Brevet FR2473042A1 — publié le 19810710

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipérazinone utiles notamment comme intermédiaires de synthèse des dérivés de l'enképhaline, et leur préparation. Les dérivés de l'enképhaline, et leurs diastéréo- isomères, répondant à la formule générale O o q-H-C-Ni-CH-CH2 ----R5(1 NHR2 R dans laquelle Qreprésente R1z ou O il o R3 -CH2-C- R4 z dans laquelle Q représents R1/ C ou R H2 H R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R1 et R4 représentent tous deux des groupes hydroxy; Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur à chaîne droite en C1-C4 et X représente un groupe méthylène, carbonyle, hydroxyméthylène ou un atome de soufre, ou bien Z représente un groupe alkyle et X un groupe sulfinyle ou sulfonyle, ou bien encore Z et X forment ensemble un groupe méthylidène; R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur droit ou ramifié en C1-C4 le groupe -CH-COR3 ou iso-C4H9 le groupe -CH-COR3, R3 représentant un groupe hydroxy, amino, 22 3 CH2CH 2SCH3 alkylamino ou dialkylamino dans lesquels les groupes alkyle sont à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4, possèdent des propriété analgé- siques et peuvent donc être utilis ésdans le but de soulager la douleur. Par ailleurs, les composés répondant à la formule (I) dans laquelle l'un ou l'autre des symboles R1 et R5 représente un atome d'halogène,et plus spécialement ceux pour lesquels R1 et R représentent tous deux des atomes d'halogène,ont une activité de tranquillisantsneuroleptiques utilisables comme agents antipsycho- tiques. Telle qu'on l'utilise dans la présente demande, l'expression "alkyle inférieur" ou "alkyle" s'applique à un groupe alkyle droit ou ramifié en C1-C4, sauf dans le cas oZ représente un groupe alkyle inférieur, car il ne s'agit alors que de groupes alkyle à chaîne droite. Parmi les composés de formule (I) qu'on préfère, on citera ceux pour lesquels R2 représente un groupe méthyle, éthyle ou n- propyle et ceux pour lesquels R3 représente un groupe méthylamino, éthylamino ou n-propylamino. L'expression "halogène" s'applique au fluor, au chlore et au brome. L'halogène préféré dans les composés de formule (I) est le fluor. L'expression "méthylène" s'applique au radical diva- lent de structure -CH2-. L'expression "carbonyle" s'applique au o radical divalent de structure -C-. L'expression "hydroxyméthylène" OH s'applique au radical divalent de structure -CH-. L'expression "thio" s'applique à un atome de soufre divalent -S-. L'expression "sulfinyle" s'applique au radical divalent de structure -S-. L'expression "sulfonyle's'applique au radical divalent de structure -S-. L'expression'méthylidène" s'applique au radical trivalent -CH=. Lorsque X et Z forment ensemble le radical méthylidène, la double liaison de ce radical est fixée sur le noyau pipérazine. Les composés de formule (I) qu'on préfère sont ceux pour lesquels X représente un radical méthylène et Z un atome *-2473042 d'hydrogène. Les analgésiques préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R1 représente un groupe hydroxy et R5 un atome d'hydro- gène. Les tranquillisants neuroleptiques préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R1 et R5 représentent des atomes de fluor. L'invention comprend également les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule (I). Les sels acceptables pour l'usage pharmaceutiques des composés de l'invention formés par addition avec des acides dérivent d'acides organiques ou inorganiques appropriés quelconques. Parmi les acides inorganiques appropriés, on citera, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique. Parmi les acides organiques qui conviennent, on citera les acides carboxyliques comme les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, cyclamique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique et dihydroxymaléique, benzoTque, phénylacétique, 4-aminobenzoique, 4hydroxybenzolque, anthranilique, cinnamique, salicylique, 4aminosalicylique, 2-phénoxybenzoique, 2-acétoxybenzoique et mandélique, et des acides sulfoniques comme les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique et 9-hydroxyéthane- sulfonique. L'invention comprend également les sels non toxiques des composés de formule (I) contenant un groupe carboxy et de bases minérales ou organiques; on citera, par exemple, les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium, de potassium et de lithium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, les sels de métaux légers du groupe IIIA, par exemple les sels d'aluminium, et les sels d'amines organiques, tels que les amines primaires, secondaires ou tertiaires, par exemple la cyclohexyl- amine, l'éthylamine, la pyridine, le méthylaminoéthanol et la pipéra- zine. Ces sels sont préparés par des techniques classiques, par exemple par traitement d'un composé de formule (I) à l'aide d'un acide appro- prié, ou bien, lorsque R3 représente le groupe OH, par une base appropriée. En tant qu'agents analgésiques, les composés de for- mule (I) et leurs diastéréoisomères peuvent être utilisés pour soula- ger la douleur. Les composés de formule (I) dans lesquels R1, R5 ou R1 et R5 représentent des atomes d'halogène et leurs diastéréo- isomères individuels sont également utilisables comme tranquilli- sants neuroleptiques. Les tranquillisants neuroleptiques peuvent être utilisés pour le traitement de patients manifestant des symptômes de psychoses telles que la schizophrénie, ou d'anxiété sévère, d'agitation ou d'agressivité. Ces agents ont un effet tranquilli- sant sur l'activité psychomotrice, induisant un état de tranquillit. générale chez le patient sans provoquer le somme 1. Les composés peuvent être administrés seuls ou sous forme de compositions pharmaceutiques à un patient nécessitant un traitement. Telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, l'expression "patient" s'applique à un animal à sang chaud, par exemple un mammifère tel qu'un chat, un chien, un porc, un cheval, une vache, un mouton, un humain, un cobaye, une souris ou un rat. Les composés sont administrés en quantité quelconque efficace par voie orale ou parentérale, par exemple par voie intra- veineuse, intramusculaire, sous-cutanée, ou intracérébroventricu- laire ("icv"). Pour l'administration Qrale, la quantité efficace de composé varie d'environ 10 à 500 mg/kg de poids corporel du patient et par jour et, de préférence de 10 à 200 mg/kg. Pour une administration parentérale autre que l'icv, la quantité efficace de composé varie d'environ 0,1 à 100 mg/kg de poids corporel du patient et par jour, de préférence de 0,1 à 25 mg/kg. Pour l'admi- nistration icv, la quantité efficace de composé varie d'environ 0,1 à lOpg/kg et par jour. Une unité de dosage typique pour l'administration orale peut contenir de 10 à 200 mg de substance active; pour une administration parentérale autre que l'administra- tion icv, une unité de dosage typique peut contenir de 10 à 50 mg du composant actif. Pour l'administration icv, une unité de dosage typique peut contenir de 0,5 à 5pg. Comme on l'a dit précédemment, les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme analgésiques. Ils peuvent être utilisés de la même manière que la met-enképhaline, la leu- enképhaline et la D-alanyl -met-enképhaline. Les composés selon l'invention offrent des avantages par rapport aux enképhalines connues mentionnées ci-dessus en ce t2473042 que le motif pipérazinone est plus stable à la protéolyse que le motif dipeptide Nterminal des enképhalines connues, d'o une plus longue période dans les conditions physiologiques. Les formes d'administration solides peuvent être du type habituel. Ainsi, il peut s'agir d'une capsule, par exemple du type ordinaire en gélatine contenant un composé selon l'invention et un véhicule, par exemple un lubrifiant et des matières de charge inertes telles que le lactose, le saccharose et l'amidon de mais. Dans un autre mode de réalisation, les composés selon l'invention sont mis sous la forme de comprimés avec des bases classiques pour cet usage, comme le lactose, le saccharose ou l'amidon de mais, en combinaison avec des liants tels que la gomme de caroube, l'amidon de mais ou la gélatine, des agents désagrégeants tels que l'amidon de maïs, la fécule de pommes de terre ou l'acide alginique, et un lubrifiant, tel que l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium. On peut également faire appel à des formes d'administration solides portant un revêtement entérique. Ainsi, par exemple, sur un comprimé contenant un composé de formule (1), dn peut appliquer un revêtement stratifié qui résiste au suc gastrique. Pour l'administration parentérale, les composés peuvent être mis sous la forme de compositions injectables consis- tant en solutions ou suspensions du composé actif dans un diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique, avec un véhicule qui peut consister en un liquide stérile comme l'eau ou une huile, et.le cas échéant, avec un agent tensioactif ou d'autres adjuvants accep- tables pour l'usage pharmaceutique. Parmi les huiles qu'on peut utiliser dans ces compositions, on citera les huiles de pétrole, les huiles animales, végétales ou synthétiques et, par exemple, l'huile d'arachide, l'huile de soja et l'huile minérale. En général, les véhicules liquides préférés, en particulier pour les solutions injectables sont l'eau, le sérum-physiologique, les solutions aqueuses de dextrose et de sucres apparentés, l'éthanol et les glycols comme le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol. Les composés peuvent également être administrés sous la forme d'une injection de dépôt ou d'une préparation sous forme d'implant qu'on peut formuler de manière telle que la substance active soit l'objet d'une libération retardée. Le composant actif, avec un véhicule approprié, peut être mis sous la forme de granulés ou de petits sylindres qu'lon soumet à implantation sous-cutanée ou intramusculaire, sous forme d'injections de dépôt ou d'implants. Pour les implants, on peut utiliser des substances inertes telles que des polymères biodégradables ou des silicones synthétiques, par exemple le produit du commerce Silastic, un caoutchouc de sili- cone de la firme Dow-Corning Corporation. Les sels des composés de formule (I) possèdent les propriétés analgésiques et antipsychotiques dont il a été question ci-dessus et entrent donc également dans le cadre de l'invention. Les composés de formule générale (I) sont préparés par condensation d'un dérivé bloqué d'un acide 2-pipérazinone-l-acétique répondant à la formule R4\ R/ -X' UN P-CH2COOH ou d'un acide 6-pipérazinone-2-carboxylique répondant à la formule 0 H - N- CO0H R (III) N R1_ /' H 2 H avec un dipeptide ou tripeptide répondant à la formule H2N-CH -C-NH-CH-CH2--- (IV) 2 _ z C=O NHR6 dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur droit ou ramifié en C-C4, le groupe -CH-COR ou le iso-C4H9 groupe -CH-COR7 dans lesquels R7 représente -OCH3, un groupe CH2CH2SCH3 amino, alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyle, droites ou ramifiées, sont en C1-C4, X' représente un groupe méthylène, thio, carbonyle, carbonyle bloqué ou hydroxyméthylène bloqué, ou bien sul- finyle ou sulfonyle, si Z représente un groupe alkyle, ou bien, avec Z, X' représente un groupe méthylidène, et R1, R4, R5et 7 ont les significations indiquées précédemment, après quoi on élimine les groupes bloquants. Les groupes bloquants qui conviennent pour la protec- tion de l'atome d'azote en position 4 du radical de pipérazinone sont bien connus et consistent,par exemple, en groupes tert-alcoxycar- bonyle tels que tert-butoxycarbonyle (t-boc) et amyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle éventuellement substitués, cycloalcoxycarbonyle, et vinyloxycarbonyle. On trouvera une description de réactifs appro- priés et des conditions de réaction qui conviennent pour le blocage et le déblocage des atomes d'azote dans l'ouvrage de M. Bodanszky et col., Peptide Synthesis, 2e édition (John Wiley and Sons), pages 18-49 (1976), ainsique dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 905 981 dont les enseignements sont considérés comme intégrés à la présente demande. Le groupe bloquant préféré pour l'azote est le groupe tert-butoxycarbonyle. Les groupes bloquants qui conviennent pour la pro- tection des substituants hydroxy qui existent lorsque X représente le groupe CHOH o u 1 orsque R1 représente le groupe hydroxy sont éga- lement bien connus; on citera les groupes benzyle, méthyle et tert- butyle, trialkylsilyle, tel que tert-butyldiméthylsilyle, alcoxyalkyle tel que méthoxyméthyle ou (2-méthoxyéthoxy)méthyle ("MEM") et tétra- hydropyrannyle. On trouvera la description de réactifs et de conditions de réaction qui conviennent pour le blocage et le déblo- cage des groupes hydroxy, dans l'ouvrage de M. Bodanszky et col. op. cit., pages 59-60, et dans l'ouvrage de E. Schroder et K. Lubke, The Peptides, volume I (Academic Press, N.Y.) pages 222-226 (1965). Le groupe bloquant préféré pour la protection du groupe hydroxy phénolique est le groupe benzyle. Le groupe bloquant préféré pour la protection du motif hydroxyméthylène est le groupe (2-méthoxy- éthoxy)méthyle.