Brevet FR2464257A1 — publié le 19810306

La présente invention concerne des triazole-1,2,4 thiols-3 utiles notamment comme médicaments antisécrétoires et un procédé pour leur préparation. On connaît de nombreux triazole-1,2,4 thiols-3. Par exemple, on a étudié l'activité anti-inflammatoire et analgésique d'une caté- gorie de ces composés (George et coll., J. Med. Chem. 14(4), 335-8 (1971)). L'activité antituberculeuse, diurétique, natriurétique ou goitrigène d'autres de ces composés a également été étudiée (Yale et coll., J. Med. Chem. 9(1), 42-6 (1966); Hartmann et coll., Rev. Soc. argentina biol. 30, 87-96; et Hoggarth et coll., Brit. J. Pharmacol. 6, 454-8 (1951)). Ces composés sont également connus comme dévelop- pateurs photographiques (brevet japonais n 73 34 174; et brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 901 709, n 3 576 629 et n 3 666 471); comme agents de complexation des métaux (brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 2 331 220); pigments (brevets des Etats-Unis *d'Amérique n 3 681 374); et additifs des encres d'impression (brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 2 215 474). On a également synthétisé beaucoup de ces composés (voir par exemple Willems et coll., Bull Soc. Chem. Belges 75 (5-6), 358-65 (1966)) et on les a utilisés comme intermédiaires chimiques (voir par exemple Niebch et coll., Z. Naturforsch. B 27 (6), 675-82 (1972) et Jones et Coll., J. Am. Chem. Soc. 77, 1538-40 (1955)). De plus, on a signalé qu'ils avaient d'autres activités pharmacologiques, par exemple une activité antitumorale (Hahn et coll., J. Nat Cancer Inst. 48(3), 783-90 (1972)), radioprotectrice (brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 2 021 453), antihépatotoxique (Rauen et coll., Arzneim-Forsch 23 (la), 141-5 (1973)) et un effet d'antidote vis-à-vis de la moutarde à l'azote (brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 2 021 453). On sait également que des structures apparentées ont une activité hypoglycémiante (Deliwala et coll., J. Med. Chem. 14 (3), 260-2 (1971" Cependant, les composés de cette classe ne sont pas connus comme agents antisécrétoires. Les composés répondant à la formule I suivante: N- N R t SH R1 o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH2; R2 repré- sente un radical alkyle en C1-C6 droit ou ramidié, -CH20H, -(CH2) -O0(CH2)m-CH3, phényle ou -(CH2)pNH2. o n a une valeur de 1 à 3, m a une valeur de 0 à 3 et p a une valeur de 1 à 5, ainsi que les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie de ces composés ayant un caractère basique, sont utiles comme médicaments anti- sécrétoires. On peut citer comme exemples de radicaux alkyles en C1-C6 que peut représenter le symbole R2' les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, isohexyle, etc. Les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie des composés de formule I ayant un caractère basique sont constitués de ceux formés avec un acide minéral ou organique approprié quel- conque. Des acides minéraux appropriés sont, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique. Des acides organiques appropriés sont, par exemple, des acides carboxy- liques tels que les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, benzotque, hydroxybenzoúque, phénylacétique, cinnamique, salicylique et phénoxy- benzolque ou des acides sulfoniques, tels que, par exemple, l'acide méthanesulfonique, et l'acide hydroxy-2 éthanesulfonique. Parmi les composés de formule I, on préfère ceux o R2 représente un radical alkyle, de préférence un radical alkyle en C1-C4: tels que l'amino-4 éthyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3. On peut citer comme exemples de composés de l'invention ceux o R2 représente -NH2. On peut en citer comme exemples parti- culiers, l'amino-4 méthyl-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3, l'amino-4 éthyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3, l'amino-4 mercapto-5 4H-tria- zole-1,2,4 méthanol-3, l'amino-4 méthoxyméthyl-5 4H-triazole-l,2,4 thiol3, l'amino-4 propyl-5 4H1-triazole-1,2,4 thiol-3, l'amino-4 butyl-5 4Htriazole-1,2,4 thiol-3, l'amino-4 éthoxyméthyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol3, l'amino-4 phényl-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3, l'amino-4 (éthoxy-2 éthyl)-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3, le chlorhydrate d'amino-4 (amino-5 pentyl)-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3, le chlorhydrate d'a..ino-4 (amino-2 éthyl)-5 4H-triazole-l, 2,4 thiol-3 et les composés non substitués en position 4 qui leur correspondent, y compris l'éthyl-5 1H-triazole-l,2,4 thiol-3 et on peut les utiliser par exemple comme médicaments complémentaires dans le traitement de l'ulcère gastro-duodénal. Les composés de l'invention sont utiles comme médicaments antisécrétoires. On peut administrer ces composés à des animaux à sang chaud en particulier des mammifères tels que les rats, les souris, les chiens, les chats, les chevaux, les porcs, les vaches, les moutons ainsi qu'à l'homme. Dans la présente description, on entend par "malade", l'animal ou l'être humain à traiter. On peut mettre en évidence l'activité antisécrétoire des composés de l'invention par leur efficacité dans des tests pharma- cologiques classiques de présélection. Par exemple, on peut mettre en évidence l'efficacité antisécrétoire, par l'inhibition de la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique chez le rat (test de Shay: Shay et coll., Gastroenterology 5: 43, 1945). Pour illustrer cet effet antisécrétoire, on fait jeûner pendant 48 heures avant !Uexpérience des rats mâles Sprague-Dawley pesant 200-250 g. Pendant la période de jeûne, on fournit à volonté une solution à 10% de glucose et 0,5% de chlorure de sodium. On injecte par voie intraduodénale le composé à étudier dans une solution à 0,5% de méthylcellulose en dessous d'une ligature du duodénum en un point aussi proche que possible du sphincter pylorique. Après fermeture de l'incision avec des agrafes, on replace chaque rat dans sa cage. Quatre heures après, on sacrifie les rats. On prélève soigneusement les estomacs et on mesure la quantité d'acide chlorhydrique présente dans le suc gastrique (meq HC1i/100 g de poids corporel). On exprime la production d'acide du groupe traité par le composé étudié par le pourcentage relatif au groupe témoin recevant le véhicule (% T). Pour l'amino-4 propyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 % T = 18 % et pour l'amino-4 butyl-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3 % T = 42 %. La DE50 mesurée de l'amino-4 éthyl-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3 est de 3,4 mg/kg. On peut administrer les composés de l'invention par voie orale ou parentérale tels quels ou sous forme de préparations pharmaceutiques. On peut utiliser des préparations pharmaceutiques contenant des véhicules pharaceutiques classiques et comme 246 4257 ingréditents actifs les composés de l'invention, sous forme de doses unitaires solides, par exemple des comprimés, des capsules et des pilules ou de solutions, suspensions ou émulsions liquides convenant à l'administration orale ou parentérale. La dose unitaire administrée peut correspondre à toute quantité anti- sécrétoire efficace. La quantité de composé-administré peut varier dans une gamme étendue correspondant à environ 1 à 100 et de préférence environ 1 à 25 mg/kg de poids corporel du malade par jour pour obtenir l'effet désiré. Des doses unitaires peuvent contenir environ 5 à 300 mg d'un composé de l'invention et on peut par exemple les administrer une à quatre fois par jour. On peut, pour préparer les composés de formule I o R1 représente -NH2 et R2 représente un radical alkyle, -CH 0H, alcoxyalkyle ou phényle, faire réagir le thiocarbohydrazide S il NH NHCNHNH 2 2 avec un acide carboxylique de formule R2COOR o R2 a les valeurs précédemment indiquées. On effectue généralement la réaction sans solvant à l'état fondu ou, éventuellement, en présence d'un excès d'acide comme solvant. La température réac- tionnelle est généralement de 100 à 1700C et la durée de la réaction est normalement de 5 à 120 minutes. Pour préparer le composé o R1 représente -Nil et R représente un radical phényle, on fait réagir de préférence le benzoyl-2 dithiocarbazinate de méthyle avec l'hydrazine selon les modes opératoires décrits par Iloggarth, J. Chem. Soc., 4811 (1952). On peut, pour préparer les composés o R1 représente -NH2 et R2 représente un radical aminoalkyle, opérer pratiquement selon la réaction entre un acide carboxylique et le thiocarbo- hydrazide, si ce n'est que l'amino-acide doit être convenablement protégé et qu'on doit ensuite éliminer le groupe protecteur du radical amino. Par exemple, on peut, pour préparer de tels composés, faire tout d'abord réagir l'anhydride phtalique avec l'acide -amino-alcanotque approprié de formule NI2 (CH) 0OH 2 2p à une température de 150 à 180 C (c'est-à-dire par fusion des