Brevet FR2466467A1 — publié le 19810410

I La présente invention concerne des perfectionne- ments relatifs au (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-aminothiazole-4- yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acétamido7-3-(1-pyridi- niumméthyl)-céph-3-ème-4-carboxylate de la formule H S N H H c \.==L"CONH3 L -X (1 C NOON 1 2 'O-C-COQH 2 O CH3 COP On a constaté que ce composé auquel on se réfère de manière variée sous les appellations ''ceftazidime'' et ''GR 20263'' possédait une activité antibiotique à large spectre et, plus particulièrement, une activité inhabituellement élevée contre des organismes Gram- négatifs, y compris de nombreuses souches Gram-négatives productrices de P-lactamases, comme décrit dans le brevet britannique N 2 025 398. Ce composé possède une excel- lente activité contre des organismes normalement diffi- ciles à combattre par des antibiotiques P-lactamiques, comme les organismes du type Providence, Serratia, Proteus indole-positifs et, plus particulièrement, Pseudomonas et, en o utre, ses propriétés antibacté- riennes ne sont pas affectées par le sérum humain. Au surplus, l'effet d'inoculumsaccrtscontre le composé est faible et le composé est rapidement bactéricide en concentratiorsproches de la concentration inhibitrice minimale. Il est parfaitement réparti ou distribué dans les corps de petits rongeurs donnant des taux thérapeu- tiques intéressants après injection sous-cutanée. Des infections expérimentales chez des souris provoquées avec des bactéries Gramnégatives ont été traitées avec succès en utilisant le composé et, en particulier, on a obtenu une excellente protection contre des souches de Pseudomonas aeruginosa, un organisme normalement insensible au traitement par des antibiotiques du type des céphalosporines. Cette protection était comparable au traitement par un aminoglycoside, tel que l'amikacine. Les essais de toxicité aiguë avec le composé sur des souris ont donné des valeurs de la LD50 (LD = dose mortelle supérieures à 6 g/kg. On n'a observé aucune néphrotoxi- cité chez des rats en doses de 2,0 g/kg. Au cours d'étu- des effectuées sur des volontaires humains, le composé a fait preuve de bonnes propriétés pharmacocynétiques, donnant des taux sériques élevés et de longue durée après l'injection. La longue demi-vie sérique suggère que des doses moins fréquentes pourraient être néces- saires pour des infections moins graves. Les résultats cliniques précoces suggèrent que le composé reproduise en clinique les excellentes propriétés antibiotiques dont il a fait preuve in vitro et sur les animaux expérimen- taux. Le brevet britannique N 2 025 398 décrit également des solvates et des sels atoxiques, par exemple des sels avec des bases et des sels d'addition d'acide, de la céphalosporine susmentionnée. Le brevet britannique NO 2 025 398 décrit, entre autres, un procédé de préparation de la céphalosporine susmentionnée (I), comme aussi de solvates et de sels atoxiques de ce composé, caractérisé en ce que: on acyle un composé de la formule: H H H2N 2 N N CH2 COO0 de préférence, sous la-forme du sel d'addition d'acide du type bischlorhydrate, avec un acide de la formule: R SAN " C -COOH NC --.COOR2 CH3 (dans laquelle R1 représente un groupe amino ou un groupe amino protégé et R2 représente un groupe bloquant la fonc- tion carboxyle), ou avec un agent d'acylation qui y corres- pond; ensuite, on met en oeuvre les réactions suivantes: i) élimination de n'importe quel groupe protecteur et du groupe bloquant la fonction carboxyle R2 et, si on le souhaite, ii) conversion d'un groupe carboxyle en un sel atoxique. On a obtenu le composé souhaité de la formule (I) susmentionnée du brevet britannique N 2 025 398 sous la forme d'un solide amorphe et sa stabilité n'était pas particulièrement satisfaisante, en particulier aux tempé- ratures élevées. On a découvert à présent que l'on pouvait avantageu- sement préparer le (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-aminothiazole-4- yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1l-pyridi- niumméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate (I) et l'isoler sous la forme d'un hydrate cristallin qui, à l'analyse, se révèle être un pentahydrate, lequel pentahydrate cons- stitue l'une des caractéristiques de la présente invention. Le nouvel hydrate de la céphalosporine (I) est de qualité supérieure quant à sa cristallinité et à sa sta- bilité et est au surplus d'une bien plus grande pureté. Ploeparticulièrement, on a constaté que le nouvel hydrate avait une structure cristalline bien définie et on a constaté qu'il était remarquablement stable, même lors- qu'on le conservait à une température de 50 C pendant une période prolongée. Ces propriétés confèrent à cet hydrate une grande valeur pour son emploi en pharmacie. On a constaté que le nouvel hydrate cristallin pou- vait commodément se préparer à partir d'une solution d'un sel du composé céphalosporinique susmentionné. Par consé- quent, selon une autre de ses caractéristiques, la présen- te invention a pour objet un procédé de préparation du pentahydrate du (6R,7R)-7-LZTZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)- 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1-pyridinium- méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate, caractérisé en ce que l'on ajuste le pH d'une solution d'un sel avec un acide ou une base du (6R,7R)-7-[CZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1-pyridinium- méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate, dans un milieu aqueux,à 2,7-4,8 commodément 3,0-4,0, de préférence 3,3-4, par exemple environ 3,7 et on cristallise