Brevet FR2465706A1 — publié le 19810327

La présente invention concerne le 2- 2-(p-isobutylphényl) propionate de (l-hydroxyméthyl-l-méthyl)ethylammonium, de formule (I) suivante Le composé de l'invention se révèle doté de propriétés anti-inflammatoire, anti-pyrétique et analgésique prononcées. Lesdites propriétés font de ce composé , conjointement à sa faible toxicité et au caractère extrêmement minime de l'effet ulcérogène dans son cas, un médicament, d'une manière surprenante, supérieur à l'acide 2-(p-isobutylphényl)propionique, connu sur le marché sous le nom d'Ibuprofen. La comparaison s' avère, a fortiori, avantageuse de façon analogue, avec l'acide acétylsalicylique. Par suite, un objectif de l'invention est également de proposer des compositions pharmaceutiques destinées à être administrées par voie orale ou parentérale, et propres à la thérapié de toutes les formes d!ostéo-arthroses (entre autres, arthroses cervicales, de l'épaule, du genou), des sciatalgies, lombalgies et similaires, et de l'arthrite rhumatoide. Le 2- (p-isobutylphényl) propionate de {I-hydroxyméthyl-1- méthyl)éthylammonium est un composé cristallin, incolore, de Pt.F. 100-1030C, à spectres IR et RMN bien définis, soluble dans l'eau et dans les alcools inférieurs, peu soluble ou insoluble dans les solvants organiques apolaires. Conformément à un autre objectif de l'invention, on propose un procédé pour préparer ledit composé, ce procédé consistant à faire réagir des quantités équimoléculaires, ou sensiblement équimoléculaires, d'acide 2-(p-isobutylphényl)propionique et le 2-amino-2-méthyl-propanol-1. On peut effectuer la réaction dans un solvant polaire (par exemple, l'eau, les alcools inférieurs), auquel cas, on doit ensuite concentrer le mélange réactionnel, ou le traiter avec un agent non solvant, afin d'isoler le produit (I).On opère, toutefois, de préférence dans un solvant apolaire ou peu polaire, dans lequel le 2-(p-isobutylphényl)propionate de (l-hydroxyméthyl-l-méthyl)éthylammonium est insoluble ou moins soluble que les deux réactifs, par exemple dans des éthers inférieurs, des cétones inférieures, des alcanes en C5-C7 et autres, le produit réactionnel précipitant dans ce cas directement sous forme cristalline, à l'état de pureté élevée. L'exemple qui suit illustre le procédé de l'invention sans toutefois limiter celle-ci dans son cadre et son esprit. EXEMPLE Dans 50 ml d'hexane, on dissout 5,0 g (0,0242 mole) d'acide 2-(p-isobutylphenyl)propionique. On ajoute à cette solution, sous forte agitation, 2,2 g (0,0247 mole) de 2-amino-2-methyl-propanol-1. On poursuit l'agitation pendant une heure. I1 se forme pendant ce temps, une précipitation de cristaux blancs que l'on filtre et lave avec de l'hexane. On obtient 7,1 g (0,0240 mole ,rendement 99 W de 2- (p-isobutylphényl) propionate de (l-hydroxyméthyl-l-méthyl)éthylammonium, qui sera désigné ci-après, pour raison de brièveté, par le sigle SC 501, ayant les caractéristiques analytiques suivantes composé cristallin incolore Pt..F : 1000C - 1030C Analyse elémentaire trouvé : C,69,0 % ; H, 10,1 % ; N,4,58 % calculé :C, 69,1 %; H, 9,89 % ; N, 4,74 % IR (KBr) : fortes bandes à 3.342, 3.252, 1.641, 1.542, 1.059cm-1; RMN (acétone d6): s aryle = 6,55 (A'2 B'2) ; 5 méthylène benzylique = 1,81 ; méthine aliphatique = 1,18 ; # méthyle = 0,74 ; # méthyles geminaux sur le cation = 0,55 ; # méthyles geminaux sur l'anion = 0,28. On décrit comme suit les caractéristiques toxicologiques et pharmacologiques du SC 501, par comparaison avec celles de l'Ibuprofen placide 2-(p-isobutylphenyl)propionique]. Toxicité ai que La toxicité aiguë du SC 501 est examinée chez la souris Swiss et chez le rat Sprague-Dawley, par voies orale, intrapéritonéale et sous-cutanée. On solubilise la substance dans de l'eau de source dans le cas d'une administration par voie orale, et dans une solution physiologique par voies intra-péritoneale et sous cutanée. Les volumes