Brevet FR2464068A1 — publié le 19810306

La présente invention se rapporte à des com- positions contenant du dim6thylsulfoxyde et prévues entre autres pour l'administration à des sujets humains ou animaux. Plus précisément, elle concerne de nouvelles compositions à base de diméthylsulfoxyde qui contiennent également des substances améliorant l'efficacité de ce der- nier, amoindrissant les effets secondaires indésirables accompagnant quelquefois l'utilisation du diméthylsulfo- xyde et rendant les compositions à base de diméthylsulfo- xyde plus agréables pour les utilisateurs. Le diméthylsulfoxyde (en abrégé ci-après "DMS0") est une substance intéressante qui possède de nombreuses applications thérapeutiques et autres. Il est très largement utilisé dans le monde entier pour le traitement de sujets humains et animaux. Selon les brevets des Etats-Unis N 3.549.770, 3.740.420 et 3.790,682, dont les enseignements sont con- sidérés comme intégrés à la présente demande, le DMSO est un agent actif qui permet de soulager les signes et symptômes de nombreux désordres physiologiques, qui accélère la guérison de certains tissus organiques lésés et qui soulage les signes et les symptômes de l'an- xiété. Dans les brevets des Etats-Unis nO 3.551.554, 3.711.606 et 3t743.727 dont les enseignements sont con- sidérés comme intégrés à la présente demande, on montre que le DMSO permet de faciliter la pénétration dans les tissus d'autres substances, et spécialement d'autres agents présentant une activité physiologique. Le DMSO peut ainsi être aJouté à des compositions thérapeutiques variées dont il accélère l'assimilation dans les tissus organi- ques. Dans certains cas, cela permet d'administrer, lorsqu'on utilise du DMSO des doses plus faibles. Cependant, malgré leurs nombreux avantages, les compositions à base de DMSO sont quelquefois délais- sées en faveur d'autres compositions thérapeutiques même dans des cas o le DMSO serait l'agent actif le plus efficace. La raison en est que de nombreux suJets traités par le DMSO manifestent un ou plusieurs effets secondaires gênants. Dans certains cas, ces effets secondaires sont si prononcés que le sujet ou le médecin abandonne l'utilisation du DMSO en faveur d'un agent thérapeutique moins efficace. On a déjà observé des effets secondaires indé- sirables variés résultant de l'administration du DMSO. Les plus fréquents sont des réactions défavorables de la peau, une haleine malodorante et un mauvais goût. Les réactions défavorables provoquées par le DMSO ont fait l'objet d'études nombreuses. A la page 356 de l'ouvrage de référence Contact permatitis, Alexandre A. Fisher, M.D. (2ème édition 1973), le diméthylsulfoxyde (DMSO) est cité en tant que cause primaire d'urticaire. Dans le volume 141 des Annals New-York Academy of Science, on trouve plusieurs arti- cles décrivant les effets secondaires indésirables at- tribués au DMSO. Il y a en particulier des articles de Goldman et collaborateurs aux pages 429, 433-435; de Sulzberger et collaborateurs aux pages 439-440; de Brown aux pages 500-501 et de plusieurs autres auteurs. Le caractère aigu du problème de l'haleine malodorante est si marqué que dans certains cas les hôpitaux ont dû isoler les salles dans lesquelleson administrait du DMSO du système central de conditionne- ment d'air. Les irritations de la peau provoquées par l'administration topique du DMSO ont été si importantes qu'un grand nombre de patients ont refusé le traitement. Un autre effet secondaire, potentiellement plus sérieux, est quelquefois observé lorsqu'on admi- nistre le DMSO par voie intraveineuse. Il s'agit de la lyse des cellules rouges du sang. L'administration in- traveineuse du DMSO présente une importance cruciale si la substance est destiné à être utilisé pour le traitement du cerveau et de la moelle épinière, pour la thérapeutique d'un cancer ou pour le traitement de l'hypoxie d'organes, d'une attaque cardiaque et d'au- tres états internes. Des doses intraveineuses impor- tantes de DMSO peuvent avoir un effet thérapeutique dans de telles applications mais la lyse des globules rouges du sang résultant de l'administration intra- veineuse de DMSO peut être nocive et même fatale pour le sujet. Par ailleurs, il est en général recommandé de ramener ladose d'une substance pharmaceutique quelcon- que administrée à un sujet humain ou animal à sa valeur la plus basse efficace. Bien que le DMSO constitue l'une des substances pharmaceutiques les plus pénétrantes et soit connu pour être efficace à des doses minimes, il serait souhaitable de diminuer encore la dose mini- mum de DMSO nécessaire pour parvenir à un effet physio- logique voulu. On rencontre un problème apparenté lorsqu'on traite des poissons par des concentrations hyper- osmotiques d'un agent modifiant la perméabilité des membranes comme décrit dans le brevet des Etats-Unis n0 4.112.946 dont les enseignements sont considérés comme intégrés à la présente demande. Parmi ces agents, on peut citer l'urée, le chlorure de sodium et l'acétami- de. Ces substances, à l'exception peut-être de l'acétamide, sont pratiquement non toxiques en applica- tion externe à des mammifères Mais lorsqu'on les incor- pore dans une solution en contact avec la membrane épithé- liale d'un poisson, ces substances peuvent être létales à des concentrations modérées (pouvant descendre à en- viron 3% en poids). Pour administrer des agents thérapeutiques dans les conditions optimales à des poissons, il faut disposer de solutions contenant plus de 3% en poids des solutés mentionnés ci-dessus. La mortalité des poissons constitue alors un obstacle important à l'application efficace de traitements hyper-osmotiques. La présente invention concerne en premier lieu des compositions particulières à base de DMS0 et leurs utilisations. L'utilisation de ces compositions permet d'élargir les domaines d'application du DMS0 en éliminant ou en diminuant l'importance des effets secondaires indé- sirables. D'autre part, les compositions selon l'in- vention à base de DMS0 ont permis d'observer de nouveaux effets thérapeutiques et de trouver de nouvelles appli- cations avantageuses. Plus précisément, on a constaté que lorsqu'on administrait le DMS0 et l'urée ensemble dans les régions épithéliales d'un sujet humain ou animal, on diminuait dans une mesure importante les réactions défavorables de la peau, les effets d'haleine malodorante et de mau- vais goût. Dans la plupart des cas, ces effets secon- daires sont entièrement supprimés. En outre, on a découvert que l'urée provo- quait un=phénomène de potentialisation sur le DMSO dans certains cas. Il semble qu'une composition à base de DMSO contenant de l'urée et/ou de l'éthanol soit plus rapidement absorbée dans les tissus qu'une composition- analogue ne contenant ni urée ni éthanol. Si la compo- sition à base de DMS0 contient une autre substance phar- maceutique, cette autre substance est également absorbée plus rapidement lorsqu'il y a présence d'urée et/ou d'éthanol. La présence de NaCl, de KC1 et/ou d'acétamide diminue les effets g4nants résultant d'une application topique des compositions à base de DMS0 et semblé encore améliorer la pénétration. On a également découvert que certaines compo- sitions à base de DMSO contenant de l'urée permettaient, dans le traitement des ongles malades des mains et des pieds, de ramollir efficacement le cuticule à éliminer de ces ongles, et de ramollir les épaisseurs épidermiques, facilitant ainsi leur élimination. Lorsqu'on administre le DMSO par voie intra- veineuse avec de l'éthanol, il y a amoindrissement de la lyse des globules rouges du sang et cet amoindrissement se poursuit lors d'administrations répétées. Lorsqu'on ajoute du DMSO à des solutions con- tenant de l'urée, du NaCl et/ou de l'acétamide, ces so- lutions sont moins toxiques pour les poissons que des solutions analogues ne contenant pas de DMSO. La présente invention concerne donc entre autres des compositions thérapeutiques à base de DMSO per- mettant l'administration de cette substance active en mé- decine humaine ou vétérinaire sans provoquer de réac- tions défavorables de la peau, d'haleine malodorante ou de mauvais goût. Les compositions thérapeutiques selon l'in- vention, utilisables pour l'administration intraveineme du DMSO, provoquent une lyse réduite des globules rouges du sang. Les compositions selon l'invention permettent de traiter les maladies des ongles de la main et/ou du pied. Les compositions selon l'invention pénètrent plus facilement dans les tissus animaux et facilitent également la pénétration du DMSO. