Brevet FR2462420A1 — publié le 19810213

246242O La présente invention concerne des esters dérivant de l'acide flufénamique et de salicylates d'al- kyles, esters qui répondent à la formule (1) COOR COO- Nil (1) X JCF3 dans laquelle R représente un-radical alkyle, ayant en particulier de 1 à 4 atomes de carbone. L'acide flufénamique, corps qui répond à la formule (2) (2) t9 _LCF3 est un médicament anti-inflammatoire non-stéroidique comme appartenant au groupe des fénamates, médicaments anti-inflammatoires ayant en commun la structure d'acides N-arylanthraniliques, généralement substitués sur l'un des noyaux aromatiques ou sur les deux. L'acide flufénamique peut être considéré comme le mieux étudié des médicaments de ce groupe et le plus largement utilisé en thérapeutique. On a prêté une grande attention aux pro- priétés pharmacologiques non seulement des acides aryl- anthraniliques mais aussi de leurs esters, tels que leurs esters alcényliques et alcynyliques (demande de brevet japonais N 53 141233), leurs esters hydroxy-alkyliques et alcoxy-alkyliques (brevet allemand NO 1 939 112) et leurs esters avec des diols géminés (brevet britannique NO 1 199 386). Les esters qui font l'objet de la présente invention forment un groupe particulier d'esters fénamiques, en ce qu'ils réunissent en une même molécule les éléments structuraux d'un fénamate, en l'espèce de l'acide fluféna- mique, et ceux d'un salicylate ou, plus exactement d'un 0-acyl-salicylate. La présente invention concerne également un procédé de synthèse des esters répondant à la formule (1), selon lequel on fait réagir directement l'anhydride isa- toique correspondant à l'acide flufénamique, répondant à la formule (3), avec un salicylate d'alkyle répondant à la formule (4), dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone. COOR OOR aN/ct)lin A a Co_ o0 CF3 CF3 (1) (y) La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte approprié, ou encore, plus simplement par chauffage direct des réactifs, mettant à profit utilement les caractéristiques de bas point de fusion et de bon pou- voir solvant des salicylates d'alkyles; elle peut être ef- fectuée en faisant réagir des quantités équimoléculaires des réactifs, ou encore en utilisant un excès de salicylate d'alkyle; celui-ci, compte tenu de la facilité avec lequel il distille, peut être éliminé du mélange réactionnel et récupéré à la fin de la réaction. On a trouvé que les substances qui font l'objet de la présente invention ont des propriétés pharma- cologiques particulièrement favorables, supérieures et imprévisibles au regard des caractéristiques thérapeutiques des deux principes actifs de départ, en rapport avec leur capacité d'exercer les effets des fénamates, et en parti- culier de l'acide flufénamique, associées à celles des salicylates et acylsalicylates, tandis qu'en même temps leurs caractéristiques toxicologiques sont améliorées tant par rapport aux fénamates que par rapport aux dérivés sali- cyliques. Ainsi, la toxicité aiguë per os de l'ester dérivant de l'acide flufénamique et du salicylate de mé- thyle,(c'est-à-dire le N-m-trifluorométhylphényl-anthranilate d'ométhoxycarbonyl-phényle, répondant à la formule (1) avec R = CH3),désigné ci-après sous le nom de composé I, a été déterminée chez la souris par comparaison avec l'acide flufénamique, avec le salicylate de méthyle et avec un mé- lange équimoléculaire d'acide flufénamique et de salicylate de méthyle, en administrant des suspensions aqueuses des substances examinées; les résultats du tableau 1 (vide infra) montrent que le composé I est nettement moins toxique que les substances de référence et que leur mélange. Chez le rat également, la toxicité du composé I s'est avérée très faible (4500 mg/kg). L'activité anti-inflammatoire dans l'oedème à la carraghénine s'est montrée au contraire