Brevet FR2468363A1 — publié le 19810508

La présente invention concerne une composition de base pour suppositoires. Les suppositoires contiennent moins que les formes d'administration par voie interne du composant médicinal pouvant être décomposé par l'action des acides, des alcalis, des enzymes digestifs et analogues dans les sucs digestifs et, en outre, ne provoquent pas de trouble gastroentérique. En particulier, les suppositoires ont le mérite qu'ils peuvent être facilement dosés aux enfants. En outre, lorsqu'une dose systémique d'un médicament par injection provoque un effet secondaire, l'effet secondaire peut être diminué par une dose locale d'un suppositoire seulement à la portion malade et, en outre, le corps humain peut être exempt de la douleur à l'injection. On utilise actuellement principalement deux types de bases pour suppositoires, les polyéthylèneglycols (ci-après en abrégé PEG) et les triglycérides d'acides gras (ci-après en abrégé TG). Les PEG et les TG sont d'excellentes bases pour suppositoires, mais, lorsque l'on produit un suppositoire en uti- lisant un PEG fortement hydrophile, on ne peut utiliser qu'un médicament fortement polaire, qui se dissout ou se disperse uni- formément dans le PEG. Par contre, lorsqu'on produit un supposi- toire en utilisant un TG, qui est fortement lipophile, on ne peut donc utiliser qu'un médicament non polaire qui se dissout au se disperse uniformément dans le TG. En outre, les PEG et les TG ne sont pas compatibles entre eux et ils ne peuvent donc pas être utilisés en mélange et il est difficile d'utiliser un médicament polaire en combinaison avec un médicament non polaire. En outre, dans le suppositoire utilisant un TG, le suppositoire est fondu par la température du corps pour absorber le médicament dans le corps humain. On ajuste donc le point de fusion du suppositoire à une température voisine de la température du corps, et le suppositoire n'a pas une bonne résistance à tempé- rature élevée. Il est donc nécessaire de conserver le suppositoire dans un endroit froid et sombre pour éviter la déformation de la forme et le suppositoire risque de fondre pendant son transport. La demanderesse a fait diverses recherches en vue de produire des bases pour suppositoires ne présentant pas ces incon- vénients et a trouvé qu'un certain dérivé d'oxyde d'alkylène spé- cifiquement limité est une excellente base pour suppositoireset per- met de mélanger le PEG et le TG et a inventé une nouvelle base pour suppositoires contenant ces trois composants. La caractéristique de la présente invention est de proposer une composition de base pour suppositoires comprenant 5-80% en poids de PEG d'un poids moléculaire de 200-20 000, 5-80% en poids de TG d'acide gras en C6-C22 et 5-80%5 en poids d'un composé de for- mule générale (1) suivante, dont les groupes hydroxyle peuvent être partiellement ou totalement estérifiés: B[(AO)a(c2H40)bH]n (1 dans laquelle B représente un résidu d'un composé contenant 1 à 8atomes d'hydrogène réactifs, A représente C3H6 ou C4H8 seuls ou en mélange, 3 6 4 8 a représente un entier de 15 à 50, b représente un entier de 20 à 200, n représente un entier de 1 à 8, et ayant un poids moléculaire moyen d'au moins 2 500 par groupement fonctionnel. Les PEG à utiliser dans la présente invention sont ceux ayant un poids moléculaire moyen de 200-20 000. Les TG d'acides gras en C6-C22 à utiliser dans la présente invention sont des TG d'acide caprotque, d'acide caprylique, d'acide caprique, d'acide laurique, d'acide myristique, d'acide palmitique, d'acide stéarique, d'acide oléique, d'acide arachique, d'acide béhénique, etc. Ces TG sont utilisés seuls ou en mélanges. Les composés ayant la formule générale (1) décrite ci-dessus sont des composés obtenus en ajoutant une quantité donr.