Brevet FR2465742A1 — publié le 19810327

La présente invention concerne un nouvel antibiotique, désigné sous le nom de substance SF-1130-x3 utile comme agent d'inhibition de l'activité enzymatique de la glu- cosidase, ainsi qu'un procédé pour sa production fermen- tative par incubation d'une souche du genre Streptomyces suivie d'isolement de l'antibiotique obtenu du bouillon de fermentation. Elle concerne également différentes uti- lisations de cette substance SF-1130-x3 comme inhibiteur de l'aglucosidase et de la saccharose ainsi que comme médicament permettant la suppression d'une augmentation du taux de sucre sanguin chez les animaux vivants, y-com- pris chez l'homme, qui ont absorbé de l'amidon et/ou des sucres. Un certain nômbre de substances utiles sont produites dans le bouillon de culture de différentes souches du genre Streptomyces et isolées de ce bouillon. On sait que la souche Streptomyces myxogenes SF-1130 (identifiée sous les références FERM-P 676 ou ATCC 31305) produit un anti- biotique appelé substance SF-1130 (cf publication du bre- vet japonais n0 30393/73). Les inventeurs ont déjà décou- vert que d'autres substances antibiotiques actives contre les bactéries gram-négatives sont produites dans le bouil- lon de fermentation du microorganisme Streptomyces myxo- genes SF-1130 et ils ont réussi à isoler ces substances actives et les ont désignéwrespectivement comme substance SF-1130-x1 et substance SF1130-x2, comme divulgué dans la description de la prépublication de la demande de bre- vet japonais "Kokai" n0 26398/78 ou le brevet US 4 160 026. Les inventeurs ont effectué d'autres recherches sur le produit brut contenant les substances SF-1130-x1 et -x2, obtenues à partir du bouillon de culture de Streptomyces myxogenes SF-1130, et ils ont découvert que ce produit brut contient, outre la substance SF-1130-x1 et la subs- tance SF-1130-x2, un troisième ingrédient nouveau, non décelé jusqu'alorsmais qui présente une activité anti- bactérienne très faible. Ils ont de plus décelé que la substance SF-1130-x3 (ci-après appeléequelquefois le composé selon l'invention) est un oligosaccharide de nature faiblement basique ayant les propriétés physico-chimiques mentionnées ci-après, qui est une nouvelle substance distincte des espèces d'antibiotiques connues et voisines, et que le composé selon l'invention est hautement actif pour supprimer l'activité enzymatique des glucosidases. L'invention a donc tout d'abord pour objet un nouvel antibiotique, désigné sous le nom de substance SF-1130-x- qui est utile comme agent d'inhibition de l'activité en- zymatique des glucosidases et comme médicament permettant la suppression d'une augmentation du niveau de sucre san- guin chez les animaux et les hommes qui ont absorbé de l'amidon et/ou des sucres. L'invention a également pour objet un procédé per- mettant la production de cette substance. Les autres objets de l'invention ressortiront bien de la description qui suit. L'invention concerne donc la substance SF-1130-x3, nouvel antibiotique qui est un oligosaccharide de nature faiblement basique sous forme d'une poudre incolore, qui est soluble dans l'eau et le diméthylsulfoxyde, moins soluble dans le méthanol et l'éthanol-et insoluble dans l'acétone, l'acétate d'éthyl, le chloroforme et le ben- zène et qui présente une réaction positive au nitrate d'argent-hydroxyde de sodium, au rouge de têtrazolium, à l'anthrone et au réactif de GreigLeaback; cette substance étant en outre caractérisée par: a) un point de fusion de 1830C (avec décomposition) et une rotation optique spécifique (vJ3 = + 1540 (c 1, dans l'eau) b) une analyse élémentaire: C 43,31 %, H 5,88 %, N 1,71 % et 0 49,10 % (solde) c) pas de pic caractéristique d'absorption dans le spectre ultraviolet (dans l'eau contenant 100,ug/ml d'un échantillon pur de substance SF-1130-x3> d) un spectre d'absorption infra-rouge, pastillé dans le bromure de potassium correspondant à celui pré- senté en figure 1 du dessin annex6. e) Un spectre d'absorption en résomnnance magnétique nucléaire proton dans l'oxyde de deutérium corres- pondant à celui présenté en figure 2 du dessin annexé. f) Un spectre d'absorption en r6sonnance magnétique nucléaire carbone dans l'oxyde de deut6rium corres- pondant à celui présenté en figure 3 du dessin sch6matique annexé, et g) Une tache unique & Rraffinose O,64 en chroma raffinose 0,4encroa tographie sur papier par la méthode descendante développée avec ac6tate d'éthyl-pyridine-eau (10:4:3 en volume) et à Rraffinose = 0,62 dans la même chromatographie sur papier par la méthode des- cendante développée avec n-butanol-pyridine-acide acétique-eau (6:4:1:3 en volume), quand les valeurs de Rraffinose sont calculées en supposant que la raffinose donne une tache unique à Rf= 1,00 dans la même chromatographie sur papier. L'invention a 6galement pour objet un proc6d6 de production du nouvel antibiotique, la substance SF-1130-x3 qui consiste à cultiver une souche du genre Streptomyces susceptible de produire la substance SF-1130-x3 dans un milieu de culture aqueux liquide contenant des sources de carbone et d'azote assimilables en conditions a6robies, pendant une période de temps suffisante pour produire et accumuler la substance SF-1130-x3 dans la culture puis à r6cupérer ladite substance de la culture. Dans le procédé selon l'invention, on peut utiliser toute souche du genre Streptomyces pour autant qu'elle produise en quantit6 substantielle la substance SF-1130-x3. Comme exemple spécifique, on peut citer la souche SF-1130 qui a été isolée d'un échantillon de sol et a été d6sign6e comme souche Streptomyces myxogenes SF-1130 (Cf "The Research Annual Report of Meiji Confectionery C " n 14, pages 6-9 (1975) ou le brevet US N 4 160 026). Cette souche SF-1130 a été déposée à l'organisme japonais "Fermentation Research Institute" sous la r6férence FERM-p 676, ainsi qu'à l'American Type Culture Collection, Washington DC - USA sous la réf6rence ATCC 31305. Les propriétés physico-chimiques du nouveau composé selon l'invention sont indiqué6es ci-dessous: 1) Point de fusion: 183 C (avec décomposition) 2) Nature: oligosaccharide de nature faiblement basique 3) Poids moléculaire: environ 830 (estimé à partir d'analyse en spectrométrie de masse de son dérivé perméthylé) 4) Analyse élémentaire: C 43,31 % H 5,88 % N 1,71 % et 0 49,10 % (solde) 5) Rotation optique spécifique: aD3 = + 154 (c 1, dans l'eau) 6) Spectre d'absorption dans l'ultra-violet: pas de pic d'absorption caractéristique (dans une solution aqueuse de 100 ?g/ml de substance SF-1130-x3) Spectre d'absorption infrarouge: pr6sent6 en fi- gure 1:pics à 3350 (large), 1647, 1400 (large), 1147 et 1033 (large)cm 7) Spectre de résonnance magnétique nucléaire proton: donné en figure 2 8) Spectre de r6sonnance magnétique nucléaire car- bone donné en figure 3 9) Solubilit6: soluble dans l'eau et le dim6thyl- sulfoxyde; moins soluble dans un alcool tel que le méthanol et l'éthanol; insoluble dans l'ac6- tone, l'ac6tate d'6thyl, le chloroforme et le benzène. ) Réaction colorée: positive au nitrate d'argent- hydroxyde de sodium, au rouge de têtrazolium, à l'anthrone et au r6actif de Greig-Leaback. 11) Valeurs de Rraffinose en chromatographie sur pa- pier: 0,64 en chromatographie sur papier par la méthode descendante avec du papier filtre Toyo n 50 développée avec acétate d'éthyl-pyridine- eau (10:4:3) et 0,62 dans la même chromatographie développée avec n-butanol-pyridine-acide acétique- eau (6:4:1:3) en admettant que le Rf de la raffi- nose soit 1,0 dans la même chromatographie sur pa- pier 12) Hydrolysat acide contenant une quantité substan- tielle de D-glucose Dans le dessin schématique annexé: - la figure 1 représente une courbe du spectre d'absorption infrarouge d'un échantillon pur de la substance SF-1130-x3 selon l'invention, pastillé dans du bromure de potassium - la figure 2 représente une courbe du spectre d'absorption en résonnance magnétique nucléaire proton d'un échantillon pur de la substance SF- 1130-x3, déterminé dans l'oxyde de deutérium à MHz - la figure 3 représente une courbe de spectre d'absorption en résonnance magnétique nucléaire car- bone d'un échantillon pur de la substance SF-1130-x3 déterminé dans l'oxyde de deutérium à 100 MHz. En voedes propriétés physico-chimiques décrites ci- avant, le composé selon l'invention est comparé à des sub- stances analogues connues: un résumé des résultats de cette comparaison est donné ci-après (1) La Prépublication de demande de brevet japonais "Kokai" n 53593/75 (correspondant à demande de brevet allemand DT-OS P 23 47 782) décrit un amino-sucre de formule générale: OH OH CH3 R HO CH2OH H OH OH dans laquelle R est un oligosaccharide contenant de 1 à 7 unités d'un monosaccharide, qui est un inhibiteur de l'amylase. La prépublication de demande de brevet japo- nais "Kokai" n0 122342/77 (correspondant à la demande de brevet allemand DT-OS P 26 14 393) et la revue "Natur- wissenschaften" 