Brevet FR2467210A1 — publié le 19810417

La présente invention concerne un nouveau procédé pour la production des composés de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou trifluorométhyle, et R2 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, en particulier un groupe carboxy estérifié; ou leurs sels dans le cas où R2 est un groupe carboxy ou contient un groupe basique ou acide. Selon les significations de R1 et R2, les composés de formule I sont intéressants comme inhibiteurs de la ss-lactamase et/ou antibiotiques et/ou conte intermédiaires dans la production d'antibiotiques et/ou d'inhibiteurs de ss-lactamase. R1 peut représenter de préférence l'hydrogène, le chlore ou le brome. Lorsque R2 représente un groupe carboxy estdrifié, il peut représenter un groupe ester qui peut etre facilement hydrolysé soit spontanément, soit sous l'influence d'estérases ou un groupe ester qui peut entre scindé par hydrogénolyse. Lorsque R2 représente un groupe ester d'a-halogénoalkyle, le composé I est un intermédiaire intéressant.Les esters facilement hydrolysables sont des types d'esters bien connus, par exemple les esters d'acyloxyalkyle, tels que les esters d'alcanoyloxyalkyle, par exemple esters d'acétoxyméthyle et de pivaloyloxyméthyle, et les esters correspondants de l-acdtoxyéthyle et de l-pivaloyloxyéthyle, les esters d'alcoxycarbo nyloxyalkyle, par exemple esters de méthoxycarbonyloxyméthyle et de l-éthoxycarbonyloxyéthyle, les esters de lactonyle, par exemple esters de phtalidyle, ou les esters d'alcoxyméthyle inférieurs et d'acylaminométhyle.Des exemples d'autres esters intéressants sont les esters d'alkyle inférieurs, les esters de benzyle, les esters d'halogénoalkyle, par exemple les esters de chiorométhyle et les esters de cyanométhyle. Les sels des composés de formule I doivent être formés par n'importe quel groupe basique ou acide contenu dans R2 par réaction avec des acides ou des bases convenables, respectivement. Dans le cas où les composés de formule I doivent étre utilisés comme inhibiteurs de ss-lactamase ou comme antibiotiques, l'acide ou la base de salification doit être acceptable en pha-rmacie et non toxique, tandis que, dans le cas où le composé de formule I est un intermédiaire, n'importe quel acide ou base approprié pour l'utilisation de l'intermédiaire peut être utilisé dans la salification. Les sels des composés de formule I sont donc, outre leurs sels internes (zwitterions), les sels formés avec les acides non toxiques acceptables en pharmacie, tels qu'acide chlorhydrique, acide phosphorique, acide nitrique, acide p-toluènesulfonique, acide acétique, acide propionique) acide citrique, acide tartrique, acide maléique, etc., mais on peut également utiliser n'importe quels acides inorganiques ou organiques non toxiques acceptables en pharmacie. L'invention vise également les sels formés avec des bases inorganiques ou organiques non toxiques acceptables en piarmacie, par exemple les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux > par exemple sels de sodium, potassium, magnésium ou calcium, ainsi que les sels formés avec l'ammoniac ou des amines non toxiques convenables, telles qulalleylamines inférieures, par exemple triéthylamine, hydroxyalkylamines inférieures, par exemple 2-hydroxyéthylamine, bis-(2-hydroxyéthyl)-amine ou tris-(2-hydroxy ethyl)-amine, cycloalkylamines, par exemple dicyclohexylamine ou benzylamines, par exemple N,N'-dibenzyléthylènediamine et dibenzylamine, sans que ces exemples limitent l'invention. Ainsi on peut utiliser, par exemple, d'autres antibiotiques à caractère acide ou basique comme composants de ces sels des composés de formule I. Selon la technique antérieure, certains des composés de formule I ont été préparés par oxydation d'un composé de formule dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou un de leurs sels tels que définis ci-dessus. Selon la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne mise à la disposition du public n 2.824.535 et la demande de brevet europeen n 2927 publiée le 11 Juillet 1979, cette oxydation peut être effectuée en utilisant un certain nombre d'agents oxydants connus dans la technique pour l'oxydation des sulfures ou sulfoxydes en sulfones, mais, selon cette technique antérieure, l'oxydation est effectuée