Brevet FR2468621A1 — publié le 19810508

On connait des appareils séparateurs utiles dans des applications biomédicales telles que la dialyse rénale, l'hémodialyse, l'hémoultrafiltration, l'oxygénation du sang, etc... Ces appareils comprennent généralement au moins une membrane séparatrice ou un élément séparateur, disposés dans un boîtier ou carter enveloppe muni d'une entrée et d'une sortie. La membrane séparatrice peut présenter la forme d'une fibre creuse, d'une feuille mince ou film, d'un tamis etc... et elle est choisie pour son aptitude à accomplir la fonction biomédicale prévue. On a décrit divers procédés de fabrication mais certains de ces procédés utilisent des résines d'enrobage ou d'étan- chéité pour fixer les membranes séparatrices dans Menveloppe et empêcher le mélange de fluides qui passent de l'un ou de l'autre côté de la membrane quand c'est nécessaire. Le choix de résines d'enrobage appropriées est limité par le fait qu'elles ne doivent pas être toxiques pendant le fonctionnement de l'appareil séparateur. Le terme "non toxique" et est utilisé ici pour caractériser une résine d'enrobage,/signi- fie que lorsqu'on l'incorpore à un appareil séparateur, cette résine ne contient pas de constituants toxiques pouvant se libérer dans les fluides qui passent à travers l'appareil séparateur, ainsi qu'on le détermine par l'essai d'hémolyse ici décrit. On connaît des résinesd'enrobage non toxiques, mais elles ont certains défauts qui peuvent être le mieux mis en évidence par rapport à des appareils séparateurs utilisant des fibres creuses. Typiquement, les appareils de ce genre sont formés de multiples fibres creuses perméables dont les parties terminales sont enrobées dans un collier d'étanchéité qu'elles traversent, assurant ainsi l'accès du liquide à l'intérieur des fibres. Typiquement, les éléments séparateurs sont alors adaptés de façon étanche à l'intérieur d'une enveloppe de manière à former une cellule séparatrice présentant un ou plusieurs orifices à liquide qui permettent le passage d'un fluide tel que le sang à travers les fibres et d'un autre fluide autour des fibres, sans mélange des deux fluides. L'élément séparateur 2 2468621 peut comporter deux colliers d'étanchéité ou bien un seul et dans ce dernier cas, les fibres sont pliées en deux de sorte que toutes les extrémités se trouvent du même côté. La confi- guration générale de l'élément séparateur et de la cellule séparatrice est similaire à un échangeur thermique à tubes et à enveloppe. La technique antérieure en matière d'appareils sépara- teurs à fibres creuses comprend entre autresles brevets US 2.972.349, 3.228.876, 3.228.877, 3.422.008, 3.423.491, 3.339.341, 3.503.515, 3.551.331, etc... Le collier d'étanchéité est typiquement tiré d'une résine capable d'encapsuler les fibres de manière à former un joint qui empêche le fluide situé à l'intérieur des fibres creuses de se mélanger au fluide situé à l'extérieur des fibres. Une classe préférée de résines convenant à la fabrica- tion des colliers d'étanchéité comprend les systèmes formateurs de polyuréthannes flexibles, décrits par les brevets US 3.962.094 et 4.031. 012. La coulée centrifuge, décrite par le brevet US 3.492.698, est un exemple de procédé servant à fabriquer des colliers d'étanchéité. Selon cette technique, on place un dispositif de maintien ou retenue, contenant un faisceau de fibres disposées parallèlement, dans un type de dispositif centrifuge qui comporte un réservoir à matière d'enrobage et des tubes qui le relient à des moules d'extrémité. On place une résine appropriée dans le réservoir à matière d'enrobage maintenu à une température appropriée. Puis>on fait tourner tout l'ensemble pour que la force centrifuge pousse la résine le long des tubes de liaison. La résine s'écoule ainsi autour des fibres placées dans les moules d'extrémité et entre ces fibres. On maintient la rotation jusqu'à ce que la résine se gélifie. Lorsqu'on utilise des polyuréthannes comme résine, le temps de séjour dans la centrifugeuse peut varier d'environ 1 à 8 heures à la température ambiante. Quand la rotation est achevée, on retire le faisceau de fibres imprégné de résine et on le durcit ensuite. On retire alors les moules d'extrémité et on ouvre l'extrémité des fibres par coupure du collier de résine perpendiculairement au faisceau de fibres. 246 621 D'autres techniques de formation de colliers d'étanchéité ont recours à la gravité pour pousser la résine dans un moule contenant les extrémités des fibres creuses. On laisse la résine se gélifier puis on la post-durcit. Quel que soit le procédé particulier utilisé pour fabriquer le collier d'étanchéité, les polyuréthannes typi- quement utilisés dans ce procédé exigent beaucoup de temps pour la gélification et le démoulage, donc pour le post-dur- cissement. Les mêmes résines de polyuréthanne employées pour fabriquer des appareils séparateurs à fibres creuses servent à remplir des fonctions similaires dans d'autres appareils séparateurs comportant une membrane séparatrice ayant une configuration autre que celle de fibres creuses. Ainsi, bien que la configuration des membranes séparatrices diffère dans les appareils séparateurs disponibles sur le marché, les inconvénients dus aux temps de durcissage longs sont communs à tous ces appareils. On connait- des catalyseurs destinés spécifiquement à augmenter la vitesse de la réaction hydroxyl-isocyanate, comme les amines tertiaires aliphatiques et cycloaliphatiques et des composés solubles de métaux, particulièrement des composés organoétain. Le choix d'un catalyseur convenant à l'utilisation dans un système de polyuréthane destiné à servir de résine d'enro- bage pour un appareil biomédical est compliqué par le fait que le système de résine doit être non toxique. Ainsi, les amines tertiaires aliphatiques et cycloaliphatiques