Brevet FR2463776A1 — publié le 19810227

La présente invention concerne les composés de co- ordination du platine, les préparations pharmaceutiques ren- fermant ceux-ci et leur utilisation dans le traitement des tumeurs malignes ou des néoplasmes malins. L'utilisation de certains composés de coordination du platine est devenue une technique thérapeutique standard dans le traitement du cancer, le composé approprié le mieux connu étant de loin le cis-diamino-dichloro-platine (II). Ce composé se révèle être actif contre un large spectre de tumeurs, mais il a des effets secondaires nocifs. Dans le but de trouver une substance de remplace- ment appropriée pour le composé cité ci-avant, c'est-à- dire dans le but de trouver un composé ayant une activité supérieure et une toxicité inférieure, un grand nombre de composés analogues ont été préparés et mis à l'épreuve. La plupart de ces composés correspondent soit à la formule générale Pt(II) A2X2 soit à la formule générale Pt(IV)A2X2OH2, dans lesquels X est un anion tel qu'un chlorure, et A est une amine, les groupe amine de chacun de ces composés étant identiques, quoique des composés renfermant des amines choisies parmi une même classe d'amines, tel que les amines à chaîne ramifiée, ont été examinés d'un point de vue théorique. Nous avons découvert qu'il est possible de préparer des complexes du platine (II) et du platine (IV) renfermant entre eux des groupes amines, ces groupes amine étant différents,/et nous avons trouvé que ces complexes produisent des résultats encourageants, comparés au cis-diamine-dichloro-platine (II) en ce qui concerne leur utilisation pour le traitement de tumeurs malignes ou de néoplasmes malins. Une des substances selon la présente invention est une préparation de matière renfermant un composé de coor- dination cis de platine (II), ayant la structure: A X ,Pt H34' Y ou renferme un composé de coordination cis-trans de platine (IV) ayant la structure: z A X Pt H3N y z dans lesqueles A est une amine ayant la formule R-NH2 dans laquelle R est un alcoyle à chaine droite substituée ou non substituée, un alcoyle à chaîne ramifiée substituée ou non substituée, ou un alcoyle cyclique substitué ou non substitué, X et Y sont des halogènes identiques ou différents, et les groupes Z sont de l'halogène ou de 1' hydroxy. Les amines aliphatiques à chaîne droite ont la formule générale: n-Cx R'(2x + 1)'H2 dans laquelle X est un nombre entier compris entre 1 et 9, y compris le 9, et les groupes R' sont identiques ou différentset sont choisis parmi: hydrogène; aryle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substitués ou non substitués,halogène, pseudohalogène, hydroxy, carbo- nyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulphonique et les sels de celui-ci, et acide carboxylique et les sels et esters de celui-ci. Les amines aliphatiques à chaine ramifiée ont la formule générale: iso-C R'l "NH2 y (2y + 2 dans laquelle Y est un nombre entier compris entre 3 et 9, y compris le 9,et les groupes R'' sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène; alcoylç, -3- aryle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substituésou non substitués,halogène, pseudo- halogène, hydroxy, carbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulphonique et les sels de celui-ci, et acide carboxylique et les sels et esters de celui-ci. Les alcoylamines cycliques ont la formule générale: cyclo-CzR" ' (2Z-)NH2 dans laquelle z est un nombre entier compris entre 3 et 7, y compris le 7, et les groupes R"' sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène; alcoyle, aryle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryleoxy substituésou non substitués,halogène, pseudo- halogène, hydroxy, carbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulphonique et les sels de celui-ci, et acide carboxylique et les sels et esters de celui-ci. De préférence, les groupes R', Ra et R"' sont tous de l'hydrogène, mais, lorsque l'un de ces groupes ou plusieurs de ces