Brevet FR2464953A1 — publié le 19810320

La présente invention est relative à de nouveaux i- (thiényl-2 thio) phénylacétamides,à leur procédé de préparation et à leur application en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale suivante dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle en à à C6, alcényle en C1 à C6 > alcynyle en C à C un groupe alcoyle dans lequel le noyau aromatique est éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogéne, un groupe alcoyle, alcoxy, hydroxy, nitro, trifluorométhyle; un groupe hétéroarylalcoyle; un groupe dialcoylaminoalcoyle; ou les deux radicaux R1 et R2 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle de 5 à 7 charnons pouvant éventuellement comporter un autre hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier hétéroatome pouvant éventuellement être substitué par un groupe alcoyle en C1-C6, aralcoyle ou aroyle dans lesquels le noyau aromatique peut être mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle alc ox y , hydroxy, nitro ou trifluorométhyle; R3 et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène; un groupe alcoyle en C1 à C6, alcoxy en C1 à C6; ou un groupe hydroxy, nitro ou trifluorométhyle. A titre d'exemple non limitatif, les radicaux R1 et R2 peuvent être un groupe hétéroarylalcoyle tel que pyridylméthyle; ils peuvent également former avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle tel que pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino. Ces composés comportent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc exister sous forme de deux énantiomères. L'invention concerne chaque stéréoisomère, ainsi que leur mélange. L'invention concerne également les sels minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des composés salifiables. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on condense un chlorure d'acide de formule II dans laquelle R3 et R4 ont les significations précitées, avec une amine III de formule HNR R2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes. La réaction s'effectue à température ambiante, au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène, en présence d'un excès de l'amine HNR1R2 destiné à fixer l'acide chlorhydrique libéré. Les chlorures d'acides II sont obtenus de fanon classique par traitement des acides correspondants de formule IV avec du chlorure de thionyle ou, de préférence, du pentachlorure de phosphore suivant le schéma réactionnel La réaction s'effectue à température ambiante dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène. L'utilisation d'un équivalent de pentachlorure de phosphore permet d'effectuer les deux réactions (IV)e (II)-i(I) dans le mëme récipient. Les acides(IV)sont originaux et ils ont été préparés en trois étapes à partir du thiophène selon le schéma réaction En pratique, les deux premières étapes sont effectuées dans le même récipient : le sel(V)est préparé selon le procédé de E. JONES et J.I. SHULMAN, Organic Syntheses, Vol. 50, J. WILEY et SONS, inc. New-York, 1970, p. 104. La condensation du sel de formule (V), à température ambiante, avec un équivalent d'&alpha;-chloro phénylacétate de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 ont les significations précitées et R est un groupe alcoyle inférieur tel que méthyle ou éthyle,conduit aux esters de formule (VII) dont la saponification, à température ambiante, par un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude ou la potasse, au sein d'un solvant hydroalcoolique, fournit les acides (IV). Les esters 6(-halogénés (VI) sont préparés selon des techniques connues décrites dans la littérature, par exemple: E.L. ELIEL, M.T. FISK et T. PROSSER, Organic Syntheses, coll. vol. IV, J. WILEY et SONS, Inc. New-York, 1963, p. 169. Les préparations décrites ci-dessous illustrent le procédé de préparation des dérivés de formule (IV). 