Brevet FR2471783A1 — publié le 19810626

Médicament oral comprenant de l'alizarine pour la prévention et le traitement de 1 'urolithiase L' invention concerne un médicament oral convenant tout particulièrement à l'utilisation dans la thérapeutique et la prophylaxie des troubles provoqués par les- calculs constitués en totalité ou en partie par de l'oxalate de calcium La chimiothérapie des troubles provoqués par les calculs à base d'oxalate se heurte à des difficultés considérables qui, jusqu a maintenant, n'ont pas pu être résolues de manière satisfaisante On connaît des mélanges à base de citrate et contenant du magnésium (demande de brevet publiée avant examen DE-OS 2.252.665) dont l'efficacité, toutefois, est discutée car le citrate contenu dans ces produits doit être métabolisé , quant à l'activité du composant magnésium de ces mélanges, elle reste obscure en raison de questions de solubilî La demanderesse a maintenant constaté avec surprise que l'alizarine convenait en tant qu'agent pour le traitement des patients souffrant de calculs à base d'oxalate, car d'une part, elle exerce un net effet inhibiteur sur la formation des calculs et d'autre part elle est bien tolérée Le médicament oral selon l'invention pour la prévention et le traitement de l'urolithiase se caractérise donc essentiellement en ce qu'il contient de l'alizarine, plus spécialement en quantité correspondant à des doses quotidiennes de 140 à 500 mg. On a pu constater que l'administration de l'alizarine en tant que substance active essentielle dans le traitement de l'urilithiase conduisait à un succès marqué. Toutefois, on constate un effet particulièrement favorable avec des mélanges d'alizarine et de magnésie accompagnées de phosphate disodique et de phosphate monopotassique. Ces mélanges contiennent le phosphate monopotassique et le phosphate disodique de préférence dans des proportions relatives en poids de 5:3 (phosphate monopotassique/phosphate disodique). Certes, on a déjà proposé de traiter les patients souffrant de calculs à base d'oxalate par des mélanges de phosphate-disodique et de phosphate monopotassique seuls et on a utilisé ces mélanges en thérapeutique. Mais les très fortes doses de phosphates considérées jusqu a maintenant comme nécessaires pour une thérapeutique appropriée ne conduisent qu'à des résultats partiels et provoquent dans une mesure considérable des effets secondaires genants tels que des diarrhées et des douleurs gastro-intestinales. Par contre, comme on le verra ci-après, l'alizarine est très bien tolérée et le mélange de substances actives combinées selon l'invention est également parfaitement toléré et d'une efficacité surprenante. On a étudié en particulier des combinaisons de sub stances actives consistant en environ 5 à 14 % d'alizarine, 10 à 25 % de magnésie, 22 à 32 % de phosphate disodique et 37 à 53 % de phosphate monopotassique et tout spécialement un mélange à l'état d'unités de dosage contenant 35 mg d'alizarine, 65 mg de magnésie, 150 mg de phosphate disodique et 250 mg de phosphate monopotassique. Parmi les formes d'administration recommandées, outre les capsules de gélatine dure et les dragées, on citera en particulier les capsules de gélatine molle. Avec des posologies quotidiennes d'environ 15 à 90 mg/kg, et plus spécialement jusqu'à environ 60 mg/kg de poids corporel, on obtient de bons résultats avec la combinaison spéciale de substances actives selon l'invention. L'absorption commode de 3 x 2 unités par jour conduit, avec ces unités de dosage particulièrement appréciées, à des posologies quotidiennes spécialement adaptées de 43 mg/kg de poids corporel. On a mis en évidence dans des essais de toxicité la remarquable tolerance aussi bien de l'alizarine elle-même que de la combinaison de substances actives particulièrement favorables aux proportions de mélange préférées Une administration de l'alizarine en quantité d'lg/kg pour la souris et en quantité allant jusqu'à 400 mg/kg pour le rat a été tolérée sans symptômes. Les doses maximales du mélange de substances actives administrées, atteignant lOg/kg et 5 g/kg respectivement chez la souris et chez le rat, n'ont provoqué aucune intolérance. Pour l'étude de la toxicité chronique chez le