Brevet FR2464714A1 — publié le 19810320

I La présente invention concerne essentiellement des compositions pharmaceutiques topiques contenant de la triéthylènetétramine. Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques topiques contenant de la triéthylènetétramine utile dans le traitement des désordres de la peau. On connait la triéthylènetêtramine (triène) comme agent chélatant du cuivre et elle a été ainsi employée thérapeutiquement dans le traitement de la maladie de Wilson, une condition du foie dégénératrice caracté- risée par des niveaux excessifs de cuivre dans le corps (Walshe, J.M. Lancet, 1969, ii, 1401; 1970, 154; 1972, 853). Le traitement décrit par la maladie de Wilson consiste de doses orales de 400 mg de capsules de triène en quantité de trois ou quatre capsules par Jour (1,2 ou 1,6 g par Jour). Le psoriasis est une maladie inflammatoire récidi- vante commune d'étiologie inconnue qui consiste de lésions sèches argentées élevées qui sont connues comme plaques. Pathologiquement, il y a trois modifications évidentes associées avec la maladie: (1) un accroisse- ment du taux de division cellulaire de l'épiderme, (2) une augmentation de barrage dans l'épaisseur de l'tépithelium corné, et (3) une prolifération des capillaires subépithéliaux. Une thérapie courante consiste la plupart du temps en l'emploi d'agents antimytotiques topiques contenant des ingrédients actifs tels que des goudrons de houille ou des stéroldes. Une radiation ultraviolet a également été employée. Occasionnellement, le psoriasis est un problème tellement sérieux que des antimétabolites systémiques sont employés pour contrôler la prolifération épithéliale, voir par exemple le brevet américain no 3.749.784. L'acné est un désordre de l'épiderme commun affectant les humains, caractérisé par une éruption pustulaire fréquente de la peauspécialement à la face. En plus de l'apparence peu agréable à la vue causée par l'acné, des cas d'acné sévère avec des éruptions de peaux infectées peuvent résulter en des cicatrices faciales permanentes. La pyrithione de zinc est un composé antimicrobien disponible commercialement (connu commercialement comme Omadine de Zinc) et est employé commercialement dans le traitement des pellicules du cuir chevelu en le combinant avec un shampooing. Un problème avec l'emploi de pyrithione de zinc réside dans le fait qu'elle est très insoluble et doit être employée sous la forme de suspension nébuleuse. Il serait avantageux si la pyrithione de zinc pouvait être formée sous une forme de solution claire ou de gel clair de sorte qu'elle pourrait être réalisée en formulation pharmaceutique élégante. O vient maintenant de découvrir que le triène précité peut être employé topiquemént dans le traitement des inflammations humaines et animales. Tandis que le mécanisme précis de l'action du triène n'est pas connue, on croit que l'activité anti-inflammatoire topique du triène résulte de l'action du triène dans l'inhibition de la migration des leucocytes. En outre, on a découvert que le triène, en combinaison avec un agent antiinfectieux conventionnel est efficace par traitement topique des conditions de la peau telles que l'acné, des infections fongiques et comme déodorant. De plus, on a découvert que le triène, en combinaison avec des agents antimytotiques et anti- inflammatoires conventionnels, est efficace dans le traitement topique des conditions de la peau telles que le psoriasis et la séborrhée. On a également découvert que lorsque le triène est combiné avec de la pyrithione de zinc, il en résulte une solution claire qui est pharmaceutiquement élégante