Brevet FR2467211A1 — publié le 19810417

i i Cette invention concerne de nouveaux solvats de céphalosporines, les procédés permettant de les préparer et leur utilisation dans la séparation de la céphalosporine acide mère, ou de ses sels. Le brevet des E.U.A. N 4.152.432 décrit, entre autres l'acide syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino]- acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, appelé ci-après "composé A", un antibiotique important. Le brevet susmentionné décrit les solvats du composé A formés avec l'acide formique et l'éthanol (solvat formique et solvat éthanolique), solvats qui sont utilisables dans un but de cristallisation. Bien que de nombreux solvats de céphalosporines aient été décrits précédemment dans la littérature, on sait que personne ne peut prédire qu'une céphalosporine formera des solvats, encore moins quels solvants seront appropriés dans un quelconque cas donné. A cet égard, on notera que divers sels, esters et dérivés à groupement amino protégé du composé A ont été traités par des éthers alicycliques dans la littérature (voir par exemple les brevets des E.U.A. Nos 4.152.432 et 4.098.888 ainsi que la description de brevet sud-africain N 77/2030) mais aucun chercheur n'a observé les solvats qui ont maintenant été découverts comme se formant avec la forme acide non protégée du composé A. On a découvert de façon surprenante qu'il est possible de former des solvats solides entre le composé A et les éthers alicycliques, pour autant que la solvatation soit effectuée dans un milieu aqueux à un pH de 2,0 à 3,5. Selon un aspect de l'invention, il est fourni un solvat solide d'acide syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- méthoxyimino]acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4- carboxylique et d'un éther alicyclique. L'éther alicyclique contient de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, et mieux de4 à 6 atomes de carbone. Comme exemples de tels éthers, on peut mentionner le tétra- hydrofuranne, le 1,4-dioxanne, le 1,3-dioxolanne et le tétrahydropyranne, qui forment tous des solvats particulière- ment avantageux selon l'invention. L'invention fournit en outre un procédé de séparation du Composé A à partir d'un mélange réactionnel aqueux dans lequel la concentration en Composé A est de 0,07 mole/litre à 0,4 mole/litre, procédé qui consiste à effectuer, dans l'un ou l'autre ordre, les étapes consistant (1) à ajouter au mélange réactionnel aqueux une certaine quantité d'un solvant éthéré cyclique choisi entre le tétra- hydrofuranne, le 1,4-dioxanne, le 1,3-dioxolanne ou le tétra- hydropyranne, quantité allant de 0,1 volume à 2 volumes du mélange réactionnel aqueux, et (2) à ajuster le pH du mélange à une valeur de 2,2 à 3,2, puis à laisser le mélange reposer jusqu'à ce qu'il se forme un précipité du solvat de Composé A, et à séparer le précipité. Il est difficile de séparer le Composé A sous forme acide libre à partir d'un mélange réactionnel aqueux. Cette difficulté est importante car un procédé nettement préféré de synthèse du composé est effectué dans un milieu aqueux (voir les exemples suivants). La facilité avec laquelle les solvats de cette invention précipitent à partir de mélanges réactionnels aqueux facilite donc le mode opératoire de séparation en milieu aqueux. Les mélanges réactionnels aqueux auxquels on se réfère ici sont des mélanges dans lesquels le Composé A a été synthétisé. En général, l'étape finale de la synthèse est l'étape d'acylation au cours de laquelle la chaîne latérale [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino]acétamido est fixée au noyau de céphalosporine. Des acylations de ce type sont de préférence effectuées dans des milieux réactionnels dans lesquels le solvant est l'eau ou un solvant organique miscible à l'eau aqueux, en particulier l'acétone aqueuse. Quand le solvant de réaction dans l'étape finale de la synthèse est un solvant organique aqueux, il est nécessaire d'éliminer par évaporation une quantité importante de solvant organique avant de séparer le Composé