Brevet FR2473522A1 — publié le 19810717

Nouveaux dérivés substitués de dihydro-2,3 imidazorl,2-b]pyridazines et les médicaments, utiles notamment comme antidépresseurs, qui en contiennent. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de dihydro-2,3 imidazo[1,2-b]pyridazines, un procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments, utiles notamment comme anti- dépresseurs, contenant lesdits dérivés. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale suivante: R3 R dans laquelle: R1 représente soit un groupe aryle substitué ou non, soit un groupe hétérocyclique. Le groupe aryle peut être substitué par des radicaux variés tels que: chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle, alkyloxy, hydroxy, nitro, amino, alkylamino, pyrrolidino, acétamido, phényle. R2 représente soit de l'hydrogène, soit un groupe alkyle en C1-C4, soit un groupe aryle substitué ou non. R3 représente soit de l'hydrogène, soit un groupe alkyle en C1-C4, soit un groupe aryle substitué ou non. Les composés selon l'invention peuvent se présenter sous forme de sels avec des acides, notamment des acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention sont obtenus par cyclisation d'hydroxy-2 éthylaminopyridazines convenablement substituées et répondant à la formule générale suivante: R2 R3 R1 NH - CH2 -CH20H 2 -N Les pyridazines 2 sont préparées par action de l'éthanol- amine sur les chloro-3 pyridazines substituées. La cyclisation conduisant aux composés de l'invention 1 est réalisée dans l'acide polyphosphorique à des températures compri- ses entre 140 et 250 C. D'autres méthodes sont également utilisables, par exemple la technique décrite par W.L.F. Armarego dans J. Chem. Soc. 1965, page 2778. Elle consiste à préparer le dérivé chloré 3 par action du chlorure de thionyle dans le chloroforme à reflux sur l'éthanol- amine 2 et à cycliser le dérivé halogéné 3 en présence de carbonate de potassium dans l'éthanol à reflux. R R R J é NH - CH2 -CH2 -Ci 3 N N On indique ci-dessous à titre d'exemple non limitatif la préparation du composé portant le numéro de code MB 1536. Exemple Chlorhydrate de dihydro-2,3 (amino-4 phényl)-6 imidazo[l,2-b]pyridazine (MB 1536) On porte à 150 C un mélange de 19,7 g (0,07- mole) de (hydroxy-2 éthylamino)-3 (acétamido-4 phényl)-6 pyridazine et de 185 g d'acide polyphosphorique. On maintient la température entre 150 et C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange vers 1000C et on le verse dans 400 ml d'eau froide. La solution obtenue est refroidie dans un bain de glace et est alcalinisée avec 400 ml de lessive de soude (environ N)Le produit qui a précipité est essoré, lavé avec de l'eau et séché sous vide. (F 2590, poids obtenu 16,8 g). ns t On dissout 6,5 g de ce dérivé (0,03 mole) dans 350 ml de méthanol à reflux. On filtre la solution chaude puis on ajoute un équivalent d'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate préci- pite. Après refroidissement, on essore le produit, on le lave avec du méthanol et on le sèche Ft 302 - 3030C (décomposition). Les tableaux 1, II, III et IV ci-après fournissent des exemples des composés de l'invention et des procédés par lesquels lesdits composés ont été préparés. Dans ces tableaux, on a indiqué le numéro de code du produit considéré et la forme (base libre, chlorhydrate) sous laquelle le produit a été obtenu, la signification du ou des radicaux, la température de fusion (Ft C) du produit et la méthode de préparation par laquelle il a été obtenu. La méthode 51) est celle consistant dans une cyclisation de l'hydroxy-2 éthylamino- pyridazine, la méthode (2) est celle consistant dans la cyclisation du chloro-2 éthylaminopyridazine. Les composés selon l'invention sont utilisables pour le traitement des dépressions; les