Brevet FR2471978A1 — publié le 19810626

1i 2471978 L'invention concerne de nouvelles oxazolines de formule [o]n R5 _6R3 R9 R10 dans laquelle R1 et R2 représentent l'hydrogène, un halogè- ne ou un groupe alkyle inférieur; R3, R4, R5, R6 et R7 re- présentent l'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs; R8 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou formyle; R9 et R10 représentent chacun un groupe méthyle --ou trifluorométhyle et n est égal à 0 ou bien, lorsque R7 et R8 représentent des groupes alkyles inférieurs; n est égal à 0 ou 1, un procédé pour leur préparation et des compositions phar- maceutiques à base des nouvelles oxazolines. L'expression "alkyle inférieur" désigne des res- tes alkyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de préfé- rence jusqu'à 3 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle, les groupes méthyle étant parti- culièrement appréciés. Les halogènes sont par exemple le fluor, le chlore, le brome et l'iode, et l'halogène préféré est le chlore. Un groupe préféré de composés de formule I consis- te en ceux pour lesquels les symboles à.R1 R6 représentent des atomes d'hydrogène, R représente un groupe alkyle infé- rieur et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou formyle, n ayant la signification indiquée. On apprécie en outre les composés de formule I dans lesquels R9 et R10 sont des groupes méthyle. Un res- te R7 préféré est le reste méthyle; le symbole R8 repré- sente de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés pour lesquels R7 et R8 représentent des grou- pes alkyles inférieurs peuvent également être à l'état de N-oxydes (n = 1); cependant, on préfère les composés non oxydés (n = 0). La 5- -p-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4- phényl-3-oxazoline est un composé particulièrement apprécié. L'invention concerne en outre un procédé pour préparer les composés de formule I, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule - avec un composé deformule _ R5 R4 R7 \R8. HC ' 'R6 R3 i1 les symboles R1, R2 et R7 à R1 ayant les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique inerte sous irradiation par la lumière ultraviolette, ou bien on fait réagir un composé de formule 3 2471978 - 5 p4N /R70 RIV -R6R dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe al- kyle inférieur et R70 un groupe alkyle inférieur, avec l'acétone et l'ammoniac, après quoi, si on le désire, on soumet un composé ainsi obtenu, répondant à la formule I dans laquelle R7 et R8 représentent des groupes alkyles inférieurs et n est égal à 0, à l'oxydation à l'azote ou bien on le convertit par irradiation à la lumière ultra- violette en présence d'oxygène et d'un sensibilisant en un composé de formule I dans laquelle R8 représente un groupe formyle et on soumet le cas échéant ce composé à décarbonylation par irradiation à la lumière ultraviolet- te de longueur d'onde X supérieure à 300 nm. Les solvants organiques inertes envisagés sont en particulier les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, les éthers comme le dioxanne ou des hydrocarbures aliphati- ques saturés comme l'hexane ou le cyclohexane. L'irradia- - tion peut être provoquée à l'aide de lampes de type classi- que à vapeur de mercure. De préférence, on expose la solu- tion de réaction à la lumière ultraviolette de longueur d'onde > supérieure à 300 nm en atmosphère de gaz inerte. Dans un mode de réalisation de l'invention, on irradie un composé de formule I dans laquelle R7 et R8 représentent des groupes alkyles inférieurs en présence d'un sensibili- sant tel que la benzophénone et en présence d'oxygène. On obtient alors un composé de formule I dans laquelle R7 re- présente un groupe alkyle inférieur et R8 un groupe formyle. 