Brevet FR2460926A1 — publié le 19810130

La présente invention concerne un nouveau pro- cédé de préparation de sels d'acides minéraux de cystéa- mines, par hydrolyse de thiazolidines di-substituées en position -2. Les sels d'acides minéraux de la cystéamine (amino-2 éthanethiol), de formule I suivante, et ceux de ses dérivés de formule générale I', sont particulière- ment intéressants en tant qu'agents de protection contre les radiations et comme intermédiaires pour la fabrication de médicaments: HX.NH2-CH2-CH2-SH (I) et R3 R5 HX.NH2 - I -C- SH (I') ! 16 3 5 6 Dans ces formules, R3 R4, R et R sont de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et X est un radical acide miné- ral. Jusqu'à ce jour, la cystéamine, par exemple, était préparée industriellement par réaction d'éthylène- imine avec le sulfure d'hydrogène, conformément au sché- ma réactionnel II: DNH + H2S -----o-- NH2-CH2-CH2-SH (II) Toutefois, ce procédé de l'art antérieur présente le très grave inconvénient illustré par le schéma réac- tionnel III: NH2-CH2-CH2 NH2-CH2-CH2-SH + NH ---> / S NH2-CH2-CH2- (III) c'est-à-dire, qu'au cours de ce procédé, à côté de la réaction de formation de la cystéamine, il se produit une réaction secondaire mettant en jeu de la cystéamine et de l'éthylèneimine, et qui aboutit à la formation d'un produit secondaire: le sulfure de bis (amino-2 éthyle). Afin d'éviter que ne se produise cette réaction secondaire indésirable, il faut, conformément à l'art antérieur, pro- céder avec un mode opératoire strictement contrôlé, c'est- à-dire opérer: a) en présence d'un grand excès de sul- fure d'hydrogène dans le système réactionnel: b) avec une grande quantité de solvant lorsqu'on réalise le pro- cédé à l'état dilué; c) et à une température extrême- ment faible. En outre, comme il y a production d'un pro- duit secondaire, le sulfure de bis(amino-2 éthyle), le rendement en cystéamine ne dépasse pas 60-7C%, et comme inévitablement ce sulfure contamine la cystéamine, ce produit final est de basse qualité. Les produits de départ, éthylèneimine et sulfure d'hydro- gène, sont des produits dangereux; comme ce dernier est un gaz toxique d'odeur très désagréable, non seulement il y a un risque au cours de sa manipulation, mais il peut également provoquer une pollution de l'air environ- nant et l'empuantir. La présente invention permet d'éviter ces in- convénients de l'art antérieur et d'obtenir, à l'échelle industrielle, d'une manière hygiénique et sans danger, avec un bon rendement et un degré de pureté élevé, des sels d'acides minéraux de cystéamine et de ses dérivés. Le nouveau procédé de préparation de ces sels de cystéamine, et de ses dérivés, consiste à hydrolyser, par un acide minéral, une thiazolidine disubstituée en -2, obtenue par réaction d'un hydrogéno sulfate d'a- minoalkyle avec un composé contenant un ion sulfhydrate (-SH) en présence d'une cétone. Conformément à la présente invention, on pré- pare un composé de formule I' (dans laquelle R3, R4, R5 et R sont hydrogène ou alkyle inférieur et X est un radical acide minéral) à partir d'une thiazolidine disubstituée en -2, de formule IV suivante: R3 R4 - C - NH R1 61 C (IV) R6 _ C- S/ R2 R dans laquelle R1 et R2, semblables ou différents, sont chacun un groupement alkyle à chaine linéaire ou rami- fiée, ayant de préférence 1 à 10 atomes de carbone et au mieux 1 à 5 carbone,ou un groupement phényle, ou bien forment ensemble un cycle; R3, R4, R5 et R6 sont hydrogène ou alkyle inférieur. Ce composé IV est hydrolysé au moyen d'un acide minéral en présence d'eau, comme représenté dans le schéma V suivant t R3 R3 R4-C-NH R1 R4-C-NH2 R + + HXH20 -- HX + o = C R6-C- S R2 R6-C-SH \ R2 R À5 (V) Cette substance de départ ne présente pas les réactivi- tés des groupements thiol et amine primaire, mais son hydrolyse par l'acide minéral libère