le pentahydrate souhaité. Par exemple, on a constaté que l'hydrate cristallin souhaité pouvait être précipité à partir d'une solution d'un sel d'addition d'acide par addition d'une base organique ou inorganique à un pH variant entre les limites susmentionnées, de préférence de 3,0 à 4,0. Les bases que l'on peut utiliser pour la précipita- tion comprennent, par exemple, des bases inorganiques, comme des bicarbonates carbonate ou hydroxydes de métaux alcalins ou alcalinoterreux, par exeple le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. On peut former un sel d'addition d'acide de départ avec un acide organique ou inorganique. Comme exemples d'acides organiques que l'on peut utiliser, on peut citer des acides carboxyliques et sulfoniques, tels que les acides formique trifluoracétique, toluène-p-sulfonique ou méthane sul- fonique. Comme exemples d'acides inorganiques que l'on peut utiliser, on peut citer des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique. Un sel d'addition d'acide particulièrement approprié est le bis-chlorhydrate du composé (I) que l'on peut obte- nir sous une forme extrêmement pure. On peut aussi préparer le nouveau pentahydrate par l'addition d'un acide à une solution d'un sel du composé (I) avec une base dans un milieu aqueux jusqu'à obtenir un pH qui se situe dans les limites susmentionnées, de préférence de 3,5 à 4,2. Les acides que l'on peut uti- liser à cette fin comprennent des acides organiques et des acides inorganiques, tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. Les sels de basE de départ comprennent, par exemple, les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potas- sium, les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de calcium, les sels d'acides aminés, par ex- emple les sels avec la lysine et l'arginine et les sels de bases organiques, par exemple les sels d'ammonium, de triéthylamine, de procaine, de phénéthylbenzylamine, de dibenzyléthylènediamine, d'éthanolamine, de diéthanol- amine et de N-méthyl-glucosamine. Le milieu aqueux peut contenir un solvant organique miscible à l'eau, par exemple, en une quantité allant jusqu'à 60 % en volume. Comme exemples de solvants or- ganiques, on peut citer des alcools, tels que l'éthanol ou l'isopropanol, des éthers, tels que le tétrahydro- furanne, le dioxanne ou l'éther diéthylique, des esters, tels que le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthylacé- tamide, des sulfoxydes, tels que le sulfoxyde de diméthyle et des nitriles tels que l'acétonitrile. La précipitation se réalise, de préférence, à une température de O à 50 C, par exemple 15 à 40 C, commodé- ment à environ 24 C et est suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, d'une étape de refroidissement destinée à augmenter le rendement en cristaux, jusqu'à une température qui fluctue de O à 10 C. Après la précipitation, on peut récupérer le pentahydrate formé par filtration et le laver et le sécher de manière classique. Par exemple, on peut commodément sécher l'hydrate par séchage à l'air, séchage précautionneux sous pression réduite, de préférence dans une atmosphère gazeuse inerte stérile, comme de l'azote stérile. Les sels à utiliser pour la préparation du nouveau pentahydrate conforme à la présente invention peuvent se préparer par mise en oeuvre d'un procédé décrit dans le brevet britannique NO 2 025 398 susmentionné, c'est-à-dire par mise en oeuvre d'un procédé correspondant au procédé susmentionné. On peut préparer le chlorhydrate sous la forme d'un bis-chlorhydrate cristallin extrêmement stable, par cristallisation à partir d'un milieu comprenant de l'acétone et de l'acide formique, par exemple dans les conditions décrites dans la préparation 1 qui suit. Le nouveau pentahydrate cristallin conforme à l'in- vention a été soumis à des études de diffraction des rayons X sur poudre. Le produit de l'exemple 2 qui suit a été utilisé pour obtenir une photographie de diffrac- tion des rayons X sur poudre de Debye-Scherrer pr exposition pendant 12 heures au rayonnement CoKc et une seconde photographie par exposition pendant 3 heures au rayonne- ment CuKa. On a comparé les intensités des lignes à un jeu de standards pour obtenir les intensités relatives présentées dans le tableau qui suit. TABLEAU Valeur "'d" Intensité * Valeur "d" Intensité * (R) (R) 15.9 m 3,24 2vw 9,9 s 3,18 w 8,7 s 3,13 w 7,9 tr 3,01 m 6,7 md 2,87 m 6,3 w 2,77 m 5795 m 2,72 w ,74 w 2,69 wd 5142 w 2,52 m ,18 m 2,43 w 4,71 m 2, 33 w 4,50 m 2,29 vw 4,37 tr 2126 vw 4,15 tr 2,23 vw 4,10 s 2,19 w 4101 m 2,13 vw 3,93 w 2,07 w 3,86 s 2,03 w 3,68 s 1,97 vw 3741 w 1,94 vw 3,33 2vw 3,29 2vw * s = fort; m = moyen; w = faible; v = très; 2vv = très très; d = diffus; tr = trace. On a également caractérisé le nouveau pentahydrate conforme à l'invention par son spectre infra-rouge. On a obtenu le spectre infra-rouge du produit de l'exemple 2 qui suit dans du Nujol et ce spectre est présenté dans la figure unique annexée au présent mémoire. Les exemples qui suivent servent à illustrer la préparation du pentahydrate selon l'invention. Les pré- parations 1 et 2 illustrent la préparation des matières de départ du type sel d'addition d'acide pour la pré- paration du penthydrate. Dans les préparations et les exemples, toutes les températures apparaissent en degrés Celsius et l'abréviation ''TFA'' désigne l'acide trifluor- acétique. On a déterminé les teneurs en eau par mise en oeuvre du procédé de Karl Fischer. On a déterminé les spectres de résonance magnétique protonique (p.m.r.) à 100 MHz. Les intégrales étaient en accord avec les attributions, les constantes de couplage J, sont exprimées en Hz, les signes n'étant