Brevet FR2465731A1 — publié le 19810327

La présente invention concerne des dérivés de type désoxy-2 0-déméthyl-3 des fortimicines A et B utiles notamment comme médicaments antibiotiques. Les antibiotiques aminoglycosidiques constituent une catégorie d'antibiotiques utiles parmi lesquels figurent les strepto- mycines, les kanamycines, les néomycines, les gentamicines, les tobramycines, l'amikacine et les fortimicines plus récemment découvertes. On sait que l'on peut transformer de façon avantageuse les propriétés antibactériennes et pharmacologiques de beaucoup des antibiotiques aminoglycosidiques naturels par des modifications de leurs structures. Par exemple, certaines modifications chimiques des antibiotiques de la famille de la gentamicine et de la kanamycine produisent des composés qui sont soit moins toxiques que l'antibio- tique parent, soit plus actifs en raison d'une modification du spectre d'activité de l'antibiotique ou d'un accroissement de l'activité vis-àvis de souches résistantes ou en raison d'un accroissement de l'activité fondamentale de l'antibiotique naturel. Les modifications chimiques sont également utiles dans le cas des antibiotiques de la famille de la fortimicine. Les modifi- cations produisant les dérivés les plus actifs de la fortimicine A sont celles conduisant aux désoxy-2 fortimicines décrites dans la demande de brevet des EUA Serial n" 863 006 au nom de la demanderesse et aux O-déméthyl-3 fortimicines décrites dans le brevet des EUA n0 4 124 756. Bien que l'on ait déjà obtenu des dérivés très actifs de la fortimnicine, en raison de la résistance qui apparaît rapidement lors d'un traitement par les antibiotiques aminoglycosidiques, on recherche des antibiotiques améliorés ou des antibiotiques ayant un spectre d'activité antibactérienne comparable,mais susceptibles d'être tenus en réserve pour être utilisés dans le cas o un trai- tement actuellement utilisé deviendrait moins utile par suite du développement de micro-organismes résistants. L'invention fournit une telle catégorie de fortimicines. L'invention concerne des désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicines A et B et leurs dérivés de type N-acyl-4 et N-alkyl-4 répondant à la formule: CH3 CHNH2 NH X,01, soi OH I NH2 HO N-R CH3 o R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, aminoacyle, diaminoacyle, N-monoalkyl(inférieur)aminoalkyle, N,N-dialkyl(infé- rieur)aminoalkyle, aminoacyle hydroxy-substitué, alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, N-monoalkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur, N,Ndialkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur et aminoalkyle inférieur hydroxy-substitué ainsi que leurs sels convenant en pharmacie. Les composés de l'invention sont utiles comme médicaments et notamment comme antibiotiques à spectre large et,de façon surprenante, ils se sont révélés plus actifs vis-à-vis de certaines souches de micro-organismes sensibles à un traitement par la fortimicine que la fortimicine A, la désoxy-2 fortimicine A ou l'O-déméthyl-3 fortimicine A qui semblent être les fortimicines les plus actives parmi celles étudiées à ce jour par la demanderesse. Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant Etre décrits en détail. Les antibiotiques de la famille des fortimicines de l'invention sont des dérivés de type désoxy-2 O-déméthyl-3 des fortimicines A et B et des dérivés de N-4 fortimi- cine B représentés par la formule I ci-dessus. Dans la présente description, le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone tels qu'entre autres les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, méthyl-l butyle, diméthyl-2,2 propyle, hexyle, méthyl-2 pentyle et similaires. Le terme "acyle" utilisé dans les définitions du symbole R de la formule I désigne un radical acyle dérivant d'acides alkylcarboxyliques inférieurs représentés par la formule: Il -C-R' o R' représente un radical alkyle inférieur, tel qu'un radical acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, etc. Les termes aminoacyle, aminoacyle hydroxy-substitué, etc. englobent des restes d'amino-acides, sans Etre limités aux restes d'amino- acides naturels, tels que les radicaux