Brevet FR2463145A1 — publié le 19810220

La présente invention est relative à de nouvelles thiéno(2,3-d)pyridazines, à un procédé pour leur préparation et à leur application en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome dthydrogène; un atome dthalogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro ou trifluorométhyle. Par groupes l'alcoyle inférieurs et "alcoxy inférieurs, on entend ici des groupes ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et notamment de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des dérivés de formule (I). L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) précités, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule dans laquelle R , R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (I), avec de l'hydrate dthydrazine. On peut effectuer la réaction en utilisant un excès d'hydrate d'hydrazine comme solvant mais on peut aussi effectuer la réaction au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'étha- nol, en utilisant un excès(de 1,5 à 7 équivalents) d'hydrazine. I1 est préférable d'opérer à des températures comprises entre 600 et la température d'ébullition du solvant. La préparation du dérivé de formule (V) dans lequel R1 = R2 = R3 = H a déjà été décrite par P.Arson, A. Schonne et L. Christiaens dans Bull. Soc. Chim. Belges 79, 575 (1970), mais ce dérivé et les autres dérivés de formule (V) peuvent également être préparés par le schéma réactionnel suivant Le procédé ci-dessus consiste a) à condenser le dérivé lithié de formule (II) avec un amide de formule (III) dans laquelle R R2 et R3 ont les significations données pour la formule (I) et R est un groupe alcoyle inférieur, obtenant ainsi le composé de formule (IV); b) on traite le composé de formule (IV) par un acide minéral ou organique ce qui fournit le cétoaldéhyde de formule (V). La première étape s'effectue à des températures comprises entre -20 et -300C, au sein d'un mélange d'éther ou de tétrahydrofuranne et d'hexane, le dérivé lithié (II) étant préparé selon S. GRONOWITZ, B. GESTBLOM, B. MATHIASSON, Arkiv Kemi, 20, 407 (1963). Il n'est pas nécessaire de purifier le dérivé (IV) avant de le traiter à température ambiante par un acide minéral, tel que l acide chlorhydrique, ou par un acide organique tel que l'acide formique pur ou les acides acétique ou oxalique dilués. Les composés de formule (I) dans lesquels R1, R2 et/ou R3 représentent un groupe hydroxy peuvent être obtenus par réaction de l'acide bromhydrique sur le dérivé alcoxylé de formule (I) correspondant. Les sels d'addition avec des acides des composés de formule (I) peuvent être préparés par tout procédé classique approprié. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention Exemnle 1 : PréDaration de la nhény1-7 thiéno(2.3-d) pyridazine (formule I : R1--R2=R3--H); dérivé nO 1. a) PréParation du benzoyl-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1=R2--R3=H) A 40 g (0,256 mole) de thiénaldéhyde-3 ethylèneacétal dans 500 cm3d'éther anhydre, on ajoute sous azote, à température ambiante, 18 g (0,281 mole) de butyllithium dans l'hexane. La température s'élève à 350C et le milieu est gardé au reflux 1/2 heure après addition. Après refroidissement à - 20"C, on introduit 49,73 g (0,281 mole) de N,N-diéthylbenzamide dissous dans 50 cm3 d'éther. On laisse revenir à température ambiante et laisse agiter une nuit. Après addition d'eau, la phase organique est décantée, puis agitée fortement à température ambiante pendant une heure, en présence de 100 cm3 d'acide chlorhydrique.On décante à nouveau la phase organique, sèche sur sulfate de sodium, concentre ét distille sous vide l'huile résiduelle. Cristaux jaunes; Ex, 1 = 140-1420C; F = 520C; rendement : 56 %. b) Préparation du dérivé nO 1 A 12 g (0,055 mole) de benzoyl-2 thiénaldéhyde-3 dissous dans 500 cm3 d'éthanol on ajoute 3,6 g (0,072 mole) d'hydrate d'hydrazine. