Brevet FR2465729A1 — publié le 19810327

- 1 2-(3,4,5-trimétho yphenyl)-thiazoles substitués et médicaments les contenant et procédé pour leur fabrication. Ila présente invention concerne des composés chimiques nouveaux, les 2-(3, 4,5-triméthoxyphényl)-thiazoles substitués, notamment 4,5-disubstitués. Les composés nouveaux selon la présente invention, les 2-(3,4,5triméthoxyphényl)-thiazoles 4,5-disubstitués sont utiles comme composants actifs de médicaments notamment anti- ulcère peptique. Les 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-thiazoles 4,5-di- substitués selon la présente invention sont représentés par la formule générale (I): cil 0 N R1 dCil3 R2 (I) Cil 30 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle de C01 à C3 et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de C1 à 03, un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe hydrazinocar- bonyle, un groupe carboxyle, un groupe carboxyle estérifié par un alcool inférieur de C01 à C ou également un groupe acétyle dans lequel le groupe carbonyle a été transformé en groupe C - NOH, en groupe C = NOCOCH3, en groupe O = N-NHCONH2, en groupe C = N-NHOCSNH2 ou en groupe C = N-NH-C(NH) -NH2 Les 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-thiazoles 4,5- disubstitués selon la présente invention comprennent les composés suivants: 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl-5- acétylthiazole, 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl-5- acétylthiazole-oxime, 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl-5- acétylthiazole-oxime acétate, 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4- méthyl-5-acétylthiazole-thiosemicarbazone, 2-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-4-méthyl-5-acétylthiazole-guanylhydrazone, ester éthylique de l' acide 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl-5- thiazole carboxylique, hydrazide de l'acide 2-(3,4,5- triméthoxyphényl)-4-méthyl-5-thiazolecarboxylique, acide 2- (3,4,5triméthoxyphényl)-4-méthyl-5-thiazolecarboxylique, 2-(3,4,5triméthoxyphényl)-4-méthylthiazole, amide de l'acide Z- (3,4,5triméthoxyphényl)-4-méthylthiazole-5-carboxylique, 2-(3,4,5triméthoxyphényl)-4,5-diméthylthiazole et 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4éthyl-5-méthylthiazole. On peut synthétiser les 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)- thiazoles substitués (appelés dans la suite les composés selon l'invention) par différentes méthodes correspondant à leur nature par exemple comme suit: (a) Procédé de synthèse selon le schéma de réaction: CH30 S-H /H 0 +RCOCI-R3 -HO1 -- CH O X 2 CH3 N R- CH30 R3 CHi30 o R représente un groupe alkyle de 01 à a, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de C1 à 03, un groupe acétyle ou un groupe éthoxycarbonyle et X représente un atome d'halogène tel que le chlore et le brome. La réaction (a) mentionnée ci-dessus est une cycli- sation vers un noyau thiazole par condensation du triméthoxy- thiobenzamide et d'une alphahalogénocétone. La réaction mentionnée ci-dessus a lieu dans un solvant inerte utilisé dans les réactions organiques habituelles, tels que le benzène, le toluène et le xylène en chauffant le triméthoxythiobenzamide et l'alphahalogénocétone en quantité légèrement en excès à une température de 20 à 2000C, de préférence de 50 à 1500C pendant une à dix heures. Etant donné que dans la réaction mentionnée ci-dessus il se produit à la fois une déshydratation et une déshydrochlorura- tion la vitesse de la réaction et le rendement en produit augmentent en enlevant l'eau formée pendant la réaction en utilisant l'azéotropisme à une température d'ébullition de la solution aqueuse ou en ajoutant à l'avance un agent de déshydrochloruration tel que le carbonate de sodium et l'oxyde de magnésium. De plus étant donné que le triméthoxythiobenzamide est cher, on peut adopter une autre réaction dans laquelle au lieu du triméthoxythiobenzamide on ajoute dans le système réactionnel du triméthoxybenzamide et du pentasulfure diphos- phore et on chauffe le système à 50 - 150 C pour former à l'avance du triméthoxythiobenzamide et on ajoute à ce moment là l'alpha-halogénocétone pour effectuer la réaction. Quand la réaction est finie, on refroidit le mélange réactionnel pour séparer le thiazole cristallin ainsi formé. On recueille les cristaux séparés par filtration et on purifie par recristallisation en utilisant un solvant habituel- lement utilisé pour la cristallisation, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le