Brevet FR2468577A1 — publié le 19810508

La présente invention concerne des 5Z,8Z,11Z, 14Z 17Z- eicosapentaénoates d'alkylphényle. Plus particulièrement, l'inven- tion concerne de nouveaux composés chimiques intéressants en phar- macie et non évidents, de formule générale R' 0Ox R C3 dans laquelle R' représente l'hydrogène ou un groupe 2-alkyle ou 3-alkyle; R" représente l'hydrogène ou un groupe 2-alkyle, avec la condition supplémentaire que, lorsque R' représente un reste 3- alkyle, R" représente seulement l'hydrogène; et X représente un reste phényle substitué par un ou plusieurs restes alkyle. Parmi les restes alkyle représentés par R' et R', on préfère ceux contenant moins de 3 atomes de carbone, c'est-à- dire méthyle et éthyle. Parmi les restes phényle substitués repré- sentés par X, on préfère ceux contenant moins de 4 restes alkyle, chacun contenant moins de 5 atomes de carbone, c'est-à-dire méthyle, éthyle, 1méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, propyle, l-méthylpropyle, et butyle. Les composés de l'invention sont intéressants en raison de leurs propriétés pharmacologiques intéressantes. Donc, par exemple, ce sont des inhibiteurs extrêmement puissants de l'agglomération des plaquettes. En outre, ce sont des agents anti- sécrétoires. Le pouvoir inhibiteur d'agglomération des plaquettes des composés de l'invention est évident d'après les résultats de l'essai suivant: on place des rats mâles d'élevage Charles River OCOBS CD-1, âgés de 6-9 nois et pesant 500-700 g chacun, dans des cages individuelles et on les maintient sur un régime standard pour rat plus de l'eau à volonté. On sait que ces animaux sont carac- térisé par une agglomération spontanée des plaquettes (Saunders et Col. Lab. Anim. Sci., 27, 757 (1977". Le pouvoir d'un composé observé à induire l'inhibition de l'agglomération est évalué (1) par 246-8577 i 2- administration intragastrique à chacun d'un groupe de quatre des animaux, l'une d'au moins quatre doses approximativement différentes du composé dissous ou en suspension dans 1 ml/kg d'un véhicule inerte tel que polyéthylèneglycol ou eau; (2) en retirant de la veine cave inférieure de chaque animal, 3 h après l'administration du médicament, 1 ml de sang au moyen de chacune de deux seringues de polypropylène de 5 ml munies d'aiguilles n 20 et contenant respectivement 4 ml de solution tamponnée de citrate-formaldéhyde et 4 ml de citrate tamponné (voir Saunders et col., loc cit., pour la composition); (3) en mélangeant séparément le contenu de chaque seringue, en faisant passer celui-ci dans des tubes à centrifuger silicones de 15 ml et en y maintenant les mélanges pendant 15 min à 25 C; (4) en centrifugeant pendant 14 min à 170 g; (5) en comptant le nombre de plaquettes dans chaque liqueur surnageante au moyen d'un hémacytomètre et d'un microscope à contraste de phase au grossissement 430X; (6) en déterminant le taux d'agglomé- ration des plaquettes (PAR) pour chaque dose chez chaque animal, en divisant le nombre de plaquettes dans le liquide surnageant au citrateformaldéhyde par le nombre de plaquettes dans le liquide surnageant au citrate; et (7) en portant en ordonnées les valeurs moyennes de PAR en fonction des doses correspondantes en abscisses, en y adaptant une ligne par la méthode des moindres carrés et en lisant la dose à laquelle le PARest de 0,85, valeur qui diffère de manière significative (P, 0,05) du PAR de 0,7478 + 0,0938 peur les témoins traités de manière identique, sauf qu'on ne leur a pas administré le composé, et qui caractérise ainsi la DE50 d'inhi- bition d'agglomération"des plaquettes du composé essayé. On a trouvé que le 5Z,8Z, llZ,14Z,17Z-eicosapentaénoate de 4-(1,1- diméthyléthyl)phényle a une DE50 de 6,0 mg/kg lorsqu'on l'utilise dans le mode opératoire précédent. L'intérêt comme antisécrétoires des composés de l'invention est évident d'après les résultats d'un essai normalisé, effectué sensiblement comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 690 904,dans lequel le 5Z,8Z,1iZ,14Z,17Z-eicosa- pentaénoate de 4-(1,1-diméthyléthyl)phényle diminue de manière - -. ' - - '. -. -:g .:. .. . significative (P$ 0,05) le débit d'acide lorsqu'on-l'administre par voie sous-cutanée et par voie intragastrique à des doses de et 50 mg/kg respectivement. Les résultats des