glycyle, valyle, alanyle, sarcosyle, leucyle, isoleucyle, propyle, séryle, histidyle et similaires ainsi que des radicaux tels qu'hydroxy-2 amino-4 butyryle et similaires. Ces restes d'amino-acides, à l'excep- tion de la glycine qui n'a pas de centre d'asymétrie, peuvent avoir la configuration D ou L ou correspondre à un mélange de ces configu- rations, et correspondent à la configuration L sauf indication contraire. Le terme "sels convenant en pharmacie" désigne les sels d'addition d'acides non toxiques des composés de formuie I que l'on peut préparer soit in situ lors de l'isolement final,soit par réaction de la base libre avec un acide organique ou minéral appro- prié selon des procédés bien connus dans l'art. On peut citer comme exemples les mono-, di-, tri-, tétra- ou autres per-sels tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acetates, oxalates, valérates, oléates, palmitates, stéarates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates et similaires. Les composés de l'invention sont des agents anti- bactériens efficaces contre des souches sensibles de micro-organismes gram négatif ou gram positif tels que: Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Providencia Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Proteus vulgaris et Proteus mirabilis. Bien qu'on préfère administrer les composés de l'invention par voie parentérale, généralement en prises divisées, à la dose journalière de 1 à 100 mg/kg de poids corporel et de préférence d'environ 2 à environ 20 mg/kg, par rapport au poids corporel sans surcharge, on peut également les administrer par voie orale pour désinfecter les voies intestinales et également les administrer sous forme de suppositoires. On entend par "souches sensibles" les souches de bacilles ou de micro-organismes qui se sont révélées être sensibles à un antibiotique particulier selon un test standard de détermination in vitro de la sensibilité. On peut préparer les composés de l'invention selon le mode opératoire général suivant. On effectue une O-déméthylation de la désoxy-2 fortimicine A, de la désoxy-2 fortimicine B ou d'un autre dérivé approprié de désoxy-2 fortimicine B par réaction du fragment désoxy-2 fortamine avec un trihalogénure de bore dans un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène. On mélange les composés réagissants dans le solvant et on laisse la réaction s'ef- fectuer à une température appropriée pendant la durée désirée. On isole la désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine obtenue par chromatogra- phie classique sur colonne. Sinon, on peut, pour isoler la désoxy-2 Odéméthyl-3 fortimicine, traiter le mélange réactionnel brut, après passage sur une résine échangeuse d'anions suffisante pour éliminer les ions bromures, avec un réactif N-protecteur tel que le N-(benzyl- oxycarbonyloxy)succinimide. On isole le dérivé N-protégé obtenu par chromatographie sur colonne. La formation in situ des dérivés N-protégés est particulièrement avantageuse lorsqu'on isole des dérivés possédant un fragment N-acyl-4 labile car les N-acyl-4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicines non protégées sont instables sous forme des bases libres, mais sont stables sous forme de dérivés per-N-protégés ou de sels d'addition d'acides. On fait réagir la désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B sous forme de la base libre préparée ci-dessus avec le N-(benzyloxy- carbonyloxy)succinimide pour préparer la tri-N-benzyloxycarbonyl- 1,2',6' désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B selon les modes opéra- toires décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 091 032. On isole le produit de cette réaction selon des procédés classiques de chromatographie et on le transforme en dérivé N-acyl-4 avec des aminoacides N-protégés appropriés comme décrit dans-le brevet précédemment cité. Le terme "acyle" désigne ici le radical de l'acide particulier dont le radical hydroxy a été éliminé et il englobe les divers radicaux acylés indiqués à propos de la formule I. Cependant, dans les revendications, le terme "acyle" correspond à la définition qui en a été précédemment donnée. On peut réduire de façon appropriée par le diborane les benzyloxycarbonyl N-acyl-4 désoxy-2 Odéméthyl-3 fortimicines préparées comme décrit ci-dessus en les dérivés N-alkyl-4 correspondants. Après isolement par chromatographie sur colonne, on élimine de façon appropriée les radicaux benzyloxycarbonyles des dérivés de type N-acyl-4 et N-alkyl-4 par hydrogénolyse catalytique et on peut isoler les produits sous forme de leurs sels, par exemple leur chlorhydrate, selon le mode opératoire décrit dans le brevet juste précité. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' fortimicine B. A une solution agitée de 2, 0 g de fortimicine B, ml d'eau et 60 ml de méthanoL, refroidie au bainmarie glacé, on ajoute 4,44 g de N-(benzyloxycarbonyl)succinimide. On poursuit l'agitation à 0 C pendant 3 h puis à la température ordinaire pendant 22 h. On évapore sous pression réduite la majeure partie du méthanol et on agite le résidu avec un mélange de chloroforme et d'eau. On lave la solution chloroformique à l'eau et on sèche sur sulfate de magné- J sium anhydre. On évapore le chloroforme et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On élue avec un système solvant constitué de chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (23,4/1,4/0,1 en volumes) pour obtenir 1,05 g de produit. [a]25+16,5 (c=l,O;CH30H); IR(CDCl3) 1712 et 1507 cm; RDN(CDC13) d':1,O3(C6,-CH3,J6, 7',=6,0 Hz), 2,32(C 4-NCH3), 3,41(OCH3). EXEMPLE 2 Tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' salicylaldéhyde-oxazolidino-4,5 fortimicine B. On traite une solution de 22 g de tri-N-benzyloxy- carbonyl-l,2',6' fortimicine B dans 396 ml de méthanol avec 3,96 ml de salicylaldéhyde et on porte à reflux pendant 1 h. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir 26 g de tri- N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' salicylaldéhyde-oxazolidino-4,5 forti- micine B sous forme d'un solide jaune brunàtre: RMN(CDC13)d:0,94 (C6,-CH3, J6, 7,-7,0 Hz), 2,34(C4-NCH3), 3,49(C3-OCH3), 7,31(Cbz). EXEMPLE 3 Tri-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6' (O-méthanesulfonyl-2 salicylaldéhyde)- oxazolidino-4,5 0-méthanesulfonyl-2 fortimicine B. On traite une solution agitée de 26 g du composé de l'exemple 2 dans 154 ml de pyridine anhydre avec 12,26 ml de chlorure de méthanesulfonyle fraîchement distillé. Après 20 h d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans 2000 ml de bicarbonate de sodium à % puis on lave deux fois avec 1000 ml d'eau. On évapore le chloro- forme sous pression réduite et on chasse la pyridine par codistilla- tion répétée avec du benzène pour obtenir 31,2 g du produit désiré: RMN(CDC13)S:1,0(C6,-CH3,J6, 6,=7,0 Hz), 2,19(C4-NCH3), 2,94(C2- OS02CH3), 3,15(Ar-OS02CH3), 3,60(C3-OCH3), 7,33(Cbz). EXEMPLE 4 Tti-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' 0-méthanesulfonyl-2 fortimicine B. On traite une solution agitée de 31,2 g du composé de l'exemple 3 dans 1000 ml de tétrahydrofuranne avec 262 ml d'acide chlorhydrique 0,4 N. Après 4 h d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans 5700 ml d'une solution 6 N d'hydroxyde d'ammonium et on extrait deux fois avec des portions de 1400 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques combinés avec 5700 ml d'une solution à 7% de bisulfite de sodium puis deux fois avec des portions de 1180 ml d'eau. On chasse le chloroforme sous pression réduite pour obtenir 27,35 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6' O-méthane- sulfonyl-2 fortimicine B brute. On chromatographie le produit brut sur une colonne (6,0 x 80 cm) de gel Sephadex LH-20, préparée et éluée avec de l'éthanol à 95%. On combine les fractions contenant la matière désirée et on concentre à sec sous pression réduite pour obtenir le produit pur à l'état vitreux: []D23+18,5 (c=1,O;CH30); D- 1 IR(CDC13) 3436, 3350, 1703, 1502, 1354 et 1173 cm; RMN(CDC13) H: 1,07(C6,-CH3,J6, =7,=7,O Hz), 2,34(C4-NCH3), 2,87(0S02CH3), 3,48(0CH3). EXEMPLE 5 Tétrachlorhydrate d'O-méthanesulfonyl-2 fortimicine B. On traite pendant 4 h avec 4,5 g de charbon palladié à 57 sous 3 bars d'hydrogène une solution de 4,42 g du composé de l'exemple 4 dans 310 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave à l'éthanol. On concentre le filtrat à sec sous pression réduite