Brevet FR2463121A1 — publié le 19810220

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés du 1,1,2-triphénylpropane et du 1,1,2-triphényl- propène, à un procédé de préparation de ces dérivés, et à des compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés. Il est connu que certains dérivés de triphényl- alcanes présentent des propriétés oestrogènes Fi. Grundy: Chem. Rev. 57, 281 (1957); P.R. Carter et alia: J. Chem. Soc. 1948, 150; N.P. Buu-Hoi et autres: Chim. Ther. 1969, 327; W.J. Middleton et alia: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971);Brevet Américain n 3 712 929/. Des dérivés analogues portant un substituant basique sur le noyau phényle possè- dent des effets principalement anti-oestrogènes /D.J. Col- lins et alia: J. Med. Chem. 14, 952 (1971)/. Les deux représentants les plus importants de ces composés, sont le 1-/4-(2-diéthylaminoéthoxy)-phényl/-1,2-diphényl-2-chloro- éthylène (Clomifène) et le (Z)-1-L -(2-diméthylaminoéthoxy) -phényl/-1,2-diphényl-1-butène (Tamoxifène) - voir F.P. Pa- lopoli et alia: J. Med. Chem. 10, 84 (1966); G.R. Bedford et alia: Nature 212, 733 (1966). Bien que ces deux compo- sés présentent des activités antioestrogènes (activité anta- goniste à l'égard des oestrogènes et légère activité favori- -sant les oestrogènes), le premier composé est principalement administré pour induire l'ovulation /M. Murray et alia: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)7et dans le trai- tement de l'oligospermie /J.F. Potts: J. Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)7, tandis que le principal domaine d'utilisation du Tamoxifène est le traitement des tumeurs du sein (M.P. Cole et coll. Brit. J. Cancer 1971, 270). Ces deux composés présentent cependant l'inconvénient, en cas de traitement prolongé, d'induire des effets secondaires indésirables, tels que des troubles oculaires /H.J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L.M. Roch et coll.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M.J. Kaiser-Kupfer et coll.: Cancer Treat- ment Rep. 62, 315 (1978)7, des lésions au foie /Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. 1392 (1977); The Pharmaceu- tical Press, London7,et des thromboses /K.Nevassaari et coll.: Lancet, 946 (1978)7. La présente invention a pour but de pourvoir à de nouveaux composés, dont l'activité est supérieure à celle des composés connus, dont les effets sont plus spécifiques et dont les effets secondaires indésirables sont mineurs. Les nouveaux composés conformes à la présente invention exercent divers effets sur le système endocrinien et inhibent fortement le développement des tumeurs mammaires induites expérimentalement par le 7,12-diméthylbenz (a) anthracène (DMBA). Les nouveaux dérivés du 1,1,2-triphénylpropane et du 1,1,2-triphényl-propène conformes à la présente inven- tion, répondent à la formule générale I ci-après C/3 \ OR1 (I} X Y dans laquelle: A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence, X et Y sont identiques ou différents et représen- tent un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, méthoxy-méthoxy7 alcoxy-en C1 à C6 ou benzyloxy- en position para, R représente un groupe alkyle en Cl à C6,époxy- alkyle, azidoalkyle, méthoxyméthyle ou benzyle ou bien un groupe représenté par la formule générale II ci-après R z2 -CH2-CH2-N' (II) R3 dans laquelle: R2 et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe hydroxyalkyle ou haloalkyle, ou R2 et R3 forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent un groupe hétérocyclique comportant jus- jusqu'à 8 maillons,un groupe hérérocyclique comportant jusqu'à 6 mail- lons et contenant éventuellement en outre un ou plusieurs autres hétéro- atcoes,ces groupes hétérocycliques étant éventuellement substitués par un groupe alkyle inférieur ou par un groupe hydroxyalkyle,par un groupe guanidino-, aminoguanidino- ou nitroguanidino-, à condition que, dans le cas o A et B forment une liaison de valence, et o X et Y représentent chacun un radical phényle ou X est un groupe phényle et Y un groupe p-méthoxyphényle, R ne représente pas un radi- cal diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle, pyrrolidino- éthyle, pipéridinoéthylé ou morpholinoéthjyle dans les isomères (Z). Les stéréoisomères et les mélanges d'isomères des composés ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec un acide des composés basiques de formule générale (I), sont également compris dans le cadre de la présente invention. Par"groupe alkyle", utilisé seul ou en combinai- sons (comme dans des groupes alcoxy-, azidoalkyle, époxyalkyle, hydroxyalkyle ou haloalkyle), on entend un groupe hydro- carbyle aliphatique saturé à chaine droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6, et de préférence de 1 à 4, atomes de carbone (tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, sec.-butyle, etc... et de préférence un groupe méthyle ou éthyle). Le terme "halogène" englobe les quatre atomes d'halogène, à savoir, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Si R2 et R3 forment conjointe- ment avec l'atome d'azote adjacent un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un radical alkyle ou hydroxy- alkyle, ce groupe peut être de préférence un groupe pyrro- lidinol pipéridino; heptaméthylène-imino, morpholino7 pipé- razino-ou N-méthylpipérazino. Dans un sous-groupe préféré des composés de formule générale (I), A et B forment ensemble une liaison de valence. On préfère également les composés de formule gé- nérale (I), dans lesquels A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence, X et Y sont identiques ou différents et représentent un groupe phényle ou p-hydroxyphényle et R1 représente un grou- pe hydroxyalkyle en C1 à C4, azidoalkyle en C1 à C4 ou un groupe de formule générale (II), dans lequel R2 et R3 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe hydroxyalkyle en C1 a C4, ou bien forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent, un groupe pipé- razino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino-éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C4. Des représentants particulièrement préférés des composés de formule générale (I) sont les dérivés suivants: le thréo-1-/4-(2,3-époxypropoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-propane, le (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1- L4-(2/4-méthylpipérazino/-éthoxy)-phényl7-propène, le 1- /4-(2-diméthylamino-éthoxy)-phényl7-2-phényl-3,3,3-trifluoro- 1-(4-hydroxyphényl)-propène, le 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/_4-(2-/2-hydroxy-éthylamino/-éthoxy)--phényl7-propène, le (E)-1-/4-(2-azidoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propène, le 1-L4-(2-diméthyl-amino-éthoxy)-phényle7-3,3,3- trifluoro-1,2-bis-(4-hydroxy-phényl)-propène et leurs sels d'addition avec des acides acceptables du point de vue phar- maceutique et le chlorhydrate de l-/4-(2-diméthylamino-éthoxy) -phényl/7-3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-hydroxy-phényl)-propène. Les deux derniers dérivés sont spécialement préférés. Les composés basiques de formule générale (I) for- ment des sels d'addition avec des acides, avec des acides minéraux ou organiques, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, maléique, fumarique, lactique, méthanesulfonique, ptoluènesulfonique, citrique, etc... Les composés de formule générale (I) peuvent être présentés sous la forme de divers stéréoisomères, tels que les isomères (Z) et (E), les isomères thréo-et érythroetc... Tous les stéréoisomères et leurs mélanges, de même que leur préparation, et que les compositions pharmaceutiques qui contiennent étels isomères ou mélanges d'isomères,sont en- globés dans le cadre de la présente invention. La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation des dérivés du 1,1,2-triphényl- propareet du 1,1,2-triphénylpropène de formule générale (I) dans laquelle A, B, X, Y et R sont tels que définis plus haut, de leurs stéréoisomères et de leurs mélanges d'iso- mères,ainsi que des sels d'addition avec des acides des composés basiques de formule générale (I). Ces composés sont préparés conformément à la présente invention, de la façon suivante: a) pour préparer un composé de formule générale (I), dans laquelle A et B sont tels que définis plus haut, X et Y sont identiques ou différents et représentent un groupe phényle, p-halophényle ou p-(alcoxy-en C1 à C6) phényle, R, représente un groupe azidoéthyle ou un groupe de formule générale (II), dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis plus haut, on fait réagir un halogénure ou un sulfonate de phénoxyalkyle de formule générale (III) ci- après: A ACF3 / -CH2 -CH2 - Z (III) X Y dans laquelle: A et B sont tels que définis plus haut, X et Y sont tels que définis au présent point a), et Z représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxyl avec une amine de formule générale R2R3NH, dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis plus haut, ou avec un azide de métal alcalin et, si on le désire, on réduit le dérivé azido-résultant et, si on le désire, on convertit le dérivé amino-résultant en un dérivé guanidino; amino-guani- dino-ou nitroguanidino-respectif; b) ou bien, pour préparer un composé de formule générale (I), dans laquelle A et B forment ensemble une l liaison de valence, X et Y sont identiques ou différents et représentent un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle portant un substituant tel qu'un atome de chlore ou de brome, un groupe méthoxyméthoxy, un groupe alcoxy-en C1 à C6 ou un groupe benzyloxy7 en position paraet R1 représente un groupe de formule générale (II) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, ou bien R2 et R3 forment conjoin- tement avec l'atome d'azote adjacent un groupe hétérocycli- que comportant jusqu'à 8 maillons ou un groupe hétérocycli- que comportant jusqu'à 6 maillons, contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes, ces groupes hétérocy- cliques portant éventuellement un substituant tel qu'un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyalkyle, on déshydrogène un composé de formule générale (IV) ci-après: A B 1 I CF3 -C-C F C Iv X.V-Y 3! x y dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydro- gène,et X et Y sont tels que définis dans le présent point b), puis on fait réagir le composé déshydrogéné avec un dérivé alcoolique de formule générale R 1OM, o R1 est tel que défini dans le présent point b) et M représente un atome de métal alcalin; c) ou bien, pour préparer un composé de formule générale (I), dans laquelle A et B sont tels que définis plus haut, X et Y sont identiques ou différents et repré- sentent un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par. un atome d'halogène ou un radical alcoxy- en C1 à C6, en position para,et R1 représente un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe époxyalkyle, méthoxy- méthyle ou benzyle, ou représente un groupe de formule générale (II) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C6 ou forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique renfer- mant jusqu'à 8 maillons ou un groupe hétérocyclique renfer- mant jusqu'à 6 maillons et contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes, ces groupes hétérocycliques étant éventuellement substitués par un groupe alkyle infé- rieur, on fait réagir un composé de formule générale (V) ci-après: /F OH (V) X Y dans laquelle A et B sont tels que définis plus haut, et X et Y sont tels que définis dans le présent point c), avec un halogénure ou un sulfonate de R1, o R1 est tel que défini dans le présent point c), en présence d'un agent de fixation d'acide; d) ou encore, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B forment une liaison de valence, X et/ou Y représente(nt) un groupe p-hydroxy- phényle et R1 est un groupe de formule générale (II), dans lequel R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6 ou forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique compor- tant jusqu'à 8 maillons ou un groupe hétérocyclique compor- tant jusqu'à 6 maillons et contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes, ces groupes hétérocycliques étant éventuellement substitués par un groupe alkyle infé- rieur, on fait réagir un composé d e formule générale (IV), dans laquelle A et B sont tels que définis dans le présent point d) et X et/ou Y représente(nt) un groupe p-(méthoxyméthoxy>-phényle ou benzyloxyphényle, avec un dérivé alcoolique de formule générale R 1OM, o Rlest tel que défini dans le présent point d) et M représente un atome de métal alcalin, après quoi on soumet le groupe méthoxyméthoxy-ou le groupe benzyloxy-à une réaction de coupure de la fonction éther; - e) ou bien, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B forment ensemble une liaison de valence, X et Y sont identiques ou différents, et représentent un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un grou- pe méthoxyméthoxyl un groupe alcoxy-en Ci à C6 ou un grou-- pe benzyloxya- en position para et R1 représente un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe époxyalkyle, azidoéthyle, méthoxyméthyle ou benzyle, on déshydrogène un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène et X, Y et R1 sont tels que définis dans le présent point e); f) ou bien, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe de for- mule générale (II) et dans cette dernière formule, R2 et/ou R3 représente(nt) un groupe halo-alkyle en C1 à C., on halogène un composé de formule générale (I), dans laquelle R1 est un groupe de formule générale (II) et dans cette dernière formule, R2 et/ou R3 représente(nt) un groupe hydroxyalkyle en C1 à C6; et, si on le désire, on sépare les divers stéréo- isomères du mélange d'isomères résultant et si on le désire, on convertit un composé basique de formule générale (I) en l'un de ses sels d'addition avec un acide ou on le libère à partir de l'un-de ses sels d'addition avec un acide. La variante a) du procédé conforme à la présente invention est réalisée de préférence par chauffage et la substance de départ de formule générale (III) avec une amine de formule générale R2R3NH, dans un solvant ou un diluant inerte (tel qu'un alcool, un alcool aqueux, de l'acétone, etc...) en présence d'un agent de fixation d'acide (tel que du carbonate de potassium ou un excès de l'amine utilisée comme réactif), ou en faisant réagir la substance de départ de formule générale (III) avec un azi- de de métal alcalin dans du diméthylformamide ou de préfé- rence dans du 2-méthoxyéthanol