Brevet FR2464951A1 — publié le 19810320

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés du thiophene et plus particulierement un procédé pour préparer une série de dérivés du thiophene (qui permettent de préparer facilement l'acide 2-thiopheneacétique substitué ou non substitué ou ses esters)avec des rendements élevés et avec sélectivité en utilisant des thiophenes substitués ou non substitués comme produits de départ. Avant la présente invention, on savait que les composés représentés par la formule générale (dans laquelle R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, ou d'halogene ou un groupe alkyle inférieur et X est un atome de chlore ou de brome) pouvaient être, par exemple, transformés en insecticides utiles de structure semblable au DDT par condensation avec d'autres composés aromatiques (par exemple, H.D. Hartough, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" - Thlphene and its Derivatives, Interscience Publishers, Inc., New York, 1952, p. 189) et les carboxylates des composés de formule générale (I) eux-mêmes sont décrits comme présentant des activités insecticides (R.C. Blinn et Coll., J. Amer. Chem. Soc., 76, 37 (1954)). Le procédé pour préparer les -trihalométhyl-2-thiopheneméthanols connus comprend la préparation d'un réactif de Grignard à partir d'un 2-bromothiophène et du magnésium puis la réaction dudit réactif avec le trichloroacétaldéhyde ce qui donne un *-trihalométhyl-2-thiopheneméthanol (J. Amer. Chem. Soc., 71, 2859 (1949)). Cependant, ce procédé ne peut pas être adopté commercialement du fait des difficultés dans la synthese sélective du produit de départ à savoir le 2-bromothiophène et du fait que le procédé requiert de façon désavantageuse des conditions anhydres et nécessite l'emploi d'éther inflammable comme milieu de réaction lors de la préparation du réactif de Grignard.De même, les procédés connus pour la préparation des dérivés de l'acide *-substitué 2-thiohèneacétioue répondant à la formule générale (dans laquelle R1 et R représentent de façon indépendante un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur et R3 représente un groupe alcoxyle, un groupe hydroxyle ou un groupe amino) sont les suivants (1) condensation du 2-thiophenealdehyde avec du bromoforme en présence d'une base (J. Amer. Chem.Soc., 83, 2755 (1961)), (2) l'oxydation du 2acétylthiophène avec le dioxyde de sélénium suivie du traitement avec un alcali (Arkiv Kemi., 11, 519 (1957)), (3) la préparation du cyanhydrine-2-thiophènealdéhyde suivie d'une hydrolyse (brevet japonais nO 8775/73), (4) l'addition de l'acide glyoxalique sur le thiophène (brevet japonais 49954/74), etc. Cependant, le procédé (1) nécessite l'emploi de bromoforme et de 2-thiophènealdéhyde coûteux en tant que matière première et le rendement du produit est faible. Le procédé (2) nécessite l'emploi de dioxyde de sélénium cher et il est difficile à adapter comme procédé commercial. Le procédé (3) nécessite du 2-thiophènealdéhyde qui est difficilement accessible commercialement et nécessite l'emploi de cyanure d'hydrogène qui est un poison puissant. Bien que le procédé (4) nécessite une étape de réaction plus courte, le rendement du produit est faible et ainsi il est difficile de l'adopter comme procédé commercial. De plus, le procédé de préparation de l'acide 2-thiophèneglycolique par réduction de l'acide 2-thiophèneglyoxylique dans un alcool en utilisant un amalgame de sodium était connu avant l'invention (F. Ernst, Ber., 19, 3278 (1886)), cependant la production par le procédé ci-dessus est difficile du point de vue commercial puisque aucune des méthodes de synthèses permet d'obtenir l'acide 2-thiophèneglyoxylique qui est nécessaire comme produit de départ, avec un rendement élevé. On sait que les dérivés de l'acide -substitué 2-thiophèneacétique eux-mêmes peuvent être transformés en dérivés de la pénicilline qui possèdent des activités en tant qu'antibiotiques en les faisant réagir avec les dérivés de l'acide pénicillanique (Cf. par ex. Netherlands Octrooiaanvrage 6506584) et les acides 2-thiopheneacétiques qui sont des composés que l'on obtient en remplacant le substituant situés en position W desdits acides o(-substitué 2-thiophèneacétique avec de l'hydrogène sont très utiles comme modificateurs chimiques de la pénicilline et de la céphalosporine (Cf. J. Amer. Chem. Soc., 84, 3401 (1962)) et divers procédés pour la préparation des acides 2-thiophèneacétiques sont connus (Senda, Yuki Gosei Kagaku Kyokai-shi (J. Synth. Org. Chem.Japan), 34, 779 (1976)) ; et en ce qui concerne le procédé pour la préparation des acides 2-thiopheneacétiques par réduction