Brevet FR2467850A1 — publié le 19810430

Dérivés imidazoliques de 1,5,6,11-tétrahydrobenzo- [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridines, à action antimicrobienne, et leur procédé de préparation La présente invention concerne de nouveaux dérivés imidazoliques de 1,5,6,11-tétrahydrobenzo[5,6]cyclohepta- [1,2-b] pyrazolo[4,3-e]pyridines, ainsi que certains sels de ces nouveaux dérivés. Ces nouveaux composés ont pour formule générale: I R4 t D t2 dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, phényle, ou phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupement hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, cyano ou nitro, et R et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et non toxiques de ces composés. Les nouveaux composés de formule I sont utilisables comme agents antifongiques et antibactériens. Les radicaux alkyle inférieur comprennent les radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée contenant de un à sept atomes de carbone. Des exemples en sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc. Les radicaux alcoxy inférieur et alkylthio inférieur comprennent les mêmes radicaux alkyle inférieur liés à un atome d'oxygène ou de soufre, par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio, etc. Dans tous ces radicaux, ce sont les radicaux alkyle inférieur en C1-C4, et en particulier en C1-C2, que l'on préfère. Les halogènes sont les quatre halogènes communs, le chlore et le brome étant préférés dans cet ordre. De préférence, mais pas nécessairement, tous les halogènes d'un même composé sont identiques. Les formes de réalisation préférées de cette invention sont les composés de formule I dans lesquels R est un radical alkyle inférieur, par exemple le radical 2 3 4 méthyle ou éthyle, et R, R et R sont des atomes d'hydrogène. On prépare les composés de formule I par N-cyclo- alkylation d'un imidazole de formule II /= N R-N J dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de métal comme le sodium ou le potassium, avec un composé réactif approprié de formule R1 R4 R2 R. dans laquelle y est une fonction réactive, par exemple un atome d'halogène, un radical mésyle ou tosyle, ou une fonction similaire. Un autre procédé, que l'on peut mettre en oeuvre sans préparer l'ester de formule III, consiste à faire réagir l'alcool de formule IV R1 OH R4 R R3 avec le thionyl-bis-imidazole ou le carbonyl-bis-imidazole, de formule: V N- L N-A-I u_ dans laquelle A représente -SO- ou -CO-. Le dérivé 11-chloro (y=Cl) de formule III et le dérivé 11-hydroxy de formule IV, peuvent être respectivement préparés selon le mode opératoire rapporté dans le brevet U.S. N 4.111.940 (voir par exemple l'Exemple 2 et l'Exemple 44a). Les composés de formule I forment des sels qui font également partie de l'invention. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides, en particulier les sels physiologiquement acceptables et non toxiques. Les bases de formule I forment des sels par réaction avec un ou plusieurs équivalents de l'un quelconque des différents acides minéraux et organiques communs donnant des sels d'addition d'acides, y compris, par exemple, les halohydrates (en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate), le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate, l'oxalate, le tartrate, le maleate, le citrate, l'acétate, l'ascorbate, le succinate, le benzènesulfonate, le méthanesulfonate, le cyclohexanesulfamate et le toluènesulfonate. Les sels d'addition d'acides constituent souvent un moyen commode pour isoler ou purifier le produit, par exemple par formation et précipitation d'un sel (qui n'est pas nécessairement non toxique) dans un milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, puis, après séparation du sel, neutralisation à l'aide d'une base, telle que la baryte ou la soude, pour obtenir la base libre de formule I. On peut ensuite former d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec un ou plusieurs équivalents d'acide contenant le groupement acide voulu. Les nouveaux composés de formule I et leurs sels sont utilisables comme agents antifongiques et anti- bactériens et peuvent être utilisés pour combattre les infections chez diverses espèces de mammifères, telles que les souris, les rats, les chiens, les cochons d'Inde, etc., en particulier celles qui sont dues à des organismes tels que Candida albicans, ainsi qu'à des organismes tels que Trichomonas vaginalis ou Trichophyton mentagrophytes. Par exemple, un composé ou un