Brevet FR2468612A1 — publié le 19810508

-1 La présente invention a pour objet de nouvelles céphalosporines et leur procédé de préparation. Les composés selon l'invention trouvent leur application en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des 7 c(méthoxycéphalospo- rines faisant l'objet de la demande de brevet n 78 21731 dont dérive la présente demande divisionnaire. Plus précisément, les composés selon l'invention répondent à la formule: o 0\W A - N N - CONH - CH - CON S (I) N CH2R2 B N. . 2 (R3)n 00R1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement carboxyle; R représente un groupement acétoxy, un groupement carbamoyloxy ou un groupement thio hétérocyclique substitué ou non substitué R représente un groupement alkyle inférieur; n est égal à 0, 1 ou 2; A représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non substitué; et B représente un groupement N - ou le tautomère correspondant HN, o R4 représente un groupe amino protégé ou non et R5 R525A représente un groupe imino protégé ou non. Le terme 'lkyle" utilisé dans la présente description signifie un groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 14 atomes de carbone, tel que le groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle ou un groupement semblable le terme "alcoxy" tel qu'utilisé dans la présente description signifie un groupement -O-alkyle monovalent dans lequel le groupement alkyle défini ci-dessus est lié à l'oxygène, à savoir un groupement alcoxy à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 14 atomes de carbone; le terme "groupement alkyle inférieur" tel qu'utilisé dans la présente description signifie un groupement alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que le groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle; le terme "groupement alcoxy inférieur" utilisé dans la présente description signifie un groupement -O-alkyle inférieur monovalent dans lequel le groupement alkyle défini ci-dessus est lié à l'oxygène, à savoir un groupement alcoxy à chaine droite contenant de 1 à 5 atomes de carbone; le terme "groupement acyle" utilisé dans la présente description signifie un groupement acyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, tel que le groupement acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, naphtoyle, pentanecarbonyle, cyclohexanecarbonyle, furoyle, thénoyle ou un groupement semblable; et le terme "groupement acyloxy" utilisé dans la présente description signifie un groupement -0acyle monovalent dans lequel de le groupement acyle défini ci-dessus est lié à l'oxygène, à savoir un groupement acyloxy contenant de 1 à 10 atomes de carbone. Lorsque les termes "groupement acyle" et "groupement acyloxy" signifient ceux formes à partir d'un noyau hétérocyclique contenant N, 0 et/ou S quelque sit le nombre et quelque soit la position sur le noyau, on calcule l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes comme étant des atomes de carbone. Dans la formule générale décrite précédemment, R est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement carboxyle. Les groupements protecteurs du groupement carboxyle selon la présente invention sont ceux qui sont habituellement utilisés dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine et ils comprennent des groupements formant un ester qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, par réduction chimique ou par d'autres traitements dans des conditions modérées; des groupements formant un ester qui peuvent être facilement éliminés dans les corps vivants; et d'autres groupements connus formant un ester que l'on peut facilement éliminer au moyen d'un traitement par l'eau ou par un alcool, tels que des groupements silyle organiques, des groupements orga- niques contenant du phosphore, des groupements organiques contenant de l'étain, ou des groupements semblables. Des exemples de groupements appropriés protecteurs du groupement carboxyle sont: (a) des groupements alkyle; (b) des groupements alkyle inférieur substitués, dont un au moins des substituants est un reste chloro, bromo, fluoro, nitro, carboalcoxy, acyle, alcoxy inférieur, oxo, cyano, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, 1-indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, acétidino, aziridino, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, N-alkyl inférieur - pipérazino, 2,5-diméthylpyrrolidinyle, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4- méthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, acyloxy, acylamino, di-alkyl inférieur aminocarbonyle, alcoxy inférieur carbonylamino, alcoxy inférieur carbonyloxy, ou alkylanilino infé- rieur ou alkylanilino inférieur substitué par un reste chloro, bromo, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; (c) des groupements cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, des groupements cycloalkyle en C3C7 substitués par un groupement alkyle inférieur, ou des groupements L2,2di(alklcyl inférieur)-1,3-dioxolan-4- yj méthyle; (d) des groupements alkyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone; - (e) des groupements alkinyle contenant jusqu'à lO atomes de carbone; (f) le groupement phényle; des groupements phényle substitués dont l'un au moins des groupements substituants est choisi parmi les groupements substituants représentés en (b) ci-dessus; ou des groupements aryle représentés par la formule dans laquelle X est -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, CH2CH2S-, CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C0-CH=CH-CO-, ou-CO-CO-CH=CH-, ou leurs dériyés substitués, dont les substituants sont choisis parmi ceux représentés en (b) ci-dessus, ou la formule: dans laquelle Y est un groupement alkylène inférieur tel que -(CH2)3- et -(CH2)4- ou leurs dérivés substitués, dont les substituants sont choisis parmi ceux représentés en (b) ci-dessus; 33 (g) des groupements aralkyle tels que le groupement benzyle ou des groupements benzyle substitués, dont l'un au moins des substituants est choisi parmi ceux représentés en (b) ci-dessus; (h) des h.-emt-s hétérocycliques tels que le groupement furyle, quinolyle.::yle suSstzué par un groupement méthyle, phénazinyle, 3 1,3benzodioxolanyi., ?-(2-mhyl-4-pyrrolinyle), 3-(4-pyrrolinyle) et N(mgthylpyridyle); ou des groupements hétérocycliques substitués, dont l'un au moins des substituants est choisi parmi ceux représentés en (b) cidessus. (i) des groupements indanyle alicycliques ou phtalidyle ou leurs dérivés substitués, dont le substituant est le groupement méthyle, chloro. bromo ou fluoro; le groupement alicyclique tétrahydronaphtyle ou son dérivé 2 468612 substitué, dont le substituant est le groupement méthyle, chloro, bromo ou fluoro, le groupement trityle, le groupement cholestéryle, et le groupement bicyclo- [4,4,0] -décyle. Les groupements protecteurs du groupement carboxyle représentés ci-dessus sont des exemples typiques, et on peut utiliser tout groupement choisi parmi ceux décrits dans les brevets des E.U.A. n 3 499 909; 3 573 296; et 3 641 018, dans les publications des demandes de brevets allemands n 2 301 014;2 253 287; et 2 337 105. R dans la formule générale est un groupement acétoxy, un groupement carbamoyloxy ou un groupement thio hétérocyclique substitué ou non substitué. A titre d'exemples de groupements thio hétérocycliques, on peut citer les groupements thio hétérocycliques Lontenant 0, S et N, seuls ou selon toute combinaison ou en position quelconque dans l'hétérocycle, tels que le groupement oxazolylthio, thiazolylthio, isoxazolylthio, isothiazolylthio, imidazolylthio, pyrazolylthio, pyridylthio, pyrazinylthio, pyrimidinylthio, pyridazinylthio, quinolêylthio, isoquinoléylthio, quinazolylthio, indolylthio, indazolylthio, oxadiazolylthio, thiadiazolylthio, triazolylthio, tétrazolylthio, triazinylthio, benzimidazolylthio, benzoxazolylthio, benzthiazolylthio, tria- zolopyridylthio, purinylthio, pyridine-l-oxyde-2-ylthio, ou un groupement semblable. A titre d'exemples de substituants des groupements thio hétérocy- 2 - cliques R mentionnés ci-dessus, on peut citer un atome d'halogène ou un grou- pement alkyle inférieur, phényle, alkényle en C2-C5, hydroxyle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, nitro, cyano, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, acylamino, acyle,acyloxy, acyle alkyle inférieur, carboxyle, carbamoyle, aminoalkyle inférieur, N-alkyle inférieur aminoalkyle inférieure, N,N-dialkyle inférieur aminoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, hydroxyiminoalkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur, sulfo- alkyle inférieur, sulfo, sulfamoylalkyle inférieur, sulfamoyle, carbamoylalkyle