benzène ou leur mélange. (b) Procédé de synthèse selon le schéma de réaction: C30 CHI3 N % R1 Cil 0 ' COCH + R4-NH - 3 2 Cil 30 Cl0 CilO 30\ CH 30 N C-CR CEs 3 o C - CH Il _4-R o R4 représente -OH, -NHCNH2, -NHCNH2 ou NHICNlH2'X, 0 S 1NH et X représente une quantité équivalente d'un acide, R1 ayant le même sens que dans (I). La réaction (b) mentionnée ci-dessus a lieu dans l'éthanol ou une solution aqueuse éthanolique, en chauffant à une température de 50 à 100 C pendant de une à 10 heures. Le mélange réactionnel peut être acide, neutre ou alcalin. (c) Procédé de synthèse selon le schéma de réaction _:___ CH0 N R CHo 3 * N R CH 0 / X COOC 2H5-- CH3 COR5 3 CH30 CH3 1 o R représente -OH, -NH2 ou -NHNH2 et R a la même signification que dans (I). Dans la réaction (c) on utilise comme matière première l'ester de l'acide 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4- alkyl de C1 à 03- thiazole 5-carboxylique obtenu par la méthode (a) et par hydrolyse de ce composé par la soude caustique en solution éthanolique aqueuse, on prépare l'acide thiazole-5 carboxylique correspondant; on fait réagir la matière première mentionnée ci-dessus avec l'ammoniaque en solution éthanolique aqueuse et on obtient l'amide de l'acide thiazole-5-carboxylique correspondant; ou on fait réagir la matière première mentionnée ci-dessus avec l'hydrate d'hydrazi- ne dans une solution éthanolique aqueuse et on obtient l'hydrazide de l'acide thiazole-5-carboxylique correspondant. (d) Procédé de synthèse selon le schéma de réaction: CH 0 N CH3 CCH3 CH30 S CC 3 CH30 NOH CH 3 OH CH3O C-CH3 (V) CH - N-O-COCH3 Dans la réaction (d) mentionnée ci-dessus on acétyle la 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-alkyl de 01 à 3-5- acétylthiazole-oxime obtenue par la méthode (b) mentionnée plus haut, par l'anhydride acétique pour donner l'acétate de la 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-alkyl de C1 à 3-5 acétyl- thiazole-oxime. Les composés chimiques nouveaux selon la présente invention possèdent une activité anti-ulcère peptique supé- rieure à celle des médicaments anti-ulcère peptique connus à ce jour, tout en ne présentant qu'une toxicité extrêmement faible. Les composés chimiques nouveaux selon la présente invention sont donc utiles comme composants actifs de médica- ments anti-ulcère peptique. On trouvera ci-dessous un exposé des propriétés pharmacologiques ettoxicologiques des composés selon l'invention: Le problème important en mettant au point un nouveau médicament anti-ulcère peptique consiste dans le système de sélection du candidat médicament anti-ulcère peptique. Jusqu'ici on a effectué l'évaluation des candidats médicaments antiulcère peptique sur la base de leur effet prophylactique envers un ulcère peptique aigu tel qu'un ulcère de Shay et un ulcère peptique induit artificiellement par l'aspirine ou l'indométhacine. Toutefois on n'a pas suffisamment élucidé jusqu'à quel point les résultats d'une sélection effectuée sur de tels modèles d'ulcères peptiques représentent l'effet curatif dans l'ulcère peptique humain du candidat médicament. Les inventeurs de la présente invention, tenant compte de ces situations, ont ajouté à la méthode d'évaluation mentionnée plus haut l'effet d'accélération de la guérison de l'ulcère peptique en ajoutant par voie orale le composé de la présente invention et un médicament commercial anti-peptique, respectivement, à des rats chez lesquels on a artificiellement, par l'acide acétique, provoqué un ulcère peptique duodénal (voir Okabe, AMER. J. DIG. DIS. VOL. 16, p. 277, 1971), considéré comme étant celui qui ressemble le plus à l'ulcère peptique humain. Selon la méthode d'évaluation mentionnée ci-dessus, on n'a pas constaté d'efficacité dans les médicaments anti- acide et anti-choline que l'on a utilisés à ce jour comme médicaments anti-peptique et on n'a observé qu'une faible efficacité pour le géfarnate que l'on a appelé médicament réparant les tissus. Par contre on a obtenu un effet de guérison remar- quable dans le groupe d'animaux expérimentaux auquel on a administré les composés selon l'invention et dans les observations histologiques de la région de lUlcère peptique, on a confirmé un état de guérison presquecomplet. Ce qui suit sera l'exposé complet des effets pharmacologiques des composés selon l'invention: Action anti-ulcère peptique des composés selon l'invention: Quelques-unes des fonctions antiulcère peptique sont résumées comme suit: par exemple dans l'essai effectué sur des rats dont le pylore avait