Brevet FR2461495A1 — publié le 19810206

La présente invention a essentiellement psr objet un médicament antiparasitaire à effet retard pour la thérapeutique vétérinaire. On sait que, depuis quelques années, l'élevage subit une véritable mutation. Ceci est dû au fait qu'on recherche une spécificité accrue des cheptels (viande, lait), ainsi que des souches qui soient de plus en plus performantes. En outre, les cheptels s'accroissent d'une manière importante et l'amélioration des herbages ainsi que les nouvelles méthodes de rotation des pâturages entraient une concentration de plus en plus importante des animaux sur une même surface. I1 en résulte que l'infestation parasitaire et les traitements anthelmintiques demeurent actuellement la préo=NZF tion essentielle du vétérinaire et de l'éleveur. Certes, on a déjà proposé des traitements contre les affections provenant de parasites divers. Ces traitements sont de plus en plus actifs mais ils sont la plupart du temps de plus en plus coûteux. En effet, si on veut que le traitement soit efficace, il convient d'administrer à l'animal un médicament antiparasitaire suivant des doses élevées et qui soient susceptibles d'agir sur les formes larvaires circulantes. D'un autre c8té, l'administration du médicament doit être bien souvent répétée, et cela d'autant plus que les conditions météorologiques sont défavorables. On a déjà proposé un agent anthelmintique, connu sous la dénomination chimique commune "coumaphos", qui, mis en mélange avec la ration d'un animal et administré quotidiennement à celui-ci, était capable de lutter contre les affections parasitaires. Des essais ont été réalisés avec cet anthelmintique, ces essais consistant à dénombrer les oeufs de parasites dans les fécès d'animaux parasités par voie naturelle et pâturant en liberté. Mais ces essais ont montré qu'à partir de la dose active de 1,2 mg/kg de coumaphos et au dessus, l'action anthelmintique est identique, quel que soit le degré d'infestation parasitaire, lequel est mesuré par le nombre d'oeufs de parasite par gramme d'excréments. Par ailleurs, l'administration de ce genre d'anthelmintique n'est pas possible sur des animaux qui sont au paturage ou en stabulation libre. En outre, elle exige des manipulations importantes, donc coûteuses, et, comme toute administration libre, elle est irrégulière et soumise à l'appétit et à la force de l'animal. Et c'est souvent l'animal qui aurait le plus besoin du traitement qui est écarté au profit du plus fort, ce qui provoque un gaspillage de l'anthelmintique consommé en surplus. D'un autre côté, les anthelmintiques modernes, s'ils sont de plus en plus actifs, ont bien souvent des marges d'activité et de toxicité trop étroites pour permettre sans danger des administrations sur des animaux en liberté La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients précités en proposant un nouveau médicament antiparasitaire pour animaux qui présente un effet retard prolongé et dont l'action thérapeutique peut se poursuivre pendant un temps assez long pour détruire les larves circulantes. Selon une caractéristique essentielle de l'invention, ce médicament est caractérisé en ce que a) il se présente sous la forme d'un très gros comprimé en forme d'oblet, b) il contient un agent anthelmintique, c) il contient en outre un moyen produisant un effet retard prolongé, et d) en ce que ledit oblet est destiné à être introduit dans le réseau d'un ruminant. Cette présence de l'oblet dans le réseau à proximité immédiate de la caillette et des premières portions de l'intestin grêle, ou se trouvent en plus forte proportion les parasites adultes, les formes larvaires et souvent les formes kystiques, permet une action anthelmintique optimale. En effet, l'action thérapeutique de l'oblet ne peut être qu'optimale puisqu'il se trouve exactement au niveau des organes parasités. L'agent anthelmintique