Brevet FR2467205A1 — publié le 19810417

La présente invention concerne certains dérivés d'acide benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2 utiles notamment comme médicaments antimicrobiens, un procédé de leur préparation et des compositions thérapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant. On sait que certains types de composés polyhétérocy- cliques ont des activités antimicrobiennes. Par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 917 609 décrit des dérivés substitués de la dihydro-l,2 oxo-6 6H-pyrrolo[3,2,1-ij] quinoléine qui sont des agents antimicrobiens utiles ou des intermédiaires pour la préparation d'agents antimicrobiens. Egalement les brevets des Etats-Unis d'Amé- rique n 3 896 131, n0 3 985 882, n 3 969 463, no 4 001 243 et n 4 014 877 et la demande de brevet français n 79-09337 déposée le 12 avril 1979 au nom de la demanderesse décrivent des dérivés de dihydro-6,7 oxo-l 1H, 5H-benzo[ij]quinolizine ayant des activités antimicrobiennes. A la suite d'importantes recherches, la demanderesse a découvert que certains dérivés d'acide benzo[ij]quinolizine-carboxy- lique-2 ont une activité antimicrobienne puissante et une faible toxicité, qu'ils ne présentent pas de diminution de l'activité en présence de sérum et qu'ils sont efficaces contre des bactéries résis- tant aux antibiotiques classiques tels que la pénicilline, l'ampi- cilline, la streptomycine, etc. L'invention concerne plus particulièrement des dérivés d'acide benzo[iJ]quinolizinecarboxylique-2 représentés par la for- mule (I): R2 O t - 3COOH / lI 3- N ' (N A \ R1 o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, R repré- sente un radical alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs radi- caux halogéno ou hydroxy, un radical alcanoyle inférieur substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, un radical phénylalkyle inférieur substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy sur le cycle phényle, un radical alcanesulfonyle inférieur substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, un radical alcényle inférieur ou un radi- cal alcynyle inférieur; et leurs sels convenant comme antimicrobiens. L'invention concerne également des compositions théra- peutiques et des formes pharmaceutiques contenant une quantité thé- rapeutique efficace d'au moins un des composés de formule (I) et de leurs sels convenant en pharmacie. L'invention concerne également un procédé pour préparer les composés de formule I et leurs sels convenant en pharmacie. Dans la présente description, le terme "halogéno" désigne un radical chloro, bromo, iodo ou fluoro. Dans la présente description, le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle et similaires. Dans la présente description, le terme "alcanoyle infé- rieur", désigne un radical alcanoyle droit ou ramifié comportant 2 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle et similaires. Dans la présente description, le terme "alcanesulfonyle inférieur" désigne un radical alcanesulfonyle droit ou ramifié com- portant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle, butanesul- fonyle, tert-butanesulfonyle et similaires. Dans la présente description, le terme "arylsulfonyle" désigne un radical benz2nesulfonyle, naphtalènesulfonyle et similaires. Le cycle aryle du radical arylsulfonyle peut être substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, alkyles inférieurs, hydroxy, nitro et similaires. Dans la présertm description, le terme "alcényle infé- rieur" désigne un radical alcényle comportant 2 à 4 atomes de carbone. Dans la présente description, le terme "alcynyle infé- rieur" désigne un radical alcynyle comportant 2 à 4 atomes de carbone. Dans la présente description, le terme "phénylalkyle inférieur" désigne un radical phénylalkyle constitué d'un radical 2467205 i phenyle et d'un radical alkylâne droit ou ramifid comportant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical benzyle, phénéthyle, phényl-3 propyle, phdnyl-4 butyle, phdnyl-l éthyle, diméthyl-l,l phénéthyle et similaires. S On peut citer connmme exemples de radicaux alkyles infé- rieurs substitués par un ou plusieurs rédicaux halogéno et hydroxy utilisés dans l'invention, les radicaux trifluorométhyle, trichloro- méthyle, dichlorométhyle, tribromométhyle, trifluoro-2,2,2 éthyle, trichloro-2,2,2 éthyle, chloro-2 éthyle, dichloro-l,2 éthyle, tri- chloro-3,3,3 propyle, fluoro-3 propyle, chloro-4 butyle, chloro-3 méthyl2 éthyle, hydroxyméthyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-3 propyle, dihydroxy2,3 propyle, hydroxy-4 butyle, hydroxy-2 propyle, etc. On peut citer comme exemples de radicaux alcanoyles in- férieurs substitués par un ou plusieurs radicaux halogéno utilisés dans l'invention, les radicaux trifluoroacétyle, trichloroacétyle, tribromoacétyle, dichloro-2,2-propionyle, monochloroacétyle, chloro-2 butyryle, pentafluoropropionyle, heptafluorobutyryle, etc. On peut citer commnne exemples de radicaux phénylalkyles inférieurs substitués sur le radical phényle par un ou plusieurs radi- caux alcoxy, par exemple en C1-C3, les radicaux méthoxy-4 benzyle, isopropoxy-2 benzyle, diméthoxy-3,4 benzyle, diméthoxy-3,4 phénéthyle, (dimdthoxy-3,4 phényle)-l éthyle, triméthoxy-2,3,4 phénéthyle, (éthoxy-4 phényl)-3 propyle, (méthoxy-4 phényl)-4 butyle, etc. On peut citer commnne exemples de radicaux alcanesulfonylos inférieurs substitués par un ou plusieurs radicaux halogéno, les radicaux trifluorométhanesulfonyle, trichlorométhanesulfonyle, tri- bromométhanesulfonyle, dichlorométhanesulfonyle, trifluoro-2,2,2 dthanesulfonyle, trichloro-2,2,2 éthanesulfonyle, chloro-2 éthaneaul- fonyle, dichloro-l,2 éthanesulfonyle, trifluoro-3,3,3 propanesulfonyle, trichloro-3,3,3 propaneaulfonyle, fluoro-3 propanesulfonyle, chloro-4 butaneasulfonyle, chloro-3 méthyl-2 éthanesulfonyle, etc. On peut citer conmme exemples de radicaux alcényles inférieurs, par exemple en C2-C4, utilisés 'dans l'invention, les radi- caux vinyle, allyle, butène-2 yle, méthyl-l allyle, etc. On peut citer comme exemples de radicaux alcynyles inférieurs, par exemple en C2-C4,. utilisés dans l'invention les radi- caux éthynyle, propyne-2 yle, butyne-2 yle, méthyl-l propyne-2 yle, etc. 2467205 1 Les composés de l'invention de formule (I) et leurs sels présentent une excellente activité antimicrobienne générale contre les bactéries gram positif et gram négatif à de faibles concentrations. Ce sont des composés utiles présentant une activité antibactérienne particulièrement puissante vis-à-vis de Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus, etc. contre lesquels les agents antibactériens synthétiques classiques sont inefficaces ou ne sont que faiblement efficaces. De plus ils possèdent une activité antibactérienne puis- sante contre les bacilles coliformes, les staphylocoques etc. qui sont des causes principales de maladies infectieuses et également contre Serratia, Klebsiella, etc. qui provoquent également des maladies infectieuses qui ont récemmnent beaucoup attiré l'attention de nombreux spécialistes de ce domaine et leur utilisation clinique est donc très importante. Comme précédemment indiqué, les composés de l'invention sont avantageux non seulement par suite de leur spectre étendu d'acti- vité antimicrobienne et de leur activité puissante mais également du fait qu'ils ne présentent pas de diminution de l'activité antimicro- bienne en présence de sérum mais plutôt une tendance à l'accroisse- ment de cette activité. Ce phénomène est surprenant pour l'homme de l'art car on a observé que les médicaments classiques à activité antimicrobienne présentent une diminution de l'activité en présence de sérum. Cette contatatin conduit à penser que les composés de l'invention peuvent avoir une activité antimicrobienne puissante dans le sang. La toxicité orale des composés de l'invention est très faible par rapport à leur dose efficace par voie orale. Les composés de l'invention présentent une excellente activité antimicrobienne vis-à-vis de bactéries présentant une réis- tance naturelle ou acquise aux antibiotiques classiques tels que la pénicilline, la céphalosporine, l'ampicilline, la streptomycine, l'érythromycine, la kanamycine, l'acide nalidixique, etc. Lorsqu'on les administre par voie orale, les composés de l'invention sont facilement absorbés et leur teneur sanguine se maintient à des valeurs élevées ce qui contribue à leur activité antimicrobienne puissante. 2467205 J La liste d'exemples caractéristiques de composés de l'invention qui figure ci-après n'est donnée qu'à titre illustratif et ne limite en rien l'invzntion. (1) Acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (2) Acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (3) Acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-10 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (4) Acide (trichloroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 (5) Acide (trifluoroacêtyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 éthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (6) Acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 butyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (7) Acide (monochloroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 clloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (8) Acide (trifluorométhanesulfonyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l}H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (9) Acide (trifluorométhanesulfonyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (10) Acide [(trifluoro-2,2,2 éthanesulfonyl)-4 pipéra- 2S zinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij] quino- lizinecarboxylique-2. (11) Acide [(chloro-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (12) Acide (tribromoacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 bromo-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzoftijjquinolizinecarboxylique-2. (13) Acide [(chloro-2 butyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (14) Acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (l5) Acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (16) Acide (allyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (17) Acide [(butène-2 yl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (18) Acide (allyl-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (19) Acide (allyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 dihydro-6, 7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (20) Acide (allyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (21) Acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-10 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (22) Acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (23) Acide (trichlorométhyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (24) Acide [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (25) Acide [(chloro-4 butyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H, SH-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (26) Acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (27) Acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (28) Acide [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (29) Acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 êthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (30) Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (31) Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (32) Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chlo- ro-lO méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxy- lique-2. 