été ligaturé suivant Shay et Coll. (GASTROENTEROLOGY, Tome 5, p. 43; 1945), les composés selon l'invention montrent un pourcentage de suppression de la formation d'ulcère peptique de 70 à 90% par administration intrapéritonale de 100 mg/kg alors qu'un médicament anti-ulcère peptique commercial, le géfarnate, montre un pourcentage de suppression de 11% seulement pour la même dose. De plus dans un autre essai utilisant des rats souffrant artificiellement d'un ulcère peptique produit par l'acide acétique que l'on dit être celui qui ressemble le plus à l'ulcère peptique humain (Voir Okabe, AMER. J. DIG. DIS. VOL. 16, p. 277, 1971) les composés selon l'invention induisent un pourcentage de guérison de 60 à 90% à une dose de 100 mg/kg alors que le médicament mentionné plus haut, le géfarnate, induit un pourcentage de guérison de seulement 23% pour la m9me dose. En relation avec ceci, le modèle expérimental mentionné plus haut d'ulcère peptique artificiel des rats a été reconnu comme très efficace, internationalement, comme procédé de sélection de candidat agent antiulcère peptique comparé à la méthode de formation d'ulcère par cautérisation (voir Skoryna, GASTROENTEROLOGY, VOL. 34, p. 1, 1958) et à la méthode de formation d'ulcère par administration de corti- sone à l'organe pincé (voir Umehara CHIRYO (traitement médical) VOL. 47, p. 397, 1965) parce que l'ulcère ainsi formé n'est guère curable dans la nature et les changements histopathologiques se produisant dans la région de l'ulcère ressemblent de très près à ceux de l'ulcère peptique chroni- que humain. De plus, les composés selon l'invention présentent des effets supérieurs aux effets des médicaments commerciaux anti-ulcère peptique, quand ils fnt l'objet d'évaluations par des médhodes efficaces jusqu'ici largement utilisées pour la sélection clinique de candidats agents anti-ulcère peptique telles que la méhode d'induction d'ulcère par la tension et la méthode d'induction d'ulcère par l'aspirine. Propriétés toxicologiques du composé selon l'invention: Selon les résultats d'essais de toxicité aiguë utilisant comme animaux expérimentaux des rats et des souris, la DL50 par voie buccale de chacun des composés selon l'invention est supérieure à 5 g/kg sur le rat et la souris et la DL50 par voie intraveineuse est supérieure à 1,5 g/kg sur le rat et la souris. De plus on a élevé pendant 3 mois un groupe de souris en utilisant une alimentation contenant un des composés selon la présente invention et pendant cette période on a observé les sympt8mes généraux, les changements de poids corporels et la quantité de nourriture absorbée par les animaux. L'absorption moyenne du composé selon l'invention était de 400 mg/kg/jour avec des petites déviations. Dans tous les cas de l'examen physique, les différences entre les souris ayant absorbé la nourriture contenant l'un des composés selon l'invention et celles ayant absorbé de l'alimentation ne contenant pas le composé selon la présente invention, étaient négligeables. Après la fin de l'élevage mentionné plus haut, on a sacrifié les souris et on a examiné leurs principaux organes y compris le foie, le rein, le coeur, la rate, etc. à l'oeil nu et on a préparé Les spécimens de tissus pour un examen microscopique. On a examiné biochimiquement des échantillons de leur sang et de leur urine, recueillis au moment du sacrifice. Dans ces examens on n'a pas observé de phénomènes anormaux. Comme on l'a montré ci-dessus et comme on le verra dans l'exemple 16, il se confirme que l'inocuité des composés selon la présente invention est remarquablement élevée, suffisante pour 8tre administré à l'homme comme médicament anti-ulcère peptique. On explique ensuite la fabrication de préparations médicinales susceptibles d'être utilisées comme médicaments anti-ulcère peptique contenant un composé selon l'invention comme agent actif. Fabrication de préparations médicinales utilisant le composé selon l'invention Les intervalles de doses du composé selon l'inven- tion pour l'usage en clinique est de 60 à 6.000 mg/kg de kilogramme corporel/jour, de préférence de 100 à 3.000 mg/ kg/jour. On divise la dose journalière en 3 parties et on l'administre 3 fois par jour avec une partie chaque fois. La voie de-l'administration peut être orale ou par injection; toutefois, compte tenu de la longue période d'administration, l'administration orale est préférable. Dans la fabrication des préparations médicinales, le composé selon la présente invention peut être utilisé comme une composition avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. Les formes de préparations médicinales comprennent des comprimés, des comprimés rev8tus par du sucre, des pilules, des capsules, des poudres, des granules, des tablettes, des liquides, des suppositoires et des préparations injectables. On peut mentionner comme excipients possibles le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de mals, l'amyropectine, d'autres amidons variés, des dérivés de la cellulose, par exemple la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, la gélatine, la stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'alcool poly- vinylique, la cire de polyéthylène glycol, la gomme arabique, le talc, le bioxyde de titane, des huiles végétales telles que l'huile d'olive, l'huile d'arachide et l'huile de sésame, l'huile de paraffine, des bases grasses neutres, l'éthanol, une solution saline physiologique aqueuse, l'eau stérilisée, le glycérol, des agents colorants, des condiments, des agents épaississants, des stabilisants, des agents isotoniques et des solutions tampons. La teneur en l'un des composés selon l'invention dans les préparations médicinales mentionnées plus haut est de 0,1 à 90% en poids, de préférence de 1 à 60%o en poids de la préparation. En plus de l'activité anti-ulcère peptique mention- née plus haut, les composés selon l'invention agissent en supprimant l'hyperacidité en dilatant les vaisseaux périphéri- ques et les bronches et en réduisant la pression du sang et possèdent une action anti-arrhythmique et anti-inflammatoire. On comprendra mieux l'invention à l'aide des exemples suivants donnés à titre d'illustration concrète de l'invention mais non comme limitation de sa portée. Exemple 1.- Synthèse du 2-(3,4.5-triméthoxyphénlv)-4-méthyl-5-acétylthia- zole CHO30 N CH3 Dans 200 ml de benzène on dissout 22,7 g (0,1 mol) de 3,4,5triméthoxythiobenzamide et 16,0 g (0,12 mol) de 1-acétyl-1-chloroacétone et on chauffe la solution avec un réfrigérant à reflux pendant 3 heures. On recristallise les cristaux qui se séparent au refroidissement du mélange réactkn- nel dans le méthanol pour obtenir 24,5 g de cristaux ressem- blant à des aiguilles jaune pâle du produit fondant de 128 à 129C00. Le rendement est de 79,8%. Cette méthode appartient au procédé (a) cité plus haut. Résultats de l'analyse élémentaire (%): C H N S Calculé comme C15H1704SN: 58,63 5,54 4,45 10,42 Trouvé: 58,59 5,56 4,57 10,45 Exemple 2.- Synthèse du 2-(3,4,5-triméthoxvyphényl)-4-méthylthiazole CH3 CH3 CH3O CH O0 CHI On dissout dans 200 ml de benzène, 22,7 g (0,1 mol) de 3,4,5triméthoxythiobenzamide et 11,1 g (0,12 mol) de chloroacétone et on chauffe la solution à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à température ambiante on recueille les cristaux qui se sont séparés par filtration et on recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi le produit consistant en cristaux ressemblant à des aiguilles jaune pâle et représentant 16,5 g, ces cristaux fondent à 105-106,5 C. Le rendement est de 62%. Résultats de l'analyse élémentaire (%): C H N S Calculé comme C13H15N03S: 58,85 5,70 5,28 12,08 Trouvé: 58,86 5,68 5,26 12,06 Exemple 3.- Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 2-(3,4,5-triméthox.v- phényl)-4méth.yl-thiazole-5-carboxylique CHO CH Ci3 N 3oc2l 103 5 CHl3 Dans un ballon à fond rond on introduit 21,1 g (0,1 mol) de 3,4,5triméthoxybenzamide, 4,4 g (0,02 mol) de pentasulfure diphosphore et 250 ml de chloroforme et après qu'on ait fixé un réfrigérant à reflux au ballon, on chauffe le contenu pendant 2 heures sous reflux. On ajoute ensuite 19,8 g (0,12 mol) d'ester éthylique de l'acide alpha chloro- acétoacétique au contenu du ballon et on chauffe le mélange pendant 5 heures sous reflux. Après filtration du mélange réactionnel à chaud et condensation du filtrat à sec, on ajoute du charbon actif au résidu et on recristallise le mélange dans l'éthanol. On obtient ainsi le produit consistant en cristaux ressemblant à des aiguilles légèrement crème représentant 28,2 g avec un rendement de 84%. Les cristaux fondent à 118-119oC. Résultats de l'analyse élémentaire (%): C H N S Calculé comme C16H19N05S: 56,94 5,64 4,15 9,51 Trouvé: 56,95 5,66 4,15 9, 53 N.B. Cette méthode appartient au procédé (a) mentionné plus haut, toutefois à la dernière version de celui-ci. Exemple 4.