Brevet FR2468364A1 — publié le 19810508

i'8364 -1- La p résente invention concerne un procédé de préparation de microcapsules contenant un composé pharmaceutiquement actif. On sait aue l'on prépare des microcapsules d'6thylcellulose d'un composé pharmaceutiouement actif en tirant parti de la séparation de phases liquide-liqui- de de l'éthylcellulose dans le cyclohexane. Ainsi, les brevets Japonais publiés (examinés) nO 528/1967, 11399/1969 et 30136/1975 expliquent que l'on emploie du caoutchouc butyl, du polybutadiène, du polyéthylène et du polyisobutyrène comme agents inducteurs de la séparation de phases; et que l'on obtient lesdites microcapsules en préparant une solution chaude dans le cyclohexane d'éthylcellulose et dudit agent inducteur de la séparation de phases, en dispersant les particu- les d'un médicament dans la solution, en refroidissant la dispersion tout en agitant jusqu'à ce que l'éthyl- cellulose se sîpare de la solution pour former une pha- se liquide se déposant sur et autour des particules du médicament, et en récupérant à partir de cette phase liquide les capsules ainsi formées. Cependant, ces pro- cédés connus sont encore peu satisfaisants en ce que le cyclohexane utilisé comme solvant au cours de l'étape d'encapsulation reste emprisonné dans les microcapsules, et en ce qu'il est difficile d'en retirer le solvant même par séchage sous vide en chauffant. De plus, lors- qu'on utilise le caoutchouc butyl, le polybutadiène et le polyisobutyrène comme agents inducteurs de sépara- tion de phases, l'enlèvement dudit agent des micro- capsules obtenues ne peut s'effectuer qu'en lavant les microcapsules avec un large excès (par exemple 50 ml/g) de cyclohexane pendant une longue durée à cause de la forte adhérence de l'agent et de sa faible vitesse de dissolution dans le solvant. En outre, lorsqu'on prépare -2- de telles microcapsules, il faut au moins de 4 à 10 h pour dissoudre seulement I g de caoutchouc butyl, de polybutadiène ou de polyisobutyrène dans 30 ml de cvclo- hexane à 78 C. Ceci affecte inévitablement l'efficacité opératoire de la préparation des microcapsules. D'un autre c8té, si l'on utilise du polyéthylène comme agent inducteur de séparation de phases, ledit polyéthylène est séparé sous forme de particules très petites au cours du refroidissement de la dispersion et se dépose sur et dans la paroi des microcapsules. Comme des par- ticules aussi petites de polyéthylène ne peuvent être éliminées complètement par lavage avec un aussi mauvais solvant que le cyclohexane, le polyéthylène ne convient pas pour utilisation comme agent inducteur de sépara- tion de phases dans la préparation de microcapsules ayant une taille particulaire inférieure à 100 microns. Comme solution de rechange aux procédés mentionnés ci-dessus, le brevet américain n 3 531 418 décrit un procédé de préparation de microcapsules d'éthylcellulose d'un composé pharmaceutiquement actif sans utiliser d'agent inducteur de séparation de phases, c'est-à-dire par floculation directe d'éthylcellulose induite par un changement de température. Cependant, le gel d'éthylcellulose qui se dépose sur la matière cons- tituant le noyau (particules d'un composé pharmaceuti- quement actif) grâce à cette floculation n'est pas suffisamment viscoélastique pour former une pellicule continue à la surface du matériau formant le noyau et est encore insuffisant pour donner les propriétés de revêtement désirées comme l'imperméabilité, la flexibi- lité, la stabilité, etc. De plus, comme les parois de revêtement des microcapsules obtenues par ce procédé deviennent très adhésives autour de 50 à 650C en absor- bant du cyclohexane ou comme elles sont susceptibles de s'agglomérer en petits morceaux visibles contenant chacun une