2467205 J (33) Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ijj]quinolizinecarboxylique-2. (34) Acide [(hydroxy-2 dthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[iJ]quinolizinecarboxylique-2. (35) Acide [(dihydroxy-2,3 propyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecar- boxylique-2. (36) Acide [(hydroxy-4 butyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (37) Acide [(propyne-2-yl)-4 piptrazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[iJ]quinolizinecarboxylique-2. (38) Acide [(propyne-2-yl)-4 pipérazinyl-1]-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (39) Acide [(propyne-2 yl)-4 pipérazinyl-1]-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[iJ] quinolizinecarboxylique-2. (40) Acide [(propyne-2 yl)-4 pip razinyl-1]-8 fluoro-9 dihydro-6,7 oxo-1 IH,5H-benzo[ijJ]quinolizinecarboxylique-2. (41) Acide [(méthyl-1 propyne-2-yl)-4 pipérazinyl-1J-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (42) Acide ([propyne-2 yl)-4 pipdrazinyl-l]J-8 chloro-10 mithyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (43) Acide [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipErazinyl-1]-8 chloro-9 mithyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (44) Acide [(m4thoxy-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-i lH,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (45) Acide [(mgthoxy-4 bensyl)-4 pipérazinyl-l]-8 chloro-9 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-beuzo[ij]quinolizsinecarboxylique-2. (46) Acide [(mdthoxy-4 beunzyl)-4 pip6razinyl-1]-8 mithyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[tij]quinoliznecarboxylique-2. (47) Acide [(méthoxy-4 benzyl)-4 piperazinyl-lJ-8 fluoro-10 mgthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 IH,5H-benco[ij]quinolizinecar- boxylique-2, 2467205] (48) Acide [(diméthoxy-3,4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (49) Acide [(diméthoxy-3,4 phénéthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 mdthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (50) Acide [(éthoxy-4 phényl)-3 propyl]-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (51) Acide [(triméthoxy-2,3,4 phénéthyl)-4 pipérazi- nyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-i 1H,5H-benzo[ij]quinoli- zine-carboxylique-2. (52) Acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 bromo9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (53) Acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-8 bromo-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizine-carboxylique-2. (54) Acide (allyl-4 pipérazinyl-1)-8-bromo-9 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (55) Acide (pentafluoropropionyl-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (56) Acide (heptafluorobutyryl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 dihydro-6,7 oxo-1 1H, 5H-benzo[ijj quinolizinecarboxylique-2. (57) Acide (pentafluoropropionyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-10 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (58) Acide (heptafluorobutyryl-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (59) Acide (trifluorométhanesulfonyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (60) Acide (pentafluoropropionyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. (61) Acide (heptafluorobutytyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-10 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. (62) Acide (trifluorométhanesulfonyl-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. 2467205i (63) Acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-8 dihy- dro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. On peut préparer les composés de formule (I) de l'inven- tion selon divers procédés par exemple par réaction d'un acide benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2 de formule (II): R2 O xR4 COOH R4 / N R1 o R4 représente un radical halogéno, un radical alcanesulfonyloxy inférieur ou un radical arylsulfonyloxy et R et R ont les mêmes significations que précédemment, avec un dérivé de pipérazine de formule (III) HÉ N-R (III) o R3 a la même signification que ci-dessus. Le terme "alcanesulfonyloxy inférieur" appliqué à R désigne un radical alcanesulfonyloxy droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical méthanesulfonyloxy, éthane- sulfonyloxy, propanesulfonyloxy, isopropanesulfonyloxy, butane- sulfonyloxy ou tert-butanesulfonyloxy et similaires. Le terme "arylsulfonyloxy" désigne dans la présente description, un radical benzènesulfonyloxy, naphtalènesulfonyloxy, ou similaires. Le cycle aryle du radical arylsulfonyloxy peut être substitué par un ou plusieurs> de préférence 1 à 3, radicaux halogéno, alkyles inférieurs, alcoxy inférieurs, hydroxy, nitro et similaires. En ce qui concerne les composés de formule (II) que l'on peut utiliser comme matière de départ pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I), certains de ceux o R4 représente un radical halogéno sont des composés connus décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 917 609, n 3 896 131, 2467205 1 n0 3 985 882, n' 3 969 463, n' 4 001 243 et n' 4 014 877 et on peut préparer facilement les autres par un choix convenable des produits de départ, selon des procédés connus, comme décrit dans le brevet japonais n0 6156/76 et le brevet des Etats-Unis d'Amé- * rique n0 4 014 877. On peut également les préparer selon le schéma réactionnel 2 ci-après. D'autre part, les composés de formule (II) o R représente un radical alcanesulfonyloxy inférieur ou arylsul - fonyloxy, c'est-à-dire les composés de formule (IIa) sont nouveaux et on peut par exemple les préparer selon le schéma réactionnel 1 ci-après. Dans le schéma réactionnel 1 ci-après, R représente un radical alcanesulfonyle inférieur ou arylsulfonyle, R représente un radical alkyle inférieur, X représente un radical halogéno et R et R ont la même signification que précédemment. On peut donc pour préparer les composés de formule (IIa) faire réagir un composé de formule (IV) avec un composé de formule (VI) pour former un composé de formule (VIII) puis faire réagir ce composé avec un composé de formule (IX) pour obtenir un composé de formule (X) et cycliser le composé de formule (X) pour former un composé de formule (XI) que l'on soumet ensuite à une hydrolyse. Parmi les composés de formule (VIII), on peut également préparer ceux o R représente un atome d'hydrogène par réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) pour former un composé de formule (VII) et réduire ce composé. Les com- posés de formule (IV) et (V) sont connus et décrits par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4 014 877. Dans le schéma réactionnel 1 ci-après, la quantité appropriée du composé de formule (VI) que l'on fait réagir avec le composé de formule (IV) est une quantité au moins approximativement équimoléculaire. De préférence on fait réagir 1 à 2 moles du composé de formule (VI) par mole du composé de formule (IV). On effectue généralement la réaction dans un solvant inerte en présence d'un agent désoxydant en une quantité au moins approximativement équimoléculaire et de préférence avec 1 à 2 moles de l'agent désoxydant par mole du composé de formule (VII) à une température d'environ O à environ 100'C, de préférence à la tempé- rature ordinaire, pendant environ 0,5 à environ 6 heures pour obtenir le composé de formule (VIII) On peut citer comme exemples d'agents désoxydants appropriés, des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., des carbonates minéraux tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bi- carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, etc. et des amines tertiaires telles que la pyridine, la quinoléine, la triéthylamine, etc. On peut citer comme exemples de solvants inertes appro- priés des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'iso- propanol, etc., des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne (THF), le diglyme, etc., des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, etc., le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthyl- formamide (DMF), l'hexaméthylphosphorotriamide (HMPTA), la pyridine, etc. Plus particulièrement, selon le schéma réactionnel 1 on peut effectuer la réaction entre le composé de formule (VIII) et le composé de formule (IX) en l'absence de solvant ou en présence de solvants tels que les alcools inférieurs précédemment décrits, le DMF, le DMSO, l'HMPTA, l'acétonitrile et similaires. De préfé- rence on effectue la réaction en l'absence de solvant. On peut utiliser le composé de formule (IX) en excès molaire par rapport au composé de formule (VIII), de préférence en quantité équimoléculaire