pas déter- minés: s = singlet; t = triplet; d = doublet; dd = double doublet; m = multiplet et ABq = quartet AB. L'amberlite L.A.2 est une amine secondaire de poids moléculaire élevé faiblement basique, vendue par la société Rohm et Haas de Philadelphie aux E.U.A.. L'Hyflo Super-Cel est un adjuvant de filtration en silice de terre à diatomée vendu par la société Johns-Manville, E.U.A.. Préparation 1 Bis-chlorhydrate de (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-aminothiazole-4- vil)-2-(2-carboxyDrov-2-oxvimino)acétamido7-3-(1-pyridi- niumméthyl) céh-3-ème-4-carboxylate On a ajouté de l'acide formique(84 ml), sous agita- tion, au solvate du (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-tritylaminothia- zole-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)acétamido7 3-(1pyridiniumméthyl)céph-3-3-ème-4-carboxylate avec le N,N-diméthylformamide (41,8 g), un refroidissement à l'eau étant mis en oeuvre pour maintenir la température en-dessous de 28 . On a refroidi la solution ainsi obtenue jusqu'à 20 et on y a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (17,0 ml), sous agitation, en l'espace de 5 mi- nutes. On a agité le mélange pendant 3 heures à la tempé- rature ambiante, puis on l'a filtré pour séparer le tri- phénylméthanol. On a ajouté le filtrat à de l'acétone agitée (800 ml). On a lavé le triphénylméthanol avec de l'acide formique (3 x 7 ml) et on a ajouté les liqueurs de lavage réunies au mélange de filtrat et d'acétone. On a agité la suspension ainsi obtenue pendant 1,25 heure puis on l'a filtrée. On a lavé le solide cristallin avec de l'acétone et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (20,2 g), chlore trouvé: 11,0 %; C22H24N607S2Cl12 11,5 %; max (tampon phospate à pH 6) 257 nm (E1% 347), ainf à 240 (Eicf à 240 1%lein (E1cm 310) et 290 nm (Elcm 150). Préparation 2 Hydrosulfate de (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2- (2-carboxyorop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1 -pridiniumméthyl) céDoh-3-ème-4carboxylate a) On a ajouté de l'acide formique (98-100 %, 150 ml) au solvate du (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-tritylaminothiazole-4- yl)-2-(2-t-butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino)-acétamido7-3- (1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate avec le N, N-diméthylformamide (80 g) et on a agité le mélange jus- qu'à ce qu'il fût limpide et on l'a refroidi jusqu'à 15 C. On a ajouté de l'eau (12,6 ml) et de l'acide sulfurique concentré (12,6 ml) à la solution et la température s'éle- va jusqu'à 25 et on a poursuivi l'agitation à cette tem- pérature pendant 5 heures. On a filtré la suspension et on a lavé le solide avec de l'acide formique (98-100 %, 46 ml en plusieurs fractions). On a dilué le filtrat et les liqueurs de lavage réunies avec de l'isopropanol (200 ml) et on a introduit la solution ainsi obtenue, goutte à goutte, dans de l'isopropanol agité (1400 ml), en l'espace de 20 minutes. On a ajouté de l'éther isopro- pylique (400 ml) à la suspension et on a poursuivi l'agi- tation pendant 10 minutes supplémentaires avant de séparer le solide par filtration. On a lavé le lit avec de l'iso- propanol (3 x 200 ml) et on l'a séché pendant 16 heures sous vide à 40 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (51,02 g) sous forme d'un solide de teinte crème. H20 (selon Karl Fischer) 4,2 %; soufre: 15,2 %; C22H22N607S2H2S04 2H20 exige H20 5,3 %; S, 14,13 %. b) On a chauffé le produit obtenu à l'étape a) ci- dessus dans du méthanol (10 ml) sous agitation modérée. Après maintien de la suspension à la température ambiante pendant 2 heures, puis pendant 30 minutes à 0 C, on a recueilli le solide par filtration, on l'a lavé avec du méthanol froid et on l'a séché sous vide à 40 pendant 3 heures de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre,cristallin (0,9 g). Trouvé: C, 38,53; H, 3,70; N, 12,36; S, 14,1; H20, 4,5; C22H22N607S2 H2S042H20 exige C, 38,8; H, 4,15; N, 12,34; S, 14,13; H20, 5,3 maX (tampon phosphate à ph 6,0) 257 nm ( 1% 325), max 4 1% l 1cm 241 nm (E4cm292), 289 nm (E1M 144). (TFA) 0,90 (d, J=6 Hz, 2H), 1,32 (t, J=7 Hz, 1H) et 1, 80 (t=7 Hz, 2H) (H pyridyle), 1,40 (d, J=8 Hz, 1H; NHECO), 2,60 (s, 1H; H thiazole), 3,72 et 4,50 (ABq, J=14 Hz, 2H; -CH2N 6.54 (ABq, J=18 Hz, 2H; 2-H), 8,20 (s, 6 H; C (CH3)2). Tous les exemples qui suivent illustrent la pré- paration du pentahydrate du (6R,7R)-7-LTZ)-2-(2-aminothia- zole-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1- pyridiniumméthyl) céph-3-ème-4-carboxylate. EXEMPLE 1 Ona agité le bis-chlorhydrate (2,56 g) préparé de la manière décrite dans la préparation 1, dissous dans de l'eau distillée (8 ml) pendant 2 à 3 minutes, jusqu'à ce qu'il fût limpide, puis on a ajouté de l'acide formique à 98 % (1,0 ml). On a agité ce mélange avec une résine échangeuse d'anions liquide du type ''Amberlite' ' L.A.2. (4 ml) dans de l'éther diisopropylique (8 ml), puis on a laissé décanter le mélange de manière à le séparer en couches. On a extrait la couche aqueuse avec de l'éther diisopropylique (2,5 ml) et on a relavé la couche de résine avec de l'eau distiIée (5 ml)), laquelle résine a ensuite été extraite à son tour avec 2 fractions d'éther diisopropylique. On a agité les couches aqueuses réunies (pH d'environ 2,4) qui contenaient le formiate sel, au cours de l'addition d'une solution d'ammoniaque (8 à gouttes), jusqu'à un pH de 3 et on a laissé la solution limpide cristalliser lentement à la température ambiante pendant 1 heure et ensuite à 0 jusqu'au lendemain. On a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration, on l'a lavé à l'eau distillée refroidie (2 x 6 ml) et à l'acétone (2 x 10 ml) et on l'a séché à la température ambiante dans un four à air pendant 2 heures, de façon à obtenir un solide cristallin (2,0 g), maX (tampon à pH 6) 257 nm (E1cm 348); max 1cm. t (D20 + TFA) 0,98, 1,36 et 1,84 (protons pyridinium), 2,80 (-thiazole), 4,05 (C7-H), 4,15 et 4,58 (-CH2-), 4,64 (C6-H), 6,21 et 6,67 (C2-H) et 8, 40 (-(CH3)2); "max (Nujol) 1760 (P-lactame), 1710 (C02H), 1645 et 1538 (CONH) et 1620 cm1 (CO0); eau (Karl Fischer) 13,6 %; chlore résiduel, 0,1 %; C22H22N607S2. 