Brevet FR2471969A1 — publié le 19810626

La présente invention concerne une nouvelle catégorie de composés qui font preuve d'une action analgésique. Récemment, des substances endogènes ayant des pro- priétés similaires à celle de la morphine ont été extraites de la cervelle ou du liquide céphalo-rachidien (LCR) de mam- mifères. Ces substances, dénommées enképhalines, ont été in- dentifiées par Hughes et al.,N ature, 258, 577 (1975) comme étant- des pentapeptides avec les séquences d'amirxo-acides suivantes: 1I-Tyr-.;lyGly-Phe-Met-OH Il-Tl'yr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH. ]5 Ces composés sont appelés respectivement "méthionine-enké- phaline" et "leucine-enképhaline". Il a été démontré que la méthionine-enképhaline et la leucine-enképhaline faisaient preuve d'une action analgési- que chez les souris par administration dans les ventricules cérébraux [Buscher et al., Nature, 261, 423 (1976)], mais elles sont pratiquement dénuées de toute action analgésique utile lorsqu'elles sont administrées par voie parentérale. Par conséquent, depuis la découverte des- enk1phali- nes, des efforts importants ont été consacrés à la prépara- tion d'analogues des enképhalines dans l'espoir de découvrir des composés ayant une activité et une utilité pratique ac- crues en raison de leur disponibilité biologique par admi- nistration parentérale ou orale. Dutta et al., Life Sciences 21, pages 559-562 (1977) rendent compte de certaines modifications de structure qui, suggèrent-ils, tendent à augmenter l'efficacité. Ils suggè- rent que l'activité peut être augmentée par au moins un des moyens suivants: a)substitution de Gly en position 2 par certains D ou o-azaamino-acides, b)transformation du groupement carboxyle terminal en groupement ester méthylique ou en fonction amide; c)modification du Phe en position 4 par substitution d-aza, N-méthylation ou hydrogénation du noyau aromatique. En outre, Roemer et ai., Nature 268, pp. 547-549 (1977), suggèrent la transformation du Met5 en son carbinol correspondant et l'oxydation du soufre du Met en sulfoxyde, à titre de modifications utiles. Une autre modification structurelle d'importance est celle qui est relatée dans le brevet belge n 859026. Cette publication suggère l'accroissement d'activité et de dispo- nibilité biologiques des analogues de l'enképhaline par insertion d'un reste de D-amino-acide en position 2, trans- formation du groupement carboxyle terminale, en fonction amide, et N-alkylation du reste d'amino-acide en position 5. Une catégorie d'analogues de l'encéphaline ayant un haut degré d'action analgésique a maintenant été découverte. Ces analogues sont des pentapeptides ayant un reste phénylglycyle ou phériylglycyle substitué-sur le cycle en position 5. La littérature rencontre d'autres analogues dénké- phaline qui sont des pentapeptides ayant un reste d'amino- acide aromatique en position 5: Par exemple, Ling et al., "Structure-Activity Relationships of Enkephalin and Endor- phin Analogs", Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide Symposium, John Wiley and Sons, New York (1977), pages 96-99, décrivent Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D-Phe-OH. Mais ce composé ne fait preuve que d'un potentiel analgésique limi- té, tandis que les composés selon l'invention, dans lesquels le groupement qui occupe la position 5 est un fragment phé- nylglycyle, ont un degré extrêment élevé d'action analgési- que. Ainsi, la présente invention concerne une catégorie de composés ayant pour formule: (L) (D) (L) - 0 O R3 O Ri 1 1 111 1 11 IlII III II -H--NH-CH-C-H-CH2-C-N-H-H-CH-Z I> I R1 I I I I CH2 R2 CH2 il TN/ t! tI !/., OH ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxigues et pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels L et D défi- nissent l'asymétrie; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pri- maire en C1-C3; R2 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1- C4, un radical allyle, cyclopropylméthyle, hyroxyalkyle en C-C2, ou -(CH2) m-U-CH3 dans lequel U est -S- ou S-O et m est égal à 1 ou 2; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle primai- re ou secondaire en C1-C4, un radical cyclopropylméthyle ou un radical allyle; X est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe- ment hydroxy ou nitro, un radical alcoxy en C1-C3, alkyle en C1-C3 ou trifluorométhyle; et O o II II Z est -CH2OR4, -C-NHR4, ou -C-OR5, o R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3 et R5 est un radi- cal alkyle en C-C3. On prépare les composés de formule I en faisant réagir avec un agent de déblocage approprié un composé de formule: i 'X H H -H-CH2 N H2 7 4 H2 ( lo*,,zt.\, \ I dans laquelle R3 a la même définition que ci-dessus; R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle primaire en C1- C3, ou un groupement de blocage de la fonction-amine-; R7est R2 tel qu'il est défini ci-dessus ou bien est un groupement protecteur du groupement hydroxyle pour le fragment hydroxy- alkyle en Cl-C2; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe- ment protecteur.du groupement hydroxyle; X'esr X tel qu'il est défini cidessus ou est un groupement protecteur du groupement hydroxyle; Z' est Z tel qu'il est défini ci- dessus ou bien est un précurseur de Z, y compris un support de résine; avec cette réserve qu'au moins un des substi- tuant R6, R7, R8, X' ou Z' est un fragment bloqué. - L'invention concerne également une composition phar- maceutique comprenant un excipient et, en tant que principe actif, un composé de formule I tel qu'il est défini ci-des- sus. Les sels d'addition d'acides non toxiques et pharma- ceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition d'acides organiques et minéraux, par exemple ceux qui sont préparés à partir d'acides tels que les acides chlorhydri- que, sulfurique, sulfonique, tartrique, fumarique, bromhy- drique, glycolique, citrique, maléique, phosphorique, suc- cinique, acétique, nitrique, benzoique, ascorbique, para-- toluènesulfonique, benzènesulfonique, naphtalènesulfonique, propionique, etc. De préférence, les sels d'addition d'aci- des sont ceux que l'on prépare à partir de l'acide chlorhy- 2471969 drique, de l'acide acétique ou de l'acide succinique. Tous les sels précédents sont préparés par des procédés classi- ques. -. Ainsi qu'on le notera d'après la définition des diffé- rents substituants qui apparaissent dans la formule I, les composés qui sont définis par cette structure sont des pen- tapeptides dont le partie terminale carbonée est un alcool primaire ou son dérivé éther alkylique inférieur, un amide primaire ou secondaire ou un ester alkylique inférieur. -La configuration stéréo-chimique des composés de for- mule I en est une caractéristique essentielle. Pour plus de commodité,les restes d'amino-acides des pentapeptides de formule I sont numérotés un à un en commençant par le reste qui se trouve sur la fonction amine terminale. L'asymétrie des restes d'amino-acides,. lue de la position l à la posi- tion 4, est L, D, néant, et L. Le reste qui occupe la posi- tion 3 est un fragment glycine, et, ainsi, il n'y a aucune asymétrie quant à ce reste. Quant à la position 5 (la posi- tion du carbone terminal),son asymétrie est définie comme étant celle qui est compatible avec et correspond au reste de L-amino-acide supposé correspondant ou au reste.de D-ami- no-acide supposé correspondant, ainsi que, bien entendu, leur mélange racémique. Le substituant R1 tel qu'il est utilisé ici est défini comme incluant le radical "alkyle primaire en Cl-C3'. Par "alkyle primaire en C1-C3', on entend les radicaux méthyle, éthyle et n-propyle. Les substituants R4, R5 et X, tels qu'ils sont utili- sés icisont définis comme incluant le radical "alkyle en C1-C3". Par "alkyle en C1-C3", on entend les radicaux méthy- le, éthyle, n-propyle et isopropyle. Les substituants R2 et R3 qui apparaissent dans la formule développée cidessus sont définis comme incluant le radical "alkyle primaire ou secondaire en C1-C4". Par "alky- le primaire ou secondaire en C1-C4", on entend