Brevet FR2462434A1 — publié le 19810213

Nouveaux dérivés de benzo(b)furanne et compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés. Le composé représenté par la formule (II') R'- CH 3 i O| I (II') O0 CH2COOH dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, cycloalkyle, cycloalcoxy, alcényle, alcényloxy, cyclohexényloxy, phényle, phényle substitué, benzyle, benzyle substitué, trifluorométhyle ou un atome d'halogène, [désigné par la suite par le terme "composé (II') "], ayant une activité antiphlogistique et analgésique, est décrit dans le brevet U.S. n 4 126 625. Comme résultat d'études variées, les auteurs de la présente invention ont découvert que certains nouveaux dérivés 2-carba- moylméthyl{substitué)'-3-méthyl-54substituésj du benzo(b)-furanne préparés à partir du composé (II') avaient une grande capacité à détendre les muscles. La présente invention concerne donc de nouveaux dérivés de benzo(b) furanne représentés par la formule générale: o)I CH2CON composé (I)!. Les auteurs de la présente $nvention ont découvert pour la première fois que les composés (I) sont des composés uti- lisables montrant une capacité à détendre les muscles, une action anti-convulsive)anti-inflammatoire et analgésique. Les auteurs de la présente invention ont découvert égale- ment que les 2-N,N-diméthylcarmoylméthyl-3-méthyl-5-substitué- benzo(b)-furannes ont une forte capacité à détendre les muscles, une action anti-convulsive, anti-inflammatoire et analgésique. Les composés (I) peuvent être préparés à partir des composés représentés par la formule (II): Ri O CH2COOH dans laquelle R a la même signification que définie plus haut) [et qui seront désicnés par la suite par "composé (II)"] selon divers procédés. Le composé (II) est révélé dans le brevet U.S. n 4 126 625, les demandes de brevet japonaises non examinées n 10256/77, 10257/77, 10258/77, 10259/77, 10260/77 et 26326/78, etc. Cinq types de procédés pour la préparation des composés (I) à partir des composés (II) sont décrits ci-dessous. (A) Un procédé utilisant un halogénure d'acide du composé (II) et une amine représentée par la formule (III): R2 NH (III) R3 (dans laquelle R2 et R ont les mêmes significations que 2 3 définies plus haut úet qui sera désignée par la suite par composé (III)3. La réaction est illustrée par le schéma ci-après: Ri,-- CH i.-!7 1 r / dûO R1 CH o. 3 O CH2COX (IV) R1 CH (I) o CH2CON (I.) R3 (B) un procédé de condensation direct du composé (II) avec le composé (III) en présence d'un agent de couplage. R1 X CH3 R -' 1, + EHN CH COOH DCC etc. ) Compcsé (I) (C) un procédé de condensation d'un ester actif du composé (II) avec le composé (III). R1.R] R1 - -1 CH32 --O^ CH2COOH (v) O o0 --. - Composé (I) (D) un procédé de condensation d'un anhydride d'acide mixte du composé (II) avec le composé (III) R1 CH3 i. {.) 1, -'----' ---- 3CHCOOH _1j R1 CH3 CComos () 2C02C2H5 - - Composé (VI) -- Composé (I) (E) un procédé utilisant un azide du composé (II) R1 y CH3 d, 0 /--,CH2 CON O0- 2 3 _-- -) Composé (I) Composé (IX) Cet azide d'acide est préparé à partir d'un halogénure d'acide (voir procédé A), d'un hydrazide d'acide dérivé direc- tement du composé (II), ou bien préparé à partir d'un hydrazide d'acide dérivé du composé (II) en passant par un dérivé ester de celui-ci. Composé - (IV) R Composé (II) ----> -Composé (IX) -À O. CH2CONHNH2 \\_ -à1-;Composé -_(VIII) R CH3 (. - [ - '^ O -' ClH2COOR4 Composé (VII) (R4: est un croupe alIyle renfermant 1 à 4 atomes de carione) En outre, comme procédé pour préparer le composé (I) sans les amines, il existe divers procédés. Par exemple, comme procédé pour préparer le composé (I) dans lequel R2 et R3 représentent tous les deux des groupes méthyle, on peut citer les modes opératoires suivants: Un mode opératoire utilisant une solution d'hexaméthyl- phosphoramide (procédé F); Lréférence: Chem. Ind. (London), 1966; 1529J; Un mode opératoire utilisant une solution de pentoxyde de phosphore dans le diméthylformamide (procédé G); [référence Monatsh Chem, 99, 1799 (1968) ]; Un mode opératoire utilisant un sel alcalin du composé (II) et le chlorure de diméthylcarbamoyle pour décarboxyler (procédé H); [référence: J. Org. Chem., 28, 232 (1963)]; Et un mode opératoire utilisant l'halogénure d'acide du composé (II) et le N,N-diméthylformamide (procédé J); [référence J. Amer. Chem. Soc., 76, 1372 (1954)]. Le composé (I) désiré peut être facilement obtenu par l'un quelconque de ces modes opératoires. Il est possible d'obtenir d'autres composés appropriés, ayant les symboles R2 et R3 désirés, en utilisant des réactifs appropriés selon un procédé similaire aux procédés mentionnés ci-dessus. On va maintenant décrire en détail les procédés A à E. Procédé A: On fait réagir le composé (II) avec un composé halogéné minéral pour obtenir le composé représenté par la formule (IV) désigné par la suite par "composé IV"J. Cette réaction peutêtre effectué e en l'absence de solvant ou bien elle peut être réalisée dans un solvant inerte approprié tel que chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, benzène, toluène, xylène, éther