Brevet FR2467212A1 — publié le 19810417

La présente invention a pour objet de nouveaux alcaloMdes peptidiques de l'ergot de seigle, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Le brevet suisse nO 588 485 décrit la préparation d'une large classe d'alcaloSdes dérivés de l'ergot de seigle, entre autres des esters et des amides dérivés d'acides 2-méthyl- (8R) -ergoline-8-carboxyliques utilisés comme produits de départ pour la synthèse d'esters et d'amides dérivés d'acides 2-méthyl-7-ergolène-8-carboxyliques. Toutefois, le brevet ne décrit spécifiquement aucun dérivé substitué en position 2 par un groupe méthyle. De plus, aucune application thérapeutique n'est mentionnée dans le brevet pour cette catégorie de produits de départ. En poursuivant ses recherches dans ce domaine, la demanderesse a préparé des alcaloldes peptidiques de l'ergot de seigle substitués en position 2 par un groupe méthyle, qui possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'invention concerne plus particulièrement les dérives (8R) et (SS) des alcaloldes peptidiques de l'ergot de seigle substitués en position 2 par un groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Ces composés, désignés dans la présente description par composés de l'invention, comprennent les dérivés 2-methyliques des alcaloïdes peptidiques de l'ergot de seigle naturels et des alcaloldes peptidiques de l'ergot de seigle préparés par synthèse. Ces dérivés peuvent comporter par ailleurs les substituants habituellement présents dans les alcaloldes peptidiques de l'ergot de seigle. Les composés de l'invention préferés sont ceux comportant une double liaison en position 9,10. Plus spécialement, l'invention concerne les alcaloldes peptidiques de l'ergot de seigle répondant à la formule I dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 a 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de l à 4 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène ou de brome, R6 et R7 forment ensemble une double liaison, ou bien R6 et R7 signifient chacun un atome d'hydrogène, ou encore R6 représente un groupe méthoxy et R7 signifie un atome d'hydrogène, R7 devant représenter un atome d'hydrogène lorsque R5 signifie un atome de brome, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Dans les composés de formule I, Rl représente avantageusement un groupe méthyle ou isopropyle. R2 signifie avantageusement un groupe benzyle ou, de préférence, un groupe alkyle ramifié contenant par exemple 3 ou 4 atomes de carbone. R3 représente avantageusement un groupe n-propyle, isopropyle ou, de préférence, un groupe méthyle. R4 signifie avantageusement un atome d'hydrogène. R5 représente de préférence un atome d'hydrogène. De préférence, R6 et R7 forment ensemble une double liaison. La chaîne latérale fixée en position 8 sur le reste ergoline ou ergolène peut avoir la configuration a ou p. Parmi les composés de l'invention, il convient de mentionner les composés de formule I dans laquelle R3 a une signification autre qu'un groupe méthyle lorsque R5, R6 et R7 signifient chacun l'hydrogène et que la configuration de l'atome de carbone én position 8 est R, en particulier ceux de formule Ia dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, notamment ceux de formule Ia dans laquelle Rl, R2, R3 et R ont les significations préférées 4 indiquées ci-dessus. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention a) on condense un sel d'addition d'acides d'un amino cyclol approprié avec un dérivéfonctionnel réactif d'un dérivé d'un acide 2-méthyl-lysergique approprié, b) on réduit un alcaloïde peptidique de l'ergot de seigle approprié, substitué en position 2 par un groupe dithiomenique ou thianéthylénique susceptible d'être réduit en un groupe méthyle, ou c) on introduit un groupe méthyle en position 2 d'un alcaloïde peptidique de l'ergot de seigle approprié, non substitué en position 2. Plus particulièrement, pour préparer les composés de formule I a) on condense un sel d'addition d'acides d'un composé de formule II dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule III dans laquelle R3 a R7 ont les significations déjà données, b) on réduit un composé de formule IV (formule IV voir page suivante) dans laquelle