Brevet FR2463139A1 — publié le 19810220

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'halovincamone qui répondent à la formule générale (1) ci-après t' eN N 0 dans laquelle R est un groupe alkyle en CI à C6 et X un atome d'halogène, ainsi qu'à leurs sels d'addition avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique et à leurs isomères optiquement actifs. La présente invention est également relative à des compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins l'un des nouveaux composés définis plus haut, ainsi qu'un procédé de préparation de ces nouveaux composés et de ces compositions pharmaceutiques. Conformément à la présente invention, les nou- veaux composés définis plus haut, sont préparés par trai- tement d'un épimère unique ou d'un mélange épimère d'un dérivé racémique ou optiquement actif halogéné de 14-oxo- -hydroxy-E-homoéburnane qui répond à la formule géné- rale (II) ci-après N (II) un t R. T H v dans laquelle: R et X sont tels que définis plus haut, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, par un agent oxydant, le composé résultant de formule générale (I) étant ensuite converti, si on le désire, en l'un de ses sels d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou dédoublé. Les nouveaux composés conformes à la présente invention possèdent des effets vasodilatateurs de grande valeur. Dans les composés de formules générales (I) et (II), R peut représenter un groupe alkyle en C1 à C6 à chaîne droite ou ramifiée, tel qu'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle. R représente de préférence un groupe éthyle ou n-butyle. X peut représenter chacun des quatre atomes d'halogène, c'est-à-dire un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode, et de préférence de brome. Dans les composés de formule générale (I), X peut être fixé à l'un quelconque des atomes de carbone du noyau benzénique. Parmi les isomères de structure, les dérivés de 9, 10 et 11-halovincamone sont préférés. Les substances de départ de formule générale (II) dans laquelle le substituant X est fixé en position 9 ou Il du système cyclique, peuvent être préparés par halogénation directe du dérivé de 14-oxo-15-hydroxy-E- homoéburnane non substitué correspondant. Le procédé est décrit en détail dans la Demande de Brevet Français n 80 16893 du 31 Juillet 1980 au nom de la Demanderesse. Des substances de départ de formule générale (II) dans laquelle le substituant X est fixé en position du système cyclique, peuvent être préparées en soumet- tant le 9-halo-I-(2-hydroxy-2-alcoxycarbonyléthyl)-octa- hydroindolo-/,3-a7quinolisine correspondante à un traite- ment alcalin. Des précisions supplémentaires concernant ce procédé sot données dans la Demande de Brevet Hongrois n RI-723. Des agents oxydants actifs, de préférence du dioxyde de manganèse actif, précipité sur un support inerte présentant une grande surface spécifique, tel que la célite, peuvent être utilisés en tant que réactifs dans le procédé conforme à l'invention (voir tétrahédron 33, 1803 /1977/). Les substances de départ de formule générale (II), sont oxydées dans un solvant organique non-polaire, aprotique, inerte, tel qu'un hydrocarbure aliphatique,un hydrocarbure aliphatique halogéné (par exemple le chloro- forme, le dichlorométhane, le dichloroéthane, etc...), un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène, le xylène etc...) ou un éther cyclique (par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane, etc...). L'oxydation est réalisée à des températures supérieures à la température ambiante, telles que des températures comprises entre 40 et 140 C. Il est préfé- rable de travailler au point d'ébullition du solvant uti- lisé. Les composés de formule générale (I) peuvent réagir avec divers acides pour donner les sels d'addition avec un acide acceptables du point de vue pharmaceutique correspondants. Parmi les acides utilisables dans cette étape de formation d'un sel, il y a lieu de mentionner par exemple, des acides minéraux tels que des hydracides (par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, les acides perhaloiques (comme l'acide perchlorique) etc... des acides carboxyliques organiques, comme les acides for- mique acétique, propionique, glycolique, maléique, hydro- xymaléique, fumarique, tartrique, succinique, ascorbique, citrique, malique, salicylique, lactique, cinnamique, ben- zoique, phénylacétique, p-aminobenzoique, p-hydroxybenzo- ique, p-aminosalicylique, etc...; des acides alkylsulfo- niques comme l'acide méthanesulfonique ou l'acide éthane sulfonique, etc...; des acides cycloaliphatiques sulfoni- ques comme l'acide cyclohexylsulfonique; des