A. Ainsi, le mélange dans lequel les solvants se forment est appelé ici un "mélange réactionnel aqueux". Il n'est évidemment pas nécessaire de chasser toute trace de solvant organique avant d'ajouter l'éther cyclique qui formera le solvat. La quantité exacte de tolvant organique que l'on peut laisser dans le mélange réactionnel aqueux dépend de la température, de la concentration du Composé A dans le mélange réactionnel aqueux et de la quantité d'éther alicyclique que l'on désire utiliser. En général cependant, la quantité de solvant organique doit être ramenée à une valeur inférieure à environ i à 10 % en volume, avant d'ajouter le solvant formant le solvat. La concentration du Composé A dans le mélange réactionnel aqueux est de préférence de 0,07 à 0,4 mole/litre. Cependant, la concentration du Composé A doit être ajustée pour obtenir un rendement optimal dans le procédé de synthèse dans lequel il se forme, et de ce fait il n'est pas normalement possible d'ajuster la concentration exclusivement pour le fonctionnement le plus efficace du processus d'isolement. On préfère cependant préparer les solvats à partir d'un mélange réactionnel aqueux dans lequel la concentration en Composé A est 0,1 à 0,25 mole/litre. La température à laquelle les solvats se forment sera également proche de la température ambiante au lieu du procédé. C'est-à-dire qu'elle sera généralement comprise entre 150C et 350C. Cependant, la température n'est pas déterminante vis-à-vis du processus de séparation; le solvat peut se former et précipite à des températures de 00C à 40'C. Quand on utilise une température inférieure, on peut s'attendre à ce que le solvat précipite plus rapidement et totalement, mais des impuretés associées peuvent également précipiter en plus grande quantité. Ainsi, la température de fonctionnement est choisie pour la meilleure commodité dans le procédé concerné. La précipitation du solvat de Composé A peut être effectuée en ajoutant le solvant éthéré alicyclique au mélange réactionnel aqueux, et en ajustant son pH à une valeur de 2,0 à 3,5. Ces deux étapes peuvent être effectuées dans un ordre quelconque, mais il est préférable d'ajouter le solvant d'abord. La quantité de solvant à ajouter peut varier sur de larges limites. Des quantités allant de un dixième du volume du mélange réactionnel à deux fois ce volume sont utilisables on préfère des quantités allant d'environ 0,25 à 0,7 fois ce volume. La quantité de solvant à utiliser dépend en partie de la concentration du Composé A dans le mélange réactionnel aqueux, car évidemment suffisamment de solvant doit être utilisé pour former le solvat. Il serait moins économique, bien que possible, d'utiliser moins de solvant que nécessaire pour former un solvat avec tout le Composé A présent. Selon la nature des impuretés présentes dans le mélange réactionnel aqueux, un excès de solvant, au- dessus de la quantité nécessaire pour former le solvat, peut permettre de maintenir les impuretés en solution pendant que le solvat précipite. On ajuste le pH du mélange à une valeur de 2,0 à 3,5, de préférence 2,2 à 3, 2, mieux de 2,2 à 3,0 et mieux encore à environ pH 2,7. L'addition d'un acide est nécessaire pour obtenir un pH dans l'intervalle désiré. Le choix de l'acide n'est pas déterminant mais il est plus commode d'utiliser un acide minéral fort et peu coûteux comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Il n'y a cependant aucune objection à utiliser un quelconque acide raisonnablement fort qui ne réagira pas avec le Composé A ou le solvant formant le solvat. Par exemple, on peut utiliser l'acide phosphorique, l'acide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique s'ils sont commodes dans un quelconque cas donné. On laisse ensuite le mélange contenant le solvant reposer, avec ou sans agitation, jusqu'à ce qu'il se forme un précipité du solvat du Composé A. De façon plus appropriée, on laisse simplement le mélange reposer sans agitation à la température ambiante, comme décrit ci-avant. Il n'y a aucune objection à refroidir le mélange à une température