Brevet FR2468607A1 — publié le 19810508

Analogues de 7-oxabicycloheptane et 7-oxabicycloheptène prostaglandines, utiles comme agents cardiovasculaires La présente invention concerne un groupe de composés du type PGH2 et d'intermédiaires de ces composés, qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple,pour le traitement de thrombopathies. Ces composés ont pour formule développée: I * * (CH2) -CH=CH-(CH2)-COOR 2n2M O (CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n vaut de 0 à 4, m vaut de 0 à 4 et x vaut de 0 à 8. Les composés selon l'invention possedent des centres d'asymétrie comme indiqué par les astérisques de la formule I. Les diverses formes stéréoisomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Le terme "alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à huit atomes de carbone, de préférence de un à quatre atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, etc., ainsi que ces mêmes radicaux substitués par un atome d'halogène tel que le fluor, le brome, le chlore ou l'iode, ou bien par un radical trifluorométhyle ou phényle. Les termes "(CH2)n, (CH2)m et (CH2)x correspondent chacun à une simple liaison ou à un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de un à quatre atomes de carbone dans la chaine normale dans le cas de (CH2)n et (CH2)m, et de un à huit atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2)x, et contiennent éventuellement un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Des exemples de groupements (CH2)n, (CH2)m ou (CH2)x comprennent CH2, CH2CH2, (CH2)3, CH j 3 (CH2)4, (CH2)5'(CH2)6, (CH2)7, -(CH2)2 H-' -CH2- CH3 CH3 -CH2-CH -CH-CH2-, -CH -CH-CH 2-CH-, etc. 11 2 2 1 21 CH3 CH3 CH3 CH3 La suite de réactions décrite ci-dessous donne une série de dérivés 7oxabicycloheptane et 7-oxabicycloheptène du type PGH2. Non seulement on peut obtenir des membres du groupe à partir d'autres membres qui sont donc utiles comme intermédiaires, mais ces derniers ont également par eux-mêmes une activité physiologique. Ainsi, quand on fait réagir l'anhydride maléique avec un furanne éventuellement substitué, ayant pour formule: CH II C HC \ l O CH/ par exemple en solution dans l'éther à la température ambiante, on obtient un composé ayant pour formule: III HC- CH-CH -C J, i j / HC-- CH-CH_ C o La réduction du composé de formule III, par voie catalytique par exemple, en présence de palladium sur charbon par exemple, donne un produit réduit ayant pour formule: IV IVTpH2-- CH-CH-T C O CH2- CH -CH- C o0 On peut ensuite transformer le composé de formule IV en un composé ayant pour formule: V CHI C- CH- C., O CH -CH-CH-CH par exemple par réduction dans le tétrahydrofuranne à l'aide d'un borohydrure comme le borohydrure de sodium ou le boro- hydrure de zinc. Le traitement du composé de formule V par l'hydrure de diisobutylaluminium ou le diisobutylborane donne un composé ayant pour formule: VI CH2- CH-CH-CHOH O O / CH2- CH-CH-CH2 Pour former les composés de formule I dans lesquels (CH2)n correspond à une simple liaison (et (CH2)m est (CH2)4), on fait subir au composé de formule VI une réaction de Wittig, en le faisant réagir par exemple avec un composé d'acide triphényl phosphonique ayant la structure: VII (C6H5) 3P=CH(CH2)4CO2 Na pour former un composé de formule: O VIII CHI- CH- CH-CH=CH-(CH2) 4-CO2H CHî- CH- CH-CH2OH Apres estérification, on oxyde le groupement hydroxyméthyle du composé de formule VIII, par exemple à l'aide de trioxyde de chrome dans la pyridine, pour obtenir l'aldéhyde ayant pour formule: IX CHi- CH- CH-CH=CH-(CH2)4CO2R { CH C- CH-CH-CHO La chaîne latérale (CH2)x -CH=CH-alkyle inférieur est alors prête à être ajoutée au composé de formule IX d'une manière décrite ci-après pour former les composés de formule Ia selon l'invention: Ia CH 2-CH -CH-CH=CH(CH2) 4-C02R1 l CH2- CH---CH-(CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur Pour former les composés de formule I dans lesquels (CH2)n est autre qu'une simple liaison, par exemple dans lesquels (CH2)n est CH2 et (CH2)m est (CH2)3, on fait subir au composé de formule VI une réaction de Wittig, en le faisant réagir par exemple avec un halogénure d'(alcoxyméthyl)- triphénylphosphonium comme le chlorure de (méthoxyméthyl)- triphénylphosphonium, en présence d'un alkylamide de métal alcalin comme le diisopropylamide de lithium, d'un alkyl- lithium comme le n-butyl lithium, dans un milieu organique inerte comme le toluene, le tétrahydrofuranne ou un milieu similaire, à une température comprise entre - 10 et 25 C environ. Cette réaction donne un composé ayant pour formule: X CH2CH --CH-CH=CH-O-alkyle inférieur I CH2-CH--CH-CH2OH On acyle ce produit de formule X, par exemple à l'aide d'un halogénure d'acylpyridinium comme le chlorure de N-acétylpyridinium, en présence d'un accepteur d'acide comme la pyridine, puis on l'oxyde à l'aide d'un agent oxydant comme l'acétate mercurique dans un milieu organique comme le tétrahydrofuranne, puis on élimine le métal fixé, à l'aide d'un agent réducteur comme l'iodure de potassium, pour obtenir un produit ayant pour formule: XI CH2-CH-H-CH- 2-CHO i 1 1 CiH -CH--CH2--CH-O- CH2- CH--CH - CH2-O-C-alkyle inférieur Ou bien, on traite le produit de formule X par un acide comme l'acide formique ou l'acide trifluoracétique pour obtenir un produit ayant pour formule: XII jCH2 OH H2- CH-CH CH O CH2- CH -C H O On fait subir à ces produits de formule XI ou XII -une réaction de Wittig, en les faisant réagir par exemple avec un halogénure de carboxyalkyl triphénylphosphonium, pour obtenir un produit ayant pour formule: XIII HCH-CH-CH2-CH=CH-(CH2)m-COOH 2 2 CH2--CH--CH-CH2OH En estérifiant le produit de formule XIII, par exemple à l'aide d'un diazoalcane comme le diazométhane, dans un solvant organique inerte comme l'éther, ou bien à l'aide d'un diazoalcane substitué comme le diphényldiazo- méthane, on obtient l'ester alkylique inférieur ou l'ester alkylique inférieur substitué de ce composé (c'est-à-dire un composé dans lequel R1 est un radical alkyle inférieur). On oxyde ensuite le groupement hydroxyméthyle qui occupe la position 3 de cet ester, par exemple à l'aide de trioxyde de chrome dans la pyridine, pour obtenir l'aldéhyde ayant pour formule: XIV HCH-CH-CH2-CH=CH- (CH2)nCOOR CH2- CH- CH-CHO dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur. La chaîne latérale (CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur est alors prête à être ajoutée, d'une manière qui sera décrite ci-après, pour former des composés de formule Ib selon l'invention: Ib CH2 -CH -CH-CH2-CH=CH-CO 2R1 2-C --CHC2-C 2 O LCH2- CH- CH-(CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur. Dans le cas o (CH2)n est (CH2)2 dans les composés de formule I selon l'invention et o (CH2)m est (CH2)2, on peut faire réagir les produits de formule XI ou XII avec un halogénure d'alcoxy méthyl triphényl phosphonium ((C6H5)3P=CHO-alkyle inférieur), dans les conditions d'une réaction de Wittig, pour former un composé de formule: XIIIa CH 2-CH--CH-CH2-CH=CH-alkyle inférieur O