élevée, et, en termes de doses molaires, égale à celle de l'acide flufénamique et supérieure à celle du salicylate de méthyle et du mélange équimoléculaire de salicylate de méthyle et d'acide flufénamique (voir tableau 2 ci-dessous). On provoque la formation d'un oedème en injectant la carraghénine (0,1 ml de suspension à 1 % dans du sérum physiologique) dans l'aponévrose plantaire de la patte postérieure du rat, 1 heure après l'administration orale des substances; l'inhibition de l'oedéme a été évaluée 3-4 heures après l'injection de carraghénine, par la diffé- rence entre les volumes de la patte avant et après l'injec- tion de carraghénine, que l'on compare avec celle d'un lot d'animaux témoins. Dans une autre série d'expériences, l'ac- tivité du composé I a été évaluée dans l'oedème à la carraghé- nine chez le rat par comparaison avec l'acide acétylsalicyli- que, la phénylbutazone et l'aspirine; dans ce cas, la patte postérieure droite a reçu une injection de 0,1 ml de solution à 1 % de carraghénine dans du sérum physiologique, tandis que la patte postérieure gauche a reçu une injection de sérum physiologique. La différence de volume entre les deux pattes a été comparée aux valeurs d'un groupe témoin. Dans ce cas aussi, la carraghénine a été injectée une heure après l'ad- ministration orale des substances en suspension aqueuse; l'oedéme a été évalué 3 heures après l'injection de carraghé- nine. Les résultats sont consignés dans le ta- bleau 3 (voir ci-dessous). L'activité se montre supérieure à celle de l'aspirine et à celle de la phénylbutazone, et inférieure à celle de l'indométacine. Le composé I a également été essayé dans l'arthrite par adjuvant chez le rat, dans deux modèles expé- rimentaux différents. Dans le premier de ceux-ci, dans l'arthrite en phase de développement (tableau 4) on a utilisé des grou- pes de 6 rats Lewis pour chaque dose; un groupe a été gardé comme témoin. Des suspensions des composés examinés ont été administrées pendant 14 jours, en commençant par le jour même de l'inoculation de l'adjuvant (0,3 mg de Mycobacterium butyricum dans 0,1 ml d'huile minérale) dans la surface plan- taire de la patte postérieure droite. Les poids corporels et le volume des deux pattes ont été mesurés au 3ème et au 14ême jour; les poids corporels sont pris comme indices de toxicité; les volumes des pattes sont utilisés pour la détermination du pourcentage d'inhibition du gonflement déterminé par l'arthrite à adjuvants (voir D. Walz et al., J. Pharmacol. Exper. Therap., 178, 223, 1971). Les résultats rassemblés dans le tableau 4 montrent clairement l'effet inhibiteur marqué du composé I dans ce modèle expérimental. En même temps, l'augmentation du poids des rats est normale, ce qui est l'indice d'une faible toxicité. Dans le second modèle d'arthrite par adju- vant, on a étudié les effets des substances sur la maladie déjà développée pendant 14 jours; les substances ont été administrées quotidiennement à des groupes de 6 rats pour chaque dose, du 14 me au 18ème jour. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 5; dans cet essai également, le composé I est plus actif que l'acide acétylsalicylique et la phénylbutazone. Pour ce composé, on a également étudié la capacité d'irriter les tissus gastriques chez le rat. Les substances ont été administrées en suspension aqueuse, et les animaux ont été sacrifiés au bout de 4 ou de 24 heures: les estomacs ont été prélevés, ouverts, rincés à l'eau courante et examinés. On a utilisé l'échelle de notation suivante pour l'essai à 24 heures (tableau 6). O = aucune lésion ni hémorragie 1 = 1 ou 2 lésions légères avec hémorragie 2- quelques lésions légères avec hémorragie 3= quelques lésions avec hémorragie 4 = lésions très graves avec hémorragie. On a utilisé 3 rats par dose et on a fait la somme des notations. Pour l'essai à 