Brevet FR2472559A1 — publié le 19810703

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques utiles en thérapeutique humaine, et plus prEci- sément des dérivés du 1-aminométhyl 2-phénoxy cyclohexanol répondant à la formule dans laquelle représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur, ou le radical trifluoromethyle; A représen- te un radical aminé secondaire ou tertiaire choisi parmi les radicaux 1, l-di-alkyl-propyne-2-yl amino, 1,1-cycloalkyl- propyne-2-yl amino, N-phényl pipérazinyle, N-[phényl - (alcoxy) alkyl/pipérazinyle, éventuellement substitués ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Lçinvention a également pour objet un procédé de synthèse de ces composés en trois étapes a partir de matières premieres connues. Ce procédé est représenté par le schéma réactionnel suivant première Dans une / étape, on condense un phénol substitué par X avec la 2-chloro cyclohexanone par chauffage a reflux de quantités sensiblement équimoléculaires des deux composés en solution dans l'acétone, en présence de carbonate de potassium. Dans une deuxième étape, on transforme la fonction carbonyle en époxyde par la réaction de COREY en faisant agir un ylide de sulfonium ou de sulfoxinium préparé in situ sur le composé précédemment obtenu préalablement dissous dans le DMSO, la température étant maintenue à 50-600C pendant environ 4 heures. On obtient ainsi un mélange en parties égales de 2-phénoxy spiro oxiranne cyclohexane sous forme cis et trans. Le mélange peut être utilisé tel quel dans l'étape suivante ou bien on peut effectuer une séparation des deux isomères par chromatographie sur colonne. Dans une dernière étape, on fait agir sur le mélange d'époxydes (forme cis et trans dans le rapport 1/1) une amine de formule AH en chauffant à reflux avec de l'alcool pour soivant. On utilise de préference des proportions telles qu' on ait deux moles d'époxyde pour une mol-e d'amine. Compte- tenu de la plus grande réactivité des Isomères'ois, on ob 'tient généralement les composés de l'invention sous forme d'isomères cis. Pour obtenir les isomères trans, on effectuerait la même réaction, mais en partant des-époxydes trans préalablement séparés par chromatographie sur colonne. On obtient les sels pharmaceutiquement acceptables des composés ainsi obtenus par réaction avec des acides couramment utilisés pour former de tels sels, tels que par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique et similaires. L'invention concerne l'application de ces composés en thérapeutique humaine en raison de leur'activité antidépressive mise en évidence au cours d'expérimentation;chez l'animal. La configuration cis est préférée sur le plan des activités pharmacologiques. L'invention concerne également les compositions pharma celtiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé selon l'invention, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables. Les différents aspects de l'invention sont illustrés par référence aux exemples détaillés non limitatifs ci-après: EXEMPLE 1 : Synthèse du 1- 2-(4-chloro) phénoxy cyclohexanol Dans un réacteur, on a introduit 64 g (0,5 M) de 4-chloro phénol, 65,5 g (0,5 M) de 2-chlorocyclohexanone et 45 g de carbonate de potassium dans 150 ml d'acétone, puis on a porté le mélange à reflux pendant 30 heures. Après filtration du mélange réactionnel, le solvant a été évaporé et le résidu a été lavé avec de la soude à 10 % puis à l'eau. Après extraction selon les méthodes habituelles, on a obtenu 60 g de 2-(4-chloro) phénoxy cyclohexanone. Dans l'étape suivante, on a préparé d'abord le réactif de COREY. Pour cela, on a