Brevet FR2466462A2 — publié le 19810410

FR 2466462 A2 19810410 FR 7924373 A 19791001 Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés d'alkylè- ne-diamines et leur préparation. Dans la demande de brevet principal nO 78 03175 et le ler certificat d'addition n078 36819 ont été décrits des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un ato me-d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, n est égal à 2,3 ou 4, et R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone soit un où m est 0, 1 ou 2 soit un soit un ou m est O, 1 ou 2 et p est 0, 1 ou 2. Qr la Demanderesse, après de nombreuses études structurales, s'est aperçue que la formule (I) ne correspondait pas à la structure des composés et qu'il y avait inversion entre les radicaux R1 et R2. Les composés de l'invention répondent en fait à la formule (I bis). dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle de 1 â 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, n est égal à 2,3 ou 4, et R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone soit un radical où m est 0, 1 ou 2 ; soit un radical soit un radical où m est 0, 1 ou 2 et p est 0, 1 ou 2. La nouvelle structure des composés (Ibis) a ete confirmée par de nombreuses études de spectres IR et RMN. La structure des composés (I) découle de la structure des amines intermédiaires (III) que l'on condense sur les diméthoxy-6,7 quinazolines (II). Or la structure des amines (III), ne correspond pas à la formule (III) mais à la formule (III bis) En particulier, les amines intermédiaires dans lesquelles R1 est H, obtenues par réaction d'un aminonitrile R2HN-Cn 2n-2 -CN avec l'acide RCOOH (ou un de ses dérivés fonctionnels) puis réduction du composés intermédiaire répondent à la formule(III bis) Le spectre RMN 15N et le spectre RMN 13C confirment la structure des amines (III bis). En particulier dans le cas où R1= H et R2= CH3 et n = 3, l'amine intermédiaire (iii bis)a la formule c'est une amine secondaire. Or dans le brevet principal lamine intermédiaire était représentée par la formule (III) et était une amine primaire. Or les 2 spectres RMN confirment la structure amine secondaire en effet le spectre RMN 15N : le spectre couplé en azote 15 donne 15 spectre + un doublet centré à 90,4 ppm/l5NH4 , NO3 correspondant à l'azote amidique (IJ15NH = 91,5 Hz) et un singulet à 1,6 ppm/ NH4 , NO-3 . I1 n'y a pas de couplage avec l'hydrogène celui ci étant très mobile (sa vitesse d'échange est supérieur à 1J-1) 15 NH 13 le spectre RDIN C : le spectre en carbone 13 donne pour le CH3 un couplage J13CH = 132,5 Hz caractéristique d'un groupe CH3-HN L'amine (III bis) est donc une amine secondaire. Des considérations chimiques relatives à la réduction du nitrile intermédiaire ont permis également de confirmer la structure des amines (III bis). En effet la réduction catalytique du nitrile intermédiaire conduit, suivant les conditions de réduction, à l'amine primaire (III) et à l'amine secondaire (III bis) qui se forme par coupure d'une tétrahydropyrimidine intermédiaire parfois isolée lors de la réduction. Les références suivantes confirment cette réaction le brevet français 1 415 468 (Armour and Co.) et l'article de Halina Mikolajewska and Antoni Kotelko (Akad. Med., Lodz). Acta Polon. Pharm. 22 (3), 219-24 (1965)(Pol), repris dans C.A. 63, 17891-1965. La Demanderesse a vérifié dans le cas particulier du composé final que lors de la réduction du nitrile (intermédiaire pour la préparation de l'amine condensée avec la quinazoline) il se forme un mélange des deux amines et qui ont été séparées par chromatographie et dont la structure a été vérifiée. La Demanderesse a pu observer que l'amine (III) ne réagit que lentement avec la quinazoline (II) dans les conditions décrites. que l'amine (III bis) réagit rapidement avec la quinazoline (II). et que, dans le temps, l'amine (III ) se transforme en amine (III bis). Par conséquent les composés finals répondent à la formule (I bis). Par ailleurs la Demanderesse a pu synthétiser les composés finals par un