aqueux. Si on le désire, le dérivé azidorésultant peut être réduit selon une méthode connue en elle-mtme, par exemple à l'aide d'un hydrure de métal alcalin ou bien à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur du type palladium-sur-carbone. Dans les substances de départ de formule géné- rale (III), Z est de préférence un atome d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe alkylsulfonyloxy- (par exemple méthylsulfonyloxy) ou un groupe arylsulfonyloxy- (par exemple un groupe phénylsulfonyloxy-éventuellement substitué, tel qu'un groupe phénylsulfonyloxy-, p-toluene sulfonyloxy-ou p-bromophénylsulfonyloxy4. La variante b) du procédé conforme à la présente invention est réalisée de préférence en faisant réagir un composé de formule générale (IV) dans lequel A et B repré- sentent un atome d'hydrogène, avec 1 à 3 équivalents mo- laires de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans un solvant inerte (par exemple du benzene ou du dioxane) au point d'ébullition du mélange réactionnel, puis en faisant réagir le composé résultant avec un dérivé alcoo- lique de formule générale R1OM, dans un solvant aprotique bipolaire (par exemple dans du diméthylacétamide ou du triamide de l'acide hexaméthylphosphorique, etc...) ou de préférence dans un excès de l'alcool de formule générale R1OH. Cette dernière réaction est réalisée de préférence à une température comprise entre 100 et 160 C. Selon la variante c) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un dérivé phénolique de formule générale (V) avec un halogénure ou un sulfonate de R1, dans un solvant ou un diluant, tel que du benzène, un alcool, etc..., en présence d'un agent de fixation d'acide tel qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin. Selon une méthode préférée, le procédé est mis en oeuvre avec un sel de métal alcalin du dérivé phénolique de départ, qui sert également d'agent de fixation d'acide. La variante d)-du procédé conforme à la présente invention est réalisée de préférence de la façon indiquée à propos de la variante b). Le dérivé méthoxyméthoxy- ou benzyloxy-résultant est ensuite traité par un acide ou réduit pour couper le groupe éther. Dans la variante e) du procédé conforme à la présente invention, ondéslydrogène un composé de formule générale (I) dans lequel A et B représentent chacun un atome d'hydrogène.La déshydrogénation est de préférence effectuée en faisant réagir la substance de départ avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans un solvant inerte (par exemple du benzène ou du dioxane), au point d'ébullition du mélange réactionnel (voir Org. Synth. Coll. Vol. 5, 428-432). Selon la variante f) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (I), dans laquelle R1 est un groupe de formule générale (II) et dans cette dernière formule, R2 et/ou R3 représente(nt) un radical hydroxyalkyle, avec un agent d'halogénation, pour obtenir le dérivé correspondant dans lequel R2 et/ou R3 représente(nt) un groupe haloalkyle. L'halogénation est réalisée de façon connue en elle-même, à l'aide d'agents halogénants classiques, comme le chlorure de thionyle, etc... Les stéréoisomères distincts peuvent être sépa- rés de leurs mélanges selon des méthodes connues en elles- mêmes, telles qu'une cristallisation fractionnée. Les composés basiques de formule générale (I) peuvent être convertis en leurs sels d'addition avec des acides, en les faisant réagir avec l'acide approprié, dans un solvant inerte. Parmi les sels d'addition avec un acide, on préfère ceux qui sont obtenus avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Les bases peuvent être li- bérées à partir de leurs sels d'addition avec des acides par traitement par une base forte. Les substances de départ de formules générales (III), (IV) et (V) sont de nouveaux composés à l'exception du (Z)r1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)- il propène, du (Z)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxy- phényl)-propène et du (E)-2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4- hydroxyphényl)-l-(4-méthoxyphényl)-propène. La préparation des nouvelles substances de départ est décrite en détail dans les exemples. Les effets endocrinologiques et inhibiteurs de tumeurs exercés par les nouveaux composés conformes à la présente invention, sont démontrés par les tests suivants. Les composés testés sont les suivants: 1 = thréo-1-/4-(2,3-époxypropoxy)-phényl_7-1,2-diphényl- 3,3,3-trifluoro-propane, 2 = 1-Z4-(2,3-époxypropoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-propène, 3 = (E)-1l,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-/_4-(2-/bis-/2-hydroxy- éthyl)-amino/-éthoxy)-phényl7/-propène, 4 = (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-/4-(2-/4-méthyl- pipérazino/-éthoxy)-phényl7-propène, = 1-L4-(2-diméthylaminoéthoxy)phényl7-2-phényl-3,3,3- trifluoro-l-(4-méthoxyphényl)-propène, 6 = 1-/4-(2-diméthylaminoéthoxy)-phényl7-2-phényl-3,3,3- trifluoro-l-(4-hydroxyphényl)-propène, 7 = 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-/4-(2-/2-hydroxyéthyl- amino/-éthoxy)-phényl7/-propène, 8 = 1-/4-(2-diméthylaminoéthoxy)-phényl7-1-phényl-3,3,3- trifluoro-2-(4-hydroxyphényl)-propène, 9 = (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-2-/4-(2-pyrrolidino- éthoxy)-phényl7-propène, = (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-/-4-(2-morpholino- éthoxy)-phényl7-propène, 11 = (E)-l-/4-(2-diéthylaminoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl- 3,3,3-trifluor.o-propène, 12 = (E)-1-/4-(2-azidoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-propène, 13 = (E)-1,2-diphényl-33,3,3-trifluoro-1-/4-(2-/bis-(2-chlor- éthyl)-amino/-éthoxy)-phényl7-propène, 14 = chlorhydrate de 1-/4-(2-diméthylaminoétboxy)-phényl7- 3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-hydroxyphényl)-propène, = 1-phényl-2-(4-méthoxyphényl)-1-/4--(2-diméthylamino- éthoxy)-phényl17-3,3,3-trifluoro-propène, 16 = (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-/4-(2-/nitroguani- dino/-éthoxy)-phényl17-propène. L'effet anti-oestrogène a été déterminé par la méthode de M.J.K. Harper et alia /J. Reprod. Fert. 13, 101 (1967)7. Des ratés très jeunes, non adultes, âgées de 24 jours, ont été traitées par des doses quotidiennesde 5 pg/kg d'oestradiol pendant 3 jours. Le composé testé a égale- ment été administré par voie orale, une fois par jour pen- dant 3 jours. Le quatrième jour, les animaux ont été sacri- fiés et leur utérus prélevé et pesé. Les-données caracté- - ristiques de l'activité anti-oestrogène (inhibition de l'ef- fet utérotrope de l'oestradiol) de certains composés con- formesa la présente invention, sont énumérés dans le tableau 1 ci-après. L'activité anti-oestrogène de certains des compo- sés énumérés dans le tableau 1, atteint celle que présente le Clomifène ou le Tamoxifène utilisés comme substances de référence. Le composé n 1 ne produit cependant qu'une légè- re inhibition lorsqu'il est administré par voie orale à la dose de 1 mg/kg. Le degré de l'inhibition reste encore fai- ble (39 %) lorsque la dose administrée est portée à 10 mg/kg. wn Ln1 w o Ln o o1 Ln o- oD Tableau 1 Détermination de l'effet anti-oestrogène chez des rates non adultes Dose mg/kg/jour Composé testé 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 Clomifène -37,1 -67,7 -73,3 amoxifène -45,6 6,85 -55,2 2,5 -60,9 4,04 -70, 9 4,52 -68,6+4,83 1 - 3,0 -39 2 -29 -24 -38 -78 -66 3 -14 -53 -59 -67 -73 4 -65,2 3,93 -71,9-1,81 -71,8 5,0 -72,2 5,5 -52,8 4,2 -52,2 6,12 -60,8 2,13 -68,2 3,32 -63,0 3,68 6 -37,0 5,3 -35,7 3,85 -48,4 8,61 -51,6 3,49 -61,0 3,9 7 -26,5 2,98 -49,2 2,1 -68,5 5,14 -60,4 2,5 -51,0. 8,1 8 -26 -29 -54 -61 14 -31 -32 -43 -50 -61 Remarques: Les effets anti-oestrogènes (diminution du sont identiques en pourcentages. Les tests de 5 à 10 animaux. poids de l'utérus) des composés ont été réalisés sur des groupes t- w oL% Cm --A L'effet oestrogène (utérotrope) a été déterminé selon la méthode de R.J. Dorfman /Endocrinology 55, 65 (1954)7. Des rates âgées de 24 jours ont été traitées par une seule dose orale quotidienne des composés testés. Le quatrième jour, les animaux ont été sacrifiés, leur utérus prélevé et pesé. Les données caractéristiques des effets oestrogènes (utérotropes) de certains des composés confor- mes à la présente invention, sont énumérés dans le tableau 2 ci-après. L'éthynyloestradiol, qui est une substance oestrogène extr&mement efficace, ainsi que leClomifène et le Tamoxifène qui sont deux agents anti-oestrogène connus, ont également été testés et les données concernant leur activité également incluse dans ce tableau. Les composés énumérés dans le tableau 2 possèdent généralement des faibles propriétés oestrogènes, ou, dans la gamme de doses allant de 0,1 à 1,0 mg/kg, leur activité est un peu inférieure à celle du Tamoxifène. La courbe dose-activité du composé n l est cependant plus raide que celles des autres composés. Ainsi, dans la gamme des doses plus faibles (0,01 à 3,0 mg/kg), l'effet oestrogène du composé n 1 est même plus faible que les effets faiblement oestrogènes des agents anti-oestrogènes, tandis que l'aug- * mentation maximum du poids de l'utérus pouvant être obte- nue pour des doses plus élevées (10 mg/kg) avec le compose n 1, est supérieure à celle que peuvent fournir les agents anti-oestrogènes connus. *, w uL w CD n1 O C> O1 lji O- oD LO Tableau 2 Détenrmination de 1' effet utérotrope (oestrogène) chez des rates non adultes Dosage mg/kg/jour per os. Camposé testé 0,01 0,03 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 20,0 Ethynyl- oestradiol 59,3 5,2 142,6+5,2 197,0+ 11,75 184,6 + 7,6 198,4 +14,9 166,8+ 9,34 192,2 + 4,3 212,2+11,8 Tamoxifène 41,5 1,36 75,0-3,76 79,0+ 2,67 102,3+ 4,35 96,2 4,04 108,3+6,97 113,0+ 3,88 110,1-+ 4,5 101,0 Clamifène 41,5+ 1,36 107,3 + 6,48 103,4+ 6,38 94,4+ 2,35 1 41,5+1,36 49,2+3,48 52,2+ 2,67 65,8+ 5,7 72,0+ 4,6 118,2+9,9 130,6+11, 2 142,0-+10,47 138,0 2 59,3+ 5,2 84,5-+4,33 87,5 + 8,7 90,8+ 3,4 95,0+ 3,14 101,2+4,3 107,0 + 2,19 128,4 + 5,83 3 41,5 66 79 99 102 104 106 114 4 59,3 +5,2 76,6+4,4 86,6 + 6,6 89,8 +10,6 91,0+ 2,16 97,2 4,43 100,8+ 0, 7 110,8 + 6,18 7 59,3±5,2 72,0+ 2,7 73,7+ 4,5 89,6+ 5,0 96,0+ 5,8 101,0+1,9 99,4 4,07 112,2 8,0 8 59,3+5,2 83,9 +4,7 79,5-+ 5,4 78,0+ 3,4 92,2+ 1,6 95,8+ 3,67 102,8+ 3,2 106,0 .3,4 14 38,0+2,9 59,0 1,7 74,0+ 4;,3 77,0 6,1 79,0+ 2,3 78,0+ 1,2 Remarques: Les tests ont été effectués sur des groupes de 5 à 10 animaux. Le poids de l'utérus est donné en rmg/100 kg de poids corporel. U- Lni JN _h. traitement, les animaux ont été saignés, et le taux d'hormo- ne lutéinisante (HL) du plasma a été déterminé par radio- immuno-essai. Lorsqu'ils sont administrés par voie sous- cutanée à la dose de 1 mg/kg, les composés testés provo- quent une considérable augmentation du taux de HL du plas- ma. Les résultats sont résumés dans le tableau 3 ci-après. Tableau 3 Effet d'augmentation du taux de HL chez desjeunes rates non-adultes Composé testé Changement, en pourcentage, du taux de HL par rapport aux témoins Tamoxifène 117 1 96 3 134 4 1067 39 9 53 Remarques:Les tests ont été réalisés sur des groupes de 4 à 5 animaux. Dose: 2 x 1 mg/kg, s.c. Les effets exercés par les nouveaux composés sur des tumeurs dépendant d'hormones, ont été testés selon la méthode de P.Griswold et alia /Cancer Research 26, 2169 (1966)7, sur un cancer mammaire induit par le 7,12-diméthyl- benz (a) anthracène (DMBA). On a commencé le traitement lorsque le poids de la tumeur a atteint environ 500 mg. Les animaux ont été traités pendant 3 mois par des doses de 20 mg/kg de constituant actif, administrées trois fois par semaine. La taille des tumeurs a été mesurée de la façon qui est décrite par les Auteurs précités, ainsi que par la méthode de V.C. Jordan et alia /Éurop. J. Cancer 12, 419 (1976)/, à l'aide d'un calibre-machoire. Le volume de la tumeur a été déterminé par la méthode de Griswold. Les animaux ont été maintenus en observation pendant deux mois supplémentaires, après la fin de la période de traitement, et les tumeurs sont également mesurées pendant cette der- nière période. Un indice d'efficacité relative a été défini pour caractériser les activités des composés testés. Pour calculer cet indice d'efficacité relative, on a déterminé le nombre d'animaux présentant une rémission, ou une gué- rison permanente ou temporaire de durées-diverses,et on a attribué les notations suivantes guéri définitivement 10 points guéri de façon transitoire 8 points rémission durable 6 points courte rémission ou état inchangé 4 points Les changements du nombre des tumeurs moyen apparaissant pendant la période du traitement sont évalués selon l'échelle suivante: aucune augmentation du nombre de tumeurs, chez l'un quelconque des animaux: 8 points le nombre moyen des tumeurs est multiplié par deux: 6 points augmentation plus forte du nombre moyen de tumeurs: 0 point Les notes ainsi déterminées pour les divers ani- maux selon les deux échelles ci-dessus, ont été additionnées et le résultat a été exprimé en pourcentages par rapport à la note qui correspond à l'activité maximum (guérison définitive). Ce pourcentage représente l'indice d'effica- cité relative. Les résultats du test sont rassemblés dans le tableau 4 ci-après. Les chiffres entre parenthèses ont les significations suivantes (1) guérison définitive; (2) guérison temporaire; (3) rémission durable; (4) courte rémission et (5) état inchangé Tableau 4 Effet sur le cancer mammaire des rats induit__ e__D__ MBA comps Activité Indice Composeé ____d'efficacité teste (1) (2) (3) (4) (5) relative Témoins non traités - - - - 25/25 0 Tamoxifène 2/5 1/5 - 1/5 1/5 70 1 4/5 1/5 - - - 96 3 1/5 1/5 - 3/5 - 65 4 - - 3/4 1/4 - 60 6 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 7 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 4/5 - - 1/5 90 11 1/5 - 3/5 - 1/5 72 12 2/5 2/5 1/5 - - 85 13 1/5 1/5 1/5 2/5 - 67 2/5 - 2/5 - 1/5 70 16 - 1/4 3/4 - - 73 La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui contiennent comme constitu- ant actif, un ou plusieurs composés de formule générale (I), sous la forme des isomères isolés ou de mélanges d'isomères ou de sels d'addition avec des acides des composés basiques de formule générale (I), en association avec des supports pharmaceutiques, classiques, inertes, solides ou liquides. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées en thérapeutique humaine ou vétérinaire pour exercer une influ- ence sur le système endocrinien. Certains des composés de formule générale (I) peuvent également être administrés dans le traitement de tumeurs, puisqu'ils inhibent le déve- à loppement de tumeurs induites expérimentalement par le DMBA et cela dans une grande mesure. Les compositions phar- maceutiques peuvent être présentées de préférence sous la forme de préparations à administrer oralement (telles que des comprimés, des capsules, des mélanges pulvérulents, des solutions, des suspensions, des émulsions, des élixirs, etc...), ou de compositions pouvant être administrées par voie parentérale (par exemple des suspensions ou solutions injectables). Ces compositions peuvent renfermer des sup- ports classiques, inertes, solides ou liquides (comme de l'amidon, du lactose, du stéarate de magnésium, de la sili- ce, du carbonate de magnésium, de la polyvinylpyrrolidone, de l'eau, etc...). La teneur en constituant actif des com- positions pharmaceutiques conformes à la présente inven- tion, varie généralement entre 0,05 et 98 %. Les composi- tions pharmaceutiques peuvent également contenir des addi- tifs ou des adjuvants pharmaceutiques classiques, tels que des agents émulsifiants, des agents dispersants, des agents mouillants ou de désagrégation, des tampons, etc.,. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon des méthodes couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique. La dose des composés conformes à la présente in- vention à administrer quotidiennement, dépend de diffé- rents facteurs, comme l'age et l'état général du patient, la gravité de la maladie, l'activité des divers composants etc... La dose quotidienne orale varie généralement entre 0,01 et 10 mg/kg de poids corporel. Les données ci-dessous n'ont cependant qu'un caractère informatif, puisque des doses plus élevées ou plus faibles peuvent également être administrées, si nécessaire. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivr-e. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- - 2463121 plément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit etre bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation de l'érythro- et du thréo-1,2-, diphényl-3,3,3-trifluoro-i-/4-(2-morpholinoéthoxy)-phényl/- propane Un mélange de 1,20 g (2,67 mmoles) d'érythro-1- /4-2-bromoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propane et de 4,80 g de morpholine est chauffé à ébulli- tion, puis refroidi, dilué par 50 ml d'éther et lavé à l'eau jusqu'à neutralité. La solution éthérée est séchée, évaporée jusqu'à siccité et le résidu est cristallisé dans de l'hexane. On obtient ainsi 1,02 g (83,6 %) d'érythro- 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-/4-(2-morpholino-éthoxy)- phényl/7-propane; p.f.: 112-115 C. Analyse: calculé pour C27H28F3NO2: C: 71,19 %, H: 6,20 %, F: 12,51 %, N: 3,08 %; trouvé: C: 71,07 %, H: 6,37 %, F: 12,71%, N: 2,97 %. Un mélange de 3,60 g (8 mmoles) de thréo-1- /4-(2-bromoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propane et de 14 g de morpholine est chauffé à ébullition, puis traité selon la méthode décrite ci-dessus. Le produit résultant est cristallisé dans de l'hexane pour donner lieu à 2,85 g (78,3 %) de thréo-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-L4-(2-morpholinoéthoxy)-phényl7-propane; p.f.: 88-91 C. Analyse: calculé pour C27H28F3NO2: C: 71,19 %, H: 6,20 %, F: 12,51 %, N: 3,08 %; trouvé: C: 71,24 %, H: 6,44 %, F: 12,45 %, N: 3,03 %. Les substances de départ, à savoir l'érythro-et le thréo-1-/4-(2-bromoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-propane, sont préparées de la façon suivante: Une solution de 456 g (1,17 moles) de chlorure de benzyl-triphényl-phosphonium /G. Wittig: Chem. Ber. 87, 1318 (1954)/dans 1500 ml d'éthanol sec, est ajoutée à une solution de 27 g (1,17 atome-g) de sodium dans 500 ml d'éthanol sec à 0-2 C. Le mélange résultant est combiné avec une solution de 204 g (1,17 moles) de 2,2,2-trifluoro- acétophénone dans 100 ml d'éthanol sec et on laisse repo- ser le mélange pendant une nuit. La solution est évaporée, le résidu est mélangé avec 800 ml d'éther de pétrole, filtré et le gâteau de filtration est lavé. Le filtrat est éva- poré et le résidu est distillé sous vide. On obtient 268 g (92,5 %) de 1, 2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène; p.e.: 107-109 C/0,2 mm Hg, p.f.: 5861 C. Analyse: calculé pour C15HllF3: C: 72,57 %, H: 4,47 %, F: 22,96 %; trouvé: C: 72,49 %, H: 4,23 %, F: 23,20 %. 268 g (1,08 mole) du produit ci-dessus sont hydro- génés à 20 C, pendant 6 à 8 heures dans 4000 ml d'acide acétique, en présence de 20 g de catalyseur constitué par du carbone palladié à 10 %. La solution est évaporée et le résidu est distillé sous vide. On obtient 252 g (93,3 %) de 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane; p.e.: 94-96 C/0,1 mm Hg, nD = 1,5100. Analyse: calculé pour C15H13F3: C: 71,98 %, H: 5,26 %, F: 22,75 %; trouvé C: 72,12 %, H: 5,44 %, F: 22,50 %. g (0,02 mone) de péroxyde de benzoyle sont ajoutés à une solution de 250 g (1 mole) du produit ci-dessus dans 2500ml de tétrachlorure de carbone, puis une solution de 176 g (1,1 moles)de brome dans 500 ml de tétrachlorure de carbone est ajoutée au mélange à 50 C en l'espace de 30 minutes. Le mélange résultant est chauffé à ébullition pendant 2 heures, puis refroidi, lavé à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium, d'une solution de carbonate acide de sodium, puis avec de l'eau, séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans 1260 ml d'éthanol pour donner lieu à 140 g (42,6 %) d'érythro-1-bromo-1,2- diphényl-3,3,3-trifluoro-propane; p.f.: 164-165 C. Analyse: calculé pour C15H 12BrF3: C: 54,73 %, H: 3,67 %, Br: 24,28 %, F:17,32 %; trouvé: C: 54,97 %, H: 3,93 %, Br: 23,98 %, F:17,36 %. La liqueur-mère est évaporée jusqu'au tiers en- viron de son volume initial. Il se sépare 130 g (39,5 %) de thréo-l-bromo1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane; p.f.: 91-94 C. Analyse: calculé pour C15H12BrF3: C: 54,73 %, H: 3,67 %, Br: 24,28 %, F:17,32 %; trouvé: C: 54,86 %, H: 3,82 %, Br: 24,01%, F:17,27 %. Les spectres RMN des composés confirment les structures qui leur sont attribuées. On dissout 270 g (0,82 mole) du mélange d'isomères érythro-thréo obtenu de la façon décrite plus haut, dans 2500 ml d'anisol, on ajoute 110 g (0,83 mole) de tri- chlorured'aluminium anhydre à la solution sous agitation, à 6 C, puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est en- suite versé sur un mélange de 4 kg de glace pilée et 600 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 36 %, puis il est extrait par trois litres de chloroforme. La solution organique est lavée avec une solution aqueuse de carbonate acide de so- dium, puis avec de l'eau,séchée et évaporée.Le résidu sec est cris- tallisé dans 750 ml d'isopropanol et le produit brut résultant (162 g, %, p.f;: 121-126 C) est cristallisé à nouveau dans 1500 ml d'iso- propanol.On recueille 109 g (37 %) de thréo-1,2-diphényl-3,3,3-tri- fluoro-1-(4-méthoxyphényl)-propane; p.f.: 129-131 C. Analyse: calculé pour C22H19 F3O: C: 74,14 %, H: 5,37 %, F: 16,00 %; trouvé: C: 74,08 %, H: 5,47 %, F: 15,75 %. Données spectrales: v CH 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830 C=C 1605, 1580, 1508 y Ar 808, 786, 758, 702 CH(Ar) = 4,60 (d), 1H CH(CF3) = 4,23 (m), 1H 6 OCH = 3,60 (s), 1H OCHi3 6Ar = 6,7-7,3 (m), 14H La liqueur-mère obtenue dans la première étape de cristallisa- tion est évaporée jusqu'à siccité,le résidu est mélangé à 300 ml d'hexane et filtré.Le produit brut résultant (96 g, 27 %, p.f.89-101 C) est cristallisé à nouveau dans 960 ml d'isopropanol. On recueille ainsi 41,4 g(14 %)d'érythro-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-1-(4-méthoxyphényl)-propane; p.f.: 108-111 C. Analyse: calculé pour C22H19F3O: C: 74,14 %, H: 5,37 %, F: 16,00 %; trouvé: C: 74,23 %, H: 5,18 %, F: 16,17 %. Données spectrales: v CH 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 v C=C 1658, 1612, 1590, 1513, Ar 808, 790, 762,708, 702 e CH(Ar)2 = 4,60 (d), 1H 6 CH(CF3) =4,23 (m), 1H OCH3 = 3,60 (s), 3H OCH 3 Ar = 6,4-7,6 (m) , 14H g (0,28 ïmLole) de thr&o-1,2-di ény1-3,3,3- trifluoro-1-(4-méthoxyphényl)-propane sont chauffés avec 300 g de clorihyidrate de pyridine rendant 3 heures 2 200- 220wC. Le mélange est refroidi, dilué par 700 ml de chloroforme,lavé à l'eau jusqu'à neutralité,séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans un mélange 1/2 de chloro- forme et d'hexane. On recueille ainsi 85,7 g (90 %) de thréo-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)- propane; p.f.: 123-125 C. Analyse: calculé pour C21H17F30: C: 73,67 %, H: 5,01 %, F: 16,65 %; trouvé: C: 73,56 %, H: 4,92 %, F: 16,78 %. On fait réagir 40 g (0,11 mole) d'érythro- 1,2-diphényl-3,3f3-trifluoro-1-(4-méthoxyphényl)-propane avec 120 g de chlorhydrate de pyridine de la façon décrite plus haut. L'érythro-1,2-diph-ényl-3,3,3-trifluoro-1-(4- hydroxyphényl)-propane résultant est cristallisé dans un mélange 1/2 de chloroforme et d'hexane et fournit 32,5 g (84,5 %) du produit; p.f.: 114117 C. Analyse: calculé pour C21H17F30: C: 73,67 %, H: 5,01 %, F: 16,65 %; trouvé: C: 73,52 %, H: 4,97 %, F: 16,71 %. On chauffe à ébullition sou agitation, un mélange de 85,6 g (0,25 mole) de thréo-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- -1-(4-hydroxyphényl)-propane, 400 ml de 1,2-dibromo- éthane et 18,5 g (0,33 mole) d'hydroxyde de potassium pulvérulent. Le mélange réactionnel est dilué par 1,5 litres de dichlorométhane, lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10 % et de l'eau, séché, puis le solvant et l'excès de 1,2-dibromoéthane sont chassés par distillation sous vide. Le résidu est cristallisé dans du benzène, et donne 97,7 g (87 %) de thréo-l-/4-(2-bromoéthoxy)-phényl7- 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane; p.f.: 144-151 C. Analyse.: calculé pour C23H20BrF30: C: 61,48 %, H: 4,49 %, Br: 17,78 %, F: 12,68 %; trouvé: C: 61,55 %, H: 4,57 %, Br: 17,63 %, F: 12,71%. On fait réagir 30 g (87,6mmoles) d'érythro-1,2- diphényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-propane avec du 1,2-dibromoéthane de la façon décrite plus haut. L'érythro-1-/4-(2-bromoéthoxy)-phényl7/-1,2-diphényl-3,3, 3-trifluoropropane résultant est cristallisé dans du benzène et donne 27,9 g (71 %) du produit; p.f.: 130-133 C. Analyse: calculé pour C23H20BrF30: C: 61,48 %, H: 4,49 %, Br: 17,78 %, F: 12,68 %; trouvé: C: 61,60 %, H: 4,63 %, Br: 17,60 %, F: 12,77 %. Exemple 2 Préparation du thréo-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-/2-hydroxyéthylamino/-éthoxy)-phényl7-propane Un mélange de 6,74 g (15 mmoles) de thréo-1- 4-(2-bromoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propane, préparé de la façon décrite dans l'exemple 1, 9,15 g (150 mmoles) de 2-aminoéthanol et 15 ml de 2-méthoxy- éthanol, est porté à ébullition pendant 0,5 heure. Le mélange réactionnel est refroidi, dilué par 200 ml de chloroforme, lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans un mélange 1/1 de benzene et d'hexane et fournit 4,32 g (67 %) du composé recherché; p.f. 12 -122 C. Analyse: calculé pour C25H26F3N2 26F3N02 C: 69,90 %, H: 6,10 %, F: 13,27 %, N: 3,26 %; trouvé: C: 69,71 %, H: 6,15 %, F: 13,17 %, N: 3,35 %. Exemple 3 Préparation du chlorhydrate d'érythro-1,2-diphényl- -3,3,3-trifluoro-1-/4-2/bis-(2-hydroxyéthyl)-amino/- éthoxy)-phényl7-propane 8,98 g (20 mmoles) d'érythro-l-/4-(2-bromoéthoxy)- phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane préparé de la façon décrite dans l'exemple 1, sont dissous dans 42 g (400 mmoles) de diéthanolamine et la solution est chauffée à 100-120 C pendant 0,5-heure. Le mélange réactionnel est traité de la façon décrite dans l'exemple 2 et le résidu est cristallisé dans un mélange 1/2 de solution isopro- panolique d'acide chlorhydrique et d'éther. On obtient ainsi ,98 g (58,7 %) du produit recherché; p.f.: 190-195 C. Analyse: calculé pour C27H31C1F3NO3 C: 63,59 %, H: 6,13 %, C1: 6,95 %, F: 11,18 %, N: 2,75 %; trouvé: C: 63,41%, H: 6,29 %, C1: 7,08 %, F: 10,98 %, N: 2,80 %. Exemple 4 Préparation du chlorhydrate d'érythro-1,2-diphényl- 3,3,3-trifluoro-1-/4-(2-/bis (2-chloroéthyl)-amino/-éthoxy- phényl7-propane Un mélange de 2,04 g (4 mmoles) de chlorhydrate d'érythro-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-/4-(2-/bis(2- hydroxyéthyl)-amino/-éthoxy)-phényl_7-propane préparé comme décrit à l'exemple 3, 10 ml de chloroforme et 3 ml (40 mmoles) de chlorure de thionyle, est chauffé à ébullition pendant 2 heures. L'excès de chlorure de thionyle est évaporé sous vide et le résidu est cristallisé dans un mélange 1/2 de méthanol et d'éther. On obtient ainsi 1,16 g (53 %) du produit recherché; p.f.: 140-143 C. Analyse: calculé pour C27H29C1 3F3NO C: 59,30 %, H: 5,34 %, C1: 19,45 %, F: 10,42 %, N: 2,56 %; trouvé: C: 59,16 %, H: 5,53 %, Cl: 19,32 %, F: 10,60 %, N: 2,62 %. Exemple 5 Préparation de l'érythro-1-/4-2-azidoéthoxy)- phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane Une solution de 3,25 g (50 mmoles)d'azide de sodium dans 11 ml d'eau est ajoutée à une solution de 11,2 g (25 mmoles) d'érythro-1-/4-(2-bromoéthoxy)-phényl7-1,2- diphényl-3,3,3-trifluoro-propane, préparé comme décrit à l'exemple 1, dans 112 ml de 2-méthoxyéthanol et le mélange est chauffé à ébullition pendant une heure. Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à siccité, 30 ml de toluène sont ajoutés au résidu et le mélange est évaporé à nou- * veau pour éliminer les dernières traces de 2-méthoxy- éthanol. Le résidu solide est trituré avec de l'eau, sépa- ré par filtration, et lavé à l'eau. Le produit brut est recristallisé à deux reprises dans de l'éthanol. On re- cueille 7,83 g (76 %) du composé recherché; p.f.: 144-148 C. Analyse: calculé pour C23G20F3N30: C: 67,14 %, H: 4,90 %, F: 13,85 %, N: 10,21 %; trouvé: C: 67,35 %, H: 5,15 %, F: 13,94 %, N: 10,06 %. Exemple 6 Préparation de l'érythro-1-/4-(2-aminoéthoxy)- phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane ,15 g (12,5 mmoles) d'érythro-1-Z4-(2-azido- éthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoropropane préparé comme décrit à l'Exemple 5, sont hydrogénés pen- dant environ une heure dans un mélange de 100 ml de méthanol et 40 ml de tétrahydrofurane en présence de 0,6 g d'un catalyseur constitué par du carbone palladié à 5 %. La solution est évaporée et le résidu est cris- tallisé dans de l'hexane. On obtient 3,86 g (80,2 %) du composé recherché; p.f.: 125-127 C. Analyse: calculé pour C23H22E3NO: C: 71,67 %, H: 5,75 %, F: 14,80 %, N: 3,63 %; trouvé: C: 71,87 %, H: 5,71%, F: 14,80 %, N: 3,54 %. Exemple 7 Préparation du (E)-1-/4-(2-azidoéthoxy)-phényl7- 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène 9,83 g (22 mmoles) de (E)-l-Z4-(2-bromoéthoxy)- phényi7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène sont dissous dans 100 ml de 2-méthoxyéthanol; une solution de 2,86 g (44 mmoles) d'azide de sodium dans 10 ml d'eau est ajoutée et le mélange est chauffé à ébullition pendant une heure. Le mélange réactionnel est traité de la façon décrite dans l'Exemple 5 et le produit est recristallisé à deux reprises dans de l'éthanol. On recueille 7,40 g (82 %) du composé recherché; p.f.: 73-75 C. Analyse: calculé pour C23H18F3N30: C: 67,47 %, H: 4,43 %, F: 13,92 %, N: 10,27 %; trouvé: C: 67,61%, H: 4,45 %, F: 13,77 %, N: 10,11 %. La substance de départ,à savoir le (E)-1-Z4-(2-bromo- éthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène,est préparée de la façon suivante: On ajoute 45,4 g (0,2 mole) de 2,3-dichloro-5,6- dicyano-1,4-benzoquinone ZD. Walker et coll.: J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)7 à une solution de 44,7 g (0,1 mole) de thréo-1-L4-(2-bromoéthoxy)-phényl7-1,2- diphényl-3,3,3-trifluoro-propane préparé comme décrit à l'Exemple 1, dans 225 ml de benzène sec. On soumet le mélange à agitation et on le porte à ébullition pendant heures. Le mélange réactionnel est refroidi et la 2,3dichloro-5,6-dicyano-1,4-hydroquinone qui se sépare est éliminée par filtration. Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité, le résidu est mélangé à 100 ml de chloroforme et la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone qui se sépare est éliminée par filtration.Le filtrat est dilué par 400 ml de chloroforme, lavé à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate acide de sodium, puis à l'eau, séché et éva- poré. Le résidu est cristallisé dans 220 ml d'éthanol pour fournir 34,4 g (77 %) d'un produit brut qui fond à 110- 118 C. Ce produit brut, qui est un mélange 4/1 des isomères E et Z, est recristallisé dans 200 ml d'éthanol. On obtient 29,5 g (66 %) de l'isomère E; p.f.: 118-120 C. Analyse: calculé pour C23H18BrF30: C: 61,67 %, H: 4,06 %, Br: 17,87 %, F: 12,74 %; trouvé: C: 61,80 %, H: 4,15 %, Br: 17,59 %, F: 12,90 %. Données spectrales: vCH 3060,-3020,2920,2900, vC=C1590, 1495 YAr 815, 822, 758, 705 8OCH2 = 4,08 (t), 2H 6BrCH2= 3,46 (t), 2H 6Ar = 6,4-7,4 (m), 14H La liqueur-mère obtenue ci-dessus est évaporée et le résidu est recristallisé à plusieurs reprises dans de l'éthanol. On obtient 2,14 g (4,8 %) de (Z)-1-/4-(2- bromoéthoxy)-phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène; p.f.: 135-138 C. Données spectrales: vCH 3080, 3060, 3030, 2935, VC=cl6lO, 1510 YAr 832, 770, 760, 715 ÈOCH2= 4,28 (t), 2H 6BrCH2 = 3,59 (t), 2H 6Ar = 6,8-7,4 (m) , 14H Exemple 8 Préparation du (E)-1-/4-(2-aminoéthoxy)-phényl7- 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-prôpène 7,40 g (18 mmoles) de (E)-1-/_-(2-azidoéthoxy)- phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène préparé comme décrit à l'exemple 7, sont dissous dans 100 ml de méthanol. On y ajoute 0,70 g d'un catalyseur comprenant 5 % de palla- dium sur du carbone et l'on hydrogène le mélange pendant environ une heure. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration, la solution est évaporée, et le résidu est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 3,63 g (52,3 %) du produit recherché; p.f.: 71-76 C. Analyse: calculé pour C23H20F3NO: C: 72,05 %, H: 5,26 %, F: 14,87 %, N: 3,65 %; trouvé: C: 72,36 %, H: 5,30 %, F: 14,88 %, N: 3,52 %. Exemple 9 Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-morpholinoéthoxy)-phényl7-propène Un mélange de 3,34 g (7,5 mmoles) de (E)-1-L4- (2-bromoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propène préparé comme décrit à l'exemple 7, et de 13 g de morpholine, est chauffé à ébullition pendant une heure. Le mélange réactionnel est traité de la façon décrite dans l'exemple 1 et le produit brut est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 2,80 g (82,4 %) du produit recherché; p.f.: 84-89 C. Analyse: calculé pour C27H26F3NO2: C27H26F32 C: 71,51 %, H: 5,78 %, F: 12,57 %, N: 3,09 %; trouvé: C: 71,80 %, H: 5,98 %, F: 12,70 %, N: 3,28 %. Exemple 10 Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-/4-méthylpipérazino-éthoxy)-phényl7-propène 4,0 g de Nméthylpipérazine sont ajoutés à une solution de 4,47 g- (10 mmoles) de (E)-1-/4-(2-bromoéthoxy)- phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène préparé comme décrit à l'exemple 7, dans 80 ml d'éthanol sec et le mélange est chauffé à ébullition pendant 6 heures. Le mé- lange réactionnel est évaporé jusqu'à siccité, puis traité comme décrit à l'exemple 1. Le produit est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 3,45 g (74 %) du produit recherché; p.f.: 94-97 C. Analyse: calculé pour C28H29F3N2O: C: 72,08 %, H: 6,27 %, F: 12,22 %, N: 6,00 %; trouvé: C: 72,27 %, H: 6,32 %, F: 12,28 %, N: 5,77 %. Exemple 11 Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4- (2-/4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazino/-éthoxy) -phényl7- propène Un mélange de 1,79 g (4 mmoles) de (E)-1-/4-(2- bromo-éthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène préparé comme décrit à l'exemple 7 et de-10,4 g de 1-(2- hydroxyéthyl)-pipérazine, est chauffé pendant une heure. Le mélange est traité de la façon décrite dans l'exemple 1 et le produit est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 1,35 g (68 %) du produit recherché; p.f.: 7981 C. Analyse: calculé pour C29H31F3N202 C: 70,14 %, H: 6,29 %, F: 11,48 %, N: 5,64 %; trouvé: C: 70,15 %, H: 5,65 %, F: 11,36 %, N: 5,48 %. Exemple 12 Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/i-(2-/2-hydroxyéthylamino/-éthoxy)-phényl7-propène 6,71 g (15 mmoles) de (E)-1-/4-(2-bromoéthoxy)- phényl/7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène préparé comme décrit à l'exemple 7, sont dissous dans un mélange de 9,15 g de 2-amino-éthanol et de 15 ml de 2-méthoxy-éthanol. La solution est portée à ébullition pendant 30 minutes, puis le mélange est traité de la façon décrite dans l'exemple 2. Le produit est cristallisé dans un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On obtient 5,29 g (83 %) du produit recherché; p.f.: 96-98 C. Analyse: calculé pour C25H24F3NO2: C: 70,24 %, H: 5,66 %, F: 13,33 %, N: 3,28 %; trouvé: C: 70,42 %, H: 5,80 %, F: 13,39 %, N: 3,23 %. Exemple 13 Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-/bis (2-hydroxyéthyl) -amino/-éthoxy)-phényl/-propène Une solution de 7,15 g (16 mmoles) de (E)-1-/4- (2-bromoéthoxy)-phényl/7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propénepréparé comme décrit à l'exemple 7, dans 16,8 g de diéthanolamine, est chauffàeà 120-140 C pendant 0,5 heure, puis l'on poursuit le traitement comme décrit à l'exemple 2. Le produit est cristallisé dans un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On obtient 5,66 g (75 %) du produit recherché; p.f.: 113,5-116 C. Analyse calculé pour C27H28F3NO3 27 28F3N03 C: 68,78 %, H: 5,99 %, F: 12,09 %; trouvé: C: 68,75 %, H: 5,78 %, F: 12,13 %. Exemple 14 Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-/bis (2-chloroéthyl)-amino/-éthoxy)-phényl7-propène 3,6 ml (50 mmoles) de chlorure de thionyle sont ajou- tés à une solution de 2,36 g (5 mmoles) de (E)-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-1-L4- (2/bis (2-hydroxyéthyl) -amino/-éthoxy) -phénylJ-propène, préparé comne décrit à l'Exemple 13, dans 12 ml de chloroforme, et le mélange est chauffé à ébullition pendant 2 heures. L'excès de chlorure de thionyle est chassé par évaporation sous vide, et le résidu est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 1,90 g (74,7 %) du produit recherché; p.f.: 74-76 C. Analyse: calculé pour C27H26C2F3NO C: 63,79 %, H: 5,15 %, Cl: 13,95 %, F: 11,21 % N: 2,75 %; trouvé: C: 64,03 %, H: 5,03 %, Cl: 14,00 %, F: 10,93 %, N: 2,75 %. Exemple 15 Preparation du- 1-/i- (2-azidoéthoxy)-phényl7-1- phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophényl)-propêne 11,63 g (25 mmoles) de 1-/4-(2-bromoéthoxy)- phényl7/-1-phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophényl)-pro- pène sont convertis en le dérivé azido en procédant comme décrit à l'exemple 5. Le produit est cristallisé dans de l'éthanol pour fournir 8, 54 g (80 %) du produit recherché; p.f.: 62-64 C. Analyse: calculé pour C23H14F4N30: C: 64,63 %, H: 4,01%, F: 17,78 %, N: 9,83 %; trouvé: C: 64,71 %, H: 4,13 %, F: 17,74 %, N: 9,63 %. Le 1-/4-(2-Bromoéthoxy)-phényl7-1-phényl-3,3,3- trifluoro-2-(4-fluorophényl)-propène, utilisé comme subs- tance de départ, est préparé selon la méthode décrite dans les exemples 1let 7, de la façon suivante: On fait réagir de la 4'-Fluoro-2,2,2-trifluoro- acétophénone /F.E. Herkes et coll.: J. Org. Chem. 32, 1311- 18 (1967)7 avec du chlorure de benzyl-triphényl-phosphonium en présence d'une solution éthanolique d'éthylate de sodium. On obtient du 1-Phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophényl)- propène avec un rendement de 91 %; p.e.: 110-114 C/0,2 mm Hg, p.f.: 4345 C. Analyse: calculé pour C15H1 F4 104 C: 67,67 %, H: 3,79 %, F: 28,54 %; trouvé: C: 67,83 %, H: 3,90 %, F: 28,33 %. Ce composé est hydrogéné en présence d'un cataly- seur constitué par du palladium sur un support de carbone pour donner du 1-phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophényl)- propane avec un rendement de 91,7 %; p.e.: 100-104 C/ 0,2 mm Hg; n0 = 1,4980. Analyse - calculé pour C15H12F4 C: 67,16 %, H: 4,51 %, F: 28,33 %; trouvé: C: 67,30 %, H: 4,68 %, F: 28,18 %. Le produit ci-dessus est bromé dans du tétrachlo- rure de carbone et le composé bromé est cristallisé dans de l'éthanol. On obtient ainsi du 1-Bromo-l-phényl-3,3,3- trifluoro-2-(4-fluorophényl)-propane, avec un rendement de 48,2 %; p.f.: 144-146 C. Analyse: - calculé pour C15HllBrF4: C: 51,90 %, H: 3,19 %, Br: 23,02 %, F: 21,89 %; trouvé: C: 51,70 %, H: 3,18 %, Br: 23,06 %, F: 22,03 %. On fait réagir le composé bromé avec de l'anisol, en présence de trichlorure d'aluminium. Le 1-phén 1-3,3,3- trifluoro-2-(4-fluorophényl)-1-(4-méthoxyphényl)-propane résultant (mélange d'isomères) est cristallisé dans de l'isopropanol. Rendement: 79, 8 %; p.f.: 152-167 C. Analyse: calculé pour C22H18F40: C: 70,58 %, H: 4,85 %, F: 20,30 %; trouvé: C: 70,80 %, H: 4,78 %, F: 20,40 %. Le composé ci-dessus est chauffé avec du chlorhy- drate de pyridine et on fait réagir le 1-phényl-3,3,3- trifluoro-2-(4-fluorophényl)-1-(4-hydroxyphényl) -propane résultant directement, sans purification, avec du 1,2- dibromoéthane, en présence d'hydroxyde de potassium, en chauffant. Le 1-/4-(2-bromoéthoxy)-phényl/-1-phényl-3,3,3- trifluoro-2-(4-fluorophényl)-propane résultant est cristal- lisé dans l'isopropanol; on utilise 15 à 20 ml d'isopro- panol pour 1 g de produit brut. La première fraction, qui est un mélange d'isomères, fond à 170-175 C. Analyse: calculé pour C23H 19BrF40: C: 59, 11 %, H: 4,10 %, Br: 17,10 %, F: 16,26 %; trouvé: C: 58,88 %, H: 4,21%, Br: 16,96 %, F: 16,50 %. / La liqueur-mère est évaporée jusqu'à siccité, et le solide est recristallisé dans du benzène. On utilise ml de benzène pour 1 g de solide. La seconde fraction résultante, qui est un mélange d'isomères, fond à 100-110 C. Analyse: - calculé pour C23H19BrF4O: a C: 59,11 %, H: 4,10 %, Br: 17,10 %, F: 16,26 %; trouvé: C: 58,96 %, H: 4,07 %, Br: 17,05 %, F: 16,32 %. Les deux fractions ci-dessus sont réunies et chauf- fées à ébullition avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano- 1,4-benzoquinone pendant 25 heures, comme décrit dans l'exemple 7. Le produit obtenu est cristallisé dans de l'éthanol. On obtient du 1-/4-(2-Bromoéthoxy)-phényl7-1- phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophényl)-propène avec un rendement de 66, 5 %; p.f.: 115-118 C. Analyse: calculé pour C23H17BrF40 C: 59,37 %, H: 3, 68 %, Br: 17,17 %, F: 16,33 %; trouvé: C: 59,48 %, H: 3,87 %, Br: 17,19 %, F: 16,51%. Exemple 16 Préparation du 1-/4-(2-aminoéthoxy)-phényl7-1- phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophényl)-propène Une solution de 8,54 g (20 mmoles) de 1-/4-(2- azidoéthoxy)-phényl7-1-phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-fluo- rophényl)-propène, préparé comme décrit à l'exemple 15, dans 170 ml de méthanol, est hydrogénée pendant environ une heure en présence de 0,9 g de catalyseur constitué par du carbone palladié à 5 %. La solution est évaporée et le produit est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 4,51 g (56,4 %) du composé qui est mentionné dans le titre; p.f.: 83-89 C. Analyse: calculé pour C23H19F4NO: C: 68,82 %, H: 4,77 %, F: 18,93 %, N: 3,49 %; trouvé: C: 68,94 %, H: 4,99 %, F: 18,83 %, N: 3,33 %. Exemple 17 Préparation du 1-phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4- fluorophényl)-l-/4-(2-morpholinoéthoxy)-phényl7-propène On fait réagir 3,25 g (7 mmoles) de 1-/4-(2- bromoéthoxy)-phényl7-i-phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-fluo- rophényl)-propène, préparé comme décrit à l'exemple 15, avec de la morpholine, en procédant comme décrit à l'exem- ple 1. Le produit obtenu est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 2,5 g (75,7 %) du produit recherché; p.f.: 67-69 C. Analyse: calculé pour C27H25F4NO2: C: 68,78 %, H: 5,35 %, F: 16,12 %, N: 2,97 %; trouvé: C: 68,62 %, H: 5,94 %, F: 16,40 %, N: 3,14 %. Exemple 18 Préparation du 2-phényl-3,3,3 trifluoro-1-(4- fluorophényl)-1-/4-(2-morpholinoéthoxy)-phényl7-propène On fait réagir 3,25 g (7 mmoles) de 1-Z4-(2- bromoéthoxy)-phényl7-2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluoro- phényl)-propène avec de la morpholine, comme décrit à l'exemple 1. Le produit est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 3,03 g (92 %) du produit recherché; p.f.: 95-96 C. Analyse: calculé pour C27H25F4NO2: C: 68,78 %, H: 5,35 %, F: 16,12 %, N: 2,97 %; trouvé: C: 68,96 %, H: 5,83 %, F: 15,98 %, N: 3,00 %. Du 1-L4-(2-Bromoéthoxy)-phényl_7-2-phényl-3,3,3- trifluoro-1-(4-fluorophényl)-propène, mis en oeuvre en tant que substance de départ, est préparé comme décrit à l'exem- ple 1, de la façon suivante: On fait réagir de la 2,2,2Trifluoroacétophénone avec du chlorure de triphényl-(4-fluorobenzyl)phosphonium ZR.A. Jones: Australien J. Chem. 18, 903-6 (1965)7 dans de l'éthanol, en présence d'éthylate de sodium. Le 2-phényl -3,3,3-trifluoro1-(4-fluorophényl)-propène est obtenu avec un rendement de 90 %: p.e.: 105-107 C/0,2 mm Hg, p.f.: 35-41 C. Analyse: calculé pour C15H10F4: C: 67,67 %, H: 3,79 %, F: 28,54 %; trouvé: C: 67,58 %, H-: 3,95 %, F: 28,50 %. Le produit ci-dessus est hydrogéné à l'aide d'un catalyseur constitué par du palladium sur du carbone, pour obtenir du 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)- propane avec un rendement de 94 %; p. e.: 95-100 C/ 0,3 mm Hg. Analyse: calculé pour C15H12F4: C: 67,16 %, H: 4,51 %, F: 28,33 %; trouvé: C: 67,22 %, H: 4,73 %, F: 28,40 %. Le produit obtenu est bromé dans du tétrachlorure de carbone et le 1-bromo-2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4- fluorophényl)-propane résultant est cristallisé dans de l'éthanol. On utilise 3,5 ml d'éthanol pour 1 g du solide. La première fraction obtenue, qui est un mélange d'isomère fond à 143145 C. Analyse: calculé pour C15HllBrF4: C: 51,90 %, H: 3,19 %, Br: 23, 02 %, F: 21,89 %; trouvé: C: 51,91%, H: 3,13 %, Br: 22,92 %, F: 22,06 %. La liqueur-mère est évaporée jusqu'au tiers envi- ron de son volume initial. La seconde fraction obtenue, qui est un mélange d'isomères, fond à 69-76 C. Analyse: calculé pour C15HllBrF4: C: 51,90 %, H: 3,19 %, Br: 23,02 %, F: 21,89 %; trouvé: C: 51,74 %, H: 3,33 %, Br: 23,08 %, F: 22,02 %. Le rendement total est de 76 %. Les fractions ci-dessus sont réunies et on les fait réagir avec de l'anisol en présence de trichlorure d'aluminium. Le 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)- 1-(4-méthoxyphényl)-propane résultant est cristallisé dans de l'éthanol. On utilise 4 mg d'éthanol pour 1 g du solide. La première fraction qui est un mélange d'isomères, fond à -127 C. Analyse: calculé pour C22H18F40: C: 70,58 %, H: 4,85 %, F: 20,30 %; trouvé: C: 70,81 %, H: 5,01 %, F: 20,35 %. La liqueur-mère est concentrée jusqu'à environ le sixième de son volume initial. La seconde fraction résultante, qui est un mélange d'isomères, fond à 84-95 C. Analyse: calculé pour C22H18F40: C: 70,58 %, H: 4,85 %, F: 20,30 %; trouvé: C: 70,72 %, H: 4,92 %, F: 20,18 %. Le rendement total est de 78,8 %. Les fractions ci-dessus (mélanges d'isomères) sont réunies et chauffées avec du chlorhydrate de pyridine. On fait réagir le 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)- 1-(4-hydroxy-phényl)-propane brut résultant directement, sans purification, avec du 1,2-dibromoéthane, en présence d'hydroxyde de potassium. Le 1-Z4--(2-bromoéthoxy)-phény17- 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-propane résultant est cristallisé dans de l'éthanol. On utilise 4 ml d'éthanol pour 1 g du solide. La première fraction, qui est un mélan- ge d'isomères, fond à 119-123 C. Analyse: calculé pour C23H19BrF40: C: 59,11%, H: 4,10 %, Br: 17,10 %, F: 16,26 %: trouvé: C: 59,30 %, H: 4,16 %, Br: 17,03 %, F: 16,26 %. La liqueur-mère est évaporée jusqu'à moitié de son volume initial environ. La seconde fraction obtenue, qui est un mélange d'isomères, fond à 72- 74 C. Analyse: calculé pour C23H19BrF4O: C: 59,11%, H: 4,10 %, Br: 17,10 %, F: 16,26 %; trouvé: C: 59,27 %, H: 4,30 %, Br: 17,13 %, F: 16,36 %. * Les fractions ci-dessus (mélanges d'isomères) sont combinées et on les fait réagir avec de la 2,3-dich- loro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans du benzène, en chauf- fant à ébullition, en procédant comme décrit à l'exemple 7. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme décrit à l'exemple 7, et le produit est cristallisé dans de l'iso- propanol. On obtient le 1-/4-(2-bromoéthoxy)-phényl7-2-phé- nyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-propène avec un ren- dement de 58,4 %; p.f.: 142-144 C. Analyse: calculé pour C23H17BrF4O: C: 59,37 %, H: 3,68 %, Br: 17,17 %, F: 16,33 %; trouvé: C: 59,20 %, H: 3,90 %, Br: 17,36 %, F: 16,20 %. Exemple 19 Préparation du 1-/4-(2-diméthylamino-éthoxy)- phényl7-1l-phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-méthoxyphényl)-propène On dissout 0,39 g (0,017 atome-g) de sodium dans 3,12 g (35 mmoles) de 2diméthylamino-éthanol.3,15g (8,5 mmoles) de 1-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4:fluorophényl)-2- (4-méthoxyphényl)-propène sont ajoutés à la solution et le mélange est chauffé à 150-155 C pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi, dilué par 200 ml d'éther, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché et évaporé. Le rési- du est dissous dans 30 ml d'hexane, la solution est filtrée et le filtrat est évaporé. On obtient 3,39 g (90 %) de 1- /4-(2-diméthylamino-éthoxy)-phényl7-1-phényl-3,3,3-trifluo- ro-2-(4-méthoxyphényl)-propène sous la forme d'une substan- ce résineuse; le produit est un mélange 3/4 des isomères (Z) et (E). Analyse: calculé pour C26H26F3NO2: C: 70,73 %, H: 5,94 %, F: 12,91 %, N: 3,17 %; trouvé: C: 70,65 %, H: 6,07 %, F: 13,05 %, N: 3,26 %. Le 1-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)- 2-(4-méthoxyphényl)-propène, utilisé comme substance de départ, est prépareé selon la miéthode de l'Exemple 1, de la façon suivante:. On fait réagir de la 4'-méthoxy-2,2,2-trifluoro- acétophénone /_R. Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993-994 (1957)7 avec du chlorure de triphényl-(4-fluorobenzyl)-phosphonium (voir Exemple 18) dans de l'éthanoL en présence d'éthylate de sodium. On obtient du 3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)- 2-(4-éthoxyphényl)-propène avec un rendement de 87 %; p.e.: 138-142 C/0,5 mn Hg. Analyse: calculé pour C16H2F40: C: 64,86 %, H: 4,08 %, F: 25,65 %; trouvé: C: 65,03 %, H: 4,27 %, F: 25,40 %. Le composé ci-dessus est hydrogéné en présence d'un catalyseur au carbone palladié pour donner du 3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)- 2-(4-réthoxyphényl)-propane avec un rendement de 93 %; p.e.: 134-136 C/0,4 mm Hg, 0 = 1,5070. Analyse: calculé pour C16 H4F40 C: 64,43 %, H: 4,73 %, F: 25,48 %; trouvé: C: 64,60 %, H: 4,85 %, F: 25,35 %. Le cmnposé ci-dessus est bromé dans du tétrachlorure de carbone et le produit obtenu est cristallisé dans de l'hexane.On obtient du 1-brOao-3,3, 3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)-propane (mélange d'isomères) avec un rendement de 49 %; p.f.: 73-94"C. Analyse: calculé pour C16H13BrF4O: C: 50,95 %, H: 3,47%, Br: 21,19 %, F: 20,15 %; trouvé: C: 50,82 %, H: 3,60%, Br: 21,11%, F: 20,30%. On fait réagir le composé ci-dessus avec du benzene en présence de trichlorure d'aluminium et le 1-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluoro- phényl)-2-(4-méthDxyphényl)-propane résultant est cristallisé dans 1 'iso- propanol. On utilise 5 ml d'isopropanol pour 1 g de solide. La première fraction,qui est un mélange d'iscmères, fond à 126-145 C. Analyse: calculé pour C22H18F40: C: 70,58 %, H: 4,85 %, F: 20,30 %; trouvé: C: 70,77 %, H: 4,67 %, F: 20,45 %. La liqueur-n-re est évaporée jusqu'au cinquième de son volume initial. La seconde fraction résultante,qui est un mélange d'isomères, fond à 102-110 C. Analyse: calculé pour C22H18F4O: C: 70,58 %, H: 4,85 %, F: 20,30 %; 24 63121 trouvé: C: 70,65 %, H: 4,80 %, F: 20,51%. Les deux fractions ci-dessus sont réunies, et on les fait réagir avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzoquinone, comme décrit à l'exemple 7, pendant 120 heu- res à ébullition. Le produit est cristallisé dans de l'iso- propanol. On obtient du 1-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluo- rophényl)-2-(4-méthoxyphényl)-propène avec un rendement de 62 %; p.f.: 113-120 C. Analyse: calculé pour C22H16F4O: C: 70,96 %, H: 4,33 %, F: 20,41 %; trouvé: C: 71,17 %, H: 4,48 %, F: 20,70 %. Exemple 20 Préparation du 1-/4-(2-diméthylamino-éthoxy)- phényl7-2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-méthoxyphényl)-pro- On dissout 0,46 g (0,02 atome-g) de sodium dans 4,5 g (50 mmoles) de 2diméthylamino-éthanol. 3,72 g (10 mmoles) de 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-1- (4-méthoxyphényl)-propène sont ajoutés à la solution, le mélange est chauffé à 150-155 C pendant une heure, puis traité de la façon qui est décrite dans l'Exemple 19. On obtient ainsi 3,95 g (89,6 %) de 1-/_-(2-diméthylamino- éthoxy)-phényl/-2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-méthoxyphé- nyl)-propène sous la forme d'une substance résineuse. Le produit est un mélange 9/1 des isomères (Z) et (E). Analyse: calculé pour C26H26F3NO2: C: 70,73 %, H: 5,94 %, F: 12,91 %, N: 3,17 %; trouvé: C: 70,50 %, H/ 6,11 %, F: 12,73 %, N: 2,91 %. Le 2-/%hényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)- 1-(4-méthoxyphényl)-propène utilisé comme substance de départ, est préparé de la façon suivante: On fait réagir du 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophényl)-1-(4-méthoxyphényl)-propane, préparé de la façon décrite dans l'Exemple 18, avec de la 2,3-dich- loro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone à ébullition, pendant 8 heures, comme décrit à l'Exemple 7. Le mélange réactionnel est ensuite traité et le produit obtenu est cristallisé dans de l'éthanol. On obtient ainsi du 2-paényl-3,3,3-tri- fluoro-l-(4-fluorophényl)-1-(4-méthoxyphényl)-propène avec un rendement de 51 %; p.f.: 52-56 C. Analyse: calculé pour C22H16F40: C: 70,96 %, H: 4,33 %, F: 20,41%; trouvé: C: 71,22 %, H: 4,51%, F: 20,54 %. Exemple 21 Préparation du chlorhydrate de 1-/T4-(2-diméthyla- mino-éthoxy)-phényl7-1-phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-hydro- xyphényl)-propène On dissout 0,76 g (1,62 mmole) de 1-/4-(2-dimé- thylamino-éthoxy)-phényl7-1-phényl-3,3,3-trifluoro-2-/4- (méthoxy-méthoxy)-ph-ényl/-propène dans 8 ml d'une solution métha- nolique à 1 % d'acide chlorhydrique. La solution est chauf- fée pendant 0,5 heure, puis évaporée et le produit est cris- tallisé dans de l'isopropanol. On obtient 0,56 g (74 %) du produit recherché; p.f.: 196-220 C. Analyse: calculé pour C25H25C1F3NO2 C: 64,72 %, H: 5,43 %, Cl: 7,64 %, F: 12,29 %, N: 3,02 %; trouvé: C: 64,51 %, H: 5,31%, Cl: 7,49 %, F: 12,51%, N: 2,84 %. Le 1-14- (2-diméthylamino-éthoxy)-phényl7-1-phényl-3, 3,3- trifluoro-2-4- (mnéthixy-néthoxy)-phényl/-propêne utilisé oerne substance de départ, est préparé de la façon suivante: Un mélan9e de 18,72 g (50 mmoles) de 1-phényl-3, 3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)-pro- pane, préparé de la façon décrite à l'Exemple 19,et de 56 g de chlorhydrate de pyridine est chauffé à 200 C pendant 3 heures, puis traité comme décrit dans l'Exemple 1. Le 1-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-2-(4-hydroxy- 2 4 6 3 1 2 1 phényl)-propane brut résultant est dissous dans 70 ml de benzène, puis 6, 44 g (80 mmoles) de chlorométhylether et 6 g (300 mmoles) d'hydroxyde de sodium pulvérulent sont ajoutés et le mélange est chauffé à ébullition pendant une heure. Le mélange réactionnel est dilué par 100 ml de benzène, lavé jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse à 20 % de chlorure d'ammonium, puis séché et éva- poré. Le résidu est cristallisé dans de l'isopropanol. On obtient 12,54 g (62 %) de 1-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4- fluorophényl)-2-/4-(méthoxy-méthoxy)-phényl7-propane; p.f.: 96,5-99 C. Analyse: calculé pour C23H20F402 C: 68,31 %, H: 4,99 %, F: 18,79 %; trouvé: C: 68,45 %, H: 5,07 %, F: 18,75 %. On chauffe à ébullition 12,13 g (30 mmoles) du composé ci-dessus avec 13,62 g (60 mmoles) de 2,3-dichloro- ,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans du benzène pendant 120 heures. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme dé- crit dans l'Exemple 7 et le produit obtenu est cristalli- sé dans de l'isopropanol. On obtient ainsi 3,38 g (28 %) de 1-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-2-/4-(métho- xy-méthoxy)-phényl7-propène; p. f.: 85-88 C. Analyse: calculé pour C23H18F402 C: 68,65 %, H: 4,51 %, F: 18,89 %; trouvé: C: 68,78 %, H: 4,65 %, F: 18,81 %. On dissout 0,09 g (0,004 atome-g) de sodium dans 0,89 g (10 mmoles) de 2diméthylamino-éthanol. On ajoute 0,80 g (2 mmoles) du composé ci-dessus et on traite le mélange comme décrit à l'Exemple 19. On obtient 0,76 g (80,6 %) de 1-/_4-(2-diméthylamino-éthoxy)-phényl7-1-phényl- 3,3,3-trifluoro-2-/4-(méthoxy-méthoxy)-phényl7-propène sous la forme d'une substance résineuse, qui peut etre utilisée dans l'étape ultérieure sans purification. Exemple 22 Préparation du 1-/4-(2-diméthylamino-éthoxy)- phényl/-2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)- propène On dissout 2,06 g (4,56 mmoles) de 1-(4-benzyloxy- phényl)-1-L4-(2-diméthylamino-éthoxy)-phényl7-2-phényl- 3,3,3-trifluoropropène dans 45 ml d'acide acétique, et on hydrogène cette substance en présence de 0,5 g d'un catalyseur constitué par du carbone palladié à 10 %. La solution est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'éther. On obtient 0,77 g (39,5 %)du produit recher- ché; p.f.: 149-155 C. Analyse: calculé pour C25H24F3NO2 C: 70,24 %, H: 5,66 %, F: 13,33 %, N: 3,28 % trouvé: C: 69,92 %, H: 6,12 %, F: 13,28 %, N: 3,38 % Le 1-(4-benzyloxy-phényl)-1-L4-(2-diméthylamino- éthoxy)-phényl7-2-phényl-3,3,3-trifluoro-propène utilisé comme substance de départ, est préparé de la façon sui- vante: On fait réagir du 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophényl)-1-(4-méthoxyphényl)-propane, préparé comme décrit à l'Exemple 18, avec du chlorhydrate de pyridine en procédant comme décrit à l'Exemple 1 et on fait réagir le 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluoro- phényl)-l-(4-hydroxyphényl)-propane résultant avec du chlorure de benzyleen solution éthanolique, en présence d'hydroxyde de sodium. Le produit est cristallisé dans de l'éthanol. On obtient du 1-(4-benzyloxy-phényl)-2- phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-propane avec un rendement de 64 %; p.f.: 104-125 C. Analyse: calculé pour C28H22F40: C: 74,65 %, H: 4,92 %, F: 16,87 % trouvé: C: 74,82 %, H: 4,68 %, F: 16,92 % On fait réagir ce composé avec de la 2,3-dichloro- ,6-dicyano-1,4-benzoquinone pendant 6 heures, comme dé- crit à l'Exemple 7. Le produit obtenu est cristallisé dans de l'éthanol. On obtient du 1-(4-benzyloxyphényl)- 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-propane avec un rendement de 24,5 %; p.f.: 111-114 C. Analyse: calculé pour C28H20F40 C: 74,99 %, H: 4,50 %, F: 16,94 % trouvé: C: 75,17 %, H: 4,81%, F: 16,91 % On fait réagir ce composé avec une solution de 2-diméthyl-amino-éthanol et du sodium comme décrit à l'Exemple 19. Le 1-(4-benzyloxyphényl)-l-Z4-(2-diméthyl- amino-éthoxy)-phényl7-2-phényl-3,3,3-trifluoro-propène résultant peut être utilisé dans l'étape ultérieure sans purification. Exemple 23 Préparation du thréo-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(méthoxy-méthoxy)-phényl/-propane 2 g (50 mmoles) d'hydroxyde de sodium et 4 g (50 mmoles) d'éther