Brevet FR2463144A1 — publié le 19810220

La présente invention concerne de nouveaux diesters de laidlomycine qui sont utilisés pour améliorer l'efficacité de l'alimentation chez des ruminants et pour traiter la coccidiose chez des animaux domestiques, notam- ment les poulets. La laidlomycine est antibiotique connu qui inhibe la croissance de certaines bactéries Gram-positives (voir "The Journal of Antibiotics", volume XXIX, N 7, pages 759-761, Juillet 1976 et volume XXVII, N 11, pages 884-888, Novembre 1974). La monensine est également un antibiotique connu qui s'est révélé utile pour accroître l'assimilation des aliments chez les ruminants (voir, par exemple, le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 3 794 732). Un autre composé apparenté à la monensine est appelé "Facteur B" (voir "Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 1967,363) ou monensine B (voir"Journal of Antibiotics", Vol XXIX, No 7, pages 759-761, Juillet 1976). La structure de la monensine B et de la laidlo- mycine est illustrée par la formule I ci-dessous dans laquelle R est le radical propionate pour la laidlomycine et représente un groupe méthoxy pour la monensine B HO......... D e > (Zg R HOOC HO CH2OH Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 >794 732 précité, il importe d'accroître l'efficacité de l'assimilation de la nourriture chez des animaux domestiques, notamment chez les animaux producteurs de viande et producteurs de lait tels que les bovins. Les glucides forment une grande part du régime de ces animaux et l'efficacité de l'assimilation des glucides est avantageusement accrue par des traitements qui favorisent la production intra- ruminale de propionate plutôt que d'acétate à partir des glucides La théorie sur laquelle ces faits s'appuient est commentée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique précité. La très bonne efficacité d'assimilation de la nourriture qui résulte de l'utilisation des composés définis par la formule I ci-dessus peut être prédite par l'observation d'une élévation de concentration ou de pour- centage molaire de propionate dans le rumen. On vient de découvrir le fait surprenant que les diesters de laidlomycine de l'invention produisent, avec une supériorité inattendue, une élévation du pour- centage molaire de propionate produit par les micro- organismes du rumen comparativement à la laidlomycine utilisée seule ou sous la forme de son sel de sodium. On a également découvert que les composés de l'invention inhibent mieux la production d'acide lactique que ne le font la laidlomycine ou son sel de sodium. Une surproduction d'acide lactique a souvent lieu dans le rumen après la consommation d'une nourriture très éner- gétique, notamment après une période de jeûne due à un transport ou à des intempéries. L'acidose liée à l'acide lactique, provoquée par cette surproduction et cette absorption d'acide lactique du rumen, est bien connue dans l'élevage du bétail et s'accompagne d'une réduction de la performance, d'une inappétence et, dans les cas aigus, de toxicité et de la mort. Les composés de l'in- vention sont supérieurs à la laidlomycine ou à son sel de sodium en ce qui concerne l'inhibition de la produc- tion d'acide lactique, mesurée par des essais in vitro. Ainsi, les composés de l'invention sont utiles pour pré- venir une acidose chronique ou aigue due à l'acide lac- tique. L'un des aspects de l'invention réside dans un composé choisi parmi ceux qui répondent à la formule o i Il R -CO (A) o H 3CCH23O O 1 2--- HO CH2C-R R-C dans laquelle R est un hydrocarbure aliphatique ayant 1 à 17 atomes de carbone et R2 est un atome d'hydrogène ou un cation de métal alcalin (par exemple sodium, potassium ou lithium). Un autre aspect de l'invention réside dans l'association d'un composé choisi parmi ceux qui