Brevet FR2460949A1 — publié le 19810130

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'ergol-8-ène et de l'ergoline, représentés par la formule générale (I) ci-après: R 13 CH -N-CH -CH2-R 12 2 2 R2 N-CH3 (I) Oj LR1 I R dans laquelle: x y représente un groupe -CH=C= ou -CH2-CH2=; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; R2 représente un groupe alkylsulfonyloxyinférieur, un groupe phénylsulfonyloxy- éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, ou un groupe azido; R3 représente un groupe alkylsulfonyle inférieur ou phényl- sulfonyle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, ainsi qu'aux sels d'addition avec un acide, de ces dérivés. Ainsi qu'on le sait, au cours de ces dernières an- nées, plusieurs composés semi-synthétiques présentant un squelette ergolène ou ergoline, ont été synthétisés et in- troduits en thérapeutique à côté des alcaloïdes naturels de l'ergot (P.A. STADLER et P. STUTZ, "The Alkaloids Chemistry and Physiology", Academic Press, New-York, 1975, pages 32- 36). On peut citer comme exemples de tels composés semi- synthétiques:la 6-méthyl-8e-acétylamino-méthylergoline (Uterdina), qui manifeste une activité utérotrope spéci- fique; la 1,6-diméthyl-8e-Z(benzyloxy-carbonyl)-amino- méthyl7-ergoline (Metergoline) qui constitue un puissant agent antisérotonine; le 5'-bromo-nicotinate de 1-méthyl- ] -méthoxy-dihydrolysergol (Nicergoline) qui est un médicament hypotenseur; et la 2-chloro-6-méthyl-8e-cyano- méthyl-ergoline (Lergotril) qui est un puissant inhibiteur de la secrétion de prolactine. Parmi les composés synthé- tisés jusqu'ici, on ne connaît jusqu'à présent aucun dérivé de type ester sulfonique, sulfonamide ou azide. La présente invention a en conséquence pour but de pourvoir à de nouveaux dérivés d'ergol-8-ène et d'ergoline de type sulfonate, sulfonamide ou azide, qui possèdent des activités physiologiques significatives. - L'invention est basée sur la mise en évidence du fait que les dérivés de formule générale (I), dans les- quels les substituants sont tels que définis plus haut, présentent des propriétés thérapeutiques de grande valeur. De plus, la Demanderesse a trouvé que ces composés peuvent être préparés à partir de composés de formule générale (II) ci-après: CH2-NH-CH2-CH2-OH i 2 2 2 -CH3 (II) R dans lesquels: x y et R sont tels que définis plus haut. Les nouveaux dérivés d'ergol-8-ène et d'ergoline de formule générale (I), dans lesquels x y, R, R1, R2 et R sont tels que définis plus haut et leurs sels d'addition avec des acides, peuvent être préparés en faisant réagir 4609 9 un composé de formule générale (II), dans lequel x y et R sont tels que définis plus haut, avec au moins deux équiva- lents d'un chlorure d'alkylsulfonyle inférieur ou de phényl- sulfonyle éventuellement substitué avec un groupe alkyle inférieur et, si on le désire, en faisant réagir le composé résultant avec un azide de métal alcalin et éventuellement, en transformant le composé résultant en un dérivé 2-halogéné en le faisant réagir avec un agent d'halogénation et, si on le désire, en transformant tout composé résultant de formule générale (I) en l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue -thérapeutique à l'aide d'un acide convenable ou en libérant la base libre à partir de l'un de ses sels. Les composés de formule générale (II) dans lesquels x y et R sont tels que définis plus haut et qui sont utili- sés comme substances de départ dans le procédé qui fait l'objet de la présente invention, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le Brevet hongrois n0170 271. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de la présente invention, on dissout un composé de formule générale (II) dans de la pyridine et l'on y ajoute deux équivalents de chlorure de méthane-sulfonyle, à une température comprise entre 0 et 50C. On soumet ensuite le mélange réactionnel à agitation, à la température ambiante; le déroulement de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince. Lorsque la réaction est achevée, le produit est séparé et éventuellement converti en l'un de ses sels d'addition avec un acide. On utilise de préférence les acides maléique, tartrique, ou chlorhydrique comme agents de formation d'un sel. Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut dissou- dre un composé de formule générale (I), dans lequel x y,R et R sont tels que définis plus haut, tandis que R2 repré- sente un groupe alkylsulfonyloxy- inférieur ou phényl- sulfonyloxy- éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, et R3 est un groupe alkylsulfonyle inférieur ou phénylsulfonyle substitué éventuellement par un groupe alkyle inférieur, dans du méthylcellosolve (2-méthoxy-éthanol) diulé, du carbitol (2-Z2-éthoxy-éthoxy7-éthanol) de l'éthanol, du méthanol, du dioxane ou du diméthylformamide et lui ajouter ensuite de l'azide de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant quelques heures. Le déroulement de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince. Lorsque la réaction est achevée, le produit est séparé et éventuellement converti en un sel d'addition avec un acide. Selon encore une autre variante de mise en oeuvre, on dissout un composé de formule générale (I) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, dans du dioxane anhydre et on le fait réagir avec du N-bromo-succinimide à la température ambiante. Le produit résultant est purifié par chromato- graphie sur colonne. Eventuellement, le produit peut etre converti en un sel d'addition avec un acide. Certains des composés de formule générale (I) pré- sentent des propriétés antagonistes à l'égard des récep- teurs de la sérotonine, tandis que d'autres composés exercent une activité d'antidépresseur, de stimulation des récepteurs de la dopamine ou hypotensive. L'effet antago- niste à l'égard de la sérotonine peut être détecté à la fois in vitro et in vivo. Dans des préparations de muscles lisses, de très faibles concentrations des composés sont capables in vitro, de s'opposer à l'effet contractile exercé par la sérotonine et cela d'une façon efficace. Ces composés administrés soit par voie parentérale, soit par voie orale, sont très efficaces pour exercer un effet anta- goniste sur l'action inductrice d'oedème exercée par la sérotonine in vivo. Comme composés de formule générale (I) possédant une activité antisérotonine dans le test de l'oedème, on peut citer les suivants: tartrate de 1,6-diméthyl-8Z(N-méthanesulfonyl,Nrazido- éthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène (Exemple 4); maléate acide de 6-méthyl-8-Z(N-méthanesulfonyl,N-azido- éthyl)- aminométhyl/-ergoline (Exemple 7); maléate acide de 1,6-diméthyl-8-l(N-méthanesulfonyl,N- méthanesulfonyloxyéthyl)-aminométhyl/-ergoline (Exemple 9); maléate acide de 1,6-diméthyl-8-Z(N-méthanesulfonyl,N- azidoéthyl)-aminométhyl7-ergoline (Exemple 10); tartrate de 2-bromo-l,6-diméthyl-8-1(N-méthanesulfonyl,N- azidoéthyl)-aminométhyl7-ergoline (Exemple 11). L'efficacité de certains de ces dérivés atteint et même dépasse celle de la substance de référence, le Méthysergide (maléate acide du (+)2butanolamide de l'acide l-méthyl-d-lysergique. Parmi ces dérivés actifs, le composé décrit dans l'Exemple 10 (maléate acide de 1,6-diméthyl-8-Z(N-méthane- sulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl_/-ergoline) est plus puissant que le Méthysergide, par administration par voie orale. Les données pharmacologiques sont indiquées dans le Tableau 1 qui va suivre. TABLEAU 1 Activité antisérotonine Composé Test in vitro Test in vivo (Exemple n') DE50 (g/ml) DE50 (mg/kg) Inhibition a 50% de l'oedème induit par la sérotonine s.c. orale 4 5 x 10-10 0,22 3,7 7 1 x 10-9 0,29 1,7 9 5 x 10-8 0,082 1,0 1 x 10 0,042 0,47 11 5 x 108 0,3 2,0 Méthysergide 5 x 109 0,026 0,64 L'activité antisérotonine in vitro est déterminée dans une préparation de trompe utérine de ratte, selon la méthode décrite par J.H. GADDUM et L.A. HAMMED (Brit.J. Pharmacol. 9, 240 L19547). Pour l'étude in vivo, le test de l'oedéme de la patte du rat est réalisé selon la méthode décrite par I.L.BONTA (Arch. Int.Pharmacodyn. 132, 147 J19617). Certains représentants des nouveaux composés de for- mule générale (I) exercent des effets antidépresseurs re- marquables. Ainsi, l'efficacité du composé de l'Exemple 1 (maléate acide de 6-méthyl-8-/LN-méthanesulfonyl,N-méthane- sulfonyloxyéthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène) est égale à celle de 1' Imipramine /5-(3-diméthylaminopropyl)-10,11- dihydro-5H-dibenzo(b,f)-azépine7, tandis que celle du compo- sé décrit dans l'Exemple 2 (maleate acide de 6-méthyl-8- /(N-méthanesulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl/-ergol-8-ène est supérieure. Les composés sont également efficaces par voie orale. De plus, ils ne sont pas toxiques et leur effet antidépresseur dépend de la dose administrée. Les résultats sont énumérés dans le Tableau 2 ci-après: TABLEAU 2 Activité antidépressive Composé Dose DL50, mg/kg (Exemple n ) (mg/kg) At C orale _ i.p. orale 1 10 + 4,1 100 100 2 10 + 6,5 100 100 Imipramine 10 + 5,2 115 666 L'activité antidépressive est déterminée en mesu- rant l'effet neutralisant exercé sur l'hypothermie induite par la réserpine chez la souris. La variation de la tempé- rature corporelle (At) est évaluée par rapport aux animaux témoins (B.M. ASKEW, Life Sci. 10, 725 L19637). Les don- nées concernant la toxicité aiguë (DL50) sont déterminées chez la souris; l'évaluation est réalisée 24 heures après l'administration des composés (J.T.LITCHFIELD et F. WILCOXON, J.Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 Z19497). Parmi les nouveaux composés de formule générale (I), le dérivé décrit dans l'Exemple 2 (maléate acide de 6-méthyl- 8-Z(N-méthanesulfonyl-N-azidoéthyl)-aminométhyl7-ergol-8- ène) possède une activité de stimulation des récepteurs de la dopamine. L'efficacité du composé est proche de celle de la Bromocryptine (2-bromoa-ergocryptine) in vitro, tandis que dans les conditions in vivo, sa puissance est supérieure à celle de la substance de référence. Les effets pharmaco- dynamiques du nouveau dérivé peuvent également etre détectés lors de l'administration par voie orale. Les résultats du test sont réunis dans le Tableau 3 ci-après: Tableau 3 Activité de stimulation des récepteurs de la dopamine Composé Test in vitro Test in vivo (Exemple n'Y canal déférent de la Neutralisation de l'effet souris induit par le Halopéridol DI50 (M/1) chez les rats Dose (mg/kg) Inhibition (%) s.c. orale 2 5 x 10-8 3,0 68,7 - ,0 92,2 38,9 30,0 - 48,2 __________________________________________________________ Bromocryptine 2 x 10-8 10,0 26,2 25,9 ,0 34,2 54,8 L'activité de stimulation des récepteurs de la dopamine in vitro est déterminée sur une préparation de canal déférent de souris, stimulée électriquement (J.HUGHES et Coll., Brit.J.Pharmacol. 53, 371-381/19757). Les mesures in vivo sont effectuées sur des rats. La neutralisation de l'effet de potentialisation de la narcose (Hexobarbital Na, 50 mg/kg i.v.) exercé par l'Halopéridol (5 mg/kg i.p.) est déterminé selon la technique de BORSY et Coll. (Acta Physiol.27, 65-80 Z!9657). Un groupe de nouveaux composés selon l'invention exerce un effet hypotenseur sur des animaux anesthésiés, à faibles doses. A la fois l'importance et la durée de l'effet exercé par les nouveaux dérivés étudiés, sont supérieures à celles de la substance de référence (dihydro-ergotamine). L'effet hypotenseur des composés est accompagné de brady- cardie; ils inhibent les réflexes vasomoteurs, agissant à la fois sur les structures cibles périphérique et cen- trale. Par certains aspects, le mécanisme de l'effet hypo- tenseur est différent de celui des alcaloldes hydrogénés de l'ergot; en particulier, les nouveaux dérivés exercent une action adrénalytique négligeable ou nulle. Ainsi, l'ef- fet hypotenseur est principalement dé à une action exercée sur le centre vasomoteur. Ces dérivés abaissent la pression sanguine également chez des animaux hypertendus, par admi- nistration par voie orale. Ainsi, le composé décrit dans l'Exemple 2 (maléate acide de 6-méthyl-8-L(N-méthanesulfonyl, N-azidoéthyl)aminométhyl7-ergol-8-ène), administré par voie orale à des doses de 1,0 à 2,5 mg/kg à des rats spontanément hypertendus pour les réveiller, a abaissé la pression san- guine de ces derniers pendant plusieurs heures. Les composés selon la présente invention exercent également une forte action hypotensive chez les chats. Les données expérimentales obtenues dans ce dernier cas sont présentées dans le Ta- bleau 4 ci-après: - - TABLEAU 4 Activité hypotensive chez les chats composé (Exemple n ) Dose (mg/kg) i.v. Diminution de la pression sanguine (A mmHg) - Durée de l'action (heures) 1 0,5 - 35 1,5 - 2 2 0,5 - 50 2 0,1 - 25 2 3 0,5 - 35 1,5 0,1 - 20 1,5 4 0,5 - 50 2 0,1 - 20 1,5 7 0,5 - 40 1 9 0,5 - 45 1 0,5 - 40 1,5 11 0,5 - 50 2 0,25 - 35 2 Dihydroergotamine0,2 - 25 0,5 Les mesures sont effectuées sur des chats anesthé- siés à l'aide de 30 mg/kg de Pentothal (sel sodique de l'acide 5-éthyl-5-(l,méthylbutyl)-2-thiobarbiturique). L'artère fémorale gauche est canulée; la tension artérielle est mesurée à l'aide d'un transducteur de pression Statham P.23 et enregistrée à l'aide d'un polygraphe Hellige. Les composés soumis à l'expérimentation sont injectés dans la veine fémorale droite selon la méthode de L.J.Mc LEOD, décrite dans Pharmacological Experiments on Intact Prepa- rations, E.S.Livingstone, Edinburgh and London, 1970, pages 65-66. Les nouveaux composés de formule générale (I) et leurs sels d'addition avec un acide, acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés soit tels quels, soit sous forme de compositions pharmaceutiques, telles que des comprimés enrobés ou non, des capsules, des suppositoires, des solutions injectables, etc..., convenables pour une administration par la voie digestive ou parentérale. Parmi les sels, on préfère ceux qui sont solubles dans l'eau. Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon des méthodes classiques, en utilisant des supports inertes classiques organiques ou minéraux, tels que le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, l'eau, les alcools, les huiles naturelles et durcies, les cires, etc... et/ou des adjuvants tels que des conserva- teurs, des agents stabilisants, des agents mouillants, des agents aptes à faciliter la dissolution, des édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, etc... Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Maléate acide de 6-méthyl-8-L(N-méthanesulfonyl,N- méthanesulfonyloxyéthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène. On dissout 2,97 g de 6-méthyl-8-Z(2-hydroxyéthyl)- aminométhyl7-ergol-8-ène dans 700 ml de pyridine anhydre, sous agitation. La solution est refroidie à 0-5 C, puis additionnée de 2,29 g de chlorure de l'acide méthanesulfo- nique dissous dans 5 ml d'acétonitrile, en l'espace de 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à la température ci-dessus, puis pendant 3 heures à la tem- pérature ambiante. La progression de la réaction est suivie par chromatographie en couche mince en utilisant une plaque "DC-Alufolien Kieselgel 60" (5553), MERCK, Darmstadt, FRG, et un mélange de 100:0,75:20 de chloroforme:eau:éthanol. Le chromatogramme est traité avec du réactif de Van Urk. Lorsque la réaction est achevée, le mélange réactionnel contenant de la pyridine est versé dans 200 ml d'eau glacée et on lui ajoute 500 ml de chloroforme. Le mélange est secoué et son pH est ajusté à 7,5 à l'aide d'une solution aqueuse à 2 % de carbonate de sodium. Après des agitations répétées, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite à trois reprises avec 100 ml de chloroforme chaque fois. Les fractions chloroformiques sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous vide, jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans un mélange de :0,3:12 de chloroforme:eau:éthanol, puis soumis à une chromatographie sur colonne. L'adsorbant est composé de g de gel de silice (Woelm,63-200) et la colonne est éluée avec le même mélange de solvants. L'effluent est ana- lysé par chromatographie en couche mince. Les fractions contenant une substance ayant un Rf de 0,75 sont réunies et évaporées sous vide. On traite le résidu par une solution alcoolique d'acide maléique pour former le sel. On obtient ainci 4,55 g de maléate acide de 6-méthyl-8-Z(N-méthane- sulfonyl,N-méthanesulfonyloxyéthyl)-aminométhyl7-ergol-8- ène. Rendement: 71%; p.f. = 158-160C, 20 33,5_C À., = 33,5 C (c = 0,5 dans de l'éthanol en solution aqueuse, à 50 %). EXEMPLE 2 Maleate acide de 6-méthyl-8-/ azidoéthyl)-aminométhvYl7-erqol-8-ène. On dissout 4,43 g de la base libre obtenue à partir du pro- duit obtenu dans l'Exemple 1, dans un mélange de 70 ml de méthylcellosolve et de 7 ml d'eau, sous agitation. Apres dissolution des solides, on ajoute 2,34 g d'azide de sodium et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 2 heures. Le déroulement de la réaction est suivi par chro- matographie en couche mince de la façon indiquée dans l'Exemple 1. Lorsque la réaction est achevée, la solution est évaporée sous vide jusqu'à siccité, puis le résidu est dissous dans un mélange de 150 ml d'eau et de 100 ml de chloroforme. Le mélange est agité, la phase chloro- formique est séparée et la phase aqueuse est extraite à quatre reprises avec des portions de 100 ml de chloro- forme chaque fois. Les fractions chloroformiques sont réunies, séchées, séparées par filtration et évaporées sous vide jusqu'à siccité. Le produit brut est dissous dans le solvant d'élution (voir plus bas) et soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant 60 g de gel de silice comme adsorbant. La colonne est éluée avec un mélan- ge de 100:0,75:20 de chloroforme:eau:éthanol. Les fractions contenant une substance ayant un Rf de 0,85 sont combinées et évaporées sous vide. Le résidu est traité par une solu- tion alcoolique d'acide maléique pour former le sel. On ob- tient 4,23 g de maleate acide de 6-méthyl-8-/7N-méthane- sulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène. Rende- ment: 82,0 %; p.f. = 158-160 C; c = 0,5 dans de l'éthanol en solution aqueuse à 50 %. XF.MPT.E 3 Maléate acide de 2-bromo-6-méthyl-8-Z/N-méthane- sul f-nyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène. On di.souc 4,0 g de la base libre obtenue à partir du produit obtenu dans l'Exemple 2, dans 140 ml de dioxane anhydre, dépourvu de peroxyde, sous agitation,à la température ambiante, et on ajoute lentement en 30 minutes, 1,8 g de N-bromo-succinimide dissous dans 10 ml de dioxane. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3 heures. La progression de la réaction est suivie par chromatographie en couche mince de la façon décrite dans l'Exemple 1. Le chromatogramme est révélé par de la vapeur d'iode. Lorsque la réaction est achevée, le mélange réactionnel est dilué par 210 ml d'eau, agité vigoureuse- ment avec 500 ml de chloroforme, puis le pH du mélange est ajusté à 8,0 à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque. Après agitation répétée, la phase chloroformique est sépa- rée et la phase aqueuse est extraite à quatre reprises par ml de chloroforme, à pH 8,0. Les fractions chloro- formiques sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium, séparées par filtration et évaporées sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans le solvant d'élution (voir ci-après) et soumis à une chromatographie sur colonne garnie de 60 g de gel de silice comme adsorbant. La colonne est éluée avec 2 % d'éthanol dans du chloroforme. L'ef- fluent est analysé par chromatographie en couche mince. Les fractions contenant une substance ayant un Rf = 0,45 sont réunies et évaporées sous vide; le résidu est traité par une solution alcoolique d'acide maléique pour former le sel. On obtient ainsi 3,76 g de maléate acide de 2-bromo- 6-méthyl-8-Z(N-méthanesulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl)- ergol-8-ène; rendement: 63,0 %; p.f. = 161-163 C; -% -20 - 72D0 base = - 155,6 C avec c = 0,1 dans de la pyridine. EXEMPLE 4 Tartrate de 1,6-diméthyl-8-/(N-méthanesulfonyl,N- azidoéthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène. On procède de la façon décrite dans l'Exemple 2, si ce n'est que la substance de départ est constituée par 4,6 g de 1,6-diméthyl-8-ZLN-méthanesulfonyl,N-méthane- sulftnyloxyéthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène. La base obtenue est traitée par une solution méthanolique d'acide tartrique pour former le sel. On obtient ainsi 3,3 g du tartrate de 1,6-diméthyl-8-LZ(N-méthanesulfonyl,N-azidoéthyl)-amino- méthyl7-ergol-8-ène. Rendement: 59 %; p.f.= 168-170 C; / 720 = -80,2 (c = 0,1 dans la pyridine). EXEMPLE 5 * Tartrate de 2-bromo-1,6-diméthyl-8-L(N-méthane- sulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène. On procède comme décrit à l'Exemple 3, à la diffé- rence près que l'on part de 4,14 g de 1,6-diméthyl-8- /(N-méthanesulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène. La base obtenue est traitée par une solution méthanolique d'acide tartrique pour former le sel. On obtient ainsi 4,37 g du tartrate de 2-bromo-l,6-diméthyl-8-Z(N-méthane- sulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl7-ergol-8-ène; Rendement: --20 68,0 %; p.f. = 111-113 C; Z 20 = _93,750 avec c = 0,1 dans la pyridine. EXEMPLE 6 Maléate acide de 6-méthyl-8-L(N-méthanesulfonyl,N- méthanesulfonyloxyéthyl)-aminométhyl7-ergoline. On procède comme décrit à l'Exemple 1 si ce n'est que la substance de départ est constituée par 3,0 g de 6-méthyl-8-[(2-hydroxyéthyl)-aminométhyl7-ergoline. On obtient 4,11 g de maléate acide de 6-méthyl-8-/(N-méthane- sulfonyl-N-méthanesulfonyloxyéthyl)-aminométhyl7-ergoline. Rendement: 72 %; p.f.= 138-140 C; Z 20 =-31,0 (c = 0,5 dans une solution aqueuse à 50 % d'éthanol). EXEMPLE 7 Maleate acide de 6-méthyl-8-/TN-méthanesulfonyl, N-azidoéthyl)aminométhyl/-ergoline. On procède comme décrit à l'Exemple 2, si ce n'est que l'on utilise comme substance de départ, 4,55 g de 6-méthvl-8-Z(N-méthanesulfonyl,N-méthanesulfonyloxyéthyl)- aminométhyl7-ergoline. On recueille 3,1 g du maleate acide de 6-méthyl-8-Z(N-méthanesulfonyl,N-azidoéthyl)-amino- méthyl/-ergoline. Rendement: 60 %; p.f.= 160-162 C; - -20 /D 20= -38,94 C (c = 0,5 dans une solution aqueuse à 50% d'éthanol). EXEMPLE 8 Maléate acide de 1,6-diméthyl-8-Z(N-méthanesulfonyl, Nméthanesulfonyloxyéthyl)-aminométhyi7-ergoline. On procède comme décrit à l'Exemple 1, si ce n'est que la substance de départ est constituée par 3, 15 g de 1,6-diméthyl-8-Z(2-hydroxyéthyl)-aminométhyl/-ergoline. On obtient 3,7 g de maléate acide de 1,6-diméthyl-8-LN-méthane- sulfonyl,N-méthanesulfonyloxyéthyl)-aminométhyi7-ergoline. Rendement: 64, 0 %; p.f. = 112-114 C; t 72D = -38,42 avec c = 0,5 dans une solution aqueuse.à 50 % d'éthanol. EXEMPLE 9 Maléate acide de 1,6-diméthyl-8-/(N-méthanesulfonyl, N-azidoéthyl)aminométhyl7-ergoline. On procède comme décrit à l'Exemple 2, si ce n'est que l'on utilise comme substance de départ 4,6 g de 1,6- diméthyl-8- (N-méthanesulfonyl,N-méthanesulfonyloxy- éthyl)-aminométhyl7-ergoline. On obtient 3,08 g du maléate acide de 1,6-diméthyl-8-Z(N-méthanesulfonyl,N-azidoéthyl)- aminométhyi7-ergoline. Rendement: 58,0 %; p.f. = 155- 157C; Z 72 = -47,4 (c = 0,5 dans une solution aqueuse à 50 % d'éthanol). EXEMPLE 10 Tartrate de 2-bromo-l,6-diméthyl-8-/(N-méthane- sulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl7-ergoline. On procède comme décrit à l'Exemple 3, à l'exception du fait qu'on utilise comme substance de départ 4,16 g de 1,6-diméthyl-8-Z(N-méthanesulfonyl,N-azidoéthyl)-amino- méthyi7-ergoline. La base résultante est traitée par une solution méthanolique d'acide tartrique pour former le sel. On obtient 3,05 g de tartrate de 2-bromo-l,6-diméthyl-8- Z(N-méthanesulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl/-ergoline. - -20 RPndement: 47,0 %; p.f.: 213-215 C; Z _ D =-60,1 avec c = 0,1 dans la pyridine. Z460949 EXEMPLE 11 6-méthyl-8-L(N-éthanesulfonyl,N-éthanesulfonyloxy- éthyl)-aminométhyl/-ergol-8-êne. On dissout 2,97 g de 6-méthyl-8-Z(2-hydroxyéthyl)- aminométhyl7-ergol-8-ène dans 700 ml de pyridine anhydre, sous agitation. La solution est refroidie à 0-5 et on lui ajoute goutte-à-goutte, en l'espace de 10 minutes, 2,56 g de chlorure de l'acide éthanesulfonique dissous dans 5 ml d'acétonitrile. Par ailleurs, on procède comme décrit à l'Exemple 1, à l'exception du fait que le produit est sé- paré sous la forme de sa base. On obtient 2,35 g de 6- méthyl-8-Z(N-éthanesulfonyl,N-éthanesulfonyloxyéthyl)- aminométhyl7-ergol-8-ène. Rendement: 49,0 %; p.f.= - -20 -97 C; t D = -84,9 avec c = 0,1 dans la pyridine. EXEMPLE 12 6-méthyl-8-L(N-éthanesulfonyl,N-éthanesulfonyloxy- éthyl)-aminométhyl7-ergoline. On procède comme décrit à l'Exemple 11, à l'excep- tion du fait que l'on utilise comme substance de départ 3,0 g de 6-méthyl-8-Z(2-hydroxyéthyl)-aminométhyl7-ergoline. On obtient 2,55 g de 6-méthyl-8-LZN-éthanesulfonyl,N- éthanesulfonyloxyéthyl)-aminométhyl/-ergoline. Rendement 53,0 %; p.f. = 153-154 C; - -2D = -53,90 avec c = 0,5 dans la pyridine. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit dutechnicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. rp REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'ergol-8-ène et de l'ergoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la for- mule générale (I) ci-après: R. CH2-N-CH2-CH2 R2 -CH3 3 (I) 1R R dans laquelle: x y représente un groupe -CH=C= ou -CH2-CH=, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 représente un groupe alkylsylfonyloxyinférieur, phénylsulfonyloxy-éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, ou un groupe azide, R3 représente un groupe alkylsulfonyle inférieur ou phénylsulfonyle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide. 2. Nouveaux dérivés selon la Revendication l,carac- térisé en ce qu'ils comprennent le 2-méthyl-8-Z(N-méthane- sulfonyl,N-méthanesulfonyloxyéthyl)-aminométhyl7-ergol-8- ène eL ses sels d'addition avec un acide. 3. Nouveaux dérivés selon la Revendication 1, carac- térisé en ce qu'ils comprennent le 6-méthyl-8-Z(N-méthane- sulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhy17-ergol-8-ène et ses sels d'addition avec un acide. 4. Nouveaux dérivés selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comprennent la 2-bromo-1,6-diméthyl- 8-Z(N-méthanesulfonyl,N-azidoéthyl)-aminométhyl7-ergoline et ses sels d'addition avec un acide. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de constituant actif, au moins un composé de formule générale (I) o x y, R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la Revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, conjointement avec un support ou un diluant. 6. Procédé de préparation des nouveaux dérivés d'ergol-8-ène et d'ergoline de formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II) ci-après: CH2-NH-CH2-CH2-OH {Yn\ N-CH 3 7C(II) dans laquelle x y et R sont tels que définis plus haut, avec au moins deux équivalents d'un chlorure d'alkylsulfonyle inférieur ou d'un chlorure d'acide phénylsulfonique éventuel- lement substitué par un groupe alkyle inférieur, et en ce que; si on le désire, on fait réagir le composé résultant avec un azide de métal alcalin, et éventuellement on tr;it.e le composé résultant par un agent d'halogénation pour f- cuer le dérivé 2-halogéné et, éventuellement, on traite l'uln quelconque des composés de formule générale (I) résul- Lalts par un acide, pour former un sel d'addition avec un acide, acceptable du point de vue thérapeutique, ou bien on libère la base à partir de l'un de ses sels. 7. Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique selon la Revendication 5, caractérisé en ce que l'on mélange un composé de formule générale (I) selon la Revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, avec un diluant ou un support pharmaceutique convenable.