ée d'oxyde d'alkylène à un composé ayant 1 à 8 atomes d'hydrogène actifs. Les composés ayant 1 à 8 atomes d'hydrogène actifs comprennent l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool buty- lique, l'alcool octylique, l'alcool laurylique, l'alcool myristylique, l'alcool cétylique, l'alcool-stéarylique, l'alcool oléylique, l'alcool isostéarylique, les alcools dimères produits par un procédé de Guerbet, l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le butylèneglycol, l'hexylène- glycol, le dodécanediol, l'hexadécanediol, l'octadécanediol, le glycérol, le triméthyloléthane, le triméthylolpropane, le 1,3,5- pentanetriol, l'érythritol, le pentaérythritol, le diglycérol,le triglycérol, le dipentaérythritol, le sorbitol, le sorbitanne, le sorbide, le glucose, le fructose, le mannose, le xylose, le méthyl- glucoside, le tréhalose, le saccharose, l'éthylènediamine, etc. La quantité d'oxydes d'alkylène ajoutée au composé décrit ci-dessus ayant 1 à 8 atomes d'hydrogène actifs est telle que l'on ajoute l'oxyde de propylène, l'oxyde de butylène ou le tétra- hydrofuranne, ou leurs mélanges, au composé en quantité de 15 à 50 moles par groupement fonctionnel du composé et on ajoute l'oxyde d'éthylène au composé en quantité de 20 à 200 moles par groupement fonctionnel du composé. En outre, il est nécessaire que le produit d'addition résultant ayant la formule générale ()décrite ci-dessus ait un poids moléculaire d'au moins 2500 par groupement fonctionnel. Lorsque la quantité d'oxyde d'alkylène ajoutée est inférieure à la quantité décrite ci-dessus, le produit d'addition résultant ayant la formule générale (1) décrite ci-dessus peut ne pas être capable de se mélanger de manière homogène avec le PEG et le TG. Par contre, lorsque la quantité ajoutée dépasse la quantité décrite ci-dessus, le produit d'addition a un point de fusion et une viscosité trop élevés et il est difficile à manipuler dans la fabrication d'un suppo- sitoire de petite taille. Le composé ayant la formule générale (1) possède d'excellentes propriétés telles qu'il peut dissoudre ou disperser plus facilement le PEG et le TG et que le composé peut se mélanger avec le PEG et le TG dans un rapport de mélange quel- conque. Lecomposé de formule générale (1) a un point de fusion de à 70 C et, lorsque le PEG et le TG à mélanger avec le composé sont convenablement choisis, on peut produire des compositions de base pour suppositoires ayant un point de fusion arbitraire. La composition de base pour suppositoires de l'inven- tion est un mélange homogène consistant en 5 à 80% en poids, respec- tivement,des trois composants décrits ci-dessus, le PEG, le TG et le composé de formule générale (1). Lorsque la quantité de l'un quel- conque des trois composants décrits ci-dessus dépasse 80% en poids, les inconvénients des trois composants respectifs apparaissent. Par contre, lorque la quantité de l'un quelconque des trois composants est inférieure à 5% en poids, l'effet de mélange des trois composants n'apparaît pas. En particulier, lorsque la quantité du composé de formule (1) est inférieure à 5% en poids, le PEG ne peut pas se mélanger de manière homogène avec le TG et se sépare du TG. - La composition de base pour suppositoires de l'inven- tion contient à la fois un composant hydrophile et un composant lipophile et peut donc être utilisé comme base aussi bien pour un médicament polaire que pour un médicament non polaire et l'on peut produire des compositions de base pour suppositoires ayant un point de fusion quelconque de 30 à 600C. La composition de base pour suppositoire peut donc être Jargement utilisée et l'aptitude au moulage et la stabilité au stockage des suppositoires résultants sont excellentes. La composition de base pour suppositoires de la pré- sente invention peut contenir de l'eau, du propylèneglycol, du glycérol, des esters d'acidesgras de propylèneglycol, des esters d'acides gras de saccharose, des esters d'acides gras de sorbitanne, des éthers d'alkyle de polyoxyéthylène, des esters d'acides gras de polyoxyéthylènepolyalcool et des dérivés liposolubles de polyoxyalky- lèneglycols pour abaisser sa viscosité dans la production, pour ajuster son point de fusion, pour améliorer ses propriétés de lubrification à l'insertion du suppositoire dans le corps humain et pour favoriser la libération du médicament. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les pourcentages s'entendent en poids. EXEMPLE 1 On prépare des compositions de base pour suppositoires indiquées dans le tableau 2 ci-après en utilisant un PEG, un TG et un composé de formule générale (1) indiqué dans le tableau 1 ci-après et on effectue un essai de compatibilité des compositions. Méthode d'essai et méthode d'évaluation Dans un bécher de 300 ml, on charge 100 g d'un échan- tillon de la composition et on agite à 60C jusqu'à ce que la compo- sition devienne homogène. Lorsque la composition est devenue homo- gène, on arrête l'agitation et on refroidit le bécher à 20C pour solidifier la composition. La composition est évaluée selon les critères sui- vants: o composition solidifiée homogène, x deux ou plusieurs couches séparées, ou composition solidifiée non homogène. Les composés essayés et les résultats des essais sont indiqués dans le tableau 2 ci-après. On peut voir, d'après le tableau 2, que toutes les compositions de base pour suppositoires de la présente invention, qui sont préparées en utilisant le composé de formule générale (1), se sont solidifiées en une masse homogène et ont une bonne compa- tibilité. EXEMPLE 2 On fait fondre à 7O'C un mélange de 5 g d'un médi- cament et 75 g d'une composition de base pour suppositoires indiquée dans le tableau 3 ci-après. Après avoir bien agité le mélange fondu, on en remplit un récipient de 2,5 g pour suppositoires. La stabilité au stockage des suppositoires résultants est mesurée après avoir stocké les suppositoires à 5, 20 et 350C pendant 2 semaines; ou à 5 et à 400C un jour sur deux pendant 2 semaines, et on les évalue selon les critères suivants: o état homogène initial conservé, x les cristaux du médicament grossissent et le suppositoire devient hétérogène, xx le médicament est presque totalement séparé. Le tableau 3 ci-après indique'les résultats de l'essai. On peut voir, d'après le tableau 3, que le suppositoire de l'invention reste toujours homogène dans la gamme de températures de 5-70'C et possède une bonne stabilité au stockage. TABLEAU l(a) composé utilisé dans l'essai 1. PEG 5 poids moléculaire moyen PEG n 300 300 f n 400 400 fi n 1540 1500 " n 4000 3000 " n 6000 9000 2. TG composition des groupes alkyle TG- A C8 85%, Clo: 15% "- B C12: 50%, C14: 23%, C16: 14%, C18: 13% " - C C12 42/%, C14 18%, C16: 17%, C18: 23% - D C12: 68%, C14: 10%, C16: 11%, C18: 11% 3. Composé de formule générale (1) C - 1 " - 2 It - 3 - 4*1 t _ 5' " - 6 " - 7 l _ 8*2 Il - "! 9- -L4 " 10" C16H330(C3H60)3o(C2H40)2s5H C18H370(C3H60)30 (C2H40)4oH C24H490(C3H60)2 5 (C2H40)50oH P[(C3H60)17 (C2H40)5oH]2 P[(C3H60)25(C2H40)70H]2 P (C3H60)3s (C2H40)looH]2 P[(C4H80)2(C3H60)30 (C2H40)60COC1 1H28]2 D[(C3H60)40 (C2H40)120H]2 G[(C3H60)30 (C2H40)70H] 3 S[(C3H60)30 (C2H40)80H]6 a% ".C o' co Co L4 0% TABLFAU l(b) 4. Autre composé D - 1 "- 2 _ 3*1 " - 4 i - 5 "- 6 t - 7 "- 8 C16H330(C2H40)25H C1sH3O(C3H60)30 o(C2H40)3H P[ (C3H60),0(C2H40)lsH]2 monooldate de polyoxyéthylène(20)-sorbitanne tristéarate de polyoxyéthylène(70)pentaérythritol monost-arate de glycérol propylèneglycol eau -J *1: P = reste de propylèneglycol *2: D = dodécanediol *3: G = glycérol *4: S = sorbitol *5: PEG n 300, n 400, n 1540, n4000 et n0 6000 = PEG vendus par la demanderesse. 