24719t8 Le composé N-formylé et N-alkylé de formule I obtenu dans ces conditions peut être décarbonylé par irradiation à la lumière ultraviolette de longueur d'onde X supérieure à 300 nm, c'est-à-dire converti en.un composé de formule I dans laquelle R7 représente un groupe alkyle inférieur et R8 l'hydrogène. Dans la réaction d'un composé de formule IV avec l'acétone et l'ammoniac conduisant à des composés de for- mule I dans laquelle R9 et R10 représentent des groupes mé- thyle et R8 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, l'ammoniac est avantageusement formée in situ, par exemple par action d'une base forte sur un sel d'ammonium. Dans un mode de réalisation préféré, on fait réagir le composé de formule IV avec l'acétone et l'acétate d'ammonium en présence de triéthylamine. La réaction peut être effec- tuée à température ambiante ou, de préférence, à chaud mais à une température ne dépassant pas 450C et en présence d'un solvant, par exemple un alcool tel que le méthanol. L'oxydation à l'azote d'un composé de formule I dans laquelle n est égal à 0 peut être réalisée selon des modes opératoires connus en soi à l'aide d'agents oxydants tels que des peracides, par exemple des acides perbenzo!- ques ou l'acide m-chloroperbenzoïque. Les solvants qui conviennent sont en particulier les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène. L'oxydation à l'azote peut également être réalisée à l'ai- de du mélange anhydride acétique/H202, avec, de préférence, l'acide acétique glacial comme solvant. L'oxydation à l'a- zote est de préférence réalisée à des températures de 0 à 600C et plus spécialement de 10 à 201C. Les composés de formule I sont des médicaments. Ils peuvent être utilisés pour le traitement du diabète et en particulier du diabète apparaissant à l'âge mûr ("maturity onset diabetes"). Les composés de formule I - n'ont aucun rapport ni par la structure ni par le mode d'action avec les antidiabétiques connus. Ils diminuent 2471978 le taux de sucre du sang après administrations orales ré- pétées en renforçant l'oxydation périphérique du glucose et/ou en débarrassant le foie de produits précurseurs de la glucogénèse. Et contrairement aux biguanides, ils ne provoquent pas d'augmentation des teneurs en lactate du sang. Des essais avec les composés de ci-après: sur animaux d'expérience effectués formule I ont donné les résultats Tableau I Action sur le glucose du plasma ou du sang après administrations orales répétées. Composé: 5-E-p-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline Nombre des animaux par groupe adminis- trations Dose (mg/kg) p.os. Glucose du plasma ou du leurs à blanc) après la 0 1 ' 3 sang (en dernière % des va- médication 24 heures rats à jeun chiens à jeun 82** 75* rats diabétiques souris obes-hyper- glycémiques (4) 6 (5) (5) 77** 75 63* 66** 61* * P. 0,O5 *** p.4O,01 57** 77*** 74** 78* 76* 74* 86* no -à Co Tableau 2 Action sur la glucosémie par administration orale sub-chronique intermittente à des souris obes-hyperglycémiques Composé: 5-_/-p(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline Excrétion hebdomadaire de glucose dans l'urine (en %9 des valeurs à blanc) Semaines I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Médication. M-- I - 97 28* 6*** 1*** 1*** 2* 2*** 27* 97 9* 1* 2* * p 8 2471978 Action-sur le glucose du plasma sur des rats (1) 3 heures après la dernière de 5 médications orales Composé Dose (micromoles/kg) Glucose du plasma (en % x p.o. des valeurs à blanc) A 300 78 *** 1000 58 *** B 300 91 1000 77* C 300 87* D 300 86* 1000 81* A: 5--p--(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3- oxazoline B: 5-f-p-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3- oxazoline C: 4'-(2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline-5-yl)-N-méthyl- formanilide D: 5- -p-(méthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3- oxazoline. Les produits ont été administrés aux rats et souris sous forme de suspensions dans la gomme arabique à 5% (10 ml/kg) par sonde