température ambiante pendant 3 h. On sépare le catalyseur du produit hydrogéné par filtration et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On reprend le résidu dans 60 ml de dichlorométhane et on y ajoute 1,70 g 15,9(mmol)de 2,6-lutidine. On refroidit cette solu- tion par la glace et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,04 g (7,97 mmol) de chlorure d'hexanoyle dans 10 ml de dichloro- méthane en 30 min. On ajoute 100 ml d'eau glacée au liquide réac- tionnel que l'on extrait ensuite par 3 x 40 ml de chloroforme. On lave la phase organique par 4 x 50 ml d'une solution aqueuse à 0,5% de carbonate de potassium, puis par 4 x 50 ml d'eau, on sèche sur Na2SO4 et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On soumet le résidu à un traitement de séparation-purifi- cation pour chromatographie sur colonne de gel de silice.(colonne de 2,54 x 10,0 cm; solvant de développement: chloroforme-tétrachlorure de carbone (2:1)) pour obtenir 2,24 g (rendement 60%) de 5'-0-(N- hexanoylvalyl)-2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine. Spectre de RMN (dans CDC13) à ppm: 7,45 (1H, d H6); 6,32 (1H, d, c-H 3 CH3 -CO-NH-); 5, 60 (lH, sl, Hi,); 1,54 (XCH 3); 1,34 (/ =3 =3 A 2,21 g (4,42 mmol) du produit obtenu dans le traitement ci-dessus, on ajoute 23 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide trifluoroacétique et on agite la solution pendant 30 min à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne de 2,0 x 30 cm; solvant de développement: chloro- forme-méthanol (97:3)) pour obtenir 1,13 g de 5'-O-(N-hexanoylvalyl)- 5-fluorouridine sous forme de poudre amorphe. Spectre de RMN (dans CD3OD) 6 ppm: 7,86 (1H, d, H6); 5,84 (11, sl, Hi,). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 51,67 6,46 9,00 Calculé pour C20H3o0308F (PM 459,47): 51,27 6,56 8,96 Spectre de masse: 459 (M), 330, 130. EXEMPLE 13 Préparation du chlorhydrate de 5'-0-valyl-5-fluorouridine. A une solution de 400 mg (0,81 mmol) de 5'-0-(N- benzyloxycarbonylvalyl)-5-fluorouridine dans 25 ml d'alcool iso- propylique, on ajoute 80 mg de charbon palladié à 10% et 200 mg de solution à 16% en poids de chlorure d'hydrogène-alcool isopropylique et on agite le mélange dans un courant d'hydrogène sous pression normale, à la température ambiante pendant 22 h. On sépare le catalyseur du produit d'hydrogénation par filtration et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans une faible quantité d'alcool isopropylique pour obtenir 180 mg du produit final. F. 163-164 C. Spectre de RMN (dans CD30D) & ppm: 7,48 (1H, d, H6); 5,76 (1H, d, 2 CH3 Hi,); 3,96 (1H, d, NH2> CH-CO-); 1,09 (6H, d, CH Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 41,00 5,64 9,35 Calculé pour C14H20N307FHCl(PM 397,79):40,44 5.57 10,11 EXEMPLE 14 Préparation de la 5'-0-(N-benzyloxycarbonylphénylalanyl)-5-fluoro- uridine. Dans 40 ml de pyridine anhydre, on dissout 3,00 g (10,0 mmol) de Nbenzyloxycarbonylphénylalanine et 1,50 g (5,00 mmol) de 2',3'-Oisopropylidène-5-fluorouridine. On ajoute ensuite à cette solution 3,00 g (10,0 mmol) de TPS et on agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante pour effectuer une réaction de conden- sation. On traite ensuite le mélange de réaction selon le procédé décrit à l'exemple 3 ou 4 pour obtenir 2,80 g de 5'-0-(N-benzyloxy- carbonylphénylalanyl)-2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de RMN (dans CDC13) 3 ppm: 7,39 (s) et 7,3 (m) (11H, et H6); 5,68 (d, 1H H); 5,15 (s 2H, O-C; 3,15 (d 2-H, C-CH 515 (s,2H30-C (d, 2H, C-CH2'___); 1,58 (s) et 1,37 (s) (3Hx2, >C- Dans 5 ml d'une solution aqueuse à 90% d'acide trifluoroacétique, on dissout 1,20 g de l'ester résultant et on agite la solution pendant 30 min à la température ambiante pour effectuer une réaction d'hydrolyse. On traite ensuite le mélange de réaction selon le procédé décrit à l'exemple 3 ou 4 pour obtenir 940 mg de 5'-0-(N-benzyloxycarbonylphénylalanyl)-5fluorouridine sous forme d'un caramel incolore. Spectre de RLad (dans CD30D) 5 ppm: 7,76 (d, H6); 7,48 (s) et 7,31 (s) ('j-H); 5,75 (dd, H1,); 5,05 (//9CH2-); 3,08 (d, /_CH2-C) Spectre de masse: 543 (M+), 414, 130. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 57,34 4,83 8,00 Calculé pour C26H26 309F (PM 543,50) 57,46 4,82 7,73 EXEMPLE 15 Préparation de la 5'-0-(N-pentanoyltyrosyl)-3-fluorouridine. On ajoute goutte à goutte, simultanément, une solu- tion de 6,0 g (50 mmol) de chlorure de pentanoyle dans 50 ml d'éther éthylique et 26 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N en 30 min à 38,5 ml d'une solution aqueuse de 7,00 g (38,6 mmol) de tyrosine dans l'hydroxyde de sodium aqueux 2N en agitant à 5 C tout en maintenant le pH entre 9 et 11. On agite le mélange pendant encore 2 h à la température ambiante et,-.après addition de 5 ml d'hydroxyde de sodium 2N, on chauffe à 70 C pendant 10 min. Après refroidissement du liquide réactionnel à -10 C, on ajoute goutte à - goutte, simultanément, 9,87 g (58 mmol) de chlorure de benzyloxy- carbonyle et 20,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N en agitant vigoureusement. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N au mélange de réaction pour ajuster le pH à 3. Il se forme un précipité blanc que l'on recueille par filtration et on recristallise dans le chloroforme pour obtenir 12,80 (rendement 82,9%) de N-pentanoyl-O-benzyloxycarbonyltyrosine. Spectre de RMN (DMSO-d6) ppm: 8,06 (1H, d, CH-NH-CO-); 7,42 (5H, s, /-.CH2). A une solution de 5,30 g (13,3 mmol) de 0-benzyloxy- carbonyl-N-pentanoyltyrosine obtenue dans la réaction ci-dessus, dans 50 ml de pyridine, on ajoute simultanément, goutte à goutte, 4,0 g (13,2 mmol) de TPS et 2,10 g (6,95 mmol) de 2',3'-0-isopropyl- idène-5-fluorouridine et on laisse reposer le mélange pendant 16 h à la température ambiante. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on reprend le résidu par 140 ml de benzène et on lave la solution benzénique par 4 x 100 ml d'une solu- tion aqueuse a 3% d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite par 4 x 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on concentre sous vide, puis on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne:2,54 x 15,0 cm; solvant de développement: chloroforme- tétrachlorure de carbone (1:1) et chloroforme) pour obtenir 1,80 g (rendement 37,9%) de 5'-O-(0-benzyloxycarbonyl-N-pentanoyltyrosyl)- 2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine. Spectre de RMN (CDC13) 6 ppm: 7, 39 (s, O _rj); 6,36 (1H, m, -CO-NH-); ,62 (1H, d, Hl,); 1,51 et 1,30 (C courant d'hydrogène sous pression normale à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et-on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu à un trai- tement de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne: 2,54 x 10,0 cm; solvant de développement: chloroformeméthanol (98:2)) pour obtenir 1,10 g (rendement: 80,5%) de 5'-0-(N-pentanoyltyrosyl)-2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine. Spectre de RMN (CDC13 et CD30D, 5:1 en volume) g ppm: 6,96 (2H, d); 6,70 (2H, d); 5,70 (1H, d, Hi,); 1,55 (3H, s, >-C CH3). A 1,10 g (2,00 mmol) de l'ester obtenu dans le traitement ci-dessus, on ajoute 12,0 ml d'une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique à 90% et on agite le mélange pendant 30 min à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu à un traitement de sépa- ration-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne: 2,0 x 30 cm; solvant de développement: chloroforme- méthanol (96:4)) pour obtenir 465 mg de 5'-0-(N-pentanoyltyrosyl)-5- fluorouridine sous forme de poudre amorphe. Spectre de RMN (CD30D) b ppm: 7,85 (1/2H, d, H6); 7,81 (1/2H, d, H6); 7, 02 (d) et 6,70 (d) (2H et 2H); 5,80 (1H, d, Hl,); 2,98 (2H, d, -f/%cHoCóH) Analyse élémentaite: C(%) H(%) N() Trouvé: 53,94 5,49 8,20 Calculé pour C23H28N309F (PM 509,49) 54,22 5,54 8,25 EXEMPLE 16 Préparation de la 5'-O-(azidoacétyl)-5-fluorouridine. (a) On ajoute goutte à goutte une solution de 0,7 g (4,47 mmol) de chlorure de bromacétyle dans 3 ml d'éther éthylique à une solution de 0,5 g (1,57 mmol) de 2',3'-O-éthoxyéthylidène-5- fluorouridine dans 20 ml de pyridine anhydre sous agitation vigou- reuse à 0 C. Après l'addition du chlorure on agite encore 1 h à 0 C. On coule le liquide de réaction dans l'eau glacée et on reprend le produit gommeux dans 100 ml de chloroforme; on lave par 100 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium puis à deux reprises avec 100 ml d'eau à chaque fois. On sépare la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium et, après filtra- tion, on la concentre sous vide. On redissout le résidu dans 2 ml de diméthylforma- mide et on ajoute à la solution 0,16 g (2,46 mmol) d'azothydrate de sodium et une quantité catalytique d'iodure de potassium. On agite le mélange pendant 3 h 30 min environ à température ambiante, puis on concentre le liquide de réaction sous vide et on partage le résidu entre 200 ml de chloroforme et 100 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse par le chloroforme et on combine les lavages avec la phase chloroformique d'origine. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre; on obtient 0,34 g de 5'-0-(azidoacétyl)-2',3'-0-éthoxyéthylidène-5-fluoro- uridine. Spectre de RMN (dans CDC13) 6 ppm: 7,56 (d, 1H, H6); 5,86 (d, 0, 5H, Hi,); 5,70 (d, 0,5H, Hi,); 4,0 (s, 2H, N -CH2-CO-O-); 3,71 (q, 1,5H, CH -CH); 3,60 (q, 1,5H, -CH2-CH3) 1,22 (t, 1,5H, -CH2-CH3); 1,20 (t, 1,5H, -CH2-CH3). 1 = -1 = Spectre IR (KBr))-N=N 2100 cm (b) Dans 20 ml d'alcool éthylique, on dissout 0,34 g de l'azidoester obtenu en (a) ci-dessus. A cette solution, on ajoute 25 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à 30% et on laisse reposer le mélange pendant 21 h à température ambiante. On distille ensuite les solvants du mélange de réaction sous vide et on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur couche mince (30 g de gel de silice; éluant: acétate d'éthyle); on obtient 0,12 g de 5'-0-azidoacétyl-5-fluoro- uridine à l'état de substance vitreuse incolore. Siectre de RiN (dans DMSO-d6). ppm: 11,82 (sl, 1H, H3); 7,89 (d, 1H, H6); 5,70 (d, 1H, Hl,); 5,46 (d, 1H, 2' ou 3'-OH); 5,28 (d, 1H, 2' ou 3'-0OH); 4,16 (s, 2H, N3-CHy-CO-O-). -1 Spectre IR (KBr) i-N-N 2100 cm Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 38,04 3,73 20,53 Calculé pour CJlH 2N507F (PM 345,24) 38,27 3,50 20,29 EXEMPLE 17 Préparation de la 5'-0-(2-azidopropionyl)-5-fluorouridine. (a) On ajoute goutte à goutte à 0 C, en 10 min environ, 1,71 g (10 mmol) de chlorure d'a-bromopropionyle à une solution de 2,00 g (6,62 mmol) de 2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine dans ml de pyridine anhydre sous agitation vigoureuse. On agite encore 1 h à température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous vide et on reprend le résidu dans 100 ml de chloroforme; on lave la solution chloroformique successivement par 100 ml d'eau glacée puis 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre; on obtient 2,68 g de 5'-0-(2-bromopropionyl)-2',3'- O-isopropylidène-5-fluorouridine. Spectre de RN (dans CDC13) g ppm: 7,45 (d, 1H, H6); 5,78 (d, 1H) H1 3 6' 578 (d,1H H 1.68 (d, 3H, -CH13) (s 3H. CH1 1,68 (d, 3H, CH3-CH-); 1,54 (s, 3H,. C H3); 1,36 (s, 31 C >C) H3 CHls (b) On dissout 2,60 g (5,94 mmol) de l'ester bromé obtenu en (a) cidessus dans 60 ml d'acétone et on ajoute la solution à 20 ml d'une solution aqueuse contenant 3,00 g (461 moemol) d'azot- hydrate de sodium. On porte le mélange au reflux pendant 9 h 30 min environ et on concentre sous vide. On partage le résidu entre 40 ml de chloroforme et 40 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse à trois reprises par 40 ml de chloroforme à chaque fois et on combine les lavages avec la phase chloroformique d'origine. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre; on soumet le résidu à deux reprises à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (colonne n 1, dimensions 3 x 15 cm; éluant: tétrachlorure de carbone/chloroforme, 2:1; colonne n 2, dimensions 3 x 12 cm; éluant: chloroforme/méthanol, 99:1); on obtient 2,35 g de 5'-0-(2- azidopropionyl)-2',3'-O-isopropylidène-5-fluorouridine. Spectre de tnN (dans CDC13) à ppm: 7,50 (d, 1H, H); 5,72 (d, iH, CH 3..- CH3. Hl,); 1,55 (s,.C- HJ3); 1,5 (d, CH3-CH-); 1,35 (s, 3H11, C-C H3 (c) Dans 4,50 ml d'une solution aqueuse d'acide trifluoracétique à 90%, on dissout 1,70 g (4,26 mmol) de l'azido- ester obtenu en (b) ci-dessus et on agite pendant 30 min à tempéra- ture ambiante. On concentre par élimination des solvants sous vide et on soumet le résidu a un traitement de séparation-purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (gel de silice: g; éluant: chloroforme/méthanol, 98:2); on obtient 1,33 g de '-O-(2azidopropionyl)-5-fluorouridine à l'état de substance vitreuse incolore. Spectre de RMN (dans CD30D) Sppm: 7,91 (d, -lH, H6); 5,92 (d, 1H, HI,); 1,50 (d, 3H, CH3-CH-). Spectre IR (KBr): -.