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées pour le ramollissement de la peau et en particulier pour le ramollissement du cuticule qu'on veut éliminer des ongles des mains et/ou des pieds et pour le ramollissement des épaisseurs épidermiques, faci- litant ainsi leur élimination. En application vétérinaire, les compositions selon l'invention permettent de protéger les poissons contre la toxicité des solutions utilisées pour leur traitement hyper-osmotique. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront plus clairement de la des- cription ci-après. Les effets secondaires qui ont retardé pen- dant longtemps l'utilisation du DMS0 en tant que médi- cament sont contre toute attente éliminés lorsqu'on administre de l'urée avec des compositions contenant du DMSO. Même des petites proportions d'urée sont avan- tageuses et permettent de réduire la libération d'histami- ne, les brûlures et les démangeaisons, les dermatites lo- cales, les dessications, les craquelures et les formations d'ampoules sur la peau, l'haleine désagréable, l'arrière- goût, le mal de tète et la nausée chez les sujets aux- quels on administre des compositions à base de DMSO par voie dermique. L'urée est un inhibiteur particulièrement ef- ficace de ces effets secondaires car il s'agit d'une substance existant à l'état naturel chez les humains et les animaux. L'urée est pratiquement non toxique et les animaux sont très tolérants à sa présence. Elle peut donc être utilisée avec pratiquement toutes les compositions thérapeutiques contenant du DMS0 sans crain- te d'effets toxiques. Les raisons pour lesquelles l'urée permet d'amoindrir et d'éliminer efficacement les effets se- condaires indésirables énumérés ci-dessus ne sont pas parfaitement connues. Il semble toutefois que l'urée inhibe ou empêche la formation de métabolites indésira- bles du DMS0. Dans le cas du problème de la mauvaise haleine, il est bien connu que le sulfure de diméthyle est un métabolite mineur du DMS0 et qu'il est expiré par les poumons, provoquant l'haleine malodorante et le got fétide. Il est possible que l'urée empêche la dégradation du DMSO en sulfure de diméthyle. Des essais de laboratoire ont permis de montrer que le DMSO se décomposait en sulfure de diméthyle lorsqu'on le chauffait dans un tube à essais0 Lorsqu'on ajoute de l'urée et qu'on répète l'expérience, onoe décèle plus de sulfure de diméthyle. De même, les réactions dermiques gênantes, comme la papule et la brûlure soudaine de l'histamine, peuvent être le résultat d'une attaque de la molécule de sulfure de diméthyle contre les cellules superfi- cielles de la couche sous-cutanée de la peau sur laquelle on a appliqué localement le DMSO. Le blocage par l'urée de la dégradation du DMS0 en sulfure de diméthyle expli- querait alors la protection constatée contre l'urti- caire, l'urée amoindrissant les réactions dermiques pro- voquées par le DMS0. La meilleure pénétration des solutions de DMSO contenant de l'urée est vraisemblablement en relation avec le fait que l'urée, à l'isotonicité, a une concentration en poids/volume, %, inférieure à celle du DMSO et de la plupart des autres agents phar- maceutiques de sorte que, pour un pourcentage en poids déterminé de soluté, les compositions contenant de l'urée en combinaison avec le DMSO ont une meilleure capacité de pénétrationo L'effet est encore plus marqué lorsque la quantité de soluté est accrue par addition d'urée à la composition à base de DMSOo Il semble que les seules substances appro- priées pour améliorer la pénétration des compositions à base de DMSO soient des substances qui, à l'isotonicité, sont à une concentration en poids/volume, %, inférieure à celle du DMS0 mais qu'un petit nombre seulement de ces substances conduise à la meilleure pénétration recher- chée. Parmi les autres critères applicables aux substances qui améliorent la pénétration du DMSO, il faut citer la solubilité dans l'eau à température ambiante et un poids moléculaire ne dépassant pas 78. Les substances qui ont tendance à polymériser ne con- viennent pas. Si la substance doit être utilisée avec des compositions à base de DMSO-urée appliquées à des animaux vivants, elle doit également être relativement non toxique pour le sujet. On a trouvé que les substances particulières permettant d'améliorer la pénétration étaient l'urée, NaCl, KCl, l'éthanol et l'acétamide. Parmi ces substan- ces, l'urée est la plus efficace. Il semble qu'elle agisse par "ouverture" des membranes, permettant une meil- leure pénétration. Le fait que l'urée, NaCl, KCl, l'acétamide et/ou l'éthanol puissent être combinés pour améliorer la pénétration du DMSO est important à plusieurs égards. Quoique l'urée et l'éthanol amoindrissent ou éliminent les effets secondaires provoqués par l'administration du DMSO, certains suJets ont toujours des réactions au moins modérées à l'administration du DMSO. En adminis- trant l'urée, NaCl, KCl, l'acétamide et/ou l'éthanol, il est possible de diminuer la quantité de DMSO administrée en tant qu'agent thérapeutique actif car on peut parvenir à une meilleure pénétration du DMSO ad- ministré dans les tissus. La capacité de diminuer la quantité de DMSO administréesans diminution de la quan- tité absorbée conduit encore à un amoindrissement des effets secondaires défavorables du DMSO. On parvient à un avantage analogue lorsqu'on ajoute de l'urée, NaCl, KCl, de l'acétamide et/ou de l'éthanol à des compositions contenant du DMSO en tant que véhicule et agent de pénétration pour d'autres substances thérapeutiques telles que des agents anti- néoplastiques, des analgésiques, des agents anti- inflammatoires, des anticoagulants, des vasodilatateurs, des agents antimicrobiens, des écrans à ultraviolets, des colorants pour diagnostics, des agents opacifiants pour le diagnostic radiologique, des suppléments diététiques, des substances nutritives, des stéroldes présentant une activité physiologique et des agents modifiant les protéines. Parmi les agents qui modifient les protéines, on citera les substances qui modifient le collagène et éventuellement d'autres substances trouvées dans le tissu cellulaire comme l'acide hyaluronique, l'élastine et le fibrinogène. Parmi ces agents modifiant les pro- téines, il faut citer le méthylsulfonylméthane ("MSM") décrit dans la demande de brevet français déposée le même jour que la présente demande et intitulée "Composition à base de méthylsulfonylméthane, procédé pour leur purification et leurs utilisations, notamment en thérapeutique" Le DMSO est un agent connu pour améliorer la pénétration des produits chimiques dont le poids molé- culaire est inférieur à 8.000 environ, administrés à des membranes corporelles intactes. On a également constaté qu'il améliorait la pénétration de substances h poids moléculaire plus élevé comme les enzymes, admi- nistrées à des membranes lésées, y compris des membra- nes enflammées, scarifiees ou qui ont été soumises à une contrainte osmotique sévère. Dans toutes ces si- tuations, l'inclusion d'urée, de NaCl, de KC1I d'éthanol et/ou d'acétamide peut apporter une nouvelle contribution à la pénétration du.DNSO et de l'agent thérapeutique. Une meilleure pénétration peut conduire à une meilleure efficacité thérapeutique et dans certains cas elle permet de diminuer les doses administrées. Les substances améliorant la pénétration comme l'urée sont particulièrement utiles dans des so- lutions de DMSO qui contiennent des colorants de dia- gnostic. Lorsqu'on colore des cellules pour des examens de diagnostic, il est souhaitable d'utiliser la quantité minimale de colorants et d'autres agents chimiques étrangers afin de réduire au minimum les altérations des cellules colorées. La meilleure pénétra- tion dans les cellules résultant de l'addition d'urée permet de diminuer la quantité de colorant et de DMS0 dans les compositions colorantes. L'urée introduite n'a pas d'effets défavorables sur la structure des cellules colorées. Un autre avantage découvert réside en ce que les sujets humains traités par les compositions dé- crites ci-dessus préfèrent les compositions qui con- tiennent un sel, le plus souvent NaCl, à des composi- tions analogues sans sel. Des sujets interrogés indiquent que des compositions de DMS0 appliquées loca- lement, lorsqu'elles contiennent un sel, sont plus agréables. L'urée peut ôtre administrée avec le DMS0 en vue de provoquer les mêmes effets physiologiques attribués aux compositions à base de DMS0 administrées sans urée. Ainsi par exemple, l'urée peut être adminis- trée avec le DMS0 