Brevet FR2460934A1 — publié le 19810130

La présente invention concerne de nouveaux déri- vés d'isoquinoléine contenant du soufre ainsi que leurs sels et leur amides d'acides cycliques. Plus particuliè- rement, elle concerne de nouveaux dérivés d'isoquinoléi- ne contenant du soufre de la formule générale (I) R (I) RO Y R1 _ Ce - S - R dans laquelle les R représentent chacun indépendamment de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, R1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe phényle, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes alcoxy, cyano ou carbamoyle, R2 est un groupe phényle éventuellement substi- tué par un ou plusieurs substituants halogéno, alcoxy ou carboxyle, ou un groupe de la formule générale A R3 4 A m dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaî- ne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, m et n représentent chacun indépendamment 0, 1 ou 2, avec la condition que m + n soit au moins 1, R4 est de l'hydrogène, un groupe phényle, hydro- xyle, acyloxy, carboxyle, alcoxycarbonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carbamoyle, carbazoyle ou dial- coylamino contenant de 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alcoyle, ou R2 est un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et la ligne formée de tirets représente une autre liaison carbone-carbone ou des atomes d'hydrogène dans les positions 3 et 4 du noyau, ainsi que leurs sels et leurs amides d'acides cycliques. Selon un autre aspect de l'invention, il est prévu un procédé pour la préparation de ces composés. Selon la présente invention, on prévoit aussi des compositions pharmaceutiques contenant comme ingré- dient actif un composé de la formule générale (I) en mélange avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques classiques. Il est connu que des dérivés d'isoquinoléine qui ont une structure analogue mais contiennent un groupe R2 hétérocyclique dans la formule générale (I) sont des substances spasmolytiques et vasodilatatrices puis- santes (voir les demandes de brevet japonais publiées no 76 32 569, 76 80 867, 76 86 478 et 76 86 477). On a préparé ces composés analogues en faisant réagir des dérivés de 1-halogénométhylisoquinoléine avec des composés hétérocycliques contenant un groupe sulfhydryle d'une manière en elle-même connue. On a trouvé que, d'une manière surprenante, les nouveaux dérivés d'isoquinoléine de la formule géné- rale (I) ont d'intéressantes propriétés pharmaceutiques. Plus particulièrement, ils favorisent la production de prostaglandine-E2 à partir de l'acide arachidonique et présentent donc une activité diurétique, anti-asthma- tique,anti-inflammatoire et hypotensive. Selon l'invention, on prépare de nouveaux déri- vés d'isoquinoléine de la formule générale (I) par les procédés suivants: a) On prépare les composés de la formule géné- rale (I) dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1, R2 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, en faisant réagir des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (II) R ( RI R1 - CH - Hal dans laquelle R est tel qu'on vient de le définir, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci- dessus et Hal représente un halogène, avec des thiols de la formule générale (III) R2 - SH (III) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus. b) On prépare les composés de la formule géné- rale (I) dans laquelle R est de l'hydrogène ou un grou- pe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 et la ligne formée de tirets sont-tels que définis ci-dessus et R2 représente un groupe de la formule générale A, dans laquelle R3, R4, m et n sont tels que définis ci- dessus, en hydrolysant des sels d'isothiuronium de la formule générale (IV) R R RE __ (1D) dans laquelle R est tel qu'on vient de le définir, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci- dessus et X représente un équivalent d'un anion organi- que ou inorganique, dans un milieu alcalin, et ensuite on fait réagir les thiolates de la formule générale (V) R S obtenus, o R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis cidessus et Me+ représente un équivalent d'un cation orga- nique ou inorganique avec des halogénures de la formule générale (VI) R2 _ Hal (VI) dans laquelle R2 a la même signification que définie ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. Si on le désire, les dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (T) dans laquelle R1, R2 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus et R est un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de car- bone peuvent être désalcoylés pour donner des composés de la formule générale (I) dans laquelle R est un grou- pe hydroxyle et R1, R2 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus. Si on le dézire, les composés de la formule générale (I) dans lesquels R2 représente un groupe de la formule générale A, R3, m et n sont tels que définis ci-dessus et R4 est un groupe hydroxyle peuvent être transformés en dérivés qui contiennent un groupe acyloxy à la place de R4 par acylation. Les dérivés d'isoquinoléine de la formule géné- l rale (I) dans laquelle R2 représente un groupe de la formule générale A, R3, m et n sont tels que définis ci-dessus et R4 est un groupe carboxyle ou carbalcoxy tandis que R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus peuvent être transformés en d'autres dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I) dans laquelle R2 est un groupe de la formule générale A dans laquelle R, R1, R3, m, n et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus et R4 est un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carba- moyle ou carbazoyle, par estérification, amidation et formation d'un hydraxide, respectivement. Les mêmes composés de départ peuvent être transformés en amides d'acides cycliques de la formule générale (VII) R o R0 NRl _o2 C ( R(VII)l 3CH2) R -C.(E-) %s / dans laquelle R, R1, R3 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, en utilisant un agent déshydratant approprié. Les dérivés d'isoquinoléine de'la formule géné- rale (I) dans laquelle R2 représente un groupe 2-carboxy- phényle et R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis cidessus peuvent être transformés en amides d'acides cycliques de la formule générale (VIII) R X N _C (VIII) dans laquelle R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis cidessus, en étant traités par des agents déshydratants appropriés. Si on le désire, les composés de la formule générale (I) qui contiennent un groupe carboxyle peuvent être transformés en leurs sels. La variante (a) du procédé peut être mise en oeuvre dans un milieu organique, de préférence alcooli- que, en présence d'agents fixant les acides. Comme agents fixant les acides, on peut utiliser des alcoola- tes, hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins. On conduit la réaction à une température comprise entre 00C et 1200C, de préférence à la température d'ébulli- tion du solvant utilisé. Dans le cas de composés sensi- bles à l'oxydation, on met en oeuvre le procédé sous une atmosphère inerte. Comme gaz inerte, on peut utili- ser avantageusement de l'azote ou de l'argon. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, on ajoute des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (II) ou leurs solutions dans une solution de thiols de la formule générale (III) et de l'agent déshydratant. Toutefois, un ordre inverse est également possible. Les dérivés d'isoquinoléine de la formule géné- rale (II) utilisés comme matières de départ sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus de la documentation technique publiée (DOS NO 2 426 267, J. Chem. Soc., 1931, 36; et Arch. Pharm., 277, 177 / 1939 /). L'hydrolyse alcaline selon la variante (b) du procédé est conduite de préférence avec des hydroxydes de métaux alcalins, dans un mélange de solvants orga- niques miscibles avec l'eau et d'eau. La réaction est conduite de préférence dans des alcools aqueux. Il est préféré de favoriser l'hydrolyse en chauffant le mélange réactionnel, par exemple en le faisant bouil- lir pendant 1 ou 2 heures. Il n'est pas nécessaire qu'on sépare du mélange de réaction les thiolates de la formule générale (V) produits par l'hydrolyse; les halogénures de la formule générale (VI) peuvent être ajoutés directement dans le mélange d'hydrolyse. Pour compléter la réaction, de préférence on fait bouillir aussi le mélange réactionnel dans cette étape de réac- tion. Pour éviter des réactions secondaires d'oxyda- tion, de préférence on conduit la réaction sous une atmosphère de gaz inerte. On prépare les sels d'isothiou- ronium de la formule générale (IV) utilisés comme compo- sés de départ en faisant réagir des dérivés d'isoquino- léine de la formule générale (III) avec la thio-urée. On effectue la transformation des groupes R alcoxy en groupes hydroxy par des procédés connus de désalcoylation, par exemple à l'aide d'un réactif acide, comme le chlorhydrate de pyridine, en chauffant. Le groupe hydroxyle R4 peut être acylé par des dérivés réactifs d'acides carboxyliques. Ces dérivés comprennent par exemple des anhydrides d'acide et des halogénures d'acide. On conduit la réaction dans un solvant organique inerte ou dans un excès de l'agent d' acylation. Le groupe carboxyle Rh peut être estérifié par des procédés connus, ou peut être transformé en groupes carbamoyle ou carbazoyle par réaction avec l'ammoniac et l'hydrazine, respectivement. On prépare les esters de préférence dans un milieu alcoolique, en faisant bouillir le mélange réactionnel. On obtient de préfé- rence les amides d'acide et hydracides d'acide en passant par les esters correspondants, que l'on fait réagir avec l'ammoniac ou l'hydrazine. On prépare les amides cycliques des formules générales (VII) et (VIII) de préférence en faisant réa- gir des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I) dans laquelle R4 est un groupe carboxyle avec des agents déshydratants, par exemple des anhydrides d'acide, de préférence de l'anhydride d'acide acétiqur ou le dicyclohexyl-carbodiimide. Les amides cycliques peuvent être retransformés en l'acide carboxylique correspondant par hydrolyse. Les dérivés d'isoquinolyle de la formule généra- le (I) qui contiennent un groupe capable de former des sels peuvent être transformés en sels correspondants par réaction avec des bases et des acides, respective- ment, d'une manière en elle-même connue. Les dérivés d'isoquinoléine de la formule géné- rale (I) obtenus peuvent être isolés par des techni- ques connues, comme par filtration, évaporation, cris- tallisation, extraction, et peuvent être purifiés par des techniques typiques de purification de chimie orga- nique, par exemple par recristallisation. La prépara- tion de sels peut être utilisée aussi pour purification. Les termes "alcoyle" ou "alcoxy" ayant 1 à 4 ou 1 à 6 atomes de carbone désignent des groupes d'hydro- carbures à chaIne droite ou ramidifée qui sont fixés sur la portion adjacente par l'un quelconque des atomes de carbone. Ces groupes comprennent des groupes alcoy- le ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n- et isopropyle, n-, iso-, sec- et tert-butyle. Les groupes alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone comprennent aussi les groupes pentyle et hexyle. Les groupes alcoxy correspondants peuvent être dérivés des groupes alcoyle énumérés ci-dessus. Le terme "halogène" désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. L'expression "bases et acides organiques ou inorganiques" est utilisée pour désigner des hydroxydes contenant des ions d'un métal alcalin, d'un métal alcali- no-terreux, d'ammonium et de divers ammoniums substitués; des acides halogénhydriques, des oxyacides inorganiques, des acides carboxyliques organiques aliphatiques et aromatiques. Les cations et anions qui peuvent en être dérivés sont des cations Me+ et des anions X_. Des exemples représentatifs préférés de ces bases sont les hydroxydes de sodium, de potassium et de calcium, l'hydro- xyde d'ammonium; des acides préférés sont l'acide chlorhy- drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide benzo!que, l'acide oxalique, l'acide tartrique et les cations et anions sont de préférence dérivés des bases et acides énumérés ci-dessus. L'effet des composés de la formule générale (I) sur la biosynthèse de prostaglandines a été déter- minée par une technique connue (J. Biol. Chem., 246, 6700 /-1971_/). Comme source d'enzyme, on a utilisé un homogénat de spermatocèles de moutons, et de l'acide arachidonique comme substrat. La transformation de substrat, qui implique une consommation d'oxygène, a été contrôlée par la variation de la concentration de l'oxygène dissous, qui était mesurée par une électrode de Clark. Durant les mesures, on a déterminé la concen- tration des composés actifs qui entraînait un accroisse- ment de 50% et de 100%, respectivement, de la consomma- tion d'oxygène. Les résultats obtenus sont contenus dans le tableau cidessous. Tableau Effet des composés de la formule générale (I) sur l'ac- tivité de l'oxygénase cyclique. Substrat: acide ara- chidonique Exemples n AC50% AC100% 3 100 200 4 70 140 40 80 6 60 225 8 48 96 9 95 12 105 14 280 395 62 124 18 69 138 22 720 1800 L'activité diurétique des composés de la for- mule générale (I) a été déterminée sur des rats. On a déterminé par des méthodes connues la quantité de l'urine passée en 4 heures et des ions Na+ et K+ déchar- gés (Arzneimitt. Forsch. 27, 559 /-1978_/). On a déter- miné l'activité anti-inflammatoire dans l'oedème de la patte chez les rats. L'oedème était provoqué par la carraghénine et l'nhibition était exprimée en %. Selon un essai effectué sur la trachée isolée de cobayes (J. Pharm. Pharmac. 