Brevet FR2460923A1 — publié le 19810130

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'acides 2-méthoxy-4-amino-5-alkylsulfonyl benzolques, de formule dans laquelle R2 représente un groupe C1-C3 alkyle. Selon le procédé de l'invention, les acides de formule (I) sont préparés par hydrolyse de 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonyl benzonitriles de formule dans laquelle R2 est défini comme précédemment. Les benzonitriles de formule (II) qui sont des composés nouveaux peuvent être préparés par réduction de 3-nitro-4-alkylsulfonyl anisoles, bromation des 3-amino-4-alkylsulfonyl anisoles formés et traitement des 2-méthoxy-4-amino5-alkylsulfonyl bromobenzenes obtenus par le cyanure cuivreux. Les 3-nitro-4-alkylsulfonyl anisoles peuvent être préparés à partir du 3-nitro4-amino anisole soit par diazotation et traitement par l'anhydride sulfureux en présence de chlorure cuivrique puis traitement du 3-nitro-4-chlorosulfonyl anisole obtenu par un iodure d'alkyle soit par diazotation et traitement par un alkylsulfure de sodium puis oxydation du composé obtenu. Les acides de formule (I), obtenus selon le procédé de la présente invention, peuvent servir en particulier à la synthèse de benzamides à activité psychotrope par amidification au moyen de I-alkyl-2-aminométhy1 pyrrolidines. Les exemples suivant illustrent la présente invention sans limiter sa portée EXEMPLE 1 - 3-nitro-4-éthylsulfonyl anisole. 3-nitro-4-chlorosulfonyl anisole. Une solution de 540g d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique, contenant du chlorure cuivrique a été préparée par barbotage d'un courant d'anhydride sulfureux, pendant 30 minutes, dans 1 litre d'acide acétique refroidi à 100 C et addition de 76 ml d'une solution de 83,2 g de chlorure cuivrique dihydrate dans 84 ml d'eau. D'autre part, une solution du sel de diazonium du 3-nitro-4-amino anisole a été préparée à partir d'une suspension de 168 g de 3-nitro-4-amino anisole dans 400 ml d'acide acétique qui a été traitée par 400 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) à 10 - 150 C, puis par une solution de 90 g de nitrite de sodium dans 250 ml d'eau, à 5 - 10 C et agitée 30 minutes à 59 C. La solution du sel de diazonium a été versée lentement dans la solution d'anhydride sulfureux, en maintenant la température à 50 C. Le mélange a été agité deux heures, à 0 - 50 C puis le précipité formé a été filtré, lavé à l'eau et séché au dessicateur en présence d'anhydride phosphorique. 166 g de 3-nitro-4-chlorosulfonyl anisole ont été obtenus (P.F. = 750 C - Rdt = 66 % ). 3-nitro-4-éthylsulfonyl anisole. Dans un ballon muni d' un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, ont été introduits 100 ml d'eau, 16,2 g de bicarbonate de sodium et 23 g de sulfite de sodium. Le mélange a été agité, chauffé à 700 C puis 25,1 g de 3-nitro-4-chlorosulfonyl anisole ont été ajoutés par petites quantités. Après chauffage à 70 - 809 C pendant deux heures, le mélange a été refroidi à 250 C puis on a ajouté successivement une solution de 49 g de carbonate de po tassium dans 50 ml d'eau, 100 ml d'éthanol et 45,9 g d'iodure d'éthyle. Après chauffage au reflux, le mélange a été laissé au repos à la température ambiante puis le précipité a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide puis la suspension résiduelle a été filtrée. Le précipité a été lavé à l'eau et séché à l'étuve à 40 C. 6,3 g de 3-nitro-4-éthylsulfonyl anisole ont été obtenus.(P.F. = 750 C Rdt = 26 % ). EXEMPLE 2 - 3-nitro-4-éthylsulfonyl anisole. Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, ont été introduits 33,6 g de 3-nitro-4-amino anisole et, en refroidissant, 80 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18), La suspension obtenue a été refroidie à O" C, puis une solution de 15 g de nitrite de sodium dans 50 ml d'eau a été ajoutée goutte à goutte. La solution a été agitée 30 minutes à Oc C puis versée goutte à goutte dans 250 ml d'une solution aqueuse contenant 25 % en poids d'éthylsulfure de sodium, maintenue à 10 - 150 C. Le mélange a été laissé au repos à 200 C, puis agité 30 minutes à 600 C, refroidi et acidifié par 80 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). Après trois extractions par 100 ml d'éther éthylique, la solution organique a été distillée sous vide, pour éliminer les impuretés volatiles. Les 24,3 g de produit obtenus et 300 ml d'acide acétique ont été introduits dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome. 71 ml d'eau oxygénée à 110 volumes ont été ajoutés goutte à goutte, à la température ambiante puis le melange a été chauffé à l'ébullition. Apres evaporation du solvant sous vide, l'huile résiduelle a été dissoute dans 150 ml de chlorure de méthylène et la solution lavée à l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu a été dissous à chaud dans l'isopropanol. Le précipité formé par refroidissement a été filtre, lavé à l'éther éthylique puis séché à l'étuve à 400 C. 12,1 g de 3-nitro-4-ethylsulfonyl anisole ont été obtenus. (P.F. = 690 C - Rdt = 40 %). EXEMPLE 3 - Acide 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl benzolque. 3-amino-4-éthylsulfonyl anisole. Dans un autoclave muni d'un système d'agitation, ont été introduits 24,5 g de 3-nitro-4-éthylsulfonyl anisole, 300 ml de tétrahydrofuranne et 11 g de 2 Ni Raney puis l'hydrogàne sous une pression de 40 kg/cm2. Le mélange a été chauffé une heure à 500 C puis ramené à la température ambiante sous agitation. La suspension a été filtrée, le nickel lavé avec un peu de solvant, puis le filtrat évaporé sous vide. 21,4 g de 3-amino-4-éthylsulfonyl anisole ont été obtenus. (P.F. = 950 C - Rdt = 99,5 %). 