Brevet FR2466458A1 — publié le 19810410

La présente invention concerne l'utilisation de certains dérivés de l'eugénol comme médicaments, notamment en stomatologie. L'eugénol lui-même est déjà largement utilisé pour ses propriétés antiseptiques et calmantes, mais relativement fugaces et de faible intensité. Il a été particulièrement surprenant de constater qu'une 1égère modification de structure de ce phénol, c'est-à-dire son estérification par des acides aryle ou hétéroaryle carboxyliques, permettait d'augmenter considérablement ses propriétés antalgiques à tel point que l'on peut traiter efficacement avec ces esters phénoliques des crises d'alvéolite rebelles aux traitements des antalgiques les plus puissants. La présente invention a donc pour objet, à titre de médicaments nouveaux, les esters phénoliques de l'eugénol dérivés des acides aryle et hétéroaryle carboxyliques substitués ou non substitués. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation comme médicaments utilisables en stomatologie les nicotinate, N-oxynicotinate, chloro-2 nicotinate, picolinate, p.chlorobenzoate, m.fluorobenzoate, tri- méthoxy-3,4,5 benzoate et thiophène-2 carboxylate d'engényle. Le nicotinate d'eugényle a déjà été décrit par R.CHARONNAT et Cal. (Bul. Soc. Chim. 1947, 339-41) mais on ne lui avait encore trouvé aucune vertu thérapeutique, mais les autres produits de l'invention utilisables comme médicament n'ont pas encore été décrits. La présente invention a donc aussi pour objet, à titre de produits industriels nouveaux les N-oxynicotinate, picolinate, chloro-2 nicotinate, p.chloro-benzoate, m.fluorobenzoate, triméthoxy-3,4,5 benzoate et thiophène-2 carboxylate d'eugényle. La présente invention a également pour objet les procédés de synthèse des médicaments de l'invention qui consistent à faire réagir sur l'eugénol un acide aryle ou hétéroaryle carboxylique ou l'un de ses dérivés réactifs. Pour des raisons économiques les dérivés réactifs d'acide privilégiés sont les chlorures, mais il est des cas o l'on préférera d'autres dérivés: ainsi dans le cas de l'acide N-oxynicotinique, le dérivé réactif choisi peut être un ester méthylique. Dans le cas o l'on utilise un chlorure ou tout au moins un halogénure d'acide, la condensation s'effectue dans un solvant aqueux ou non aqueux susceptible de retenir de préférence l'acide halogénohydrique issu de la réaction Ar-COX + HO-Eu -b Ar-CO-O-Eu + HX dans laquelle Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle, X un halogène et Eu le reste de la molécule d'eugénol représentée ainsi par la formule simplifiée Eu-OH. /. La réaction peut ainsi s'effectuer notamment en milieu aqueux alcalin vers 5oC, ou en milieu pyridinique à une température variant de l'ambiante au reflux, ou dans un solvant inorganique auquel on a ajouté une amine ter- ciaire susceptible de retenir l'acide engendré par la réaction. Ces méthodes de préparation seront mieux comprises à la lecture des exemples non limitatifs suivants: EXEMPLE 1: NICOTINATE DI'EUGENYLE. Chauffer à reflux pendant deux heures et à l'abri de l'humidité un mélange de 5 g d' eugénol et de 6 g de chlorhydrate de chlorure de nicoti- noyle dissous dans 50 ml de pyridine. Refroidir et verser dans l'eau, essorer le précipité et recristalliser dans le cyclohexane. Produit cristallisé blanc, fondant à 77oC (bloc KOfler), déjà décrit par CHAROnNAT et HARISPE (Bul. Soc. Chim. 1947, 339-41). Le chlorhydrate, préparé suivant la technique habituelle, courant de HCl anhydre dans la solution éthérée, mais non encore décrit fond en se décomposant à 12oeC (bloc Kofler). EXEMPLE 2: CHLORO-4 BENZOATE D'EUGENYLE. Même technique de préparation que dans l'exemple précédent, recristal- lisation dans l'isopropanol. Produit blanc cristallisé fondant à 83-84'C (bloc Kofler). EXEMPLE 3: TRIMETHOXY-3,4,5 BENZOATE D'EUGENYLE. Même technique que précédemment, recristallisation dans l'isopropanol. Produit cristallisé blanc fondant à 94-95oc (bloc Kofler). EXEMPLE 4: FLUORO-3 BENZOATE D'EUGENYLE. Dissoudre 5 g d'eugénol dans 25 ml de soude à 5 %. Refroidir à 0C et introduire sous agitation en limitant la température à 5OC, soit en 25 minutes, g de chlorure de fluoro-3 benzoyle. Laisser revenir