ne conviennent pas à cause de leur toxicité. On a utilisé comme catalyseur l'octoate d'étain qui n'est pas toxique mais il est instable hydrolytiquement et il faut l'ajouter au polyol sur les lieux de fabrication et non pas pendant le conditionnement du polyol. On peut également utiliser comme catalyseur l'acétylacétonate de fer mais il est toxique à des taux d'environ 0,1 % en pôids et davantage, et communique au polyuréthanne une couleur rouge foncée. On voit aussi que la vitesse de la réaction hydroxyle- isocyanate des systèmes formateurs de polyuréthannes est légèrement accrue par des acides forts comme l'indiquent J. Saunders et K. Frisch, Polyuréthanes, Chemistry and Technolo- gy, pages 211 à 215 (1962). Toutefois, les acides sont en général très toxiques lorsqu'on les introduit dans le courant sanguin et on a évité jusqu'à présent leur présence résiduelle dans les résines d'enrobage servant à la fabrication d'appareils biomédicaux parce qu'ils risquent d'être absorbés dans les fluides qui traversent l'appareil. On a donc continué de rechercher une composition de polyuréthanne, ainsi que des appareils séparateurs utilisant celle-ci, qui ne soient pas toxiques et qui puissent être fabriqués plus économiquement qu'il n'était possible anté- rieurement. La présente invention est le résultat de cette recherche. L'invention concerne en premier lieu un perfectionnement à une composition formatrice de polyuréthanne à deux constituants non toxique une fois durcie et servant d'agent d'enrobage dans un appareil séparateur convenant aux applications biomédicales. Le premier constituant de la composition formatrice de polyu- réthanne comprend au moins un prépolymère à groupe terminal NCO et le deuxième constituant comprend au moins un polyol. Le perfectionnement consiste à inclure dans le deuxième consti- tuant une quantité catalytique efficace d'un acide ricinoléique. L'invention concerne d'autre part un perfectionnement à un procédé de fabrication d'un appareil séparateur pouvant servir dans une application biomédicale, dans lequel on fixe une partie d'au moins une membrane séparatrice dans une enveloppe en utilisant une composition de polyuréthanne durci flexible non toxique obtenue par la réaction d'un premier constituant comprenant au moins un prépolymère à groupe terminal NCO et d'un deuxième constituant comprenant au moins un polyol. Le perfectionnement consiste à faire réagir le prépolymère à groupe terminal NCO sur le polyol.en présence d'une quantité catalytique efficace d'acide ricinoléique. L'invention concerne également un appareil séparateur perfectionné propre à servir dans une application biomédicale 2468621 dans lequel au moins une membrane séparatrice est fixée dans une enveloppe, d'une manière suffisante pour accomplir la fonction biomédicale choisie, au moyen d'une composition de polyuréthanne durci non toxique obtenue par la réaction d'un premier constituant comprenant un prépolymère à groupe terminal NCO et d'un deuxième constituant comprenant au moins un polyol. Le perfectionnement consiste à utiliser comme composition de polyuréthanne non toxique le produit obtenu par la réaction d'au moins un desdits prépolymères à groupe terminal NCO du premier constituant sur au moins un des polyols du deuxième constituant, en présence d'une quantité cataly- tique efficace d'acide ricinoléique. Les appareils séparateurs selon l'invention comportent une composition de polyuréthanne catalysée qui n'est pas toxique et qui est plus économique à utiliser dans les appareils séparateurs que les polyuréthannes de la technique antérieure. Plus précisément, la composition de polyuréthanne provient d'un système à deux constituants utilisant comme catalyseur l'acide ricinoléique. Les systèmes formateurs de polyuréthannes à deux constituants sont bien connus et comprennent typiquement comme premier constituant un prépolymère à groupe terminal NCO et comme deuxième constituant un polyalcool c'est-à-dire un polyol. Les groupes hydroxyle du polyol réagissent sur les groupes NCO du prépolymère à groupe terminal NCO en formant un polyuréthanne. L'acide ricinoléique servant de catalyseur, qui contient un groupe hydroxyle en plus d'un groupe carboxyle, communique des propriétés remarquables lorsqu'on l'utilise dans une compo- sition de polyuréthanne pour enrobage pour la fabrication d'appareils séparateurs. Non seulement l'acide ricinoléique assure l'activité catalytique grâce à son groupe carboxyle mais en outre il comporte un groupe hydroxyle,à hydrogène plus réactif, qui réagit rapidement et complètement sur le prépoly- mère à groupe terminal NCO. Toutefois, avant que le groupe carboxyle ne réagisse, il assure un effet catalytique suffisant pour augmenter la vitesse de durcissement du polyuréthanne au point de réduire notablement les temps de gélification et de démoulage. Apparemment, la composition de polyuréthanne est ainsi rendue non toxique tandis que les acides carboxyliques et dicarboxyliques ne sont pas suffisamment réactifs vis-àvis de l'isocyanate et donnent des compositions qui restent toxiques. Par conséquent, l'acide ricinoléique ne peut pas être réintro- duit dans les fluides qui traversent l'appareil séparateur et l'acide carboxylique qui n'a pas réagi peut y être réintroduit. On connait bien les conditions que doit remplir un poly- uréthanne durci lorsqu'on l'utilise comme résine d'enrobage dans un appareil séparateur, par exemple dans la fabrication des colliers d'étanchéité utilisés dans les appareils sépara- teurs à fibres creuses. Par exemple, il doit présenter l'équilibre voulu entre densité de réticulation, flexibilité et propriétés de liaison de manière à assurer l'effet d'étan- chéité voulu, par exemple de façon que l'intérieur des parties des fibres creuses qui y sont enrobées puisse être isolé hermétiquement