Brevet FR2464259A1 — publié le 19810306

La présente invention concerne des 5-(2-chlorophényl)- 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines douées d'activité anticonvulsivante et anxiolytique. La classe générale des 5-(phényl facultativement subs- titué)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines est connue comme intermédiaires chimiques. Voir, par exemple, les brevets japonais n 74 110 696, 74 110 697 et 74 110 080. De nombreuses substances individuelles voi- sines des composés de l'invention sont également connues comme inter- médiaires chimiques. Voir, par exemple: 1. brevet japonais n 75 37 651, 2. McLean et col., J. Chem. Soc. 1937, pages 556-559, 3. Avramovici, Analele stiint. univ. "Al1. I. Cuza" lasi, Sect. 1 (Mat. Fiz., chim.). (N. S.) 1, pages 315- 319 (1955), CA51:10541, 4. Beyer et col., Justus Liebigs Ann. Chem. 741, pages 45-54 (1970), 5. brevet japonais n 74 110 696, 6. brevet japonais n 74 110 697, 7. Bose, Quart. J. Indian Chem. Soc. 1, pages 51-62 (1924), 8. Beyer et col. Chem. Ber. 89, pages 107-114 (1956), 9. brevet japonais n 74 88 889, 10. brevet japonais n 74 100 080, 11. Bose, Quart. J. Ind. Chem. Soc. 2, pages 95-114 (1925) 12. Bose et col., J. Indian Chem.. Soc. 7, pages 733-739 (1930), 13. Bulka et col., Z. Chem. 15 (12), page 482 (1965), 14. Schmidt et col., Tetrahedron Lett. 1975 (1), pages 33-36, 15. Beyer, Quart. Rep. Sulfur Chem. 5 (3), pages 177- 189 (1970), 16. Saraswathi et col., Indian J. Chem. 10 (12), pages 1151-1154 (1972), 17. Hampel, Z. Chem. 9 (2), pages 61-62 (1969), 18. Pfeiffer et col., Z. Chem. 17 (6), pages 218-220 (1977), 19. Pfeiffer et col., Synthesis 1977 (7), pages 485- 486, et 20. Pfeiffer et col., Synthesis 1977 (3), pages 196- 198. Certaines substances sont connues en outre comme ignifugeants (brevet japonais n 74 5439). En outre, on sait généralement que certaines 2-amino- 1,3,4-thiadiazines possèdent une activité antivirale, anti-inflam- matoire et analgésique (brevet japonais n 74 88 889). De plus, de nombreuses substances individuelles voisines par leur structure des composés de l'invention sont décrites dans cette même référence. Certaines substances ont été trouvées inefficaces comme succédanés de la vitamine B (Robbins et col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. 24, pages 141145 (1938) et agents antituberculeux (Ban., J. Pharm. Soc. Japan 73, pages 533-537 (1953) et Bilinski et col., Bull. Acad. Polon. Sci., Ser. Sci. Chim. 13 (6), pages 393-396 (1965)). D'autres composés ayant des structures notablement différentes sont également connus comme ayant une activité pharma- cologique. On sait que les 4-méthyl-4H-5,6-dihydro-l,3,4-thiadia- zine-2-amines ont une activité sur le système nerveux central (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 428 631 et Trepanier et col., J. Med. Chem. 10 (6), pages 1085-1087 (1967)). De plus, les 1,2-dihydro-l,3,4- thiadiazine-2-imines 3-substituées sont connues comme accélérateurs de la rêticulation lente pour le caoutchouc (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 871 237). On sait que les 2-amino-l,3,4-thiadiazoles contenant un noyau à 5 chatnons possèdent une activité modératrice du système nerveux central (Maffii et col., Il Farmaco (Pavie) Ed. Sci. 13, pages 187-217 (1958), brevet britannique n 815 188, brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 2 212 245 (brevet britannique n 1 380 136), brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 965 110, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 054 665, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 919 428 et brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 992 396) et uneactivité hypotensive (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 746 716). Ces 1,3,4-thiadiazole-2-amines contenant un noyau à chaînons sont une classe de composés traités dans la technique antérieure comme distincts des 1,3,4-thiadiazine-2-amines contenant un noyau à 6 chaînons. Cependant, la préparation des deux types de composés est indiquée conjointement par Rao dans Khim. Geterotsikl. Soedin. 1977 (3), pages 291-310, de même que par Klosa, Arch. Pharm. 