Brevet FR2467846A1 — publié le 19810430

L'invention concerne la préparation et l'utilisation de nouveaux -hydroxy esters d'hydroxy pipéridines, leurs dérivés N-oxydés sur l'azote, ainsi que les dérivés résultant de leur combinaison soit avec des acides minéraux ou organiques (sels), soit avec des agents alcoylants(dérivés d'ammoniums quaternaires).Ces produits peuvent etre représentés par la formule dans laquelle représente un cycle car boné saturé pour lequel - n représente un nombre entier pouvant aller de 1 à 5 - R A et R R représentent respectivement . soit un atome d'hydrogène . soit un radical alcoyl inférieur fixé en position quelconque sur le cycle (sauf sur l'atome de carbone marqué C1, dont les quatre valences sont déjà substituées) . soit un radical alicyclique fixé en position quelconque sur le cycle (excepté sur C1) . soit un radical phényl fixé en position quelconque sur le cycle (excepté sur C 2) R1 et R2 représentent respectivement - soit un atome d'hydrogène - soit un groupe alcoyl comportant de 1 à 8 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique. 3) Le groupe représente une fonction ester carboxy lique d'une hydroxy pipéridine dont la fonction alcool est située sur le cycle en ou \Xt par rapport à l'azote hétérocyclique, 4) le groupe R3 représentant soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alcoyl comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié. Les composés selon l'invention peuvent etre préparés essentiellement par deux méthodes, chacune d'elles étant susceptible de différentes variantes. I) METHODE UTILISANT LA REACTION DE REFORMATSKY Cette méthode consiste à faire réagir un complexe organo-métallique, et particulièrement organo-zincique, d'un halogéno ester de pipéridinol sur une cétone cyclique, au sein d'un solvant approprié, selon le schéma On peut utiliser pour cette réaction des alpha bromo ou alpha chloro esters de pipéridinol, qui se préparent sans difficulté selon des méthodes connues, à partir des chlorures ou bromures d'acides halogénés selon la X = halogène Cette méthode qui, compte tenu de la préparation du chlorure ou du bromure d'acide halogéné comporte trois stades, permet d'obtenir les composés selon l'invention avec de bons rendements. La réaction est effectuée au sein d'un solvant inerte, qui peut etre l'éther, le tétrahydrofurane, un carbure benzénique, etc ...A titre indicatif, et sans que les précisions apportées en particulier en ce qui concerne la nature des solvants, les proportions relatives des réactants et les conditions opératoires telle que la température, puissent etre considérées comme ayant un caractère restrictif, un certain nombre d'exemples de la mise en oeuvre de cette méthode sont donnés ci-après. Exemple 1: (hydroxy-l cyclohexyl)-2 hexanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 (PM 311,5) - n = 3, R = R = H R = C H R2 = H, R = CH A B 1 4 9' 2 3 3 A 4, 2 g (0, 064 at-gramme) de zinc en poudre recouvert de benzène on ajoute au reflux du benzène un mélange de 14, 6 g de bromo-2 hexanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 (0, 05 mole) et 3, 3 g de cyclohexanone (0, 033 mole) en 75 minutes. On maintient ensuite le reflux pendant 3 heures on ajoute de l'eau et concentre le benzène sous vide. On acidifie à pH 1 par HC1 2 N et extrait plusieurs fois à l'éther.La phase aqueuse acide est alcalinisée par un excès de soude suffisant pour dissoudre les sels de zinc, puis extraite à l'éther. Les phases éthérées lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium sont concentrées à sec. Le résidu est un mélange de l'hydroxy ester cherché et d'hexanoate de N-méthyl pipéridinyle4. Celui-ci est chassé par chauffage à 1200C sous vide de 0,1 torr. Le résidu est constitué à 90 % par le produit correspondant à la formule qui se présente sous forme d'huile, qui peut aisément etre purifiée par transformation en dérivés cristallisés dont l'analyse confirme la structure ci-dessus ( voir exemple 2 ). Exemple 2 : chlorhydrate de l'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 hexanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 348, 0 A 6 g de l'ester brut de l'exemple 1 en solution dans 24 ml d'acétate d'isopropyle on ajoute une solution éthérée de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate précipite immédiatement. I1 est recristallisé dans 7 volumes d'isopropanol. Le chlorhydrate obtenu fond à 230-231 C. L'analyse élé mentaire fait apparaftre des chiffres très voisins de ceux calculés sur la formule brute, correspondant à la structure ci-dessus. Exemple 3 : (hydroxy-1 cyclohexyl)-2 méthyl-2 propanoate de N-éthyl pipéridinyle-4 ( PM 297, 4 n = 3, RA = RB = H, R1 = R2 = CH3, R3 = CH3 A 5, 5 g (0, 084 at-gramme) de zinc en poudre recouvert de tétrahydrofurane anhydre on ajoute en 1 heure à reflux un mélange de 18 g de bromo-2 méthyl-2 propionate de N-éthyl pipéridinyle-4 (0, 0645 mole) et de 7, 6 g de cyclohexanone (0, 0774 mole), puis maintient à reflux 4 heures. On chasse le THF, reprend à l'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse acide à l'éther. La phase aqueuse acide est alcalinisée à pH 8 au carbonate de sodium. Le précipité d'hydroxyde de zinc est essoré et relavé à l'éther. La phase aqueuse alcaline est extraite à l'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec. Du produit brut obtenu on élimine par distillation sous 0,1 torr le méthyl-2 propionate de N-éthyl pipéridinyle-4. Le résidu est constitué à 90 % par le produit répondant à la formule Exemple 4 : chlorhydrate de (hydroxy-l cyclohexyl)-2 méthyl-2 propanoate de N-éthyl pipéridinyle-4 ( PM 331, 9 Le produit brut obtenu selon l'exemple 3 est transformé en chlorhydrate par action du gaz chlorhydrique en solution éthérée, comme indiqué dans l'exemple 2. Celui-ci est purifié après cristallisation dans 8 volumes de méthyl éthyl cétone. On obtient ainsi une poudre cristalline blanche, soluble dans l'eau, et fondant à 157 C. Poids moléculaire calculé : 331, 9, trouvé : 331. Teneur en chlore ionisable : trouvé 10, 7 (théorie 10, 7). Exemple 5 : (hydroxy-l cyclohexyl) -2 pentanoate de N-isopropyl pipéri dinyle-4, base ( PM 325,5 ) n = 3, R1 = C3H7, R2 = H, R3 = iso C3H7, R4 = R@ = H n 3 7' 2 3 3 7' A B A 4,2 g de zinc en poudre (0,065 at-gramme) recouvert de 20 ml de tétrahydrofurane on ajoute en 2 heures à reflux un mélange de 15, 3 g de pentanoate de N-isopropyl pipéridinyle-4 (0,05 mole) et de 6, 4 g de cyclohexanone (0, 065 mole) dans 150 ml de THF, puis maintient encore 3 heures à reflux. Le THF est chassé sous vide, le résidu aqueux acidifié par l'acide sulfurique et extrait à l'éther. Les phases éthérées sont écartées. On alcalinise la phase aqueuse acide par la soude jusqu'à pH 11. L'hydroxyde de zinc est essoré et lavé à l'éther. Le filtrat alcalin est extrait à l'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées et évaporées. Du résidu huileux on chasse le pentanoate de N-isopropyl pipéridine par distillation sous vide de 0, 05 torr. L'huile restante contient à 95 % le produit correspondant à la formule Poids moléculaire apparent (titration perchlorique) : 324. Pureté par chromatographie phase vapeur : 95 %. Exemple 6 : (hydroxy-1 cyclohexyl-4 cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 365, 5n = 3, RA = H, RB = C6H11 (en &alpha; de C1), R1 = C2H5, R2 = H, R3 = CH3 A 5, 3 g (0, 08 at-gramme) de zinc et environ 200 mg de chlorure mercurique dans 12 ml de benzène on ajoute un mélange de 7, 2 g (0, 04 mole) de cyclohexyl-4 cyclohexanone et de 15, 8 g (0, 06 mole) de bromo-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 dans 34 ml de benzène. On porte à reflux pendant 3 heures, puis traite la masse réactionnelle comme dans les exemples précédents. De l'huile restante on retire par distillation sous vide de 0,05 torr les fractions volatiles. Le résidu se présente sous la forme d'une huile épaisse constituant le produit cherché. Le dosage à l'acide perchlorique donne un poids moléculaire apparent de 362. Exemple 7 | (hydroxy-l phényl-4 cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 359, 5 n = 3, RA = H, RB = C6H5 (en &alpha; de C1), R1 = C2H5, R2=H, R = CH3 A partir de 5,3 g (0,08 at-gramme) de zinc, 100 mg de chlorure mercurique, 6, 9 g de phényl-4 cyclohexanone (0, 04 mole) et 15,8 g (0, 06 mole) de bromo-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 on obtient en suivant le mode opératoire de l'exemple 6 une huile visqueuse dont le poids moléculaire apparent (titration perchlorique) est de 361. Exemple 8 : chlorhydrate de l'(hydroxy-l cyclobutyl)-2 méthyl-2 propanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 291,8 n = 1, RA=RB=H R1 = R2 = R3 3 CH3 A 4,38 g (0, 067 at-gramme) de zinc dans 20 ml de THF on ajoute un mélange de 4,3 g (0,062 mole) de cyclohexanone et de 13,6 g (0,05 mole) de bromo-2 méthyl-2 propanoate de N-méthyl pipéridinyle-4. On porte 4 h à re- flux et traite comme dans les exemples précédents. On obtient 6 g d'une huile. Le chlorhydrate précipite par addition d'acide chlorhydrique dans l'éther recristallisé dans l'isopropanol, il fond à 154 C. Teneur en chlore ionisable : 12,4 ( théorie 12,5 ). Poids moléculaire apparent par titration perchlorique en présence d'acétate mercurique : 292,3. Exemple 9 : chlorhydrate de l'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 propanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 305, 8 n = 3, R A = RB = H, R1 = CH3, R2 =H, R3 = CH3 A 8,45 g (0, 13 at-gramme) de zinc dans 30 ml de THF on ajoute au reflux un mélange de 12,8 g (0,13 mole) de cyclohexanone et 25 g (0,1 mole) de bromo-2 propionate de N-méthyl pipéridinyle-4 (0,1 mole) dans 50 ml de THF, puis maintient le reflux pendant 5 heures. En opérant comme dans l'exemple 8 on obtient 15 g d'une huile peu colorée ( PM apparent d'après titre perchlorique : 272 ). Le chlorhydrate préparé dans l'acétate d'isopropyle puis recristallisé dans l'isopropanol, fond à 191 . Poids moléculaire apparent (titration perchlorique en présence d'acétate mercurique) : 306,1. Teneur en chlore ionisable : 12, 04 (théorie 11,93). Exemple 10 : (hydroxy-1 cyclopentyl)-2 décanoate de N-méthyl pipéri dinyle-4 ( PM 353,5 ) @ = @ = H @ @ @ @ @ @ @ @ @ @@ A B 1 8 17' 2 3 3 A partir de 4,2 g (0,065 at-gramme) de zinc, 100 mg de chlorure mercurique, 5,5 g (0, 065 mole) de cyclopentanone et 17,4 g (0,05 mole) de bromo-2 décanoate de N-méthyl pipéridinyle-4, on obtient-en suivant le mode opératoire des exemples 8 et 9 - 9 g d'une huile colorée dont la pureté chromatographique est supérieure à 97 %. Ce produit est utilisé tel quel pour la préparation de son bromométhylate. Exemple 11 : (hydroxy-1 cyclooctyl)-2 octanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 367,2 n = 5, RA = RB = H, R1 C6 C6H13, R2 = H, R R3 = CH3 A partir de 4,2 g (0,065 at-gramme) de zinc, 200 mg de chlorure mercurique, 8, 2 g (0, 065 mole) de cyclooctanone et 16 g (0, 05 mole) de bromo-2 octanoate de N-méthyl pipéridinyle-4, on obtient-en suivant le mode opératoire des exemples 8 et9-11,9 g du produit cherché sous forme d'une huile très visqueuse ( PM apparent 379 ). Il est utilisé tel quel pour la préparation de ses dérivés. Exemple 12 : (hydroxy-1 méthyl-3 cyclopentyl)-2 hexanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 311,1 n = 2, RA= H, RB = CH3 (en ss de C1), R1 = nC4H9, R2 = H, R = CH3 A partir de 4,2 g (0,065 at-gramme) de zinc, 200 mg de chlorure mercurique, 6,4 g (0,065 mole) de méthyl-3 cyclopentanone et 14, 8 grammes ( 0, 05 mole ) de bromo-2 hexanoate de N-méthyl-3 pipéridinyle -4 on obtient selon la méthode des exemples 8 et 9, 6,2 g du produit cherché sous forme d'une huile (pureté CP\T 94 %, PM 320 ), qui est utilisée directement pour la préparation de ses dérivés. Exemple 13 : (hydroxy-l cyclohexyl)-2 cyclohexyl-2 acétate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 337, ) n = 3, RA = RB = H, R1 = C6H11, R2 = H, R3 = CH3 De meme, à partir de 17, 5 g (O, 055 mole) de bromo-2 cyclohexyl-2 acétate de N-méthyl pipéridinyle-4, de 6,4 g (0,06 mole) de cyclohexanone et de 4,25 g (0,065 at-gramme) de zinc dans le THF, on isole 10,5 g de Produit de formule sous forme d'une huile visqueuse de poids moléculaire apparent 347. Pureté