Brevet FR2464959A1 — publié le 19810320

Les psoralènes sont utilisés depuis des années comme agents de photosensibilisation dermique, par exemple dans le traitement du vitiligo. Leur application topique et/ou leur administration orale, suivies d'une irradiation par la lumière, entraînent la stimulation de la mélanine, en produisant ainsi un effet de brunissage. Par conséquent, ils ont été utilisés à des fins cosmétiques de ce genre. Plus récemment, on a découvert que les psoralènes étaient utiles dans le traitement photochimiothérapeutique du psoriasis, auquel cas on les administre par voie orale ou on les applique localement au patient dont la peau est ensuite exposée à une action limitée des rayons ultraviolets, par exemple dans un appareil de marque déposée "Psoralite". On a obtenu de la sorte un fort pourcentage de rémissions de cette maladie. L'efficacité d'un psoralène pour de tels usages et pour le but recherché est en rapport avec l'aptitude à produire un érythème sur la peau par irradiation. Les psoralènes ont aussi d'autres usages et leurs applications, de même que les principes fondamentaux et la théorie qui les concernent, sont partiellement mis en lumière dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 124 598 et sont par ailleurs bien connus dans la pratique du fait des diverses publica- tions qui existent déjà. La nécessité de trouver des psoralènes photo- sensibilisants doués d'une efficacité optimale a été davantage ressentie du fait de l'importance croissante que l'on a attribuée aux traitements photochimiothérapeutiques pour diverses applications utilisant des psoralènes et l'action limitée de la lumière ultraviolette. Une photo- sensibilisation maximale constitue l'un des critères évidents pour l'élimination de la nécessité d'applications ou de doses excessives et peut-être dangereuses de lumière ultraviolette. Toutefois, un déclenchement rapide de la photosensibilisation par administration topique ou orale de l'agent photosensibilisant a aussi son importance pour l'élimination de périodes excessives d'attente avant que la photochimiothérapie ne puisse être entreprise. Un critère peut être plus important est la décroissance rapide de l'activité photosensibilisante de l'agent photosensibilisant après que les degrés maximaux et/ou efficaces de photosensi- bilisation à la suite de l'administration ont été atteints. Evidemment, si l'effet de la photosensibilisation ne diminue pas relativement vite, ou tout au moins en une période raisonnablement limitée après que l'effet a été maximisé, le patient doit être retenu pendant des périodes coûteuses et indésirables après le traitement, de manière que la photo- sensibilisation ne persiste pas après la période désirée de traitement par la lumière ultraviolette, avec le danger évident de poursuite excessive et indésirable de la photo- chimiothérapie que cela comporte en raison de l'exposition aux rayons lumineux normalement rencontrés en dehors de l'aire de traitement. Par conséquent, les critères d'une mise en route rapide, d'une maximisation précoce et d'une décrois- sance rapide de l'effet de photosensibilisation ont déjà été établis en tant que critères désirables pour l'agent photo- sensibilisant dans ce domaine relativement nouveau mais en progression rapide de la photochimiothérapie, à coup sûr d'égale importance comparativement à l'unique critère d'une grande activité de photosensibilisation maximale auquel on attachait de l'importance jusqu'à présent. Bien que certains psoralènes tels que le triméthylpsoralène (4,5',8triméthylpsoralène ou trioxsalène) soient caractérisés par une activité topique considérable, ils ont un degré réduit d'activité orale, ou tout au moins l'activité orale est faible aux fins d'une utilisation pratique en