Brevet FR2467839A1 — publié le 19810430

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de l'acide bis-p-chlorophénoxyacétique. L'acide bis-p-chlorophénoxyacétique administré par voie orale abaisse la teneur en lipides et en cholestérol du sérum beaucoup plus fortement que l'acide 2-(p-chlorophénoxy)-isobutyrique et son ester éthylique couramment utilisés, dans le monde entier, à cet effet ; en outre, ses effets secondaires sont beaucoup moins marqués (E. Gares et collaborateurs, Acta. biol. Med. Germ., 35 1745 (1976). Habituellement, on prépare l'acide bis-p-chlorophénoxyacétique qui, jusqu'à maintenant, a été utilisé uniquement en tant que produit de départ d'autres synthèses, en deux stades opératoires : en premier lieu on prépare, par réaction du p-chlorophénate de sodium avec le dichloracétate de méthyle, le bis-p-chlorophénoxyacétate de méthyle qu'on purifie par recristallisation et qu'on saponifie (brevet néerlandais NO 68/07.846). La saponification ne pose pas de problème mais la formation de l'ester bis-p-chlorophénoxyacétique est relativement difficile et coûteuse. Le phénate alcalin est préparé à partir du p-chlorophénol et de l'hydrure de sodium dans le diméthylacétamide qui sert également de solvant pour la réaction subsequente avec le dichloracétate de méthyle (cf. brevet néerlandais précité). L'idée qui vient immédiatement, à savoir le remplacement de l'hydrure de sodium coûteux par l'alcoolate de sodium, conduit, dans le cas du composé non chloré, à un rendement brut qui n'est que de 60 % (K. Auwers et K. Haymann, Berichte, 37, 2795 (1894). Lorsqu'on a tenté de transposer cette variante à la synthèse du bis-pchlorophénoxyacétate d'éthyle, on a obtenu des rendements encore plus mauvais. On n'a pu parvenir au même rendement de 60 % qu'après des essais visant à la mise au point des conditions optimales. Comme l'ester préparé dans ces conditions ne peut pas être purifié par recristallisation, il faut le distiller, ce qui exige un vide inférieur à 1 mm Hg et, malgré cela, des températures encore très élevées, d'environ 2000C, auxquelles il peut déjà se produire des décompositions partielles. Un autre précédé servant à préparer l'acide diphé- noxyacétique analogue part du sel de sodium de l'acide dichloracétique qu'on fait réagir avec le phénate de sodium (H. Scheibler et N. Baumann, Berichte, 62, 2.057 (1929). Ici encore, on parvient à des rendements maximums de 60 % et lorsqu'on veut transposer la réaction à la synthèse de l'acide bis-p-chlorophénoxyacétique, les rendements, comme on pouvait s'y attendre, sont encore plus mauvais. La demanderesse a cherché à remédier aux inconvénients décrits ci-dessus des procédés connus antérieurement. La demanderesse a cherché à parvenir à un procédé aussi simple que possible, réalisable en un seul réci- pient à partir de produits de départ d'un approvisionnement facile, et qui donnerait l'acide bis-p-chlorophéno xyacétique recherché avec des rendements élevés et dans un état de pureté aussi élevé que possible. En outre, on a cherché éviter l'utilisation du sodium métallique (pour la préparation du phénate) et même l'utilisation de l'hydrure de sodium encore plus dangereux car, en production industrielle, l'utilisation de ces réactifs exigerait des mesures strictes de sécurité et entrainerait à des frais matériels. Diverses autres caractéristiques de l'invention ressortent d'ailleurs de la description détaillée qui suit. Ces caractéristiques et avantages sont obtenus conformément à l'invention, et contre toute attente, dans un procédé simple qui se caractérise en ce que : on prépare d'abord, dans un mélange d'un alcool en C 3-C 6, de préférence le n-butanol, et d'un hydrocarbure bouillant entre 80 et 1500C, de préférence le toluène, une solution de p-chlorophénate de sodium en soumettant le p-chlorophénol et l'hydroxyde de sodium (ou la lessive de soude) à une déshydratation par azéotropie.On fait réagir le phénate par ébullition au reflux avec un ester dichloracétique, on extrait le chlorure de sodium qui a précité par lavage du mélange de réaction à l'eau et on saponifie finalement l'es- ter bis-p-chloroohénoxyacétique formé en produit intermédiaire par ébullition avec de la lessive de soude en distillant le solvant organique. On obtient ainsi une solution du sel de sodium de l'acide bis-p-chlorophénoxyacétique à partir de laquelle on peut précipiter facilement l'acide libre par acidification. Le rendement obtenu dans ce procédé, qui peut aller jusqu'à 90 % de produit pur et qui, par conséquent, n'a jamais été atteint, et de loin, dans les