Brevet FR2464973A1 — publié le 19810320

l Les polymères et copolymères sont largement utilisés dans divers domaines. Une raison de l'utilisation importante des polymères est due aux propriétés physiques différentes que présentent divers polymères. On peut obtenir de nombreux polymères différents, présentant tous des propriétés physiques variables, à partir des mêmes monomères en modifiant le procédé de préparation, les catalyseurs de polymérisation, les quantités de monomères utilisés et des facteurs apparentés. La technique antérieure décrit un certain nombre de polymères et copolymères d'acide lactique et d'acide glycolique. Les brevets des E.U.A. Nos 3.739.773, 3.736.646 et 3.875.937 décrivent et discutent un grand nombre de références concernant les copolymères et les polymères en général, ainsi que des copolymères particuliers d'acide lactique et d'acide glycolique. Comme indiqué dans le brevet des E.U.A. N03.887.699, un intérêt important s'est porté sur la possibilité d'incorporer des médicaments dans des matériaux polymères pour obtenir une libération maîtrisée et prolongée de ce médicament dans un organisme vivant. Un grand nombre de problèmes sont cependant associés à l'utilisation de polymères et de copolymères pour la libération lente de médicaments dans un organisme vivant. Par exemple, le brevet des E.U.A. N03.982.543 indique que les copolymères en général ont une vitesse d'hydrolyse relativement lente dans le milieu acide de l'estomac mais une vitesse d'hydrolyse nettement plus élevée dans le milieu plus alcalin de l'intestin. Le brevet des E.U.A. N13.535.419 décrit une composition de médicaments et polymères à libération prolongée, qui convient pour l'admi- nistration de médicaments de type stéro7de par les portions panse et bonnet de l'estomac des ruminants. De telles compositions nécessitent l'utilisation d'au moins un produit très insoluble dans l'eau choisi parmi les cires, les matières grasses, les huiles, les acides gras, les esters d'acide gras, les amides d'acide gras, les alcools d'acide gras ou les polymères. Le brevet des E. U.A. N04.011.312 décrit une forme posologique de médicaments à libération prolongée pour le traitement de la mastite- bovine, comprenant un agent antimicrobien dispersé dans une matrice d'un polyester d'acides glycolique et lactique ayant un poids moléculaire inférieur à 2000. De nombreuses références indiquent qu'un avantage de l'utilisation des copolymères formés d'acide glycolique et d'acide lactique vient du fait que les produits d'hydrolyse sont des constituants existant dans les trajets métaboliques normaux et en conséquence ne sont pas toxiques ni nuisibles quand ils viennent en contact des tissus humains ou animaux. Un défaut associé aux copolymères de la technique antérieure est cependant la présence de catalyseurs de polymérisation comme les oxydes de métaux polyvalents ou les halogénures métalliques. Par dégradation de la matrice copolymère-médicament, une quantité finie de ce catalyseur de polymérisation toxique reste dans les tissus animaux et n'est pas soumise à une biodégradation. En outre, les catalyseurs utilisés pour promouvoir la polymé- risation provoquent également une rupture du polymère quand le contact est maintenu. Donc, les polymères contenant des catalyseurs de polymérisation en tant qu'impuretés sont sujet à des dégradations imprévisibles. Cette invention concerne un procédé de polymérisation de l'acide glycolique et de l'acide lactique par condensation, de sorte que l'on obtient des copolymères ayant un poids moléculaire moyen en poids d'environ 6000 à environ 35000. Cette invention fournit également un procédé de polymérisation qui permet l'élimination pratiquement totale du copolymère des catalyseurs de polymérisation, de sorte que les copolymères ainsi obtenus peuvent être utilisés comme système de délivrance de médicaments, en permettant ainsi une dégradation biologique totale du système sans qu'il reste dans les tissus animaux de substances étrangères toxiques résiduelles. Cette invention fournit en outre des copolymères uniques en leur genre dérivés des acides lactique et glycolique qui sont susceptibles de dégradation biologique