Brevet FR2470772A1 — publié le 19810612

Dans le brevet belge 844 927 ont ete décrites les thiazolo [3,4-b] isoquinoléines de formule générale dans laquelle A représente pyridyl-3 ou -4 ou isoquinolyl-5 et X1, X2 et X3 représentent notamment des atomes d'hydrogene. Ces produits manifestent une activité analgésique et antipyrétique. Dans le brevet belge 863 083 ont été décrites les thiazolo [3,4-b] isoquinoléines analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques répondant à la formule générale dans laquelle R est un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-bJ isoquinoléine de formule générale de forme (S), à l'état pur ou en mélange avec une proportion substantielle de forme (R), leurs sels lorsqu'ils existent, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole A représente un radical isoquinolyl-8, méthyl-3 isoquinolyl-8, hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5, carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5, quinolyl-5, thiénopyridyle, benzimidazolyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazol-1,3,4 yl-2, pyrazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, ou pyrazinyle, les hétérocycles monocycliques ci-dessus pouvant être substitués par un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de lamine de formule générale A - NH2 (il) sur un sel de formule générale : dans laquelle R1 represente un atome de chlore ou un radical alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A1 représente un anion. Lorsque R1 représente un atome de chlore et un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 15 à 500 C. Lorsque R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio, et 4 9 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température de 15 à 500 C. Le sel de formule générale (III) peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 844 927. L'amino-2 thiophène peut être obtenu à l'état de chlorhydrate, par action d'hydrogène sulfuré sur le tétrachlorostannate de bis(chlorhydrate d'amino-2 thiophène). L'amino-8 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode de D.H. HEY, J. Chem. Soc., 3882 (1961). L'amino-3 thiéno [2,3-c] pyridine peut être préparée selon la méthode de L.H. KLEMM, J. Het. Chem., 14, 299 (1977). Selon l'invention les produits de formule générale (I) pour lesquels A est un radical isoquinolyl-8, méthyl-3 isoquinolyl-8, hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5, carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5, pyrimi dinyl-2 ou thiényl-2 (éventuellement substitués par un radical alcoyle), thiénopyridyle, benzimidazolyl-6 ou quinolyl-5, peuvent également être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale dans laquelle A est défini comme ci-dessus. La réaction s'effectue généralement par chauffage en milieu acide. I1 est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre 650C et la température de reflux du mélange réactionnel dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique (de préférence 4N à 8N). La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (IV) peut être obtenue par action dSun isothiocyanate de formule générale S = C = N - A (v) dans laquelle A est défini comme ci-dessus, sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à une température comprise entre 0 et 500cl L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. HAMADA et T. KUNIEDA, Chem. Phare Bull.-, 159 490 (1967). Lorsque l'on utilise une phénylalanine de forme L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S)o Lorsque l'on utilise une phénylalanine de forme DL, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (RS)o L'isothiocyanate de formule générale (V) dans laquelle A est défini comme ci-dessus, à l'exception de représenter pyrimidinyl-2 ou thiényl-2 (éventuellement substitués par un radical alcoyle) peut être obtenu par condensation du sulfure de carbone avec l'amine de formule générale (il) dans laquelle A est défini comme ci-dessus, suivie de l'addition de dicyclohexylcarbodiimide. La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine, à une température comprise entre -10 et 250 C. L' isothiocyanato-2 pyrimidine (éventuellement substituée par un radical alcoyle) peut être préparée par la méthode décrite par W. ABRAHAM et G. BARNIKOW, Tetrahedron, 29, 691 (1973). L'isothiocyanato-2 thiophène (éventuellement substitué par un radical alcoyle) peut être préparé par la méthode décrite par W.C. Mc CARTHY et