Brevet FR2467207A1 — publié le 19810417

La présente invention concerne de nouveaux esters d'acide halogène-apovincaminique, leurs sels d'addiction acides physiologiquement acceptables et un procédé pour leur préparation. Les nouveaux composés correspondent à la formule générale I où R1 représente un groupe alcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, R2 un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'halogène sous réserve que lorsque R2 est un groupe éthyle et X est un atome de brome en position 10 ou 11, R1 a une signification différente d'un éthyle ou d'un n-butyle, ou que lorsque X est un atome de brome en position 9, R1 a une signification différente d'un n-butyle.Les sels d'addition acides et isomères optiques physiologiquement acceptables des composés de formule générale I sont également compris dans la protection accordée par l'invention. On prépare les composés de formule générale I en traitant des dérivés d'halogène-14-oxo-15-hydroxymino- E-homoéburnane racémiques ou optiquement actifs de formule générale II où la signification de R2 et de X est la même que cidessous, et selon les cas leurs sels d'addition acides dans un alcool de formule générale R1-OH, où la signification de R1 est la même que ci-dessus, avec un acide concentré déshydratant ou en désoximant d'abord puis en traitant dans le méthanol avec une base et en hydrolysant le dérivé d'halogène-vincamine racémique ou optiquement actif de formule générale III obtenu, où la signification de R2 et de X est la même que ci-dessus, et en traitant le nouveau dérivé d'acide vincaminique de formule générale IV obtenu, où la signification de R2 et de X est la même que ci-dessus, éventuellement après séparation pour donner les antipodes optiques, dans un alcool de formule générale R1-OH, où la signification de R1 est la même que ci-dessus, aveb un acide concentré déshydratant et en transformant si on le désire le dérivé d'ester d'acide halogène-apovincaminique de formule générale I obtenu pour obtenir un sel d'addition acide physiologiquement acceptable et/ou en le dédoublant pour donner ses antipodes optiques. Les composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils sont capables de protéger le cerveau contre les atteintes qui apparaissent par suite du manque d'oxygène (action anti-hypoxique et de protection du cerveau). Dans la formule générale I, R1 et R2 représentent un alcoyle. Les groupes alcoyle peuvent être à channe droite ou ramifiée, et on peut en citer comme exemples les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, tert-butyle, n-pentyle, ipentyle, n-hexyle et i-hexyle. X comme atome dthalogè- ne peut représenter le fluor, le chlore, le brome ou l'iode et représente de préférence le brome. Les composés de formule générale I où R2 représente un groupe éthyle, X un atome de brome en position 10 ou 11 et R1 un groupe éthyle ou n-butyle, ainsi que ceux où R2 représente un groupe éthyle, X un atome de brome en position 9 et R1 un groupe n-butyle, sont connus. La préparation de ces composés connus est décrite dans la demande de brevet européen nO 1940. On brome l'ester d'acide vincaminique correspondant, et il apparaît un mélange des esters d'acide 9-, 10- et 11bromo-vincaminique. On sépare le mélange d'isomères puis on le soumet à une déshydratation avec de l'acide formique. Les chiffres concernant le rendement ne sont pas donnés. Le procédé ne semble cependant pas approprié a uneapplication industrielle. Etant donné que dans la bromuration on obtient le mélange d'isomères et que celui-ci- doit encore être dédoublé pour donner ses composants, le rendement pour chaque isomère est naturellement plus faible que lorsqu'il n'apparais qu'un seul isomère.En cas de déshydratation avec l'acide formique, l'isolement du produit à partir du mélange réactionnel présente des difficultés. On a trouvé ici que lton peut préparer les dérivés d'acide halogène-apovincaminique de formule générale I à partir de produits de départ facilement accessibles, pouvant être préparés purs, en une seule étape réactionnelle avec un bon rendement même à l'échelle industrielle. Parmi les composés de départ de formule