Brevet FR2467198A1 — publié le 19810417

i Dérivés de mercaptoacyl amino-acides, substitués sur l'atome de soufre par un groupement C-amino ou O-imino à atome d'azote protégé. Les composés de formule: I 12 R-A1- S-(CH2)n-CH-C-A2 O10 ainsi que leurs esters alkyliques et leurs sels, sont des inhibiteurs de l'action de l'enzyme de transformation de l'angiotensine, et peuvent être utilisés pour soigner l'hyper- tension. Dans la formule I, et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions suivantes: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle ou benzoyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou trifluorométhyle; n est égal à 0 ou à 1; et A1 et A2 sont chacun un reste d'a-amino-acide ou d'a- imino-acide, le reste A étant lié au groupement R1 par son groupement aamino ou E-imino et étant lié à l'atome de soufre par son groupement carboxyle, et le reste A2 étant réuni au groupement carbonyle adjacent par son groupement a-amino ou a- imino. Le terme "alkyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, désigne des groupements ayant de 1 à 7 atomes de carbone. Le terme "alcanoyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, désigne des groupements a]canoyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone. Le radical acétyle est le radical alcanoyle préféré. Les restes d'a-amino-acide et d'a-imino-acide qui sont représentés par A1 et A2 peuvent être soit d'origine naturelle soit synthétiques. Des groupements exemplaires sont les restes de proline, de 4-hydroxyproline, de 4-chloroproline, de 4- fluoroproline, de 4,4-difluoroproline, de 4,4-éthylènedioxy- proline, de 4-méthoxyproline, d'acide 4-thiazolidinecarboxylique, de tryptophane, de glycine, d'alanine, de leucine, d'isoleucine, de valine et de phénylalanine. Les composés préférés de formule I sont ceux qui répondent à la formule: II R R -A -S-(CH2)n -ClI--N C-OH, Il H{ 0 O ainsi que leurs esters alkyliques et leurs sels. Dans la formule II, et dans l'ensemble du mémoire descriptif, R3 est un atome d'hydrogène ou de fluor et R4 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou méthoxy, un atome de chlore ou de fluor, ou bien, réunis à l'atome de carbone auquel ils sont fixés, R3 et R4 forment un groupement éthylènedioxy. On préfère également les composés de formule I dans lesquels les restes aamino ou a.-imino de A1 et A2 sont dans la configuration lévogyre (L). On peut préparer les produits de cette invention en faisant d'abord réagir un a-amino-acide ou un a-imino-acide (à atome d'azote protegé) ayant pour formule: III R5-A1 avec un mercaptoacyl amino-acide ayant pour formule: IV R i2 lHS-(CH2)n- ClH--A2, O ou avec un ester alkylique de cet acide. Le groupement R5 protecteur de l'azote particulier n'est pas crucial; sont exemplaires des groupements protecteurs connus les groupements tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle et ortho-nitrophényl- sulfényle. On peut également utiliser n'importe quel autre groupement protecteur de l'azote que l'on peut ensuite éliminer dans des conditions douces, à condition qu'il protège contre la racémisation de A1 pendant l'étape d'activation décrite ci- dessous. Le groupenent R5 peut bien entendu être également un radical alcanoyle ou benzoyle tel qu'il est défini par Ri, encore que ces groupements ne soient pas considérés-comme des groupements protecteurs en ce sens qu'ils ne sont pas aussi faciles à éliminer que les groupements protecteurs susmentionnés et qu'ils ne peuvent offrir de protection contre la racémisation. La réaction ci-dessus donne un composé ayant pour formule V R R5-A -S-(CH2)n-CuI-ClA2 ou bien un ester alkylique de ce composé, et on la mène en activant d'abord le groupement carboxyle d'un composé de formule III, à l'aide d'un mode opératoire reconnu dans la technique. Par exemple, l'activation peut se faire par réaction d'un composé de formule III avec le N,N'-carbonyl-bis-imidazole ou bien avec un mélange de base et de chloroformiate d'alkyle. La réaction d'un composé de formule III (à groupement carboxyle activé) peut être réalisée dans un solvant organique, par exemple un hydrocarbure halogéné, de préférence