de l'oblet conforme à l'invention est constitué par l'un des éléments connus suivant la dénomination commune suivante : hexachlorophène, bitin S, oxyclozanide, rafoxanide, brotianide, ménichlopholan, diamphénéthidB dE; albendazole, amina-4-trichloro-éthényl 6-1 , 3 benzène disulfonamide, diéthyl carbamazine, tétramîsole, levamisole, cambendazole, fenbendazole, oxfendazole, febantel, phénothiazine, haloxon, méthyridine, thiabendazole, parbendazol mebendazole, oxibendazole, thiophanate, pyrantel, morantel, sulfate de cuivre, arséniate de plomb, bithionol, sulfoxyde bitinS, niclosamide, buramidine, 2,2 dioxy-5,5 dichlorophényl sulfure, coumaphos ou par une combinaison d'au moins deux des éléments ci-dessus. Comme on l'a dit précédemment, le moyen précité produisant effet retard et qui est combiné à l'agent anthelmintique est constitué, suivant l'invention, par de l'oxyde de cobalt et un ou plusieurs sels métalliques tels que par exemple l'acétate de cuivre, le phosphate de magnésium, l'acétate de manganèse, le phosphate de zinc ou analogues. Ces sels métalliques permettent la libération progressive de l'agent anthelmintique et ils sont particulièrement intéressants, car ils agissent aussi en tant qu'oligoéléments, pour combattre les différentes anémies et carences qui accompagent le plus souvent les affections parasitaires. Outre l'agent anthelmintique et le moyen à effet retard précité, l'oblet suivant l'invention peut encore comprendre un excipient favorisant l'action antiparasitaire de l'agent anthelmintique et constitué par la combinaison des éléments suivants : la paraffine, le stéarate de magnésium, le silicate d'alumine, un gel de silice, le chlorure de polyvinyle et l'éthylcellulose0 Cette combinaison d'éléments, permet d'obtenir une couche géliforme qui tapisse les parois du réseau et de la caillette ainsi que des premières portions de l'intestin grle. Ainsi, l'agent anthelmintique peut agir efficacement par contact direct avec les éléments parasitaires libres ou inclus dans les parois des organes parasités, ainsi qu'avec les larves ou les kystes éventuels inclus dans les parois des organes les plus parasités. Suivant une autre caractéristique de l'invention, on incorpore à l'oblet un agent mouillant favorisant encore l'action antiparasitaire de l'agent anthelmintique. Cet agent mouillant, qui peut être par exemple l'élément connu sous la dénomination commune Crémophore E, favorise la pénétration de l'anthelmintique dans les parois des parasites eux-mêmes ainsi qu'éventuellement dans les parois des kystes. Le médicament sous forme d'oblet selon l'invention présente une forme sensiblement parallèlépipèdique et a une longueur comprise environ entre 6 et 8 centimètres, une largeur comprise environ entre 1,5 et 3 centimètres, une hauteur comprise environ entre 1,5 et 3 centimètres, et un poids compris environ entre 10 et 60 grammes. On donnera dans ce qui suit deux exemples de réalisation d'oblet conforme à l'invention - oblet pour bovins l'oblet présente sensiblement la forme d'un parallèlépipède de 7 centimètres de longueur, 2,5 centimètres de largeur, 2 centimètres de hauteur, et d'un poids d'environ 35 grammes. - oblet pour ovins ou caprins l'oblet présente sensiblement la forme d'un parallèlé pipède de 6 centimètres de longueur, 1,8 centimètres de largeur, 1,8 centimètres de hauteur, et d'un poids d'environ 15 grammes. Le poids et la forme de l'oblet sont calculés de manière que l'on soit certain que 85% de ces oblets aillent directement se loger dans le réseau de l'animal où ils se délitent lentement, réalisant ainsi ieur action thérapeutique pendant 5 à 7 jours. On a constaté qu'un oblet comprenant. les divers éléments énoncés précédemment peut avoir une action antiparasitaire qui se prolonge pendant plus d'une semaine et qui réalise une véritable stérilisation, que l'expérience révèle supérieure à 60 