Brevet FR2463143A1 — publié le 19810220

La présente invention concerne des 7-phényl-[1,2,4]- triazolo-[4,3-c]-pyrimidine-5-yl-amines et amides 8-substitués et leur procédé de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux composés chimiques intéressants et non évidents de formule yNHRî R il N N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1C4, un groupe alkoxyalkyle en C2-C4, alcényle ou alcynyle en C2-C4 et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe l-oxoalkyle en C1-C2. 1 2- Les radicaux alkyle en C1-C4 représentés par R sont, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle et leurs isomères à chaîne ramifiée correspondants. Les radicaux alkoxyalkyle en C2-C4 représentés par R sont, par exemple, les groupes méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, 2-méthoxypropyle, 3méthoxypropyle, éthoxyméthyle, l-éthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, éthoxyméthyle et propoxyméthyle. Les radicaux alcényle et alcynyle en C2-C4 représentés par R sont, par exemple, les groupes vinyle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 3-butényle, éthynyle, 1-propynyle, 2-propy- nyle, 1-butynyle, 2-butynyle et 3-butynyle et les isomères à chaîne ramifiés correspondants. Les radicaux l-oxoalkyle en C1-C2 représentés par R1 sont les groupes carbonyle et acétyle. On préfère les modes de mise en oeuvre de l'invention répondant à la formule R H N N dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. Dans cette dernière formule, on préfère en particulier les modes de mise en oeuvre dans lesquels R est un groupe alkyle en C 1-C4 ou alkoxyalkyle en C2-C4. Les composés de l'invention sont intéressants à cause de leurs propriétés pharmacologiques. Ainsi, par exemple, ce sont de puissants diurétiques: lorsqu'on détermine leur capacité à augmenter le volume urinaire, comme décrit par Lipschitz et col. dans J. Pharma- col. Exp. Therap., 79, page 97 (1943) et les pouvoirs qu'on leur attribue d'après les courbes dose-réponse parallèles selon Finney dans Statistical Method in Biological Assay, 2e édition, Charles Griffin & Company, Limited, London, 1964, on trouve que la 8-méthyl- 7-phényl-[1,2,4]-triazolo[4,3-c]-pyrimidine-5-yl-amine et la 8-(2- éthoxyéthyl)-7-phényl-[1,2,4]-triazolo[4,3-c]-pyrimidine-5-yl-amine sont 1,2 et 2,7 fois plus puissantes, respectivement,que l'hydro- chlorothiazide. La dose caractéristique d'hydrochlorothiazide pour l'utilisation comme diurétique chez-l'être humain est de 25 ou 50 mg par administration orale. Pour des fins thérapeutiques, les composés de l'invention sont ordinairement combinés avec un ou plusieurs adjuvants appropriés à la voie d'administration indiquée. Pour l'administration orale, on peut les mélanger avec le lactose, le saccharose, la poudre d'amidon, les esters d'acides alcanoiques de la cellulose, les éthers alkyliquesde la cellulose, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, l'oxyde de magnésium, les sels de sodium et de calcium des acides phosphorique et sulfurique, la gélatine, la gomme arabique, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone et/ou l'alcool poly- vinylique, et les presser ainsi en tablettes ou les encapsuler pour l'administration convenable; on peut aussi les dissoudre dans l'eau 2463 1 43 ou dans un liquide inoffensif comparable. L'administration paren- térale peut être effectuée sous forme d'un mélange liquide stérile avec l'eau, le polyéthylèneglycol, le propylèneglycol, l'éthanol, l'huile de mals, l'huile de graines de coton, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'alcool benzylique, le chlorure de sodium et/ou divers tampons. D'autres adjuvants et modes d'administration sont bien connus de l'homme de l'art; voir, par exemple, F.W. Martin et col., "Remington's Pharmaceutical Sciences", 14e édition, Merck Publishing Co., Eaton, Pennsylvanie, 1965. Les doses appropriées dans un cas donné dépendent, bien entendu, de la nature et de la gravité de l'état traité, de la voie d'administration et de l'espèce mammifère concernée, y compris sa taille et les idiosyncrasies individuelles éventuelles. On peut préparer les amines de l'invention en mettant en contact des 4chloro-6-phénylpyrimidine-2-yl-amines de formule R / Cl dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec la formylhydrazine dans le