Brevet FR2463767A1 — publié le 19810227

L'invention concerne des composés hétérocy- cliques de formule générale R CH3 H3 H3C CH3 t H3 o R représente un éthyle ou un phényle, et les sels ain- si que les N-oxydes de ces composés. L'invention concerne en outre un procédé de préparation de composés de formule I et de leurs sels et N-oxydes, les agents fongicides qui contiennent ces composés, un procédé pour la préparation de ces agents ainsi que l'application de ces agents. Le procédé de préparation des composés se- lon l'invention se caractérise de la façon suivante a) On fait réagir un halogénure de formule R CH3 H3C. CH3 ' -'Z' \CH2-Y o R a la signification donnée ci-dessus et o Y repré- sente un chlore, un brome ou un iode, avec un composé de formule H3 III 5. H3 ou b) On réduit un composé de formule H3 H3 IV o R a la signification donnée ci-dessus et o l'une des deux lignes pointillées représente une liaison sup- plémentaire, ou c) On fait réagir un composé de formule générale H3 v H3 avec un composé qui donne un ion générale carbonium de formule R* 3 H3 CC-C H3 VI o R a la signification donnée ci-dessus, ou d) On fait réagir un composé de formule R CH3 H3C H3C CH3 VII - \OOCHO o R a la signification donnée. ci-dessus,. dans des conditions d'hydrogénation avec un composé de formule III ou, pour préparer un N-oxyde, on traite un composé de formule I avec du peroxyde d'hydrogène ou des peracides, ou, pour préparer un sel, on transforme en un sel de façon classique une base de formule I avec un acide. Selon la variante a) du procédé on fait réagir un halogénure de formule II avec une amine de formule III, pratiquement dans un solvant inerte, par exemple dans un éther comme le diéthyléther, le tétrahy- drofuranne ou le dioxanne, ou dans le diméthylsulfoxyde, de préférence dans un alcool à plus haut point d'ébul- lition, comme l'éthylèneglycol ou la glycérine, en pré- sence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou un excès d'amine de formule III. On fait réagir de pré- férence le mélange dans un intervalle de température compris entre 50 et 150 C. On préfère en particulier com- me solvant l'éthylèneglycol et une température de 10C- 110 Co Selon la variante b) du procédé on réduit un composé de formule rJ. Lorsqu'on utilise comme pro- duit de départ de formule IV un composé o la double liaison se trouve en position a par rapport au radical morpholine, la réduction peut s'effectuer de façon cata- lytique ou avec de l'acide formique. Comme catalyseurs on peut employer parti- culièrement les catalyseurs en métaux nobles comme par exemple le platine, le palladium - éventuellement pré- cipité sur du charbon - ainsi que le nickel de Raney. On préfère le palladium sur charbon. Les solvants ap- propriés à la réduction catalytique sont les hydrocar- bures comme le benzène, le toluène ou le xylène, ainsi que les alcools comme le méthanol ou l'éthanol. On pré- fère le toluène. Comme température réactionnelle on a intérêt à choisir un intervalle compris entre O et 50 0, et de préférence la température ambiante. La réduction de l'énamine s'effectue de préférence en l'absence de solvant. On verse goutte à goutte sur l'énamine à une température de O à 10000 , de préférence 50-70 C, l'aci- de formique, si nécessaire en refroidissant. Lorsqu'on utilise un produit de départ de formule I o la double liaison se trouve en position a par rapport au radical phényle, la réduction peut s'ef- fectuer de façon catalytique. Comme catalyseur on peut employer pour cela de préférence le platine ou le pal- ladium, et l'on utilise comme solvant de l'eau ou de l'alcool. Pour éviter une hydrogénolyse possible, on ajoute au mélange réactionnel au moins u équivalent d'acide, de préférence d'acide chlorhydrique. L'alcoylation du composé de formule généra- le V selon la variante c) du procédé s'effectue en pré- sence d'une quantité appropriée d'un catalyseur de Friedel-Crafts. Comme catalyseur on peut employer les catalyseurs de Friedel-Crafts connus, comme