Brevet FR2461699A1 — publié le 19810206

La présente invention concerne de nou- veaux dérivés de type méthylène-3 azétidine utiles comme médicaments et des compositions thérapeutiques les con- tenant. Dans un domaine apparenté A l'invention, on connatt des composés tels que desne-(R-1 pyrrolidinyl-3) go.-diphényl-acétamides (et -acétonitriles) et des o (R-1 pyrrolidinyl-3)o -acétonitriles) qui sont décrits dans les brevets des Etats- Unis d'Amérique n 3 192 206, n 3 192 210, n 3 192 2219 no 3 102 230 et n 4 002 766. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique. n 37.32 247 décrit également des antidépresseurs qui sont des (méthylène disubstitué)-3 pyrrolidines de formule: R1 c/ k o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phényl substitué-alkyle inférieur, cycloalkyle, phénoxyalkyle inférieur, phényla- minoalkyle inférieur ou phényle substitué, le radical alkyle inférieur comportant seulement 2 à 8 atomes de carbone lorsque R1 et R2 représentent chacun un radical phényle; R1 représente un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué; et R représente un radical phényle ou phényle substitué. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 133 881 décrit une catégorie d'O phénylacétamides C-substitués et les composés correspon- dants de type acétonitrile qui répondent à la formule: o -y R- -Y o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, R1 représente un radical phényle ou pyridyle-2 et Y repré- sente un radical carbamoyle ou cyano, ces composés ayant une activité antiarythmique. Un des objectifs principaux de l'invention consiste en une nouvelle catégorie de dérivés de type méthylène-3 azétidine qui sont caractérisés par une ou plusieurs propriétés pharmacologiques utiles pour lutter contre des anomalies physiologiques spécifiques de l'homme et d'autres mammifères. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description et des exemples ci-après. Les nouveaux dérivés de type méthylène-3 azétidine à activité pharmacologique de l'invention répon- dent à la formule: /'\ / R - N C = C \C/ \ o R représente un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylalkyle inférieur. Les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie de ces nouveaux dérivés de type méthylène-3 azétidine entrent également dans le cadre de l'invention. Ces sels ont une solubilité dans l'eau améliorée par rapport à celle des bases libres. On peut citer comme exemples typiques de sels d'addition d'acides ceux qui dérivent d'acides minéraux tels que les acides chlorhydri- que, bromhydrique sulfurique et phosphorique et d'acides organiques tels que les acides acétique, citrique, lactique, maléique, oxalique, fumarique et tartrique. De façon appropriée on prépare les sels d'addition d'acides par réaction des composés basiques avec l'acide choisi, l'un et/ou l'autre des composés réagissants pouvant 8tre en solution dans l'éther, l'alcool ou l'acétone. Les nouveaux dérivés de type méthylène-S3 azétidine et en particulier leurs sels d'addition d'acides sontcaractérisés par une activité pharmacologique utile qui indique leur possibilité d'emploi pour lutter contre certaines anomalies physiologiques chez l'homme. Les composés de type méthylène-3 azétidine de l'invention présentent une activité antidépressive importante comme le montrent les tests d'inversion des effets de la réser- pine et d'antagonisme de la tétrabenazine. Dans la formule développée ci-dessus, le fragment alkyle inférieur comporte 1 à environ 8 atomes de carbone et consiste par exemple en un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle et similaires. Le fragment cycloalkyle de la formule développée est de préférence un radical cyclique comportant 3 à 9 atomes de carbone tel qu'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle et similaires. On peut citer comme exemples caracté- ristiques de radicaux phénylalkyles inférieurs, les radicauxC phénylbutyle et similaires. On peut citer comme exemples de composés caractéristiques de type méthylène-3 azétidine de l'invention, la méthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine, l'éthyl-l diphénylméthyléne-3 azétidine, llisopropyl-1 diphénylmethylène-3 azétidine, la cyclohexyl-l diphényl- méthylène-3 azétidine, l'(Oó-méthylbenzyl)-l diphényl- méthylène-3 azétidine et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. Préparation des méthylène-3 azétidines On prépare de façon appropriée les dérivés de type méthylène_3 azétidine de l'invention selon une synthèse illustrée par la séquence réactionnelle suivante: R-N X + Na - C-CN R-N C-CN. - A_ ''-NC alyl R-N- C-CONH2. R-N C-NHCO2-alkyle ÈIII II H+ R o R représente un radical alkyle, cycloalkyle ou phényl- alkyle inférieur et X représente de préférence un substituant halogéno ou sulfonato. La préparation d'azétidinols-3 1- substitués et d'autres dérivés 1,3disubstitués de 1lazétidine est décrite dans Tetrahedron Letters, NO 39, 4691 (1966); Tetrahedron Letters, N 23, 2155 (1967); J. Org. Chem., 32, 2972 (1967); Chem. Pharm. Bull. 22 1490 (1974) et la demande de brevet DOS n 1 932 219 déposée en République Fédérale d'Allemagne. Dans la séquence réactionnelle ci-dessus, on soumet tout d'abord llm appropriée pour obtenir un C phényl-acétonitrile. On soumet ensuite cet acétonitrile à une hydrolyse acide pour obtenir unc4 -(R-1 azétidinyl-3) o méthylène-3 azétidine de l'invention. Selon ce nouveau procédé on transforme Oc4(R-l azétidinyl-3) O,O' diphénylacétamide (III) en un carbamate comme dans une réaction dfHofmann (Organic Reactions Vol. 111, p 282) par action du brome et du méthylate de sodium ou d'un autre alcoolate de métal alcalin dans un solvant anhydre approprié, de préférence un alcool correspondant à l'alcool dont dérive l'alcoolate de métal alcalin. On transforme le carbamate (II) en un composé de type méthylène-3azétidine (I) de l'invention se- lon un nouveau stade dans lequel on porte le carbamate & reflux au contact d'un acide fort pour éliminer l'équi- valent d'une molécule d'alkylcarbamate. Préparation de compositions pharmaceutiques - Selon un de ses modes de réalisation, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques convenant pour soulager les sympt8mes de la dépression chez l'homme et d'autres mammifères. Les compositions pharma- ceutiques sont constituées d'un support pharmaceutique et d'une quantité antidépressive dtun composé de type méthylène-3 azétidine répondant à la formule: c R - N C- o R représente un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényl-alkyle inférieur. On prépare les compositions pharmaceutiques de l'invention sous une forme appropriées l'administration. Les compositions pharmaceutiques convenant pour l'adminis- tration orale sont de préférence solides et peuvent 8tre sous forme de capsules, de comprimés et de comprimés enrobés contenant des supports utilisés habituellement en pharmacie. Des excipients appropriés A la préparation de comprimés sont le lactose, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de mats, le talc, la gélatines l'acide stéarique, l'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone. Pour l'administration parentérale, le support ou l'excipient peut être un liquide stérile con- venant à l'administration parentérale (par exemple l'eau) ou une huile convenant A l'administration parentérale (par exemple l'huile dtarachide) conditionnés en ampoules. Dans les compositions pour ltadministra- tion rectale, le support peut 8tre constitué d'une base pour suppositoires telle que le beurre de cacao ou un glycéride. De façon avantageuse, on prépare