éthylique, éther isopropylique, tétra- hydrofuranne, pyridine ou triéthylamine. En général, cette réaction n'exige pas de catalyseurs particuliers, mais elle peut être accélérée en ajoutant du chlorure de zinc, de la pyridine, de l'iode, de la triéthylamine, etc. en une quantité catalytique jusqu'à une quantité équimolaire. La réaction est effectuée à la température ordinaire jusqu'au point d'ébullition du composé halogéné minéral ou bien du solvantutiliséSjet est terminée au bout de 30 minutes à 5 heures. L'amidation du composé (IV) est effectuée en ajoutant une amine représentée par la formule / 2 NH (désignée par la suite R3 par le terme "amine) à la solution contenant le composé (IV) dissous dans un solvant inerte comme on l'a dit ci-dessus. L'amine est ajoutée à l'état gazeux ou liquide ou à l'état de solution dans l'eau ou dans un solvant inerte. L'amine est utilisée de préférence à raison de 2 moles, ou davantage, par mole du composé (IV) afin d'éliminer l'hydra- cide halogéné obtenu comme sous-produit. Par ailleurs, une amine tertiaire comme la triéthylamine, est laissée coexister ou bien la pyridine ou matière analogue est utilisée comme solvant. Cette réaction se déroule lentement et il est préfé- rable d'effectuer la réaction à des températures comprises entre -30QC et la température ordinaire afin que la solution réactionnelle ne soit pas surchauffée à cause de la chaleur de la réaction. - La réaction est habituellement terminée en un temps suffisant pour l'addition de l'amine. Procédé B Selon ce procédé, la réaction entre le composé (II) et l'amine est effectuée en utilisant un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodi-imide (désigné par la suite par "DCC") en une quantité équimolaire par rapport au composé (II). Le DCC peut être utilisé à raison de 2 à 5 moles par mole du composé (II) pour accélérer la réaction et diminuer la formation d'un sous-produit de l'acylurée. Dans ce cas, l'excès de DCC peut être décomposé avec l'acide acétique une fois la réaction terminée. La réaction du composé (II) avec l'amine en quantité équimolaire est habituellement effectuée dans un solvant tel que chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de car- bone, benzène, toluène, xylène, éther éthylique, éther iso- propylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, acétonitrile, acétate d'éthyle, diméthylformamide, ou solvant analogue, en présence d'une quantité équimolaire de DCC. La réaction est conduite à une température comprise entre -200C et 300C pendant 30 minutes à 5 heures. Si néces- saire, elle est continuée encore pendant 2 heures à 20 heures à la température ordinaire. Si il est difficile d'ajouter l'amine à l'état gazeux ou liquide en quantité exactement équi- molaire par rapport au composé (II), on fait réagir d'avance le composé (II) et le DCC entre eux dans le solvant précité puis on y ajoute l'amine pour obtenir le composé (I) désiré avec un bon rendement. Quand les réactifs sont introduits dans cet ordre, une solution aqueuse de l'amine peut être utilisée et, si le solvant utilisé n'est pas miscible avec l'eau, il est souhaitable d'agiter le mélange aussi vigoureusement que possible. Une fois la réaction terminée, la dicyclohexy- lurée (désignée par la suite par "DCU") produite à partir du DCC comme sous-produit peut être éliminée par filtration à cause de sa faible solubilité dans les solvants mentionnés. Quand la DCU n'est pas suffisamment récupérée, le solvant utilisé est chassé une fois par distillation de la solution réactionnelle et remplacé par un autre solvant plus faible de la DCU tel que le chlorure de méthylène ou l'acétate d'éthyle. Ensuite, la DCU restante est bien mieux récupérée par filtration. Et, dans le cas ou on utilise le carbonyldi-imidazole (désigné par la suite par "CDI") comme agent de couplage à la place du DCC, la réac- tion peut être conduite presque de la même façon que décrite ci-dessus. Le solvant pour la réaction doit être nécessairement anhydre, ce qui fait que seuls le gaz carbonique et l'imidazole sont formés comme sousproduits pendant la réaction; on peut laisser s'échapper le premier parce que c'est un gaz et le second peut être facilement éliminé du système réactionnel en lavant celui-ci avec de l'eau acidulée. Procédé C: Un composé ester actif représenté par la formule générale (V) fdésigné par la suite par "composé (V)"] peut être obtenu en faisant réagir le composé (II) avec une quantité équimolaire de Nhydroxysuccinimide (désigné par la suite par "NOS") en présence d'une quantité équimolaire de DCC dans le même solvant que celui utilisé dans le procédé B. La réaction est effectuée à -250C à la température ordinaire pendant 30 minutes à 3 heures. Si nécessaire, la réaction peut être encore poursuivie pendant 3 heures à 20 heures. Le précipité de DCU formé est éliminé par filtration, de la même façon que celle utilisée dans le procédé B, pour obtenir une solution contenant le composé (V). Si on le désire, le solvant peut être chassé par distillation pour obtenir le