sur une période de temps prédéterminée, en permettant la libération maîtri- sée d'un médicament dispersé dans ces copolymères à une vitesse prédétermi- née pendant le temps nécessaire au traitement particulier que l'on prévoit. En outre, cette invention fournit un procédé de polymérisation d'acide lactique et d'acide glycolique par condensation directe, en évitant ainsi le besoin de préparer d'abord des lactides et glycolides cycliques comme le préférait la technique antérieure. L'invention fournit donc des avantages économiques importants par rapport aux procédés de polymérisation de la technique antérieure. Ainsi, cette invention concerne un procédé de polymérisation d'acide lactique et d'acide glycolique par condensation directe, ainsi que les copolymères préparés par ce procédé. Plus particulièrement, l'invention fournit un copolymère obtenu par polymérisation d'acide lactique et d'acide glycolique, qui contient d'environ 60 à environ 95 % en poids d'acide lactique et environ 40 à environ 50 % en poids d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque dans le chloroforme d'environ 0,08 à environ 0,30 et un poids moléculaire moyen en poids d'environ 6000 à environ 35000, ledit copolymère étant pratiquement exempt de catalyseur de copolymérisa- tion. La viscosité intrinsèque est mesurée à une concentration de 0,50 g de copolymère dans 100 ml de chloroforme à 250C. Le procédé de préparation d'un copolymère obtenu par polyméri- sation d'environ 60 à environ 95 % d'acide lactique et d'environ 40 à environ % en poids d'acide glycolique, ledit copolymère ayant un poids moléculaire moyen en poids d'environ 6000 à environ 35000, avec une viscosité intrinsèque dans le chloroforme d'environ 0,08 à environ 0,30, est effectué en présence d'une résine échangeuse d'ions fortement acide facilement éliminable, ladite résine étant ensuite enlevée du mélange réactionnel. Cette polymérisation est de préférence effectuée à une température d'environ 100 à environ 2500C pendant environ 3 à environ 172 heures. Les copolymères préférés préparés selon le procédé de cette invention sont obtenus à partir d'environ 60 à environ 90 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 10 % en poids d'acide glycolique. Les copolymères de l'invention ont idéalement une viscosité d'environ 0,10 à environ 0,25 et un poids moléculaire moyen en poids d'environ 15 000 à environ 30 000. Les copolymères particulièrement préférés sont ceux obtenus à partir de 70 à environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 30 à environ 20 % en poids d'acide glycolique, avec une viscosité intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0,25. Selon le procédé de cette invention, on condense de l'acide glycolique avec de l'acide lactique par réaction en présence d'une résine échangeuse d'ions fortement acide que l'on peut facilement enlever. Les catalyseurs préférés sont ceux qui ont la forme de billes ou de compositions solides similaires qui facilitent l'enlèvement, par exemple par filtration. Les catalyseurs préférés comprennent les résines commerciales du type gel [comme Amberlite IR-118(H) et Dowex HCR-W préalablement appelé Dowex 50W)] ainsi que les résines du type macroréticulé [come Amberlyst 15 et Dowex MSC-1]. Selon le procédé de cette invention, on condense l'acide lactique avec l'acide glycolique de manière que l'on forme un copolymère qui est obtenu à partir d'environ 60 à environ 95 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 5 % en poids d'acide glycolique. Le procédé de polymérisation est effectué en condensant l'acide lactique et l'acide glycoli- que en présence d'un catalyseur qui est une résine échangeuse d'ions forte- ment acide que l'on peut facilement enlever par des procédés classiques 2A64973 comme la filtration. Le catalyseur peut être préparé en polymérisant du styrène avecl'un quelconque d'un certain nombre d'agents de réticulation, comme le divinylbenzène ou des agents similaires. On fait réagir une telle résine polymère avec un acide fort comme les acides sulfurique, phosphori- que, tétrafluoroborique, paratoluènesulfonique, etc..., pour obtenir un poly- styrène réticulé substitué par un acide