une dialkylcétone avec un rendement pratiquement quantitatif, conformé- ment au schéma V, c'est-à-dire que sa caractéristique réside dans sa structure cyclique, représentée dans la formule IV. Conviennent notamment pour l'hydrolyse les acides minéraux suivants: sulfurique, nitrique, phosphorique, et similaires, les préférés comprenant les acides halogénohydriques comme chlorhydrique, brom- hydrique et similaires. La quantité d'acide utilisé est équivalente ou légèrement supérieure à la quantité nécessaire pour réagir avec les moles de dialkyl-2,2 thiazolidine mises en jeu. On opère de préférence avec élimination du système réactionnel de la dialkylcétone au fur et à mesure de sa formation, de manière à ce que 1' équilibre penche du côté des produits voulus. Lorsque la formée dialkyl cétoneW est enlevée par évaporation, distillation ou similaire, ou est dissoute dans le solvant organique par réchauffement du système comportant le solvant orga- nique non miscible à l'eau (par exemple benzène, chloro- forme ou similaire), la réaction se déroule avec un rende- ment accrû. La température varie dans un intervalle al- lant de la température ambiante à 100 C. Après cette hy- drolyse thermique (d'une durée de 2 à 3 heures), le sol- vant organique est séparé en vue de sa réutilisation, 1' eau est éliminée par évaporatioiautant que possible, puis le résidu est refroidi et séché pour donner, avec un ren- dement élevé, un sel d'acide minéral de cystéamine de grande pureté. Ainsi qu'il est mentionné plus haut, un des buts de l'invention est un nouveau procédé de préparation des thiazolidines disubstituées en -2, utilisées comme matières premières pour lapréparation de ces sels de cystéamines. Jusqu'ici, la diméthyl-2,2 thiazolidine était préparée par réaction de l'éthylèneimine sur le sulfure d'hydro- gène en présence d'acétone, comme illustré par le schéma suivant (Ann. Chem. 566, 210 (1950)). NH + 0 C CH3 > NH + 0 = CC + H2S CH3 H CH2 ----N.\ CH3 - C + H20 CH2 ---- sCH3 Cependant, conformément à ce procédé de l'art antérieur, il y a également nécessité d'utiliser de l'éthylèneimine, et il est aussi inévitable de se servir de sulfure d'hy- drogène sous forme de gaz libre, exactement comme c'était le cas pour préparer la cystéamine dans le procédé de 1' art antérieur décrit plusfaut. En conséquence, puisque prem eres l'art antérieur implique l'utilisation de ces matières/ dangereuses, toxiques et de coût élevé, il présente éga- lement les graves inconvénients décrits plus haut: emploi périlleux, réglage difficile de la réaction et risque de pollution de l'air. En conséquence, on cherché et trouvé, conformément à 1' invention, un nouveau procédé très intéressant, qui met en jeu comme matière première, au lieu de l'aziridine (éthylèneimine), pour la synthèse des thiazolidines cor- respondant à la formule IV, un hydrogènosulfate d'amino- alkyle. Les hydrogènosulfates d'aminoalkyle, représentés par la formule générale VI: 3 R5 NH2 - 4- C ---OS03H (VI) R4 R6 dans laquelle R3, R4, R5et R6 sont hydrogène ou alkyle inférieur, sont préparés par réaction d'amino-2 alkanol avec de l'acide sulfurique; ils sont peu coûteux et conviennent comme matière première car leur utilisation n'entraîne pas les inconvénients rencontrés dans le mode opératoire qui implique l'utilisation de l'aziridine. Donc, la présente invention comprend un pro- cédé industriel de fabrication de thiazolidines disubsti- tuées en -2, de formule IV, de grande pureté avec un ren- dement élevé, par réaction d'hydrogènosulfate d'aminoal- kyle de formule VI, avec un composé contenant un ion ulfhydrate (-SH), en présence d'une cétone de formule VII R1 \ C = 0 (VII) R2/ dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que plus haut. Ces hydrogènosulfates de formule VI peuvent être facilement préparés, avec de bons rendements, par