Brevet FR2471982A1 — publié le 19810626

Cette invention concerne un N-oxyde de la 5-amino- 3,4'-bipyridine -6(1H)-one, utilisable comme agent cardio- tonique, et sa préparation. Le brevet des E.U.Ao Nn. 4.072.746 décrit entre autres la 3-amino-5-(4 -pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, également appe- lée 5-amino-L3,4'-bipyridine]-6(1H)-one, utile comme agent cardiotonique, et sa préparation par divers moyens. Est éga- lement décrit le dérivé à groupement 3-acétylamino corres- pondant (ou 5-acétylamino quand il est nommé selon l'autre façon, voir ci-dessus). La présente invention concerne le 5-amino-L3,4'- bipyridinej-6(1H)-one-l'-oxyde ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Ce composé est uti- lisable comme agent cardiotonique, comme le montrent des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques. On peut faire réagir la 5-acétylamino-ú3,4'-bipyri- dine]-6(1H)-one avec l'acide peracétique dans l'acide acé- tique pour obtenir le 5-acétylamino[3,4'-bypiridine]-6(1H)- one-l'-oxyde et hydrolyser ce dernier pour obtenir le 5- amino-[3,4'-bipyridinej-6(1H)-one-l'-oxyde. Une composition cardiotonique permettant d'augmenter la contractilité cardiaque comprend un support pharmaceuti- quement acceptable et, comme composant actif, le 5-amino- [3,4'-bipyridine]-6(1H)-one-l'-oxyde cardiotonique ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, en lui administrant une quantité efficace du 5-amino-[3,4'-bipyridine]-6(1H)- one-l'-oxyde cardiotonique ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Le 5-amino-[3,4'-bipyridine]-6(1H)-one-l'-oxyde est utilisable sous la forme de base libre ou sous forme de ses sels d'addition d'acide et ces deux types de forme font par- tie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et en pratique, l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui donnent, une fois combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les pro- priétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par des effets secondaires attribua- bles aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode de former la forme base libre; cependant, les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés appartenant au domaine de l'invention sont ceux dérivés des acides miné- raux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique; et les acides organiques comme l'acide acétique, l'acide lactique, l'a- cide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfoni- que, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfonique, l'acide quinique, etc..., donnant respectivement le chlor- hydrate, le sulfate, le phosphate, le sulfamate, l'acétate, le lactate, le citrate, le tartrate, le méthanesulfonate, l'éthanesulfonate, le benzènesulfonate, le p-toluènesulfo- nate, le cyclohexylsulfamate et le quinate. On prépare les sels d'addition d'acide du composé basique en dissolvant la base libre dans une solution aqueu- se ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appro- priés contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concen- tration de la solution. Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique, tous le-s sels d'addition d'acide font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont tous utilisables comme source de la forme base libre même si le sel particulier n'est indiqué en lui-même que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel uniquement dans un but de purification ou d'identification, ou quand il est utilisé comme intermédiai- re de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions. La structure moléculaire du 5-amino-[3,4'-bipyri- dine]-6(lH)-one-l'oxyde a été attribuée sur la base des données fournies par les spectres infrarouge ultraviolet, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la corrrespondance des valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire. La façon de fabriquer et d'utiliser cette invention sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à l'homme de l'art de la mettre en oeuvre. L'oxydation de la 5-acétylamino-[3,4'-bipyridine]- 6(lH)-one pour obtenir son l'-oxyde est commodément effec- tuée en la chauffant avec de l'acide peracétique dans l'aci- de acétique à environ 75 - 120 C, de préférence environ 90 à C. On effectue l'hydrolyse du 5-acétylamino-[3,4'-bipy- ridinej-6(1H)-one-l'-oxyde pour obtenir le dérivé 5-amino correspondant en chauffant le dérivé 5-acétylamino dans un acide minéral aqueux, de préférence l'acide chlorhydrique aqueux à environ 90 - 100 C. Les exemples suivants illustreront l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 -acétylamino-[3,4'-bipyridine]-6(1H)-one-1'-oxyde. A une solution chaude contenant 16 g de 5-acétylamino- [3,4'-bipyridine]-6(1H)-one dans 150 ml d'acide acétique, on ajoute 24 ml d'acide peracétique à 40 % et on chauffe le mélange résultant sur un bain de vapeur pendant 1 heure, on le refroidit et on le verse sur de la glace. On neutralise le mélange aqueux avec de l'hydroxyde d'ammonium et on re- cueille le précipité résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 12 g de 5-acétylamino-L3,4'-bipy- ridine]-6(lH)-one-l'-oxyde, p.f. > 300 C. Exemple 2 -amino- L3, 4'-bipyridine3-6(1H)-one-l'-oxyde. On