de l'environnement extérieur. De préférence, le polyuréthanne ne présente pas de dégagement de gaz pendant la solidification, il présente pendant le durcissement une variation de volume minimale ou nulle et un dégagement de chaleur minimal et le mélange a une basse viscosité. En outre, le polyuréthanne doit aussi être inerte vis-à-vis des fluides utilisés dans l'appareil séparateur et il ne doit pas être toxique. Ceci est atteint lorsque les ingrédients des deux constituants sont complètement durcis de sorte que des résidus réagissant ne peuvent pas se libérer dans les fluides qui traversent l'appareil séparateur. Le prépolymère à groupe terminal NCO des polyuréthannes flexibles est formé du produit de réaction d'un polyalcool et d'un polyisocyanate. Le choix approprié des réactifs en vue d'obtenir un polyuréthanne destiné à un appareil biomédical appartient aux enseignements de la technique, établis par exemple par le brevet US. 3.962.094 déjà cité. Ainsi, des exemples représentatifs des polyisocyanates que l'on peut utiliser dans la préparation du prépolymère à groupe terminal NCO comprennent des isocyanates aromatiques, par exemple les diisocyanates et triisocyanates des séries du benzène et du naphtalène et leurs mélanges. Comme exemples d'isocyanates aromatiques utilisables on peut citer notamment le 4,4'-diisocyanate de diphénylméthane, le diisocyanate de tolylène (2,4 2,6) le diisocyanate de toluène (2,4), le diisocyanate de toluène (2,6), le diisocyanate de m-phénylène, les diisocyanates de xénylène (4,4'), de naphatalène (1,5), de biphénylène (4,4'), l'éther bis(4-isocyanotophénylique) et le 4,4',4"-triisocyanato-triphénylméthane. On peut utiliser des isocyanates polymères comme les polyisocyanates de polyméthylène-polyphénylène lorsque l'absence de couleur n'est pas exigée. D'autres diisocyanates aromatiques utiles compren- nent des dérivés à substituant alkyle inférieur et des dérivés alcoxylés. On peut aussi utiliser des diisocyanates aliphatiques tels que l'isocyanate de 3-isocyanatométhyl-3,5,5-triméthyl- cyclohexyle(IPDI), le 4,4'-diisocyanato-dicyclohexylméthane et le diisocyanate de triméthyl-hexaméthylène. On peut aussi utiliser dans la préparation du prépolymère d'autres isocya- nates aromatiques et aliphatiques ainsi que des mélanges. Des polyols représentatifs que l'on fait réagir sur les isocyanates pour former le prépolymère à groupe terminaI NCO comprennent l'huile de ricin, les polyéthers-polyols (c'est- à-dire les polyéthers à groupes terminaux hydroxyle), y compris les produits d'addition de l'oxyde de propylène et d'au moins un polyol, ce dernier étant par exemple le propy- lèneglycol, le triméthylpropane, l'hexanetriol 1,2,6, le glycérol ou le pentaérythritol, ainsi que les polyoxytétramé- thylèneglycols. Les qualités commerciales d'huile de ricin conviennent généralement à l'utilisation dans la formation du prépolymère. L'huile de ricin est un triglycéride naturel d'acide ricino- léique et contient donc au moins trois groupes hydroxyle. Bien qu'on ne puisse pas définir avec précision la composition de l'huile de ricin, on admet généralement que ses groupes esters proviennent habituellement à raison de 80 à 92 % de l'acide ricinoléique, à raison de 3 à 7 % de l'acide linoléi- que, à raison de Q à 9 % de l'acide oléique et à raison de 0 à 1 % de l'acide palmitique. Des esters de polyol donnés par la réaction de diols aliphatiques inférieurs sur des acides dicarboxyliques alipha- tiques, anhydres ou acides hydroxycarboxyliques correspondant conviennent aussi à la préparation du prépolymère. Des exemples représentatifs de diols aliphatiques convenant à la préparation des esters de polyolsont l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, l'hexylèneglycol, le diéthylèneglycol, le dipropylèneglycol et l'hexaméthylèneglycol. Les acides hydroxycarboxyliques convenant à la préparation des esters de polyol peuvent être saturés ou insaturés. A titre d'exemples de cette classe d'hydroxyacides, on citera les acides ricinoléique, 12-hydroxy- stéarique, hydroxypalmitique, hydroxypentadécanoique, hydroxy- myristique, hydroxydodosanoique, hydroxycérotique, etc...Des exemples d'acides carboxyliques aliphatiques sont les acides adipique, glutarique, pimélique, malonique, fumarique, etc... Les esters de polyol préférés sont dérivés de l'acide ricinoléique comme le monoricinoléate d'éthylèneglycol. Typiquement, on fait réagir l'isocyanate et le polyol en un rapport de poids équivalents NCO/OH compris entre 2:1 et 12:1 environ, de préférence entre 4:1 et 7:1 environ. Les polyols utiles dans le deuxième constituant du système formateur de polyuréthanne comprennent les diols ("poliolsdifonctionnels") et particulièrement les esters de polyéther et de polyol décrits à propos de la formation du prépolymère à groupe terminal NCO. En outre, on utilise des agents de réticulation ayant une fonctionnalité hydroxyle supérieure à 2. De tels agents de réticulation sont par exemple des polyols comprenant l'huile de ricin sous forme polymérisée ou non, le glycérol, le triméthylolpropane, l'hexanetriol (1,2,6) et le pentaérythritol, des pdyéthers-polyols comprenant les produits d'addition de l'oxyde de propylène et de l'un quelconque des polyols réticulants précités, des esters de polyol comprenant les produits d'addition formés par les acides carboxyliques ou hydroxycarboxyliques ou leurs anhydrides mentionnés à propos du prépolymère, avec l'un quelconque des polyols réticulants décrits ci-dessus. Les prépolymères préférés à groupe terminal NCO sont dérivés du produit de la réaction d'un mélange de polyoxypropy- lèneglycol et d'huile de ricin sur (1) le 4,4'-diisocyanato- diphénylméthane (MDI) ou (2) un mélange de MDI et d'isocyanate de 3isocyanatométhyl-3,5,5-triméthylcyclohexyle. Les polyols préférés utilisés dans