diméthylformamide. On peut cristalliser les amines résul- tantes dans l'eau et les recristalliser dans le méthanol. On peut préparer les amides de l'invention en mettant en contact les amines correspondantes de l'invention avec l'anhydride acétique ou l'anhydride acétique formique, selon l'amide désiré. Un autre procédé pour la préparation des amides de l'invention consiste à mettre en contact le N-(4-chloro-6-phényl- pyrimidine-2-yl)-amide de formule 1 Isf 8zbNHR' RqN C1 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et R'1 est un radical formyle ou acétyle, avec la formylhydrazine dans le diméthylforma- mide. Le produit solide est formé par addition d'eau. On prépare des compositions pharmaceutiques de la manière suivante, les quantités indiquant les quantités relatives par tablette, capsule., suppositoire ou produit parentéral. Tablettes On dissout 25 mg d'un composé représentatif, par exemple la 8-(2-éthoxyéthyl)-7-phényl-[1,2,4]-triazolo[4,3-c]-pyrimidine-5- yl-amine,dans l'alcool isopropylique et on distribue sur 191,2 mg de lactose. On sèche le mélange à l'air et on le passe au tamis de 0,42 mm d'ouverture de mailles. On ajoute au mélange médicament- lactose 25 mg d'amidon de mals et 7,5 mg de polyvinylpyrrolidone, on mélange énergiquement et on passe au tamis de 0,42 mm. On granule ensuite le mélange avec l'alcool isopropylique, on l'étale sur des plateaux et on sèche à 49 C pendant 16 h. On tamise ensuite la granulation séchée. Les granules sont mélangés énergiquement avec 1,3 mg de stéarate de magnésium et on presse le mélange en tablettes de taille appropriée. On obtient ainsi une tablette ayant une con- centration en ingrédient actif de 25 mg/tablette. Capsules On mélange énergiquement 25 mg de 8-(2-éthoxyéthyl)-7- phényl-[1,2,4]-triazolo[4,3-c]pyrimidine-5-yl-amine avec 177,5 mg d'amidon de mais et 177,5 mg de lactose, on passe au tamis de 0,42 mm et on mélange à nouveau. On ajoute 20 mg de talc et on mélange énergiquement et on remplit à la main ou à la machine avec le mélange la capsule de gélatine dure appropriée en utilisant 400 mg par capsule. On obtient ainsi une capsule ayant une concen- tration en ingrédient actif de 25 mg/capsule. Dans la préparation des tablettes et capsules à partir des composés de l'invention, on peut utiliser divers excipients. On citera, par exemple, les suivants: sucres,tels que lactose, saccharose, mannitol ou sorbitol; amidons,tels qu'amidon de mais, amidon de tapioca ou amidon de pommes de terre; dérivés cellulosiques, tels que carboxyméthylcellulose de sodium, éthylcellulose ou méthyl- cellulose; gélatine; phosphates de calciumtels que phosphate dicalcique ou phosphate tricalcique; sulfate de sodium; sulfate de calcium; polyvinylpyrrolidone; alcool polyvinylique;acide stéarique; stéarates de métaux alcalino-terreuxtels que stéarate de magnésium; huiles végétales contenant de l'acide stéariquetelles qu'huile d'arachide, huile de graines de coton, huile de sésame, huile d'olive, huile de mais; tensio- actifs (non ioniques,cationiques ou anioniques); polymères d'éthylèneglycol; P-cyclodextrine; alcools gras; solides de céréales hydrolysés; ainsi que d'autres charges,liants, désagré- geants et lubrifiants compatibles non toxiques utilisés couramment dans les compositions pharmaceutiques. Produits pour l'administration parentérale On dissout 10 mg de 8-(2-éthoxyéthyl)-7-phénylàl,2,4]- triazolo[4,3-c]pyrimidine-5-yl-amine dans 2 ml d'éthanol et 5 ml d'huile de sésame, on filtre et on remplit une ampoule que l'on scelle. On stérilise ensuite l'ampoule par un mode opératoire appro- prié. On obtient ainsi une ampoule ayant une concentration en ingré- dient actif de 10 mg/5 ml. Dans la préparation de produits parentéraux à partir des composés de l'invention, on peut utiliser divers véhicules et solubilisants. On citera, par exemple, les suivants: huiles végé- tales,telles qu'huile de mais, huile d'arachide, huile de graines de coton, huile de sésame, alcool benzylique, sérum physiologique, tampon au phosphate, eau, polymères d'éthylèneglycol, urée, diméthyl- acétamide, '"triton", dioxolannes, carbonate d'éthyle, lactate d'éthyle, glycérolformal, myristate d'isopropyle, tensio-actifs (non ioniques, cationiques, anioniques), polyalcools, éthanol. Suppositoires On fait fondre 975 mg de beurre de cacao, de préférence