Brevet FR2467630A1 — publié le 19810430

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jacques MARTEL, Jean TESSIER, Pierre GIRAULT et Jean GRANDADAM concerne de nouvelles résines acides, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. L'invention a pour objet les résines échangeuses d'ions du type acide dont les groupements acides sont au moins partiellement salifiés par. la 7-bromo 6-chlorofébrifugine. Par 7-bromo 6-chlorofébrifugine, on entend le composé racémique tel qutil est décrit dans le brevet français 1 550 956, ou l'un de ses isomères actifs, par exemple, l'isomère dextrogyre décrit dans la demande de brevet fran çais 2 339 402. Par résine acide, on entend notamment les résines à groupements sulfoniques, phosphoniques et carboxyliques. L'invention a plus particulièrement pour objet les résines sulfoniques. Toutes les résines sulfoniques acides peuvent convenir pour préparer les produits de l'invention; on peut utiliser, par exemple, des polymérisats sulfonés de composés polyvinylaryliques, tels que décrits dans le brevet américain 2 366 007. On peut utiliser notamment des polymérisats sulfonés de styrène divinylbenzène. L'invention n'est pas limitée à une catégorie de résine de granulométrie ou de réticulation donnée. On peut utiliser tout particulièrement les résines Ámberlite"du type de celle utilisée dans la partie expérimentale exposée ci-après, par exemple; mais il va de soi que les autres résines du commerce à groupements acides forts peuvent convenir pour préparer les produits de l'invention. L'invention a plus particulièrement pour objet les résines définies précédemment, caractérisées en ce que les groupements acides ne sont que partiellement salifiés par la 7-bromo 6-chlorofébrifugine, notamment celles, caractérisées en ce que les groupements acides non salifiés par la 7-bromo 6-chlorofébrifugine sont salifiés par un métal alcalin et/ou alcalino-terreux. Par métal alcalin,on entend de préférence le sodium et le potassium. Par métal alcalino-terreux, on entend de préférence le calcium. L'invention a plus spécialement pour objet les résines , caractérisées en ce que les groupements acides non salifiés par la 7-bromo 6-chlorofébriwugine sont salifiés par du sodium, ou par du calcium. L'invention a notamment pour objet les résines, caractérisées en ce qu'elles renferment de 1 à 20 et de préférence de 5 à 10% en poids de 7-bromo 6-chlorofébrifugine. L'invention a tout spécialement pour objet les résines définies précédemment , caractérisées en ce que la 7-bromo 6-chlorofébrifugine utilisée est le produit racémique. L'invention a tout spécialement pour objet les produits dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Les produits de l'invention présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une très bonne activité coccidiostatique ainsi qu'une faible toxicité. L'invention a donc pour objet les produits de l'invention à titre de médicament. Les médicaments de l'invention peuvent être utilisés en particulier chez la volaille, les ovins et les bovins pour lutter contre la coccidiose. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini précédemment. Ces compositions sont utilisées, de préférence, par voie orale; elles peuvent être présentées sous forme de poudres, de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions ou de sirops. Le ou les principes actifs, peuvent dtre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie utile est habituellement comprise entre 5 et 100 parties des produits de l'invention par million de la quantité de nourriture ingérée par l'animal. La posologie est donc comprise, par exemple, entre 100 et 200 00yIBe produit actif pour un poulet mangeant entre 20 et 200 g de nourriture par jour. Les produits de l'invention sont très souvent incorpores aux compositions alimentaires qui renferment alors au moins un produit défini ci-dessus associé à un mélange nutritif adapté à l'alimentation animale. Le mélange nutritif peut varier selon l'espèce animale il peut renfermer des céréales, des sucres et graines, des tourteaux de soja, d'arachide et de tournesol, des farines d'origine animale, par exemple farines de poissons, des acides aminés de synthèse, des sels minéraux, des vitamines, des antioxydants. L'invention a donc ainsi pour objet les compositions alimentaires définies ci-dessus. L'invention a également pour objet un procédé de pré parution des résines définies ci-dessus, caractérisées en ce que l'on salifie au moins partiellement une résine par la 7-bromo 6-chlorofébrifugine et obtient ainsi le produit recherché. L'invention a notamment pour objet un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet une résine acide dont les groupements acides sont salifiés par un métal alcalin à l'action d'un sel acide de 7-bromo 6-chlorofébrifugine pour obtenir un sel mixte de métal alcalin et de 7-bromo 6-chlorofébrifugine de la résine acide, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un halogénure de métal alcalino-terreux pour obtenir un sel mixte de la 7-bromo 6-chlorofébrifugine et de métal alcalinoterreux. Par résine acide, on entend comme on l'a déjà indiqué de préférence une résine sulfonique. Par sel acide, on entend de préférence un bromhydrate ou un chlorhydrate. Par halogénure on entend,de préférence un chlorure ou un bromure. L'invention a tout spncialement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet une résine sulfonique dont les groupements sulfoniques sont salifiés par du sodium à l'action du bromhydrate de 7-bromo 6-chlorofébrifugine pour obtenir un sel mixte de sodium et de 7-bromo 6-chlorofébrifugine de la résine acide, que l'on soumet, si désiré à l'action du chlorure de calcium, pour obtenir un sel mixte de calcium et de 7-bromo 6-chlorofébrifugine de la résine acide. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Exemple 1 : Sel mixte de sodium et de 7-bromo 6-chlorofébrifugine de résine sulfonique. On agite à 20'o250C pendant 16 heures, un mélange renfermant 100 g de résine Amberlite IRP69(Na+), un litre d'eau et 10 g de bromohydrate de 7-bromo 6-chlorofébrifugine racémique micronisé. On essore, lave à 11 eau, et sêche. On obtient un produit titrant 8,8% en poids de 7-bromo 6-chlorofébrifugine. Exemple 2 : Sel mixte de calcium et de 7-bromo 6-chlorofébrifugine. Dans 500 ml d'eau distillée, on agite pendant 20 heures à 20~ 250C, un mélange renfermant 20 g de produit préparé à l'exemple 1 et 20 g de chlorure de calcium. On filtre, lave à l'eau jusqu'à disparition d'halogène et seche. On obtient 20 g de produit titrant 7,9,' en poids de 7-bromo 6-chlorofébrifugine. Exemple3 : Etude de l'activité coccidiostatique du produit préparé à l'exemple 1. On utilisé des poulets agies de 4 semaines. On les répartit en groupes de 20 animaux. La veille du jour de l'infestation, on donne aux poulets une ration alimentaire contenant ou ne contenant pas de produit de l'exemple 1; le jour J on infeste les poulets avec des coccidies Eimeria tenella souche sensible. Un groupe témoin n'est pas infesté. Le jour J + 7, les animaux sont pesés et sacrifiés. On prélève les coeca, on les ouvre, on les lave et on note les lésions en tenant compte des contenus coecaux (consistance, présence ou non d'hémorragies) selon le barême suivant Note O : pas de lésion : coeca normaux. Note I : présence de pétéchies sur la muqueuse coecale. Note 2 : muqueuse coecale hémorragique, légérement épaissie, coeca de taille normale. Note 3 : muqueuse coecale hémorragique, épaissie, coeca raccourcie. Les résultats sont les suivants témoins sains témoins Poulets ayant contaminés réçu le produit étudié à la dose de 42,86 mg/kg note de lésion 0 2,7 0,05 Conclusion : Le produit étudié est très actif contre la coccidiose, au bout d'une semaine de traitement les animaux infestés sont revenus à l'état normal. Exemple 4 : Etude de la toxicité. La toxicité aigüe par voin orale du produit de l'exem ple 1 a été déterminée chez des souris miles et femelles selon la méthode de Finney. Les résultats exprimés en DL 50 (la DL 50 étant la dose qui provoque la mortalité de 50% des animaux) ont été les suivants Souris mâles Produit de l'exemple 1 DL 50 = 66,09 mg/kg Souris femelles Produit de l'exemple 1 DL 50 = 56,91 mg/kg Conclusion : Le produit étudié présente une faible toxicité. Exemple 5 : Exemples de compositions pharmaceutiques. Produit de l'exemple 1 ...................... 80g Excipient à base de carbonate de chaux q.sp. ....... 1000g Cette composition est à incorporer à raison de 500 g par tonne d'aliment complet. REVENDICATIONS 1. - Les résines échangeuses d'ions du type acide dont les groupements acides sont au moins partiellement salifiés par la 7-bromo 6-chlorofébrifugine. 2. - Les résines telles que définies à la revendication 7, caractérisées en ce que les résines acides utilisées sont des résines sulfoniques. 3. - Les résines telles que définies à la revendication 1 ou 2, caractérises en ce que les résines utilisées sont des composés polyvinylaryliques. 4. - Les résines telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que les groupements acides ne sont que partiellement salifiés par la 7-bromo 6-chlorofébrifugine. 5. - Les résines telles que définies à la revendication 4, caractérisées en ce que les groupements acides non salifiés par la 7-bromo 6-chlorofébrifugine sont salifiés par un métal alcalin et/ou alcalino-terreux. 6. - Les résines telles que définies à la revendication 5, caractérisées en ce que les groupements acides non salifiés par la 7-bromo 6-chlorofébrifugine sont salifiés par du sodium. 7. - Les résines telles que définies à la revendication 5 caractérisées en ce que les groupements acides non salifiés par la 7-bromo 6-chlorofébrifugine sont salifiés par du calcium. 8. - Les résines telles que définies à l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisées en ce qu'elles renferment de 1 à 20% et de préférence de 5 à 10% en poids de 7-bromo 6-chlorofébrifugine. )9. - Les résines telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que la 7-bromo 6-chlorofébrifugine utilisée est le produit racémique. 10. - A titre de médicaments, les résines telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 1. - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 10. 12. - Les compositions alimentaires renfermant au moins une des résines définies à l'une quelconque des revendications 1 à 9 associée à un mélange nutritif adapté à l'alimentation animale 13. - Procédé de préparation des résines définies à l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on salifie au moins partiellement une résine acide par la 7-bromo 6-chlorofébrifugine et obtient ainsi le produit recherché. 14. - Procédé de préparation tel que défini à la revendication 13, caractérisé en ce que l'on soumet une résine acide dont les groupements acides sont salifiés par un métal alcalin à l'action d'un sel acide de 7-bromo 6-chlorofébrifugine pour obtenir un sel mixte de métal alcalin et de 7bromo 6- chlorofébrifugine de la résine acide, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un halogénure de métal alcalinoterreux pour obtenir un sel mixte de la 7-bromo 6-chlorofébrifugine et de métal alcalino-terreux. 15. - Procédé de préparation tel que défini à la revendication 14, caractérisé en ce que l'on soumet une résine sulfonique dont les groupoments sulfoniques sont salifiés par du sodium à l'action du bromhydrate de 7-bromo 6-chlorofébrifugine pour obtenir un sel mixte de sodium et de 7-bromo 6-chlorofébrifugine de la résine acide, que l'on soumet si désiré à l'action du chlorure de calcium, pour obtenir un sel mixte de calcium et de 7-bromo 6-chlorofébrifugine de la résine acide.