essais indiqués ci-dessus sont spécifiés simplement à titre d'illustration et, en conséquence, ne limitent en aucune façon le cadre de l'invention. Pour des fins thérapeutiques, on combine ordinaire- ment les composés de l'invention avec unou plusieurs adjuvants appro- priés pour la voie indiquée d'administration. Par voie orale, on peut les mélanger avec le lactose, le saccharose, la poudre d'amidon, les esters cellulosiques d'acides alcanotques, les éthers d'alkyle de cellulose, le talc, l'acide stéarique, l'oxyde de magnésium, les sels de sodium et de calcium des acides phosphorique et sulfurique, la gélatine, la gomme arabique, l'alginate de sodium, la polyvinyl- pyrrolidone et/ou l'alcool polyvinylique et les mettre en tablettes ou en capsules pour l'administration convenable; on peut également les dissoudre ou les mettre en suspension dans l'eau ou dans un liquide comparablement inoffensif. L'administration parentérale peut être effectuée au moyen d'un mélange liquide stérile, avec l'eau, le polyéthylèneglycol, le propylèneglycol, l'éthanol, l'huile de mats, l'huile de grainesde coton, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'alcool benzylique, le chlorure de sodium et/ou divers tampons. D'autres adjuvants et modes d'administration sont bien connus et répandus dans la technique pharmaceutique; voir, par exemple F.W. Martin et col., "Remington's Pharmaceutical Sciences%, 14e édition, Merck Publishing Company, Eaton, Pa., 1965. Les doses appropriées dans un cas donné dépendent bien entendu de la nature et de la gravité de l'état traité,de la voie d'administration et de l'espèce mammifère dont il s'agit, y compris sa taille et les éventuelles idiosyncrasies individuelles. Un procédé préféré pour préparer les composés de l'invention consiste à mettre en contact à 0 C dans le dichloro- méthane un acide de formule -.2r\ R' COOR RI' R" Cl3 avec le N,N, _dicyclohexylcarbodiimide pour-donner la O-acylisourée correspondante R' NC.H - / Dans ces formules, R', R!i et X sont tels que défini précédemment. On peut également préparer un composé 2-alkylé de l'invention en mettant en contact dans le tétrahydrofuranne à -78 C, sous atmosphère d'azoteun ester de formule - COOX -/'z'---CH3 avec la N-lithio,N-(1-méthyléthyl)cyclohexylamine pour donner 1'Qster énolate correspondant Li OOK -/YCH3 que l'on met en contact in situ avec un halogénure d'alkyle de formule R'I R' et X sont tels que définisci-dessus. Le composé 2-monoalkylé résultant de l'invention R' -H-, -H3 peut être transformé en un composé 2,2-diaikylé correspondant de l'invention par mise en contact, dans le tétrahydrofuranne à -78'C, sous atmosphère d'azote, avec la N-lithio,N-(l-méthyléthyl)cyclo- hexylamine, pour donner un ester énolate de formule 0Ox cH3 qui est a son tour mis en contact in situ avec un halogénure d'alkyle de formule R"I o R" est tel que défini ci-dessus. N'importe lequel des acides 3-alkylés, qui servent de produit de départ dans le procédé préféré de préparation des esters de l'invention décrits ci-dessus peut être obtenu (1) par mise e n contact dans le tétrahydrofuranne à -78 C, sous atmos- phère d'azote, d'un ester convenablement insaturé de formule COOCH - /===9CH3 avec la N-lithio,N-(l-méthyléthyl)cyclohexylamine; (2) par mise en contact in situ à -78 C, sous azote, de l'ester énolate résultant COOCH3 CH3 - /\==-X==/>->C3 avec le diséléniure de diphényle, le substituant lithium étant remplacé par le reste phénylséléno; (3) par mise en contact du composé 2phénylséléno indiqué avec le periodate de sodium dans le méthanol aqueux; (4) par mise en contact,dans l'éther anhydre à -20 C, de l'ester a,3insaturé ainsi obtenu \JC=A2 ZP- OCH3 avec un (dialkylcuivre)lithium de formule R' CuLi dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, puis mise en contact du mélange résultant avec le chlorure d'ammonium-ammoniacal aqueux à la température ambiante; et (5) saponification de l'ester 3-alkylé qui se-forme R' 1/5/COOCH3 JXH3 par chauffage avec l'iodure de lithium dans la 2,4,6-triméthylpyridine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les quantités relatives de produits s'entendent en partie en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 A une solution de 149 parties d'acide 5Z,8ZlîZ,14Z,. 