Brevet FR2463136A1 — publié le 19810220

La présente invention concerne des acides alcoxy- benzofurannecarboxyliques, leurs esters et leurs sels acceptables en pharmacie qui sont intéressants comme agents hypolipémiants. On connaît des acides (alcoxy inférieur)benzofuranne- carboxyliques et leurs esters. Par exemple, ces acides méthoxy ou éthoxysubstitués sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 651 094, 3 751 430, 3 761 494 et 3 843 797, ainsi que le brevet belge n 758 955 (brevet francais n 2 073 349) et les brevets anglais n 1 304 108 et 1 325 211. Ces composés contenant des substituants alcoxy jusqu'en C6 ou C7 sont décrits, par exemple, dans le brevet anglais n 1 008 260 et le brevet des des Etats-Unis d'Amérique n 2 652 399. Aucun de ces composés n'est décrit comme possédant une activité hypolipémiante. Les composés de formule générale: 2R1 (I) R2 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C4, R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R2 est un groupe alkyle ou alcényle à chaîne droite ou ramifiée en C10-C20, et leurs esters et leurs sels acceptables en pharmacie sont intéres- sants comme agents hypolipémiants. A titre d'exemples de groupes alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, qui peuvent être représentés par R et R1, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. A titre d'exemples de groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C10C20 pouvant être représentés par R2, on peut citer les groupes décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétra- décyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nona- décyle, eicosanyle, 3-méthyl-heptadécyle, 3,7,11-triméthyldodécyle, 3,7diméthyloctadécyle, 3-méthyltétradécyle, 3-éthyltétradécyle et les analogues. A titre d'exemples de groupes alcényle à chaîne droite ou ramifiée en C10C20: on peut citer les groupes alcényle en C10-C20 alcadiényle en C10-C20' et alcatriényle en C10-C20. De tels groupes insaturés appropriés comprennent, par exemple, les chaînes alkyle en C -C20 ci-dessus mentionnées ayant 1 à 3 doubles 20 liaisons, par exemple, décényle, undécényle, dodécényle, etc., la double liaison pouvant être en n'importe quelle position, par exemple 12-heptadécényle, 9-tridécényle, etc.; décadiényle, undéca- diényle, dodécadiényle, tridécadiényle, etc., les deux doubles liaisons individuelles pouvant être en n'import esquelles positions non voisines, de préférence non conjuguées, par exemple 3,7- diméthyl-2,6-octadiényle, 2,7-hexadécadiényle, etc.; décatriényle, undécatriényle, dodécatriényle, tridécatriényle, etc., les trois doubles liaisons pouvant être en n'importe quelle combi- naison de trois positions, aucune n'étant voisine d'une autre et, de préférence, aucune n'étant conjuguée d'une autre, par exemple 3,7,11-triéméthyl-2 6,10-dodécatriétnyle, 2-6,10-heptadéca- triényle, etc. Pour tous les groupes R2, on préfère qu'ils contiennent 12 à 16 atomes de carbone. On préfère, en particulier, les composés dans lesquels R2 est un groupe tétradécyle et R est un groupe méthyle et R20 est en position 6. Les compoés spécifiques préférés sont l'acide 6tétradécyloxy-3-méthylbenzofuranne-2-carboxylique et, plus particulièrement, l'acide 6-tétradécyloxybenzofuranne-2- carboxylique. L'invention concerne également les sels acceptables en pharmacie des composés de formule I dans laquelle RI est l'hydrogène. Ces sels comprennent ceux formés avec n'importe quelles bases inorganiques ou organiques, par exemple les sels de métaux alcalins, tels que sodium et potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, tels que calcium et magnésium, les sels de métaux légers du groupe IIIA, tels que l'aluminium, les sels d'amines,tels que les sels d'aminesprimaireq secondaires ou ter- tiaires, par exemple cyclohexylamine, éthylamine et pipéridine. Ces sels peuvent être préparés par des techniques classiques, par exemple par mise en contact et neutralisation d'une solution d'un composé de formule I ayant un groupe acide carboxylique dans un solvant pur avec la quantité