composé (V) brut sous forme d'une huile ou de cristaux. La purification du composé (V) peut être réalisée par la chromatographie ou par recristallisation. Dans la pratique, le filtrat du composé (V) brut obtenu tel quel en éliminant la DCU par filtration peut être utilisé pour la réaction ultérieure. C'est-à-dire que le composé (I) peut être obtenu par la réaction du composé (V) avec l'amine. L'amine utilisée est ajoutée, de la même façon que décrite dans les procédés (A) et (B), à la solution résultante contenant le composé (V) obtenu comme décrit ci-dessus. La réaction est effectuée entre -250C et la température ordinaire pendant minutes à 3 heures et, si nécessaire, la réaction est encore poursuivie pendant 2 à 20 heures. Le sous-produit provenant du composé (V), c'est-àdire le NOS, peut être facilement éliminé une fois la réaction terminée en lavant la solution réactionnelle avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à cause de la solubilité élevée du NOS dans l'eau. D'une façon similaire à celle décrite ci-dessus, on peut obtenir d'autres composés esters actifs en utilisant des réactifs contenant le groupe hydroxyle tels que le para-nitrophénol, le 2,4,5-trichlorophénol, le Nhydroxyphtalimide, etc.. La réaction de ces composés esters actifs avec l'amine peut être effectuée de la même façon que celle du composé (V) pour obtenir le composé (1). Procédé D: Un anhydre d'acide mixte représenté par la formule générale (VI) [désigné par la suite par "composé (VW)"J est obtenu en faisant réagir le composé (II) avec une quantité équimolaire de chlorocarbonate d'éthyle en présence d'une quantité équimolaire d'une base telle que la triéthylamine, la tri-n-butylamine ou la N-butylmorpholine dans un solvant inerte. Comme solvant, on peut utiliser les mêmes solvants anhydres utilisés dans le procédé B. La réaction est conduite de préférence à une température comprise entre -20'C et +15'C et est terminée habituellement en un temps suffisant pour l'addi- tion du chlorocarbonate d'éthyle. La solution réactionnelle peut être utilisée telle qu'elle pour la réaction ultérieure sans isoler le composé (VI) ainsi obtenu. Le composé (I) est obtenu en ajoutant l'amine à la solution préparée ci-dessus, à la même température. La réaction est habituellement effec- tuée pendant 30 minutes à 2 heures et, si nécessaire, la réaction peut être poursuivie. L'utilisation d'un anhydride d'acide mixte obtenu à partir du composé (II) et d'un chloro-- carbonate de monoalkyle (par exemple chlorocarbonate de butyle), d'un chlorure d'acide organique (par exemple chlorure d'iso- valéryle ou chlorure de pivaloyle) ou d'un acide minéral (par exemple oxychlorure de phosphore ou anhydride sulfurique) donne également le composé (I). Procédé E: (1) La matière de départ d'un composé azide d'acide repré- senté par la formule générale (IX) [désigné par la suite par "composé (IX) '^ est obtenueen faisant réagir le composé (IV) préparé dans le procédé A avec l'azide de sodium. Dans cette réaction, l'azide de sodium est utilisé à raison de 1,1 à 1,5 mole par mole du composé (IV). Comme solvant pour la réaction, on peut utiliser des solvants inertes tels que éther éthylique, éther isopropylique, benzène, toluène, xylène, nitrobenzène, éthanol,isopropanol, acétone, méthyléthylcétone, dioxanne, tétrahydrofuranne, etc. seuls ou combinés entre eux et, si nécessaire, une quantité minimum d'eau y est ajoutée pour dissoudre l'azide de sodium. La réaction est conduite entre -50C et +150C pendant 30 minutes à 2 heures. Si nécessaire, la réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 2 heures. En général, le composé (IV) est ajouté à une solution contenant l'azide de sodium, sous agitation. Une fois la réaction terminée, on ajoute un mélange de glace et d'eau à la solution réactionnelle pour précipiter le composé (IX) ou pour le transférer dans une couche de solvant organique séparant ainsi le composé (IX) d'avec la solution réactionnelle. (2) Le composé (IX) est également obtenu en faisant ré- agir un composé hydrazide d'acide représenté par la formule générale (VIII) rdésigné par la suite par "composé (VIII)'9 avec l'acide nitreux. Le composé (VIII) est dissous dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou d'acide acétique contenant l à 1,1 mole de l'acide par mole du composé (VIII) et on ajoute lentement à ladite solution, en agitant, une solution aqueuse froide de nitrite de sodium contenant 1 à 1, 2 mole de ce sel par mole du composé (VITI). Une fois l'addition terminée, la réaction peut, si nécessaire, être encore poursuivie pendant 30 minutes à 2 heures. Ainsi, le composé (IX) est obtenu sous forme de cristaux. Si nécessaire, la réaction est conduite en présence d'un solvant organique insoluble dans l'eau tel que l'éther éthylique pour transférer facilement le composé (IX) dans une couche de solvant organique. En outre, le composé (VIII) est obtenu en faisant réagir le composé (II) avec de l'hydrazine en présence de DCC de la -même façon que décrite dans le procédé B. En général, le composé (VIII) est obtenu