dans une région enflammée des tissus, en quantité efficace pour soulager les signes et les symptômes de l'inflammation, à un sujet souffrant de douleurs en quantité efficace pour soulager la douleur, à un sujet souffrant de contractions musculaires anor- males en quantité suffisante pour provoquer la relaxa- tion musculaire, à un'sujet souffrant de symptômes d'in- suffisance vasculaire dans le sang et le système circu- il latoire lymphatique en quantité efficace pour supprimer ces symptômes d'insuffisance vasculaire. Le traitement au moyen de quantités effica- ces de DMSO et d'urée peut également supprimer les si- gnes et symptômes d'une brûlure, activer la guérison d'une région grefféeci la peau après une transplantation, et peut supprimer les symptômes et signes de faiblesse respiratoire. Lorsqu'on administre le DMSO avec de l'urée à des sujets présentant des signes et symptômes d'arthrite aux jointures, en quantité efficace pour supprimer ces signes et symptômes, à des sujets souf- frant de dommages des tissus en quantité efficace pour activeir la régénération des tissus, ou à des mammifères souffrant de signes et symptômes d'anxiété en quantité efficace pour supprimer ces signes et symptômes, on observe des améliorations dans l'état des sujets. On a également constaté que certaines compositions contenant à la fois du DMSO et de l'urée présentaient en médecine des avantages qu'on ne trouve pas avec les compositions contenant du DMSO ou de l'urée seuls. Ainsi par exemple, on constate que le DMSO administré avec de l'urée permet de régénérer ou d'éliminer les tissus anormaux, nécrosés ou malades. Les compositions à base de DMSO et d'urée peuvent ainsi être utilisées pour le traitement de la cystite in- tersticîelle ou de maladies des tissus conjonctifs comme la sclérose systémique progressive. Les compositions à base de DMSO et d'urée peuvent également être administrées pour le traitement des ongles malades des mains et/oudes pieds, à des humains ou à des animaux. L'administration de DMSO et d'urée à la partie malade d'un ongle provoque le ramol- lissement de cette partie. Après plusieurs jours de trai- tement, la partie malade de l'ongle peut être éliminée sans peine en forçant légèrement à l'aide d'une pince. Dans la plupart des cas, la partie non malade de l'ongle n'est pas affectée par le traitement à la composition de DMSO-urée. Lorsqu'on les utilise pour le traitement de tissus malades ou lésés, les compositions de DMSO-urée sont plus efficaces lorsqu'on les applique à une tem- pérature supérieure à 371C et de préférence à la tempé- rature maximale que le sujet peut supporter. Les appli- cations à chaud sont spécialement avantageuses pour le traitement des troubles des muscles et du squelette comme l'arthrite, les entorses et foulures, les lésions des tissus mous et les cas analogues. Les compositions de DMSO-urée conviennent également à l'utilisation dans des techniques thérapeu- tiques physiques, particulièrement lors de l'utilisation d'énergies telles que l'énergie ultrasonore-pour le traitement des désordres des muscles et du squelette. Comme on le verra dans plusieurs exemples ci-après, les compositions de DMSO-urée ramollissent et humidifient la peau des sujets traités par applica- tion dermique. Par suite, certaines compositions de DMSO-urée constituent d'excellentes lotions ou d'excel- lents gels cosmétiques permettant de ramollir la peau. Les compositions de DMSO-urée constituent également d'excellents véhicules pour d'autres agents cosmétiques de traitement de la peau. Dans toute la présente de- mande, lorsqu'on parlera de "composition pharmaceutique", l'expression s'appliquera également à des préparations cos- métiques. On sait que l'urée présente certains effets avantageux sur la peau mais dans la plupart des composi- tions cosmétiques connues, elle est éliminée par les la- vages. Lorsqu'on utilise ensemble le DMSO et l'urée, il y a amélioration de la pénétration dans la peau de cha- cun de ces agents, de sorte que les effets bénéfiques de l'urée sur la peau sont accentués et persistent même après lavage. Comme on le verra ci-après, l'utilisation d'éthanol avec le DMSO en administration intra- * veineuse s'est montrée efficace, indépendamment, à l'égard de l'haleine malodorante et de la lyse des globules rouges du sang, Formulations Comme avec toutes les compositions thérapeuti- ques destinées à des usages multiples, une certaine expé- rimentation est nécessaire pour déterminer le dosage optimum de DIMS0 et d'urée à observer dans un cas par- ticulier. Ainsi par exemple, lorsque le but recherché est l'amoindrissement des effets secondaires produits par l'application du DMSO, la quantité d'urée utilisée doit être une quantité efficace pour parvenir à cet amoindrissement. De même, lorsque le but recherché consiste à améliorer la pénétration, la quantité d'urée ou d'autre substance améliorant la pénétration doit être suffisante pour améliorer la pénétration. Comme décrit dans les brevets antérieurs cités en introduction, les compositions à base de DMSO pour l'application topique doivent contenir au moins 10% en poids de DMSO pour apporter un bénéfice quelconque. Les compositions pour l'usage clinique doivent contenir au moins 40% en poids de DMSO et pour parvenir aux plus forts effets, la composition doit con- tenir au moins 50% en poids environ de DMSO. Pour amoin- drir efficacement les effets secondaires du DMSO et/ou pour améliorer la pénétration des compositions à base de DMSO, l'urée doit être présente dans des proportions en poids de 1:99 ou au-dessus par rapport au DMSO. On parvient aux résultats les plus significatifs lorsque le rapport en poids urée:DMSO est supérieur à 1,9. Normale- ment, les compositions de DMSO-urée doivent contenir au maximum 60% en poids environ d'urée car on ne peut par- venir à des concentrations plus fortes qu'au prix d'une diminution de la quantité de DMSO, d'o une efficacité réduite. Dans des circonstances particulières, la concentration en DMSO voulue pour une composition phar- maceutique doit être nettement inférieure à 10% en poids ou supérieure à 50% en poids. Dans de tels cas, les rapports avec l'urée qui ont été spécifiés ci-dessus s'appliquent encore. Ainsi par exemple, si on prépare une composition à base de DMSO à basse concentration (3 à 4% en poids) pour application ophtalmique, on pourra travailler avec 1% en poids d'urée. Les compositions contenant 1% en poids ou moins de DMSO sont efficaces dans le traitement de membranes qui ont été soumises à des contraintes, par exemple de membranes qui sont enflammées, scarifiées ou ont été soumises à des contraintes osmotiques sé- vères. Dans de tels cas, les rapports DMSO/urée spéci- fiés ci-dessus s'appliquent encore. Les compositions pharmaceutiques pour le traitement de la peau, de la cavité buccale et de l'épithélium rectal peuvent contenir uniquement du DMSO et de l'urée. Dans une telle composition, le rap- port en poids DMSO/urée ne doit pas être inférieur à environ 100:35. Même à ce rapport, il est préférable d'appliquer la solution après chauffage afin d'empêcher une précipitation de l'urée. Lorsqu'on introduit du NaCl, KCl, de l'étha- nol et/ou de l'acétamide dans des compositions de DMSO- urée en vue d'améliorer efficacement la pénétration ou l'agrément, ces composants doivent être présents en une certaine proportion minimale. Le poids combiné de ces agents, rapporté au poids de l'urée présente dans la composition, doit être supérieur à 1:99. On observe des avantages nets avec un rapport supérieur à 1:9. Les formulations les plus efficaces, au moins pour l'administration topique, contiennent environ 6 g d'urée, 1 g de NaCl et au moins 6 g d'eau pour 19 g de DMSO. Pour toute composition de DMSO-urée con- tenant du NaCi ou du KCl, il faut habituellement un milieu aqueux. Lorsquton les introduit dans des composi- tions à base de DMSO, l'urée, NaCl et KCl peuvent for- mer des complexes avec les molécules de DMSO. Par suite, ces compositions peuvent contenir des complexes DMSO-urée, des complexes DMSO-sel et/ou des complexes DMSO-urée-sel de types variés. On ne connait pas l'ef- fet exact de cette complexation sur l'activité des com- positions contenant du DMSO et de l'urée. On pense ce- pendant que les compositions contenant les complexes mentionnés ci-dessus sont efficaces en ce qu'elles per- mettent les diminutions recherchées des effets secon- daires et l'amélioration de la pénétration. Lorsqu'on utilise dans une seule composition du DMSO avec de l'urée pour éliminer le cuticule, pour traiter