Brevet FR2463124A1 — publié le 19810220

La présente invention se rapporte à certains acides 2-amino- 3-benzoyl-phénylacétiques nouveaux portant un substituant alkylthio sur le radical benzoyle, à leurs esters alkyliques et sels métal- liques, à leurs utilisations thérapeutiques et à certains composés intermédiaires de leur préparation. Dans le brevet des Etats-Unis n 4.045.576, on décrit cer- tains acides 2-amino-3-(5 et 6)-benzoylphénylacétiques dans lesquels le radical benzoyle porte des substituants alkyle inférieur, halogéno, nitro et trifluorométhyle, des procédés pour leur préparation et leurs utilisations. Les composés selon la présente invention ne peuvent pas être préparés par les procédés décrits dans ce brevet antérieur. L'invention concerne plus précisément des acides 2-amino-3- (alkylthiobenzoyl)-phénylacétiques, leurs esters alkyliques et sels métalliques répondant A la formule: HRCOOR1 R Am Arn"1A (I) C=O J S-alkyle inférieur dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un cation métallique acceptable pour l'usage pharmaceutique, R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy in- férieur, Am représente un groupe amino primaire (-NH2), méthylamino ou diméthylamino. Les composés de formule I possèdent des propriétés pharma- cologiques intéressantes et peuvent être utilisés comme médicaments. Ils manifestent une activité anti-inflammatoire et analgésique et ils inhibent l'agglomération des plaquettes du sang chez les animaux à sang chaud. Certains nouveaux intermédiaires, les 7-[S-(alkyle infé- rieur)-thiobenzoyl]-indoline--2-ones répondent à la formule II: H R2 H c=0 (I) S-alkyle inférieur dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus. L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence sur des animaux de laboratoire au moyen d'une modification du test décrit sous le nom de "Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay" par Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969). Les composés répondant à la formule I sont également des inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes du sang et manifestent cette propriété dans l'essai décrit par Born, J. of Phys. 162, 67-68 p. (1962) et Evans et collaborateurs, J. of Expt. Med. 128, 877-894 (1968). On a administré les médicaments soumis aux essais par voie orale à des rats: au bout de 2 h, on a prélevé du sang sur les ani- maux et obtenu du plasma riche en plaquettes. A ce plasma, on a ajouté du collagène afin de provoquer l'agglomération des plaquettes et on a comparé des échantillons provenant d'animaux traités à des échantillons provenant d'animaux témoins. Les composés répondant à la formule I constituent également des agents analgésiques; la propriété peut être mise en évidence par le "Bradykinin Analgetic Test" dont le mode opératoire est décrit par Dickerson et collaborateurs, Life Sci. 4, 2063-2069 (1965) après mo- dification selon Sancilio et Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (1976). L'invention comprend donc de nouveaux composés, des pro- cédés pour préparer ces composés et les utilisations thérapeutiques de ces derniers, permettant en particulier le traitement des êtres vivants et spécialement des mammifères dans le but de soulager l'in- flammation et la douleur et d'inhiber l'agglomération des plaquettes du sang avec un minimum d'effets secondaires indésirables. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description ci-après. Dans la définition des symboles des formules ci-dessus et partout ailleurs dans la présente demande, les expressions utilisées ont les significations ci-après: l'expression "alkyle inférieur" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone inclus, de préférence 4 atomes de carbone au maximum, et par exemple à des groupes tels que méthyle, éthyle, propyle, isopro- pyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, amyle, isoamyle et hexyle. L'expression "alcoxy inférieur" s'applique aux radicaux -O-alkyle inférieur. L'expression "halogène" s'applique au chlore, au fluor, au brome et à l'iode. Comme exemples de sels acceptables pour l'usage pharma- ceutique, on citera les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de zinc, de cuivre et leurs hydrates. Les fluorobenzoylindoline-2-ones utilisées dans la prépara- tion des composés selon l'invention peuvent elles-mêmes être préparées par un ou plusieurs des procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 4.045.576. Dans l'un de ces procédés, on commence par faire réagir une 2-amino-4'-halogénobenzoylbenzophénone avec le mdthylthioacétate d'éthyle, t-BuOCI et la triéthylamine; on obtient des 7(halogénobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-ones qu'on réduit par le nickel de Raney; cette réduction donne la 7-(halogénobenzoyl)-3- indoline-2-one. On a exploité une modification de ce mode opératoire dans laquelle on a remplacé le nickel de Raney par de la poudre d'étain dans l'alcool et l'acide