les compositions sous forme de doses unitaires conçues chacune pour apporter une dose fixe d'ingrédients actifs. Les comprimés, les comprimés enrobés, les capsules, les ampoules et les suppositoires constituent des exemples des formes d'administration unitaires préférées. Chaque dose unitaire convenant A l'administration orale peut de façon appropriée contenir 10 A 40 mg d'ingrédient actif; chaque dose unitaire convenant pour l'administration intra- cardiaque ou intraveineuse peut de façon appropriée contenir 1 A 2 mg/cm3 d'ingrédient actif tandis que chaque dose unitaire convenant pour l'administration intramuscu- laire peut de façon appropriée contenir 5 à 10 mg d'ingré- dient actif/cm'. Des exemples de compositions correspondant aux gammes préférées précitées figurent ci-dessous: A. Capsules Ingrédients par capsule 1. ingrédient actif 10,00 mg 2. lactose 146,ooo mg 3. st&arate de magnésium 4,000 mg Mode opératoire l. mélanger 1, 2 et 3 2. broyer ce mélange et mélanger à nouveau 3. introduire ce mélange broyé dans des capsules de gélatine dure n 1 B. Comprimés - Ingrédients par comprimé, m. 1. ingrédient actif 10,0 mg 2. amidon de mals 20,0 mg 3. Kelacid 20,0 mg 4. Keltose 20,0 mg 5. stéarate de magnésium 1,3 mg Mode opératoire 1. Mélanger 1, 2, 3 et 4.. 2. Ajouter par portion suffisamment d'eau au mélange du stade 1 en agitant soigneusement après chaque addition. Poursuivre ces additions d'eau et ces agitations jusqu'à ce que la masse ait une consistance permettant de former des granules humides. 3. Transformer la masse en granules par traite- ment avec un granulateur oscillant muni d'une toile de 2,38 mm d'ouverture de maille. 4. Sécher les granules humides dans une étuve à 600C. 5. Traiter les granulesséchés avec un granulateur oscillant muni d'une toile de 2,00 mm d'ouverture de maille. 6. Lubrifier les granules secs avec 0,5 % de stéarate de magnesium. 7. Façonner à la presse les granules lubrifiés en comprimés appropriés. C. Injection intraveineuse Ingrédients par ml 1. ingrédient actif 1,0 mg 2. solution tampon à pH 4,0 qsp 1,0 ml Mode opératoire 1. Dissoudre l'ingrédient actif dans la solution tampon. 2. Filtrer en conditions aseptiques la solution du stade 1. 3. Conditionner aseptiquement la solution stérile dans des ampoules stériles. 4. Sceller les ampoules en conditions aseptiques. D. Injection intramusculaire Ingrédients par ml 1. ingrédient actif 5,0 mg 2. solution tampon isotonique à pH 4,0 qsp 1,0 ml -Mode opératoire 1. Dissoudre l'ingrédient actif dans la solution tampon. 2. Filtrer en conditions aseptiques la solution du stade 1. 3. Conditionner aseptiquement la solution stérile dans des ampoules stériles. 4. Sceller les ampoules en conditions aseptiques. E. Suppositoires Ingrédients par suppositoire 1. ingrédient actif 10,0 mg 2o polyéthylèneglycol 1000 1350,0 mg 3. polyéthylèneglycol 4000 450,0 mg Mode opératoire 1. Pondre ensemble 2 et 3 et agiter jusqu'à uni- formité. 2. Dissoudre 1 dans la masse fondue du stade 1 et agiter jusqu'à uniformité. 3. Couler la masse fondue du stade 2 dans des moules pour suppositoires et refroidir. 4. Démouler et envelopper les suppositoires. Bien que des très petites quantités des ingrédients actifs de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement de faible importance ou de l'administration à des sujets ayant un poids relativement faible, les doses unitaires sont généralement comprises entre 5 mg ou plus et de préférence 25, 50 ou 100 mg ou même plus, selon l'urgence de la situation et le résultat particulier désiré. La dose unitaire optimale semble être de 5 à 50 mg et de façon générale de 1 à 100 mg. Les posologies journalières doivent de préférence être comprises entre mg et 100 mg. On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologi- que comme