gastrique. Pour les chiens, le produit a été administré par voie orale dans des capsules de gélatine. Les valeurs à blanc ont été déterminées sur des chiens auxquels on a administré uniquement le véhicule ou une capsule vide. La médication a été administrée tous les jours à 9 heures et 15 heures. Le glucose du plasma (tableaux I et III) a été déterminé par la méthode à l'hexokinase. Le plasma a été séparé du sang héparinisé après décapitation des rats (1) ou par ponction de la Vena saphena (2) ou bien encore on a utilisé un filtrat, débarrassé des protéines par l'a- 9 2471978 cide perchlorique, du sang prélevé à la pointe de la queue (3), (4), (5). Dans l'urine, le glucose a été dosé direc- tement. Pour (1), (2) et (4), la nourriture a été retirée avec la'première de 5 médications. Dans le cas (3), les rats femelles ont été traités par 70 mg/kg de Streptozotocin s.c. deux semaines avant l'essai. Dans les cas (3) et (5), il y a eu administra- tion de nourriture contrôlée en quantité. La détermination de la toxicité a donné pour la -/-p-(diméthylamino)phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxa- zoline dans un essai de 10 jours sur souris une DL50 de 2.200 mg/kg et sur rats une DL50 de 970 mg/kg. Les composés de formule I peuvent être adminis- très pour le traitement du diabète chez les adultes à des doses de 200 à 800 mg/jour, de préférence de 500 mg/jour le dosage devant être adapté par le praticien aux besoins individuels du patient. Les composés de formule I peuvent être mis sous les formes d'administration usuelles pour les anti- diabétiques par voie orale, et par exemple sous forme de comprimés, de dragées ou de capsules qui peuvent contenir avec la substance active les produits auxiliaires et vé- hicules usuels pour ce type de compositions. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Exemple 1 On expose 250 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H- azirine et 230 g de 4-diméthylamino benzaldéhyde dans 5 1 de dioxanne, en atmosphère d'argon, pendant 1 heure 30, à une lampe à mercure à haute pression de 4.000 W dans un récipient à double enveloppe annulaire au travers d'un li- quide filtrant placé en position intermédiaire. Le liqui- de filtrant contient 35 g de CuS04, 5H20 par 1 d'eau et a une profondeur de couche de 1 cm. Au cours de l'expo- sition, la solution de réaction et la solution filtrante 2471978 sont refroidies par circulation au moyen de pompes dans des échangeurs de chaleur placés à l'extérieur du photo- réacteur. Au cours de l'exposition, la température de la solution de réaction mesurée à l'extérieur du photo- réacteur est de 35 C. On concentre ensuite la solution de dioxanne contenant le mélange de réaction à volume final de 300 ml sous le vide de la trompe à eau. On combine le concen- tré dans un récipient de 30 1 équipé d'un dispositif d'a- gitation avec 12,5 1 de n-heptane et 7,5 1 d'éther éthyli- que et on lavé la solution diluée à 4 reprises avec 8 1 d'eau à chaque fois. Après séparation de la phase orga- nique et de la phase aqueuse, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et sans la concentrer on la sou- met à chromatographie sur une colonne de 4 kg d'alumine neutre, activité 1. Après passage de la phase organique au travers de la colonne, on élue encore par 10 1 du mg- me mélange solvant (6,25 1 de n-heptane et 3,75 1 d'éther éthylique). Les 7 1 de solvant sortant en premier de la colonne de chromatographie ne contiennent aucune substance. On combine les 23 1 suivants et on les concentre à sec sous le vide de la trompe à eau. On obtient 300 g de - -p-(diméthylamino)-phényl7-2,2diméthyl-4-phényl-3- oxazoline qu'on sèche pendant 3 heures à 90 C sous le vi- de de la trompe à eau. Le produit fond ensuite à 122,6 C; la chromatographie de liquide sous haute pression et la thermo-analyse différentielle indiquent une pureté supé- rieure à 99,9%. Exemple 2 On