Brevet FR2472564A1 — publié le 19810703

Nouveaux arvl-1 arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 La demande de brevet n 79 17507 déposée le 5 juillet 1979 pour "nouveaux dérivés du pyrazole"et leur application thérapeutique dont la présente demande est une demande divisionnaire concerne des dérivés nouveaux du lH-pyrazole caractérisés par la présence,sur sur cet hétérocycle, d'un noyau aryle, éventuellement substitué en 1, d'un reste t-aminopropoxy (N-mono- ou disubstitué) en 3 et d'un reste aryl-sulfonyle (éventuellement substitué) en 4. Les composés selon l'invention décrite dans ladite demande de base répondent à la formule générale (I) : Dans cette formule, les différents substituants répondent aux définitions suivantes. R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un reste alkyle inférieur, un reste alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluorométhyle. Les substituants ainsi définis peuvent occuper sur le noyau aromastique, auquel ils sont attachés, une position méta (3') ou para (4'). R2 > R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un radical trifluoronlèthyle. R5 et R6 > pris séparément, peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Pris ensemble, R5 et R6 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 charnons, cet hétérocycle pouvant contenir éventuellement un autre heteroatome comme l'oxygène. Le terme "alkyle inferieur ou alkoxy inférieur" désigne un radical de 1 à 3 atomes de carbone. Plus particulièrement, R1, R2, R3 > R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle. R5 > R6, pris séparement, peuvent désigner chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, ou bien, pris ensemble, R5, R6 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. I1 est connu que les diaryl-1,4 ,N-monoalkyl-et N-dialkylaminoalkoxy-3 pyrazoles sont doués de propriétés analgésiques et antiinflammatoires (demande de brevet français nO 2 301 250). La demanderesse a trouvé, de façon surprenante et imprévisible, que les composés de la de mande base, principalement caractérisés par la présence d'un reste arylsulfonyle en 4 sur le noyau pyrazole, ainsi que leurs sels d'acides non toxiques sont doués de propriétés hypocholestérolemiantes et hypolipémiantes susceptibles d'applications therapeutiques. Lorsque R5 et R6 représentent chacun un reste alkyle inférieur ou sont inclus dans un hétérocycle tel que défini ci-dessus, les produits de la demande de base peuvent être obtenus par condensation d'un halogéno-l dialkylamino-3 propane (III), de préférence un chloro-l dialkylamino-3 propane, avec le sel d'un aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolol-3 et d'un métal alcalin M (II) : Comme métaux alcalins, on utilise de préférence le sodium ou le potassium. La réaction est conduite, à une température comprise entre 60 et 1200C, au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants convenables. t'utilisation d'un alcool tertiaire gras inférieur, tel que l'alcool butylique tertiaire, est particulièrement souhaitable. Pour faciliter la dissolution du sel (II), il est également favorable d'additionner le milieu d'un solvant aprotique dipolaire, tel que le DMF ou le DMSO. On utilise alors, de préférence, le DMF à raison de 1/2 volume à 1 volume par volume d'alcool employé. En principe, la réaction nécessite la mise en oeuvre de proportions équimoléculaires du dérivé métallique (II) et du dérivé halo gené (III). Cependant, il est préférable d'utiliser un léger excès de ce dernier. Le dérivé métallique (II) est commodément préparé in situ par addition d'une molécule d'un aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolol-3 à une solution d'alcoolate d'un métal alcalin (par exemple potassium), obtenue par dissolution d'un atome-gramme de métal dans un excès d'alcool tertiaire. La solution (ou suspension) du dérivé métallique (II) est éventuellement additionnée d'un volume convenable de DMF, puis on y ajoute un léger excès (1,1 à 1,2 mole) d'un chloro-l dialkylamino-3 propane et le mélange est agité et chauffé, à l'abri de l'humidité, à une température comprise entre 60 et 1000C jusqu'à fin de la réaction, ce qui demande de 5 à 8 h. Le ou les solvants sont éliminés par distillation sous vide, et le résidu repris par l'eau. Le produit de la reaction est extrait par un solvant convenable. La solution organique -est lavée par une solution diluée d'un hydroxyde alcalin (pour éliminer le pyrazolol qui n'aurait pas réagi), puis par de l'eau. Elle est séchée (K2C03) et filtrée. Le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu cristallin est purifié par recristallisation dans un solvant convenable. Les bases (I) sont converties en sels d'acides minéraux ou organiques non toxiques selon les procédés généraux connus. Selon une variante, les produits de la.demande debase peuvent être obtenus par réaction d'amines primaires ou secondaires sur des aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazoles, substitués en 3 par une chaine propoxy comportant elle-même, en position 7, un substituant X' permettant la réaction de déplacement par le réactif basique (V) A cet effet, on peut utiliser les composés (IV) où X' représente un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, un reste arylsulfonyloxy ou, de préférence, un reste alkylsulfonyloxy, spécialement méthylsulfonyloxy (mésyloxy). La réaction des composés (IV) et des amines (V) est conduite à des températures comprises entre 50 et 1500 C. I1 est recommandé d'utiliser un excès d'amine, à raison d'au moins 2,5 moles de cette dernière par mole de composé (IV) mise en oeuvre, l'excès servant d'accepteur pour les molécules acides formées dans la réaction. Il est également possible de n'utiliser l'amine (V) qu'en léger excès, à condition d'additionner le milieu d'un accepteur d'acide qui peut être une amine tertiaire grasse, telle que la triéthylamine, une substance hétérocyclique basique, telle que la pyridine