Brevet FR2468569A1 — publié le 19810508

i La présente invention est relative à un procé- dé amélioré de préparation de l'agent antiarythmique constitué par le 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-B-(2-pi- péridylméthyl)benzamide (flecainide) et de ses sels au départ de benzènes bromo- ou hydroxy-substitués. L'inven- tion se rapporte également à des composés intermédiaires obtenus au cours de ce procédé. Le composé antiarCthmique, flecainide, et ses sels et un procédé de préparation ont été décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.900.481. La structure de ce composé est la suivante: 0 H CF3CH20 C-N-CH2 VIII H OCii OF 2 3 Le procédé suivant la présente invention est préférable à celui présenté par ce brevet antérieur du fait de divers avantages pratiques, par exemple le cot relativement faible des matières de départ, la facilité de mise en oeuvre des phases opératoires de ce procédé et les rendements relativement élevés du produit désiré. Le procédé suivant la présente invention com- prend les phases suivantes: (1) la réaction d'un composé répondant à la formule: X o X: dans laquelle les symboles X sont identiques et sont choi- _:.... : --,.. sis parmi les radicaux OH et Br, avec un agent d'alkyla- tion approprié répondant à la formule: CF3 CH2O-A 3 2 dans laauelle A représente le groupement -S 02CF ou un 2 3 métal alcalin pour former un composé répondant à la for- mule: CF3CH20 3 1 OCH2CF3 (2) l'acétylation en présence d'un catalyseur formé par un.acide de Lewis pour préparer une acétophénone substituée répondant à la formule: O CF3 CH2IO CCH3 OCH2CF 23 (3) l'une ou l'autre des phases opératoires suivantes: (a) la chloration de l1'acétophénone subs- tituée pour former la a,a-dichloracétophénone correspon- dante de la formule: O o I CF CH 0,CCC2 et C3 22 e OCII CF (b) l'addition d'une base de tampcnnage et ensuite la chloration pour obtenir la a,a,c-trichlora- -cétophénone de la formule: - -. -. o CF3CH20 CCC13 -. 3 - OCII CF3 ou (c) la réaction de l'acétophénone substi- tuée avec un hypochlorite pour former l'acide benzoique correspondant: O o il 3FC2 CO2 et OCH CF 2 3 (d) la réaction de l'acide avec un chloru- re d'acide minéral pour former le chlorure d'acide: , CF3CH20 CUl OCH2 CF3 et ensuite (4) la réaction du produit de la phase 3(b) ou de la phase 3(d) soit avec de la 2-(aminométhyl)pipé- ridine pour former le produit désiré en une seule éta- pe, soit avec de la 2-(aminométhyl)pyridine, et ensuite la réduction pour former le produit désiré, éventuelle- ment la base libre de celui-ci. Les procédés comprenant les phases opératoires: (1); (1)-(2); -(3) (a)-; (3) (c); (1), (2) et (3) (c); _-. 5 D :;V 24i (3) (b); (3) (a) et (3) (b); et (4) constituent des as- pects distincts de l'invention dans son ensemble, de mê- me que le sont les composés intermédiaires répondant à la formule: CF3CH20 OCHI2CF3 dans laquelle B est un groupe -CH3, -CIICl2 ou CCl3. Le procédé d'ensemble suivant l'invention suit O la séquence de réactions ci-après; Il OCI 2CF CFCi20 CCH3 X I 2CF3CIIIH2332CCH 3 (1) '2) (2) X ÈH2CF3 OCt2CF3 I Il 32 s8569 O0 Il CCC13 O il - CF3CH20 CC1 (4) v ii VII OCII CF3 (3)(a)j CO i CF3CII20. 3, IV (3) (c) O Il CF3CI20 O COH VI OC2 CF3 v (4) --: VIII Au cours de la première phase opératoire du procédé, lorsque X représente le radical OH, A est de fa- çon appropriée le groupe -S02CF3 et les réactifs sont chauffés dans un solvant, tel que l'acétone ou le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base, de préfé- rence une base faible, telle qu'un carbonate de métal al- calin, par exemple du carbonate de potassium ou de sodium. Lorsque X représente le brome, on fait réagir le 1,4-dibromobenzène I avec l'ion 2,2,2-trifluoréthy- late dans un mélange dissolvant fortement polaire à une température allant jusqu'à la température de reflux de la solution en présence de l'ion cuivreux ou cuivri- que pour donner avec un bon rendement le produit désiré II. On obtient l'ion 2,2,2-trifluoréthylate au départ de l'alcool correspondant par réaction avec une base forte, telle que de l'hydroxyde de sodium ou de préférence de l'hydrure de sodium. Des mélanges dissolvants appro- priés comprennent du sulfoxyde