- Syvnthèse de l'acide 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl thiazole-5rcarboxylique CH 30 N CH3 CH3O 0 COOH CH3 On chauffe pendant 1,5 heure sous reflux du 2-(3,4,5- triméthoxyphényl)-4-méthylthiazolecarboxylate d' éthyle (10,1 g correspondant à 0,03 mol de ce composé), 150 ml d'éthanol et 50 ml d'une solution aqueuse à 10%i de soude caustique. Après concentration du mélange réactionnel à ml et neutralisation du condensat par de l'acide chlorhy- drique 6N, on lave le précipité qui se sépare par de l'eau et on recristallise à partir d'une solution éthanolique aqueuse à 50% pour obtenir le produit représentant 8,3 g, consistant en cristaux ressemblant à des aiguilles légèrement jaunes, fondant à 205-2070C avec un rendement de 90%. Résultats de l'analyse élémentaire (%): C H N S Calculé comme 014H15N05S 54,36 4,89 4,53 10,36 Trouvé: 54,39 4,87 4,52 10, 39 Exemple 5.- Synthèse de l'hydrazide de l'acide 2-(3,4,5-triméthoxv-phényl)- 4-méthyl-thiazole-5-carboxylique CH30__ N _ CH30 N CH3 CH30 On chauffe pendant 6 heures à une température de 900C du 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthylthiazole 5-carboxy- late d'éthyle préparé dans l'exemple 4 (6,2 g correspondant à 0,02 mole de ce composé), 6,1 g (0,1 mol) d'hydrate d'hydrazine à 82%o de pureté et 150 ml d'éthanol. On recristallise les cristaux qui se séparent au refroidissement du mélange réactionnel dans une solution d'éthanol aqueux à 95% ce qui fournit le composé voulu consistant en cristaux ressemblant à des écailles légèrement jaunes en quantité de 3,8 g et fondant à 179,5 - 18100 C avec un rendement de 59%. Résultats de l'analyse élémentaire (%): 0 H N S Calculé comme 014H17N304S: 52,00 5,29 13,00 9,91 Trouvé: 52,05 5,28 13,02 9,95 Exemple 6.- Synthèse de 2-( 34.,5-triméthoxyphényvl)-4-métkvl-5-acét.l- thiazole-oxime CHO3 CH30 -CH 3 CH30 ' NOH On ajoute à une solution éthanolique de 3,1 g (0,01 mol) du 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl-5-acétyl- thiazole obtenu dans l'exemple 1 dissous dans 50 ml d'éthanol, 27 ml d'une solution de soude aqueuse à 2% (0,013 mol) et 0,93 g (0,013 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. Après refroidissement du mélange à température ambiante, on verse le mélange refroidi dans 800 ml de glace fondante. On recueille la matière ainsi précipitée par filtration et on recristallise le précipité dans une solution éthanolique aqueuse à 80% ce qui fournit le produit consistant en cristaux ressemblant à des microaiguilles jaune pale en quantité de 2,1 g correspondant à un rendement de 65% et fondant à 161,5 - 1630C0. Résultats de l'analyse élémentaire (%): o H N S Calculé comme 015H18N204S: 55,89 5,63 8,69 9,94 Trouvé: 55,91 5,61 8,68 9,90 Exemple 7.- Synthèse de l'acétate de l'oxime du 2-(3,4,5-triméthoxv- phén.vl)-4-méthyl-5-acétylthiazole CH3 N C3 CH30 X S C-CII3 CH30 NOCOCH3 On dissout la 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl- -acétylthiazole-oxime préparée dans l'exemple 6 (1,6 g correspondant à 0, 005 mol) dans 30 ml d'acide acétique et on ajoute 0,8 g d'acétate de sodium et 2 g d'anhydride acétique (0,02 mol) à la solution. On chauffe tout le mélange à une température de 90 C pendant 5 heures et après refroidissement à température ambiante on verse le mélange réactionnel dans ml de glace fondante. Après repos un précipité se sépare. On recueille le précipité par filtration on le lave par l'eau et on le recristallise de l'éthanol pour obtenir le composé voulu consistant en cristaux ressemblant à des écailles jaune pale représentant 1,5 g fondant à 158 - 15900 avec un rendement de 83%. - Résultats de l'analyse élémentaire (%): , C H N S Calculé comme 017H20N205S: 56,03 5,53 7,69 8,80 Trouvé: 56,06 5,51 7,70 8, 76 Exemple 8.- Synthèse de la 2-(3.4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl-5- acétylthiazole-semicarbazone CH 30 Ni{___ C3J CH30 CH3 Il .SCH3O \ s CH30 4-NII OCIf21 _ On dissout du 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl- -acétylthiazole (3,7 g correspondant à 0,012 mol du composé) dans 50 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 32 ml d'une solution aqueuse à 2% de soude caustique (0,013 mol) et 1,8 g (0,016 mol) de chlorhydrate de semicarbazide. On chauffe ensuite tout le mélange pendant 5 heures sous reflux. Après refroidissement du mélange réactionnel à température ambiante, on verse le mélange dans un litre de glace fondante. * On recueille le précipité qui se sépare par filtration, on le lave par l'eau et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir le composé voulu consistant en cristaux ressemblant à des aiguilles jaune pale représentant 3,0 g et fondant à 240 - 242 C. Le rendement est de 69%. Résultats de l'analyse élémentaire (%a): C H N S Calculé comme C16H20N404S: 52,75 5,53 15,37 8,80 Trouvé: 52,71 5,53 15,35 8,83 Exemple 9.