64, 535, (1977) décrit un amino-sucre de formule g6nérale: CH2OH CH2OH CH CH OH CHOH H H _ 0 O O OH OH OH OH OH OH OH OH H OH H m n dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 8 et n est zero ou un nombre entier de 1 à 8, mais m + n = un nombre entier de 3 à 8, qui est un inhibiteur d'un glucoside- hydrase. En outre, la prépublication de demande de brevet japonais "Kokai" n0 92909/79 décrit un amino-sucre de formule générale: lCH2OH OH OH CH2OH CH 2OH CH20H O O H -) - H CHO / H 0H CH H OH- CH2O dans laquelle m est zéro ou un nombre entier de 1 à 8 et n est un nombre entier de 1 à 8 mais m + n = un nombre entier de 1 à 8, qui est un inhibiteur de l'a-amylase, du saccharase, du maltase et similaire. Tous ces amino- sucres contiennent le proton vinyl qui présente un pic à & 5,8 - 6,0 dans leur spectre d'absorption en résonnance magnétique nucléaire proton. Le nouveau compos6 selon l'invention ne pr6sente pas ce pic à 5,8 - 6,0 dans son spectre d'absorption en résonnance magnétique nucléaire proton; sa molécule ne contient donc pas le proton vinyl. (2) La pr6publication de demande de brevet japonais "Kokai" n 54990/76 et la publication de brevet japonais n 24119/77 d6crivent un inhibiteur de glucoamylase pro- duit par un microorganisme Streptomyces sp. N 33 (déposé sous le n FERM-P 2788) (identifié comme souche de Strepto- myces atroolivaceus) et qui est une substance acide ne présentant pas d'activit6 optique. Contrairement à cet iahibiteur de glucoa-mylase, le composé selon l'invention est une substance faiblement basique présentant une ac- tivité optique. (3) Les publications de brevets japonais n 21596/77 et 21597/77 décrivent un inhibiteur d'amylase désign6 sous le nom d"'amylostatine A", produit par un microorganisme Streptomyces var. amylostaticus (déposé sous le n FERM-P N 2499) et que l'on estime être un polysaccharide neutre d'un poids moléculaire d'environ 2000. Le nouveau composé se distingue à cet égard de l'amylostatine A et, de plus, présente en chromatographie sur papier, une valeur de Rf différente de celle de l'amylostatine. (4) La revue "J. Jap. Soc. Starch Sci." 26, n 2, pp 134-144 (1979) décrit d'autres inhibiteurs de l'amy- lase TAI-A et -B de Streptomyces calvus TM-521 qui ne montrent pas le signal du groupe m6thyl à environ 1,35 dans le spectre d'absorption en résonnance magnétique nu- cléaire proton; à cet égard ces inhibiteurs d'amylase diffèrent du compos6 selon l'invention qui montre le signal du groupe méthyl à - environ 1,35 dans le spectre d'absorption en résonnance magn6tique nucléaire proton. (5) La pr6publication de demande de brevet japonais "Kokai" n 26398/78 de la demanderesse ou le brevet US correspondant n 4 160 026 revendique les substances SF-1130-x1 et SF-1130-x2 qui présentent, en commun avec le compos6 selon l'invention le fait qu'elles sont des 246S?42 amino-sucres de nature faiblement basique, donnent du glu- cose par hydrolyse et ne montrent pas le signal du pro- ton vinyl dans leur spectre de résonnance magnétique nu- cléaire proton. Ces substances se distinguent pourtant en ce qu'elles ont des poids moléculaires différents et présentent, en chromatographie sur papier, des valeurs de Rf différentes. Les récentes études structurelles effectuées par les inventeurs sur les substances SF-1130-x1, SF-1130-x2 et SF-1130-x3 ont révélé de plus que ces substances peu- vent être représentées par la formule générale CHOH CHOH CH3 CH2o H H-O O O OH OHO O OH O OH OH OHa D-glucose D-glucose m + n étant égal à 5 pour la substance SF-1130-x1, m + n étant égal à 4 pour la substance SF-1130-x2 et m + n étant égal à 3, mais m = O, n = 3 pour la substance SF-1130-x3. De plus, la substance SF-1130-x3 selon l'in- vention présente une activité supérieure vis-à-vis d'un a- glucosidase que les substances SF-1130-x1 et SF-1130-x2- Ceci permet bien d'affirmer que le composé selon l'invention est nouveau. Dans le procédé selon l'invention, la souche SF-1130 peut être cultivée selon des méthodes de culture en milieu liquide ou en milieu solide dans un milieu de culture contenant des sources nutritives assimilables par les microorganismes courants. On peut utiliser dans ce but tout élément nutritif généralement employé pour la cul- ture de souches connues du genre Streptomyces. On peut citer, à titre d'exemple, le glucose, l'amidon, le sirop d'amidon et les mélasses comme sources de carbone et la farine de soja, le germe de blé; la levure séchée, la