-N==N 2120 cm Analyse élémentaire: C(%) H(M) N(%) Trouvé 39,63 3,95 19,67 Calculé pour C12H14N507F (PM 359,27) 40,12 3,93 19,49 EXEMPLE 18 Préparation de la 5'-0-(4-azidobutanoyl)-5-fluorouridine. (a) Dans 15 ml de pyridine anhydre, on dissout 1,04 g (0,06 mmol) d'acide 4-azidobutanotque et 1,00 g (3,31 mmol) de 5-fluorouridine. A cette solution, on ajoute 3,00 g (9,93 mmol) de TPS et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On concentre le liquide de réaction sous vide et on partage le résidu entre 30 ml de chloroforme et 30 ml d'eau légèrement alcaline (le pH a été réglé à 7-8 au moyen de carbonate de sodium sec). On extrait la phase aqueuse par 30 ml de chloroforme, on combine les extraits chloroformiques, on sèche et on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on soumet le résidu à deux reprises à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne n 1, dimensions 2, 1 x 15 cm; éluants: tétrachlorure de carbone et mélange chloroforme/méthanol, 99:1; colonne no 2, dimensions 2,1 x 14 cm, éluants: chloroforme et chloroforme/méthanol, 99:1); on obtient 0,83 g de 5'-O-(4-azidobutanoyl)-2',3'-0-isopro- pylidène-5-fluorouridine à l'état de substance vitreuse incolore. Spectre de RMN (dans CDC13).s ppm: 7,41 (d, 1H, H6); 5,68 (d, 1H, Hi,); 4, 8 (m, 2H, H2, et H31); 4,31 (sl, 3H, H4, et H5,); 3,32 (t, 2H, N3-CH2-); 2,4 (tl, 2H, -CH2-CO-) 1,9 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-); = CH3 = _ 1,33 (s, s, C -c CH) CH3 (b) Dans 5 ml d'une solution aqueuse d'acide tri- fluoracétique à 90%, on dissout 990 mg de l'ester obtenu en (a) ci-dessus et on agite 2 h à température ambiante. On concentre le liquide de réaction par élimination du solvant sous vide et on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromato- graphie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 2,3 x 12,5 cm; éluants: chloroforme et mélange méthanol/chloroforme, i1:40); on obtient 560 mg de 5'-0-(4-azidobutanoyl)-5-fluorouridine à l'état de substance solide blanche fondant à 99-100 C après recris- tallisation dans l'isopropanol. Spectre de RMN (DMSO-d6) à ppm: 7,88 (d, 1H, H6); 5,71 (dd, 1H, H1,); 3,44 (tl, 2H, N3-CH2-); 2,48 (-CH2-CO-); 1,84 (m, 2H, -CH2- CH2-CH -) -1 Spectre IR (KBr): i-N=N 2130 cm Analyse élémentaire: C(%) H(%) N() Trouvé: 42,05 4,26 18,51 Calculé pour C13H16N507F (PM 373,30) 41,83 432 18,76 1 4,3432 168,76 EXEMPLE 19 Préparation de la 5'-0-(2-azidobutanoyl)-5-fluorouridine. (a) Dans 40 ml de pyridine anhydre, on dissout 3,34 g (20,0 mmol) d'acide 2-bromobutanotque et 3,00 g (9,93 mmol) de 2',2'- O-isopropylidène-5-fluorouridine. A cette solution, on ajoute 6,80 g (22, 5 mmol) de TPS et on agite le mélange pendant 20 h environ à température ambiante. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat sous vide. On partage le résidu entre 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau légèrement alcaline (le pH a été réglé à 7-8 par du carbonate de sodium sec); on sèche la phase chloroformique sur sul- fate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On soumet le résidu à deux reprises à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (colonne n 1: 3,2 x 15 cm; éluants: mélange tétrachlorure de carbone/chloroforme, 2:1 et chloroforme; colonne n 2: 3,2 x 12 cm; éluants: mélange tétrachlorure de carbone/chloroforme, 2:1 et méthanol/chloroforme, 1:99); on obtient 3,58 g de 5'-0-(2-bromobutanoyl)-2',3'-O-iso- propylidène-5-fluorouridine à l'état de substance vitreuse incolore. Spectre de RMN (CDCl3) 6 ppm: 7,51 (d, 1H11, H6); 5,77 (d, 1H, H1,); 4,9 (m, 2H, H2,, H3,); 4,42 (sl, H4,, H5,); 4,28 (>CH-Br); 2,03 CH H; (ql, 2H, -CH2-); 1,58 (s, 3 >, C __3 CH3 1,03 (tl, 3H, CH2-CH3). (b) Dans 50 ml d'acétone, on dissout 2,84 g (5,25 maol) de l'ester obtenu en (a) ci-dessus. On ajoute 25 ml d'une solution aqueuse contenant 3,41 g (52,5 mmol) d'azothydrate de sodium et on porte le mélange au reflux pendant 25 h environ. On concentre le liquide de réaction sous vide et on partage le résidu entre 40 ml de chloroforme et 40 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse à trois reprise par 40 ml de chloroforme à chaque fois et on combine les extraits avec la phase chloroformique d'origine. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre; on obtient 2,08 g de 5'-O-(2-azidobutanoyl)-2',3'-O- isopropylidène-5-fluorouridine. Spectre de R1V (dans CDC13) I ppm: 7,41 (d, 1H, H6); 5,65 (d, 1H, H); 5,9 (m, H2 H3); 4,42 (sl, H4,, H5,); 3,82 (tl, 1H, N3-CH-); 1,86 (ql, 2H, CH3-CÉ -); 1,57 (s) et 1,36 (s) (6H, >C H =3). CH (c) Dans 10 ml de chloroforme et 10 ml d'une solution aqueuse d'acide trifluoracétique à 907%, on dissout 2,08 g de l'azido- ester obtenu en (b) ci-dessus et on agite pendant 30 min à tempéra- ture ambiante. On concentre le liquide de réaction par élimination du solvant sous vide, puis on soumet le résidu à un traitement de séparationpurification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (50 g de gel de silice; éluants: chloroforme et mélange d'éthanol/chloroforme, 3:97); on obtient 1,35 g de 5'-0-(2- azidobutanoyl)-5-fluorouridine à l'état de substance vitreuse incolore qui, après recristallisation dans l'isopropanol, donne 760 mg d'une substance cristallisée fondant à 112-114 C. Spectre de RP (dans CD3OD/CDCl3 aux proportions de 1:2). ppm: 7,74 (d, IHd, H6); 5,86 (sl, 1H, H1,); 4,00 (tl, -CH-N3); 1,90 (ql, 2H, CH2-CH3); 1,05 (tl, 3H, -CH2-CH3). óJ -1 Spectre IR (KBr) 9- =N: 2120 cm Analyse élémentaire: C(%) H(%5) N(%Z) Trouvé: 41,74 4,41 18,68 Calculé pour C13H 16N57F (PM 373,30): 41,83 4,32 18,76 EXEMPLE 20 Préparation de la 5'-0-(2-azidopentanoyl)-5-fluorouridine. (a) Dans 20 ml de pyridine anhydre, on dissout 2,84 g (19,9 mmol) d'acide 2 azidopentanotque et 3,00 g (9,90 mmol) de 2',3'-0-isopropylidène-5fluorouridine. A cette solution, on ajoute 6,00 g (19,8 mmol) de TPS et on agite pendant 1 h 30 min à tempéra- ture ambiante. On concentre le mélange de réaction sous vide et on partage le résidu entre 100 ml de chloroforme et 50 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. On sèche la phase chlorofor- mique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide; on soumet le résidu à deux reprises à un traitement de séparation- purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 3 x 20 cm; éluant: mélange méthanol/ chloroforme, 2:98); on obtient 2,70 g de 5'-0-(azidopentanoyl)-2',3'- O-isopropylidène-5-fluorouridine à l'état de substance vitreuse incolore. Spectre de RMS (dans CDC13).S ppm: 7,35 (d, 1H, H6); 5,62 (d, 1H, Hi,); 4, 90 (m, 2H, H 1, H3,); 4,35 (sl, 3H, H4., H5,); 3,90 (t, 1H, N-C-); 57 (s, C -CH2-CH=.3 2 3J- _ @ -1 Spectre IR (tel quel) V-N=N: 2100 cm (b) Dans 10 ml d'une solution aqueuse d'acide tri- fluoracétique à 90%, on dissout 2,08 g de l'ester obtenu en (a) ci- dessus et on agite la solution pendant 1 h à température ambiante. On concentre le liquide de réaction sous vide et on recristallise les cristaux bruts dans l'isopropanol; on obtient 920 mg de 5'-0-(2- azidopentanoyl)-5-fluorouridine cristallisée fondant à 130-133 C. Spectre de RW (dans CD30D) 6 ppm: 7,75 (d, 1H, H6); 5,80 (sl, 1H, H1,); 4, 45 (sl, 2H, H21, H3,); 4,12 (sl, 4H, H4,, H5, N3-CH-); 1,70 (m, 4H, -CH2-CH2_); 0,95 (t, 3H, -CH2-CH3)- -1 Spectre