générale II, ceux où le substituant X n'est pas rattaché en position 10 ou 11 sont des composés nouveaux, qui sont également biologiquement actifs. Les dérivés 10- et 11-halogénés connus peuvent s'obtenir de la manière décrite dans les demandes de brevet hongrois nO RI-675 et RI-678 en traitant à l'acide nitrique les dérivés de halogène-14-oxo-E-homo-éburnane correspondants. Pour déshydrater les produits de départ de formule générale II on peut utiliser tous les acides organiques concentrés appropriés à cet effet, par exemple l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique, ou encore des acides organiques anhydres, par exemple l'acide oxalique anhydre. La réaction s'effectue dans l'alcool qui correspond au groupe R1 désiré. Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on fait réagir les composés de formule générale II en milieu éthanolique avec de l'acide sulfurique concentré. La température réactionnelle et le temps de réaction dépendent de l'acide déshydratant et de l'alcool R1-OH que l'on utilise. Pour préparer les composés de formule générale I on peut en outre procéder également en commençant par désoximer le composé de formule générale II puis en le traitant dans le méthanol avec une base (demande de brevet hongrois RI-678) et en hydrolysant le composé de formule générale III obtenu de cette manière. Les produits de l'hydrolyse sont de nouveaux intermédiaires de formule générale IV, qui sont également biologiquement actifs par eux-mêmes. Il est intéressant que les composés de formule générale IV présentent un groupe carboxyle libre. Si les composés doivent être dédoublés pour donner leurs antipodes optiques, il est pratique que cela s'effectue dans cette partie du procédé. On hydrolyse les composés de formule générale III avec une solution de bases organiques, par exemple, d'hydroxydes alcalins comme l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, etc. dans un alcool aliphatique inférieur. Dans la transformation des intermédiaires de formule générale IV en composés de formule générale I on peut utiliser comme acides déshydratants et comme alcools de formule générale R1-OH ceux qui sont déjà mentionnés ci-dessus. Les composés de formule générale I racémiques ou optiquement actifs obtenus selon l'invention peuvent être purifiés si on le désire, par exemple par recristallisation. Si on le désire on peut faire réagir les composés de formule générale I avec des acides physiologiquement acceptables pour obtenir des sels d'addition acides. Comme acides appropriés, il faut mentionner des acides inorganiques comme les acides halohydriques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides perhalogéniques comme l'acide perchlorique, mais aussi des acides organiques, par exemple des acides carboxyliques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide benzoïque et l'acide cinnamique, ou encore des acides alcoylsulfoniques comme l'acide méthanesulfonique, des acides arylsulfoniques comme l'acide p-toluènesulfonique, des acides cyclohexyl-sulfoniques et des acides aminés comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide N-acétylglutamique. La salification s'effectue de préférence dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, en partie dans un alcool aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone. On dissout la base de formule générale I dans le solvant et on acidifie la solution, en ajoutant l'acide correspondant, à un pH faiblement acide (environ 6). Ensuite on sépare et on isole le sel d'addition acide du composé de formule générale I formé, en partie en ajoutant un solvant organique non miscible à l'eau (par exemple du diéthyl-éther). Les composés de formule générale I contiennent un atome de carbone asymétrique. Le procédé selon l'invention s'étend également à l'isolement des antipodes optiques. La séparation des antipodes optiques s'effectue de façon classique, par exemple comme dernière étape du procédé. Cependant, on peut également procéder en utilisant des produits de départ de formule générale II optiquement actifs ou en séparant les uns des autres les isomères optiques des produits intermédiaires et en réalisant les