ou l'un de ses homologues supérieurs méthyles, ou encore un agent minéral basique, tel qu'un carbonate d'un métal alcalin. Avec les amines d'un point d'ébullition au moins égal à 800C, on peut opérer en présence d'un excès d'amine jouant le rôle de solvant, ou par chauffage des réactifs à reflux, au sein d'un solvant de point d'ébullition convenable, choisi de préférence parmi les alcools inférieurs ou les hydrocarbures aromatiques. Avec les amines dont les points d'ébullition sont inférieurs à 800C, on opère en autoclave, au sein d'un des solvants mentionnés ci-dessus. Dans les limites de températures et de concentrations définies précédemment, la réaction est, en général, terminée après 2 à 6 h de chauffage Le solvant et l'excès d'amine sont éliminés par distillation sous vide. Le résidu est repris par une solution diluée d'un acide minéral fort, ou mieux d'acide méthanesulfonique. La solution est filtrée, puis rendue alcaline par addition d'une solution concentrée d'un hydroxyde alcalin. Le produit de la réaction est extrait par un solvant convenable. I1 est isolé et purifié, comme il a été précédemment indiqué. Les composés intermédiaires (IV) sont obtenus selon les procédés connus à partir des alcools correspondants (vi) En particulier, les composés méthanesulfonyloxy (X' =-OS02-CH3) sont obtenus par action du méthanesulfochlorure sur les alcools (VI) dans des solvants aprotiques, tels que le chloroforme, le dichlorométhane ou les carbures aromatiques, tels que le benzène. On opère, en présence d'accepteurs dthydracides, tels que les amines tertiaires grasses ou les bases pyridiques. Les alcools (vT) sont obtenus par réaction du chloro-3 propanol sur un sel d'un aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolol (II) : La réaction est conduite, de préférence, dans un solvant aprotique apolaire tel que le toluène, éventuellement additionné de 20 à 50 % d'un solvant aprotique polaire, tel que le DMF, qui permet une meilleure solubilisation du dérivé métallique (II). Ce dernier est obtenu par action d'un alcoolate anhydre (1 mole) sur l'aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolol-3 correspondant, au sein du solvant ou mélange de solvants définis ci-dessus. La réaction entre le dérivé métallique (II) (1 mole) et le chloro-3 propanol est conduite de préférence en présence d'un léger excès de ce dernier (1,1 à 1,2 mole) à une température comprise entre 80 et l200C. Dans ces conditions, la réaction est terminée après 15 à 20 h de chauffage. Le produit de la réaction est isolé, comme il est indiqué dans la demande de brevet français nO 2 301 250 pour les composés analogues dérivant de diaryl-1,4 lH-pyrazoles. Les aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolOb-3 (XII), ainsi que leurs sels métalliques (il), sont des composés intermédiaires de synthèse utiles notamment pour la préparation des composés de la demande de base; ce sont des substances non encores décrites. La présente invention a donc pour objet les nouveaux aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un restre trifluorométhyle, en position méta ou para du noyau phényle; R2 > R3, R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou un radical trifluorométhyle; le terme "alkyle inférieur ou alkoxy inférieur" désignant unrauical de 1 à 3 atomes de carbone ainsi que leurs sels alcalins de formule dans laquelle M est un atome de métal alcalin. Plus particulièrement, dans ces formules, R1, R2, R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle. Les composés (XII) peuvent être obtenus selon deux méthodes. 1) Selon la première méthode (procédé A), les aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 sont obtenus, selon des procédés connus, par oxydation des aryl-l arylmercapto-4 pyrazolols-3 (XI). Ces derniers sont eux-mêmes inconnus; leur préparation peut être réalisée par un procédé voisin de celui décrit par la demanderesse, dans la demande de brevet français 2 301 250, pour l'obtention des diaryl-1,4 lH-pyrazolols-3 a) A partir d'un arylthioacétate d'alkyle inférieur, de préférence éthyle, on prépare, selon un procédé connu en soi, un arylthio malonaldéhydate d'ëthyle (VIII).A cet effet, on condense l'arylthioacétate (1 mole) et un excès de formiate d'éthyle (2 à 3 moles), en présence d'un léger excès (1,1 à 1,3 mole) d'un alcoolate inférieur d'un metal alcalin, au sein d'un solvant neutre polaire, de préférence un carbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène. La réaction est conduite d'abord à basse température (0-50C), puis le mélange est abandonné 12 à 18 h à température ordinaire. On obtient ainsi le dérivé sodé du malonaldéhydate (VIII) qui est extrait du mélange par épuisement à l'eau. La solution aqueuse est acidifiée par un acide minéral fort ; l'arylmercaptomalonaldéhydate d'éthyle ainsi libéré est extrait par un solvant convenable. Les extraits, réunis, sont lavés à l'eau et séchés (Na2S04). L'évaporation du solvant laisse le malonaldéhydate brut, qui est suffisamment pur pour l'opération suivante. Les rendements sont compris entre 80 et 100 %. b) Selon les modalités décrites dans la demande française précitée, un arylthiomalonaldéhydate d'éthyle (VIII)est d'abord condensé avec un arylcarbazate d'éthyle (IX) pour conduire à un p-(éthoxy- carbonyl-2 arylmercapto-2)-vinylcarbazate (X) qui, sans être isolé, est directement cyclisé en aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3. La condensation du malonaldéhydate (VIII) et de l'arylcarbazate (IX) est conduite,ainsi qu'il est connu, par chauffage des deux produits, en proportions équimoléculaires, au reflux d'un solvant de point d'ébullition compris entre 80 et 1500C et donnant un azéotrope avec l'eau de la réaction. On utilise > de-préférence, le benzène ou le toluène. L'eau est recueillie dans un séparateur approprié, ce qui permet de suivre l'évolution de la réaction qui est arrêtée lorsque la quantité d'eau formée n'augmente plus. La