Brevet FR2464963A1 — publié le 19810320

La présente invention se rapporte à un nouveau copré- cipité, contenant de l'aluminium, du sulfate de saccharose et de l'allantoinate de dihydroxyaluminium, à un procédé pour préparer ce coprécipité et à ses utilisations thérapeutiques, notamment dans la prévention et le traitement de l'ulcère peptique. On a déjà utilisé antérieurement un dérivé d'aluminium du sulfate de saccharose comme agent de traitement de l'ulcère peptique présentant un effet de protection sur la membrane muqueuse, une acti- vité antipepsine et une activité antiacide. On a également utilisé l'allantoinate de dihydroxyaluminium en tant qu'agent pour le traite- ment de l'ulcère peptique, présentant une activité de formation de granulation, une activité d'élimination des tissus nécrotiques et une activité antiacide. Dans le brevet japonais n 20525/77 et le brevet suisse n 577 526, on décrit un composé dans lequel un dérivé d'alu- minium d'un polysulfate de disaccharide est lié chimiquement à un allantoinate de dihydroxyaluminium, composé qui présente des activités anti-ulcères peptiques supérieures à celles d'un simple mélange des composants, et qu'on prépare en faisant réagir un sel alcalin d'un polysulfate de disaccharide avec l'allantoinate de chlorhydroxyalu- minium, puis avec l'hydroxychlorure d'aluminium ou le dihydroxy- chlorure d'aluminium, après quoi on règle le pH au moyen d'une solu- tion alcaline. Toutefois, ce procédé connu ne donne pas un produit spécifique; en général, il conduit à un mélange de divers produits dans lequel les symboles R de la formule donnée ci-après représentent N--CHNHCONH l'hydrogène, un groupe-S03A12 (O)5 et/ou-S03A12 (0H)4-0 C 2 NH- =O A la suite de nouvelles recherches, la demanderesse a trouvé qu'on pouvait préparer facilement, à l'échelle industrielle, avec des rendements élevés et sans contamination par des sous- produits, un coprécipité, contenant de l'aluminium, du sulfate de saccharose et de l'allantoinate de dihydroxyaluminium, répondant à la formule (I) ci-après: NH o:_ _o "' I \: i. 2 H />^ H | Y \ i |cN -. Co R6X- __ i_.O_. -y_C20 A1 (OH)2 CH OO R N Nil i.22 I-OLH N m N\OR '/'Cfl2OR. Al Ou 2 i (112 _ al OR OR H NH e 10. FAl(OH)3 (I) 3 'L dans laquelle R représente un groupe -S0 3H, m est un nombre dont la valeur va de 1 à 3 et n un nombre dont la valeur va de 7 à 12, coprécipité qui présente une activité anti-ulcéreuse exploitable en thérapeutique. Le coprécipité, contenant de l'aluminium, da sulfate de saccharose et de l'allantoinate de dihydroxyaluminium, répondant à la formule (I) cidessus, peut être préparé par l'un des deux procédés ci-après: Dans l'un de e.es procédés, on peut préparer le composé de formule (I) en traitant un sel d'ammonium du sulfate de saccha- rose par une résine échangeuse de cations qui convertit ce sel d'ammonium en sulfate de saccharose libre qu'on fait ensuite réagir d'abord avec de l'hydroxyde d'aluminium actif, puis avec de l'allan- to'nate de dihydroxyaluminium actif; on fait ensuite réagir la matière composite d'aluminium, hydrosoluble, contenant du sulfate de saccharose et de l'allantoInate de dihydroxyaluminium, avec de l'hydroxyde d'aluminium actif. Ce procédé peut être illustré par le schéma de réaction ci-après: C H 0(S ' OOH C12H 1403(OSO3NH4)8- C12H1403( S3H)8 (Il) (III) (III) + AI(OH)3 -> Cz12H1403(OSO3H)8 ' [Al(OH)312 3 (Iv) (IV) + A1(OH)20- N -I ONH2 N =0 NH2 Co " / N _-{ NH Al (OH) O- CH ORH OR O H HRO., ROOR R/ CH2OR- RD OR OR E C 2 H OR OR H A1(OH)3] à 12 A1 (OH)2o. N H (I) On peut préparer le sel d'ammonium du sulfate de saccharose répondant à la formule (II) par réaction du saccharose avec l'acide chlorosulfonique dans le formamide servant de solvant; on obtient alors le sel de formamide du sulfate de saccharose; on ajoute du méthanol qui provoque la scission du reste de formamide. Dans la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, le sel d'ammonium du sulfate de saccharose tel qu'obtenu ci-dessus est d'abord traité par une résine changeuse de cations, par C121403 S3H)8 > [A1 (OH 1 à 3 )312 à 3 CO N 1 à3 exemple par passage d'une solution aqueuse da sel d'ammonium du sulfate de saccharose sur une colonne garnie d'une résine échangeuse de cations (sous la forme H) ou par mélange de la solution aqueuse