en faisant réagir un dérivé ester représenté par la formule générale (VII) Cdésigné par la suite par "composé (VII)") dans une solution aqueuse contenant 1 à 10 moles d'hydrate d'hydrazine par mole du composé (VII), à une température comprise entre la tempé- rature ordinaire et 1000C, pendant 30 minutes à 10 heures. En outre, le composé (VII) est également obtenu en chauffant le composé (II) dans un alcool en présence d'une quantité cataly- tique d'acide (par exemple acide sulfurique, acide chlorhydrique, acide paratoluènesulfonique, etc). (3) On fait réagir le composé (IX) ainsi obtenu avec l à 10 moles d'amine par mole de composé (IX) pendant 5 à 48 heures pour obtenir le produit désiré. La réaction est conduite de préférence entre -100C et +100C et l'amine peut être ajoutée à l'état gazeux ou en solution dans un solvant approprié. Si le composé (IX) est obtenu sous forme d'une solution telle que décrite dans les paragraphes (1) et (2) ci-dessus, elle peut être utilisée telle quelle. L'isolement du composé (I) ainsi obtenu est conduit d'une façon classique utilisée en chimie organique. De préférence, le composé (I) est soumis à une chromatographie sur colonne ou à la recristallisation. Comme exemples spécifiques des composés préparés par la présente invention, on peut citer ceux dans lesquels R1 représente un groupe méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, n-sec.-butyle, tertio-butyle, isobutyle; un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, isobutoxy, un groupe phényle; un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, et oi chacun des R2 et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.- butyle, tert.-butyle, ou un groupe isobutyle. Comme le montrent les exemples mentionnés plus loin, les composés préparés par la présente invention sont des composés utiles ayant une forte capacité à détendre les muscles, une action anti-convulsive, antiinflammatoire et analgésique avec moins de toxicité. Comme médicaments, ils doivent être adminis- trés habituellement à raison de 200 à 600 mg par jour,par adulte, soit en une dose, soit en deux ou trois doses. Ils sont administrés sous forme de comprimés, de granulés, de poudres, de cachets, de sirop, de pommade, de crème, d'injec- tion, ou formes analogues, préparés de façon classique selon l'application et le procédé d'administration. Par exemple, sous la forme de comprimés, des comprimés contenant chacun à 150 mg d'ingrédient actif sont utilisés de préférence. Dans la préparation des comprimés, on utilise de façon clas- sique un excipient, (par exemple lactose, glucose, sucrose, mannitol, etc. ), un agent désagrégeant (par exemple amidon, alginate de sodium, carboxyméthylcellulose-calcium, cellulose cristallisée, etc.), un lubrifiant (par exemple stéarate de magnésium, talc, etc.)) un liant (par exemple hydroxypropyl- cellulose, gélatine, alcool polyvinylique, polyvinylpyrrolidone, etc.), un tensio-actif (par exemple ester d'acide gras et de sucrose, ester d'acide gras et de sorbitane, etc.), un plastifiant (par exemple glycérine, etc.) et produits analogues. Certaines réalisations spécifiques de la présente inven- tion sont illustrées par les exemples descriptifs et non limi- tatifs ci-après. EXEMPLE 1 Préparation du 2-diméthylcarbamoylméthyl-3-méthyl-5- méthoxy-benzo(b)furanne [désigné par la suite par "composé (A)]: Cil0 - CH3 -! '/10 '0'J CH2CON(CH3)2 102 32 Dans cet exemple, 11,1 g d'acide 3-méthyl-5-méthoxybenzo- (b)furyl-2-acétique sont chauffés au reflux pendant une heure dans 20 ml de chlorure de thionyle. Une fois la réaction terminée, le chlorure de thionyle est chassé par distillation souspression réduite, le résidu est dissous dans 20 ml d'éther éthylique et la solution résultante est ajoutée goutte à goutte à 50 ml d'une solution aqueuse à 20% de diméthylamine, en l'espace d'une heure, tout en refroidissant avec de la glace. Une fois l'addition goutte à goutte terminée, la solution réac- tionnelle est extraite avec 100 ml de chloroforme et l'extrait est déshydraté, puis le chloroforme est chassé par distillation souspression réduite. Le résidu est soumis à la chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution est effectuée en uti- lisant un mélange cyclohexane-diéthylamine (1:1 en volume). La concentration des fractions principales sous pression réduite donne 7 g de cristaux bruts avec un rendement de 57%. La re- cristallisation du produit dans 200 ml de n-hexane donne 4,3 g de cristaux purifiés avec un rendement de recristallisation 3O de 61%. Le produit a les propriétés ci-aprês, ce qui l'iden- tifie ainsi comme étant le composé désiré soit le 2-diméthyl- carbamoylméthyl-3-méthyl-5-méthoxybenzo(b)furanne. Point de fusion: 78" 79 C Spectre IR (pastille KBr, cm 1): 2910, 1645, 1480, 1390, 1205, 820 Spectre RMN (CDC13,valeur(,ppm): 2,13(s, 3H), 2,89(s, 3H), 2,97(s, 3H), 3, 72(s, 2H), 3,75(s, 3H), 6,63 - 7,40(m, 3H) Analyse élémentaire pour C14H17NO3 C (%) H (%) N (%) Calculé: 67,99 6,93 5,66 Trouvé: 67,84 7,23 5,80 Ce procédé est une des réalisations typiques du procédé