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl bromobenzène. Dans un réacteur muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, ont été introduits 133,3 g de 3-amino-4-éthylsulfo- nyl anisole et 2600 ml d'acide acétique, puis une solution de 99,2 g de brome dans 210 ml d'acide acétique a été ajoutée goutte à goutte, en maintenant la température à 15 - 20 C. Les cristaux formés ont été filtrés, lavés à l'acide acétique et à l'éther, séchés à l'étuves à 800 C, puis traités par 1400 ml d'eau et 130 ml de lessive de soude. Le précipité formé a été filtré, lavé à l'eau, séché puis dissous dans 270 ml d'isopropanol bouillant. La solution a été filtrée en présence de noir de carbone puis les cristaux formés par refroidissement ont été essorés, lavés à l'isopropanol et séchés à l'étuve à 700 C. 122g de 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl bromobenzàne ont été obtenus. (P.F. = 1080C - Rdt = 67% ). 2lnéthoxy-4-amino-5-bthylsulforiyl benzonitrile. Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 1,08 g de cyanure cuivreux , 2,94 g de 2lnéthoxy-4-amino- 5-éthylsulfonyl bromobenzène et 25 ml de N-méthyl pyrrolidone. Le mélange a été chauffé à l'ébullition puis laissé au repos. La solution a été filtrée puis le filtrat versé dans 500 ml d'eau. Le précipité formé a été filtré lavé à l'eau puis traité trois fois par 50 ml d'acétone. La solution acétonique a été évaporée sous vide puis le résidu a été mis en suspension dans 30 ml d'une solution aqueuse d'éthanol à 50%. Après chauffage à l'ébullition, 3 ml d'éthanol absolu ont été ajoutés. La solution a été filtrée à chaud puis les cristaux formés par refroidissement ont été essorés, lavés à l'eau et séchés à l'étuve à 500 C. 0,53 g de 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl benzonitrile ont été obtenus. (P.F. = 144 - 145 C - Rdt = 35% ). Acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl benzoique. Dans un autoclave de 1 litre, ont été introduits 5,76 g de 2-méthoxy4-amino-5-éthylsulfonyl benzonitrile et 83,4 ml d'une solution de 3,67 g de sodium dans du méthanol. L'autoclave a été fermé hermétiquement puis chauffé au bain d'huile à 120 C. Après refroidissement, le mélange a été versé dans 100 ml d'eau, la solution a été filtrée, le méthanol évaporé sous vide et la solution aqueuse extraite trois fois avec 80 ml de chlorure de méthylène. La phase aqueuse a été traitée par 30 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) puis la suspension obtenue a été extraite quatre fois avec 100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu a été dissous dans 15 ml d'acide acétique chaud puis les cristaux formés par refroidissement ont été essorés, lavés à l'acide acétique et à l'éther puis séchés à l'étuve a 500 C. Le produit obtenu a été mis en suspension dans 20 ml d'eau. Le mélange a été traité par quelques gouttes de soude à 40 % puis filtré en présence de noir de carbone. Le filtrat a été traité par de l'acide chlorhydrique (d = 1,18) puis le précipité formé a été filtré > lavé à l'eau et séché à l'étuve à 60 C. 1,75 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl benzolque ont été obtenus. (P.F. = 143 - 1450 C - Rdt = 28 Z REVENDICATIONS 1) Nouveau procédé de préparation d'acides 2-méthoxy-4-amino-5-alkylsulfonyl benzoiques de formule dans laquelle R2 représente un groupe C1 - C3 alkyle, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser un 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonyl benzonitrile de formule lui-même préparé par réduction d'un 3-nitro-4-alkylsulfonyl anisole, bromation du 3-amino-4-alkylsulfonyl anisole formé puis traitement du 2-methoxy-4-amino- 5-alkylsulfonyl bromobenzàne ainsi obtenu par le cyanure de cuivre. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 3-nitro4-alkylsulfonyl anisole est préparé par traitement du 3-nitro-4-amino anisole par le nitrite de sodium et un alkylsulfure de sodium puis oxydation du composé obtenu. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 3-nitro4-alkylsulfonyl anisole est préparé par traitement du 3-nitro-4-amino anisole par le nitrite de sodium et l'anhydride sulfureux en présence de chlorure cui vrique puis traitement du 3-nitro-4-chlorosulfonyl anisole obtenu par un iodure d'alkyle. 4) A titre de composés nouveaux intervenant comme intermédiaires dans la préparation des composés de formule (I). par le procédé faisant l'objet de la revendication 1, les 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonyl benzonitriles de formule (II). 5) A titre de composés nouveaux intervenant comme intermédiaires dans la préparation des composés de formule (I) par le procédé faisant l'objet de la revendication 1, les 3-nitro-4-alkylsulfonyl anisoles de formule dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1. 6) A titre de composés nouveaux intervenant comme intermédiaires dans la préparation des composés de formule (I) par le procédé faisant l'objet de la revendication 1, les 3-amino-4-alkylsulfonyl anisoles de formule dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1. 7) A titre de composés nouveaux intervenant comme intermédiaires dans la préparation des composés de formule (I) par le procédé faisant l'objet de la revendication J, les 2-méthoxy-4-amino-5-alkylsulfonyl bromobenzènes de formule dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication I.