les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle 6 2471969 et seconde-butyle. Le susbstituant R2 est également défini comme étant un IV radical "hydroxyalkyle en C1-2. Par "hydroxyalkyle en C1- C-2", on entend les radicaux hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle et 2-hydroxyéthyle. Le substituant R2 qui apparait dans la formule déve- loppée ci-dessus est également défini comme incluant le groupement -CH2)mUCH3 dans lequel U est -S- ou> S-O et m est égal à 1 ou 2. Par "-(CH2)m-U-CH3", on entend les radi- caux méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, méthylsulfinylmé- thyle, et méthylsulfinyléthyle. Le terme "halogène" tel qu'il est utilisé ici comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Le terme "alcoxy en C1-C3"' tel qu'il est utilisé ici comprend les radicaux mé- thoxy, éthoxy, propoxy et isopropoxy. Le substituant X est défini comme étant un atome d'hy- drogène ou d'halogène, un groupement hydroxy ou nitro, un radical alcoxy en Cl-C3, alkyle en C1-C3 ou trifluorométhyle et représente un substituant du noyau phényle. Outre le phé- nyle (X est un atome d'hydrogène), des exemples de fragments phényle substitués sont les radicaux p-chlorophenyle, p- fluorophényle, m-bromophényle, p-iodophényle, o-chlorophé- nyle, p-hydroxyphényle, o-hydroxyphényle, p-méthoxyphényle, m-éthoxyphényle, o-méthoxyphényle, m-propoxyphényle, p- isopropoxyphényle, p-nitrophényle, m-nitrophényle, p-toly- le, m-tolyle, o-éthylphényle, p-cumyle, m-cumyle, p-n-pro- pylphényle, p-éthylphényle, p-trifluorométhylphényle, m- trifluorométhylphényle, etc. En ce qui concerne les restes occupant des positions particulières des pentapeptides de formule I, les considéra- tions suivantes s'appliquent: (A). Position 1. Cette position représente la partie terminale amine du peptide. Le reste est celui qui résulte de la L-tyrosine. Le reste peut être non substitué sur l'azote, auquel cas R1 est un atome d'hydrogène. Par ailleurs, le reste peut être sub- stitué par un radical alkyle primaire en C1-C3, c'est à dire le radical Nméthyle, N-éthyle ou N-n-propyle. Pour les composés ayant un degré exceptionnellement élevé d'action analgésique lorsqu'ils sont administrés par voie parenté- rale, le reste tyrosyle qui occupe la position 1 n'est de ptférence pas substitué sur l'azote. Pour les composés ayant un degré exceptionnellement elevé d'action analgési- que lorsqu'ils sont administrés par voie orale, le reste ty- rosyle qui occupe la position 1 est de préférence substitué sur l'azote. Dans le cas o le reste tyrosyle est substitué sur l'azote, le substituant de l'azote est de préférence le radical méthyle ou éthyle, le premier des deux représentant le meilleur choix. (B). -Position 2. Le reste d'amino-acides qui occupe la seconde position des.peptides selon l'invention doit obligatoirement être le stéréo-isomère D, et c'est l'un quelconque de plusieurs restes d'amino-acides. Ceux-ci comprennent les restes pro- venant de la D alanine (Ala) (R2 est le radical méthyle), l'acide D-i -aminobutyrique (Abu) (R2 est le radical éthy- le), la D-norvaline (Nva) (R2 eat le radical n-propyle), la D-valine (Val) (R2 est le radical isopropyle), la D-norleu- cine (Nle) (R2 est le radical n-butyle), la D-leucine (Leu) (R2 est le radical isobutyle), la D-isoleucine (Ile) (R2 est le radical secondebutyle), la D-allylglycine Gly(Al) (R2 est le radical allyle), la Dcyclopropylméthylglycine [Gly(Cp)3 (R2 est le radical cyclopropylméthyle), la D-mé- thionine (Met) (R2 est le radical 2-méthylthioéthyle), la D- S-méthylcystéine ECys(Me)3 (R2 est le radical méthylthiomé- thyle), le sulfoxyde de D-méthionine -Met(O) (R2 est le ra- dical méthylsulfinyléthyle), le sulfoxyde de D-S-méthyl- cystéine Cys(Me)] (R2 est le radical méthylsulfinylméthy- le), la D-sérine (Ser) (R2 est le radical hydroxyméthyle), la D-thréonine (Thr) (R2 est le radical l-hydroxyéthyle), et la D-homosérine (Hse) (R2 est le radical 2-hydroxyéthyle). De préférence, R2 est un radical alkyle primaire ou secon- daire en C1-C4 ou hydroxyalkyle en C1-C2. Des deux défini- tions, c'est le radical alkyle primaire ou secondaire en C1- C4 que l'on préfère, et, à l'intérieur de cette définition, c'est le reste qui provient de la D-alanine. 2 4 7 1 9 6 9 2 471969 (C). Position 3. Le reste d'amino-acide qui occupe cette position est celui qui provient de la glycine (Gly). -- (D). Position 4. Le reste d'amino-acide qui occupe cette position est celui qui provient de la L-phénylalanine (Phe). Le reste peut soit n'être pas substitué soit être substitué. sur l'azote de la fonction amine (R3). Dans le cas o le reste est substitué sur l'azote, il s'agit du radical Nméthyle, N-éthyle, N-n-propyle, N-isopropyle, N-n-butyle, N-isobuty- le, N-sec-butyle, N-cyclopropylméthyle ou N-allyle. De préférence, lorsque R est autre que l'hydrogène, c'est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-C4, et, de préférence, le radical méthyle ou éthyle. (E). Position 5. Le reste qui occupe la position du carbone terminal des composés de formule I est un amino-acide transformé o structurellement en son dérivéamide (Z est -CNHR4), son alcool primaire ou son éther alkylique en Cl-C3 correspon- dant (Z est -CH20R4), ou son ester alkylique en Cl-C (Z est --OR5)L'asymétrie du reste d'amino-acide qui occupe la position 5 du pentapeptide est L, D, ou D,L. De préférence, le reste est un amide, un alcool ou un ester, et dans le meilleur des cas c'est un amide. Si le reste est un amide, c'est de préférence un ami- de primaire, c'est-à-dire que Z est -C-NHR6, R6 étant un atome d'hydrogène. Lorsque l'amide est un amide secondaire, R est un radical alkyle en CI-C3. Dans ces cas là, la fonc- tion amide terminale est représentée par un radical N-méthy- le, N-éthyle, N-n-propyle, ou N-isopropyle, et dans le meilleur des cas, par le radical N-méthyle. Le reste qui occupe la position 5 est un radical phé- nylglycyle ou phénylglycyle substitué sur le cycle. Les exemples du radical phénylglycyle substitué sur le cycle sont les radicaux p-chlorophénylglycyle, m-bromophénylgly- 9 2471969 cyle, o-fluorophénylglycyle, p-fluorophénylglycyle, m-hy- droxyphénylglycyle, p-hydroxyphénylglycyle, o-méthoxyphé- nylglycyle, p-éthoxyphénylglycyle, p-méthoxyphénylglycyle, misopropoxyphénylglycyle, p-n-propoxyphénylglycyle, m-ni- trophénylglycyle, p-nitrophéntlglycyle, o-nitrophénylgly- cyle, p-tolylglycyle, m-tolylglycyle, o-tolylglycyle, p- éthylphénylglycyle, p-cumylglycyle, m-n-propylphénylgly- cyle, p-trifluorométhylphénylglycyle, m-trifluorométhylphé- nylglycyle, o-trifluorométhylphénylglycyle, etc. -Dans le présent mémoire descriptif, les abréviations suivantes, dont la plupart sont bien connues et sont commu- nément utilisées dans la technique, seront employées: Abu - acide-a aminobutyrique Ala - alanine Cys - cystéine Cys(Me) - (S-méthyl)cystéine Cys(Me)(O) - sulfoxyde de (S-méthyl)cystéine Gly - glycine Gly.