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures. Après évaporation du solvant, les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'éther diisopropylique. Cristaux chamois, F = 1280C, rendement : 69 %. Exemple 2 : Préparation de la (chloro-2 phényl)-7 thiéno(2*3-d)pyridazine (formule I : R1=R2=H ; R3=2-C!L) dérivé nO 2 a) Préparation du (chloro-2 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1=R2=H ; R3=2-C1) On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du chloro-2 N,N-diéthylbenzamide. Cristaux jaunes, F = 880C (éther diisopropylique), rendement : 32 %. b) Préparation du dérivé nO 2 On le prépare selon le mode opératoire de ltexemple 1 (partie b) à partir du (chloro-2 benzoyl)-2 thiénal déhyde-3. Cristaux chamois, F = 126 C (isopropanol), rendement : 34 . Exemple 3 : PréParation de la (méthoxy-4 phényl)-7 thiéno(2,3-d)pyridazine (formule I : R1=R2--H, R3= 4-OCH3) dérivé n 3 a) Préparation du (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1=R2-H R3= 4-OCH3) On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir de N,N-diéthyl méthoxy-4 benzamide. Cristaux jaunes, F = 1000C (éther diisopropylique), rendement : 37 %. b) Préparation du dérivé n 3 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir de (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3. Cristaux blanc cassez F = 1160C (isopropanol), rendement : 77 %. Exemple 4 : Préparation de la (nitro-4 phényl)-7 thiéno(2,3-d) pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3=4-NO2) dérivé n 4 a) Préparation du (nitro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule v : R1-R2-H RJ= 4-NO2) On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl nitro-4 benzamide. Cristaux oranges, F = 1200C (éther diisopropylique), rendement : 21 %. b) Préparation du dérivé n 4 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (nitro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3. Cristaux jaunes, F = 25O0C (acétonitrile-diméthylfor- mamide), rendement : 64 %. Exemple 5 : Préparation de la (fluoro-2 phényl)-7 thiéno (2 ,3-d )pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3=2-F) dérivé n 5 a) Préparation du (fluoro-2 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule v : RSR=H, R3=2-F) On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl fluoro-2 benzamide. Cristaux jaunes, w = 5O0C, Eb0,1= 132-136 , rendement : 53 %. b) Préparation du dérivé n 5 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (fluoro-2 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3. Cristaux jaune clair, F = 128 C (isopropanol), rendement : 79 %. Exemple 6 : Préparation de la p-toly1-7 thiéno(2.3-d) pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3=4-CH3) dérivé n 6 a) Préparation du (méthyl-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1=R2=H, R =4-CH3) On le prépare selon le mode opératoire de ltexemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl méthyl-4 benzamide. Cristaux marrons : F = 6O0C (éther diisopropylique), rendement : 46 %. b) Préparation du dérivé n 6 On le prépare selon le mode opératoire de ltexemple 1 (partie b) à partir du (méthyl-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 Cristaux jaune clair : F = 114 C (éthanol-éther diisopropylique), rendement : 53 %. Exemple 7 : Préparation de la (chloro-4 phény.l)-7 thiéno(2,3-d)pyridazine (formule I : R-R-H R =4-C1) dérivé n 7 a) Préparation du (chloro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R=R=H, R3=4-C1) On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du chloro-4 N,N-diéthylbenzamide. Cristaux marrons : F = 1150C (éther diisopropylique), rendement : 33 %. b) Préparation du dérivé n 7 On le prépare selon le mode opératoire de 1'exemple 1 (partie b) à partir du (chloro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 Cristaux Jaune clair : F = 1680C (isopropanol), rendement : 61 %. Exemple 8 : Préparation de la (triméthoxy-3,4,5 phényl )-7 thiéno (2. 3-d )pyridazine (formule I : R=R=R =3,4,5-OCH3) dérivé n 8 a) Préparation du (triméthoxy-3.4.9 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule v : R=R-R =3,4,5-OCH3) On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl triméthoxy-3,4,5 benzamide. Cristaux beiges : F = 1360C (éther diisopropylique), rendement : 44 %. b) Préparation du dérivé n 8 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3. Cristaux jaunes : F = 1260C (isopropanol), rendement: 63 ruz Exemple 9 : Préparation de la (méthoxy-3 phényl)-7 thiéno(2,3-d)pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3= 3-OCH3) dérivé n 9 a) Préparation du (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1--R2=H, R3=3-oCH3) On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl méthoxy-3 benzamide. Cristaux marrons, F = 5O0C (éther diisopropylique) rendement : 44 %. b) Préparation du dérivé 9 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3. Cristaux blanc