chromatographique : 94 %. Exemple 14 : (hydroxy-1 cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridi nyle-4, de son chlorhydrate, sulfate acide et bromhydrate n = 3, RA = RB = H, R1 = C2H5, R2 = H, R3 = CH3 En opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 8,5 g de zinc, 5,5 g de cyclohexanone et 25,7 g de bromo-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 dans le benzène, on obtient une huile visqueuse ( poids moléculaire apparent 282, pureté CVP 95 % ). Chlorhydrate : est préparé par addition d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après cristallisation dans l'isopropanol, c'est un solide blanc, fondant à 218 @ Pour C16 H30 N C1 O3 : calculé C = 60,08, H = 9,45, N = 4,38. Trouvé : C = 59,93, H = 9,35, N = 4,27. Bromhydrate : de même on dissout 3,7 g de base dans 15 ml d'isopropanol et on ajoute de l'acide bromhydrique à 48 % jusqu'à pH 2. On glace, essore et recristallise le solide blanc dans l'isopropanol. Le bromhydrate fond à 217". Teneur en brome 21,5 % ( théorie 21,9 ). Poids moléculaire apparent : 367 ( théorie 364,3 ) par titration perchlorique. Sulfate : de meme on dissout 3,30 g de base dans 15 ml d'isopropanol et ajoute 0, 6 g d'acide sulfurique concentré. Le sulfate acide précipite. Il est recristallisé dans l'isopropanol. C'est un solide blanc fondant à 142". Poids moléculaire apparent : 382 (théorie 381, 5) par dosage à la soude. II) PREPARATION A PARTIR D'UN ESTER DE PIPERIDINOL Cette méthode consiste à substituer un atome d'hydrogène d'un carbone situé en alpha de la fonction ester par un métal alcalin et à condenser le dérivé ainsi préparé avec une cétone cyclique. La métallation et la condensation se sont effectuées au sein de l'ammoniac liquide selon le schéma : - Métallation L'hydrolyse de ce complexe métallique conduit à la structure générale de la page 1. On peut utiliser le sodium, le potassium et le lithium comme agents de métallation, mais ce dernier donne généralement de meilleurs rendements et moins de sous-produits de condensation. Divers exemples de préparation des produits selon l'invention d'après cette deuxième technique sont donnés ci-dessous, sans que les précisions apportées puissent etre considérées comme ayant un caractère restrictif. Exemple 15 : (hydroxy- 1 cyclopentyl) -2 acétate de N -méthyl pipéridi nyle-4 ( PM 277,7 ) n = 2, R A = Rb = H, R1 = R2 = H, R3 = CH3 A 200 ml d'ammoniac liquide on ajoute un cristal de nitrate ferrique et en 15 minutes 0, 8 g (0,11 at-gramme) de lithium en petits morceaux, On ajoute alors 7, 9 g d'acétate de N-méthyl pipéridinyle-4 (0, 05 mole), puis 12,6 g (0, 15 mole) de cyclopentanone dans 15 ml d'éther. Le milieu réactionnel est agité deux heures à environ - 30 , puis abandonné la nuit. Le lendemain on acidifie et extrait à l'éther. La phase aqueuse acide est alcalinisée à pH 9 par du carbonate de sodium et extraite par 4 fois 25 ml d'éther. Les phases éthérées sont lavées, séchées et concentrées.L'ester de départ restant est éliminé sous vide de 0,1 torr. L'huile restante a un poids moléculaire apparent de 259 (par titration perchlorique ) et ne présente qu'un pic en CPV. Cette huile est reprise dans l'éther et traitée par un excès de solution éthérée de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate est essoré, séché et recristallisé dans l'isopropanol. Le chlorhydrate blanc obtenu fond à 194 . Teneur en chlore ionisable : 12,8 % ( théorie 12,7 % ). Poids moléculaire apparent : 279 ( théorie 277,7 ). Exemple 16 : (hydroxy-l méthyl-2 cyclohexyl)-2 acétate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 269,4 ) n = 3, RA = CH3 (en &alpha; de C1), RB = H, R1 = R2 = H, R3 = CH3 A une suspension préparée à partir de 1,6 g de lithium ( 0,2 at-gramme) on ajoute 15,7 g (0, 1 mole) d'acétate de N-mêthyl pipéridinyle-4 dans 15 ml d'éther, puis 30 minutes après 13,5 g (0,12 mole) de méthyl-2 cyclohexanone dans 20 ml d'éther. On agite quelques heures et abandonne la nuit. Le lendemain on acidifie à l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther la phase aqueuse acide. La