Brevet FR2461705A1 — publié le 19810206

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1-(4-aminobenzyl)-2, 3- dioxopipérazine et leurs sels d'addition d'acides, ainsi que des procédés pour les préparer. Les composés selon l'invention ont une excellente action carcinostatique, ils sont peu toxiques, et ils sont donc utilisables comme médicaments, certains étant utilisables comme intermédiaires. Un objectif de la présente invention est de procurer de nouveaux dérivés de 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine dont la molécule contient un reste 14-aminobenzyl)-2,3- dioxopipérazinyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Un autre objectif de la présente invention est de procurer de nouveaux dérivés de 1-(4-aminobenzyl)-2,3- dioxopipérazine qui ont une action carcinostatique et sont peu toxiques, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Encore un autre objectif de la présente invention est de procurer des procédés de préparation des nouveaux dérivés de 1-(4-aminobenzyl)-2,3dioxopipérazine, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides. D'autres objectifs et avantages de la présente invention ressortiront de la description qui va suivre. Selon la présente invention, il est procuré de nouveaux dérivés de 1-(4aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représentés par la formule générale (I) ci-dessous: (R3)n n 0 0 CH -N N - R5 R2 14 _ RR R' 2 dans laquelle R1 et R peuvent être identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle, thiocarbamoyle, alkylthio-imidoyle, amidino ou hétérocyclique, éventuellement i 2 substitué, ou bien R et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, peuvent former un groupement hétérocyclique éventuellement substitué; n est égal à 0, 1 ou 2; les n substituants R3 peuvent être identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'halogène, un groupement amino ou un radical alkyle, alcoxy, alkylamino ou dialkylamino éventuellement substitué; R4 représente un- atome d'hydrogène ou un radical alkyleéventuel- lement substitué;R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcadiényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éven- tuellement substitué; ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Dans la formule (I) ci-dessus, Rl et R2 peuvent être des radicaux alkyle, de préférence des radicaux alkyle en Cl-C8, comme par exemple des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexvle, heptyle, octyle, etc...; des radicaux cycloalkyle, de préférence des radicaux cycloalkyle en C5-C6, comme par exemple des radicaux cyclopentyle, cyclohexyle, etc; des radicaux aralkyle, de préférence des radicaux Ar-alkyle en Cl-C4, comme pat exemple des radicaux benzyle, phénéthyle, etc; des radicaux acyle, de préférence des radicaux alcanoyle en Cl-C4, comme par exemple des radicaux acétyle, propionyle, butyryle, etc, et des radicaux aroyle, comme par exemple les radicaux benzoyle, furoyle, thénoyle, pyridylcarbonyle, etc; des radicaux thiocarbamoyle, comme par exemple des radicaux thiocarbamoyle, phénylthiocarbamoyle, etc; des radicaux alkylthio-imidoyle, de préférence des radicaux (alkyle en Cl-C4)thio-imidoyle, comme par exemple des radicaux méthyl- thio-imidoyle, éthylthio-imidoyle, etc; des radicaux amidino;ou bien des groupements hétérocycliques, de préférence un groupement hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, saturé ou insaturé, contenant au moins un hétéro-atome choisi dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ou bien un groupement hétérocyclique soudé formé par fusion d'un noyau benzène et du noyau hétérocyclique 246 1705 susmentionné (on entendra ci-après par "groupement hétéro- cyclique", ledit groupement hétérocyclique ainsi que ledit groupement hétérocyclique soudé), comme par exemple, un radical pipéridinyle, 2pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-pyrimidinyle, 4-pyrimidinyle, 5pyrimidinyle, 3-pyridazinyle, 4-pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, 2pyrrolidinyle, 3-pyrrolidinyle, 3-pyrazolyle, 4-pyrazolyle, -pyrazolyle, 4-triazolyle, 5-triazolyle, 5-tétrazolyle, 2-thiényle, 3-thiényle, 2furyle, 3-furyle, 2-thiazolyle, 4-thiazolyle, 5-thiazolyle, 3isothiazolyle, 4-isothiazolyle, -isothiazolyle, 2-oxazolyle, 4:-oxazolyle, 5-oxazolyle, 3-isoxazolyle, 4-isoxazolyle, 5-isoxazolyle, 2-imidazolyle, 4-imidazolyle, 5-imidazolyle, 2-indolyle, 3-indolyle, 5-indolyle, 2benzimidazolyle, 5-benzimidazolyle, etc. Dans R1 et R2 forment un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote auquel R1 et R2 sont fixés, ledit noyau hétéro- cyclique comprend en particulier la pipéridine, la pipéra- zine, la morpholine, l'oxopyrrolidine, l'oxopipéridine, l'oxopipérazine, l'aziridine, la pyrrolidine, le succinyl- imide, la phtalimide, le pyrrole, l'imidazole, le pyrazole, le tétrazole, l'imidazoline, la thiazoline, l'isothiazoline, !'oxazoline, l'isoxazoline, etc. Les substituants R et R susmentionnés peuvent être substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant: des atomes d'halogène comme le fluor, le chlore, le brome et l'iode; le groupement hydroxyle; le groupement carboxyle; des groupements (alcoxy en C -C4) carbonyle tels que les groupements méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc; des groupements Ar-alkyl en C1-C4 oxycarbonyle tels le groupement benzyloxycarbonyle et les groupements similaires; des groupements aryloxycarbonyle tels que le groupement phénoxycarbonyle et les groupements similaires; des groupements alkyle en C1-C4 tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc; des groupements di-alcoxy en Cl-C4-alkyle en C1-C4 tels que les radicaux diméthoxyéthyle, diéthoxvéthyle, etc; des groupements alcényle en C2-C4 tels aue les radicaux vinyle, allyle, etc; des groupements Ar-alkyle en(Ci-C4) tels que les radicaux benzyle, phénéthyle, etc; - des groupements cycloalkyle en C5-C6 tels que les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle, etc; le groupement cyano; le groupement mercapto; des radicaux alkylthio en Cl-C4 tels que les radicaux méthylthio, éthylthio, etc; le groupement nitro; le groupement oxo; le groupement imino; le groupement thioxo; des groupements alcanoyl- amino en C1-C4 tels que le radical acétamido, et les radicaux similaires; des radicaux alcoxy en Cl-C4 tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, butoxy, etc; des radicaux Ar-alkyloxy en C1-C4 tels que le radical benzyloxy et les radicaux similaires; des groupements acyle en Cl-C8 tels que les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc; le groupement amino; des radicaux alkylamino en C1-C4 tels que les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino, etc; des radicaux di- (alkyl en C1-C4)amino tels que les radicaux diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, etc; des radicaux arylamino tels que le radical anilino et. les radicaux similaires; des radicaux Ar-alkyl en Cl-C4-amino tels que les radicaux benzylamino, diméthylaminobenzylamino, diéthylaminobenzyl- amino, phénéthylamino, etc; les mêmes groupements hétéro- cycliques que ceux définis pour R1 et R2; des radicaux amino hétérocycliques tels que les radicaux pyridylamino, pyrimidinylamino, etc. L'atome d'halogène, le radical alkyle, le radical alcoxy, le radical alkylamino et le radical dialkylamino entrant dans la définition de R, ainsi que le radical alkyle entrant dans la définition de R4, comprennent les mêmes exemples spécifiques mentionnés pour R et R2. 3 4 R et R peuvent être substitués par les mêmes substituants i 2 que R et R R5 est un radical alkyle, de préférence un radical alkyle en Ci-C8, par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, etc; un radical alcényle, de préférence alcényle en C2C4, par exemple un radical vinyle, allyle, etc; un radical alcadiényle, de préférence alcadiényle en C4-C10, par exemple 1,3-butadiényle, 2,4hexadiényle, géranyle, etc; un radical cycloalkyle, de préférence un cycloalkyle en C5-C6, par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, etc; un radical aralkyle, de préférence Ar-alkyle en C1-C4, par exemple, benzyle, phénétyle, etc; un radical aryle, par exemple phényle, naphtyle, etc; ou bien un groupement hétérocyclique, qui comprend les mêmes exemples spécifiques 1 2 5 que ceux mentionnés pour R et R. R peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupement comprenant les substituants mentionnés ci-dessus pour R1 et R; des radicaux acyloxy en C 1-C8 tels que les radicaux acétyloxy, propionyloxy, benzoyloxy, etc; des radicaux Ar-alkyloxy en C1-C4, par exemple le radical benzyloxy et les radicaux similaires; ou un radical cycloalkylamino en C5-C6 tel que le radical cyclopentylamino, cyclohexylamino, etc. Lorsque R est substituépar un groupement hétérocyclique, ce dernier peut être substitué par le même substituant que R1 2 R et R. Parmi les radicaux et groupements énumérés ci-dessus, il existe des combinaisons préférées de R1 qui forment un groupement hétérocyclique éventuellement substitué avec R2, lequel est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou acyle éventuellement substitué. Parmi ces combinaisons, on préfère celles dans lesquelles R2 est un r atome d'hydrogène et R5 est un radical alkyle ou aralkyle éventuellement substitué. I1 est préférable que R1 et R2 soient identiques ou différents et soient indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou acyle éventuellement substitué, ou bien que, lorsque R1 et R2 forment un groupement hétérocyclique éventuellement substitué avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes, R1 et R2 soient identiques ou différents et soient indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou acyle éventuellement substitué. En outre, on préfère une combinaison de R4 qui est un atome d'hydrogène avec R5 qui est un radical alkyle ou aralkyle éventuellement substitué. Pour la formation des sels d'addition d'acides des composés représentés par la formule (I) ci-dessus, on peut utiliser n'importe quels acides dans la mesure o le sel résultant est pharmaceutiquement acceptable, mais on préfère tout particulièrement les sels formés avec des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide brcmhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène- sulfonique, etc. Les hydrates des composés représentés par la formule (I) et les hydrates des sels d'addition d'acides des composés de formule (I) font également partie de l'invention. L'action carcinostatique et la toxicité aigle des composés représentatifs de la présente invention vont maintenant être expliqués. A. Effet antitumoral a. Valeur de la concentration minimale inhibitrice (CMI) vis-a-vis des cellules HeLa S3 et des cellules d'Ehrlich (méthode de la microplaque) Nombre de cellules: 2 x 104 cellules/ml Milieu de culture: MEM d'Eagle + 20 % de sérum embryonnique d'agneau Durée de culture: 4 jours Appreciation: Coloration Giemsa Tableau 1 Àr0 0o à suivre -' -.4 C> ( HN-O p X 9 N i o %.90uN N-HflNoX g 80-6E '0g 90-6E ' - L H H90U-N N-?HO >HN- 981'0 9LO ' o I H 0;-'-0 N HOIq -- (.l:T 9T u N TcT Ln o CD ND Tableau 1 (suite) il i CO)>-NH- 2- CH2-_N NCH2-J 1,56 1,56 12 CON NH-,>- CH2-N N 0,78 0,78 o o _N- 1CO- HCH2-N N-CH2 o o 14 -N NH 4O CH 2-N N-(CH'2\-Ä 0,39 0,39 N t 15! C >-NH-.