Brevet FR2472573A1 — publié le 19810703

-1 - Depuis quelques temps, les anthracyclines ont acquis une importance nouvelle de par leur activité no- table contre divers types de tumeurs. Diverses équipes se sont en particulier préoccupées de la formation du système de noyaux de l'anthracyclinone par synthèse diénique, mais l'opération laisse encore à désirer sur de nombreux points quant au rendement et au nombre d'é- tapes réactionnelles dans la synthèse totale (S. Blechert, Nachr. Chem. Tech. Lab. 27, 7 (1979)). La présente invention concerne une nouvelle voie synthétique d'accès aux anthracyclinones, aux aglycones de l'anthracycline, en particulier l'appli- cation du 2,3,5,6-tétraméthylèn-7-oxabicyclo[2.2.1]- heptane connu (I. Tetrahedron Lett. 1976, 4271) à leur préparation et les nouveaux composés polycycliques que l'on obtient comme produitsintermédiaires dans cette opération. Le procédé selon l'invention se caractérise en ce qu'on fait réagir le 2,3,5,6-tétraméthylèn-7- oxabicyclo[2.2.1]heptane (I) avec un diénophile appro- prié pour obtenir la 1,2,3,4,8a,9,10,10a-octahydro-2,3- diméthylèn-1,4-époxyanthracèn-5,8-dione (Il, le 1,2,3, 4,9,10-hexahydro-2, 3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène (III) ou un composé de formule oIV NezR IV 3o -2- o R2 représente un méthyle ou un alcoxy inférieur, en ce que, si on le désire, on isomérise le composé II en présence de quantités catalytiques d'un acide ou d'une base en 1,2,5,4,9,10-hexahydro-5,8-dihydroxy- 2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène (V) et en ce qu'on méthyle ce dernier en 1,2,3,4,9-,10-hexahydro-5,8-di- méthoxy-2,5-diméthylèn-1,4-époxyanthracène (VI), ou en ce qu'on réduit le composé de formule II en un-com- posé de formule XX OH en ce qu'on transforme celui-ci en un composé de for- mule XXI et éventuellement en ce qu'on éthérifie ce dernier en un composé de formule OR3 t XXII 3o o P.3 représente un méthyle ou un benzyle, éventuellement en ce qu'on fait réagir un composé de formule R1 VII o Ri représente un hydrogène, un hydroxy ou un métho- xy et R représente un hydrogène, un hydroxy, un mé- thoxy ou un benzyloxy, avec un diénophile approprié, au sens d'une synthèse diénique, pour obtenir un com- posé de formule R1 o VIII R4 o Ri, R2 et R4 ont les significations mentionnées ci- dessuss éventuellement en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV obtenu avec de la 1,4-benzoquinone ou du dé- hydrobenzène au sens d'une synthèse diénique pour obte- nir un composé de formule 0 o H I 1 9 I H R 2 H o0 -4- ou O X éventuellement en ce qu'on isomérise un composé IX en présence de quantités catalytiques d'un acide ou d'une base pour obtenir un composé de formule OH O r-,4 10 IR XR2 OH et en ce qu'on méthyle celui-ci pour obtenir le compo- sé diméthoxy correspondant de formule R2 XII OCH3 éventuellement en ce qu'on déshydrogène un composé de formule VII ou VIII pour obtenir un composé de for- mule -5- R1 X I)):lil R4 ou Rl' 0 $ g R 2 H XIV R4 ou en ce qu'on fait éventuellement réagir un composé de formule XIII avec un diénophile approprié au sens d'une synthèse diénique pour obtenir un composé de formule XIV, éventuellement en ce qu'on ouvre le noyau époxy d'un composé de formule XIV et en ce qu'on acétyle le mé- lange des composés 5- et 12-hydroxy correspondants obtenu, éventuellement avec oxydation intermédiaire en un composé de formule R1 0 O R O2 R4 pour obtenir un composé de formule RI OAc 0 R2 xvi R4 OAc et éventuellement en ce qu'on oxyde celui-ci en une quinone de formule R1 0 OAc O R2 XVII R4 0 OAc o, dans les formules citées ci-dessus, R1, R2 et R4 ont les significations mentionnées plus haut. La réaction clé de la synthèse selon l'inven- tion est la réaction du composé I avec un diénophile