Brevet FR2471374A1 — publié le 19810619

La présente invention concerne un nouveau procédé intéressant pour la préparation du 1-(4-hydroxyphényl)-2-(4-benzyl- pipéridino)-propanol et ses sels d'addition d'acides. Ce composé est dénommé "ifenprodil"' et intéressant comme agent thérapeutique pour le traitement des maladies cérébrovasculaires. Le 1-(4-hydroxyphényl)-2-(4benzylpipéridino)-propanol, dénommé ci-après "ifenprodil",est connu et représenté par la formule développée suivante HO CH - CH N CH2 OH CH3 Tous les procédés connus jusqu'à présent pour préparer 1' ifenprodil donnent comme produit intermédiaire l'a-bromo-4'- benzyloxypropiophénone (publication de brevet japonais n 15348/72 et demande de brevet mise à la disposition du public n 4081/75). Selon ces procédés de la technique antérieure dans lesquels on utilise la 4'-hydroxypropiophénone comme principal produit de départ, on prépare l'ifenprodil seulement en passant par les étapes de benzylation du produit de départ pour former la 4'- benzyloxypropiophénone et ensuite de bromuration de cette dernière pour obtenir l'a-bromo-4'-benzyloxypropiophénone. Le groupe benzyl- oxy formé en position 4 du noyau phényle par la benzylation avant bromuration est ensuite débenzylé dans l'étape suivante, de sorte que la position 4 est à nouveau occupée par le groupe hydroxy dans l'ifenprodil finalement recherché. La raison pour laquelle on doit effectuer cette benzylation qui semble plutôt inutile dans la position 4 avant la bromuration est que, lorsque l'on soumet directement la 4'hydroxypropiophénone a la bromuration, la substitution par le brome tend à se produire plus facilement sur le noyau phényle, ce qui rend ainsi difficile l'obtention de la substitution désirée par le brome dans la position a. Cependant, le groupe benzyloxy dans la 4'benzyloxypropiophénone formée comme intermédiaire doit finalement Etre transfofmé en groupe hydroxy avant d'obtenir l'ifenprodil qui est le produit final. En d'autres termes, le groupe hydroxy dans la 4'-hydroxypropio- phénone de départ est transformé une fois par benzylation en groupe benzyloxy pour protéger le noyau phényle d'une éventuelle bromuration au noyau et le groupe protecteur benzyle une fois introduit doit être éliminé avant d'obtenir l'ifenprodil. Si l'élimination de ces étapes de protection temporaire pour l'introduction et d'élimination du groupe benzyle est pos- sible dans la préparation de l'ifenprodil à partir de la 4'- hydroxypropiophénone, il semble qu'elle apportera des avantages excellents pourl'efficacité du procédé pour préparer l'ifenprodil. Jusqu'à présent, cependant, on n'a pas indiqué d'étude sur l'élimination de ces étapes de protection dans les procédés de la technique antérieure pour la préparation de l'ifenprodil. Il y a donc une forte demande dans la technique pour mettre au point un nouveau procédé qui puisse éliminer les inconvénients des procédés de la technique antérieure et qui permette de préparer l'ifenprodil avec un rendement élevé par des moyens simples et économiques. En conséquence, l'invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation de V'ifenprodil,dans lequel on éli- mine les inconvénients des procédés de la technique antérieure. L'invention a également pour objet un nouveau procédé avantageux pour la préparation de l'ifenprodil dans lequel on peut supprimer la benzylation avant la bromuration pour la protection temporaire. L'invention a encore pour objet un nouveau procédé efficace pour la préparation de l'ifenprodil,dans lequel toutes les étapes peuvent être mises en oeuvre dans un seul réacteur. L'invention a encore pour objet un procédé économique pour la préparation de l'ifenprodil dans lequel on peut effectuer l'étape de réduction sans chauffage sous la pression ambiante. D'autres objets, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la de la description qui va suivre. A la suite de recherches approfondies en vue de la mise au point d'un nouveau procédé intéressant pour la préparation de l'ifenprodil avec un rendement élevé sans effectuer la benzylation qui présente des inconvénients, la demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que l'on peut préparer l'ifenprodil de haute qualité avec un rendement élevé sans effectuer l'étape de benzylation en mettant en oeuvre l'abromu- ration et les étapes ultérieures dans des conditions réactionnel- les spécialement choisies. L'invention a été réalisée sur la base de cette découverte. Selon l'invention, on propose un procédé pour la préparation de l'ifenprodil, c'est-à-dire le 1-(4-hydroxyphényl)- 2-(4-benzylpipéridino)-propanol, et de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on effectue la bromuration de la 4'-hydroxy- propiophénone dans un solvant unique ou un solvant mixte choisi parmi le méthanol, l'éthanol et les éthers aliphatiques saturés, on élimine le bromure d'hydrogène formé au cours de la bromura- tion, on ajoute au mélange de réaction de la 4-benzylpipéridine, on chauffe le mélange de réaction au reflux dans un solvant unique ou mélange de solvants choisi parmi le méthanol et l'éthanol et on soumet ensuite le mélange de réaction résultant à la réduction catalytique pour former le bromhydrate d'ifenprodil dans le mélange de réaction. Dans l'étape initiale de bromuration dans laquelle on utilise directement la 4'-hydroxypropiophénone comme principal produit de départ, le solvant de réaction est choisi parmi le méthanol, l'éthanol et les éthers aliphatiques saturés. Le solvant de réaction peut être n'importe lequel de ces solvants ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Les éthers aliphatiques saturés comprennent non seulement les éthers aliphatiques saturés inférieurs, mais également les éthers alicycliques. A titre d'exemplesd'éthers aliphatiques saturés, on peut citer, par exemple, les éthers d'alkyld inférieur, tels qu'éther diéthylique, éther di-n-propylique et éther di-n-butylique, et les éthers ali- cycliques, tels que dioxanne et tétrahydrofuranne. La raison pour laquelle le solvant de réaction dans l'étape de bromuration doit têtre limité à un ou plusieurs de ces solvants est que l'utilisa- tion de ces solvants ne permet pas qu'il y ait de bromuration au 2471.74 noyau et sert à effectuer la bromuration exclusivement en position a de la 4'-hydroxypropiophénone de départ. Dans I'étape de bromuration, on préfère utiliser le dioxanne comme solvant éthéré. L'utilisation du méthanol ou de l'éthanol convient également,puisque le solvant utilisé dans les étapes suivantes, c'est-à-dire condensation avec la 4-benzylpyri- dine et réduction catalytique du produit de condensation résul- tant, est limité au méthanol et/ou à l'éthanol. La quantité du solvant peut varier dans une large gamme et la quantité minimale du solvant utilisé dépend de son aptitude à dissoudre la 4'-hydroxy- propiophénone. Dans le cas o l'on utilise le solvant éthéré, tel que dioxanne ou tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec le méthanol et/ou l'éthanol dans l'étape de bromuration, la quantité de ce solvant éthéré doit être choisie avec soin, sans quoi les réactions dans les étapes ultérieures seraient perturbées par la coexistence de ce soivant éthéré dans le méthanol et/ou l'étha- nol utilisé comme solvant dans les étapes suivantes. Dans le cas du dioxanne,par exemple, on utilise ordinairement 0,6-1,0 partie en volume par partie en poids de 4'-hydroxypropiophénone. On peut utiliser dans l'étape de bromuration de l'invention n'importe lequel des agents de bromuration ordinai- rement utilisés pour les réactions de bromuration, tels que brome, pentabromure de phosphore, etc. L'agent de bromuration est utilisé en quantité presque théorique par rapport à la 4'-hydroxypropio- phénone de départ. Par exemple, on peut utiliser le brome en quantité allant jusqu'à un léger excès stoechiométrique, mais on doit éviter d'utiliser un fort excès de brome. La réaction de bromuration est effectuée en ajoutant la 4'hydroxypropiophénone à une quantité donnée de solvant et en ajoutant goutte à goutte du brome au mélange. La bromuration recherchée en position a est amorcée ordinairement à la tempéra- ture ambiante, sans qu'il soit nécessaire d'utiliser un catalyseur ou l'irradiation par de la lumière actinique,qui peut plutôt provoquer une bromuration indésirable au noyau. La bromuration est terminée