chlorhydrique concentré. La préparation des 7-(fluorobenzoyl)-indoline-2-ones, elles-mêmes utilisées dans la pré- paration des composés selon l'invention, peut être illustrée par le schéma ci-après: - 2463124 Am + CHR(SCH3)COOR1 (1) t-BuOC1 (2) H+ nS RCl Pour préparer les composés selon l'invention, on fait réagir les fluorobenzoylindoline-2-ones avec un alkylsulfure de métal alcalin et on fait suivre d'une hydrolyse acide qui donne les 7-(alkylthiobenzoyl)indoline-2-ones; celles-ci sont hydrolysées par une base de métal alcalin; on obtient alors les acides 2-amino- 3-(alkylthiobenzoyl)-phénylacétiques à l'état de sels de métal alca- lin. La préparation des sels de métaux alcalins des composés de formule I est illustrée par le schéma ci-après: R2 R2- 1) alkylsulfure de Na 2) H+ -alkyle infé- rieur (II) aOH R (la) -alkyle inférieur Pour parvenir à l'acide libre (R = H) à partir du sel de métal alcalin, on ajoute avec précaution de l'acide acétique à une solution aqueuse du sel; l'acide libre précipite. Il est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. Pour obtenir l'ester (R = alkyle inférieur), on traite le sel de métal alcalin dans un solvant appro- prié, comme le diméthylformamide sec, par iodure d'alkyle inférieur. On ajoute de l'eau et on extrait l'ester du mélange au moyen d'un solvant approprié tel que l'éther éthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par évaporation. Les composés répondant à la formule I dans laquelle Am représente le groupe diméthylamino sont préparés par réaction d'un ester d'acide 2aminophénylacitique de formule I dans laquelle Amn H représente -NH2 avec le formaldéhyde et le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant tel que l'acétonitrile, en milieu acide modéré, obtenu par exemple à l'aide d'acide acétique glacial. Les procédés de préparation utilisés pour parvenir aux fluorobenzoylindoline-2-ones servant elles-mêmes de produits de départ des composés selon l'invention sont décrits plus en détail ci-après en référence à certains exemples particuliers. Préparation 1 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-ones On refroidit à -65 C une solution de 42,2 g, 0,196 mole, de 2-amino-4'fluorobenzophénone dans 2 1 de chlorure de méthylène et on ajoute 26,5 g, 0,198 mole, de méthylthioacétate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 23,0 g, 0,21 mole, de chlorure de tert-butoxyle à 95 % dans 50 ml de chlorure de méthylène en main- tenant la température au-dessous de - 65 C. 1 h après la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 22,2 g,.0,22 mole, de triéthyl- amine et on laisse revenir à température ambiante. On concentre la solution à volume final de 700 ml et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et on redissout le résidu dans 400 ml de méthanol contenant 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h puis on refroidit. On laisse reposer pendant une nuit. On recueille les cristaux et on les lave au méthanol: ren- dement: 31,4 g (53 %) d'une substance solide jaune brillante fondant à 165-167,5 C. Analyse élémentaire: C16H12 NO2FS calculé: C: 63,77; H: 4,01; N: 4,65 % trouvé: C: 63,58; H: 4,11; N: 4,67 % Préparation 2 On suit le mode opératoire de la préparation 1 mais on remplace la 2-amino-4'fluorobenzophénone par une quantité molaire égale de l'un des composés ciaprès: 2-amino-4'-fluoro-4-méthylbenzophénone; 2-amino-4'-fluoro-5méthylbenzophénone; 2-amino-4'-fluoro-6-méthylbenzophénone; 2-amino-4'fluoro-4-chlorobenzophénone; 2-amino-4'-fluoro-5-chlorobenzophénone; 2amino-4'-fluoro-6-chlorobenzophénone; 2-amino-4'-fluoro-5méthoxybenzophénone; on obtient alors les composés suivants: 7-(4fluorobenzoyl)-4-méthyl-3-méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-5méthyl-3-méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthyl-3méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-3méthylthioindoline-2-one; 7-(4-chlorobenzoyl)-5-chloro-3méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-3méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxy-3méthylthioindoline-2-one. Préparation 3 7-(2-fluorobenzoyl)-3méthylthioindoline-2-one On refroidit à - 65 C une solution de 86 g, 0,4 mole, de 2-amino-2'-fluorobenzophénone dans 3 1 de chlorure de méthylène et on ajoute 54 g, 0,4 mole, de méthylthioacétate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 46 g, 0,42 mole, de chlorure de tert-butoxyle à 95 % dans 100 ml de chlorure de méthylène en main- tenant la température au-dessous de - 65 C. 1 h après la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 41 g, 0,4 mole, de triéthyl- amine et on laisse revenir à température ambiante. On concentre la solution à volume final d'environ 1.400 ml et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et on redissout le résidu dans 800 ml de méthanol contenant 60 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe au reflux pendant 1 h puis on refroidit. On laisse reposer une nuit, on recueille