rat, on a administré pendant une durée prolongée des posologies quotidiennes variées à deux groupes d'animaux d'expérience, selon le programme ci-après Durée Posologie quotidienne Posologie quota pour le groupe 1 dienne pour le (mgAks) rouge 2 m k 1ère à 4ème semaine 200 600 5ème à 8ème semaine 250 750 9ème à 29ème semaine 300 1000 On a constaté les résultats suivants : dans le groupe 1, une augmentation du poids des reins pour les femelles (en valeur absolue et en valeur relative par rapport au poids corporel). Pour les animaux du groupe 2, les poids des reins ont subi une augmentation notable, relative pour les animaux mâles, absolue et relative par rapport au poids corporel et par rapport au poids de la cervelle pour les animaux femelles Toutefois, un examen histologique ultérieur des reins n'a donné aucune indication sur les causes éventuelles de ces augmentations de poids. On suppose qu'elles peuvent être attribuées à une hypertrophie générale du tissu parenchymateux des reins. Un examen histologique des corps de vertèbres lombaires n'a fait apparaitre aucune différence par rapport aux animaux témoins non traités. Une étude de la toxicité chronique chez le chien, avec le même programme de dosage que pour les rats, a donné les résultats suivants : pour le groupe 1, le volume d'urine de 24 heures a légèrement augmenté et les concentrations de Mg et Ca dans l'urine étaient un peu plus basses que chez les animaux témoins. Pour le groupe 2, la concentration en Mg et Ca dans l'urine était plus faible, mais l'excrétion de ces ions, dans le volume d'urine de 24 heures qui avait augmenté, avait elle-meme augmenté. Les poids des reins étaient également nettement forts, chez le chien. A l'examen histologique des corps de vertèbres lombaires, on n'a constate' aucune différence par rapport aux animaux témoins. La même observation s'est appliquée aux examen s d'électrocardiographie. Dans des études pharmacologiques générales effectuées sur la combinaison de substances actives selon l'invention aux proportions relatives préférées (c'est-à-dire à 7 % d'alizarine, 13 % de magnésie, 30 % de phosphate disodique et 50 % de phosphate monopotassique, en abrégé ci-après "AMDK") on a examiné les effets sur le système nerveux central, la musculature lisse, la fonction cardio-circulatoire, la respiration et les gaz du sang, la cholérèse et l'activité rénale, et également l'activité anti-inflammatoire. 1. Activité sur le système nerveux central. a) Crampes au pentétrazol. A des groupes de souris femelles de 20 à 24 g, on a administré respectivement 600 et 1.200 mg/kg d'AMDK par voie orale et 30 mn plus tard, par voie intrapéritonéale, le pentétrazol. Aux animaux témoins, à la place de 1'AMDK, on a administré le solvant. On a observé l'apparition de crampes dans un délai de 10 mn après l'administration du pentétrazol; les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ciapres. TABLEAU I Influence de l'AMDK sur les crampes provoquées par le pentétrazol chez la souris N Dose Crampes. Activité du pentétrazol (mg/kg) oui non (%) p.o. N N 20 600 14 6 70 AMDK 9 1200 8 1 88 20 - 16 4 80 Témoins 9 - 7 2 77 Les résultats rapportés dans le tableau cidessus montrent que l'excitabilité du système nerveux central n'est modifié ni vers le haut ni vers le bas par 1'AMDK. b) Des examen approfondis de l'influence de 1'AMDK (600 mg/ kg, p.o.) sur le sommeil provoqué par l'hexobarbital (100 mg/kg) chez es souris n'ont fait pratiquement apparaltre aucun indice d'un effet sédatif de l'AMDK c) Dans le test d'analgésie par la méthode au jet brûlant chez les souris, des doses de respectivement 600 et 1200 mg/kg d'MT9K n'ont provoqué aucune modification notable par rapport aux animaux témoins et aucun phénomène concomitant 2 Effet sur l'activité qastro-intestinale. Pour l'étude d'effets éventuels sur le système gastrointestinal, on a étudié la durée de passage dans ce système chez la souris Par rapport aux animaux témoins, on n'a constaté aucune influence,pour des doses respectives de 600 et 1200 mg/kg d'AMDK,sur la vitesse du passage. On a en outre étudié la-motilité intestinale chez la souris : aux animaux d'expérience à jeûn, on a administré (p.o.) respectivement 600 mg/kg d'AMDK et 25 ml/kg de gomme adragante (pour les animaux du groupe témoin) ; 30 mn plus tard, on a administré 100 microgrammes/kg du médicament du commerce Doryl, en tant qu'agent stimulant la motilité immédiatement après, on a administré (p.o.) 50 ml/kg d'un mélange gomme adragante-Rouge Carmin. Encore 25 mn plus tard, on a sacrifié les animaux et on a mesuré respectivement la longueur de l'intestin du pylore-à l'anus et la longueur de la partie de l'intestin colorée au Rouge Carmin. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau II ci-après ils montrent que 1'AMDK n'influence pratiquement pas la motilité intestinale. TABLEAU II Motilité intestinale des souris mâles, (longueur de migration du colorant/longueur totale de l'in testin, %). : Substance N Dose Effet (X) Effet par rapport aux témoins ( X ) AMDX 10 600 mg/kg 66, 63 + 19,61 12,82 Gomme 10 25 ml/kg 63,12 adragante 8, 7 3. Acticn sur la fonction cardio-circulatoire, la resPiration et les aaz du sanq. On a analysé le déroulement des fonctions cardiocirculatoires et le comportement des gaz du sang chez le chien et le rat. On a mesuré le pouls, la courbe de pression dans le ventricule gauche, la courbe de pression dans l'oreillette droite, la courbe de pression dans l'artère femo- rale, la fréquence respiratoire, le volume respiratoire, les gaz du sang et le pH. La dose d'AMDK était de 600 mg/kg pour les chiens, de 300 et 600 mg/kg pour les rats. Ni chez le rat ni chez le chien, on n'a constaté de variations notables des grandeurs mesurées ; par conséquent, on ne craint pas d'effets secondaires du mélange de substances actives selon l'invention sur le système cardio-circulatoire ni sur le système respiratoire. 4. Effet sur la cholérèse. Pour avoir une idée du comportement à l'excrétion du mélange de substances actives selon l'invention, on a étudié l'influence de 1'AMDK sur la sécrétion de la bile par le foie chez les rats à des doses de 600 mg/kg. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau III ci-après : la sécrétion biliaire n'est pratiquement pa modifiée. TABLEAU III Influence d'une dose intraduodénale de 600 mg/kg d'AMDK sur la production de bile chez le rat narcotine. N Production de bile ml/100 g/30 mn 10 0,22 0,014 (gomme adragante) 10 0,23 0,012 Erreur moyenne. 5. Action sur les reins. a) Etude de l'influence de 1'AMDK sur la diurèse, sur la concentration et l'excrétion de Na+, K+, Cl et la créa tinine chez le rat en état de veille. Après administration p.o. de 1'AMDK, les animaux en état de jeûne pendant la nuit précédente (16 heures) ont été placés dans des cages à diurèse dans lesquelles l'urine a été collectée dans son ensemble à l'aide d'entonnoirs. Pendant ce temps, les animaux ont été maintenus dans une chambre climatisée à une température de 260C et une humidité relative de 60 %. Après la fin de l'essai, on a déterminé dans l'urine totale de chacun des animaux les valeurs ci-après : diurèse (rapportée à 1 heure et 1 kg de poids corporel), con centra- tion en Na et K+ (au photomètre de flamme) et concentration en Cl (coulométrie). Pour la détermination de la créatinine, on a utilisé la "Biochemica-Test-Kombination" nO 15943 de la Société Boehringer. A partir des concentrations et des volumes d'urine, on a calculé les quantités excrétées (cf.tableau IV). b) Détermination de la diurèse, de la vitesse de filtration glomérulaire (GFR), de la résorption partielle de liquide, de la résorption partielle et des clearances pour Na K+, C1, l'urée, l'acide p-amino-hippurique et le glucose. Ces déterminations ont été effectuées dans la diurèse du mannitol sur des rats males narcotisés (à jeûn) en 3 heures environ. Lorsque la narcose est suffisamment profonde, on canule les deux uretères. Les injections intraveineuses et perfusions sont effectuées dans une veine jugulaire, les prélèvements de sang dans une artère carotide. La pré-injection d'inuline (50 mg/kg) est de PAH (20 mg/kg) est effectuée 20 mn avant le début de la perfusion. L'AMDK (800 mg/kg) est administré directement en aval du pylore, dans le duodénum, au moment du début de la perfusion. Aux animaux témoins, on administre de la même manière, par voie intra-duodénale, une suspension aqueuse de gomme adragante. Le volume de perfusion est