A. Exemple 2 Préparation du 2-diméthylcarbamoylméthyl-3,5-diméthylbenzo (b)-furanne rdésigné par la suite par "composé (B)'J: CH3-,-", CH3 0 Dans cet exemple, 10,0 g d'acide 3,5-diméthylbenzo(b)- furyl-2-acétique et 5,7 g de N-hydroxysuccinimide sont dissous dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 10,5 g de dicyclohexyl- carbodi-imide y sont ajoutés tout en refroidissant avec de la glace, puis agités pendant 5 heures. La solution réactionnelle est concentrée sous pression réduite pour chasser le tétrahydro- furanne par distillation et on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle pour éliminer les cristaux insolubles par filtration. Le filtrat est ajouté goutte à goutte à 100 ml d'une solution aqueuse à % de diméthylamine pendant 30 minutes tout en agitant éner- giquement et en refroidissant avec de la glace. Une fois la réaction terminée, la couche aqueuse est éliminée, et la solu- tion d'acétate d'éthyle est déshydratée et concentrée sous pression réduite pour donner 7 g de cristaux bruts avec un rendement de 62 %. La recristallisation du produit brut dans ml de n-hexane donne 6 g de cristaux purifiés avec un rendement de recristallisation de 86%. Ce composé a les pro- priétés ci-dessous, ce qui l'identifie ainsi au produit désiré qui est le 2-diméthylcarbamoylméthyl-3,5-diméthylbenzo(b)furanne. Point de fusion: 101 - 103 C -1 Spectre IR (pastille KBr, cm-1): 2910, 1645, 1460, 1390, 1145, 800 Spectre RMN (CDC13, valeurj, ppm): 2,18(s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,95(s, 3H), 3,06(s, 3H), 3,79(s, 2H), 6,85 - 7,42(m, 3H) Analyse élémentaire pour C14H17 NO2: C (%) H (%) N (%) Calculé: 72,63 7,49 6,22 Trouvé: 72,70 7,41 6,06 Ce procédé est une des réalisations types du procédé C. Exemple 3 Préparation du 2-diméthylcarbamoylméthyl-3-méthyl-5- phénylbenzo(b)furanne Cdésigné par la suite par "composé (C)"]: CH \i -/0o- CH2CON(CH3 2 Dans cet exemple, 20 ml de méthanol et 3,6 g d'une solution méthanolique à 28 % de méthylate de sodium sont ajoutés à 5 g d'acide 3-méthyl-5-phénylbenzo(b)furyl-2- acétique puis concentrés à siccité sous pression réduite. 2,Og de chlorure de diméthylcarbamoyle sont ajoutés au résidu et le mélange résultant est chauffé pendant 3 heures à 100 C puis pendant 10 minutes à 150 C. Une fois la réaction terminée, on ajoute 50 ml de chloroforme et on chauffe au reflux pendant 10 minutes. Ensuite, la solution chloroformique chaude décantée est concentrée sous pression réduite pour avoir 5,1 g de cristaux bruts avec un- rendement de 92%. La recristallisation de ce produit dans 150 ml de ligroine donne 4,2 g de cristaux purifiés avec un rendement de recristallisation de 82%. Le composé a les propriétés mentionnées ci-après et est identifié comme étant le produit désiré, c'est-à-dire le 2-diméthylcarba- moylméthyl-3-méthyl-5-phénylbenzo(b)furanne. Point de fusion: 96;5 - 98 C Spectre IR (pastille KBr, cm-1): 2920, 1650, 1470, 1395, 1140, 780 Sepctre RMN (CDC13, valeur e, ppx: 2,16(s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,89(s, 3H), 3,68(s, 2H), 7,10 - 7,73(m, 8H) Analyse élémentaire pour C19H 19NO2: C (%) H (%) N (%) Calculé: 77,79 6,53 4,77 Trouvé: 78,18 6,52 4,60 Ce procédé est une des réalisations types du procédé H. Exemple 4 Préparation du 2-diméthylcarbamoylméthyl-3-méthyl-5- fluorobenzo(b)furanne [désigné par la suite comme "composé (D)J. F X + CH3 O CH2CON(CH3)2 Dans cet exemple, 5,0 g d'acide 3-méthyl-5-fluorobenzo- (b)furyl-2-acétique sont chauffés au reflux pendant 1 heure dans 10 ml de chlorure de thionyle. Une fois la réaction terminée, on chasse le chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite et on ajoute 10 ml de diméthylformamide au résidu et on chauffe au reflux pendant 6 heures. 50 ml d'eau sont ajoutés à la solution réactionnelle et, après avoir refroidi avec de la glace pendant une heure, les cristaux précipités sont recueil- lis par filtration pour obtenir 4,7 g de cristaux bruts avec un rendement de 83%. La recristallisation de ce produit dans 25 ml d'un mélange eau/méthanol (1/1 en volume) donnent 4 g de cristaux purifiés avec un rendement de recristallisation de 85%. Ce produit a les propriétés cidessous et est identifié comme étant le produit désiré, c'est-à-dire le 2-diméthyl- carbamoylméthyl-3-méthyl-5-fluorobenzo(b)furanne. Point de fusion: 88 - 90C- Spectre IR (pastille KBr, cm-1): 2910, 1645, 1460, 1390, 1175, 805 Spectre RMN (CDC13, valeurS, ppm) 2,13(s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,02(s, 3E), 3,76(s, 2H), 6,63 - 7,43(m, 3H) Analyse élémentaire pour C13H 4NO2F:F 13 14 2 C (%) H (%) N (%) F (%) Calculé: 66,37 6,00 5,96 8,08 Trouvé: 66,40 5,91 6,00 7,92 Ce procédé est une des réalisations types du procédé J. Exemple 5 Toxicité aigie Des souris mâles dd pesant 19 à 21 g et des rats mâles Wistar pesant 170 à 190 g sont utilisés par groupes de 3 à 6 animaux. Les médicaments sont mis en suspension dans une solution à 0,3% de carboxyméthylcellulose et administrés par voie orale. Les animaux sont observés pour la mortalité etles valeurs LD50 sont déterminées à partir du nombre d'animaux morts pendant 7 jours. Comme composés de référence, on utilise le chlorhydrate de benzydamine dissous dans l'eau et administré par voie orale. (dans les exemples 6, 7 et 8, les médicaments et lechlorhydrate de benzydamine ont été administrés aussi de la même façon). LD50 mg/Kg voie orale Composé ' [o_ _asj A >A 1000 - B > 3000 i > 3000 C > 1000 D > 1000 Benzydamine -iC1 500 - 1000 L......