acides aryl- sulfoniques comme les acides p-toluène-sulfonique, naphtyl- sulfonique, sulfanylique, etc...; des amino acides, tels que les acides aspartique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique, etc... - La formation des sels peut être effectuée dans un solvant organique inerte, tel qu'un alcool aliphatique en CI à C6, en dissolvant le composé racémique ou optique- ment actif de formule générale (I) dans le solvant, et en ajoutant l'acide choisi ou sa solution dans le même sol- vant, à la solution de la base jusqu'à ce que cette der- nière devienne légèrement acide (pH 5-6). Le sel d'ad- dition avec un acide qui précipite peut être séparé du mé- lange réactionnel, par exemple, par filtration. Les composés racémiques de fornmule générale (I) peuvent être dédoublés selon une méthode connue en elle- même et fournir les dérivés optiquement actifs respectifs. Les produits optiquement actifs finaux peuvent, toutefois, également, être préparés à partir des substances de départ optiquement actives appropriées. Si on le désire, les composés racémiques ou op- tiquement actifs de formule générale (I), ainsi que leurs sels d'addition avec un acide peuvent être soumis à des étapes de purification ultérieures, telles que recristal- lisation dans un solvant ou un mélange de solvants choisis de façon convenable.Les solvants ou leurs mélanges utilisés dans cette étape, sont choisis en fonction descaractéris- tiques de solubilité et de cristallisation de la substance à purifier. Des alcools aliphatiques en Ci à C6, de l'acé- tonitrile et des solvants apparentés peuvent être avanta- geusement mis en oeuvre, en tant qu'agents de recristal- lisation. Le procédé conforme à la présente invention four- nit les produits finaux sous des formes faciles à identi- 246313 9 fier. Le spectre IR et le spectre de masse des composés obtenus, sont en harmonie avec les structures qui leur sont attribuées. Les composés de formule générale (I) ont été soumis à des tests pharmacologiques, afin de déterminer leurs effets sur le système circulatoire. Les tests ont été réalisés sur des chiens anesthésiés avec du chloraloseuréthane, et leur pression artérielle, leur fréquence cardiaque et leurs débits san- guins dans les artères fémorale et carotide interne ont été mesurés. Les résistances vasculaires ont été calcu- lées pour ces deux derniers sites vasculaires, à l'aide de la formule ciaprès: pression sanguine résistance vasculaire = débit sanguin Les substances soumises aux tests ont été admi- nistrées sous forme de solution aqueuse par voie intra- veineuse, à raison de 1 mg/kg de poids corporel. Les tests ont été répétés cinq ou six fois. Les résultats de ces tests sont donnés dans le tableau I qui va suivre, tandis que les propriétés correspondantes de la vincamine (subs- tance de référence) sont données dans le tableau 2 ci- dessous. Tableau 1 Effets circulatoires de la 10O-bromovincamone- (30(,170() (valeurs moyennes + erreur standard) Témoin Traité Différence en % MABP 145 + 5,9 140 + 7,1 - 3,4 HR 157 + 15 154 + 16 - 1,9 CBF 65,2 + 15 75,8 + 14 + 16 CVR 2,22 + 0,36 1,85 + 0,17 - 17 FBF 40,4 + Il 40,8 + 1l + 1,0 FVR 3,59 + 0,52 3,43 + 0,49 - 4,5 Tableau 2 Effets circulatoires de la vincamine (Valeurs moyennes + erreur standard) Témoin Traité Différence en % MABP 131 -+ 5,2 112 + 6,1 - 15 HR 181 + 19 165 -+ 15 - 9,1 CBF 39,2 + 8,6 40,8 + 8,5 + 4,1 CVR 3,35 + 0,56 2,74 + 0,52 - 18 FBF 35,9 + 7,2 42,8 + 7,4 + 19 FVR 3,65 -+ 0,58 2,61 + 0,53 - 28 Les abréviations utilisées dans les tableaux ci-dessus, ont les significations suivantes: MABP: pression artérielle moyenne (mm de Hg) HR: fréquence cardiaque (minute -1) CBF: débit sanguin de la carotide interne (ml.minute-1) CVR: résistance vasculaire de la carotide (mm de Hg.min. ml-1) FBF: débit sanguin dans l'artère fémorale (ml.min.-1) FVR: résistance vasculaire dans l'artère fémorale (mm de Hg.min.ml-1) Les données fournies dans les tableaux montrent que la 10-bromovincamone-(3O(,170) modifie à peine la pres- sion sanguine et le rythme cardiaque lorsqu'elle est admi- nistrée par voie intraveineuse à des chiens anesthésiés, à raison de 1 mg/kg de poids corporel; c'est-à-dire qu'el- le exerce des effets favorablement faibles sur la circula- tion générale. La 10-bromovincamone-(30C,170() a pour prin- cipal effet de dilater l'artère carotide, cette dilatation pouvant atteindre 17 % ce qui correspond à une augmenta- tion de 16 % du débit sanguin. Il est particulièrement avantageux que ce composé n'exerce pratiquement aucun autre effet sur la circulation. En raison de leurs effets vasodilatateurs inté- ressants, les nouveaux