287, pages 12-14 (1954). Dans cette dernière référence, les composés sont indiqués comme des tuberculostatiques potentiels, mais on essayes. Les composés des deux types sont également décrits dans le brevet japonais n 74 5549 comme ignifugeants. Les composés de l'invention répondant à la formule générale 1 S NHR R1 droite ou ramifiée en C1-C5 ou en C7 ou un groupe allyle et R1 est un atome d'hydrogène ou de chlore, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie, sont intéressants comme agents anticonvul- sivants et anxiolytiques. A titre d'exemples de groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C5 mentionnés ci-dessus dans tous les cas dans la description du groupe R, on peut citer par exemple les groupes mêthyle, éthyle, n-propyle,isopropyle, n-butyle, sec-butyle, iso- butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, etc. A titre d'exemples de groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C7 qui peuvent être représentés par R, on peut citer par exemple les groupes n- heptyle, isoheptyle, etc. Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie des composés de formule (I) comprennent ceux formés avec n'importe quels acides inorganiques ou organiques appropriés. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique. Les acides organiques appropriés sont, par exemple, les acides carboxyliques tels qu'acidesacétique, pro- pionique, glycolique, lactique, pyruvique, malunique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, benzo!que, hydroxybenzoïque, phénylacétique, cin- namique, salicylique et 2-phénoxybenzoique, ou les acides sulfo- niques tels que, par exemple, acide méthanesulfonique et acide 2- hydroxyéthanesulfonique. Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux dans lesquels R1 est le chlore, de préférence en position 4, en particulier ceux dans lesquels, également, R est un groupe alkyle à chatne droite ou ramifiée en C1-C5 ou allyle. Ainsi, donc, les composés préférés comprennent les suivants: 5-(2,4-dichlorophényl)- N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N- éthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-pro- pyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, N-butyl-5-(2,4-dichlorophényl)-611H- 1,3,4-thiadiazine-2-amine et 5-(2,4-dichlorophényl)-N-pentyl-6H- 1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-2-propényl- 6H-l,3, 4-thiadiazine-2-amine et lers sels d'addition d'acides. A titre d'exemples caractéristiques des composés de l'invention, on peut citer les suivants: 5-(2,4-dichlorophényl)-N- pentyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, N-butyl-5-(2,4-dichlorophényl)- 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-propyl-6H- 1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,5-dichlorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4- thiadiazine-2-amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-éthyl-6H-1,3,4-thia- diazine-2-amine, 5-(2-chlorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2- amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiezine-2-amii.ne et 5-(2,4-dichlorophényl)-6H-l13,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4- dichlorophényl)-N-2-propényl-6H-i,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4- dichlorophényl)-N-heptyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine et les sels d'addition d'acides de chacun d'eux. Les composés de l'invention sont utiles comme agents anticonvulsivants et anxiolytiques et, par conséquent, comme tranquil- lisants. Ces composés peuvent être administrés à des animaux à sang chaud, des mammifères, des rats, des souris, des chiens, des chats, des chevaux, des cochons, des vaches, des moutons et à l'homme. Dans la présente description, le terme "patient" s'entend pour désigner l'animal ou mammifère traité. Les activités pharmacologiques des composés de l'inven- tion peuvent être illustrées par leur efficacité dans des essais pharmacologiques standards de sélection. Par exemple, leur efficacité comme anticonvulsivants et anxiolytiques peut être démontrée par leur inhibition des spasmes cloniques induits par injection de métrazole chez la souris (essai d'antagonisme au métrazole). Des aspects particulièrement avantageux des composés de l'invention comprennent un spectre'd'activité favorable, une faible tendance à l'accoutumance et un faible potentiel d'abus et une disso- ciation favorable entre l'activité désirée et les effets secondaires fâcheux, tels que l'induction de la sédation. Les composés de l'invention peuvent être administrés oralement ou par voie parentérale, soit seuls, soit sous forme d'une préparation pharmaceutique. Les préparations pharmaceutiques conte- nant des supports pharmaceutiques classiques comme ingrédients actifs des composés de l'invention peuvent être utilisées dans des formes de