myriade de capsules individuelles, il est difficile d'obtenir des microcapsules à écoulement libre ayant une taille particulaire uniforme. En outre, lesdiis microcapsules ne peuvent être transformées sans détério- ration en comprimés à cause de la forte adhérence de leurs parois de revêtement. A la suite de diverses recherches, on a ici trouvé que l'on peut améliorer de façon remarquable les carac- téristiques de paroi de la pellicule d'éthyl-cellulose à déposer sur les particules d'un composé pharmaceuti- quement actif, et que l'on peut facilement obtenir des microcapsules à écoulement libre ayant une taille parti- culaire uniforme en réalisant la séparation de phase-co- acervation de l'éthylcellulose en présence de phospho- liDides. Selon l'invention, on prépare les microcapsules d'éthylcellulose d'un composé pharmaceutiquement actif en dissolvant l'éthylcellulose et les phospholipides dans le cyclohexane, en dispersant des particules d'un composé pharmaceutiquement actif dans ladite solution, en refroidissant la dispersion en agitant continuelle- ment jusqu'à ce que l'éthylcellulose se sépare de la dispersion pour former des parois de revêtement sur et autour des particules dudit composé pharmaceutiquement actif, puis en récupérant les microcapsules obtenues. On peut utiliser comme agent inducteur de séparation de phases de l'invention n'importe quel phospholipide naturel ou synthétique soluble dans le cyclohexane. Parmi les exemples appropriés desdits phospholipides, il faut mentionner les phospholipides de soja, les phospholipides du jaune d'oeuf, la phosphatidyl- choline, la phosphatidyl-éthanolamine, la phosphatidyl- sérine, le phosphatide d'inositol, etc. D'un autre côté -4- on utilise de préférence de l'éthylcellulose ayant une teneur en éthoxy d'environ 47,0 à environ 51,0 % p/p comme matériau de l'invention pour former la paroi. On préfère également que la viscosité de ladite éthyl- cellulose lorsqu'elle est mesurée à 25 C par rapport à une solution à 5 % p/p de cette éthylcellulose dans le toluène-éthanol (4:1) soit dans un intervalle d'en- viron 10 à environ 350 cps, en particulier de P0 à 110 cps. De plus, on peut utiliser n'importe quel compose pharmaceutiquement actif (ou médicament qui est insolu- ble, ou incompatible, dans le cyclohexane ou une solu- tion de cyclohexane contenant les phospholipides et l'éthylcellulose ou les deux, comme matériau-noyau pour microencapsuler dans l'invention. Ce composé pharmaceu- tiquement actif ou médicament à microencapsuler peut être un solide, un gel ou un semi-solide. Afin de pre- parer une dispersion homogène à l'étape de microencap- sulation, on préfère que ledit composé pharmaceutique- ment actif ou médicament ait une taille particulaire au plus égale à 1000 microns, en particulier de 74 à 500 microns. Comme solides pour la microencapsulation, on peut prendre des particules de matières telles que, par exemple: des vitamines (par exemple l'acide ascor- bique), des agents anti-microbiens (par exemple le sel de potassium de benzylpénicilline, la sulfaméthomidine), des agents anti-tumoraux (par exemple le 5-fluorouraci- le, le chlorhydrate de bléomycine), des agents métaboli- ques (par exemple le glutathion), des agents cardio- vasculaires (par exemple chlorhydrate de 2,3-dihydro- 2-(p-méthoxyphényl)-5-(2-diméthylaminoéthyl)-1,5- benzothiazépine-4-one), der analgésiques (par exemple l'acide acétylsalicylique), des anti-histaminiques (par exemple le chlorhvdrate de diphénhydramine), des agents neuro-psychotropes (par exemple le N-(',Y-di- -5- hydroxy-1, -diméthylbutyryl)->-aminobutyrate de calcium), des agents affectant les organes digestifs (par exemple le chlorure de méthylméthionine-sulfonium, le méthyl- bromure de