composés conformes à la présente invention peuvent être utilisés avec profit en thérapeu- tique. Les nouveaux composés conformes à la présente invention peuvent être convertis en compositions pharma- ceutiques pour l'administration par voie parentérale ou digestive, à l'aide de supports pharmaceutiques classiques, non toxiques inertes, solides ou liquides, de diluants et/ou d'adjuvants. Le support peut être, par exemple, de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, de la pectine, du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, du talc et des huiles végétales telles que l'huile d'ara- chide ou d'olive etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous des formes classiques, par exemple solides (comprimés ronds ou angulaires, comprimés enrobés, capsules telles que capsules de gélatine dure, pilules, suppositoires, etc...) ou liquides (solutions huileuse ou aqueuses, suspensions, émulsions, sirops, capsules de gélatine molle, solution ou suspension hui- leuses ou aqueuses injectables, etc...). La quantité de support solide présente peut varier dans des limites étendues; les compositions solides peuvent contenir, de préférence, environ 25 mg à 1 g d'un support. Si besoin est, les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir des additifs pharmaceutiques classiques, tels que des conservateurs, des agents mouillants, des émulsi- fiants, des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents aromatisants, des agents odorants, etc... Eventuellement, les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances actives du point de vue pharmaceutique, en plus des composés conformes à la présente invention. Les compositions phar- maceutiques sont présentées de préférence sous forme de doses unitaires correspondant au mode d'administration. Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon des méthodes bien connues dans l'industrie pharmaceutique, telles que tamisage, mélange, granulation et compression des composants, dissolution des substances, etc... Even- tuellement, les compositions peuvent également être sou- mises à d'autres opérations pharmacotechnologiques clas- siques, telles que stérilisation. Outre les dispositions qui précèdent, l'inven- tion comprend encore d'autres dispositions, qui ressorti- ront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 1O-Bromovincamone-(3, 174) ,7 g de dioxyde de manganèse actif précipité sur un support de Célite, sont ajoutés à une solution de 0,65 g (1,6 mmole) de 10-bromo-14-oxo-15-hydroxy-E-homo- éburnane-(30C,170C) dans 50 ml de dichlorométhane anhydre et le mélange résultant est chauffé à reflux pendant heures, sous agitation constante. On laisse refroidir la suspension, on sépare les solides par filtration, on les lave avec du dichlorométhane anhydre et on ajoute le liquide de lavage au filtrat. La solution est évaporée sous vide jusqu'à siccité et le résidu solide est recris- tallisé dans 10 ml de méthanol. On obtient 0,40 g (61,8 %) du composé mentionné dans le titre, sous la forme d'une substance cristalline blanche qui fond à 191-192 C. La formule empirique du produit est Cl9H21BrN20 (poids moléculaire: 373,3). Spectre IR (KBr):\ max. 1710 cm-1tCO'de l'amide) Spectre de masse (m/e): 374, 373, 372, 371, 317, 315, 304, 302, 293, 264, 260, 258, 195, 180, 139, 41. Exemple 2 9-Bromovincamone-(3, 170() -3 g de dioxyde de manganèse actif précipité sur un support de Célite, sont ajoutés à une solution de 0,21 g (0,52 mmole) de 9-bromo-15-hydroxy-14-oxo-E-homoéburnane- (3c,170i) dans 20 ml de dichlorométhane anhydre et la sus- pension résultante est chauffée à reflux pendant 5 heures sous agitation constante. On laisse refroidir la suspen- sion, on sépare les solides par filtration et on les lave à trois reprises avec des fractions de 5 ml de dichloro- méthane anhydre. Le liquide de lavage et le filtrat sont réunis, évaporés sous vide, jusqu'à siccité et le résidu solide est cristallisé dans 5 ml de méthanol. On obtient 0,083 g (42,7 %) du produit mentionné dans le titre, sous la forme d'un solide cristallin fondant à 188-189 C. La formule empirique du produit est C19H21BrN20 (poids molé- culaire: 373,3). Spectre IR (KBr):max 1700 cm-1 (-CO de l'amide) max. Exemple 3 i 1-Bromovincamone- (35, 170() g de dioxyde de manganèse actif précipité sur un support de Célite, sort ajoutés à une solution de 0,668 g (1,66 mmole) de 11 -bromo-15-hydroxy-14-oxo-E-homoéburnane- (3",17cX) dans 70 ml de dichlorométhane et la suspension résultante est chauffée à reflux pendant 5 heures, sous agitation constante. On laisse refroidir cette suspension, on sépare les solides par filtration, on les lave à trois reprises avec des fractions de 15 ml de dichlorométhane. Le liquide de lavage et le filtrat sont réunis, évaporés sous vide jusqu'à siccité, et le résidu solide est cris- tallisé dans 10 ml de méthanol. On obtient 0,3 g (48,5 %) du composé mentionné dans le titre, sous la forme d'un solide cristallisé fondant à 207-209 C. La formule empi- rique du produit est C19H21BrN20 (poids mol. 373,3). Spectre IR (KBr): max. 1695 cm-1 (-CO de l'a- mide). 