- Parmi les groupes bloquants qui conviennent pour le radical carbonyle, on citera les acétals et les hydrazones. Les techniques permettant de convertir les cétones en acétals et en hydrazones et de régénérer la cétone sont-bien connues. Le groupe ester présent lorsque R7 représente OCH3 est également scindé par des techniques bien connues et donne alors des acides de formule (I); mais il peut également être mis à réagir avec l'ammoniaque ou une amine primaire, donnant alors des amides de formule (I). La réaction des dérivés bloqués décrits ci-dessus de formule IIA ou IIIA R R 4 -X O R B-N -CH2COO (IIA) À H,, Rd d Z t X (11IA) R C - IN C 2 t dans lesquelles Ra et R représentent un atome d'hydrogène, un ac groupe hydroxy bloqué ou un atome d'halogène, et Rb et Rd représente l'hydrogène, ou bien Ra et-Rb ou Rc et Rd représentent tous deux des groupes hydroxy bloqués, B est un groupe bloquant approprié sur l'azote et X' et Z ont les significations indiquées ci-dessus, avec les composés de formule (IV), est effectuée à des températures com- prises entre -10 -et +25 C environ dans des durées de 30 min à 24 h, dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne anhydre ("THF"), le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dioxanne. Lorsque R7 représente le groupe -OCH3, après le couplage d'un composé de formule (IIA) ou (IIIA) avec le composé de formule (IV), le produit obtenu est soumis à hydrolyse en vue d'élimination de l'ester méthylique, hydrolyse effectuée par exemple à l'aide d'hydroxyde de lithium, et qui est suivie d'un traitement par l'acide chlorhydrique froid dilué; mais le produit peut également être converti en amide par réaction avec l'ammoniaque ou avec une alkylamine ou dialkylamine. Lorsque Ra ou R représente un groupe C hydroxy bloqué, le groupe bloquant est éliminé par des techniques classiques; ainsi, par exemple, lorsque Ra ou Rc représente un groupe benzyloxy, on peut éliminer le groupe benzyle par hydrogéna- tion catalytique ou par traitement au fluorure d'hydrogène, par exemple par réaction avec le couple pyridine-HF dans le THF à une température de O à 50 C, en présence d'un accepteur tel que l'anisole, ou bien, lorsque X' représente un groupe -CHOH- bloqué par un groupe >EM, le groupe méthoxyéthoxyméthyle peut être éliminé par réaction avec l'acide trifluoroacétique a une température de 0 à 25 C, dans un solvant approprié tel que CH2C12. Le groupe bloquant à l'azote, B, est éliminé par des technique classiques; ainsi, par exemple, le groupe tert- butoxycarbonyle est éliminé par traitement à l'acide trifluoracétique ("TFA") à une température de O à 25 C, ou bien par traitement par HC1 gazeux dans le méthanol ou l'éther en 10 à 30 min, comme décrit ci-dessus. S'il y a un groupe hydroxy bloqué, les groupes bloquants à l'azote et au groupe OH qui sont sensibles aux acides sont éliminés simultanément par HF ou TFA. Lorsque X' est un acétal, on peut former le composé correspondant de formule (I) dans laquelle X représente un groupe carbonyle, en faisant réagir l'acétal avec un acide aqueux. L'éli- mination du groupe acétal en milieu acide peut être réalisée en même temps que l'élimination d'un groupe tert-alcoxycarbonyle blo- quant l'azote. Lorsque X' représente, par exemple, un groupe di- alkylhydrazone, on peut former le composé de formule (I) dans laquelle X représente un groupe carbonyle en faisant réagir l'hydra- zone avec ltacétate de cuivre dans l'eau et le THF, selon le mode opératoire général décrit par E. J. Corey et col. dans Tetrahedron Letters (1976), page 3667. Les composés de formule (IV) sont préparés par cou- plage de la glycine bloquée à l'azote, par exemple la N-t-boc-glycine, c'est-à-dire la glycine dont l'atome d'azote est protégé par un groupe tert-butoxycarbonyle, avec un ester alkylique inférieur, par exemple l'ester méthylique, d'une phénylalanine portant un substituant R5; la réaction donne un ester alkylique inférieur du composé de formule (V) dans laquelle R' représente un groupe alkyle inférieur qui peut être hydrolysé par exemple avec l'hydroxyde de lithium en faisant suivre d'une acidification par l'acide chlorhydrique froid et dilué; finalement, on obtient l'acide dans lequel R' représente- l'hydrogène. B-NHR-CI2 -C-NH-CH-C / 5 (V)M COOR' Lorsque R6 de la formule (IV) représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur droit ou ramifié, on peut faire réagir directement l'ester de formule (V) avec l'ammoniac ou une alkylamine inférieure; on obtient alors le composé de formule (IV) dans laquelle R6 représente respectivement l'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur. On peut faire réagir l'acide de formule (V) avec un réactif de couplage approprié et le coupler avec une amine de formule H2NR6, dans laquelle R6 a les significations indiquées en référence à la formule (IV) ci-dessus. Les techniques chimiques convenant pour le couplage d'un aminoacide sont bien connues et on peut utiliser par exemple le mode opératoire à l'anhydride mixte tel que décrit, d'une manière générale, par J. Matsoukas et col., J. Org. Chem. 42, 2105 (1977), ou l'un quelconque des modes opératoires décrits par M. Bodanszky et col., op. cit., pages 85- 136, dont les enseignements sont considérés comme intégrés à la présente demande. Parmi Ies réactifs de couplage qui conviennent, on citera la léthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine ("EEDQ"), des chlorures d'acides, comme le chlorure de pivaloyle et le chloro- formiate d'isobutyle, des 3-alkyloxazolidine-2,5-diones, le 1,1l'-car- bonyldiimidazole et des carbodiimides comme le dicyclohexylcarbodi- imide. La réaction de couplage est suivie de l'élimination du groupe bloquant de l'azote, par exemple par traitement à l'aide du TFA ou de LC1 gazeux, comme décrit ci-dessus d'une manière générale, et des groupes bloquants des groupes hydroxy et cétone éventuellement présents lorsque R1 représente le groupe hydroxy et lorsque X repré- sente un groupe hydroxyméthylène ou carbonyle: on arrive ainsi à un composé de formule (I) non bloqué. On peut encore préparer un composé de formule (I) en formant une liaison peptidique entre le composé de formule (IIA) ou (IIIA) et un ester de la glycine et en faisant ensuite réagir le pro- duit obtenu, de manière h former d'autres liaisons peptidiques, avec une phdnylalanine portant un substituant R5, puis avec un composé de formule H2NR6; on termine par le déblocage selon des techiques bien connues. Les composés répondant à la formule(IIA) sont préparés par alkylation du composé à double anion formé à la métallisation d'une 4-tertalcoxycarbonyl-2-pipérazinone, selon le schéma de réaction générale I ciaprès: o -N N> N -N Nj H N t t B B B a (VI) (VII) (VIII) CICR C R 22 0o N 0 rN>--O l ylSO -l== R. On fait réagir la pipérazinone avec un réactif blo- quant, de préférence du type tert-alcoxycarbonylé, par exemple le 2-(tertbutoxycarbonyloxyimino)-2-phénylacétonitrile ("BOC-ON"), le le tertbutoxycarbonylazide, ou le chloroformiate de tert-amine en présence d'un solvant anhydre tel que le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ("D}IE"), le chloroforme, le 1,2-dichlorobenzène, ou le toluène, à une température allant de 0 C jusqu'au point d'ébulli- tion du solvant, de préférence à température ambiante, en une durée d'environ 30 min à 18 h, de préférence d'environ 2 h; on obtient ainsi une pipérazinone bloquée de formule (VI) dans laquelle B repzrsente un groupe bloquant, de préférence un groupe tert- alcoxycarbonyle. On forme le composé à double anion de formule (VII) en faisant réagir la pipérazinone bloquée de formule (VI) avec un léger excès par rapport à 2 équivalents et, de préférence, avec environ 2,2 équivalents, d'une base forte produisant un double anion et qu'on choisit parmi les amidures de métaux alcalins tels que l'amidure de sodium, et les dialkylamino-lithium comme le diéthylamino-lithium, le dicy:lohexylamino-lithium ou, de préférence, le diisopropylamino-lithium, qu'on forme in situ par réaction d'ua alkyl-lithium tel que le n-butyllithium avec une dialkylamine telle que la diisopropylamine. On fait réagir lapipérazinone de formule (VI) avec la base en présence d'un solvant du genre éther, comme l'éther éthylique, le THF, le DME, le 1,4dioxanne ou l'éther diméthylique du glycol, à une température allant de 40 à +20 C, de préférence au voisinage de 0 C, en une durée d'environ 1 à 5 h, de préférence d'environ 3 h; on obtient ainsi le composé à double anion de formule (VII). On ajoute au mélange de réaction un réactif électro- phile approprié et on agite pendant une durée de 1 à 24 h, de préfé- rence d'environ 4 h, à une température de O à 50 C, de préférence à température ambiante; on obtient alors un composé monoanionique R. substitué en position 3 par le groupe J.--X"- et qu'on b peut convertir selon des techniques classiques en un composé de formule générale H |[lu H b (VIIIB) " / \ Ra y _ dans laquelle X" représente un groupe méthylène, carbonyle, hydroxy- méthylène, sulfinyle ou sulfonyle, ou un atome de soufre. Le composé de formule (VIIIB), purifié, peut être mis à réagir avec un réactif protecteur approprié lorsque X"représente un groupe carbonyle ou hydroxyméthylène ou soumis à déshydratation lorsque X" de la formule VIIIB représente un groupe hydroxyméthy- lène et, si l'on désire, un composé de formule (I) dans laquelle X et Z forment ensemble le groupe méthylidène. Lorsque Z représente un substituant autre qu'un groupe alkyle inférieur, le composé pro- tégé répondant à la formule (VIIIB) dans laquelle X"' représente un groupe méthylène, carbonyle protégé, hydroxyméthylène protégé ou méthylidène ou un atome de soufre est mis à réagir avec un léger excès, de préférence environ 1,1 équivalent, d'une base forte, telle que cellesmentionnéesci-dessus, l'hydrure de lithium ou de sodium ou l'hexaméthyldisilazane sodique, en présente d'un solvant approprié, pendant une durée de 3 à 30 h, de préférence d'environ 8 h, à une température comprise entre -40'C et 20 C, de préférence au voisinage de 0 C, et l'on obtiant alors le composé monoanionique de formule (VIII) qu'on fait ensuite réagir avec un ester alkylique inférieur, de préférence l'ester méthylique, d'un acide a-halogéno- acétique répondant à la formule halo-CH2-COOR dans laquelle "halo" représente le chlore, le brome ou l'iode et R est un groupe alkyle inférieur; on agite encore pendant 1 à 24 h à une température de 0 à 50C environ; on obtient un ester de formule (IIB) qu'on hydrolyse selon des techniques classiques, par exemple par réaction avec l'hydroxyde de lithium aqueux dans un solvant consistant en un alcool inférieur, en une durée de 3 min à 4 h, de préférence - 2473042 d'environ 30 min; on obtient alors un acide 2-oxo-l-pipérazine-acétique substitué en position 3 et protégé en N de formule (IIA) dans laquelle Z représente l'hydrogène. Lorsque Z représente un groupe alkyle inférieur à chaîne droite, le composé de formule (VIIIB),qui est protégé si X représente un groupe hydroxyméthylène, est mis à réagir avec encore 2,2 équivalents d'une base produisant un double anion comme décrit ci-dessus; il y a alors formation du composé à double anion de formule (IX) qu'on met à réagir avec un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle ou le chlorure d'éthyle; on obtient alors le composé monoanionique 3,3-disubstitué de structure (VIIIA) qu'on convertit en un composé de formule H 1-.