répon- I 2 dent à la formule (A) ci-dessus, dans laquelle R et R ont les définitions indiquées, et un support qui convient à l'alimentation d'un ruminant. Un autre aspect de l'invention réside dans un procédé pour accroître l'efficacité de l'assimilation de la nourriture par un ruminant à fonction développée du rumen, procédé qui consiste à administrer oralement à cet animal une quantité>capable d'accroître l'efficacité d'as- similation de la nourriture, d'au moins un composé répon- dant à la formule (A) ci-dessus, dans laquelle R et R2 ont les définitions données. Un autre aspect de l'invention réside dans un procédé pour combattre des infections dues à des coccidies chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement, procédé qui consiste à administrer une quantité thérapeu- tiquement efficace d'un composé de formule (A) ci-dessus, dans laquelle R et R ont les définitions données. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition qui comprend au moins un composé de formule (A) ci-dessus (dans laquelle RI et R ont les définitions données) et-un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. Un autre aspect de la présente invention réside dans un procédé de préparation d'un composé de formule (A) ci-dessusdans laquelle chaque symbole R est un hydro- carbure aliphatique ayant 1 à 17 atomes de carbone, procé- dé qui consiste à faire réagir un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe CH3CH2Co2- avec un acide hydrocarboné aliphatique ayant 2 à 18 atomes de carbone ou un dérivé réactif de cet acide. Les diesters de l'invention comprennent les diesters dont les deux portions ester sont les mêmes, c'est-à-dire dont les deux portions R C(O) sont les mêmes, et R est un hydrocarbure aliphatique ayant 1 à 17 atomes de carbone. Ainsi, chaque ester est dérivé d'un acide con- tenant 2 à 18 atomes de carbone et comprend des hydrocar- bures aliphatiques à chaîne droite, à chaîne ramifiée et cycliques. La portion R C(0)2 peut donc être un radical acétate, propionate, butyrate, valérate, hexanoate, hepta- noate, octanoate, nonanoate, décanoate, undécanoate, dodé- canoate, tridécanoate, tétradécanoate, hexadécanoate, heptadécanoate, stéarate et divers alcanoates ramifiés. Les composés dans lesquels R est un groupe cycloalkyle tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo- hexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, etc.,entrent également dans le cadre de l'invention. Parmi ces composés, on apprécie les alcanoates ayant 3 à 7 atomes de carbone, (c'est-à-dire ceux dans lesquels R comprend 2 à 6 atomes de carbone), en parti- culier les alcanoates ayant 3 ou 4 atomes de carbone (R1 est un groupe alkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone), no- tamment le dibutyrate (R1 est un groupe propyle). Les composés de l'invention sont aisément pré- parés par réaction de laidlomycine ou de son sel de sodium à basses températures, par exemple entre environ O et C, avec un dérivé réactif convenable d'un acide hydro- carboné aliphatique, par exemple un halogénure ou un anhy- dride, de préférence un chlorure d'acide, du type de ceux qui seront indiqués plus loin dans l'exemple 1. La réac- tion est conduite dans un solvant convenable, de préférence une amine cyclique telle que la pyridine, à des tempéra- tures d'environ O à 50 C. En général, la réaction est ache- vée en moins de 5 heures, une durée de 3 heures étant né- cessaire à 5 C pour la formation du dibutyrate. L'activité initiale des composés de l'inven- tion est déterminée par l'étude in vitro de l'effet exer- cé sur la production intraruminale d'acide propionique et d'acide lactique en utilisant des systèmes fermentescible en culture discontinue comme décrit en détail ci-après dans l'exemple 2. Un accroissement de la production d'acide propionique et/ou