-CH2-N.,_N(CH2)- 1,56 1,56( (à suivre) N 0% Ln Tableau 1 (suite) 16 C; >- NH CH,-N. _,N-CH, Cl 1,56 1,56 ... i., 17 CO-- NH-D- CH2-NN-CH2-4-COOCH3 6,25 6,25 o o 18 C'?II NHIC NH -N C 3,13 6,25 CH3 o o 19 NON NH -H - t2-N N-n-C6H3 1,56 1,56 0C2 - NnC6H13 o0 l20 N9N 'NH-CH2-N N-CH2- 2 0,78 1,56 i. 2 i _ (à suivre) -14 Tableau 1 (suite) V21 roN ( NHH CH2-NN-n-C Ho 1,56 1, 56 o o rN. 22 C O,-NH-O5>- CH-N,N-CH2-D3, 13-6, 256, 25 CH o o 23 CON. NH-> CH2-N - N-CH2--,-NH- o o O_0 24 {ONNH- CH2-N' N-CH2--NHj N 3,13 '3,13 H3C O O Nq -NH- - CHN- H0,39 0,39 N C2-N_,NH2 (à suivre) F" m CY% c> ui (aATnS es) ú1 ' E El 'ú IOH. E H90-u-N N -HO (fiHO) 0ú. Zl 5 Zl 1H 90-u-Nr-n-N-o z-N?( HE) 6O) Of--O EHO m., i. . i , ii OT 9 "E H O-uN__-HO.- N H0 H0 Z' 9 'g9 úHDH=HD-HO=HO-zHO-N 'N-EHO -È-N (' H 0) 0/ | 'ú E H H90-u-N N-EHO --( I ú) 9ú (eTns) I neaIqe, tri oL N AS Tableau 1 (suite) o o 31 C N--0}-CH2-N\ _N-n-C6H13 'CH 3, 13 3, 13 32 C2H5N....CH2-NN-n-C6H13 6,25 6,25 H 33 3-,,CH-NH "'-C07808 33 NCH-NH A-H2-N N-n-C6H13 0,78 0 78 o o 34 C1CH2CONH--- CH2-N N-n-C6H13 O 39 0,39 N.- À...... ,2 ND - CH2 NH-- CH2-N,,N-n-C6H13' 2HC1.H 206 25 6,25 (à suivre) % N -.à or (etATns) IOHE- H) HOHN HO HO-N N- HO- H)-4 | o S 2IH' ZHN HHHO-N N- HO NE ( AH) 0 0--0 se,., HO-N N-E HOD-("N'( H'O) 8ú 2 SZHE S HNE EHO O N-\EHO XNN(5H'O)Le N /- of- o ETPET Nl H- NA H"HN'((:TfS) I n9qú (a-4Tns) 1 neaTq'e;G Lnl le cu o. %-- N' Tableau 1 (suite) H2NA 0I- O 41 $ NH-CH2-N,N-CH 5 440,78) O,7 4 2 D o -"\> 44 H 2 N0,78 0, 78 //N 'H \ CH 2-NN-CH 2V) HOC o o N 4 5 H2N DO /-NH->- CH2-N N-CH2--D0, 050 0,5 (à suivre) Ln o. 1% cl b. Effet sur le carcinome d'Ehrlich (i) On a inoculé par voie intrapéritonéale des cellules de carcinome d'ascites d'Ehrlich (1 x 106 cellules/tête) à des souris desoucheICR (femelles, âge 6 à 7 semaines, chaque groupe se composant de 5 ou 4 souris), et au bout de 24 heures, on a commencé l'administration intrapéritonéale d'un médicament d'essai et on l'a réalisée une fois par jour pendant 7 jours. On a apprécié l'effet du médicament à partir du nombre moyen de jours de survie. On a utilisé des médicaments d'essai sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution saline ou bien dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyr- méthyle cellulose. Nombre moyen de jours de survie dans le groupe T/C = auquel le médicament d'essai a été administré x 100(%) 0 Nombre moyen de jours de survie dans le groupe - non traité Tableau 2 Composé No. Dose (mg/kg) _-T/C (%) 1 200 >221,4 2 100 >191,9 >186,7 >206,7 13 100 >176,7 14 100 - >178,7 23 100 - 159 26 40 157 >173 165 29 100 184 100 152,1 3. I100 >142,0 156,8 145,6 >186,7 >190 204 38 100 159,5 -39 100 >164,5 30 153,5 41 50* 195 42 50 149 Note: * Administrée une fois par jour pendant 4 jours (ii) On a inoculé par voie sous-cutanée des cellules de carcinome d'ascites d'Ehrlich (4 x 106 cellules/tète) dans la région inguinale de souris de soucheICR (femelles, âge 6 à 7 semaines, chaque groupesecomposantde5ou4souris), et au bout de 24 heures, on a commencé l'administration intrapéritonéale ou orale. d'un médicament d'essai et on l'a réalisée une fois par jour pendant 5 jours. On a apprécié l'effet du médicament à partir du poids moyen de la tumeur, le 13ème ou le 15ème jour, respectivement. On a utilisé le médicament d'essai sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution saline ou bien dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxy- méthyle cellulose. Poids moyen de la tumeur dans le groupe auquel T/C= on a administré le médicament d'essai 100 (%) T/C = - x 100(% Poids moyen de la tumeur dans le groupe non traité Tableau 3 (iii) On a inoculé par voie sous-cutanée des cellules de carcinome d'ascites d'Ehrlich (4 x 106 cellules/tête) dans la région de l'aisselle droite de souris de soucheICR (femelles, âge 7 semaines, chaque groupe comprenant 6 ou 7 souris), et au bout de 24 heures, on a commencé l'adminis- tration orale ou sous-cutanée, dans la région dorsale, d'un médicament d'essai, et on l'a réalisée une fois par jour pendant 7 jours. On a apprécié l'effet du médicament à partir du poids moyen de la tumeur le 14 ème jour. On a utilisé le médicament d'essai sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution saline ou bien dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyméthyle cellulose. On a calculé-le rapport T/C de la même façon que dans le paragraphe (ii) ci-dessus. coniposà Voie Dose T/C | Délai No. d'adminis- (mg/kg) (%) i d'appréciation tration (en jours) 4 Orale- 250 56,9 15 13 Orale 250 32,4 15 Intra- 25 61 13 -26 péritonéale 12,5 67 13 6,25__ 64 j 13 65 13 Intra- 37 péritonéale 50 | 52 13 54 13 Tableau 4 c. Effet sur le carcinome du Sarcome 180 On a inoculé par voie intrapéritonéale des cellules d'ascites du Sarcome 180 (1 x 106 cellules/tête) à des souris de soucheICR (femelles, âge 6 semaines, chaque groupe comprenant 4 ou 5 souris), et au bout de 24 heures, on a commencé l'administration intrapéritonéale d'un médicament d'essai, et on l'a réalisée une fois par jour pendant 7 jours. On a apprécié l'effet du médicament à partir du nombre moyen de jours de survie. On a utilisé le médicament d'essai sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution saline ou bien dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyméthyle cellulose. Nombre moyen de jours de survie dans le groupe T/C= auquel on a administré le médicament d'essai x100 (%) Nombre moyen de jours de survie dans le groupe non traité composé Voie Dose T/C No. d'administration (mg/kg) (%) 82 Orale l08 4 100 65 Sous-cutanée 50 | 15 48 -Orale 13 200 26 Sous-cutanée 50 54 Orale 50 78 Sous-cutanée 50 54 42 Orale 100 54 Tableau 5 Composé Dose T/C Rapport de survie en jours No. (mg/kg) (%) (Nombre de jours entre parenthèses) 1 200 f >151,6 2/4 (35) >221 4/5 (32) 4 I I 1 >221 f 4/5 (32) 7 -100 f >183,1 I 3/4 (35) 13 50 >204 j 4/5 (32) >193 f 1/5 (32) ' >218 I 4/5 (32) d. Effet sur la Leucémie L-1210 (i) On a inoculé par voie intrapéritonéale des cellules d'ascites L-1210 (1 x 105 cellules/tête) à des souris desouche BDF1 (femelles, âge 6 semaines, chaque groupe comprenant 4 souris), et, au bout de 24 heures, on a commencé l'adminis- tration intrapéritonéale d'un médicament d'essai et on l'a réalisée une fois par jour. On a apprécié l'effet du médicament d'après le nombre moyen de jours de survie. On a utilisé le médicament d'essai sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution saline ou dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyméthyle cellulose. On a calculé le rapport T/C de la même manière que le paragraphe b (i) ci-dessus. Tableau 6 Composé' Dose Nombre No. (mg/kg) d'administrations I _ 3 161,9 5450 9 164,3 3 _159,5 7 100 7 168,7 10.50 _9 1181 3 229 13 100 6 150 9 240,5 41 20 7 1236 42 50 7 148 43 50 7 143 2044 50 3 137 (ii) On a inoculé par voie sous-cutanée des cellules d'ascites L-1210 (1 x 10 cellules/tête) à des souris de souche BDF1 (mâles, âge 6 semaines, chaque groupe comprenant 4 souris), et, au bout de 24 heures, on a commencé l'adminis- tration orale d'un médicament d'essai, et on l'a réalisée une fois par jour pendant 7 jours. On a apprécié l'effet du médicament à partir du nombre moyen de jours de survie et du poids de la tumeur au 9ème jour. On a utilisé le médicament d'essai sous la forme d'une suspension dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyméthyle cellulose. On a calculé le rapport T/C de la même manière que dans les paragraphes précédents b (i) et b (ii). Tableau 7 T/C Composé Dose No. (mg/kg) Poids de la tumeur Jours d 250 1 0 1 127, U 1 2j6 194,4 IU L 1 50 156,6 120,0 e. Effet sur la Leucémie P-388 (i) On a inoculé par voie intrapéritonéale des cellules d'ascites P-388 (1 x 106 cellules/tête) à des souris de souche BDF1 (femelles, âge 6 semaines, chaque groupe comprenant 4 souris), et, au bout de 24 heures, on a commencé l'adminis- tration intrapéritonéale d'un médicament d'essai et on l'a réalisée une fois par jour pendant 7 jours. On a apprécié l'effet du médicament à partir du nombre moyen de jours de survie. On a utilisé le médicament d'essai sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution saline ou dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyméthyle cellulose. On a calculé le rapport T/C de la même manière que dans le paragraphe b (i) ci-dessus. Tableau 8 Composé No Dose (mg/kg) | T/C (%) 7 100 166,3 (ii) On a inoculé par voie sous-cutanée des cellules d'ascites P-388 (1 x 106 cellules/tête) dans l'aisselle droite de souris de soucheBDF1 (mâles, âge 7 semaines, chaque groupe comprenant 8 souris), et, au bout de 24 heures, on a Â,-' commencé l'administration orale d'un médicament d'essai, et on l'a réalisée une fois par jour pendant 7 jours. On a apprécié l'effet du médicament à partir du poids moyen de la tumeur au llème jour. On a utilisé le médicament d'essai sous la forme d'une suspension ou d'une solution dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyméthyle cellulose, ou bien dans un mélange 1:2:1 de diméthylsulfoxyde, de propylène glycol et de phosphate tampon. On a calculé le rapport T/C de la même manière que dans le paragraphe b (ii) ci-dessus. Tableau 9 Note Solution dans un mélange 1:2:1 de diméthylsulfoxyde, de propylène glycol, et de phosphate tampon f. Effet sur le carcinome du poumon de Lewis On a inoculé par voie sous-cutanée des cellules du carcinome du poumon de Lewis (1 x 106 cellules/tête) dans la région de l'aisselle droite de souris de SoucheBDF1 (mâles, ége 6 semaines, chaque groupe comprenant 5 souris), et, au bout de 24 heures, on a commencé l'administration orale d'un médicament d'essai et on l'a réalisée une fois par jour pendant 7 jours. On a apprécié l'effet du médicament à partir du poids moyen de la tumeur au 2lème jour. On a utilisé le médicament d'essai sous la forme d'une suspension dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyméthyle cellulose. On a calculé le rapport T/C de la même manière que dans le paragraphe b (ii) ci-dessus. Composé No. Dose (mg/kg) T/C (%) 4 50 79 _ 49 * 25 41 200 67 Tableau 10 g. Effet sur le Mélanome B-16 On a inoculé par voie sous-cutanée des cellules du Mélanome B-16 (1 x 106 cellules/tête) dans la région de l'aisselle droite de souris desoucheBDF1 (mâles, âge 7 semaines, chaque groupe comprenant 8 souris), et, au bout de 24 heures, on a commencé l'administration orale ou sous- cutanée, dans la région dorsale, d'un médicament d'essai, et on l'a réalisée une fois par jour pendant 3, 7 ou 9 jours On a apprécié l'effet du médicament à partir du poids moyen de la tumeur au 18ème, au 19ème ou au 21ème jour. On a utilisé le médicament d'essai sous la forme d'une suspension ou d'une solution dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyméthyle cellulose ou bien dans un mélange 1:1 de diméthylsulfoxyde et de propylène glycol. On a calculé le rapport T/C de la même manière que dans le paragraphe b (ii) ci-dessus. Composé No. Dose (mg/kg) T/C (%) 13- 100 73,2 67,1 65,9 41. 