des ongles malades ou pour éliminer des épaisseurs épidermiques la compositions doit compren- dre une base de pommade hydrophobe et au moins 10% en poids de DMSO et 10%9 en poids d'urée pour être efficace. Il est également avantageux d'appliquer un sel tel que NaCl ou Na2S. Un tel sel augmente la vitesse de ramol- lissement de l'ongle ou de la peau épaissie et facilite l'élimination. Plus précisément, il semble que les com- positions de DMSOurée contenant NaCI et/ou Na2S pénè- trent plus profondément que les compositions ne conte- nant pas un tel sel dans la région entre l'ongle et la peau. De telles solutions destinées au traitement des ongles malades doivent contenir de 0,25 à 10% en poids d'un sel choisi dans le groupe formé par NaCl, Na2S et leurs mélanges, avec des quantités efficaces d'urée et de DMSO. Dans la plupart des cas, une proportion de sel inférieure à 5% en poids convient parfaitement. Pour faciliter les applications topiques, on peut introduire dans toutes ces compositions un agent épaississant acceptable pour l'usage pharmaceutique qui accroit la viscosité de la composition. On peut utili- ser de tels agents épaississants pour former des crèmes, des lotions, des gels, des potes, des pommades et des suppositoires. Modes d'application L'urée peut être administrée avec les com- positions à base de DMSO par toutes les voies connues antérieurement pour l'administration du DMSO. On observe les diminutions-les plus marquées des effets secondaires lorsqu'on ajoute l'urée à des compositions à base de DMSO pour l'application topique. Les sujets soignés par administration topique de DMSO ont des symptômes beau- coup moins marqués d'haleine malodorante, de goût fétide et de réactions dermiques défavorables lorsqu'on utilise l'urée avec le DMSO. Le DI4SO et l'urée peuvent être utilisés en application topique selon une technique quelconque clas- sique. On peut les appliquer en revêtement ou les -étendre et laisser sécher; on peut également les ap- pliquer au moyen de tampons saturés. Un mode opératoire avantageux pour le trai- tement des membres ou des doigts consiste à placer une composition liquide appropriée de DMSO-urée dans un sac en matière plastique et à insérer le membre de manière que le sac forme un enveloppement. Pour accélérer le traitement, on peut appliquer la chaleur à l'extérieur du sac. De même, on peut traiter des lésions spinales en saturant une étoffe d'une solution de DMSO-urée et en appliquant l'étoffe le long de la colonne vertébrale. L'étoffe peut être recouverte d'une feuille de matière plastique non poreuse et on peut accélérer la pénétration de la solution de DMS0-urée au moyen de bouteilles d'eau chaude. Dans la plupart des cas, il est préférable que le DMSO et l'urée soient combinés dans une compo- sition commune pour l'administration simultanée; de toutes manières, il est souhaitable que ces deux agents soient administrés concuremment. Dans le cas particulier de compositions à base de DMSO pour l'application topique, on observe également une certaine diminution des effets secondaires au traitement des patients par le DMSO sans urée lorsqu'ils ont été traités précédemment au même endroit à la fois par le DMSO et l'urée. Pour les administrations topiques au moins, il est ainsi possible de réaliser des traitements par des applications alter- nées de compositions à base de DMSO avec et sans urée. Si une composition à base de DMSO pour l'ap- plication topique contient des substances risquant de réagir ou d'être désactivées par combinaison avec de l'urée ou risquant de réagir avec l'urée en formant des macromolécules qui retarderaient la pénétration dans les tissus, on peut d'abord appliquer à l'en- droit à traiter une composition d'urée qu'on laisse sé- cher. On peut ensuite appliquer au même endroit la composition à base de DMSO avec un risque moins grand que les substances sensibles à l'urée puissent gêner. Si on le désire, on peut inclure du NaCl, du KCl, de l'éthanol et/ou de l'acétamide dans la composi- tion d'urée ou bien, s'ils sont compatibles, dans la composition de DMSO. En tant qu'agent améliorant la pénétration, l'urée peut être administrée avec le DMS0 en administra- tion topique, en-administration intraveineuse, en injection sub-épidermique.ou en administration orale. Elle peut également être administrée par voie intra- thécale, intravésicale, rectale ou par instillation dans les yeux, les oreilles, le nez ou les sinus anor- maux du corps. Les exemples qui suivent illustrent l'in- vention sans toutefois en limiter la portée, dans ces exemples, les indications de parties et de % s'enten- dent en poids sauf mention contraire. Dans touts les exemples, le DMISO et l'urée ont été administrés sous forme d'une composition commune. Toutefois, comme on l'a dit précédemment, il peut être avantageux dans certaines circonstances de procéder à des applications alternées d'une compo- sition de DMSO et d'une composition d'urée. Ainsi par exemple, dans le cas inhabituel o une composition de DMS0 appréciée contient un agent chimique instable en présence d'urée, il est préférable de procéder à des ap- plications alternées de la composition de DMS0 et d'une composition d'urée ou encore de mélanger les deux compo- sitions immédiatement avant l'administration. Les appli- cations successives de composition de DMS0 et de composi- tion d'urée ou le mélange immédiatement avant applica- tion peuvent également être avantageux lorsque les com- positions séparées de DMSO et d'urée ont une durée de con- servation nettement plus longue qu'une composition com- binée. C'est l'expérimentation qui permet au mieux de déterminer s'il faut combiner l'urée ou non avec une composition particulière de DMS0. 1. Administrations cutanées a) administrations dermiques Exemple 1 DMS 61,,7% DMS0 61,7? Exemple i (suite) eau 26,5 urée 8,8 NaCl 3,0 On prépare également une solution témoin con- tenant 62%de DMSO dans l'eau. Les deux formulations sont utilisées en application dermique sur 5 sujets humains connus pour être sensibles à des compositions contenant du DMSO à une concentration de 50%. - Dans un premier essai, les deux solutions sont utilisées par administration topique concurremment mais à des endroits différents de la peau des sujets. Cha- cun des sujets se plaint de démangeaisons et de brûlures 1!5 aux endroits o la solution témoin a.été administrée. Et chacun des sujets présente une haleine malodorante. Aux endroits -o on a appliqué la solution contenant de l'urée, il n'y a pas de gêne ni de réaction dermique défavorable même lorsque la solution est appliquée à des endroits partzculièrement sensibles du cou, au- dessous du menton. Plusieurs jours plus tard, on traite les mê- mes sujets uniquement avec la solution contenant de l'urée. Il n'y a pas de gêne ni de réaction dermique défavorable. On n'observe pas non plus d'haleine malo- dorante ni de goût fétide0 Chacun des sujets indique spontanément qu'il a constaté un ramollissement de la peau à l'application des compositions contenant de l'u- rée. Plusieurs jours plus tard, les sujets sont à nouveau traités par la solution témoin. On constate alors un retour de l'haleine malodorante, du goût fétide, et de réactions dermiques défavorables. Exemple 2 On procède à un essai en vue de déterminer s'il y a avantage à utiliser des compositions de DMSO contenant des proportions relativement fortes d'agents acceptables pour l'usage pharmaceutique qui présentent, à l'isotonicité, une concentration en poids/volume, %, inférieure à celle du DMSO. L'urée constitue un tel agent. Ainsi, pour des buts de comparaison, on-utilise à nou- veau la composition de l'exemple 1, comparativement à la composition ciaprès qui contient plus d'urée et moins d'eau: % DMSO 61,7 eau 17,6 urée 17,6 NaCl 3,0 On opère sur des sujets humains souffrant de troubles variés justiciables d'un traitement par une composition à base de DMSO; au cours du traitement, on leur administre les deux formulations, à intervalles. Dans chaque cas, le sujet exprime une préférence pour la composition nouvelle contenant une plus grande quan- tité d'urée. Parmi les avantages spécifiques observés, on constate une réponse médicinale plus rapide et un plus grand agrément (moins d'irritation des tissus). Les régions de la peau affectées chez les sujets souf- frant de sclérodermie sont ramollies à l'administration topique de la composition à forte concentration en urée. Ces sujets n'éprouvent pas de soulagement appréciable lorsqu'on leur-administre des compositions d'urée ne con- tenant pas de DMSO. Exemple 