fort. De telles résines échangeuses d'ions fortement acides sont disponibles dans le commerce sous forme de billes et d'articles solides similaires. Des exemples de résines échangeuses d'ions fortement acides disponibles dans le commerce que l'on peut utiliser dans le présent procédé comprennent les résines Amberlite IR-1 18(H), Amberlite IR-120, Amberlite IRF-66(H), Dowex HCR-W (préalablement Dowex 50W), Duolite C-20, Amberlyst 15, Dowex MSC-1, Duolite C-25D, Duolite ES-26 et les résines échangeuses d'ions fortement acides apparentées. Diverses formes de ces catalyseurs peuvent être utilisées, par exemple Dowex HCR-W2-H. Selon le présent procédé, on ajoute la résine échangeuse d'ions fortement acide à un mélange d'acide lactique et d'acide glycolique. La réaction de polymérisation s'effectue généralement en l'absence d'un solvant de réaction. Cependant, on peut utiliser si on le désire des solvants de réaction comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc.... La quantité de résine échangeuse d'ions fortement acide utilisée dans le procédé de condensation n'est pas déterminante vis-à-vis du procédé. Typiquement, la quantité de catalyseur de type résine utilisé sera une quantité suffisante pour - amorcer et maintenir effectivement le processus de polymérisation. De telles quantités efficaces varient en général d'environ 0,1 à environ 20 % en poids par rapport à la quantité totale d'acide glycolique et d'acide lactique dans le mélange réactionnel. Une fois que la résine échangeuse d'ions fortement acide et les acides glycolique et lactique ont été mélangés, on chauffe le mélange réactionnel à une température d'environ 10oec à environ 20 C. Idéalement, la rcaction /est effectuée d'une manière que l'eau qui se forme pendant la polymérisation soit commodément enlevée, par exemple par distillation. L'enlèvement de l'eau peut être facilité si on le désire par utilisation d'un vide sur le récipient de réaction. Typiquement, tout lactide et glycolide qui se forment sont égale- ment enlevés par cette distillation. La réaction de polymérisation est effectuée jusqu'à achèvement par chauffage continu et enlèvement simultané de l'eau du mélange réactionnel dès qu'elle se forme. Quand la réaction est effectuée à une température d'environ 100 à environ 250'C, idéalement d'environ 130 à environ 190'C, la polymérisation est généralement pratique- ment terminée après 48 à environ 96 heures. L'isolement et la purification du copolymère ainsi formé sont effectués par des procédés de routine. La résine échangeuse d'ions fortement acide peut être pratiquement enlevée du copolymère obtenu simplement en filtrant le mélange réactionnel fondu, par exemple sur un tamis métallique d'une ouverture de maille appropriée, par exemple de 297 à 840 microns. On peut également refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on peut dissoudre le copolymère dans l'un quelconque d'un certain nombre de solvants organiques dans lesquels la résine échangeuse d'ions est insoluble. De tels solvants comprennent le chloroforme, le dichlorométhane, le benzène, le xylène, etc.... Une fois que le copolymère est pratiquement dissous dans un tel solvant organique, une filtration normale effectue l'enlèvement de la résine échangeuse d'ions fortement acide insoluble. L'enlèvement du solvant organique du filtrat, par exemple par évaporation sous pression réduite, fournit alors le copolymère désiré de l'invention, pratiquement exempt du catalyseur de polymérisation. Si nécessaire, le copolymère peut être redissous dans un solvant approprié et à nouveau filtré, ce qui élimine pratiquement toutes traces de la résine échangeuse d'ions qui pourraient être présentes. Les copolymères envisagés par cette invention et préparés selon le nouveau procédé décrit précédemment sont caractérisés par des procédés de routine couramment utilisés pour l'identification des polymères et copoly- mères. La composition relative des copolymères est déterminée par spectro- métrie de résonance magnétique nucléaire des protons. En déterminant le rapport des protons méthyléniques attribuables aux motifs acides glycoliques aux protons méthiniques attribuables aux motifs acides