phase aqueuse est alcalinisée par du carbonate de sodium, et extraite à l'éther. La solution éthérée est traitée comme dans l'exemple précédent, et le résidu transformé en chlorhydrate. Celui-ci est purifié par cristallisation dans l'isopropanol.On obtient 12, 5 g de produit cristallisé blanc fondant à 1780. Poids moléculaire calculé : 305,7 Trouvé : 307. Teneur en chlore ionisable : 11,64 ( calculé pour PM 305,7 : 11,62 ). Exemple 17 : (hydroxy-l cyclohexyl)-2 propionate de N-méthyl pipéridi nyle-4 PM 269,4 n = 3, RA = R B = H, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3 En opérant selon la méthode des exemples 13 et 14 à partir de 1,6 6 g (0,2 at-gramme) de lithium, 29, 4 g (0,05 mole) de cyclohexanone et de 17, 1 g (0,1 mole) de propionate de N-méthyl pipéridinyle-4, on obtient 9 g de l'ester aminé sous forme d'huile, dont le chromatogramme en phase vapeur se superpose à celui de l'ester obtenu dans l'exemple 9. Le chlorhydrate obtenu à partir de cet ester est en tous points identique à celui décrit dans l'exemple 9. Exemple 18 : (hydroxy-1 cyclohexyl)-2 acétate de N-isopropyl pipéridinyle-4 ( PM 283,1), et oxalate acide ( PM 373,1 n = 3, R A = R B H R1 = R = H, R3 = iso C H En opérant selon la méthode des exemples 13 et 14 à partir de 1, 6 g de lithium, 29,4 g de cyclohexanone et 18,6 g d'acétate de N-isopropyl pipéridinyle-4, on obtient 19,9 g d'une base qui cristallise rapidement, de pureté chromatographique d'environ 95 % et dont le poids moléculaire apparent est de 287. A une solution de 0,9 g (0, 01 mole) d'acide oxalique anhydre dans 5 ml d'acétone on ajoute une solution de 2,8 g (0,01 mole) de l'ester base ci-dessus dans 5 ml d'acétone. La précipitation de l'oxalate est immédiate. On glace, essore, sèche et recristallise deux fois dans l'éthanol. On obtient 2 g d'un solide blanc fondant à 174 . Poids moléculaire apparent par dosage perchlorique : 377 ; par dosage à la soude ; 373. Poids moléculaire attendu : 373,1. Comme il ressort des exemples ci-dessus, les béta hydroxy esters de pipéridinols obtenus selon l'invention sont susceptibles de donner des sels cristallisés avec des acides minéraux ou organiques, étant donné leur caractère basique lié à la présence de l'atome- d'azote. Ilspeuvent également donner des dérivés d'ammonium quaternaire par addition sur ce même atome d'azote d'halogénures d'alcoyle, tels que chlorure, bromure, iodure ou de sulfates d'alcoyle. L'invention est également relative à la préparation et à l'utilisation de ces composés qui présentent ltavantage d'etre généralement solubles dans l'eau, ce qui facilite leur action sur l'organisme Pour illustrer la préparation de ces dérives, un certain nombre d' exemples sont donnés ci-après, sans toutefois que les précisions apportées, en particulier en ce qui concerne les solvants, les températures et les proportions relatives des réactants puissent etre considérées comme ayant un caractère limitatif. Exemple 19 : bromométhylate de (hydroxy-l cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 (C17H32BrN O3 : 378, 4) A 12 g d'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 base en solution dans 36 ml de méthyléthylcétone, on ajoute rapidement 20 % d'excès de bromure de méthyle en solution dans la méthyléthylcétone, et agite quelques heures à température ambiante. On glace, essore, sèche et recristallise dans le méthanol. Le bromométhylate obtenu est un solide blanc fondant à 248 - 250 (Kofler). Pour C17 H32 Br N O3 Calculé : C% 53,97, H% 8,52, KOlo 3,7 Trouvé : C% 54, 01, H% 8,72, N% 3, 6 Exemple 20 : iodométhylate de (hydroxy-l cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 (C17H32 I N O3 : 425,3) A 2,25 g de base brute en solution dans 10 ml de méthyléthylcétone on ajoute 1,14 g d'iodure de méthyle dans 4 ml de méthyléthylcétone. On laisse agiter 4 heures, glace, essore. Le sel est recristallisé de l'éthanol. C'est un solide blanc de point de fusion = 183"C. Poids moléculaire apparent : 430 (titration perchlorique avec acétate mercurique). Teneur en iode ionisable : 29,4 % (par argentimétrie). Analyses