0%j a.u. o' TABLEAU 2(a) Résultats de l'essai de compatibilité TABLEAU 2(a) Résultats de l'essai de compatibilité Composition de base pour suppositoires Essai PEG TG Composé de formule Autres Ealutio F. Esnoi PEG générale (1) composés (oc) Composé % Composé % Composé % Composé % 1 n 600030 TG-B 30 C-1 40 - - o 48 2 " 30 " 30 C-2 40 - - o 52 3 " 35 t 35 C-3 30 - - o 50 4 " 30 " 20 C-4 50 - - o 46 o 5 " 30 " 20 C-5 50 _ _ o 50 6 " 40 " 40 C-6 20 - - o 55 7 " 40 " 30 C-7 30 - - o 50 - 8 "30 " 30 C-8 40 - - o 54 9 " 30 " 30 C-9 40 - - o 52 " 30 " 30 C-10 40 - - o 52 11il n 400 35 TG-C 35 C-6 30 - - o 46 12 n 400 35 TG- D 35 C-6 30 - - o 46 13 n 6000 25 TG-D 5 C-2 70 - - o 52 o 14 n 6000 5 TG- D 25 C-5 70 - - o 50 ln 300 20 TG-C 30 C-3 29 |n01540 20 C-6 10 - - 50 16 n 400 30 TG-A 30 C-2 20 - - o 43 __C-6 20 o' co 0' 0W TABLEAU 2(b) --lEssi Composition de base pour suppositoires Essai EssaiPEG TG Composé de formule Autres F. n générale (1) composés Evaluation (OC) Composé % Composé % Composé % Composé % n'400 20 TG-D 40 C-2 20 - - o 45 17 ln4000 10 0 _ o 45 on400 20 TG-C 35 C-2 20 D-1 5 = 18. 4000 10 IC-6 10 o 45 O 4J'F In 400 30 TG-B 7 C-6 20 D-2 8 = 19 4000 30 C- o 47 :4 n0400 5 TG-C 68 5c-2 5 D-3 2 r. 20 FO4000 5 IC-6 15 o 45 o w 21 n 1540 35 TG-D 40 C-6 20 D-4 5 o 55 n 4000 30 TG-C 25 C-2 20 D-5 10 ^ 22 C-6 15 o 52 o 23 0 4000 30 TG-C 30 C-6 35 D-6 5 o 52 0 24 30 30 35 D-7 5 o 48 f 030 30 35 D-8 5 o 46 _O._. o0 Pl co TABLEAU 2(c) Composition de base pour suppositoires E sa' Compos"S de formule Essai PEG TG Composé de formule Autrescomposés Evaluation F.( C) PEG T G générale (1) nO Composé % Composé % Composé % Composé % o 26 n 6000 25 TG-B 25 - - D-1 50 x - "27,,, , _ _ " x - 28, ,, t, _ _ 3 t x - "29, , _ _- 4 " x - o 30 5 x ô 30 t, t",, ,,, _ _ 5 " x - -I 31 n 6000 15 TG-B 15 -. D-1 70 x - o 32 2 x M 33 t t t t 3 " x f 34 t, ,, t _. 4 x - o 35 c.",,,, , , _ _ 5 " x - o- o roat tco 0% oq W Essai de stabilité au stockage des suppositoires 700C Médicament Composition de base (à la prépare- 5 C 20 C 35 C 5 C et 40 C tion) 1 jour sur 2 * compcsition n 1Il liquide du tableau 2 homogène o O o o transparent * composition n 18 du tableau 2 id O o o o tw - PEG 1540 75% id x x x x t " 4000 25% o ___ _____._.____ TG-B 50% dispersion TG-C 50% sensiblement o o x xx homogène * composition n 12 du tableau 2 liquide transparent homogène O O o o * compositiorn n 20 du tableau2 id O O O O PEG 400 10% if *ê00090%id x O O O "t 4000 90% _ _ _. _ _ TG-B TG-D % % dispersion sensiblement homogène o I o o xx o r v4 o -4 >' H 4_ O t Cu ó O'lJ co o4 wA - TAZLEàU 3(a) TABLEAU 3(b) C Médicament Coraposition de base (à la préparation) 5 C 20 C 35 C 5 C et 40 C 1 jour sur 2 Ergostérol * composition n0 6 liquide du tableau 2 transparent o o o o homogène + composition n 16 du tableau 2 id.o O O o PEG n 1540 80% liquide transparent PEG n 6000 20% sensiblement homo gène TG-C 50% dispersion TG-D 50% sensiblement O O x xx homogène 1-4 Ni Les compositions de base marquees d'un astérisque sont celles selon l'invention. les compositions non marquées sont des compositions comparatives. po co WY ?468363 R E V E N D I C A T I O N S 1 - Composition de base pour suppositoires, caracté- risée en ce qu'elle contient 5 à 80% en poids d'un polyéthylèneglycol de poids moléculaire 200-20 000, 5-80% en poids de triglycéride d'acide gras en C6-C22 et 5-80% en poids d'un composé de formule générale (1) suivante, dont les groupes hydroxyle peuvent être par- tiellement ou totalement estérifiés: B[(AO)a(C2H40)bH]n (1) dans laquelle B représente un résidu d'un composé ayant 1 à 8 atomes d'hydrogène actifs, A représente un reste C3I6 ou C4H8,seuls ou en mélange, a représente un entier de 15 à 50, b représente un entier de à 200 et n représente un entier de 1 à 8, et ayant un poids molé- culaire moyen d'au moins 2 500 par groupement fonctionnel. 2 - Composition de base pour suppositoires, selon la revendication 1, caractérisée en ce que la chaîne polyoxyéthy- lène du composé de formule (1) représente 46,7 a 68,0 %O du poids moléculaire total du composé. 3 - Composition de base pour suppositoires selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé de formule (1) a un poids moléculaire de 3 000 à 10000 par groupement fonctionnel. 4 - Composition de base pour suppositoires selon la revendication 3, caractérisée en ce que le reste B du composé de formule (1) est un reste d'alcool ou de glycol en C -C22. 1 22'