lactiques, on détermi- ne le rapport relatif des motifs glycoliques totaux aux motifs lactiques totaux. La viscosité intrinsèque des copolymères de cette invention est déterminée par des modes opératoires classiques en utilisant un viscosimètre Ubbelohde. Le copolymère à analyser est dissous dans du chloroforme à une concentration de 0,50 g pour 100 ml. L'expression "viscosité intrinsèque (int)" telle qu'utilisée ici est définie par l'équation suivante: L- rel o L désigne le logarithme naturel, C esj la concentration en grammes pour ml de solution, etn rel est la viscosité relative définie par l'équation: n t rel = to o t0 est le temps de sortie du solvant pur (ici le chloroforme) et t est le- temps de sortie de la solution contenant le copolymère. Les copolymères dérivés de l'acide lactique et de l'acide glycoli- que qui sont fournis par cette invention et préparés selon le nouveau procédé décrit ci-avant conviennent particulièrement bien à l'utilisation pour la préparation de médicaments conçus pour donner une libération prolongée, maîtrisée et uniforme d'un agent actif dans un système biologique. De telles compositions sont particulièrement utiles pour le traitement thérapeutique et prophylactique de maladies survenant chez des animaux que l'on ne peut pas soumettre à un traitement quotidien par des procédés classiques. Les copolymères de l'invention ont des propriétés physiques uni- ques en leur genre qui permettent leur dégradation maîtrisée et uniforme en substances non toxiques et facilement métabolisées quand ils sont en contact avec des tissus animaux et des fluides corporels. Par exemple, pour permettre la libération maîtrisée du médicament à partir du copolymère, le copolymère doit être soluble au pH du milieu utilisé, par exemple la panse d'un animal, les touchés tissus de l'organisme/par 1' injection, et d'autres zones similaires. Ainsi, le copolymère de la présente invention est soluble à un pH d'environ 5,0 à J environ 7,3. En outre, comme les copolymères sont préparés par le nouveau procédé décrit ici qui permet l'élimination pratiquement totale des cataly- seurs de polymérisation, aucune substance étrangère de nature toxique ne peut être absorbée par les tissus de l'organisme. En outre, comme les copolymères ont la possibilité de subir une dégradation biologique uniforme déterminée en partie par les proportions relatives d'acide lactique et d'acide glycolique présents, la période de temps particulière nécessaire pour une dégradation biologique totale peut être prédéterminée et ajustée comme on le désire en faisant varier les quantités relatives des constituants respectifs du copolymère. Pour déterminer la vitesse de dissolution des copolymères de la présente invention, on place le copolymère dans des conditions artificielles reproduisant celles de la panse (pH environ 6,8) pendant 63 jours et on détermine la vitesse de dissolution en mg/jour. Elle est comprise entre environ 350 et environ 500 mg par jour. nint mg/jour2 0,20 400 0,19 415 0,17 475 2 t6 4973 1 désigne la viscosité intrinsèque; tous les copolymères contien- nent 80 % en poids d'acide lactique et 20 % en poids d'acide glycolique. 2 désigne la vitesse de dissolution déterminée comme la moyenne de trois essais séparés. Tels qu'envisagés ici, les copolymères fournis par l'invention peuvent être utilisés dans la préparation de divers médicaments pour la libération maîtrisée de ce médicament dans un système bioloqique. Les médicaments que l'on peut incorporer dans de telles compositions contenant les copolymères de cette invention comprennent un quelconque médicament utile pour le traitement thérapeutique prophylactique d'un mammifère, y compris l'homme et les animaux. Les copolymères sont particulièrement utiles pour préparer des compositions à libération maîtrisée en vue du traitement d'animaux élevés pour leur viande ou d'autres produits alimentai- res destinés à la consommation humaine, par exemple des animaux de ferme comme le bétail, les porcs, etc.... Les médicaments types qui conviennent parfaitement pour le traitement des animaux par l'intermédiaire d'une composition à libération maîtrisée en utilisant un copolymère de cette invention