et on chasse l'excès d'acide chlorhydrique par codistillation répétée avec du méthanol pour obtenir 2,79 g de produit blanc vitreux: [a]25+91,7 (c=1,0l; -l CH3OH); IR (KBr) 3400, 2920, 1590, 1330 et 1165 cm EXEMPLE 6 Epimino-1,2 fortimicine B. On fait passer une solution préparée à partir de 2,8 g de tétrachlorhydrate d'O-méthanesulfonyl-2 fortimicine B dans 20 ml d'eau à travers une colonne (2,2 x 20 cm) d'une résine échangeuse d'anions de type ammonium quaternaire-styrène, par exemple la résine AG 2X, (0,30-0,15 mm) sous la forme OH vendue par Bio-Rad Laboratories, suffisante pour éliminer les ions chlorures. On combine les éluats basiques et on les laisse séjourner à la température ordinaire pendant 72 h. On évapore l'eau sous pression réduite pour obtenir 3,0 g de produit. RMN(D20) 6:1,55(C6,-CH3, J6',7 = 7,0 Hz), 2,83(C4-NCH3), 4,02(C3-OCH3), 5,42(C1,,H,J=3,0 Hz). EXEMPLE 7 Désoxy-2 fortimicine B et désamino-l désoxy-2 épi-amino-2 fortimi- cine B. On traite pendant 24 h avec 12 g de nickel de Raney sous 3 bars d'hydrogène une solution préparée à partir de 3,22 g de (R)-épimino-1,2 fortimicine B dans 250 ml d'éthanol aqueux. On recueille le catalyseur sur un filtre et on lave à l'éthanol. On concentre le filtrat à sec sous pression réduite pour obtenir 2,90 g d'un mélange de désoxy-2 fortimicine B et de désamino-l désoxy-2 épi-amino-2 fortimicine B sous forme d'une mousse blanche. On chromatographie le mélange sur une colonne (2,9 x 50 cm) d'une résine échangeuse de cations sous la forme NH4 (résine Bio-Rad 70, 0,15- 0,074 mm, de type styrène carboxylique vendue par Bio-Rad Labora- tories) et on élue avec un gradient allant de l'eau à l'hydroxyde d'ammonium IN. On concentre à sec les premiers éluats sous pression réduite pour obtenir 1,347 g de désoxy-2 fortimicine B pure: RN(D20): 1, 5(C61-CH3,J6, 7,=7,0 Hz), 2,82(C4-NCH3), 3,86(C3-OCH3) ,48(Hl,,, 2:3,5 Hz) . l11,2' EXEMPLE 8 Tri-N-benzyloxycarbonyl-l,2' 6' désoxy-2 fortimicine B. On traite une solution agitée refroidie au bain-marie glacé de 0,843 g de désoxy-2 fortimicine B dans 12,6 ml d'eau et ,3 ml de méthanol avec 2,09 g de N-(benzyloxycarbonyloxy)-succi- nimide. Apres agitation à froid pendant 3 h puis à la température ordinaire pendant 20 h, on évapore sous pression réduite la majeure partie du méthanol. Après addition de 90 ml d'eau, on extrait le produit avec 180 ml de chloroforme. On extrait encore deux fois la portion aqueuse avec des portions de 60 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques combinés avec de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore sous pression réduite pour obtenir une mousse qu'on chromatographie sur une colonne (2,3 x 70 cm) de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant constitué de chloroforme- méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (23,4/1,4/0,1 en volumes). On recueille les fractions contenant la matière désirée et on les évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 0,936 g de produit sous forme d'une mousse incolore: REN(D20):1,12(C6,, J6' 7.=6,0 Hz), 2,26(C4-NCH3), 3,29(C3-OCH3), 4,78(C11,H,J=4,0 Hz), 7,31(Cbz). EXEMPLE 9 Tétra-N-benzyloxycarbonyl désoxy-2 fortimicine A. On traite pendant 18 h une solution agitée de 0,807 g du produit de l'exemple précédent dans 14 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 0,439 g de l'ester N-hydroxysuccinimique de la N-benzyl- oxycarbonylglycine. On évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite pour obtenir 1,231 g d'une mousse incolore. On chromato- graphie la mousse sur une colonne (2,0 x 44 cm) de gel de silice préparée et élude avec un système solvant constitué de benzène- méthanol-éthanol à 95%-hydroxyde d'ammonium concentré (23,5/1,5/1,9/0,2 en volumes). On concentre à sec sous pression réduite les fractions contenant la tétra-N-benzyloxycarbonyl désoxy-2 fortimicine A et on les rechromatographie sur une colonne de Sephadex LH-20 préparée et élude avec de l'éthanol à 95%. On évapore a sec les éluats contenant le produit principal pour obtenir 0,623 g du produit désiré: RMN(CDC13) ':1,17(C6,-CH3), 2,86(C4-NCH3), 3,26(C3-OCH3), 4,83 (C1,,H,J=4,0 Hz), 7,30(Cbz). EXEMPLE 10 Tétrachlorhydrate de désoxy-2 fortimicine