expose 4 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H- azirine et 5 g de 4-diéthylaminobenzaldéhyde dans 350 ml de benzène à 23 C pendant 4 heures en atmosphère d'argon à une lampe à mercure à haute pression de 150 W dans un récipient à enveloppe annulaire refroidi à-l'eau au tra- vers d'un filtre en verre Pyrex de 3 mm d'épaisseur. A- près élimination du solvant sous le vide de la trompe à eau, on cristallise le résidu dans le mélange n-hexane/ acétone puis une deuxième fois dans le mélange n-pentane/ acétone et on sèche les cristaux à 60 C sous le vide de la trompe à eau. Rendement: 3,4 g de 5-/-p-(diéthylami- no)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline fondant à 104-105 C. Exemple 3 On expose 10 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H- azirine et 10 g de 4-dipropylaminobenzaldéhyde dans 2 1 de benzène pendant 40 mn en atmosphère d'argon à une lampe à mercure à haute pression de 2.000 V dans un récipient à enveloppe annulaire au travers d'un liquide filtrant placé en position intermédiaire. Le liquide filtrant contient g de CuS04, 5H20 par 1 d'eau et présente une profon- deur de couche de 1 cm. Pendant l'exposition, la solution de réaction et la solution filtrante sont refroidies par circulation à l'aide de pompes au travers d'échangeurs de chaleur placés à l'extérieur du photoréacteur. Au cours de l'exposition, la température de la solution de réaction mesurée à l'extérieur du photoréacteur est de 260C. Après élimination du solvant sous le vide de la trompe à eau, on reprend le résidu dans le n-hexane et on fait cristalliser à -30 C. On recristallise de la _même manière la 5-/-p-(dipropylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4- phényl-3-oxazoline obtenue. On combine les liqueurs-mères de la première et de la deuxième cristallisations et on les évapore; on chromatographie le résidu sur gel de si- lice en éluant par le dichlorométhane. -On isole ainsi un second jet de 4 g de produit. Rendement total: 7,7 g fondant à 91-92 C. Exemple 4 On expose 12 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H- azirine et 10 g de 4-méthylaminobenzaldéhyde dans 2 I de benzène en atmosphère d'argon à une lampe à mercure à haute pression de 2.000 W dans un récipient à enveloppe annulaire au travers d'un liquide filtrant placé en posi- 22247 1978 tion intermédiaire. Le liquide filtrant contient 35 g de CuS04, 5H20 par I d'eau et présente une épaisseur de cou- che de I cm. La solution de réaction et la solution fil- trante sont refroidies au cours de l'exposition par circu- lation à l'aide de pompes dans des échangeurs de chaleur disposés à l'extérieur du photoréacteur. Au cours de l'exposition, la température de la solution de réaction mesurée à l'extérieur du photoréacteur est de 26 C. Après une durée d'exposition de 2 h on ajoute encore une fois 5 g de 2,2diméthyl-3-phényl-2H-azirine à la solution de réaction et on expose à nouveau pendant 3 heures 30. Après évaporation du solvant sous le vide de la trompe à eau, on chromatographie le résidu à deux re- prises sur gel de silice; dans le premier cas on élue par un mélange de nhexane et d'acétate d'éthyle 2:1 et dans le deuxième cas avec un mélange de n-hexane et d'acétone, 9:1. Le produit obtenu est recristallisé dans le mélange n-hexane/acétone et séché à 60 C sous le vide de la trom- pe à eau. Rendement: 10 g de 5-/-p-(méthylamino)-phényl7- 2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline fondant a 138-139 C. Exemple 5 On expose 33 g de 2,2-diméthyl-3-phényl--2H- azirine et 26,1 g de 4-formyl-N-méthylformanilide dans 3 1 de benzène en atmosphère d'argon pendant 3 heures dans l'appareil de l'exemple 4. Après élimination du solvant sous le vide de la trompe à eau, on redissout le résidu dans l'éther éthylique et on décolore la solution par le charbon actif, on filtre et on concentre jusqu'à début de cristallisation. Pour