une réaction de déshydratation d'amino-2 alkanol du com- merce, au moyen d'acide sulfurique; ils sont sans danger, stables et de coût réduit, à l'encontre de l'aziridine. Conformément à l'invention, tous les composés de formule VI sont appropriés, mais les préférés sont ceux pour lesquels R3, R4, R5 et R6 sont hydrogène ou groupement méthyle. En ce qui concerne la cétone de formule VIIp. conviennent notamment les composés dans lesquels R1 et R2 sont des alkyle à chalne linéaire ou ramifiée comportant 1 à 5 atomes de carbone, ou des phényle, ou bien encore forment ensemble un cycle. Parmi celles qui conviennent plus particulièrement on peut citer: acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl aétone, cyclohexanone, et similaire. Comme elles sont toutes obtenues industriel- lement, elles sont facilement disponibles. Le quantité de cétone utilisée est supérieure à celle qui est théorique- ment nécessaire. L'excès de cétone est récupéré lorsque la réaction est achevée, et peut 4tre réutilisé une se- conde fois. On peut aussi réaliser une réaction hétéro- gène avec de l'eau. Dans la présente description, on entend par composés comportant un ion SH (sulfhydrate), des compo- sés qui peuvent libérer cet ion, par exemple sulfhydrate, sulfure, polysulfure, soufre et similaire. Ces composés peuvent être utilisés de manière appropriée, séparément ou en combinaison, et l'on peut même utiliser éventuel- lement du sulfure d'hydrogène. Sont facilement disponi- bles par exemple leurs sels de métaux alcalins tels que sulfhydrate de sodium ou sulfure de potassium. Il est préférable que la quantité de composé contenant l'ion sulfhydrate, utilisé dans le système réactionnel, soit équivalente, ou mieux soit de 1 à 2 fois équivalente, à la quantité théorique rapportée à la quantité d'hydro- génosulfate d'aminoalkyle. C'est pourquoi, il est préfé- rable que dans le système réactionnel, la quantité d'a- de métai tome/alcalin soit leduble de la quantité de moles dthydro- génosulfate d'aminoalkyle. La réaction se déroule à une vitesse satisfai- sante à des températures allant de la température ambian- te à 150 C, de préférence entre 50 et 120 C. Les condi- tions de réaction ne sont pas critiques, et l'on peut opérer convenablement sous pression, avec agitation, ou à reflux. La durée de l'opération dépend de la tempéra- ture de réaction, du type de cétone utilisé, et elle varie généralement dans un intervalle de 1 à 10 heures. Lorsque la réaction est achevée, les produits secondai- res des sulfates et les composés de soufre n'ayant pas réagi sont éliminés par filtration, la phase cétonique, dans laquelle le produit cherché se trouve dissous, est séparée de la phase aqueuse, puis on distille ou sublime pour obtenir avec un bon rendement une thiazolidine di- substituée en -2, de grande pureté. Les exemples non limitatifs suivants consti- tuent une illustration permettant de mieux comprendre 1' invention. EXEMPLE 1 A une solution de 12 g de NaOH dans 20 ml d'eau, sont ajoutés 42,4 g d'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle, puis 48 g de sulfhydrate de sodium pur à 70% et 200 ml de méthyl éthyl cétone. On laisse réagir ce mélange à QC pendant 3 heures, dans un autoclave. Lorsque la ré- action est achevée, on laisse refroidir le mélange obte- nu à la température ambiante, et l'on sépare le précipité par filtration. Le filtrat est à son tour séparé en pha- se aqueuse et phase méthyl éthyl cétone. La phase aqueu- se est lavée à 2 reprises avec de la méthyl éthyl cé- tone qui est ensuite jointe à la phase méthyl éthyl cétone. L'ensemble des phases cétoniques ainsi obtenues, est concentré, et le résidu est distillé sous pression réduite pour donner 33,3 g de méthyl-2 éthyl-2 thiazolidi- ne, bouillant à 72 C sous 10 mm de mercure (rendement 84,7%). Les valeurs du spectre