di-(2-thiényl)-(N-méthyl-5-méthoxy-3- pipéridilidène)méthane, le carbonate de calcium pré- ciPité, le 1-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-2-diméthyl- amine-2-phénylbutane maléate), des agents affectant les organes respiratoires (par exemple le chlorhydrate de 1-(3i4,5-triméthoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine), etc. On peut également emplo- yer pour la microencapsulation comme semi-solides, par exemple, des onguents comme un onguent composé de 50 % p/p de polyéthylèneglycol 4000, 40 % p/p de polyéthylène 400 et 10 % p/p de 5-fluorouracine. Et les composés pharmaceutiquement actifs sous forme de "gel" qui Deu- vent être microencapsulés comprennent par exemple le gel de dextran ayant un médicament (par exemple le chlorure de méthylméthionine sulfonium) qui y est adsorbé, le gel de gélatine traité au formol comportant, sous forme dispersée, un médicament (par exemple la sulfamétho- midine), etc. La quantité appropriée de phospholipides à utiliser peut varier selon la quantité d'éthylcellulo- se et de composé pharmaceutiquement actif ainsi que selon le rapport quantitatif de ces deux derniers com- posés utilisés. Généralement, cependant, on prépare les microcapsules de structure de paroi compacte et complète n'ayant pas de tendance nette à provoquer une agglomération des capsules en utilisant les phospholipides dans un rapport d'environ 0,0002 à envi- ron 1 g, en particulier 0,0006 à 0,3 g, pour 1 g de quantité totale d'éthylcellulose et le composé pharma- ceutiquement actif à utiliser. En outre, on peut faire varier la quantité d'éthylcellulose à utiliser dans un -6- intervalle d'environ 0,02 à environ 5 g par g de composé pharmaceutiquement actif, et on peut facilement ajuster l'épaisseur de la paroi des microcapsules en changeant le rapport quantitatif de ladite éthylcellulose au com- posé pharmaceutiquement actif dans l'intervalle ci- dessus. En préparant les microcapsules d'éthyl- cellulose du composé pharmaceutiquement actif selon l'invention, on préfère dissoudre l'êthylcellulose et les phospholipides dans le cyclohexane à environ 75 à environ 80 C, puis y disperser le composé pharmaceuti- quement actif. On préfère également dissoudre les phos- pholipides et l'éthylcellulose dans le cyclohexane à des concentrations d'environ 0,01 à environ 10 % p/v et d'environ 0,5 à environ 10 % p/v, respectivement. Lorsqu'on refroidit alors graduellement (par exemple à raison de 0,05 à 5 C, en particulier environ 0,4 C par minute) la dispersion obtenue cidessus tout en agitant continuellement à environ 20 à environ 600 tpm, l'éthyl- cellulose sous forme de "gel" se sépare de la dispersion à environ 68 C surtout par floculation de cette disper- sion, avec ainsi un dépôt ou un enveloppement sur les particules du composé pharmaceutiquement actif, et le gel d'éthylcellulose ainsi déposé forme des parois sans soudure et complètes à environ 500 C. Lorsqu'on continue d'abaisser la température à un niveau ne dépassant pas C (par exemple 20 à 50 C), les capsules.embryonnaires ainsi formées rétrécissent et deviennent solides par perte de solvant des parois de la capsule, donnant ainsi les microcapsules contenant le composé pharmaceutique- ment actif. On peut récupérer les microcansules ainsi obtenues par un moyen classique comme, par exemple, nar décantation, centrifugation, filtration, etc. En outre, on peut facilement obtenir les microcapsules d'éthyl- -7- cellulose d'un composé pharmaceutiquement actif qui sont pratiquement libres de phospholipides en lavant les microcapsules ainsi obtenues avec du cyclohexane, de l'éther de pétrole, du n-hexane, etc., c'est-à-dire avec un solvant organique qui dissout les phospholipi- des mais ne dissout ni l'éthylcellulose ni le composé pharmaceutiquement