Brevet FR2468594A1 — publié le 19810508

La présente invention concerne un nouveau composé, l'éthoxy-2 chloro-4 carbéthoxy-5 pyrimidine répondant à la formule ainsi qu'un procédé de préparation de ce corps. Ce composé constitue un intermédiaire utile dans les procédés de préparation de l'acide pyromidique et de l'acide pipémidique, ayant une activité antibactérienne, qui constituent les produits de condensation avec les bases aminées de la carbéthoxy-6 éthyle-8 éthoxy-2 oxo-5 dihydropirido-5,8 /2,3-dJ pyrimidine correspondante. Le procédé selon la présente invention se caractérise par les étapes suivantes 1) condensation d'un sel minéral ou organique d'o-éthylisourée - par exemple, sulfate neutre ou acide - avec de l'éthoxy méthylène malonate d'éthyle en milieu aqueux en présence d'une base alcaline en maintenant la température entre 20 et 300C. 2) traitement de lséthoxy-2 hydroxy-4 carbéthoxy-5 pyrimidine résultant de l'étape (1) (après isolement), en suspens ion dans un solvant organique en présence de diméthyl formamide, par du chlorure de thionyle, pour obtenir la pyrimidine correspondante chlorée en position 4. Le composé selon la présente invention est nouveau et constitue un intermédiaire qui, jusqu'à présent, n'avait jamais été utilisé dans la préparation des principes actifs ci-dessus mentionnés, et présentant des avantages évidents. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent Exemple 1 : éthoxy-carbonyl-5 hydroxy-4 éthoxy-2 pyrimidine. Dans un réacteur de 2 litres, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule écoulée, on introduit 119 g (0,64 mole) d'hydrogénosulfate d'o-éthylisourée et 1,3 1 d'eau déminéralisée. Après agitation, on obtient une solution dans laquelle on ajoute rapidement 137 g (0,634 mole) d'éthoxy méthylène malonate d'éthyle ; on agite pendant 15 minutes, puis on ajoute lentement (en 2 heures) 480 ml (1,92 mole) de lessive de soude, en laissant évoluer la température (élévationide 100C) Après la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 2h30, ce qui conduit à une solution de couleur jaune qui se transforme peu à peu en précipité. On obtient une suspension de couleur blanche que l'on acidifie avec 130 ml d'acide acétique et que l'on porte au reflux. Lorsque la suspension est passée en solution (au bout de 15 minutes), on traite avec 6 g de noir décolorant et on filtre. On laisse cristalliser et après dessication, on fait sécher en étuve ventilee. On obtient 87 g de produit (rendement 64%). Un échantillon recristallisé dans l'isopropanol présente un point de fusion de 155-1570C. Par chromatographie sur couche mince (CHC13/dioxane 1:1), on obtient une tache unique avec un Rf d'environ 0,6. Exemple 2 : ethoxy-2 chloro-4 carbéthoxy-5 pyrimidine. 80 g (0,377 mole)d'éthoxy-2 hydroxy-4 carbéthoxy-5 pyrimidine sont mis en suspension dans un ballon d'un litre, dans 400 cc. de dichlôroéthane et.100 cc. de diméthyl formamide. On ajoute rapidement 30 ml de chlorure de thionile et la température passe de 240 à 290C. On laisse en contact pendant 15 minutes et on observe la formation d'une solution. Après évaporation, on obtient une huile jaunâtre et épaisse qui est reprise avec 200 cc. d'eau déminéralisée. On procède à l'extraction avec 3 x 150 cc de dichloroethane. On filtre la phase organique qui est lavée 3 fois avec 200 cc de solution aqueuse à 5% de NaHCO3 et ensuite avec de l'eau déminéralisée jusqu'a pH neutre. La phase organique, séchée sur Na2SO4, est filtrée et traitée avec du charbon actif décolorant. Après concentration, on obtient une huile qui est conservée à froid sur azote ; point d'ébullition à 1,2 mmHg : 1170C. Rendement 82,5 g (95%). A la chromatographie sur couche mince (éther/éther de pétrole, 1:1), on obtient une tache unique ayant un Rf d'environ 0,8. REVENDICATIONS 1. Ethoxy-2 chloro-4 carbéthoxy-5 pyrimidine répondant à la formule 2. Procédé pour la préparation du composé de la revendication 1, caractérisé par la succession de réactions suivantes 1) condensation d'un sel de l'éthoxy urée avec l'éthoxy méthylène malonate d'éthyle en milieu aqueux en pré sence d'une base alcaline, en maintenant la tempéra ture entre 20 et 300C 2) traitement de I'éthoxy-2 hydroxy-4 carbéthoxy-5 pyri midine résultante, en suspension dans un solvant orga nique, en présence de diméthyle formamide par du chlorure de thionyle, pour obtenir la pyrimidine chlo rée en position 4.