cyclisation de l'intermédiaire (X) ainsi obtenu peut être réalisée directement dans le mélange réactionnel, par addition d'une mole (ou d'un léger excès : 1,1-1,2 mole) d'un alcoolate d'un métal alcalin, en solution dans l'alcool correspondant. La réaction est conduite au reflux. Le sel de pyrazolol (XI) précipite dans le milieu. Après refroidissement, ce sel est essoré, puis il est mis en solution ou suspension dans de l'eau. L'acidification du milieu, à pH 5, par un acide minéral ou organique, libère le pyrazolol (XI) qui est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un solvant convenable. Industriellement, il peut être plus commode de réaliser la cyclisation de l'intermédiaire (X) par un hydroxyde d'un métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de potassium. Dans ce cas, lorsque la réaction entre le malonaldéhydate (VIII) et l'arylcarbazate (IX) est terminée, le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans un alcool inférieur, de préférence ltéthanol, ou le méthanol, et la solution est additionnée de potasse, en solution aqueuse concentrée. On utilise une quantité de réactif suffisante pour neutraliser l'acide carbonique formé dans la réaction. En opérant à 50-60 C, la réaction est terminée en 30 min. Le pyrazolol est isolé et purifié comme précédemment. c) L'oxydation des aryl-l arylmercapto-4 lH-pyrazolols (XI) en aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols (XII) peut être réalisée par l'une quelconque des méthodes générales utilisées pour ce type de réaction. L'emploi de l'eau oxygénée comme agent oxydant en milieu acétique est particulièrement commode à mettre en oeuvre et est utilisé de préférence. Dans ce cas, le dérivé arylmercapto (XI) (1 mole) est mis en solution ou suspens ion dans 10 à 20 volumes d'acide acétique. Le melange est agité et additionné d'un excès de perhydrol (3 à 5 moles), puis il est porté à 80 C. La réaction est généralement terminée en 3 à 5 h. I1 arrive que, durant cette période, la matière première, initialement insoluble, passe en solution, puis le produit de la réaction précipite. Après refroidissement, le mélange est dilué par un égal volume d'eau, la sulfone (XII) qui est insoluble est essorée, lavée à l'eau, séchée, puis recristallisée dans un solvant convenable. Souvent, le produit brut est suffisamment pur pour être utilisé directement à la préparation des composés selon l'invention. 2) La seconde méthode (procédé B) comporte deux étapes. Dans un premier temps, un arylsulfonylacétate d'alkyle inférieur (XIII), condensé avec une arylhydrazine (XIV), fournit une ss-arylsulfonylacétylhydrazine (XV). Dans un second temps, cette arylsulfonylhydrazine est cyclisée en pyrazolol-3 correspondant, par action d'un dérivé de l'acide formique, répondant à la formule générale HC-X1X2X3 La réaction d'un arylsulfonylacétate d'alkyle inférieur (XIII) sur une arylhydrazine (XIV) ne peut être obtenue directement par simple chauffage des deux réactifs. Selon une revendication de l'invention, il est possible de réaliser cette condensation en- opérant en présence d'une base organique forte, notamment une amine tertiaire grasse, telle que la triéthylamine, la tributylamine ou la triéthanolamine qui favorise la réaction. Le mélange d'arylsulfonylacétate d'alkyle (1 mole), d'arylhydrazine (1 mole) et de la base tertiaire (1 mole) est chauffé à une température comprise entre 40 et 100 C. Pour assurer une réaction complète de l'ester (XIII), il peut être nécessaire d'utiliser un excès d'hydrazine (XIV) (1,1 à 1,5 mole) ; on emploie alors l'excès correspondant d'amine tertiaire. Afin d'éviter l'oxydation de l'hydrazine durant la réaction, il est préférable d'opérer en atmosphère d'azote. On peut également conduire la réaction dans un solvant dont le point d'ébullition est au moins égal à la température de réaction. On emploie alors une quantité de solvant telle que l'ensemble des réactifs y soit à une concentration comprise entre 10 et 50 %. Les solvants utilisables sont choisis, de préférence, parmi ceux connus pour favoriser l'aminolyse des esters, tels que le butanol, le glycol, le méthoxy-2 éthanol et l'éthoxy-2 éthanol; parmi eux, on utilise plus spécialement ceux qui sont entièrement miscibles à l'eau, ce qui facilite l'isolement du produit de la réaction. Comme arylsulfonylacétates d'alkyle inférieur, on peut utiliser les esters d'alkyle non ramifiés de C1 à C5 > mais il est recommandé d'employer de préférence les esters méthyliques qui sont plus réactifs. Lorsqu'on utilise ces derniers soit par voie sèche, soit en présence d'un solvant (par exemple le glycol), en opérant dans les conditions définies ci-dessus, à 500C, la réaction est généralement terminée après 12 h de chauffage. Quand le mélange est refroidi, il est dilué par de l'eau, ce qui amène la précipitation de l'hydrazide (XV) qui est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un solvant convenable. Ainsi qu'il a été mentionné, l'hétérocyclisation des arylhydrazides (XV) peut être effectuée par traitement de ces dernières au moyen de réactifs dérivés de l'acide formique qui répondent à la formule générale HC-X1X2X3. Parmi les composés de ce type les plus couramment utilisés dans des réactions semblables, on peut citer a) les orthoformiates d'alkyle inférieur (X1=X2 =X3 =-OR), plus spécialement les orthoformiates de méthyle ou d'éthyle, b) les diacétals du diméthylformamide (X1=X2=OR, X3=-N(CH3)2), notamment le diméthylaminoacétal (-OR=-O-CH3), c) les bisdiméthylaminoalkoxyméthanes (Xl=X3=-NtCH3)2 X2=OR), plus spécia lement le bisdiméthylaminométhoxyméthane et le bisdiméthylamino-tert butoxymé thane. L'étude de l'emploi de ces différents réactifs dans la réaction de cyclisation des composés (XV) a montré que l'utilisation des orthoformiates n'est pas appropriée à ce cas. En effet, dans les conditions habituellement utilisées pour des réactions d'un même type (chauffage d'un composé (XV) (1 mole) avec un excès