stoechiométrique d'une base, par exemple l'hydroxyde de sodium. A titre d'exemples de composés de l'invention, on peut citer: acide 6tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylique, acide 3-méthyl-6-(tétradécyloxy) benzofuranne-2-carboxylique, 6-tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylate de méthyle, 3-méthyl- 6-tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylate de méthyle, acide 6-(3,7,11triméthyl-2,6,10-dodécatriényloxy)benzofuranne-2-carboxylique, acide 6-(3, 7-diméthyl-2,6-octadiényloxy)benzofuranne-2-carboxylique, acide 6-(3méthyl-6-tétradécyloxy)benzofuranne-2-carboxylique, acide 5-(3-éthyl-6tétradécyloxy)benzofuranne-2-carboxylique, acide 5-(hexadécyloxy)benzofuranne-2-carboxylique, 5-(hexadécyloxy)- benzofuranne-2-carboxylate de méthyle, acide 4-(hexadécyloxy)- benzofuranne-2-carboxylique, acide 6-(3,7-diméthyloctyl)oxy-3- méthyl-2-benzofuranne-carboxylique et les sels, de préférence les sels de sodium ou de potassium des acides libres précédents. Les composés de l'invention sont intéressants comme agents hypolipémiants. Ils réduisent les teneurs sanguines en lipides, en particulier cholestérol et triglycérides, sans accumu- lation concurrente de démestérol. Ces composés peuvent être admi- nistrés aux animaux à sang chaud, par exemple les mammifères tels que rats, chats, chiens, cochons, bovins, chevaux, souris, moutons, volailles, et l'homme et sont utiles dans le traitement d'états d'hyperlipémie, tels qu'on les rencontre chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires pouvant entraîner une défaillance ou une attaque cardiaque. Ils sont particulièrement intéressants dans le traitement de l'athérosclérose. Dans la présente descrip- tion, on entend par patient l'animal ou le mammifère traité. Pour illustrer l'utilité des composés de l'invention, on utilise de jeunes rats mâles de souche Wistar pesant initiale- ment 175 g, auxquels on donne libre accès à un aliment contenant 0,15% en poids d'un composé de l'invention. Cet aliment est pré- paré en mélangeant le composé essayé avec l'liment du commerce Purina Chow de la Société Ralston Purina Co., St. Louis, Etats-Unis d'Amérique. Des groupes d'aminaux reçoivent ces aliments pendant 4 jours. Les groupes témoins de 6 rats chacun reçoivent le Purina Chow auquel on n'a pas ajouté le composé essayé. A la fin de la période de traitement, tous les rats sont saignés par ponction cardiaque et on détermine les teneurs du plasma en cholestérol et en triglycérides. Les résultats de ces essais de deux composés de l'invention sont indiqués dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Acide 6-tétra_ Acide 6-tétra- Composé essayé décyloxybenzo- décyloxy-3- furanne-2-car- méthylbenzofu- boxylique ranne-2-car- boxylique I Durée du traitement (jours) 4 4 Dose journalière, mg/kg (a): 167 13& Nombre de rats 6 6 % de réduction du cholestérol du plasma (b): 34 20 % de réduction des triglycé- rides du plasma (b) 61 64 (a) déterminée par mesure de la consommation d'aliment. (b) par rapport aux rats témoins non traités dans la même expérience. On peut administrer les composés de l'invention par voie orale ou parentérale, seuls ou sous forme d'une prépara- tion pharmaceutique. Les préparations pharmaceutiques contenant des supports pharmaceutiques classiques et comme ingrédients actifs des composés de l'invention peuvent être utilisées sous forme d'unités de dosage telles que des formes solides, par exemple tablettes, capsules et pilules, ou des formes liquides, telles que solutions, suspensions, ou émulsions, pour l'administration orale et parentérale. L'unité de dosage administrée peut être n'importe quelle quantité efficace pour abaisser la teneur du sang en lipide. La quantité de composé administré peut varier dans une large gamme pour donner environ 0,5 à 200 mg/kg de poids corporel et par jour, de préférence environ 10 à 30 mg/kg de poids corporel et par jour, pour obtenir l'effet désiré. Les doses unitaires peuvent contenir d'environ 50 mg à 1 g d'un composé de l'invention et peuvent