Brevet FR2473311A1 — publié le 19810717

Laxatif à base de graines de Plantago et de fruits de Séné et procédé pour sa préparation. L'invention se rapporte à un laxatif à base de graines de Plantago et de fruits de Séné, ainsi qu'à un procédé pour sa préparation. L'utilisation des graines de Plantago (Plantagi- nis ovatae Semen) pour préparer des médicaments pour la régulation de l'activité intestinale est connue. Ces graines possèdent une aptitude considérable au gonfle- ment et exercent un stimulus d'élongation physique sur les récepteurs sensibles de la paroi intestinale. Selon un procédé connu (brevet DE 1 103 520), on broie fine- ment les graines, on les met, avec de l'eau, sous forme de pâte visqueuse et on les sèche dans des moules à ex- trusion, les met en petits morceaux et enfin les dra- géifie. L'activité des fruits de Senna angustifolia en tant que laxatif végétal est également connue. On con- nait aussi des laxatifs qui contiennent les deux prin- cipes actifs, avec lesquels ainsi l'activité physique des graines de Plantago est étayée au moyen du principe actif pharmacologiquement stimulant de la matière conte- nue dans les fruits de Séné, pour obtenir une meilleure activité d'ensemble. Cependant, lorsque l'on utilise de telles prépa- rations combinatoires, on observe souvent des effets secondaires indésirables qui conduisent en retour à une stimulation trop forte de la muqueuse lors de l'activité massive des matières sensibles aux alcalis et à l'oxy- dation contenues dans les fruits de Séné (sennosides) et à des effets nuisibles des produits de décomposition des sennosides. Afin d'exclure largement de tels effets secon- daires nuisibles, on a maintenant mis au point une forme de préparation selon laquelle le produit broyé de Fructus Sennae est protégé contre une attaque préma- turée et selon laquelle on obtient une activité douce de plus longue durée grâce à une libération ralentie des sennosides. Le laxatif selon l'invention ainsi mis au point à base de graines de Plantago broyées et de fruits de Séné est principalement caractérisé en ce que les par- ticules de fruits de Séné sont dans une large mesure entourées de bouillie constituée du produit de broya- ge de graines de Plantago. Dans le laxatif selon l'invention, les deux com- posants du médicament ne sont donc pas isolés mécani- quement l'un de l'autre, mais les particules des fruits de Séné broyés sont entourées d'une "couche protectrice" des substances formant mucilage du pro- duit de broyage des graines de Plantago. Grâce à cet enrobage, les sennosides sont largement protégés con- tre des modifications indésirables et leur libération est fortement ralentie, de sorte que l'on obtient une activité douce, retardée, de plus grande durée. Cette activité protectrice peut être en outre stabilisée et renforcée si l'on rajoute au mélange des deux composants, à savoir graines de Plantago (Plantaginis Semen ovatae) et fruits de Séné angustifolié (Fructus Sennae angustifoliae), au cours du broyage des graines de Plantago, de faibles proportions d'enveloppes de graines perdues, aux fins de restitution. Ces enveloppes possèdent, par rapport aux graines de Plantago broyées, en tant que produit de broyage, en raison des produits mucilagineux qu'ellesrenferment en plus forte concentration, une aptitude beaucoup plus grande au gonflement: ainsi, des mesures de l'indice de gonflement selon la Se pharmacopée allemande (DAB 8) page 24, effectuées sur 30 échantillons dans chaque cas, ont donné une valeur moyenne de 57 ml par gramme pour les enveloppes de graines de Plantago broyées, tandis que l'on a trouvé, pour les graines de Plantago broyées, une valeur moyenne de 15 ml par gramme. En correspondance avec cette aptitude plus grande au gonflement des enveloppes de graines de Plantago broyées, la tendance à la formation de l'enrobage dé- siré des particules dispersées de Fructus Sennae aug- mente également lorsqu'on les ajoute, ce qui apparait comme particulièrement avantageux pour l'utilisation médicamenteuse. Le rapport en poids de la portion de graines de Plantago à la portion de fruits de Séné est de