peptone, l'extrait de viande, la liqueur de macération de mals, le sulfate d'ammonium et le nitrate de sodium comme sources d'azote. On peut y ajouter, si nécessaire, des sels minéraux tels que le carbonate de calcium, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, les phos- phates ou similaires. On peut de plus incorporer dans le milieu de culture certaines matières organiques et minérales aidant à la croissance de la souche utilisée et promouvant la production de la substance selon l'in- vention. On préfère en général la méthode de culture en milieu liquide, particulièrement en conditions aérobies submergées, comme généralement appliquée à la production d'antibiotiques connus. Dans le procédé industriel, la culture est avantageusement effectuée à 25-38oC, spécia- lement aux environs de 280C en conditions aérobies sub- mergées en utilisant un milieu de culture adapté qui a été inoculé à une suspension de spores de la souche SF-1130 ou à une culture de germes de ladite souche qui a été cultivéependant 2 à 3 jours. On peut utiliser, dans le procédé selon l'invention, le milieu et les conditions de culture décrits dans le brevet US 4 160 026 de la de- manderesse. Pour récupérer le produit brut contenant le composé selon l'invention à partir du bouillon de fermentation de la souche SF-1130, on peut également appliquer les conditions d'isolement et de concentration utilisées dans la récupération des substances SF-1130-x1 et SF-1130-x2 décrites dans le brevet US 4 160 026 puisque le composé se- lon l'invention est de nature très similaire aux substan- ces SF-1130-x1 et SF-1130-x2. Le bouillon de fermentation contenant la substance SF-1130-x3 est filtré en milieu neutre pour éliminer le mycelium et les matières insolubles, puis le filtrat du bouillon, à pH neutre, est traité avec du charbon actif pour adsorption des substances actives. Le carbone est alors extrait avec de l'acétone-eau 50 à 60 % pour d6sorber la substance SF-10- x3 du-charbon actif. L'extrait est À concentré à siccité, le résidu est dissous dans l'eau et la solution aqueuse, à un pH faiblement acide, est sou- mise à une chromatographie sur résine 6changeuse d'ions fortement acide telle que le Dowex 50Wx2 (forme H+), puis on lave à l'eau et on élue avec une solution aqueuse 0,1 N d'ammoniaque. L'éluat est rassemblé en fractions et les fractions antibact6riellement actives sont combi- n6es et concentr6es à siccit6 pour donner un produit brut contenant le composé selon l'invention sous forme d'une poudre incolore. Pour séparer le composé selon l'invention des subs- tances SF-1130-x1 et SF-1130-x2, ce produit brut est re- p ris dans l'eau et réglé à pH 2 par HC1 0,7 et la solu- tion aqueuse résultante est soumise à une chromatographie sur résine échangeuse de cations fortement acide telle que le Dowex 50Wx2 (forme sel de pyridinium) développée avec un tampon pyridine 0,1 M-acide formique (pH 3,1) comme solvant de développement. Les substances SF-1130-x1 et SF1130-x2 sont tout d'abord élimin6es par élution de la colonne de r6sine. Une élution ultérieure avec le solvant de d6veloppement ci-dessus permet d'obtenir la substance SF-1130-x3; cet éluat est rassemblé en frac- tions et celles qui ne contiennent que la substance SF-1130-x3 sont combinées et concentrées à siccit6 pour donner le composé selon l'invention sous forme de poudre incolore. En tirant avantage du fait que le poids molé- culaire du compos6 selon l'invention est inf6rieur à ceux des substances SF-1130-x1 et SF-1130-x2, on peut également s6parer le compos6 selon l'invention de ces substances en utilisant une technique classique d'isole- ment telle qu'un processus de filtration sur gel par exemple à l'aide de Biogel p-2, Sephadex G-10 (Pharmacia C , Suède) et similaires comme agent de filtration sur gel. Le composé selon l'invention est utile pour inhiber il à un haut degré la réaction enzymatique des glucosidases et tout spécialement de l'a-glucosidase aussi bien que de la saccharase. On peut estimer cette action inhibitoire selon le processus ci-après, à l'aide d'a-glucosidase préparée à partir d'ileum mucosa de porc selon "Acta Chem. Scand." vol 12, page 1997 (1958). (1) D6termination de l'activité d'inhibition de l'a-glu- cosidase. On prépare les quatre solutions suivantes: Solution A: solution d'enzyme (a-glucosidase) conve- nablement diluée à la concentration dé- sirée avec une solution tampon de maléate 0,1 M. Solution B: solution tampon de maléate 0,1 M (pH 