Brevet FR2471968A1 — publié le 19810626

La présente invention est relative à de nouveaux éthers basiques exerçant des effets thérapeutiques inté- ressants et à un procédé pour les préparer. La présente invention est également relative à des compositions phar- maceutiques contenant de tels composés. La présente invention a pour objet des composés qui répondent à la formule générale I ci-après: H3 C CH3 R1 H3 R 0-A-N -l ' R2 (I) et leurs sels d'addition avec des acidesainsi que leurs sels quaternaires acceptables du point de vue pharmaceu- tique, dans laquelle: R1et R2 peuvent être identiques ou différents et repré- sentent un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe cycloalkyle en C3 à C6, ou bien ils forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique contenant 4 à 7 atomes de carbone et éventuellement un autre hétéroatome par exemple un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce noyau pouvant éventuellement être substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, ou par un groupe benzyle ou phényle, R représente un groupe phényle, phénylalkyle en C1 à C3 ou thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou substituant(s) alcoxy en C1 à C3, A représente une chaine alkylène en C2 à C5 droite ou ramifiée, et __ représente une liaison de valence de configura- tion a ou S. La présente invention comprend également tous les isomères stériques des composés de formule générale (I) et leurs mélanges. Les composés de formule générale (I) comportent, en fonction de la définition des substituants, deux ou plusieurs centres d'asymétrie, si bien qu'ils existent sous forme d'un ou de plusieurs mélanges racémiques ou de deux ou plusieurs antipodes optiquement actifs. La présente invention englobe également les formes racémi- ques et optiquement actives des composés représentés par la formule générale (I). L'expression "groupe alkyle en C1 à C5" se rap- porte à des groupes hydrocarbyles aliphatiques saturés à chaine droite ou ramifiée, tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso- butyle, etc... L'expression "groupe cycloalkyle en C3 à C6" peut désigner un groupe cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Le noyau hétéro- cyclique formé par R1, R et l'atome d'azote adjacent peut être un cycle pipéridine, pyrrolidine,- morpholine, thiomorpholine, pipérazine, Nméthyl-pipérazine, N-phényl-pipérazine ou N-benzyl-pipérazine, etc... L'expression"groupe phénylalkyle en C1 à C3"1 peut désigner un groupe benzyle ou B-phényléthyle. L'ex- pression "groupe alcoxy en C1 à C3" se rapporte à des groupes alkyléther inférieur à chaîne droite ou ramifiée, tels que les radicaux méthoxy-, éthoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, etc.. L'expression "atome d'halogène" englo- be les quatre atomes d'halogène, à savoir le fluor, le chlore, l'iode et le brome. L'expression "groupe alcényle en C2 à C5" se rapporte à des groupes alcényle infé- rieurs à chaine droite ou ramifiée, tels que des groupes éthylène, propylène, 2-méthyl-propylène, butylène, 2-méthyl-butylène, etc... Des représentants préférés des nouveaux composés qui répondent à la formule générale (I), sont ceux dans lesquels: R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle, R représente un groupe phényle, benzyle ou alcoxyphényle o le groupe alcoxy est en C1 à C3, et A représente un groupe éthylène, propylène ou 2-mêthyl-propylène. Parmi les nouveaux composés de formule générale (I), les suivants sont particulièrement préférés: 2-benzyl-2-(3'-diméthylamino-2'-méthyl-propoxy)-l,7,7- triméthylbicycloL,2,2,17heptane, 2-benzyl-2-(3'-diéthylaminopropoxy)-l,7,7-triméthyl- bicycloZ2,2,17heptane, 2-benzyl-2-(2'-diéthylaminoéthoxy)-l,7,7-triméthyl- bicycloLZ,2,2,17heptane, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, accepta- bles du point de vue pharmaceutique. Les représentants suivants des composés de formule générale (I) possèdent les activités pharmaceutiques les plus intéressantes: 2-phényl-2-(3'-diméthylaminopropoxy)-l,7,7-triméthyl- bicycloLZ,2,2,1/heptane, 2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)-l,7,7-triméthyl- bicycloZ,2,2,!7heptane, 2-phényl-2-(3'-diéthylaminopropoxy)-l,7,7-triméthyl- bicycloZ,2,2,17heptane, 2-(p-méthoxy-phényl)-2-(3'-diméthylaminopropoxy)-l,7,7- triméthyl-bicycloZ2,2,i7heptane, et leurs sels d'addition avec des acides, acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels d'addition avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule générale (I), peuvent être formés avec des acides orga- niques ou minéraux généralement utilisés dans ce but, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, propionique, méthane- sulfonique, tartrique, maléique, fumarique, îc... Les sels quaternaires des composés de formule générale (I) peuvent être préparés avec des réactifs habituellement utilisés pour la quaternarisation, par exemple des halo- génures d'alkyle inférieur, comme l'iodure ou le chlorure de méthyle, des dialkylsulfates de dialkyle comme le sul- fate de diéthyle, l'iodure de n-propyle, etc... Selon une autre caractéristique de la présente in- vention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation d'éthers basiques de formule générale (I) et de leurs sels d'addition avec un acide, ainsi que de leurs sels quaternaires, acceptables du point de vue pharmaceutique, lequel consiste: a) à faire réagir un composé de formule générale (II) ci-après: H C H 3 3 (II) HC R O-R3 dans laquelle: R est tel que défini plus haut, tandis que R représente un atome de métal alcalin ou alcalino- terreux ou un groupe de formule générale X-Me, dans laquelle X est un atome d'halogène et Me un atome de métal alcalino-terreux, avec un composé de formule générale (III) ci-après Y- A - N 2(I) 1-. 