inférieur, carbamoylalkényle en C2-C5, Nhydroxycarbamoylalkyle inférieur ou un groupement semblable. A dans la formule générale est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non substitué. Des exemples dudit groupement alkyle sont tels que représentés dans la définition du groupement alkyle cidessus. Des exemples de substituants des groupements alkyle substitués pour le groupe A comprennent des atomes d'halogène, des groupements alcoxy inférieurs, le groupement cyano, le groupement nitro, le groupement carboxyle, des groupements alcoxycarbonyle inférieurs, le groupement hydroxyle, des groupements alkylthio inférieurs, des groupements acyle, des groupements amino-N,N-disuhstitués, et 24686 12 des groupements semblables. B dans la formule générale est un groupement 2-aminothiazolyl- (substitué) qui existe sur des formes tautomères en équilibre comme repré- senté par les formules d'équilibre suivantes: N R R o R représente un groupe amino protégé ou non et R5 représente un groupe imino protégé ou non, Les groupements protecteurs des groupements amino et imino protégés mentionnés ci-dessus comprennent tous les groupements que l'on peut habituellement utiliser en tant que groupements protecteurs du groupement amino, tels que des groupements facilement éliminables tels que, par exemple, le groupement trichloroéthoxycarbonyle, tribromoéthoxycarbonyle, benzyloxy- carbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, obromobenzyloxy- carbonyle, o-nitrophénylsulfényle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle, ter-butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4diméthoxybenzyloxycar- bonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo) benzyloxycar- bonyle, pyridine -1-oxyde-2-yl-métho:cycarbonyle, 2pyridylméthoxycarbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthrxycarbonyle, i, 1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, 1- adamantyloxycarbonyle, 8-quinoléyloxycarbonyle, et des groupements semblables; et d'autres groupements protecteurs du groupement amino facilement éliminables, par exemple, le groupement trityle, 2nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy-1-naphtyl- méthylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylène, 1-méthoxcycarbonyl-2-propylidène, 1-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-éthoxycarbonyl-2-butylidène, 1-acétyl-2- propylidène, 1-benzoyl-2-propylidène, 1- [N-(2-méthoxyphényl) carbamoyl] 2- propylidène, 1- [N-(4-méthoxyphényl)-carbamoyl] -2-propylidène, 2éthoxycar- bonylcyclohexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2acétylcyclohexyli- dène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène, di- ou trialkylsilyle, et des groupements semblables. Les nouvelles céphalosporines de formule (I) peuvent être préparées selon des procédés connus décrits dans les demandes de brevet japonais publiées sous les numéros 70 788/76 et 113 890/76. 24686 12 La préparation ci-après est donnée à titre d'exemple illustratif mais non limitatif. Exemple (1) Dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre on dissout 2,0 g d'acide A -(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-o -(2trichloroéthoxy- carbonylamino-4-thiazolyl)acétique. On ajoute à la solution à -20 C 0,43 ml de N-méthylmorpholine. On ajoute goutte à goutte au mélange résultant pendant une période de 5 minute une solution de 0,41 ml de chlorocarbonate d'éthyle dans 2 ml de chlorure de méthylène, tout en maintenant la température entre -20 et -25 C. On fait réagir le mélange pendant 1,5 heure à la même tempéra- ture. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel entre -15 et 20 C pendant une période de 15 minutes une solution de 2,0 g de 7-amino-3-[5(1- méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl L 3-céphem-4-carboxylate de diphénylmé- thyle dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre. On fait réagir pendant 2 heures entre -10 et -15 C. Apres avoir élevé la température du mélange réactionnel à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 30 ml d'eau, et on ajuste son pH à 6,5 au moyen d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On sépare la couche organique, et on y ajoute 30 ml d'eau, après quoi on ajuste son pH à 2,0 au moyen d'acide chlorhydrique 6N. On sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d'eau et avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la libère de son solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 3,3 g d'un résidu blanc en forme de mousse. Par chromatographie en couche mince (développeur: un mélange 1: 3 de benzene et d'acétate d'éthyle), on trouve qu'il contient deux composants. On soumet le résidu blanc en forme de mousse à une élution par chromatographie sur colonne (phase stationnaire: gel de silice; éluant: un mélange 3:2 de benzène et d'acétate d'éthyle) pour obtenir 1,3 g d'une poudre blanche fondant à 166 -179 C (décomposition), qui correspond au composé de la zone supérieure dans la chromatographie de couche mince, et 1,4 g d'une poudre blanche d'un point de fusion de 180 à 190 C (décomposition) qui correspond au composé de la zone inférieure dans la chromatographie en couche mince. Le composé de la zone supérieure dont on présune qu'il est le 7- [D-_--(2-trichloroéthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)- -(4-éthyl-2,3dioxo-1- pipérazinecarboxamido)-acétamido3 -3- 5-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) thiométhyl] - a -céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle présente les caractéristiques suivantes: IR (KBr) cm: QC = O 1780, 1710, 1685 RMN (CDCl3) valeurs: 1,12 (3H, t, -CH3), 2,90 - 3,87 (8H, m, >CH2 x 4), 3,47 (3H, s, >N-CH3), 4,12, 4,20 (2H, ABq, >CH2), 4,24, 4,90 (2H, ABq, >CH2), 5,04 (IH, d,> CH), 5,56 (1H, d, ->CH), 5,98 (IH, d, d,-CH), 6,76 (IH, s,CH), 6,89 (IH, s,CH), 7,26 (11H, m, -C6H5 x2, >NH), 8,62 (1H, si, >NH), 9, 70 (1H, d, >NH) Le composé de la zone inférieure dont on présume qu'il est le 7- [L- -(2-trichloroéthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-c, -(4-éthyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-acétamido 3 -3-[5-(l-méthyl-1,2,3,4tétrazolyl) thiométhyl]- A3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle présente les caracté- ristique suivantes. IR (KBr) cm-:QC = 0 1780, 1710, 1685 IMI (CDC13) valeurs: 1,05 (3H, t, CH3), 3,12 - 4,10 (8H, m,>CH2 x 4), 3,81 (3H, s, -CH3), 4,16, 4,23 (2H, ABq, >CH2), 4,84 (2H,sl, >CH2), 4,97 (IH, d,.CH), 5,67 (IH, d, d, CH), 6, 12 (IH, d, CH), 6,75 (1H, s, >CH), 6,84 (IH, s, CH), 7,23 (1OH, s, - C6H5 x 2), 7,90 - 8,30 (2H, m,>NH x 2), 9,79 (1H, d,> NH) (2) Dans un mélange de 15 ml de chloroforme anhydre et de 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre on dissout 1,2 g du composé de la-zone supérieure obtenu en (1). On ajoute à la solution à -75 C 2,17 ml d'une solution de méthylate de lithium (1,948 mmoles/ml) dans du méthanol et on agite le mélange résultant à -75 C pendant 3 minutes. On ajoute au mélange à -75 C 0,22 ml d'hypochlorite de t-butyle en une seule fois, et on agite le mélange résultant pendant 15 minutes à -75 C. Après addition d'une solution de 0, 2 ml d'acide acétique dans 2 ml de chloroforme, on élève la température du mélange réaction- nel à la température ambiante. On libère le mélange réactionnel de son solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu par addition de 20 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'eau, et on ajuste son pH à 6,5 au moyen d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On sépare la couche organique, et on y ajoute 20 ml d'eau, après quoi on ajuste son pH à 2,0 au moyen d'acide chlorhydrique 2N. On sépare à nouveau la couche organi- que, on la lave avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, on la sèche sur sulfate de magnésium, et on la libère de son solvant par distillation sous pression réduite. On puri- fie le résidu par une chromatographie air colonne (phase stationnaire: gel de silice; éluant: un mélange 3:2 de benzène et d'acétate d'éthyle) pour obtenir 0,45 g de 7 - [D-i -(2-trichloroéthoxycarbonylamino-4- thiazolyl) - --(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-acétamido] -74 -méthoxy-3L5- (1-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) thiométhylj - A3-céphem-4-carboxylate de diphé- nylméthyle sous la forme d'une poudre blanche, P.f. 155 - 177 C (décomposition), rendement 36,4 %. IR (KBr) cm: C = 0 1785, 1710, 1685 RMN (CDC13) valeurs J: 1,10 (3H, t, CH3), 3,20 - 4,30 (10H, m,>CH2 x 5), 3,41 (3H, s, -CH3), 3,73 (3H, s, CH3), 4,73, 4,79 (2H, ABq, >CH2), 4,92 (1H, s,>CH), 5,74 (1H, d, CH), 6, 74 (1H, s,>CH), 7,o4 (1H, s,-CH), 7,20 (11H, m, -C6H5 x 2, >NH), 8,34 (1H, sl,>NH), 