6,6) Solution C: solution aqueuse 0,014 M de p-nitrophényl- a-glucoside (en tant que substrat) dans 1 'eau Solution D: solution aqueuse 0,1 M de carbonate de sodium. On place 0,5 ml d'une solution obtenue par dissolu- tion dans la solution B d'un échantillon de l'inhibiteur d'enzyme à examiner, à la concentration appropriée, en mê- me temps que 0,25 ml de solution C dans un tube à essai et on immerge ce tube à essais pendant 5 minutes à 37 C dans un bain-marie maintenu à cette température. La solu- tion mélangée dudit tube à essais est ensuite mélangée a 0,25 ml de solution A pour démarrer la réaction enzymati- que. 20 minutes après le début de réaction, on ajoute 5 ml de solution D à la solution réactionnelle pour arrêter la réaction enzymatique. On mesure l'absorbance de la solution réactionnelle résultante à 400 nm; la valeur trouvée est T. On répète l'opération ci-dessus (test témoin) sans uti- liser l'inhibiteur d'enzyme, puis on mesure comme ci-dessus l'absorbance à 400 nm de la solution réactionnelle de con- trôle obtenue à partir de ce test-témoin utilisant la solu- tion B, c'est-à-dire de la solution tampon 0,1 M de maléate ne contenant pas d'inhibiteur d'enzyme; la valeur trouvée est C. Dans l'essai ci-dessus, on calcule le degré (%) d'in- hibition de l'échantillon d'inhibiteur vis-à-vis de l'a- glucosidase selon l'équation suivante Inhibition (%) C-T x 100 C (2) Détermination de l'activité d'inhibition de la sac- charase. On prépare les trois solutions suivantes Solution A solution de saccharase diluée à la con- centration en enzyme appropriée avec une solution tampon de maléate 0,1 M (pH 6,O) Solution B solution tampon 0,1 M de maléate (pH 6,o) Solution C solution aqueuse de sucrose à 4 % (com- me substrat) dans l'eau On place dans un tube à essais, en même temps que 0,5 ml de solution C, 1 ml d'une solution obtenue par disso- lution à la concentration appropriée dans la solution B d'un échantillon de l'inhibiteur d'enzyme à examiner et on immerge ce tube à essais pendant 5 minutes dans un bain- marie porté à 30C. La solution résultante est ensuite mé- langée à 0,5 ml de solution A pour amorcer la réaction en- zymatique. 10 minutes après le début de la réaction, on prélève une partie (3Op1) de la solution réactionnelle et 2' on détermine le pouvoir réducteur de cette solution colo- rimétriquement selon la méthode de Somogy Nelson. La va- leur d'absorbance à 660 nm trouvée est appelée T. On répète l'opération ci-dessus en l'absence d'in- hibiteur d'enzyme et on en mesure l'adsorbance à 660 nm; la valeur trouvée pour cet échantillon de contrôle est appelée C. Dans la méthode d'essai ci-dessus, on calcule le degré d'inhibition de l'échantillon à la saccharase se- lon l'équation Inhibition (%) = C-T x 100 Dans l'essai ci-dessus, la substance SF-1130-x3 se- lon l'invention montre une activité telle que son ID50 (c'est-à-dire la dose donnant 50 % d'inhibition) vis-à-vis de l'a-glucosidase est de 2,24 x 10-5M et son ID50 vis-à- vis de la saccharase est de 2,0 x 10- M. Dans un but de comparaison on a mesuré, de la même façon que ci-dessus, l'activité d'inhibition des substances SF-1130-xl et SF-1130-x2, ainsi que de la nojirimycine (connu comme inhibiteur d'amylase). Les valeurs trouvées sont respec- tivement de 1,5 x 10- 4M pour la substance SF-1130-x1, 1,8 x 10-4M pour la substance SF-1130-x2 et 3,6 x 10 4M pour la nojirimycine. Il convient de plus de noter que l'on applique le com- posé selon l'invention par voie orale aux animaux vivants dans un but de suppression de l'augmentation du taux de sucre sanguin chez les animaux ayant absorbé, par voie orale, de l'amidon et des sucres. Le test est effectué de la façon suivante: les animaux sont des souris mâles souche IRC (six souris par groupe, pesant en moyenne 25g) que l'on a privés d'eau pendant 20 heures. On a administré ces souris, par voie orale, lg/kg d'amidon ou 2,5 g/kg de sucrose. On leur a administré simultanément par voie orale 10 mg/kg du composé selon l'invention ou 10 mg/kg de désoxynojiimycine. 