43,4 Tableau 11 Note: * Dissoute dans un mélange 1:1 de diméthyl- sulfoxyde et de propylène glycole. B. Toxicité aigUe On a administré chaque médicament d'essai par voie intrapéritonéale, une seule fois, à des souris de soucheICR (mâles, âge 6 semaines, chaque groupe comprenant 5 souris), et on a observé les souris pendant 7 jours. On a utilisé les médicaments d'essai sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution saline ou dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxy- méthyle cellulose. Voie Nombre Jour NC doamiispose T/c Ju Cms dadN in -Notration (mg/kg) trations ( ciation 7 58 18ème Orale 50 9 60 21ème 4 50* 7 71 1 9ème Sous tn25 7- 38 19ème cutanée 7 62 18ème Orale 200 9 231 21ème 13 100* 7 | 40 19ème Sous Scutanée 50* | 7 |88 19ème Orale 100 7 88 18èmé 41 100* 7 43 19ème Sous Sousan 50 3 37 19ème Tableau 12 Composé DL50 Composé L50 No. (mig/kg) No. (mg/kg) *1 >500 14 >500 2 >200 15 >500 4 >300 19 >500 6 >500 20 >500 7 >1000 41 >200 12 >500 42 >200 13 >1000 43 >200 I >200 D'après les résultats donnés ci-dessus, on peut voir que les composés représentés par la formule (I).ont des propriétés si excellentes qu'ils sont efficaces sous n'importe quelle forme d'administration contre diverses tumeurs, et qu'ils sont peu toxiques, et donc ils sont très utiles. On va expliquer en détail ci-dessous les procédés de préparation des composés selon la présente invention représentés par la formule (I) Procédé de préparation (1) Il s'agit d'un procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représente par la formule: RîyN CHn-N O R5a (IV) R 14 R dans laquelle R1, R2, R, R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus et R5a est un radical alkyle, alcényle, alcadiényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ainsi que ses sels d'addition d'acides, procédé qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: (R3) 0 0 CH\-N (II) R2X \Ä'14 R R1 2 P3 4 dans laquelle R, R2, R3, R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule: R5a _ y (III) dans laquelle R5a a la même définition que cidessus et Y représente un groupement réactif. Procédé de préparation (2) Il s'agit d'un procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: (R3) 0 0 R nN / N N N R2 (i) dans laquelle R, R , R, R, R et n ont les mêmes défini- tions que ci-dessus, ainsi que ses sels d'addition d'acides, procédé qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: R1y (R3) N R5 \ N+ CHNHCH2CH2NH R5(V) R2 4) R R1 2 3 4 5 dans laquelle R, R, R, R, R et n ont les mêmes défini- tions que ci-dessus, avec un dérivé d'acide oxalique représenté par la formule: COX (VI) COX dans laquelle X représente un groupement réactif Procédé de préparation (3) Il s'agit d'un procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: (R3) 0 0 N CH N N 5a(I R2,,' 14(IV) R 1 2 3 4 5a dans laquelle R, R, R,R, R et n ont les mêmes définitions aue ci-dessus, ainsi que ses sels d'additions d'acides, procédé qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: 0 0 H.N N-R5a (VII) dans laquelle R5a a la même définition que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule: Rîy (R3)n R 1 n N CH-Y (VIII) R2 1 R i 2 3 4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, n et Y ont les mêmes définitions que ci-dessus. Procédé de préparation (4) Il s'agit d'un procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: (R3) 0 0 la _ R - lCH N N-R5 34 5 R dans laquelle R3, R4, R5 et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, et Rla est un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ainsi que ses sels d'addition d'acides, procédé qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: (R3) O O n>--/ H2N <> CH-N NR5 R dans laquelle R3, R4, R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule: la __ (X) R - Y) la dans laquelle Rla a la même définition que ci-dessus et Y1 représente un groupement réactif. Procédé de préparation (5) Il s'agit d'un procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: (R3) n la 0 Ra l X CH N N- R (XIII) R2a/ dans laquelle Rla, R, R, R et n ont les mêmes définitions 2a que ci-dessus et R2a représente un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ainsi que ses sels d'addition d'acides, procédé qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: (R3) 0 0 la N N R -NH) CH N N R5 (XI) R la 3 4 5 dans laquelle Rla,R R4, R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule: R2a yl1 (XII) dans laquelle R2a et Y ont les mêmes définitions que ci-dessus. Procédé de préparation (6) Il s'agit d'un procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4-aminobenzyl)-2,3dioxopipérazine représenté par la formule: (R3)n A NH CH N N R (XV) 3 4 54 R dans laquelle R3, R4, R5 et n ont les mêmes définitions que ci-dessus; A1 représente un groupement alcénylène ou un groupement alkylène ou phénylène,éventuellement substitué; et W représente un atome de soufre ou un groupement imino, ainsi aue ses sels d'addition d'acides, procédé qui consiste à faire subir une cyclisation, en présence d'un acide ou d'une base, à un composé représenté par la formule: (R3) 0 0 Z -A NHC -N CH-N N R (XIV) Il 14 wR W, R dans laquelle R3, R4, R5, net W ont les mêmes définitions que ci-dessus; A représente un radical alkylène ou phénylène, éventuellement substitué; et Z représente un groupement amino ou un radical dialcoxyméthyle, ou bien à un dérivé réactif de ce composé. Procédé de préparation (7) Il s'agit d'un procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: (R3) O O H2N CH N N (XVIII) 2 / 4 R4 dans laquelle R3, R4 R5a et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, ainsi que ses sels d'addition d'acides, procédé qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: 0 0 H-N N-R (VII) dans laquelle R5a a la même définition que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule (R3)n 02N, CH Y (X7I) 4i R dans laquelle R3, R4, Y et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, pour obtenir un composé représenté par la formule: (R3) 0 0 C X On >__ 5a (XVII) 0 N CH''N N- 2 14 dans laquelle R3, R4, R5a et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, puis à réduire le composé ainsi obtenu. On peut obtenir les composés selon l'invention en utilisant, par exemple, les sept procédés susmentionnés. Dans chacun de ces procédés, R R, R2 3, R4, R5-et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, et des exemples de Rla ou 2a R, dans les formules (X), (XI), (XII) et (XIII) comprennent les mêmes radicaux alkyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle et hétérocycliques mentionnés pour R ou R, et Rl et R2a peuvent être substitués par les mêmes substituants que R et 2 5a R2. Des exemples de R5a dans les formules (III), (IV), (VII) (XVII) et (XVIII) comprennent les mêmes radicaux alkyle, alcényle, alcadiényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle et hétérocycliques que ceux mentionnés pour R5, et peuvent être substitués par les mêmes substituants que R5. Comme groupement réactif pour Y dans les formules (III), (VIII) et (XVI), on peut mentionner les atomes d'halogène tels que les atomes de chlore, de brome ou d'iode, etc; les radicaux arylsulfonyloxy, tels que les radicaux paratoluènesulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, etc; et les radicaux alkylsulfonyloxy, tels que les radicaux méthane- sulfonyloxy, éthanesulfonyloxy, etc. Comme groupement réactif pour X dans la formule (VI), dans lesquels les différents X peuvent être identiques ou différents, on peut mentionner, par exemple, les radicaux alcoxy, tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, etc; et les atomes d'halogène, tels que le chlore, etc. Comme groupement réactif pour Y1 dans les formules (X) et (XII), on peut mentionner les atomes d'halogène comme le chlore, le brome, l'iode, etc; les radicaux arylsulfonyloxy comme les radicaux paratoluènesulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, etc; les radicaux alkylsulfonyloxy comme les radicaux méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy, etc; les radicaux alcoxy comme les radicaux méthoxy, éthoxy, etc; et les radicaux alkylthio, comme les radicaux méthylthio, éthylthio, etc. Dans les formules (XIV), et (XV), A peut être un radical alkylène, de préférence un radical alkylène en C1-C 3, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, etc; un radical phénylène, ou un radical similaire, et ces radicaux peuvent être substitués par au moins un substituant, qui est par exemple un atome d'halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome, l'iode, etc; un groupement hydroxy; un groupement carboxyle;un radical (alcoxy en C1-C4>carbonyle tel que les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc; un radical Ar-(alkyl en Cl-C4)oxycarbonyle, tel que le radical benzyloxycarbonyle, etc; un radical aryloxycarbonyle tel que le radical phénoxycarbonyle, etc; un radical alkyle en Cl-C4 tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc; un radical alcényle en C2-C4 tel que le radical 2 4 tlqel aia vinyle, allyle, etc; un radical Ar-alkyle en Ci-C4 tel que le radical benzyle, phénéthyle, etc; un radical cycloalkyle en C5-C6 tel que le radical cyclopentyle, cyclohexyle, etc; un groupement cyano; un groupement mercapto; un radical alkylthio en C1-C4 tel que le radical méthylthio, éthylthio,; etc; un groupement nitro; un groupement alcanoylamino en Cl-C4 tel que le radical acétamido, etc; un radical alcoxy en Cl-C4 tel que le radical méthoxy, éthoxy, etc; un radical Ar-alkyloxy en Cl-C4 tel que le radical benzyloxy, etc; un radical acyle en Cl-C8 tel que le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc; un groupement amino; un radical alkylamino en Ci-C4 tel que le radical méthylamino, éthylamino, etc; un radical dialkylamino tel que le ralical diméthylamino, diéthylamino, etc; un radical arylamino tel que le radical anilino, etc; un groupement hétérocyclique tel que le radical pyridyle, pyrimidinyle, imidazolyle, thiazolyle, pirazinyle, oxazolyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridazinyle, etc. Comme radical dialcoxy- méthyle pour Z, on peut utiliser des radicaux di-(alcoxy en C1-C4)méthyle telsque les radicaux diméthoxyméthyle, diéthoxy- méthyle, etc, et comme radical A1, on peut utiliser les radicaux alcénylène en C2-C4 tels que les radicaux vinylène, propénylène, etc. Dans chacun des procédés de préparation susmentionnés, les dérivés réactifs des composés représentés par les formules (II), (VII), (IX), (XI) et (XIV) comprennent des composés formés en liant au-: groupement -?NH ou -NH2, qui est un site -.e de réaction dans les formules susmentionnées, un atome de métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium,, ou un métal alcalin similaire; ou bien 'un composé silyle tel que (CH3) 3Si-, (CH3)2Si, (CH3)2 CH3)2CHSi-, (CH30)3Si-, CH3(CH30)2Si-, (CH3)2(CH30) Si-, etc; ou encore un composé phosphoré tel que: (CH30)2P-, (C2H50)2P-, /P-, 0'P-,C P', etc. On peut facilement CH synthétiser ces dérivés réactifs selon un procédé classique, et on peut les utiliser dans la réaction suivante sans isolement. Les composés représentés par les formules (II), (V), (IX), (XIV) et (XVII), qui sont les produits de départ dans le procédé de préparation selon l'invention, peuvent être obtenus par divers procédés, dont sont représentatifs, par exemple, les procédés susmentionnés selon l'invention ainsi que les procédés qui suivent les schémas réactionnels suivants: - Schémas réactionnels (R3) R1 n 1. 