compléter la cristallisation, on maintient la solution pendant 2 jours à 4 C. Après esso- rage, on lave le produit avec de l'éther-réfrigéré et on sèche à 80 C sous le vide de la trompe à eau. Rendement: 29,6 g de 4'-(2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline-5-yl)-N- méthyl-formanilide fondant à 104-105 C. Le 4-formyl-N-méthyl-formanilide a été préparé 13 2471978 de la manière suivante: on refroidit 60 g de N-méthyl-formanilide à +10 C et on ajoute lentement sous agitation 70 g d'oxy- chlorure de phosphore. On coupe le refroidissement, on agite 3 heures à température ambiante, on ajoute 90 g de pentachlorure de phosphore et on agite jusqu'à ce que la bouillie, épaisse à l'origine, se soit à nouveau flui- difiée. On distille alors l'oxychlorure de phosphore à 600C sous le vide de la trompe à eau, on refroidit le ré- sidu à 0 C et on neutralise par de la lessive de soude également réfrigérée au préalable. On extrait au chloro- forme, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on distille le chloroforme. On chromatographie le résidu de distillation sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone, 95:5. On obtient de cette manière des fractions contenant le 4-méthylamino- benzaldéhyde et le 4-formyl-formanilide; ce dernier est recristallisé, d'abord dans le mélange éther/n-hexane puis dans l'éthanol; après séchage à 60 C sous le vide de la trompe à eau, il fond à 100-101 C. Exemple 6 On expose 5 g de 4'-(2,2-diméthyl-4-phényl-3- oxazoline-5-yl)-N-méthylformanilide dans 2 1 d'éthanol pendant 8 heures en atmosphère d'argon dans l'appareil de l'exemple 4. Après évaporation du solvant sous le vide de la trompe à eau, on obtient en résidu une huile qu'on chromatographie sur gel de silice. On élue par un mélange dichlorométhane/acétone, 95:5. Le produit isolé de cette manière est redispersé dans l'éther de pétrole (fraction 80-110 C) chaud pour. élimination des * impuretés adhérentes, essoré et lavé sur buchner à l'é- ther de pétrole. Après séchage à 60 C sous le vide de la trompe à eau, on obtient 2,5 g de 5- -p-(méthylamino)-phé- nyi7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline fondant à 138-139 C. Exemple 7 On expose 2 g de 5--/p-(diméthylamino)-phé- nyl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline dans 300 ml de 1,4-dioxanne en présence de 0,5 g de benzophénone qui sert de sensibilisant et sous barbotage d'air pendant 1 heure à une lampe à mercure à haute pression de 150 W dans un récipient réfrigéré à enveloppe annulaire au travers d'un filtre en verre Pyrex de 3 mm d'épaisseur. Après élimination du solvant par distillation sous le vide de la trompe à eau, on chromatographie le résidu sur gel de silice pour séparer la benzophénone; on élue par un mélange dichlorométhane/acétone, 95:5. On recris- tallise le produit brut dans l'éther éthylique à 4 C. Rendement: 1,9 g de 4'-(2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoli- ne-5-yl)-N-méthylformanilide fondant à 104-105 C. Exemple 8 Dans un mélange refroidi à 0 C de 30 ml d'an- hydride acétique et 90 ml d'H202 à 30%, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 70,2 g de 5-/- (diméthylamino)-phényl17-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline dans 300 ml d'acide acétique glacial. On agite encore pendant 2 heures 30 à température ambiante, on ajoute en refroidissant de la lessive de soude (342 g de NaOH dans 2 1 d'eau) puis du carbonate de sodium jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de C02. On concentre ensuite presque à sec à l'évaporateur rotatif sous le vide de la trombe à eau à 60 C et on extrait le résidu par 2,5 1 de dichlorométhane. On sèche la solution dans le dichlo- rométhane sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous le vide de la trompe à eau. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant d'abord à l'acétone puis au méthanol. Les fractions contenant le produit sont combinées et pratiquement débarrassées du solvant sous le vide de la trompe à eau. On obtient en résidu 52 g d'une huile hygroscopique à partir de laquelle on élimine une partie de l'eau à température ambiante sous 2471978 un vide de 0,1 mm Hg (4 heures). On recristallise à deux reprises dans l'acétone en décolorant la solution par le charbon actif. On sèche les cristaux pendant 16 heures à C/0,1 mm Hg. On obtient 40,8 g de N-oxyde de la 5- /-p-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxa- zoline à l'état de cristaux blancs hygroscopiques qui se décomposent au cours de la fusion à partir de 130 C. Exemple 9 On chauffe 1,275 kg de 4'-(diméthylamino)-ben- zolne et 7,5 1 d'acétone à 450C. A la suspension obtenue, on ajoute sous agitation, en 5 heures, goutte à goutte, en atmosphère d'argon, une solution de 1,140 kg d'acétate d'am- monium dans 6,25 1 de méthanol et, en même temps, 2,10 1 de triéthylamine. On agite ensuite pendant encore 17 heu- res à 45 C. On refroidit le mélange de réaction à tem- pérature ambiante et on l'ajoute sous agitation à un mé- lange de 20 1 de glace, 10 1 d'éthanol, 6 I d'acide for- mique et 10 1 d'eau. On agite encore pendant 15 mn du- rant lesquelles la substance précipite; on l'essore, on la lave par 4 1 d'eau puis par un mélange de 2,5 1 d'eau et 2,5 1 d'éthanol et on la sèche 4 heures à 60 C sous le vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la 5-/-(p-dimé- thylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline à l'é- tat de produit brut qu'on purifie comme décrit dans l'ex. 1. La 4'-(diméthylamino)-benzoine peut être prépa- rée de la manière suivante: on dissout ensemble 1,061 kg de benzaldéhyde et 1,492 kg de 4-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans 2,00 1 de dichlorométhane et on lave par une solution de 0,300 kg de carbonate de sodium dans 1,50 1 d'eau. On sépare la phase organique et on distille le dichlorométhane sous un vide de 13 mm Hg à une température de bain de 50 C. On obtient en résidu une huile jaune qu'on chauffe àu reflux sous agitation pendant 5 heures avec 4,00 1 d'éthanol, 0,300 kg de cyanure de potassium et 2,00 1 d'eau. Au bout bout de 2 heures environ, un précipité blanc en cristaux fins commence à se séparer. On agite encore 3 heures de la même manière. Après refroidissement, on essore le mé- lange de réaction sur buchner en porcelaine et on lave avec un mélange de 3,00 1 d'éthanol et 3,00 1 d'eau puis encore une fois par 6,00 1 d'eau. On sèche la substance pendant 24 heures à 60 C/13 mm Hg. La 4-(diméthylamino)- benzoine obtenue fond à 164-165 C. On dissout 1,580 kg de 4-(diméthylamino)-ben- zoine dans 3,00 1 d'acide chlorhydrique (à environ 37%). On injecte du'chlorure d'thydrogène gazeux dans cette solution pendant 10 à 20 mn. On laisse reposer la solu- tion pendant 48 heures à température ambiante, on distille environ 2,00 1 d'acide chlorhydrique à 60 C/13 mm Hg, on coule le résidu encore fluide, sous agitation vigoureuse, dans 5,00 1 d'eau glacée et on règle à pH 11 environ par 2,50 1 de lessive de soude à 28% en refroidissant. On re- prend le précipité formé dans 15 à 18 1 de dichlorométhane. Après séparation de la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on concentre à volume final d'environ 3,800 l; la 4'-(diméthylamino)-benzolne commence à préci- piter. Après refroidissement, on essore les cristaux pré- sentant l'aspect d'aiguilles incolores dans la solution jaune, on lave avec 3,00 1 d'éthanol et 1,50 1 d'éther é- thylique anhydre et on sèche 5 heures à 70 C/13 mm Hg. Le produit fond à 162-1640C. Exemple 10 En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on ob- tient à partir de 30 g de 3-(o-chlorophényl)-2,2-diméthyl- 2H-azirine et 24 g de p-(diméthylamino)-benzaldéhyde la 4- (o-chlorophényl) -5--p- ( diméthylamino) -phényl7-2,2-dimé- thyl-3-oxazoline fondant