Brevet FR2471382A1 — publié le 19810619

1. La présente invention concerne certains nouveaux composés de pénem substitués en position 2 et disubstitués en positions 2 et 6 qui sont doués d'une puissante activité antibiotique. L'invention concerne également certains composés intermédiaires nouveaux utiles pour la préparation des dérivés de pénem biologiquement actifs, ainsi que divers procédés de production des composés intermédiaires et des composés actifs. Le noyau de pénem répond à la formule: 6 S 0 7 1 -( 2 et peut être appelé 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-3.2.0-hept-2-ène d'après les règles de la nomenclature. Par souci de simplicité, on l'appellera "2pénem" dans le présent mémoire et on adoptera le système suivant de numérotation: L'invention concerne en conséquence les nouveaux pénems disub- stitués en positions 2 et 6, de formule: Y\ $. S-. NL | -20 ' O C02z I dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe ester protecteur aisément dclivable; Alk est un groupe alkylène en CI ou C2 éventuellement substitué par un radical alkyle en C1 à C4; A représente O, S, SO, S02 ou un groupe NR21 dans lequel R21 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-(alkyle inférieur); Alk' est un groupe alkylène en C2 à C4; R20 est un substituant polaire choisi entre les groupes -NHOH, - NR22R23 dans lequel R22 et R23 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et -NO2; et Y est un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe des radicaux suivants: 2. (a) un radical aliphatique inférieur, cycloaliphatique inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)-aliphatique inférieur éventuellement substitué dont les substituants consistent en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, phényloxy éventuel- lement substitué, hétérocyclo-oxy éventuellement substitué, (alkyle infériéur)-thio éventuellement substitué, phénylthio éven- tuellement substitué, hétérocydclo-thio éventuellement substitué, mercapto, amino, (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)- amino, alcanoyloxy inférieur, (alcanoyle inférieur)-amino, phényle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuel- lement substitué, carboxy, carbalkoxy inférieur, carbamoyle, N- (alkyle inférieur)-carbamoyle, N,N-di-(alkyle inférieur)- carbamoyle, halogéno, cyano, oxo, thioxo, -SO3H, -OSO3H, - S02-(alkyle inférieur), (alkyle inférieur)-sulfinyle, nitro, phosphono O" ? ou -OP (ORe)(ORr) o Re et Rr ont les définitions données ci- dessus, les substituants du groupe (alkyle inférieur)-thio consis- tant en un ou plusieurs radicaux tels qu'halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur, amino, (alcanoyle inférieur)-amino ou phényle ou hété- rocyclique éventuellement substitué, les substituants des radi- caux phényle ou hétérocycliques ci-dessus consistant en un ou plusieurs radicaux teis qu'hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle, (alkyle inférieur)-thio, amino, (alcanoyle inférieur)-amino, alca- noyloxy inférieur, carboxy, carboxy-(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo(alkyle inférieur); (b) un groupe -ORs dans lequel Rs est un radical alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur éventuellement substitué ou un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substi- tuants des radicaux alkyle et alcanoyle consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)amino, di-(alkyle inférieur)-amino, amino, oxo, (alcanoyle inférieur)-amino ou phényle ou hétérocyclique éven- tuellement substitué, et les substituants du radical phényle ou hétérocyclique consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogén- alkyle inférieur, méthanesulfonyle, (alkyle inférieur)-thio, (alkyle 2471 382. 3. inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle infér- ieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy-(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); (c) un groupe -S(O)nRs dans lequel nest égal à 0, 1 ou 2 et Rs a la définition donnée ci-dessus; (d) un radical halogéno, et (e) un groupe phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué dont les substituants consistent un un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieurs, halogéno, alkyle inférieurs, halogénalkyle inférieurs, méthanesulfonyle, (alkyle inférieur)- thio, amino, (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy(alkyle inférieul, sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés de formule (I) dans laquelle Z est un atome d'hydrogène (et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs esters physiologiquement hydrolysés) sont de puissants agents antibactériens. Les composés restants sont des composés intermédiaires utiles pour la préparation des pénems biologiquement actifs. Les groupes décrits ci-dessus en tant que substituants des positions 2 et 6 du noyau de pénem peuvent encore être définis comme suit: (a) Halogéno désigne le chlore, le brome, le fluor et l'iodeo Des substituants halogéno appréciés sont le chlore et le fluor; (b) Un radical alkyle inférieur peut être un radical hydrocarboné aliphatique saturé à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tertiobutyle, n- pentyle, isopentyle, n-hexyle, etc. Des substituants alkyliques inférieurs appréciés ont I à 4 atomes de carbone et notamment 1 ou 2 atomes de carbone; (c) Le terme aliphatique inférieur couvre des radicaux hydrocar- bonés saturés et insaturés acycliques à chaîne droite et ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone. Les radicaux insaturés peuvent renfermer une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, mais ils renferment de préférence une seule double ou une seule triple liaison. Des exemples de radicaux aliphatiques inférieurs comprennent les radicaux méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle, sec.-butyle, n-pentyle, isobutyle, vinyle, 4. 1-propényle, 2-propényle, isopropényle, 2-méthyl-2propényle, éthynyle et 2-propynyle. Les radicaux aliphatiques le plus appré- ciés sont les radicaux alkyliques inférieurs définis en (b); (d) L'expression cycloaliphatique inférieur désigne des radicaux hydrocarbonés alicycliques saturés et insaturés dont le noyau comprend 3 à 8 atomes de carbone et de préférence 3 à 6 atomes de carbone. Le noyau insaturé peut renfermer une ou plusieurs (de préférence une seule) doubles liaisons. Des exemples de ce type de groupe comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclopropényle, cyclopentényle, 1,3- cyclohexadiényle et cyclohexényle; (e) L'expression (cycloaliphatique inférieur)-aliphatique inférieur désigne des radicaux cycloaliphatiquesaliphatiques ayant 3 à 8 atomes de carbone (de préférence 3 à 6) dans le noyau cyclo- aliphatique et 1 à 6 atomes de carbone (de préférence 1 à 4 et - notamment 1 ou 2) dans la portion aliphatique. On mentionne à titre d'exemples les groupes cyclopropylméthyle, cyclopropyl- éthyle, cyclopropylpentyle, cyclobutyléthyle,- cyclopentylm- éthyle, cyclohexylméthyle, cydopropénylméthyle, cyclop- entényléthyle, cyclopropyléthényle, cyclopropyléthynyle, etc. Les radicaux de ce type que l'on apprécie le plus sont les radicaux cycloalkyle-alkyle dont la portion cycloalkylique contient 3 à 6 atomes de carbone et la portion alkylique comprend 1 ou 2 atomes de carbone; (f) Le terme alkoxy inférieur désigne des radicaux alkoxy en C1 à C6 dont la portion alkylique a été définie en (b). On mentionne à titre d'exemples les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso- propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, n-pentyloxy, etc. On apprécie les radicaux alkoxy en C1 à C4 et on préfère notam- ment les radicaux alkoxy en C1 et C2. (g) Le terme (alkyle inférieur)-thio désigne des radicaux alkylthio en C1 à C6 dont la portion alkyle a la définition donnée en (b). On mentionne à titre d'exemples les radicaux méthylthio, éthylthio et n-butylthio; (h) Le terme (alkyle inférieur)-amino désigne des radicaux alkyl- amino en C1 à C6 dont la portion alkylique a la définition donrîée en (b). On mentionne à titre d'exemples les radicaux méthyl- amino, éthylamino, n-propylamino et n-butylamino; 5. (i) (j) (k) (1) (m) (n) (o) (p) (q) (r) Le terme di-(alkyle inférieur)-amino désigne un groupe di-(alkyle en C1 à C6)-amino dont chaque radical alkyle a la définition donnée en (b). On mentionne à titre d'exemples les groupes diméthylamino et diéthylamino; Le terme alcanoyloxy inférieur désigne des radicaux de formule: O (alkyle inférieur)-M-O- dans laquelle le radical alkyle a la définition donnée en (b) ci-dessus. Le terme (alcanoyle inférieur)-amino désigne des radicaux de formule: O (alkyle inférieur)- -NH- dans laquelle le radical alkyle a la définition donnée en (b) ci-dessus). Le terme carbalkoxy inférieur désigne un groupe O -[ -(alkoxy inférieur) dont le radical alkoxy inférieur a la défini- tion donnée en (f). Le terme halogénalkyle inférieur désigne les radicaux alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un atome d'halogène. Le terme sulfo-(alkyle inférieur) désigne un radical de formule - (CH2)nSO3H dans laquelle n a une valeur de 1 à 6; Le terme carboxy(alkyle inférieur) désigne un radical de formule -(CH2)nCOOH dans laquelle n a une valeur de 1 à 6; Le terme phényl-(alkyle inférieur) désigne un radical de formule: - (CH2) n dans laquelle n a une valeur de 1 à 6; Le terme alkanoyle inférieur désigne un groupe de formule: O (alkyle inférieur)- - dans laquelle le radical alkyle a la définition donnée dans (b). Le terme N-(alkyle inférieur)-carbamoyle représente un groupe de formule O I (alkyle inférieur)-HN-C- dans laquelle le radical alkyle a la définition donnée en (b) ci-dessus; 6. (s) Le terme N,N-di-(carbamoyle inférieur) représente un groupe de formule (alkyle inférieur)\ O N-C - (alkyle inférieur)/ dans laquelle chaque radical alkyle a la définition donnée en (b) ci-dessus. (t) Le terme (alkyle inférieur)-sulfinyle représente un groupe de formule: o - -(alkyle inférieur) dans laquelle le radical alkyle inférieur a la définition donnée ci-dessus en (b). Le terme "hétérocycle" utilisé dans le présent mémoire couvre des résidus hétéromonocycliques et hétérobicycliques de caractère aroma- tique, de même que des résidus partiellement ou entièrement saturés convena- blement choisis, ces résidus hétérocycliques renfermant au moins un hétéro- atome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote et étant liés à l'atome de carbone du noyau de pénem par un atome de carbone de leur noyau. Les groupes hétérocycliques que l'on apprécie sont des radicaux monocycliques pentagonaux ou hexagonaux ou des radicaux 6,6- ou 5,6-bicycliques condenses. Des exemples de radicaux hétérocycliques convenables comprennent les radi- cauxsuivants: " -- H X X-XVS N N N - IL IIIL î b E 7. = N - H H H H H N De même, les termes hétérocyclo-(alkyle inférieur), hétérocyclo-thio(alkyle inférieur), hétérocyclo-oxy et hétérocyclo-thio représentent respectivement des groupes -(CH2)n-hét2rocycliquesn -(CH2)n-5-hétérocycliques, -0-hétéro- cycliques et -S-hétérocycliques dans lesquels n a une valeur de 1 à 6 (de préférence I ou 2). Etant donné qu'un atome asymétrique de carbone est présent dans les composés substitués en position 2 de formule (1), ces composés peuvent exister sous la forme de mélanges racémiques (forme R,S) ou sous la forme des isomères optiques individuels dextrogyres et lévogyres (formes R et S) . On apprécie les composés dans lesquels la configuration de l'atome 5 de carbone correspond à celle de la pénicilline naturelle (configuration 5R). Des substituants en positions 5 et 6 des pénems disubstitués en 2,6 peuvent se trouver en position cis ou en position trans l'un par rapport à l'autre. Lorsque le substituant en position 6 du pénem présente un atome asymétrique de carbone, les isomères résultants sont appelés, dans le présent mémoire, isomères A, B, C et D (voir exemple 5 à propos de la stéréochimie). L'isomère préféré, dans les composés de ce type, est l'isomère B. La séparation des divers isomères optiques et géométriques peut être effectuée par des opéra- tions classiques de séparation et de dédoublement bien connues de l'hotpme de l'art. La présente invention couvre les composés de formule (1) sous la forme de mélanges isomères et aussi sous la forme des isomères individuels séparés et dédoublés. 8. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique auxquels il est fait allusion ci-dessus comprennent les sels d'acides carboxyliques non toxiques, par exemple des sels métalliques non toxiques tels que les sels de sodium, potassium, calcium, aluminium et magnésium, le sel d'ammonium et les sels formés avec des amines non toxiques telles que les trialkylamines (triéthylamine), la procaïne, la dibenzylamine, la Nbenzyl-3-phénéthylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, des N-alkylpipéridines et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels de pénicillines et de céphalosporines. Lorsqu'un groupe basique est présent, l'invention couvre également les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharma- ceutique, par exemple les sels formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfurique, ou avec des acides organiques carboxyliques ou sulfoniques convenables tels que les acides trifluoracétique, p-toluènesulfonique, maléique, acétique, citrique, oxalique, succinique, benzoique, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique et malique. Des composés portant un groupe acide et un groupe basique peuvent aussi être sous la forme de sels internes, c'est-à-dire sous la forme d'un zwitterion. La préparation des sels décrits ci-dessus peut être effectuée conformément aux procédés classiques de formation de sels d'antibiotiques du type 3 -lactame tels que les pénicillines et les céphalosporines. L'expression "groupe ester protecteur aisément éliminable" est une expression qui a reçu une définition particulière dans le domaine des [- lactames et des peptides. On connaît beaucoup de groupes de ce genre qui sont utilisés pour protéger le groupe carboxyle au cours de réactions chimiques subséquentes, et qui peuvent ultérieurement être éliminés par des opérations classiques pour former l'acide carboxylique libre. Des groupes ester protec- teurs connus comprennent des groupes tels que 2,2,2-trichloréthyle, alkyle tertiaires ayant 4 à 6 atomes de carbone, alcényle tertiaires ayant 5 à 7 atomes de carbone, alcynyle tertiaire ayant 5 à 7 atomes de carbone, alkoxyméthyle, alcanoylméthyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, Nphtalimido- méthyle, benzoylméthyle, halogénobenzoylméthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, o- nitrobenzyle, benzhydryle, trityle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, 3triméthyl- silyléthyle, etc. Le choix d'un groupe ester protecteur dépend des conditions réactionnelles subséquentes auxquelles le groupe doit résister et des conditions désirées en vue de son élimination. Le choix d'un groupe convenable est tout à fait de la compétence de l'homme de l'art. L'ester le plus apprécié en vue de son utilisation comme composé chimique intermédiaire est l'ester de parani- trobenzyle qui peut être facilement éliminé par hydrogénation catalytique. 9. Pour la préparation de composés portant des groupes fonctionnels réductibles dans ces conditions d'élimination, une variante appréciée est l'ester de [- triméthylsilyléthyle éliminable par traitement avec des ions fluorure. On fait également entrer dans le cadre des groupes ester protecteurs aisément éliminables des esters physiologiquement clivables, c'est-à-dire les esters connus dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines pour leur aptitude à être clivés aisément dans l'organisme en formant l'acide libre. Des exemples de ces esters physiologiquement clivables comprennent les esters d'indanyle, de phtalidyle, de méthoxyméthyle, de glycyloxyméthyle, de phényl- glycyloxyméthyle, de thiénylglycyloxyméthyle ou d'acyloxyméthyle de formule: o -CH2 C -Y' 2 C dans laquelle Y' est un groupe alkyle en C1 à C4 ou phényle. Des esters de ce type particulièrement appréciés sont les esters de méthoxyméthyle, d'acétoxy- méthyle, de pivaloyloxyméthyle, de phtalidyle et d'indanyle. Il y a lieu de remarquer que les composés de formule (I) peuvent exister à divers degrés de solvatation et que les formes anhydres aussi bien que les formes solvatées (y compris les hydrates) entrent dans le cadre de la présente invention. En ce qui concerne les composés de formule (I), ceux que l'on préfère sont les composés dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué (de préférence sur l'atome ca de carbone) par un radical hydroxy. Des composés plus appréciés dans le cadre du groupe ci-dessus comprennent ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou c0-hydroxyéthyle. Des composés encore plus appréciés de formule (I) sont ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un groupe ac-hydroxyéthyle. Les composés les plus appréciés sont ceux dans lesquels Y est un groupe oc-hydroxyéthyle. Une forme de réalisation appréciée de la présente invention comprend les composés de formule (I) dont le substituant en position 2 répond à la formule: -(Alk)-O-(Alk')-R20 dans laquelle Alk, Alk' et R20 ont les définitions données ci-dessus. Des exemples de substituants entrant dans cette classe comprennent les radicaux suivants: 10. -CH2 CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH2CH2NH2, -CH2OCH2CH2NHCH3, -CH2OCH2CH 2N(CH 3)2 -CH20OCH2CH2NHC2H5, -CH2C H2 N (2 H -CH2OCH2CH2NHC3H7 ' -CH2OCH2CH2N(C3H7)2 ' -CH2OCH2CH2CH2NH2, -CH OCH2CH2CH2CH2NH2, -CH2OCH2CH2CH2 CH2NHCH3, -CH2OCH2CH2 CH2CH2N (CH3) 2 -CH2CH2OCH2 CH2 NHCH3, -CH2CH2OCH2CH2N(CH3)2' -CH2CH2OCH2C H2CH2NH2 -CH2CH2OCH2CH2CH2NHCH3 ' -CH2CH2OCH2CH2CH2N (CH3) 2 -CH2CH-OCH2CH2NH2, -CH 2CH-OCH2CH 2NHCH 3 CH3 CH3 -CH2 CH-OCH2CH 2 CH2 N(CH3)2 -CH2OCH2CH2NHOH -CH2 OCH2CH2CH2NHOH C C3H7 -CH2CH2OCH2CH2NHOH,. -CH2OCH2CH2NO2, -CH2OCH2CH2CH2CH2NO2 ' -CH CH OCH CH NO -CH2 OCH -CNH H, -CH CH NO2 222 2 NHH 2 2CH20, 2 2 2CH2C 2'H -CH2 CHCH2CH2N02, -CH2 HOCH2CH2NHOH, -CH2CHOCH2CH2NO2 ' CH3 C2H5 et -CH2OCH2CH2CH2CH2NHOH. - Dans cette dclasse de composés, les représentants que l'on apprécie sont ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou a - hydroxyéthyle. Dans les représentants les plus appréciés, Y = hydrogène ou notamment un groupe o-hydroxyéthyle. Une autre forme de réalisation appréciée de la présente inven- tion comprend les composés de formule (I) dont le substituant en position 2 est un groupe de formule: -(Alk)-S-(Alkl)-R20 dans laquelle Alk, Alk' et R20 ont les définitions données ci-dessus. Des exemples de substituants entrant dans cette classe comprennent les radicaux: 11. -CH2SCH2CH2NH2, -CH CH SCH CH2NH2 ' -CSH2SC H2 CH2' CH2 CH 2CH 2CH2 NH2 -CH2 SCH2CH 2NHCH3' -CH2SCH2CH2N (CH3) 2 -CH2SCH2 CH 2NHC2H5' -CH2 SCH 2 N(C2H5)2' CH2SCH2CH2NHC4Hg, -CH2SCH2CH2N (C4H)2' -CH S CH2NHCH3 -CH2SCH2 CH2 CH 2N(CH3) 2 2 2CNCH)2 2 23 2 H9 -C222N(C4 22 -CH2SCH2CH 2CH2N(C3H7) 2 ' -CH2SCH2CH2CH2CH2NHCH3' -CH CH 2SCH2CHCHH2NH2 -CHCH2SCHCH2NH2, -CH2CHSCH2CH2NH2, CH3 -CH2 SCH2C2 NHOH, -CH2SCH2CH2CH2NHOH, -CH2SCH2CH2CH2CH2NHOH, -CH2CH2SCH2CH2NHOH, -CH2CH2SCH2CH2CHNHOH, -CHH C2HSCH2CH2NHOH, 15.2 2 2 2 2 2 2 2 2NHH, 2j C2CH2NH -C3H7 -CH2SCH CH2NO2 -CH2SCH 2CH CH2NO2 -CH SCH CH222 CH CHN22.2 2 2C 2N02, 2.2 2C2H2N202, -CH2CH2scH2cH2NO2 et -CH2 CH 2SCH 2CH2CH2NO2 Dans cette classe de composés, les représentants appréciés sont ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou chydroxyéthyle. Dans les représentants les plus appréciés, Y est un atome d'hydrogène ou notamment un groupe co-hydroxyéthyle. Une forme de réalisation particulièrement appréciée de la présente invention comprend les composés suivants, qui répondent à la formule (1): 12. (a) Y= H; 2-CH2 OCH2CH2NH2; (b) Y= a-hydroxyéthyv=; 2-CH2OCH2CH2NH2; (c) Y= H; 2-CH 2OCH2CH2NHOH.; 2 2 2NHH (d) Y= a-hydroxyéthyie;2-CH2OCH2CH2NHOH; (e) Y= H; 2-CH 2SCH2CH2NH2; (f) Y= a-hydroxyéthy/3; 2-CIH2SCH2CH2NH2; (g) Y= H; 2-CH2SCH2CH2NHOH; 2 22 (h) Y= a-hydroxyéthyle;2-CH2SCH2CH2NHOH; o Il. (i) Y= H; 2-CH2SCH2CH2NH2; o (j) Y= a-hydroxyethyle; 2-CH2SCH2CH2NH2; o (k) Y= H; 2-CH2SCH2CH2NHOH; (1) Y= a-hydroxyéthy]; 2-CH2SCH2CH2NHOH; (m) Y= H; 2-CH2OCH2CB2N02; (n) Y= a-hydroxyéthya; 2-CH2OCH2CH2NO2; (o) Y= H; 2-CH2SCH2CH2NO2; (p) Y= ahydroxyethyle; 2-CH2SCH2CH2NO2; o (q) Y= H; 2-CH2SCH2CH2NO2; et Il (r) Y= a-hydroxyéthyl2;2-CH2SCH2CH2NO2- On apprécie particulièrement les composés définis ci-dessus dans lesquels Z de la formule (I) est un atome d'hydrogène, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs esters physiologiquement dclivables tels que les esters acétoxyméthyle, méthoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, phtali- dyle et indanyle. Les composés les plus appréciés de la présente invention sont ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou notamment le groupe a- 13. hydroxyéthyle et le substituant en position 2 est un groupe -CH2OCH2- CH2NH2, plus spécialement les acides libres, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs esters physiologiquement clivables. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne de nouveaux composés intermédiaires de formule: y S.-T O NrP(Q)3 CO2 R" II dans laquelle Y a la définition donnée ci-dessus en ce qui concerne les composés de formule (I), Q est un groupe phényle ou alkyle inférieur, R" est un groupe ester protecteur aisément éliminable et T est un groupe de formule o -8-X dans laquelle X est un radical -(Alk)-A-(Alk')-R20. Dans les composés intermédiaires de formule (II), Q est de préférence un groupe phényle, R" est de préférence un groupe p-nitrobenzyle et X et Y sont de préférence les substituants mentionnés à titre d'exemples appréciés en ce qui concerne les composés de formule (1). Des groupes fonctionnels réactifs tels que mercapto, amino et hydroxy dans les substituants X et Y peuvent être protégés par des groupes protecteurs classiques au cours de la transformation des composés intermédiaires en produits finals biologi- quement actifs. 14. Le composé (I) peut être préparé par un ou plusieurs des processus réactionnels décrits ci-après. Les diverses voies de synthèse peuvent être divisées en trois procédés principaux selon le stade d'incorporation du substituant en position 6, c'est-à-dire Y. Ainsi, dans le procédé (1), le substituant en position 6 est incorporé à la base de départ; le procédé (Il) implique l'incorporation de Y à la fin de la synthèse et, dans le procédé (III), le substituant Y est incorporé à mi-synthèse. Chacun des trois procédés princi- paux peut varier en ce qui concerne le mode d'incorporation du substituant désiré en position 2, c'est-à-dire X dans les schémas donnés ci-après. En général, il est préférable d'incorporer le substituant Y à mi-synthèse et d'incorporer le substituant X par acylation des mercaptides intermédiaires (III) ou (IIIa) indiqués ci-après, attendu que ces modes opératoires se sont montré être les plus utiles d'une façon générale. 15. Les étapes du procédé (I) sont illustrées par le schéma suivant: Procédé (I)-(Variante 1) en 3posiii 2- : Incorporation précoce du substituant OAc Y-CH=CH-OAc CSI H o0 Il DC-X v CHO C02R" O' Y o- 0' ili XC-SNa pH 7;5 on Il SC-X >1 SOC12 C02R" P03 base O' limination du roupe protecteur et o0 !I SC-X ->j I I i ! / ! o Il Ac = CH3C- 0 = C6H5- Y J. ! 