autre procédé qui confirme également la structure (I bis) puisque les composés obtenus par ce nouveau procédé ont le même point de fusion, les mêmes caractéristiques physiques et les mêmes spectres que les composés obtenus par le procédé décrit dans le brevet principal. Ce nouveau procédé consiste à faire réagir une quinazoline (II) avec un nitrile R2-NH-Cn1H2n-2 puis à réduire le nitrile intermédiaire obtenu en composé que l'on fait réagir avec un composé RCOX pour obtenir le composé final (I bis) Les exemples suivants illustrent la préparation des composés (I bise. Le premier exemple reprend le procédé du brevet principal. Les 2ème et=.3ème exemples illustrent le nouveau procédé de préparation. EXEMPLE 1 N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-tétrahyarofuroyl-2 propylènediaSine et son mo nochlorhydrate. L'acide tétrahydrofurolque-2 est préparé selon la méthode de Kaufman et Adams (J. Am. Chem. Soc. 1923, 45, 3029). Cet acide bout à 840 sous 0,1 mm de Hg. On dissout 34,8 g (0,3 mole) de l'acide tétrahydrofurolque-2 et 30,3 g (0,3 mole) de triéthylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0-5 et on y ajoute goutte à goutte 32,4 g (0,3 mole) de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température inférieure à 5 . Quand l'addition est terminée, on agite encore 1/4 d'heure et on ajoute lentement ensuite une solution de 25, 2 g (O,3 mole) de méthylamino-3 propionitrile dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange à une température inférieure à 50 pendant 1 heure, puis on l'abandonne au repos pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité formé, on évapore le solvant du filtrat et on distille le résidu. On recueille ainsi la cyano-2 N-méthyl-N-tétrahydrofuroyl éthylamine qui bout à 118-1200 sous une pression de 0,05 mm de Hg. 9,1 g de ce nitrile sont hydrogénés à 400 sous une pression d'hydrogène de 50 atmosphères, en solution dans 100 ml d'éthanol renfermant 10% d'ammoniac et en présence de 10 g de rhodium sur alumine. Quand l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant et distille le résidu. On recueille la N1-méthyl N2-tétrahydrofuroyl propylène-diamine qui bout à 114-1160C sous 0,07 mm de Hg. Le spectre IR montre la disparition de la bande due au radical -C - N. On porte alors à la température du reflux une suspension de 3,7 g (0,02 mole) de l'amine précédente, 4,8 g (0,02 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline dans 35 ml d'alcool isoamylique. On maintient l'ébullition pendant 7 heures, abandonne le mélange pendant une nuit, puis on filtre le précipité et on le lave avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther. Les eaux-mères de filtration sont évaporés à siccité et le résidu obtenu est trituré dans de l'acétone. On obtient un précipité que l'on réunit au premier et on les cristallise dans un mélange d'é thanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-tétrahydrofuroyl-2 propylène-diamine qui fond à 235 C (déc.). EXEMPLE 2 N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-tétrahydrofuroyl-2 propylènediamine et son chlos- hydrate. On chauffe àla température de reflux pendant 5 heures un mélange de 14,4 g (0,06 mole) de chloro-2 amino-4 diméthoxy-6,7 quinazoline, 10 g (0,12 mole) de méthlamino-3 propionitrile dans 100 ml d'alcool isoamylique. On essore le précipité après refroidissement et on le lave plusieurs fois avec de l'éthanol chaud. On obtient ainsi 12,1 g de N Nl-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl cyano-2 éthylamine fondant vers 2700C Dans un autoclave de 250 ml, on hydrogène sous 80 kg de pression à 700C en présence de nickel de Raney, 5,65 g (0,0196 mole) du nitrile précédent dans 120 ml d'éthanol ammoniacal à 15%. On sépare le catalyseur, on évapore le solvant et on reprend le résidu avec du chlorure de méthylène pour séparer un léger insoluble puis on concentre à sec la solution ; l'amine obtenue après évaporation est transformée en chlorhydrate dans l'isopropanol avec la quantité théorique d'éthanol chlorhydrique. On