Brevet FR2471971A1 — publié le 19810626

Cette invention concerne une nouvelle catégorie de composés qui présentent une activité analgésique. Récemment, des substances endogènes ayant des propriétés de type morphine ont été extraites du cerveau ou du liquide céphalo-rachidien des mammifères. Ces substances, appelées enképhalines, ont été identifiées par Hughes et al., Nature, 258, 577 (1975) comme étant des pentapeptides ayant les séquences suivantes: H-Tyr-Gly-Gly-Phé-Mét-OH H-Tyr-Gly-Gly-Phé-Leu-OH. Ces composés sont appelés respectivement méthionine-enképhaline et leucine-enképhaline. Bien que les méthionine-et leucine-enképhalines se soient révélées présenter une activité analgésique chez les souris par administration dans les ventricules du cerveau [Buscher et ai., Nature, 261, 423 (1976)], elles sont pratiquement exemptes de toute activité analgésique utile quand on les administre par voie parentérale. Donc, depuis la découverte des enképhalines, des efforts importants ont été apportés à la préparation d'homologues des enképhalines avec l'espoir de trouver des composés ayant une activité améliorée et une utilité pratique en raison de leur disponibilité biologique par administration parentérale ou orale. Dutta et al., Life Sciences 21, pp. 559-562 (1977) décrivent certaines modifications de structure qui, suggèrent- ils, ont tendance à améliorer la puissance. Ils suggèrent que l'activité peut être améliorée par l'une quelconque ou toutes les modifications suivantes: (a) substitution du reste Gly en position 2 par certains D- ou a-aza-amino-acides (b) transformation du groupement carboxy terminal en ester méthylique ou amide; (c) modification du reste Phé en position 4 par substitution a-aza, N-méthylation ou hydrogénation du noyau aromatique. En outre, Roemer et al., Nature 268, pp. 547-549 (1977) suggèrent la modification du groupement Mét 5 en son groupement carbinol correspondant et oxydation du soufre du groupement Mét en sulfoxyde, comme étant des modifications utiles. Une autre modification de structure importante est celle décrite dans le brevet belge N 859.026. Cette publication suggère l'amélioration de l'activité et la disponibilité biologique des homologues d'enképhaline par insertion d'un reste D-amino- acide en position 2, transformation du groupement carboxy terminal en amide et N-alkylation du reste amino-acide en position 5. Une catégorie d'homologues d'enképhaline ayant un degré élevé d'activité analgésique a maintenant été découverte. Les composés de cette invention sont des tétra- peptides dont le reste L-phénylalanine en position 4 du peptide est substitué sur son atome d'azote par un groupement cyclopropylméthyle ou allyle. Cette invention concerne donc une catégorie de composés de formule (L) (D) (L) O 0 O Ra H Il i1 1 -CH-C-NH-CH-C-NH-CH2--C-N-CH-Z R1 I I I CH2 R2 CH2 (I) I I IID,' OH et leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti- quement acceptables, o L et D définissent l'asymétrie; R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle primaire en C1-C3; R2 est un groupement alkyle primaire ou secondaire en Cl-C4, allyle, cyclopropylméthyle, hydroxyalkyle en C1-C2 ou -(CH2)m-U-CH3 dans lequel U est -S- ou S-O et m vaut 1 ou 2; R3 est un groupement cyclopropyl-méthyle ou allyle; et 0 0 It l Zest -CH2OR4 -C-NH2 ou -C-OR5, o R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ou acétoxyméthyle et R5 est un groupement alkyle en C1-C3o On prépare les composés de formule I en faisant réagir avec un agent de déprotection approprié un composé de formule J-HH -H-Hj- H-Z' / > / \x (II) t 7 t dans laquelle R3 est tel que défini précédemment; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle primaire en C1-C3 ou un groupement protecteur du groupement amino; R7 est R2 tel que défini précédemment ou un groupement protecteur du groupement hydroxy pour la partie hydroxyalkyle en C1-C2; R8 est un atome d'hydrogène ou-un groupement protecteur du groupement hydroxy; Z' est Z tel que défini précédemment ou un précurseur de Z, y compris un support de type résine; pourvu qu'au moins l'un des groupements R6, R7, R8 ou Z' soit un groupement protége. Fait également partie du domaine de la présente invention une composition pharmaceutique comprenant un exci- pient et, comme ingrédient actif, un composé de formule I. Les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition d'acides organiques et minéraux, par exemple ceux préparés à partir des acides comme les acides chlorhydrique, sulfurique, sulfonique, tartrique,-fumarique, bromhydrique, glycolique, citrique, maléique, phosphorique, succinique, acétique, nitrique, benzolque, ascorbique, 2-toluènesulfonique, benzène- sulfonique, naphtalènesulfonique, propionique, etc. De préférence, les sels d'addition d'acides sont ceux préparés à partir de l'acide chlorhydrique, l'acide acétique ou l'acide succinique. Tous les sels précédents sont préparés par des procédés classiques. Comme on le verra d'après la définition des divers substituants qui apparaissent dans la formule précédente, les composés de formule I sont des tétrapeptides dont la partie à C terminal est un alcool primaire ou son dérivé ester, un amide primaire ou un ester alkylique inférieur. La configuration stéréochimique des composés de formule I est une de leurs caractéristiques essentielles. Pour des raisons de commodité, les restes amino-acide des tétrapeptides de formule I sont numérotés successivement en partant du résidu à la fonction amino terminale. L'asymétrie des restes amino-acide, de la position 1 à la position 4, est L, D, aucune et L. Le reste en position 3 est un reste glycine et il n'y a donc aucune asymétrie en ce qui concerne ce reste. Le groupement R1 tel qu'utilisé ici est défini comme comprenant les groupements alkyle primaire en C1-C3. Par l'expression "alkyle primaire en C1-C3", on désigne les groupements méthyle, éthyle et n-propyle. Le groupement R5 tel que défini ici est défini comme comprenant le groupement alkyle en C -C3. Par l'expression "alkyle en C1-C3", on désigne les groupements méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Le groupement R2 apparaissant dans la formule développée précédente est défini comme comprenant le groupement "alkyle primaire ou secondaire en C1-C41". Par cette expression, on désigne les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et s-butyle. Le groupement R2 est également défini comme un groupement "hydroxyalkyle en C1-C2FI. Par cette expression, on désigne les groupements hydroxyméthyle, 1-hydroxyéthyle et 2-hydroxyéthyle. Le groupement R2 apparaissant dans