photochimiothérapie. Au contraire, le 8-méthoxypsoralène est caractérisé par une activité orale importante. Les composés du type psoralène décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 4 124 598 et NI 4 130 568 sont également caractérisés par la présence, dans leur structure, d'un substituant sur l'atome de carbone en position 8, par exemple un substituant 8-méthoxy ou -8- méthyle, dont la présence semble avoir été jusqu'à présent considérée comme désirable pour l'existence d'une activité photosensibilisante notable, tant par voie orale que topique- ment, naturellement avec la présence conjointe d'autres substituants dans les positions 4', 4 et 5', dans les composés du type psoralène de l'art antérieur qui ont fait preuve de l'activité photochimiothérapeutique désirée. La présente invention concerne des 4,5',8- trialkylpsoralènes portant sur l'atome de carbone en position 4' un substituant choisi entre un groupe hydroxyalkoxyalkyle et un groupe hydroxyalkylaminoalkyle, qui sont caractérisés par une très bonne activité photosensibilisante, notamment une activité orale, avec une maximisation comparable, une entrée en action précoce et une décroissance particulièrement rapide, de même que par une faible toxicité, comparativement à des psoralènes de structure différente. Elle concerne en particulier des 4'-R-4,5',8-tri(alkyle inférieur)psoralènes dans lesquels le substituant R en position 4' est un groupe hydroxy(alkoxy inférieur)alkyle ou hydroxy(alkyle inférieur) aminoalkyle, en particulier un 4'-hydroxy(alkoxy inférieur)méthyl-4,5',8triméthylpsoralène, par exemple le 4'-bêta-hydroxyéthoxyméthyl-4,5',8triméthylpsoralène, et un 4'-(N-hydroxy(alkyle inférieur))aminométhyl-4,5',8- triméthylpsoralène, par exemple le 4'-(N-(bêta-hydroxy- éthyl)aminométhyl)-4,5',8-triméthylpsoralène. Il y a lieu de remarquer que les substituants de ces composés n'ont pas la même identité que ceux des composés de l'art antérieur tels que le trisoralène (4,5',8-triméthylpsoralène), le 8- méthoxypsoralène ou les composés décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 124 598 ou N 4 130 568 précités. En particulier, le substituant porté par l'atome de carbone en position 4' est présent uniquement dans les composés de l'invention, mais n'existe pas et n'est pas même suggéré dans aucun des composés dont il est question dans les références précitées. Ces composés nouveaux sont caractérisés par une excellente photosensibilisation conformément aux divers critères mentionnés ci-dessus, de même que par une toxicité relativement faible. Les composés de l'invention répondent à la formule: aikyle imférieur alkyle einfrier. 50 R ", aflle nférieur dans laquelle R est un groupe hydroxy(alkoxy inférieur) alkyle ou hydroxy(alkyle inférieur)aminoalkyle, dont le radical alkyle inférieur est de préférence un radical méthyle et R _ est de préférence un groupe hydroxyéthoxyméthyle ou hydroxy- éthylaminométhyle. Les préparations et les exemples suivants sont décrits à titre d'illustration seulement. Les matières de départ pour la préparation des composés de la présente invention sont des composés connus. Les 4,5',8-trialkylpsoralènes sont très connus. Le trioxsalène en est un exemple. Leurs dérivés 4'-halogénalkylés sont également des composés connus. Les dérivés 4'- chloralkylés sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 124 598 précité et dans l'étude publiée par Isaacs, Shen, Hearst et Rapoport dans Biochem. 