à 72,5-73,5 C après 4 heures de séchage à 35 C/13 mm Hg. Exemple 11 On expose 3 g de 3-(m-chlorophényl)-2,2-dimé- thyl-2H-azirine et 2,4 g de p-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans 350 ml de 1,4-dioxanne pendant 2 heures à la source de lumière de l'ex. 2. Après élimination du solvant sous le vide de la trompe à eau, on chromatographie le résidu à deux reprises sur de l'alumine neutre, activité 1, en éluant dans les deux cas par un mélange n-hexane/éther, 9:1. La cristallisation dans le n-hexane donne la 4-(m- chlorophényl)-5--p- ( diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl- 3-oxazoline fondant à 96-97 C après 5 heures de séchage à 60 C/13 mm Hg. Exemple 12 On expose pendant 2 heures à la source de lu- mière de l'exemple 2 3,3 g de 2,2-diméthyl-3-o-tolyl-2H- azirine et 2,5 g de p-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans 290 ml de 1,4dioxanne. Après élimination du solvant sous le vide de la trompe à eau, on chromatographie le résidu sur alumine neutre, activité 1, en éluant par le mélange n-hexane/éther, 9:1. La cristallisation dans le mélange éthanol/eau donne la 5--p-(diméthylamino)-phényl7-2,2- diméthyl-4-o-tolyl-3-oxazoline fondant à 89-90 C après 16 heures de séchage à 30 C/13 mm Hg. Exemple 13 On expose pendant 2 heures à la source de lu- mière de l'ex. 2 2,6 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azirine et 2,5 g de 3, 5-diméthyl-4-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans 300 ml de 1,4-dioxanne. Après purification comme dé- crit dans l'ex. 12 -et cristallisation dans le n-pentane, on obtient la 5-/-4-(diméthylamino)-3,5-xylyl7-2,2-diméthyl- 4-phényl-3-oxazoline fondant à 91-92 C après 2 heures de séchage à 50 C/13 mm Hg. Exemple 14 On expose pendant 2 heures à la source de lu- mière de l'ex. 2 2,25 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azi- rine et 2 g de 2,6-diméthyl-4-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans 350 ml de 1,4-dioxanne. Après purification comme dé- crit dans l'ex. 11 et cristallisation dans le n-pentane, on obtient la 5-/-4-(diméthylamino)-2,6-xylyl7-2,2-diméthyl- 18 2471978 4-phényl-3-oxazoline fondant à 105 C après 4 heures de séchage à 60 C/13 mm Hg. Exemple 15 On expose pendant 2 heures comme décrit dans l'ex. I 48 g de 2,2-diméthyl3-phényl-2H-azirine et 18,5 g de p-aminobenzaldéhyde dans 6 1 de 1,4-dioxanne. On é- limine ensuite le solvant sous le vide de la trompe à eau et on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice en éluant par le dichlorométhane. On agite le produit brut obtenu (60 g) avec 1,8 g de borohydrure de sodium dans l'é- thanol pendant 2 heures à température ambiante. On dilue à l'eau et onextrait par le dichlorométhane. Le produit brut obtenu après séchage et évaporation de la phase orga- nique est purifié par chromatographie sous pression (6 bar) sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane/éther, 3:1. On obtient de cette manière un produit qui, recris- tallisé deux fois dans l'éthanol, donne la 5-(p-aminophé- nyl)-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline fondant à 162-163 C après 4 heures de séchage à 90 C/13 mm Hg. Le p-aminobenzaldéhyde nécessaire dans l'-opéra- tion ci-dessus polymérise facilement et n'est stable pen- dant quelque temps qu'en solution diluée. Préparation: on chauffe 50 g de p-aminoben- zaldéhyde polymère dans l'acide chlorhydrique (300 g d'a- cide chlorhydrique concentré / 1 700 ml d'eau) pendant 2 h au bain-marie pour dépolymérisation. Après refroidisse- ment, on neutralise par un mélange de 135 g d'hydroxyde de sodium, 2 1 d'eau et 4 kg de glace et on extrait à deux reprises par 3 I à chaque fois (6 1 au total) d'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on élimine l'éther du mélange par distillation sous additions répétées de 1,4-dioxanne (jusqu'au volume total ci-dessus de 6 1). La teneur en