la formule I est également défini comme pouvant être le groupement -(CH2)m-U- CH o U est -S- ou S-O et m est 1 ou 2. Par cette expression, on désigne des groupements méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, méthylsulfinylméthyle et méthylsulfinyl- éthyle. En ce qui concerne les restes occupant les positions particulières des tétrapeptides de formule I, les considérations suivantes prévalent: (A) Position 1 * Cette position représente la partie terminale à groupement amino du peptide. Le reste est celui qui résulte de la L-tyrosine. Le reste peut être non substitué sur l'azote auquel cas R1 est un atome d'hydrogène. En outre, le reste peut être substitué par un groupement alkyle primaire en C1- C3 donnant naissance aux substitutions N-méthyle, N-éthyle ou N-n-propyle. Pour les composés ayant des niveaux exceptionnellement élevés d'activité analgésique quand ils sont administrés par voie parentérale, le reste tyrosyle qui est présent en position 1 est de préférence non substitué sur l'azote. Pour les composés ayant des niveaux exceptionnelle- ment élevés d'acidité analgésique quand ils sont administrés par voie orale, le reste tyrosyle qui est présent en position 1 est de préférence substitué sur l'azote. Au cas o le groupement tyrosyle est N-substitué, le substituant de l'azote est de préférence un groupement méthyle. (B) Position 2 Le reste amino-acide qui est présent en deuxième position des peptides de formule I doit être le stéréo- isomère D et est l'un quelconque de plusieurs restes amino- acide. Ceux-ci comprennent les restes dérivés de la D- alanine (Ala) (R2 est un groupement méthyle), de l'acide D-a- aminobutyrique (Abu) (R2 est un groupement éthyle),de la D- norvaline (Nva) (R2 est un groupement n-propyle), de la D- valine (Val) (R2 est un groupement isopropyle), de la D- norleucine (Nle) (R2 est un groupement n-butyle), de la D- leucine (Leu) (R2 est un groupement isobutyle), de la D- isoleucine (Ile) (R2 est un groupement s-butyle), de la D- allylglycine [Gly(Al)] (R2 est un groupement allyle), de la Dcyclopropylméthylglycine [Gly(Cp)] (R est un groupement cyclopropylméthyle), de la D-méthionine (Mét) (R2 est un groupement 2méthylthioéthyle), de la D-(S-méthyl)cystéine [Cys(Mé)] (R2 est un groupement méthylthiométhyle), du sulfoxyde de la D-méthionine [Mét(O)] (R2 est un groupement méthylsulfinyléthyle), du sulfoxyde de la D-(S-méthyl)- cystéine [Cys(Mé) (O)] (R2 est un groupement méthylsulfinyl- méthyle), de la D-sérine (Sér) (R2 est un groupement hydroxyméthyle), de la Dthréonine (Thr) (R2 est un groupement 1-hydroxyéthyle), et de la Dhomosérine (Hse) (R2 est un groupement 2-hydroxyéthyle). De préférence, R2 est un groupement alkyle primaire ou secondaire en C1-C4 ou hydroxyalkyle en C1-C2. Des deux groupements, on préfère nettement le groupement alkyle primaire ou secondaire en C1- C4, et parmi ces derniers le reste dérivé de la D-alanine. (C) Position 3. Le reste amino-acide présent à cette position est celui dérivé de la glycine (Gly). (D) Position 4 Le reste amino-acide présent à cette position est celui dérivé de la L-phénylalanine (Phe). Le reste est substitué (par R3) sur son azote du groupement amino par un groupement cyclopropylméthyle ou allyle. Le reste présent en position C terminal des composés de formule I est un amino-acide dont la structure a été transformée en son dérivé amide (Z est O CNH2), son dérivé alcool primaire ou ester (Z est -CH2OR4), ou son ester alkylique en C1-C3 (Z est -C-OR5). De préférence, le reste est transformé en son amide primaire, son alcool ou son dérivé ester. Parmi ceux-ci, on préfère nettement l'amide primaire. Dans cette description, on utilise les abréviations suivantes dont la plupart sont bien connues et couramment utilisées dans le domaine: Abu-acide a-aminobutyrique Ala - alanine Cys - cystéine Cys(Me) - (S-méthyl)cystêine Cys(Me)(O) - (S-mdthyl)cystéine-sulfoxyde 247197 1 Gly - glycine Gly(A1) - allylglycine Gly(Cp) - cyclopropylméthylglycine Hse - homosérine Ile - isoleucine Leu - leucine Mét - méthionine Mét(O) méthionine-sulfoxyde Nle - norleucine Nva - norvaline Phé - phénylalanine Sér - sérine Thr - thréonine Tyr - tyrosine Val - valine Ac - acétyle AcOMe - acétoxyméthyle A1 - allyle Cp - cyclopropylméthyle Me - méthyle Et - éthyle Ip - isopropyle Pr - n-propyle Bu - n-butyle i-Bu - isobutyle t-Bu - t-butyle s-Bu - sec-butyle - Boc - t-butyloxycarbonyle Bzl - benzyle Cbz - benzyloxycarbonyle DCC - N, N'-dicyclohexylcarbodiimide HBT - 1-hydroxybenzotriazole DMF - N,Ndiméthylformamide TFA - acide trifluoroacétique THF - tétrahydrofuranne DEAE - diéthylaminoéthyle IBCF - chloroformiate d'isobutyle NMM - Nméthylmorpholine 18-couronne-6 - 1,4,1,10,13,16-hexa-oxacyclo-octadécane Des exemples de composés types de formule I comprennent les suivants dont l'un quelconque ou la totalité peuvent être sous forme d'un sel d'addition d'acides non toxique pharmaceutiquement acceptable. H-L-Tyr-DAla-Gly-L-(N-Cp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-AbuGly-L-(N-Cp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Al)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Nva-GlyL-(N-Cp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Al)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L(N-Cp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-ACp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-(NACp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-(N-ACp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(NACp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Ai)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Al) Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Cp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Cp)PheNH2; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-ACp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Gly(AC)-Gly-L-(N-Cp) Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Gty(Cp)-Gly-L-(N-Al)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Met-Gly-L-(N-AL) Cp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Cys(Me)-Gly-L-(N-Cp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Met(O)-Gly-L(N-CpA)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Cys(Me)(O)-Gly-L-(N-A)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-SerGiy-L- (N-Ai) Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-(N-Cp)Phe-NH2; (N-Me)-L-Tyr-DAla-Gly-L-(N-Al)Phe-NH2; (N-Me) -L-Tyr-D-Thr-Gly-L- (N-A) Phe-NH2; H-LTyr-D-Hse-Gly-L-(N-Cp)Phe-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-NH2; (NEt)-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Al