16, 1058-1064 (1977). Les composés 4'-bromalkylés sont préparés de la même manière. Les composés 4,5',8-trialkylés sont préparés de la manière décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 124 598 précité. Les composés 4'-hydroxyalkoxyalkylés et les composés 4'-hydroxyalkylaminoalkylés de l'invention sont préparés, respectivement, par réaction d'un di- ou polyhydroxyalcane choisi, par exemple un glycol ou un aminoalcanol, avec le 4'-halogénalkyl-4,5',8-trialkyl- psoralène choisi de départ, dans chaque cas pour produire le 4'-hydroxyalkoxyalkyl-4,5',8-triméthylpsoralène ou le 4'- hydroxyalkylaminoalkyl-4,5'-8-triméthylpsoralène choisi ou un autre 4,5',8-(alkyle inférieur)psoralène correspondant. La chromatographie sur couche mince a été effectuée sur des lames de gel de silice "Analtech" GF254 de 250 micromètres, à support de verre. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été déterminés sur un appareil "Perkin Elmer" Modèle R-24B. Tous les points de fusion ont été corrigés. 4'-Chlorométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène. On ajoute 200 ml d'éther de chlorométhyle et de méthyle à une solution de 29,36 g (0,13 mole) de 4,5', 8-triméthylpsoralène dans 3 litres d'acide acétique cristallisable, à la température ambiante. Au bout de 51 heures, on réfrigère la solution à 5 C pendant 8 heures, on la décongèle jusqu'à ce que l'acide acétique ait fondu et on la filtre pour obtenir des cristaux qui pèsent 13,63 g (rendement 38,3 %) et qui ont un point de fusion de 211-212 C (la littérature indique 215-217 C) après déshydratation sur KOH, puis séchage à l'étuve à vide à 800C. Le composé 4'-bromométhylé correspondant est préparé de la même manière, à partir d'éther de bromométhyle et de méthyle. 4'-BETA-HYDROXYETHOXYMETHYL-4,5',8-TRIMETHYLPSORALENE Une solution de 3 g (0,01 mole) de 4'- chlorométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène dans 750 ml d'éthylèneglycol est maintenue à 90 C pendant 4 heures, puis distillée à 90 C sous pression de 133,3 Pa. Par recristalli- sation du résidu dans l'eau, on obtient des cristaux incolores en quantité de 2,26 g (rendement 68 %), fondant à 151-152 C; rmn (CDCl3): 62, 4 (s, 9H, CH3); 63,5-3,9 (multiplet, 4H, CH2CH2); 64,6 (s, 2H, CH2); 66,1 (s, 1H, H de C3); 67,4 (s, 1H, H de C5). Analyse: C(%) H(%) Calculé pour C17H1805: 67,54 6,00 Trouvé: 67,26 6,16. 4'-GAMMA-HYDROXYPROPOXYMETHYL-4, 5',8-TRIMETHYLPSORALENE En suivant le mode opératoire indiqué ci-dessus, mais en partant du 4'bromométhyl-4,5'-8-triméthylpsoralène et du 1,3-propylèneglycol, on produit le composé indiqué dans le titre. 4'-DELTA-HYDROXYBUTOXYMETHYL-4,5',8-TRIMETHYLPSORALENE En procédant exactement de la même façon, mais en partant du 1,4butanediol au lieu du propylèneglycol, on produit le composé indiqué dans le titre. 4'-BETA,GAMMA-DIHYDROXYPROPOXYMETHYL-4,5',8-TRIMETHYLPSORALENE En suivant le mode opératoire indiqué ci-dessus, mais en partant du 4'bromométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène et de glycérine, on produit le composé indiqué dans le titre. 4'-BETA-HYDROXYETHOXYETHYL-4,5',8-TRIETHYLPSORALENE En suivant le mode opératoire indiqué ci-dessus, mais en partant du 4'chloréthyl-4,5',8-triéthylpsoralène et d'éthylèneglycol, on produit le composé indiqué dans le titre. En procédant comme indiqué ci-dessus, on peut obtenir, en variant le choix des matières de départ, d'autres 4'hydroxyalkoxyalkyl-4,5',8-trialkylpsoralènes à groupes alkoxy et alkyle inférieurs dans lesquels un, deux, trois ou tous les groupes alkyle inférieurs présents dans la molécule peuvent varier. L'expression "alkyle inférieur" utilisée dans le présent mémoire désigne des radicaux ou groupes à cha ne droite ou ramifiée ayant 1 à 8 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc. Le terme "alkoxy inférieur" répond à la formule (alkyle inférieur)-O et, lors- qu'un tel groupe est présent en position 4' comme partie du groupe hydroxy(alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, le radical alkoxy inférieur est également substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, comme illustré dans les exemples précédents, selon le di- ou polyhydroxyalcane inférieur, par exemple le glycol, que l'on utilise comme matière de départ. 