chauffe sur un bain de vapeur pendant 1 heure un mélange contenant 12 g de 5-acétylamino-[3,4'-bypiridine - 6(1H)-one-l'-oxyde et 10,0 ml d'acide chlorhydique 6N, on le refroidit et le chauffe sous vide pour chasser le liquide. On alcalinise le résidu avec de l'hydroxyde d'ammonium et on le chauffe à nouveau sous vide à siccité. On recristallise la substance restante deux fois dans du méthanol aqueux à % et l'on obtient, sous forme d'un solide jaune pâle, 5 g de 5-amino-[3,4'-bipyridinej6(1H)-one-l'-oxyde monohydraté, p.f. 273 - 275 C avec décomposition. On prépare commodément les sels d'addition d'acide du -aminoL3,4'bipyridinej-6(1H)-one-l'-oxyde en ajoutant soigneusement, à une solution de 2 g de 5-amino-[3,4'- bipyridine--6(lH)-one-l'-oxyde dans du méthanol aqueux à environ 40 %, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange et en recueillant le sel précipité, par exemple le méthane-sulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires du 5-amino- [3,4'-bipyridine3-6(1H)-one-l'-oxyde et de l'acide appro- prié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer le monolactate ou le monochlorhydrate respectivement en solution aqueuse. L'utilité du 5-amino{3,4'-bipyridinej-6(1H)-one-l'- oxyde ou de ses sels comme agents cardiotoniques est démon- trée par son efficacité dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en provoquant une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires isolés de chats'et en provoquant une augmentation significative de la force de contraction cardiaque chez le chien anesthésié avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. Ces modes opératoires d'essais sont décrits dans les paragraphes suivants. Mode opératoire sur les oreillettes et les muscles papillai- res isolés de chat. On anesthésie des chats des deux sexes, pesant 1,5 à 3,5 kg avec 30 mg/kg par voie intrapéritonéale de pentobar- bital sodique et on les exsanguine. On ouvre la poitrine de chaque chat, on excise le coeur, on le rince avec du sérum physiologique et on prélève par dissection les deux oreil- lettes et un ou deux petits muscles papillaires fins du yen- tricule droito On transfère ensuite les tissus dans une boi- te de Petri remplie d'une solution de Tyrode modifiée froide et on y fait barboter de l'oxygène. On fixe un fil d'argent à chacune de deux extrémités opposées du tissu et l'on ac- croche un des fils à une électrode de verre. On monte ensui- te immédiatement la préparation dans un bain d'organe de 40 ou 50 ml rempli de solution de Tyrode modifiée à 37 Co. On fixe le second fil à un transducteur force-déplacement et l'on ajuste la tension pour obtenir une force de contraction maximale (muscle papillaire 1,5 + 0,5 g, oreillette gauche 3,0 - 0,6 g, oreillette droite 4,5 -0,8 g). Le transducteur est relié à un polygraphe Grass et on enregistre continuel- lement la force et la vitesse de contraction. L'oreillette droite bat spontanément en raison de la présence du rnoeud sino- auriculaire tandis que l'oreillette gauche et le muscle papillaire sont stimulés par voie électrique à raison de deux battements par seconde par une pulsation rectangulaire au-dessus du seuil d'une durée de 0,5 milliseconde. La solution de Tyrode modifiée baignant la préparation a la composition suivante (en millimoles): NaCl 136,87, KCl 5,36, NaH2PO4 0,41, CaCl2 1,8, MgC12 6H20 1,05, NaHCO3 11,9, glucose 5,55 et EDTA 0,04. La solution est équilibrée avec un mélange gazeux contenant 95 % de 02 et 5 % de CO2 e7t le pH est ajusté à 7,4 avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. On laisse la préparation s'équilibrer pendant 1 heure avant d'administrer un quelconque composé d'essai et l'on change le fluide du bain 3 ou 4 fois pendant la durée de l'équilibrage. On ajoute au bain de tissu le 5-amino-f3,4'- bipyridinej-6(1H)-one-l'-oxyde dissous dans un véhicule (par exemple la solution de Tyrode ou une solution aqueuse de sel d'addition d'acide du composé essayé) ou bien on ajoute le véhicule seul et l'on enregistre la réponse totale. On lave les tissus entre l'administration des doses jusqu'à ce que l'on obtienne les valeurs témoins-avant administration du taux et de la force de contraction. On administre 4 à 6 doses à la même préparation en une période de 4 à 6 heures. Quand on l'essaie par le mode opératoire décrit ci- dessus, on trouve que le 5-amino-L3,4'-bipyridinel-6(lH)- one-l'-oxyde, à des doses de 100 kg/ml, provoque une aug- mentation significative (c'est-à-dire supérieure à 25 %) de la force du muscle papillaire, tout en ne provoquant qu'un faible pourcentage d'augmentation (environ 1/3 ou moins du pourcentage d'augmentation de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Mode opératoire utilisant un chien anesthésié. On utilise dans ce mode opératoire des chiens bâtards- des deux sexes pesant 9 - 15 kg. Chaque chien est anesthésié avec 30 mg/kg par voie intraveineuse de pentobarbital sodi- que. On administre si nécessaire des doses supplémentaires de pentobarbital. On insère une canule dans la trachée et on effectue la ventilation à l'aide d'une pompe volumétrique à volume constant Harvard en utilisant l'air de la pièce. On insère une canule dans l'artère fémorale droite