(Al) - allylglycine - Gly(Cp) -' cyclopropylméthylglycine Hse - homosérine Ile - isoleucine Leu - leucine Met - méthionine Met(O) - sulfoxyde de méthionine Nle norleucine Nva - norvaline Pgl - phénylglycine Phe - phénylalanine Ser sérine Thr - thréonine Tyr - tyrosine Val - valine Ac - acétyle A1 allyle Cp - cyclopropylméthyle Me - méthyle Et - éthyle 2471969 Ip - isopropyle Pr - n-propyle Bu - n-butyle i-Bu - isobutyle - t-Bu - tbutyle s-Bu - sec-butyle Boc - t-butyloxycarbonyle Bzl - benzyle Cbz benzyloxycarbonyle DDC - N,N'-dicyclohexylcarbodiimide HIBT- 1hydroxybenzotriazole DMF - N,N-diméthylformamide TFA- acide trifluoracétique THF- tétrahydrofuranne DEAE - diéthylaminoéthyle DIEA diisopropyléthylamine IBCF - chloroformiate d'isobutyle NMN - Nméthylmorpholine 18-couronne-6 - 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclo-octadécane Des exemples de composés types de formule I compren- nent les suivants: H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe-L-Pgl-.NH2; H-L-Tyr-DAla-Gly-L-Phe-L-Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe-L-(o-Me)Pgl-NH2; Hi-LTyr-D-Abu-Gly-L-Phe-D-(p-Me)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-Phe-L-(m-Me)PglNH2; HI-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Et)Phe-L-Pgl-NH2; II-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Al) Phe-D-(p-F)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Pr) Phe-L-Pgl-NH2; HI-L-Tyr-DNle-Gly-L-Phe-L- (p-Me)Pgl-NH2; HI-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phle-D-(p-MeO)PglNHI2; (N-Et)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Ip)Phe-L-Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-LPhe-L-(m-Pr)Pgl-NH2; IH-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Me)Phe-L-(p-OH)Pgl-NH2; H-LTyr-D-Ile-Gly-L-Phe-D-(p-Pr)Pgl-NH2; H1-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-s-Bu)Phe-L(m-Cl)Pgl-NH2; I3-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(o-Br)Pgl-NH2; (N-Me)-L-Tyr-DAla-Gly-L-Phe-D-(p-I)Pgl-NH2; Hl-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-i-Bu)Phe-L-Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-L-(p-EtO)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-sBu)Phe-D-Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(m-PrO)Pg 1-NH2; H-L-Tyr-DAla-Gly-L-Phe-L- (p-NO2) Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Pr)Phe-L-(m-IpO) Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-D-(p-CF3)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(NIp)Phe-L-(m-OH)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe-L-(o-OH)Pg1-NH2; Hl-L-TyrD-Val-Gly-L-(N-Et)Phe-L-(p-Et)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe-D-(o-Me) Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-L-Pgl-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-GlyL-Phe-L-(m-CF3)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(m-NO2) Pgl-NH2; (N-Me)L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-D- (o-NO2)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe-LPgl-NH2; H-L-Tyr-D-Gly(Al) -Gly-L-Phe-L-(p-Br)Pgl-NH2; (N-Et) -L-Tyr-D-Gly(Cp)-Gly-L-(N-Cp)Phe-L-(p-I)Pgl- NH2; H-L-Tyr-D-Met-Gly-L-Phe-L--(p-Ip) Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Cys(Me)-Gly-LPhe-D- (mn-Pr)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Met(O)-Gly-L-Phe-L- (o-Cl)Pgl-NH2; (N-Pr)-L-Tyr-D-Cys(Me)(O)-Gly-L-Phe-L- (p-IpO)Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-Phe-L-(o-CF3) Pgl-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe-L- Pgl-NH2; 11-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Et) Phe-L- (p-MeO)Pgl- NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe-L-Pgl-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-GlyL-(N-P*r)Phe-L-Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Et)Phe-L-Pgl-NH2; H-L-TyrD-Hse-Gly-L-Phe-L-(m-Cl)Pgl-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(p-OH)PglNH2; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(p-NO2) Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-LPhe-D- (o-I).Pgl-NH2; HO HD !Ho HlD - - ( I-du) -I-qtd (dD-N) -P-NID-TI-Q.L.-a- H-) HOz101c H(-Id (-È) -- -IIrA--IL'- fHOOHD HO z HDT:-iicl -16d (Old-d) -I-atld-l-Al9-elE-a-ls-l (() -rI (0%t(-Oz) -I-ctl (d -M) -q-XI) -eIT-a-m-Q- (Id-N) /H O H-[i (zd-I)-a-aqd (-- -I--X--(--N) i HOHD-_i (o-ld) -1-a6t--I-I-a-m-I- (N-N) HOZHD-ISI(;[ad)(-I-aq-I-XYD-naI-C-X--( HOZHO-15d l (dI-N) -HI-HD-I-Q-l-I-t !:HOEHD-IS (EON- d) -(I-SqcI-I-XID-aN-CI-lXL--H : HOEHD-iSc-1-sqcI (d-N) -I-XID-IA(I-ZKJ-l-H :HOZHD-ISd(043-) -a-aa-1-AI9-IeA-a-3:.T-I-H HOEH;)-IBt-I-aqc (:-N)-1I-XID-AN-G-XA-lI-H -'HOEHD-ISd (OSN-d) --sqa-I-XD-AN-G-;rXA--H :HO HD :o OHD -ISa (ID-d) -I-qlld (aNl-N) -M-K9-eI-)-:XL-I-E' ! HOzHD-1Sd-'Iat[d (91N-N) -1-e19- G-X-I-H (dI) HN-ISd-I-qad (IV-N)-K- If-(/-ú-I- H : (Dl) lIN _yi (ON_) _-iaqcilXiDeif-ai-:-i- (-:T-I) ! (:r) HM -1-i6 (HO-û) rI-Gt d-)-I-KID-I- (=L-I- H : (ak) HN -_ia (aW-l) -I-;ld (.:I-N) -KIg-eIO-xK&-I-H ! (GN) HN-15da (:-d) - 1-q-9-elM-C-:gL-l-H : (N) IHN : (aN) HN-ISi a-d)--qa (3f-N)-1X9-lf--xKAJI-H (aW) HN-IBdII HNq : HN-1I5dqa( (t-N) -I-KID-IeA-ClK-'L-.(d-N) :ZHN-ISaj (útDi:-0) -I-43qd--X'ID-nqc-. -&-_I- (a-N) 696lZt H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-i-Bu) Phe-L-Pg l-CH20H; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(o-IpO)Pgl- CHeH; - H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-s-Bu)Phe-D-Pgl-CH20H; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-i-Bu)Phe-L-(o-MeO)Pgl- CH 2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(m-F)Pgl-CH20H; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(o-OH) Pgl-CH20H; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe-D-(p-OH)- Pgl-CH20H; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe-L-(m-Br)Pgl-CH2OH; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-LPhe-L-(o-CF3) Pgl-CH2OH; (N-Pr)-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe-L-(o-Et)Pgl- CH2OH; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe-D- (p-IpO) Pgi- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe-L-Pgl-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L- (o-IpO) Pgl- CH2OH; (N-Me) -L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L- (o-F) Pgl- CH2OH; * H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-D- (o-NO2)Pgl- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Al) Phe-L-Pgl-CH2OH; H-L-Tyr-D-Gly (Al) -Gly-L- (N-Me) Phe-L- (p-F) Pgl- CH2OH; II-L-Tyr-D-Gly(Cp)-Gly-L-Phe-L-(m-Me)Pgl-CH20H; (N-Me)-L-Tyr-D-Met-Gly-L-(N-Et)Phe-L-(o-CF3)- Pgl-CH2OH; (N-Et)-L-Tyr-D-Cys(Me)-Gly-L-Phe-D-(p-I)- Pgl-Cl2011; H-L-Tyr-D-Met(O)-Gly-L-Phe-L-(p-NO2)Pgl- CHl2OH; H-L-Tyr-D-Cys (Me) (O) -Gly-L-Phe-L- (o-Me) Pgl- CH20H; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-Phe-L-(o-MeO)Pgl-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe-L-Pgl-CH20H; 14 2471969 H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Et) Phe-L-Pgl-CH2OMe; 11-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Et) Phe-L- (p-Me) Pgl- Ca2OMe; - (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(p-Cl)Pgl- CH20Me; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe-L-(o-NO2)Pgl-' CH20Et; H-L-Tyr-DAla-Gly-L-(N-Et)Phe-L-Pgl-CH20Et; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(p-CF3)Pgl- CH20Me; - (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(m-IpO)Pgl- CH20Pr; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(p-Pr)Pgl-CH 20Me; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L(N-Al) Phe-L-Pgl-CH20Ip; 11-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe-L-Pgl-OMe; H-LTyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(m-Me)Pgl-OEt; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe-L-(o-Et)PglOMe; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe-D- (p-MeO)Pgl-OMe: H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-Phe-L(m-IpO)Pgl-OPr; (N-Me)-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Et)Phe-L-Pgl-OIp; H-L-Tyr-DVal-Gly-L-Phe-D-(o-PrO)Pgl-OMe; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Pr)Phe-L-Pgl-OEt; (N-Pr)-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe-L-(p-CF3) Pgl- OEt; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe-D-(m_-NO2)Pgl-OMe; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Ip) Phe-L-Pgl-OEt; (N-Me)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe-L-(p-Cl)Pgl-OPr; H-L-Tyr-DIle-Gly-L-Phe-L-(m-Br)Pgl-OMe; H-L-Tyr-D- Ile-Gly-L-Phe-D-(o-F)Pgl-OMe; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe-L-(p-Cl)- Pgl-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(p-NO2) Pgl-OEt; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe-D-(o-MeO)- Pgl-OIp; (N-Et)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-i-Bu)Phe-L-Pgl-OMe; H-L-Tyr-D-AlaGly-L-Phe-L-(p-Br)Pgl-OMe; Hli-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-s-Bu)Phe-D-Pgl-OEt; HL-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-L-(o-EtO)Pgl-OPr; - H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Me)PheL-(p-NO2) - Pgl-OIp; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe-L-(p-Pr)- Pgl-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-D-(m-IpO)Pgl-OMe; H-L-Tyr-D-VaI-Gly-L-(N-Me)Phe-L-(p-I)Pgl- OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe-L-(m-Br)Pgl-OEt; et