Brevet FR2473046A1 — publié le 19810710

La présente invention concerne de nouveaux complexes de platine (IV)- diamine et leur application comme médicament pour le traitement d'un cancer tel que des enflures ou des tumeurs malignes. A partir de la littérature,' il est connu que des complexes de platinediamine dérivés aussi bien du platine divalent que du platine tétravalent sont utilisables pour le traitement du cancer. Voir par exemple l'article de B. ROSENBERG et L. VAN CAMP, Cancer Research 30 (1970) 1799-1802. La littérature pertinente concernant l'utilisation de complexes de platine divalent-diamine tels que le dichlo- rure de platine diamine-cis pour le traitement du cancer est, par exemple, l'article d'A.P. ZIPP et S.G. ZIPP, J. Chem Ed. 54 (12) (1977), page 739 qui décrit l'utilisation de dichlorure de platine diamine-cis pour le traitement du cancer. Il y est mentionné que les composés du platine présentent un large spectre en tant qu'agents anti-tumoraux mais qu'ils présentent également d'importants inconvénients, notamment une toxicité pour les reins. Il est-proposé comme méthode pour neutraliser la toxicité rénale une combinaison de dichlorure de platine-diamine-cis avec une autre substance, avec utilisation de grandes quantités de liquide ou d'autres techniques pour irriguer les reins. - J. Clinical Hematol., Oncol., 7 (1) (1977), pages 114-134 mentionne un grand nombre de complexes de platine- diamine parmi lesquels le platine-dichioro diamine-cis pour le traitement du cancer. Cet article fait également état de la toxicité rénale comme l'inconvénient le plus important des composés. Chem. et Eng. News, 6 juin 1977, pages 29-30 décrit également le dichlorure de patin- 'i(te son utilisation pour le traitement du cancer. Cet article mentionne également la toxicité rénale comme l'inconvénient majeur. La toxicité rénale du platine (II) dichloro diamine- cis ressort également de l'article dans Cancer Chemotherapy Reports partie 1, vol. 59, N 3, Mai/Juin 1975, pages 629- 641. A cause de cette toxicité rénale et également du faible indice thérapeutique, d'autres complexes du platine ont été étudiés pour le'traitement du cancer. Dans les demandes de brevet hollandais 78.07.334 et 79.04.740, de nouveaux complexes de platine (II)-diamine sont décrits qui se prêtent bien au traitement du cancer et qui présentent une faible ou pas de toxicité du tout pour les reins. Ces demandes ont trait à des complexes ligands bidentés ainsi dénommés à partir de platine divalent caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I4 R, C--NHiz %/C\ R2 \C-NH2 R3 dans laquelle le ligand bidenté est une propane diamine substi- tuée ou non. Les composés mentionnés présentent, en raison de la nature des substituants R1, R2, R3 et R4, une faible toxici- té ou pas de toxicité rénale du tout. En ce qui concerne l'utilisation des complexes de platine tétravalentdiamine pour le traitement du cancer, il est mentionné dans la littérature ce qui suit. L'article de ROSENBERG et VAN CAMP ci-dessus décrit pour la première fois l'activité anti-tumorale d'un complexe du platine (IV), le tétrachlorure de platine (IV) diamine-cis illustré par la formule H3s N.CL Cl H3N CL PtCL H3 N CL \CL Ce composé fait également l'objet d'une discussion de M.L. TOBE et A.R. KHOKHAR,: J Clinical Hematol. Oncol.,. 