avantageusement en utilisant des permanganates métalliques, tels que permanganates de métaux alcaline et alcalino-terreux, ou en utilisant des acides peroxycarboxyliques organiques, tels que l'acide 3-chloroperbenzoïque et l'acide peracetique.Cependant, ces méthodes tendent à poser des problèmes, en particulier lorsqu'on les utilise sur une grande échelle, en donnant des rendements plus faibles et/ou des difficultés techniques, telles que des problèmes à la filtration. On a également décrit l'oxydation de sulfures organi ques simples en sulfones correspondantes en utilisant le peroxyde d'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable (J. Org. Chem. Vol. 28 (1963), pages 1140-1142), Cependant, lorsqu'on l'applique aux dérivés penam, cette méthode n'a donné précédemment que des sulfoxydes. Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.993.646 décrit un procédé pour convertir des composés de formule Il en composés de formule III en soumettant les premiers à un procédé d'oxydation utilisant des peracides, des sels de peracides ou le peroxyde d'hydrogène comme agents oxydants, en présence d'un composé contenant un métal du groupe Vb ou VIb de la Classification Pério- dique. La demanderesse a découvert de façon surprenante qu'il est possible d'oxyder certains dérivés d'acide pénicillanique ou leurs sulfoxydes en sulfones correspondantes sans détruire le cycle lactame en utilisant le peroxyde d'hydrogène, agent oxydant doux, à condition d'opérer en présence de tungstène ou de molybdène comme catalyseur. Ce procédé élimine les réactions secondaires de dégradation oxydante et simplifie l'isolement et la purification du produit, donnant ainsi des rendements élevés, et il est donc particulièrement approprié pour la production sur une grande échelle Selon l'invention, l'oxydation est généralement effectuée en dissolvant le produit de départ de formule II ou III ou son sel dans l'eau, ou bien, s'il est insoluble dans l'eau, dans un solvant organique convenable.Le catalyseur est dissous dans l'eau ou dans un solvant organique convenable, on mélange les deux solu- tions, et on ajoute du peroxyde d'hydrogène au mélange, soit en une portion, soit progressivement, en agitant efficacement, de préférence en maintenant la température de réaction aux environs ou au-dessous de la température ambiante. Même dans le cas où le produit de départ de formule II ou III a une solubilité limitée dans l'eaux il est possible, en agitant bien, de mettre en oeuvre le procédé de l'invention en milieu aqueux avec un résultat satisfaisant. Dans le cas d'un produit de départ extrêmement insoluble, on peut ajouter des solvants minci- bles à l'eau, tels qu'un alcanol ou le dioxanne. Les solvants non miscibles à l'eau peuvent également être utilisés, à condition d'ajouter un catalyseur de transfert de phase, par exemple un sel d'ammonium quaternaire, tel qu le bromure de tétrabutylammonium. Des exemples de milieux de réaction organiques appropriés comprennent, mais sans limitation, les suivants : alcanols, par exemple méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, t-butanol, dioxanne, éthers dialkyliques, esters d'alkyle inférieur d'acides gras inférieurs3 hydrocarbures aliphatiques et aromatiques substitués ou non substitués, tétrahydrofuranne, diméthylformamide et hexaméthylphosphorotriamide. Des exemples de milieux de réaction organiques préférés sont llethanol, l'isopropanol, le chlorure de méthylène et le tétrahydrofuranne. Le besoin d'un refroidissement efficace peut être particulièrement approprié pendant la conversion du sulfure en sulfoxyde parce que la vitesse de réaction est élevée et la réaction est exothermique, tandis que la conversion du sulfoxyde en sulfone nécessite un chauffage ou une plus longue durée de réaction à températures ambiantes. Le procédé de l'invention est particulièrement intéressant aussi pour la préparation de certains esters de formule I, en particulier les intermédiaires importants de formule Ia dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle, et X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore. Les composés de formule Ia sont des intermédiaires importants dans la production de diesters de formule dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et R4COreprésente le radical acyle d'une