autres. On prépare les composés de formule I par des procédés de routine pour la synthèse des peptides. Il est possible que, pendant la synthèse de certains des composés de formule I, une racémisation partielle se produise. Cependant, le de- gré de racémisation, dans le cas o elle se produit, n'est pas suffisant pour modifier de manière significative l'ac- tion analgésique des composés de formule I. On peut synthétiser les composés de formule I par un synthèse des peptides en phase solide ou par synthèse clas- sique en solution. Dans le procédé en phase solide, on construit la chaîne du peptide chaînon par chaînon en utili- sant un support de résine, typiquement une résine-de benzhy- drylamine ou une résine de polystyrène chlorométhylée. On coupe le produit de la résine à l'aide d'acide fluorhydrique à 0 C environ et on le purifie, généralement par voie chro- matographique. Quel que soit le procédé utilisé, la préparation des composés de formule I met en jeu la condensation d'amino- acides ou de fragments de peptide par réaction de la fonc- tion carboxyle de l'un avec la fonction amine de l'autre pour produire une liaison amide. Pour parvenir à réaliser la condensation, il est souhaitable, tout d'abord, que toutes les fonctions réactives ne participant pas directement à la réaction soient rendues inactives à l'aide de groupements de blocage appropriés, et, deuxièmement, que la fonction carbo- xyle qui doit être couplée soit activée de manière appro- priée pour que la condensation puisse avoir lieu. Tout cela implique une sélection soigneuse de l'ordre de la réaction et des conditions de réaction, ainsi que l'utilisation de groupements de blocage spécifiques pour que la synthèse du peptide voulu soit réalisée. On prépare chacun des amino- acides que l'on utilise pour produire les composés de formu- le I et qui comportent les groupements protecteurs et/ou les fonctions activantes choisies de manière particulière, par des techniques bien admises dans le domaine des peptides. On utilise des combinaisons choisies de groupements de blocage à chaque stade de la synthèse totale des composés de formule I. Ces combinaisons particulières se sont révélées fonctionner de la façon la plus régulière. D'autres combinaisons agiraient dans la synthèse des compos- és de formule I, mais peut-être avec un moindre degré de succès. C'est ainsi, par exemple, que les radicaux benzylo- xycarbonyle, t-butyloxycarbonyle, t-amyloxycarbonyle, p- méthoxybenzyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle et iso- bornyloxycarbonyle peuvent être employés de manière diverse comme groupements de blocage de la fonction amine dans la synthèse des composés de formule I. En outre, Le radical benzyle (Bzl) est généralement employé comme groupement pro- tecteur du groupement hydroxyle pour le reste tyrosyle, mais on pourrait tout aussi bien employer d'autres radicaux, par exemple les radicaux para-nitrobenzile (PNB), para-méthoxy- benzyle (PMB), etc. Les groupements de blocage de la fonction carboxyle que l'on utilise pour préparer les composés de formule I peuvent être n'importe lequel des groupements typiques for- mant des esters, y compris, par exemple, les radicaux méthy- le, éthyle, benzyle, para-nitrobenzyle, para-méthoxybenzy- le, 2,2,2-trichloréthyle, etc. Le couplage de l'amino-acide ou du fragment de peptide à fonction amine bloqué et convenablement protégé, avec un amino-acide ou d'un fragment de peptide à fonction carboxyle bloqué et convenablement protégé, pour la préparation des composés de formule I consiste à rendre la fonction carboxy- le libre de l'amino-acide ou du fragment de peptide active 17 2 471969 vis-à-vis de la réaction de couplage. Cela peut se faire en utilisant n'importe laquelle de plusieurs techniques bien admises. L'une de ces techniques d'activation met en jeu la transformation de la fonction carboxyle en un anhydride mix- te. On active la fonction carboxyle libre en la faisant réa- gir avec un autre acide, typiquement un dérivé de l'acide carbonique, par exemple un chlorure de ce dernier. Des egem- ples de chlorures d'acides utilisés pour former des anhydri- des mixtes sont le chloroformiate d'éthyle, le chloroformia- te de phényle, le chloroformiate de sec-butyle, le chloro- formiate d'isobutyle, le chlorure de pivaloyle, etc. On uti- lise de préférence le chloroformiate d'isobutyle. Un autre procédé d'activation de la fonction carboxyle afin de mettre en oeuvre la réaction de couplage consiste à transformer cette fonction en son dérivé ester actif. De tels esters actifs comprennent, par exemple, un ester 2,4,5- trichlorophénylique, un ester pentachlorophénylique, un es- ter para-nitrophénylique, etc. Un autre procédé de couplage que l'on peut utiliser est le procédé bien admis de couplage par un azide. Le procédé de couplage préféré pour la préparation des composés de formule I met en jeu l'utilisation de N,N'-dicy- clohexylcarbodiimide (DCC) pour activer la fonction carbo- xyle libre, en permettant ainsi au couplage de se faire. On met en oeuvre cette technique d'activation et de couplage en utilisant une quantité équimolaire de DCC par rapport à l'amino-acide ou au fragment de peptide, et on la met en oeu- vre en présence d'une quantité équimolaire de 1-hydroxyben- zotriazole (HBT). La présence de HBT supprime les réactions secondaires indésirables, y compris la possibilité de racé- misation. La coupure des groupements de blocage choisis est né- cessaire à des stades particuliers de la séquence de synthè- se utilisée pour la préparation des composés de formule I. Un chimiste ordinairement qualifié dans le domaine de la synthèse des peptides peut facilement choisir parmi les groupements protecteurs représentatifs ceux qui sont compa- tibles en ce sens qu'une coupure sélective du produit peut 247 1969 être réalisée, permettant l'élimination d'un ou de plusieurs mais pas de tous les groupements protecteurs présents sur l.'amino-acide ou le fragment de peptide. Ces techniques sont bien admises dans les domaine des peptides. Une discussion plus détaillée des techniques qui sont disponibles pour la coupure sélective est fournie dans la littérature par Schrôder and L bke, The Peptides, Volume I, Academic Press, New York, (1965), et en particulier dans le tableau qui apparaît aux pages 72 à 75 de cette référence. La coupure des groupements protecteurs de la fonction carboxyle peut être réalisée par saponification alcaline. On utilise généralement, des conditions alcalines relativement fortes, faisant typiquement appel à un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude, la potasse, l'hydroxyde de li- thium, etc. Les conditions de réaction dans lesquelles la saponification est réalisée sont bien admises dans la tech- nique. Un grand nombre des groupements de- blocage de la fonction carboxyle peuvent également être éliminés par hy- drogénolyse catalytique, y compris, par exemple, hydrogéno- lyse en présence d'un catalyseur tel que le _alladium sur charbon. En outre, dans les cas o le groupement de blocage de la fonction carboxyle est le-radical para-nitrobenzyle ou 2,2,2-trichloréthyle, on peut réaliser le déblocage par ré- duction en présence de zinc et d'acide chlorhydrique. On coupe un grand nombre des groupements de blocage de la fonction amine en traitant l'amino-acide ou le peptide protégé par un acide tel que l'acide formique, l'acide tri- fluoracétique (TFA), l'acide para-toluènesulfonique (TSA), l'acide benzènesulfonique (BSA), l'acide naphtalènesulfoni- que, etc., pour former le sel d'addition d'acide correspon- dant. La coupure des autres groupements de blocage, par exemple, du radical benzyloxycarbonyle, peut se faire en traitant l'amino-acide ou le peptide bloqué par un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique pour former le sel d'addition d'acide correspondant, c'est-à-dire le bromhy- drate. Le procédé ou le réactif particulier que l'on utilise dépendra des caractéristiques chimiques ou physiques des produits mis en oeuvre dans la réaction de déblocage spécifi- que. On peut