Brevet FR2460940A2 — publié le 19810130

FR 2460940 A2 19810130 FR 7917834 A 19790710 La demande de brevet principal n 77 13027 a pour objet des hydroxyméthyl-5 oxazolidinones-2 répondant à la formule dans laquelle R représente un groupement nitro, un groupement alkoxy o comportant de I a 3 atomes de carbone, un groupement méta-thioalkyle comportant de I à 3 atomes de carbone, un groupement méta-acyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome de brome ou plusieurs groupements alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Ro ne pouvant toutefeis être situé en position ortho. La présente demande concerne des composés de même structure répondant plus précisément à la formule dans laquelle R représente - un groupement cyclopentyloxy, ou (chloro-3 fluoro-5) benzyloxy - un groupement -0-(CH2)n-X dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome et n prend les valeurs 4, 5 et 6 ; ou - un groupement -0-(CH2)m-CN dans lequel m prend les valeurs 5 et 6. Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupement -0-(CH2)n-X et un groupement (chloro-3 fluoro-5) benzyloxy consiste à condenser le composé de formule (II) avec les dérivés halogénés de formules (III) et (IV) Br-(CH2)n-X (III) dans lesquellesn et X ont la même signification que dans la formule (I). Cette condensation s'effectue de préférence au reflux dans l'acétonîtrile en présence de carbonate de potassium. Le composé de formule (IV) ci-dessus est nouveau Il est obtenu par une synthese en plusieurs stades à partir de l'acide chloro-3 nitro-5 benzolque qui consiste à réduire ledit acide par le diborane pour obtenir le chloro-3 nitro-5 benzèneméthanol nouveau, qui est alors réduit par le mélange fer-chlorure d'ammonium pour donner l'amino-3- chloro-5 benzeneméthanol qui, mis en réaction avec le tétrafluoroborate tHBF4 à 50%) en présence de nitrite de sodium, donne le chloro-3 fluoro-5 benzèneméthanol également nouveau. Ce dernier composé traité par le chlorure de thionyle en milieu benzénique conduit au composé de formule (IV). Le procédé selon l'invention pour la préparation des composes de formule (I) dans laquelle R représente le groupement cyclopentyloxy consiste à condenser le composé de formule (II) avec le bromocyclopentane. Cette condensation s'effectue de préférence en solution dans le diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium. Le procédé selon l'invention par la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupement -0-(CH3)m-CN consiste a traiter les composés de formule (I) dans laquelle R représente les groupements 0- (CH2) 5-Br et -O-(CH2)6-Cl par le cyanure de potassium. Cette réaction s'effectue de préférence au reflux dans l'acétonitrile et en présence d'un catalyseur du type éther couronne (18-Crown-6). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple I [(Bromo-5 pentyloxy)-4 phénol -3 hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2 (I) numéro de code : 4 On porte à reflux pendant 3 heures un mélange de 10,4 g d(hydroxy-4 phényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (II), de 13,5 ml de 1,5-dibromopentane et de 14 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'étherisopropylique, filtre le produit cristallisé et le chromatographie sur une colonne de silice. Elués par le mélange chloroforme 99 Z, méthanol 1 Z, on obtient 4 g de produit. . point de fusion : 820C. . forme brute : C15H20BrNO4. analyse élémentaire : C H N calcule (Z) : 50,29 5,63 3,91 trouvé (%) : 50,39 5,32 3,73 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 2, 3 et 7. Exemple 2 (eyelopentyloxy-4 phényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (I). numéro de code : 1 A une solution de 6,3 g d'(hydroxy-4 phe-nyl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (II) dans 100 ml de diméthyl formamide, on ajoute lentement 1,5 g d'hydrure de sodium à 50 %, puis lorsque le dégagement gazeux a cessé, on ajoute 4,5 g de bromure de cyclo pentyle et on porte 3 heures à 60 C. Puis on verse sur de l'eau, filtre le produit forme et le recristallise dans un mélange d'éther et d'alcool isopropylique. On obtient 2,7 g de produit. . rendement : 32 % . point de fusion : 1040C. . forme brute : C15HlgNO4. . poids moléculaire : 277,31. . analyse élémentaire : C H N calcule (%) : 64,96 6,91 5,05 trouvé (%) : 64,66 6,96 4,94 Exemple 3 Ç(cyano-5 pentyloxy)-4 phényl]-3 hydroxyméthyl-5, oxazolidinone-2 (I) numéro de code : 5 On porte à reflux pendant 73 heures un mélange de 3;6 g de [(bromo-5 pentyloxy)-4 phényle -3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (I), obtenu à l'exemple 1, de 1,3 g de cyanure de potassium et de 0,25 g d'éther couronne (18-Crown-6) dans 80 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, le lave à l'eau, seche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et recristallise le résidu dans un mélange 50-50 d'éther et d'alcool isopropylique. . rendement : 53 %. . point de fusion : 680C. . forme brute : C16H20N204 = 304,34. . analyse élémentaire : C H N calculé (%) : 63,14 6,62 9,21 trouve (%) : 63,02 6,42 8,98 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) figurant dans le tableau I et portant le numéro de code 6. Exemple 4 chloro-3 fluoro-5 chlorométhylbenzene (IV) A une solution refroidie à 0 C de 75 g d'acide chloro-3 nitro-5 benzoique dans 800 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement 25 g debonohydrure de sodium et on laisse en contact 30 mn. Puis on ajoute lentement 100 ml d'éthérate de trifluorure de bore, et on laisse revenir à température ambiante (3 heures). On hydrolyse par de l'acide chlorhydrique dilué, et extrait par du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude et évapore le filtrat. On obtient 44 g de produit brut (le chloro-3- nitro-5 benzène méthanol), puis on dissout 3,4 g de ce produit dans 100 ml d'une solution 0,1 N de chlorure d'ammonium, ajoute 3,5 g de fer en poudre et porte le mélange pendant 90 mn à 650-700C. Puis on dilue par de l'acétate d'éthyle, filtre, décante la phase organique, la lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 2,4 g (85%) d'amino-3 chloro-5 benzèneméthanol que l'on dissout dans un mélange de 5 ml de tétrafluoroborate à 50% (HBF4) et 5 ml d'eau. On refroidit à OOC, et ajoute lentement une solution de 1,4 g de nitrite de soude dans 3 ml d'eau et on garde en contact à une température inférieure à OOC pendant 1 heure. Puis on filtre, lave le précipité obtenu à l'éther, et le met en suspension dans 100 ml de toluène et porte au reflux pendant 1 heure. Puis on dilue par de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant On obtient 1,8 g de chloro-3 fluoro-i benzène méthanol que l'on dissout dans 30 ml de benzène et 0,8 ml de chlorure de thionyle. Après 30 mn à température ambiante, on ajoute 1 ml de pyridine. Puis on lave à l'eau, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et évapore le solvant, on obtient 1 g de composé (-IV) qui est utilisé brut dans la synthèse du composé de formule (I) correspondant, figurant dans le tableau I et portant le numéro de code 7. TABLEAU I Composés Point Analyse élémantaire de R Formule Poids de Rande- Calculé Trouvé numéro de brute moléculaire fusion mant code C % C H N C H N 1 # C15 H19 NO4 277,31 104 32 64,96 6,91 5,05 64,66 6,96 4,94 2 4-O-(CH2)4-Cl C14H18ClNO4 299,75 96 33 56,09 6,05 4,67 55,92 5,82 4,63 3 4-O-(CH2)6-Cl C16H22ClNO4 327,80 86 44 58,62 6,77 4,27 58,69 6,74 4,22 4 4-O-(CH2)5-Br C15H20BrNO4 358,23 82 52 50,29 5,63 3,91 50,39 5,32 3,73 5 4-O-(CH2)5-CN C16H20N2O4 304,34 68 53 63,14 6,62 9,21 63,03 6,42 8,98 6 4-O-(CH2)6-CN C17H22N2O4 318,36 72 45 64,13 6,97 8,80 63,81 6,93 8,62 7 # C17H15ClFNO4 351,75 124 10 58,04 4,30 3,98 57,94 4,31 3,89 tes composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine psychotrope comme antidépresseurs potentiels. Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants Test A : potentialisation chez la souris des tremblements généralisés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/Kg) de dl-5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par GOURET C. et RAYNAUD G. dans J. Pharmacol. (Paris) (1974), 5, 231. Test B : antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une injection intraveineuse (2 mg/Kg) de reserpine chez la souris selon le protocole décrit par COUREZ C. et THOMAS J. dans J. Pharmacol, (Paris),(1973), 4, 401. Les résultats de ces deux tests ainsi que ceux d'une substance de référence, la TOLOXATONE, sont rassemblés dans le tableau Il ci- apres. Les toxicités ont été effectuées selon le protocole décrit par Miller et Tainter dans "Proceeding of Society Experimental Biology and Medecine 1944, 57, 261". Les résultats sont également consignés dans le tableau II. TABLEAU Il composé Test A Test B Toxicité testé (I) DE50 mg/Kg/p.o DE50 mg/Kg/p.o DL50 souris numéro de code 8 jours/mg/Kg/p.o 1 3,5 6,2 1 00 2 1,6 2,5 3 12 13 4 8 12,5 5 1,6 1 1,4 1 000 (40%) 6 7 6,8 1 000 (602) 7 3,1 5 TOLOXATONE 60 50 Comme il ressort des résultats exprimés dans le tableau Il ltecart entre les doses léthales et les doses pharmacologiquement actives est suffisant pour permettre l'utilisation des composés selon l'invention en thérapeutique. Les composés de formule (I) sont indiques pour le traitement des états dépressifs endogènes et éxogenes et seront administrés soit par voie orale sour forme de comprimés, de dragées ou gélules à une posologie pouvant aller jusqu'à 500 mg/jour de principe actif, soit sous forme de soluté injectable, à une posologie pouvant aller jusqu'à 50 mg/jour de principe actif, le solvant utilisé étant constitué par des mélanges binairesou ternaires contenant par exemple de l'eau, du propylene glycol, du polyéthylène glycol 300 ou 400 ou tout autre solvant physiologique. Les proportions relatives des différents constituants sont ajustées en fonction de la dose administrée. RENENDICATIoNS 1,- A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule dans laquelle R représente - un groupement cyclopentyloxy, ou (chloro-3 fluoro-5) benzyloxy ; - un groupement - 0 + CH2)n - X dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome et n prend les valeurs 4, 5 et 6 ; ou -- un groupement - O (CH2)mCN dans lequel m prend les valeurs 5 et 6. 2.- Médicament, notamment pour le traitement des états dépressifs endogènes et exogènes, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif au moins un composé de formule (I). 3.- Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle R représente un groupement - O -(CH2) - X et un groupement (chloro-3 fluoro-5) benzyloxy selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (II) avec les dérivés halogénés de formules (îîî) et Br - (CH2)n - X (III) dans lesquelles n et X ont la même signification que dans la formule (I). 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la condensation s'effectue au reflux dans l'acétonitrile en présente de carbonate de potassium. 5.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est obtenu par une synthèse en plusieurs stades à partir de l'acide chloro-3 nitro-5 benzolque qui consiste a réduire ledit acide par le diborane pour obtenir le chloro-3 nitro-5 benzèneméthanol nouveau, qui est alors réduit par le mélange fer-chlorure d'ammonium pour donner l'amino-3 chloro-5 benzèneméthanol qui, mis en réaction avec le tétrafluoroborate (HBF4 à 50 %) en présence de nitrite de sodium, donne le chloro-3 fluoro-5 benzèneméthanol qui, traité par le chlorure de thionyle en milieu benzénique, conduit au composé de formule (IV) 6.- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupement cyclopentyloxy selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil consiste à condenser le composé de formule (II) avec le bromocyclopentane. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la condensation s'effectue en solution dans le diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium. 8.-. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupement - O -(CH2) - CN selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composes de formule (I) dans laquelle R représente les groupements - 0 -CCH2)5 - Br et - O -(CH2)6 - Cl par le cyanure de potassium. 9,- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction s'effectue au reflux dans l'acétonitrile et en presence d'un catalyseur du type éther couronne (18 - Crown - 6). 10.- A titre d'intermédiaires nécessaires à la préparation des composés de formule I selon la revendication 1, le chloro-3 nitro-5 benzèneméthanol, l'amino-3 chloro-5 benzeneméthanol, le chloro-3 fluoro-5 benzèneméthanol et le chloro-3 fluoro-5 chlorométhylbenzène,