dosage unitaire telles que des formes solides, par exemple ta- blettes, capsules et pilules, ou des solutions, suspensions ou émul- sions liquides pour l'administration orale et parentérale. La dose unitaire administrée peut être n'importe quelle quantité efficace à titre d'anticonvulsivant ou d'anxiolytique. La quantité de composé administré peut varier dans une large gamme pour donner une dose journalière d'environ 30 à 50 mg/kg de poids corporel du patient, pour atteindre l'effet recherché. Les doses unitaires peuvent contenir environ 5 à 500 mg d'un composé de formule (I) et peut être adminis- trées,par exemple, en 1 à 4 prises par jour. Les composés de formule (I) sont préparés par réaction d'un halogénure de phénacyle de formule générale No (II) dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome et R1 est tel que défini ci-dessus, avec un thiosemicarbazide de formule générale H S H H2N - N - C - C - R (III) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. La réaction est géné- ralement effectuée en présence d'un solvant, par exemple un alcanol inférieur tel que méthanol, éthanol, isopropanol, n-propanol, n- butanol, etc., de préférence le mérhanol. La durée de réaction peut varier d'environ 15 min à 1 h, de préférence elle est d'environ 30 min, selon les réactifs, le solvant et la température de réaction qui peut varier d'environ 60 à 80 C, et qui est de préférence d'environ 65 C. On traite généralement le produit en laissant refroidir le mélange de réaction, puis en le concentrant sous vide. On recristallise le résidu résultant dans un solvant approprié, par exemple un mélange d'un alcanol inférieur avec l'acétone, la butanone ou l'acétate d'éthyle, par exemple un mélange méthanol-acétone ou méthanol-acétate d'éthyle, ce qui donne le composé de formule (I) sous forme de son halohydrate. L'halogénure de phénacyle et le thiosemicarbazide 4- substitué utilisés comme produits de départ dans la préparation des composés de formule (I) sont disponibles dans le commerce, ou bien, lorsqu'ils ne sont pas accessibles, on peut les préparer très faci- lement par des réactions chimiques standards qui sont bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, les halogénures de phénacyle peuvent être préparés par halogénation de la méthylchlorophénylcétone, en utilisant un halogénure de sulfuryle, par exemple le chlorure de sul- furyle, dans l'acide acétique, par exemplepour préparer le chlorure de phénacyle correspondant; ou bien par réaction du chlorobenzène correspondant avec un halogénure d'halogénoacétyle, par exemple le chlorure de chloroacétyle, en passant par une réaction de Friedel Crafts utilisant un catalyseur au trichlorure d'aluminium, par exemple pour préparer le chlorure de phénacyle correspondant. Les thiosemi- carbazides 4-substitués peuvent être préparés par réaction classique de l'isothiocyanate substitué approprié avec l'hydrazine, en présence, par exemple, d'éther éthylique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-pentyl-6H-l.3,4-thia- diazine-2-amine On chauffe 4,84 - (0,03 mole) de 4-pentyl-thiosemi- carbazide et 6,70 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4-dichlorphénacyle et on agite au reflux à 65 C dans 175 ml de méthanol pendant 30 min. A ce moment, on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu dans le méthanol, on chauffe et on dilue ensuite par l'acétone. On concentre jusqu'à un volume d'environ 200 ml, et il précipite 6,7 g de monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-pentyl-6H-,1,3,4- thiadiazine-2-amine, sous forme d'un solide blanc, F. 171-173 C. Le solide est ensuite séché sous vide poussé à 78C G. EXEMPLE 2 Monroch]orbhydrate de N-butyl-5- (2 4-dichlorophényl)-6H-1,3,4-thia- diazine-2-amine En utilisant les modes opératoires de l'exemple 1, on fait réagir 4,47 g (0,014 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 2, 66 g (0,014 mole) de 4-butylthiosemicarbazide, sauf qu'on utilise 150 ml de mthanol comme solvant. On cristallise le préci- pité résultant dans un mélange méthanol-acêtate d'éthyle, ce qui donne 398 g de monochlorhydrate de N-butyl=5-(2,4-dichlorophényl)- 6l-l,3,4-thiadiazine-2-amine, sous forme d'un solide blanc, F. 180- 182 Co Le solide est ensuite séché à 78 C sous vide poussé. EXEMPLES 3 à 7 En utilisant les conditions de l'exemple 2, on prépare les composés suivants (à partir des réactifs mentionnés): exemple 3: monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-propyl-6H- 