une réduction de la production d'acide lactique indiquent que les composés sont utiles pour amé- liorer l'assimilation de la nourriture. L'administration d'un composé antibiotique de l'invention entraîne non seulement une meilleure assimi- lation de la nourriture, mais exerce également un effet préventif et curatif sur la cétose, c'est-à-dire une im- portation anormale du taux de cétones dans l'organisme. Le mécanisme responsable de la cétose réside dans une production insuffisante de propionates. Un traitement recommandé à l'heure actuelle est l'administration d'acide propionique ou d'aliments qui produisent préférentielle- ment un propionate. Du fait que les composés de l'inven- tion favorisent la production de propionates et/ou qu'ils inhibent la production d'acide lactique à partir d'ali- ments ordinaires, l'efficacité de l'alimentation est accrue et le développement de la cétose est réduit. Des ruminants auxquels les composés de l'in- vention peuvent être administrés comprennent les bovins, les caprins, les ovins et d'autres ruminants domestiqués. Les antibiotiques de l'invention sont très facilement administrés par voie orale aux ruminants à traiter. Le mode le plus pratique d'administration des antibiotiques consiste simplement à les mélanger avec un support nutritionnel convenable et à faire absorber le mélange aux animaux. Tout type de support nutritionnel peut être additionné des composés antibiotiques, et il peut s'agir d'aliments usuels sous la forme sèche, liquide et en pastilles. Des supports convenables comprennent la farine d'avoine, la farine de blé, la farine d'orge, la farine de mals, la farine de soja, les tourteaux de soja, l'huile de colza, la balle de riz, le son de riz, le son dégraissé, la farine de patate douce, le produit de coagu- lation du soja, divers types d'amidons, la cellulose, le lactose, le saccharose, le fructose, la levure, la levure fermentée, des résidus de micro-organismes, des résidus de fermentation de farine de poisson, etc. Les procédés utilisés pour incorporer des médi- caments à des aliments pour animaux sont bien connus. Il est courant de préparer un mélange préalable contenant la substance active concentrée, que l'on utilise comme matière brute pour des aliments additionnés de médicament. Par exemple, des mélanges préalables additionnés de médi- cament peuvent normalement contenir environ 0,2 à environ % en poids de médicament. La largeur de cette plage pro- vient de la large gamme de concentrations de médicament que l'aliment final peut devoir renfermer. Les mélanges préala- bles peuvent être liquides ou solides. Bien que la quantité utilisée diffère selon l'espèce animale, le procédé et le but d'administration et les symptômes, les composés de l'in- vention sont ordinairement incorporés à la nourriture en une quantité de 0,005 à 0,1 % en poids. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés en formulation avec des additifs nutritionnels généralement connus tels que, par exemple, divers types de vitamines, des sels minéraux, des préservateurs, des pré- parations enzymatiques, des protéines, des glucides, des amino-acides, des antipyrétiques, des sédatifs, des agents anti-inflammatoires et des bactéricides. Les composés antibiotiques peuvent aussi être administrés utilement par des moyens autres que par voie orale avec la nourriture. Par exemple, on peut les asso- cier à un excipient pharmaceutique vétérinaire non toxi- que convenable sous la forme de comprimés, de potions, de bols ou de capsules que l'on administre aux animaux. La formulation des composés antibiotiques sous ces formes posologiques peut être-effectuée par des moyens ou par des procédés bien connus dans le domaine de la pharmacie vété- rinaire. Chaque unité posologique doit contenir une quanti- té d'un composé de l'invention