IR (CHC13) -N=N: 2100 cm Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 43,21 4,62 17,87 Calculé pour C14H18N507F (PM 387,33) 43,41 4,65 18,09 EXEMPLE 21 Préparation de la 5'-0-(5-azidopentanoyl)-5-fluorouridine. (a) Dans 10 ml de pyridine anhydre, on dissout 1,57 g (11,0 mmol) d'acide 5-azidopentanoique et 1,66 g (5,5 mmol) de 2',3'-0-isopropylidène-5fluorouridine. On ajoute 3,32 g (11,0 mmol) de TPS et on agite pendant 17 h à température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous vide et on partage le résidu entre 100 ml de chloroforme et 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. On sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide; on soumet le résidu à deux reprises à un traitement de séparation-purification par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 3 x 20 cm; éluant: mélange méthanol/chloroforme, 1:99); on obtient 1,43 g de 5'-0-(5-azidopentanoyl)-2',3'-0-isopropylidène-5-fluoro- uridine à l'état de substance vitreuse incolore. Spectre de RPM (dans CDC13) S ppm: 7,45 (dl, 1H, H6); 5,75 (sl, 1H, Hi,); 4,9 (m, 2H, H2,, H3,); 4,35 (sl, 3H, H4, H5,); 3,30 (t, 2H, N_-CH2); 2,40 (t, 2H, -CH2-CO-); 1,60 (s "cC CH E =3 ( > C -) C (b) Dans 6 ml d'une solution aqueuse d'acide tri- fluoracétique à 90%, on dissout 1,2 g de l'ester obtenu en (a) ci- dessus et on agite pendant 1 h à température ambiante. On concentre sous vide et on soumet le résidu à un traitement de séparation- purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 2 x 15 cm; éluant: mélange méthanol/ chloroforme, 5:95); on obtient 0,89 g de 5'-0-(5-azidopentanoyl)-5- fluorouridine à l'état de substance vitreuse incolore. Spectre de RMI (dans DMSO-d6 et CDC13, 1:9) s ppm: 7,82 (d, 1H, H6); ,39 (sl, 1H, Hl,); 3,35 (tl, 2H, N3-CH2-); 2,45 (-CH2-CO-); 1,70 (m, 4H, -CH2-CH2-). Spectre IR (CHC13) Y-i=N: 2100 cm-. Analyse élémentaire: C(%) H(%.) N(%) Trouvé: 43,31 4,75 17,97 Calculé pour C14H 18N5 07F (PM) 43,41 4,65 18,09 14 15 7 387,33)43,41 46 8O EXEMPLE 22 Préparation de la 5'-O-(2-azidodécanoyl)-5-fluorouridine. (a) Dans 14 ml de pyridine anhydre, on dissout 2,8 g (13,25 mmol) d'acide 2-azidodécanoIque et 2,0 g (6,62 mmol) de 2',3'-0-isopropylidène-5fluorouridine. On ajoute 4,0 g (13,25 mmol) de TPS et on agite pendant 5 h à température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous vide et on soumet le résidu à chromato- graphie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 3 x 35 cm; éluant: chloroforme contenant O -> 5/. de méthanol); on sépare une fraction contenant la 5'-0-(2-azidodécanoyl)-2',3'-0- isopropylidène-5-fluorouridine. On concentre cette fraction sous vide et on partage le résidu entre 300 ml de benzène et 100 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. On sèche la phase benzénique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide; on soumet le résidu à chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 3 x 25 cm; éluants: mélange chloroforme/tétrachlorure de carbon, 1:1, et chloroforme); on obtient 3,09 g de 5'-O-(2-azidodécanoyl)-2',3'-O-isopropylidène-5- fluorouridine à l'état de substance vitreuse jaune clair. Spectre de RMS (dans CDC13) & ppm: 7,45 (d, 1H, H6); 5,70 (d, 1H, Hi,); 3, 90 (t, 1H, -CH-N3); 1,57 (s) et 1,35 (s) (6H, C- 1,28 (s, 12H, -(CH2)6-); 0,89 (t, 3H, -CH2-CH3). (b) Dans 15 ml d'une solution aqueuse d'acide tri- fluoracétique à 90%, on dissout 3,09 g de l'ester obtenu en (a) ci-dessus et on agite pendant 1 h à température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous vide et on recristallise les cristaux bruts dans l'isopropanol; on obtient 1,17 g de 5'-0-(2-azidodécanoyl)- -fluorouridine cristallisée fondant à 122-1250C. Spectre de RMN (dans CD30D) a ppm: 7,84 (d, 1H, H 6); 5,85 (sl, 1H, Hi,); 1,30 (sl, 12H, -(CH2)6-); 0,89 (t, 3H, -CH2CH3). Sper -1 Spectre IR (KBr) 0-N N: 2120 cm Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé; 49,89 6,23 15,48 Calculé pour C12H23N57( 457,46) 49,89 6,17 15,31 *EXEMPLE 23 Préparation de la 5'-O-(12-azidododécanoyl)-5-fluorouridine. (a) Dans 30 ml de pyridine anhydre, on dissout 1,80 g (7,47 mmol) d'acide 12azidododécanotque et 1,60 g (5,30 mmol) de 2',3'-O-isopropylidène-5fluorouridine. On ajoute 4,3 g (14,2 mmol) de TPS et on agite pendant 18 h environ à température ambiante. On concentre le liquide de réaction sous vide par élimination du solvant et on partage le résidu entre 200 ml de chloroforme et 200 ml d'eau légèrement alcaline (le pH a été réglé à 7-8 par addition de carbo- nate de sodium sec). On extrait la phase aqueuse a deux reprises par 100 ml de chloroforme à chaque fois, on combine ces extraits avec la phase chloroformique et on sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide; on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 3,2 x 22 cm; éluants: tétrachlorure de carbone et mélange tétrachlorure de carbone/chloroforme, 3:1); on obtient 2,19 g de '-0-(12-azidododécanoyl)2',3'-0-isopropylidène-5-fluorouridine à l'état de substance sirupeuse. Spectre de RMN (dans CDC13) $ ppm: 7,50 (d, 1H, H6); 5,78 (d, 1H, HI,); 3, 25 (tl, 2H, N3-CH2-); 2, 35 (tl, 2H, -CH2-CO-); 1,57 (s) et CH 1,35 (s) (C = l3);1,3 (sl, -CH -(CH) -CH2-). CH 2 =2 9=2 =3 (b) Dans 10 ml d'une solution aqueuse d'acide tri- fluoracétique à 90%, on dissout 1,02 g (1,94 mmol) de l'ester obtenu en (a) ci-dessus et on agite pendant 2 h 30 min à température ambiante. On concentre le liquide de réaction sous vide et on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 3 x 9 cm; éluants: chloroforme et mélange méthanol/chloroforme, 3:97); on obtient 0,79 g de 5'-O-(12-azidododécanoyl)-5-fluorouridine à l'état de substance vitreuse incolore. Spectre de RE1N (dans CD30D) ' ppm: 7,88 (d, 1H, H6); 5,82 (sl, 1H, H1,); environ 3,3 (N3-C 2-); 2,41 (tl, 2H, -CH2-CO-); 1,4 (si, 18H, -CH2-(CH2)2-CH2-) - SpectreTKBr) 0-1=N: 2100 cm- Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 52,14 6,64 14,20 Calculé pour C21 H32N507F (PM 485,51) 51,95 6,64 14,43 EXEMPLE 24 Préparation de la 5'-0-(5-morpholinopentanoyl)-5-fluorouridine. A une solution de 2,96 g (13,2 mmol) de chlor- hydrate de l'acide 5-morpholinopentanoIque dans 30 ml de pyridine on ajoute 4,2 g (13,9 mmol) de TPS et on agite pendant 15 min à tempéra- ture ambiante. On ajoute 2,00 g (6,62 mmol) de 2',3'-0-isopropylidène- -fluorouridine et on agite pendant 18 h à température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous vide et on partage le résidu entre 50 ml de chloroforme et 50 ml d'une solution aqueuse de carbo- nate de potassium à 8%. On extrait la phase aqueuse à 5 reprises par 50 ml de chloroforme à chaque fois et on combine les extraits avec la phase chloroformique d'origine. On sèche la phase chloro- formique sur