en l'absence de solvant, et à raison d'en- viron 1,1 à 1,5 mole par mole du composé de formule (VIII) en pré- sence de solvant. On peut de façon générale effectuer la réaction à une température comprise entre la température ordinaire (environ 15 à 30 C) et environ 150 C, de préférence entre 100 et 1300C pendant une durée d'environ 0,5 à environ 6 heures pour obtenir facilement le composé de formule (X). On peut effectuer la réaction de cyclisation du composé de formule (X) ainsi obtenu selon les techniques classiques de cycli- sation par exemple par chauffage du composé de formule (X) ou par emploi d'une substance acide telle que!Voxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlo- rure de thionyle, l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphospho- rique et similaires. Lorsqu'on effectue la cyclisation par chauffage, on préfère chauffer le composé de formule (X) dans un solvant tel qu'un hydrocarbure à point d'ébullition élevé ou un éther à point d'ébullition élevé, par exemple l'acide diphényléther tétra- phosphorique, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, etc. à une température d'environ 100 à environ 250'C, de préférence de 150 à 'C pendant une durée d'environ 0,5 à environ 6 heures. Lorsqu'on effectue la cyclisation avec une substance acide, on peut opérer en présence d'une quantité de la substance acide comprise entre environ l'équivalence molaire et un grand excès, de préférence un excès molaire de 10 à 20 fois, par rapport à la quantité du composé de formule (X) à une température d'environ 100 à environ 150'C pendant une durée d'environ 0,5 à environ 6 heures pour obtenir de façon avantageuse le composé désiré de formule (XI). Selon le schéma réactionnel 1 ci-après, on peut effectuer l'hydrolyse du composé de formule (XI) en composé de formule (IIa) selon une technique classique d'hydrolyse en présence d'un catalyseur d'hydrolyse typique, par exemple un composé basique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum et simi- laires ou d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique èt similaires ou d'un acide organique tel que l'acide acétique, un acide sulfonique aromatique et similaires. On peut effectuer l'hydrolyse dans un solvant tel que l'eau, les alcools et éthers précités, des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, le dioxanne, l'éthylèneglycol, etc. et l'acide acétique et similaires à une température comprise entre la tempéra- ture ordinaire et environ 2000C, de préférence entre 50 et 150'C pen- dant une durée d'environ 0,5 à environ 6 heures pour obtenir facile- ment le composé de formule (IIa). On peut effectuer la réaction entrera composé de for- mule (V) et le composé de formule (VI) de la même façon que la réac- tion du composé de formule (IV) avec le composé de formule (VI) pour obtenir un composé de formule (VII). Selon le schéma réactionnel 1 ci-après, on peut réduire le composé de formule (VII) par catalyse ou avec un agent d'hydro- génation classique tel qu'une combinaison de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium et d'aluminium et d'un acide gras inférieur 2467205 I par exemple l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide propionique, etc. Les quantités appropriées de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium et d'aluminium et d'acide gras inférieur sont comprises entre approximativement l'équivalence molaire et un grand excès de préférence 3 à 5 moles par mole du composé de formule (VII). On peut effectuer de façon avantageuse la réduction avec un agent d'hydrogénation dans un solvant inerte tel que les éthers précédemment décrits, des hydrocarbures aromatiques, et des alcools gras inférieurs tels que l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide propionique, etc., à une température comprise entre la tempé- rature ordinaire et environ 1000C, de préférence entre 50 et 1000C pendant environ 1 à environ 6 heures pour obtenir le composé de formule (VIII) o R représente un atome d'hydrogène. Dans les formules du schéma réactionnel 2 ci-après, 1 8 R, R et X ont les mêmes siginifications que précédemment. Dans le schéma réactionnel 2 ci-après, on peut effectuer la nitration du composé de formule (XII) dans des conditions clas- siques de nitration des composés aromatiques, par exemple en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant inerte approprié avec un agent de nitration. Les composés de formule (XII) sont des composés connus décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4 014 877 et dans J.A.C.S. 70, 2381 (1948). Des exemples de solvants inertes appropriés sont l'acide acétique, l'anhydride acétique, l'acide sulfurique concentré, etc. Des exemples d'agents de nitration appropriés sont l'acide nitrique fumant, l'acide nitrique concentré, un acide mixte (mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique, d'acide sulfurique fumant, d'acide phosphorique ou d'anhydride acétique), des nitrates de métaux alcalins tels que le nitrate de potassium et le nitrate de sodium et l'acide sulfurique, etc. On effectue de façon avantageuse la réaction en présence d'une quantité au moins équimoléculaire, de préférence d'un excès de l'agent de nitration par rapport au composé de départ à une tempéra- ture comprise de préférence entre O et 150C pendant 1 à 4 heures. 2467205 i On peut effectuer la réduction du radical nitro du composé de formule (XIII),obtenu dans la nitration ci-dessus, dans un solvant inerte en présence d'un agent réducteur tel qu'un mélange de fer, de zinc, d'étain ou de chlorure stanneux et d'un acide (par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique) ou d'un mélange de fer, de sulfite de fer, de zinc, d'étain ou de chlorure stanneux et d'hydroxyde, sulfate, sulfite, etc. d'un métal alcalin. Sinon, on peut effectuer la réduction par catalyse avec un catalyseur de réduction tel que le charbon palladié dans un solvant inerte. On peut citer comme exemples de solvants inertes appro- priés, l'eau, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, etc. On peut choisir de façon appropriée les conditions dans lesquelles on effectue la réduction ci-dessus du radical nitro. Par exemple, on peut effectuer de façon avantageuse la réduction avec un mélange de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique comme agent réducteur à une température de 70 à 1000C pendant 0,5à 1 heure avec une quantité au moins équimoléculaire, de préférence 1 à 2 moles de l'agent réducteur par mole du composé de départ. Lorsqu'on effectue une réduction catalytique, on petit opérer de façon avantageuse à la température ordinaire pendant 0,5 à plusieurs heures. On peut remplacer le radical amino du composé de for- mule (XIV) ainsi obtenu par un radical halogéno selon une réaction de Sandmeyer impliquant une diazotation. On peut effectuer de façon avantageuse la diazotation du composé de formule (XIV) dans un sol- vant tel que l'eau, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc. en présence d'un agent de diazotation tel qu'un mélange de sulfite de sodium ou de nitrite de potassium et d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique à une température comprise entre -30QC et la tem- pérature ordinaire pendant 0,5 à 2 heures. Ensuite on peut faire réagir le sel de diazonium du composé de formule (XV) ainsi o_ tenu, sans l'isoler, avec un agent d'halogénation tel que le chlorure cuivreux, le bromure cuivreux, etc. en une quantité au moins équimo- léculaire et de préférence avec 1 à 2 moles de l'agent d'halogénation par mole du composé de départ à une température de O à 50 C pendant -0,5 à 2 heures pour former un composé de formule (XV). On peut effectuer une réduction catalytique du cycle pyridine du composé de formule (XV) dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acide acétique, l'eau, etc. en conditions acides avec divers acides capables de former un sel de quinolinium tels que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. en présence d'un agent de réduction catalytique tel que le charbon platiné, le charbon palladié, le charbon au rhodium, le charbon au ruthénium, etc. à une température comprise entre la température ordinaire et 50 C pendant 1 & 10 heures pour obtenir un composé de formule (XVI). Sinon, on peut également pour préparer le composé de formule (XVI) réduire le cycle pyridine du composé de formule (XIV) pour former un composé de formule (XVII) puis remplacer le radical amino du composé de formule (XVII) par un radical halogéno. On peut réduire le cycle pyridine du composé de formule (XIV) de la même façon que l'on réduit le cycle pyridine du composé de formule (XV). Egalèment on peut remplacer le radical amino du composé de formule (XVII) par un radical halogéno de la même façon qu'on remplace le radical amino du composé de formule (XIV) par un radical halogéno. De plus on peut, pour préparer le composé de formule (XVII), réduire le composé de formule (XIII) de la même façon qu'on réduit le cycle pyridine du composé de formule (XIV). On peut faire réagir le composé de formule (XVI) ainsi obtenu et le composé de formule (IX) dans les mêmes conditions qu'on fait réagir le composé de formule (VIII) et celui de formule (IX). On peut cycliser le composé (XVIII) formé dans la réaction ci-dessus et hydrolyser le composé cyclisé de formule (XIX) de la même façon qu'on cyclise le composé de formule (X) et qu'on hydrolyse le composé de formule (XI), pour obtenir ainsi le composé de formule (IIb). Certains des composés de formule (III) qui sont d'autres composés de départ utilisés dans l'invention sont connus et on peut facilement préparer les autres selon des procédés connus. Dans la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) selon le schéma réactionnel 1 on utilise de préférence le second en une quantité au moins équimoléculaire par rapport au premier et de préférence on utilise 1 à 5 moles du second 2467205 i par rapport au premier et de façon générale, on effectue la réaction dans un solvant inerte tel que l'eau, les alcools inférieurs, hydro- carbures aromatiques et éthers précédemment décrits, le DMS0, le DMF, l'HMPTA, etc. parmi lesquels on préfère le DMS0, le DMF et 'HMPTA. Dans la réaction on peut utiliser l'agent désoxydant précédemment décrit. De façon avantageuse, on effectue la réaction sous une pressioné 1 à 20 bars et de préférence de 1 à 10 bars et b une tem- pérature de 100 b 250 C, de préférence de 140 à 200 C pendant 5 & 20 heures pour obtenir le composé de formule (I) de l'invention. De plus pour préparer un composé de formule (I) de l'invention, on peut faire réagir un composé de formule (XX) avec un composé de formule (XXI)en présence d'un agent de ddsoxydation comme précédemment décrit, selon le schéma réactionnel 3 ci-après. Dans les formules du schéma réactionnel 3 ci-après R1, R2, R3 et X ont lés mêmes significations que précédemment. Les composés de formule (XX) utilisés dans la réaction ci-dessus sont de nouveaux composés et on peut par exemple pour les préparer faire réagir un composé de formule (II) avec la pipérazine dans les mêmes conditions qu'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (III). Plus particulièrement, on peut effectuer la réaction entre un composé de formule (XX) et un composé de formule (XXI) selon un des procédés précédemment décrits, selon la nature du symbole R3, du composé de formule (XXI). 