31, 798 /-1979 7), les composés préparés selon l'invention ont une activité re- lâchante. Le composé préparé dans l'exemple 9 a la même activité que la théophylline tandis que le composé de l'exemple 4 présente une activité cinq fois supérieu- re à celle de la théophylline pour un relâchement de à 100%. Une dose de 1 pg/cm3 du produit de l'exem- ple 4 est cinq fois plus efficace que la théophylline, mais le composé de l'exemple 9 a seulement la moitié de son effet. L'activité du composé obtenu à l'exem- pie 4 est notable aussi à une dose de 0,1 pg/cm3. Sur l'iléum de cobayes, les composés selon l'in- vention présentent une activité antagoniste contre l'acé- tylcoline et l'histamine (Turner, R., Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, pages 42-43). Quand on l'utilise à une dose antagoniste de eg/cm3 contre l'acétyleoline, la théophylline donne un inhibition de 16%. Le composé de l'exemple 9 a la même activité, tandis que le produit de l'exemple 4 est six fois plus actif. L'inhibition maximale dans le cas de la théophylline est de 30% (à une dose de Pg/cm3), dans le cas du composé de l'exemple 4 elle est de 100% (à une dose de 50 Vg/cm3), dans le cas du composé obtenu à l'exemple 9 elle est de 55% (à une dose de 100 pg/cm3). Quant on l'utilise à une dose antagoniste de Vg/cm3, la théophylline cause une inhibition de 18% contre l'histamine. Le composé de l'exemple 9 a le même effet que la théophylline. Le composé obtenu dans l'exemple 4 est six fois plus actif. L'inhibition maxi- male pour la théophylline est de 37% (à une dose de pg/cm3), pour le produit de l'exemple 4 elle est de 100% (50 yg/cm3) et pour le composé de l'exemple 9 elle est de 26% (100 pg/cm3). L'effet antagoniste contre la sérotonine des composés selon l'invention a été examiné sur une bande du fundus de l'estomac de rats (Br. J. Pharm. 12, 344- 349 C/-1957_7). Une dose antagoniste de 10 pg/cm3 de théophylline a produit une inhibition de 8%, celle du composé de l'exemple 8 une inhibition de 8%, celle du composé de l'exemple 6 une inhibition de 16% et celle du composé obtenu dans l'exemple 4 une inhibition de %. Les composés de la formule générale (I) peuvent être utilisés en thérapie sous la forme de compositions contenant les ingrédients actifs en même temps que des véhicules solides ou liquides, organiques ou inorgani- ques. Les compositions sont préparées par des techni- ques classiques de l'industrie pharmaceutique. Les compositions peuvent être présentées sous la forme de compositions utilisables pour administra- tion orale, parentérale ou pour inhalation. Des compo- sitions utilisables sont, par exemple, des comprimés, des dragées, des capsules, des pastilles, des mélanges en poudre, des produits à pulvériser en aérosol, des solutions ou suspensions aqueuses, des solutions injecta- bles ou des sirops. Les compositions peuvent contenir des diluants ou véhicules solides appropriés, un solvant aqueux stérile ou un solvant organique non-toxique. Les compositions préparées pour administration orale contiennent aussi des édulcorants et aromatisants classi- ques. Comme véhicule de comprimés pour administra- tion orale, on peut utiliser par exemple du lactose, du citrate de sodium, du carbonate de calcium et des substances désagrégeantes, par ekemple l'amidon, l'aci- de alginique; des lubrifiants, par exemple du talc, du laurylsulfate de sodium, du stéarate de magnésium. Des véhicules typiques pour capsules sont le lactose et le polyéthylèneglycol. Les suspensions aqueuses peuvent contenir aussi des agents émulsion- nants ou de suspension. Dans les suspensions préparées avec des diluants organiques, on peut utiliser par exemple l'éthanol, la glycérine et le chloroforme. Les compositions utilisables pour administra- tion parentérale ou inhalation sont des solutions ou suspensions appropriées de l'ingrédient actif. Des solvants ou diluants utilisables sont par exemple l'hui- le d'arachide, l'huile de sésame, le polypropylène-gly- col ou l'eau. Les compositions pour injection peuvent être administrées par voie intraveineuse, intra-muscu- laire ou sous-cutanée. Les solutions pour injection sont préparées de préférence avec de l'eau et on règle le pH à une valeur appropriée. On peut aussi préparer des solutions salines ou glucosées isotoniques. Si les compositions doivent être utilisées pour soigner l'asthme, elles sont administrées par inhalation ou inspiration en utilisant les inhalateurs classiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir de 0,005 à 90% d'ingrédient actif. On peut faire varier la dose efficace entre de larges limites suivant l'état, l'âge, le poids du patient, la composition utilisée et l'activité de l'ingrédient actif particulier utilisé. Dans le cas d'administration orale, la dose journalière est comprise en général entre 0,05 et 15 mg/ kg et si l'administration est effectuée par inhalation ou par voie intraveineuse, les composés peuvent être administrés à une dose de 0,001 à 5 mg/kg une seule ou plusieurs fois par jour. Les informations ci-dessus sont données pour orientation seulement et dans les cas concrets des modifications dans les deux directions sont admissibles. Des capsules contenant 40 mg d'ingrédient actif peuvent par exemple être préparées comme suit: 400,0 g d'un composé de la formule générale (I) 1590,0 g de lactose et ,0 g de stéarate de magnésium sont mélangés de manière homogène et on introduit des portions de 200,0 mg du mélange dans des capsules en gélatine dure. On prépare 10.000 capsules contenant mg d'ingrédient actif. On trouvera d'autres détails concernant l'inven- tion dans les exemples suivants qui illustrent l'inven- tion mais ne la limitent pas. Exemple 1 A 8,0 g de bromure d'/-alpha-cyano-alpha-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl/-méthyl-isothiuronium, on ajoute 80 cm3 d'un alcool à 96% et 24 cm3 d'une so- lution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et on chauf- fe au reflux le mélange réactionnel pendant deux heures. On ajoute ensuite 2 cm3 d'iodure d'éthyle dans 20 cm3 d'alcool et on chauffe le mélange au reflux pendant encore six heures. On évapore le solvant sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On obtient 5,6 g d'al- pha-(éthylmercapto)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoqui- nolyl-acétonitrile, fondant à 113-115 C après cristal- lisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C15H18N202S (290j38): calculé: C 62,04%, H 6,25%, N 9,65%, S 11,04% trouvé: C 62,00%, H 6,10%, N 9,73%, S 11,15% Exemple 2 * A partir de 8,0 g de bromure de S-alpha-cyano- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinolyl)-méthyl-isothiuro- nium et de 2,5 cm3 de bromule d'allyle et selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient 5,1 g d'alpha -(allylmercapto)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-iso- quinolyl-acétonitrile, fondant à 146-147 C après re- cristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C16H18N202S (302,35): calculé: C 63,56% H 6,00% N 9927% trouvé: C 63,77% H 6,25% N 9,54% Exemple 3 A partir de 8,0 g de bromure de S-(.lpha-cyano- alpha-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl- isothiuronium et de 1,7 g d'éthylène chlorhydrine et selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient 6,3 g d'alpha-(2-hydroxy-éthylmercapto)-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fon- dant à 138-140 C