sulfate de sodium et on concentre; on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 5 x 8 cm; éluants: chloroforme et chloroforne à 2% de méthanol); on obtient 1,17 g de 5'-O-(5-morpholinopentanoyl)-2',3'-O-isopropylidène-5- fluorouridine. Spectre de RMN (dans CDCl3) a ppm: 7,48 (d, 1H, H6); 5,73 (sl, IH, Hi,); 3,7 (m, 4H, -O-CH 2-); 2,45 (m, 8H, -CO-CH2-, _- N-CH2-); (m,=2 22-CH2 CH3 - 1,56, 1,35 (s, s, m, 10H, C CH 2 2 Dans 10 ml d'une solution aqueuse d'acide tri- fluoracétique à 90%, on dissout 1,00 g (2,12 mmol) de l'ester obtenu au traitement ci-dessus et on laisse reposer pendant 30 min à tempé- rature ambiante. On concentre le liquide de réaction sous vide et on partage le résidu entre 50 ml d'un mélange pyridine/chloroforme à parties égales et 50 ml d'une solution aqueuse à 3% de carbonate de potassium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par 50 ml à chaque fois du mélange pyridine/chloroforme à parties égales, on combine les phases organiques, on sèche et on concentre. On soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 3 x 15 cm; éluants: chloroforme et chloroforme a 3% de méthanol); on obtient 0,51 g de 5'-0-(5-morpholinopentanoyl)-5-fluorouridine à l'état de substance vitreuse incolore. Spectre de PRMN (dans CD30D) b ppm: 7,85 (d, 1H, H6); 5,81 (sl, 3 CH- 1H, H1,); 3,7(m 4H,-C-0-C2-); 2,45 (m, 8H, -CH2-N c-, -CHCO-); =2 2 2 1,65 (m, 4H, -CH2-CH-). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 47,23 6,38 9,49 Calculé pour C12H26N308F (PM 431,42) 47,16 6,38 9,18 EXEMPLE 25 Préparation de la 5'-0-[N-(2,3-dihydroxypropoxyacétyl)alanyl]-2'- désoxy-5-fluorouridine. A une solution de 5,10 g (14,53 mmol) d'ester benzylique de la N-[2,3-0-isopropylidènepropoxyacétyl]alanine dans ml d'alcool isopropylique, on ajoute 700 mg de palladium à 10% sur charbon et on agite pendant 2 h dans un courant d'hydrogène à température ambiante. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat sous vide. On soumet le résidu à plusieurs reprises à distillation azéotropique avec de la pyridine sous vide, puis on redissout dans 40 ml de pyridine. On ajoute 4,37 g (14,5 mmol) de TPS et on laisse reposer 30 min à température ambiante. On combine ensuite avec 3,00 g (12,18 mmol) de 2'-désoxy-5-fluorouridine déshy- dratée au préalable par distillation azéotropique avec la pyridine. On laisse reposer le mélange de réaction pendant 19 h à température ambiante et on concentre sous vide; on partage la substance huileuse obtenue en résidu entre 100 ml de chloroforme et 70 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium a 3%. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par 80 ml de chloroforme à chaque fois et on combine les extraits chloroformiques avec la phase chloroformique d'origine. On sèche les extraits combinés sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre le filtrat sous vide. On soumet le résidu à un traitement Lil UI Vi 4 de séparation-purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 5 x 17 cm; éluants: chloroforme et chloroforme à 3% de méthanol); on obtient 2,26 g de 5'-0-[N-(2,3-0-isopropylidènepropoxyacétyl)-alanyl]-2'-désoxy- 5-fluorouridine. Spectre de RMN (dans CD30D) b ppm: 7,80 (d) et 7,73 (d) (1H, H6); 6,22 (tl, 1H, Hl,); 4,06 (s, -CO-CH2-); 2,3 (m, 2H, H2.); 1,47 : =2 CH - (d, -CH3); 1,42 (s) et 1,35 (s) (s, --C =3 Dans 5 ml d'une solution aqueuse d'acide tri- fluoracétique à 90%, on dissout 2,26 g (4,62 mmol) de l'ester obtenu cidessus et on laisse reposer pendant 5-min. On concentre sous vide et on soumet le résidu à un traitement de séparation-purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 3 x 7 cm; éluants: chloroforme et chloroforme à 4% de méthanol); on obtient 1,30 g de 5'-0-[N-(2,3-0-dihydroxypropoxy- acétyl)alanyl]-2'-désoxy-5-fluorouridine à l'état de mousse incolore. Spectre de PMN (dans CD3OD). ppm: 7,80 (d) et 7,78 (d) (1H, H6); 6,20 (tl, 1H, Hi,); 4,01 (s,-CH2-CO-); 2,3 (m, 2H, H2,); 1,45 (d, 3H, CH3-CH-). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 43,61 5,52 9,02 Calculé pour C17H24N3010F (PM 449,39) 43,69 5,61 8,99 EXEMPLE 26 Préparation de la 5'-0-(N-benzyloxycarbonylvalyl)-2'-désoxy-5-fluoro- uridine. Dans 20 ml de pyridine, on dissout 2,00 g (8,12 mmol) de 2'-désoxy-5fluorouridine et on refroidit la solution à -10 C. On ajoute une solution de 2,05 g (8,16 mmol) de N-benzyloxy- carbonylvaline et 2,45 g (8,11 mmol) de TPS dans 20 ml de pyridine et on laisse reposer pendant 2 jours à froid (environ 5 C). On distille le solvant du mélange de réaction sous vide et on soumet le résidu à deux reprises à chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 3,0 x 10 cm; éluant: mélange chloroforme/méthanol, 98:2) dans les mêmes conditions opératoires; on obtient 1,70 g (rendement: 43,7%) de 5'-0-(N-benzyloxycarbonyl- valyl)-2'-désoxy-5-fluorouridine à l'état de poudre amorphe. Spectre de RMN (dans CD3 OD) tj ppm: 7,68 (1H, d, H6); 7,30 (5H, s, bCH3 H)6,19 (2H, s, F/'jCH2-); 0,95 (6H, d, C Exemple 27 Préparation de la 5'-0-(valyl)-2'-désoxy-5-fluorouridine. A une solution de 1,70 g (3,55 mmol) de la 5'-0- (N-benzyloxycarbonylvalyl)-2'-désoxy-5-fluorouridine obtenue dans l'exemple 26 dans 50 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 750 mg de palladium a 10% sur charbon et 810 mg d'une solution de chlorure d'hydrogène à 16,0% dans 'l'alcool isopropylique. On agite pendant 3 h 30 min dans un courant d'hydrogène à pression normale et à température ordinaire. On filtre le catalyseur et on distille le solvant sous vide; on redissout le résidu dans 5 ml d'alcool iso- propylique. On ajoute une petite quantité d'éther et on filtre le précipité blanc qui s'est formé dans un courant d'azote sec; on obtient 1,14 g (rendement: 84,1%) de chlorhydrate de la 5'-0-(valyl)- 2'-désoxy-5-fluorouridine. Spectre de RMN (CD30D) â ppm: 7,83 (2H, d, H6); 6,20 (1H, t, Hi,); 3,57 (1H, d, >CH-CH(NH2)-CO-); 2,31 (t, -CH2- en position 2'); 1,00 CH3 = (6H, d, -CH. CH) Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 42,17 6,25 9, 95 Calculé pour C4H20N 0 FHC1 (PM 381,79): 41,87 6,25 10,46 014 20 3 6 EXEMPLE 28 Préparation de la 5'-0-(2-morholinopropionyl)-2 '-désoxy-5-fluoro- uridine. Dans 100 ml de pyridine, on dissout 1,5 g (6,09 mmol) de 2'désoxy-5-fluorouridine et on refroidit la solution à -400C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 1,60 g (9,33 mmol) de chlorure de 2-bromopropionyle dans 20 ml de dichloro- méthane. On ajoute ensuite 2 ml d'alcool isopropylique et on concentre sous vide. On soumet le résidu à un traitement de séparation- purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 5 x 10 cm; éluant: chloroforme conte- nant 1 --4% de méthanol); on obtient 1,2 g (51,7%) de 5'-0-(2-bromo- propionyl)-2'-désoxy-5-fluorouridine. Spectre de RMN (dans CD30D) & ppm: 1,70 (3H, d, CH3CH-); 2,30 (2H, m, H2,); 6,25 (1H, t, Hi,); 7,78 (1H, d, C6-H). Dans 20 ml de dioxanne, on dissout 0,97 g (2,55 rmol) de l'ester obtenu lors du traitement précédent. A cette solution, on ajoute 0,89 g (10,18 mmol) de morpholine et on porte au reflux pendant 3 h. Après refroidissement, on filtre le précipité et on concentre le filtrat sous vide. On soumet le résidu obtenu à un traitement de séparationpurification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 5 x 10 cm; éluant: chloroforme contenant 1 - 4% de méthanol); on obtient 0,80 g (rendement: 82%) de 5'-0-(2-morpholinopropionyl)-2'-désoxy-5-fluoro- uridine à l'état de poudre amorphe. Spectre de RMN (dans CD3OD) è ppm: 1,35 (3H, d, CH CH-); 2,32 (2H, t, H2,) ; 2,60 (4H, m, N-C =); 3,70 (4H, m, O-C=H2-) 6,27 (1H, t, H1,); 7,85 (1H, d, C6-H). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 48,17 5,58 11,54 Calcu pour C16 22N307F (PM 387,37) 49,61 5,72 10,85 Spectroanalyse de masse; 387 (M); 256, 129. EXEMPLE 29 Préparation du 1-[5-0-(N-benzyloxycarbonylalanyl).-D-arabinofurannosyl]- 5-fluorouracile. Dans 40 ml de pyridine, on dissout 1,78 g (8,0 mmol) de N(benzyloxycarbonyl)alanine. On ajoute 2,42 g (8,01 mmol) de TPS et on laisse reposer 1 h à température ambiante. On ajoute ce mélange de réaction à 2,0g (7,63 mmol) de l-(-D-arabino- furannlosyl)-5-fluorouracile et on laisse reposer pendant 18 h à froid (O5 C). On concentre le liquide de réaction sous vile et on partage le résidu ea:re 40 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potas- sium à 3% et 50 ml de chloroforme. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par 50 ml de chloroforme à chaque fois et on combine les phases organiques. On sèche la phase organique combinée sur No2SO4 et on concentre sous vide; on soumet le résidu à un traitement de séparationpurification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 5 x 15 cm; éluants: chloroforme, chloroforme à 2% de méthanol.et chloroforme à 3% de méthanol); on obtient 2,57 g de 1-L5-0-(N-benzyloxycarbonylalanyl)-P- D-arabinofurannosyl]-5-fluorouracile à l'état de substance solide incolore fondant à 102-108 C (décomposition avec formation de mousse). Spectre de RMN (dans CD30D) l ppm: 7,75 (d, 1H, H6); 7,29 (s, 5H, //'H); 6,21 (dd, 1H, H1,); 5,09 (s, 2H, -CH2-O-); 1,40 (b, 3H, CH3-CH-). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Trouvé: 50,90 4,42 9,38 Calculé pour C20H22N309F (PM 467,41) 51,40 4,74 8,99 EXEMPLE 30 Préparation du 1-[5-0-( benzyloxycarbonylphénylalanyl)-5-D-arabinofu- rannosyl,-5-fluorouracile. Dans 40 ml de pyridine, on dissout 2,39 g (7,99 mmol) de N(benzyloxycarbonyl)phénylalanine. On ajoute 2,42 g (8,01 mmol) de TPS et on laisse le mélange reposer pendant 1 h à température ambiante. On ajoute le liquide à 2.00 g (7,63 mmol) de 1-(PD-Darabinofurannosyl)-5-fluorouracile et onlais e mélange reposer pen- dant 18 h à froid (0-5 C). On concentre le liquide de réaction sous vide et on partage le résidu entre 40 ml d'une solution aqueuse à 3% de carbonate de potassium et 50 ml de chloroforme. On extrait la phase aqueuse au chloroforme et on combine l'extrait avec la phase chloroformique. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodium et on concentre sous vide; on soumet le résidu un traitement de séparation-purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice (dimensions de la colonne: 5 x 25 cm; éluants: mélange chloroformelacétate d'éthyle, 7:3, 1,5 1, et mélange chloroforme/acétate d'éthyle, 7:3, 1,5 1, contenant O - 6% de méthanol avec un gradient linéaire de concentration); on obtient 2,20 g de 1-[5-0-(N-benzyloxycarbonylcarbonylphénylalanyl)-p-D-arabinofuranno- syl]-5-fluorouracile à l'état de substance solide incolore. Spectre de RMN (dans CD OD) ppm: 7,80 (d, 1H, H6); 7,22 (s, 5H, / H); 7, 13 (s, 5H, _ H); 6,12 (dd, 1H, Hl,); 5,00 (s, 2H, /.CHz.-CO-). EXEMPLES 31-66 On a préparé d'autres composés nouveaux selon l'invention par le mode opératoire de l'un quelconque des exemples 1 à 28. Ces composés sont identifiés dans le tableau I ci-après avec leurs caractéristiques de RMN. On a soumis les dérivés de nucléosides selon l'invention à des essais dont le mode opératoire est décrit ci- après, visant à mettre en évidence leur activité antitumeur, expri- mée par l'augmentation de la durée de survie en pour cent (ADS %), maintenanttrès largement adoptée en tant qu'indice d'évaluation d'une activité antitumeur. Les résultats de ces essais sont rappor- tés dans le tableau II ci-après. Le mode opératoire d'essai pour la mesure de l'activité antitumeur est le suivant. On inocule à chacune des souris d'un groupe de six souris mâles CDF1, par voie intrapéritonéale, 10 cellules tumo- rales de la leucémie lymphatique L-1210 (souche NIH). Un jour, cinq jours et neuf jours après l'inoculation des cellules tumorales, on administre aux six souris, une fois par jour, par injection intrapéritonéale (i.p.) ou par administration orale (p.o.) une sus- pension de Tween 80 dans du sérum physiologique contenant un composé soumis aux essais à la proportion indiquée dans le tableau II. L'ADS % est calculée à partir de l'équation ci-après d'après les jours de survie d'un groupe de souris témoins non traitées par le composé soumis aux essais: ADS % = x 100 Dans l'équation ci-dessus, T représente le nombre de jours de survie moyenne du groupe de souris traitées par le composé soumis aux essais et C représente le nombre de jours de survie moyenne du groupe de souris témoins traitées par placébo. Les résultats rapportés dans le tableau II ci- après montrent que les dérivés de nucléosides selon l'invention provoquent une forte ADS 7% non seulement par injection intrapérito- néale, mais également par administration orale, ceci comparativement aux nucléosides connus, c'est-à-dire les composés fondamentaux de formule générale II. Par conséquent, les dérivés de nucléosides selon l'invention ont une activité antitumeur supérieure à celle des composés fondamentaux de formule générale (II). Ainsi, par exemple, pour ce que concerne l'ADS 7% en injection intrapéritonéale, le meilleur résultat, dans le cas des composés fondamentaux, a été obtenu avec la 5-fluorouridine (exemple comparatif 1) qui donne une ADS % de 120 à une dose de 12,5 mg/kg, alors que les composés n0 6 et 3 (et même 9), parmi les dérivés de nucléosidesselon l'invention, donnent des ADS a/ de 165 (à une dose de 100 mg/kg) et 161 (à une dose de 50 mg/kg), respectivement. Pour ce qui concerne l'ADS / par administration orale, le meilleur résultat dans le cas des composés fondamentaux a également été obtenu avec la 5fluorouridine qui donne une ADS % de 83 à