R1 à R7 ont les significations déjà données, et R8 représente un reste susceptible d'être réduit en un groupe méthyle, de formule V -CHR10-S-R9 (V) où Rg représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe benzyle et R10 signifie un atome d'hydrogène ou un reste -S-R11 dans lequel R11 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe benzyle ou forme, avec Rg, un reste où n signifie 2 ou 3, ou un groupe -CH2-S-CH2 - ou c) on introduit un groupe méthyle en position 2 d'un composé de formule VI dans laquelle R1 à R7 ont les significations déjà données. Dans le procédé décrit sous a), on opère selon les méthodes habituelles utilises pour la préparation d'alcaloides peptidiques de l'ergot de seigle analogues; cette réaction permet de former la liaison amide entre le reste ergoline ou ergolène et l'aminocyclol. Comme sel addition d'acides de l'aminocyclol de formule II, on utilise avantageusement le chlorhydrate. Comme dérivé fonctionnel réactif approprié de l'acide de formule III, on peut citer par exemple le chlorure d'acide, l'azidure ou l'anhydride mixte formé avec l'acide sulfurique ou l'acide trifluoroacétique. On peut également mettre en jeu, comme dérivé fonctionnel réactif, le produit d'addition de l'acide de formule III avec le diméthylformamide, ou I'acétamide, et le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle. On effectue la réaction de préférence en présence de triéthylamine ou de pyridine. Les solvants appropriés comprennent par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile. On opere de préférence à une température comprise entre environ -300 et environ +200. La réduction spécifiée sous b) peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple par voie catalytique, en particulier en utilisant, comme catalyseur, du nickel de Raney à activité modérée comme par exemple du nickel de Raney W.6. On peut opérer dans un solvant inerte, par exemple dans un mélange d'acétone et de diméthylformamide. Lorsque le catalyseur a été préalablement traité par un solvant, on peut effectuer la réduction a la température ambiante. Si tel n'est pas le cas, il peut être approprié d'opérer a une température de réaction légèrement plus élevée, par exemple jusqu'à 500. Lorsque la molécule possède une double liaison en position 9,10 du reste ergoline, il est préférable d'opérer a basse température afin de minimiser la saturation de cette double liaison. Afin d'obtenir un catalyseur approprié permettant d'opérer à basse température, on traite au préalable le catalyseur au nickel de Raney W.6, en remplaçant partiellement la phase aqueuse d'une suspension aqueuse de nickel de Raney W.6 par un mélange d'acétone et de diméthylformamide. On peut également effectuer la réduction en utilisant des agents de réduction appropriés, comme par exemple le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou les hydrures analogues, en présence de sels métalliques, par exemple des sels de cuivre, de zinc, de titane et de nickel, dans des solvants protiques ou aprotiques. Comme sel métallique particulièrement approprié, on peut citer le borure de nickel préparé in situ dans l'éthylèneglycol. Dans les composés de formule IV, R8 représente de préférence un groupe 1,3-dithianne-2-yle ou (1,3)dithiolanne-2-yle. L'introduction d'un groupe méthyle selon le procédé décrit sous c) peut être effectuée d'après des méthodes connues. C'est ainsi par exemple qu'on peut préparer les drives 9, l0dihydro2-méthyliques des alcaloïdes peptidiques de l'ergot de seigle par aminométhylation en position 2 des composés correspondants non substitués en position 2 et hydrogénolyse subséquente. De préférence, on introduit le groupe méthyle en deux étapes, la seconde étape étant analogue au procedé décrit sous b). La première étape de la réaction peut être effectuée comme décrit ci-apres pour la préparation des produits de départ utilisés pour le procédé b). Pour préparer les composés de départ de formule IV, on condense un sel d'addition d'acides d'un composé de formule II tel que spécifié ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule VII dans laquelle R3 à R8 ont les significations déjà données. On procède par exemple comme décrit sous a). Les composés de