1,3,4-thiadiazine-2-amine (6,4 g),Fo 184-185 C, a partir de 6,70 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 3,99 g (0,03 mole) de 4Unpropyl-thiosemriicarbazide; exemple 4: monochlorhydrate de 5-(2,5-dichlorophényl)-N-xmnéthyl-6H- 1,3,4-thiadiazine-2-amine, F. 193-194,5 C, à partir de 5,58 g de chlorure de 2,5-dichlorophénacyle et 2,63 g de 4-méthylthiosemi- carbazide; - exemple 5: monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-éthyl-6H- 1,3,4-thiadiazine-2-amine (6,5 g), F. 197-198 C, à partir de 9,3 g (0,04 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 4,77 g (0,04 mole) de 4éthylthiosemicarbazide dans 200 ml de mEthanol; exemple 6: monochlorhydrate de 5-(2-chlorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4- thiadiazine-2-amine (2,9 g), F. 173,5-174,5 C, à partir de 4,40 g (0,023 mole) de chlorure de 2-chlorophénacyle et 2,42 g (0,023 mole) de 4méthylthiosemicarbazide dans 100 ml de méthanol; exemple 7: monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-méthyl-6H- 1,3,4-thiadiazine-2-amine, F. 195 C, à partir de 11,17 g (0,05 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 0,05 mole de 4-méthyl- semicarbazide dans 200 ml de méthanol avec une recristallisation supplémentaire dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle. EXEMPLE 8 MrDno chlcrhydrate de 5-(2.4-dichlorophnvl)-6H-l, 3,4-thiadiazine-2-amine On agite et on chauffe au reflux (65 C) 11,17 g (0,05 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 4,36 g (0,05 mole) de thiosemicarbazide dans 250 ml de méthanol pendant 30 min. On laisse refroidir la suspension résultante et on filtre pour obtenir un premier jet de 4,56 g de monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)- 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine. On dilue ensuite le mélange de réac- tion par l'acétate d'éthyle et on concentre au bain de vapeur, ce qui donne 6,2 g du même composé. On réunit les produits et on re- cristallise dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle, F. 170-172GC. EXEMPLE 9 Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-2-propényl-6H-1 3,4- thiadiazine-2-amine On fait réagir 3,93 g (0,03 mole) de 4-allylthiosemi- carbazide et 7-,00 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle dans les conditions de l'exemple 1. La reristallisation dans un mélange méthanol-acétate de méthyle donne 8 g de monochlorhydrate de 5- (, 4-dichlorophmny)-N-2-propényl - 6H -1,3,4-thiadiazine-2-amine, F. 188 189 C. EXEMPLE 10 onochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophênyl) -N-heptyl-6H-1,3 4-thia- diazine-2-amine On fait réagir 3,78 g (0,02 mole) de 4-n-heptylthio- semicarbazide et 4,67 g (0,02 mole) de chlorure de 2,4-dichloro- phénacyle de manière'analogue à l'exemple 1. Après recristallisation dans le mélange méthanol-acétate de méthyle, on obtient 5,2 g de monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-heptyl-6H-l,334-thia- diazine-2-amine, F. 175-177 C. * 2 46425 9 EXEMPLE 10A Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thia- diazine-2-amine On fait réagir 11,17 g de chlorure de 2,4-dichloro- phénacyle et 5,755 g de 4-méthyl-thiosemicarbazide dans 200 ml de méthanol au reflux pendant 30 min. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et ensuite on la concentre. On recristal- lise le résidu deux fois dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle et on sèche à 65 Csous vide poussé, pour obtenir le monochlorhydrate de 5-(2,4dichlorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, F. 195 C. EXEMPLE 11 Le présent exemple illustre une composition pour tablettes caractéristique: Ingrédient Quantité par tablette (a) Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)- N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine 100,0 mg (b) Amidon de blé 15,0 mg (c) Lactose 33,5 mg (d) stearate de magnésium 1,5 mg On utilise une portion de l'amidon de blé pour faire une pàte d'amidon granulée que l'on granule avec le reste de l'ami- don de blé et le lactose, on tamise et on mélange avec l'ingrédient actif (a) et le stéarate de magnésium. On presse le mélange en tablettes pesant 150 mg chacune. EXEMPLE 12 Le présent exemple illustre une composition caractéris- tique pour l'injection parentérale. Les quantités sont en poids/volume. Ingrédient Quantité (a) Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)- N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine 100,0 mg (b)Chlorure de sodium.q.s. (c) Eau pour injection qsp 20 