_ _ _ __ Exemple 6 Capacité à détendre les muscles Des groupes de 5 souris mâles dd pesant 19 à 21 g sont utilisés. Les souris qui restent pendant une période de 3 minutes sur un barreau de 3 cm de diamètre tournant à 5 tours/ minute, sont choisies et essayées pour déterminer la capacité à détendre les muscles une heure, 2 heures et 4 heures après l'administration des médicaments. Les procédés utilisés sont les suivants: Essai sur plan incliné Chaque souris est placée sur une toile de fils métalliques inclinée à 45 pour voir si elle tombe ou non. Essai en traction Les pattes de devant de chaque souris sont placées sur un fil métallique pour voir si l'animal tombe ou non. Essai sur barreau tournant Chaque souris est placée sur un barreau tournant pour voir si elle tombe ou non en l'espace de 2 minutes. Dans chaque essai, le composé est considéré avoir une capacité à détendre les muscles quand les souris tombent. Les * résultats ainsi obtenus sont rassemblés dans le tableau ci- dessous. Composé A B ! C! D Chlorhydrate de benzydamine Dose mg/kg,voie orale Nombre de souris tombées/5 souris essayées (indiqué dans l'ordre des essais: plan | incline; traction et barreau tournant) Temps après ainisfrat-ion alUaL (hi-- 3; 2; 5 ' 5; 5 11 5., 1f5; 4/5' 2; 3 ; 5 2 O;0 4 1 j5 2; 3 4; 5; 5 4l5, 4 15 le 3, 3 ; 5 1; 0, 2 o; o; 1 0, Ot -O 1; 1î 2 o; o: o Exemple 7 Action anti-convulsive L'action anti-convulsive est déterminée selon les trois modes opératoires suivants: (1) Essai de convulsions par électrochoc maximum Pour cet essai, on utilise des groupes de 10 souris mâles dd pesant 22 à 24 g. Les médicaments sont administrés par voie orale et une heure plus tard les souris sont soumises à un courant électrique (2000 VOLTS, 50 mA) pendant 0,2 seconde traversant deux électrodes cornéales. L'action des médicaments est exprimée en % du blocage des attaques des muscles exten- seurs toniques. (2) Essais de convulsions par la strychnine On utilise des groupes de 10 souris mâles dd pesant 19 à 21 g. Les médicaments sont administrés par voie orale et une heure plus tard on injecte la strychnine par voie souscutanée à raison de 2 mg/kg. L'action des médicaments est exprimée en % du blocage des attaques des muscles extenseurs toniques. (3) Essai de convulsion par le pentétrazole On utilise des groupes de 10 souris mâles dd pesant 19 à 21 g. Les médicaments sont administrés par voie orale et une heure plus tard, on injecte le pentétrazole par voie sous- cutanée à raison de 120 mg/kg. L'action des médicaments est exprimée en % du blocage des attaques cloniques. Les résultats des trois études ci-dessus sont indiqués dans le tableau ci-après. LEssai nxxmax par Essai de convul- Essai de convulsion électrochocs sion par la strycl-par le pentétrazole nine --, Composée Inhi-- Dose! Dose DosInhi- mg/g ni'm./Kg% p nh-mg/g Vog/g bition oig' bition Vg/KgI i 1b orale Jorgevolebition orale i rale...e A 100 30 300 60 150 40 B 100 80 300 88 150 90 C 100 100 300 70 150 30 D 100 85 300 57 150 80 Bcnzvclamine 100 100 100 70 200 O _Cl Exemple 8 Action anti-inflammatoire et action analgésique (1) Action antiinflammatoire Des groupes de 5 rats mâles Wistar pesant 130 à 150 g sont utilisés. Une heure après l'administration des médicaments, on injecte 0, 1 ml d'une suspension aqueuse à 1% de carraghénine dans la surface plantaire de la patte postérieure droite. Le volume de la patte ayant reçu l'injection est mesuré avant et 3 heures après l'injection de carraghénine par déplacement de mercure. L'action des médicaments est exprimée en % de la dif- férence existant entre l'oedème du groupe d'essai et l'oedème du groupe témoin. (2) Action analgésique On utilise des groupes de 10 souris mâles dd pesant 19 à 21 g. Une heure après avoir administré le médicament, on injecte 0,2 ml d'une solution aqueuse à 0,7 % d'acide acétique par voie intrapéritonéale. 10 minutes après l'injection d'acide acétique, le nombre de contorsions est compté pour chaque souris pendant les 10 minutes suivantes. L'action des médicaments est exprimée en % d'inhibition du nombre de contorsions dans le groupe témoin. Les résultats ainsi obtenus sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Pouvoir anti- inflammatoire Pouvoir analgésique Composé Dose Dose % Inhi - % Inhi- mf g obit ion m, bition Ole ora e A 300 23 3 150 8316 B 300 10 2 150 24 O C 300 20r4150 48 4 D 300 312 150 329 Chlorhydrate de benzydamine 400 20/9 400 9512 __ ___. __ ! Exemple 9 On prépare 10 000 comprimés d'une façon classique avec la composition suivante. Chaque comprimé contient 50 mg d'ingrédient actif. 