le constituant polyol, conjointement avec les prépolymères préférés à groupe terminal NCO comprennent (1) des mélanges de diricinoléate de triméthylolpropane et de monoricinoléate d'éthylèneglycol et (2) des mélanges de monoricinoléate d'éthylèneglycol et d'huile de ricin polymérisée. L'huile de ricin polymérisée est le produit formé par l'oxydation réglée de l'huile de ricin que l'on conduit par mélange intime ou insufflation de l'air ou de l'oxygène dans l'huile de ricin à des températures d'environ 80 à 130 C avec ou sans utilisation d'un catalyseur. La réaction entre l'oxygène et l'huile de ricin est une combinaison d'oxydation et de polymérisation. Cette réaction est favorisée par des métaux de transition comprenant le fer, le cuivre et le manga- nèse. De telles huiles de ricin polymérisées sont bien connues et sont décrites par F. Naughton, F. Dunezky, Co Sweson, T. Kroplinski et M. Cooperman dans Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, volume 5 (3ème édition 1979). L'utilisation d'huile de ricin polymérisée favorise aussi la flexibilité et-la résistance chimique des polyuréthanes et permet aussi de régler plus facilement leur densité de réticula- tion. On mélange physiquement au constituant polyol l'acide ricinoléique servant de catalyseur, en quantité permetsant de diminuer le temps de gélification et de démoulage, comme défini dans les exemples. Ainsi, bien que l'on puisse utiliser toute quantité catalytique efficace, il est préférable que cette quantité représente environ 0,1 à 30 % et de préférence environ 0,1 à 15 % du poids du polyolo Le catalyseur acide est stable et n'est pratiquement pas réactif vis-à-vis du polyol à la température ambiante. C'est là un net avantage car on peut l'ajouter au polyol immédiatement après sa fabrication ou pendant celle-ci (à condition de l'ajouter dans des conditions telles qu'il ne réagisse pas pendant la formation du polyol, par exemple à basse température) au lieu de l'ajouter sur les lieux d'utilisation du polyuréthanne dans la fabrication des appareils séparateurs. La quantité de polyol ajoutée au prépolymère doit être suffisante pour réagir sur les groupes isocyanates libres que porte encore celui-ci après sa préparation maisde préférence, on n'utilise pas un excès trop petit ni trop grand. Une trop petite quantité de polyol peut aboutir à un système durci trop dur>tandis que des quantités excessives peuvent entraîner une action plastifiante indésirable. La quantité particulière de polyol -nécessaire pour réagir convenablement sur le pré- polymère peut être facilement déterminée par l'homme de l'art, grâce à des calculs connus. En conséquence, le prépolymère à groupe terminal NCO est mélangé avec le polyol en des rapports de poids respectifs compris entre 10:90 et 90:10 environ, de préférence entre :80 et 70:30 environ, de préférence encore entre 30:70 et 55:45 environ, afin d'obtenir un rapport de poids équivalents NCO/OH compris entre 0,9:1,4 environ et de préférence entre 1,0:1,0 et 1,1:1,0 environ. On peut fabriquer des fibres creuses s'adaptant à la matière d'enrobage à base de polyuréthanne catalysé en utilisant une large variété de polymères bien connus comme convenant aux applications biomédicales. Ces fibres comprennent celles qui sont fabriquées à partir de composés contenant des groupes -OH, -NH2, et = NH. Des exemples représentatifs de composés de ce genre sont la cellulose, l'acétate de cellulose, les éthers de cellulose, les polyamides, les polyacrylamides, les polysulfones, les polyesters, les polycarbonates, les polyuréthannes, les poly- saccharides et les protéines en général telles que la caséine, le collagène, etc... Des fibres préférées sont celles de cellulose et d'acétate de cellulose. Comme on l'a indiqué plus haut, on peut former le collier d'étanchéité des appareils séparateurs à fibres creuses par plusieurs moyens connus. Le procédé préférentiel est la coulée centrifuge décrite par le brevet US. 3.492.698. Généralement, on fabrique par de nombreuses méthodes des fibres creuses en un faisceau pratiquement parallèle d'environ 1000 à 20.000 fibres ou davantage. L'un de ces procédés consiste à enrouler une fibre bout à bout de façon continue sur une tige de mandrin présentant des supports de retenue à chaque extrémité. On insère alors les fibres prati- quement parallèles dans un dispositif de retenue ou maintien avec moules d'extrémité, comme décrit dans le brevet US 3.492 698 précité relatif à la coulée centrifuge. Typiquement, on durcit les compositions formatrices de polyuréthanne en deux stades. Au premier stade, appelé ici prédurcissement, on les soumet à des températures d'environ à 750 C et de préférence d'environ 250 à 500C. La composition de polyuréthanne est considérée comme prédurcie lorsqu'elle s'est gélifiée au point de ne pas couler, àu sens déterminé par l'essai de gélification décrit dans les exemples. La façon dont on prédurcit la résine est variable et dépend de l'appareil particulier que l'on utilise pour fabriquer le dispositif séparateur à fibres creuses. Par exemple, on place typiquement le dispositif de retenue ou maintien contenant le faisceau de fibres dans un appareil similaire à une centrifugeuse, comportant un réservoir à matière d'enrobage relié par des tubes aux moules d'extrémité. On peut former le mélange du constituant polyol contenant le catalyseur acide et du prépolymère à groupe terminal NCO et le placer dans le réservoir o il est maintenu aux températures de prédurcissement indiquées ci-dessus, puis faire tourner tout l'ensemble pour appliquer une force de 2 à 200 g à peu près* parallèlement au faisceau de fibres. La résine est poussée par la force centrifuge vers le bas des tubes de liaison et s'écoule aitourdes fibres placées dans les moules d'extrémité ainsi qu'entre ces fibres. Les moules d'extrémité