de chlorométhyle sont ajoutés à une solution de 10,26 g (30 mmoles) de thréo-l,2-diphényl- 3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxy-phényl)-propane,préparé comme décrit à l'Exemple 1, dans 40 ml de benzène et le mélange est chauffé à ébullition pendant une heure. Le mélange réactionnel est dilué par 100 ml de benzène, lavé à l'aide d'une solution aqueuse à 20 % de chlorure d'ammonium, séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans de l'isopropanol. On obtient ainsi 7,45 g (64,2 %) du composé recherché; p.f.: 100-103 C. Analyse: calculé pour C23H21F302 C: 71,49 %, H: 5,48 %, F: 14,75 % trouvé: C: 71,72 %, H: 5,71%, F: 14,91 %. Exemple 24 Préparation de thréo-1-/4-(2,3-époxypropoxy)- phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane On ajoute 0,48 g (12 mmoles) d'hydroxyde de so- dium et 9,2 g (100 mmoles) de 1,2-époxy-3-chloropropane à une solution de 3,42 g (10 mmoles> de thréo-1,2-di- phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-propane, pré- paré conformément à l'Exemple 1, dans 40 ml d'éthanol et le mélange est chauffé à ébullition pendant une heure. Le mélange réactionnel est évaporé, du n-butanol est ajouté au résidu et le mélange est à nouveau évaporé. Le résidu est dilué par 30 ml de dichlorométhane, lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans du méthanol. On obtient 2,85 g (71,6 %) du composé re- cherché; p.f.: 113-116 C. Analyse: calculé pour C24H21F302 C: 72,35 %, H: 5,31 %, F: 14,31 % trouvé: C: 72,26 %, H: 5,14 %, F: 14,47 %. Exemple 25 Préparation de l'érythro-1-/4-(2,3-époxypropoxy)- phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane On fait réagir 4,28 g (12,5 mmoles) d'érythro- 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-propane, préparé de la façon décrite dans l'Exemple 1, avec du 1,2- époxy-3-chloropropane en présence d'hydroxyde de sodium comme décrit à l'Exemple 24. Le produit est recristallisé à deux reprises dans le méthanol. On obtient 2,18 g (44 %) du produit recherché: p.f.: 115-118 C. Analyse: calculé pour C24H21F302 C: 72,35 %, H: 5,31%, F: 14,31 % trouvé: C: 72,18 %, H: 5,46 %, F: 14,37 %. Exemple 26 Préparation du (E)-1-/4-(2,3-époxypropoxy)- phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène On ajoute 0,29 g (12 mmoles) d'hydrure de sodium à une solution de 3,40 g (10 mmoles) de (E)-1,2diphényl- 3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-propène dans 30 ml de benzène sec, et l'on agite le mélange pendant 0,5 heu- re. On introduit ensuite 1,39 g (15 mmoles) de 1,2-époxy- 3-chloro-propane et on chauffe le mélange pendant 5 heu- res. Le mélange réactionnel est dilué par 70 ml de benzène, lavé à l'eau, séché, évaporé et le résidu est cristallisé dans du méthanol. On obtient 2,46 g (62 %) du composé recherché; p.f.: 73,5-76 C. - Analyse: calculé pour C24H19F3O: C: 72,72 %, H:4,83 %, F: 14,38 % trouvé: C: 72,89 %, H:4,88 %, F: 14,61 %. Le (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxy- phényl)-propène utilisé comme substance de départ est préparé de la façon suivante: On ajoute 2,2 g (55 mmoles) d'hydroxyde de sodium et 6,9 g (55 mmoles de chlorure de benzyle à une solution de 15,4 g (45 mmoles) de 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphényl)-propane, préparé comme décrit dans l'Exemple 1, dans 75 ml d'éthanol et l'on chauffe le mé- lange résultant à ébullition pendant une heure. Le mé- lange réactionnel est dilué par 300 ml d'eau, neutralisé à l'aide d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhy- drique et extrait par 200 ml de chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans de l'éthanol. On obtient 17 g (86,6 %) du produit recherché; p.f.: 94-118 C. Analyse: calculé pour C28H23F30: C: 77,76 %, H: 5,36 %, F: 13,18 % trouvé: C: 77,95 %, H: 5,44 %, F: 13,42 %. Un mélange de 16,42 g (38 mmoles) du produit ci- dessus, de 17,25 g (76 mmoles) de 2,3-dichloro-5,6-di- cyano-1,4-benzoquinone et de 80 ml de benzene est chauffé à ébullition pendant 2 heures, puis traité comme décrit dans l'Exemple 7. Le produit est cristallisé dans de l'éthanol. On obtient 6,21 g (38 %) de (E)-1-(4-benzyl- oxyphényl)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène; p.f.: 128-129 C. Analyse: calculé pour C28H21F30: C: 78,13 %, H: 4,92 %, F: 13,24 % trouvé: C: 78,34 %, H: 5,10 %, F: 13,24 %. Le spectre RMN du produit confirme la structure. 6,02 g (14 mmoles) du produit ci-dessus sont hydro- génés dans un mélange 1/1 de méthanol et de tétrahydro- furane, en présence d'un catalyseur au carbone portant % de palladium. La solution est évaporée et le résidu est cristallisé dans un mélange 1/2 de chloroforme et d'hexane. On obtient 3,50 g (73,5 %) de (E)-1,2-diphényl- 3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-propène; p.f.: 113-120 C. -.Analys calcule pout t21H15F3 ' C: 74,11%, H: 4,44 %, F: 16,75 %; trouvé: C: 74,17 %, H: 4,85 %, F: 16,53 %. Exemple 27 * Préparation du 1-/4-(2,3-époxypropoxy)-phényl/-1- phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-chlorophényl)-propane On ajoute 0,8 g (20 mmoles) d'hydroxyde de sodium et 14,8 g (160 mmoles) de 1,2-époxy-3-chloropropane à une solution de 6,03 g (16 mmoles) de 1-phényl-3,3,3- trifluoro-1-(4-hydroxy-phényl)-2-(4-chiorophényl)- propane dans 60 ml de méthanol. Le mélange est chauffé à ébullition pendant 2 heures, puis traité conformément à l'Exemple 25. Le produit est cristallisé dans du méthanol. On obtient 4,44 g (64 %) du produit recherché; p.f. 141-144 C. Analyse: calculé pour C24H20C1F302: C: 66,59 %, H: 4,66 %, Cl: 8,19 %, F: 13,17 % trouvé: C: 66,71 %, H: 5,05 %, Cl: 8,35 %, F: 13,29 %. Le 1-phényl-3,3,3-trifluoro-l-(4-hydroxyphényl)- 2-4-chlorophényl)-propane utilisé comme substance de départ, est préparé en mettant en oeuvre la méthode de l'Exemple 1,de la façon suivante: On fait réagir de la 4'-chloro-2,2,2-trifluoro- acétophénone L-R. Fuchs, J. Org. Chem. 22, 993-994 (1957)7 avec du chlorure de benzyl-triphényl-phosphonium en présence d'une solution éthanolique d'éthylate de sodium. Le produit est cristallisé dans de l'hexane. Le 1-phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-chlorophényl)-propène est obtenu avec un rendement de 68 %; p.f.: 63-66 C. Analyse: calculé pour C15H10C1F3: C: 63,73 %, H: 3,57 %, Cl: 12,54 %, F: 20,16 % trouvé: C: 63,91 %, H: 3,81%, Cl: 12,37 %, F: 20,03 %. Le produit ci-dessus est hydrogéné dans de l'acide acétique en présence d'un catalyseur comprenant 10 % de palladium sur du carbone. On obtient ainsi le 1-phényl-3,3,3-trifluoro-2-(4-chlorophényl)-propane avec un rendement de 86 %; p.e.: 118-120 C/0,4 mm Hg, n20 = 1,5230. D Analyse: calculé pour C15H12C1F3: C: 63,28 %, H: 4,25 %, Cl: 12,45 %, F: 20,02 % trouvé: C: 63,51%, H: 4,40 %, Cl: 12,38 %, F: 19,93 %. Le produit ci-dessus est bromé dans du tétra- chlorure de carbone et le dérivé bromé est cristallisé dans de l'hexane. On obtient du 1-bromo-l-phényl-3,3,3- trifluoro-2-(4-chlorophényl)-propane avec un rendement de 45,3 %; p.f.: 143-146 C. Analyse: calculé pour C15HllBrClF3: C: 49,55 %, H: 3,05 %, Br: 21,98 %, Ci: 9,75 % F: 15,68 % trouvé: C: 49,68 %, H: 3,15 %, Br: 22,03 %, Cl: 9,71 % F: 15,53 %. On fait réagir le produit ci-dessus avec de l'ani- sol en présence de trichlorure d'aluminium et le 1-phényl- 3,3,3-trifluoro-2-(4-chlorophényl)-1-(4-méthoxyphényl)- propane résultant est cristallisé dans de l'isopropanol. Rendement: 66 %; p.f.: 164-171 C. Analyse: calculé pour C22H18ClF30: C: 67,61 %, H: 4,64 %, Cl: 9,07 %, F: 14,58 % trouvé: C: 67,75 %, H: 4,70 %, Ci: 9,01 %, F: 14,45 %. On fait réagir le produit ci-dessus avec du chlorhydrate de pyridine pour obtenir du 1-phényl- 3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-2-(4-chlorophényl)- propane, qui est utilisé dans l'étape subséquente sans purification. Exemple 28 Préparation du chlorhydrate de thréo-1-/4-(2- diméthylamino-éthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propane Un mélange de 6,84 g (20 mmoles) de thréo-1,2- diphényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-propane, préparé de la façon décrite dans l'Exemple 1, de 0,6 g (24 mmoles) d'hydrure de sodium et de 60 ml de xylène sec est agité pendant 0,5 heure. 7,2 ml d'une solution 4,16 molaire (dans le xylène) de chlorure de 2-diméthyl- aminoéthyle ( = 30 mmoles) sont introduits dans le mé- lange réactionnel qui est ensuite chauffé pendant 2 heu- res. Le mélange est évaporé, le résidu est mélangé avec ml d'acide chlorhydrique en solution méthanolique à 9,36 % et le solvant est évaporé. Le résidu est cris- tallisé dans de l'isopropanol. On obtient 5,76 g (64 %) du produit recherché; p.f.: 229-231 C. Analyse: calculé pour C25H27C1F3NO C: 66,74 %, H: 6,05 %, Cl: 7,88 %, F: 12,67 %, N: 3,11 % trouvé: C: 66,47 %, H: 6,03 %, Cl: 7,96 %, F: 12,86 %, N: 3,00 %. Exemple 29 Préparation du thréo-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-morpholinoéthoxy)-phényl/-propane On fait réagir 3,42 g (10 mmoles) de thréo-1,2- diphényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-propane de la façon indiquée dans l'Exemple 1, avec de l'hydrure de sodium dans du xylène, puis avec de la 2-chloroéthyl- morpholine de la façon décrite dans l'Exemple 28. Le pro- duit est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 3,12 g (68,5 %) du produit recherché; p.f.: 87-89 C. Analyse: calculé pour C27H28F3NO: C: 71,19 %, H: 6,20 %, F: 12,51 %, N: 3,08 %; trouvé: C: 71,41%, H: 6,48 %, F: 12,35 %, N: 3,01%. Exemple 30: Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-pyrrolidinoéthoxy)-phényl/-propène On fait réagir 2,72 g (8 mmoles) de (E)-1,2- diphényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-propène, préparé conformément à l'Exemple 1, dans du xylène avec de l'hydrure de sodium, puis avec de la 2-chloroéthyl- pyrrolidine,conformément à l'Exemple 26. Le produit est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 2,15 g (61,4 %) du composé recherche; p.f.: 84,5-86 C. Analyse: calculé pour C27H26F3NO 27 26 3 C: 74,12 %, H: 5,99 %, F: 13,03 %, N: 3,20 % trouvé: C: 74,40 %, H: 6,11%, F: 13,15 %, N: 3,15 % Exemple 31 Préparation du 1-/4-(2-diméthylamino-éthoxy)- phényl/-3,3,3-trifluoro-l,2-bis-(4-méthoxyphényl)-propène On dissout 0,46 g (0,02 atome-g.) de sodium dans 3,56 g (40 mmoles) de 2-diméthylaminoéthanol, puis on ajoute 4,02 g (10 mmoles) de 1-(4-fluorophényl)- 3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-méthoxyphényl)-propène et le mélange estchauffé à 170 C pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi, dilué par 200_ml d'éther, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché puis évaporé. Le résidu est recristallisé dans 45 ml d'hexane. On obtient 3,43 g (73 %) du produit recherché; p.f.: 77-79 C. Analyse: calculé pour C27H28F3NO3: C: 68,92 %, H: 5,78 %, F: 12,11 %, N: 2,98 %; trouvé: C: 68,97 %, H: 5,85 %, F: 12,10 %, N: 2,99 %. Le 1-(4-fluorophényl)-3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-méthoxy-phényl)-propène utilisé comme substance de départ, est préparé de la façon suivante: On ajoute 20 g (0,15 mmole) de trichlorure d'alu- minium anhydre à une solution de 56,6 g (0,15 mole) de 1-bromo-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-2-(4-méthoxy- phényl)-propane, préparé-conformément à l'Exemple 19, dans 570 ml d'anisol, à 6 C, sous agitation. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit, puis on le verse dans un mélange de 600g de glace pilée et de 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 36 %. Le mélange résultant est extrait par 500.ml de chloroforme. La solution organique est lavée à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium et d'eau, puis séchée et le solvant est évaporé. Le résidu sec est cristallisé dans 240 ml d'isopropanol pour donner lieu à 34,6 g (57 %) de 1-(4-fluorophényl)- 3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-méthoxyphényl)-propane; p.f.: 132-135 C. Analyse: calculé pour C23H20F402: C: 68,31%, H: 4,99 %, F: 18,79 % trouvé: C: 68,45 %, H: 5,14 %, F: 18,63 %. 13,62 g (60 mmoles) de 2,3-dichloro-5,6,dicyano- 1,4-benzoquinone sont ajoutés à une solution de 12,13 g (30 mmoles) du produit ci-dessus dans 60 ml de benzene sec et le mélange est agité et chauffé à ébullition pendant 16 heures. On procède ensuite comme décrit à l'Exemple 7. Le produit brut est cristallisé dans 40 ml d'isopropanol pour fournir 8,75 g (72,5 %) de 1-(4- fluorophényl)-3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-méthoxyphényl)- propène; p.f.: 75-770C. Analyse: calculé pour C23H 18F402 C: 68,65 %, H: 4,51%, F: 18,89 %; trouvé: C: 69,07 %, H: 4,57 %, F: 19,03 %. Exemple 32 Préparation du chlorhydrate de 1-/4-(2-diméthyl- amino-éthoxy)-phényl/-3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-hydroxy- phényl)-propène ml d'acide chlorhydrique en solution méthanolique à 9 % sont ajoutés à une solution de 4,0 g (7,47 mmoles) de 1-L4-(2-diméthylaminoéthoxy)-phényl7-3,3,3-trifluoro- 1,2-bis-(4-méthoxyméthoxyphényl)-propène dans 40 ml de méthanol et le mélange est chauffé à ébullition pendant une heure. La solution est évapora jusqu'à siccité et le résidu est cristallisé dans de l'éthanol. On obtient 2,67 g (74,4 %) du composé recherché; p.f.: 256-262 C. Analyse: calculé pour C25H25ClF3N03 C: 62,57 %, H: 5,25 %, Cl: 7,39 %, F: 11,88 %, N: 2,92 %; trouvé: C: 62,6.1%, H: 5,52 %, Cl: 7,62 %, F: 11,69 %, N: 2,81%. Le 1-Z4-(2-diméthylamino-éthoxy)-phényl7-3,3,3- trifluoro-1,2-bis (4-méthoxyméthoxy-phényl)-propène uti- lisé comme substance de départ, est préparé de la ma- nière suivante: Un mélange de 18,72 g (46 mmoles) de 1-(4-fluoro- phényi-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-méthoxyphényl)-propane, préparé conformément à l'Exemple 31 et de 76 g de chlorhy- drate de pyridine est chauffé à 200-210 C, pendant 3 heures. Le mélange est refroidi, dilué par 200 ml de chloroforme et lavé à l'eau jusqu'à neutralité. La solution est sé- chée et évaporée. On obtient ainsi 17,7 g de 1-(4-fluoro- phényl)-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-hydroxyphényl)- propane que l'on dissout sans le purifier,dans 200 ml de benzène. On ajoute 11, g (138 mmoles) d'éther de chlorométhyle et 10 g (275 mmoles) d'hydroxyde de sodium pulvérulent à la solution et l'on chauffe le mélange à ébullition pendant une heure. Le mélange est dilué par ml de benzène, lavé à l'aide d'une solution aqueuse à 20 % de chlorure d'ammonium jusqu'à neutralité, séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans de l'isopropanol. On obtient ainsi 15,63 g (73 %) de 1-(4-fluorophényl)- 3,3,3-trifluoro-l1,2-bis-(4-méthoxyméthoxyphényl)-propane; p.f.: 106-107 C. Analyse: - calculé pour C25H24F404: C: 64,65 %, H: 5,21 %, F: 16,36 %; trouvé: C: 64,60 %, H: 5,52 %, F: 16,47 %. ,86 g (26 mmoles) de 2,3-dichloro-5,6-dicyano- 1,4-benzoquinone sont ajQutés à une solution de 6,0 g a (12,9 mmoles) de 1-(4-fluorophényl)-3,3,3-trifluoro- 1,2-bis-(4-mnéthoxyméthoxyphényl)-propane dans 30 ml de benzène sec.Le mélange est chauffé à ébullition pendant 28 heures, puis traité comme décrit dans l'Exemple 7. Le produit est cristallisé dans de l'isopropanol. On obtient ainsi 4,42 g (74 %) du composé recherché; p.f.: 73-74 C. Analyse: calculé pour C25H22F404 C: 64,93 %, H: 4,80 %, F: 16,43 %; trouvé: C: 64,67 % H: 4,98 %, F: 16,49 %. 