actif utilisé. Dans le procédé de l'invention décrit ci-dessus, les phospholipides utilisés comme agents inducteurs de la séparation de phases servent à augmen- ter l'affinité de l'éthylcellulose pour le cyclohexane et à améliorer ainsi la visco-élasticité ou la flexi- bilité du gel d'éthylcellulose qui se sépare pendant l'étape de microencapsulation. Cette visco-élasticité améliorée du gel d'éthylcellulose sert naturellement à améliorer les caractéristiques de paroi du gel d'éthyl- cellulose déposé sur les particules du composé pharma- ceutiquement actif, c'est-à-dire à former des micro- capsules à structure de paroi compacte et complète. De plus, selon l'invention, les microcapsules de taille particulaire uniforme qui en tant que telles peuvent être utilisées comme granules ou poudres sont obtenues avec un haut rendement car, pendant l'étape de refroi- dissement, chacune des capsules embryonnaire formée est protégée par la couche d'adsorption des phospho- lipides formés à la surface desdites capsules, les empêchant ainsi de s'agglomérer en petits morceaux con- tenant chacun une myriade de capsules. En outre, les microcapsules d'éthylcellulose d'un composé pharmaceu- tiquement actif préparées dans l'invention ont d'excel- lentes caractéristiques d'écoulement libre et ne s'ag- glomèrent pas substantiellement.'Ainsi on peut préparer à partir de celles-ci des préparations pharmaceutiques comme des comprimés sans baisse de qualité de prérara- -8- tion (par exemple aglutinement ou recouvrement dans les comprimés). En outre, comme la séparation de phases- coacervation ou la floculation de l'éthylcellulose dans l'invention s'effectue à l'aide des phospholipides, c'est-à-dire sans utiliser de matériau polymérique adhé- sif comme agent inducteur de séparation de phases, les microcapsules contenant le composé pharmaceutiquement actif, pratiquement libres de solvant, et l'agent induc- teur de séparation de phases s'obtiennent facilement par lavage avec du cyclohexane ou un autre agent approprié, puis par séchage. Les modes de réalisation pratiques et actuellement préférés de l'invention sont précisés.dans ce qui suit. Expérience 1 Pour comparer l'effet des agents induc- teurs de séparation de phases dans la préparation des microcapsules, on prépare des microcapsules d'éthyl cellulose de 1-(3,4,5-triméthoxybenzoyloxy)-2-diméthyl- amino-2-phénylbutane maléate comme suit: On dissout un agent inducteur de sépara- tion de phases dans 300 ml de cyclohexane, et on y dissout à 78 C 6 g d'éthylcellulose (ladite éthylcellu- lose a une teneur en éthoxy de 48,0 %, et une solution à 5 % p/p de cette éthylcellulose dans le toluène- éthanol (4:1) a une viscosité de 100 cps à 25 C). On disperse dans la solution 30 g de 1-(3,4,5-triméthoxy- benzoyloxy)-2-diméthylamino-2-phénylbutane maléate (poudre) ayant une taille particulaire de 74 à 149 microns, et on refroidit la dispersion à la tempéra- ture ambiante tout en agitant à 400 tpm. On récupère par filtration les microcapsules ainsi formées, on les lave avec du cvclohexane et on sèche, ce qui permet d'obtenir environ 34 g de microcapsules contenant l'in- -9- grédient actif (microcapsule "IA"). On fait alors passer lesdites microcapsules à travers un tamis de norme JIS (= JAPANESE INDUSTRIAL STANDARD) (350 microns d'ouver- ture) pour obtenir des microcapsules (microcapsules "B") qui répondent aux exigences snécifiées pour les poudres dans la pharmacopée du Japon, neuvième édition. Le Tableau 1 montre les caractéristiques des micro- capsules (microcapsules "B") ainsi obtenues. Tableau 1 Agent inducteur de séparation de phases et quantité utilisée (grammes) (procédé de l'invention) (Témoin) phospholipides de soja caoutchouc butyl 0,03 g 0,18 g 0,3 g 3 g 6 g 6g