peuvent aussi facul- tativement être chauffés aux températures précitées de prédur- cissement.On poursuit le processus jusqu'à. ce que le réservoir ne contienne plus de résine. Selon une variante, on peut placer la matière d'enrobage dans le dispositif de retenue à la tempé- 12 2468621 rature ambiante et la pousser dans les moules d'extrémité qui sont chauffés aux températures de prédurcissement indiquées ci-dessus. On poursuit la rotation jusqu'à ce que le polyuréthanne se gélifie c'est-àdire se fixe en un état o il ne coule plus. En l'absence de l'acide ricinoléique servant de cata- lyseur, les temps de centrifugation avec prédurcissement à la température ambiante (par exemple à 25 C) seront ordinaire- ment d'environ 1 à 8 heures. L'usage du catalyseur permet de ramener les temps de centrifugation (c'est-à-dire les temps de gélification ou de prédurcissement) entre 10 et 30 minutes environ, de préférence entre 15 et 25 minutes environ (par exemple 20 minutes),aux températures de prédurcissement indiquées ci-dessus. De plus hautes températures de prédur- cissement,atteignant environ 750C, permettent des temps de centrifugation de plus en plus courts. Les prédurcissements à la température ambiante sont préférés car ceci se traduit par une économie notable d'énergie et de frais en diminuant le temps d'occupation de la centrifugeuse pour chaque lot de fibres creuses, relativement à celui qui est nécessaire en l'absence de matière catalytique. Une fois que le polyuréthanne est prédurci (c'est-à- dire gélifié), on retire le faisceau de fibres et on place l'ensemble dans un four pour le deuxième stade de durcissement, appelé ici postdurcissement. Les températures de postdurcis- sement peuvent varier de 25 à 75%C enriron et de préférence de 45 à 650C environ (étant par exemple de 500C). Les temps de postdurcissement, aussi appelés ici temps de démoulage, peuvent varier de 1 à 6 heures environ et de préférence de 1,5 à 3 heures environ (étant par exemple de 2 heures), aux températures de postdurcissement indiquées ci-dessus. Les temps de postdurcissement sont raccourcis par' la présence du catalyseur mais dans une moindre mesure que la réduction observée pour les temps de centrifugation ou de gélification. Toutefois,le postdurcissement n'occupe pas la centrifugeuse et par suite, cette phase ne limite pas la cadence globale du processus de fabrication de l'appareil séparateur. Selon une variante le prédurcissement et le postdurcisse- ment peuvent être réalisés en une seule phase en laissant la résine à la température ambiante pendant environ 5 à 14 jours (par exemple 7 jours). On déplace ensuite les moules d'extrémité et on ouvre les fibres enrobées en coupant le collier d'étanchéité perpendicu- lairement au faisceau de fibres. Il en résulte un faisceau dans lequel la ou les extrémités enrobées présentent une intégrité structurale et des fibres ouvertes rondes. Bien que l'invention concerne principalement des appareils séparateurs à fibres creuses utilisant une résine de polyuré- thanne catalysée par l'acide ricinoléique, l'invention prévoit aussi l'utilisation de la composition de polyuréthanne catalysée précitée en conjonction avec les températures et temps de durcis- sement déjà indiqués dans des applications biomédicales néces- sitant l'adaptation étanche d'une membrane séparatrice dans une résine d'enrobage non toxique. L'expression "membrane séparatrice" utilisée ici, définit les configurations que l'on peut donner à une substance pour qu'elle assume la fonction consistant à sélectionner, à filtrer ou à séparer une matière d'un milieu qui la contient et l'expression s'étend, outre les fibres creuses, à des confirugations telles que desfeuilles minces, tamis, mousses, éponges, etc.. Ces appareils séparateurs comprennent ceux que l'on peut utiliser comme filtres de transfusion sanguine,tels que filtres de profondeur, filtres à tamis ou écran, et combinaisons de filtres de profondeur et à tamis. Dans le filtre du type "de profondeur", le sang traversant les interstices du filtre est exposé à une grande surface étrangère et des microagglomérations du sang (par exemple plaquettes, globules blancs et fibrine réticulée) sont éliminées par adhérence au milieu de filtration. Les filtres du type Là tamis assurent la filtra- tion en tamisant c'est-à-dire en empêchant mécaniquement le passage de articules de grosseur supérieure à-celle des pores ouvertures ou/du tamis. Les filtres de type combiné combinent les modes de filtration des filtres de profondeur et des filtres à tamis. Des membranes séparatrices représentatives, que l'on peut utiliser dans de tels appareils de transfusion sanguine, comprennent celles qui sont fabriquées à partir de laine de "Dacron", en réseau de polyester, en polyuréthanne alvéolaire à alvéoles ouverts (éponge) et fermés (mousse), en laine de "nylon", etc... Chacune de ces membranes séparatrices peut être fixée dans un boltier ou carter enveloppe de filtre au moyen des résines de polyuréthanne catalysées décrites ici. Un autre groupe général d'appareils séparateurs utilisant des membranes séparatrices quipeuvent être enrobées de, ou adaptées de façon étanche avec les polyuréthannes catalysés décrits ici sont ceux qui comportent des films perméables ou sélectivement perméables. L'identité de la composition de ces feuilles est choisie selon des conditions connues concernant leur aptitude à assurmer une fonction recherchée telle que l'oxygénation du sang, la-dialyse rénale, etc... De tels appareils comprennent typiquement plusieurs membranes disposées avec un espacement et en opposition entre elles, par exemple avec une disposition surface contre surface pratiquement parallèle, plissée, concentrique ou spirale, de manière à définir un premier groupe de volume d'écoulement (par exemple pour permettre l'écoulement