les cristaux et on recristallise dans l'étha- nol aqueux à 20 %; rendement: 66 g (55 %) d'aiguilles jaune-pale fondant à 147,0 - 148,5 C. Analyse élémentaire C16H12NO2FS calculé: C: 63,77; H: 4,01; N: 4,65 % trouvé: C: 63,97; H: 4,19; N: 4,66 %. Préparation 4 On suit le mode opératoire de la préparation 3 mais on rem- place la 2-amino-2'-fluorobenzophénone par une quantité molaire égale de 2-amino-3'-fluorobenzophénone; on obtient ainsi la 7-(3-fluoro- benzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one. Préparation 5 7 -(4-fluorobenzoyl)indoline-2-one On chauffe au reflux un mélange de 40,0 g, 0,133 mole, de 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one et 40,0 g, 0,34 mole, d'étain en poudre dans l litre d'éthanol a 95 % et on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentre. On chauffe le mélange pendant 6 h et on filtre encore chaud. On refroidit le filtrat, on recueille le précipité et on recristallise dans l'alcool isopropylique; ren- dement: 24,5 g (72 %) d'aiguilles blanchâtres fondant à 185 - 187,0 C. Analyse élémentaire C15H 10NO2F calculé: C: 70,58;. H: 3,95; N: 5,49 % trouvé: C: 70,80; H: 4,12; N: 5,51%. Préparation 6 - On suit le mode opératoire de la préparation 5 mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants 7-(4-fluorobenzoyl)4-méthyl-3-méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthyl-3méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthyl-3méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-3méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloro-3méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-3méthylthioindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxy-3méthylthioindoline-2-one. On obtient alors les composés suivants 7-(4fluorobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-5méthylindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one; 7-(4fluorobenzoyl)-4-chloroindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-5chloroindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloroindoline-2-one; 7-(4fluorobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one. Préparation 7 7-(2-fluorobenzoyl)indoline-2-one On chauffe au reflux un mélange de 60 g, 0,2 moles de 7-(2fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one et 60 g, 0,5 mole, de poudre d'étain dans un litre d'éthanol à 95 % et on ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique concentré. On poursuit le chauffage pendant 18 h puis on refroidit, on sépare la dispersion du restant d'étain par décantation et on recueille le précipité par filtration de la dispersion. On recristallise le gâteau de filtration à 2 reprises dans l'éthanol absolu; rendement: 31 g (60 %) d'aiguilles blanches fondant à 209 - 210 C. Analyse élémentaire C15HloNO2F calculé: C: 70,58; H: 3,95; N: 5,49 % trouvé: C: 70,31; H: 4,08; N: 5,56 % Préparation 8 On suit le mode opératoire de la préparation 7 mais on remplace la 7-(2-fluorobenzoyl)-3méthylthioindoline-2-one par une quantité molaire égale de 7-(3-fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline- 2-one; on obtient ainsi la 7-(3-fluorobenzoyl)-indoline-2-one. Préparation 9 On suit le mode opératoire de la préparation 1 mais on remplace le méthylthioacétate d'éthyle par une quantité molaire égale d'a(méthylthio)-propionate d'éthyle; on obtient ainsi la 7-(4-fluorobenzoyl)3-méthyl-3-méthylthioindoline-2-one. Préparation 10 On suit le mode opératoire de la préparation 5 mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-3méthylthioindoline-2-one par une quantité molaire égale de 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthyl-3-méthylthio- indoline-2-one; on obtient ainsi la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthyl- indoline-2-one. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans tou- tefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 7-(4-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one On mélange une solution de méthylmercaptide de sodium, préparée à partir de 400 ml d'hydroxyde de sodium 3 N et 24 g, 0,5 mole, de sulfure de méthyle, avec 25,5 g, 0,1 mole, de 7-(4-fluorobenzoyl)-indoline-2-one. On porte le mélange au reflux pendant 1 h 30, on refroidit et on acidifie (prendre des précau- tions: il y a un dégagement rapide de fortes quantités de sulfure 246 3124 de méthyle). On recueille le précipité et on le recristallise à deux reprises dans le benzène; rendement 17,8 g (70 %) de cris- taux jaunes fondant à 167,0 - 169 C. Analyse élémentaire C16H13NO2S calculé: C: 67,82; H: 4,63; N: 4,94 % trouvé: C: 67,65; H: 4,63; N: 4,91%. Exemple 2 On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-indoline-2-one par une quantité molaire égale- de l'un des composés suivants: 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-6méthylindoline-2-one 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloroindoline-2-one; 