L.E. FOSS, J. Org. Chem., 42, 1508 (1977). Selon l'invention, le nouveau produit de formule générale (I) dans laquelle A est un radical hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5 peut être également obtenu par réduction d'un ester de formule générale : dans laquelle alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. La réduction steffectue par toute méthode connue en soi pour réduire un ester en alcool. On opère notamment par action de lt-hydrure de bore et de lithium préparé in situ,à une température comprise entre O et 20 C, dans un solvant organique tel que le diglyme ou par action de l'hydrure de bore et de calcium préparé in siu, à une température voisine de 200C, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. Selon l'invention, le nouveau produit de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5 peut être également obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale dans laquelle alk est défini comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par hydrolyse acide par utilisation d'acide chlorhydrique à une température voisine de 100 C, de préf é- rence dans l'acide aqueux 2 à 4 N. Les produits de formule générale (VI) et (VII) peuvent etre préparés selon la méthode décrite ci-avant pour les produits de formule générale (I). Lorsque A est autre que thiényle les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent hêtre obtenus par action du produit sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Lorsque A représente un radical carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5 le nouveau produit selon l'invention peut être transformé en sel métallique ou an sel d'addition avec une base azotée. Ces sels peuvent etre obtenus par action d'une base métallique (notamment alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une base organique azotée, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution 9 il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (i) et/ou leurs sels lorsqu'ils existent peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ils présentent une activité antivirale qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus. Sur des cultures cellulaires de fibroblastes humains MRC-5 infectées avec le rhinovirus humain type 1B (souche R 1112) les produits selon l'invention provoquent l'inhibition complète de l'effet cytopathogène et de la multiplication des virus à des concentrations comprises entre 7 à 30 pg/cm3 (concentration maximale non cytotoxique) et 0,016 à 1,5 Fg/cm3 (concentration minimale inhibitrice). Certains d'entre eux sont aussi des agents analgésiques, anti-thermiques et anti-inflammatoires intéressants. L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 50 et 200 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. BENITZ et L.M. HAll, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963). L1 activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 20 et 200 mg/kg par voie orale dans la technique de E. SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957). L'activité anti-thermique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 20 et 200 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. LOUX et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972). Par ailleurs la toxicité aigue des produits selon l'invention exprimée par leur DL50 (dose létale 50 %) est supérieure ou égale à 900 mg/kg par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal il peut être fait usage des nouveaux composés à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels qu'acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophillineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-p-oxynaphtoates ou dérivés de substitution de ces acides). Comme exemples de sels de métaux ou de sels d'addition avec les bases azotées peuvent être cités notamment les sels de sodium, potassium, calcium, lysine, éthanolamine. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut etre mise en pratique. Exemple 1 On fait passer un courant d'hydrogène sulfuré dans une solution de 10 g de tétrachlorostannate de bis (chlorhydrate damino-2 thiophène) dans 500 cm3 d'eau jusqu'à fin de précipitation de disulfure d'étain. L'insoluble est séparé par filtration. Le filtrat est débarassé de l'hydrogène sulfuré. résiduel par un courant d'azote puis est ajouté, goutte à goutte, à une suspension de 13,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,îOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) dans 300 cm3 de pyridine. Après 17 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure 3,3 kpa) à 600C. Le résidu est dissous dans un mélange de 250 cm3 de soude 2N et de 250 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (40 ani de mercure ; 5,3 kPa) à 400C. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'acétonitrile bouillant ; après refroidissement à 50C, les cristaux formés sont séparés par filtration et lavés avec 10 cm3 d'acétonitrile glacé. Après séchage à 400C sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa), on obtient 5,4 g de (thiényl-2 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 1120C. [e] 20 = ~ 273 + 40 (c = 0,5 ; chloroforme) D Le tétrachlorostannate de bis (chlorhydrate dgamino-2 thiophène) peut être préparé selon la méthode de W. STEINKOPF reproduite dans H. HARTOUGH, The Chemistry of Heterocyclic Compounds Thiophene and its derivatives, Interscience Publishers, (1952), po 513. Exemple 2 A une solution de 10,0 g d'amino-2 thiazole dans 500 cm3 de pyridine, on ajoute 18,2 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro 1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(s). La suspension passe progressivement en solution. Après 3 jpurs à une température voisine de 200C, on concentre sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa); le résidu est dissous dans un mélange de 300 cm3 d'eau et de 300 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa). On ajoute au résidu 250 cm3 de propanol ; on porte à ébullition et filtre à chaud. Après refroidissement, les cristaux formés sont séparés par filtration et lavés avec trois fois 10 cm3 de propanol.Après séchage à 400C sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa), on obtient 11,9 g de produit, que l'on recristallise dans 250 cm3 d'acétonitrile. Après séchage à 600C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa), on obtient 10,6 g de (thiazolyl-2 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 158 C. [a]20 = - 235 + 20 (c = 2 ; chloroforme). D Exemple 3 En opérant comme à 11 exemp le 2 mais à partir de 18,2 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) et de 15,7 g d'amino-2 terbutyl-5 thiadiazole-1,3,4, on obtient 7,0 g de (tert.butyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) imino-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 1370C. [a]20 = - 203 + 20 (c = 2, chloroforme) D L'amino-2 tert.butyl-5 thiadiazole-1,3,4 peut être préparé selon la méthode de F. CHUBB, Canad. J. Chem., 37, 1121 (1959). Exemple 4 En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 18,2 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo L3,4-b] isoquinoléinium-(S) et de 8,3 g d'amino-3 pyrazole, on obtient 7,0 g de (pyrazolyl-3 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 1610C. [a]20 = - 256 + 30 (c = 1 ; chloroforme) D Exemple 5 En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 18,2 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) et de 8,0 g d'amino-2 méthyl-4 pyrimidine, on obtient 3,0 g de (méthyl-4 pyrimidinyl-2) imino -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 1790C. [&alpha;]20 = - 266 + 30 (c = 1 ; chloroforme) D Exemple 6 En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 18,2 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) et de 9,5 g d'amino-3 pyridazine, on obtient 9,3 g de (pyridazinyl-3 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux beige clair fondant à 140-1420C. Ca]D20 = -276 + 30 (c = 2 i chloroforme) Exemple 7 En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 16,3 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3 4-b] isoquinoléinium-(S) et de 8,5 g d'amino-2 pyrazine, on obtient 7,6 g de (pyrazînyl-2 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,îOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 1400C [a]20 = - 283 + 30 (c = 1 ; chloroforme) D Exemple 8 En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 10,1 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) et de 6,4 g d'amino-3 thiéno [2v3-c] pyridine, on obtient 6,4 g de (thiéno [2,3-c] pyridyl-3) imino -3 tétrahydro-i,5, lO,lOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 180 C. 20 [&alpha;]D = - 205 + 3 (c = 1 ; chloroforme) L'amino-3 thiéno [2,3-cl pyridine peut être préparée selon la méthode de L.H. KLEMM, J. Het. Chem., 14, 299 (1977). Exemple 9 En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 6,7 g dtiodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) et