4N CHO R2/ (R3)n ) NH2CH2CH2NHAcyleR1in NaBH4 R2 CH2NHCH2CH2NHAyle R1 (R3)n R2 >N- R2 0 0 N Nitration 0 0 \0 0 oI- 0 2. CHN. Nion NHCH-N NH - 1 4 - 2 1 4 2 - 14 R RR R5 ay O O b H-N N-R5 11C4 \-I R Nitration (R3)0 0 > NH2 -s CH-NNH 114' R O' O O O. ->NO 2- R R 1 (R3)0 o __,! %.._/ R i.m o %1,1 w --j Il w OMe 0 O 3. MeO - CH 2-NNH OMe O O (R3) Na, MeO W\M CH2-NN-CH-N - NO2 I- NO2 CH] O2, (R3)n 0 O NH 2- CH-N NH 1 \-J R O O [EH] > w Co (R3)n 0 O( (n Ox% _ '1 NH ont les mêmes significations que ci-dessus. -.b -.4 o> n CF COOH On va décrire des formes de réalisation de chaque procédé de préparation. Les procédés de préparation (1) et (3) sont mis en oeuvre similairement en présence ou en l'absence d'un solvant inerte pour la réaction. Le solvant utilisé dans la réaction - comprend, par exemple, des éthers comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, l'éther diméthoxyéthylique, le diméthoxy- éthane, le dioxanne, etc; des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloro- éthane, etc; des alcools comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'alcool tertiobutylique, l'alcool tertio- amylique, l'éthylène glycol, l'éther monométhylique de l'éthylène glycol, etc; des amides comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, etc; des nitriles comme l'acétonitrile, le propionitrile, etc; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; des nitroalcanes comme le nitrométhane, le nitroéthane, etc; des amines tertiaires comme la pyridine, la quinoléine, etc; des sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde, etc; et des phosphoramides comme l'hexaméthylphosphoramide, etc. Les solvants susmentionnés peuvent également être utilisés en mélange de deux ou plus. La température de réaction et la durée de réaction ne sont pas cruciales, mais on mène la réaction de préférence entre 0 et 150 C, et dans ce cas, la réaction est habituellement terminée en 5 minutes à 12 heures. La réaction se fait habituellement à la pression atmosphérique, mais on obtient parfois de bons résultats en effectuant la réaction sous pression dans un tube scelléou dans un autoclave. On utilise les composés représentés par les formules (III) et (VII) en quantités au moins équimolaires par rapport aux, de préférence 1,0 à 1,2 mole par mole de, composés représentés par les formules (II) et VIII), respectivement. Le procédé de préparation (2) est mis en oeuvre en présence ou en l'absence d'un solvant inerte pour la réaction. Le solvant utilisé dans la réaction comprend, par exemple, des alcools comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc; des éthers comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le dioxanne, le diméthoxyéthane, etc; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; des nitroalcanes comme le nitrométhane, le nitroéthane, etc; des nitriles comme l'acétonitrile, le propionitrile, etc; des amides comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, etc; et les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. -On peut utiliser ces solvants également en mélange de 2 ou plus. La température de réaction et la durée de réaction ne sont pas cruciales, et on réalise de préférence la réaction entre 0 et 150 C, et dans ce cas, la réaction est habituellement terminée en 30 minutes à 24 heures. On utilise le dérivé d'acide oxalique représenté par la formule (VI) en quantités habituellement comprises entre 1 et 1,5 mole, de préférence 1 à 1,2 mole, par mole du composé représenté par la formule (V). Les procédés de préparation (4) et (5) sont mis en oeuvre similairement en présence ou en l'absence d'un solvant inerte pour la réaction. Le solvant utilisé dans la réaction est le même que dans les procédés de préparation susmentionnés (1) et (3). La température de réaction et la durée de réaction ne sont pas cruciales, mais on réalise de préférence la réaction à une température comprise entre la température ambiante et 150 C, et dans ce cas la réaction est terminée en 5 minutes à 12 heures. On réalise habituellement la réaction à la pression atmosphérique, mais on obtient parfois de bons résultats en réalisant la réaction sous pression dans un tube scelléou dans un autoclave. On utilise le composé représenté par la formule (X) en quantités au moins équimolaires par rapport au, de préférence 1,0 à 1,2 mole par mole du,composé représenté par la formule, (IX). On utilise le composé représenté par la formule (XII) en quantités au moins équimolaires par rapport au, de préférence 1, 0 à 2,0 moles par mole du, composé représenté par la formule (XI). Dans les procédés de préparation (1) à (5), on peut utiliser un agent "désacidi- fiant" ou un catalyseur. Dans ce cas, on peut mentionner comme agents désacidifiants utilisables, par exemple, des amines tertiaires comme la triéthylamine, la pyridine, la quinoléine, la N-méthylmorpholine, la diéthylaniline, la 4-diméthylaminopyridine, etc...; et des bases minérales comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, etc.... Comme catalyseur, on peut utiliser des métaux tels que le cuivre active, etc.... On met en oeuvre le procédé de préparation (6) en présence ou en l'absence d'un solvant inerte pour la réaction. Le solvant utilisé dans la réaction comprend l'acétone, des dialkylcétones comme la méthyléthylcétone, la diisobutylcétone, etc..., en plus des solvants mentionnés ci-dessus au sujet des procédés de préparation (1) et (3). La température de réaction et la durée de réaction ne sont pas cruciales, mais on réalise de préférence la réaction entre 0 et 150 C, et dans ce cas la réaction est terminée en 5 minutes à 12 heures. L'acide utili- sé comprend, par exemple, des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, etc...; des acides organiques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, etc.... La base utilisée comprend, par exemple, des amines tertiaires comme la pyridine, la triéthylamine, la triméthylamine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, etc...; et des bases minérales comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de potassium, la baryte, etc.... On utilise habituellement ces acides ou bases à raison de 1,0 à 2,0 moles par mole du composé représenté par la formule (XIV). On met en oeuvre le procédé de préparation (7) simi- lairement en présence ou en l'absence d'un solvant inerte pour la réaction. Le solvant utilisé dans la réaction comprend, par exemple, des éthers comme le tétrahydrofuranne, l'éther - diéthylique, l'éther diméthoxyéthylique, le diméthoxyéthane, le dioxanne, etc...; des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane, etc...; des alcools comme le méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol, l'alcool tertiobutylique, l'alcool tertioamylique, l'éthylèneglycol, l'éther monométhylique de l'éthylêneglycol, etc...; des amides comme le diméthylformamide, le diméthyl- acétamide, etc...; des nitriles comme l'acétonitrile, le propionitrile, etc...; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc...; des nitroalcanes comme le nitrométhane, le nitroéthane, etc...; des amines tertiaires comme la pyridine, la quinoléine, etc...; des sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde, etc...; et des phosphoramides comme l'hexaméthylphosphoramide, etc... On peut utiliser les solvants susmentionnés également en mélange de deux ou plus. La température de réaction et la durée de réaction ne sont pas cruciales, mais on réalise la réaction de préfé- rence entre 0 et 150 C, et dans ce cas la réaction est habi- tuellement terminée en 5 minutes à 12 heures. On réalise habituellement la réaction à la pression atmosphérique, mais on obtient parfois de bons résultats en réalisant la réaction sous pression dans un tube scellé ou un autoclave. On utilise le composé représenté par la formule (VII) en quantité au moins équimolaire par rapport au,de préférence 1,0 à 1,2 mole par mole du composé représenté par la formule (XVI). Quand on fait réagir le composé de formule (VII) avec le composé de formule (XVI), on peut utiliser un agent "désacidifiant". Cet agent désacidifiant comprend, par exemple, des amines tertiaires comme la triéthylamine, la pyridine, la quinoléine, la N-méthylmorpholine, la diéthylaniline, la 4-diméthylamino- pyridine, etc...; et des bases minérales comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, etc.... Ensuite, on fait subir au composé de formule (XVII) une réduction classique en présence d'un solvant inerte pour la réaction. Le solvant utilisé dans la réaction comprend, par exemple, l'eau; des alcools comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'alcool tertiobutylique, l'alcool tertio- amylique, l'éthylèneglycol, l'éther monométhylique de l'éthylèneglycol, etc...; et des acides gras comme l'acide acétique, l'acide propionique, etc.... On peut également utiliser les solvants susmentionnés en mélange de deux ou 246 1705 plus. La réduction classique comprend, l'hydrogénation au palladium sur charbon, la réduction à la poudre de zinc, ou un procédé similaire. La température de réaction et la durée de réaction ne sont pas cruciales, mais on réalise de préférence la réaction entre 0 et 1500C, et dans ce cas la réaction est habituellement terminée au bout de quelques heures. Après avoir réalisé la réaction de la manière décrite ci-dessus, on peut isoler le composé représenté par la formule (I) du mélange réactionnel selon un procédé classique, et le purifier par des modes opératoires tels que chromatographie surcolonne, recristallisation, etc... On peut obtenir un sel d'addition d'acide du composé représenté par la formule (I) en réalisant la réaction selon un procédé classique et en utilisant un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, etc..., ou bien un acide organique tel que l'acide