2 dans laquelle y représente un atome d'halogène et A, R et R sont tels que définis plus haut; ou b) à traiter un composé de formule générale (IV) ci-après H3C CH (IV) H3C R OH dans laquelle R est tel que défini plus haut, avec un agent capable d'introduire un groupe R3 et à faire réagir le composé de formule générale (Il) ainsi formé, dans lequel R et R3 sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule générale (III); ou c) à faire réagir de la 1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,17- heptan -2-one avec un composé organométallique, à décom- poser le complexe ainsi obtenu et à faire réagir le com- posé de formule générale (IV) ainsi formé, dans lequel R est tel que défini plus haut, avec une base capable d'introduire un groupe R 3, puis à faire réagir le composé de formule générale (II) ainsi obtenu avec un composé de formule générale (III) et éven- tuellement, à convertir le composé de formule générale (I) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition avec un acide ou l'un de ses sels quaternaires, acceptables du point de vue pharmaceutique. La réaction des composés de formules générales (II) et (III) peut être réalisée dans un solvant orga- nique, tel que le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthyl- formamide, le tétrahydrofurane ou leurs mélanges. La réaction peut être effectuée dans une large gamme de tem- pératures, par exemple entre -10 et 200'C et de préférence entre 10 et 1000C. Les composés de formule générale (I) peuvent être isolés à partir du mélange réactionnel, selon des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par évaporation du mélange réactionnel, extraction par un solvant organique con- venable, etc... Les composés de formule générale (Il) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule géné- rale (IV) avec un réactif apte à introduire un groupe R3. Des métaux alcalins (par exemple le lithium ou le potassium) et des hydrures ou des amidures de ces métaux (par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium, l'ami- dure de sodium ou de potassium etc...) sont utilisés de préférence dans ce but. Les composés de formule générale (IV) peuvent être produits par réaction de la 1,7,7-triméthyl-bicyclo)2,2,l/- heptane-2-one de formule (V) avec un composé organo- métallique et décomposition du complexe ainsi obtenu. Comme composés organométalliques, on peut utiliser des composés sodiques ou lithiques ou bien des réactifs de Grignard. Le composé organométallique contient un radi- cal organique correspondant au groupe R. La réaction peut être réalisée dans un solvant inerte, selon une mé- thode connue. Le milieu réactionnel peut être du diéthyl- éther, du tétrahydrofurane, du diisopropyléther, du benzène, de l'éther de pétrole etc... La température de réaction peut être choisie dans une large gamme de tem- pératures. La réaction est réalisée de préférence entre et 1000C. Selon une méthode préférée de la présente inven- tion, le composé de départ de formule générale (II) préparé par réaction d'un composé de formule générale (IV) avec un réactif capable d'introduire un groupe R n'est pas isolé, mais le composé de formule générale (III) est ajouté au mélange réactionnel contenant le composé de formule générale (IM). Le produit de formule générale (V) est un produit disponible dans le commerce. Les composés de départ de formule générale (III) sont des produits connus. Les sels d'addition avec des acides et les sels quaternaires des composés de formule générale (I) peu- vent être préparés selon des méthodes connues en elles- mêmes. Pour préparer un sel d'addition avec un acide, on fait réagir une base de formule générale (1) avec une quantité molaire équivalente de l'acide correspondant res- pectif, au choix. Pour préparer un sel quaternaire, on fait réagir une base de formule générale (I) avec,au choix,une quantité molaire équivalente de l'agent de quaternarisation correspondant respectif, au choix,dans un solvant organique. Les antipodes optiquement actifs de formule géné- rale (1) peuvent être préparés en partant de matières premières optiquement actives ou par dédoublement du composé racémique respectif, selon une méthode connue en elle-même. Dans ce but, on fait réagir un composé racé- mique de formule générale (1) avec un acide optiquement actif, tel que l'acide tartrique, l'acide O,O-dibenzoyl- tartrique, l'acide O,O-di-p-toluènetartrique ou l'acide campho-sulfonique; on sépare la paire de sels dia- stéréomères ainsi obtenue en effectuant une cristallisa- tion fractionnée, puis on libère l'isomère optiquement actif de ce sel, en faisant réagir celui-ci avec une base dans des conditions modérées. La cristallisation frac- tionnée peut être réalisée dans un solvant convenable, par exemple le méthanol, l'eau, etc... Selon les études effectuées par la Demanderesse, les composés de formule générale (I) s'avèrent être bio- logiquement actifs dans plusieurs tests et présenter en particulier des effets tranquillisants, antiparkinsoniens, analgésiques et antiépileptiques. Parmi ces effets bio- logiques, les plus importants sont les suivants: les effets anticonvulsifs, d'inhibition de la motilité, de renforcement de l'anesthésieinduite par l'hexobarbital et les effets analgésiques qui, dans le cas de certains composés, sont complétés par de faibles effets anti- sérotonine, antiinflammatoires et inhibiteurs du tractus gastrointestinal. L'effet analgésique exercé par les nouveaux compo- sés conformes à la présente invention, a été déterminé selon la méthode de Wirth et alia ZW. Wirth, R. Gosswald, K. H5rlein, KI. H. Risse, H. Kreiskott, Arch. Int. Pharmacodyn. 115, 1 (195817. 