17Z-eicosapentaénotque dans environ 2700 parties de dichlorométhane à O C, on ajoute lentement une solution de107 parties de NN'- dicyclohexylcarbodiimide dans environ 800 parties de dichlorométhane. On agite le mélange résultant et on le laisse se réchauffer à la température ambiante pendant.30 min, puis on filtre. On ajoute au filtrat 80 parties de 4-(1,1-diméthyléthyl)phénol. On agite le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant une nuit, puis on élimine le solvant par distillation sous vide sous courant d'azote. Le résidu est le 5Z,8Z, llZ,14Z,17Z-eicosapentaénoate de 4-(1,1- diméthyléthyl)phényle que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice,en utilisant l'hexane comme solvant. Le produit répond à la formule C/==,>"CO\ (CH3)3 \-/-. __- CH3 EXEMPLE 2 En remplaçant, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le 4-(1,1diméthyéthyl)phénol par 57 parties de 4-méthylphénol, on obtient le 5Z,8Z, 11Z,14Z,17Z-eicosapentaénoate de 4-méthylphényle de formule / H3 CH3 EXEMPLE 3 En remplaçant, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le phénol utilisé par 80 parties de 2-(l,l-diméthyléthyl)phénol, on obtient le 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaénoate de 2-(1,1-diméthyl- éthyl)phényle de formule C(CH3)3 C0 4 CH3 EXEMPLE 4 En remplaçant, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le phénol utilisé par '/2 parties de 2,4,6-triméthylphénol, on obtient le 5Z,8Z, llZ,14Z, 17Z-eicosapentaénoate de 2,4,6-triméthylphényle de formule CH3 3' 3 HH CH 3 EXEMPLE 5 A une solution de 15 parties de N-(l-méthyléthyl)- cyclohexyiamine dans 445 parties de tétrahydrofuranne à -78 C, en atmosphère d'azote, on ajoute lentement, en agitant, une solution de 7 parties de butyllithium dans 55 parties d'hexane. On agite le mélange résultant pendant 15 min à -78 C, après quoi on verse en agitant une solution de 43 parties de 5Z,8ZllZ,14Z,17Z-eicosa- pentaénoate de 4-(1,1-diméthyléthyl)phényle dans 445 parties de têtrahydrofuranne en 30 min à -78 C. On agite le mélange ainsi obtenu à 78 C pendant 30 min, puis on introduit 15 parties d'iodure de méthyle et on laisse réchauffer les réactifs à la température ambiante,o l'on élimine le solvant par distillation sous vide. On extrait le résidu par l'hexane. On lave l'extrait par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par distillation sous vide. Le résidu est le 2méthyl-5Z,8Z,11Z, 14Z,17Z-eicosapentaénoate de 4-(1,l-diméthyléthyl) phényle que l'on purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice, en utilisant l'hexane comme solvant. Le produit répond à la formule __H03 (CH3)3 'H3 EXEMPLE 6 En remplaçant, dans le mode opératoire de l'exemple 5, le 5Z,8Z,llZ,14Z, 17Z-eicosapentaénoate de 4-(1,1-diméthyléthyl)phényle et l'iodure de méthyle par 42 parties de 4Z,8Z,11Z,14Z 17Z-eicosa- pentaénoate de 2,4,6-triméthylphényle et 16 parties d'iodure d'éthyle, respectivement, on-obtient le 2-éthyl-5Z,8Z,llZ,14Z,17Z-eicosapenta- énoate de 2,4,6-triméthylphényle de formule CH3 -- z -CH3: H3 EXEMPLE 7 A une solution de 80 parties de N-(1-méthyléthyl)- cyclohexylamine dans 2 000 parties de tétrahydrofuranne a -78 C en atmosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 32 parties de butyllithium dans 250 parties d'hexane. On agite le mélange résultant pendant 15 min à -78 C, puis on agite avec une solution de 224 parties de 5Z,8Z, 1Z,14Z,17Z-eicosapentaénoate de 4-(i,1- diméthyléthyl)phényle dans 2000 parties de tétrahydrofuranne, pendant min à -78 C. On agite le mélange ainsi obtenu à -78 C pendant min, puis on introduit 80 parties d'iodure de méthyle et on laisse ensuite réchauffer les réactifs à la température ambiante, à laquelle on élimine le solvant par distillation sous vide. Le le résidu est le 2,2-diméthyl-5Z,8Z,llZ, 14Z,17Z-eicosapentaénoate de 4-(1,1-diméthyléthyl)phényle que l'on purifie encore par chroma- tographie sur gel de silice en utilisant l'hexane comme solvant. Le produit répond à la formule CH g:' 9 CH33 -- (H3 EXEMPLE 8 En remplaçant, dans le mode opératoire de l'exemple 7, le 2-méthyl-5Z,8Z,llZ,14Z,17Z-eicosapentaénoate de 4-(l,l-diméthyl- éthyl)phényle et l'iodure de méthyle par 224 parties de 2-éthvl- Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoate de 2,4,6-triméthylphényle et 87 parties d'iodure d'éthyle, on obtient le 2,2-diéthyl-5Z,8Z,llZ,- 