formule VII peuvent être préparés par exemple par reaction d'un composé de formule VIII dans laquelle R3 a R7 ont les significations déjà données, avec un composé de formule IX L-R8 (IX) dans laquelle R8 a la signification déjà donnée et L représente un reste susceptible d'être éliminé. La réaction peut être effectuée en présence d'un acide de Lewis, comme par exemple letétrachlorurede titane. Comme reste susceptible d'être éliminé, on peut citer le chlore, un groupe alcoxy inférieur ou un reste de formule X dans laquelle n a la signification déjà donnée. On opère dans un solvant inerte, par exemple le chloroforme ou le méthanol, a une température comprise avantageusement entre environ -10 et environ +400. On peut utiliser comme composés de formule IX, par exemple le 2-méthoxy-1,3-dithiolanne, le 2-chloro-1,3dithianne ou le 1,2-bis-(1,3-dithiolanne-2-ylthio)éthane I1 est avantageux de préparer les deux premiers composés in situ. Le fait d'utiliser du 2-chloro-1,3-dithianne préparé in situ [voir J.Org.Chem. 44 1847 (1979)] permet d'introduire le reste 1,3-dithiannyle sous des conditions ménagées en l'absence d'un acide de Lewis. Pour les deux autres composés, il est avantageux d'utiliser un acide de Lewis. On peut également préparer les composés de formule IV en faisant réagir un alcaloïde de l'ergot de seigle approprié avec un compose de formule IX tel que spécifié plus haut, par exemple le 2-chloro-1,3-dithianne, mais en l'absence d'un acide de Lewis (voir exemple 18). Lorsque la préparation des composés de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être prépares de manière connue ou analogue aux méthodes indi quées dans les exemples. Les produits de départ utilisés pour le procédé b) autres que les composés de formule IV, peuvent en particulier être préparés d'une manière analogue à celle décrite plus haut pour la préparation des composés de formule IV. Les composés de l'invention ainsi obtenus, en particulier les composés de formule I, peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Lorsque la molécule est insaturée en position 9-10, il peut se produire une isomérisation en position 8, en particulier lorsque le composé est en contact avec des solvants aprotiques polaires. On peut séparer les mélanges dtisomères(8RJet(8s) selon les méthodes connues, par exemple par chromatographie, On peut, si on le désire, épimériser ces composés 8R et 8S en procédant de manière connue, par exemple par traitement avec des acides. Le cas échéant, on peut transformer les composés de l'invention a l'état de bases libres en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide maléfique, l'acide sulfurique, l'acide fumarique et l'acide tartrique; a partir des sels, on peut libérer les bases selon les methodes connues. Les (8R) ou (8S) alcaloïdes peptidiques de l'ergot de seigle substitués en position 2 par un groupe dithiomehinique ou thiométhylénique susoeptible d ' être reduit en groupe méthyle, en particulier les composés de formule IV, font également partie de la présente invention. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portez. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont données non corrigées. Exemple 1 2-mé thy 1- a- ergocryptiine et 2-méthy 1- a-ergocryptine On dissout 2,82 g (10 mmoles) d'acide 2-méthyllysergique anhydre dans 25 ml de dimthylformamide anhydre par addition de 2,28 g (20 mmoles) d'acide trifluoro-. acétique et, tout en agitant, on refroidit cette solution à -100. A cette température, on ajoute goutte a goutte en l'espace de 5 minutes un mélange de 2,52 g (12 mmoles) d'anhydride trifluoroacétique dans 12 ml d'acétonitrile anhydre et on agite la solution limpide pendant encore 10 minutes. Tout en refroidissant fortement, on ajoute a cette solution 12 ml de pyridine et 1,81 g (5 mmoles) de chlorhydrate de (2R, 5S, lOaS, lObS)-2-amino-5-isobutyl lOb-hydroxy-2-isopropyl-octahydro-3,6-dioxo-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo!2,l-c]pyrazine et on continue d'agiter le mélange fractionnel pendant encore une heure a une température comprise entre -100 et 00. On dilue ensuite le mélange avec 200 ml de chlorure de méthylène et on l'agite vigoureusement avec 100 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N. On