para- toluènesulfonique, l'acide acétique, etc..., puis en isolant et purifiant le produit de la réaction. Dans les procédés de préparation susmentionnés, lorsque les composés représentés par les formules (II), (III), (v), (VII) , (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XVI) et (XVII) comportent un groupement actif tel que le groupement amine, hydroxyle, carboxyle, etc... , sur le site non réactif, on peut obtenir des composés comportant un groupement protecteur en protégeant le groupe- ment actif à l'aide d'un groupement protecteur bien connu, puis en mettant en oeuvre le procédé selon l'invention, et on peut obtenir un composé comportant un groupement actif libre en traitant le composé à groupement protecteur par un procédé bien connu pour libérer le groupement protecteur. Les composés représentés par la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides selon l'invention sont applicables à différents cancers, par exemple tumeur consistante, leucémie, etc.... Lorsqu'on utilise le composé selon l'invention, on peut lui ajouter un véhicule que l'on utilise habituellement dans un agent carcinostatique, et on peut donner au mélange différentes formes médicinales, telles que comprimés, sirop, capsules, poudre, péparation injectable, etc... Lorsque le composé selon l'invention doit être réellement administré à un être humain, on choisit de manière appropriée la voie d'administration, la posologie, et le nombre d'administrations en fonction du patient, mais il suffit en général que le composé soit administré de une à trois fois par jour à une posologie de 1 à 4000 mg/kg par jour par adulte et par injection (injection intraveineuse, injection intramusculaire, injection intraartérielle, injec- tion par goutte à goutte intraveineux, etc...) ou bien par voie orale. Le composé selon l'invention peut être administré soit chaque jour soit par intermittence, et il peut être uti- lisé en association avec d'autres agents carcinostatiques. On va expliquer ci-dessous l'invention plus en détail au moyen d'Exemples, qui servent à illustrer l'inven- tion et non à la limiter. Exemple 1 (1) Dans 1,3 litre de méthanol on a mis en suspension 326 g de paraacétamidobenzaldéhyde, et on lui a ajouté goutte à goutte, en une heure, 204 g de N-acétyléthylènediamine. Ensuite, on a mis le mélange résultant au reflux pendant une heure, après quoi on a ajouté au mélange 75,7 g de borohydrure de sodium, en refroidissant dans la glace pendant une heure. Après la fin de l'addition, on a laissé le mélange ainsi obtenu reposer pendant un nuit à la tempé- rature ambiante, après quoi on a.chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a ajouté goutte à goutte un litre d'acide chlorhydrique concentré au résidu huileux résultant, en refroidissant dans la glace, en une heure. Après la fin de l'addition, on a mis le mélange résultant au reflux pendant 2 heures. Au mélange on a ajouté progressivement 700 g de soude, en refroidissant dans la glace, pour rendre le mélange fortement basique, après quoi on a extrait le mélange avec un litre de dioxanne. On a séché sur de la soude la couche de dioxanne obtenu, et on a ensuite chassé le dioxanne par distillation sous pression réduite. On a distillé le résidu huileux ainsi obtenu sous pression réduite pour obtenir 218 g (rendement 66,1 %) de N-(4-amino- benzyl) éthylènediamine (E = 150 à 156 C sous 3 mmllg). (2) A 1,5 litre d'éthanol on a ajouté 179 ml d'oxalate de diéthyle, puis on a ajouté goutte à goutte à la solution résultante 700 ml d'une solution éthanolique contenant 218 g de la N-(4-aminobenzyl)éthylènediamine obtenue en (1) ci- dessus, au reflux, en 2 heures. Après la fin de l'addition, on a mis le mélange résultant au reflux pendant encore 1 heure puis on l'a laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite, on a recueilli par filtration les cristaux ainsi précipités, puis on les a recristallisés dans du diméthylformamide (ci-après désigné par les initiales DMF) pour obtenir 173 g (rendement 59,9 %) de 1-(4-aminobenzyl)- 2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 246 à 249 C. -R(KBr)cm:y NH 3475, 3375, 3220 IR(KBr)cm-:H yc=o 1710, 1680, 1655 Exemple 2 Dans 30 ml de méthanol on a dissous 0,13 g de sodium métallique, puis on a ajouté 1,0 g de 1-(2,4-dichloro-5- pyrimidinylméthyl)-4-(4-diéthylaminobenzyl)-2,3-dioxopipéra- zine. On a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant 1 heure et demie. Après la fin de la réaction, on a ajouté au mélange 1 ml d'acide acétique glacial, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a extrait le résidu résultant avec 20 ml de chloroforme. On a lavé la couche chloroformique avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a recristallisé les cristaux ainsi obtenus dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique pour obtenir 0,9 g (rendement 91,8 %) de cristaux jaune pale de 1-(4-diéthylaminobenzyl)-4-(2,4-diméthoxy-5-pyrimidinyl- méthyl)-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 111,5 -113 C. IR(KBr)cm-:C=0 1665 Exemple 3 (1) Avec 1,1 g d'hydrure de sodium (pureté 50 %) on a mélangé 50 ml de DMF, et on a ajouté 4,6 g de 1-n-hexyl-2,3- dioxopipérazine, en agitant à la température ambiante, en minutes. Ensuite, on a fait subir au mélange résultant une réaction à 50 -60 C pendant 30 minutes, et on a ajouté au mélange réactionnel 5,5 g de bromure de paranitrobenzyle, en minutes, après quoi on a fait encore subir au mélange ainsi obtenu une réaction à 50-60 C pendant 2 heures. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a extrait le résidu avec 70 ml d'acétate d'éthyle, et on a lavé la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a recristallisé les cristaux ainsi obtenus dans de l'alcool isopropylique pour obtenir 4,0 g (rendement 51,9 %) de 1-n-hexyl-4-(4-nitrobenzyl)-2,3dioxopipérazine ayant un point de fusion de 115-117 C. IR(KBr)cm-: C=0 1670 (2) Dans 150 ml d'éthanol aqueux à 50 % en poids on a mis en suspension 4,5 g de la 1-n-hexyl-4-(4-nitrobenzyl)- 2,3-dioxopipérazine obtenue en (1) ci-dessus, puis on a ajouté 22,5 g de poudre de zinc puis 5 ml d'une solution aqueuse contenant 4,5 g de chlorure de calcium. On a fait subir à la solution résultante une réaction au reflux pendant 2 heures. Apres la fin de la réaction, on a filtré le mélange réaction- nel sur de la "Celite", et on a chassé le solvant du filtrat par distillation sous pression réduite, après quoi on a extrait le résidu résultant avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a recris- tallisé les cristaux ainsi obtenus dans de l'alcool isopro- pylique pour obtenir 2,7 g (rendement 65,9 %) de 1-(4-amino- benzyl)-4-n-hexyl-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 99-101,5 C. IR(KBr)cm-1:NE 3345, 3420 C=0 1665 Exemple 4 (1) Dans 100 ml de chloroforme on a dissous 2,3 g d'éthylènediamine et 11, 9 ml de triéthylamine, puis on a ajouté 50 ml d'une solution chloroformique contenant 15 g de chlorure de 4-diéthylaminobenzoyle, en refroidissant dans la glace, en 30 minutes. Ensuite, on a fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi on a ajouté au mélange 100 ml d'eau. On a lavé la couche chloroformique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a recristallisé les cristaux ainsi obtenus dans un mélange d'alcool isopropylique et d'étherdiisopropylique pour obtenir 9,8 g (rendement 62,4 %) de N,N'-bis(4diéthylaminobenzoyl)éthylènediamine ayant un point de fusion de 166-167 C. IR(KBr)cm-1: NH 3290 C= 1605 * (2) Dans 2a0 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a mis en suspension 15,7 g de la N,N'-bis(4-diéthylaminobenzoyl)- éthylènediamine obtenue en (1) ci-dessus et 5,4 g de boro- hydrure de sodium, puis on a ajouté goutte à goutte 24 ml d'un complexe de trifluorure de bore et d'éther diéthylique (pureté 47 %), en agitant, à une température de pas plus de C, en 30 minutes. On a ensuite mis le mélange résultant au reflux pendant 4 heures, après quoi on a ajouté goutte à goutte au mélange 30 ml de méthanol, en refroidissant dans la glace, en 30 minutes. On a filtré le mélange réaction- nel sur de la "Celite", et on a chassé le solvant du fil- trat par distillation sous pression réduite, après quoi on a dissous le résidu huileux ainsi obtenu dans 200 ml d'éthanol, et on a introduit de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution résultante, en refroidissant dans la glace, jusqu'à ce que la solution devienne saturée. On a ensuite mis la solution au reflux pendant une heure, puis on l'a laissée reposer. On a recueilli par filtration les cristaux ainsi précipités, puis on les a dissous dans 50 ml d'eau, et on a ajusté à 14 le pH de la solution ainsi obte- nue, à l'aide de chaux. On a extrait la solution avec ml de chlorure de méthylène, et on a lavé l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur du carbonate de calcium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 5,0 g (rendement 33,8 %) de N,N'-bis- (4-diéthylaminobenzyl)éthylènediamine huileuse. (3) A 100 ml d'éthanol, on a jouté goutte à goutte 20ml d'une solution éthanolique contenant 5,0 g de la N,N'-bis- (4-diéthylaminobenzyl)éthylènediamine obtenue en (2) ci- dessus et 20 ml d'une solution éthanolique contenant 1,9 g d'oxalate de diéthyle, en agitant, à la température ambiante, en 20 minutes. On a ensuite mis le mélange résultant au reflux pendant 2 heures, après quoi on a chassé le solvant pardistillation sous pression réduite. On a recristallisé les cristaux ainsi obtenus dans de l'éthanoI pour obtenir 5,0 g (rendement 87,7 %) de cristaux blancs de 1,4-bis(4diéthylaminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 166 - 167,5 C. -! IR(KBr)cm: 1655 Exemple 5 A 100 ml de benzène, on a ajouté 3,5 g de 1-amino- éthyl-4-(4-diéthylaminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine et 1,9 g de 4diéthylaminobenzaldéhyde, et on a fait subir au mélan- ge résultant une réaction avec déshydratation azéotropique pendant 5 heures. Après la fin de la réaction, ona chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu résultant dans 100 ml de méthanol. A la solution résultante, on a ajouté 0,6 g de borohydrure de sodium, en refroidissant dans la glace, et on a laissé le mélange ainsi obtenu reposer à la température ambiante pendant une heure. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on extrait le résidu ainsi obtenu avec 100 ml de chloroforme. On a lavé l'extrait successive- ment avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur du carbonate de potassium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu résultant par chromatographiesur colonne (Merk Art. 1076, élution au chloroforme), puis on l'a dissous dans de l'étha- nol, et on a introduit un excès d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution résultante, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a recristallisé les cristaux ainsi obtenus dans un mélange de méthanol et d'isopropanol pour obtenir 1,2 g (rendement 18,5 %) de cristaux blancs de trichlorhydrate de 1-(4- diéthylaminobenzyl)-4-(4-diéthylaminobenzylaminoéthyl)-2,3- dioxopipérazine ayant un point de fusion de 220 - 221 C. IR(KBr)cm 1 V 1660 Exemple 6 (1) Dans 50 ml de DMF, on a dissous 21,6 g de 2-bromo- pyrimidine et 30 g de 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine, et on a fait subir à la solution résultante une réaction à 130 - 140 C pendant 30 minutes. Après la fin de la réaction, on a ajouté au mélange réactionnel une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on a recueilli par filtration les cristaux jaunes ainsi précipités. On a recristallisé les cristaux dans de l'eau chaude pour obtenir 28 g (rendement 68,8 %) de cristaux jaune pâle de 1-[4-(2-pyrimidinylamino)benzyl]-2,3dioxopipérazine ayant un point de fusion de 253 C. IR(KBr)cm-1 VNH 3200, 3120 VCO 1660 Analyse élémentaire (pour C15H15N502) Calculé (%) C: 60,59; H: 5,09; N: 23,56 Trouvé (%) C: 60,25; H: 5,07; N: 23,10 RMN (d6-DMSO) valeurs en ppm: 3,45 (4H, large-s,noyaupipérazine/ CH2 x 2) 4,61 (2H, s, CH x 1) X 2 6,88 (1H, t, J=4,5 Hz, noyau pyrimidine H x 1) 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz, noyau benzène H x 2) 7,84 (2H, d, J=8,5 Hz, noyau benzène H x 2) 8,52 (2H, d, J=4,5 Hz, noyau pyrimidine H x 2) 8,39 - 8,69 (1H, large s,NH x 1) 9, 57 (1H, s,- NH x 1) (2) A une suspension de 480 mg d'hydrure de sodium (pureté 50 %) dans 30 ml de DMF, on a ajouté 3 g de 1-[4-(2pyrimidinylamino)benzyl]-2,3-dioxopipérazine, en agitant, et on fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant 30 minutes. On a ensuite ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel une suspension de 1,4 g de chlorure de benzyle dans 5 ml de DMF, et on a encore fait subir au mélange ainsi obtenu une réaction à - 90 C pendant une heure. Après la fin de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a extrait le résidu obtenu avec 100 ml de chloroforme, puis on lavé l'extrait avec de l'eau. On a séché la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a recristallisé les cristaux ainsi obtenus dans de l'éthanol pour obtenir 3, 5 g (rendement 90 %) de cristaux jaunes de 1-benzyl-4-[4-(2- pyrimidinylamino)benzyl]-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 175 - 176 C. -1 IR(KBr)cm: VNH 3320 C=O 1670 Analyse élémentaire (pour C22H21N502) Calculé (%) C: 68,20; H: 5,46; N: 18,08 Trouvé (%) C: 68,24; H: 5,38; N: 17,89 RMN (d6-DMSO) valeurs en ppm: 3,42 (4H, larges, noyau pipérazine >CH2 x 2) 4,51 (2H, s, > CH x 1) 4,54 (2H,, CH2 x 1) 6,75 (1H, t, J=4,5 Hz, noyau pyrimidine H x 1) 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz, noyau benzene H x 2) 7,25 (5H, s, noyau benzene H x 5) 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz, noyau benzene H x 2) 8,40 (2H, d, J=4,5 Hz, noyau pyrimidine H x 2) 9,68 (1H, s,/ NH) Exemple 7 Dans 10 ml de DMF, on a dissous 1 g de 1-[4-(2- pyrimidinylamino)benzyl]-2,3-dioxopipérazine et 1,5 ml d'iodobenzène, puis on a ajouté 0,5 g de carbonate de potassium et 50 mg de cuivre active, et on a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant 4 heures. Après la fin de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a extrait le résidu ainsi obtenu avec 20 ml de chloroforme, puis on a lavé la couche chloroformique successivement avec de l'eau, et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a recristallisé les cristaux ainsi obtenus dans un mélange de chloroforme et d'isopropanol pour obtenir 1 g (rendement 80 %) de cristaux aciculaires blancs de 1-phényl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)benzyl]-2,3- dioxopipérazine ayant un point de fusion de 205 - 206 C. IR(KBr)cm 1: VNH 3300 VC=O 1675 Exemple 8 On a hydrolysé de la 1-[2-(6-acétamido)pyridyl- méthyl]-4-[4-(2-pyrimidinylamino)benzyl]-2,3-dioxopipérazine avec de l'acide chlorhydrique 2N pour obtenir des cristaux blancs de 1-[2-(6amino)pyridylméthyl]-4-[4-(2-pyrimidinyl- amino)benzyl]-2,3-dioxopipérazine (rendement 83,3 %). IR(KBr)cm V NH 3120, 3190, 3275 VC=0 1670 p.f. 225 - 226 C (après recristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol). Exemple 9 Dans 10 ml de DMF, on a dissous 2,86 g de 1-(4- aminobenzyl)-4-n-hexyl-2,3-dioxopipérazine et 1,5 g de 2-bromopyrimidine, et on a fait subir à la solution résul- tante une réaction au reflux pendant 2 heures. Après la fin de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a extrait le résidu ainsi obtenu avec 50 ml de chloroforme. On a lavé l'extrait successivement avec une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium, avec de l'eau, et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On a séché la cou- che chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a recristallisé dans l'éthanol les cristaux ainsi obtenus pour obtenir 2,7 g (rendement 75 %) de cristaux blancs de 1-n-hexyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)- benzyl]-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 159 - 160 C. IR(KBr)cm VNH 3350 : NH C=O 1675 Analyse élémentaire (pour C21H27N502): Calculé (%) C: 66,12; H,: 7,13; N: 18,36 Trouvé (%) C: 65,93; H: 7,07; N: 18,12 RMN (d6-DMSO-CDC13) valeurs en ppm: 0,83 (3H, m, -CH3 x 1) 1,08-1,76 (8H, m,) CH2 x 4) 3,23-3,63 (6H, m, noyau pipérazine CH2 et CH2 x 1) 4,53 (2H, s, >CH2 x 1) 6,75 (1H, t, J=4,5 Hz, noyau pyrimidine H x 1) 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz, noyau benzène H x 2) 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz, noyau benzène H x 2) 8,39 (2H, d, J=4,5 Hz, noyau pyrimidine H x 2) 9,50 (1H, s,> NH x 1). Exemple 10 Dans 5 ml d'éthylène glycol, on a mis en suspension 400 mg de 1-(4-éthylaminobenzyl)-4-n-hexyl-2,3-dioxo- pipérazine et 210 mg de 2-bromopyrimidine, et on a mis la suspension résultante au reflux pendant 5 minutes. On a ensuite laissé la suspension reposer à la température ambiante, puis on l'a extraite avec 30 ml de chloroforme, et on a lavé l'extrait successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On a séché la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographiesur colonne (gel Wako C-200, élution au chloroforme), puis on l'a recristallisé dans de l'éther diéthylique pour obtenir 100 mg (rendement 20,2 %) de cristaux blancs de 1-{4- N-éthyl-N-(2-pyrimidinyl)]-amino- benzyl3-4-n-hexyl-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 79 - 81 C. IR(KBr)cm 1: 1673 Exemple 11 (1) Dans 16 ml de DMF, on a dissous 5,85 g de 1-(4- aminobenzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopipérazine et 3 g de 2- chloro-5-nitropyridine, et on fait subir à la solution résultante une réaction à 140 C pendant une heure. Après la fin de la réaction, on a ajouté 100 ml d'eau au mélange réactionnel, et on a recueilli par filtration les cristaux ainsi précipités. On a recristallisé dans l'acide acétique les cristaux ainsi obtenus pour obtenir 7 g (rendement 85,8 %) de cristaux jaunes de 1-benzyl-4-[4-N-(5-nitro-2- pyridyl)aminobenzyl]-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 202 - 204 C. IR(KBr)cm-1 VNH 3300 VC=O 1665 VNO 1335 N2 (2) Dans 150 ml d'acide acétique, on a mis en suspension 7 g de la 1benzyl-4-[4-N-(5-nitro-2-pyridyl)aminobenzyl]- 2,3-dioxopipérazine obtenue en (1) ci-dessus, puis on a ajouté 500 mg de palladium sur charbon à 5 %, et on fait subir au mélange résultant une réaction sous un courant d'hydrogène avec agitation à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 2 heures. Apres la fin de la réaction, on a filtré le mélange réactionnel sur de la "Celite", et on a chassé le solvant du filtrat par distillation sous pression réduite. On a extrait le résidu avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, et on a lavé l'extrait avec 100 ml de chloroforme, on l'a ajusté à pH 8 avec du bicarbonate de sodium, puis on l'a encore extrait avec ml de chloroforme. On a lavé la couche chloroformique successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 5,6 g (rendement 86 %) de cristaux violet rougeâtre de 1-[4-N-(5- amino-2-pyridyl)aminobenzyl]-4-benzyl-2,3-dioxopipérazine. P.f. 154-155 C (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther diisopropylique) -1 IR(KBr)cm V NH 3340 vC=O 1670 Analyse élementaire (pour C23H23N502): Calculé (%) C: 68,81; H: 5,77; N: 17,44 Trouvé (%) C: 68,64; H: 5,83; N: 17,09 RMN (d6-DMSO) valeurs en ppm: 3,39 (4H, large s, noyau pipérazine > CH x 2) 4,15 (2H, large s, -NH2 x 1) 4,45 (2H, s, > CH2 x 1) 4,54 (2H, s, CH2 x 1) 4,54 (2H, s, J CH2 x 1) 6,3 (x2 6,63 8,45 (1H, s, NH x 1). (3) Dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, on a dissous 5,0 g de la 1-benzyl-4-[4-N-(5-nitro-2-pyridyl)- aminobenzyl]-2,3-dioxopipérazine obtenue en (1) ci-dessus. A la solution résultante, on a ajouté 36 g d'étain en morceaux et on a chauffé et agité le mélange résultant à -90 C pendant 30 minutes. Après la fin de la réaction, on a rendu le mélange réactionnel faiblement basique, en refroidissant dans la glace, à l'aide d'une solution aqueuse à 20 % en poids de soude, puis on a ajouté au mélange réactionnel 50 ml de méthanol et 400 ml de chloro- forme, après quoi on a agité le mélange ainsi obtenu, et on en a séparé des matières insolubles par filtration. Apres avoir soigneusement lavé avec du chloroforme les matières insolubles, on a réuni les eaux de lavage au filtrat précédemment obtenu, et on a séparé la couche orga- nique du mélange résultant, on l'a lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (Merk Art. 1076, solvant de développement: chloroforme) pour obtenir 2,1 g (rendement 44,7 %) de cristaux amorphes de 1-[4-N-(5-amino-2-pyridyl)aminobenzyl]-4-benzyl-2,3- dioxopipérazine (qui concordait avec le produit obtenu au paragraphe (2) ci-dessus par son point de fusion, et par ses spectres IR et RMN) et 2,2 g (rendement 43,7 %) de 1-[4-N-(5-amino-6-chloro-2-pyridyl)aminobenzyl]-4-benzyl- 2,3-dioxopipérazine. On a ajouté la 1-[4-N-(5-amino-6-chloro-2-pyridyl)- aminobenzyl]-4-benzyl-2,3-dioxopipérazine à une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a recristallisé le résidu dans l'éthanol pour obtenir son chlorhydrate ayant un point de fusion de 237- 238 C (décomposition). -1 IR(KBr)cm V 1660 Analyse élementaire (pour C23H22N502Cl.HC1) Calculé (%) C: 5.7,40; H: 5,04; N: 15,21 Trouvé (%) C: 57,59; H: 5,18; N: 15,30 RMN (CDC13) valeurs en ppm: 3,21 (4H,large s, noyau pipérazine CH2 x 2) 3,59 (2H, large s, -NH2 x 1) 4,44 (2H, s, CH2 x 1) 4,51 (2H, s, CH2 x 1) 6,61 (1H, d, J=8,5 Hz, noyau piridine H x 1) 7,17,23 (9H, m, H pyridine, noyau benzene H x 7, -HN x 1) Exemple 12 (1) On a nitré de la 1,4-dibenzyl-2,3-dioxopipérazine avec de l'acide sulfurique concentré et de l'acide nitrique concentré pour obtenir des cristaux jaunes de 1,4-bis(4- nitrobenzyl)-2,3-dioxopipérazine (rendement 61%). -1 IR(KBr)cm VCO 1670 VNO 1330 N2 p.f. 257-260 C (après recristallisation