7-(4fluorobenzoyl)-5-chloroindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-6chloroindoline-2-one; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one 7-(2fluorobenzoyl)-indoline-2-one; 7-(3-fluorobenzoyl)-indoline-2-one. On obtient ainsi les composés suivants 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4méthylindoline-2-one; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one; 7(4-méthylthiobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4chloroindoline-2-one; 7-(4-mgthylthiobenzoyl)-5-chloroindoline-2-one; 7(4-méthylthiobenzoyl)-6-chloroindoline-2-one; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5méthoxyindoline-2-one; 7-(2-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one; 7-(3méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one. Exemple 3 On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace le méthylmercaptide de sodium par une quantité molaire égale à l'un des composés suivants: éthylmercaptide de sodium; isopropylmercaptide de sodium n-butylmercaptide de sodium. 24 63124 On obtient ainsi les composés suivants: 7-(4-éthylthiobenzoyl)-indoline-2one; 7-(4-isopropylthiobenzoyl)-indoline-2-one; 7-(4-n-butylthiobenzoyl)indoline-2-one. Exemple 4 Monohydrate du sel de sodium de l'acide 2-amino-3-(4-méthylthio- benzoyl)-phénylacétique. On chauffe au reflux pendant 20 h un mélange de 5,2 g, 0,018 mole, de 7-(4-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one dans 75 ml d'hydroxyde de sodium 3 N. On refroidit la solution de couleur rouge; il se forme un précipité de couleur jaune. On filtre ce précipité et on le lave avec une petite quantité d'eau froide puis on le triture avec du tétrahydrofuranne. On filtre à nouveau le précipité, on le sèche et on recristallise dans l'éthanol à 95 %; rendement: 4,9 g (83 %) d'aiguilles jaunes brillantes fondant à 244 - 247 C. Analyse élémentaire: C16H16NO4SNa calculé: C: 56,30; H: 4,72; N: 4,10 % trouvé: C: 56,38; H: 4,62; N: 4,17%. Exemple 5 On suit le mode opératoire de l'exemple 4 mais on remplace la 7-(4méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants: 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one; 7(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6méthylindoline-2-one; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-chloroindoline-2-one; 7(4-méthylthiobenzoyl)-5-chloroindoline-2-one; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6chloroindoline-2-one 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one 7-(2méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one; 7-(3-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one; 7-(4-éthylthiobenzoyl)-indoline-2-one; 7-(4-isopropylthiobenzoyl)indoline-2-one; 7-(4-n-butylthiobenzoyl)-indoline-2-one. On obtient ainsi les sels de sodium des acides suivants: 2-amino-3-(4méthylthiobenzoyl)-6-méthylphényl-acétique; 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoy. )-5-méthylphényl-acétique; 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylphénylacétique; 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-6-chlorophényl-acétique; 2amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-5-chlorophényl-acétique; 2-amino-3-(4méthylthiobenzoyl)-4-chlorophényl-acétique; 2-amino-3-(4méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyphényl-acétique; 2-amino-3-(2méthylthiobenzoyl)-phénylacétique; 2-amino-3-(3-m4thylthiobenzoyl)phénylacétique; 2-amino-3-(4-éthylthiobenzoyl) -phénylacótique; 2-amino-3(4-isopropylthiobenzoyl)-ph4nylacétique; 2-amino-3-(4-n-butylthiobenzoyl)-phénylacétique. Exemple 6 7 -(4-méthylthiobenzoyl)-3-mêthylindoline-2-one On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-indoline-2-one par la 7-(4-fluorobenzoyl-3- méthyl)-indoline-2-one. Exemple 7 Sel de sodium de l'acide 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-a-méthyl- phénylacétique On porte au reflux en atmosphère d'azote une suspension de 7-(méthylthiobenzoyl)-3-méthylindoline-2-one dans l'hydroxyde de sodium 3 N, on évapore l'eau sous vide et on isole le produit par trituration avec un solvant organique. Exemple 8 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-phénylacétate d 'éthyle On dissout 17 g, 0,05 mole, de 2-amino-3-(4-méthylthio- benzoyl)-phénylacétate de sodium, monohydrate, dans environ 150 ml de dim4thylformamide et on traite la solution par 33 g d'iodure d'éthyle. On agite la solution à température ambiante pendant 2 h 30, on coule dans l'eau et on extrait à plusieurs reprises par le benzène. On lave les extraits benzéniques combinés par une base diLuée puis par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre; on obtient l'ester recherché. L'invention comprend également des compositions thérapeu- tiques contenant les composés selon l'invention en tant que composants actifs. On peut administrer des quantités efficaces de l'un quelconque des composés actifs selon l'invention à un être vivant par des moyens variés, par exemple par administration orale, entre autres sous forme de capsules ou de comprimés, par administration