par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure de fer, le chlo- rure de zinc, le trifluorure de bore, le chlorure d'étain, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Pour les objectifs de l'invention, on préfère en particulier l'acide sulfurique. L'utilisation d'un solvant organique iner- te n'est ici pas obligatoire, mais préférée. Comme solvant organique inerte on peut employer en particu- lier les alcanes, comme l'hexane, le cyclohexane, les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, le dichlo- rure d'éthylène et le chlorure de méthylène, parmi les- qmels on préfère en particulier le chlorure de méthylè- ne. La température de la réaction d'alcoylation n'est pas d'une importance capitale, mais elle se situe en règle générale entre O et 5000 C, de préférence entre 18 et 20 C. De préférence et en particulier dans le cas o l'on utilise l'acide sulfurique, on extrait après la fin de la réaction le produit obtenu sous forme de sel avec un solvant organique inerte comme par exemple le chlorure de méthylène. Si on le désire on peut obtenir l'amine libre avec une base appropriée comme la lessive de soude, la lessive de potasse, la soude, le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de cal- cium. Les composés préférés donnant les ions car- bonium de formule générale VI sont les alcools tertiai- res correspondant, comme le 2-méthyl-2-butanol ou les chlorures tertiaires, comme le 2-chloro-2-méthylbutane. La réaction de l'aldéhyde cinnamique subs- titué de formule VII avec la cis-2,6-diméthylmorpholine de formule III s'effectue dans des conditions d'hbydro- génation, par exemple en utilisant un catalyseur au pal- ladium, par exemple dans le méthanole Pour préparer les N-oxydes des composés de formule I, on traite un composé de formule I avec du peroxyde d'hydrogène ou un peracide. Comme solvant on se sert, lorsqu'on emploie du peroxyde d'hydrogène comme oxydant, d'alcools comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ce dernier étant préféré. Les tempé- ratures réactionnelles préférées se situent entre 0 et 0, ou, ce que l'on préfère encore, 40 C. Comme peracides, on peut employer par exemple l'acide pera- cétique, l'acide perbenzoSque, l'acide métachloroper- benzoïque, ou l'acide peradipinique. Comme solvants pour les peracides on emploie de préférence les hydro- carbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le chlorure d'éthylène. Comme températu- res réactionnelles on peut employer les m9mes que celles qui sont décrites ci-dessus pour la réaction avec le peroxyde d'hydrogène. Les composés de formule I forment des sels avec les acides organiques et inorganiques. Comme sels pour les composés de formule I il faut mentionner en particulier les sels formés avec des acides physiologi- quement acceptables. Parmi ceux-ci on citera de préfé- rence les acides halohydriques, comme par exemple l'aci- de chlorhydrique et l'acide bromhydrique ou encore l'a- cide phosphorique, l'acide nitrique, ou encore les aci- des carboxyliques et hydroxycarboxyliques mono- et bi- fonctionnels, comme par exemple l'acide acétique, l'aci- de maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicyli- que, l'acide sorbique et l'acide lactique, et enfin les acides sulfoniques, comme l'acide 1,5-naphtalène-4isulfo- nique. La préparation des sels de ce type s'effectue de façon classique. Les produits de départ de formules II et VI sont des composés connus. Les produits de départ III et IV sont connus comme mélanges cis/trans. Les produits de départ cis III et' IV peuvent s'obtenir de manière analo- gue aux procédés pour la préparation des mélanges cis/ trans. On peut obtenir les produits de départ de formule IV o la double liaison se trouve en position a par rapport au radical morpholine, par exemple par réaction d'un phényl-2-méthyl-propionaldéhyde substitué correspondant avec la cis-2,6-diméthylmorpholine. L'hy- drogénation des composés de formule IV ainsi obtenus s'effectue en pratique in situ. On peut