Brevet FR2473520A1 — publié le 19810717

247352È La présente invention concerne de nouveaux dérivés imi- dazolyléthoxyméthyliques du pyrazole et leurs sels d'addition d'acides qui sont intéressants comme agents antimicrobiens, en particulier contre les souches de champignons. Ces nouveaux composés répondant à la formule générale R1 3 t yN. LJ N-CH2-CH-O-CH2 - R O R R5 dans laquelle R1 et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényl- alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué par un atome d'halo- gène ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, cyano ou nitro, R3 est un atome d'halogène et R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur. Les symboles ont les significations ci-dessus dans la formule I et dans toute la description. Les groupes alkyles inférieurs comprennent les restes d'hydrocarbures & chalne droite ou ramifiée en C1-C7, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,etc. Les groupes alcoxy infé- rieurs et alkylthio inférieurs comprennent ces groupes alkyles inférieurs liés à un atome d'oxygène ou de soufre, respectivement, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, t-butoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio, etc. Parmi tous ces groupes, on préfère les groupes alkyles en C1-C4, plus spécialement en C1 ou C2. Les halogènes sont les quatre halogènes courants, le chlore et le brome étant préférés, dans cet ordre. De préférence, mais non nécessairement, tous les halogènes dans un seul composé sont les mêmes. Les modes d'exécution préférés de l'invention sont les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe phényleou phényle substitué tel qu'halogénophényle, R2 est un alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle et R, R et R5 sont des halogènes tels que le chlore, et leurs halohydrates tels que les chlorhydrates. Les nouveaux composés de formule I sont produits par la série de réactions suivante: a) formylation de Vilsmeier de pyrazolones de formule générale R1 > N > II R IllR qui donne des 4-carboxaldéhydes de formule générale R1 3 y R N.I 3=C ilR2 dans laquelle R3 représente un atome d'halogène, de préférence le chlore; b) réduction des carboxaldéhydes (III) au moyen d'un agent réducteur, par exemple hydrure de lithium-aluminium ou borohydrure de sodium, etc., qui donne l'alcool de formule générale R1 'f IV H -CH 2.. l 2 R c) l'alcool (IV) est à son tour transformé en dérivé halo- génométhylé de formule générale R1 X R ! N v xca2 RJ 2 dans laquelle X est le chlore.u le brome, par traitement avec un halogénure d'acide inorganique tel que chlorure de thionyle, oxy- bromure de phosphore, etc.; d) on prépare ensuite le produit de formule (I) par réac- tion du composé halogénométhylé de formule (V) avec un l-(phényl)-2- (lH-imidazole-l-yl)-éthanol substitue de formule générale N-CH2-CH-OH Nl R4 VI R5 L'acide inorganique formé pendant la réaction est neutra- lise par une base, par exemple hydroxyde de métal alcalin, carbonate, amine, alcoolate ou d'autres bases semblables connues dans la technique. Les composes de formule(III) qui sont utilisés comme produits de départ sont décrits dans la littérature, par exemple dans "The Chemistry of Heterocyclia Compounds", volume 20, Pyrazo- lones, Pyrazolidones and Derivatives, édité par Richard H. Wiley et Paul Wiley (publié par John Wiley and Sons, New York, Sydner 1964). Les composes de formule (VI) qui sont également utilisés comme pro- duits de départ sont produits par les procédés généraux décrits dans J. of Med. Chemistry, volume 12, page 784 (1969). Les composés de formule(I) forment des sels qui font également partie de l'invention. Les sels comprennent les sels d'ad- dition d'acides, en particulier avec les acides non toxiques accep- tables en pharmacie. Les bases de formule (I) forment des sels par réaction avec un