transformer le sel d'addition d'acide résultant en une forme plus acceptable pharmaceutiquement, en le trai- tant avec une résine d'échange d'ions appropriée, tel que "DEAE Sephadex A25", "Amberlyst A27", etc. Le groupement protecteur du groupement hydroxyle peut être conservé sur le peptide tout au long de sa séquence de préparation, n'étant éliminé que pendant l'opération de syn- thèse finale conjointement à la coupure du groupement de blocage de la fonction amine. Cependant, suivant les condit- ions utilisées pour éliminer le groupement de blocage de la fonction carboxyle, il peut être éliminé plus tôt dans la séquence de-préparation. Quand on coupe le groupement carbo- xyle par saponification alcaline, le groupement protecteur de la fonction hydroxyle est conservé; cependant, quand on utilise une hydrogénolyse catalytique pour éliminer re grou- pement protecteur de la fonction carboxyle, le groupement protecteur de la fonction hydroxyle est lui-aussi coupé. Ce dernier cas ne représente pas un problème sérieux étant do- nné que la préparation des composés de formule I peut se faire en présence d'un reste tyrosyle ayant un groupement hydroxyle libre. Parmi les procédés en solution classiques, un procédé spécifique préféré pour préparer les composés de formule I met en jeu le couplage d'un tripeptide à azote terminal, préparé séparemciii-c avec un dipeptide à carbone terminal, préparé separeiLL suivi d'un déblocage approprié des fragments bloqués éventuellement restants. Le dipeptide à carbone terminal préparé separearrc que l'on fait réagir avec le tripeptide à azote terminal peut être structuré de manière à contenir la fonction amide, alcool, éther ou ester. Ou bien, il peut contenir un groupement qui représen- te un précurseur du fragment à azote terminal voulu. La sé-, quence générale illustrant la préparation d'un pentapeptide de formule I peut être décrite de la façon suivante. Dans cette séquence, la 1ettre Z représente le fragment à carbone terminal, qu'il soit sous sa forme finale ou sous la forme d'un précurseur, le symbole AA représente un reste d'amino- acide, et le nombre affecté au symbole AA représente la po- sition de l'amino-acide dans la séquence du peptide final. - BOC-D-(AA)2-OH + H-Gly-OBZL _ IBCF NMM -150C \, BOC-D-(AA) 2-Gl y-OBz I HC I/HOAC I'\ CI H2 -D--(AA)2-GI1y-OBz neutralisation BOC-L--Tyr(&3zl)-OH + H-D-(AA) 2-GI IBCF I [N0F NMM -15 C %1/ BOC-L--Tyr(OBzI)-D-(AA)2-GIy-OBzI H2 PD/C BOC-L-Ty r-/D-(AA) 2-G y-OH BOC-L--Tyr--D-(AA) 2-G Iy-OH t BOC-Phe(F)--OH + H-(AA)5-Z DCC HBT x / BOC-L-Phe(F)-(AA) s5-Z - HCI/HOAc y-OBzi / CI H2 ±L--Phe(F)-(AA) s5-Z ieutralisation \ / H-L. Phe(F)-(AA)s-Z . I \ DCC HBT \1/ BOC-L-Tyr-D--(AA)2-GI y-L-Phe(F)-(AA) s-Z 1) TFA 2) chromatographie liquide en phase inversée sur C18 silice 3) Sephadex G46 AcOH H-L-Tyr---D-(AA)2-G 1 y-L-Phe(F)-(AA) 5s--Z Le schéma ci-dessus ne représente qu'une séquence de préparation des composés de formule I. D'autres séquences sont possibles. Un autre procédé en solution que l'on peut utiliser met en jeu l'addition successive, par étapes, d'aminoacides simples pour la construction de la chaîne du peptide, en commencant par le fragment amino-acide du carbo- ne terminal. On utilise des techniques de réaction telles que celles décrites ci-dessus dans cette séquence de prépa- ration ainsi que dans toutes autres séquences de préparation envisagées. Dans certains des composés de formule I, un ou plusieurs des groupements Ri et R3 sont, de manières diver- ses, des radicaux alkyle, allyle ou cyclopropylméthyle. Dans ces cas, on utilise l'amino-acide substitué sur l'azote ap- proprié dans la séquence de préparation. On peut préparer n'importe lequel des amino-acides mono-substitués sur l'a- zote de la manière suivante en utilisant comme produit de départ un aminoacide à azote protégé: H - KH K BOC-N-(AA)-COOH -BOC -AA)-C K 18-couronne-6 / THF Iodure d'allyle,de cyclopro- DMF pylméthykou d'alkyle (RaI) R a - BOC-N--( AA) -COOH Comme l'indique la séquence ci-dessus, on traite d'abord l'amino-acide par l'hydrure de potassium en présence d'un éther -couronne approprié pour former le dianion. On traite ensuite l'intermédiaire par l'iodure d'allyle, de cy- clopropylméthyle ou d'alkyle approprié, pour obtenir l'ami- no-acide substitué sur l'azote voulu. Il sera évident pour l'homme du métier moyennement qualifié dans le domaine de la synthèse des peptides que la racémisation sur l'atome de carbone peut se faire dans 22 2471969 des conditions fortement alcalines telles que celles que l'on utilise dans le procédé d'alkylation ci-dessus. Le degré de racémisation peut varier en fonction de l'amino- acide particulier que l'on met en jeu. On peut réduire la racémisation au minimum en utilisant un excès d'agent d'alkylation et en faisant en sorte que la durée de la réac- tion soit aussi courte que possible. Néammoins, même dans le cas o une racémisation excessive se produit, on peut puri- fier le produit par recristallisation sous. la forme du sel d'une-ane asymetriqae appropriée, par exemple sous la forme du sel de la d(+) a -phényléthylamine. On transforme la partie à carbone terminal des pepti- des de formule I en son dérivé amide primaire ou secondaire, ester, alcool ou éther. Dans les pentapeptides à fonction amide de formule I, l'amide n'est pas substitué ou est mono- substitué sur l'azote. On réalise la transformation en déri- vé amide par activation du groupement carboxyle de l'amino- acide à l'aide de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) en présence de lhydroxybenzotriazole (HBT) pour obtenir l'ester de HBT. Pour produire les pentapeptides de formule I, on fait ensuite réagir l'ester avec de l'amoniac anhydre ou avec l'amine primaire appropriée, pour obtenir l'amide non substitué ou l'amide mono-substitué sur l'azote. Des amines primaires appropriées pour la préparation des penta- peptides de formule I comprennent la méthylamine, l'éthyla- mine, la n-propylamine et l'isopropylamine. On peut obtenir les esters à carbone terminal à partir des acides correspondants par des techniques bien admises dans ce domaine. La transformation en dérivé alcool primaire se fait en préparant l'ester méthylique de l'amino-acide ou du peptide à carbone terminal. On réduit ensuite l'ester à l'aide de borohydrure de sodium et de chlorure de lithium pour obtenir le dérivé alcool primaire correspondant. On peut préparer les éthers par n'importe lequel d'un certain nombre de procédés bien admis. L'un d'eux met en jeu le traitement de l'alcool correspondant dans un milieu de soude aqueuse, avec un bromure d'alkyle dont le groupement alkyle correspond à la partie alkyle prévue de l'éther. Les composés de formule I sont des agents pharmaceu- tiques valables. Ils font preuve d'une action analgésique et aussi d'une action neuroleptique. Ils sont particulièrement udiles. pour atténuer la douleur et améliorer les perturba- tions émotionnelles, lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale ou orale à des mammifères, y compris à des hu- mains. 