Brevet FR2466470A1 — publié le 19810410

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 de formule générale S R éventuellement leurs sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole X représente un atome d'oxygène ou de soufre, les symboles R1 et R2 (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou trifluorométhyle, en position -7, -8, -9 ou -10, et le symbole R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy ou alcoyloxycarbonyle. Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les pro- duits pour lesquels R3 est autre qu'un atome d'hydrogène dérivent des formes L, D et D,L de la cystéine. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un pfoduit de formule générale: Y-c-Y (I) Il (II) X (dans laquelle X est défini comme précédemment et les symboles Y, qui sont identiques, représentent des atomes de chlore ou des radicaux imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, benzotriazolyle ou pyrazolyle), sur un dérivé de la thiazolidine [éventuellement en équilibre avec sa forme "imine", selon J.J. PESEK et J.H. FROST, Tetrahedron, 31 907 (1975)] répondant à la formule générale: S IHS R1 R1 3 3 (III) H (III) OH dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment. On opère généralement dans un solvant organique aromatique (par exemple benzène, toluène), dans un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, dichloro-1,2 éthane) ou dans un éther (par exemple éther éthylique, tétrahydrofuranne ou dioxanne) à une tempé- rature comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel,et en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) lorsque l'on utilise un réactif de formule générale (II) dans laquelle Y représente un atome de chlore. Les produits de formule générale (II),dans laquelle Y est autre qu'un atome de chlore, peuvent être préparés selon la méthode décrite par C. LARSEN, K. STELIOU et D.N. HARPP, J. Org. Chem. 43, 2, 337 (1978). Les dérivés de la thiazolidine de formule générale (III) peuvent être obtenus par application de la méthode décrite par M. FATOME et coll., Chim. Ther., 5, 312 (1970), ou de la méthode décrite dans The chemistry of penicillins, p. 962, Princeton University Press (1949), Princeton, New Jersey (USA) à partir de l'aldéhyde salicylique ou d'un de ses dérivés et de cystéamine ou de L, D ou D,L cystéine ou de ses esters. il n'est pas absolument nécessaire d'isoler le dérivé de la thiazolidine de formule générale (III) pour mettre en oeuvre l'action du produit de formule générale (II). Les dérivés substitués de l'aldéhyde salicylique peuvent être préparés par application de la méthode décrite par G. CASIRAGHI et coll., J.C.S. PERKIN I, 318 (1978). Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 représente un radical alcoyloxycarbonyle peuvent également être obtenus à partir d'un produit de formule générale (I) pour lequel R3 est un radical carboxy, par toute méthode connue en soi pour obtenir un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. Il est particulièrement avantageux de faire réagir l'acide sur un alcool en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexyl- carbodiimide dans un solvant organique (par exemple l'acétonitrile ou le diméthylformamide) à des températures comprises entre 0 et 1000oC. On peut également faire réagir un dérivé activé de l'acide (tel qu'un halogénure, l'anhydride ou un anhydride mixte) sur un alcool, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le chlorure de méthylène en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (comme la pyridine ou la triéthylamine) à une température comprise entre -40 et +800C. Lorsque l'on veut préparer l'ester méthylique il est égale- ment possible de faire réagir le diazométhane sur l'acide de formule générale (I) dans un solvant organique (par exemple un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne) ou dans un mélange de solvants organiques (par exemple éther éthylique - tétrahydrofuranne). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée lorsque R3 représente un radical carboxy. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (notamment alcaline ou alcalinoterreuse), de l'ammoniac ou d'une base organique azotée, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels pré- sentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents analgésiques et anti-inflammatoires, particulièrement intéressants. Certains d'entre eux se sont également montrés anti-thermiques. L'activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 200 mg/kg par voie orale dans la technique de E. SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957). L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 25 et 250 mglkg par voie orale selon la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)]. L'activité anti-thermique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. LOUX et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972). Par ailleurs la toxicité aigut des produits selon l'invention, exprimée par leur DL 50,est supérieure-à 900 mg/kg par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état d'acide, soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation, lorsque R3 représente un radical carboxy. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 - on dissout 85,4 g d'(hydroxy-2 phényl)-2 thiazolidine dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute en 10 minutes une solution de 93,3 g de N,Nt-thiocarbonyldiimidazole dans 700 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé jusqu'à reflux pendant 20 minutes. La solution est alors refroidie à 200C et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 30oC. Le résidu est dissous dans 1200 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est lavée avec deux fois 1500 cm3 d'eau distillée et séchée sur sulfate de sodium. La solution est filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (lOOmm de mercure; 13,3 kPa) à 200C. Le résidu est recristallisé dans 1000 cm3 d'éthanol absolu. Les cristaux sont séparés par filtration et séchés sous pression réduite (0,5 mm de mercure;o,07 kPa) à 400C. On obtient ainsi 51,6 g de thioxo-5 tétra- hydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 sous forme de cristaux blancs, F. inst. (Kofler) - 1270C. Exemple 2 - On dissout 36,2 g d'(hydroxy-2 phényl)-2 thiazolidine dans 400 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 35,6 g de N,N'-thiocarbonyl- diimidazole et laisse réagir sous agitation pendant 14 heures. La solution est filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (100 mm de mercure; 13,3 kPa) à 200C. Le résidu est dissous dans 350 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution obtenue est lavée avec deux fois 300 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 40oC. Le résidu est repris avec 60 cm3 d'éthanol. Les cristaux sont essorés et séchés sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 400C. On obtient ainsi 9,9 g de thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,o10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 1. Exemple 3 - A une solution de 4,2 cm3 de thiophosgène dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute, goutte à goutte de façon à maintenir une température de 300C, une solution de 10 g d'(hydroxy-2 phényl)-2 thia- zolidine et de 15,4 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est encore agité pendant 30 minutes à 200C après la fin de l'addition. Le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 40 0C et le résidu est redissous dans un mélange de cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et la phase organique est lavée avec 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. Le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 400C. On obtient 7,3 g de thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 dont les caracté- ristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 1. Exemple 4 - On ajoute 14 cm3 de triéthylamine à une suspension de 11,6 g de chlorhydrate de cystéamine dans 80 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Le mélange est chauffé à reflux puis on ajoute, en 2 minutes, 10,5 cm3 d'aldéhyde salicylique. Le mélange est chauffé à reflux pendant 15 minutes et l'eau formée est entraînée par distillation azéotropique. On ajoute alors une solution de 22,2 g de N,N'-thiocarbonyldiimidazole dans 80 cm3 de dichloro-1,2 éthane en 2 minutes. Le mélange est ensuite maintenu à reflux pendant 10 minutes puis refroidi à 200C. La solution obtenue est lavée avec trois fois 150 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 46oC jusqu'à un volume de 20 cm3. Cette solution est filtrée sur une colonne (diamètre 3 cm) contenant 60 g de silice. On élue avec cm3 de dichloro-1, 2 éthane. Le filtrat et l'éluat sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 40ooC et le résidu est dissous dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle à reflux. La solution est refroidie et maintenue à 40C pendant 1 heure. Les cristaux sont séparés par filtration. On obtient ainsi 2,2 g de thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 dont les caractéristiques sont identi- ques à celles du produit de l'exemple 1. Exemple 5 - On ajoute 22,7 g de N,N'-thiocarbonyldiimidazole à une solution de 25 g de (chloro-5 hydroxy-2 phényl)-2 thiazolidine dans 270 cm3 de tétrahydrofuranne. La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 25 minutes. La solution est ensuite refroidie et maintenue à OOC pendant 1 heure. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration, lavés avec deux fois 30 cm3 de tétrahydrofuranne froid et séchés sous pression réduite (0, 5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 400C. On obtient ainsi 11 g de chloro-9 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,1Ob thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 sous forme de cristaux blancs. F. inst. (Kofler) = 2610C. Exemple 6 - On ajoute 23,1 g de N,N'-thiocarbonyldiimidazole à une solution de 25 g d'(hydroxy-2 méthoxy-3 phényl)-2 thiazolidine dans 270 cm3 de tétrahydrofuranne. La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 25 minutes. La solution est refroidie et maintenue à OOC pendant 2 heures. Les cristaux formés sont séparés par filtration puis lavés avec deux fois 50 cm3 de tétrahydrofuranne froid et séchés sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 400C. On obtient ainsi 12,5 g de cristaux blancs de méthoxy-7 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3. F. inst. (Kofler) = 1730c. Exemple 7 - On ajoute 25,3 g de N,N'-thiocarbonyldiimidazole à une solu- tion de 30 g d'(hydroxy-2 méthoxy-5 phényl)-2 thiazolidine dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité, chauffé à reflux pendant minutes, puis refroidi à 20 C. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20::m de mercure; 2,67 kPa) à 400C et le résidu est dissous dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave avec 3 fois 200 cm3 d'eau distillée puis sèche la phase organique sur sulfate de sodium et filtre la solution. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 400C et le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne (diamètre 6 cm) contenant 500 g de silice. On élue avec 4000 cm3 de mélange acétate d'éthyle - cyclohexane (3-7 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 4 à 7 sont réunies et le solvant évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 400C. Le produit obtenu est repris avec 100 cm3 d'éther et les cristaux blancs insolubles sont séparés par filtration. On obtient ainsi 7,5 g de méthoxy-9 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3. F. inst. (Kofler) = 134oC. Exemple 8 - On dissout 45,25 g d'(hydroxy-2 phényl)-2 thiazolidine dans 500 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 40,5 g de N,N'-carbonyldiimi- dazole et laisse réagir sous agitation pendant 14 heures. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (100 mm de mercure; 13,3 kPa) à 20oC. Le résidu est repris avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée avec deux fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 400C. Le résidu huileux obtenu est chromato- graphié sur une colonne (diamètre 60 mmn) contenant 500 g de silice. On élue successivement avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclo- hexane de concentration croissante en acétate d'éthyle (10-90 en volumes: 4000 cm3 puis 20-80 en volumes: 4000 cm3). On recueille des fractions de 350 cm3. Les fractions 11 à ú3 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 400C. On obtient ainsi 12 g de cristaux blancs d'oxo-5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3. F. inst. (Kofler) = 77oC. Exemple 9 - On ajoute 28 cm3 de triéthylamine à une suspension de 45 g de L-carboxy-4 (hydroxy-2 phényl)-2 thiazolidine dans 600 cm3 de chlorure de méthylène puis agite le mélange pendant 20 minutes à 20 C. On ajoute 71,2 g de N,N'thiocarbonyldiimidazole et agite le mélange à 20 C pendant 18 heures. Le solvant est alors évaporé sous pression réduite (100 mm de mercure; 13,3 kPa) à 200C et le résidu est repris avec 500 cm3 d'eau distillée. On recouvre la phase aqueuse avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et agite le mélange. Le pH du mélange est ramené à 2 par addition d'acide chlorhydrique 4 N. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et extraites avec 500 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est recouverte avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique 4 N. La phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de sodium puis filtrée en présence de noir décolorant et enfin concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 400C. Le résidu huileux obtenu est dissous dans 600 cm3 de mélange éthanol-eau (1-1 en volumes). La solution est placée à 40C pendant 1 heure puis les cristaux sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi 9,2 g de carboxy-3 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 sous forme de cristaux blancs. F. inst. (Kofler)= 2250C (déc.) On dissout 203 mg de carboxy-3 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 dans une solution de 64 mg de bicarbo- nate de sodium dans 7,6 cm3 d'eau. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 400C et le résidu est repris avec 25 cm3 d'éther diéthylique. On filtre la suspen- sion et sèche le solide sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 200C. On obtient ainsi 190 mg du sel de sodium de carboxy-3 thioxo5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 sous la forme d'une poudre blanche. Spectre infra-rouge (KBr): bandes caractéristiques (cm'1): 1615, 1460 et 750. Exemple 10 - On ajoute 24 cm3 de triéthylamine à une suspension de 38,4 g de L-carboxy-4 (hydroxy-2 phényl)-2 thiazolidine dans 200 cm3 de tétra- hydrofuranne. Le mélange est chauffé à reflux jusqu'à dissolution com- plète puis on ajoute, en 5 minutes, une solution de 60,7 g de N,N'-thio- carbonyldiimidazole dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est maintenu à reflux pendant 10 minutes puis refroidi et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 40 C- Le résidu obtenu est repris avec 200 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbo- nate de sodium. On lave avec 2 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle puis recouvre la phase aqueuse avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique 4 N. La phase organique est séparée par décantation. La phase aqueuse est encore extraite avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, sèche sur sulfate de sodium, filtre en présence de noir décolorant et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 400c. On obtient ainsi 7,5 g de carboxy-3 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,1lob thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3. Exemple 11 - Une solution de 9,2 g de carboxy-3 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5, 0lob thiazolo [3,2-c] benoxazine-1,3 dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie à -20oC. On ajoute 120 cm3 d'une solution 1 M de diazométhane dans de l'éther, refroidie à -200C. Le mélange est agité pendant 1 heure tout en laissant remonter la température jusqu'à 200C. L'excès de diazo- méthane est détruit par addition de quelques gouttes d'acide acétique glacial. On lave la solution avec 200 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 100 cm3 d'eau distillée. La phase orga- nique est séchée sur sulfate de sodium puis filtrée en présence de noir décolorant. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,67 kPa) à 400C et le résidu est dissous dans 50 cm3 d'éthanol à reflux. La solution est refroidie et maintenue à 40C pendant 1 heure. Les cristaux blancs obtenus sont séparés par filtration. On obtient ainsi 4,7 g de méthoxycarbonyl-3 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,o10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3. F. inst. (Kofler) = 1480C. Les médicaments constitués par un dérivé de formule géné- rale (1) à l'état pur, éventuellement sous forme d'acide libre ou de sel pharmaceutiquement acceptable, et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent en association avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres, gélules ou granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incor- porant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppo- sitoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades. Les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action analgésique, anti- inflammatoire et éventuellement anti-pyrétique. Ils sont notamment indiqués pour le traitement des douleurs aiguEs et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurolo- giques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose) et éventuellement des états fébriles. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 100 et 2000 mg par jour pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illus- trent une composition selon l'invention. Exemple A - On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante: - thioxo-5 tétrahydro-2,3,5, 1Ob thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3.. 0,100 g - amidon... 0,110 g silice précipitée... 0,035 g - stearate de magnésium... 0,005 g Exemple B - On prépare une solution contenant 110 mg/cm3 de sel de sodium de carboxy3 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 dans de l'eau pour préparations injectables. La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules à raison de 5 cm3 par ampoule. Les ampoules sont scellées et contiennent chacune 0,5 g de carboxy-3 thioxo-5 tétrahydro-2,3,5,10b thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3. R E VEN DI CATION S 1 - Un nouveau dérivé de la thiazolo [3,2-c] benzoxazine-1,3 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale R1 R2 dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou de soufre, les symboles R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyl- oxy, alcoylthio ou trifluorométhyle en position -7, -8, -9 ou -10 et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy ou alcoyloxy- carbonyle, les radicaux et portions alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant i à 4 atomes de carbone ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases organiques azotées lorsque R3 représente un radical carboxy, sous ses formes diastéréoisonères et leurs mélanges. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale y - - y- X (dans laquelle X est défini selon la revendication I et les symboles Y, qui sont identiques, représentent des atomes de chlore ou des radicaux imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, benzotriazolyle ou pyrazolyle) sur un dérivé de formule générale: S us R i _R 1 'R R j H 3 ----P OH R OH R2 2 dans laquelle R, R2 et R3 sont définis selon la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée lorsque R3 représente un radical carboxy. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R3 est un radical alcoyloxycarbonyle, caractérisé en ce que l'on transforme un produit selon la revendication 1 pour lequel R3 est un radical carboxy, par toute méthode connue en soi pour obtenir un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. 4 - Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou sous forme de compositions pharma- ceutique en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.