Brevet FR2467200A1 — publié le 19810417

DERIVES DE LA PYRIDINE s=XU= flSS3W nsu s s; ACTIFS SUR LES TROUBLES DU RYTHME CARDIOVASCULAIRE. - -------------------- -------------------- -= Ss = 5= Invention: DEMARNE Henri BERNHART Claude La présente invention concerne en tant que produits indus- triels nouveaux des dérivés de la pyridine, ainsi que leurs méthodes de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés, selon l'invention, répondent à la formule générale: R1 C CO NH2 |1 / R2 CH CH2 CH2.N (I) dans laquelle:. R1 représente un groupe alkylcinférieur droit ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou encore un groupe alicyclique; R2 représente un groupe alkylk inférieur droit ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alicyclique ou encore les 2 groupes R2 bo 2 - avec l'atome d'azote auquel ils sont liés consti- tuent un hétérocycle ayant de 5 à 7 chainons com- portant éventuellement un second hétéroatome et pouvant porter un ou plusieurs substituants, en particulier 1 ou plusieurs groupes alkyle. Les composés (I) fournissent avec les acides organiques ou minéraux des sels solubles. Ces sels avec les acides pharmaceutique- ment acceptables font partie intégrante de l'invention. Les composés selon l'invention sont obtenus selon le shéma réactionnel suivant: R3CO R4 CH2 C --N > AN-C -C R3 CR4 ( CH-_ C _ N CH R 'R4 X(CH2)2N 2 R2 lC -N R, C -CH7CHN.R LH R3 R R3 / 4 CO NH2 R, C CH2CH 2\ I R CH 2 R3 / 4 H, -N > (I) - 3 - Le pyridyl-2 acétonitrile 1 traité par un aldéhyde ou une cétone R3CO R4 (R3= H ou alkylv R4= alky4) en présence d'acide acétique et de pipéridine, conduit au nitrile éthylénique 2. Celui-ci est réduit catalytiquement en nitrile saturé 3. Ce dernier, soumis à une réaction d'alkylation par une chaîne halogénée R2 X- CH2CH2 N'R (X = halogène) conduit au composé 4 dont on hydrolyse la fonction nitrile en amide pour aboutir au composé I. Le choix judicieux des radicaux R3 et R4 de l'aldéhyde ou de la cétone utilisés pour préparer 2 permet, dans le composé final I, d'obtenir des radicaux R1 droits, cycliques ou ramifiés. Les exemples suivants nullement limitatifs sont donnés à titre d'illustration pour la préparation des composés (I). EXEMPLE 1: (Diisopropylamino-2 éthyl)-2 (pyridyl-2)-2 méthyl-4 pentanamide. (CM 7857) /CH3 /CH3 I R1 = - CH2 CH R2 = - CH "CH3 CH3 a) Méthyl-4_pzyridyl-212_pentène-2 nitrile. Dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau, on place 7 g de pyridyl-2 acétonitrile, 12,8 g d'isobutyraldéhyde, 0,9 ml d'acide acétique, 0,18 m] de pipéridine et 250 ml de benzène sec. On chauffe au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec de l'eau, sèche la phase orga- nique sur sulfate de sodium puis évapore le solvant à siccité. - 4 - Par distillation du résidu, on obtient un liquide jaune (9,9 g); Eb /-1,4 mm de Hg: 89-92 C. b) Methyl-4_ yridylz2Z:_pentane nitrile. On hydrogène à température et pression ambiantes la solution de 9 g du composé obtenu ci-dessus, dissous dans 100 m] d'éthanol à 96 en présence de 3,8 g de charbon palladié à 5%. On filtre le mélange réactionnel et évapore le filtrat à siccité. On obtient un liquide jaune (9 g) utilisé tel quel pour la suite. c) IDiisopropXaynino-2 éthhYl:2 tylidyl: 2 2 m:éthyli4_entane nitrile. On chauffe au reflux pendant 2 heures le mélange de 9 g du nitrile précédent, 9,3 g de chloro-1 diisopropylamino-2 éthane et 2,2 g d'amidure de sodium pulvérisé dans 150 ml de toluiène sec. On lave le mélange réactionnel avec de l'eau puis sèche la phase organique sur sulfate de sodium et évapore à siccité. On obtient un liquide orangé (15,1 g) utilisé tel quel pour l'opération suivante. d) CM 7857. On chauffe à 120 C pendant 1 heure, 15,1 g du composé obtenu précédemment dans 100 ml d'acide sulfurique d=1,83. Après refroidissement, on verse la solution en agitant sur 600 g de glace pilée. On alcalinise avec une solution de soude à 40% et on extrait avec du chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis évapore le solvant à siccité. On chromato- graphie le résidu sur une colonne d'alumine en éluant avec un mélange pentane-acétate d'éthyle. 2467200 1 On obtient un solide incolore (6,9 g). Après recristallisation dans l'éther isopropylique, F: 107 - 108 C. EXEMPLES 2 à 13: En opérant de la même façon, mais en faisant varier d'une part le réactif carbonylé R3COR4 utilisé dans la première étape et/ou d'autre part la chaîne halogénée utilisée dans la 3ème étape, on obtient les composés I réunis dans le tableau 1. Les produits de l'invention ont été étudiés en pharmacologie animale et en particulier en vue de mettre en évidence leurs pro- priétés antiarythmiques. PROTOCOLE: Le pouvoir antiarythmique de ces molécules a été appré- cié sur un modèle animal d'arythmie ventriculaire. Des chiens batards sont anesthésiés puis soumis à la mise en place, par cathétérisme rétrograde, d'une spire métallique dans le lit coronarien. Dans le même temps un micro émetteur modu- lateur de fréquence est