comprennent les antibiotiques comme l'un quelconque des pénicillines, céphalosporines, tétra- cyclines bien connus ainsi que des agents particuliers comme la strepto- mycine A et la streptomycine B, l'auréomycine, la 'tylosine et les antibioti- ques similaires. Une autre catégorie de médicaments qui conviennent bien à une composition avec les copolymères de cette invention pour une libération maîtrisée sur une période de temps prolongée sont les agents utilisés pour améliorer le rendement alimentaire chez les animaux comme les veaux. Ces agents sont couramment administrés essentiellement comme additifs aux aliments. Un tel procédé d'administration présente l'inconvénient que la dose réelle et efficace d'agents actifs dépend des habitudes d'alimentation de l'animal, en permettant un surdosage ou un sousdosage non maîtrisé. En outre, le bétail de boucherie qui est élevé en pâturage ne peut pas être traité par des additifs dans l'alimentation, tandis qu'une composition comprenant un médicament approprié dispersé dans un copolymère selon cette invention peut être administrée sous forme d'un bol qui est retenu dans la panse, en permettant ainsi la libération maîtrisée d'une quantité efficace de l'agent actif pendant une période de temps prolongée pouvant atteindre plusieurs semaines ou plusieurs mois. Des agents d'amélioration du rendement alimen- taire et des agents d'amélioration de la croissance types que l'on peut préparer avec les copolymères de cette invention comprennent la monensine, le lasalocide, l'apramycine, la narasine, la salinomycine, etc.... Une autre catégorie d'agents pharmacodynamiques que l'on peut préparer avec les copolymères de cette invention pour une libération maîtri- sée comprennent les hormones naturelles et synthétiques et les agents apparentés qui fonctionnent comme agents de régulation de la fertilité. De tels médicaments comprennent les oestrogènes, les androgènes, les progesto- gènes, les corticoîdes, les agents anaboliques, etc.... Les copolymères de cette invention peuvent être utilisés pour préparer un agent actif pour une administration commode par voie orale ou parentérale. Par exemple, on peut dissoudre un copolymère obtenu à partir d'environ 30 % en poids d'acide glycolique et d'environ 70 % en poids d'acide lactique et ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,13, dans un solvant organique approprié comme le dichlorométhane. On peut ajouter à la solution de copolymère une quantité suffisante d'un agent antibactérien comme la tylosine, ou un agent similaire, puis on peut chasser le solvant organique par évaporation de façon à obtenir un mélange uniforme comprenant environ 30 % en poids d'agent actif et environ 70 % en poids de copolymère. Ce mélange peut être extrudé pour former des bâtonnets vitreux. Les bâtonnets vitreux ainsi formés peuvent être broyés, pulvérisés et mis en suspension dans une huile appropriée comme l'huile de sésame et injectés par voie souscuta- née à un animal comme un jeune veau pour un traitement prolongé efficace des infections provoquant des maladies comme la pneumonie. En utilisant une telle composition, l'animal peut recevoir une dose uniforme d'agent actif, comme environ 5 mg par tête et par jour, après une seule injection. L'arrêt total de la distribution peut se produire au bout d'environ 7 jours ou plus, selon le copolymère particulier et l'antibiotique particulier utilisés. Comme indiqué précédemment, les agents actifs peuvent être préparés avec les copolymères de l'invention pour une administration commo- de par voie orale. Par exemple, on peut mélanger intimement dans une matrice de copolymère un agent d'amélioration du rendement alimentaire comme la monensine ou un agent similaire. Un tel mélange peut être moulé en un bol et ajusté pour qu'une fois administrée par voie orale à un veau élevé pour sa viande, une telle composition se loge dans les parties panse et bonnet de l'estomac/f 2A64973 période de temps prolongée. Une telle composition permet donc d'élever en pâturage de jeunes veaux pendant toute la saison le permettant, avec pour résultat que ces animaux produiront de façon plus efficace davantage de viande utilisable qu'il