)Phe-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Cp)PheNH2; (N-Pr)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Al)Phe-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(NAl)Phe-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Cp)Phe-NH2; (N-Et)-L-Tyr-D-AlaGly-L-(N-Al)Phe-NH2; (N-Pr)-L-Tyr-D-AlaGly-L-(N-Al)Phe-NH2; (N-Et)-L-TyrD-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-NH2; (N-Pr)-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Al)Phe-NH2; (N-Pr)L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OH; H-LTyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-CH20H; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH20H; H-L- Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Al)Phe-CH20H; H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OH; H-L- Tyr-D-Nva-Gly-L-'(N-Al)Phe-CH20H; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH20H; HL-Tyr-D-Val-Gly-L-'(N-Al)Phe-CH2OH; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH20H; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-(N-Ai)Phe-CH20H; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH20H; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2H; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OH; H-L-Tyr-D-IThr-Gly-L-(N-Cp)Phe-CHI 2OH; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-AlCp)Phe-CH2OH; H-L-Tyr-D-Gly(AlT-Gly-L-(N-Al) Phe-CH2OH; H-L-Tyr-D-Gly(Cp)-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OH; H-L-Tyr-D-Met-Gly-L(N-Al)Phe-CH 2OH; H-L-Tyr-D-Cys(Me)-Gly-L-(N-Al)Phe-CH20H; H-L-Tyr-DMet(O)-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH20H; H-L-Tyr-D-Cys(Me)(O)-Gly-L-(N-Al)Phe-CH20H; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2H; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2OH; H-L-Tyr-D-Set-Gly-L-(N-A1) Phe-CH2OH; 1l H-L-Tyr-D-Hse-Gly-L-(N-Al)PheCH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L(N-Al)Phe-CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2OH; (N-Et)-L-Tyr-DAbu-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2OH; (NPr)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-A1l)Phe-CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Al) Phe-CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OH; (N-Et)-L-Tyr-D-AlaGly-L-(N-Al)Phe-CH2OH; (N-Et)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OH; (N-Pr)-LTyr-D-AlaGly-L-(N-Al)Phe-CH2OH; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OH; (N-Pr)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2OH; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2OAc; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(NCp)Phe-CH2OAcOMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Ai)Phe-CH2OAcOMe; H-L-Tyr-D-AlaGly-L-(N-Cp)Phe-CH2OAcOMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-A1)Phe-CH 20AcOM; (N-Me) -L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2OAcOMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp) Phe-CH2OAcOMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2OAc; (N-Me)-L-Tyr-DAla-Gly-L-(N-Cp)Phe-CH2OAc; (N-Et)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-CH2OAc; HL-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-OEt; H-LTyr-D-Abu-Gly-L-(N-Cp)Phe-OMe; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Al)Phe-OMe; H-L-TyrD-Nva-Gly-L-(N-Cp)Phe-OPr; 24719 11 H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Al)Phe-OIp; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Cp)Phe-OMe; H-LTyr-D-Val-Gly-L-(N-Al)Phe-OEt; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-(N-Cp)Phe-OEt; H-L-TyrD-Nle-Gly-L-(N-Al)Phe-OMe; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Cp)Phe-OEt; H-L-Tyr-DLeu-Gly-L-(N-Ai)Phe-OPr; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Cp)Phe-OMe; H-L-Tyr-D-IleGly-L-(N-Al)Phe-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-GlyL-(N-Al)Phe-OEt; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-OIp; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L(N-Al)Phe-OPr; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-AlaGly-L-(N-Cp)Phe-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-OIp; (N-Et)-L-TyrD-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-OPr; (N-Me)L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-OEt; H-L-Tyr-D-Gly(Al)-Gly-L-(N-Cp)Phe-OEt; HL-Tyr-D-Gly(Cp)-Gly-L-(N-Al)Phe-OPr; H-L-Tyr-D-Met-Gly-L-(N-Cp)Phe-OMe; HL-Tyr-D-Cys(Me)-Gly-L'-(N-Al)Phe-OPr; H-L-Tyr-D-Met(O)-Gly-L-(N-Al)PheOIp; H-L-Tyr-D-Cys(Me)(O)-Gly-L-(N-Cp)Phe-OMe; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-(N-Al) Phe-OEt; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe-OEt; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(NCp)Phe-OEt; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Al)Phe-OMe; 2471 9 7 1 H-L-Tyr-D-Hse-Gly-L-(N-Al)Phe-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Al)PheOMle; (N-Et)-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Al)Phe-OMe; (N-Et)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(NAl)Phe-OMe; (N-Et)-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Cp)Phe-OEt; (N-Me)-L-Tyr-D-ValGly-L-(N-Al)Phe-OMe; (N-Pr)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Al)Phe-OMle; (N-Me)-LTyr-D-Nle-Gly-L-(N-Al)Phe-OEt; (N-Me)-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Cp)Phe-OPr; (NMe)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Al)Phe-OIp; (N-Me)-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Cp)PheOIp; (N-Me)-L-Tyr-D-Met-Gly-(N-Al)Phe-OPr; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-(N-Cp)PheOMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Met-Gly-L-(N-Al)Phe-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(NCp)Phe-OMe; H-L-Tyr-D-Gly(Al)-Gly-L-(N-Al-)Phe-OMe; etc. (N-Me)-L-Tyr-DGly(Cp)-Gly-L-(N-Cp)Phe-OMe; On prépare les composés de formule I par des procédés de routine convenant à la synthèse des peptides. Il est possible que, pendant la synthèse de certains des composés de formule I, il se produiseune racémisation partielle. Cependant, le degré de la racémisation si elle se produit n'est pas suffisant pour modifier de façon significative l'activité analgésique des composés de formule I. Les composés de formule I peuvent être synthétisés par une synthèse des peptides en phase solide ou par une synthèse classique en solution. Dans le procédé en phase solide, la chaine peptidique est construite séquentiellement en utilisant un support de résine, typiquement une résine de benzhydrylamine ou une résine de polystyrène chlorométhylé. Le produit est coupé de la résine par l'acide fluorhydrique à environ 0 C puis purifié, généralement par chromatographie. Quel