infra-rouge et du point d' ébullition sont identiques à celles d'un échantillon de référence. EXEMPLE 2 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec 12 g de NaOH, 10 ml d'eau, 42,4 g d'hydrogénosulfate d'amino- 2 éthyle, 30 g de sulfhydrate de sodium (pureté 70%) et 200 ml de l'une des 6 sortes de cétone indiquées ci-des- sous, pour obtenir avec de bons rendements les thiazoli- dines correspondantes: acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone, cyclohexanone, méthyl n-amyl cétone eVacétophénone. Les résultats le tableau suivant. Tempé- rature de réactin (oC) TABLEAU Produit obtenu Diméthyl-2,2 thiazolidine sont présentés dans Point d' ébullition ( C), 59,3 (sous 14,5mmHg) Méthyl éthyl cétone Méthyl iso- butyl cétone 110 Cyclohexanone 120 Méthyl-n-amyl cétone Acétophénone 120 Méthyl-2 é- thyl-2 thia- zolidine Méthyl-2 iso- butyl-2 thiazolidine Spiro cyclo- hexane-1:2'- thiazolidine] Méthyl-2 amyl-2 thia- zolidine Méthyl-2 phényl-2 thiazolidine 72,0 sous mmHg) 77,5 (sous 6,5 mmHg) 94,0 (sous 3,5 mmHg) 102,5 (sous 4,5 mmHig) 127,0 (Sous 3mmHg) Type de cétone Acétone Rende- ment 56,0 82,6 56,3 76,1 52;4 ,8 Pour chacune des thiazolidines obtenues, les ialeurs du spectre infra-rouge et du point d'ébullition, sont identi- ques à celles de l'étalon de référence. EXEMPLE 3 On ajoute à une solution de 12 g de NaOH dans 20 ml d'eau, 42,4 g d'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle, puis 36 g de sulfhydrate de sodium pur-à 70%, 9,6 g de poudre de soufre et 200 ml de méthyl éthyl cétone. On laisse réagir ce mé- lange pendant 3 heures à 90 C dans un autoclave. Lorsque la réaction est achevée, on laisse refroidir le mélange obtenu à température ambiante, et on répète le mode opé- ratoire de l'exemple 1 pour obtenir 35 g de méthyl-2 éthyl-2 thiazolidine (rendement 89,1%). EXEMPLE 4 On laisse réagir dans un autoclave, pendant 1 heure et demi à 85 C, un mélange comprenant 42,4 g d'hydrogénosul- fate d'amino-2 éthyle, 25,2 g de sulfhydrate de sodium pur à 70%, 82,2 g de nonahydrate de sulfure de sodium pur à 92% et 200 ml de méthyl éthyl cétone. Lorsque la réaction est achevée, on laisse refroidir le mélange ré- actionnel à température ambiante, puis on répète le mode opératoire de l'exemple 1,ce qui donne 24,6 g de méthyl- 2 éthyl-2 thiazolidine (rendement 62,6%). EXEMPLE 5 On prend un mélange identique à celui de l'exemple 4, et on le porte à reflux pendant 6 heures. Lorsque la réac- tion est achevée, on laisse refroidir ce mélange réac- tionnel à température ambiante, puis on opère comme dans l'exemple 1, ce qui permet d'obtenir 23,5 g de méthyl-2 éthyl-2 thiazolidine (rendement 59,8%). EXEMPLE 6 On fait réagir pendant 1 heure et demi dans un autoclave à 105 C, un mélange comprenant 42,4 g d'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle, 82,2 g de nonahydrate de sulfure de sodium à 92% de pureté, 20 ml d'eau et 200 ml de méthyl éthyl cétone. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir à température ambiante, puis on opère comme dans l'exemple 1 pour obtenir 22,6 g de méthyl-2 éthyl-2 #hiazolidine (rendement 57,5%). EXEMPLE 7 A une solution de 12 g de NaOH dans 20 ml d'eau, on ajoute successivement 42,4 g d'hydrogènosulfate d'amino-2 éthyle, ,2 g de sulfhydrate de sodium (pur à 70%) et 200 ml de déthyl éthyl cétone. On agite ce mélange pendant 6 jours à température ambiante, puis on élimine par filtration le précipité ainsi formé. Ensuite, on répète le mode o- pératoire de l'exemple 1 pour obtenir 9,7 g de méthyl-2 éthyl-2 thiazolidine (rendement 24,7%). EXEMPLE 8 19,8 g de KOH et 42,4 g d'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle sont dissous dans 108,2 g d'une solution à 25% de sulfhydrate de potassium, et l'on y ajoute 200 ml d' acétone. Le mélange ainsi obtenu est mis à réagir pen- dant 3 heures dans un