de diméthyle, du N,N- diméthylacétamide et de préférence du N,N-diméthylforma- mide, chacun avec environ 10 à 50%, de préférence envi- ron 20%, de 2,2,2-trifluoréthanol. L'ion cuivreux est fourni par exemple par un halogénure cuivreux, tel que Liodure cuivreux ou le bromure cuivreux. L'ion cuivri- que est fourni par exemple par le bromure cuivrique, le sulfate cuivrique ou l'acétate cuivrique. Dans la phase (2), le 1,4-bis{2,2,2-trifluoré- thoxy)benzène II produit dans la première phase est acé- tylé par réaction, sous des conditions modérées, avec un agent d'acétylation quelconque, tel que du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique, en présence d'un catalyseur formé par un acide i Lewis-,tel que du chlo- rure d'étain, du chlorure ferrique ou de préférence du chlorure d'aluminium. L'acétylation est réalisée dans un solvant non réactif approprié, tel qu'un hydrocarbure- ---: -. - -. 246856'9 chloré, comme le dichlorométhane, -le trichloréthylène ou 1,2-dichloréthane, l'éther diéthylique, le tétrahydrofu- ranne, etc. Cette réaction donne, de façon inattendue, des rendements élevés de l'acétophénone désirée III. La réaction de la phase (3) (a) est une sim- ple ctloration de l'intermédiaire III dans un solvant approprié, tel que de l'acétate d'éthyle, un hydrocarbu- re chloré ou de préférence une solution d'acide acétique. Cette réaction est réalisée à une température modérée, de préférence de 50 à 60 C. On peut isoler le produit IV si on le désire ou bien on réalise une chloration suivant la phase (3) (b) pour obtenir l'intermédiaire V par addition d'un agent de tamponnage, par exemple un sel acétate, tel que l'acétate de sodium, et élévation de la température de manière légère, par exemple jusqu'à 80-100 C, tout en poursuivant la chloration. La réaction de la phase (3) (c) est réalisée de la manière la plus commode par addition de l'acétophé- none III à une solution froide d'un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux (par exemple d'hy- droxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxy- de de calcium), qui a été saturée avec du chlore jusqu'au pH 7 (en formant l'hypochlorite correspondant). Cette réaction est facilitée par chauffage du mélange de réac- tion. On obtient un rendement très élevé de l'acide 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzo5que désiré VI. Dans la phase (3) (d), on convertit l'acide en le chlorure d'acyle correspondant par réaction avec un chlorure d'acide minéral, tel que du chlorure de thio- nyle, du trichlorure de phosphore ou du pentachlorure de- phosphore (de préférence du trichlorure de phosphore) au reflux en prévoyant ou non un solvant non réactif-appro-. prié, tel que du benzène ou du toluène, ou encore un hy- -,:i- :. - ,:, .-_ * _ -X - L =!X =.7.... : --: -_.;i:. drocarbure halogéné. La phase (4) du procédé peut être réalisée di- rectement au départ de la diamine saturée, 2-(amino- méthyl)pipéridine, ou indirectement au départ de la dia- mine non réduite, 2-(aminométhyl)pyridine. C'est ainsi que l'on peut faire réagir la 2-aminométhylpipéridine avec la trichloracétophénone produite suivant la phase (3) (b) ou qu'on peut faire réagir le composé 2-amino- méthylpyridine avec la trichloracétophénone formant le produit V de la phase (3) (b). Dans l'un et l'autre cas, la réaction se développe facilement sans chauffage exté- rieur dans un solvant inerte, tel que du toluène, du benzène, de l'alcool isopropylique, du cyclohexane, etc. La réaction se développe particulièrement facilement et avec un rendement élevé lorsque la diamine non rédui- te est mise en réaction dans un mélange de toluène et de cyclohexane. Lorsqu'on réalise la phase finale du procédé, en partant du chlorure d'acide formant le produit VII de la phase (3) (d), on procède également directement au dé- part de la 2-(aminométhyl)pipéridine ou indirectement au départ de la 2-(aminométhyl)pyridine. Le chlorure d'aci- de obtenu comme produit de la phase (3) (d) est amené à réagir par chauffage dans un solvant non réactif, tel que du glyme, du benzène, du toluène ou de l'éther dié- thylique (de préférence du glyme). A titre de variante, on peut faire réagir la 2-aminométhylpyridine avec le