pour C17 H32 N I O3 Calculé : C% 48, 01, H% 7, 58, N% 3,29, 0% 11,23 Trouvé : C% 48,15, H% 7,94%, N% 3,31, 0% 11,29 Exemple 21 : sulfométhylate de (hydroxy-l cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 (C18H35N O7 S : A 4 g d'(hydroxy-1 cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 base en solution dans 20 ml de méthyléthylcétone on ajoute du sulfate de méthyle (excès de 20 %), et porte 8 heures à 80 C. On concentre à sec et reprend le résidu amorphe dans l'isopropanol, puis le recristallise dans le mélange d'éther isopropylique-isopropanol (10-3) : on obtient ainsi un solide blanc, de point de fusion (Kofler) 189 C. Teneur en soufre 8,0 % calculée pour C18 H35 N O7 S : 7,85%. Exemple 22 : chlorhydrate de N-oxyde d'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 butyrate de N-méthyl pipéridinyle-4 (C16H30Cl N O4 : 335,9) On dissout 8,7 g (0, 0307 mole) d'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 butyrate de N-méthyl pipéridinyle-4 base dans 40 ml d'acide acétique, et ajoute 3, 55 g d'eau oxygénée à 100 volumes. On chauffe 42 heures à 55 C. On refroidit et ajoute en refroidissant 50 ml de chloroforme et de l'ammoniaque concentrée jusqu'à pH 10. Les phases chloroformiques sont relavées par un peu d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le chlorhydrate de N-oxyde est précipité dans l'acétate d'éthyle par addition d'une solution d'acide chlorhydrique gaz dans l'éther. I1 est essoré, séché et recristallisé dans 4 volumes d'isopropanol.On obtient ainsi un produit cristallisé blanc, fondant vers 1800, très soluble dans 11 eau. Analyses pour C16 H30 Cl N 4 Calculé : C% 57,21, H% 9,00, N% 4, 17 Trouvé : C% 57,14, H% 9,3, N% 4,05 Indépendamment des composés décrits dans les exemples ci-dessus, de nombreux produits nouveaux correspondant à la formule générale de la page 1 ont été préparés, et font partie de l'invention. Le tableau n I ci-dessous fait apparaître leur structure, ainsi que le point de fusion de leur bromométhylate. Il est toutefois expréssement précisé que le fait que seul celui-ci soit mentionné, ne constitue pas une restriction de l'invention, qui concerne également tous leurs dérivés quaternaires sur l'azote du pipéridinol, tel qu'il a été exposé ci-dessus. TABLEAU N 1 n n RA RB R1 R2 PIPERIDINOL mé- PF code et position par posit. OH R3 thode Kofler rapport C1 par rapp.N ( C) 659 1 H H CH3 H &alpha; CH3 1 217 646 1 H H C2H% H " CH3 1 193-194 657 2 H H H H " CH3 2 212 648 2 H H CH3 H " CH3 1 204-205 634 2 H H H C2H5 H " CH3 1 202-203 645 2 H H C4H9 H " CH3 1 196 661 2 H H C6H13 H " CH3 1 206 651 2 H H CH3 CH3 " CH3 1 226 670 2 H H H H i3 C2H5 2 135 680 2 H H C3H7 H &alpha; iso C3H7 1 168 683 2 H H H H " C2H5 2 193 677 2 H H C8H17 H " CH3 1 196 684 2 H H C3H7 H " CH3 1 194 678 2 H H CH3 CH3 " C H 1 221 675 2 H H C4H9 H " isoC3H7 1 172 673 2 H H H H isoC3H7 2 202 691 2 H H cyclo C5H9 H &alpha; CH3 1 192 642 2 CH3 (ss) H C2H5 H " CH3 2 218 654 2 CH3 (ss) H C4H9 H " CH3 2 192 652 3 H H H H " CH3 2 239 n n R@ RH R1 R@ PIPERIDINOL mé- PF code et position par posit. OH R thode Kofler rapport C1 parrapp. N @ (@) 665 3 H H H H X C H 2 200 663 3 H H H H @ CH3 2 220 669 3 H H H H C2H5 2 174 679 3 H H H H s isoC3H7 2 239 673 3 H H H H @ isoC3H7 2 202 643 3 H H CH3 H &alpha; CH3 1 246-247 643 3 2 245 626 3 H H C2H H CH3 1 249-250 672 3 H H C3H7 H " isoC3H7 2 193 685 3 H H C3H7 H " CH3 1 230 650 3 H H CH3 CH3 " CH3 2 244 668 3 H H CH3 CH3 " C2H5 2 186 639 3 H H C4H9 H " CH3 1 222 674 3 H H C8H17 H " CH3 1 200 676 3 H H C4H9 H " iso C3H7 1 204 681 3 H H cycloC6H11 H " CH3 2 228 688 3 H H cycloC6H11 H " CH3 1 226 658 3 H (&alpha;) H H H " CH3 2 246 653 3 CH3 (ss ) H H H " CH3 2 212 641 3 CH3 (ss ) H C2H5 H " CH3 1 240 649 3 CH3 (ss ) H CH3 CH3 " CH3 1 189 664 3 CH3 (&alpha;) H H H " CH3 2 240 640 3 CH3 (&alpha; ;) H C2H5 H " CH3 1 242 657 3 CH3 (&alpha;) H CH3 CH3 " CH3 1 212 n n RA RB R1 R@ PIPERIDINOL mé- Pf code et A par 1 - 2 posit. OH R3 méthode Kofler rapport C1 parrapp.N 647 3 C2H5 (&alpha;) H C2H5 H &alpha; CH3 655 3 C2H5 (@) H C H H " -CH3 