ml On prépare la composition en dissolvant l'ingrédient actif (a) et suffisamment de chlorure de sodium dans l'eau pour injection pour rendre la solution isotonique. On peut délivrer la composition dans une ampoule unique contenant 100 mg de l'ingrédient actif pour une dose multiplelou dans 20 ampoules pour une dose unique. EXEMPLE 13 Le présent exemple illustre une composition caracté- ristique pour capsules de gélatine dure: Ingrédient Quantité par ampoule (a) Monochlorhydrate-de 5-(2,4-dichlorophényl)- N-méthyl-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine 200,0 mg (b) Talc 35,0 mg On prépare la composition en faisant passer les poudres sèches de (a) et (b) à travers un tamis à mailles fines et en mélan- geant bien. On remplit ensuite avec la poudre des capsules de gélatine dure n O à raison de 235 mg par capsule. EXEMPLE 14 Le présent exemple illustre une composition caracté- ristique pour pilules: Ingrédient Quantité par pilule (a) Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)- N-méthyl-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine 200 mg (b) Amidon de mais 130 mg (c) glucose liquide 20 mg On prépare les pilules en mélangeant l'ingrédient actif (a) et l'amidon de mais, puis en ajoutant le glucose liquide en malaxant vigoureusement pour former une masse plastique dans laquelle on découpe et on roule les pilules. EXEMPLE 15 On peut administrer les composés de chacun des exemples précédents comme anticonvulsivants, par exemple pour le traitement de l'état de mal épileptique, de spasmes convulsifs-récurrents graves, du petit mal, du grand mal ou de spasmes psychomoteurs chez un patient dans lequel on cherche a empêcher ces spasmes, ou comme agents anxiolytiques pour améliorer l'anxiété, la tension, l'agita- tion et l'irritabilité associées avec une réaction psychoneurotique ou psychophysiologique ou un trouble de la personnalité, et pour il améliorer l'état d'anxiété associé à la dépression pathologique et au manque alcoolique chez un patient présentant ces symptômes. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. RE V E N D I C A TI 0 N S ___________________________ 1. Nouvelles 5-(2-chlorophényl)-6H-1,3,4-thidiazine-2- amines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale S NHR 5.N (i) R1_t Ci dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C5 ou en C7 ou un groupe allyle et R est un atome d'hydrogène ou de chlore, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un reste 4-chloro. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisés en ce que R est un groupe aikyle à chaineddroite ou ramifiée en C1-C5 ou un groupe allyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-méthyl- 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine. 5. Procédé pour la préparation des composés selon la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) la réaction d'un halogénure de phényle de formule O C-CH X *25 1 C (II) dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome et R1 est tel que défini ci-dessus, avec un thiosemicarbazide 4-substitué de formule générale H S H H2N - N - C - N - R (III) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus; (b) la réaction de l'halohydrate obtenu sous (a) avec une base pour produire l'amine libre correspondante; ou (c) la réaction de l'amine libre ou l'halohydrate pro- duits en (a) ou (b) avec un acide pour obtenir le sel d'addition d'acide correspondant. 6. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anticonvul- * sivants et anxiolytiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en -(2chlorophényl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines selon la revendi- cation 1, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. 7. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce quéelles contiennent comme ingrédient actif au mains un médicament selon la revendication 6, et un support pharmaceutique approprié. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le monochlorhydrate de 5-(2,4-dichloro- phényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine. 9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la 5-(2,4-dichlorophényl)-N-2-propényl- 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine. 10. Formes d'administration des compositions selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles se présentent en formes de dosage unitaire contenant environ 5-500 mg de l'ingrédient actif, pour une dose journalière de 30 à 40 mg/kg de poids corporel en 1 à 4 prises.