préfé- rence, dans le laxatif selon l'invention, d'environ 4 à 5: 1, et on choisit alors, en particulier, un rapport en poids entre les portions de produit broyé de graines de Plantago, d'enveloppes de graines de Plantago et de fruits de Séné d'environ 52:2,2:12,4. La préparation du laxatif selon l'invention est effectuée selon un procédé qui est caractérisé en ce que l'on mélange à sec les graines de Plantago et les fruits de Séné broyés séparément, on met le mélange en pâte rapidement et de façon régulière avec aussi peu d'eau que possible, on granule le mélange mis en pâte et on sèche jusqu'à une teneur résiduelle en humidité de 3,5 % au maximum et enfin on dragéifie les granulés séchés. De préférence, les graines de Plantago et les fruits de Séné broyés sont brassés dans un rapport en poids de 4: 1 à 5: 1 avec addition complémentaire d'environ 3 à 4 % en poids d'enveloppes de graines de Plantago broyées, avec 30 à 40 % d'eau: il ne se pro- duit alors qu'un gonflement limité. Dans cet état gon- flé, les substances mucilagineuses des enveloppes de graines (husks) de Plantago ovata broyées sont aptes à s'étendre en raison de l'immobilisation suffisante de l'eau dans les couches gonflées, une aptitude adap- tée au façonnage subséquent étant alors cependant con- férée à la masse. Des quantités d'eau plus importan- tes entraînent au contraire des problèmes de traite- ment, tandis que les lyosphères ne sont que sous- gonflés lorsque l'on ajoute des quantités d'eau in- suffisantes, de sorte que l'extension n'est pas obte- nue dans la mesure désirée. Les graines de Plantago et les fruits de Séné sont séchés avant le broyage, avantageusement à 800C jusqu'à une teneur en humidité de 3,5 % et la teneur en sennosides des composants de Séné est fixée à en- viron 2,0 à 2,5 % en poids, de préférence 2,2 %, par mélange de parties différentes. Pendant le broyage, la température de la matière broyée ne doit pas s'éle- ver au-dessus de 800C. Les produits broyés séchés et mélangés sont,dans le but d'obtenir une humectation et un gonflement uni- formes, mis en contact en continu, en petites portions, avec de l'eau et soumis à un mélange intensif en une série d'étapes de mélange. De préférence, cela est effectué dans une série de mélangeurs à vis sans fin disposés les uns à la suite des autres. Ainsi, on ob- tient en l'espace de peu de minutes un empâtage et un gonflement réguliers. Pour établir l'équilibre interne nécessaire en- tre les couches protectrices polymoléculaires qui sont formées par les couches mucilagineuses de graines de Plantago ovata et les enveloppes de graines broyées et les particules de fruits de Séné qui se trouvent dispersées dans leur voisinage, il est avantageux de ne pas entreprendre immédiatement le traitement sub- séquent dans la presse d'extrusion, mais d'intercaler de préférence des temps d'attente de 1 à 2 heures. La matière amenée à la presse d'extrusion est ensuite extrudée avec une pression d'environ 50 bars effectifs et hâchée à la sortie de la presse en granu- lés de 2,1 à 2,2 mm de long, au moyen d'un couteau rotatif. Dans cet état, le produit doit également pos- séder une teneur en humidité dans le voisinage de %. Le séchage subséquent est effectué dans un sé- choir à couche tourbillonnaire avec avancement par vibration, en l'espace d'environ 25 minutes jusqu'à une humidité résiduelle non supérieure à 3,5 % de fa- çon particulièrement avantageuse, la température de l'air étant de 125 C et le débit d'air d'environ 8000 m3/h. Les granulés séchés sont tamisés pour éli- miner les granulés qui sont inférieurs à 1 mm ou supé- rieurs à 3 mm. Leur densité apparente est de 510 à 530 g/l. Enfin, ces granulés sont mis en contact avec une suspension de dragéification et transformés en pe- tites dragées à couche de sucre, en ajoutant à la suspension de dragéification les adjuvants habituels de façon générale dans la technique de dragéification. Une forme de mise en oeuvre particulièrement pré- férée du produit décrit ci-dessus consiste en: Parties en poids graines de Plantago (Plantago Semen ovata) 52,000 graines de Plantago (Plantago Sênen ovata) (enveloppes) 