que soit le procédé utilisé, la préparation des composés de formule I comprend la copulation des amino- acides ou fragments peptidiques par réaction de la fonction carboxy de l'un avec la fonction amino d'un autre, pour former une liaison amide. Pour obtenir effectivement la copulation, il est désirable d'abord que toutes les fonctions réactives ne participant pas directement à la réaction soient inactivées par l'utilisation de groupements protecteurs appropriés et, deuxièmement, que la fonction carboxy qui est à copuler soit activée de façon appropriée pour permettre à la copulation de se faire. Tout ceci implique un choix soigneux de la séquence de réaction et des conditions de réaction ainsi que l'utilisation de groupements protecteurs spécifiques pour que le produit peptidique désiré soit réalisé. Chacun des amino-acides que l'on utilise pour produire les composés de formule I et qui a les groupements protecteurs et/ou les fonctions d'activation particulièrement sélectionnées est préparé par des techniques bien connues dans le domaine. Des combinaisons choisies des groupements protecteurs sont utilisées à chaque moment de la synthèse globale des composés de formule I. On a trouvé que ces combinaisons particulières ont la fonction la plus régulière. D'autres combinaisons fonctionneraient dans la synthèse des composés de formule I bien que peut-être avec un degré - de succès moindre. Ainsi, par exemple, on peut utiliser 1-es- groupements benzyloxycarbonyle, t-butyloxycarbonyle, t- amyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, adamantyloxy- carbonyle et isobornyloxycarbonyle comme groupements protecteurs du groupement amino dans la synthèse des composés de formule I. En outre, le groupement benzyle (Bzl) est généralement utilisé comme groupement protecteur du groupement hydroxy pour le reste tyrosyle même si d'autres, comme les groupements p-nitrobenzyle (PNB), p-méthoxybenzyle (PMB)-,--etc. peuvent également être utilisés. Les groupements protecteurs du groupement-carboxyle utilisés pour préparer les composés de formule I peuvent être l'un quelconque des groupements types formant des esters, par exemple les groupements méthyle, éthyle# benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, 2,2,2-trichloroéthyle, etc. La copulation de l'amino-acide ou fragment peptidique N-bloqué protégé de façon appropriée avec un 2 47 1 9 7 1 amino-acide ou fragment peptidique à groupement carboxy bloqué et protégé de façon appropriée dans la préparation des composés de formule I consiste à rendre la fonction carboxy libre de l'amino-acide ou du fragment peptidique active vis-à-vis de la réaction de copulation. Ceci peut être effectué en utilisant l'une quelconque de plusieurs techniques bien connues. Une telle technique d'activation comprend la transformation de la fonction carboxy en anhydride mixte. La fonction carboxy libre est activée par réaction avec un autre acide, typiquement un dérivé d'acide carbonique, comme un de ses chlorures d'acide. Des exemples des chlorures d'acide utilisés pour former les anhydrides mixtes sont le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate de phényle, le chloroformiate de s-butyle, le chloroformiate d'isobutyle, le chlorure de pivaloyle, etc. On utilise de préférence le chloroformiate d'isobutyle. Un autre procédé d'activation de la fonction carboxy dans le but d'effectuer la réaction de copulation est la transformation en son dérivé ester actif. De tels esters actifs comprennent, par exemple, un ester 2,4,5-trichloro- phénylique, un ester pentachlorophénylique, un ester p-nitro- phénylique, etc. Un autre procédé de copulation disponible est le procédé de copulation bien connu par l'intermédiaire de l'azide. Le procédé préféré de copulation pour la préparation des composés de formule I comprend l'utilisation du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) pour activer la fonction carboxy libre, en permettant ainsi à la copulation de se faire. Cette technique d'activation et de copulation est effectuée en utilisant une quantité équimolaire de DCC par rapport à l!amino-acide ou au fragment peptidique et est effectuée en présence d'une quantité équimolaire de 1- hydroxybenzotriazole (HBT). La présence de HBT supprime les réactions secondaires indésirables, y compris la possibilité de racémisation. La coupure des groupements de blocage choisis est nécessaire à des moments particuliers de la séquence de synthèse utilisée dans la préparation des composés de formule I. Un chimiste connaissant la synthèse des peptides peut facilement choisir à partir des groupements protecteurs types les groupements qui sont compatibles, au sens que la coupure sélective du produit puisse être effectuée en permettant l'élimination de un ou plusieurs mais de pas de la totalité des groupements protecteurs présents sur l'amino-acide ou fragment- peptidique. Ces techniques sont bien connues dans le domaine des peptides. On trouvera une discussion plus complète des techniques disponibles pour la coupure sélective, dans Schroder et Lubke, The Peptides, Volume I, Academic Press, New York (1965), et en particulier dans le tableau aux pages 72-75. La coupure des groupements protecteurs du groupement carboxy peut être effectuée par saponification alcaline. Des conditions alcalines relativement fortes, utilisant typiquement un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, etc., sont généralement utilisées pour désestérifier le groupement carboxy protégé. Les conditions de réaction dans lesquelles on effectue la saponification sont bien connues dans le domaine. Un grand nombre des groupements protecteurs du groupement carboxy peuvent également être enlevés par hydrogénolyse catalytique, comprenant, par exemple, l'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon. En outre, dans le cas o le groupement protecteur est un groupement R-nitro- benzyle ou 2,2,2-trichloroéthyle, le déblocage peut être effectué par réduction en présence de zinc et d'acide chlorhydrique. - Un grand nombre des groupements protecteurs. du groupement amino sont coupés par traitement de l'amino-acide ou peptide protégés à l'aide d'un acide comme l'acide formique, l'acide trifluoroacétique (TFA), l'acide p- toluènesulfonique (TSA), l'acide benzènesulfonique (BSA), l'acide naphtalènesulfonique, etc., pour former le sel d'addition d'acide correspondant. La coupure des autres groupements, par exemple le groupement benzyloxycarbonyle, peut être effectuée en traitant 1'aminoacide ou peptide bloqué par un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique pour obtenir