Brevet FR2467199A1 — publié le 19810417

La présente invention concerne des pyridines et des pyrimidines substituées en position 4 avec une chaîne latérale contenant un thioéther et un groupe hydroxy, l'éther méthylique et les esters d'acides carboxyliques correspondants de ces composés et les sels d'addition d'acides desdits alcools, éthers méthyliques et esters. On connaît déjà de nombreux composés utiles comme agents antiinflammatoires, par exemple des corticostéroîdes, la phénylbutazone, l'indométhacine, le piroxicam et d'autres dioxydes de benzothiazine (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 591 584), des 2-oxo-2,3- dihydrobenzofuranne-3-carboxamides (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 676 463) et des diarylimidazoles substitués (brevet des Etats-Unis d'Amérique N .3 707 475). Par conséquent, ces composés ont une valeur thérapeutique dans le traitement d'états arthritiques et d'autres états inflammatoires. De tels états ont aussi été traités par administration d'agents immunorégulateurs tels que le lévamisole, comme décrit par exemple dans Arthritis and Rheumatism, 20, 1445 (1977) et dans Lancet, 1, 393 (1976). En recherchant des agents thérapeutiques nouveaux et perfectionnés pour le traitement de ces états, on vient de découvrir que les nouvelles pyridines et pyrimidines de la présente invention sont actives soit comme agents anti- inflammatoires soit comme régulateurs de la réponse immunitaire chez les mammifères, et que dans de nombreux cas, elles possèdent les deux types d'activité. Du fait que ces activités sont complémentaires, elles offrent un intérât particulier dans le traitement de l'arthrite rhumatismale et d'autres états qui nécessitent une atténuation de l'inflammation et une régulation de la réponse immunitaire. Les composés de la présente invention sont nouveaux. Un isomère, la 3-(2-hydroxyéthylthiométhyl)pyridine, a été décrit dans la littérature lVejdelek et collaborateurs, Chem. Listy. 47, 49 (1953); voir Chem. Abstr. 49, 336f (1955); toutefois, aucune activité pharmaceutique n'a été indiquée pour ce composé. Conformément à la présente invention, on vient de découvrir le fait surprenant que certains nouveaux dérivés de pyridine et de pyrimidine, ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, sont utiles lorsqu'on les utilise thérapeutiquement soit comme agents anti-inflammatoires, soit comme régulateurs de la réponse immunitaire. Ils sont particulièrement utiles pour des affections telles que l'arthrite rhumatismale, pour lesquelles des agents antiinflammatoires et des agents immunorégulateurs ont été utilisés individuellement à des fins thérapeutiques. Les nouveaux agents thérapeutiques de l'invention, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, répondent aux formules: O"(CH2)nS-Y-OR1 et (CH2)nS-Y-OR1 dans lesquelles n est un nombre entier égal à 1 ou 2; Y est l'un des radicaux carbonés indiqués ci- après: éthylène (-CH2-CH2-), propylène (-CH2-CH2-CH2-), éthylène substitué avec un ou deux groupes méthyle et avec un groupe phényle (par exemple, -CH-CH2-, -CH2-CH-, -CH-CH-, CH3 CH3 CH3CH3 CH3 1 3 -CH2-C-, -CH-CH2-, -CH2-CH-, -CH-CH-, -H-C--H-, CH3 C6H5 C6H5 CH3C6H5 C6H5CH3 CH3 CH3 -CH2-C-, -CH-C--), -CH2-CH- 351I X C 6H5 b6H5CH3 X (o X est un radical nitro ou méthoxy), -CH2-CH- H2OH ou o-phénylène: et R1 est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe benzoyle ou un groupe alcanoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone (par exemple: CH C-, CH3C- CH3CH2-C-, CH3-CH-c-, CH i 3-CH32-CH2-CH2-C-, 3CH-CH 2-CH2-C-, etc.) ; à condition que lorsque Y est un groupe -CH2-CH2-, R1 soit OH un atome d'hydrogène. Parmi ces composés, on apprécie les pyridines dans lesquelles Y est un groupe o-phénylène, éthylène, -CH2-CH-, -CH-CH-, et -CH CH- H CH CH CH2CH- OH CH3 3 CH3 o20 en particulier sous la forme de l'alcool ou de l'ester acétique (c'est-à-dire que R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle). Du fait de son excellente activité orale tant comme agent anti-inflammatoire que comme agent immuno- régulateur, le composé que l'on apprécie le plus (qui peut aussi ëtre formé in vivo comme métabolite de l'ester acétique) est la 4-(2-hydroxyéthylthiométhyl)pyridine elle- même. 2467199; L'activité anti-inflammatoire se reflète dans le test dit de l'oedème de la patte du rat, dans lequel on mesure l'aptitude d'une dose orale du composé à inhiber une réaction inflammatoire, tandis- que l'activité immuno- régulatrice est déterminée par la méthode dite des rosettes érythrocytaires chez la souris, dans laquelle on mesure l'aptitude du composé d'essai à rétablir la formation de rosette érythrocytaire chez des souris thymectomisées. Ces tests sont décrits en détail dans ce qui suit. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques à base des dérivés de pyridine et de pyrimidine énumérés ci-dessus, ainsi que leur utilisation en thérapeutique comme agents anti-inflammatoires et immuno- régulateurs. On dispose de divers procédés pour la préparation des pyridine-alcools, éthers et esters de la présente invention. Les procédés sont énumérés ci-après (1) Réaction du 4-picolyl-mercaptan ou du 2-(4- pyridyl)-éthylmercaptan avec une halogénhydrine convenable- ment substituée. Par exemple 2467199. CH2SH+ C1CH2CH20H -N CH2-S-CH2CH2OH I I I - CH3CH3 - CH CH3 N CH2SH + Cl-CH-CH2OH N CHS-CHCH2OH CH2OH CH2HOH N 9 CH2CH2SH + BrCH2CH2OH > N CH2CH2-SCH2CH2OH (2) Réaction du 4-picolylmercaptanou du 2-(4- pyridyl)éthylmercaptan avec un acide a-halogéné ou un ester, suivie d'une réduction en alcool avec un hydrure convenable, ou de l'addition d'un réactif de Grignard convenable. Par exemple: HO HDHD-S- HZ). N A. sH9zD I- N H 0E HOHDZHDSzHD,\N A H EHD HO-D- HD-S- RD- ) HZDTD + HlS- RD N SH9D HO HDHD-S HDZ) N Jr -4 -%-H N oH9D HO SH9D >HD 1 + HSzHD /N + HSEED4tI Si HO HDHD-S'- HO N t '. + HS-RD \ /N + HS-Z RDz 66LZ91Z Sú S m (3) Réaction du4-picolyl-mercaptanou du2-(4- pyridyl)éthylmercaptan avec une a-halogénocétone ou un a- halogénaldéhyde (de préférence protégé sous la forme de l'acétal), suivie de l'élimination éventuelle du groupe protecteur puis réduction avec un hydrure convenable ou addition d'un réactif de Grignard convenablement choisi. Par exemple: NCH2SH + >, N %CH -SCH C 6 5 /15 H-fCH3MgBr IH3 N CH2_C SCHO N CH -S-CH2OOH /H5M 'C6H5 N C\2H2S-+28 NCH2CHC CH2-COHHH O N (CH2 SHBCH2-CH(C522-22 C H3MgBrC6H5MgBr N CH2S-CH2 CH-O- N 'CH2SCH2SCH2-C 2 5,,,C6H5 \--/C6H5MB -3IH- C6H5 0CE -CHCHON -C6H 5 C6H5 C6H5C6H, cH3MgB-r\ CHCHSH Nt CH2CH2-S-CH2 -1H CH2CH2-SC2C 1CH CH (4) Réaction d'un halogénure de 4-picolyle ou d'un halogénure de 2-(4pyridyl)éthyle avec un mercaptan substitué convenable (voir procédé 1 cidessus). Par exemple: N3X CH2Cl + HSCH2CH2 OH --C2-N 2 éN3 CH2Cl + HSCHCHOH -* N CH2S-CH-CHOH -CH3 CH3C 3 N/ CH2C1 + HSCH -CHOH - N 9 CH S-CH CHOH CH20 H CH20H N 5 CH2C1 + _ N C-S OH NS CH2CE2Br + HSCH2CH2OH N ZCH2CHSCH2CH2OH (5) Réaction d'un halogénure de 4-picolyle ou d'un halogénure de 2-(4-pyridyl)éthyle avec un amercapto-acide ou un a-mercapto-ester, suivie d'une réduction par un hydrure convenable ou d'une addition d'un réactif de Grignard convenable (voir procédé 2 ci-dessus). Par exemple: N Xy CH2C1 + HSCH2C>N \ CH2-SCH2C 2 2 NNOCE CH2 2CCH 3 _3 oH3MgBr "' H 3N" N CH2S-CH2CH2OH N CH CH Br + HSCH2C- N22 2 NI OH 2 H 2,HOH CHH Br + HSCHC -- o aC2CH -SCHCo 'C2H5 SC3MgX H CH / \\1 / ' Vo N - CH2CH2-SCH2-C-OH N CH CH2SCH2CH2OH CH3 (6) Réaction d'un halogénure de 4-picolyle ou d'un halogénure de 2-(4pyridyl)éthyle avec une a-mercaptocétone, suivie d'une réduction par un hydrure ou d'une réaction avec un réactif de Grignard convenablement choisi (voir procédé 3). Par exemple: N CH -C1 + -SCHC - NCHSCH C CH3 CH3 CH3 CH 3 cI INb-CH2_SCH- -N(3CH2Cl2B + HSCE2i C2HSC2 210 - C6H5C 1c6HMgBC 2CHO -SCH2OH 3N 'CH2S-CH COH 2 2 C6H5 CH3 à-/6H5CH3 CE3 _CE3CH H c o- j N-? CHH2S-c H2CHOH N,$D-.CHNCE -S-CH-C \-/ 'cH3 CH3 (7) Addition de mercapto-alcools, de mercapto-esters ou de mercaptocétones à la 4-vinylpyridine, suivie d'une réduction par un hydrure ou de l'addition de réactif de Grignard, selon la réaction qui convient. Par exemple: N \ CH=CH2 + N CH=CH2 + NO_ CH=CH2 + N/7-CH2CH2-s- N \ CH2CH2-S N N/ CH=CH2 + HSCH2CH2OH -P NN-3CH2CH2SCH2CH2OH HS QOH > N-CH2CH2S QOH HSCX2-C' - H. C6 H5 MgX CH3MgX CH 1 13 -CH2-C-OH - I CH3 H Pl N/ 'CH2CH2-S-CHCH2OH C6H5 (8) Acylation ou alkylation des alcools préparés par les procédés (1) à (7). Les procédés de préparation (1) à (6) impliquent dans tous les cas une réaction dans laquelle l'halogène d'un halogénure organique est remplacé par un résidu thio- organique. La réaction est facilitée par l'utilisation d'un équivalent d'une base forte pour convertir le mercaptan en un sel anionique, qui est beaucoup plus efficace dans la trans- formation de l'halogène organique en thio-éther. Lorsqu'un sel d'acide de la pyridine (par exemple chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle) ou un acide (par exemple acide a- mercaptopropionique) est utilisé comme l'un des corps réactionnels, on ajoute en compensation une certaine quantité d'une base. Des solvants très divers conviennent pour cette réaction, par exemple des alcools, l'acétonitrile, le diméthylformamide, etc., la seule condition à satisfaire étant que le solvant soit inerte vis-à-vis des corps réactionnels et du produit et que les corps réactionnels aient un certain degré de solubilité. De préférence, le solvant doit être moins acide que le mercaptan de manière à faciliter la formation de l'anion thio. La température utilisée dans cette réaction n'est pas déterminante (par exemple 0 à 1200C). Elle doit être assez haute pour permettre une vitesse raisonnable, pas assez cependant pour conduire à une décomposition indésirable. Comme cela est bien connu dans la pratique, la vitesse varie avec la nature de l'halogénure organique (vitesse: I > Br > Cl), la structure de l'halogénure et du mercaptan, et le solvant. La durée de réaction peut être choisie de manière que la réaction soit