Brevet FR2473521A1 — publié le 19810717

2,3-dihydro-3-(1H-imidazol-l-ylméthylène)-4H-l-benzo- thiopyran-4-ones, à cation antifongique et antibacté- rienne La présente invention concerne des 2,3-dihydro-3-(1H- imidazol-lylméthylène)-4H-l-benzothiopyran-4-ones, ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés, qui ont pour formule générale: R4 (I) R4 O rN CH J R1 R3 /R2 R3 R' 2 3 4 Les symboles R, R R et R ont les significations suivantes dans la formule I et dans l'ensemble du mémoire descriptif. R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényl-alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur, alkylthio- inférieur, phényle, ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un radical alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, ou par un groupement cyano ou nitro; R3 et R sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halo- gène ou un radical alkyle inférieur, phényle, phényl-alkyle inférieur, un groupement hydroxy, un radical alcoxy inférieur, ou un radical alkylthio inférieur. Les nouveaux composés de formule I, ainsi que leurs sels, sont utiles comme agents antifongiques et anti- bactériens. Dans la formule I, les radicaux alkyle inférieur comprennent les radicaux hydrocarbonés à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone. Des exemples du type des radicaux envisagés sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc... Les radicaux alcoxy inférieur et alkylthio inférieur comprennent les mêmes radicaux alkyle inférieur que ci-dessus mais liés à un atome d'oxygène ou de soufre, par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio. De tous ces radicaux, on préfère les radicaux en C1-C4, tout particulièrement les radicaux en C1-C2. Les halogènes sont les quatre halogènes communs, le chlore et le brome étant préférés dans cet ordre. Les formes de réalisation préférées de l'invention sont les composés de formule I dans lesquels R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, et R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un atome d'hydrogène ou un halogène en position 6, de préférence le chlore en position 6. On forme les nouveaux composés de formule I par la série de réactions suivante. On fait réagir une 2,3-dihydro-4H-1-benzothiopyran- 4-one, de formule: 4 O R (II}) R R2 [soit disponible dans le commerce soit obtenue par un procédé analogue à celui décrit dans la littérature, par exemple, Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Band 17 (EII 336 et E III/iv, 4960)], avec un formiate d'alkyle, de formule: O (III) H-C-O-alkyle à la température ambiante ou à haute température, en présence d'un agent de condensation, un alcoolate métallique, par exemple. On neutralise le composé résultant, de formule: R4 O (IV) R4 CI-O-M Q R R3 dans laquelle bM représente un métal comme le sodium, le potassium, ou un métal similaire, puis on le fait réagir avec l'imidazole, de formule: (V) HN t -NU pour obtenir un composé de formule I. Un procédé préféré de préparation des produits de formule I consiste à faire réagir le composé hydroxyméthylé- nique de formule IV ( M = H) avec le carbonyl-bis- imidazole ou le thionyl-bis-imidazole, de formule: (VI) N-A--N dans laquelle A représente -CO- ou -SO-. Les composés de formule. I forment des sels qui font également partie de l'invention. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides, en particulier ceux qui ne sont pas toxiques et sont physiologiquement acceptables. Les composés de formule I forment des sels par réaction avec divers acides minéraux et organiques donnant des sels d'addition d'acides, y compris, par exemple, les halohydrates (en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate),le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate, l'oxalate, le tartrate, le maléate, le citrate, l'acétate, l'ascorbate, le succinate, le benzènesulfonate, le méthane- sulfonate, le cyclohexanesulfamate, et le toluènesulfonate. Les sels d'addition d'acides procurent souvent un moyen conmmode pour isoler le produit, par exemple en formant et faisant précipiter le sel dans le milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, puis, après séparation du sel, en neutralisant à l'aide d 'une base, telle que la soude ou la baryte, pour obtenir la base libre de formule I On peut ensuite former d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec un équivalent d'acide comportant l'anion voulu. Les nouveaux composés de formule I f ainsi que leurs sels, sont utilisables comme agents antimicrobiens, en particulier comme agents antifongiques, et on peut les utiliser pour combattre les infections chez diverses espèces de mammifères, par exemple les souris, les rats, les chiens, les cochons d'Inde, etc..., en particulier les infections qui sont dues à des organismes tels que Candida albicans, ainsique celles qui sont dues à des organismes tels que Trichomonas vaginalis ou Trichophyton mentagrophytes. Par exemple, un composé ou un mélange de composés de formule I, ou-leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, peuvent être administrés par voie orale à un animal infecté, à une souris par exemple, à une dose d'environ 5 à 25 mg/kg/jour en 2 à 4 doses fractionnées. On peut classiquement mettre ces composés sous la forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'un élixir contenant environ 10 à 250 mg par unité posologique, en formulant le ou les principes actifs avec l'excipient, le véhicule, le liant, le conservateur, l'agent de flaveur, etc..., classiques, comme l'exige la pratique pharmaceutique reconnue. On les applique de préférence par voie locale, par exemple par voie intravaginale dans une lotion ou dans une base de crème classique, - à une concentration d'environ 0,01 à 3 en poids pendant une période de 3 à 7 jours, deux à quatre fois par jour. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Ils représentent en particulier des formes de réalisation préférées et servent égalerment de modèles pour la préparation d'autres membres du groupe. Toutes les températures sont exprimées en degré Celsius. Exemple 1 2,3-Dihydro-3- (lH-imidazol-1-ylméthylène)-4H- 1-1-benzothio- pyran-4-ones a) 2,3-Dihydro-3-(hydroxyméthylène)-411-1-benzothio- pyran-4-one A partir de 9,2 g de sodium (0,4 mole) et de 160 ml de méthanolabsolu, on prépare du méthanolate de sodium. On fait ensuite évaporer sous vide le surplus de méthanol et on ajoute au résidu sec 200 ml de benzène sec et 32,6 g (0,44 mole) de formiate d'éthyle. Tout en agitant et en faisant passer de l'azote dans le mélange, on ajoute 32,8 g de 2,3-dihydro-4H-l-benzothiopyran-4-one, dissoute dans 160 ml de benzène sec, goutte à goutte de façon à maintenir la température de réaction entre 0 et 5 C. Tous les constituants se dissolvent et, après cela, le sel de sodium de la 2,3- dihydro-31iydroxyméthylèn--4H1-1-benzothiopyran-4-one préci- pite. Apres avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante, on ajoute 400 ml d'eaupour dissoudre le sel de sodium. On sépare la couche aqueuse du solvant organique et, après avoir agité deux fois avec de l'éther et avoir traité avec du charbon, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique aqueux à moitié concentré. On extrait le composé huileux du titre à l'aide de chloroforme, on le sèche avec du sulfate de sodium et, après avoir fait évaporer le solvant, on le distille sous vide: p.e. 0,3 mm, 134-138 ; rendement 32,9 g (85,6 %). b) 2,3-Dihydro-3- (1i-imidazol-1-ylméthylène)-411-1- benzothiopyran-4-one A 8,7 g (0,045 mole) de 2,3-dihydro-3-(hydroxyméthylène)- 4H-l-benzothiopyran-4-one, dissoute dans 200 ml de benzène, on ajoute 8 g (0,05 mole) de carbonyl-bis-imidazole, tout en agitant à la température ambiante pendant 12 heures environ. Puis on fait évaporer sous vide la solution limpide, on traite le résidu avec de l'eau et on extrait le produit au chloroforme. Après avoir chassé de nouveau le solvant 6 2473521 par distillation, on agite le résidu huileux avec de l'éther jusqu'à ce que la 2,3-dihydro-3-(1H-imidazol-l-ylméthylène)-4H- 1-benzothiopyran-4-one devienne cristalline. Rendement 9,4 g. La recristallisation dans l'éthanol absolu donne 8,7 g (79,8 %) de composé; p.f. 139-140 C. Exemple 2 6-Chloro-2,3-dihydro-3- (1H-imidazol-1-ylméthylène)-411-benzo - [ b] thiopyran-4-one a) 6-Chloro-2,3-dihydro-3-(hydroxyméthylène)-411-benzo- I b] thiopyran-4-one En suivant le mode opératoire de l'exemple la, on fait réagir la 6-chloro-2,3-dihydro-4H-l-benzothiopyran-4-one avec du méthanolate de sodium pour obtenir le composé ci- dessus, p.f. 103-104 C (ligroîne). b) 6-Chloro-2,3-dihydro-3-(l1H-imidazol-1-ylméthylène)- 411-benzo[b] thiopyran-4-one En suivant le mode opératoire de l'exemple lb, on fait réagir de la 6-chloro-2,3-dihydro-3-(hydroxyméthylène)-411- benzo[b]-thiopyran-4-one avec du carbonyl-bis-imidazole, pour obtenir le composé du titre, p.f. 139-141 C (acétoni- trile). Exemples 3 à 22 On obtient par le mode opératoire de l'exemple 1 les composés supplémentaires suivants indiqués dans la colonne II du tableau A ci-dessous, en remplaçant la 2,3-dihydro- 4Hf-l-benzothiopyran-4-one par le composé indiqué dans la colonne I du tableau A ci-dessous. TABLEAU A Colonne I 4 O R1 R1 R 3R R4 (position) CH3 (6) C2H5 (7) C6H5 (6) 6 5( CH 3 (6) CH30 (3) Ci (5) Br(7) C2H5 (6) R3 (position) H H H CH 3 (7) CH 30(5) H H C 2H5 (7) R1 H CH3 C6H5 H R2 H H H H C2H5 CH30 CH3S C6H5CH2 Br H Cl Br Colonne II R4 CH-N O R21 R3 1 R S R2 /jN R4 R3 R R 1 2 (position) (position) R1 R Cortie dans colonne I Ex. No. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. -J r', -"J- LN4 WN TABLEAU A (suite) Colonne I Colonne II R4 (position) 2H 5(6) Br(5) H Cl(6) Br(6) OH (7) C3H7S(6) H OH(6) C1(8) 2H 5S (7) C6H5CH2(7) R3 (position) H Br(6) CH3 (5) C1 (7) Br(7) H C2H50 (7) OH (7) H H H R1 p-OH-C6H4 - 3 6 4 o-CH 3-C6 H4 -C2H5O -C6H4 p-CH2S-C6H4 o-CN-C H p-NO2-C6 4 C2H50C2H4, C6H50C2H4 C 6H5C2H4 C6H5 H H P 2 H H Br Cl H H Cl Br H H C1 H R4 R3 (position) (position) R R comme dans colonne I co ui ul Ex. No. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 9 2473521 REVENDICATIONS 1. Composé de formule: (I) 4 O CH-N R3 l R R dans laquelle: R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoxy- inférieur, alkylthio inférieur, phényl-alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un radicalalcoxy inférieur, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, ou par un groupement cyano ou nitro; R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkylthio inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical phényle, un groupement hydroxy, ou un radical phényl-alkyle inférieur; ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et physiologiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R et R sont des atomes d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel l'un de R3 et R4 est un atome d'halogène et l'autre est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel l'uin de R3 et R est un atome de chlore. 5. Composé selon la revendication 1, sous la forme de son chlorhydrate. 6. Composé selon la revendication 1, qui est la 2,3-dihydro-3- ( 111i-imidazol- 1-ylméthylène)-411-1-benzothio- 2473521 pyran-4-one ou son chlorhydrate. 7. Composé selon la revendication 1, qui est la 6-ch loro-2,3-dihydro-3- (lH-imidazol-1-ylméthylène)-4H- benzol b] thiopyran-4-one. 8. Composition antimicrobienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un porteur pharmaceutiquement acceptable.