penicilline ou un radical amidinopénicillanoyle. Les composés de formule Ia peuvent etre préparés selon le schéma réactionnel suivant x) oxydation selon l'invention dans lequel R1, R3 et X sont tels que définis ci-dessus, M représente un cation tel que Naf, K+ un ion ammonium, un ion trialkylammonium ou un ion tétraalkylammonium, par exemple un ion tétrabutylammonium, et Y représente un atome de bromre ou d'iode ou un radical alkylsulfonyloxy, halogénosulfonyloxy, -halogénoalcoxysulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. Le procédé d'estérification V VII est mis en oeuvre dans un solvant convenable, par exemple diméthylformamide, acétone ou hexaméthylphosphorotriamide, pendant une durée suffisante et à une température adéquate pour effectuer la conversion désirée, ordinairement à une température de O à 600 C. Les composés de formule Ia peuvent également être produits en soumettant d'abord un composé de formule V au procédé d'oxydation de l'invention et ensuite en estérifiant la sulfone obtenue pour obtenir le composé désiré de formule Ia. Cependant, lorsque l'on prépare les composés de formule Ia, on préfère effectuer d'abord l'estérification et ensuite l'oxydation selon l'invention. Les deux méthodes de préparation des composés de formule Ia font partie de l'invention. Certains des composés de formule VII sont nouveaux et comme tels font partie de l'invention. Un exemplé particulier d'intermédiaire intéressant est le composé de formule VII, inconnu jusqu'à présent, dans lequel R1 et R3 représentent l'hydrogène et X est le chlore. Le catalyseur utilisé dans l'oxydation selon l'invention est avantageusement sous forme d'un sel. Si le milieu de réaction est aqueux, un sel de métal alcalin peut Entre la forme préférée, tandis que, dans un milieu de réaction organique, il peut être approprié d'utiliser le catalyseur sous forme d'un sel avec un cation organique, par exemple un sel d'ammonium quaternaire, tel qu'un sel de tétrabutylamonium. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 1,1-Diosopénicillanate de chlorométhyle A - Pénicillanate de tétrabutylammonium A une solution refroidie (+5 C) de 35,7 g (0,105 mole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 80 ml d'eau, on ajoute 100 ml de dichlorométhane, puis de l'hydroxyde de sodium à 30% pour amener le pH à environ 3. On ajoute 24 g (0,1 mole) de pénicillanate de potassium et on ajuste le pli à 7 par l'hydroxyde de sodium à 30%. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse trois fois par des portions de 25 ml de dichlorométane. On sèche les extraits réunis et on dlimine le solvant sous vide pour obtenir 45 g du compose recherché sous forme d'une huile brun-jaune. B - Pénicillanate de chlorométhyle On dissout 45 g de pénicillanate de tétrabutylammonium dans 100 mi de chloroiodométhane et on laisse reposer pendant 20 h à la température ambiante. On élimine l'excès de chloroiodométhane sous pression réduite, d'abord sous 10 mm Hg, enfin sous 0,1 mm Hg. On traite le résidu semi-cristallin par 200 ml d'acétate d'éthyle et on élimine par filtration l'iodure de tétrabutylammonium sépare et on le lave à l'acétate d'éthyle. On évapore le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu brun sur gel de silice (hexaneacétate d'éthyle 4:1) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile jaune pâle. Le spectre IR (chloroforme) présente une forte bande à 1765-1785 cm-1 Le spectre de RNN (CDCl3) présente des pics à D - 1,55 (s); 1,87 (a); 3,10 (dd,J-16, J 2); 3,62 (dd, J-16, J-4); 4,50 (8); 5,30 (dd, J=2, J-4); 5,65 (d, J-6,5); 5,88 (d, J=6,5). C - 1.1-Dioxopénicillanate de chloromethyle A une solution agitée de 12,5 g (0,05 mole) de penicillanate de chlorométhyle dans 50 ml d'éthanol à 96%, on ajoute 100 mg de tungstate de sodium dissous dans 0,5 ml d'eau. On ajoute en une portion 11 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Il n'y a pas de dégagement de chaleur ininédiat mais, après quelques minutes, une réaction exothermique démarre. On maintient la température audessous de 30 C en refroidissant dans l'eau glacée et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 20 h.On refroidit à 0 C la masse cristalline et on sépare les cristaux par filtration, on lave et on sèche et on recristallise dans le mélange acétate d' éthyle-hexane pour obtenir le composé recherché F. 95-96 C. Le spectre IR (chloroforme) présente de fortes bandes à 1805, 1780, 1330 et 1120 cm-1. EXEMPLE 2 Acide 1,1-dioxopénicillanique A une solution agitée refroidie (10 C) de 12 g (0,05 mole) de pénicillanate de potassium et 100 mg de tungstate de sodium dans 50 ml d'eau, on ajoute par portions 11 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Pendant l'addition des premiers 5 ml, il y a dégagement de chaleur et la température est maintenue au-dessous de 300C par refroidissement dans l'eau glacée. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 20 h et on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium. On sature le mélange par le chlorure de sodium et on ajuste le pli à 1,5 par l'acide chlorhydrique concentre sous 50 ml d'acétate d'étbyle.On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse par deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis et on élimine le solvant sous vide. On lave le résidu cristallin par l'hexane pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, P. 1540C (décomposition). EXEMPLE 3 1,1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle A une solution agitée de 2,5 g (0,01 mole) de pénicillanate de chlorométhyle dans 25 ml d'éther, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0,25 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 jours à température ambiante, puis on élimine l'éther sous vide et on sépare les cristaux par filtration, on lave par l'eau, puis par le propanol-2 froid pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 96-970C. EXEMPLE 4 1 1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle A une solution agitée de 2,5 g (0,01 mole) de péni- cillanate de chlorométhyle et 0,5 g de bromure de tétrabutylammonium dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0,25 ml d'eau. On maintient la tempCrature au-dessous de 300C en refroidissant par l'eau. Après agitation pendant 2 jours à température amblante, on élimine le dichlorométhane sous vide, et on extrait le résidu par l'éther. On évapore la phase éthérée sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle 3:2) pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 96-970C. EXEMPLE 5 1,1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle A une solution agitée de 2,5 g (0,01 mole) de péni- cillanate de chlorométhyle dans 25 ml de propanol-2, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0,25 ml d'eau. On maintient la température au-dessous de 300C et ensuite on laisse reposer à la température ambiante pendant 24 h. Après refroidissement à 0 C, on sépare les cristaux par filtration et on lave au propanol-2 froid pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores F. 96-970C. EXEMPLE 6 1,1-Dioxopénicillanate de 1-chloroéthyle A - Pénicillanate de l-chloroéthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 1B, mais en remplaçant le chloroiodométhane par le l-chloro-l-iodoéthane, on obtient le composé recherché sous forme d'une substance huileuse que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. B - l l-Dioxopénicillanate de l-chloroéthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 1C, mais en remplaçant le pénicillanate de chlorométhyle par le pénicillanate de l-chloroéthyle préparé selon A ci-dessus, on obtient le composé recherché sous forme d'un mélange cristallin des deux diastérdoiso- mères. EXEMPLE 7 Acide 6&alpha;-bromo-1,1-dioxopénicilianique A une solution de 4,3 g (0,015 mole) d'acide 6a-bromo pénîcillanique dans 15 ml d'éthanol, on ajoute 1,5 ml de tungstate de sodium aqueux 0,5 M puis 4 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%, Après environ 5 min, la température s'élève progressivement à 50 C et on maintient le mélange à cette température pendant 2 h. Après refroidissement par la glace, on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium et on amène le mélange à siccité sous vide. On extrait le résidu par 50 ml d'éther et on évapore l'extrait sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange éther-éther diisopropylique pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 124-126 C. Le spectre de RMN (CD30D) présente des pics à + 1,48 (s); 1,59 (s); 4,48 (s); 5,10 (d, J=2 Hz); 5,35 (d, J=2 Hz). EXEMPLE 8 PhénoxyméthySpdnicilhanate de 1, l-dioxopénicillanoyloxyméthyle A une solution de 1,41 g (5 millimoles) de l,l-dioxo- pénicillanate de chlorométhyle dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,94 g (5 millimoles) de phénoxyméthylpénicillanate de potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 h. Après dilution par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par quatre fois 25 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (acétate d'6thyle-6ther de pétrole 8:2) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une mousse légèrement jaunâtre. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de 6-(D-&alpha;-amino,&alpha;-phénylacétamido)-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, mais en remplaçant le phénoxyméthylpénicillanate de potassium par le 6-(D-a amino,&alpha;-phénylacétamido)-pénicillanate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une mousse incolore. Le spectre de RMN (D20) présente des signaux à # = 1,38 (s, 6H; 2-CH3); 1,46 (s, 3H; 2-CH3); 1,58 (s, 3H; 2-CH3); 3,56 (m, 2H; 6&alpha;-H et 6ss-H); 4,60 (s, 1H; 3-H); 4,63 (s, 1H; 3-H); 5,03 (m, 1H; 5-H); 5,27 (s, 1H; CH-NH2); 5,53 (s, 2H; 5-H et 6-H); 5,97 (bs, 1H; OCH2O) et 7,53 (s, 5H; CH aromatique) ppm. On utilise le tétraméthylsilanne comme étalon externe. EXEMPLE 10 Acide 1,1-dioxopénicillanique On acidifie à pH 3,4 par l'acide chlorhydrique une solution agitée de 288 g (1 mole) de pénicillanate de morpholine dans 1 litre d'eau, après quoi on ajoute 12,5 g de tungstate de sodium. On ajoute par portions 330 ml (3,3 moles) de peroxyde d'hydrogène à 30% en environ 4 h, en maintenant la température au dessous de 250C. Après repos pendant une nuit à 50C, on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium. On ajoute 300 g de chlorure de sodium et on ajuste 1 pH à 1,1 par l'acide chlorhydrique, après quoi on extrait le mélange par trois fois 1 litre d'acétate d'éthyle. Après séchage, on concentre la phase organique sous vide à environ 1 litre, après quoi on ajoute 3 litres d'heptane.Après repos pendant -une nuit à 50C, on recueille les cristaux et on les lave à l'heptane pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux jaune pâle, F. 148-150 C. EXEMPLE 11 1,1-Dioxopénicillanate de potassium On chauffe une solution de 23,3 g (0,1 mole) d'acide 1,1-dioxopénicillanique dans 100 ml d'éthanol à 99% à 45 C au bain de vapeur. On ajoute une solution de 10 g d'acdtate de potassium dans 60 mi d'éthanol à 99% tiède, et on amorce la cristallisation par grattage. Après repos pendant environ 10 min, on sépare les cristaux par filtration et on les lave à l'éthanol et à l'éther pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores. EXEMPLE 12 Acide 6&alpha;-1,1-dioxopénicillanique En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 7 l'acide 6a-bromopénicillanique par l'acide 6&alpha;-chloropénicillanique, on obtient l'acide 6&alpha;-chloro-1,1-dioxopénicillanique sous forme de cristaux, F. 134-137 C, dans l'éther diisopropylique. Le spectre de RMN (CDC13) présente des signaux à # = 1,50 (2, 3H; 2-CH3); 1,64 (s, 3H; 2-CH3); 4,46 (s, 1H; 3-H); 4,70 (d, J=1,5 Hz, 1H; 6-H) et 5,18 (d, J=1,5 Hz, 1H; 5-H) ppm. On utilise le tétraméthylsilanne comme étalon interne. On obtiept un sel de potassium cristallisé du composé ci-dessus par addition d'une quantité équimolaire de 2-éthylbexanoate de potassium 0,8 M dans l'acétone à une solution agitée d'acide 6&alpha;-chloro-1,1-dioxopénicillanique dans l'acétone. EXEMPLE 13 1,1-Dioxopénicillanate de pivaloyloxyméthyle A - Pénicillanate de pivaloyloxyméthyle A une suspension agitée de 12 g (0,05 mole) de pénicillanate de potassium dans 50 ml de DMF, on ajoute 7,5 ml de pivalate de chlorométhyle. Après agitation pendant 24 h, on ajoute 100 ml d'éther et on lave le mélange par 100 ml et par 50 ml d'eau. On sèche la couche organique et on l'amène à siccité sous vide pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile jaune pale. Le spectre IR (CHCl3) présente une forte bande large centrée à 1765 cm-1 B - 1,1-Dioxopénicillanate de pivaloyloxyméthyle A une solution agitée de 3,14 g (0,01 mole) du composé obtenu sous A dans 25 ml d'éthanol à 96%, on ajoute 2,2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%, puis 1 ml de tungstate de sodium aqueux 0,5 M, La température s'élève à environ 350C en 