4'-(N-(BETA-HYDROXYETHYL)AMINOMETHYL1-4,5',8-TRIMETHYLPSORALENE On dissout 2,00 g (7,2 mmoles) de 4'-chloro- méthyl-4,5',8-triméthylpsoralène dans 25 ml (414 mmoles) d'aminoéthanol à 90 C. La solution sous agitation est chauffée pendant 2 heures à 90 C et l'aminoéthanol est chassé par évaporation au moyen d'un évaporateur rotatif actionné par une pompe à vide poussé. On ajoute au résidu 10 ml d'acide chlorhydrique à 5 %, la suspension colorant en rouge le papierréactif de mesure du pH. On ajoute ensuite environ 4 ml de NaOH à 20 % jusqu'à ce que la suspension donne une couleur bleue au papier-réactif d'appréciation du pH. Le précipité est recueilli et lavé avec du chlorure de sodium à % jusqu'à ce que le filtrat ne donne plus de réaction alcaline au papier-réactif d'appréciation du pH (trois lavages de 10 ml). Ensuite, le précipité est lavé avec 10 ml d'eau et séché dans une étuve à vide ( 42 %) de produit fondant à 174,5-177,5 C. L'analyse par chro- matographie sur couche mince avec un mélange de benzène et de méthanol à 3:1 ne révèle que la présence de traces de matière de départ restante. RMN (CDC13) 6 2,05 (s, 2, N-H + O-H), 2,45(d, 9, J = 3Hz, groupes méthyle en positions 4,5',8), 2,80 (t, 2, J = 6Hz, CH2-O), 3,65 (t, 2, J = 6Hz, CCH2-N), 3,85 (s, 2,4'-CH2-N), 6,09 (s, 1, H de C3), 7,49 (s, 1, H de C5). Analyse: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C17H19NO4: 67,76 6,36 4,65 Trouvé: 67,67 6,42 4,33. 4'-(N-(GAMMAi-HYDROXYPROPYL)AMINOMETHYL)-4,5',8-TRIMETHYL- PSORALENE En procédant de la même manière que ci-dessus, mais en partant de 3aminopropanol au lieu d'aminoéthanol, on obtient le composé indiqué dans le titre. 4'-(N-(BETA-HYDROXYETHYL)-(N-METHYL)-AMINOMETHYL)-4,5',8- TRIMETHYLPSORALENE En suivant le mode opératoire indiqué ci-dessus, mais en partant de N-méthylaminoéthanol au lieu d'amino- éthanol, on obtient le composé indiqué dans le titre. 4'-(-N-(GAMMA,DELTA-DIHYDROXYBUTYL)AMINOETHYL)-4,5'-DIETHYL- 8-METHYLPSORALENE En procédant de la manière indiquée ci-dessus, mais en partant de 3,4-dihydroxybutylamine au lieu d'amino- éthanol et de 4'-chloréthyl-4,5'-diéthyl-8-méthylpsoralène au lieu de 4'chlorométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène, on produit le composé indiqué dans le titre. En suivant les indications données ci-dessus, d'autres variations apportées dans le choix des matières de départ permettent d'obtenir encore d'autres 4'-(N-hydroxy- alkyl)aminoalkyl-4,5',8-alkylpsoralènes à groupes alkyle inférieurs entrant dans le cadre de l'invention, dans lesquels un, deux, trois ou tous les groupes alkyle inférieurs sont variables. L'expression "alkyle inférieur" utilisée dans le présent mémoire désigne des radicaux ou groupes à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 8 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, par exemple éthyle, méthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc. Lorsqu'un groupe alkyle inférieur est présent en position 4' comme partie du groupe (N-hydroxy(alkyle inférieur) amino(alkyle inférieur), ce groupe est également substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, comme illustré par les exemples précédents, selon la nature exacte de l'aminoalcanol utilisé comme composé de départ. PHARMACOLOGIE L'activité de biophotosensibilisation des composés de la présente invention a été déterminée par appré- ciation visuelle de la réponse érythémateuse conformément à une version modifiée de la méthode décrite par Pathak et Fitzpatrick dans J. Invest. Dermatol. 