Brevet FR2461711A1 — publié le 19810206

La présente invention concerne un nouveau composé et plus précisément, un nouveau composé du 1I-pyrrolo- (2,1-c) (1,4) benzodiazépine-2- acerlalaice présentant un effet antitumoral. On savait déjà que des effets antibactériens et antitumoraux étaient fournis par trois composés, à savoir le 5,10,11,11a-tétrahydro-9,11-dihydroxy-8-méthyl-5-oxo- 1H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazépine-2-acrylamide (désigné ci-après sous le nom de "PBA") répondant à la formule H OH H OH H 3C,N la CONH2 OH II 4 0 le 5,11,1-1a-trihydro9-hydroxy8-méthyl.5-oxo-IH-pyrrolo- (2,1-c)(1,4)-benzodiazépine-2-acrylamide (désigné ci-après sous le nom de "P'B'A'") répondant à la formule OH CONH2 [B]i laquelle formule correspond à celle d'un composé dérivé du premier composé "PBA" en éliminant les substituants en position 10 et 11 par une réaction de d&shycWratation; et un composé contenant un groupe méthyl éther en position 11 du PBA (désigné ci-après sous le nom de "P"B"A""). D'après certaines publications, le PBA est produit à l'état de métabolite par culture de streptoryces spadicogriseus KOMATSU, FERM P-3275, ATCC 31179 ou de Stre- tomvces refuineus var. Thermotolerans NRRL 3143, NRRL 3144 et le P'B'A' et le P"B"A" Deuvent être dérivés du PBA (Demande de brevet japonaise publiée n 79082/1977; brevet des Etats-Unîs d'Amérique n 3.361.742; J. Amer. Chem. Soc,, 87, 5791-5793 (1965). De même, on savait déjà que des composés (dérivés du PBA) répondant aux formules: R1 O I2 OY' - l I s > CONH2 I! N oN H3C N CONH2 N dans lesquelles R1 est choisi parmi l'hydrogène, un groupe acyle, carbamnyle et alcoxycarbonyle; R2 est choisi parmi l'hydrogène et le groupe acyle P; l'un au moins des substi- tuants R et R2 étant différent de l'hydrogène; Y' est choisi parmi un aikyle, l'hydrogène, un phénylalkyle et un acyle, R2 et le groupe OY' pouvant ensemble constituer une liaison chimique, présentaient un effet antitumoral (Brevets des Etats-Unis d'Amérique n0 3.523.941 et 3.524.849). Comme on le sait, bien que le PBA, le P'B'A', le P"B"A" et les autres dérivés du PBA-exercent un très puissant effet antitumoral, ils présentent une forte toxicité, et en particulier une cardiotoxicité due à des effets secondaires. Par conséquent, malgré leur utilité, leur utilisation en tant que médicament thérapeutique est soumise à certaines restrictions. La demanderesse a donc entrepris des recherches approfondies dans le but de mettre au point un composé pour lequel les effets secondaires propres aux composés précités ont été éliminés ou amoindris sans diminution notable de l'effet antitumoral. C'est ainsi que divers composés ont été synthétisés à partir du PBA, du P'B'A' et d'autres dérivés du PBA et qu'ils ont été soumis à des essais systématiques de leur effet antitumoral et de leur toxicité dans le but de trouver de nouveaux composés. Cette recherche a conduit à la réalisation de la présente invention. L'invention a pour but de fournir un nouveau composé du 1H-pyrrolo-(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylami- de présentant un effet antitumoral et une faible toxicité. Conformément à la présente invention, il est fourni un nouveau composé du 1H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodia- zépine-2-acrylamide répondant à la formule: OR R2R H3C t1;2 CONH2 E']' dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle ou alcoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle,et R3 représente un radical acide sulfinique (S02X) ou un radical acide sulfonique (S03X), X étant l'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement accep- table. Dans le composé ci-dessus, le groupe acyle est un benzoyle ou un alcanoyle en C1 à C6; l'atome d'azote du carbamyle peut être substitué par un groupe phényle ou alkyle en C à C6; et le groupe alcoxycarbonyle contient un groupe alcoxy en C1 à C6. Des exemples de composés répondant à la formule (I) sont donnés ci-après. ,10,11,lla-tétrahydro-10-acétyl-9-hydroxy- 8-méthyl-5-oxo-ll-sulfo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzo-diazepire- 2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino terreux de celui-ci. 5,10,11,11a-tétrahydro-9-acétoxy-10-acétyI-8- méthyl-5-oxo-ll-sulfo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine- 2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de celui-ci. ,10,11,lla-tétrahydro-10-acétyl-9-carbamyloxy- 8-méthyl-5-oxo-ll-sulfo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine- 2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de celui-ci. ,10,11, lla-tétrahydro-9-hydroxy-8-méthyl-5- oxo-11-sulfo-lH-pyrrolo(2,r1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acryla- mide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci. ,10,11,lla-tétrahydro-9-acétoxy-8-méthyl- -oxo-11-sulfo-lH-pyrrolo(2,1-c) (1,4)benzodiazépine-2- acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de celui-ci. ,10,11,11a-tétrahydro-9-carbamyloxy-8-méthyl- -oxo-1l-sulfo-lH-pyrrolo(2, 1-c)(1,4)benzodiazépine-2- acrylamide et dessels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de celui-ci. 5,10,11,lla-tétrahydro-10-acétyl-9-hydroxy- 8-méthyl-5-oxo-ll-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzo- diazépine-2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci. ,10,11,11a-tétrahydro-9-acétoxy-10-acétyl-8- méthyl-5-oxo-ll-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazé- pine-2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de celui-ci. ,10,11,11a-tétrahydro-10-acétyl-9-carbamyl-8- méthyl-5-oxo-ll-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(l,4)-benzodiazé- pine-2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de célui-ci. ,10,11,11a-tétrahydro-9-hydroxy-8-méthyl-5- oxo-11-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c-)(1,4)benzodiazépine-2- acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de celui-ci. 5,10,11,lla-tétrahydro-9-acétoxy-8-méthyl-5-oxo- 11-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acry- lamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci. ,10,11,lla-tétrahydro-9-carbamyloxy-8-méthyl- 5-oxo-11-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2- acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de celui-ci. ,10,11,lla-tétrahydro-3-méthyl-9-mnvthoxy-carbonylo- xcy-5-oxo-!1-sulfo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine,2- acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de celui-ci. Parmi les composés de l'invention, ceux dont le radical R3 de la formule (I) est une partie acide sulfi- nique ou un sel de celle-ci, sont obtenus en faisant réagir un composé actif du soufre dans un solvant inerte, avec du PBA ou un de ses dérivés répondant aux formules: OR1 2 OY H3C/ NH \l 3 N___ iEz tf groupe phényle-(alkyle inférieur). Comme exemples de solvants inertes, on citera un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'éther diéthylique, le benzène et I'hexane, qui peuvent si neces- saire contenir de l'eau. Comme composés actifs du soufre adéquats, on citera par exemple l'acide anhydrosulfureux (H2S205), l'acide trithionique, l'acide dithionique, l'acide dithioneux (H2S204), des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de ceux-ci, l'acide sulfureux, les sulfites