jours. Ainsi, on peut profiter au maximum de l'effet des changements de pâturage tout en évitant les infestations massives et qui.sont très nocives pour le jeune bovin en particulier. Dans le tableau qui suit, figurent divers types d'oblets destinés à traiter quatre affections particulières, à savoir la fasciolose, la strongylose respiratoire, la strongylose digestive, et la cestodose. On notera qu'on a mentionné dans ce tableau seulement l'agent anthelmintique de l'oblet avec le poids correspondant de cet agent par kilogramme d'animal. Tableau Dose oids d'anthel- Affection Agent anthelmintique ontique (mg) ar kilogramme 'animal Hexachlorophène 10 Bitin S 40 Oxyclozanide 15 Rafoxanide 10 Brotianide 10 Fasciolose Menichlopholan 4 Diamphénéthdde 120 Albendazole amino 4-trichloro éthényl 6-1,3 benzène disulfonamide 5 Diéthyl carbamazine Tétramisole 10 Cambendazole Stronlose Fenbendazole 40 respiratoire Albendazole 8 Oxfendazole 5 Febantel 7 Phénothiazine 50 Haloxon 60 Méthyridine 200 Thiab endazole 5o Cambendazole 30 Parbendazole 20 Mebendazole 20 Strongylose Fenbendazole 7,5 digestive Oxibendasole 15 Oxfendazole 5 Albendazole 10 Tétramisole 15 Thiophanate 100 Pyrantel 25 Morantel 10 Febantel 7,5 Coumaphos Arséniate de plomb 25 Bithionol 200 Sulfoxyde bitin S Niclosamide 150 Cestodose Bunamidine 50-100 2,2 dioxy-5,5 dichloro phényl sulfure 150-200 Cambendazole 255 Mebendazole 50 Fenbendazole 68 Albendazole 40 On donnera cisaprès les indications suivantes concernant la posologie. Un oblet selon l'invention et pour bovins est calculé pour traiter - 200 kilogrammes lors d'infestations fortes, de façon à traiter des animaux paturant dans des herbages fortement contaminés, ou bien lorsque la pluviomètrie permet de prévoir un risque important, ou bien lors d'une infestation très ancienne. - De 300 à 400 kilogrammes lors d'infestatiorsfaibles ou moyennes, ou bien dans des exploitations possèdant des terrains sains ou régulièrement entretenus0 L'oblet est en général sécable par moitié, ce qui permet ainsi de calculer exactement la dose jugée nécessaire par le praticien suivant le poids de l'animal. On peut aussi utiliser, sans sortir du cadre de l'invention, des oblets présentant une forme de double noyau. Comme oblet pour ovin et caprin, on utilisera également -ln oblet sécable qui est calculé pour traiter 50 kilogrammes. La partition permet elle aussi de doser l'action thérapeutique et réduit au maximum les manipulati:ons On peut également u:Eliser un oblet à double noyau pour ce type d'animal. Les meilleurs résultats obtenus avec un oblet conforme à l'invention seront obtenus en adoptant un rythme approprié des traitements. On donnera ci-après, à titre d'exemple, un calendrier des traitements pour combattre la strongylose. - intervention de printemps :ceBesi se fera après mise à l'herbe, ou mieux, quatre à huit semaines après la mise à l'herbe. Cette intervention est particulièrement importante pour éviter l'ensemencement des terrains parcourus par les animaux et toute infestation massive des jeunes - intervention d'été : suivant la météorologie, le traitement sera effectué de fin juin à fin aoûté - intervention d'automne : une quinzaine de jours après la rentrée en stabulation, on traitera systèmatiquement le cheptel, ce qui permettra de détruire les parasites accumulés en fin de saison et d'obtenir une valorisation optimale de la nourriture distribuée pendant 1'hivernage Dans le but de mieux faire comprendre l'efficacité des oblets selon l'invention, on décrira ci-après un certain nombre d'essais cliniques effectués sur des bovins. Essai 1 Cet essai a été effectué sur un lot de quinze bovins charolais d'un an présentant un état satisfaisant. Des prélèvements ont été effectués sur sept animaux0 Les examens ont été effectués le jour du traitement, sept jours après, trois semaines après et deux mois après. Le traitement a été effectué