être administrées, par exemple, une à quatre fois par jour. On peut préparer les composés de l'invention par une condensation de Perkin ou de Claisen classique en utilisant une coumarine substituée de départ de formule générale -O dans laquelle R et R2 sont tels que définis ci-dessus. La coumarine substituée de formule II est d'abord bromée par réaction avec un équivalent ou un léger excès de brome. La réaction est généralement effectuée en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure chloré, par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, chlorure d'éthylène ou tétrachlorure de carbone. La durée de réaction peut varier d'environ 15 min à 24 h selon les réactifs, le solvant et la température de réaction qui peut varier de 00C à la température de reflux du solvant. L'intermédiaire dibromé produit dans l'étape de bromuration est ensuite soumis à l'hydrolyse basique, par exemple, en utilisant un hydroxyde de métal alcalin en solution alcoolique, par exemple NaOH ou KOH, dans le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, ou le n-propanol. L'hydrolyse peut être effectuée dans une large gamme de températures, par exemple d'environ O'C à la température de reflux du solvant alcoolique, généralement pendant une durée d'environ 15 min à 24 h. Cette hydrolyse peut être précédée d'un traitement par Na2SO3 aqueux ou un agent semblable absorbant le brome. La réaction peut être résumée comme suit R. o bromuration R YC02H 2 hydrolyse basique 2 R Cette condensation de Perkin peut également être uti- lisée lorsque la chaîne latérale R2 est insaturée. Cependant, dans ce cas, la bromuration de la chaîne latérale se produit, nécessitant une étape supplémentaire de débromuration. Cette réaction de débromu- ration peut être effectuée dans des conditions tout à fait classiques bien connues de l'homme de l'art. Les alcoxycoumarines de départ peuvent être préparées par alkylation des 5-, 6-, 7- ou 8-hydroxycoumarines correspondantes par un composé R2halogénure en conditions basiques. Par exemple, on peut utiliser comme base un hydroxyde de métal alcalin, par exemple NaOH ou KOH, ou un sel de métal alcalin, par exemple NaOCH3, NaOC2H5, K2C03, etc. Le réactif d'halogénure peut être saturé ou insaturé selon qu'il est nécessaire pour la structure finale désirée. La durée de réaction peut varier d'environ 2 à 12 h selon les réactifs, le solvant éventuel et la-température de réaction qui peut varier environ entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les hydroxycoumarines sont des composés connus,ainsi que les halogénures de R2 qui peuvent facilement être préparés à par- tir des alcools correspondants R2-OH. Les composés de l'invention peuvent également être préparés à partir des 2,3-, 2,4-, 2,5- ou 2,6-dihydroxybenzaldéhydes facilement accessibles, de la manière suivante: MO O R2-hal + -H OH / RO0 ClCH CO CH + -H + BrCH(COC H) 2 23 2 2 52 + base / Co3 W' OH R20 0 /C0o2H -H R2 jHC1 H 0CH2c2 CH3 0 > COnCHe - -Z _--3 o M est un métal alcalin, par exemple Na ou K. On peut faire réagir l'halogénure de R2, par exemple un bromure, avec l'orthohydroxybenzaldéhyde métaloxy-substitué dans des conditions tout à fait classiques, pour former le composé alcoxy-substitué correspondant. La condensation en deux étapes illustrée peut être effectuée par réaction de l'ortho-hydroxy- benzaldéhyde(métaloxy-substitué)avec un halogénoacétate d'alkyle inférieur, tel que le chloroacétate de méthyle indiqué, en condi- tions basiques, par exemple en présence d'une base ou d'un sel de métal alcalin, par exemple NaOH ou éthylate ou méthylate de sodium, etc. La réaction peut être effectuée avec ou sans solvant. Les solvants appropriés pour cette réaction, si on le désire, sont les solvants aprotiques, tels que les solvants éthérés, par exemple éther éthylique, tétrahydrofuranne, etc., le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. La réaction peut être effectuée dans une large gamme de températures qui peuvent varier de la température ambiante à la température de reflux du solvant environ. La