d'environ 0C, par exemple, et il est également possible d'isoler le solvat si le mélange est réchauffé, même jusqu'à environ 40'C. Cependant, la précipitation des impuretés à basses températures peut contrebalancer la vitesse de précipitation du solvat à de telles températures. Evidemment, l'utilisation de températures élevées est moins économique en raison de la 2467211 ' solubilité accrue du solvat à de telles températures. Il est donc généralement peu économique d'effectuer le procédé à des températures autres que l'intervalle des températures ambiantes. Quand la précipitation du solvat de Composé A s'est effectuée au degré désiré, on sépare le solvat par filtration, centrifugation ou tout autre moyen approprié. On laisse le mélange reposer pendant une période de temps relativement courte allant de quelques minutes à environ 24 heures, selon i0 la concentration du Composé A dans le mélange réactionnel aqueux initial, la température et la nature des impuretés associées. La période optimale pour la précipitation est facilement déterminée dans un quelconque cas donné et dépend de l'importance relative qu'accorde l'opérateur à obtenir une précipitation complète par rapport à une durée de réaction courte; une période type est d'environ 30 minutes à 2 heures. Le solvat peut être utilisé sous forme solvat comme intermédiaire pour la mise en oeuvre, par exemple pour la préparation de sels du Composé A que l'on désire utiliser comme antibiotiques. Les sels, en particulier le sel de sodium, constituent la forme pharmaceutique habituelle. On peut également sécher le solvat de façon exhaustive, par exemple sous vide à des températures modérément élevées comprises entre environ 40'C et environ 600C, pour obtenir le Composé A sous forme acide libre, contenant généralement une certaine quantité de solvant résiduel de formation du solvat. Les exemples suivants illustrent le procédé de séparation de cette invention. Les solvats sont identifiés par analyse de résonance magnétique nucléaire (RMN) à 60 MHz dans le DMSOd6. Les produits des exemples ci-dessous sont séchés sous vide à 40'C pendant 16 heures avant l'analyse. Le premier groupe d'exemples illustre des variantes des procédés préférés permettant d'effectuer la séparation selon l'invention. EXEMPLE 1 On ajoute 45,5 g de p-toluènesulfonate d'acide 7- aminocéphalosporanique à 400 ml d'acétone et 400 ml d'eau et 2467211 i on ajoute 85 ml d'une solution à 45 % de phosphate tri- potassique pour ajuster le pH à 7,5. On agite le mélange pendant 30 minutes et on ajoute 39,7 g d'un mélange de syn- (2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétate de 1H-benzo- triazol-l-yle et du sel interne hydroxyde de syn-1-[(2-amino- 4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]-3-hydroxy-lH-benzotriazo- lium. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures, tout en maintenant le pH à 7,5 par addition éventuelle d'une solution de phosphate tripotassique. Puis on chasse l'acétone du mélange par évaporation sous vide et on ajuste le pH à 4,0 avec environ 50 ml d'acide chlorhydrique 6N. On ajoute 200 ml de tétrahydrofuranne, on agite le mélange pendant 5 minutes puis on ajuste le pH à 2,8 par de l'acide chlorhydrique supplémentaire. Puis on agite le mélange acide à la température ambiante pendant 90 minutes et on le filtre. On lave les solides avec de l'eau et on les sèche, ce qui donne 26,0 g du solvat tétrahydro- furannique du Composé A, contenant 0,6 mole de tétrahydrofuran- ne par mole de Composé A. On identifie le Composé A par RMN, avec les caractéristiques suivantes:- 6 9,83 (d, 8Hz, H), 7,32 (s large, 2H), 6,81 (s, H), 5,87 (dd, 8 Hz + 5 Hz, H), 5,20 (d, 5 Hz, H), 4,92 (q, 14 Hz + 9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,07 (s, 3H) La présence et la quantité de tétrahydrofuranne sont indiquées par ses caractéristiques dans le spectre RMN à 1,7-1,9(m). EXEMPLE 2 On prépare le Composé A comme décrit dans l'Exemple 1, mais la substance de départ est constituée par 77,8 g d'acide 7-aminocéphalosporanique mouillé d'acétone, contenant % de composé pur. On forme le solvat et on l'isole comme décrit dans l'Exemple 1, mais on laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant une heure et quarante minutes après avoir amené le pH à 2,7 dans l'étape finale du procédé. On sèche les solides et l'on obtient 26,8 g de solvat, contenant 0,5 g de tétrahydrofuranne W par mole de Composé A, comme le montre l'analyse RMN. Puis on recristallise le solvat précédent en le dissolvant dans 600 ml d'eau et 200 ml de tétrahydrofuranne, par addition d'environ 45 ml d'une solution aqueuse à 45 % de phosphate tripotassique. On filtre la solution sur un tampon d'adjuvant de filtration puis on amène le pH à 2,7 par addition d'acide chlorhydrique. On ajoute 100 ml supplémentaires de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes puis dans un bain d'eau glacée pendant 15 minutes et on le laisse au réfrigérateur pendant une nuit. On filtre le mélange et on sèche les matières solides, ce qui donne 20,0 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A. EXEMPLE 3 On prépare le Composé A comme décrit dans l'Exemple 2 et on prépare son solvat tétrahydrofurannique et on le sépare comme décrit dans l'Exemple 2, mais, après avoir ajusté le pH à 2,6 dans l'étape finale, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes puis dans un bain d'eau glacée pendant 70 minutes. Puis on filtre le mélange à froid et on sèche les solides pour obtenir 29,6 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant 0,5 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. On recristallise le produit précédent en le dissolvant dans un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne comme décrit dans l'étape de recristallisation de l'Exemple 2. On agite la solution résultante pendant 30 minutes, on ajuste son pH à 2,8 avec de l'acide chlorhydrique normal puis on l'agite pendant 30 minutes à la température ambiante et pendant 60 minutes dans un bain d'eau glacée. On filtre le mélange et on sèche les solides pour obtenir 24,7 g dd solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant 0,5 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. Les exemples qui suivent décrivent des procédés supplémentaires permettant d'effectuer la séparation selon cette invention. EXEMPLE A On synthétise le Composé A comme décrit dans 2467211 4 l'Exemple 2 mais on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures et demie puis on le maintient pendant une nuit au réfrigérateur, après addition des agents d'acylation mélangés. Puis on chasse l'acétone par évaporation sous vide et on ajuste le pH du mélange réactionnel aqueux à 4,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On extrait ensuite le mélange trois fois avec des portions de 220 ml d'acétate d'éthyle. Puis on ajuste le pH de la phase aqueuse laissée après extraction à 2,6 avec de l'acide chlorhydrique supplémentaire et on ajoute 100 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 300 ml d'eau et 100 ml de tétrahydrofuranne supplémentaire, et on agite pendant que se forme le précipité de solvat. Puis on filtre le mélange et on lave les solides avec de l'acétone, et l'on obtient 21,5 g de solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant 0,3 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. L'exemple suivant montre que la-présence d'autres solvants organiques ne gêne pas l'étape de séparation. EXEMPLE 5 On synthétise le Composé A comme décrit dans l'Exemple 4. Puis on évapore l'acétone et on ajuste le pH à 4,0 comme décrit dans l'Exemple 4. On ajoute 250 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne et on agite pendant quelques minutes. On sépare la. phase organique et un précipité blanc et lourd se sépare de la phase aqueuse. On répète l'extraction quatre fois mais il ne se produit pas de précipitation supplémentaire. On sépare le précipité par filtration et on le sèche, ce qui donne 18,2 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant 0,4 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. L'exemple suivant illustre l'utilisation d'un solvat