32, 509-518 (1959), intitulée "Bioassay of Natural and Synthetic Furocoumarins (Psoralens)". isomères "linéaires" de la famille de la furocoumarine). Conformément à cette épreuve biologique de détermination du pouvoir photosensibilisant, la production d'érythème sur la peau d'un cobaye albinos est mesurée visuellement et la réponse est estimée-selon une échelle de notation de 0, +, 1, 2, 3 et 4. La version modifiée utilisée implique la variation du temps entre l'administration du composé à éprouver et l'exposition à la lumière ultraviolette, de manière à permettre ainsi les temps d'entrée en action et de dé- croissance de l'effet induit de photosensibilité. PROTOCOLE Application topique Chaque médicament est testé topiquement à une concentration de 1 % en solution éthanolique. Des sites d'essai d'un centimètre carré de peau chacun reçoivent un dixième de millilitre d'une solution d'essai particulière choisie 30 minutes avant l'exposition à une radiation ultraviolette "A" de 3 joules. Trois spécimens de cobaye dans chaque groupe de quinze sont testés avec chaque produit afin de parvenir à une réponse moyenne appelée "intensité de réaction" qui est déterminée par observation et notation 24 heures et 48 heures après l'administration. Administration orale: Chaque médicament est testé oralement par administration d'une dose de 40 mg/kg de poids corporel à des groupes de 15 cobayes. La dose conve- nable pour chaque animal est introduite dans une capsule de gélatine et engagée profondément dans le pharynx de l'animal. On favorise la déglutition en délivrant 3 ml d'eau à l'aide d'une seringue. Les animaux sont privés de nourriture ou de boisson pendant 6 heures avant et après l'administration de chaque produit. L'exposition à la radiation ultraviolette "A" est effectuée à une dose de 4 Joules par centimètre carré à différents moments après l'administration, par exemple 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 et 240 minutes après l'adminis- tration. Les lectures et les évaluations sont effectuées 48 heures après l'ingestion. Lorsqu'un produit particulier est exceptionnellement actif dans ce test, la dose par voie orale peut naturellement être divisée par deux ou autrement réduite. Echelle de notation: Les réponses sont échelonnées comme suit: 0, pas de réponse; - léger érythème; 1+ érythème; 2+ érythème et léger oedème; 3+ érythème et oedème intense; et 4+ réaction vésiculo-bulleuse. Les composés de l'invention déploient une activité érythémateuse topique qui apparaît tant après 24 qu'après 48 heures. Ils présentent après 48 heures une activité orale qui est remarquable, avec des maximums efficaces, une entrée en action précoce et une décroissance rapide de l'effet photosensibilisant. Le 4'-(N-bêta- hydroxyéthyl)aminométhyl)-4,5',8-triméthylpsoralène est particulièrement remarquable, son effet ne se résume qu'à un faible érythème après 240 minutes, avec une entrée en action précoce d'activité 3+ après 30 minutes et une réaction vésiculo-bulleuse après 60 minutes seulement. Son maximum de photosensibilisation après 90 et 120 minutes est supérieur à celui du 4'-aminométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène et toutes ses caractéristiques sont supérieures à celles du méthoxsalène (8-méthoxypsoralène) témoin qui ne présente en outre pas de décroissance rapide et auquel on attribue la note 2+ après 240 minutes. On note également une performance remarquable du 4'-bêtahydroxyéthoxyméthyl-4,5',8-triméthylpsoralène, qui présente une réponse érythémateuse immédiate après 30 minutes, une activité photosensibilisante efficace après 60 et 90 minutes, cette activité étant tout à fait égale à celle 1 1 du 4'-aminométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène après 90 et 120 minutes, l'effet des deux composés n'étant ramené qu'à un léger érythème après 240 minutes. Ce composé est à peu près aussi efficace par voie orale que