1) R3 représente un radical alcanoyle inférieur substi- tué par un ou plusieurs radicaux halogéno. Dans ce cas on effectue la réaction dans des conditions classiques d'acylation, c'est-A-dire en l'absence de solvant ou dans un solvant inerte tel que les éthers et hydrocarbures aromatiques précédemment décrits, le DMSO, le DMF, le HMPTA, la pyridine et des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, etc., en présence d'un agent de désoxydation comme pré- cédemment décrit, à une température de 0 b 100"Cde préférence au voisinage de la température ordinaire, pendant environ 0,5 a 6 heures. 2467205I En ce qui concerne les proportions des composés de départ, on peut utiliser le composé de formule (XXI) en une quantité au moins équimoléculaire et de préférence à raison de 1 à 2 moles par mole du composé de formule (XX) en présence de solvants et en excès par rapport à l'équivalence moléculaire par rapport au composé de formule (XX) en l'absence de solvant. 2) R3 représente un radical autre qu'un radical alca- noyle inférieur halogéno-substitué. On effectue la réaction dans des conditions classiques d'alkylation ou d'aralkylation en l'absence de solvant ou dans un solvant inerte avec une quantité au moins équimoléculaire, de préfé- rence 1 à 2 moles, du composé de formule (XXI) par mole du composé de foinmule (XX), à une température comprise entre la température ordinaire et 150 C, de préférence entre 50 et 100 C0 pendant 1 à 10 heures. On peut également effectuer la réaction avec l'agent de désoxydation précédemment décrit. Oa peut citer comme exemples de solvants inertes appro- priés, l'eau, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol, le butanol, l'alcool pentylique, l'alcool isopentylique, etc., les hydrocarbures aromatiques et les éthers précédemment décrits, le DMSO, le DMF, le IIMPTA etc., parmi lesquels on préfère le DMSO, le DMF et l'IDIPTA. De plus, on peut préparer les composés de formule (I) de l'invention selon le procédé illustré par le schéma réactionnel 4 ci-après. Dans les formules du schéma 4 ci-après R, R > R et R4 ont la même signification que précédemment, R5 et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R repré- sente un radical alkyle inférieur, Y représente un radical hétéro- cyclique aromatique comportant un atome d'azote tertiaire uni par l'atome d'azote ou un radical trialkylammonium et Z Greprésente un anion. Les composés de formule (XXII) sont connus et décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4 014 877 et les composés de formule (XXIII) sont connus et commercialisés. Selon le schéma réactionnel 4, on peut préparer les composés de formules (XXIV), (XXV) et (XXVI) dans les mêmes conditions que celles des réactions de préparation des composés de formules (X) 2467205' et (XI) et de la réaction entre le composé de formule (II) et le com- posé de formule (III). On peut, pour préparer le composé de formule (XXVII) faire réagir le composé de formule (XXVI) avec un composé hétérocy- clique aromatique contenant un atome d'azote tertiaire ou une trialkyl- amine en présence d'un composé donneur d'anions. On peut citer comme exemples de composés hétérocycliques aromatiques comportant un atome d'azote tertiaire appropriés, la py- ridine, les pyridines alkyl-substituées telles que la picoline, la lutidine, etc., la quinoléine et les quinoléines alkyl-substituées telles que la quinaldine, la lépidine, etc. On peut citer comme exemples de trialkylamines appropriées celles dont chaque radical alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la tripropylamine, la triisopropylamine, etc. On peut citer comme exemples de composés donneurs dlanions appropriés, les composés capables de libérer un ion halogéne et les composés capables de libérer un ion sulfate, phosphate ou per- chlorate par exemple l'iode, le brome, le chlore, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, etc. On peut utiliser le composé hétérocyclique aromatique comportant un atome d'azote tertiaire ou la trialkylamine cornie pré- cédemment décrit et le composé donneur d'anion en une quantité au moins équimoléculaire et de préférence à raison de 1 à 2 moles par mole du composé de formule (XXVI). On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte tel que les alcools, hydrocarbures aromatiques et éthers précédement décrits, le DMSO, le DMF, l'HMPTA, la pyridine, etc., à une tempéra- ture comprise entre la température ordinaire et 120 C, de préférence entre 50 et 100 C, pendant environ 0,5 à 6 heures. On peut utiliser le composé de formule (XXVII) ainsi obtenu dans l'hydrolyse ulté- rieure après isolement du mélange réactionnel et purification ou sans isolement. On peut effectuer l'hydrolyse du composé de formule (XXVII) dans un solvant approprié en l'absence ou en présence d'un acide ou d'un alcali, de préférence en présence d'un alcali. On peut citer comme exemples d'alcalis, des hydroxydes de métal alcalin tels 2467205; que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium etc., des hydroxy- des de métaux alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de calcium, etc., l'hydroxyde d'ammonium ou des carbonates de ces métaux ou de l'am- monium. Comme solvants on peut utiliser les alcools inférieurs, hydrocarbures aromatiques et éthers précédemment décrits, l'eau, la pyridine, le DMF, le DMSO, I'HMPTA, etc. On peut également effectuer l'hydrolyse dans un milieu aqueux contenant une trialkylamine telle que la triméthylamine, la triéthylamine, etc. Dans l'hydrolyse ci- dessus, l'addition d'un alcool inférieur accélère la réaction. On effectue de façon avantageuse la réaction à une température de 20 à 150'C, de préférence de 80 & 120 C, pendant envi- ron 0,5 à 6 heures pour obtenir le composé désiré de formule (I). Les composés de formule (I) préparés comme précédemment décrit peuvent former des sels convenant en pharmacie avec des acides lorsque ces composés de formule (I) ont un groupe basique et ces sels convenant en pharmacie entrent dans le cadre de l'invention. Les acides convenant en pharmacie que l'on peut utiliser pour la salification, peuvent être divers acides organiques ou minéraux par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, bromhydrique, phosphorique, acétique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, manddlique, éthanesulfonique, p-toluènesulfonique et similaires. On peut transformer les composés de formule (I) en un carboxylate correspondant par réaction de l'acide carboxylique avec un composé basique convenant en pharmacie. On peut citer comme exemples de tels composés basiques, des composés basiques minéraux comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'aluminium, le bicarbonate de sodium et similaires et des composés basiques organiques tels que la morpholine, la pipérazine, la pyridine, la pipéridine, l'éthylamine, la diméthylamine, la tri- éthylamine, l'aniline et similaires. On peut isoler les composés de formu (I) et leurs sels obtenus comme ci-dessus comme précédemment-décrit, des mélanges réac- tifs correspondants après achèvement de la réaction et les purifier selon des techniques classiques par exemple l'extraction au solvant, la dilution, la précipitation, la recristallisation, la chromatogra- phie sur colonne et similaires. 2467205'i Comme il est évident pour l'homme de l'art, les composés de formule (I) peuvent exister sous des formes optiquement actives et ces isomères optiques entrent dans le cadre de l'invention. Pour utiliser les dérivés d'acide benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2 de l'invention de formule (I) et leurs sels, comme agents antimicrobiens, on peut associer ces composés à des supports pharmaceutiques ordinaires pour former des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques. Des supports appropriés utiles sont par exemple des diluants ou des excipients tels que des charges, des liants, des agents mouillants, des désintégrants, des agents tensio- actifs et des lubrifiants couramment utilisés à cet effet selon la nature des formes pharmaceutiques. On peut choisir selon l'objectif thérapeutique diverses formes d'administration des agents thérapeutiques. Des formes d'admi- nistration typiques que l'on peut utiliser sont des comprimés, des pilules, des poudres, des préparations liquides, des suspensions, des émulsions, des granulés, des capsules, des suppositoires, des préparations injectables (solutions, suspensions, etc.), des pommades, etc. Pour façonner un co primé a partir d'une composition pharmaceutique contenant un ou plusieurs composés de formule (I) ou leurs sels convenant on pharmacie comme ingrédient actifs, on. peut utiliser une grande diversité de supports connus dans l'art. Des exemples de supports appropriés sont des excipients tels que le lac- tose, le saccharose, le chlorure de sodium, une solution de