et présente une substantivité inattendue et améliorée lorsqu'elle est appliquée topiquement à la peau, en rendant la formulation spécialement utile dans le traite- ment de l'acné des infections de fonge. La triéthylènetétramine (triène) est commercialement disponible comme réactif de pureté technique et peut être purifiée avant l'emploi par des procédés prévus dans l'art, par exemple comme révélé dans Lancet, 1970, ii, 775 (Dubois et al); et Lancet, 1972, 853 (Dixon et al). La quantité de triène qui peut être employée dans la présente invention est comprise dans le domaine allant environ de 1 à environ 25 et de préférence d'environ 5 à environ 20% en poids. La forme préférée du triène estla forme de base libre. La pyrithione de zinc est disponible commercialement en une pureté pharmaceutique (dénommée commercialement t'Ulin Chemicals Zinc Omadind). La quantité de pyrithionede zinc qui peut être employée dans la présente invention est comprise dans le domaine allant d'environ 0,01 à environ 5 et de préférence d'environ 0,1 à environ 2% en poids. La manière préférée d'administration est topique, c'est-à-dire une administration locale de solutions, gels, lotions et analogues à la peau affectée, incluant une injection intralésion. Conventionnellement, des supports pharmaceutiquement acceptables incluent des émulsifiants conventionnels, tels que des alcools gras, des éthers de glycol et des esters d'acide gras; des émollients conventionnels, tels que les isopropyle et butyl-esters d'acide gras, par exemple le myristate d'isopropyle, la glycérine, le propylène glycol et des alcools; des huiles telles que l'huile minérale, l'huile de pétrole, des extraits d'huile à partir de sources animales ou végétales; des stabilisants conventionnels incluant des antioxydants et des agents de conservation. La formulation peut également comprendre des agents tels que l'urée pour accroître l'hydratation de la peau. En plus des formulations conventionnelles précitées, la solubilité des formulations de triène peut sap queuuaedmoo uoTueAuT aeuesid Bel suep sgloldae eJa %us.nad Tnb sgTadoidde xneTmoejuT-T;ue sueSe sad uaemmepgogad ç5 9TjTopds;Toe S uaTppaguTp,q.Tuenb el uxaemepTdea augme need ap eaejans ap Zmo ed uIm z'o ap esop aun e9.Togad uoTesluaouoo BI oeAv 'spTod ua %01 uoaT ua e %04O uoJTAueip JeTJeA *ined sZTIoe s.uaTpa9suT sap uoTIeil.ueouoo el jTsnloo uemeallenuTuoo %uemaegA un lueXoldme ua 0O aouaeja9 d ap 'sTseTiosd ep seO ael suep e 'sanor sJneTsnld %uepuad gnbTIdde %uamaleiegupS sa uoT. nlos el no luen2uo,a eelBm.zou el B aunoea aeqoejje nead etl ap aouaeddeail enb ao qnbsnr inor jed need ap aeoejns ep Zmo led Sm o0 sXnbsn ano .ed nead ap eoeujns ap zmo jed Sm Z'o gZ uoIT.&ueap %ueTe xnem. q need el ep aepoej;e euoz el B gnbTIdde %se uoTnlos eunp no %uan2uo un,p amuoj snos aIdmexa Ied '9numlzo$ $Toe u.aTpgasuTil 'enbTdo. anoi et lueloldme gpg0ood neaAnou np eajAnao ue asTm el suea uToepgm np oz euT.noi ap aenpgooid el suep aemmoo 'aaa9esqo asuod9J el ap aTl.Bd q gnbTpuT emmoo,aquem2ne esop el %e %uaemaleTTuT qXoldme ae% %nad aeTlnoTBed %ueaes, ap alTn auTemop np eanaeTajuT eaTmTl et ap aqooad ae2sop un 'sellenTqeq saeuepnid suoTelnmJoj ap senbTe.d set oeaB ploooe gl u sueaToTeJd sap ellanqTqq aouaTewdxa sed 9uTmeJaqp eaes '1uawmellajneu ToeD & o-elIao ap pue9%e uoil anb TsgP %BIensqj el tnod aoeoTjjae 9%Tuenb aun %uemmepTa - ejas ea9asTuTUpe uoT.Tsodmoo el ap 9qTuenb el *uoTTsodmoo el ap SpTOd ue %g1 q I uoJ.uesp O eouaejaad ap.e %5Z q "0 UOJTAUeip quelle aUTemOp el suep asTadmoo sa uoT.uaAuT e9uasgJd el suep egxoldma eal %ned Tnb s9sodmoo seo ap 9%Tuenb