procédés connus antérieurement, est tout à fait surprenant. Toutefois, il est encore plus surprenant qu'en opérant de cette manière, à partir du p-chlorophénol technique qui contient des isomères et des homologues , on obtienne un produit qui, d'après son point de fusion, est déjà pur et peut être utilisé comme médicament après une simple reprécipitation qui, d'ailleurs, n'améliore pas le point de fusion. La haute pureté du produit brut ne pouvait pas être prévue car avec 1% seulement de chloro phénols isomères ou homologues, en supposant une réactivité égale des phénols constituant les impuretés, on devrait former environ 2 % d'acides bis-p-chlorophénoxyacé tiques isomères.On aurait ou S s'attendre à ce que les aci- des bis-p-chlorophénoxyacétiques isomères et homologues, en raison de leur analogie avec le produit principal et de leur insolubilité dans l'eau, précipiteraient avec ce dernier. Naturellement, dans un tel cas, on aurait constaté un point de fusion plus bas pour le produit obtenu. Un autre avantage du procédé selon l'invention réside dans la forte concentration des réactifs qui, comparativement aux techniques antérieures de préparation, permet d'obtenir dans la marie capacité de réacteur une quantité représentant 5 fois la quantité antérieure. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On fait bouillir au reflux en séparant l'eau par azéotropie 25,7 g de p-chlorophénol dans 100 ml de n-butanol et 100 ml de toluène avec 8,2 g d'hydroxyde de sodium. Après séparation complète de l'eau formée dans la réaction, on ajoute 17,2 g de dichloracétate de méthyle et on porte au reflux pendant 8 heures. On refroidit, on dissout le chlorure de sodium formé par addition d'eau, on sépare la phase aqueuse et on saponifie la phase organique par 5 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau en distillant le solvant organique. Au cours de cette opération, on maintient constant le volume de liquide dans le ballon de réaction par addition intermittente d'eau.Au bout de 5 heures, on refroidit, on traite par 1 g de charbon actif, on essore 2 heures plus tard et on précipite l'acide bis-pchlorophénoxyacétique par addition d'acide chlorhydrique. Rendement : 26,5 g, soit 85 % de la théorie, de produit fondant à 141-1430C. La recristallisation dans des hydrocarbures chlorés, le chloroforme par exemple, donne des aiguilles blanches fondant à 142,5-1440C. Exemple 2 On opère comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 25,7 g de p-chlorophénol et 8,2 g d'hydroxyde de sodium dans un mélange de 100 ml d'alcool isoamylique et 100 ml d'essence minérale (bouillant de 120 à 1300C) ; on forme ainsi une solution de p-chlorophénate. On ajoute ensuite 17,2 g de dichloracétate de méthyle et on fait bouillir au reflux pendant 8 heures. On termine comme dans l'exemple 1. Rendement : 25,2 g, soit 81 % de la théorie de produit fondant à 139-142 C. Exemple 3 On deshydrate,comme décrit dans l'exemple 1, 771 g de p-chlorophénol, 1,5 1 de n-butanol, 1,5 1 de toluène et 245 g d'hydroxyde de sodium. Après séparation de l'eau, on distille 400 ml du mélange solvant et on ajoute à l'aide d'une ampoule à brome 515 g de dichooracétate de méthyle. On termine comme dans l'exemple 1. Rendement : 846 g, soit 90 % de la théorie, de produit fon dant à 142-1440C. Exemple 4 Effet sur la teneur en cholestérol et triglycérides du sang chez des rats normolipémiques en administration répétée. On administre de l'acide 2-(4-chlorophénoxy)isobutyrique, médicament connu pour abaisser les teneurs en cholestérol et en triglycérides, et de l'acide bis- (4- chlorophénoxy)-acétique, à des doses respectives de 1 x 10 3 mole/kg de poids corporel et 2 x 10 4 mole/kg de poids corporel à des rats mâles (pesant de 200 à 230 g) quotidiennement, dans l'alimentation. Les animaux sont classés en groupes de 16 individus. Le neuvième jour, on prélève du sang du coeur, sous narcose à l'éther, pour détermination des teneurs en cholestérol et triglycérides. Le dosage du cholestérol est réalisé par la méthode non-enzymatique de R.E. Bowman (Clin. Chem. 8 (1962), 302)) les triglycérides sont dosés par la méthode enzymatique à l'aide de la "Biochemica Testkombination" de la firme Boehringer, Mannheim, R.F.A. (selon le mode opératoire prescrit par la firme pour la détermination des triglycérides). On trouvera dans le tableau I les résultats obtenus dans les essais comparatifs (Sx = écart type) (Voir page 7 Exemple 5 Activité hypocholestérolémique sur souris normolipémiques. On administre l'acide 2-(4-chlorophénoxy)-isobutyrique et l'acie