16. Procédé (I) - (Variante 2): Incorporation tardive du substituant en position 2 Y-CH=CH-OAc CSI > NsH H I CH3C-SNa pH 7/5 CHO Co2R" Y"% 0. YI_- Co2R" Y, P03 base -o>C SOC1 MA base SAc C02R" Co2R" SM N. P03 o R CO2R" o0 Il X-C- ) > Il SC-X 2R"s Y x N E-limination du o groupe protecteur CO 2R" Y, CO2E = Agent acylant = Sel de métal lourd o Il X-C- MA à 2471 382 17, Procédé (1) - (Variante 3): Incorporation tardive du substituant en position 2 Y-CH=CH-OAc Y O. 4H Y OAc CsI: N. O sH y 3 - * CHO CO 2R" 2 O' -,'-Y'-3 PO3 P93 ci base CO 2R" SM Ii x-c- > C P03 C R" Cs2R o2R Y Elimination du - groupe protecteur CO 2H 0. CSNa pH 7/5 sc03 SOC12 C02R" Y. base base O A V v ! qro 18. Dans le procédé (I), un ester vinylique (Y = H ou un radical répondant à la définition donnée à propos des composés (I)) portant le substituant désiré en position 6 est converti en la 4-acétoxy2-azétidinone éventuellement substituée en position 1 par une réaction de cyclo-addition avec l'isocyanate de chlorosulfonyle (CSI), suivie d'une réduction avec un agent réducteur inorganique tel que le sulfite de sodium. La réaction avec le CSI est avantageusement conduite dans un solvant organique inerte tel que l'éther de diéthyle, à une température égale ou inférieure à 0 C. L'étape de réduction peut être conduite dans un mélange réactionnel aqueux ou hydro-organique à une température égale ou inférieure à 0 C et à un pH légèremen basique. Apres la formation de la 4-acétoxy-2-azétidinone, le procédé (I) peut être divisé en trois modes différents. Dans le premier mode (variante 1), l'azétidinone est amenée à réagir avec un acide thiolique O o X-C -SH dans lequel X a la définition donnée à propos des composés (I), ou avec un sel de cet acide, dans un solvant convenable -(par exemple un solvant aqueux ou hydro-organique). Le déplacement du groupe acétoxy entraîne l'incorporation du substituant désiré en position 2 dans l'azétidinone à ce stade. La réaction de déplacement est de préférence conduite à la température ambiante ou au- dessous de cette température et à un pH légèrement basique (environ 7,5). * Lorsque Y n'est pas un atome d'hydrogène, les isomères dcis et trans de l'azétidinone résultante sont de préférence séparés (par exemple par chroma- tographie) à ce stade du procédé. Les variantes 2 et 3 illustrées cidessus convertissent la 4-acétoxy-2-azétidinone respectivement en la 4acétylthio-2- azétidinone et en la 4-tritylthio-2-azétidinone par déplacementnucléophile avec, respectivement, l'acide thio-acétique ou le triphénylméthylmercaptan (ou un sel de ce composé tel que le sel de sodium). La 4-thio-azétidinone est ensuite amenée à réagir avec un ester d'acide glyoxylique o HC -CO2R" dans lequel R" est un groupe ester protecteur aisément éliminable tel que le groupe p-nitrobenzyle ou triméthylsilyléthyle ou un dérivé oxo réactif de cet acide tel qu'un hydrate, dans un solvant organique inerte (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc.) et de préférence à une température élevée (par exemple de 50 C à la température de reflux, qui est très préférable). Lorsqu'on utilise un hydrate de l'ester, l'eau résultante peut être éliminée par 2471 382 19. distillation azéotropique ou avec des tamis moléculaires. L'hydroxyester obtenu comme produit se compose d'un mélange d'épimères qui peuvent être éventuellement purifiés, par exemple par chromatographie, ou utilisés directe- ment dans l'étape suivante. La transformation de l'hydroxy-ester en le chloro-ester corres- pondant s'obtient par réaction avec un agent de chloration (par exemple SOC12, POC13, PC15, etc.) dans un solvant organique inerte (par exemple tétrahydrofuranne, éther de diéthyle, chlorure de méthylène, dioxanne, etc.) en présence ou en l'absence d'une base, de préférence une amine aliphatique tertiaire telle que la triéthylamine ou une amine hétérocyclique tertiaire telle que la pyridine ou la collidine. La réaction est avantageusement conduite à une température allant d'environ -10 C à la température ambiante. Le chloro- ester est obtenu comme produit sous la forme d'un mélange d'épimères que l'on peut éventuellement purifier avant l'utilisation dans l'étape suivante. Le phosphorane intermédiaire peut être obtenu par réaction du chlorester avec une phosphine convenable (de préférence la triphénylphosphine ou une tri-(alkyle inférieur)-phosphine telle que la triéthylphosphine ou la tri- n-butylphosphine) dans un solvant organique inerte tel que le diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne ou un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique (par exemple hexane, cyclohexane, benzène, toluène, etc.) en présence d'une base, de préférence une amine organique tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine ou la 2,6-lutidine. La réaction est avantageusement conduite à des températures allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange de solvants. A ce stade, le procédé diverge encore selon deux modes. Dans la variante I (dans laquelle le substituant en position 2 a déjà été incorporé), le phosphorane intermédiaire est converti en le pénem désiré par cyclisation thermique dans un solvant organique inerte à une température allant d'une valeur juste au-dessus de la température ambiante à la température de reflux du mélange de solvants. La cyclisation est très avantageusement conduite dans des conditions de reflux. Des solvants organiques inertes convenables compren- nent des hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques (par exemple benzène, toluène, hexane, cyclohexane), des hydrocarbures halogénés (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone), des éthers (par exemple éther de diéthyle, dioxanne, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane), des amides d'acides carboxyliques (par exemple diméthyl- formamide), des di(alkyle en C1 à C6)-sulfoxydes (par exemple diméthyl 2471-382 20. sulfoxyde) ou un alcanol en C1 à C6 (par exemple méthanol, éthanol, tertiobutanol) ou un mélange de ces composés. Dans les variantes 2 et 3, le phosphorane est converti en un mercaptide de métal lourd de formule: F i C02R" M x Iii ou SHgCOOCH3 C 3, O N P(Q)3 CO2R" IiIa 21. dans laquelle Q est de préférence un groupe phényle ou alkyle inférieur, x est égal à I ou 2 et M représente Cu(II), Pb(II) ou Hg(II) lorsque x est égal à 2 ou Ag(l) lorsque x est égal à 1. La formation d'un mercaptide s'accomplit par réaction du phosphorane avec un sel de Hg(II), Pb(II), Cu(II) ou Ag(I) ou avec l'acétate de (méthoxycarbonyl)-mercure(II) dans un solvant contenant du méthanol et en présence d'une base organique ou inorganique telle que l'aniline, la pyridine, la collidine, le 2,6-lutidine, un carbonate de métal alcalin, etc. La pyridine constitue une base appréciée. La réaction peut être conduite à la température ambiante ou, le cas échéant1en refroidissant ou en chauffant modérément. L'anion (A) du sel de métal lourd peut être tout anion qui donne un sel soluble dans le solvant choisi, par exemple N03, CH3COO-, BF4-, F-, CIO4-, N02-, CNO-, etc. Le mercaptide intermédiaire est ensuite amené à réagir avec un agent acylant capable d'introduire le groupement O X-C- dans lequel X constitue le substituant désiré en position 2 du pénem. L'agent acylant O O (X- - 6) peut être l'acide X- -OH ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide tel qu'un halogenure d'acide (de préférence le chlorure cd'acide), un azide d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride mixte d'acide, un ester actif, un thio-ester actif, etc. On conduit l'acylation dans un solvant inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène ou un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique) et, lorsqu'on utilise un dérivé acide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une tri-(alkyle inférieur)-amine (par exemple la triéthylamine) ou d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la collidine ou la 2,6lutidine. Lorsqu'on utilise l'acide libre, on conduit l'acylation en présence d'un agent convenable de condensation, par exemple un carbodiimide tel que le N,N'- dicyclohexylcarbodiimide. L'acylation du mercaptide peut être effectuée dans une large plage de température, mais on l'effectue de préférence à une température d'environ -20 à +25 C. Après l'acylation, le phosphorane résultant est cyclisé comme décrit ci-dessus en donnant l'ester de pénem désiré. On a trouvé que la formation du phosphorane en passant par le mercaptide intermédiaire (variantes 2 et 3) donnait un produit de bien meilleure pureté que celui que l'on obtient par la voie plus classique de la variante 1. Une fois que le peénem à groupe carboxyle protégé a été formé, le groupe protecteur peut être éliminé par des opérations classiques de déblocage (par exemple hydrolyse, hydrogénation ou photolyse) en donnant le pénem libéré. L'élimination de l'ester de p-nitrobenzyle, par exemple, peut 22. être obtenue par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble tel que le palladium ou le rhodium, y compris leurs dérivés tels que les oxydes, les hydroxydes ou les halogénures, ce catalyseur étant éventuellement fixé sur un support classique tel que le carbone ou la terre de diatomées. Un solvant inerte aqueux ou non aqueux non réductible tel que l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le dioxanne est utilisé. On peut conduire l'hydrogénation à la pression atmosphérique ou sous une pression élevée et on l'effectue avantageu- sement à la température ambiante pendant une période d'environ 1 à 5 heures selon le solvant et le catalyseur que l'on utilise. Si l'on choisit d'utiliser un poids équivalent d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux ou une amine au cours de l'hydrogénation, le produit peut être recueilli sous la forme d'un sel d'acide carboxylique. L'élimination de l'ester de f -triméthylsilyléthyle, autre groupe protecteur utile, est avantageusement effectuée par traitement avec une source d'ions fluorure. D'autres groupes ester protecteurs peuvent être éliminés de la même façon par des opérations bien connues de l'homme de l'art. Dans un second procédé principal (procédé II), la séquence réactionnelle correspond au schéma donné ci-dessous: 23. Procédé Il - (Variante 1): Incorporation précoce du substituant en position 2 CH2=CH-OAc csI Il SC-X N fN 0 H Il sC-x r C01 CO2R" S x O CO 2R" X _ OAc 0 HN O H CHO C02R" P03 base Il XC-SNa pH 75 > j Il sc-x N OH Co2R" Il SC-X N 203 CO2 R" Y. Y base O Y. Elimihàtion du groupe protecteur Co2 >SOC SOC12 CO2 R" j 24. Procédé II - (Variante 2): Incorporation tardive du substituant en position 2 CH2=CH-OAc CSI >-2 SAc o. N SAc CO2 Co 2 'R"t OAc O- N H O H / CHO C02R" PF03 base AcSNa pH 7;5 / XSAc oN OH CO-I, COBR" / SAc Sm CO2R" o Il X-C- v Y base o co 2R" -X Eliminatr on du groupe protecteur O CO 2 Soci 2 SC2 MA base O o Il SC-X Co " à 2471 382 25. à Procédé II - (Variante 3): Incorporation tardive du substituant en position 2 -_, OAc 03CSNa CH2 =CH-OAc CSI> N p 2 H7O HH O H -SC03 O H o// TsCl3 NC1 CO2R" SLm SC03 CHO CO R" O' P03 base O Il x-C- E sCo o3 n C03 OO 3 Co 2Ris O là sc-X is c-x C P03 CO2R" Y. Y base Co 2 co2R" Y- Elimination du groupe protecteur soC12 base CO R" u2 à i F% 26. Comme on peut le constater, le procédé II est sensiblement identique au procédé I (à la différence que Y peut être un atome d'hydrogène) jusqu'à la fin de l'étape de cyclisation thermique qui produit le pénem substitué en position 2. Toutefois, un substituant en position 6 éventuellement désiré est à présent incorporé à ce stade par réaction du 2-pénem avec un électrophile convenable dans un solvant inerte (par exemple tétrahydrofuranne, éther diéthylique, diméthoxyéthane, etc.) et en présence d'une base forte. Dans ce mode opératoire, le 2- pénem peut être amené à réagir sous la forme de l'acide libre (obtenu par élimination du groupe protecteur de manière décrite ci- dessus) en présence d'environ deux équivalents d'une base ou bien, à titre de variante, un ester de 2-pénem convenable peut être utilisé en présence d'environ un équivalent de base. Tout ester inerte vis-à-vis de la chimie des anions (la réaction implique la formation d'un anion avec la base suivie de la réaction de l'électrophile avec l'anion de pénem) peut être utilisé, par exemple un ester d'alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, n-propyle ou tertiobutyle, phényle, trichloréthyle, méthoxyméthyle, de silyle tel que triméthylsilyle ou tertiobutyldiméthylsilyle, etc. Des esters de pénem porteurs de groupes méthyléniques activés tels que p-nitrobenzyle ne conviennent pas et, si l'ester de 2-pénem est de ce type, le groupe protecteur doit tout cd'abord être éliminé et on doit utiliser l'acide libre ou le convertir en un ester convenable. La base particulière utilisée n'est pas déterminante et les bases fortes usuelles telles que l'hydrure de sodium, le phényllithium ou le butyllithium conviennent. Toutefois, on utilise le plus avantageusement un disilylamidure de lithium ou un dialkylamidure de lithium tel que le dicyclohexylamidure de lithium (LDCA), le diéthylamidure de lithium, le diméthylamidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium (LDA). On choisit l'électrophile de manière à engendrer le substituant Y désiré par réaction avec l'anion et il peut s'agir par exemple d'un halogène (par exemple Br2, I2), d'un halogénure d'alkyle (par exemple CH3I) ou d'un halogénure similaire tel qu'un halogénure aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, phényl-alkylique inférieur, hétérocyclique, hétérocyclo-thio, hétérocyclo-thio-(alkylique inférieur) ou hétérocyclo- (alkylique inférieur), un tosylate ou un mésylate ( ar exemple CH 3CH 2 0s 022 CH,3 CH3CH2OSo2CH3 S Q,2 s 2 32EiC20S02 3 'S0 -) dCH2CH2 CH2OSO 2CHE 3, etc.) d'un époxyde (par exemple Z 2471 32 27. S. L_), d'un épisulfure (par exemple d'un aldéhyde (par exemple CH3CHO, C6H5CH2CHO), d'une cétone (par exemple CH 3 COCH3, 0 "', [: r) ou dun ester (par exemple CH3CH2COOCH3 ou C6H5COOCH3). Des exemples représentatifs d'autres électrophiles convenables comprennent les composés indiqués ci-dessous: CH2=CH-CH2Br V Br HCHO HCHO &:o CH3SSO2CH3 OCH=CHCHO O.. Il CH3CCH2Ci O o Il CH3CCH=CH2 Br CH3CH-CH3 0CH2Br 0C--CCH2Br CH2SCH2Ci 00CH2C1 0 _io o 1.\ 28. Un électrophile très apprécié est l'acétaldéhyde, qui engendre le substituant hydroxyéthyle en position 6. L'introduction du substituant en position 6 par ce procédé est de préférence conduite en refroidissant (par exemple entre -80 et 0 C) conformément au mode opératoire général décrit dans le "Canadian Journal of Chemistry", 50 (19) , 3196-3201 (1972). Après la formation du 2,6-pénem désiré, on peut éliminer tout groupe ester protecteur comme décrit ci-dessus pour obtenir le produit libéré. Le troisième processus réactionnel principal (procédé III) peut être illustré par le schéma suivant: Procédé III - (Variantes 1 et 2) SC03 O ' NN H SC03 "B sc03 Y > base Elimination du / groupe protecteur MA/base 29. YS NX O B 1ls X-C- C) \V Y -SC03 - -N.CO2R 1 C02 RU 4/ SOC12 Y S C -il Il O- - NsB I / Elimination du groupe protecteur \ Il C-X I1 1/ P03 base CHO C2R" IC0U2R"- Y O Co 2R" 4/ MA/base o0 I il SC-X OH Co2R" ISOC12 Y. | HO tCI 2R" 30. iSM -N Y P03 Co2R" O' il sX-C- o Il sC-X _ N PA Y Il sC-x Ca2R" PO 3 bP0as tbase v IA à y Y CO 2R" Y. o CO R" Elimination du \groupe protecteur - y Elimination du roupe protecteur Y Co2E Co2E B = Groupe protecteur de l'azote du noyau i i 31. La 4-tritylthio-2-azétidinone du procédé III est formée de la manière décrite dans le procédé Il (variante 3). L'atome d'azote du noyau de l'azétidinone est ensuite protégé par un groupe protecteur classique aisément éliminable tel qu'un groupe triorganosilyle (par exemple triméthylsilyle ou tertiobutyldiméthylsilyle), méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, tétrahy- dropyranyle, etc. L'introduction du substituant Y désiré en position 1 de l'azétidinone est ensuite réalisée par réaction d'un électrophile convenable avec l'azétidinone à atome d'azote protégé en présence d'une base forte (conditions réactionnelles décrites ci-dessus à propos du procédé 1I). A ce stade, le procédé diverge selon deux voies, en fonction du moment d'élimi- nation du groupe protecteur de l'azétidinone. Dans l'une de ces voies, le composé intermédiaire à atome d'azote protégé est débarrassé du groupe protecteur par des opérations classiques (par exemple par hydrolyse acide) puis converti en le 2,6-pénemr par formation de l'ester, chloration de l'hydroxyester, transformation de l'ester chloré en un phosphorane, transformation du phosphorane en un mercaptide de métal lourd, acylation du mercaptide avec o0 X-8-@, cyclisation thermique du phosphorane résultant pour obtenir l'ester de 2,6-pénem et élimination du groupe protégeant la fonction carboxyle. Les conditions réactionnelles pour ces étapes sont les mêmes que celles qui ont été décrites à propos du procédé II Une autre voie implique les étapes de transformation de l'azéti- dinone à atome d'azote protégé en un mercaptide de métal lourd, acylation du mercaptide avec le groupe o X-8-6, élimination du groupe protégeant l'atome d'azote, réaction de l'azéti- dinone libérée avec l'ester d'acide glyoxylique, chloration, réaction de l'ester chloré avec la phosphine pour obtenir le phosphorane, cyclisation de ce dernier pour obtenir l'ester de pénem, puis élimination du groupe protégeant la fonction carboxyle pour obtenir le 2,6-pénem. Les conditions réactionnelles pour ces étapes sont celles qui ont été décrites précédemment. Dans la préparation des composés de 2-pénem ou de 2,6-pénem conformément aux procédés ci-dessus, des groupes fonctionnels libres dans des substituants X ou Y qui ne prennent pas part à la réaction peuvent être temporairement protégés d'une manière qui est elle-même connue, par exem- ple des groupes aminolibres peuvent être protégés par acylation, tritylation ou silylation, des groupes hydroxyle libres peuvent être protégés par exemple par éthérification ou par estérification, des groupes mercapto 32. peuvent être protégés par estérification et des groupes carboxyle ou sulfo libres peuvent être protégés par exemple par estérification, y compris par silylation. Après que la réaction a eu lieu, ces groupes peuvent le cas échéant être libérés, individuellement ou conjointement, d'une manière qui est elle- même bien connue. En outre, il est possible dans les composés de formule (I) de modifier fonctionnellement les substituants en position 2 et/ou en positions 2 et 6 au cours ou à la fin des processus réactionnels conformément à des procédés connus pour obtenir d'autres substituants entrant dans le cadre de la présente invention. Ainsi, par exemple, les groupes carbonyle peuvent être réduits en groupes alcooliques, des groupes aliphatiques insaturés peuvent être halogénés, des groupes amino peuvent être alkylés ou acylés, des groupes nitro peuvent être convertis en groupes hydroxy-amino et amino, des groupes hydroxyle peuvent être éthérifiés ou estérifiés, etc. Les composés de pénem sous la forme d'acide libre peuvent être convertis en leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou en leurs esters aisément éliminables (par exemple leurs esters physiologiquement clivables). Des sels peuvent être formés par réaction de l'acide libre avec une quantité stoechiométrique d'un acide ou d'une base non toxique convenable dans un solvant inerte, le sel désiré étant ensuite recueilli, par exemple par lyophilisation ou précipitation. Des esters (en particulier les esters physiologi- quement clivables) peuvent être préparés d'une manière analogue à la prépara- tion des esters correspondants de pénicillines et de céphalosporines. Des mélanges résultants d'isomères peuvent être séparés en les isomères indivi- duels conformément à des procédés connus. Des mélanges d'isomères diastéréoisomériques, par exemple, peuvent être séparés par cristallisation fractionnée, chromatographie par adsorption (colonne ou couche mince) ou d'autres méthodes convenables de séparation. Les racémates résultants peuvent être dédoublés en les antipodes de la manière habituelle, par exemple par formation d'un mélange de sels diastéréoisomériques avec des réactifs formant des sels optiquement actifs, séparation des sels diastéréoisomériques et transformation de ces sels en les composés libres, ou bien par cristallisation fractionnée dans des solvants optiquement actifs. En conséquence, la présente invention concerne également un procédé de production d'un composé de formule (I) ci-dessus, procédé qui consiste à cycliser dans un solvant organique inerte, à une température allant d'une valeur juste supérieure à la température ambiante à la température de reflux du solvant, un composé de formule: C 2 R" 33. (dans laquelle Q est un groupe phényle ou alkyle inférieur, Ril est un groupe ester aisément éliminable, X est un groupe -(Alk)-A-(Alk')-R20, à éliminer par des opérations classiques le groupe ester éliminable et, le cas échéant, à transformer éventuellement un composé de formule (1) dans laquelle Y est un atome d'hydrogène en un composé dans lequel Y est un substituant, par traitement du produit avec un électrophile correspondant dans un solvant organique inerte en présence d'une base forte. La présente invention concerne également les formes de réalisa- tion conformément auxquelles des composés utilisés comme produits intermé- diaires constituent les matières de départ et les étapes restantes du procédé sont conduites avec ces produits, ou bien le procédé est interrompu à un stade quelconque. En outre, les matières de départ peuvent être utilisées sous la forme de dérivés ou peuvent être formées au cours de la réaction. Les composés pénem sous la forme acide libre obtenus confor- mément à l'invention, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs esters physiologiquement clivables se sont révélé être de puissants agents antibactériens à large spectre, utiles dans le traitement de maladies infec- tieuses chez les animaux et chez l'homme, dues à des organismes Gram- négatifs et Gram-positifs. Ces composés sont également intéressants à utiliser comme suppléments nutritionnels dans l'alimentation des animaux et comme agents de traitement de la mammite de la vache. Les acides de 2-pénem (ainsi que leurs esters physiologiquement clivables et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique) obtenus conformément à la présente invention (c'est-à-dire les composés de formule générale (I) dans laquelle Y est un atome d'hydrogène) sont doués d'activité antibactérienne et constituent également des composés intermédiaires utiles (de préférence sous leur forme à groupe carboxyle protégé) pour la préparation des pénems (1) disubstitués en positions 2 et 6 par formation d'un anion et réaction avec un électrophile. Les composés actifs obtenus par le procédé de la présente invention peuvent être formulés en compositions pharmaceutiques comprenant, en plus de l'ingrédient actif, un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés peuvent être administrés tant par voie orale que par voie parentérale. Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous la forme solide, par exemple capsules, comprimés ou dragées, ou sous la forme liquide, par exemple solutions, suspensions ou émulsions. Dans le traitement d'infections bactériennes chez l'homme, les composés actifs de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale en une 34. quantité d'environ 5 à 200 mg/kg/jour et de préférence d'environ 5 à mg/kg/jour en doses divisées, par exemple trois ou quatre fois par jour. On les administre en unités posologiques renfermant par exemple 125, 250 ou 500 mg d'ingrédient actif avec des supports ou diluants convenables, acceptables du point de vue physiologique. La présente invention propose également un procédé de lutte contre des infections bactériennes chez les animaux, en particulier chez les animaux à sang chaud, procédé qui consiste à administrer un acide de formule (I) ou un ester physiologiquement clivable ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de cet acide ou une composition pharmaceutique le renfermant, à un hâte infecté, en une quantité suffisante pour combattre cette infection. Des exemples illustrant la préparation des matières de départ et des produits finals de la présente invention sont donnés ci-après. Toutes les températures sont exprimées en C. Par commodité, certaines abréviations ont été utilisées dans ces exemples. Les définitions des abréviations les moins évidentes sont données ci-après: CSI isocyanate de chlorosulfonyle Eb. point d'ébullition rmn résonance magnétique nucléaire éther éther diéthylique (sauf spécification contraire) "Celite" marque déposée d'une terre de diatomées de la firme "Johns- Manville Corporation" PNB p-nitrobenzyle P.F. point de fusion LAH hydrure de lithium et d'aluminium n-BuLi n-butyllithium MIBK méthylisobutylcétone Et Et C2H5- Tr -C(C6H5)3 Me CH3- THF tétrahydrofuranne Ph phényle DMF diméthylformamide TEA triéthylamine PNBG glyoxylate de p-nitrobenzyle THP tétrahydropyranyle TFA acide trifluoracétique 2471 382 35. HMPT (ou HMPA) hexaméthylphosphorotriamide LDA diisopropylamidure de lithium Ac CH3CO- Ms CH3SO2- DMAP 4-diméthylaminopyridine Préparation des matières de départ Préparation des 4-tritylthio-2-azétidinones intermédiaires 1. 1(triméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone * scc% SC+ SC 3 o0 N Si (Me) On chauffe au reflux pendant 18 heures une solution de 345 mg (I mmole) de 4-tritylthio-2-azétidinone, 80 mg (0,5 mmole) de 1,1,1,3,3,3- hexaméthyldisilazane et 55 mg (0,5 mmole) de chlorotriméthylsilane dans du dichlorométhane (20 ml). Par concentration du mélange réactionnel, on obtient le composé pratiquement pur indiqué dans le titre. (ppm, CDCI3): 7,32 (15H, m, aromatiques), 4,22 (1H, dd, H-4), 2,67 (1H, dd, 3 = 4,1, 3 = 16, H-3), 2,22 (1H, dd, 3 = 2,2, 3 = 16, H-3), 0,3 (9H, s, CH3). 2. 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone sc3 AN>H0 O C (CH3) 3 On ajoute goutte à goutte en 5 minutes 1,62 ml (11,6 mmoles) de triéthylamine à une solution refroidie (0 C) sous agitation de 3,5 g (10, 1 mmoles) de 4-tritylthio-2-azétidinone et de 1,68 g (12,7 mmoles) de chlorotertiobutyldiméthylsilane dans 35 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures, on le dilue avec 250 ml d'eau et avec 200 ml d'éther. La phase organique est lavée avec de l'eau (trois fois 50 ml), déshydratée et concentrée en laissant une huile (4,33 g). Par cristallisation dans le pentane, on obtient un total de 4,1 g (89 %6) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 36. 113-1140C. & (ppm, CDCI3): 7,45 (15H14, m, aromatiques), 4,2 (1H, dd, H-4), 2,63 (1H, dd, 3 = 4, 3 = 16, H-3), 2,13 (1H, dd, 3 - 2, 3 = 16, H-3), 1,0 (9H, s, t- Bu), 0,35 (6H, s, Me). C=O 1735 cm-1. Analyse: C, % H, % N, % S_ % calculé pour C28H33NOSSi 73,15 7,24 3,05 6, 97 trouvé 73,27 7,32 2,97 6,94 3. 