Brevet FR2464252A1 — publié le 19810306

La présente invention concerne des aroylvinylpipéri- dinobutyrophénones utiles comme médicaments antipsychotiques, un procédé de leur préparation et des produits nouveaux utiles comme intermédiaires dans ce procédé. Plus particulièrement, l'invention concerne des aroylvinyl-4 pipéridinobutyrophénones et leurs sels convenant en pharmacie, un procédé de leur préparation et des pro- duits nouveaux utiles comme intermédiaires dans ce procédé. Des aroyl-4 pipéridinobutyrophénones apparentées aux produits de l'invention sont décrites par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 852 455, n 3 888 867 et n 4 101 662, le brevet des PaysBas n 7 409 752 et par Costall et col., dans Psycopharmacologia, 32(2), 161-170 (1973). Les (P-aroylvinyl-4 pipéridino)-4 butyrophénones de l'invention répondent à la formule générale C-CH=CH(I (1) N Z il (CH2)3-C Q -R' o Z représente un atome d'oxygène; R représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle, alcoxy, halogéno ou trifluorométhyle; et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno. Les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie des composés ci- dessus entrent également dans le cadre de l'invention de même que les compositions thérapeutiques et les formes pharmaceutiques qui les contiennent et le procédé de leur préparation. L'invention concerne également des composés répondant aux formules générales I, II et III CN CH0 tC2)3-C Q R')3 -C v (II) (III) o R et R' ont la même définition que pour la formule I et Z repré- sente une fonction dialkylacétal ou alkylène-acétal, qui sont des intermédiaires clés pour la préparation des composés de formule I (Z = O). L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. Dans les composés de formule I, le symbole R peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle, alkyle, en particulier alkyle en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, pro- pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle; alcoxy, en particulier alcoxy en C1-C4 teLqe &méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secbutoxyet tert-butoxy; ou halogéno, tel que fluoro, chloro ou brom\.-Le symbole R peut être en position ortho, méta ou- para du.radical phényle. Le symbole R' peut représenter un atome d'hydro- gène ou un radical halogéno, tel que fluoro, chloro ou bromo, en par- ticulier fluoro. Le symbole Z représente un atome d'oxygène ou une fonction dialkylacétal ou alkylèneacétal, par exemple dialcoxy comportant 1 a 8 et, de préférence, 1 à 3 atomes de carbone dans chaque radical alcoxy t el que diméthoxy ou diéthoxy, ou alkylène- dioxy comportant de préférence 2 à 4 atomes de carbone et ayant 2 ou 3 atomes de carbone dans la chaîne entre les atomes d'oxygène, tel que éthylènedioxy, propylène-l,2 dioxy et triméthylènedioxy. La double liaison unissant le radical aroyle et le cycle pipéridine peut Etre en configuration cis ou trans ou cor- respondre à un mélange des isomères géométriques. On préfère les composés à double liaison trans (E). Les composés de l'invention que l'on préfère particulièrement sont les composés de formule I o Z représente un atome d'oxygène, R représente un atome d'hydrogène ou un radical p-fluoro ou p-chloro et R' représente un atome de fluor et qui ont une double liaison trans (E). L'invention concerne également les sels d'addi- tion d'acides convenant en pharmacie des composés répondant aux formules précédemment indiquées, tels que les sels formés avec des acides minéraux comme, par exemple, les acides chlorhydrique, brom- hydrique, sulfurique, phosphorique et similaires, et avec des acides organiques carboxyliques tels que, par exemple, les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, dihydroxymalêique, benzoique, phénylacétique, amino-4 benzolque, hydroxy-4 benzoique, anthranilique, cinnamique, salicylique, amino-4 salicylique, phénoxy-2 benzoique, acétoxy-2 benzoique, man- délique et similaires. On peut citer comme exemples de composés de l'invention la (benzoylvinyl4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone et la (p-chlorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone et, en particulier, leurs isomères trans (E). Les composés de formule I (Z = O) et leurs sels d'addition d'acides sont des agents antipsychotiques. On peut les administrer sous forme de compositions thérapeutiques en doses uni- taires convenant à l'administration orale ou parentérale. On peut administrer les compositions thérapeutiques sous une forme solide, par exemple des capsules, des pilules ou des comprimés ou sous une forme liquide, ces deux types de formes contenant éventuellement, en plus des composés actifs, une quantité non négligeable d'un sup- port convenant en pharmacie. On peut administrer ces composés à des animaux, y compris les rats, les souris, les chiens, les chats, les chevaux, les porcs, les vaches, les moutons, les. oiseaux