4 heures (tableau 7), on a utilisé la notation suivante en ce qui concerne le degré d'hémorragie: O = aucun saignement 1 = 1 ou deux points de saignement léger 2 = quelques points de saignement léger 3 = quelques hémorragies 4 = hémorragies très graves. Ici aussi, on a reporté la somme des notations de 3 rats par dose. On peut en conclure que dans les deux es- sais, le composé I s'est révélé moins ulcérogène que l'indomé- tacine et que l'acide acétylsalicylique. Les substances faisant l'objet de l'inven- tion ont donc présenté une activité pharmacologique élevée comme antiinflammatoires, tandis que leur toxicité et leur capacité de produire une irritation gastrique se sont révé- lées très inférieures à celles des médicaments de référence. On peut donc prévoir la possibilité de les utiliser en clinique pour le traitement d'affections inflam- matoires d'rigines diverses, en particulier d'origine traumatique (et aussi thermique ou par radiations), infectieuse ou rhu- matismale, et dans les autres indications des anti-inflamma- toires non-stéroidiques, car non seulement ils réunissent, mais encore ils exaltent les propriétés thérapeutiques des fénamates et celles des dérivés salicyliques et acylsalicy- liques. Il est d'ailleurs possible de prévoir pour elles une utilisation clinique efficace dans les affections thrombotiques, par l'intermédiaire d'un effet sur les phénomènes d'agrégation et d'adhérence des plaquettes. A cet effet, les substances peuvent être mises sous des formes de présentation convenant pour l'ad- ministration nerorale, telles que comprimés, capsules, dragées, suspensions et analogues, et aussi sous forme de suppositoires pour usage rectal, afin d'exercer un effet systémique ou un effet local, ou sous forme d'ovules pour usage vaginal, ou sous d'autres formes pour usage local, telles que pommades, crèmes, bâtons à frotter sur la peau, pansements médicamenteux et analogues. Dans les formules pharmaceutiques, les composés faisant l'objet de la pré- sente invention seront associés à des excipients appropriés par les techniques habituellement utilisées pour la prépara- tion de ces types de formules. Dans les formules pour usage systémique, les substances seront contenues à des doses comprises entre - 100 mg et 1 g, dans les formules locales à des concentrations comprises entre 5 et 50 %. T A B L E A U 1 Toxicité aiguë chez la souris per os Substance active D o s e en mg/kg en millimoles/kg composé I 9500 22,8 acide flufénamique 875 3,1 salicylate de méthyle 1155 7,6 mélange équimoléculaire de salicylate de méthyle et d'acide flufénamique 922 2,13 (de chacun des constituants) (voir page suivante tableau 2) T A B L E A U 2 Doses par voie orale qui inhibent à 50 % l'oedème à la carraghénine dans la patte du rat Substance active D o s e en mg/kg en millimoles/kg composé I 176 0,42 acide flufénamique 112 0,40 salicylate de méthyle 289 1,9 mélange équimoléculaire de salicylate de méthyle et d'acide flufénamique 394 O,91 (de chacun des constituants) l'inhibition à 394 mg/kg a été de 35 %. (voir tableau 3 page suivante) T A B L E A U 3 Inhibition de l'oedème-à la carraghénine chez le rat salicylique, (comparaison avec l'acide acétyl- l'aspirine, la phénvlbutazone) Dose Inhibi- DE30 mg/kg,per os tion % (approximative) composé I 50 52 42 34 8 mg/kg 21 1,5 24 1 0 acide acétylsalicylique 200 43 35 12 phénylbutazone 50 34 indométacine 5 40 NB: La DE30 est la dose à laquelle correspond une inhibition de 30 %. T A B L E A U 4 Arthrite par adjuvant en cours de développement bose mg/kg per os Composé I Acide acétyl- salicylique Phénylbutazone Indométacine Témoin (avec adjuvant) Volume des pattes patte ayant reçu l'injec- tion (3mejour) (3 jour) 1,79 1,53 1,50 1,53 1,65 1,66 1,63 1,90 Vaq4ri a t-io r orel 1,67 1,47 1,64 1,26 1,49 1,52 1,55 1,70 + + + + + + + + + + + + + + + + 