BI '9hg'686'ú ou UTeoTime e.Aeaq et suep sgIgA9. sqsodmoo seanesp;a euo-z-euedaqoloxoezelxopop-u-h el 'aldmexa jed 'anb ç sIas 'euo-Z-sgnqTsqns aueoIeotooeze- seal e auopTp -oJLZd-g-t&q%4m-9 el ane se 'seuopTtoZLd-u-naea9uT elaoole-M set ea euopTToild-Z el enb sls ' 69TlTqnjos el ueaJoTlme Tnb s9sodmoo ap Toldmeil oaAe aeeoTtgmBe eal l agents anti-infectieux conventionnels comprenant des agents antimicrobiens, des agents antibactériens et des agents antifongiques. Des agents antibactériens typiques qui peuvent être employés dans la présente invention comprennent des sulfonomides, des pénicillines, des céphalosporines, la pénieillinase, des érythromycines, des lincomycines, des vancomycines, des tétracyclines, des chloramphénicols, des streptomycines, etc. Des exemples typiques de ce qui précède incluent l'érythromycine, l'trytlromycine éthylcarbonate, ltérytromycine estolate, l'érythromycine glucépate, l'6rythromycine éthylsuccinate, l'érythromycine lactobionate, la lincomycine, la clindemycine, la tétra- cycline, la chlortêtracyclinre, la déméclocycline, la doxycycline, la méthacycline, l'oxytêtracycline, la minocycline, etc. Des agents fongistatiques et fongicides, tels que par exemple le thiabendazole, la ehloroxine, l'amphotéricine, la candicidine, la fungimycine, la nystatine, la chlordantoine, le clotrimazole, le nitrate d'éthonome, le nitrate de miconazole, la pyrrolnitrine, l'acide salicylique, la fezatione, la ticlatone, le tolnaftate, la triacétine et la pyrrithione de zinc et de sodium peuvent être employés dans les compositions décrites ici et topiquement appliquées aux zones affectées de la peau. La composition en question peut également être employée dans le traitement des infections de fonge sur la peau causées par candida et dermatophytes qui provoquent le pied de l'athlète ou la teigne tonsurante, en appliquant le thiabendazole ou des agents antifongiques similaires dans la composition comme décrit et en l'appliquant dans la zone affectée. Des agents antimytotiques appropriés (ou des agents cytostatiques) tels que la pyrithione de zinc qui peuvent être employés dans l'invention incluent le sulfure de sélénium, le goudron de houille, la colchicine et les inhibiteurs de phosphodiestérase, tels que la théophylline et la papavérine et certains nucléotides cycliques analogues. Des agents anti-inflammatoires appropriés qui peuvent être employés dans la présente invention incluent des agents anti-inflammatoires conventionnels tels que les stéroldes, les salicylates, l'indométhacine, le péroxyde de benzoyle et l'acide fusidique, incluant leurs sels pharmaceutiques non acceptables, par exemple, le fusidate de sodium en quantités comprises entre environ 0,1 et environ 15% en poids. Les agents anti-infectieux, les agents antimétoti- ques et les agents anti-inflammatoires précédemment employés ici en quantités conventionnelles. Les conditions de la peau telles que le psoriasis peuvent être traitées par application topique d'une solution d'un stérolde topique conventionnel dans l'une des formulations en quEstion ou par traitement avec la théophylline ou des antagonistes d'agents b!oqueurs D- adrénergiques tels que l'isoprotérénol dans l'un des excipients. Des conditions de tonsure telles que alopecia areata peuvent être traitées plus efficacement en appliquant des stéroldes tels que l'acétonide de triamcinolone combinée en l'une des formulationsen 4uestion de la présente invention concernant la tonsure. Les compositions en question sont également utiles pour le traitement d'eczema doux, par exemple, en appliquant une solution d'acétonidede