avec la résine échangeuse de cations suivi d'une séparation de la solution et de la résine. Parmi les résines échangeuses de cations qu'on peut utiliser, on citera des résines échangeuses de cations fortement acides, par exemple les résines du commerce Amberlite IR-120, IR-121 (de la firme Rohm Haas Co.), Dowex MSC-1 (de la firme Dow Chemical Company), Duolite ES-20 (de la firme Diamond Shamrock Co.), etc., mais les résines utilisables ne sont pas limitées à ces résines particulières. Le sulfate de saccharose répondant à la formule (II), obtenu par-le traitement aux résines décrit ci-dessus est ensuite mis à réagir dans un solvant aqueux avec 2 à 3 moles d'hydroxyde d'aluminium actif, puis avec 1 à 3 moles d'allantoinate de dihydroxy- aluminium actif par mole de sulfate de saccharose; on obtient une matière composite constituée de sulfate de saccharose et d'allan- toinate de dihydroxyaluminium et répondant à la formule (V) ci- dessus (en abrégé ci-après "produit intermédiaire"). D'une manière générale, le solvant aqueux utilisé dans cette réaction peut consister en eau et la première réaction avec l'hydroxyde d'aluminium actif est de préférence effectuée à température ambiante (environ 15 à 30 C); la réaction subséquente est de préférence effectuée à une température d'environ 50 à 60 C et en une durée d'environ 10 à 30 min. L'hydroxyde d'aluminium actif utilisé dans cette réaction peut âtre préparé par exemple par addition d'une solution aqueuse d'un alcali tel que la lessive d'hydroxyde de sodium ou l'ammoniaque aqueuse, à une solution aqueuse de chlorhydrol [C1A12(OH)5] ou de chlorure de dihydroxyaluminium [ClAl(OH)2] en proportions équimoléculaires et il est de préférence utilisé à l'état de suspension aqueuse gélatineuse fraîchement préparée. L'allantoinate de dihydroxyaluminium actif peut être préparé, par exemple, par addition d'une solution aqueuse de chlorure de dihydroxyaluminium à une solution aqueuse d'un allantoinate de métal alcalin, par exemple l'allantoinate de sodium, en proportions équimoléculaires; ici encore, de préférence, on l'utilise à l'état de suspension aqueuse frîchement préparée. Le produit intermédiaire de formule (V) obtenu comme décrit ci-dessus peut être isolé par concentration du mélange de réaction sous vide à une température inférieure à 60C; on obtient une substance huileuse; on peut aussi ajouter un solvant organique aqueux tel que l'éthanol, mais le mélange de réaction contenant le produit intermédiaire peut être isolé dans l'opération subséquente sans isolement du produit intermédiaire. On fait alors réagir le produit intermédiaire de formule (V) avec environ 4 à 10 moles d'hydroxyde d'aluminium actif par mole du produit intermédiaire, dans un solvant aqueux tel que l'eau; la réaction donne le produit recherché de formule (I). Cette réaction est, de préférence, effectuée sous refroidissement à la glace. L'hydroxyde d'aluminium actif utilisé dans cette réaction peut être le même que celui décrit ci-dessus. La réaction est, de préférence, effectuée dans un solvant aqueux; on peut précipiter le produit recherché de formule (I) à l'état de cristaux qu'on isole facilement du mélange de réaction. Naturellement, le procédé ci-dessus peut être exploité efficacement dans la préparation du composé de formule (I) à l'échelle industrielle, mais il est moins apprécié que l'autre procédé décrit ci-après, car l'utilisation de résines échangeuses de cations conduit à la manipulation de grands volumes de liquides et exige de longues durées pour la concentration du liquide. En outre, le procédé demande des grandes quantités de solvants organiques tels que le méthanol et exige également la régénération des résines échangeuses de cations. Un autre procédé de préparation du composé de formule (1) consiste à faire réagir un sel alcalin du sulfate de saccharose d'abord avec l'hydroxyde d'aluminium actif, puis avec l'allantoinate de dihydroxyaluminium actif dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis à faire réagir la matière composite hydrosoluble obtenue, à base de sulfate de saccharose et d'allantolinate de dihydroxyaluminium, avec de l'hydroxyde d'aluminium actif. Le sel alcalin du sulfate de saccharose qu'on utilise comme produit de départ doit, de préférence éviter toute possibilité