qui est en relation directe avec la dose convenable administrée quotidiennement aux ani- maux à traiter. Généralement, la forme posologique renferme environ 1 à 99 % en poids d'un composé de l'invention (de préférence environ 5 à 90 % en poids), le reste étant formé des excipients. Des capsules sont aisément produites en gar- nissant des capsules de gélatine de toute forme convenable de l'antibiotique désiré, seul ou dilué avec un excipient pharmaceutique tel qu'un diluant en poudre inerte, par exemple du sucre, de l'amidon ou de la cellulose cristal- line purifiée, en vue d'accroître son volume pour la com- modité du garnissage des capsules. Des comprimés des antibiotiques de l'inven- tion sont préparés par des procédés pharmaceutiques clas- siques. La confection de comprimés est une technique bien connue et très évoluée.En plus de l'ingrédient actif, un comprimé renferme habituellement d'autres excipients phar- maceutiques tels qu'un support, un agent de désintégration, une substance absorbante, un liant et un lubrifiant. Des exemplesde supports comprennent le lactose, le sucre glace en poudre fine, le chlorure de sodium, l'amidon et le man- nitol. L'amidon est également un bon agent de désintégra- tion, tout comme l'acide alginique. On utilise aussi des agents tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium et le dioctylsulfosuccinate de sodium. Des substances absorbantes d'emploi courant comprennent de nouveau l'ami- don et le lactose, bien que le carbonate de magnésium puis- se aussi être utilisé dans le cas de substances huileuses. Des liants fréquemment utilisés sont la gélatine, des gom- mes, l'amidon, la dextrine et divers dérivés cellulosiques. Parmi les lubrifiants couramment utilisés, on mentionne le stéarate de magnésium, la paraffine, divers savons métal- liques et le polyéthylène-glycol. Le procédé de l'invention peut aussi être mis en oeuvre par administration de l'antibiotique sous la forme d'un bol à libération lente. Des bols de ce genre sont préparés de la même manière que des comprimés, à la différence que le retardement de la dissolution de l'anti- biotique est rendu possible. Les bols sont conçus de manière que la libération s'effectue pendant des périodes prolon- gées. La lente dissolution est favorisée par le choix d'une forme d'antibiotique très insoluble dans l'eau. Une substan- ce telle que la limaille de fer est ajoutée pour accroître la densité du bol et pour le maintenir en place sur le fond du rumen. La dissolution del'antibiotique est retardée par l'utilisation d'une matrice de matièresinsolubles dans laquelle la substance active est enrobée. Par exemple, des substances telles que des cires végétales, des cires miné-. rales purifiées et des matières polymériques insolubles dans l'eau sont utiles. Des potions renfermant les antibiotiques sont préparées très facilement en choisissant une forme hydro- soluble de l'antibiotique. Si l'on désire une forme inso- luble pour une certaine raison, on peut préparer une sus- pension. A titre de variante, on peut formuler une potion sous la forme d'une solution dans un solvant acceptable du point de vue physiologique, tel qu'un polyéthylène- glycol. Des suspensions de formes insolubles des anti- biotiques peuvent être préparées dans des non-solvants tels que des huiles végétales, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de mais ou l'huile de sésame; dans un glycol tel que le propylène-glycol ou un polyéthylène-glycol; ou dans l'eau, selon-la forme de l'antibiotique que l'on choisit. Des adjuvants convenables, acceptables du point de vue physiologique, sont nécessaires pour maintenir l'an- tibiotique en suspension. Les adjuvants peuvent être choisis parmi les agents épaississants tels que la carboxyméthyl- cellulose, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine et les al- ginates. De nombreuses classes de surfactants facilitent la mise en suspension d'antibiotiques. Par exemple, la léci- thine, des produits d'addition d'alkylphénols et d'oxyde polyéthylénique, des naphtalènesulfonates, des alkylbenzène- sulfonates et les esters de polyoxyéthylènesorbitanne sont utiles pour préparer des suspensions dans des non-solvants liquides. En outre, de nombreuses substances qui modi- fient le caractère hydrophile, la densité et la tension superficielle du liquide peuvent faciliter la préparation d'une suspension dans des cas individuels. Par exemple, des agents antimousse du type de silicones, des glycols, le sorbitol et des sucres peuvent être utiles comme agents de mise en suspension. Les antibiotiques susceptibles d'une mise en suspension peuvent être présentés à l'éleveur sous la for- me d'une suspension, ou sous la forme d'un mélange en pou- dre des antibiotiques et d'adjuvants, que l'on doit diluer avant l'usage. Ces antibiotiques peuvent aussi être adminis- trés dans l'eau de boisson des ruminants. L'incorporation à l'eau de boisson s'effectue en ajoutant à l'eau, en quan- tité convenable, une forme de l'antibiotique pouvant être mise en solution ou en suspension dans l'eau. La formula- tion de l'antibiotique en vue de son addition à l'eau de boisson suit les mêmes principes que la formulation de potions. Généralement, la dose quotidienne des composés de l'invention se situe entre environ 0,1 et 1,0 mg par kg de poids corporel, de préférence entre environ 0,3 et 0,8 mg/kg. Ainsi, un jeune boeuf de 360 kg environ doit en recevoir environ 35 à 350 mg et de préférence environ 109 à 290 mg. La-formulation d'aliments pour ruminants con- tenant la quantité convenable de composés pour un traite- ment utile est principalement une question d'arithmétique. Il suffit de calculer la quantité de composé qui doit être administrée à chaque animal, en tenant comptede la quantité de nourriture absorbée par l'animal par jour et de la con- centration en composé dans le mélange préalable que l'on doit utiliser, et de calculer la concentration correcte de composé dans la nourriture. Tous les procédés de formulation, de mélange et de transformation des aliments en pellets que l'on uti- lise normalement dans le domaine de l'alimentation des ruminants conviennent entièrement à la confection d'ali- ments renfermant les composés de l'invention. Les composés de l'invention sont également efficaces dans la lutte contre des coccidioses chez les animaux à sang chaud. Les animaux chez lesquels ce composé est utile comprennent des ruminants tels que les bovins, les ovins et les caprinsde même que des non-ruminants tels que les chevaux, les porcs, la volaille et, en particulier, les jeunes poulets. Le mode d'administration est semblable à celui que l'on utilise pour le traitement des ruminants, les composés étant de préférence administrés par voie orale aux jeunes poulets, dans leur nourriture. Les exemples suivants illustrent le procédé de production des composés de l'invention et le mode de dé- termination de l'activité initiale en vue d'activer la pro- duction d'acide propionique et/ou d'inhiber la production d'acide lactique. Exemple 1 A. On chromatographie 4,8 g de laidlomycine brute sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. En effectuant l'élution avec 1,0 litre d'acé- tate d'éthyle et en recueillant les fractions de 400 à 700 ml, on obtient une solution de sel de sodium de laid- lomycine dans l'acétate d'éthyle. En chassant l'acétate d'éthyle sous vide, on obtient le sel de sodium de la laid- lomycine (Na L.)'