de l'acide de 2-thiophèneglycolique, le procédé connu est un procédé qui consiste à chauffer l'acide 2-thiophèneglycolique avec de l'iodure d'hydrogène et du phosphore (F. Ernst, Ber., 19, 3278 (1886)). Cependant, la littérature ci-dessus ne donne pas de rendement et des expériences refaites par la demanderesse selon la procédure décrite dans la littérature ne donnent pratiquement pas d'acide 2-thiophèneacétique : c'est pourquoi ce procédé peut difficilement être adoptable comme procédé commercial. Les principaux procédés connus jusqu a présent pour la préparation de l'acide 2-thiophèneacétique peuvent être classés selon les trois procédés décrits ci-dessous selon la nature des produits de départ utilisés : 1) d'abord transformation du 2-chlorométhylthiophène en 2-cyanométhylthiophène par traitement avec un cyanure d'alcali puis hydrolyse (M. J. Soulal, M.C. Woodford B.B. 1 122 658 (1968)) ; 2) d'abord transformation suivant la réaction de Willgerodt du 2-acétylthiophène avec du polysulfure d'ammonium en 2-thiophèneacétamide puis hydrolyse de celui-ci (Otto Dann, B. allemand 832 755 (1952)) ; 3) (a) action du cyanure de potassium et d'un ester de l'acide chloroformique sur le 2-thiophènealdéhyde pour former un i -alcoxy- carbonyloxy-2-thiophèneacétonitrile, puis hydrogénation catalytique de celuici en 2-cyanométhylthiophène et hydrolyse de celui-ci (M. J. Soulal, M.C. Woodford, B.B. 1 122 658 (1968)) ; (b) traitement du produit de condensation du 2-thiophènealdéhyde et du méthyl méthylthiométhyl sulfoxyde avec du chlorure d'hydrogène dans de l'alcool pour former un ester de l'acide 2thiophèneacétique puis hydrolyse de celui-ci (brevet japonais nO 46063/77) ; etc. Cependant, le procédé 1) contient des difficultés à savoir qu'il est difficile de manipuler le 2-chlorométhylthiophène car il est instable, explosif, lacrymatoire et qu'il se forme également du bis(chlorométhyl) éther qui est très toxique comme sous-produit au cours de la préparation de ce composé. Le procédé 2) possède des inconvénients en ce qu'il requiert une température élevée et une pression élevée pour réaliser la réaction de Will gerodt et requiert également des conditions sévères pour l'hydrolyse.De même, le procédé 3) (a) possède l'inconvénient de nécessiter l'emploi de composés du cyanure très toxiques et de nécessiter de nombreuses étapes de réaction, etc. Le procédé 3) possède les inconvénients de nécessiter une grande attention lors de sa mise en oeuvre et de conduire à la production de composés ai soufre qui possèdent une odeur très déplaisante. De même que les acides 2-thiophèneacétiques mentionnés ci-dessus, les dérivés de l'acide 2-thiophèneacétique possèdant un groupe acyloxy en position o( de ceux-ci sont également connus comme modificateurs chimiques utiles pour les pénicilline et céphalosporine (Cf. brevet japonais 10095/73). Pour la préparation des dérivés acyloxy des acides glycoliques, on a généralement utilisé de façon avantageuse des halogénures d'acyle, mais l'action des halogénures d'acyle sur les acides 2-thiophèneglycoliques aboutit à la décomposition du noyau thiophène,ctest pourquoi cette méthode ne peut pas être utilisée comme méthode pour la préparation des acides d-acyloxy-2- thiophèneacétique. En conséquence, l'objet de la présente invention est de fournir un procédé pour préparer une série de dérivés du thiophène (à partir desquels on peut facilement préparer de l'acide 2-thiophèneacétique sustitué ou non substitué), avec un rendement élevé en utilisant des thiophènes substitués ou non, comme produit de départ et ceci par des opérations faciles. Afin de permettre une meilleule compréhension de l'invention, le procédé et les produits de la présente invention sont donnés dans le schéma réactionnel suivant Dans le schéma ci-dessus, R1 et R2 représentent de façon indépendante, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle, un groupe aroyle ou acyle ; R3représsente un groupe alcoxyle, hydroxyle, amino, alkylthio ou arylthio ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ;R5 représente un groupe alkyle ou aryle et X représente un atome d'halogène et de préférence de chlore, de brome ou Dans le schéma ci-dessus, les composés (C) sont nouveaux lorsque R3 représente un groupe arylthio et sont utiles comme intermédiaires dans la synthèse des produits finals (F) des procédés selon l'invention, c'est-à- dire des dérivés de l'acide 2-thiophèneacétique. Dans la présente invention, le procédé pour préparer les composés (C) via les composés (B) à partir des composés (A) a été développé par la demanderesse d'après des études intensives faites afin