n'était possible jusqu'à présent. L'utilisation de résines échangeuses d'ions fortement acides, com- me indiqué ci-avant, permet l'enlèvement pratiquement total (c'est-à-dire plus de 95 %) du catalyseur de polymérisation à partir des copolymères formés. Ceci présente un avantage supplémentaire par rapport à la technique antérieure car l'élimination totale du catalyseur permet la production de copolymères ayant une stabilité nettement améliorée. Il est bien connu que les catalyseurs qui améliorent la polymérisation, accélèrent également la décomposition. En conséquence, les polymères préparés par des procédés classiques utilisant des catalyseurs que l'on ne peut pas enlever, comme le sulfate ferrique et les catalyseurs similaires, sont assez instables et sont sujet à une dégradation lorsqu'ils sont préparés avec des médicaments actifs, et ont donc une durée de vie raccourcie une fois qu'ils sont préparés. Au contraire, l'élimination pratiquement totale du catalyseur de polymérisation selon le procédé de cette invention permet la production de copolymères inhabituellement stables qui sont pratiquement résistants à la dégradation pendant la préparation des compositions, et qui ont en outre des durées de conservation plus longues que les polymères préparés par les procédés de la technique antérieure. Les exemples détaillés suivants sont donnés à titre d'illustration pour permettre de mieux décrire le procédé de polymérisation et le produit de cette invention. Exemple 1 Dans un ballon à fond rond à 3 tubulures équipé d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on place 864,0 g d'acide lactique, 201,0 g d'acide glycoli- que et 12,0 g d'une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. On agite et on chauffe le mélange à 130'C pendant 3 heures, période pendant laquelle 400 ml d'eau distillent et sont recueillis. Après avoir écarté l'eau ainsi produite, on poursuit l'agitation et le chauffage et on réduit progressivement la pression sous vide en 3 heures, après quoi la température du mélange réactionnel augmente à 150'C à une pression finale de 6,65 millibars. On ajoute 12,0 g supplémentaires de catalyseur Dowex HCR-W2-H au mélange réactionnel puis on chauffe le mélange à 1701C à 6,65 millibars pendant 24 heures puis à 1850C à 6,65 millibars pendant 48 heures supplémentaires. Puis on filtre le mélange réactionnel fondu pour enlever la majeure partie du catalyseur de polymérisation échangeur d'ions, et on laisse le filtrat refroidir jusqu'à la température ambiante pour obtenir 700 g d'un copolymère à 80 % d'acide lactique et 20 % d'acide glycolique. On analyse le copolymère par spectrométrie de résonance magnétique nucléaire des protons et on montre qu'il contient 76 % en poids de motifs acides lactiques. On détermine la viscosité du copolymère dans un viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a un temps de sortie de 51 secondes à 25 C. On dissout le copolymère dans du chloroforme à une concentration de 0,50 g pour 100 ml de solvant. Puis on détermine la viscosité intrinsèque du copolymère selon les formules: t L 1 rel n rel = t nint = C ou: o n rel = viscosité relative t0 = temps de sortie du solvant (CHCI3) t = temps de sortie de la solution n int = viscosité intrinsèque C = concentration en g/100 ml On détermine que la viscosité intrinsèque du copolymère ainsi préparé est 0,19 dl/g. Exemple 2 En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, on condense 432 g d'acide lactique et 101 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12, 0 g d'un catalyseur de polymérisation échangeur d'ions Amberlyst 15 et l'on obtient 350 g d'un copolymère comprenant environ 80 % de motifs acides lactiques et environ 20 % de motifs acides glycoliques. Le copolymère a la viscosité intrinsèque suivante: 0,18 dl/g. Exemple 3 En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, on condense 422,0 g d'acide lactique avec 144,0 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. Après enlèvement du catalyseur par filtration du mélange réactionnel fondu, on obtient 350 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 75 % en poids d'acide lactique et d'environ 25 % en poids d'acide glycolique. Le