obtenir les produits de départ de formule IV o la double liaison se trouve en position î par rapport au radical phényle, par exemple par réaction d'un halogénure, qui correspond à la formule II, qui présente cependant en position a par rapport au radical phényle une double liaison, avec la cis-2,6-diméthyl- morpholine. On peut préparer les composés de formule générale V en mélangeant un composé de formule générale 3AC*H3 CH3 VIII avec un composé de formule générale III et en hydrogé- nant de façon catalytique. Comme solvant on utilise de péférence un solvant organique, par exemple un alcool, comme le métha- nol. La température n'est pas d'une importance capitale, mais elle se situe en règle générale entre 0 et 50 C. Pour Ilhydrogénation catalytique on emploie les catalyseurs d'hydrogénation habituels comme par exemple le platine, le nickel de Raney ou le palladium, et on préfère particulièrement le palladium- charbon à %. Les composés selon l'invention contiennent dans la chaîne propylène liée au radical morpholide avec le radical phényle p-substitué un atome de carbone asymétrique et peuvent donc se présenter sous la for- me des racémates et sous la forme des antipodes optiques. On peut obtenir ces derniers à partir des racémates qui se forment par séparation avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+ )-camphorique, l'aci- de (+)(campho-10-sulfonique, l'acide O,O'-dibenzoyltar- trique (forme L ou D), l'acide L(+)-tartrique, l'acide D(-)-tartrique, le 4-sulfonate de l'acide L(+)-glutami- nique, l'acide L(-)-malique ou l'acide 5(+)-malique. Cette séparation peut s'effectuer selon les procédés de séparation habituels. Les composés selon l'invention possèdent une action fongicide et peuvent être utilisés de façon correspondante pour lutter contre les champignons en agriculture et dans le jardinage. Les composés convien- nent particulièrement pour lutter contre les champignons du mildiou véritable comme par exemple Erysiphe graminis (mildiou des céréales), Erysiphe cichoracearum (oïdium du concombre), Podosphaera leucotricha (oidium du pom- mier), Sphaerotheca pannosa (o!dium du rosier), Oidium tuckeri (véritable o2dium de la vigne); les rouilles comme par exemple celles qui appartiennent aux genres Puccinia, Uromyces et Hemileia, en particulier Puccinia graminis (rouille noire des céréales), Puccinia coronata (rouille couronnée de l'avoine), Puccinia sorghi (rouil- le du maïs), Puccinia striiformia (rouille jaune des céréales), Puccinia recondita (rouille brune des céréa- les), Uromyces fabae et appendiculatus (rouille du hari- cot nain), ainsi que contre Hemileia vastatrix (rouille du café), et Phragmidium mucranotum (rouille du rosier). En outre ces composés agissent également contre les champignons phytophatogènes suivants: Ustilago avenae (charbon nu de l'avoine), Venturia inaequalis (tavelure du pommier), Cercospora arachidicola (Cercosporiose de l'arachide), Ophiobolus graminis (piétin-échaudage des céréales), Septoria nodorum (Septoriose du blé) ou Marssonina rosae (Anthrac- nose du rosier), Certains substances appartenant à cet- te classe de composés possèdent des actions secondaires prononcées contre différentes espèces appartenant aux genres suivants: Rhizoctonia, Tilletia, HeLXinthospo- rium ainsi également qu'en partie contre Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis et Fusa- rium. En outre les composés de formule I agissent également contre les bactéries phytopatogènes comme par exemple Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae et d'autres Zanthomonades ainsi que contre différentes espèces d'Erwinia par exemple Erwinia tracheiphila. Cependant étant donné leur action Xongista- tique et fongicide, les matières actives selon l'inven- tion conviennent surtout pour lutter contre les infec- tions qui sont provoquées par les champignons et les le- vures, appartenant par exemple aux genres Candida, Tri- chophyte ou Histoplasma. Elles sont en particulier acti- ves contre les différentes