- Synthèse de la 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl-5- acétvlthiazole-thiosemicarbazone CI{ CII30 O X- l CÀ '} Ci-30, -C-C, Cl-3 Ad NH0CSN. 2 On dissout le 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl- 5-acétylthiazole préparé dans l'exemple 1 (1,0 g correspondant à 0,0033 mol de ce composé) dans 30 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 8,6 ml d'une solution aqueuse à 2%o de soude caustique (0,0045 mol) et 0,4 g (0,0044 mol) de thiosemi- carbazide et on chauffe le mélange pendant 3 heures sous reflux. Après refroidissement du mélange réactionnel on le verse dans 300 ml de glace fondante et on recueille le précipité qui se sépare par filtration. Après lavage du précipité par l'eau on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir le composé voulu constitué par des cristaux jaune pAle ressemblant à des aiguilles représentant 0,82 g avec un rendement de 65% qui se décomposent à 209 - 212 C0. Résultats de l'analyse élémentaire (%): C H N S Calculé comme C16H20N403S2: 50,51 5,30 14,73 16,85 Trouvé: 50,48 5,30 14, 72 16,87 Exemple 10.- Synthèse de la 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl-5- acé tylthiazole-guanylh.ydrazone - CF?30 N i CH3 c.i 0 __- Tl_ C- C! CH 30 Nt-NIIC(NIH) NHi2 On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 2,2 g (0,007 mol) de 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-méthyl-5- acétylthiazole obtenus dans l'exemple 1, 2,1 g de sulfate d'aminoguanidine (0,008 mol) et 200 mol d'éthanol. Après refroidissement du mélange réactionnel à température ambiante on recueille le précipité qui se sépare par filtration et on le recristallise dans de l'alcool à 95% pour obtenir 1,2 g de cristaux jaunes ressemblant à des micro- aiguilles fondant à une température supérieure à 260 0C. Ce composé est un sulfate de 2 moles du composé voulu. Résultats de l'analyse élémentaire (%): C H N S Calculé comme (C16H21N503)2.H2S04: 46,59 5,38 16,98 11,65 Trouvé: 46,57 5, 37 16,97 11,69 Exemple 11.- Synthèse du 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,5-diméthylthiazole CH O0 N - CH3 3 SiI 3 Cil CH3 On opère comme dans l'exemple 2 mais on utilise la 3chlorobutanone-2 au lieu de la chloroacétone de l'exemple 2 pour obtenir le produit de l'invention avec un rendement de %. Le produit fond à 93940C et consiste en cristaux incolores ressemblant à des aiguilles. Résultats de l'analyse élémentaire (%): C H N S Calculé comme C14H17N03S 60,20 6,13 5,01 11,48 Trouvé: 60,22 6,12 5,01 11, 51 Exemple 12.- Svnthèse du 2-( 3,4. 5-triméthoxyphényl)-4-éthvl-5-méthylthiazole CH0 N 25 Cil 0 S Cil c3 Cil 0 On opère dans l'exemple 12 comme dans l'exemple 1 mais on utilise la 4-chloro-3-pentanone au lieu de la chloro- acétone. Le rendement est de 77%. Le produit consiste en cristaux incolores ressemblant à des micro-aiguilles fondant à 91 - 92 C0. Résultats de l'analyse élémentaire (%): C H N S Calculé comme 015H19N03S: 61,41 6,53 4,77 10,93 Trouvé: 61,39 6,54 4,78 10,90 Exemple 13.- S.vnthèse de l'amide de l'acide 2-(3,4,5-triméthoxvphényl)-4- méthyl-thiazole-5-carboxylique CH30 N CH3 CH30 CONH2 CH30 On dissout dans 200 ml de méthanol, 16,9 g (0,05 mol) de l'ester éthylique de l'acide 2-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-4-méthylthiazole-5-carboxylique produit dans l'exemple 3 et on ajoute 25 ml d'une solution aqueuse à 28%o d'ammonia- que. On laisse le mélange à température ambiante pendant 7 jours et on concentre à sec. On recristallise le résidu sec dans un mélange de méthanol et d'eau pour obtenir le composé voulu représentant 10,9 g (rendement de 71%) consistant en cristaux incolores ressemblant à des aiguilles fondant à 196 - 1970C. Résultats de l'analyse élémentaire (%) C H N S Calculé comme C 14H16N204S 54,54 5,23 9,08 10,40 Trouvé: 54,52 5,22 9,10 10,44 Exemple 14.