5 On utilise la composition ci-après pour le traitement de sujets souffrant de dermatite de contact, de brûlures dues au sumac vénéneux, de morsures d'in- sectes et d'autres états caractérisés par une libération. sub-dermique d'histamine et les gênes qui en résultent: _ DMSO 47,6 eau 33,3 NaCl 4,8 urée 14,3 Les applications topiques de cette composi- tion donnent d'excellents résultats. Les irritations et les démangeaisons de la peau s'arrêtent rapidement et sont suivies dans tous les cas d'une guérison rapide. Des petites coupures ont également été traitées par cette solution et dans tous les cas on a constaté une guéri- son sans infection. Exemple 4 On a utilisé des compositions à base de DMSO avec succès pour le traitement d'accidents athlétique variés tels que des entorses et foulures, des crampes musculaires, etc. Dans cet exemple, on a utilisé la composition ci-après DMSO 200 g urée 100 g éthanol absolu 50 g eau 25 g salicylate de méthyle (subs- tance odorante) 10 g Carbopol 934 a 3% (carbomère-934) 80 g triéthanolamine 2 g L'application topique de cette température s'est avérée efficace dans les traitements d'essais sur entorses et foulures, crampes musculaires et autres accidents. Les athlètes traités par cette composition n'ont pas souffert d'irritations anormales. Un sujet roux à teint très pale s'est avéré incapable de tolérer une composition aqueuse à 50% de DMSO sans urée. Lorsqu'on a appliqué sur la peau de ce sujet un gel contenant les composants énumérés ci- dessus, on a observé un bon résultat médical. En outre, on n'a pas constaté d'indication des effets secondaires gênants rencontrés auparavant à l'application de DMSO sans urée. Exemple 5 On prépare une pommade à base de salicylate de méthyle pour le traitement de sujets humains souf- frant de coups de fouet. La pommade contient de l'u- rée et de l'éthanol destinés à améliorer la pénétration du salicylate de méthyle et du DMSO. Plus précisément elle contient: DMSO 200 g urée 100 g eau 100 g éthanol 50 g salicylate de méthyle 10 g Carbopol 940 (carbomère940) 2,4 g triéthanolamine 2 g Cette pommade a été appliquée sur le cou des victimes des coups de fouet qui, auparavant, avaient éprouvé des ennuis lors du traitement par d'autres pro- duits à base de DMSO. Le salicylate de méthyle contenu dans la pommade pénètre extrêmement rapidement, au point que les sujets indiquent un soulagement immédiat de la douleur. Lorsqu'on l'applique en administration topique dans des régions de la peau à faible sensibilité, la pommade est calmante et on ne constate ni haleine malodorante ni goût fétide. Exemple 6 On utilise la pàte de l'exemple 13 pour l'imprégnation de tampons en mousse de polyoléfine. Ces tampons imprégnés sont appliqués à des callosités et des parties'cornées non grattées du pied d'un sujet. Après traitement quotidien pendant 4 à 8 jour>s, ces épaisseurs épidermiques sont suffisamment ramollies pour pouvoir être éliminées facilement. Exemple 7 On traite des sujets présentant des épais- seurs épidermiques plus sévères par le mode opératoire de l'exemple 13, avec la composition de l'exemple 6. Les tissus sont ramollis au point qu'on peut les éli- miner. Exemple 8 On administre la composition de DMSO-urée de l'exemple 1 à des patients souffrant d'un durcis- sement de la peau à la suite d'une sclérose systémique progressive incurable. Au préalable, ces patients ont tous été traités par des solutions contenant du DMSO et de l'eau mais pas d'urée, pendant des années. Après traitement par la composition de DMSO- urée de l'exemple 1, tous les patients indiquent une préférence marquée pour cette composition. Plus préci- sément, ils indiquent que la mauvaise haleine a cessé et qu'il y a eu effet calmant à l'application. Mais ce qui est le plus important, la peau des sujets est plus molle et plus flexible après plusieurs semaines d'appli- cation. Il y a également amelioration de la circula- tion du sang dans la peau. La sclérose systémique gêne habituellement la circulation sanguine vers la peau, comme le montre le changement de couleur minime qui se produit lorsqu'on presse le doigt sur la région affectée. Après traitement des patients par la composition de DMSO-urée de l'exemple I à raison d'une application quotidienne sur tout le corps pendant plusieurs semaines, on observe le plissement vasculaire de la peau lors- qu'on presse avec le doigt. Lorsqu'on retire le doigt, la peau rougit à nouveau, Exemple 9 L'effet vasculaire des compositions à base de DMSO contenant de l'urée a été observé dans la gué- rison extraordinaire d'un sujet souffrant d'ulcération ischémique d'un doigt. Au début du traitement, le doigt souffrait de cyanose, l'ulcération progressait et l'amputation chirurgicale avait été recommandée. Dans un essai visant à améliorer ces condi- tions, on a traité le doigt par immersion dans une so- lution aqueuse de DMSO mais le traitement à été aban- donné rapidement parce que la douleur provoquée par le traitement était trop forte. Dans un second essai de traitement, on a plon- gé le doigt dans la préparation ci-après, pendant plu- sieurs semaines: DMSO eau urée NaCl Pour 500 g de solution, on a également ajou- té 25 à 50 mg d'indométhacine en tant qu'agent analgési- que et anti-inflammatoire. Après 12 semaines environ de traitement, il y avait apparemment récupération complète du doigt, guérison de l'ulcère et aspect général excellent. A la fin de la période, l'amputation a été contre-indiquée et le traitement a été arrêté à l'exception d'applications occasionnelles, visant à soulager de la gêne. Exemple 10 On peut utiliser le DMSO et l'urée ensemble avec efficacité même à très faibles concentrations pour l'application à des membranes animales qui ont souffert de contraintes. Dans une expérience de laboratoire, on a tondu des lapins d'environ 3 kg sur les deux flancs. On a ensuite rasé les flancs de manière à exposer entièrement l'épiderme. Sous anesthésie, on a scarifié sévèrement les deux flancs de 5 lapins à l'aide d'un scalpel, afin d'ex- poser les tissus souscutanés. Le flanc droit de chaque lapin a été maintenu en continu humidifié par une solution aqueuse à 0,75% de DMSO contenant 1,0 mg de l'enzyme superoxyde-dismu- tase (poids moléculaire: 30.000 à 40.000) pour 10 ml de solution. Les flancs gauches ont été traités de la même manière mais avec une solution ne contenant pas de DMSO. On constate que la guérison est considérable- ment accélérée sur les flancs droits, comparativement aux flancs gauches. Plus précisément, on parvient dans une durée représentant à peu près la moitié de celle observée pour les flancs gauches à une guérison des flancs droits résistante aux fortes tensions. L'addition d'urée à de telles compositions à basse concentration en DMSO peut encore améliorer la vitesse de guérison, la pénétration de l'enzyme, et éli- miner les effets secondaires résultant de l'application du DMSO. Pour l'application à des tissus lésés, il suf- fit d'environ 1.0% en poids d'urée. Pour la préparation de la composition de DMSO de cet exemple, il suffirait que la solution aqueuse contienne environ 0,75% d'urée. Exemple il Des compositions contenant du méthylsulfonyl- méthane (MSM) et de leurée améliorent la souplesse et la * flexibilité de la peau même chez des personnes souf- frant de mauvais états dermiquesQ Dans un essai, on a traité deux sujets souffrant de la "maladie de la peau collée aux os'" ou sclérose systémique progressive par une solution contenant 20% de MSM, 20% d'urée, 30% de DMSO et 30% d'eau. Pour le traitement, on a placé 15 ml de la solution dans un sac de matière plastique, et introduit la main ou le pied à traiter dans le sac. La main ou le pied enveloppé du sac de matière plastique a ensuite été immergé dans un bain d'eau maintenu à la température maximale supportable par le sujet, en prenant soin dé ne pas diluer la solution. On a ainsi immergé les mains et les pieds pendant 30 mn, 3 fois par jour, pendant une durée de 2 semaines. On a constaté en résultat une diminution de la gene et une meilleure souplesse et flexibilité de la peau. Le DMSO et l'urée contenus dans la solution améliorent la pénétration du MSM dans le tissu affecté. On ne constate pas d'effets défavorables résultant de l'administration du DMSO. Exemple 12 Le DMSO peut être utilisé dans de nombreuses préparations cosmétiques pour l'application sur la peau. Toutefois, les produits cosmétiques contenant du DMSO n'ont pas un large marché parce que de nombreux sujets présentent à l'utilisation une haleine malodorante et une irritation de la