à température ambiante en agitant. Essorer le précipité obtenu et le recristalliser dans l'isopropanol. Produit cristallisé blanc fondant à 65oC (bloc Kofler). EXEMPLE 5: PICOLINATE D'EUGENYLE. Même technique que dans l'exemple 4. Recristallisation dans le Produit cristallisé blanc fondant à 97oC (bloc Kofler). EXEMPLE 6: THIOPHENE-2 CARBOXYIATE D'EUGENYLE. Dissoudre 6,56 g d'eugénol dans 25 ml de pyridine et sans contr8ler la température ajouter 6 g de chlorure de thénoyle-2 en solution dans 10 ml de pyridine en environ 20 minutes en agitant. La température croit de 18 à OC environ et vers le milieu de l'addition, le chorhydrate de pyridine précipite dans la solution. Cette addition terminée, porter le mélange à reflux pendant 5 minutes. Refroidir et verser dans 200 ml d'eau. L'huile qui précipite cristallise en grattant les parois du récipient. On essore, lave trois fois à l'eau, sèche à l'étuve à 40OC et recristallise dans de l'alcool -. Produit cristallisé blanc fondant à 77oC (bloc Kofler). EXEMPLE 7: N-OXYNICOTINATE D 'EUGENYIE. Mettre en suspention 1,39 g d'acide N-oxynicotinique dans 20 ml de benzène et ajouter en 5 minutes 10 ml de chlorure de thionyle et porter à reflux pendant 30 minutes en agitant. Evaporer le tout, reprendre deux fois dans le benzène en évaporant chaque fois de façon à éliminer complètement le chlorure de thionyle. Ajouter enfin 20 ml de benzène sec et verser en minutes 1,64 g d'eugénol dissous dans 5 ml de benzène et 1,1 g de tri- éthylamine. Porter à reflux 15 minutes et filtrer les cristaux en suspen- sion, puis évaporer le solvant. Reprendre dans de l'eau additionnée de bicarbonate de soude jusqu'à obtenir un pH égal à 7 ou 8. Il se dépose une huile qui cristallise assez rapidemant. Filtrer et reprendre les cristaux dans le cyclohexane. Produit cristallisé blanc fondant d'abord à 1230, se recristallisant puis refondant définitivement à 133-34oC. Le même produit a également été obtenu par transestérification entre le Noxynicotinate de méthyle, lui-même obtenu par action du méthanol sur l'acide N-oxynicotinique en milieu anhydre et acide, et l'eugénol dans le diméthylformamide à environ 100C pendant 2 heures. Après réaction, on verse le mélange dans l'eau et le N-oxynicotinate d'eugényle précipite et cristallise rapidement. Il est également recristallisé dans le cyclohexane. Tous les esters d'eugényle décrits dans les exemples ci-dessus sont conformes tant en ce qui concerne leur analyse centésimale en C, N, H, qu'en ce qui concerne leur spectre infra-rouge. A titre d'exemple non limitatif on a déterminé les principales pro- priétés pharmacologiques du nicotinate d'eugényle dénommé dans ce qui suit par le nom de code AM 21. L'étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques observés après administration unique d'AM 21 a été conduite chez la souris mâle, par voie digestive. La dose léthale cinquante (DL 50) est calculée selon la mé- thode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Méd. 1944, 57, 261-4). On a ainsi administré l'AM 21 à des souris SWISS, EOPS, mâles, d'un poids corporel de 18 à 20 g et n'ayant pas subi de jeûne préalable,à rai- son de 5 animaux par dose. L'AM 21 étant insoluble dans l'eau aux doses et concentrations étudiées, le produit a été administré par voie digestive sous forme d'une suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 3% et sous un volume constant de 0,5 ml pour 20 g de poids corporel. La durée d'observation des souris traitées a été de 8 jours, et a conduit à une valeur de DL 50 égale à 4 600 320 mg/kg. Aux doses toxiques et subtoxiques la symptomatologie est constituée de prostation, dyspnée et ptose des paupières. Cette absence de toxicité par voie orale a été confirmée par une absence de toxicité par voie intrapéritonéale, le produit n'ayant pas provoqué de mort à la dose de 200 mg/kg. Suivant le test D'Irwin modifié (Psychopharmacologia 13,222-7,1968) i'AM 21 s'est montré inactif sur les réflexes, le comportement et la stimu- lation motrice. Le produit n'a d'ailleurs aucune activité cataleptique ou même sédative sur la souris. Il n'a pas non plus d'activité neuroleptique et ne présente pas d'activité antalgique par voie générale sur la patte