selon cette invention comme substance de départ pour la préparation de sels du Composé A. EXEMPLE 6 On met 14,5 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A, préparé dans l'Exemple 5, en suspension dans 80 ml d'eau et on refroidit dans un bain de glace. On ajuste le pH à 6,0 par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on décolore le mélange en ajoutant du charbon et en filtrant sur un tampon de talc. Puis on lyophilise le mélange et l'on obtient 12,6 g du sel de sodium du Composé A contenant 6,62 % d'eau. EXEMPLE 7 On agite 37,8 g d'acide 7-aminocéphalosporanique mouillé d'acétone et pur à 36 % à 200 ml d'eau et 200 ml d'acétone et on ajuste le pH à 7,5 par addition d'une solution aqueuse à 45 % de phosphate tripotassique. Puis on ajoute en une fois 19,6 g du sel interne hydroxyde de syn-l-[(2-amino- 4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]-3-hydroxy-lH-benzotriazolium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures en maintenant le pH entre 7,3 et 7,5. Puis on chasse l'acétone par évaporation sous vide et on ajuste le pH à 4,0 par addition d'environ 20 ml d'acide chlorhydrique 6N. On filtre le mélange. A 118 ml de filtrat, on ajoute 40 ml de tétrahydro- furanne et on ajuste le pH à 2,6 avec de l'acide chlorhydrique supplémentaire. On agite le mélange pendant 5 minutes à la température ambiante puis on le maintient pendant 16 heures dans un réfrigérateur. On agite le mélange pendant 5 minutes dans un bain d'eau glacée et on le filtre. On lave les solides avec une petite quantité d'eau et on les sèche. On obtient 6,44 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant environ une mole de 1-hydroxybenzotriazole et environ 0,4 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. A une portion égale du mélange réactionnel aqueux précédent, on ajoute 40 ml de 1,4-dioxanne et on traite le mélange comme décrit dans le paragraphe précédent. On trouve que les solides constituent 6,22 g du solvat du Composé A, comme le montre l'analyse RMN, contenant environ 0,7 mole de 1,4-dioxanne par mole de Composé A. La présence et la quantité de solvant sont indiquées par sa caractéristique dans le spectre RMN à 6 3,55 (s). Le solvat contient également environ 2 moles de 1-hydroxybenzotriazole par mole de Composé A. EXEMPLE 8 On synthétise le Composé A comme décrit dans l'Exemple 2467211 à 7. Le volume du mélange réactionnel aqueux après ajustement du pH à 4,0 est de 355 ml. A la moitié du mélange réactionnel aqueux, on ajoute 59 ml de 1,3-dioxolanne, on ajuste le pH à 2,6 et on maintient le mélange résultant pendant une nuit dans un réfrigérateur. On filtre ensuite le mélange et on rince les solides avec de l'eau puis on les sèche sous vide à C et l'on obtient 10,5 g du solvat du Composé A, contenant- 0,8 mole de 1,3-dioxolanne par mole de Composé A, valeur déterminée par analyse RMN qui présente les caractéristiques du 1,3-dioxolanne à t 3,75 (s) et 4,77 (s). EXEMPLE 9 On synthétise le Composé A comme décrit dans l'Exemple 8 précédent. Le volume du mélange réactionnel aqueux est de 360 ml après ajustement du pH à 4,0, volume que l'on sépare en deux parties égales. A une portion, on ajoute 60 ml de tétrahydrofuranne et on ajuste le pH du mélange à 2,6 par addition d'environ ml d'acide chlorhydrique 6N. On agite la suspension pendant minutes à la température ambiante puis on la filtre. On rince les solides avec de l'eau et on les sèche, et l'on obtient 3,41 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A contenant 0,3 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A, par analyse RMN. L'analyse par chromatographie en phase gazeuse indique la présence de 5,1 % de tétrahydrofuranne, correspondant à 0,34 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. A l'autre portion du mélange réactionnel aqueux, on ajoute 60 ml de 1,4-dioxanne puis l'on traite le mélange comme décrit dans le paragraphe précédent pour obtenir 1,94 g du solvat du Composé A, contenant 0,3 mole de 1,4-dioxanne par mole de Composé A, selon l'analyse RMN. L'anaiyse par chromatographie