après recristallisation à partir d'une solution aqueuse à 50% d'éthanol. Analyse pour C15H18N203S (306,38): calculé: C 58,80% H 5, 92% N 9,14% S 10,47% trouvé: C 59,07% H 5,67% N 9,08% S 10,18% DL > 500 mg/kg par voie orale pour les souris. Une dose de 100 mg/kg du composé administrée à des rats dans l'essai sur l'oedème de la patte cause une inhi- bition de 20%. Exemple 4 A partir de 8,0 g de bromure de S-(alpha-cyano- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl-isothiu- ronium et de 2,0 g de 3-chloropropanol et selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient 6,2 g d'alpha-(3-hydroxy-propylmercapto)-6,7-diméthoxy-3,4- dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 155-156 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C16H20N203S (320,41): calculé: C 59,98% H 6,29% N 8,74% S 10, 01% trouvé: C 59,96% H 6,33% N 8,89% S 10,39% LD50 > 500 mg/kg par voie orale pour les souris. Une dose de 100 mg/kg du composé administrée à des rats par voie orale dans l'essai sur l'oedème de la patte cause une inhibition de 20%. Exemple 5 A 10,0 g de bromule de S-(alpha-cyano-alpha- 3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl-isothiuronium, on ajoute 200 cm3 d'un alcool à 96% et 40 cm3 d'une solu- tion aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant deux heures. On ajoute ensuite une solution de 2,9 g d'acide chloro- acétique dans 30 m3 d'alool et on chauffe le mélange acétique dans 30 dm3 d'alcool et on chauffe le m'lange au reflux pendant encore quatre heures. On évapore le solvant sous vide et on ajoute 25 cm3 d'eau au rési- du. La solution est décolorée au charbon de bois, fil- trée et on règle son pH à 4 avec de l'acide chlorhydri- que concentré. On obtient 4,9 g d'alpha-carboxy-méthyl- mercapto-3,4dihydro-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 159-160 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C13H12N202S C13H12N202S calculé: C 59,98% H 4,65% N 10,76% S 12,32% trouvé: C 59,77% H 4,72% N 10, 53% S 11,94% Exemple 6 Selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais à partir de 19,2 g d'iodure de S-(alpha-cyano-alpha- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl-isothiu- ronium et de 4,7 g d'acide chloroacétique, on obtient 13,3 g d'alpha-carboxyméthyl-mercapto-6,7-diméthoxy- 3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 173- 1750C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C15H16N204S (320,37): calculé: C 56,23% H 5,03% N 8,75% S 10, 01% trouvé: C 65,22% H 4,89% N 8,87% S 10,04% LD50 > 500 mg/kg par voie orale pour les souris. Une dose de 2 mg/kg augmente la quantité d'urine sécrétée dans la même mesure qu'une dose de 2 mg/kg par voie orale d'Hypothiazid. Exemple 7 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple ,-mais à partir de 2,5 g de chlorure de S-(1-isoquino- lyl-méthyl)-isothiuronium et de 0,9 g d'acide chloroacé- tique, on obtient 1,3 g d'acide S-(1-isoquinolyl-méthyl)- thioglycolique, fondant à 186-187 C après recristalli- sation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C12H11N02S (233,29): calculé: C 61,78% H 4,75% N 6,01% S 13, 75% trouvé: C 61,96% H 4,89% N 6,01% S 14,10% Exemple 8 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple , mais à partir de 10,0 g de bromure de S-(alpha-cyano- alpha-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthylisothiuronium et de 3,4 g d'acide 3-chloropropionique, on obtient ,4 g d'alpha-(2-carboxyéthyl)-mercapto-3,4-dihydro-1- isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 149-150 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C14H14N202S (274,34): calculé: C 61,29% H 5,14% N 10,21% S 11,69% trouvé: C 61,58% H 5,30% N 10,20% S 11,97% Exemple 9 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, mais à partir de 8,0 g de bromure de S-(alpha-cyano- alpha-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl- isothiuronium et de 2,3 g d'acide 3-chloropropionique, on obtient 5,5 g d'alpha-(2-carboxyéthyl)-mercapto-6,7- diméthoxy-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 169- 170 C après recristallisation à partir d'éthanol abso- lu. Analyse pour C16H18N204S (334,39): calculé: C 57,47% H 5,43% N 8,38% S 9,59% trouvé: C 57,44% H 5,49% N 8,34% S 9,70% LD50 > 500 mg/kg par voie orale pour les souris. Une dose de 2 mg/kg du composé augmente la quantité de l'u- rine sécrétée dans la même mesure qu'une dose par voie orale de 2 mg/kg d'Hypothiazid. Exemple 10 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple , mais à partir de 10,0 g de bromule de S-(alpha-cyano- alpha-6,7-diéthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl- isothiuronium et de 2,6 g d'acide 3-chloropropionique, on obtient 6,0 g d'alpha-(2-carboxyéthyl)-mercapto-6,7- diéthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 106-o108 C après recristallisation à partir d'une so- lution aqueuse à 50% d'alcool. Analyse pour C18H22N204S (352,45): calculé: S 8,85% trouvé: S 9,04% Exemple 11 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple , mais à partir de 15,0 g de chlorure de S-(1-isoquino- lylméthyl)-isothiuronium et de 6,4 mg d'acide 3-chloro- propionique, on obtient 8,0 g d'acide S-(1-isoquinolyl- méthyl)-3-mercapto-propionique, fondant à 126-130 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C13H13N02S (247,31): calculé: S 12,97% trouvé: S 12,65% Exemple 12 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple , mais à partir de 8,0 g de bromure de S-(alpha-cyano- alpha-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl- isothiuronium et de 2,3 g d'acide 2-chloropropionique, on obtient 5,1 g d'alpha-(1-carboxyl-1-éthyl)-mercapto- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 155-158 C après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle. Analyse pour C16H18N204S (334,39): calculé: S 9,59% trouvé: S 9,22% Exemple 13 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, mais à partir de 15,0 g de chlorure de S-(1-isoqui- nolyl-méthyl)-isothiuronium et de 6,4 g d'acide 2-chloro- propionique, on obtient 7,1 g d'acide S-(1-isoquinolyl- méthyl)-2-mercapto-propionique, fondant à 153-156 C après recristallisation à partir d'éthanol à 96%. Analyse pour C13H13N02S (247,31): calculé: C 63,13% H 5,30% N 5,66% S 12, 97% trouvé: C 63,10% H 5,61% N 5,33% S 12,52% Exemple 14 A 8,0 g de bromure de S-(alpha-cyano-alpha-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl-isothiuro- nium, on ajoute 80 cm3 d'éthanol à 96% et 24 cm3 d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et on chauf- fe au reflux le mélange réactionnel pendant 20 minutes. Dans la solution bouillante, on ajoute goutte à goutte une solution de 3, 6 g de chlorhydrate de chlorure de 2-diéthyl-aminoéthyle dans 10 cm3 d'eau. Après agita- tion pendant encore trois heures, on évapore le solvant sous vide, on décolore le mélange avec du charbon de bois, on le filtre et on l'acidifie avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique. A partir de la solu- tion, 6,4 g de chlorhydrate d'alpha-(2-diéthylaminoéthyl)- mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétoni- trile