arrière normale et non enflammée du rat. L'AM 21 possède par contre une légère activité hypochlestérolémiante à 200 mg/kg dans le test au triton sans trace d'activité oestrogénique. In vitro, on a décelé un léger effet antifongique et un relativement faible pouvoir anti-agrégant-plaquettaire induit par le collagène. Suivant l'invention, les esters dieugényle des acides aryle et hétéroaryle carboxyliques pharmaceutiquement acceptables de l'invention sont cliniquement beaucoup plus efficaces que l'eugénol même s'il est associé aux acides libres correspondants. En particulier l'AM 21, donné à titre d'exemple non limitatif, présente des propriétés tout-à-fait remarquables illustrées par ce qui suit. L'AM 21 se présente sous forme d'une poudre blanche, de saveur non désagréable, qui doit Atre introduite dans la cavité alvéolaire ou kystique après l'intervention, à une dose de 250 mg environ à comparer à- la DL 50 orale chez la souris voisine de 4 600 mg/kg. Elle se m-le au caillot sanguin en formation et s'y maintient une huitaine de jours: le résorption est totale après une douzaine de jours. on peut adjoindre à l'AM 21 d'autres produits tels que des anti-inflamnatoires ou des anti- biotiques, mais les essais ont montré que l'AM 21 était actif à l'état pur, et de plus, il faut prendre conscience des effets secondaires souvent fâcheux de ces adjonctions allergies, mycoses buccales,... L'AM 21 est avant tout un excellent anti-douleur et a été notamment utilisé au cours de: - 304 extractions dentaires simples, - 162 extractions chirurgicales de la 3e molaire, - 34 extractions de canines incluses, - 47 extractions en période inflammatoire, - 21 ablations de gros kystes d'origine dentaire, - 19 stomatites aphteuses. Dans ce dernier cas, le produit a été utilisé en application poudreuse, mais on pourrait utiliser une solution en bains de bouche. on a observé: - une diminution nette et générale de la douleur postopératoire dans tous les cas et dans 40 % des cas, la disparition de cette douleur, -une régression générale des accidents postopératoires à type d'alvéolite. Si on se rappelle la fréquence de ces douleurs après avulsion des dents du maxillaire inférieur en particulier, on est frappé par la dis- parition totale du tableau clinique du malade anéanti par la douleur, pendant une quinzaine de jour, frappé par une très vive douleur, presque insupportable, cyclique, avec despériodes de rémission et exacerbation vers 2, 12 et 18 heures. Cette douleur n'est calmée par aucun antalgique connu, pas même la morphine et elle s'accompagne de troubles sympathiques, auditifs, occulaires, sinusiens, etc... qui obligent le malade à interro"- pre son travail et empêchent le sommeil, l'alimentation donc altèrent l'état général, puis la douleur disparast progressivement en 12 à 15 jours. Si l'AM 21 est mis en place et y reste (ce qui est parfois difficile si la cavité est de faible volume) il subsistera parfois un syndrome de douleur légère pendant 4 à 5 jours, mais sans commune mesure avec la dou- leur décrite ci-dessus et ne conduisant dans aucun des cas traités à l'obligation d'arrêt de travail, à l'insomnie, aux troubles sympathiques, à l'altération de l'état général et à l'anorexie. Dans une proportion de 40 % des cas le syndrome de l'alvéolite ne se manifeste même pas. L'AM 21 utilisé dans le cas de stomatites aphteuses calme rapidement la douleur bien que la lésion évoluera inévitablement en 6 à 8 jours. La présente invention a également pour objet les formes pharmaceu- tiques destinées à l'administration humaine ou vétérinaire dont la composi- tion renferme un ou plusieurs des esters aryle ou hétéroaryle d'eugényle de l'invention. Les principes actifs de l'invention peuvent être administrés par les voies orales, rectale ou parentale, mais l'administration locale, bain de bouche, lotion, pommade, dentifrice, etc..., est souvent préférée. Selon l'invention, les principes actifs sont cependant le plus sou- vent à administrer au contact direct d'une plaie soit accidentelle, soit chirurgicale, ou au contact d'une muqueuse, et il convientque l'activité physiologique des-dits principes actifs se maintienne pendant une longue période, quelques heures à plusieurs