30 minutes après l'administration on mesure le taux de glucose dans le sang. Les résultats de l'essai sont rassemblés dans la table ci-après. Taux de sucre sanguin (mg/dl) Produit à essayer Groupes recevant Groupes recevant l'amidon le sucrose Non traité 153 24,2 189 + 41,5 Composé selon l'invention 88 - 20,7 96 - 10,2 SF-1130-x1+ -x2(2:3) 124 - 17,8 100 + 20, 7 Dèsoxynojirimycine + + (comparaison) 101 - 22,9 93 - 15,4 Contrôle (n'ayant reçu ni amidon ni su- crose, ni produit à essayer) 75 - 11,0 66 13,0 246'5742 On estime l'activité antibactérienne de la substance SF-1130-x3 selon l'invention pour l'inhibition de la croissance de différentes bactéries par une méthode clas- sique de plaque avec disque de papier. On dissout la substance SF-1130-x3 dans l'eau distillée à une concen- tration de lmg/ml. On imprègne avec la solution ainsi préparée un disque de papier-filtre que l'on sèche en- suite à l'air. On a trouvé que le composé selon l'inven- tion, à une dose de 1 mg/ml, donne les zones d'inhibition de 13,3 mm de diamètre vis-à-vis du microorganisme d'es- sai, Escherichia coli K 12 R. Afin d'estimer la toxicité aigie de la substance SF-1130-x3 selon l'invention, on aadministré ce composé par voie orale à cinq souris; toutes les souris ont tolé- ré des doses de 500 mg/kg de substance SF-1130-x3. Il résulte de ce test que le composé selon l'invention a une très faible toxicité. Comme il ressort de ce qui précède, le composé selon l'invention présente une activité d'inhibition des gluco- sidases non seulement in vitro mais aussi in-vivo. L'invention a donc également pour objet un inhibi- teur des glucosidases qui contient, comme ingrédient ac- tif, la substance SF-1130-x3, éventuellement associée à un support ou à un diluent pharmaceutiquement acceptable. L'inhibiteur des glucosidases selon l'invention est utile pour le contrôle du métabolisme des hydrates de car- bone chez les animaux vivants, y compris chez l'homme, par exemple dans le traitement thérapeutique du diabète, de l'obésité, des gastrites, de l'ulcère gastrique, de l'ulcère du duodénum, de la constipation et autres, ainsi que pour le traitement de maladies secondaires attribuables au métabolisme anormal des hydrates de carbone comme mentionné ci-dessus. L'inhibiteur des glucosidases selon l'invention est également utile pour la prévention des caries dentaires. Les hydrates de carbone et spécialement * le sucrose, sont dégradés par les glucosidases de cer- tains microorganismes existant dans la bouche et les produits de dégradation tels que le glucose, activent la formation de caries dentaires. On peut supprimer la dé- gradation des hydrates de carbone à la surface des dents en mettant dans la bouche l'inhibiteur de glucosidases selon l'invention. L'inhibiteur de glucosidases selon l'invention peut être formulé sous forme de préparation solide ou liquide contenant la substance SF-1130-x3 en tant qu'ingrédient actif associée avec un support ou un diluant solide ou liquide. La préparation solide peut être utilisée sous forme de tablettes, dragées, capsules ou suppositoires et la préparation liquide sous forme de gel, crème, sus- pension, émulsion, sirop ou solution isotonique. La pré- paration peut contenir en outre des charges, diluants, liants, lubrifiants ou similaires. Quand l'inhibiteur selon l'invention est formulé en suppositoires, on utilise une base telle que le beurre de cacao ou similaire. La pré- paration liquide peut contenir un agent tensio-actif pharmaceutiquement acceptable, un conservateur, des par- fums, des adoucissants et similaires en plus du diluant conventionnel tel que l'eau, l'alcool éthylique, le propy- lene-glycol, une huile animale ou végétale ou similaire. La posologie de la substance SF-1130-x3 selon l'in- vention varie selon la méthode d'administration employée, la nature de la maladie, l'état du malade etc... En géné- ral pourtant la substance SF-1130-x3 selon l'invention peut être administrée par voie orale à une dose allant de mg/kg à lg/kg et par jour. Quand la substance SF-1130- X3 est administrée par voie parentérale, les doses peuvent aller de 1/2 à 1/5 de 100 à 100 mg/kg. La substance SF-1130-x3 selon V'invention peut être utilisée non seulement dans les applications thérapeuti- ques ci-dessus mais aussi dans un but prophylactique. Dans ce but prophylactique, la substance SF-1130-x3 est incor- porée dans des aliments ou des boissons contenant des hy- drates de carbone avec beaucoup de calories comme par exemple le chocolat, le pain, la confiture ou les bois- sons non-alcoolisées tels que les jus de fruits afin de prévenir les gains de poids chez l'homme absorbant ces nourritures ou boissons. De plus, l'inhibiteur selon l'invention peut être efficacement mélangé à du chewing- gum et à de la pâte dentifrice pour le traitement pro- phylactique des caries dentaires La substance SF-1130-x3 peut en outre être incorporée à une base