5 H20 exige eau, 14,1%. EXEMPLE 2 On a dissous le bis-chlorhydrate, préparé de la ma- nière décrite dans la préparation 1 (2,0 g) dans de l'eau distillée (12 ml) et on a agité cette solution au cours de l'addition d'une solution d'ammoniaque jusqu'à obtenir un pH de 3,5. On a laissé la solution limpide cristalliser à la température ambiante pendant 0,5 heure; on a ajusté le pH à 3,8 avec une solution d'ammoniaque et on a ensuite maintenu la suspension à 06 pendant I heure. On a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration, on l'a lavé avec de l'eau refroidie (10 ml) et avec de l'acétone et on l'a séché à la température ambiante sous vide pendant 3 heures de façon à obtenir 1, 54 g d'un solide cristallin, kmaX (tampon à pH 6) 257 n (BE1%cm 356);r (D20 + TFA), ressemblait à l'exemple 1 ci-dessus;, max (Nujol) voir figure; eau (méthode de Karl Fischer) 13,8 %, chlore résiduel H, 5,05; N, 13,2; H20, 14,1. On a obtenu une photo- graphie de diffraction des rayons X sur poudre de Debye- Scherrer du produit; les résultats apparaissent ci-dessus. EXEMPLE 3 On a dissous le bis-chlorhydrate préparé de la ma- nière décrite dans la préparation 1 (2,0 g) dans de l'eau distillée (6 ml) et on a agité la solution au cours de la lente addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N jusqu'à un pH de 3,8. Lorsque la cristallisa- tion fut bien établie, on a redescendu le pH qui s'était élevé jusqu'à 4, 5, à 3,8 à l'aide d'acide chlorhydrique -10 2N (quelques gouttes). On a refroidi la suspension dans de la glace et on a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration, on l'a lavé à l'eau glacée (10 ml) et à l'acétone et on l'a séché à la température ambiante dans un four à air pendant 2 heures de façon à obtenir 1,56 g d'un solide cristallin; Àmax (tampon à pH 6) 257 nm (E1%m 354); -(D20 + TFA) ressemblait à l'exemple 1 1cm 2 ci-dessus; eau (Karl Fischer) 14,4 %; chlore résiduel, EXEMPLE 4 On a dissous le bis-chlorhydrate préparé de la manière décrite dans la préparation 1 (4,0 g) dans de l'eau distillée (14 ml) et on a agité la solution au cours de l'addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbo- nate de sodium (13 ml) jusqu'à un pH de 3,8. Le produit cristallisa rapidement et on a refroidi la suspension dans de la glace. On a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration, on l'a lavé à l'eau glacée (20 ml) et à l'acétone et on l'a séché à la température ambiante dans un four à air pendant 2 heures de façon à obtenir 3,1 %g d'un solide cristallin "max (tampon à pH 6) 257 nm (E1 358), 241 nm (E1cm 322), 290 nm (Elm57) lcm lmlm (Karl Fischer) 13,9 %, max (Nujol). EXEMPLE 5 On a dissous l'hydrosulfate (10 g) préparé de la manière décrite dans la préparation 2 a) (20 ml) et on l'a refroidi sous agitation jusqu'à 150C. On a ajouté une solution d'ammoniaque (densité 0,88) à la solution agitée de manière à ajuster le pH à 3,75, la température s'élevant jusqu'à 250. On a ajouté des semences du composé indiqué dans le titre et on a refroidi le mélange pendant 16 heures environ à 0 . On a réajusté le pH de la-suspension à 3,75 avec encore un peu de solution d'am- moniaque, puis on l'a filtrée. On a lavé le lit avec de l'eau froide (2 x 15 ml) et de l'acétone (50 ml). On a séché le produit pendant 6 heures à la température am- -10 biante dans un four à air, de façon à obtenir le penta- hydrate indiqué dans le titre (3,8 g). Eau 14,2 %, t ressemblait à celui de l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 6 On a dissous l'hydrosulfate cristallin (9,4 g), préparé de la manière décrite dans la préparation 2 b) dans de l'eau (19 ml), sous addition de quelques gout- tes de solution d'ammoniaque (densité 0,88). On a re- froidi la solution agitée jusqu'à 150 et on y a ensuite ajouté une quantité supplémentaire d'ammoniaque sous agitation jusqu'à un pH de 3,75 à 250. On a ajouté des semences du composé indiqué dans le titre et on a refroidi le mélange jusqu'à environ 0 pendant 16 heures. On a réajusté le pH de la suspension à 3,75 avec quelques gouttes d'acide sulfurique 2N et on l'a ensuite filtrée. On a lavé le lit avec de l'eau glacée (2 x 15 ml) et de l'acétone (50 ml). On a séché le produit pendant 6 heures à la température ambiante dans un four à air de façon à obtenir le penthydrate indiqué dans le titre (5,6 g). Eau 14,0 %, rressemblait à celui de l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 7 On a dissous le bis-chlorhydrate préparé de la manière décrite à la préparation 1 (10 g) dans de l'eau distillée (40 ml) et on a agité la solution au cours de l'addition de NaOH 2N (20 ml) jusqu'à un pH de 6. On a maintenu la solution du sel de sodium ainsi obtenue à la température ambiante pendant 3 heures, puis on l'a clarifiée par filtration. On a agité le filtrat cependant que l'on y ajoutait du HC1 2N (7 ml) jusqu'à un pH de 3,8. On a réfrigéré la suspension pendant 2 heures et on a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'eau glacée (50 ml) et à l'acétone (50 ml) et on l'a séché à la tem- pérature ambiante dans un four à air pendant 2 heures de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre cris- tallin (8,01 g); (D20/T.F.A.) ressemblait à l'exemple 1 ci-dessus; eau 14,1%. EXEMPLE 8 On a dissous le bis-chlorhydrate préparé de la ma- nière décrite dans la préparation 1 (20 g) dans de l'eau distillée (50 ml) et on a agité la solution au cours de l'addition de NaOH 2N (environ 40 ml) jusqu'à un pH de 6, de façon à obtenir une solution du sel de sodium. On a ajouté du dithionite de sodium (20 mg) et on a refroidi la solution jusqu'à 20 . On a ajouté du H2S04 5N à la solution agitée jusqu'à un pH de 3,8. On a laissé vieil- lir la solution à la température ambiante pendant 1 heure et demie, on l'a refroidie jusqu'à 10 et on a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration, composé que l'on a lavé dans de l'eau froide (60 ml) et dans de l'acétone (60 ml) et séché à la température ambiante dans un four à air de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre cristallin (16,6 g); Z (T.F.A.) ressemblait à celui de l'exemple 1 ci-dessus; eau 14,2 %. EXEMPLE 9 On a amené une solution du bis-chlorhydrate préparé de la manière décrite dans la préparation 1 (10 g) dans de l'eau distillée glacée (20 ml), à un pH de 6 par l'ad- dition de KOH 2N (environ 24 ml). On a limpidifié la solution du sel de potassium ainsi obtenue par filtration avec de l'Hyflo Super-Cel (1 g) et un lavage à l'eau (10 ml). On a acidifié le filtrat jusqu'à un pH de 3,5 par l'addition de H2S04 2N (environ 8 ml) et on l'a ensemencé du composé indiqué dans le titre (0,05 g). On a effectué la cristallisation sous agitation pendant 1 heure. On a ensuite réajusté le pH à 3,5 et on a refroidi la suspension jusqu'à 5 . On a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration, on l'a lavé avec de l'eau glacée (40 ml), puis avec de l'acétone (40 ml) et on l'a séché dans un four à air à la température ambiante de manière à obtenir 7,84 g de produit; H20 14,2 %, t (T.F.A.) ressemblait à celui de l'exemple 1 ci- dessus. EXEMPLE 10 On a amené le pH d'une solution du bis-chlorhydrate préparé de la manière décrite dans la préparation I (10 g) dans de l'eau distillée glacée (20 ml) à 7,2 par l'addi- tion d'une solution d'hydroxyde d'ammonium 2N (environ 24 ml). On a limpidifié la solution du sel d'ammonium ainsi produit et on a traité le filtrat par du H2S04 2N de la manière décrite dans l'exemple 9 ci-dessus, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (5,93 g) H20 14,2 %; z (T.F.A. ressemblait à celui de l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE il On a amené une solution du bis-chlorhydrate préparé de la manière décrite dans la préparation 1 (10 g) dans de l'eau glacée (40 ml) à un pH de 6,5 par l'addition goutte à goutte de triéthylamine (6,55 ml). On a limpi- difié la solution du sel de triéthylamine ainsi obtenu de la manière décrite dans l'exemple 9 ci-dessus et on a acidifié le filtrat jusqu'à un pH de 3,5 par l'addition de HCl 2N (environ 8 ml) et on a isolé le produit de la manière décrite plus haut de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (7,13 g); H20 14,1 %, X (T.F.A.) ressemblait à celui de l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 12 On a amené le pH d'une solution de bis-chlorhydrate préparé de la manière décrite dans la préparation 1 (10 g) dans de l'eau glacée (20 ml) à 6 par l'addition goutte à goutte de NaOH 2N (environ 24 ml). On a limpidifié la solution du sel de sodium ainsi obtenue par filtration avec de l'Hyflo Super-Cel (1 g) avec un lavage à l'eau (10 ml). On a refroidi la solution jusqu'à -2 et on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 3,5 par l'addition de H2S04 2N (environ 8 ml) et on l'a ensemencée du composé indiqué dans le titre. On a agité la solution à 0 pendant 3 heures. On a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration, on l'a lavé à l'eau glacée (40 ml) puis à l'acétone (40 ml) et on l'a séché dans un four à air à la température ambiante de manière à re- cueillir 7,84 g du produit; H20 14,2 %, T(T.F.A.) res- * semblait à celui de l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 13 On a amené le pH d'une solution du bis-chlorhydrate préparé de la manière décrite dans la préparation 1 (10 g) dans de l'eau distillée (20 ml)>à 6 par l'addition de NaOH 2N (environ 24 ml). On a limpidifié la solution du sel de sodium ainsi obtenue par filtration avec de l'Hyflo Super-Cel (1 g) avec un lavage à l'eau (10 ml). On a chauffé la solution jusqu'à 39 et on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 3,5 à l'aide de H2SO04 2N (environ 8 ml) et on l'a ensemencée du composé indiqué dans le titre (50 mg). On a effectué la cristallisation à 40 ; on a poursuivi l'agitation pendant I heure et on a réajusté le pH à 3,5. On a filtré la suspension et on a lavé le résidu avec de l'eau glacée (40 ml) , puis avec de l'acétone (40 ml) et on l'a séché dans un four à air à la températu- re ambiante de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,11 g); H20 14,1 %; (T.F.A.) ressemblait à celui de l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 14 Après 1 heure à 40 , on a laissé refroidir la sus- pension obtenue de la manière décrite à l'exemple 13 jusqu'à 25 pendant I heure et on l'a ensuite refroidie jusqu'à 5 pendant I heure. On a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration, on l'a lavé à l'eau glacée (40 ml), puis à l'acétone (40 ml),on l'a séché dans un four à air à la température ambiante de façon à re- cueillir 9,6 g de produit; H20 14,3 %; (T.F.A.) res- semblait à celui de l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 15 On a dissous une solution du bis-chlorhydrate pré- paré de la manière décrite dans la préparation 