à peu près complète (par exemple, un taux de transformation de plus de 95 % lorsqu'on utilise des quantités équivalentes d'halogénure et -de mercaptan) pour maximiser les rendements (une heure à plusieurs jours). Ces réactions sont faciles à contrôler par la chromatographie sur couche mince, en, utilisant l'une des diverses plaques de gel de silice disponibles dans le commerce, renfermant un indicateur ultraviolet. Des éluants convenables sont des mélanges de chloroforme et de méthanol; on fait varier la proportion de ces solvants avec la polarité du produit réactionnel, selon une méthode bien connue dans l'art antérieur. Pour la plupart des réactions de ce type, il est très avantageux d'utiliser un éluant formé de 9 parties de chloroforme et d'une partie de méthanol. Pour les composés les plus polaires, on élève la proportion de méthanol (par exemple chloroforme 4/méthanol 1). Il est parfois avantageux d'ajouter jusqu'à 5 % d'acide acétique à l'éluant, notamment lorsqu'on opère sur des sels d'addition d'acides. On peut aussi utiliser dans l'éluant l'acétate d'éthyle et d'autres alcools (par exemple le butanol) de même qu'une certaine proportion d'eau. A mesure que la réaction progresse, un équivalent d'acide fort est produit, neutralisant la mole de base utilisée dans la réaction. Pour cette raison, on peut aussi utiliser le pH comme auxiliaire de contrôle de cette réaction. Le procédé (7), c'est-à-dire l'addition de mercaptans à la 4vinylpyridine, est mis en oeuvre dans des conditions de température et de solvant qui correspondent à celles que l'on choisit pour le remplacement de l'halogène organique par un radical thio organique comme indiqué ci- dessus. Dans ce cas également, des durées convenables de réaction peuvent être déterminées par l'utilisation des mêmes systèmes de chromatographie sur couche mince. Les réductions par un hydrure nécessaires dans les procédés (2), (3), (5), (6) et (7) ci-dessus peuvent être conduites avec divers réactifs, généralement dans des conditions douces. Les agents réducteurs du type d'hydrures métalliques que l'on rencontre le plus souvent dans le commerce sont, par ordre d'activité décroissante, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de lithium et le borohydrure de sodium. Ce dernier peut être activé par l'addition de chlorure de lithium ou de chlorure d'aluminium. On trouve également dans le commerce un dérivé moins réactif de l'hydrure de lithium et d'aluminium vendu sous la marque déposée "Red-al", qui est une solution à 70 % d'hydrure de bis(2méthoxyéthoxy)aluminium dans le benzène, et l'hydrure de lithium et d'aluminium sous la forme d'une suspension à 50 % dans l'huile, qui est plus facile à manipuler que l'hydrure de lithium et d'aluminium lui-même. La réduction d'acidescarboxyliqueset d'esters (procédés 2 et ) nécessite un agent fortement réducteur du type hydrure tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium lui-même ou le borohydrure de sodium activé au chlorure d'aluminium. Il est essentiel que le solvant utilisé pour une telle réduction par un hydrure soit aprotique et ne porte pas de groupes réductibles (fonction carbonyle de tout type, nitrile, nitro, halogène aliphatique, sulfonate, etc.). Les solvants que l'on apprécie sont des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane, l'éther de bis(2- méthoxyéthyle), etc. La température et la durée de la réaction ne sont pas déterminantes, la température étant habituellement comprise dans la plage de 0 à 1000C pour une durée atteignant 24 heures. Pour la réduction d'esters (procédés 2, 5 et 7), on peut choisir les mêmes réactifs que ceux que l'on utilise pour la réduction d'acides. On peut aussi utiliser le borohydrure de lithium seul, mais des conditions plus énergiques (par exemple le tétrahydrofuranne au reflux) sont exigées. De même, le produit "Red-al" défini ci-dessus convient bien pour la réduction d'esters. Des solvants avantageux à utiliser avec le produit "Red-al" sont le toluène, le benzène, l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, etc. La température et les durées de réaction sont celles qui viennent d'être indiquées ci-dessus. Pour la réduction d'aldéhydes ou de cétones (procédés 3, 6 et 7) excepté toutefois une cétone aromatique à substituant nitro, les conditions choisies pour la réduction d'acides et d'esters peuvent être utilisées également. Le borohydrure de lithium, dans des conditions douces (par exemple 25WC dans le tétrahydrofuranne) avec les mêmes considérations concernant le solvant que celles qui ont été indiquées ci-dessus à propos de l'hydrure de lithium et d'aluminium, peuvent aussi être utilisées pour la réduction de cétones et d'aldéhydes. Toutefois, on apprécie le réactif plus doux que constitue le borohydrure de sodium. Ce dernier réactif est généralement utilisé dans un solvant protique non acide (par exemple eau, alcool en Ci à C5) à des températures égales ou inférieures à 85WC (habituellement moins de 351C dans l'eau). La durée de réaction n'est pas déterminante; elle se situe ordinairement dans la plage de 1 à 24 heures. Le borohydrure de sodium peut aussi être utilisé dans des solvants du type d'éthers, mais la présence d'un solvant protique est généralement nécessaire pour l'obtention d'une vitesse raisonnable de réduction. Un agent réducteur du type hydrure encore plus doux, à savoir le cyanoborohydrure de sodium, est utilisé de préférence pour la réduction de la cétone en présence d'une fonction nitro aromatique. De l'eau légèrement acide ou du méthanol est utilisé de préférence avec ce réactif, bien que le -pH soit maintenu à une valeur supérieure à 3 pour éviter une décomposition indésirable du réactif. La température se situe ordinairement dans la plage de 0 à 401C, la durée de réaction pouvant atteindre 24 heures. Les additions de réactif de Grignard (procédés 2, 3, 5, 6 et 7) sont généralement conduites par addition d'une solution dans l'éther du réactif de Grignard préalablement formé à une solution de la forme base libre de l'ester de pyridine ou de la cétone dans un solvant du type d'un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le 1,2diméthoxyéthane à des températures généralement comprises dans la plage de 0 à 600C, avantageusement entre 0 et 250C, avec des durées de réaction pouvant atteindre 3 jours. Les éthers de méthyle du procédé (8) peuvent être formés à partir des alcools des procédés (1) à (7) par l'utilisation d'halogénures de méthyle (de préférence l'iodure de méthyle en raison de son excellente réactivité) ou de sulfate de diméthyle, que l'on fait réagir avec le sel alcalino-terreux préformé de l'alcool précurseur dans un solvant aprotique inerte tel qu'un hydrocarbure (par exemple le toluène, le méthylcyclohexane), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane), ou un autre solvant inerte (par exemple le diméthylformamide). La température de réaction, qui se situe généralement dans la plage de 0 à 1000C, n'est pas déterminante, la température ambiante étant acceptable. La réaction peut être contrôlée par chromato- graphie sur couche mince, de même que par le pH, comme décrit ci-dessus à propos de la réaction è'halogénures organiques avec des mercaptans. On dispose de divers moyens pour conduire les acylations selon le procédé (8). La réaction la plus directe est celle de la forme base libre de la pyridine-alcool (comme préparée par les procédés 1 à 7) avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide. Une base additionnelle (base inorganique ou amine tertiaire) peut être ajoutée le cas échéant. A titre de variante, un sel d'acide de la pyridine- alcool peut être acylé avec les mêmes réactifs en présence d'au moins un équivalent de base ajoutée. Dans un procédé similaire, l'acide est amené à réagir avec un chloroformiate en présence d'un équivalent d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la diméthylaniline, la N-méthylpipéridine, etc., pour former un anhydride mixte qui est ensuite amené à réagir avec la pyridine-alcool. Des solvants utilisés pour ces réactions d'acylation peuvent être l'anhydride lui-mâme ou tout solvant qui est aprotique et inerte vis-à-vis des corps réactionnels et des produits, par exemple des hydrocarbures halogénés (tels que le chlorure de méthylène), le diméthylformamide, le diméthylacétamide, les éthers (par exemple le tétrahydrofuranne, le 1,2- diméthoxyëthane), etc. Les matières de départ que l'on doit utiliser pour les procédés (1)-(7) sont disponibles d'une manière tout à fait générale d'après les indications données dans la littérature, ou bien dans le commerce. Les mercaptans aliphatiques peuvent être préparés à partir des halogénures correspondants par réaction de l'halogénure avec la thiourée pour former le sel d'isothiuronium, suivie d'une hydrolyse basique (voir Préparations 1 et 2 ci-après), par réaction d'halogénures organiques avec l'hydrogène sulfuré ou un sulfhydrate de métal alcalin [par exemple mercapto-acétone, Hromatka et collaborateurs, Monatsh. 78, 32 (1948) J ou par hydrolyse d'esters de thiols [par exemple le 2-méthoxyéthyl- mercaptan, 2-mercapto-l-propanol, a-mercapto-a-phénylacétone (Chapman et collaborateurs, J. Chem. Soc., 579 (1950); Sjoberg, Ber. 75, 13 (1942); von Wacek et collaborateurs, Ber. 75, 1353 (1942)J, tandis que le seul mercaptan aromatique nécessaire comme matière première pour le procédé de l'invention, à savoir le 2-mercaptophénol, est disponible dans le commerce. Les halogénures organiques nécessaires comme matières de départ sont aussi généralement disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature. Des procédés classiques de préparation des halogénures nécessaires sont l'halogénation directe, l'action de l'hydrogène ou d'halogénures de phosphore sur un alcool ou l'addition d'halogénures d'hydrogène à des époxydes. Les réactifs nécessaires, comprenant les hydrures réducteurs et les réactifs de Grignard, sont disponibles dans le commerce. Les mëmes procédés pratiques sont disponibles pour la préparation des pyrimidines-alcools, éthers et esters de la présente invention. Par exemple: NL __CH2SH + BrCH2C H2OH N H2SCH2CH2OH N \ CH2SH + ClCHC - 2jOCH3 ClHC /- N CH3 // \ ' N CH2-S-CH -C-OH N C6H5CH3 //--N O N CH2SH + CiCHC * N C3 \- O N 5--CH SCHC \I "OtLOCR - C'H' 3 V aè 4gBr r- H\ 2-S-CHCH2OH C6H 4- -CH2S-CH2CHOH CH3 N -CH2Br + HSCH-CHOH -> CH3CH3 11-N 0 -SN H-Cg N -CH Br + ES-CEC-: _ N CH2- CH CH' 06H CH3 C6H5 3 //CH3MgBr H CH /7-NV- CH2-S-CH-COH - -CH2S-CH-CHOH C6H5CH3 C6H5CH3 CH=CH2 + HSCH 2CH 20H > N \CH2CH2-SCH2CH20H -- 2\_22/ Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des nouvelles pyridines et pyrimidines entrent également dans le cadre de la présente invention et sont faciles à préparer par contact de la base libre avec l'acide minéral ou organique correspondant en solution aqueuse ou dans un solvant organique convenable. Le sel peut ensuite être obtenu par précipitation ou par évaporation du solvant. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de l'invention comprennent, à titre non limitatif, ceux qui sont formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique, benzènesulfonique, citrique, laurylsulfonique, fumarique, oxalique, maléique, méthanesulfonique, tartrique, p-toluènesulfonique et succinique. Avec des polyacides, le sel peut renfermer plus d'une mole de base par mole d'acide. Toutefois, on préfère des sels d'addition d'acides qui sont formés sur une base équimolaire. Un sel d'intérêt particulier pour l'invention est le dihydrogénophosphate de 4-(2-hydroxyéthylthio- méthyl)pyridinium de formule N C 2S-CH2CH2OH.H3PO4 qui est facilement cristallisé et purifié et qui a une excellente solubilité dans -l'eau, ce qui facilite sa disponibilité dans l'organisme. Comme mentionné ci-dessus, l'activité immunorégulatrice des composés de l'invention se détermine par la méthode des rosettes érythrocytaires chez la souris. La présence d'un thymus est nécessaire chez la souris pour une expression totale de la formation normale de rosettes avec des érythrocytes de mouton [voir par exemple Bach et Dardenne, Immunol. 25, 353 (1973)J. La méthode examine l'aptitude d'un médicament à rétablir des cellules sensibles à l'azathioprine, formant des rosettes, chez des souris adultes thymectomisées, avec retour aux taux que l'on rencontre chez des animaux normaux. Plus particulièrement, la formation des rosettes est examinée chez des souris CD-1 thymectomisées lorsqu'elles sont âgées de 4 semaines et que l'on n'utilise dans la manipulation qu'au moins 14 jours après l'intervention chirurgicale (souris ATX). On fait absorber aux souris ATX par voie orale le véhicule formé d'une solution de sel ou le médicament. Seize heures plus tard, on prépare des suspensions de cellules individuelles dans la solution équilibrée en sels de Hanks (HBSS) à partir des rates rassemblées de trois souris. On ajoute dans chaque tube 0,1 ml de lymphocytes (6 x 107/ml) dans la solution HBSS et 0,1 ml de 1'HBSS ou 0,1 ml d'azathioprine à 40 Pg/ml dans la solution HBSS. Après 90 minutes d'incubation à 37 C, on lave les cellules deux fois avec 5 ml de HBSS, on réajuste le volume à 0,2 ml et on ajoute 0,2 ml de globules rouges de mouton (érythrocytes) en quantité de 1,2 x 108 cellules/ml. On dépose à la pipette des volumes de 10 pl sur des lames d'hémagglutination et on compte les rosettes. On détermine l'aptitude du composé à l'essai à ramener à la normale ou au- dessus de la normale le nombre de cellules sensibles à l'azathioprine formant des rosettes. Chez des souris normales, on trouve une sensibilité à l'azathioprine de 42 % + 12 %. Chez des souris adultes thymectomisées, on trouve une sensibilité à l'azathioprine de 3 3 %. L'aptitude des composés de la présente invention à ramener à la normale ou au-dessus de la normale les cellules formant des rosettes par sensibilité à l'azathioprine à diverses doses orales (mg/kg, c'est-à-dire mg de substance active par kg de poids corporel de la souris) est indiquée sur le tableau I. Le composé a une activité immunorégulatrice d'autant plus grande que le pourcentage est plus fort et que la dose efficace est plus faible. Dans le même essai, la 4-(2- hydroxyéthylthiométhyl)pyrimidine donne un rétablissement de la formation des rosettes de 38 % à la dose orale de 1 mg/kg. 2467199. TABLEAU I Activité immunorégulatrice Activité de dérivés de pyridine dans la méthode des rosettes érythrocytaires chez la souris (dose orale de 1 mg/kg) N O (CH2)n-S-Y-OR1 * Cellules formant Y -CH2-CH2- -CH-CH- ! i -CH3CH3 -CH -CH- 2 1 CH2OH -CH-CH - 1 2 CH3 -C-CH-CH2- l 2 C6H5 -CH2-CH- 2 1 CH3 -CH2-CH- C6H5 -CH2-CH- NO2 R1 H H H H H H H H H H n i des rosettes,% , 43ab 57 - 8, 39ac 2467199: TABLEAU I (suite) Cellules formant Y R1. n des rosettes, CH3C6H5 H3 -CH2-C- H l 39 CH3 -CH2CH2CH2- H I 36 -CH2CH2- CH3 33 -CH2CH2- CCH 40 *o -CH2CH2- H 2 50 témoins non traités (souris thymectomisées) 0-3 arésultats séparés obtenus dans deux essais. b60, 58 à 0,3 mg/kg; 42, 53 à 0,3 mg/kg; 42, 51 à 0,1 mg/kg; 21, 33 à 0,03 mg/kg; 16 à 0,01 mg/kg. C50 à 10 mg/kg. Comme mentionné ci-dessus, l'activité anti- inflammatoire des composés de la présente invention est déterminée par le test classique de l'oedème de la patte du rat induit par la carraghénine (décrit par C.A. Winter et collaborateurs dans Proc. Soc. ExP. Biol. 111, page 544 (1962)). Dans ce test, on détermine l'activité anti- inflammatoire par l'inhibition de la formation d'un oedème dans la patte postérieure de mâles de rats albinos (pesant -190 g) en réponse à une injection subplantaire de carragénine. La carragénine est injectée sous la forme d'une suspension aqueuse à 1 % (0,05 ml), une heure apres l'administration orale du médicament. La formation d'un oedème est ensuite évaluée trois heures après l'injection de carraghénine par mesure du volume de la patte recevant l'injection initialement ainsi qu'à la troisième heure. L'augmentation de volume trois heures après l'injection de carraghénine constitue la réponse individuelle. Des composés sont considérés comme actifs si la réponse entre les animaux traités avec le médicament (sixrats par groupe) et le groupe témoin (c'est-à-dire les animaux recevant le véhicule seul) est considérée comme étant significative comparativement aux résultats obtenus pour des composés classiques tels que l'acide acétylsalicylique à la dose de 100 mg/kg ou la phénylbutazone à la dose de 33 mg/kg, dans les deux cas par administration orale. L'activité du composé à l'essai est exprimée par le pourcentage d'inhibition de l'oedème à la dose orale administrée. L'aptitude de composés à inhiber l'oedème à diverses doses orales (mg/kg) c'est-à-dire mg de médicament par kg de poids corporel du rat) est indiquée sur le tableau II. Le composé est d'autant plus actif que le pourcentage d'inhibition de l'oedème est plus grand et que la dose est plus faible. Dans le même essai, la 4-(2- hydroxyéthylthiométhyl)pyrimidine produit une inhibition de l'oedème de 11 %-à la dose de-33 mg/kg. TABLEAU II Activité anti-inflammatoire Activité de pyridines dans la méthode de l'oedème de la patte du rat (Dose orale de 33 mg/kg) N (CH2ns- É (CH2)n-SY-OR1 Inhibition de _ R n 1l'oedème,% -CH2-CH2- H 1 52 -CH2-CH- E l 17 2 17 CH20H -CH-CH - H 20 i 2 CH3 -CH2-CH- l 5 2 1 CH3 a29 à 10 mg/kg; 16 à 3,3 mg/kg. L'activité de la 4-(2-hydroxyéthyl- thiométhyl)pyridine (Y est un groupe -CH2CH2-; R1 est un atome d'hydrogène) dans la méthode immunorégulatrice et la méthode antiinflammatoire (tableaux I et II) est remarquable. En outre, ce composé n'inhibe pas la synthèse des prostaglandines dans les cellules MC5-5 in vitro (CI50 > 100 pM) et, par conséquent, il ne partage pas l'effet secondaire désavantageux accentué de nombreux autres médica- ments anti-inflammatoires non stéroidiques (NSAI), c'est-à- dire l'effet ulcérogène. Le fait que la 4-(2-hydroxyéthyl- thiométhyl)pyridine est facile à distinguer des médicaments classiques NSAI est en outre démontré par son manque d'activité dans le test de l'érythème induit par la lumière 2467199. ultraviolette à la dose de 33 mg/kg par voie orale, méthode dans laquelle l'indométhacine, la phénylbutazone et d'autres médicaments NSAI produisent une nette suppression de l'érythème. La 4-(2hydroxyéthylthiométhyl)pyridine offre une protection, en rapport avec la dose, vis-à-vis de la polyarthrite produite par injection de l'adjuvant complet de Freund a des rats Wistar-Lewis. Cet agent est actif dans ce test dans une plage de doses de 3,3 à 33 mg/kg par voie orale et a une valeur DE50 d'environ 33 mg/kg. Son effet anti- arthritique est sélectif vis-à-vis de la réponse secondaire à déclenchement lent, sous la médiation des cellules lymphoides (extension de la maladie à la patte n'ayant pas reçu d'injection) sans effet sur l'inflammation aiguë à déclenche- ment rapide de la patte traitée par injection de l'adjuvant, au quatrième jour ou au seizième jour. Elle n'affecte pas la perte de poids provoquée par la maladie due à l'adjuvant. Le piroxicam et la phénylbutazone, en revanche, ont pour effet de supprimer les réponses primaire et secondaire et d'empêcher partiellement la perte de poids. Ce mode d'activité anti-arthritique distingue là encore la 4-(2- hydroxyéthylthiométhyl)pyridine des médicaments NSAI classiques. Quatre doses quotidiennes orales de 4-(2- hydroxyéthylthiométhyl)pyridine de 33 mg/kg n'ont pas affecté la réponse immunitaire humorale de souris à des érythrocytes de mouton. Dans les mêmes conditions, les médicaments immunosuppresseurs tels que méthotrexate, cyclophosphamide, azathioprine et 6-mercaptopurine sont profondément inhibiteurs. La 4-(2-hydroxyéthylthiométhyl)pyridine n'exerce pas d'effet ulcérogène important chez des rats à la dose de mg/kg par voie orale. Bien qu'une légère tendance à la formation d'ulcères s'observe pour le lévamisole à 100 mg/kg par voie orale, aucun effet d'importance statistique n'est produit. Ces résultats sont en net contraste avec ceux que lton obtient dans le cas de la phénylbutazone, de l'aspirine et de l'indométhacine pour lesquels