Brevet FR2470770A1 — publié le 19810612

La présente invention concerne de nouveaux éthers de P-(lH-imidazole-l-yl) -éthyle de quinoléine-2 ou 4-méthanols et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. Ces nouveaux composés sont utiles comme agents anti- microbiens, en particulier contre des souches de champignons,et répondent aux formulesgénérales R Ib R N CH2-O-CH-CH2-N Ia R5 R2 R1 R3 s8 R9R et R7 R6N R1 R9 lb 2 O R R5 R CH2 O - CH-CH 2-N dans lesquelles R à R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur en Cl-C7, alkoxy inférieur en Cl-C7 ou alkylthio inférieur en C1-C7 Les symboles ont les significations ci-dessus dans les formules Ia et Ib et dans le cours de la présente description. Les groupes alkyle inférieurs comprennent des groupes d'hydrocarbure à chaine droite ou ramifiée en C1-C7, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc. Les groupes alkoxy infé- rieur et alkylthio inférieurscomprennent ces groupes alkyle infé- rieurs liés à un atome d'oxygène ou de soufre,respectivement, par exemple, méthoxy, étho-xy, propoxy, butoxy, t-butoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio, etc. Dans tous ces groupes, on préfère les groupes alkyle en C1-C4, en particulier en C1 ou C2 Les halogènes sont les quatre halogènes courants, le chlore et le brome étant préférés, dans cet ordre. De préférence, mais non nécessairement, tous les halogènes dans un seul composé sont les mêmes. Les modes de mise en oeuvre préférés de l'invention sont les composés de formules Ia ou Ib, o R est un groupe hydroxy ou un halogène, R5 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R3, R4et R7 à R9 sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des groupes alkyle en C1-C4. 1 4 Les modes de mise en oeuvre particulièrement préférés sont les composés de formule Ia,dans laquelle R à R sont l'hydro- gène et R et R sont des halogènes, en particulier le chlore, et les composés de formule Ib,dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, en particulier le chlore, R5 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, en particulier le chlore, R2, R4, R6 et R sont l'hydrogène, et R et R sont des atomes d'halogène, en particulier le chlore; dans chacun descomposés préférés de formules Ia et Ib, R8 et R9 sont fixés en positiors2 et 4,respectivement, du noyau benzénique. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 4.202.985 décrit des éthers de g(lH-imidazole-l-yl)-éthyle de quinoléine-3-méthanols et leurs sels d'addition d'acides. Ces nouveaux composés répondent à la formule générale R6 R1 dans laquelle R1 à R8 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy infé- rieur, ou alkylthio inférieur. On obtient les nouveaux composés de formules Ia et Ib par réaction d'halogénométhylquinoléines de formules R7 R7 O6 N CH-X R6 N R / 2 Rt R R R CH -X IIa IIb dans lesquelles X représente un halogène, de préférence le chlore, le brome ou l'iode, avec un a-(phényl substitué)-P-(lH-imidazole- l-yl)-éthanol de formule [ N-CH2-CH-OH III N -J l ;é R8 R9 L'acide inorganique formé pendant la réaction est neutra- lisé par une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate, une amine, un alcoolate ou d'autres bases semblables connues dans la technique. Les composés de formules IIa et IIb qui sont utilisés comme produits de départ sont produits par les modes opératoires décrits dans Current Science 34, page 560 (1965), J. Org. Chem. 26, page 4953 (1961) et IL FARMACO-Ed. Sc. - volume 34, page 489 (1979)o Les composés de formule III qui sont également utilisés comme produits de départ sont produits par