Rendement en micro- capsules (%)* 87,3 90,5 96,6 97,5 99,1 33,9 96,4 Angle de repos 38 35 30 34 32 54 330 Quantité d'ingrédient actif (%)** 86,5 85,7 85,6 85,4 85,0 89,6 90,3 Quantité de cyclo- hexane restant dans les microcapsulespg/g) 4,8 0,8 0,6 2,4 1,3 0,7 97 Goût des microcapsules _***.... (-) (-) - (-) (-) () (- : le rendement en microcapsules est calculé selon Quantité de microcapsule "B" obtenue x 100 la formule suivante: Quantité de microcapsule "A" obtenue **: quantité de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyloxy)-2diméthylamino-2-phénylbutane maléate contenue dans une microcapsule "B". note: * o ! 0% o 0% -P -11- ***: (+): go-t amer (-): sans goût On voit d'après le Tableau 1 que dans le procédé de l'invention les microcapsules pouvant être utilisées comme poudres peuvent être obtenues avec un haut rendement, et que lesdites microcapsules de l'in- vention présentent de meilleures propriétés d'écoulement libre par rapport à celles qui sont préparées en l'ab- sence d'un agent inducteur de séparation de phases. Expérience II On dissout 3 g de phospholipides de jaune d'oeuf dans 300 ml de cyclohexane, et on y dissout à 78 C de l'éthylcellulose (ladite éthylcellulose a une teneur en éthoxy de 48,0 % p/p, et une solution à 5 % p/p de cette éthylcellulose dans le toluène-éthanol (4:1) a une viscosité de 100 cps à 25 C). On disperse dans la solution 30 g de N-(Y,Y-dihydroxy-9,9-diméthyl- butyryl)-4-aminobutyrate de calcium ayant une taille particulaire de 74 à 177 microns, et on refroidit la dispersion à la température ambiante tout en agitant à 300 tpm. On récupère par filtration les microcapsules ainsi formées, on les lave avec du cyclohexane et on sèche, et on obtient environ 31 à 38 g de microcapsules contenant l'ingrédient actif (microcapsules "A"). On fait alors passer lesdites microcapsules à travers un tamis norme JIS (350 microns d'ouverture) pour obtenir des microcapsules (microcapsules "B") qui répondent aux exigences des "poudres" spécifiées dans la pharmacopée du Japon, neuvième édition. Les caractéristiques des microcapsules (microcapsules "B") ainsi obtenues sont données au Tableau 2. On voit d'après ce Tableau que l'on peut augmenter l'épaisseur du revêtement des micro- capsules de l'invention parallèlement à l'augmentation de la quantité d'éthylcellulose utilisée. -12- Tableau 2 Matière formant la paroi et quantité utilisée (grammes) Ethylcellulose 3, 3 g 7,5 g 12,9 g Rendement en microcapsules (%)* 95,3 98,7 97,4 Angle de repos - 34 33 38 Quantité d'ingrédient actif (%)** 92,4 83,9 75,4 Quantité de cyclohexane restant dans les micro- capsules (g/g) 1,4 1,8 2,1 Goût des microcapsules*** ( ) - (-) Note: *: même définition que dans la note du Tableau 1. **: quantité de N-(Y,Y-dihvdroxy-P,P-diméthyl- butyryl)-Y-aminobutyrate de calcium conte- nu dans une microcapsule "B". **: ( l: goût amer (+): gout légèrement amer (Z): sans goût Exemple 1 On dissout 0,3 g de phospholipides de soja dans 300 ml de cyclohexane, et on y dissout à 78 C 4 g d'éthylcellulose (ladite éthylcellulose a une teneur en éthoxy de 48,5 % p/p, et une solution à 5 % p/p de cette éthylcellulose dans le toluène-éthanol (4:1) à une viscosité de 100 cps à 25 C). On disperse dans la solution 30 g de glutathion ayant une taille particulai- re de 105 à 250 microns, et on refroidit la dispersion à la température ambiante tout en agitant à 400 tpm. On récupère les microcapsules ainsi formées par décantation, on les lave avec de léther de pétrole et on sèche, puis on obtient 34 g des microcapsules contenant le gluta- -13- thion. On fait alors passer lesdites microcapsules à travers des tamis norme JIS (500 et 105 microns d'ou- verture), et on récupère 32,4 g de microcapsules ayant une taille particulaire