1 - Acideo a) -(thiényl-2 thio) phénylacétate d'éthyle On ajoute, goutte à goutte, à -4O0C, 480 cm3 (1,2 mole ) d'une solution à 16 % de butyl lithium dans l'hexane à une solution de 100,8 g (1,2 mole )de thiophène dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La solution obtenue est agitée à -400C pendant une heure et portée à -550C avant d'ajouter par portions 42 g (1,1 éq.) de soufre. Après agitation à -500C pendant une heure, on ajoute, goutte à goutte, 238 g (1,2 mole )de chloro-2 phénylacétate d'éthyle, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante, verse sur un mélange d'eau et de glace, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits séchés et évaporés sont chromatographiés sur colonne de silice (éluant : toluène). On obtient une huile orangée (rendement : 66 %) directement utilisable pour l'opé- ration suivante. Un échantillon analytique est obtenu par distillation sous vide (Eb0,1 = 1280C). b) Saponification On agite à température ambiante pendant 4 heures, une solution de 220 g (0,8 mole) d'i -(thiényl-2 thio) phénylacétate d'éthyle et de 56 g (0,8 mole) de potasse dans 300 cm3 dtéthanol. Après évaporation de l'éthanol, le résidu est acidifié par de l'acide chlorhydrique 6N, puis extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de sodium, évaporés et chromatographiés sur silice (éluant : toluène, acétate d'éthyle). On obtient une huile qui cristallise : cristaux oranges, F = 880C (éther de pétrole), rendement : 57 %. 2 - Acide&alpha;-(thiényl-2 thio) D-tolylacétiaue) (IV) R3 = p-CH3 , R = H. a) -(thiényl-2 thio) p-tolyl acétate d'éthyle Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - a) ci-dessus par condensation du mercapto-2 thiophène avec le chloro-2 p-tolylacétate d'éthyle. Huile orangée, Ego 1 = 1450C (rendement : 43 %). b) Acide-(thiényl-2 thio) p-tolylacétique Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - b) ci-dessus par saponification de l'&alpha;-(thiényl-2 thio) p-tolylacétate d'éthyle. Cristaux jaunes, F = 122-1240C (rendement : 63 %). 3 - Acide p-chloro o(-(thiényl-2 thio ) phénylacétique (IV) R3 = p-Cl , R4 = H. a) p-chloro &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétate d'éthyle Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - a) ci-dessus par condensation du mercapto-2 thiophène et du chloro-2 p-chloro phényl acétate d'éthyle. Huile claire, Eb0,1 = 155 C (rendement : 64 ). b) Acide p-chloro o Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - b) ci-dessus par saponification du p-chloro o(-(thiényl2 thio) phénylacétate d'éthyle. Cristaux beiges, F = 90-920C (rendement : 72 ). 4-Acide o-chloro &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique (IV) R3 = o-Cl , R4 = H. a) o-chloro &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétate d'éthyle Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - a) ci-dessus par condensation du mercapto-2 thiophène et du chloro-2 o-chloro phénylacétate d'éthyle. Huile ambrée, Eb0 1 = 1700C (rendement : 42 %). b) Acide o-chloro&alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - b) ci-dessus par saponification de lto-chloro (-(thié- nyl-2 thio) phénylacétate d'éthyle. Huile claire, (rendement : 74 %). Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'in invention EXEMPLE 1 N,N-diméthyl &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=R2=Me, R3=R4=H (dérivé n 1) On ajoute par portions, à température ambiante, 10,4 g (0,05 mole) de pentachlorure de phosphore à une solution de 11,5 g (0,045 mole) d'acide &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique dans 150 cm3 de benzène. La solution obtenue est agitée à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute, goutte à goutte, 150 cm3 d'une solution à 30 % de diméthylamine dans le benzène. Après agitation à température ambiante pendant 15 minutes, le milieu réactionnel est repris par de l'eau et extrait au benzène. Les extraits benzéniques sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide.Après concrétisation de l huile obtenue et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient des cristaux blancs, F = 760C (rendement: 58 %). EXEMPLE 2 N.N-diméthyl p-chloro-&alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=R2=Me , R3 = H , R4 = p-Cl (dérivé n 2) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation de la diméthylamine sur le chlorure de l'acide p-chloro &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique. Cristaux blancs, F = 900C (éther isopropylique, alcool isopropylique). (rendement : 68,5 %). EXEMPLE 3 N,N-diméthyl o-chloro - (thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R12=Me, R3=H , R4=o-Cl (dérivé n 3) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation de la diméthylamine sur le chlorure de l'acide o-chloro&alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique. Cristaux blancs : F = 950C (éther