peau. Parmi ces préparations cos- métiques, on citera les produits antisudoraux persistants décrits dans le brevet des Etats-Unis n0 3.499.961. On a procédé à un essai comparatif en vue de déterminer si ces produits antisudoraux seraient amé- liorés par l'addition d'urée. On a préparé une première pâte contenant 10 parties d'un complexe DMSOchlorure d'aluminium, 6:1, 10 parties d'urée, 10 parties d'éthanol, 2 parties de NaCl. Pour parvenir à une pâte à la consistance voulue, on a ajouté aux autres composants une quantité suffisante de silice colloïdale (produit du commerce Cab-O-Sil). Lorsqu'on applique cette pâte à la région axillaire gauche des sujets, on ne constate pas d'haleine malodorante ni d'irritation de la peau. On a préparé une seconde pâte analogue sans urée. On l'a appliquée 1 heure plus tard à la ré- gion axillaire droite des mêmes patients. Les sujets res- sentent des brûlures et des démangeaisons de la région axillaire droite dans un délai de 15 mn après application de la seconde pâte. On constate une haleine malodorante à 35 mn après application de la seconde pâte. Exemple 13 On prépare une lotion anti-moustiques en com- binant les constituants ci-après à chaud de manière à former une solution: DMSO 30 g éthanol 30 g urée 15 g N,N-diéthyltoluamide 10 g On a appliqué ce produit sur la peau de 3 sujets connus pour être sensibles aux compositions à base de DMSO. Aucun des sujets ne présente de réactions der- miques gênantes, d'urticaire ni d'haleine malodorante. b) Administrations sur les ongles Exemple 14 On prépare une pâte contenant: DMSO urée lanoline % o On chauffe le mélange à 60 C et on le broie jusqu'à formation d'une pâte lisse et uniforme. On applique cette pâte sur un ongle d'orteil traumatisé et sur la plaque sous-jacenteo Après applica- tion, on applique sur l'orteil un enveloppement protec- teur. 7 jours après l'application, on retire facilement l'ongle en forçant légèrement avec une pince. Exemple 15 On forme une autre pâte à la composition ci- après: DMSO 45 urée 45 NaCl 5 lanoline 5 On chauffe le mélange de ces composants à 601C et on le broie jusqu'à formation d'une pâte lisse et uniforme. On applique cette pâte à l'ongle du doigt d'un sujet souffrant de défectuosités chroniques et également à un ongle sain sur un doigt voisin. On re- couvre les deux doigts d'un enveloppement protecteur. Le cinquième jour après l'application, on retire facile- ment l'ongle défectueux en forçant légèrement avec une pince. L'ongle normal n'est-pas affecté mais on peut retirer le cuticule des deux ongles en frottant légère- ment. Exemple 16 On forme une autre pâte à la composition ci-après: DMSO 45 urée 45 sulfure de sodium 5 lanoline 5 On prépare la pâte en chauffant à 600C et en broyant jusqu'à formation d'une pâte lisse et uniforme. Cette pâte est appliquée sur les ongles défectueux de su- jets comme décrit dans l'exemple 15. La pâte ramollit l'ongle défectueux et débride la plaque d'ongle sousjacente plus rapidement que la p4te de l'exemple 15. On constate également une légère attaque de la surface de l'ongle normal. Exemple 17 On forme un gel par mélange des composants ci-après: DMSO 20 g urée 40 g éthanol 18 g eau 9 g palmitate d'isopropyle 8 g Carbopol 940 (carbomère940) 2 g di-(2-éthylhexyl)-amine 2 g griséofulvine 1 g On a traité à l'aide de ce gel différents su- jets présentant des ongles défectueux avec infection fongique croissant en dessous. On a imprégné des tam- pons de gaze ou de mousse de polyoléfine par le gel, appliqué sur les ongles défectueux et recouvert d'un enveloppement occlusif. Au bout de 10 jours, on a retiré les enveloppements et les tampons. Les ongles malades ont alors été facilement séparés de la pla- que en forçant à la pince. Après élimination de l'on- gle, une simple application de la préparation en revête- ment sur la plaque provoque à la fois le débridement du tissu malade et nécrosé et l'arrêt de l'infection. Exemple 18 Dans un essai voisin, on chauffe la composi- tion de l'exemple 16 et on l'applique en revêtement sur les ongles malades de sujets. 20 à 30 mn après l'applica- tion, on traite les ongles par une composition thérapeuti- que appropriée contenant par exemple un agent anti- microbien. Après plusieurs jours de traitement, les par- ties malades des ongles sont faciles à éliminer à la pince et les infections sont arrêtées. Exemple 19 A titre de comparaison, on prépare deux produits liquides. Ces produits sont les suivants: Produit 1: - _% urée 50 eau 25 DMSO 25 On mélange les composants, on chauffe à 50WC puis on forme une dispersion uniforme par broyage. Produit 2 - urée 50 eau 50 On mélange les composants, on chauffe à 500C puis on agite en refroidissant;on forme une solution/dispersion uniforme. Chacun des produits est utilisé pour l'im- prégnation de feuilles de mousse à base de cellulose. Ces feuilles sont elles-mêmes utilisées pour le trai- tement de sujets dont deux doigts voisins des mains ou des pieds ont des ongles malades. Un doigt de chaque sujet est enveloppé par une feuille de mousse conte- nant le produit 1 et le doigt voisin par une feuille de mousse contenant le produit 2. On constate que le produit 1 est plus efficace d'environ 1/3 pour le ra- mollissement des ongles malades et leur élimination. Exemple 20 On prépare un produit pour le traitement des ongles à partir des constituants ci-après: eau 50 DMSO 20 MSM 10 urée 10 glycérine 5 glyoxal (solution aqueuse à 30%) 5 On applique ce produit au moyen de tampons de coton aux ongles sains de sujets et on les laisse en place pendant au moins 15 mn. A l'expiration de cette période, les ongles sont renforcés, c'est-à-dire moins cassants, et le cuticule est ramolli au point qu'on peut l'éliminer facilement en frottant légèrement. On ne connait pas les raisons exactes pour lesquelles l'application de la formulation a permis de diminuer la fragilité de l'ongle. Toutefois, il semble que le MSM soit le principal agent actif. Quant au DMSO et à l'urée, ils accéléreraient la pénétration du MSM dans l'ongle. Sur les sujets ayant utilisé ce produit, on ne constate ni rougissement ni irritation de la peau entou- rant l'ongle, et on ne constate pas non plus de mauvai- se haleine. 2. Administrations sur les muqueuses et uro- génitales Exemple 21 On modifie légèrement la composition de l'exemple 9, conformément à la formule ci-après: % DMSO 50 eau 35 urée 12 NaCl 3 Cette composition a été administrée à des patients souffrant de troubles urologiques tels que la prostatite, par un cathéter atteignant le col de la ves- sie. Les essais cliniques ont montré que les patients aux- quels on a administre la composition de DMSO-urée éprou- vent nettement moins de gêne et manifestent moins l'halei- 2464-068 ne malodorante que ceux auxquels on a administré une solution à 50% de DMSO dans l'eau sans urée. La compo- sition DMSO-ur6e a la même efficacité à l'égard des si- gnes et des symptômes de la prostatite. Exemple 22 On administre la composition de l'exemple 21 à des sujets humains souffrant de cystite interstitielle et qui, antérieurement, ont peu réagi au traitement par une solution de DMSO à 50% dans l'eau. Dans tous les pas, on administre quotidiennement de 30 à 100 ml de la composition par un cathéter introduit dans la vessie. Comparativement au traitement par la solution à 50% de DM8O, la composition DMSO-urée provoque moins de gène pour le malade. On observe également des résultats thé- rapeutiques améliorés. Plus précisément, la fréquence de miction, la douleur et la gêne avec palpitation de la vessie sont réduites. L'examen visuel par un cystosco- pe et des biopsies du tissu de la vessie confirment qu'il y a amoindrissement des lésions inflammatoires. Lorsqu'on passe du-traitement par la solution aqueuse de DMSO au traitement par la composition de DMSO-urée, les sujets présentent nettement moins fortement le symptôme de mauvaise haleine. Exemple 23 Pendant quelque temps, le DMSO a été utilisé à des concentrations allant jusqu'à 100% pour le trai- tement de l'hypersensibilité des dents succédant à une chirurgie dentaire de restauration approfondie. De telles opérations chirurgicales conduisent fréquemment à une douleur et à une gene appréciable ainsi qu'à des traumatismes et des lésions localisées du tissu des dents et des gencives. Le DMSO est connu pour favoriser la restauration générale des tissus et la diminution de la douleur; en effet, environ deux semaines après le dé- but du traitement, un sujet peut à nouveau mAcher facile- ment de la nourriture solide. On a traité une Jeune femme après