d'établir un procédé qui surmonte les inconvénients trouvés dans l'art antérieur et indiqués ci-dessus et conduise sélectivement aux seuls produits désirés. On a trouvé que les produits désirés peuvent être préparés avec un bon rendement en traitant dans des conditions acides, un thiophène substitué ou non avec un trihaloacétaldéhyde, les deux étant facilement disponibles sur le marché comme matière première industrielle. Ceci étant, le premier objet selon la présente invention est de fournir un procédé de préparation des dérivés de l'acide 2-thiophane acétique (C) représenté par la formule générale # (C) qui consiste à faire réagir un dérivé du thiophène (A) répondant à la formule avec un trihaloacétaldéhyde représenté par la formule générale CX3CHO dans des conditions acides pour obtenir un oÇ- trihalométhyl-2-thiophèneméthanol (B) répondant à la formule générale # (B) la condition acide étant établie de préférence en utilisant un acide de Lewis, puis ensuite à faire réagir le produit de réaction ainsi obtenu avec un composé de formule générale R3H en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux et si on le désire, le produit de réaction est encore es térifié de toutes manières convenables connues comme par exemple par réaction avec un alcool de formule générale R4OH (dans laquelle R1, R2, R3, R4 et X sont tels que définis ci-dessus). Les composés (C) ainsi obtenus peuvent facilement être transformés par réduction en composés (F) c'est-à-dire en acides 2-thiophèneacétiques qui sont les produits finals du procédé selon la présente invention. Le second objet de la présente invention est de fournir un procédé de réduction des composés (C) pour obtenir les composés (F). D'autres objets de la présente invention ressortiront clairement de la description détaillée suivante de l'invention. Comme exemple de produit de départ de la présente invention représenté par la formule générale (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus), on peut citer les produits suivants : thiophène, 2-chlorothiophane, 2-bromothiophêne, 2, 3-dichlorothiophène, 2-méthylthiophane, 2-éthylthiophène, 2-méthyl-3chlorothiophène, 2-chloro-3-méthylthiophène, etc. A titre d'exemples pour les autres composés de départ représentés par la formule générale CX3CHO (dans laquelle X est tel que mentionné ci-dessus) on peut citer le trichloroacétaldéhyde, le tribromoacétaldéhyde, etc. Il est indispensable pour le procédé selon la présente invention de traiter les deux produits de départ décrits ci-dessus dans des conditions acides et les conditions acides peuvent de préférence être établies par la présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, une résine échangeur d'ionsdans laquelle l'acide est fixé sur une substance polymère ou un acide de Lewis tel que le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure d'étain, le trifluorure de bore, le chlorure de fer et le chlorure d'aluminium.Généralement, il est suffisant d'utiliser une quantité équimolaire d'une telle substance acide mais dans une réaction de ce type en général, la réaction peut aller au-delà de l'étape voulue dans quelque cas, ce qui donne alors comme sous-produit des 1, l-dithiényléthanes. I1 est préférable de conduire la réaction en coexistance avec du tétrachlorure de titane et/ou un alcoolate de titane afin d'empêcher au minimum la formation de tels sous-produits et des solvants classiques pour les réactions de Friedel-Crafts, à savoir un hydrocarbure aliphatique tel que hexane et heptane, un hydrocarbure halogéné tel que chlorure de méthylène et tri chloroéthane et un disulfure de carbone et si on le désire on peut utiliser sans inconvénient en tant que solvant des éthers.Généralement, la réaction s'effectue à température ambiante mais si on le désire on peut accélérer la réaction en chauffant. Comme décrit ci-dessus, dans quelques cas il peut se former en tant que sous-produits des 1,1-dithiényléthanes et pour éviter la formation de tels sous-produits, on peut utiliser des solvants de réaction ; on peut également réduire la formation des sous-produits en adoptant une procédure qui permet seulement de recycler les produits de départ et de les amener en contact avec des catalyseurs en utilisant la différence de point d'ébullition entre les produits de départ et les produits. Dans de telles conditions, il peut se former les -trihalométhyl- 2-thiophèneméthanols (B) ci-dessus avec-des rendements élevés. Les composés, après isolation ou sans isolation, peuvent être utilisés pour le traitement de l'étape suivante. La seconde étape comprend la réaction d'un d -t rihalomé thyl-2- thio- phèneméthanol (B) avec un composé représenté par la formule générale R3H. Comme exemples de composés R3H, on peut citer l'eau, un alcool tel que méthanol, éthanol, isopropanol et butanol, un thiol tel que méthyl mercaptan, éthyl mercaptan, isopropyl mercaptan, thiophènol et tolyl mercaptan et une amine telle que ammoniac, méthylamine, éthylamine, isopropylamine, diméthylamine et diéthylamine et analogues. Une condition nécessaire de la deuxième étape est l'emploi d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux entant que réactif de condensation et on préfère plus particulièrement l'emploi de l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium du point de vue économique. Il est préférable d'utiliser au moins trois équivalents molaires de ces bases par rapport aux composés (B) et les composés (C) désirés peuvent généralement être préparés sélectivement en utilisant de 3 à 4 équivalents molaires d'une base. Il est préférable d'utiliser des solvants lors de la réaction et quand le composé représenté par la formule générale R3H est un alcool, par exemple, on peut utiliser comme solvant un excès d'alcool. Quand on utilise comme composé de formule R3H un thiol ou une amine, on peut utiliser comme solvant un alcool et dans ce cas, le thiol ou l'amine agit préférentiellement du fait de la différence dans les vitesses de réaction. Comme pour la première étape, la réaction de cette étape se déroule même à température ambiante mais il est préférable d'opérer la réaction à température de reflux du solvant utilisé afin d'accélérer la réaction et d'obtenir sélectivement les seuls produits désirés. En outre, on peut facilement transformer par un traitement réducteur les dérivés de l'acide i -substitué 2-thiophèneacétique (C) préparés selon le procédé décrit ci-dessus, en dérivé de l'acide 2-thiophèneacétique (F). Pour ce qui est du traitement réducteur, il est préférable de réaliser la réduction par les procédés suivants selon la valeur du substituant R3 dans la formule générale (C). Ainsi lorsque R3 est un groupe alcoxyle, on peut utiliser un catalyseur du type nickel tel que nickel de Raney, un catalyseur du type palladium tel que palladium-charbon ou un catalyseur de platine. Ces catalyseurs sont généralement utilisés pour les réactions d'hydrogénation catalytique des benzyl éthers. On peut exemplifier à titre de solvant l'eau, l'acetone, un solvant hydrocarbure ou un solvant éther. La réaction peut s'effectuer à température ambiante et sous pression atmosphérique.Afin d'améliorer la sélectivité de la réaction, on peut ajouter un acide minéral tel qu'acide chlorhydrique et acide sulfurique, ou une base minérale ou organique telle qu'hydroxyde de sodium ou de potassium, acétate de sodium ou de potassium, triéthylamine, pyridine, etc. En plus de l'hydrogénation catalytique décrite ci-desse,on peut utiliser à titre de procédé réducteur général le traitement de réduction en utilisant un halogénure d'hydrogène, particulièrement l'iodure d'hydrogène, le phosphore rouge et l'iodure d'hydrogène (iode) ou le phosphore rouge et l'acide chlorhydrique. On réalise la réaction dans un système eau-acide acétique mais tout autre solvant tel qu' acétone, hydrocarbure et éther, qui n'affecte pas directement la réaction, peut être présent et on complète généralement la réaction en chauffant en reflux. Lorsque R3 représente un groupe hydroxyle, on peut exemplifier à titre de méthode de réduction générale la méthode de réduction par emploi de chlorure staneux et d'acide chlorhydrique et la méthode d'hydrogénation catalytique par emploi de l'oxyde de chrome-cuivre ou de sulfure de molyb dène, en plus de la méthode d'hydrogénation catalytique et de la méthode de réduction qui utilise un halogénure d'hydrogène comme exemplifié cidessus pour le cas des dérivés alcoxyles. Dans ce qui précède, on préfère en particulier l'emploi des catalyseurs à base de métal du groupe de platine ou du phosphore rouge-iode comme cela ressortira en détail par la suite. Lorsque R3 représente un groupe alkylthio ou un groupe arylthio, on peut utiliser la méthode de désulfurisation réduction des acides q -thio- carboxyliques classiques. Plus précisément, on peut employer le procédé qui consiste à utiliserune combinaison de zinc et d'un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou qui consiste à utiliser un amalgame d'aluminium ou un amalgame de zinc ou le procédé qui consiste à utiliser un catalyseur du type nickel tel que nickel de Raney. Quand R3 est un groupe amino, on peut citer le procédé qui consiste à utiliser un catalyseur du type nickel tel que nickel de Raney ou un catalyseur du