9,78 (1H, d,)NH) (3) Dans 7 ml d'acide formique à 85 % on dissout 0,4 g de 7P - [D- i,-(2-trichloroéthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)- &-(4-éthyl-2,3-dioxo-1pipéra- zinecarboxamido)-ac9tamido] -7ç -méthoxy-3- [5-(1-méthyl-1,2,3,4tétrazolyl) thiométhyl] - à -céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle obtenu en (2). On ajoute à la solution 0,4 g de poudre de zinc en refroidissant au bain de glace, et on agite le mélange pendant 3 heures à la même température. On élimine les -insolubles par filtration et on libère le filtrat de son solvant par distilla- tion sous pression réduite. On dissout le résidu par addition de 7 ml de chlo- rure de méthylène, de 3 ml d'acétone et de 10 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 7,0 au moyen d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la libère de son solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 0,21 g d'une poudre blanche. On dissout la poudre blanche dans 2 ml d'anisol et on y ajoute 2 ml d'acide trifluoroacétique en refroidissant au bain de glace, après quoi on agite la solution à la même température pendant 30 minutes. On élimine les insolubles par filtration et on libère le filtrat de son sol- vant par distillation sous pression réduite. On traite le résidu avec 5 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 0,19 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7 -[D-, -(2-amino-4-thiazolyl)-o,-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazine- carboxamido)-acétamido3 -7 o -méthoxy-3- [5-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) thiométhyl] - A3-céphem-4-carboxylique, p.f. 175 - 190 C (décomposition), 2468 6 1 2 rendement 60,9 %. IR (KBr) cm: (C = 0 1765, 1700, 1675 De la même manière, on obtient les composés suivants: Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e -[D-o,-(2-amino- 4-thiazolyl)-O -(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-acétamido -7o - méthoxy-3-[5-(l-carbamoylméthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl] - A3céphem-4- carboxyliqueo Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7P -lED-o'-(2-amino- 4-thiazolyl)-. -(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-acétamido J 7o( - méthoxy-3-acétoxyméthyl- A3-céphem-4-carboxylique. Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7p -[D-o-(2-amino- 4-thiazolyl)-k -(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-acétamidoJ]-7 - méthoxy-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]- t3 -céphem-4carboxyli- que. (4) Dans 3 ml d'acétone anhydre on dissout 0,16 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7P -[D-o -(2-amino-4-thiazolyl)-g (4- éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-acétamidoj -7À -méthoxy-3- 5-(1- méthyl-1, 2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl] - A3-céphem-4-carboxylique obtenu en (3), et on ajoute 0,0197 g (quantité équimolaire) de pyridine, après quoi on libère la solution de son solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu, et on recueille les cristaux par filtration pour obtenir l'acide 7 p -[D-o -(2-amino-4-thiazolyl) -ol -(4-éthyl-2,3-dioxol- pipérazinecarboxamido)-acétamidoj -7o4 -m9thoxy-3- [5- (1-méthyl- 1,2,3,4- tétrazolyl)thiométhyl - A 3-céphem-4-carboxylique. 24686 12 REVENDICATIONS 1. Nouvelles céphalosporines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale: 0y_ 0 S A - N N - CONH - CH - CONH__ __ CH 2 (I) \-- BO3GO 2R(I (R)n 1-_ 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ouC groupement protecteur R2 du groupement carboxyle; R représente un groupement acétoxy, un groupement carbamoyloxy ou un groupement thio hétérocyclique substitué ou non substitué; R représente un groupement alkyle inférieur; n est égal à O, 1 ou 2; A repré- sente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non substitué; et B représente un groupement ou le tautomère correspondant ly, 4 R4)kS25R5 S o R représente un groupe amino protégé ou non et R représente un groupe imino protégé ou non. 2. Céphalosporines selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 y représente un groupement acétoxy, 5-(1-méthyl-1, 2, 3, 4 -tétrazolyl) thio ou 2-(5-méthyl-l,3,4- thiadiazolyl) thio. 3. Céphalosporines selon la revendication 2, caractérisées en ce que R y représente un groupe amino, et R y représente un groupe imino.