durée de réaction peut varier d'environ 2 à 12 h selon les réactifs, le solvant éventuel et la température de réaction. La seconde étape de la condensation est généralement effectuée dans des conditions de catalyse acide, par exemple en utilisant un acide fort tel que HC1. La réaction peut être effectuée avec ou sans solvant. Lorsqu'on utilise un solvant, on peut utiliser des solvants alcooliques, par exemple méthanol, éthanol, isopropanol, npropanol, n-butanol, etc. La durée de réaction peut varier d'environ 2 à 12 h, selon les réactifs, le solvant éventuel et la température de réaction qui peut varier de la température ambiante à la température de reflux du solvant environ. La condensation en une étape illustrée peut être effectuée par réaction de l'ortho-hydroxybenzaldéhyde(métaloxy- substitue avec un halogénomalonate d'alkyle inférieur, tel que le bromomalonate d'éthyle représenté. La réaction est effectuée en conditions basiques, par exemple avec addition d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple KOH ou NaOH, ou d'un sel de métal alcalin, tel que NaOC2H5i NaOCH3, K2C03o etc. La réaction peut être effectuée avec ou sans solvant. Lorsqu'on utilise un solvant, on peut utiliser les solvants aprotiques, tels que ceux mentionnés ci-dessus. La durée de réaction peut varier d'environ 2 à 12 h selon les réactifs, le solvant éventuel et la température de réaction qui peut varier de la température ambiante à la température de reflux du solvant, environ. Les ortho-hydroxybenzaldéhydes(métaloxy-substitué) de départ peuvent être préparés par des procédés tout à fait clas- siques connus de l'homme de l'art, à partir des acides 2,3-, 2,47 2,5-et 2,6-dihydroxybenzoiques accessibles dans le commerce. D'autres procédés généraux pour préparer les acides et esters alcoxybenzofuranne-2-carboxyliques sont également connus. Voir, par exemple, Chemistry of Heterocyclic Compounds, volume 29, "The Benzofurans", A. Mustafa, John Wiley and Sons (New York 1974), chapitre III, pages 111-114; ou bien Principles of Modern eterocyclic Chemistry, L. A. Paquette, W.A. Benjamin, Inc. (New York 1968), pages 160-162. Les esters des acides carboxyliques préparés par les procédés précédents peuvent être préparés par des procédés tout à fait classiques bien connus de l'homme de l'art. Par exemple, les esters peuvent être préparés par réaction de l'acide désiré avec l'halogénure de R1 en présence d'une base telle que K2C03, NaOCH3, NaOC2H5, etc. La réaction est normalement effectuée pendant une durée d'environ 15 min à 10 h à une température d'environ 0 C à la température de reflux de l'halogénure, environ. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation du produit de départ: 7-tétradécyloxycoumarine. On agite pendant 30 min à la température ambiante 16,2 g (0,100 mole) de 7-hydroxycoumarine, 5,4 g (0,100 mole) de méthylate de sodium et 300,0 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute 27,7 g (0,100 mole) de 1-bromotétradécane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 min. On chauffe ensuite pendant 1 nuit au bain de vapeur sous pression réduite, pour éliminer le méthanol formé. On élimine le solvant sous pres- sion réduite et on extrait par le mélange étherH20. On lave la couche éthérée par NaOH à 5%,par H20 et par une solution de saumure. On sèche sur Na2SO4 et on distille. Après addition à 200 ml d'hexane, on refroidit au bain de glace et on obtient 19,2 g (57%) de produit. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 7-tétradécyl- oxycoumarine sous forme d'un solide blanc; F. 59-60 C. EXEMPLE 2 Préparation du produit de départ: 7-tétradécyloxy-4-méthylcoumarine. On agite au bain de vapeur pendant une nuit 35,2 g (0,2 mole) de 7hydroxy-4-méthylcoumarine, 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium, 55,4 g (0,2 mole) de 1-bromotétradécane et 600,0 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit le mélange et on extrait par 1,5 1 d'éther éthylique. On lave la couche éthérée cinq fois par la saumure. On sèche sur Na2504 et on évapore. On remplace l'éther par 800 ml d'hexane. On recristallise le mélange dans l'hexane, ce qui donne 68,3 g (92%) de 7-tétradécyloxy-4- méthylcoumarine; F. 61-62 C. EXEMPLE 3 Acide 6-tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylique. On refroidit au bain de glace 5,0 g (0,0148 mole) de 7-étradécyloxycoumarine et 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 2,37 g (0,0148 mole) de brome et 50,0 ml de chlorure de méthylène anhydre en 30 min. On agite le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant 1 h 30 min. On dilue ensuite par 20 ml de Na2SO3 à 10% et on sépare la couche chlorométhylénique, on sèche sur Na2S04 et oa évapore à siccité. On combine le solide blanc obtenu avec 100 ml de KOH éthanolique (30 g de KOH/100 ml d'éthanol). On chauffe le mélange au reflux, on dilue par 300 ml d'éthanol et continue le reflux pendant 2 h. On laisse ensuite reposer à la température ambiante pendant une nuit. On acidifie le mélange par HC1 concentré et on extrait par l'éther. On lave la couche éthérée, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à siccité pour obtenir environ g d'acide 6tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylique. EXEMPLE 4 Acide 6-tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylique. On agite à la température ambiante 5,0 g (0,0148 mole) de 7-tétradécyloxycoumarine et 100,0 ml de tétrachlorure de carbone. On ajoute 2,37 g (0,0148 mole) de brome et 50,0 ml de tétrachlorure de carbone en 30 min. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute 30 ml de Na2SO3 à 10%. On sépare la couche de tétrachlorure de carbone, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à siccité. On ajoute le produit obtenu à 75 ml d'éthanol contenant 32 g de KOH à la température ambiante. On agite le mélange et on chauffe au reflux. Ensuite, on dilue par 300 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant une nuit. On laisse refroidir et on acidifie par HC1. Après extraction par l'éther, on lave la couche éthérée par l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à siccité. On combine le produit obtenu avec le produit obtenu à l'exemple 3 dans l'éther et on recristallise dans le mélange hexane/éther pour obtenir 6,4 g d'acide 6-tétradécyloxybenzofuranne- 2-carboxylique sous forme d'un solide blanc; F. 131-135 C. EXEMPLE 5 Acide 3-méthyl-tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylique. On agite à la température ambiante 10,9 g (0,0292 mole) de 7tétradécyloxy-4-méthylcoumarine et 250 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 4,68 g (0,0292 mole) de brome et 100,0 ml de chlorure de méthylène anhydre en 20 min. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h et on chauffe au reflux pendant min. On refroidit ensuite et on extrait par Na2SO3 à 10%. On lave avec une solution de saumure, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à siccité. On agite le produit obtenu dans une solution froide de 60 g de KOH et 150 g d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h et on le dilue ensuite par l'eau. Après chauffage au reflux pendant encore environ 10 min, on verse dans 1 litre d'eau, on aci- difie par HC1 concentré et on extrait par l'éther éthylique. On lave la couche éthérée par l'eau et par une solution de saumure, on sèche sur Na2SO4 et on évapore en remplaçant le solvant par un volume total de 150 ml d'hexane. On laisse reposer le mélange à la température ambiante. On recueille le produit et on le sèche, ce qui donne 10,4 g (92%)d'acide 3-méthyl-6 tétradécyloxybenzofuranne- 2-carboxylique; F. 108-110 C. On concentre la liqueur mère à environ ml et on-la refroidit, ce qui donne encore 0,4 g de l'acide 3-méthyl-6tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylique; F. 105-108 C (rendement global: 96%). EXEMPLE 6 3-Méthyl-6-tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylate de méthyle. On agite dans l'éther 0,4 (1,03 millimole) d'acide 3-méthyl-6tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxylique et 0,3 g (2,00 millimoles) de 1méthyl-3-p-tolyltriazine