isopropylique),(rendement: 91 %). EXEMPLE 4 N-méthyl &alpha;-(thiényl-2 thio) p-tolylacétamide (I) : R1=H , R2 = Me , R3=H , R4=p-CH3 (dérivé n 4) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation de la méthylamine sur le chlorure de 1 1acide &alpha;-(thiényl-2 thio) p-tolylacétique. Cristaux blancs, F = 1300C (benzène), (rendement : 34 %). EXEMPLE 5 N-isopropyl &alpha;-(thiényl-2 thio) phénslacétamide (I) : R1=H , R2=iPr , R3=R4 H (dérivé @ 5) On ajoute par portions, à température ambiante, 8,3 g (0,036 mole) de pentachlorure de phosphore à une solution de 9 g (O, 036 mole) d'acide&alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique dans 150 cm3 de benzène. La solution obtenue est agitée à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,6 g (0,18 mole) d'isopropylamine dans 20 cm3 de benzène. Après agitation à température ambiante pendant 15 minutes, le milieu réactionnel est repris par de l'eau et décanté. Les extraits benzéniques sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide.On obtient une huile incolore qui cristallise. Cristaux blancs, F = 113 C (isopropanol),(rendement : 47 %.) EXEMPLE 6 N-(diméthylaminoéthyl) - (thiényl-2 thio) Phénylacétamide (I) : R1=H , R2-(CH2)2-N(CH3)2 , R3-R4-H (dérivé n 6) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la diméthylaminoéthyl- amine sur le chlorure de l'acide O(-(thiényl-2 thio) phénylacétique; Cristaux beiges, F = 860C (cyclohexane), (rendement : 39 %). EXEMPLE 7 N-(pyridyl-3 méthyl) &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=H R3=R4=H (dérivé n 7) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de l'aminométhyl-3 pyridine sur le chlorure de l'acide &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique. Cristaux beiges, F = 1250C (isopropanol), (rendement: 41 ). EXEMPLE 8 N-benzyl &alpha;-(thiényl-2 thio) p-tolylacétamide (I) : R1=H, R2=C6H5-CH2, R3=H, R4=p-CH3 (dérivé n 8) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la benzylamine sur le chlorure de l'acideO(-(thiényl-2 thio) p-tolylacétique. Cristaux blancs, F = 1440C (toluène) (rendement : 38 %). EXEMPLE 9 N-propargyl &alpha;-(thiényl-2 thio) p-tolylacétamide (I) : RI = H R2=HC=C-CH2 , R3-H , R4=p-CH3 (dérivé n 9) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la propargylamine sur le chlorure de 1'acide -(thiényl-2 thio) p-tolylacétique. Cristaux blancs, F = 126 C (cyclohexane-benzène) (rendement: 34,5%). EXEMPLE 10 N-isopropyl o-chloro - (thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=H, R2=(CH3)2-CH, R3=H, R4=o-Cl (dérivé n 10) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de l'isopropylamine sur le chlorure de l'acide o-chloro &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique. Cristaux blancs, F : 1200C (éther isopropylique-alcool isopropylique) (rendement : 19 %). EXEMPLE 11 N-(diméthylaminoéthyl) o-chloro &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=H, R2=(CH3)2NCH2CH2, R3=H, R4=o-Cl (dérivé n 11) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la diméthylaminoéthylamine sur le chlorure de acide o-chloro -(thiényl-2 thio) phénylacétique. Oxalate : cristaux blancs, F = 1350C (alcool isopropylique) (rendement : 58 ). EXEMPLE 12 [phényl (thiényl-2 thio) acétyl/-1 pyrrolidine (I) R3=R4=H (dérivé n 12) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la pyrrolidine sur le chlorure de acide o(-(thiényl-2 thio) phénylacétique. Cristaux beiges, F = 1080C (éther isopropylique) (rendement: 72 %). EXEMPLE 13 /phényl (thiényl-2 thio) acétyl7-l pipéridine (I) : R3=R4=H (dérivé n 13) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la pipéridine sur le chlorure de l'acide &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique. Cristaux blancs, F = 760C (éther de pétrole - éther isopropylique), (rendement : 50 %). EXEMPLE 14 [phényl (thiényl-2 thio) acétyl]-1 morpholine (I) : R3=R4=H (dérivé n 14) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la morpholine sur le chlorure de l'acide &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique. Cristaux blancs, F = 960C (éthanol - éther isopropylique) (rendement : 62 ,). EXEMPLE 15 /Dhényl (thiénvl-2 thio) acétyl7-1 p-chlorophényl-4 DiDé- razine (I) : R3=R4=H (dérivé n 15) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la p-chlorophényl-l pipérazine sur le chlorure de l'acideo\-(thiényl-2 thio) phénylacétique. Cristaux