étapes réactionnelles suivantes avec des composés optiquement actifs. Si on le désire, on peut former le racémate à partir de composés de formule générale I optiquement actifs obtenus. Dans le procédé selon l'invention, on obtient les composés de formule générale I avec un haut rendement et sous une forme bien identifiable. Les résultats de l'analyse élémentaire correspondent bien avec les valeurs calculées, et la position des bandes des groupes cractéristiques dans le spectre IR dénote indiscutablement la structure selon la formule I. Les intermédiaires de formule générale IV sont des composés nouveaux qui sont également par en -mêmes biologiquement actifs. La porté de la protection de l'invention s'étend également aux nouveaux intermédiaires biologiquement actifs. Les composés de formule générale I préparés selon l'invention disposent d'une action pharmacologique intéressante; ils sont capables de protéger le cérveau contre les lésions apparaissant dans une situation de défaut d'oxygénation. Pour augmenter l'irrigation du cerveau on utilise généralement des substances ayant une action sur le système vasculaire (vaso-actives). Parmi les composés à structure indolique, un grand nombre ont une action sur le système vasculaire du cerveau, comme par exemple la Vincamine (Solti et al., Cor et Vasa 1964, 6, 138), l'ester éthylique de l'acide (+)-Apovincaminique (Kâr- pati & Szporny, Arzneim.-Forsch. 1976, 26, 1908), le (-)-Oxo-16-cis-éburnane (Linée etal., Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 97), la déséthyl-épi-21-éburnamonine (Aurousseau et al., Symp. sur la Pharm. des Vinca-Alcaloldes, Akadémia Kiado, Budapest, 1976, p. 5).On sait également qu'une partie des composés est capable de protéger l'en céphale contre les lésions qui apparaissent dans un état de défaut d'oxygénation (Bird et al., Arzneim.- Forsch., 1976, 26, 1918; Dubreuil et al., 7ème Congr. int. de Pharm., Reims, 1978). L'action des composés de formule générale I consistant à protéger les fonctions de l'encéphale dans un état de défaut d'oxygénation, a été comparée avec l'action analogue de la vincamine et de l'ester éthylique de l'acide (+)-apovincaminique. Les composés mentionnés sont proches~quant à la structure et au sens de leur action et sont utilisés avec succès en pharmacie. Les expériences chez l'animal ont été effectuées comme suit. Procédé expérimental: durée de survie de souris à la pression atmosphérique dans une atmosphère contenant moins d'oxygène que la normale (hypoxie normobare). On dispose 5 souris mâles dans un cylindre en verre de 3 litres de volume, dans lequel on introduit un mélange gazeux composé de 96% d'azote et de 4% d'oxygène. On mesure le temps qui s'écoule jusqu'à la mort. Les animaux.qul sont encore en vie au bout du double de la durée moyenne de survie des animaux non traités sont considérés comme protégés. On administre les composés à 10 animaux par voie intra-péritonéale à une dose de 50 mg par kg de poids corpor-el 30 min. avant de les introduire dans le cylindre de verre.Les résultats sont contenus dans le tableau suivant: Composé Durée de survie % Protection Moyenne + Dispersion (Minutes) Témoins (solvant.') 5,7 + 0,73 Ester éthylique de l'acide cide (+)-11-Bromo-apovinea- minique 6,8 + 1,22 +19,3 0 Ester éthylique de l'acide de (+)-9-Bromo-apovincaminique 10,1 + 4,66 +88,2 50 Ester éthylique de l'acide (+)-10-Bromo-apovincami- nique 8,3 + 2,75 +45,6 10 Ester éthylique de l'aci (+)-Apovincaminique 7,4 + 1,06 +29,8 o Vincamine 7,1 + 1,30 +24,5 0 D'après le tableau, on voit bien que le composé de formule générale I prolonge la durée de survie des souris dans l'état de défaut d'oxygénation du cerveau (hypoxie cérébrale) provoqué par une diminution de la teneur en oxygène de l'air. Si on le compare avec la durée de survie des animaux témoins non traités, cet allongement s'élève à 20-60. Les substances de référence allongent la durée de survie de 25-30%, mais on n'a cependant pas une augmentation de 100% (animal protégé). Comme composé plus intéressant que les substances de référence, il faut citer l'ester éthylique de l'acide (+)-10-bromo-apovincaminique, qui allonge la durée de