1 On peut administrer les composés de formule I isolé- ment ou en association avec des porteurs pharmaceutiquement acceptables, dont la proportion est déterminée par la solu- bilité et la nature chimique du composé, par la voie d'admi- nistration choisie, et par la pratique pharmaceutique norma- le. Les compositions préférées sont celles qui convien- nent à l'administration parentérale, c'est à dire in-tramus- culaire, sous-cutanée ou intraveineuse. Ces compostions comprennent des solutions ou suspensions injectables stéri- les, et des formules injectables stériles à dépôt ou à libé- ration lente. Des solutions injectables stériles particu- * Fièrement commodes sont réalisées dans une solution saline isotonique ou du dextrose isotonique. Les compositions in- jectables stériles peuvent être préparées et conservées tel- les quelles ou bien elles peuvent être préparées immédiate- ment avant l'emploi par addition d'un milieu stérile, de l'eau par exemple, à un poids connu d'ingrédient stérile contenu dans un véhicule, par exemple une fiole ou une am- poule, qui conservent la stérilité de l'ingrédient. Le poids connu d'ingrédient stérile peut également contenir une quan- tité suffisante de dextrose stérile ou de chlorure de sodium pour fournir une solution ou une suspension isotonique après addition du milieu stérile. Les compositions préférées sont celles qui convien- nent à l'administration orale. On peut les préparer sous forme d'unités séparées telles que capsules, comprimés, etc., contenant chacune une quantité prédéterminée du prin- cipe actif. En outre, on peut par exemple, les préparer sous forme de poudre ou de granules,-sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans un milieu aqueux ou non aqueux, ou 24 2471969 bien sous la forme d'une émulsion. On peut préparer les comprimés par compression, géné- ralement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires. On prépare les comprimés en comprimant le principe actif dans une forme fluide, telle qu'une poudre ou des granules, et en le mélangeant avec un ou plusieurs autres ingrédients, tels que liants, lubrifiants, diluants inertes, lubri- fiants, agents tensio-actifs, tampons, agents aromatisants, épaississants, conservateurs, agents dispersants, etc. -Les médecins détermineront la posologie particulière des composés de formule I qui est la mieux appropriée. Les posologies choisies varieront en fonction du mode d'adminis- tration, du composé particulier administré, du patient à traiter, et du type de traitement. Mais en général la poso- logie sera comprise entre l0-g environ et 2 mg environ par kilogramme de poids corporel du patient, et de préférence d'environ 100 1 g à environ 500 f g par kilogramme de poids corporel, lorsque le médicament sera administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée,- et d'environ 1 g à environ g par kilogramme de poids corporel du patient, et de préférence, d'environ 3 g à environ 50 g par kilogramme de poids corporel, lorsqu'il sera administré par voie intravei- neuse. En cas d'administration par voie orale, la posologie sera généralement comprise entre environ 1 mg et environ 500 mg par kilogramme de poids corporel du patient, et de préfé- rence entre environ 50 mg et environ 200 mg par kilogramme de poids corporel, et, au mieux,.entre environ 50 mg et en- * viron 100 mg par kilogramme de poids corporel. Les exemples suivants sont fournis pour illustrer la préparation et l'activité des composés de formule I. Ils ne sont pas destinés à limiter le champ d'application de l'in- vention. Toutes les abréviations utilisées dans ces exemples ont été définies ci-dessus. Exemple 1. Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L- phénylalanyl-L-p-méthoxyphénylglycynamide. A. N -t-butyloxycarbonyl-L-p-méthoxyphénylglycinamide. A une solution bien agitée de N -t-butyloxycarbonyl- p-méthoxyphénylglycine (5,03 g; 17,9 mmoles) dissoute dans ml de THF froid (- 9 C), on a ajouté de la N-méthylmor- pholine (1,99 ml; 17,9 mmoles) puis du chloroformiate d'isobutyle (2,34 ml; 17,9 mmoles). Au bout de 2,5 minutes, on a fait barboter de l'ammoniac gazeux dans le mélange réactionnel pendant 1 heure. On a partagé le mélange réac- tionnel entre 80 ml d'eau et 80 ml d'acétate d'éthyle, et on a séparé les couches. On a lavé les couches acétate d'éthyle successivement avec 80 ml de bicarbonate de potassium 1N, 80 ml d'eau, deux fois 80 ml d'acide chlorhydrique 1N et 80 ml d'eau. On a séché la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on a filtré, et on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 4,77 g d'un solide blanc que l'on a recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et-d'éther de pétrole pour obtenir le composé du titre (3,32 g; 66 %). B. Chlorhydrate de L-p-méthoxyphénylglycinamide. A une solution de 3,32 g (12 mmoles) du composé de la partie A dans 6,0 ml d'acide acétique glacial, 4,7 ml d'ani- sole et 4,7 ml de triéthylsilane, on a ajouté 47 ml (36 mmo- les) d'acide chlorhydrique 0,77 N dans de l'acide acétique. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 35 minutes sous un tube de séchage contenant du sul- fate de calcium, puis on a dilué le mélange avec 600 ml d'é- ther. On a filtré le précipité résultant, on l'a lavé deux fois avec 50 ml d'éther et on l'a séché sous vide pour obte- nir 2,53 g du composé du titre (75 %). C. N -t-butyloxycarbonyl-L-phénylalanyl-L-p-méthoxyphé- nylglycinamide. A une suspension refroidie (0 C) de 650 mg (3,0 mmo- les) du produit de la partie D dans 6 ml de DMF, on a ajouté 0,52 ml (3 mmoles) de DIEA, 811 mg (6,0 mmoles) de HBT, une solution de 786 mg (3,0 mmoles) de Boc-L-phénylalanine dans 4 ml de DMF, et une solution de 619 mg (3,0 mmoles) de DCC dans 2,5 ml de DMF. On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant 2,5 heures sous un tube de séchage à CaSO4 et à la température ambiante pendant 16 heures. On a filtré le mélange réactionnel pour éliminer la dicyclohexylurée (DCU), et on a concentré le filtrat sous 2X 2 4 2471969 vide pour obtenir une suspension jaune que l'on a partagé entre 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. On a séparé les couches et on a lavé la couche acétate d'éthyle succes- si-vement avec 100 ml d'eau, trois fois avec 400 ml de tampon à pH 10, trois fois avec 400 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et trois fois avec 400 ml d'eau. On a séché la couche acéta- te d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on a filtré, et on a chassé le solvant sous vide pour obtenir 1,27 gramme (99 %) du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. -D. Chlorhydrate de L-phénylalanyl -L-p-méthoxyphényl- glycinamide. A une solution de 1,27 g (3,0 mmoles) du produit de la partie C dans 4 ml d'acide acétique glacial, 1,0 ml d'aniso- le, -et 1,0 ml de triéthylsilane, on a ajouté 10 ml (15,8 mmoles) d'acide chlorhydrique 1,58 N dans de l'acide acéti- que. On a agité la solution pendant 45 minutes à la tempéra- ture ambiante sous un tube de séchage à CaSO4, puis on a di- lué avec 250 ml d'éther. On a filtré le précipité résultant, on l'a lavé deux fois avec 15 ml d'éther et on l'a séché sous vide à 35 C pour obtenir 1,01 gramme (92 %) du composé du titre. E. N -t-butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L- E. N -t-butloxcroy--yoy--lny-lclL phénylalanyl-L-pméthoxyphénylglycinamide. A une suspension de 1,01 g (2,36 mmoles) du produit de la partie D dans 15 ml de DMF froid (0 C), on a ajouté 640 mg (4,72 mmoles) de HBT, une suspension de 1,39 g (2,36 milli- moles) de sel de dicyclohexylalamine de N -t-butyloxycar- bonyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycine dans 10 ml de DMF, et une solution de 490 mg (2,38 mmoles) de DCC dans 2 ml de DMF. On a agité le mélange réactionnel dans un bain de glace fondan- te pendant 18 heures puis on l'a filtré pour éliminer le DCU. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir un ré- sidu jaune que l'on a partagé entre 200 ml d'acétate d'éthy- le et 200 ml d'eau. On a séparé les couches, et on a lavé la couche acétate d'éthyle successivement trois fois avec 500 ml de tampon à pH 10, trois fois avec 500 ml d'acide chlo- rhydrique 0,1 N, et trois fois avec 500 ml d'eau. On a séché la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on l'a filtrée, et on a chassé le solvant sous vide pour obte- 2)7 2471969 nir 1,93 g (plus de 100 %) du composé du titre. La chromato- graphie en couche mince a montré qu'il contenait de la DCU comme impureté. On a utilisé le produit obtenu dans l'étape suivante sans autre purification. F. Trifluoracétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L- phénylalanyl-L-p-méthoxyphénylglycinamide. A 1,69 g (2,35 mmoles) du produit de la partie E en suspension dans 3,0 ml d'anisole et 3,0 ml de triéthylsila- ne, on a ajouté 30 ml d'acide trifluoracétique. On a agité la solution jaune limpide résultante pendant 45 minutes sous du sulfate de calcium, puis on l'a concentrée sous vide pour obtenir une huile jaune. On a trituré cette huile avec 1,5 1 d'éther, et on a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé deux fois avec 20 ml d'éther, et on l'a séché sous vide à 35 C pour obtenir 1,73 g (87 %) du composé du titre exempt de contamination par la DCU. G. Purification chromatographique pour obtenir l'acé- tate L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phénylalanyl-L-p- méthoxyphénylglycinamide. On a fait subir au produit de la partie F (1,50 g; 2,05 mmoles) une chromatographie à 5,15 x 106 dynes/cm2 sur une colonne de gel de silice C18 (5 x 72 cm) en utilisant comme solvant d'élution un mélange d'acêtonitrile et d'acétate d'ammonium 0,1 N. On a contrôlé l'effluent de la colonne par absorption des rayons ultraviolets à 280 nm, et, après que 1 122 ml eurent été élués, on a recueilli l'éluat en fractions de 1,5 minutez et 15,9 ml chacune. On a réuni les fractions 33 à 75 et on les a lyophilisées pour obtenir un solide blanc. On sépare ce solide des sels de tampon résiduel par chromatographie sur "Sephadex G-10" en utilisant de l'acide acétique à 50 % comme solvant d'élution. On a contrôlé l'éluat par absorption des rayons ultraviolets à 280 nm, et on a recueilli des fractions de 6 minutes (8,4 ml). On a réuni les fractions 27 à 46 et on les a lyophilisées pour obtenir 1,12 g (75 %) du composé du titre. = + 95,59 (c = 0,5, HC1 IN) []365 = + 384,22 (c = 0,5, HCl N) Analyse, calculé pour C34H42N609O (678,743) C: 60,17; H: 6,24; N: 12,38. Trouvé: C: 60,41; H: 6,03; N: 12,61. Analyse des amino-acides: Gly, 1,02; Ala, 1,00; Tyr, 1,02; Phe, 0,98; p(MeO)Pgl, 1,04*; NH3, 1,05. % peptides, 98. Pendant l'analyse, une partie s'est coupée - et a été analysée comme étant de la p-hydro- xyphénylglycine. Exemple 2 - Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L- phénylalanyl-L-phénylglycinamide. On a préparé ce produit conformément au Rode opératoi- re de l'Exemple 1 pour obtenir 1,37 g d'un produit qui pré- sentait les caractéristiques suivantes: [E]25-= + 93,790 (c = 0,5, HCl 1N) [a]365 = + 343,25 (c = 0,5, HCl 1N) Analyse, calculé pour C33H40N608 (648,722) C: 61,10; H: 6,22; N: 12,96. Trouvé: C: 61,36; H-: 6,28; N: 13,17. Analyse des amino-acides: Gly, 1,01; Ala, 1,02; Tyr, 1,99; Phe, 1,00; Pgl, 9,98; NH3, 1,03; % peptides, 93,2. Exemple 3 Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L- phénylalanyl-D-phénylglycinamide. On a préparé ce produit conformément au mode opératoi- re de l'Exemple 1 pour obtenir 1,38 g d'un produit qui pré- sentait les caractéristiques suivantes: []UD5= + 26,02 (c = 0,5, HC1 1N) [a]365 = + 69,960 (c = 0,5, HC1 1N) Analyse, calculé pour C33H40N608 (648, 722) C: 61,10; H: 6,22; N: 12,96. Trouvé: C: 61,11; H: 5,96; N: 13,14. Analyse des amino-acides: Gly, 1,01; Ala, 1,00; Tyr, 1,00; Plie, 1,00; Pgl, 0,99; NH3, 1,00; % peptides, 89,4. Exemple 4. Préparation du chlorhydrate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L- phénylalanyl-D-p-hydroxyphénylglycinamide. On a préparé ce produit conformément au mode opératoi- re de l'Exemple 1. Il présentait les caractéristiques sui- vantes: D = + 15,71 (c = 0,5, HC1 1N) Analyse, calculé pour C31H37N607C1 C: 58,08; H: 5,82; N: 13,11; Cl, 5,53. Trouvé: C: 56,52; H: 5,86; N: 12,32; Cl, 3,76. Ce produit représente un mélange du chlo- rhydrate et de l'acétate. Exemple 5. Préparation de l'acétate dihydraté de L-tyrosyl-D-alanyl- glycyl-L-phénylalanyl-D-phénylglycin-N-méthylamide. On a préparé ce produit conformément au mode opératoi- re de l'Exemple 1 pour obtenir 826 mg d'un produit qui pré- sentait les caractéristiques suivantes: [lu-5 =- 31,30 (c = 0,5, HC1 1N) [î]365 = - 107,48 (c = 0,5, HCl 1N) Analyse, calculé pour C36H53N7012 (775,864) 36 53 7 12(7584 C: 55,73; H: 6,89; N: 12,64. Trouvé: C: 55,90; H: 6,18; N: 12,59. Analyse des amino-acides: Gly, 1,00; Ala, 1,00; Tyr, 0,99; Phe, 0,98; NH3, 1,00; Pgl, 0,98; CH3NH2, 1,01; % peptides, 88,0. Calcul effectué en considérant que le pro- duit est sous la forme du dihydrate et qu'il contient une quantité équimolaire d'acétate d'ammonium (en accord avec la présence d'une quantité équimolaire d'ammoniac indiquée dans l'analyse des amino-acides). 2471969 Exemple 6. Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N- méthyl)phénylalanyl-L-phénylglycynamide. - On a préparé ce produit conformément au mode opératoi- re de l'Exemple 1 pour obtenir 425 mg d'un produit qui pré- sentait les caractéristiques suivantes: [L]5 + 37,25 (c = 0,5, HCl lN) [a]365 = + 127,050 (c = 0,5, HCl 1N) Analyse, calculé pour C34H42N608 (662,749) - C: 61,62; H: 6,39; N: 12,68. Trouvé: C: 61,77; H: 6,16; N: 12,61. Analyse des amino-acides: Gly, 1,00; Ala, 1,00; Tyr, 1,01; NH3, 1,02; Pgl, 0,98; % peptides, 86,4._ Exemple 7. Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N- méthyl)phénylalanyl-D-phénylglycynamide. On a préparé ce produit conformément au mode opéra- toire de l'Exemple 1 pour obtenir 586 mg d'un produit qui présentait les caractéristiques suivantes: [a D25= 22,13 (c = 0,25, HCl 1N et DMF) 1D [a]365 = - 92,490 (c = 0,25, HC1 1N et DMF) Analyse, calculé pour C34H42N608 (662,749) C: 61,62; H: 6,39; N: 12,68. Trouvé: C: 61,86; H: 6,32; N: 12,94. Analyse des amino-acides: Gly, 1,00; Ala, 1,00; Tyr, 1,00; NH3, 1,04; Pgl, 0,99; % peptides, 89,6. Exemple 8. Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N- méthyl)phénylalanyl-L-phénylglycynamide. On a préparé ce produit en utilisant les techniques de l'Exemple 1, mais en préparant d'abord les dipeptides repré- sentés par les restes d'amino-acides en positions 4 et 5 et en positions 2 et 3. On a ensuite couplé ces dipeptides, et on a couplé le tétrapeptide résultant avec l'amino-acide à azote terminal pour obtenir 146 mg du produit voulu. = + 32,070 (c = 0,5, HCl 1N) ] 365 + 114,85 (c = 0,5, HC1 iN) Analyse, calculé pour C35H42N608 (676,776) C: 62,12; H: 6,55; N: 12,42. Trouvé: C: 61,85; H: 6,27; N: 12,15. Analyse des amino-acides: Gly, 1,00; Ala, 1,00; Tyr, 1,00; NH3, 1,08; Pgl, 1,00; % peptides, 92,8. Exemple 9. Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N- n-propyl)phénylalanyl-L-phénylglycynamide. On a préparé ce produit conformément au mode opéra- toire de l'Exemple 8 pour obtenir 478 mg d'un produit qui présentait les caractéristiques suivantes: ]25= + 25,49o (c = 0,5, HC1 iN) D u]365= + 87, 450 (c = 0,5, HC1 iN) Analyse, calculé pour C36H46N608 (690,798) C: 62,59; H: 6,71; N: 12,17. Trouvé: C: 62,33; H: 6,43; N: 12,45. Analyse des amino-acides: Gly, 0,99; Ala, 1,01; Tyr, 1,02; NH3, 1,11; Pgl, 0,98; % peptides, 90,0. Exemple 10. Préparation de l'acétate de (N-méthyl)-L-tyrosyl-D-alanyl- glycyl-L-(N-méthyl)phénylalanyl-L-phénylglycynamide. On a préparé ce produit conformément au mode opéra- toire de l'Exemple 8 pour obtenir 676 mg d'un produit qui présentait les caractéristiques suivantes [a 25= + 30,90 (c = 0,5, méthanol) ] 365 = + 116,4 (c = 0,5, méthanol) Analyse, calculé pour C35H44N608 (676,776) 44 6 8 C: 62,11; H: 6,55; N: 12,42. Trouvé: C: 62,39; H: 6,13; N: 12,28. Analyse des amino-acides: Gly, 1,01; Ala, 0,99; NH3, 1,04; Pgl, 0,96; % peptides, 92. Exemple 11. Préparation de l'acétate de (N-méthyl)-L-tyrosyl-D-alanyl- g-lycyl-L-(N-méthyl)phénylalanyl-D-phénylglycynamide. On a préparé ce produit conformément au mode opéra- toire de l'Exemple 8 pour obtenir 782 mg d'un produit qui présentait les caractéristiques suivantes: - La] D= - 26,00 (c = 0,5, méthanol) L] 365 105,3 (c = 0,5, méthanol) 365= -Analyse, calculé pour C35H44N608 (676, 776) C: 62,11; H: 6,55; N: 12,42. Trouvé: C: 62,86; H: 6,74; N: 12,75. Analyse des amino-acides: Gly, 1,01; Ala, 0,99; -NH3, 1,15; Pgl, 1,00; % peptides, 92. - L'action analgésique des composés de formule I est dé- montrée par le test de la plaque chaude sur les souris. Dans ce test, on place une souris à l'intérieur d'un cylindre vertical en résine acrylique comprenant, à sa base, une surface de plaque chaude que l'on maintient à 52 C. On donne à la souris, par voie orale ou par injection sous-cutanée, une quantité prédéterminée du composé d'essai dissoute ou en suspension dans un porteur approprié, et, quinze minutes après l'administration du composé d'essai, on place la sou- ris sur