autoclave, à 75 C. On reprend en- suite le mode opératoire de l'exemple 1, ce qui donne 15,4 g de diméthyl-2,2 thiazolidine (rendement 43,8%). EXEMPLE 9 Un mélange comprenant 42,2 g d'hydrogénosulfate d'ami- no-2 éthyle, 80,8 g de sulfure de potassium, pur à 43%, ml d'eau et 200 ml de méthyl isobutyl cétone, est mis à réagir pendant 3 heures dans un autoclave à C. Ensuite on répète le mode opératoire de l'exem- ple 1 pour obtenir 13,9 g de méthyl-2 isobutyl-2 thia- zolidine (rendement 29,1%). EXEMPLE 10 A une solution de 12 g de NaOH dans 20 ml d'eau, on a- joute 46,6 g d'hydrogénosulfate d'amino-1 propyl-2, puis 32,4 g de sulfhydrate de sodium (pureté 70%) et ml de méthyl éthyl cétone. On laisse réagir le mé- lange ainsi obtenu pendant 2 heures et demi à 90"C en autoclave. Lorsque la réaction est terminée, on laisse le mélange refroidir à température ambiahte, puis on pro- cède comme dans l'exemple 1, pour obtenir 19,7 g de dimé- thyl-2,5 éthyl-2 thiazolidine bouillant à 67,8 C sous 10 mm de mercure (rendement 50%). EXEMPLE 11 On ajoute 50,8 g d'hydrogénosulfate d'amino-2 méthyl-2 propyle, à une solution de 12 g de NaOH dans 20 ml d'eau. Puis on additionne le tout avec 32,4 g de sulfhydrate de sodium pur à 70%, et 200 ml de méthyl éthyl cétone. On laisse réagir le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures et demi à 90 C dans un autoclave. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir à température ambiante ce mélange réactionnel, puis on élimine par filtration le précipité qui s'est formé. Le filtrat est séparé en phase aqueuse et en phase méthyl éthyl cétone. La phase aqueuse est lavée à 2 reprises avec 30 ml de méthyl éthyl cétone, et toutes les phases/cétoniques sont rassemblées avant d'être concentrées pour former des cristaux qui sont séparés par filtration. Les cristaux obtenus sont sublimés sous pression réduite, sous 6 mm de mercure, dans un bain d'huile, pour donner 14,3 g de triméthyl- 2,4,4 éthyl-2 thiazolidine,sous forme de cristaux blancs (rendement 32,8%). EXEMPLE 12 Une solution de 24 g de NaOH dans 40 ml d'eau, esttrai- tée avec 10,2 g de sulfure d'hydrogène, avec refroidis- sement dans un bain de glace pour faciliter son adsorp- tion. On y ajoute 42,4 g d'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle et 200 ml de méthyl éthyl cétone. On laisse réa- * gir pendant 3 heures le mélange ainsi obtenu, à 900C dans un autoclave. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir ce mélange à température ambiante. On reprend ensuite le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, et l'on obtient 26,1 g de méthyl-2 éthyl-2 thiazoli- dine (rendement 66,4%). EXEMPLE 13 A 58,6 g de diméthyl-2,2 thiazolidine obtenue dans l'e- xemple 2, on ajoute goutte-àgoutte avec refroidissement dans un bain de glace, une solution de 53,7 g d'acide chlorhydrique à 35% dans la même quantité d'eau. On chauffe ce mélange; il se produit un dégagement d'acétone à 560C; on poursuit le chauffage jusqu'à ce que la température de distillation atteigne 99 C. Ce traitement, pour être com- plet, nécessite environ 2 heures et demi. La solution ré- actionnelle résiduaire est concentrée sous pression ré- duite, presque à siccité. Le résidu obtenu est addition- né de 100 ml d'alcool isopropylique, le mélange est en- suite refroidi puis filtré, etl'on obtient des cristaux blancs. Ces cristaux sont séchés à 40oC sous pression ré- duite, puis on continue le séchage sur du pentoxyde de phosphore une nuit durant, et l'on obtient 55,1 g de chlo- rhydrate de cystéamine (rendement 97%), à un degré de pu- reté de 98,9%, avec un point de fusion de 68,2 C. EXEMPLE 14 Un mélange préparé par dilution de 88,7 g d'acide bromhy- drique à 47% dans 1,3 fois d'eau, est ajouté goutte-à- goutte, avec refroidissement par la glace, à 58,6 g de diméthyl-2,2 thiazolidine. Le