une dose de 400 mg/kg, alors que les composés n0 8 et 7 selon l'invention donnent des ADS 7% de 100 et 101 respectivement, couramment à une dose de 400 mg/kg. Un indice de sécurité calculé grossièrement à partir des résultats du tableau II, d'après l'équation suivante Indice de sécurité =dose dans le cas de l'ADS % maximale dose dans le cas de l'ADS % de 25 est d'environ 32 dans le cas de la 5-fluorouridine (i.p.) et d'envi- ron 64 dans le cas du composé no 14 selon l'invention. En outre, les dérivés de nucléosides selon l'invention ont des valeurs de DL50 supérieures à celles trouvées pour les nucléosides fondamentaux de formule générale (II), ce qui indique une toxicité plus basse. Il est clair que l'invention n'est nullement limi- tée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre. (_DHOS- 'so' (ip),(p) -(Tuo- ldo.diuxoq:zui ('ZH-D-D- "[s)85' | (P. L9LJ | O OD ( -g)-N'-O-,OS- o O -tgç q-.Io ' o I I I (P) Ii1 (p)! ( HD- HD- ')gT'1 jg 58 ' L . (41D-S-I (II __P)i_____IAoFam |( HD-S- s)OI Z GO S'Li(OG3 -D*uo-doId-N)-O,1ç68 -H-,-' 'w P-.i7'l (IS) (P). tln-s-(tZuet: (10D-OD O- 'm) Z Z is' s s'L (I ao(D -X.KoueluId-.,OO,5j 88 ( O- HD-H '1-S6'0ic ',1 (-l (-HD-: | i (-OD-gHD- I)S)çz'cz L9'5898L OúGD -..GO nq-N)-O-,g Ltg j(thD-H[D- P)0t I 7t:. | (( C i (P) I -g-(úuçPelelg(uoqae ( C/' 's)01 5 óg O|08L aoC (IO _xolîzuaq-N)-O-,ç 9ú ( HD-HD- 'P)09 'I (9 H | I | (-OD c (-OD- 11D-w) O z- ! (e-D- HD- '11)O6'O (IS)! (P) + - KDf2.roSKouuqd (-HD-ZHO- óm)+ó I Z8!Cg 9p P-OsW -u)-N}O-, j úg 1._ _ __ __. (-OD\ j.pcw CL /,.J I 0GOUD (9U-OD=\'Wm)S8L LTI /\ ( I (18)1I(P) GO QD (IOlluqio ) L6L çS (/ 0 GO'L "XXOlozuaq-N)-O-, 5 j l xneu2is saainv' UealOS |asodmoD ui i aTdwax.. I fi V. I a v;L os T A B L E AU I (suite 1) Exemple nxeople Composé Solvant H6 H Autres signaux n 6 HI, 41 5'-0-N-(3-méthoxyCD 3OD 7,85 5,86 3,69(s, -0-CH3) carbonylpropionyl)- (d) (sl) 2,10(s, -SCH3) méthionyl-5-FUR 7,83 (d) T 42 5'-0-\N-(3-éthoxy- CD3 D 7,88 5,87 4, 17(q, -CH2-CH3) carbonylpropionyl)- (d) (sl) 2,10(s, m, -S-CH3, méthionylj-5-FUR 7,85CH2-H (d) 1,25(t, -CH 2-C3) i 43 5'-0-[N-{3-(2,2,2,- CD 3D 7,82 5,85 4,80(s, CC13-CH2- trichloroéthoxy- (d) O-) - carbonyl)-propio- 7,80 2,08(s, m,,-S-CH3, nyl!-méthionyl]- (d) -CH2 -CH-) -FUR 44 5'-0-(N-phényl- CD3OD 7,79 5,80 2,02(s, 3H, S-CH3) acétylméthionyl)- (dl, (sl, 3,56(s, 2H, >-C 2-) -FUR 1H) 1H) 728(s 7, 28(s,5H-_H_ 5'-0- (N-éthoxy- CD3QD 7,86 5,83 2,10 carbonylvalyl)- (d) (dl) J 5-FUR 46 5'-O-(N-acétyl- CD3OD 7,85 5,80 1,98(s, m, CH3CO-, valyl)-5-FUR (d) (dl) CH -CH3) ='-CH3 0,97(d, -CH3C3) ___________________ _CH 47 5'-0-(N-penta- CD3 D 7,86 5,81 0,97(dl, -CH. - 3 noylvalyl)-5- (d1) (dl) C FUR _ CH2-CHC3)- 2,2(m, -CH2-CO, -C-CH3) - CH -_C3 -- CH3 1,5(m, -CH 2-CH2-) -2 z-'2 H 48 5'-0-(N-benzyloxy- CD3D 7,78 5,85 carbonylisoleucyl)- (d) (dl) 7,33 (s, -FUR 5,08(s, CH 1,25(d, CH3-CH-) 0,95(t, CH3 -CH2- CH) T A B L E A U I (suite 2) Exemple Composé Solvant 6 H Autres signaux no. Composé Solvant H6 1 49 i5-0-(N-benzyloxy- CD3 D 7,755,85) 3O 3 (d) (sl) 7,30(s) carbonylleucyl)- ( sl) |5-FUR 5,08(s, -C I_ _. | is 1,6(m, CH2-CH f I 5,13(s, 2H, >-CH2- tl t 0O-) 3,75(s, 2H, \>-CH2 s- =2 2,80(dl, 2H, S-CH _- I_ _,j _CH=) '-O-(N-benzyloxy- carbonyltriptophyl)- -FUR CD30D ,64 (sl) 1 7,29(m, H aromnatique H6) ,09(s, /" _ CHa-O- 3,24(dl, i- CIi2- CH-) - CH-) T A B L E A U I (suite 3) !xemple! ops Eep e. Composé | Solvant H6 Hli Autres signaux n _ _ _ _ 6 _ _ _ _ _ _ _ 15'-0-(N-benzyloxy- CD 3D 7,79 5, 80 730( carbonylséryl)-5- (b) (sl) ' \J iFUR IFUR! 5,10(s, ,-CH2-) |... __i ___ _'. 56 5'-0-morpholino- CD3OD 7,91 5,84 3,7(m, OQci2) acétyl-5-FUR (d) (dl) 'CH2- 3,34(s, N-CH2-CO-) 2,6(m, -N).._ - - CH2- 57 5 -0-(2-morpholino- CD 3OD 7,8516,27 3,7(m, -CH2-0-CH2-) I propionyl)5-FUR (d) (tl) 2,6(m, -CH-l-CHC2-) 2,32(m, 1H2J i *1,35(d, CH=3-CH=) 58 5'-0-(N-benzyloxy- CD3 OD 7,66 6,19 7 29 carbonylalanyl)-2'- (d) (tl),, 2s !DFUR 5,09(s,\ -CH2-0-) 2,25(m, H2,), 1,41(d, CH -CH) 59 5'-0-(N- lactoylICD QD 7,82 6,23 2,3(m, H2.) alanyl)-2'-DFUR (d) (tl) 1,43, 1,33, (d, d, 7,79 CH3-CH-O-, CH3 (d) CH-N-) 5'-O-(N-butyryl- CD3OD 7,81 6,22 3,49(tl, -NH-CH2- P-alanyl)-2'-DFUR (d) (tl) CH2-) 2,15v2,6(m, -CH2-CO-) 1,65(m, CH -CH--) 0,92(t, --2-C3) -H 61 5'-0-(N-benzyloxy- CD OD 7,656,15 7,561 7,25(s, carbonylphényl- (d) (tl) alanyl)-2 '-DFUR(s, 7, 19 (s, ,01(s, \-CH2-0-) | 3,06 (dl, -CH, -) 2,12(m, H2) ' 62 Chlorhydrate de CD30D 7,716,18 H 3 7,30(s, /\ '-0-phénylalanyl- (d) (tl) 7 Js 2'-DFUR 3,25( -CH/2-CH-,) 2,22(m, H2) T A B L E A U I (suite 4) Exemple! ExmpleI Composé j Solvant H6 H Hl' Autres signaux 6 15'-0-(N-propionyl- CD 30D 7,6791620 63tyrosyl)-2'-DFUR 3 (d) (ti) 6,98(d, \ 2-) 17,72 H iC(d) 6,70(d, HO 'i) I, I *I | i2,83(d,)-CH -CH-) t!| l 2,18(ql-CH2-SH3) i_ _ _ I__ _ _ _ _ __ ___ _ _ _ __ 1,07(t, -C 2CH 3) 64 i5'-0-(N-pentanoyl- CD3COCD i7,8716,25 2, 35(m, -CH2-, a-glutamyl)-2'- _D20 (d) i(tl) -CH2CO-) DFUR '7,83j 1,50(m, CH2CH2-) (d) 0,90(tl, 3H, i.; 10(Nabutyryl - -cH2C H3) J 5'-O-(N -butyryl- CD30 D 17,90 6,25 3,03(m, -CH2-NH) lysyl)-2'-DFUR (d) (tl) 2,30(m, CH2-CO-, 7,82 H2,) ! C (d)1,75(m, -C-CH-CH2-) 0,97(tl, -CH2-CH3) 66 5'_-O-N -benzyloxy- CD3OD 17,78 6,21 /) 1a 3 7,30(s,) icarbonyl-N -butyryl- (d) (tl) lysyl)-2 '-DFUR i7,82 * |IYSYl)-2I-DFUR| 5,04(s, %--CH2-O) i (d) 3 O10(m, -CH- NH-) 2,30(m, -C=H2-CO-, H2o 1,60(m, -CH2-CH2-) 0,93(tl, -CH2-CH3) T A B L E A U II ADS (%) Composé. Dose (mg/kg de poids corporel) A Ex. Reste d'ac ide Adminis- -... .____ Do, e(m, gd625id|,corporel)3____ nIiL gx Raste s'aturé sideéotration 0,19510,3910,78t115613,1216,25I12 5 25,0 50,0 100, O2001300ú 400,0..DTD: no gras saturéside 1. 1 1 N-propionylcarba- 5-FUR i.p. 24 50 76 108 137 57 moylalanyle p.o. 6 19 62 79 2 2 N-butylcarba- " i.p. 50 69 82 134 79 48 moylalanyle p.o. 4 13 32 85 3 3 N-benzyloxycar- " i.p. 46 58 152 153 161 141 72 bonylméthionyle p.o. 4 4 N-décanoylmé- " i.p. 58 62 93 130 128 64 thionyle p.o. 5 N-(3-phénylpro- " i.p. 40 67 74 125 46 pionyl)-méthionyle p.o. 6 6 N-pentanoylméthio- " i.p. 19 23 35 41 64 79 124 165 nyle p.o. 12 17 73 88 7 9 N-butyrylvalyle " i.p. 7 23 51 70 134 p.o. 8 50 82 101 8 10 Npropionylvalyle " i.p. 11 45 58 100 101 p.o. 13 48 82 100 9 14 Nbenzyloxycarbo- " i.p. 51 95 124 161 124 nylephénylalanyle p.o. - --J T A B L E A U II (suite) ompose Reste d'acide gras saLuré N-pentanoyltyro- syle Azidoacétyle 4-Azidobu- tanoyle 2-Azidopenta- noyle N-benzyloxycarbo- nyltriptophanyle H il Nucléo- side --FUR ti I. ti 1t I. 2 '-DFUR Adminis- tration i.p. p.o. Ji.p. p. o. -. p. p. o. i.p. p. o. i.p. p. o. Ji. p. p. o. J. p. p. o. 0,195 10,39 *1- --- - - Dos (m/2 d od croo 0,7811 56.13,12 6,25 12,5 o :'5,0 9, ,0 ,0 ,01300,01400,0 Ex. 15 11 16 12 18 ]3 20 14 49 Exemple compara- tif 1 Exemple compara- tif 2 ul o.' MN -'J - - l m: C: Dose (mi/k2 de poids corporol) I R E V E N D I C A T I O N S 1 - Dérivés de nucléosides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: O Ii. o// (I) B-(A-CO-)-o. (Q n Z Z dans laquelle (A-CO- représente le reste d'un acide gras saturé à chaîne droite ou ramifiée, A représente la partie alkyle à chaîne droite ou ramifiée de l'acide, B représente un groupe azoté, Q repré- sente un substituant de l'acide gras, Z et Z' représentent chacun H ou OH, étant spécifié qu'ils ne peuvent tous deux représenter OH, et n est égal à 0 ou à un nombre au moins égal à 1, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2 - Dérivés de nucléosides selon l'invention 1, caractérisés en ce que A représente un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C17. 