additionné 2,5 g d'hydrure de sodiun à 50 e dans l'huile à une suspension de 10,5 g (0,048 M) de iodure de triméthyl sulfoxonium dans 60 ml de DMSO, en chauffant à 50 - 600C sous courant d'azote; lorsque le dégagement gazeux a été terminé, on a ajouté alors une solution de 9 g (0,04M) de 2-(4-chloro) phénoxy cyclohexanone préparée à 1' étape précédente dans 10 ml de DMSO, puis on a chauffé le mélange à 50 - 600C pendant 4 heures. Après extraction, on a obtenu 6,5 g de 2r(4-chloro-phenoxy)-spiro oxiranne cyclohexane utilisé directement dans l'étape suivante. Dans une dernière étape, on a mis en solution 6 g (0,025 M) de 2-(4-chloro-phénoxy) spiro oxiranne cyclohexane.- dans 100 ml d'alcool à 96 , puis on a ajouté goutte à goutte 1,85 g (0,0125 M) de N-phényl pipé-razine et porté le mélange à reflux. Lorsque la réaction a été terminée, on a extrait le produit du titre par les moyens habituels, puis on l'a transformé en dichlorhydrate qui se présentait sous forme de poudre cristalline blanche ayant pour point de fusion F = 1550C. EXEMPLE 2 : Synthèse du11- (1,1-diméthyl-2-propynyl)amino- méthylJ 2-(4-fluoro) phénoxy cyclohexanol En procédant comme dans l'exemple 1, on a préparé d'abord en deux étapes le 2-(4-fluoro) phénoxy spiro oxiranne cyclohexane (mélange des isomères cis et trans dans le rapport 1/1). Dans la dernière étape, on a mis en solution dans 100 ml d'alcool 11,1 g (0,05 M) du mélange cis - trans de 2-(4-fluoro phénoxy) spiro oxiranne cyclohexane précédemment obtenu, et on a ajouté goutte à goutte 2,1 g (0,025 M) de l-amino l,l-diméthyl 2-propyne. Après chauffage à reflux jusqu'à fin de réaction, extraction et transformation en chlorhydrate, on a obtenu 6 g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 1770C. En répétant le procédé avec d'autres phénols substitués utilisés dans la première étape et d'autres amines utilisées dans la dernière étape, on a synthétisé d'autres composés selon l'invention, tels ceux indiqués de façon non limitative dans le tableau I ci-après. L'activité pharmacologique des composés selon l'invention a été mise en évidence au moyen des tests habituels pour les produits actifs sur le système nerveux central. On indique ci-après les résultats enregistrés pour deux de ces tests considérés comme très significatifs pour cette activité. Antagonisme du ptosis réserpinique chez la souris Ce test a été réalisé conformément au protocole de GOURET C. et THOMAS J.. / J. Pharmacol. (Paris) 4, 3, 401-404 (1973)~/. Les produits de l'invention ont été administrés par voié orale ou par voie intrapéritonéale en utilisant comme véhicule une solution de gomme arabique et d'eau purifiée (dans le rapport 1/1). Soixante minutes après administration des produits étudiés (ou du véhicule seul pour le lot témoin), les animaux ont reçu par voie intrapéritonéale 1 mg.kg 1 de réserpine base. La dose efficace 25 % (DE 25) rapportée dans le tableau II ci-après est la dose qui antagonise de 25 % la ptose par rapport à celle du groupe des animaux témoins. Antagonisme du comportement "muricide" chez le rat Ce test a été réalisé conformément au protocole de GOLDBERG M.E., HOROVITZ Z.P. g Moud. Probl. Pharmacopsychiatry 13, 29-52 (1978) 7. Le produit de l'invention (ou le véhicule seul comme pour le test précédent) a été administré 60 minutes avant la mise en contact d'une souris avec les rats. Les resultats rapportés dans le tableau II sont exprimés en pourcentage de diminution du comportement "muricide" des rats traités (10 mg.kg 1 I.P.) par rapport à celui du groupe des animaux témoins. Dans le tableau II, on indique également une estimation