-alkyl (VIIIC) N R B a Rb lequel est mis à réagir avec un léger excès,par rapport à léquivalent,d'une base forte, puis avec un ester d'acide a-halogéno- acétique, comme décrit ci-dessus, en faisant suivre d'une hydrolyse qui donne un acide 2-oxo-l-pipérazine-acétique 3,3-disubstitué et protégé en N4, de structure (IIA). Cependant, la suite de réactions peut aussi être réali- sée sans interruption. On peut faire réagir un composé mono-anionique de formule (VIII) dans laquelle X' représente un atome de soufre ou un groupe méthylène, qu'on prépare par réaction d'un réactif électro- phile avec le composé à double anion (VII),et ceci sans l'isoler, avec l'ester d'acide a-halogénoacétique, formant ainsi un composé de formule (IIB) dans laquelle Z représente H. On peut faire réagir un composé monoanionique de formule (VIII), dans laquelleX'représente un groupe méthylène, carbonyle, sulfinyle ou sulfonyle, ou un atome de soufre, sans l'isoler, avec 1,1 équivalent d'une base forte comme décrit ci-dessus puis alkyler successivement le composé à double anion de formule (IX) obtenu dans cette réaction au moyen d'un halogénure d'alkyle et d'un acide a-halogénoacétique; on obtient alors les composés de formule (IIB) dans laquelle Z représente un groupe alkyle. Parmi les réactifs électrophiles qui conviennent à la préparation des composés de formule (IIA) dans laquelle X' repré- sente le groupe méthylène, on citera les halogénures de benzyle répondant à la formule Rb l O b R-- / - H2-halo a dans laquelle halo représente lebrome, le chlore ou l'iode et R a et Rb ont les significations indiquées précédemment. Les halogénures de benzyle sont des composés bien connus existant dans le commerce ou qu'on peut préparer par des technique générales connues. Parmi les réactifs électrophiles convenant pour la préparation des composés de formule (liA),dans laquelle X' représente le groupe carbonyle, on citera les halogénures de benzoyle répondant à la formule Rb..s R / -C-halo a et les esters benzoiques répondant à la formule Rb O R t \ "-OR R a, Rb et halo ayant les significations déjà indiquées et R repré- sentant un groupe alkyle inférieur. Les halogénures de benzoyle et les esters benzolques sont des composés bien connus qu'on trouve dans le commerce ou qu'on peut préparer par des techniques générales connues. Lorsque X représente un groupe carbonyle et Z un atome d'hydrogène, il est nécessaire de bloquer le groupe carbonyle d'une cétone de formule (VIIIB) à l'aide d'un réactif protecteur du groupe carbonyle avant de tenter d'alkyler l'atome d'azote en position 1 du noyau pipérazine. Ainsi, par exemple, on peut former un acétal cyclique en faisant réagir la cétone avec un alkylène- glycol en C2-C8, de préférence en C 2-C5 contenant 2 ou 3 atomes de carbone dans la chaîne qui relie les deux groupes hydroxy, dans un solvant tel que le benzène ou le toluène, en présence d'acide ptoluènesulfonique, pendant une durée de 12 à 72 h, en éliminant l'eau de réaction par azéotropie, par exemple à l'aide d'un piège de Dean-Stark. Parmi les alkylèneglycols qui conviennent, on citera le 1,2-éthanediol qui convertit le groupe carbonyle en groupe éthylènedioxyméthylène et le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol qui convertit le groupe carbonyle en 2,2-diméthylpropylènedioxyméthylène. On peut également former, de manière analogue, un dialkylacétal en faisant réagir la cétone avec un ester alkylique inférieur de l'acide orthoformique en présence d'un solvant alcoolique tel que le méthanol et d'un catalyseur acide tel que l'acide toluènesulfonique ou le chlorure ferrique, et le chlorure d'ammonium. Du fait que, pour former l'acétal protégeant le groupe carbonylç, on travaille en milieu acide, il se peut que le groupe bloquant de l'azote soit éliminé du noyau pipérazine au cours de la réaction. et il faut alors un nouveau blocage de l'atome d'azote du dérivé portant le groupe acétal. On peut former une dialkylhydrazone, par exemple en faisant réagir la cétone à la température de reflux d'un solvant alcoolique avec une dialkylhydrazine asymétrique, comme la diméthylhydrazine. Pour éliminer le groupe protecteur du groupe carbonyle, on peut opérer avant le couplage des composés de formule (IIA) et (IV), ou, de préférence, après le couplage. Lorsque X représente un groupe carbonyle non protégé et que Ra représente un groupe hydroxy protégé, il faut éliminer le groupe protecteur du dérivé polypeptidique de formule (I) par des moyens autres que l'hydrogénation catalytique. Lorsque X représente le groupe hydroxyméthylène, on peut faire réagir le composé à double anion de formule (VII) avec un halogénure de benzoyle ou un ester benzoique aux structures défi- nies ci-dessus, formant ainsi une cétone éventuellement protégée de formule (IIA) qu'on couple avec un polypeptide de formule (IV); on obtient alors un composé de formule (I) dans laquelle X représente un groupe carbonyle et qu'on transforme par réduction sélective en un composé de formule (I) dans laquelle X représente le groupe hydroxyméthylène. Ainsi, par exemple, on dissout la cétone de formule (I) dans un solvant tel que l'acide acétique, l'acétate d'éthyle ou un alcool aliphatique inférieur, tel que le méthanol ou l'isopropanol,et on agite la solution en présence d'hydrogène à une pression d'environ 1 à 4 atmosphères et à température ambiante, environ 20 à 25 C, en présence d'un catalyseur au platine ou au rhodium et d'au moins 1 équivalent d'un acide jusqu'à absorption de 1 équivalent d'hydro- gène gazeux,ou bien on fait réagir pendant une durée d'environ 30 min à8 h. à une température comprise entre 0 C et la température de reflux d'un solvant consistant en un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, avec un borohydrure métallique tel que le borohydrure de sodium ou de potassium. On peut aussi, lorsque X représente un groupe hydroxy- méthylène ou lorsque X et Z forment ensemble un radical méthylidène, faire réagir le composé à double anion de formule (VII) avec un benzaldéhyde de formule Rb0 R R Ra H dans laquelle Ra et Rb ont les significations indiquées précédemment. On obtient un composé de formule (VIIIB) dans laquelle X" représente un groupe hydroxyméthylène; on peut faire réagir ce composé ou son ion alcoolate en une durée d'environ 12 min à 16 h, de préférence d'environ 30 min, avec un halogénure d'acyle tel que le chlorure d'acétyle. On obtient alors le composé déshydraté dans lequel X et Z forment ensemble le groupe méthylidène; ou bien on fait réagir avec un réactif protecteur du groupe hydroxy et on forme le dérivé protégé. Ainsi, par exemple, on peut faire réagir le carbinol de formule (VIIIB) au bain de glace avec l'hydrure de sodium dans le THF anhydre, ajouter le chlorure de (2méthoxyéthoxy)méthyle et agiter à température ambiant pendant 30 min à 3 h environ; on obtient alors le dérivé (2-méthoxyéthoxy)méthoxylé. Les benzaldéhydes de structure ci-dessus existent dans le commerce ou peuvent être préparés par des techniques bien connues à partir de composés existants. Lorsque X représente un groupe thio, on fait réagir le composé à double anion de formule (VII) avec un halogénure de benzène-sulfényle de formule R- Ra { 41 - dans lesquelles Ra, Rb et halo ont les significations déjà indiquées, et qui sont des composés connus ou qu'on peut préparer par des techniques bien connues. Lorsque X représente le groupe sulfinyle, on fait réagir le composé à double anion de formule (VII) avec un halogénure de sulfinyle répondant à la formule 0 R __-S-halo a Rb dans laquelle Ra R et halo ont les signification indiquées ci- a3 b dessus, composé connu ou qui peut être préparé par des techniques *bien connues. Lorsque X représente le groupe sulfonyle, on fait réagir le composé à double anion de formule (VII) avec un halogénure de sulfonyle répondant à la formule Rb'",. 0 R. R " \-4-halo dans laquelle Ra, Rb et halo ont les significations indiquées pécé- demment, qui est également un composé connu ou qu'on peut préparer par des techniques bien connues. Lorsque Z représente un groupe alkyle inférieur à chalne droite, on peut inverser l'ordre d'alkylation: on fait réagir le composé h double anion de formule (VII) avec un halogénure d'alkyle et, après régénération du double anion, on fait réagir avec un réactif électrophile du type défini ci-dessus: on obtient un composé de formule (VIIIC) qu'on fait réagir avec une base, ce qui donne le composé monoanionique, puis avec un ester d'acide a-halogénoacétique, comme décrit précédemment. On peut encore préparer les composés répondant à la formule (VIIIB) ou (VIIIC),dans lesquelles X représente le groupe méthylène,par cyclisation réductrice du dérivé correspondant de N-benzyl-N-cyanométhylphénylalanine, selon le mode opératoire gêné- ral décrit dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne publiée sous no DOS 2 438 965, en faisant suivre d'une élimination du groupe benzyle et d'une protection de l'azote du cycle et des substituants hydroxy éventuellement présents. On peut encore préparer les composés analogues de formule (VIIIB) dans laquelle X et Z forment ensemble le groupe méthylidène, par déshydrohalogénation de la 3-(ahalogénobenzyl)pipérazinone correspondante, par exemple selon le mode opératoire général décrit par H. Moureu et col., Bull. Soc. Chim. France 1956, pages 1785-1787, en faisant suivre d'opérations de protection appropriées. Les composés de formule (VIIlIB) et (VIIIC) obtenus dans ces conditions peuvent être alkylés à l'aide d'esters d'acides a-halogénoacétiques, comme décrit ci-dessus. Si on le désire, on peut séparer les énantiomères indi- viduels des dérivés de la pipérazinone à un stade quelconque suivant l'introduction de l'atome de carbone asymétrique en C-3, selon des techniques quelconques connues de résolution. Ainsi, par exemple, on peut débloquer l'atome d'azote pipérazinique d'un ester de formule(IIB) et faire réagir l'amine obtenue avec un acide énantiomère, par exemple l'acide L-tartrique; on obtient des sels diastéréoisomères qu'on peut séparer,par exemple par cristallisation,et on peut régénérer les énantiomères individuels par traitement à l'aide d'une base aqueuse, extraction dans un solvant approprié,tel que le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle ou le benzène, et évaporation à sec. L'ester résolu est ensuite rebloqué et on obtient l'énantiomère individuel de l'ester (IIA). Les composés de formule (IIIA) sont préparés selon le schéma de réaction générale II ci-après:.-. Rc Rd Rc Rd X R'OC HCHO XI R c H2N Rd {' If Rscission du-. l lactame XII E R'02 C Z R Z H c c Rd', N-/ "-'-l ^ R C2R RN X. dI 2,, 0=C HN OR' R'02C B Z ' 2cz On fait réagir un dérivé de la phénylalanine répon- dant à la formule (X) dans laquelle R représente l'hydrogène, un c C halogène ou un groupe benzyloxy et Rd représente l'hydrogène, ou bien Rc et Rd représentent tous deux des groupes benzyloxy, Z repré- sente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaînedroite en C1-C5 et R' représente un groupe alkyle inférieur en C1-C4 ou benzyle, avec un excès, par exemple de 1,5 à 3 équivalents, de formaldéhyde aqueux, à une température comprise entre -20 et +25 C environ, de préférence au voisinage de 0 C, en présence d'un solvant organique approprié, par exemple l'acétate d'éthyle, le toluène ou le chlorure de méthylène, en une durée d'environ 1 à 8 h, de préférence d'environ 2 h; on obtient un produit trimère, le 1,3,5-triazine-triacétate de formule (XI) qu'on isole par des techniques classiques, par exemple par extraction dans un solvant organique et évaporation du solvant. Les dérivés de la phénylalanine répondant à la for- mule (X) sont des composés bien connus existant dans le commerce ou qu'on peut préparer par des techniques bien connues, par exemple par le mode opératoire général décrit dans le brevet belge n 868 881. De préférence, dans la préparation des composés selon l'invention, on utilise l'énantiomère L du dérivé de la phénylalanine. Le dérivé d'acide 1,3,5-triazine-triacétique de formule (XI) est scindé par traitement à l'aide d'un acide de Lewis; on obtient une méthylène-imine qu'on soumet à une réaction de cyclo- addition 2 + 2 par un excès de réactif aminoacétylique en présence d'une amine tertiaire fortement basique comme la triéthylamine ou le diazabicyclononane. La réaction est effectuée en atmosphère inerte, par exemple sous argon sec, en une durée de 1 à 24 h, de préférence de 2 à 3 h, à une température comprise entre -25 et -5 C, en présence d'un solvant halogéné anhydre, par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme. L'acide de Lewis est de préférence un éthérate du trifluorure de bore, mais il peut également s'agir de chlorure d'étain-IV, de chlorure de titane-IV, de chlorure d'aluminium ou d'un autre acide de Lewis, qu'on utilise à raison de 3 équivalents par équivalent du trimère de 1,3,5-triazine-triacétate. Parmi les réactifs aminoacétyliques qui conviennent, on citera les halogénures de phtalimidoacétyle, les anhydrides mixtes de l'acide tertbutoxycarbonylaminoacétique et les halogénures d'azidoacétyle. Le réactif aminoacétylique préféré est le chlorure de*phtalimidoacétyle. Dans le mode opératoire préféré de cyclo- addition, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,5 à 2 équivalents de chlorure de phtalimidoacétyle dans le chlorure de méthylène sec sous agitation à un mélange du trimère avec 3 équivalents de BF3.Et20 dans le chlorure de méthylène sec en atmosphère d'argon; après cette addition, on ajoute goutte à goutte un excès analogue de triéthylamine séchée au préalable sur hydroxyde de potassium en maintenant la température entre 25 et -5 C et on laisse la réaction se poursuivre pendant 2 à 3 h dans cet intervalle de température. On arrête ensuite la réaction et on