(2,2 g) qui fond à 259-261'C est dont le Rf est égal à 0,5 lorsqu'on utilise l'acétate d'éthyle. B. On refroidit à 50C une solution de 150 mg de sel de sodium de laidlomycine dans 5 ml de pyridine et on ajoute 100 mg de chlorure de butyryle. Au bout de 3 heu- res à 5WC, on reprend le mélange dans 25 ml de chlorure de méthylène, on lave la solution avec 25 ml d'acide chlo- rhydrique et 25 ml de saumure, puis on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Le chlorure de méthylène utilisé comme solvant est chassé sous vide et le résidu est chro- matographié sur du gel de silice, en utilisant l'acétate d'éthyle. En effectuant l'élution avec 0,1 litre d'acétate d'éthyle et en recueillant les fractions de 50 à 100 ml, on obtient 130 mg du dibutyrate de laidlomycine fondant à 77-800C. C. En suivant le principe du mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le chlorure de butyryle par d'autres chlorures d'acides convenables tels que le chlo- rure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure d'iso- butyryle, le chlorure de pentanoyle, le chlorure d'hexa- noyle, le chlorure d'heptanoyle, le chlorure d'octanoyle, le chlorure de décanoyle, le chlorure de dodécanoyle, le chlorure de stéaryle, le chlorure de cyclopropylcarbonyl- oxy, le chlorure de cyclobutylcarbonyloxy, le chlorure de cyclopentylcarbonyloxy ou le chlorure de cyclohexyl- carbonyloxy, on obtient les diesters de laidlomycine sui- vants: diacétate de laidlomycine, fondant à 115 C dipropionate de laidlomycine, fondant à 65- 67 C diisobutyrate de laidlomycine, fondant à 62-65 C dipentanoate de laidlomycine, fondant à 90- *93 C dihexanoate de laidlomycine, fondant à 70- 73 C diheptanoate de laidlomycine (huile), IR 1730 cm- dioctanoate de laidlomycine (huile), IR -1. 1730 cm1 didécanoate de laidlomycine, point de fusion 54-56 C didodécanoate de laidlomycine (huile), IR 1730 cm1 distéarate de laidlomycine, point de fusion 43-450C dicyclopropylcarboxylate de laidlomycine, point de fusion 85-87 C dicyclobutylcarboxylate de laidlomycine, point de fusion 68-70 C dicyclopentylcarboxylate de laidlomycine, point de fusion 32-34 C dicyclohexylcarboxylate de laidlomycine, etco Exemple 2 Activité biologique On détermine la stimulation de la production intraruminale d'acide propionique en utilisant un milieu fermentescible de culture discontinue. Le contenu du rumen d'un boeuf portant une fistule ruminale est mélangé avec une quantité égale d'un tampon qui contient une substance minérale, une source d'énergie et une source d'azote né- cessaires au développement continu et au métabolisme de la population microbienne mixte. Des portions aliquotes de cet inoculum sont ensuite transférées dans des réci- pients d'incubation contenant des quantités convenables de sel de sodium de laidlomycine (Na L.) (voir exemple 1, A) et de dibutyrate de laidlomycine (L.C4) (préparé conformément au mode opératoire de l'exemple 1, B). Après 9 heures d'incubation à 390C, on détermine les concentra- tions en acides gras volatils individuels dans chaque in- cubateur, par chromatographie en phase gazeuse et liquide. La production nette de-chaque acide gras volatil indivi- duel (acide acétique EAA], acide propionique [PA] et acide butyrique [BA]) est exprimée par la différence entre la concentration après incubation et la concentration avanft incubation. Le pourcentage molaire d'acide propionique produit est calculé d'après l'équation suivante P acide propionique % = AA + PA + BA x 100 L'inhibition de l'accumulation d'acide lacti- que se détermine en utilisant un second système de fermen- tation en culture discontinue. Le contenu du rumen d'un boeuf portant une fistule ruminale est mélangé avec une quantité égale de tampon contenant du glucose à une con- centration de 150 mM. Après 6 heures d'incubation à 390C, l'acide lactique produit au cours de la fermentation est dosé selon une méthode enzymatique particulière. On déter- mine la concentration d'acide lactique dans le bouillon de fermentation d'après