de la DL 50 effectuée par voie orale chez la souris. Les résultats résumés dans le tableau il montrent en particulier l'intérêt des composés nO 4, 1 et 6. On peut donc envisager leur application en thérapeutique humaine dans l'axe antidépresseur; associés aux excipients habituels, ils peuvent être administrés à une dose moyenne de 500 mg par jour. TABLEAU I i ' t t i i COMPOSE / A I x I NATURE DU SEL t POINT DE I N i A ! X I FUSION i 7 , , ---1---. ====j i I i i I Dfchlorhydrate I i O - t 4-Cl t Dichlorhydrate O 155 C (exemple 1)! ! > . ! ! ! ! ! ! I ! ! ! I I J i I I I )- ! 4-1 I Dichlorhydrate I I 2 t - F ci t Dichlorhydrate I. 1350C I I I i I ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 3 ! - Dichlorhydrate t I I t 4-F 1 Dichiorbydrate t 2230C I 3 i t I ! I ! I I ! t ; ; ≈ I r Z > i CH3 i t H3 I í ! - NH - C - C CH ! 4-F ! Monofumarate ! 177 C exemple 2)l * I t ; CH3 w | ! ! I i i i ! I 3 5 CIH3 ! ! ! !I ! 5 I - NH - C - C=CH I 2-OC2H I Monofumarate I 166 C ! 1 ! ! I I I ! CH3 ! ! ! f- C2H5 ! ! ! ! i2 5 I I I 6 I - NH - C - C-CH ! 4-F t Monofumarate I 1030C I I I H t CH ! ! 2 5 ! ! ! ! I I ! ! ! ! I t I J. 7 7 I- U -CR2-cH H 1 3-CF3 W Difumarate I 1840C I I OC?H, 2i I ! I ! i OC 2H9 ! ! I ! I I I I t ! - NH - C - C- CH I I 8 ! ( ) ! 4-F !Base cristallisee! 75 C 1 ! I I ! ! ! TABLEAU II TOXICITE PTOSIS RESERPINITAE POURCENTAGE COMPOSE DL 50 en mg.kg-1 DE 25 en mg.kg-1 ANTAGONISME N P.O. souris (Voie d'administration) RAT MURICIDE I I i t 1 600 34 (I.P.) 46,7 % 2 1200 56,3 (I.P.) 46,7 % 3 1200 52,7 (I.P.) 20 % 4 600 11,2 (I.P.) 8,4 % 5 650 > 100 (P.O.) 20 % I # ! I I ! 1 6 # 1200 ! 80 (P.O.) # 38,5 % ! 7 1200 > 100 (P.O.) 20 % 8 160 42 (P.O.) 20 % REVENDICATIONS 1/ Dérivés du l-méthylamino 2-phénoxy cyclohexanol, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle X représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur, ou le radical trifluorométhyle; A représente un radical aminé secondaire ou tertiaire choisi parmi les radicaux l,l-di-alkyl-propyne-2-yl amino, l,l-cycloalkylpropyne-2-yl amino, N-phényl pipérazinyle, N-gphenyl-Wlcoxy) alkyl 7 pipérazinyle, éventuellement substitués ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2/ Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la configuration "cis". 3/ Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est le chlore en position 4 et en ce que A est l'un des groupes ci-après 4/ Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est le fluor en position 4 et en ce que A est l'un.des groupes ci-après 5/ Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le groupe éthoxy en position 2 et en ce que A est le groupe 6/ Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le groupe trifluorométhyle en position 3 et en ce que A est le groupe 7/ Procédé pour l'obtention des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il consiste 1) à condenser un phénol substitué par X avec la 2-chloro cyclohexanone; ; 2) à transformer la fonction carbonyle du produit ainsi obtenu en oxiranne par action du réactif de COREY; 3) à faire réagir l'oxiranne avec une amine de formule AH; et 4) éventuellement à transformer le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable. 8/ Application des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans l'axe antidépresseur, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer lesdits dérivés en combinaisons avec des excipients pharmaceutiques convenables à une dose moyenne de 500 mg par jour. 9/ Composition pharmaceutique r caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en combinaison avec un excipient pharmaceutique convenable,