survie de 45% en moyenne, et pour lequel un animal sur dix peut être considéré comme protégé.L'ester éthylique de l'acide (+)-9-bromo-apovincaminique, qui allonge la durée de survie de 80% en moyenne, 5 animaux sur 10 étant protégés, est encore plus intéressant. L'action des composés de formule générale I consistant à protéger les fonctions de l'encéphale dans un état de défaut d'oxygénation de celui-ci peut être utilisée en médecine dans tous les cas où l'alimentation en oxygène des tissus devient critique à cause d'une atteinte de la circulation cérébrale. Les substances actives de formule générale I peuvent être présentées sous les formulations habituelles, appropriées à l'administration parentérale ou entérale, non toxiques, inertes, contenant les supports et/ou additifs solides ou liquides habituels pour les préparations pharmaceutiques. Comme supports, il faut mentionner par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, le lactose hydraté, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, les huiles végétales (huile d'arachide, huile d'olive). Les substances actives sont formulées pour donner les préparations habituelles, qui peuvent se présenter sous forme solide (comprimés ronds ou anguleux, - rage-e-s, cap-sule :Nxmne: eKenqssLe-les- capsules de gélatine dure, pilules, suppositoires) ou sous forme liquide (solution huileuse ou aqueuse, suspension, émulsion, sirop, capsules de gélatine molle, solution ou suspension huileuse ou aqueuse injectable). La quanti- t de diluant solide peut varier dans un large intervalle et se situe généralement pour une unité de dose entre 25 mg et 1 g.Les préparations peuvent éventuellement contenir les additifs habituels en pharmacie, par exemple des agents de conservation, des stabilisateurs, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels et des tampons pour la régulation de la pression osmotique, des parfums et des agents de sapidité, etc. Les préparations peuvent en outre contenir le cas échéant d'autres substances pharmacologiquement utiles. On prépare les préparations de façon classique, par exemple par tamisage, mélange, granulation, compression ou disso lution;- Les préparations peuvent en outre être soumises à d'autres modes de traitement habituels dans l'industrie pharmaceutique (par exemple à une stérilisation). L'invention est précisée au moyen des exemples suivants, sans cependant s'y limiter. Exemple 1 On dissout 12 g (26 mmoles) de (+)-10-Bromo- 14-oxo-1 5-hydroximino-Ethomo-éburnane (3 , r 17&alpha;) ) dans 240 ml d'acide acétique glacial. On ajoute à la solution 24 g d'acide p-toluènesulfonique anhydre et 36 g de paraformaldéhyde. On maintient le mélange réactionnel à 1100C pendant 3 h dans une atmosphère dépourvue dthu- midité, puis on le verse dans de l'eau glacée et on le rend alcalin à pH 9 avec de l'ammoniaqùe concentrée. On sépare par filtration le (+)-îO-Bromo-14,15-dioxo- E-homo-éburnane (13o(, 17&alpha; précipité, on le lave à 1' eau et on le sèche sur pentoxyde de phosphore dans un dessicateur. On fait réagir plus avant le produit obtenu (8,4 g, Pf. 1840C avec décomposition, IR(KBr): 1720 cm 1 (CO), 1690 cl 1 (Amide d'acide-CO)) sans purification intermédiaire. On dissout le produit dans 400 ml de dichlorométhane, on filtre la solution et on retire le solvant du filtrat sous vide. On ajoute au résidu d'évaporation 40 ml d'un mélange préparé à partir de 10 g de tert-butylate de potassium et de 400 ml de méthanol absolu.On chauffe le mélange réactionnél à 40 C puis on le laisse reposer pendant 2 h à la température ambiante. On filtre les cristaux séparés, on les lave avec un peu de méthanol froid puis on sèche. On obtient 3,8 g (33%) du produit ci-dessus, qui fond à 220-2210C en se décomposant. Exemple 2 Acide (+)-îO-Bromo-vincaminique On dissout 2,5 g (5,77 mmoles) de la (+)-10 Bromo-vincamine préparée selon l'exemple 1 et 3,4 g (60,6 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 75 ml de méthanol et on fait bouillir la solution au reflux pendant 2 h. Après refroidissement on acidifie la solution à pH 6 avec de l'acide acétique glacial puis on l'amène à se cristalliser dans une glacière. On sépare