du sang) et un deuxième groupe de volumes d'écoulement (par exemple pour permettre l'écoulement d'un fluide de traitement). Les volumes d'écoulement du deuxième groupe alternent avec ceux du premier groupe. Chaque volume d'écoulement contient des moyens d'espacement de membranes (par exemple un tamis-écran tissé) pour supporter les membranes qui définissent les deux groupes de volumes d'écoulement. Des moyens sont prévus pour définir simultanément la périphérie de chacun desdits volumes d'écoulement et relier entre eux des assemblages adjacents de membranes, et les moyens d'espacement situés entre eux de manière à former des parois périphériques hermétiques aux gaz. Selon l'invention, ces moyens comprennent le polyuréthanne catalysé décrit. Les techniques d'utilisation de la résine d'enrobage dans les appareils de ce genre sont connues. Des moyens séparés d'entrée et de sortie sont aussi prévus pour les premier et deuxième groupes de volumes d'écoulement. Les moyens d'entrée et de sortie, qui présentent typiquement la forme de canaux discontinus, mettent en communication par écoulement au moins deux volumes d'écoulement adjacents du même groupe. Tout l'ensemble est placé dans une enveloppe ou définit une telle enveloppe, munie d'une entrée et d'une sortie qui communiquent respectivement avec les moyens d'entrée et de sortie de chaque groupe de volumes d'écoulement. Des appareils séparateurs de ce genre sont décrits en particulier par les brevets US 3.879.293, 3.907 687 et 3.925. 037. On a donné ci-après un exemple détaillé et non limitatif de l'invention. Dans cet exemple>les parties et les pourcen- tages s'entendent en poidssauf indication contraire. On a préparé comme suit les prépolymères ci-après à groupe terminal NCO. PréDolymère A On a introduit dans le réacteur, sous une couche d'azote et avec agitation, un mélange de 204 g de polyoxypropylène- glycol ayant un poids moléculaire moyen en nombre égal à 400, 205 g d'huile de ricin et 795 g de 4,4'-diisocyanate-diphényl- méthane (MDI). On a élevé lentement la température à 75QC et on l'a maintenue entre 70 et 80&C pendant 2 heures en refroidissant lorsque c'est nécessaire. Le prépolymère obtenu avait une teneur en NCO d'environ 16,2 % et une viscosité d'environ 6 Pa.s, telle que déterminée au viscosimètre Brookfield. Prépolymère B En opérant comme pour la préparation du prépolymère A, on a préparé un deuxième prépolymère à base de: 204 g d'un polyoxypropylèneglycol ayant un poids moléculaire de 400, 205 g d'huile de ricin, 614 g de 4,4' -diisocyanato-diphényl- méthane et 181 g d'isocyanate de 3-isocyanatométhyl-3,5,5- triméthylcyclohexyle. Le prépolymère obtenu avait une teneur en NCO de 17,4 % et une viscosité d'environ 4 Pa.s. Prépolymère C En opérant comme pour le prépolymère A ci-dessus, on a préparé un troisième prépolymère à base de: 204 g d'un 24 8621 polyoxypropylèneglycol ayant un poids moléculaire de 400, 98 g d'huile de ricin et 844 g de MDI. Le prépolymère obtenu avait une teneur en NCO de 19,6 % et une viscosité d'environ 4,5 Pa.s. Préparation du constituant polyol On a préparé plusieurs mélanges différents de polyol pour réagir sur l'un des prépolymères A à C. Le tabeau I indique les polyols appropriés-et les quantités mélangées pour chacune des opérations 1 à 13. Les polyols qui sont choisis-pour chaque mélange ont été pris dans les ingredients 1 à 3. Les poids de chaque polyol pour chaque opération indiquent le polyol choisi pour chaque mélange. Les blancs apparaissant dans une opéra- tion particulière indiquent l'absence de l'ingrédient. On a mélangé à 600C pendant une heure les polyols appropriés à chaque opération, sous un vide d'au moins 10 mm Hg. On a laissé refroidir chaque mélange de polyol à la température ambiante, par exemple à 25 C. Les opérations 1 à 4 servent de témoins et l'on n'a donc par consequxne /pas ajouté d'acide au constituant polyol avant de le mélanger au prépolymère. Pour les opérations 5 à 13, on a mélangé en outre les mélanges de polyol, après refroidissement avec la quantité appropriée d'un acide particulier choisi parmi les ingredients 4 à 6 indiqués au Tableau I. Le mélange du prépolymère et des constituants polyols de chaque opération ont été mélangés manuellement pendant une minutepuis on a dégazé chaque échantillon pendant une minute * de plus à une pression de 10 mm de Hg. Comme indiqué au Tableau I, on a alors soumis à plusieurs essais des échantillons de chacun des mélanges prépolymère/ polyol des opérations 1 à 4, ainsi que des mélanges prépolymère/ polyol/acide des opérations 5 à 13. Lors de l'essai de toxicité à l'hémolyse, on a laissé durcir les échantillons pendant 7 jours à la température ambiante, c'est-à-dire à 25 C. Des échantillons des compositions formatrices de polyu- réthanne non durcies de chaque opération ont été essayé tS quant au temps de gélification d'un échantillon de 50 glet 24k8621 quant au temps de démoulage. On a conduit l'essai d'hémolyse selon la méthode suivante. g. de chaque échantillon de polyuréthanne durci comme décrit ci-dessus ont été recouverts de 10 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9 % et chauffés à 700C pendant 24 heures. On a décanté l'éluat et ajusté la température à 370C. On a alors ajouté 0,2 ml de sang humain citraté à 10 ml de l'extrait et on a chauffé le mélange à 370C + 1 C pendant 1 heure. Au bout de ce temps, on a centrifugé pendant 10 minutes à environ 590 G. les solutions d'essai et on a filtré le liquide surnageant sur un filtre de 0,22 ym. On a soumis alors le surnageant à l'analyse spectrophotométrique et on a déterminé le pourcentage de transmittance à 545 pm pour chaque échantillon. On a préparé un témoin positif pour l'hémolyse complète en plaçant 0,2 ml du sang citraté dans 10 ml de carbonate de sodium à 0,1 % et en mélangeant immédiatement. La