blancs, F = 114 C (alcool isopropylique), rendement: 35 %. EXEMPLE 16 [p-chlorophényl (thiényl-2 thio) acétyl]-1 pyrrolidine (i) R3-H , R4=p-Cl (dérivé n 16) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la pyrrolidine sur le chlorure de l'acide p-chloro &alpha;-(thiényl-2 thio) phénylacétique. Cristaux blancs, F : 840C (éther isopropylique) (rendement: 48 %). EXEMPLE 17 /0-chiorophényl (thiényl-2 thio) acétyl7-l pyrrolidine (I) : R3=H , R4=o-Cl (dérivé n 17) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la pyrrolidine sur le chlorure de l'acide i-(thiényl-2 thio) o-chlorophénylacétique. Cristaux blancs, F = 720C (éther isopropylique) (rendement: 88 %). EXEMPLE 18 [phényl (thiényl-2 thio) acétyî7-î méthyl-4 pipérazine (i) R3=R4=H (dérivé n 18) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la méthyl-l pipérazine sur le chlorure de l'acide i-6hiényl-2 thio) phénylacétique. Fumarate : cristaux blancs, F = 170 C (éthanol) (rendement 37,5 ). Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les intéressantes activités des dérivés de formule I, notamment hypocholestérolémiante, anti-inflammatoire et antalgique. L'invention a donc pour objet un médicament présentant notamment des actions hypocholestérolémiante, anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé de formule I ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un isomère de ce dérivé. ETUDE TOXICOLOGIQUE Elle a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la DL50/24 heures/kg de poids corporel, déterminée par la méthode de Miller et Teinter par la voie intraveineuse, chez la souris, est de 51 mg pour le dérivé 11 et de 32 mg pour le dérivé 9. Pour la voie orale et pour tous les dérivés, la DL50 est supérieure à 250 mg. Cette expérimentation a montré que les dérivés de l'invention n'ont provoqué, chez les animaux d'expérience, tout au long des essais de toxicité argile, chronique ou retardée, aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens macroscopiques ou microscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation. En outre, la surveillance de la descendance à la troisième génération a montré que les dérivés de l'invention étaient dépourvus d'action tératogène. ETUDE PHARMACOLOGIQIIE 1) Action hypocholestérolémiante Cette expérimentation a mis en évidence la nette action hypocholestérolémiante et normolipémiante des composés de l'invention. Elle a été effectuée selon deux méthodes. a) Test au propyl-thiouracile (RANNEY & Coll., PHARMACOL. EXPER. THERAP. , 1963, 142, 132-136) Le propyl-thiouracile administré à des rats adultes possède la propriété de les rendre hypercholestérolémiques : le taux plasmatique de cholestérol s'accroît dans ces conditions d'environ 15 %. L'expérimentation est effectuée sur différents lots de rats, le lot témoin ne recevant que le propyl-thiouracile > et les autres lots traités recevant en outre le médicament de l'invention à la dose orale de 10 mg/kg. Au llème jour de l'expérimentation, les prélèvements sanguins sont effectués et on dose le cholestérol libre et le cholestérol total. On constate que chez les animaux traités, les taux de cholestérol sont nettement diminués par rapport aux animaux témoins. Les résultats obtenus pour certains dérivés sont rapportés dans le tableau suivant. cholestérol libre cholestérol total g/1 g/1 témoin 0,25 0,84 dérivé N 1 0,15 0,60 dérivé N 2 0,14 0,56 dérivé N 3 0,18 0,58 dérivé N 4 0,16 0,58 dérivé N 5 0,18 0,57 dérivé N 6 0,18 0,58 dérivé N 7 0,15 0,55 dérivé N 8 0,14 0,56 dérivé N 9 0,17 0,53 dérivé N 10 0,15 0,60 dérivé N 11 0,13 0,58 dérivé N 12 0,18 0,55 dérivé N 13 0,16 0,52 dérivé N 14 0,15 0,58 dérivé N 15 0,18 0,55 dérivé N 16 0,14 0,54 dérivé N 17 0,16 0,57 dérivé N 18 0,14 0,54 Ces résultats sont confirmés par 1lexpérimentation suivante b) Cette étude a été effectuée sur le lapin soumis à un régime hypercholestérolémiant. Les lapins sont répartis en lots de 40 animaux. Alors que le lot A, servant de témoin, ne reçoit aucun traitement, on administre aux autres lots (B, C, D, ...) journellement, par la voie orale, à la dose de 10 mg/kg, les dérivés à tester. Le premier jour de ltexpérimentation, puis tous les 15 jours pendant 75 jours, on effectue sur tous les animaux les examens biologiques au cours desquels on dose les différents éléments traduisant la dyslipémie Cholestérol total (T) Cholestérol estérifié (E) Cholestérol libre (L) Rapport d'estérification (E/T) Test de Kunkel-phénol (K1) Test de Kunkel-phénol X (K2) Test de Burstein au dextrane (B) Lipides sériques (LS) (i) : KUNKEL et al. (Gastroenterol., 1948, 11, 4, 499-507) ( x) : CASTAIGNE A (Toulouse Méd., 1957, g, 805-823). A la fin de l'essai tous les animaux sont sacrifiés et autopsiés : on procède alors à un examen macroscopique des foies et des aortes et on note de O à 3 l'importance des infiltrations graisseuses du foie et de O à 4 l'intensité des lésions athéromateuses aortiques. Les résultats les plus significatifs qui sont rassemblés dans les tableaux ci-après, représentent les valeurs moyennes établies à l'intérieur de chaque lot. ler lour Lots T E L E/T K1 K2 B LS A témoin 0,56 0,27 0,29 0,48 8,00 12,5 10,8 2,2 B dérivé 2 ,54 0,27 0,27 0,50 8,3 12,9 11,00 2,1 C dérivé 16 0,58 0,28 0,30 0,48 8,1 13,2 11,4 1,98 30ème jour Lots T E L E/T kl K2 B LS A témoin 2,35 1,48 0,87 0,62 21,8 31,8 26,8 3,95 B dérivé 2 1,38 0,90 0,48 0,65 18,8 26,1 20,9 2,82 C dérivé 16 1,45 0,92 0,53 0,63 18,5 25,5 21,2 2,87 75ème jour Lots T E L E/T kl K2 B LS A témoin 3,70 2,30 1,40 0,62 44,00 66,8 52,1 5,30 B dérivé 2 2,93 1,75 1,18 0,59 32,5 41,5 35,2 3,95 C dérivé 16 2,90 1,78 1,12 0,61 33,2 40,9 36,00 4,18 Lots Infiltrations Lésions athéromateuses graisseuses du foie aortiques A - témoin 2,8 3,6 B - dérivé 2 0,9 1,3 C = dérivé 16 1,1 1,3 2) Action anti-inflammatoire Cette action a été étudiée par deux méthodes a - Méthode de l'oedème localisé provoqué par la carragénine Une solution de carragénine (0,1 ml) à 1 ffi est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre par la voie orale 10 mg/kg du dérivé à tester, respectivement une heure avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène puis une heure et deux heures et demie après.Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de Roch aux temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine, permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire par rapport au lot témoin. Les résultats, en ce qui concerne, par exemple, les dérivés les plus significatifs sont rapportés dans le tableau suivant Pourcentage d'activité anti-inflammatoire après 1 h après 2 h après 3 h après 5 h Dérivé n 1 36 49 53 56 Dérivé n 10 33 47 52 53 Dérivé n 13 38 52 53 54 b - Méthode de l'oedème généralisé à l'ovalbumine Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 % est effectuée sur le rat.D'autre part, on administre per os, aux animaux des lots traités 50 mg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que l > 'in- jection d'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin. Les résultats pour les mêmes dérivés sont consignés dans le tableau suivant Pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse 2ème heure 3ème heure Dérivé n 1 46 55 Dérivé n 10 45 52 Dérivé n 13 50 58 3) Action antalgique Cette action a été mise en évidence par la méthode du test de Koster, Anderson & de Beer (Fed., Proceed, 18, 1959, 412, 1. 626). L'injection intraperitonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque chez la souris des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administration d'une dose de 50 mg/kg du dérivé à testeur, per os, trente minutes avant l'injection d'acide acétique fait diminuer dans les trente minutes suivantes le nombre de ces mouvements. On détermine ainsi le nombre moyen d'étirements et le pourcentage d'antalgique obtenu, correspondant au pourcentage de diminution du nombre des étirements par rapport aux témoins. Les résultats les plus significatifs montrent que le pourcentage moyend'antalgie obtenu est de 58 % pour le dérivé no 3, de 65 % pour le dérivé nO 6, de 64 % pour le dérivé nO 10, de 70 % pour le dérivé nO 15 et de 68 ss pour le dérivé nO 18. Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d t être rapportées montrent que les composés de l'invention sont doués d'une bonne tolérance et qu'ils possèdent des activité hypocholestérolémiante, anti-inflammatoire et antalgique importantes. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. I1 peut aussi être présenté pour l'administration par la voie rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administra- tion par la voie parentérale, sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 g à 2,00 g de principe actif. On donnera ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de 1 'invention. 