on observe de nets effets ulcérogènes aux doses orales de 100, 50 et 10 mg/kg, respectivement. La toxicité aiguë de la 4-(2-hydroxyéthyl- thiométhyl)pyridine chez les rats et les souris est moins grande que celle du lévamisole. Sa DL50 orale chez la souris est supérieure à 1000 mg/kg. Chez le rat, la valeur DL50 est également supérieure à 1000 mg/kg. Administrée par voie orale en capsules (non formulées) pendant 14 jours à des chiens à la dose de 30 mg/kg par jour, elle ne produit aucune anomalie en pathologie générale et en histopathologie. On n'observe aucune modification de la chimie clinique, de l'hématologie ou du poids corporel. Les nouvelles pyridines et pyrimidines de la présente invention et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont thérapeuti- quement utiles comme agents anti-inflammatoires ou comme régulateurs de la réponse immunitaire chez les animaux à sang chaud. L'existence simultanée d'une activité anti- inflammatoire et d'une activité immunorégu- latrice est particulièrement intéressante dans le traitement d'états tels que l'arthrite rhumastismale et d'autres maladies associées à une insuffisance immunitaire et accompa- gnées d'inflammation. Ainsi, les composés de la présente invention agissent en atténuant la douleur et l'oedème associés à de tels états tout en exerçant un effet régulateur sur la réponse immunitaire du sujet et en atténuant ainsi la perturbation immunitaire à la base, par le maintien de l'immunocompétence. Par conséquent, la présente invention couvre une méthode d'inhibition de réactions inflammatoires ou de régulation de la réponse immunitaire chez un animal à sang chaud par administration à ce dernier d'une pyridine ou pyrimidine de la présente invention ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en une quantité suffisante pour inhiber la réaction inflammatoire ou pour agir par régulation de la réponse immunitaire. Conformément à cette méthode, les composés de la présente invention peuvent être administrés au sujet qui nécessite un traitement par les voies classiques, par exemple par voie orale ou parentérale, à des doses comprises dans la plage d'environ 0,10 à environ 50 mg/kg de poids corporel du sujet par jour, de préférence d'environ 0,10 à environ mg/kg de poids corporel par jour, administrés en une seule fois ou en plusieurs doses divisées. Toutefois, la posologie optimale pour l'individu en traitement est déterminée par la personne responsable du traitement, des doses plus faibles étant en général administrées initialement et étant ensuite élevées graduellement de manière à déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette posologie varie en fonction du composé particulier utilisé et du sujet que l'on traite. Chaque composé peut être utilisé dans des prépa- rations pharmaceutiques qui le contiennent ou qui contiennent l'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Des exemples convenables de supports acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent des charges ou diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est présent dans ces compositions pharmaceutiques en quantités qui suffisent pour procurer la quantité posologique désirée, dans la plage décrite ci- dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent, le cas échéant, contenir d'autres composants tels que des parfums, des édul- corants, des excipients, etc. Pour une administration parentérale, les composés peuvent être associés à des milieux aqueux ou organiques stériles en vue de former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide, dans du propylèneglycol aqueux, etc., de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés. Les solutions injectables préparées de cette manière peuvent ensuite être administrées par voie intraveineuse, intrapéri- tonéale, sous-cutanée ou intramusculaire, l'administration intraveineuse et l'administration intramusculaire étant préférées. Pour le traitement localisé d'une inflammation, les composés peuvent aussi être administrés topiquement sous la forme d'onguents, de crèmes, de pâtes, etc. conformément à la pratique pharmaceutique classique. La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 4-(2-Hydroxyéthylthiométhyl)pyridine (A) En opérant sous une atmosphère d'azote, on dissout 170,1 g (3,15 moles), 2,1 équivalents) de méthylate de sodium dans 2,7 litres d'éthanol absolu, et on refroidit la solution sous agitation dans un bain de glace. On ajoute par portions 253,6 g de chlorhydrate de chlorure de 4- picolyle solide à 97 % (1,5 mole, 1 équivalent) en une période d'environ 15 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte en 30 minutes environ, une solution de 128,9 g (1,65 mole) de 2-mercaptoéthanol dans 300 ml d'éthanol. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 21,5 heures. On ajoute de la terre de diatomées au mélange réactionnel qu'on filtre après une brève période d'agitation. Le résidu du filtre est remis en suspension dans 2 fois 1500 ml d'éthanol absolu, les filtrats sont rassemblés avec le filtrat initial et la solution éthanolique totale est évaporée en donnant une huile contenant une substance solide (environ 290 g). On dissout l'huile dans 1500 ml de chloroforme chaud, on traite la solution avec du carbone activé, on la filtre, on la concentre à nouveau pour obtenir 274 g d'une huile et on chromatographie cette huile sur 1,5 kg de gel de silice dans une colonne de 10 cm de diamètre en utilisant le chloroforme comme éluant. On recueille des fractions d'environ 3,5 litres. On rassemble les fractions 3 à 18, on les concentre en une huile, on reprend cette huile dans environ 1 litre d'acétate d'éthyle et on évapore la solution pour obtenir 195,7 g de 4-(2-hydroxyéthylthiométhyl)pyridine relativement pure (spectre infrarouge (film): 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9, 45 et 12,27 pim; résonance magnétique des protons/CDC13/TMS/6: 8,63-8,42 (m, 2H), 7,38-7,18 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,98 (s, large, 1H) et 2,63 (t, 2H) ppm). Au repos, le produit préparé par ce procédé cristallise lentement (point de fusion 47-48 C). Le dihydrogénophosphate est préparé comme suit. La base libre (huile fraîchement préparée, 195,7 g, 1,16 mole) est dissoute dans 488 ml d'acétate d'éthyle et la solution est refroidie au bain de glace. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes environ une solution d'acide phosphorique aqueux (85,5 %, 132,5 g, 1,16 mole) dans 488 ml d'acétate d'éthyle à une solution sous agitation de la base libre. Le dihydrogénophosphate précipite au cours de cette addition sous la forme d'un mélange d'huile et de matière solide. La cristallinité complète s'obtient en retirant la suspension du bain de glace, en ajoutant 687 ml de méthanol et en agitant. On obtient par filtration le dihydrogéno- phosphate brut (274,5 g). Par recristallisation dans environ 7 litres d'éthanol absolu chaud, dissolution à chaud et filtration, puis évaporation à environ 5,5 litres et refroi- dissement, on obtient le dihydrogénophosphate de 4-(2- hydroxyéthylthiométhyl)pyridinium purifié (228,9 g; point de fusion 96,598,5 C; spectre infrarouge (KBr): 3,00, 3,57, 6,12, 7,75, 9,44 pm; résonance magnétique des protons/DMSO-d6/TMS/6: 8,73-8,33 (m, 6H, échange de 4E contre D20), 7,53-7,25 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,55 {t, 211) et 2,52 (t, 2H) ppmj. Analyse: C(%) H Calculé pour C8H11NOS.H3PO4: 35,96 5,28 5,24 11,59 Trouvé: 35,61 5,03 5,08 11,71. La base libre très purifiée (point de fusion 48- 49 C) est régénérée à partir du phosphate par dissolution du sel dans l'eau, alcalinisation de la solution à l'hydroxyde de sodium, extraction de la base libre dans le chloroforme et évaporation à sec. 2467199. (B) Dans une variante, on dissout 11,9 g (0,152 mole) de 2mercaptoéthanol dans 138,5 ml d'éthanol absolu et on refroidit la solution à 18 C. On ajoute 15,7 g (0,291 mole) de méthylate de sodium; la température s'élève à 38 C et on obtient une solution claire. On refroidit légèrement le mélange réactionnel, et tout en maintenant la température au- dessous de 30 C, on ajoute par portions en 10 minutes 35 g (0,138 mole) de bromhydrate de bromure de 4-picolyle. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux et on le fait refluer pendant 80 minutes. On concentre le mélange réactionnel en une masse épaisse que l'on dissout dans 140 ml d'eau et que l'on extrait deux fois avec 140 ml d'acétate d'éthyle. Le sel est dissous dans la phase aqueuse pendant la seconde extraction. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les lave à nouveau deux fois avec 150 ml de NaOH 1N, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les concentre à la moitié du volume environ. Tout en maintenant la température entre 30 et 35 C, on ajoute très lentement 12,0 g (0,122 mole) d'acide phosphorique pour précipiter directement le produit brut sous la forme du dihydrogéno- phosphate que l'on recueille par filtration après agitation pendant une heure. Par recristallisation du produit brut dans l'éthanol absolu, on obtient 14,0 g de dihydrogéno- phosphate de 4-(2-hydroxyéthylthiométhyl)pyridinium purifié. EXEMPLE 2 4-(3-Hydroxy-2-butylthiométhyl)pyridine On dissout 3,40 g (63 mmoles) de méthylate de sodium dans 30 ml d'éthanol absolu, sous atmosphère d'azote, et on refroidit la solution dans un bain de glace. On ajoute à la solution refroidie une suspension de 5,07 g (30 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle finement broyé en suspension dans environ 30 ml d'éthanol absolu, en une période de 15 minutes, puis on ajoute une solution de 3- mercapto-2-butanol (3,19 g, 30 mmoles, Price et collabora- teurs, J. Am. Chem. Soc. 75, 2396 (1953)) dans 6 ml d'éthanol absolu, en une période de 5 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante puis on le maintient sous agitation pendant 14 heures. On le filtre et on extrait les matières solides avec de l'éthanol addition- nel. Les solutions éthanoliques sont rassemblées et évaporées en donnant une huile contenant 6,31 g de matières solides, que l'on reprend dans du chloroforme, on enlève les matières solides par filtration et on concentre la solution en une huile. L'huile résultante est chromatographiée sur 200 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec du chloroforme. Les fractions de produit sont rassemblées et évaporées en donnant 5,03 g d'une huile. Par dissolution dans environ ml d'acétate d'éthyle, filtration sur de la terre de diatomées et élimination du solvant, on obtient la 4-(3- hydroxy-2-butylthiométhyl)pyridine purifiée (huile; spectre infrarouge (film): 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,20, 12,27 pm: m/e calculé: 197, trouvé: 197; résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/6: 8,57 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,12 (s, large, 1H, échangé avec D20), 2,75 (m, 1H) et 1,20 (d, 6H)). Analyse: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C10H15NOS 60,88 7,66 7,10 Trouvé: 60,81 7,77 7,18. EXEMPLE 3 4-(2,3-Dihydroxy-1-propylthiométhyl)pyridine Ondissout3,24 g (60 mmoles) deméthylatede sodium dans 36 ml d'éthanol absolu sous une atmosphère d'azote et on refroidit la solution sous agitation au bain de glace. Sans interrompre le refroidissement, on ajoute en 15 minutes 5,07 g (30 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle finement divisé en suspension dans environ 35 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute goutte à goutte en 5 minutes environ une solution de 3,24 g (30 mmoles) de 3-mercapto-1,2- propanediol dans 6 ml d'alcool absolu. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la temperature ambiante et on l'agite pendant environ 16 heures. Le mélange réactionnel est clarifié par filtration sur de la terre de diatomées; les 2467199. insolubles et la terre de diatomées sont extraits avec de l'éthanol, le filtrat initial est rassemblé avec l'extrait obtenu et le tout est concentré en donnant 5,83 g d'une huile. Une distillation sous vide, qui semble produire une dégradation considérable, donne environ 2,0 ml de produit raisonnablement pur (point d'ébullition 230 C/40,0 Pa). On reprend le distillat dans du méthanol froid, on enlève par filtration une impureté solide et on recueille la 4-(2,3- dihydroxy-1-propylthiométhyl)pyridine purifiée par évapora- tion du filtrat jusqu'à l'obtention d'une huile (2,15 g; spectre infrarouge (film): 2,97, 3,46, 3,50, 6,21, 7,05, 9,40 et 12,25 pm. Analyse: C(%) H(%) N Trouvé: 54,11 6,39 7,31. EXEMPLE 4 4-(2-Hydroxyphénylthiométhyl)pyridine On dissout 2,16 g (40 mmoles) de méthylate de sodium dans 24 ml d'alcool absolu, en agitant sous atmosphère d'azote et on refroidit la solution dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte, en 15 minutes environ, 3,38 g (20 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle finement divisé et en suspension dans environ 20 ml d'éthanol absolu. On ajoute ensuite en une période d'environ 5 minutes une solution de 2,52 g (20 mmoles) de 2- mercaptophénol dans 4 ml d'éthanol absolu. On chauffe lentement le mélange réactionnel et on le maintient agité sous atmosphère d'azote pendant 14 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel avec de la terre de diatomées. On remet les matières solides en suspension avec un volume additionnel de 75 ml d'éthanol. Les filtrats éthanoliques sont rassemblés et concentrés en donnant un produit brut sous la forme d'une matière solide (2,02 g). Par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient 1,24 g de 4-(2-hydroxyphényl- thiométhyl)pyridine purifiée fondant à 142-145 C. Analyse: C(%) H(%) N(%) m/e Calculé pour C12H11NOS 66,33 5,10 6,45 217 Trouvé: 66,23 5,19 6,43 217. EXEMPLE 5 2-(4-Picolylthio)propionate de sodium. On dissout 5,1 g (94 mmoles) de méthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute une suspension de 5,0 g (30,4 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de 4picolyle dans ml d'éthanol et on agite le mélange réactionnel refroidi pendant environ 10 minutes. Enfin, on ajoute en une période de 10 minutes 3,23 g (30,4 mmoles) d'acide 2-mercapto- propionique dissous dans 5 ml d'éthanol. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 16 heures. On filtre le mélange réactionnel sur l'auxiliaire de filtration pour enlever les sels, on traite le filtrat au carbone et on le concentre pour obtenir le 2- (4-picolylthio)propionate de sodium brut (environ 7 g d'huile utilisée directement dans l'opération suivante). EXEMPLE 6 Phényl(4-picolylthio)acétate de sodium On dissout 6,8 g (0,124 mole) de méthylate de sodium dans 150 ml d'éthanol et on refroidit la solution à O C. On ajoute en une période de 5 minutes une solution de 7,0 g (0,042 mole) d'acide a-mercaptophénylacétique dans ml d'éthanol à la solution froide de méthylate. Au bout de 5 minutes, une suspension de 6,83 g (0, 042 mole) de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle dans 50 ml d'éthanol est ajoutée en une période de 5 minutes. Le mélange réactionnel est retiré du bain de glace et maintenu sous agitation pendant environ 60 heures. Il est filtré et évaporé en donnant 11,8 g de phényl(4- picolylthio)acétate de sodium (substance solide cireuse; spectre infrarouge: 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6 pm) que l'on utilise directement dans l'opération suivante. 2467199 ' EXEMPLE 7 2-(4-Picolylthio)propionate d'éthyle On reprend environ 7 g de 2-(4-pyridylméthyl- thio)propionate de sodium brut dans 100 ml d'éthanol absolu et on ajoute environ 5 cm3 de tamis moléculaire 3A. On fait barboter du gaz chlorhydrique anhydre dans le mélange réactionnel que l'on fait refluer pendant 75 minutes tout en continuant de le saturer de gaz chlorhydrique pendant les 15 premières minutes. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on le maintient sous agitation pendant environ 16 heures. On le filtre sur de la terre de diatomées et on le concentre pour obtenir un mélange semi- solide. L'estérification est répétée sur ce mélange, mais la saturation avec du gaz chlorhydrique est poursuivie pendant une heure de chauffage au reflux, puis on continue de chauffer au reflux pendant environ 16 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre sur de la terre de diatomées et on l'évapore pour obtenir une huile. On extrait l'huile avec du chloroforme, on enlève les sels pouvant être filtrés et on évapore le chloroforme pour obtenir le 2(4-picolylthio)propionate d'éthyle (substance solide cireuse; spectre infrarouge (KBr) 3,0, 3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6, 12,25 pim; spectre de masse: m/e calculé: 225; trouvé: 225, 152, 124, 102, 92, 45). EXEMPLE 8 Phényl-4-pyridylméthylthioacétate de méthyle On dissout du phényl(4pyridylméthylthio)acétate de sodium dans du méthanol et on ajoute lentement du gaz chlorhydrique anhydre de manière à maintenir un reflux modéré pendant une heure. Après refroidissement et agitation pendant environ 16 heures, on filtre le mélange réactionnel et on le concentre pour obtenir 11,6 g de phényl(4-pyridylméthyl- thio)acétate de méthyle sous la forme d'une huile; spectre de masse, m/e calculé: 273; trouvé: 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65). 2467199. EXEMPLE 9 4-(1-Hydroxy-2-propylthiométhyl)pyridine Du "Red-al" (solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthyl)aluminium dans le benzène, 1, 2 g, 1,1 ml, 5,86 mmoles) est refroidi sous atmosphère d'azote dans un bain de glace. Une solution de 2-(4-pyridylméthyl- thio)propionate d'éthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte en 10 minutes. On chauffe ensuite le mélange et on le fait refluer modérément pendant une heure, puis on l'agite à la température ambiante pendant environ 16 heures. On verse le mélange réactionnel dans 40 ml d'acide chlorhydrique 1N refroidi à la glace et on enlève les sels par filtration. On alcalinise le filtrat avec du bicarbonate de sodium et on extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle (quatre fois avec des portions aliquotes de 50 ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate (par lavage avec du chlorure de sodium saturé puis déshydratation sur du sulfate anhydre de sodium) et on les concentre pour obtenir la 4-(1- hydroxy-2-propylthiométhyl)pyridine (huile; environ mg; résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/ if: 8,6 (d, 3H), 7,2 (s, large, 1H), 6, 3 (m, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,5 (d, 2H): m/e calculé: 183; trouvé: 183, 152, 118, 92, 65; spectre infrarouge (film): 3,1, 6,25, 7,1, 9,25, 12,25 pm). Pour purifier davantage le produit, on le reprend dans du chloroforme, on le traite au carbone activé et on le concentre pour obtenir une huile (194 mg). EXEMPLE 10 4-(1-Phényl-2-hydroxyéthylthiométhyl)pyridine On dissout 5 g (0,018 mole) de phényl(4-pyridyl- méthylthio)acétate de méthyle brut dans 30 ml de toluène et on ajoute la solution goutte à goutte à 7,4 ml de "Red-al" froid sous agitation (solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans le benzèneJ préalable- ment refroidi dans un bain de glace. Lorsque le moussage a cessé, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 16 heures. 