administrésseon les deux modes précités, sont , respectivement de 2 ml/kg de poids corporel chez la souris et de 5 ml/kg chez le rat. Les valeurs des DL50 exprimées en mg/kg, sont calculées le septieme jour après le traitement. Les valeurs ainsi obtenues sont répertoriées dans le tableau 1. TABLEAU 1 : Toxicité aiguë. DL50 exprimée en mg/kg Espèce animale Voie d'administration Ibuprofen SC 501 Souris orale 782 1040 intrapéritonéale 311 570 Rat orale 1560 2000 sous-cutanée 1233 1850 intra-péritonéale 424 692 Comme on peut le constater, la toxicité aiguë du nouveau composé, évaluée en DL50 par voie orale comme par voie parentérale, chez la souris et chez le rat, est nettement favorable par comparaison avec l'Ibuprofen. En particulier : chez la souris, par voie orale, elle est supérieure à 1 g/kg, et par voie intrapéritonéale, elle atteint environ 570 mg/kg, tandis que chez le rat, elle est supérieure à environ 2 g/kg par voie orale et atteint 1850g/kg par voie sous-cutanée et environ 692 mg/kg par voie veineuse. Toutes ces valeurs sont supérieures (P Activité anti-inflammatoire Essai de l'oedème provoqué par la carraghénine On évalue l'activité anti-inflammatoire par l'inhibition de l'oedème induit par la carraghénine dans la patte arrière chez le rat. Les substances examinées sont administrées par voie orale à des rats Sprague-Dawley ayant un poids corporel de 220 g + 15 g. Après un laps de temps de une heure, après le traitement, on injecte aux animaux, 0,1 ml d'une suspension de carraghénine à 1% dans une solution physiologique, dans la zone sousplantaire de la patte arrière droite. On mesure le volume de la patte immédiatement avant le traitement à l'aide d'un pléthysmographe à mercure. On répète ladite mesure trois heures après l'administration du médicament afin d'évaluer l'effet des produits sur l'oedème. On calcule l'inhibition en pourcentage, de l'oedème relativement à divers groupes d'animaux, en prenant comme valeur 100, l'augmentation en pourcentage moyenne du groupe témoin. On traite statistiquement les résultats de l'expérience, par le test t de Student, en considérant significatives les différences pour P (0,05 (tableau 2). TABLEAU 2 : Inhibition déterminée par l'administration de l'Ibuprofen, du SC 501 et de l'acide acétylsalicylique dans l'oedème à la carraghénine sur la patte du rat, exprimée en % par comparaison avec les témoins. Nombre d'animaux Traitements Dose inhibition % Pc Pi 10 Ibuprofen 10 mg/kg/os 12,5 NS 10 Ibuprofen 25 mg/kg/os 40,2 S 10 Ibuprofen 50 mg/kg/os 52,0 S 10 Ibuprofen 100 mg9kg/oe 61,7 S 10 SC 501 10 mg/kg/os 9,8 NS NS 10 SC 501 25 mg/kg/os 39,5 S NS 10 SC 501 50 mg/kg/os 54,6 S NS 10 SC 501 100 mg/kg/os 60,2 S NS 10 SC 501 10 mg/kg/im 17,4 NS NS 10 SC 501 25 mg/kg/im 51,6 S S 10 SC 501 50 mg/kg/im 63,8 S S 10 SC 501 100 mg/kg/im 71,5 S S TABLEAU 2 (suite) Nombre d'animaux Traitements Dose Inhibition Pc Pi 10 SC 501 10 /kg/iv 19,2 S NS 10 SC 501 25 mg/kg/iv 56,4 S S 10 SC 501 50 mg/kg/iv 68,9 S S 10 SC 501 100 mg/kg/iv 70,3 S S 10 Acide acéti- 10 mg/kg/os 9,5 NS que salicy lique 10 Acide acéti- 25 mg/kg/os 34,0 S que salicy ligue 10 Acide acéti- 50 mg/kg/os 42,5 S que salicy lique 10. Acide acéti- 100 mg/kg/os 45,4 S que salicy lique Pc = significativité par rapport aux témoins ("t" de Student) Pi = significativité par rapport à l'Ibuprofen (t" de Student) S = P NS = non significatif Le composé SC 501, administré par voie orale comme par voie parentérale, manifeste un puissant effet antagoniste de formation de l'oedème à la carraghénine chez le rat. En particulier : par voie orale, le nouveau composé présente la même activité que l'Ibuprofen pour des doses égales par kg d'animal , tandis que par voie intra-musculaire et par voie intraveineuse, il presente une activite plus marquée qui s'avère statistiquement significative, aux doses de 25,50 et 100 mg/kg, par comparaison avec des doses égales d'Ibuprofen toujours administrées