propriétés antidépressives de ces composés peuvent être mises en évidence par un certain nombre de tests pharmacologiques dont on donne ci-après la description et les résultats, à titre d'exemple, pour trois composés selon l'invention. Toxicologie. La toxicité aiguë des dérivés est réalisée sur souris Swiss OF mâles d'un poids moyen de 20-23 g, à jeun depuis 18 h. Les animaux sont observés pendant sept jours après l'administration des traitements. La mortalité est relevée pendant sept jours. Pour la toxicité orale: les traitements sont donnés par sonde oesophagienne, en solution aqueuse sous un volume de 0,2 ml/20 g. Pour la toxicité intraveineuse: les injections sont pratiquées au niveau de la queue. Les produits sont mis en solution dans le sérum physiologique et injectés à la vitesse de 0,2 ml/10 s/20 g de poids. La DL50 est calculé selon Lc MILLER et ML TAINTER. PROC. SOC. EXP-. BIOL. MED. 57, pages 261-264, 1944. Les résultats obtenus-sont fournis, avec les résultats pharmacologiques, dans les tableaux V et VI ci-après. Test de l'hypothermie à la réserpine en traitement curatif. La réserpine en solution dans de l'acide aci tJnue ?st injectée aux souris OF1 femelles de-24-26 g, par voie sous- cutanée, 17 h avant le début du test (to) à la dose de 2 mg/kg. Les prises de températures rectales sont faites au temps to puis à + 1 h, + 2 h, + 4 h. L'administration des traitements est réalisée au temps to après la première lecture,par sonde 'intragastrique sous un volume de 0,2 ml/ 20 g. Un lot de souris "témoins absolus" ne reçoit à -17 h que du sérum physiologique par voie sous-cutanée puis, au temps to, l'administration orale du véhicule utilisé sous un volume de 0,2 ml/20 g. Le lot "témoins réserpine" reçoit à -17 h l'injection sous-cutanée de réserpine et, au temps to, l'administration orale du véhicule. On détermine pour chaque traitement le degré d'hypothermie par rapport aux souris normales (témoins absolus), puis le pourcentage de variation de ce degré d'hypothermie des lots traités par rapport au lot témoins réserpine. La DAt est la dose qui réduit de 50% l'hypothermie aux temps 2 h ou 4 h à l'acmé de l'effet. Les résultats obtenus sont rapportés, -pour trois produits selon l'invention et pour deux produits de référence, dans le tableau V ci-après. Afin de différencier les composés selon l'invention des antidépresseurs imipraminiques, on a effectué une série de tests de développement, en particulier avec les composés préférés. A) Test de l'hypothermie à la réserpine en traitement préventif. Les traitements sont administrés par voie orale, avant l'injection souscutanée de 2 mg/kg de réserpine, aux temps -1 h, -2 h, -4 h. La température rectale des souris est prise avant tout traitement puis 1 h, 2 h, 4 h et 6 h après l'injection de la réserpine. Les essais sont réalisés sur des souris î OF1 de 22-24 g non à jeun réparties en lot de 10. Un lot témoin absolu ne reçoit que de l'eau par voie orale et par voie sous-cutanée du sérum isotonique, le lot témoin réserpine reçoit le même volume d'eau par voie orale que les traitées et l'injection. sous-cutanée de 2 mg/kg de réserpine. On détermine la DA,, qui est la dose qui, administrée 1 h avant l'injection de la réserpine, réduit l'hypothermie de 50% aux temps 4 h et 6 h. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau VI ci-après. B) Test à l'oxotrémorine Les souris CD1 Charles River de 20 à 22 g réparties en lots de 6 reçoivent par voie intrapéritonéale 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. Les tremblements induits par un mécanisme cholinergique central sont appréciés visuellement 10, 20, 30, 60, 90 et 120 min après l'injection de l'oxotrémorine suivant une échelle arbitraire allant de O à 3. L'intensité des tremblements est maximale 10 min et 20 min après l'injection de l'oxotrémorine. Les traitements sont injectés par voie intrapéritonéale min avant l'oxotrémorine. Les résultats obtenus (% d'inhibition des tremblements) sont rassemblés dans le tableau VII ci-après. L'activité anticholinergique du MB 1536 est inférieure à celle de l'imipramine. L'inhibition des tremblements induite par 16 mg/kg de MB 1536 est comparable à celle produite par 2 mg/kg d'imipramine. Le MB 1606 et le MB 1684 n'exercent aucune activité anticholinergique. C) Test de toxicité cardiaque Chez des cobayes anesthésiés, on perfuse en continu soit de l'imipramine, soit de la clomipramine, soit le composé à étudier selon BOISSIER et AL. (THERAPIE XX, pages 67-75, 1975). Cette expérience de toxicité montre que les produits selon l'invention se différencient nettement des imipraminiques par leur faible toxicité cardiaque. En effet, la perfusion d'une dose moyenne de 141,6 mg/kg perfusée à raison de 2,36 Wkg/midn pendant 1 h ne provoque aucune morta- lité et ne fait apparaître aucune altération de l'électrocardiogramme, alors que, pour l'imipramine, la DL100 (dose entraînant la mort de tous les animaux) est'de 50,2 mg/Kg en 19 minutes et, pour la clomipramine, la DLlo est de 93,0 mg/kg en 30 minutes. 9, g k Les résultats pharmacologiques rapportés montrent que les produits de l'invention présentent des propriétés intéressantes en médecine humaine, notamment dans le traitement des dépressions. La présente invention concerne également des compo- sitions pharmaceutiques se présentant sous forme de comprimés, gélules ou toute autre présentation pour la voie orale, sous forme de suppositoires ou sous forme de solutions injectables. Ces compo- sitions comportent comme principe actif au moins un composé chimique de formule 1 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ledit principe actif étant employé à une dose journalière comprise entre 20 et 150 mg. En cas d'administration orale, on utilisera par exemple des comprimés ou des gélules doses à 5 ou 10 mg. TABLEAU I Dihydro-2,3 aryl-6 imidazo[l,2-b]pyridazines N R N N h R1 Code MB R F oc Méthode de préparation 1. t__ 1521 HC1 265-266 SOCU2/CHC13 à reflux 2 h \ / K2CO3/éthanol & reflux 2 h 30 min 2 (2) 1535 HCl ci décompo- 1536 Ho H N sîétionmo Acide polyphosphorique (APP) 1536 HC1 sition 2 302303 30 min à 150-160 (1) 1548 HCl 3 245-247 SOC12 /CHCl3 à reflux 1 h 30 min 1548 HC1 CHO0 245-247 2 3 H30 \ K2CO /éthanol à reflux 1 h 2 3_ (2) -J ri W; Ln ré TABLEAU I Code MB R1 Ft C Méthode de préparation 1549 RC1 C 255-260 SOC12/CHC13 à reflux 1 h 30 min CH3 K2C03/éthanol à reflux 1 h 30 min (2) 1568 HO 270272 Déméthylation du MB 1548 1600 HCI _275-277 (APP) 30 min à 210o-215 1600 HC1 / LY(1) NO2 SOCi /0H0i1 à reflux i h 30 min 1615 HC1 F3C. 250-252 K C2/éthano à reflux 1 h 30 min 3 jK2CO /éthanol à reflux 1 h 30 min 1636 OHC 256 SOC12/CHC13 à reflux 1 h 30 min K2CO3/éthanol à reflux 1 h 30 min 23 3.(2) c3 -t eJn (suite 1) TABLEAU I (suite 2) Code MB R1 I Ft C Méthode de préparation décompo- 1607 HC1 | sition (APP) 30 min à 210 HC j 295-297 (1) I (1) 1629 HCL CH 292 Alkylation du MB 1536 par CH \/4 3 RC + NaB H C N I ! 1630 HCl CH3-C-HN 4 296-297 Acétylation du MB 1536 1686 HC1 C H H-N I 243-244 (APP) 20 min à 150-160 2 5 (1) i 2 t1689 HL 3C H -N 230-232 r (APP) 30 min à 150-160 I__ __ _ _ _ _ _ _ _ _ ú (1) %o -'4 0N. Un> rua TABLEAU I (suite 3) Code MB R1 Ft C Méthode de préparation 1696 HC1 257-258 (APP) 30 min à 150-160 (1) 1603 HCl. 216218 (APP) 15 min à 140 (1) 1677 HCl \ / \ / 292-295 (APP) 35 min à 210220' oa o M4 04- Uq- W; TABLEAU II Dihydro-2,3 hétéroaryl-6 imidazo[1,2-b]pyridazines Code MB IR F OC Méthode de préparation s7r décompo- SOCU2/CHCL3 à reflux 1 h 2 3 1556 HC1 Xl sitio2n NaHCO3/éthanol a reflux 30 min 268-270 (2) décompo- SOC12/CHC13 à reflux 1 h 30 min 1680 HCl Nsition K 1680 HC N\ sition2 0 K2CO3/éthanol à reflux 1 h 285-290 (2) (2) 1684 HClr0 1684 HC1 265-2682 3 K2CO3/éthanol à reflux 1 h (2) j-. r4 Ln 04, TABLEAU III Dihydro-2,3 diaryl-6,8 imidazo[1,2-b]pyridazines R3 -.., N. R1 R Ft C Méthode de préparation C H 286-288 Acide polyphosphorique 6 5 145 base (APP) 1 h à 210 base(1 (1) /\ _242-244 (APP) 30 min à 220' (1) Ci ci 144, (APP) 15 min à 220 (1) 143 (APP) 15 min à 2300 (1) /ci 01! tl'' ,, ',,,, TABLEAU III (suite) Code MB R1R3 Ft C Méthode de préparation (1) 1422 HCl C 6H5 261-263 (APP) 15 min à 220 (1) l!II ic 1423 HClCl C6H5 253-255 (APP) 15 min à 2200 (1) 1483 HC1 C6H5 254-255 si2/CHC13 àreflux 2 h 6 5 puis K CO /éthanol à reflux minz 2 3 lJ l(2) l CF3 'C ! J rN) J'.1 1%> TABLEAU IV Dihydro-2,3 aryl-6 imidazo[1,2-bl]pyridazines Code MB j R1 R2 I R3 F C Méthode de préparation 1389 HC. C6H5 H CH3 250 Acide polyphosphorique (APP) 30 min à 230 (1) 1390 HCI C6H5 H C2 H5 233-235 (APP) 15 min à 2400 (1) 1437 HC1 C6H5 H CH3 247-248 (APP) 10 min à 2200 (1) C6H5 CH3) 1608 HO].C6H5 CH3 H 235 (APP) 1.0 main à 21.00 j (1.) 1439 HCO H CH3 240241 (APP) 10 min à 2200 (1) Ci 4-. UiI LnI TABLEAU IV (suite) Code MB R R2 R3 Ft C Méthode de préparation 1440 HC1 Ci v H CH3 310-312 (APP) 10 min à 220-223 1482 HCl i H0 vH CH250 SOC12 /CHCl3 à reflux 2 h IJ. (1) 1494 HCl HO H CH3 328-330 Déméthylation du MB 1482 SOCi /CHC1 à reflux 2 h 1482 HCl CH3 H CH3348 30 m2n 3 3. 30\ KC3o /éthanol à reflux 1 h 2 30m in 1494 HC1 HO H CH3 328-330 Dém2thylation du MB 1482 SOCI /CHCl1 à reflux 1 h 1529 HC1 CH3 H CH3 348 30 min - K2CO3/éthanolreflux 1 h J min (2 fM r' LN %A TABLEAU V RESULTATS D'ESSAIS PHARMACOLOGIQUES MB 1536 170 57 4,23 0,75 0,50 40,19 226,67 340,00 MB 1606 165 50 3,95 0,66 0,42 41,77 250,00 392,86 MB 1684 230 52 3,81 1,19 3,36 60,37 193,28 68,45 Imipramine 372 25,5 10,90 19,60 >22,40 34,13 18,98 63,00 5,08 5,08 TABLEAU VI RESULTATS O'ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Traitement DL50 rmg/kg - P.0. DA50 mg/kg - P.O.Index Traitement préventif thérapeutique Réserpine 1536 170 0,25 680,00 1605 165 0,26 635,00 1684 230 4,50 51,11 Imipramine 372 25,00 14,88 -4 TABLEAU VII RESULTATS D'ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Traitement Imipramine 1536 1606 1684 I.P. - Doses (10 min) (20 min) (10 min) (20 min) (10 min) (20 min) (10 min) (20 min) mg/kg 1 -16,7 -23,1 - - 2 -23,7 -30,6 -7,4 -15,3 3 -30,6 -38,4 -7,4 -23,1 0 0 8 -30,6 -46,3 -7,4 -30,6 0 0 0 0 16 - - -23,1 -30,6 0 0 0 0 O0 J:^ gji tn PO R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Produits chimiques nouveaux, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: Rs R1' dans laquelle: R1 représente groupe hétérocyclique, R2 représente aryle substitué ou non, R3 représente un groupe aryle substitué ou non ou un H ou un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe H ou un groupe alkyle ou un groupe aryle substitué ou non, et les sels des produits de formule 1 avec des acides. 2. Médicaments, utilisables notamment pour le traitement des dépressions, caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un produit chimique nouveau selon la reven- dication 1. 3. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le principe actif est choisi parmi les produits de formule 1, dans lesquels: a) R1 est H2N et les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables desdits produits. 4. Médicaments selon caractérisés en ce qu'ils sont comprise entre 20 et 150 mg de 5. Médicaments selon caractérisés en ce qu'ils sont forme de suppositoires ou sous l'une des revendications 2 et 3, administrés à une dose journalière principe actif. l'une des revendications 2, 3 et 4, administrés sous forme orale, sous forme de solutions injectables.