CH2-CH---CH-CH2OH que l'on traite ensuite par un acide comme l'acide formique, pour obtenir l'aldéhyde correspondant, de formule: XIVe CH- CH--CH-CH 2-CH ' + H CHf-CH-CH-CH2OH On fait ensuite subir au composé de-formule XIVe une réaction de Wittig en le faisant réagir avec un acide triphényl phosphonique de formule (C6H5)3P=CH(CH2)2COOH pour former un composé de formule: XV CH- -CH-CH- 2-CH2-CHCH- (CH2)2-CO CH2- CH- CH-CH2OH Apres estérification et oxydation comme décrit ci- dessus pour la préparation de l'aldéhyde de formule XIV, on forme le composé de formule: XVI H2-- CH-CH-CH2CH2 - (CH (CH2)m-COOR CHi- CH- CHCHO On remplace ensuite le groupement aldéhyde par la chaîne latérale (CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur, comme décrit ci-apres, pour obtenir les composés de formule Ic selon l'invention: Ic CH2-CH-CH-CH2CH2-CH=CH(CH2) COOR i O CH2- CH--CH-(CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur Dans le cas o (CH2)n est (CH2)3 dans les composés de formule I selon l'invention et o (CH2)m est CH2-, on peut faire réagir le produit de formule XIV avec un halogénure d'alcoxy méthyl triphényl phosphonium ((C6H5)3P=CHOalkyle inférieur), dans les conditions d'une réaction de Wittig, pour former un composé de formule: XIVa CH2 -CH -CH-CH2CH2-CH=CH-Oalkyle inférieur O 1 I CH2 ---CH---CH-CH2OH que l'on traite ensuite par un acide, comme l'acide formique, pour obtenir l'aldéhyde correspondant de formule: XIVb CH - CH-CH-CH2CH2CH2-CHO 102 2 CH!- CH- CH-CH2OH On peut faire réagir le composé de formule XIVb avec un acide triphényl phosphonique de formule (C6H5)3P=CH(CH2)COOH pour former un composé de formule: XVII CH - CH-CH-CH2CH2CH2-CH=CH-CH -COOH II H2- CH-CH-CH2OH Ici encore, comme dans le cas de la préparation des composés de formule Ic, après estérification et oxydation du composé de formule XVII en l'aldéhyde correspondant de formule: XIX X2 HCHCH2- CHCH CH2CH2CH CHCHCH2_COOR CH2- CH- CH-CHO on remplace le groupement aldéhyde par la chaîne latérale (CH2)x-CH=CHalkyle inférieur pour former des composés de formule Id selon l'invention: Id CH2 -CH -CH-CH2CH2CH2-CH=CH-(CH2)mCOOR CH1 -CH-CH- 1CH2) I-CH=CH inférieur. CHL2' C -C-(CH2) x-CH=CH-alkyle inf érieur. Dans le cas o (CH2)n est (CH2)4 dans les composés de formule I selon l'invention et o (CH2)m est une simple liaison, on peut faire réagir le produit de formule XIVb avec un halogénure d'alcoxy méthyl triphényl phosphonium de formule ((C6H5)3P=CHOalkyle inférieur), dans les conditions d'une réaction de Wittig, pour former un composé de formule XIVc CH2-CH---CH-CH2CH2CH2-CH=CH-Oalkyle inférieur O I 1 CH2 -CH--CH-CH2OH que l'on traite ensuite par un acide comme l'acide formique, pour obtenir l'aldéhyde correspondant de formule: XIVd CH - CH- CH-CH2CH2CH2CH2-CHO l 2 l l O I CHi- CH--CH-CH2OH On peut faire réagir le composé de formule XIVd avec un acide triphényl phosphonique de formule ((C6H5)3P=CHCOOH) pour former un composé de formule: O I CH- C H C-uCH-CH2OH Après estérification et oxydation en l'aldéhyde de formule: XXI CH- CH-CH-(CH2)4-CH=CH-COOR O (CH- CH-CH-CHO on remplace le groupement aldéhyde par la chaîne latérale (CH2)x-CH=CHalkyle inférieur pour former des composés de formule Ie selon l'invention: Ie CH2 -CH-CH-(CH2)4-CH=CH-COOR O CH2-CH CH-(CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur. On se rendra compte que, dans les formules Ia, Ib, Ic, Id et Ie des composés selon l'invention, la somme de n et m est toujours égale à 4. En outre, lorsque R1 est un radical alkyle inférieur, les composés de formules Ia à Ie peuvent être transformés, par traitement avec une base, telle que l'hydroxyde de lithium, puis neutralisation à l'aide d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué, en un acide libre de formule: IA 1 CH2 - CH - CH(CH2)n-CH=CH- (CH2)m-COOH I O I CH2--CH-CH-(CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur. On peut fixer la chaîne latérale -(CH2)x-CH=CH- alkyle inférieur à l'aldéhyde de formule: XXII CH2- CH- CH-(CH2)n-CH=CH(CH2)m-COOR CH2- CH--CH-CHO pour former les composés de formule I-selon l'invention. Par exemple, dans le cas o (CH2)x est une simple liaison, on peut former de tels composés en faisant réagir le composé de formule XXII avec un composé triphényl phosphonique de formule (C6H5)3P=CH(CH2)xCH3, dans les conditions d'une réaction de Wittig telles qu'elles sont décrites ci- dessus, pour former un composé de formule: XXIII CH2 -CH-CH-(CH2)n-CH=CH- (CH2) m-COOR 1 I CH2 - CH---CH-CH=CH-alkyle inférieur. Pour former des composés de formule I dans lesquels (CH2)x est autre qu'une simple liaison, par exemple dans le cas o (CH2)x est -CH2-, on fait réagir l'aldéhyde de formule XXII avec un halogénure d'alcoxy méthyl triphényl phosphonium de formule ((C6H5)3P=CHOalkyle inférieur), dans les conditions d'une réaction de Wittig, pour former un composé de formule: XXIV1 CH --CH--CH-(CH2)n-CH=CH-(CH2)m-COOR O 1H21 2 ---CH-CH-CH=C-Oalkyle inférieur que l'on traite ensuite par un acide comme l'acide formique pour obtenir l'aldéhyde correspondant de formule: XXV CH- CH- CH-(CH2)n-CH=CH-(CH2) m-COOR1 J I 0 CH2- CH- CH-CH2-C H 2 2 On fait ensuite subir à l'aldéhyde XXV une réaction de Wittig, en le faisant réagir avec un composé triphényl phosphonique de formule (C6Hs) 3P=CH(CH2)xlCH3pour former des composés de formule If selon l'invention: If CH -CH--CH-(CH2)n-CH=CH-(CH2) -COOR CH 1 2n2 m CH2--CH---CH-CH2-CH=CH-alkyle inférieur. Pour former des composés de formule I dans lesquels (CH2)x est CH2CH2, on fait réagir l'aldéhyde XXV avec le composé triphényl phosphonique de formule (C6H5)3P=CHOalkyle inférieur pour former un composé de formule: XXVI CH2-CH--CH-(CH2) n-CCH=CH- (CH2) m-COOR O CH2--CH CH-CH2-CH=CH-Oalkyle inférieur que l'on hydrolyse ensuite en l'aldéhyde correspondant de formule: XXVII CH2-CH-CH-(CH2)n-CH=CH-(CH2) -COOR CHf CH-CH-CH2CH2-CHO On fait ensuite réagir l'aldéhyde XXVII avec le composé triphényl phosphonique de formule (C6H5)3P=CH(CH2)x_2CH3 pour former des composés de formule Ig selon l'invention: Ig CH2-CH -CH-(CH2)n-CH=CH-(CH2)m-COOR CH -CH-CH-CH CH -CH= CH2--CH-- CH-CH2CH2-CH=CH-alkyle inférieur. On se rendra compte également que la valeur de x dans (CH2)x dans les composés de formule I dépendra du nombre de moles de composé alcoxy méthyl triphényl phosphonique que l'on fait réagir avec l'aldéhyde approprié (contenant (CH2)y, etdu nombre d'unités CH2 présentes dans le composé triphényl phosphonique de formule (C6H5)3P=CH(CH2)qCH3 que l'on fait réagir avec l'aldéhyde approprié contenant (CH2) 2 y+1 Si, au lieu de faire réagir le furanne éventuellement substitué de formule II avec l'anhydride maléique, on-le fait réagir avec l'acide maléique, par exemple dans l'eau à la température ambiante, on obtient le produit insaturé de formule: XXVIII HC- CH- CH-COOH O H- CH--CH-COOH On transforme ensuite ce produit, en le faisant réagir avec un anhydride d'acide tel que l'anhydride de l'acide trifluoracétique, puis en le traitant par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, en