Brevet FR2466451A1 — publié le 19810410

Derives monofluores en ss homologues de l'acide lactique et de fluorocyanohydrines La presente invention concerne de nouveaux composes chimiques fluores en 3 déri vés de l'acide lactique et de fluorocyanohydrines ainsi qu'un procédé pour les obtenir. Les composés selon l'invention répondent aux formules générales dans lesquelles R1 et R2 sont deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les groupements suivants : hydrogene, alcoyles contenant 1 a 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, aryles (phényle en particulier) éventuellement substitué. X est un hétéroatome (oxygene ou azote) R' est un groupement alcoyle : méthyle, éthyle, isopropyle ou dans le cas où X est un atome d'azote R', représente deux radicaux pouvant être : hydrogene ou alcoyle. R est un radical qui peut être : aryles (phényle, furyle, indolyle, thiényle) éventuellement substitués par des groupements choisis parmi les radicaux suivants : CH3 , CH3O , N02 et halogenes, cycloalkyles substitués ou non par les radicaux : CH3 et halogenes. La préparation de ces composés s'effectue en deux étapes a partir des aldéhydes ou des cétones et des esters a,ss éthyléniques. On prépare d'abord les esters ou amides glycidiques ou époxy carboxylate-2 (ou carboxyamide-2) en traitant, selon la méthode décrite par Darzens, un mélange d'aldéhyde (ou de cétone) et d'un halogénoester ou c-halogénoamide ou a chloronitrile par une base (alcoolates alcalins ou amidures) dans un solvant a froid ; on porte ensuite au reflux pendant plusieurs heures puis on hydrolyse par une solution aqueuse diluée d'acide acétique. Les mêmes époxydes peuvent être obtenus par action de l'acide chloro-3 peresters benzoïque dans le chlorure de méthylene sur les7a,ss éthyléniques selon la méthode classique. Le rendement de l'opération est excellent comme le montre l'exemple suivant Exemple 1 : Préparation de phényl-3 glycidate de méthyle trans. On traite 14,80 g d'acide trans-cinnamique par du diazométhane fraîchement préparé en solution éthérée. Le trans-cinnamate de méthyle ainsi obtenu est distillé rapidement sous pression réduite et fournit 15,95 g d'un liquide incolore qui cristallise rapidement. F - : 360C Rdt : 98 % 8,10 g de cet ester en solution dans 50 ml de CH2C12 sont mélangés a 13 g d'acide chloro-3 perbenzolque dissout dans 100 ml du même solvant et placés dans un ballon de 250 ml. On porte le mélange réactionnel à un léger reflux pendant trois jours. Le mélange est alors refroidi versé dans une ampoule à décanter contenant une solution aqueuse de bisulfite de sodium pour détruire ltexces de peracide. Apres neutralisation par une solution de bicarbonate de sodium, la phase organique est isolée ; la phase aqueuse est extraite soigneusement avec du chlorure de méthylene. Les phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de magnésium. Apures évaporation du solvant on recueille un produit liquide légerement jaune, d'odeur fruitée.La chromatographie sur couche mince (plaque de gel de silice, éluant benzène/acétate d'éthyle 9/1 v/v) montre que le produit ainsi obtenu contient une trace d'impureté qui disparaît apres la distillation sous pression réduite. Eb : 80-81 /0.0,7 mmEg ; Rendement : 92 % L'utilisation des esters &alpha;-ss éthyléniques comme produit de base présente un intérêt économique important, car ils sont largement disponibles dans le commerce (à des prix intéressants) - ou - et peu onéreux. Les lactates, lactamides et cyanidrines fluorés - objet de la présente invention - sont obtenus en faisant agir un mélange d'acide fluorhydrique et de pyridine dans des proportions variées sur l'époxyde en solution dans le chlorure de méthylène ou l'acétonitrile, selon le schéma suivant R - CRA - CR2 - COXR' FH/Pvridine R - CRl - CR2 - COXR' -f CtIZC1Z/CH3CN' I o E OH et R - CR1 - CR2 - CN FH/Pyridine ) R - CRI - CR2 -f Cll2Cl2/CR3CN > I I O F OH Les rendements de cette réaction sont excellents (pratiquement quantitatifs) comme le montrent les exemples suivants Exemple 2 : Préparation du fluoro-3 phényl-3 lactate de méthyle (érythro) A 10 ml d'un mélange FH/Pyridine (45 % HF, 55 Z pyridine w/w) en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute goutte à goutte à temDé- rature ambiante 0,01 mole de phényl-3 glycidate de méthyle dissout dans le même solvant. Le mélange réactionnel est agité 24 heures au bout desquelles on le verse dans 20 ml d'eau glacée. A l'aide d'une ampoule à décanter, on sépare la phase organique, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 20 ml de chlorure de méthylène technique.Les phases organiques sont jointes, neutralisées par une solution aqueuse à 5 % de NaHCO3, puis séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient le lactate fluoré sous forme d'une huile légèrement jaune de masse 1,69 g. La chromatographie sur couche mince (éluant benzène 9, acétate d'étyle I v/v) ainsi que le spectre RMN du proton et du fluor montre que le produit est pur. Rendement : 95 Z. Exemple 3 A 10 mi d'un mélange FH/Pyridine 70 %, on ajoute à température ambiante 10 mmoles de