Brevet FR2467853A1 — publié le 19810430

La présente invention concerne un procédé nouveau de production de l'ester de I,3-dihydro-3-oxo-1-iso- benzofurannyle d'acide (2S) -6-( (aminophénylacétyl) -amino I- 3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-2- carboxylique de formule I et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Le composé de formule I est préparé conformément à l'invention par condensation de l'ester de 1,3-dihydro-3 oxo- 1-isobenzofurannyle d'acide 6-aminopénicillanique de formule Il avec la 4-phénylthiazolidine-2,5-dione de formule III La condensation est conduite dans des solvants miscibles à l'eau, de préférence dans un mélange d'acétone et d'eau dans un rapport volumétrique de 7:2 à 7:3, à un pli de valeur comprise entre 6,2 et 8,0, avec refroidissement, de préférence à une température de -5 à 100C. Le produit obtenu est purifié et isolé sous la forme de sels acceptables du point de. vue pharmaceutique, par des procédés déjà connus. Le composé de formule générale I est un antibiotique semi-synthétique connu à large spectre d'activité antibactérienne (talampicilline), qui s'hydrolyse en ampicilline dans l'organisme. Il est administré par voie orale et il est ainsi absorbé deux fois plus rapidement et atteint une concentration dans le sang deux fois plus grande qu'une dose équivalente d'ampicilline. Ce composé est décrit dans J. Med. Chem. 19, 1385 (1976) et J. Antibiot. 27, 665 (1974). Conformément aux procédés déjà connus, la talampicilline est obtenue par condensation de la forme réactive de la D-phénylglycine protégée sur l'atome d'azote et de l'ester de 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofurannyle de l'acide 6-aminopénicillanique. Ces procédés prennent beaucoup de temps parce que, dans la dernière phase de la synthèse, on doit éliminer chimiquement les groupes de protection de l'azote avant l'isolement final de la talampicilline. L'avantage du procédé de l'invention réside en particulier dans la simplicité chimique et technologique, parce que dans le procédé de synthèse de la talampicilline conformément à la présente invention, on utilise la 4-phénylthiazolidine-2,5-dione dont les groupes carboxy et amino fonctionnels sont en même temps protégés et activés en conséquence pour la réaction de condensation avec l'ester de phtalidyle de l'acide 6-aminopénicillanique.Lorsque la condensation est terminée, le produit final, à savoir la talampicilline, est obtenu sans les traitements chimiques subséquents qui étaient inévitables dans le cas des procédés déjà connus. Le procédé de l'invention est illustré en détail par les exemples de mise en oeuvre ci-après, donnés à titre nullement limitatif. EXEMPLE 1 On dissout à une température de 2 à 30C 0,385 g (0,001 mole) de chlorhydrate d'ester de 1,3-dihydro-3-oxo-1isobenzofurannyle d'acide 6-aminopénicillanique dans un mélange de 5 ml d'acétone et de 2 ml d'eau. La solution ainsi obtenue est additionnée, sous agitation, d'une solution de 0,193 g (0,001 mole) de 4-phénylthiazolidine-2,5-dione dans 2,5 ml d'acétone hydratée (teneur en eau de 5 %). Le mélange réactionnel est encore agité à la me me température pendant 40 minutes à une valeur de pH de 7,2 à 7,6, la valeur du pH est ajustée à 6,2 au moyen d'acide chlorhydrique 4 N et l'agitation est poursuivie pendant encore 1 heure à la même température. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 10 ml d'eau et on acidifie à une valeur de pH égale à 2 par addition d'acide chlorhydrique 4 N.La solution aqueuse est lavée plusieurs fois à l'acétate d'éthyle et additionnée de 4 g de NaCl de manière à précipiter l'huile que l'on extrait deux fois avec 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse à 15 % de NaCl, déshydratées sur du sulfate de sodium et filtrées. On ajoute 8 ml d'isopropanol qu'on chasse par distillation sous vide. Lorsque la majeure partie du chlorure de méthylène a été éliminée, le produit commence à précipiter. Le produit précipité est maintenu pendant environ 16 heures au réfrigérateur, puis filtré. Après séchage sous vide (20,0 kPa), on obtient 2,33 g du chlorhydrate d'ester de 1, 3-dihydro-3-oxo- 1-benzofurannyle d'ampicilline (rendement 45 %). Point de fusion (décomposition) = 154 à 1580 20 = +1570 (1 volume/volume, MeOH) tai Teneur déterminée par iodométrie, 96,5 % Teneur déterminée par argentométrie 97 % Teneur déterminée par une méthode microbiologique 98 % Le spectre infrarouge et le spectre RMN correspondent au chlorhydrate de talampicilline de référence. EXEMPLE 2 On dissout 0,385 g (0,001 mole) de chlorhydrate d'ester de 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofurannyle d'acide 6aminopénicillanique dans 7 ml d'un mélange d'acétone et d'eau à 5:2 à une température de OOC. La solution ainsi préparée est additionnée goutte à goutte d'une solution préparée à l'avance de 4-phénylthiazolidine-2,5-dione dans 2 ml d'acétone. La solution est agitée pendant une heure et demie à la même température et à un pH de 7 à 8. Elle est additionnée de 10 ml d'eau et l'acétone est chassée par distillation. On ajoute ensuite 20 ml d'acétate d'éthyle et, en agitant, on ajuste le pH à 2 au moyen d'acide chlorhydrique 2 N. La phase aqueuse est lavée encore deux fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 4 g de NaCl pour précipiter une huile qu'on extrait deux fois avec 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse à 15 % de NaCl et déshydratées sur du sulfate de magnésium. L'agent déshydratant est enlevé par filtration et le filtrat est additionné de 20 ml d'éther. Le précipité obtenu est filtré et séché sous vide (20,0 kPa). On obtient 2,08 g de produit (rendement 40 %). Point de fusion (décomposition) = 153 à 1570C (ars120 = +1580 (1 volume/volume, MeOH) Teneur déterminée par iodométrie, 95,5 % Teneur déterminée par argentométrie, 98 % Teneur déterminée par une méthode-microbiologiquey 95 % Le spectre infrarouge et le spectre RMN correspondent au chlorhydrate de talampicilline de référence. REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'ester de 1,3-dihydro3-oxo-1-isobenzofurannyle d'acide (2S)-6-((aminophényl- acétyl)-amino)-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclot3.2.O)- heptane-2-carboxylique de formule I et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on condense l'ester de 1,3-dihydro-3 oxo- 1-isobenzofurannyle d'acide 6-aminopénicillanique de formule Il avec la 4-phénylthiazolidine-2,5-dione de formule III et en ce qu'on transforme éventuellement le produit obtenu en ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de condensation est conduite à une valeur de pH de 6,2 à 8,0. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme milieu réactionnel un solvant organique miscible à l'eau tel qu'un mélange acétone/eau, de préférence dans un-rapport de 7:2 à 7:3. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la -réaction est conduite à une température abaissée, par exemple de -5 à 700C.