composés réagissants), pendant 1 à 10 heures, pour préparer ainsi l'acide phtalimido-alcanoique correspondant de formule: Â3 CN(CH2) COOH On fait ensuite réagir cet acide avec le thiocarbohydrazide également à l'état fondu (150-180 C)pendant 30 minutes à 6 heures, pour obtenir le phtalimido-alkyl-5 amino-4 4H-triazole-l,2,4 thiol-3 correspondant de formule: o NN HS' f'N X(CH2) p-N 0 p p NH2 l O On fait ensuite réagir ce dernier composé avec l'hydrazine, par exemple l'hydrate d'hydrazine, dans l'eau, entre 25 et 100 C, pendant 1 à 24 heures, pour éliminer le groupe protecteur et former l'aminoalkyl-5 amino-4 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 correspondant. On peut également préparer ce dernier composé, lorsque p est égal à 5, par réaction de l'O-méthyl caprolactame avec le thio- carbohydrazide, dans des conditions semblables à la réaction des acides carboxyliques avec le thiocarbohydrazide précédemment décrites (voir également l'exemple 9). On peut également préparer les composés de formule I o R1 représente un atome d'hydrogène selon une réaction analogue à la condensation précédemment décrite des acides carboxyliques avec le thicarbohydrazide. Pour ces composés, o R1 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir le chlorure d'acide correspondant de formule: l1 COCl o R2 a la même définition que ci-dessus, avec le thiosemicarbazide à une température comprise entre 0 C et la température ordinaire, pendant une durée de 24 à 72 heures, par exemple dans la pyridine. On chauffe ensuite le thiosemicarbazide substitué obtenu, par exemple dans le méthylate de sodium, à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux du méthanol, pendant une durée de 4 à 24 heures. Pour les composés correspondants, o R2 représente un radical aminoalkyle, le chlorure d'amino-acide utilisé comme matière de départ doit avoir son radical amino protégé, par exemple sous la forme d'un radical phtalimido, comme précédemment décrit. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Amino-4 (éthoxy-2 éthyl)-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 On agite et on chauffe à reflux,jusqu'à dissolution, 63,6g (0,6 mol) de thiocarbohydrazide et 100l,Og (0,85 mol) d'acide éthoxy-3 propionique. On refroidit la solution obtenue à la tempé- rature ordinaire, on dilue avec 700 ml d'éther éthylique et on réfrigère pendant une heure. On filtre ensuite le solide blanc brut (94,6g) et on le recristallise dans 1 200ml d'eau, pour obtenir 54,6g de tablettes blanc brillant d'amino-4 (éthoxy-2 éthyl)-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3. F.: 123-124 C. EXEMPLES 2 à 7 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir le thiocarbohydrazide avec l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide méthoxyacétique, l'acide butyrique, l'acide valérique, et l'acide éthoxyacétique pour produire respectivement l'amino-4 méthyl-5 4Htriazole-1,2,4 thiol-3 (F.: 209-211 C), l'amino-4 éthyl-5 4H-triazole-1,2, 4 thiol-3 (F.: 149-150 C), l'amino-4 méthoxyméthyl-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3 (F.: 123-124 C), l'amino-4 propyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 (F. : 105-107 C), l'amino-4 butyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 (F.: 89-90 C et l'amino-4 éthoxyméthyl-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3 (F.: 209-210 C). EXEMPLE 8 Amino-4 mercapto-5 4H-triazole-1,2,4 méthanol-3 On chauffe et on agite à 130 C, pendant 20 minutes, un mélange de 10,6g (0,1 mol) de thiocarbohydrazide et 25,Og (0,33 mol) d'acide hydroxyacétique. On refroidit le mélange à la température ordinaire et on le dilue avec 25ml d'eau. On refroidit ensuite pendant 24 heures, à 11 C, pour obtenir 7,Og de cristaux. On recristallise ces cristaux dans un mélange de chloroforme et de méthanol pour obtenir 4,5g de produit solvaté. On sèche ce produit sous vide pour obtenir 2,Og de critaux jaune pâle d'amino-4 mercapto-5 4H-triazole-1l,2,4 méthanol-3. F.: 150,5-151,5 C. Lorsqu'on répète la réaction avec une durée de chauffage plus importante (1 heure à 125 C) et qu'on effectue ensuite une recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient un rendement plus élevé (80% du même produit). EXEMPLE 9 Chlorhydrate d'amino-4 (amino-5 e H - tiazole-l2,4 thiol-3 A 200ml de méthanol, on ajoute 3,6g (0,1 mol) d'acide chlorhydrique gazeux puis 12, 7g (0,1 mol) d'O-méthylcaprolactame puis 10,6g (0,1 mol) de thiocarbohydrazide. Après deux heures de chauffage à