parentérale sous la forme de solutions ou suspensions stériles et dans certains cas par administration intraveineuse sous la forme de solutions stériles. Pour préparer les compositions thérapeutiques selon l'invention, on incorpore le composant actif à un véhicule approprié, par exemple à un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques qui conviennent à la préparation des compositions thérapeutiques selon l'invention entre autres l'amidon, la gélatine, le glucose, le car- bonate de magnésium, le lactose, le malt et les substances analogues. On peut également utiliser des compositions liquides et, parmi les véhicules pharmaceutiques liquides qui conviennent, on citera l'alcool éthylique, le propylène-glycol, la glycérine, le sirop de glucose et les substances analogues. Les composés actifs peuvent être utilisés avantageusement sous forme de doses unitaires d'un poids de 0,1 a 150 mg. La dose unitaire peut être administrée une fois par jour ou sous la forme de doses multiples ou de doses divisées dans une journée. La poso- logie quotidienne peut aller de 0,3 à 450 mg. Une quantité de 5 à mg par dose unitaire semble la quantité optimale. Il suffit que le composant actif soit présent en quantité efficace, c'està-dire qu'on obtienne un dosage efficace compatible avec la forme de dosage utilisée. Les dosages individuels exacts ainsi que les posologies quotidiennes sont naturellement déterminés selon les principes médicaux habituels sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire. Les composants actifs selon l'invention peuvent être com- binés avec d'autres agents actifs ou avec des tampons, des substances anti-acides ou des substances analogues, pour l'administration, et la proportion de composant actif dans la composition peut varier dans des limites étendues. On donne ci-après des exemples de compositions thérapeu- tiques selon l'invention. 1. Capsules On prépare des capsules contenant respectivement 5, 25 et 50 mg de composant actif par capsule. Avec les proportions les plus fortes de composant actif, on peut ajuster au poids final par la proportion de lactose. Mélange type pour l'encapsulation Composant actif Lactose Amidon Stéarate de magnésium total mg pour une capsule ,0 296,7 129,0 4,3 435,0 mg D'autres compositions en capsules contenant avantageuse- ment une plus forte dose de composant actif possèdent la composition ciaprès: Constituants Composant actif Lactose Amidon Stéarate de magnésium total mg pour une capsule ,0 306,5 99,2 4,3 435,0 mg Dans tous les cas, on mélange uniformément le composant actif avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium, et on encapsule le mélange. 2. Comprimés On donne ci-après une composition type pour un comprimé contenant 5,0 mg de composant actif. La même formulation peut être utilisée avec d'autres concentrations en composant actif en réglant le poids de phosphate dicalcique. (1) Composant actif (2) Amidon de mats (3) Amidon de mats (empois) (4) Lactose (5) Phosphate dicalcique (6) Stearate de calcium total mR pour un comprimé ,0 13,6 3,4 79,2 68,0 0,9 ,1 mg On mélange uniformément les composants 1,- 2, 4 et 5. On met le composant 3 sous forme d'empois à 10 % dans l'eau. On met le mélange à l'état de granulés avec l'emplois d'amidon et on passe la masse humide au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de côté. On sèche le produit humide et on le fait passer au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,68 mm de côté. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on comprime. 3. Solutions injectables stériles à 2, Pour 1 cm3 Composant actif 20 mg Préservateur, par exemple chlorobutanol 5 g/l Eau pour injection complément Préparer la solution, clarifier par filtration, introduire dans des ampoules, sceller et passer à l'autoclave. Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre. R E V E N D I C A T IO 0 N S 1. Composés répondant à la formule: CHRCOOR1 R2 A 1 An (I) C=O - S-alkyle inférieur dans laquelle R est choisi parmi les atomes d'hydrogène et les groupes -alkyle inférieurs, R est choisi parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs et les cations métalliques acceptables pour l'usage pharmaceutique, R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, Am représente un groupe amino primaire (-NH2), méthylamino ou diméthylamino, 2. Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants: acide 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-phényl- acétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-phénylacétate de sodium, monohydrate. 3. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'agents anti-inflammatoires, analgésiques et inhibiteurs de l'agglo- mération des plaquettes du sang, les composés selon la revendication 1. 4. Composition thérapeutique contenant en tant que compo- sant actif un composé au moins selon la revendication 1. 5. Formes d'administration des compositionsthérapeutiques selon la revendication 4. /