Brevet FR2472554A1 — publié le 19810703

lim- L'invention concerne un procédé pour la prépara- tion d'une solution de triquinoyl, de ses radicaux, ses plymé- res et ses fragments en forme de chaine, également sous forme de radicaux avec de nouvelles propriétés thérapeutiques. Selon l'invention, ce procédé se caractérise en ce que l'on chlore une solution aqueuse d'inosite en présence de lumière, à une température comprise entre 40 et 60 0C que l'on fait réagir les produits réactionnels obtenus avec du chlo- rure de baryum, pour former du rhodizonate de baryum, de formule ou des polymères de rhodizonate de baryum de formule que l'on transforme le rhodizonate de baryum et ses polymères à l'aide d'acide sulfuriqueI en acide rhodizonique de formule ou en a a (j - - -- et que l'on transforme alors l'acide rhodizonique et ses po- lymères, à l'aide de dioxyde de manganèse, en triquinoyl de formule 2.- ol en polymères du triquinoyl, de formule 0 L'invention préconise en outre, un procédé qui se caractérise en ce que l'on chlore une solution aqueuse d'inosite en présence de lumière à une température comprise entre 40 et 60 00, que l'on filtre la solution réactionnelle obtenue (RI), que l'on ajoute au résidu (Rl) une solution de carbonate acide de sodium et du chlorure de baryum, et que l'on obtient un pré- cipité (R4) avec du rhodizonate de baryum hautement polymérisé, l'on neutralise le filtrat de la solution réactionnelle avec une solution de carbonate acide de sodium et que l'on fait pré- cipiter avec un peu de chlorure de baryum, les composés de sels de baryum faiblement polymérisés (R2), l'on ajoute encore à la solution filtrée des rhodizonates de baryum faiblement poly- mérisés, précipité (R2) du chlorure de baryum, pour la précipi- tation (RS) et l'on ajoute de l'acide sulfurique au résidu fil- tré (PS - rhodizonate de baryum) pour lier le baryum et pour le précipiter sous forme de sulfate de baryum, que l'on filtre le sulfate de baryum et obtient une solution (II) contenant de l'acide rhodizonique, et/ou ajoute alors aux composés de sels de baryum faiblement polymérisés (R2) de l'acide sulfurique di- lué, pour faire précipiter le sulfate de baryum, on filtre ce sulfate de baryum, et l'on obtient une solution (III) contenant de l'acide rhodizonique à faible degré de polymérisation, et/ou ensuite on aJoute au résidu (R4) de l'acide sulfurique dilué pour faire précipiter le sulfate de baryum, on filtre le sulfate de baryum et l'on obtient une solution (IV) contenant de l'acide rhodizonique à degré de polymérisation élevé, puis on ajoute à l'acide rhodizonique de la solution (II) et/ou à ses polymères des solutions (III, IV), du dioxyde de manganèse, pour les trans- former en triquinoyl ou en polymères de triquinoyl. Afin d'obtenir des radicaux triquinoyl, l'on fait réagir les sels de baryum des résidus (R2 à R4) avec a) des quantités catalytiques aqueuses de sulfates de nickel, du cobalt, de molybdène, ou de fer, de cuivre et de zinc, et de l'acide sulfurique concentré, ou 3.- b) de l'acide sulfurique enrichi en radicaux libres, pour obte- nir du semitriquinoyl de formule p 0 4 e ou en polymères de semitriquinoyls, de formule e Co- et que l'on transforme ces produits, par rupture de cycle, en composés contenant des radicaux carbonyl sous forme de cha ne - a a_ - - O- On a découvert avec surprise, que les composés préalables selon l'invention, l'acide rhodizonique, le triqui- noyl et leurs polymères forment un équilibre d'oxydo-réductiont lorsqu'ils sont dans un rapport approprié les uns par rapport aux autres; ils peuvent en outre, dans des conditions particu- lières, prendre le caractère de radicaux libres, et aiAsi désac- coupler les transferts