7 (1) (1977), pages 114-134, en même 'temps qu'un grand nombre d'autres complexes du platine (IV) avec, comme ligands mono- dentés, deux amines primaires illustrées par la formule: R. NHk ClzCl Pt R-NH2 o Lçl Des complexes similaires sont également décrits dans la demande de brevet hollandais 78.10431 qui concerne également des complexes de ligand monodenté, caractérisés par la formule R_NH2 CI CL Pt R-NH CH -NH2 Y ( sont mentionnés dans J. Clinical Hematol. Oncol., 7 (1): (1977), pages 231-241 et dans la demande de brevet hollandais 79.03048. H2 n Des complexes de platine (IV) avec des ligands aminoacides bidentés/o le platine est en partie complexé par l'azote et en partie par des groupes oxygène sont décrits dans la demande de brevet hollandais- 79.03050. La présente invention concerne de nouveaux complexes de platine- (IV)diamine qui sont caractérisés par la formule: R4 o0 R1 X -Nu2 R2 C-NH2 Y /H /1x R2!-NH2 Y o R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aral- coyle substitué ou non substitué alors que R1 et R2 peuvent être-tous les deux un groupe cycloalcoyle substitué ou non, R et R sont, indépendamment l'un de 'l'autre, un atome 3 4 d'hydrogène ou un groupe alcoyle,' aryle ou aralcoyle substitué ou non et X et Y sont des groupes anioniques identiques ou différents. En raison de leur forte activité anti-tumorale et de leur faible toxicité rénale, on préfère 'des composés de formule: R1 CH2-NH2 Y RiCHI/X R2 CH2-NH2 Y o R1, R2, X et Y ont la signification ci-dessus, notamment des composés o au moins un des deux groupes R1 ou R2 comporte plus d'un atome de carbone. On utilise,de préférence, des composés de formules CH OH oci z -NH2s,çt CH2-NH/ I " CL OH cH-C -CHN- - CL "CH--NH2:L,,CL CHj-CH2 CH2-NH2 CL CL CHj-CQH2,,CHi-NH OH>CL CC CHiCH2 CH -NH OCL CH3 CX XC2 N2 OH C O CHî-NH/ [ -CL CL notamment le cis-dichloro-trans-dihydroxy-l,-1-bis- (aminométhyl) cyclohexane-platine (IV) de formule: OH CH2-NH2\I 1 zCL Pt C H2-NH I -CL OH et le cis-tétrachloro-l1,-1-bis(aminométhyl) -cyclohexane-platine (VI) de formule: CL 2 ' 1"CL O(C H2-H | L CL Dans les formules: I4 R C-NH2 Y R, CH-NH' Y A 2 2 c PPtc,R R2 C-NH2 Y R2 CH--NH2 Y R3 le groupe anionique X est, de préférence, du chlore, du brome ou de l'iode, un ra.dical sulfate ou un radical carboxylate substitué ou non tel qu'un acétate ou un acétate substituéS un ox&late, un groupe malonate, ou un groupe malonate substitué ou un groupe 4-carboxyphtalate et le groupe anionique Y est (indépendamment du groupe X), de préférence, du chlore, du brome ou de l'iode, un groupe hydroxyle ou un groupe nitrate. L'invention se rapporte en outre à un procédé pour la préparation de ces composés par une méthode connue, à un procé- dé pour la préparation d'un médicament o ces composés sont utilisés comme substance active'ainsi qu'à un médicament façonné ainsi obtenu. Des recherches poussées' ont montré que les composés selon l'invention ont une'activité thérapeutique élevée contre le cancer. Contrairement aux complexes du platine connus jusqu'à présent et utilisés pratiquement pour la lutte contre le cancer tels que le 'chlorure de platine-diamine cis (PDD), il apparalt également que les composés selon l'invention pré- sentent une faible toxicité ou pas de 'toxicité du tout vis-à- vis des reins. L'invention est illustrée à titre 'non limitatif dans les exemples qui suivent. PREPARATION DES COMPLEXES DE PLATINE Les complexes sont préparés par un procédé général dans lequel on produit d'abord le produit à base de platine (II) qui est ensuite transformé au moyen d'un oxydant en le composé de platine (IV) correspondant. Le produit à base de platine'(II) de formule générale LPtC12-cis o L est la diamine (ligand bidenté) dans le comple- xe.est préparé selon la méthode'de G.L. JOHNSON, Inorg. Synth. VIII, 242-244. A partir de la diamine désirée, on prépare tout d'abord le sel' d'HCl double. Celui-ci est dissous dans l'eau, après quoi on ajoute 'la