1 - Comprimés dragéifiés Dérivé n 9 : 0,100 g Excipient : cellulose microcristalline, amidon de pomme de terre, silice microcolloidale, acide sté arique, amidon de riz, gomme laque, gomme arabique, oxyde de titane, saccharose, cire blanche. 2 - Comprimés Dérivé n 3 : 0,150 150 g Excipient : Lactose, amidon de blé, talc, acide algi nique, fécule de pomme de terre, stéarate de magnésium. 3 - Capsules Dérivé nO 1 : 0,100 g Excipient : Saccharose, amidon de mais, talc, gomme la que, acide stéarique. 4 - Suppositoires Dérivé nO 17 : 0,075 075 g Excipient : triglycérides semi synthétiques. 5 - Soluté injectable Dérivé nO 10 : 0,i25 g Excipient : Soluté isotonique. q.s.p. 3 ml. Grâce à ses importantes propriétés hypocholestéro lémiante, anti-inflammatoire et antalgique, le médicament de l'invention peut être utilisé avec profit en médecine humaine et vétérinaire. Par son action hypocholestérolémiante, il normalise les taux sanguins du cholestérol et des lipides en régularisant leur métabolisme. I1 est indiqué dans le traitement des perturbations lipidiques isolées et des manifestations cliniques de la maladie athéroscléreuse. Par ses actions anti-inflammatoire et antalgique, il est indiqué dans le traitement des phénomènes inflammatoires et douloureux, quelle que soit leur étiologie. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'c\'-(thiényl-2 thio) phénylacétamides-répondant à la formule générale suivant? dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogènè, un groupe alcoyle en C1 à C6, alcényle en-C1 à C6, alcynyle en C1 à C6; un groupe aralcoyle dans lequel le noyau aromatique est éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, hydroxy, nitro, trifluorométhyle; un groupe hétéroarylalcoyle; un groupe dialcoylaminoalcoyle; ou les deux radicaux R1 et R2 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocyle de 5 à 7 chaînons pouvant éventuellement comporter un autre hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier hétéroatome pouvant éventuellement être substitué par un groupe alcoyle en C1-C6, alcoyle ou aroyle dans lesquels le noyau aromatique peut ëtre mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy , hydroxy, nitro ou trtrluoromé- thyle;R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou dthalogène; un groupe alcoyle en C1 à C6 > alcoxy en C1 à C C6; ou un groupe hydroxy, nitro ou trifluorométhyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule générale I, dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle en C1 à C6, alcynyle en C1-C6; un groupe benzyle éventuellement mono- ou polysubstitué sur le noyau aromatique par un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, hydroxy, nitro, trifluorométhyle; un groupe pyridylméthyle; un groupe dialcoylaminoalcoyle; ou les deux radicaux R1 et R2 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino, éventuellement substitué par un groupe alcoyle en C1 à C ou phényle; R3 et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alcoyle. 3. Procédé de préparation de dérivés d't -(thiényl-2 thio) phénylacétamidesselon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un chlorure d'acide de formule suivante dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec une amine III de formule HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1, dans un solvant inerte et en présence d'un excès d'amine (III). 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène. 5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on prépare le chlorure d'acide de formule (II) par action d'un agent de chloration sur l'acide correspondant de formule IV 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide de formule Iv - a) par réaction d'un sel de formule V suivante avec un i-chlorophénylacétate de formule VI suivante dans laquell R1 et R2 sont tels que définis précédemment et R est un groupe alcoyle inférieur, et b) saponification du produit résultant par un hydroxyde de métal alcalin. 7. Médicament présentant notamment une activité hypocholestérolémiante, anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1. 8. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule approprié par l'administration orale, parentérale ou rectale. 9. Médicament selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,025 à 0,500 g de principe actif.