de contamination par des sulfates minéraux; parmi les sels qui conviennent, on citera le sel de calcium, le sel de baryum, le sel d'ammonium, etc. Ces sels peuvent être préparés par le mode opératoire habituel. Ainsi, par exemple, on peut préparer un sel de calcium ou de baryum du sulfate de saccharose en faisant réagir le saccharose avec l'acide sulfonique anhydre dans la pyridine, la réaction donnant du sulfate de saccharose qu'on dissout dans l'eau; on neutralise ensuite cette solution par l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de baryum. Le sel d'ammonium du sulfate de saccharose peut être préparé comme décrit plus haut. Dans la mise en oeuvre de ce second procédé selon l'invention, on dissout un sel alcalin du sulfate de saccharose dans l'acide chlorhydrique, puis on ajoute à la solution de l'hydroxyde d'aluminium actif et de l'allantoïnate de dihydroxyaluminium actif; on obtient une matière composite consistant en sulfate de saccharose et allantoInate de dihydroxyaluminium qui constitue le produit intermédiaire. On utilise de préférence des solutions d'acide chlorhydrique à une concentration en chlorure d'hydrogène de 5 à 157, en proportion allant de la proportion théorique à un léger excès molaire par rapport au sel alcalin du sulfate de saccharose. L'hydroxyde d'aluminium actif peut être préparé comme décrit ci- dessus et utilisé sous la forme de gel fratchement préparé, de préférence en quantité d'environ 2 à 3 moles par mole de sel alcalin du sulfate de saccharose. L'allantoinate de dihydroxyaluminium actif peut être préparé comme décrit ci-dessus et est de préférence utilisé sous la forme de suspension aqueuse fratchement préparée, en quantité d'environ 1 à 3 moles par mole du sel alcalin du sulfate de saccha- rose. La réaction est régulière lorsqu'on chauffe le mélange de réaction à une température d'environ 60 è 800C et elle est terminée rapidement, par exemple en 20 min environ; elle donne une solution claire. La solution aqueuse du produit intermédiaire est ensuite ajoutée à une suspension de gel d'hydroxyde d'aluminium actif; le produit recherché précipite à l'état de cristaux. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange de réaction un volume égal de méthanol en refroidissant à la glace; les cristaux peuvent être séparés facilement. Le gel d'hydroxyde d'aluminium actif utilisé dans cette réaction peut être préparé comme décrit ci-dessus et il est de préférence utilisé en quantité d'environ 4 à 10 moles par mole du sel alcalin de sulfate de saccharose qui a servi de produit de départ. Le composé de formule () obtenu dans ces conditions présente l'aspect. d'une poudre blanche pratiquement insoluble dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques, et contient de 9 à 13% de soufre, de 13 à 18% d'aluminium et de 8 à 16% d'allantoine. A une température d'environ 2100C, il prend une coloration brune. On a étudié l'activité pharmacologique et la toxicité aigué du coprécipité, contenant de l'aluminium, de sulfate de saccharose et d'allantoinate de dihydroxyaluminium répondant h la formule (1), selon les modes opératoires ci-après; les résultats obtenus sont également rapportés ci-après. I - Activité anti-ulcéreuse. (1) Ulcère par ligature du pylore. On a soumis des rats Wister males pesant 200 à 220 g (8 rats par groupe pour le premier essai et 10 rats par groupe pour le deuxième essai) à la diète pendant 24 h avant l'essai, puis on a pratiqué la ligature du pylore sous anesthésie à l'éther et on a administré immédiatement après par voie orale le composé de formule (1). On a laissé les animaux d'expérience au repos pendant 14 h, sans alimentation ni boisson, puis on a extrait l'estomac et on a observé la région de l'ulcère provoqué dans la partie pré- ventriculaire au microscope anatomique; on a ainsi déterminé l'indice ulcéreux et l'activité du composé, exprimée en inhibition %X. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après. Essai n Composé * Témoin 1 Composé de formule (I) TABLEAU I Indice ulcéreux (mm2) Inhibition (%) 4,2 0,5 86,8 Dose (mg/kg) Témoin Composé de formule (I) Composé de formule (I) 0,4 1,0 * Le composé de formule (I) soumis à cet essai présente, formule, une valeur d'environ 2 pour m et d'environ 10 c'est le même composé qui est utilisé ci-après. (2) Ulcère à l'aspirine. 