précipitent, fondant à 169-172 C après recristal- lisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C19H28N302SCL (397,96): calculé: C 57,34% H 7,09% N 10,56% S 8,06% Cl 8,91% trouvé: C 57,37% H 7,05% N 10,09% S 7,83% Cl 9,00% Exemple 15 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 14, mais à partir de 8,0 g de bromure de S-(alpha-cyano- alpha-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinol)-méthyl- isothiuronium et de 3,0 g de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylamino-éthyle, on obtient 6,6 g de chlorhy- drate d'alpha-(2-diméthyl-aminoéthyl)-mercapto-6,7-di- méthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 210-212oC après recristallisation à partir d'alcool absolu. Analyse pour C17H24N302SCL (369,91): calculé: N 11,36% S 8,67% Cl 9,59% trouvé: N 11,21% S 8,69% Cl 9,78% Exemple 16 Dans une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,46 g de sodium et de 50 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 1,54 g d'acide thiosalicylique. On porte le mélange réactionnel à l'ébullition et dans la solution bouillante on ajoute goutte à goutte une solution de 3,1 g d'alpha-bromo-1-cyano-méthyl-6,7-dimé- thoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine dans 100 cm3 d'éthanol absolu. On fait bouillir le mélange pendant encore une demi-heure et on évapore le solvant sous vide. Au résidu d'évaporation, on ajoute 50 cm3 d'eau et quel- ques gouttes d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, on décolore la solution avec du charbon de bois tandis qu'elle est chaude et on la filtre. On règle le pH du filtrat à 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient 1,6 g d'alpha-(2-carboxyphényl)- mercaptb-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acéto- nitrile, fondant à 245-247 C après recristallisation à partir d'un mélange 1:1 de DMF et d'eau. Analyse pour C20H18N204S (382,43): calculé: C 62,81% H 4,74% N 7,33% trouvé: C 63,03% H 4,85% N 7,05% Exemple 17 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 16, mais à partir de 1,8 g de 1-chlorométhyl-isoquinolé- ine et de 1,54 g d'acide thiosalicylique, on obtient 1,1 g d'acide S-(1-isoquinolyl-méthyl)-2-mercapto-benzoi- que, fondant à 170-172 C. Analyse pour C17H13N02S (295,35): calculé: S 10,86% trouvé: S 10,50% Exemple 18 A 3,2 g d'alpha-carboxyméthyl-mercapto-6,7-dimé- thoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, on ajoute cm3 d'aleool absolu et 0,3 cm3 d'acide sulfurique concentré. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant six heures. On évapore la solution sous vide à la moitié de son volume. Après refroidissement, on obtient 1,7 g d'alpha-(éthoxycarbonyl)-méthyl-mercapto- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 128-130oC après recristallisation à partir d'éthanol à 96%. Analyse pour C17H20N204S (348,42): calculé: C 58,60% H 5,79% N 8,04% S 9, 20% trouvé: C 59,02% H 5,70% N 8,37% S 9,28% Exemple 19 A 1,6 g d'alpha-carboxyméthyl-mercapto-6,7-di- méthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, on ajou- te 5 cm3 d'isobutanol, 50 cm3 de benzène et 3 gouttes d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures et ensuite on l'évapore à sec. On cristallise le résidu en ajoutant de l'éthanol absolu. On obtient 0,7 g d'alpha-(2-butoxycarbonyl)- méthyl-mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquino- lyl-acétonitrile, fondant à 113-1140C après recristalli- sation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C19H24N2 04S 1924 2 45 calculé: C 60,61% H 6,42% N 7,44% S 8,52% trouvé: C 60,33% H 6,21% N 7, 46% S 8,30% Exemple 20 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 19, mais à partir de 1,67 g d'alpha-(2-carboxyéthyl)- mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinolyl-acétoni- trile et de 5 cm3 d'isobutanol, on obtient 1,4 g d'alpha- /2-(2-butoxycarbonyl)-éthyl/-mercapto-6,7-diméthoxy- 3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 120 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C20H26N204S (390,49): calculé: C 61,51% H 6,71% N 7,17% S 8, 21% trouvé: C 61,14% H 6,70% N 7,35% S 8,48% Exemple 21 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 19, mais à partir de 1,67 g d'alpha-(2-carboxyéthyl- mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acéto- nitrile et de 5 cm3 d'alcool isoamylique, on obtient 1,7 g d'alpha-f 2-(3-méthyl-butoxycarbonyl)-éthyL7-mer- capto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétoni- trile, fondant à 1200C après recristallisation à partir d'isopropanol. Analyse pour C21H28N204S (404,52): calculé: N 6,93% S 7,93% trouvé: N 7, 93% S 7,73% Exemple 22 A 3,5 g d'alpha-(éthoxycarbonyl)-méthyl-mercapto- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, on ajoute 0,7 g d'hydrate d'hydrazine et 70 cm3 d'étha- nol absolu et on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 6 heures. Après refroidissement, on obtient 3,2 g d'alpha-(carbohydrazido-méthyl)-mercapto-6,7-dimé- thoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile sous la forme d'un porduit cristallin fondant à 192-194 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C15H18N403S (334,39): C15H18N>40 (334) calculé: C 53,87% H 5,42% N 16,76% S 9,59% trouvé: C 54,22% H 5,26% N 16, 30% S 9,89% Exemple 23 A 0,1 g d'alpha-(2-hydroxyéthylmercapto)-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, on ajoute 5 cm3 d'anhydride acétique et 15 cm3 de benzène et on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 4 heures. Ensuite, on évapore à sec le mélange et on ajoute du tétrachlorure de carbone au résidu. On obtient 0,6 g d'alpha-(2-acétoxyéthyl-mercapto)-6,7-diméthoxy- 3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, 157 C après recristallisation à partir de butanol. Analyse pour C17H20N204S (348,41): calculé: C 58,60% H 5,79% N 8,04% S 9, 20% trouvé: C 58,62% H 5,45% N 8,46% S 8,92% Exemple 24 A une solution dans la pyridine de 3,2 g d'alpha- (carboxy-méthyl-mercapto)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro- 1-isoquinolyl-acétonitrile, on ajoute 2,1 g de dicyclo- hexylcarbodiimide. On abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux jours. On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu à partir de butanol. On obtient 1,9 g de 1-cyano-9,10- diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-1,4-thiazino--3,4-aisoqui- noléine-4-one, fondant à 186-187 C après recristallisa- tion à partir de butanol. Analyse pour C15H14N203S (302,33): calculé: C 59,59% H 4,66% N 9,27% S 10, 61% trouvé: C 59,13% H 4,60% N 8,93% S 10,74% Exemple 25 A 3,2 g d'alpha-(carboxyméthyl-mercapto)-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, on ajoute 15 cm3 de pyridine et 15 cm3 d'anhydride acétique. On abandonne la solution à la température ambiante pendant deux jours. On obtient 2,8 g de 1-cyano-9,10-diméthoxy- 3,4,6,7-tétrahydro-1,4-thiazino/-3,4-a--isoquinoléine- 4-one dans une forme cristalline. Le produit est iden- tique au produit de l'exemple 24. Exemple 26 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple , mais à partir de 3,3 g d'alpha-(1-carboxy-1-éthyl)- mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétoni- trile, on obtient 2,5 g de 1-cyano-3-méthyl-9,10-dimé- thoxy-3,4,6,7-tétrahydro-1,4-thiazino/-3,4-a7-isoquino- léine-4-one, fondant à 170-171 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour CHNO Analyse pour C16H16N203S (316,38): calculé: C 60,74% H 5,10% N 8,86% S 10,14% trouvé: C 60,32% H 5,14% N 8,79% S 10,14% Exemple 27 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple , mais à partir de 3,3 g d'alpha-(2-carboxyéthyl)- mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acéto- nitrile, on obtient 1,9 g de 1-cyano-10,11-diméthoxy- 3,4,7,8-tétrahydro-5H-1,4-thiazépino/-3,4-a/-isoquinolé- ine-5-one, fondant à 192-194 C après recristallisation à partir de butanol. Analyse pour C16H16N203S caleulé: C 60,74% H 5,10% N 8,86% S 10,14% trouvé: C 61,18% H 5,41% N 8,83% S 10,30% Exemple 28 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 24, mais à partir de 2,3 g d'acide S-(1-isoquinolyl-mé- thyl)-thioglycolique, on obtient 1,1 g de 3,4-dihydro- 1,4-thiazino/3,4-a7-isoquinoléine-4-one, fondant à 104-106 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C12H9NOB (215, 27): calculé: C 66,95% H 4,21% N 6,52% S 14,90% trouvé: C 66,64% H 4,44% N 6,48% S 15,06% Exemple 29 Selon le mode opér atoire décrit dans l'exemple 24, mais à partir de 2,47 g d'acide S-(1-isoquinolyl- méthyl)-2-mercapto-propionique, on obtient 1,9 g de 3-méthyl-3,4-dihydro-1,4-thiazino/-3,4-a7-isoquinoléine- 4-one, fondant à 67-68 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C13H11NOS (229,30): calculé: C 68,09% H 4,84% N 6,11% S 13, 99% trouvé: C 68,01% H 4,92% N 6,13% S 13,97% Exemple 30 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple , mais à partir de 3,8 g d'alpha-(2-carboxyphényl)- mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acéto- nitrile, on obtient 2,7 g de 1-cyano-12,13-diméthoxy- 9,10-dihydro-7H-benzo/-f3_7-1,4-thiazépino/-3,4-a7-isoqui- noléine-77one, fondant à 233-236 C après recristallisa- tion à partir de butanol. * Analyse pour C20H16N203 (364,42): calculé: C 65,91% H 4,43% N 7,69% S 8, 80% trouvé: C 65,60% H 4,32% N 7,61% S 8,55% Exemple 31 Selon le-mode opératoire décrit dans l'exemple , mais à partir de 2,95 g d'acide S-(1-isoquinolyl- méthyl)-2-mercapto-benzoique, on obtient 2,1 g de 7H- benzo -f.7-1,4-thiazépino-/ 3,4-a/-isoquinoléine-7-one, fondant à 178180 C après recristallisation à partir de butanol. Analyse pour C17H11NOS (277,33): calculé: N 5,05% S 11,56% trouvé: N 5, 00% S 11,82% Exemple 32 A 1,0 g de 1-cyano-12,13-diméthoxy-9,10-dihydro- 7H-benzo-/f_/-1,4-thiazépino/73,4-a7-isoquinoléine- 7-one, on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et on ajoute 20 cm3 d'alcool. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 8 heures, après quoi on l'évapore. On dissout le rési- du dans de l'eau, on décolore la solution au charbon de bois, on la filtre et on l'acidifie avec une solution aqueuse 5 N d'acide chlorhydrique, on obtient 0,8 g d'alpha-(2-carboxyphényl)-mercapto-6,7-diméthoxy-3,4- dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, qui est identique au produit de l'exemple 16. Exemple 33 A une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 0,46 g de sodium et de 50 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 1,1 g de thiophénol. On porte le mélange réactionnel à l'ébullition et on ajoute à la solution bouillante une solution de 3,1 g d'alpha-bro- mo-1-cyanométhyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinolé- ine dans 100 cm2 d'éthanol absolu. On fait bouillir le mélange pendant encore 4 à 6 heures, après quoi on évapore le solvant sous vide. On ajoute au résidu 20 cm3 d'éthanol absolu, on décolore la solution au charbon de bois et on la filtre. On obtient 2,8 g d'alpha-phé- nyl-mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl- acétonitrile dans une forme cristalline, fondant à 160- 161 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C19H18N202S (338,42): calculé: C 67,43% H 5,36% N 8,28% S 9, 48% trouvé: C 66,83% H 5,49% N 8,39% S 9,39% Exemple 34 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 33, mais à partir de 3,4 g d'alpha-bromo-1-cyanométhyl- 6,7-diéthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine et de 1,1 g de thiophénol, on obtient 2,4 g d'alpha-phényl-mercapto- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 118-119 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C21H22N202S (366,47): calculé: C 68,82% H 6,05% N 7,65% S 8, 75% trouvé: C 68,81% H 6,51% N 7,34% S 8,62% Exemple 35 A 5,25 g d'(alpha-éthoxycarbonyl)-méthyl-mercap- to-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, on ajoute 20 cm3 d'éthanol absolu froid et 20 cm3 d'une solution aqueuse à 25% d'ammoniac froide. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant un jour. Le produit précipité est séparé par filtration et séché pour donner 3,9 g d'alpha-(carboxy-amidométhyl)-mercap- to-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 167168oC après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C15H17N303S (319,38): calculé: C 56,41% H 5,37% N 13,16% S 10,04% trouvé: C 56,59% H 5,49% N 13,21% S 9,91% Exemple 36 A 1,7 g d'alpha-(1-carboxy-1-éthyl)-mercapto- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, on ajoute 10 cm3 d'éthanol absolu et 0,2 cm3 d'acide sulfurique concentré. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 10 heures. Au refroidissement, une quantité de 1,6 g d'alpha-(1-éthoxy-carbonyl-1-éthyl)- mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acéto- nitrile cristallise à partir du mélange de réaction. Point de fusion: 163 à 165 C après recristallisation à partir d'une solution aqueuse à 75% d'éthanol. Analyse pour C18H22N204S (362,45): calculé: C 59,64% H 6,12% N 7,73% S 8, 85% trouvé: C 59,24% H 5,88% N77,93% S 9,21% Exemple 37 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 33, mais à partir de 3,1 g d'alpha-bromo-1-eyanométhyl- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydroxy-isoquinoléine et de 1,5 g de 4-chloro-thiophénol, on obtient 3,5 g d'alpha-(4-chlorophé- nyl)-mercapto-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl- acétonitrile, fondant à 135-136 C après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle. Analyse pour C19H17N202SC1 (372,87): calculé: C 61,20% H 4,60% N 7,51% S 8,60% Cl 9,51% trouvé: C 60,99% H 4,65% N 7,60% S 8,70% CI 9,71% Exemple 38 Selon le mode opér atoire décrit dans l'exemple 33, mais à partir de 3,1 d'alpha-bromo-1-cyanométhyl- 6,7-diéthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine et de 1,5 g de 4-chloro-thiophénol, on obtient 2,9 g d'alpha-(4-chloro- phényl)-mercapto-6,7-diéthoxy-3,4-dihydro- 1 -isoquino- lyl-acétonitrile, fondant à 157-1600C après recristal- lisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C21H21N202SC1 (400,92): calculé: C 62,91% H 5,28% N. 6,99% S 7,90% Cl 8,84% trouvé: C 62,43% H 5,26% N 7,10% S 7,56% Cl 8,81% Exemple 39 On dissout 8,3 g de bromure de S-(alpha-cyano- alpha-6,7-diéthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl- isothiuronium dans 80 cm3 d'une solution à 96% d'étha- nol et 24 cm3 d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, en chauffant. On chauffe au reflux le mé- lange réactionnel pendant deux heures, après quoi on ajoute goutte à goutte une solution de 4,1 cm3 d'éthy- lène-chlorhydrine dans 20 cm3 d'éthanol absolu et on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant encore 4 heures. On évapore le solvant sous vide et on ajoute 40 cm3 d'eau au résidu. On obtient 5,4 g d'alpha-(2- hydroxyéthyl-mercapto)-6,7-diéthoxy-3,4-dihydro-1-isoqui- nolyl-acétonitrile dans une forme cristalline, fondant à 94-96 C après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle. Analyse pour C17H22N20 3S (334,44): calculé: C 61,05% H 6,63% N 8,38% S 9,59% trouvé: C 60,76% H 6. 