fluocinolone ou de ses dérivés; de l'hydrocortisone, de l'acétonide de triamcinolone, de l'indométhacine, ou de la phényl- butazone dissoute dans l'une des formulations à la zone affectée. Des exemples d'autres stéroIdes physiologiquement actifs qui peuvent être employés avec les excipients incluent les corticostéroldes tels que, par exemple, la cortisone, la cortodoxone, le flucétonide, la fludrocor- tisone, le diacétate deI,,uorsone, l'acétonide de flurandrenolone, la médrysone, l'amcinafel, l'amcinafide, la bétaméthasone et leurs esters, la chloroprednisone, la clocortélone, la descinolone, le désonide, la dexamétha- sone, la dichlorisone, le difluprednate, le flucloronide, le flunisolide de fluméthasone, le fluocinonide, la flucortolone, la fluorométhalone, la flupérolone, la flupredisolone, la méprednisone, la méthylméprednisolone, la paraméthasone, la prednisolone et prenisone. Des combinaisons de triène et de pyrithione de zinc peuvent être employées dans le traitement thérapeutique de l'acné, de la séborrhée et du pied de l'athlete et on a trouvé qu'elles possèdent une grande substantivité. C'est-à-dire, l'activité antimicrobienne est absorbée par la peau et reste pendant de longues périodes. Des quantités d'agents anti-infectieux, antimyto- tiques et anti-inflammatoires conventionnelles précédentes qui peuvent être employées dans la présente invention sont des quantités conventionnelles employées topiquement. On donne maintenant divers exemples de formulation simplement à titre d'illustration, ces exemples ne pouvant en aucune façon limiter la portée de la présente invention. Exemple t. La formulation mentionnée ci-dessous est préparée par l'une ou l'autre des méthodes mentionnées ci-dessous: Ingrédients %(en poids) Triène (base libre) 5,0 Pyrithione de zinc 1,0 N-méthyl-2-pyrrolidone 10,0 2-propanol Jusqu'à 100,00 1. On dissout le triène dans la N-méthyl-2- pyrrolidone et on combine avec 1/4 du 2-propanol. A ce mélange on aJoute la pyrithione de zinc et on agite le mélange résultant pendant environ 20 mn (Jusqu'à ce que toute la pyrithione de zinc soit dissoute) et on combine ensuite le 2-propanol restant pour former une solution claire. I, t. i Gt (SPTod US) Og - Zú 6ú ' - - t It t. St. t. m - auTmelouBqgTjl - auToxaepUTID - Off6 lodoqJeD 5ú 9ú neg 9i9 IouedoJd-Z I. *aeuozv g5 (acua/Dm ua %úú) auiTax mnTpos ap aepTsn& 0ú y I uaTpgaxuI À uoe,1 op quamaSeTogds %e uo TmmeljuTip usmalBe al suBp IoldmoeI inod sag9TadOJdde %Uos soueATns suoTenlnmLoj sel *III alemaxa 0o t. 0.0 L 001. 001. 001.o L o a.o o t. Ot0 010 0101 0101 001 010 OU OM O O OU OM OU o OU )Z '. - - - - - - 0- - - - - - - - 0- _ _ -- ot - - - - 9.. -0'[, - _ - - - o- _ _ _- - Z 0 01,8 8 G G ú _ _ _ _ _ _ HlB ' i ai ' 0Ol - -.O úà I nbsn [ouedoid-Z ouopTIoJJLd-z-lxq%.9-M enbTIXoTles opToy Oz aIozepuSqeTq;L UToXmBpuTID aUoBtoqgmoPUI anbTpTsnj apToV alZozuaq ap apỏa9d 51 alltnoq ap uoipnoo mnTuglgs ap ainlInS OUTZ op auoTqITaAd (eaqTH aseq) euT.Xj; uoTppuI -O01 (spTod ue) % I adImaexaIl ap,p -900ood ai uoIes saSlUeATns suoTelnmtoj sael aedgad uo *II alimax5 ÀaielI uotnlos aun jamao; inod (um 06 q 09) G e.nossTp %os ouTz op auoTqlTJd el enb aso,nbsnr a9qP2e aeTnsue %se Tnb ouTz ap auoTq%.Tjd el ono e uo aSueltu aeo y 'ouedo.d-Z aI Ino% oaae auTqmoo uo %. ouopTtloaLZLd -?