1 244 682 3 CH3 (&alpha;) CH3 (&alpha;) H H " C2H5 2 157 637 3 cycloC6H11 (&alpha;) H C2H5 H " CH3 1 259 633 3 phényl (&alpha; ) H C H H " CH3 1 264 636 4 H H C2H5 H " CH3 1 247 644 5 H H C2H5 H 11 CH3 1 228 662 5 H H C6H13 H " CH3 1 222 UTILISATION THERAPEUTIQUE L'invention concerne non seulement les produits décrits dans le tableau de la page 17 ci-après, en tant que composés nouveaux - ainsi que leur préparation selon l'une ou l'autre des deux méthodes ci-dessus - mais également leur utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire, particulièrement en raison de leur activité anticholinergique.Cette activité, qui se manifeste particulièrement sur leurs dérivés d'ammonium quaternaire, a été mise en évidence par des tests systématiques effectués sur des organes isolés, selon les techniques classiques de la pharmacodynamie, par des essais effectués sur l'animal, et par des expérimentations humaines. 1) Expérimentation sur l'iléon isolé de cobaye Les expérimentations ont été effectuées selon la technique décrite par MAGNUS ( Arch. Ges. Physiol. 107 - page 123, 1904 ), en utilisant comme substances antagonistes l'acétyl choline et le chlorure de baryum. Ces essais ont mis en évidence dans certaines structures des propriétés spasmolytiques, neurotropes et musculotropes intéressantes, comme on peut le constater à l'examen des pA2 et des PD'2 déterminés à partir des courbes doses-réponses d'après la méthode de Van Rossum ( Ar ch. Int. Pharm. Théra. 143 - page 299, 1963 ), figurant dans le tableau de résultats de la page 17ci-après. ( Le pA2 est le cologarithme de la con- centration molaire de l'antagoniste, qui nécessite de doubler la concentration molaire de llagoniste pour obtenir le même effet -dans le cas de l'antagoniste compétitif- ; le pD'2 est le cologarithme de la concentration molaire de l'antagoniste, qui diminue de 50 % l'effet maximum de l'agoniste -dans le cas de l'antagoniste non compétitif-. TABLEAU 2 : RESULTATS DES TESTS PHARMACOLOGIQUES - TOXICITE ET ACTION ANTAGONISTE VIS-A-VIS DE L'ACETYL CHOLINE ET DU Ba Cl2 n DL 50 DL 50 pA2 Cl2Ba n DL 50 DL 50 pA2 Cl2Ba per OS I.V. vis-à- per OS I.V. vis-à mg/kg mg vis ac mg/kg mg vis AC 626 1600 25 7,4 pD'2=4,8 659 35 6,8 633 15 peu actif 661 7 7,8 pA2=5,6 634 1800 30 7,4 pA2=5,0 662 7 6,9 pA2=5,8 636 17 peu actif 663 30 5,0 inactif 637 12 peu actif 664 30 5,2 inactif 639 20 8,4 faible 665 30 5,2 inactif 640 22 6,9 faible 668 1100 30 6,7 pA2=4,5 641 20 6,4 pD'2=6,4 669 25 4,6 pA2#4,5 642 25 7,6 pD'2=4,4 670 35 5,0 pD'2=4,8 643 25 7,7 pD'2=3,4 672 1500 25 8,9 pA2#4,5 644 15 7 673 30 inactif inactif 645 1400 20 8,7 674 7 6,8 pD'2=5,2 646 27 7,2 675 20 9,0 pA2=4,2 647 12 7,3 676 15 9,0 pA2=4,2 648 40 6,2 677 7 8,3 pA2=4,6 649 22 6,4 pA2=3,7 678 35 6,5 pA2=4,3 650 35 6,1 679 35 5,8 pA2=4,2 651 35 7,6 faible 680 1900 25 8,7 pA2#4,5 652 45 5,1 très faible 681 12 8,8 pA2=4,6 653 25 5,2 faible 682 20 5,3 pA2=4,3 654 15 8,8 faible 683 45 5,9 pA2=4,0 655 7 7,5 faible 684 20 8,5 pA2=4,5 657 75 5,6 685 20 8,5 pA2=4,5 658 25 4,7 faible 2) Expérimentation sur les animaux a) Action Spasmolytique Les substances selon l'invention ont été testées sur des chiens, préalablement anesthésiés au chloralose, soit par injection intraveineuse, soit per os, et l'on a particulièrement mis en évidence l'action sur la pression artérielle et la motricité intestinale.Les produits les plus actifs - en particulier les dérivés du tableau I des pages 14, 15, 16: 634, 639, 645, 672, 680, 684 et 685 - n'ont pas d'action en eux-mêmes sur la pression artérielle, mais ils provoquent un relâchement du tonus musculaire et une inhibition des mouvements spontanés. En revanche, ils inhibent complètement et pendant plusieurs heures l'action de la carbamoylcholine sur la pression artérielle et sur la motricité intestinale, et ce dès des doses de 2 microgrammes/kg, I. V. I1 est particulièrement intéressant de constater que ces produits restent très actifs quand on opère par voie digestive, par exemple par administration par sonde duodénale. Dès la dose de lmg/kg par voie digestive, on