type palladium tel que palladium-charbon. Par la suite, quelques exemples typiques des procédés de réduction mentionnés ci-dessus sont décrits plus en détail. Un des procédés de réduction préféré est l'hydrogénation catalytique d'un acide o(-substitué 2-thiophèneacétique représenté par la formule générale (dans laquelle, R1, R2 et R sont tels que définis ci-dessus et R repre- sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) en présence d'un catalyseur de métal du groupe du platine ou d'un métal du groupe du platine supporté. On sait que la double liaison et la liaison carbone-soufre du noyau thiophène sont susceptibles d'être réduites et cela conduit à divers produits et que les thiophènes empoisonnent les catalyseurs. En conséquence, la Demanderesse a recherché les procédés d'hydrogénation par emploi de catalyseurs qui surmonteraient de telles difficultés et elle a trouvé que des catalyseurs contenant un métal du groupe du platine et un métal du groupe du platine qui est fixé sur un support donnent de bons résultats et que le palladium noir et le palladium fixé sont très actifs; on préfère donc leur emploi. Comme exemple de support, on peut citer le carbone, le carbonate de calcium, le sulfate de baryum, le carbonate de baryum, l'amiante, etc. En pratique, on préfère réaliser la réaction sous atmosphère d'hydrogène en ajoutant un catalyseur aux acides G-substitue 2-thiophèneacétique per se ou a leur solution. On peut utiliser comme solvant des alcools tels que méthanol et éthanol. On peut réaliser cette réaction à une température allant de la température ambiante à 1500C mais une température comprise entre 50 et 800C est préférable du point de vue de la vitesse de réaction et de la sélectivité. On peut réaliser la réaction sous pression élevée mais il est souhaitable de travailler à pression atmosphérique pour éviter la fuite d'hydrogène du récipient de réaction. Il est suffisant d'utiliser de 0,1 à 10 % en poids d'un catalyseur de palladium par rapport aux acides mais on préfère utiliser de 1 à 3 % en poids. A côté du procédé de réduction catalytique décrit ci-dessus, apyres des études poussées, la Demanderesse a trouvé un procédé qui permet un clivage sélectif de la seule liaison oxygène-carbone en position $ des acides 0 En pratique, il est préférable de dissoudre un acide &alpha;-substitué 2-thiophèneacétique dans un solvant et de le traiter avec un mélange de phosphore rouge et d'iode qui a été préalablement mélangé dans un solvant. On peut utiliser en tant que solvant de l'acétone, du méthanol, un acide organique etc., qui dissolve l'acide n Dans la suite, l'invention sera expliquée avec plus de détail en référence aux exemples qui sont donnés pour illustrer l'invention mais ne la limitent en aucune façon. En outre, dans la description, les abréviations "ep" et "1" sont utilisées pour indiquer "épaulement" et "large" respectivement, les autres abréviations étant classiques. Comme standard interne utilisé dans l'analyse RMN, on utilise le tétraméthylsilane dans tous les cas et les valeurs sont représentées par # ( en ppm. EXEMPLE 1 On dissout du thiophène (4,2 g, 50 mmol) et du chloral (7,35 g, 50 mmol) dans du n-heptane (25 ml). On porte la solution à reflux pendant 3,5 heures dans un appareil Soxhlet dans lequel on a placé de l'Amberlyst 15 (4,2 g). Après refroidissement, on concentre la solution de n-heptane et on purifie le résidu par distillation, ce qui donne 2,32 g de i-trichloro- méthyl-2-thiophèneméthanol dont le point d'ébullition est de 98 - 1000C/ 1,0 mmHg. EXEMPLE 2 A une solution de tétrachlorure de titane dans du chlorure de méthy lène (concentration molaire , 30 ml, 30 m moles), on ajoute du tétraisopropy late de titane (4,26 g, 15 m moles) sous une atmosphère d'argon en agitant et en refroidissant à l'eau. Au bout de 10 minutes, on ajoute du thiophène (2,52g, 30 m moles) puis on ajoute goutte à goutte du chloral (8,82 g, 60 m moles) pendant 10 minutes en agitant et en refroidissant par de la glace-eau. Une fois l'addition achevée, on contintel'agitation pendant encore 10 minutes puis on ajoute successivement de l'eau et du chlorure de méthylène et on sépare la phase organique. On lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On filtre la solution et après élimination du solvant par distillation sous pression réduite à l'aide d'un aspirer, on distille le résidu pour avoir d'abord l'alcoolate d'isopropyl chloral,puis 5,0 g de i &alpha;-trichlorométhyl-2-thiop@èneméthanol. Rendement : 72 % (par rapport au thiophène) Eb : 95 - 97 C / 0,7 mmHg (valeur de la littérature : 140 1420C / 10 mmHg) IR (cm ) : 3425,1065, 1044, 