groupes sont autre chose que de l'hydrogène, ils peuvent être constitués d'un alcoyle in- férieur, par exemple de méthyle ou l'éthyle, -ou d'un groupe de solubilisation, par exemple un acide ou un sel d'un acie. Lorsqu'un groupe de solubilisation est utilisé sous forme d'un sel, ce sel peut par exemple être un sel de sodinum, de potassionou de lithium, lorsque les conditions tont appropriées et les conditions cliniques exigent une solubilité élevée. La définition des groupes R', Re et R"' indiquée ci- avant est censée renfermer également l'oxygène et le soufre, de sorte qu'un atome d'oxygène ou de soufre à double liaison est représenté par deux groupes R. Des exemples de composés spécifiques selon la présente invention sont: le cis-dichloro-amino-isopropyl- amino-platine (II), le cis-dichloro-amino-éthyleamino- platine (II), le cis-dichloro-amino-cyclopentylamino- platine (II) et les espèces correspondantes de platine (IV) - 4- ayant des groupes trans-halogène ou trans-OH. Le terme "pseudohalogène" mentionné dans la présente description est pris dans le sens que lui attribue Cotton and Wilkinson, "Advanced Inorganic Chemis- try", Interscience Publishers, 1966, c'ést-à-dire "une molécule constituée de plus de deux atomes électro- négatifs, qui, à l'état libre ressemblent aux halogènes; ces pseudohaloganes engendrent des anions dont le comporte- ment ressemble à celui des ions halogénures". Des exemples de de pseudo-halogènesappropriéssont: le cyanate, le thio- cyanate et l'azide. Le terme "cis" appliqué auxcomposésde la qre présente invention indique A ne peut pas se trouver en position trans par rapport à B, et que X ne peut pas se trouver en position trans par rapport à Y. Le terme "trans", appliqué auxcomposésdu platine (IV)définisselon l'invention indique que les deux groupes Z se trouvent respectivement /au-dessus et en-dessous du plan A-B-X-Y de la molécule. Nous avons découvert que les composés de la présente invention exercent une activité contre le cancer ou les tumeurs malignes ou les néoplasmes malins. En général, le composé actif est utilisé conjointement avec une substance de support pharmaceutiquement appropriée. Par conséquent, le second aspect de la présente invention est constitué par la mise au point de prépara- tions pharmaceutiques renfermant un composé selon le premier aspect de la présente invention et renfermant une substance-support pharmaceutiquement appropriée; ces préparations peuvent être conçues de manière à pouvoir être administrées par exemple de manière parentérale ou orale aux organismes souffrant d'une tumeur ou d'un néoplasme malin. La synthèse des composés selon la présente inven- tion est caractérisée par des rendements globaux peu élevés, en raison du nombre d'étapes élevé. Toutes ces synthèses partent du complexe K ptC13(NH3], qui lui - 5 - est préparé à partir de cis- [PtCl2(NH3)2, et le rendement après l'étape finale est situé entre 20 à %. Un trait commun de ces préparations est constitué par le fait qu'un précipité noir se forme dans le mélange réactionel endéans 16 heures de brassage des réactants et le précipité a l'apparance d'une décomposition avec formation de platine métallique. Toutefois, à l'encontre du platine colloïdal, le solide isolé se dissout complètement dans le DMF et passe à travers un verre fritté sous forme de solution noire engendrant un solide blanc et une liqueur rouge lorsqu'il est traité avec l'acide dhlorhydrique. A titre d'exemple, deux complexes selon la présente invention sont à présent décrits plus en détail: 1. Préparation de 1' amino-dichloroisoprolylamino-platine (II) [PtCl2 (NH3) (i-C3H7NH2)] De l'isopropylamine (1,38g, 0,024 mol, 2,0ml) est mélangée avec de l'eau (5ml), le mélange étant ensuite ajouté à une solution agitéede K[PtCl3 (NH3)] (8,5g, 0,024 mol.) dans l'eau (30ml). La solution rouge est ensuite placée dans un réfrigérateur pendant toute une nuit, d'o il résulte la formation d'un précipité noir. Le mélange est maintenu à une température de 0 C pendant 