1 (2,0 kg) dans de l'eau fraîchement distillée (5 l) et on l'a alca- linisée jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N (approximativement 4,8 l) en maintenant la solution à une température de 14 à 15 . On a stérilisé la solution du sel de sodium ainsi obtenue par passage à travers un filtre à membrane (calibre des pores 0,22 p), cette opération étant suivie d'un lavage à l'aide d'eau fraîchement distillée (0,5 1). On a réalisé les opéra- tions subséquentes de manière aseptique. On a ajusté le pH de la solution filtrée à 3,75 à l'aide d'acide chlor- hydrique 2N (approximativement 1,2 1), on a ensemencé la solution du composé indiqué dans le titrestérile, (20 mg) à une température de 14-15 et on l'a ensuite agitée jusqu'à ce que la cristallisation fût établie. On a refroidi le mélange jusqu'à approximativement 5 C et on l'a maintenu à cette température jusqu'au lendemain (sans agitation). On a réajusté le pH à 3,75 selon les besoins. On a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration en utilisant une toile de nylon exempte de fibres et on l'a lavé à l'eau glacée pour injections (approximativement 5,5 l) et à l'acétone stérile (appro- ximativement 5,5 1). On a séché le produit dans un cou- rant d'azote filtré stérile,jusqu'à ce que sa teneur en acétone fût inférieure à 0,2 %, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre stérile (1,48 kg); H20 14,55 %; Z (T.F.A.) ressemblait à celui de l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 16 On a dissous du bis-chlorhydrate (5 g) préparé de la manière décrite dans la préparation 1 dans des mé- langes d'eau distillée et d'acétone (20 ml au total) contenant diverses proportions d'acétone, allant de 5 à 60 % du mélange et on a refroidi la solution jusqu'à 15 . On a ajusté la valeur du pH à 3,5 par addition d'une solution de NaOH aN et on a immédiatement ensemencé le mélange à l'aide de composé indiqué dans le titre authentique (0,015 g). On a maintenu le mélange, à présent à 21 et 23, pendant 90 minutes sans agitation et on l'a ensuite refroidi jusqu'à 12 sous agitation et on a réajusté le pH à 3,5. Après avoir maintenu le mélange pendant 1 heure supplémentaire à 5 C, on a isolé le produit solide par filtration, on l'a lavé à l'eau à (25 ml) et finalement à l'acétone (25 ml). Le séchage jusqu'à poids constant dans un four à air à la température ambiante a donné le composé indiqué dans le titre. La répétition du mode opératoire décrit ci-dessus a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre à partir du bis-chlorhydrate par cristallisation dans de l'eau contenant les substances suivantes: éthanol, iso- propanol, tétrahydrofuranne, dioxanne, éther diéthylique et acétate d'éthyle. EXEMPLE 17 On a dissous des échantillons du bis-chlorhydrate (5 g) préparé de la manière décrite dans la préparation 1 dans de l'eau distillée (20 ml chaque fois) et on a re- froidi les solutions ainsi obtenues jusqu'à 15 sous agitation rapide. On a. ajusté les valeurs du pH des solutions par l'addition goutte à goutte de NaOH 2N. Après ensemencement avec du composé indiqué dans le titre authentique (0, 015 g), on a maintenu lesmélangE pendant minutes à la température ambiante sans agitation. On les a ensuite refroidis jusqu'à 5 sous agitation et on a réajusté les valeurs du pH avant-de les conserver pendant 1 heure supplémentaire à 5 sans agitation. Le composé indiqué dans le titre, isolé par filtration par succion a été, dans chaque cas, lavé à l'eau dis- tillée (25 ml) à 50 et ensuite avec de l'acétone (25 ml) avant d'être séché jusqu'à poids constant dans le four à air à la température ambiante. Dans le tableau ci- dessous on donne les rendements en composé indiqué dans le titre obtenus à diverses valeurs du pH, ainsi que les teneurs en eau du produit. Les spectres de résonance magnétique protonique ressemblaient à ceux de l'exemple 1. TABLEAU pH Rendement (m/%m) Teneur en eau (%) 2,7 13,2 14,15 2,9 65,8 13,95 3,2 81,6 13,95 3,6 80 14,05 3,8 77,8 14,1 4,1 57,6 14,2 4,35 15,8 14,2 EXEMPLE 18 On a dissous des échantillons de bis-chlorhydrate (5 g) préparés comme décrit dans la préparation 1, dans de l'eau distillée (10 ml chaque fois) et on a refroidi les solutions ainsi obtenues sous rapide agitation. Après ajustement du pH à 6 par addition goutte à goutte d'hy- droxyde de sodium 2N, on a conservé les solutions du sel de sodium ainsi obtenues pendant 10 minutes sans agitation. On les a ensuite acidifiées jusqu'à des valeurs de pH prédéterminées par l'addition goutte à goutte d'acide sul- furique 2N et on les a immédiatement ensemencées de compo- sé indiqué dans le titre authentique (0,015 g). Après conservation des solutions à la température ambiante pen- dant 40 minutes sans agitation, on a refroidi le mélanges jusqu'à 50 sous agitation et on a réajusté les valeurs du pH avant de conserver les mélanges pendant 2 heures sup- plémentaires à 50 sans agitation. On a lavé le composé indiqué dans le titre isolé par filtration par succion, dans chaque cas, par de l'eau distillée (25 ml) à 50 et ensuite par de l'acétone (25 ml), avant de le sécher jusqu'à poids constant à la température ambiante jus- qu'au lendemain dans le four à air. Dans le tableau ci-dessous on a rassemblé les rende- ments en composé indiqué dans le titre obtenus à diverses valeurs du pH, ainsi que les teneurs en eau. Les spectres de résonance magnétique protonique ressemblaient à celui de l'exemple 1. -10 TABLEAU P-H Rendement (m/% m) Teneur en Eau (%) 3,2 18,8 13,6 3,4 52,8 13,65 3,8 82,8 13,35 4,2 72,0 13,95 4,7 21,0 13,7 4,8 8,8 13,85 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES Le pentahydrate cristallin conforme