bis-(4-chlorophénoxy)-acétique à une dose de 5 x 10 moles/kg de poids corporel une fois par jour pendant 2 jours successifs à des souris albinos ICR mâles (pesant de 30 à 35 g). Les deux substances sont mises en suspension à l'aide de 0,5 % d'ultra-amylopectine et administrées par voie orale. Après décapitation des animaux on détermine le cholestérol dans le sérum sanguin comme décrit dans l'exemple 4 ; on dose les bêta-lipoprotéines par la méthode de H. Burstein et collaborateurs, Am. Biol. Chem. 17 (1959), 23. On trouvera dans le tableau II ci-après les variations des teneurs en cholestérol et en bêta-lipoprotéines après deux administrations des deux acides. (Voir page 8 ). Exemple 6 Etude comparative de l'effet de l'acide 2-(4chlorophénoxy)-isobutyrique et de l'acide bis-(4-chlorophénoxy)-acétique sur le développement de la masse hépatique. Les essais sont effectués comme décrit dans les exemples 4 et 5 ; l'administration est intrapéritonéale dans un cas, orale dans l'autre cas, quotidienne en quantité de 5 x 10 4 moles/kg de poids corporel par jour pendant 5 jours au total ; les animaux d'expérience sont des rats Wistar mâles. Après décapitation des animaux, on détermine la masse du foie humide et sèche. On trouvera les résultats obtenus dans le tableau III ci-après. (Voir page 9 ); Exemple 7 Détermination de la DL50 de l'acide bis-(4-chloro phénoxy)-acétique. Pour la détermination de la DL50 de l'acie bis- (4- chlorophénoxy)-acétique, on administre la substance aux animaux par la voie nécessaire pour chaque mode d'administration. Les conditions de la détermination des valeurs de DL50 sont les conditions correspondant à l'état actuel de la technique et sont normalisées. Animal, mode d'administration Valeur de DL50 (en g/kg de poids corporel) Rats, voie orale 4,91 (24 heures) Rats, voie orale 3,76 (48 heures) Rats, voie intrapéritonéale 0,291 (24 heures) Rats, voie intrapéritonéale 0,262 (48 heures) Souris, voie intrapéritonéale 0,313 (24 heures) Souris, voie intrapéritonéale 0,262 (48 heures) Lapins, voie orale 2,37 (24 heures) Lapins, voie orale 1,4 (48 heures) Tableau I Acide bis-(4-chlorophénoxy)- Acide-2(4-chlorophénoxy) Témoins acétique (2 # 10-4 mole/kg) isobutyrique (1 # 10-3 mole/kg) Cholestérol total, 62,0 # 12,7 24,1 # 13,9 31,0 # 15,5 mg/100 ml # S# Triglycérides, 108,9 # 26,3 43,9 # 19,5 73,6 # 13,3 mg/100 ml # S# Tableau II Cholestérol dans le sérum (en mg % + S- et en % x des témoins.Chacune des valeurs est la valeur moyenne de 10 déterminations). Acide-2(4-chloro- Acide bis- (4- Témoins % phénoxy)-isobuty- chlorophénoxy) rique, % acétique, % 106,30 + 5,31 100 92,17 + -13,30 51,86 t -63,00 6,90 13,16 156,92 t 29,18 100 94,66 t -39,68 62,77 + -60,00 26,67 28,68 Bêta-lipoprotéines dans le sérum (variation z par rapport aux témoins) Acide 2-(4-chlorophénoçy)- Acide bis-(4 Témoins isobutyrique chlorophénoxy) acétique 100 + 0,94 - 84,51 - 100 + 6,00 - 71,00 Tableau III Masse hépatique humide (administration intrapéritonéale) Acide 2-(4-chloro- Acide bis-(4chloro Témoins % phénoxy)-isobuty- phénoxy)-acétique g t Sx rique g # S# % g # S# % 2,64 100 3,48 # 0,40 +31,8 4,60 # 2,33 +74,2 + 0,38 (administration orale) 4,27 100 4,61 t 0,26 + 8,0 5,52 + 0,76 +29,3 + 0,38 Masse hépatique sèche (administration intrapéritonéale) Acide 2-(4-chloro- Acide bis-(4-chloro Témoins % phénoxy)-isobuty- phénoxy)-acétique g # S# rique g # S# % g # S# % 1,00 #0,12 100 1,18 + 0,12 +18,00 1,58 # 0,95 +58,0 (administration orale) 2,40 #0,22 100 2,70 # 0,35 +12,5 3,65 # 0,42 +52,1 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de l'acide bis-pchlorophénoxyacétique, caractérisé en ce que l'on prépare une solution de p-chlorophénate- de sodium à partir du pchlorophénol et de l'hydroxyde de sodium dans un mélange solvant consistant en un alcool en C 3-C 6 et un hydrocarbure bouillant entre 80 et 1500C en séparant l'eau par azéotropie, on fait réagir la solution de p-chlorophénate de sodium avec un ester dichloracétique au reflux, formant ainsi un ester bis-p-chlorophénoxyacétique, on élimine le chlorure de sodium qui a précipité par lavage à l'eau, on saponifie l'ester bis-p-chlorophénoxyacétique à l'aide de lessive de soude en distillant totalement le solvant organique et on précipite l'acide bis-p-chlorophénoxyacétique par addition d'un acide minéral dilué, on essore l'acide bis p-chlorophénoxyacétique et finalement on le purifie par reprécipitation et/ou recristallisation. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'alcool utilisé est de préférence le n-butanol et l'hydrocarbure de préférence le toluène.