précédemment indiqué. Il suffit que l'ingrédient actif soit en une quantité efficace, c'est-à-dire permet- tant d'obtenir la posologie appropriée avec la forme d'administration utilisée. Bien entendu on peut administrer à peu près simultanément plusieurs doses unitaires. La posologie individuelle particulière ainsi que la posologie journalière doivent bien entendu 8tre déterminées selon les principes médicaux habituels qu'appliquent un médecin ou un vétérinaire. Activité antidépressive des composés de l'invention Les agents antidépresseurs bloquent beaucoup des effets physiologiques et effets sur le comportement de la tétrabenazine et de la réserpine, tels que la dépression motrice, l'hypothermie et le ptosis. La tétra- benazine est chimiquement apparentée à la réserpine qui provoque une dépression chez l'homme (Davies, E.D., Dépression, Cambridge University Press, New York 1964). Comme l'action de la tétrabenazine est plus rapide que celle de la réserpine, on l'utilise de préférence pour la présélection des médicaments antidépresseurs. Pour évaluer l'activité antidépressive des dé- rivés de type méthylène-3 azétidine de l'invention, on administre à 5 souris femelles adultes (souche ICR-DUB) mg/lpar voie intrapéritonéale du composé à étudier minutes avant l'administration d'une dose provoquant un ptosis (32 mg/kg par voie intrapéritonéale) de tétra- benazine (sous forme du méthanesulfonate). Trente minutes plus tard, on évalue la présence ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptosis) pour chaque animal. Dans le cas des composés qui provoquent un blocage du ptosis chez tous les animaux, on détermine le DE50 avec au minimum trois doses à intervalles géo- métriques avec 5 souris par dose. On détermine les DE50 protectrices par analyse de type probit avec des limites de confiance pour le coefficient de 95% et on calcule les fonctions des pentes selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (Litchfield, J.T., Jr. et Wilcoxon, FoA simplified method of evaluating dose-effect experiments. J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113, 1949). Les DE50 typiques pour les agents antidépresseurs de référence figurent dans le tableau ci-dessous. TABLEAU I Blocage du ptosis provoqué par la tétrabenazine chez la souris DE0 (limite de confiance à 95%) Composés 50 mg/kg i.p. imipramine (A.H. Robins) 0,3 (0,1 - 0,6) 2,6 0,4 (0,2 - 0,9) 2,5 0,5 (0,2 - 1,2) 2,3 viloxazine 1,5 (0,7 - 3,2) 2,5 Selon le test et les modes d'évaluation qui viennent d'être décrits, l'oxalate d'isopropyl-l diphényl- méthylène-3 azétidine a une DE50 (i.p.) de 2,18 mg/kg (limites de confiance: 1,18-4,03) et la méthyl-1 diphényl- méthylène-3 azétidine a une DE50 (i.p.) de 1,48 mg/kg (limites de confiance: 0,84-2,5). Les amphétamines et les barbiturates sont souvent utiles pour le traitement des dépressions et comme tran- quillisants. En particulier l'emploi de tranquillisants avec des sédatifs et des amphétamines a des résultats utiles en particulier dans le cas de dépressions avec pertur- bation et agitation. On peut donc utiliser les médicaments de l'invention en association avec de tels médicaments pour lutter contre les dépressions et les traiter. On peut donc administrer les médicaments de l'invention isolément ou en combinaison avec d'autres agents à activité pharma- cologique tels que des stimulants psychomoteurs, des sédatifs, des tranquillisants et des doses sédatives de tranquillisants, ainsi que des tampons et des supports ou diluants pharmaceutiques classiques. On peut citer comme exemples de tels médicaments associés: le phéno- barbital, le phénobarbital sodique, le méprobamate, le chlorhydrate de chlordiazépoxyde, la butapérazine, la méthamphétamine, l'amphétamine et la dextroamphétamine. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation des composés de type méthylène-3 azétidine de l'invention et la synthèse des matières de départ utiles à leur préparation. EXEMPLE 1 Cet exemple illustre la préparation du chlor- hydrate de chloro-3 méthyl-1 azétidine, utile comme matière de départ. CH -N / C1 3 ci HCl On soumet 46 g (0,18 mole) d'oxalate de diphényl- méthoxy-3 méthyl-1 azétidine A un partage avec un mélange d"une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de 700 ml de toluène. On sèche la solution A base de toluène sur du sulfate de sodium anhydre puis on la sèche A nouveau par distillation azéotrope du toluène jusqu'A un volume final de 300 ml. On traite la solution A base de toluène séchée avec du charbon palladié A 10% et on hydrogène sous 3,1 bars A 800C pendant 5 heures. On filtre le mélange et on aJoute au filtrat, 41 g (0,264 mole) de tétra- chlorure de carbone. On refroidit la solution obtenue dans un bain de glace et de méthanol et on ajoute en une seule portion en agitant 53,5 g (0,145 mole) de tri- octylphosphine. La température atteint rapidement un maximum de 50 C. On agite la solution pendant 30 minutes et on la distille A une température du ballon de 150 C. On acidifie le distillat avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthere On sépare par filtration les cristaux obtenus et on les sache sous vide pour obtenir 8,5 g de produit (45%). Pour préparer une solution de la base, la chloro- 1 méthyl-l azétidine, on soumet le chlorhydrate de chloro- 3 méthyl-l azétidine a un partage entre du toluène et de l'hydroxyde de sodium dilué, on sèche la solution à base de toluène avec du sulfate de sodium anhydre et on fait passer la solution A travers une colonne de 19 x 533 mm garnie de tamis moléculaire n 4A. EXEMPLE 2 Cet exemple illustre la préparation dle4( phényl O-(isopropyl-l azétidinyl-3) acétonitrile, utile comme matière de départ. CH3 \CH-NC - CN Mode opératoire A A 250 ml de triéthylamine, on ajoute 114 g (0,4 mole) d'oxalate de mésyJate dtisopropyl-l azétidinyle-3. On ajoute environ 250 ml de toluène anhydre puis 77 g de sulfate de magnésium anhydre et on mélange pendant environ 1 minute puis on filtre. On ajoute le filtrat en une heure à un mélange à reflux préparé par chauffage à reflux pendant 3 heures de 18,5 (0,44 mole) d'hydrure de sodium à 57% (dans l'huile minérale) et 77,2 g (094 mole) de diphénylacétonitrile dans 1 500 ml de toluène anhydre. On porte le mélange à reflux pendant 2 heures, on refroidit et on extrait par l'acide chlorhydrique dilué. On extrait 5 fois la couche organique avec de l'eau et on combine toutes les couches aqueuses. On alcalinise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloroforme que tl'on sèche (sulfate de sodium) et que l'on concentre. On cristallise le résidu dans l'isooctane pour obtenir 68 g (58%) de produit, p.f. 92-95 C. La recristallisation dans l'isooctane élève le point de fusion à 93-95 C. Analyse: théorique pour C20H22N2: C:82s72; H:7,64; N:9,65% trouvée: C:82, 72; H:7,73; N:9,55% Mode opératoire B On porte à reflux dans un litre de toluène anhydre pendant 3 heures, un mélange de 40,42 g (0,96 mole) d'hy- drure de sodium à 57% et 168 g (0,87 mole) de diphényl- acétonitrile. Dans un ballon séparé, on ajoute goutte A goutte 100 g (0, 87 mole) de chlorure de méthanesulfonyle & 20 C à une solution agitée de 100 g (0,87 mole) d'iso- propyl-l azétidinol-3 et 101 g (1 mole) de triéthylamine dans 700 ml de benzène anhydre. On agite le mélange A 25 C pendant 2 heures et on filtre. On lave le gâteau de filtre avec du benzène. On ajoute goutte.