d'électrons bloqués dans les cellules au niveau du métabolisme intermédiaire, ctest-à-dire dans la chat- ne respiratoire et servir à l'élimination de maladies ou à ltac- tivation de la guérison du patient. Les solutions obtenues de triquinoyl, de ses radicaux, ses polymères et ses fragments de chatne, également sous forme de radicaux, se distinguent par une stabilité particulièrement élevée en solution diluée. le médicament présente une teneur en triquinoyl, semitriquinoyl et en groupes carbonyl alignés, comme des polycé- tones avec au moins quatre atomes de carbone dans la chaîne et aussi sous forme de radicaux et sert au désaccouplement oxydatif de blocages de ferments au niveau de la chaîne respiratoire et du métabolisme cellulaire producteur d'énergie ainsi qu'au ni- veau de la division cellulaire. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exem- ples décrits ci-après s 4 2472554 EXmeIE 1 - Dans une solution aqueuse à 1 % d'inosite, on in- troduit du chlore gazeux à une température de 40 à 60 C0, avec exposition simultanée à la lumière d'une lampe solaire et sous l'action de la lumière du jour, cette introduction durant aus- si longtemps que la température du mélange réactionnel n'est pas revenue à la température ambiante. La solution réactionnelle est conservée à l'abri de la lumière, Jusqu'à l'arrêt de la formation de gaz et jusqu'à la formation d'un précipité noir (résidu Ri) puis elle est filtrée. Au résidu Ril on ajoute une solution de carbonate acide de sodium et du chlorure de baryum. Le précipité R4 ainsi - obtenu contient du rhodizonate de baryum à degré de polymérisa- tion élevé. Au filtrat de la solution réactionnelle, on ajoute également une solution de carbonate acide de sodium et un peu de chlorure de baryum. Le composé de sel de baryum à degré de polymérisation faible, se dépose comme précipité R2. A la solution de filtration du précipité R2, on a- Joute encore du chlorure de baryum, et au précipité filtré R3 (rhodizonate de baryum), on ajoute de l'acide sulfurique pour lier le baryum et le précipiter sous forme de sulfate de baryum. On filtre le sulfate de baryum. Le filtrat est la solution Il., La solution II, transparente, contient de l'acide rhodizonique; elle apparait positive à l'essai cetoaldihydique, Si l'on veut utiliser le rhodizonate de baryum fai- blement polymérisé, on reprend le précipité R2 par de l'acide sulfurique dilué, en léger excès. le sulfate de baryum précipi- te, et on le filtre. le filtrat (solution III) réagit de façon faiblement acide et contient des polymères de l'acide rhodizo- nique à faible degré de polymérisation. Si l'on veut utiliser le rhodizonate de baryum à poids moléculaire élevé, on reprend le résidu R4 par de l'aci- de sulfurique dilué, et l'oh filtre le sulfate de baryum préci- pit6. le filtrat (solution IV) contient des polymères de l'acide rhodizonique a degré élevé de polymérisation. Afin de transformer l'acide rhodizonique de la so- lution II, et ses polymères des solutions III et-IV, en triqui- noyl et en polymères de celui-ci, on ajoute aux solutions II à IV du dioxyde de manganèse, dans une proportion telle que le 5.- triquinoyl formé ainsi que ses polymères, ne puissent pas être modifiée ou décomposés. L'oxyde de manganèse se dépose au fond du vase réactionnel, et on le sépare par filtration. Le filtrat de la solution II qui a été additionné de dioxyde de manganèse, con- tient le triquinoyl II - T et les filtrats des solutions III et IV ayant été additionnés de dioxyde de manganèse, contiennent des polymères du triquinoyl, III- T et IV - T. EXEMPLB 2 - Pour la préparation de radicaux de triquinoyl, on opère comme dans l'exemple 1 lors de la transformation de