- Action des composés selon l'invention sur la formation de l'ulcère peptique induit par ligature artificielle du Pylore de rats: On a soumis des groupes- de rats mâles comprenant respectivement 10 animaux à la ligature du pylore sous anesthé- sie par l'éther en suivant la méthode de Shay et Coll. Après 48 heures de jefûne (voir Gastroenterology, 5, 43, 1945). Tout de suite après la ligature, on injecte une suspension aqueuse de chacun des composés selon l'invention dans une solution aqueuse saline physiologique dans la cavité abdominale des rats, les rats du groupe témoin subissant une injection avec une solution physiologique aqueuse. Après avoir laissé les rats jetner sans leur donner d'eau pendant 15 heures, on sacrifie tous les rats par l'éther et on enlève l'estomac de chaque rat pour l'examiner sous microscope pour autopsie. On mesure la longueur et la largeur de chaque ulcère, s'il s'en est formé, en mm, et le produit de-cette longueur et de cette largeur est chaque fois enregistré en mm2, la somme totale des produits de 15 animaux étant divisée par 15 pour exprimer le degré de présence de l ulcère peptique dans le groupe de rats sous forme de coefficient d'ulcère du groupe. Les résultats sont portés dans le tableau 1. Dans le tableau 1 on a calculé le taux de suppres- sion de la formation de l'ulcère peptique par la formule suivante: Taux de suppression de la formation de l'ulcère peptique (%) (coefficient d'ulcère dans le groupe témoin) - (coefficient d'ulcère dans un groupe traité) X 100 (coefficient d'ulcère dans le groupe témoin) Tableau 1: Coefficient d'ulcère et taux de suppression de la formation de l'ulcère peptique. Dose: 100 mg/kg poids corporel Composé administré Coefficient Taux de suppression d'ulcère de la formation (mm2) d'ulcère peptique (%) Composé de l'exemple 1 7,1 84,5 Composé de l'exemple 2 13,6 70,4 Composé de l'exemple 3 3,6 92,2 Composé de l'exemple 4 6,3 86,3 Composé de l'exemple 5 6,9 85,0 Composé de l'exemple 6 17,4 62,6 Composé de l'exemple 7 13,2 71,3 Composé de l'exemple 8 8,9 80,6 Composé de l'exemple 9 7,3 84,1 Composé de l'exemple 10 16,1 65,0 Composé de l'exemple 11 6,9 85,0 Composé de l'exemple 12 8,9 80,6 Composé de l'exemple 13 10,2 77,8 Géfarnate (1) 41,0 10,8 Néant (témoin) 46,0 Note: Géfarnate est un médicament commercial anti-ulcère peptique dont la formule chimique est: 3,7-diméthyl-2,6-octadiényl-5,9,13-triméthyl- 4,8,12-tétradécatriénoate Exemple 15.- Action du composé selon la présente invention sur l;ulcère peptique induit par l'acide acétique On soumet chacun des groupes respectifs de rats mAles constitués par 15 animaux à une opération suivant la méthode de Okabe et Coll. (voir Amer. J. Dig. Dis. 16, 277, 1971) dans laquelle un cadre métallique circulaire est placé dans la région de la membrane séreuse du duodénum à 5 - 7 mm du pylore sous anesthésie par l'éther et on verse 0,06 ml d'acide acétique cristallisable à partir de l'ouverture circulaire dans la partie séreuse. Après 30 secondes on enlève le liquide acétique et le cadre dans l'ordre. A partir du troisième jour après l'opération on administre 3 fois par jour pendant 10 jours consécutifs chacun des composés de la présente invention par voie-orale dans une solution aqueuse saline physiologique. Quand l'administration est terminée on sacrifie les rats par l'éther et on enlève leur duodénum pour l'examiner sous un microscope pour autopsie. On mesure la longueur et la largeur de chaque ulcère peptique et on obtient le coefficient d'ulcère par la meme méthode de calcul que dans l'exemple 14. On a porté les résultats dans le tableau 2. Dans le tableau 2 le taux de guérison (de l'ulcère peptique) est calculé par la formule suivante (coefficient d'ulcère du groupe tUoin - (coefficient d'un groupe traité) Taux de guérison (%) = X 100 (coefficient d'ulcère du groupe témoin) Tableau 2: Coefficient d'ulcère et taux de guérison d'un ulcère peptique Dose: 100 mg/kg/jour Composé administré Coefficient Taux de guérison de d'ulcère l'ulcère peptique (m2 (rm2) () Composé de l'exemple 1 1,6 79,5 Composé de l'exemple 2 1,9 74,3. Composé de l'exemple 3 1,1 85,9 Composé de l'exemple 4 1,3 83,3 Composé de l'exemple 5 1,1 85,9 Composé (e l'exemple 6 3,8 51,3 Composé de l'exemple 7 1,7 78,2 Composé de l'exemple 8 1,5 76,9 Composé de l'exemple 9 3,3 75,6 Composé de l'exemple 10 3,2 60,0 Composé de l'exemple 11 1,3 83,3 Composé de l'exemple 12 1,5 76,9 Composé de l'exemple 13 2,1 73,0 Géfarnate (loc. cit.) 6,2 20,5 Témoin 7,8 0 Exemple 16.