ou plusieurs équivalents d'un quelconque des divers acides inorganiques et organiques courantsdonnant des sels d'addition d'acides, ces sels comprenant par exemple les halohydrates (plus spécialement chlorhydrates et bromhydrates), les sulfates, nitrates, borates, phosphates, oxalates, tartrates, maleates, citrates, acé- tates, ascorbates, succinates, benzènesulfonates, méthanesulfonates, cyclohexanesulfamates et toluènesulfonates. Les sels d'addition d'acides constituent fréquemment un moyen convenable pour isoler ou purifier le produit, par exemple par formation et précipitation d'un sel (qui n'est pas necessairement atoxique) dans un milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, puis, après séparation du sel, neutralisation par une base telle qu'hydroxyde de baryum ou hydroxyde de sodium, pour obtenir la base libre de formule (I). D'autres sels peuvent ensuite Etre formés à partir de la base libre par réaction avec un ou plusieurs équivalents d'un acide contenant le groupe acide désiré. Les nouveaux composés de formule (I) et leurs sels sont intéressants comme agents antifongiques et antibactériens et peuvent être utilisés pour combattre les infections chez diverses espèces mammifères telles que souris, rats, chiens, cobayes et analogues, en particulier celles dues à des organismes tels que Candida albicans, ainsi que des organismes tels que Troichomonas vaginalis ou Trichophyton mentagrophytes. Par exemple, on peut administrer un composé ou mélange de composés de formule (I) ou son sel d'addition d'acide acceptable en pharmacie par voie orale à un animal infecté, par exemple une sou- ris, en quantité d'environ 5 à 25 mg/kg.j en 2 à 4 doses multiples. Celles-ci peuvent être mises de manière classique sous forme d'une tablette, d'une capsule ou d'un élixir contenant environ 10 à 250 mg par unité de dosage, en mélangeant la ou les substances actives avec l'excipient, le véhicule, le liant, le conservateur, le parfum clas- sique, etc.,. selon la pratique pharmaceutique admise. De préférence, on les applique par voie topique, par exemple par voie intravaginale, dans une lotion ou dans une base pour crème classique, à une concen- tration d'environ 0,01 à 3 % en poids, pendant une durée d'environ 3 à 7 jours, 2 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Chlorhydrate (1:1) de 5-chloro-4-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imi- dazole-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthyl-1-phényl-lH-pyrazole A. 5-chloro-3méthyl -1- hénylpvrazole:4:yl-carboxa ldêhyde On laisse reposer pendant 40 min un mélange de 16,2 g de N-méthylformanilide (0,12 mole) et 30,7 g (18,3 ml) d'oxychlorure de phosphore (0,2 mole). On ajoute ensuite 17,L g de 3-méthyl-l- phénylpyrazole-5-one (0,1 mole) au mélange agité que l'on chauffe au bain d'huile à O110 C. Tout en refroidissant le ballon par l'eau du robinet, on ajoute au mélange 160 ml d'eau et 130 ml d'ammoniaque aqueuse semiconcentrée, ce qui provoque la formation d'un produit collant qui, après décantation de la solution aqueuse et trituration à l'éther, devient cristallin. On obtient 16 g de 5-chloro-3-méthyl- 1-phénylpyrazole-4-carboxaldéhyde par filtration et on le recris- tallise dans la ligroine, F. 133-134 C. B. 5-chlo ro-4-hydr oxyméthyl -3-méthyl -l-hénylpyrazole A 9,7 g de 5-chloro-3-méthyl-l-phénylpyrazole-4-carboxal- déhyde (0,044 mole) en suspension dans 150 ml de méthanol et re- froidi à 10 C, on ajoute par portions 2,5 g de borohydrure de sodium et en agitant. On maintient la température de réaction entre et 15 C. On continue à agiter pendant encore 5 h et on laisse reposer le mélange pendant une nuit. En refroidissant par la glace, on ajoute goutte à goutte 25 ml d'eau et on ajuste la solution à pH 5-6 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On distille ensuite le méthanol