rho- dizonate de baryum et de ses polymères en acide rhodizonique et ses polymères, et ceci s'effectue comme suit: a) par addition de quantités catalytiques aqueuses de sulfates de nickel, de cobalt, de molybdène, et de fer, de cuivre et de zinc, aux sels de baryum dans les résidus R2 à R4, avant l'addition de l'acide sulfurique concentré, on obtient de faibles formations de radicaux peu stables, conformément au schéma réactionnel ciaprès S 2 -2e e -e e H-2H o Acide Rhodizonique Semitrichinoyl Trichinoy] Les solutions seront désignées par II - ST à IV - ST ( = semi-triquinoyl). b) AU eet cependant possible aussi d'utiliser de l'acide sulfu- rique déjà enrichi en radicaux libres, et d'obtenir ainsi une formation accrue de radicaux stables de triquinoyl (semi- triquinoyl), en procédant comme suit: 1er additif s On mélange de l'aldéhyde acétique avec de l'étha- nol (1 s 5 parties) 2ème additif: on mélange de l'aldéhyde acétique avec de l'étha- nol (1 s 8 parties) 3ème additif: des parties du 1er additif et des parties du 2ème additif sont ajoutées à de l'acide sulfurique con- centré, et portées à l'ébullition durant quel- ques minutes ( 1: 1 s 10 parties). L Après refroidissement, on peut détecter dans cet acide sulfurique au moins 1014 radicaux libres par cm3, par me- sure d'absorption et de résonance de spins d'électrons (spectro- mètre Bruker ER 400). Si maintenant on utilise cet acide sulfurique enri- chi en radicaux libres, dans la transformation du rhodizonate de baryum et de ses polymères, en acide rhodizonique et en polymères de ce dernier, conformément aux exemples 1 et 2; ils se forment alors des radicaux de groupe carbonyl, également sur l'acide rhodizonique, désignés par semitriquinoyl, et sur ses fragments, qui apparaissent sous forme de radicaux polycé- toniques en cha ne, ces produits présentant des actions théra- peutiques nouvelles, dans les maladies comportant des blocages de transferts d'électrons et de ferments, dans le métabolisme intermédiaire ou dans la chalne respiratoire. Les solutions obtenues selon l'exemple 2b avec les radicaux libres, stables, de groupes carbonyl sur le tri- quinoyl et ses fragments, comme radicaux polycétoniques, seront désignées par II ST-CG - IV ST - CG (ST - CG = semi-triquinoyl - radicaux groupes carbonyl). EXSMP1 T 3- Les solutions II-T à IV-T obtenues suivant l'exem- ple 1, avec le triquinoyl et ses polymères sont mises en commun, ensemble ou séparément, avec les solutions II (contenant de l'a- cide rhodizonique) et III ou IV. Les solutions obtenues seront désignées par les numéros V à XII. Toutes les solutions réagis- sent violemment et directement à froid, aux essais de réduction avec la liqueur de Fehling ou la solution de Benedict. Un test quantitatif de la solution V ( = II + II - T) montre, concernant la capacité de réduction vis à vis de la solution de Fehling, que la solution V contient près de 1 % de substances réductrices. EXEMPUS 4 - La solution II. ST obtenue suivant l'exemple 2, - avec le triquinoyl et ses radicaux, est soumise à une spectro- mètrie UV et présente les maxima d'absorption U V suivants t 1) à A max 362 nm (acide rhodizonique à pH faiblement acide) 2) à u max 335 nm (semitriquinoyl) et 3) à Ä mas 266 na (triquinoyl) Les mesures RSE étant perturbées par des traces de manganèse, on peut effectuer des mesures additionnelles par 7,- spectromètrie RMNo Comme le poids moléculaire du triquinoyl ainsi que celui de ses polymères, sont relativement élevés, il est avan- tageux lorsque la teneur en substances oxydantes et/ou rêduc- trices est augmentée par des substances à poids moléculaire moins élevé, comme le glyoxal ou le méthylglyoxal. A cet effet, les solutions des exemples 