p-diméthylaminoben- ealdéhyde est déterminée par évaporation à sec d'une par- tie aliquote de la solution et pesée du résidu. Exemple A Des comprimés pour l'administration orale peuvent avoir la composition ciaprès: substance active, par exemple 5-/-p-(diméthyl- amino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline 500,00 mg cellulose microcristalline 44,75 carboxyméthylamidon-Na 40,00 polyvinylpyrrolidone 12,00 dioctylsulfosuccinate de sodium 0,25 stéarate de magnésium 37000 600,00 mg 2471978 & REVENDICATIONS 1) Composés de formule [ ]n R5 R. RiRi dans laquelle R1 et R2 représentent l'hydrogène, un ha- logène ou un groupe alkyle inférieur; R3, R4, R5, R6 et R7 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs; R8 représente l'hydrogène, un grou- pe alkyle inférieur ou formyle; R9 et R10 représentent chacun un groupe méthyle ou trifluorométhyle et n est égal à O ou bien, lorsque R7 et R8 représentent des groupes alkyles inférieurs, n est égal à O ou 1. 2) Composés de formule I selon la revendication 1, dans lesquels R1 à R6 représentent des atomes d'hydro- gène, R7 représente.un groupe alkyle inférieur et R8 un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou formyle. 3) Composés de formule I selon la revendication 1, dans lesquels R9 et R10 représentent des groupes mé- thyle. 4) Composés de formule I selon l'une des revendi- cations I à 3, dans lesquels n est égal à 0. ) Composés de formule I selon l'une des revendi- cations I à 4, dans lesquels R7 et R8 représentent des groupes méthyle. 6) La 5- p-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl- 4-phényl-3-oxazoline. 7. Les -composés 5-p-(diéthylamino)-phényl7- 2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline,.5-p-(dipropylamino)- phényi7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline),5-p-(méthylamino)- phény!7 -2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline,4'-(2,2-diméthyl-4- phényl-3oxazoline-4-yl)-N-méthylformanilide, N-oxyde de la 5- p- ( diméthylamino) -phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl- 3-oxazoline, 4-(o-chlorophényl)-5- -p-(diméthylamino)-phé- nyl7-2,2-diméthyl-3-oxazoline, 4-(m-chlorophényl)-5-j-p- (diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-3-oxazoline, 5- -P- (diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-o-tolyl-3-oxazoli- ne, 5-E-4-(diméthylamino)-2,6-xylyl7-2,2-diméthyl-4-phé- nyl-3-oxazoline et 5-(p-aminophényl)-2,2-diméthyl-4-phé- nyl-3-oxazoline. 8) Composés de formule I selon la revendication 1, en tant que médicaments. 9) Composés de formule I selon la revendication 1 pour le traitement du diabète. 10) Médicament contenant un composé de formule I selon la revendication 1. 11) Produit pour le traitement du diabète conte- nant un composé de formule I. 12) Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule ' R R R9i R1 I5R10 avec un composé de formule R5 I11 R1, R2 et R7 à R10 ayant les significations indiquées dans la revendication 1, dans un solvant organique inerte sous irradiation par la lumière ultraviolette, ou un composé de formule R5 IV dans laquelle R11 représente l'hydrogène ou un groupe al- kyle inférieur et R70 un groupe alkyle inférieur, avec l'acétone et l'ammoniac et, si on le désire, on sou- met un composé ainsi obtenu répondant à la formule I dans laquelle R7 et R8 sont des groupes alkyles inférieurs et n est égal à 0 à l'oxydation à l'azote ou bien on le con- vertit par irradiation à la lumière ultraviolette en pré- sence d'oxygène et d'un sensibilisant en un composé de formule I dans laquelle R représente le groupe formyle et si on le désire, on soumet ce dernier à décarbonyla- tion par irradiation à une lumière ultraviolette de lon- gueur d'onde X% supérieure à 300 nm. - e 23 '.-2471978 13). L'utilisation des composés de formule I en tant que médicaments. 14) L'utilisation des composés de formule I en tant qu'antidiabétiques.