les cristaux par filtration, on les lave deux fois avec 10 ml d'eau puis on sèche. On obtient 1,9 g (78,5S) du produit ci-dessus, qui fond à 234-236 C. IR-Spectre (KBr): Wmax: 1635 cm Exemple 3 Chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide (+ 0- bromo-apovincaminique On dissout 1,1 g (2,62 mmoles) de l'acide (+)10-bromo-vincaminique obtenu selon l'exemple 2 dans un mélange de 40 ml d'éthanol absolu et de 3,0 ml d'acide sulfurique concentré. On fait bouillir la solution au reflux pendant 10 h. Après la fin de la réaction on concentre le mélange sous vide.On ajoute au résidu de concentration 100 ml d'eau, et on rend la solution obtenue alcaline à pH 10 avec de la lessive de soude à 40%. On extrait la solution alcaline successivement avec 50, 45 et 30 ml de dichlorométhane, on purifie les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium solide, anhydre, et on filtre. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout le rési du solide dans 5 ml d'éthanol et on acidifie la solution à à pH 5 avec de l'éthanol chlorhydrique. On dilue la solution acide avec 15-20 ml d'éther, puis la cristallisation commence. On obtient 0,9 G (73,6%) de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide (+)-10-bromo-apovincaminique, qui fond à 221-2230C. Analyse pour C22H26BrClN202 (M = 465,83) Calculé: C 56,73% H 5,63% N 6,01% Trouvé: C 56,58% H 5,49% N 5,86% IR-Spectre (KBr)= tmax 1725 cm 1 1625 cm1 1605 cm1 Exemple Il Ester éthylique de l'acide (+)-9-btomo-apovincaminique On laisse reposer pendant 6 h à 900C dans une at mosphère d'azote 3,5 g de (+)-9-bromo-14-oxo-15-hydro- ximino-E-homo-éburnane dans un mélange de 70 ml d'éthanol anhydre et de 24,5 ml d'acide sulfurique concentré. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 250 ml d'eau glacée et on amène le pH à 9 avec de l'ammoniaque à 25%. On extrait 3 fois la solution avec à chaque fois 70 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre solide. Après filtration on concentre la solution. On obtient 2,5 g (75%) du produit ci-dessus, qui fond à 76-780C. Pouvoir rotatoire spécifique: 25= +148,80 (c = 1, Diméthylformamide) Exemple 5 Ester éthylique de l'acide (+)-11-bromo-apovincaminique On part de 3,5 g de chlorhydrate de (+)-ii-bro- mo-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-éburnane et on travaille de la manière décrite dans l'exemple 4. On obtient 3,0 g du composé sous la forme d'une huile jaune pile. On triture cette huile avec 5 ml d'éther, on sépare par filtration les cristaux alors obtenus et on sèche. On obtient 2,1 g (65%) d'ester éthylique de l'acide (+)-11-bromo-apovincaminique sous forme de cristaux blancs qui fondent à 158-1600C. Pouvoir rotatoire spéci fique: 32DS: +80,2 (c = 1, Diméthylformamide) Exemple 6 Chlorhydrate de (-)-9-Bromo-14-oxo-15-hydroximi- no-E-homo-éburnane On dissout 2,0 g de (+)-9-Bromo-14-oxo-E-homoéburnane (Pf.: 192-1980C,E15= +23,60, c : 1, chloroforme; préparation selon la demande de brevet hongrois RI-676 par bromuration du (+) -1 4-oxo-E-homo-éburnane correspondant) dans 18 ml de benzine anhydre. On ajoute à la solution 1,8 ml (au moins à 95%) de nitrite de tertbutyle puis 0,9 g de test-butylate de potassium.On agite le mélange réactionnel dans 40 min à la température ambiante dans une atmosphère dépourvue d'humidité et on le mélange d'abord avec 0,4 ml d'acide acétique glacial, puis avec 9 ml d'eau. On sépare les phases les unes des autres. On agite 3 fois la phase benzénique avec 5,5 ml dteau puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre solide. Après filtration on concentre la solution jusqu'à siccité. On dissout l'huile obtenue dans un mélange de 2,7 ml de chlorure de méthylène et de 3,6 ml de méthanol. On amène le pH de la solution à 2-3 en ajoutant du méthanol chlorhydrique. On refroidit le mélange pendant 4 à 5 h, on filtre les cristaux séparés, on lave avec un peu de méthanol froid puis on sèche. On obtient 1,7 g (73%) du produit cidessus, qui fond à 240-2450C. F ] D5= -20,00 (c = 1, Diméthylformamide). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'esters d'acide halogène-apovincaminique de formule générale I où R1 représente un groupe alcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, R2 un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'halogène, ainsi que les sels d'addition acides physiologiquement acceptables et es isomères optiquement actifs de ces composés, caractérisé en ce qu'on traite des dérivés d'halogène-14-oxo 1 5-hydroxymino-E-homo-éburnane racémiques ou optiquement actifs de formule générale Il où la signification de R2 et de X est la même que cidessous, et selon les cas leurs sels d'addition acides dans un alcool de formule générale R1 -OH, où la signification de R1 est la même que ci-dessus, avec un acide concentré déshydratant ou en ce qu'on désoxime d'abord puis en ce qu'on traite dans le méthanol avec une base et en ce qu'on hydrolyse le dérivé d'halogène-cincamine racémique ou optiquement actif de formule générale III obtenu, où la signification de R2 et de X est la même que ci-dessus, et en ce qu'on traite le nouveau dérivé d'acide vincaminique de formule générale IV obtenu, où la signification de R2 et de X est la même que ci-dessus, éventuellement après séparation des anti podes optiques, dans un alcool de formule générale R1- OH, où la signification de R1 est la même que ci-dessus, avec un acide concentré déshydratant et en ce qu'on transforme si on le désire le dérivé d'ester d'acide halogène-apovincaminique de formule générale I obtenu pour donner un sel d'addition acide physiologiquement acceptable et/ou en ce qu'on le dédouble en ses antipodes optiques. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé d'halogène-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-éburnane racémique ou optiquement actif de formule générale II, où la signification de R2 et de X est la meme que dans la revendication 1, ou selon les cas son sel d'addition acide, dans un alcool de formule générale R1-OH, où la signification de R1 est la me que dans la revendication 1, avec un acide déshydratant concentré et, si on le désire, en ce qu'on transforme l'ester d'acide halogène-apovincaminique de formule générale I obtenu pour donner un sel d'addition acide physiologiquement acceptable et/ou en ce qu'on le dédouble en ses antipodes optiques. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on désoxime un dérivé dthalogène-14-oxo- 15-hydroxyimino-E-homo-éburnane racémique ou optiquement actif de formule générale II, où la signification de R2 et de X est la même que dans la revendication 1, ou son sel d'addition acide, et en ce qu'on le traite dans le méthanol avec une base, puis en ce qu'on hydrolyse le dérivé d'halogène-vincamine racémique ou optiquement actif de formule générale III obtenu, où la signification de R2 et de X est la même que ci-dessus,et en ce qu'on traite le nouveau dérivé d'acide halogènevincaminique de formule générale IV obtenu, où la signification de R2 et de X est la même que dans la revendication 1, dans un alcool de formule générale R1-OH, où la signification de R1 est la me me que dans la reven dication 1, avec un acide concentré déshydratant, et, si on le désire, en ce qu'on transforme l'ester d'acide halogène-apovincaminique de formule générale I obtenu en un sel d'addition acide physiologiquement acceptable et/ou en ce qu'on le dédouble en ses antipodes optiques. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 de préparation de nouveaux dérivés acides halogènevincaminique de formule générale IV où R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et/ou X représente un atome d'halogène, ainsi que des sels d'addition acides physiologiquement acceptables et des antipodes optiques de ces composés, caractérisé en ce qu'on désoxime un dérivé d'halogène 14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-éburnane racémique ou optiquement actif de formule générale II, où la signification de R2 et de X est la meme que ci-dessus, ou selon les cas son sel d'addition acide et en ce qu'on le traite dans le méthanol avec une base, et en ce qu'on hydrolyse le dérivé d'halogène-vincamine racémique ou optiquement actif de formule générale III obtenu, où la signification. de R2 et de X est la même que ci-dessus et, si on le désire, en ce qu'on transforme le dérivé d'halogène-vincamine de formule générale IV obtenu en un sel d'addition acide physiologiquement acceptable et/ou en ce qu'on le dédouble en ses antipodes optiques. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 de préparation de l'ester éthylique de l'acide (+)-9-bromo-apovincaminique de formule V protégeant les fonctions de l'encéphale en cas de défaut d'oxygénation, compris dans la portée protectrice de la formule générale I, et de ses sels d'addition acides physiologiquement acceptables et de son racémate, caractérisé en ce qu'on traite le 9-bromo-14-oxo-15hydroxyimino-E-homo-éburnane racémique ou optiquement actif de formule VI relevant de la formule II, ou son sel d'addition acide, dans l'alcool éthylique avec un acide concentré déshydratant et, si on le désire, en ce qu'on transforme l'ester éthylique de l'acide (+)-9-bromo-apovincaminique obtenu en un sel d'addiction acide physiologiquement acceptable. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide concentré déshydratant l'acide sulfurique. 7. Procédé selon la revendication 1 et l'une des revendications 3 à 4, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le dérivé d' halogène-vincamine de formule générale III avec la solution d'une base inorganique, de préférence d'un hydroxyde alcalin, dans un alcool aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 8. Esters d'acide halogène-apovincaminique de formule générale I où R1 représente un groupe alcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, R2 un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'halogène sous réserve que lorsque R2 est un groupe éthyle et X est un atome de brome en position 10 ou 11, -R1 a une signification différente d'un éthyle ou d'un n-butyle, et qu'en outre lorsque R2 : éthyle et X = atome de brome en position 9, R1 a une signification différente d'un groupe n-butyle, ainsi que les sels physiologiquement acceptables et les antipodes optiques de ces composes. 9. Ester éthylique de l'acide (+)-9-bromo-apo- vincaminique et ses sels d'addition acides. 10. Ester éthylique de l'acide (+)-9-bromoapovincaminique et ses sels d'addition acides. 11. Procédé de préparation de préparations médicamenteuses à action anti-hypoxique, caractérisé en ce qu'on mélange des composés de formule générale I, où la signification de R1, R2 et X est la même que dans la revendication 8, ou leurs sels d'addition acides physiologiquement acceptables et antipodes- optiques avec les supports et/ou additifs habituels dans l'industrie pharmaceutique et en ce qu'on les formule pour obtenir des préparations médicamenteuses. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance active l'ester éthylique de l'acide (+)-9-bromo-apovincaminique, son racémate ou son sel d'addition acide. 13. Procédé de traitement pour traiter le défaut d'oxygénation du cerveau appairaissant à la suite d'un désordre de l'irrigation du cerveau, caractérisé en ce qu'on applique l'ester éthylique de l'acide (+)-9 bromo-apovincamnique, son racémate ou ses sels d'addition acides. 14. Dérivés d'acide halogène-vincaminique de formule générale IV où R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'halogène, ainsi que les sels d'addition acides physiologiquement acceptables et les antipodes optiques de ces composés. 15. Procédé de préparation du nouveau 9-bromo 14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-éburnane de formule VI, de ses sels d'addition acides et de ses antipodes optiquement actifs, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 9-bromo-14-oxo-E-homo-éburnane racémique ou optiquement actif ou son sel d'addition acide avec un agent nitrosant, si on le désire en ce qu'on le traite avec un acide et/ou en ce qu'on dédouble le composé racémique obtenu en ses antipodes optiques. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent nitrosant un nitrite d'alcoyle tertiaire et en ce qu'on procède en présence d'un agent; alcalin, de préférerc D d'un tert-alcoolate alcalin, dans un solvant inerte. 17. (+)-9-Bromo-14-oxo-15-hydroximino-E-homoéburnane et ses sels d'addition acides. 18. (-)-9-Bromo-14-oxo-15-hydroximino-E-homo- éburnane et ses sels d'addition acides.