l'analogue à double liaison 5,6 d'un composé de formule V ci-dessus, c'est-à-dire en un composé ayant pour formule Va o HC-CH-CH-C I0 0 IlI I /Il HC-CH -CH-CH2 En partant de ce composé au lieu de partir du composé de formule V, et en suivant les mêmes étapes que celles décrites ci-dessus en ce qui concerne ce dernier composé et ses successeurs, on obtient des composés correspondant à ceux des formules VI à XXVII incluses mais comportant une double liaison en position 5,6. De plus, on peut réduire le composé de formule Va, par exemple à l'aide d'hydrogène en présence de palladium sur charbon, pour obtenir un composé de formule V, et traiter cet intermédiaire comme décrit ci-dessus. Les symboles, dans les formules précédentes et dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, ont les significations définies ci-dessus. Les radicaux alkyle inférieur et alkylène inférieur sont des radicaux hydro- carbonés aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, amyle, etc. On préfère les radicaux en C1-C4 et tout particulièrement les radicaux en C3-C4. Les composés préférés sont les composés de formule I dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, en particulier un radical alkyle en C1-C4 et plus particulièrement le radical méthyle, n est égal à 1, m est égal à 3, x est égal à 0, et le radical alkyle inférieur a trois ou quatre atomes de carbone en chaîne linéaire. Les composés sans la double liaison facultative sont préférés à ceux qui comportent la double liaison. Les produits des exemples constituent des formes de réalisation préférées en même temps qu'ils donnent des détails expérimentaux supplémentaires et qu'ils servent de modèles pour des membres supplémentaires du même groupe. Ainsi, quand on réalise la première suite de réactions décrite ci-dessus, c'est-à-dire que l'on fait réagir l'anhydride maléique avec un furanne de formule II, on obtient des composés dans lesquels les deux chaînes latérales, c'est-à-dire les restes qui sont fixés aux positions 2 et 3 sur le système cyclique 7-oxabicyclo- [2.2.1iheptane, sont en configuration cis par rapport au pont 7-oxa. On peut représenter ces composés en utilisant la méthode commune de figuration d'une structure stérique, de la façon suivante pour un composé de formule VI, par exemple XXIX OH le cycle de droite étant dans la position exo. Toutes les paires de stéréoisomères peuvent être dédoublées par des techniques classiques, par exemple par chromatographie sur gel de silice. En revanche, quand on utilise les modes opératoires modifiés qui sont décrits ci-dessus, par exemple quand on fait réagir un furanne avec l'acide maléique et que l'on réduit facultativement la double liaison, on obtient des composés stéréoisomères et des composés dérivés dont le cycle lactone est dans la position endo, comme représenté graphiquement pour un composé de formule XXIX XXIXa HO On peut obtenir divers stéréoisomères des composés de formule I selon l'invention en utilisant les produits de départ correspondants qui sont décrits dans le brevet U.S. N 4.143.054 et en utilisant les conditions de réaction qui sont décrites ci-dessus; des exemples de tels stéréo- isomères sont donnés ci-dessous. Ia (CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur (cis-exo) Ib H --(CH2) n-CH=CH-(CH2) COOR1 (cis-endo) -- (CH2)n-CH=CH-(CH2) _COOR1 H (trans) H (trans) 2) nCH=CH-(CH2) m-COOR --H - H t (CH2) x-CH=CH-alkyle inférieur (trans) Des trouvent dans détails expérimentaux supplémentaires se les exemples qui représentent des formes de Ic Id réalisation préférées. Les composés selon l'invention sont des agents cardiovasculaires utilisables comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes, induite par l'acide arachidonique, par exemple pour le traitement des thrombopathies, par exemple des thromboses coronaires ou cérébrales. Ce sont également des inhibiteurs sélectifs de la synthétase du thromboxane A2, ayant par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement de l'ischémie myocardique, par exemple de l'angine de poitrine. On peut les administrer par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à ces maladies, par exemple aux chats, aux chiens, etc., dans une quantité efficace comprise dans la posologie d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et plus particulièrement d'environ 2 à 25 mg/kg, en une dose unique ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. On peut utiliser le principe actif dans une composition, par exemple un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler d'une manière classique avec un véhicule ou porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique reconnue. De plus, comme indiqué dans l'exposé précédent, certains membres servent en outre d'intermédiaires de préparation pour-d'autres membres du groupe. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 A. (Exo)hexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-1,3- dione On hydrogène dans un hydrogénateur atmosphérique un mélange contenant 30,0 g (0,18 mole) d'anhydride 7-oxa- bicyclol2.2.11-5-heptène-2,3-dicarboxylique [Ber. 62, 554 (1929); Ann. 460, 98(1928)], 1,5 g de palladium à 5 % sur charbon et 1,5 1 d'acétate d'éthyle. On arrête la réaction après absorption de 4,518 1 d'hydrogène. On filtre le catalyseur du mélange réactionnel et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 29,8 g d'(exo)hexahydro-4,7-époxy- isobenzofuranne-1,3-dione, p.f. 112-114 . B. (Exo)hexahydro-4,7-époxyisobenzofurann -1(3H)- one A une suspension de 6,7 g (0,18 mole) de borohydrure de sodium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute une solution de 29,8 g (0,18 mole) d'(exo)hexahydro-4,7-époxy- isobenzofuranne-1,3-dione dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec, en 10 minutes, en agitant et en refroidissant dans un bain de glace. On agite le mélange résultant sous azote pendant cinq heures puis on chasse le solvant sous vide. On traite le résidu par 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 % tout en refroidissant dans un bain de glace. On extrait la suspension résultante avec cinq fois ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir une matière brute cristalline. On recristallise cette matière dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir 20,1 g d'(exo)hexahydro-4,7-époxyiso- benzofurann -1(3H)-one, p.f. 112-118 . C. (Exo)octahydro-4,7-époxyisobenzofurann -1-ol On refroidit à - 78 une solution d'(exo)hexahydro- 4,7-époxyisobenzofurann -1(3H)-one (3 g; 0,02 mole) dans ml de toluène anhydre et on la traite goutte à goutte pendant 10 minutes avec une solution d'hydrure de diisobutyl- aluminium dans du toluene (1,5 M; 26 ml; 0,04 mole). On agite la suspension résultante à - 78 pendant 20 minutes (il se forme une solution). On arrête la réaction en ajoutant goutte à goutte 24 ml d'acide acétique à 10 % et en laissant le mélange réactionnel s'échauffer à la température ambiante. On verse ensuite le mélange dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 