espèces de Candida comme Can- dida albicans et conviennent de préférence pour la thé- rapeutique locale des infections superficielles de la peau et des muqueuses, en particulier des voies génita- les, par exemple la vaginite spécialement provoquée par Candida. La fozrme d'application de choix est l'application locale, si bien que les matières actives peuvent être appliquées comme preparations thérapeutiquement actives sous forme d'onguents, de suppositoires, d'ovules ou sous d'autres formes appropriées. La préparation des préparations pharmaceuti- ques peut s'effectuer de façon classique en mélangeant les matières actives avec des supports et/ou additifs inertes organiques ou inorganiques comme l'eau, la géla- tine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, les agents de conservation, les agents de stabilisation, les agents mouillants ou les émulsifiants, les sels destinés à modifier la pression osmotique ou les tanmpons. La posologie répond aux besoins individuels, mais une application quotidienne de I à 2 comprimés contenant de 50 & 100 mg de matière active pendant quel- ques jours représente un mode d'application préféré. Les onguents contiennent en pratique de 0,3 à 5%, de préférence de 0,5 à 2%, ou mieux de 0,5 à 1% de matière active. Le rapport d'expérience ci-dessus et les résul- tats donnés dans le tableau donnent aux spécialistes de la m me manière l'information nécessaire pour la po- sologie des matières actives. On teste les composés selon l'invention pour déterminer leur efficacité contre Candida albicans dans le test de candidase vaginale décrit dans Path. Microbiol. 23: 62-68 (1960) sur le rat, et on obtient obtient les résultats suivants Concentration en % à la- f Composé quelle apparaît une action "DE50" cis-4-Z'-(p-tert.Amylphényl)- 2-méthylphényl7-2,6-diméthyl- norpholine 0,01 3is-4-/3-j- (ao,-diméthyl- benzyl)-phényl7-2-méthyl- propyl/-2,6-diméthyl-morpho- Line 0,01 - EXEMPLE 1 On chauffe au reflux pendant 16 h jusqu'à la fin de la séparation d'eau, en faisant barboter de l'azote, 230 g de 3-(P- terto-amyl-phényl)-2-méthyl- propionaldéhyde et 137 g de dis-2,6-diméthylmorpholine dans 1000 ml de toluène dans un séparateur d'eau. A la température ambiante on ajoutet en faisant barboter de l'azote, 1795 g de palladium & 5% sur charbon puis on hydrogène jusqu8à la fin de l'absorption d'hydrogène, on sépare du catalyseur par filtration et on fait évapo- rer le toluène sous vide. Par distillation du résidu on obtient la cis4-j-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-pro- pyl7-2,6-diméthyl-morpholine pure de Peb 120 0/0,1 Torr. - EXELE 2 - De manière analogue à l'Exemple 1 on ob- tient par réaction du 3f(am,c-diméthyl-benzyl)-phényl7- 2-méthyl-propionaldéhyde avec la cis-2,6-diméthyl-mor- pholine et hydrogénation la cis4-/3-5(a,a-diméthyl- benzyl)-phényl72mé2thyl-propyl/-2, 6-diméthylmorpholin e avec un Peb de 1620 C/0,04 Torr. - EXELE3 - Dans 1223 g de cis-4-(2-méthyl-3-phényl- propyl)-2,6-dimétVhylaorpholine dans 4 I de chlorure de méthylène, on verse goutte à goutte à -5'0 pendant 45 min 4941 g d'acide sulfurique concentré puis pendant 60 min 520 g de 2-métbyl-2-butanol. On mélange la solution réactionnelle avec de l'eau tout en refroidissant avec de la glace et on extrait plusieurs fois la phase aqueu- se avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques avec de la lessive de soude puis avec de l'eau, on sèche, on concentre et on distille la cis-4- j- (p-tert.