quantité équimoléculaire de K2PtCl4. Le mélange est ensuite chauffé à 950C. On ajoute ensuite une quantité équimoléculaire de NaOH dans l'eau si vite que le PH demeure à environ 6. Le précipité jaune clair formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Le produit obtenu peut être 'purifié par recristallisation dans le DMF (diméthylformamide)'. Le LPtC12(II)-cis est transformé avec du chlore gazeux en LPtC14-(IV)-cis et oxydé en LPt-(OH)2C12(IV)-cis avec du peroxyde'd'hydrogène (à 30 %). La conversion en LPtCl4(IV)-cis est décrite par G.B. KAUFFMAN dans Inorg. Synth. VII,.236-238. Le LPtC!2-cis est mis-en suspension dans -l'eau et oxydé par passage de chlore gazeux à- 70-75oC pendant environ une heure.' Après cela, de l'airest aspiré pour éliminer le chlore en excès (température '- 700C, durée 5 minutes). Le mélange 'est refroidi, le produit est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite. L'oxydation enrLPt(OH)2Cl'2(IV)-cis s'effectué par chauffage à ébullition d'une suspension de LPtCl2(II)-cis pendant 30 minutes avec un excès d'H202 à 30 %. La suspension est refroidie et le produit est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite. La conversion du LPt(OH)2C12 (IV)-cis en LPt-C14 (IV)- cis peut également s'effectuer par chauffage d'une suspension de LPt(OH) 2C12(IV)-cis pendant 5 minutes à 100 C avec de l'acide cblorhydrique concentré. Ces deux dernières réactions sont décrites dans J. Am. Chem. Soc., -72, 2433 (1950) par F. BasoIo, J.C. Bailar Jr. et B. Rapp-Tarr et sont légèrement modifiées (ébullition du pro- duit de réaction à la place'du chauffage à 80C; utilisation d'H202 à 30 % au lieu d'H202 à 10 %; H202 en excès: 50 à 70 au lieu de 10). EXEMPLE i .............................................DTD: Cise-dichloro-trans-dihydroxy-,1-bibs (aminométhvl) cyclohexane -platine (IV) correspondant à la formule C H2-N H2 1 CL CH2-NH --CL OH 1,2 g de cis-dichloro-1, 1-bis (aminométhyl)-cyclohexane platine (II) est mis en suspension dans 5 ml d'eau distillée. On ajoute 25 ml de peroxyde d'hydrogène 'à 30 %. L'agitation a lieu pendant 30 minutes à la température-ambiantepuis une heure au reflux. La suspension est refroidie 'et la substance solide est filtrée, lavée à. l'eau et séchée sous pression réduite. Poids de la substance solide jaune clair:o0,45 g. Analyse (% en poids): Calculé: C 21,73 H 4,56 H 6,33 Pt 44,11 Cl 16,03 Trouvé: 21,78 4,54 6,21 43,98 15,85 Spectre IR (pastille de CsI): Pt-CI. 332 cm-1 -1 Pt-O 545 cm EXEMPLE II................ Cis-tétrachloro--, 1-bis (aminométhyl) -cylohexanre platine (IV) correspondant à la formule: CHa-N Ho (- CHf-NH i /CL CL 1,2 g de cisdichloro-1, 1-bis(aminométhyl)cyclohexane platine (II) est mis en suspension dans 15 ml d'eau distillée. La suspension est ensuite chauffée à 700C, après quoi du chlore gazeux est introduit pendant une heure'sous agitation. Le chlore gazeux en excès est éliminé par 'passage d'air à travers le mélange réactionnel (température = 70 C). Le mélange r-éac- tionnel est refroidi et la substance solide est filtrée, lavée à l'eau et séchée sous pression réduite.' Poids de la substance solide jaune: 0,9 g (63 %) Analyse (X en poids) - Calculé: C 20,05 H 3,79 N 5,85 Pt 40,72 Trouvé 20,20 3,74 5,88 40,90 Spectre RMN-'H dans DMSO-d6 (Varian-T 60) CH2 (cycle): 1,35 ppm CH2 (NH2) : 2,23 ppm NH2:' 6,30 ppm par rapport à TMS 6,80 ppm 7,27 ppm -1 Spectre IR (pastille de CsI) Pt-Cl 332-350 cm EXEMPLE III....... cis--tétrachloro-2, 2-diéthyl-l, 3-diaminopropane platine: (IV) correspondant à la formule CL CH3îC /CH2-NH2,CLC /CC H -, N IHC CHIC H2 CH2-N H2 CL Ce complexe a été préparé selon la