glucose, l'urée, l'amidon, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline et l'acide silicique, des liants tels que l'eau, l'tha- nol, le propanol, le sirop simple, le glucose, une solution d'amidon, une solution de gélatine, la carboxyméthylcellulose, la gomme-laque, la méthylcellulose, le phosphate de potassium et la polyvinylpyr- rolidone, des désintégramts tels que l'amidon séché, l'alginate de sodium, la gélose en poudre, la poudre de laminaire, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, un Tween, le laurylsulfate de sodium, un monoglycéride d'acide stéarique, l'amidon et le lactose, des inhibiteurs dekdésintégration tels que le saccharose, un ester glycérylique de l'acide stéarique, le beurre de cacao et des huiles 2467205i hydrogénées, des activateurs d'absorption tels que des bases à am- monium quaternaire et le laurylsulfate de sodium, des humectants tels que le glycérol et l'amidon, des adsorbants tels que l'amidon, le lactose, le kaolin, le bentonite et l'acide silicique colloïdal et des lubrifiants tels que le talc purifié, des sels d'acide stéarique, l'acide borique en poudre, le Macrogol (nom commercial d'un poly- éthylèneglycol de Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) et le poly- éthylèneglycol solide. Si on le désire on peut enrober les comprimés et les transformer en comprimés dragéifiés, comprimés enrobés de gélatine, comprimés à délitage intestinal, comprimés à enrobage pelliculaire ou comprimés constitués de deux couches ou plus. Pour façonner la composition thérapeutique en pilules on peut utiliser une grande diversité de supports classiques connus dans l'art. Des exemples de supports appropriés sont des excipients tels que le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de cacao, les huiles végétales durcies, le kaolin et le talc, des liants tels que la gomme arabique en poudre, la gomme adragante en poudre, la géla- tine et l'éthanol et des désintégrants tels que des laminaires et de la gélose. Pour façonner une composition pharmaceutique en suppo- sitoires, on peut utiliser une grande diversité de supports connus dans l'art. Des exemples de supports appropriés sont le polyéthylène- glycol, le beurre de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'al- cools supérieurs, la gélatine et les glycérides semi-synthétiques. Les compositions pharmaceutiques injectables sont de préférence des solutions et suspensions stériles isotoniques au sang. Pour préparer des solutions ou suspensions pharmaceutiques on peut utiliser tous les diluants couramment employés dans l'art. On peut citer comme exemples de diluants appropriés, l'eau, l'alcool éthyli- que, le propylèneglycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéarylique polyoxylé, le polyoxyéthylènesorbitol et les esters du sorbitane. On peut incorporer du chlorure de sodium, du glucose ou du glycérol à un agent thérapeutique, par exemple un agent pour le traitement des néphrites, en une quantité suffisante pour que la solution soit isotonique. L'agent thérapeutique peut de plus contenir des constituants habituels tels que des adjuvants de dissolution, des tampons, des analgésiques, et des conservateurs et éventuellement des colorants, des parfums, des aromes, des édulcorants et d'autres drogues. Pour façonner une composition pharmaceutique en une pâte, une crème ou un gel, on peut utiliser comme diluant de la vaseline blanche, de la paraffine, du glycérol, des dérivés de cel- lulose, du polyéthylèneglycol, une silicone, etc. La quantité de composé de formule (I) et de sels conve- nant en pharmacie correspondants de l'invention, que l'on incorpore comme ingrédient actif à une composition thérapeutique antimicro- biennen'a pas de limitation particulière et peut varier dans une gamme étendue. Les quantités thérapeutiques efficaces des composés de formule générale (I) et de leurs sels convenant en pharmacie de l'invention sont généralement comprises entre environ 1 et environ 70 %X en poids et de préférence entre 5 et 50 % en poids par rapport au poids total des compositions. Il n'y a pas de limitation particulière relative au mode d'emploi de l'agent thérapeutique et on peut administrer l'agent thérapeutique selon des voies appropriées à la forme pharmaceutique correspondante. Par exemple on peut administrer par voie orale des comprimés, des pilules, des préparations liquides, des suspensions, des émulsions, des granules et des capsules. On administre les pré- parations injectables par voie intraveineuse soit seules soit en association avec des agents auxiliaires ordinaires tels que le glu- cose et des amino-acides. De plus, s'il est nécessaire, on peut administrer les préparations injectables par voie intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intrapéritonéale. On administre les suppositoires par voie rectale et on applique les pommades e la peau. La posologie d'administration de l'agent antimicrobien dépend de l'utilisation envisagée, des symptômes, etc. Généralement la posologie préférée des composés de l'invention est comprise entre environ 10 mg et 5 g/kg de poids corporel par jour en trois à quatre prises. L'activité antimicrobienne des composés de l'invention a été étudiée de la façon suivante. 2467205.I Technique d'essai On a étudié l'activitd antimicrobienne des composés indiqués ci-après sur divers micro-organismes selon la technique de dilution en série sur boites de gdlose (gélose à l'infusion de coeur de Difco Co.) (voir Chemotherapy 22, p. 1126-1128 (1974)) et on a déterminé les concentrations minimales inhibitrices (pg/ml). Pour l'étude, on prépare un échantillon de chacun des micro-organismes de façon à obtenir environ 1 x 108 cellules/ml (D.0. à 660mp =0,13-0,14). Composés de l'invention étudiés 1. Acide (trifluoroacdtyl-4 pipérazinyl-1) -8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. 2. Acide [(trifluoro-2,2,2 ethyl)-4 piperazinyl-1]-8 chloro-9 mdthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzoEij]quinolizine- carboxylique-2. 3. Acide (pentafluoropropionyl-4 pipérazinyl-l)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine- * carboxylique-2. 4. Acide (pentafluorobutyryl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 methyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. 5. Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. 6. Acide [(mgthoxy-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 mgthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. 7. Acide (allyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH, SH-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. 8. Acide [(propyne-2 yl)-4 pipErazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. Composés de comparaison A. Acide éthyl-l dihydro-l,4 mEthyl-7 oxo-4 naphtyridine- 1,8 carboxylique-3 (acide nalidixique). B. Acide fluoro-9 mdthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5SH- benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 (flumtquine). Micro-orRanismes étudiés: S.a Staphylococcus aureus VDA 209 P S.p Streptococcus pyogenes IID S-23 E.c Escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734) K.p Klebsiella pneumoniae P.r Proteus rettgeri NIH 96 S.t SsalmDnella typhi 0-901 (NCTC 8393) S.s Shigella sonnei EW 33 S.m Serratia marcescens IFO 12648 P.al Pseudomonas aeruginosa E-2 P.a2 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 P.a3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après. Les résultats du tableau ci-après montrent que les composés de l'invention ont une activité antibactérienne puissante par rapport à l'acide nalidixique et à la fluméquine. Toxicité aigué La toxicité aiguU des composés (I) de l'invention est déterminée par administration intraveineuse à des souris à jeun pen- dant 12 h avant l'essai. Les valeurs DL50 (dose létale à 50%) obte- nues pour tous les composés sont d'au moins 500 mg/kg. L'invention est illustrée par les exemples de référence, exemples et exemples de préparation suivants qui n'ont aucun carac- tère limitatif. Sauf indication contraire, les parties, pourcentages et rapports sont exprimés en poids. Sauf indication contraire, les analyses élémentaires ont été déterminées sur des échantillons à 70-80 C maintenus sous pres- sion réduite (1.l 2 mm Hg) pendant 6 heures avec du P205 comme déshy- dratant. Exemple de référence 1 On ajoute 10 g d'hydroxy-5 dihydro-3,4 carbostyryle à 100 ml de méthanol dans lesquels on a dissous 3,8 g d'hydroxyde de potassium et on agite le mélange a la température ordinaire pendant minutes puis on chasse l'éthanol sous pression réduite. On ajoute du benzène au résidu pour former des cristaux puis on chasse le benzène par distillation. On met le résidu ainsi obtenu en suspension dans 50 ml de diméthylformamide et on ajoute 10,6 g de chlorure de méthanesulfonyle goutte à goutte à la suspension en refroidissant par la glace et en agitant. On ajoute ensuite 3,5 g de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange obtenu à la température ordi- naire pendant 4 heures. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chroma- tographie sur une colonne de gel de silice (gel de silice: Wako C-200, nom commercial d'un produit de Wako Junyaku Co., Ltd.; éluant: chloroforme). On recristallise l'éluat dans de l'éthanol aqueux pour obtenir 5,7 g de méthanesulfc.nyloxy-5 dihydro-3,4 carbostyryle sous forme de cristaux prismatiques incolores ayant un point de fusion de 227 à 231 C. Exemple de référence 2 Comme dans l'exemple de référence 1, on prépare du p-toluènesilfonyloxy-5 dihydro-3,4 carbostyryle ayant un point de fusion de 215-216 C. Exemple de référence 3 On met en suspension 4,5 g de méthanesulfonyloxy-5 dihydro-3,4 carbostyryle dans 90 ml de dioxanne et on ajoute à la suspension 35 g de borohydrure de sodium. On ajoute ensuite goutte à goutte 5,3 ml d'acide acétique au mélange. Après chauffage à reflux pendant 1 heure on chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour former un précipité que l'on filtre et qu'on lave au chloroforme. On extrait le filtrat par le chloroforme et on sèche la couche chlo- roformique sur du sulfate de sodium puis on chasse le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (gel de silice: Wako C-200, nom commercial d'un produit de Wako Junyaku Co., Ltd.; éluant: chloroforme) et on cristallise l'éluat ainsi obtenu dans l'éther de pétrole. On recristallise les cristaux ainsi obtenus dans le méthanol pour obtenir 1,9 g de méthanesulfonyl- oxy-5 tétrahydro-l,2,3,4 quinoléine sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 74 à 76 C. Exemple de référence 4 Comme dans l'exemple de référence 3, on prépare la p-toluènesulfonyloxy-5 tétrahydro-l,2,3,4 quinoléine ayant un point de fusion de 112 à 113 C. Exemple de référence 5 On ajoute 21,6 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle à 22,4 g de méthanesulfonyloxy-5 tétrahydro-l,2,3,4 quinoléine et on chauffe le mélange à 110 C au bain d'huile en agitant pendant 30 mi- nutes pendant lesquelles on observe la distillation de l'éthanol. Après chauffage on ajoute au mélange 240 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 120 g d'acide phosphorique et de 120 g de pentoxyde de phosphore et on laisse le mélange réagir au bain d'huile à 140 C pen- dant 45 minutes. Apres achèvement de la réaction, on laisse le mélange refroidir à la température ordinaire, et on le verse dans 400 ml d'eau 2467205 - puis on neutralise le mélange avec une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium pour précipiter des cristaux. On mélange les cristaux ainsi obtenus à 150 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hy- droxyde de sodium et on chauffe le mélange à reflux pendant 40 minutes pendant lesquelles les cristaux se dissolvent pour former une solution uniforme. On traite la solution à chaud avec du charbon activé et on filtre. On laisse le filtrat refroidir et on ajuste le pH à 2 pour précipiter des cristaux que l'on filtre. On recristallise les cris- taux bruts ainsi obtenus dans le diméthylformamide pour obtenir 21,3 g d'acide méthanesulfonyloxy-8 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quino- lizinecarboxylique-2 sous forme d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 270 à 275 C. Exemple de référence 6 Comme dans l'exemple de référence 5, on prépare l'acide p-toluènesuJfonyloxy-8 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2 ayant un point de fusion de 300 C ou plus. Exemple de référence 7 On chauffe au bain d'huile entre 170 et 180 C pendant 6 heures en agitant 19,2 g d'acide chloro-8 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H- benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 et 35,5 g de pipérazine anhydre. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute 500 ml d'eau au résidu et on ajuste le pH du mélange à 2 puis on filtre les matières insolubles dans l'eau. On concentre le filtrat à 100 ml sous pression réduite et on alcalinise (pH = 9) avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. Après extraction des matières solubles dans le chloroforme de la solution alcaline aqueuse, on laisse la couche de solution alcaline aqueuse reposer pour qu'il se produise une précipitation de cristaux que l'on filtre. On dissout les cristaux bruts ainsi obtenus dans 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on traite la solution avec du charbon actif puis on ajuste le pH à 8 avec une solution aqueuse à 10 %7. d'acide chlorhydrique pour précipiter des cristaux qu'on filtre et qu'on lave avec suffisamment d'eau. On re- cristallise les cristaux dans le diméthylformamide pour obtenir 6,5 g d'acide (pipérazinyl-1)-8 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2 sous forme d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 267 à 268 C. On met en suspension dans 50 ml d'eau 6,4 g d'acide (pipérazinyl-1)-8 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2 et on ajoute à la solution obtenue 15 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique. On élimine les matières inso- lubles par filtration puis on chasse l'eau par distillation pour obte- nir 5,7 g de chlorhydrate de l'acide (pipérazinyl-1)-8 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 sous forme de cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion de 300 C ou plus. Exemples de référence 8 à 11 Comme dans l'exemple de référence 7, on prépare les composés suivants. Exemple de référence 8 Acide (pipérazinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H, H-benzo[iJ]quinolizinecarboxylique-2 sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 264-265 C. Exemple de référence 9 Acide (pipdrazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 sous forme de cristaux rhombiques blancs ayant un point de fusion de 246 & 247 C. Exemple de référence 10 Chlorhydrate de l'acide (pipérazinyl-1)-8 chloro10 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecaboxylique-2 sous forme de cristaux amorphes blancs ayant un point de fusion de 300 C ou plus. Exemple de référence 11 Chlorhydrate de l'acide (pipérazinyl-1)-8 chloro9 dihydro-6,7 oxo- 1 H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 sous forme de cristaux amorphes blancs ayant un point de fusion de 300 C ou plus. Exemple de référence 12 On dissout 11 g de chlho-6 guinaldine dans 15 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit la solution par la glace. On ajoute ensuite goutte à goutte A la solution une solution de 7,1 g de nitrate de potassium dissous dans 20 ml d'acide sulfurique concen- tré etapendant l'opération, on maintient la température de réaction à OC ou en dessous. Apres achèvement de l'addition, on agite le mélange & la même température que ci-dessus pendant une heure puis on le verse sur 200 g de glace. On alcalinise ensuite le mélange avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % en veillant & ce que la température 2467205 i interne ne s'élève pas au-dessus de 20 C pour former ainsi un préci- pité jaune pâle. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 12 3 g de nitro5 chloro-6 quinaldine sous forme de cristaux rhombiques jaune pâle ayant un point de fusion de 123 à 124 C. Exemple de référence 13 A 50 ml d'acide chlorhydrique concentré dans lesquels on a dissout 25 ml de chlorure stanneux, on ajoute 6,7 g de nitro-5 chloro-6 quinaldine et on laisse le mélange réagir au bain-marie entre 80 et 90 C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réaction- nel par la glace, on alcalinise (pH 10) avec de l'hydroxyde de sodium à 30 %, on filtre et on extrait avec 500 ml de chloroforme et de célite (terre de diatomées). Après séchage sur sulfate de sodiun anhydre, on concentre la fraction chloroformique et on la recristal- lise dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir 4,6 g d'amino-5 chloro-6 quinaldine sous forme de tables incolores ayant un point de fusion de 196 à 197 C. Exemple de référence 14 On dissout 4 g d'amino-5 chloro-6 quinaldine dans 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit la solution obtenue par la glace. On ajoute ensuite goutte à goutte en refroidissant par la glace une solution de 2,1 g de nitrite de sodium dissous dans 5 ml d'eau. On laisse la réaction s'effectuer à la même température que ci-dessus, puis on ajoute au mélange réactionnel une solution de 7 g de chlorure cuivreux dissous dans 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et on laisse le mélange réagir au bain-marie pendant une heure, durde pendant laquelle on observe un dégagement important d'azote. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 30 % puis on filtre et on extrait avec 300 m de chloroforme et de célite (terre de diatomées). Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on concentre la fraction chloroformique et on recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obte- nir 3,5 g de dichloro-5,6 quinaldine sous forme d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 84 à 85 C. Exemple de référence 15 On dissout 5,5 g de dichloro-5,6 quinaldine dans 50 ml d'acide acétique et on ajoute a la solution 0,1 g de charbon platiné à 5 % puis selon le procédé Pearl on effectue la réduction catalytique des composés sous une pression d'hydrogène gazeux de 4 bars. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après avoir alcalinisé avec 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 20 % on extrait le résidu avec 100 ml de chloroforme. On sèche le résidu par addition de carbonate de potassium anhydre et on concentre pour obtenir 4, 4 g de dichloro-5,6 tétrahydro-1,2,3,4 quinaldine sous forme d'un produit huileux. Analyse en RMN dans le CDC13 6: 1,23 (d, 3H, J=6Hz), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 6,62 (q, 2H, J=9Hz) Exemple de référence 16 On fait réagir par chauffage à 160 0C pendant 30 minutes un mélange de 3,2 g de dichloro-5,6 tétrahydro-1,2,3,4 quinaldine et 3,2 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. On ajoute ensuite au mélange 13 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 6,5 g de pentoxyde de phosphore et 6,5 g d'acide phosphorique et on laisse le mélange obtenu réagir à chaud entre 140 et 150 C pendant une heure. Lorsque la réaction est achevée, on verse le mélange sur 100 g de glace puis on ajuste le pH entre 4 et 5 avec une solution aqueuse a % d'hydroxyde de sodium pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on sèche et on mélange avec 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On laisse le mélange réagir pendant une heure entre 100 et 110 C. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré pour précipiter des cristaux. On recristallise les cristaux ainsi obtenus dans l'éthanol pour obtenir 2,3 g d'acide dichloro-8,9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 ayant un point de fusion de 269 à 271 C. Exemple de rdférence 17 On ajoute 20 ml d'hexaméthylphosphorotriamide à un mélange de 3 g d'acide dichloro-8,9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H- benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 et 5 g de pipérazine anhydre et on chauffe le mélange en agitant entre 150 et 160C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant sous pression réduite et on lave le résidu,vec 10 ml d'acétate d'éthyle. On dissout les cristaux obtenus dans 100 ml d'eau et on ajuste le pH de la solu- tion à 4 avec de l'acide acétique. On sépare par filtration les substances insolubles et on traite le filtrat avec du charbon actif. On concentre sous pression réduite la solution aqueuse ainsi obtenue et on recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir 1,8 g de chlorhydrate de l'acide (pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecar- boxylique-2 ayant un point de fusion de 300 C ou plus. On dissout le chlorhydrate dans l'eau avec addition d'une solution aqueuse à 2 % d'hydroxyde de sodium et on ajuste le pH à 9 avec de l'acide chlorhydrique 1 N pour obtenir des cristaux blancs ayant un point de fusion de 246 à 247 C. ExemDle 1 On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 2,5 g d'acide (pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H, 5H-benzo[ij]quinrolizinecarboxylique-2 et 50 ml d'anhydride tri- fluoroacétique. Lorsque le chauffage est achevé, on chasse par dis- tillation sous pression réduite l'excès d'anhydride trifluoroacétique, on ajoute 50 ml d'eau au résidu puis on agite pour précipiter des cristaux blancs. On recristallise les cristaux dans le diméthyl- formamide pour obtenir 2,3 g d'acide (trifluoroacétyl-4 pipérazi- nyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quino- lizinecarboxylique-2 sous forme de cristaux rhombiques blancs ayant un point de fusion de 300 C ou plus. Analyse élémentaire pour C20H19GClF3N304:(poids moléculaire: 4575 C H N Trouvé (%) 52,46 4,15 9,18 Calculé (%) 52,31 4,11 9,22 Exemple 2 On chauffe à 80 C pendant 5 heures un mélange de 1 g d'acide (pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H- benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2, 15 ml de diméthylformamide, 1,2 ml d'iodure de trifluoro-2,2,2 éthyle et 2 ml de triéthylamine. Après refroidissement, on élimine par filtration les substances insolubles et on concentre le filtrat sous pression réduite. On mélange le résidu avec 30 ml d'eau, et on sépare les substances insolubles par filtration. 2467205, Après concentration sous pression réduite, on purifie le filtrat par chromatographie sur une colonne de gel de silice [gel de silice: Wako C200, nom commercial d'un produit de Wako Junyaku Co., Ltd.; éluant: chloroforme/méthanol (9/1 en volumes)] pour obtenir 0,5 g d'iodure monohydraté de l'acide [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazi- nyl-J1]-8 chloro-9 mdthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quino- lizinecarboxylique-2 sous forme de cristaux rhombiques blancs ayant un point de fusion de 298 à 299 C. Exemple 3 On laisse réagir par chauffage à 90 C pendant 5 heures un mélange de 0,8 g de chlorhydrate monohydraté de (pipêrazinyl-l)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H, 5H-benzo[ij]quinolizine, 0,4 ml de bromure de propyne-2 yle, 0,8 mi de triéthylamine et 10 ml de diméthylformamide. Lorsque la réaction est achevée, on sépare par filtration les substances insolubles. Après concentration sous pression réduite, on purifie le filtrat par chromatographie sur une colonne de gel de silice [gel de silice: Wako C-200, nom commercial d'un produit de Wako Junyaku Co., Ltd.; gluant: chloroforme/méthanol (8/1 en volumes)] pour obtenir 0,3 g de [(propyne-2 yl)-4 pipéra- zinyl-1J-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[iJ]quino- lizine sous forme de cristaux rhombiques jaune pale ayant un point de fusion de 211 à 213 C. Exemple 4 On agite à la température ordinaire pendant 3 heures, un mélange de 1 g d'acide (pipérazinyl-1)-8 chloro-9 m/thyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5Hbenzo[ij]quinolizinecarboxylique-2, 0,6 ml de triéthylamine, 0,6 ml de chlorure de trifluorométhanesulfonyle et 15 ml de diméthylformamide. Lorsque l'agitation est achevée, on chasse le solvant sous pression réduite pour concentrer le mélange réactionnel. Des cristaux jaune pale précipitent lorsqu'on ajoute ml d'eau au concentré. On recristallise les cristaux dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir 0,7 g d'acide (trifluorométhanesulfonyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H, SH-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 sous forme d'une poudre jaune pâle ayant un point de fusion de 232 à 235 C. Exemples 5 à 13 On prépare les composés suivants comme dans l'exemple 4. Exemple 5 Acide (allyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5Hbenzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 226 à 227 C. Exemple 6 Acide [(chloro-2 éthyl)-4 pip6razinyl-1]-8 chloro-9 mtthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 284 à 285 C. Exemple 7 Acide [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 mkthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 270 à 272 C. Exemple 8 Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-10 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-l lH,5H-benzoEij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 228 à 230 C. Exemple 9 Acide (pentafluorop'ropionyl-9 chloro-4 pipErazinyl-1)-8 mêthyl-5 dihydro6,7 oxo-l lH,5H-benzorij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 295 à 296 C0. Exemple 10 Acide (heptafluorobutyryl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 mtthyl-5 dihydro-6, 7 cxo-l lH,5H-bentorij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 269,5 à 270,5 C. Exemple 11 Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 fluoro-9 m/thyl-5 dahydro-6,7 oxo-l 1H 5H-benzo[ij] quinolisinocarboxylique-2; point de fusion.288 à 290 C. Exemple 12 On chauffe a 160 C pendant 4 heures sous atmosphère d'argon, un mrlange de 3,1 g d'acide dichloro-8,9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2, 9,1 g de trifluoro- acétyl-1 pipérazine et 50 ml d'HMPTA. Après achèvement de la réaction, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on lave le résidu à l'eau. On recristallise le résidu dans le diméthyl- formamide pour obtenir 2,3 g d'acide (trifluoroacétyl-4 pipérazi- nyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 lH,5H-benzo[ij]quino- lizinecarboxylique-2 sous forme de cristaux rhombiques blancs ayant un point de fusion de 300 C ou plus. Exemple 13 On chauffe en agitant à 160 C pendant 5 heures sous atmosphère d'argon, un mélange de 1,6 g d'acide dichldoro-8,9 dihy- dro-6,7 méthyl-5 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2, 3,2 g de (propyne-2 yl)-l pipérazine et 25 ml d'HMPTA. Après achèvement de la réaction, on chasse le solvant par distillation et on lave le résidu à l'eau. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on sépare les substances insolubles par filtration. On extrait les fractions aqueuses avec 200 ml de chloroforme et on sèche la fraction chloro- formique sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration on purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice [gel de silice: Wako C-200, nom commercial d'un produit de Wako Junyaku Co., Ltd.; éluant: chloroforme/méthanol (9/1 en volumes)] pour obtenir 1,2 g d'acide [(propyne-2 yl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 ayant un point de fusion de 211 à 213 C. Exemples 14 à 21 On prépare les composés suivantscomme dans l'exemple 13. Exemple 14 Acide (allyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5Hbenzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 226 à 227 C. Exemple 15 Acide [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 Point de fusion 270 à 272 C. Exemple 16 Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 228 à 230 C. 2467205. Exemple 17 Acide [(chloro-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo- 1IH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 284 à 285 C Exemple 18 Acide (pentafluoropropionyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 295 à 296:C. Exemple 19 Acide (heptafluorobutyryl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-l 1H,5H-benzoFij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 269,5 a 270,5 C. Exemple 20 Acide (trifluorométhanesulfonyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 232 A 235 C. Exemple 21 Acide L(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 288 à 290 C. Exemple 22 On chauffe à 100 C pendant une heure un mélange de 2,75 g de (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 acétyl-2 dihydro-6, 7 oxo-1 lH,5H-benzo[ij]quinolizine, 3 g d'iode et 20 mi de pyridine. Lorsque la réaction est achevée, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec 10 ml de pyridine froide et 10 ml de méthanol pour obtenir l'iodure de (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H, SH-benzo[ij] quinolizinecarbonylméthylpyridinium-2. On mélange le composé avec 50 ml de méthanol et 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on porte le mélange à reflux pendant une heure. Après achèvement de la réaction, on chasse le méthanol par distillation et on ajuste le pH du mélange à 7 avec de l'acide chlorhydrique normal pour obtenir 1,8 g d'acide (trifluoro- acétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H- benzo[ijl]quinolizinecarboxylique-2 sous forme de cristaux rhombiques blancs ayant un point de fusion de 300 C ou plus. 2467205' Exemples 23 à 32 On prepare les composés suivants comme dans l'exemple 22. Exemple 23 Acide [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo- 1l, 5H-benzo[ij]quinolizine-car- boxylique-2; point de fusion 298 à 299 C. Exemple 24 Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de,.fusion 228 à 230 C. Exemple 25 Acide [(chloro-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; polit de fusion 284 à 285 C. Exemple 26 Acide (allyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5Hbenzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 226 à 227 C. Exemple 27 Acide [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipérazinyl-l]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 270 à 272 C. Exemple 28 Acide [(propyne-2 yl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 211 à 213'C. Exemple 29 Acide (pentafluoropropionyl-4 pipdrazinyl-l)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro6,7 oxo-l lH,5H-benzofij]quinolizinecarboxylique-2; *point de fusion 295 à 296 