approprié en un composé II, III ou IV. Les diénophiles appropriés sont la 1,4benzoquinone, le déhydrobenzène, la méthylvinylcétone et les dérivés qui en proviennent, comme H C-C2)CO-C3, COO-C(=H2)-O-CH 65-oo-(=CH2)-C0O-CH3 ou (H3C)3SiO-C(=CH2)-CO-CH5, ou les acrylates d'al- coyles inférieurs, l'ester méthylique étant le préféré. La réaction s'effectue de façon classique dans les conditions d'une addition de Diels-Adler avec utilisation de quantités équimolaires du diène et du diénophile. Elle s'effectue avec un haut rendement en conduisant à un produit stéricuement correct. Le déhy- drobenzène est préparé in situ de façon classique, par -7- exemple à partir de l'acide anthranilique. L'isomérisation de la 1,2,3,4,8a,9,10,10a- octahydro-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracèn-5,8-dione (II) obtenue en composé 5,8-dihydroxy correspondant V et son éthérification en 1,2,3,4,9, 10-hexahydro-5,8- diméthoxy-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène (VI) peut s'effectuer de façon classique par traitement avec une faible quantité d'un acide ou d'une base, par exemple l'acide silicique, puis par méthylation, par exemple avec de l'iodure de méthyle. Les deux réactions peuvent s'effectuer avec un rendement presque quantitatif même en procédant de ma- nière à traiter le composé II par exemple en présence de carbonate de potassium avec de l'iodure de méthyle. La réduction de la 5,8-dione de formule II en 8-hydroxyanthracène-5-one de formule XX peut s'ef- fectuer de façon classique par traitement avec une quantité équivalente d'un hydrure complexe dans un solvant organique inerte, par exemple avec de l'hy- drure de diisobutylaluminium, de l'hydrure de lithium- aluminium ou du borohydrure de tétra-n-butylammonium. Avec un rendement un peu plus faible, la réaction peut également s'effectuer avec du borohydrure de sodium et du chlorure d'ammonium. La déshydratation de la 8-hydroxyanthracèn-5- one de formule XX obtenue en anthracèn-5-ol de formule XXI s'effectue en pratique par mésylation ou tosyla- tion et séparation de l'acide méthane- ou toluène- sulfonique de façon classique avec une base, avec aro- matisation simultanée du noyau A. Par méthylation ou benzylation de manière habituelle on obtient enfin le méthyl- ou benzyléther correspondant de formule XXII. Un composé de formule VII obtenu peut alors, dans un ordre quelconque, être aromatisé dans le noyau B et être soumis à une autre addition de Diels-Alder. -8- La déshydrogénation peut s'effectuer par exemple avec une quinone substituée de façon correspondante, comme la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4benzoquinone ou le chloranile, dans un solvant inerte et l'on peut utili- ser comme diénophile approprié à la poursuite de la formation du système polycyclique un ester d'acide acrylique, de préférence le méthylester de l'acide acrylique, ou la méthylvinylcétone, ou ses dérivés déjà mentionnés ci-dessus. On obtient ainsi à partir d'un composé VII soit d'abord un composé XIII, que l'on peut alors transformer par addition de Diels- Alder en un composé XIV, soit un composé VIII, que l'on peut alors déshydrog6ner en composé XIV. D'un autre côté on peut transformer de ma- nière classique un composé de formule IV par addition de Diels-Alder de 1,4-benzoquinone ou de déhydro- benzène et en procédant de manière analogue pour une réaction I -II ou I III afin d'obtenir un composé IX ou I. Le composé IX peut être isomérisé par analo- gie avec la transformation d'un composé II en un com- posé V et encore VI en un composé XI puis être méthyle en un composé XII. Un composé 5,12-époxy XIV peut être transfor- mé par traitement avec un acide, par exemple l'acide trifluoroacétique, dans un solvant organique inerte, comme le chloroforme ou le benzène, avec ouverture du noyau époxy, en un mélange des composés 5- et 12- hydroxy correspondants. Si l'on travaille alors en pré- sence d'acétanhydride, on obtient un mélange des com- posés 5- et 12-acétoxy correspondants. Les mélanges peuvent être séparés par chromatographie, ce qui n'est cependant pas nécessaire pour la poursuite de la syn- thèse, étant donné que par traitement avec Tl(OAc)3. 