de 0,2 ml/mn x animal. L'inuline est perfusée à une vitesse de 5 mg/kg x mn, le PAH à la vitesse de 0,2 mg/ kg x mn. Le milieu de perfusion est une solution de Ringer à 5 % de mannitol.A des délais d'une heure et 2 heures après le début de le perfusion, on récolte l'urine pendant 7 mn et pendant ce temps, on prélève environ 1 ml de sang dans la carotide. On ajoute de l'inuline au 14C (1 mC/392 mg), mélangée à de l'inuline inactive dans des proportions relatives de 1:100, en solution à 2 % dans les quantités nécessaires à la solution de pré-injection ou à la solution de perfusion. La radio-activité est mesurée dans un compteur à scintillations de liquide.- Na+ et K sont déterminés au photomètre de flamme et Cl par coulométrie. Le dosage d'urée est réalisé à l'aide de l'appareil Biochemica Boehringer nO 15945, le PAH par la méthode de A.C. Bratton et E.K. Marshall Jr. (J. Biol. Chem. (Am) 128 (1939) 537). Le glucose a été déterminé par la méthode GOD-Perid (Biochemica Boehringer nO 15755). Les valeurs des résorptions partielles et des clearances sont des valeurs moyennes des deux périodes de récolte de l'urine et des prélèvements de sang simultanés. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau IV ciaprès. TABLEAU IV Essai de diurèse sur rats femelles (N = 10) pesant 200 à 250 g, après administration p.o. de 600 mg/kg d'AMDK. Diurèse (g d'urine/ AMDK Témoins h x kg) 2,03 + 0,38 2 26 + 0,48 Na+ Concentration (millimoles/l) 76,5 + 9,52 26,4 8,3 Excrétion (micromoles/h x kg) i 155,9 + 39,1 0 59,5 + 20,1 K+ Concentration (millimoles/l) 176,4 40,9 101,6 22,4 Excrétion (micromoles/h x kg) 1 348,6 + 47,6 6 234,6 + 93,7 Cl- Concentration (millimoles/l) 47,7 + 12,5 Excrétion I (micromoles/h x kg) 95,6 + 26,4 95,2 + 28,9 Créatinine Concentration (mg/100 ml) 122,3 + 40,7 72,9 + 10,0 Excrétion (mg/h x kg) 2,43 0,29 1,64+ 0,31 O Différence signifiante (&alpha; = 0,01). TABLEAU V Essai de clearance sur rats mâles pesant 250 à 370 g (N = 20, témoins N = 20) après administration p.o. de 800 mg/kg. AMDK Témoins Diurèse GFR, ml/min x kg 9,39 + 1,98 10,23 + 1,96 Liquide résorbé (% GFR) 93,38 + 1,64 92,48 + 1,28 résorbé (% du liquide filtré) 95,02 + 2,12 93,83 + 1,37 Na clearance (ml/min x kg) 0, 456 + 0,187 o 632 + 0,137 résorbé (S du liquide filtré) 39,35 +15,24 53 44 + 6,21 K + clearance (ml/min x kg) 5,97 + 1,63 4,77 + 0,98 résorbé (x du liquide filtré) 92,75 + 2,46 91,48 + 1,75 Cl- Cl clearance (ml/min x (ml/min x kg) 0,664 + 0,212 0,872 + 0,226 Urée, clearance (ml/min x kg) 7,12 + 1,36 9,12 + 1,58 excrété (microgrammes /min x kg) 95,08 23,73 84,45 23,73 84,45 47,88 PAH clearance ml/min x kg) 27,49 5,58 24,73 7,57 Résultats des essais d'excrétion a) Les animaux d'expérience excrètent une urine - dont la quantité n'a pas augmenté - qui, pour ce qui concerne la concentration et l'excrétion de Na;; K+ et la créatinine, se situe au-dessus de celle des témoins. Pour ce qui concerne les concentrations et l'excrétion plus fortes de Na et K elles se comprennent facilement: elles sont la conséquence du fait que le médicament lui-même a apporté des quantités considérables de ces deux ions. La plus forte concentration en créatinine de l'urine des animaux d'expérience est probablement une conséquence de la plus forte concentration totale de l'urine. Bien que celle-ci n'ait pas été mesurée, les plus fortes concentrations en Na+ et K+, avec une concentration en Cl non modifiée, indiquent une plus forte concentration totale. Celle-ci se répercute sur la concentration en crétinine. b) Pour aucun des facteurs mesurés, il n'existe de différences signifiantes entre le groupe d'expérience et le groupe témoin. En raison de la diurèse différente - due ellemême à la perfusion de mannitol -, et contrairement à ce qui s'est passé dans la série d'essais (a), les quantités apportées de Na+ et K+ ne modifient pas la concentration de l'urine. Par suite, et en raison de l'absence de différence entre le groupe des animaux d'expérience et le groupe des animaux témoins, on peut en conclure que les effets observés dans la série d'essais (a) sont exclusivement dûs à l'administration de 1'AMDK. En d'autres termes, dans une seule administration entérale, l'AMDK n'influence pas la fonction rénale. Les variations des concentrations et des excrétions de Na+ - et dans les conditions de l'essai de diurèse sur rats en état de veille sont des conséquences du fort apport de ces ions. Elles ne peuvent pas etre attribuées à une influence sur la fonction rénale. 