Brevet FR2468587A1 — publié le 19810508

La présente invention concerne un nouveau dérivé de la vitamine D3, ses utilisations thérapeutiques, sa préparation, des produits intermédiaires de sa prépara- tion et leurs propres procédés de préparation. Le nouveau dérivé de la vitamine D3 selon l'invention est le 1 alpha, 25, 26-trihydroxycholécalciférol, répondant à la formule HO CH3 1 CH O2 OH OH I Ce composé est préparé conformément à l'in- vention par isomérisation à la chaleur d'un composé répon- dant à la formule "'OH CH3|HO HO CH3 OH HO Cette isomérisation peut être réalisée selon le mode opératoire décrit dans Steroids, 24 (1974), 463, pour l'isomérisation du 25,26dihydroxyprécholécalciférol en 25,26-dihydroxycholécalciférol, par exemple dans l'éthanol à la température du reflux. Le composé répondant à la formule II peut lui- même être préparé par irradiation du composé répondant à la formule r-' OH HO CH3 OH III HO selon le mode opératoire décrit dans Steroids, 24 (1974), 463, pour la conversion par irradiation du 3 bêta, 25,26- trihydroxycholesta-5,7-diène en 25,26-dihydroxyprécholé- calciférol. Le composé répondant à la formule III peut lui-même être préparé par désacétalisation d'un composé répondant à la formule }CHI HO dans laquelle R et R2 retpresentent des groupes alkyles inférieurs ou forment ensemble un groupe alkylène infé- rieur, selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet de la RFA publiée sous le n0 DOS 2.710.062 pour la désacé- talisation des 24,25-acétals. Dans toute la présente demande, l'expression "inférieur" s'1applique à des radicaux contenant de i à 6 atomes de carbone. Comme exemples particuliers de groupes alkyles inférieurs, on citera les- groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Les groupes éthylène et propylène constituent des exemples de groupes alkylènes inférieurs. Le composé répondant à la formule IV peut être préparé par réaction d'un composé répondant à la formule CH V N-H(2 dans laquelle R1et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, R et RI représentent des groupes OH éthérifiés ou estérifiés mais faciles à hydrolyser en groupes OH et X représente un groupe phényle portant éventuellement des substituants alkyles inférieurs ou nitro, avec un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de lithium dans un solvant, de préférence un hydrocarbure tel que le toluène, à une température qui peut aller jusqu'à la température de reflux. Parmi les groupes éthers qu'on peut scinder facilement, c'est-à-dire sans modifications à d'autres endroits de la molécule, on citera par exemple ceux qui répondent à la formule R O-C(R,R)-O- dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, RX et Rz représentent des groupes alkyles inférieurs ou forment ensemble un groupe alkylène contenant de 3 à 6 atomes de carbone. Il en est ainsi par exemple des groupes tétrahydropyranne-2-yloxy et méthoxyméthoxy. Parmi les groupes hydroxy estérifiés R et R', on citera les groupes formyloxy et alcanoyloxy contenant 2 à 4 atomes de carbone, comme acétoxy. Comme exemples particuliers de groupes X, on citera les groupes phényle, p-nitrophé- nyle et p-tolyle, de préférence ce dernier. Le composé répondant à la formule V peut être préparé par réaction d'un composé répondant à la for- mule CH3 2 R2 R1 VI R' o avec un composé répondant à la formule X, R, R', R et ci-dessus, dans H N-NH-X VII R ayant les significations indiquées un solvant tel que le méthanol, à une température qui peut aller jusqu'à la température de reflux. Le composé répondant à la formule VI peut être préparé par oxydation d'un composé répondant à la formule CHQ CH3 I = VIII R' dans laquelle R, R', R1 et R ont les significations indi- quées cidessus, par exemple à l'aide du trioxyde de chrome en présence du 3,5diméthylpyrazole ou de la pyridine,dans un solvant tel que le chlorure de méthylène. Le composé répondant à la formule VIII peut être préparé par hydrogénation d'un composé répondant à la formule CH CH1 IXRH3 R C3CH 3 CH R2R 1-.1 Ix R' dans laquelle R, R', R1 et R ont les significations indiquées ci-dessus, par exemple sur du nickel de Raney en atmosphère d'hydrogène, dans un solvant tel que l'éthanol. Les composés répondant aux formules II à VI; VIII et IX sont nouveaux et constituent donc en tant que tels également un objet de l'invention. L'invention comprend également un procédé pour préparer les composés de formule IX. Ce procédé se caractérise en ce que l'on sou- met un composé répondant à la formule CHO X R' dans