les méthodes générales décrites dans J. of Medicinal Chemistry, volume 12, page 784 (1969). Les composés de formules la et Ib forment des sels qui font également partie de l'invention. Les sels comprennent les sels d addition d'acides, en particulier les sels non toxiques acceptables en pharmacie. Les bases de formules Ia et Ib forment des sels par réaction avec un ou plusieurs équivalents de l'un quelconque parmi plusieurs des acides inorganiques et organiques courants donnant des sels d'addition d'acides, comprenant les halohydrates (en particulier chlorhydrates et bromhydrates), les sulfates, nitrates, borates, phosphates, oxalates, tartrates, maléates, citrates, acétates, ascorbats, succinates, benzènesulfonates, méthanesulfo- nates, cyclohexanesulfamates et toluènesulfonates. Les sels d'addi- tion d'acides constituent fréquemment un moyen pour isoler ou purifier le produit, par exemple par formation et précipitation d'un sel (qui n'est pas nécessairement atoxique) dans un milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, ensuite après séparation du sel, neutralisation avec une base telle qu'hydroxyde de baryum ou de sodium, pour obtenir la base libre de formule la ou Ib. D'autres sels peuvent ensuite être formés à partir de la base libre par réaction avec un ou plusieurs équivalents d'acide contenant le groupe acide désiré. Les nouveaux composés de formules la et lb et leurs sels sont intéressants comme agents antifongiques et antibactériens et peuvent être utilisés pour combattre des infections chez diverses espèces mammifères, telles que souris, rats, chiens, cobayes et analogues, en particulier celles dues à des organismes tels que Candida albicans, ainsi qu'à des organismes, tels que Trichomonas vaginalîs et Trichophyton mentagrophytes. Par exemple, on peut administrer un composé ou mélange de composés de formules la et lb ou leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie par voie orale à un animal infecté, par exemple une souris, en quantité d'environ 5 à 25 mg par kg par jour en 2 à 4 prises. Celles-ci peuvent âtre formulées de manière classique dans une tablette: une capsule ou un élixir contenant environ 10 à 250 mg par dose unitaire, par mélange de la ou des substances actives avec l'excipient, le véhicule, le liant, le conservateur, le parfum classique, etc., conformément à la pratique pharmaceutique admise. De préférence, on les applique par voie locale, par exemple intravaginale, dans une lotion ou une base pour crème classique à une concentration d'environ 0,01 à 3% en poids pendant une durée de 3 à 7 jours, deux à quatre fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 2-Chloro-4-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)-éthoxy]- méthyl]-quinoléine. Dans un ballon tricol muni d'un agitateur, d'un conden- seur à reflux et d'une tubulure d'admission de gaz, on introduit g d'hydroxyde de sodium (0,75 mole) et 30 ml d'eau. En faisant passer de l'azote dans le ballon, on refroidit la solution à 45 C et on ajoute ensuite 7,7 g (0,03 mole) de 1-(2,4-dichlorophényl)- 2-(l1H-imidazole-l-yl)-éthanol, 0,5 g de chlorure de benzyltriméthyl- ammonium, 100 ml de tétrahydrofuranne et 6,4 g (0,03 mole) de 2-chloro-4chlorométhylquinoléineo On agite ensuite vigoureusement le mélange pendant 1 h 30 min à 60-65 C. Après refroidissement, on sépare le mélange et on extrait la couche inférieure d'hydroxyde de sodium aqueux par 20 ml de tétrahydrofuranne. On sèche les couches de THF réunies sur sulfate de sodium, on traite par le charbon de bois, on filtre et, après élimination du solvant, on extrait