1 1/2 H20 comme agent acétylant à la tempé- rature ambiante en présence d'acétanhydride on obtient a partir du mélange des composés 5- et 12-hydroxy le composé 5,12-diacétoxy XVI. D'un autre c8té on peut oxyder le mélange des composés 5- et 12-hydroxy pour obtenir la quinone de formule XV, par exemple avec PbO2 ou l'oxygène atmosphérique en milieu acide, de préférence l'acide acétique, à la température ambiante, quinone que l'on peut acétyler de façon réductrice en composé 5,12-diacétoxy XVI. Ceci peut par exemple s'ef- fectuer en chauffant pendant un court instant avec de la poudre de zinc dans l'acétanhydride jusqu'au reflux. Enfin on peut transformer un composé XVI de façon classique par oxydation avec un oxydant, comme l'acide chromique dans l'acide acétique, dès la tempé- rature ambiante, en un composé XVII. Les composés de formules II-XVI et XX-XXII sont des composés nouveaux, et forment également l'ob- jet de l'invention, tandis que les composés de formule XVII sont déjà connus et peuvent 8tre transformés de façon classique en anthracyclines biologiquement ac- tives, par exemple par l'intermédiaire des produits intermédiaires suivants: -10- XVII OAc xvmI xix R2 Adriamycine, Carminomycine, Daunomycine, 1-méthoxydaunomycine, 4-desméthoxy- daunomycine R1 0 OAc R1 0 Rl 0 OAC 0 % R 2 OH 4 0 OA c 0 H -11 - Exemple 1 On chauffe pendant 5 heures sous azote à 800 C un mélange de 2 g (13,7 rm ol) de 2,3,5,6-tétraméthylèn- 7-oxabicyclo[2.2.1Jheptane, 1,47 g (13,7 mMol) de p- benzoquinone fraúchement sublimée et 20 ml de chloro- forme. Après refroidissement, on concentre jusqu'à siccité et on recristallise à partir de l'acétone/mé- thanol (4:1). On obtient 3,28 g (95 %) de 1,2,3,4,8a, 9,10,1Oa-octahydro-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracèn- 5,8-dione, Pf 14700 C (déc.), sous forme de cristaux jaunes. A un mélange de 2 g (7,9 miol) de 1,2,3,4,8a, 9,10,10a-octahydro-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracèn- ,8-dione, 10,9 g (79 mMol) de carbonate de potassium sec et 100 ml d'acétone anhydre, on ajoute goutte à goutte sous azote 11,21 g (79 mMol) d'iodure de mé- thyle. On chauffe pendant 15 heures à 80 C, on filtre, on concentre le résidu,on l'absorbe avec 80 ml de chloroforme et on lave la solution avec de l'eau - (3 x 40 ml). Après séchage sur sulfate de magnésium, concentration et recristallisation à partir du diéthyl- éther/tétrahydrofuranne/chlorure de méthylène (4:1:2) on obtient 2,05 g (92 %) de 1,2,3,4,9,10-hexahydro- ,8-diméthoxy-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène, Pf 177-178 C, sous forme de cristaux blancs. On agite à la température ambiante sous azote pendant 30 minutes un mélange de 2 g (7,1 SMol) de 1,2,3,4,9,10-hexahydro-5,8-diméthoxy-2,3-diméthylèn- 1,4-époxyanthracène, 1,77 g (7,8 m1rol) de 2,3-di- chloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone et 30 ml de benzène. On filtre le précipité formé et on le lave avec du ben- zène, on lave la solution benzénique avec une solution aqueuse saturée de NaHS03 (2 x 30 ml) et avec de l'eau (2 x 30ml), oeèche sur sulfate de magnésium et on concentre jusqu'à siccité. Par recristallisation à -12partir du diéthyléther/tétrahydrofuranne/chlorure de méthylène (4:1:2) on obtient 1,95 g (98 %) de 1,2,3,4- tétrahydro-5,8-diméthoxy-2,3-diméthylèn-1,4-époxy- anthracène, Pf 