fixé au dos de l'animal et relié à deux électrodes précordiales. L'animal remis dans son box accuse alors une thrombose progressive de l'artère interventriculaire antérieure. Ainsi se constitue un infarctus myocardique localisé et transmural, généra- teur d'une activité électrique anormale mais répétitive: tachycar- die ventriculaire. Dans cet état les drogues sont administrées per os (PO) et le système télémétré permet de suivre en temps réel l'évolution de la disrythmie. Un comptage des complexes systolique sinusaux et patho- logiques est assuré en permanence par des procédés électroniques. Ainsi peut-on quantifier la qualité et la durée d'action du produit. /lABLEAU 1 - 6 - méro R2 Point de fusion 0C de R1 -N (Solvant de cristal- ode RI'jR2 lisation) i _ __ _ 2 _ _ _ _ _ _ - CH -CH3 - CH- CH2CH3 -CH2CH3 CH2CH5 - CH.- CH2CH3 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH2CH2CH3 - CH2 - -CH3 -CH - CH 2 -CH3 fi i! / CH3 - CH2- CHf-CH CH3 CH3 - CH2 - CH - CH3 CH3 c/CH -N CH3 -CH3 C--C I II I fi t ll If f I! I! II I! !1 II1 H3C --N H3C /C2H5 - N - C2H5 - CIi3 CH N' / -CH3 - m 3 \sN CH3 CH - CH3 - N - 0 \ / 104 - 5 (éther isopropyli-ue; - 6 (éther isopropylique, - 1 (éther isopropyiique- 93 - 4 (éther isopropylique% 62 - 3 (éthanol à 96 ) 87 - 8 (éther isopropyliquele - 1 (éther isopropyliqueI (éther isopropy- ique 119 - 120 (éther isopropyique 78 - 9 (hexane) 108 - 9 (éther isopropylique7 89 - 90 (éther isopropylique' )03 - 7 - RESULTATS: Les résultats concernant divers produits sont rassem- blés dans le tableau 2. L'activité des produits essayes sur la tachycardie ventriculaire est exprimée soit par le rétablissement du rythme sinusal, soit par une amélioration notable du rapport: nombre de complexes anormaux nombre de complexes sinusaux PRODUITS DOSE NOMBRE EFFET SUR LA TACHYCARDIE mng/kg N CM P.O D'ANIMAUX VENTRICULAIRE Rythme sinusal ou amélioration à 90% de 3 h 15 à + de 4 h 30 Rythme sinusal ou amélioration entre 70-90% de 1 h 45 à 6 h. Amélioration à 75% durant 4 heures. Amélioration entre 60 et 95% de 2 h 30 à 5 heures. Rythme sinusal ou amélioration à 80% de 30 mn à 3 heures. Rythme sinusal ou amélioration à 85% de 3 h à plus de 4 h 30. CM 7526 CM 7641 CM 7827 CM 7828 CM 7855 CM 7857 2467200t - 8 - Ces résultats montrent que les produits selon l'inven- tion sont doués d'une forte activité sur cette dysrythmie expéri- mentale. Par suite, les produits (I) peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour la correction des troubles du rythme ventriculaire d'origine ischémique. Les produits pourront être présentés sous les formes galé- niques correspondant à la voie orale (comprimés, gélules...) et à la voie parentérale (ampoules injectables). La dose nécessaire à la restauration du rythme sinusal chez l'homme est comprise entre 50 et 150 mg par voie intraveineuse et entre 400 et 800 mg par voie orale, par jour, environ. A titre d'exemple, on indique la préparation galénique suivante: COMPRIMES CM 7857 0,200 g -'Cellulose microcristalline 0,140 g Lactose 0,140 g Stéarate de magnésium 0-,020 g 0,500 g 2467200. REVENDI.CATI QN S l. Nouveaux dérivés de la pyrÄdine de fQrmule: R C--CONH2 R CH -CH -2 N RR , 2 dans laquelle: - R1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe alicyclique, - R2 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alicyclique ou encore les deux groupes R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle de à 7 atomes comportant comme hétéroatome ledit atome d'azote et éventuellement un autre atome, cet hétérocycle pouvant com- porter au moins un substituant notamment alkyle, et les sels, avec des acides organiques ou minéraux, desdits dérivés de formule I. 2. Procédé de préparation de produits de formule I caractérisé en ce que l'on effectue les diverses opérations suivantes: - on traite, par un aldéhyde ou une cétone de formule R3COR4 dans laquelle R3 est H ou alkyl et R4 est alkyl, le pyridyl-2 acétonitrile-l la réaction étant effectuée en présence d'acide acétique et de pipéridine, en milieu solvant, - on réduit catalytiquement le nitrile éthylénique obtenu dans la réaction précédente de façon à obtenir un nitrile saturé, - on soumet ledit nitrile saturé à une réaction d'alkylation par réaction avec un composé de formule: X-CH2-CH2-N t 2, X étant un halogène. \R2 - on effectue ensuite l'hydrolyse de la fonction nitrile du produit obtenu dans la réaction précédente de façon à obtenir l'amide correspondante. 3. Médicamentsutiles notamment pour le traitement d'arythmies cardiaques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme actif un nouveau produit de formule. produit actif un nouveau produit de formule I. 4. Médcmnents Reign 1,. peyendicqtion 3p caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une. adininstration orale à une dose comprise entre 400 et 800-mg par Jur., 5. M9édicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés, en vue d'une administration parentérale une dose comprise entre 50 et 150 mg par jour.