à la présente invention présente les propriétés antibiotiques du composé (I) susmentionné et peut s'utiliser pour le traitement de toute une série de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires. Conformément à une autre de ses caractéristiques, la présente invention a par conséquent aussi pour objet des compositions pharmaceutiques qui contiennent le nouveau pentahydrate, adaptée à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être confectionnées de manière classique à l'aide de n'importe quels excipients ou diluants pharmaceutiques nécessaires. Le pentahydrate antibiotique conforme à l'invention -peut être apprêté afin de convenir à l'injection et on peut le présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin, avec un conservateur addi- tionnel. Les compositions peuvent également adopter des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut avantageusement se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être ajoutée à un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile, apyrogène, avant son emploi. De préférence, de telles compositions pulvérulentes peuvent contenir une base atoxique appropriée afin d'améliorer l'hydrosolubili- té de l'ingrédient actif et/ou de garantir que lorsque la poudre est ajoutée à de l'eau, le pH de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiologiquement compatible. La base peut aussi être présente dans l'eau à laquelle on ajoute la poudre. La base peut être, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicar- bonate de sodium, l'orthophosphate trisodique ou le sul- fite de sodium ou une base organique, comme la lysine, l'acétate de lysine, la trométhamine, l'arginine ou le glycinate de sodium. On peut également présenter le composé antibiotique selon l'invention, sous forme de suppositoires qui contien- nent, par exemple des bases pour suppositoires classiques, comme du beurre de cacao ou d'autres glycérides. Pour le traitement des yeux ou des oreilles, on peut présenter les préparations sous la forme de capsules in- dividuelles, sous forme liquide ou semi-liquide, ou sous la forme de gouttes. Les compositions destinées à l'usage en médecine vétérinaire peuvent également être présentées, par ex- emple sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à action prolongée ou à libération rapide de la substance médicamenteuse. Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %,par exemple de 0,1 à 99 %, de la matière active en fonction du mode d'administration. Lorsque les composi- tions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 50 à 1500 mg de l'ingrédient actif. La dose telle qu'utilisée pour le traitement de l'être humain adulte varie, de préfé- rence, de 500 à 6000 mg par jour, en fonction du mode et d e la fréquence d'administration. Par exemple, pour le traitement de l'être humain adulte, db 1000 à 3000 ng de sub- stance active par jour, administrés par voie intravei- neuse ou intramusculaire, doivent normalement suffire. Cependant, des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires pour le traitement d'infectior par Pseudomonas. On peut administrer le composé antibiotique confor-- me à l'invention en combinaison à d'autres agents théra- peutiques, comme des antibiotiques, par exemple des péni- cillines ou d'autres céphalosporines. Les compositions qui suivent illustrent les composi- tions pharmaceutiques conformes à l'invention sans pour autant limiter cette dernière: COMPOSITION A, POUR INJECTION Formule Par fiole (6R,7R)-7-Z[Z)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxyprop- 2-oxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)- céph-3-ème- 4-carboxylate 582 mg Carbonate de sodium (anhydre) 58 mg Méthode On a mélangé l'hydrate de céphalosporine au carbonate de sodium et on a introduit ce produit dans une fiole en verre. On a purgé l'espace libre subsistant dans la fiole à l'aide d'azote et on a appliqué un joint d'étanchéité par sertissage. On a dissous le produit comme pour l'ad- ministration, par l'addition de 2 ml d'eau pour injections. COMPOSITION B, INJECTION A DOUBLE EMBALLAGE a) On introduit de manière aseptique du pentahydrate de (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxy - prop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)céph-3- ème-4-carboxylate dans des fioles en verre sous une at- mosphère d'azote stérile, de telle manière que chaque fiole contienne une quantité de produit équivalant à 500 mg de la céphalosporine anhydre. On ferme les fioles en utilisant des bouchons ou disques en caoutchouc, main- tenus en condition par des capsules d'aluminium, de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de micro- organismes b) On prépare une solution de bicarbonate de sodium à 3,84 % p/v, on la clarifie par filtration et cn ean intro- duit 2,15 ml dans des ampoules propres. On fait passer de l'anhydride carbonique dans le contenu de chaque ampoule pendant 1 minute avant de sceller les ampoules. On stérilise les ampoules par passage à l'autoclave et on en vérifie la limpidité. c) Peu de temps avant son administration, on apprête - la céphalosporine antibiotique en la dissolvant dans 2,0 ml de la solution de bicarbonate de sodium. COMPOSITION C, POUR INJECTION Formule par fiole (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(Aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxy- prop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)céph- 3-ème-4-carboxylate, pentahydrate 582 mg - L-Arginine 167 mg Méthode On mélange la céphalosporine à la L-arginine et on introduit le mélange dans une fiole en verre. On purge l'espace libre subsistant dans la fiole à l'aide d'azote et on