mélange de composés de formule I, éventuellement sous la forme d'un sel d'addition d'acide pysiologiquement acceptable, peut être administré par voie orale à un animal infecté, à une souris par exemple, à une dose d'environ 5 à 25 mg par kilo et par jour en deux à quatre doses fractionnées. Ces composés peuvent classiquement être mis sous la forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'un élixir contenant d'environ 10 à 250 mg de principe actif par unité posologique, en formulant le principe ou les principes actifs avec l'excipient, le véhicule, le liant, le conservateur, l'agent de flaveur, etc., classiques, comme l'exige la pratique pharmaceutique reconnue. On les applique de préférence par voie locale, par exemple par voie intra- vaginale dans une lotion ou dans une base de crème classique, à une concentration d'environ 0,01 à 3 % en poids, pendant une durée de 3 à 7 jours environ, deux à quatre fois par jour. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Chlorhydrate (1:1) de 1-éthyl-1,5,6,11-tétrahydro-11-(lH- imidazol-1-yl)benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]- pyridine On met au reflux pendant trois heures et demie 2,3 g de 11-chloro-l-éthyl-1,5,6,11-tétrahydrobenzo[5,6]cyclo- hepta[1,2]pyrazolo[4,3-e]pyridine (0,008 mole), dissous dans ml de toluene sec, et 1,7 g d'imidazole (0,025 mole). Puis on chasse le toluene sous vide, on triture le résidu avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. On laisse la solution éthérée sèche reposer pendant trois à quatre jours pour séparer le composé qui n'a pas réagi et le sous-produit. A la solution éthérée limpide on ajoute, tout en agitant, de l'acide chlorhydrique éthéré. On recristallise le chlorhydrate précipité (1,3 g; p.f. 10-6-109 C) dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du titre, p.f. 108-110 C. EXEMPLES 2 à 15 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant la 11-chloro-l-éthyl-1,5,6,11-tétrahydrobenzo- [5,6]cyclohepta[1,2]pyrazolo[4,3-e]pyridine par le composé indiqué dans la colonne I du Tableau A ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne II ci-dessous. TABLEAU A Colonne I R1 [ ) R - R2 Y R1 C1 H Br CH3 C1 C2H5 Br C6H5CH2 tosyle H mésyle C6H5 C6 5 C1 H Br C6H5 R2 H H C2H5 H C6H5 (CH2)2 C6H5 C6H5 H R3 H H H H Br Cl C2H5 n-C3H7 R4 (position) H Cl(9) CH3 (8) CH30 (7) Br (10) H H H Colonne II N FI, j R1 -N'N R4 -13 R R1 R2 R3 R4(position) comme dans la colonne I R4 Ex. No. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. r%3 Co Ln c>O R3 TABLEAU A (suite) Colonne I R1 p-ClC6i4 p-CH3SC6H4 m-CH3 OC6H5 oClC6il4 Hl H R2 H p-CH 3 6I 4 H Hl H p-NO2 C6H4 p-CNC 6H4 R3 C2H50 il C} Il 3 H H H H Colonne I I R4 (position) R R2 R3 H H comnue dan H CH3 (8) H H R (position) s la colonne I -4 Ex. No. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Y Cl Br tosyle m6syle Ci Br ro Go ut o Ln1 ! REVENDICATIONS 1. Composé de formule: N 3RR lu |, R4 RN dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, phényle, ou phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupement hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, cyano ou nitro, et R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et physiologiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un radical alkyle inférieur. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R1 est un radical alkyle en C1-C4. 4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans 2 3 4 lequel R2, R et R sont chacun un atome d'hydrogène. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous la forme de son chlorhydrate. 6. Composé selon la revendication 1, qui est la 1-éthyl-1,5,6,11-tétrahydro-ll-(1H-imidazol-l-yl)benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridine ou son chlorhydrate. 7. Composition permettant de traiter les infections bactériennes ou fongiques chez les mammifères, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et un porteur pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule: R4 R1 I^N R3 dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, phényle, ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, cyano ou nitro, et R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, ainsi que de ses sels d'addition d'acides non toxiques et physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: RN dans laquelle R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, avec un composé de formule: R1 N EN R4 R dans laquelle Y est une fonction réactive, et à récupérer le produit ainsi formé.