par voie orale. En outre, le composé SC 501 s'avère plus actif, pour des doses égales, que l'acide acétylsalicylique administré par voie orale. Activité antipyrétique Méthodologie On utilise des rats maltes, de poids moyen d'environ 250 g, appartenant au groupe Sprague-Dawley. On maintient les animaux dans les conditions diététiques et ambiantes normalisées. Après une répartition aléatoire convenable en 5 groupes de 4 animaux chacun, on injecte, par voie sous-cutanée, à chaque rat, 2 ml d'une suspension à 7 % de levure de bière. On mesure la température rectale 24 heures après l'injection de la substance pyrogène. (appareil Ellab) puis, on administre par une sonde gastrique, respectivement le SC 501, l'Ibuprofen et l'acide acétylsalicylique, aux doses de 10 et 50 mg/kg. Au groupe témoin, on administre seulement une solution physiologique. Deux heures après l'administration du médicament, on procède de nouveau à la lecture de la température rectale chez les animaux des divers groupes de traitement. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau 3. TABLEAU 3 : Activité antipyrétique duSC 501, de l'ibuprofen, et de l'acide acétylsalicylique chez le rat, évaluée par la chute de la température rectale (OC), deux heures après les traitements. Nbre d'animaux Traitements Dose chute de la Pc Pi température en OC 10 Ibuprofen 10 mg/kg/os - 0,51 S 10 Ibuprofen 50 mg/kg/os - 1,04 AS 10 SC 501 1 Omg/kg/os - 0,45 S NS 10 SC 501 50 mg/kg/os - 1,12 AS NS 10 SC 501 10 mg/kg/iv - 0,79 AS S 10 SC 501 50 mg/kg/iv - 1,47 AS AS 10 SC 501 10 mg/kg/im - 0,66 S N 10 sc 501 50 mg/kg/im - 1,39 AS S 10 Acide acetyl- 10 mg/kg/os - 0,60 S NS salicylique 10 Acide acétyl 50 mg/kg/os - 1,22 AS NS sa) icyligue Pc = significativité par rapport aux témoins ("t" de Student) Pi = significativité par rapport à l'Ibuprofen S = P NS = non significatif On peut observer que le SC 501, administré par voie orale comme par voie parentérale, diminue l'hyperthermie due à la levure de bière chez le rat, de façon statistiquement significative. En particulier : à doses égales, le SC 501 manifeste, par voie orale, le même effet que l'Ibuprofen, tandis que par voie intramusculaire et par voie intraveineuse, il est plus actif (P ( 0,05) que le médicament de comparaison. En outre, le SC 501 présente une activite anti-pyrétique similaire à celle de l'acide acétylsalicylique, après une administration par voie orale. Activité analgesique Méthodoloqie (test de Randall-Selitto) On utilise des rats des deux sexes, de souche Sprague Dawley, à poids moyen d'environ 200 g, maintenus dans des conditions diététiques et ambiantes normalisées. Dans un premier temps, on établit le seuil de réaction de l'animal à un stimulus représenté par une pression graduellement croissante, réalisée avec l'appareil spécialisé de Basile, dans lequel ledit seuil de réaction est exprimé en grammes nécessaires pour faire apparaître chez l'animal un couinement appréciable. Puis on injecte dans la patte arrière du rat, 0,1 ml de levure de bière à 5% pour provoquer un oedème expérimental et,après une heure, on administre le médicament examiné. On laisse s'écouler une heure avant de procéder à une nouvelle détermination du saîl de réaction à la pression sur la patte oedémateuse. On évalue l'action du médicament, en se basant sur l'incrément éventuel du seuil de réaction observé chez les animaux traités par le médicament par rapport aux témoins. Les médicaments sont administrés par sonde gastrique ou par voie veineuse ou intramusculaire à des groupes de rats constitués par 10 unités chacun, à raison de 5 mâles et 5 femelles. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau 4. TABLEAU 4 : Activité analgésique de l'Ibuprofen, du SC 501, et de l'acide acétylsalicylique évaluée par le test de Randall Selitto , chez le rat, et exprimée en différence () % par comparaison avec les témoins. Nombre Traitements Dose Seuil de réaction Pc Pi d'animaux en grammes sur la patte enflammée # % 10 Ibuprofen 50 mgykg/os + 40,5 AS 10 Ibuprofen 100 mg/kg/os + 56,3 AS 10 Ibuprofen 200 mg/kg/os + 117,7 AS 10 Su 501 50mg/kg/os + 36,8 AS NS 10 SC 501 100 mg/kg/os + 57,1 AS NS 10 SC 501 200 mg/kg/os + 119,4 AS NS 10 SC 501 50 mg/kg/iv + 64,9 AS S 10 SC 501 100 mg/kg/iv + 92,4 AS AS 10 SC 501 200 mg/kg/iv + 138,6 AS S 10 SC 501 50 mg/kg/im + 59,3 AS S 10 SC 501 100 mg/kg/im + 87,2 AS S 10 SC 501 200 mg/kg/im + 135,5 AS S 10 acide acétyl- 50 mg/kg/os + 40,5 AS NS salicylique 10 acide acétyl- 100-mg/kg/os + 55,4 AS NS salicylique 10 acide acétyl- 200 mg/kg/os + 99,6 AS NS salicylique Pc = significativité par rapport aux témoins ("t" de Student) Pi = significativité par rapport à 'Ibuprofen ("t" de Student) S = P AS = P ( 0,01 NS = non significatif I1 est évident que le SC 501, administré par voie orale comme par voie parentérale, manifeste un effet analgésique optimal dans l'essai de la patte enflammée chez le rat. En particulier : le SC 501 augmente, par voie orale, le seuil à la douleur comme l'Ibuprofen dministré aux mêmes doses, tandis que par voies intramusculaire et intraveineuse, il est plus actif (0,05 0,01) à doses égales que ledit médicament connu. En outre, le SC 501 présente une activité analgésique de l'ordre de celle de l'acide acétylsalicylique après administration par voie orale. Effet sur la muqueuse gastrique Méthodologie Sur 60 râts mâles, de souche Sprague-Dawley, d'un poids moyen d'environ 150 g, répartis en lots de 10 animaux chacun, on examine l'effet ulcérogène des médicaments examinés. On effectue chez les animaux, anesthésiés à l'éther, une ligature du pylore et, deux jours après l'intervention, on leur administre par sonde gastrique, les médicaments aux diverses doses. Après deux heures, on sacrifie les animaux et on prélève leur estomac que l'on examine pour l'étude des ulcères. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau 5. TABLEAU 5 : Effet ulcérogène de l'Ibuprofen, du SC 501, de l'acide acétylsalicylique administrés par voie orale chez le rat. Nombre Traitements Dose Rats présentant Nature Pc Pi d'animaux des ulcères gas- d'ulcères/ triques (%) animal (M tSm) 10 Ibuprofen 10 mg/kg/os 42 2,9 + 0,4 AS 10 Ibuprofen 50 mg/kg/os 64 7,8 t 3,7 AS 10 SC 501 10 mg/kg/os 22 1,6 t 0,2 AS S 10 SC 501 50 mg/kg/os 34 2,1 t 0,3 AS AS 10 acide acé- 10 mg/kg/os 62 5,9 t 3,1 AS AS tyl salicy ligue 10 acide acé- 50 mg/kg/os 87 20,6 t 4,3 AS AS tyl salicy lique Pc = significativité par rapport aux témoins ("t" de Student) Pi = significativité par rapport à l'Ibuprofen ("t" de Student) S = P AS = P D'après les valeurs exposées dans le tableau 5, il apparat que le composé SC 501 , administré par voie orale, exerce un effet ulcérogène nettement inférieur à celui de l'Ibuprofen (0,05 0,01) en ce qui concerne le pourcentage des rats atteints d'ulcères gastriques, ainsi que le nombre d'ulcères par animal. L'acide acétylsalicylique est en ce qui le concerne encore davantage ulcérogène que l'ibuprofen. Le médicament de l'invention peut être administré par voie orale, par exemple sous forme de pastilles ou de comprimés contenant de 200 à 500 mg d'ingrédients actifs en dehors des excipients classiques ; par voie rectale1 sous forme de suppositoires contenant par exemple de 400 à 1000 mg d'ingrédients actifs en dehors de la masse classique pour suppositoires ; par voie intramusculaire ou intraveineuse, sous forme d'ampoules contenant, par exemple, de 200 à 500 mg d'ingrédients actifs dans une solution physiologique. Essai clinique en gynécologie sur le composé SC 501 Le composé SC 501, sous la forme d'une solution vaginale contenant le principe actif à une dose de 1 %, est utilisé deux fois par jour pendant deux jours par des femmes affectées par une forme de vaginite due à l'introduction intra-vaginale de tampons absorbants. Les cas étudiés consistaient dans dix huit patientes qui, après introduction