d'orthoformiate d'éthyle ou de méthyle (3-4 moles), en présence d'acide acétique), les pyrazolols-3 (XII) ne sont obtenus qu'avec de mauvais rendements. Le chauffage, à 90-1000C, durant 5 à 12 h, d'un hydrazide (XV) (1 mole), en solution dans du DMF, avec un dialkylcétal du diméthylformamide (par exemple le diméthylcétal) ou d'un bisdiméthylaminoalkoxyméthane (par exemple le bisdiméthylamino-tert-butyloxyméthane), en excès (1,1 à 1,5 mole), fournit un composé de type énamine (XV) Ce dernier, qui n'est pas isolé, est traité en solution aqueuse par un acide minéral fort, ce qui conduit au produit cyclisé (XII) avec de bons rendements (80-90 %). Cependant, les dialkylcétals du diméthylformamide et les bisdiméthylaminoalkoxyméthanes sont des réactifs comateux et d'une préparation relativement délicate et longue. Leur emploi, tel qu'il est décrit ci-dessus, serait d'une application difficile à l'échelle industrielle. Selon une méthode selon l'invention, il peut être remédié à ces inconvénients, en préparant une solution, dans le diméthylformamide, d'un bisdiméthylaminoalkoxyméthane qui n'est pas isolé. Cette solution est utilisée directement pour la réaction avec l'hydrazide. Le principe de la préparation des bisdiméthylaminoalkoxyméthanes a été décrit par H. Bredereck et col. (Chem. Ber. 1968, 101, pages 41-50). La méthode (équation A) consiste à faire réagir, en milieu anhydre polaire, un alkoxyde d'un métal alcalin sur un sel de diméthylformamidinium Equation A Les sels de formamidinium sont parfois d'une préparation délicate. Cependant, les arylsulfonates, notamment le benzènesulfonate (XVII) sont aisément obtenus, selon H. ULERY (J. Org. Chem. 1965, 30, 2464-2465 (équation B) Equation B On opère, par exemple, en chauffant, à doux reflux durant 4 h, 1 mole de benzène-sulfochlorure dans 2,5 à 3 fois son volume de DMF.Dans ces conditions, le benzènes ulfona te (XVII) se forme quantitativement et cristallise par refroidissement à température inférieure à 300 C. L'isolement de ce sel est rendu difficile, en raison de son hygroscopicité. La demanderesse a constaté que a) dans les conditions de la réaction B, l'acide chlorhydrique formé reste quantitativement en solution dans le DMF ; b) si l'on traite ladite solution, par la quantité suffisante d'un alcoolate alcalin anhydre, pour neutraliser cet acide et assurer la réaction du sel de formamidinium selon l'équation A (soit 2 moles d'alcoolate pour 1 mole de benzène-sulfochlorure), on obtient une solution d'un bis diméthylaminoalkoxyméthane qui peut être directement employée pour l'hétérocyclisation des hydrazides -(XV). Pour conduire cette réaction, on chauffe sous courant d'azote, à une température comprise entre 80 et 1000C, un hydrazide (XV) Cl mole), en présence d'un-excès du réactif préparé comme indiqué ci-dessus, durant 5 à 6 h. Après refroidissement, la solution est diluée par 2 à 4 fois son volume d'eau. Elle est amenée à pH 3-4 par addition d'un acide minéral fort. Le pyrazolol (II) qui précipite est essoré et recristallisé dans un solvant convenable. Dans cette opération, pour assurer une réaction complète de l'hydrazide, on utilise > de préférence, un excès de réactif obtenu en traitant 1,1 à 1,5 mole de benzène-sulfochlorure pour 1 mole d'hydrazide. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés pour illustrer la préparation des composés selon l'invention. EXEMPLE I p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-1 1H-pyrazolol-3 Cet exemple illustre la préparation, selon le procédé A, des pyrazolols-3 selon l'invention. a) p-chlorophénylthiomalonaldéhydate d 'éthyle 38 g de sodium (1,65 65 atome-gramme) sont dissous dans 450 cm d'éthanol absolu. L'alcool en excès est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) à 1000C en atmosphère d'azote. L'éthylate de sodium 3 sec, ainsi obtenu, est recouvert par 750 cm de toluène et le mélange est vigoureusement agité à l'abri de l'air et de l'humidité ; il est refroidi extérieurement. On y ajoute, goutte à goutte en 1 h, à une température comprise entre O et 50C, un mélange de p-chlorophénylthioacétate d'éthyle (346 g, 1,5 mole) et de formiate d'éthyle (222 g ; 3 moles). Le mélange est agité durant encore 2 h à 5"C, puis abandonné une nuit à température ordinaire. La suspension de l'énolate de sodium est reprise par 900 cm3 d'eau glacée, sous agitation. La phase aqueuse est séparée et la 3 phase organique est lavée par 100 cm de NaOH N. Les extraits alcalins sont réunis à la phase aqueuse qui est amenée à pH 1 par addition de HC1 concentré. Le produit de la réaction est extrait à l'éther (3 x 500 cm3). La solution organique est séchée (Na2SO) puis filtrée. Le solvant est évaporé sous vide (12 mmHg) à 400C. On obtient ainsi 377 g (rendement 97 %) de p-chlorophénylthiomalonaldéhydate d'éthyle suffisamment pur pour l'opération suivante. b) p-chlorophénylthio-4 phényl-1 1H-pyrazolol-3 Dans un ballon de 1 litre (muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un séparateur, de Dean-Stark relié à un réfrigérant 3 ascendant), on chauffe à reflux, sous agitation, le mélange : toluène (320 cm phényl-3 carbazate d'éthyle (144 g, 0,8 mole), p-chlorophénylthiomalonaldé- hydate d'éthyle (207 g, 0,8 mole). Le reflux est maintenu jusqu'a ce que la quantité d'eau formée dans la réaction n'augmente plus, ce qui demande environ 3 h. Le solvant est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) à 1000C. Le résidu huileux est dissous dans 220 cm3 de méthanol. La solution 3 est amenée à 500C et on ajoute une solution de potasse (158 g) dans 100 cm d'eau. Cette addition est conduite à une vitesse telle que l'échauffement provoqué par la réaction maintienne un reflux contrôlable du solvant, ce qui demande environ 1 h. Le mélange est encore agité 30 min. Après refroidisserment, on y ajoute 1100 cm3 d'eau , afin de dissoudre les sels qui ont précipité. La solution est acidifiée prudemment (dégagement important de gaz carbonique) au