dans le DMF) (2) On a fait subir à la 1,4-bis(4-nitrobenzyl)-2,3- dioxopipérazine la même réaction que dans l'Exemple 3 (2) pour obtenir des cristaux blancs de 1,4-bis(4-aminobenzyl)- 2,3-dioxopipérazine (rendement 46,9 %). -1 IR(KBr)cm VC= 1660 p.f. 193-194 C (après recristallisation dans l'éthanol). (3) On a fait réagir la 1,4-bis(4-aminobenzyl)-2,3- dioxopipérazine avec de la 2-bromopyrimidine de la même manière que dans l'Exemple 6 (1) pour obtenir la 1,4-bis[4- (2-pyrimidinylamino)benzyl]-2,3-dioxopipérazine (rendement 14,7 %). IR(KBr)cm-1 VNH 3425 VC=O 1670 p.f. 226,5-228,5 C (après recristallisation dans un mélange de DMF et d'isopropanol). Exemple 13 (1) Dans 50 ml de toluène, on a mis en suspension 5 g de 1-(4-aminobenzyl) -4-n-hexyl-2,3-dioxopipérazine et 2,68 g d'isothiocyanate de sodium, puis on a ajouté goutte à goutte 1,54 ml d'acide trifluoracétique à 80-90 C, en deux heures. Après la fin de l'addition, on a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant une heure. Après la fin de la réaction, on a séparé le solvant par décantation, et on a lavé avec de l'eau très chaude le résidu huileux ainsi obtenu, puis on l'a laissé se refroidir pour obtenir une masse solide. On a lavé cette masse solide avec de l'éthanol, puis on l'a filtrée pour obtenir 5 g (rendement 83,6 %) de cristaux jaune pâle. On a recristal- lisé les cristaux dans un mélange de méthanol et d'éthanol pour obtenir des cristaux jaune pâle de 1-n-hexyl-4-[4-(N- thiocarbamoyl)aminobenzyl]-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 197-198 C. -1 IR(KBr)cm V 1670 (2) Dans 10 ml de méthanol, on a mis en suspension 940 mg de 1-n-hexyl-4-[4-(N-thiocarbamoyl)aminobenzyl]-2,3- dioxopipérazine, puis on a ajouté 0,17 ml d'iodure de méthyle, à la température ambiante, et on a laissé le mélan- ge résultant reposer pendant 24 heures. On a ensuite mis le mélange au reflux pendant 30 minutes, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obte- nir quantitativement un iodhydrate huileux jaune de 1-n- hexyl-4-[4-N-(S-méthylisothiocarbamoyl)aminobenzyl]-2,3- dioxopipérazine. -1 IR(pur)cm VC=0 1670 (3) Dans 35 ml de méthanol, on a dissous 1,3 g d'iodhy- drate de 1-n-hexyl-4-[4-N-(S-méthylisothiocarbamoyl)amino- benzyl]-2,3-dioxopipérazine et 0,39 ml d'éthylènediamine, et on a fait subir à la solution résultante une réaction au reflux pendant 24 heures. Après la fin de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu obtenu dans 35 ml de chloroforme, puis on a lavé l'extrait successivement avec une solution aqueuse 2,5 N de soude et avec de l'eau. On a séché la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression résuite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographiesur colonne (Merk Art. 1076, élution avec un mélange 20:1 de chloroforme et d'éthanol), puis on l'a recristallisé dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle pour obtenir 500 mg (rendement 51,9 %) de cristaux blancs de 1-n-hexyl-4-[4-(2-imidazolidinyl)- aminobenzyl]-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 170-171 C. IR(KBir)cm-1: VNH 3325 VC=0 1660 Exemple 14 (1) Dans 3 ml de disulfure de carbone, on a dissous 1,4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 2 ml de pyridine, puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 2 g de 1-(4- aminobenzyl)-4-n-hexyl-2,3-dioxopipérazine dans 10 ml de pyridine, à 10 C, en 10 minutes. On a ensuite laissé le mélange résultant reposer à la température ambiante pendant 24 heures. Ensuite, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite et on a ajouté au résidu 20 ml de benzene. On a séparé par filtration les matières insolubles et on a fait évaporer le filtrat à siccité sous pression réduite. On a purifié le résidu obtenu par chromatographie surcolonne (gel Wako C-200), élution à l'acétate d'éthyle), puis on l'a recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique pour obtenir 1,4 g (rende- ment 61,4 %) de cristaux blancs de 1-n-hexyl-4-(4-isothio- cyanobenzyl)-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 145-146,5 C. -1 IR(KBr)cm- VNCS 2100, 2115, 2175 vC=0 1650, 1670 (2) Dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on a dissous 460 mg d'o-phénylènediamine, puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 1,4 g de 1-n-hexyl-4-(4-isothiocyanobenzyl)- 2,3-dioxopipérazine dans 15 ml d'acétate d'éthyle, en agitant, à 55 C, en 10 minutes. Après la fin de l'addition, on a encore fait subir au mélange résultant une réaction avec agitation à 65 C pendant 30 minutes. Apres la fin de la réaction, on a laissé le mélange se refroidir, et on a recueilli les cristaux précipités par filtration pour obte- nir 1,8 g (rendement 98 %) de cristaux blancs. La recris- tallisation dans un mélange d'éther monométhylique d'éthylène glycol et d'éthanol a donné des cristaux blancs de 1-{4-[N-(2-aminophényl)-thiocarbamoyl]aminobenzyl}-4-n- hexyl-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de -160,5 C. -1 IR(KBr)cm:v0 1670 (3) Dans 25 ml de DMF, on a dissous 1 g de 1-{4-[N-(2- aminophényl)thiocarbamoyl]aminobenzyl}-4-n-hexyl-2,3- dioxopipérazine, puis on a ajouté 600 mg d'oxyde mercurique jaune, et on a fait subir au mélange résultant une réaction avec agitation à 60-65 C pendant une heure. Apres la fin de la réaction, on a séparé par filtration les matières minérales et on a chassé le solvant du filtrat par distilla- tion sous pression réduite. On a recristallisé dans le méthanol le résidu ainsi obtenu pour obtenir 600 mg (rendement 64,6 %) de cristaux bruns de 1-[4-(2-benzimi- dazolyl)aminobenzyl]-4-n-hexyl-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 280-281 C. -1 IR(KBr)cm V 1670 Exemple 15 (1) On a fait subir une réaction au reflux pendant 30 minutes à un mélange de 1,7 g de 1-benzyl-4-[4-N-(5-éthoxy- carbonyl-2-pyrimidinyl)aminobenzyl]-2,3-dioxopipérazine, 4,4 ml d'une solution aqueuse de soude 1N, 30 ml de méthanol et 30 ml d'eau. Apres la fin de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel à la moitié de son volume, puis on l'a neutralisé avec de l'acide chlorhydrique 6N. On a recueilli par filtration les cristaux précipités, on les a lavés avec 20 ml d'eau, puis on les a recristallisés dans un mélange de diméthylsulfoxyde et de méthanol pour obtenir 1,3 g (rendement 81,3 %) de cristaux blancs de 1-benzyl-4- [4-N-(5-carboxy-2-pyrimidinyl)aminobenzyl]-2,3-dioxo- pipérazine ayant un point de fusion de plus de 285 C. IR(KBr)cm-1: VNH 3280 VC=0- 1660 (2) Dans 50 ml d'alcool benzylique, on a mis en suspen- sion 2,3 g de 1-benzyl-4-[4-N-(5-carboxy-2-pyrimidinyl)- aminobenzyl]-2,3-dioxopipérazine, et à cette suspension, on a ajouté 1,15 ml de triéthylamine, puis 2,53 ml d'azide d'acide diphénylphosphorique. On a fait subir au mélange résultant une réaction à 100-120 C pendant 10 heures. Apres la fin de la réaction, on a concentré le mélange réaction- nel sous pression réduite, et on a dissous le résidu dans ml de chloroforme, après quoi on a lavé la solution résultante successivement avec 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a ajouté de l'éther diisopropylique au liquide résiduel jusqu'à ce que des cristaux précipitent, et on a recueilli les cristaux par filtration, et on les a recris- tallisés dans un mélange de diméthylsulfoxyde et de méthanol pour obtenir 2,3 g (rendement 80,4 %) de cristaux blancs de 1-benzyl-4-[4-(5-benzyloxycarbonylamino-2-pyrimidinyl)amino- benzyl]-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 221-222 C. -1 IR(KBr)cm VNH 3320 : NH vc= 1720, 1665 !C=0 Exemple 16 Avec 1,2 g d'hydrure de sodium (pureté 50 %), on a mélangé 50 ml de DMF, et on a ajouté 5 g de 1-n-hexyl-2,3- dioxopipérazine, en agitant, à la température ambiante, en minutes. On a ensuite fait subir au mélange résultant une réaction à 50-60 C pendant 30 minutes, et on a ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel, à ladite températu- re et en 10 minutes, 20 ml d'une solution dans le DMF con- tenant 4,8 g de chlorure de p-acétaminobenzyle, après quoi on a encore fait subir au mélange ainsi obtenu une réaction à 90-95 C pendant 15 minutes, et on a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite. Ona extrait le résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle, et on a lavé l'extrait avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a recristallisé les cristaux ainsi obtenus dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther diisopropylique pour obtenir 7,5 g (rendement 86 %) de cristaux blancs de 1-(4-acétylaminobenzyl)-4-n-hexyl-2,3dioxopipérazine ayant un point de fusion de 178,5-179,5 C. -1 IR(KBr)cm: C=0 1660 RMN (CDC13) valeurs en ppm: 0,84 (3H, m, -CH3 x 1) 1,06-1,74 (8H, CH2 x 4) 2,16 (3H, -COCH3 x 1) 3,16-3,56 (6H, CH2 x 3) 4, 49 (2H, > CH2 x 1) 6,99 (2H, d, J=9 Hz, noyau benzène H x 2) 7,39 (2H, J=9 Hz, noyau benzène H x 2) 8,86 (1H, large s,> NH x 1) Analyse élémentaire (pour C19H27N303) Calculé (%) C: 66,06; H: 7,88; N: 12,16 Trouvé (%) C: 66,20; H: 7,95; N: 12,03 Exemple 17 Sur la base des Exemples (1) à (16), on a choisi les produits de départ appropriés pour obtenir les composés indiqués dans les Tableaux 13 à 16 ci-après. Notes: (1) Dans les Tableaux 13 à 16, Me = CH3, Et = C2H5, Pr = C3H7, Bu = C4H9, DMF = diméthylformamide, IPA = alcool isopropylique, IPE = éther diisopropylique, AcOET = acétate d'éthyle, MeOH = méthanol, EtOH = éthanol, et DMSO = diméthyl sulfoxyde. (2) Dans les colonnes "Procédé", le nombre qui suit "Pro." désigne le numéro de procédé énoncé dans le mémoire descriptif ci-dessus et le composé désigné dans la ligne dans laquelle apparait le nombre qui suit "Pro." a été synthétisé de la même manière que dans l'Exemple mentionné cidessus concernant ledit procédé, ou bien selon le procédé décrit dans le mémoire descriptif sur la base dudit Exemple. (3) Dans les colonnes "Procédé", le nombre qui suit "Ex." désigne le numéro de l'Exemple mentionné ci- dessus et le composé mentionné dans la ligne dans laquelle apparaît le numéro d'Exemple a été synthétisé de la même manière que dans cet Exemple ou sur la base de cet exemple. (4) Dans la colonne "Solvant de recristallisation", le terme "Colonne" signifie que le produit a été purifié par chromatographie surcolonne. Tableau 13 R6 R R6 R40 0 X NH 1-CH-N N-R 6 1 (XIX) 46oR5.v 'p.f.(C Solant de Pr=céd_ recristallisation H i2-CH2.COMe 209 MeOH Pro. 1 H il H -CH2-4}-NO2 _ 214-215 DMF-IPA Pro. 1 H -CH2__N02 H.-CH 2C2-2 216-217 EtOH-CHC13Pro. 1i *-CH2 3C H -CH2-@- NH2 190-192.5EtOH Ex. 3 H -CH2_O(à suivre)NH2 (à suivre) W w N ot -4 c ----- - - I ' ddI-aODVhI- S 'ZZII H O H t 'oJcCIHO-HOGWLLI-9L1 _ I H ti.O d HOS 9O?5OZZHN-ti H oaw i. ,im ,.......... tl XEoJ1:H0>-SI 00E-66I Ao-S^O 8 ' xJaI-HOaN891-991EHN-S E HO- H iiiiii,., ., i..,. __..,.. À od HOeN 98 1 ' @HO EtHO- H ,,.,,i,, . .... .i.,.,, ,, , ,i,,i ii,,..., i i, ( N -EHD- I '0d [IOH0-OSN 691-991. 