au bain-marie ou au bain de vapeur pour éviter une surchauffe locale, puis on émulsifie ou on met en suspension dans la masse fondue 25 mg de 8-(2éthoxyéthyl)-7-phényl-[1,2,4]-triazolo[4,3-c]-pyrimidine-5-yl- amine. Enfin, on verse la masse dans des moules métalliques refroidis qui sont chromés et le suppositoire est facilement solidi- fié. Le poids total du suppositoire est de 1000 mg. Dans la préparation des suppositoires à partir des composés de l'invention, on peut utiliser divers véhicules et bases pour suppositoires. On peut citer, par exemple, les suivants: trigly- cérides d'acides oléique, palmitique et stéarique (beurre de cacao), huile de graines de coton partiellement hydrogénée, alcools gras saturés ramifiés, tels que base G pour suppositoires,triglycérides d'acides gras en C12-C18 de l'huile de coprah hydrogénée, véhicules dispersables à l'eau, tels que les polyéthylèneglycols, glycérol, gélatine, polyoxyl-40-stéarates et monostéarates de polyoxyéthylène- 4-sorbitanne et les substances quu peuvent élever le point de fusion de la base pour suppositoires, telles que cire d'abeille, blanc de baleine, etc. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les quantités relatives de substances s'entendent en parties en poids, sauf indi- cation contraire. EXEMPLE 1 On ajoute 5,5 parties de 4-chloro-5-méthyl-6-phénylpyrimi- dine-2-yl-amine et 3,0 parties de formylhydrazine à 50 parties en volume de diméthylformamide contenant 5,0 parties de tamis moléculaire 3A et on chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 h. Après repos pendant 16 h à la température ambiante, on verse la solution dans l'eau froide. On sépare par filtration le produit cristallisé jaune, on le lave à l'eau et on le sèche. On recristallise le produit dans le méthanol pour obtenir la 8-méthyl-7-phényl-[1,2,4]-triazolo- [4,3-c]pyrimidine-5-yl-amine de formule 2463 143 ys NH2 H3C sous forme d'aiguilles jaunes brillantes, F. 258-260 C. EXEMPLE 2 On ajoute 10,0 parties de 4-chloro-5-(2-éthoxyéthyl)-6- phénylpyrimidine-2-yl-amine et 3,0 parties de formylhydrazine à 80 parties en volume de diméthylformamide contenant 8,0 parties de tamis moléculaire 3A et on chauffe au reflux sous azote pendant 2 h. Après repos pendant 16 h a la température ambiante, on verse la solution dans l'eau froide. On sépare le produit cristallisé par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On recristallise le produit dans le méthanol pour obtenir la 8-(2-éthoxyéthyl)-7-phényl- [1,2,4]-triazolo-[4,3-c]-pyrimidine-5-yl-amine de formule N CH3CH20(CH2)2 I N-N F. 154 C. EXEMPLE 3 On ajoute 1,7 partie de 4-chloro-6-phényl-5-(2-propynyl)- pyrimidine-2-yl-amine et 0,84 partie de formylhydrazine à 20 parties en volume de diméthylformamide contenant 2,0 parties de tamis molé- culaire 3A et on chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 h. On laisse refroidir la solution et on la verse dans l'eau froide. On sépare le produit cristallisé par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On recristallise le produit dans le méthanol pour obtenir la 7-phényl-8-(2-propynyl)-[1,2,4]-triazolo[4,3-c]- pyrimidine-5-yl-amine, F. 240 C, de formule N yNH2 N HC-=CCH2 t N N EXEMPLE 4 On met en suspension 6,6 parties de 8-méthyl-7-phényl- [1,2,4]-triazolo[4,3-c]-pyrimidine-5-yl-amine (exemple 1) dans 50 parties en volume de pyridine et 10 parties en volume d'anhydride acétique. On agite la solution à la température ambiante pendant environ 18 h jusqu'à ce qu'il se forme une solution claire. Après environ21h, il apparaît un trouble et il se forme progressivement un solide. Après repos pendant environ 40 h, on élimine la majeure partie du solvant sous vide. On agite le résidu dans l'eau, on filtre, on lave à l'eau et on sèche. On recristallise le produit dans le méthanol pour obtenir le N-(8-méthyl-7-phényl)-[1,2,4]-triazolo- [4,3-c]-pyrimidine-5-yl-acétamide, F. 210 0C, de formule N OCH3 liC N H3C N -N EXEMPLE 5 Un autre procédé possible pour la synthèse du N-(8-méthyl- 7-phényl)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-c]-pyrimidine-5-yl-acétamide de l'exemple 4 consiste à partir de la pyrimidine chlorée correspon- dante. On ajoute 7,85 parties de N-(4-chloro-5-méthyl-6-phényl- pyrimidine-2-yl)-acétamide de formule 2463 1 43 N Y NHCOCH3 N H3CY Cl à 6,0 parties de formylhydrazine et 60 parties en volume de diméthyl- acétamide. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 h 30 min. On laisse refroidir la solution et on la laisse reposer à la température ambiante pendant 16 h. On verse la solution limpide dans l'eau froide en agitant. Il se forme un produit cris- tallisé jaune brillant. On filtre le produit, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir produit désiré. EXEMPLE 6 On ajoute 6,4 parties de N-[4-chloro-5-(2-éthoxyéthyl)-6- phénylpyrimidine-2-yl]-acétamide et 2,4 parties de formylhydrazine à 60 parties en volume de diméthylformamide contenant 6,0 parties de tamis moléculaire 3A et on chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 h. On laisse ensuite refroidir la solution orange doré et on la verse dans l'eau. Il se forme une substance jaune brillante que l'on sépare ensuite par filtration, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir le N-[8-(2-éthoxyéthyl)-7-phényl-[1,2,4]- triazolo-[4,3-c]-pyrimidine-2-yl)-acétamide, F. 75-76 C, répondant à la formule @ N CH3CH20(CH2)2 N N Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. 2463 1 4 3 R E V E N D I C A T I 0ON S 1. Nouveaux 7-phényl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-c]-pyrimidine-5- yl-amines et amides 8-substitués, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale N YçNHR N N -N dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C4, ou alkoxyalkyle en C2-C4 alcényle ou alcynyle en C2-C4 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe l-oxoalkyle en C1 ou C2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-[8-méthyl-7-phényl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-c]-pyrimidine- -yl]-acétamide. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale N R"OR' N N dans laquelle R' est un groupe alkylène en C1 ou C2 R"' est un groupe alkyle en C1 ou C2 et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe loxoalkyle en C1 ou C2 4. Composés selon la revendication 3-, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale N.. -. N2 N N R"OR' N -N dans laquelle R' est un groupe alkylène en C1 ou C2 et R" est un groupe alkyle en C1 ou C2. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils consistent en N-[8-(2-éthoxyéthyl)-7-phényl-[1,2,4]-triazolo- [4,3-c]-pyrimidine-5-yl-amine. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale N N dans laquelle R"' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, éthényle ou éthynyle. 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste en 8-méthyl-7-phényl-[1,2,4]-triazolo-[4,3-c]pyrimidine-5-yl- amine. 8. Procédé pour la préparation des amines selon la revendi- cation 1 dans lesquels R1 est l'hydrogène et R est tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en contact les 4-chloro- 6-phényl-pyrimidine-2-yl-aminesde formule R X Cl dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec la formyihydrazine dans le diméthylformamide. 9. Procédé pour la préparation des amides selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on met en contact les amines cor- respondantes dans lesquelles R1 est l'hydrogène et R est tel que défini ci-dessus, avec l'anhydride acétique ou l'anhydride acétique formique. 10. Procédé pour la préparation des amides selon la revendi- cation 1, dans lesquels R est tel que défini ci-dessus et R est un groupe l-oxoalkyle en C1 ou C2, caractérisé en ce que l'on met en contact le N(4-chloro-6-phénylpyrimidine-2-y-amide approprié de formule yNHR -1 Cl dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et R' est un groupe formyle ou acétyle, avec la formylhydrazine dans le diméthylformamide - et on obtient le produit solide par addition d'eau. 11. Nouveaux médicaments utiles notamment comme diurétiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en 7-phényl-[1,2,4]-triazolo- [4,3-c]pyrimidine-5-yl-amines et amides 8-substitués selon la revendication 1. 12, Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 11, en association avec un support ou excipient pharmaceutique acceptable. 2 4 63 1 4 3 13. Formes d'administration des compositions selon la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en tablettes ou capsules contenant 25 mg d'ingrédient actif, en ampoules contenant 10 mg d'ingrédient actif/5 ml ou en suppositoires de 1000 mg contenant 25 mg d'ingrédient actif.