isole le mélange de P-lactames Nsubstitués diastéréoisomères par des techniques classiques, par exemple par extraction ou chromatographie, et on scinde le résidu du réactif de cycloaddition aminoacétylique ou on le modifie par une technique appropriée de manière à obtenir un 3-amino-P-lactame de formule générale (XII). Les modes opératoires convenant pour l'élimination du résidu des groupes phtaloyle et tert-butoxycarbonyle et pour la réduction du groupe azido sont bien connus. Ainsi par exemple, le groupe azido peut être réduit en un P-lactame de formule générale (XII) par hydrogénation catalytique en présence de platine. Lorsque R c représente un groupe benzyloxy, cette hydrogénation peut également servir à éliminer le groupe benzyle du résidu phénolique, ce qui nécessite une opération supplémentaire de nouvelle protection du substituant hydroxy R1. Lorsqu'on utilise comme réactif de cyclisa- tion un anhydride mixte de l'acide tert-butoxycarbonylaminoacétique, on peut éliminer le groupe t-boc par l'un quelconque des modes opé- ratoires connus de déblocage des groupes amino protégés par des groupes t-boc, comme décrit ci-dessus. Le groupe phtaloyle est éli- miné par réaction du phtalimidolactame avec 1 équivalent de 3-(dimé- thylamino)propylamine ou, de préférence, d'hydrazine, en présence d'un solvant approprié, par exemple un alcool primaire de formule R'OH dans laquelle R' a les significations indiquées ci-dessus, à une température comprise entre 0OC et le point d'ébullition du sol- vant, de préférence au voisinage de la température ambiante ou,25 C environ, en une durée de 4 à 48 h et, de préférenced'environ 24 h. On isole, selon des modes opératoires connus, les P-lactames de formule générale (XII) obtenus, par exemple en les dissolvant dans un solvant organique, en filtrant et en évaporant le solvant, puis en redissolvant dans un solvant alcoolique de formule R'OH. On sature la solution d'un acide fort, par exemple d'HCl gazeux, et onla laisse reposer à température ambiante pendant une durée d'environ 8 h à 4 jours ou on la porte au reflux à la température d'ébullition du solvant pendant une durée d'environ 1 à 4 h jusqu'à scission complète du >-lactame; on obtient alors les diastéréoisomères du diester de formule générale (XIII) qu'on peut isoler par exemple par neutralisation à l'aide d'une base minérale telle que NaHCO3 et extraction à l'aide d'un solvant orga- nique approprié, par exemple le chlorure de méthylène. Le diester de formule (XIII) est cyclisé par incuba- tion dans un solvant protonique à pH 8,5-12 pendant une durée d'envi- ron 8 h à 3 jours, de préférence d'environ 1 jour, à température ambiante, et on obtient ainsi l'ester 4'acide 6-oxo-2-pipérazine- carboxylique de formule générale (XIV). On peut alcaliniser la solu- tion à l'aide d'une base appropriée telle qu'un bicarbonate ou un carbonate de métal alcalin, une amine tertiaire comme la triéthyl- amine, ou une résine échangeuse d'anions. Les solvants qui conviennent sont les solvants protoniques comme les alcools de formule R'OH. La base préférée pour la cyclisation du diester de formule (XIII) est une résine échangeuse d'anions réglée par exemple à pH 8,5-9, à l'aide d'hydroxyde de sodium. Les résines échangeuses d'anion qui conviennent sont bien connues; on citera, par exemple, la résine AG2-X8, résine de polystyrène réticulé de la firme Bio-Rad Laboratories Inc., et la résine Dowex 2-X8, résine-analogue de la firme Dow Chemical Co. La cyclisation s'effectue spontanément sans addition de base dans des solvants protoniques polaires, comme le méthanol, en 3 jours environ. Apres la cyclisation, on isole le composé de formule (XIV) par des techniques classiques, on protège la position 4 du noyau pipérazine à l'aide d'un réactif bloquant selon les techniques classiques décrites cidessus et on hydrolyse l'ester; 24_ on obtient un composé de formule (IIIA). Le mode opératoire décrit ci-dessus donne un mélange de dérivés de l'acide 6-oxo-2-pipérazine-carboxylique diastérdo- isomères. Lorsqu'on utilise des formes optiquement actives du dérivé de phénylalanine de formule (X), la cristallisation ou la chromato- graphie permettent la résolution des deux isomères formés à la suite de l'introduction d'un autre atome de carbone asymétrique. Les diastéréoisomères individuels peuvent être séparés par des techniques classiques, à un moment quelconque approprié, dans l'opération de synthèse, après le stade cycloaddition. De préfé- rence, les diastéréoisomères du précurseur protégé du P-lactame de formule (XII) sont séparés par des techniques classiques telles que la cristallisation fractionnée, la chromatographie sur colonne ou la chromatographie sur couche mince, avec un système solvant- approprié. On peut aussi séparer de manière analogue en diastéréo- isomères individuels, par cristallisation fractionnée ou chroma- tographie,un composé de formule (IIIA) ou l'ester bloque dérivé répondant à la formule (XIV). Les composés répondant aux formules générales (IIIA> et (XIV) sont également des composés nouveaux et constituent donc un objet de l'invention. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire; d'autre part, les abréviations utilisées ont les signi- fications ci-après: ph = phényle; C02-+ ou t-boc = tert-butoxy- carbonyle; TFA = acide trifluoracétique; gly, phé et leu repré- sentent respectivement les résidus de la glycine, de la phényl- alanine et de la leucine. Les autres abréviations sont connues en chimie. Par ailleurs, les numéros des exemples correspondent aux numéros désignant les composés dans le schéma de réaction ci- après: ci.,--. cOH H H C1 C022 5 f.-N - N CO0 + N ' H2N '.."NH2 H t 1 Co2 + CO 2CH3 CO2H :' Ra -N >-O,. a fN O _>>-.Ra H 1 R 1 23^ 2 R; l)l f i y I [......- N N N- !! I c 2 'J' C02 - C2 + 3 4 5 (a)R = I. - H20- (b) R F (c) R H EXEMPLE 1 2-Pipérazinone (composé 1) Préparation selon le mode opératoire de S. R. Aspinall, J. Amer. Chem. Soc., 62, 1202 (1940). EXEMPLE 2 3-Oxo-l-pipérazine-carboxylate de tert-butyle (composé 2) A un mélange de 1,0 g, 10 2 mole, de la pipérazinone 1 et de 15 ml de THF séché sur tamis moléculaire, on ajoute goutte à -2 goutte une solution de 2,4 g, 1,1 x 10 mole, de dicarbonate de di- tert-butyle et 5 ml de THF séché sur tamis moléculaire. Il se produit immédiatement un dégagement de CO2 et le produit de départ se dissout lentement. Après agitation pendant une nuit à température ambiante, on éva- pore le solvant sous vide; on obtient le composé 2 à l'état de substance solide de couleur beige qui cristallise dans le mélange acétate d'éthyle/hexane en tablettes incolores. Rendement: 1,2 g, soit 60%,de produit fondant à 159-161 C. EXEMPLE 3a 3-Oxo-2-[4-benzyloxybenzyl]-l-pipérazine-carboxylate de tert-butyle (composé 3a) A une solution de 7,7 ml, 5,5 x 102 mole, de diiso- propylamine et 25 ml de THF anhydres, on ajoute goutte à goutte en atmosphère d'argon à 0 C une solution dans l'hexane de 21,1 ml, ,5 x 102 mole, de n-butyllithium. Après 30 min d'agitation à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,0 g, 2,5 x 102 mole, de t-boc-pipérazinone (2) et 125 ml de THF anhydre. On agite le mélange à 0 C pendant 3 h, puis on ajoute goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, une solution de 6,40 g, 2,75 x 102 mole, de chlorure de p-benzyloxybenzyle et 20 ml de THF anhydre. On agite encore 1 h à 0 C, on retire le bain réfrigérant et on laisse revenir à température ambiante. Après agitation pendant une nuit, on coule le mélange dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase à trois reprises par l'éther éthylique et à deux reprises par le chlorure de méthylène. On combine les extraits éthérés et on les lave avec une saumure saturée;on fait de même avec les extraits chlorométhyléniques. On combine ensuite les extraits éthérés et chlorométhyléniques et on sèche sur sulfate de sodium. La filtration de l'agent déshydratant et l'évaporation du filtrat donnent le composé 3a à l'état de substance solide presque incolore qui cris- tallise dans l'acétate d'éthyle sous forme de prismes incolores fondant à 145-147 C; rendement 5,2 g soit 53%. EXEMPLE 3b 3-Oxo-2-(4-fluorobenzyl)-l-pipérazine-carboxylate de tert-butyle (composé 3b) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 3a, on remplace le chlorure de p-benzyloxybenzyle par le chlorure de 4-fluorobenzyle, on obtient le composé recherché fondant à 145-147 C. EXEMPLE 3c 3-Oxo-2-benzyl-l-pipérazine-carboxylate de tert-butyle (composé 3c) Lorsque, dansl'opération de l'exemple 3a, on remplace le chlorure de pbenzyloxybenzyle par le bromure de benzyle, on obtient le composé recherché fondant à 152-154 C. EXEMPLE 4a 4-(t-Butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-benzyloxybenzyl)-l-pipérazine- acetate de méthyle (composé 4a) A une solution de 2,66 g, 6,72 x 10-3 mole, de t-boc- (4-benzyloxybenzyl)pipérazinone (3a) dans 20 ml de THFanhydre, on ajoute par portions, en atmosphère d'argon, à température ambiante, 0,30 g, 7,4 x 103 mole d'hydrure de sodium en dispersion à 59% dans l'huile. Après 30 min d'agitation à température ambiante, on ajoute, à l'aide -3 d'une seringue, une solution de 0,62 ml, 7,4 x 103 mole, d'a-bromo- acétate de méthyle. On agite pendant une nuit, puis on coule dans l'eau; on extrait ensuite à l'éther à trois reprises. On lave les extraits éthérés combinés par la saumure saturée et on les sèche sur Na2SO4. La filtration de l'agent déshydratant et l'évaporation du filtrat donnent une huile visqueuse; la chromatographie sur colonne de gel de silice avec CHC13 à 10% d'acétate d'éthyle donne une huile claire et incolore qui cristallise au réfrigérateur. On triture la substance solide avec l'hexane et on recueille par filtration; on obtient le composé 4a sous forme d'unecouche d'aiguilles incolores; rendement 2,3 g, soit 74%, de produit fondant à 84-87 C. EXEMPLE 4b 4-(tert-Butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-fluorobenzyl)-l-pipérazine- acétate de méthyle (composé 4b) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 4a, on remplace le composé 3a par le composé 3b, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 4c 4-(tert-Butexycarbonyl)-2-oxo-3-benzyl-l-pipérazine-acétate de méthyle (composé 4c) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 4a, on remplace le composé 3a par le composé 3c, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 4'a 4-(tert-Butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-benzyloxybenzyl)-l-pipérazine- acétate de méthyle (composé 4a) A une solution de 0,31 ml, 2,2 mmol, de diisopropyl- amineanhydre dans 2 ml de THF anhydre, on ajoute goutte goutte, l'aide d'une seringue, àO OC enatmosphère d'argon, une solution dans l'hexane de 0,9 ml, 2,2 mmol, de n-butyllithium. Après 30 min environ, on 0--: "-' 2473042 ajoute -goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, une solution de 0,200 g, 1,00 mmol, de t-boc-pipérazinone (composé 2) dans 5 mi de THF. On transforme la solution en dérivé métallique à 0 C pendant 3 h, puis on ajoute une solution de 0,256 g, 1,1 mmol, de chlorure de 4benzyloxybenzyle dans 2 ml de THF anhydre et on agite à 0 C pendant 1 h; on laisse revenir à température ambiante et on agite pendant une nuit. - On ajoute à la solution à l'aide d'une seringue 0,095 ml, 1,1 mmol, d'abromoacétate de méthyle et on agite une nuit à température ambiante, puis on coule dans un mélange éther éthylique/eau. On extrait la phase aqueuse à l'éther à deux reprises et on lave les extraits éthérés combinés à- la saumure saturée, puis on les sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant et on chromatographie l'huile jaune résiduelle avec du chloroforme à 20% d'acétate d'éthyle; on obtient le composé 4a à l'état d'huile qui cristallise au repos. Le produit fond alors à 84-87 C. EXEMPLE 5a Acide 4-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-benzyloxybenzyl)-l-pipéra- zine-acétique (composé 5a) -20 On agite à température ambiante, pendant 2 h, 0,251 g, ,37 x 104 mole d'acétate de t-boc-pipérazinone (composé 4a), 0,59 ml de solution aqueuse M de LiOH (5,9 x 104 mole) et 2 ml de méthanol. On évapore ensuite le solvant et on redissout l'huile jaune résiduelle dans le chlorure de méthylène; on transfère dans une ampoule à décanter dans laquelle on lave avec une solution aqueuse 0,5M de HC1. On sépare la couche chlorométhylénique et on -extrait la phase aqueuse acide au chlorure de méthylène à trois reprises. On combine les extraits chlorométhyléniques et on les lave à la saumure saturée, puis on sèche sur sulfate de sodium. La filtration de l'agent déshydratant et l'évaporation du filtrat donnent le composé 5a à l'état de mousse incolore qui s'avère homo- gène à la chromatographie sur couche mince de gel de silice sur plaques. La structure du composé 5a est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire: Spectre de R}E (CDC13) ô 1,27 (S, 9, t-boc), 3,09-4, 07 (m, 8, méthylènes), 4,68 (t, 1, H/C3), 4,97 (S, 2,méthylènedubenzyloxy) , 6,89 (q, 4, aromatique), 7,30 (S, 5, aromatique), 9,99 (S large, 1, acide). Les deux énantiomères du composé 5 ont été séparés par formation du sel de d-(+)-c-méthylbenzylamine et cristallisation ultérieure selon des techniques connues. EXEMPLE 5b Acide 4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-fluorobenzyl)-l-pipérazine- acétique (composé 5b) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 5a, on remplace le composé 4a par le composé 4b: on obtient le composé recherché. EXEMPLE 5c Acide 4-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-benzyl-l-pipérazine-acétique (composé 5c) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 5a, on remplace le composé 4a par le composé 4c, on obtient le composé recherché. + 0o2CNH- C02HY + > H x.