Brevet FR2468595A2 — publié le 19810508

FR 2468595 A2 19810508 FR 7926829 A 19791030 Le présent certificat d'addition a pour objet de nouveaux amides d'alkylène-diamines, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur procéde de préparation et les médicaments qui en renferment à titre de principes actifs. Dans la demande de brevet principal nO 78 03175 et la demande de ler certificat d'addition nO 78 36819, ont été décrits des composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, n est égal à 2, 3 ou 4, et R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, soit un radical où m est 0, I, 2 ou 3 soit un radical où m = 0, 1, 2 ou 3 et p = 0, 1 ou 2 soit un radical soit un radical Dans le 2ème certificat d'addition nO 79 24373, la Demanderesse à la suite d'études structurales approfondies, a montré que les composés répondent en fait à la formule (I bis). Le présent certificat d'addition a pour objet des composés répondant à la formule (I bis) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle, n représente le nombre 2, 3 ou 4, et R représente soit le radical dont le noyau phényle peut porter 1 ou 2 substituants méthoxy, 1 à 3 substituants alcoxy dont l'alkyle renferme 2 à 4 atomes de carbone, 1 à 3 radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou 1 à 3 atomes d'halogène, soit un radical benzopyrannyle soit un radical benzodioxannye Pour les composés de choix, n est égal à 3. Les composés de l'invention sont utilisables dans le domaine cardiovasculaire. Ils sont préparés selon l'un des deux procédés décrits dans le brevet principal et le 2ème certificat d'addition ; c'est à dire selon l'un des deux schémas suivants Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans tous les cas, les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure. EXEMPLE 1 Nl-(amino-4 dimEthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N diméthyl N2-cinnamoyl propylène-diamine et son monochlorhydrate. A une solution de 7,56 g (0,02 mole) de dichlorhydrate de N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N2-diméthyl propylène-diamine dans 100 ml de méthanol, on ajoute 7,3 ml de CH3O Na 5,3 N. On évapore le solvant, on ajoute 200 ml de chloroforme et 1,5 g (0,04 mole) de soude en pastilles dans 50 ml d'eau. Tout en agitant vigoureusement, on introduit 3,33 g (0,022 mole) de chlorure de cinnamoyle en solution dans 20 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes et on élimine l'eau par décantation. La solution chloroformique conservée est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. La base obtenue est transformée en son monochlorhydrate au sein d'isopropanol et d'éthanol. Le monochlorhydrate de N1 (amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N2-diméthyl N-cinna- moyl propylène-diamine obtenu fond à 2260C. EXEMPLE 2 NMamino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1- mé thyl N2-cinnamoyl propylène-diamine et son mono chlorhydrate mono-hydraté. A une solution de 5,82 g (0,02 mole) de N -(amino-4 diméthoxy6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl propylène-diamine dans 200 ml de chloroforme, on ajoute sous vive agitation 1,2 g (0,03 mole) de soude en pastilles et 50 ml d'eau. Puis, sans refroidir, on ajoute assez rapidement une solution de 3,3 g (0,02 mole) de chlorure de cinnamoyle dans 50 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation pendant 10 minutes et on sépare la solution chloroformique qui est lavée avec de la soude 2N, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. La base obtenue est transformée en son monochlorhydrate, au sein de l'éthanol et de l'isopropanol et le sel obtenu est recristallisé dans l'isopropanol. Le monochlorhydrate monohydraté de Nl-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-cinnamoyl propylène-diamine fond à 2080C. EXEMPLE 3 N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-mé- thyl N2-(benzodioxann-1,4 yl-2 carbonyl) pro pylene-diamineket son monochlorhydrate. a) N-méthyl N-(cyano-2 éthyl) benzodioxann-1,4 yl-2 carboxamite. On refroidit à 0 une solution de 16,8 g (0,2 mole) de méthylamino-3 propionitrile et de 20,3 g (0,2 mole) de triéthylamine dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite goutte à goutte, à une température inférieure à +50, 39,7 g (0,2 mole) de chlorure d'acide benzodioxann-1,4 yl-2 carboxylique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. La réaction est violente. Pour la compléter, on agite le mélange pendant une heure à température ambiante. I1 se forme un précipité qui est filtré et longuement lavé avec du tétrahydrofuranne. On évapore le filtrat, dissout le résidu dans 400 ml de chloroforme et lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis de l'eau. On sèche, filtre et évapore. L'amino-nitrile obtenu bout à 2050/0,01 mm de Hg. b) N1-méthyl N2-(benzodioxann-1,4 yl-2 carbonyl) propylène diamine. On dissout 40 g du composé précédent dans 150 ml d'éthanol renfermant 10% d'ammoniaque et ajoute 5 g de Nickel Raney. Ce mélange est porté à 800 à l'autoclave, sous une pression 2 de 50 kg d'hydrogène par cm . Quand la réaction est terminée, on filtre le mélange et on évapore le filtrat. Le résidu se révélant indistillable, on le purifie par transformation en oxalate neutre que l'on recristallise 2 fois dans l'isopropa- nol. Le sel fond à 121". I1 est ensuite transformé en base. c) N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-(ben zodioxann-1,4 yl-2 carbonyl) propylène-diamine. On porte à la température du reflux, sous azote, un mélange de 7,5 g (0,03 mole) de la base précédente et de 7,2 g d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline dans 50 ml d'alcool isoamylique. Après 4 heures de reflux, on ajoute encore 2 g de la base et on maintient encore 4 heures à la température du reflux. On évapore alors le solvant, on triture le résidu avec de l'acétone. Le chlorhydrate de N1-(amino-4 diméthoxy6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-(benzodioxann-1,4 yl-2 carbonyl) propylène-diamine cristallise. Après 2 recristallisations dans un mélange d'alcool et d'éthér, il fond à 186-1870C. Soumis à une série d'essais pharmacologiques similaires à ceux décrits dans le brevet principal, les composés de 1 'in- vention ont révélé une faible toxicité et une activité antihypertensive Les résultats montrent que les composés de l'invention sont utilisables comme médicaments, dans le domaine cardiovasculaire. Ils sont particulièrement utiles dans le traitement de toutes les formes d'hypertension essentielle ou secondaire. Les compositions pharmaceutiques, les voies d'administration et la posologie sont similaires à celles décrites dans le brevet principal. Revendications 1. Amides d'alkylene-diamines de formule (I bis) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle, n représente le nombre 2, 3 ou 4, et R représente . soit le radical dont le noyau phényle peut porter 1 ou 2 substituants méthoxy, 1 à 3 substituants alcoxy dont l'alkyle renferme 2 à 4 atomes de carbone, 1 à 3 radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou 1 à 3 atomes d'haloqène, soit le radical benzopyrannyle soit le radical benzodioxannyle et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels n est égal à 3. 3. Composés selon la revendication 2 pour lesquels R1 et/ou R2 représentent le radical méthyle. 4. La N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N2-diméthyl N2-cinnamoyl propylène-diamine et son monochlorhydrate 5. La N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2cinnamoyl propylène-diamine et son monochlorhydrate monohydraté. 6. La N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2 (benzodioxann-1,4 yl-2 carbonyl) propylène-diamine et son monochlorhydrate. 7. Médicament renfermant à titre de principe actif l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on-fait réagir un amino-amide avec une amino-4 halogèno-2 diméthoxy-6,7 quinazoline, les symboles ayant les significations indiquées dans la revendication 1. 9. Procédé de préparation des conposés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de quinazoline de formule avec un halogénure d'acide R-COX, X représentant un halogene, R1, R2 et R ayant les significations indiquées dans la revendication 1.