chlorure d'acide produit suivant la phase (3) (d) en présence d'un solvant non réactif, tel que du toluène ou du benzène. Ce mélange est chauffé au reflux en présen- ce d'un accepteur d'acide (par exemple une amine tertiai- re, telle que la triéthylamine). Le produit d'addition obtenu de la réaction d'une 2-(aminométhyl)pyridine avec le composé V ou le composé VII est réduit en le produit - - 2468569 désiré VIII par une hydrogénation catalytique en présen- ce d'un oxyde de platine ou, de préférence, de platine sur charbon. Le solvant utilisé pour cette réaction est le méthanol ou un acide alkanoique inférieur, tel que de l'acide acétique glacial que l'on préfère, et l'inter- valle préféré de températures va de 15 à 30 C. Lors- qu'on utilise l'acide acétique, le produit obtenu est l'acétate de flecainide. Les Exemples suivants illustrent les procédés de l'invention et la préparation des intermédiaires mais ils ne constituent nullement une limitation quelconque du cadre de l'invention. Exemple 1 Phase (1) du procédé: A S= 02CF et X = OH 2 3 15. A un mélange de 2,42 moles (334,4 g) de carbo- nate de potassium et de 2,2 moles (510,6 g) de trifluoro- méthanesulfonate de 2,2,2-trifluoréthyle dans 1,02 litre d'acétone, on ajoute une solution de 1,0 mole (110 g) d'hydroquinone dans 1,1 litre d'acétone, et ce lentement sur une période de 2 heures. On chauffe ensuite au re- flux pendant 24 heures, on évapore le mélange de réaction et on ajoute au reste 2 litres de chloroforme et 2 litres d'eau. On sépare la couche au chloroforme, la couche aqueuse est lavée deux fois avec 1 litre de chloroforme, et les solutions au chloroforme combinées sont lavées avec 1 litre d'eau. On sèche ensuite sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On ajoute de l'hexa- ne au reste, on recueille le produit solide par filtration et on le lave à l'hexane. On recueille une quantité sup- plémentaire de matière au départ des restes concentrés. On arrive à un-rendement de 88%, 241 g, de 1,4-bis(2,2,2- trifluoréthoxy)benzène d'un point de fusion de 75-77 C. Exemple 2 Phase (1): A = Na et X = Br A 0,20 mole (9,6 g) d'hydrure de sodium à 50% dans 40 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 40 ml de 2,2,2trifluoréthanol, puis 0,034 mole (8,0 g) de 1,4- dibromobenzène et 0,006 mole (1,0 g) d'iodure cuivreux. On chauffe le mélange à sa température de reflux pendant 4 heures, puis on refroidit à environ 25 C et on filtre. On lave le reste avec du N,N-diméthylformamide. On ver- se ensuite la solution dans de l'eau et on sépare le pré- cipité par filtration. On dissout le produit dans de l'éther diéthylique et on filtre, puis on évapore la so- lution de filtrat pour obtenir un reste solide qui est lavé à l'hexane et séché. Le produit est formé par 7,3 g (80%) de 1,4-bis(2,2,2trifluoréthoxy)benzène d'un point de fusion de 77 à 79 C. La réaction est refaite de la manière suivan- te, en modifiant les conditions et les proportions des constituants et en utilisant du bromure cuivrique comme catalyseur: à un mélange de 4,8 g d'hydrure de sodium dans 40 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 20 ml (27,4 g) de 2,2,2-trifluoréthanol. On ajoute à ce mélan- ge 0,034 mole (8,0 g) de 1,4-dibromobenzène et 1,0 g de bromure cuivrique. On chauffe le mélange de réaction à environ 100 C pendant 2 heures, puis on calme la réaction à l'eau glacée. Une acidification avec de l'acide chlo- rhydrique et une filtration donnent 9,2 g (995%) de 1,4- bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzène sous forme d'une matiè- re solide blanche. Cette structure est confirmée par une analyse du spectre dans l'infrarouge. Exemple 3 Phase (2) utilisant de l'anhydride acétique comme agent d'acétylation A un mélange de 2,43 moles (324 g) de chloru- 2468569- re d'aluminium dans 648 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution de 0,58 mole (274 g) de 1,4-bis(2,2,2-tri- fluoréthoxy)benzèneed 0O,97 mole (92 ml) d'anhydride ac&- tique dans 880 ml de dichlorométhane sur une période de 3 heures, tout en maintenant la température au-dessus de O C. On chauffe ensuite le mélange ds réaction jusqu'à sa température de reflux et on l'agite au reflux pendant heures. On