en présence d'une base organique. Les conditions de la réaction ne sont pas cruciales, et la réaction peut très bien être menée à la température ambiante. On peut éliminer le groupement bloquant R5 d'un composé de formule V, à l'aide d'un mode opératoire reconnu dans la technique, pour obtenir le produit correspondant de formule I dans lequel R1 est un atome d'hydrogène. On peut également préparer les produits de formule I dans lesquels R1 est un radical alcanoyle ou benzoyle à partir d'un produit dans lequel Ri est un atome d'hydrogène, en faisant réagir ce dernier avec l'anhydride d'acide alcanoique ou l'halogénure de benzoyle approprié, suivant le cas. Les produits de départ de formule IV, ainsi que leurs procédés de préparation, sont décrits dans la littérature voir par exemple les brevets des Etats-Unis No 4.046.889, 4.105.776 et 4.053.651. Comme décrit ici, on peut condenser un a-amino-acide ou un a-imino-acide (A2) avec un acide halo- alcanoique de formule: VI R 12 X- (CH2) -CH-1-OH - o0 dans laquelle X est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, par l'un des modes opératoires connus selon lesquels on active l'acide de formule VI, préalablement à sa réaction avec l'acide A2, ce qui implique la formation d'un anhydride mixte, d'un anhydride symétrique, d'un chlorure d'acide, d'un ester actif, ou bien l'utilisation du réactif K de Woodward, 1'EEDQ (N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro- quinoléine) ou d'un réactif similaire. Le produit de cette réaction est un composé de formule: Vii R VII:1 X-(CH2)n-CHI-C-A2. o - En faisant subir à un composé de formule VII une réaction de déplacement avec l'anion d'un thioacide de formule: VIII,, R6-C-SH dans laquelle R6 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle, on obtient un composé de formule: IX o R Il 2 R6-C-S- (CH2) -CH-C-A2 que l'on peut ensuite transformer en le composé mercapto de formule IV, par ammoniolyse. La technique révèle également plusieurs autres procédés de préparation des composés de formule IV. Suivant la nature des substituants R, les produits de formule I peuvent avoir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, et par conséquent exister sous des formes stérdoisomères ou bien sous forme de mélanges racémiques. Toutes ces formes entrent dans le champ d'application de l'invention. Dans les synthèses décrites ci-dessus, on peut utiliser comme produit de départ l'un des énantiomères ou le racémate. Lorsque c'est le racémate que l'on utilise comme produit de départ, les stéréoisomères obtenus dans le produit peuvent être séparés par des techniques classiques, par exemple par chromatographie ou par cristallisation fractionnée. Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de l'invention. EXEMPLE 1 (S)-1-[3-[(1-Acétyl-L-prolyl)thio]-2-méthyl-1-oxopropyl]-L- proline A) (S)-1-[3-[1l-(t-Butyloxycarbonyl)-L-prolyl]thio]-2-méthyl- 1-oxopropyl]-L-proline On reprend 1,290 gde (tert-butyloxycarbony$-Lproline dans 10 ml de dichlorométhane, en agitant dans un bain de glace; on ajoute 972 mg de N,N'-carbonyl-bis-imidazole. Au bout d'une heure, on ajoute 1,085 g de (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-L-proline dans 5 ml de dichlorométhane et 0,7 ml de 2467198- triéthylamine. Au bout d'encore une heure, on enlève le bain de glace et on laisse la réaction se faire pendant 16 heures environ à la température ambiante. On chasse le dichlorométhane sous vide et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle puis on le lave avec du sulfate de potassium à 10 %, ce qui donne 2,4 g de produit. On purifie ce produit dans une colonne de gel de silice que l'on élue avec un mélange 200:37 d'acétate d'éthyle et de tampon (le tampon est un mélange 20:6: 11 de pyridine, d'acide acétique et d'eau). On reprend dans de l'acétate d'éthyle les fractions rassemblées et on les lave avec du sulfate de potassium à 10 %, ce qui donne 1,8 g du composé du titre. B) (S)-1-[3-[(1-Acétyl-L-prolyl)thio]-2-méthyl-1-oxopropyl]- L-proline On traite pendant 15 minutes à la température ambiante 1,8 g de (S)-l-[3-[[1-(tert-butyloxycarbonvl)-L- prolyl]thio]-2-méthyl-1-oxopropyl]-L-proline dans 5 ml d'acide trifluoracétique et 5 ml d'anisole. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le traite deux fois avec un mélance d'éther et d'hexane. On sèche le résidu sur de la potasse sous vide, et on l'acétyle dans 10 ml de pyridine anhydre, à l'aide de 0,41 ml d'anhydride acétique, pendant deux heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, on élimine l'eau par deux fois, et on lyophilise le résidu. La purification sur une résine d'échange de cations à base de polystyrène sulfoné, en utilisant l'eau comme éluant, suivie d'une cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, donne 700 mg du composé du titre, point de fusion 81-83 C. EXEMPLE 2 (S)-1-[2-[(1-Acétyl-L-prolyl)thio-l--oxopropyl]-L-proline A) (S)-1-[2-[[1-(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolyl]thio]-1- oxopropyl]-L-proline On reprend 1,075 g de (tert-butyloxycarbonyl)-L- proline dans 10 ml de dichlorométhane et on refroidit avec agitation dans un bain de glace; on ajoute 810 mg de N,N'- carbonyl-bis-imidazole. Au bout d'une heure, on ajoute 1,015 g de S-1-(2mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline dans 5 ml de dichlorométhane et 0,7 ml de triéthylamine. Au bout d'encore une heure, on enlève le bain de glace et on laisse la réaction se faire pendant 16 heures environ à la température ambiante. On concentre le mélange sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du sulfate de potassium à 10 %, ce qui donne 2,0 g de produit. On purifie ce produit dans une colonne de gel de silice, que l'on élue avec un mélange 120:20:6:11 d'acétate d'éthyle, de pyridine, d'acide acétique et d'eau, et que l'on fait cristalliser dans un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 1,076 g du composé du titre, point de fusion 143-144 C. B) (S)-1-[2-[(1-Acétyl-L-prolyl)thio]-1-oxopropyl]-L-proline On Lraite pendant 15 minutes à la température ambiante 1,076 g de (S)-1-[2-[[1-(tert-butyloxycarbonyl)-L- prolyl]thio]-l-oxopropyl]L-proline par 5 ml d'acide trifluor- acétique et 2 ml d'anisole. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le traite deux fois avec un mélange d'éther et d'hexane. On sèche le résidu sur de la potasse sous vide et on l'acétyle pendant deux heures et demie dans 5 ml de pyridine anhydre avec 0,23 ml d'anhydride acétique. On concentre le mélange réactionnel à siccité sous vide et on le lyophilise dans l'eau. La purification sur une résine d'échange de cations à base de polystyrène sulfoné, suivie d'une lyophilisation, donne 700 mg du composé du titre. EXEMPLE 3 (s)-1-[2-r (N-Acétyl-L-phénylalanyl)thio-l--oxopropyl]-L- proline A) (S)-1-[2-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]thio]- 1-oxopropyl]-L-proline On reprend 1,325 g de (tert-butyloxycarbonyl)-L- phénylalanine dans 10 ml de dichlorométhane et on refroidit avec agitation dans un bain de glace; on ajoute 810 mg de N,N'-carbonyl-bis- imidazole. Au bout d'une heure, on ajoute 1,015 g de (S)-1-(2-mercapto-1oxopropyl)-L-proline dans 5 ml de dichlorométhane et 0,7 ml de triéthylamine. Au bout d'encore une heure, on enlève le bain de glace et on laisse la réaction se faire pendant 16 heures environ à la température ambiante. On concentre le mélange sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du sulfate de potassium à I0 %, ce qui donne 2,3 g de produit. On purifie ce produit dans une colonne de gel de silice que l'on élue avec un mélange :37 d'acétate d'éthyle et de tampon (le tampon est un mélange 20:6:11 de pyridine, d'acide acétique et d'eau) et que l'on fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 1,553 g du composé du titre, point de fusion 59-62 C. B) (S)-1-[2-[(N-Acétyl-L-phénylalanyl)thio]-l-oxopropyl]- L-proline On traite pendant 15 minutes à la température ambiante 1,553 g de (S)-1-[2-[[N-(tert-butyloxycarbonyl)-L- phénylalanyl]thio-l--oxopropyl]-L-proline, par 6 ml d'acide trifluoracétique et 3 ml d'anisole. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 1,1 g de produit. On acétyle ce produit pendant deux heures à la température ambiante dans 6 ml de pyridine anhydre avec 0,28 ml d'anhydride acétique, on concentre sous vide, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du sulfate de potassium à 10 %. On sèche la couche organique et on la concentre à-siccité sous vide. On fait cristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 600 mg du composé du titre, point de fusion 191-192 C. EXEMPLE 4 (S)-1-[3-[(1-Benzoyl-L-prolyl)thio]-2-méthyl-1-oxopropyll-L- proline En remplaçant l'anhydride acétique par le chlorure de benzoyle dans le mode opératoire de l'Exemple 1, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 5 (S)-1-[3-[(1-Acétyl-L-tryptophyl)thio]-2-méthyl-1-oxopropyl-L- proline En remplaçant la tert-butyloxycarbonyl-L-proline par le tertbutyloxycarbonyl-L-tryptophane dans le mode opératoire de l'Exemple 1, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 6 (S)-]-[3-[(1-Acétyl-L-isoleucyl)thio]-2-méthyl-l-oxopropyll-L- proline En remplaçant la tert-butyloxycarbonyl-L-proline par la tertbutyloxycarbonyl-L-isoleucine dans le mode opératoire de l'Exemple 1, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 7 (S)-1-[3- (1-Acétyl-L-phénylalanyl)thio].-2-méthyl-l-oxopropyl]- L-4,4éthylènedioxyproline En remplaçant la tert-butyloxycarbonyl-L-proline par la tert-butyloxycarbonyl-L-phénylalanine et la S-1-(3-mercapto- 2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline par la S-1-(3-mercapto-2- méthyl-1-oxopropyl)-L-4,4-éthylènedioxyproline dans le mode opératoire de l'Exemple 1, on obtient le composé du titre. EXEMPLES 8-28 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant la tertbutyloxycarbonyl-L-proline par le dérivé d'amino-acide indiqué dans la colonne I ci-dessous et la (S)-1- (3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline par le composé indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le composé indiqué dans la colonne III ci-dessous. Tels qu'ils sont utilisés ci-dessous, les symboles "Boc" et "Ac" désignent respectivement les radicaux tert-butyl- oxycarbonyle et acétyle. Les autres symboles sont conventionnels. Colonne T Boc-Gly Boc-Val Boc-Phe Boc -Ala Boc-Leu Colonne Il CH s 1 3 5 HS-CH2CHCO-N C02H CH (S 1 3 0 HS-CH2CHCO-N C02H CH, S 13 5 HS-CH2CHCO-1n C02H CF Cl 3 à HS-CH 2-CEiCO-N O2H CCH CH 3 1 30 C HS-CH 2-CiCO- N O2 i Colonne III CHA 1 3 Ac-Gly-SCH2CHCO-N I C02H CH S 1 3 r Ac-Val-SCH2CHCO-N O 2H 2 2- CH Ss IH3 3 S' Ac-Phe-S-CH2CHCO-N ---CO 2H CF -N. 1 3 L Ac-Ala-S-CH2CHCO-N- CO H 2 2 OCH3 Ac-Leu-S- CHCO-N 2 Ac-Leu-S-Cil 2CHiCO-N----2 H Exemple il -. CD lo Co 4t H QODq---- DH-SK - Hz0z HEOD - Oy DHD HD-S-Iqd-DV ID HzOD- N-ODHDzHHD-S-Gtq -DV IH IOú I H H HO HzOD-.---O DHDHD-S-elI-DV I E I H HS-CHCO-N- CO2H F-q 0 0 CH3 0 HS-CHCO-N CO2H O-i CHO -- H 3O2 C 0 HS-CH 2CO-N C02iH CH Ac-Ala-S-CHCO-N CO2H Ac-Leu-S--CHCO-NLCO2H CH Ac-Phe-S-CHCO-N-, CO2H CH 1 3 HC 1 3C Ac-Trp-S-CHCO-N: Co2H Ac_ -S __Ctt2Co-:à 2 Boc-Ala Boc-Leu Boc-Phe Boc-Trp Boc-Trp ro D C' M) Exemple Colonne I Colonne III Exemple Colonne I CH, HS-CE H CO-N, H C1 HS-CHCO-N Co2H CF3 r:LC S-UUO-N IC02H F CH3 1 3 -C HS-CHCO-N O2H F F CH HsCHO-co- tib-UIoo-N: C 2 OH CH CH3 1À Ac-Phe-S-CHCO-N- - CO2H Cl ClH3. hC02H CF 3 C Ac-Val1-S-umuu-3 O2H Ac-I le-S-CHCO-N. CO2H F Ac-Leu-S-CHCO-N. J CO2H CH 3Ac-Phe-S-CO- CO2 Ac-Phe--S-CpHCO-1Co02H Boc-Phe Boc-Val Boc-Ile Boc - Leu Boc-Phe Do 4S %o Co Colonne II Colonne--III HEOD- ----- DHD- S-d-1L- DV H H E 1 HD úHDO III GUUOIOD HZOD I -N-ODHD-SH I suoIoE I IIDO II BLtUOTOD dil -DOo I GUUOIOD o (3% %o -, EXEMPLE 29 (S) -l-[2-[ (N-Actyl-L-trvptophyl) thio]-1-oxopropyl I-L-proline En remplaçant la tert-butyloxycarbonyl-L-phényl- alanine par le tert-butyloxycarbonyl-L-tryptophane dans le mode opératoire de l'Exemple 3, on obtient le composé du titre. REVENDICATION Composé de formule: R2 R5-A 1-S-(CH2)n-CH-C-A2 L dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou trifluorométhyle; n est égal à 0 ou 1; A1 et A2 sont chacun un reste d'Oamino-acide ou d'-imino-acide, le reste A1 étant lié au groupement R5 par son groupement 0-amino ou 0-imino et lié à l'atome de soufre par son grou- pement carboxyle, et le reste A2 étant lié au groupement carbonyle adjacent par son groupement "-amino ou O(-imino; et R5 est un groupement protecteur de l'atome d'azote.