moyen de HCl concentré (220 cm ). Après agitation durant 1 h à température ordinaire, le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide phosphorique. On obtient 181 g (75 %) de p-chlorophénylthio-4 phényl-l 1H-pyrazolo-3, F. 2140C. Pour l'analyse, un échantillon est recristallisé dans du méthoxy-2 éthanol. Analyse pour C15H11ClN2OS (PM 302,78) Calculé % C 59,50 H 3,66 N 9,25 C1 11,71 Trouvé % C 59,52 H 3,86 N 9,05 C1 11,93 3 c) Dans un ballon de 3000 cm à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant, une suspension de 181 g (0,6 mole) du pyrazolol décrit en b), dans 1800 cm d'acide acétique glacial, est agitée, On y ajoute 180 cm (1,8 mole) de perhydrol à 30 % ; le mélange est agité et chauffé à 80 C durant 4 h. Pendant ce temps, la matière première passe en solution, puis le produit de la réaction précipite partiellement. Après retour à température ordinaire, le mélange réaction 3 nel est additionné de 1800 cm d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché à 80 C . On obtient 145 g (73 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l 1H-pyrazolo-3 , F. 215 C. Analyse pour C15H11ClN2O3S (PM 334, 78) Calculé % C 53,81 H 3,31 N 8,37 C1 10,59 Trouvé % C 53,71 H 3,49 N 8,30 Cl 10,75 EXEMPLE II En opérant. comme il est décrit à l'exemple I b), et en utilisant des arylthioacétates d'éthyle et aryl-3 carbazates d'éthyle convenablement substitués, les aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3 dont les constantes sont indiquées dans le tableau II ci-après ont été préparés. Par oxydation au moyen du perhydrol, ainsi qu'il est indiqué à l'exemple I c), ils conduisent aux sulfones correspondantes dont les constantes sont mentionnées dans le tableau IV ci-après. EXEMPLE III p-chlorphénylsulfonyl-4 phényl-1 1H-pyrazolo-3 Cet exemple illustre la préparation, selon le procédé B, des pyrazolols-3 selon l'invention. 1 ) ss- (p-chlorophénylsulfonyl-2 acétyl)-phénylhydrazine Dans un ballon 8 trois tubulures comportant un agitateur mécanique, une arrivée de gaz, un thermomètre et un réfrigérant ascendant muni d'une garde à CaC12, on chauffe à 500C, durant 12 h, sous agitation et courant d'azote anhydre, un mélange de p-chlorphénylsulfonyl-2 acétate de méthyle (224 g, 0,9 mole) , éthylèneglycol (540 cm ), phénylhydrazine (146 g, 1,35 mole) et triéthylamine (180 cm3, 1,3 mole). Dès le début du chauffage, les matières premières passent en solution. Le produit de la réaction commence à précipiter après 4 h. 3 Le mélange est refroidi et dilué par 1100 cm d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché à 50 C. On obtient 217 g (rendement 74 %) de ss-(p-chlorophényl- sulfonyl-2 acétyl)-phénylhydrazine, F. 1710C. Pour 1'analyse, un échantillon est recristallisé dans l'éthanol, F. 171 C. Analyse pour C14Hl3ClN203S CPM 324,79) Calculé % C 51,77 H 4,03 N 8,63 C1 10,92 S 9,87 Trouvé % C 51,65 H 4,14 N 8,46 C1 10,92 S 9,40 Hétérocyclisation a) Une solution de benzènesulfonate de N,N,N', N'-tétraméthylformamidinium est préparée en ajoutant 74,2 g (0,42 mole) de benzènesulfochlorure à 210 cm de DMF anhydre. Le mélange est agité, à l'abri de l'humidité, durant 2 h à température ordinaire puis chauffé 4 h à reflux. La solution est refroidie à 30 C. afin d'éviter la cristallisation du réactif qui a lieu aux températures plus basses. b) Dans un ballon de 3 1 à quatre tubulures muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant ascendant (muni d'une garde à chaux sodée) et d'une arrivée d'azote sec, on dissout, sous agitation, 32,8 g (0,84 atome-gramme) de potassium dans 670 cm3 de tert-butanol. Le réfrigérant est mis en position descendante et relié à un ballon récepteur, lui-même branché sur le vide d'une trompe à eau, par l'intermédiaire d'un tube déshydratant (CaC12) destiné à éviter l'apport d'humidité dans l'appareil. L'excès de tert-butanol est éliminé sous vide (20 mm) à 100 C. Le tert-butylate de potassium sec, ainsi préparé, est additionné de 210 cm de DMF anhydre . La suspension est agitéc et maintenue sous courant d'azote sec. On y ajoute la solution de benzènesulfonate de tétraméthylformaidinium préparée selon a) et maintenue à 300 C. Le mélange est agité 3 h à température ordinaire, en atmosphère d'azote, à l'abri de l'humidité. On ajoute rapidement 91 g (0,28 mole) de p-(p-chlorophényl- sulfonyl-2 acétyl)-phénylhydrazine. En maintenant le courant d'azote et l'agitation, la température est amenée et maintenue à 900C durant 5 h pendant lesquelles la diméthylamine formée dans la réaction se dégage. Après refroidissement à température ordinaire, le mélange est repris par 800 cm d'eau. La solution est agitée et amenée à pH 3-4 par addition de HCl concentré (35 cm ) . Le solide est essoré, lavé à eau et séché à 80 C. ON obtient 88 g (90 %) de p-chlòrophényl-sulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3, F. 216 C identique au produit décrit à l'exemple I c). En remplaçant en b) le tertiobutylate de potassium par la quantité équivalente de méthylate de sodium, on obtient le même produit avec un rendement identique. EXEMPLE IV En opérant, ainsi qu'il est décrit à l'exemple HI-1) à partir de p-arylsulfonylacétates de méthyle convenablement substitués et de phénylhydrazines éventuellement substituées, on obtient les ss-(arylsulfonyl-2 acétyl)arylhydrazines dont les constantes sont décrites dans le tableau III ci-après. Les constantes des aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolols-3, sont décrites dans le tableau IV ci-après. Ces aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolols-3 sont utilisés dans les exemples 1 a 23 qui suivent comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des aryl-l arylsulfonyl-4 y-aminopropoxy-3 lH-pyrazoles de formule I à activités hypocholestérolémiantes et hypolipémiantes. EXEMPLE 1 p-chlorophénylsulfonyl-4 &gamma; -diméthylaminopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole (I, R1 = R2 = R3 = H, R4 = C1 ; R5 = R6 = Dans un