le 8-méthoxypsoralène, mais il est supérieur en ce qu'il retombe, après 240 minutes, à un faible érythème seulement, tandis que le 8-méthoxypsoralène est encore noté 2+ après 240 minutes. Les composés de l'invention n'ont pas de toxicité orale, aucun animal ne mourrant à l'une quelconque des doses testées. Au contraire, le 4'-aminométhyl-4,5',8-triméthyl- psoralène a un haut degré de toxicité orale, un grand nombre des animaux recevant 40 mg/kg de ce composé mourrant pendant leur période d'observation, la DL50 pour ce composé particu- lier semblant être bien inférieure à cette dose. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. f464959 REVENDICATIONS 1. Un 4'-R-4,5',8-tri(alkyle inférieur)psoralène, dont le substituant R porté par l'atome de carbone en position 4' est choisi entre un substituant hydroxy(alkoxy inférieur)-alkyle inférieur et un substituant N (hydroxy(alkyle inférieur)) J inoa1yle inférieur. 2. Un 4'-hydroxy(alkoxy inférieur)méthyl-4,5',8- triméthylpsoralène, notamment le 4'-bêta-hydroxyéthoxy- méthyl-4,5',8-triméthylpsoralène suivant la revendication 1. 3. Un 4'-(N-hydroxy(alkyle inférieur))- aminométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène, notamment le 4'-(N- (bêta-hydroxyéthyl)aminométhyl)-4,5',8-triméthylpsoralène suivant la revendication 1. 4. Procédé de production d'un 4'-R-4,5',8- tri(alkyle inférieur)psoralène, dans lequel R est un groupe hydroxy(alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou N-(hydroxy- (alkyle inférieur))aminoalkyle inférieur, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 4'-halogénalkyl-4,5',8- tri(alkyle inférieur)psoralène de départ avec un composé choisi entre (1) un hydroxyalcane contenant au moins deux groupes hydroxy, et (2) un aminoalcanol inférieur, pour produire le 4'-hydroxy(alkoxy inférieur) (alkyle inférieur)- 4,5',8-tri(alkyle inférieur)psoralène ou le 4'-(N-(hydroxy- alkyle inférieur)aminoalkyle inférieur)-4,5',8-tri(alkyle inférieur)psoralène désiré. 5. Procédé suivant la revendication 4, caracté- risé en ce que le produit est un 4'-hydroxy(alkoxy inférieur)méthyl-4,5', 8-triméthylpsoralène et les composés de départ sont un 4'-halogénométhyl-4,5',8-triméthyl- psoralène et un dihydroxyalcane inférieur. 6. Procédé suivant la revendication 4, caracté- risé en ce que le produit est le 4'-bêta-hydroxyéthoxyméthyl- 4,5',8-triméthylpsoralène et les composés de départ sont le 4'-chlorométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène et l'éthylène- glycol. 7. Procédé suivant la revendication 4, caracté- risé en ce que le produit est un 4'-(N-hydroxy(alkyle infé- rieur) -aminométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène et les composés de départ sont un 4'-halogénométhyl-4,5',8- triméthylpsoralène et un aminoalcanol inférieur. 8. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le produit est le 4'-(N(bêta-hydroxy- éthyl)aminométhyl)-4,5',8-triméthylpsoralène et les composés de départ sont le 4'-chlorométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène et l'aminoéthanol. 9. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée pour produire un effet de sensibilisation photo- chimique sur la peau d'un mammifère, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant la revendication 1 et un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique pour ce composé. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce que le composé est un 4'-hydroxy(alkoxy inférieur)-méthyl-4,5',8triméthylpsoralène, notamment le 4'-bêta-hydroxyéthoxyméthyl-4,5',8triméthylpsoralène. 11. Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce que le composé est un 4'-(N-hydroxy(alkyle inférieur))aminométhyl-4,5',8-triméthylpsoralène, notamment le 4'-(N-(bêta-hydroxyéthyl)-aminométhyl)-4,5',8-triméthyl- psoralène.