avec des oblets à base de tétramisole comme agent anthelmintique. La moyenne du parasitisme était la suivante strongles digestifs -examen primitif : 300 oeufs de stronglespar gramme de fécès, dont 200 de Trichures, et 100 de Capillaires. -examen à sept jours : 40 oeufs de strongles par gramme de fécès. - examen à trois semaines : 4 oeufs de strongles par grammes de fécès (aucun prélèvement supérieur à 10 oeufs par gramme, trois prélèvements négatifs) - examen à deux mois : seulement deux prélèvements à 7 oeufs par gramme de fécès. Ténias Moyenne générale des prélèvements : 20 oeufs par gramme de fécès. Dicrocéliose Un seul prélèvement à 15 oeufs au gramme, à l'examen à sept jours. Les courbes 1 et 2 de la figure 1 illustrent respectivement la réduction d'oeufs de sbxn0b et de ténia en fonction du temps exprimé en semaines. Cette figure illustre l'action cliniquement positive de l'oblet antiparasitaire et se traduisant par un meilleur état général des bovins traités. Essai 2 Lot de douze bovins charolais d'un an. Très mauvais état général Entérite - Anémie - Amaigrissement Deux animaux à la limite de la misère physiologique. Traitement à la solution de Tétramisole per os deux mois auparavant. Prélèvements effectués un animal sur trois. Examens effectués le jour du traitement, sept jours après et un mois après. Traitement effectué : oblet avec tétramisole. La moyenne du parasitisme était la suivante Strongles digestifs - examen primitif : 450 oeufs par gramme de fécès0 - examen à sept jours : 76 oeufs par gramme de fécès. - examen à un mois :10 oeufs par gramme de fécès. Ténias examen primitif : 95 oeufs par gramme de fécès. - examen à sept jours : 60 oeufs par gramme de fécès. - examen à un mois : 45 oeufs par gramme de fécès. Dicrocéliose - examen primitif : sur deux animaux: 20 oeufs par gramme de fécès. - examen à sept jours : sur un animal : 60 oeufs par gramme de fécès. - examen à un mois : sur deux animaux : 40 oeufs par gramme de fécès. Les trois courbes 3, 4 et 5 de la figure 2 illustrent respectivement l'évolution du nombre d'oeufs (par gramme de fécès) de strongle, de dicrocélium et de ténia en fonction du temps exprimé en semaines. Sur tout le lot de bovins traités, l'entérite avait complétement disparu, sauf sur un animal atteint de hernie ombilicale volumineuse, qui gardait un mauvais état général. L'état général de tous les autes animaux était radicalement transformé. On notera ici que ce lot avait été traité à la solution per os de tétramisole deux mois avant le traitement par oblet conformément à l'invention Essai 3 Lot de dix huit bovins charolais d'un an, Etat général satisfaisant, mais le lot ne profitait pas0 Pas de traitement antérieur. Examens effectués le jour du traitement, sept jours après et un mois après. Prélèvements effectués : un pour trois animaux. Traitement effectué : par oblet tétramisole. La moyenne du parasitisme était la suivante Strongles digestifs - examen primitif : 60 oeufs de strongles par gramme, dont 2 à 108 par gramme de fécès. - examen à sept jours : 7 oeufs de strongles par gramme de fécès. (aucun prélèvement supérieur à 16 oeufs). - examen à un mois : 7 oeufs de strongles par gramme de fécès. (aucun prélèvement supérieur à 15 oeufs). Fasciolose Trois prélèvements gardent un taux de 7 oeufs par gramme de fécès dans les trois examens. Les courbes 6 et 7 de la figure 3 illustrent respectivement la réduction des oeufs (par gramme de fécès) de strongles et de fascioles en fonction du temps exprimé en semaines. Essai 4 Lot de douze bovins charolais et croises charolais d'un an. Etat moyen : exploitation subissant en général une infestation assez importante. Entérite sur tout le lot. Prélèvements effectués : six animaux sur douze. Examens effectués le jour du traitement, huit jours après et un mois après. La moyenne du parasitisme était la suivante Strongles digestifs - examen