- H2N CO2CH3 2 2 3 HC1 + 02 CONH- CONH K, 5 CONHR 4 H2N - CONH X \ CONHR4 - H H X _//, R5 r 02CNH-.CONH.A- \ C02CH3 6 (a,c) R5 = H (b) R5 = F H. \ x--, ' \-R + 02CNHX'-CONH --\ / 5 CO2H r 2473042 EXEMPLE 6a Ester méthylique de la N-[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl]-L-phénylala- nine (composé 6a) On agite à température ambiante,pendant 16 h, 1,75 g, 1, 00 x 102 mole, de t-boc-glycine, 2,16 g, 1,00 x 102 mole, de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-phénylalanine, et 2,47 g, -2 1,00 x 10-2 mole, de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine dans 50 ml de chlorure de méthylène. On lave ensuite successivement par HC1 aqueux 0,5M (deux fois), puis par une solution aqueuse satu- rée de bicarbonate de sodium et on.sèche sur sulfate de sodium. La filtration de l'agent déshydratant et l'évaporation du filtrat donnent le composé 6a à l'état d'huile extrêmement visqueuse, presque incolore, qui s'avère homogène à la chromatographie sur couche mince de gel de silice sur plaques; la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. Spectre de RIN (CDC13) à 1,42 (S, 9, t-boc), 3,02 (d, 2, méthylène benzylique), 3,59 (S, 3, ester), 7,13 (S, 5, aromatique). EXEMPLE 6b Ester méthylique de la N-[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl-4-fluoro- phénylalanine (composé 6b) On met en suspension 1,8 g, 10 mmol, de 4-fluoro- phénylalanine dans 3,0 ml de méthanol et on refroidit à -10 C en atmosphère d'azote; on ajoute 0,81 ml de chlorure de thionyle goutte à goutte en maintenant la température à -2 C au maximum et on agite pendant 1 h entre -5 et -10 C. On ajoute 10 ml environ de méthanol et on agite pendant une nuit à température ambiante. on concentre la solution sous vide et on triture lerésiduavecdel'étheranhydre; on filtre; on obtient le chlorhydrate de l'ester méthylique de la 4 fluorophénylalanine fondant à 177,5-178 C. On obtient le composé 6b en remplaçant, dans l'opération de l'exemple 6a, le chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-phénylalanine par le chlorhydrate de l'ester méthylique de la 4-fluorophénylalanine. EXEMPLE 7a N-[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl]-L-phénylalanine (composé 7a) On agite à température ambiante, pendant 2 h, 9,2 g, 2,7 x 102 mole, de t-boc-glyphé-OCH3 (composé 6a), 30 ml de *-2473042 31 - -2 LiOH aqueux M (3,0 x 10 mole) et 100 ml de méthanol. On évapore la plus grande partie du méthanol. On dilue le concentré par 10 ml d'eau et on transfère à l'ampoule à décanter. On acidifie le mélange par 50 ml de HCl aqueux M, puis on extrait le mélange aqueux acide à quatre reprises par le chloroforme. On lave les extraits chloro- formiques combinés à la saumure saturée et on les sèche sur sulfate de sodium. La filtration de l'agent déshydratant et l'évaporation du filtrat donnent une mousse qui, triturée avec un mélange d'éther et d'hexane,donnent le composé 7a à l'état de substance solide incolore qui cristallise dans le mélange hexane/acétate d'éthylesous forme d'aiguilles incolores fondant à 138- 141 C. Rendement 6,3 g, soit 71%. EXEMPLE 7b N-[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl]-4-fluorophénylalanine (composé 7b) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 7a, on remplace le composé 6a par le composé 6b, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 8a N -[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl]-N-methyl-l-phénylalaninamide (composé 8a) A une solution de 5,3 g, 1,6 x 102 mole,-de t-boc- gly-phé (composé 7a) dans 80 ml de THF anhydre, on ajoute successivement, en atmosphère d'argon, à -10 C, 2,5 ml, 1,8 x 102 mole, de tri- éthylamine et 2,4 ml, 1,8 x 102 mole, de chloroformiate d'iso- butyle. On agite à -10 C pendant 10 min puis on ajoute, en une fois, un mélange fraîchement neutralisé de 3,3 g, 4,9 x 102 mole, de chlorhyd:ate de méthylamine, 6,9 ml, 4,9 x 102 mole, de triéthyl- amine, 80 ml de THF et 40 ml d'eau. On retire le bain réfrigérant et on laisse le mélange revenir à température ambiante. Après agitation pendant une nuit on coule dans une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium. On extrait le mélange aqueux alcalin par l'éther à trois reprises et le chlorure de méthylène à deux reprises. On combine les extraits éthérés et on les lave avec une saumure saturée; on fait de même avec les extraits chlorométhyléniques. On combine ensuite les extraits éthérés et les extraits chlorométhyléniques et on les sèche sur sulfate de sodium. La filtration de l'agent déshydratant et l'évaporation du filtrat donnent une mousse jaunâtre - - 2473042 qui, triturée avec l'éther, donne le composé 8a à l'état de substance solide incolore cristallisant dans l'éthanol aqueux sous forme d'une couche d'aiguilles incolores fondant à 158-160 C. Rendement4,1lg, soit 74%. On prépare, de manière analogue,le t-boc-gly-phé-leu-NHEt à partir du composé 7a et de l'éthylamide de la leucine. EXEMPLE 8b a N -[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl]-N-éthyl-4-fluorophénylalaninamide (composé 8b) A 12 g d'éthylamine liquéfiée par refroidissement dans une petite bouteille résistant à la pression, on ajoute 2,8 g de t-boc-gly-4F-phé OCH3 (composé 6b) et on agite pendant une nuit à température ambiante. L'évaporation du solvant donne une substance solide qui, après recristallisation dans l'éthanol à 95%, donne le composé 8b fondant à 181182,5 C. On peut aussi préparer le composé 8b à partir du composé 7b en opérant comme décrit dans l'exemple 8a. EXEMPLE 8c N -[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl-N-(n-propyl)-L-phénylalaninamide (composé 8c) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 8b, on remplace le composé 6b par le composé 6a et l'éthylamine par la n-propyl- amine, on obtient le composé 8c qui, après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane/méthanol, est une substance solide blanche fondant à 166-167,5 C. EXEMPLE 9a Chlorhydrate du N -glycyl-N-méthyl-L-phénylalaninamide (composé 9a) On fait barboter HC1 gazeux dans une solution de 9,2 g, -2 2,7 x 10 mole, de t-boc-gly-phé-NHCH3 (composé 8a) et 200 ml de méthanol. Une demi-heure plus tard, on évapore le méthanol-sous vide; on obtient une huile claire incolore qui cristallise par tri- turation avec l'éther; on obtient le composé 9a à l'état de poudre incolore fondant à 220-223 C. On prépare de manière analogue le composé gly-phé-leu-NHEt'HCl à partir du dérivé tert-butoxycarbonylé correspondant. EXEMPLE 9b a Chlorhydrate du N -glycyl-N-éthyl-4-fluorophénylalaninamide (composé 9b) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 9a, on remplace le composé 8a par le composé 8b, on obtient le composé 9b qu'on recristallise dans l'éthanol absolu. I1 fond alors à 251-252 C. EXEMPLE 9c a Chlorhydrate du N -glycyl-N-propyl-L-phénylalaninamide (composé 9c) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 9a, on remplace le composé 8a par le composé 8c, on obtient le composé recherché. + 9 (a) R = benzyloxy a R5= H, x = 1 (b) R = R5 = F x = 2 / H CONH -CONH -- i I a N t{ - Co2 + Co2 *\ ONH(CH2)XH r c H C 0 NH rCONH --CONH-\ - f 0 CONH(CH2)xH l-l L-N 11 o > * h Co2 e [(CH2)xH (a) R1 = OH, R5 = H, x = 1 (b) R1 = R5 = F, x = 2 EXE}MPLE 10a N -[N-[[4-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-benzyloxybenzyl)-i - pipérazinyl]acétyl]glycyl]-N-méthyl-L-phénylalaninamide (composé 1Oa) A une solution de 0,45 g, 1,0 x 10 molq, d'acide pipérazinone-acétique (composé 5a) et 3 ml de THF sec, on ajoute, successivement, à -10 C en atmosphère d'argon, 0,16 ml, 1,1 x 10 mole, - 34 de triéthylamine et 0,15 ml, 1,1 x 103 mole, de chloroformiate d'isobutyle. Après 10 min d'agitation à -10 C, on ajoute en une fois une solution fraîchement neutralisée de 0,30 g, 1,1 x 103 mole, de chlorhydrate du méthylamide de la glycyl-L-phénylalanine (composé 9a), 0,28 ml, 2,0 x 103 mole, de triéthylamine, 3 ml de THF et 1,5 ml d'eau. On retire le bain réfrigérant et on laisse revenir à température ambiante. Après agitation une nuit, on coule dans HC1 aqueux 0,5M. On extrait le mélange aqueux à deux reprises par l'éther éthylique et à deux reprises par le chlorure de méthylène. On combine les extraits' éthérés et on les lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; on fait de même avec les extraits chlorométhyléniques. On combine ensuite les extraits éthérés et les extraits chlorométhyléniques et on sèche sur sulfate de sodium. La filtration de l'agent déshydratant et l'évaporation du filtrat donnent le composé 10a qu'on purifie par chromatographie; le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la structure envisagée. Spectre de RMN (CDC13) g 1,26 (S, 9; t-boc), 2,64 (d, 3, méthylamide), 3,08, 3,90 (m, 12, méthylènes), 4,68 (m, 2, H/C3 et CH de la phényl- alanine), 4,98 (S, 2, méthylène du benzyloxy), 6,6-7,8 (m, 17, NH aromatique et NH d'amide). EXEMPLE lob a N -[N-[[4-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-fluorobenzyl)-l-pipérazi- nyl]acétyl]glycyl]-N-éthyl-4-fluorophénylalaninamide (composé lob) Lorsque, dans l'opération de l'exemple lOa, on remplace le composé 5a par le composé 5b et le composé 9a par le composé 9b, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 11 a N -[N-[[4-(tert-butoxycarbonyl)-3-(4-hydroxybenzyl)-2-oxo-l-pipérazi- nyl]acétyl]glycyl]-N-méthyl-L-phénylalaninamide (composé lla) On soumet le pipêrazinone-acétyl-gly-phé-NHCH3 protégé, composé 10a (6,71 g, 10 2mole) à l'hydrogénation dans 100 ml d'éthanol dans l'appareil de Parr, sous une pression de 2,8 kg/cm2 sur 0,5 g de palladium à 10% sur charbon. Après absorption d'un équivalent d'hydro- gène, on filtre le catalyseur et on le lave à l'éthanol. On évapore le filtrat sous vide; on obtient le composé la. EXEMPLE 12a a N -[N-[[3-(4-hydroxybenzyl)-2-oxo-l-pipérazinyl]acétyi]glycyl]-N- méthyl-L-phénylalaninamide (composé 12a) On agite à température ambiante, pendant 30 min, -3 0,58 g, 10 mole, de pipérazinone-acétyl-gly-phé'NHCH3 (composé l1a) avec de l'acide trifluoracétique. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. On lave la solution chloro- méthylénique successivement par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis par une saumure saturée et on la sèche sur sulfate de sodium. La filtration de l'agent déshydratant et l'évaporation du filtrat donnent le composé 12a qu'on purifie par chromatographie; le spectre de RMN confirme la structure envisagée. Spectre de RMN (acétone-d6) (d, 3, méthylamide), 3,0-4,3 (m, 14, méthylènes et OH phénolique), 4,53 (m, 1, méthine de la phénylala- nine), 6,88 (8, 4, aromatique), 7,25 (s, 5, aromatique), 7,6-8,0 (m, 3, NH d'amide). On a préparé, dans une suite de réactions analogues, le 3-(4hydroxybenzyl)-2-pipérazinone-acëtyl-gly-phé-leu-NHEt à partir du composé 5a et du gly-phé-leu-NHEt-HCl. EXEMPLE 12b N -[N-[[3-(4-fluorobenzyl)-2-oxo-l-pipérazinyl]acétyl]glycyl]-N- éthyl-4-fluorophlénylalaninamide (composé 12b) Lorsque, dans l'opération de l'exemple 12a, on remplace le composé Ila par le composé 10b, on obtient le composé recherché. R R R c' jC i I Ic i 1) 1,0 NaOH *N. N R = " 2) HCHO N "-N R j R XR.J H N EtOAc/H 20 " H.HC1 14 2 3 l C1 402CH3 13 (a) R Hl (b) Rc H20 (b) R-O 1) BF3. OEt2 2) $ CH2CoC1 14 3) Et3N (syr H2NNH (syn) CH 30H H2N O, 16 (syn) O R +. --. Rc - r -'H i H Co2CH3 CO2CF (a) R = H n) c - -.