de métal, les bisulfites de métal, et le bioxyde de soufre. Ces composés du soufre sont utilisés directement ou sous forme d'une solution ou d'une suspension dans de l'eau ou des solvants organiques. On peut également faire réagir un agent réducteur approprié (tel que de la poussière de zinc) et de l'acide sulfureux avec un composé de formule (II) ou (III). Dans tous les cas, la réaction se déroule de façon suffisamment rapide à une température proche de la température ambiante. Une fois la réaction achevée, on peut isoler le produit souhaité du mélange réactionnel par des procédés physiques et chimiques classiques tels que la concentration, la précipitation et la chromatographie, tout en protégeant le produit contre l'oxydation au moyen d'un courant d'azote ou par un autre procédé. Les dérivés li-sulfino de l'invention, obtenus par les modes opératoires décrits ci-dessus à partir des composés de départ de -formules(II) ou (III) oil tout ou partie des radicaux Ri, R2 et Y peuvent être des atomes d'hydrogène, sont convertis par des modes opératoires classiques en les dérivés li-sulfino de l'invention ayant des substituants tels que ceux définis dans la formule (I) et autres que l'atome d'hydrogène pour R1 et R2, respecti- vement. Parmi les composés de l'invention, on peut facilement obtenir ceux dont le radical R3 de la formule (I) est une partie acide sulfonique ou un sel de celle-ci, à partir des dérivés 11-sulfino décrits ci-dessus par des techniques d'oxydation classiques comme celle qui consiste à faire passer un gaz contenant de l'oxygène ou de l'oxygè- ne moléculaire tel que l'air dans une solution du dérivé sulfino. Les résultats des essais de toxicité et des essais de l'effet antitumoral effectués pour confirmer l'utilité des composés de l'invention sont donnés dans le tableau 1. Ces essais ont été effectués de la façon suivan- te. Essai de toxicité t on met en suspension le composé à tester dans du sérum physiologique à diverses concentrations en utilisant la méthode de dilution en série (rapport commun: 1: 1,5). On administre chacune des solutions par voie intrapéritonéale à des groupes de 8 à 12 souris mâles de souche dd pesant chacune 18 à 21 g. On élève ensuite les souris en leur fournissant une alimentation normale et de l'eau. La DL50 est dCterr. ine par analyse Probit en observant le nombre d'animaux morts et survivants au cours des 3 semaines qui suivent l'administra- tion. Essai de l'effet antitumoral: on inocule 106 cellules de Leucémie P388 à chaque membre de groupes de 8 à 12 souris mâles de souche CDF1 d'un poids de 18 à 20 g. Le composé testé est administré par voie intrapéritonéale aux groupes traités, à des doses prédéterminées, pendant 6 jours consécutifs, en commençant 24 heures après l'inoculation. Le nombre de jours s'étant écoulés jusqu'à la mort de l'animal d'essai est compté pour chaque souris afin d'obtenir la durée moyenne de survie. La prolongation de la durée de survie, révélatrice de l'efficacité du composé essayé est calculée à partir de l'équation suivante. Prolongation de la durée de survie, %: Durée moyenne de survie du groupe traité = x 100 Durée moyenne de survie du groupe témoin Tableau 1. Toxicité et effet antitumoral des composés répondant à la formule générale (I) Essai sur les animaux R2 R eRn en 2 Pro3 nngation position 9 "osition 10 nosition il (m /kg) Dose ruotidier de lrongatio ure ne X(mgr/kg du) ne (mg/) de survie % H H SO2H 2,18 0,12 212,0 COCH3 H S02H 2,54 0,12 210,0 CONH2 H S02il 2,37 0,12 200,3 COOCH3 H S02H 2,56 0,12 198,7 HI COCH3 S02H 2,50 0,12 233,3 COCH3 COCH3 SO2I1 2,62 0,12 190,0 CONH2 COCH3 