205-206 C, sous forme de cristaux blancs. On chauffe pendant 24 heures à 90 C sous azote un mélange de 3 g (10,7 mMol) de 1,2,3,4-tétra- hydro-5,8-diméthoxy-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène et 30 ml de méthylvinylcétone. On retire l'excès de méthylvinylcétone et les oligomères formés à la suite du chauffage, par distillation à 110 C sous une pres- sion réduite (10-2 mm Hg). On recristallise le résidu à partir du tétrahydrofuranne/chlorure de méthylène/ hexane (3:3:5) et on obtient 3,5 g (93 %) de (1,2,3,4, 5,12-hexahydro-7,10-diméthoxy-5,12-époxynaphtacèn-2- yl)-méthyl-cétone, Pf 167-1680C, sous la forme d'une poudre amorphe blanche. A une solution de I g (2,9 mMol) de (1,2,3,4, ,12-hexahydro-7,10diméthoxy-5,12-époxynaphtacèn-2- yl)-méthyl-cétone dans 10 ml de chloroforme, on ajoute sous azote 0,2 ml d'acide trifluoroacétique. On agite pendant 30 minutes à la température ambiante, on dilue avec 30 ml de chloroforme et on extrait avec une solu- tion saturée de bicarbonate de sodium (3 x 20 ml). On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le con- centre jusqu'à siccité. On dissout dans l'acétanhydride le mélange de (1,2,3,4,5,12-hexahydro-5- et -12-hydroxy- 7,10-diméthoxy-2-naphtacényl)-méthyl-cétone obtenu et on le traite pendant I heure à la température ambiante avec 5 équivalents molaires d'acétate de thallium(III). Après avoir ajouté 5 équivalents molaires de pyridine, on agite encore une fois pendant I heure à la tempéra- ture ambiante, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait de chloroforme avec de l'HC1l 2 Ni et une solution saturée de bicarbo- -13- nate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. La chromatographie sur gel de silice donne avec un rende- ment de 45 % le diacétate de 2-acétyl-1,2,3,4-tétra- hydro-7,10-diméthoxy-5,12-naphtacénylène, Pf 232-233 C (à partir de l'hexane). A une solution de 100 mg (0,22 miol) de di- acétate de 2-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-7,10-diméthoxy- ,12-naphtacénylène dans 2 ml d'acide acétique, on ajoute une solution de 90 mg (0,9 mlol) d'acide chro- mique dans 2 ml d'acide acétique. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on dilue avec du chloroforme et de l'eau, on lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium, on sèche sur sul- fate de magnésium et on concentre jusqu'à siccité. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane (2:1) donne le diacétate de 2-acétyl-1,2,3,4,6,11- hexahydro-7,10-diméthoxy-6,11-dioxo-5,12-naphtacénylène. Exemple 2 De manière analogue à l'exemple 1 on fait réa- gir un mélange de 1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy- 2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène et d'ester méthylique de l'acide acrylique pour obtenir l'ester méthylique de l'acide 1,2,3,4,5,12-hexahydro-7,10-diméthoxy-5,12- époxynaphtacèn-2-carboxylique que l'on transforme en ester méthylique de l'acide 5,12-diacétoxy-1,2,3,4- tétrahydro-7,10-diméthox.y-2-naphtacènecarboxylique et enfin qui donne l'ester méthylique de l'acide 5,12- diacétoxy-1,2,3,4,6,11-hexahydro-7,10-diméthoxy-6,11- dioxo-2-naphtacènecarboxylique. Exemple 3 On agite à la température ambiante pendant heures sous azote un mélange de 11,4 g de 2,3,5,6- tétraméthylèn-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane, 2 g de ZnCl2 anhydre, 30 ml de méthylvinylcétone et 75 ml de chloro- forme, contenant 10 mg d'hydroquinone. On concentre le -14- produit réactionnel sous une pression réduite (environ mm Hg, température ambiante) et on élue rapidement avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (2:1) sur une colonne courte remplie de 18 g de SiO2 (0,210- 0,062 mm d'ouverture de maille). La première fraction contient la