Brevet FR2462909A1 — publié le 19810220

La présente invention concerne des compositions dermatologiques pour éviter la récidive et pour soigner les maladies de la peau qui sont accompagnées d'une prolifération cellulaire pathologique. Elle concerne plus particulièrement de nouvelles compositions dermatologiques contenant un compo- sé répondant à la formule générale (I) (I) R2 K-- ou un de grédient ses sels pharmaceutiquement acceptables comme in- actif. La formule générale (I) couvre des dérivés de l'acide apovincaminique et l'apovincine et ses dérivés. Dans le cas des dérivés de l'acide apovincami- nique, dans la formule générale (I), R1 est l'hydrogène et R2 est un des groupes -COOCH3, -CO-NH2 Dans le cas de l'apovincine R1 est un groupe méthoxy et 2 R1 R2 est un groupe -C-OR ou -CH2-O-C-R4, 2 if 3 2 Ri4, O O R3 représente un groupe alcoyle en C1 à R4 représente un groupe alcoyle en C1 à triméthoxyphényle. Les composés répondant à la ou -CO-NH-NH2; et de ses dérivés, dans lesquels C5, C4 ou un groupe formule générale (I) sont connus dans la technique. L'apovincamine (R1 = H et R2 = -COOCH3) a été décrite par Trojanek et al.Tetrahedron Letters 20, 702-706, /1961/, Pergamon Press Ltd.] et 1'hy- drazide et l'amide de l'acide apovincaminique (R1 = H et R2= R1 ' amide d'acide carboxylique ou hydrazide d'acide) sont décrits dans le brevet britannique n i 252 618. L'apovincine a été également décrite par Troja- nek fColl. Czechoslov. Chem. Commun 29, 447/1964/J7 (R1 = mé- thoxy, R2 = COOCH3), tandis que l'ester éthylique de l'acide apovincinique (R1 = méthoxy et R2 = COOC2H5) est décrit dans le brevet belge N 869 274 et enfin les esters de l'apovinci- nol (R1 méthoxy, R2 = -CH2-0-C-R4) sont décrits dans le O brevet des E.U.A. N 4 065 458. Suivant les publications précitées, les composés présentent une activité vasotrope. De même, les publications concernant les alcalo5des de Vinca minor L. et leurs dérivés connus décrivent une activité généralement vasotrope, et jus- qu'à présent, rien n'a été publié sur des composés ayant le squelette de ltéburnane qui suggère leur utilisation derma- tologique ou la possibilité d'un type quelconque de traite- ment topique. I1 est donc extrêmement surprenant, et ceci ne peut être déduit des résultats antérieurs, que les composés répondant à la formule générale (I) et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables soient capables d'éviter la récidive et de soigner les maladies de la peau accompagnées d'une pro- lifération cellulaire pathologique. Les maladies accompagnées d'une prolifération pathologique des cellules épidermiques sont relativement fré- quentes et concernent plusieurs pourcents de la population. Elles comprennent des maladies bénignes et malignes telles que la dermatite, de psoriasis atopias, la dermatite de con- tact primaire, la dermatite de contact allergique, les car- cinomes baso- et spinocellulaires, l'ichtyose, l'hyperkéra- tose prémaligne, la kératose provoquée par le soleil, l'ac- né et la dermatite séborrhéique. Certaines des maladies énu- mérées ci-dessus sont typiques de tl'homme, tandis que d'au- tres apparaissent aussi chez les animaux. Comme certaines des maladies de la peau accompa- gnées d'une prolifération pathologique des cellules, telles que le psoriasis, ne peuvent pas être provoquées sur les ani- maux, l'activité antipsoriasique de l'apovincaminate d'éthy- le et de ses sels pharmaceutiquement acceptables ne peut être rendue probable qu'indirectement par des essais sur l'animal. Voorhees et al. /Arch. Derm. 104, 359-365, 19617 ont observé que parallèlement à une prolifération cellulaire pathologique, le taux d'adénosine monophosphate cyclique (c-AMP) diminuait. Comme il est bien connu, le c-AMP est pro- duit par l'enzyme adényl cyclase et est désactivé par la phos- phodiestérase-Voorhees a réussi à agir sur le psoriasis avec des agents qui stimulent la fonction de l'adényl cyclase (par exemple la norépinéphrine) ou inhibent la fonction de la phos- phodiestérase (tels que la théophylline, la papavérine). L'hypothèse de travail selon l'invention était basée sur l'hypothèse que s'il peut être prouvé qu'un cer- tain composé inhibe le fonctionnement de la phosphodiestéra- se, il existe de bonnes raisons de penser que ce composé est capable de soigner le psoriasis ou d'autres maladies de la peau qui sont accompagnées d'une prolifération pathologique des cellules. Les expériences modèles selon l'invention ont été effectuées au moyen d'une