SO2H 2,84 0,12 201,3 { Il SO3li 2,21 0,12 213,1 COCH3 H SO3H1-I 2,68 0,12 213,3 CONH2 H SO3if 2,140 0,12 217,1 COOCH3 H S03H 2,55 0,12 206,7 H COCH3 SO3H 2,43 0,12 198,6 COCH3 COCH3 SO3H 2,81 0,12 193,3 CONH2 COCH3 S 3i 2,80 0,12 197,2 J,, j, J..... À....,,,,3 *./.. ID M na4 à Tableau I (suite) O oD Note: La dose quotidienne X est exprimée sur la base du PBA (5,10,11, la"têtrahydro- ,11-dihydroxy-8-méthyl-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4) benzodiazêpine-2-acrylamide) . N .1 -4 % R en R2 en R3 en DL50.Essai sur les animaux R1 eR2 eR3 enD50 position 9 position 10 position 11 (mg/kg))ose quotidien Prolongation ne mg/kg) de la durée ne"' (mg/kg) ___________ _____________de su rv ie % H H SO2Na 2,28 0,12 209,2 H H SO2K 2,31 0,12 208,6 C0Ci3 H S02Na 2,60 0,12 199,6 H H SO3Na 2,31 0,12 209,9 H COCH S3Na 2,51 0,12 216,4 3 O3a COCH3 COC0i3 S02Na 2,71 0,12 200,0 COCH3 COC13 S03Na 3, 041 0,12 201,0 P3A 0,73 0.12 216,7 PBA 0,73 0,12. 216,7 Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1. Dans 200 ml de méthanol, on dissout 2 g de 5,10, 11, l1a-tétrahydro0lacêtyl9-hydroxy-8-méthyl-11-méthoxy -oxo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide. On mélange la solution obtenue avec une solution contenant g de dithionate de sodium dans 1800 ml d'eau. On agite le mélange à 20 - 35 pendant une heure, puis-.on y ajoute 2000 ml de nbutanol en agitant énergiquement. On sépare la couche de butanol, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore a sec. On dissout le résidu dans ml de méthanol, puis on y ajoute 800 ml de chloroforme et on l'introduit au sommet d'une colonne de gel de silice (40 x 1000 mm). On développe la phase adsorbée avec un mélange méthanol-chloroforme (1: 4) et on vérifie l'iden- tité de la fraction contenant la substance recherchée par un bioautogramme (Staphylocoque dorée) en utilisant une technique de chromatographie sur couche mince (solvant de développement: mélange acétate d'éthyle-méthanol (4: 1). On sèche la fraction utile sur du sulfate de sodium anhydre, on la concentre sous vide et on recueille la substance cristalline par filtrage sous atmosphère d'azote. On recris- tallise cette substance dans du méthanol, ce qui donne 1,75 g de cristaux jaunes en aiguille de sel de sodium du , 10,11,11a-tétrahydro-10-acétyl-9hydroxy-8-méthyl-5- oxo-11-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2- acrylamide fondant à 253,7-256,7 C. Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire: calculée pour C18H18N306S1Na: C, 50,58; H, 4,24; N, 9,83; S, 7,50; Na, 5,38. Trouvée: C, 51,24; H, 4,29; N, 9,59; S, 7,61; Na, 5,30. Spectre d'absorption infrarouge: 1670, 1410, 1220, 1040 cm-1. Exemple 2. Dans 100 1ml de méthanol, on dissout 1 g de ,10,11,11a-tétrahydro,9acétoxy-10-acétyl1ll-méthoxy-8-mthyl- -oxo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4), benzodiazépine-2-acrylamide. On mélange la solution obtenue avec une solution contenant g de dithionite de sodium dans 1800 ml d'eau. On agite le mélange à 30 -45 C pendant 30 minutes, puis on y ajoute 2000 ml de nbutanol en agitant énergiquement. On sépare la couche de butanol et on la concentre. Après évaporation de la plus grande partie du butanol, on dissout de nouveau le résidu dans de l'eau et on l'introduit au sommet d'une colonne d'Amberlite XAD'2 (40 x 100 mm). On élue ensuite la colonne avec un mélange méthanol: eau (8: 2). Apres l'avoir confirmée par chromatographie sur couche mince comme dans l'exemple 1, on sépare la fraction contenant le produit souhaité et on l'évapore sous vide à sec. On recris- tallise le résidu dans un mélange éthanol-benzène, ce