ordinairement en 10 à 30 min. Le mélange de réaction peut être agité pendant encore 5 à 15 min à la température ambiante. A mesure que la réaction de bromuration se poursuit, il se forme de l'abromo-4'-hydroxypropiophénone dans le mélange de réaction eten même temps, il y a dégagement de bromure d'hydro- gène en quantité équimolaire par rapport au produit bromé ci- dessus. La demanderesse a trouvé que la réaction de condensation dans l'étape ultérieure>o l'on fait réagir l'a(ou 2)-bromo-4'- hydroxypropiophénone avec la 4-benzylpyridine,peut être amorcée doucement en éliminant le bromure d'hydrogène formé comme sous- produit et existant dans le mélange de réaction bromé selon les- deux variantes spécifiques suivantes. Dans un mode de mise en oeuvre de l'étape d'élimination du bromure d'hydrogène, on utilise une substance basique pour fixer le bromure d'hydrogène sous forme de sel dans le système de réaction. Ce mode de mise en oeuvre se déroule à la manière d'une neutralisation ordinaire d'un acide par une base. Des exemples de substancesbasiquescomprennent, outre la 4-benzylpyri- dine elle-même utilisée dans l'étape de condensation ultérieure, les substances organiques et inorganiques faiblement basiques, telles que bicarbonate de potassium, bicarbonate de sodium, carbo- nate de potassium, carbonate de sodium, acétate de sodium, hydroxyde de magnésium, triéthylamine et les amines tertiaires analogues; et les substances organiques et inorganiques fortement basiques, telles qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium et hydroxyde de triméthylammonium. L'utilisation d'un carbonate de métal alcalin, tel que le bicarbonate de potassium,et d'un alcali caustique,tel que l'hydroxyde de sodium,est avantageuse. La quantité de la substance basique est sensiblement stoechiométrique par rapport au bromure d'hydrogène formé dans le système de réaction. L'exis- tence d'un excès de la substance basique dans le système de réaction n'a pas d'influence néfaste sur la réaction de condensation dans l'étape suivante. Cependant, lon doit prendre garde à la quantité de la substance basique,parce que la présence de substance basique dans le système de réaction donnera un effet nuisible sur la réduction catalytique postérieure à la réaction de condensation. Dans les cas o l'on utilise une substance fortement basique, telle que l'hydroxyde de sodium, on doit veiller parti- culièrement à ce que la quantité de cette substance fortement basique ne soit pas en excès stoechiométrique. Par exemple, la quantité de cette substance fortement basique ne doit pas dépasser 1 proportion molaire, même si l'on fait réagir 1 proportion molaire de 4'-hydroxypropiophénone avec 1 proportion molaire de brome, compte tenu du fait qu'une partie du bromure d'hydrogène formé comme sous-produit peut s'échapper à l'état gazeux du système réactionnel. Le mode de mise en oeuvre proprement dit, dans lequel on élimine le bromure d'hydrogène en le fixant sur la substance basique dans le système de réaction, est effectué en ajoutant la substance basique au mélange de réaction obtenu dans l'étape de bromuration. Cependant, ce mode de mise en oeuvre peut être avan- tageusement effectué simultanément avec l'étape suivante de conden- sation. Dans ce cas, on ajoute du méthanol et/ou de l'éthanol avec 2 proportions molaires de 4-benzylpyridine ou avec 1 proportion molaire de 4-benzylpyridine et 1 proportion molaire de la substance faiblement basique, telle que bicarbonate de potassium,ou 0,7 pro- portion molaire de la substance fortement basique, telle que l'hydroxyde de sodium, au produit de réaction obtenu dans l'étape de bromuration précédente par réaction de 1 proportion molaire de 4'hydroxypropiophénone avec--l proportion molaire de brome. Si on le désire, on peut ajouter au mélange une faible quantité d'eau et chauffer le tout au reflux. Dans ce mode de mise en oeuvre préféré, le bromure d'hydrogène formé comme sous-produit dans l'étape de bromuration est neutralisé avec la substance basique et la conden- sation du composé bromé avec la 4-benzylpyridine s'amorce doucement. Dans ce mode de mise en oeuvre, le système de réaction contient un sel formé par neutralisation du bromure d'hydrogène avec la subs- tance basique. On a trouvé,cependant,que la présence de ce sel n'exerce pas d'influence néfaste sur la réduction catalytique dans l'étape suivante. Dans un autre mode de mise en oeuvre de l'étape pour séparer le bromure d'hydrogène formé comme sous-produit dans l'étape de bromuration, on introduit un gaz inerte dans le mélange de réaction après la bromuration pour chasser le bromure d'hydrogène gazeux avec le gaz inerte. Des exemples préférés de gaz inertes comprennent l'air et l'azote. Dans ce mode de mise en oeuvre, ce courant de gaz inerte est fourni de préférence par une bouteille sous pression et introduit en continu à un débit convenable dans le mélange de réaction. Il n'y a pas de limitation spéciale au débit et à la durée pour l'introduction du gaz inerte, mais on utilise ordinairement dans une combinaison convenable un débit de à 500 ml/min et une durée d'introduction de 10 à 40 min. Dans ce cas, la température du système de réaction est ordinaire- ment maintenue entre la température ambiante et environ 600C. Le bromure d'hydrogène éliminé du système de réaction dans le courant de gaz inerte peut facilement être fixé au moyen d'un piège à eau ou contenant un milieu absorbant analogue. A la différence du premier mode de mise en oeuvre mentionné,dans lequel le bromure d'hydrogène est éliminé du système de réaction par neutralisation avec la substance basique, ce mode de mise en oeuvre est nécessai- rement effectué avant l'étape de condensation. Après la fin de l'élimination du bromure-d'hydrogène selon l'un ou l'autre des modes de mise en oeuvre, on ajoute au mélange de réaction la 4-benzylpyridine et le méthanol (et/ou l'éthanol) et on effectue l'étape de condensation en chauffant le mélange au reflux. La quantité de 4benzylpyridine à ajouter est en proportion au moins équimolaire, de préférence de 1-1,2 pro- portion molaire, par rapport à la 4'-hydroxypropiophénone. Comme l'une des caractéristiques essentielles de l'invention réside dans l'utilisation d'un seul récipient réac- tionnel dans toutes les étapes, la quantité du solvant utilisée dans l'étape de bromuration initiale est aussi faible que possible et on utilise un ou des solvants supplémentaires dans les étapes ultérieures de condensation et de réduction. Dans le cas o l'on utilise le méthanol et/ou l'éthanol dans l'étape de bromuration, on utilise une quantité supplémentaire du même solvant dans les étapes de condensation et de réduction. Dans le cas o l'on utilise le solvant éthéré seul dans l'étape de bromuration, cependant, on ajoute encore du méthanol et/ou de l'éthanol dans la mise en oeuvre des étapes de condensation et de réduction. Dans l'étape de conden- sation, on ajoute de préférence le méthanol et/ou l'éthanol en quantité de 500 à 3000 ml par mole de la 4'-hydroxypropiophénone de départ. Le solvant utilisé ou à utiliser dans l'étape de condensation doit assurer, par reflux du mélange réactionnel, unetempérature suf- fisamment élevée pour favoriser la réaction de condensation douce. Ainsi donc, le solvant utilisé doit avoir un point d'ébullition qui, lors du reflux du mélange de réaction, donne cette température de réaction. En outre, le solvant utilisé est de préférence un solvant qui assure un déroulement doux des réactions suivantes. Dans le cas o le produit de condensation formé dans cette étape est soumis à l'étape de réduction catalytique suivante, il est souhaitable que le produit de condensation soit présent dans-le système de réaction à l'état dissous dans le liquide de réaction pour assurer un dérou- lement doux de la réduction du produit de condensation. Le méthanol et l'éthanol ont des points d'ébullition suffisamment élevés pour provoquer la réaction de condensation au reflux du mélange de réaction et ont un pouvoir dissolvant élevé vis-à-vis du produit de condensation à réduire. Donc, le solvant utilisé dans les étapes de condensation et de réduction est limité au méthanol et à l'éthanol. Dans l'étape de condensation, la réaction de condensation entre la 2bromo-4'-hydroxypropiophénone et la 4-benzylpyridine a lieu doucement en présence de méthanol