primitif : 250 oeufs par gramme de fécès. - examen à huit jours : 30 oeufs par gramme de fécès. - examen à un mois : 15 oeufs par gramme de fécès. (Pratiquement un seul animal reste positif à 90 oeufs par gramme de fécès aux trois examens Ceci peut s'expliquer par un rejet de l'oblet. La courbe 8 de la figure 4 illustre la diminution des oeufs de strongles en fonction du temps porté en abscisse (semaines). Les animaux présentaient un état général très amélioré. Et l'entérite avait complètement disparue. On décrira maintenant un certain nombre d'essais de toxicité effectués lors des trois expérimentations bovines qui suivent. Essai 1 Taure FPN deux ans, quatre cent kilos. Taure en très mauvais état général0 Amaigrissement. Entérite durant depuis un mois. Poil piqué - Appétit irrégulier. Traitements antérieurs Fenbendazole (Décembre) Association Té-tramis ole-oxyclozanide (Janvier) Aucun résultat sur l'état général et les symptômes. Prélèvements effectués en Février Parasitisme : négatif Paratuberculose : négatif Traitement : Quatre oblets, donc en théorie pour huit cent kilos, dose forte Deux mois après : prélèvements toujours négatifs, par contre effet clinique positif - entérite guérie - meilleur état général - poil normal et brillant et appétit normal. On peut supposer qu'il s'est produit une action sur les formes enkystées et/ou sur l'oesophagostomose. Essai 2 Chatron charolais croisé de dix huit mois, trois cent cinquante kilos, Très forte entérite - amaigrissement - poil piqué appétit normal. Traitement antiparasitaire en Décembre: Fenbendazole Dovenix Suspicion d'entérite paratuberculeuse Q Prélèvements en Février: Parasitisme : négatif Entérite tub : positif Traitement le même jour Quatre oblets tétramisole Aucun signe d'intoxication. Aucun effet sur l'entérite ni amélioration, ni aggravation. Aucun effet sur l'état général. Abattage d'urgence. Essai 3 Taure charolaise croisée de quinze moisJtrois cent kilos. Forte entérite, amaigrissement - poil piqué appétit capricieux. Traitement antiparasitaire en Janvier Thiabendazole Dovenix Suspicion d'entérite paratuberculeuse. Prélèvements effectués en Février avec traitement par quatre oblets.- Parasitisme : négatif Entérite paratub : négatif Aucun effet thérapeutique - aucune amélioration, mais aucun signe de toxicité ou d'aggravation. Les essais 2 et 3 montrent que l'action de délitement lent évite les signes d'intoxication que l'on aurait inévitablement dû observer avec des doses thérapeuUques douLes de téiramisole. On a aussi étudié sur des ovins et des caprins l'effet thérapeutique positif, comme le montrent les trois essais suivants. Essai 1 Lot de cent brebis croisées charolais. Très mauvais état général - amaigrissement de tout le lot, malgré suralimentation. Entérite - Anémie Perte de cinq brebis espacée en quinze jours. Prélèvements : un pour dix animaux. Le jour du traitement Strongylose, moyenne d'oeufs par gramme de fécès 1340. Sept jours après Strongylose par gramme de fécès 88. Un mois après Strongylose, moyenne d'oeufs par gramme de fécès 31. Deux mois après Strongylose, moyenne d'oeufs par gramme de fécès 10. Malgré la mise au pré, cent vingt jours après le traitement strongylose, moyenne d'oeufs par gramme de fécès 22. (Il faut encore remarquer que 3 animaux sur 4 ont encore des résultats négatifs). La figure 5 illustre l'évolution du nombre d'oeufs de strongEs par gramme de fécès en fonction du temps exprimé en mois. Essai 2 Lot de soixante quinze chèvres alpines. Etat général très satisfaisant0 Lot régulièrement traité. Quelques animaux toussent. Prélèvement un animal sur dix 5trongylose jour du traitement, moyenne d'ouufs par gramme de fécès : 30 sept jours après, moyenne d'oeufs par gramme de fécès : 10 un mois après, moyenne d'oeufs par gramme de fécès : 5 Coccidies Taux moyen constant La figure 6 illustre la diminution du nombre d'oeufs de