applique un joint d'étanchéité par ser- tissage. On dissout le produit, comme pour l'adminis- tration, par l'addition de 1,5 ml d'eau pour injections. COMPOSITION D, POUR INJECTION Formule par fiole (6R,7R)-7-LZTZ)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxy- prop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthyl)céph- 3-ème-4-carboxylate, pentahydrate 582 mg L-Arginine 167 mg Phosphate dihydrogené de sodium dihydraté 15 mg Méthode On mélange la L-arginine stérile et le phosphate dihydrogéné de sodium stérile dans des conditions asep- tiques. On mélange le mélange pulvérulent ainsi obtenu de manière aseptique à la céphalosporine stérile. On introduit le produit ainsi obtenu de manière aseptique dans des fioles en verre sous atmosphère d'azote stérile. On ferme les fioles en utilisant des bouchons ou disques de caoutchouc, maintenus en position par des capsules d'aluminium, de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de micro-organismes. Peu de temps avant son administration, on dissout le produit dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule stérile convenable. On donnera ci-après des résultats d'essais phar- macologiques effectué avec le composé selon l'invention. 1 - Détermination de la concentration-inhibitrice minimale. On prépare une série de dilution par deux à partir de solutions d'essais fraichement préparées du composé testé dans de la'casitone -agdr avec ou sans enrichissement et on les verse dans des boites de-Petri. On inocule les plaques à l'aide d'un inoculateur multipoint avec un inoculum conte- nant approximativement 105 unités formant colonie des micro- organismes indiqués au tableau I, qui sont tous des micro- organismes isolés en clinique. on détermine la plus faible concentration qui inhibe la croissance (CIM) en microgram- mes/ml après 18 heures d'incubation à 37 C. Staph. aureus 853+ 853E Co Staph. aureus 663E o FI Micrococcus spp E. coli 1810E 1193E I o E. coli 851E o S. typhimurium 804E Shigella sonnei 1608E o E. cloacae 1321E + K. pneumoniae- 1082E o K. pneumbniae 1522E o5 o Pr. mirabilis 431E o Pr. morganii 1606E o Pr. vulgaris 1805E o Ps. aeruginosa 1371E Ps. aeruginosa 150E FI Ps. aeruginosa 1607E Ps. aeruginosa 1615E S. minarcescens 1324E o.._ Providence spp. 1497E o H. influenzae 1184E ! H. influenzae 1788+ 1788E Z99999Z Fb Ft a Di w z CD rt Hl 1-' MIl + Il n 0 Di e n I0 mQ CD O Ps Oc CD n. pi C I.- H u- O O m Ln :j- m1 Lii H _- - 2 -'Protection de la souris (DE 50) On a administré à des groupes de 5 souris des microorganismes par voie intraperitonéale dans 0,5 ml d'une suspension gastrique à 3 %. Deux doses du composé testé sont administrés par voie souscutanée 1 et 5 heures après le microorganisme, dans 0,2 ml de solution physiologique. On compte le nombre de survivants 5 jours après l'inocula-- tion et l'activité du composé testé est exprimé en DE 50. TABLEAU II Microorganisme DE 50 (mg/kg/dose) E. coli 2025 0,3 P. vulgaris 1356 3,5 Ps. aeruginosa SM2 1,6 3 - Stabilité -aux lactamases On a déterminé par spectrophotométrie la stabili- té aux _-lactamases en suivant l'absorption UV du noyau Qlactame (normalement dans la région 260 -265 nm) pour le composé testé et on l'a exprimé par comparaison avec la Cephaloridine (à qui on a attribué la valeur 1 vis à vis de chaque enzyme). Le composé est stable vis à vis des -lactamases P 99, K 1 et TEM avec une stabilité supérieure à 30 par rap- port à la cephaloridine. 4 - Toxicité On a préparé une solution-aqueuse du sel de so- dium du composé avec du bicarbonate de sodium.. On adminis- tré par voie intraveineuse une solution à 20 % pds / v du composé à des groupes de souris femielles CRH albino (pesant 16 - 22 g) et on a déterminé les valeurs de DL 50. On a obtenu une valeur de DL 50 de 6,3 g/kg. REVENDICATIONS 1. Pentahydrate de (6R,7R)-7-JTZ)-2-(2-aminothiazole- 4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1-pyri- diniumméthyl)-céph-3-ème-4-carboxylate. 2. Procédé de préparation du pentahydrate suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on ajuste le pH d'une solution d'un sel avec un acide ou une base du (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxyprop- 2-oxyimino:acétamido7-3-(1-pyridiniunmméthyl)-céph-3-ème- 4-carboxylate, dans un milieu aqueux, à un pH de 2,7 à 4,8 et on cristallise le pentahydrate souhaité. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise un sel du (6R,7R)-7-LtZ)-2-(2-amino- thiazole-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3- (1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate avec un acide et on ajuste le pH à une valeur qui varie de 3,0 à 4,0. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise un sel du (6R,7R)-7-[CZ)-2-(2- carboxyprop-2-oxyimino) acétamido7-3-(1 -pyridiniuimméthyl) céph-3-ème-4carboxylate avec une base et on ajuste le pH à une valeur qui varie de 3,5 à 4,2. 5. Procédé de préparation du pentahydrate suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on ajuste le pH d'une solution d'un sel avec un acide ou une base du (6R,7R)-7-ZTZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl-)-2-(2-carboxyprop- 2-oxyimino)acétamido7-3-(1-pyridiniurnméthyl)céph-3-ème-4- carboxylate dans un milieu aqueux à une valeur qui varie de 3,3 à 4,0 et on cristallise le pentahydrate souhaité. 6. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédient actif, le pentahydrate du (6R,7R)-7-JZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)- 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3-(1-pyridinium- méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate et en ce qu'elles sont adaptées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire.