Brevet FR2470125A1 — publié le 19810529

Esters phtalidyliques d'acides arylalcanoiques, leur préparation et médicaments les renfermant. La présente invention concerne de nouveaux es- ters phtalidyliques d'acides arylalcanoiques présen- tant des propriétés pharmacologiques améliorées par rapport aux acides arylalcanoiques correspondants do- tés d'activités analgésique et anti-inflammatoire, la préparation de ces esters et les.médicaments les ren- fermant. Elle comprend également un procédé pour amé- liorer les caractéristiques pharmacologiques des aci- des arylalcanoiques dotés d'activités analgésique et anti-inflammatoire. L'expression "acides arylalcanoïques dotés d'ac- tivités analgésique et anti-inflammatoire", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, désigne les acides acétiques, propioniques et butyriques non substitués dans la chaîne alcane ou substitués dans cette chaine par un atome de chlore ou par un groupe hydroxy, méthoxy ou oxo, et portant sur ladite chaîne alcane un groupe biphénylyle, naphtyle ou phényle sub- stitué ou non ou un noyau benzénique inclus dans un radical hétérocyclique à noyau condensé, et qui sont connus en tant qu'agents analgésiques et anti-inflam- matoires. On sait que ces acides arylalcanoiques dotés d'activités analgésique et anti-inflammatoire peuvent être utilisés et ont été utilisés très souvent pour le traitement de l'arthrite rhumatoide et d'autres états dégénératifs avec composant phlogistique de l'appareil locomoteur. Toutefois, ces acides arylal- canoiques dotés d'activités analgésique et anti-in- flammatoire présentent certains inconvénients prove- nant en général de leur acidité et de leur toxicité non négligeable. Des recherches chimiques et pharmacologiques ont été effectuées pendant de nombreuses années en vue de trouver de nouveaux composés qui, avec une activité égale ou supérieure à celle des produits connus, mani- festeraient moins d'effets secondaires. On a maintenant trouvé qu'en introduisant un groupe phtalidyle par l'intermédiaire d'une liaison ester, dans la molécule des acides arylalcanoiques dotés d'activités analgési- que et anti-inflammatoire, on obtient de nouveaux es- ters phtalidyliques de ces acides arylalcanoiques pos- sédant des activités analgésique et anti-inflammatoire, mais dans lesquels les inconvénients ci-dessus des acides arylalcanoiques sont considérablement amoindris ou même éliminés, l'activité pharmacologique étant en général accrue. L'invention concerne donc en premier lieu de nouveaux esters phtalidyliques d'acides arylalcanoi- ques dotés d'activités analgésique et anti-inflamma- toire, mais présentant des effets secondaires amoin- dris ou négligeables et, en général, une activité pharmacologique accrue par rapport aux acides libres correspondants. -Dans un mode de réalisation préféré, les nou- veaux composés chimiques selon l'invention se carac- térisent par la formule générale R 2 X- CO- 0-- R3 t X - R4 0 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène R2 représente un atome d'hydrogène: R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle avec *1 à 5 atomes de carbone, le groupe cyclopentyle, cyclohexyle, 3-oxocyclohexyle ou son oxime, le groupe 1-cyclohexènyle, 3-oxo-lcyclohexènyle, un groupe alcoxy inférieur avec 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcènyloxy inférieur avec 3 ou 4 atomes de carbone, le groupe cyclopropyl-méthoxy, cyclopropyl- carbonyle, phényle, fluorophényle, 1-oxo-2-isoindo- linyle, 2,5-dihydrolH-l-pyrrolyle ou 2-thénoyle R4 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un groupe phénoxy, benzoyle ou chlorobenzoyle; R5 représente un atome d'hydrogène, le groupe amino, 2,4-dichlorophénoxy ou 2,6dichloroanilino; R1 et R2 peuvent être reliés par un groupement -CH=CHCH(OCH3)=CH- et X est un groupe -CH(Cl)-, -CH(CH3)-, -CH2- ou CO CH2 CH2-, étant entendu que: - l'un des symboles R1, R2, R3, R4 et R5 a une signification autre que l'hydrogène et trois au moins de ces symboles représentent l'hydrogène, et - lorsque R1 est relié à R2 par un groupement -CH=CH-C(OCH3)=CH-, X représente uniquement un groupe -CH(CH3)- , et - lorsque R3 a une signification autre que l'hy- drogène, R1, R2 et R5 représentent des atomes d'hydro- gène et R a une signification autre que phénoxy, ben- zoyle ou chlorobenzoyle, et - lorsque R4 représente un groupe phénoxy, ben- zoyle ou chlorobenzoyle, R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et R5 a une signification autre que 2,6-dichloroanilino et 2,4dichlorophénoxy, - lorsque R5 représente un groupe 2,6-dichloro- anilino ou 2,4-dichlorophénoxy, R1, R2, R3 et R4 re- présentent tous des atomes d'hydrogène. Comme exemples d'esters phtalidyliques d'acides arylalcanoiques dotés d'activités analgésique et anti- inflammatoire selon l'invention et répondant à la for- mule I ci-dessus, on signalera les esters phtalidyli- ques des composés énumérés ci-après par leur nom in- ternational non déposé (International Non-proprietary Name (INN)) et/ou par leur nom chimique: ibufénac ibuprofène flurbiprogène hexaprofène indoprogène diclofénac pirprofène tétriprofène alclofénac suprofène cliprofène fenbufène fénoprofène léxofénac ximoprofène fenclofénac kétoprofène (INN) R1=R2=R4=R5=H; X=CH2; R3=isobutyle (INN) R1=R2=R4=R5=H: X=CH(CH3); R3=isobutyle. 9(INN) R1=R2=R5=H; X=CH(CH3); R3=phényle; R4=F. (INN) Ri=R2=R4=R5=H; X=CH(CH3); R3=cyclohexyle. (INN) R1=R2=R4=R5=H; X=CH(CH3); R3=1-oxo-2-isoindolinyle. (INN) R1=R2=R3=R4=H; X=CH2; R5=2,6-di- chloroanilino. (INN) Ri=R2=R5=H; X-CH(CH3) R3=2,5-di- hydro-lH-1-pyrrolyle; R4=C1. (INN) R1=R2=R4=R5=H; X-CH(CH3); R3=1-cyclohexènyle. (INN) R1=R2=R5=H; X=CH2; R3=allyloxy; R4=Cl. (INN) R1=R2=R4=R5=H; X:CH(CH3); R3=2-thénoyle. (INN) R1=R2=R5=H; X=CH(CH3); R3 =2-thé- noyle; R4 = Cl. (INN) Ri=R2=R4=R5=H; X-C0 CH2CH2; R3 = phényle. (INN) R1=R2=R3=R5=H; X=CH(CH3); R4=phénoxy. (INN) R1=R2=R4=R5=H; X=CH2; R3=3-oxo-1-cyclohexényle. (INN) R1=R2=R4=R5=H; X=CH(CH3); R3=3-oximino-cyclohexyle. (INN) R1=R2=R3=R4=H; X=CH2; R5=2,4-dichlorophénoxy. (INN) R1=R2=R3=R5=H; X=CH(CH3); R4=benzoyle. amfénac (INN) R1=R2=R3=H; X-CH2: R4=benzoyle; R5=amino. fenclorac (INN) R1=R2=R5=H; X=CH(Cl); R3=cyclo- hexyle; R4=C1. naproxène (INN) R1=R2=CH=CH=C(OCH3)=CH-; X=CH(CH3); R3=R4=R5-H. acide bucloxique(INN) R1=R2=R5=H; X-CO CH2CH2; R3=cyclo- hexyle; R4=Cl. acide 4-cyclopropylméthoxy-3-chlorophénylacétique: R1 = R2 = R5 = H; X = CH2; R3 = cyclopropylméthoxy; R4 = Cl. acide 3-(4-chlorobenzoyl)-2-aminonhénylacétique: R1 = R2 = R3 = H; R4 = 4chlorobenzoyle; R5 = amino; X = CH2. acide 4-biphénylacétique: R1 = R2 = R4 = R5 = H; X = CH2; R3 = phényle. acide 4-cyclopropylcarbonyl-phénylacétique: R1 = R2 = R4 = R5 = H; X = CH2; R3 = cyclopropylcarbonyle. D'autres esters phtalidyliques d'acides arylal- canoiques dotés d'activités analgésique et anti-in- flammatoire présentant des avantages et qui entrent également dans le cadre de l'invention sans répondre à la formule générale I ci-dessus, consistent en les esters phtalidyliques des composés énumérés ci-après sous leur INN et/ou leur nom chimique: Acide 3-hydroxy-4-(4-biphénylyl)butyrique, décrit dans le brevet US n 3.462.483. - oxéninac (INN) acide 6,11-dihydro-ll-oxodibenzo Zb,e7oxépine-3-acétique, décrit dans le brevet FR n 2.245.356. isoxeépac (INN) acide 6,11-dihydro-11-oxodibenzo Zb,e]oxépine-2-acétique, décrit dans le brevet FR n 2.242.976. carprofène (INN) acide 6-chloro-alpha-méthylcarba- zole-2-acétique, décrit dans le brevet US n 3.896.145. 24701 25 ' bénoxaprofène(INN) acide 2-(4-chlorophényl)-alpha- méthyl-5-benzoxazole-acétique, décrit dans le brevet FR n 2.184.966. acide 2-(3-phényl-7-benzofurannyl)-propionique, décrit dans le brevet US n 3.682.976. acide métiaziniqcue (INN) acide 10-méthylphénothiazine- 2-yl-acétique. acide protizinique (INN) acide 2-(7-méthoxy-10-méthyl- -2-phénothiazinyl)-propionique, décrit dans le brevet US n 3.450.698. furofénac (INN) acide 5-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzo- furannyl)-acétique, décrit dans le brevet US n 4.029.811. cicloprofène (INN) acide 2-(alpha-méthyl)-fluorène- acétique, décrit dans le brevet US n 3.859.340. acide 2-(2-phényl-5-benzothiazolyl)-propionique, dé- crit dans le brevet US n 3.895.028. acide 2-(2-xanthone)-propionique, décrit dans le bre- vet US n 3.678.077. pranoprofène (INN) acide 2-/5H-/i/benzopyrannof2,3-b) pyridine-7yl7propionique, décrit dans le brevet FR n 2.193.593. L'invention concerne également un procédé pour améliorer les caractéristiques pharmacologiques des acides arylalcanoiques dotés d'activités analgésique et anti-inflammatoire. Ce procédé selon l'invention consiste à introduire, par l'intermédiaire d'une liai- son ester, un groupe phtalidyle dans la molécule des acides arylalcanoiques dotés d'activités analgésique et anti-inflammatoire, obtenant ainsi les nouveaux esters phtalidyliques d'acides arylalcanoiques dotés d'activités analgésique et anti-inflammatoire. Un procédé Particulièrement apprécié consiste à introduire, par l'intermédiaire d'une liaison ester, un groupe phtalidyle dans la molécule d'un acide aryl- alcanoique doté d'activités analgésique et anti-in- flammatoire et répondant à la formule: R1 R2 X-COOH I R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et X ont les sigrfifi- cations indiquées ci-dessus, obtenant ainsi un ester phtalidylique de formule I ci-dessus. Les esters phtalidyliques d'acides arylalcanoi- ques dotés d'activités analgésique et anti-inflamma- toire selon l'invention sont préparés par réaction de quantités équimoléculaires des acides libres corres- pondants ou de leurs sels de potassium, de sodium ou d'ammonium avec un 3halogénophtalide dans un solvant organique. Des 3-halogénophtalides convenant à cet effet sont le 3-chloro- et de préférence le 3-bromo-phtalide. *On utilise de préférence comme solvant organique un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène ou un solvant polaire aprotique comme le diméthylforma- mide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde ou un solvant analoque. La durée de réaction dépend de la température: à température ambiante, c'est-à-dire entre 20 et 24 C, la durée de réaction varie de 20 à 30 heures, de pré- férence de 22 à 27 heures et plus avantageusement de 24 à 24 heures. Si on utilise comme produit de départ un acide libre, la réaction est effectuée en présence d'un ac- cepteur de protons, c'est-à-dire d'une base organique telle que la triéthylamine, la 1-méthyl-pipéridine ou une base analoque, ou d'une base minérale comme l'hy- droxyde de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou de potassium ou une base minérale analogue. Les pro- duits de départ préférés sont ceux qui répondent à la formule II ci-dessus ou leurs sels de sodium, de po- tassium ou d'ammonium. Les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Plus pré- cisément, ils sont au moins aussi actifs que les aci- des arylalcanoiques libres correspondants dotés d'ac- tivités analgésique et anti-inflammatoire, mais en général, ils présentent par rapport à ceux-ci une ac- tivité analgésique et anti-inflammatoire accrue. On trouvera dans le tableau I ci-après la toxi- cité aiguë exprimée par la DL50 pour les rats et les souris, l'activité analgésique exprimée par la DE50 dans le test de compression de la queue et l'activité inflammatoire exprimée par la DE50 dans le test de l'oedème de la patte induit à la carragheenine, pour 8 composés représentatifs de l'invention, comparati- vement à celles des acides libres correspondants. Les composés soumis aux essais sont les suivants: composé I composé IA composé II composé IIA composé composé III IIIA composé IV composé IVA composé V acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique; : 2-(4-isobutylphényl)propionate de phtalidyle; : acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propio- nique; : d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phtalidyle; : acide 2-(3benzoylphényl)-propionique; : 2-(3-benzoylphényl)-propionate de phta- lidyle; : acide 2-{4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phé- nyl2-propionique; : 2-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phényl7- propionate de phtalidyle; : acide 4-allyloxy-3-chlorophénylacétiguee composé VA composé VI composé VIA composé VII composé VIIA composé composé VIII VIllA : 4-allyloxy-3-chlorophénylacétate de phtalidyle; : acide 2-(2,6-dichloranilino)-phényl- acétique; : 2-(2,6-dichloranilino)-phénylacétate de phtalidyle : acide 4(4-biphénylyl)-4-oxo-butyrique; : 4-(4-biphénylvl)-4-oxo-butyrate de phta- lidyle; : acide 4-biphénylylacétique. : 4-biphénylylacétate de phtalidyle, Le test de compression de la queue a été effec- tué sur les souris selon le mode opératoire décrit par C. Bianchi (Brit. J. Pharmacol., 11, 104; 1956) par détermination de la durée (en secondes) qui s'écoule entre la stimulation douloureuse et la réaction de la souris. Pour la détermination de l'activité anti-inflam- matoire, on a utilisé le test de l'oedème de la patte du rat induit à la carragheenine, par une modification du mode opératoire décrit par C.A. Winth et collabora- teurs (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 111, 544; 1962). Ce mode opératoire exploite la réduction de l'oedème causé par l'injection d'une solution de carragheenine à 2 % dans la patte du rat. Les composés examinés ont été administrés par voie orale une heure avant l'in- jection de l'agent provoquant l'oedème. Le volume de la patte du rat a été mesuré au moyen d'un pléthismo- mètre avant l'injection et 5 heures après l'injection de la carragheenine. Les résultats obtenus dans ces essais sont rap- portés dans le tableau I ci-après 247012.5 ' o Les chiffres indiqués sont gnifiants. statistiquement si- Par ailleurs, les esters phtalidyliques des acides arylalcanoiques dotés d'activités analgésique et anti-inflammatoire, en dehors de leur activité pharmacologique accrue et de leur toxicité aiguë amoindrie comparativement aux acides libres corres- pondants, possèdent en outre une activité ulcérogène potentielle beaucoup moins prononcée que celle des acides libres correspondants. On trouvera dans le tableau II ci-après l'acti- vité ulcérogène des huit composés représentatifs de l'invention mentionnés ci-dessus comparativement à celle des acides libres correspondants. L'activité TABLEAU I o DL50 toxicité Activité Activité aiguë, mg/kg analgési- anti-in- que, DE 50 flammatoire souris rat DE50 -Composé I 877,16 1480,00 5,28 59, 14 o o Composé IA 1536,34 2180,36 2,08 4,30 -Composé II 1190,72 574,79 21, 90 16,36 o Composé IIA 2142,53 1058,90 5,81 14,82 -Composé III 364,78 116, 00 3,01 4,36 o Composé IIIA 513,50 342,45 1,34 5,15 -Composé IV 536,32 62, 34 2,58 5,45 Composé IVA 987,43 233,89 2,18 4,45 -Composé V 1094,66 1029, 75 2,43 1058,45 o Composé VA 2060,00 1767,00 2,50 117,34 -Composé VI 3689, 03 180,94 3,81 189,54 o Comoosé VIA 592,60 342,00 4,33 144,21 -Composé VII 839,34 660,40 4,02 30,53 o o Composé VIIA 1401,45 1375,34 2,95 20,08 Composé VIII 750,35 635,40 3,07 21,79 Composé VII 405,10 1170,23 2,78 13, 28o CompDosé VIIIA1405,10 1170,23 2,78 13,28 2470125 ' ulcérogène est exprimée par la DU50 chez les rats se- lon le mode opératoire décrit par Dabrodie et collabo- rateurs, (Science, 170, 183; 1970). TABLEAU II Composé DU50 (mg/kg) Composé I 85,90 Composé IA 143,61 Composé II 78,70 Composé IIA 132,80 Composé III 31,50 Composé IIIA 76,72 Composé IV 51,10 Composé IVA 116,00 Composé V 213,88 Composé VA 380,00 Composé VI 13,10 Composé VIA 26,06 Composé VII 78,70 Composé VIIA 145,54 Composé VIII 65, 30 Composé VIIIA 185,72 o Les chiffres indiqués fiants. sont statistiquement signi- Les symptômes de toxicité sont, aussi bien pour les esters phtalidyliques que pour les acides libres correspondants, du type neurodépressif. L'examen par autopsie des animaux traités par les acides libres permet de constater des ulcères interstitiels et des lésions avec saignements. Par contre, les animaux traités par les esters phtalidyliques selon l'inven- tion ne présentent qu'une muqueuse gastrique hyperàmique. Les résultats rapportés ci-dessus montrent que, en plus d'une activité pharmacologique accrue, les composés selon l'invention sont mieux tolérés que les composés de référence, aussi bien du point de vue de la toxicité aiguë (DL50) que du point de vue du poten- tiel ulcérogène (DU50). L'invention comprend donc en outre des composi- tions pharmaceutiques contenant, en-tant que substan- ces actives, les esters phtalidyliques d'acides aryl- alcanoiques dotés d'activités analgésique et anti- inflammatoire en mélange avec des véhicules pharmaceu- tiques solides, liquides ou semi-liquides, pour l'ad- ministration parentérale, orale, topique ou rectale. * On apprécie tout spécialement les compositions thérapeutiques contenant, en tant que substances ac- tives, les esters phtalidyliques d'acides arylalcanoi- ques dotés d'activités analgésique et anti-inflamma- toire répondant à -la formule I ci-dessus, en mélange avec un véhicule pharmaceutique. Parmi les compositions pharmaceutiques pour l'ad- ministration orale, on peut citer des comprimés, des pilules, des comprimés gastrorésistants, des poudres pour reconstitution sous forme de préparation liquide pour voie orale, des sirops, des granulés, des capsules et des formes analogues. Les véhicules acceptables pour l'usage pharmaceu- tique sont les excipients usuels tels que le talc, le lactose et les excipients analogues. Les compositions pour l'administration orale peuvent être également mélangées avec des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les sirops, les émulsions, les sus- pensions et les elixirs qu'on peut mélanger avec des agents édulcorants et aromatisants. Comme véhicules liquides, on peut utiliser avantageusement l'eau, les solutions hydro-alcooliques et l'huile de paraffine. Pour l'administration orale, on peut utiliser des capsules contenant une préparation solide ou semi- liquide ou même la substance active sans aucun exci- pient. Pour l'administration parentérale, on mélange la substance active avec un véhicule tel que de l'eau distillée, du propylène-glycol, du polyéthylène-glycol, une huile végétale ou un de ses esters organiques tel que l'oléate d'éthyle ou un véhicule analogue. Toutes ces compositions injectables peuvent être stérilisées par filtration sur membrane ou au moyen d'agents stérilisants de nature chimique ou physique. Pour l'administration rectale, la substance, ac- tive est introduite dans des suppositoires ou dans des capsules absorbables en mélange avec des véhicules tels que le beurre de cacao, des stéarates et des cires. Les substances actives sont présentes dans les compositions thérapeutiques selon l'invention à des doses d'environ 10 à 1000 mg par unité de dosage. Les unités de dosage préférées contiennent d'en- viron 25 à environ 750 mg de substance a7ctive. Les compositions thérapeutiques selon l'inven- tion sont administrées à des mammifères, y compris les humains, en vue de soulager la douleur et de trai- ter les états inflammatoires. Les substances actives sont administrées en quantité efficace correspondant en général, sur une base moléculaire, au dosage efficace de l'acide aryl- alcanoique libre correspondant doté d'activités anal- gésique et anti-inflammatoire. Cependant, en raison de leur activité accrue et de leurs effets secondaires amoindris, les esters phtalidyliques peuvent être ad- ministrés à dose plus faible ou, de préférence, à dose plus forte. Les doses plus fortes ont l'avantage de donner une meilleure réponse thérapeutique, sans ef- fets secondaires anpréciables. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exem- ples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1. A une solution de 6,2 g d'acide 2-(4-isobutyl- phényl)-propionique dans 30 ml de chloroforme et 3,4 g de triéthylamine, on ajoute une solution de 6,2 g de 3-bromophtalide dans 20 ml de chloroforme. On agite la solution obtenue pendant 24 heures à température am- biante (environ 22 C), on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau et finalement, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. Le résidu, recristallisé dans l'éther de pétrole, donne 8,1 g de 2-(4-isobutylphényl) -propionate de phtalidyle fondant à 62-650C. -1 Spectre infra-rouge: 1795 et 1780 cm1 Analyse élémentaire pour C22H1805: C % H Calculé: 74,54 6,66 Trouvé: 74,57 6,50 De la même manière, lorsqu'on fait réagir res- pectivement 1' acide S- ( 2-fluoro-4-biphénylyl)-propio- nique, l'acide 2-(4-cyclohexylphényl)-propionique, l'acide 2-B-chloro-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrolyl)-phé- nyl/-propionique, l'acide 2-f4-(1-cyclohexènyl)-phé- nyl7-propionique, 1' acide 2-[4-(2-thénoyl)-phényl7- propionique, l'acide 2-Z3-chloro-4-(2-thénoyl)-phényl] -propionique, l'acide 2-(3-phénoxyphényl)-propionique, l'acide 2-[4-(3-oximino-l)cyclohexyl)-phényl/-propio- nique, 1' acide 2-(6-chloro-2-carbazolyl)-propionique, l'acide 2-(4chlorophényl-5-benzoxazolyl)-propionique, 1' acide 2-(7-méthoxy-10-méthyl-2-phénothiazinyl)-pro- pionique, l'acide 2-(2-fluorènyl)-propionique, l'acide 2-(2-phényl-5-benzothiazolyl)-propionique, l'acide 2- (10-oxo-2-xanthyl)-propionique et l'acide 2-/5H-(1)- benzopyranno/2,3-b7pyridine-7-yl-propionique, avec le 3-bromophtalide, on obtient respectivement le 2- (2-fluoro-4-biphénylyl) -propionate de phtalidyle, le 2-(4-cyclohexylphényl) -propionate de phtalidyle, le 2-/3-chloro-4- (2,5-dihydro-lH-pyrrolyl)-phényl7- propionate de phtalidyle, le 2-74-(1-cyclohexènyl)-phérnyl]-propionate de phtali- dyle, le 2-Z4-(2-thénoyl)-phényl7-propionate de phtalidyle, le 2-/-chloro4-(2-thénoyl)-phényl]-propionate de phtalidyle, le 2-(3-phénoxyphényl)propionate de phtalidyle, le 2-[4-(3-oximino-1-cyclohexyl) -phényl7propionate de phtalidyle, le 2-(6-chloro-2-carbazolyl)-propionate de phtalidyle, le 2-(4-chlorophényl-5-benzoxazolyl)-propionate de phtalidyle, le 2-(7-méthoxy-lO-méthyl-2-phénothiazinyl) -propionate de phtalidyle, le 2-(fluorènyl)-propionate de phtalidyle, le 2-(2-phényl-5-benzothiazolyl)-propionate de phtali- dyle, le 2-(10-oxo-2-xanthyl)-propionate de phtalidyle, et le 2-/5H-(1) benzopyrannoZ2,3-blpyridine-7-yl7propio- nate de phtalidyle respectivement. EXEMPLE 2. A une solution de 10,65 g de 3-bromophtalide dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute sous agi- tation, à température ambiante, 11,5 g de 2-(4-isobu- tylphényl)-propionate de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à température ambiante, puis on le coule dans 500 ml d'eau glacée. Après ex- traction par le chloroforme, on lave la phase organi- que avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et finalement on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. Le résidu re- cristallisé dans l'éther de pétrole donne 12,3 g de 2-(4-isobutylphényl) -propionate de phtalidyle possé- dant les.mêoemes caractéristiques physico-chimiques que le composé correspondant de l'exemple 1. EXEMPLE 3. A une solution de 10,65 g de 3-bromophtalide dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 12,2 g de 2-(4-isobutylphényl)-propionate de potassium en agi- tant à température ambiante. On poursuit l'agitation pendant 24 heures à température ambiante, puis on coule le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée. Après extraction par le chloroforme, on lave la phase organique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et finalement on sèche sur sulfa- te de sodium anhydre et on évapore à sec. Le résidu recristallisé dans l'éther de pétrole donne 11,8 g de 2-(4-isobutylphényl)-propionate de phtalidyle possé- dant les mêmes caractéristiques physico-chimiques que le composé correspondant de l'exemple 1. EXEMPLE 4. A une solution de 4,6 g d'acide d-2-(méthoxy-2- naphtyl)-propionique dans 20 ml de chloroforme et 2,2g de triéthylamine, on ajoute sous agitation à tempéra- ture ambiante une solution de 4,3 g de 3-bromophtalide dans 20 ml de chloroforme. On agite la solution ainsi obtenue pendant 24 heures à température ambiante, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et finalement on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. Le résidu recristallisé dans léthanol donne 6,2 g de d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phta- lidyle fondant à 117-119 C. Analyse élémentaire pour C22H1805 C % H % Calculé 72,92 5,01 Trouvé 72,85 4,94 EXEMPLE 5. A une solution de 5,3 g de 3-bromophtalide dans ml de diméthylformamide, on ajoute à température ambiante, sous agitation, 6,3 g de d-2-(6-méthoxy-2- naphtyl)-propionate de sodium. On agite encore 24 heures à température ambiante, puis on coule le mélan- ge réactionnel dans 250 ml d'eau glacée. Après extrac- tion par le chloroforme, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis à l'eau et finalement, on la sèche sur sulfate de so- dium anhydre et on l'évapore à sec. Le résidu recris- tallisé dans l'éthanol donne 6,7 g de d-2-(6-méthoxy- 2-naphtyl)-propionate de phtalidyle possédant les mê- mes caractéristiques physico-chimiques que le composé correspondant de l'exemple 4. EXEMPLE 6. A une solution de 5,3 g de 3-bromophtalide dans ml de diméthylformamide, on ajoute à température ambiante, sous agitation, 6,7 g de d-2-(6-méthoxy-2- naphtyl)-propionate de potassium. On poursuit l'agita- tion pendant 24 heures à température ambiante, puis on coule le mélange réactionnel dans 250 g d'eau glacée. Après extraction par le chloroforme, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis à l'eau et finalement, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. Le résidu recristallisé dans l'éthanol donne 6,3 g de d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionate de phtalidyle possédant les mêmes caractéristiques physicochimiques que le composé correspondant de l'exemple 4. EXEMPLE 7. A une solution de 7,6 g d'acide 2-(3-benzoylphé- nyl)-propionique dans 30 ml de chloroforme et 3,4 g de triéthylamine, on ajoute une solution de 6,2 g de 3- bromophtalide dans 20 ml de chloroforme. On agite la solution pendant 24 heures à température ambiante, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et finalement on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec; on obtient le 2(3-benzoylphényl)-propionate de phtalidyle avec un rendement de 79 %. Analyse élémentaire pour C24H1805: C% H % Calculé: 74,60 4,69 Trouvé: 74, 57 4,63 EXEMPLE 8. A une solution de 8,4 g d'acide 2-[4-(1-oxo-2- isoindolinyl)-phényl2-propionique dans 40 ml de chlo- roforme et 3,4 g de triéthylamine, on ajoute une so- lution de 6, 2 g de 3-bromophtalide dans 20 ml de chlo- roforme. On agite la solution ainsi obtenue pendant 24 heures à température ambiante, on lave la phase orga- nique avec une solution aqueuse de bicarbonate de so- dium puis à l'eau et finalement, on la sèche sur sul- fate de sodium anhydre et on l'évapore à sec; on ob- tient le 2-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phényl]-propio- nate de phtalidyle avec un rendement de 75 %. Analyse élémentaire pour C25H1905: C % H % N % Calculé: 72,63 4,63 3,39 Trouvé: 72,66 4,69 3,36 EXEMPLE 9. A une solution de 6,6 g d'acide 4-allyloxy-9- chlorophénylacétique dans 30 ml de chloroforme et 3,4g de triéthylamine, on ajoute une solution de 6, 2 g de 3-bromophtalide dans 20 ml de chloroforme. On agite la solution ainsi obtenue pendant 24 heures à tempéra- ture ambiante, on lave la phase organique par une so- lution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et finalement, on la sèche sur sulfate de sodium anhy- dre et on l'évapore à sec; on obtient le 4-allyloxy- 3-chlorophénylacétate de phtalidyle avec un rendement de 78 %. Analyse élémentaire pour C19H1505 C % H % Calculé 63,61 4,21 - Trouvé: 63, 40 4,19 En opérant de la meme manière, par réaction de l'acide 4-isobutylphénylacétirque, de l'acide 4-(3-oxo- 1-cyclohexènyl)-phénylacétique, de l'acide 2-(2,4- dichlorophénoxy)-phénylacétique, de l'acide 2-amino- 3-benzoyl-phénylacétique, de 1 'acide 3-chloro-4-cyclo- propylméthoxy-phényl-acétique, de l'acide 2-amino-3- (4-chlorobenzoyl)-phénylacétique, de l'acide 4-cyclo- propylcarbonyl-phénylacétique, de l'acide 6,11-dihydro- 1I-oxobenzoZb,eloxépine-3-acétique, de l'acide 6,11- dihydro-ll-oxodibenzozb, e,7oxénpine-2-acétique, et de l'acide 5-(2-éthyl2,3-dihydrobenzofurannyl) -acétique respectivement avec le 3bromophtalide, on obtient le 4-isobutylphénylacétate de phtalidyle, le 4-(3-oxo-l-cyclohexènyl)-phénylacétate de phtali- dyle, le 2-(2,4-dichlorophénoxy)-phénylacétate de phtali- dyle, le 2-amino-3-benzoyl-phénylacétate de phtalidyle, le 3-chloro-4cyclopropylméthoxy-phénylacétate de phtalidyle, le 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)-phénylacétate de phta- lidyle, le 4-cyclopropylcarbonyl-phénylacétate de phtalidyle, le 6,11dihydro-11-oxodibenzoZb,e,]oxépine-3-acétate de phtalidyle, le 6,11dihydro-11-oxodibenzo/b, eoxépine-2-acétate de phtalidyle, et le 5-(2éthyl-2,3-dihydrobenzofurannyl) -acétate de Dhtalidyle respectivement. EXEMPLE 10. A une solution de 10,65 g de 3-bromophtalide dans 120 ml de diméthylformamide, on ajoute sous agi- tation, à température ambiante, 15,9 g de 2-(2,6-di- chloroanilino)-phénylacétate de sodium. On ooursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 24 heures à température ambiante, puis on le coule dans 500 ml d'eau glacée. Après extraction par le chloroforme, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de 'sodium, puis à l'eau et finalement on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec; on obtient le 2-(2,6-dichloroanilino)-phényl- acétate de phtalidyle avec un rendement de 70 %. Analyse élémentaire pour C22H15C12N04: C % H % N % Calculé:61,70 3,53 3, 27 Trouvé:61,67 3,50 3,25 EXEMPLE 11. A une solution de 7,5 g d'acide 4-(4-biphénylyl)- 4-oxobutyrique dans 40 ml de chloroforme et 3,4 g de triéthylamine, on ajoute une solution de 6,2 g de 3- bromophtalide dans 20 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation de la solution ainsi obtenue pendant 24 heures à température ambiante, on lave la phase orga- nique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et finalement, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec; on obtient le 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de phtali- dyle avec un rendement de 73 %. Analyse élémentaire pour C24H1805: C % H % Calculé: 74,60 4,69 Trouvé: 74, 56 4,65 En opérant de la même manière, par réaction de 1' acide 4--'(4-cyclohexyl-3-chloro)-phényl)-4-oxobuty- rique avec le 3-bromophtalide, on obtient le 4-Z(4- cyclohexyl-3-chloro)-phényl]-4-oxobutyrate de phtali- dyle. EXEM4PLE 12. A une solution de 6,3 g d'acide 4-biphénylyl- acétique dans 30 ml de chloroforme et 3,4 g de trié- thylamine, on ajoute une solution de 6,2 g de 3-bromo- phtalide dans 20 ml de chloroforme. On agite la solu- tion ainsi obtenue encore 24 heures à température am- biante, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et fi- nalement on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec. Le résidu recristallisé dans l'éther de pétrole donne le 4-biphénylacétate de phtalidyle. Analyse élémentaire pour C14H1202: C % H Calculé: 79,24 5,66 Trouvé: 79, 22 5,66 EXEMPLE 13. A une solution de 8,6 g d'acide alpha-chloro-(3- chloro-4-cyclohexyl)-phénylacétique dans 40 ml de chloroforme et 3,4 g de triéthylamine, on ajoute,une solution de 6,2 g de 3-bromophtalide dans 20 ml de chloroforme. On agite la solution ainsi obtenue encore 24 heures à température ambiante, on lave la phase or- ganique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et finalement on sèche sur sulfa- te de sodium anhydre et on évapore à sec; on obtient 1' alpha-chloro- (3chloro-4-cyclohexyl)-phénylacétate de phtalidyle avec un rendement de 70 %. Analyse élémentaire pour C14H16Ci202: C % H % Cl % Calculé:58,53 5,57 24, 77 Trouvé:58,51 5,56 24,71 EXEMPLE 14. A une solution de 7,7 g d'acide 3-hydroxy-4-(4- biphénylyl)-butyrique dans 40 ml de chloroforme et 3,4 g de triéthylamine, on ajoute une solution de 6,2g de 3-bromophtalide dans 20 ml de chloroforme. On agite la solution ainsi obtenue pendant 24 heures à tempéra- ture ambiante, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et finalement on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore. On obtient le 3-hydroxy-4-(4-biphényl)- butyrate de phtalidyle avec un rendement de 71%. Analyse élémentaire pour C16H1603: C % H % Calculé: 75,00 6,25 Trouvé: 74, 96 6,24 EXEMPLE 15. Comprimés. 2-(4-isobutylphényl)-propionate de phtalidyle: 300 mg Stéarate de magnésium: 50 mg Lactose: 400 mg On met la substance active à l'état de granulés avec une solution aqueuse à 40 g/l de méthylcellulose. Aux granulés séchés, on ajoute un mélange des compo- sants restants et on met le mélange final à l'état de comprimés. On obtient une réponse clinique satisfaisante chez des adultes souffrant de douleurs ou d'un état inflammatoire avec un comprimé, l'administration pou- vant être répétée au bout de 8 heures si nécessaire. Lors d'administrations répétées, la composition ci- dessus présente moins d'effets secondaires et par exemple provoque moins de douleurs à l'estomac qu'une composition analogue contenant 200 mg de l'acide libre correspondant. EXEMPLE 16. Suppositoires. 2-(4-isobutylphényl)-propionate de phtalidyle: 600 mg Excipients gras: 700 mg La substance active en poudre est dispersée sous agitation dans la masse pour suppositoires fondue ra- menée à 40 C, à l'aide d'un homogénéiseur immergé. La masse est ensuite coulée dans les moules légèrement refroidis au préalable. EXEMPLE 17. Comprimés avec revêtement gastro-protecteur. d-2- (6-méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phtalidyle: 250 mg Lactose: 250 mg Talc: 50 mg Complexe gastro-résistant 250 mg EXEMPLE 18. Suppositoires. 2-(3-benzoylphényl)-propionate de phtalidyle: 75 mg Excipients gras dispersables à l'eau: 290 mg EXEMPLE 19. Comprimés. 2-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl) -phényl7-propionate de phtalidyle: 200 mg Lactose: - 200 mg Stéarate de magnésium: 20 mg *EXEMPLE 20. Ampoules. 4-allyloxy-3-chlorophénylacétate de phtalidyle: 150 mg Solution hydroalcoolique: q.s- pour 5 ml EXEMPLE 21. Comprimés. 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de phtalidyle: 300 mg Talc: mg Stéarate de magnésium: 50 mg Lactose: 200 mg On prépare de manière analogue des comprimés contenant 600 mg de 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de phtalidyle. EXEMPLE 22. Comorimés. 2-(2,6-dichloroanilino)-phénylacétate de phtalidyle: 100 mg Aerosil (marque de commerce pour de l'acide silicique): 80 mg Lactose: 220 mg Fécule de pomme de terre: 90 mg Acide tartrique: 5 mg Stéarate de magnésium: 5 mg On mélange la substance active avec l'Aerosil, le lactose et la moitié de la quantité indiquée de fé- cule de pomme de terre et on met à l'état de granulés avec une solution aqueuse à 3,5 % de l'acide tartrique sur un tamis à ouverture de mailles de 1,5 mm. On se- che la substance humide à 45 C et on passe à nouveau sur le même tamis. On mélange les granulés avec le reste de la fécule de pomme de terre et le stéarate de magnésium et on met en comprimés pesant 500 mg chacun. EXEMPLE 23. Comprimés. 2-(2,6-dichloroanilinc-phénylacétate de phtalidyle.75 mg Lactose: 100 mg Amidon de maïs: 65 mg Silice colloidale: 2 mg Amidon soluble: 5 mg Stéarate de magnésium: 3 mg On mélange la substance active avec une partie des excipients et on met à l'état de granulés avec une solution aqueuse d'amidon soluble. Après séchage des granulés, on ajoute le reste des excipients et on presse le mélange en comprimés pesant chacun 250 mg. EXEMPLE 24. Comprimés enrobés. 2-(2,6-dichloroanilino)-phénylacétate de phtalidyle: 75 mg Aerosil: 10 mg Lactose: 60 mg Fécule de pomme de terre: 13 mg Acide tartrique: 1I mg Stéarate de magnésium: 1 mg On mélange la substance active avec l'Aerosil, le lactose et la moitié de la quantité de fécule in- diquée et on met à l'état de granulés avec une solu- tion aqueuse à 3,5 % de l'acide tartrique au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,5 mm. On sèche la substance humide à 45 C et on fait à nouveau passer à travers le même tamis. On mélange les granulés avec le restant de la fécule et le stéarate de magnésium et on forme les noyaux de comprimés enrobés à la presse. Sur ces noyaux de comprimés, on applique, par une technique connue, un enrobage consistant essen- tiellement en sucre et talc. Les comprimés enrobés finis sont polis à la cire d'abeille. Chacun des com- primés enrobés pèse 240 mg. EXEMPLE 25. Cansules. 4-biphénylylacétate de phtalidyle: 2Q0 mg Lactose en poudre: 100 mg Les composants sont mélangés jusqu'à répartition uniforme de la substance active dans le lactose. La poudre obtenue est ensuite introduite dans des capsu- les de gélatine vides n 1. On prépare de la même ma- nière des capsules contenant 300 mg de 4-biphénylyl- acétate de phtalidyle. EXEMPLE 26. Cansules. Alpha-chloro-(3-chloro-4-cyclohexyl)-phényl- acétate de phtalidyle: 200 mg Lactose en poudre: 100 mg Le mode de préparation est analogue à celui de l'exemple 25. EXEMPLE 27. Capsules. 3-hydroxy-4-(4-biphénylyl)-butyrate de phtalidyle: 200 mg Lactose en poudre: 100 mg Le mode de préparation est le même que dans l'exemple 25. EXEMPLE 28. Capsules. En opérant comme décrit dans l'exemple 25, on prépare des capsules contenant lOQ mg de 2-(fluoro-4- biphénylyl)-propionate de phtalidyle, 350 mg de 2-(2,4 -dichlorophénoxy)phénylacétate de phtalidyle, 500 mg de 2-(3-phénoxy)-phénylpropionate de ohtalidyle et 400 mg de 4-{(4-cyclohexyl-3-chloro)-phénylj-4-oxo- butyrate de phtalidyle. EXEMPLE 29. En opérant comme décrit dans les exemples 15 à , on prépare des compositions pharmaceutiques conte- nant une quantité efficace de l'une quelconque des substances actives des exemples 1 à 14. EXEMPLE 30. Cansules. On prépare 20.000 capsules de gélatine dure en deux parties pour l'administration orale contenant chacune 350 mg de 2-(4isobutylphényl)-propionate de phtalidyle à partir des composants ciaprès: 2-(4-isobutvlphényl)-nropionate de phtalidyle: 7000 g Lactose: 1000 g Amidon: 300 g Talc: 65 g Stéarate de magnésium: 25 g On mélange le 2-(4-isobutylphényl)-propDionate de phtalidyle micronisé avec le mélange amidon-lactose puis on ajoute le talc et le stéarate de magnésium. Le mélange final est encapsulé de la manière habituelle. Les capsules selon l'invention sont utilisées pour le soulagement des douleurs et le traitement des états inflammatoires. Lorsque c'est nécessaire, on peut pratiquer un traitement prolongé à raison d'une capsule toutes les 8 heures. On prépare de manière analogue des capsules con- tenant 200 mg de d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phtalidvle et 100 mg de 2-(2,6-dichloroanilino)- phénylacétate de phtalidyle en substituant 4000 g de d-2-(6-méthoxy-2naphtyl)-propionate de phtalidyle et 2000 g de.2-(2,6-dichloroanilino)phénylacétate de phtalidyle aux 7000 g de 2-(4-isobutylphényl)-propio- nate de phtalidyle dans la formulation ci-dessus. EXEMPLE 31. Capsules élastiques molles. On prépare des capsules élastiques molles en une pièce pour l'administration orale contenant chacune mg de 2-(2,6-dichloroanilino)phénylacétate de phtalidyle, de la manière habituelle en dispersant d'abord la substance active en poudre dans une quan- tité suffisante d'huile de mais pour rendre la matière encapsulable. On prépare de manière analogue des capsules élas- tiques molles contenant une quantité efficace de l'une quelconque des substances actives des exemples 1 à 9 et 11 à 14. EXEMPLE 32. Préparation aqueuse. On prépare une composition aqueuse pour l'admi- nistration orale contenant, pour 5 ml, 50 mg de 2-(2,6 -dichloroanilino)phénylacétate de phtalidyle à partir des composants ci-après 2-(2,6dichloroanilino)-phénylacétate de phtalidyle: 100 g p-hydroxybenzoate de méthyle: 7,5 g p-hydroxybenzoate de propyle: 2,5 g Saccharine sodique 12, 5 g Glycérine: lOOOml Gomme adragante en poudre: 10 g Arôme d'essence d'orange: 10 g Eau déminéralisée: q.s. pour lOOOOml EXEMPLE 33. Suspension pour l'administration parentérale. On prépare une suspension aqueuse stérile conve- nant pour l'administration intramusculaire et conte- nant, par ml, 25 mg de 2-(4-isobutylphényl)-propionate de phtalidyle, à partir des composants ci-après: 2-(4-isobutylphényl)-propionate de phtalidyle 2,5 g Polyéthylène-glycol: 3,0 g Chlorure de sodium: 0,9 g Polysorbate 80 (esters d'acides gras de l'éther du sorbitanne avec 4 moles de polyéthylène-glycol): 0,4 g Métabisulfite de sodium: 0,1 g phydroxybenzoate de méthyle: 0,18g p-hydroxybenzoate de propyle: 0,02g Eau pour injection: q.s. pour 100 ml Dans les dessins annexes: Les spectres I. R. des figures 1A, lB et 1C montrent que l'estérification a eu lieu /présence de bandes à 1795 cm-1 (étirement du C=0 cyclique) et à 1780 cm-1 (étirement du C=0 d'ester)]. Le spectre U.V. de la fiqure 2 présente les maxima d'absorption suivants (éthanol en tant que solvant): Max 279 (+ 2) nm E1 32 Max 271 (+ 2) nm El 40 Max 227 (+ 2) nm E1 307. Les snectres R.M.N. des figures 3A et 3B présentent les Dics caractéristiques suivants à 0,85 S doublet 2CH3 sur CH à 1,5 ô doublet CH3 sur CH benzylique entre 1, 6 et 2 S multiplet CH voyant 2CH2 et 1CH2 à = 2,45 6 double doublet CH2 benzylique entre 3,6 et 3,9 6 double quartet CH benzylique entre 7,0 et 7,9 6 hydrogènes aromatiques + CH du groupe phtalidyle. Les spectres I.R. des figures 4A, 4B et 4C montrent que l'estérification a eu lieu Zprésence de bandes à 1805 cm-1 (étirement du C=0 cyclique) et 1770 cm-1 (étirement du C=0 d'ester),. Le spectre U.V. de la figure 5 présente les maxima d'absorption suivants (éthanol en tant que solvant): Max 273 (+ 2) nm E' 303 Max 232 (+ 2) nm E1 2133. - 1 Les sDectres R.M.N. des figures 6A et 6B présentent les pics caractéristiques suivants: entre 1,5 et 1,6 6 doublet CH3 sur CH benzylique à 3,8 5 doublet CH20 dû à la présence de deux diasté- réoisomères, entre 3,8 et 4 6 double quartet de CH benzylique dû à la présence de deux diastéréoisomères, entre 7 et 7,8 6 hydrogènes aromatiques et CH du.grou- pe phtalidylique. "D spécifique: - 50,7 dans CHC13. REVENDICATIONS 1. Les esters phtalidyliques des acides aryl- alcanoiques dotés d'activités analgésique et anti- inflammatoire. 2. Esters phtalidyliques d'acides arylalcanoi- ques dotés d'activités analgésique et anti-inflamma- toire selon la revendication 1, caractérisés en ce - qu'ils répondent à la formule: R 1 R X- CO- I R3 5 R4 O dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle avec 1 à 5 atomes de carbone, le groupe cyclopentyle, cyclohexyle, 3-oxo- cyclohexyle ou son oxime, le groupe 1-cyclohexènyle, 3-oxo-cyclohexènyle, un groupe alcoxy inférieur avec 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcényloxy infé- rieur avec 3 ou 4 atomes de carbone, le groupe cyclo- propylméthoxy, cyclopropylcarbonyle, phényle, fluoro- phényle, 1-oxo-2-isoindolinyle, 2,5-dihydro-lH-l-pyr- rolyle ou 2-thénoyle; R4 représente un atome d'hydro- gène, de fluor, de chlore, un groupe phénoxy, benzoyle ou chlorobenzoyle; R5 représente un atome d'hydrogène, le groupe amino, 2,4-dichlorophénoxy ou 2,6-dichloro- anilino; R1 et R2 peuvent etre reliés par un groupe- ment -CH=CH-C(OCH3)=CH- et X représente le groupe -CH2-, -CH(CH3)-, CH(Cl)- ou -CO-CH2-CH2-; étant entendu que: - l'un des symboles R1, R2, R3, R4 et R5 a une signification autre que l'hydrogène et trois au moins de ces symboles représentent l'hydrogène, et - lorsque R1 est relié à R2 par un groupement -CH=CH-C(OCH3) =CH-, X représente exclusivement un groupe -CH(CH3)-; et - lorsque R3 a une signification autre que l'hydrogène, R1, R2 et R5 représentent tous des atomes d'hydrogène et R4 a une signification autre que phé- noxy, benzoyle ou chlorobenzoyle; et - lorsque R4 représente un groupe phénoxy, ben- zoyle ou chlorobenzoyle, R1, R2 et R3 représentent tous des atomes d'hydrogène et R5 a une signification autre que 2,6-dichloroanilino et 2, 4-dichlorophénoxy; et - lorsque R5 représente un groupe 2,6-dichloro- anilino ou 2,4-dichlorophénoxy, R1, R2, R3 et R4 re- présentent tous des atomes d'hydrogène. 3. Esters phtalidyliques selon la revendication 1 ou 2, pris dans le groupe formé par les suivants: 2-(4-isobutylphényl)-propionate de phtalidyle, d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phtalidyle, 2-(3benzoylphényl)-propionate de phtalidyle, 2-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl7-propionate de phtalidyle, 4-allyloxy-3-chlorophénylacétate de phtalidyle, 2-(2,6-dichloroanilino)-phénylacétate de phtalidyle, 4-(4biphénylyl)-4-oxobutyrate de phtalidyle, 4-biphénylylacétate de phtalidyle. 4. Procédé pour améliorer les caractéristiques pharmacologiques des acides arylalcanoiques dotés - d'activités analgésique et anti-inflammatoire, carac- térisé en ce qu'il consiste à introduire dans la molé- cule de ces acides arylalcanoiques, par l'intermédiai- re d'une liaison ester, un groupe phtalidyle, formant ainsi les esters phtalidyliques de ces acides arylal- canoïques dotés d'une activité analgésique et anti- inflammatoire. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé 247012.5 en ce que l'on introduit par l'intermédiaire d'une liaison ester un groupe phtalidyle dans la molécule d'un acide arylalcanoique. doté d. 'activité analgésique et anti-inflammatoire et répondant à la formule: R1 R2 X COOH R3 5 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et X ont les signifi- cations indiquées dans la revendication 2, formant ainsi un ester Dhtalidylique selon la revendication 2. 6. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir des quantités équimoléculaires des acides arylalcanoiques libres dotés d'activités anal- gésique et anti.inflammatoire ou de leurs sels de so- dium, de potassium ou d'ammonium, avec un 3-halogéno- phtalide dans un solvant organique. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le 3-halogénophtalide est le 3-bromophtalide. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, carac- térisé en ce que l'on utilise les acides libres comme produits de départ et en ce que la réaction est effec- tuée en présence d'un accepteur de protons. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 6 à 8, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un acide arylalcanoique doté d'acti- vités analgésique et anti-inflammatoire et répondant à la formule: R1 R2 X COOH II R3 R5 24701 2! dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et X ont les signifi- cations indiquées à la revendication 2, ou son sel de sodium, de potassium ou d'ammonium. 10. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend, en tant que substance active, au moins un comoosé se- lon l'une des revendications 1 à 3. 11. Médicament selon la revendication 10, carac- térisé en ce qu'il se présente sous forme de doses uni- taires et en ce qu'il contient, outre la substance ac- tive, un support pharmaceutique. - 12. Médicament selon la revendication 11, carac- térisé en ce qu'il contient d'environ 10 à environ 1000 mg de substance active par unité de dosage. 13. Médicament selon la revendication 12, carac- térisé en ce qu'il contient d'environ 25 à environ 750 mg de substance active. 14. Médicament selon la revendication 13, carac- térisé en ce que la substance active est choisie dans le groupe formé par le 2-(4-isobutylphényl)-propionate de nhtalidyle, le d-2-(6-méthoxy-2naphtyl)-Dropionate de phtalidyle, le 2-(3-benzoylphényl)-propionate de phtalidyle, le 2-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phényl7- propionate de phtalidyle, le 4-allyloxy-3-chlorophényl- acétate de phtalidyle, le 2-(2,6-dichloroanilino)- phénylacétate de phtalidyle, le 4-(4-biphénylyl)-4- oxobutyrate de phtalidyle et le 4-biphénylylacétate de phtalidyle, en mélange avec un véhicule pharmaceu- tique.