retrouve l'activité très forte observée aux doses de 2 à 5 microgrammes/kg I.V. Certains produits - plus particulièrement les 634 et 645 - présentent à des doses de l'ordre de 100 microgrammes/kg une action musculotrope importante vis-à-vis des effets contracturants du chlorure de baryum. b) Action mydriatique Des expérimentations effectuées sur le chien et la souris ont mis en évidence un effet mydriatique qui, dans certains cas, par application sur la cornée de l'oeil peut etre supérieur à celui de l'atropine. Toutefois ses effets sont généralement faibles aux doses nécessaires pour obtenir un effet spasmolytique important. c) Toxicité La toxicité des produits selon l'invention est fonction de la structure, les DL 50 par voie intraveineuse variant de 7 à 75 mg/kg ; ce qui compte tenu des doses actives fait apparaitre un excellent coefficient thérapeutique. 3) Expérimentation humaine Un certain nombre de produits selon l'invention ont été expérimentés en thérapeutique humaine, et particulièrement les composés portant les numéro 634, 639, 645, 680. 684 et 685. Ces essais ont montré que, à une posologie de l'ordre de 1 à 5 mg par jour, des résultats particulièrement favorables étaient obtenus pour le traitement des ulcères d'estomac et du duodénum, des gastrites, de l'hyperchlorhydrie, de la hernie iatale. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine ou vétérinaire selon toutes les formes pharmaceutiques usuelles tels que comprimés, comprimés dragéifiés, granulés, solutions buvables ou injectables, soit seuls, soit associés à d'autres principes actifs. La posologie varie de 1 à 3 prises de l'ordre de 1 à 5 mg/jour pour un adulte normal, pour le traitement des dystonies digestives, des spasmes gastriques, de l'hyperchlorhydrie. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule générale dans laquelle représente un cycle carboné saturé pour lequel - n représente un nombre entier pouvant aller de 1 à 5 RA et R B représentent respectivement: . soit un atome d'hydrogène . soit un radical alcoyl inférieur fixé en position quelconque sur le cycle (sauf sur l'atome de carbone marqué C1, dont les quatre valences sont déjà substituées) . soit un radical alicyclique fixé en position quelconque sur le cycle (excepté sur C1) . soit un radical phényl fixé en position quelconque sur le cycle (excepté sur C1) II) R1 et R2 représentent respectivement - soit un atome dthydrogène - soit un groupe alcoyl comportant de 1 à 8 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique. III) Le groupe représente une fonction ester carboxylique d'une hydroxy pipéridine dont la fonction alcool est située sur le cycle en 5 ou ~I par rapport à l'azote hétérocyclique, le groupe R3 représentant soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alcoyl comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié. 2) Les sels que les composés selon la revendication 1 peuvent donner avec les acides minéraux et organiques. 3) Les composés d'ammonium quaternaire que les composés selon la revendication 1 peuvent donner avec des esters d'alcoyle tels qu'halogénures ou sulfates. 4) Les N oxydes que les composés selon la revendication 1 sont susceptibles de former. 5) La préparation des composés selon la revendication 1 par action d'un halogéno ester de pipéridinol sur une cétone cyclique en présence de zinc. 6) La préparation des composés selon la revendication 1 par condens ation d'un dérivé métallique d'un ester de pipéridinol sur une cétone cyclique au sein de l'ammoniac liquide. 7) L'utilisation des produits selon les revendications 1 à 4 en tant que produits industriels nouveaux. 8) L'utilisation des produits selon les revendications 1 à 4 en thérapeutique humaine ou vétérinaire, pour le traitement des ulcères de l'estomac et du duodénum, des gastrites, de l'hyperchlorhydrie, de la hernie iatale, et en général des affections nécessitant une thérapeutique spasmolytique. 9) Les compositions pharmaceutiques contenant des produits selon les revendications 1 à 4, soit seuls, soit associés à d'autres principes actifs.