Brevet FR2473508A1 — publié le 19810717

Procédé de préparation d'acLuts 3-alc';xy-4-hydroxxphényl- acétiques L'invention concerne un procédé pour preparer des aciues 3-alcoxy-4-hydroxy-henylacétiques par réduction cata- lytique de l'acide 3-alcoxy-4-hydroxymandélique correspon- dant par l'hydrogène en utilisant un catalyseur à base de palladium. Plus particulièrement, la présente invention est relative à un procédé Four préparer des acides 3-alcoxy-4-hy- droxyphénylacétiquesdirectement à partir d'un mélange réac- tionnel contenant de l'acide 3-alcoxy-4-hydroxymandélique pré- lre' Fçr réaction d'addition entre le 2-alcoxyphénol et l'acide glyoxylique en présence d'un alcali. Comme il est bien connu de l'homme du métier, l'acide 4hydroxyphénylacétique ou ses dérivés sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de médicaments. Par exemple, le brevet US 2 487 018 décrit un procédé pour pro- duire un antibiotique, la p-hydroxybenzylpénicilline sodée, par addition d'un acide 4-hydroxy-phénylacétique dans un mi- lieu de culture pour la production de pénicillines. Le brevet GB 1 285 038 décrit un procédé pour produire de l'athénorol à administrer en tant qu'agent B-bloquant par conversion d' acides 4-hydroxyphénylacétiques en l-p-carbamoylméthylphéno- xy-2,3-époxypropane, que l'on fait lui-même réagir avec de l'isopropylamine. En outre, la demande de brevet DE-OS 2 621 090 décrit la préparation de dérivés du 2-(p-hydroxyphényl)- 3-amino-l-propanol présentant une activité bronchiectatique, à partir d'acides 4-hydroxyphénylacétiques. En tant que méthode de préparation des acides 4-hydroxyphénylacétiques connue de l'homme du métier, la de- O30 mande de brevet publiée avant examen JA 76542/1979 décrit un procédé comprenant la réduction de l'acide 3-chloro-4- hydroxymandélique en utilisant du phosphore rouge, de l'é- tain ou du chlorure stanneux. Cependant, selon ce procédé, il faut utiliser une quantité stoechiométrique d'un agent réducteur et en conséquence des difficultés considérables de mise en oeuvre sont rencontrées dans l'application indus- trielle. Le brevet BE 867 289 décrit un procédé comprenant la réduction du 4-hydroxymandélate de sodium par l'hydrogène dans l'eau en présence d'un catalyseur à base de palladium et de l'anion chlorure. Cependant, selon ce procédé, une grande quantité de composés renfermant des ions chlorures tels que l'acide chlorhydrique, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, etc doivent être ajoutés pour maln- tenir un rendement élevé en produits désirés. Pour cette raison, il est nécessaire d'être prudents en ce qui concer- ne la corrosion des appareils ainsi que la manipulation des composés renfermant des ions chlorures. Une autre difficulté réside dans l'étape d'isolement nécessitée par la séparation des composés de départ, c'est-à-dire les acides 4-hydroxy- mandéliques, généralement sous forme de cristaux purs,à partir du mélange réactionnel résultant de la préparation desdits composés de départ. Ainsi, il serait souhaitable de préparer l'acide 4-hydroxyphénylacétique directement à partir d'un irlange réactionnel contenant un acide 4-hydroxy- mandélique en tant que produit de la réaction. Selon la présente invention, il est fourni un procédé pour préparer un acide 3-alcoxy-4-hydroxyphényla- cétique qui comprend les étapes consistant à laisser réagir un 2alcoxyphénol avec l'acide glyoxylique en présence d'un alcali pour obtenir de l'acide 3-alcoxy-4-hydroxymandélique, et à soumettre ensuite le mélange réactionnel résultant con- tenant ledit acide 3-alcoxy-4-hydroxymandélique en l'état à la réduction catalytique par l'hydrogène en utilisant un catalyseur à base de palladium,tout en maintenant une va- leur du pH dudit mélange réactionnel non supérieure à 4. En tant qu'acides 3-alcoxy-4-hydroxymandéli- ques à utiliser selon l'invention, on peut mentionner l'aci- de 3-méthoxy-4-hydroxymandélique, l'acide 3-éthoxy-4-hydro- xymandélique, l'acide 3-propoxy-4-hydroxymandélique, l'acide 3-butoxy-4-hydroxymandélique et analogues. Ces acides 3-al- coxy-4-hydroxymandéliques peuvent être facilement préparés par exemple par réaction d'addition entre les 2-alcoxyphé- nols et l'acide glyoxylique en présence d'un alcali. Selon la présente invention, le mélange résultant de la réaction d'addition contenant un tel acide 3-alcoxy-4-hydroxymandé- lique est conçu pour etre utilisé en l'étatsans aucune éta- pe d'isolement de l'acide 3-alcoxy-4-hydroxymandélique. La réaction d'addition peut être effectuée par chauffage d'un mélange de 2-alcoxyphénol et d'acide glyoxylique en présence simultanée d'un alcali, sous agita- tion. La composition du mélange de départ peut généralement être telle que le 2-alcoxyphénol est présent en quantité équimolaire ou en léger excès par rapport à l'acide glyoxy- lique. Il n'y a pas de limitation du procédé pour l'intro- duction des matières de départ. Selon une méthode, par exem- ple, une solution alcaline aqueuse peut être ajoutée à un mélange de 2alcoxyphénol et d'une solution aqueuse d'acide glyoxylique. La réaction peut être effectuée à une températu- re dans la gamme de 0 à 40WC. La durée de réaction qui peut varier selon la température de réaction, est dans la gamme de 6 à 24 heures. La composition du mélange résultant de la ré- action d'addition ainsi préparé comprend 82 à 86X en poids d'acide 3-alcoxy-4-hydroxymandélique, 4 à 5% en poids d'aci- de 3-alcoxy-2-hydroxymandélique et 9 à 14% en poids d'acide 3-alcoxy-2hydroxy-5-(hydroxycarboxyméthyl)-mandélique par rapport aux produits totaux de la réaction d'addition. Le catalyseur à base de palladium à employer dans le procédé de la présente invention peut, de façon con- venable, être un catalyseur comprenant du palladium métalli- que maintenu sur un support tel que du charbon de bois acti- vé, du graphite, du gel de silice, du sulfate de baryum, du carbonate de calcium ou de l'alumine, en une quantité de 0,1 à 10% en poids, de préférence de 0,5 à 8% en poids. Un tel catalyseur à base de palladium peut être préparé par disso- lution de chlorure de palladium dans de l'acide chlorhydrique concentré, puis imprégnation sur un support, et enfin traite- ment éventuel du produit supporté par un agent réducteur tel que l'hydrogène,avec élimination subséquente de l'acide chlorhydrique résiduel. Le catalyseur à base de palladium doit être employé en une quantité de 0,001 à 2,0 g, de pré- férence 0,01 à 0,5 g, calculée sur la base du palladium mé- tallique, par mole d'acide 3-alcoxy-4-hydroxymandélique. Selon la présente invention, il est essentiel- lement nécessaire de maintenir le pH du mélange résultant de la réaction d'addition à une valeur non supérieure à 4, de préférence dans la gamme de 1 à 2, lorsque l'on effectue la réaction de réduction par l'hydrogène en utilisant le mélange résultant de la réaction d'addition entre le 2-alco- xyphénol et l'acide giyoxylique en présence d'un alcali, comme décrit précédemment. Le maintien du pH peut être effec- tué des méthodes habituelles, par exemple par addition d'un acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, ou l'acide acétique. Dans ces conditions, on a constaté que ni l'acide 3-alcoxy-2-hydroxymandélique ni l'acide 3-alcoxy- 2-hydroxy-5-(hydroxycarboxyméthyl)-mandélique n'est réactif de façon appréciable. En tant qu'hydrogène, on peut employer de l'hydrogène pur ou un gaz contenant de l'hydrogène compre- nant un mélange d'hydrogène avec un gaz inerte tel que l'a- zote ou l'argon. La pression manométrique d'hydrogène peut être dans la gamme de 0,1 à 15 bars, de préférence de 3 à 8 bars. La réaction peut être effectuée à une température de O à 200 C, de préférence aux environs de 100 C. Le produit recherché, obtenu selon le procé- dé de la présente invention, est un acide 3-alcoxy-4-hydro- xyphénylacétique correspondant à l'acide 3-alcoxy-4-hydroxy- nandélique de départ. Le mélange réactionnel obtenu selon le procé- dé de la présente invention peut être généralement refroidi et soumis à filtration pour éliminer les parties insolubles telles que le catalyseur. L'isolement de l'acide 3-alcoxy- 4-hydroxyphénylacétique à partir du filtrat peut être effec- tué selon les méthodes suivantes. Une de ces méthodes com- prend les étapes consistant' à concentrer ou refroidir à une température inférieure à la température ambiante le filtrat pour faire ainsi précipiter l'acide 3-alcoxy-4-hydroxyphényl- acétique, puis à le recueillir par filtration. Selon une autre méthode, le filtrat est extrait au