l'accroissement de l'absorption de lumière à 340 nm lorsque le nicotinamide-adénine-dinucléo- tide est réduit par l'acide lactique sous l'effet d'une 1 actate-déshydrogénase. Les activités comparatives du sel de sodium de la laidlomycine (Na L.) et du dibutyrate de laidlomy- cine sur l'acide propionique et sur l'acide lactique sont indiquées sur les tableaux I et II suivants, o la concen- tration est exprimée en microgrammes par ml (ig/ml). - TABLEAU I Concentration du omposé neAcide propionique, % du composé d'essai (ig/ml) Na L. L. C _ 45,4 53,9 44,4 49,3 2,5 43,2 52,2 1,25 41,3 46,1 0,62 40,8 46,4 0,31 40,2 43,6 0 35,4 35,4 TABLEAU II Concentration Accumulation d'acide lactique (% du en composé témoin) d'essai (kg/ml) Na L. L. C 67 13 93 13 2,5 112 11 1,25 125 8 0,62 132 30 0,31 135 71 0 100 100 Il ressort clairement des résultats de ces essais que le dibutyrate de laidlomycine est doué d'un pouvoir étonnamment élevé, tant en ce qui concerne la stimulation de la production d'acide propionique que l'inhibition de l'accumulation d'acide lactique. Exemple 3 Activité biologique On suit le mode opératoire de l'exemple 2 pour comparer la laidlomycine (L.), son sel de sodium (Na L.), le dipropionate de laidlomycine (L.C3), le dibutyrate de laidlomycine (L.C4), le diisobutyrate de laidlomycine (L. isoC4), le dipentanoate de laidlomycine (L.C5) et le dihexanoate de laidlomycine (LoC6). Les résultats sont reproduits sur les tableaux III et IV suivants. TABLEAU III Concentration en Acide ioniue % composé d'essai.-. Ad. (gg/ml) L. Na L. L. C4 L. isoC4 L. C5 L. C6 L. C3 43,2 36,8 46,9 47,5 39,7 41,7 44,4 39,8 34,6 43,7 43,9 36,1 40,1 41,9 1,25 36,0 34,1 39,9 39,6 33,9 37,1 37,8 0,31 32,1 32,0 35,5 34,3 30,6 33,0 32,9 0 28,5 28,5 28,5 28,5 28,5 28,5 28,5 TABLEAU IV Concentration en composé d'essai Accumulation d'acide lactique- % du témo in (ig/ml) L. Na L. L. C4 L. isoC4 L. C5 C6 L. C63 16 40 19 16 11 14 14 20 57 15 13 13 11 13 1,25 83 94 13 12 54 18 14 0,31 121 114 38 37 109 60 71 o 1 1 00 00 l01 00 l1O00 100 r) z' Exemple 4 On répète le mode opératoire de l'exemple 2, pour comparer les activités du diheptanoate de L. (C7), du dioctanoate de L. (C8), du didécanoate de L. (C10) et du didodécanoate de L. (C12) dans la stimulation de la pro- duction d'acide propionique et l'inhibition de la produc- tion d'acide lactique. Les résultats sont reproduits sur les tableaux V et VI suivants. TABLEAU V Concentration en Acide propionique, % composé d'essai ( g/ml) C7 C8 C10 C12 47,2 49,4 48,1 48,0 48,1 47,5 46,6 47,7 5 48,4 48,2 46,7 46,8 2,5 46,9 47,3 47,1 46,1 1,25 46,2 46,4 45,5 45,3 0,63 45,3 43,9 43,6 43,8 0,31 41,4 42,7 39,9 42,0 O 35,5 35,5 35,5 35,5 TABLEAU VI Concentration en Accumulation d'acide lactique(gmoles/ml) composé d'essai (Cg/ml) C7 C8 C10 C12 20 1,94 2,14 0,96 1,65 1,46 1,39 0,94 2,16 1,16 1,27 0,94 3,32 2,5 1,32 1,31 1,20 1,04 1,25 1,90 1,21 0,84 11,19 0,63 14,12 9,41 30,78 38,01 0,31 38,37 41,96 36,86 34,90 O 36,65 36,65 36,65 36,65 Exemple 5 On répète le mode opératoire de l'exemple 2 pour comparer les activités de l'acétate (C2) de laidlo- mycine (L.), du dipentanoate (C5) de L., du distéarate (C18) de L., du dicyclobutanecarboxylate de L., du dicyclo- pentanecarboxylate de L., du dicyclohexanecarboxylate de L. et du dicyclopropanecarboxylate de L. Les résultats sont reproduits sur les tableaux VII et VIII suivants. TABLEAU VII Concentration Acide propionique, % en composé.