laquelle R et R' ont les significations indiquées ci-dessus, à une réaction de Wittig avec un composé répondant à la formule I(Ar)3P. XI CH3 -RI dans laquelle Ar représente un reste aryle, R1 et R ayant les significations indiquées précédemment. Cette réaction peut être effectuée dans des conditions connues pour les réactionsde Wittig. Les sol- vants qui conviennent sont par exemple des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther éthylique, ou des hydrocarbures tels que le toluène; les bases qui conviennent sont par exemple le butyllithium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou le tert-butylate de potassium. De préférence, la préparation de l'hylide est effectuée à basse température, par exemple entre -30 et -80 C, plus spécialement à -60 C, ceci afin d'exclure toute possibilité de scission du groupement acétal. La réaction de l'hylide avec le composé de formule X est également effectuée de préférence à basse température, par exemple entre -20 et 0 C, ceci afin d'assurer la conservation de la forme stéréochimique sur l'atome de carbone C-20. Comme exemples particuliers de groupes aryles Ar, on citera le groupe phényle portant éventuellement des substituants alkyles inférieurs ou alcoxy inférieurs, et de préférence le groupe phényle non substitué. Les composés répondant à la formule XI peuvent être préparés par réaction d'un composé répondant à la formule I XII CH3 Rl 2R1 1 2 dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec une triaryl-phosphine dans un solvant organique inerte, à chaud. Du fait que les composés répondant à la formule XI deviennent instables à partir des températures supé- rieures à 1000C, on effectue avantageusement la réaction à des températures limitées à 1000C dans un solvant dans lequel, à de telles températures, la vitesse de réaction est suffisante. Le solvant préféré est l'acéto- nitrile. Les composés répondant à la formule XII peuvent être préparés par réaction d'un composé répondant à la formule R (SO2)o CH3 2 XIII R2 R1 dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle portant éventuellement dès substi- tuants alkyles inférieurs ou nitro, R et R ayant les significations indiquées ci-dessus, avec un iodure de métal alcalin. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant tel que l'acétone, à une température comprise entre la température ambiante et la température du reflux, de préférence à cette dernière température. Les composés répondant à la formule XIII peuvent être préparés par réaction d'un composé répondant à la formule HQO 031O XIV CH t R R dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé répondant à la formule R3(SO)Z XV dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle portant éventuellement des substituants alkyles inférieurs ou nitro, et Z représente le chlore, le brome ou l'iode. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, en présence d'une base faible telle que la pyridine, à la température de O0 C. Dans les composés répondant aux formules I à VI, VIII et IX, l'atome de carbone en position 25, et dans les composés répondant aux formules XII à XIV, l'atome de carbone en position 4, peuvent présenter la configuration R ou la configuration S. En outre, dans le composé de formule IX, la double liaison 22, 23 peut avoir la configu- ration cis ou la configuration trans. Les composés en question peuvent cependant se trouver également à l'état de mélanges des formes R et S et de mélanges des formes cis et trans respectivement. Dans les composés répondant aux formules IV à VI, VIII et IX, XI à XIV, R et R2 représentent de préférence des groupes méthyles, et dans les composés répondant aux formules V, VI, VIII et IX, R et R' représentent de préférence des groupes acétoxy. Le composé répondant à la formule I possède des propriétés analogues à celles d'autres métabolites de la vitamine D3 possédant une activité biologique, comme le 25,26-dihydroxycholécalciférol, et peut donc en prin- cipe être administré dans la même manière et aux mêmes doses que ces métabolites, par exemple pour la régulation du métabolisme du calcium ou du transport du calcium dans l'organisme. Le composé de formule I pourra en parti- culier être utilisé pour le traitement de patients pré- sentant une insuffisance rénale ou opérés d'un rein. Le composé de formule I peut être utilisé comme médicament, par exemple sous la forme de compositions thérapeutiques le contenant en mélange avec un ou plusieurs véhicules organiques ou minéraux pharmaceutiques inertes appropriés