et divers autres animaux àsang chaud et mammifères, ainsi qu'à l'homme. La quantité de composé actif de formule I (Z = O) contenue dans les doses uni- taires peut varier dans une gamme étendue permettant, par exemples qu'une dose unitaire apporte environ 0,01 à 20 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel du sujet traité pour qu'on obtienne l'effet désiré. On peut, par exemple, obtenir l'effet désiré par prise une à quatre fois par jour de 1 à 3 comprimés dosés à 1 à 50 mg. On peut utiliser les composés de l'invention pour le traitement de troubles psychotiques et on peut donc les utiliser comme l'halopéridol qui est un agent antipsychotique connu. Leur efficacité comme agent antipsychotique apparaît dans les conditions d'essai standard, par un blocage important de la toxicité des amphétamines avec une faible tendance à provoquer des effets secondaires extrapyramidaux. Le schéma réactionnel suivant illustre le pro- cédé de préparation des composés de l'invention. SCHEMA 1 - O CHO C-CH3 + () R N Z' (CH2)3"-C R' (III) o R R' et Z (acétal) correspondent aux définitions précédentes. On effectue normalement la réaction d'aldolisation entre une acéto- phénone et un acétal de formyl-4 pipéridinobutyrophénone en présence d'une base modérée, telle que l'acétate de pipéridiniumdans un solvant approprié. On effectue généralement la réaction en environ 4 h à environ 3 jours, de préférence à une température élevée telle que la température d'ébullition du solvant. Parmi les solvants ap- propriés figurent des hydrocarbures tels que le benzène et le toluène, On soumet le mélange réactionnel refroidi à un partage entre une phase organique et une phase aqueuse et on recueille l'acétal brut de formule I (Z = acétal) de la phase organique après élimination des solvants. On effectue normalement l'hydrolyse de l'acétal par agitation entre O et 40 C dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le dimé- thoxyéthane (DME), ou des alcools inférieurs (par exemple en C1-C) 1 4 en présence d'un acide fort tel que l'acide perchlorique. La neutra- lisation et l'extraction dans une phase organique, le lavage à l'eau et à l'eau salée, le séchage sur sulfate de magnésium et la concen- tration fournissent-un produit brut de formule I (Z = O). On effectue de façon typique une purification complémentaire par chromatographie suivie de la formation d'un so1, tel que le chlorhydrate,et d'une recristallisation. On peut préparer de la façon suivante les nou- veaux acétals de formyl-4 pipéridinobutyrophénone de formule III utiles comme Intermédiaires, ainsi que leurs précurseurs de type cyano-4 de formule II. \ SCHEM, 2 CONH2 N X-(c il) -c( R' N N X_(CH2)3__ R, | |_-_+ > (II) > (III) ! I H H o R' et Z (acétal) correspondent aux définitions précitées et X représente un radical halogéno réactif tel que bromo, chloro ou iodo ou un radical réactif labile équivalent. On transforme le pipéridinecarboxamide-4 du commerce en cyano-4 pipéridine de façon typique par réaction avec l'anhydride trifluoroacétique, puis hydrolyse de la cyano-4 trifluoroacétyl-l pipéridine obtenue. On effectue normalement l'alkylation avec un acétal d'halogéno-4 buty- rophénone, de façon typique le dérivé de type éthylènedioxy, en présenced'un accepteur d'acide tel que, par exemple, le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, et on la catalyse éven- tuellement avec une petite quantité d'iodure de potassium dans un solvant approprié. La réaction s'effectue généralement en environ 4 h à environ 3 jours, de préférence à une température élevée, telle que la température d'ébullition du solvant. Parmi les solvants appro- priés figurent des hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène, le xylène ou le chlorobenzène, des cétones telles que la méthyliso- butylcétone, et des alcools inférieurs tels que l'éthanol, le propanol, le butanol et similaires. De préférence, on effectue la réaction avec du carbonate de potassium dans le butanol normal a reflux pen- dant 5 h. On soumet le mélange réactionnel refroidi a un partage entre une phase organique et une phase aqueuse et on isole l'acétal II pro- duit de la phase organique après élimination des solvants. On réduit le radical cyano en fonction aldéhyde avec un agent réducteur de type hydrure, de façon avantageuse l'hydrure de diisobutylaluminium, de façon typique dans un solvant hydrocarboné tel que l'hexane ou le benzène. De façon avantageuse, on effectue à la température ordi- naire la réaction qui est normalement exothermique et on soumet le mélange produit, après arrêt de la réaction, à un partage entre une phase organique et une phase aqueuse. On évapore le solvant organique pour laisser une imine brute que l'on hydrolyse en l'aldéhyde de façon typique par traitement avec un acide faible, tel que l'acide tartrique, dans un solvant aqueux tel que le THF aqueux, à 0 C pen- dant 0,5 à 2 h. On soumet le produit à un partage entre une phase organique et une phase aqueuse,et l'isolement de la phase organique fournit,après élimination des solvants, le formylacétal III convenant à l'emploi ultérieur dans l'aldolisation du schéma 1. Pour préparer les acétals d'halogéno-4 butyro- phénone utilisés dans la réaction du schéma 2, on fait réagir un glycol approprié dans le benzène ou le toluène avec une halogéno-4 butyro- phénone du commerce en catalysant par l'acide p-toluènesulfonique avec élimination azéotrope de l'eau, de façon typique par emploi d'un piège de Dean-Stark. La durée de réaction varie entre 12 et 72 h et généralement entre 40 et 48 h. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 (Cyano-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone éthylène-acétal (II, R' = F. Z = OO2CH20) Pour préparer la cyano-4 pipéridine, on fait réagir 130 g (1,02 mol) de pipéridinecarboxamide-4 (Aldrich Chemical Company) et 454 g (2,16 mol) d'anhydride trifluoroacétique et on chauffe à reflux pendant 19 h. On chasse sous vide l'anhydride tri- fluoroacétique et l'acide trifluoroacétique et on ajoute lentement la cyano-4 trifluoroacétyl-l pipéridine résiduelle à 345 g (2,5 mol) de carbonate de potassium dans 650 ml d'eau et 1500 ml de méthanol. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à ce que la majeure partie du méthanol soit élixinée par ébullition, on ajoute 500 ml de benzène et on chauffe la solution jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 85 C. On sature en chlorure de sodium le mélange réaction- nel refroidi, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche l'ex- trait sur sulfate de sodium et on concentre. On dissout le résidu dans l'éther, on filtre, on concentre sous vide et on distille pour obtenir 30, 2 g de cyano-4 pipéridine, E. 115-116 C sous le vide de la trompe à eau. On porte à reflux pendant 17 h un mélange de 11,1 g (0,10 mol) de cyano-4 pipéridine, 24,8 g (0,10 mol) de chloro-4 p-fluorobenzophénone éthylène-acétal (préparé par acétali- sation de la cétone par l'éthylèneglycol dans un mélange de benzène et d'acide p-toluènesulfonique avec un piège de Dean-Stark) et 21 g (0,152 mol) de carbonate de potassium dans 200 ml de butano! normal. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel refroidi, on sature la couche aqueuse avec du chlorure de sodium et on dilue la couche organique avec de l'éther. On extrait la couche aqueuse par le benzène, on sèche sur sulfate de magnésium les couches organiques combinées et on concentre pour obtenir 31,5 g de (cyano-4 pipéri- dino)-4 p-fluorobutyrophénone éthylène-acétal sous forme d'une huile jaune pale. Le produit isolé convient à l'emploi dans la réaction de réduction de l'exemple 2. EXEMPLE 2 (Formyl-4 pipéêidino)-4 p-fluorobutyrophénone éthylène-acétal (III, R' = F, Z = OCH2CH 20) A une solution de 6,4 g (20 mmol) du cyano-acétal de l'exemple 1, dans 80 ml de toluène, sous atmosphère d'argon, on ajoute une solution de 24,5 ml (23 mmol) d'hydrure de diisobutyl- aluminium 0,94 M dans l'hexane, ce qui provoque une réaction exo- thermique. Apres 2 h d'agitation à 25 C, on arrête la réaction avec du méthanol et on soumet le mélange obtenu à un partage entre l'éther et un alcali aqueux, on lave la couche organique avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir une imine brute. On dissout l'imine dans 75 ml de THF auxquels on a ajouté 0,36 ml (20 mmol) d'eau, on refroidit la solution à 0 C et on ajoute 3,0 g (20 mmol) d'acide DL-tartrique. On ajoute la quantité d'eau juste nécessaire pour former une solution limpide. Après agitation à 0 C pendant 20 min et arrêt de la réac- tion avec du bicarbonate de sodium, on verse le mélange dans de l'eau, on extrait deux fois par l'éther, on lave les extraits éthérés à l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir l'aldéhyde III désiré convenant à l'emploi dans la réaction ultérieure d'aldolisation. EXEMPLE 3 (E) (benzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone (I, Z = O, R = H, R' = F) (chIorhydrate) On chauffe à reflux pendant 24 h dans un appareil muni d'un piège de Dean-Stark pour la séparation de l'eau un mélange de 8, 1 g (25 mmol) de l'aldéhyde-acétal produit dans l'exemple 2 et 3,24 ml (28 mmol) d'acétophénone dans 65 ml de benzène contenant 2,53 ml (26 mmol) de pipéridine et 1,42 ml (25 mmol) d'acide acé- tique glacial. On concentre sous vide le mélange réactionnel refroidi et on hydrolyse l'acétal IV obtenu par addition de 15 ml d'acide perchlorique à 70 % et 25 ml d'eau a une solution de l'acétal dans ml de THF et 60 ml d'eau et on agite à la température ordinaire pendant 21 h. On verse le mélange d'hydrolyse dans 450 ml d'un alcali dilué froid, on sépare la couche organique et on extrait deux fois la couche aqueuse avec un mélange d'éther et de toluène. On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 13,8 g de produit brut sous forme d'une huile. On