reflux, on laisse le mélange refroidir à la température ordinaire et on le réfrigère. On recristallise deux fois le produit solide dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 13,4g de chlorhydrate d'amino-4 (amino-5 pentyl)-5 4H-triazole-l12,4 thiol-3. F.: 192-194 C. EXEMPLE 10 Amino-4 ph -5 4H-triazole- 2,4 thiol-3 On agite ensemble à la température ordinaire, pendant une heure, 180g de benzoylhydrazide, 135g de disulfure de carbone, 90g d'hydroxyde de potassium, 540ml d'éthanol et 120ml d'eau. Un solide jaune précipite. On redissout ce solide par addition de ml d'eau. On ajoute de l'iodure de méthyle à cette solution aqueuse à la température ordinaire en agitant. On agite la solution pendant 30 minutes, pendant lesquelles il se forme un précipité blanc épais. On sépare ce précipité par filtration et on le sèche à l'air pour obtenir 125g de benzoyl-2 dithiocarbazinate de méthyle- (F.: 161-169 C). On porte ce solide à reflux avec du méthanol et de l'hydrate d'hydrazine, pour obtenir l'amino-4 phényl-5 411H- triazole-1,2,4 thiol-3. F.: 194-196 C. EXEMPLE 11 Chlorhydrate d'amino-4 (amino-2 éthyl)-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 On fond à 170-178 C, pendant 1,5 heure, dans un ballon ouvert, en agitant, 1 mole d'anhydride phtalique et 1 mole de 3-alanine. On laisse la solution reposer pendant une nuit pour qu'elle se solidifie. On cristallise le composé obtenu dans de l'eau pour obtenir l'acide phtalimidopropionique. On fond 44g (0,2 mol) de cet acide avec 21,2g (0,2 mol) de thiocarbohydrazide à 150e2 C, pendant 45 minutes. On refroidit la masse fondue et on la lave avec 500 ml d'eau. Ensuite, on filtre et on cristallise dans l'éthanol. On recristallise le produit dans un mélange d'acide acétique et d'eau pour obtenir llg de phtalimidoéthyl-5 amino-4 4H-triazole-1l,2,4 thiol-3. A un mélange de 10,0 g (0,034 mol) de ce dernier composé, dans 60 ml d'eau, on ajoute 10 ml (0,2 mol) d'hydrate d'hydrazine à 85%. La dissolution se produit après quelques minutes. On agite ensuite pendant 2 jours. On place la solution dans un réfrigérateur pour obtenir 2,5g de produit solide. On dissout le produit solide dans 200Oml de méthanol, on filtre et on traite avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther pour obtenir un précipité. On recristallise ce précipité dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle et dans l'éthanol pour obtenir 2,5g de chlorhydrate d'amino-4 (amniino-2 éthyl)-5 4H-triazole-l,2,4 thiol-3. F.: 230-234 C. EXEMPLE 12 Ethyl-5 lH-triazole-l,2a,4 thiol-3 On agite dans la pyridine, pendant 2,5 jours, à,la tempé- rature ordinaire, 117g (1,3 mol) de thiosemicarbazide et 120g (1,3mol) de chlorure de propionyle (qu'on ajoute au thiosemicarbazide dans 1 litre de pyridine à 0 C). On chasse la pyridine sous vide. On dissout le résidu dans un litre de méthanol anhydre et on traite avec 2,6 mol de méthylate de sodium. On porte le mélange à reflux pendant 8 heures et on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On chasse le méthanol sous vide et on dissout le résidu dans l'eau, on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le précipité obtenu et on le sèche à l'air pour obtenir 16Og d'un produit solide. On recristallise environ 2Og de ce produit dans un mélange de méthanol et d'eau. On sèche le solide recris- tallisé à 70 C sous vide, pendant 24 heures, pour obtenir l'éthyl-5 1H-triazole-l,2,4 thiol-3. F.: 259-261 C. EXEMPLE 13 Un exemple de composition pour comprimés est le suivant Par comprimé (a) Amino-4 éthyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 100,0 mg (b) Amidon de blé 15,0 mg * (c) Lactose 33,5 mg (d) Stéarate de magnésium 1,5 mg On utilise une partie de l'amidon de blé pour préparer des granulés d'empois d'amidon que l'on granule avec le reste de l'amidon de blé et du lactose, on tamise et on mélange avec l'ingré- dient actif (a) et le stéarate de magnésium. On façonne le mélange en comprimés pesant chacun 150mg. EXEMPLE 14 On prépare la composition pour injection parentérale sui- vante Quantité (a) Amino-4 éthyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 100,0 mg (b) Chlorure de sodium qs (c) Eau injectable - qsp 20 ml Pour préparer la composition, on dissout dans de l'eau injectable l'ingrédient actif (a) et une quantité de chlorure de sodium suffisante pour que la solution soit isotonique. On peut conditionner la composition dans une ampoule unique contenant lOOmg d'ingrédient actif pour l'administration multiple