suit le progrès de la réaction en utilisant une chromatographie en couche mince. On place le mélan- ge de réaction dans un bain de glace et on ajoute lente- ment de l'acide chlorhydrique à 10% pour décomposer le complexe de chlorure d'aluminium. On ne permet pas à la température du mélange de réaction de dépasser 25 C. La phase organique est séparée et lavée une fois avec 2 li- tres d'acide chlorhydrique à 10% et ensuite avec 2 li- tres d'eau. La phase aqueuse combinée est extraite avec plusieurs litres de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, puis on évapore pour obtenir un reste humide. On ajoute de l'hexane au reste et on recueille la matière solide résultante par filtration et on la lave à l'bexane. Par séchage, on ob- tient 250 g de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)acétophénone cristalline d'une couleur jaune pale. Le rendement est de 90% et le point de fusion est de 84-86 C. Exemple 4 Traitement de l'Exemple 3 à plus grande échelle A un mélange de 4.367 g (32,75 moles) de chlo- rure d'aluminium et de 8,8 litres de dichlorométhane à 0 C, on ajoute graduellement une solution de 3.267 g de 1,4-bis(2,2,2-trifluoréthoxy) benzène et de 1,399 kg (1-3,7 moles) d'anhydride acétique dans 1,3 litre de di- chlorométhane. On maintient la température de réaction à 5-10C, tout en agitant le méiange-pendant environ 16 -: -- 1i heures. On chauffe ensuite ce mélange de réaction jus- qu'à sa température de reflux et on le maintient au re-- flux pendant 4 heures. On acidifie ensuite le mélange de réaction avec 8, 76 kg d'acide chlorhydrique à 10%. On ajoute de la glace au mélange pour maintenir la tempéra- ture en dessous de 20 C. La couche organique est sépa- rée et les couches aqueuses sont extraites plusieurs fois au dichlorométhane. Les couches organiquessont séchées, puis évaporées pour donner un reste qui est trituré avec de l'hexane pour donner un produit solide de couleur jau- ne. On obtient deux récoltes de produit, ce qui donne une production totale de 3,088 kg de 2,5-bis{2,2,2-tri- fluoréthoxy)acétophénone d'un point de fusion de 84-88 C, le rendement étant de 82%. Exemple 5 Phase (2) utilisant du chlorure d'acétyle comme agent d'acétylation - A un mélange de 0,022 mole (2,8 g) de chloru- re d'aluminium et de 100 ml de 1,2-dichloréthane, on ajoute goutte à goutte, à 25 C, une solution de 0,020 mole (5,6 g) de 1,4-bis(2,2,2trifluoréthoxy)benzène et de 0,022 mole (1,7 g) de chlorure d'acétyle dans 20 ml de 1,2-dichloréthane. Après agitation pendant 4 heures, on lave le mélange de réaction à l'eau glacée et avec de l'acide chlorhydrique, puis on sèche la couche organique. Une évaporation donne un reste qui est recristallisé dans de l'hexane pour donner 4,1 g (71%) d'aiguilles de couleur jaune pale de 2,5- bis(2,2,2-trifluoréthoxy)acé- tophénone (la structure est vérifiée par une analyse du spectre dans l'infrarouge). Exemple 6 Phase (3) (a) On chauffe à 50 C un mélange de 0,25 mole (79,1 g) de 2,5bis(2,2,2-trifluoréthoxy)acétophénone -.; - - -12 dans 150 ml d'acide acétique. On fait barboter du chlore gazeux dans la solution et on augmente la température graduellement jusqu'à 55 C. Le taux d'addition de chlo- re est réglé pour entretenir la température entre 55 et 60 C. Après environ 75 minutes, la température commence à décrottre, ce qui indique qu'il ne se produit plus de chloration. La quantité totale de chlore ajoutée est de ,5 g. Le produit résultant est la 2,5-bis(2,2,2-tri- fluoréthoxy)-a,a-dichloracétophénone. Exemple 7 Phase (3) (b) Au produit de l'Exemple précédent (sans l'iso- ler ou le-purifier), on ajoute 0,35 mole (28,7 g) d'acé- tate de sodium. La température augmente jusqu'à environ 80 C et la solution est chauffée à 85 C. On reprend l'addition de chlore et la température augmente jusqu'à C. Apres environ 20 minutes, la quantité théorique de chlore a été fixée et le mélange est versé dans un mélange de glace et d'eau. Le précipité qui se forme est recolt par filtration, rincé à l'eau, dissous dans du * dichlorométhane et séché. Une évaporation donne un res- te que l'on triture avec de l'hexane pour obtenir une ma- tière solide blanche. On obtient une production de 94 g (rendement de 