et l'on fixe la canule à un transducteur de pression Statham P23A pour mesurer la pression artérielle. On introduit une canule dans la veine fémorale droite pour l'administration intraveineu- se des composés à tester. Des électrodes épingles sont fi- xées à la patte avant droite, la patte arrière droite et la patte arrière gauche, et l'on relève l'électrocardiogramme de dérivation II. 1 On effectue une incision ventro-dorsale au troisième espace intercostal, on met le coeur à nu et l'on suture une jauge de contrainte Walton-Brodie sur la paroi du ventricule droit pour mesurer la force de contraction cardiaque, c'est- à-dire la contractilité cardiaque. On mesure le débit san- guin aortique et coronaire avec une sonde de débit électro- magnétique à champ pulsé (Carolina Médical Electronics) in- sérée autour du vaisseau sanguin en question. Le débit-san- guin aortique est utilisé comme indice approximatif du débit cardiaque et la résistance périphérique totale est calculée à partir du débit aortique et de la pression artérielle moyenne. Les paramètres précédents mesurés sont tous enre- gistrés simultanément sur un polygraphe Grass à plusieurs canaux. Le composé d'essai est administré par voie intravei- neuse sous forme d'une seule injection de 0,30 à 10 mg/kg. Selon ce mode opératoire, on trouve que la 5-amino- L3,4'-bipyridinej-6(lH)-one-l'-oxyde, administrée par voie intraveineuse sous forme d'une seule injection de 3 ou 10 mg/kg, provoque une augmentation significative, c'est-à- dire supérieure à 25 %, de la force de contraction cardiaque ou contractilité cardiaque avec seulement des changements faibles ou minimaux (moins de 25 %) de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. La présente invention comprend dans son domaine une composition cardiotonique destinée à augmenter la contrac- tilité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, le -amino-[3,4'bipyridine3-6(lH)-one-l'-oxyde cardiotonique ou ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta- ble. L'invention envisage également l'augmentation de la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, par administration à ce patient d'une quantité efficace dudit 5-amino-L3,4'bipyridine]-6(lH)-one-l'-oxyde ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. En pratique clinique, le composé ou son sel se- ront normalement administrés par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes posologiques. Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les pou- dres et les granulés. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent égale- ment contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc... Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, syrops et élixirs acceptables sur le plan pharmaceutiques contenant les di- luants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. A côté de ces diluants iner- tes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspen- sion, et des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Selon l'invention, les compo- sés préparés pour l'administration par voie orale compren- nent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composé actif, avec ou sans addition de diluants ou excipients. Les préparations pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueu- ses, aqueuses-organiques et organiques, stériles. Des exem- ples de solvants organiques ou de milieux de mise en suspen- sion organiques sont le propylèneglycol, polyéthylène- glycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents de stabilisation, de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et de mise en dispersion. On peut les stériliser, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile, immédiatement avant utilisation. Les pourcentages de composant actif dans les composi- tions permettant d'augmenter la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à obtenir une dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin utilisant les critères suivants voie d'administration, durée du traitement, taille et condition du patient, puissance du composé actif et réaction du patient. Une dose efficace de composé actif ne pourra donc être déterminée que par le médecin en considérant tous ces critères et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient. REVENDICATIONS 1. 5-amino-L3,4'-bipyridine3-6(1H)-one-l'-oxyde ou un de ses sels d'addition d'acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 5-acétyl- amino-L3,4'-bipyridinej-6(1H)-one avec l'acide peracétique dans l'acide acétique pour obtenir le 5- acétylamino-/3,4'-bipyri- dinel-6(1H)-one-l'-oxyde et on hydrolyse ce dernier, et si on le désire, on transforme la base libre obtenue dans l'un de ses sels d'addition d'acide. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape d'hydrolyse est effectuée en utilisant un acide minéral aqueux à environ 90 - 100 C. 4. Composition cardiotonique pour augmenter la con- tractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte pharmaceutiquement acceptable et, comme com- posant actif, une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1. 5. Composé selon la revendication 1, utilisé pour aug- menter la contractilité cardiaque chez un patient nécessi- tant un tel traitement.