qui donne 0,8 g de cristaux de 5,10,11,11a-tétrahydro-9-acétoxy- -acetyl-8-méthyl-5-oxo-11-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4) benzodiazépine-2acrylamide, sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 241,3-245,1 C. Ce composé répond à la formule (1). Composition élémentaire: calculée pour C20H21N307Sl: C, 53,68; H, 4,73; N, 9,39; S, 7,16. trouvée: C, 52,95; H, 4,68; N, 9,21; S, 7,01. Spectre d'absorption infrarouge: 1690, 1400, 1210, 1035 cm. Exemple 3. Dans 200 ml de méthanol, on dissout 2 g de 5,10, ll,lla-tétrahydro-10-acétyl-9-hydroxy-8-méthyl-11-méthoxy- 5-oxo-lH-pyrrolo(2,1-c)-(1,4-benzodiazépine-2-acrylamide. On mélange la solution obtenue avec-une solution contenant g de dithionate de sodium dans 1800 ml d'eau. On agite le mélange à 20 -35 C pendant 1 heure puis on y mélange 2000 ml de n-butanol en agitant énergiquement. On sépare la couche de butanol, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, et on l'évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange méthanol'benzène, puis de nouveau dans du méthanol, ce qui donne 0,7 g de cristaux de 5,10rl,11a- tétrahydro-10-acétyl-9-hydroxy-8-méthyl5-oxo-11-sulfino- 1H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 249,6-253,2 C, Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire: calculée pour C18H19N306Sl: C, 53,33; H, 4,72; N, 10,36; S, 7,91. trouvée: C, 52,95; H, 4,68; Nt 10,62; S, 8,00. Spectre d'absorption infrarouge: 1700, 1410, 1200, 1040 cm-1. Exemple 4. D'une façon analogue à celle qui a été décrite dans l'exemple 2, on traite 1 g de 5,10,11,11a-tétrahydro-10- acétyl-9-carbamyloxy-11-méthoxy-8-méthyl-5-oxo-lH-pyrrolo (2,1-c)(1,4) benzodiazépine-2--acrylamide, ce qui donne 0,65 g de cristaux de 5,10,11,11a-tétrahydro-10-acétyl-9-carbamyloxy-8- méthyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazépine- 2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaune pale, fondant à 210,1-211,9 C. Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire:calculée pour: C19H20N407S1: C, 50,89; H, 4,50; N, 12,50; S, 7,15. trouvée: C, 50,70; H, 4,33; N, 12,45; S, 7,08; Spectre d'absorption infrarouge: 1690, 1400, 1210, 1030 cm-1. Exemple 5. D'une façon analogue à celle qui a été décrite dans l'exemple 3, on traite 2 g de 5,11,11a-trihydro-9- hydroxy-8-méthyl-5-oxo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine- 2-acrylamide, ce qui donne 1,82 g de cristaux de 5,10,11, 11a-tétrahydro-9-hydroxy-8-méthyl-5-oxo-11-sulfino-lH- pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguilles blanches ou jaune pale,fondant à 251,6-255,30C. Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire; calculée pour: C16H17N305S1: C, 52,88; HR 4,72; N, 11,56; Sr 8,82. trouvée: C, 52,70; H, 4,69; Ni 11,80; S, 8,79. Spectre d'absorption infrarouge: 1620, 1410, 1210, 1040 cm-1. Exemple 6. D'une façon analogue à celle qui a été décrite dans l'exemple 1, on traite 2 g de 5,10,11,11a-tétrahydro-9- acétoxy-11-hydroxy-8-méthyl-5-oxolH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzo- diazépine-2-acrylamide, ce qui donne 1,65 g de cristaux de sel de sodium du 5,10,11,11a-tétrahydro-9-acétoxy-8- méthyl-5-oxo-11-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine- 2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaune pale, fondant à 211,2-213,5 C. Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire: calculée pour: C18H18N306S1Na: C, 50,60; H, 4,25; N, 9,83; S,7,50; Na, 5,38. Trouvée: C, 50,30; H, 4,31; N, 9,84; S, 7,70; Na, 5,42. Spectre d'absorption infrarouge: 1640, 1410, 1200, 1090 cm 1. Exemple 7. D'une façon analogue à celle qui a été décrite dans l'exemple 1, on traite 2 g de 5,10,11,lla-tétrahydro-9- carbamyloxy-11-méthoxy-8-méthyl-5-oxo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4) benzodiazépine-2-acrylamide, ce qui donne 1,28 g de cristaux de sel de sodium du 5,10,11,11a-tétrahydro-9-carbamyloxy-8- méthyl-5-oxo-11-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine- 2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaune pale, fondant à 216,3-219,2 C. Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire: calculée pour: C17H17N406S1Na: C, 47,66; H, 4,00; N, 13,08; S, 7,48; Na, 5,37. Trouvée: C, 47,78; H, 3,99; N 13,13; S, 7,43; Na, 5,30U. Spectre d'absorption infrarouge: 1640, 1400, 1200, 1090 cm 1. Exemple 8. On traite du 5,10,11,11a-tétrahydro-10-acétyl-9- hydroxy,8méthylllem thoxy5oxo/HDyrrolo(2,1-c)(1,4) benzodiazépine-2acrylamide d'une façon identique à celle de l'exemple 1, pour obtenir le sel de sodium du 5,10,11, * lla-têtrahydro-10,acétyl-9hydroxy,8-methyl-5-oxo-l!-sulfino- 1H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide. On dissout 2 g de ce sel dans 250 ml d'eau, et on l'oxyde en faisant barboter de l'air dans la solution. Après lyophili- sation, on dissout le mélange résultant de l'oxydation dans du méthanol, puis on y ajoute quatre fois son volume de chloroforme, et on l'introduit au sommet d'une colonne de gel de silice (40 x 100 mm). On développe la colonne garnie au moyen d'un mélange méthanol-chloroforme. On concentre sous vide la fraction contenant le produit souhai- té et on la recristallise dans du méthanol, ce qui donne 1 g de cristaux de sel de sodium du 5,10,11,11a-tétrahydro- -acétyl-9-hydroxy-8-méthyl-5-oxo-ll-sulfo-lH-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'ai- guilles jaunes, fondant à 261-262,5 C. Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire: calculée pour: C18H18N307S1Na: C, 48,76; H, 4,09; N, 9,48; S, 7,23; Na, 5,18. Trouvée: C, 48,85; H, 4,11; Nt 9,52; S, 7,18; Na, 5,10. Spectre d'absorption infrarouge: 1650, 1410, 1210, 1030 cm-1 Exemple 9. Dans 200 ml de méthanol, on dissout 2 g de 5,10, ll,11a-tétrahydro-9-acétoxy-11-méthoxy-8-méthyl-5-oxo-lH- pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide. On agite la solution obtenue pendant 30 minutes tout en la faisant lentement passer dans un courant de bioxyde de soufre gazeux. Une fois la réaction achevée, on ajoute à la solution 2000 ml de nbutanol en agitant énergiquement, on sépare la couche de butanol, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange méthanol-benzène et on dissout de nouveau les cristaux dans 300 ml de méthanol. On fait lentement passer un courant d'oxygène dans la solution pendant environ 40 minutes. On fractionne ensuite la solution au moyen d'une colonne d'Amberlite XAD.2 comme dans l'exemple 2. On con- centre et recristallise la fraction contenant le produit souhaité, ce qui donne 1,62 g de cristaux de 5,10,11,11a- tétrahydro-g-actoxy-8-mthyl5oxo11-sulfo1H-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazépine--2-acrylamide, sous forme d'ai- guilles jaunes, fondant à 231,4-235,4 C. Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire. calculée pour: C18H19N307S1: C, 51,3; À, 4,54; N, 9,9g7; S, 7,61. trouvée: C, 50,9; H, 4,62; N, 9,83; S, 7,55. Spectre d'absorption infrarouge % 1660, 1420, 1210, 1020 cm-1. Exemple 10. - Dans 200 -ml de méthanol, on dissout 2 g de 5,10, 11,lla-tétrahydro-10--acétylgacétoxy8--méthyl-ll-méthoxy- -oxo-lH.pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazépine-.2-acrylamide. On mélange la solution obtenue une solution contenant 18 g de sulfite de potassium dans 1800 -il d'eau. Après avoir ajouté 2 g de poudre de zinc, on agite le mélange à la température ambiante, pendant environ 4 heures. On ajoute ensuite au mélange 2000 mi de n-butanol et on l'agite énergiquement. On sépare la couche de butanol, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. On dissout le produit séché dans un mélange eau-méthanol (1: 1). On fait lentement passer un courant d'oxygène dans la solu- tion pendant environ 3 heures. cast dans l'exemple 2, on fractionne la solution au moyend'une colonne d'Amberlite XAD-2 pour séparer la fraction contenant le produit souhaité. On concentre et recristallîse cette fraction ce qui donne 1,23 g de cristaux de sel de potassium du 5,10,11,11a-tétra- hydro-9-acétoxy-10-acétyl-8-méthyl-5-oxo-1-sulfo-lH-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguil- les jaunes, fondant à 221,3-223,70C. Ce composé répond à la formule (I), Composition élémentaire: calculée pour: C20H20N308S1K C, 47,90; H, 4,02; N, 8,38; S, 6,39; K, 7,80. Trouvée: C, 47,77; H, 3,98; Np 8,41; S, 6,44; K, 7,75. Spectre d'absorption infrarouge. 1680, 1410, 1210, 1035 cm1. Exemple 11. On prépare le sel de sodium du 5,10,11,11a- tétrahydro-9-carbamyl-oxy-8-méthyl5--oxo-ll-sulfino-lH-pyrro- lo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide de la façon décrite dans l'exemple 7. On dissout 1 g de ce sel dans 150 ml d'eau, et on le traite de la façon décrite dans l'exemple 8. Par recristallisation dans du méthanol, on obtient 0,72 g de cristaux de sel de sodium du 5,10,11,11a-tétrahydro9-carba- myloxy-8-méthyl-5-oxo-ll-sulfo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzo- diazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 241,6-243,2 C. Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire a Calculée pour: C17H17N407SlNa: C, 45,95; H, 3, 86; N, 12,61; S, 7,21; Na, 5,17. Trouvée: C, 46,20; H, 4,05; N, 13,10; S, 7,17; Na, 5,08. Spectre d'absorption infrarouge: 1680, 1400, 1220, 1040 cm Exemple 12. On traite de la façon décrite dans l'exemple 9, 2 g de 5, 10,11,11a-têtrahydro-8-méthyl-11-méthoxy-9-méthoxy- carbonyloxy-5-oxo-l1H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2- acrylamide, ce qui donne 1,37 g de cristaux de 5,10,11,11a- tétrahydro-8-méthyl-9-méthoxycarbonyloxy-5-oxo-11-sulfo-lH- pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaune pale fondant à 232,3-236,8 C. Ce composé répond à la formule (I). Composition élémentaire: Calculée pour: C18H19N308S1: C, 49,43; H, 4,38; N, 9,61; S, 7,33. Trouvée: C, 50,10; H, 4,40; N, 9,65; S, 7,28. Spectre d'absorption infrarouge: 1620, 1415, 1220, 1030 c1. 1220, 1030 cm. REVENDICATIONS 1.Composé du 1H-pyrrolo(2,1,c)(1,4)benzodiazépine- 2-acrylamide, caractérisé-en ce qu'il répond à la formule: OR- R. R3 3 CONH2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle, ou alcoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, et R3 représente un radical acide sulfinique S02X ou un radical acide sulfonique S03X, o X est l'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement accep- table. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R3 de la formule (I) est un radical acide sulfini- que. 3. Composé suivant la revendication 1, caractéri- sé en ce que R3 de la formule (I) est un radical acide sulfonique. 4. Composé suivant l'une quelconque des revendica- tions 1, 2 et 3, caractérisé en ce que le cation pharmaceuti- quement acceptable est un cation de métal alcalin ou un - cation de métal alcalino-terreux. 