le bromhydrate correspondant. Le procédé ou le réactif particulier que l'on utilise dépendront des caractéristiques chimiques ou physiques des matériaux utilisés dans la réaction de déblocage particulière. Le sel d'addition d'acide résultant peut être transformé en une forme plus acceptable sur le plan pharmaceutique par traitement par une résine échangeuse d'ions appropriée, comme DEAE Sephadex A25, Amberlyst A27, etc. Le groupement protecteur du groupement hydroxy peut être conservé sur le peptide pendant toute la séquence de sa préparation, et étant enlevé pendant l'étape de synthèse finale avec la coupure du groupement protecteur du groupement amino. Cependant, selon les conditions utilisées pour l'en- lèvement du groupement protecteur du groupement carboxy, il peut être enlevé plus tôt dans la séquence de préparation. Quand le groupement carboxy est coupé par saponification alcaline, le groupement protecteur du groupement hydroxy est conservé; cependant, quand on utilise l'hydrogénolyse catalytique pour enlever le groupement protecteur du groupement carboxy, le groupement protecteur du groupement hydroxy est également coupé. Ce dernier cas ne pose pas de problème sérieux car la préparation des composés de formule I peut être effectuée en présence d'un reste ayant un groupement hydroxy libre, par exemple un reste tyrosyle. Un procédé particulier préféré de préparation des composés de formule I consiste à copuler un dipeptide préparé de façon séparée, représentant le second et le troisième restes amino-acide, avec un amino-acide à C terminal préparé de façon séparée, et à copuler le tripeptide résultant à la tyrosine à N terminal. L'amino-acide à C terminal préparé de façon séparée peut avoir une structure telle qu'il contienne la partie amide, alcool, éther ou ester. Ou bien, il peut contenir un groupement qui représente un précurseur de la partie à C terminal désirée. La séquence générale, illustrant la préparation d'un tétrapeptide de formule I, peut être décrite comme ci-dessous. Dans la séquence, la lettre Z représente la partie à C terminal, quelle soit sous sa forme finale ou sous forme d'un précurseur, le symbole AA représente un reste amino-acide et le chiffre utilisé en indice du symbole AA représente la position de l'amino- acide dans la séquence peptidique produite finale. Z-..d()--1--- (VV----1----H - HODV / \ (a:4ea::)e a8u.o.c^-V xape4daS 3V30 (: VJi (. -Z-aeqd (eO)-1-A- ( VV)-I-À--3O0 J06I /Ix'N H-I 1--Os HO--JÀJ--1-300] Z--eqd( d 1-- ( VV)0 18H I! Z-e4d-1- - HO-À I - (VV)-G-0oo 0/Pd TI H I Zoo--À I o-e(VV -0 1.H /I\. IrdH IZ8O-AI9--H + HO (VV)--00- tLZ 6 i Z z-aqd ( C'd 1 92(VV)--C-H 2 47 1 9 7 1 Le schéma précédent ne représente qu'une séquence de préparation des composés de formule I mais on peut utiliser d'autres séquences. Un autre procédé que l'on peut utiliser comprend l'addition successive par étapes d'amino- acides simples dans la construction de la chaine peptidique, en partant de la partie amino-acide à C terminal. Des techniques de réaction comme celles décrites précédemment sont utilisées ici ainsi que dans toute autre séquence de préparation envisagée. Dans les composés de formule I, un ou plusieurs des groupements R1 et R3 sont diversement des groupements alkyle, allyle ou cyclopropylméthyle. Dans ce cas, l'amino-acide N- substitué approprié est utilisé dans la séquence de préparation. Un procédé de préparation des amino-acides N- monosubstitués est le suivant, en utilisant un amino-acide N- protégé comme substance de départ: KHK+ KH I -- Boc-N-(AA)-COOH Boc-N -(AA)-COO K 18-couronne-6 THF DMF iodure d'allyle, cyclo- propylméthyle ou alkyle (RaI) R a Boc-N-(AA)-COOH Comme le montre le schéma précédent, l'amino-acide est d'abord traité par l'hydrure de potassium en présence d'un éther couronne approprié pour former le dianion. L'intermédiaire est ensuite traité par l'iodure d'allyle, de cyclopropylméthyle ou d'alkyle approprié pour obtenir l'amino-acide Nsubstitué désiré. Un autre procédé de préparation de l'amino-acide Nmonosubstitué comprend le traitement de l'amino-acide non substitué sur l'azote sous forme de son amide, avec environ quatre équivalents de bicarbonate de sodium et l'halogénure d'allyle, de cyclo- propylméthyle ou d'alkyle approprié dans l'éthanol à reflux. L'homme de l'art verra que la racémisation sur l'atome de carbone a peut se produire dans des conditions fortement alcalines comme celles utilisées dans le mode opératoire d'alkylation précédent. Le degré de racémisation peut varier selon l'amino-acide particulier impliqué. On peut minimiser la racémisation en utilisant un excès d'agent d'alkylation et en maintenant la durée de réaction aussi courte que possible. Néanmoins, même au cas o il se produit une racémisation excessive, le produit peut être purifié par recristallisation sous forme du sel de la d(+)-a-phényl- éthylamine. La partie à C terminal des peptides de formule I est transformée en son dérivé amide primaire, ester, alcool ou éther. La formation du dérivé amide est effectuée par activation du groupement carboxy de l'amino-acide avec le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) en présence de l-hydroxy- benzotriazole (HBT) pour former l'ester de HBT. On fait ensuite réagir l'ester avec l'ammoniac anhydre pour obtenir l'amide. Les esters à C terminal sont obtenus à partir des acides correspondants par des techniques bien connues dans le domaine. La transformation en dérivé alcool primaire est effectuée en préparant l'ester méthylique de l'aminoacide ou peptide à C-terminal. L'ester est ensuite réduit en utilisant le borohydrure de sodium et le chlorure de lithium pour obtenir le dérivé alcool primaire correspondant. Les éthers peuvent être préparés par l'une quelconque de diverses méthodes bien connues. L'une d'entre elles consiste à traiter l'alcool correspondant dans un milieu aqueux d'hydroxyde de sodium à l'aide d'un bromure d'alkyle dont le groupement alkyle correspond à la partie alkyle recherchée du produit éther. Les composés de formule I sont des agents pharmaceutiques intéressants. Ils présentent une activité analgésique et également une activité neuroleptique. Ils sont particulièrement utiles dans le soulagement de la douleur et l'amélioration des troubles émotionnels quand ils sont administrés par voie parentérale ou orale à des mammifères et à l'homme. 