2,200 Fruits de Séné angustifolié (Sennae Fructus angustifoliae) 12,400 Talc 12,459 Gomme arabique 1,400 Ferrum Oxydatum, E 172 0,697 Indice de couleur (Farbindex) (1956) 77492 77491 Gomme adragante 0750 Oleum Carvi 0,035 Oleum Salviae 0,035 Oleum Menthae Piperitae 0,070 Paraffinum Subliquidum 0,240 Paraffinum Durum 0,110 Saccharum 17,604 Pour 100 parties en poids de granulés dragéifiés. Une autre forme de mise en oeuvre préférée con- siste en Parties en poids graines de Plantago (Plantago Semen ovata) 54, 200 fruits de Séné angustifolié (Sennae Fructus angustifoliae).12, 400 Autres constituants comme indiqué précédemment. Le nombre de bactéries est continuellement sur- veillé pendant tout le processus de fabrication. Le mode de préparation ainsi que la nature et les quantités des constituants confèrent au laxatif selon l'invention des propriétés avantageuses par rapport aux laxatifs connus en la matière. Ces avantages résident dans le fait que grâce au gonflement physiologiquement adéquat du produit, l'in- testin est rempli comme il convient pour une activité intestinale naturelle optimale et les effets secondai- res indésirés tels que l'irritation de la muqueuse gastrique et intestinale sont largement éliminés et une libération prudente et modérée des sennosides in- tacts est garantie. Ces avantages particuliers obser- vés en pharmacologie et en clinique sont compréhensi- bles à l'aide d'essais types relatifs à la cinétique de la libération des sennosides. Pour démontrer l'activité protectrice d'enrobage de la matière mucilagineuse séchée du produit broyé à baserd'enveloppes) de graines de Plantago, on a effec- tué des études d'extraction dans l'eau à 230C ainsi que dans du suc gastrique et du suc intestinal arti- ficiels (à chaque fois à 370C), sur 12,4 g de drogue de Séné pulvérisée, Sennae Fructus angustifoliae (I), sur des mélanges de 12,4 g de drogue de Séné pulvéri- sée et de 54,2 g de graines de Plantago broyées (II), ainsi que sur le laxatif selon l'invention avec 12,4 g de fruits de Séné broyés et 54,2 g de graines de Plantago broyées (III). Pour ce faire, on a agité les poudres susmention- nées chacune dans 300 ml de liquide d'extraction pen- dant 10 minutes ou respectivement 30 minutes, on a séparé le liquide par centrifugation des constituants insolubles et on a lyophilisé. Après détermination du noids extrait, on a déterminé la teneur en sennosides d'anrès la méthode modifiée selon la Pharmacopée Europé- cnne (2èrre éd.) l'a mise en relation avec la quantité de sennosides présente dans la quantité de drogue utili- sée. Le tableau suivant montre les valeurs obtenues dans ces essais. r r Ces valeurs montrent nettement la libération ra- lentie des sennosides à partir du laxatif selon l'in- vention. Cette libération retardée des sennosides à partir du laxatif selon l'invention n'entraîne cependant aucu- nement un blocage complet des substances actives qui, bien plus, sont pratiquement libérées en totalité au cours de périodes prolongées, comme le montre l'étude in vitro suivante: On a laissé le laxatif selon l'invention gonfler pendant une nuit. Ensuite, on a ajouté de l'eau à la Matière Pourcentage de sennosides extraits étudiée Eau Suc gastrique artif Suc intestinal ______ _ ___ _____artif. min. 30 min. 10 min. 30 min. 10 min. 30 min. I 85,2 % 88,9 % 55,6 % 59,3 % 74,1 % 74,1 % II 55,6 % 59,3 % 40,7 % 44,4 % 48,2 % 59,3 % III 13,0 % 8,9 % 6,7 % 2,2 % 3,2 % 5,6 % matière gonflée et on l'a extraite cinq fois, en re- nouvelant la phase aqueuse toutes les heures. Après une extraction de cinq heures, on a pu isoler environ 84 % des sennosides prévisibles,à partir des phases aqueuses. Les différentes valeurs sont indiquées dans le tableau suivant. Détermination de la vitesse de libération des senno- sides à partir du laxatif gonflé. Lorsqu'on utilise du suc gastrique artificiel ou du suc intestinal artificiel, on obtient à peu près les mêmes valeurs. Ces études se rapprochant de la durée moyenne de rétention de la drogue dans le tractus gastro-intes- tinal montrent nettement que les sennosides des compo- sants des fruits de Séné du laxatif selon l'invention - quand également ralentis de manière désirée - peu- vent agir pratiquement de façon complète. Les résultats donnés plus haut et autres qui sont plus explicités dans les exemples qui suivent, permettent de constater que les laxatifs selon l'inven- tion, en raison d'une activité douce et exempte d'ef- fets secondaires fâcheux, se caractérisent par une to- lérance particulièrement bonne et ainsi sont appro- Extraction Solides (g) Sennosides (g) Proportion de senno- sides dis- sous () lère 20,73 0,126 46,67 2ème 6,56 0,051 18,89 3ème 2,98 0,026 9,63 4ème 1,53 0,014 5,18 ème 1,15 0,009 3,33 Total 0,226 83,7 priés, avant et après les interventions chirurgicales, en particulier en tant qu'aides pour l'élimination, chez les patients souffrant d'hémorroïdes ou de fissu- res. Ils peuvent être utilisés tout au long de pério- des prolongées pour la régulation clinique chez des patients qui sont retenus au lit et sont également utilisables sans réserve pendant la grossesse. Les exemples suivants, non limitatifs, servent è illus- trer l'invention. Exemples de préparation. Les graines de Plantago ovata sont débarrassées des impuretés et des graines étrangères, séchées à environ 800C jusqu'à une teneur en humidité de 3,5 % et broyées avec une répartition de grosseurs de grains qui correspond à peu près à l'analyse au tamis sui- vante: 99 % inférieurs à 500 v % inférieurs à 400 v 50 % inférieurs à 200 v Pendant le broyage, la matière n'est pas chauffée au-dessus de 800C. Séparément, on règle la teneur en sennosides de fruits de Séné (Sennae Fructus angustifoliae), si né- cessaire par mélange de parties différentes, à 2,2 %. Le broyage à la taille de grains correspondant à l'ana- lyse au tamis susindiquée est effectué en deux étapes avec un broyage préalable et un broyage fin. Les deux produits broyés sont mélangés à sec, avec addition d'enveloppes de graines de Plantago ovata broyées, avec un milieu support de gomme adra- gante, dans les proportions suivantes io 104,0 kg de graines de Plantago (produit broyé) 24,8 kg de fruits de Séné (produit broyé) 4,4 kg d'enveloppes de graines de Plantago (") 1,5 kq de gomme adragante 134,7 kg Ce mélange pulvérulent est transféré du récipient de mélange dans la partie mélangeuse d'une presse d'extrusion et mélangé en continu avec 30 à 40 % d'eau. On laisse la masse reposer 1 à 2 heures dans cet état bien humidifié, pour que la couche mucilagineuse se répande autour des particules de fruits de Séné du mélange. La matière est ensuite comprim6e dans une presse à e>tru- sion avec un rapport élevé entre le diamètre des buses et le dlia- 1 S mètre de la matrice, sous une pression d'environ 50 bars effectifs et hachée à la sortie de la pressc en cranulés de 2,1 à 2,2 Sol de long, au moyen d'un couteau rotatif dirigeable sépa- rément. Les granulés humides présentent une teneur en b. umidiJé qoulhaitée d 35. Le séchage subséquent est effectué dans un sé- choir à couche tourbillonnaire avec avancement par vi- brations jusqu'à une teneur en humidité non supérieure à 3,5 % en l'espace d'environ 25 minutes, avec une tem- pérature de l'air de 125 C et une circulation d'air de 8000 m3/h. Les granulés séchés sont ensuite transformés, en utilisant une suspension de dragéification, en dragées à couche de sucre, la suspension de dragéification pouvant contenir, outre du saccharose, des essences aromatiques usuelles dans la technologie pharmaceuti- que, telles que de l'essence de menthe poivrée, de l'essence de cumin et de l'essence de sauge, ainsi que des pigments. Le laxatif obtenu est utilisé à des doses journa- lières de 1 à 5 g chez les patients souffrant de cons- tination et pour régulariser les selles. Une forme de mise en oeuvre particulièrement préférée du laxatif selon l'invention a la composition suivante: graines de Plantago (Plantaginis Semen ovatae) (produit broyé).. .............................. 52,000 kg graines de Plantago (Plantaginis Senen ovatae) enveloppes (produit broyé)..................... . 2,200 kg..DTD: fruits de Séné angustifolié (Fructus Sennae angusti- foliae) (produit broyé)......................... 