à goutte les filtrats combinés en environ 30 minutes à la solution préparée A reflux du sel de sodium du diphénylacétonitrile. Après 1,5 heure de reflux on lave la solution refroidie avec de l'eau et on extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'eau. On combine les extraits aqueux, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on concentre. On cristallise le résidu dans l'isooctane pour obtenir 142 g (56%) de produit. EXEMPLE 3 Cet exemple illustre la préparation de l'o C('- diphénylo comme matière de départ. j CH-N CN Mode opératoire A A 4 g (0,11 mole) d'amidure de sodium dans 300 ml de toluène, on ajoute 21 g (0,11 mole) de diphénylacéto- nitrile et on porte le mélange agité à reflux sous atmospt- re d'azote pendant 4 heures. On arrête le chauffage et on ajoute une solution de chloro-3 méthyl-1 azétidine à un débit tel que le reflux se maintienne. On porte la so- lution à reflux pendant 4 heures, on laisse reposer pendant une nuit, on lave à l'eau et on extrait par l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise la couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait deux fois avec de l'éther isopropylique. On sèche la solution sur sulfate de sodium et on concentre. On recristallise le résidu dans la ligrolne pour obtenir 6,7 g (27%) de produit; p.f.: 113-115 C. Analyse: théorique pour C18Hi8N2: C:82,e1; H: 6,92; N:10,68% trouvée C:82, 31; H:6,98;N:10,51% Mode opératoire B A 800 ml d'éthanol, on ajoute 59 g (0,13 mole) de bromométhylate d'Olt de Parr à la température ordinaire sous une pression ini- tiale d'hydrogène de 3,1 bars pendant 24 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide, On cris- tallise le résidu dans l'isooctane. Le rendement en produit est de 21,7 g (64%); point de fusion: 112-115 C. EXEMPLE 4 Cet exemple illustre la préparation d'toc, o-diphényl" utile comme matière de départ. x On extrait du chlorure de méthylène contenant 191 g (1,0 mole)de chlorhydrate de cyclohexyl-l azétidinol-3 avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du benzène anhydre et onn lange par agitation avec 116 g (1, 05 mole) de triéthylamine puis on refroidit au bain-marie glacé. A la solution froide agitée, on ajoute goutte à goutte 115 g de chlorure de méthanesulfonyle et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 3 heures puis on filtre le mélange. On ajoute 1 litxe de toluène anhydre contenant 50,0 g (1,0 mole) d'hydrure de sodium entre 45 et 50 C et 193 g (1 mole) de diphénylacétonitrile et on porte le mélange à reflux avec agitation pendant 2 heures. On ajoute le filtrat précédent rapidement et goutte A goutte A cette solution agitée à reflux. Lorsque l'addition est achevée, on poursuit le reflux pendant deux heures puis on agite la solution pendant une nuit. On ajoute un volume équivalent d'isooctane et on extrait quatre fois la solution avec une solution diluée d'acide chlorhydrique. On combine les couches acides obtenues lors des extractions, on alcalinise avec un mélange d'hydroxyde de sodium à 50% et de glace et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformiqueon filtre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu par addition d'éther isopropylique, puis on recristallise le solide dans l'éther isopropylique pour obtenir 58,0 g (18%) de produit fondant à 111-114 C. Analyse: théorique pour C23H26N2: C: 83,59 H:7,93;N:8,48% trouvée: Cs 83, 24 H:7,94;N:8,27% Selon le m8me mode opératoire avec le chlorhydrate d'éthyl-l azétidinol-3 au lieu du chlor- hydrate de cyclohexyl-1 azétidinol-3, on obtient 1'C,o diphényl o.-(éthyl-l azétidinyl-3) acétonitrile. EXEMPLE 5 Cet exemple illustre la préparation d'o diphényl o Uphényl-1 éthyl)-l azétidinyl-17acétonitrile utile comme matière de départ. OCH3 N. C * N A une solution de 67,9 g (0,67 mole) de triéthylamine, et 114 g (0,64 mole) de(phényl-l éthyl)-l azétidinol-3 dans 800 ml de benzène anhydre, on aJoute goutte A goutte 73,6 g (0,65 mole) de chlorure de méthane- sulfonyle en refroidissant au bain-marie glacé.