en phase vapeur indique 3,5 % de 1,4dioxanne, équivalant à 0,18 mole de 1,4-dioxanne par mole de Composé A. EXEMPLE 10 On répète le procédé de l'Exemple 9 mais on change les solvants utilisés pour la formation des solvats. A la moitié de 350 ml d'un mélange réac 'onnel aqueux, on ajoute 57 ml de 1,3-dioxolanne et on ajuste le pH à 2,6 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On agite le mélange pendant 30 minutes et on le filtre. On lave les solides avec de l'eau et on les sèche sous vide pendant 16 heures à 45 C et l'on obtient 3,22 g du solvat 1,3-dioxolannique du Composé A. L'analyse RMN indique que le solvat contient 0,4 mole de 1,3-dioxolanne par mole de Composé A. L'analyse par chromatographie en phase vapeur du solvat indique 4,8 % de 1,3-dioxolanne, équivalant à 0,30 mole de 1,3- dioxolanne par mole de Composé A. A l'autre moitié du mélange réactionnel aqueux, on ajoute 25 ml de tétrahydropyranne et on ajuste le pH à 2,6 comme d'habitude. Puis on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on le filtre. On rince les solides avec de l'eau et on les sèche sous vide pendant 16 heures à 45 C et l'on obtient 8,77 g du solvat tétrahydro- pyrannique du Composé A, dont l'analyse RMN montre qu'il contient un peu de 1-hydroxybenzotriazole. L'analyse RMN du solvat indique 0,6 mole de tétrahydropyranne par mole de Composé A. La caractéristique en RMN du tétrahydropyranne se voit à 6 1,5-1,7 (m). L'analyse par chromatographie en phase vapeur indique 5,9 % de tétrahydropyranne, équivalant à 0,32 mole de tétrahydropyranne par mole de Composé A. REVENDICATIONS 1. Solvat solide d'acide syn-7-[2-(2-amino-4- thiazolyl)-2-méthoxyimino]acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem- 4-carboxylique et d'un éther alicyclique. 2. Solvat solide selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'éther alicyclique est le tétrahydro- furanne, le 1,4-dioxanne, le 1,3-dioxolanne ou le tétrahydro- pyranne. 3. Procédé de préparation d'un solvat solide selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on combine ledit acide céphem dans un milieu aqueux avec ledit éther alicyclique à un pH de 2,0 à 3,5. 4. Procédé selon la revendication 3 permettant d'isoler ledit acide à partir d'un mélange réactionnel aqueux dans lequel la concentration en acide céphem est de 0,07 mole à 0,4 mole/litre, caractérisé en ce qu'on effectue, dans l'un ou l'autre ordre, les étapes consistant (1) à ajouter au mélange réactionnel aqueux du tétrahydrofuranne, du 1,4- dioxanne, du 1,3-dioxolanne ou du tétrahydropyranne à raison de 0,1 volume à 2 volumes du mélange réactionnel aqueux, et (2) à ajuster le pH du mélangeà une valeur de 2,2 à 3,2, puis on laisse le mélange reposer jusqu'à formation d'un précipité du solvat du Composé A et on sépare le précipité. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la concentration de l'acide céphem dans le mélange réactionnel aqueux est de 0,1 à 0,25 mole par litre. 6. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 4 et 5, caractérisé en ce qu'on ajoute l'éther alicyclique avant ajustement du pH. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que le pH est de 2,2 à 3,0. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce qu'il est effectué à une température de 15 C à 350C. 9. Procédé de préparation de l'acide libre défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à chasser l'éther alicyclique du solvat selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2 ou préparé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8. 10. Procédé de préparation d'un sel de l'acide c6phem décrit ci-avant, qui consiste à neutraliser un solvat selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2 ou préparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, à l'aide d'une base appropriée. 11. Acide syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy- imino]acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique ou un de ses sels, quand il est isolé par l'intermédiaire d'un solvat selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2.