14Z,17Z-eicosapentaénoate de 2,4,6-triméthylphényle. Le produit répond à la formule CH s C H 5=2t" CH 5:-C ''H3 3..DTD: EXEMPLE 9 A. A une solution de 50 parties de N-(l-méthyléthyl)- cyclohexylamine dans environ 900 parties de tétrahydrofuranne à -78 C en atmosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 23 parties de butyllithium dans 180 parties d'hexane. On agite le mélange résultant pendant 15 min à -780C, puis on introduit en agitant une solution de 99 parties de 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosa- pentaénoate de méthyle dans 450 parties de tétrahydrofuranne, pendant min à -78 C. On agite le mélange ainsi obtenu à -78 C pendant 30 min, puis on introduit une solution de 120 parties de diséléniure de diphényle dans 450 parties de tétrahydrofuranne et on laisse ensuite réchauffer les réactifs à la température ambiante, après quoi on verse dans 500 parties d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange par le l,1'-oxybiséthane. On acidifie l'extrait par l'acide chlorhydrique à!1%, puis on lave à l'eau jusqu'à neutralité, après quoi on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et, enfin, on élimine le solvant par distillation sous vide. Le résidu est le 2-phénylséléno-5Z,8Z,llZ,14Z,17Z-eicosa- pentaénoate de méthyle que l'on purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'hexane comme solvant. Le produit répond à la formuale COOCH3 - CX 3 CH -3 B. A une solution de 89 parties de 2-phénylséléno- Z,8Z, 1Z,14Z,17Z-eicosapentaénoate de-méthyle dans 800 parties de méthanol, on ajoute en agitant une solution de 41 parties-de periodate -! '. ' _. - I de sodium dans un mélange de 400 parties de méthanol et 500 parties d'eau. On continue à agiter-pendant 1 h, après quoi on filtre le mélange de réaction et on élimine le solvant du filtrat par distillation sous vide. On extrait le résidu par le 1,1'-oxybiséthane. On lave l'extrait par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous vide. Le résidu est le 2E,5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z-eicosahexaénoate de méthyle, que l'on purifie ensuite par chromato- graphie sur gel de silice en utilisant 1' hexane comme solvant. Le produit répond à la formule __/ COOCH3 CH3 C. A une suspension de 31 parties d'iodure de cuivre dans 350 parties de l,l'-oxybiséthane anhydre à -20 C, on ajoute en agitant une solution de 7 parties de méthyllithium dans 15 parties de l,l'-oxybiséthane anhydre. On continue à agiter à -20C pendant 10 min, après quoi on introduit lentement en agitant une solution de 49 par- ties de 2E,5Z,8Z,llZ,14Z,17Z-eicosahexaénoate de méthyle dans 350 par- ties de l,l'-oxybiséthane anhydre et on continue à agiter à -20 C pendant encore 1 h. A ce moment, on introduit en mélangeant 500 parties d'une solution à 10 % de chlorure d'ammonium dans l'hydroxyde d'am- monium à 10 %; et on sépare la phase organique et on la lave par une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium et par l'eau jusqu'à neutralité des liqueurs de lavage. On élimine ensuite le solvant par distillation sous vide; et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'hexane comme solvant. Le produit ainsi isolé est le 3-méthyl-5Z,8Z,llZ,14Z,17Z-eicosa- pentaénoate de méthyle répondant à la formule CH -3 '-- / --:/COCH3 CH3 D. On chauffe à 170"C pendant 3 h un mélange de 3 par- ties de 3-méthyl-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaënoate de méthyle, 3 parties d'iodure de lithium et 45 parties de 2,4,6-trimêthylpyri- dine, puis on refroidit à la température ambiante et on distribue le mélange entre l'acide chlorhydrique à 5 % et le 1,1'-oxybiséthane. On sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité des liqueurs de lavage, on sèche sur sulfate de calcium et on éli- mine le solvant par distillation sous vide. Le résidu est l'acide 3méthyl-5Z,8Z,l1,14Z,17Z-eicosapentaéno que répondant à la formule CH3 I COOH \,- - A--IV__/\ CH3 E. En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1 l'acide 5Z, 8Z, 11Z, 14Z,17Z-eicosapentaénotque par 156 parties d'acide 3-méthyl-5Z, 8Z, lîZ,14Z,17Z-eicosapentaéno que, on obtient le 3-méthyl- Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z-eicosapentaénoate de 4-(1,1-diméthyléthyl)phényle répondant à la formule CH3 COO c(cu3 3 CH3 EXEMPLE 10 