1 et 2 ou bien I ml de la solution V (= II + Il - T) de l'exemple 3, sont étendues à 10 ml avec de l'eau distillée stérile. Chaque centimètre cube de solution contient alors environ 1 mg de substances réductrices. Si l'on dilue par exemple 1 ml de la solution V avec 1 1 d'eau distil- lée stérile, alors chaque centimètre cube de la solution con- tient environ 1 microgramme de substances réductrices. Cette solution portera la référence XV. La mrme chose est valable pour les autres solutions. A 1 1 par exemple de solution XV, on ajoute 1 mg de glyoxal et 1 mg de méthylglyoxal ainsi que 1 mg de p-benzo- quinone. Cette solution, désignée par XVI, présente des possi- bilit6s stériques très favorables pour la deshydrogénation. EXEmpin 6 - Il s'est avéré que les cations de certains métaux, à leur degr d'oxydation le plus élevé, étayent la force d'oxy- dation et/ou de réduction des composés carbonylés dans le méta- bolisme tissulaire, un transfert d'électron du substrat au car- bonyl et du carbonyl à un récepteur d'électron, s'effectuant par le moyen de l'oxygène. En conséquence, on ajoute à i 1 de la solution XVI. i microgramme de sulfate de nickel, de cobalt, de manganèse ou de molybdène et 1 mg de sulfate de fer, de cui- vre ou de zinc, le fer, le cuivre ou le zinc se trouvant à leur degré d'oxydation le plus élevé, On désigne cette solution par XVIIo la m me chose est valable pour les autres solutions. EXEMPW 7 - -Mode de préparation pour ampoules, Les solutions e l'exemple i et/ou 2 ainsi que les solutions V - XIV ou XV (éventuellement sous forme de con- centré) sont conduites sur un filtre fritté à bactéries, en py- rex, puis conditionnées, en milieu aseptique dans des ampoules de stockage. Les substances actives appropriées sont conservées en ampoules scellées. Le plus délicat est de veiller à ce que ces substances ne soient pas en contact avec l'oxygène de l'air, et qu'elles soient conservées à l'abri de la lumière pour de longues périodes. Il faut également faire attention à n'utili- ser que des verres de qualité Ia commerciale pour le magasinage. - Mode opératoire. Après avoir sorti la substance nécessaire de l'am- poule réservoir, on transvase maintenant la solution concentrée dans une nouvelle ampoule, qui sera, à son tour, scellée pour la conservation. Cela se déroule de la façon suivante: dans un grand récipient en verre arrondi, cylindrique, préalablement stérilisé, on dispose les pièces stérilisées 1) une ampoule vide ouverte, 2) un flacon Erlenmeyer de 100 ml de contenance 3) une canule d'injection et une seringoe à injection de 10 ml 4) une ampoule à solution, avec le concentré. Le récipient en verre est obturé par un couvercle, et l'on y envoie un courant d'azote stérile au moyen d'un orifice à tuyau, durant un quart d'heure. On ouvre alors avec précaution le couvercle, on perce l'ampoule avec le concentré, on aspire la totalité de la solution avec la seringue, puis jette l'ampoule. Une partie du concentré est alors injectée dans le flacon Erlenmeyer, confor- mément à la dose employée. Le reste est remis dans l'ampoule vide préparée, en veillant à ce que le concentré ne soit en contact qu'avec le fond et la paroi de l'ampoule, pendant le remplissage. Pour refermer la nouvelle ampoule-réservoir, celle-ci est disposée dans la machine à remplir et à obturer les ampoules, et fermée sur cette machine, dans des conditions stériles et "ous courant d'azote. Le flacon Erlenmeyer avec la solution concentrée pour la dose, reste aussi longtemps qu'il faut pour préparer la dose, dans le cylindre en verre sous azote stérile. Pour obtenir la solution terminale, on opère selon le procédé suivant: La quantité d'eau bidistillée, nécessaire pour