90Y) de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-a,ac,a- triclloracétophénone d'un point de fusion de 45 à 48 C. Exemple 8 Phase (3) (c) A une solution de 7,3 moles (292 g) d'hydroxy- de de sodium dans 600 ml d'eau, on ajoute de la glace pour amener levolume total à 1,75 litre. On fait passer du chlore gazeux dans la solution tout en entretenant la température en dessous de 10 C jusqu'à ce que la réaction soit neutre au tournesol, puis on ajoute 2,19 moles (87,6 g) d'hydroxyde de sodium dissous dans 200 ml d'eau. La solution combinée est chauffée à 50 C, et on ajoute lentement 0,73 mole (230 g) de 2,5-bis(2,2,2-trifluoré- thoxy)acétophénone. On agite le mélange de réaction tout en le chauffant jusqu'à ce qu'une réaction exothermique commence à environ 75 C, puis on maintient à environ 800C par refroidissement. Le mélange est agité pendant environ 16 heures à environ 80-900C, tout en surveillant le degré de la réaction par une chromatographie en cou- che mince. L'excès d'hypochlorite est ensuite détruit par addition de 75 g de bisulfite de sodium dans 250 ml d'eau, et le mélange est refroidi jusqu'a environ 25 C et acidifié avec soin en utilisant de l'acide chlorhydri- que à 10%. On récolte le produit solide de couleur jau- ne pale par filtration, on le lave à l'eau et on le sè- che. On obtient un rendement de 94,5% d'acide 2,5- bis(2,2,2-trifluorétboxy)benzoi:que d'un point de fusion de 120-122 C. Exemple 9 Phase (3) (d) A une solution de 0,688 mole (219 g) d'acide 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzoîque dans 657 ml de ben- zène, on ajoute 100 mt de chlorure de thionyle (1,376 M) et ce de manière lente sur une période d'une heure tout en chauffant jusqu'a environ 60C. Le mélange est en- suite chauffé au reflux pendant environ 8 heures, puis on l'évapore pour obtenir le produit désiré, à savoir le chlorure d'acide 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)ben- zoïque sous forme d'un reste. La structure est vérifiée par une analyse du spectre dans l'infrarouge. Exemple 10 Phase (4) réalisée en deux réactions au départ de l'intermédiaire V A une solution de 0,05 mole (21,0 g) de 2,5- bis (2,2,2-trifluoréthoxy) -a,a,c-trichloracétophénone dans - -,--, 2468569 mi de toluène, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,055 mole (6,0 g) de 2-aminométhylpyridine dans 50 ml de cyclohexane et 10 ml de toluène. La réaction est exo- thermique et un précipité se forme immédiatement. On ajoute une quantité supplémentaire de toluène et de cy- clohexane pour obtenir une consistance de mélange permet- tant l'agitation, et celle-ci est poursuivie pendant 2 heures à environ 25 C. La matière solide est ensuite séparée par filtration, lavée avec un mélange de toluène et de cyclohexane et séchée pour donner une matière soli- de blanche. Le produit obtenu est le 2,5-bis(2,2,2-tri- fluoréthoxy)-N-(2-pyridylméthyl)benzamide d'un point de fusion de 104106 C, production de 17,8 g, rendement de 89%. Un mélange de 0,33 mole (134,7 g) de 2,5- bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-N-(2-pyridylméthyl)benzamide, de 1,347 litre d'acide acétique glacial et de 13,7 g de platine à 5% sur charbon est réduit dans un appareil de Parr à une pression d'environ 20,6 N/cm d'hydrogène et à la température ambiante. La réaction s'achève en 6-7 heures. Le mélange de réaction est filtré et le cataly- seur est lavé avec de l'alcool isopropylique. La solution et les liquides de lavage sont évaporés pour donner un reste auquel on ajoute de l'hexane. On récolte la ma- tière solide blanche résultante et on la recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient un ren- dement de 71% d'acétate de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)- N-(2-pipéridylméthyl)benzamide d'un point de fusion de -152 C. Par concentration du liquide résiduaire, on obtient une quantité supplémentaire de 18% de produit à titre de sconde récolte, présentant un point de fusion de l48-150oC. . -. -. -0- - -: _ f s --' =. , .:,:,-::--, --', - à Exemple 11 Phase (4) réalisée en une seule réaction au départ de l'intermédiaire V A une solution de 0,01 mole (4,19 g) de 2,5- bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-c,cL,a-trichloracétophénone