méthode 'de l'exemple'II à partir de'1',6 g'de cis-dichloro-2,-2-diéthyl- 1,3-diaminopropane platine -(II) Rendement: 1,5 g (79 %) Analyse:: ( en poids) Calculé: C 18,-00 H 3,88 N 6,00 Pt 41,76 0 Trouvé: 18,25 3,90 6,32 41,'21 Spectre RMN-H' dans DMSOd6 (Varian-T 60) CH3 (Et): 0,73 ppm CH2 (Et): 1,.23 ppm CH2 (NH2): 2,20 ppm par rapport à TMS L5 NH2: 6,18 ppm : 6,70 ppm :7,15 ppm - Spectre IR (pastille de CsI): Pt-Cl 343 cm EXEMPLE IV Cis-tétrachloro-l, 1-bis (aminométhyl)cyclobutane platine '(IV) correspondant à la formule ': CL Ixe L CL :1L Ce produit a été préparé selon la méthode de l'exemple II. En partant de 1,14 g de 'cis-dichloro-l, l-bis (amino méthyl)cyclobutene platine '(II), on a isolé 1,2'g (88 %) du produit désiré. I Analyse: ( en poids) Calculé: C.15,98 H'3,13 N 6,21 Pt 43,25 Trouvé 16, 06 3,07 '6.,.23 43,'.35 Spectre RMN-H' dans DMSO-d6 (Varian T 60) CH2 (cycle)':'1,82 ppm CH2 (NH2): 2,40 ppm NH2: 6,30 ppm par rapport à TMS 6, 78 ppm 7,30 ppm -1 Spectre IR (pastille de'CsI): Pt-Cl: 350 cm EXEMPLE V Cis-dichloro-trans-dihydroxy-2, 2-diéthyl-1, 3-diamiinopropane platine (IV) correspondant à la formule': CHj-CH CH- CH2 C H 2-N H..OH.CL CH2-N H 2OHCL C H 2 H % H C L Ce complexe a été préparé selon la méthode de l'exemple I en partant de 1,5 g de cis-dichloro-2,-2-diéthyl- 1,3-diaminopropane 'platine (II) Rendement: 0,95 g (58 %) Analyse ( en poids) ' Calculé: C 19,54 H 4,69 N 6,51 Pt 45,34 Cl 16,48 Trouvé: 19,62 4, '8 '6,3' 45,5' 16,4' Spectre IR (pastille de CsI): Pt-Cl: 343 cm1 Pt-O: 542 cm1 EXEMPLE VI Cis-tétrachloro-1,1-bis(aminomé-thyl)-cyclohexan'e platine '(IV) correspondant à la formule: CL C H -N H2 |./ L Hi'N2 I O QC H-NH J | CL CL DU cis-dichloro-trans-dihydroxy-1, 1-bis(aminométhyl) cyclohexane platine (IV) a été préparé comme 'dans l'exemple I, après quoi de'l'acide chlorhydrique a été ajouté à la suspen- sion obtenue.' Après chauffage pendant.5 minutes à 95-100oC, le- mélange réactionnel a été refroidi. Le produit a été filtré et lavé à l'eau. Le'composé a été caractérisé en ce que la RMN-H' ainsi que le spectre IR apparaissaient identiques aux spectres de l'exemple II. EXEMPLE VII -Cis-tétrachloro-l-, l-bis (aminométh-vl)CYcloPen tane.platine- (IV) * correspondant ' la formule: X Ce complexe 'a été préparé comme dans l'exemple II à partir de 1,6 g de cis-dichloro-1,1-bis(aminométhyl)cyclo- pentane platine (II). Rendement: 1,3 g (69) Analyse (% en poids): Calculé: C 18,08 H 3,47 N 6, 02 Pt 41,94 Trouvé: 18,20 3,48 6,09 42,11 Spectre RMN-H' dans DMSO-d6 (Varian-T 60) CH2 (cycle). 1,50 ppm, CH2 (NH2) 2,23 ppm NH2: 6,33 ppm par rapport à TMS 6,80 ppm 7,20 ppm J Spectre IR (pastille de CsI): Pt-Cl 342 cm EXEMPLE VIII Cis-dichloro-trans-dihydroxv-l, l-bis' (aminométhyl)cyclopentane -platine (IV) correspondant à la formule ': EXC H2N H2QCL CH-N H2 OH Ce complexe 'a été préparé selon la méthode de l'exemple I à partir de 'l, 2'g de cis-dichloro-l,1-'bis(aminométhyl) cyclopentane platine(II). Rendement: 0,6 g (47 %) Analyse: ( en poids) Calculé: C 19,63 H 4,24 N 6, 54 Pt 45,56 Cl 16,56 Trouvé: 19,54 4,11 6,66 45,47 16,49 -1 Spectre IR (pastille de CsI): Pt-Cl 330-345 cm Pt-O 540 cm L'activité thérapeutique des composés selon l'inven- tion est illustrée plus concrètement dans les deux tableaux ci-après,qui regroupent les résultats d'essais cliniques ayant trait respectivement à l'activité antitumorale chez la souris (tableau A) et au pourcentage d'azote uréique dans le sang induit chez le rat après administration des composés consi- dérés (tableau B). TABLEAU A- Activité antitumorale chez des souris BDF-1 a) Composé Tumeur Dose par injection