12,400 kg Saccharum 17, 600 kg Oleum Carvi 0,035 kg Oleum Salviae 0,035 kg Oleun Menthae piperitae 0,070 kg Talc 12,459 kg Gamne arabique 1,400 kg Gmmee adragante 0,750 kg Paraffinum subliquidum 0,240 kg Paraffinum durum 0,110 kg Ferrum oxydatum 0,697 kg pour 100 kg de granulés dragéifiés. Ce produit a un indice de gonflement d'environ 7,50 (au moins 6,0) (détermination selon la 8e pharmacopée alle- mande), une densité apparente de 0,765 à 0,905 g/ml (détermination selon la norme DIN 53912), un diamètre des granulés de 1 à 3 mm et une teneur en sennosides de 0,25 % à 0,31%, de préférence de 0,27%. Ces paramètres assurent une activité d'ensemble particulièrement bonne. Une autre forme de mise en oeuvre préférée consiste en: graines de Plantago (Plantaginis Senen ovatae) (produit broyé)....................... ......... 54,200 kg fruits de Séné angustifolié (Fructus Sennae angustifoliae) 12,400 kg..DTD: Autres constituants camme indiqué ci-dessus. Les paramètres de cette autre forme de mise en oeuvre préférée concernent les mêmes domaines. Pour étudier les propriétés pharmacologiques du laxatif selon l'invention, on a effectué les études suivantes. Etude de la toxicité et des effets secondaires. La toxicité aiguë a été étudiée sur des rats et des souris des deux sexes, en relation à 40 animaux de chaque.-On leur a administré le laxatif pulvérisé avec la composition spéciale donnée ci-dessus per os, sous forme fraîche, en suspension dans l'eau. Ensuite, on a observé les animaux pendant 8 jours. Une détermination précise de la DL50 s'est révé- lée comme impossible, car la toxicité du laxatif est trop faible. Même la dose journalière centuple de cel- le recommandée pour les êtres humains n'a conduit à aucune activité nuisible chez les animaux. En consé- quence, on ne peut indiquer que les valeurs minimales suivantes DL50 (per os) chez le rat > 5 g/kg chez la souris > 10 g/kg En outre, on a étudié la toxicité subaiguë chez les rats et les souris-par administration (journalière) de 0,5; 1,0 et 2,0 g/kg (per os) pendant une durée de 15 jours. On n'a aucunement observé de mortalité. Pour étudier la toxicité chronique, on a adminis- tré le laxatif à deux groupes de rats de souche Sprague-Dawley des deux sexes, pesant 150 g, à des doses de 0,5 g/kg et de 1,0 g/kg. On a étudié chez les animaux: l'augmentation de poids, le nombre d'érythro- cytes, le nombre de leucocytes, la formule hématologi- que différentielle, le sucre dans le sang, le taux de prothrombine, les transam'inases et l'azote résiduel avant et après le traitement. On n'a pas alors établi de modifications remarquables par comparaison à un groupe d'animaux témoin non traité. Lorsque les études ont été terminées, tous les animaux ont été tués et soumis à une autopsie complète: le poids de la rate, du foie, du coeur, des reins, du cerveau, des capsules surrénales, de la glande thy- roide, des testicules et de l'hypophyse ne réflétait aucunement des anomalies, par comparaison aux animaux témoins. Histologiquement, on n'a en pratique pas ob- servé de variations en ce qui concerne l'infiltration cellulaire, l'infiltration graisseuse et l'hyperplasie adénomateuse du foie, la néphrose, la dilatation si- nusoidale des capsules surrénales, l'infiltration cel- lulaire du coeur, l'hyperplasie adénomateuse de la glande thyroide et l'infiltration cellulaire de la rate et des testicules. Dans d'autres séries d'essais de toxicité, on a étudié la toxicité subaiguë de la composition selon l'invention sur des rats et des chiens, par adminis- tration journalière, pendant 30 jours successifs. L'administration orale de 5 et 10 fois la dose con- * seillée pour l'usage humain a été bien supportée par les rats et les chiens des deux sexes. Pour plus de sécurité, on a déterminé la toxicité chronique, lors de l'administration orale, sur des rats et des chiens pendant une période de 180 jours. Au cours de ces études, on a administré des doses 2 fois 1/2 et 5 fois supérieures à celle conseillée pour l'usage humain, à des rats de souche Sprague-Dawley et à des chiens bâtards des deux sexes, ces doses ont été bien supportées par les animaux. Pendant et après le traitement, on