méthyl-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3- diméthylèn-1,4-époxynaphtalèn-6-yl)-cétone et la méthyl- vinylcétone qui n'a pas réagi. Après addition de 5 mg d'hydroquinone on concentre le mélange jusqu'à siccité sous une pression réduite (1 mm Hg) à la température ambiante jusqu'à retrait complet de la méthylvinyl- cétone. Rendement: 14,5 g (86 %) de méthyl-(1,2,3,4, ,6,7,8-octahydro-2,3diméthylèn-1,4-époxynaphtalèn- 6-yl)-cétone avec une pureté suffisante pour la réac- tion suivante. Par distillation sous une pression réduite on obtient avec un rendement de 71 % la méthyl-(1,2,3,4, ,6,7,8-octahydro-2,3-diméthylèn-1,4époxynaphtalèn-6- yl)-cétone pure sous la forme d'une huile incolore, Peb 120 C, constituée d'un mélange de diastéréoisomères (95:5) A une solution de 11,4 g de méthyl-(1,2,3,4, ,6,7,8-octuahydro-2,5diméthylèn-1,4-époxynaphtalèn-6- yl)-cétone dans 60 ml de 1,2diméthoxyéthane on ajoute à 85 C en plusieurs fois pendant 60 minutes 14,5 g d'a- cide anthranilique dans 90 ml de 1,2-diméthoxyéthane simultanément avec 12,3 g de nitrite de pentyle dans ml de 1,2-diméthoxyéthane. On chauffe le mélange jusqu'à la fin du dégagement de gaz (20-45 minutes) à 85 C et, après refroidissement à la température am- biante, on le mélange avec 100 ml de potasse aqueuse à % et 200 ml d'éther. On extrait 4 fois la phase aqueuse avec à chaque fois 100 ml d'éther, on lave 4 fois l'extrait éthéré avec à chaque fois 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. -15- On ajoute au résidu 15 ml d'un mélange de dipropyléther et de méthanol (3:1 v/v). On filtre le précipité et on le lave avec 10 ml de mélange dipropyléther/méthanol. On obtient 5,4 g (35 %) d'un mélange de 85 % de méthyl- (1,2,3,4,5,6,11,12-octahydro-5,12-époxynaphtacèn-2-yl)- cétone et de 15 % de (1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12- époxynaphtacèn-2-yl)-méthyl-cétone. Par chromatographie de la liqueurmère sur oxyde d'aluminium (neutre) on peut porter le rendement à 50 %. A une solution de 0,8 g du mélange obtenu ci- dessus dans 20 ml de benzène on ajoute une solution de 0,65 g de 2,3dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans 30 ml de benzène. Au bout de 3 heures à la tempé- rature ambiante on filtre le précipité et on le lave avec du benzène. On lave la phase benzénique avec ml de solution aqueuse saturée de NaHS03 jusqu'à décoloration complète, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. On obtient 754 mg (95 %) de (1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-époxynaphtacèn- 2-yl)-méthyl-cétone, Pf 158-160 C (à partir de l'étha- nol). On laisse reposer pendant 20 heures à la tem- pérature ambiante un mélange de 0,68 g de (1,2,3,4,5, 12-hexahydro-5,12époxynaphtacèn-2-yl)-méthyl-cétone, 15 ml de chloroforme et 0,9 ml d'acide trifluoroacé- tique, on neutralise avec NaHGC03 et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. On mélange le résidu avec 50 ml de chlorure de méthylène, I ml de diéthyléther et 12 g d'acide silicique et on agite à l'air le mélange pendant 48 heures. Après concentra- tion jusqu'à siccité on chromatographie le résidu sur gel de silice. Rendement: 475 g de 2-acétyl-1,2,3,4- tétrahydro-5,12-naphtacèndione brute, qui après lavage avec du méthanol présente un point de fusion de 189- -16- 192 C (à partir de l'éthanol) (rendement: 38 %). On chauffe pendant 40 minutes sous azote à * C un mélange de 178 mg de 2-acétyl-1,2,3,4-tétra- hydro-5,12-naphtacèndione, 700 mg de poudre de zinc et 10 ml d'anhydride acétique. On filtre le résidu solide et on le lave avec du chloroforme (3 x 10 ml). On élimine l'excès d'anhydride acétique en ajoutant du carbonate acide de sodium aqueux (en agitant pendant 3 heures à 2000). On extrait le mélange avec du chloro- forme (3 x 10 ml), on