jours ou semaines sans nouvelle inter- vention. Pour satisfaire à cette nécessité, on a imaginé une nouvelle forme pharmaceutique à longue durée d'action, dénommée dans ce qui suit "forme locale retard", également objet de la présente invention, qui consiste à imprégner un support solide, semi-solide ou pateux qui a la propriété de se résorber lentement dans l'organisme, par le principe actif pur ou en solution. A titre d'exemple non limitatif, le support résorbable peut être un gel de gélatine, une éponge de gélatine, une tresse ou une gaze de cellu- lose oxydée, une ouate de fibrine. En se résorbant lentement, le support libère peu à peu les principes actifs, analgésiques, antiseptiques, etc... La présente invention a plus précisément pour objet les formes loca- les retard dont le support est alvéolaire et de préférence en gélatine. La présente invention a tout particulièrement pour objet les bains- de-bouche, dentifrices et éponges de gélatine imprégnés de l'AX 21 ou de ses sels. Des essais sont actuellement en cours en utilisant des éponges de gélatine imprégnées d'une solution d8AM21. Outre le c8té pratique de ce mode d'administration, on a la quasi certitude que le principe actif reste en place, ce qui permet d'en diminuer la dose de 250 mg à 100 mg environ. On a aussi la certitude que le principe actif diffuse lentement et régu- lièrement provoquant l'action locale retard recherchée jusqu'à la cicatri- sation de la plaie. L'activité analgésique de l'AM 21 a été démontrée de façon spectacu- laire sur plusieurs cas déclarés d'alvéolite: dans tous les cas, la douleur est très fortement diminUéewçoire éliminée quelques dizaines de secondes après l'administration de l'IAM 21. Des résultats analogues, tant pharmacolb#ip que cliniques, mais souvent moins intenses, sont obtenus avec les autres esters aryle et hété- roaryle d'eugényle pharmaceutiquement acceptables. _e 2466458 REVENDICATIONS 1) A titre de produits industriels nouveaux, les esters d'eugényle éventuellement sous forme de sels caractérisés en ce qu'ils dérivent de la condensation théorique entre l'eugénol et des acides aryle ou hétéro- aryle carboxyliques substitués ou non substitués et pharmaceutiquement acceptables. 2) A titre de produits industriels nouveaux, les esters d'eugényle éventuellement sous forme de sels selon la revendication 1 caractérisés en ce que les acides dont ils dérivent sont ceux de la liste suivante: acides N-oxynicotinique, chloro-2 nicotinique, picolinique, p. chloro- benzoïque, m.fluorobenzorque, triméthoxy-3,4,5 benzoique, triophène-2 carboxylique. 3) Les procédés de préparation des esters d'eugényle selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que l'on cendense l'acide choisi on fait réagir l'un de ses dérivés réactif avec l'eugénol dans un solvant aqueux ou non. 4) Les procédés suivant la revendication 3 caractérisés en ce que les acides mis en oeuvre directement ou par l'intermédiaire de leurs dérivés actifs sont ceux de la liste suivante: acides X-oxynicotinique, chloro-2 nicotinique, picolinique, P. chlorobenzoîque, m. fluorobenzolque, triméthoxy-3,4,5 benzo!que, triophéne-2 carboxylique. ) A titre de médicaments nouveaux, les esters d'eugényle éventuelle- ment sous forme de sels selon la revendication 1. 6) A titre de médicaments nouveaux les esters d'eugényle éventuelle- ment sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 2 ou 5. 7) Les formes pharmaceutiques destinées à l'administration humaine ou vétérinaire caractérisées en ce que leur composition renferme un ou plusieurs des principes actifs de l'une quelconque des revendications 1,2 ou 3. 8) Les formes pharmaceutiques dites "locales retard" caractérisées en ce qu'elles sont constituées d'un support solide, semi-solide ou pâteux qui a la propriété de se résorber lentement dans l'organisme et imprégné d'un principe actif pur ou en solution. 9) Les formes pharmaceutiques locales retard selon la revendication 7 caractérisées en ce que le support est alvéolaire et de préférence en gélatine. ) Les formes pharmaceutiques et les médicaments antalgiques à base de nicotinate d'eugényle, et tout particulièrement les bains-de-bouche, dentifrice et éponges de gélatine imprégnées.