l'huile résiduelle par 175 ml d'éther et on laisse reposer la solution éthérée pendant une nuit au réfrigérateur. On recristallise dans l'acétate d'éthyle (réfrigérateur) la 2-chloro-4-[[1l-(2,4-dichloro- phényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)-éthoxy]-méthyl]-quinoléine cristal- lisée. Rendement 5,5 g (42,3%); F. 180-181 C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate (1:1) de 2,6-dichloro-4-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2- (lH-imidazole-l-yl)-éthoxy]-méthyl]-quinoléine. Comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 8,7 g (0,03 mole) de 4-bromométhyl-2,6dichloroquinoléine, 7,7 g (0,03 mole) de 1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lHimidazole-1-yl) -éthanol, 30 g (0,75 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 30 ml d'eau, 0,5 g de chlorure de benzyltriméthylammonium et 100 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement du mélange donne une huile qui, après traitement dans 4ther bouillant, est dissoute dans 250 ml d'acétate d'éthyle. A la solution traitée au charbon décolorant, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré. On sépare par filtration le chlorhydrate précipité, on lave à l'acétate d'éthyle, on traite par l'acétoni- trile bouillant et enfin par l'éther anhydre. Rendement 4,9 g (32,6%o); F. 192-194 C. Un échantillon recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol absolu (10:1) fond à 193-194 C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate (1:1,5) de 6-chloro-4-[[1l-(24-dichlorophényl)-2-(lH- imidazole-1-yl)-éthoxy]-méthyl]-2-auinoléinol. On fait réagir,de manière semblable au mode opératoire de l'exemple 1, 4,1 g (0,015 mole) de 4-bromométhyl-6-chloro-2- hydroxyquinoléine, 3,9 g (0,015 mole) de i-(2,4-dichlorophényl)-2- (lH-imidazole-l-yl)-éth'lanol, 15,2 g (0,38 mole) d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau, 0,25 g de chlorure de benzyltriméthylammonium et ml de tétrahydrofuranne. Après traitement du mélange, on traite le produit huileux dans l'eau et l'éther. On ajoute à la couche aqueuse de l'acide chlorhydrique demi-concentré (pH 5) et ensuite de l'ammoniaque aqueuse (10%) pour neutraliser le chlorhydrate. On extrait par le chloroforme le produit huileux qui se dépose et on lave la couche chloroformique par l'eau, on la sèche et on la traite par le charbon. On élimine ensuite le solvant sous vide, on dissout le produit solide dans l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acide cnlorhydrique éthéré à la solution limpide. Il précipite 3,4 g de chlorhydrate qu'on lave à l'acétate d'éthyle, on traite par l'acétonitrile bouillant et ensuite par l'éther anhydre. On sépare par filtration le produit qui contient deux moles d'eau de cristal- lisation, on le sèche à 70-75 C; F. 176-178 C. EXEMPLE 4 4-[rl-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)-éthoxy]-méthyl]-2- quinoléinol. - On fait réagir,de manière analogue à l'exemple 1, 7,2 g (0, 03 mole) de 4-bromométhyl-2-hydroxyquinolêine, 7,7 g (0,03 mole) de 1-(2, 4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)-éthanol, g (0,75 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau, 0,5 g de chlorure de benzyltriméthylammonium et 45 ml de tétrahydrofuranne. Après traitement du mélange de réaction, on dissout le sel de sodium du composé recherché dans 400 ml d'eau et on acidifie par l'acide acétique. Après repos pendant une nuit, on filtre la solution et on neutralise ensuite par l'ammoniaque aqueuse. On extrait par le chloroforme l'huile qui se dépose, on lave la couche chloroformique