et on chauffe au reflux pendant 15 min. On laisse ensuite reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 h. On chauffe au reflux pendant min. On traite le mélange de réaction par extraction par l'éther éthylique et HC1. On chassel'éther par distillation et on le remplace par le dioxanne. On chauffe le mélange résultant au bain de vapeur pendant 1 h. On extrait ensuite par l'éther éthylique/HCl, parH20 etparNaHCO3 aqueux. On évapore l'extrait et on remplace l'éther par le méthanol. On laisse cristalliser le 3-méthyl-6- tétradécyloxy benzofuranne-2-carboxylate d'éthyle à partir du mélange. EXEMPLE 7 Acide 6-(3,7 -diméthyloctyloxy)-3-méthylbenzofuranne-2-carboxylique. On agite à la température ambiante 18,0 g (0,058 mole) de 7-(3,7diméthyloctyloxy)-4-méthylcoumarine et 400 ml de chlorure de méthylène sec. On ajoute 9,6 g (0,06 mole) de brome et 100 ml de chlorure de méthylène en 10 min. On chasse le solvant par distil- lation sous pression réduite pour obtenir un solide à bas point de fusion. On combine celui-ci avec 50 g d'hydroxyde de potassium dans ml d'éthanol anhydre à la température ambiante. On chauffe le mélange de réaction au reflux en agitant pendant 1 h. On dilue par 150 ml d'eau et on continue le chauffage au reflux pendant encore min. On refroidit le mélange de réaction et on le dilue par l'eau à un volume de 2 1. On acidifie par 1 'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité et on le sèche, ce qui donne 18,8 g d'un solide marron que l'on recristallise dans l'éther/hexane: on obtient 14,8 g d'acide 6-(3,7-diméthyloctyloxy)-3-méthylbenzofuranne-2- carboxylique; F. 107-108 C. EXEMPLES 8 à 13 En utilisant les modes opératoires de l'un quelconque des exemples 3 à 5, en remplaçant la coumarine utilisée dans l'exemple correspondant par l'une des coumarines substituées indiquées dans le tableau II ci-après, on obtient les produits ind#pés dans le tableau II. TABLEAU II Exemple Coumarine substituée Produit 8 7-(3,7,11-triméthyl-2,6,10- Acide 6-(3,7,11-triméthyl- dodécatriényloxy)coumarine 2,6,10-dodécatriényloxy)- benzofuranne-2-carboxy- lique 9 7-(3,7-diméthyl-2,6-octa- Acide 6-(3,7-diméthyl- diényloxy)coumarine 2,6-octadiényloxy)benzo- úuranne-2-carboxylique 7-(3-méthyl-6-tétradécyl- Acide 6-(3-méthyl-6- oxy)coumarine tétradécyloxy)benzofu- ranne-2-carbQyique 11 6-(3-éthyl-6-tétradécyl- Acide 5-(3-éthyl-6- oxy)coumarine tétradécyloxy)benzofu- ranne-2-carboxylique 12 6-(hexadécyloxy)coumairu-. Acide 5-(hexadc.yLoxy)- benzofuranne-2 - carboxy- 1 ique - 13 5-(hexadécyloxy)coumarine Acide 4-(hexadécyloxy)- benzofuranne-2-carboxy- lique EXEMPLES 14 et 15 Lorsque l'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 6, l'acide benzofuranne-2-carboxylique de départ par l'acide 5(hexadécyloxy)benzofuranne-2-carboxylique (exemple 14) ou l'acide 6(tétradécyloxy)benzofuranne-2-carboxylique (Exemple 15), le produit obtenu est leS-(hexadécy1oXy)benzofuranne-2-carboxylate de méthyle ou le6(tetradécyloxy)benzofuranne-2-carboxylate de méthyle, respectivement. EXEMPLE 16 Le présent exemple illustre une composition pour tablettes. On utilise une partie de l'amidon de blé pour pro- duire une pate d'amidon granulée que l'on granule avec le reste de l'amidon de blé et le lactose, on tamise et on mélange avec l'ingré- dient actif (a) et le stéarate de magnésium. On presse le mélange en tablettes pesant 150 mg chacune. EXEMPLE 17 Le présent exemple illustre une composition pour l'injection parentérale. Dans la formule suivante, les quantités sont données en poids par volume. l Quantité (a) 6-tétradécyloxybenzofuranne-2- carboxylate de sodium 100,0 mg (b) chlorure de sodium q.s. (c) eau pour injection q.s.p. 20 ml On prépare la composition en dissolvant l'ingrédient actif (a) et suffisamment de chlorure de sodium dans l'eau pour injection pour rendre la solution isotonique. La composition peut être délivrée dans une seule ampoule contenant 100 mg de l'ingrédient actif pour un dosage multiple ou dans 20 ampoules pour un dosage unique. EXEMPLE 18, Le présent exemple illustre une