phényl-3-glycidonitrile en solution dans le chlorure de méthylène anhydre. Le melange est agité une heure, puis on traite comme précédemment. Après évaporation du solvant, on obtient la cyanidrine fluorée sous forme d'un liquide incolore. Rendement : 100 %. Les mêmes procédés nous ont permis de préparer les composés suivants décrits dans les tableaux 1, 2 et 3. Tableau 1 Préparation des dérivés fluoro-3 lactates par action de l'acide fluorhydrique sur les esters glyciques en solution dans CH2Cl2. N R1 R2 R' R Rendements % HF / Pyr. Temps Tempé (w/w %) rature 1 H H CH3 C6H5 95 45 ; 24 H ; 250C 2 H H C2H5 C6H5 95 70 3 1 H ; 25 C 3 H H iC H C6H5 90 70 ; 1 H ; 250C 4 H CH3 CH3 C6H5 100 70 ; 1 H ; 250C 5 H C2H5 CH3 C6H5 100 70 ; 1 H ; 250C 6 H C6H5 CH3 C6H5 7 CH3 H CH3 C6H5 90 70 ; 24 H ; 250C 8 CH3 H C2H5 C6H5 95 70 ; 24 H ; 250C 9 iC3H7 H CH3 C6H5 90 70 ; 1 H ; 250C 10 CH3 CH3 CH3 C6H5 95 70 ; 1 H ; 25 C 11 H H C2H5 Cl4C6H4 85 45 ; 48 H ; 400C 12 H H C2H5 N02-4-C6H4 90 45 ; 24 H ; 450C 13 H H C2H5 CH30-4-C6H4 80 45 ; 24 H ; 250C 14 H H C2H5 furyl-2 68 40 ; 48 H ; 450C 15 H H C2H5 thienyl-3 75 40 ; 48 H ; 450C 16 H H C2H5 cyclopentyle 80 70 ; 24 H ; 250C 17 H H C2H5 cyclohexyle 70 70 24 H ; 25 C 18 H H C2H5 cycloheptyle 70 70 ; 24 H ; 25 C Tableau 2 Préparation des dérivés fluoro-3 lactamides de l'acide fluorhydrique sur les amides en solution dans CHCN. par action glycidiques N R1 R2 R' R Rendemen % HF / Pyr. Temps Tempé (w/w %) rature 18 H H H C2H5 80 70 ; 24 H ; 45 C 19 H H H C6H5 100 70 ; 1 H ; 25 C 20 H H H cyclohexyle 60 70 ; 5 J ; 25 C 21 H H C6H5CH2 C6H5 90 70 ; 1 H ; 25 C Tableau 3 Préparation des dérivés fluo-cyanhydrines de l'acide fluorhydrique sur les glycidonitriles en solution dans CH2Cl2. par action N R1 R2 R' R Rendements % HF / Pyr. Temps Tempé (w/w %) 22 H H @ C6H5 100 70 ; 1 H ; 25 C 23 H H Cyclohexyle 75 70 ; 1 H ; 25 C 24 H H 4-ClC6H4 80 70 ; 1 H ; 25 C REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de dérivés monofluorés homologues de l'acide lactique du type 3-fluoro 3-phényl lactate d'alkyle ou 3 fluoro-3 phényl lactamide ou 3-fluorocyanohydrine répondant aux formules générales R - CR1F - C1R2(OH) - C02XR' Ia et R - CR1F - CR2(OH) - CN Ib dans lesquelles R1 et R2 sont deux radicaux identiques ou différents, choisis parmi les groupements suivants : hydrogène, alkoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone linéaires ou ramifiés, aryles (phényle en particulier) éventuellement substitué. X est un hétéroatome (oxygène ou atome). R' est un groupement alcoyle : méthyle, éthyle, isopropyle ou dans le cas où X est un atome d'azote R' représente deux radicaux pouvant etre : hydrogène ou alcoyle. R est un radical qui peut etre aryles (phényle, furyle, indolyle, thiényle) éventuellement substitués par des groupements choisis parmi les radicaux suivants CH3, CH30, N02 et halogenes, cycloalkyles substitués ou non par les radicaux CH3 et halogènes, caractérisé par le fait qu'ils sont obtenus par l'action de l'acide fluorhydrique en solution dans la pyridine ou d'autres amines sur les esters, amides, iminoesters et nitriles glycidiques provenant de la réaction de Darzens ou de benzolaue l'action de l'acide métachloroper/ sur les esters ass éthyléniques en solution dans le chlorure de méthylène. 2. Procédé pour la préparation de dérivés monofluorés homologues de l'acide lactique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit obtenu peut etre l'acide ss-fluoro ss-phényl lactique. 3. Procédé pour la préparation de dérivés monofluorés homologues de l'acide lactique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit obtenu peut être l'ester ss-fluoro ss-phényl lactate d'isopropyle. 4. Procédé pour la préparation de dérivés monofluorés homologues de l'acide lactique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit obtenu peut etre la N,N-diméthyl ou N,N-diéthyl ss-fluoro ss-phényl lactamides. 5. Procédé pour la préparation de dérivés monofluorés homologues de l'acide lactique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit obtenu peut etre le ti-fluoro ss-(4-fluoro ou 4-bromophényl) lactate d'éthyle. 6. Procédé pour la préparation de dérivés monofluorés homologues de l'acide lactique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit obtenu peut être un dérivé d'addition d'acides minéraux ou organiques sur l'acide 3-fluoro-3-phényl lactique. 7. Procédé de préparation de dérivés monofluorés, homologues de l'acide lac -tique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le groupement R peut etre un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle comportant 1 à 40 atomes de carbones linéaires ou ramifiés. 8. Procédé de préparation des fluorocyanohydrines suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que les groupements R1, R2 et R peuvent etre des atomes d'hydrogène, radicaux alcoyles différents ou identiques comportant 1 à 40 atomes de carbone linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, ou aryles substitués et obtenus par action de l'acide fluorhydrique en solution dans la pyridine ou d'autres amines sur les époxydes 2.nitriles.