cassé : F = 90 C (éthanol), rendement: 52 %. Exemple 10 : Préparation de la m-tolyl-7 thiéno(2.3-d) pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3= 3-CH3) dérivé n 10 a) Préparation du (méthyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R=R=H. R3= 3-CH3) On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl méthyl-3 benzamide. Huile brune : rendement : 41 %. b) Préparation du dérivé n 10 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (méthyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3. Cristaux jaune clair : F = 130 C (éthanol-éther diisopropylique), rendement : 60 %. Exemple 11 : Préparation de la (trifluorométhvl-3 phényl )-7 thiéno(2.3-d)pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3= 3-CF3) dérivé n 11 a) Préparation du (trifluorométhyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1=R2-H R3= 3-CF3) On le prépare selon le mode opératoire de ltexemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl trifluorométhyl-3 benzamide. Huile jaune : rendement : 24 %. b) Préparation du dérivé n Il On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (trifluorométhyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3. Cristaux crème : F = 129 C (éther diisopropylique), rendement : 45 %. Exemple 12 : Préparation de la (hydroxy-4 phényl)-7 thiéno(2,3-d)pZridazine (formule I : R1=R2--H, R3 4-OH) dérivé nQ 12 On chauffe à reflux, pendant 6 heures, 7,4 g (0,03 mole) de (méthoxy-4 phényl)-7 thiéno(2,3-d) pyridazine dans 140 cm d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, le précipité formé est filtré, lavé à liteau, dissous dans de la soude 2 N, puis reprécipité par l'acide acétique. Après filtration, le produit est recristallisé dans un mélange méthanol-éthanol. Cristaux blanc cassé : F = 2600C, rendement : 54 %. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après montrent que les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels, son+ utilisables en thérapeutique humaine et vétérinavire, en raison de leur faible toxicité et de leurs propriétés sédative et myorelaxante. L'invention a donc encore pour objet un médicament ayant notamment des activités sédative et myorelaxante, caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) précité ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité chronique, la toxicité subchronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale et les effets tératogènes. Les essais ont mis en évidence la faible toxicité des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la DL 50/24h/kg de poids corporel déterminée chez la souris par la voie orale est supérieure à 400 mg pour tous les dérivés de formule (I). En outre, tous ces dérivés bénéficient d'une excellente tolérance, ils ne provoquent aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les centrales biologiques effectués en cours d'expéri mentation, aucune anomalie dans les examens macroscopiques et microcospiques effectués en fin d'expérimentation. De plus, les dérivés de l'invention sont dépourvus d'action tératogène. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE L'étude des activités sédative et myorelaxante des composés de l'invention a été effectuée par différentes méthodes. a) Etude du comportement Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel IRWIN (Ph. D. animal and clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation). Les dérivés de l'invention sont administrés par tubage gastrique en une dose unique de 50 mg/kg à des souris. L'étude de leur comportement et de différents paramètres physiologiques (température, fréquence cardiaque et respiratoire) fait apparattre la nette action sédative de ces dérivés; on constate en effet chez tous les animaux une diminution de l'activité motrice, du tonus musculaire, de 11 état d'alerte et des réactions au bruit et à l'environnement. b) Action vis-à-vis des hypnotiques Les composés de l'invention sont administrés par la voie orale, à différents lots de souris, à la dose de 100 mg/kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale d'une dose infrahypnotique de pentobarbital sodique. On note le nombre d'animaux endormis, le temps d'endormissement et la durée du sommeil induit. Les résultats rassemblés dans le Tableau I suivant font ressortir la nette action potentialisatrice des composés testés par rapport aux animaux témoins non traités. TABLEAU I Temps moyen Durée moyenne Dérivé NO d'aniiaux d'endormis- du endormis sement sommeil Témoin 0 0 0 1 70 8 mn 40 s 1 h 30 mn 2 70- 8 mn 55 s 1 h 55 mn 3 80 9 mn 10 s 1 h 40 mn 4 70 8 mn 25 s 1 h 38 mn 5 80 7 mn 50 s 1 h 42 mn 6 80 8 mn 05 s 1 h 58 mn 7 70 9 mn 00 s 1 2 h 05 mn 8 80 9 mn 10 s 1 h 50 mn 9 80 8 mn 45 s 1 h 33 mn 10 70 8 ni 30 s 1 h 38 mn 11 80 8 mn 25 s 1 h 43 mn 12 80 7 mn 35 s i h 50 mn c) Test des 4 plaques (BOISSIER, SIMON et ARON, Europ J. of Pharmacol. 