2467199. Pour isoler le produit, on verse le mélange réactionnel dans environ 60 ml d'acide chlorhydrique 1N froid, on enlève par filtration les sels précipités, on alcalinise légèrement le substrat par addition de bicarbonate de sodium, on le verse par décantation pour le séparer des sels précipités et on extrait le produit dans du toluène en excès. Les sels basiques sont extraits avec de l'acétate d'éthyle chaud. Les extraits organiques (toluène et acétate d'éthyle) sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrés en donnant une huile (2,05 g). L'huile est chromatographiée sur 110 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1. On recueille des fractions d'environ 10 ml chacune et on effectue ensuite une chromatographie sur couche mince (gel de silice élué avec de l'acétate d'éthyle). Les fractions de produit (qui sont éluées après trois bandes correspondant à des impuretés) ont un Rf d'environ 0,25 dans le système sur couche mince. Les fractions de produit sont rassemblées et évaporées en donnant le phényl(4-pyridylméthylthio)acétate de méthyle sous la forme d'une huile. Analyse: C(%) Hil N(%) mLe Calculé pour C14H15NOS.0,25H20: 67,39 6,21 5,60 245 Trouvé: 67,57 6,30 5,32 245 autres pics du spectre de masse à 214, 136, 121, 103, 92, 91, 77 et 45). EXEMPLE 11 4-Picolylthioacétone En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 2,6 g (48 mmoles) de méthylate de sodium dans 40 ml d'éthanol et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute en 5 minutes 6,0 g (48 mmoles) de 4-picolylmercaptan dans 40 ml d'éthanol puis on ajoute 4,5 g (48 mmoles) de chloracétone dans 25 ml d'éthanol en 5 minutes. Après agita- tion pendant encore 15 minutes à 0-51C, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 65 heures. Pour isoler le produit, on filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on évapore la liqueur-mère pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (8,3 g). Le produit brut entier est chromatographié sur 480 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant le chloroforme. Lorsque le produit désiré commence à sortir de la colonne, on ajoute du méthanol à 2 % à l'éluant chloroformé. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées en donnant une huile. Finalement, par dissolution dans l'acétate d'éthyle, déshydratation sur du sulfate anhydre de magnésium et nouvelle concentration, on obtient 4,91 g de 4picolylthioacétone purifiée: m/e calculé: 181; trouvé: 181, 138, 124, 92, 65, 43; spectre infrarouge (KBr): 5,8, 6,2, 7,05, 12,25 pm. EXEMPLE 12 a-(4-Picolylthio)acétophénone En opérant sous une atmosphère d'azote, on dissout 0,81 g (15 mmoles) de méthylate de sodium dans 17,9 ml d'éthanol absolu sous agitation et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute goutte à goutte en 5 minutes environ 1,88 g (15 mmoles) de 4picolylmercaptan dans 3 ml d'éthanol absolu puis on ajoute 3,05 g (15mmoles) d'a-bromacétophénone dans 10 ml d'éthanol absolu chaud. Le mélange réactionnel sous agitation est réchauffé à la température ambiante et il est maintenu sous agitation pendant 17 heures. Les sels sont enlevés par filtration sur de la terre de diatomées et les matières solides sont remises en suspension pendant une demi-heure avec un volume additionnel d'éthanol, puis la suspension est filtrée à l'eau. Les filtrats éthanoliques sont rassemblés et concentrés en donnant une substance solide cireuse. La substance solide cireuse est reprise dans environ 11 volumes d'éther de diéthyle, la solution est traitée avec du carbone active, filtrée, et la liqueur-mère est concentrée en une matière solide (1,90 g). Par recristallisation dans un mélange d'éther de diéthyle et d'hexane, on obtient l'a-(4-picolyl- thio)acétophénone purifiée (1,25 g dans deux récoltes, point de fusion 5559 C; spectre infrarouge (KBr): 5,92, 6,18, 7,00, 7,76, 9,78, 12,38, 13,70 pm). Analyse: C(%) H(%) N(%) m/e Calculé pourC14H13ONS: 69,11 5,39 5,76 243 Trouvé: 69,07 5,47 5,70 243. EXEMPLE 13 a-(4-Picolylthio)-p-méthoxyacétophénone En opérant sous une atmosphère d'azote, on dissout 0,62 g (11,4 mmoles) de méthylate de sodium dans environ 15 ml d'éthanol absolu et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute en une période d'environ 5 minutes 1,43 g (11,4 mmoles) de 4-picolylmercaptan dans environ 3 ml d'éthanol absolu. Après agitation pendant encore 10 minutes, on ajoute en 10 minutes une suspension de 2,62 g (11,4 mmoles) d'a-bromo-p-méthoxyacétophénone dans environ ml d'éthanol absolu. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 16 heures. On concentre le mélange réactionnel en une huile contenant des matières solides, qu'on triture avec du chloroforme, on enlève les sels par filtration et on obtient par reconcentration 3,6 g d'une huile. On chromatographie cette huile sur 120 g de gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther froid. On obtient par filtration 2,27 g d'a-(4-picolylthio)-p-méthoxy- acétophénone bouillant à 64-65 C; spectre infrarouge (KBr): 3-3,5, 5,95, 6,25, 7,95, 8,55, 12,0 et 12,2 im; spectre de masse: m/e calculé: 273, trouvé: 273, 150, 135, 124, 107, 92; résonance magnétique des protons/CDC13/TMS/: 6,35 (s, 2H), 6,3 (s, 2H), 6,1 (s, 3H), 3,1 (d, 2H), 2,7 (d, 2H), 2,0 (d, 2H), 1,4 (d, 2H)). EXEMPLE 14 a-(4-Picolylthio)-p-nitroacétophénone En opérant sous une atmosphère d'azote, on dissout 2467199. 0,52 g (9,6 mmoles) de méthylate de sodium dans 15 ml d'éthanol absolu et on refroidit la solution à 0-5 C. On ajoute en 5 minutes 1,2 g (9,6 mmoles) de 4-picolylmercaptan dans 15 ml d'éthanol. On ajoute ensuite en 5 minutes 2,3 g (9,6 mmoles) d'a-bromo-p-nitro-acétophénone dans 20 ml d'éthanol chaud, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on le maintient sous agitation pendant environ 16 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir 4,3 g d'une huile. On chromatographie cette huile sur 175 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant 1,40 g d'a-(4- picolylthio)-p-nitro-acétophénone sous la forme d'une huile. Résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/t: 6,5 (3, 4H), 2,7 (d, 2H), 1, 9 (d, 4H), 1,5 (d, 2H); spectre de masse: m/e calculé: 288; trouvé: 288, 242, 165, 150, 138, 124, 104, 92, 76, 65, 39; spectre infrarouge (film): 3-3,5, ,95, 6,25, 6,55, 7,35, 7,85, 11,70 pm. EXEMPLE 15 - a-(4-Picolylthio)propiophénone En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 0,60 g (11 moles) de méthylate de sodium dans environ 15 ml d'éthanol sous agitation et on refroidit au bain de glace. On ajoute en 5 minutes 1,4 g (11 mmoles) de 4-picolylmercaptan dans environ 3 ml d'éthanol absolu et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute ensuite en 5 minutes 2,4 g (11 mmoles) d'a-bromopropiophénone dans environ 15 ml d'éthanol absolu. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 16 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 100 g de gel de silice, en utilisant le chloroforme comme éluant, de manière à obtenir 2,17 g d'a-(4picolylthio)-propiophénone purifiée sous la forme d'une huile. Spectre infrarouge (CHCl3): 3,5, 6,0, 6,25, 6,95, 7,05, 10,55; spectre de masse: m/e calculé: 257, trouvé: 251, 197, 152, 134, 105; résonance magnétique des protons/CHCl3/TMS/': 8,5 (d, 3H), 6,4 (s, 2H), 5,7 (q, 1H), 2,8, 2,6, 2,1, 1,5 (tous multiplets, 9H)3. EXEMPLE 16 4-(2-Hydroxy-1-propylthiométhyl)pyridine En opérant sous une atmosphère d'azote, on dissout 9,10 g (50 mmoles) de 4-picolylthioacétone dans ml d'alcool isopropylique sous agitation. On ajoute avec précaution, par portions, 0,76 g (20 mmoles, 1,6 équivalent) de borohydrure de sodium. Une petite quantité de mousse se forme. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et chauffé au reflux pendant 1,5 heure. Il est refroidi et concentré en donnant une huile. L'huile est agitée et refroidie dans un bain de glace puis additionnée lentement de 150 ml d'acide chlorhydrique 4N, de manière à limiter la formation de la mousse qui résulte de l'addition. La solution est agitée pendant encore 15 minutes puis rendue fortement basique par l'addition d'hydroxyde de sodium 10N. L'huile qui se forme par alcalinisation est extraite au chloroforme (trois portions de 250 ml), les phases chlorofor- miques rassemblées étant rincées avec de l'hydroxyde de sodium dilué. La solution chloroformique est déshydratée sur du sulfate anhydre de sodiume et évaporée en donnant 8,71 g de 4-(2-hydroxy-1-propylthiométhyl)pyridine sous la forme d'une huile. Résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/S: 8,57 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 3,90 (sextuplet, 1H), 3,87 (s, 1H, échangé avec D20), 3,72 (s, 2H), 2,52 (d, 2H) et 1,23 (d, 3H). Le chlorhydrate est obtenu sous la forme d'une huile par dissolution de 0, 367 g (2 mmoles) de la base libre dans 2 ml d'acide chlorhydrique 1N (2 mmoles) et évaporation du solvant. Le dihydrogénophosphate est préparé par dissolu- tion de 5,00 g (27,3 mmoles) de base libre dans 11,6 ml d'acétate d'éthyle, refroidissement de la solution à 0 C, addition d'acide phosphorique à 85,5 % (3,13 g, 27,3 mmoles) dans 11,6 ml d'acétate d'éthyle. Le sel précipite sous la 2467199. forme d'une substance solide à consistance de gomme. On ajoute 100 ml de méthanol, on chauffe le mélange jusqu'à l'obtention d'une solution claire, et on concentre la solution pour obtenir une huile qui cristallise au repos. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient le dihydrogénophosphate purifié (3,78 g; point de fusion 88- 91 C; spectre infrarouge (KBr): 2,95, 3,55, 6,10, 6,65 pm; résonance magnétique des protons/(CD3)2SO/TMS/6: 8,57, (m, 2H), 8,33 (s, 4H, échangé avec D20), 3,80 (s, 2H), 3,77 (sextuplet, 1H), 2,44 (d, 2H) et 1,10 (d, 3H)). Analyse: C(%) H(%) N(%) m/e Calculé pour C9H13NO3.H3PO4: 38,4 5,7 5,0 183 Trouvé: 38,6 5,3 5,2 183. EXEMPLE 17 4-(2-Hydroxy-2-phényléthylthiométhyl)pyridine En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 852 mg (3,5 mmoles) d'a-(4-picolylthio)acétophénone dans 8,75 ml d'alcool isopropylique. On ajoute 54 mg (1,4 mmole, 1,6 équivalent) de borohydrure de sodium. Après agitation pendant une demiheure à la température ambiante, on fait refluer le mélange réactionnel pendant une heure. On refroidit légèrement le mélange réactionnel puis on l'évapore pour obtenir une huile. On ajoute lentement à l'huile en agitant 10 ml d'acide chlorhydrique 4N, de manière à limiter l'échauffement et la production de mousse. Lorsque l'addition est terminée et que l'on n'observe pas de dégagement de gaz, on alcalinise fortement la solution acide par addition d'hydroxyde de sodium à 20 %. L'huile qui précipite est extraite au chloroforme. Le chloroforme est rincé avec de l'hydroxyde de sodium dilué, déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et concentré en une huile (0,87 g) qui cristallise au repos en donnant une matière solide cireuse. La matière solide est triturée avec de l'éther et filtrée en donnant 0,61 g de produit brut. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,42 g de 4-(2-hydroxy-2- phényléthylthiométhyl)pyridine purifiée fondant à 116,5- 119 C (fusion incomplète); (spectre infrarouge (KBr): 3,17, ,1-5,8, 6,22, 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 et 14,25 pm; spectre de masse: m/e calculé: 245, trouvé: 245; résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/6: 8,73-8,37 (m, 2H), 7,57-7,10 (m, 7H), 4,75 (t, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,10 (s, 1H, échangé avec D20) et 2,72 (d, 2H)j. *EXEMPLE 18 4-(2-(4-Méthoxyphényl)-2-hydroxyéthylthiométhyl)pyridine En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 1,99 g (7,3 mmoles) d'a-(4-picolylthio)-p-méthoxyacéto- phénone dans 25 ml d'éthanol sous agitation. On ajoute par portions 0,45 g (11,7 mmoles) de borohydrure de sodium puis on fait refluer modérément le mélange pendant 30 minutes. On le refroidit partiellement et on l'évapore à sec. On ajoute ml d'eau au résidu que l'on acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique 1N en excès. La solution acide est rendue basique par addition de bicarbonate de sodium solide et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle est déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et concentré en donnant une huile qui cristallise au repos. Par trituration avec de l'éther de diéthyle et filtration, on obtient 1,50 g de 4-(2-(4-méthoxyphényl)-2-hydroxyéthyl- thiométhyl)pyridine fondant à 70-72,5 C; (résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/T: 7,2 (d, 2H), 6,4 (s, 2H), 6,3 (1H, échange avec D20), 6,2 (d, 3H), 5,3 (t, 1H), 3,2 (large doublet, 2H), 2,7 (d et s, 4H), 1,5 (d, 2H); spectre infrarouge (KBr): 3,25, 6,25, 6,65, 8,05, 8,6, 12,5 pm). Analyse: (C%) H(%) N(%) Calculé pour C15H17NO2S.O.25H20 64,34 6,12 5,00 Trouvé: 64,34 6,06 4,95. EXEMPLE 19 4-(2-Hydroxy-2-(4-nitrophényl)éthylthiométhyl)pyridine En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 0,45 g (1,56 mmole) d'a-(4-picolylthio)-pnitroacétophénone et 0,10 g (1,56 mmole) de cyanoborohydrure de sodium dans ml de méthanol anhydre et on ajoute des traces de vert de bromocrésol comme indicateur de pH (bleu à pH 5,5, jaune à pH 3,8). La réaction donne une couleur vert-bleu. On ajoute goutte à goutte une solution méthanolique de gaz chlorhydrique jusqu'au moment o le mélange réactionnel vire au jaune (pH égal à 4 environ). On effectue de petites additions de solution méthanolique de gaz chlorhydrique chaque fois que le mélange réactionnel prend une teinte foncée, pendant une période de 4 heures. On maintient ensuite le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 16 heures. On le concentre en une huile que l'on reprend dans ml d'eau et on extrait le produit dans 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois 15 ml) puis avec du chlorure de sodium saturé, on -les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les évapore pour obtenir 0,347 g de 4-(2hydroxy-2-(4-nitrophényl)Yéthylthiométhyl)pyridine fondant à 135-137 C; (spectre infrarouge (KBr): 3,25, 6,25, 6,6, 7,35, 9,35, 11,75, 13,75 pm; résonance magnétique des protons/DMSO-d6/TMS/: 7,2 (d, 2H), 6,5 (large s, 1H), 6,2 (s, 2H), 5,1 (t, 1H), 2,6 (d, 2H), 2,3 (d, 2H), 1,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H)J. Analyse: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C14H14N203S.O.5H2O 56,23 5,05 9,36 Trouvé: 56,50 4,87 9,50. EXEMPLE 20 4-(1-Hydroxy-1-phényl-2-propylthiométhyl)pyridine En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 2,0 g (7,8 mmoles) d'a-(4-picolylthio)propiophénone dans ml d'éthanol sous agitation. On ajoute par portions en 10 minutes 0,48 g (12,4 mmoles) de borohydrure de sodium puis on fait refluer modérément le mélange réactionnel pendant une demi-heure, on le refroidit et on l'évapore ensuite à sec. On reprend le résidu dans l'eau, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique 1N pour décomposer le borohydrure en excès, on la rend fortement basique par addition d'hydroxyde de sodium à 20 % et on soumet le produit à des extractions multiples dans l'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les ré-extrait avec du chlorure de sodium saturé, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on les concentre pour obtenir une huile. On chromatographie l'huile sur 60 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant 1,45 g de 4-(1- hydroxy-1-phényl-2-propylthiométhyl)pyridine sous la forme d'une huile; (résonance magnétique des protons/CDC13/TMS/qY: 8,8 (d, 3H), 7,0 (m, 2H, 1H, échange avec D20), 6,4 (s, 2H), 5,5 (q, 1H), 2,7 (s, 5H), 2,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H); spectre infrarouge (CHCl3): 3,25-3,5, 5,80, 6,25, 6,95, 8-8,25, 10,05 pm). Analyse: C(%) H(%) N(%) m/e Calculé pour C15H17NOS: 69,48 6,61 5,40 259 Trouvé: 69,00 6,54 5,14 259. EXEMPLE 21 4-(2-Hydroxy-2-méthyl-1-propylthiométhyl)pyridine En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 2,0 g (11 mmoles) de 4-picolylthioacétone dans 45 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute lentement une solution de bromure de méthyl- magnésium dans l'éther diéthylique (3M, 4 ml, 12 mmoles). Lorsque l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on le maintient sous agitation pendant environ 64 heures. On ajoute du chlorure d'ammonium saturé (environ 50 ml) au mélange réactionnel que l'on extrait ensuite avec 4 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont extraits au chlorure de sodium saturé, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporés en donnant 1,5 g d'une huile. On chromatographie l'huile sur 90 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1. Après le passage d'une première fraction d'environ 300 ml, on recueille des fractions de 15 ml. On rassemble les fractions 18 à 25 et on les concentre pour obtenir 0,51 g de 4-(2-hydroxy-2-méthyl-1-propylthiométhyl)- pyridine sous la forme d'une huile; (spectre infrarouge (film): 3,0; 3,35, 6,25, 7,05, 8,25, 8,70, 11,0, 12,25 pm; résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/I: 8,6 (s, 6H), 7,3 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,4 (d, 2H).). Analyse: (C%) H(%) N(%) m/e Calculé pour C10H15NOS: 60,9 7,7 7,1 197. Trouvé: 60,5 - 7,5 7,5 197. EXEMPLE 22 3-(4-Picolylthio)propionate de méthyle En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 3,7 g (68 mmoles) de méthylate de sodium dans 45 ml de méthanol et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute lentement 5,0 g (30 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle en suspension dans 7,5 ml de méthanol. Au bout de 10 minutes, on ajoute en une période de 10 minutes une solution de 3-mercaptopropionate de méthyle dans 7,5 ml de méthanol. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 16 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur mère pour obtenir une huile. On chromatographie I'hl u su 25U du gel lt 11 I Uttisant une colIonne de faible longueur et de grande largeur, l'éluant utilisé étant l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant 63 g de 3-(4- picolylthio)acétate de méthyle sous la forme d'une huile; (résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/: 7,4 (s, d, 4H), 6,3 (s, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,6 (d, 2H); spectre infrarouge (film): 3,0, 3,5, 5,80, 6,25, 7,0, 7, 15, 12,25 pm). Analyse: C(%) H(%) N(%) m/e Calculé pour C10H13NO2S.0,25H20: 55,74 6,27 6,49 211 Trouvé: 55,87 5,99 6,59 211. EXEMPLE 23 4-(3-Hydroxypropylthiométhyl)pyridine En opérant sous atmosphère d'azote, on refroidit à 0 C une solution sous agitation de 2,04 ml (10,4 mmoles) de "Red-al". On ajoute lentement une solution de 3-(4- picolylthio)propionate de méthyle dans 10 ml de tétra- hydrofuranne anhydre. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 45 minutes. On ajoute lentement le mélange réactionnel à 25 ml d'acide chlorhydrique 1N froid, on enlève les matières solides par filtration et on extrait la liqueur mère avec 4 portions de 25 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium, filtrés et concentrés en donnant 1,40 g de 4-(3-hydroxypropylthio)- pyridine sous la forme d'une huile (résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/: 8,1 (q, 2H), 7,4 (t, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,3 (d, 2H), 1, 5 (d, 2H); spectre infrarouge (film): 3,1, 3,5, 6,25, 7,1, 9,5, 12,25 pm). Analyse: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C9H13NO5 58,98 7,15 7,64 Trouvé: 58,77 7,11 7,67. EXEMPLE 24 4-(2-Acétoxyéthylthiométhyl)pyridine On fait refluer 1,0 g de 4-(2-hydroxyéthylt- hiométhyl)pyridine avec 10 ml d'anhydride acétique pendant 3 heures. Après repos pendant environ 18 heures à la tempéra- ture ambiante, on évapore l'anhydride acétique sous vide, on dilue le résidu avec 10 ml d'eau, on alcalinise la solution par addition de bicarbonate de sodium et on extrait le produit dans du chloroforme (4 fois 50 ml). Le chloroforme est traité au carbone, déshydraté et concentré en donnant 1,47 g d'une huile. L'huile est chromatographiée sur 60 g de gel de silice, l'éluant utilisé consistant en méthanol à 5 % dans le chloroforme. Les fractions contenant uniquement le produit (Rf 0,6 par chromatographie sur couche mince de gel de silice, élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 18:1) sont rassemblées et concentrées en donnant 300 mg de 4-(2-acétoxyéthylthiométhyl)pyridine sous la forme d'huile; (résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/: 7,9 (s, 3H), 7,3 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 5,8 (t, 2H), 2,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H)). EXEMPLE 25 4-(2-Méthoxyéthylthiométhyl)pyridine De l'hydrure de sodium (170 mg, 7,1 mmoles, provenant de 340 mg de dispersion à 50 % dans l'huile lavée, sous atmosphère d'azote, avec de l'hexane) est mis en suspen- sion dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 1,0 g (5,9 mmoles) de 4-(2-hydroxyéthylthiométhyl)pyridine dans 10 ml de tétra- hydrofuranne, et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute enfin 260 mg (0,1 ml, 5,9 mmoles) d'iodure de méthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant environ 18 heures. On clarifie le mélange réactionnel par filtration et on l'évapore pour obtenir une huile (environ 1,3 g) qu'on chromatographie sur du gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. Les fractions pures de produit sont rassemblées et concentrées en donnant 210 mg de 4-(2méthoxyéthylthiométhyl)pyridine sous la forme d'une huile; (m/e 183; résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/ r: 7,4 (t, 2H), 6,7 (s, 3H), 6,5 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 2,7 (d, 1H), 1,4 (d, 2H)). 