intra-vaginale de tampons absorbants pendant plusieurs jours, se plaignaient de brûlures vaginales associées à une inflammation locale parfaitement visible épisodique. Ces patientes ont consenti à participer à l'essai concernant le composé SC 501, essai qui a consisté à introduire un tampon absorbant pendant 3 jours dans le vagin, puis à procéder ensuite, à partir du second jour, à des lavages vaginaux au moyen de la préparation SC 501 ci-dessus décrite. Cette dernière préparation, administrée sous la forme de lavages vaginaux, a permis de faire régresser totalement les symptômes inflammatoires et douloureux chez 16 patientes. Elle a également permis de limiter de manière marquée l'affection chez les deux patientes restantes. Les mêmes patientes sont soumises à un traitement analogue, approximativement 20 jours après, traitement consistant à un lavage vaginal avec une solution à base de polyvinylpyrrolidone-iode et ce, dans les mêmes conditions de dosage que précédemment. L'administration d'un agent antiseptique local n'a pas permis de constater une amélioration marquée des symptômes, ni une amélioration clinique objective. Essai clinique en ophtalmologie du composé SC 501 Un collyre contenant 2 % du composé SC 501 est administré à raison de quelques gouttes trois fois par jour pendant trois jours à 12 patients souffrant d'une conjonctivite aigüe. Ce collyre est parfaitement toleré et conduit en deux jours à la régression des symptômes ophtalmologiques chez 8 patients. Le même résultat est obtenu chez 3 autres patients en trois jours. Les symptômes persistent à la fin du traitement chez un seul patient atteint d'hyperemie conjonctivale douce. Du point de vue clinique, il convient de souligner en particulier que l'administration intra-oculaire du composé SC 501 conduit déjà après une première administration à une atténuation marquée de la douleur. D'autre part, les symptômes inflammatoires régressent plus lentement. Un autre groupe de 12 patients utilisés comme témoins est soumis au même traitement que ci-dessus mais à l'aide d'un collyre contenant de l'hydrocortisone à titre de principe actif. Ces témoins montrent une amélioration marquée et 10 d'entre eux sont totalement guéris en trois jours par traitement avec un collyre à 2,5 % d'acétate d'hydrocortisone. Cependant,les symptômes douloureux régressent beaucoup moins au cours du traitement et ne sont influencés de manière substantielle qu'après un minium de 3 à 4 médications. REVENDICATIONS 1. 2- (p-Isobutylphényl) propionate de (l-hydroxyméthyl-l- méthyl)éthylammonium, de formule (I) 2. Procédé pour la préparation du 2-(p-isobutylphényl)- propionate de (l-hydroxyméthyl-l-méthyl)ethylammonium, caractérisé par le fait que l'on fait réagir des quantités sensiblement équimoléculaires d'acide 2- (p-isobutylphényl) - propionique et de 2-amino-2-méthyl-propanol-l. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on opère dans un solvant polaire, et que l'on isole le composé (I) à partir de la solution de réaction par concentration ou addition d'un agent non solvant. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on opère dans des solvants apolaires ou faiblement polaires, à partir desquels le produit de reaction précipite directement. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on opère dans des alcanes contenant de 5 à 7 atomes de carbone. 6. Compositions pharmaceutiques, ayant notamment des activités anti-inflammatoire, analgésique et anti-pyrétique caractérisées par le fait qu'elles contiennent, en tant qu'ingrédient actif, le 2-(p-isobutylphényl)Lpropionate de (1-hydroxyméthyl-1-méthyl) éthylammonium. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, en vue de leur administration par voie orale. 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, en vue de leur administration par injection. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, en vue de leur administration par voie rectale.