10 % saturé de chlorure de sodium. On extrait totalement le produit avec huit fois 100 ml de dichlorométhane. On lave les extraits au dichlorométhane réunis avec 50 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On recristallise le produit cristallin résultant dans du benzène pour obtenir 2,4 g d'(exo)octa- hydro-4,7-époxyisobenzofurann -1-ol, p.f. 125-127 . D. (Exo)-3-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- heptane-2-méthanol On refroidit dans un bain de glace une suspension de chlorure de (méthoxyméthyl)-triphénylphosphonium (123,47 g; 0,36 mole) dans 1700 ml de toluène anhydre, et on la traite goutte à goutte pendant 10 minutes avec une solution de lithium diisopropylamide (38,6 g; 0,36 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre. On agite la solution rouge résultante à 0 pendant 10 minutes puis on la traite, à l'aide d'un dispositif d'addition de solide, avec de l'(exo)- octahydro-4,7-époxyisobenzofurann -1-ol (18,7 g; 0,12 mole). On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant deux heures. On verse le mélange dans 1000 ml de saumure et on le traite par de l'acide chlorhydrique à 10 %, jusqu'à pH 6,8. On extrait le mélange plusieurs fois à l'éther diéthylique. On sèche les extraits éthérés réunis sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide. On dissout le résidu dans 500 ml d'éther diéthylique et on le refroidit pendant une nuit. On sépare le précipité solide par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On fait subir au résidu une chromatographie sur 1500 ml de gel de silice en éluant d'abord avec du dichlorométhane puis avec de l'acétate d'éthyle. On distille sous vide le produit brut contenu dans les fractions acetate d'éthyle, pour obtenir 14,5 g d'(exo)-3--(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- heptane-2-méthanol, p.e. 100-105 sous 0,001 mm de mercure. E. Acide [lR-(la,21(4Z),3f,4a)1-7-[3-(hydroxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5- hepténoique (a) On prépare un mélange de chlorure de N-acétyl- pyridinium en ajoutant goutte à goutte à 56 ml de pyridine 9,6 ml (135 mmoles) de chlorure d'acétyle. A ce mélange on ajoute 5,0 g (27 mmoles) d'(exo)-3-(2-méthoxyéthényl)-7- oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol dissous dans 5 ml de pyridine. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure et demie et on le verse dans de la saumure. On extrait le produit dans trois fois 200 ml d'éther, on lave les extraits éthérés avec de l'acide chlorhydrique à 5 % (deux fois 400 ml) et de la saumure (une fois 200 ml) et on sèche sur sulfate de sodium. La concentration donne une huile jaune que l'on purifie par passage dans une courte colonne de gel de silice (150 ml) avec du dichlorométhane, rendement 4,42 g d'une huile. (b) A une solution de 4,42 g (19,6 mmoles) de cette huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml d'eau, on ajoute 31,1 g (97,8 mmoles) d'acétate mercurique. On agite pendant 10 minutes la suspension jaune qui se forme puis on verse la totalité du mélange dans une solution contenant 200 g d'iodure de potassium dans deux litres d'eau. En secouant, on fait disparaître la couleur jaune, puis on extrait le mélange avec trois fois 500 ml de benzène. On lave les extraits benzéniques réunis avec une solution d'iodure de potassium et de la saumure et on sèche sur sulfate de sodium. La concentration donne 3,7 g d'une substance qui cristallise au repos dans une glacière. (c) On prépare un réactif de Wittig dans du diméthylsulfoxyde (séché sur hydrure de calcium) en ajoutant goutte à goutte une solution de méthylsulfinylméthide de sodium (préparée en chauffant 300 mg d'iodure de sodium dans ml de diméthylsulfoxyde à 750 jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène s'arrête) à une solution de 5,32 g (12 nmmoles) de bromure de 4-carboxybutyl triphénylphosphonium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. Après formation de la première coloration orange, durant plus de dix secondes, on ajoute une quantité équivalente de base pour former l'ylure. A cette solution orange foncé on ajoute une solution du produit de la partie (b) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 45 minutes. On arrête la réaction en ajoutant 24 mmoles d'acide acétique, et on verse le mélange dans 300 ml de saumure et on l'extrait avec trois fois 200 ml d'éther. La concentration de ces extraits donne une huile que l'on aaite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que de l'oxyde de triphénylphosphine cristallin se forme dans le mélange. On lave ce mélange avec du benzène et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On sature de sel la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther, ce qui, par séchage (sur sulfate de sodium) et concentration, donne 2,43 g de produit brut. On agite le mélange pendant 24 heures avec une solution de soude à 10 % et on l'isole à nouveau par acidification et extraction à l'éther. On purifie le produit sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 600 mg d'acide, qui cristallise au repos. On recristallise cet acide deux fois dans unmélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 320 mg d'acide [1R-(la,2f(Z),3i,4a)]-7-[3- (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]5-hepténoique, p.f. 59-63 . F. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(5Z),31,- 4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique On prépare une solution de diazométhane dans l'éther à partir de 3 g de N-méthylnitro-nitrosoguanidine dans 50 ml d'éther, en ajoutant goutte à goutte, à 0 , 9 ml d'une solution de potasse à 40 % dans l'eau. On ajoute goutte à goutte cette solution (séchée sur des pastilles de potasse) à une solution agitée d'acide [lR-(la,2p(Z),3p,4a)]-7-[3- (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-yl]-5-hepténoique (254 g, 10 mmoles) dans 150 ml d'éther, en dix minutes. On continue l'agitation pendant une heure. On détruit l'excès de diazométhane par addition de 1,5 ml d'acide acétique. On lave la' solution avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre sous vide pour obtenir 2,6 g de produit (une tache par chromatographie en couche mince sur gel de silice; acetate d'éthyle; Rf = 0,5). On fait subir au résidu une chromatographie sur 200 ml de gel de silice en éluant d'abord avec un mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et de pentane, puis avec un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de pentane et enfin avec un mélange 2:3 d'acétate d'éthyle et de pentane, pour obtenir 2,23 g d'ester méthylique d'acide [1R-(la,2p(5Z)- 3p,4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique, sous la forme d'une huile. G. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2(5Z),35,- 4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept--2-yl]- -hepténoique On prépare une solution de trioxyde de chrome et de pyridine dans du dichlorométhane anhydre (à partir de 5,38 g ou 54 mmoles de trioxyde de chrome, de 8,7 ml ou 108 mmoles de pyridine et de 200 ml de dichlorométhane), et on l'agite à la température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute ensuite 8 g de "CELITE" sèche (terre de diatomées séchée à pendant une nuit), puis une solution d'ester méthylique d'acide [1R-(la,2(5Z),3f,4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]5-hepténoique (2,38 g; 8,94 mmoles, dans 15 ml de dichlorométhane). On agite le mélange résultant sous azote pendant 15 minutes puis on le filtre. On lave le filtrat avec deux fois 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, deux fois 100 ml d'acide chlorhydrique à %, deux fois 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, une fois 200 ml d'eau et deux fois 100 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre sous vide la solution dans le dichlorométhane pour obtenir 2,6 g de produit brut. On purifie ce produit brut par chromatographie dans une colonne de 300 ml de gel de silice "Silicar CC-7", en éluant avec un mélange de 10 % d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 2,1 g d'ester méthylique d'acide [1R- (la,2(5Z),3,4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-hepténoique, sous la forme d'une huile. EXEMPLE 2 A. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(5Z),35(1E),4a)]-7- 3-(1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On traite à la température ambiante une suspension de bromure de triphénylheptylphosphonium (17,64 g; 40mmoles) dans 250 ml de toluène, par une solution de lithium diiso- propylamide (préparée à partir de n-butyl lithium 1,6M (25 ml, 40 mmoles) et de diisopropylamine (6,4 ml; 45 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite ce mélange à la température ambiante pendant 30 minutes puis on le traite par une solution d'ester méthylique d'acide [1R-(la,- 21(5Z),30,4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- * hepténoique (5,32 g; 20 mmoles) dans 10 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure puis on arrête la réaction avec de l'acide acétique glacial (2,4 g; 40 mmoles). On verse le mélange dans de la saumure et on l'extrait avec trois fois 100 ml d'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés réunis avec une fois 100 ml d'eau et une fois 100 ml de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On triture le résidu avec de l'hexane. On sépare par filtration les sels de phosphine précipités. On concentre le filtrat sous vide. On fait subir au résidu une chromatographie sur 600 ml de gel de silice de 10 à 20 p en éluant avec un mélange 1:4 d'hexane et de dichlorométhane pour obtenir 1,1 g de produit cis pur, 530 mg de produit trans pur, et 2,4 g de fractions mixtes qui contenaient environ 5 % de produit trans et 95 % de produit cis. B. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,25(5Z),3p- (lZ),4a)] -7-[3-(1-(octényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On isole ce composé du mélange réactionnel obtenu en A. ci-dessus. EXEMPLE 3 Acide [1R-(la,2(5Z),3i(1Z),4a)]-7-[3-(1-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoique On agite à la température ambiante pendant huit heures une solution d'ester méthylique d'acide [1R-(la,25- (5Z),3f(1E),4a)]-7-[3-(1-octényl) -7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique (1,1 g; 3,2 mmoles) et d'hydroxyde de lithium monohydraté (1,65 g; 39 mmoles) dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau (165 ml - 55 ml). On concentre le mélange réactionnel sous vide à 60 ml environ. On acidifie ensuite le mélange à pH 2 à l'aide d'acide oxalique à 10 % et on l'extrait avec trois fois 50 ml d'éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous vide. On fait subir au résidu une chromatographie sur 500 ml de gel de silice de 10 à 20 p, en éluant avec du dichlorométhane et un mélange de 30 % d'éther et de dichlorométhane, pour obtenir 950 mg du produit voulu. EXEMPLE 3A Acide [1R-(la,23(5Z),3f(1E),4a)]-7-[3-(1-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On agite à la température ambiante pendant huit heures une solution d'ester méthylique d'acide [1R-(1a,25(5Z) , 3p(1Z),4a)]-7-[3-(1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique (530 mg; 1,5 mmole) et d'hydroxyde de lithium monohydraté (795 mg, 19 mmoles) dans un mélange de tétra- hydrofuranne et d'eau (80 ml - 25 ml). On concentre le mélange réactionnel sous vide à 30 ml environ. On acidifie ensuite le mélange à pH 2 à l'aide d'acide oxalique à 10 % et on l'extrait avec trois fois 50 ml d'éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous vide. On fait subir au résidu une chromatographie sur 300 ml de gel de silice de 10 à 20 p, en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de 30 % d'éther et de dichlorométhane, pour obtenir 480 mg du produit voulu. EXEMPLE 4 Acide [1R-(la,2(4Z),33(1E),4a)]-7-[3-(1-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hepténoique A. (Exo)octahydro-5,8-époxy-lHbenzopyrann -3-ol On prépare à 0 C une solution d'(exo)-3-(2-méthoxy- éthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol préparée comme décrit dans l'Exemple 1, partie D (10,2 g; 0,055 mole) dans 166 ml d'acide formique à 88 %, et on agite sous azote, sans refroidir, pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et on le traite goutte à goutte, pendant 45 minutes, avec une solution de soude à 10 %, jusqu'à ce qu'un pH de 7,5 soit atteint. On sature la solution de chlorure de sodium et on l'extrait plusieurs fois au dichlorométhane. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir 8 g de produit, que l'on recristallise dans le cyclohexane pour obtenir 5,9 g du composé du titre A, p.f. 101-103 C. B. (Exo)-3-(3-méthoxy-2-propén-1-yl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane-2-méthanol En utilisant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, partie D, sauf que l'on remplace l'(exo)- octahydro-4,7-époxyisobenzofurann -1-ol par l'(exo)octahydro- ,8-époxy-lH-benzopyrann -3-ol, on obtient le composé du titre B. C. 1R-(la,23,3p,4a)]-3-[3-(Hydroxyméthyl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl propanal En utilisant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 4, sauf que l'on remplace l'(exo)-3-(2- méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol par le composé du titre B ci-dessus, on obtient le composé du titre C ci-dessus. D. Acide [1R-(la,23(4Z),3p,4a)]-7-[3-hydroxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie E (c) de l'Exemple 1, sauf que l'on remplace le 3-[3-(acétoxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]éthanal par le [lR-(la,- 23,35,4a)]-3-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]propanal, on utilise le réactif de Wittig préparé à partir du bromure de 3-carboxypropyl triphénylphosphonium pour former le composé du titre D. E. Ester méthylique de l'acide r[1R-(la,2p(4Z),3,- 4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-4-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie F de l'Exemple 1, sauf que l'on remplace l'acide [1R-(la,25- (5Z),3 ,4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-1- yl]-5-hepténoique par l'acide [1R-(la,2g(4Z),3p,4a)]-7-[3- (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]4-hepténoique, on obtient le composé du titre E. F. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(4Z),3p,- 4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 4-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie G de l'Exemple 1, sauf que l'on -remplace le composé de la partie F de l'Exemple 1 par le composé du titre E ci-dessus, on obtient le composé du titre F. G. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2g(4Z),35- (lE),4a)]-2-[3-(1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-4-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 2, sauf que l'on remplace le produit de départ de l'Exemple 1 par le composé du titre F ci-dessus, on obtient un mélange des composés du titre G et du titre H (voir ci-dessous). H. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2_(4Z),35- (IZ),4a)]-7-[3-(1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-4-hepténoique On isole ce composé du mélange réactionnel obtenu dans la partie G cidessus, comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. I. Acide [1R-(la,23(4Z),35(1Z),4a)]-7-[3-(1- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, sauf que l'on remplace le composé de l'Exemple 2 par le composé du titre H cidessus, on obtient le composé du titre I ci-dessus. J. Acide [1R-(la,23(4Z),3f(1E),4a]-7-[3-(1- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, sauf que l'on remplace le composé de l'Exemple 2 par le composé du titre G cidessus, on obtient le composé du titre J ci-dessus. EXEMPLE 5 Acide [1R-(la,2f(3Z),35(1Z),4a]-7-[3-(1-octényl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-3-hepténoique A. (Exo)-3-(4-méthoxy-3-butén-1-yl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane-2-méthanol En suivant le mode opératoire décrit dans la partie D de l'Exemple 1, sauf que l'on remplace le composé de la partie C de l'Exemple 1 par le composé de la partie C de l'Exemple 4, on obtient le composé du titre A. B. [lR-(la,2p,3R,4a)]-4-[3-(Hydroxyméthyl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)]-butanal En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 4, sauf que l'on remplace le composé de la partie D de l'Exemple 1 par le composé de la partie A de l'Exemple 5, on obtient le composé du titre B ci-dessus. C. Acide [lR-(la,2(3Z),3,4a)]-7-[3-hydroxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie E (c) de l'Exemple 1, sauf que l'on remplace le composé de la partie D de l'Exemple 1 par le composé du titre B ci-dessus, on utilise le réactif de Wittig préparé à partir du bromure de 2-carboxyéthyltriphénylphosphonium pour former le composé du titre C ci-dessus. D. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2P(3Z),3I,- 4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-3-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie F de l'Exemple 1, sauf que l'on remplace le composé de la partie E de l'Exemple 1 par le composé du titre C ci-dessus, on obtient le composé du titre D ci-dessus. E. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,25(3Z),3',- 4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 3-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie G de l'Exemple 1, sauf que l'on remplace le composé de la partie F de l'Exemple 1 par le composé du titre D ci-dessus, on obtient le composé du titre E ci-dessus. F. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,21(3z),31- (1E),4a)]-7-[3-(1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-3-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 2, sauf que l'on remplace le composé de l'Exemple 1 par le composé du titre E ci-dessus, on obtient le composé du titre F cidessus, en mélange avec le composé du titre G indiqué ci-dessous. G. Ester méthylique de l'acide [IR-(la,2P(3z),35- (IZ),4a)]-7-[3-(l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-3-hepténoique On sépare le composé du titre G de son mélange avec le composé du titre F comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. H. Acide [1R-(la,2i(33Z),35(1E),4a)]-7-[3-(1- octényl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple- 3, sauf que l'on remplace le composé de l'Exemple 2 par le composé du titre F cidessus, on obtient le composé du titre H ci-dessus. I. Acide [1R-(la,25(3Z),3 octényl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, excepté que l'on remplace le composé de l'Exemple 2 par le composé du titre G ci-dessus, on obtient le composé du titre I ci-dessus. EXEMPLE 6 Acide [1R-(la,2i(2E),33l(1Z),4a)]-7-[3-(1-octenyl)-7-oxa bicyclo[2.2.l] hept-2-yl]-2-hepténolque A. (Exo)-5-(5-méthoxy-4-pentén-1-yl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane-2-méthanol En suivant le mode opératoire décrit dans la partie D de l'Exemple 1, sauf que l'on remplace le composé de la partie C de l'Exemple 1 par le composé de la partie B de l'Exemple 5, on obtient le composé du titre A ci-dessus. B. [1R-(la,20,3,4a)]-5-[3-(Hydroxyméthyl)-7-oxa- bicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-pentanal En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 4, sauf que l'on remplace le composé de la partie D de l'Exemple 1 par le composé du titre A ci-dessus, on obtient le composé du titre B ci-dessus. C. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(2E),3, 4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-2-hepténolaue On prépare un mélange du composé du titre B ci- dessus (2,12 g; 0,01 mole) et du réactif de Wittig stabilisé préparé à partir de chlorure de carbométhoxyméthyl triphényl phosphonium (6,12 g; 0, 02 mole) dans du chloroforme, et on chauffe au reflux pendant 16 heures. 28 - On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice, ce qui donne 2,0 g du composé du titre C ci-dessus. D. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2f(2E),- 3,4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-2-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie G de l'Exemple 1, mais en remplaçant le composé de la partie F de l'Exemple 1 par le composé du titre C ci-dessus, on obtient le composé du titre D ci-dessus. E. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,23(2E),31- (lE),4a)]-7-[3-(1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-2-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'Exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'Exemple 1 par le composé du titre D ci-dessus, on obtient le composé du titre E en mélange avec le composé du titre F indiqué ci- dessous. F. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,21(2E),3g- (lZ),4a)]-7-[3-(l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-2-hepténoique On isole le composé du titre F du composé du titre E comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. G. Acide [1R-(la,2p(2E),3g(1E),4a)]-7-[3-(1- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre E ci-dessus, on obtient le composé du titre G ci-dessus. H. Acide [1R-(la,2f(2E),33(1Z),4a)]-7-[3-(1- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre F ci-dessus, on obtient le composé du titre H ci-dessus. EXEMPLE 7 Acide [1R-(la,25(6Z),3(1Z),4a)]-7-[3-(1-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-6-hepténoique A. Acide [lR-(la,2i(6Z),3p,4a)]-7-[3-(hydroxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-6- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie E (c) de l'Exemple 1, on utilise le réactif de Wittig préparé à partir du bromure de 6-carboxypentyl triphényl phosphonium pour transformer le composé de la partie C de l'Exemple 1 en le composé du titre A ci-dessus. B. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2f(6Z),3,- 4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-6-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans lapartie F de l'Exemple 1, on transforme le composé du titre A ci- dessus en le composé du titre B ci-dessus. C. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,21(6Z),33,- 4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 6-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie G de l'Exemple 1, on transforme le composé du titre B en le composé du titre C. D. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2f(6Z),3p- (lE),4a)[-7-[3-(l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-6-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'Exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'Exemple 1 par le composé du titre C ci-dessus, on obtient le composé du titre D ci-dessus en mélange avec le composé du titre E indiqué ci-dessous. E. Ester méthylique de l'acide [1R-[la,2f(6Z),35- (lZ),4a)]-7-[3-(l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-6-hepténoique On isole le composé du titre E du composé du titre D comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. F. Acide [lR-(la,2(6Z),3f(1E),4a)]-7-[3-(l- (octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-6- hepténolque En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre D ci-dessus, on obtient le composé du titre F ci-dessus. G. Acide [1R-(la,23(6Z),3(1Z),4a)]-7-[3-(l- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-6- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre E ci-dessus, on obtient le composé du titre G ci-dessus. EXEMPLE 8 Acide [1R-(la,2g(5Z),35(2Z),4a)]-7-[3-(2-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2g(5Z),33,- 4a)]-7-[3-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-vl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie D de l'Exemple 1, mais en remplaçant le composé de la partie C de l'Exemple 1 par le composé de la partie G de l'Exemple 1, on obtient le composé du titre A ci-dessus. B. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(5Z),3.,- 4a)]-7-[3-(formylméthyl)-7-oxabicvclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténolaue En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 4, mais en remplaçant le composé de la partie D de l'Exemple 1 par le composé du titre A ci-dessus, on obtient le composé du titre B ci-dessus. C. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2r(5Z),3p- (2E),4a)]-7-[3-(2-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 2, on utilise le réactif de Wittig préparé à partir du bromure d'hexyl triphényl phosphonium pour transformer le composé du titre B en un mélange du composé du titre C et du composé du titre D mentionné ci-dessous. D. Ester méthylique de l'acide [lR-(la,2p(5Z),3r- (2Z),4a)]-7-[3-(2-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoîque On isole le composé du titre D ci-dessus du composé du titre C ci-dessus comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. E. Acide rl[1R-rla,2f(5Z),35(2E),4a)]-7-[3-(2- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre C ci-dessus, on obtient le composé du titre E ci-dessus. F. Acide [1R-(la,2i(5Z),3 octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre D ci-dessus, on obtient le composé du titre F ci-dessus. EXEMPLE 9 Acide [1R-(la,23(5Z),35(3Z),4a)]-7-[3-(3-octénv1)-7-oxabicvclo- [2.2.1]lhept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2f(5Z),35,- 4a)]-7-[3-(3-méthoxy-2-propényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie D de l'Exemple 1, mais en remplaçant le composé de la partie C de l'Exemple 1 par le composé de la partie B de l'Exemple 8, on obtient le composé du titre A ci-dessus. B. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2(5Z),3p,- 4a)]-7-[3-(2-formyléthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 4, mais en remplaçant le composé de la partie D de l'Exemple 1 par le composé du titre A ci-dessus, on obtient le composé du titre B ci-dessus. C. Ester méthylique de l'acide [lR-(la,25(5Z),3j- (3E),4a)]-7-[3-(3-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique On utilise le mode opératoire utilisé pour préparer le composé de l'Exemple 2, avec le réactif de Wittig préparé à partir du bromure de pentyl triphényl phosphonium, pour transformer le composé du titre B ci-dessus en le composé du titre C ci-dessus en mélange avec le composé du titre D mentionné ci-dessous. D. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2P(5Z),3P- (3Z),4a)]-7-[3-(3-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoîque On isole le composé du titre D ci-dessus du composé du titre C ci-dessus comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. E. Acide [1R-(la,2f(5Z),3f(3E),4a)]-7-[3-(3- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoïque En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre C ci-dessus, on obtient le composé du titre E ci-dessus. F. Acide [1R-(la,2(5Z),3I(3Z),4a)]-7-[3-(3- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténolque En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre D ci-dessus, on obtient le composé du titre F ci-dessus. EXEMPLE 10 Acide [1R-(la,25(5Z),31(4Z),4a)]-7-[3-(4-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2?(5Z),35,- 4a)]-7-[3-(4-méthoxy-3-butényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie D de l'Exemple 1, mais en remplaçant le composé de la partie C de l'Exemple 1 par le composé de la partie B de l'Exemple 9, on obtient le composé du titre A ci-dessus. B. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2P(5Z),3P,- 4a)]-7-[3-(3-formylpropyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique 2Lj 36C'7 En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 4, mais en remplaçant le composé de la partie D de l'Exemple 1 par le composé du titre A ci-dessus, on obtient le composé du titre B ci-dessus. C. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,23(5Z),33- (4E),4a) 1-7-(3-(4-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique On utilise le mode opératoire utilisé pour préparer le composé de l'Exemple 2, avec le réactif de Wittig préparé à partir du bromure de butyl triphénylphosphonium, pour transformer le composé du titre B ci-dessus en le composé du titre C ci-dessus en mélange avec le composé du titre D mentionné ci-dessous. D. Ester méthylique de l'acide [lR-(la,2p(5Z),35- (4Z),4a)]-7-(3-(4-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique On isole le composé du titre D ci-dessus du composé du titre C ci-dessus comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. E. Acide [1R-(la,21(5Z),3j(4E),4a)]-7-[3-(4- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2-par le composé du titre C ci-dessus, on obtient le composé du titre E ci-dessus. F. Acide [1R-(la,2f(5Z),3f(4Z),4a)]-7-[3-(4- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre D ci-dessus, on obtient le composé *du titre'F ci-dessus. EXEMPLE 11 Acide [1R-(la,23(5Z),35(5Z),4a)]-7-[3-(5-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque A. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,23(5Z),31,- 4a)]-7-[3-(5-méthoxy-4-pentényl)-7-oxabicyclo- [2 2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie D de l'Exemple 1, mais en remplaçant le composé de la partie C de l'Exemple i par le composé-de la partie B de l'Exemple , on obtient le composé du titre A ci-dessus. B. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(5Z),3i,- 4a)]-7-[3-(4-formylbutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténolque En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 4, mais en remplaçant le composé de la partie D de l'Exemple 1 par le composé du titre A ci-dessus, on obtient le composé du titre B ci-dessus. C. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(5Z),3f- (5E),4a)]-7-[3-(5-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique On utilise le mode opératoire utilisé pour préparer le composé de l'Exemple 2, avec le réactif de Wittig préparé à partir du bromure de propyl triphénylphosphonium, pour transformer le composé du titre B ci-dessus en le composé du titre C ci-dessus en mélange avec le composé du titre D mentionné ci-dessous. D. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(5Z),3f- (5Z),4a)]-7-[3-(5-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique On isole le composé du titre D ci-dessus du composé du titre C ci-dessus comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. E. Acide [1R-(la,25(5Z),33(5E),4a)]-7-[3-(5- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre C ci-dessus, on obtient le composé du titre E ci-dessus. F. Acide [1R-(la,2g(5Z),35(5Z),4a)]-7-[3-(5- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre D ci-dessus, on obtient le composé du titre F ci-dessus. EXEMPLE 12 Acide [1R-(la, 2(5Z),3 p(6Z),4a)]-7-[3-(6-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1R(la,2 4a)]-7-[3-(6-méthoxy-5-hexényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie D de l'Exemple 1, mais en remplaçant le composé de la partie C de l'Exemple 1 par le composé de la partie B de l'Exemple 11, on obtient le composé du titre A ci-dessus. B. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,:2p(5Z),35,- 4a)]-7-[3-(5-formylpentyl)-7-oxabicyclo[2.2.11- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 4, mais en remplaçant le composé de la partie D de l'Exemple 1 par le composé du titre A ci-dessus, on obtient le composé du titre B ci-dessus. C. Ester méthylique de l'acide [lR-(la,2(5Z),35- (6E),4a)]-7-[3-(6-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.11- hept-2-yl]-5-hepténoique On utilise le mode opératoire utilisé pour préparer le composé de l'Exemple 2, avec le réactif de Wittig préparé à partir du bromure d'éthyl triphénylphosphonium, pour transformer le composé du titre B ci-dessus en le composé du titre C ci-dessus en mélange avec le composé du titre D mentionné ci-dessous. D. Ester méthylique de l'acide [1R-(1a,2g(5Z),30- (6Z),4a)]-7-[3-(6-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.11- hept-2-yl]-5-hepténoique On isole le composé du titre D ci-dessus du composé du titre C ci-dessus comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. E. Acide [1R-(la,2f(5Z),31(6E),4a)]-7-[3-(6- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-5- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre C ci-dessus, on obtient le composé du titre E ci-dessus. F. Acide [lR-(la,2(5Z),3i5(6Z),4a)1]-7-[3-(6- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre D ci-dessus, on obtient le composé du titre F ci-dessus. EXEMPLE 13 Acide [1R-(la,2p(5Z),33(7Z),4a)]-7-[3-(7-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,25(5Z),3fi,- 4a)]-7-[3-(7-méthoxy-6-heptényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie D de l'Exemple 1, mais en remplaçant le composé de la partie C de l'Exemple 1 par le composé de la partie B de l'Exemple 12, on obtient le composé du titre A ci-dessus. B. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(5Z),3p,- 4a)-7-[3-(6-formylhexyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'Exemple 4, mais en remplaçant le composé de la partie D de l'Exemple 1 par le composé du titre A ci-dessus, on obtient le composé du titre B ci-dessus. C. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2p(5Z),33- (7E),4a)]-7-[3-(7-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.11]- hept-2-yl]-5-hepténoique On utilise le mode opératoire utilisé pour préparer le composé de l'Exemple 2, avec le réactif de Wittig préparé à partir du bromure de méthyl triphénylphosphonium, pour transformer le composé du titre B ci-dessus en le composé du titre C ci-dessus en mélange avec le composé du titre D mentionné ci-dessous. D. Ester méthylique de l'acide [1R-(la,2g(5Z),3g - (7Z),4a)]-7-[3-(7-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl -5-hepténoîque On isole le composé du titre D ci-dessus du composé du titre C ci-dessus comme décrit dans la partie B de l'Exemple 2. E. Acide [1R-(la,2 (5Z),3 (7E),4a)]-7-[3-(7- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre C ci-dessus, on obtient le composé du titre E ci-dessus. F. Acide [1R-(la,2 (5Z),3g(7Z),4a)]-7-[3-(7- octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoïque En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le composé de la partie A de l'Exemple 2 par le composé du titre D ci-dessus, on obtient le composé du titre F ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Composé de formule: (CH2) n-HCH-(CH2)m-COOR1 d0 (CH2)x-CH=CH-alkyle inférieur dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n vaut de 0 à 4, m vaut de 0 à 4 et x vaut de 0 à 8. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel n est égal à 1 et m est égal à 3. 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel x est égal à 0 et le radical alkyle inférieur contient de 4 à 6 atomes de carbone. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le radical méthyle. 5. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [1R-(la,2f(5Z),3i(1Z),4a)]-7-[3-(1-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. 6. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [1R-(la,2P(5Z),3 (1E),4a]-7-[3-(1-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. 7. Composition permettant d'inhiber l'agrégation des plaquettes induite par l'acide arachidonique, ainsi que la bronchoconstriction, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour ce composé ou ce sel.