de 2,8 g d'amino-3 thiéno [2,3-b] pyridine, on obtient 4,6 g de (thiéno [2,3-b] pyridyl-3) imino -3 tétrahydro-1,5, lo,loa thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux beiges fondant à 145-146 C. [a]20 = ~ 204 + 30 (c = 0,5 ; chloroforme) L'amino-3 thiéno [2,3-b] pyridine peut être préparée selon la méthode de L.H. KLEMM et coll., J. Het. Chem. 7, 373 (1970). Exemple 10 En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 18 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-bJ isoquinoléinium-(S) et de 10 g de chlorhydrate d'amino-5 benzimidazole, on obtient 11,7 g de [benzimidazolyl-5 ( ou -6) imino]-3 tétrahydro1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux roses fondant à 2200 C. [a]20 = ~ 236 + 30 (c = 1 ; méthanol) D Le chlorhydrate de l'amino-5 benzimidazole peut être préparé selon la méthode de D. WOOLLEY, J. Biol. Chem., 152, 225 (1944). Exemple 11 En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 18,2 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) et de 10,9 g d'amino-8 isoquinoléine, on obtient 11,8 g d'(isoquinolyl-8 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 2060 C. [a]20 = - 197-+ 20 (c = 1 ; chloroforme) D L'amino-8 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode de D.H. HEY, J. Chem. Soc., 3882 (1961). Exemple 12 En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 8 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) et de 3,5 g d'amino-8 méthyl-3 isoquinoléine, on obtient 4,1 g de (méthyl-3 isoquinolyl-8) imino -3 tétrahydro-1,5,îO, îOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux jaune pale fondant à 156 G. [a]20 = ~ 1860 + 30 (c = 1 ; chloroforme) D L'amino-8 méthyl-3 isoquinoléine peut être préparée de la fanon suivante A une solution de 10,8 g de bromo-5 méthyl-3 nitro-8 isoquinoléine dans 200 cm3 d'éthanol on ajoute 5 g de catalyseur constitué de palladium sur carbone (3-97 en poids). On agite cette suspension en chauffant à reflux sous atmosphère d'azote, et on ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, 25 cm3 d'hydrate d'hydrazine. Après la fin de addition on chauffe encore pendant 2 heures à reflux. La suspension est filtrée à chaud sur silice de diatomées et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400cl Le résidu est dissous dans 200 cm3 de solution aqueuse 0,5 N d'acide chlorhydrique et on extrait avec deux fois 50 cm3 de chlorure de méthylène.La phase aqueuse est ensuite alcalinisée à pH 10 par addition de soude et extraite par trois fois 150 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 400C. On obtient 4,4 g d'amino-8 méthyl-3 isoquinoléine, solide beige fondant à 1750C. La bromo-5 méthyl-3 nitro-8 isoquinoléine peut être préparée de la fanon suivante On dissout 17,2 g de bromo-5 méthyl-3 isoquinoléine dans 100 cm3 d'acide sulfurique (densité 1,83 ; 34N). On agite cette solution et ajoute en 30 minutes 891 g de nitrate de potassium en maintenant la température entre O et 50C par un bain de glace, puis on laisse la température remonter aux environs de 200 C. On agite encore pendant 5 heures à cette température puis on verse la solution dans 600 cm3 de mélange d'eau et de glace et ajoute de l'ammoniaque à 20 % de NH3 (densité 0,9) jusqu'à obtention de pH 10 sans dépasser 300C. Le précipité jaune obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans 300 cm3 d'éthanol. Après filtration et séchage, on obtient 12,3 g de bromo-5 méthyl-3 nitro-8 isoquinoléine sous forme d'un solide beige fondant à 1460C. La bromo-5 méthyl-3 isoquinoléine peut être préparée par la méthode décrite par M. GORDON et collez J. Het. Chem., 4, 410 (1967). Exemple 13 En opérant comme à 11 exemple 2, mais à partir de 18,2 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,1o,îOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) et de 14,4 g d'amino-5 quinoléine, on obtient 15,0 g de (quinolyl-5 imino)-3 tétrahydro4,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux beige clair fondant à 1940C. [a]20 = ~ 195 + 20 (c = 2 ; chloroforme) D Exemple 14 On mélange à 0 C 1,01 g de chlorure de lithium, 0,91 g de borohydrure de sodium et 100 cm3 de diglyme (éther diméthylique du diéthylèneglycol) On agite pendant 30 minutes à 0 C et ajoute 4,7 g de [(méthoxycarbonyl-3 isoquinolyl-5) imino] -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S). On poursuit l'agitation pendant 1 heure à 0 C puis 2 heures à 200C. On ajoute 1 litre d'eau et