copolymère présente la viscosité intrinsèque suivante: 0,19 dl/g. Exemple 4 En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, on condense 2A64973 1080 g d'acide lactique avec 252 g d'acide glycolique en présence d'un total de ,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H pour obtenir, après enlèvement du catalyseur, 750 g d'un copolymère dont une RMN du proton montre qu'il contient environ 79 % de motifs acides lactiques et environ 21 % de motifs acides glycoliques. Le copolymère présente la viscosité intrinsèque suivante: 0,20 dl/g. Exemple 5 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on condense 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique en présence d'un total de 5,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient, après traitement, 630 g d'un copolymère conte- nant environ 90 % en poids d'acide lactique et environ 10 % en poids d'acide glycolique. Le copolymère a une viscosité intrinsèque de 0,20 dl/g. Exemple 6 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on condense 710 g d'acide lactique avec 190 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g d'un catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient 500 g d'un copolymère comprenant environ 70 % de motifs acides lactiques et environ 30 % de motifs acides glycoliques. Le copolymère a une viscosité intrinsèque de 0,12 après 24 heures à 1750C. Exemple 7 On suit le mode opératoire de l'Exemple 1 pour condenser 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique en présence d'un total de 30,0 g d'un catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. Après traitement, on recueille 750 g d'un copolymère contenant environ 89 % en poids d'acide lactique et environ 11 % d'acide glycolique et ayant une viscosité intrinsèque de 0,20 dl/g. Les copolymères fournis par cette invention ont en outre été caractérisés par chromatographie de perméabilité sur gel (chromatographie liquide sous pression élevée) et détermination ultérieure du poids moléculaire. La chromatographie de perméabilité sur gel sépare les molécules de l'échan- tillon en raison des différences de la dimension moléculaire effective en solution. La séparation est effectuée en raison de la répartition de la dimension des pores dans le matériau de garniture. Cette technique analyti- que permet la détermination du poids moléculaire moyen en poids, du poids moléculaire moyen en nombre, de la distribution du poids moléculaire et l'indice de dispersion des matériaux polymères. 2L64973 Plusieurs expériences de ce type ont été effectuées sur les copolymères de cette invention. On a utilisé des colonnes chromatographiques de perméabilité sur gel classiques, et le support dans chaque cas est du Styragel du commerce. Tous les échantillons et références ont été dissous dans une solution de 80 parties de tétrahydrofuranne et 20 parties de di- chlorométhane. On a utilisé la méthode indirecte (c'est-à-dire la "Méthode du Facteur Q") de calibrage des colonnes chromatographiques pour obtenir les moyennes des poids moléculaires pour les copolymères de l'invention. On utilise dans l'étalonnage du polystyrène commercial avec un facteur Q de 41,3. Le tableau suivant donne plusieurs déterminations du poids moléculaire par des techniques chromatographiques de perméabilité sur gel classiques comme indiqué précédemment. On trouvera une discussion plus détaillée de la technique utilisée dans Slade, Polymer Molecular Weights, Marcel Deckker, Inc., 1975. Dans le Tableau, la colonne I donne les proportions relatives de motifs acides lactiques et acides glycoliques constituant le copolymère analysé. La colonne II donne la viscosité intrinsèque de chaque copolymère analysé. La colonne III indique la résine échangeuse d'ions fortement acide utilisée pour préparer le copolymère qu'on analyse. La colonne IV donne la dimension moyenne en poids(en Angstr5ms) déterminée par la durée de rétention chromatographique de perméabilité sur gel pour le copolymère particulier. La colonne V donne les poids moléculaires moyens en poids pour les divers copolymères préparés par le procédé de cette invention. Les poids moléculaires moyens en poids sont déterminés en