89,5 97,4 dans cette pour n; On a soumis des rats mCles Donryu pesant 200 à 220 g (10 rats par groupe) à la diète pendant 24 h avant l'essai, puis on a procédé à la ligature du pylore sous anesthésie à l'éther et on a immédiatement administré par voie orale le composé de formule (I). Apres avoir refermé la section abdominale incisée, on a administré par voie orale 100 mg/kg d'aspirine (acide acétylsalicilique à l'état de suspension dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose à 1%. Sept heures plus tard, on a extrait l'estomac, on a traité par une solution de formaldéhyde à 1% et observé la longueur de l'ulcère produit dans l'estomac glandulaire; on a ainsi calculé l'indice ulcéreux et apprécié l'inhibition % obtenue par le composé. Les résultats sont rapportés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Composé Dose Indice ulcéreux Inhibition (mg/kg) (mm) (%) Témoin Composé de formule (I) 7,4 2,4 1,3 67,6 82,4 2' 64963 Il - Toxicité aiguëé. On a administré le composé de formule (I) par voie orale à des souris mâles ddy pesant 20 à 25 g (5 groupes de chacun souris) et déterminé la dose létale 50% (DL50). On a trouvé pour le composé de formule (I) une DL50 supérieure à 20 g/kg. Les résultats rapportés dans les tableaux I et Il ci-dessus montrent que le composé de formule (I) selon l'invention présente une faible toxicité et peut être utilisé dans la prévention et le traitement de l'ulcère peptique. Le composé de formule (I) peut être administré seul ou sous la forme de comprimés, granulés, poudres et autres composi- tions thérapeutiques préparées à l'aide d'excipients, d'agents auxiliaires et produits analogues du type généralement utilisé dans la préparation des compositions thérapeutiques. Ces compositions thérapeutiques peuvent être préparées par des techniques classiques et bien connues. La posologie quotidienne pour un adulte humain, en administration orale, du composé de formule (I), se situe en général dans Vlintervalle de 0,5 à 8 g et, de préférence,de 1 à 4 g, mais on peut faire varier le posologie selon l'espèce animale soumise au traitement, la sévérité des conditions, l'âge des patients et d'autres facteurs. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indica- tions de parties et de pourcentage s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 On dissout 10 g du sel d'ammonium du sulfate de saccharose dans 10 ml d'eau et on fait passer la solution sur une colonne garnie de 50 ml de résine Amberlite IR-120 (sous la forme H). On lave la colonne à l'eau et on combine l'effluent et le lavage. A la solution obtenue, on ajoute 26 ml d'une suspension aqueuse contenant 1,2 g d'hydroxyde d'aluminium actif fraîchement préparé, puis on agite; le pH du mélange passe à 1,5 et on obtient une solution pratiquement claire. On ajoute alors à cette solution 26 ml d'une suspension aqueuse contenant 3,2 8 d'allantoSlnate de dihydroxy- aluminium fraîchement préparé et on porte le mélange à 60 C; le pH passe à 3,2 et on obtient une solution pratiquement claire. On concentre la solution sous vide à une température de 60 C; on obtient une huile à laquelle on ajoute l'éthanol. On obtient une substance solide qu'on filtre; rendement: 13,2 g de matière composite, contenant de l'aluminium, à base de sulfate de saccha- rose et d'allantoinate de dihydroxyaluminium, soit 94,3%. Teneur en soufre: 14,8%; teneur en aluminium: 5,9%; teneur en allantoine: 19,8%. On dissout 13,2 g de cette matière composite dans ml d'eau et on ajoute 130 ml d'une suspension aqueuse contenant 4,2 g d'hydroxyde d'aluminium actif fraîchement préparé en refroi- dissant à la glace; le pH du mélange passe à 5 et il y a précipita- tion de cristaux qu'on sépare par filtration, qu'on lave au méthanol et qu'on sèche; on obtient 11,1 g d'un coprécipité, contenant de l'aluminium, du sulfate de saccharose et de l'allantoinate de dihydroxyaluminium, point de fusion 210 C (décomposition) sous forme de poudre cristalline blanche. Rendement: 63,6%; teneur en soufre 12,1%; teneur en aluminium: 16,5%; teneur en allantoine: 11,2%. EXEMPLE 2 On prépare une solution aqueuse de sulfate de saccharose, comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 10 g du sel d'ammonium du sulfate de saccharose. A la solution