n'a observé aucune modification en ce qui concerne les paramètres suivants: développe- ment du poids corporel, paramètres hématologiques, chimico-sanguins et urinologiques, étude macroscopi- que et microscopique des organes principaux. Il con- vient en particulier de remarquer qu'il ne s'est pro- duit aucun saignement ou ulcération dans le tractus gastro-intestinal. Des études sur le lapin avec une administration journalière de 1,0 g/kg (per os), pendant 6 semaines, sur des animaux mâles et femelles, n'ont montré aucune activité nuisible en ce qui concerne le poids corporel, 247331 1 le nombre des érythrocytes et des leucocytes, la for- mule hématologique différentielle, l'azote résiduel et le sucre dans le sang. L'activité tératogène du laxatif selon l'inven- tion a été étudiée sur des rats et des lapins avec un dosage quotidien de 1 g/kg (per os) administré du 7ème au 21emie jour de gestation chez la rate et du 7ème au 15ème jour de gestation chez la lapine. Les foetus ont été prélevés sur les animaux les 2lère et 27ème jours respectivement et étudiés. On n'a pas établi d'acti- vité tératogène spécifique du laxatif selon l'inven- tion, et manifestement, ce laxatif n'a aucune influen- ce sur le développement embryonnaire. Etude de l'activité laxative. Pour étudier l'activité laxative, on a adminis- tré des doses unitaires de 2,5 et respectivement 5 g/ kg (per os) du laxatif selon l'invention à des souris et respectivement des rats. 3 à 4 heures après l'ad- ministration, on a observé une activité nette, dépen- dante de la dose, avec augmentation et ramollissement des fèces. L'influence du laxatif sur la motilité intesti- nale et sur la durée de passage du contenu de l'in- testin a été étudiée sur des rats de souche Sprague- Dawley des deux sexes, pesant 240 g. A des groupes de 10 animaux chacun, on a administré, après priva- tion de nourriture pendant 24 heures, 22 ml/kg d'une suspension aqueuse avec 10 O de charbon animal et 0,5 % de carboxyméthylcellulose ainsi que 2,5 et respectivement 5 g/kg du laxatif à l'étude. 40 minu- tes après l'administration, les animaux ont été tués et la longueur totale de l'intestin grêle ainsi que sa longueur remplie par la suspension ont été mesu- rées. On a obtenu les résultants suivants _ - 15 Dans d'autres séries d'essais, on a étudié l'ac- tivité laxative du laxatif selon l'invention sur des souris ou respectivement des rats, par administration à des doses différentes. On a utilisé le procédé d'é- tude suivant: Pour les études, on a utilisé le même nombre de souris (souche Swiss) mâles et femelles d'un poids corporel moyen de 24 g et le même nombre de rats (souche Sprague-Dawley) d'un poids corporel moyen de 230 g. Après privation de nourriture pendant 3 heures, on a maintenu les animaux dans une cage à comparti- ments individuels dont le fond était recouvert de pa- pier filtre, pour pouvoir recueillir les excréments des différents animaux. Les animaux qui produisaient des selles molles ont été éliminés du programme d'é- tude. Les animaux restants ont été maintenus dans la cage de traitement. On leur a administré, par voie orale (au moyen d'une pulvérisation orale), 2,5 ou respectivement 5 g/kg du laxatif. A intervalles de temps réguliers, jusqu'à 8 heu- res après l'administration, on a noté le nombre et la nature des fèces ou respectivement des boulettes fé- cales excrétées par les animaux. Les résultats sont rassemblés dans les tableaux qui suivent (dans les- quels l'administration de laxatif selon l'invention est représentée par "lax."). Traitement Dose (g/kq) Longueur d'intestin remplie (cm) --- _ 56 + 4,4 Laxatif 2i5 79 + 6,2 Laxatif 5 86 + 6,8 Etude de l'activité laxative chez le rat, N Traitneent g/kg Durée d'observation (h après administration) 2 4 6 8 D M D M D M D M témoins - 2,4 0,1 3,8 0,1 4,5 0,1 4,5 0,1 1l lax. 2,5 3,1 0,2 3,8 2,2 4,2 6,2 5,4 6,8 10 lax. 5 3,3 4,1 3,9 6,1 4,4 7,2 4,9 9,1 D = fèces dures Les nombres de boulettes par rat M = fèces molles sont indiqués. Etude de l'activité laxative chez la souris. N Traitement g/kg Durée d'observation (h après administration) 2 4 6 8 D M D M D M D M témoins - 3,1 0,1 4,2 0,2 4,4 0,2 4,5 0,2 lax. 2,5 2,4 0,2 4,2 2,1 5,1 3, 3 5,3 3,8 lax. 5 2,6 3,4 4,4 5,6 4,6 8,2 4,6 9,8 En outre, on a déterminé le rapport du nombre des animaux avec des fèces molles au nombre total des rats ou respectivement souris traités. N Traitement g/kg Heures après administration des rats 2 4 6 8 témoins 0/10 0/10 2/10 2/10 lax. 2,5 3/10 5/10 5/10 6/10 lax. 5 3/10 7/10 10/10 10/10 Avec ces animaux, on obtient manifestement la li- mite supérieure en ce qui concerne l'activité, pour un dosage supérieur à 2,5 g/kg. N Traitement g/kg Heures après administration des souris 2 4 6 8 témoins 0/20 1/20 4/20 4/20 lax. 2,5 4/20 8/20 10/20 17/20 lax. 5 8/20 17/20 20/20 20/20 Les résultats montrent l'activité laxative nette du laxatif selon l'invention qui se manifeste par un accroissement de la défécation et uneaugmentation considérable du nombre des boulettes fécales molles par rapport aux boulettes fécales dures. Enfin, lors d'un contrôle de l'activité choléréti- que du laxatif selon l'invention, on n'a pratiquement pas établi d'activité significative, ce dont on a con- clu que le produit selon l'invention ne possède pas d'activité cholérétique. La prise journalière de nourriture a également été étudiée, on n'a établi pratiquement aucune varia- tion dans ce cas. Dans un essai de diurèse, on a observé une dimi- nution de la sécrétion des reins qui semble être en rapport avec l'augmentation de l'élimination entérale des liquides. Le produit administré à des doses de 1,0 et 2,0 g/kg à des rats mâles de 280 g de poids corporel n'a conduit à aucune modification notable de la pres- sion sanguine artérielle et de l'activité cardiaque. De même, on n'a établi aucune modification inflamma- toire dans la zone gastro-intestinale. En résumé, on peut établir au moyen des résultats des études que la composition selon l'invention possè- de une toxicité extrêmement basse, qui est si faible qu'une mesure de la valeur de la DL50 in vivo a échoué, car même la dose centuple de celle conseillée pour l'usage humain a encore été bien supportée par les animaux d'expérience. On n'a pas observé d'activités toxiques ou d'in- compatibilités, mais uniquement l'activité laxative souhaitée, c'est-à-dire la propriété pharmacologique Drincimale. De plus, on n'a établi aucune modifica- tion inflammatoire dans la zone gastro-intestinale des animaux qui avaient été traités avec une dose éle- vée du laxatif ou avaient été soumis à un traitement de longue durée par celui-ci. Ceci est considéré comme surprenant, car souvent on observe des modifica- tions inflammatoires chez les animaux qui ont reçu des laxatifs. Chez les animaux gravides, l'administration du laxatif selon l'invention n'a conduit à des modifica- tions d'aucune sorte dans le développement normal des foetus, leurs nombre, poids et aspect extérieur, tout à fait en concordance avec les données et consta- tations correspondantes des animaux témoins. L'activité laxative de l'agent selon l'invention apparait 3 à 4 heures après l'administration aux ani- maux d'expérience. Elle est en dépendance directe avec la dose et se manifeste par une accélération du temps de passage du contenu de l'intestin ainsi qu'une augmentation et un ramollissement des selles. Des essais de diurèse sur les animaux traités ont montré une diminution de l'élimination d'urine, qui peut être en rapport avec l'augmentation de l'éli- mination entérale de liquides. On n'a établi aucune modification de la sécrétion de bile, de la fonction de la musculature lisse, de la pression sanguine arté- rielle ou de l'activité cardiaque. La prise de nourri- ture journalière n'a pas non plus été influencée par l'administration du laxatif selon l'invention. 247331 1 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un laxatif à base de graines de Plantago et de fruits de Séné, carac- térisé en ce que l'on mélange à sec les graines de Plantago et les fruits de séné broyés séparément, on empâte le mé- lange rapidement et régulièrement au moyen de la plus peti- te quantité d'eau possible, on granule le mélange empâté et on sèche jusqu'à une teneur résiduelle en humidité de 3,5 % en poids d'eau au maximum et on dragéifie ensuite les granulés séchés. 2. Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la teneur en eau de la masse empâtée repré- sente 30 à 40% en poids, par rapport à la masse totale humide. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'empâtage est effectué avec apport simultané en continu de quantités relativement faibles de mélange de produits broyés et d'eau dans plusieurs étapes de mélange successives, dans plusieurs mélangeurs à vis sans fin. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la granulation est effectuée dans une presse à extrusion avec un rapport élevé entre le diamètre des buses et le diamètre de la matrice et un couteau hacheur diri- jeatle séparément à la sortie de la presse. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la Granulation est effectuée à environ 50 bars effectifs et jusqu'à une taille des particules dans la gamme d'environ 2 à environ 2,5 mm. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les granulés sont sé- chés environ une demi-heure dans une couche tourbillonnaire dans un courant d'air. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les graines de Plantago et les fruits de séné sont broyés séparément jusqu'à une répartition des tailles des grains d'environ 99 % inférieurs à 500 p % inférieurs à 400 p % inférieurs à 200 p. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les graines de Plantago (I) et les fruits de Séné (II) broyés sont mélangés dans un rapport de mélange d'environ 4 à 5: 1 (I: II). 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en sennosides des fruits de Séné est fixée avant le broyage à une valeur standard dans la gamme de 2, 0 à 2,5 %, de préférence de 2,2 % en poids, par mélange de parties différentes. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange des produits broyés est effectué avec addition d'enveloppes de graines de Plantago broyées, en particulier dans des proportions d'environ 3 à 4 % en poids-du mélange. 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on laisse reposer la masse empâtée une à deux heures dans la presse à extrusion, avant l'extrusion. 12. Laxatif à base de graines de Plantago et de fruits de Séné broyés, caractérisé en ce que les particules de fruits de Séné sont entourées de la bouillie constituée du produit de broyage des graines de Plantago séchées. 13. Laxatif selon la revendication 12, carac- térisé en ce que la bouillie constituée du produit de bro- yage des graines de Plantago est issue d'un mélange de graines de Plantago et d'enveloppes de graines de Plantago broyées. 14. Laxatif selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que le rapport en poids de la portion de graines de Plantago à la portion de fruits de Séné est d'environ 4 à 5:1 15. Laxatif selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que les portions de produits broyés de graines de Plantago, d'enveloppes de graines de Plantago et de fruits de Séné sont dans un rapport en poids d' environ 52: 2,2: 12,4. 16. Laxatif selon la revendication 15, caractérisé par la composition suivante: graines de Plantago (Plantago Semaen graines de Plantago (Plantago Semen fruits de Séné angustifolié (Sennae Talc Goime arabique Ferrum Oxydatum, E 172 Indice de couleur (1956) 77492 Parties en ovata) ovata) (enveloppes) Fructus angustifoliae) Gorme adragante Oleum Carvi Oleum Salviae Oleumn Menthae Piperitae Paraffinum Subliquidum Paraffinurn Durum Saccharum Pour 100 parties en poids de granulés dragéifiés. 17. Laxatif selon la revendication 12, par la composition suivante: caractérisé Parties en poids graines de Plantago (Plantago Semen ovata) 54,200 fruits de Séné angustifolié (Sennae Fructus angustifoliae) 12,400 Talc 12,459 Gormme arabique 1,400 Ferrum Oxydatum, E 172 0,697 Indice de couleur (1956) 77492 Gmmie adragante Oleum Carvi Oleuà Salviae 0,750 0, 035 0,035 poids 52,00) 2,200 12,400 12,459 1,400 0,697 0,750 0,035 0,035 0,070 0,240 0,110 17,604 Oleum Menthae Piperitae 0,070.". " Paraffinum Subliquidum 0,240 il il Paraffinum Durum 0,110 " " " Saccharum 17,604." " pour 100 parties en poids de granulés dragéifiés.