247197 1 Les composés de formule I peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des supports pharmaceutiquement acceptables, dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie d'administration choisie et l'usage pharmaceutique classique. Les compositions préférées sont celles convenant pour l'administration parentérale, c'est-à-dire intramuscu- laire, sous-cutanée ou intraveineuse. Elles comprennent les solutions ou suspensions injectables stériles, et les compositions injectables stériles à lente libération. Les solutions injectables stériles particulièrement commodes sont préparées dans le sérum physiologique ou le dextrose isotonique. Les compositions injectables stériles peuvent être préparées et conservées telles quelles ou bien elles peuvent être préparées immédiatement avant l'utilisation par addition d'un milieu stérile, par exemple l'eau, à un poids connu d'un ingrédient stérile enfermé dans un véhicule, par exemple une fiole ou une ampoule, qui conserve la stérilité de l'ingrédient. Le poids connu de l'ingrédient stérile peut également contenir suffisamment de dextrose ou de chlorure de sodium stérile pour former une solution ou suspension isotonique après addition du milieu stérile. Les compositions préférées sont également celles - - convenant pour l'administration par voie orale. Elles peuvent être préparées en unités distinctes comme des capsules, des comprimés, etc., chacun contenant une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif. En outre, elles peuvent par exemple être préparées sous forme de poudres ou de granulés, sous forme d'une solution ou d'une suspension dans un milieu aqueux ou non aqueux, ou sous forme d'une émulsion. Les comprimés peuvent être préparés par compression, - généralement avec un ou plusieurs ingrédients auxiliaires. Les comprimés sont préparés en comprimant l'ingrédient actif sous forme fluide, comme une poudre ou un granulé, et généralement mélangés avec un ou plusieurs autres ingrédients, comme des liants, des lubrifiants, des diluants inertes, des agents tensio-actifs, des tampons, des aromatisants, des agents épaississants, des agents de conservation, des agents de mise en dispersion, etc. Le médecin déterminera la dose particulière du composé de formule I qui convient le mieux. Les doses sélectionnées varieront selon le mode d'administration, le composé particulier administré,-le patient que l'on traite et le type de traitement. En général cependant, la dose sera comprise entre environ 5 l1g et environ 2 mg/kg de poids corporel du patient et, de préférence d'environ 10 pg à environ 100 lpg par kilogramme de poids corporel, quand la dose est administrée par voie intramusculaire ou sous- cutanée, et entre environ 0,1 pg et environ 500 pg par kilogramme de poids corporel, et de preférence d'environ pg à environ 50 pg par kilogramme de poids corporel, quand la dose est administrée par voie intraveineuse. Lorsque la dose est administrée par voie orale, elle sera généralement comprise entre environ 100 pg et environ 200 mg par kilogramme de poids corporel et de préférence entre environ 500 pg et environ 100 mg par kilogramme de poids corporel et mieux encore entre environ 5 mg et environ 20 mg par kilogramme de poids corporel. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la préparation et l'activité des composés de formule I et ne doivent en aucun cas 'être considérés comme limitant l'invention. Exemple 1 - Préparation de l'acétate du L-tyrosyl-D-alanyl- glycyl-L-(Na-allyl)phénylalanine-amide A. N-t-Butyloxycarbonyl-Na-allyl-Lphénylalanine A 100 ml de THF, on ajoute 10,6 g (15mmoles) de N - t-butyloxycarbonyl-L-phénylalanine. On ajoute le mélange goutte à goutte en une heure à une suspension agitée de façon mécanique de 0,12 mole d'hydrure de potassium dans 250 ml de THF séché contenant 0,5 g d'éther 18-couronne-6 à 0 C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant I0 minutes supplémentaires à 0 C puis on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 4 ml (44 mmoles) d'iodure d'allyle dans 20 ml de THF. On maintient le mélange restllant pendant 4 heures, après quoi on ajoute goutte à goutte un mélange de 4,6 ml d'acide acétique glacial dans 20 ml de THF. 247197 1 On agite le mélange pendant 10 minutes puis on le verse sur 400 ml de glace. On ajuste la phase aqueuse à pH 8,0 par addition d'hydroxyde de sodium 1 N. Puis on extrait la phase aqueuse avec de l'éther et on l'acidifie à pH 2,0 avec HC1 1 N froid. Puis on extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On extrait l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à un sirop. On dissout le sirop dans 200 ml d'éther et on ajoute 8 ml (0,04 mole) de dicyclohexylamine (DCHA). On filtre le précipité résultant et on extrait le filtrat successivement avec de l'acide citrique 1 N et de l'eau. On sèche la couche éthérée sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir 9 g (74 %) du composé cité en titre sous forme d'un sirop. [a]D = - 130,8 (c = 0,5, MeOH). RMN d 1,25 (H2C=); 1,45 (t-butyle}; 7,25 (phényle); et 10,5 (carboxy). B. B. N -t-Butyloxycarbonyl-N -allyl-L-phénylalanine-amide On dissout le produit de la partie A (9 g, 29,5 mmoles) dans 60 ml de DMF. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute au mélange 4,49 g (29,5 mmoles) du complexe HBT: ammoniac et 6,08 g (29,5 mmoles) de DCC. On agite le mélange pendant deux heures à 0 C puis pendant 72 heures à la température ambiante. On refroidit ensuite le mélange à 0 C et on le filtre. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à une huile et on dissout l'huile dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait successivement avec du bicarbonate de sodium 1 N, de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N froid et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide jusqu'à une huile. On introduit l'huile dans une colonne de 3 x 40 cm de gel de silice Grace and Davison qualité 62, dans le chloroforme. On élue le produit avec un gradient de chloroforme contenant jusqu'à % de méthanol. On isole le produit selon le profil sur couche mince des fractions recueillies et l'on obtient 3,55 g (70 %) du composé cité en titre. [ 5 = - 114,7 (c = 0,5, MeOH). Analyse, calculDe pour C17H24N203 (304,4): Analyse, calculée pour C 1H242 (304,4) C, 67,08; H, 7,95; N, 9,20 Trouvée: C, 67,34; H, 7,66; N, 8,98 RMN c 1,4 (t-butyle); 7,2 (phényle). C. Chlorhydrate du Na-allyl-L-phénylalanine-amide A 50 ml d'HCl 1 N frais (gazeux) dans de l'acide acétique glacial contenant 5 ml d'anisole et 5 ml de triéthyl- silane, on ajoute 5,9 g (19,3 mmoles) du produit de la partie B. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes puis on le verse dans de l'éther. On recueille le précipité résultant et on le sèche, et l'on obtient 4,1 g (88 %) du composé cité en titre, p.f. 250-253 C. [a]D = + 12,10 (c = 0,5, DMF). LaD= Analyse, calculée pour C12H17N2OCl (240,7): C, 59,87; H, 7,12; N, 11,64 Trouvée: C, 59,65; H, 6,84; N, 11,83. RMN c 3,45 (C6H5CH2-); 4,0 (-CH-); et 7,3 (phényle) D. N -t-Butyloxycarbonyl-D-alanyl-glycyl-L-(N -allyl)- phénylalanine-amide A 20 ml de DMF, on ajoute 1,2 g (5 mmoles) du produit de la Partie C. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 2,19 g (5 mmoles) du sel de dicyclohexylammonium de la Na-t-butyloxycarbonyl-Dalanyl-glycine. On agite le mélange à 0 C pendant 5 minutes puis on ajoute 0,68 g (5 mmoles) de HBT et 1,03 g (5 mmoles) de DCC. On agite le mélange à 0 C pendant deux heures puis à la température ambiante pendant 24 heures. Puis on refroidit le mélange à 0 C et on enlève le précipité résultant par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu résultant dans de l'acétate d'éthyle et on extrait l'acétate d'éthyle successivement avec du bicarbonate de sodium. 1 N, de l'eau, de l'acide citrique 0,75 N et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans de l'acétone et on la place sur deux plaques préparatives de chromatographie sur couche mince. On élue les plaques avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. On découpe le composant principal à partir des plaques de CCM et on élue le composé cité en titre à partir du gel de silice, ce qui donne 1,1 g (51 %) du composé cité en titre. a]25 - 64 (c, 0,5, MeOH). * [a]D D Analyse calculée pour C22H32N405 (432,5): C, 61,09; H, 7,46; N, 12,95. Trouvée: C, 60,89; H, 7,25; N, 12,66. E. Acetate du L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N -allyl)phényl- alanine-amide A 35 ml d'HCl (gaz) 1 N frais dans de l'acide acétique glacial contenant 3 ml d'anisole et 3 ml de triéthylsilane, on ajoute 900 ma (2,1 mmoles) du produit de la partie D. On agite le mélange à la température ambiante pendant 25 minutes puis on le verse dans de l'éther. On recueille et on sèche le précipité résultant (700 mg). On met 533 mg (1,9 mmole) de N -t-butyloxycarbonyl- L-tyrosine en suspension dans 5 ml de DMF. On refroidit le mélange à 15 C et on ajoute rapidement à la solution froide agitée 0,25 ml (1,9 mmole) de chloroformiate d'isobutyle et 0,21 ml (1,9 mmole) de NMM. On poursuit l'agitation de la solution à - 15 C pendant la préparation suivante. On dissout dans 5 ml de DMF le chlorhydrate précédent (700 mg, 1,9 mmole). On refroidit le mélange à 0 C- et on ajoute en une fois 0,21 ml (1,9 mmole) de NMM.-On - agite la solution pour s'assurer d'une réaction complète. On ajoute le mélange résultant rapidement à la solution préparée précédemment et on agite le mélange pendant deux heures et demie à - 15 C. Puis on verse le mélange sur un mélange de glace pilée et de bicarbonate de sodium 1 N. Puis on extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et on la lave successivement avec de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. Puis on sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide jusqu'à une huile (1,0 g). On dissout 900 mg de l'huile précédente dans 15 ml d'acide trifluoroacétique contenant 1,5 ml d'anisole et 1,5 ml de triéthylsilane. On agite le mélange à 0 C pendant- minutes et on le verse dans de l'éther, on recueille et on sèche le précipité résultant (700 mg). On dissout la substance dans suffisamment de solution tampon (1 % de pyridine; 0,05 % d'acide acétique) pour faire 10 ml de solution et on dépose la solution sur une colonne de 2,5 x 90 cm de Sephadex DEAE-A-25 (forme acétate) préalablement équilibrée avec le même tampon. On contrôle l'éluat à 280 nm et l'on réunit les fractions appropriées qu'on lyophilise pour obtenir un solide blanc. On dissout le solide dans 10 ml d'acide acétique 0,2 M et on applique la solution sur une colonne de 2,5 x 90 cm de Sephadex G-10. On élue la colonne avec de l'acide acétique 0,2 M et on contrôle l'éluat à 280 nm. On réunit les fractions appropriées qu'on lyophilise pour obtenir 463 mg (40 %) du composé cité en titre sous forme d'un solide blanc. = _ 1,19 (c = 0,5, 1 N HC1). [ D, Analyse, calculée pour C28H37N507 (555,6): C, 60,53; H, 6,71; N, 12,60 Trouvée: C, 60,26; 1-1, 6,67; N, 12,89. Analyse des amino-acides: Tyr, 1,00; Ala, 0,99; Gly, 1,00; NH3, 0,98. Exemple 2-Préparation de l'acétate du L-tyrosyl-D-alanyl- glycyl-L-(Na-cyclopropylméthyl)phénylalanine-amide A. NaCyclopropylméthyl-L-phénylalanine-amide A 100 ml d'alcool éthylique anhydre, on ajoute 8 g (0,04 mole) du chlorhydrate de L-phénylalanineamide. Au mélange, on ajoute ensuite 13,4 g (0,16 mole) de bicarbonate de sodium anhydre solide et 6,44 g (0,048 mole) de bromo- méthylcyclopropane. On chauffe le mélange à reflux pendant 7 heures puis on l'évapore sous vide jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans de l'acétate d'éthyle et on extrait avec de l'eau la solution d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile. On applique l'huile sur une colonne de 3 x 50 cm de gel de silice Grace and Davison qualité 62, dans du chloroforme. On élue le produit avec un gradient de chloroforme contenant jusqu'à 5 % de méthanol. On isole le produit selon le profil en chromatographie sur couche mince des fractions recueillies et on obtient 3,41 g (39 %) du composé cité en titre. RMN 6 1,45 (H-N-); 7,3 (phényle). B. N a-t-Butyloxycarbonyl-D-alanyl-glycyl-L-(Na-cyclopropyl- méthyl)phénylalanine-amide On dissout dans 25 ml de DMF le produit de la Partie A (3,41 g; 0,016 mole). On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 4,23 g (0,016 mole) de Na-t-butyloxycarbonyl-D- alanyl-glycine puis 2,16 g (0,016 mole) de HBT et 3,03 g (0,016 mole) de DCC. On agite le mélange à 0 C pendant deux heures puis à la température ambiante pendant deux jours. Puis on refroidit le mélange à 0 C, on enlève par filtration le précipité résultant et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on extrait l'acétate d'éthyle successivement avec du bicarbonate de sodium 1 N, de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. Puis on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à un solide. On applique le solide sur une colonne de 3 x 50 cm de gel de silice Grace and Davison qualité 62, dans le chloroforme. On élue le produit avec un gradient de chloroforme contenant jusqu'à 5 % de méthanol. On isole le produit selon le profil en chromatographie sur couche mince des fractions recueillies et l'on obtient 2,51 g (35 %) du composé cité en titre, p.f. 83-84 C. Analyse, calculée pour C23H36N405 (448,6): C, 61,59; H, 8,09; N, 12,49. Trouvée: C, 60,05; H, 7,40; N, 13,23. C. N -t-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N - cyclopropylméthyl)phénylalanine-amide On dissout le produit-de la Partie B (2,4 g, 5,3 mmoles) dans 20 ml d'acide trifluoroacétique contenant 5 ml d'anisole. On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes, après quoi on évapore le solvant sous vide sans chauffer. On ajoute de l'éther à l'huile résultante, on décante la liqueur surnageante et on sèche sous vide l'huile restante. A 10 ml de DMF, on ajoute 1,4 g (5,3 mmoles) de Na-t-butyloxycarbonyl-Ltyrosine. On refroidit le mélange à - 15 C et on ajoute rapidement à la solution agitée 0,58 ml (5,3 mmoles) de NMM et 0,69 ml (5,3 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle. On agite la solution à - 15 C, pendant que l'on prépare le produit suivant. On dissout dans 10 ml de DMF le trifluoroacétate obtenu précédemment. On refroidit le mélange à - 15 C et on ajoute en une fois 0,58 ml de NMM. On agite le mélange pour s'assurer d'une réaction complète et on l'ajoute à la solution précédente d'anhydride mixte. On agite le mélange résultant pendant 4 heures puis on le verse sur un mélange de glace pilée et de bicarbonate de sodium 1 N. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle puis on extrait l'acétate d'éthyle successivement avec de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. On sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide jusqu'à une huile (2,7 g). On applique l'huile sur quatre plaques préparatives de chromatographie sur couche mince. On élue les plaques avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. On découpe le produit principal des plaques de CCM et on élue le produit du gel de silice, ce qui donne 2,0 g (62 %) du composé cité en titre. [a]D - 38,44 (c =.5, MeOH) D Analyse, calculée pour C32H43N507 (609,7): C, 63,04; H, 7,11; N, 11,49 Trouvée: C, 61,92; H, 6,89; N, 11,13. Analyse des amino-acides: Tyr: 1,02; Ala, 0,99; Gly, 0,99; NH3, 1,01. D. Acétate du L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(Na-cyclopropyl- méthyl)phénylalanine-amide On dissout le produit de la Partie C (1,7 g; 2, 8 mmoles) dans 15 ml d'acide trifluoroacétique contenant 3 ml d'anisole. On aaite le mélange à 0 C pendant trente minutes puis on le lyophilise.On dissout le solide résultant dans suffisamment de tampon (1 % de pyridine, 0,05 % d'acide acétique) pour obtenir 10 ml et on dépose la solution sur une colonne de 2,5 x 90 cm de Sephadex DEAE A-25 (forme acétate) qui a été équilibrée avec le même tampon. On contrôle l'éluat à 280 nm et on combine les fractions appropriées et on les lyophilise. On dissout le solide résultant dans 10 ml d'acide acétique 0,2 M, et on applique la solution sur une colonne de 247197 1 2,5 x 90 cm de Sephadex G-10 équilibrée dans le même solvant. On contrôle l'éluat à 280 nm et l'on combine les fractions appropriées avant de les lyophiliser pour obtenir 1,3 g (82 %) du composé cité en titre. lu]D5 _ 20,20 (c =.5, MeOH). Analyse, calculée pour C29H39N507 (569,7) C, 61,15; H, 6,90; N, 12,29. Trouvée: C, 61,38; H, 6,66; N, 12,06. Analyse des amino-acides Tyr, 1,00; Ala, 1,00 Gly, 0,99; NH3, 1,02. On démontre l'activité analgésique des composés de formule I dans l'essai de la plaque chaude sur les souris. Dans cet essai, on place une souris à l'intérieur d'un cylindre vertical en acrylique comportant, comme base, une plaque chauffante maintenue à 520C. On administre à la souris, par voie orale ou par injection souscutanée, une quantité prédéterminée d'un composé d'essai dissous ou en suspension dans un support approprié et, 15 minutes après l'administra- tion du composé d'essai, on place la souris sur la surface de la plaque chauffante. On mesure la latence, exprimée en - secondes, jusqu'à ce que la souris saute de la surface chaude. Un agent qui présente une activité analgésique produit une augmentation de ce temps de latence par rapport à celui de souris témoins qui ne reçoivent que le véhicule. Ceci doit se produire dans un intervalle de doses qui ne produit aucune incoordination ou incapacité motrice. Le tableau suivant donne les DE50 obtenus dans cet essai. TABLEAU Activité analgésique, essai de la plaque chauffante DE50, mg/kg Composé voie sous-cutanée Exemple 1 0,01 Exemple 2 0,012 247197 1 REVENDICATIONS 1. Composé de formule (L) (D) (L) O O O Ra Il I il III -CH-C-NH-CH-C1NH-CH2--CN-CH-Z R1 I I I CH2 R2 CH2 (I) lo b. T ii, a 1 0I OH et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, o L et D définissent l'asymétrie; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle primaire en C1-C3; R2 est un groupement alkyle primaire ou secondaire en C1-C4, allyle, cyclopropylméthyle, hydroxyalkyle en C1-C2 ou -(CH2)m-U-CH3 o U est -Sou-=S-O et m vaut 1 ou 2; 2 M 3 R3 est un groupement cyclopropylméthyle ou allyle; et 0O Zest -CH2OR4, -CNIl2, ou -C-OR5, o R4est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ou acétoxyméthyle et R5 est un groupement alkyle en C1-C3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est O0 -C-NH2. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupement alkyle primaire ou secondaire en C C4. i 4' 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 est un groupement méthyle. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupement méthyle. 7. LI-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(Na-allyl)-phényl- alanine-amide et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables.- 8. L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N9-cyclopropyl- méthyl)phénylalanine-amide et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 9. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir avec un agent de déblocage approprié un composé de formule R /1>4 OHM nHH---H ---i H-Z' R6 - H22 / / Re dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle primaire en C1-C3 ou un groupement protecteur du groupement amino; i 3 R7 est R2 tel que défini dans la revendication 1 ou un groupement protecteur du groupement hydroxy pour la partie hydroxyalkyle en C1-C2; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxy; Z' est Z tel que défini dans la revendication 1 ou un précurseur de Z, y compris un support de résine; pourvu qu'au moins l'un des groupements R6, R7, R8 ou Z' soit un groupement bloqué ou protégé. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent de déblocage est l'acide trifluoroacétique. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Z' est un support de résine et l'agent de déblocage est l'acide fluorhydrique à environ 0 C. 2411 97 1 12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un excipient et, comme ingrédient actif, un composé selon la revendication 1.