par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient 8 g d'une huile résiduelle que l'on dissout dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on traite par le charbon et on laisse reposer pendant une nuit au réfrigérateur. On obtient le 4-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2- (lH-imidazole-l-yl)-éthoxy]-méthyl]-2-quinolêinol cristallisé; F. 190-192 C. EXEMPLE 5 Chlorhydrate (1:2) de 2-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole- l-yl)-éthoxy]-méthyl]-quinoléine. On fait réagir, comme décrit à l'exemple 1, 3,2 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 2- chlorométhylquinoléine(du commerce), 3,85 g (0,015 mole) de 1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole-l- yl)-éthanol, 14,8 g (0,37 mole) d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau, 0, 25 g de chlorure de benzyltriméthylammonium.et 40 ml de tétrahydrofuranne. Après traitement, on obtient 6,4 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 150 ml d'éther, on traite par le charbon et ensuite on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré à la solution limpide en agitant. I1 précipite 5,8 g de chlorhydrate que l'on sépare par filtration, on lave à l'éther et à l'hexane et on recristallise dans l'acétonitrile; F. 148149 Co On obtient les produits supplémentaires de formule D ou E ci-après par le mode opératoire de l'exemple 1 en faisant réagir le l-phényl-2-(lHimidazole-l-yl)-éthanol substitué ou non de formule A avec la 2chlorométhylquinoléine substituée ou non de formule B ou la 4chlorométhtlquinoléine substituée ou non de formule C. Les substituants s'appliquent aux formules respectives N-CH-CH-OHA R R R7 R6 N CH2-X ( 2 B R5 RH R 4 R3 R7 6 N R1 R N 02 C R CHA-X R R4 C}L-X --2- R R5 Ex. No. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. I3. 14. R2 R H CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 15. -OH R3 H CH3 H C2H5 CH3 CH3 H H H CH3 R4 H -OH -CH3 CH3 H H H cH3 C2H5 H R5 H -OH -OC2H5 2 5 -OCH3 Br H Br H C1 -OC2H5 R D R6 H H H H H H H -OCH3 -OH H R7 H H H H H H H H H R8 Rs H H 2-C1 H H 2-Br 3-Br H H R9 H H 4-Cl 4-C1 3-Br 4-Br 4-Br 4-Cl 2-Cl -CH3 2-CH3 4-CH3 -LJ -'J1 C) Ex. No. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. R2 C2H5 C2H5 C3H7 H CH3 H C1 C2H5 C2H5 H H 2 5 2 5 -OC 2H5 -SC 2H5 C2H5 H R3 C3H7 H H H CH3 H H CH3 -OH CH3 -SCH3 CH3 CH3 H H H R4 H C6H5 H H H H H H H H H H H H -SCH3 H R C1 Cl -OH Cl H C1 Cl Cl C1 H Cl Cl Br Cl H -SCH3 R6 H H H Cl H H H H H H C2H5 H C25 H H H H H R7 H H H -OH H H H H H Cl H CH3 H H H H R8 H H H 2-C1 H H 2-C1 3-Cl H 2-Cl H H H 2-C1 H 2-Cl R9 4-OCH3 2-OCH; J 3-Cl 4-C1 4-C1 H 4-C1 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-C1 4-Cl 4-C1 4-Cl 4-Br 4-Cl ".4 -j c> "4 c> o Ex. No. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. R -OC2H5 2 5 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 H C2H5 C2H5 R3 CH3 H H H CH3 H H H R4 H H H H H H H CH3 R5 R C1 -SCH3 I -OH -OC4H9 -OC3H7 H C1 R6 H H H H H H CH3 H CH3 R7 R H H H H H H -SCH3 OH R _ H H H 3-OH H 2-Cl 2-Cl H R 9 4-C1 4-SCH3 4-C1 -OH 4-C1 4-Cl 4-C1 4-Cl "4 O "4 O> FI R6 R5 R9 R4 R5 R6 R _R R H -OH -CH3 CH3 H H H CH3 C2H5 H H -OH -OC2H5 2 5 -OCH3 Br H Br H Cl -OC2H5 H H H H H H H -OCH3 -OH H b-s 7 s 9 tà R R R H H H H H H H 2-Cl 4-Cl H H 4-Cl H H 3-Br H 2-Br 4-Br H 3-Br 4-Br H H 4-C1 H H 2-C1 -CH3 2-CH3 4-CH Ex. No. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. R1 H CH3 C2H5 C2H5 C2H5 CH C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 -OH R2 H CH3 H C2H5 CH3 CH3 H H H CH3 Ex. No. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. R C2H5 C2H5 C3H7 H CH3 H C1 Cl C2H5 C2H5 H H -oc2H 5 -SC2H5 C2H5 H R C3H7 H H H CH3 H H CH3 -OH CH3 -SCH3 CH3 CH3 H H H R H C6H5 H H H H H H H H H H H H -SCH3 H R5 Cl Cl -OH Cl H Cl Cl Cl Cl H Cl Cl Br Cl H -SCH3 R H H H Cl H H H H H H C2H5 H H H H H R H H H -OH H H H H H C1 H CH3 H H H H R H H H 2-C1 H H 2-Cl 3-C1 H 2-C1 H H H 2-Cl H 2-Cl R9 R 4-OCH3 2-OCH3 3-C1 4-Cl 4-Cl H 4-Cl 4-C1 4-Cl 4-C1 4-Cl 4-Cl 4-C1 4-Cl 4-Br 4-Cl r'o LJ -'j -O4 c> t. i Ex. No. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. R1 -OC 2H5 2 5 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 R2 CH3 H H H CH3 H H H H H H H H H H HCt3 CHl3 C1 ci -SCH3 I -OH -OC4H9 -OC3H7 H C- R6 H H H H H H H CH3 R7 H H H H H H -SCH3 -OH R8 H H H 3-OH H 2-Cl 2Cl H R 4-Cl 4-SCH3 4-Cl -OH 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-C1 r%> O o- --4 oD a1 1-F R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Nouveaux éthers de P-(lH-imidazole-l-yl)-éthyle de quinoléine-2 ou 4méthanols, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales R7 R7 -O-CH-CH -N ?, R8 Ia Il Ib R R9 dans lesquelles R1 R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur en Cl-C7, alkoxy inférieur en C1-C7 ou alkylthio inférieur en C-C7, et leurs sels -d'addition d'acides. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent è la formule générale - et R7 N CH2-0-CH-CH2-N J R7 a R9 Ia dans laquelle R1 à R9 sont tels que définis ci-dessus. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale Ib R8 R9 dans laquelle R1 à R9 sont tels que définis ci-dessus. 4. Composés selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que R1 à R9 sont chacun l'hydrogène ou un halogène. - 5. Composés selon la revendication 1, 3 ou 4, caractérisés en ce que R est un groupe hydroxy. 6. Composés selon la revendication 1, 3 ou 4, caractérisés en ce que R1 est un atome d'halogène. 7. Composés selon la revendication 1, 3 ou 4, caractérisés en ce que R1 est un atome de chlore. 8. -Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à caractérisés en ce que R5 est un halogène. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à E caractérisés en ce que R5 est un atome de chlore. 7, 8, 10. Composés selon caractérisés en ce que R5 11. Composés selon caractérisés en ce que R8 12. Composés selon caractérisés en ce que R8 4chloro. 13. Composés selon précédentes, caractérisés drates. l'une quelconque des revendications 1 à 7, est un atome d'hydrogène. l'une quelconque des revendications 1 à 10, et R9 sont chacun un halogène. l'une quelconque des revendications 1 à 11, est un reste 2-chloro et R un reste l'une quelconque des revendications en ce qu'ils sont sous forme de chlorhy- 14. Procédé pour la préparation revendication 1, caractérisé en ce que halogénométhylquinoléine de formules R7 des composés selon la l'on fait réagir une R7 ICH2-X R1 et R5 CH2-X IIa IIb dans lesquelles X représente un halogène et R à R sont tels que définis ci-dessus avec un P-imidazolyl-a-phényléthanol de formule II N-CH2 CiH-OH N -_/ III R8 R dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus et on récupère le produit. 15. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme agents antimicrobiens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. 16. Composition antimicrobienne, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un des médicaments selon la revendication 15, en association avec un support ou excipient et des additifs appropriés. 17. Forme pharmaceutique d'administration des compositions selon la revendication 16, notamment en lotions ou bases pour crèmes à 0,01-3% par voie locale 2 à 4 fois par jour, pendant 3 à 7 jours.