822 et 710 RMN (CDCl3) : 3,48 (d, J =5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 5 Hz, 1H) et 6,88 7,50 (m, 3H). EXEMPLE 3 On dissout du tétraisopropylate de titane (2,13 g, 7,5 m moles) dans du chlorure de méthylène (10 ml). A cette solution, on ajoute une solution de tétrachlorure de titane dans du chlorure de méthylène (solution molaire 30 ml, 30 m moles). On refroidit le mélange à-700C puis on y ajoute du chloral (8,8 g, 59,7 m moles). Ensuite, on ajoute dans le mélange une solution de 2-chlorothiophène (3,56 g, 30 m moles) dans du chlorure de méthylène (10 ml). On maintient le mélange à la même température sous agitation pendant 1 heure puis on élève lentement la température à - 10 C. On verse le mélange de réaction dans un mélange glace-eau et on sépare la couche organique. On lave la couche organique avec une solution de chlorure de sodium dans l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium.Après élimination du solvant, on effectue une distillation sous vide. On obtient ainsi du 2,2,2-trichloro 1-(5-chlorothiophène-2)-éthanol (3,52 g, 44 %). Eb : 94 - 1000C / 0,15 mmHg RNN (CCl4): 3,20 (d, J = 4Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 4 Hz, 1H) et 6,97 (d, J = 4 Hz, 1H). EXEMPLE 4 Dans une atmosphère d'argon, on dissout de l'hydroxyde de potassium (1,12 g, 20 m moles) dans du méthanol (10 ml). On ajoute en agitant et en refroidissant à l'eau une solution de o(-trichlorométhyl-2-thiophèneméthanol (1,16 g, 5 m moles) dans du méthanol (3 ml). Au bout de 10 minutes, on chauffe le mélange graduellement puis on chauffe au reflux pendant une heure en agitant vigoureusement. On le refroidit à température ambiante, on élimine la plupart du solvant par distillation sous pression réduite puis on ajoute du diéthyl éther et on décompose le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué.On sépare la couche d'éther et on soumet à l'extraction avec de l'acétate d'éthyle la couche aqueuse.Les couches organiques ainsi obtenues sont combinéesen une couche puis lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration on concentre le filtrat sous pression réduite ce qui donne 620 mg d'acide -méthoxy-2- thiophène acé t iq ue. Rendement : 73 % IR (cm-1) : 3100, 2925, 1730, 1180, 1100, 880, 845 et 707. RMN(CDC13) : 3,38 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 6;81 - 7,40 (m, 3H) et 10,58 (s, 1H). EXEMPLE 5 Dans une atmosphère d'argon, on dissout de l'hydroxyde de potassium (1,12 g, 20 m moles) dans du méthanol (10 ml). On ajoute à cette solution du thiophénol (0,6 g, 5,45 m moles) tout en agitant et en refroidissant à l'eau. Au bout de 10mn, on ajoute une solution de -trichlorométhyl-2- thiophèneméthanol (1,16 g, 5 m moles) dans du méthanol (3 ml). Au bout de 10 mn, on élève graduellement la température du mélange et on chauffe à reflux pendant 2 heures en agitant vigoureusement. Après refroidissement à température ambiante et après élimination de la plupart du solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute du diéthyléther et on décompose le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche éther, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre.Après filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle ; n-hexane = 1 : 4) ce qui donne 940 mg d'acide o(-phénylthio2-thiophèneacétique sous forme d'une huile visqueuse. Rendement : 76 % IR (cm l) : 3060, 1715, 1587, 1485, 1440, 1416, 1253, 750 750,705 et 694. RMN (CDCl3) : 5,03 (s, 1H), 6, 92 - 7,60 (m, 8H) et 11,47 (s, 1H). EXEMPLE 6 Dans 20 ml d'éthanol, on dissout du -trichlorométhyl-2-thiophène- méthanol et on y ajoute ensuite une solution aqueuse de méthyl mercaptide de sodium (20 %, 10 g, 29 mmoles). A la solution, on ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de potassium (2,4 g, 36 m moles dans de l'éthanol (20 ml). Une fois l'addition achevée, on agite le mélange de réaction pendant 30 minutes à température ambiante. Ensuite, on élève la température à 50 C et on poursuit l'agitation pendant 5 heures à cette température puis on élimine par distillation le solvant sous vide. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans l'eau et lavé avec du chlorure de méthylène. Après avoir acidifié avec de l'acide chlorhydrique, on effectue une extraction à l'aide de chlorure de méthylène.Une fois la couche organique séchée avec du sulfate de magnésium, on concentre cette couche organique. On obtient ainsi de l'acide &alpha; -méthylthio-2-thiophène-acétique brut. Après purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient 1,66 g (88 Z) de produit pur. RMN (CCl4) : 1,98 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 6,75-- - 6,97 m, IH), 7,00 - 7,28 (m, 2H) et 11,95 (s, 1H). EXEMPLE 7 Dans 2,4 ml d'eau, on dissout de l'hydroxyde de potassium (0,67 g, 12 m moles) et du chlorure de lithium (0,254 g, 6 m moles). Ensuite, à la solution ci-dessus, on ajoute une solution d' &alpha;-trichlorométhyl-2- thiophèneméthanol (0,693 g, 3 m moles) dans du dioxane et on agite pendant 12 heures à température ambiante puis pendant 3 heures à 80 C. Ensuite, on y ajoute de l'eau (20 ml) et on ajoute encore au mélange de réaction du dié thyléther. On sépare la portion soluble d'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique puis on effectue une extraction avec du diéthyléther. On sèche la couche organique avec du sulfate de magnésium anhydre et on la traite avec du charbon activé et on la filtre. Ensuite, on concentre le filtrat qui donne 0,246 g d'acide 2-thiophèneglycolique sous forme de cristaux. Rendement brut : 52 % RMN (CDCl3) 5,47 (s, 1H), 6,80 - 7,35 (m, 3H) et 8,52 (1. s, 2H). EXEMPLE 8 On porte à reflux en agitant sous une atmosphère d'hydrogène et à pression normale un mélange de 421 mg d'acide 2-thiophèneglycolique et de 40 mg d'un catalyseur amiante-palladium à 30 % dans 2,7 ml de méthanol. Au as bout de 15 heures, on élimine par filtration le catalyseur et on élimine par distillation le méthanol sous pression réduite, ce qui donne 127 mg d'acide 2-thiophèneacétique et 283 mg d'acide 2-thophèneglycolique n'ayant pas réagi. La conversion de l'acide 2-thiophneglycolique est de 33 % et la sélectivité vis-à-vis de l'acide 2-tliophèneacétique est de 100 Z. RNN(CDCl3) ) 3,91 (s, 2H), 7,30 (d, J = 3Hz, 2H) 7,31 (t, J = 3Hz, 19 et 11,12 (s, 1H) EXEMPLE 9 On ajoute du phosphore rouge (372 mg) et 141 mg d'iode à 5,0 ml d'acide acétique et on agite le mélange pendant 20 mn à température ambiante. On ajoute alors au mélange une solution d'acide 2-thiophèneglycolique (1565 mg) dans 1,0 ml d'acide acétique puis on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, on élimine par filtration le précipité insoluble et on élimine par distillation sous pression réduite l'acide acétique. On dissout le résidu dans du diéthyléther, on lave la couche éther avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine par distillation l'éther > ce qui conduit à l'obtention de 1258 mg d'acide 2thiophèneacétique (rendement : 89 %). EXEMPLE 1 O On ajoute du phosphore rouge (180 mg) et de l'iode (60 mg) à de l'acide acétique (2,85 ml) et on agite pendant 30 mn le mélange. On ajoute à ce mélange une solution d'eau (60 mg) et d'acide ok-méthoxy-2-thiophène- acétique (860 mg, 5 m moles) dans de l'acide acétique (1,5 ml) et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 heures tout en agitant vigoureusement. Après refroidissement à température ambiante, on y ajoute l'eau et de l'acétate d'éthyle. Après élimination par filtration du précipité en utilisant de la célite, on sépare la couche organique. On la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre.Après filtration, on concentre la solution sous pression réduite et on recristallise les cristaux qui sont obtenus dans de l'acétate d'éthyle : n-hexane,ce qui donne de l'acide 2-thiophèneacétique (610 mg) qui fusionne à 620C (valeur de la littérature : 62 - 65"C). Rendement : 86 % EXEMPLE On ajoute du phosphore rouge (100 mg) et 40 mg d'iode à 1,5 ml d'acide acétique et on agite le mélange pendant 20 mn à température ambiante. Ensuite, on ajoute au mélange une solution de 564 mg d'acide i-acétoxy-2- thiophèneacétique dans 1,5 ml d'acide acétique et on chauffe à reflux pendant 2 heures le mélange résultant. Après refroidissement à température ambiante, on élimine par filtration le précipité insoluble puis on élimine par distillation sous pression réduite l'acide acétique. On dissout le résidu dans du diéthyléther, on lave la couche d'éther avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,on on sèche sur sulfate de sodium anhydre1puis on élimine par distillation ltether,ce qui donne 400 mg d'acide 2-thiophèneacétique. Rendement : 100 Z EXEMPLE DE COMPARAISON I On ajoute du phosphore rouge (186 mg) et 632 mg d'acide 2-thiophèneglycolique à 4,0 ml d'acide iodhydrique (densité, 1,7) et on chauffe à reflux pendant 2 heures le mélange résultant. Après refroidissement tempe- rature ambiante, on sépare par filtration le matériau insoluble. Le matériau insoluble est lavé avec du diéthyléther et les éthers ayant servis au lavage sont combinés au filtrat aqueux et le mélange est extrait par une addition supplémentaire de diéthyléther. La couche d'éther est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans laquelle on a ajouté une petite quantité de thiosulfate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium purs séchée sur sulfate de-sodium anhydre.Ensuite, l'éther est éliminé par distillation, ce qui laisse 283 mg de matériau huileux. Le spectre RNN de ce produit présente une forte absorption entre I - 3 ppm et ne présente pratiquement pas d'absorption due au noyau thiophène. EXEMPLE 12 Dans de l'acide acétique (6 ml), on dissout de l'acide o(-phénylthio- 2-thiophèneacétique (890 mg, 3,56 m moles) puis on ajoute de la poussière de zinc (350 mg, 5,4 m moles) et on chauffe le mélange au reflux tout en agitant vigoureusement. Au bout de 30 minutes, on- ajoute à nouveau de la poussière de zinc (350 mg, 5,4 m moles), on chauffe à reflux le mélange pendant 4 heures supplémentaires en agitant puis on refroidit à température ambiante et on élimine par distillation la plupart du solvant. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on élimine par filtration le précipité en utilisant de la célite et on sépare les couches du filtrat. On lave la couche organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on sèche avec du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, on concentre la solution sous pression réduite et on recristallise les cristaux ainsi obtenus dans de l'acétate d'éthyle : n-hexane, ce qui donne de l'acide 2-thiophèneacétique (430 mg) point de fusion 620C (valeur de la littérature 62 - 65"C). Rendement : 85 %. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'a( -trihalométhyl-2-thiophène méthanols de formule dans lauelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène un groupe alkyle, un groupe aroyle ou un groupe acyle et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir, dans des conditions acides, un thiophène de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (B), avec un trihaloacétaldéhyde de formule CX3CHO dans laquelle X a la même signification que dans la formule (B). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les conditions acides sont établies par mise en oeuvre d'un acide de Lewis. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence de tétrachlorure de titane et/ou d'un alcoolate de titane. 4. Application du procédé selon la revendication 1, 2 ou 3 à la préparation d'acides -substitués 2-thiophèneacétiques de formule dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène un groupe alkyle, un groupe aroyle ou un groupe acyle, R3 représente un groupe alkoxy, hydroxy, amino, alkylthio ou arylthio et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, caractérisée en ce qu'elle consiste à faire réagir les composés de formule (B) obtenus conformément au procédé de la revendication 1,2 ou 3, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino terreux, avec un composé de formule R3H où R3 a la même signification que dans la formule (C), et éventuellement à estérifier les produits résultant par réaction avec un alcool de formule R4OH, R4 représentant un groupe alkyle. 5. Application du procédé selon la revendication 1, 2 ou 3 à la préparation d'acides 2-thiophènes acétiques de formule dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, 4 un groupe alkyle, un groupe aroyle ou un groupe acyle et R represente-un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, caractérisée en ce qu'elle consiste à faire réagir les composés de formule (B) obtenus conformement au procédé de la revendication 1,2 ou 3, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino terreux, avec un composé de formule R H où R3 a la même signification que dans la formule (C), à éventuellement estérifier les produits résultants par réaction avec un alcool de formule R4OH, R4 représentant un groupe alkyle et à hydrogéner les composés de formule (C) ainsi obtenus. 6. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'hydrogénation est réalisée par voie catalytique en présence d'un catalyseur d'un métal du groupe du platine déposé ou non sur un support, quand R3 dans la formule (C) représente un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy. 7. Application selon la revendication 6, caractériséeen ce que le catalyseur est du noir de palladium déposé ou non sur un support. 8. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'hydrogénation est réalisée par mise en oeuvre de phosphore rouge et d'iode quand R3 dans la formule (C) représente un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy. 9. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'hydrogénation est réalisée par mise en oeuvre de zinc et d'un acide, quand 3 R dans la formule (C) représente un groupe alkylthio ou arylthio.