moyen d'un solvant tel qu'un ester d'acide acétique, un éther ou un hydrocar- bure aromatique puis on évapore le solvant pour donner le produit recherché, à savoir l'acide 3-alcoxy-4-hydroxyphé- nylacétique. Lors de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, il est possible de produire un acide 3-alcoxy-4-hydroxyphénylacétique à partir de l'acide 3-alco- xy-4-hydroxymandélique correspondant à un haut degré de con- version ainsi qu'avec un rendement élevé. Les conversions d'acides 3-alcoxy-4-hydroxy- mandéliques et les rendements en acides 3-alcoxy-4-hydroxyphénylacétiques tels qu'indiqués dans les exemples et l'exnple comparatif qui suivent ont été calculés en utili- sant les formules indiquées ci-dessous: acide 3-alcoxy-4hydroxyrendilicqe ayant réagi (nmoles) Conversion (%) = x 100 acide 3alcoxy-4-hydroxymandélique mis en oeuvre (moles) acide 3-alcoxy-4hydroxyphénylacétique forrmé (nimoles) Rendement (%) = x 100O acide 3alcoxy-4-hydroxymandélique mis en oeuvre (moles) Les exemples suivants, non limitatifs, servent à illustrer l'invention. Exemple 1 Dans un mélange de 48 g d'acide glyoxylique aqueux à 40% et de 34 g de 2méthoxyphénol, on ajoute 220 g d'hydroxyde de sodium aqueux à 9% en poids. Puis on effec- tue la réaction à environ 10 C pendant 20 heures sous agita- tion. On ajuste le pH du mélange résultant de la ré- action d'addition ainsi préparé (0,3 litre), contenant 39 g d'acide 3méthoxy-4-hydroxymandélique, 2 g d'acide 3-méthoxy -2-hydroxymandélique et 7 g d'acide 3-méthoxy-2-hydroxy-5- (hydroxycarboxyméthyl)-mandélique, à 1,5 par addition à celui-ci d'acide sulfurique 20 N puis on charge ce mélange dans un autoclave avec 0,4 g de charbon de bois activé au palladium à 5% en poids. Tout en maintenant la pression manométrique d'hydrogène à 5 bars, on effectue la réaction à 80 C, sous agitation pendant 12 heures. Les résultats de ces opérations sont une conversion d'acide 4-hydroxy-3- méthoxymandélique de 92% et un rendement en acide 4-hydroxy- 3-méthoxyphénylacétique de 77%. Exemple 2 La réaction est effectuée de la même manière que dans l'exemple 1, si ce n'est que de l'acide acétique est utilisé à la place de l'acide sulfurique 20 N pour a- juster le pH à 1,5. On obtient une conversion d'acide 4- hydroxy-3-méthoxymandélique de 75% et un rendement en acide 4-hydroxy-3-méthoxyphénylacétique de 62%. Exemple 3 La réaction est effectuée en utilisant le mélange résultant de la réaction d'addition contenant de l'acide 3-éthoxy-4-hydroxymandélique qui a été préparé par la réaction, en procédant comme dans l'exemple 1, entre le - 2-éthoxyphénol et l'acide glyoxylique en présence d'un alca- li, par ailleurs dans les mêmes conditions que dans l'exem- ple 1. On obtient une conversion de l'acide 3-éthoxy-4- hydroxymandélique de 87% et un rendement en acide 3-éthoxy- 4-hydroxyphénylacétique de 71%. Exemple comparatif 1 On répète l'exemple 1, si ce n'est que le pH du mélange réactionnel est ajusté à 5; les résultats obte- nus sont alors de 35% pour la conversion et de 30% pour le rendement. Comme il va de soi, et comme il résulte d' ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisa- tion qui ont été plus particulièrement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer un acide 3-alcoxy- 4-hydroxyphénylacétique, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à laisser réagir un 2-alcoxyphénol avec de l'acide glyoxylique en présence d'un alcali pour obtenir de l'acide 3-alcoxy-4hydroxymandélique,puis à soumettre le mélange réactionnel résultant contenant l'acide 3-alcoxy-4- hydroxymandélique tel quel à la réduction catalytique par l'hydrogène en utilisant un catalyseur à base de palladium, tout en maintenant le pH du mélange réactionnel à une va- leur non supérieure à 4. 2. Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que le pH est maintenu à une valeur de 1 à 2. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réduction catalytique est effec- tuée sous une pression manométrique d'hydrogène de 0,1 à bars. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le catalyseur à base de palla- dium est maintenu sur un support. - 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réduction catalytique est effectuée à une température de O à 2000 C.