extrait avec trois fois 150 cm3 de chlorure de méthylène.Les extraits organiques sont réunis, lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (40 mm de mercure 5,3 kPa) à 400 C. Le résidu est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 120 g de gel de silice dans du chlorure de méthylène. On élue par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70-30 en volumes) en collectant des fractions de 300 cm3. Les fractions 7 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa) à 400C. Le résidu est recristallisé dans 100 cm3 d'acétate dé butyle.Après séparation sur filtre, lavage à l'oxyde dtisopropyle et séchage on obtient 2 g d' (hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), solide blanc fondant à 2100 C. [&alpha;]20 = -1720 + 30 (c = 0,5 ; chloroforme) D La (méthoxycarbonyl-3 isoquinolyl-5) imino -3 tétrahydro-1,5,10,10a isoquinoléine-(S) peut etre préparéede la façon suivante : A une solution de 13 g d'amino-5 méthoxycarbonyl-3 isoquinoléine dans 400 cm3 de pyridine on ajoute 22,4 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). La suspension passe progressivement en solution. Après 3 jours d'agitation à une température voisine de 200C on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 600C. Le résidu est dissous dans 500 cm3 de chlorure de méthylène et lavé avec trois fois 300 Cm3 de solution aqueuse N de soude, puis à l'eau.Après séchage sur sulfate de sodium et filtration on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40 Co Le résidu est recristallisé dans 500 cm3 d'acétonîtrile. Après séparation sur filtre, lavage à l'oxyde d'isopropyle et séchage on obtient 12,8 g de (méthoxycarbonyl-3 isoquinolyl-5) imino -3 tétrahydro-1 ,5,1O,îOa isoquino léine-(S), solide jaune pâle fondant à 2000Co Lgamino-5 méthoxycarbonyl-3 isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante On ajoute 25 g d'acide amino-5 isoquinoléinecarboxylique-3 à 2 litres de méthanol. On chauffe à reflux et fait barboter pendant 3 heures un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec.On chauffe encore pendant 3 heures à reflux, puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure T 2,7 kPa) à 600C Le résidu est dissous dans 200 cm3 d?eau et lavé avec deux fois 100 cm3 d'acétate éthyle. La solution aqueuse est alcalinisée à pH 9 par addition de carbonate de potassium. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séchée On obtient 20,3 g d'amino-5 méthoxycarbonyl-3 isoquinoléine. Ltacide amino-5 isoquinoléinecarboxylique-3 peut etre préparé de la façon suivante On dissout 44 g d'acide nitro-5 isoquinoléinecarboxylique-3 dans 3 litres de méthanol et ajoute 15 S de catalyseur constitué de palladium sur carbone (3-97 en poids). On hydrogène à la pression atmosphérique à une température comprise entre 20 et 250Co Après 5 heures d'agitation, le volume d'hydrogène absorbé est de 13,9 litres On filtre sur silice de diatomées et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 Tmn de mercure ; 2,7 kPa) à 600C. On obtient 35 g d'acide amino-5 isoquinollinecarboxylique-3. L'acide nitro-5 isoquinoléinecarboxylique peut être préparé par la méthode décrite par R.C. ELDERFTELD et collez J. Org. Chem., 23, 435 (1958). Exemple 15 On chauffe à 1000C pendant 6 heures, une solution de 3,8 g d' (éthoxycarbonylméthyl-3 isoquinolyl-5) imino -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 60 cm3 d'acide chlorhydrique 3N. Après refroidissement, on ajuste le pH de la solution à 7 par addition de soude 5 N, puis on extrait avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec. Le résidu obtenu est dissous dans 60 cm3 d'un mélange de diméthylformamide et d'eau (2 : 1 en volumes) porté à ébullition, on ajoute 0,3 g de noir décolorant et on filtre à chaud. Après refroidissement à 50C pendant 20 heures, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec de l'oxyde d'iso propre puis séchés à 700C sous pression réduite (0,1 mm de mercure 0,013 kPa). On obtient ainsi 1,7 g de (carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino -3 tétrahydro-1,5,10,îOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) fondant vers 2000C (avec décomposition). F 120 = - 152 + 20 (c = 1 ; chloroforme) L' (éthoxycarbonylméthyl-3 isoquinolyl-5) imino -3 tétra hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 15,8 8 g d'amino-5 isoquinoléineacétate-3 d'éthyle dans 200 cm3 de pyridine, on ajoute 18,5 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). Après 15 heures à une température voisine de 200 C, la solution est concentrée sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa). Le résidu est dissous dans un mélange de 2 litres de chlorure de méthylène et de 1 litre de soude 5 N. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 1 litre d'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à environ 100 cm3, sous pression réduite (25 mm de mercure ; 353 kPa). On verse cette solution sur une colonne de 600 g de gel de silice (diametre de la colonne : 5,5 cm) puis on élue avec du chlorure de méthylène en recueillant des fractions d'éluat de 500 cm3. On évapore les fractions 18 à 24 ; le résidu est cristallisé dans un mélange acétonitrile-éther (10-50 en volumes). On obtient ainsi 9,1 g d' (éthoxycarbonylméthyl-3 isoquinolyl-5) imino -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] iso4uinoléine-(S) sous forme de cristaux jaunes fondant à 112 C. lazzi = - 146 + 20 (c = 1 ; chloroforme) Lamino-5 isoquînoléineacétate-3 d'éthyle peut être préparé de la façon suivante On dissout 20 g de nitro-5 isoquinoléineacétate-3 d'éthyle dans 1 litre d'acétate méthyle et ajoute 21 g de catalyseur constitué de palladium sur carbone (3-97 en poids). On hydrogène à la pression atmosphérique à une température voisine de 500C pendant 2 heures. On filtre sur silice de diatomées puis concentre le filtrat à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kpa) à 50 C. On obtient ainsi 15,8 g d'amino-5 isoquinoléineacétate-3 d'éthyle sous forme de cristaux beiges fondant à 90 C. Le nitro-5 isoquinoléineacétate-3 éthyle peut âtre préparé de la façon suivante On verse goutte à goutte une solution de 300 cm3 de chlorure de méthylène contenant 21,5 g d'isoquinoléineaoétate3 d'éthyle dans une suspension de 1700 cm3 de chlorure de méthylène refroidie à 10 C, contenant du trifluorométhanesulfonate de nitronium préparé in situ par addition successive de 70 cm3 d'acide trif luoro méthanesulfonique et de 15,1 cm3 d'acide nitrique (d = 1,52 ; 23 N)e On maintient le milieu réactionnel à 100C pendant 2 heures puis on le laisse se réchauffer jusqu'à une température voisine de 20oC. On neutralise par addition d'une solution de carbonate de sodium sous agitation. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois l litre dteau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec. On effectue une purification par chromatographie sur 400 g de gel de silice contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre On élue avec, successivement, 2 litres de chlorure de méthylène, 2 litres de mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2 en volumes) et 4 litres de mélange chlorure de méthylène-méthanol (96-4 en volumes) en recueillant ltéluat par fractions de 800 cm3. Après évaporation à sec des fractions 7 à 9, on obtient 20 g de nitro-5 isoquinoléineacétate-3 d'éthyle sous forme de cristaux bruns fondant vers 900C. Lisoquinoléineacétate-3 d'éthyle peut être préparé selon la méthode de P. CROOKS, J. Med. Chem., 21, 585 (1978). Les médicaments constitués par un nouveau dérivé de formule générale (I) à l'état pur, éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent en association avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre objet de la présente invention. Ces médicaments peuvent être employés par voie intranasale, orale, rectale, parentérale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (de préférence contenues dans les capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélange à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que lthuile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration intranasale ou parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales en particulier l'huile d'olive, d'amande ou de coco et des esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants (lécithine de soja). La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation, par chauffage ou par addition d'un agent conservateur.Elles peuvent être présentées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-virale et éventuellement anti-inflammatoire, analgésique et anti-pyrétique. Elles sont notamment indiquées pour le traitement des affections virales des voies respiratoires et éventuellement des maladies inflammatoires (sponds arthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aiguës et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux) et des états fébriles En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 100 et 2000 mg par jour pour un adulte par voie orale Elles peuvent atteindre 100 mg par jour par voie nasale (gouttes ou nébulisations). D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. Exemple A On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante : - L thiazolyl-2 imino] -3 tétrahydro-1 ,5 ,10 ,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) ... 