recristallise deux fois dans l'isopropanol. On obtient 3 g de N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl propylènediamine fondant vers 2700C. On agite une solution de 0,987 g (0,0085 mole) d'acide tétrahydrofuroïque, 1,37 g (0,0085 mole) de carbonyl-diimidazole dans 30 ml de THF pendant 10 minutes à 20 OC, puis on chauffe à 400C pendant 30 minutes jusqu'à fin de dégagement de gaz carbonique. On ajoute en une fois 2,2 g (0,0075 mole) de l'amine précédente et on porte au reflux pendant 1h 30. On évapore le solvant et l'on ajoute de la soude 2N au résidu d'évaporation. On le triture puis on décante la soude. L'huile résiduelle est reprise par du chloroforme. On lave la couche organique à la soude 2N, la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide. L'amine résiduelle est transformée en chlorhydrate dans de l'isopropanol par addition de la quantité théorique d'éthanol chlorhydrique. On obtient 1,84 g de chlorhydrate de N1-(amino-4 diméthoxy6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-tétrahydrofuroyl-2 propylènediamine fondant à 2350C. Le produit obtenu est identique en CCM au produit de l'exemple 1. Les ooints de fusion des produits de l'exemple 1, de l'exemple 2 et du mélange de ceux-ci sont les mêmes. EXEMPLE 3 Nl-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-cyclopentyl-carbonyl propylènediamine et son monochlorhydrate. Dans un erlenmeyer de 100 ml on agite 1,6 g (0,014 mole)d'acide cycloentane-carboxylique, 2,2 g (0,014 mole) de carbonyldiimidazole en solution dans 30 ml de THF. On chauffe le mélange à 400C jusqu'à fin de dégagement de gaz carbonique. On ajoute alors en une fois, 2,9 g (0,01 mole) de N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl propylènediamine, et on chauffe la solution à la température de reflux pendant 3 heures. On évapore le solvant et reprend le résidu avec de la soude 2N. L'huile résiduelle obtenue après décantation est reprise par du chloroforme. On lave la couche organique 2 fois avec 30 ml de soude 2N et la sèche sur sulfate de magnésium. L'amine résiduelle est transformée en chlorhydrate dans de l'iso pronanol de la manière habituelle. On obtient ainsi le chlorhydrate de N1- Ce composé est identique au produit précédemment obtenu par la méthode décrite dans l'exemple 1, lorsque le radical R est le radical cyclopentyle au lieu du radical tétrahydrofuryle. Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention (I bis)préparés de la même manière. TABLEAU Compost n R1 R2 R F(OC) 1 3 H CH 37) 235 2 3 H CH3 248 3 3 CH3 CH3 4 182 4 3 H CH3É 125-8 5 3 H CH3 4 228-32 6 3 H CH3 > 270 7 3 H CH3 182 8 3 H CH3 > 145 9 3 H CH3 ~ CH3 268 10 3 H C6H5CH2 4 272 Les composés de l'invention sont utiles dans le domaine cardiovasculaire comme antihypertenseurs. Leurs propriétés sont celles qui ont été décrites dans le brevet principal. Revendications 1. Amides d'alkylènediamines répondant à-la formule générale (Ibis) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, n est égal à 2, 3 ou 4, et R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone soit un radical où m est 0, 1 ou 2 soit un radical soit un radical où m est 0, 1 ou 2 et p est 0, 1 ou 2 ainsi que leurs sels d'addition aux acides nharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels n est égal à 3. 3. Composés selon la revendication 2, pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R2 est le radical méthyle ou benzyle. 4. Composés selon la revendication 3, pour lesquels R représente un radical tétrahydrofuryle, cyclopentyle, cyclopropyle ou dihydrobenzofuryle ou benzofuryle. 5. La N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-(tétrahydrofuroyl-2) propylènediamine et ses sels, notamment son monochlorhydrate. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, orocédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une quinazoline (II) avec un nitrile R2-HN-Cn-1H2n-2-CN puis à réduire le nitrile intermédiaire obtenu en composé que l'on fait réagir avec un composé RCOX pour obtenir le compose final (I bis)