-tLqgm-N BI suep auaTa. el %nossTp uO 'Z t t C9 zc '9ú t. ; '9t g ú'6 ú'6 ú'0 ç - Ingrédient Omadine de zinc N-méthyl-2-pyrrolidone Cire d'abeille Solulan 97 Solulan L575 Tween 20 % (en --u A B - 10 - 1 - 4 - 4 - 3 *Azone - Dénomination commerciale cloheptane-2-one. poids) D E F G - 0,1 - - _5 _ _ _ de la 1-n-dodécylazacy- Exemvle IV. La formulation B de l'emerple III est testée avec trois patients souffrant d'aQn6 pendant huit semaines avec la formulation appliquée en quantités conventionnelles topiquement sur une base de deux fois par Jour. Les résultats sont notés par un médecin comme suit: Patient Bon X Amélioré Sans effet X X Exemple V. La formulation B de l'exemple III est testée sur trois patients contre une inflammation herpes simplex avec la formulation appliquée en quantités conventionnelles topiquement. En douze heures, la rougeur ou l'endolorisse- ment disparaît pour chaque patient. Exemple VI. La formulation B de l'exemple III est testée sur un patient ayant une blessure de peau infectée mineure avec une rougeur diffuse et un gonflement. Dans les six heures d'une application topique, la rougeur est réduite de manière significative et une cicatrisation commence dans les 24 heures. Exemple VII. On teste la formulation B de l'exemple III sur quatre patients ayant des taches faciales et un patient ayant une lésion faciale inflammée suintante rouge chronique. Après une application topique, la rougeur associée avec les taches disparaît sur quatre patients en douze heures; et la lésion montre des symt8mes d'inflammation réduitsde manière significative après deux Jours de traitement topique. Exemple VIII. Cinq souches de P. acnes résistantes à la clindamycine séparées sont isolées à partir de patients souffrant d'acné traités topiquement avec la clindamycine et employés dans un essai de formulation B de l'exemple III. Les résultats indiquaient que toutes les souches de P. acnes étaient sensibles à la formulation B. ayant des zones d'inhibition comprises dans un rayon d'inhibition de 13-19 mm dans un essai de sensibilité standardisé. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, l'invention comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée. R E V E N D I C A T I 0 N S --------------------------- 1. Composition pharmaceutique pour application topique sur le corps, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité anti-inflammatoire efficace de triéthylène- tétramine et d'un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité efficace de triéthylènetétramine est d'environ 1 à 25% en poids. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une quantité anti-inflammatoire efficace d'acide fusidique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une quantité antimicrobienne efficace d'un agent antimicrobien choisi parmi le groupe consistant d'un agent antibiotique et d'un agent antifongique. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent antimicrobien estla pyrithione de zinc. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme choisie parmi le groupe consistant en une solution claire et un gel clair. 7. CompositIon selon l'une des revendications précédentes, caractériséeen ce qu'elle comprend en outre une quantité efficace de fusidate de sodium et une quantité favorisant la pénétration, efficace d'un véhicule ou excipient favorisant la pénétration. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le véhicule ou excipient est choisi parmi le groupe consistant de N-méthyl-2-pyrrolidone et de 1-n- dodécylazacycloheptane-2-one. Composition aqueuse selon l'une des revendications préc6dentes, carecteris&e en ce qu'elle comprend environ % de triéthylbnetétramine et environ 1% de fusidate de sodium dans un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient en outre environ % de N-méthyl-2-pyrrolidone. 11. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient en outre environ 1% de 1-n-dodécylazacycloheptane-2-one.