composition pour capsules de gélatine dure. Par tablette (a) acide 4-tétradécyloxybenzofuranne- 2-carboxylique 100,0 mg (b) amidon de blé 15,0 mg (c) lactose 33,5 mg (d) stéarate de magnésium 1,5 mg On prépare la composition en faisant passer les poudres sèches de (a) et (b) à travers un tamis à maillesfineset en mélangeant bien. On remplit ensuite avec la poudre des capsules de gélatine dure n O à raison de 235 mg par capsule. EXEMPLE 19 Le présent exemple illustre une composition pour pilules. On prépare les pilules en mélangeant l'ingrédient actif (a) et l'amidon de mais, puis en ajoutant le glucose liquide en malaxant vigoureusement pour former une masse plastique à partir de laquelle on découpe et on moule les pilules. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. Quantité (a) acide 6-tétradécyloxybenzofuranne- 2-carboxylique 200,0 mg (b) talc 35,0 g I _ i X1 Par pilule (a) acide 6-tétradécyloxybenzofuranne- 2-carboxylique 200 mg (b) amidon de maIs 130 mg |(c) glucose liquide 20 ml R E V E N D I C A T I 0 N S 1 - Nouveaux acides alcoxy-benzofuranne-2-carboxy- liques,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 250 02R1 R2 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R2 est un groupe alkyle, alcényle, alcadiényle ou alcatriényle à chaîne droite ou ramifiée en C10-C20, et leurs esters et leurs sels acceptables en pharmacie. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 est un groupe en C12-C16. 3 - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R2 est un groupe tétradécyle. 4 - Composésselon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est l'hydrogène ou un groupe méthyle. 6 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R20 est en position 6. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 6-tétradécyloxybenzofuranne-2-carboxy- lique. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 6-tétradécyloxy-3-méthylbenzofuranne- 2-carboxylique. 9 - Procédé pour la préparation des acides alcoxy-benzo- furanne-2-carboxyliques selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale R2 R dans laquelie R et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec le brome et on hydrolyse le produit bromé en conditions basiques. - Procédé pour la préparation des acides alcoxy-benzo- furanne-2-carboxyliques selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé métallique d'ortho-hydroxybenzal- déhyde de formule générale MO I CH OH dans laquelle M est un métal alcalin, avec un halogénure de R2 o R2 est tel que défini ci-dessus, pour former l'ortho-hydroxy- benzaldéhyde alcoxy-substitué de formule générale RzO O 0H OH et on cyclise ce dernier par réaction avec un halogénoacétate d'alkyle inférieur, en présence d'une base et on déshydrate ensuite le produit résultant en présence d'un acide. 11 - Procédé pour la préparation des acides alcoxy- benzofuranne-2-carboxyliques selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ortho-hydroxybenzaldéhyde alcoxy-substitué préparé à la revendication 10 de formule R O R2 ) H \ OH avec un halogénomalonate d'alkyle inférieur, en présence d'une base. 12 - Procédé pour la préparation des estersalcoxy-benzo- furanne-2-carboxyliques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie un acide préparé selon la revendication 9, 10 ou Il au moyen d'un halogénure de Ri. en présence d'une base. 13 - Procédé pour la préparation des sels acceptables en pharmacie d'acides alcoxy-benzofuranne-2-carboxyliques, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide obtenu selon la revendication 9, 10 ou ll avec une base acceptable en pharmacie. 14 Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents hypolipémiants, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 14, en association avec un support ou exci- pient acceptable en pharmacie. 16 - Formes d'administration des compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles se présentent notam- ment en formesde dosage unitaire contenant environ 50 mg à 1 g d'ingrédient actif et une quantité notable d'un support acceptable en pharmacie.