6. Activité anti-inflammatoire. On a étudié une influence eventuelle sur les réactions inflammatoires par l'oedème à la viscarine-carragheenine de la patte du rat (groupe de 10 animaux dans chaque cas). La dose d'AMDK était de 600 mg/kg (p.o.). L'administration d'MADK a suivi de 2 heures l'administration des agents provoquant l'oedème. La mesure du développement de l'oedème a été faite 3, 5, 7 et 24 heures après avoir provoqué l'oedème. Les résultats ont été contrôlés dans le test F et dans le test t pour une égalité de la variance du groupe d'expérience et du groupe témoin ou pour une différence significative des valeurs moyennes des deux groupes. Dans le cas de différence des variances du groupe d'expérience et du groupe témoin, on a exploité pour l'évaluation le test t renforcé (selon SNEDECOR). Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau VI ci-après. TABLEAU VI Témoins N = lo Volume de l'oedème x (ml) 79, 4 80,776,5 25,2 + s 12,9 12,1 13,1 10,6 AMDK N = 10 Volume de l'oedème x (ml) 71,5 71,9 68,9 24,2 s s 15,9 13,5 12,4 10,1 Inhibition (z) 9, 95 10,9 9,93 3,97 Escinate de sodium N = 10 Volume de l'oedème x (ml) 46,5 50,7 46,6 14,9 + s 11,5 10,8 12,9 8,5 Inhibition (z) 41,4 37,2 39,1 40,9 On constate que 1'AMDK provoque une légère inhibition du développement de l'oedème Les résultats rapportés ci-dessus permettent de conclure au total que la combinaison de substances actives selon l'invention consistant en alizarine, magnésie, phosphate disodique et phosphate monopotassique n'a pas d'effet genant sur l'activité gastro-intestinale et qu'elle est excrétée principalement par les reins où elle exerce, par une influence combinée du système urinaire, une action remarquablement favorable, jamais atteinte antérieurement, cependant que l'effet plutôt inhibiteur à l'égard des processus inflammatoires est utile dans le cadre d'un traitementd'une urolithiase. Pour résumer, on peut donc constater que le mélange de substances selon l'invention, et en particulier son constituant l'alizarine, s'avère extremement bien toléré dans l'essai de toxicité aiguë Dans aucun des tests réalisés, on n'a trouvé d'indices d'une éventuelle intolérance ou d'éventuels effets secondaires. Le seul effet secondaire très limité qui a pu etre constaté (un léger spasme des bronches)est probablement sans importance pratique, tenu compte de la différence considérable entre la posologie quotidienne recommandée pour les patients et les doses utilisées dans les essais sur les animaux d'expérience. Ces résultats montrent clairement que le médicament selon l'invention peut etre administré sans inconvénient pendant des durées prolongées. Pour l'étude des effets thérapeutiques éventuels, on a d'abord soumis les composants individuels à des essais in vitro On a ainsi constaté que 1) l'alizarine a un effet inhibiteur sur la cristallisation de l'oxalate de calcium, 2) en présence de sels de magnésium, il y a augmentation marquée de la solubilité de l'oxalate de calcium ; et 3) le mélange de phosphates stabilise d'une part le pH en égard à une excrétion accrue du citrate qui favorise la complexation du Ca dans l'urine et agit d'autre Part comme inhibiteur de croissance à l'égard de la cristallisation de l'oxalate de calcium. Résultats cliniques. On a soumis 22 patients (formant des calculs d'oxalate) pendant 1 à 6 ans à une thérapeutique empêchant la formation de calculs au moyen de 3 x 2 capsules selon l'exemple 2 ci-après par jour, en moyenne. 18 patients étaient considérés comme des malades à récidive rapide des formations de calculs d'oxalate (formation d'au moins 4 nouveaux calculs par an) et les 4 autres patients récidivaient à raison de moins de 4 nouveaux calculs par an. Dans tous les cas, on a empêché totalement les n9u- velles formations de calculs, aussi bien chez les patients souffrant également d'hypercalciurie que chez les patients n'en souffrant pas. La tolérance a été en général très bonne. Une surveillance des patients par des contrôles usuels de laboratoire (formule sanguine, etc) n'a fait apparaltre aucune différence avec la normale. Dans les exemples qui suivent, on décrit la préparation de formes d'administration variées du médicament selon 1 'invention. EXEMPLE 1 Préparation de capsules gélatine dure. Pour 1000 capsules de taille O, on utilise les poids de constituants ci-après alizarine : 35,0 g magnésie : 65,0 g phosphate disodique anhydre : 150,0 g phosphate monopotassique anhydre : 250,0 g carboxyméthylcellulose : 2,0 g stéarate de magnésium : 3,0 g Méthode de préparation: On dissout sous agitation la carboxyméthylcellulose dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. On utilise la solution obtenue en quantité suffisante pour empater les substances actives-mélangées au préalable avec le plus grand soin.On presse la masse humide au travers d'un tamis en acier inoxydable V2A à ouverture de maille de 2 mm, puis on sèche à 40-50"C, On fait passer les granulés secs sur un tamis en acier inoxydable V2A à ouverture de maille de 0,8 mm et on y mélange ensuite le stéarate de magnésium. La masse finie est introduite, sur une machine à remplir les capsules, dans des capsules de gélatine dure nO O, en quantité de 505 mg par capsule. EXEMPLE 2 Préparation de capsules de gélatine molle. Pour 1000 capsules de format 11 minime oblong, on utilise les poids de constituants ci-après: alizarine : 35,0 g magnésie : 65,0 g phosphate disodique anhydre : 150,0 g phosphate monopotassique anhydre : 250,0 g Méthode de préparation On broie les substances actives finement dans un broyeur à boulets. On forme une pâte à partir du produit broyé et d'une quantité suffisante d'une huile inerte (par exemple de l'huile de paraffine fluide). La pâte est ensuite introduite sur un appareil d'encapsulage approprié dans des capsules de gélatine molle de format 11 minime oblong. EXEMPLE 3 Préparation de drapées Pour 1000 dragées, on utilise les poids de constituants ei-après : alizarine e 35,0 g magnésie : 65,0 g phosphate disodique anhydre : 150,0 g phosphate monopotassique anhydre : 250,0 g cellulose microcristalline: : 40,0 g carboxyméthylcellulose o - 5,0 g amidon de blé : 20,0 g silice à haute dispersion : 5,0 g stéarate de magnésium : 5,0 g Méthode de préparation Les substances actives sont finement broyées dans un broyeur à boulets, puis mélangées avec la cellulose microcristalline. Le liant (carboxyméthylcellulose) est dissous sous agitation dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. On se sert ensuite de cette solution pour empâter le mélange pulvérulent préparé ci-dessus et on soumet à pré granulation au travers d'un tamis en acier inoxydable V2A à ouverture de maille de 2 mm. Après séchage à 40-50 C, on fait passer les granulés grossiers au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1,Omm. On mélange ensuite les susdits adjuvants, amidon de blé, silice et stéarate de magnésium. La masse finie est transformée sur une presse à comprimés en comprimés bombés sur les deux faces de 11 mm de diamètre pesant chacun 575 mg. Ces comprimés sont transformés en dragées pesant chacune 950 mg de manière connue en soi à l'aide de solutions de sucre contenant en général en suspension des adjuvants usuels tels que le carbonate de calcium, le bioxyde de titane et le talc. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et d'application qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, -toutes les variantes. REVENDICATIONS 1 Médicament oral pour la prévention et le traitement de l'urolithiase, caractérisé en ce qu'il continent de l'alizarine, en particulier en quantité correspondant à des posologies quotidiennes de 140 à 500 mg 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient une combinaison de substances actives consistant en alizarine, magnésie, phosphate disodique et phosphate monopotassique, en particulier en proportions d'environ 5 à 14 % pour l'alizarine, 10 à 26 % pour la magnésie, 22 à 32 % pour le phosphate disodique et 37 à 53 % pour le phosphate monopotassiqueO 3 Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en unités de dosage contenant 35 mg d'alizarine, 65 mg de magnésie, 150 mg de phosphate disodique et 250 mg de phosphate monopotassique.