58% N 8,21% S 9,70% Exemple 40 Selon le mode opératoire de l'exemple 39, mais à partir de 8,3 g de bromure de S-(alpha-cyano-alpha- 6,7-diéthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl)-méthyl-isothiu- ronium et de 4,2 em3 de 3-chloro-propanol,on obtient 3,5 g d'alpha-(3-hydroxypropyl-mercapto)-6,7-diéthoxy- 3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile, fondant à 100- 105 C après recristallisation à partir d'éthanol abso- lu. Analyse pour C18H24N203S (348,46): calculé: C 62,04% H 6,94% N 8,04% S 9,20% trouvé: C 61,73% H 6,54% N 8,34% S 8,80% REVENDICATIONS 1. Des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I) R R R-CH}-S-R2 dans laquelle les R représentent chacun indépendamment de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe phényle, un groupe phényle éventuellement substitué par un-ou plusieurs substituants halogéno ou alcoxy, cyano ou carbamoyle, R2 est un groupe phényle éventuellement substi- tué par un ou plusieurs substituants halogéno, alcoxy ou carboxyle ou un groupe de la formule générale A 3 0 R 4CH - H R4 (A) dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaî- ne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, m et n représentent chacun indépendamment 0, 1 ou 2, avec la condition que m + n soit au moins 1, R4 est de l'hydrogène, un groupe phényle, hydro- xyle, acyloxy, carboxyle, alcoxycarbonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carbamoyle, carbazoyle ou dial- coylamino contenant de 1 à 6 atomes de carbone dans les portions aleoyle, ou R2 est un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone et la ligne formée de tirets représente une autre liaison carbone-carbone ou des atomes d'hydrogène dans les positions 3 et 4 du noyau, ainsi que leurs sels et leurs amides cycliques. 2. L'alpha-(éthyl-mercapto)-6,7-diméthoxy-3,4- dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile. 3. L'alpha-(allyl-mercapto)-6,7-diméthoxy-3,4- dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile. 4. L'alpha-(2-hydroxy-éthyl-mercapto)-6,7-di- méthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 5. L'alpha-(3-hydroxy-propyl-mercapto)-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 6. L'alpha-(carboxy-méthyl-mercapto)-3,4-dihy- dro-1 -isoquinolyl-acétonitrile. 7. L' alpha- ( carboxy-méthyl-mercapto)-6,7-dimé- thoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 8. L'alpha-(2-carboxy-éthyl-mercapto)-3,4-dihy- dro-1-isoquinolyl-acétonitrile 9. L'alpha- ( 2-carboxy-éthyl-mercapto)-6,7-dimé- thoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 10. L'alpha-(2-carboxy-éthyl-mercapto)-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acé tonitrile 11. L'alpha-(1-carboxy-éthyl-mercapto)-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 12. Le chlorhydrate d'alpha-(2-diéthylamino- éthyl-mercapto)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquino- lyl-acétonitrile 13. Le chlorhydrate d'alpha-(2-diméthylamino- éthyl-mercapto)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquino- lyl-acétonitrile 14. L'alpha-(2-carboxy-phényl-mercapto)-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 15. L'alpha(éthoxycarbonyl-méthyl-mercapto)- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolylacétonitrile 16. L'alpha-(2-butoxycarbonyl-méthyl-mercapto)- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 17. L'alpha-/2-(2-butoxycarbonyl)-éthyl-mer- capto/-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétoni- trile 18. L'alpha-/-2-(3-méthyl-1-butoxycarbonyl)- éthyl-mercapto7-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquino- lyl-acétonitrile 19. L'alpha-(carbazoyl-méthyl-mercapto)-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 20. L'alpha-(2-acétoxy-éthyl-mercapto)-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 21. La 1-cyano-9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tetrahy- dro-1,4-thiazino-/ -3,4-a7-isoquinolin-4-one. 22. La 1-cyano-3-méthyl-9,10-diméthoxy-3,4,6,7- tétrahydro-1,4-thiazino/-3,4-a7-isoquinolin-4-one. 23. La 1-cyano-10,11-diméthoxy-3,4,7,8-tétrahy- dro-5H-1,4-thiazépino/-3,4-a7-isoquinolin-5-one. 24. La 3,4-dihydro-1,4-thiazino/3,4-a/-isoqui- nolin-4-one. 25. La 3-méthyl-3,4-dihydro-1,4-thiazino/-3,4- a7-isoquinolin-4-one. 26. La 1-cyano-12,13-diméthoxy-9,10-dihydro- 7H-benzo/f7-1,4-thiazépino/-3,4-a?-isoquinolin-7-one. 27. La 7H-benzo/f -7-1,4-thiazépino/-3,4-a/- isoquinolin-7-one. 28. L'alpha-phényl-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4- dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 29. L'alpha-phényl-mercapto-6,7-diéthoxy-3,4- dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile. 30. L'alpha-(carboxamido-méthyl)-mercapto-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 31. L'alpha-(1-éthoxycarbonyl-1-éthyl)-mercap- to-6,7-diméthoxY-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 32. L'alpha-(4-chlorophényl)-mercapto-6,7-dime- thoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 33. L'alpha-(4-chlorophényl)-mercapto-6,7-dime- thoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 34. L'alpha-(2-hydroxyéthyl)-mercapto-6,7-dié- thoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-acétonitrile 35. L'alpha-(3-hydroxy-propyl-mercapto)-6,7- diéthoxy-3,4-dihydro-1-isoquinolyl-aceétonitrile 36. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 de la formule générale (I) dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1, R et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (II) R I) R CH - Hal dans laquelle R est tel qu'on vient de le définir, R1 et la ligne formée de tirets ont la même signification qu'indiqué ci-dessus et Hal représente un atome d'halo- gène, avec des thiols de la formule générale (III) R2 - SH (III) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus. 37. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 de la formule générale (I) dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus et R2 représente 3 4 un groupe de la formule A dans laquelle R, R, m et n sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on hydrolyse des sels d'isothiuronium de la formule générale (IV) R R 1 T- RH2 R1- CH - S - C - NR2 (Iv) dans laquelle R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus et X est un équivalent d'un anion organique ou inorganique, dans un milieu alcalin, et ensuite on fait réagir les thiolates de la formule géné- rale (V) r R R S Me+ (V) dans laquelle R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus et Me+ est un équivalent e d'un cation organique ou inorganique, avec des halogé- nures de la formule générale (VI) R2 _ Hal (VI) - dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et Hal représente un halogène, sans isolement. 38. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on désalcoyle un composé de la formule générale (I) obtenu, o R est un groupe alcoxy ayant de 1.I 4 atomes de carbone et R, R et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe hydroxyle et R1, R2 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus. 39. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on acyle des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I) obtenus, o R2 représente un groupe de la formule A dans laquelle R, m et n sont tels que définis ci-dessus et R est un groupe hydroxyle, R, R et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir les dérivés correspondants de la formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe acyloxy. 40. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (1) dans laquelle R2 représente un groupe de la formule générale A, dans laquelle R 3, m et n sont tels que définis ci-dessus et R est un groupe carboxyle ou carbalcoxy et R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, de manière à obtenir les composés correspon- dants de la formule générale (I), dans laquelle R2 repré- sente un groupe de la formule générale A, dans laquelle R, m et n sont tels que définis ci-dessus, R, R et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus et R4 est un groupe alcoxy-carbonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carbamoyle ou carbazoyle par estérification, amidation et formation d'hydrazide respectivement. 41. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 sous la forme d'amides d'acides cycliques de la formule générale (VII) R ' R- C I C.-R3). dans laquelle R, R1, m, n et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un composé de la formule générale (I),dans laquelle R2 est un groupe A et R4 est un groupe carboxyle ou carbalcoxy, par un agent déshydratant. 42. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme les dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I) obtenus, dans laquelle R2 est un groupe 2-carboxy- phényle et R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis cidessus, en amides cycliques de la formule générale (VIII) o R -C' _ C > (VIII) R - dans laquelle R, Ri et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, par traitement par un agent déshydratant. 43. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on trans- forme des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I) obtenus, dans laquelle R, R, R et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, en leurs sels. 44. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction dans un solvant organique, en présence d'une base. 45. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction dans un mélange de solvants organiques miscibles avec l'eau et d'eau, en présence d'hydroxydes de métaux alcalins. 46. Procédé selon la revendication 38 pour la préparation de dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I), dans laquelle R est un groupe hydroxyle et R1, R2 et la ligne formée de tirets sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce cque l'on effectue la désalcoylation avec du chlorhydrate de pyridine à une température de 100 à 2500C. 47. Procédé selon la revendication 39 pour la préparation de dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I), dans laquelle R2 est un groupe de la formule générale A, dans laquelle R est un groupe acyloxy et R 3, m, n. R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on acyle des composés de la formule générale A, dans laquelle R4 est un groupe hydroxyle et R 3, m et n sont tels que définis ci-dessus, avec des anhydres d'acide ou des halogénures d'acide. 48. Procédé selon la revendication 40 pour la préparation de dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de la formule générale A dans laquelle R est un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R, m, n, R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on estérifie des composés de la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de la formule générale A dans laquelle R4 est un groupe carboxyle et R 3, m et n sont tels que définis ci-dessus, R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis ci-dessus, dans des alcanols ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en présence d'un catalyseur acide, à l'ébullition. 49. Procédé selon la revendication 40 pour la préparation de dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I) dans laquelle R2 représente un groupe de la formule générale A, dans laquelle R est un groupe carbamoyle ou carbazoyle, R 3, m, n, R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on transforme des dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I), dans laquelle R2 représente un groupe de la formule générale A, dans laquelle R est un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R 3, m et n sont tels que définis dans la revendication 40 et R, R et la ligne formée de tirets sont tels que définis dans la revendication 1 de manière à obtenir les amides d'acide et hydrazides d'acide correspondants, respectivement, dans un solvant organique, de préférence dans un alcanol, a une température comprise entre O C et 130 C. 50. Procédé selon la revendication 43 pour la préparation de sels de dérivés d'isoquinoléine de la formule générale (I) dans laquelle R, R1, R et la ligne formée de tirets sont tels que définis précédem- ment, caractérisé en ce que l'on effectue la formation des sels dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible avec l'eau, avec des hydroxydes de métaux alcalins à une température comprise entre 0 C et 1300C. 51. Une composition pharmaceutique ayant une activité diurétique, antiasthamatique, hypotensive et anti-inflammatoire,lcaractérisée en ce qu'elle com- prend comme ingrédient actif une quantité pharmaceuti- quement efficace d'au moins un dérivé d'isoquinoléine de la formule générale (I), dans laquelle R, R1 et la ligne formée de tirets sont tels que définis dans la revendication 1, ou d'un sel pharmaceutiquement accepta- ble ou d'un amide cyclique d'un tel composé en mélange avec au moins un véhicule ou diluant pharmaceutiquement inerte classique et éventuellement des stabilisants, des aromatisants et d'autres additifs classiques. 52. Une composition pharmaceutique selon la revendication 51, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,005 à 90% d'ingrédient actif. 53. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 51 et 52, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 2 à 35 comme ingrédient actif.