A. On traite pendant 4 h avec 0, 463 g de charbon palladié à 5% sous 3 bars d'hydrogène une solution de 0, 463 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl désoxy-2 fortimicine A dans 60 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol. On recueille le catalyseur sur un filtre et on lave avec plusieurs petites portions de méthanol. On évapore le filtrat à sec sous pression réduite pour obtenir un solide blanc. On chasse l'excès d'acide chlorhydrique par codistil- lation répétée avec du méthanol pour obtenir 0,305 g de tétrachlor- hydrate de désoxy-2 fortimicine A: RNN(D20).: 1,79(C6,-CH3,J=7,0 Hz), 3,58(C4-NCH3), 3,90(C3-OCH3), 5,82(C1,,H,J=4,0 Hz). EXEMPLE 11 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6',2" désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimi- cine A. On fait passer une solution aqueuse préparée à partir de 0,293 g de tétrachlorhydrate de désoxy-2 fortimicine A à travers une colonne d'une résine échangeuse d'anions (résine AG 2x8, (0,30-0,15 mm, forme OH, fabriquée par Bio-Rad Laboratories) suffisante pour éliminer les ions chlorures. On recueille les éluats basiques et on les lyophilise pour obtenir 0,205 g de désoxy-2 fortimicine A sous forme de la base libre. On ajoute immédiatement la désoxy-2 fortimicine A sous forme de la base libre fratchement préparée à 10,3 ml de chlorure de méthylène préalablement 1.0 déshydraté sur tamis moléculaire (Linde Type 4A fabriqué par Union Carbide Corporation). On traite la solution de désoxy- 2 fortimicine A dans le chlorure de méthylène avec une quantité additionnelle de pastilles de tamis moléculaire et on laisse séjourner à la tempéra- ture ordinaire pendant 18 h. On élimine les pastilles et on traite la solution avec 0,53 ml de tribromure de bore. On poursuit l'agita- tion à froid pendant 0,5 h puis à la température ordinaire pendant 22 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on soumet le résidu à une codistillation répétée avec du méthanol. On fait passer une solution aqueuse du résidu à travers une colonne de résine échan- geuse d'ions AG 2x8 (0,30-0,15 mm),forme OH. On recueille les éluats basiques et on les concentre à sec pour obtenir un solide. On traite une solution agitée refroidie au bain-marie glacé préparée à partir du solide, de 4,3 ml d'eau et de 8,6 ml de méthanol avec 0,526 g de N(benzyloxycarbonyloxy)-succinimide. On poursuit l'agitation à froid pendant 3 h puis à la température ordinaire pendant 20 h. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on agite avec un mélange de chloroforme et d'eau. On sépare la couche chloroformique et on la sèche sur sulfate de magnésium pour obtenir 0,420 g d'un solide qu'on chromatographie sur une colonne (1,9 x 65 cm) de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant constitué d'acétate d'éthyle-hexane (98/2 en volumes). On concentre b sec les fractions contenant le composant principal pour obtenir 0,121 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-1, 2',6',2" désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine A: IR(CDC13) 3605, 3425, 3088, 3065, 3032, 2945, 1705, 1636, 1500, 1452, 1402, 1306, 1216, 1165, 1100, 1040 et 1013 cm; RMP(CDC 13)S: 1,16 (d non séparé, C6,-CH3), 2,91 (s: 3 6 3' C4-NCH3). EXEMPLE 12 Tétrachlorhydrate de désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. On traite une solution agitée refroidie au bain-marie glacé préparée à partir de 0,5 g de désoxy-2 fortimicine B dans 25 ml de chlorure de méthylène déshydraté sur tamis moléculaire Linde Type A (Union Carbide Corp.) avec 1,3 ml de tribromure de bore. On agite le mélange réactionnel à froid pendant 0,5 h puis à la température l. ordinaire pendant 18 h. On chasse le solvant sous pression réduite et on soumet le résidu à une codistillation répétée avec du méthanol pour obtenir un solide que l'on chromatographie sur une colonne (1,2 x 72 cm) de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant constitué de chlorure de méthylène-méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (1/2/1 en volumes). On concentre à sec sous pression réduite les fractions contenant les composants principaux pour obtenir 1,02 g d'un mélange de désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimi- cine B, de désoxy-2 0-déméthyl-3 fortamine et de matière de départ. On rechromatographie le mélange obtenu à partir de deux préparations -1, 85 g) effectuées comme ci-dessus sur une colonne (1,8 x 28 cm) de résine échangeuse de cations (résine Bio-Rex 70, + 0,15-0,074 mm, forme NH4, fabriquée par Bio-Rad Laboratories). On élue avec un gradient allant de l'eau à l'hydroxyde d'ammonium 1 N pour obtenir des fractions contenant uniquement la désoxy-2 0-déméthyl- 3 fortimicine B. On concentre les fractions à sec sous pression réduite et on traite le résidu avec 20 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol. On évapore le solvant sous pression réduite et, par codistillation répétée avec du méthanol, on obtient 0,223 g de désoxy-2 0-déméthyl-3fortimicine B qu'on isole sous forme du tétra- chlorhydrate: IR(KBr) 3400, 2930, 2000, 1595, 1490, 1387, 1245, -1 1205, 1162, 1100, 1032, 980, 932, 899, 865 et 750 cm; RMP(D20): 1 2 1,84(d,C6,-CH3,J6, '.,=7,0 Hz), 3,32(s,C4-NCH3), 5,91(d,Hl, J1, 2= 4,0 Hz). EXEMPLE 13 Tri-N-benzyloxycarbonyl-l,2' 6' désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. On traite une solution agitée refroidie au bain-marie glacé préparée à partir de 0,163 g de désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimi- cine B dans 25 ml d'eau et 5,0 ml de méthanol avec 0,389 g de N(benzyloxycarbonyloxy)succinimide. On poursuit l'agitation à froid pendant 3 h puis à la température ordinaire pendant 18 h. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un sirop qu'on dissout dans le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium et on concentre à sec pour obtenir 0,309 g d'un résidu. On chromatographie le résidu sur une colonne (1,4 x 70 cm) de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant constitué de chlorure de méthylène-méthanol- hydroxyde d'ammonium concentré (23,4/1,9/0,1 en volumes). On concentre à sec les fractions ne contenant que le composant principal pour obtenir 0, 184 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' désoxy-2 0-déméthyl- 3 fortimicine B: IR(CDC13) 3433, 3330, 3087, 3063, 3032, 2947, 1705, 1650, 1600, 1583, 1504, 1452, 1400, 1307, 1219, 1033, 1020 cm-1 RMP(CDCl3)': 1,14(d, C6,-CH3,J6, 7,=6:5 Hz), 2,34(s, C4-NCH3). EXEMPLE 14 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6',2" désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimi- cine A. On traite une solution agitée préparée à partir de 0,114 g de triN-benzyloxycarbonyl-1,2',6' désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B dans 3,6 ml de tétrahydrofuranne avec 0,053 g de l'ester N-hydroxysuccinimidique de la benzyloxycarbonylglycine. On poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 22 h. On évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite pour obtenir un résidu incolore. On purifie le produit par chromatographie sur une colonne (1,6 x 70 cm) de gel de silice avec comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle-éthanol (98/2 en volumes) pour obtenir 0,183 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6',2" désoxy-2 0-déméthyl-3 forti- micine A identique à tous égards à la matière préparée dans l'exemple 11. EXEMPLE 15 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-l 2',6' 3" N-sarcosyl-4 désoxy-2 0-déméthyl- 3 fortimicine B. On traite une solution agitée préparée à partir de 0,150 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B, 0,057 g de N-benzyloxysarcosine, 0,065 g d'hydroxy-l benzotriazoleet 1,5 ml de tétrahydrofuranne avec 0,054 g de N,N- dicyclohexylcarbodiimide dans 1,5 ml de tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation pendant 20 h à la température ordinaire. On élimine par filtration la dicyclohexylurée insoluble et on évapore le filtrat à sec pour obtenir un résidu. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange benzène- méthanol-éthanol à 95%-hydroxyde d'ammonium concentré (23,5/1,4/2,0/ 0,2 en volumes). On concentre à sec les fractions ne contenant que le composant principal pour obtenir la tétra-N-benzyloxycarbonyl- 1,2',6',2" N-sarcosyl-4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. EXEMPLE 16 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2'6',3" N-f-alanyl-4 désoxy-2 0-déméthyl- 3 fortimicine B. On traite une solution agitée préparée à partir de 0,045 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B dans 2 ml de tétrahydrofuranne avec 0,029 g de N-hydroxy norbornène-5 dicarboximidyl-2,3 N-benzyloxycarbonyl P-alanine. On poursuit l'agitation pendant 20 h à la température ordinaire. On évapore le solvant pour obtenir un résidu qu'on chromatographie sur une colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange dichloro- éthane-éthanol à 95%-hydroxyde d'ammonium concentré (20/20/0,4 en volumes) pour obtenir la tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6',2" N-p- alanyl-4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. EXEMPLE 17 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2' 6',2" N-(N -aminoéthyl)-4 désoxy-2 Odéméthyl-3 fortimicine B. A une solution agitée et purgée à l'azote préparée à partir de 0,40 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6',2" désoxy-2 O- déméthyl-3 fortimicine A et 6,0 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 1,25 ml d'une solution 1 M de diborane dans le tétrahydro- furanne. On poursuit l'agitation pendant 3 h sous atmosphère d'azote puis on rajoute 1,0 ml de solution de diborane. Après agitation pendant encore 2,5 h, on élimine l'excès de diborane par addition d'eau. On évapore la solution sous pression réduite et on soumet le résidu à une codistillation répétée avec du méthanol. On chromato- graphie le solide obtenu sur une colonne (1,2 x 60 cm) de gel de silice avec un système solvant constitué de benzène-méthanol-éthanol à 95%hydroxyde d'ammonium concentré (23,5/1,5/1,9/0,2 en volumes) pour obtenir la tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6',2" N-(P-aminoéthyl)- 4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. EXEMPLE 18 Tétrachlorhydrate de désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine A. On hydrogène sur 0,09 g de charbon palladié à 5% pendant 4 h sous 3 bars d'hydrogène une solution préparée à partir de 0,084 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-l, 2',6',2" désoxy-2 O-démé- thyl-3 fortimicine A et 8,0 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N. On recueille le catalyseur sur un filtre et on lave au méthanol. On concentre le filtrat à sec et on chasse l'excès d'acide chlorhydrique par codistillation répétée avec du méthanol sous pression réduite pour obtenir 0,053 g de tétrachlorhydrate de désoxy-2 0-déméthyl3 fortimicine A: IR(KBr) 3400, 2910, 1640, 1600, 1487, 1400, 1330, 1100, 1035, 980, 903, 753 cm1; RMP(D20)S: 1,80(d,C6,-CH3,J6, 7,= 7,0 Hz), 3,62(s,C4-NCH3), 5,81(d,H1,,l1, 2=3,5 Hz). EXEMPLE 19 Tétrachlorhydrate de N-sarcosyl-4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. On hydrogène sur 0,065 g de charbon palladié à 5% sous 3 bars d'hydrogène une solution préparée à partir de 0,063 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-1,2', 6', 2" N-sarcosyl-4 désoxy-2 0-démé- thyl-3 fortimicine B dans 12 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans.le méthanol. On traite comme décrit dans l'exemple 18 pour obtenir le tétrachlorhydrate de N-sarcosyl-4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. EXEMPLE 20 Tétrachlorhydrate de N-p-alanyl-4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. On hydrogène sur 0,05 g de charbon palladié à 57% sous 3 bars d'hydrogène pendant 4 h une solution préparée à partir de 0,048 g de tétra-Nbenzyloxycarbonyl-l,2',6',3" N-9-alanyl-4 désoxy-2 O-déméthyl-3 fortimicine B et 10 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol. On recueille le catalyseur sur un filtre et on lave avec du méthanol puis on isole le produit final comme décrit dans l'exemple 18 pour obtenir le tétrachlorhydrate de N-p-alanyl-4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. EXEMPLE 21 Pentachlorhydrate de N-(I'-aminoéthyl)-4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B. On hydrogène sur 0,06 g de charbon palladié à 5% sous 3 bars d'hydrogène pendant 4 h une solution de 0,058 g de tétra-Nbenzyloxycarbonyl-l,2',6',2" N-(p-aminoéthyl)-4 désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B dans 6 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N. On