4N o CD T A B L E A U 5 Arthrite par adjuvant déjà développée Dose mg/kg Patte n'ayant pas reçu l'injection, 18eme jour per os Volume Inhibition % 1,04 1,82 2,16 Poids corporel variation % + 25 + 29 + 32 Acide acétylsalicylique Phénylbutazone Indométacine Témoin (avec adjuvant) 1,93 2,10 1,95 2,06 + 32 + 34 + 30 + 37 2,62 Composé I F- + 35 TA B LEAU 6 Irritation gastrique aigue chez le rat à 24 heures Dose, mg/kcg per os Composé I Indométacine TA B LEAU 7 Irritation gastrique aiguë chez le rat à 4 heures Dose, mg/kg per os Notation Composé I o o o Acide ac6tylsalicylique Notation Les. exemples non limitatifs ci-après illustrent la préparation des composés répondant à la formule 1. EXEMPLE 1: On chauffe à 180-185 C pendant 3 heures un mélange d'anhydride N-mtrifluorométhyl-isatoique (200 g) et de 217 g de salicylate de méthyle; on évapore sous pression réduite (5 mm de Hg) le salicylate de méthyle n'ayant pas réagi. On le recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi le N-m-trifluorométhylphényl-anthranilate d'o-méthoxycarbonyl-phényle, Pf = 82-83 C. Si on soumet le produit à une distillation sous vide et le refroidit à basse température, on peut l'obtenir sous une forme allotropique différente, Pf = 39-40 C. L'anhydride N-m-trifluorophényl-isatoique peut être obtenu en faisant réagir le chlorocarbonate de phényle (430 g) avec l'acide flufénamique (300 g) en pré- sence de bicarbonate de sodium (107 g) à 90-95 pendant 2 heures. Son point de fusion est de 120-125 C. EXEMPLE 2: En opérant comme à l'exemple 1 mais en remplaçant le salicylate de méthyle par une quantité équi- valente de salicylate d'éthyle, on obtient le N-m-trifluoro- - méthylphényl-anthranilate d'o-éthoxycarbonyl-phényle, Pf = 93-95 C. R EV E N.D I C A T I O N S 1.,- N-m-Trifluorométhylphényl-anthranilate d'o-alcoxy-carbonyl-phényles répondant à la formule 1 O il COOR C I 0- N NH (1) CF3 dans laquelle R représente un radical alkyle, de préfé- rence en C1 à C4 corps qui ont des propriétés anti- inflammatoires et qui n'ont qu'une faible toxicité. 2.- N-m- Trifluorométhylphényl-anthranilate d'o-méthoxycarbonyl-phényle. 3.- N-m-Trifluorométhylphényl-anthranilate d'o-éthoxycarbonyl-phényle. 4.Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride N-m-trifluorométhylphényl- isatolque avec un salicylate d'alkyle, dont l'alkyle correspond au radical R de la formule 1. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le mélange de réactifs est chauffé à -185 pendant 3 heures et en ce que le produit de réac- tion est isolé et purifié. 6.- Procédé suivant l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que les deux réactifs sont en quantités stoechiométriques. 7.- Procédé suivant l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que le mélange de départ contient un excès de salicylate d'alkyle et en ce que l'excès est éliminé à la fin de la réaction par distillation sous pression réduite. 8..- Procédé suivant la revendication 4, carac- térisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant inerte. 9.Compositions pharmaceutiques pour le traitement de formes inflammatoires et de formes thrombotiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé selon la revendication 1, associé à des véhicules et à des excipients appropriés. 10.- Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 9, caractérisées en ce que le principe actif est le N-m-trifluorométhyl-anthranilate d'o-méthoxycarbonyl- phényle. 11.- Compositions pharmaceutiques suivant l'une des revendications 9 et 10, caractérisées en ce que, pour l'usage systémique, le principe actif est présent à une dose comprise entre 100 et 1000 mg. 12.- Compositions pharmaceutiques suivant l'une des revendications 9 et 10, caractérisées en ce que, pour l'usage local, le principe actif est présent en une quantité comprise entre 5 et 50 %.