2467199.. EXEMPLE 26 4-(2-(2-Hydroxyéthylthio)éthyl)pyridine En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 1,62 g (0,03 mole) de méthylate de sodium dans 36 ml d'éthanol absolu sous agitation et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute en 5 minutes environ 2,34 g (0,03 mole) de 2mercaptoéthanol dans 6 ml d'éthanol absolu. On ajoute enfin en 15 minutes 3,22 g (0,03 mole) de 4-vinylpyridine dans environ 20 ml d'éthanol absolu. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 23 heures. On le concentre en une huile épaisse (7, 28 g). Cette huile est diluée avec une petite quantité de chloroforme (on observe une réaction fortement exothermique, qui produit un reflux de chloroforme) et on chromatographie la solution sur du gel de silice en utilisant comme éluant de grands volumes de chloroforme et finalement un mélange de chloroforme et de méthanol à 1 %. Les fractions contenant le produit (venant du dernier éluant) sont rassem- blées et évaporées en donnant la base libre de la 4-(2-(2- hydroxyéthylthio)éthyl)pyridine (2,49 g; huile; m/e calculé: 183, trouvé: 183; spectre infrarouge (film): 3,10, 3,45, 3,52, 6,23, 7,07, 9,40, 9,57, 9,98 et 12,44 pm; résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/: 8,53 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,57 (s, 1H, échange avec D2O), 2,85 (m, 4H) et 2,73 ppm (t, 2H)). EXEMPLE 27 4-(2-Hydroxyéthylthiométhyl)pyrimidine En opérant sous une atmosphère d'azote, on dissout 1,19 g (22 mmoles) de méthylate de sodium dans 23,2 ml d'éthanol absolu et on refroidit au bain de glace la solution sous agitation. On ajoute en 5 minutes environ 1,56 g (20 mmoles) de 2mercaptoéthanol dans 4 ml d'éthanol absolu. On ajoute ensuite en 15 minutes environ 3,74 g de bromure de 4-pyrimidylméthyle brut (préparé conformément à la Préparation 5) en solution dans 10 ml d'éthanol. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer et on l'agite pendant 16 heures à la température ambiante. On enlève les matières 2467199. solides par filtration avec de la terre de diatomées. Le résidu du filtre est remis en suspension dans de l'éthanol et le filtrat est ajouté au filtrat initial et le mélange est débarrassé du solvant. La substance semi-solide résultante est reprise dans environ 35 ml de chloroforme au reflux, les matières solides sont enlevées par filtration et le filtrat est concentré en donnant 1,64 g d'une huile. On redissout l'huile dans du chloroforme et on chromatographie la solution sur 71 g de gel de silice en recueillant des fractions de volume égal à 25 ml. L'éluant est initialement le chloroforme puis un mélange de chloroforme et de 0,5 % de méthanol (fractions 181-220) et finalement un mélange de chloroforme et de 1 % de méthanol (fractions 221-320). Les fractions 161- 229 sont rassemblées de même que les fractions 230-320 et elles sont évaporées séparément en donnant deux lots de produit relativement pur (respectivement 0,42 g et 1,09 g). Le lot le plus important, qui contient un peu de matière solide, est repris dans environ 20 ml de chloroforme, la solution est clarifiée par filtration et reconcentrée en donnant 0,62 g de 4-(2hydroxyéthylthiométhyl)pyrimidine purifiée sous la forme d'une huile; (spectre infrarouge (film): 3,00, 3,43, 3,47, 6,29, 7,19, et 9,41 pm; résonance magnétique des protons/CDCl3/TMS/J: 9,20 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,17-3,33 (m, 5H, 1H, échange avec D20) et 2,47 ppm (q, 2H). PREPARATION 1 Chlorhydrate de chlorure de 4-picolylisothiouronium On met en suspension 11,42 g (0,15 mole) de thiourée en agitant dans 45 ml d'éthanol absolu. On chauffe la suspension au reflux sous atmosphère d'azote et on ajoute en 15 minutes une suspension de 25,37 g (0,15 mole) de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle finement divisé dans environ 100 ml d'éthanol absolu, le chauffage externe étant éloigné le cas échéant pour éviter un reflux trop énergique. Après reflux pendant encore 6 heures, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on le filtre, en le lavant avec de l'éthanol froid, pour obtenir 2467199. ,8 g de chlorhydrate de chlorure de 4-picolylisothiou- ronium fondant à 226-2270C en se décomposant; spectre infrarouge (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 et 12,34 Pm. Analyse: C(%) (H%) N(%) Calculé pour C7H9N3S.2HCl: 35,01 4,62 17,50 Trouvé: 35,04 4,61 17,55. PREPARATION 2 4-Picolylmercaptan On dissout 32,4 g (0,135 mole) de chlorhydrate de chlorure de 4-picolylisothiouronium dans 45 ml d'eau en agitant, et on ajoute une solution chaude d'hydroxyde de sodium (11,02 g, 0,27 mole) dans 18 ml d'eau, goutte à goutte en une période d'environ 10 minutes pendant laquelle des gouttelettes d'huile commencent à se former. Le mélange réactionnel (réaction modérément exothermique) est maintenu sous agitation pendant environ 30 minutes puis le pH est élevé de 7 à 8 par addition de sodium. Le pH est ensuite réduit à 6 par lente addition d'acide chlorhydrique 6N. Le produit huileux est extrait dans l'éther (3 portions de ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les évapore pour obtenir une huile contenant des matières solides, ayant une puissante odeur de mercaptan (11,18 g). On obtient par distillation fractionnée 4, 47 g de 4-picolylmercaptan purifié (point d'ébullition 109- 104 C/2 kPa; chromatographie sur couche mince de gel de silice: Rf 0,65-0, 7 par élution avec un mélange de CHCl3 et de CH30H à 4:1). Ce merceptan forme facilement un disulfure solide au contact de l'air. PREPARATION 3 Acétate de 4-picolyle On dissout 250 g de N-oxyde de 4-picoline dans un mélange de 2,5 litres d'acide acétique et de 425 ml d'anhydride acétique. On chauffe lentement la solution au reflux et on la fait refluer pendant environ 22 heures. Le mélange réactionnel est ensuite débarrassé de l'acide et de l'anhydride acétiques et l'huile résiduelle est distillée sous vide au moyen d'une colonne de fractionnement de 15,24 cm. La matière bouillant à une température du ballon de C et à une température de la colonne de 82 C sous pression de 160 Pa est recueillie en donnant 305,9 g d'un mélange à 87:13 d'acétate de 4-picolyle et de 3-acétoxy-4- picoline. PREPARATION 4 Bromhydrate de bromure de 4-picolyle On mélange 300 g d'acétate de 4picolyle (pureté 87 %) avec 3,0 litres d'acide bromhydrique à 48 %. On observe une réaction exothermique spontanée, la température s'élevant de 26 à 42 C. On chauffe le mélange au reflux et on le fait refluer pendant environ 1 heure (température du ballon 124 C). Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide en donnant une substance solide à consistance de gomme qui est dissoute dans 1500 ml d'alcool absolu. Le bromhydrate brut (379 g) cristallise au refroidissement et est recueilli par filtration. On obtient 33,1 g de bromhydrate de bromure de 4-picolyle purifié (point de fusion 187,5-189 C) par recristallisation de 50 g de produit brut dans l'alcool absolu. PREPARATION 5 Bromure de 4-pyrimidylméthyle En opérant sous atmosphère d'azote, on met en suspension 4,45 g (25 mmoles) de N-bromosuccinimide finement divisé dans 75 ml de tétrachlorure de carbone anhydre (distillé sur P205). La suspension sous agitation est additionnée de 4-méthylpyrimidine (pureté 97 %, 1,94 g, mmoles). On ajoute ensuite avec précaution 0,44 g (1,8 mmole) de peroxyde de benzoyle. Le mélange réactionnel sous agitation est chauffé au reflux et irradié pendant 6 heures avec une lampe de projection de 300 W. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi au bain de glace et 3,74 g de bromure de 24671 99 4-pyridylméthyle brut sont recueillis par filtration et utilisés directement dans l'étape suivante. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule: / --- (C 2)n-SY-OR1 \_/2 ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formule dans laquelle: V représente N ou C-H; n est un nombre entier égal à 1 ou 2; Y est un groupe o-phénylène, propylène, éthylène (non substitué ou substitué avec jusqu'à deux groupes méthyle et jusqu'à un groupe phényle), -CH2 -CH-,-OU -CH2-CH-, CH20H X o X est un radical nitro ou méthoxy; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, alcanoyle en C2 à C5 ou benzoyle; à condition que lorsque Y est un groupe: -CH2-CH- CH20H R1 soit un atome d'hydrogène. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que V représente C-H; 3. Composé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce que n est égal à 1 et Y est un groupe o-phénylène, éthylène (non substitué ou substitué avec jusqu'à 2 groupes méthyle) ou -CH2-CH- CH2OH 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. 5. Composé suivant la revendication 4, caracté- risé en ce que R1 est un atome d'hydrogène. 6. Composé suivant la revendication 5, caracté- risé en ce que Y est un groupe o-phénylène. 7. Composé suivant la revendication 5, caracté- risé en ce que Y est un groupe de formule -CH-CH2- ou -CH2-CH- CH3 CH2OH 8. Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que V représente N. 9. Composé suivant la revendication 8, caracté- risé en ce que n est égal à 1, Y est un groupe éthylène non substitué et R1 est un atome d'hydrogène. 10. Médicament, caractérisé en ce qu'il est cons- titué par ou en ce qu'il contient un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.