ballon de trois litres à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant, on prépare une solution de tertiobutylate de potassium 3 par dissolution de 21,5 g (0,55 atome-gramme) de potassium dans 440 cm de tert-butanol. On y ajoute 180 g (0,595 mole) de p-chlorophénylsulfonyl-4 3 phényl-l lH-pyrazolol-3 et 450 cm de diméthylformamide. Le mélange est chauffé pendant 30 min à reflux. Après refroidissement à 30 C, on y ajoute 78,5 g (0,646 mole) de N-(chloro-3 propyl)-diméthylamine. La réaction est achevée par chauffage à reflux, sous agitation, durant 5 h. La majeure partie des solvants est éliminée par distil lation au bain-marie sous vide de la trompe à eau (12 mmHg). Le résidu est 3 repris par 400 cm d'eau. La suspension aqueuse est extraite par du 3 3 chlorure de méthylène (400 cm, puis 2 x 200 cm ). Les extraits réunis sont lavés avec de la soude 2N (3 x 75 cm ) , puis par une solution saturée de chlorure de sodium (200 cm ). La solution organique est séchée sur K2CO3 et décolorée par agitation avec du noir animal ; elle est filtrée, concentrée à sec sous vide de la trompe à eau. Le résidu est recristallisé dans 3 l'éthanol (400 cm ). On obtient 183 g (rendement 81 %) de p-chlorophényl- sulfonyl-4 y-diméthylaminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 109 C. Analyse pour C20H22ClN303S CPM 419,92) Calculé % C 57,20 H 5,28 N 10,01 C1 8,44 Trouvé % C 57,49 H 5,48 N 9,81 C1 8,51 Methanesulfonate 3 183 g de la base précédente, en solution dans 900 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 41,9 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est essoré et recristallisé dans un mélange acétone-oxyde d'isopropyle. On obtient 196 g (rendement 87 %) de méthanesulfonate du p-chlorophénylsulfonyl-4 diméthylaminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 1510C. Analyse pour C20H22ClN3O3S, HO3SCH3 (PM 516,03) Calculé % C 48,88 H 5,08 N 8,14 Trouvé % C 48,82 H 5,13 N 8,37 On répète le procédé décrit à l'exemple 1 pour préparer les composés des exemples 2 à 17 à partir d'arylsulfonyl-4 aryl-l lH-pyrazolols-3 convenablement substitués. Les constantes des bases obtenues ainsi que celles de leurs méthanesulfonates sont décrites dans le tableau I ci-après. EXEMPLE 18 a) Une solution de tertiobutylate de potassium est 3 préparée par dissolution de 4,8 g de métal (0,123 atome-gramme) dans 100 cm de tert-butanol. Le solvant en excès est éliminé par évaporation sous vide, à l'abri de l'humidité, en atmosphère d'azote. A l'alcoolate sec ainsi obtenu, on ajoute une solution de 40 g de p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l 1H-pyrazolol-3 dans un mélange de 90 cm de DMF et 360 cm de toluène. Le mélange est agité et chauffé 30 min à reflux. On lui additionne 12,4 g (0,13 mole) de chloro-3 propanol. La réaction est terminée par chauffage à reflux et agitation durant 20 h. Les solvants sont éliminés par concentration sous vide 3 (12 mmHg) à 100 C. Le résidu est repris par 90 cm de KOH 2N, pour dissoudre le pyrazolol n'ayant pas réagi. La suspension aqueuse est extraite 3 puis 2 x 100 cm d' par 200 cm , puis 2 x lOO d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur K2C03 et décolorées par agitation avec du noir animal. Après filtration, elles sont évaporées à sec à 100 C sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol (100 cm3). On obtient 16,5 g de p-chlorophénylsulfonyl-4 t-hydroxypropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 1090C. Analyse pour C18Hl7ClN204S CPM 392,86) Calculé % C 55,03 H 4,36 N 7,13 C1 9,03 S 8,16 Trouvé % C 54,81 H 4,43 N 7,28 C1 9,22 S 8,10 b) Une solution de 13 g de l'alcool précédent (0,035 mole) dans 70 cm3 de chlorure de méthylène est additionnée de 5,4 g (0,053 mole) de triéthylamine. Le mélange est agité et refroidi à -10 C. On y ajoute, goutte à goutte, 4,5 g (0,039 mole) de méthanesulfochlorure. Après agitation durant 30 min à 0-5 C, la solution es tversée sur 25 cm d'eau glacée. La phase organique est séparée par décantation ; elle est lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de soude, puis à nouveau à l'eau. Elle est séchée (Na2SO4), filtrée puis évaporée à sec sous vide.Le résidu solide est recristallisé dans 250 cm d'éthanol. On obtient 15,1 g de p-chlorophénylsulfonyl-4 7-méthanesulfonyloxypropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 114 C. Analyse pour ClgHl9ClN206S2 CPM 470,95) Calculé % C 48,45 H 4,07 N 5,95 C1 7,53 S 13,62 Trouve % C 48,88 H 4,16 N 6,16 C1 7,75 S 13,22 c) 4,3 g de l'ester précédent (0,009 mole) et 4,1 g de diméthylamine (0,09 mole) dans 40 cm3 d'éthanol sont chauffés durant 7 h à 3 900C dans un autoclave de 100 cm en acier. Après refroidisement, le solvant et l'excès d'amine sont éliminés par concentration sous vide. Le résidu est dissous dans 40 cm d'une solution d'acide méthanesulfonique N. La solution est filtrée pour séparer un léger insoluble, extraite à l'éther (3 x 20 cm ), puis rendue alcaline par addition de lessive de soude. Le précipité est extrait par du chlorure de méthylène (3 x 50 cm3). Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, puis séchées (K2CO3) Après filtration, elles sont concentrées à sec sous vide. On obtient 3,1 g (rendement 81 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 t-diméthyl- aminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 1090C, identique au produit décrit à 1 l'exemple 1. EXEMPLE 19 p-chlorophénylsulfonyl-4 &gamma; -morpholinopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole 7 g (0,015 mole) de l'ester préparé selon l'exemple 18 b) et 7,8 g (0,09 mole) de morpholine sont chauffés durant 8 h à 950C. L'excès d'amine est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) à 100 C. Le résidu est dissous dans 100 cm d'acide méthanesulfonique 0,5N. Après filtration, la solution est rendue alcaline par addition de lessive de soude. Le produit de la réaction est isolé comme il est décrit à l'exemple 18 c). La base 3 brute est