chirurgie dentaire par la composition ci-après: DMSO 71,4 urée 23,8 eau 4,8 On a saturé des tampons de coton de la so- lution et on les a appliqués sur les gencives. Après deux jours de traitement, la douleur est mieux sou- lagée et la guérison plus avancée que dans le cas de sujets traités deux semaines avec des solutions de DMSO à haute concentration sans urée. Les paien-t soumis à chirurgie dentaire et traités par le DMSO présentent couramment une haleine sulfu- reuse et un mauvais arrière-goût qui peut durer un jour entier après traitement. Ces effetssecondaires défa- vorables sont considérablement amoindris chez le sujet traité par la composition ci-dessus contenant de l'urée. Exemple 24 Une autre composition convenant pour le traitement de patients de médecine dentaire contient: % DMSO 70 urée 20 eau 8 NaCl 2 Lorsqu'on l'applique comme décrit dans l'e- xemple 23, cette composition donne des résultats supé- rieurs en ce qu'elle diminue la douleur dentaire et le gonflement associé aux traumatismes du traitement. ExemEle 25 Les personnes âgées et les sujets présen- tant des maladies des tissus conjonctifs ont fréquemment des problèmes de gencives sèches et douloureuses. Pour le traitement de cet état, on prépare la composition ci-après: DMSO 200 g urée 50 g eau 50 g Carbopol 934 à 3% (carbomère-934) 10 g triéthanolamine 0,4 g Le Carbopol 934, qui est un polymère de l'a- cide acrylique vendu par la firme B.F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio, Etats-Unis, neutralisé par la triéthanolamine, confère à la composition l'aspect d'un gel mou. Ce gel a été aromatisé avec des petites proportions d'essence de menthe poivrée servant à mas- quer le goût un peu amer du DMSO. Lorsqu'on applique cette composition localement sur les gencives de patients, on constate une diminution de la douleur et un ramollissement du tissu des gencives. 3. Administrations intraveineuses Dans la pratique courante, le DMSO est administré par voie intraveineuse dans des buts thérapeu- tiques variés, à des doses de 0,1 à 2,0 g par kg de poids corporel. Habituellement, le DMSO est administré par voie intraveineuse à l'état de solution aqueuse. Les sujets auxquels on a administré le D1MSO par voie intraveineuse présentent fréquemment le phé- nomène d'haleine malodorante mais également le phénomène de lyse des globules rouges du sang qui peut conduire à une défaillance rénale. On a maintenant constaté que l'urée, administrée par voie intraveineuse en même temps que le DMSO, amoindrit considérablement les phénomènes de lyse des globules rouges du sang et d'haleine malodorante. Pour neutraliser efficacement l'activité hé- molytique du DMSO et diminuer en même temps jusqu'à un niveau acceptable les quantités de sulfure de diméthyle expirées, la quantité d'éthanol administrée doit repré- senter au moins 0,05 g/kg de poids corporel et peut aller jusqu'à 0,5 g d'éthanol par kg de poids corporel. L'éthanol doit être administré à un rapport en poids de 1:40 à 5:1 environ avec le DMSO. On parvient à des résultats supérieurs lors- qu'on administre le DMSO et lturêe ensemble dans une composition commune, la quantité d'urée étant choisie de manière à diminuer efficacement les effets secondai- res indésirables d'haleine malodorante et/ou d'hémolyse attendus de l'administration du DMSO. Pour améliorer leactivité par pénétration du DMSO administré par voie intraveineuse, on peut intro- duire dans ces solutions des substances qui favorisent la pénétration du DMSO. Parmi ces substances, on citera l'urée, NaCl, KCl et/ou l'acétamide. Dans la plupart des cas, ces solutions contiennent de l'eau comme diluant. Quoique plusieurs mécanismes possibles puis- sent être avancés pour expliquer les améliorations ré- sultant de l'administration intraveineuse d'éthanol, le mécanisme réel conduisant à un amoindrissement des phénomènes d'haleine malodorante et de lyse des globules rouges du sang n'est pas compris. Les exemples qui sui- vent illustrent cependant l'efficacité du traitement. Exemple 26 Dans un premier essai, on combine 9 volumes de sang humain entier héparinisé avec 1 volume d'une solution aqueuse à 50% en volume de DMSO. On constate une lyse importante des globules rouges et un dégagement prononcé de sulfure de dîméthyle- On répète l'essai en remplaçant la solution de DMSO par une solution aqueuse à 50% en volume d'éthanol. Lorsqu'on combine cette solution avec le sang, on ne constate pas d'odeur mais il se produit une certaine lyse des globules rouges. Dans un troisième essai, on répète l'opération mais avec une solution qui contient 66,6% en volume de DMSO et 33,3% en volume d'éthanol. Lorsqu'on ajoute 1 volume de cette solution à 9 volumes de sang, on ne constate ni lyse des globules rouges ni odeur de sulfure de diméthyle. On recueille un échantillon de l'atmosphère au-dessus du sang et on l'analyse par chromatographie en phase gazeuse. On ne trouve pas de pic décelable correspondant au sulfure de diméthyle. Exemple 27 On prélève'du sang de chien et on l'héparini- se pour empocher la coagulation. Après introduction dans des tubes, on mélange des échantillons du sang avec une solution aqueuse à 20% de diméthylsulfoxyde, en quantité telle que le mélange DMSO-sang contienne 12 g de DIVISO pour 100 g de sang. Après mélange, il se produit presque instan- tanément une lyse des globules rouges et il apparait une odeur prédominante de sulfure de diméthyle. La pré- sence de sulfure de diméthyle est confirmée par la chro- matographie en phase gazeuse. Dans un essai séparé, on combine un échantil- lon de sang héparinisé du même chien avec une solution aqueuse contenant 20% de DMSO et 10% d'éthanol. On com- bine toujours la solution et le sang en quantités cor- respondant à 12 g de DMSO pour 100 g de sang dans le mélange. Après mélange, il ne se produit qu'une petite lyse des globules rouges. L'odeur de sulfure de dimé- thyle a disparue mais l'analyse par chromatographie en phase gazeuse fait apparaltre un petit pic du sulfure de diméthyle. Exemple 28 On prépare deux flacons pour administration intraveineuse. Le premier contient une solution aqueuse à 20% de DMSO. Le second contient une solution aqueuse à 20% de DMSO et 10% d'éthanol. On cathétérise deux chiens bâtards pesant chacun environ 15 kg. On adminis- tre ensuite les deux solutions par voie intraveineuse aux chiens respectifs de manière que chaque chien reçoi- ve 15 g de DMSO (1 g/kg de poids). Lorsqu'on administre la première solution (DMSO-eau) à un chien, le laboratoire se remplit rapide- ment de l'odeur de sulfure de diméthyle. Cette odeur est décelée dans un délai de 30 à 40 s après l'adminis- * tration. L'urine du chien recueillie au cours des pre- mières heures après l'administration a une coloration d'un rouge profond indiquant une lyse sévère des globules rouges du sang. Lorsqu'on administre la seconde solution à l'autre chiens on ne sent pas l'odeur de sulfure de di- méthyle. On a prélevé l'air expiré par l'animal pendant un certain temps dans un piège liquide à toluène. On a utilisé le piège pendant 1/4 d'heure puis analysé le to- luène par chromatographie en phase gazeuse. On trouve un petit pic indiquant une trace de sulfure de diméthyle. L'urine du second chien recueillie est propre et à l'observation soignée, on ne constate aucune lyse des globules rouges. Une partie d'urine du second chien a été centrifugée et le sédiment recueilli a été observé. On a trouvé des traces d'un précipité rouge, probablement de l'hémoglobine. Cette présence peut être due en par- tie à une traumatisation au cours de la cathétérisation ou peut correspondre à une très faible lyse des globules rouges du sang. 4. Administrations hyper-osmotiques à des poissons Comme on l'a dit précédemment, l'urée, NaCl et l'acétamide peuvent avoir des avantages dans des com- positions destinées à traiter des mammifères. Mais ces mêmes substances peuvent être toxiques pour des poissons à des concentrations très faibles, 3% en poids, dans une solution aqueuse appliquée à la membrane épithéliale des poissons. Du fait que ces substances constituent les agents actifs permettant le traitement hyper-osmotique des poissons, la toxicité constitue une limite à l'ap- plication de ces traitements hyper-osmotiques. On a maintenant trouvé que la létalité de certaines solutions contenant des concentrations hyper- osmotiques d'un agent modifiant la perméabilité des membranes pouvait être amoindrie en ajoutant du DMSO à ces compositions. De telles compositions peuvent alors être administrées, conjointement à des agents agissant sur