mélange ainsi obtenu est traité comme décrit dans l'exemple 13, ce qui donne 76,4 g de bromhydrate de cystéamine (rendement 96,7%), à un degré de pureté de 98,75%, avec un point de fusion de 41,5 C. EXEMPLE 15 On opère comme dans l'exemple 13, mais avec remplacement de la diméthyl-2, 2 thiazolidine par 65,6 g de méthyl-2 éthyl-2 thiazolidine et l'on obtient 54,8 g de chlorhy- drate de cystéamine (remdement 96,5%), à un degré de pu- reté de 98,87%, et un point de/usion de 68,30 C. EXEMPLE 16 1 80 g de méthyl-2 isobutyl-2 thiazolidine préparée com- me décrit dans l'exemple 2, on ajoute goutte-à-goutte avec refroidissement dans un bain de glace, une solution préparée par dilution de 53,7 g d'acide chlorhydrique à % dans une quantité égale d'eau. Le mélange résultant est additionné de 50 ml de benzène, et le tout est chauffé à reflux pendant 2 heures sous agitation. La phase benzéni- que est séparée, et on ajoute à la phase aqueuse 50 ml de benzène, sous agitation, pour l'extraire. Les fractions benzéniques sont concentrées sous pression réduite, presque à siccité. Le résidu obtenu est additionné de 100 ml d'al- cool isopropylique, puis ce mélange est refroidi et fil- tré pour donner des cristaux blancs. Ces cristaux sont sé- chés sous pression réduite à 40 C, puis sur du pentoxyde de phosphore une nuit durant, et l'on obtient 55,9 g de chlorhydrate de cystéamine (rendement 98,4%) avec un de- gré de pureté de 98,85% et un point de/usion de 68,5 C. EXEMPLE 17 On reprend le mode opératoire de l'exemple 16, mais avec comme matière première la diméth l-2,5 éthyl-2 thiazoli- dine et la triméthyl-2,4,4 éthyl/thiazolidine, obtenues respectivement dans l'exemple 10 et l'exemple 11, à la place de la méthyl-2 isobutyl-2 thiazolidine. On obtient les chlorhydrates des dérivés de cystéamine correspondant. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un sel d'acide minéral d' une cystéamine de formule 3 R3 R5 HX. NH2 ---- C ---- C ----SH 4 R dans laquelle R3, R4, R5 et R6 sont hydrogène ou alkyle inférieur et X est un radical acide minéral, caractérisé en ce qu'on hydrolyse, à l'aide d'un acide minéral, en présence d'eau, une thiazolidine disubstituée en - 2 de formule s R4 R6 R3 H I l ----. ---- N R1 --.... i _ Se /R2 R5 dans laquelle R1 et R2, semblables ou différents, sont cha- cun un groupement alkyle à chaine linéaire ou ramifiée, ou un groupement phényle, ou bien forment ensemble un cycle, R3, R4, R5 et R6 ayant la même définition que plus haut. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2, lorsqu'ils sont groupements alkyle, pré- sentent 1 à 10 atmes de carbone, de préférence 1 à 5. 3. Procédé selon une des revendications 1 ou 2, ca- ractérisé en ce que l'acide minéral est un acide halogéno- hydrique, de préférence acide chlorhydrique ou bromhydri- que. 4. Procédé selon une des revendications 1 à 3, carac- térisé en ce qu'on opère dans un intervalle allant de la température ambiante à 100C. 5. Procédé selon une des revendications 1 à 4, carac- térisé en ce que la thiazolidine disubstituée en -2, est préparée par réaction d'un hydrogénosulfate d'amino-2 alkyle de formule s R3 R5 NH2 ---- C ---- & ----So3H 1 4 16 R R dans laquelle R3, R4, R5 et R6 ont la même définition que précédemment, avec un composé comportant un ion sulfhydrate (-SH), en présence d'une cétone de formule: R1 X C = O R2/ R1 et R2 ayant la même définition que pluqhaut. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R3, R4, R5 et R6 sont hydrogène ou méthyle. 7. Procédé selon la revendication 5, ou 6, caracté- risé en ce que l'on entend par composé comportant un ion -SH, un composé pouvant libérer cet ion, comme soufre, sulfhydrate, sulfure ou polysulfure, en particulier sul- fhydrate de sodium ou sulfure de potassium. 8. Produits obtenus par le procédé selon une des re- vendications 1 à 7.