-1_55 c (b) Rc = 20- R 1) CH3OH HN H 1) CH1 2 1, L' 2) NaHCO3 O=C N, OCH3 C|" H 3 2CH3 3 17 (syn) [3 (anti) résine H H 1) O[CO -1 AG2-X8 2) 0 2 Co 17 (syn) basique>_ 1 2) LiOR ou H C0 2 CH3OH H C2CH3 pyridine R LiTiL., > -N. COOH c 3) H+ 3 H+ 18 (trans) 3) c 19 (trans) (anti) -: --- Rc c 19 (cis) t 2473042 EXEMPLE 13 Les composés représentés par 13 sont disponibles dans le commerce. EXEMPLE 14a a,a',a"-tribenzyl-l1,3,5(2H,4H,6H)-triazine-1,3,5-triacétate de triméthyle (14a) On dissout 10,0 g (46,4 millimoles) de chlor- hydrate d'ester méthylique de L-phénylalanine 13a dans 60 ml d'eau et on refroidit à O C. On ajoute 1,90 g (47,5 millimoles) de NaOH en pastilles en agitant vigoureusement. Lorsque la dissolution est terminée, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute goutte à goutte 7,6 ml (100 millimoles) de solution de formaldehyde à 37 %. On agite le mélange à 0 C pendant 2 h, puis on le verse dans une solution aqueuse diluée de NaCl et on extrait deux fois par l'acé- tate d'éthyle. On lave les extraits par la saumure, on sèche sur Na2SO4 et on concentre sous vide pour donner 8,3 g d'une substance semi-cristalline. La recristallisation dans un mélange cyclohexane- EtOAc donne 7,95 g (89,7 7%) d'aiguilles blanches 14a: F. 134-137,5 C; [a]2D5 = -101,1 (c = 4,37, Et0OAc). En remplaçant le chlorhydrate d'ester méthylique de L-phénylalanine par le chlorhydrate d'ester méthylique de DL-phényl- alanine, on obtient l'analogue DL du composé 14a qui est recristallisé dans le cyclohexane pour donner des cristaux blancs; F. 106-108,2 C. EXEMPLE 14b aa',c"-tris-(4-benzyloxybenzyl)-1,3.5-(2H,4H,6H)-triazine-1,3,5-tri- acetate de triméthyle (14b) En remplaçant dans l'exemple 14a le chlorhydrate d'ester méthylique de L-phénylalanine par le chlorhydrate d'ester méthylique de O-benzyl-L-tyrosine, on obtient le composé 14b avec un rendement de 96 % sous forme d'une huile jaune qui cristallise partiellement au repos. Spectre de RMN (CDC13): À. 7,4-6,6 (m, 9H); 4,87 (s, 2H) 3,8-3,3 (m, 6H, OCH3 à 3,53) 2,78 (d, J=7Hz, 2H). EXEMPLE 15a 3-phtalimido-2-oxo-a-benzyl-l-azétidineacétate de méthyle (15a) A une solution agitée de 21,4 g (37,3 milli- moles) du composé 14a dans 750 ml de CH2C12 anhydre (fraîchement distillé sur P205) sous Ar, on ajoute 13,8 ml (112 millimoles) de BF3,0Et2 distillé sur CaH2. On agite la solution pendant 20 min à C, avant de refroidir entre -25 et -20 C. On ajoute goutte à goutte, en 20 min, une solution de 30,1 g (135 millimoles) de chlo- rure de phtalimidoacétyle dans 70 ml de CH2C12 anhydre. Trente-cinq minutes après la fin de l'addition du chlorure d'acide, on ajoute goutte à goutte, en 10 min, 34,3 ml (247 millimoles) de Et3N, séchée par conservation sur pastilles de KOH, en maintenant la solution entre -25 et -20 C. Une coloration orange brillante apparaît, mais se dis- sipe rapidement à l'addition de chaque goutte de Et3N dans le début de l'addition; la couleur orangée persiste vers la fin de l'addi- tion. On maintient le mélange de réaction entre -25 et -5 C pendant 2 h 30 min, puis on le verse dans l'eau glacée et on extrait deux fois par le mélange CH2C12-EtCAc-éther. On lave les extraits deux fois par HC1 à 5 % froid, une fois par l'eau, deux fois par NaHCO3 aqueux et par la saumure, et on sèche sur Na2SO4. La concentration sous vide donne une huile orangée semi-cristalline que l'on met en suspension dans l'acétate d'éthyle et on filtre. On concentre le filtrat et on le recristallise dans 175 ml de mélange CH30H-EtOAc pour donner 12,8 g (30,3 %) du composé 15a (syn) pur sous forme d'aiguilles blanches. Une seconde recristallisation donne le composé a (syn) de pureté analytique: F. 153- 155,5 C; [a]5 = -135,7 (c = 2,4958, EtOAc). On chromatographie la liqueur mère sur 650 g de gel de silice en éluant par CH30H à 1,68 % dans CH2C12 pour donner 18,9 g d'un mélange de 15a (syn) et (anti) consistant principalement en 15a (anti), sous forme d'une huile jaune, et un troisième produit non identifié (les P-lactames de 15a syn et anti constituent environ 2/3 du mélange). Le mélange purifié des P-lactames de 15a (syn et anti) préparé à partir de l'ester méthylique de DL-phénylalanine présente les caractéristiques spectrales suivantes: -1 Spectre IR (produit pur): 1765, 1740, 1720 cm Spectre de RMN (CDC13): o 7,90-7,58 (m, 4H); 7,24 et 7,22 (2si 5H); ,40 (dd, J = 4, 5Hz); 5,22 (dd, J=3,5, 6Hz); 4,93-4,10 (m, 2H total pour tous les signaux c 5,4-4,10); 3,95-3,53 (m, 1H); 3,79 et 3,67 (2s, 3H); 3,35-3, 05 (m, 2H). EXEMPLE i5b 3-phtalimnido-2-oxo-a-(4-benzyloxybenzyl)-1-azé tidineacétate de méthyle (15b) En remplaçant dans l'exemple 15a le composé 14a par le composé 14b, on obtient après chromatographie du mélange de réaction brut le composé 15b avec un rendement de 34-43 % sous forme d'une substance semicristalline blanc sale que l'on recristallise dans un mélange CH30H-EtOAc pour donner le composé 15b syn cristallin blanc; F. 147-148,5 C; [a]5 = 105,3 (c = 2,039, EtOAc). On concentre la liqueur mère pour donner une huile jaune qui est un mélange de 15b syn et anti consistant principalement en 15b anti. Le mélange purifié des 13-lactames de 15b (syn et anti) présente les caractéristiques spectrales suivantes: -1 Spectre IR (produit pur): 1770, 1745, 1720 cm; Spectre de RUN (CDC13):? 7,68 (bs, 4H); 7,33 (s, 5H); 7,086,80 (m, 4H); 5,38-5,13 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 4,9-4,61 (m, 1H); 3,96-3, 38 (m, 4H, -OCH3 à 3,78 et 3,68); 3,33-2,95 (m, 2H). EXEMPLE 16 3-amino-2-oxo-a-benzyl-l-azétidineacétate de méthyle (16a syn) A une suspension agitée de 6,42 g (17,0 milli- moles) de 15a (syn) dans 75 ml de méthanol anhydre sous argon, on ajouLe goutte à goutte, au moyen d'une seringue, 0,600 ml (18,3 mili- moles) d'hydrazine anhydre à 97 %. On agite la solution à 25 C pendant 21 h et ensuite on concentre sous vide. On ajoute CH2C12 et on filtre le mélange sur Célite pour séparer le phtalhydrazide. On concentre le filtrat pour donner 4,7 g de 16a sous forme d'une huile incolore limpide. Spectre de RMN (CDC13): 7,20 (s, 5H); 4,63 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H); 3,90 (dd, J = 2,5, 5,5 Hz, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,55-3,3 (m, -2H); 3,2-2,8 (m,,-r2H), 2,5-1,8 (bs, 2H). EXE}PLE 17 Dichlorhydrate d'ester méthylique de N-[2-amino-2-(méthoxycarbonyl- éthyl) -L-phénylalanine (17a syn) On dissout le composé 16a (syn) produit à l'exemple 16 dans 150 ml de méthanol anhydre, on sature la solution par HC1 gazeux, la solution devenant très chaude pendant la satura- tionet on laisse reposer à la température ambiante pendant 1 jour. On concentre la solution sous vide, on ajoute 200 ml d'eau et on filtre le mélange et on lave à l'acétate d'éthyle. On alcalinise le filtrat par NaHCO3 et on extrait deux fois par CH2C12. On sèche les extraits réunis sur Na2SO4 et on concentre sous vide pour donner 4,5 g de composé 17a (syn) sous forme d'une huile incolore. Spectre de RIW (CDC13): 7,20 (s, 5H); 3,73-3,3 (m, 8H, -OCH3 - 3,65 et 3,62); 3,03-2,66 (m, 4H); 1,73 (bs, 3H). EXEMPLE 18a Trans-6-oxo-5-benzyl-2-pipérazinecarboxylate de méthyle (18a trans) On dissout l'huile produite à l'exemple 17 dans 200 ml de méthanol et on ajoute 4,5 g de résine échangeuse d'anions AG2-X8, alcalinisée par lavage par NaOH 2N, par l'eau jusqu'à neutralité du filtrat et enfin par le méthanol, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 min, puis on filtre en lavant la résine par deux fois 25 ml de méthanol. On laisse reposer le filtrat à la température ambiante pendant 18 h, puis on concentre sous vide pour donner 3,97 g (rendement global 94 % par rapport au a syn) de 18a (trans) sous forme de cristauxincolores. La recris- tallisation dans le mélange cyclohexane-EtOic donne des cristaux blancs. F. 101,5-103,5 C. Spectre de RMN (CDC13): 7,21 (s, 5H); 6,26 (bs, 1H); 4,09 (dd, J = 4,5, 1OHz, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,66-3,26 (m, 3H); 3,00-2,69 (m, 2H); 1,64 (s, 1H). Cis-6-oxo-5-benzyl-2-pipérazinecarboxylate de méthyle (18a cis) Lorsqu'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 16 le composé 15a (syn) par le composé 15a (anti) et on fait réagir le produit selon les modes opératoires de l'exemple 17 et de la manière décrite ci-dessus, on obtient le composé 18a (cis) sous forme d'une huile visqueuse jaune pale. EXEMPLE 18b Trans-6-oxo-5-(4-benzyloxybenzyl)-2-pipérazinecarboxylate de méthyle (18b trans) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 16 le composé 15a (syn) par le composé 15b (syn) et on fait réagir le produit selon les modes opératoires des exemples 17 et 18a, on obtient le composé 18b (trans) sous forme de cristaux blancs (F. 126-128 C). Chlorhydrate de cis-6-oxo-5-(4-benzvloxybenzvl)-2-pipérazinecarboxy- late de méthyle (18b cis) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 16 le composé 15a (syn) par le composé 15b (anti) et on fait réagir le produit selon les modes opératoires des exemples 17 et 18a, on obtient le composé 18b (cis) sous forme d'une huile que l'on agite avec HC1 éthanolique et on recristallise le chlorhydrate résultant dans le mélange butanone-méthanol; F. 207-209 C (décompo- sition). EXEMPLE 19a 1-ester de t-butyle de l'acide trans-5-oxo-6-benzyl-l,3-pipérazine- dicarboxylique (19a trans) On chauffe à 50-550C pendant 2 h un mélange de 7,40 g (29,8 millimoles) de composé 18a brut (cis et trans) et 7,6 ml (33 millimoles) de dicarbonate de ditertiobutyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne. On concentre la solution sous vide et on la chromatographie sur 300 g de gel de silice avec CH OH à 2,8 % dans CH2C12 pour obtenir 3,2 g de t-Boc-18a (cis) et 1,6 g de t-Boc-18a (trans). La recristallisation de chaque composé dans le mélange CH2C12-cyclohexane donne le t-Boc-18a (cis); F; 152-155,5 C, et le t-Boc-18a (trans); F. 174176 C, chacun sous forme de fins cristaux blancs. On chauffe au reflux sous argon, pendant 3 h, une solution de 1,15 g (3,30 millimoles) de tBoc-18a (trans) et 1,32 g (9,90 millimoles) de LiI dans 10 ml de pyridine. On refroidit la solution et on concentre sous vide. On dissout l'huile dans l'eau et on la lave deux fois par l'éther. On acidifie ensuite la couche aqueuse par HC1 aqueux dilué froid et on extrait par EtQAc/CH2C12. On lave l'extrait par l'eau et par la saumure et on sèche sur Na2SO4. La concentration sous vide donne 0,67 g (30 %) d'un solide blanc sale. La recristallisation dans EtOAc/CH3OH donne le composé 19a (trans) pur; F. 193-194 C (décomposition). 1-Ester de t-butyle d'acide cis-5-oxo-6-benzyl-l,3-pipérazine dicar- boxylique (19a cis) A une solution de 0,25 g (0,72 millimole) de t-Boc18a (cis) dans 10 ml de méthanol, on ajoute 1,2 ml de&Li.OI 1,OM et on agite la solution résultante à 25 C pendant 18 h. On concentre la solution sous vide et on distribue le résidu entre l'eau et l'éther. On acidifie la couche aqueuse par HC1 aqueux dilué froid et on extrait par l'éther. On sèche l'extrait sur MgSO4 et on concentre sous vide pour donner 0,16 g (67 %) de 19a (cis) sous forme de cristaux blancs. La recristallisation dans EtOAc-CH30H donne le composé 19a (cis) pur. Spectre de RMN (CDC13): e 7,7.3 (bs, 1H); 7,5 (bs, 1H); 7,22 (s, 5H) 4,83-3,93 (m, 3H); 3,27-2,5 (m, 3H); 1,25 (s, 9H). EXEMPLE 19b 1-ester de t-butyle de l'acide cis-5-oxo-6-(4-benzyloxybenzyl)-l,3- pipérazinedicarboxylique (19b cis) Lorsqu'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 19a le composé 18a (trans) par le composé 18b (trans) on obtient le dérivé t-Boc brut du composé 18b (cis). Spectre de RMN (CDC13): J 7,3 (s); 7,15-6,73 (m); 4,96 (s); 4,8-3,9 (m); 3,71 (s); 3,2-2,65 (m); 1,25 (s). L'hydrolyse ultérieure donne le composé recher- ché. 1-Ester de t-butyle de l'acide trans-5-oxo-6-(4-benzyloxybenzyl)-l,3- pipérazinedicarboxylique (19b trans) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 19a le composé 18a (trans) par le composé 18b (trans), on obtienttle dérivé t-Boc du composé 18b (trans). Spectre de RIN (CDC13): 7,55 (m, 1H); 7,33 (s, 5H); 7,13-6,75 (m, 4H); 5, 00 (s, 2H); 4,83-3,77 (m, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,25-2,6 (m, 3H); 1,28 (s. 9H). L'hydrolyse ultérieure donne le composé recher- ché. H C 2+.... i 19 1..t Co H2 R "" df' 2 c H R' 2) CCO 2CH2CH(CH3)2 O H I 3) HN,NH NHR4, HC1 2 I NR4HC O ' R -0 1 Et3N e 9 R5 co2+ R5 PlqH. R c a) R5 = H R = b) R5 = F, R4 = b Il2, 10% Pd/C OR C3H7 C2H5 H, 2 .1- N ssNR t zls CNCH2-C-N-CHCH2 - R5 0 2-HR m4 1) TFA 2) NaHCO3 H 2lb a) R5 = b) R5 = a 1) TFA 2) NaHCO3 H 4 25' 1 H F. R4 = C2R5, R1 = OH -C-NH-CHCH2R C=O0 NHR4 EXEMIPLE 20a N-propylamide de cis-N -[N-[ [4-t-butoxycarbonyl)-6-oxo-5-benzyl-2-pipé- razinyll]carbonyl]glycyl]-L-phénylalanine (20a cis) On dissout 1,67 g (5, 00 millimoles) d'acide l9a (cis) dans 30 ml de THF séché sur tamis moléculaire sous Ar et on R1 - 30 "I j, refroidit la solution agitée dans un bain CH30H-glace. On ajoute goutte à goutte au moyen d'une seringue 0,76 ml (5,5 millimoles) de chloroformiate d'isobutyle. Après 10 min, on ajoute en une portion une solution fraîchement préparée de 1,65 g (5,5 millimoles) de chlorhydrate de gly-phé-NHCH7 9c et 1,4 ml (10 millimoles) de Et3N (dans 50 ml de THF) et 7,5 ml d'eau. On retire le bain de glace et on continue à agiter à 25 C pendant 2 h. On verse le mélange dans l'eau et on extrait deux fois par Et20-CH2C12. On lave les couches orga- niques réunies deux