-Après deux heures d'agitation A la température ordinaire, on filtre le mélange. On ajoute le filtrat goutte à goutte en 4 minutes à une suspension A reflux du sel de sodium du diphénylacétonitrile préparé par chauffage à reflux pendant 2,5 heures de 123,5 g (0,64 mole) du nitrile et 28,2 g (0,7 mole) d'hydrure de sodium à 57% dans 1 litre de toluène anhydre. On extrait la solution de toluène avec de l'acide chlorhydrique dilué. On traite la couche orga- nique de toluène avec de l'eau et un volume d'isooctane égal à celui de la couche de toluène. On sépare la couche huileuse et la couche aqueuse. On lave plusieurs fois à l'eau la couche de toluène. On combine toutes les couches aqueuses (et l'huile) et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium dilué puis on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium et on concentre par distillation. On cristallise le résidu dans un mélange d'isooctane et d'éther isopropylique pour obtenir 94 g (42%) de produit fondant à 122 - 130 C. Analyse: théorique pour C25H24N2. C:85,19; H:6,86; N:7,95% trouvée: C:84, 98; H:6,84; N:7,83% EXEMPLE 6 Cet exemple illustre la préparation de bromométhylate d'o azétidinyl-3]acétonitrile utile comme matière de départ. 2 4 6 1699 CH,+ c -ON NI A 70 g (0,2 mole) d'O",p fphényl-1 éthyl)-l azétidinyl-5jacéionitrile dans 200 ml d'isobutylméthylcétone, on aJoute 17,5 g de bromure de méthyle dans 800 ml du m8me solvant. On laisse le mélange reposer pendant 4 jours et on filtre pour obtenir g (72%) de produit fondant à 205-208oC. Analyse: théorique pour C26H27BrN2: C:69,79; H:6,08; N:.6,26% trouvée: C:69,63; H:6,10; N: 6,25% EXEMPLE 7 Cet exemple illustre la préparation de chlorhydrate d'ç acétamide utile comme matière de départ. Q CH3- il. CONH2 È,HCl A 60 ml d'acide sulfurique concentré pré- chauffé A 60 C on ajoute 21,7 g (0,082 mole) d'oc,o phénylO traite la base avec de l'acide chlorhydrique dans l'iso- butyl-méthylcétone et on recristallise le sel dans l'al- cool isopropylique pour obtenir 9 g de produit fondant a 182-185oC. Analyse: théorique pour C18H21CiN20: C:68,24; H:6,68; N:8o84% trouvée: C:67,88; H:6,72 N: 878% EXEMPLE 8 Cet exemple illustre la préparation d'o utile comme matière de départ. CH3 U-N - c ---- CONH2 CH3 o A 80 ml d'acide sulfurique concentré chauffé à 70 C. on ajoute 25 g (0,86 mole) dtc sulfate de sodium et on concentre. On cristallise le rési- du dans un mélange d'acétate dtéthyle et dtéthanol pour obtenir 15,7 g (59%) de produit fondant à 181-184 C. Analyse: théorique pour C20H24N201: C:77,89; H:7,84; N: 9,08% trouvée: C:77,89; H:7,88; N:8,98% Selon le même mode opératoire avec de l'o CK-(éthyl-1 azétidinyl-3)ac6tamide. EXEMPLE 9 Cet exemple illustre la préparation de l'c4, oC-diphénylc utile comme matière de départ. CH N N CH-N C -CONH2 A 100 ml d'acide sulfurique concentré pré- chauffé A 70?C on ajoute en agitant 50 g(O,142 mole) d'of, o diphénylo avec une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium - et on extrait par le chloroforme, On sèche tl'extrait chloro- formique sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre par distillation. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique pour obtenir 28,5 g (54%) de matière fondant A 152-153,5 C. On recristallise un échantillon dans un mélange d'éther isopropylique et d'alcool isopropylique pour obtenir un produit fondant A 153-154 C. Analyse: théorique pour C25H26N20: C:81s05; H:7,07;N.7,56% 15. trouvée: C:80,83; H:7,07;N:7,40% Selon le même mode opératoire, avec I'pC diphénylo"cyclohexyl-l azétidinyl-3)acétonitrile au lieu du dérivé de type phényléthyl-l, on obtient lf'p nyloe--(cyclohexyl-l azétidinyl-3)acétamide. EXEMPLE 10 Cet exemple illustre la préparation de la méthyl-l diphénylméthylAne-3 azétidine. CH%3 c. A 