2463 139 Exemple 4 (-)-1 1-Bromovincamone- (3 C, 170) 6,0 g de dioxyde de manganèse actif précipité sur un support de Célite, sont ajoutés à une solution de 0,4 g (0,99 mmole) de (+)-11-bromo-14-oxo-15hydroxy-E- homoéburnane-(30,180") dans 40 ml de dichlorométhane anhydre et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, sous agitation constante. On laisse refroidir la suspension; on sépare les solides par fil- tration, puis on les lave à trois reprises avec des frac- tions de 10 ml de dichlorométhane anhydre. Le liquide de lavage est ajouté au filtrat. La solution obtenue est évaporée sous vide jusqu'à siccité, et le résidu huileux (qui pèse 0,35 g) est cristallisé dans 5 ml d'acétonitrile. On obtient 0,182 g (49,2 %) du composé mentionné dans le titre, sous la forme d'un solide cristallin qui fond à 162-164 C. Spectre IR (KBr): O 1710 cm1 (-CO de max. l'amide) 5 = -96,2 (c=t %, dans le chloroforme) Exemple 5 (-)-9-Bromovincamone- (30 0,2 g (0,49 mmole) de (+)-9-bromo-14-oxo-15-hydroxy-E- homoéburnane-(30C,170C) dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, et la suspension est chauffée à reflux pendant 3 heures, sous agitation constante. On laisse refroidir le mélange réactionnel, et les solides sont séparés par filtration, puis lavés à trois reprises avec des fracti- ons de 5 ml de dichlorométhane anhydre. Le filtrat et le liquide de lavage sont réunis, évaporés sous vide jusqu'à siccité, et le résidu huileux (0,15 g) est cristallisé dans 3 ml d'acétonitrile. On obtient 0, 09 g (48,6 %) du composé mentionné dans le titre sous la forme d'un solide cristallin qui fond à 185-187 C. La formule empirique 1 1 du produit est C19H21BrN20 (poids mol.: 373,30). I Spectre IR (KBr): max1695 cm (-CO de Max. l'amide). Z -2D5= -14,8 (c = 1%, dans le chloroforme) Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écar- ter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. 246313 9 REVENDICATIONS t. Dérivé d'halovincamone, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) ci-après: -o 0 R dans laquelle: R représente un groupe alkyle en C1 à C6 et X représente un atome d'halogène, ou l'un de ses isomères optiquement actifs ou de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que c'est la I1O-Bromovincamone-(3K,170>. 3. Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que c'est la 9-bromovincamone-(30,17O7). 4. Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que c'est la 11-bromovincamone-(3,170). 5. Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la (-)-9-bromovincamone-(3",17"). 6. Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la (-)-11-Bromovincamone-(3X,17"). 7. Composition pharmaceutique présentant des effets vasodilatateurs, caractérisée en ce qu'elle com- prend à titre d'agent actif un composé de formule générale I selon la Revendication 1, associé à un support pharma- ceutique convenable et/ou un diluant. 8. Composition pharmaceutique selon la Revendi- cation 7, caractérisée en ce qu'elle contient comme consti- tuant actif, la 10-bromovincamone-(3, 170(). 9. Procédé de préparation d'un dérivé d'halovin- camone de formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un épimère unique ou un mélange épimère d'un dérivé racémique ou optiquement actif halogéné de 14-oxo-15-hydroxy-E- homoéburnane qui répond à la formule générale (II) ci-après rL R dans laquelle R et X sont tels que définis plus haut, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, par un agent oxydant, le composé résultant de formule générale 0 étant converti, si on le désire, en l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou dédoublé. 10. Procédé selon la Revendication 9, caracté- risé en ce qu'on utilise comme agent oxydant le dioxyde de manganèse actif. Il. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la Revendication 7 ou la Revendica- tion 8, caractérisé en ce qu'un composé de formule géné- rale 0t) selon la Revendication 1 ou l'un de ses isomères optiquement actifs ou de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, est converti en une composition pharmaceutique selon une méthode connue en elle-même, à l'aide de supports et/ou de diluants pharmaceutiques classiques.