3,0 g (6,5 mmoles) du produit ci-dessus sont ajou- tés à une solution de 0,35 g (0,015 atome-g) de sodium dans 2,67 g (30 mmoles) de diméthylamino-éthanol et le mélange est traité comme décrit dans l'Exemple 19. On ob- tient ainsi 3,97 g (100 %) de 1-Z4-(2-diméthylamino- éthoxy)-phényi7-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-méthoxyméthoxy)- phényl-propène sous la forme d'une substance résineuse. Ce produit est utilisé dans l'étape ultérieure sans puri- fication. Exemple 33 Préparation du 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4- hydroxy-phényl)-l-/4-(2-morpholinoéthoxy)-phényl/-propène ml d'acide chlorhydrique en solution méthanoli- que à 9 % sont ajoutés à une solution de 3,08 g (6 mmoles) de 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-L4-(2-morpholinoéthoxy)- phényl7-1-(4-méthoxyméthoxy-phényl)-propène dans 40 ml de méthanol et le mélange est chauffé à ébullition pen- dans une heure. La solution est rendue alcaline à l'aide de 1,5 ml d'une solution O10N d'hydroxyde de sodium, puis évaporée. Le résidu est dissous dans 400 ml d'éther, la solution est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans de l'acétone. On obtient ainsi 2,23 g (73,6 %) du composé recherché; p.f.: 154-157 C. Analyse: calculé pour C27H26F3N03: C: 69,07 %, H: 5,58 %, F: 12,14 %, N: 2,98 % trouvé: C: 69,37 %, H: 5,82 %, F: 12,04 %, N: 2,87 %. - Le 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-méthoxyméthoxy- phényl)-1-Z4-(2-morpholinoéthoxy)-phényl7-propène, uti- lisé comme substance de départ, est préparé de la façon suivante: 9,6 g (120 mmoles) d'éther de chlorométhyle et 8,4 g (210 mmoles) d'hydroxyde de sodium en poudre sont ajoutés à une solution de 27,7 g (76 mmoles) de 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)-1-(4-hydroxy- phényl)-propane dans 100 ml de benzène, préparé conformément à l'Exemple 22 et le mélange est chauffé à ébullition pendant une heure. Le mélange réactionnel est dilué par ml de benzene, lavé jusqu'à neutralité à l'aide d'une solution aqueuse à 20 % de chlorure d'ammonium, séché et évaporé. Le résidu est dissous dans du benzène, puis on le fait passer à travers une colonne de chromatographie garnie de 650 g de-gel de silice. Les premières fractions d'éluat sont combinées et évaporées pour donner 20,66 g (66,6 %) de 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophényl)- 1-(4-méthoxyméthoxy-phényl)-propane, qui est utilisé dans l'étape ultérieure sans purification. 22,7 g (100 mmoles) de 2,3-dichloro-5,6-dicyano- 1,4-benzoquinone sont ajoutés à une solution de 19,70 g (48,7 mmoles) du produit ci-dessus dans 100 ml de benzene sec. Le mélange est chauffé à ébullitiôn pendant 17 heures, puis traité comme décrit dans l'Exemple 7. Le produit est cristallisé dans de l'isopropanol. On obtient ainsi 7,20 g (36,7 %) de 2-phényl-3,3,3-trifluoro- 1-(4-fluorophényl)-1-(4-méthoxyméthoxy-phényl)-propène; p.f.: 66-68 C. Analyse: calculé pour C23H18F402: C: 68,65 %, H: 4,51 %, F: 18,89 %; trouvé: C: 68,50 %, H: 4,73 %, F: 19,01 %. On dissout 0,28 g (0,012 atome-g) de sodium dans 4,72 g (36 mmoles) de (2hydroxyéthyl)-morpholine et on ajoute 2,40 g (6 mmoles) du produit cidessus à cette solution et le mélange est chauffé à 150 C pendant une heure. Le mélange est ensuite refroidi, dilué par 100 ml d'éther, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché. On obtient 3,08 g (100 %) de 2-phényl-3,3,3-trifluoro- 1-(4-méthoxyméthoxy-phényl)-1-L4-(2-morpholinoéthoxy)- phényl7-propène sous la forme d'une substance résineuse. Ce produit est utilisé dans l'étape ultérieure sans puri- fication. Exemple 34 Préparation du chlorhydrate de 2-phényl-3,3,3- trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-1-/L4-(2-méthylamino-éthoxy)- phényl/-propène On ajoute 1,5 ml d'une solution méthanolique à 9 % d'acide chlorhydrique à une solution de 1,50 g (3,28 mmoles) de 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-L4-(2- méthylaminoéthoxy)-phényl7-1-(4-méthoxyméthoxy-phényl)- propène dans 15 ml de méthanol, puis l'on chauffe le mélange à ébullition pendant une heure. La solution est évaporée jusqu'à siccité et le résidu est cristallisé dans de l'isopropanol. On obtient 1,06 g (71,6 %) du composé recherché; p.f.: 213-218 C. Analyse: calculé pour C24H23C1F3N02: C: 64,07 %, H: 5,15 %, Cl: 7,88 %, F: 12,67 %; N: 3,11 % trouvé: C: 64,74 %, H: 5,53 %, Cl: 8,01%, F: 12,45 %, N: 3,03 %. Le 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-L4-(2-méthylamino- éthoxy)-phényl7-1-(4-méthoxyméthoxy-phényl)-propène, uti- lisé comme substance de départ, est préparé de la façon suivante: On dissout 0,28 g (0,012 atome-g) de sodium dans 2,70 g (36 mmoles) de Nméthylamino-éthanol; on ajoute 2,36 g (5,86 mmoles) de 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophényl)-1-(4-méthoxyméthoxy-phényl)-propène, préparé conformément à l'Exemple 33, à cette solution, et le mélange est chauffé à 150 C pendant une heure. Le mélange est refroidi, dilué par 100 ml d'éther, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 1,94 g (72,4 %) de 2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-Z4-(2-méthylamino- éthoxy)-phényl7-l-(4-méthoxyméthoxyphényl)-propène; p.f.: 87-90 C. Analyse: calculé pour C26H26F3NO3: C: 69,25 %, H: 5,73 %, F: 12,46 %, N: 3,06 %; trouvé: C: 70,08 %, H: 5,65 %, F: 12,66 %, N: 3,16 %. Exemple 35 Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-heptaméthylèneimino-éthoxy)-phényl7-propène 2,32 g (20 mmoles) d'heptaméthylèneimine sont ajoutés à une solution de 4,47 g (10 mmoles) de (E)-1- Z4-(2-bromoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propène, préparé conformément à l'Exemple 7, dans 30 ml d'éthanol et le mélange est chauffé à ébullition pendant heures. Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à siccité puis traité conformément à l'Exemple 1 et le pro- duit est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 3,22 g (67 %) du composé recherché; p.f. 73-77 C. l Analyse: calculé pour C30H22F3NO: C: 75,13 %, H: 6,73 %, F: 11,88 %, N: 2,92 %; trouvé: C: 75,11%, H: 6,75 %, F: 11,88 %, N: 2,98 %. Exemple 36 Préparation du picrate de (E)-1-/4-(2-diéthyl- aminoéthoxy)-phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène ,37 g (12 mmoles) de (E)-1-/4-(2-bromoéthoxy)- phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoropropène, préparé conformément à l'Exemple 7, sont chauffés à ébullition avec 8,8 g de diéthylamine pendant 5heures. Le mélange réactionnel est dilué par 50 ml de benzene, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché et évaporé. Le résidu est dissous dans 20 ml d'éthanol à 95 % et une solution de 3,22 g (14 mmoles) d'acide picrique dans 32 ml d'éthanol à 95 % lui est ajoutée. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'éthanol et à l'éther. On ob- tient 6,46 g (80,4 %) du composé recherché; p.f.: 131-1350C. Analyse: calculé pour C33H31F3N408 C: 59,28 %, H: 4,67 %, F: 8,52 %, N: 8,40 %; trouvé: C: 59,55 %, H: 4,78 %, F: 8,73 %, N: 8,35 %. Exemple 37 Préparation du sulfate de (E)-1-/4-(2-diméthyl- aminoéthoxy)-phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène On ajoute 0,03 ml (0,55 mmole) d'acide sulfuri- que à 98 % à une solution de 0,205 g (0,5 mmole) de (E)-1-Z4-(2-diméthylaminoéthoxy)-phényi7-1,2-diphényl- 3,3,3-trifluoro-propène dans 1,5 ml d'isopropanol. Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration, la- vés à l'éther et le produit brut est recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 0,22 g (84,6 %) du composé *recherché; p.f.: 150-1530C. Analyse: calculé pour C25H26F3NO5S C: 58,93 %, H: 5,14 %, F: 11,19 %, N: 2,75 %, S: 6,29 %; trouvé: C: 59,07 %, H: 5,30 %, F: 11,29 %, N: 2,70 %, S: 6,46 %. Le (E)-l-L4-(2-diméthylaminoéthoxy)-phényl7- 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène,utilisé comme subs- tance de départ, est préparé de la façon suivante: 10 ml d'une solution aqueuse à 40 % de diméthyl- amine sont ajoutés à une solution de 5,37 g (12 mmoles) de (E)-1-ZL4-(2-bromoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-propène, préparé conformémentà l'Exemple 7, dans 10 ml d'éthanol. On laisse reposer le mélange 3 à 4 jours, puis on l'évapore. Le résidu est dilué par ml de benzene et la solution obtenue est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans de l'hexane. On obtient 4,26 g (86,2 %) de (E)-1-Z4-(2-diméthylaminoéthoxy)- phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène; p.f.: -91 C. Analyse: calculé pour C25H24F3NO C: 72,98 %, H: 5,88 %, F: 13,85 %, N: 3,40 % trouvé: C: 72,80 %, H: 5,51%, F: 14,01%, N: 3,53 %. Exemple 38 Préparation du mésylate de (E)-1,2-diphényl- 3,3,3-trifluoro-1-/4-(2-/4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazino/- éthoxy)-phényl7-propène Une solution de 0,2 g (2 mmoles) d'acide méthane- sulfonique dans 2 ml d'isopropanol est ajoutée à une so- lution de 0,50 g (1 mmole) de (E)-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-1-L4-(2-Z4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazino7-éthoxy)- phényl7-propène, préparé conformément à l'Exemple 11, dans 1 ml d'isopropanol. Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration et lavés à l'éther. On obtient 0,58 g (96,7 %) du composé recherché; p.f.: 203-209 C. Analyse: calculé pour C31H39F3N208S2 C: 54,06 %, H: 5,71%, F: 8,28 %, N: 4,07 %, S: 9,31%; trouvé: C: 53,71%, H: 5,90 %, F: 8,42 %, N: 3,81%, S: 9,03 %. Exemple 39 Préparation du tosylate de (E)-1-/4-(2-aminoéthoxy)- phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène Une solution de 0,20 g (1 mmole) d'acide p-toluène- sulfonique dans 1 ml d'isopropanol est ajoutée à une so- lution de 0,30 g (0,8 mmole) de (E)-1-Z4-(2-amino- éthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène, pré- paré conformément à l'Exemple 8, dans 0,5 ml d'isopropanol. Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration et lavés à l'éther. On obtient 0,37 g (84 %) du produit recherché; p.f.: 162-163 C. Analyse: calculé pour C30H28F3N04S: C: 64,85 %, H: 5,08 %, F: 10,26 %, N: 2,52 %, S: 5,77 %; trouvé: C: 64,98 %, H: 5,03 %, F: 10,53 %, N: 2,23 %, S: 5,93 %. Exemple 40 Préparation du citrate de (E)-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-l-/4-(2-/2-hydroxyéthylamino/-éthoxy)-phényl/- propène Une solution de 0,13 g (0,6 mmole) d'acide citri- que hydraté dans 0,8 ml d'acétone est ajoutée à une solu- tion de 0,21 g (0,5 mmole) de (E)-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-1-L4-(2-L2-hydroxyéthylamino/-éthoxy)-phényl7- propène, préparé de la façon décrite dans l'Exemple 12, dans 0,2 ml d'acétone. Le mélange est refroidi, les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration et lavés à l'acétone. On obtient 0,18 g (58 %) du com- posé recherché; p.f.: 127-1290C. Analyse: calculé pour C31H32F3NO9: C: 60,09 %, H: 5,21%, F: 9,20 %, N: 2,26 %; trouvé: C: 60,18 %, H: 5,13 %, F: 9,24 %, N: 2,37 %. Exemple 41 Préparation du tosylate de (E)-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-1-/4-(2-hexylamino-éthoxy)-phényl/-propène On dissout 2,23 g (5 mmoles) de (E)-1-L4-(2-bromo- éthoxy)-phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène, préparé conformément à l'Exemple 7, dans un mélange de ,0 g (50 mmoles) de n- hexylamine et 10 ml de 2-méthoxy- éthanol. Le mélange est chauffé à ébullition pendant minutes, puis évaporé et on fait passer le résidu à travers une colonne de chromatographie garnie de 50 g de gel de silice. La colonne est éluée avec du benzène. Les fractions qui sont uniformes du point de vue chromato- graphique, sont réunies et évaporées. Le résidu est dis- sous dans 5 ml d'isopropanol, puis additionné d'une so- lution de 1,20 g (6 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique dans 6 ml d'isopropanol. Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration et lavés à l'éther. On obtient ainsi 2,14 g (91,8 %) du composé recherché; p.f.: 151-153 C. Analyse: calculé pour C36H40F3N04S: C: 67,58 %, H: 6,30 %, F: 8,91%, N: 2,19 %, S: 5,01%; trouvé: C: 67,61%, H: 6,55 %, F: 9,08 %, N: 2,39 %, S: 5,15 %. Exemple 42 Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-/3-hydroxy-propylamino/-éthoxy)-phényl/-propène On dissout 2,23 g (5 mmoles) de (E)-1-Z4-(2- bromoéthoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène, préparé conformément à l'Exemple 7, dans un mélange de 3,80 g de 1-amino-3-propanol et de 10 ml de 2-méthoxy- éthanol. Le mélange est chauffé à ébullition pendant minutes, puis traité comme décrit dans l'Exemple 2. Le mélange est cristallisé dans un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On obtient ainsi 1,77 g (80,5 %) du composé recherché; p.f.: 97-99 C. Analyse: calculé pour C26H26F3NO2: C: 70,73 %, H: 5,94 %, F: 12,91 %, N: 3,17 %; trouvé: C: 70,71%, H: 5,94 %, F: 12,83 %, N: 3,23 %. Exemple 43 Préparation du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-/4-(2-nitroguanidino-éthoxy)-phényl/-propène Une solution de 3,83 g (10 mmoles) du (E)-1- Z4-(2-aminoéthoxy)-phényl/-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propane, préparé conformément à l'Exemple 8,et de 1,22 g (9 mmoles) de 2méthyl-l-nitro-2-isothiourée ZL. Fishbein et alia,J. Am. Chem. Soc. 76, 1877 (1954)7 dans 25 ml d'éthanol, est chauffée à ébullition pendant une heure. Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est cris- tallisé dans du méthanol. On obtient 2,78 g (66 %) du composé recherché; p.f.: 112-116 C (décomposition). Analyse: calculé pour C24H21F3N403 C: 61,27 %, H: 4,50 %, F: 12,12 %, N: 11,91 %; trouvé: C: 61,21%, H: 4,80 %, F: 12,27 %, N: 11,62 %. Exemple 44 Préparation du fumarate de (Z)-1,2-diphényl-3,3,3- trifluoro-1-/4-(2-/2-hydroxyéthylamino7-éthoxy)-phényl!