-amyl-phényl)-2-méthylpropyl7-2,6-diméthyl- morpholine huileuse sous vide, Peb 120 C/0,1 Torr. La cis-4-(2-méthyl-j-phényl-propyl)-2,6- diméthyl-morpholine employée ici comme produit de départ peut s'obtenir comte suit: On mélange sous une atmosphère d'azote 1000 g d'aldéhyde améthyl-cinnamique, 10 i de méthanol et 789 g de cis-2,6-diméthylmorpholine avec 50 g de palladium-charbon à 5%. On hydrogène ensuite en refroi- dissant avec de l'eau à 3000 C jusqu'à la fin de l'absorp- tion d'eau, on sépare du catalyseur par filtration, on distille le méthanol sous une pression réduite puis on distille la cis-4- (2-méthbyl-3-phényl-propyl)-2,6-dimé- thyl-morpholine brute. Le produit pur à 99% bout à 10900/0,055 Torr. -EXEMPLE 4 - On mélange 20,0 g d'aldéhyde p-(a,a-dimé- thyl-benzyl)-a'-méthyl-cinnamique et 9,6 g de cis-2,6- diméthylmorpholine dans 60 ml de méthanol en faisant barboter de l'azote avec I g de palladium à 5% sur char- bon puis on hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. On concentre sous une pression réduite la solution réactionnelle libérée du catalyseur, on la chromatographie avec du chloroforme sur de l'oxyde d'alu- minium (degré d'activité II) puis on distille sous un vide poussé. On obtient la cis-4-/3-,(a,oe-diméthyl- benzyl)-phényl-2-méthyl-propyl/-2,6-diméthylmorpholine avec un Peb de 162 0/0,04 Torr. - EXEMPE - Par analogie avec les données de l'Exemple 4 on obtient, en partant de l'aldéhyde p-(tert.-amyl- phényl)-a'-méthyl-cinnamique et de la cis-2,6-diméthyl- morpholine, la cis-4-e Z -(p-tert.-amyl-phényl)-2-méthyl- propyl7-2,6-diméthyl-morpholine. - EXEMPLE 6 - S Dans une solution de 22,7 g de 2,6-cis- dimétbyl-morpholine dans 70 ml d'éthylèneglycol on verse lentement goutte à goutte à 125 0 44,3 g de bromure de 3-(p-tertreamyl-phényl)-2-méthyl-propyle et on agite pen- dant 48 h à cette température. Après refroidissement on mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait les fractions neutres avec de l'éther. On rend ensuite alcaline la solution d'acide chlorhydrique avec une so- lution de lessive de soude 5N, on l'extrait à l'éther, on lave l'extrait d'éther avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par distillation on obtient la cis-43- (p-tert.-amyl-phényl)-2-méthyl- propyl7-2,6-diméthyl-mozrpholine pure, Peb 120 0/0,1 Torr. *- EXEIGLE 2 -3 Dans une solution de 2297 g de 2X6 ois- diméthyl-moipholine dans 80 ml d'éthylèneglycol on ver- se lentement goutte à goutte & 12500 51,8 g de bromure de 5-&- (o,c-dimé thylbenzyl) -phény_7-2-méthyl-propyle et on agite pendant 48 h à cette température. Le traite- ment s'effectue par analogie avec l'Exemple 6. Par dis- tillation on obtient la cis--/3-J-(aadiméthyllbmzyl) phényl7-2-méthylpropyl/2, 6-diméthyl-morpholin e pure, Peb 162 00/0904 Torr. - EXEMPLE 8 - On dissout 266 g de cis-4-Z-(p-tert.-amyl- 3o phényl)-2-méthyl-propy 7-2,6-diméthyl-morpholine dans 500 ml d'éthanol absolu et on verse goutte à goutte à la température ambiante 500 ml d'une solution à 28% d'acide chlorhydrique-éthanol. On concentre la solution homogène jusqu'à siccité dans un évaporateur rotatif et on recristallise le résidu à partir de 100 ml d'eau. On lave le produit de cristallisation avec de l'eau et on le sèche dans une étuve à vide à 5500 C. On obtient le chlorhydrate de la cis-4- 3-(p-tert.-amyl-phényl)-2- méthyl-propyl7-2,6-diméthyl-morpholine sous la forme de cristaux blancs, légèrement hygroscopiques, de Peb 204-206 C. - EXvMPLE 9 - On verse goutte à goutte dans 21 g de cis- 4-3- (p-tert.-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl7-2,6-diméthyl- morpholine en refroidissant avec de l'acétone-glace car- bonique, une solution de 60 ml de peroxyde d'hydrogène à % dans 60 ml d'anhydride de l'acide acétique de manière que la température réactionnelle ne dépasse pas 50 C puis on laisse réagir plus avant pendant 16 h à la tempéra- ture ambiante. On vérifie l'opération par chromatographie en couche mince (hexane-éther 1:1). Pour détruire l'excès de peroxyde on refroidit la solution réactionnelle à -10 C et on la mélange avec 200 ml de lessive de potasse à 40%. Après avoir agité pendant 20 h on dilue avec 500 ml d'eau et on extrait complètement avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme réunis jusqu'à neu- tralité, on sèche et on concentre. Par recristallisa- tion du résidu à partir de 100 ml de pentane on obtient le ci s-4-L- (p-tert.