extrait la phase aqueuse a trois reprises avec, a chaque fois, 100 ml de chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu d'évaporatiqn sur 50 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol. On obtient ainsi la 2-méthyl-a-ergocryptinine pure que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther; elle fond a 225-2270 (avec décomposition); [a] D = +4120 (c = 0,4 dans le chloroforme). En éluant avec du chlorure de méthylène contenant 3% de méthanol, on obtient d'abord des fractions mixtes, puis la 2-méthyl-a-ergocryptine pure qui cristallise sous forme d'hydrogénofumarate après addition d'un équi valent d'acide fumarique dans de l'éthanol absolu. Ce sel 20 fond à 181-184 (avec décomposition); tc]D = +25,00 (c = 0,2 dans l'éthanol) En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut préparer les composés suivants de formule I: Exemple 2 2-methyl-ergotaminine Apyres recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, elle fond 219-221 20 (avec décomposition); t ]D = +3980 (c = 1,0 dans le chloroforme). Exemple 3 2-méthyl-ergotamine Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène, elle fond a 169-171 20 (avec décomposition); [a) D -100 (c = 1,0 dans le chloroforme). Exemple 4 1,2-diméthyl-ergotamine Après cristallisation sous forme d'hydrogéno- tartrate dans de l'éthanol absolu, ce composé fond à 178.179 ; 20 [a] D = +440 (c = 1,0 dans le diméthylformamide). Exemple 5 2-methyl-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydroergotamine Après cristallisation dans le méthanol, ce 20 composé fond à 1720 (avec décomposition); [a] D = -60,2 (c = 1,3 dans le chlorure de méthylène). Exemple 6 2-méthyl-9 , lO-dihydro-f3-ergocryptine Après recristallisation dans un mélange de chlorure d'éthylène et d'éther, ce composé fond à 20 187-190 (avec décomposition); [a) D20 = (c = 0,4 dans le chloroforme). Exemple 7 2-méthyl- 9,10- dihydro- ergotamine Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce composé fond à 185-186 (avec décomposition); [&alpha;]D20=-77,5 (c = 1,0 dans la pyridine). Exemple 8 2-méthyl-9,10-dinydro-ergocristine On cristallise ce composé sous forme d'hydrogénofumarate dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle.Ce sel fond a 131-1920; [a]20 (c = 0,6 dans le méthanol). Exemple 9 2-methyl-9,10-dihydroergonine Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène, ce composé fond 20 174-176 (avec décomposition); [a] D = 57O (c = 1,0 dans la pyridine). Exemple 10 2-methyl-9,10-dihydro-ergocornine Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène, ce composé fond à 172-174 (avec décomposition); [&alpha;]D20 =-58 D (c = 1,0 dans la pyridine). Exemple Il 2-méthy3-9,lo-dihydro-cr-ergocryptine Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, ce composé fond 20 179-182 (avec décomposition); [a] D = 2,40 (c = 0,55 dans le chloroforme). Exemple 12 2-méthyl-2'ss-isopropyl-5 'a-n-butyl-ergopeptine Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone, l'hydrogénofumarate du composé du titre fond à 157-160 (avec décomposition); 20 [ ]D = +54,00 (c = 0,55 dans le diméthylformamide). Exemple 13 2-méthyl-ergocri stine Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique, le composé fond a 165-168 (avec décomposition); 20 ta]D = +40,90 (c = 0,45 dans le diméthylformamide). Exemple 14 2-méthyl-P-ergocryptine Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique, ce composé fond 177-180 (avec décomposition); [&alpha;] D20 = + 30,00 (c = 0,53 dans le diméthylformamide). Exemple 15 2-méthy 1-ergocornine Après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'étnanol, 1' hydrogéno-fumarate du composé du titre fond a 186-189 (avec décomposition); [&alpha;]D20= +40,7 (c = 0,59 dans le dimétnylformamide). Exemple 16 2-methyl-6-nor-2nss-isoDropyl-5ta-isobutyl-ergopeptine Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, ce composé fond a 20 172-175 (avec décomposition); [ ]D = + 60,00 (c = 0,21 dans le diméthylformamide). Exemple 17 2-methyl-6-nor-6-ethyl-2'-isopropyl-5'a-isosutyl- ergopeptine On cristallise ce composé sous forme d'hydrogénosulfate dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. Il fond a 142-147 (avec décomposition); [&alpha;]D20 = +43,20 = +43,20 (c = 0,45 dans le dimethylformamide). Exemple 18 2-méthyl-&alpha;-ergocryptine a) 2-(1,3-dithianne-2-yl)-a-eryocryptine A une solution d'environ 1,2 équivalent de 2-cnloro-1,3-dithianne dans du chloroforme,refroidie a -15 , on ajoute rapidement, goutte a goutte et sous agitation, une solution de 11,5 g (20 mmoles) d'a-ergocryptine dans du chloroforme. La température du mélange réactionnel s'élève a environ 5-100 et il se forme immédiatement un précipité noir reste neux. Après avoir agité le mélange pendant encore 10 minutes à la même température, on alcalinise le mélange avec une solution de carbonate de sodium 2N, et on extrait avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 9:1.On lave les phases organiques avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore. On obtient ainsi 16,7 g d'une mousse brun orange que l'on peut utiliser directement pour la désulfuration subsé quente; on peut également purifier ce produit par chromatographie sur 50 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, commeéluant, du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, le transformer en hydrogéno-maléate par addition d'une quantité équivalente d'acide maléique et recristalliser ce sel dans un mélange d'acétate d'méthyle et d'éther. L ' hydrogéno-maléate de 2-(1,3-ditllianne-2-yl) s- ercocryp tine ainsi obtenue fond a 163-165 (avec décomposi- tion); [a]D = + 1110 (c = 0,55 dans le diméthyl formamide). b) 2-methyl- -ergocrytine On délaie a plusieurs reprises sous atmosphère d'azote 105 ml d'une suspension aqueuse de Nickel de Raney W-6 dans 100 ml d'un mélange d'acétone et de diméthylformamide dans le rapport 7:3 jusqu'à ce que la solution surnageante ne se trouble pra tiquement plus lors de la dilution avec du chlorure de méthylène (environ 3 à 4 fois). On ajoute rapidement 7,5 g du produit brut obtenu sous a), dans 150 ml d'acétone contenant 20% de dine- thylformamide, a une suspension de 105 ml de nickel de Raney ainsi traité dans 100 ml du même mélange de solvants Après avoir agité pendant 15minutes a la-température ambiante (au maximum 300), on filtre le catalyseur, on lave le mélange en plusieurs portions avec environ 300 ml du mélange de solvants mentionné plus haut, puis on distille le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi une mousse brunâtre que l'on reprend dans de l'éthanol; après addition d'un équivalent d'acide fumarique, l'hydro génofumarate de la 2-méthyl-a-ergocryptine cristallise. 20 Il fond 181-184 (avec décomposition); t ]D = +25,1 (c = 0,2 dans l'éthanol). En procédant comme décrit a l'exemple 18, on peut préparer la 2-méthyl- -ergocryptinine et les composés des exemples 2 a 17. Exemple 19 2-méthyl-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-ergotamine A une solution de 3;58 g (5 mmoles) de 2-(1,3dithiolanne-2-yl)-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-ergotamine et de 11,9 g de chlorure de nickel-(II) hexahydraté dans 120 ml d'éthylène-glycol, on ajoute lentement, goutte a goutte, 3,8 g de borohydrure de sodium dans 50 ml d'eau, puis on chauffe le tout pendant 2 heures a 900. Après avoir filtré la suspension noire, on extrait le filtrat avec du chlorure de méthylène, on lave avec de l'eau, on sèche et on évapore le solvant. On obtient une mousse blanchâtre que l'on chromatographie sur 50 fois sa quantité de gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène contenant 3% de méthanol. Le composé du titre ainsi obtenu cristallise dans le méthanol; il fond a 1720 (avec décomposition); t ]20= -60,2 (c = 1,3 dans le chlorure de méthylène). D Pour préparer le produit de départ, on procede comme décrit -ci-après: Tout en agitant, on refroidit 60 ml de diméthylformamide anhydre à -200 puis on y ajoute goutte à goutte une solution de 2,7 g de chlorure d'oxalyle dans 8,5 ml d'acétonitrile. On ajoute ensuite 7,1 g (17,7 nuoles) d'acide 2- (1, 3-dithiolanne-2-yl)-6-nor- 6-isopropyl-9,10-dihydro-lysergique anhydre; après formation momentanée d'une solution, il apparat un précipité brun foncé.Après avoir agité le mélange pendant 30 minutes a 00, on dilue le produit avec 18 ml de pyridine anhydre tout en refroidissant fortement, puis on ajoute 3,24 g (8,8 mmoles) de chlorhydrate de (2R,5S, lOaS,l0bS)-2-amino-5-benzyl-lOb-hydroxy-2- méthyl-octahydro- 3, 6-dioxo- 8H-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo [2,1-c]pyrazine. On agite vigoureusement ce mélange pendant 2 heures, puis on laisse revenir lentement la température de -100 à 00. On dilue ensuite le mélange sous fort refroidissement avec 36 ml d'un tampon au citrate de pH4 et on l'alcalinise avec une solution de carbonate de sodium 2N. Après extraction avec du chlorure de méthylène, séchage et évaporation, on chromatographie le produit brut d'evaporation sur 20 fois sa quantité de gel de silice.On obtient ainsi la 2-(1,3-dithiolanne-2-yl)-6-nor-6-isopropyl-9elO-dihydro- ergotamine sous forme d'une mousse jante que l'on peut utiliser sans autre purification pour la desulfuration subséquente. En procédant comme décrit à l'exemple 19, on peut également préparer les composés des exemples 1 à 4 et 6 à 17. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoires, les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils exercent notamment une stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux, comme il ressort des essais suivants. On a étudié, chez le rat, l'action des composés de 11 invention sur les récepteurs dopaminergiques centraux selon la méthode décrite par U. Ungerstedt dans Acta physiol. scand., Suppl. 367, 69-93 (1971). On injecte unilatéralement de la 6-hydroxydopamine dans la substance noire ce qui entraîne, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées. Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés qui se traduit, après administration d'une substance stimulante, par un comportement de rotations contralatérales à la lésion. Admi nistrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre environ 0,03 et 3 mg/kg, les composés de l'invention induisent, dans cet essai, une nette stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux.Dans cet essai, la 2-méthyl-a-ergocryptine, par exemple, induit 1801 rotations après administration d'une dose de 1 mg/kg par voie souscutanée. On a également mis en évidence l'action des composés de l'invention sur les récepteurs dopaminergiques centraux en étudiant les symptômes stéréotypés du comportement du type de l'apomorphine engendrés chez le rat. Administrés par voie intrapéritonéale à une dose d'environ 30 mg/kg, les composés de l'invention induisent une nette stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux se traduisant, dans cet essai, par l'induction d'une stéréotypie du type de celle de l'apomorphine. A titre d'exemple, la 2-méthyl-a-ergocryptine et la 2-xnéthyl-9,IO-dihydro-p- ergocryptine exercent un tel effet lorsqu'elleS sont admi nistréespar voie intrapéritonéale à une dose de 30 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de 1 'in- vention et leurs sels peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la maladie de Parkinson. Ils seront prescrits å des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et 100 mg, en particulier entre environ 0,1 et 50 mg, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires. Les composés de l'invention et leurs sels se signalent également par une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, mise en évidence chez la rate dans l'essai suivant. On garde des rates en cage avec des rats mâles fertiles. Le lendemain, on procède à un frottis vaginal et on retient pour l'essai les animaux fécondés, la fécondation étant mise en évidence par la présence de spermatozoides dans le frottis. Le 5ème jour après la fécondation, on administre aux rates la substance a essayer par voie sous-cutanée. Le 12ème jour après la fécondation, on sacrifie les animaux, on examine les cornes utérines et on détermine les implantations. Une substance exerce une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine lorsqu'elle inhibe la fertilité.Admi nistrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 0,01 et 1 mg/kg, les composés de l'invention exercent une nette inhibition sur la sécrétion de la prolactine. Pour la 2-méthyl-a-ergocryptine, par exemple, la DE50, c'est-à-dire la dose inhibant les implantations chez 50% des animaux, est de 0,14 mg/kg. Les composés de l'invention exercent également une inhibition de la lactation, mise