à l'administration entérale ou parentérale, comme l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols, la vaseline. Les com- positions thérapeutiques peuvent être à l'état solide, par exemple à l'état de comprimés, de dragées, de suppo- sitoires, de capsules, ou à l'état liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou contiennent des produits auxiliaires tels que des préservateurs, des sta- bilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels servant à modifier la pression osmotique ou des tam- pons. Elles peuvent en outre contenir d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée: dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On mélange 2,303 g d'iodure de (R,S)-[2-(2,2, 4-triméthyl-1,3-dioxolanne-4-yl)-éthyl]-triphényl- phosphonium en atmosphère d'argon avec 10 ml de tétrahydro- furanne. On ajoute goutte à goutte à -78 C 2,5 ml de butyl-lithium à l'état de solution 2 M dans l'hexane et on agite le mélange pendant 1 h 30 mn. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte à -60 C 1,10 g d'une solution de (20S)-1 alpha, 3 bêta-diacétoxy-20-formyl- prégna-5-ène dans le tétrahydrofuranne. 30 minutes plus tard, on abandonne le mélange à température ambiante puis on agite pendant une nuit. On ajoute de l'eau et on extrait à l'éther. Après séchage, concentration et chro- matographie sur 100 g de gel de silice avec un mélange hexane/éther/acétate d'éthyle, 4:4:1, on obtient 0,69 g (47 %) de 1,3-diacétate du 25,26-acétonide du 1 alpha, (R,S), 26-trihydroxy-22-déshydrocholestérol. L'iodure de phosphonium peut être préparé de la manière suivante: On dissout 4,38 g de 1,2-acétonide du 2-méthyl- butane-1,2,4-triol et 5,50 g de chlorure de toluène- sulfonyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte à 0 C 4 ml de pyridine puis on abandonne le mélange pendant 1 h à 0 C puis 1 h à température am- biante. Apres addition de 100 g de glace puis 100 ml d'acide sulfurique N, on extrait au chlorure de méthylène. Apres séchage et concentration, on obtient 6,5 g (97 %) de 4-(2-toluène-sulfonyl-oxyéthyl)-2,2,4-triméthyl- 1,3-dioxolanne. On chauffe 6,5 g de ce dernier composé avec 50 g d'iodure de sodium et 500 ml d'acétone pendant 1 h au reflux, on concentre, on remet en suspension dans ml de toluène et on filtre. On lave la solution tolu- énique avec une solution de thiosulfate de sodium, on sèche et on concentre. On obtient 6,0 g (97 %) de 4-(2- iodoéthyl)-2,2,4-triméthyl-1,3-dioxolanne. On dissout 6,0 g de ce composé et 10 g de triphénylphosphine dans 200 ml d'acétonitrile et on chauffe 70 h à la température de reflux. On concentre la solution de couleur jaune, on mélange avec de l'éther, on laisse reposer, on lave à l'éther et on sèche sous haut vide. On obtient 10,6 g (91 %) d'iodure de (R,S)-[2-(2,2,4-tri- méthyl-1,3-dioxolanne-4-yl)-éthyl]-triphénylphosphonium à- l'état de Cristaux hygroscopiques fondant à 49-50 C. Exemple 2 On dissout 0,9' g d'iodure de (R,S)-[2-(2,2,4- triméthyl-1,3-dioxolanne-4-yl)-éthyl]-triphénylphosphonium dans 10 ml de tétrahydrofuranne en atmosphère d'argon. On ajoute goutte à goutte à 30 C 2,5 ml de butyl-lithium (en solution 2 M dans l'hexane). On agite pendant 2 h. Sans changer la température, on ajoute une solution de 0,40 g de (20S)-1 alpha, 3 bêta-diacétoxy-20-formyl- prégna-5-ène dans 1 ml de tétrahydrofuranne. Onagite pendant une nuit à température ambiante. En terminant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient 321 mg (78 %) du 1,3-diacétate du 25,26-acétonide du 1 alpha, 25 (R,S), 26-trihydroxy-22-déshydrocholestérol. Exemple 3 On dissout 61 mg de 1,3-diacétate du 25,26- acétonide du 1 alpha, 25 (R,S), 26-trihydroxy-22-déshydro- cholestérol dans 10 ml d'éthanol et on agite pendant 8 h en atmosphère d'hydrogène sur nickel de Raney. Après filtration et concentration, on obtient 64 mg du 1,3-dia- cétate du 25,26-acétonide du 1 alpha, 25 (R,S), 26-tri- hydroxycholestérol.[a]20 = -13,6 (c = 0,55 % dans le chloroforme). Exemple 4 On met 1,4 g de trioxyde de chrome en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à -20 C, 1,4 g de 3,5-diméthyl-pyrazole. On agite ensuite pendant minutes. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,55 g de 1,3-diacétate du 25,26-acétonide du i alpha, (R,S), 26trihydroxycholestérol dans 1 ml de chlorure de méthylène. On agite 1 h à 20 C et 3 h à température ambiante, on ajoute 20 ml d'éther, on filtre, on lave à l'éther, on concentre et on purifie sur gel de silice avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 2:1. On obtient 0,35 g (62 %) du 1,3diacétate du 25,26-acétonide du 7-céto-1 alpha, 25 (R,S), 26-tfihydroxycholestérol. Exemple 5 On dissout 0,35 g de 1,3-diacétate du 25,26- acétonide du 7-céto-1 alpha, 25 (RS), 26-trihydroxy- cholestérol et 0,32 g de toluène-sulfonylhydrazine dans ml de méthanol. On chauffe 5 h à la température du reflux, on concentre et on chromatographie sur gel de silice avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 2:1. On obtient 0,45 g (100 %) de la 7-toluènesulfonylhydrazone du 1,3-diacétate du 25,26-acétonide du 1 alpha, 25 (R,S) , 26-trihydroxycholestérol. Exemple 6 On dissout 0,45 g de la 7-toluène-sulfonylhydrazone du 1,3-diacétate du 25,26-acétonide du 1 alpha, 25 (R,S), 26-trihydroxycholestérol dans 20 ml de toluène et on chauffe 2 h au reflux avec 0,50 g d'hydrure de lithium. On ajoute à 0 C 10 ml de méthanol et 10 g de glace. On extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et, après concentration, on chromatographie sur gel de silice avec un mélange toluène/ acétate d'éthyle, 2:1. On obtient 0,20 g (70 %) de ,26-acétonide du i alpha, 25 (R,S), 26-trihydroxy-7- déshydrocholestérol. Exemple 7 On dissout 0,20 g, du 25,26-acétonide du 1 alpha, 25 (R,S), 26-trihydroxy7-déshydrocholestérol dans 30 ml de méthanol et on agite pendant 3 h avec 2 g d'un échangeur d'ions acide à température ambiante. On filtre et on concentre jusqu'à résidu de 0,15 g (82 %) de produit brut. La cristallisation dans le chlorure de méthylène donne 80 mg (44 %) de 1 alpha, 25 (R,S), 26- trihydroxy-7-déshydrocholestérol fondant à 124-126 C. La provitamine obtenue a été convertie selon le mode opératoire décrit dans Steroids 24 (1974), 463, en 1 alpha, 25 (R,S), 26trihydroxycholécalciférol, spectre UV dans l'alcool éthylique à 95 %. X max: 266 nm, X min: 228 nm, chromatographie sur couche mince (acé- tate d'éthyle/méthanol, 9:1): Rf = 0,32, en passant par l'intermédiaire du 1 alpha, 25 (R,S), 26-trihydroxyprécho- lécalciférol. formule REVENDICATIONS 1. Dérivé de la vitamine D3, répondant à la CH CH... er- OH HO CH3 I HO OH 2. Composé selon la revendication 1: le 1 alpha, 25 (R,S), 26-trihydroxycholécalciférol. 3. Procédé de préparation du dérivé de la vitamine D3 répondant à la formule I selon la revendi- cation 1, ce procédé se caractérisant en ce que l'on soumet le composé répondant à la formule CH -HO CH.,I, OH HO CH3 OH II HO à isomérisation à la chaleur. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on part du 1,25 (R,S), 26-trihydroxyprécholé- calciférol. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare le composé répondant à la formule II par irradiation du composé répondant à la formule r-', OH HO CH3 III HO 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare le composé répondant à la formule III par désacétalisation d'un composé répondant à la formule fJo o CH3 R1 R2 OH IV HO dans laquelle R1 et R2 représentent des groupe alkyles inférieurs ou forment ensemble un groupe alkylène infé- rieur. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare le composé répondant à la formule IV par réaction d'un composé répondant à la formule CH3 R R' Y.--, R1 R2 V N-NH(S02)X dans aquele et R2onle dans laquelle Ront les significations indiquées dans la revendication 6, R et R représentent des groupes OH éthérifiés ou estérifiés mais faciles à hydrolyser en groupes OH et X représente un groupe phényle portant éventuellement des substituants alkyles inférieurs ou nitro, avec un hydrure de métal aloelin tel que l'hydrure de lithium dans un solvant, de préférence un hydrocarbure tel que le toluène, à une température qui peut aller jusqu'à la température de reflux. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on prépare le composé répondant à la formule V par réaction d'un composé répondant à la formule CH CH3 R 2 CH3 R R VI R' O avec un composé répondant à la formule H N-NH-X VII X, R, R', R et R2 ayant les significations indiquées dans la revendication 7, dans un solvant tel que le métha- nol, à une température qui peut aller jusqu'à la tempé- rature de reflux. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare le composé répondant à la formule VI par oxydation d'un composé répondant à la formule CH3 3 I4 QI CH; R RS R' dans laquelle R, R', R1 et R2 ont les significations indi- quées dans la revendication 8, par exemple à l'aide du trioxyde de chrome en présence du 3,5-diméthylpyrazole ou de la pyridine, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on prépare le composé répondant à la formule VIII par hydrogénation d'un composé répondant à la formule CH Ix R' dans laquelle R, R', R1 et R ont les significations indiquées dans la revendication 9, par exemple sur du nickel de Raney en atmosphère d'hydrogène, dans un solvant tel que l'éthanol. 