0,4 ml d'acide acétique à 0,5 % ont été administrés par voie intrapéritonéaIe à des souris blanches, et on a dénombré les réactions carac- téristiques de "contorsions" au bout de 5 minutes. Les composés à tester ont été administrés par voie orale une heure avant l'administration de l'acide acétique. L'acti- vité observée est exprimée en pourcentage de l'inhibition par référence avec les données déterminées sur le groupe témoin. Les résultats sont réunis dans le Tableau I ci- après. La toxicité déterminée chez des souris blanches des deux sexes pesant 18 à 24 g et appartenant à la sou- che CFLP, est également indiquée. L'administration a été effectuée avec une dose orale de 20 ml/kg. Apres traitement, les animaux ont été maintenus en observa- tion pendant quatre jours. Les données de toxicité (DL50 en mg/kg) ont été déterminées par la méthode gra- phique de Litchfield-Wilcoxon LJ.T. Litchfield, E.W. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96,99 (1949)/. TABLEAU I ___________________________ ____________________________-____ Composé DL effet analgésique N de l'exemple mgîg DEcn mg/kg Indice thérapeu- à _ _- Paracétamole ZN-(4-Hydroxyphé acétamide7 __________________ 1yl)- __ __ ____ J V tique -________________________________ 13,3 ,0 ,4 ,0 ,0 ,0 17,1 18,9 ,0 ,0 ,0 ,0 39,0 ,0 19,6 ,0 8,3 13,8 2,8 DL0 Indice thérapeutique = - DE50 L'effet antiépileptique a été étudié chez des sou- ris blanches, après administration par voie orale. L'inhibition de l'électrochoc maximal (MES) a été déter- minée par la méthode de Swinyard et alia ZSwinyard etAlia, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 (1952)7. Des souris blanches pesant 20 à 25 g ont été soumises à un choc --------------------------------- a électrique à l'aide d'électrodes cornéennes (paramètres Hz, 45 mA, 0,4 sec). L'inhibition totale de la convul- sion de l'extenseur tonique est considérée comme étant le critère de l'effet anticonvulsif. La substance à tester est administrée par voie orale une heure avant l'électro- choc. L'inhibition de la convulsion induite par le pentétrazole est déterminée chez la souris blanche, par la méthode modifiée de Banziger et Hane ZR. Banziger, L.D. Hane, Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (196717. Les résultats obtenus sont réunis dans le Tableau II, dans lequel "I. Th" signifie "indice thérapeutique". TABLEAU II Inhibition des con- Composé MES vulsions induites par N0 de l'exemple DE50 mg/kg I. Th. leipe ndatétra par le pentatétrazole DE50 mg/kg I. Th. i 130 12,3 - - 2 120 14,2 88 19,3 380 5,3 140 14,3 6 120 16,7 54 37,0 7 56 21,4 66 18,2 8 30 28,3 20 42,5 12 72 27,7 110 18,2 13 140 14,3 140 14,3 16 30 23,3 60 11,7 17 - - 60 16,3 22 - 96 10,4 Triméthadione 4,90 4,3 400 5,3 (3,5,5-Triméthyl- 2,4-oxazolidinedione) (Ptimal) j L'inhibition de la létalité déterminée par la nico- tine, a été évaluée sur des souris blanches selon la méthode de Stone ZC. A. Stone, K.L. Mecklenburg, 247 1968 M.L. Torchiana, Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)7. Une heure après l'administration orale de la substance à tester, on a injecté 1,4 mg/kg de nicotine et on a enregistré le nombre d'animaux qui souffraient de convul- sions ou qui sont morts. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau (III) ci-après: TABLEAU III Composé DE Indice thérapeutique N0 de l'exem le __ _m2k. 1 38 42,1 2 20 85,0 7 25 48,0 8 11 77,3 15 30 30,0 17 50 19,6 Trihexyphénidyle 40 9,13 (a-cyclohexyl-a- phényl-l-pipéridine- propanol) (Artane) L'effet inhibiteur de l'activité d'orientation (inhibition de la motilité) a été étudié chez la souris blanche dans un appareil de Dews utilisé avec 8 canaux, selon la méthode de Borsy ZJ. Borsy, E. Csanyi, I. Lazar, Arc. Int. Pharmacodyn. 124, 1-2 (196017. Après un pré- traitement de 30 minutes par voie orale, le nombre d'in- terruptions de lumière dues aux mouvements de groupes comprenant 3-3 souris, a été enregistré. L'observation a duré 30 minutes. L'effet des composés exercé sur la durée de la narcose induite par l'hexobarbital a été éva- lué selon la méthode de Kaergaard LN.C. Kaergaard, M.P. Magnussen, E. Kampmann, H.H. Frey, Arc. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967>7. Des groupes d'animaux comprenant 6-6 souris ont été traités. On a administré ml/kg d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % aux animaux du groupe témoin, puis on leur a injecté 40 mg/kg d'hexobarbital par voie intraveineuse. On considère que les animaux du groupe traité présentent une réaction positive, lorsqu'ils manifestent une période de sommeil qui est au moins 2,5 fois plus longue que la période de som- meil du groupe témoin. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau IV ci-après: TABLEAU IV Composé Inhibition de la Renforcement de la N de motilité narcose l'exemple DE50 mg/kg I.Th. DE50mg/kg I.Th. g/kg I.Th. 1 110 14,5 90 17,7 2 - - 15 113,3 7 90 13,3 - - 3 - - 120 10,4 5 190 10,5 120 16,7 6 100 20,0 80 25,0 8 60 14,2 60 14,2 11 130 11,5 130 11,5 *12 - - 200 10,0 13 170 11,8 - - 14 38 26,3 64 15,6 - - 40 22,5 16 - - 20 35,0 19 - - 50 20,0 22 100 - 10,0 80 12,5 Méprobamate 270 4,1 250 4,4 (2-méthyl-2-propyl- 1,3-propanediol) Les composés de formule leurs sels quaternaires et d'addition avec acceptables du point de vue thérapeutique, générale (I) et des acides peuvent Atre formulés à l'aide d'additifs et/ou de supports et/ou d'adjuvants généralement utilisés en pharmacie, selon des techniques standard. Selon une autre caractéristique de la présente invention, celle-ci a pour objet les compositions pharmaceutiques ci-dessus, qui peuvent être présentées sous forme solide (par exemple en comprimés, capsules, comprimés enrobés, etc...) ou liquide (par exemple en solutions, suspensions, émulsions, etc...). Ces compositions pharma- ceutiques peuvent être administrées par voie orale (par exemple les comprimés enrobés ou non, les capsules, les solutions, etc...), par voie rectale (par exemple les suppo- sitoires) ou parentérale (par exemple, en injections). On peut choisir comme supports ceux qui sont généralement utilisés en pharmacie (par exemple l'amidon, le stéarate de magnésium, le carbonate de cal- cium, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, le lactose, le glucose., l'eau, etc...). Les compositions peuvent égale- ment contenir des additifs appropriés (par exemple des agents émulsifiants, des agents de désagrégation, de mise en suspension, des tampons, etc...). La dose orale quotidienne des composés de formule générale (1) représente environ 0,25 à 75 mg. Ces valeurs n'ont cependant qu'un caractère indicatif et les doses réellement administrées dépendent des circonstan- ces du cas considéré et de l'ordonnance du médecin; elles peuvent se situer au-delà ou en-deça de ces valeurs indi- catives. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Préparation du ( )- 2-benzyl-2-Z3'-diméthylaminopropoxy7- 1,7,7-triméthyl-bicycloL2,2,1/ heptane. Une suspension de 3,9 g (0,1 mole) d'amidon de sodium dans 100 ml de benzène anhydre est chauffée jusqu'à ébullition et on lui ajoute goutte-àgoutte, sous agitation constante, une solution de 24,4 g (0,1 mole) de ( )-2- benzyl-l,7,7-triméthyl-bicyclo(2,2,1)-heptan-2-ol dans 100 ml de benzène anhydre. Lorsque l'addition de cette solution est achevée, on continue l'ébullition jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de gaz ammoniac et, tout en poursuivant l'agita- tion, on ajoute une solution de 13,4 g (0,11 mole) de l-diméthylamino-3-chloropropane dans 20 ml de benzène anhydre. Après avoir poursuivi l'ébullition du mélange pendant 6 heures supplémentaires, on le refroidit à 30 C, on le lave à trois reprises avec chaque fois une portion de 40 ml d'eau et on l'extrait à l'aide d'une solution de 15 g (0,1 mole) d'acide tartrique dans 50 ml d'eau ou par 0, 11 mole d'acide chlorhydrique aqueux dilué. La solution aqueuse refroidie à 0-5 C est alcalinisée à pH 10 à l'aide d'hydroxyde d'ammonium concentré. La base séparée sous forme d'huile est extraite par du dichloréthane. Après avoir chassé le solvant par distil- lation, on fractionne le résidu sous vide. Rendement: 30,2 g (92 %) d'une huile jaune pale; P.E. = 140-1460C/26,7 Pa. préparation du fumarate acide On ajoute 16,5 g (0,05 mole) de la base cidessus, dissoute dans 20 ml d'acétone, à une solution de 5,8 g (0,05 mole) d'acide fumarique dans 60 ml d'eau chaude. Par refroidissement du mélange réactionnel, on sépare les cristaux qui se déposent, par filtration et on les sèche. Rendement: 20,5 g (92 %); P.F.: 103-104 C. K ctanl = 6,4 = coefficient de partage eau) Analyse pour C26H39NO5 (445, 606): Calculé: C: 70,08 % H: 8,82 % N: 3,14 % Trouvé: C: 69,04 % H: 9,02 % N: 3,09 % Préparation du chlorhydrate: Une solution de 3,3 g (0,01 mole) de la base ci- dessus dans 25 ml d'acétate d'éthyle anhydre, est acidifiée à pH 5 à l'aide d'acétate d'éthyle saturé d'acide chlorhydri- que. Les cristaux qui se déposent sont séparés par-filtra- tion et séchés. Rendement: 3,5 g (95 %); P.F.: 146-148 C Analyse pour C22H36C1NO (365,99) : Calculé: C: 72,19 % H: 9,90 % Cl: 9,69 N:3t83 % Trouvé: C: 72,01 % H: 9, 78 % C1: 9,67 N: 3,80 % Préparation du citrate: Une solution de 3,8 g (0, 02 mole) d'acide citrique dans 30 ml d'éthanol est ajoutée à une solution de 6,6 g (0,02 mole) de la base ci-dessus dans 10 ml d'acétone. Le sel qui se dépose est séparé par filtration et séché. Rendement: 9,59 g (89 %); P.F.: 131-133 C Analyse pour C28H45NO2 (539,68) : Calculé: C: 62,31 % H: 8,40 % N: 2,60 % Trouvé: C: 62,13 % H: 8,27 % N: 2,68 % Préparation du tartrate: Une solution de 3,0 g (0,02 mole) d'acide tartrique dans 30 ml d'éthanol est ajoutée à une solution de 6,6 g (0,02 mole) de la base ci-dessus dans 10 ml d'acétone. Le sel qui se dépose est séparé par filtration et séché. Rendement: 8,82 g (92 %); P.F.: 92-94 C Analyse pour C26H41NO7 (479,62): Calculé: C: 65,11 % H: 8,62 % N: 2,92 % Trouvé: C: 65,37 % H: 8,73 % N: 2, 87 % Préparation de l'iodométhylate: Une solution de 2,82 g (0,02 mole) d'iodure de 247 1968 méthyle dans 50 ml d'acétone est ajoutée à une solution de 6,6 g (0,02 mole) de la base ci-dessus dans 50 ml d'acétone, puis on laisse reposer le mélange réactionnel toute une nuit à la température ambiante. Le sel qui se dépose est séparé par filtration et séché. Rendement: 8,3 g (88 %); P.F.: 187-189 C avec décomposi- tion. Analyse pour C23H38INO ( 471,48): Calculé: C: 58,59 % H: 8,12 % I: 26,92 % N: 2,97 % Trouvé: C : 58,68 % H: 8,24 % I: 27,05 % N: 2,93 % EXEMPLE 2 Préparation du ( )-2-benzyl-2-ZL3'-diméthylamino-2'-méthyl- propox7y/-1,7,7-triméthyl-bicycloz2,2,17 heptane Une solution de 24,4 g ( 0,1 mole) de ( )-2-benzyl- 1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,17 heptan-2-ol dans 100 ml de toluène anhydre est ajoutée goutte-à-goutte sous agit.a- tion, à une suspension de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml de toluène anhydre. Le mélange réaction- nel est maintenu à 130 C pendant 2 heures, puis une solution de 16,5 g (0,11 mole) de 1-diméthylamino-3-chloro-2-méthyl- propane dans 20 ml de toluène anhydre, est ajoutée et on laisse reposer le mélange à 130 C pendant 8 heures supplé- mentaires. Le mélange est refroidi et secoué avec une solu- tion de 16,5 g (0,11 mole) d'acide tartrique dans 80 ml d'eau. La phase aqueuse est rendue alcaline ( à pH 10) à l'aide d'hydroxyde d'ammonium concentré à 0-5 C et elle est extraite par du dichloréthane. La phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. La base résiduelle peut être utilisée pour former un sel sans distillation intermédiaire. Rendement: 31 g (90 %) Fumarate acide: P.F.: 140-146 C Analyse pour C27H41NO5 (459,633): Calculé: C: 70,55 % H: 8,99 % N: 3,04 % Trouvé: C: 71,02 % H: 8,90 % N: 3,01 % EXEMPLE 3 Préparation du ( +)-2-benzyl-2-Z2'-diisopropylaminoéthoxy7- 1,7,7-triméthyl-bicyclol2, 2, 1 htane On procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 1, en partant de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 24,4 g (0,1 mole) de (+)-2-benzyl-l,7,7-triméthyl-bicyclo (2,2,1) heptan-2-ol et de 18,0 g (0,11 mole) de l-diiso- propylamino-2-chloréthane. Rendement: 30 g (80,7 %) d'une huile jaune pâle P.E.: 190-191 C /133,3 Pa Fumarate acide: P.F.: 128-130aC octanol K = 1,15 * eau J Analyse pour C29H45NO5 (487,687): Calculé: C: 71,42 % H: 9,3 % N: 2,87 % Trouvé: C: 71,9 % H: 9,33 % N: 2,89 % EXEMPLE 4 Préparation du (+)-2-benzyl-2-Z1' - (4"-benzylpipérazinyl)- propoxy7-1, 7,7-triméthyl-bicyclo,2,17 heptane On procède selon la méthode décrite à l'Exemple 2, en partant de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 24,4 g (0,1 mole) de ( )-2-benzyl-l,7,7-triméthyl-bicyclo- /2,2,17heptan-2-ol et de 27,8 g (0,11 mole) de l-benzyl- 4-Z3 '-chloro-propyl7-pipérazine. Rendement: 38 g (82,6 %) d'une huile jaune visqueuse. Fumarate acide: P.F.: 207-209,55 C Analyse pour C39H52N209 (692,861): Calculé: C: 67,6 % H: 7,57 % N: 4,03 % Trouvé: C: 67,25 % H: 7,68 % N: 4, 04 % EXEMPLE 5 Préparation du (+)-2-benzyl-2-L3'-diisopropylaminopropoxy/- 1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,17heptane En partant de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium, de 24,4 g (0,1 mole) de (+)-2-benzyl-l,7,7-triméthyl- bicyclo-/2,2,17heptan-2-ol et de 19,55 g (0,11 mole) de ldiisopropylamino-3-chloro-propane, on procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 2. Rendement: 36,05 g (93,5 %) Fumarate acide: P.F.: 93-95 C Analyse pour C30H47NO5( 501,714): Calculé: C: 71,82 % H: 9,44 % N: 2,79 % Trouvé: C: 71,50 % H: 9,61 % N: 2,69 % EXEMPLE 6 Préparation du ( +)-2-benzyl-2-Z3'-diéthylaminopropoxy7- 1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,1/ heptane A partir de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium, de 24,4 g (0,1 mole) de (+)-2-benzyl-l,7,7-triméthyl- bicyclo-/2,2,17 heptan-2-ol et de 16,46 g (0,11 mole) de l-diéthylamino-3chloro-propane, on procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 2. Rendement: 33 g (92,4%) Fumarate acide: P.F.: 123,5-125,5 C Analyse pour: C28H43NO5 (473,66): Calculé: C: 71,00 % H: 9,15 % N: 2,96 % Trouvé: C: 71, 40 % H: 9,06 % N: 2,98 % EXEMPLE 7 Préparation du D-(-)-2-benzyl-2-L 3'-diméthylaminopropoxy/- 1,7,7-triméthyl-bicycloL2,2,17 heptane A partir de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 24,4 g (0,1 mole) de D-(+)-2-benzyl-l,7,7,triméthyl- bicyclo-Z2,2,17heptan-2-ol (Za7 20 = + 13,72 ; c = 2, a-D éthanol), et de 13,4 g (0,11 mole) de 1-diméthylamino-3- chloro-propane, on procède selon la méthode qui est dé- crite dans l'Exemple 1. Rendement: 30,87 g (93,7 %) d'une huile jaune pâle P.E.: 180-186 C/133,3 Pa. z--20 a720 = 2,175oC (c=2; éthanol) Fumarate acide: P.F.: 144-146 C octanol) = 5,57 eau - - 20 La 2 = _1,66 (c=2: éthanol) D Analyse pour C26H39 NO5 (445,606): Calculé: C: 70,08 % H: 8,82 % N: 3,14 % Trouvé: C: 70,48 % H: 8,89 % N: 3, 10 % EXEMPLE 8 Préparation du D-(+)-2-benzyl-2-2' -diéthylaminoéthoxy/- 1,7,7-triméthylbicycloL2,2,17 heptane A partir de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 24,4 g (0,1lmole) de D-(+)-2-benzyl-l,7,7-triméthyl-- bicyclo-Z2,2,17heptan-2-ol et de 14,9 g (0,11 mole) de 1-diéthylamino-2chloro-éthane,on procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 1. - Rendement: 29,9 g (87 %) d'une huile jaune pâle P.E.: 157-163 C /53,3 Pa -20 _a 7D = +3,48oC (c=2; éthanol) Fumarate acide: P.F. 126,5-130,5 C 720 - -, D = +2,6 C (c=2, éthanol) Analyse pour C27H41NO5 (459,633): Calculé: C: 70,55 % H: 8,99 % N: 3,05 % Trouvé: C: 70,74 % H: 9,12 % N: 3, 09 % EXEMPLE 9 Préparation de ( )-2-benzyl-2-Z3'-morpholino-propoxy7- 1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,1/heptane. A partir de 24,4 g (0,1 mole) de ( )-2-benzyl-l,7,7- triméthyl-bicycloZ2,2,17heptan-2-ol et de 18,0 g (0,11 mole) de 1-chloro3-morpholino-propane, on procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 2. Rendement: 30,57 g (82,3 %) Fumarate acide: P.F.: 76-78 C Analyse pour C2HNO (487,62) 28 41 6 (487,62) Calculé: C: 68,96 % H: 8,48 % N: 2,87 % Trouvé: C: 68,26 % H: 8,4 % N: 2, 84 % EXEMPLE 10 Préparation du ( )-2-Z3'-diméthylaminopropoxy7-2-Z4"- méthoxyphényl7-l,7,7-triméthyl-bicyclo2,2,1/heptane A partir de 3,9 g (0, 1 mole) d'amidure de sodium, de 26,0 g (0,1 mole) de ( )-2-/4'-méthoxyphényl7-l,7,7- triméthyl-bicycloZ2,2,17heptan-2-ol et de 13,4 g (0,11 mole) de ldiméthylamino-3-chloro-propane, on procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 2. Rendement: 26,8 g (77,5 %) Fumarate acide: P.F.: 148-149 C Analyse pour C26H39NO6 (461,606): Calculé: C: 67,65 % H: 8,52 % N: 3,03 % Trouvé: C: 67,6 % H: 8,48 % N: 3,00 % EXEMPLE 11 Préparation du ( )-2-Zp-chloro-benzyl/-2-Z3'-diméthylamino- propoxy7-1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,1/heptane A partir de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 27,9 g (0,1 mole) de ( )-2-/p-chloro-benzyl/-l,7,7- triméthyl-bicyclo-Z2,2,17heptan-2-ol et de 14,4 g (0,11 mole) de 1diméthylamino-3-chloro-propane, on procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 1. Rendement: 32,5 g (89,3 %) d'une huile visqueuse jaune pale P.E.: 171173 C/46,7 Pa Fumarate acide: P.F.: 145-146 C K( octanol 3,64 K eau J Analyse pour C26H38ClNO5 (480,06): Calculé: C: 65,05 % H: 7,98 % Cl: 7,39 % N:2,91 % Trouvé: C: 64,9 % H: 8,04 % C1: 7,24 % N:2,83 % EXEMPLE 12 Préparation du ( )-2-1p-chloro-benzyl/-2-Z2'-diméthylamino- éthoxy7-l,7,7-triméthyl-bicyclo 2,2,l7heptane A partir de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 27,9 g (0,1 mole) de ( )-2-/p-chloro-benzyi7-1,7,7- triméthyl-bicyclo/2,2,17heptan-2-ol et de 14,9 g (0,11 mole) de 1diéthylamino-2-chloro-éthane, on procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 1. Rendement: 35,4 g (93,7 %) d'une huile jaune pâle visqueuse; P.E.: 162-167 C/26,7 Pa. Fumarate acide: P.F.: 110-112 C K (_octanol) = 5,64 eau Analyse pour: C27H40C1NO5 (494,08): Calculé: C: 65,6[% H: 8,16 % C1: 7,17 % N: 2,83 % Trouvé: C : 65,12 % H: 8,31 % C1: 7,08 % N: 2,77 % EXEMPLE 13 Préparation du)-2-i(3'-diméthylamino-2'-méthyl)-propoxy/7- 2-Zp-chlorophény17-1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,17heptane A partir de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 26,5 g (0,1 mole) de (+)-2--p-chloro-phényl/-1,7,7- triméthyl-bicycloZ2,2,17heptan-1-ol et de 16,5 g (0,11 mole) de 1diméthylamino-2-méthyl-3-chloro-propane, on procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 1. Rendement: 32,3 g (88,7 %) d'une huile jaune-pâle. P.E.: 154-158 C/26,7 Pa Fumarate acide: P.F.: 159,5-162,5 C K ( octanol = 2,47 eau Analyse pour C26H38C1NO5 (480,06): Calculé: C: 65,05 % H: 7,98 % C1: 7,38 % N: 2,91 % Trouvé: C: 65,30 % H: 8,15 % C1: 7,38 % N: 3,03 % EXEMPLE 14 Préparation du ( )-2- 3'-diméthylaminopropoxy/-2-phényl- 1,7,7-triméthyl-bicyclol,2,2,17heptane A partir de 3,6 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 23,04 g (0,1 mole) de ( )-2-phényl-l,7,7-triméthyl- bicycloZ2,2,1/heptan-2-ol et de 13,4 g (0,11 mole) de 1-diméthylamino-3chloro-propane, on procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 1. Rendement: 28,6 g (90,64 %) d'une huile jaune pâle; P.E.: 157-160 C / 160 Pa Fumarate acide: P.F.: 169,5-171,5 C Analyse pour: C25H37NO5 (431,58): Calculé: C: 69,58 % H: 8,64 % N: 3,24 % Trouvé: C: 69,65 % H: 8,36 % N: 3, 18 % EXEMPLE 15 Préparation du ( )-2-Z2'-diméthylaminoéthoxy/-2- phényl-1,7,7-triméthyl-bicyclo,2,17heptane 3,9 g (0,1 g atom) de potassium métallique sont ajoutés à 100 ml de xylène anhydre; on fait ensuite réagir ce mélange avec 23,04 g (0,1 mole) de ( )-2-phényl-l,7,7- triméthyl-bicyclo-Z2,2,1/heptan-2-ol sous agitation vigoureu- se. Lorsque la formation d'hydrogène gazeux cesse, on intro- duit une solution de 10,3 g (0,11 mole) de 1-diméthylamino- 2-chloréthane dans 30 ml de xylène anhydre tout en pour- suivant l'agitation. Le mélange réactionnel est maintenu à C pendant 6 heures, puis lavé à trois reprises avec des portions de 50 ml d'eau chaque fois, puis extrait par une solution de 15 g (0,1 mole) d'acide tartrique dans 80 ml d'eau ou par 0,11 mole d'acide chlorhydrique aqueux dilué. La phase aqueuse est alcalinisée à pH 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 20 %, tout en refroidissant à 0-5 C. La base séparée sous forme d'huile est extraite par de l'éther. Après avoir chassé le solvant par distillation, le résidu résultant est soit purifié par distillation fractionnée sous vide, soit utilisé pour la formation d'un sel sans autre purification. Rendement: 25,2 g (83,6 %) d'une huile jaune pâle; P.E.: 131-135 C/ 26,7 Pa Fumarate acide: P.F. 180-182 C Analyse pour C24H35NO5 (417,55): Calculé: C: 69,03 % H: 8,45 % N: 3,35 % Trouvé: C: 69,05 % H: 8,59 % N: 3, 44 % EXEMPLE 16 Préparation du ( )-2-L3-diéthylaminopropoxy/-2-phényl- 1,7,7-triméthyl-bicylo 2,2,1/heptane A partir de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 23,04 g (0,1 mole) de ( )-2-phényl-l,7,7-triméthyl- bicycloZ2,2,17heptan-2-ol et de 16,46 g (0,11 mole) de 1- diéthylamino-3-chloro-propane, on procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 1. Rendement: 23,5 g (68,4%) Fumarate acide: P.F.: 160-163 C Analyse pour: C27H41NO5 (459,63): Calculé: C: 70,55 % H: 8,99 % N: 3,05 % Trouvé: C: 70, 58 % H: 8,95 % N: 3,05 % EXEMPLE 17 Préparation du ( )-2-Z2'-diéthylaminoéthoxy/-2-/2"-thiényl!- 1,7,7triméthyl-bicycloZ2,2,1/heptane A partir de 3,9 g-(0,1 mole) d'amidure de sodium, de 23,6 g (0,1 mole) de ( )-2-Z2'-thiényl7-l,7,7-triméthyl- bicycloZ2,2,17heptan-2-ol et de 14,9 g(0,11 mole) de 1- diéthylamino-2-chloro-éthane, on procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 2. Rendement: 27,4 g (81,7 %) Fumarate acide: P.F. 132,5-135,5 C K. ( octanol\ 1,19 eau Analyse pour C24H37N05S (451,61): Calculé: C: 63,83 % H: 8,25 % N: 3,10 % S 7,10 % Trouvé: C : 64,10 % H: 8,27 % N: 3,15 % S: 7, 05 % EXEMPLE 18 Préparation du (- )-2-Z3'-diméthylaminopropoxy7-2-Z2"-thiényl7- 1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,17heptane A partir de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 23,6 g (0,1 mole) de ( )-2-Z2'-thiényl/-l,7,7-triméthyl- bicycloZ2,2,17heptan-2-ol et de 13,4 g (0,11 mole) de 1-diméthylamino-3-chloro-propane,on procède selon la mé- thode qui est décrite dans l'Exemple 2. Rendement: 30,7 g (95,6 %) Fumarate acide: P.F.: 147-149 C I octanol K 1,12 eau Analyse pour C23H35NO5S (437,61): Calculé: C: 63,13 % H: 8,06 % N:3, 20 % S:7,32 % Trouvé: C: 63,45 % H: 8,20 % N:3,14 % S: 7,36 % -EXEMPLE 19 Préparation du ( )-2-13'-diéthylaminopropoxy7-2-_12"-thiényl7- 1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2, 17heptane A partir de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium, de 23,6 g(0,1 mole) de ( )-2-Z2'-thiényl7-1,7,7triméthyl- bicycloZ2,2,17heptan-2-ol et de 16,46 g (0,11 mole) de 1diéthylamino-3-chloro-propane, on procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 2. Rendement: 32,4 g (96,6 %) Fumarate acide: P.F.: 113-115 C Analyse pour C25H33NO5S (465,66): Calculé: C: 64,48 % H: 8,44 % N: 3,01 % S: 6,88 % Trouvé: C: 64,25 % H: 8,64 % N: 3,04 % S: 6, 80 % EXEMPLE 20 Préparation du ( )-2-diméthylaminoéthoxy-2-phényl-l,7,7- triméthyl-bicycloZ2,22,1/heptane Dans un flacon équipé d'un agitateur et rempli d'azote, on pèse 60 ml d'éther anhydre et 3,3 g de lithium métallique découpé en petits fragments. Apres avoir démarré l'agitation, on ajoute 1 à 2 ml d'une quantité de 31,3 g (0,2 mole) de bromobenzène. Le reste du bromobenzène est dilué par 60 ml d'éther anhydre et ajouté au mélange réactionnel de telle manière qu'il continue à bouillir. Lorsque tout le bromobenzène a,été ajouté, on poursuit l'ébullition pendant une heure, puis on refroidit le système à la température ambiante et on sépare l'excès de lithium par filtration. On fait ensuite réagir la solution avec une solution de 27,4 g ( 0,18 mole) de ( )-1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,1/- heptane dans 50 ml d'éther anhydre, sous agitation, et on poursuit l'ébullition pendant deux heures. On ajoute alors une solution de 18,54 g (0,198 mole) de 1-diméthylamino- 2- chloréthane dans 20 ml d'éther anhydre. La réaction est terminée après un chauffage à reflux