sèche l'extrait de chloroforme avec du sulfate de sodium et on concentre jusqu'à sic- cité. On obtient 223 mg (98 %) de diacétate de 2- acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,12-naphtacènylène brut; après lavage avec 3 ml d'éther, 175 mg (77 %) de cris- taux incolores, Pf 226-229 C (à partir du chloroforme/ éthanol). On agite pendant 2 heures sous azote à 2000 C un mélange de 221 mg de diacétate de 2-acétyl-1,2,3,4- tétrahydro-5,12-naphtacénylène et de 0,2 g d'acide chromique dans 10 ml d'acide acétique aqueux à 80 %. Après avoir ajouté 20 ml de chloroforme et neutraliser avec du carbonate acide de sodium aqueux, on extrait avec du chloroforme (3 x 10 ml), on sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. On recristallise le produit brut obtenu (225 mg); il donne 131 mg (55 %) de diacétate de 2-acétyl-1,2,3,4, 6,11-hexahydro-6,11-dioxo-5,12-naphtacénylène, Pf 195- 198 C. Exemple 4 On refroidit à -70 C une solution de 3,38 g de 1,2,3,4,8a,9,10,10a-octahydro-2,3-diméthylèn-1,4- époxyanthracèn-5,8-dione dans 50 ml de chlorure de mé- thylène et 50 ml de méthanol, puis on la mélange sous azote avec 2,04 g de borohydrure de tétra-n-butyl- ammonium dans 10 ml de chlorure de méthylène et on -17- agite le mélange pendant I heure 3/4 à -70 C. Après avoir ajouté 100 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on agite encore pendant I heure. On sépare les phases, on extrait 2 fois la phase aqueuse avec à chaque fois 50 ml de chlorure de méthylène puis on lave à l'eau (2 x 100 ml) les phases organiques réu- niés et on sèche sur sulfate de magnésium. Par con- centration et recristallisation on obtient 2,52 g (74 %) de 1,2,3,4,5,8,8a,9,10,10a-décahydro-2,3-dimé- thylèn-1,4-époxy-8-hydroxyanthracèn-5-one, Pf 206-207 C. Dans une solution, refroidie à 0 C, de 2,03 g de 1,2,3,4,5,8,8a,9,10,10a-décahydro-2,3-diméthylèn- 1,4-époxy-8-hydroxyanthracèn-5-one dans 20 ml de pyri- dine, on verse 1,23 ml de chlorure de mésyle. On agite le mélange pendant 1 heure 1/2 à la température am- biante, on le verse sur 200 ml d'eau et de glace et on obtient après filtration et séchage 2,37 g (90 %) de 1,2,3,4,5,8,8a,9,10,10a-décahydro-2,3-diméthylèn-1,4- époxy-8-mésyloxyanthracèn-5-one, Pf 110 C (avec explo- sion). A une solution de 2,37 g de 1,2,3,4,5,8,8a, 9,10,10a-décahydro-2,3-diméthylèn-1,4-époxy-8-mésyloxy- anthracèn-5-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne on ajoute dans une atmosphère d'azote 876 mg de tert- butylate de potassium avec formation de 1,2,3,4,9,10- hexahydro-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracèn-5-ol. Après avoir agité pendant I heure à la température ambiante, on ajoute encore 877 mg de tert-butylate de potassium. On agite pendant encore 45 minutes, on ajoute de l'io- dure de méthyle (1,32 ml) et on agite pendant encore 1 heure. On traite le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure d'ammonium aqueux et on l'extrait avec de l'éther éthylique (3 x 100 ml). Après lavage avec une solution de chlorure d'ammonium (3 x 100 ml), on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium. -18- On obtient 1,56 g (87 %) de 1,2,3,4,9,10-hexahydro- 2,35-diméthylèn-1,4-époxy-5-méthoxyanthracène brut, ?f 145-147 C (à partir du méthanol). Par réaction du 1,2,3,4,9,10-hexahydro-2,3- diméthylèn-1,4-époxyanthracèn-5-ol avec du bromure de benzyle à la place d'iodure de méthyle, on obtient de manière analogue le 1,2,3,4,9,10-hexahydro-5- benzyloxy-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène avec un bon rendement. A une solution de 1,56 g de 1,2,3,4,9,10- hexahydro-2,35-diméthylèn-1,4-époxy-5-méthoxyanthracène brut dans 50 ml de benzène, on ajoute à la température ambiante sous une atmosphère d'azote 1,42 g de 