2-diméthylcarbamoylméthyl-3-méthyl- -méthoxybenzoEb)furanne 500 g Lactose 343 g Carboxyméthylcellulose-calcium 93 g Stearate de magnésium - 4 g Talc 8.g Alcool polyvinylique 25 g Méthylcellulose 25 g Glycérine 2 g Colorant dérivé du goudron trace Exemple 10 On prépare une poudre de façon classique ayant la compo- sition suivante: 2-diméthylcarbamoylméthyl-3,5- diméthylbenzo[b)furanne 150 g D-mannitol 850 g Exemple 11 On prépare de façon classique des capsules ayant la compo- sition suivante. 2-diméthylcarbamoyl-3-méthyl-5- fluorobenzoIb3furanne 100 mg par capsule Cellulose cristallisée 30 mg par capsule Stearate de magnésium 3,6 mg par capsule Talc 3,6 mg par capsule Exemple 12 Les composés E à S sont préparés de la même façQon que dans le mode opératoire A décrit dans l'exemple 1 sauf qu'on utilise les matières de départ mentionnées dans le tableau 1 indiqué plus loin. Préparation du 2-(méthylcarbamoyl)méthyl-3-méthyl-5-fluoro- benzo(b)furanne (désigné par la suite par "composé (E)"J. F -. Ci3 2 310 { Point de fusion: 170 1465, 1165, 805 Spectre RMN (CDC13, valeur J, ppm): 2,17(s, 3H), 2,78 (d, 3H), 3,67(s, 2H) , 5,80(large, 1H), 6,60- 7,60 (m, 3H) Analyse élémentaire pour C12H 12NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 65,15 5,47 6,33 Trouvé: 64,99 5,49 6,40 Préparation du 2-éthylcarbamoyl-méthyl-3-méthyl-5-fluoro- benzo(b)-furanne Cdésiané par la suite par "composé (F)"'3 F CH3 o 0 CH2CONHCH2CH3 Point de fusion: 155"- 158 C (recristallisé dans le toluène) Spectre IR (pastille KBr, cm): 3270, 1645, 1570, 1465, 1190, 810 Spectre RMN (CDCl3, valeur c, ppm): l,10(t, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,03 - 3, 50(m, 2H), 3,65(s, 2H), 5,90 (large, 1H), 6,67 - 7,50 (m, 3H) Analyse élémentaire pour C13H 14NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 66,37 6,00 5,96 Trouvé: 66,42 6,10 6,01 Préparation du 2-(n-propylcarbamoyl)méthyl-3-méthyl-5-fluoro- benzo(b)furanne [désiané par la suite par "composé (G)"]. F -. CH3 j o0 CH2CONHCH2CH2CH3 Point de fusion: 132 - 134 C (recristallisé dans CC14) -1 4 Spectre IR (pastille KBr, cm) : 3280, 1645, 1555, 1475, 1190, 810 Spectre RMN (CDC13, valeur J, ppm): 0,87(t, 3H), 1,20- 1,80(m, 2H), 2,17(s, 3H), 3,20(q, 2H), 3,65 (s, 2H), ,90 (large, 1H), 6, 60- 7,50(m, 3H) Analyse élémentaire pour C14H 16NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 67,45 6,47 5,62 Trouvé: 67,33 6,19 5,88 Préparation du 2-(sec.-butylcarbamoyl)méthyl-3-méthyl-5- fluorobenzo(b)furanne [désigné parla suite par "composé (H)'. F CH3 - O\0 CH2CONHCH(CH3)CH2CH3 Point de fusion: 153e- 155 C (recristallisé dans CC14) Spectre IR (pastille KBr, cm-): 3280, 1645, 1550, 1460 1170, 805 Spectre RMN (CDC13, valeur à, ppm): 0,83(t, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,37(q, 2H) , 2,17(s, 3H), 3,65(s, 2H), 3,60 - 4,20(m, 1H), 5,50 (large, 1H), 6,70 7,50 (m, 3H) Analyse élémentaire pour C15H 18NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 68,42 6,89 5,32 Trouvé: 68,31 7,01 5,09 Préparation du 2-(tert.-butylcarbamoyl)méthyl-3-méthyl-5- fluorobenzo(b)furanne [désigné par la suite par "composé (I)]. F.h.. -.____./CH3 F S. kCH2CONHC(CII3)3 Point de fusion: 176'- 179 C (recristallisé dans le toluène) Spectre IR (pastille KBr, cm-1): 3280, 1650, 1565, 1470, 1365, 800 Spectre RMN (CDC13, valeur c, ppm): 1,32(s, 9H), 2,17 (s, 3H), 3,58(s, 2H) , 5,60(large, 1H), 6,70 - 7,50 (m, 3H) Analyse élémentaire pour C15H18NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 68,42 6,89 5,32 Trouvé: 68,28 6,77 5,21 Préparation du 2-(diéthylcarbamoyl)méthyl-3-méthyl-5- fluorobenzo(b)furanne [désigné par la suite par "composé (J)"J. FN CH 3 FN- CH2CON(CI12CIl3)2 Point de fusion: 78 - 80 C (recristallisé dans le nhexane) -1 Spectre IR (pastille KBr, cm): 2970, 1640, 1460, 1255, 1160, 800 Spectre RMN (CDC13, valeur 6, ppm): 1,13(t, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,38(q, 4H) , 3,75(s, 2H), 6,70 - 7,50(m, 3H) Analyse élémentaire pour C15H18NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 68,42 6,89 5,32 Trouvé: 68,44 7,00 5,09 Préparation du 2-(di-n-propylcarbamoyl)méthyl-3-méthyl- -fluorobenzo(b)furanne [désigné par la suite par "composé (K)]. F O > CHi2 CON(CH2CH2CH3) 2 Point de fusion: 50 - 53 C (recristallisé dans le n-hexane) Spectre IR (pastille KBr, cm1): 2960, 1645, 1470, 1165, 1085, 800 Spectre RMN (CDC13, valeur, ppm): 0,90(t, 6H), 1,20 - 2,00(m, 4H), 2,15(s, 3H), 3,22(t, 4H), 3,78(s, 2H), 6,70 - 7,50(m, 3H) Analyse élémentaire pour C17H22NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 70,08 7,61 4,81 Trouvé: 69,87 7,39 5,02 Préparation du 2-(di-iso-propylcarbamoyl)méthyl-3-méthyl- -fluorobenzo(b)furanne désigné par la suite par "composé ',e F CH F o0. CH2CON[CH(CH3)212 Point de fusion: 99'-102 C (recristallisé dans le n-hexane) Spectre IR (pastille KBr, cm): 2970, 1630, 1450, 1335, 1175, 810 Spectre RMN (CC14, valeurf, ppm): 1,22(large, 12H) 2,15(s, 3H), 3,65(s, 2H), 3,00 - 4,50 (large, 2H), 6,60 - 7,40(m, 3H) Analyse élémentaire pour C17H22NO2F puC17H22NO2F C (%) H(%) N (%) Calculé: 70,08 7,61 4,81 Trouvé: 70,05 7,56 5,10 Préparation du 