-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl-2,6- diméthyl-morpholine-4-oxyde pur. Les exemples suivants décrivent la prépara- tion des préparations pharmaceutiques: - EXEMPLE 10 - On prepare de manière habituelle des com- primés vaginaux ayant la composition suivante: ci s-4-Z-(p-tertamylphényl) 2-méthyl-propyl7propyl)2,6- diméthyl-morpholin e 50 mg Phosphate de calcium secondaires 2H20.400 mg Amidon directement comprimable STA-RX1500 261 mg Lactose (séché par pulvérisation) 100 mg Polyvinylpyrrolidone 25 mg Acide citrique 5mg Stéarate de magnésium 6 mE 847 mg - EXELE Il - 0n prépare un onguent ayant la composition suivan te: cis-4-/3-[p- (a,"-diméthylbenzyl)- phénylJ.2-métylpropyi/-2,6.-4im thyl- morpholine Alcool cétylique Graisse de laine (lanoline) Vaseline blanche Huile de paraffine 0,7 g 3,6 g 9,0 g 79,3 g 2000 g 1QOO g - EXEIPLE 12 - On prépare une crème yant la composition suivante: cis-4-/-(p-tert.-amyl-phényl)-2- méthyl-propyl7-2,6-dim&thyl-morpho- line 0,7 g Stéarate de polyoxyàthylène 3,3 g Alcool stéarylique 8,0 g Huile de paraffine visqueuse 10,0 g Vaseline blanche 1050 g Polymère carboxyvinylique 0ARBCPOL 934 pE 0,3 g NaOH, la plus pure -0,07g Eau dessalée q.s.p. 100,0 g REVENDICATIONS 1) Composés de formule générale H3 H I H3 o R représente un éthyle ou un phényle, et les sels ainsi que les N-oxydes de ces composés. 2) La cis-4- '-(p-tert.-amyl-phényl)-2- méthyl-propyl7-2,6-diméthyl-morpholine et ses sels, ainsi que son N-oxyde. 3) La cis-4-/3-tp-(a,a-diméthyl-benzyl)- phényl7-2-méthyl-propyl/-2,6-diméthylmorpholine et ses sels, ainsi que son N-oxyde. 4) Composés selon l'une des revendications I à 3 comme anti-mycotiques. ) Procédé de préparation de composés de formule générale H3 I H3 o R représente un éthyle ou un phényle, et de ses sels et N-oxydes, caractérisé en ce que a) On fait réagir un halogénure de formule R CH3 H3V CH3 H2-Y II o R a la signification donnée ci-dessus et o Y repré- sente un chlore, un brome ou un iode, avec un composé de formule H3 HI III ou b) On réduit un composé de formule H3 IV H3 o R a la signification donnée ci-dessus et o l'une des deux lignes pOintillées représente une liaison sup- plémentaire, ou c) On fait réagir un composé de formule géné rale Es H3 V avec un composé qui donne un ion carbonium de formule générale R R'C--C H3 H3C" VI o R a la signification donnée ci-dessus, ou d) On fait réagir un composé de formule R;C H3 H3C CH3 N CHO VII o R a la signification donnée ci-dessus, dans des conditions d'hydrogénation avec un composé de formule III ou, pour préparer un Noxyde, on traite un composé de formule I zvec du peroxyde d'hydrogène ou des peracides, ou, pour préparer un sel, on transfor- me en un sel de façon classique une base de formule I avec un acide. 6) Procédé selon la revendication 5, ca- ractérisé en ce qu'cn réduit de façon catalytique ou avec de l'acide formique un composé de formule IV, o la double liaison se trouve en position a par rapport au radical morpholin e. 7) Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce qu'on réduit de façon catalytique un com- posé de formule IV o la double liaison se trouve en position a par rapport au radical phényle. 8) Procédé selon les revendications 5, 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on dédouble un racémate obtenu en ses antipodes optiques. 9) Procédé de préparation d'une prépara- tion pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on mélange et en ce qu'on amiène sous une forme appropriée au moins l'un des composés mentionnés dans les revendications I à 3 avec des supports appropriés, non toxiques, inertes, solides et/ou liquides, habituels dans de telles prépa- rations. ) Préparation pharmaceutique contenant au moins l'un des composés mentionnés dans les revendi- cations 1 à 3 et un support inerte non toxique. 11) Préparation pharmaceutique selon la revendication 10 pour lutter contre les infections pro- voquées par les champignons et les levures pathogènes. 12) Application des composés mentionnés dans les revendications I à 3 comme anti-mycotiques, en par- ticulier pour lutter contre Candida albicans.