dans 50 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 0,01 mole (1,2 g) de 2-aminométhylpipéridine. Le mélange se trans- forme graduellement en une matière solide sur une pério- de de 30 minutes. On laisse reposer ce mélange pendant environ 16 heures, puis on ajoute- 0,01 M d'acide acéti- que et 5 ml d'alcool isopropylique, la solution étant en- suite chauffée pour dissoudre la totalité de la matière solide. Au refroidissement, on obtient-3,0 g d'une ma- tière solide blanche. Le filtrat est évaporé et le res- te est recristallisé dans de l'alcool isopropylique pour donner une quantité supplémentaire de produit sous forme d'une matière solide blanche. D'après son spectre dans l'infrarouge et son spectre de résonance magnétique nu- cléaire, le-produit est l'acétate de 2,5-bis(2,2,2-tri- fluoréthoxy)-N-(2-pipéridylméthyl)benzamide. Exemple 12 Phase (4) réalisée en deux réactions au départ de l'intermédiaire VII A un mélange de 0,77 mole (83,3 g) de 2-amino- méthylpyridine, de 0,77 mole (106,7 ml) de triéthylamine et de 300 ml de benzène, on ajoute 0,70 mole (236 g) de chlorure d'acide 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzoî- que dans 472 ml de benzène sur une période de 1 heure. On agite le mélange de réaction pendant envi- ron 16 heures à 25 C, on le laisse au reflux pendant 1 heure et on le lave deux fois avec 2 litres d'eau. On lave la phase aqueuse avec 2 litres de benzène et les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, puis évaporées sous vide. Une recristalli- - 2468569 sation dans un mélange de benzène et d'hexane donne 240 g (86%) de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-N-(2-pyri- dylméthyl)benzamide d'une couleur blanche sale d'un point de fusion de 100-102 C. Un mélange de 0,33 mole (134,7 g) de 2,5- bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-N-(2pyridylméthyl)benzamide, de 1,347 litre d'acide acétique glacial et de 13, 5 g d'un catalyseur de platine à 5% sur charbon est réduit dans un appareil de Parr à une pression d'environ6,8 N/m2 d'hydr gneetà 'température ambiante. La réaction s'achè- ve en 6-7 heures. Le mélange de réaction est filtré et le catalyseur est lavé avec de l'alcool isopropylique. La solution et les liquides de lavage sont évaporés pour donner un reste auquel on ajoute de l'hexane, la matiè- re solide blanche résultante étant recueillie et recris- tallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane. On ob- tient un rendement de 71% d'acétate de 2,5-bis(2,2,2- trifluoréthoxy)-N-(2-pipéridylméthyl)benzamide d'un point de fusion de 150-152 C. Par concentration du liquide ré- siduaire, on obtient une seconde récolte de 18% du pro- duit, ayant un point de fusion de 148-150 C. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule: O t CF3CH2O C-CH3 OCII2CF3 2. Procédé de préparation de la 2,5-bis(2,2,2- trifluoréthoxy)acétophénone, caractérisé par l'acétylation, en présence d'un catalyseur formé par un acide de Lewis, de 1,4-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzène. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent d'acétylation est le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique et en ce que l'acide de Lewis est en particulier le chlorure d'étain, le chlorure ferrique ou, de préférence, le chlorure d'aluminium. 4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, carac- térisé en ce que l'acétylation est réalisée dans un solvant tel qu'un hydrocarbure chloré, comme le dichlorométhane, le trichloréthylène ou le 1,2-dichloréthane, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 2 à 4, caractérisé en ce que le 1,4-bis(2,2,2-trifluor- éthoxy)benzène, utilisé dans la réaction d'acétylation, a été obtenu par la réaction d'un composé de la formule: OXX x: - dans laquelle les symboles X sont identiques et sont choisis parmi le radical hydroxy et le brome avec un agent d'alkyla- -tion approprié répondant à- la formule: -. : -.:. . :. 246-8569 - 18 - CF3CH20-A 3 2 dans laquelle A représente le groupement -S02CF3 ou un métal alcalin. 6. Application de la 2,5-bis(2,2,2-trifluor- éthoxy)-acétophénone à la préparation du 2,5-bis(2,2,2-tri- fluoréthoxy)-N-(pipéridylméthyl)-benzamide.