2-(di-n-butylcarbamoyl) méthyl-3-méthyl-5- fluorobenzo(b)furanne Cdésigné par la suite par "composé (M)'2. F CH3 F5 1185, 805 Spectre RMN (CDC13, valeur -, ppm): 0,50 - 1,90(m, 14H), 2,12(s, 3H), 3, 30(t, 4H), 3,73(s, 2H), 6,60- 7,40 (m, 3H) Analyse élémentaire pour C19H26NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 71,44 8,20 4,38 Trouvé: 71,43 8,11 4,42 Préparation du 2-(di-iso-butylcarbamoyl)méthyl-3-méthyl- -fluorobenzo(b)furanne [désigné par la suite par "composé (N). F./ - - CH3 i O25 F l] CH2CON[CH2CH(CH3)2]2 Point de fusion: 58 - 60 C (recristallisé dans le n-hexane) Spectre IR (pastille KBr, cm -1): 2960, 1645, 1465, 1230, 1175, 800 Spectre RMN (CC14, valeurj, ppm): 0,78, 0,88 et 0,98 (trois pics, 12H), 1, 50 - 2,30(m, 2H), 2,12(s, 3H), 3,13(d, 4H), 3,67(s, 2H), 6,60 - 7,40(m, 3H) Analyse élémentaire pour C 19H26NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 71,44 8,20 4,38 Trouvé: 71,57 8,31 4,39 Préparation du 2- (N-méthyl-N-n-butyl) carbamoyxméthyl-3-méthyl- -fluorobenzo(b)furanne [désigné par la suite par "composé (0) "3. F> CH3 r :\ 0j--/ CH2CON(CH3) Ci2CH2CH2CH Le composé est sous la forme d'une huile à la température ordinaire. Spectre IR (cellule NaCl, cm-1): 2930, 1650, 1460, 1250, 1170, 805 Spectre RMN (CC14, valeur c, ppm): 0,60 - 1,80(m, 7H), 2,10(s, 3H), 2,82 et 2,95(2 pics, 3H), 3,27(t, 2H), 3,65(s, 2H), 6,60 - 7,40(m, 3H) Analyse élémentaire pour C16H20 NO 2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 69,29 7,27 5,05 Trouvé: 69,14 6,98 4,96 Préparation du 2-(isopropylcarbamoyl) méthyl-3-méthyl-5- fluorobenzo(b)furanne rdésigné par la suite par "composé (P)']. F.- CH3 O 'CH2CONHCH(CH3}2 Point de fusion: 175 - 176 C (recristallisé dans mélange benzène-méthanol) Spectre IR (pastille KBr, cm-): 3300, 2980, 2840, 1655, 1370, 1225 Spectre RMN (CDC13, valeurf, ppm): l,11(d, 6H), 2,16 (s, 3H) 3,63(s, 2H), 3,70 - 4,30(m, 1H), 5,60 (large, 1H), 6,70 - 7,50(m, 3H) Analyse élémentaire pour C14H16NO2F: C (%) H (%) N (%) Calculé: 67,45 6,47 5,62 Trouvé: 67,63 6,48 5,53 Préparation du 2-(iso-propylcarbamoyl)méthyl-3:-méthyl- -méthoxybenzo(b)furanne (désigné par la suite par "composé (Q) "]. Cil30/. ____ CH3 0 3 o CH2CONHCH(CH3)2 Point de fusion: 151 - 152 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) Spectre IR (pastille KBr, cm 1): 3300, 2980, 2840, 1655, 1370, 1225 Spectre RMN (CDC13, valeur cf, ppm): l,10(d, 6H), 2,16 (s, 3H), 3,62(s, 2H), 3,82(s, 3H), 3,70 - 4,30(m, 1H), 5,70 (large, 1H), 6,70 - 7,40(m, 3H) Analyse élémentaire pour C15H 19NO3: C (%) H (%) N (%) Calculé: 68,94 7,33 5,36 Trouvé: 68,69 7,58 5,50 Préparation du 2-(iso-propylcarbamoyl)méthyl-3-méthyl-5- phénylbenzo(b)furanne [désigné par la suite par "composé (R)]. - ____. CH3 O CH2CONHCH(CH3)2 Point de fusion: 197 - 198 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) Spectre IR (pastille KBr, cm) : 3310, 2975, 1645, 1460, 1350, 1210 Spectre RMN (CDC13, valeur , ppm): l,10(d, 6H), 2,25(s, 3H), 3,67(s, 2H), 3,70 - 4,30(m, 1H), 5,60 (large, 1H), 7,20 - 7,80(m, 8H) Analyse élémentaire pour C20H21NO2: Calculé: Trouvé: C (%) 78,14 77,57 H (%) 6,89 6,98 N (%) 4,56 4,73 Préparation du 2-iso-propylcarbamoyl)méthyl-3,5-diméthyl- benzo(b)furanne [désigné par la suite par "compose (S)"J. CH3 CH o1 CH2CONIICH(CH3)2 Point de fusion: 179 - 180 C (recristallisé dans l'éthanol) -1 Spectre IR (pastille KBr, cm) : 3280, 2975, 1650, 1470, 1365, 795 Spectre RMN (CDC13, valeur , ppm): 1,08(d, 6H), 2,17(s, 3H), 2,47(s, 3H), 3,62(s, 2H), 3,70 - 4,30(m, 1H), ,60 (large, 1H), 6,90 - 7,50(m, 3H) Analyse élémentaire pour C15H NO2: 19 2 C (%) H (%) N (%) Calculé: Trouvé: 73,44 73,52 7,80 8,04 ,71 ,82 Tableau 1 Liste des composés de départ utilisés dans l'exemple 12 Pendement Composé ______________12__ final Composé de départ SOCl2 Composé de départ (g) (e) 4 (IT) (ml.) z(III)__ Acide 3-néthyl-5-fluoro- benzo(b)furyl-2- acétique, 5 0 g 0 @é, [o ",10 0 ", 10 0 f 0 ",, 5}0 "t 5 0 ' 0 ", 5 0 "I, 5 0 I 510 f f ", 10!4 Acide 3-méthv1-5-ni.thoxy- benzo(b)furyl-2-acétique 11,0 cide 3-méthyl-5-phényl- benzo(b)furyl-2-acétique 13,3 Acide 3,5-diméthylbenzo (b) furyl-2acétique ,2 Methylamine, 10 ml (solution aqueuse à %) Ethylamine, 12 nPropylamine, 10 sec-Butylamine, 12 t-Butylamine, 10 Diethylamine, 10 Di-npropylamine, 10 Di-isopropylamine, 10 iDi-n-butylamine, 10 I I ,Diisobutylamine, 10 I Methyl, n-butylamine i Isopropylamine, 10 !Isopropylamine, 10 Isopropylamine, Isopropylamine, 1 9 12 1 il 10 7 1)3 1 0)3 i E F G H I j J K L M N O P Q R S { lz . i iIl i i i i I i REVENDICATIONS 1. Dérivés du benzofuranne, caractérisés par le fait qu'ils ont la formule R1 i - CH - 3 Ip!(I) w R 1 dans laquelle R représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un atome d'halogène, et R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, étant donné que si un des R2 et R3 représente un atome d'hydro- gène, l'autre représente un groupe alkyle. 2. Préparation pharmaceutique pour la détente des muscles, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un dérivé de benzofuranne représenté par la formule (I) selon la revendication 1.