la surface de la plaque chaude. On mesure le temps de latence, en seconde, qui s'écoule avant que la souris saute de la surface de la plaque chaude. Un agent qui fait preuve d'action analgésique produit une augmentation de ce temps de latence par rapport à celui de souris témoins qui ne reçoivent que le porteur. Cela doit obligatoirement se produire avec une dose qui ne provoque ni défaut de coordi- nation ni invalidation motrice. Le tableau suivant donne les résultats de DE50 obtenus dans ce test. 3Z 33 2471969 TABLEAU 1 Action analgésique, test de la plaque chaude Composé DE50, mg/kg, voie sous-cutanée Exemple 1 3,14 Exemple 2 0, 40 Exemple 3 0,23 Exemple 4 1,0 Exemple 5 0,74 Exemple 6 0,19 Exemple 7 3,82 Exemple 8 0,064 Exemple 9 0, 15 Un autre test que l'on utilise pour évaluer l'action analgésique des composés de formule I est le test de contor- sion sur les souris. On utilise dans ce test des souris mâ- les albinos de race normale Cox, pesant 20 à 22 grammes et que l'on fait jeûner pendant une nuit. Les contorsions qui se caractérisent par une contraction de la musculature abdo- minale, une extension des pattes de derrière et une rotation du tronc, sont induites par l'administration intrapérito- néale d'une dose de 55 mg par kg d'acide acétique (0,55 %). Chaque groupe de traitement se compose de cinq souris. Le nombre total de contorsions pour le groupe de traitement est déterminé dans une période d'observation de 10 minutes com- mencant 5 minutes après l'administration de l'acide acéti- que. Les groupes témoins ont un total de 200 à 350 contor- sions par période d'observation. On administre les composés d'essai à 100 mg par kg par la voie orale, 30, 90 et 180 minutes après l'administration intrapéritonéale de l'acide acétique, et par la voie sous- cutanée, 30 minutes après cette administration. Le tableau -suivant donne les résultats de DE50 obtenus dans ce test. TABLEAU 2 Action analgésique, test des contorsions sur les souris DE50, mg/kg DE50mg/kg - Composé voie sous-cutanée vole orale Exemple 1 112 -- Exemple 2 12 >80 Exemple 3 2,2 330 Exemple 6 Exemple 10 -Exemple 11 1,4 1,4 1,8 >320 >320 - 2471969 REVENDICATIONS 1. Compos6 de formule: (L) (D) (L) O O O R 0O Ri 1 1 1 1 -CH-C-H-C H---N- H2-C-N-H-CNHCH-Z R1- I I II CH2 R2 CH2 I / n/"V r x I OH ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et phar- maceutiquement acceptables, formule dans laquelle L et D dé- finissent l'asymétrie; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pri- maire en C1-C3; R2 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1- C4, un radical allyle, cyclopropylméthyle, hydroxyalkyle en C-C2, ou -( UCH2)m-U-CH3 dans lequel U est -S- ou /S-O et m est égal à 1 ou 2; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle primai- re ou secondaire en C1-C4, ou un radical cyclopropylméthyle ou allyle; X est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe- ment hydroxy ou nitro, ou un radical alcoxy en C1-C3, alkyle en C1-C3 ou trifluorométhyl; et O O II II Z est -CH 2OR4 -C-NHR4, ou -C-OR5, R4 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3 et R5 étant un ra- dical alkyle en C1-C3. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un radical méthyle. 2471969 - 4. Composé selon ia revendication 1, dans lequel R3 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-C4. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel Z est O - I -C-NHR4, R4 ayant la même définition que dans la revendica- tion 1. 6. Composé selon la revendication 5, dans lequel R4 est un atome d'hydrogène. 7. Composé selon la revendication 1, dans lequel X est un atome d'hydrogène. 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel le reste d'amino-acide occupant la position 5 est L. 9. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un radical méthyle. 10. Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène. ll.L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phénylalanyl-L-p-métho- xyphénylglycinamide, ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 12. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phénylalanyl-L-phényl- glycinamide, ainsi que ses sels d'addition d'acides non to- xiques et pharmaceutiquement acceptables. 13. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phénylalanyl-D-phényl- glycinamide, ainsi que ses sels d'addition d'acides non to- xiques et pharmaceutiquement acceptables. 14.L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phénylalanyl-D-p-hydro- xyphénylglycinamide, ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 15. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phénylalanyl-D-phény-l-- glycine-N-méthylamide, ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 16. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N-méthyl)-phénylalanyl- L-phénylglycinamide, ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 17. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N-méthyl)-phénylalanyl- D-phénylglycinamide, ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Agi--. -. -. - f = - 37 2471969 18. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N-éthyl)-phénylalanyl- L-phénylglycinamide, ainsi que ses sels d'addition d'a- cides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 5. 19.L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N-n-propyl)phénylala- nyl-L-phénylglycinamide, ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 20. (N-méthyl)-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N-méthyl- phénylalanyl-L-phénylglycinamide, ainsi que ses sels d'ad- dition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement accepta- bles.- 21. (N-méthyl)-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N-méthyl- phénylalanyl-D-phénylglycinamide, ainsi que ses sels d'ad- dition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement accepta- bles. 22. Procédé de préparation d'un composé ayant pour formule générale: (L) (o) (L) 0 0 0 R3 -0 Hk II II III II *N-CH-C-NH-CH-C--NH-CH2-C-N-CH-C-NH-CH-Z R' I I * I CHz Rz CH2 X II ivI *'I l' (I? OH ainsi que de ses sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle L et D définissent l'asymétrie; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pri- maire enCl-C3; R2 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1- C4, un radical allyle, cyclopropylméthyle, hydroxyalkyle en -38 2471969 C 1-C2, ou (CII2)m-U-CiiH3 dans lequel U est -S- ou S-O et mn est égal à 1 ou 2; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle pri- maire ou secondaire en C1-C4 ou un radical cyclopropylmé- thyle ou allyle; X est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe- ment hydroxy ou nitro, ou un radical alcoxy en C1-C3, alkyle en C1-C3 ou trifluorométhyle; et 0 O -Z est -CH20R4, -C-NHR4 ou -C-OR5, R4 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3 et R5 étant un ra- dical alkyle en C1-C3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir avec un agent de déblocage approprié un composé de formule: - -0-NH- H-NH-CH2-N- H-NH- _-Z- Re. S tH2ae(II) XI dans laquelle R3 a la même définition que ci-dessus; R6 est un atome d'hydrogène, un radical primaire en C1-C3 ou un groupement de blocage de la fonction amine; R7 est R2 tel qu'il est défini ci-dessus ou est un groupement protecteur du groupement hydroxyle pour le fragment hydroxyalkyle en C1-C2; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle; X'est X tel qu'il est défini ci-dessus ou bien est un groupement protecteur du groupement hydroxyle; Z'est Z tel qu'il est défini ci- de.sIs ou bien est un précurseur de Z, y compris un support de résine; avec cette réserve qu'au moins un des substi- tuants R6, R7, R8, X' ou Z' est un fragment bloqué. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'agent de d6blocage est l'acide trifluoracétique. 24. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en Ce que Z' est un support de résine et l'agent de déblocage est l'acide fluorhydrique à 0 C environ. 25. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un excipient et, en tant que principe actif, un composé selon la revendication 1.