chromatographie l'huile sur gel de silice, on dissout dans l'éthanol et on transforme en le chlorhydrate que l'on recristallise dans un mélange de butanone et de méthanol-; F. 211 C (décomposition). EXEMPLE 4 (E) (p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluarobutyrophénone (I, Z = O, R =p-F, R'=F) (chlorhydrate) On obtient le chlorhydrate désiré selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 par emploi de la p-fluoroacéto- phénone. Par recristallisation dans un mélange de butanone et de benzène, on obtient le produit.pur; F. 173,5-175 C. EXEMPLE 5 (E) (p-chlorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone (I, Z = O, R = p-Cl, R' = F) (chlorhydrate) On obtient le chlorhydrate désiré selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 par emploi-.de la p-chloroacdto- phénone. Par recristallisation dans un mélange de butanone et de méthanol, un obtient le produit pur; F. 172,5-173,5 C. EXEMPLE 6 Préparation en comprimés Un exemple de composition pour comprimés conte- nant un composé actif de l'invention est le suivant: Par comprimé (a) chlorhydrate de (p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 pfluorobutyrophénone 25,0 mg (b) amidon de blé 3,5 mg (c) lactose 10,0 mg (d) stéarate de magnésium 0,5 mg On sèche des granules obtenus par mélange du lactose avec une portion de l'amidon et des granulés d'empois d'ami- don préparés avec le reste de l'amidon, on tamise et on mélange avec l'ingrédient actif (a) et le stéarate de magnésium. On façonne le mélange en comprimés pesant chacun 39,0 mg. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I 0 N S ___________________________ 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule A z (Cu2)3- C c R' o R' représente un atome d'hydrogène ou un radical fluoro, chloro ou bromo, A représente -CHO, CN ou un radical benzoyléthylène de formule , O C-CH=CH- R o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, fluoro, chloro, bromo ou trifluoromêthyle, et Z re- présente soit une fonction acétal constituée par un radical dialcoxy dont chaque fragment alcoxy comporte 1 à 8 atomes de carbone ou alkylènedioxy comportant 2 à 8 atomes de carbone avec 2 à 3 atomes de carbone dans la chaîne entre les atomes d'oxygène, soit, lorsque A représente un radical benzoyléthylène comme précédemment défini, également un atome d'oxygène; et les sels d'addition d'acides conve- nant en pharmacie de ces composés o A représente un radical benzoyl- éthylène comme précédemment défini et Z représente un atome d'oxygène. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un radical benzoyléthylène comme défini, Z représente un atome d'oxygène et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R' représente un radical fluoro. 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils consistent en la (benzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (pchlorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule x R v C H &= H O N-(CH2)3-C 3 -R' o R et R' correspondent à la définition indiquées et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce-qu'ils consistent en la (E)(benzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyro- phénone, la (E)(p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyro- phénone, la (E)(p-chlorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyro- phénone et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 7. Produits nouveaux selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente -CHO et Z est une fonction acétal comme défini, utiles comme intermédiaires de la synthèse des composés selon la re- vendication 2. 8. Produits nouveaux selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente -CN et Z est une fonction acétal comme défini, utiles comme intermédiaires de la synthèse des composés selon la re- vendication 2. 9. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antipsychotiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendi- cation 2. 10. Compositions thérapeutiques,caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 9, avec éventuellement un support convenant en phar- macie. 11. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication I0. 12. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 2, y compris les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, caracté- risé en ce qu'il consiste à: ( (a) faire réagir un formyl-acétal de formule CH0O LEZ (CH2)3 Q - R' o R' a la même définition que précédemment et Z représente une fonction cétal comme précédemment défini, avec une acétophénone de formule o0 CCH3 o R a la même définition que précédemment, en présence d'une base, pour produire un acétal de formule X C-CH=CH R A - N Z (CH9)3-c lorsqu'il est obtenu sous forme de la base libre, avec un acide conve- nant en pharmacie pour former un sel d'addition d'acide ou, lorsqu'on l'a obtenu, sous forme d'un sel d'addition d'acide, avec une base pour produire la base libre.