3 - Dérivés de nucléosides selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupement B-(A-CO-}- représente le reste (Q)n d'un aminoacide choisi dans le groupe formé par les aminoacides cons- tituant des protéines des organismes vivants, les aminoacides ne par- ticipant pas à la construction des protéines mais jouant un rôle impor- tant daus les organismes vivants et les aminoacides obtenus par synthèse ou par voie biochimique au moyen de micro-organismes. 4 - Dérivés de nucléosides selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupement B-(A-CO-)- est le reste d'un (Q) aminoacide acylé a l'azote. - Dérivés de nucléosides selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupement B-(A-CO± est le reste d'un azidoacide gras. ( )n 6 Dérivés de nucléosides selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupement B-(A-CO-- est le reste d'un (Qn acide gras contenant un groupe hbtérocyclique azoté. 7 - Procédé de préparation des dérivés de nucléosides selon la revendication 1 et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, ce procédé se caractérisant en ce que l'on soumet un nucléoside de formule générale: o F iX F II H-O-' i (II) H tZ H0 o dans laquelle Z et Z' ont la signification indiquée dans la reven- dication 1, à une réaction d'estérification par un acide gras saturé de formule générale B-(A-CO-->-OH (III) (Q)n dans laquelle A, B, Q et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, après quoi, si on le désire, on convertit l'ester obtenu en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, on inverse- ment. 8 - Procédé lon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on bloque tout ou partie des groupes hydroxy dans des posi- tions autres que la position 5' au moyen d'un groupe protecteur et, après la réaction d'estérification, on élimine le groupe protecteur par hydrolyse ou hydrogénolyse catalytique. 9 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction d'estérification est effectuée en présence d'une substance basique et d'un agent de condensation. - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la substance basique est choisie dans le groupe formé par les amines tertiaires, les hydroxydes de tétraalkylammonium et les bases minérales. 11 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi dans le groupe formé par les halogénuresd'arylsulfonyle, les halogénures d'alkylsulfonyle, les halogénures minéraux et le dicyclohexylcarbodiimide. 12 - Pfocédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide gras saturé est utilisé à l'état de dérivé fonc- tionnel réactif en l'absence d'agent de condensation. 13 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction d'estérification est effectuée en présence d'un solvant aprotonique anhydre. 14 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide gras saturé est choisi dans le groupe formé par les aminoacides et les aminoacides acylés à l'azote. - Procédé de préparation des dérivés de nucléosides de formule générale (I) selon la revendication 1, et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, le procédé se caractérisant en ce que l'on soumet un nucléoside répondant à la formule générale: HN - F H-O 0-I A1/ HO z dans laquelle Z et Z' ont les signi.ications indiquées dans la revendication 1, à une réaction d'estérification avec un acide gras saturé à chaîne droite ou ramifiée de formule générale: X-(A-CO---OHi (III') (Q)n dans laquelle A, Q et n ont les significations indiquées dans la revendication 1 et X représente un radical remplaçable par le groupe azoté B, on condense l'ester obtenu, répondant s la formule générale 0 RN t-F i (I') X-(A-CO4>---- (Q>)n O- DûZ' HO Z dans laquelle A, Q, X, Z, Z' et n ont les significations indiquées cidessus, avec un composé azoté de formulé générale B-Y (IV) dans laquelle B a les significations indiquées dans la revendica- tion 1 et Y représente un radical capable de réagir avec X et de se séparer sous la forme X-Y à la condensation, et, si on le désire, on convertit l'ester obtenu en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique ou inversement. 16 - Procédé selon larevendication 15, caractérisé en ce que l'on bloque tout ou partie des-groupes hydroxy dans les positions autres que la position 5' par un groupe protecteur avant la réaction d'estérification et on élimine le groupe protecteur par hydrolyse ou hydrogénation catalytique après la réaction de conden- sation. 17 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction d'estérification est effectuée en présence d'une substance basique et d'un agent de condensation. 18 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la substance basique est choisie dans le groupe formé par les amines tertiaires, les hydroxydes de tétraalkylammonium et les bases minérales. 19 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi dans le groupe formé par les halogénures d'arylsulfonyle, les halogénures d'alkylsulfonyle, les halogénures minéraux et le dicyclohexylcarbodiimide. 20 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'acide gras saturé à chaîne droite ou ramifiée est utilisé à l'état de dérivé fonctionnel réactif en l'absence d'agent de condensation. 21 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction d'estérification est effectuée en présence d'un solvant aprotonique anhydre et la réaction subséquente de conden- sation en présence d'un solvant polaire soluble dans l'eau ou miscible à l'eau. 22 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le radical X remplaçable par le groupe azoté consiste en fait en un atome d'halogère ou un groupe sulfonyloxy. 23 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notam- ment en tant qu'agents antitumeurs, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 24 - Compositions thérapeutiques contenant, en tant que substance active, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. - Formes d'administration des compositions selon la revendication 24.