lecture obtenue avec le mélange de carbonate desodium et de sang au spectrophotomètre représente 100 % d'hémolyse. On a préparé un témoin négatif pour 0 % d'hémolyse en mélangeant le sang et du soluté physiologique seulement. On a déterminé ensuite la densité optique (Do) de chacun des témoins et de chaque échantillon et on a déterminé le pourcentage d'hémolyse d'après l'équation suivante: hémolyse % = DO échantillon - DO témoin négatif x 100 DO témoin positif On a admis que tout échantillon donnant une hémolyse égale ou supérieure à 5 % ne satisfaisait pas à l'essai d'hémo- lyse. On a déterminé le temps de gélification (c'est-à-dire le temps de gélification en bâton sec) selon la norme ASTM D2471 et on l'a mesuré en commençant immédiatement après le mélange des deux constituants. On a mesuré le temps de démoulage qui est le temps écoulé entre le moment o l'on a mélangé les deux constituants et le moment o le polyuréthanne a pu être retiré d'un godet en polypropylène sans se déformer, en étant relativement non collant et présentant une dureté d'environ 70 au duromètre Shore A. Comme on peut le voir par les données du Tableau 1, les échantillons tirés des opérations 11 à 13, utilisant de l'acide ricinoléique, satisfont tous à l'essai d'hémolyse tandis que les échantillons donnés par les opérations 5 à 10 n'y satisfont pas. En outre, les temps de gélification et de démoulage, dans ces opérations, sont notablement réduits relativement aux témoins. TABLEAU 1 Ingre- dient Opération n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 o n (1) Diricinoléate de TMP, g (2) Monoricinoldate d'éthylène- glycol, g (3) H.R. polymérisée, g (4) Acide ricinolique, g. (5) Acide azélaïque, g (6) Acide dihydroxybenzoique, g. (7) Prépolymère A, g 1 (8) prépolymère B, g (9) prépolymère C, g % d'hémolyse: p: satisfaisant f: non satisfaisant 0 temps de gélification échantillon de 50 g à C (minutes) temps de démoulage 4 (minutes) - 70,0 70,0 68,0 68,2 68,2 68,2 71,1 28,9 71,1 28,9 ,0 ,0 29,0 28,8 28,8 - 3,0 3,0 1,9 - 106,6 - q 96 - - 3,0 - - - 111,4 4A Q - - O 28,8 3,0 3,0 - - 61,6 69,7 28,3 2,0 - - 115,1 Q R - - 96,0 - 96,1 69,0 26,4 29,6 - - 12,0 1,4 - - 98,6 102,4 - 62,6 ,4 12,0 Il 33/p0,33/p 0,33/p 0,33/p 11,61/f37,66/fl5g9/f4%88/f21, 03/f95,47/f0,36/p 0,36/p 0,90/p 95 480 87 92 480 480 19 30 40 47 80 280 360 28 31 20 244 210 62,6 ,4 12,0 %0 1-* 8,3 - - 104,9 13 22 260 L-y% o% 3l; -. 1 - 7sF. 7 V,V, - TABLEAU I (suite) TMP: trimOthylolpropane H.R. polymérisée: huile de ricin que l'on a chauffée à 149 C un temps suffisant pour voir sa couleur s'obscurcir et ensuite s'gclaicir, que l'on a ensuite refroidie à 93 C et maintenue à cette température tout en faisant barboter de l'air au travers. r o .% 0% 24'68621 Les principes, les modes d'exécution et les modes opératoires préférés de l'invention ont été décrits ci-dessus. Toutefois, il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes particuliers décrits qui doivent être considérés comme de simples exemples. L'homme de l'art peut y apporter certaines modifications et variations du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composition à deux constituants formatrice de polyuréthanne, non toxique après durcissement et servant d'agent d'enrobage dans un appareil séparateur pouvant servir à une application biomédicale, le premier constituant'comprenant au moins un prépolymère à groupe terminal NCO et le deuxième constituant comprenant au moins un polyol, cette composition étant caractérisée par le fait que l'on ajoute au deuxième constituant, avant durcissement, une quantité catalytique efficace d'acide ricinoléique. 2. Composition selon la revendication 1, caracté- risée par le fait que: (1) le prépolymère à groupe terminal NCO est le produit de la réaction d'au moins un polyol tel qu' un ester de polyol, un polyéther-polyol ou l'huile de ricin et d'au moins un polyisocyanate tel que diisocyanates et triiso- cyanates aromatiques et les diisocyanates aliphatiques, (2) le polyol du deuxième constituant est formé d'au moins un des corps suivants: les polyéthers-polyols, les esters de polyol et l'huile de ricin, (3) l'acide ricinoléique est présent comme catalyseur dans le deuxième constituant à raison d'environ 0,1 à 30 % environ sur le poids du deuxième constituant et (4) le prépolymère à groupe terminal NCO et le polyol sont mis à réagir en un rapport de poids compris entre 10:90 et 90:10 environ. 3. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le prépolymère à groupe terminal NCO du premier constituant est le produit de la réaction d'un mélange de polyoxypropylèneglycol et d'huile de ricin sur au moins un isocyanate tel que (1) le 4,4'-diisocyanato- diphénylméthane ou (2) un mélange de 4,4'-diisocyanato-diphénylméthane et d'isocyanate de 3-isocyanatométhyl-3,5,5-triméthylcyclohexyle, et que le deuxième constituant polyol est (1) un mélange de diricinoléate de triméthylolpropane et de monoricinoléate d'éthylèneglycol ou (2) un mélange de monoricinoléate d'éthy- lèneglycol et d'huile de ricin polymérisée, et que l'acide ricinoléique est présent comme catalyseur dans le constituant polyol à raison d'environ 0,1 à 15 % du poids du polyol du deuxième constituant. 4. Procédé de fabrication d'un appareil séparateur pouvant servir à une application biomédicale, dans lequel on fixe une partie d'au moins une membrane séparatrice dans une enveloppe au moyen d'une composition de polyuréthanne durcie non toxique obtenue par la réaction entre un premier constituant comprenant au moins un prépolymère à groupe terminal NCO et un deuxième constituant comprenant au moins un polyol, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on fait réagir le prépolymère à groupe terminal NCO du premier constituant sur le polyol du deuxième constituant en présence d'une quantité catalytique efficace d'acide ricino- léique. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que (1) le prépolymère à groupe terminal NCO est le produit de la réaction de (a) au moins un polyol tel qu'un ester de polyol, un polyéther-polyol ou l'huile de ricin et ) au moins un polyisocyanate tel que diisocyanates et tri- isocyanates aromatiques et les diisocyanates aliphatiques, (2) le constituant polyol est formé d'au moins un des corps suivants: les polyéther-polyols, les esters de polyol et l'huile de ricin, (3) l'acide ricinoléique est présent comme catalyseur dans le constituant polyol avant la réaction sur le prépolymère à groupe terminal NCO à raison d'environ 0,1 à 30 % du poids du polyol, et (4) on conduit la réaction à une température de prédurcissement d'environ 25 à 75 C. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le prépolymère à groupe terminal NCO du premier constituant est le produit obtenu par la réaction d'un mélange de polyoxypropylèneglycol et d'huile de ricin sur au moins un isocyanate tel que (1) le 4,4'-diisocyanato-diphényl- méthane ou (2) un mélange de 4,4'-diisocyanato-diphénylméthane et d'isocyanate de 3-isocyanatométhyl-3,5,5-triméthylcyclohexy- le, et que le deuxième constituant polyol est (1) un mélange de diricinoléate de triméthylolpropane et de monoricinoléate d'éthylèneglycol ou (2) un mélange de monoricinoléate d'éthylène- glycol et d'huile de ricin polymérisée, et que l'acide ricino- léique est présent comme catalyseur dans le constituant polyol à raison d'environ 0,1 à 15 % du poids du polyol du deuxième constituant. 7. Appareil séparateur pouvant servir à des applications biomédicales, dans lequel au moins une membrane séparatrice est fixée dans une enveloppe, de manière à assumer la fonction biomédicale dhoisie, au moyen d'une composition de polyuréthanne durcie non toxique donnée par la réaction entre un premier constituant comprenant un prépolymère à groupe terminal NCO et un deuxième constituant comprenant au moins un polyol, cet appareil étant caractérisé par le fait que la composition de polyuréthanne non toxique est formée par la réaction d'au moins un des prépolymères à groupe terminal NCO du premier constituant et au moins un des polyols du deuxième constituant, en présence-d'une quantité catalytique efficace d'acide ricinoléique. 8. Appareil selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la membrane séparatrice comprend un ensemble d'un certain nombre de fibres perméables creuses de bout en bout dont les parties terminales ouvertes sont enrobées dans un collier d'étanchéité non toxique de la composition de polyuréthanne catalysée durcie, que les parties terminales des fibres passent à travers le collier d'étanchéité, que l'en- semble enrobé est monté de façon étanche dans une enveloppe de manière à former une cellule séparatrice présentant des orifices à fluide qui permettent le passage d'un premier fluide à travers la lumière des fibres creuses et d'un deuxième fluide autour des fibres creuses et en contact avec l'extérieur de celles-ci, le collier d'étanchéité jouant le r8le d'un moyen non toxique qui isole entre eux les courants de premier et deuxième fluides. 9. Appareil selon la revendication 7, caractérisé par le fait que (a) un certain nombre d'ensembles de membrane séparatrice sont disposés avec espacement, en opposition entre eux, en une disposition surface contre surface qui peut être parallèle, plissée, concentrique ou spirale, de manière à définir à la fois un premier groupe de volumes d'écoulement et un deuxième groupe de volumes d'écoulement qui alternent avec ceux du premier groupe, (b) des moyens d'espacement des ensem- bles de membrane sont placés dans chacun des volumes d'écoule- ment (c) la composition de polyuréthanne durcie catalysée non toxique sert simultanément à définir la périphérie de chacun des volumes d'écoulement et à lier ensemble des ensembles de membrane adjacents et les moyens d'espacement situés entre eux de manière à former des parois périphériques hermétiques, et (d) des moyens d'entrée et de sortie séparés sont adjoints aux volumes du premier groupe d'une part et à ceux du deuxième groupe d'autre part, ces moyens faisant communiquer au moins deux volumes d'écoulement adjacents du même groupe. 10. Appareil selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que (1) le prépolymère à groupe terminal NCO est le produit de la réaction de (a) au moins un polyol tel qu'un ester de polyol, un polyéther-polyol ou l'huile de ricin, et (b) au moins un polyisocyanate tel que diisocyanates et triisocyanates aromatiques et les diisocya- nates aliphatiques, (2) le polyol du deuxième constituant est formé d'au moins un des corps suivants: les polyéthers-polyols, les esters de polyol et l'huile de ricin, (3) l'acide ricino- léique est présent comme catalyseur dans le deuxième consti- tuant à raison d'environ 0,1 à 30 % du poids du deuxième et (4) leprépolymère à groupe terminal NCO et le polyol réagis- sent dans un rapport de poids compris entre lO:90'et 90:30 environ. 11. Appareil selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé par le fait que le prépolymère à groupe terminal NCO est le produit donné par la réaction d'un mélange de polypropyléneguol et d'huile de ricin sur au moins un iso- cyanate tel que (1) le 4,4'-diisocyanato-diphénylméthane ou (2) An mélange de 4,4'-diisocyanato-diphénylméthane et d'iso- cyanate de 3-isocyanatométhyl-3, 5,5-triméthylcyclohexyle, et que le deuxième constituant polyol est (1) un mélange de diricinoléate de triméthylolpropane et de monoricinoléate d'éthyléneglycol ou(2) un mélange de monoricinoléate d'éthy- lène glycol et d'huile de ricin polymérisée, et que l'acide ricinoléique est présent comme catalyseur dans le constituant polyol à raison d'environ 0,1 à 15 % du poids du polyol du deuxième constituant.