Brevet FR2471366A1 — publié le 19810619

La présente invention ooncerne un procédé nouveau pour la préparation de dérivés pharmaceutiquement utiles des acides -aminés /3-monofluorés. On sait que les acides &alpha;-aminés ss -monofluorés homologues des acides aminés naturels sont des inhibiteurs de différents enzymes, en particulier des enzymes à noyau pyridoxal - phosphate et peuvent ainsi constituer des antimétabolites importants et pharmaceutiquement bénéfiques. Ainsi la fluoroalanine s'est trouvéeêtre un antibiotique puissant efficace contre toutes les bactéries sur lesquelles elle a été testé. Des procédés d'obtention d'acides W-aminés ss -fluorés ont été proposés, mais ils sont coûteux et ou dangereux pour la plupart, d'applications restreintes pour certains. La méthode décrite ici est peu croûteuse et permet d'obtenir facilement avec de bons rendements tous les aminoacides aliphatiques /-monofluorés simples, homolgues des aminoacides naturels, leurs esters et amides dérivés, ainsi que les sels d'addition avec des acides organiques et minéraux. Procédé La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'acides, d'esters et d'amides aliphatiques -aminés gs-monofluorés répondant à la formule générale I dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogêne ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 6 atomes de carbones, R représente soit un groupement aryloxy, soit un groupement alcoxy linéaire ou ramifié ayant 1 à 8 atomes de carbone ou -NR3R4 dont chaque symbole R3 et R4 est un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels d'addit ion avec les acides organiques et minéraux. Le procédé consiste à faire réagir l'acide fluorhydrique liquide ou en solution dans un liquide organique tel que la pyridine, d'autres amines, l'a- cétonitrile ... sur des aziridines amides ou des aziridines esters répondant à la formule générale II où R1 et R2 ont la même signification définie ciavant. RCHBr - C:HBrCOR2 R1CH - CBrCOR (III) (fiv) L'azzidine peut être obtenu en faisant réagir à température ambiante l'am ;-;oniac gazeux sur un composé bromé répondant auy formules générales (III) et i ou R 9 (iv), où R et R' ont la reme signification définie ci-avant, dans un solvant polaire comme le méthanol, l'méthanols le diméthylsulfoxydeS le diméthyl formamide, l'hexaméthylènephosphatriamide, ..., puis à extraire le composé obtenu oui est l'aziridine répondant à la formule (II) par l'éther ou un autre solvant organique sécher, filtrer et snparer par distillation. Les acides, esters et amides ainsi obtenus peuvent trouver des applications dans le vaste champ des ongicides, insecticides, antibactériens. Il est donné à titre d'exemple non limitatif vis-à-vis de l'invention cueloues modes de réalisation. Exemple 1 : Carbox=late d'isobutyle-2 aziridine (formule I 2,8 g d' -bromoacrylate d'isobutyle (formule IV) ou 28s4 g d' ,&alpha;,ss-dibro- mopropionate d'sobutyle dissout dans 150 ml de diméthylsulfoxide sont placés dans un ballon de 100 ml à trois tubulures équipé d'un réfrigérant à reflux, surmonté d'une garde remplie de potasse et d'un tube à arrivée de gaz relié par un tube en polyéthylène à une bouteille d'ammoniac gazeux anhydre. Une garde de potasse est placée entre la bouteille d'ammoniac et le ballon. On introduit l'ammoniac pendant trois heures, puis on verse le mélange obtenu dans un erlenmeyer contenant 150 ml d'eau saturée en chlorure de sodium ; on extrait ensuite à trois reprises avec 150 ml d'éther, on sèche sur du sulfate de sodium. Après filtration, évaporation, et distillation on obtient 9 g d'aziridine carboxylate (formule II). Amino-2 fluoro-3 propionate d'isobutyle (formule I ) A 20 ml d'une solution d'acide fluorhydrique dissout dans la pyridine et contenu dans un flaoon en teflon, sont ajoutés 2,56 g de carboxylate dtiso- butyle-2 aziridine dissout dans 2 ml de xylène. Le flacon est immergé dans un bain d'huile à 700 C pendant 10 jours. Refroidir le mélange et le verser dans 25 ml d'eau froide. Laver 3 fois -la phase acqueuse avec de l'ester. Neutraliser avec une solution d'ammoniaque à 33 % et extraire 3 fois avec 50 ml d'éther. Sécher sur sulfate de magnésium. Après évaporation de ltéther et de la pyridine sous vide, on obtient 2 g d'amino-2 fluoro propionate d'isobutyle à 90 %. Une purification ultime peut être réalisée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (4/6 : v/v). Exemple 2 : Fluoro-3 alanine Elle est obtenue à partir du même aziridine ester que celui décrit dans l'exemple 1 en empruntant le même procédé mais en utilisant une solution d'acide fluorhydrique dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile. L'hydrolyse de cet ester amino-2 fluoro-3 propionate dtisobutyle par des méthodes classiques utilisées en chimie des peptides, conduit aussi à l'acide. Exemple 3 : Amino-2 fluoro-3 butyrate d'isobutyle Avec les mêmes techniques que pour les exemples 1 et 2, le méthyl-3 isobutyloxycarbonyl-2 aziridine conduit quantitativement à l'amino-2 fluoro-3 butyrate d'isobutyle. Lorsque les deux isomères cis et trans de l'aziridine ester sont séparés par chromatographie sur colonne, on peut obtenir le fluorure thréo à partir de l'asiridine cis et l'érythro à partir du trans. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'acides, d'esters et d'amides ali phatiques &alpha; -aminés P -monofluorés répondant à la formule générale I R1 - CHF - CK - COR (I) NH2 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 6 atomes de carbone, R représente soit un groupement hydroxy, soit un groupement aryloxy, soit un groupement alkoxy linéaire ou ramifié ayant 1 à 8 atomes de carbone, ou -NR3R4 dont chaque symbole R3 et R4 est un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone et leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux, et Ca- ractérisé par le fait qu'ils sont obtenus par l'action de l'acide fluorhydrique liquide ou en solution dans un liquide organique tel que la pyridine, d'autres amines, l'acétonitrile, .., sur les, soit aryloxycarbonyl-2, soit alcoxycarbonyl-2, soit N,N-diallcylaminocarbonyl-2 aziridines, suivie de l'hydrolyse des esters dans le cas où l'on désire obtenir les acides. 2. Procédé pour la préparation d'esters, d'amides, et d'acides aliphatiques &alpha; -aminés A -monofluorés suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé obtenu peut être l' -amino 4 -fluoro propionate d'isobutyle. 3. Procédé pour la préparation d'esters, d'amides, et d'acides aliphatiques &alpha; -aminés P -monofluorés suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé obtenu peut être la p -fluoroalanine. 4. Procédé pour la préparation d'esters, d'amides, et d'acides aliphatiques o(-aminés ss -monofluorés suivant la revendication l caractérisé par le fait que le composé obtenu peut être l' -amino & -fluoro butyrate d'isobutyle. 5. Procédé pour la préparation d'esters, d'amides et d'acides ali phatiques -aminés P -monofluorés suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé obtenu peut etre l'acide &alpha; -amino ss -fluoro butyrique.