150 ml de méthanol on ajoute 4,6 g (0,20 mole) de pastilles de sodium et, après dissolution, on ajoute 14,0 g (O,05mole) d'o azétidinyl-3)acétamide. A cette suspension agitée, on ajou- te goutte A goutte 16,0 g (0,10 mole) de brome liquide en maintenant à la température de la pièce par refroi- dissement avec un bain-marie glacé. On poursuit lbgita- tion pendant 2 heures. On concentre la solution sous vide, on traite le résidu avec 100 ml d'acide sulfurique 6 N et on porte à reflux pendant 18 heures. On alcalinise le mélange acide avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans ltisopropanol et on traite avec de l'acide maléique puis on recristallise le sel dans l'isopropanol. On soumet le sel à un partage entre l'éther isopropylique et l'hydroxyde de sodium dilué. On sèche l'éther# on filtre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu dans l'isooctane pour obtenir 7,0 g de produit; p.f.: 93-950C. Analyse: théorique pour C17Hl7N: C:86,76; H:7,28; N:5,95% trouvée À C:86, 74; H:7,34; N:5,81% Lorsqu'on reprend le mrme mode opératoire avec le dérivé de type éthyl-l ou de type cyclohexyl-l au lieu du dérivé de type méthyl-l on obtient respectivement l'étyl-l diphénylméthylène-3 azétidine et la cyclohexyl-l diphénylméthylène-3 azétidine. EXEMPLE 11 Cet exemple illustre la préparation d'oxa- late d'tisopropyl-l diphénylméthylène-3 azétidine. CH Q CHN\ > C (COOH)2 CH3 A 125 ml de méthanol, on ajoute 18,1 g (0,336 mole) de méthylate de sodium et 26 g (0,084 mole) d'Of,! Au mélange agité on ajoute goutte à goutte 26,8 g (0,168 mole) de brome en 30 minutes et on porte la solution A reflux pendant deux heures puis on concentre. On dissout le résidu dans de l'acide sulfurique 6 N, on porte à reflux pendant 24 heures et on extrait par l'éther isopropylique. On alcalinise la couche acide avec de lthydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique avec du sulfate de sodium et on concentre. On traite le résidu avec 0,08 mole d'acide oxalique dans l'éthanol. On recristallise trois fois dans 1'éthanol les cristaux obtenus pour obtenir 3 g (10%) de produit p. f.: 204-205 C. Analyse: théorique pour C21H23Nl04: C:71,36; H:6,56; N:3,96 trouvée: C:70, 95; H:6,53; N:3,90 Lorsqu'on reprend le m4me mode opératoire avec le dérivé de type phényléthyl-l ou le dérivé de type (phényl-l éthyl)-1 au lieu de dérivé de type isopropyl-l, on obtient l'oxalate de phényléthyl1l diphénylméthylène-3 azétidine ou l'oxalate (phényl-l éthyl)-l- diphénylméthylène- 3 azétidine. Lorsqu'on reprend le même mode opératoire jusqu'tA l'taddition d'acide oxalique avec l'o diphénylméthylène-3 azétidine. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou pro- cédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'in- vention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés-de type méthylène-3 azétidine caractérisésen ce qu'ils répondent à la formules /'\/ R-N C C sC, o R représente un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylalkyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'ils consistent en la méthyl-l di- phénylméthylène-3 azétidine; l'éthyl-l diphénylméthylène-3 azétidine, l'isopropyl-l diphénylméthylène-3 azétidine, l'oxalate d'isopropyl-l diphénylmnthylène-3 azétidine, la cyclohexyl-l diphénylméthylène-3 azétidine, la phényléthyl-l diphénylméthylène-3 azéêdine, et la (0 3. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antidépresseurs caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une des revendications 1 ou 2. 4. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 3. 5. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des compositions thérapeu- tiques selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de doses unitaires contenant de 1 A 100 mg et mieux de 5 A 50 mg d'ingrédient actif.