de 105-500 microns qui répond aux exigences des "granulés fins" spécifiées dans la pharmacopée du Japon, neuvième édition. Rendement (cal- culé de la même manière qu'il est dit au Tableau 1); ,3 %. Les caractéristiques des microcapsules ainsi obtenues sont les suivantes: Angle de repos: 28 Quantité de glutathion contenue dans les microcapsules: 90,8 % Quantité de cyclohexane restant dans les microcapsules: 0,5/pg/g Quantité d'éther de pétrole restant dans les microcapsules: 0,1 ug/g. Pour comparer les microcapsules contenant du glutathion avec du glutathion en poudre, on garde un mélange desdites microcapsules et de bicarbonate de so- dium (rapport quantitatif: 1:1) à une température de 300C et dans une humidité relative de 90 % pendant 11 Jours. Au bout de ce temps, les microcapsules contenant du glutathion de l'invention ne présente ni décoloration ni hygroscopicité, tandis qu'un mélange de glutathion en poudre et de bicarbonate de sodium (rapport quanti- tatif = 1:1) gardé dans les mêmes conditions que ci- dessus est décoloré en Jaune pâle et forme une masse cohérente en absorbant environ 18 % d'eau. Exemple 2 On traite de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1, 3 g de phosphatidylcholine, 4 g d'éthylcellulose (ladite éthylcellulose a une teneur en éthoxy de 48,5 % p/p, et une solution à 5 % p/p de cette - 14- éthylcellulose dans le toluène-éthanol (4:1) a une vis- cosité de 100 cps à 25 C) et du méthylbromure de di-(2- thiényl)-(N-méthyl-5-méthoxy-3-pipéridylène)méthane en poudre (on fait passer auparavant ledit pipéridylidène- méthane à travers un tamis norme JIS (149 microns d'ou- verture)). On récupère par décantation les microcapsu- les ainsi formées, on les lave avec de l'éther de pétro- le et on sèche, ce qui permet d'obtenir 34 g de micro- capsules contenant du méthylbromure de di-(2-thiényl)- (N-méthyl-5-méthoxy-3-pipéridylidène)méthane. On fait alors passer lesdites microcapsules à travers un tamis norme JIS (350 microns d'ouverture), et on récupère 32,8 g de microcapsules répondant aux exigences des "poudres" spécifiées dans la pharmacopée du Japon, neu- vième édition. Rendement (calculé de la même manière qu'il est dit au Tableau 1): 96,6 %. Les caractéristiques des microcapsules ainsi obtenues sont les suivantes: Angle de repos: 31 Quantité de méthylbromure de di-(2-thiényl) -(Nméthyl-5-méthoxy-3-pipéridylidène)méthane contenue dans les microcapsules: 87,8 % Quantité de cyclohexane restant dans les microcapsules: 0,9 microgrammes par gramme Quantité d'éther de pétrole restant dans les microcapsules: 0,1 microgramme/gramme. On mélange les capsules d'éthylcellulose ainsi obtenues (à 86 % p/p) contenant du méthylbromure de di-(2-thiényl)-(NT-méthyl-5-méthoxy-3pipéridvlidène) -méthane avec du lactose (10 % p/p), de l'amidon de maïs (3,5 % p/p) et du stéarate de magnésium (1,5 % p/p). Ce mélange peut être transformé alors en comprimas (chaque comprimé ayant une dureté de 9 kg et un poids le 200 mg) sans recouvrement ou adhésion desdits compri- -15- més. Cependant, lorsqu'on utilise de la poudre de méthyl- bromure de di-(2-thiényl)-(N-méthyl-5-méthoxy-3-pipéri- dylidène)méthane au lieu des microcapsules obtenues ci- dessus, il est difficile de préparer les comprimés correspondants à cause de la fréquence élevée des re- couvrements et adhésions des comprimés obtenus. Exemple 3 On traite de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1, 1,5 g de phosphatidyl-éthanol- amine, 4 g d'éthylcellulose (ladite éthylcellulose a une teneur en éthoxy de 48,5 % p/p, et une solution à % de cette éthylcellulose dans le toluène-éthanol (4:1) a une viscosité de 100 cps à 25 C) et 20 g de vitamine C en poudre ayant une taille particulaire de 74-105 microns. On récupère