et on extrait le résidu deux fois par le chloro- forme. On sèche les extraits chloroformiques réunis et ensuite on évapore le solvant. Le 5-chloro-4-hydroxyméthyl-3-méthyl-l-phényl- pyrazole huileux commence aussit8t à cristalliser; on le recris- tallise dans l'hexane et on obtient 6,17 g (63 %), F. 79-83 C. C. 5-chloro-4-chlorométhyl-3-méthyl-:1 Ehénylyrazole On ajoute par portions 6,1 g de 5-chloro-4-hydroxy- méthyl-3-méthyl-l-phénylpyrazole à 50 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h, on distille l'excès de chlorure de thionyle, on traite le produit huileux par l'eau et on extrait ensuite par l'éther. On évapore sous vide l'extrait éthéré séché, ce qui donne 6,1 g de 5-chloro-4-chlorométhyl-3-méthyl-1- phénylpyrazole huileux que l'on utilise sans autre purification dans l'étape de réaction suivant. D. Chlorhydrate (1:1) de 5-chloro-4-[Il-(2L4-dichloro2hénXl)-2- (lH-imidazole-l- yl)é thoxylmé thyli 3-méthXl- l-Phényl- lR-Erazo le Dans un ballon tricol muni d'un agitateur, d'un conden- seur à reflux et d'un tube d'introduction de gaz, on introduit 24,3 g d'hydroxyde de sodium (0,61 mole) et 23 ml d'eau. En faisant passer de l'azote dans le ballon, on refroidit la solution A 45 C et on ajoute ensuite 6,5 g de 1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)- éthanol (0,025 mole), 0,25 g de chlorure de benzyltriméthylammonium et 40 ml de tétrahydrofuranne. Au mélange chauffé à 50 C, on ajoute 6,1 g de 5chloro-4-chlorométhyl-3-3-méthyl-l-phénylpyrazole (0,025 mole). On agite le mélange vigoureusement pendant 3 h à 60 C au bain-marie. On verse ensuite Le miélange chaud dans une ampoule à décanter et on extrait la phase inférieure d'hydroxyde de sodium aqueux par 15 ml de tétrahydrofuranne. On sèche les couches combinées de tétrahydrofuranne sur sulfate de sodium, on traite par le charbon et on distille jusqu'à la moitié du volume. L'addition d'éther au mélange provoque un dépôt d'un produit secondaire huileux. On décante la solution limpide (contenant le 5-chloro-4-[[1-(2,4-dichlorophényl)- 2-(lH-imidazole-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthyl-1-phényl-lH-pyrazole) et, après addition d'acide chlorhydrique éthéré, il précipite 9 g de chlorhydrate (1:1) de 5-chloro-4-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH- imidazole-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthyl-l-phényl-lH-pyrazole. La re- cristallisation dans l'acétonitrile donne 6,9 g = 55 %; F. 184-185 0C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate (1:1) de 5-chloro-4-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(l1H- imidazole-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthy-l--(m-chlorophényl)-lH-pyrazole On obtient le composé recherché en suivant le mode opé- ratoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le 5-chloro-3-méthyl-1- phénylpyrazol.e-4-carboxaldéhyde par le 5-chloro-3-méthyl-l-(m-chloro- phényl)pyrazole-4-carboxaldéhyde, F. 180 C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate (1:1) de 5-chloro-4-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imida- zole-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthyl-1-(p-chlorophényl)-lH-pyrazole On obtient le composé recherché en suivant le mode opé- ratoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le 5-chloro-3-méthyl-1- phénylpyrazole-4-carboxaldéhyde par le 5-chloro-3-méthyl-1-(p-chloro- phényl)pyrazole-4-carboxaldêhyde, F. 203 C. EXEMPLES 4 a 20 On obtient les composés suivants de formule C par le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant comme produits de départ les 4-carboxaldéhydes de formule A et les l-(phényl)-2-(lH-imidazole-l- yl)éthanels substitués de formule B: 7- R1 3 I R N_ O'CH Il R [r__N-CH2 -CH-( N -- Y j R4 R1 Exemple o 8 13 18 R1 H H CH3 C6H5 CH2 C2H5 p-OHC6H4 CH3 o-CH 3CH4 C6H5 H p-CH3SC6H4 m-NO 2C6H4 