- propène On dissout 0,59 g (1,17 mmoles) de (Z)-1-L4-(2- bromoéthoxy)phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène, préparé conformément à l'Exemple 7, dans un mélange de 1,34 g de 2-aminoéthanol et de 1,5 ml de 2-méthoxy- éthanol. La solution est chauffée à ébullition pendant 30 minutes, puis traitée comme décrit dans l'Exemple 2. Le produit brut est cristallisé dans un mélange 1/3 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On obtient 0,35 g (70 %) du composé mentionné dans le titre, sous forme de base libre; p.f.: 81-830C. La base libre est dissoute dans 1,5.ml d'éthanol, puis additionnée d'une solution étha- nolique de 0,12 g (1 mmole) d'acide fumarique. Les cris- taux qui se déposent sont séparés par filtration et la- vés à l'éther. On obtient 0,28 g (62,2 %) du composé recherché; p.f.: 168-172 C. Analyse: calculé pour C29H28F3NO6: C29H28F C: 64,08 %, H: 5,19 %, F: 10,49 %, N: 2,58 %; trouvé: C: 64,40 %, H: 5,32 %, F: 10,65 %, N: 2,85 %. Exemple 45 Préparation du thréo-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-(4-propoxyphényl)-propane On ajoute 0,80 g (20 mmoles) d'hydroxyde de sodium en poudre et 6,8 g (40 mmoles) d'iodure de n-propyle à une solution de 3,42 g (10 mmoles) de thréo-1,2-diphényl- 3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)-propane, préparé conformément à l'Exemple 1, dans 35 ml de benzène sec et le mélange est chauffé à ébullition pendant 4 heu- res. Le mélange est dilué par 50 ml de benzène, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, puis séché et évaporé. Le ré- sidu est cristallisé dans de l'isopropanol. On obtient 3,32 g (85,5 %) du composé recherché; p.f.: 77-80 C. Analyse: calculé pour C24H23F30: C: 74,98 %, H: 6,03 %, F: 14,83 % trouvé: C: 75,01%, H: 6,20 %, F: 14,95 %. Exemple 46 - Préparation du thréo-1-/4-(/(3,4-époxy)-2- hydroxy/-butoxy)-phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- propane Un mélange de 3,42 g (10 mmoles) de thréo-1,2- diphényl-3,3,3-trifluoro-1,-(4-hydroxyphényl)-propane, préparé conformément à l'Exemple 1, et de 17 ml de DL-diépoxybutane est chauffé à 100 C pendant 0,5 heure. Le mélange réactionnel est évaporé, le résidu est dilué par 300 ml d'éther, lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans de l'isopropanol. La subs- tance obtenue, qui pèse 3,22 g (75,2 %; p.f.: 121-1260C) est soumise à une chromatographie dans un mélange 3/2 d'hexane et d'acétone. Le produit uniforme du point de vue chromatographique est cristallisé dans de l'isopropanol. On obtient 1,90 g (44,4 %) du produit recherché; p.f.: 130-133 C. Analyse: calculé pour C25H23F303: C: 70,08 %, H: 5,41%, F: 13,30 %; trouvé: C: 70,30 %, H: 5,74 %, F: 13,09 %. Exemple 47 Préparation de compositions pharmaceutiques a) comnprimeés Des comprimés à usage oral, contenant chacun 10 mg de constituant actif, sont préparés de façon connue en elle-même. La composition d'un comprimé est la suivante: (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1- L4-(2-L2-hydroxyéthylamino/-éthoxy)- phényl7-propane calculé en tant que base libre Amidon de mals Lactose Polyvinylpyrrolidone Stearate de magnésium Silice colloidale Poids moyen: ,0 mg 49,6 mg 109,0 mg ,4 mg 1,0 mg ,0 mg ,0 mg b) capsules Des capsules de gélatine dure, contenant chacune mg de constituant actif, sont préparées selon une méthode connue en elle-même. La composition d'une capsule est la suivante: Thréo-1-Z4-(2,3-époxypropoxy)-phényl7- 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane 10,0 mg Amidon de mais 84,0 mg Stearate de magnésium 1,0 mg Silice colloidale 5,0 mg Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. a 246 3121 REVENDICATIONS 1 - Dérivés du 1,1,2-triphénylpropane et du 1,1,2-triphénylpropène, caractérisés en ce qu'ils ré- pondent à la formule générale I ci-après: A B CF5 / \ OR1 dans laquelle: A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou for- ment ensemble une liaison de valence, X et Y sont identique ou différents et représentent un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy-, méthoxy- méthoxy-, alcoxy- en C1 à C6 ou benzyloxy--,en position para, R1 est un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe époxy- alkyle, azidoalkyle, méthoxyméthyle ou benzyle ou un groupe représenté par la formule générale II ci-après: R -CH2-CH2-N/ 3 (II) R2 dans laquelle: - R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe hydroxyalkyle ou haloalkyle, ou bien R2 et R3 forment conjoin- tement avec l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique comportant jusqu'à 8 maillons, un groupe hétérocyclique comportant jusqu'à 6 mail- lons et contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes,ces groupes hétérocycliques pouvant éventuellement être substitués par un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxy- alkyle, un groupe guanidine, aminoguanidino- ou nitroguanidino-, à la condition que dans le cas o A et B forment ensemble une liaison de valence et que X et Y représentent chacun un groupe phényle ou que X est un groupe phényle et Y un groupe p-méthoxyphényle, R1 ne soit pas un groupe diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle, pyrrolidino- éthyle, pipéridinoéthyle ou morpholinoéthyle dans le cas des isomères (Z), ainsi que leurs stéréoisomères et leurs mélanges d'iso- mères, et les sels d'addition avec un acide des composés basiques représentés par la formule générale (I). 2 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que A et B forment ensemble une liaison de valence. 3 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que A et B forment ensemble une liaison de valence ou représentent chacun un atome d'hydrogène, X et Y sont identiques ou différents et représentent un groupe phé- nyle ou p-hydroxyphényle et R1 représente un groupe époxyalkyle en C1 à C4, un groupe azidoalkyle en C1 à C4 ou un groupe de formule générale (II) , dans lequel R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe hydroxyalkyle en C1 C4 ou bien forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent, un groupe pipérazino-pyrrolidino-,pipéridino- ou morpholino- portant éventuellement un substituant alkyle en C1 à C4. 4 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du thréo-1-Z4-(2,3-époxypropoxy)- phényl7-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propane. - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (E)-1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro- 1-L4-(2-Z4-méthylpipérazino7-éthoxy)-phényl7-propène. 6 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1-Z4-(2-diméthylaminoéthoxy)- phényl/-2-phényl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphényl)- propène. 7 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-1- Z4-(2-L2-hydroxyéthylamino/éthoxy)-phényl7-propène. 8 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (E)-1-L4-(2-azidoéthoxy)-phényl7- 1,2-diphényl-3,3,3-trifluoro-propène. 9 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1-Z4-(2-diméthylaminoéthoxy)-phényl7- 3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-hydroxyphényl)-propène. - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de 1-Z4-(2-diméthyl- aminoéthoxy)-phényl7-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-hydroxy- phényl)-propène. 11 - Procédé de préparation d'un dérivé du 1,1,2triphénylpropane ou du 1,1,2-triphénylpropène de formule générale (I) selon la Revendication 1, caracté- risé en ce que pour préparer un composé de formule géné- rale (I) dans laquelle A et B sont tels que définis dans la Revendication 1, X et Y sont identiques ou différents et représentent un groupe phényle, p-halophényle ou p-(alcoxy en C1 àC6)-phényle, R1 représente un groupe azidoéthyle ou un groupe de formule générale (II), dans lequel R2 et R3 sont tels que définis dans la Reven- dication 1, on fait.réagir un halogénure ou un sulfonate de phénoxyalkyle de formule générale (III)ci-après 3A B ^ B O -0-CH2 CH2 - Z (III) dans laquelle A et B sont tels que définis dans la Revendication 1, X et Y sont tels que définis dans la présente Revendication 11 et Z représente un atome d'halo- gène ou un groupe sulfonyloxy, avec un amine de formule générale R2R3NH dans laquelle R et R sont tels que définis plus haut, ou avec un 2 3 azide de métal alcalin et, si on le désire, on réduit le dérivé azido résultant et, si on le désire, on con- vertit le dérivé amino résultant en le dérivé guanidino-, aminoguanidino- ou nitroguanidino- correspondant. 12 - Procédé de préparation d'un dérivé du 1,1,2- triphénylpropane ou du 1,1,2-triphénylpropène de formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B forment ensemble une liaison de valen- ce, X et Y sont identiques ou différents et représentent un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome de chlore ou de brome ou par un groupe méthoxyméthoxy-, alcoxy en C1 à C6 ou benzyloxy-, en position para, et R1 représente un groupe de formule générale (II), dans lequel R2 et R3 forment conjointe- ment avec l'atome d'azote adjacent, un groupe hétéro- cyclique comportant jusqu'à 8 maillons, ou un groupe hétérocyclique comportant jusqu'à 6 maillons et conte- nant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes, ces groupes hétérocycliques portant éventuellement un substituant alkyle inférieur ou hydroxyalkyle, on déshydro- gène un composé de formule générale(IV) ci-après: 1 B CF- C I-- (IV) 0 - ? X Y dans laquelle: A et B représentent un atome d'hydrogène, et X et Y sont tels que définis dans la présente Revendica- tion 12, puis on le fait réagir avec un dérivé alcoolique de for- mule générale R1OM, dans laquelle R1 est tel que défini dans la présente Revendication 12, et M représente un atome de métal alcalin. 13 - Procédé de préparation d'un dérivé de 1,1,2- triphénylpropane ou de 1,1,2-triphénylpropène de formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que,pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B sont tels que définis plus haut, X et Y sont identiquesou différents et représentent un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle subs- titué par un atome d'halogène ou un substituant alkyle en C1 à C6, en position para, et R1 représente un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe époxyalkyle, méthoxyméthyle ou benzyle, ou bien un groupe de formule générale (II) dans lequel R2 et R3 représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C6 ou forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique comportant jusqu'à 8 maillons ou un groupe hétérocyclique comportant jusqu'à 6maillons et contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes, ces groupes hétérocycliques pouvant éventuellement porter un substituant alkyle inférieur, on fait réagir un composé de formule générale (V) ci- après: A4 B (V CF3 - a '-- H (v) XI dans laquelle A et B sont tels que définis plus haut et X et Y sont tels que définis dans la présente Revendica- tion 13, avec un halogénure ou un sulfonate de R1, o R1 est tel que défini dans la présente Revendication 13, en présence d'un agent de fixation d'acide. 72 - 14 - Procédé de préparation de dérivés du 1,1,2- triphénylpropane ou du 1,1,2-triphénylpropène de formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B forment ensemble une liaison de valence, X et/ou Y représente(nt) un groupe p-hydroxy- phényle et R1 estun groupe de formule générale (II), dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, ou forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent un groupe hétérocyclique comportant jusqu'à 8 maillons ou un groupe hétérocyclique comportant jusqu'à 6 maillons et contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes, ces groupes hétéro- cycliques pouvant éventuellement porter un substituant alkyle inférieur, on fait réagir un composé de formule générale (IV) selon la Revendication 13, dans lequel A et B sont tels que définis dans la présente Revendi- cation 14 et X et/ou Y représente(nt) un groupe p-(méthoxyméthoxy)phényle ou benzyloxyphényle, avec un dérivé alcoolique de formule générale R1OM, dans laquelle R1 est tel que défini dans la présente Revendication 14, et M représente un atome de métal alcalin, puis l'on soumet le groupe méthoxyméthoxy ou benzyloxy- à une réaction de coupure de la fonction éther. 15 - Procédé de préparation de-dérivés du 1,1,2- triphénylpropane ou du 1,1,2-triphénylpropène de formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B forment ensemble une liaison de valence, X et Y sont identiques ou différents et repré- sentent un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe méthoxyméthoxy-,un groupe alcoxy- en C1 à C ou benzyloxy-,en posi- tion para et R1 représente un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe époxyalkyle, azidoéthyle, méthoxyméthyle ou benzyle, on déshydrogène un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène et X, Y et R1 sont tels que définis dans la présente Revendication 15. 16 - Procédé de préparation de dérivés du 1,1,2- triphénylpropane et du 1, 1,2-triphénylpropène, de formule générale (1) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe de formule géné- rale (II) et dans cette dernière formule, R2 et/ou R3 représentnt) un radical haloalkyle en C1 à C6, on halo- gène un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 est un groupe de formule générale (II) et dans cette dernière formule, R2 et/ou R représentint)un groupe hydroxyalkyle en C1 à C6. 17 - Procédé selon l'une quelconque des Revendi- cations Il à 16, caractérisé en ce que les stéréoisomères individuels sont séparés du mélange d'isomères résultant et, si on le désire, un composé basique de formule géné- rale (1) est converti en son sel d'addition avec un acide ou libéré à partir de son sel d'addition avec un acide. 18 - Procédé selon l'une quelconque des Revendi- cations il à 16 de préparation de l'un des composés selon. l'une quelconque des Revendications 4 à 10, carac- térisé en ce que lesdits composés sont obtenus à partir des substances de départ appropriées. 19 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme constituant actif, au moins un composé de formule générale (I) selon la Revendica- tion 1, l'un de ses stéréoisomères ou un mélange d'iso- mères ou un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique d'un composé basique de formule générale (I), conjointement avec un support pharmaceutique classique, inerte, solide ou liquide. 20 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la Revendication 19, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (I) selon la Revendication l est mis sous la forme d'une composition pharmaceutique d'une manière connue en elle-même, à l'aide d'un support pharmaceutique classique, inerte, solide ou liquide.