10 min. Après agitation pendant 20 h, on ajoute 50 ml d'eau et on élimine l'éthanol sous vide. On extrait l'huile séparée par l'acétate d'éthyle, on sèche et on évapore à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 103-1040C. Le spectre de RMN (CDCl3) présente des pics à #= 1,27 (s); 1,47 (s); 1,62 (s); 3,52 (m); 4,47 (s); 4,70 (m); 5,73 (d, J=6 Hz); 5,98 (d, J=6 Hz). EXEMPLE 14 6&alpha;-Méthoxy-1,1-dioxopénicillanate d'acétoxyméthyle A - 6&alpha;-Méthoxypénicillanate d'acétoxyméthyle A une suspension agitée de 4,61 g (0,01 mole) de 4-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate d'acétoxyméthyle dans un mélange froid (0-3 C) de 400 ml de dichlorométhane et 400 ml d'eau, on ajoute 3,45 g (0,05 mole) de nitrite de sodium et 1,90 g (0,01 mole) d'acide 4-toluènesulfonique, ce dernier étant ajouté en trois portions égales à intervalles de 5 min. Après agitation à 0-30C pendant encore 20 min, on sépare la couche organique, on la sèche et on la concentre sous vide jusqu'à environ 40 ml.On ajoute, en agitant, 2 ml de méthanol et 0,2 ml d'éthérate de trifluorure de bore, ce qui provoque immédiatement un dégagement d'azote. Après agitation pendant 5 min, on ajoute 10 ml d'hydrogénocarbonate de potassium aqueux 0,2 M. On sépare la couche organique, on la lave par 2 fois 5 ml de chlorure de sodium aqueux sature, on sèche et on evapore sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromato graphie sur gel de silice (acétate d'éthyle-hexane 3:7) pour obtenir le composé recherché pur sous forme d'une huile jaune pale. Le spectre de RMN (CDC13) présente des pics )# = 1,46 (s); 1,55 (s); 2,11 (s); 3,51 (s); 4,50 (s); 4,57 (d, J=1,5 Hz); 5,29 (d, J=1,5 Hz) et 5,78 (s). B - 6&alpha;-Méthoxy-1,1-dioxopénicillanate d'acétoxyméthyle A une solution agitée de 0,72 g (0,0024 mole) du composé obtenu sous A dans 6 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,52 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% puis 0,24 ml de tungstate de sodium aqueux 0,5 M. La température s'élève à 36 C en 5 min. Après agitation pendant 20 h, on ajoute 20 ml d'eau et on élimine le tétrahydrofuranne sous vide. On traite le résidu par l'acétate d'éthyle pour obtenir une huile jaunatre que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (éther) pour donner une huile qui cristallise dans l'éther en donnant le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 88-90 C Le spectre de RMN présente des signaux à # = 1,41 (s); 1,56 (s); 2,14 (s); 3,57 (s); 4,41 (s); 4,62 (d, J=1,5 Hz); 5,02 (d, J=1,5 Hz) et 5,72-5,91 (ABq, J=5,8 Hz). Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préferés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la production de composés de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou trifluorométhyle, et R2 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protège, en particulier un groupe carboxy estérifie; ou leurs sels dans le cas où R2 est un groupe carboxy ou contient un groupe basique ou acide, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou un de leurs sels tels que définis ci-dessus, à une oxydation par le peroxyde d'hydrogène en présence d'un catalyseur au tungstène ou au molybdène. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée dans un solvant convenable à une température comprise entre le point d'ébullition du solvant utilisé et une température à peu près 6gale ou inférieure à la température ambiante, de préférence entre 20 et 300C. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le catalyseur est utilisé sous forme d'un sel. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène et R2 est un groupe carboxy. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI représente le brome et R est un groupe carboxy. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il se forme un sel d'un composé de formule I. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI représente l'hydrogène et R2 est un groupe -COOCH2Cl. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente le brome et R2 est un groupe -COOCH2C1. 9. Nouveaux composés utiles comne intermédiaires dans le procédé selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule x) oxydation selon l'invention dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle et X représente un atome d'halogène.