Brevet FR2460920A1 — publié le 19810130

La pressente invention concerne de nouveaux derives 2-substitués de 2-alkylaminométhyl-propionates, leur procede de preparation et leur application en thérapeutique, notamment en tant qu'agents actifs sur le systeme nerveux central (S.N.C.). Les nouveaux produits selon 1' invention sont caracterises en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitue par a) les dérives 2-substitués de 2-alkylaminomethyl-propionates de formule génerale dans laquelle, Ar représente un groupe phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1, Br, F, OH, CF3, alkyle en C1 - C3, alkoxy en C1 - C3) ou un groupe 3,4lnéthylénedioxyphényle, X représente CO ou CHOH, Y représente un groupe alkyle en C1 - C3, et R represente un groupe alkyle en C1 - C8 ; et b) leurs sels d'addition. Sont inclus dans les définitions données ci-dessus les stéréoisomènes de formule I et leurs sels d'addition. Ces stéréoisombnes peuvent être isolés selon une méthode connue en soi. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction de la base libre I avec un acide minéral ou organique.Parmi les acides pouvant être utilisés pour salifier les bases I on peut citer notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, formique, acétique, propionique, oxalique, maléique, fumarique, succinique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, méthanesulfonique et p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique étant l'un des acides préférés; Les composés les plus intéressants du point de vue des propriétés pharmacologiques sont ceux dans lesquels Ar est phényle ou 3,4 methylènedioxyphényle, et R est un groupe alkyle ramifié en C3 - C8 et avantageusement CH(CH3)2 et C(CH3)3. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé préconisé selon l'invention pour préparer un compose de formule I est caractérisé en ce que 1) on soumet un dérivé 2-aroyl-propionate de formule (où Ar et Y sont définis comme ci-dessus) a une réaction d'aminométhylation au moyen d'une amine de formule H2N-R (III) (où R est défini comme ci-dessus) et de formaldéhyde, pour obtenir un composé carbonyle (X - CO) de formule I, et 2) si nécessaire, on soumet ledit composé carbonyle ainsi obtenu, à une réaction de réduction pour un composé carbinol (X = CHOH) de formule I. Le stade 1 est mis en oeuvre selon la réaction de Mannich dans un solvant inerte ou dans un exces d'amine III. Les conditions opératoires à suivre sont celles qui ont été décrites dans la littérature, et notamment par F.F. BLICKE, Organic Reactions 1, 303, (1942) et H. HELLMANN et al., Angew. Chem., 68, 265, (1956). De façon avantageuse, la réaction du stade 1 est mise en oeuvre à une température comprise entre O et 300C pendant au moins 1 heure. L'agent réducteur qui est utilisé au stade 2 doit transformer le groupe carbonyle X = CO en groupe carbinol X = CHOH sans altérer la fonction carboxylate. On fera donc appel à un agent réducteur doux. Parmi les moyens de réduction utilisables à cet effet, on peut notamment mentionner l'hydro- génation catalytique en présence d'un catalyseur tel que le palladium. On a consigné dans le tableau I un certain nombre de composés selon l'invention. Les composés de formule I, leurs stéréoisomères,. et leurs sels d'addition sont des substances qui agissent sur le S.N.C., notamment en tant qu'agents tranquillisants, et qui sont utiles en thérapeutique notamment dans le traitement des maladies du S.N.C. TABLEAU I Exemple N de Code Ar X Y R Point de fusion 1 CRL 40659 # CO CH2CH3 CH(CH3)2 F = 187 - 189 C (a) 2 CRL 40680 # CHOH CH2CH3 CH(CH3)2 F = 118 - 120 C 3 CRL 40705 # CO CH2CH3 CH(CH3)2 F = 166 - 168 C (a) Note (a) avec décompositon Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les composés de formule I (les stéréoisomères étant inclus) et leurs sels d'addition non toxiques. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. EXEMPLE 1 Chlorydrate de 2-benzoyl-2-isopropylaminométhyl-propionate d' éthyle - N de code : CRL 40659 Dans un mélange à froid (0 a 100C) de 3,9 g (0,066 mole) d'isopropylamine et 12 g (0,058 mole) de 2-benzoylpropionate d'éthyle, on ajoute 7,5 g de formaldéhyde (en solution aqueuse a 300 g/l) puis 15 ml d'éthanol à O - 10 C pour obtenir une solution. On laisse revenir à 200C et on agite encore pendant 2 heures a 200C. On acidifie a froid avec HC1 4N et extrait a l'éther.La solution acide est précipitée à froid avec NaOH, l'huile est extraite a l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, sèche et évapore. On obtient une huile jaune que l'on traite avec 20 ml d'éthanol et acidifie avec HC1 6N. On essore. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient le CRL 40659 avec un rendement de 46 %. F - 187 - 1890C (avec décomposition). EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 2-(&alpha; -hydroxy-benzyl)-2-isopropylaminométhyl-propionate d'éthyle - N de code : CRL 40680 On hydrogène à pression et température ambiante une solution de 12,5 g (0,04 mole) de chlorhydrate de 2-benzoyl-2-isopropylaminométhylpropionate d'éthyle (CRL 40659) dans 300 ml d'éthanol absolu en présence de 0,8 g de palladium sur chàrbon à 10 %. On filtre ensuite le Pd/C, évapore à sec sous vide, reprend avec un mélange acétate d'éthyle-éther (l:liv/v et essore. On obtient le CRL 40680 avec un rendement de 92 %. F = 118 - l200C. Le produit ainsi obtenu, qui se présente sous la forme d'une poudre blanche, est un mélange des stéréoisomères thréo et érythro. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 20(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-2-isopropylaminométhylpropionate d'éthyle - N de code : CRL 40705 Autre nomenclature : chlorhydrate de 2-pipéronyboyl-2-isopropylaminométhylpropionate d' éthyle. On agite à 0 C 16 g (0,064 mole) de 2-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)- propionate d'éthyle et 3,9 g (0,066 mole) d'isopropylamine, puis coule goutte à goutte (à une température comprise entre O et 100C) 6,4 ml (0,064 mole) de formaldéhyde en solution aqueuse à 300 g/l. Après 1 heure à 50C on ajoute 10 ml de méthanol et agite pendant 3 heures à 30 C. On acidifie à froid avec HC1 3N jusqu a pHi et extrait la solution acide 2 fois à l'éther. Cette solution acide alcalinisée avec NaOH concentrée, l'huile est extraite à l'éther et la solution éthérée est lavée à l'eau, séchée et évaporée. On obtient une huile jaune qui est transformée en chlorhydrate dans de l'éther en présence d'éthanol chlorhydrique.Par recristallisation dans l'isopropanol on obtient le CRL 40705 avec un rendement de 54 %. F = 166 - 1680C (avec décomposition). On a résumé, ci-apres, les résultats des essais pharmacologiques. A - Essais avec le produit de l'exemple 2 (CRL 40680) Le CRL 40680 en solution dans de l'eau distillée, a été administré par voie intrapéritonéale chez la souris sous un volume de 20 ml/kg et chez le rat sous un volume de 5 ml/kg. 1) Toxicité Par voie IP chez la souris la DL-25 est de l'ordre de 64 mg/kg, la DL-75 de l'ordre de 128 mg/kg et la DL-100 de l'ordre de 256 mg/kg. 2) Action sur le S.N.C. a) Action sur la motilité spontanée Une demi-heure apres avoir reçu le CRL 40680, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimetre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40680 entraîne une diminution de l'activité motrice spontanée. b) Action sur l'agressivité intergroupe Apres avoir séjourné durant 3 semaines de part et d'autre d'une cloison opaque séparant leur cage par le milieu, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40680. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40680 provoque une diminution du nombre de combats. c) Interaction avec le barbital Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40680 une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 225 mg/kg de barbital. A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40680 exerce une potentialisation modérée du "sommeil" barbiturique. B - Essais avec les produits des exemples 1 (CRL 40659) et 3 (CRL 40705). Les CRL 40659 et 40705 diminuent l'agressivité intergroupe par voie IP (notamment aux doses de 16 et 64 mg/kg pour le CRL 40659). Le CRL 40705 à la dose de trois gélules ou comprimés de 5 à 10 mg par jour s'est montré actif en thérapeutique humaine de l'anxiété et de la dépression. REVENDICATIONS 1) Nouveau dérivé 2-substitué de 2-alkylaminométhyl-propionate caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) les composés de formule générale dans laquelle Ar représente un groupe phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1, Br, F, OH, CF3, alkyle en C1 - C3, alkoxy en C1 - C3) ou un groupe 3,4lnethylènedioxyphényle ; X est CO ou CHOH, Y est un groupe alkyle en C1 - C3, et R est un groupe alkyle en C1 - C8 ; et b) leurs sels d'addition. 2) Nouveau dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar est phényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle. 3) 2-benzoyl-2-isopropylaminométhyl-propionate d'éthyle et ses sels d'addition. 4)2-(&alpha;-hydroxy-benzyl)-2-isopropylaminométhyl-propionate d'éthyle et ses sels d'addition. 5) 2-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-2-isopropylaminométhyl-ptopionte d'àthyle et ses sels d'addition. 6) Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 où X représente CO, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (où Ar et Y sont definis comme ci-dessus avec une amine de formule H2N-R (où R est défini comme ci-dessus) et du formaldéhyde. 7) Procédé de préparation d'un composé de formole I selon la revendication 1 où X est CHOH, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet le dérivé carbonyle obtenu selon le procédé de la revendication 6 à une réaction de réduction. 8) Composition thérapeutique utile notamment dans le traitement des maladies du S.N.C., caractérisé en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.