obtient le pentachlorhydrate selon le mode opératoire de l'exemple 18. EXEMPLE 22 Activité antibiotique in vitro du tétrachlorhydrate de désoxy-2 Odéméthyl-3 fortimicine A. Les activités antibiotiques in vitro du tétrachlorhy- drate de fortimicine A, du tétrachlorhydrate de désoxy-2 fortimicine A, du tétrachlorhydrate d'O-déméthyl-3 fortimicine A et du tétrachlor- hydrate de désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine A figurent dans le tableau ci-après. On détermine les activités antibiotiques in vitro selon une méthode de dilution de raison 2 sur gélose avec 10 ml de gélose de Mueller-Hinton par boite de Pétri. On ensemence la gélose avec une anse (anse de 0,001 ml) d'une dilution 1/10 d'un bouillon de culture de 24 h du micro- organisme d'essai indiqué et on incube à 37 C pendant 24 h. On utilise les fortimicines appropriées comme antibiotiques témoins. Les activités sont indiquées dans le tableau par les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en /ug/ml. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'ttre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLE&U Micro-organismes Staphyloccocus aureus Smith Streptococcus faecalis 10541 Enterobacter aerogenes 13048 Escherichia coli Juhl Escherichia coli BL 3676(Res) !.ebsiella pneurmoniae 10031 Providencia 1577 Pscudomonas aeruginosa BNt #10 Pseudomonas aeruginosa KY 8512 Psuedomonas aeruginosa KY 8516 Psucdomonas aeruginosa 209 Psuedomonas aeruginosa 27853 Salnionella typhitnuriumn Ed#9 Scrratia marcescens 4003 Shigella sonnei 9290 Proteus vulgaris JJ Proteus mirabilis Fin.#9 Concentration minimale inhibitrice (/ug de base/ml) Fortimicine Désoxy-2 O-Ddmcthyl-3 A.4HCl fortimicine fortimicine A.4HC1 A.4HC1 0,78 3,1 6,2 3,1 6,2 0,78 12,5 12,5 1,56 3,1 12,5 3,1 6,2 0,78 3,1 6,2 1, 56 3,1 0,78 12,5 12,5 1,56 3,1 12,5 3,1 6,2 0>54 2,1 2,1 8,6 1,1 1,1 0o 27 2,1 _. _ 1*1 4,3 4,3 2 1 2i1 Dêsox:y-2 O-déméthyl-3 fortimicine A.4HC1 0>39 3j1 6,2 12,5 3,1 1,56 3,1 6,2 1,56 3,1 12,5 3,1 3,1 G.' Ob M Ln w. t. . R E V E N D I CA T I O N S 1. Dérivés de désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicines A et B et de désoxy-2 0déméthyl-3 N-4 fortimicine B, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: CH3 LHNH, o I I O i I NH2 H tI OH I I. CH o R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, amino- acyle, diaminoacyle, N-monoalkyl(inférieur)aminoalkyle, N,N-dialkyl- (inférieur)aminoalkyle, aminoacyle hydroxy-substitué, alkyle infé- rieur, aminoalkyle inférieur, N-monoalkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur, N,N-dialkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur et aminoalkyle inférieur hydroxy-substitué et leurs sels convenant en pharmacie. 2. Composés selon la revendication 1, ce qu'ils consistent en la désoxy-2 0-déméthyl-3 un de ses sels convenant en pharmacie. 3. Composés selon la revendication 1, ce que R représente un radical acyle. 4. Composés selon la revendication 3, ce que R représente un radical aminoacyle. 5. Composés selon la revendication 4, ce qu'ils consistent en la désoxy-2 0-déméthyl-3 caractérisés en fortimicine B ou caractérisés en caractérisés en caractérisés en fortimicine A ou un de ses sels convenant en pharmacie et notamment le tétrachlor- hydrate et le disulfate. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la désoxy-2 0-déméthyl-3 N-sarcosyl-4 fortimicine B et ses sels convenant en pharmacie,notamment le tétra- chlorhydrate. 7. Composés selon la revendication ce qu'ils consistent en la désoxy-2 0-déméthyl-3 fortimicine B et ses sels convenant en pharmacie tétrachlorhydra te. 8. Composés selon la revendication ce qu'ils consistent en la désoxy-2 0déméthyl-3 fortimicine B et ses sels convenant en pharmacie chlorhydrate. 1, caractérisés en N-p-alanyl-4- notamment le 1, caractérisés en N-(P-aminoéthyl)-4 notamment le penta- 9. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibio- tiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes. * 10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médi- caments selon la revendication 9, associé a un véhicule ou support non toxique, pharmaceutiquement acceptable, pour l'administration par voie parentérale, orale, ou rectale.