phosphodiestérase isolée de tissus animaux. Plus particulièrement, l'enzyme a été isolée du tissu cérébral des rats par le procédé de J. Schrader et H.V.Richenberg /Biochem. Biophys. Acta 302, 50, 19737, après quoi la phosphodiestérase isolée a été purifiée par le pro- cédé de J.G. Hardman et E.W. Sutherland [J. Biol. Chem.240, 3704/1965/. Enfin, l'activité de l'enzyme purifiée a été me- surée par la technique radioisotopique de G. P6ch, en pré- sence d'un excès de c-AMP marquée au tritium, dans un incu- bateur, initialementsans le système inhibiteur, puis en pré- sence d'un composé répondant à la formule générale (I) comme inhibiteur. L'activité de l'enzyme a été déterminée après une durée d'incubation de 20 minutesf(N.S. Arch. Pharmacol. 268, 272, 19717. A partir des sels des composés d'essai ré- pondant à la formule générale (I), on a préparé des solutions aqueuses de réserve 10 3M, et on a ajusté leur pH à 4-5. Aux préparations d'enzymes mises à incuber, on a ajouté des quan- tités appropriées de la solution de réserve pour obtenir une série de solutions d'essai contenant un composé répondant à la formule générale (I) à une concentration de 10-5, 5xlO-5 104, 5xlO-4 et 10-3 moles/l. L'activité enzymatique des composés de référence, tels que la papavérine, la diaphylli- ne, la théophylline et l'homosuccinate de prednisolone a été déterminée d'une manière analogue. Le degré d'inhibition (di- minution de l'activité enzymatique) a été exprimé en % du témoin (préparation enzymatique ne contenant pas d'inhibiteur). Les résultats sont résumés dans le tableau sui- vant - _ (I) (2) Composé répondant Inhibition (%) obtenue avec des à la formule généconcentrations de rale (I) ou compo- 5x10-6 lx10-5 5x10-5 lxlO-4 lx10-3 s6 de référence moles/1 des composés d'essai Apovincamine Amide de l'acide apovincaminique Hydrazide de l'acide apovincaminique Apovincine - KHSO4 Tartrate d'apovincine Tartrate de l'ester éthylique de l'acide apovincinique Tartrate de l'acétate d'apovincinol Tartrate du propionate d'apovincinol Sel du 3', 4', 5'-tri- méthoxybenzoate d'apo- vincinol Papavérine 21,9 20,3 - 33,5 54,8 ,0 22,0 60,0 76,9 36,6 38,1 49,0 48,7 32,0 59,4 76,9 57,0 71,8 81,6 23,7 44,0 58,6 ,9 34,8 45,2 62,3 ,0 23,8 57,8 75,0 ,9 70,0 71,5 36,4 81,5 56,4 (') (2) Diaphylline 3,0 25,0 55,7 Théophylline 23,0 58,0 Hémi-succinate de prednisolone 9,2 21,3 42,2 Les résultats ci-dessus montrent clairement que la plupart des composés répondant à la formule générale (I) essayés ont un meilleur effet inhibiteur que les substances de référence. Le composé le plus efficace, le 3', 4', 5'-tri- méthoxybenzoate d'apovincinol est environ 500 fois plus actif que la diaphylline et 50 fois plus actif que le meilleur com- posé de référence, la papavérine. Les premiers essais cliniques ont été effectués avec des compositions appropriées aux traitements topiques, telles que pommades, crèmes, solutions, teintures, pâtes, aérosols, contenant les composés qui se sont révélés les meilleurs aux essais in vitro, comme ingrédient actif. On a utilisé plus particulièrement des crèmes contenant 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 % et 0,1 %, respectivement, d'apovincine et des crèmes contenant du 3', 4', 5'-triméthoxybenzoate aux concen- trations ci-dessus. Pour l'étude clinique, on a choisi des malades atteints de psoriasis qui n'avaient reçu aucun traitement systémique, tel qu'immunosuppressif, cytostatique, ou aux glucocorticoides. Les groupes d'essai se composaient de 5 malades, et les lésions choisies sur ces malades ont été étudiées par la méthode dite des plaques. Un c8té des lésions situées symétriquement a été essayé avec une crème contenant l'ingré- dient actif, tandis que l'autre a été traité par un placebo. Le reste de la surface de la peau a été traité par des procé- dés topiques classiques par exemple par des pommades conte- nant du pivalate de fluméthasone et de l'acide salicylique comme ingrédient actif. Le traitement a été commencé avec les crèmes les plus concentrées, et d'autres malades ont été traités par des crèmes contenant la quantité minima efficace du com- posé actif. La crème a été appliquée sur la peau 2 à 3 fois par jour jusqu'à ce que les symptômes aient été éliminés ou améliorés (environ 1 à 6 semaines). L'évaluation des essais cliniques a porté sur trois sympt8mes, à savoir l'inflammation, l'infiltration et la desquamation. L'intensité des divers symptômes a été cotée entre O et 3 et l'effet a été caractérisé