la santé et/ou sur le bien-être, à la membrane épi- théliale, par exemple la membrane des branchbs d'un ani- mal aquatique. Le risque de mortalité par contrainte os-. motique est considérablement réduit lorsqu'on utilise le DMSO. Des modes d'administration appropriés sont décrits dans le brevet des Etats-Unis NO 4.112.946. On peut faire appel à d'autres modes d'administration sur les membranes épithéliales, en particulier les membranes des branches. Dans tous les cas, on constatera une di- minution du taux de mortalité lorsque les membranes se- ront exposées à une composition contenant une concentra- tion hyper-osmotique modérée d'urée, deNaCl et/ou d'acéta- mide. Le fait que le DMSO présente cet effet avan- tageux est tout à fait surprenant car le DMSO n'est pas très efficace en tant qu'agent modifiant la perméabilité des membranes dans le traitement d'animaux aquatiques, en particulier d'animaux à branchies. D'autres solutés dipolaires aprotoniques comme le diméthylacétamide (DMAC) et le diméthylformamide (DMF) permettent également de diminuer le taux de mortali- té mais ils sont moins efficaces que le DMSO. La quantité de soluté dipolaire aprotonique à utiliser avec une solution particulière contenant une concentration hyper-osmotique d'urée, de NaCl et/ou d'acétamide, sera déterminée dans les meilleures conditions par l'expérimentation. Cette quantité doit être suffisante pour produire la diminution voulue du taux de mortalité ou des dommages aux cellules, mais elle ne doit pas être forte au point d'exposer les ani- maux aquatiques à des quantités toxiques du soluté. De même, si la solution contient un agent modifiant la san- té et/ou le bien-être avec l'agent modifiant la perméa- bilité, la quantité de substance dipolaire aprotonique administrée ne doit pas être forte au point d'inhiber le transport de l'agent modifiant la santé et/ou le bien- être dans l'organisme des animaux. Les exemples qui suivent illustrent l'effica- cité du DMSO dans la diminution de la mortalité due à des contraintes osmotiques. Exemple 29 On procède à une série d'essais sur 12 petits poissons Carassius auratus. Dans chacun des essais, on expose deux poissons par immersion à une solution aqueuse contenant une concentration hyper-osmotique de NaCl. Les poissons sont exposés pendant 5 mn chacun puis transférés dans de l'eau fraîche et observés. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Essai n9 Soluté Concentration, % Létalité I NaCl 3 1 décès sur 2 2 NaCl 4 2 décès sur 2 3 NaCl 5 2 décès sur 2 4 (NaCl 3 ( ( DMSO 3 0 ( NaClI 4 ( (DMSO 3 0 6 (NaCl 5 ( ( DMSO 3 1 décès sur2 Il est clair que la létalité diminue lorsqu'on utilise le DMSO en combinaison avec le NaCl. On a également observé que les branchies de tous les poissons utilisés devenaient blanchâtres à l'exposition à la solution hyper-osmotique. Le degré de blancheur qui est un indice possible de la contrainte osmotique, correspond à la concentration de NaCl. Tou- tefois, chez les poissons traités par les solutions con- tenant du DMSO, pour une concentration déterminée de NaCl, la blancheur est moins prononcée. Exemple 350 On répète l'opération de l'exemple 29, mais après exposition aux solutions hyper-osmotiques, on transfère les poissons dans de l'eau fraîche contenant 0,5% du colorant Bleu Trypan. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Concentration, % ( NaCl - ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( DMSO NaCl DMSO NaCl o0 DMSO urée urée urée ( DMSO ( urée ( ( DMSO Ici encore, la poissons sont exposes de DMSO. o0 o0 o - O létalité est dimine- lorsque à une solution de NaCl addition- On a observé l'absorption du colorant par les poissons. Le Bleu Trypan qui est un colorant du type à exclusion vitale9 ne colore que les cellules mortes. Les poissons exposés aux solutions salines ne contenant pas de DMSO absorbent plus de colorant, et l'absorption est marquée à la concentration en NaCl de 5%. L'examen des absorptions de colorant montre que NaCl sans le DMSO est fortement létal à l'égard des cellules épithéliales, Essai N Soluté NaCl NaCl NaCl 1 1 Létalité o 2 décès sur 2 2 décès sur 2 les née et spécialement des cellules des branchies, des na- geoires et de la queue. On observe des résultats analogues dans les essais NO 13 à 16 dans lesquels les poissons ont été exposés à des concentrations hyperosmotiques d'urée. Quoique aucun des-poissons ne crève, l'absorption de colorant est plus forte en l'absence de DMSO. Ces résultats sont contraires à ce qu'on pourrait attendre car le DMSO est connu pour faciliter dans la plupart des cas la pénétration des tissus. Si le DMSO se comportait comme on pouvait s'y attendre, il faciliterait la pénétration de NaCl et de l'urée. Une telle pénétration plus forte devrait logiquement augmenter les dommages aux cellules et par conséquent l'absorption du Bleu Trypan. Mais les résultats obtenus dans les essais N0 7 à 16 montrent que c'est le contraire qui est vrai. Le DMSO protège les cellules contre l'at- taque de solutions hyper-osmotiques de NaCl et d'urée et ne facilite pas l'attaque. En outre, les résultats des essais n0 7 à 16 indiquent que le DMSO non seulement diminue la létalité des solutions hyper-osmotiques mais retarde également les dommages des cellules expo- sées à des contraintes osmotiques extrêmes. Exemple 31 On attrape au filet dans la rivière Washougal (Etat de Washington, EtatsUnis) 7 salmonidés nains de à 12 cm de longueur. L'espèce n'a pas pu être iden- tifiée mais il s'agit probablement de l'espèce de saumon Oncorhynchus kisutch. On immerge 4 des poissons dans une solution aqueuse contenant 5% de NaCl et 3% de DMSO. Au bout de mn, on transfère les poissons pour observation dans un aquarium contenant de l'eau de rivière. On répète l'opération avec les trois autres poissons-immergés dans une solution aqueuse contenant seulement 5% de NaCl. Tous les poissons perdent leur fra!cheur lorsqu'ils sont exposés à une solution hyper-osmotique mais tous sont vivants lorsqu'ils sonttransférés dans les aquariums. Au bout de 3 heures, les trois poissons exposés à la solution de NaCl ne contenant pas de DMSO sont morts. Les quatre autres poissons sont vivants et ont été libérés dans la rivière. Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1 - Composition thérapeutique à base de dimé- thylsulfoxyde, caractérisée en ce qu'elle contient, en proportion efficace du point de vue thérapeutique, au moins un composé choisi dans le groupe formé par l'urée, l'éthanol, l'acétamide, le chlorure de sodium et le chlo- rure de potassium. 2 - Composition selon la revendication 1, caractériséeen ce qu'elle contient de l'urée et au moins un autre composé dudit groupe. 5 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de l'eau en tant que véhicule. 4 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'urée est présente en propor- tion correspondant à un rapport en poids de 1:99 entre l'urée et le diméthylsulfoxyde. - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit rapport est supérieur à 1:9. 6 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le diméthylsulfoxyde et l'urée sont essentiellement les seuls substances actives pré- sentes et en ce qu'elle contient au maximum environ % en poids d'urée, par rapport au poids total de l'urée et du diméthylsulfoxyde. 7 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en 19 g environ de diméthylsulfoxyde, 6 g environ d'urée, 1 g environ de chlorure de sodium et environ 6 g au moins d'eau. 8 - Utilisation d'une composition selon la revendication 1, contenant du diméthylsulfoxyde et de l'urée, à l'état de lotion, de crème ou de gel pour le ramollissement de la peau en cosmétique. 9 - Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que la composition contient en ou- tre au moins un composé pris dans le groupe formé par l'éthanol, le chlorure de sodium, le chlorure de potas- sium et l'acétamide. 10 - Utilisation d'une composition selon la revendication 1, dans le but de diminuer la mortalité pro- voquée par le traitement hyper-osmotique des poissons, caractérisée en ce qu'on immerge les poissons dans une solution aqueuse hyper-osmotique contenant du diméthyl- sulfoxyde et au moins un composé choisi dans le groupe formé par l'urée, l'acétamide, le chlorure de sodium et le chlorure de potassium pendant une durée suffisante pour le traitement puis on ramène les poissons traités dans l'eau. 11 - Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la solution hyperosmotique con- tient 3% en poids de diméthylsulfoxyde et 5% en poids de chlorure de sodium.