par décantation les micro- capsules ainsi formées, on les lave avec de l'éther de pétrole et on sèche, et on obtient 24 g des micro- capsules contenant la vitamine C. On fait alors passer lesdites microcapsules à travers un tamis norme JIS (350 microns d'ouverture), et on en récupère 21,9 g de microcapsules qui répondent aux exigences des "poudres" spécifiées dans la pharmacopée du Japon, neuvième édi- * tion. Rendement (calculé de la même manière qu'il est dit au Tableau 1): 91,3 9S. Les caractéristiques des microcapsules ainsi obtenues sont les suivantes: Angle de repos: 340 Teneur en vitamine C des microcapsules: ,1 % Quantité de cyclohexane restant dans les microcapsules: 0,75 microgrammes/gramme Quantité d'éther de pétrole restant dans les microcapsules: 0,1 microgrammes/gramme. On garde un mélange desdites microcapsu- -16- les contenant de la vitamine C, de disulfure de 0- benzoylthiamine et de lactose (rapport quantitatif: 2:1:4) à une température de 40 et dans une humidité relative de 75 % pendant 7 jours. A la suite de cela, les microcapsules contenant la vitamine C ne présentent pas de décoloration, tandis qu'un mélange de vitamine C poudreuse, de disulfure de O-benzoylthiamine et de lac- tose (rapport quantitatif: 2:1:4) gardé dans les mêmes conditions que ci-dessus est décoloré en brun. -17- REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de microcapsules contenant un composé pharmaceutiquement actif, compre- nant les étapes consistant à dissoudre dans le cyclo- hexane l'éthylcellulose et un agent inducteur de sépa- ration de phases, à disperser les particules d'un com- posé pharmaceutiquement actif dans ladite solution, à refroidir la dispersion tout en agitant continuellement jusqu'à ce que l'éthylcellulose se sépare de la disper- sion pour former des parois de revêtement sur et autour des particules dudit composé pharmaceutiquement actif, puis à récupérer les microcapsules ainsi formées, carac- térisé en ce qu'on utilise des phospholipides comme agent inducteur de séparation de phases. 2. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce qu'on utilise de l'éthylcellulose ayant une teneur en éthoxy d'environ 47,0 à environ 51,0 % P/P. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les phospholipides sont choisis parmi les phospholipides du soja, les phospholipides du jaune d'oeuf, la phosphatidylcholine et la phospha- tidyléthanolamine. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise de l'éthylcellulose ayant une teneur en éthoxy d'environ 47, 0 à environ 51,0 % p/p dans un rapport quantitatif d'environ 0,02 à environ 5 g pour 1 g du composé pharmaceutiquement actif, et en ce qu'on utilise les phospholipides dans un rapport quantitatif d'environ 0,0002 à environ 1 g pour 1 g de la quantité totale d'éthylcellulose et du composé pharmaceutiquement actif. 5. Procédé selon l'une des revendications -18- 1 à 4, caractérisé en ce qu'on dissout l'éthylcellulose et les phospholipides dans le cyclohexane à une tempé- rature d'environ 75 C à environ 80 C, et on refroidit graduellement la dispersion contenant ledit composé pharmaceutiquement actif à une température ne dépassant pas 50 C tout en agitant continuellement entre environ et environ 600 tpm. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on refroidit ladite dispersion à raison de 0,05 C à 5 C par minute. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise un composé pharmaceu- tiquement actif ayant une grosseur de particules ne dépassant pas 1000 microns. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on dissout les phospholipides dans le cyclohexane à une concentration d'environ 0,01 à environ 10 % p/p, et on y dissout l'éthylcellulose à une concentration d'environ 0,5 à environ 10 % p/v.