1-méthoxyméthyl-4-tritylthio-2azétidinone Sc, sc4 3 3 u;EN - CH 2OCH Dé \ H 2 3 On ajoute une solution de 1,38 g (4,0 mmoles) de 4-tritylthio-2- azétidinone dans 10 ml de THF à une suspension sous agitation convenabie de mg d'hydrure de sodium à 50 % du commerce (4,1 mmoles, lavé au pentane) dans 10 ml de THF, maintenue à -15 C. On ajoute 12 gouttes de méthanol et on agite le mélange à -15 C pendant une demi-heure. On agite 0,58 g (4, 6 mmoles) de bromure de méthoxyméthyle et on agite le mélange pendant 2 heures, on le dilue à l'éther, on le lave à l'eau et à la saumure, on le déshydrate et on le concentre pour obtenir 1,72 g d'une huile. Par cristallisa- tion dans le pentane, on obtient une substance solide blanche (1,41 g) fondant à 72-76 C. i(ppm, CDCI3): 7,3 (15H, m, aromatiques), 4,4 (3H, m, NCH2O et H-4), 3,22 (3H, s, CH3), 2,76 (2H, m, H-3). 4. 1-(méthoxyéthoxyméthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone 3 sc On ajoute en agitant énergiquement 345 mg (1 mmole) de 4- tritylthio-2-azétidinone et 187 mg (1,5 mmole) de chlorure de méthoxyéthoxy- méthyle à une suspension de 322 mg (1 mmole) de bromure de tétrabutyl- ammonium et de 70 mg d'hydroxyde de potassium à 85 % (1,1 mmole) dans ml de dichlorométhane, refroidie à 5 C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, on évapore le solvant et on répartit le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique déshydratée 37. est concentrée en laissant 415 mg d'une huile visqueuse. La purification par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec de l'éther à 5 96 dans le dichlorométhane donne 206 mg (48 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. c (ppm, CDC13): 7,30 (15H, m, aromatiques), 4,57 (2H, AB quartet, N-CH20), 4,46 (1H, dd, H-4), 3,50 (4H, s, OCH2 CH20), 3,30 (3H, s, CH3), 2,75 (2H, m, H-3). 5. 1-(2'-tétrahydropyranyl)-4-tritylthio-2-azétidinone sc3. _sc.3___1-___1 OJ( Nso \: H On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (1,6M, 1,6 ml, 2,56 mmoles) à une solution de 863 mg (2,5 mmoles) de 4-tritylthio-2azéti- dinone dans du THF maintenu à -78 C. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 560 mg (4,7 mmoles) de 2-chlorotétrahydropyrane et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante en une heure et demie. On dilue la solution réactionnelle avec de l'acétate d'éthyle, on la lave à la saumure, on la déshydrate et on la concentre pour obtenir 635 mg d'une huile. Par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange de dichlorométhane et d'éther, on obtient un mélange des composés isomé- riques indiqués dans le titre, contaminés par un peu de matière de départ. C (ppm, CDCI3): 7,28 (15H, m, aromatiques), 4,4 (H, dd, H-4), 2,9-2,2 (2H, m, H- 3), 4,1-3,2 et 2,2-0,7 (tétrahydropyranyle). 6. Préparation de la 4-tritylthio-l-(2'-triphénylphosphoranylidène- 2'-acétate de p-nitrobenzyle)-2-azétidinone sc43 Co 2PNB c2 Sel de triéthylamine de 1-(l'-carboxy-l'-hydroxyméthyl)-4-tritylthio-2azétidi- none STr CHO TEA STr [ - -X2 NHH CO2H ST uTr Co H 2 22 tamis molécu- N y OH laire TEA TEPF CO2H 38. On ajoute 1,42 ml (10,15 mmoles) de triéthylamine et 1,02 g (10,15 mmoles) d'acide glyoxylique hydraté à une solution de 3,5 g (10,15 mmoles)de 4-tritylthio-2-azétidinone dans 8 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure avec un volume de 8 ml de tamis moléculaire de 4 A (qui a été séché à 1500C pendant 18 heures) et on le laisse reposer à la température ambiante pendant environ 18 heures. Le mélange solidifié est dilué avec du chlorure de méthylène et filtré; le filtrat est évaporé et le résidu est cristallisé dans du pentane en donnant 5,18 g (98 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 1121150C; spectre infrarouge Sma: 3100-3600 et 1755 cm-1; résonance magnétique des protons (CDCI3) ': 7,3 (15H, m), 4,92 et 5,10 (1H, 2s), 4, 50 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 = 3Hz), 3,0 (1H, dd, 3 = Hz, 3 = 7Hz), 3,1 (6H, q, J = 7Hz), 2,70 (1H, dd, 3 = 15Hz, 3 = 3Hz), 2,0-3,5 (2H, m) et 1,21 ppm (9H, t, 3 = 7Hz). 1-(1'-carboxy-1'-chlorométhyl)-4-tritylthio-2-azétidinone STr STr Il O + soci H2c y TOH 2 cHA ci C02H C0o 2H Une solution refroidie au bain de glace du sel de triéthylamine de la l-(l'-carboxy-1'-hydroxyméthyl)-4tritylthio-2-azétidinone (1,04 g, 2,0 mmoles) dans 5 ml de chlorure de méthylène est additionnée goutte à goutte sous atmosphère d'azote de 0,16 ml (2,2 mmoles) de chlorure de thionyle dans 2 ml de chlorure de méthylène. La solution est agitée à la température ambiante pendant 20 minutes et concentrée. Le résidu est dilué avec du benzène et la suspension est filtrée sur un lit de "Celite" et charbon de bois. Le filtrat est évaporé sous vide en donnant 870 mg (rendement quanti- tatif) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe. On l'utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Spectre infrarouge max: 1775 cm 1; résonance magnétique des protons (CDCI 3) e: Hz 9,22 (1H, Is), 7,27 (15H, m), 5,3 et 5,2 (1H, 2d, J = 2Hz), 4,6 (1H, m) et 2,8 ppm (2H, m). 1-(1'-carbo-p-nitrobenzyloxy- 1'-chlorométhyl)-4-tritylthio-2-azétidinone STr c Me 2N=CH CI STr + PNB-OH 2 Cl' ' o1y pyridine!M/THF O c CO 'iHC CO2H Co2PNB 39. On ajoute goutte à goutte 0,19 ml (2,2 mmoles) de chlorure d'oxalyle à une solution refroidie au bain de glace de 0,17 ml (2,2 mmoles) de DMF dans 4,4 ml de chloroforme (le chloroforme est maintenu sur tamis o moléculaire de 3 A pendant 18 heures avant la réaction pour éliminer toute trace dalcool). Le mélange est agité pendant 5 minutes dans la glace, puis pendant 20 minutes à la température ambiante. La solution est refroidie au bain de glace et additionnée goutte à goutte de 854 mg (2 mmoles) de 1(1'- carboxy-1'-chlorométhyl)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 2 ml de chloroforme puis de 2,2 ml (2,2 mmoles) d'une solution 1M de pyridine dans le tétrahydro- furanne; la solution est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes, refroidie à 0 C et additionnée goutte à goutte d'alcool paranitrobenzylique (370 mg, 2,2 mmoles) dans 2 ml de mélange à 1: 1 de tétrahydrofuranne et de chloroforme et 0,31 ml (2,2 mmoles) de triéthylamine. La solution est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes, puis évaporée. Le résidu est dilué avec du benzène et la suspension est filtrée sur un lit de "Celite" et de charbon de bois et le filtrat est évaporé sous vide. L'ester chloré brut est purifié sur un tampon de 5 g de gel de silice et élué avec du chlorure de méthylène en donnant 790 mg (70 96) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre beige. Par trituration dans l'éther, on obtient une substance solide blanche fondant à 168-169oC. Spectre infrarouges:max: 1780, 1760 cm-1. Résonance magnétique des protons (CDCI) W: 8,15 (2H, d, J=9Hz), 7,49 (2H, d, J=9Hz), 7,3 (15H, m), 5,75 et 5,35 (1H, 2s), 5,3 (2H, s), 4,55 (1H, m), 2,8 (2H, m). Ce composé est identique à un échantillon authentique préparé par réaction de la 4-tritylthio-2-azétidinone avec le glyoxylate de paranitrobenzyle, suivie d'un traitement au chlorure de thionyle. EXEMPLE 1.- 1-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthyltriphénylphosphoranyl)-4- (Ag-mercaptidyl)-2-azétidinone SAg N Co 2PNB STr OAc TrSH - NaO.2e N 40. On dégaze pendant une demi-heure avec un courant d'azote une suspension dans 90 cm3 de méthanol de i3,8 g (0,05 mmole) de triphényl- méthylmercaptan. On refroidit le mélange à 0 C et on y ajoute par portions 2,4 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium (dispersion à 50 96 dans l'huile). La solution résultante est agitée pendant 5 minutes et 7,7 g (0, 059 mole) de 4- acétoxyazétidinone dans 55 cm3 d'eau sont ajoutés rapidement. La précipi- tation de la 4-triphénylméthylmercaptoazétidinone (2) a lieu immédiatement. Le mélange est agité pendant 4 heures à la température ambiante. La substance solide est séparée par filtration, lavée à l'eau et dissoute dans du chlorure de méthylène. La solution chldrométhylénique est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, puis déshydratée sur du sulfate de magnésium (89,8 %, point de fusion: 146,5-147,5 C). Analyse: C, % H, % N,% _6 S % calculé pour C22H19NOS 76,49 5,54 4,05 9,28 trouvé 76,54 5,60 4,00 9,36 (ppm, CDCI3) 7,60-7,10 (15H, m, H-trityle), 4, 62 (1H, Is, NH), 4,40 (lH, dd, 4-3 trans = 3,0, 34-3 cis = 5, H-4), 3,24 (1H, ddd, 3gém = 15, 33-4 cis = 5, 33-NH = 1,8, H-3), 2,81 (1H, ddd, 3gém = 15, 33_4 trans = 3,0, 33_NH = 1,2, H-3). OC=O (CHCI3) 1760, NH 3340. STr Tr ST-- NOH C OH 2;5 CO2PNB o 2 P 2 3 On fait refluer 4,54 g (0,02 mole) de glyoxylate-de p-nitrobenzyle hydraté et 6,90 g (0,02 mole) d'azétidinone 2 dans du benzène par un conden- o - * seur de Dean Stark garni de tamis moléculaire de 3 A pendant 24 heures. On ajoute encore deux fois 454 mg (2 mmoles) de glyoxylate avec une période de reflux de 18 heures après chaque addition. On dilue le mélange à l'éther, on le lave avec une solution aqueuse à 5 9% d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse à 5 6 de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. On le déshydrate sur du sulfate de magnésium (12 g, rendement quantitatif). Une petite fraction du mélange épimérique est séparée sur une plaque de gel de silice (CH2Ci2-éther 6: 4). Isomère A: Rf = 0,87, point de fusion = 170,5-171,5 C 41. &(ppm, CDCI3) 8, 07 (2H, d, 3=9, Hm aromatique), 7,45 (partie de d, Ho aromatique), 7,40-7,00 (15H, m, trityle), 5,25 (2H, s, CH2-PNB), 4,75 (1H, s, H- C-O), 4,37 (IH, dd, J3_4 trans = 3, J3-4 cis = 4, H-3), 2,83 (1H, dd, Jgém = 16, J4 3 cis = 4, H-4), 2,10 (1H, dd, Jgém = 16, 343 trans = 3 H-4), 1,42 (l. s., OH). '9C=o(CHC 3) 1770, 1760 (épaulement), 9)NO 1525, %OH 3475. Isomère B: Rf = 0,75, point de fusion 152-153 C. (ppm, CDCI3), 8,13 (2H, d, J=9, Hm aromatique), 7,47 (2H, d, J=9, Ho aromatique), 7,40-7,00 (15H, m, trityle), 5,30 (3H, s, CH2-PNB, H-C-O), 4, 45 (1H, t, J=3,5, H-4), 2,90-2,70 (2H, partie AB de ABX, H-4), 1,55 (l.s., OH). QC=O (CHCI3) 1767, 1755 (épaulement), NO2 1525,'OH3500. STr STr $OC12I 1OHi pyridine N C1 15. N 'OH PNB CO2PNB 2PNB 3 4 On traite une solution froide (-15 C) dans le THF (150 cm3, déshydraté sur des tamis moléculaires) d'azétidinone 3 (12 g, 21,7 mmoles) avec 1,9 g (24,1 mmoles, 1,94 cm3) de pyridine et on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (2,86 g, 24 mmoles, 1,88 cm3) en opérant sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 45 minutes à -15 C. On sépare le précipité par filtration et on le lave au benzène. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on reprend dans du benzène et qu'on traite avec 11,7 g de charbon activé (94 %, cristallisé dans du chloroforme). & (ppm, CDCI3) 8,17 (2H, d, 3=8, Hm aromatique), 7,67-7,00 (17H, m, Ho aromatique, Tr-H), 5,80 (s, H-C-CI), 5,37, 5,33 (2s, H-C-CI, CH2-PNB), 4, 81 (1H, m, H-4), 3,27-2,40 (2H, m, H-3) ;)c=o(pellicule de KBr) 1785, 1770, PNO2 1525. STr STr (L$ C1 2,6-Lutidine o.y NB Co2PNB C2PN 42. On traite une solution de chlorazétidinone 4 (11,6 g, ,2 mmoles) dans le THF (100 cm3, distillé sur de l'hydrure de lithium et d'aluminium) avec 7,86 g (30,0 mmoles) de triphénylphosphine et 2,36 g (2,56 cm3, 22,0 mmoles) de 2,6-lutidine. On fait refluer le mélange pendant 72 heures. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'éther. On lave la solution organique avec une solution aqueuse à 2 % d'acide chlorhydrique et une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne un résidu qu'on purifie sur un tampon de gel de silice de 200 g. Le phosphorane désiré est élué avec de l'éther à 30, 40 et 50 % dans le benzène (11,4 g, 70,4 %; point de fusion 201- 202 ). Analyse: C, % H, % SI % calculé pour C49H40N205SP 73,57 5,04 3,50 4,01 trouvé 73,58 4,91 3,44 3,87. C=O (CHCI3) 1740,$ phosphorane (1620, 1610),9NO 1525. MI SAg /STr AgNO3 FXP 3 pyridine P 3 2PNB CO2PNB s 6 On dissout 1,6 g (2 mmoles) de 4-tritylmercapto-azétidinone dans cm3 de chlorure de méthylène et on chasse le solvant à 55-60 C. On dissout le phosphorane 5 à 55-60 C dans 32 cm3 de méthanol préalablement chauffé à 600C. Immédiatement après l'obtention d'une solution méthanolique du composé 6, on traite cette solution avec un mélange préalablement chauffé à -60 C d'une solution méthanolique de nitrate d'argent 0,15M (16 cm3, 1, 2 équivalent) et de pyridine (174 mg, 178 11, 2,2 mmoles, 1,1 équivalent). Le bain de chauffage est retiré immédiatement. Le mélange est agité à la température ambiante pendant deux heures et à 0 C pendant une heure. Le mercaptide d'argent 6 est séparé par filtration, lavé deux fois au méthanol froid (0"C) et trois fois à l'éther (rendement 1,12 g, 84,5 %; point de fusion: 130-135 C, décomposition). C35 C=O (CHCI3) 1795, 1725 (épaulement), 9 phosphorane (1620, 1605),VNO 1530. 2 EXEMPLE 2.- 1-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthyltriphénylphosphoranyl)-4- 2471 32 43. (Ag-mercaptidyl)-2-azétidinone SCOCH3,2C03 ,AgNO3SAg g D! eOH N. O N PPh3. a '(j=Ph3 COOPNB COOPNB COOPNB _ 6. On dilue une solution de 1,796 g (3,0 mmoles) de phosphorane 7 dans 3 ml de chloroforme avec 90 ml de méthanol, on refroidit la solution à 0 C sous atmosphère d'azote et on la traite successivement avec du nitrate d'argent (0,51 g, 3,0 mmoles) et du carbonate de potassium (0,33 g, 2,4 mmoles), On agite le mélange réactionnel (à l'abri de la lumière) à 0OC pendant 15 minutes, puis on retire le bain de refroidissement et on continue d'agiter pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel à -10 C, on l'agite pendant une heure et on le filtre; le mercaptide d'argent est lavé successivement avec du méthanol froid et de l'éther; 1, 91 g; point de fusion 138-145 C avec décomposition, 96 %. Spectre infrarouge ("Nujol"): 1748, 1620 et 1605 cm-1. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie préparative sur couche mince (acétate d'éthyle): point de fusion, 140-145 C, décomposition. Analyse: C, 96 H, 96 N,.% S, % calculé pour C30H24N2O5SPAg 54,31 3,65 4,22 4,83 trouvé 54,11 3,48 3,92 4,62. EXEMPLE 3.- 1-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthyltriphénylphosphoranyl)-4- (Ag-mercaptidyl)-2-azétidinone A. Utilisation de l'aniline comme base SCC 9 SCOC 3 Aniline, AgNO3 sAg O = PPh3 N PPh MeOH C COOPNB COOPNB 7 6 On dilue une solution de 1,8 g (3,0 mmoles) de phosphorane 7 dans 4 ml de chloroforme avec 90 ml de méthanol, on la refroidit à -15 C sous atmosphère d'azote et on la traite successivement avec 0,56 g (3,3 mmoles) de 44. nitrate d'argent et 1,5 ml (16,5 mmoles) d'aniline. On agite le mélange réactionnel (à l'abri de la lumière) à -15 C pendant une demiheure, puis on retire le bain de refroidissement et on continue d'agiter pendant 24 heures. On refroidit le mélange réactionnel à -10 C et on l'agite pendant une heure avant de le filtrer; le mercaptide d'argent est lavé successivement avec du méthanol froid et de l'éther; 1,55 g, point de fusion 114-115 C, décomposition, 77, 9 %. Spectre infrarouge ("Nujol"): identique à celui du composé de l'exemple 2. 1-(2'-triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de paranitrobenzyle)-2-azéti- dinone-4-thiolate d'argent B. Utilisation de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) comme base SCOCH3 AgNO /DA SAg O óD3 CH2C12/CH3OH Y 0Y -3 22 3 o CO2PNB Co2PNB Une solution de 17,96 g (30 mmoles) du S-acétylphosphorane ci- dessus dans 450 ml d'un mélange de méthanol et de dichlorométhane à 1i: 2 est purgée pendant 5 à 10 minutes à l'azote, refroidie à 5 C et traitée successi- vement avec 5,35 g (31,5 mmoles) de nitrate d'argent et 3,85 g (31,5 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine. On retire le bain de glace et on fait refluer énergiquement la solution pendant 2 heures, puis on l'agite pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel coloré est traité au charbon de bois, filtré et évaporé. Le résidu est redissous dans la quantité minimale de dichlorométhane et la solution est ajoutée goutte à goutte sous agitation à 300 ml de méthanol froid. Le sel d'argent précipité est recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché; 18,1 g (91 %); spectre infrarouge (CHC13) max: 1745 (C=O de -lactame) et 1607 cm-I (C=O d'ester). 1-(2'-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azéti- dinone-4-thiolate d'argent C. Utilisation du diazabicycloundécène (DBU) comme base /Sc ch3 - S-- W3NO3 AN.*03 o Co 2PNB CO PNB 45. On dissout 36,0 g (0,060 mole) du Sacétylphosphorane ci-dessus dans 120 ml de chlorure de méthylène. On évapore le solvant pour obtenir une huile. Le résidu huileux résultant est dissous dans 240 ml de méthanol chaud, (35 C) et la solution est traitée rapidement avec une solution méthanolique (420 ml) de nitrate d'argent (10,68 g, 0,0628 mole). La solution (ou suspension) résultante est agitée à la température ambiante pendant 5 minutes, refroidie au bain de glace et additionnée en 5 minutes d'une solution méthanolique (20 ml) de DBU (8,96 ml, 0,060 mole). Le mélange est agité pendant 5 minutes. La substance solide est filtrée, lavée une fois au méthanol froid (0 C) et à l'éther et déshydratée sous vide; 37,0 g (93 %). Spectre infrarouge (suspension dans le "'Nujol") max: 1745 (C=O) et 1600 cm-1 (phosphorane). max D. Utilisation de la pyrrolidine comme base 1-(2'-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyl)-2-azéti- dinone-4-thiolate d'argent SCOC3 sAg P vrrolidine 3 - 3 o C=PPh3 CPh {OPNB COOPNB On ajoute 4 ml de méthanol, une solution de nitrate d'argent dans le méthanol (0,14N, 7,86 ml, 1,1 mmole) et une solution de 0,92 ml (1,1 mmole) de pyrrolidine dans 2 ml de méthanol à une solution froide (0 C) de 0,60 g (1,0 mmole) de 4-acétylthio-l-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"acétate de paranitrobenzyl)-2-azétidinone dans 2 ml de chlorure de méthylène. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant 1,75 heure, on le refroidit à -10 C, on l'agite pendant 0,25 heure et on le filtre. La substance solide est lavée au méthanol froid et déshydratée sous vide; 0,548 g, point de fusion 115 C, 82,4 %. Spectre infrarouge ("Nujol") max: 1755 (C=O) et 1600 cm-1 (aromatiques). EXEMPLE 4. - J2'-triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de paranitrobenzyleJ- 2-azétidinone-4-thiolate de mercure-(II) 46. STr Ho 2 /- N sC=?Ph3 2C2N I - S) 2Ha N PPh Y-" C 2PNB II On refroidit à 5 C une solution du composé (I) (2,4 g, 3 mmoles) dans 15 ml de dichlorométhane et on la traite avec une solution d'acétate mercurique (0,525 g, 1,65 mmole) dans 15 ml de méthanol. Après agitation à C pendant 2 heures, on évapore le solvant et on redissout le résidu dans du dichlorométhane, puis on lave la solution à l'eau froide. La solution organique, après déshydratation sur du sulfate de magnésium et traitement au charbon de bois, est évaporée en donnant une mousse qui cristallise lorsqu'on la triture dans l'éther. Rendement, 1,73 g (91 %); point de fusion, 123-127 C. Spectre infrarouge (CHCI3) 1745 cm-1 ( C=O -lactame), 1608 cm' (phényle). EXEMPLE 5 A. Préparation des 3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)- l-méthoxyméthyl-4- tritylthio-2-azétidinones OH C3 SC C3 (a) Isomère (l'S, 35, 4R et 1'R, 3R, 4S) (isomère C) On prépare une solution de diisopropylamidure de lithium dans ml de THF à -78 C à partir de n-butyllithium (I,6M, 1,0 ml, 1,6 mmole) et de diisopropylamine (0,25 ml, 1,84 mmole). Au bout de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 491 mg (1,42 mmole) de l-méthoxyméthyl-4- tritylthio-2-azétidinone dans 6 ml de THF et on agite la solution pendant minutes. On ajoute goutte à goutte 3,0 ml d'acétaldéhyde puis, au bout de minutes, 30 ml d'eau. On acidifie le mélange à un pH égal à 3 par addition d'acide chlorhydrique à 2 % et on l'extrait avec cinq fois 20 ml d'acétate 47. d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshy dratées et concentrées en donnant une huile qui cristallise par trituration avec l'éther: 440 mg, 80 %, point de fusion, 188,5-189 C; résonance magnétique des protons (CDCI3), 5: 7,3 (15H, m, aromatiques), 4,37 (2H, ABq, N-CH2O), 4,32 (IH, d, 3=2, H-4), 3,17 (3H, s, OCH3), 3,32-2,70 (2H, m, H-3 et H-5) et 1,12 ppm (3H, d, 3=7, CH3). Analyse: C, % H1 % N, % S, % calculé pour C26H27NO3S 72,02 6,28 3,23 7,39 trouvé 71,99 6,02 3,21 7,40 (b) (l'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S) et (1'R, 3S, 4R et l'S, 3R, 4S) (Isomères C et B) On prépare à -780C une solution de 0,482 mmole de diisopropyl- amidure de lithium dans 3 ml d'éther anhydre à partir de butyllithiurn (0, 191 ml de solution 2,52M dans l'hexane, 0,482 mmole) et de diisopropylamine (0,067 ml, 0,482 mmole). Au bout de 20 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de (4R et 4S)-l-méthoxyméthyl-4tritylthio-2-azétidinone (0,171 g, 0,439 mmole) dans un mélange de 1 ml d'éther anhydre et de 1 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite la solution claire résultante à -78 C pendant 15 minutes. On ajoute ensuite une solution de fluorure de tétrabutyl- ammonium (0,96 ml de solution 0,5M dans le THF, 0,48 mmole). Un précipité se forme en même temps qu'une couleur légèrement rose est produite. Au bout de 5 minutes à -78 C, on désactive le mélange réactionnel avec un excès (0,2 ml) d'acétaldéhyde fraîchement distillé et on continue d'agiter pendant encore 15 minutes. On effectue le traitement par addition à une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction avec deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure et déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile (0, 228 g) qu'on chromatographie sur 10 g de gel de silice. Un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle à 6: 4 donne 0,106 g (récupération 62 %) d'un substrat et un mélange des deux alcools isomères qu'on sépare par chromatographie sur des plaques en couche épaisse (même système de solvants). L'alcool ayant une valeur élevée de Rf (0,033 g, 17 96) est identique à l'isomère ci-dessus (isomère C): point de fusion 188,5-189 C (éther-dichlorométhane). L'alcool de faible Rf (0,030 g, 16,96) (isomère B) est obtenu sous la forme d'une huile qui cristallise difficilement dans les hexanes: point de fusion 94-95 C. Spectre infrarouge (CH2CI2) 0max: 3600 (OH), 1760 cm-1 (C=O). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 3 6,9-7,5 (15H, m, aromatiques), 4,2 (2H, centre de ABq, J=11,5, CH2-OCH3), 4,28 (1H, d, -2471382. 48. 3=2,0, 4-H, 3,65 (1H, centre d'un large sextet, H-1'), 3,3 (1H, dd, J3,4 trans=2,5, J3,1'=5',', H3), 3,15 (3H, s, O-CH3), 1,55 (1H, large s, OH-1'), 1,05 (3H, d, 3=6,5, H-2'). Analyse: C, % H, % N, % S, % calculé pour C26H27NO3S 72,02 6,28 3,23 7,39 trouvé 71,77 6,36 3,15 7,43. B. Préparation de la trans-3-acétyl-1-rnéthoxyméthyl-4-tritylthio- 2-azétidinone I0 o 3 LDA C NC EtOAc On prépare du diisopropylamidure de lithium sous atmosphère d'azote à -78 C de la manière habituelle à partir de 0,34 ml (2,4 mmoles) de diisopropylamine et de n-butyllithium (1,1 ml d'une solution 2,2M dans l'hexane, 2,4 mmoles) dans 3 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,78 g (2 mmoles) de 1-méthoxyméthyl-4-tritylthio-2azétidinone dans 3 ml de tétrahydrofuranne et, après agitation à -78 C pendant minutes, on ajoute 0,53 g (6 mmoles) d'acétate d'éthyle en une seule portion et on continue d'agiter pendant trois quarts d'heure à 78 C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et on le lave avec une solution de chlorure d'ammonium, de l'eau et de la saumure, on le déshydrate et on le concentre pour obtenir 0,7 g d'une huile. On effectue la purification par chromatographie sur 20 g de gel de silice et l'élution avec des quantités croissantes d'éther dans le benzène. Les fractions intéressantes sont concentrées en donnant la substance indiquée dans le titre, sous la forme d'une huile incolore (0,32 g, 37 %). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 5: 7,7-6,8 (15H, aromati- ques), 4,85 (1H, d, 3=2, H-4), 4,5 (2H, s, N-CH2-O), 3,9 (1H, d, 3=2, H-3) , 3,22 (3H, s, CH3) et 2,0 ppm (3H, s, CH3). Spectre infrarouge Qmax: 1770, 1710 cm-1. C. Préparation de la trans-3-acétyl-1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-4- tritylthio-2-azétidinone Ft\ % U OLDA c. 3 \(NC3 -Bu EtOAc 3 t siH3s x(CH3) 2 \(CH)2 49. On prépare du diisopropylamidure de lithium de la manière usuelle à partir de 0,18 ml (1,24 mmole) de diisopropylamine et de nbutyl- lithium (0,78 ml) d'une solution 1,6M dans l'hexane, 1,24 mmole) dans 8 ml de THF. On ajoute goutte à goutte à -78 C une solution de 0,46 g (1 mmole) de 1- (tertiobutyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 8 ml de THF. Après une période d'agitation de 5 minutes, on ajoute 1 ml d'acétate d'éthyle en une seule portion et on agite le mélange pendant 3 heures à 78 C. On l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique froid (0,5N) à pH 6 et on l'extrait avec deux fois ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées et concentrées en donnant une huile (0,5 g) qui cristallise dans le pentane: mg au total, 40 %. Point de fusion 122124 C. Spectre infrarouge Qmax 1750, 1710 cm'1. Résonance magnétique des protons (CDCI3) 5: 8-7,1 (15H, m, aromatiques), 4,83 (1H, d, 3=2, H-4), 3, 38 (1H, d, J=2, H=3), 1,80 (3H, s, CH3), 0,92 (9H, s, Bu) et 0,3 ppm (6H, s, CH3). D. Préparation de la trans-l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-formyl-4- tritylthio-2-azétidinone o scc3 H Cc3 \ (C 2 si (CH3) 2 t-Bu t-Bu On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote une solution de 1,6 ml (2, 4 mmoles) de n-butyllithium 1,5M à une solution refroidie (-785C) de 0,34 ml (2,4 mmoles) de diisopropylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,0 g (2,18 mmoles) de 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-4tritylthio-2-azétidinone dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on continue d'agiter pendant 30 minutes. On ajoute 0,8 ml (9,9 ml) de formiate d'éthyle et on agite la solution refroidie pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est lavé successivement avec 5 ml d'acide chlorhydrique IN froid, 6 ml de bicarbonate de sodium 1M, 10 ml d'eau et de la saumure. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium, évaporée et cristallisée dans le pentane en donnant 810 mg (76 96) de formiate sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 132133 C. Spectre infrafouge (CHC13) max: 1760, 1715 cm-1. Résonance magnétique des protons (CDCI3): 9,0 (1H, d, 3=1,25 Hz), 7,30 (15H, m), 4,7 (1H, d, 3=1,5Hz) et 3,5 ppm (1H, t, 3=1,5 Hz). 50. REMARQUES: (a) La diisopropylamine a été distillée sur de l'hydrure de calcium et conservée sur de l'hydroxyde de potassium. (b) Le tétrahydrofuranne a été distillé sur de l'hydrure de lithium et o d'aluminium et conservé sur des tamis moléculaires de 3 A. (c) Le formiate d'éthyle a été agité à la température ambiante avec du carbonate de potassium, puis distillé sur du pentoxyde de phosphore. (d) Le n-butyllithium a été titré à l'acide chlorhydrique IN. E. Préparation des l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinones (4 isomères) a) F s/ (Me) 2Bu OH C CC 3 J-N /tBu (si/ \(Me) 2 On ajoute du n-butyllithium (1,6M, 3,4 ml, 5,44 mmoles) en minutes à une solution de 0,847 ml (6,23 mmoles) de diisopropylamine dans 30 ml de THF maintenue à -78 C. Au bout d'une demiheure, on ajoute une solution de 2,0 g (4,4 mmoles) de 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-4tritylthio-2- azétidinone dans 20 ml de THF; 15 minutes plus tard, on ajoute 10 ml d'acétaldéhyde en une seule portion. Après une nouvelle période de 15 minutes, on ajoute 100 ml d'eau. On acidifie le mélange (pH 5-6) avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec trois fois 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à la saumure, déshydratées et concentrées en donnant une huile qui consiste en un mélange de quatre isomères d'après la chromatographie sur couche mince (isomères marqués A, B, C et D, par ordre de polarité décroissante). La cristallisation du résidu huileux dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane donne les isomères B et C sous la forme d'une substance solide blanche et laisse les isomères A et D dans les liqueurs-mères. Les quatre composés purs sont obtenus par chromatographie préparative (Waters, 500) de la substance solide et des liqueurs-mères ci-dessus. Les proportions relatives sont les suivantes: A, 17 %; B, 32 %; C, 39 %; D, 12 %. Dans la réaction ci- dessus, lorsque l'éther est substitué au tétrahydrofuranne et que la réaction est désactivée au bout de I minute à -78 C, les proportions relatives de A, B, C et D sont les suivantes: 12,9 %, 30,5 %, 38,2 % et 18,4 %. Dans l'éther, lorsqu'on 51. laisse le mélange réactionnel seréchauffer à 20 C en 2 heures avant de le désactiver, les proportions sont les suivantes: 13,4 %, 24,6 %, 44,96 et 18 96. Lorsque 1' équivalent molaire de bromure de magnésium anhydre est ajouté au mélange réactionnel, les proportions deviennent les suivantes: 19,2 %, 19,7 96, 30,1 %et31 %. Isomère A: Cet isomère a une stéréochimie cis en position C3-C4. Il s'agit d'un mélange racémique composé des énantiomères (1'S, 3R, 4R) et (i'R, 3S, 4S). Les composés obtenus ultérieurement à partir du composé A sont appelés "isomère A". Ils consistent en un mélange énantiomérique et possèdent la même configuration en Ci,, C3 et C4. Des composés dérivés du composé A, par une réaction qui a lieu avec inversion de la configuration, sont appelés "isomère D" si l'inversion a lieu en C1 et "isomère C" au cas o l'inversion a lieu en Cy Point de fusion 152-153 C. Spectre de résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 8,0-6,8 (15H, m, aromatiques), 4,30 (1H, d, 3=5,5, H-4), 3,78 (1H, m, H- P'), 3,10 (1H, dd, 3=5,5, 3=10, H-3), 1,22 (3H, d, 3=6,5, CH3), 0,95 (9H, s, Bu), 0,27 (6H, 2s, CH3). Analyse: C, % H,% N % S, 96 calculé pour C30H37NO 2Si 71,52 7,40 2,78 6, 36 trouvé 71,28 7,41 2,48 6,19. Isomère B: Cet isomère a une stéréochimie trans en C3-C. Il s'agit d'un mélange racémique composé des énantiomères (1'R, 3S, 4R) et (i'S, 3R, 4S). Des composés ayant la même configuration en C1,, C3 et C4 sont appelés "isomère B". Spectre infrarouge (CHC13) 0max 1745 cm1 (C=O). Point de fusion 158-159 C. Résonance magnétique des protons (CDCI 3) 5: 7,60-7,10 (15H, m, aromatiques), 4,02 (1H, d, 3=0,8 H-4), 3,32 (1H, dd, 3=3,0, J=0, 8, H-3), 3,55-3,15 (1H, m, H-1'), 0,g88 (12H, CH3 et t-Bu), 0,16 (6H, s, CH3). Isomère C: Cet isomère a une stéréochimie trans en C3-C#. Il s'agit d'un racémate formé des énantiomères (l'S, 3S, 4R) et (l'R, 3R, 4S). Des composés ayant la même configuration en Ci,, C3 et C4 sont appelés "isomère C". Point de fusion 134-136 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 7,60-7,10 (15H, m, aromatiques), 4,32 (1H, d, 3=1,8, H-4), 3,02 (1H, dd, 3=2,7, J=1, 8, H- 3), 3,0-2,5 (IH, dq, 3=2,7, 3=6, H-1'), 1,02 (3H, d, 3=6, CH3), 0,95 (9H, s, t-Bu), 0,27 (6H, s, CH3). Spectre infrarouge (CHC13) 0max: 1735 cm-1 (C=O). Isomère D: Cet isomère a une stéréochimie cis en C3-C4. Il s'agit d'un racémate composé des énantiomères (1'R, 3R, 4R) et (1'S, 3S, 4S). Des composés ayant la même configuration en Ci,, C3 et C4 sont appelés "isomère D". Point de fusion 171-172 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3): 7,80-6,90 (15H, m, aromatiques), 4,70 (1H, d, 3=4,5, H-4), 3,02 (1H, dd, 3=4,5, 52. J=0,5, H-3), 2,39 (1H, dq, J=0,5, 3=6,5, H-l'), 1,0 (3H, d, J=6,5, s, t-Bu), 0,32 (6H, s, CH3). Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C30H37NO2SSi 71,52 7,40 2,78 trouvé 71,27 7,43 2,51 CH3), 0,97 (9H, S, % 6,36 6,31 BH b) tBu "'Me 2 O' 2 isomères trans On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote une solution de 1,0 g (2 mmoles) de trans-3-acétyl-1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-4tritylthio- 2-azétidinone dans 30 ml de tétrahydrofuranne à une suspension sous agitation, refroidie à 0*C, de 0,38 g (10 mmoles) de borohydrure de sodium dans 120 ml de tétrahydrofuranne. On retire le bain de glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On le verse dans de l'acide chlorhy- drique refroidi à la glace (1N, pH 6), on agite pendant 15 minutes et on procède à une extraction à l'éther (trois fois). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir une huile (1,04 g) qu'on cristallise dans du pentane, ce qui donne les composés indiqués dans le titre sous la forme dun mélange à 70: 30 des isomères C et B, fondant à 119-121 C; 84 %. OH c) sN i sCH3) 2 3t-Bu t-Bu Isomère B Une suspension d'iodure cuivreux (4,78 g, 15 mmoles) dans 50 ml d'éther est refroidie à 0 C et traitée sous atmosphère d'azote avec une solution 1,9M de 26 ml (50 mmoles) de méthyllithium. La solution brune est agitée à 0 C pendant 10 minutes, puis refroidie à -60 C et traitée par addition 53. goutte à goutte de 2,43 g (5,0 mmoles) de trans-l(tertiobutyldiméthylsilyl)-3- formyl-4-tritylthio-2-azétidinone dans un mélange de 10 ml de tétrahydro- furanne et de 40 ml d'éther. On continue d'agiter pendant 3 heures. On laisse la solution se réchauffer à -40 C et on la traite en y ajoutant avec précaution une solution 1M de chlorure d'ammonium. On filtre le mélange sur "Celite" et on lave la phase organique avec une solution 1M de chlorure d'ammonium (3 x 5 ml), puis avec de la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. On obtient. par filtration, puis évaporation, un alcool, à savoir l'isomère B, qui cristallise dans le pentane chaud en donnant 1,6 g (65 96) de substance fondant à 160-1611C. Spectre infrarouge (CDCI3) max: 1730 cm-1. Résonance magnétique nucléaire (CDCI3) 3: 7,32 (15H, m), 4,05 (1H, s), 3, 4 (1H, d, 3=3Hz), 3,25-3,55 (1H, m), 1,6 (1H, s), 0,9 (12H, s) et 0,1 ppm (6H, s). REMARQUES: (a) Le tétrahydrofuranne et l'éther ont été distillés sur L.A.H. (b) Le méthyllithium a été titré à l'acide chlorhydrique IN. (c) L'iodure de cuivre-(I) a été purifié par extraction continue au tétrahydrofuranne anhydre dans un extracteur de Soxhlet pen- dant 18 heures, puis déshydraté sous vide dans un dessicateur au pentoxyde de phosphore pendant 18 heures. OH sC'3 /kLiwsc,3 d), Me C Me O%--si M2 s-- si.1 e3 tBu tBu On ajoute goutte à goutte 0,1 ml (0,1 mmole) d'iodure de méthyl- magnésium à une solution refroidie (0"C), sous agitation, de 25 mg (0,05 mmole) de trans-l1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-formyl-4-tritylthio2-azé- tidinone dans 2 ml de THF. On agite la solution pendant une heure et demie à 0 C, on la verse sur une solution de chlorure d'ammonium, on l'acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait à l'éther. Par déshydra- tation et concentration des extraits organiques, on obtient une huile principa- lement formée de substance de départ et d'une petite quantité d'un mélange des deux composés trans indiqués dans le titre, avec prédominance de l'isomère B. 54. F. Préparation de la (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)-l-tertiobutyl- diméthylsilyl)-3-(l'-triméthylsilyloxy- 1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azéti- dinone (isomère C) / OH Si- -s±si N.. On agite à la température ambiante une solution de 15 mg (0,3 mmole) de ('S, 3S, 4R et i'R, 3R, 4S)-l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3(l'- hydroxy-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone et de 35 mg (0,30 mmole) d'azido- triméthylsilane dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre, jusqu'à disparition de la substance de départ (15 minutes). Par purification du mélange réactionnel par chromatographie sur colonne (gel de silice, CH2C12), on obtient le composé désiré sous la forme d'une substance solide blanche (128 mg, 74 %) fondant à 144-146 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 7,10-7,60 (15H, m, aromatiques), 4,30 (IH, d, 3=1, 5, H-4), 2,25-2,89 (2H, m, H-3, H-1'), 0,82-1,07 (12H, m, t-Bu, H-2'), 0, 27 (6H, s, CH3), -0,10 (9H, s, -O-Si(CH3)3. Spectre infrarouge (CHCI3))max: 1736 cm-1 (C=O). G. Préparation de la (l'S, 3R, 4R et- 1'R, 3S, 4S)-l'-tertiobutyl- diméthylsilyl)-3-(1'-méthoxyméthoxy-éther- 1'-éthyl)-4-tritylthio-2- azétidinone (isomère A) CH OCH3 OH 2 cq3S c 43 3___ _ _ _ _ _ X l--N.i (Me) 2 Si (Me) t-Bu t-Bu On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (environ 12,5 ml de solution 1,6M dans l'hexane, 20 mmoles, quantité juste suffisante pour obtenir une coloration rose persistante), à une solution de 10,1 g (20 mmoles) de ('S, 3R, 4R et i'R, 3S, 4S)-l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy-l'éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone (isomère A) dans 100 ml de THF, maintenue à 78 C. Après une période d'agitation de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 ml (24 mmoles) d'éther de bromométhoxyméthyle dans 30 ml de THF. On agite le mélange pendant 1 heure à -78 C et pendant 2 heures à la température ambiante et on le verse dans 200 ml de solution de chlorure d'ammonium. Par extraction à l'acétate d'éthyle (3 fois 200 ml), lavage à la 55. saumure, déshydratation sur du sulfate de sodium et concentration, on obtient le composé brut indiqué dans le titre, qu'on purifie par chromatographie sur du gel de silice en effectuant l'élution avec des quantités croissantes d'éther dans le benzène (10,4 g, 95 %). Résonance magnétique des protons (CDCI3) à: 7, 1- 7,5 (15H, m, aromatiques), 4,47 (1H, d, H-4), 4,23 (2H, ABq, 3=7, O-CH2-O) , 3,1-3,4 (2H, m, H-3 et H-1'), 3,23 (3H, s, O-CH3), 1,37 (3H, d, 3=6,5, CH3), 0,97 (9H, s, Bu) et 0,25 ppm (6H, 2s, CH3). H. Préparation de la (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)-l-(tertiobutyl- diméthylsilyl)-3-(l'-formyloxy- 1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) H 110 cc 3 D43 N O N On agite à la température ambiante une solution de 50 mg (0,1 mmole) de ('S, 3S, 4R et l'R, 3R, 4S)-l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3(1'- hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C), 100 mg (0,4 mmole) de chlorure de p-bromobenzènesulfonyle et 24 mg (0,2 mmole) de diméthyl- aminopyridine dans 3 ml de DMF à la température ambiante jusqu'à disparition de la substance de départ (une demi-heure). Ensuite, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le composé indiqué dans le titre est purifié par chromatographie sur colonne. Résonance magnétique des protons (CDC13): 7,80 (1H, s, CHO), 7,20-7,66 (15H, m, aromatiques), 3,90-4,36 (1H, m, H-1'), 4,07 (1H, d, 3=2, H-4), 3, 22 (1H, large s, H-3), 1,18 (3H, d, 3=6,5, H-2'), 1,0 (9H, s, t-Bu), 0,31 (6H, s,di- CH3). I. Préparation de la (I'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S)-l'-(tertiobutyl- diméthylsilyle-3-(l'-acétoxy- l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) OH OAc Ij STr Ac 0 Tr A20 Pyridine S ""." - sC0t r 56. On agite à la température ambiante pendant 40 heures une solution de 13,85 g (27,5 mmoles) de (1'R, 3S, 4S et 1'S, 3R, 4S)-1tertiobutyl- diméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 75 ml de pyridine et 50 ml d'anhydride acétique (préparation à 0 C). On chasse les réactifs par évaporation (les dernières traces étant éliminées par distillation azéotropique trois fois avec du toluène) et il reste une substance solide à peu près blanche. Le dérivé brut est cristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, ce qui donne le composé pur indiqué dans le titre (97,5 %). Résonance magnétique des protons (CDCI3): 7,64-7,03 (15H, m, H aroma- tique), 4,60 (1H, m, 3=6, H-1'), 3,92 (1H, d, 3=2, H-4), 3,55 (1H, dd, 3=2, 3=6, H-3), 1,79 (3H, s, CH3CO), 0,98 (3H, d, 3=6, CH3), 0,88 (9H, s, t-butyle), 0,12 (6H, s, CH3). Spectre infrarouge (CHCI3) max: 1775, 1740 cm 1 (C=O). 3. Préparation de la l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(l-paranitroben- zyldioxycarbonyl)-(1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (4 isomè- res) pH OCO 2NB iC3 S C 3 20 simc s \tBu tBu "Isomère C" On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (8,8 ml de solution 1,6M dans l'hexane, 14 mmoles; quantité juste suffisante pour obtenir une coloration rose permanente) à une -solution d'isomère C de 1-(tertiobutyl- diméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy- 1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (6,55 g, 13 mmoles) dans 70 ml de tétrahydrofuranne maintenue à -78 C. Après une période d'agitation de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,2 g (14,8 mmoles) de chloroformiate de paranitrobenzyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne.On agitele mélange pendantune heureà-78 C etonleversedans ml de solution de chlorure d'ammonium. Par extraction à l'acétate d'éthyle (3 fois 100 ml), lavage à la saumure, déshydratation et concentration, on obtient 11 g de matière brute. Le composé pur indiqué dans le titre est obtenu par chromatographie sur 220 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec des quantités croissantes d'éther dans le benzène. Rendement 93 %, point de fusion 118-119 C (éther). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 8,35-7 (19H, m, aromatiques), 5, 12, (2H, s, benzyle), 4,08 (1H, d, 3=1,8, H-4), 4-3,5 (1H, dq, 3=6,5, 3=2, H-1'), 3,10 (1H, dd, 3=2, 3=1,8, H-3), 1,2 (3H, d, 57. J=6,5, C'H3), 1,0 (9H, s, Bu) et 0,30 ppm (6H, 2s, CH3). Spectre infrarouge (CHCI3);max: 1745 cm-1 (C=O). Analyse: C,% H,,% calculé pour C38H42N206SiS 66,83 6,20 4,10 4,69 trouvé 66,90 6,26 4,11 4,59. Isomère B" L'isomère B de la 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy1'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone, traité de la manière décrite ci-dessus, donne l'isomère B pur de la l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'paranitrobenzyldioxy- carbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone sous la forme d'une mousse; 95 96. Résonance magnétique desprotons(CDC13) S: 8,32-6,90 (19H, m, aromatiques), ,1 (2H, s, benzyle), 4,65-4,20 (1H, m, H-1'), 3,97 (1H, d, J=1,5, H-4), 3,58 (1H, dd, 3=1,5, J=5,8, H-3), 1,1 (3H, d> CH3), 0,7 (9H, s, Bu)et 0,2 ppm (6H, s, CH3). Spectre infrarouge (pellicule) max: 1755, 1740 cm-1 C=O. * "Isomère A" L'isomère A de la 1-(tertiobutyldiméthylsilyl-3-(1'-hydroxy1'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone, traité comme décrit ci-dessus, donne l'iso- mère A pur de la l-(tertiobutyldiméthylsilyl-3-(1'- paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone sous la for- me d'une huile; 95 %. Résonance magnétique des protons (CDCI3) &:8,3-6,7 (19H, m, aromatiques), 4,95 (2H, ABq, benzyle), 4,53 (1H, p, J=7,5, J=7,5, H- 1'), 4,31 (1H, d, J=6, H-4), 3,32 (1H, dd, J=6, 3=7,5, H-3), 1,44 (3H, d, J=6,5), 0,95 (9H, s, tBu) et 0,2 ppm (6H, 2s, CH3). "Isomère D" De même l'isomère D de la l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'- hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone donne l'isomère D pur de la 1- (tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1'-éthyl)4-trityl- thio-2-azétidinone, 90 %. Résonance magnétique des protons (CDCI3): 8,3- 6,7 (19H, m, aromatiques), 5,20 (2H, ABq, benzyle), 4,72 (1H, d, J=5, H-4) , 3,50 (1H, dq, J=6,5, J=0,5, H-1'), 2,85 (1H, dd, J=0,5, J=5,H-3), 1,03 (3H, d, J=6,5, CH3), 1,0 (9H, s, t-Bu) et 0,35 ppm (6H, s, CH3). Point de fusion 130132 C. Analyse: C, %, H, % N. _ S, % calculé pour C38H42N206SiS 66,83 6,20 4,10 4,70 trouvé 66,56 6,28 3,96 4,89. K. Préparation de la (1', 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)-l-(tertiobutyl- diméthylsilyl)-3-(1'-méthanesulfonyloxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azé- tidinone (Isomère C) OH OMs -Si CH3) 2 i (CH3)2 \-Bu.t -Bu 1fl1 ti 58 L9. /i -'uJ, On traite à 5 C avec 0,99 g (8,6 mmoles) de chlorure de métha- nesulfonyle et 0,87 g (8,6 mmoles) de triéthylamine une solution de 2,0 g (4 mmoles) de (P'S, 3S, 4R et PR, 3R, 4S)-1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3(1'- hydroxy-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) dans 80 ml de dichlo- rométhane. Après agitation à cette température pendant une heure sous atmosphère d'azote, on lave la solution à la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. Après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 1,9 g (81,9 %) de mésylate fondant à 120-122 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3) 5: 7,13-7,61 (15H, m, aromatiques), 4,50 (1H, d, 3=2, H-4), 3,62 (1H, dq, 3=6,5, 2, H-1'), 2,96 (1H, dd, 3=2, 2, H-3), 2,84 (3H, s, méthanesulfonyle), 1,22 (3H, d, 3=6,5; H-2'), 0,99 (9H, s, Si-t-Bu) et 0, 30 ppm (6H, s, Si-(CH3)2). Spectre infrarouge;max (CHC13) 1746 (C=O), 1343 et 1180 cm-1 (SO2). L. Préparation de la (1'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S)-l-(tertiobutvl- diméthylsilyl)-3-(1'-méthanesulf onyloxy- 1 '-éthyl)-4-tritylthio-2-azé- tidinone (Isomère B). yso OH sc3s4 xSc+ 3 SC 3 \ SiF 0 Ssi- \ On agite à 5 C pendant une heure une solution de 5,03 g (10 mmoles) de (1'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S)-1-(tertiobutyldiméthylsilyl)3-(1'- hydroxy-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B), 2,52 g (22,0 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et 2,23 g (22,0 mmoles) de triéthylamine dans ml de chlorure de méthylène. Ensuite, on lave la solution à la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu qui cristallise en donnant une substance solide blanche par trituration dans l'éther (5,40 g, 93 %); point de fusion 127-131 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3) 5: 7,20-7,63 (15H, m, aromatiques), 4,51 (1H, dq, 3=5, 0- 6,2, H-i'), 4,10 (1H, d, 3=2,0, H-4), 3,60 (1H, dd, 3=5,0-2,0, H-3), 2,03 (3H, s, -CH3); 1,01 (3H, d, J=6,2, H-2'), 0,90 (9H, s, t-Bu), 0,12 (6H, s, -CH3). Spectre infrarouge (CHCI 3)X): 1745 cm-1 (C=O). 3 max M. Préparation de la (1'S, 3S, 4R et P'R, 3R, 4S)-3-(1'-p-bromo- benzènesulfonyloxy- l'-éthyl)- l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-4-tritylthio- 2-azétidinone (Isomère C). OH OSO f2Br sc\3 C3 oF os' i 2471 382 59. On refroidit à -78 C une solution de 2,5 g (5 mmoles) de (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S) l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-4trityl- thio-2-azétidinone (isomère C) dans 100 ml de THF anhydre et on la traite avec 2,38 ml (6 mmoles) de butyllithium 2,52M dans l'hexane. Au bout de 3 à 4 minutes, on ajoute goutte à goutte du chlorure de pbromobenzènesulfonyle (1,53 g, 6 mmoles) dissous dans du THF. On agite la solution à -78 C pendant 3 heures, puis on la laisse se réchauffer à la température ambiante. Ensuite, on évapore le solvant et on purifie le produit désiré par chromatographie sur colonne (gel de silice, CH2C12) (3,36 g, 94,6 %); point de fusion 142144 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3) 3: 7,68 (4H, s, benzènesulfonyle) , 7,28-7,60 (15H, m, aromatiques), 4,59 (1H, d, J=1,8, H-4), 3,68 (1H, dq, 3=6,2, H-1'), 2,99 (1H, dd, 3=1,8, 2,0, H-3), 1,18 (3H, d, J=6,2, H-2'), 1,08 (9H, s, t-Bu), 0,40 et 0,38 (6H, 2S, -CH3). Spectre infrarouge (CHC13) Qmax: 1749 cm- (C=O). N. Préparation de la (IS, 3R, 4R et 1'R, 35, 4S)-3-(1'-méthoxy- méthyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère A) OCH2OCH3 OCH2OCH3 sc43 N f Me Si 2 t-Bu On traite une solution froide (0 C) dans HMPA-H20 de l'isomère A de la 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(i'-méthoxyméthyl-1'-éthyl)-4tritylthio- 2-azétidinone (11 g, 20 mmoles) avec 2,7 g (42 mmoles) d'azoture de sodium. On retire le bain froid et on agite le mélange pendant 30 minutes. On le verse ensuite dans de l'eau froide (1,3 1) et on le sèche. Le composé indiqué dans le titre, recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (7,2 g, 83 %), se présente sous la forme dune substance solide blanche fondant à 173- 174 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6:7,10-7 (15H, m, aroma- tiques), 4,85 (2H, ABq, 3=7,4, O-CH2-O), 4,53 (1H, d, J3=5,2, H-4), 4,42 (1H, s, N-H), 4,15 (1H, m, H-1'), 3,5 (1H, m, H-3), 3,47 (3H, s, O-CH3), 1,5 (3H, d, 3=6, CH3). Spectre infrarouge (KBr) Qmax 3400-3500 (N-H) et 1760 cm-1 (C=O). O. Préparation de la ('S, 35, 4R et I'R, 3R, 4S)- 3-(1'-méthoxymé- thyloxy- l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) fcH OCH2OCH 03OCH2C STr Br Tr NaN *CS2Oi i N i a " BrHOH *o o.,.T -H3 N STr NH 60. On ajoute goutte à goutte à une solution froide (bain de neige carbonique et d'acétone) (5,03 g, 10 mmoles) de (Pl'S, 3S, 4R et l'R, 3R, 4S) 1- (tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(l'-hydroxy- 1'-éthyl)-4-tritylthio-2azétidinone dans 50 ml de THF (distillé sur LAH) une solution 1,6M de nbutyllithium dans l'hexane (13,0 ml) jusqu'à coloration rose persistante. On ajoute goutte à goutte une solution dans le THF (20 ml) de 1,49 g (0, 97 ml, 1,19 mmole) d'éther de bromométhyle et de méthyle. On agite le mélange à -78 C pendant minutes et à 0 C pendant 3 heures. On le verse dans une solution de chlorure d'ammonium refroidie à la glace et on extrait à l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, lavées à l'eau, déshydratées sur du sulfate de magnésium et concentrées en donnant 5,83 g (100 %) de ('S, 3S, 4R et PR, 3R, 4S) 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'-méthoxyméthyloxy-l'éthyl)- 4-tritylthio-2-azétidinone brute dont le groupe protecteur est éliminé comme indiqué ci-après. Une solution froide (bain de glace) du dérivé ci-dessus (5,83 g, mmoles) dans 90 ml-10 ml de HMPA-H20 est traitée avec 1,365 g (21 mmoles) d'azoture de sodium. Le bain de refroidissement est retiré et le mélange est agité à la température ambiante pendant une période de 2 heures. On le verse ensuite lentement dans 900 ml d'eau glacée et on agite pendant 30 minutes. On recueille le précipité par filtration et on le redissout dans du chlorure de méthylène. On lave la solution à l'eau et à la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium pour obtenir le composé indiqué dans le titre (3,0 g, 69,3 %) fondant à 172-172,5 C (acétate d'éthyle-hexane). Spectre infrarouge (CHCI 3) Qmax 3400 (N-H) et 1760 cm-1 (C=O). Résonance magnétique des protons (CDC 13) S: 7,67-7,12 (15H, m, H aromatiques), 4, 63 (2H, centre de ABq, J=6, O-CH2-O), 4,49 (1H, s, N-H), 4,40 (1H, d, J=3, H-4), 4,25-3,80 (1H, m, H-1'), 3,35-3,15 et 3,26 (4H, s + m, CH3 et H-3) et 1,30 ppm (3H, d, J=6, CH3). P. Préparation de la (1'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S)- 3-(l'-formyloxy-l'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) oso 2'Br OCHO ,SC+3SC3 O NXS/ - o 2471 382 61. On chauffe à 50 C pendant 48 heures, puis à 100 C pendant 4 heures une solution de ('S, 35, 4R et I'R, 3R, 4S) 3-(l'-p-bromobenzène- sulfonyloxy- 1'-éthyl)-1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2azétidinone (isomère C) dans 3 ml de DMF. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait à l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées. Le composé indiqué dans le titre est obtenu sous la forme de cristaux blancs après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (5 % de CH3CN-CH2CI2) (2 mg, 4,8 %), point de fusion 131-1320C. Résonance magnétique des protons (CDCI3) S 8,07 (1H, s, CHO), 7,24-7,56 (15H, m, aromatiques), 5,23 (1H, dq, 3=6,4, 7, H-1'), 4, 38 (1H, dm, 3=2,4, H-4), 4,25 (1H, s, NH), 3,20 (1H, dd, 3=7, 2,4, H-3), 1,43 (3H, d, J=6,4, H-2'). Spectre infrarouge (CHCI3) 0max: 3400 (NH), 1765 (C=O), 1725 cm-, (C=O). Q. Préparation de la (I'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S)- 3-(1'-acétoxy-1'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) OAc OAc È. STr J.. STr NaN3 HMPT:ENrH tBDMS On dissout 5,77 g (10,57 mmoles) de (1'R, 35, 4R et 1'S, 3R, 4S) l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'-acétoxy- 1'-éthyl)-4tritylthio-2-azétidinone pure dans un mélange chaud de HMPT (60 ml) et d'eau (10 ml). On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on y ajoute 1,2 g d'azoture de sodium NaN3. On agite le mélange pendant 45 minutes (en suivant la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince) et on le verse lentement dans 800 ml d'eau froide, sous agitation. On agite le mélange pendant encore 20 minutes. La substance cristalline est recueillie et lavée à l'eau. Elle est redissoute dans du chlorure de méthylène, lavée à l'eau (deux fois) et à la saumure et déshydratée sur du sulfate de magnésium. L'évapora- tion du solvant laisse une mousse qui cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (4,90 g, 96,5 %, point de fusion 143-144,5 C). Spectre infrarouge (CH2C12) Qmax: 3395 (N-H), 1772, 1738 cm-1 (C=O). Résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 7,9-6,8 (15H, m, H aromatique) , 5,12 (1H, centre de dq, J=6,5, 7,5, H-1'), 4,33 (1H, d, J=2,8, H-4), 4, 20 (1H, Is, N-H), 3,17 (1H, ddd, J3-1=7,5, J3_4=2,8, J3NH=1, H-3), 2,1 (3H, s, CH3CO), 1,35 (3H, d, J-6,5, CH3). 62. R. Préparation de la 3-(1'-hydroxv-1'-éthvl)-4-tritylthio-2-azétidi- none; mélange de quatre isomères OAc S scq A sc N 3 C AS;^. pyri dinet)3 lo C H3 C H O ^- Une solution de dilsopropylamidure de lithium (1) (0,74 mmole) est préparée à -781C dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre à partir de dilsopropylamine (0,103 ml, 0,74 mmole) et de butyllithium (0,29 ml d'une solution 2,52M dans l'hexane). Après 30 minutes à -781C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,292 g (6,99 mmoles) de (R et S) l-triméthylsilyl4- tritylthio-2-azétidinone dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Au bout de minutes, on ajoute en une seule fois un excès d'acétaldéhyde fraîchement distillé (0,2 ml). Après 20 minutes à -78 C, la chromatographie sur couche mince indique la disparition totale des substances de départ et le mélange réactionnel est désactivé par addition à une solution saturée de chlorure d'ammonium. Par extraction à l'acétate d'éthyle (2 fois 25 ml) suivie d'un lavage- au chlorure d'ammonium saturé et à la saumure des phases organiques rassemblées et d'une déshydratation sur du sulfate de magnésium anhydre, on obtient après évaporation du solvant une huile de couleur jaune. Par filtration de cette huile sur 10 g de gel de silice (solvant d'élution C6H6: EtOAc 6: 4), on obtient un mélange d'alcools (0,215 g, 80 96). Ce mélange (spectre de résonance magnétique des protons) ne peut être séparé ni par chromatographie en phase liquide à haute performance, ni par chromatographie sur couche mince. (a) Acétylation L'acétylation d'une portion aliquote du mélange (0, 065 g) avec un excès d'anhydride acétique (1,0 ml) et de la pyridine (1,4 ml) donne un mélange d'acétates. L'analyse par chromatographie en phase liquide à haute perfor- mance donne quatre composants(2) (a) 34,6 %6; (b) 17,4 %; (c) 30,1 % et (d) 2471 382 63. 17,9 %. Le composé (a) est identique à l'isomère B, d'après la comparaison (4) directe (chromatographie en phase liquide à haute performance)(4). (b) Dérivés de tertiobutyldiméthylsilyle Le mélange d'alcools (0,121 g, 0, 34 mmole) est traité avec 0,117 g (0,776 mmole) de tertiobutyldiméthylchlorosilane et 0,10 ml (7,14 mmoles) de triéthylamine dans 1 ml de diméthylformamide anhydre pendant 36 heures à la température ambiante. Après dilution à l'acétate d'éthyle, la solution est lavée avec du chlorure d'ammonium saturé et elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium anhydre. On obtient par évaporation 0,716 g d'une huile qui contient quatre composants d'après la chromatographie en phase liquide à haute performance: (a) 3,7 %; (b) 60,6 96; (c) 31,1 9%; (4) (d) 4,6 % (l'identité de chacun d'eux n'a pas été établie)(4). REMARQUES: (1) Le butyllithium et le lithium-hexaméthyldisilazane ont été inefficaces. (2) Par ordre de polarité croissante (3) L'acétylation du produit dérivé de la l-tertiobutyldiméthyl- silyl-4-tritylthio-2-azétidinone donne les proportions suivantes: d = 29,5%; c = 24,1,96; b = 33,8 %;a = 12,6 %. (4) La réaction d'un mélange d'alcools dérivés de (R et S) 1- (tertiobutyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone donne les proportions suivantes: a = 5,2 %9; b = 41,3 6; c = 48 % d = 4,6 %. S. Préparation de la (1'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S)- 3-(1'-benzoxy-l'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) MO O-- N On chauffe à 90 C pendant 7 heures et demie une solution de 935 mg (2 mmoles) de (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S) 3-(1'méthanesulfonyloxy-l'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) et de 432 mg (3 mmoles) de benzoate de sodium dans 10 ml de mélange d'eau à 10 % et de DMF. Ensuite, le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de 64. magnésium et évaporés. Le résidu, purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice, 5 9% d'acétonitrile dans le chlorure de méthylène) donne le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide blanche (108 mg, 23,2 96) fondant à 158 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 5: 7,03-8,25 (20H, m, aromatiques), 5,32 (1H, dq, 3=6,1, 9, H-1'), 4,40 (1H, d, J=2,5, H-4), 4, 30 (1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, 3=9, 2,5, H-3), 1,50 (3H, d, 3=6,1, H-2'). Spectre infrarouge (CHCI 3) max 3400 (N-H), 1765 (C-O), 1715-cm 1 3 max (C=O). T. Préparation de 3-(l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone (4 isomères) O PNB O2PNB scc2 2 s-c% /--N s 2 H si \tBu "Isomère C" (a) On agite pendant deux jours à la température ambiante une solution de 1,3 g de l'isomère C de la 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(l'para- nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (1,3 g) dans un mélange de 5 ml de TFA, 5 ml d'eau, 20 ml de dichlorométhane et 30 ml de méthanol. On dilue la solution avec de l'eau et on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées au bicar- bonate de sodium et à l'eau, déshydratées et concentrées en laissant une huile. Par cristallisation dans l'éther, on obtient le composé pur indiqué dans Ie titre (902 mg) fondant à 78-80 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3): 8,25-6,75 (19H, m, aromatiques), 5,21 (2H, s, benzyle), 5,05 (1H, m, H-1'), 4,40 (1H, s, N-H), 4,27 (1H, d, 3=2,8, H-4), 3,37 (1H, dd, 3=5, 3, 2,8, H-3) et 1,37 ppm (3H, d, 3=6,5, CH3). Spectre infrarouge (CHCI3) Qmax: 3390 (N-H), 1765 et 1745 (épaulement) (C=O) et 1525 cm-1 (NO2). (b) On traite à l'azoture de sodium (1,82 g, 27,9 mmoles) une solu- tion froide (0 C) dans 90 ml de HMPT et 19 ml d'eau de 9,11 g (13,3 mmoles) de l'isomère C de la l-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'paranitrobenzyldioxy- carbonyl-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone. Le bain froid est retiré et le mélange est agité pendant 30 minutes. Il est ensuite versé dans un litre d'eau et extrait avec cinq fois 200 ml d'éther. Les fractions d'éther sont rassemblées 65. et lavées avec cinq fois 200 ml d'eau et de la saumure, puis déshydratées sur du sulfate de magnésium. A titre de variante, attendu que le composé indiqué dans le titre précipite par dilution à l'eau, il est séparé par filtration et recristallisé dans l'éther; 7,22 g (89 %; point de fusion 78-80 C). "Isomère B" On prépare l'isomère B de la 3-(l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone comme décrit ci-dessus à propos de l'iso- mère C; 92 %; point de fusion 155,5-156 C (éther). Résonance magnétique des protons (CDC13) S: 8,25-6,80 (19H, m, aromatiques), 5,20 (2H, s, benzyle), 4,95 (1H, m, H-1'), 4,35 (1H, d, J=2,9, H-4), 4,17 (1H, s, N-H), 3,20 (1H, dd, J=10,8, J=2,9, H-3) et 1,40 ppm (3H, d, 3=7,5, CH3). Spectre infrarouge (CHCI3)Qmax: 3480, 3390 (N-H), 1772, 1750 (C=O) et 1525 cm-1 (NO2). Analyse: C,% H,% N, % S, % calculé pour C32Hs18N206S 67,59 4,96 4,93 5,64 trouvé 67,48 4,98 4,92 5,67 "Isomère A" On prépare l'isomère A de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone comme décrit ci-dessus à propos de l'iso- mère C; point de fusion 205-206 C. Résonance magnétique des protons (CDCI 3)5: 8,2-6,7 (19H, m, aromatiques), 5,22 (2H, ABq, benzyle), 5,57-4,85 (1H, m, H-1'), 4,65 (1H, N-H), 4,50 (1H, d, 3=6,5, H-4), 3,65 (1H, dd, 3=6,5, 12, 3N-H=1, H-3) et 1,52 ppm (3H, d, 3=7,5). "Isomère D" On prépare l'isomère D de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone comme décrit ci-dessus à propos de l'iso- mère C. Résonance magnétique des protons (CDCl S: 8,15-6,70 (19H, m, aromatiques), 5,23 (2H, ABq, benzyle), 5,20 (1H, m, H-1'), 4,75 (1H, NH), 4,52 (1H, d, 3=5,5, H-4), 3,42 (1H, 3=5,5, 3, H-3 et 1,5 ppm (3H, d, 3=6, 5, CH3). (La valeur de 3 pour H-3 est déterminée après échange avec D20). U. Préparation de la (1'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-éthane- sulfonyloxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) -MsO MsO Ms O, Cc3 247i 382 66. On agite à la température ambiante pendant 30 minutes une solution de 4,95 g (8,5 mmoles) de (1'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 45) 1(tertiobutyl- diméthylsilyl)-3-(l'-méthanesulfonyloxy- l'-éthyl)-4-tritylthio-2azétidinone (isomère B) (4,95 g, 8,5 mmoles) et de 1,11 g (17,0 mmoles) d'azoture de sodium dans 50 ml de mélange d'eau à 10 ,96 et de HMPA. Ensuite, la solution est diluée avec 250 ml d'eau et extraite à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 3,33 g (83,8 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 130131 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 7,20-7,62 (15H, m, aromatiques), 4,97 (1H, dq, 3=6,4, 6,1, H-1'), 4,56 (1H, d, 3=2,8, H-4), 4,22 (1H, m, N-H), 3,27 (1H, dd, 3=6,1, 2,8, H-3), 3,0 (3H, s, -CH3), 1,63 (3H, d, J=6,4, H- 2'). Spectre infrarouge ("'Nujol")')max: 3195 (N-H), 1768 cm-, (C=O). V. Préparation de la (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-éthane- sulfonyloxy- l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) Ms cq 9:Scf3 éC 3 2 t-Bu On traite une solution de 2,85 g (4,9 mmoles) de (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S) 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'-méthanesulfonyloxy-1'éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone (isomère C) dans 25 ml de solution aqueuse à 10 % de HMPA avec 0,65 g (10 mmoles) d'azoture de sodium et on agite à 25 C pendant une demi-heure. Par dilution de la solution avec 250 ml d'eau, on force le produit réactionnel à cristalliser. On redissout le mésylate brut dans du dichlorométhane, on lave la solution à la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. Par trituration dans l'éther, on obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux blancs fondant à -160 C; 1,80 g, 78,6 %. Résonance magnétique des protons (CDCI3)5: 7,43 (15H, m, aromatique), 5,02 (1H, dq, 3=6,9, 4,9, H-l'), 4,55 (1H, s, N-H), 4,95 (1H, d, 3=3, H-4), 3,33 (1H, dd, J=4,9, 3, H-3), 1,51 (3H, d, J=6,9, H-2'). Spectre infrarouge ?ma: 3395 (N-H), 1768 cm-1 (C=O). max Analyse: C, % H. 6 N. % calculé pour C25H25NO4S 64,22 5,39 3,00 trouvé 63,93 5,39 3,24. 67. W. Préparation de la (l'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)- 3-(1'-p-bromo- benzènesulfonyloxy- l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) OOSO24Br SO S2Br aSCbsC3 écf3 scoN' si4- H On agite à la température ambiante pendant une heure une solution de 1,42 g (2 mmoles) de ('S, 3S, 4R et I'R, 3R, 4S) - 3-(1'-p- bromobenzènesulfonyloxy- l'-éthyl)- 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-4tritylthio-2-azé- tidinone (isomère C) et de 0,865 g (6 mmoles) de benzoate de sodium dans 40 ml de mélange de HMPA et de 10 % d'eau. On dilue ensuite la solution avec ml d'eau et on l'extrait à l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées. Le composé cristallin brut indiqué dans le titre est trituré dans un faible volume d'éther et recueilli par filtration (0,92 g, 77 %; point de fusion 125- 126 C). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 3:7,80 (4H, s, benzènesulfonyle), 7,30-7,65 (15H, m, aromatiques), 5,13 (1H, dq, 3=6,5, 4,0, H-I'), 4,50 (1H, d, 3=2,9, H-4), 4,40 (1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, 3=4,0, 2,9, H-3), 1, 50 (3H, d, J=6,5, H-2'). Spectre infrarouge (CHCI3) 0max: 3400 cm-' (N-H), 1770 cm1 (C=O). X. Préparation de la (1'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 45)- 3-(1'-hydroxy-1'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) OSO20Br OH 33 cq3 On ajoute goutte à goutte I ml d'eau à une solution chaude de ('S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)- 3-(1'-p-bromobenzènesulfonyloxy-1'-éthyl)-l- (tertiobutyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) dans 5 ml de HMPA. On maintient le mélange réactionnel à 90 C pendant 20 heures, puis on 68. le dilue à l'éther et on le lave quatre fois à la saumure. La solution organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium, évaporée et le composé brut indiqué dans le titre est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (15 % de CH3CN-CH2Cl2). On obtient une substance solide blanche (122 mg, 44,5 %) fondant à 187-189 C, que l'on trouve identique à un échantil- lon du composé indiqué dans le titre, préparé par un autre procédé. Y. Préparation de la 3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétid- inone H H sCq 3 sC S3 N On prépare par le même procédé les deux isomères (1'S, 3S, 4R et 'R, 3R, 45)- 3-(l'-hydroxy-l'-éthyl)-4-tritylthio-2azétidinone (Isomère C) et (iR, 3S, 4R et i'S, 3R, 4S)- 3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2azétidino- ne (Isomère B). Par exemple, on agite à la température ambiante pendant 18 heures une solution de (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)- 1(tertiobutyldiméthyl- silyl)-3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) (1, 0 g, 2 mmoles) et de benzoate de sodium (0,865 g, 6 mmoles) dans 40 ml de mélange de DMF et de 10 % d'eau. Ensuite, le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le composé brut indiqué dans le titre est cristallisé dans 0,47 g (61 %) d'éther froid; point de fusion 134-135 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3) à: 7,12-7,56 (15H, m, aromatiques), 4,48 (1H, s, N-H), 4, 28 (1H, d, 3=2,8, H-4), 2,94 (1H, dq, 3=6,5, 6,2, H-l'), 3,06 (1H, dd, J=6,2, 2,8, H-3), 2,18 (1H, s, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,5, H-2'). Spectre infrarouge (CHCI3) Q: 3400 (N-H), 1760 cm-' (C=O). On 3 max_ obtient de même la (1'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S)- l(tertiobutyldiméthylsilyl)-3- (l'-hydroxy-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) fondant à 190- 192 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) S: 7,10-7,55 (15H, m, aromatiques), 4,45 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,28 (1H, s, NH), 4,10 (IH, dq, 3=6,4, 5,3, H-1'), 3,08 (1H, dd, 3=5,3, 2,5, H-3), 1,50 (1H, s, -OH), 1, 30 (3H, d, 3=6,4, H-2'). Spectre infrarouge (CHC13)Q max: 3400 (N-H), 1760 cm-, (C=O). Z. Préparation des (I'S, 3R, 4R et 1'R, 3S, 4S) 3-(l'-méthoxyméthyl- 1 '-éthyl)- i-(2"-acétate de paranitrobenzvle)-4-tritylthio-2-azéti- dinone (isomère A) dOCH 2O3 OCH2OCH3 sC) OH N co2PNB 69. On chauffe au reflux pendant une heure dans un appareil de Dean o et Stark garni de tamis moléculaire de 3 A un mélange de 7,5 g (17,3 mmoles) de 3-(1'méthoxyméthyl- l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone, 4,7 g (20,8 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté et 300 ml de toluène. On refroidit la solution dans la glace et on y ajoute goutte à goutte 0, 24 ml (1,7 mmole) de triéthylamine. On agite le mélange pendant une heure, on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium et de la saumure, on le déshydrate et on le concentre pour obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme dune mousse (10,5 g, 94 %). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 5: 8,25-6,84 (19H, m, aromatiques), 5,24 (2H, s, benzyle), 4,67-4,83 (3H, m, O-CH2 et H-4), 4, 34-4,55 (1H, m, H-2"), 4,02 (1H, m, H-1'), 3,54 (1H, m, H-3), 3,40 (3H, s, O-CH3), 1,38 (3H, d, 3=6,5, CH3). Spectre infrarouge (KBr).ax: 3360 (OH), 1770 (C=O de 3-lactame), 1735 (C=O d'ester) et 1605 cm (aromatiques). AA. Préparation de la (1'S, 35, 4R et 1'R, 3R, 4S)- 3-(l'-méthoxy- méthoxy- l'-éthyl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétate de paranitrob- enzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) OCH OCH OCH2 OCH3 CHO STr STr CO2PNB OH C2PNB On fait refluer une solution de 1,73 g (7,11 mmoles) de glyoxy- late de paranitrobenzyle hydraté dans 90 ml de toluène en utilisant un o condenseur de Dean et Stark garni de tamis moléculaire de 3 A pendant une période de deux heures. On ajoute à la solution bouillante 3,0 g (6,93 mmoles) de (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)- 3-(1'-méthoxyméthyloxy-1'-éthyl)-4tritylthio- 2-azétidinone et on fait refluer le mélange pendant encore deux heures. On le laisse refroidir à la température ambiante, on y ajoute 70 mg (97/1, 0,69 mmole) de triéthylamine et on l'agite pendant deux heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther, on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 1 %, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 1 %, de l'eau et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir le composé indiqué dans le titre (4,60 g, 100 %). Spectre infra- rouge (CHC13) Omax:3530-3100 (O-H), 1765, 1750 (C=O) et 1525 cm- 1 (NO2). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 3: 8,22, 8,18 (2H, 2d, 3=8, Hm 2471 382 70. aromatiques), 7,67-7,0 (17H, m, H-aromatiques), 5,3 (2H, bs, CH2-PNB), 5, 30- ,02 (m, H-2"), 4,89-4,52 (m, H-1' et O-H), 4,63, 4,59 (1H, 2d, 3=2, H-4), 4,33, 4,30 (2H, 2 centre de 2 ABq, 3=7, 3=7, O-CH2-O), 4,1-3,67 (1H, m, H1'), 3,2 (1H, H-3), 3,1, 3,6 (3H, 2s, CH3-O) et 1,15 ppm (3H, d, 3=6,5, CH3). BB. Préparation de (1'R, 3S, 4R et I'S, 3R, 4S)- 3-(1'-acétoxy-l'- éthyl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylt- hio-2-azétidinone OAc S*c À STr HO.STr TEAo NO CO PNB "Isomère B" On fait refluer pendant deux heures dans du benzène, par un condenseur de Dean et Stark garni de tamis moléculaire de 3 A, une solution de 1,82 g (30 mmoles) de glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté (trituré avec de l'éther). On ajoute à cette solution 10,88 g (25,2 mmoles) de (1'R, 3S, 4R et I'S, 3R, 4S)-3-(1'-acétoxy-1'-éthyl)-4tritylthio-2-azétidinone et on fait refluer le mélange pendant encore une heure. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on y ajoute 0,35 ml (2,5 mmoles) de triéthylamine. On l'agite ensuite pendant deux heures en suivant la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince. L'évaporation du solvant donne une mousse blanche en un rendement quantitatif (100 %, mélange d'épimères). 'A titre de variante, la solution peut être lavée avec un acide et une base. Spectre infrarouge (CH2C12) O)max: 3520 (OH), 1775, 1745 cm-1 (C=O). Résonance magnétique des protons (CDCI3) b: 8,2, 8,18 (2H, 2d, 3=8, Ho aromatique), 7,80-6,90 (17H, m, H-aromatique), 5,28, 5,17 (2H, 24, CH2PNB), 4,89 (0,67H, d, 3=7,2, CHO), 4,80 (centre de m, H-1'), 4,38 (0,33H, 2d, 3=8,8, CHO), 4,22 (0,33H, d, 34_3=2,5, H-4), 4,09 (0,67H, d, 34_3=2,1, H-4), 3,65 (0,67H, dd, 33_1,=5,8, 33_4=2,1, H-3), 3,47 (0,33H, dd, J31'=5,5,' 334=2,5, H-3), 3,33 (0,33H, d, 3=8,8, OH), 3,23 (0,67H, d, 3=7,5, OH), 1,88, 1,86 (3H, 2s, CH3CO), 1,10, 1,06 (3H, 2d, 3=5,8, 6,3, CH3). CC. Préparation de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-1- (2"-hydroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azéti- dinone (4 isomères). 2471 382 71. OCO 2PNB Oco PNB sCc 3 NS C +OH "Isomère C" C0 PNB On chauffe au reflux pendant 7 jours dans un appareil de Dean & o Stark garni de tamis moléculaire de 3 A un mélange de 1,70 g (0,3 mmole) de l'isomère C de 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1'-éthyl)-4-tritylthio2-azé- tidinone, 815 mg (3,6 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté et ml de toluène. La solution refroidie est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium et de la saumure, déshydratée et concentrée en donnant 2,1 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un mélange épimérique au niveau de l'atome 2" de carbone. On effectue une purification par chromatographie sur du gel de silice. A titre de variante, on pourrait préparer le composé indiqué dans le titre en utilisant une quantité catalytique de triéthylamine. Epimère le moins polaire au niveau de l'atome C-2": résonance magnétique des protons (CDCI 3) b: 8,25-6,80 (23H, m, aroma- tiques), 5,30 et 3,12 (4H, 2s, benzyles), 4,65 (1H, d, 3=9, H-2"), 4,45 (1H, d, 3=2,5, H-4), 4,45-4,10 (1H,. m,H-1') 3,50 (1H, d, 3=9, 2"-OH), 3, 28 (1H, dd, 3=2,5, 3=2,5, H-3) et 1,23 ppm (3H, d, 3=6,5, CH3). Spectre infrarouge (CHCI3) )max 3530 à 3200 (D-H), 1765, 1750 (C=O) et 1525 cm-I (NO2). Epimère le plus polaire au niveau de l'atome C-2": résonance magnétique des protons (CDCI3) 6: 8,25-6,85 (23H, m, aromatiques), 5,25 et 5,08 (4H, 2s, benzyles), ,05 (1H, d, 3=7, H-2"), 4,35 (1H, d, 3=2,5, H4), 4,40-4,05 (1H, m, H-1'), 3,42 (1H, 3=7, 2"-OH), 3,33 (1H, dd, 3=2,5, 2,5, H-3), 1,23 (3H, d, 3=6,5, CH3) . Spectre infrarouge (CHCI3) 0max: 3520 à 3200 (O-H), 1755 (C=O) et 1525 cm (NO2). "Isomère B" On fait refluer dans 70 ml de toluène dans un condenseur de Dean & Stark garni de tamis moléculaire de 3 A pendant 3 heures un mélange de 1,74 g (7,66 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté et de 3,63 g (6,38 mmoles) de (1'R, 35, 4R et 1'S, 3R, 4S)- 3-(1'-paranitrobenzyldioxy- * carbonyl-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on y ajoute 64,5 mg (89 ml, 0,639 mmole) de triéthylamine. On l'agite ensuite pendant 4 heures, on la dilue avec de l'éther et on la lave avec une solution aqueuse à 2 % d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse à 2 % de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. On la déshydrate et on la concentre pour obtenir 5,02 g (100 %) du composé pur indiqué dans le titre. La séparation des deux épimères est effectuée sur une plaque préparative de gel de silice. Epimère le moins polaire 72. au niveau de l'atome C-2": spectre infrarouge (CHCI3) Omax: 3500 (O-H), 1772, 1750 (C=O), 1525 cm-1 (NO2). Résonance magnétique des protons (CDC13) 8: 8,30-8,0 et 7,65-6,80, (23H, m, aromatiques), 5,27 et 5,13 (4H, 2s, benzyles), 4,71 (1H, m, J=6, 5, 6,5, H-1'), 4,28 (1H, d, J=2,2, H-4), 4,23 (1H, d, J=8,7, H-2"), 3,50 (1H, dd, J3=2,2, 6,5, H-3), 3,28 (1H, d, 3=8,7, O-H) et 1,18 ppm (3H, d, 3=6,5, CH3). Epimère le plus polaire: spectre infrarouge (CHCI3) Q max: 3480 (O-H), 1772, 1750 (C=O) et 1525 cm-1 (NO2). Résonance magnétique des protons (CDC13): 8,35-6,90 (23H, m, aromatiques), 5,15 (4H, benzyles), 4, 72 (1H, d, 3=7,5, H-2"O), 4,90-4,50 (1H, m, 3=6,5, 6,5, H-1'), 4,10 (1H, d, J=2, H-4), 3,68 (1H, dd, 3-2, 6,5, H-3), 3,28 (1H, d, 3=6,5, O-H) et 1,15 ppm (3H, d, 3=6,5, CH3). "Isomère A" L'isomère A de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone donne de même un mélange formant l'isomère A des 3- (1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétate de para- nitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinones. Résonance magnétique des protons (CDCI3)5: 8,3-6,7 (23H, m, aromatiques), 5,i7 (2H, benzyles), 5,0 (1H, m, H- 1'), 4,9 et 4,8 (1H, 2d, 3=6, H-4,deux épimères), 4,32 et 3,96 (1H, 2s, H2", deux épimères), 3,68 (1H, dd, 3=6, 6, H-3) et 1,47 ppm (3H, 2d, 3=6,5, CH3, deux épimères). "Isomère D" L'isomère D de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone donne de même un mélange formant l'isomère D des 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- l'-éthyl)- 1-(2"-hydroxy-2"-acétate de para- nitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinones. Résonance magnétique des protons (CDC13) C: 8,30-6,60 (23H, m, aromatiques), 5,20 (4H, m, benzyles) , 4,83 (1H, 2d, 3=5, H=4), 5,50-4,30 (2H, m, H-1' et H-2"), 3,48 (1H, m, H-3), 3,15 (1H, m, O-H), 1,37 et 1,30 ppm (3H, 2d, CH3). DD. Préparation de la (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S) 3-(1'-méthane- sulfonyloxy-1'-éthyl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétatede paranitro- tenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) (épimères en C2") OMs OMS N OH O H.. 73. On fait refluer pendant deux heures une solution de 9,72 g (42,6 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté dans 350 ml de benzène, en éliminant l'eau par distillation azéotropique dans un évaporateur de Dean-Stark. On ajoute à cette solution 16,62 g (35,5 mmoles) de (l'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S) 3-(1'-méthanesulfonyloxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2azétidinone et on maintient le reflux pendant encore une demi-heure. Ensuite, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le traite par addition de 0,5 ml (3,5 mmoles) de triéthylamine et on l'agite pendant 3 heures afin d'achever la réaction. On obtient par évaporation du solvant une mousse blanche qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Résonance magnétique des protons (CDCI13) S: 8,12 (2H, d, J=9, Hm aromatique), 7,28 (17H, partie de d, Ho aromatique, trityle), 5,28 (2H, s, -CH2-PNB!, 4,88 (0,5H, s, H-1"), 4,62 (1,5H, m, H-2" et H-4), 4,00 (2H, m, H-I', -OH), 3,15 (1H, m, H-3), 2,73 (3H, s, mésylate et 1,30 ppm (3H, d, J=6 Hz, H-2'). Spectre infrarouge;: 3520 max (O-H), 1775 (C=O) et 1765 cm- (C=O). EE. Préparation de la (P'S, 3R, 4R et 1'R, 3S, 4S) 3-(l-méthoxy- méthyl-1'-éthyl)-1-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4- tritylthio-2-azétidinone (Isomère A) 2 3OCH 2OCH3 OCH 2 3CH SC_ 3 scq53 OH C C02PNB Co2P On ajoute goutte à goutte 1,1 ml (14,2 mmoles) de pyridine à une solution de 7 g (10,9 mmoles) de l'isomère A de la 3-(l'-méthoxyméthyl-1'- éthyl)-1-(2"-hydroxy-2"-acetate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azéti- dinone dans 350 ml de THF, refroidie à -15 C. Immédiatement après, on ajoute goutte à goutte 1,0 ml (14,0 mmoles) de chlorure de thionyle et on agite le mélange à -15 C pendant une demi-heure. On sépare le précipité par filtration et on le lave au benzène. Les filtrats rassemblés sont concentrés, le résidu est dissous dans du benzène frais et la solution est traitée au charbon activé, filtré et concentré en laissant le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (6,5 g, 90 %). Résonance magnétique des protons (CDCI 3) 3 6,65-8,35 (19H, m, aromatiques), 5,24 (2H, s, benzyle), 3,43 (3H, s, OCH3) et 1,42 ppm (3H, d, 3=6, CH3). 