multipliant le facteur Q du polystyèrne (41,3) par la dimension moyenne en poids en angstrÈms du copolymère particulier analysé. La colonne VI donne le numéro de l'Exemple en question. Comme indiqué dans le Tableau, les copolymères préférés de cette invention ont un poids moléculaire d'environ 15 000 à environ 35 000, et de préférence encore d'environ 15 000 à environ 30 000. Tableau des poids moléculaires moyens en poids Colonne I II II IV V :20 0, 19 Dower HCR-W2-H 432,5 17 862 80:20 0,18 Amberlyst 15 412,3 17 027 :25 0, 19 Dowex HCR-W2-H 505,9 20 894 :20 0,20 Dowex HCR-W2-H 777,1 32 094 :10 0, 20 Dowex HCR-W2-H 749,3 30 946 :30 0,12 Dowex HCR-W2-H 400,5 16 541 90:10 0,20 Dowex HCR-W2-H 522,1 21 563 VI 2/,64973 REVENDICATIONS 1. Copolymère obtenu par polymérisation d'acide lactique et d'acide glycolique, caractérisé en ce qu'il contient d'environ 60 à environ 95 % en poids d'acide lactique et environ 40 à environ 5 % en poids d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque dans le chloro- forme d'environ 0,08 à environ 0,30 et un poids moléculaire moyen en poids d'environ 6000 à environ 35000, ledit copolymère étant essentiellement exempt de catalyseur de polymérisation. 2. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir d'environ 60 à environ 90 % en poids d'acide lactique et environ 40 à environ 10 % en poids d'acide glycolique, a une viscosité intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0,25 et un poids moléculaire moyen en poids d'environ 15 000 à environ 30 000. 3. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir d'environ 60 à environ 80 % en poids d'acide lactique et environ 35 à environ 20 % en poids d'acide glycolique, a une viscosité intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0,25 et un poids moléculaire moyen en poids d'environ 15000 à environ 30000. 4. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir d'environ 70 à environ 80 % en poids d'acide lactique et environ 30 à environ 20 % en poids d'acide glycolique, et a une viscosité intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0,25. 5. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir d'environ 70 % en poids d'acide lactique et environ 30 % en poids d'acide glycolique, et a une viscosité intrinsèque d'environ 0, 10 à environ 0,15. 6. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir d'environ 80 % en poids d'acide lactique et environ 20 % en poids d'acide glycolique et a une viscosité intrinsèque d'environ 0,15 à environ 0,25. 7. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est soluble à un pH compris entre environ 5,0 et environ 7,3. 8. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se dissout à une vitesse d'environ 350 à environ 500 mg/jour. 9. Procédé de préparation d'un copolymère selon l'une quelconque des revendications I à 8, caractérisé en ce qu'on effectue la polymérisation de l'acide lactique et de l'acide glycolique en présence d'une résine échangeu- 2464973 se d'ions fortement acide que l'on peut facilement enlever, ladite résine étant ensuite enlevée du mélange réactionnel. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on effectue la polymérisation à une température d'environ 100 à environ 250'C pendant environ 3 à environ 172 heures. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir environ 70 % en poids d'acide lactique avec environ 30 % en poids d'acide glycolique en présence de Dowex HCR-W2-H ou d'Amberlyst 15 pendant environ 48 à environ 96 heures pour obtenir un copolymère contenant environ 70 % en poids d'acide lactique et environ 30 % en poids d'acide glycolique et ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0, 25. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir environ 80 % en poids d'acide lactique avec environ 20 % en poids d'acide glycolique en présence de Dowex HCR-W2-H ou d'Amberlyst 15, pendant environ 48 à environ 96 heures, pour obtenir un copolymère dérivé d'environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 20 % en poids d'acide glycolique et ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0, 25. 13. Copolymère quand il est préparé par le procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12.