recristallisée dans 80 cm d'éthanol. On obtient 6,3 g (rende ment 92 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 t-morpholinopropoxy-3 phényl-l 1H pyrazole, F. 1440C. Analyse pour C22H24ClN3O4S CPM 461,96) Calculé % C 57,20 H 5,24 N 9,10 C1 7,68 S 6,94 Trouvé % C 57,23 H 5,28 N 9,24 C1 7,83 S 6,70 Méthanesulfonate 3 5,8 g de base, en solution dans 200 cm d'acétone, sont additionnés de 1,2 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est essoré et recristallisé dans 120 cm3 d'éthanol. On obtient 6,3 g (rendement 89 %) de sel, F. 2250C. Anslyse pour C22H24ClN3O4S , HO3SCH3 (PM 558,87) Calculé % C 49,50 H 5,06 N 7,53 Cl 6,35 S 11,49 Trouvé % C 49,88 H 5,18 N 7,50 Cl 6,34 S 11,25 EXEMPLE 20 p-chlorophénylsulfonyl-4 &gamma; -méthylaminopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole 15 g (0,032 mole) de l'ester décrit à l'exemple 18 b) et 32 g de méthylamine aqueuse à 33% sont dissous dans 150 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 7 h à 900C en autoclave. Après refroidissement, le produit de la réaction est isolé, comme il est décrit à l'exemple 18 c). Il est purifié par recristallisation dans lshexane. Onobtient 19 g (rendement 83%) de p-chlorophénylsulfonyl-4 y-méthylaminopropoxy-3 phényl-l 1H-pyrazole, F. 740C. Analyse pour ClgH20C1N303S (PM 405,90) Calculé % C 56,22 H 4,97 N 10,35 Cl 8,74 S 7,90 Trouvé % C 56,00 H 5,03 N 10,37 Cl 8,68 S 8,10 Méthanesulfonate 8 g- de base, en solution dans 160 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 1,9 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est essoré et recristallisé dans l'acétone. On obtient 8,4 g de de sel, F. 1480C. Analyse pour C14H20ClN3O3S, HO3SCH3 (PM 502 ,00) Calculé % C 47,85 H 4,82 N 8,37 Cl 7,06 S 12,77 Trouvé % C 47,89 H4,97 N8,63 Cl 7,22 S 12,89 EXEMPLE 21 p-chlorophénylsulfonyl-4 &gamma; -éthylaminopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole 7,9 g (0,017 mole) d'ester décrit à l'exemple 18 b) et 7,6 g (0,17 mole) d'éthylamine, en solution dans 100 cm d'éthanol, sont chauffés durant 7 h à 90 C dans un autoclave. Le produit de la réaction est isolé, comme il est indiqué à l'exemple 18 c). Il est purifié par recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle.On obtient 6 g (rendement 85 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 &gamma; -éthylaminopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole, F. 97 C Analyse pour C20H22C1N303S (PM 419, 92) Calculé % C 57,20 H 5,28 N 10,00 Cl 8,44- S 7,64 Trouvé % C 56,90 H 5,21 N 10,05 Cl 8,36 S 8,00 Méthanesulfonate 5,8 g de base, en solution dans 200 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 1,3 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est recristallisé dans l'acétone. On obtient 6,3 g (rendement 88 %) du sel, F. 1490C. Analyse pour C20H22ClN3O3S, HO3SCH3 (PM 516,03) Calculé % C 48,87 H 5,08 N 8,14 C1 6,87 S 12,43 Trouvé % C 48,65 H5,08 N 8,20 Cl 7,15 S 12,44 EXEMPLE 22 p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-1 &gamma; -pipéridinopropoxy-3 1H-pyrazole 6,85 g de l'ester mésylique décrit à l'exemple 18 b) et 7 g de pipéridine sont chauffés 4 h à 1000C au bain-marie. L'excès de pipéridine est chassé par distillation sous vide. Le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué à l'exemple 18 c). I1 est purifié par recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle (150 cm3). On obtient 3,7 g de base fondant en deux temps : F. 115 C, solidification, puis F. 160 C. Analyse pour C23H26ClN3O3S CPM 459,98) Calculé % C 60,05 H 5,70 C1 7,71 S 6,97 Trouve % C 60,40 H 5,81 C1 7,79 s 6,95 3,3 g de la base, en solution dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 2 cm d'une solution de HCl 4N dans l'éthanol. Le précipité est essoré et séché dans le vide phosphorique. On obtient 3,5 g de chlorhydrate, F. 206 C. EXEMPLE 23 p-chlorophényîsulfonyl-4 phényl-l 7-pyrrolidinopropoxy-3 1H-pyrazole 4,07 g de l'ester mêsylique décrit à l'exemple 18 b) 3 et 1,36 g de pyrrolidine en solution dans 20 cm de toluène sont chauffés 3 h à 900C. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris par 20 cm3 d'une solution d'acide méthanesulfonique 2N. Le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué à l'exemple 18 c). Après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, on obtient 2,6 g de base, F. 125 C. Analyse pour C22H24ClN303S CPM 445,96) Calculé % C 59,25 H 5,42 N 9,42 Trouvé % C 59,40 H 5,53 N 9,63 3 2,45 g de cette base, en solution dans 75 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 2 cm de HCl 4N dans l'éthanol. Le précipipté est essoré et séché dans le vide phosphorique. On obtient 2,6 g de chlorhydrate, F. 21O0C. T A B L E A U I Formules (P.M.) Bases Méthaesulfonates Ex N R1 R2 R3 R4 F C (Rdt %) Analyses F C 2 H H Cl H C20H22ClN3O3S C H N S (419,92) Calc. % 57,20 ; 5,28 ; 10,01 ; 7,64 164 C 112 C (80) (a) Tr. % 56,91 ; 5,40 ; 10,06 ; 8,00 (isopropanol) C H N S 165 C 3 H Cl H H C20H22ClN3O3S Calc. % 57,20 ; 57,28 ; 10,01 ; 7,64 acétone (1 v.) (419,92) Tr. % 56,90 ; 5,32 ; 10,10 ; 7,76 acétate d'éthyle (2 v.) C H N S 144 C 134 C (80) (b) Calc. % 59,53 ; 5,50 ; 10,42 ; 4,71 (éthanol) 4 H H H F C20H22FN2O3S Tr. % 59,75 ; 5,67 ; 10,52 ; 4,79 (403,27 75 C (72) (c) C H N S 166 C 5 H H H Br C20H22BrN3O3S Calc. % 51,72 ; 4,77 ; 9,05 ; 6,90 (éthanol) (464,38) Tr. % 52,12 ; 4,64 ; 9,25 ; 6,70 114 C (77) (d) Tableau I (suite 1) Formules (P.M.) Bases Méthanesulfonates Ex N R1 R2 R3 R4 F C (Rdt %) Analyses F C C21H24HN3O4S C H N S (Solvants de recristallisation) 6 H H H -OCH3 (415,50) Calc.% 60,70 ; 6,06 ; 10,11 ; 7,72 160 C 100 C (68) (c) Tr. % 60,95 ; 6,25 ; 10,17 ; 7,40 (éthanol) C21H25N3O3S C H N S 166 C 7 H H H -CH3 (399,50) Calc.% 63,13 ; 6,31 ; 10,52 ; 8,03 (éthanol) 111 C (74) (c) Tr. % 63,20 ; 6,46 ; 10,59 ; 7,96 C21H22F3N3O3S C H N S 140 C 8 H H CF3 H (453,28) Calc.% 55,62 ; 4,89 ; 9,27 ; 7,07 (acétate d'éthyle) 96 C (76) (c) Tr. % 55,63 ; 5,03 ; 9,23 ; 7,26 C20H23N3O3S C H N S 165 C 9 H H H H (385,37) Calc.