- d'essai (lg/ml) C2 C5 C8 (dicyclo- (dicyclo- (dicyclo- (dicyclo- butane- pentane- hexane- propane- carboxylate) carboxylate) carboxylate) carboxylate) ' 53,0 51,1 45,8 51,2 50,0 53,3 50,7 51,2 51,6 45,5 51,8 51,6 51,8 49,6 52,2 49,9 44,6 51,7 51,1 51,6 50,9 2,5 50,4 50,9 41,6 52,5 50,3 50,8 49,3 1,25 50,7 48,7 40,0 50,0 51,9 50,1 49,7 0,625 47,1 48,1 37,6 47,1 47,9 49,0 46,4 0,313 42,8 45,9 37,1 47,5 47,1 47,2 47,7 Oe 0 36,1 36,1 36,1 36,1 36,1 36,1 36,1 TABLEAU VIII Concentration Accumulation d'acide lactique (Pmoles/ml) en composé. .. d'essai (ig/ml) C2 C5 C18 (dicyclo- (dicyclo- (dicyclo- (dicyclo- butane- pentane- hexane- propane- carboxylate) carboxylate) carboxylate) carboxylate) 5,28 5,13 29,93 4,75 9,66 5,72 3,96 4,35 4,63 37,83 4,73 4,53 4,97 3,53 4,35 4,04 46,20 4,32 4,08 4,83 3,17 2,5 4,34 3,75 52,51 4,01 3,73 4,40 3,16 1,25 6,89 4,67 48,87 3,82 3,63 3,74 2,50 0,625 22,23 11,91 52,57 8,05 6,79 12,78 2,12 0,313 41,19 24,62 50,29 23,25 24,75 35,55 15,54 ,47 40,47 40,47 40,47 40O47 40,47 40,47 Exemple 6 On administre par voie orale à cinq groupes de souris mâles de race SwissWebster (Simonsen), chaque souris pesant environ 25 g, 0,25 ml d'une solution de di- butyrate de laidlomycine dans l'huile de sésame. Un groupe témoin de 6 souris ne reçoit que de l'huile de sésame. On observe quotidiennement la mortalité des souris pendant 21 jours. La dose administrée et les résultats obtenus ressortent du tableau IX suivant. D'après ces résultats, on trouve par le calcul une dose DL50 supérieure à 200 mg/kg. TABLEAU IX Groupe Nombre de Dose (mg/kg) Nombre de cas mortels/ souris nombre de souris 1. 6 0 0/6 2 6 12,5 0/6 3 6 25 0/6 4 6 50 0/6 6 100 0/6 6 6 200 0/6 D'autres composés de l'invention présentent des caractéristiques similaires de toxicitéo Exemple 7 Une formulation de mélange préalable ayant la composition indiquée sur le tableau X est préparée comme suit. TABLEAU X Composant % en poids Dibutyrate de laidlomycine 12,0 Ethoxyquine 0,01 Balle de riz 87,99 On mélange l'éthoxyquine avec 1,2 % de la balle de riz pour préparer une composition initiale en mélange préalable. On mélange ensuite intimement cette composition avec le reste de la balle de riz, puis on ajoute le dibu- tyrate de L. et on agite uniformément pour préparer la formulation finale. REVENDICATIONS 1. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (A> 3 00 dans laquelle chaque variable R représente le même hydro- carbure aliphatique ayant 1 à 17 atomes de carbone et R2 est un cation de métal alcalin ou un atome d'hydrogène. 2. Composé suivant la revendication i, carac- térisé en ce que.chaque variable R est le même groupe alkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone et R est un atome d'hydrogène ou de sodium. 3. Composé suivant la revendication 2, carac- I térisé en ce que chaque variable R est le même groupe. alkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone. 4. Composé suivant la revendication 3, carac- térisé en ce que chaque variable R est un radical CH3CH2CH2. 5. Procédé pour accroître l'efficacité de l'assimilation de la nourriture chez un ruminant, carac- térisé en ce qu'il consiste à faire absorber par voie orale à l'animal une quantité d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4isuffisante pour ac- croître l'efficacité de l'alimentation dudit animal. 6. Médicament destiné notamment à combattre des coccidioses chez un animal à sang chaud, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient une quantité efficace contre la coccidiose d'un composé sui- vant l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. Composition destinée à accroître l'effica- cité de l'assimilation de la nourriture d'un ruminant à fonction ruminale développée, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendi- cations I à 4 en association avec un support nutritionnel convenable ou un excipient vétérinaire acceptable du point de vue pharmaceutique. 8. Procédé de production d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule HOg \MI CH3CH2CO D 8 - HOCH2OH R200C avec un dérivé réactif d'un composé de formule R1Co H I 2 2 ' formules dans lesquelles R et R ont-les définitions données dans la revendication 1.