- le présent exemple montre le résultat d'un essai de toxicité subaigu réalisé avec les composés de la présente invention administrés comme suit à des animaux d'expérience: Animaux d'expérience: des rats de SpragueDowley des deux sexes, chacun pesant 110 à 150 g; âge: 5 semaines après naissance au début de l'expérience. Conditions d'élevage: chaque groupe consiste en mnles et 5 femelles; chacun des 5 mâles et 5 femelles est gardé dans une cage en fil métallique à une température de la pièce de 22 à 2400 et une humidité ambiante de 6Q à 70%0 pendant 3 mois avec une fourniture ad libitum de nourriture et d'eau. Méthode d'administration: Comme représentant des composés selon la présente invention on a utilisé l'acide 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4méthylthiazole-5-carboxylique préparé dans l'exemple 4. On pulvérise finement l'acide et on le mélange avec une diète pulvérisée disponible commer- cialement pour les rats à un niveau de 0,4% en poids par rapport à la diète. Observation et examen: on a effectué l'examen de l'absorption de la diète tous les deux jours, celle du poids corporel toutes les semaines et l'analyse d'urine en ce qui concerne le sucre, les protéines, le pH et le sang tous les mois. Après 3 mois d'élevage, on a sacrifié tous les rats après échantillonnage du sang et on les a examinés pour des résultats anormaux s'il y en avait. On fixe leurs organes par le formaldéhyde, on les incorpore dans la paraffine pour avoir des sections de tissus colorés par de l'hématoxyli- ne-éosine. On a également réalisé des examens du sang recueilli et des sections préparées. Les résultats de l'essai sont les suivants: Absorption de la nourriture: comme dans le groupe témoin, sans aucun résultat anormal, Gain de poids corporel: comme dans le groupe témoin sans aucun résultat anormal, Mortalité: la même que ci-dessus, Résultats de l'analyse d'urine: la même que ci-desr, Résultats de l'examen du sang: le même que ci-dessus, Résultats de l'autopsie et de l'examen histologique: le même que plus haut. Dans l'essai mentionné ci-dessus, on n'a pas pu atteindre la dose minimale pour laquelle des signes toxicolo- giques sont susceptibles d'apparattre, pas plus que.la dose maximale n'induisant pas de signe toxicologique, alors que l'absorption journalière moyenne du composé selon l'invention représentait 400 mg/kg/jour. Exemple 17.- Cet exemple montre un cas d'obtention de préparation médicinale granulaire contenant un des composés selon l'invention convenant pour l'administration par voie orale. Après mélange de 200 g d'acide 2-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-4-méthylthiazole-5-carboxylique et de 800 g d'amidon de maes, on ajoute 80 ml d'une solution aqueuse de 3 g de carboxyméthylcellulose sodique au mélange. On malaxe bien tout le mélange et on l'extrude sous forme de granulés par une machine de formation par extrusion. On sèche les granules extrudés à une température de 60 à 800C pour donner une préparation médicinale granulaire. L'invention concerne donc, outre les produits, également les médicaments ayant des actions notamment anti- ulcère peptique, anti-hyperacidité gastrique, des actions d'induction de la dilatation des vaisseaux périphériques et des bronches, de réduction de la tension sanguine, des actions anti-arythmiques et des actions antiinflammatoires, ces médicaments étant caractérisés en ce qu'ils contiennent l'un au moins des composés de l'invention, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. REVENDICATIONS 1. 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-thiazoles sub- stitués, caractériséspar la formule générale Cil30/t N R1 CHl30 o10 dans laquelle Ri représente un groupe alkyle de C1 à C3 et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de C1 à C3, un groupe acétyle, un groupe carboxyle ou un groupe ester de ce groupe carboxyle avec un alcool de C1 à C3, un groupe carbamoyle ou un groupe hydrazinocarbonyle, le groupe carbonyle dudit groupe acétyle pouvant être converti optionnellement en oxime, acétate d'oxime, semicarbazone, thiosemicarbazone ou guanylhydrazone. 2. 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-thiazoles 4,5- disubstitués selon la revendication 1, caractérisésen ce que ledit thiazole est représenté par la formule générale: C1 OII CII3 CHA30 S C-30 dans laquelle R représente un groupe méthyle, un groupe carboxyle, un groupe éthoxycarbonyle, un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe hydrazinocarbonyle ou un grou- pe acétyle dont le groupe carbonyle a été transformé en oxime, acétate d'oxime, semicarbazone, thiosemicarbazone ou guanylhydrazone. 3. Médicament ayant des actions notamment anti-ulcère peptique, anti-hyperacidité gastrique, des ac- tions d'induction de la dilatation des vaisseaux périphé- riques et des bronches, de réduction de la tension sangui- ne, des actions anti-arythmiques et des actions anti- inflammatoires, caractérisé en ce qu'il contient au moins l'un des composés selon la revendication 1 ou la revendica- tion 2, en association avec un véhicule physiologiquement acceptable.