11. Procédé selon la revendication 10, carac- térisé en ce que l'on prépare le composé répondant à la formule IX en soumettant un composé épondant à la formule CHO X R' dans laquelle R et R' ont la revendication 10, à une réaction de Wittig a formule les sigrnifications indiquées dans vec un composé répondant à la I(Ar) 3P 4 CE 3 2C CH3 0 R R2 R1 XI dans laquelle Ar représente un groupe aryle, R et R ayant les significations indiquées dans la revendication 10. 12. Procédé selon la revendication 11, caracté- risé en ce que l'on convertit l'iodure de (R,S)-[(2,2,4-tri- méthyl-1,3-dioxolanne-4-yl)-éthyl]-triphénylphoSphonium par le butyllithium à une température comprise entre -30 et -80 C en l'ylide qu'on fait réagir avec le (20S)-1 alpha, 3 bèta-diacetoxy-20-formyl-pregna-5-ène. 13. A titre de produit intermédiaire nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 3, le dérivé de la pré-vitamine D3 répondant à la formule CH OH HO CH3 OH II 14. Composé selon la revendication 13: le 1 alpha, (R,S), 26trihydroxyprécholécalciférol. 15. A titre de produit intermédiaire nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 5, un cholestadiène répondant à la formule CH HO CH HO 3 OH OH III 16. Composé selon la revendication 15, le 1 alpha, (R,S), 26-trihydroxy-7-déshydrocholestérol. 17. A titre de produit intermédiaire néces- saire à la mise en oeuvre du procédé selon la revendica- tion 6, un cholestadiène répondant à la formule CH3 R2 IV HO dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alkyles inférieurs ou forment ensemble un groupe alkylène infé- rieur. 18. Composé selon la revendication 17: le 25,26-acétonide du 1 alpha, 25 (R,S), 26-trihydroxy-7- déshydrocholestérol. 19. A titre de produit intermédiaire nécessai- re à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 7, un cholestène répondant à la formule CH CH.. r' R CH3 2 R1 R2 V R' dans laquelle R1et R représentent des groupes alkyles inférieurs ou forment ensemble un groupe alkylène infé- rieur, R et R' représentent des groupes OH éthérifiés ou estérifiés faciles à hydrolyser en groupes OH et X repré- sente un groupe phényle portant éventuellement des substituants alkyles inférieurs ou nitro. 20. Composé selon la revendication 18: la 7- toluène-sulfonyl-hydrazone du 1,3-diacétate du 25,26- acétonide du I alpha, 25 (R,S), 26-trihydroxycholestérol. 21. A titre de produit intermédiaire nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 8, un cholestène répondant à la formule CH3 VI R' CH O R' dans laquelle R1 et R représentent des groupes alkyles inférieurs ou forment ensemble un groupealkylène infé- rieur, R et R représentant des gxoupes OH éthérifiés ou estérifiés faciles à hydrolyser en groupoe OH. 22. Composé selon la revendication 21: le 1,3- diacétate du 25,26-acétonide du 7-céto-1 alpha, 25 (R,S), 26trihydroxycholestérol. 23. A titre de produit intermédiaire nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 9, un cholestène répondant à la formule CHHI R CH3 VIII R' s -s. " N"tS. dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alkyles inférieurs ou forment ensemble un groupe alkylène infé- rieur, R et R' représentant des groupes OH éthérifiés ou estérifiés faciles à hydrolyser en groupes OH. 24. Composé selon la revendication 23: le 1,3- diacétate du 25,26-acétonide du 1 alpha, 25 (R,S),-26- trihydroxycholestérol. 25. A titre de produit intermédiaire nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 10, un cholestène répondant à la formule CH- / CH Q. R1 R' dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alkyles inférieurs ou forment ensemble un groupe alkylène infé- rieur, R et R' représentant des groupes OH éthérifiés ou estérifiés faciles à hydrolyser en groupes OH. 26. Composé selon la revendication 25, le 1,3- diacétate du 25,26-acétonide du 1 alpha, 25 (R,S), 26- trihydroxy-22-déshydrocholestérol. 27. A titre de médicament nouveau, utile notamment pour la régulation du métabolisme du calcium ou du trans- port du calcium dans l'organisme, le composé de formule I selon la revendication 1. 28. Compositions thérapeutiques contenant, en tant que composant actif, le composé de formule I selon la revendication 27. 29. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 28.