et/ou d'éthanol, avec forma- tion dans le mélange de réaction d'une cétone de formule CH [H C -CH - N 2 Br c'est-à-dire le bromure de 4-benzyl-l-[1-(4-hydroxyphénylcarbonyl)- éthyl]-pyridinium. La durée et la température adoptées pour la réaction de condensation sont ordinairement de 3-6 h et 60-900C, respectivement. Le mélange de réaction ainsi obtenu est soumis directement tel quel,sans isolement du produit de condensation ci- dessus,à la réduction catalytique dans l'étape suivante. Dans ce cas, on peut ajouter au mélange de réaction une quantité supplé- mentaire de méthanol et/ou d'éthanol. La réaction de réduction catalytique dans l'étape de réduction ultérieure est effectuée dans un mode de mise en oeuvre de l'invention par addition d'un catalyseur d'hydrogénation au mélange de réaction obtenu dans l'étape de condensation précédente et traitement du mélange par l'hydrogène dans des conditions ordi- naires d'hydrogénation, par exemple sous une pression de 15-60 bars à 50-950C pendant une durée de 5-9 h, ou bien dans un autre mode de mise en oeuvre encore plus avantageux, par addition d'oxyde de platine au mélange de réaction obtenu dans l'étape de condensation précédente et traitement du mélange par l'hydrogène sous la pres- sion atmosphérique en chauffant pendant 6-13 h, de préférence 7-12 h. Des exemples de catalyseurs d'hydrogénation utilisés dans le premier mode de mise en oeuvre mentionné comprennent le charbon palladié, les métaux de Raney tels que nickel de Raney et cobalt de Raney, le charbon rhodié et les catalyseurs au chromite de cuivre. Dans le premier mode de mise en oeuvre cité, la réaction de réduction catalytique se déroule dans les conditions mentionnées ci-dessus (à température et sous pression élevées). D'après les études de la demanderesse, cependant, on a trouvé que la réaction n'est pas douce si l'une ou l'autre des conditions de température et de pression ou les deux sont extérieures à la gamme prescrite. En conséquence, il est tout à fait inattendu que la réaction de réduction catalytique puisse se dérouler doucement sans besoin de chauffage et de pression dans le second mode de mise en oeuvre mentionné, dans lequel on utilise l'oxyde de platine qui est très semblable aux autres catalyseurs d'hydrogénation. Dans l'étape de réduction, le bromure de 4-benzyl-1- [1-(4-hydroxyphénylcarbonyl)-éthylj-pyridinium existant dans le mélange de réaction obtenu dans l'étape de condensation précédente est réduit catalytiquement et l'on obtient avec un bon rendement le bromhydrate d'ifenprodil. La réduction catalytique elle-même est effectuée de manière connue dans des conditions données. Après la fin de la réaction de réduction catalytique, on sépare du mélange de réaction par filtration les matières solides contenant le catalyseur d'hydrogénation et on concentre le filtrat, si nécessaire, sous pression réduite. On peut ensuite cristalliser le bromhydrate d'ifenprodil brut par addition, si on le désire, d'eau ou d'un solvant organique au résidu ou par refroidissement direct du résidu. On purifie le produit brut ainsi obtenu de la manière habituelle par recristallisation dans un solvant organique, tel que l'éthanol ou bien on le traite par une quantité théorique d'une substance alcaline, telle qu'hydroxyde de sodium ou ammoniaque, pour obtenir l'ifenprodil base libre. - Dans la préparation pratique de l'ifenprodil base libre, il convient d'obtenir l'ifenprodil base libre brut à partir du mélange de réaction, sans isolement du bromhydrate d'ifenprodil par addition d'ammoniaque ou d'une substance faiblement basique semblable au filtrat dont on a séparé les matières solides conte- nant le catalyseur, et concentration du filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé libre sous forme d'un résidu qui peut, si on le désire,-être purifié par recristallisation dans l'éthanol ou l'isopropanol. On peut soumettre le filtrat ou la liqueur mère dans le traitement de cristallisation et/ou recris- tallisation à la chromatographie sur colonne de gel de silice pour récupérer une certaine quantité d'ifenprodil. On peut augmenter le rendement total en ifenprodil par ce post-traitement jusqu'à plus d'environ 90%. On peut faire réagir l'ifenprodil base libre ainsi obtenu avec un acide dans un solvant convenable pour préparer un sel d'addition avec cet acide. Le procédé selon l'invention est particulièrement avantageux comme procédé industriel pour préparer l'ifenprodil et présente les avantages remarquables suivants: (1) Dans le procédé de l'invention, la benzylation du groupe 4'-hydroxy adoptée dans les procédés de la technique antérieure pour protéger le noyau phényle dans la bromuration n'est pas effectuée, de sorte que l'efficacité pour la préparation du produit final peut être sensiblement accrue,par rapport aux procédés de la technique antérieure dans lesquels l'introduction et l'élimination du groupe benzyle sont indispensables pour éviter des réactions secondaires. Ainsi, le rendement en produit final peut être extrêmement accru dans le procédé de l'invention. 1.1 (2) Un avantage fortuit résultant de la suppression de l'étape préliminaire de benzylation nécessaire dans les procé- dés de la technique antérieure est que les opérations sont débar- rassées des perturbations entraînées par les manipulations de chlorure de benzyle toxique comme réactif pour introduire le groupe benzyle. (3) Dans le procédé de l'invention, toutes les étapes depuis la bromuration de la 4'-hydroxypropiophénone jusqu'à la réduction catalytique du bromure de 1-[1-(4-hydroxyphénylcarbonyl)- éthyl]-pyridinium peuvent être effectuées dans un seul réacteur sans isolement des produits bromés intermédiaires qui sont géné- ralement toxiques à manipuler et les opérations peuvent être effectuées avec une grande efficacité. (4) Selon le mode de mise en oeuvre avantageux de réduction catalytique avec l'oxyde de platine comme catalyseur d'hydrogénation, on peut provoquer la réaction de réduction sans besoin de chauffer et de pressuriser le réacteur, de sorte que le procédé de l'invention est plus avantageux en ce qui concerne les installations, l'efficacité, la sécurité des opérations et les frais d'investissement, par rapport aux procédés de la technique antérieure dans lesquels il est nécessaire de chauffer le réacteur et de le mettre sous pression. Au vu de ces avantages techniques, la présente invention est très supérieure aux procédés connus de la technique antérieure, en ce qui concerne le rendement du produit final, la diminution de la durée du procédé et l'efficacité globale pour préparer le produit final. Par exemple, il est possible selon l'invention de préparer l'ifenprodil avec un rendement élevé d'environ 80% en 14 h, à partir de la 4'hydroxypropiophénone. Par contre, la durée totale du procédé nécessaire pour préparer l'ifenprodil selon le procédé décrit dans la demande de brevet japonais mise à la disposition du public n0 4081/75 est de 26-78 h (3-8 h pour la réaction de condensation et 23-70 h pour la réaction de réduction) et le rendement en ifenprodil est d'environ 75% en moyenne, même en partant du composé bromé. Cette comparaison semble démontrer les avantages notables de l'invention en combinaison avec la durée des opérations et le rendement. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 2471-3-74 EXEMPLE 1 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte 6,4 g de brome au mélange en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'air à un débit de 400 ml/min pendant 15 min à 60 C. On ajoute au liquide réaction- nel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 50 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. Après avoir remplacé l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 2,0 g de charbon palladié à 10%, on introduit de l'hydrogène gazeux et on agite le mélange pendant 8 h à 90- 95 C sous une pression de 49 bars. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides, y compris le catalyseur, on ajoute 30 ml d'ammoniaque à 10% au filtrat et on concentre le liquide réactionnel sous pression réduite jusqu'à un volume de 20 ml. On cristallise la substance huileuse résiduelle dans un mélange de 15 ml d'éther éthylique et de 15 ml d'éther de pétrole en refroidissant par la glace et on recristallise le pro- duit'brut obtenu dans l'isopropanol pour obtenir 10,6 g (68,8%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. F. 109-111C. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,35. On utilise comme support de la terre de diatomées et, comme solvant de développement, un mélange 95/5 de chloroforme et de diéthylamine. Par irradiation par les rayons ultraviolets et réaction colorée avec le réactif de Dragendorff, on détecte une tache unique. Spectre d'absorption en RMN (DMSO-d6; & ppm): 0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz, CH -CH-N --), 4,39 (1H, d, J = 6,0 Hz, =3 -CH-CH " "OH) 6,47-7,00 (9H, m, protons du cycle aromatique). Analyse élémentaire pour C21H27NO 2,C3H8 2127 2' 3 8 théorique: C 74,76%; H 9,15%; N 3,63% trouvée: C 74,66'%; H 9,10%; N 3,55%. EXEMPLE 2 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pen- dant encore 5 min, puis on introduit de l'air à un débit de 200ml/min pendant 30 min à la température ordinaire. On aj.oute au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 50 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux a chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 2,0 g de charbon palladié à 10%, on introduit de l'hydrogène gazeux et on agite le mélange pendant 8 h a 60-70 C sous une pression de 49 bars. Apres achève- ment de la réaction, on sépare par filtration le catalyseur et autres et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'acétone et on recristallise le produit brut obtenu dans l'éthanol pour obtenir 14,9 g (92,0%) de bromhy- drate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. F. 188-191 C. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,35. On utilise de la terre de diatomées comme support et un mélange 95/5 de chloroforme et de diéthylamine comme solvant de développement. Par irradiation par les rayons ultraviolets et réaction colorée avec le réactif de Dragendorff, on détecte une - seule tache. Spectre d'absorption en RM (DMSO-d 6; b ppm): 1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-CH-N X-) 5,22 (1H, d large, -CH-CH OH) 6,55-7,06 (9H, m, protons du cycle aromatique). Analyse élémentaire pour C21H27NO2,HBr 21 27 2' théorique: C 62,07%; H 6,947.; N 3,45%. trouvée: C 62,11%; H 6,96%; N 3,43%. EXEMPLE 3 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote gazeux à un débit de 200 ml/min pendant 30 min à la température ordinaire. On ajoute au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml d'éthanolet on porte le mélange à reflux à chaud pendant 3 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote gazeux, on introduit 3,0 g de charbon palladié à 5%, puis de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h à 90-95 C sous une pression de 49 bars. Apres achèvement de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 2 pour obtenir 14,2 g (87,7%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont semblables à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 4 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote gazeux à un débit de 200 ml/min pendant 30 min à la température ordinaire. On ajoute au liquide réactionnel 6,4 g de benzyl-4 pyridine et 50 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 2,0 g de charbon palladié à 10%, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h à 90-950C sous une pression de 19,6 bars. Après achèvement de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 2 pour obtenir 10,6 g (65,2%) de brom- hydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 5 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'air à un débit de 400 ml/min pendant 15 min à 600C. On ajoute au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 50 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. Après avoir remplacé l'air du réacteur par de l'azote, on introduit 2,0 g de charbon palladié à 10%, puis de l'hydrogène et on traite le mélange comme décrit dans l'exemple 3 pour obtenir 15,3 g (94,4%) de bromhydrate d'ifen- prodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 6 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réac- tionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote à un débit de 200 ml/min pendant 30 min à la température ordinaire. On ajoute au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml d'étha- nol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 3,0 g de charbon palladié à 10%, puis on introduit de l'hydrogène et on traite le mélange comme décrit dans l'exemple 3 pour obtenir 15,1 g (92,9%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme'de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques a celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 7 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote à un débit de 200 ml/min pendant 30 min à la température ordinaire. On ajoute au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml de métha- nol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 3,0 g de charbon palladié à 5%, puis on introduit de l'hydrogène et on traite le mélange comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir 12,5 g (81,1%) d'ifenprodil *sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 1. EXEMPLE 8 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réaction- nel pendant encore 5 min, puis on introduit de l'azote à un débit de 400 ml/min pendant 10 min à 60 C. On ajoute au liquide réaction- nel 6,4 g de benzyl-4 pyridine et 50 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On traite le mélange réaction- nel comme décrit dans l'exemple 3 pour obtenir 11,4 g (70,1%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. 2471374, EXEMPLE 9 A 5 ml de méthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réac- tionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote a un débit de 400 ml/min pendant 20 min à la température ordinaire. On ajoute au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 8 h. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple5 pour obtenir 10,2 g (62,7%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 10 A 5 ml d'éthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propio- phénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote à un débit de ml/min pendant 30 min à 60 C. On ajoute ensuite au liquide réac- tionnel, 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 5 pour obtenir ,2 g (62,7%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 11 A 5 ml de méthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'air à un débit de ml/min pendant 30 min à la température ordinaire, On ajoute au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml d'éthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 5 pour obtenir ,7 g (65,8%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 12 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote à un débit de 200 ml/min pendant 30 min à la température ordinaire. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 3,0 g de char- bon palladié à 10%, on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 6 h à 90-950C sous une pression de 49 bars. Après achèvement de la réaction, on élimine par filtration le catalyseur et autres et on ajoute au filtrat 40 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et on concentre le liquide réactionnel sous pression réduite jusqu'à ce que son volume soit de 30 ml. On cristallise la substance huileuse résiduelle dans un mélange de 10 ml d'éther éthylique et 10 ml d'éther de pétrole en refroidissant par la glace et on recristallise le produit brut obtenu dans l'isopropanol pour obtenir 12,0 g (77,8%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 1. EXEMPLE 13 A un mélange de 3 ml de dioxanne et 1 ml de méthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on intro- duit de l'azote à un débit de 400 ml/min pendant 15 min à 60C. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant h. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 5 pour obtenir 11,4 g (70,4%,') de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 14 A 10 ml d'éther éthylique, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 5 pour obtenir 13,5 g (83,0%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 15 A 15 ml d'éther dibutylique, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 5 pour obtenir 12,8 g (78,7%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques a celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 16 A 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 5 pour obtenir 12,5 g (76,9%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 2. EXEMPLE 17 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'air à un débit de 400 ml/min pendant 15 min à 60 C. On ajoute au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 50 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 2,0 g de charbon palladié à 10%, on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h à 90-95'C'sous une pression de 49 bars. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration le catalyseur et autres, on ajoute 30 ml d'ammo- niaque à 10% au filtrat et on concentre le liquide réactionnel sous pression réduite jusqu'à ce que son volume soit de 20 ml. On cris- tallise la substance huileuse résiduelle dans un mélange de 15 ml d'éther éthylique et 15 ml d'éther de pétrole en refroidissant par la glace et on recristallise le produit brut obtenu dans l'isopro- panol pour obtenir 10,9 g (70,7%) d'ifenprodil sous forme de cris- taux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 1. A la liqueur mère obtenue dans les traitements de cristallisation et de recristallisation, on ajoute 50 ml de métha- nol et 40 g de gel de silice (Wakogel C-200, Wako Pure Chemicals, Japon). On concentre le mélange à sec sous pression réduite. On dépose sur 80 g de gel de silice (Wakogel C-200) garnissant une colonne (diamètre: 2 cm) et on élue avec un mélange de 800 ml de chloroforme et 200 ml d'acétate d'éthyle. On rejette l'éluat. On élue ensuite le garnissage de la colonne avec 800 ml d'acétate d'éthyle et on concentre l'éluat à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'isopropanol pour obtenir 3,9 g (25,3%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 1. On obtient au total 14,8 g (96,0%) d'ifenprodil. EXEMPLE 18 A 5 ml de dioxanne, on ajoute 3,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,6 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 2,0 g de bicarbonate de potassium, 3,7 g de benzyl-4 pyridine, 40 ml de méthanol et 1 ml d'eau et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 4 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 60 ml de méthanol et 1,2 g de charbon palladié à 10%, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 6 h à -95 C sous une pression de 49 bars. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides, y compris le cata- lyseur, on ajoute 60 ml d'ammoniaque à 3% au filtrat et on concentre le liquide réactionnel sous pression réduite jusqu'à ce que son volume soit d'environ 30 ml. On cristallise la substance huileuse résiduelle dans un mélange de 5 ml d'éther éthylique et 5 ml d'éther de pétrole en refroidissant par la glace et on recristallise le produit brut obtenu dans l'isopropanol pour obtenir 6,3 g (81,7%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. F. 109-111 C. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,35. On utilise de la terre de diatomées comme support et un mélange 95/5 de chloroforme et de diéthylamine comme solvant de développement. On détecte une seule tache par irradiation aux ultraviolets et réaction colorée avec le réactif de Dragendorff. Spectre d'absorption en RMN (DMSO-d6; ppm): 0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz, CH3CH-N)-), 4,39 (1H, d J = 6,0 Hz, =3 (1,d J6 H -CH-CHI]*OH), 6,47-7,00 (911, m, protons du cycle aromatique). Analyse élémentaire pour C21H27NO2C3H80 O théorique: C 74,76%; Hl 9,15%; N 3,63% trouvée: C 74,68%; H 9,17%; N 3,79%. EXEMPLE 19 A 5 ml de dioxanne, on ajoute 3,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,6 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réac- tionnel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réaction- nel 7,4 g de benzyl-4 pyridine et 40 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 60 ml de méthanol et 2,0 g de charbon palladié à 10%, on introduit de I'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h à 90- 95 C sous une pression de 49 bars. Après achèvement de la réaction, on élimine par filtration les matières solides, y compris le catalyseur, et on concentre le filtrat sous pression réduite, puis on lave à l'eau la substance huileuse résiduelle. On ajoute 10 ml d'éther éthylique à la substance huileuse en refroidis- sant par la glace, on recueille les cristaux précipités et on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 7,6 g (93,5%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. F. 188-191 C. 2471 374 Chromatographie en couche mince: Rf = 0,35. On utilise de la terre de diatomée comme support et un mélange 95/5 de chloroforme et de diéthylamine comme solvant de développement. On détecte une seule tache par irradiation par les rayons ultraviolets et réaction colorée avec le réactif de Dragendorff. Spectre d'absorption en RMN (DMSOd; ppm): 1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH 3-CH-N), 5,22 (1H, d large -CH-CHl-C -OH), 6,55-7,06 (9H, m, protons du cycle aromatique). Analyse élémentaire pour C21H27NO2,HBr: théorique: C 62,07%; H 6,94%; N 3, 45% trouvée: C 62,17%; H 7,00%; N 3,25%. EXEMPLE 20 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant a la température ordinaire et on agite le liquide réac- tionnel pendant encore 5 min. On ajoute ensuite au liquide réac- tionnel 14,8 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 3 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 3,0 g de charbon palladié à 5%, on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h à 90-95 C sous 49 bars. Apres achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides, y compris le catalyseur, on ajoute 30 ml d'ammoniaque à 10% au filtret et on concentre le liquide réactionnel sous pression réduite jusqu'aà ce que son volume soit d'environ 30 ml. On cristallise ce résidu dans l'éther éthylique et on recristallise dans l'isopropanol pour obtenir 11,4 g (74,0%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. EXEMPLE 21 A 10 ml d'éther éthylique, on ajoute 3,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,6 g de brome en agitant à la température ordinaire. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 18 pour obtenir 4,8 g (62,3%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. EXEMPLE 22 A 5 ml de dioxanne, on ajoute 3,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,6 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réac- tionnel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réac- tionnel 1,7 g d'acétate de sodium anhydre, 3,7 g de benzyl-4 pyridine et 40 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 60 ml de méthanol et 3,0 g de charbon palladié à 10%, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h à 90-95 C sous une pression de 19,6 bars. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 18, pour obtenir 4,7 g (61,O%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. EXEMPLE 23 A 5 ml de méthanol, on ajoute 3,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,6 g de brome en agitant à la température ordinaire. On traite ensuite le liquide réactionnel comme décrit dans l'exemple 18 pour obtenir 4,3 g (55,8%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. EXEMPLE 24 A 5 ml d'éther dibutylique, on ajoute 3,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,6 g de brome en agitant à la température ordinaire. On traite ensuite le liquide réactionnel comme décrit dans l'exemple 18 pour obtenir 4,4 g (57,1%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. EXEMPLE 25 A 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,6 g de brome en agitant à la température ordinaire. On traite ensuite le liquide réactionnel comme décrit dans l'exemple 18 pour obtenir 4,6 g (59,7%) d'ifenpiodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. EXEMPLE 26 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 1 ml d'eau, 100 ml d'éthanol et 4,0 g de bicarbonate de potassium et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 2,0 g de charbon palladié à 10%, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h à 90-95 C sous une pression de 49 bars. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides, y compris le catalyseur, et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'eau glacée, puis on cristallise dans l'acétone et on recristallise le produit brut obtenu dans l'éthanol pour obtenir 13,7 g (84,3%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 19. EXEMPLE 27 A 10 ml d'éthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réac- tionnel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réac- tionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 100 ml d'éthanol et 3,28 g d'acétate de sodium anhydre et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 2,0 g de charbon palladié à 10%, puis on introduit de l'hydrogène et on traite le mélange comme décrit dans l'exemple 20, pour obtenir 8,5 g (55,1%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques a celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. EXEMPLE 28 A 4 mi de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réactionnel pen- dant encore 5 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 100 ml de méthanol et 2,0 g de carbonate de potassium, puis on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 26, pour obtenir 12,2 g (75,07 ) de brombydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 19. EXEMPLE 29 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réac- tionnel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réac- tionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 100 ml de méthanol et 2,8 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium 10 N et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 3,0 g de charbon palladié à 10%, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h à 60-70 C sous une pression de 49 bars. On traite ensuite le mélange réac- tionnel comme décrit dans l'exemple 26 pour obtenir 12,1 g (74,4%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux s nt identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 19. EXEMPLE 30 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 100 ml de méthanol et 2,8 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On remplace l'air dans le réacteur par de l'azote, on ajoute 2,0 g de charbon palladié à 10%, puis on intro- duit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h à 90-95 C sous une pression de 49 bars. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides, y compris le catalyseur, 24 71374 on ajoute 40 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium au filtrat et on concentre le liquide réactionnel sous pression réduite jusqu'à ce que son volume soit de 30 ml. On cristallise la substance huileuse résiduelle dans un mélange de 10 ml d'éther éthylique et 10 ml d'éther de pétrole en refroidissant par la glace et on recristallise le produit brut obtenu dans l'isopropanol pour obtenir 12,0 g (77,8%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. EXEMPLE 31 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propio- phénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 6,4 g de benzyl-4 pyridine, 1 ml d'eau, 100 ml de méthanol et 4,0 g de bicarbonate de potassium et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 26 pour obtenir 10,6 g (66,4%) de bromhydrate d'ifen- prodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 19. EXEMPLE 32 A un mélange de 3 ml de dioxanne et 1 ml de méthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordi- naire et on agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, ml d'éthanol et 3,28 g d'acétate de sodium anhydre et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 27 pour obtenir 11,2 g (76,6%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques a celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. EXEMPLE 33 A 5 ml de dioxanne, on ajoute 3,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,6 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 2,0 g de bicarbonate de potassium, 3,7 g de benzyl-4 pyridine, 40 ml de méthanol et 1 ml d'eau et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 4 h. On remplace l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute 60 ml de méthanol et 1,2 g de charbon palladié à 10%, on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 6 h à 90-95 C sous une pression de 49 bars. Apres achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides, y compris le catalyseur, et on ajoute au filtrat 60 ml d'ammoniaque à 3%, puis on concentre le liquide réactionnel sous pression réduite jusqu'à ce que son volume soit d'environ 30 ml. Qn cristallise la substance huileuse résiduelle dans un mélange de 5 ml d'éther éthylique et 5 ml d'éther de pétrole en refroidissant par la glace et on recristallise dans l'isopropanol les cristaux bruts précipités pour obtenir 6,2 g (80,4%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. On ajoute au filtrat (liqueur mère) obtenu dans les traitements de cristallisation et de recristallisation ci-dessus ml de méthanol et 20 g de gel de silice (Wakogel C-200). On chauffe le mélange à sec sous pression réduite et on le dépose sur g de gel de silice (Wakogel C-200) garnissant une colonne (diamètre: 2 cm). On élue le garnissage de la colonne avec un mélange de 400 ml de chloroforme et 100 ml d'acétate d'éthyle et on rejette l'éluat. On élue ensuite le garnissage avec 500 ml d'acé- tate d'éthyle et on concentre l'éluat à sec sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'isopropanol pour obtenir 1,0 g (13,0%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 18. On obtient ainsi au total 7,2 g (93,4%) d'ifenprodil. EXEMPLE 34 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote à un débit de ml/min pendant 1 h à 60 C. On ajoute ensuite au liquide réac- tionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux a chaud pendant 5 h. Apres arrêt du chauf- fage, on ajoute 0,3 g d'oxyde de platine, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 9 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides, y compris le catalyseur et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On lave le résidu avec 15 ml d'éther éthylique et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 11,5 g (71,0%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. F. 188-191 C. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,35. On utilise comme support de la terre de diatomées et comme solvant de développement un mélange 95/5 de chloroforme et de diéthylamine. On détecte une tache unique par irradiation avec les rayons ultraviolets et réaction colorée avec le réactif de Dragendorff.f. Spectre d'absorption en RMN (DMSO-d6; b ppm): 1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-CH-NJ/), 5,22 (1H, d large, -CH-CH: i Analyse élémentaire pour C21H27 NO 2,HBr: théorique: C 62,07%; R 6,94%; N 3,45% trouvée: C 61,86%; H 7,13%; N 3,34%. EXEMPLE 35 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote à un débit d'environ 400 ml/min pendant 10 min à 60 C. On ajoute au liquide réactionnel 8,1 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux a chaud pendant 5 h. Après arrêt du chauf- fage, on ajoute 0,3 g d'oxyde de platine, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h sous une pression d'environ 1 bar. Apres achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides, y compris le catalyseur, on ajoute * ml d'ammoniaque à 10% au filtrat et on concentre le liquide réac- tionnel à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml de méthanol et on ajoute 100 g de gel de silice (Wakogél C-200). On chauffe le mélange à sec sous pression réduite et on le dépose sur 150 g de gel de silice (Wakogel C-200) garnissant une colonne (diamètre: 4 cm). On élue le garnissage de la colonne avec un mélange de 2 1.de chloroforme et 500 ml d'acétate d'éthyle et on rejette l'éluat. On élue ensuite le garnissage avec 1,5 1 d'acétate d'éthyle et on concentre l'éluat à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'isopropanol pour obtenir 12,5 g (81,2%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. F. 109-111 C. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,35. - On utilise comme support de la terre de diatomées et comme solvant de développement un mélange 95/5 de chloroforme et de diéthylamine. On détecte une seule tache par irradiation avec des rayons ultraviolets et réaction colorée avec le réactif de Dragendorff. Spectre d'absorption en RMN (DMSO-d; $ ppm): 0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz, CH3CH-N j), 4,39 (1H, d, J = 6,0 Hz, -CH-CH _o-oH), 6,47-7,00 (9H, m, protons du cycle aromatique). Analyse élémentaire pour C21H2 NO 2,C3H8 21 27 2 3 8 théorique: C 74,76%; H 9,15%; N 3,63% trouvée: C 74,69%; H 9,19%; N 3,70%. EXEMPLE 36 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 5 min, puis on introduit de l'azote à un débit de 400 ml/min pendant 1 h à la température ordinaire. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 6,8 g de benzyl-4 pyridine et 50 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 4 h. Après arrêt du chauffage, on ajoute 0,2 g d'oxyde de platine et 50 ml de méthanol, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 9 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achèvement de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 34 pour obtenir 10,0 g (61,7%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. 947 374 Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 34. EXEMPLE 37 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 5 min, puis on introduit de l'air à un débit de ml/min pendant 1 h à la température ordinaire. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 50 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 4 h. Après arrêt du chauffage, on ajoute 0,5 g d'oxyde de platine et 50 ml de méthanol, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 7 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achèvement de la réaction, on sépare le catalyseur par filtration, on ajoute 30 ml d'ammoniaque à 10% au filtrat et on concentre le liquide réactionnel à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans un mélange de 15 ml d'éther éthylique et 15 ml d'éther de pétrole en refroidis- sant par la glace et on recristallise dans l'isopropanol le produit brut obtenu pour obtenir 6,2 g (702%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 35. EXEMPLE 38 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 5 min, puis on introduit de l'air à un débit de ml/min pendant 1 h à 60C. On ajoute au liquide réactionnel 8,1 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml d'éthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. Après arrêt du chauffage, on ajoute 0,3 g d'oxyde de platine et 200 ml d'éthanol, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 12 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achèvement de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 34 pour obtenir 10,7 g (66,0%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 34. EXEMPLE 39 A 15 ml d'éther dibutylique, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,6 g de brome en agitant à la température ordinaire. On agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min, puis on introduit de l'azote à un débit de 200 ml/min pendant 1 h à la température ordi- naire. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. Après arrêt du chauffage, or. traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 35 pour obtenir 11,3 g (73,4%) d'ifenprodil sous forme de cristauxg blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 35. EXEMPLE 40 A 15 ml d'éther éthylique, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,6 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addition du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 39 pour obtenir 12,0 g (77,9%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 35. EXEMPLE 41 A 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addi- tion du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 35 pour obtenir 11,5 g (74,7%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 35. EXEMPLE 42 A 10 ml de méthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addition du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 35 pour obtenir 9,0 g (58,4%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 35. EXEMPLE 43 A 7 ml d'éthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,6 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addition du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 35 pour obtenir 8,8 g (57,1%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 35. EXEMPLE 44 A un mélange-de 5 ml de dioxanne et 1 ml de méthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,6 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addition du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 35 pour obtenir 10,1 g (65,6%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 35. EXEMPLE 45 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 1 ml d'eau, 4,0 g de bicarbonate de potas- sium et 50 ml de méthanol, puis on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. Après arrêt du chauffage, on ajoute 50 ml de méthanol et 0,2 g d'oxyde de platine, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides y compris le catalyseur et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On lave le résidu avec 10 ml d'eau glacée, puis avec 15 ml d'éther éthylique et on recristallise le produit brut obtenu dans l'éthanol pour obtenir 11,1 g (68,5%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. F. 188-1910C. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,35. On utilise comme support la terre de diatomées et comme solvant de développement un mélange 95/5 de chloroforme et de diéthylamine. On détecte une seule tache par irradiation avec les rayons ultraviolets et réaction colorée avec du réactif de Dragendorff. Spectre d'absorption en RMN (DMSO-d6; - ppm): 1,01(3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-CH-N' -) 5,22 (1H, d large, y! /--=3 -CH-CH Y OH), 6,55-7,06 (9H, m, protons du cycle aromatique). Analyse élémentaire pour C21H27NO2HBr: 21H 27 NO2,HBr théorique: C 62,07%; H 6,94%; N 3,457e trouvée: C 62,00%; H 7,11%; N 3,22%. EXEMPLE 46 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 6,8 g de benzyl-4 pyridine, 4,0 g de bicarbonate de potassium, 50 ml de méthanol et 1 ml d'eau et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. Après arrêt du chauffage, on ajoute 50 ml de méthanol et 0,2 g d'oxyde de platine, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides y compris le catalyseur, on ajoute 30 ml d'ammo- niaque à 10% au filtrat et on concentre le liquide réactionnel à sec sous pression réduite. On lave le résidu avec 10 ml d'eau glacée, puis on dissout dans 100 ml de méthanol. On ajoute à la solution g de gel de silice (Wakogel C-200) et on chauffe le mélange à sec sous pression réduite. On dépose le résidu sur 100 g de gel de silice (Wakogel C-200) garnissant une colonne (diamètre: 4 cm). On élue le garnissage de la colonne avec un mélange de 2 1 de chloro- forme et 500 ml d'acétate d'éthyle et on rejette l'éluat. On élue ensuite le garnissage avec 1,5 1 d'acétate d'éthyle et on concentre l'éluat à sec sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'isopropanol pour obtenir 12,3 g (79,9%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. F. 109-111 C. Chromatographie en couche minuce: Rf = 0,35. On utilise comme support de la terre de diatomées et comme solvant de développement un mélange 95/5 de chloroforme et de diéthylamine. On détecte une tache unique par irradiation avec des rayons ultraviolets et réaction colorée avec le réactif de Dragendorff. Spectre d'absorption en RMN (DMSO-d; ppm) --t pm 0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz, CH 3-CH-I), 4,39 (H, d, J = 6,0 Hz, =3,43 1,d, z -CH-CH- - O-H), 6,47-7,00 (9H, m, protons du cycle aromatique). Analyse élémentaire pour C21H27NO2,C3H80 théorique: C 74,76%; H 9,15%; N 3,63% trouvée: C 74,65%; H 9,05%; N 3,80%. EXEMPLE 47 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 2,1 g de carbonate de potassium, 1 ml d'eau et 50 ml de méthanolet on porte le mélange à reflux a chaud pendant h. Apres arrêt du chauffage, on ajoute 25 ml de méthanol et 0,2 g d'oxyde de platine, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 8 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achè- vement de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 46 pour obtenir 12,0 g (77,9%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 48 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 5 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 2,8 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium et 100 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. Après arrêt du chauffage, on ajoute 0,5 g d'oxyde de platine, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 7 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achèvement de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 46 pour obtenir 11,5 g (74,7%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 49 A 4 mi de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro-- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 5 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 2,8 mi d'hydroxyde de sodium 10 N et ml de méthanol, puis on porte le mélange à reflux à chaud pendant h. Après arrêt du chauffage, on ajoute 0,5 g d'oxyde de platine, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 7 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration les matières solides, y compris le cata- lyseur, on ajoute 30 ml d'ammoniaque à 10% au filtrat et on concentre le liquide réactionnel sous pression réduite jusqu'à un volume de ml. On cristallise la substance huileuse résiduelle dans un mélange de 15 ml d'éther éthylique et 15 ml d'éther de pétrole en refroidis- sant par la glace, puis on recristallise le produit brut dans l'iso- propanol pour obtenir 8,9 g (57,8%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 50 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 5 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 8,1 g de benzyl-4 pyridine, 100 ml de méthanol et 3,3 g d'acétate de sodium anhydre et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 5 h. Après chauffage à reflux, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 46 pour obtenir 12,3 g (79,9%) diifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. 2471 374 EXEMPLE 51 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réaction- nel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 3,3 g d'acétate de sodium anhydre et ml d'éthanol, puis on porte le mélange à reflux à chaud pendant 3 h. Après arrêt du chauffage, on ajoute 0,5 g d'oxyde de platine et ml d'éthanol, puis on introduit de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 9 h sous une pression d'environ 1 bar. Après achèvement de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple46pour obtenir 10,9 g (70, 8%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 52 A 4 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réac- tionnel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réaction- nel 14,3 g de benzyl-4 pyridine et 100 ml de méthanol et on porte le mélange à reflux à chaud pendant 3 h. Après arrêt du chauffage, on ajoute 0,5 g d'oxyde de platine, puis on introduit de l'hydro- gène et on agite le mélange pendant 12 h sous une pression d'envi- ron 1 bar. Après achèvement de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 45 pour obtenir 12,0 g (74,1%) de bromhydrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 45. EXEMPLE 53 A 10 ml d'éther dibutylique, on ajoute 6,0 g d'hydroxy- 4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,6 g de brome en agitant à la température ordinaire et on agite le liquide réactionnel pendant encore 10 min. On ajoute ensuite au liquide réactionnel 7,5 g de benzyl-4 pyridine, 4,0 g de bicarbonate de potassium, 1 ml d'eau et 50 ml de méthanol, puis on porte le mélange Z471 374 à reflux à chaud pendant 5 h. Après arrêt du chauffage, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 46 pour obtenir 11,7 g (76,0%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 54 A 15 ml d'éther éthylique, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addition du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 53 pour obtenir 11,7 g (76,07.) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 55 A 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,8 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addi- tion du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 46 pour obtenir 11,5 g (74,7%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 56 A 10 ml de méthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' propiophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,4 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addition du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 53 pour obtenir 8,8 g (57,1%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46.. EXEMPLE 57 A 7 ml d'éthanol, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,6 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addition du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 51 pour obte- nir 8,5 g (55,2%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 58 A 5 ml de dioxanne, on ajoute 6,0 g d'hydroxy-4' pro- piophénone. On ajoute goutte à goutte au mélange 6,0 g de brome en agitant à la température ordinaire. Après l'addition du brome, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 53 pour obtenir 10,3 g (66,9%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ces cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 59 On dissout 4,8 g de bromhydrate d'ifenprodil dans ml de méthanol chaud et on ajoute 100 ml d'ammoniaque à-3%. On agite le mélange et on le concentre sous pression réduite jusqu'à ce que son volume soit d'environ 30 ml. On cristallise le résidu dans 15 ml d'isopropanol pour obtenir 4,3 g (94,5%) d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques des cristaux sont identiques à celles des cristaux obtenus dans l'exemple 46. EXEMPLE 60 On ajoute 5,0 g d'ifenprodil à une solution de 1,0 g d'acide tartrique dans 15 ml de méthanol et on agite le mélange jusqu'à ce que l'ifenprodil soit dissous. On refroidit la solution et on recueille par filtration les cristaux précipités. On lave le produit avec du méthanol, puis on le sèche pour obtenir 5,0 g (92,8%) de tartrate d'ifenprodil sous forme de cristaux blancs. F. 140-148 0C. Chromatographie en couche mince: Rf = 0,35. On utilise comme support de la terre de diatomées et comme solvant de développement un mélange 95/5 de chloroforme et de diéthylamine. On détecte une tache unique par irradiation avec des rayons ultraviolets et réaction colorée avec le réactif de Dragendorff. Spectre d'absorption en RMN (DMSO-d; a ppm): 0,95 (6H, d, J=7,0 Hz, 2x-CH -CH-N), 3,98 [2H, s, (CH-COO)2], 4,96 (2H, d large, 2 x-CH-CH._OH), 6,55-7,04 (18H, m, protons du cycle aromatique). Analyse élémentaire pour (C 21H27NO2)2;C4H606 12/7H20 théorique: C 66,42%; H 7,69%; N 3,37% trouvée: C 66,55%; H 7,80%; N 3,48%. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changement sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Procédé pour la préparation du 1-(4-hydroxyphényl)-(2-(4- benzylpipéridino)-propanol, ou ifenprodil, et de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on effectue la bromuration de la 4'- hydroxypropiophénone dans un solvant unique ou un solvant mixte choisi parmi le méthanol, l'éthanol et les éthers aliphatiques saturés, on élimine le bromure d'hydrogène formé au cours de la bromuration, on ajoute au mélangede réaction de la 4-benzylpipéridine, on chauffe le mélange de réaction au reflux dans un solvant unique ou mélange de solvants choisi parmi le méthanol et l'éthanol et on soumet ensuite le mélange de réaction résultant à la réduction catalytique pour former le bromhydrate d'ifenprodil dans le mélange de réaction. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on élimine le bromure d'hydrogène formé pendant la bromuration par fixation sous forme de sel au moyen d'une substance basique dans le système de réaction. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on élimine le bromure d'hydrogène formé au cours de la bromura- tion par introduction d'un gaz inerte dans le système de réaction pour chasser le bromure d'hydrogène avec le gaz inerte. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la substance basique est choisie parmi le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'acétate de sodium, l'hydroxyde de magné- sium, la triéthylamine et la 4-benzylpyridine, 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'élimination du bromure d'hydrogène formé dans la bromuration par fixation du bromure d'hydrogène sous forme de sel avec la substance basique s'effectue simultanément avec l'addition de 4-benzylpyridine au mélange de réaction. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction catalytique au moyen de charbon pa'lladié à température et sous pression élevées. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction catalytique au moyen d'oxyde de platine à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'éther aliphatique est choisi parmi l'éther diéthylique, l'éther di-n-butylique, le dioxanne et le tétrahydrofuranne.