par la somme des scores obtenus pour chacun des trois symptômes. Les résultats ont été traités par les méthodes de la statistique mathémati- que. Les résultats ont montré sans ambiguité que les compositions de l'invention pouvaient être utilisées avec succès pour traiter le psoriasis et ne présentaient pas d'ef- fets secondaires. L'invention concerne aussi des compositions der- matologiques inhibant l'activité de la phosphodiestérase, principalement pour éviter la récidive et pour soigner des maladies de la peau accompagnées d'une prolifération patho- logique des cellules qui comprennent un composé répondant à la formule générale (1) I H R N.. NN -2N dans laquelle R1 est Het R est l'un des groupes -COOCH3, -CO-NH2 ou CO-NH-NH2; 2 3' 2C-I, u-C-'-N,- ou R1 est un groupe méthoxy et R2 est un groupe -C-OR3 ou -CH2 -O-C-R, !t M O O o R est un groupe alcoyle en C1 C et R est un groupe 3 i 5 4 alcoyle en C1 à C4 ou un groupe triméthoxyphényle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement un ou plusieurs autres composés pharmaceutiquement actifs, en mélange avec au moins un support ou diluant pharmaceuti- quement inerte. Conformément à l'un de ses aspects, l'invention fournit un procédé de préparation de ces compositions, qui consiste à mélanger un composé répondant à la formule géné- rale (I), o R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-des- sus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et si on le désire au moins un autre composé pharmaceutiquement actif, avec au moins un support ou diluant pharmaceutiquement inerte. Les compositions de l'invention contiennent 0,1 à 8,0 %, de préférence 0,2 A 2,0 % d'ingrédient actif. Les autres composés pharmaceutiquement actifs peuvent par exemple être des antibiotiques, des cytostatiques, des pros- taglandines, du dinatrole, de l'acide salicylique, du gou- dron, des agents anti-inflammatoires ou immunosuppressifs, des glucocorticoïdes et, dans le cas de l'administration pa- rentérale, des anesthésiques locaux. Conformément à un mode de réalisation préféré de l'invention,on a préparé des compositions convenant pour l'application topique, telles que crèmes, pommades, solutions, gelées, aérosols, mousses d'aérosols, emplâtres, etc... L'ingrédient actif est de préférence utilisé sous forme de base libre, mais on peut aussi utiliser un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple son tar- trate, son sulfate acide de métal alcalin, etc... L'ingrédient actif est de préférence incorporé dans une crème, qui peut être éliminée par lavage. Pour préparer des crèmes, on dissout la substan- ce active dans un solvant alcoolique, de préférence dans du propylène glycol ou dans du dipropylène glycol, ou dans un mélange de ceux-ci, avec une faible quantité d'eau, et on mé- lange la solution obtenue avec une phase grasse s'étalant bien, compatible avec la peau. La phase grasse peut contenir de l'alcool céty- lique, stéarylique ou cétostéarylique, de I'huile de paraffi- ne, du monostéarate de glycérol, etc... La crème peut en outre contenir des émulsion- nants, de préférence du monooléate ou du monostéarate de po- lyoxyéthylène sorbitane et des conservateurs comme des déri- vés de l'acide benzo5que, de préférence le p-hydroxybenzoate de méthyle. Les crèmes contiennent de préférence 0,25 à 2,0 % d'ingrédient actif, 45 à 50 % de glycol, 23 à 27 % d'huile de paraffine, 11 à 15 % d'alcool stéarylique et d'au- tres additifs pour faire 100 %. Les ingrédients actifs peuvent également être formulés sous forme de pommade ne pouvant pas être éliminées par lavage à l'eau. Dans ce cas, l'ingrédient actif est di- rectement incorporé à la phase grasse. On peut également préparer des solutions, qui contiennent par exemple 20 à 40 % de propylène glycol ou de dipropylène glycol, 40 à 55 % d'éthanol à 96 % et de l'eau distillée pour faire 100 A, comme solvant. Si les compositions pharmaceutiques sont for- mulées sous forme de préparations en aérosols, on ajoute à une solution de l'ingrédient actif dans le propylène glycol une graisse, de préférence du myristate d'isopropyle, et un propulseur, de préférence du fréon. Les mousses d'aérosols peuvent par exemple se préparer en ajoutant une solution alcoolique de l'ingrédient actif à un mélange de 0,5 à 1,5 % d'alcool céto-stéarylique, 1 A 3 % d'alcool benzylique, 15 à 20 % de monooléate ou de monostéarate de polyoxyéthylène sorbitane et 25 à 30 % déau, après quoi on ajoute du fréon comme propulseur. Pour l'administration parentérale, de préférence pour l'administration sous-cutanée ou cutanée, on peut prépa- rer des solutions injectables. A cet effet, on dissout un sel de l'ingrédient actif par exemple dans une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,72 %, et on ajuste le pH de la so- lution à 5. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de crêmes 3', 4', 5'-triméthoxy benzoate d'apovincanol 2 g Propylène glycol 50 g Huile de paraffine 26 g Polyéthylène glycol 400 5 g Alcool stéarylique 15 g Monostearate de glycérol 2 g On dissout l'ingrédient actif dans du propyl1ne glycol sur un bain marie dont la température ne dépasse pas OC. On chauffe les autres constituants jusqu'à la fusion puis on les refroidit à 40-45 C. On ajoute ensuite la solu- tion de l'ingrédient actif à la masse fondue en agitant et on refroidit la crème obtenue en agitant continuellement. Des crimes contenant 0,25, 0,5, 1,0 et 1,5 % d'ingrédient actif peuvent se préparer d'une manière analogue. EXEMPLE 2 Préparation des crèmes On répète le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1, excepté qu'on utilise comme ingrédient actif 0,5 à 2 % d'apovincine. EXEMPLE 3 Préparation des crèmes On répète le mode opératoire décrit à l'exemple 1, excepté qu'on utilise comme ingrédient actif 0,5 à 2 % d'apovincamine ou d'amide de l'acide apovincaminique. EXEMPLE 4 Préparation de crèmes contenant deux ingrédients actifs 3', 4', 5'triméthoxy benzoate d'apovincinol 2,0 g acétonide de la triamcinolone 0,1 g monostéarate de glycérol 3,0 g polyéthylène glycol 400 5,0 g alcool stéarylique 13,0 g huile de paraffine 24,9 g propylène glycol 53,0 g On suit le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 1, excepté qu'on dissout deux ingrédients actifs dans du propylène glycol. EXEMPLE 5 Préparation d'une solution 3', 4', 5'- triméthoxy benzoate d'apovincinol 1 % propylène glycol 30% éthanol à 96 % 47 % eau distillée 22% On prépare une solution à partir des ingrédients ci-dessus.- l EXEMPLE 6 Préparation d'un aérosol 3', 4', 5'- triméthoxy benzoate d'apovincinol propylène glycol myristate d'isopropyle fréon On prépare une formule d'taérosol niques classiques en utilisant les ingrédient EXEMPLE 7 Préparation d'une mousse d'aéros 3t, 4', 5'- triméthoxy benzoate d'apovincinol alcool cétostéarylique alcool benzylique monostéarate de polyoxyéthylène sorbitane éthanol à 96 % eau distillée úréon 0,5 % ,0 % 4, 5 % ,0 % par des tech- s ci-dessus. sol 1 % 2 % % % % % On prépare une mousse d'aérosol par des techni- ques classiques en utilisant les ingrédients ci-dessus. REVENDICATIONS 1 - Composition dermatologique inhibant l'ac- tivit6 de la phosphodiestérase, essentiellement destin6e à éviter la récidive et à soigner les maladies de la peau accompagnées d'une prolifération cellulaire pathologique, telles que le psoriasis, caractérisée en ce qu'elle contient un composé r6pondant à la formule générale (I) R2 dans laquelle R1 est H et R2 est l'un des groupes -COOCH3, -CO-NH2 ou -CO-NH-NH2; ou R1 est un groupe méthoxy et R2 est un groupe C-OR ou -CH2-O-C-R4, il 3 Rt4, 0 0 o R3 est un groupe alcoyle en C1 à C5 et R4 est un groupe alcoyle en C1à C4 ou un groupe triméthoxyphényle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et éventuelle- ment un ou plusieurs autres composés pharmaceutiquement ac- tifs, en mélange avec au moins un support ou diluant phar- maceutiquement inerte.. 2 - Composition suivant la revendication 1, ca- ractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 8,0 % d'un ingré- dient actif r6pondant à la formule générale (I) (R1, R2, R3 et R4 étant tels que d6finis dans la revendication 1), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,2 à 2,0 v d'un ingrédient actif répondant à la formule générale (I) (1' R2, R3 et R4 étant tels que définis à la revendication 1) ou un de ses sels pharmaceutiquement ac- ceptables. 4 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'apovincine ou un de ses sels pharmacologiquement accep- tables comme ingrédient actif. - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend du 3', 4', 5'-triméthoxy benzoate d'apovincinol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif. 6 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de crëme, pommade, solution aérosol, mousse d'aé- rosol ou forme analogue pour l'administration topique. 7 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est présen- tée en formulation injectable pour l'administration sous cu- tanée ou intracutanée.