en évidence chez la rate dans l'essai suivant. Juste avant la mise bas, on isole des rates gravides dans des cages séparées. On ne laisse à chaque mère que 8 petits par portée. A partir du 5ème jour après la naissance et jusqu'au 13ème jour, on pèse quotidiennement les portées à 1 gramme près. Du 6ème au 9ème jour, on administre quotidiennement la substance à essayer à la mère par voie orale. A partir des différences de poids des portées mesurées chaque jour de l'essai par rapport au 6ème jour, on détermine l'inhibition de la lactation. Administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 1 et 10 mg/kg, les composés de l'invention inhibent dans cet essai la lactation. La 2-méthyl- -ergocryptine, par exemple, inhibe la lactation à 50% lorsqu'elle est administrée quotidiennement à raison de 2,7 mg/kg du 6ème au 9ème jour après la naissance. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agents inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, par exemple pour le traitement de l'acromégalie. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et 100 mg de substance active, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,1 à 50 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Ces doses unitaires sont de préférence administrées par voie orale. Les composés de l'invention exercent par ailleurs une action antidépressive mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur le syndrome provoqué par la réserpine chez le rat. Administrée par voie intrapérito néale à une dose de 5 mg/kg, la réserpine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie. 17 heures après avoir administré la réserpinez, on administre aux animaux la substance à essayer par voie sous-cutanée et on compare les résultats avec les animaux témoins. La DE50 est la dose qui inhibe à 50% le syndrome réserpinique. D'une ma niere générale, les composés de l'invention inhibent de faon significative la ptôse et la catalepsie provoquées par la réserpine lorsqu'ils sont administrés à des doses comprises entre 1 et 50 mg/kg.La 2-méthyl-a-ergocryptine, par exemple, inhibe à 50% la catalepsie lorsqu'elle est administrée à une dose de 0,7-mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti dépresseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et 100 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 0,1 à 50 mg de substance active, à raison de 2 à.4 fois par jour. En outre, les composés de l'invention exercent une nette action sur le cycle sommeil-veille chez le rat. On utilise pour cet essai des rats implantés chroniquement. La substance à essayer est administrée par voie orale. Administrés par voie orale à des doses comprises entre environ 5 et 20 mg/kg, les composés de l'invention augmentent, dans cet essai, la phase d'éveil et réduisent les phases du sommeil paradoxal et du sommeil classique. La 2-méthyl-a-ergocryptine, par exemple, augmente la durée de l'éveil de 82% et diminue la durée du sommeil classique de 21% et du sommeil paradoxal de 85% lorsqu'elle est administrée à partir de 10 mg/kg. Grâce à cette proprieté, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour augmenter la vigilance, par exemple pour traiter l'insuffisance cérébrale. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 0,5 et 100 mg de substance active, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires, en particulier par voie orale, contenant environ 0,1 à 50 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Les composes de l'invention exercent également une activité tonifiante sur les vaisseaux, comme il résulte de l'essai effectué sur la musculature vasculaire lisse du chat selon la méthode décrite par S. Mellander dans Angiologica 3, 77-79 (1966). Administrés par voie intra-artérielle à des doses comprises entre environ 5 et 45 ug/kg, ils provoquent la constriction des vaisseaux de résistance et des vaisseaux de capacité. La 2-méthyl a-ergocryptine exerce un tel effet lorsqu'elle est ad ministrée à partir de 15 ,:g/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la migraine et des troubles orthostatiques, par exemple pour le traitement prophylactique de la thrombose. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 a 100 mg de substance active, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires, en particulier par voie orale, contenant chacune environ de 0,1 à 50 mg de substance active, a raison de 2 a 4 fois par jour. Les composés de l'invention et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ne présentent pas d'effets secondaires significatifs. Les composés de l'invention peuvent être ad ministrés aussi bien a l'état de bases libres que sous forme de leurs sels dont l'activité est du même ordre que cille des bases libres correspondantes. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, paren térale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres dispersables, des granulés, des capsules, des sirops, des suspensions, des solutions, des émulsions, des dispersions ou des élixirs, des solutions ou des suspensions injectables, par exemple des solutions aqueuses steriles injectables, ou des suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir outre le principe actif, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser des excipients tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc, etc.., des agents de granulation et de désagrégation, tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.. ,des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc..,des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stearique, le talc etc... Les carrinés peuvent être revêtus ou non.Le revêtenrslt a pour but, entre autres, de retarder la décaposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéhylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre le principe actif, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspens ion identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les préparations pharmaceutiques contiennent au moins 1% de principe actif en mélange avec des excipients. Exemples de compositions pharmaceutiques: comprimés Composé de formule I, par exemple le mésylate de 2-méthyl-9,lO- dihydro-ergotamine 1,025 mg Acide tartrique 0,1 mg Lactose en poudre 84,975 nxg Amidon de mais 8 mg Gélatine 0,3 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Acide stearique 1,1 mg -Talc -4 100 mg Capsule Composé de formule I, par exemple la 2-méthyl- a-ergocryptine 1 mg Diluant inerte (amidon etc...) 299 mg Ce mélange est introduit dans une capsule de gélatine dure. Compositions liquides Suspension Suspension stérile liquide pour injectable 1' adminis- tration par voie orale Composé de formule I, par exemple la 2-méthyl-9,10dihydroergotamine 0,5 mg Or5 mg Sel sodique de la carboxyméthylcellulose 1,25 mg 12,5 mg Mthylcellulose 0,4 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Lécithine ~ 3 mg Alcool benzylique 0,01 mg Silicate de magnésium et d'aluminium 47,5 mg Aromatisants q.s. Colorants - q.s. p-hydroxy-benzoate de méthyle - 4,5 mg p-hydroxy-benzoate de propyle - 1,0 mg Mono-oleate de polyoxyéthylènesorbitane (par exemple Tween 80) - 5 mg Solution à 70% de sorbitol - 2500 mg Système tampon pour obtenir la stabilité désirée q.s. q.s. Eau pour injection q.s.pour 5 ml pour 1 ml REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés (8R) ou (8S) des alcaloïdes peptidiques de l'ergot de seigle, caractérisés en ce qu'ils sont substitues en position 2 par un groupe dithiométhinique ou thiométhylénique susceptible d'être réduit en groupe méthyle, 2.- Nouveaux dérivés (8R) ou (8S) des alcalo- des peptidiques de ltergot de seigle, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IV dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène ou de brome, R6 et R7 forment ensemble une double liaison, ou bien R6 et R7 signifient chacun un atome d'hydrogène, ou encore R6 représente un groupe méthoxy et R7 signifie un atome d'hydrogène, R7 devant représenter un atome d'hydrogène lorsque R5 signifie un atome de brome, R8 représente un reste susceptible d'être réduit en un groupe méthy,de de formule V -CHR10-S-R9 1V) où Rg représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe benzyle et R10 signifie un atome d'hydrogène ou un reste -S-R11 dans lequel R11 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe benzyle ou forme, avec Rg, un reste où n signifie 2 ou 3, ou un groupe -CH2-S-CH2- ou et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.