3 jours, ensuite la fraction solide est séparée par filtration sur verre fritté de porosité 3, elle est lavée à l'eau et à l'éthanol, et enfin elle est séchée à l'air engendrant ain- si un mélange de solide noir et vert (les lavages aqueux sont noirs). Rendement brut = 2,8g (34%) Le produit brut est broyé dans un mortier engendrant une poudre légère et grise. Celle-ci est mélangée et agitée avec du DMF (7ml) et du noir de carbone, et la solution est filtrée sur verre fritté de porosité 4. De l'acide chlorhy- drique (50%, 7ml) est ajouté au filtrat noir engendrant une solution rouge et un précipité jaune. Le mélange est main- tenu à la température de 5 C pendant 30 minutes, ensuite il est filtré et lavé à l'acide chlorhydrique (50%) et à l'éthanol, et enfin il est séché à l'air engendrant -6 - un produit jaune. Rendement = 1,2g Le produit(l,lg) est recrystallisé a l'aide d'un mélange DMF/HCL (50%), sans addition de noir de carbone. Rendement = 0,6g (rendement global = 7,3%) ANALYSE: Pt C H N Cl Pourcentage calculé 57,0 10,5 3,5 8,2 20,7 Pourcentage expérimental - 11,0 3,7 8,8 - Spectre infrarouge: Les pics caractéristiques de "stretching" de la liaison azote-hydrogène se trouvent à 3300, 3270, 3200 et 3120 cm 1. 2. Préparation de cis-amino-cylopentylamino-dichloro- platine (II) cis-[PtC12 (NH3) (cyclo-C5H9NH2)] De la cylcopentylamine (4, 3ml, 0,044 mol) est pippetée et introduite directement dans une solution de K[PtC13(NH3)] (0,046 mol) dans l'eau (65ml) renfermée dans un bécher de 100ml. La solution rouge engendrée est main- tenue à la température de 5 0C dans l'obscurité pendant 4 jours, ensuite le solide est séparé par filtration et lavé à l'eau et à l'éthanol, et finalement il est séché à l'air. Rendement = lg La recrystalisation est répétée à l'aide de DMF (5ml) et d'acide chlorhydrique (HCL) 1 à 1 (6ml), et elle engendre un solide jaune-pâle. Rendement = 0,8g (rendement global = 4,8%) ANALYSE: Pt C H N Ci Pourcentage calculé 53,0 16,3 3,8 7,6 19,3 Pourcentage expérimental - 16,4 3,8 7,3 - Spectre infrarouge: Les pics caractéristiques de la liaison azotehydrogène se 7 - -1 trouvent à 3290, 3250, 3220 et 3140 cm- Les composés préparés selon la présente invention ont été mis à l'épreuve sur des tumeurs solides ADJ/PC6A et sur la leucémie L1210 des souris. Dans les résultats ex- périmentaux qui vont suivre, LD50 constitue une mesure dela toxicité et indique la dose léthale en mg/kilo de masse corporelle ayant tué 50 % de l'échantillon, tandis que ID est une mesure de l'activité antitumeur et indiqué la9 ose ayant engendré une inhibition des tumeurs de 90%- poids. L'indice thérapeutique (TI) est le rapport entre LD50 et ID90, et il indique la sélectivité du composé. En ce qui concerne les tumeurs solides, le degré d'inhibition est mesuré en comparant les poids des tumeurs traitées avec ceux des tumeurs non-traitées (de contrôle). Cette gran- deur est exprimée sous forme de pourcentage et est appelée T/C. En ce qui concerne les leucémies, le temps de survie moyen est comparé à celui des animaux de contrôle, et tout accroissement de la durée de vie constitue une mesure de l'activité antitumeur et est noté sous forme de T/C %. En ce qui concerne les tumeur ADJ/PC6A, la tumeur fut implantée de manière subcutanée dans des souris femells Balb/C et le traitement fut commencé 24 jours plus tard utilisant une suspension des complexes de platine dans l'huile d'arachide. En ce qui concerne la leucémie L1210, 10 à 106 cellules furent implantées de manière intrapéritonéale dans des souris femells BDF1, et le com- posé fut également administré de manière intrapéritonéale en solution saline. Les tableaux suivants donnent les résultats obtenus. En ce qui concerne les essais sur les tumeurs ADJ/PC6A, les résultats sont comparés à ceux du cis- dichloro-diamino-platine (II). En ce qui concerne la leucémie L1210, des doses journalières furent administrées pendant 9 jours. 