fois par l'eau et par la saumure et on sèche sur Na2SO4. La concentration sous vide, suivie de chromatographie 2 4 - sur colonne, donne le peptide protégé 9a (cis). EXEMPLE 20b N-éthylamide de cis-Na -[N-[[4-t-butoxycarbonyl)-6-oxo-5-(4-benzyloxy- benzyl)-2-pipérazinyl]carbonyl]glycyl]-4-fluorophénylalanine (20b cis) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 20b le composé 19a (cis) par le composé 19b (cis) et le composé 9c par le composé 9b, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 21 N-éthylamide de cis-N -[N-[[4-t-butoxycarbonyl)-6-oxo-2-pipérazinyl]- carbonyl]glycyl]-4-fluorophénylalanine (21b cis) On agite un mélange de 3, 21 g (5,00 millimoles) de 20b (cis) dissous dans 100 ml de EtOH et 0,60 g de charbon palladié à 10 % dans un appareil d'hydrogénation de Parr (2,13,5 bars) jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène. On filtre le mélange sur un adjuvant de filtration et on rince le gâteau de filtration par EtOH. On concentre le filtrat et on le sèche sous vide pour donner le carbamate 21b (cis). EXEMPLE 22a N-propylamide de cis-N -[N-[[5-benzyl-6-oxo-2-pipérazinyl]carbonyl]- glycyl]-L-phénylalanine (22a cis) On place 2,45 g (5,00 millimoles) du carba- rrmate 20a cis) dais u. ballca au bain de glace. On ajouce lentement ml de TFA en remuant pour former un tourbillon et on retire le bain de glace. Après 8 min, on verse la solution dans 200 ml d'éther anhydre. On décante la liqueur surnageante et on lave le sel par l'éther anhydre frais. On ajoute une solution aqueuse diluée de NaHCO3 et on extrait le mélange deux fois par CH2C12. On lave les extraits t. 2 2' par l'eau, par la saumure et on sèche sur Na2SO4. La concentration sous vide suivie de chromatographie sur gel de silice donne le tétrapeptide 22a (cis). N-propylamide de trans-N -[N-[[5-benzyl-6-oxo-2-pipérazinyl]carbonyl]glycyl]-L-phénylalanine (22a trans) En remplaçant le composé 19a (cis) par le composé 19a (trans) dans le mode opératoire de l'exemple 20a et en utilisant le produit ainsi obtenu dans le mode opératoire précédent, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 22b N-éthylamide de cis-N -N-[ [5-(4-hydroxybenzy1)-6-oxo-2-pipêrazinYl- carbonyl]glycyl]-4-fluorophénylalanine (22b cis) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 22a le composé 20a (cis) par le composé 21b (cis), on obtient le composé recherché. N-éthylamide de trans-N -[N-[[5-(4-hydroxybenzyl)-6-oxo-2-pipérazinyl]- carbonyl]glycyl]-4-fluorophénylalanine (22b trans) En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 19a le composé 18a (trans) par le composé 18b (trans) et en utilisant ensuite le produit ainsi obtenu dans les modes opératoires des exemples 20b, 21 et 22a, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 23 3-oxo-2-phénylthio-l-pipérazinecarboxylate de t-butyle (23) HHr H2 3 N |)0 gN O gN - | + PhSSPh _ O NI FCO2CH3002 co2+ Co24.. \ -' o2 2 23 24 A une solution de 0,31 ml (2,2 millimoles) de diisopropylamine anhydre et 2 ml de TUF anhydre à 0 C sous argon, on ajoute goutte à goutte une solution dans l'hexane de 0,90 ml (2,2 millimoles) de n-butyllithium. Après agitation pendant 30 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,200 g (1,00 millimole) du composé 2 dans 5 ml de TIW anhydre et on continue à agiter pendant 3 h. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,240 g (1,10 milli- mole) de disulfure de diphényle dans le THF anhydre et on agite le mélange pendant 1 h à 0 C avant de le laisser réchauffer à la tempé- rature ambiante. On continue à agiter pendant une nuit et on arrête brusquementla réaction dans un mélange éther-eau et on extrait la phase aqueuse deux fois par l'éther. On lave les extraits éthérés par saumure et on sèche sur Na2SO4 et on évapore le solvant. On chro- matographie l'huile résiduelle par l'acétate d'éthyle à 50 % dans le chloroforme et on triture par l'éther pour donner 0,180 g (59 %) du composé 23 sous forme d'un solide incolore. F. 138-140 C. On peut également utiliser le benzènesulfonothioate de phényle au lieu du disulfure de diphényle pour préparer le composé 23. EXEMPLE 24 4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-5-phénylthio-l-pipérazineacétate de méthyle (24) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire le composé 3a par le composé 23, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 25 3-oxo-2-benzylidèAn e--pipérazinecarboxylate de t-butyle (25) H H IICHOH N Co2+ co2+ 2 1 Co02CH3 N 0H N -0t C0 4-N -C 26 2 25 A une solution de 0,31 ml (2,2 millimoles) de diisopropylamine et 2 ml de THF anhydre a OOC sous argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,90 ml (2,2 millimoles) de n-butyl- lithium dans l'hexane. Après 30 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,200 g (1,00 millimole) du composé 2 dans le THF anhydre et on agite à 0 C pendant 3 h, puis on ajoute goutte à goutte 0,11 ml (1,1 millimole) de benzaldéhyde. On agite le mélange de réaction pendant 1 h, on retire le bain réfrigérant et on agite pendant encore 2 h. On ajoute 0, 078 ml (1,1 millimole) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange pendant une nuit, on arrête la réaction dans le mélange éther-eau et on purifie comme décrit à l'exemple 23. La chromatographie sur gel de silice avec le méthanol à 10 %7. dans le chloroforme donne le composé 25 sous forme d'un solide incolore; F. 191-193 C. *EXEMPLE 26 4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-benzy.l i d ène-l-Pipérazineacétate de méthyle (26) de l'exemple 4a le recherché. EXEMPLES 27a-27d Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire composé 3a par le composé 25, on obtient le composé H 0 CO2 + a) X=S, Ra=Cl b) X=SO, Ra=H c) X=S02, Ra=H d) X=CO, R=H a H + Ra Xhalo >C C02 + xIIl--, H ON - t W CH2 PH 3 C02 a {_ C02CH3 CO CH CO2 3 N X 0 (O _ 2-(4-chlorophénylthio)-3-oxo-l-pipérazinecarboxylate de t-butyle (27a) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 3a le chlorure de p-benzyloxybenzyle par le chlorure de 4-chlorophénylsulfényle, on obtient le composé recherché. 2-phénylsulfinyl-3-oxo-l-pipérazinecarboxylate de t-butyle (27b) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 3a le chlorure de pbenzyloxybenzyle par le chlorure de benzènesulfinyle, on obtient le composé recherché. 2-phénylsulfonyl-3-oxo-l-pipérazinecarboxylate de tbutyle (27c) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 3a le chlorure de p-benzyloxybenzyle par le bromure de benzènesulfonyle, on obtient le composé recherché. 2-benzoyl-3-oxo-l-pipérazinecarboxylate de t-butyle (27d) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 3a le chlorure de pbenzyloxybenzyle par le chlorure de benzoyle, on obtient le composé recherché. On peut également remplacer le chlorure de p-benzyloxybenzyle par le benzoate d'éthyle pour obtenir le composé 27d. EXEMPLE 28a 2-(4-chlorophénylthio)-2-méthyl-3;oxo-l-pipérazinecarboxylate de t-butyle (28a) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 3a le composé 2 par le composé 27a et le chlorure de p-benzyloxybenzyle par l'iodure de méthyle, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 28b 2-phénylsulfinyl-2-méthyl-3-oxo-l-pipérazinecarboxylate de t-butyle (28b) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 3a le chlorure de p-benzyloxybenzyle par l'iodure de méthyle et le composé 2 par le composé 27b, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 28c 2-phénylsulfonyl-2-méthyl-3-oxo-l-pipérazinecarboxylate de t-butyle (28c) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 3a le chlorure de p-benzyloxybenzyle par l'iodure de méthyle et le composé 2 par le composé 27c, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 28d 2-benzoyl-2-méthyl-3-oxo-l-pipérazinecarboxylate de t-butyle (28d) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 3a le chlorure de p-benzyloxybenzyle par l'iodure de méthyle et le composé 2 par le composé 27d, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 29a 4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-chlorophénylthio)-3-méthyl-l-pipé- razineacétate de méthyle (29a) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 4a le composé 3a par le composé 28a, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 29b 4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-phénylsulfinyl-3-méthyl-1-pipérazine- acétate de mdthyle (29b) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 4a le composé 3a par le composé 28b, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 29c 4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-phénylsulfonyl-3-méthy-l--pipérazine- acétate de méthyle (29c) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 4a le composé 3a par le composé 28c, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 29d 4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-benzoyl-3-méthyl-l-pipérazineacétate de méthyle (29d) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 4a le composé 3a par le composé 28d, on obtient le composé recherché. EXEMPIES 30-32 H. pi_ Ph - CONHR,, "CONH /\ CNHCH 29d + 9a 3comco C c3 CO CH3 N y H N-3 31 N 32 H 0 N-méthylamide de N [N-[[4-(t-butoxycarbonyl) '-2-oxo-3-benzoyl-3- méthyl-l-pipérazinylJ-acétyl]-glycyl]-L-phénylalanine (30) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 5a le composé 4a par le composé 29d et on utilise le produit ainsi obtenu dans le mode opératoire de l'exemple 6a, on obtient le composé recherché. N-méthylamide de N--[N-[[3-benzoyl-3-méthyl-2-oxo-1-pipérazinyl]- acétyl]glycyl] -méthyl --L-phénylalanine (31) - Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 12a le composé lia par le composé 30, on obtient le composé recherché. N-méthylamide de Na -[N-[[3-a-hydroxybenzyl)-3-méthyl-2-oxo-l-pipé- razinyl]acétyl]glycyl -L-phénylalanine (32) A une solution méthanolique de 4X5 g (10 milli- moles) du composé 31, on ajoute 0,75 g (20 millimoles) de borohydrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h. On élimine le solvant sous vide et on triture le résidu par l'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par la saumure et on sèche sur Na2S04 et on évapore le solvant pour obtenir le composé 32. De manière semblable, on peut hydrolyser les esters de formules 24, 26, 29a, 29b et 29c en acides libres et condenser ceux-ci avec les polypeptides de formule générale IV pour obtenir les composés de formule générale I. EXEMPLE 33 Ester méthylique de N-E[4-t-butoxycarbonyl-3-(benzyloxybenzyl)-2-oo- 1-pipérazinyl]acétyl]glycine (33) Cl Co r C 2H "/ Et3N FCONHCH2CO 2CH3 t -- a. 2)Ph C2e t-Ph COq t o2t N 2 5a 353 A une solution de 0,2282 g (0,50 millimole) du composé 5a dans le THF anhydre, on ajoute 0,0O77 ml (0,55 mole) de triéthylamine. On refroidit le mélange entre -10 et -15 C et on ajoute au moyen d'une seringue 0,072 ml (0,55 millimole) de chloro- formiate d'isobutyle. Après 10 min, on-ajoute une solution de 0,189 g (1,51 millimole) de chlorhydrate d'ester méthylique de glycine frat- chement neutralisée, dans l'eau et le THF et la triéthylamine. On retire le bain réfrigérant et on fait réagir le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 4 h. On arrête la réaction au moyen d'une solution éthérée de HC1 0,5 N. On extrait la phase aqueuse par l'éther et le chloroformè et on lave les extraits organiques par une solution aqueuse saturée de NaHC03, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à siccité pour donner le composé 33; la chromatographie sur couche mince sur plaques de gel de silice montre que le composé est homogène et la structure est corroborée par le spectre de RMN. Spectre de RMN (CDC 13): 1,30 (s, 9, t-Boc); 3,14 (d, 2, méthylène benzylique); 3,68 (s, 3, ester); 3,8-4,3 (m, 8, méthylènes); 4,70 (t, 1, C3-H); 4,98 (s, 2, méthylène du groupe benzyloxy) 6,92 (q, 5, aromatiques et NH de l'amide); 7,31 (s, 5, aromatiques). Par hydrolyse de l'ester 33, en répétant le mode opératoire décrit ci-dessus et en utilisant la pipérazinoacétyl- glycine protégée résultante et un ester de phénylalanine, et en faisant réagir le produit obtenu avec la méthylamine, on peut obtenir le composé loa. EXEMPLE 34 N-méthylamide de N - [IN-[[3-(4-benzyloxybenzyl-2-oxo-l-pipérazinyll- acétyl]glycyl]-L-phénylalanine (34) I1H r - cONRIX' CONH>\CO o NRHO 1H H 4 N-, O ' NH CÉ3 I" NZ _0 - 3 Ph. -N NI Ph U % lOa 2a CO2 -± A 0,65 g (9,7 x 10'4 millimole) du pseudo-tétra- peptide diprotégé 10a, on ajoute 8 ml d'acide trifluoroacétique. On agite le mélange pendant 20 min et on évapore ensuite le solvant. On dissout le concentré dans CH2C12 et on lave ensuite par NaHCO3 aqueux saturé. On extrait en retour les liqueurs de lavage cristallines par CH2C12. On réunit les extraits chlorométhyléniques et on lave par - NaCIl aqueux saturé avant de sécher sur Na2SO4. La filtration de 2 4 l'agent desséchant et l'évaporation du filtrat donnent une mousse presque incolore que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince (CH30H à 12 %-CHC13), ce qui donne 0,33 g (60 %) du composé 34 sous forme d'une mousse incolore; la chromatographie sur couche mince montre que le produit est homogène et ne contient pas le composé 10a. Spectre de RMN (CDC13): 2,30 (s, large 1, NH de l'amine); 2,65 (d, 3méthylamide); 2,8-4,1 (m, 13, méthylènes); 4,68 (m, 1, méthine de la phénylalanine); 4,99 (s, 2, méthylène du benzyloxy); 6,7-7,7 (m, 17, NH aromatiques et de l'amide). On dissout 0,20 g (3,5 x 10-4 millimole) du pseudo-tétrapeptide protégé par le phénol dans 8 ml d'acide acétique aqueux à 60 % et on hydrogène sous 2,8 bars en utilisant comme cata- lyseur 0,05 g de charbon palladié à 10 %. Après 5 h, on élimine le catalyseur par filtration sur un tampon de Célite et on évapore le fil- trat jusqu'à obtenir un solide incolore. On dissout celui-ci dans EtOAc et on lave ensuite la solution organique par NaHCO3 aqueux saturé. && '2473042 On extrait en retour les liqueurs de lavage alcalines par EtOAc. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle et on sèche sur Na2S04. La filtration de l'agent desséchant et l'évaporation du filtrat donnent une mousse que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince (CH30H-à 20 % dans CHC13) pour donner 0,12 g (71%) du composé 12a sous forme d'une mousse incolore. Ce produit est identique en tous points à celui isolé par la variante d'élimination des groupements protecteurs décrite dans les exemples 11 et 12a. EXEMPLES 35-38 H H "" OH CH- F--& -CHO 1tl X 5 4 io C3 \ "_y H Bu -FCH\9 - -F COO t C/oo t a3 o 'o % N NHC2H 3 3 37 / -CCNHCH q.. 0 N 0= OH f e H25 N NI F C -CHH 38 3-oxo-2-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)-l-pipérazinecarboxylate det-butyle (35) A une solution de 3,1 ml (22 millimoles) de diisopropylamine et 5 ml de THF anhydre a O C sous argon, on ajoute goutte a goutte une solution de 13,8 ml (22 millimoles) de n-butyl- lithium dans l'hexane. Après 45 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,0 g (10 millimoles) du composé 2 dans 75 ml de THF anhydre et on agite à O C pendant 3 h, puis on ajoute goutte à goutte 13,6 g (11 millimoles) de 4-fluorobenzaldéhyde. On agite le mélange de réaction à température ambiante, on verse l'eau et on extrait par l'éther. On lave l'extrait par la saumure, on sèche sur Na2S04 et on concentre sous pression réduite, puis on recristal- lise le résidu dans l'éthanol pour donner le composé 35; F. 219 C (décomposition). 3-oxo-2-[a-(2-méthoxyéthoxy)méthoxy-4-fluorobenzyl]-l-pipérazine- carboxylate de t-butyle (36) A 0,13 g (0,0054 mole) de NaH (0,22 g d'une dispersion à 61 % dans l'huile, lavée par l'hexane) dans 10 ml de DMF, on ajoute 1,6 g du composé 35 dans 20 ml de DMF anhydre et on agite le mélange à 0 C pendant 30 min. On ajoute une solution de 0,67 g (0,0055 mole) de chlorure de (2-méthoxyéthoxy)-méthyle dans ml de D}E anhydre et on laisse réchauffer le mélange à la tempé- rature ambiante, on agite pendant 1 h et on le verse dans 50 ml d'eau. On extrait le produit dans l'acétate d'éthyle et on lave l'ex- trait par la saumure et on sèche sur MgSO4. Après filtration, on élimine le solvant sous pression réduite et on triture le résidu dans l'hexane et on filtre pour obtenir le produit recherché. a N-éthylamide de N -[N-[[4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-[a-(2-méthoxy- éthoxy)méthoxy]-4-fluorobenzyl]-l-pipérazinyl]acétyl]glycyl]-4- fluorophénylalanine (37) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 4a le composé 3a par le composé 36 et on utilise le produit ainsi obtenu dans les modes opératoires des exemples Sa et b, on obtient le composé recherché. N-éthylamide de N -[N-[[2-oxo-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)-l-pipé- razinyl]acétyl]glycyl]-4-fluorophénylalanine (38) On dissout le composé 37 produit ci-dessus dans un excès d'acide trifluoroacétique froid et on agite a O C pendant min pour donner le trifluoroacétate du composé 38. On dissout ce sel dans l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et on extrait dans l'acétate d'éthyle, puis on concentre l'extrait sous pression ré- duite. La recristallisation dans le mélange acétated'éthyle-hexane dnne le composé 38. EXEMPLE 39 3-oxo-2-(a-éthyl.nedioxybenzyl)-1-pipérazinecarboxylate de t-butyle (39) H H N gOgN^. N C LM o....C - t-o5oo -.0t" 0 ooc ô 27d 39 O O _ ",, ,,' ', -CNH-'-' CNHCI.-'"'"' l) i'-..0 -'i'= t N,FOO> ckA/- ':-CNH'CNH-CH-/ - NHC3H7 40 K c C H '" O-- 41 - On chauffe au reflux un mélange de 2,0 g (6,5 millimoles) du composé 27d, 1,25 g (20,0 millimoles) d'éthylène- glycol et 1,0 g d'acide p-toluènesulfon'ique monohydraté dans 50 ml de benzène dans un appareil de Dean-Stark jusqu'à ce que l'on ne recueille plus d'eau. On refroidit le mélange de réaction, on le lave par une solution saturée de NaHCO3 et par la saumure, on sèche sur MgSO4 et on filtre. On agite le filtrat avec 2,2 g (10 millimoles) de di- carbonate de ditertiobutyle à la température de reflux et ensuite on concentre jusqu'à un résidu solide et on recristallise dans un mélange benzène-hexane pour obtenir le composé recherché. EXEMPLE 40 N-propylamide de N -[N-U[4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(a-éthylènedioxy- benzyl)-l-pipérazinyl]acétyl]glycyl]-phénylalanine (40) Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 4a le composé 3a par le composé 39 et on utilise le pro- duit ainsi obtenu dans les modes opératoires desecemples 5a et lOa, en remplaçant le composé 9a par le composé 9c, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 41 N-propylamide de NC-[N-[(2-oxo-3-benzoyl-l-pipérazinyl)acétyl]glycyl]- phénylalanine (41) On agite pendant 2 h à la température ambiante un mélange de 1,0 g du composé 40 et 10 ml d'acide chlorhydrique 2M dans 10 ml d'éthanol. On alcalinise le mélange par une solution de NaOH à 10 % et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après lavage à la saumure et séchage sur MgSO4, on concentre l'extrait pour donner le composé recherché. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modi- fications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre. et de l'esprit de l'invention. - REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de pipérazinone utiles notamment pour la préparation des dérivés d'enképhaline, caractérisés en ce qu'ils répon- dent à la formule générale: W N 0 tN. X Ra Il B i Bt b ou I Ou H u.. COOR' Rd/ \ III B cR -C NII c Y formule dans laquelle: W est un groupe CH2COOH, CH2COOR ou un atome d'hydrogène, R est un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C-C4, Z est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite en C1-C4 et X est un atome de soufre ou un groupe méthylène, carbonyle, hydroxyméthylène, carbonyle bloqué ou hydroxyméthylène bloqué, sulfinyle ou sulfonyle, avec la condition que, lorsque Xlest un groupe sulfinyle ou sulfonyle, Z est autre que l'hydrogène, ou bien X et Z pris ensemble forment un groupe méthylidène, Ra est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy protégé et Rbest un atome d'hydrogène, ou bien Ra et Rb sont des groupes hydroxy protégés et Bt est un groupement bloquant tertioalcoxycarbonyle, avec la condition que, lorsque W est l'hydrogène et X est un groupe méthylène, R est un halogène, et avec la condition supplémentaire que, lorsque W est l'hydrogène et X1 et Z, pris ensemble, forment un radical méthylidène, R est autre que l'hydrogène; ou bien a dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4 ou un groupe benzyle, Z est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite en Cl-C4 Y est un atome d'hydrogène, ou un groupement bloquant sur l'azote, R est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe benzyloxy et c Rd est un atome d'hydrogène, ou bien Rc et Rd sont tous deux des groupes benzyloxy, ou leurs diastéréoisomères individuels. 2. Procédé pour la préparation des composés de formule générale W N X1 (a) à former le dérivé métallique-d'un composé de for- mule générale H N Bt avec un léger excès,par rapport à deux équivalents, d'une base forte choisie parmi les dialkylamidures de lithium et les amidures de métaux alcalins pendant 1 à 5 h à une température de -40 à 20 C pour former un dianion; et (b) lorsque X1 est un atome de soufre ou un groupe méthylène, carbonyle, sulfinyle ou sulfonyle et Z et W sont tous deux des atomes d'hydrogène, à faire réagir le dianion ainsi obtenu sous (a) avec environ 1 équivalent d'un composé de formule générale Rb X XI-halo dans laquelle halo est le chloru, le brome ou l'iode; ou bien (c) lorsque Xlest un groupe carbonyle et W et Z sont tous deux des atomes d'hydrogène, à faire réagir le. dianion ainsi obtenu sous (a) avec environ 1 équivalent d"un composé de formule générale R e a* O tg R b. -- CORe dans laquelle R est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en e C1-C4; ou bien (d) lorsque XI est un atome de soufre et W et Z sont tous deux des atomes d'hydrogène, à faire réagir le dianinn ainsi obtenu sous (a) avec environ 1 équivalent d'un composé de formule général] Rb -s * XRb RN R a a ou de formule générale R / X d R c ou bien (e) lorsque X1 est un groupe hydroxyméthylène et W et Z sont tous deux des atomes d'hydrogène, à faire réagir ledianion ainsi obtenu sous (a) avec environ 1 équivalent d'un composé de formule générale Rb N R..CHO a ou bien (f) lorsque X1 et Z forment un groupe méthylidène et W est un atome d'hydrogène, à déshydrater le composé ainsi obtenu dans lequel X] est un groupe hydroxyméthylène, ou bien 6o (g) lorsque XI est un groupe carbonyle protégé ou hydroxyméthylène protégé et W et Z sont tous deux des atomes d'hydro- gène, à faire réagir le composé ainsi obtenu dans lequel X] est un groupe carbonyle ou hydroxyméthylène, avec un réactif protecteur convenable; (h) lorsque Z est un groupe alkyle inférieur et W est l'hydrogène, à faire réagirle dianionr. d'un composé de formule géné- rale H N.-0 I,-, \ a Rb Bt tRb dans laquelle X1 est un atome de soufre ou un-groupe méthyle, carbo- nyle, carbonyle protégé, hydroxyméthylène protége, sulfonyle ou sulfinyle, avec un halogénure d'alkyle; et - v;) lorsque W est un grupe CH2C02R et Z et un atome d'hydrogène, à faire réagir l'anion d'un composé de formule générale H NO tN ',,.0 Ra B t- dans laquelle X] est un atome de soufre ou un groupe méthylène, carbo- nyle protégé ou hydroxy protégé avec un composé de formule générale haloCH2-COOR dans laquelle halo est tel que défini ci-dessus; ou bien (j) lorsque W est un groupe CH2CO2R et Z est un groupe alkyle inférieur, ou bien X1 et Z forment ensemble un groupe méthyli- dène, à faire réagir l'anion d'un composé de formule générale H Il 0>v N \_ a t Rb dans laquelle Xi est un atome de soufre ou un groupe méthylène, carbonyle, carbonyle protégé, hfdroxy protégé, méthylène, sulfinyle ou sulfonyle, ou bien X et Z t::is ensemble forment un groupe 61; 2473042 méthylène, avec un composé de formule générale halo-CH2-CO 2R dans laquelle halo est tel que défini ci-dessus; et (k) lorsque W est un groupe CH2C00OH, à hydrolyser le composé ainsi obtenu dans lequel W est un groupe CH2COOR. 3. Procédé de préparation des composés de formule: Orl, COOR' Rd R / \ Z..... III B P2 dans laquelle R', Rc, Rd, Y et Z sont tels que définis à la reven- dication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste: (a) a faire réagir un ester d'aminoacide de formule générale R Rc Z 'il CH -C Rd 2 ' COOR dans laquelle R est un groupe benzyle ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, avec un excès de formaldehyde, pendant environ 1 h 30 min à 3 h à une température de -20 à 25 C pour former un 1,3,5-triazinetriacétate; (b) à faire réagir la triazine ainsi obte- nue avec environ 3 équivalents d'un acide de Lewis et environ 3 équi- valents d'un réactif de cycloaddition aminoacétylique en présence d'une base forte à une température de -25 à 5 C pendant 1 à 24 h en atmosphère inerte, pour obtenir un produit de cycloaddition de 13-iactame Nsubstitué et à déprotéger ou à modifier le substituant en position 3 pour former un produit de cycloaddition de P-lactame 3-aminosubstitué; (c) à couper le P-lactame par un acide fort en présence d'un alcanol inférieur ou d'alcool benzylique de formule R'0O1; () à cycliser le diester ainsi obtenu dans un solvant protonique à un pH de 8,5 à 12 pour obtenir un composé selon la revendication 20, dans lequel Y est l'hydrogène et R' est un groupe alkyle inférieur ou,enzyle; (e) lorsque R' est l'hydrogène, à hvdeo- lyser le composé ainsi obtenu; (f).lorsque Y est un groupement bloquant sur l'azote, à faire réagir un composé selon la revendication 20 dans lequel Y est l'hydrogène avec un réactif bloquant sur l'azote et (g) lorsqu'on désire un diastéréoisomère individuel, à séparer les deux diastéréoisomères.