ou dans ampoules pour l'administration unitaire. EXEMPLE 15 Un exemple de composition pour capsules de gélatine dure est le suivant Quantité (a) Amino-4 éthyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 200,0 mg (b) Talc 35,0 mg Pour préparer la composition, on fait passer les poudres sèches (a) et (b) à travers un tamis à mailles fines et on mélange soigneusement. On remplit ensuite de la poudre des capsules de gélatine dure na O avec une charge nette de 235mg par capsule. EXEMPLE 16 Un exemple de composition pour pilules est le suivant Par pilule (a) Amino-4 éthyl-5 4H-triazole-1,2,4 thiol-3 200,0 mg (b) Amidon de mats 130, 0 mg (c) Hydrolysat partiel d'amidon 20,0 ml Pour préparer les pilules, on mélange l'ingrédient actif (a) et l'amidon de mats; on ajoute ensuite l'hydrolysat partiel d'amidon en malaxant soigneusement pour former une masse plastique à partir de laquelle on façonne les pilules. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: N -N R J 1. SH R1 o R1 représente un atome d'hydrogène ou -NH2; R2 représente -CH20H ou -(CH2)p NH2 et p a une valeur de 1 à 5, etpour ceux de ces compo- sés à caractère basique, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie correspondants. 2. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti- sécrétoires, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule: N - N N R2 SH R1 o R1 représente un atome d'hydrogène ou -NH2; R2 représente un radical alkyle en C1-C6 droit ou ramifié, -CH20H, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, phényle ou -(CH2) NH2; n a une valeur de 1 à 3, m a une valeur de O à 3 et p a une valeur de 1 à 5, et pour ceux de ces composés à caractère basique, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie correspondants. 3. Médicaments selon la revendication 2, caracté- risés en ce que R1 représente -NH2. 4. Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce que R2 représente un radical alkyle en C1-C6. 5. Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en l'amino-4 éthyl-5 4H-triazole-1l,2,L thiol-3. 6. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédients actifs l'un au moins des mé- dicaments selon la revendication 2. 7. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des compositions thérapeutiques selon la reven- dication 6, caractérisées en ce qu'elles correspondent à une dose unitaire d'environ 5 à 300 mg d'ingrédient actif et en ce que la o10 posologie journalière d'administration est comprise entre 1 et mg/kg de poids corporel. 8. Procédé pour préparer un composé selon la reven- dication 1 ou 2 dans lequel R1 représente -NH2 et R2 représente -CH20H ou -(CH2)n-O-(CH2) -CH3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le thiocarbohydrazide avec un acide carboxylique de formule R2COOH. 9. Procédé pour préparer un composé selon la reven- dication 2 dans lequel R1 représente -NH2 et R2 représente -(CH2) NH2, caractérisé en ce qu'il consiste à protéger tout d'abord le radical amino d'un amino-acide de formule: N2( CH2)pCOOH par réaction de l'acide avec l'anhydride phtalique pour former l'aminc- acide protégé de formule: o0 X N(CH2) COOH o puis faire réagir l'acide protégé avec le thiocarbohydrazide pour produire un phtalimido-alkyl-5 amino-4 4H-triazole-l,2,4 thiol-3 de formule: N-. N NH2 1il (cH2)-N O} et faire réagir ce thiol avec l'hydrazine pour éliminer le radical pltalimido protecteur et obtenir l'amine libre. 10. Procédé pour préparer un composé selon la reven- dication 2 dans lequel R1 représente -NH2 et R2 représente -(CH2)5NI2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'0-méthylcaprolac- - tame avec le thiocarbohydrazide. 11. Procédé pour préparer un composé selon la reven- dication 1 ou 2 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène, carac- térisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorure d'acide de formule R2COC1 avec le thiosemicarbazide et chauffer le thiosemicar- bazide substitué obtenu dans le méthylate de sodium, et dans le cas o R2 représente -(CH2) NH2, a protéger préalablement le chlorure d'amino-acide de départ par formation d'un radical phtalimido que l'on élimine après les réactions de préparation. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en outre en ce qu'il consiste, lorsque les com- posés obtenus ont un caractère basique, à faire réagir éventuellement le triazolethiol ainsi obtenu avec un acide convenant en pharmacie pour produire le sel d'addition d'acide convenant en pharmacie cor- respondant.