74. FF. Préparation de la (P1S, 3S, 4R et I'R, 3R, 45)- 3-(1'- éthoxyméthyloxy-1'-éthyl)-1-(2"-chloro-2"-acétate de paranitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) CH2OCH3 OCH 2c 3 r STr 2 > Tr "N >rOH >"C qJ10 Oa 0jiiV ci Y." C2 PNB C02PNB On traite une solution froide (bain de glace et de méthanol) dans ml de THF, distillé sur LAH, de 4,25 g (6,62 mmoles) de ('PS, 35, 4R et 1'R, 3R, 45)-3-(1'-méthoxyméthyloxy-1'-éthyl)-l-(2"-hydroxy-2"-acétate de para- nitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone par addition goutte à goutte de 0,696 ml (8,61 mmoles) de pyridine et de 0,530 ml (8,61 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite le mélange pendant 30 minutes à -15 C. On recueille le précipité par filtration et on le lave au benzène. La solution dans le tétrahydrofuranne de benzène est concentrée et le résidu est redissous dans du benzène. La solution résultante est traitée au charbon de bois. En éliminant le charbon de bois sur un tampon de "Celite", puis en évaporant le benzène, on obtient 4,86 g (100 %) du composé indiqué dans le titre. Spectre infrarouge (CHC13) ?max: 1770 (C=O) et 1525 cm- (NO2). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 5: 8,15, 8,12 (2H, 2d, H-aromatiques), 7,70-7,00 (17H, m, H- aromatiques), 5,62, 5,02 (1H, 2s, H-2"), 5,27 (2H, s, CH2-PNB), 4,7 (1H, d, H- 4), 4,7-3,7 (m, O-CH2-O, H-1'), 3,5-2,8 (m, H-3), 3,12, 3,08 (3H, 2s, OCH3) et 1,30-0,96 ppm (3H, m, CH3). GG. Préparation de la (I'R, 35, 4R et 1'S, 3R, 4S)- 3-(1'-acétoxy-1'- éthyl)-1-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio- 2-azétidinone Y Ac fZAc ST 2 XSTr SOC1 >"' rSTr SO}C" OH-- Pyridine N1 C1 C02PNB C02PNB "Isomère B" On traite à -15 C (bain de glace et de méthanol) sous atmos- phère d'azote avec 2,19 g (2,24 ml, 27,7 mmoles) de pyridine et 3,3 g (2, 02 ml, 75. 27,7 mmoles) de chlorure de thionyle une solution dans le THF (distillé sur LAH) de (1'R, 3S, 4R et l'S, 3R, 4S)- 3-(l'-acétoxy-l'-éthyl)-1-(2"hydroxy-2"- acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-azétidinone (obtenue à partir de ,88 g du dérivé N-H). On agite le mélange pendant 20 minutes à -15 . On sépare le sel par filtration et on le lave au benzène. Par évaporation du solvant (THF + benzène), on obtient un résidu qu'on reprend dans du benzène chaud et qu'on traite avec du charbon de bois. On filtre la suspension sur un tampon de "Celite" et on évapore le solvant, ce qui laisse une mousse. Spectre infrarouge (CH2C12) max: 1780, 1740 cm-1 (C=O). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 4: 8,17, 8,21 (2H, 2d, J=8, Ho aromatique), 7,76-6,88 (17H, m, H- aromatique), 5,31, 5,16, 5,12, 4,73 (3H, 4s, CH2-PNB, CHC1), 5,12-4,55 (1H, m, H-1'), 4,35-4,25 (1H, m, H-4), 3,80-3,45 (1H, m, H-3), 1,90 (3H, s, CH3CO), 1,12, 1,07 (3H, J=6,5, CH3). HHo 3-(l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- l'-éthyl)- 1-(2"-chloro-2"acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinones (mélange d'épi- mères en C-2" OCO 2B OCO 2PNB 2 cq3 2 scc 202 NXRPNB _SC3 0oL 02P 2NB Co2N 02 PNB "Isomère C" On ajoute goutte à goutte 58 mg (0,73 mmole) de pyridine à une solution de 470 mg (0,6 mmole) de l'isomère C des 3-(1'paranitrobenzyldioxy- carbonyl)- 1'-éthyl-l-(2 2-azétidinones (mélange d'épimères en C-2") dans 15 ml de tétrahydrofuranne refroidi à -15 C. Immédiatement après, on ajoute goutte à goutte 86,5 mg (0,73 mmole) de chlorure de thionyle et on agite le mélange à -15 C pendant une demi-heure. On sépare le précipité par filtration et on le lave au benzene. Les filtrats rassemblés sont concentrés, le résidu est dissous dans du benzène frais et la solution est traitée par addition de charbon activé, le mélange est filtré et le filtrat est concentré en donnant le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (530 mg, 100 %). Résonance magnétique des protons (CDCI3)): 8,7-6,8 (23H, m, aromatique), 5,53 (1H, s, H-2"), 5,30 et 5,17 (4H, 2s, benzyles), 4,52 (1H, d, J=2, H-4), 4,20-3,70 (1H, m, H-1'), 3,31 (1H, dd, H- 3), 1,27 et 1,21 ppm (3H, 2d, J=6,5). Spectre infrarouge (CHC13) max: 1780, 1750 (C=O) et 1525 cm-' (NO2). 76. "Isomère B" On prépare l'isomère B des 3-(1-paranitrobeizyldioxycarbonyl-1'- éthyl)-1-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2azétidinones (mélange d'épimères en C-2") comme décrit ci-dessus à propos de l'isomère C en un rendement quantitatif. Résonance magnétique des protons (CDCI 3) S: 8,25-6,90 (23H, m, aromatiques), 5,40-5,0 (4H, m, benzyles), 5,40-4,45 (1H, m, H-1'), 4,82 et 4,57 (1H, 2s, H-2"), 4,36 et 4,31 (1H, 2d, J=2,5, H-4), 3,63 (1H, m, 3=2,5, J=6,5, H-3), 1,25 et 1,18 ppm (3H, 2d, J=6,5, CH3). Spectre infrarouge (CHC13) max: 1780, 1750 (C=O) et 1525 cm1 (NO2). "Isomère A" Isomère A des 3-(l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-éthyl)-1'- (2'-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinones (mélan- ge d'épimères en C-2"). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 5: 8,30- 6,80 (23H, m, aromatiques), 5,45-4,80 (1H, m, H-1'), 5,18 et 5,21 (4H, 2s, benzyles), 4,87 (1H, 2d, H-4), 4,22 et 3,87 (1H, 2s, H-2"), 4,05-3,40 (1H, m, H- 3), 1,57 et 1,50 ppm (3H, 2d, CH3). "Isomère D" Isomère D des 3-(1"-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-1'- (2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinones (mélan- ge d'isomères en C-2"). Résonance magnétique des protons (CDCI3) S:8,30- 6,70 (23H, m, aromatiques), 5,32-5,10 (4H, m, benzyles), 5,48 et 5,30 (1H, 2s, H-2"), 4,82 (1H, d, 3=5, H-4), 5,30-5,20 (1H, m, H-1'), 3,15 (1H, m, H-3), 1,40 et 1,30 ppm (3H, 2d, J=6,5, CH3). Spectre infrarouge (CHC13); max 1780, 1750 (C=O) et 1525 cm-1 (NO2). II. Préparation de la (l'S, 3S, 4R et I'R, 3R, 4S)- 3-(l'-méthane- sulfonyloxy-1'-éthyl)-1-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrob- enzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) (Epimères en C2"). OMs OMs oH 002PNB YO 02PNB 2NB On ajoute goutte à goutte 3,65 g (46,2 mmoles) de pyridine et ,5 g (46,2 mmoles) de chlorure de thionyle à une solution froide (5 C) de 24,0 g (35,5 moles) de (1'S, 3S, 4R et I'R, 3R, 4S)- 3-(l'méthanesulfonyloxy-1'- éthyl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétate de- paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2azétidi- 77. none dans 350 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après agitation pendant minutes, on ajoute 100 mi d'éther pour précipiter le chlorhydrate qu'on sépare par filtration. Le filtrat est évaporé et le résidu est redissous dans ml de benzène, puis la solution est traitée au charbon de bois. Par évaporation du solvant, on obtient une mousse pratiquement blanche qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Résonance magnétique des protons (CDCI3) 6: 8,18 (2H, d, 3=9, Hm aromatique), 7,72 (17H, m, partie de d, Ho aromatique, trityle), 5,57 et 5,12 (1H, s, H-2"), 5,28 (2H, s, -CH2PNB), 4,73 (1H, 2d, H-4), 3,21 (1H, 2dq, H-3), 2,78 (3H, 2s, mésylate) et 1,21 ppm (3H, 2d, H-6H2; H-2'). Spectre infrarouge)max: 1779 cm-1 (C=O). JJ. Préparation de la (1'S, 3R, 4R et 1'R, 3S, 4S) 3-(l'-méthoxy- méthoxy- l'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère A) OCH2OCH3 sc 3 OCH 20CH3 C0PN.3 Co2PNB. / On chauffe au reflux pendant deux jours un mélange de 6,6 g (10 mmoles) de l'isomère A de la 3-(1'-méthoxyméthoxy-1'-éthyl)-l-(2"chloro- 2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone, 3,3 g (12,5 mmoles) de triphénylphosphine, 1,3 ml (11 mmoles) de 2,6-lutidine et 140 ml de dioxan- ne. On dilue la solution avec de l'éther, on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué (à 5 %), de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium et de la saumure, on la déshydrate et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice que l'on élue avec de l'éther à 10 % dans le benzène. Par concentration des fractions intéressantes, on obtient le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse (1,4 g, 13,7 %). Spectre infrarouge (KBr):max 1750 (C=O) et 1660-1650 cm-1 (C=C, aroma- max tiques). KK. Préparation de la (1'S, 3S, 4R et I'R, 3R, 45)- 3-(l'-méthoxy- méthyloxy- 1'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) OCH OCH OCH2oCH3 2PNB - 2PNB STr p >.. STr 3 r 4- /'% 78. On chauffe au reflux pendant 4 heures et on maintient dans un bain chaud (100IC) pendant 16 heures une solution dans le dioxanne (100 ml, distillé sur LAH) de 4,86 g (6,62 mmoles) de ('S, 3S, 4R et I'R, 3R, 4S) 3-(l'- méthoxyméthyloxy-l'-éthyl)-1l-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)4- tritylthio-2-azétidinone, 2,60 g (9,93 mmoles) de triphénylphosphine et 770 mg (0,837 ml, 7,20 mmoles) de 2,6-lutidine. On dilue le mélange à l'éther, on le lave avec une solution aqueuse à 1 % d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse à 10 96 de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. On concentre la solution et on filtre le résidu sur une colonne de 65 g de gel de silice (éther à 5, 10 et 20 % dans le benzène) pour obtenir le composé indiqué dans le titre (2,8 g, 48 %). Spectre infrarouge (CHC13) max: 1795 (C=O), 1620 et 1605 (phosphorane) et 1515 cm-1 (NO2). LL. (iR, 3S, 4R et 1S, 3R, 4S)- 3-(1'-acétoxy-l'-éthyl)-1-(2"-tri- phénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4- tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) _ STr ci Y0CPNB 02PNB 2,6-lutidine 2PNB On traite une solution dans le dioxanne (100 ml, fraîchement distillé sur LAH) de (1'R, 35, 4R et 1'S, 3R; 4S)-3-(1'-acétoxy-1'-éthyl)1-(2"- chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone brute avec 2,97 g (3,23 ml, 27,72 mmoles) de 2,6-lutidine et 9,91 g (37,8 mmoles) de triphénylphosphine. On fait refluer le mélange (bain d'huile à 130 C) pendant 18 heures. On évapore le solvant et on redissout le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave successivement la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. Par déshydratation, puis évaporation du solvant, on obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide qu'on triture avec de l'éther et qu'on recueille par filtration (14,6 g, 65,9 %). Spectre infrarouge (CH2CI2) max: 1750 (C=O) et 1620, 1610 cm-' (phosphorane). MM. 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- l'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphos- phoranvlidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2- azétidinone oco 0PN OCO2PN P sc43 o -N C2PB Co02P}NB 0 PNB 79. Isomère B On fait refluer dans du dioxanne (fraîchement distillé sur LAH) pendant 30 heures un mélange de ('R, 3S, 4R et I'S, 3R, 4S)-3-(1'-para- nitrobenzyldioxycarbonyl-l'-éthyl)-l-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzy- le)-4-tritylthio-azétidinone (isomère B) (4,96 g, 6,22 mmoles, mélange d'épimè- res en C-2"), de 2,47 g (9,42 mmoles) de triphénylphosphine et de 740 mg (0,80 ml, 6,91 mmoles) de 2,6-lutidine. On dilue la solution à l'éther et à l'acétate d'éthyle, on la lave avec une solution aqueuse à 5 96o d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse à 10 %96 de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne un résidu qu'on fait passer sur une colonne de gel de silice (dix fois son poids) (éther à 10 96-benzène, éther et acétate d'éthyle). Le composé indiqué dans le titre est obtenu sous la forme d'une substance solide cristalline (3,1 g, 49 %96). Point de fusion 189-190 C (éther). Spectre infrarouge (CHCI3) Ma: 1750 (C=O), 1620, 1605 (phosphorane) et 1522 cm-1 (NO2). Isomère C On prépare l'isomère C de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- l'-éthyl)- l-(2"-triphénylphospnoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4- tritylthio-2-azétidinone comme décrit ci-dessus à propos de l'isomère B. Spectre infrarouge (CHC13) max: 1750 (C=O), 1610, 1620 (phosphorane) et 1520 cm-1 (NO2). Résonance magnétique des protons (CDCI3) t 8,6-6,7 (H, aromatiques), 5,22 et 4,95 (benzyles), 4,70 (H-4), 2,6 (H-3), 1,19 et 1, 07 ppm (CH3). Isomère D On chauffe au reflux modéré sous atmosphère d'azote pendant 41 heures, en contr1ôlant la réaction par chromatographie sur couche mince (benzène: éther = 3: 1), un mélange de 4,598 g (4,45 mmoles) d'isomère D de 3-(I'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl- l'-éthyl)- 1-(2"-chloro-2"-acétate de parani- trobenzyle)-4-tritylthiio-2-azétidinone (pureté 77 %6, mélange d'épimères en C- 2"), 1,425 g (5,44 mmoles) de triphénylphosphine (Aldrich) et 0,63 ml (580 mg, ,40 mmoles) de 2,6-lutidine (Anachemia) dans du dioxanne (65 ml, distillé sur LAH). Le mélange réactionnel de couleur foncée est refroidi, dilué à l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec de l'acide clorhydrique décinormal, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 2 %, puis de la saumure. Par déshydratation (sulfate de sodium), et évaporation des solvants, on obtient 4,18 g d'une huile de couleur fohcée qu'on purifie par chromatographie sur colonne (SiO2, 88 g; éluant = 10-25 % d'éther dans le benzène), ce qui donne 1,108'g (1,08 mmole, 80. rendement 24,3 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse jaunâtre. Résonance magnétique des protons (CDCI3) - 1,08 (d, 3=6Hz, l'-CH3); spectre infrarouge (sans diluant)"max: 1745 cm (s, C=O). NN. Préparation de la (1'S, 35, 4R et IR, 3R, 4S)-3-(l'-méthane- -suif onvloxy- 1 '-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) OMs OMs sC 0 a 3 J3 CO2PNB 2 C02PNB On fait refluer sous atmosphère d'azote pendant 19 heures une solution de 24,7 g (35,5 mmoles) de (i'S, 3S, 4R et 'R, 3R, 4S)- 3-(l'- méthanesulfonyloxy-1'-éthyl)-1-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)4- tritylthio-2-azétidinone, 11,2 g (42,7 mmoles) de triphénylphosphine et 4, 2 g (39,1 mmoles) de 2,6-lutidine dans 350 ml de dioxanne anhydre. On évapore le solvant et on redissout le produit brut dans de l'acétate d'éthyle, puis on lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium et de la saumure. On achève la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (8,5 x 12 cm). Par élution avec de l'éther à 10 % dans le dichlorométhane (1,5 1) , puis de l'éther (1,5 1), on obtient le phosphorane purifié; 12,36 g (40 %). Résonance magnétique des protons (CDCI3) 2,53 et 2,93 ppm (3H, 2s, mésylate). Spectre infrarouge max: 1749 et 1620 cm-1 max (C=O). OO. Préparation de la (1'R, 35, 4R et I'S, 3R, 4S)-3-(1'-hydroxy-1'- éthyl)-1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) OAc OH STr N Tr NaOH O y 3N0 N 3 Co2PNB C2PNB 81. On traite à la température ambiante avec une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium (1 équivalent, 200 mg dans 20 ml d'eau) une solution de 4,43 g (5,00 mmoles) du phosphorane appelé (IR, 35, 4R et IS, 3R, 4S) 3- ( l'-acétoxy- 1'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de parani- trobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 10 ml de méthanol et 60 ml de THF. On suit la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince (le chauffage du mélange élève la vitesse de réaction). On dilue le mélange avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. L'évaporation du solvant donne un résidu qu'on fait cristalliser dans un mélange de benzène et d'éther (3,7 g, 87,7 96). Point de fusion 169,5-170,5 C. Spectre infrarouge (CH2C12) max: 1745 (C=O) et 1620 cm' (phosphorane). PP. Préparation du (1'S,3R, 4R et I'R, 35, 4S)- 3-(1'-méthoxyméthyl- 1'-éthyl)-l-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de parani- trobenzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent (isomère A) OCH20CH3 OCH2OCH3 /]_ SAg C3 N / Cq5 3 o" ≥pq% O_.p CO 2PNB On prépare le sel d'argent de la 3-(1'-méthoxyméthyl-1'-éthyl)-1- (2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-3tritylthio-2- azétidinone (isomère A) de la manière décrite par ailleurs pour l'isomère C du dérivé paranitrobenzyldioxycarbonylique. Rendement 50 %. Spectre infrarouge (sans diluant);max: 1745 cm-, (C=O). QQ. Préparation du (I'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)-2-(l'-méthoxy- méthyloxy- 1'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2i-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent (isomère C) OCH2OcH3 OCH20CH3 STr AgNO3 oúN pp. - _ 3 > o>N >Pf3 CO2 PNB 2 Co2PNBPB 82. On dissout tout d'abord 887 mg (1,0 mmole) de (1'S, 3S, 4R et R, 3R, 45) - 3-(1'-méthoxyméthyioxy- l'-éthyl)-1-(2"triphénylphosphoranyli- dène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 30 ml de méthanol chaud (40 C), on traite la solution avec 103 mg (0,105 ml, 1,3 mmole) de pyridine et, après refroidissement, on la traite avec une solution méthanolique 0,15M de nitrate d'argent (8,7 ml, 1,3 mmole). On agite le mélange pendant une heure à 23 C, on le refroidit au bain de glace et on l'agite pendant 20 minutes. On filtre le sel et on le lave à froid, successi- vement avec du méthanol froid et de l'éther (3 fois, 671 mg, 87 %). Spectre infrarouge (CHC13) max: 1745 (C=O), 1605 (phosphorane) et 1520 cm1 3 max (NO2). RR. Préparation du 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-1- (2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)- 2-azétidinone-4-thiolate d'argent OCO2PNB Co Pa 2/. /SAg. scr +3 3 2PNB 2PNB "Isomère B" On dissout tout d'abord 1,02 g (1 mmole) de (1'R, 3S, 4R et IS, 3R, 4S)- 3-(1'-paranitrobenzylcarbonyldioxy- 1'-éthyl)- 1-(2"triphénylphosphora- nylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 3 ml de chlorure de méthylène et on dilue la solution avec 20 ml de méthanol chaud (55 C). On traite la solution chaude tout d'abord avec 120 ml (117 mg, 1,48 mmole) de pyridine et 8 ml de solution méthanolique chaude (55 C) 0,15M de nitrate d'argent (1,2 mmole). On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes, puis à 0 C pendant deux heures. On le concentre ensuite en une solution à 10 % à l'évaporateur rotatif (sans bain). Le mercaptide est filtré et lavé deux fois avec du méthanol froid (-15 C) et trois fois avec de l'éther (917 mg, 100 %). Spectre infrarouge (suspension dans le "Nujol")Qmax: 1745 (C=O), 1600 (phosphorane) et 1517 cm-1 (NO2). "Isomère C" On prépare le 3-(l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-éthyl)-1-(2"- triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone4- thiolate d'argent (isomère C) comme décrit ci-dessus à propos de l'isomère B. Spectre infrarouge ("Nuiol") ax: 1745 (C=O) et 1600 cm-1 (phosphorane). 83. "Isomère D" - On prépare une solution de 145 mg (0,142 mmole) d'isomère D de 3(1'-p-nitrobenzylcarbonyldioxy- l'-éthyl)- 1-(2"triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de p-nitrobenzyle)-4-tritylthio-2azétidinone en dissolvant tout d'abord ce composé dans 5 ml de chlorure de méthylène, en chassant le chlorure de méthylène à 55-60'C et en ajoutant 4 ml de méthanol chaud. On ajoute à la solution ci-dessus une solution chaude de nitrate d'argent dans le méthanol (0,15M, 1,14 ml, 0, 17 mmole, 1,2 équivalent), puis de la pyridine (14j.1, 0,17 mmole, 1,2 équivalent). Le mercaptide d'argent commence immédia- tement à précipiter. Le mélange est agité pendant deux heures à la tempéra- ture ambiante et pendant une heure à 0 C. Le mercaptide est recueilli par filtration et lavé avec du méthanol et de l'éther refroidis à la glace, ce qui donne 99 mg (0,11 mmole, 78 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme -1 d'une substance solide brunâtre. Spectre infrarouge ("Nujol") Qmax: 1750 cm1 (s, C=O). SS. Préparation du (I'R, 3S,4R et i'S, 3R, 4S)- 3-(1'-hydroxy-1'- éthyl)-l-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent (isomère B) OH OH S"Tr AgNO3 OH SAg o Ns O P 3 0,: E --- N_3C 5HsN P3 Co 2PNB Co 2PNB On traite une solution x de 1 g(1, 19 mmole) de (I'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S) - 3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-l-(2"-triphénylphosphoranylidène2"- acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 10 ml de méthanol avec 124,/1 (121,3 mg, 1,53 mmole) de pyridine et, à 10"C, avec 15 ml (2,25 mmoles) de solution 0,15M de nitrate d'argent dans le méthanol, ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de précipitation du mercaptide d'argent. On agite le mélange pendant une heure et on le concentre à l'évaporateur rotatif (sans bain) à une concentration d'environ 10 %. On chasse le solvant par filtration. On lave le résidu une fois au méthanol et trois fois à l'éther et on le soumet à un pompage sous vide poussé (954 mg, 100 %). Spectre infrarouge (suspension dans le "'Nujol") Omax: 3500-3400 (O-H), 1752 (C=O), 1595 (phosphorane) et 1525 cm-1 (NO2). La substance cristalline est tout d'abord dissoute dans du chloru- re de méthylène. 84. EXEMPLE 6.- Acide (1'R. 5R, 6S et 1'S, 5S, 6R) 6-(l'-hydroxyéthyl)-2-(2- aminoéthoxyméthyl)-pénem-3-carboxylique (isomère B) OH CHN oH2OCH22N 2 o CO2H (1'R, 3S, 4R et l'S, 3R, 4S)- 4-(2-azidoéthoxy)-acétylthio-3-(1'hydroxyéthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2- azétidinone (isomère B) OH fOSiMe h Ci.N 2{ /Pyr 5.S = Me'Sic1/Et N S 3 Po lm/T 2) C0,? On ajoute à -15 C (bain de méthanol et de glace) sous atmos- phère d'azote, successivement 0,1648 ml (4,66 mmoles, 4,02 équivalents) de triéthylamine, 0,589 ml (4,64 mmoles, 4,00 équivalents) de chlorotriméthyl- silane et 81,2 mg (1,12 mmole) d'imidazole à une solution sous agitation de 820 mg (1,16 mmole) de (1'R, 3S, 4R et I'S, 3R, 4S)- 3-(1'-hydroxyéthyl)I-(2"- triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone4- thiolate d'argent (isomère B) dans 20 ml de THF. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 18 heures, puis on le refroidit entre -10 et -15 C. On y ajoute 0,220 ml (2,72 mmoles) de pyridine, puis une solution de 372 mg (2,27 mmoles, 1,96 équivalent) de chlorure de 2azidoéthoxyacétyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Après filtration du précipité, on lave le filtrat, dilué à Pacétate d'éthyle, successivement avec de l'acide chlorhydrique IN, de la saumure, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne 748 mg d'une huile. Cette huile dissoute dans du chlorure de méthylène hydraté (20 ml additionnés de trois gouttes d'eau) est traitée avec deux gouttes d'acide trifluoracétique pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange est lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à la saumure, 85. il est déshydraté sur du sulfate de sodium et il est évaporé en donnant 695 mg d'une huile brute. Cette huile est purifiée par chromatographie sur colonne (15 g de silice, éluant acétate d'éthyle: chlorure de méthylène = 1: 1); on recueille 538 mg (0,739 mmole, rendement 63,7 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile jaunâtre. Résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 1,22 (d, J=6Hz, CH3-1'), 5,6 (2d, H-4) et 7,3-8,4 ppm (H aroma- * tiques). Spectre infrarouge (sans diluant):;max: 3420 (OH), 2100 (-N3), 1750 (C=O) et 1690 cm-1 (thioester). Rf 0,20 (CH2CI2: acétate d'éthyle = I: 1). (1'R, 5R, 6S et I'S, 5S, 6R)-6(1'-hydroxyéthyl)-2-(2-azidoéthoxyméthyl)pénem- 3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère B) OH oH O)-' ysP33 " N3 toluene Il H2 C02PNB Co 2PNB On chauffe au reflux modéré pendant trois heures une solution de 490 mg (0,673 mmole) de (1'R, 3S, 4R et 1'S, 3R, 4S)- 4-(2-azidoéthoxy)- acétylthio-3-(1'-hydroxyéthyl)-1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"acétate de p-nitrobenzyle)-2-azétidinone (isomère B) dans 80 ml de toluène. En évaporant le solvant sous vide, on obtient un résidu huileux qu'on purifie par chromato- graphie sur colonne (10 g de SiO2; éluant EtOAc à 5-10 % dans le chlorure de méthylène), puis cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, ce qui donne 202 mg (0,449 mmole, rendement 66,8 96) du composé indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux jaune clair. Résonance magnétique des protons (CDCI 3) È: 1,35 (3H, d, 3=6,5Hz, CH3-1') , 2,18 (1H, lr, OH), 3,2-3,9 (5H, m, -CH2 - et H-6), 3,9-4,5 (1H, m, H-1') , 4,45-4,72-4,75-5,02 (2H, type AB, CH2-2), 5,02-5,25-5,35-5,57 (2H, type AB, -CH2Ar), 5,62 (1H, d, J=lHz, H-5) et 7,42-7,65-8,13-8,28 ppm (4H, A2'B2', H aromatiques). Spectre infrarouge ("Nujol") Qmax: 3460 (-OH), 2110 (-N3), 1765 (l-lactame) et 1680 cm-1 (ester). On obtient un échantillon analytique par une nouvelle cristallisation: point de fusion 107-108 C (chlorure de méthylène-éther). Spectre ultraviolet (EtOH) max: 264 (512000) et 323 m,A.m (ú 9200). Rf 962 (CH2CI2: EtOAc = I: 1). Analyse: C, % H, % N, % S %96 calculé pour C18H19N507S 48,10 4,26 15,88 7, 13 trouvé 47,81 4,18 15,00 7,16 2471 382 86. Acide (I'R, 5R, 6S et lS, 5S, 6R) 6-(1'-hydroxyéthyl)-2-(2azidoéthoxyméthyl)- pénem-3-carboxylique (isomère B) OH OH CH H2CH2N3 CH OCH C2 2 2 2 CO2 PNB On mélange avec 19 ml d'éther, 18 ml d'eau et 180 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone une solution de 180 mg (0,400 mmole) de (1'R, 5R, 65 et 1'S, 5S, 6R) 6-(1'-hydroxyéthyl)-2-(2-azidoéthoxyméthyl)- pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère B) dans 18 ml de tétrahydro- furanne. On hydrogène la solution sous pression d'hydrogène de 3,85 bars à la température ambiante pendant 2 heures et demie. Après avoir enlevé le catalyseur par filtration, on lave le filtrat aqueux avec de l'acétate d'éthyle et on le lyophilise pour obtenir 84,4 mg (0,293 mmole, rendement brut 73,2 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre brute de couleur jaunâtre. Spectre ultraviolet (H20) A max 305,5 ( E 4800) et 255 m1m (6 3800). Cette poudre est purifiée par chromatographie en phase liquide à haute performance (phase inversée "C18 Micro Bondapack" Waters 10 cm x 10 mm; éluant CH3CN à 1 % dans H20), ce qui donne 44,7 mg (0,155 mmole, rende- ment 38,8 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre blanche. Résonance magnétique des protons (D20) 6: 1,34 (3H, d, 3=6,4Hz, CH3-1'), 3,26 (2H, m, -CH2N), 3,82 (2H, m, -OCH2CH2-), 3,94 (1H, dd, J61' =6,2Hz, 3J6_5=1,4Hz, H-6), 4,2-4,4 (1H, m, H-1'), 4,52-4,70-4,84-5,02 (2H, type AB, CH2-2) et 5,71 ppm (1H, d, 3=1,3Hz, H-5). Spectre infrarouge (disque de KBr) max: 3420 (OH), 300-2600 (large, CO2H), 1765 (- lactame) et 1575 cm (-CO2H). Spectre ultraviolet (H20) Xmax: 306 (C 5300) et 258 n," (t 3600). EXEMPLE 7. - Acide 2-(2-aminoéthoxyméthyl)-pénem-3-carboxylique (par le mercaptide intermédiaire) 87. 2-chloréthoxy-acétate d'éthyle C1CH2CO2Et + 7 1c EAi o -160 Cc 0 On chauffe dans une bombe à 150-160 C pendant 6 heures un mélange de 24,5 g (0,200 mole) de chloracétate d'éthyle, 8,80 g (0,300 mole) doxyde d'éthylène et 0,40 g (1,9 mmole) de bromure de tétraéthylammonium (déshydraté sous vide). Après refroidissement, on distille le mélange réaction- nel sous pression réduite et on recueille 6,66 g (54,4 mmoles, 27,2 %96) de chloracétate d'éthyle bouillant à 22-24 C (0,5 mm de mercure) et 8,39 g (50,4 mmoles, 25,2,96) de 2-chloréthoxy-acétate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore bouillant à 49-53 C (0,1 mm de mercure). Résonance magné- tique des protons (CDCI3) 5: 1,28 (3H, t, 3=7Hz, -CH3), 3,5-4,0 (4H, m, A2B2, -CH2CH2-C1), 4,15 (2H, s, -COCH2O-), 4,25 ppm (2H, q, 3=7Hz, -OCH2CH3). Spectre infrarouge (sans diluant) max: 1740 cm-' (C=O ester). Méthode d'analyse de D. Klamann et collaborateurs, "Justus Liebig Ann.", 710, 59 (1967) (résultats indiqués: rendement, 42 %, Eb. 55,5 /0,35 mm de Hg). 2-azido-éthoxy-acétate d'éthyle O C 1 NaN3 EtO À D3 o On chauffe à 8090 C pendant 3 heures et demie un mélange de 7,71 g (36,3 mmoles) de 2chloréthoxy-acétate d'éthyle et de 3,31 g (50,9 mmoles) d'azoture de sodium dans 100 ml de DMF; pendant cette période de chauffage, la chromatographie sur couche mince (hexane: éther 1: 1) indique que la réaction est terminée. Le mélange refroidi est versé dans un litre d'eau et extrait avec trois fois 250 ml d'éther. Les extraits lavés deux fois à l'eau et une fois à la saumure sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant 7,16 g (41,4 mmoles, 89,4 %) de 2-azido-éthoxy- acétate d'éthyle sous la forme d'une huile jaunâtre. Résonance magnétique des protons (CDC13): 1,30 (3H, t, 3=7Hz, -OCH2CH3), 3,3-4,0 (4H, m, -OCU2CH2N3), 4,13 (2H, s, -COCH2O-), 4,23 ppm (2H, q, 3=7Hz, -OCH2CH3). Spectre infrarouge (sans diluant);)max 2100 (N3) et 1750 cm-' (C=O, ester) . Cette substance est utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. 88. Acide 2-azido-éthoxy-acétique Etl9X on zN NaOH N3 O cr H 20-MeOH On ajoute 80 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN à une solution de 6,56 g (37,9 mmoles) de 2-azido-éthoxy-acétate d'éthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 17 heures. Après avoir enlevé la matière insoluble, on évapore le méthanol sous vide et on sature le résidu de chlorure de sodium, puis on le lave avec trois fois 30 ml d'éther. La phase aqueuse acidifée avec de l'acide chlorhydrique 3N (30 ml) est extraite avec quatre fois 40 ml d'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées en donnant 4,25 g (29,3 mmoles, 77,3 , 6) d'acide 2-azido-éthoxy-acétique sous la forme d'une huile incolore. Résonance magnétique des protons (CDCI3) 8:3, 3- 4,0 (4H, m, -OCH2CH2N3), 4,22 (2H, s, -COCH2O-), 9,52 ppm (1H, s, -CO2H, échange avec D20). Spectre infrarouge (sans diluant) \max: 2600-3300 (large, -CO2H) 2100 (azide) et 1740 cm-1 (C=O de CO2H). Cette substance est utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. Chlorure de 2-azido-éthoxy-acétyle 253 soci 2ci l _ N3 oY3SC2C eg N On agite à la température ambiante pendant 4 heures une solution de 2,09 g (14,4 mmoles) d'acide 2-azido-éthoxy-acétique dans 5 ml de chlorure de thionyle. Le chlorure de thionyle en excès est chassé sous le vide de la trompe à eau et le résidu dissous dans 10 ml de benzène (déshydraté sur des tamis moléculaires) est évaporé sous vide. L'huile ainsi obtenue est déshydratée sous vide (pompe à eau) sur de l'hydroxyde de sodium pendant une heure, ce qui donne 2,23 g (13,6 mmoles, 94,4 96) de chlorure de 2-azido- éthoxy-acétyle sous la forme d'une huile incolore. Résonance magnétique des protons (CDCI3) c:3,43 (2H, large t, 3=5Hz, -CH2O-), 3,78 (2H, large t, 3=5Hz, -CH2N3) et 4,50 ppm (2H, s, -COCH2O-). Spectre infrarouge (sans diluant) max: 2100 (azide) et 1800 cm- (-COCI). Cette substance est utilisée dans la réaction suivante sans autre purification. 89. 4-(2'-azidoéthoxyacétylthio)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone CS1Ag Pyr/CH2 C2 0 [. NN3 C02PNB CO2PNB On ajoute à 0-5'C sous atmosphère d'azote une solution de 2,23 g (13,6 mmoles) de chlorure de 2-azido-éthoxy-acétyle dans 20 ml de chlorure de méthylène à une solution sous agitation de 7,96 g (12,0 mmoles) de 1-(2'- triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone4- thiolate d'argent et on agite le mélange à la température ambiante pendantdeux heures. Après filtration du précipité, on évapore le filtrat et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne (silice, 160g éluant = EtOAc: CH2CI2 = 1: 1) en recueillant 4,216 g (6,17 mmoles, 51,4 %) du phosphorane indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse jaunatre. On utilise cette mousse dans l'étape suivante. Un échantillon analytique est obtenu par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther à 1:9; point de fusion 128-129 C (décomposition). Spectre infrarouge ("Nujol") Omax: 2090 (-N3), 1755 (-lactame) et 1690 cm 1 (thioester). Analyse: C,% H, % N, % S_ calculé pour C34H30N507PS 59,74 4,42 10,26 4,69 trouvé 59,33 4,49 9,69 5,19 Chromatographie sur couche mince (EtOAc) Rf = 0,55. 2-(2-azido-éthoxy)-méthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle 3 0 _ _ _ _ _ _P _ _ _ 3 _ H 2CCHCH 2N3 2 C02PNB On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant une heure et demie une solution (trouble) du phosphorane ci-dessus (4,13 g, 6,04 mmoles) dans 200 ml de toluène. Après avoir enlevé la matière insoluble, on évapore le solvant solide et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne 90. (SiO2, 80 g, éluant = éther à 5 % dans le benzène) et on recueille 2,44 g (6,02 mmoles, 99,6 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile jaunatre. On utilise cette huile dans l'étape suivante. Une cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther à 1:9 donne un échantillon analytique fondant-à 88- 89,5 C. Résonance magnétique des protons (CDCI3) S:3,35 (2H, t, J=5Hz, - OCH2-), 3,47 (1H, dd, Jgém=16Hz, Jtrans=2Hz, C6-H), 3,67 (2H, t, J=5Hz, - CH2N3), 3,85 (1H, dd, Jgém=16Hz, Jcis=3,SHz, C6-H), 4,73 (2H, ABq, J=16, 19 C2-CH2), 5,30 (2H, ABq, J=13,5, 9, -OCH2Ar), 5,63 (1H, dd, Jtrans=2Hz, Jcis=3,5Hz, C5-H), 7,50-7,63-8,1 2- 8,27 ppm (4H, A2'B2', H aromatiques). Spectre infrarouge ("Nujol") max: 2100 (-N3), 1785 (p-lactame) et 1695 cm-' (ester). Spectre ultraviolet (EtOH) Xmax 263 mm (g 12000), 320,5 nurn (ú 9600). Chromatographie sur couche mince (benzène: éther = 1: 1) Rf = 0,60. Acide 2-(2-amino-éthoxy)-méthyl-pénem-3-carboxylique H2 /Pd-C S 2OCH2CH2N32 CH2OCH2CH2NH2 oF& - CH'2 3 C 2H 22 C2PNB OH On mélange une solution de l'azido-ester ci-dessus (1,62 g, 4,00 mmoles) dans 50 ml de diméthoxyéthane avec 50 ml d'éther, 50 ml d'eau et du palladium à 10 % fixé sur du carbone (1,62 g; Engelhard) et on hydrogène le mélange à la température ambiante (H2, pression 3,85 bars) pendant 2 heures et demie. Après filtration du catalyseur, on lave la phase aqueuse avec deux fois 50 ml d'éther, puis avec une fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On lyophilise la solution aqueuse pour obtenir 817 mg (3,34 mmoles, 83,6 %) de l'amino-acide indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre jaunâtre. Spectre ultraviolet (H20) À max: 304 ramn (E 5000). On purifie cette substance par chromatographie en phase liquide à haute performance (phase inversée "C18 Micro Bondapak" Waters, 30 cm x 10 mm; éluant CH3CN à 1 % dans l'eau), pour obtenir 432 mg (1,77 mmole, 44,2 %) de l'aminoacide indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche. Résonance magnétique des protons (D20) c: 3,19-3,9 (4H, m, -OCH2CH2NH2il),3,54 (1H, dd, Jgèm=16,9Hz, Jtrans=1,9Hz, C6-H), 3,88 (1H, dd, 3gém=16,8Hz, Jcis=3,7Hz, C6-H), 4,52- 4,70-4,83-5,01 (2H, type AB, C2-CH2O-) et 5,77 ppm (1H, dd, Jcis=3,6Hz, Jtrans=l,9 C5-H). Spectre infrarouge (disque de KBr)0max: 1770 (f.lactame) 91. et 1580 cm-1 (-CO2H). Spectre ultraviolet (H20) max 304 mr n ( 5400), 2 2 Max r9n(E40) 256 nn (63100). EXEMPLE 8. - Acide 2-(2-amino-éthylthiométhyl)-pénem-3-carboxylique (par le mercaptide intermédiaire). s CH SCH. CH NH2 oN CH2 22 2 Méthanesulfonate de 2-azido-éthyle BrCH 2CH 2OH -3 N 3C CH 2OMs 2 2 32 2 On chauffe à 1150C pendant 2 heures et demie une solution de 7,5 g (6020 mmoles) de brométhanol et de 5,0 g (76,9 mmoles) d'azoture de sodium dans 30 ml de HMPT. On refroidit le mélange réactionnel à 23 C et on le dilue avec 100 ml de chlorure de méthylène. On sépare les matières solides par filtration et on évapore le chlorure de méthylène à l'évaporateur rotatif, ce qui laisse un liquide jaune qu'on refroidit à 0 C et qu'on traite successi- vement avec 5,57 ml (72,0 mmoles) de chlorure de mésyle et 10,0 ml (72,0 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant une heure, puis à 23 C pendant 6 heures et on le verse dans 300 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse à l'éther (une fois 200 ml et quatre fois 100 ml); on rassemble les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec une solution normale d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on les concentre à l'évaporateur rotatif pour obtenir un liquide de couleur orangée qu'on distille sous vide poussé; Eb. 95-100 C, 0,3 mm de mercure. 5,8 g, 58,5 96. Spectre infrarouge (sans diluant) max: 2005 (s, N3), 1345 (s, 502-O), 1175 (m, S02-O) cm-lo. Résonance magnétique des protons (CDCI3): 3,03 (s, 3H, OCH3) , 3,43-3,76 (m, 2H, H-2) et 4,2-4,46 ppm (m, 2H, H-1). Acide 2'-azidoéthylthioglycolique N CH CH OMs + NaSCH2COONa + 3CH 2CH 2SCH 2COH 2. H 92. On traite 3,14 g (34,1 mmoles) d'acide thioglycolique avec 68 ml (68,0 mmoles) de solution d'hydroxyde de sodium IN et on agite la solution résultante à 23 C pendant une demi- heure, puis on la traite avec une solution de 5,3 g (32,1 mmoles) de méthanesulfonate de 2'-azido-éthyle dans 15 ml de diméthoxyéthane. On agite le mélange réactionnel à 45 C pendant 22 heures, on le refroidit à 23 C, on le lave avec trois fois 20 ml de chlorure de méthylène, on l'acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait avec sept fois 40 ml de chlorure de méthylène. On rassemble les extraits chlorométhyléniques, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les concentre à l'évaporateur rotatif pour obtenir une huile qu'on distille sous vide poussé; Eb. 117-122oC/0,27 mm de mercure; 4,2 g, 81,2 96. Spectre infrarouge (sans diluant) Q max: 2100 (s, N3), 1708 (s, C=O)cm 1. Résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 2,7-3,07 (m, 2H, H-1'), 3,35 (s, 2H, H-1), 3,30-3,73 (m, 2H, H-2') et 11,81 ppm (s, 1H, COOH). chlorure de 2'-azido-éthylthio-acétyle (cocl)2 N CH CH SCH COOH N CHC2COC1 3 3 3 3 32CH2 2CH On ajoute 3,9 ml de chlorure d'oxaiyle et du DMF (une goutte) à une solution de 3,33 g. (20,7 mmoles) d'acide 2-azido-éthylthioglycolique dans ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à 23"C pendant une heure et demie et on chasse le solvant à l'évaporateur rotatif, ce qui laisse un liquide de couleur jaune. Spectre infrarouge (sans diluant) max: max 2100 (s, N3), 1785 (large s, C=O). Résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 2,6-3,0 (m, 2H, H-1'), 3,37-3,73 (m, 2H, H-2') et 3,82 ppm (s, 2H, H-l) . 4-(2'-azido-éthylthio-acétylthio)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone SAg S? HCCH CH CH3 C1iL SCH CH N SCH2S 2 CH23 -N PN FPPh3 N"=PPh3 COOPNB COOPNB On traite goutte à goutte (0,25 h) avec une solution de 3,64 g (20,3 mmoles) de chlorure de 2'-azido-éthylthio-acétyle dans 50 ml de chlorure de méthylène une solution de 15,7 mmoles de 1-(1'- triphénylphosphoranylidène)-l'-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone4- thiolate d'argent et de f,6 ml (19,8 mmoles) de pyridine dans 200 ml de 93. chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à 23 C pendant une heure et demie et on le filtre. On lave les matières solides au chlorure de méthylène. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et lavés avec une solution décinormale d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les concentre à l'évaporateur rotatif pour obtenir un sirop de couleur orangée. Une chromatographie sur colonne (300 g de gel de silice "G- ", éluant: EtOAc dans CH2CI2, 0-40 %) du composé brut donne, après évaporation du solvant, 7,7 g (70 %) d'une poudre blanche. Un échantillon analytique est obtenu apres une recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'éther de pétrole; il fond à 150-151 C en se décomposant. Analyse: C, % H % N,% 96 S % calculé pour C34H30N506S2P 58,36 4,32 10,01 9,17 trouvé 58,64 4,36 10,03 9,25. Spectre infrarouge (KBr) max: 2100 (s, N3), 1750 (s, C=O de /-lactame), 1675 (s, C=O), 1655 (s, C=O), 1610 (s, aromatiques) et 1440 cm-1 (s, P-Ph) . 2-aminoéthylthiométhylpénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle JSCH2SCH 2CH2N3 S O \ =PPh C Ct N22 2 3 f 3 COOPNB COOPNB On agite à 110 C pendant 2,25 heures sous atmosphère d'azote une suspension de 4-(2'-azido-éthylthio-acétylthio)-1-(2"triphénylphosphorany- lidényl-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone dans 375 ml de toluène. On laisse refroidir le mélange réactionnel à 23 C et l'évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif donne un sirop de couleur orangée. La purification de la matière brute est effectuée sur une colonne de gel de silice (90 g de gel de silice "G-60", éluant éther: éther de pétrole, 1: 1-3: 2; la matière pure est obtenue sous la forme d'un sirop de couleur jaune; 2,2 g, 81 %. Spectre infrarouge (sans diluant) max: 2100 (s, N3), 1785 (s, C=O de {-lactame), 1705 cm 1 (s, C=O de PNB). Résonance magnétique des protons (CDCI3): 2,53-2,90 (m, 2H, H-1"), 3,30-3,67 (m, 3H, HO2", H-6 trans), 3,98 (ABq, 3a-b =14,8Hz, 2H, H-1'), 5,32 (ABq, J -=13, 0Hz, 2H, CH -PhNO2), 5,66 (dd, 3H_ H-6 cis=3,6Hz, 3H-5,H-6 trans=,9-IZ, 1H, H-5), 7,28 (d, JHoHm=8,8Hz, 1, Ho PNB) et 8,19 ppm (d, JHmHo=8,8Hz, 2H, Hm PNB). 94. Acide 2-aminoéthylthiométhylpénem-3-carboxylique s CH SCH CE N r -r CE-CH CHNH N ous-sac 2scH2cH2N3 r- HsCHc 2 coop) ETN2 2 2 3 ú No-__../,c2 2 2 3 COOPNB CO On ajoute 5 ml d'éther, 5 ml d'eau et 45 mg (0,11 mmole) de palladium à 10 % fixé sur du carbone à une solution de 45 mg (0,11 mmole) de 2-azidoéthylthiométhylpénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle dans 5 ml de diméthoxy-éthane. On hydrogène le mélange réactionnel à 23 C sous pression d'hydrogène de 3,15 bars pendant 3,0 heures et on filtre sur un tampon de "Celite". On lave le tampon avec de l'eau et on rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on les dilue à l'éther. La phase d'éther est séparée et lavée à l'éther, puis lyophilisée. Le composé brut (20 mg) est purifié par chromatographie en phase liquide à haute performance: 5 mg, 18 %. Spectre infrarouge (KBr) 9max: 1765 (C=O), 1600 cm-1 (b, COO-). Résonance magné- tique des protons (D2O) m: 2,70-3,00 (m, 2H, H-1"), 3,15-3,45 (m, 2H, H2"), 3,49 (dd, 3gêm=16,8Hz, 36,5 trans=1,7Hz, H-6 trans), 3,85 (dd, Jgém=16,8Hz, J365cis=3,4Hz, H-6 cis), 4,05 (ABq, 3ab=14,6Hz, 2H, H-1) et 5,74 ppm (dd, J5_6 cis =3,4Hz, J5-6 trans=l,7Hz, 1H, H-5). Spectre ultraviolet >-max: 307 (ú_ 4330), 250 (ú 3282). EXEMPLE 9. - Acide 2-(2-amino-éthylsulfonylméthyl)-pénem-3-carboxyiique CH2 Nf ÉT-E CH2 2CH 2CH 2NH 2 OOH 2-(2-azidoéthylsulfonylméthyl)-pénem-3carboxylate de paranitrobenzyle CH SCo CH N ICPBA CC N N 2 2 2 3 Ca2ci CH2C 2 3 OOPNB &AN 95. On refroidit à -20 C sous atmosphère d'azote une solution de 0,36 g (0,85 mmole) de 2-azidoéthylthiométhyl-pénem-3-carboxylate de para- nitrobenzyle dans 30 ml de chlorure de méthylène et on la traite par addition goutte à goutte (2 heures) d'une solution d'acide mchloroperbenzoîque (0,147 g, 0,85 mmole) dans 90 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à -20 C pendant une demi-heure, on le laisse se réchauf- fer à la température ambiante et on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. La solution organique est déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium et concentrée sous pression réduite en un résidu de couleur orangée que l'on chromatographie sur du gel de silice (gel de silice "G- '", 9 g; éluant = EtOAc à 25 %9 dans CH2CI2, volume des fractions = 7 ml). Par concentration des fractions intéressantes, on obtient 0,27 g (72,6 %) d'une substance solide blanche fondant à 128-131 Co Par recristallisation dans un mélange d'acétone, d'éther et d'éther de pétrole, on obtient un échantillon analytique fondant à 142 C en se décomposant. Analyse: C,_96 H.9, N?,. %S calculé pour C16N506S2 43,93 3,46 16,01 14,66 trouvé 43,79 3,44 16,02 14,63. Spectre infrarouge (KBr)O max: 2110 (N3), 1785 (C=O de r-lactame), 1690 (C=O d'ester de PNB), 1600, 1560 (C=C), 1520, 1355 cm -1 (NO2). Spectre ultravioletXCHCl3: 265 (&12884), 333 (E8764). Résoranoe max - magnétique des protons (CDCI 3) &: 2,95 (2H, m, CH2CH2N3), 3,58 (dd, 3H-6 H-5 trans=20HZ 3Jgém =16,6Hz, H-6 trans), 4,33 (centre de ABq, Ja,b=13, 4Hz, H-1'), 4,32 (centre de ABq, 3ab=13,2Hz, H-l'), 5,33 (centre de ABq,J ab=13,7Hz, 2H, CH2 de l'ester de PNB), 5,75 (dd, JH-5 H-6 cis=3,6Hz, JH_5_-H-6 trans=2,1Hz, 1H, H-5), 7,60 (d, JHoHm=8,8Hz, 2H, Ho de l'ester de PNB) et 8,22 (d, JHmHo=88Hz, 2H, Hm de l'ester de PNB). Acide 2-(2-amino-éthylsulfonylméthyl)-pénem-3-carboxylique H CH N 10% 3d/C O _ 2 2 2 3 DMEEt O2,H20 CF CH2C2EH22 OOPNB COOH - COOH On/ajoute successivement 10 ml d'éther de diéthyle, 10 ml d'eau et 57 mg de palladium à 10 % fixé sur du charbon à une solution de 57 mg 96. (0,13 mmole) de 2-(2-éthylsulfonylméthyl)-pénem-3-carboxylate de paranitro- benzyle dans 20 ml de diméthoxy-éthane. On hydrogène le mélange réactionnel sous pression de 3,85 bars pendant 1,25 heure et on le filtre sur un tampon de "Celite". On dilue le filtrat avec de l'éther de diéthyle. On sépare la phase organique et on lave la solution aqueuse deux fois à l'éther de diéthyle, puis on la lyophilise. La poudre brute de couleur orangée (30 mg) est purifiée par chromatographie en phase liquide à haute performance; la lyophilisation des fractions intéressantes donne le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche; 10,4 mg, 29 %. Spectre ultraviolet>\2: 313 (Q 4877). max Spectre infrarouge (KBr)max: 1720 (C=O de -lactame) et 1590 (carboxylate). Résonance magnétique des protons (D2O): 3,0-3,7 (5H, H-6 trans, CH2CH2NH3), 3,90 (dd, 3H_6_H_-5 cis=3,6Hz, Jgém=16,9Hz, 1H, H-6 cis), 5,45 (centre de ABq, 3Ja,b=13,6Hz, H-1'), 4,50 (centre de ABq, Ja,b=13,6Hz, H-1') et 5,8 (m, 1H, H-5). EXEMPLE 10.- 1-(2'-triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de -triméthylsi- lyléthyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent SAg C 3 CH2C2Si-CH3 / CH 3 Fumarate de di-&-triméthylsilyléthyle O ci Si (CH 3 0CH3Si(C)3 Ci HO ci", -(CH) si O pyridine 3 3 0 On ajoute goutte à goutte (15 minutes) 3,78 ml (0,035 mole) de chlorure de fumaryle en solution dans 10 ml d'éther à 20 ml de solution froide (-10 C) dans l'éther de 4,73 g (0,04 mmole) de 2-triméthylsilyléthanol /H. Gerlach Helv. Chim. Acta, 60, 3039 (1977)/ et de 5,66 ml (0,07 mole) de pyridine sous atmosphère d'azote. Le mélange noir est agité pendant 5 minutes à -10 C, puis pendant 10 minutes à la température ambiante. On ajoute du charbon de bois et on filtre le mélange réactionnel sur un tampon de "Celite". On lave le filtrat avec 150 ml de mélange à 1: I de bicarbonate de sodium à 97. 1 % et de saumure. On réextrait la phase aqueuse avec 30 ml d'éther. On rassemble les solutions dans l'éther, on les lave à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre sous pression réduite pour obtenir une substance solide brune. Ce composé est purifié sur un tampon de gel de silice (30 g, 4 x 5 cm) en utilisant comme éluant 300 ml de benzène pour obtenir une huile (4,855 g, 77,6) qui se solidifie au repos; point de fusion 33-34 C. Analyse: C, % H, 96 calculé pour C14H2804s5i2 53,12 8,91 trouvé 53,35 8, 91 Résonance magnétique des protons (CDC13): 6,78 (2H, s, C=CH), 4,26 (4H, m, CH2-O), 1,03 (4H, m, CH2-Si) et 0,06 ppm (18H, s, (CH3)3Si). Spectre infrarouge (CHC13); max: 1710 (C=O de l'ester), 1643 (C=C), 1267, 1258, 862 et 840 cm-1 (Si-C). glyoxylate-de triméthylsilyléthyle hydraté o Si(CH3)3 1) 03 H (OH)2 i S (CH3) 3Si 2) (CH3) 3S 3 3 CH3) 22 Une solution de 37 g (0,117 mmole) de fumarate de di-e-tri- méthylsilyléthyle dans 1,1 1 de chlorure de méthylène est ozonisée à 78 C jusqu'à ce que la couleur bleue persiste. On purge à l'azote l'ozone en excès et on ajoute 2,57 ml (0,351 mole) de sulfure de diméthyle. On laisse la solution se réchauffer graduellement à 23 C. On dilue le mélange réactionnel avec du tétrachlorure de carbone à un volume de 2 litres et on le lave avec 500 ml de solution aqueuse à 1 % de carbonate de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre sur "Celite" et on l'évapore à sec à environ 25 C pour obtenir 43,9 g du composé indiqué dans le titre (97 96). Spectre infrarouge (sans diluant) ax: 3450 (-OH), 1740 (ester), 1255, 860 et max 840 cm-, (Si-C). 1-(2'-hydroxy-2'-acétate de /-triméthylsilyléthyl)-4-tritylthio-2azétidinone Tr. H (OH) 2 5iCH_ a__s N 2 H. coyA''X 3*3 98. On fait refluer dans 25 ml de benzène par un condenseur de Dean-Stark pendant 24 heures sous atmosphère d'azote 4,000 g (11,6 mmoles) de glyoxylate de triméthylsilyléthyle hydraté et 4,8 g (24,96 mmoles) de 4- tritylthio-2-azétidinone. On évapore ie solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice (450 g, 8,5 x 14,5 cm) que l'on élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène à 1:19 jusqu'à ce que le composé indiqué dans le titre commence à sortir (environ 1,5 litre), puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène à 1:9 (2 litres). Les fractions qui contiennent le composé indiqué dans le titre sont rassemblées et évaporées à sec en donnant 5,415 g (89 %) de ce composé. Résonance magnétique des protons (CDC13) S: 7,80 à 6,70 (15H, m, trityle), ,23 et 4,90 (1H, 2s, H-C-O), 4,50 à 4,10 (3H, m, H-3 et O-CH2), 2,60 (2H, m, H-2), 0,95 (2H, m, CH2-Si) et 0,1 ppm (9H, s, Si-CH3). Spectre infrarouge (CHCI3); max: 3520 (-OH), 1765 (C=O de -lactame), 1740 (C=O d'ester), 1595 (C-H, aromatique), 1257, 860 et 840 cm-1 (C-Si). 1-(2'-chloro-2'-acétate de.-triméthylsilyléthyle)-4-tritylthio-2azétidinone STr S0c1 2 STr OH pyridine ci sicH3 3 Si (cH 3 siç co2 co2 On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 0,74 ml (10,37 mmoles) de chlorure de thionyle dans 9 ml de THF anhydre à une solution de 4,9 g (9,37 mmoles) de 1-(2'-hydroxy-2'-acétate de -triméthyl- silyléthyle)-4-tritylthio-2-azétidinone, 0,84 ml (10,38 mmoles) de pyridine et ml de THF anhydre à -15 C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange à -15 C pendant 2 heures. On sépare le précipité par filtration sur un tampon de "Celite" et on le lave avec 50 ml de benzène. On évapore le filtrat sous vide à 300C. On dissout le résidu dans 100 ml de benzène, on traite la solution avec du charbon de bois et on la filtre sur un tampon de "Celite". Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on purifie sur un tampon de gel de silice (100 g, 4,7 x 11 cm), hexane-benzène (1:1, 400 ml), éther-benzène (1:19, 1 1). Par évaporation des fractions intéressantes, on obtient 4,64 g du composé indiqué dans le titre (92 96). Résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 7,30 (15H, m, H aromatique), 5,77 et 5,43 (1H, 2s, CH-CL), 4,7 à 4,2 (3H, m, H-4 et CH2-O), 2,85 à 2,50 (2H, m, H-3), 1,15 (2H, m, CH2-Si) et 0,06 ppm 99. (9H, s, Si-CH3). Spectre infrarouge (sans diluant) 0max: 1760 (C=O), 860 et 840 cm-, (C-Si). 1-(2'-triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de A -triméthylsilyléthyle)-4trityl- thio-2-azétidinone Tr 3P 'STr dN Ci 2,6-lutidine PN 02 Si(CH i(CH3)3 On traite une solution dans 20 ml de dioxanne de la chlorazéti- dinone indiquée ci-dessus (4,12 g, 7,568 mmoles) avec 2,209 g (8,424 mmoles) de triphénylphosphine et 0,98 ml (8,424 mmoles) de 2,6-lutidine. On fait refluer le mélange pendant trois heures et demie. La solution refroidie est filtrée et la substance solide blanche est lavée au THFo Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (200 g, 4 x 31 cm) au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (3:7, I 1; 7:3, 1 1), ce qui donne le phosphorane indiqué dans le titre (4,836 g, 83 %). Spectre infrarouge (pellicule) max: 1755 (C=O), 1615 (phosphorane), 850 et 830 cm 1 (Si-C)o max Analyse: C, % H, 96 N. calculé pour C47H46NO3PSSi 73,89 6,07 1,81 trouvé 72,18 6,08 1,83 1-(2'triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de /-triméthylsilyléthyle)-2azéti- dinone-4-thiolate d'argent STr SAT + AgNO (nBu) N + CF CO h Li. {33 3 3 2 ether/H,20 N OiJ(CE) c (CH3) 02,.i(CH3)3 3 On dissout 7,64 g (10 mmoles) de 1-(2'-triphénylphosphorany- lidène-2'-acétate de '-triméthylsilyléthyle)-2-azétidinone dans 60 ml d'éther. On ajoute une solution aqueuse de nitrate d'argent (0,5M, 80 iml, 40 mmoles), puis on ajoute rapidement (1 minute) une solution de 3 ml (12,58 mmoles) de tributylamine et de 0,154 ml (0,2 mmole) d'acide trifluoracétique dans 20 ml d'éther. Le mélange est agité mécaniquement pendant 19 minutes. Le précipité 100. est filtré, rincé avec 200 ml d'éther, trituré dans 70 ml d'eau, filtré à nouveau et rincé avec 100 ml d'éther. La substance solide de couleur brun clair est déshydratée sous vide (10 minutes sous la trompe à eau et 65 minutes à la pompe) en donnant 6,42 g du composé indiqué dans le titre. Spectre infrarouge (CHCI 3) max: 1862 (C=O), 1630 (phosphorane), 860 et 840 cm-1 (Si-C). EXEMPLE 11. - 3-(l'-hydroxy-1'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène2"- acétate de/-triméthylsilyléthyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent OH SAg Me - 3 SilMe3 CO 2 Trans-3-acétyl-l-(2'-triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de ftriméthylsi- lyléthyle)-4-tritylthio-2-azétidinone o STr zll ST- Tr 1. LDA Me PSh3 2. EtOAc PPhSie ' //SlJ-Me3 À''S iM-e 2 YC2 On ajoute 4,0 ml (6,0 mmoles) de n-butyllithium sous agitation à une solution de 0,80 ml (5,5 mmoles) de diisopropylamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne à -78 C. Au bout de 3 minutes, on ajoute goutte à goutte en minutes, en agitant, une solution de 3,82 g (5,00 mmoles) de l-(2'triphényl- phosphoranylidène-2'-acétate de f/-triméthylsilyléthyle)-4-tritylthio-2azétidi- none dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de 2 minutes, on ajoute 2,5 ml (25 mmoles) d'acétate d'éthyle et on agite la solution pendant 10 minutes. On retire le bain de refroidissement et on ajoute, en agitant énergiquement, 58 ml d'acide chlorhydrique 0,2M. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle (65 mi de chaque), on agite par secousses et on sépare les phases. On lave la phase organique avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium (60 ml de chaque), on la déshydrate et on évapore le solvant sous vide pour obtenir 4,1 g du produit brut. Ce produit est absorbé dans du chlorure de méthylène sur 20 g de gel de silice et chargé (à sec) sur une colonne de 120 g 101. de gel de silice. La colonne est éluée avec 200 ml de mélange d'éther et d'hexane à 1: 1, puis avec 500 ml d'éther. Par évaporation du solvant des fractions intéressantes, on obtient le composé indiqué dans le titre, partiel- lement purifié, en quantité de 2,17 g (53 %). Spectre infrarouge max 1755 (-lactame et ester) et 1710 cm-' (cétone). Résonance magnétique des protons (CDCI3) S: 1,67 et 1,87 pics pour O CH3C -, pics du triméthylsilyle et pics aromatiques; mauvaise résolution pour le reste. 3-(1'-hydroxy- l'-éthyl)- l-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de/i- triméthylsilyléthyle)-4-trit1vlthio-2-azétidinone o OH Smr Me J.S P3 NaBH4 M _ PPh 3N 3 C2Vco2 On ajoute une solution du composé ci-dessus (2, 10 g, 2,60 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 160 mg (4,3 mrholes) de borohydrure de sodium dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à 23 C pendant 4 heures. On ajoute 30 ml d'eau, puis on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique IM jusqu'à ce que le pH soit égal à 3. On extrait le mélange avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 50 ml de bicarbonate de sodium 0,1M, 50 ml de chlorure de sodium dilué et 50 ml de chlorure de sodium saturé, puis on la déshydrate et on évapore le solvant sous vide, ce qui donne 2,22 g du produit brut. Ce produit est absorbé dans du chlorure de méthylène sur 11 g de gel de silice et placé à sec sur une colonne de gel de silice de 44 g. La colonne est éluée à l'éther. Par évaporation du solvant des fractions intéressantes, on obtient à l'état partiel- lement purifié le composé indiqué dans le titre, pesant 1,43 g (68 %). Réso- nance magnétique des protons (CDCI3): pics autour de S 1 pour OH *1 CH3CH, pics de triméthylsilyle et pics aromatiques; mauvaise résolution pour le reste. 3-( l'-hydroxy- I '-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de /f triméthylsilyléthyle)-2azéetidinone-4- thiolate d'argeht H OH e STr AO PPh3S NMe pp C 23/'i;e3 14e Co2 102. On agite énergiquement ensemble à 23 C pendant une heure une solution de 1,43 g (8,4 mmoles) de nitrate d'argent dans 40 ml d'eau et une solution de 0,27 ml (3,35 mmoles) de pyridine et le phosphorane ci-dessus (1,35 g, 1,67 mmole) dans a40 ml d'éther. On recueille le précipité par filtra- tion, on le lave à l'eau et à l'éther et on le déshydrate pour obtenir 1, 24 g (100 %) du composé brut indiqué dans le titre. Spectre infrarouge Omax: 3420 (OH) et 1750 cm-1 (-lactame et ester). EXEMPLE 12. - Acide ('R, 5R, 65 et 1'S, 5S, 6R) 6-(1'-hydroxyéthyl)-2-(2- amino-éthoxyméthyl)-pénem-3-carboxylique (isomère B) - Variante $5 X>Ci CH2OCH2CH2NH2 N2 22 (Isomère B) (IR, 3S, 4R et PS, 4R, 45) 4-(2-azido-éthoxyacétylthio)-3-(1'hydroxyéthyl)-1- (2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de ( -triméthylsilyléthyle)-2azéti- dinone H SAg _SC OCH OCH2CH2N3 c2 2x2 Co2ú X \ CO2 i On ajoute 1,54 ml (11,8 mmoles) de chlorure de triméthylsilyle à une suspension sous agitation de 3-(1'-hydroxyéthyl)-1-(2"triphénylphospho- ranylidène-2"-acétate de/l-triméthylsilyléthyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'ar- gent (isomère B) (2,48 g, 3,34 mmoles), 136 mg (2,0 mmoles) d'imidazole et 1,64 ml (11,8 mmoles) de triéthylamine dans 60 ml de THF à 0*C. On agite le mélange à 23 C pendant 18 heures. On ajoute 60 ml de chlorure de méthylène, on refroidit le mélange à -15 C, on ajoute 1,32 ml (16,4 mmoles) de pyridine et 1,43 g (8,70 mmoles) de chlorure de J-azido-éthoxyacétyle et on agite le mélange à -15'C pendant une demi-heure. On ajoute 60 ml d'éther, 60 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'acide chlorhydrique 1M. On recueille le précipité 103. par filtration et on lave la phase organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0,IM, 100 ml de bicarbonate de sodium à 1 % et du chlorure de sodium saturé. Par concentration de la solution déshydratée, on obtient le composé brut indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. Rendement: 85 %. Spectre infrarouge;: 1755 et 1695 cm-" (IR,- 5R,.6 aet 1S, 55, 6R) 2-f)-azido-éthoxyméthyl-6-(1'-hydroxy-éthyl)- pénem-3-carboxylate de A-triméthylsilyléthyle (isomère B) OH OH / 3 o CH 2OC2CH2N3 o -y'- 3 o * C025Co Co2H i On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 1,3 g du phosphorane ci-dessus dans 200 ml de toluène. Par concentration du solvant à l'évaporateur rotatif, on obtient le composé brut indiqué dans le titre. Une chromatographie sur gel de silice (40 g) avec élution par des proportions croissantes d'éther dans l'hexane donne le composé indiqué dans le titre, à l'état cristallin (65 %). Spectre infrarouge max 1760 et 1700 cm 1. Le max spectre de résonance magnétique des protons indique une contamination par un second isomère. Acide (1'R, 5R, 6S et 1'S, 5S, 6R)-2-fl-azidoéthoxyméthyl-6-(l'hydroxyéthyl)- pénem-3-carboxylique (isomère B) OH OH s 25 OR HS. H2OCH CH2N 2 2 2 O Si . ONH o 2 O2H On ajoute 3 ml (1,5 mmole) de solution de fluorure de tétrabutyl- * ammonium anhydre dans du THF à une solution de l'ester ci-dessus (155 mg, 0,37 mmole) dans 2 ml de THF à 0*C. Au bout de 5 minutes à 0 C, on ajoute ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle, on acidifie le mélange à un pH égal à 3 (acide chlorhydrique IM) et on sépare les phases. On extrait la phase organique avec du bicarbonate de sodium 0,05M, on acidifie les extraits aqueux à un pH égal à 3 avec de l'acide chlorhydrique et on les extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés avec du chlorure de sodium saturé, déshydratés, concentrés à l'évaporateur rotatif et le résidu est trituré dans l'éther en 104. donnant le composé brut -indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide (27 mg, 28 %). Spectre infrarouge Qmax: 3500, 1785, 1670 cm-1. Résonance magnétique des protons (CDCI3) 5: 1,30 (3H, d, J=6,5, CH3-1'), 2,22 (1H, OH), 3,1-3,9 (5H, m, CH2 et H-6), 3,9 et 4,4 (1H, m, H-1'), 5, 60 (1H, d, J=1, H-5). - Acide (1'R, 5R, 6S et I'S, 5S, 6R) 6-(1'-hydroxyéthyl)-2-(2-aminoéthoxy- méthyl)-pénem-3-carboxylique (isomère B) H - s H2 2OCH CH N N N2CH2N3 2222 2 CD H CO2H 2 2H Une solution du composé azido ci-dessus (150 mg) dans 15 ml de THF, 15 ml d'éther et 15 ml d'eau est hydrogénée dans un appareil à secousses de Parr en présence de 150 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone, sous pression initiale d'hydrogène de 4,2 bars. Au bout de 3 heures, on sépare le catalyseur par filtration sur "Celite" et on lave la phase aqueuse avec de I'acétate d!éthyle, puis on la lyophilise pour obtenir le composé brut indiqué dans le titre. Une purification par chromatographie en phase liquide à haute performance (phase inversée "C18 Micro Bondapack", Waters) donne 46,7 mg du composé pur indiqué dans le titre, identique à un échantillon précédemment préparé par hydrogénation/hydrogénolyse du dérivé azido-p-nitrobenzylique correspondant. EXEMPLE 13. - Acide 6-éthyl-2-(2-amino-éthoxyméthyl)-pénem-3-carboxyli- que 2H5 S CH 20CH2CH2NH2 XC02H /% COAc + OAc NaHCO3 NH N N2SO3 III I II 105. Le l-buténylacétate (mélange à environ 1: 1 des isomères cis et trans) est préparé comme décrit par P.Z. Bedoukian dans "3. Am. Chem. Soc. " 66, 1325 (1944). On ajoute goutte à goutte 10 ml (11 g, 78 mmoles) de CSI à 50 ml de composé (I) refroidi à -15 C. On laisse le mélange se réchauffer progressi- vement à 0 C en 30 minutes. On le refroidit à -20 C et on le verse soigneusement sur un mélange de 8 ml d'eau, 35 g de glace, 18,4 g de bicarbonate de sodium et 6,4 g de sulfite de sodium. On agite le mélange énergiquement à 0 C pendant 30 minutes, on le traite avec 250 ml d'éther de pétrole et on le refroidit à -40 C. On verse le solvant par décantation et on traite le résidu avec une autre fraction de 100 ml d'éther de pétrole de la même façon. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther de pétrole, on les lave avec 30 ml d'eau et on les déshydrate sur du sulfate de sodium en vue du recyclage du composé (I). Les phases aqueuses sont rassemblées et extraites avec cinq fois ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est déshydraté sur du sulfate de sodium et concentré sous vide en donnant 7,0 g (57 %) d'un mélange de 28 % du composé (II) et de 72 % du composé (III), bouillant à 82-85 C (0,01 mm). Résonance magnétique des protons S (ppm, CDCI3) 7,3 (1H, NH), 5,92 (0,72 H, d, 3=4, 4, II- H-3), 3,3 (0,28 H, d, 3=1,4, III-H-4), 3,3 (1H, m, H-3), 2,24 (3H, s), 2, 72 (2H, deux q, 3=7), 1,1 (3H, deux t, J=7).>C=O 1775, 1755 cm-1. Analyse: C,% H % N,96 calculé pour C7H11NO3 53,49 7,05 8,91 trouvé 53,12 6,93 8,85. OCOCH3 NaSCOCH S-COCH3 - OS >_ NH II +III + IV' On prépare du thio-acétate de sodium par addition de 0,8 ml (850 mg, 11,2 mmoles) d'acide thio-acétique à 11,2 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN refroidi au bain de glace, sous atmosphère d'azote. On ajoute au mélange une solution refroidi des composés (II) et (III) (1,57 g, 10 mmoles) dans ml d'eau sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. Attendu qu'une huile se sépare, on ajoute 9 ml d'acétone et on continue d'agiter pendant une heure et demie. On concentre le ú471 382 106. mélange sous vide pour éliminer l'acétone, puis on l'extrait au chlorure de méthylène. On déshydrate l'extrait et on le concentre sous vide pour obtenir 1,65 g (95 %) d'un mélange brut de 85 % de l'isomère trans (IV) et de 15 % de l'isomère cis (IV), bouillant à 105-110 C (0,02 mm). Résonance magnétique nucléaire = 7,1 (1H, NH), 5,53 (0,24H, d, 3=4,5, cis-H-4), 5,12 (0,8H, d, 3=2,4 trans-H-4), 3,34 (1H, deux t, 3=7), 2,48 (3H) 1,9 (1H, deux q, 3=7), 1,15 (3H, deux t, 3=7). QC=O 1700, 1765 cm 1. Analyse: C, % H, % N. % calculé pour C7HllN 48 53 6,40 8,07 trouvé 48,18 6,47 7,77. O2NO H CH 2- CO2C H (OH) 2 _ NH 2 2 2N cO O ' CHiOH co PNB 2 Iv Co02PNB IV V On fait refluer pendant 20 heures sods un collecteur deau de Dean-Stark un mélange de 1,25 g (7,2 mmoles) du composé (IV) et de 1,6 g (7,5 mmoles) de glyoxylate de p-nitrobenzyle dans 80 ml de benzène, puis on concentre sous vide pour obtenir 3,01 g de produit brut. On filtre ce produit sur une petite quantité de silice dans le chloroforme pour obtenir 2,8 g (rendement quantitatif) de composé (V) sous la forme d'une huile légèrement jaune contenant un peu de solvant. 6 7,9 (4H, m), 5,3 (4H, m), 4,8 (1H, OH), 3,2 (1H, m), 3,37 et 3,33 (3H, deux s), 1,8 (2H, m), 1,05 (3H, m), C=O 1765, 1700 cm-1. Ce produit est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. / SCOCH3 SOCH3 HOH N HC1 f- CO PNB CO2PNB 2 V - VI On ajoute 3 ml de chlorure de thionyle à une solution sous agitation, refroidie au bain de glace, de 2,1 g (5,5 mmoles) du composé (V) dans ml de benzène anhydre et on maintient le mélange à 5 C pendant deux heures, puis on l'évapore sous vide à la température ambiante. Le chlorure de thionyle en excès est éliminé par l'addition et l'évaporation répétées de 107. benzène, et le produit est purifié par filtration de la solution benzénique sur une petite quantité de gel de silice, ce qui donne après concentration sous vide 1,7 g (77 %) d'huile brute légèrement jaune de formule (VI). 7,9 (4H, m), 6,0 (1H, s), 5,3 (3H, m), 3,3 (1H, m), 2,7 et 2,3 (3H, deux s), 1,75 (3H, m), 1,0 (3H, m) ? C=O 1700, 1775 cm'1. Le produit est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. -COCH3 "I CHC1 CO2PNB Pp3 lutidine S -COCH3 f =P3 CO2PNB VT VII On chauffe à 55 C pendant 19 heures, puis on concentre sous vide un mélange de 1,7 g (4,2 mmoles) du composé (VI), 1,57 g (6,0 mmoles) de triphénylphosphine et 5,35 mg (5 mmoles) de 2,6-lutidine dans 20 ml de dioxan- ne anhydre. Le résidu de couleur rouge foncé est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice. L'élution avec un mélange de benzène et d'éther donne 2,3 g (87 %) de composé (VII) brut sous la forme d'une huile légèrement rouge, que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. S-CCH3 XP 3 C02PNB VII AIgNO3 base Az%. /SAg C Po3 C02PNB viii On prépare le mercaptide (VIII) à partir du composé (VII) par le mode opératoire général de l'exemple 3. Cl û,X N3/PYr PO 2) TA C02P VIII A C02PNB IX SC HN /CH2 CH2 CHN \ CO-PNB x H2/Pd-C -> S CH2OCH2CH2 O Co 2H XI La réaction du mercaptide (VIII) avec le chlorure de 2-azido- éthoxy-acétyle conformément au mode opératoire de l'exemple 6 donne le composé intermédiaire (IX) qui peut être cyclisé et réduit comme dans l'exemple 6 pour former le produit indiqué dans le titre. Données biologiques Des exemples représentatifs des composés de la présente inven- tion ont été soumis à une épreuve antibiotique systématique in vitro contre divers micro-organismes. Des échantillons des composés indiqués, après disso- lution dans l'eau et dilution avec un bouillon nutritif, ont présenté les concentrations inhibitrices minimales indiquées ci-après en/ag/ml vis-àvis des micro-organismes mentionnés, comme déterminé par incubation pendant envi- ron 18 heures à 37 C par la méthode de dilution en tubes. Z47! 3 2 109. ConcentrE Organisme Streptococcus pneumoniae A9585 Streptococcus pyogenes A9604 Staphylococcus aureus A9537 Staph aureus +50 % de sérum A9537 Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus A15097 Streptococcus faecalis A20688 Escherichia col! A15119 Escherichia col! A20341-1 Klebsiella pneumoniae A15130 Klebsiella species A20468 Proteus mirabilis A9900 Proteus vulgaris A21559 Proteus morganii A15153 Proteus rettgeri A21203 Serratia marcescens A20019 Enterobacter cloacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 Pseudomonas aeruginosa A9843A Pseudomonas aeruginosa A21213 Haemophilus influenzae A9833 ation inhibitrice minimale en.g/ml -I N d'exemple du 6 7 8 0,03 0,13 0,13 0,03 0,13 0,13 0,06 0,13 0,13 0,5 0,25 0,5 0,5 > 125 0,5 >63 > 6,3 composé 0,5 0,5 0,5 > 63 >63 Haemophilus influenzae A21522 - - - - Bacteroides fragilis A20931 - - - - Bacteroides fragilis A20929 - - - - 111. REVENDICATIONS 1. - Un composé de formule: y S --N t (Alk)-A-(Alk') -R20 0 ' CO2 Z 1 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe ester protecteur aisément clivable; Alk est un groupe alkylène en C1 ou C2 éventuellement substitué par un radical alkyle en C1 à C4; A représente O, SI SO, S02 ou un groupe NR21 dans lequel R21 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-(alkyle inférieur); Alk' est un groupe alkylène en C2 à C4; R20 est un substituant polaire choisi entre les groupes -NHOH, - NR22R23 dans lequel R22 et R23 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et -NO2; et Y est un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe des radicaux suivants: (a) un radical aliphatique inférieur, cycloaliphatique inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)-aliphatique inférieur éventuellement substitué dont les substituants consistent en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, phényloxy éventuel- lement substitué, hétérocyclo-oxy éventuellement substitué, (a- lkyle inférieur)-thio éventuellement substitué, phénylthio éven- tuellement substitué, hétérocyclo-thio éventuellement substitué, mercapto, amino, (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)- amino, alcanoyloxy inférieur, (alcanoyle inférieur)-amino, phé- nyle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuel- lement substitué, carboxy, carbalkoxy inférieur, carbamoyle, N- (alkyle inférieur)-carbamoyle, N,N-di-(alkyle inférieur)-carba- moyle, halogéno, cyano, oxo, thioxo, -SO3H, -OSO3H, -SO2- (alkyle inférieur), (alkyle inférieur)-sulfinyle, nitro, phosphono O ou OP (OR e)(ORr) o Re et Rr ont les définitions données ci-dessus,, les substituants du groupe (alkyle inférieur)-thio con- sistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur, amino, (alcanoyle inférieur)-amino ou phényle 112. ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants des radicaux phényle ou hétérocycliques ci-dessus consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle, (al- kyle inférieur)-thio, amino, (alcanoyle inférieur)-amino, alca- noyloxy inférieur, carboxy, carboxy-(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); (b) un groupe -ORs dans lequel Rs est un radical alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur éventuellement substitué ou un radical phé- nyle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants des radicaux alkyle et alcanoyle consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, amino, oxo, (alca- noyle inférieur)-amino ou phényle ou hétérocyclique éventuel- lement substitué, et les substituants du radical phényle ou hétérocyclique consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'hy- droxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle, (alkyle inférieur)-thio, (alkyle infé- rieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)- amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy-(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); (c) un groupe -S(O)nRs dans lequel n est égal à 0, 1 ou 2 et Rs a la définition donnée ci-dessus; (d) un radical halogéno, et (e) un groupe phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué dont les substituants consistent un un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogén- alkyle inférieur, méthanesulfonyle, (alkyle inférieur)-thio, amino, (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy-(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un atome dcPhydrogène ou un groupe éthyle ou -hydroxyéthyle. 3. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un groupeoç-hydroxyéthyle. 4 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Alk est un groupe alkylène en C1, A représente O, S ou S=O, Alk' est un groupe alkylène en C2 et R20 est un groupe amino. 2471 382 113. 5. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle con- tient comme ingrédient actif un compose suivant l'une quelconque des reven- dications I à 4 ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou un ester physiologiquement clivable de ce composé, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. 6. - Procédé pour combattre des infections bactériennes, carac- térisé en ce qu'il consiste à administrer à un hôte infecté une quantité suffisante pour combattre cette infection d'une composition suivant la reven- dication 5. 7. - Composé intermdiaire n6cessaire pour la synthèse de composes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: y. S-T p (Q) 3 3 CO2R" dans laquelle Y a la définition donnée dans la revendication 1, Q est un groupe phényle ou alkyle inférieur, R" est un groupe ester protecteur aisément éliminable et T est un groupe-C=--O-X dans lequel X est un radical -(Alk)A- (Alk')-R20. 8. - Procédé de production d'un composé suivant l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser dans un solvant organique inerte, à une température allant d'une valeur juste supérieure à la température ambiante à la température de reflux du solvant, un composé de formule: 30. , y e,,S- T gP(Qp.()3 C CRyR" dans laquelle Q est un groupe phényle ou alkyle inférieur, R" est un groupe ester aisément éliminable et X est un radical -(Alk)-A-(Alk')-R20, à éliminer par des opérations classiques le groupe ester éliminable et, le cas échéant, à 114. convertir un composé de formule (1), dans laquelle Y est un atome d'hydro- gène, en un composé dans lequel Y est un substituant par traitement du produit avec un électrophile correspondant dans un solvant organique inerte, en présence d'une base forte.