une dose, est produite par le procédé habituel, et introduite dans un récipient en acier inoxydable, stérilisé, muni d'orifices d'entrée et de sortie. Une partie de l'eau est utilisée pour remplir le falcon Erlenmeyer contenant le concentré, et cette solution est introduite dans le récipient en acier. On intro- duit alors un courant d'azote stérile par l'orifice de sortie, de sorte que l'oxygène de l'air soit aussitôt déplacé. Après environ un quart d'heure, la solution est prate à la mise en oeuvre. Les raccords vers l'appareil de remplissage d'ampoule sont également sous conditions stériles, sous écoulement lami- naire, et peuvent être maintenant raccordés sur le flacon réser- voir. le processus de remplissage peut commencer. 10.- RE V E N D I C A T I 0 N S 1 ) Procédé pour la préparation d'une solution de triquinoyl, de ses radicaux, ses polymères et ses fragments en forme de chaîne, également sous forme de radicaux, procédé caractérisé en ce que l'on chlore une solution aqueuse d'inosite, que l'on fait réagir les produits réactionnels obtenus avec du chlorure de baryum, pour former du rhodizonate de baryum, de formule O 10. 4ow BBa ou des polymères de rhodizonate de baryum de formule que l'on transforme le rhodizonate de baryum et ses polymères, à l'aide d'acide sulfurique, avec précipitation de BaSO en acide rhodizonique de formule O OH O E ou en acides polyrhodizoniquesade formule 0 0 1- 1 et que l'on transforme alors l'acide rhodizonique et ses poly- mères, à l'aide de dioxyde de manganèse, en triquinoylede formule f ormule- A 11il.- ou en polymères de triquinoyle,de formule 2 ) Procédé pour la préparation d'une solution de triquinoyl, de ses radicaux, ses polymères et ses fragments en forme de chaîne, également sous forme de radicaux, procédé caractérisé en ce que l'on chlore une solution aqueuse d'inosite, que l'on fait réagir les produits réactionnels obtenus avec Ba C12 pour former du rhodizonate de baryum de formule ou des polymères de rhodizonate de baryum de formule et que l'on transforme alors le rhodizonate de baryum et ses polymères, à l'aide d'acide sulfurique enrichi en radicaux libres, obtenus à partir d'un mélange dIH20S4 avec de l'aldéhyde acétique et de l'alcool éthylique, avec précipitatic de BaSO4, en acide rhodizonique de formule 6 ou en acides 3o que l'on traite ensuite l'acide rhodizonique et ses polymères par MnO2 pour obtenir du triquinoyle ou des polymères du triqui- noyle et du semit.riqueQy--7f... 3.- Procédé selon les revendications 1 ou 2, caracté- risé en ce que l'on fait réagir les sels de baryum des résidus (R2 à R4) avec a) des quantités catalytiques aqueuses de sulfates de nickel, de cobalt, de molybdène, ou de fer, de cuivre et de zinc et de l'acide sulfurique concentré ou, b) de l'acide sulfurique enrichi en radicaux libres, pour obte- nir du semitriquinoyle de formule: e o ou en polymères de semitriquinoyles de formule: o0 eo_ et que l'on transforme ces produits, par rupture de cycle, en composés contenant des radicaux carbonyl sous forme de chaîne, O O O O0 4* St 44 4A C- C- C - C 4.- Procédé selon les revendications 1 à 3, carac- térisé en ce que, aux solutions contenant les produits réac- tionnels, on ajoute des substances comme le glyoxal et le méthyl- glyoxal, dont le poids moléculaire est inférieur à celui du triquinoyle. ) Procédé selon les revendications 1 à 4, caracté- risé en ce que l'on ajoute aux solutions réactionnelles, des sul- fates de nickel, de cobalt, de manganèse ou de molyrdène, et de fer, de cuivre ou de zinc, à leur degré d'oxydation le plus élevé. 6 ) Procédé selon les revendications 1 à 5, caracté- risé en ce que l'on ajoute aux solutions réactionnelles, de la pbenzoquinone.