4, 1968, 145-151) Une souris, placée dans une enceinte contenant 4 plaques électrifiées, reçoit à chaque passage d'une plaque vers l'autre un stimulus électrique provoquant une fuite désordonnée. Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenue est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi qu'administrés à la voie orale, à la dose de 30 mg/kg, les dérivés de l'invention produisent, après 15, 45 et 90 minutes, un pourcentage d'accrdis- sement important du nombre de secousses n. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau II suivant TABLEAU II Pourcentage d'accroissement de n Dériva N Après 15 1 51 55 ~~~~~~~~~~~~~. 90 mn 1 51 55 30 2 53 59 31 3 65 60 31 4 61 63 34 5 58 62 32 6 56 60 29 7 60 64 32 8 59 62 31 9 63 61 28 10 62 63 29 11 58 59 24 12 55 60 28 Les résultats de ces études mettent en évidence la faible toxicité et les intéressantes-propriétés sédatives des dérivés de l'invention qui les rendent très utiles en thérapeutique-humaine et vétéri- naire. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. I1 peut aussi être présenté, pour 11 administra- tion parentérale , sous forme de soluté injectable, et pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 025 g à 0,500 500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 g à 1,00 g de principe actif selon l'Age du patient et la gravité de 11 affection traitée. On donnera ci-après à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1/ COMPRIMES dérivé n 2 ............. 0,050 g excipient : amidon de mais, stéarate de magnésium, méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, carboxyméthylcellulose calcique. 2/ COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé n 3 ............. 0,100 g excipient : saccharose, cellulose, stéarate de magnésium, colophane, gomme laque, gomme arabique, talc, gélatine officinale, cire blanche, erythrosine. 3/ CAPSULES dérivé n 5 ............. 0,100 100 g excipient : amidon de blé, talc, saccharose. 4/ AMPOULES INJECTABLES dérivé n 7 ............. 0,50 g excipient : solvant isotonique q.s.p. 2 ml 5/ SUPPOSITOIRES dérivé n ll ............ 0,125 g excipient : triglycérides semi-synthétiques. Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention et leur faible toxicité, ainsi que leurs intéressantes activités sédatives. Le médicament de l'invention peut ainsi être prescrit avec profit, en tant que sédatif nerveux dans le traitement des symptames traduisant une excitabilité nerveuse exagérée, tels que l'émotivité, le nervosisme, l'anxiété, l'irritabilité, l'insomnie, migraine, céphalées, aréthisme cardiaque, troubles neuro-végétatifs de la ménaupose et troubles des hypertendus, et en médecine infantile dans les troubles de la première dentition l'instabilité motrice et caractérielle, l'agitation et les insomnies nerveuses de l'enfant. REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène; un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro ou trifluorométhyle; et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, avec de lthydrate dthydrazine. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un excès d'hydrate d'hydrazine. 4. Procédé suivant la revendication 2 ou 3 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant inerte. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule (V) en condensant un dérivé lithié de formule avec un amide de formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1 et R est un groupe alcoyle inférieur, obtenant ainsi un composé de formule et on traite le composé de formule (IV) précité avec un acide pour obtenir le composé de formule (V). 6. Médicament présentant notamment des activités sédative et myorelaxante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 7. Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule approprié pour l'administration orale, parentérale ou rectale. 8. Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,025 g à 0,500 g de principe actif.