2,5- dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone. Au bout d'1I heu- re on filtre la suspension et on lave le filtrat avec du benzène. On lave la solution organique avec une solution de sulfite acide de sodium (2 x 75 ml) et avec de l'eau (2 x 75 ml). On extrait la phase aqueuse a nouveau avec 50 ml de benzène et on sèche les solu- tions organiques réunies sur sulfate de magnésium. Après concentration on dissout le résidu dans 150 ml d'éther éthylique, on agite avec du charbon actif, on filtre le mélange et on concentre. La cristallisation à partir du méthanol donne 1,09 g (70 %) de 1,2,3,4- tétrahydro-2, 3-diméthylèn-1,4-époxy-5-méthoxyanthracène, Pf 154-1550 C. -19- REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de composés de formule R2 dans laquelle R2 représente un méthyle ou un alcoxy inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2,3,5,6-tétraméthylèn-7-oxabicyclo/.2.17heptane (I) avec un diénophile approprié pour obtenir la 1,2,3,4- 8a,9,10,1Oa-octahydro-2,3-diméthylèn-l,4-époxy- anthracèn-5,8-dione (II), le 1,2,3,4,9,10-hexahydro- 2,3-diméthylèn-l,4-époxyanthracène (III) ou un composé de formule R2 IV _M r o R représente un méthyle ou un alcoxy inférieur, en ce que, si on le désire, on isomérise le composé II en présence de quantités catalytiques d'un acide ou d'une base en 1,2,3,4,9,10-hexahydro-5,8-dihydroxy- 2,3-dimêthylèn-1,4-époxyanthracène (V) et en ce qu'on méthyle ce dernier en 1,2,3,4,9,10-hexahydro-5,8-di- méthoxy-2,5-diméthylAu-1,4-époxyanthracène (VI), ou en ce qu'on réduit le composé de formule II en un com- posé de formule -20- XX OH en ce qu'on-transforme celui-ci en un composé de for- mule OH I ?, xxi et éventuellement en ce qu'on éthérifie ce dernier en un composé de formule XXII o R3 représente un méthyle ou un benzyle, éventuellement en ce qu'on fait réagir un composé de formule R1 Vil R4 21- oR1 représente un hydrogène, un hydroxv ou un métho- xy et R représente un hydrogène, un hydroxy, un mé- thoxy ou un benzyloxy, avec un diénophile approprié, au sens d'une synthèse diénique, pour obtenir un com- posé de formule 1R1 0 R4 1 2 et4 o R1, R et R ont les significations mentionnées ci- de s sus, éventuellement en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV obtenu avec de la 1,4-benzoquinone ou du dé- hydrobeuzène au sens d'une synthèse diénique pour obte- nir un composé de formule x. 2 - Procédé de préparation de composés de formule X, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2,3,5,6-tétraméthylèn-7-oxabicyclo/. 2.17heptane (I) avec un diénophile approprié pour obtenir la 1,2,3,4,8a,9,10,10a-octahydro-2,3-diméthylèn-1,4- époxyanthracèn-5,8-dione (II), le 1,2,3,4,9,10- hexahydro-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène (III) ou un composé de formule o0 ,R2... IV -22- o R2 représente un méthyle ou un alcoxy inférieur, éventuellement en ce qu'on isomérise le composé II en présence de quantités catalytiques d'un acide ou d'une base pour obtenir le 1,2,3,4,9,10-hexahydro-5,8-di- hydroxy-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène (V) et en ce qu'on méthyle celui-ci en 1,2,3,4,9,10-hexahydro- ,8-diméthoxy-2,3-diméthylèn-1,4-époxyanthracène (VI) éventuellement en ce qu'on fait réagir un composé de formule R1 VI1-1 o R1 représente un hydrogène, un hydroxy ou un mé- thoxy, avec un diénophile approprié au sens d'une syn- thèse diénique pour obtenir un composé de formule o Vy1l-1 R1 o R1 et R2 ont les significations données ci-dessus, éventuellement en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV obtenu avec la 1,4-benzoquinone ou le dé- hydrobenzène au sens d'une synthèse diénique pour obte- nir un composé de formule R1 2472573. -23- o X 3 - Composé de formule o X o R2 représente un méthyle ou un alcoxy inférieur.