0,100 g - amidon ... 0s110 g - silice précipitée ... 0,035 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g Exemple B On prépare selon la technique ci-après des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante - Lpyridazinyl-3 imino] -3 tétrahydro-1 ,5,1O,10a thiazolo L 3,4~b] isoquinoléine -(S) o.. 0,100 g - amidon de blé ... 0,137 g - phosphate dicalcique ... 0,040 g - carboxyméthylamidon sodique o.. 0,015 g - stéarate de magnésium ... 0,008 g La substance active, le phosphate dicalcique et environ 90 /0 de l'amidon sont mélangés puis tamisés (ouverture de maille : 0,5 mm). On ajoute un empois d'amidon à 10 % préparé à partir de l'amidon mis en réserve, on granule la pâte obtenue, par passage à travers un tamis (ouverture de maille 0,8 mm) et on sèche les granulés en étuve vers 500 C. On ajoute alors le carboxyméthylamidon et le stéarate de magnésium et on presse en comprimés. Exemple C On prépare une solution huileuse à 1 % pour administration par voie intranasale en dissolvant 1 g de (thiazolyl-2) imino -3 tétrahydro-S,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 100 cm3 d'huile d'olive à 40-500C et en filtrant la solution obtenue sur filtre Millipore. Pour ltemploi, la solution est appliquée sur la muqueuse nasale à l'aide d'un compte gouttes. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle le symbole A représente un radical isoquinolyl-8, méthyl-3 isoquinolyl-8, hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5, carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5, quinolyl-5, thiénopyridyle, benzimidazolyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazol-1,3,4 yl-2, pyrazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, les hétérocycles monocycliques ci-dessus pouvant être substitués par un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme (S) à l'état pur ou en mélange avec une proportion substantielle de forme (R), ainsi que, lorsque A est autre que thiényle, ses sels d'addition avec les acides et, lorsque A est carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5, ses sels métalliques ou ses sels d'addition avec les bases azotées. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale : dans laquelle R1 représente un atome de chlore et Areprésente un ion chlorure, ou bien R1 représente un radical alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A10 représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide lorsque A est autre que thiényle, ou en un sel métallique ou d'addition avec une base azotée lorsque A est carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5. 3 - Un procéda de prtpardtion d'un produit selon la revendication 1, pour lequel A est un radical isoquinolyl-8, méthyl-3 isoquinolyl-8, hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5, carboxyrnéthyl3 isoquinolyl-5, pyrimidinyl-2 ou thiényl-2 (ces deux derniers étant éventuellement substi tués par un radical alcoyle), thiénopyridyle, benzimidazolyl-6 ou quinolyl-5, caractérisé en ce que l'on cyclise en- milieu acide une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine de formule générale : dans laquelle A est défini comme ci-dessus, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide lorsque A est autre que thiényle, ou en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée lorsque A est carboxyméthyl-3 isoquinblyl-5. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel A est hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5, caractérisé en ce que l'on réduit un ester de formule générale : dans laquelle alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 5 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel A est carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5, caractérisé en ce que l'on transforme un ester de formule générale : dans laquelle alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel dl addition avec une base azotée. 6 - Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou sous forme de composition pharmaceutique en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.