C. Exemple 30 Acide (heptafluorobutyryl-4 pipérazinyl-l)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 269,5 à 270,5 C. Exemple 31 Acide (trifluorométhanesulfonyl-4 pip6razinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 ll,5H-benzo[ij]qu!nolitinecarboxylique-2; point de fusion 232 à 235 C. Exemple 32 Acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2; point de fusion 288 à 290 C. Exemple 33 On chauffe en agitant dans un autoclave entre 150 et C pendant 18 heures, sous un courant d'azote à la pression de bars, un mélange de 3,4 g d'acide p-toluènesulfonyloxy-8 dihy- dro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2, 9,1 g de trifluorométhyl-1 pipérazine et 200 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. Lorsque la réaction est achevée, on chasse par distillation sous pression réduite le solvant et l'excès de dérivé de pipérazine et on ajoute au résidu un mélange de méthanol et d'éthanol. On recueille par filtration le précipité formé et on le lave à l'éther. On met les cristaux obtenus en suspension dans un mélange de 200 ml d'eau et 40 ml d'une solution aqueuse à 10 7. d'acide chlorhydrique et on sépare les matières insolubles par filtration. On neutralise le fil- trat avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on purifie par chromatographie sur colonne avec de l'Amberlite LH-20 (nom commercial d'un produit de Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.; éluant: eau, éthanol). On recristallise l'éluat dans le diméthyl- formamide pour obtenir 1,7 g d'acide (trifluorométhyl-4 pipérazi- nyl-1)-8 dihydro-6,7 oxo-l 1lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 sous forme de cristaux rhombiques blancs ayant un point de fusion de 300 C ou plus. Exemple 34 On chauffe en agitant dans un autoclave entre 150 et C pendant 17 heures sous un courant d'azote à la pression de bars, un mélange de 4,5 g d'acide p-toluènesulfonyloxy-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5Hbenzo[ij]quinolizinecarboxylique-2, 9,1 g de trifluoroacétyl-l pipérazine et 200 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 33 pour obtenir 2,3 g d'acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ijjquinolizinecar- boxylique-2 sous forme de cristaux rhombiques blancs ayant un point de fusion de 300 C ou plus. 2467205. Exemple 35 On chauffe en agitant dans un autoclave entre 170 et C pendant 20 heures sous un courant d'azote, à la pression de 8 bars, un mélange de 3,35 g d'acide méthanesulfonyloxy-8 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2, 9,1 g de trifluoro- méthyl-l pipérazine et 200 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On traite le mélange réactionnel cormme dans l'exemple 33 puis on traite avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir 1,7 g de chlorhydrate de l'acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-8 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 sous forme de cristaux rhom- biques blancs ayant un point de fusion de 300 C ou plus. Exemple de préparation 1 Chlorhydrate de l'acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quino- lizinecarboxylique-2 200 mg glucose 250 mg eau distillée injectable q.s.p. 5 ml On dissout le composé actif et le glucose dans de l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de 5 ml. On remplace l'air par de l'azote, on scelle l'ampcule et on stérilise à 121 C pendant 15 minutes pour obtenir une préparation injectable. Exemple de préparation 2 Acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quino- lizinecarboxylique-2 100 g Avicel (nom commercial d'un produit d'Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g Amidon de mats 30 g Stéarate de magnésium 2 g TC-5 (nom commercial d'une hydroxypropylméthylcellulose, produite par Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g Polyéthylèneglycol-6000 (poids moléculaire: 6 000) 3 g Huile de ricin 40 g Méthanol 40 g 2467205.i On mélange et on broie le composé actif, l'Avicel, l'amidon de mals et le stéarate de magnésium puis on façonne en comprimés avec une presse classique (R: 10 mm) pour la dragéifi- cation (produite par Kikusui Seiyakusho Co., Ltd.). On enrobe..les comprimés obtenus d'un agent de revêtement constitué de TC-5, de polyéthylèneglycol-6000, d'huile de ricin et de méthanol pour obtenir des comprimés à enrobage pelliculaire. Exemple de préparation 3 Acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinoli- zinecarboxylique-2 2 g Lanoline hydratée purifiée 5 g Cire du Japon 5 g Vaseline blanche 88 g Total 100 g On fond à chaud la cire du Japon et on ajoute le composé actif, la lanoline hydratée purifiée et la vaseline blanche puis on fond à nouveau à chaud. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il commence à se solidifier pour préparer une pommade. Bien entendu diverses modifications peuvent être appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 2467205 1 SCHE REACTIONNEL 1 OH R2 H (Iv) OR7 OR7 R7X (VI) Reduction (t) O1R7 OR7 R7X (VI) R2 t' (VIII) 8 /COOR C H OCH=C 8 1 2 5 11COOR - (Ix) (VII) R2 (x) Hydrolyse - t R1 (IIa) SCHEMA REACTIONNEL 2 NO2 Nitration > (xm) Réduction du radical nitro REduction du cycle %%%. pyridine Remplacement du radical amino par un radical. halog4no X X I 4' Réduction (XVII) R1 (xv) Réduction du cycle pyridine x X X N ' M1 Remplacement du radical amino par un radical halogdno (xvI) (XI I) NH (XIV) 2467205i SCHEMA REACTIONNEL 2 (suite) /COOR8 C2H5OCH=C co 8 COOR (lx) R1 (XVI I I) X COOR8 Cyclisation Hydrolyse -> X (XIX) COOH (Ilb) (XVI) X x 2467205; SCHEMA REACTIONNEL 3 R2 N.. / HN N ?2 o t, oi.1R2 .1 8 0OH -. I N 1lili 1""'- N -- 3zCU S N. 1RX tR3/ - - 1 (XXI) COOH (XX) (i) (AMXX) HOD\ e1OOD"40tIIX tkcScIX/ 9x\, HDOD D s D 8X003/ = HDOSHZD + i7 T13NROUDwau IVKHDS l Oz9'Z (i ixx) Il ZI 2467205. SCOHE REACTIONNEL 4 (suite) R RCOCH XR6 (XXV) (XXV) + HN-NR3 R-._ N' \!v - (III) (G R2 O Cc 3 /-\ - > R -N N \vI- / R i R5 COCH \R6 (XVI) Rs 0/- Y@ Z \R6 (XXVII) Hydrolyse 2 0 R\ I I COOH R3-N N R1 (I) Cyclis a tion TABLFAU I Concentrations minimales inhibitrices (/ug/ml) Micro-organisme d'étude S. a S.p E.c K.p. P.r S.t S.s 3,13 6,25. 0,39 0,39 1,56 0,2 0>39 0,1 1,56 0,39 0,39 0,39 0,39 052 1,56 12,5 0,39 0,39 0,2 0,2 0,1 3,13 6,25 0,39 0,39 0,2 0,2 0,2 0,78 3;13 0,39 0,78 0,39 0,2 0,39 0,78 3,13 0,78 0,78 0,39 0,1 0578 0,78 3,13 0,78 0,78 0,78 0,2 0,78 0,39 1,56 1,56 0,78 0,78 052 0,78 >100 3,1 3,1 1,6 3,1 3,1 3,1 >100 0M8 0,8 0,2 0>2 0,8 S.m P.al 1,56 3,13 1,56 6,25 0578 6)25 0,78 6525 0,78 12,5 1,56 12,5 1,56 12:5 1,56 25 3,1 >100 08 50 Composé étudié A B P.a2 1)56 0:78 3,13 3,13 12,5 12 5 12,5 12,5 >100 P.a3 3>13 3,13 1,56 1,56 6,25 12,5 12,5 >100 ua r0 M-- Pa oC u, R E V E N D I C A T IONS 1 - Nouveaux dérivés de l'acide benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: 2, CO0'- R 31 o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, R3 repré- sente un radical alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs radi- caux halogéno et hydroxy, un radical alcanoyle inférieur substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, un radical phénylalkyle substi- tué par un ou plusieurs radicaux alcoxy sur le cycle phényle, un radi- cal alcanesulfonyle inférieur substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, un radical alcényle inférieur ou un radical alcynyle infé- rieur, et leurs sels convenant en pharmacie. 2 - Dérivé d'acide benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 ou ses sels acceptables en pharmacie selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R représente un atome d'halogène. 3 - Dérivé d'acide benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 ou ses sels acceptables en pharmacie selon la revendication 2, carac- 2à térisé en ce que R représente le chlore ou le fluor. 4 - Dérivé d'acide benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1)-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 et ses sels acceptables en pharmacie. - Dérivé d'acide benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 chloro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 et ses sels acceptables en pharmacie. 6 - Dérivé d'acide benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 selon la revendication l1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5R-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. 7 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide benzo[ ij] quinolizinecarboxylique-2 de formule générale R2 o COOR R R dans laquelle R4 représente un atome d'halogène ou un groupe alcane- sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy et R1 et R2 sont tels que définis cidessus, avec une pipérazine de formule générale HN "N-R3 (III) \-- dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus. 8 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 2 0 202 O X9 COON r-, I (XX) Rl dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule génétrale R3X (XXI) dans laquelle R3 est tels que défini ci-dessus. 9 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale jJ R R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur, avec un composé hétérocyclique aromatique contenant un atome d'azonte tertiaire ou une trialkylamine en présence d'un composé donneur d'anion, pour former un composé de formule générale R2 0 5 I, coLE E> 1S. -- CR2y3 ( R3-(3>/ dans laquelle R 1, R, R3 R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, Y représente un radical hétérocyclique aromatique contenant une atome d'azote tertiaire relié par l'atome d'azote ou un radical tri- alkylamonium et Z représente un anion et, ensuite, on hydrolyse ce composé - Nouveaux médicaments, utiles notamment comme agents antimicrobiens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 11 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médi- caments selon la revendication 10. 12 - Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale, parentérale ou rectale des compositions thérapeutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce que la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif est comprise entre environ mg et 5 g par kg de poids corporel en trois ou quatre prises.