En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1 l'acide 5Z,8ZZlîZ,14Z,17Z-eicosapentaénotque et le phénol par 156 par- ties d'acide 3-méthyl-5Z,8Z llZ 14Z 17Z-eicosapentaénotque et 72 par- ties de 2,4,6-triméthylphénol respectivement, on obtient le'3-méthyl- Z,8Z,11h,14Z,17Z-eicosapentaénoate de 2,4,6-triméthylphényle répon- dant à la formule CH3 Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T IONS 1. Nouveaux eicosapentaénoates de phényle substitué, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R' / =E X COOK R" - - /\CH3 dans laquelle R' représente l'hydrogène ou un groupe 2-alkyle ou 3-alkyle; R" représente l'hydrogène ou un groupe 2-alkyle, avec la condition supplémentaire que, lorsque R' représente un reste 3-alkyle, R" représente seulement l'hydrogène; et X représente un groupe phényle substitué par 1 a 3 groupes alkyle contenant chacun moins de 5 atomes de carbone. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule COOX dans laquelle X est tel que défini ci-dessus. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule R C_ ALCOOL \ âX CH dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant moins de 5 atomes de carbone. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en 5Z,8Z,11Zl, 17Z-eicosapentaénoate de 4-(l,l- diméthyléthyl)phényle. - --: -. :. -'.: 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule générale R' COOX ≤=__A--.,'-Cmj dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R' représente un groupe alkyle contenant moins de 3 atomes de carbone. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-méthyl-5,Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaénoate de 4-(1,1-diméthyléthyl)phényle. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: RI -- RI' -V.zj\ CH3 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R' et R" peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle con- tenant moins de 3 atomes de carbone. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il consiste en 2,2-diméthyl-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapenta- énoate de 4-(1,1-diméthyléthyl)phényle. 9. Composés selon la revendication 1, ractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale CH H3 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-méthyl-5Z,8Z,llZ,14Z,17Z-eicosapenta- énoate de 4-(1,1-diméthyléthyl)-phényle. 0: 2468577 11. Nouveaux médicaments utiles notamment comme inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes sanguines, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 10... 12.. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médica- ment selon la revendication 11. 13. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 12. 14. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en contact, dans le dichlorométhane à 0 C, un acide de formule R' - COOH R": CH C3 k dans laquelle R' et R" sont tels que définis ci-dessus avec le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide pour produire la O-acylisourée corres- pondante R' NC6Hll COOCNHC H 6 Il ( - R". dans laquelle R' et R" sont tels que définis ci-dessus, que l'on met à son tour en contact dans le dichlorométhane avec un phénol de formule XOH dans laquelle X est tel que défini ci-dessus. 15. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en contact, dans le dichlorométhane à -78 C, sous atmosphère d'azote, un ester de for- mule 2 X OX C r = / dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec la N-lithio,N- (l-méthyléthyl)cyclohexylamine, pour produire l'ester énolate correspondant de formule Li Coox H3 dans laquelle X est tel que défini cidessus, que l'on met en contact in situ avec un halogénure d'alkyle de formule R'I dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé 2-monoalkylé selon l'invention, de formule R' - 0 \=A._,/"-JCH 3 dans laquelle R' et X sont tels que définis ci-dessus; et, si on le désire, on met en contact le composé 2-monoalkylé ainsi obtenu, dans le tétrahydrofuranne à -78 C, sous atmosphère d'azote, avec la N-lithio,N-(lméthyléthyl)cyclohexylamine pour donner un ester énolate de formule R' RI COOX -Li - 2.:_-T/'... --.'_,:,' \-:-- /% CH3 dans laquelle R' et X sont tels que définis ci-dessus, que l'on met à son tour en contact in situ avec un halogénure d'alkyle de formule R" I dans laquelle R" est tel que défini ci-dessus.