obtenue, on ajoute 39 ml d'une suspension aqueuse contenant 1,8 g d'hydroxyde d'aluminium actif fraîchement préparé; le pH du mélange monte h 2,8 et on obtient une solution pratiquement claire. On ajoute à cette solution 30 ml d'une suspension aqueuse contenant 5 g d'allantoinate de dihydroxyaluminium actif fraîchement préparé et on chauffe à C; le pH du mélange monte à 3,4 et on obtient une solution prati- quement claire. On refroidit cette solution à la glace et on ajoute ml d'une suspension aqueuse contenant 4 g d'hydroxyde d'aluminium actif fraîchement préparé en refroidissant à la glace; le pH du mélange monte à 5 et il y a précipitation de cristaux qu'on sépare par filtration, qu'on lave au méthanol et qu'on sèche; on obtient 12,8 g d'un coprécipité, contenant de l'aluminium, du sulfate de saccharose et de l'allantoinate de dihydroxyaluminium, point de fusion 205 C (décomposition); poudre cristalline blanche. Rendement: 69%; teneur en soufre: 12,5%; teneur en aluminium: 14,8%; teneur en allantohe: 13,5%. EXEMPLE 3 On dissout 100 g de sel d'ammonium du sulfate de saccharose dans 230 ml d'acide chlorhydrique à 10%, à une température de 18 à 20 C et on ajoute la solution obtenue à 320 ml d'une suspen- sion aqueuse contenant 20 g de gel d'hydroxyde d'aluminium actif fraîchement prépare, sous agitation (pH 3,0). La solution obtenue est ensuite ajoutée à 240 ml d'une suspension aqueuse contenant 37,8 g d'allantoinate de dihydroxyaluminium actif fraîchement préparé sous agitation; on chauffe le mélange à 65-70 C; on obtient une solution claire. On ajoute cette solution à 630 ml d'une suspension aqueuse contenant 47:6 g de gel d'hydroxyde d'aluminium actif fraîchement préparé, sous agitation; le pH du mélange monte à 4,0 et il y a précipitation de cristaux. On laisse reposer pendant 30 min, on refroidit à 15 C environ et on ajoute 1,5 1 de méthanol, puis on agite pendant 30 min. On filtre le mélange, on lave le filtrat successivement avec du méthanol aqueux, puis avec du méthanol et on sèche; on obtient 152,4 g d'un coprécipité, contenant de l'alu- minium, du sulfate de saccharose et de i'allantoinate de dihydroxy- aluminium, à l'état de poudre cristalline blanche fondant à 210OC (décomposition). Rendement: 77,6%; teneur en soufre: 10,6%; teneur en aluminium: 15,9%; teneur en allantoine: 10,7%. 2 64963 REVENDICATIONS 1 - Coprécipité, contenant de l'aluminium, du sulfate de saccharose et de l'allantoinate de dihydroxyaluminium, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: 2NB Co ! CH OR CH2OR K 2 O H HRO 0RO H7 CH2OR. Al(OR)2_ H OR ORH N H j lA(OH)3 (1) dans laquelle R représente un groupe -S03H, m est un nombre dont la valeur va de 1 à 3 et n un nombre dont la valeur va de 7 à 12. 2 - Procédé de préparation du coprécipité selon la revendication 1, ce procédé se caractérisant en ce que l'on traite un sel d'ammonium du sulfate de saccharose par une résine échangeuse de catios qui convertit ce sel d'ammonium en sulfate de saccharose libre qu'on fait réagir d'abord avec de l'hydroxyde d'aluminium actif, puis avec de l'allantoinate de dihydroxyaluminium actif dans un solvant aqueux, la réaction donnant une matière composite hydrosoluble, contenant de l'aluminium, et constituée de sulfate de saccharose et d'allantoinate de dihydroxyaluminium, qu'on fait réagir avec de l'hydroxyde d'aluminium actif. 3 - Procédé de préparation du coprécipité selon la revendication 1, ce procédd se caractérisant en ce que l'on fait réagir un sel alcalin du sulfate de saccharose, d'abord avec de l'hydroxyde d'aluminium actif> puis avec de l'allantotnate de dihydroxy- dihydroxyaluminium actif dans une solution aqueuse d'acide chlor- hydrique, la réaction donnant une matière composite hydrosoluble, contenant de l'aluminium, constituée de sulfate de saccharose et d'allantoinate de dihydroxyaluminium, qu'on fait réagir avec de l'hydroxyde d'aluminium actif. 4 - A titre de médicament nouveau, utile notamment dans la prévention et le traitement de l'ulcère peptique, le copré- cipité de formule (1) selon la revendication 1. - Compositions thérapeutiques, contenant, en tant que substance active, le coprécipité de formule (I) selon la reven- dication 1. 6 - Formes d'administration des compositions théra- peutiques selon la revendication 5.