pendant quelques heu- res. Le mélange est refroidi jusqu'à la température ambiante et lavé à plusieurs reprises avec de l'eau jusqu'à neutra- lité. On introduit alors une solution de 20,88 g (0,18 mole) d'acide fumarique dans 200 ml d'eau et le mélange est soumis à agitation pendant deux heures. Les cristaux sont séparés par filtration et séchés. Rendement: 68,9 g (91,7 %) de fumarate acide de ( )-2- diméthylaminoéthoxy-2-phényl-17,77-triméthyl-bicycloL2t2,17 heptane P.F.: 180-182 C Analyse pour C24H35NO5 (417,55): Calculé: C: 69,03 % H 8,45 % N: 3,35 % Trouvé: C: 68,93 % H 8,40 % N: 3,27 % EXEMPLE 21 Préparation du ( )-2-benzyl-2-3' - (N-cyclohexyl-N-méthyl)- amino-propoxy7-1,7,7-triméthyl-bicyclo/2,2,17heptane. A partir de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium, de 24,4 g (0,1 mole) de ( )-2-benzyl-l,7,7-triméthyl- bicycloZ2,2,17heptan-2-ol, 41,5 g (0,11 mole) de 1-LN- cyclohexyl-N-méthyl7amino-3-chloropropane, de 140 ml de toluène anhydre et de 64 ml-de diméthylformamide, on réalise la réaction à 80 C selon la méthode qui est dé- crite dans l'Exemple 2. Rendement: 37,56 g (94,7 %). Fumarate acide: P.F.: 186 C (décomposition) Analyse pour C31H47NO5 (513, 73): Calculé: C: 72,48 % H: 9,22 % N: 2,73 % Trouvé: C: 72,50 % H: 9,31 % N: 2,70 % *EXEMPLE 22 Préparation du ( )-2-p-méthoxyphényl7-2-3'-diméthylamino- propoxy7-1,7,7-triméthyl-bicyclol2,2,17heptane a) On ajoute 4,8 g (0,2 atome-g) de magnésium métallique 3'0 granulé à une solution de 37,4 g (0,2 mole) de 4-bromo- anisole. On fait réagir le réactif de Grignard ainsi obtenu avec une solution de 30 g ( (0,2 mole) de ( )-1,7,7- triméthyl-bicyclo/,2,2,17heptan-2-one dans 20 ml d'éther anhydre. Après chauffage à reflux pendant quelques heures, le réactif de Grignard est décomposé par une solution de 24 g de chlorure d'ammonium dans 80 ml d'eau glacée. La phase éthérée est séparée, séchée sur du sulfate de magné- sium et débarrassée de tout solvant sous vide. Le résidu de l'évaporation est purifié par distillation fractionnée sous vide. Rendement: 43,9 g (84,4 %) d'une huile visqueuse incolore. P.E.: 155-165 C/ 173 Pa. b) A partir d'une suspension à 50 % de 7,8 g (0,1 mole) d'amidure de sodium dans du benzène, de 26,03 g (0,1 mole) de ( )-2-/p-méthoxyphényl71,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,1/ heptan-2-ol et de 13,4 g (0,11 mole) de 1-diméthylamino- 3-chloropropane, on procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 1. Rendement: 29,7 g (85,96 %) d'une huile visqueuse jaune pâle. Fumarate acide: P.F. 149-151 C Analyse pour C26H39NO6 (461,6): Calculé: C: 67,65 % H. 8,52 % N: 3,03 % Trouvé: C: 68,01 % H: 8,61 % N: 3,11 % EXEMPLE 23 Comprimés contenant 25 mg de fumarate acide de ( )-2-benzyl- 2-13'-diéthylamino-propoxy7--1,-7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,1/ heptane La composition d'un comprimé est la suivante: Constituant actif 25,0 mg Amidon de mais 97,0 mg Polyvinylpyrrolidone 175,0 mg Stearate de magnésium 3,0 mg 300,0 mg Un mélange du constituant actif et de l'amidon de mais est humecté de polyvinylpyrrolidone aqueuse à 10-15 %, puis granulé et séché à 40-45 C. Après un séchage répété, le granulé est mélangé au stearate de magnésium et mis sous forme de comprimés pensant 300 mg. EXEMPLE 24 Dragées contenant 25 mg de fumarate acide de ( )-2-benzyl- -Z3' (diméthylamino)-2 '-méthyl-propoxy7-1i,7,7-triméthyl- bicycloZ2,2,2,17-heptane La composition d'un noyau de dragée est la suivante: Constituant actif 25,0 mg Amidon de mais 245,0 mg Gélatine 8,0 mg Talc 18,0 mg Stearate de magnésium 4,0 mg 300,0 mg Un mélange du constituant actif et de l'amidon de mais est humecté d'une solution aqueuse de gélatine à %, puis granulé par passage à travers un tamis et séché à 40-45 C. Le produit granulé sec est à nouveau tamisé, homogénéisé avec le talc et le stéarate de magnésium,- puis comprimé en noyaux de dragées pesant 300 mg chacun. EXEMPLE 25 Dragées contenant 50 mg de fumarate acide de D-(+)-2- benzyl-2-Z2'-diéthylaminoéthoxy/-l,7 7-triméthyl-bicyclo /2,2,1/heptane La composition d'un noyau de dragée est la suivante: Constituant actif 50, 0 mg Lactose 97,0 mg Polyvinylpyrrolidone 2,0 mg Stéarate de magnésium 1, 0 mg ,0 mg Le granulat est préparé selon la méthode décfite ci-dessus. Le poids d'un noyau de dragée est de 150 mg. Ces noyaux de dragée sont revêtus d'une façon connue en elle- même, d'une couche de sucre et de talc. La dragée finie est colorée à l'aide d'un pigment alimentaire non-toxique convenable et polie à la cire d'abeille. EXEMPLE 26 Capsules de gélatine contenant 25 mg d'ingrédient actif La composition d'une capsule de gélatine est la suivante Constituant actif 25,0 mg Amidon de mais 265,0 mg "Aérosil" 6,0 mg Stéarate de magnésium 4,0 mg 300, 0 mg Les composants sont homogénéisés et introduits dans des capsules de gélatine de taille appropriée. EXEMPLE 27 - Solution injectable contenant 25 mg de substance active Une ampoule renferme 25,0 mg de l'ingrédient dans 5 ml d'eau bidistillée. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écar- ter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. 247 1968 REVENDICATIONS 1. Ether basique ou l'un de ses sels d'addition avec un acide ou l'un de ses sels quaternaires, acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I ci-après: H3C CH3 3 R A R2 R O-A-N X( dans laquelle: R1 et R peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe cyclo- alkyle en C3 à C6, ou bien ils forment conjointe- ment avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétéro- cyclique contenant 4 à 7 atomes de carbone et éventuellement un autre hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce noyau pouvant éventuellement être substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, un groupe benzyle ou phényle, R représente un groupe phényle, phényl-alkyle en C à C3, ou un groupe thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou substi- tuant(s) alcoxy- en C1 à C3, A représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée en C2 à C5 et 0 w représente une liaison de valence de configura- tion a ou S. 2. Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que: R1 et R2 représentent chacun un groupe éthyle ou méthyle, R représente un groupe phényle, benzyle ou alcoxy (C1 à C3)-phényle éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C, à C^, et A est un groupe éthylène, propylène ou 2-méthyl- propylène. 3. Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-benzyl-2-Z3'-diméthylamino-2'-méthyl- propoxy/-1,7,7triméthyl-bicycloZ2,2,1/heptane et de ses sels d'addition avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 4. Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-benzyl-2-Z3-diéthylaminopropoxy7-1,7,7- triméthyl-bicycloZ2,2,17heptane et de ses sels d'addition avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 5. Composé selon la Revendication 1, caractérisé en en ce qu'il s'agit du 2-benzyl-2-Z2'-diéthylaminoéthoxy/- 1,7,7-triméthyl-bicycloZ2,2,17heptane et de ses sels d'ad- dition avec des acides acceptables du point de vue phar- maceutique. 6. Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 2-phényl-2-Z3'-diméthylaminopropoxy7- 1,7,7-triméthyl-bicycloZ,2,2,17heptane, du 2-phényl-2-l2'-diméthylaminoéthoxy7-l,7,7-triméthyl- bicycloZ,2,2,17heptane, du 2-phényl-2-Z3'-diéthylaminopropoxy/-,1,7,7-triméthyl- bicycloZ2,2,17heptane, et du 2-/p-méthoxyphényl7-2-L3'-diméthylaminopropoxy7-l,7,7- triméthyl-bicycloZ2,2,17heptane, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 7. Composition pharmaceutique présentant en parti- culier des effets tranquillisants, analgésiques, anti- parkinsoniens et antiépileptiques, caractérisée en ce qu'elle contient en tant qu'agent actif un composé de formule géné- rale I ou l'un de ses sels d'addition avec un acide accep- tables du point de vue pharmaceutique, dans laquelle R,R1, R2, A etf- sont tels que définis dans la Revendication 1, associé à un support pharmaceutique solide ou liquide, non-toxique, inerte, approprié. 8. Procédé de préparation d'un éther basique de for- mule générale I, selon la Revendication 1, ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide ou de l'un de ses sels quaternaires, acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II ci-après 3C H C O-R3 dans laquelle R est tel que défini dans la Revendication 1, et R3 est un atome de métal alcalin, ou alcalino- terreux ou un groupe de formule générale X-Me, dans laquelle X est un atome d'halogène et Me représente un atome de métal alcalino-terreux, avec un composé de formule générale III ci-après R1 Y - A - N\ (III) R dans laquelle Y représente un atome d'haloqène et A, R1et R sont tels que définis plus haut. 9. Procédé de préparation d'un éther basique de formule générale I selon la Revendication 1, ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide ou de l'un de ses sels quater- naires,acceptables du point de vue pharmaceutique, carac- térisé en ce que l'on traite un composé de formule générale IV ci-après 2 471968 H3C CH3 (IV) H3C R OH dans laquelle: - R est tel que défini plus haut, avec un agent capable d'introduire un groupe R3, puis l'on fait réagir le composé de formule générale II ainsi obtenu, dans laquelle R et R sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule générale III. 10. Procédé de préparation d'un éther basique de formule générale I selon la Revendication 1, ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide ou de l'un de ses sels quaternaires, acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1,7,7-triméthyl- bicyclo/2,2,17heptan-2-one avec un composé organométalli- que-, en ce que l'on décompose le complexe ainsi obtenu et en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale IV résultant, dans laquelle R est tel que défini plus haut, avec une base capable d'introduire un groupe R 3, en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale II ainsi obtenu avec un composé de formule générale III et en ce que l'on convertit, si on le désire, le composé de for- mule générale I ainsi obtenu, en un sel d'addition avec un acide ou en un sel quaternaire, acceptables du point de vue pharmaceutique. 11. Procédé selon l'une quelconque des Revendica- tions 8 à 10, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale II, dans laquelle R3 est un atome de sodium ou de lithium et dans laquelle R est tel que défini dans la Revendication 1, est utilisé comme substance de départ. 12. Procédé selon l'une quelconque des Revendica- tions 8 à 10, caractérisé en ce qu'un hydrure de métal al- calin, de préférence l'hydrure de sodium, un amidure de métal alcalin, de préférence l'amidure de sodium ou un métal alcalin, de préférence le sodium ou le potassium, sont utilisés comme agent convenable pour introduire un groupe R. 13. Procédé selon l'une quelconque des Revendica- tions 8 à 12, caractérisé en ce que la réaction est réali- sée à une température comprise entre -10 et 200'C et de pré- férence entre 10 et 1000C. 14. Procédé selon l'une quelconque des Revendica- tions 8 à 10, caractérisé en ce qu'un composé sodique ou lithique, ou un réactif de Grignard, est utilisé en tant que composé organométallique. 15. Procédé selon l'une quelconque des Revendica- tions 8 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés de formule générale II sans les isoler, dans lé mélange réactionnel formé lors de leur préparation,avec les composés de formule générale III. 16. Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique selon la Revendication 7, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale I, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide ou l'un de ses sels quaternaires, acceptables du point de vue pharmaceutique, est converti en une composition pharmaceutique de façon classique, à l'aide d'un support pharmaceutique solide ou liquide, non-toxique, inerte, approprié.