2H t OJ dVIS '0tZ-60Z - 6ZS-HO- H I01 O- EIDHDHOa4 5 ú61 i XOOHA. H I 'oaD 1OHO-HON 66T HO - H 'oJ HOew 191-091 - EHD- H (aTvns) ET nreaqnl Ln o no r'- %O Nr eu D o Tableau 14 9%4O (R7 CH2- N g- N- R' (XX) Solvant de R7 R5 n p.f. (C) recristallisa-Procédé tion 3NH2,5-NH -CH24 112-114 Colonne Ex. 11 -NH2, 6-Me -CH2 74 2 176-178 Colonne Ex. 11 4-Me, 5-NH2 -CH2.1 160-163 Colonne Ex. 11 4-Me, 5-NO2 -CH2 2 215,5-216 MeOH Pro. 4 (à suivre) of ru o> o Ul I t 'Xa xuuoIOD 68-88 It HO- HN- V OJ@ C oswa ú-S 9E E HO- oacI OH-OSW 50O-1o0EI HO- ON- - SaaO?3S d 'oaiZS0.DOogI-IEI! H-%0-5 IT 'x HOGW EE-E?8[ N9 'EHN-' 'aW- _... " ' _2 -CH D NH,. 2 N0_ _ NO02 -NO2 1 NH1 >300 DMF Ex. 12 -_CH2.-> N9( suivre) (à suivre) ' n0 %O ulà ( aIATUS w) 'l dI 61-Lt, ú1H9 O-U - -OZHO H o HOeW 6LI úIH9O-u- OOHDOIO H --N t, Oh 'd v I 56"1-S'Tú1H90-u-.... N H ÀO!o; O 9i-65 IH9_u- N H |, boa O EH-VdI evAlRmElzI4TP ú9- HOO N H (P) LLU UOTF4S 9P9 aa -Ts (Do) '*d. E ap JUVAIoS i (Ixx) tU --NN HO N 0 0 sI nvaTqvj Lnl N. CD o r- Tableau 15 (suite) H C1CH2CH2CO- -n-C6H13 173-175 MeOH Pro. 4 H Ac -n-C6H13 178, 5- 179,5 IPA-IPE Pro. 4 H Et -n-C6H13 109- 110,5 AcOEt-IPE Pro. 4 H iso-Pr -n-C6H13 116- 117 AcOEt-IPE Pro. 4 n-Bu n-Bu -nCH 170-172 EtOH-Et O Pro. 1 nu6H13 chlorhydrate 2 ,,, Me Me -n-C6H13 109110 AcOEt-IPE Pro. 1 Et Ac -n-C6H13 101,5-103,5 AcOEt-IPE Pro. 5 6,..,,, ,..,, 13 Huile Ac Ac -n-C6H13 IR (pur) cml: Colonne Pro. 5 VC=0 lbi90 Huile Et C1CH2CO-- IR( pur)cm-P: 1EtClCH2 0- -n-C6H13 1665, Colonne (à suivre) -J I-I "4 O% o. en Tableau 15 (suite) huile IR(pur) m': cColonne Pro. 5 CCH2CH2 C1CH2CH2- -n-C6H13 1697 ..5 H -n-C6H13 180-181 IPA Pro. 4 Ne H2NICH N N CH2 148 EtOH,-CHOI3 Pro. 7 Me .,... I.., Et Et -(CH2)6Br 75,5-75;7 AcOEt-IPE Pro. 1 ^..Eto0-Ether Et Et -(CH2)20-nBu 59-61 Et2p-Ether Pro. 1 _(CHà)2 de pétrole Et Et -CH2CHEt2 105-106 AcOEt-IPE Pro. 1 huile Et Et -CH2CH=CH-CH=CH-Me IR (pur)cm: Colonne Pro. 1 __ _ _..__ __ _ __ _C=o- 1670 à( suivre) -J t..> o O> Ul Tableau 15 (suite) Et Et -H 214/5-215,5 EtOH Pro. 2 194- 195 Et Et -n-C6H13 chlorhydrate EtOH Pro. 1 t Et Et - 109 AcOEt Pro. 1 Et Et 159-161 AcOEt Pro. 1 _- Et Et -CH2-5 N02 N 223 EtOH-CHC13 Pro. 7 225-22.6 Et Et -CH2CH2NH2 dichlorhydrate EtOH-IPE Pro. 1 Et Et -CH2CH2C1 125-126 IPA Pro. 1 Et Et -CH2 113 AcOEt Pro. 1 0( suivre) (à suivre) -J w ra % 0s ul VI I 'odHOR99I-9I 9q I'OaJ(;sETq N I 'o HJOJI V0a O- i I 'O d AdIOoODV5 -H-2 N I oJ.HOqjZ9I-5I9I EICHO-q- EHO_ N_EHD- iD - oaclH0$qi(eT ns) 51q q (Tn) SIneI Ln o CD r.- -t Ul Ln c0 mr C rO r- (e;Tns) ST neaeqe, Tableau 16 R3 Ri1 N R2 5 6 0 0 4O CH2- N N- n-C6H13 2\6 13 3p.f.( C) Solvant de recristalli-Procd R 1 RR2 RP f' (oC) sation H H 3-Me 170 IPA Pro. 7 Et Et 2-Cl 92-93 EtOAc-IPE Pro. 4 Et Et 3-Cl 62-63 EtOAcIPE Pro. 5 . ...,. , , Huile IR(pur)cm1: Colonne Et Et 3-Me C0 1665 Pro. 5 Et Et 3-Br chlorhydrate IPA-IPE Pro. 1 chlorhydrate À.. _ _.i iii Huile IR(pur)cm1: Colonne Et Et 2-NEt2 c=o 1650 Pro. 1 (XXII) -4 -J N ru 4v --%j Vl REVENDICATIONS 1. Composé représenté par la formule: N CH- N N--R5 (I) a2 14 R R 1 2 dans laquelle R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, aral- kyle, acyle, thiocarbamoyle, alkylthioimidoyle, amidino ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique; n-est égal à 0, 1 ou 2; les n substituants R, qui peuvent être identi- ques ou différents, représentent indépendamment un atome d'halogène, un groupement amino ou bien un radical alkyle, alcoxy, alkylamino ou dialkylamino, éventuellement substi- tué; R représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle éventuellement substitué; et R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle, alcényle, alca- diényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ainsi que ses sels d'addition d'acides. 2. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R1 est un groupement hétérocyclique éventuellement substi- tué. 3. Composé selon la Revendication 2, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la Revendication 2, dans lequel n = 0. 5. Composé selon la Revendication 2, dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 6. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R est un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle ou aralkyle, éventuellement substitué. 7. Composé selon la Revendication 6, qui est la 1- [4-N-(5-amino-2-pyridyl)aminobenzyl]-4-benzyl-2,3- dioxopipérazine, de formule: H2N O 0 *X L NH CH2 - N - NCH ainsi que ses sels d'addition d'acides. 8. Composé selon la Revendication 6, qui est la 1-[4-N-(5-amino-6-chloro-2-pyridyl)aminobenzyl]-4-benzyl- 2,3-dioxopipérazine, de formule: H2N 0 0 NC1. CH2- N N CH2 Cl ainsi que ses sels d'addition d'acides. 9. Composé selon la Revendication 6, qui est la 1-[4-N-(5-amino-6-méthyl-2-pyridyl)aminobenzyl]-4-benzyl-2,3- dioxopipérazine, de formule: H2N 0 0 - NH ' -CH2 - N N CH2 \ -J H3C ainsi que ses sels d'addition d'acides. 10. Composé selon la Revendication 6, qui est la 1-[4-N-(5-amino-4-méthyl-2-pyridyl)aminobenzyl]-4-benzyl- 2,3-dioxopipérazine, de formule: CH3 H2N NH CH2- N N- CH2- ainsi que ses sels d'addition d'acides. 11. Composé selon la Revendication 6, qui est la 1-n-hexyl-4-[4-N-(2-pyrimidinyl)aminobenzyl]-2,3-dioxo- pipérazine, de formule: 0 0 ONHH- N H CH2 N N-n-C6H13 S-N NU\-- ainsi que ses sels d'addition d'acides. 12. Composé selon la Revendication 6, qui est la 1-benzyl-4-[4-N-(2-pyrimidinyl)aminobenzyl]-2,3-dioxo- pipérazine, de formule: 0 0 CNM Qo>-NH Q CHi- N N-CH ainsi que ses sels d'addition d'acides. 13. Procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4- aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: i. (R3)n R N - N MN-R5a (IV) R4 dans laquelle R1 et R2 peuvent être identiques ou diffé- rents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle, thiocarbamoyle, alkylthioimidoyle, amidino ou hétéro- 1 2 cyclique, éventuellement substitué, ou R et R, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique éventuellement substitué; n est égal à 0, 1 ou 2; les n substituants R3 peuvent être identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'halogène, un groupement amino, ou un radical alkyle, alcoxy, alkylamino ou dialkylamino, éventuellement substitué; et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué; et R5a représente un radical alkyle, alcényle, alcadiényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuelle- ment substitué, - ou d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: (R3)flO\ (I 2/ Ri >N t CH -N NH (I R dans laquelle, R , R, R R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule: R5a Y (III) dans laquelle R5a a la même définition que ci-dessus et Y est un groupement réactif. 14. Procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4- aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: l CR3) 0 0 >N - R2 I ' J- R4 dans laquelle R, R, R, R et n ont les mêmes définitions que dans la Revendication 13, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcadiényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuelle- ment substitué, ou bien d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un compose représenté par la formule: (R3) 2 N CHNHCH2CH2NH-R5 (V) R2/" _ R4 R' 2 3 4 5 dans laquelle R, R, R, R, R et n ont les mêmes défini- tions que ci-dessus, avec un dérivé d'acide oxalique repré- senté par la formule: COX I C(VI) COX dans laquelle X représente un groupement réactif. 15. Procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4- aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: l (R) O O \2 N CH - N N - 5a (IV) R2 i 4 R4 1 2 3 4 5a dans laquelle R, R, R, R5 et n ont les mêmes défini- tions que dans la Revendication 13, ou bien d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: 0 0 / 5a H N N R5 (VII) dans laquelle R5a a la même définition que dans la Revendi- cation 13, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule: (R3) R1n N + CH-- Y (VIII) R2 >NR R 1 2 3 4 dans laquelle R, R, R, R, Y et n ont les mêmes défini- tions que ci-dessus. 16. Procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4- aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: (R3) O O n % Rla NH - CH - N N -R5 (XI) R4 dans laquelle R3, R4, R et n ont les mêmes définitions que dans la Revendication 13 ou 14, et Rla représente un radi- cal alkyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: (R3)n 0 0 H2N CH - N N- R5 (IX) R 3 4 5 dans laquelle R, R, R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule: la____ R a y (X) dans laquelle Rla a la même définition que cidessus et Y1 représente un groupement réactif. 17. Procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4- aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: lia (R3)n l X4 CH N N R5 (XIII) R2a I R4 dans laquelle R a a la même définition que dans la Revendi- cation 16; R3, R4, R5 et n ont les mêmes définitions que dans la Revendication 13 ou 14; et R2a représente un radi- cal alkyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: (R3) O O Rla NH CH-N N -R5 (XI) R4- la 3 4 5 dans laquelle R, R3, R4, R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule: R2a Yl (XII) dans laquelle R2a a la même définition que ci-dessus, et Yi1 représente un groupement réactif. 18. Procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4- aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: (R3) o o A1,,N >NH () >N} n CH -N N - R5 (XV) J41w. 1 - WR dans laquelle A1 représente un radical alcénylène ou un- radical alkylène ou phénylène/éventuellement substitué; W représente un atome de soufre ou un groupement imino; 3 4 5 R, R R et n ont les mêmes définitions que dans la Revendication 13 ou 14, ou bien d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire subir une cyclisa- tion, en présence d'un acide ou d'une base, à un composé représenté par la formule: (R3) O O Z - A- NH-- C - NH -l (XIV) w 3 4 5 dans laquelle R3, R4, R, net W ont les mêmes définitions que ci-dessus; A représente un radical alkylène ou phénylène/éventuellement substitué; et Z représente un radical amino ou dialcoxyméthyle, ou bien un dérivé réactif de ce composé. 19. Procédé de préparation d'un dérivé de 1-(4- aminobenzyl)-2,3-dioxopipérazine représenté par la formule: (R3) 0 0 n M N CH -N N- R5a (XVIII) R4 dans laquelle R, R, R5a et n ont les mêmes définitions que dans la Revendication 13, ou bien d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé. caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule: 0 0 H- N N - R5a (VII) dans laquelle R5a a la même définition que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé représenté par la formule: (R3) 02N.CH - Y (XVI) R4 3 4 dans laquelle R, R et n ont les mêmes définitions que ci- dessus et Y est un groupement réactif, pour obtenir un composé représenté par la formule: (R3)n 0 - R5a 02N CH- N N -R (XVII) I4 R R3 4 5a dans laquelle R3, R, R5a et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, puis à réduire le composé ainsi obtenu.