d'alimentation pour les animaux domestiques pour la suppression de la conversion métabolique des hy- drates de carbone en graisses se produisant dans le corps de l'animal permettant ainsi d'accroître la teneur en viande à faible teneur en graisses dans le corps de l'animal. La substance SF-1130-x3 selon l'invention peut être ajoutée à la nourriture selon des doses allant de 10 à 100 mg/kg de nourriture. La substance SF-1130-x3 selon l'invention est égale- ment utile comme inhibiteur d'amylase fréquemment utilisé en analyse biochimique pour l'examen médical ou pour des recherches de laboratoire. On sait que, quand les hydrates de carbone tels que l'amidon et les sucres sont absorbés par les animaux vi- vants,- y compris les hommes, ils sont transformés en glu- cose sous l'action de la glucosidase dans le tube digestif des animaux, puis absorbés dans le sang. Quand une quan- tité excessive de glucose est absorbée dans le sang des animaux vivants, il amène un. gain de poids trop élevé, ce qui peut conduire à des résultats nuisibles pour la santé. Quand un patient souffrant de diabète a pris trop d'hy- drates de carbone, le niveau de glucose dans le sang peut s'élever de façon anormale et amener des effets non dé- sirables sur l'état du patient. Il est donc utile de sup- primer la conversion métabolique des hydrates de carbone en glucose par la glucosidase dans le tube digestif de l'homme. La méthode permettant de supprimer l'activité enzymatique de la glucosidase dans le tube digestif des animaux vivants, hommes compris, consiste donc à admi- nistrer par voie orale une quantité efficace de la subs- tance SF-1130-x3 selon l'invention. La présente invention sera maintenant illustrée à l'aide des exemples suivants non limitatifs. Exemple 1 Une culture de germes de la souche de Streptomyces myxogenes SF-1130 (identifiée sous les références FERM-P 676 ou ATCC 31305) est inoculée à 200 1 d'un milieu de culture liquide contenant 5 % de sirop d'amidon, 2,5 % de farine de soja, 1,0 % de germe de blé et 0,15 % de chlorure de sodium. Le milieu inoculé est incubé dans une cuve de fermentation sous aération et agitation à 280C pendant 64 heures. A la fin de l'incubation, on règle lepH de 50 1 du bouillon de culture obtenu à 2,0 par addition d'acide nitrique 5N, on le mélange à 50 g de charbon actif et à 2 kg d'un adjuvant de filtration, on agite le mélange pendant 15 minutes et on filtre. Le filtrat obtenu est neutralisé à l'hydroxyde d'ammonium et mélangé avec 1 kg de charbon actif pour adsorption de la surface active puis on agite pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite filtré et le charbon actif éliminé est lavé avec trois fois 10 1 d'eau distilla On extrait ensuite le charbon actif pendant 15 minutes avec 4 1 d'une solution aqueuse à 60 % d'acétone a pH 2,5 sous agitation pour désorber la substance active du charbon actif. Ce processus d'extraction est répété deux fois et les extraits obte- nus sont rassemblés et concentrés à faible volume. La so- lution concentrée est ajoutée goutte à goutte à 5 1 d'a- cétone pour laisser déposer 90 g d'un précipité incolore. Le précipité incolore est rassemblé par filtration et repris dans 250 ml d'eau distillée; on fait passer la solution résultante à travers une colonne (4x4Ocm) d'une résine Èchangeuse de cations fortement acide, l'Amberlite IR-120 (forme H+) (Rohm & Haas C ) pour adsorption de la substance active. Après lavage soigneux à l'eau distillée on élue la colonne de résine avec de l'hydroxyde d'ammo- nium à 2 %. L'6luat est rassemblé en fractions de 20 ml et les fractions actives vis-à-vis du E-Coli K 12 R sont combinées et concentrées A siccit6 sous pression réduite pour donner 5,0 g d'une poudre brune. Cette poudre (5,0 g) est alors reprise dans 50 ml d'eau distillée et on fait passer la solution obtenue A travers une colonne (3 x 70 cm) de Dowex 50W x 2 (forme pyridinium passage en microns 75 A 38 Fm) (Dow Chemical C , U.S.A.) pour adsorption de la surface active. La colonne de résine est alors éluée avec une solution tampon pyridine 0,1 M - acide formique (pH 3,1). L'éluat est rassemblé en fractions de 10 ml et on obtient les fractions actives n 101 A 120 contenant la substance SP-1130- x1 et les fractions actives n 130 A 170 contenant la substance SF-1130- x2. La colonne de résine est ensuite éluée avec la même solution tampon que ci-avant pour donner les frac- tions actives n 180-224 qui ne contiennent que la subs- tance SF-1130-x3 