Brevet FR2460942A1 — publié le 19810130

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'avide &gamma;-amino butyrique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou alcalinoterreux. Les composés de formule (I) sont obtenus par hydrolyse du composé de formule (II) décrit dans le brevet français n 2,278.340. L'hydrolyse s'effectue en solution tamponnée acide ou basique sur le composé de formule (II) sous forme de base, ou d'un de ses sels tel que son maléate. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : Acide 4-[4-(3,4,5-triméthoxycinnamoyle)-1pipérazinyl] 1-acétylamino butyrique (I) (Z = H) On porte à reflux pendant 15 heures une suspension de 54,8 g (0,1 mole) de maléate de 4-(3,4,5-triméthoxycinnamoyle)-l [1-(2 oxopyrrolidinyl) carbonyl méthyle pipérazine dans 800 ml d'une solution tamponnée phosphatée préparée en dissolvant 83,3 g de dodécahydroxyde d'hydrogénophosphate disodique et de 13,6 g de dihydrogénophosphate monopotassique dans1000 ml d'eau. La solution devenue transparente, le mélange réactionnel est refroidit à température ambiante et acidifié à ph # 5 par addition d'une solution aqueuse d'acide oxalique à 10 %.On ajoute une petite quantité de chlorure de sodium et extrait à l'aide de quatre fois 200 ml de chloroforme. Les phases ehloroformiques sont lavées à l'eau saturée de chlorure de sodium, et séchées sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé, le résidu est dissout dans une petite quantité de chloroforme et on ajoute de l'acétate d'éthyle. Le précipité ainsi obtenu est filtré, lavé sur le filtre à l'aide d'acétate d'éthyle froid et séché. On obtient 25,6 g de produit. . Point de fusion : 175-177 C . Formule brute : C22H31 N307 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 58,78 6,95 9,35 Trouvé (%) 58,64 7,05 9,26 Spectre IR (KEr) Bandes à 2450 et 1720 cm- (COOH) Bandes à 3330, 1680 et 1640 cm- (CO-NH et .Spectrc de RMN (CDCl3) &gamma; ppm 7,68 d, C CH=C-CO , - 6,8, d, -C=CH-CO ; - 6,8,s, portons aromatiques ; - 7,15, s, NH ; - 3,95, s, 3CH30- ; 3,8 met 2,60, m, 8 protons pipéraziniques, - 3,17, s, yN-CH2-CO-P- On peut préparer l'acide de formule (I) par le même mode opératoire que décrit ci-dessus, mais en utilisant comme produit de départ le composé de formule (II) sous forme de base libre. Le rendement de la réaction est alors de 60 %. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide de formule (I) sont obtenus, de manière classique, à l'aide des acides minéraux et organiques non toxiques, couramment utilisés dans ce domaine. Les composés de formule (I) dans laquelle Z représente un atome de métal alcalin ou alcalinoterreux sont obtenus, de manière classique, en faisant réagir la base correspondante sur le composé de formule (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène. Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont montré des activités vasodilatrices périphériques et cérebrales. Ainsi, sur le chien anesthésié, ils augmentent le débit sanguin dans les artères vertébrale, mésentérique supérieure et fémorale, diminuent le débit sanguin dans l'artère rénale, augmentent la force de contraction myocardique et diminuent la pression sanguine sans influer de façon significative sur la fréquence cardiaque. Par exemple, le composé de formule (I) pour lequel Z = H est dissout dans le sérum physiologique et administré dans la veine fémorale du chien anesthésié (30 mg/kg i.v. de pentobarbital sodique). Les variations du débit sanguin dans les artères périphériques sont mesurées à l'aide d'une sonde électromagnétique, et les effets sur les fonctions cardiaques sont mesurés à l'aide d'un cathétère dans le ventricule gauche. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-dessous Doses administrées (mg/kg i.v. Chiens)) 3 10 30 Artère vertébrale - 8,1-3,3 22 - 11 % d'augmentation du débit sanguin Artère fémorale 11,5-4,9 ~ ~ Artère mésentérique 75 # 8,4 110 - supérieure % de diminution Artère vertébrale - - 26,5#6,5 des résistances vasculaires péri- Artère mésentérique - - 57,3#2,1 phériques supérieure % d'augmentation de dP > 4, > 4 + 1,5 > 4,5 + 0,9 10,2 + 1,9 la fréquence cardiaque dt max. du ventricule gauche % d'augmentation de dP la force de contraction dt max. 5,8#2,5 7,4 + 2,2 19 j19,4 + 10,3 myocardique IP Toxicité aigüe lg/kg i.v. 10 de mortalité Comme il ressort des valeurs exprimées dans le tableau précédent, l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi des composés (I) en thérapeutique comme vaso-dilatateurs périphérique, coronaire et cérébral. Ils seront notamment utilisés dans le traitement des insuffisances circulatoires périphériques, coronaires et cérébrales. Ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules ou 'sous forme de soluté injectable à des doses pouvant aller jusqu'à 750 mg/jour. REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale (i) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou alcalinoterreux. 2. Médicament notamment pour le traitement des insuffisances circulatoires périphériques, ccronaires et cérébrales, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, au moins un composé selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication i, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser ie composé de formule (II) 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse s'effectue en solution tamponnée acide ou basique sur le composé de formule (II) sous forme de base ou de maléate.