8 - TABLEAU 1 ADJ/PC6A tumeur Composé ID90 LD50 TI cis- [PtCl2(NH3) (C2H5NH2) 09 11.3 2 cis-[PtC12(NH3) (cyclo-C5H9NH2] 0,5 11.3 25 cis- [Ptcî2(NH3)] 1,6 13.0 8 TABLEAU 2 L1210 Leucémie Composé Dose(mg/kg) T/C % cis- PtC2 (NH3)(C2H5NH2)] unique 6 143 journalière 3 171 cis- ptCl2 (NH3)(i-C3H7NH.)] unique 3 150 _ 23J 3 2journalière 1.5 171 cis- ItC12(NH3)(cyclo-C5H9NH2) unique 3 150 journalière 1.5 193 De ces résultats on peut conclure que les complexes selon la présente invention sont dotés d'un degré d'activité élevé envers les tumeurs soumis à l'éssai et sont moins toxiques que le cis-dichlorodiamino-platine (II). De plus, le nomire des globules sanguins blancs et les qui teneurs du sang en azote provenant de l'urée/sont au départ modifiées de manière visible présentent une ten- dence au rétablissement à des 'valeur normales s'étendent sur une durée de 7 jours. - 9 - REVENDICATIONS: 1. Composition caractérisée en ce qu'elle renferme un composé de coordination cis du platine (II) ayant la structure: A X Pt / \ H3N Y ou renfermant un composé de coordination cis-trans du platine (IV) ayant la structure: z A X Pt H N / y z dans lesquelles A est une amine ayant la formule R-NH2 dans laquelle R est un alcoyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou à chaîne cyclique substituées ou non-substituées, X et Y sont des halogènes identiques ou différents, et les groupes Z sont soit de l'halogène soit de l'hydroxyde. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un alcoyle à chaîne droite et en ce que l'amine a la formule générale: n-CxR (2x+l)NH2 dans laquelle x est un nombre entier compris entre 1 à 9, y compris le 9, et les groupes R' sont identiques ou diffé- rents et sont choisis parmi: hydrogène; aryle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substitués ou non substitués, halogène, pseudohalogène, hydroxy, carbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulphonique et les sels de cet acide, et acide carboxylique et les sels et les esters de celui- ci. -10 - 3. Composition selon la revendication 1, carac- tériséeen ce que R est un alcoyle à chaine ramifiée, et en ce que l'amine a la formule générale: iso-CyR' (2y + 1) NH2 dans laquelle y est un nombre entier compris entre 3 et 9, y compris le 9, et les groupes R" sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène; alcoyle, aryle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substituésou non substitu, halogène, pseudohalogène, hydroxycarbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulphonique et les sels de celui- ci, et acide carboxylique et les sels et les esters de celui-ci. 4. Composition selon la revendication l,caractérisée en ce que R est un alcoyle cyclique, et en ce que l'amine a la formule (générale: cyclo-C R"'( >NH ól-z" '(2 z-l) "2 dans laquelle z est un nombre entier compris. entre 3 et 7, y compris 7, et les groupes R"'sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène; alcoyle, aryle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substituésou non substitués,halogène, pseudo- halogène, hydroxy, carbonyle,formyle, nitro, amino, acyl- amino, acide sulphonique et les sels de celui-ci, et acide carboxylique et les sels et les esters de celui-ci. 5. Composition selon l'une quelconque des revendication 2 à 4, caractériséeen ce que les groupes R', R" et R"' sont tous de l'hydrogène. 6. Composition selon l'une quelconque des reven- dications 2 à 4, caractérisé en ce que l'un ou plusieurs des groupes R', R" et R"' sont des alcoyles inférieurs ou sont des groupes de solubilisation, ou en ce que deux des groupes R en question représentent de l'oxygène ou du soufre. 7. Composition selon la revendication 1, carac- tériséeen ce qu'elle renferme du cis-dichloro-amino- - 11- isopropyl-amino-platine (II), du cis-dichloro-amino-éthyl - amino-platine (II) ou du cis-dichloro-amino-cylopentyl- amino-platine (II). 8. Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle renferme des composés du platine (IV) analogues à ceux de la revendication 7 renfermant des groupes trans-halogène ou trans-hydroxy.