5. Procédé de production d'un composé du 1H-pyrrolo (2,1-c)(1,-4)-benzodiazépine-2-acrylamide répondant à la for- mule: OR. R2 R3 H3C I i / 3 3 N a ONH2 / I 1 IM dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle ou alcoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, et R3 représente un radical acide sulfinique So2X 6o X est l'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé actif du soufre avec un composé répondant à la formule. H3C H3' CONH2 [II] ou o0 R Il o CONH2 IIIE - dans lesquelles R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe phényle (alkyle inférieur). 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction s'effectue en présence d'un solvant inerte. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant inerte est le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'éther diéthylique, le benzene, l'hexane, un mélange de ceux-ci ou un mélange de ceux-ci avec de l'eau. 8. Procédé suivant la revendication 5, caractéri- sé en ce que le composé actif du soufre est l'acide anhydro- sulfureux, l'acide trithionique, l'acide dithionique, l'aci- de dithioneux, un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux de ceux-ci, l'acide sulfureux, un sulfite de métal, un bi- sulfite de métal, ou le bioxyde de soufre. 9. Procédé de production d'un composé du 1H-pyrro- lo(2,1.c)(1,4)>benzodiazépine,2'acrylamide répondant à la formule: OR. R2 R 3. 12 3 SH% C;ONH2 (I) o i Ol dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle ou alcoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, et R3 représente un radical acide sulfonique S03X o X est l'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il con- siste à oxyder un composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci répondant à la formule: OR. R O1 2 SO2H H1 N ''N CONH2 l>tX i II dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. 10. Procédé suivant la revendication 9, caracté- risé en ce que l'oxydation s'effectue en faisant passer un gaz contenant de l'oxygène moléculaire dans la solution du composé ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. 11. Procédé de production d'un composé du 1H- pyrrolo(2,1c)(1,4) henzodiazépine-2-acrylamide répondant à la formule: OR1 H SO2H H3C N}0 CONH2 O dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle ou alcoxycarbonyle, et d'un sel pharmaceu- tiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé actif du soufre avec un composé de formule: OR1 _20H 3CN 'CONH2 dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus. 12. Procédé suivant la revendication 11, caracté- risé en ce que la réaction s'effectue en présence d'un solvant inerte. 13. Procédé suivant la revendication 12, caracté- risé en ce que le solvant inerte est le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'éther diéthylique, le benzène, l'hexane, un mélange de ceux-ci ou un mélange de ceux-ci avec de l'eau. 14. Procédé suivant la revendication 11, caractéri- sé en ce que le composé actif du soufre est l'acide anhydro- sulfureux, l'acide trithionique, l'acide dithionique, l'acide dithioneux, un sel de métal alcalin ou alcalinoterreux de ceux-ci, l'acide sulfureux, un sulfite de métal, un bi- sulfite de métal, ou le bioxyde de soufre. 15. Composition pharmaceuttque caractérisée en ce qu'elle comprend un support et une quantité efficace d'un composé du 1il-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2- acrylamide répondant à la formule: HOC 3 N OR1 R2 } I1 1,N - /R3 (I) CONH2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle ou alcoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle et R3 représente un radical acide sulfinique SO2X, ou un radical acide sulfonique SO3X o X est l'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement accep- table.