% 62,31 ; 6,01 ; 10,90 ; 8,32 (éthanol) 97 C (82) (e) Tr . % 61, 91 ; 5,93 ; 11,15 ; 8,31 C20H21ClN3O3S C H N S 170 C 10 H H Cl Cl (454,37) Calc. % 52,86 ; 4,66 ; 9,25 ; 7,06 (éthanol) 121 C (69) (c) Tr. % 52,96 ; 4,73 ; 9,39 ; 7,36 Tableau I (suite 2) Méthanesulfonates Formles (P.M.) Bases F C Ex N R1 R2 R3 R4 F C (Rdt %) Analyses (Solvants de recristallisation) 11 H Cl H Cl C20H21CL2N3O3S C H N Cl (454,37) Calc. % 52,86 ; 4,66 ; 9,25 ; 15,61; 152 C 130 C (70) (c) Tr . % 53,04 ; 4,70 ; 9,46 ; 15,33; (isopropanol) 12 H H Cl -OCH3 C21H24ClN3O4S C H N S (449,95) Calc. % 56,05 ; 5,38; 9,34 ; 7,13 163 C 96 C (80) (c) Tr. % 56,21, ; 5,45 ; 9,39 ; 6,99 (éthanol) 13 (4')Cl H H Cl C20H21Cl2N3O3OS C H N S 126 C (454,37) Calc. % 52,86 ; 4,66 ; 9,25 ; 7,06 Acétons (3 vol.) 138 C (77) (d) Tr . % 52,96 ; 4,70 ; 9,28 ; 7,17 Acétate d'éthyle (7 vol.) 14 (4')F H H Cl C20H21ClFN3O3S C H N S 134 C (437,91) Calc. % 54,85 ; 4,83, 9,60 ; 4,34 (acétone) 136 C (85) (e) Tr . % 54,73 4,87 ; 9,62 ; 4,80 15 (4')H3CO H H Cl C21H24ClN3O4S C H N S 117 C (449,95) Calc. % 56,05 ; 5,38 ; 9,34 ; 7,13 Acétone (1 vol. ) 103 C (74) (c) Tr . % 56,21 ; 5,51 ; 9,40 ; 7,26 Acétate d'éthyle (2 vol.) Tableau I (suite 3) Méthanesulfonates Formules (P.M.) Bases F C Ex N R1 R2 R3 R4 F C (Rdt %) Analyses (Solvante de recristallisation) 16 (4')H3C H H Cl C21H24ClN3O3S C H N S (433,95) Calc. % 58,12 ; 5,57 ; 9,68 ; 7,39 172 C 95 C (55) (f) Tr. % 58,06 ; 5,60 ; 9,53 ; 7,44 Acétone](1 vol.) Acétats d'éthyla (3 vol.) 17 (3')F3C H H Cl C21H21ClF3N3O3S C H N (487,92) Calc. % 51,59 ; 4,34 ; 8,61 139 C 138 C (70) (c) Tr . % 51,71 ; 4,37 ; 8,65 (acétate d'éthyle) Solvants de recristallisation : a) éthanol (1 vol.) - oxyde d'isopropyle (1 vol. ) ; b) éthanol (1 vol.) - oxyde d'isopropyle (2 vol . ) ; c) oxyde d'isopropyls ; d) éthanol ; e) propanol-2 ; f) heptane. T A B L E A U II R1 R2 R3 R4 F C. Rdt Solvant de recristallisation H C1 H H 197 31 éthanol H H H F 174 44 éthanol H H H H3C 179 54 acétone H H H H 198 56 éthanol H H C1 Cl 220 66 méthoxy-2 éthanol Cl H u Cl 212 48 butanone-2 F H H Cl 196 49 éthanol H3CO- H H Cl 234 74 butanone-2 H3C- H R Cl 250 49 butanone-2 T A B L E A U III R1 R2 R3 R4 F C. Rdt % Solvant de recristallisation (3) F3C- H H Cl 168 41 méthanol H H Cl H 169 36 éthanol H H H Br 175 52 acétone H H H CH3O- 168 40 méthanol H H F3C- H 183 54 éthanol H H H H 180 45 méthoxy-2 éthanol H H H Cl 162 20 éthanol H H Cl H3CO- 190 44 éthanol T A B L E A U IV Méthode F C Analyses R1 R2 R3 R4 (Rdt %) Formule brute (P.M.) Calculé % Trouvé % C16H10ClF3N2O3S C 47,71 C 47,84 (3) CF30 H H Cl B (77) 251 H 2,50 H 2,63 402,78 N 6,96 N 7,08 C 53,81 C 54,04 H H Cl- H B (81) 224 C15H11ClN2O3S H 3,31 H 33,4 334,78 N 8,37 N 8,47 C 53,81 C 54,10 H Cl H H A (88) 215 C15H11ClN2O3S H 3,31 H 3,47 334,78 N 8,37 N 8,47 Tableau IV (suite 1) Méthode F C R1 R2 R3 R4 (Rdt %) Formule brute (P.M.) calculé % Trouvé % C15H11FN2O3S C 56,59 C 56,65 H H H F A(92) 213 318,32 H 3,48 H 3,64 N 8,80 N 8,91 C15H11bRN2O3S C 47,50 C 47,56 H H H Br B (84) 230 379 , 24 H 2,92 H 3,10 N 7,39 N 7,44 C16H14N2O4S C 58,17 C 57,92 H H H OCH3 B (70) 228 330,35 H 4,27 H 4,27 N 8,48 N 8,49 C16H14N2O3S C 61,13 C 60,95 H H H CH3 A (92) 229 314,35 H 4,49 H 4,45 N 8,91 N 8,98 C16H11F3N2O3S C 52,17 C 52,50 H H CF3 H B (78) 212 368,33 H 3,01 H 3,17 N 7,61 N 7,72 A (93) C15H12N2O3S C 59,98 C 60,21 H H H H 248 300,33 H 4,03 H 4,07 B (83) N 9,33 N 9,25 Tableau IV (suite 2) Méthode F C Analyses R1 R2 R3 R4 (Rdt %) Formule brute (P.M.) Calculé % Trouvé % H H Cl Cl A (92) 240 C15H10ClN2O3S C 48,79 C 48,67 369,23 H 2,73 H 2,71 N 7,39 N 7,82 H Cl H Cl B (57) 211 C15H10Cl2N2O3S C48,79 C 48,98 369,23 H 2,73 H 2,86 N 7,59 N 7,57 H H Cl OCH3 B (91) 243 C16H13ClN2O4S C 52,67 C52,30 364 80 H 3,59 H 3,60 N 7,68 N 7,77 (4)Cl- H H Cl A (87) 260 C15H10Cl2N2O3S C 48,79 C 48,84 369,23 H 2,73 H 2,76 N 7,59 N 7,70 (4)F- H H Cl A (86) 261 C15H10ClFN2O3S C 51,07 C 51,10 352,77 H 2,86 H 2,90 N 7,94 N 8,02 (4)OCH3 H H Cl A (89) 224 C16H13ClN2O4S C 52,67 C 52,99 364,80 H 3,59 H 3,68 N 7,68 N 7,60 (4)CR3- H H Cl A (86) 232 C16H13ClN2O3S C 55,09 C 55,09 348,80 H 3,76 H 3,79 N 8,03 N 8,02 REVENDICATIONS 1. Nouveaux aryl-l arylsulfonyî-4 lH-pyrazolols-3 de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluorométhyle, en position méta ou para du noyau phényle ; R2, R3, R4 , représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou un radical trifluorométhyle le terme "alkyle inférieur ou alkoxy inférieur " désignant un radical de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins de formule dans laquelle M est un atome de métal alcalin. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1, R2, R3 et R4 peuvent être identiques ou diffé rents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle. 3. p-Chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3 et ses sels alcalins. 4. Procédé de préparation des composés aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 sont comme définis à la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comporte deux étapes - dans une première étape on condense un arylsulfonylacétate d'alkyle inférieur (R = alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone) avec une arylhydrazine pour obtenir une p-arylsulfonylacétylhydrazine - et, dans une deuxième étape, on cyclise l'arylsulfonylhydrazine en pyrazolol-3 correspondant à la formule XII par action d'un diacétal du diméthylformamide ou d'un bisdiméthylaminoalkoxy- méthane. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on réalise la condensation en présence d'une base organique forte, notamment une amine tertiaire grasse. 6. Procédé de préparation des composés aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 sont comme définis à la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comporte l'oxydation d'un aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3 correspondant de formule au moyen d'eau oxygénée en milieu acétique.