selon l'invention qui donne une tache unique (colorée par le réactif nitrate d'argent-hydroxyde de sodium) à une valeur de Rraffinose- 0,64 en chromato- graphie sur papier par la méthode descendante développée avec le solvant acétate d'éthyl-pyridine-eau (10:4:3). Les fractions actives n 180-224 qui montrent la valeur de Rraffinose indiquée ci-dessus sont combinées et concentrées A siccité pour donner-environ 800 mg d'une poudre incolore. Cette poudre incolore est dissoute dans 2 ml d'eau distillée et on fait passer la solution aqueuse obtenue A travers une colonne de 100 ml d'un agent de filtration sur gel Biogel p-2 (produit par Bio Rado C ) développée A l'eau. L'éluat est rassemblé en fractions de 8 ml et les fractions antibactériellement actives n 35-43 sont combinées et concentr6es A siccité podr donner environ 400 mg de substance SF-1130-x3 pure sous forme de poudre 3 J 23- incolore. Pt f. 1830C (déc.). IaJD =+ 154 (c 1, eau). Les exemples 2 et 3 suivants illustrent la prépara- tion de chocolat ou de boisson dans lesquels la substance SF-1130-x3 est incorporée comme inhibiteur de glucosidase. 2465?742 Exemple 2 Les ingrédients mentionnés ci-après sont formulés en chocolat par mélange dans un mélangeur dans les pro- portions suivantes: Ingrédients % en poids Substance SF-1130-x3 0,1 Amer de chocolat 15,85 Olé6o-beurre 5,0 Sucre 44,0 Vanilline 0,05 Lécithine Lait de cacao Beurre de cacao Total 0,6 23,0 11,4 ,00 Exemple 3 Les ingr6dients ci-après sont par mélange dans un mélangeur dans vantes: Ingr6dients Substance SF-1130-x3 Sucre isomérisé Acide citrique Citrate de sodium Parfum de citron Eau I formulés en boisson les proportions sui- % en poids 0,05 13,5 0,17 0,016 o,ol.6 0,1 81,164 1otal 100,00 - REVENDICATIONS - 1 - Nouvel antibiotique, caract6ris6 en ce qu'il est un oligosaccharide de nature faiblement basique sous forme d'une poudre incolore, soluble dans l'eau et le dim6thylsulfoxyde, moins soluble dans le m6thanol et l'6thanol et insoluble dans l'ac6tone, l'ac6tate d'6thyl, le chloroforme et le benzène et qui pr6sente une réaction positive au nitrate d'argenthydroxyde de sodium, au rouge de t6trazolium, à l'anthrone et au réactif de Greig- Leaback, cet antibiotique étant en outre caract6ris6 par a) un point de fusion de 183 C (avec d6composition)et une rotation optique spécifique a3) D3 = + 1540 (c 1, dans l'eau) b) une analyse é61émentaire: C 43,31 %, H 5, 88 %, N 1,71 % et 0 49,10 % (solde) c) pas de pic caract6ristique d'absorption dans le spectre ultraviolet (dans l'eau contenant 100,g/ml d'un 6chantillon pur de substance SP-1130-xg. d) un spectre d'absorption infra-rouge, pastill6 dans le bromure de potassium correspondant à ce- lui présent6 en figure 1 du dessin annexé d) un spectre d'absorption en r6sonnance magn6tique nucléaire proton dans l'oxyde de deutérium cor- respondant à celui pr6sent6 en figure 2 du des- sin annexé f) un spectre d'absorption en r6sonnance magn6tique nucléaire carbone dans l'oxyde de deutérium cor- respondant à celui présent6 en figure 3 du des- sin schématique annex6, et g) une tache unique Raffinose 0,64 en chroma- tographie sur papier par la m6thode descendante d6veloppée avec acétate d'6thyl-pyridine-eau (10:4:3 en volume)età Rraffinose = 0,62 dans la même chromatographie sur papier par la méthode descendante d6velopp6e avec n-butanol-pyridine- acide acétique -eau (6:4:1:3 en volume), quand les valeurs de Rraffinose sont calcul6es en sup- posant que la raffinose donne une tache unique à Rf = 1,00 dans la même chromatographie sur papier. 2- Procédé de production du nouvel antibiotique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à cultiver une souche du genre Streptomyces susceptible de produire ledit antibiotique dans un milieu de culture aqueux liquide contenant des sources de carbone et d'azote assimilables, en conditions aérobies, pendant une période de temps suffisante pour produire et accumuler l'anti- biotique SF-1130-x3 dans la culture, puis à récupérer l'antibiotique de la culture. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'antibiotique est produit par culture du microorga- nisme Streptomyces myxogenes SF-1130 déposé sous les réfé- rences FERM-P 676 et ATCC 31305 dans un milieu de culture liquide en conditions aérobies. 4 - Inhibiteur de la glucosidase, caractérisé en ce qu'il comporte comme ingrédient actif l'antibiotique se- lon la revendication 1, éventuellement combiné à un sup- port pharmaceutiquement acceptable.