H C6H5 C3H7 C6H5 H A B R2 C R4 R2 H C2H5 H C 6HCH2 6c35 2 CH3 CH3 CH3 H C6H5 C6H5 H C2H5 p-CNC6H4 C3H7 C2H5 H o-C, ô5CH2 R3 C1 Br C1 C1 C1 Br C1 C1 Br C1 C1 C1 C1 C1 Br C1 R4 H o-OH o-CH3 H p-CH3S o-CH3 p-.CH30 o-Br H o-Cl H H o-cl p-CH3S o-OH H H R5 H p-OH H H H p-Cl H p-Br H p-C1 m-Cl o-CH30 p-Cl H H H H 8. EXEMPLE 21 Chlorhydrate (1:1) de 5-chloro-4-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H- imidazol-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthyl-l-(phénylméthyl)-lH-pyrazole On obtient le composé recherché en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le 5-chloro-3- méthyl-l-(phénylpyrazole-4-carboxaldéhyde par le 5-chloro-3-méthyl-1- (phénylméthyl)-pyrazole-4-carboxaldêhyde, F. 151-152 C. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. RE V END I CA TI ON S L. Nouveaux dérivés imidazolyléthoxyméthyliques du pyra- zole, caractérisésen ce qu'ils répondent à la formule générale: R1 Rl N N -Ci2-CH-0-CH2 y R2 R4 R (I) dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényl- alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué par un atome d'halo- gène ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, cyano ou nitro, R3 est un atome d'halogène et R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, et leurs sels d'addition d'acides. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R- est un groupe 3. Composés que R1 est un groupe 4. Composés caractérisésen ce que 5. Composés caractérisésen ce que 6. Composés caractériss en ce que phényle. selon la revendication 1, caractérisésen ce phényle substitué. selon l'une quelconque des revendications là 3, R est un groupe alkyle inférieur. selon l'une quelconque des revendications là 4, R est un atome de chlore. selon l'une quelconque des revendications là 5, R4 et R sont chacun un atome d'halogène. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est sous forme de son chlorhydrate. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 5-chloro-4-[[1tl-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imida- zole-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthyl-l-phényl-lH-pyrazole ou son chlorhydrate. -_73520 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 5-chloro-4-[[l-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imida- zole-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthyl-l-(m-chlorophényDl)-lH-pyrazole ou son chlorhydrate. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 5-chloro-4-[El-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imida- zole-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthyl-l-(p-chlorophényl)-lH-pyrazole ou son chlorhydrate. 11i. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 5-chloro-4-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imida- zole-l-yl)éthoxy]méthyl]-3-méthyl-l-(phény.méthyl)-lH-pyrazole ou son chlorhydrate. 12. Procédé pour la préparation des composés selon la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé halogénométhylé de formule générale R1 R3 X-CH - R2 12 2 dans laquelle R 1, R2 et R3 sont tels que définis a la revendication 1, et X est C1 ou Br, avec un l-phényl-2-(lH-imidazole-l-yl)-éthanol substitué de formule générale r N-CR -CH-OH VI O -R4 R5 dans laquelle R et R sont tels que définis à la revendication 1 et à récupérer le composé désiré. 13. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antimicro- biens, caractérisés en ce qu'ils comportent des dérivés imidazolyl- éthoxyméthyliques du pyrazole selon la revendication 1 et leurs sels d'additions d'acides non toxiques acceptables en pharmacie. Il. 14. Compositions antimicrobiennes caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées en vue de l'application vaginale en lotions ou bases pour crèmes à une concentration en composés selon l'une quelconque des revendication 1 à 11 de 0,01 à 3% en poids.