T/Ce) (mg/kg) (%) cis-PDDb) LEc) 10 186 Formule 7 " 16 214 Formule 7 " 12 283 Formule 8 " 12 236 Formule 9 " 8 229 Formule 10 " 8 207 Formule 12 " -6 257 cis-PDD LE/cis PDDd) 8 121 Formule 7 " 15 229 Formule 8 " 6 171 Formule 12 " 4 138 a) pour plus de détails concernant le proto- cole d'essai et l'interprétation des résultats,voir: "Introduction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen,Drug Evaluation Branch,National Cancer Institute,Bethesda, Maryland,20014,1977 " b)dichlorure de platine (II) diamine cis. c) LE= leucémie lympholde L-1210. d) sous-lig/.née de L-1210 résistante au cis-PDD. e) durée de survie des souris traitées (T) par rapport à celle des souris non traitées (c); l'activité thérapeuti- que est significative pour T/C > 125. TABLEAU B Pourcentage d'azote uréique dans le sang (AUS)après administration de complexes de platine (chez le rat)a) Composé Dose (mg/kg) Cas de AUS > 3Omg% Cis-PDD 18 8/10 13 9/10 Formule 7 29 0/10 16 0/10 Formule 8 16 0/10 9 0/10 Formule 9 27 1/9 0/10 Formule 10 il 0/10 6 0/10 Formule 12 ll 1/10 6 0/lO a) Une méthode généralement recon-nue comme significative pour la détermination de toxicité sur le rein est celle reposant sur 1' évaluation de l'azote uréique dans le sang; les valeurs de AUS 30 mg% sont considérées comme révélatrices d'une néphrotoxicité induite par le médicament. REVENDICATIONS 1. Complexes de platine '(IV)-diamine,' caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale': R4 RI C-NH2 y >NIXX / \H / X R2 C.-NH2 Y I R3 o R1 et R2 sont, indépendamment l'un de'l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle,' cycloalcoyIe, aryle ou aralcoyle substitué ou non/tandis que R1 et R2 ensemble peuventêtre un groupe cycloacoyle substitué ou non, R3 et R4 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle 'substitué ou non et X et Y sont indépendamment l'un de l'autre un groupe anionique. 2. Complexe de platine (IV)-diamine selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: R CHN2 N Y c Pt i CiN R2 CH-NH2 y X dans laquelle R1, R21X et Y ont la signification indiquée et R1 ou R2 renferme plus d'un atome de carbone. 3. Complexe selon la revendication 1,' caractérisé en ce qu'il s'agit du cis-dichloro-trans-dihydroxy-1,1-bis (aminométhyl) cyclohexane platine (IV) correspondant à la for- mule: OH ZX CH2-NH /--I --CL 2 2 OH 4. Complexe 'selon la revendication1',- caractérisé en ce qu'il s'agit du cis-tétrachloro-l,-1-bis(aminométhyl) cyclo- hexane platine-(IV) correspondant à la formule: CHZ-CH2 _CH2-NH2- CL CL C ' àC N '/! t-"'CL CH%-'H2 CH2 NH2 CL 6. Complexe'selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du cis-tétrachloro-1,1-bis(aminométhyl)cyclo- butane platine (IV) correspondant à la formule' C L CH2 Nô ICL -CCHNH2 CL 7. Complexe selon la revendication- 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du cis-dichloro-trans-dihydroxy-2, 2-diéthyl- 1,3-diaminopropane platine (IV) correspondant à la formule: CH-CH CH-NH OH CL 2 X 2 2N"" -X /C Pt CH -CH2 C NH 3 H1-NH2 OH 8. Complexe selon la revendication 1,' caractérisé en ce qu'il s'agit du cis-tétrachloro-1, 1-bis (aminométhyl)cyclo- pentane platine (IV) correspondant à la formule: 9. Complexe selon la revendication '1,' caractérisé en ce qu'il s'agit du cis-dichloro-transdihydroxy-1,1-bis (aminométhyl)- cyclopentane platine'(IV) correspondant à la formule: OH DKCHî NH- 'OCL CH1 N2 ^CI. 10. Médicament, caractérisé en ce que, pour le trai- tement du cancer, on utilise comme composé actif un complexe de platine (iV)-diamine, selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 9 sous une forme usuelle se prêtant à l'admnistra- tion. -