strongles en fonction du temps exprimé en semaines0 Essai 3 Lot de cent brebis croisées charolais. Etat général moyen - Entérite - Lot régulièrement traité. Terrain à infestation assez forte. Cinquante brebis furent traitées per os au thiabendazoleO Cinquante brebis furent traitées à l'oblet tétramisole. Un prélèvement pour dix animaux0 Strongylose Jour du traitement : moyenne d'oeufs par gramme de fécès : 625 Dix jours après : moyenne d'oeufs par gramme de fécès: - Thiabendazole 30 - Oblet 15 Deux mois après : moyenne d'oeufs par gramme de fécès: - Thiabendazole 145 - Oblet 5 Il faut remarquer en outre, que les deux lots étaient en pâturage commun pendant ces deux mois, et donc soumis à la même infestation ; de plus, le lot traité à l'oblet n'a pas bénéficié de la stérilisation des parcours dûe aux oblets. De plus, une grosse différence dans l'état des deux lots apparaissait au bout de ces deux mois, en faveur de celui traité avec les oblets, confirmant ainsi les résultats chiffrés de la coproscopie. Les courbes 9 et -10 de la figure 7 illustrent respectivement l'évolution du nombre d'oeufs de parasites traités par des oblets selon l'invention et du thiabendazole, en fonction du temps exprimé en mois. Bien entendu, l'invention n'est.nullement limitée aux modes de réalisation d'oblets-qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. L'invention comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont effectuées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Médicament antiparasitaire à usage vétérinaire caractérisé en ce que a) il se présente sous la forme d'un gros comprimé en forme d'oblet, b) il contient un agent anthelmintique, c) il contient en outre un moyen produisant un effet retard prolongé, et d) en ce que ledit oblet est destiné à être introduit dans le réseau d'un ruminant. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent anthelmintique précité est constitué par l'un des éléments connus suivant la dénomination chimique commune suivante : hexachloroptène, bitin S, oxyclozanide, rafoxanide, brotianide, ménichlopholan, diamphénétbjide, albendazole, amino- 4 trichloro-éthérlyl 6-1,3, benzène disulfonamide, diéthyl cbamazine, tétramisole, lévamisole, cambendazole, fenbendazole, o=rSendazole, febantelS phénothiazine, haloxon, méthyridine, thiabendazole, parbendazole, mebendazole, oxibendazole, thiophanate, pyrantel, morantel, sulfate de cuivre, arséniate de plomb, bithionol, sulfoxyde bitin S, niclosamide, buramidine, 2,2 dioxy-5,5 dichlorophényl sulfure, coumaphos,ou par une combinaison d'au moins deux des éléments ci-dessus. 3. Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le moyen précité produisant l'effet retard et combiné à l'agent anthelmintique précité est constitué par de l'oxyde de cobalt et un ou plusieurs sels métalliques tels que par exemple l'acétate de cuivre, le phosphate de magnésium, l'acétate de manganèse, le phosphate de zinc ou analogues. 4. Médicament selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'objet précité comprend outre l'agent anthelmintique et le moyen à effet retard précité, un excipient favorisant l'action antiparasitaire de l'agent anthelmintique et constitué par la combinaison des éléments suivants : la paraffine, le stéarate de magnésium, le silicate d'alumine, un gel de silice, le chlorure de polyvinyle et 1'éthylcelluloses 5. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on incorpore à l'oblet précité un agent mouillant favorisant encore l'action antiparasitaire de l'agent anthelmintique précité. 6. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'oblet précité présente une forme sensiblement parallèlépipèdique et a une longueur comprise environ entre 6 et 8 centimètres, une largeur comprise environ entre 1,5 et 3 centimètres, une hauteur comprise environ entre 1,5 et 3 centimètres et un poids compris environ entre 10 et 60 grammes.