Brevet FR2463141A1 — publié le 19810220

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 10-halo-E- homoeburnane qui répondent à la formule générale(I)ci-après: X XC x 2 Hg R2 dans laquelle: R2 représente un groupe alkyle en C à C et i 6 X est un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide, acceptables du point de vue pharmaceutique, leurs épimères et leurs déri- vés optiquement actifs. La présente invention est également relative à des compositions pharmaceutiques contenant au moins l'un des nou- veaux composés définis ci-dessus, ainsi qu'à un procédé de pré- paration de ces nouveaux composés et de ces compositions phar- maceutiques. Les nouveaux composés définis ci-dessus sont pré- parés conformément à la présente invention, en traitant un dé- rivé racémique ou optiquement actif de 9-halo-octahydro- indoloquinolisine de formule générale (II) ci-après: dans laquelle: R2 et X sont tels que définis plus haut et R1 représente un groupe alkyle en C1 à C6, ou l'un des sels d'addition avec un acide d'un tel dérivé par une base forte,et en séparant, le cas échéant, les 15-épimères du composé résultant de la formule générale (I) l'un de l'au- tre et/ou en transformant, si on le désire, la substance ré- sultante en l'un de ses sels d'addition avec un acide, accep- table du point de vue pharmaceutique et/ou en dédoublant celle- ci. Les nouveaux composés conformes à la présente in- vention présentent des effets vasodilatateurs intéressants et ils peuvent également être utilisés comme intermédiaires dans la préparation d'autres composés ayant une activité pharmaceu- tique, comme des esters de l'acide 10-halovincaminique. Dans les composés de formules générales (I) et (II), R1 et R2 peuvent représenter un groupe alkyle en C à C 1 6 à chaîne droite ou ramifiée, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, nhexyle ou isohexyle. R2 représente, de préférence, un groupe éthyle ou n-butyle. X peut représenter les quatre atomes d'halogène, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode, et de préférence, le brome. Les substances de départ de formule générale (II), dans lesquelles X, R1 et R2 sont tels que définis plus haut, peuvent être préparées de la façon suivante: on fait réagir un dérivé de 9-halo-1,2,3,4,6,7-hexahydroindoloL2,3-a7- quinolisine avec un ester d'un acide 2-acyloxy-acrylique et l'on réduit d'abord le dérivé de 1-(2'-acyloxy-2'-alcoxy- carbonyléthyl)-9-halo-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolol2,3-a7- quinolisine résultant, puis on le désacyle, ou bien on le désacyle, puis on le réduit. Parmi les bases fortes utilisables dans le pro- cédé conforme à la présente invention pour convertir les substances de départ en composés de formule générale (I), on peut citer, par exemple, les hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium; les alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate, l'éthylate ou le tert.-butylate de so- dium ou le t-butylate de potassium; des amidures de métaux alcalins,tels que l'amidure de sodium ou de potassium; les dialkylamides de métaux alcalins, tels que le diisopropylamide de lithium etc... Ce traitement peut être réalisé dans un solvant organique, non-polaire, aprotique, inerte, tel qu'un hydro- carbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène ou le xylène). La substance de départ est traité par l'alcali, de préférence à la température d'ébullition du solvant mis en oeuvre ou au voisinage de cette température. La réaction ci-dessus fournit les composés de formule générale (I) sous forme d'un mélange de 15-épimères. Si on le désire, on peut séparer les épimères distincts l'un de l'autre, de préférence par chromatographie en couche prépa- rative. Toutefois, lorsque les composés de formule générale (I) doivent être convertis ensuite en esters de l'acide 10- halovincaminique, il est inutile de séparer les épimères puis- que les réactions ultérieures impliquent l'élimination du cen- tre d'asymétrie en position 15. Il est préférable d'utiliser des plaques de gel de silice de qualité Merck PF 254+366 dans la chromatographie préparative en couche. Diverses combinaisons de solvants, peu- vent être utilisées en tant qu'agents d'entrainement et d'élu- tion. On peut faire réagir les composés de formule géné- rale (I) avec divers acides pour former les sels d'addition respectifs avec un acide. Pour former de tels sels, on peut utiliser par exemple, les acides suivants: des acides miné- raux tels que des hydracides (par exemple l'acide chlorhydri- que ou bromhydrique); l'acide sulfurique, l'acide phosphori- que, l'acide nitrique, les acides perhaloiques (tels que l'a- cide perchlorique), etc...; des acides carboxyliques organi- ques tels que les acides formique, acétique, propionique, 2'4633141 glycolique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, salicylique, lactique, cinnamique, benzolque, phénylacétique, p-amino- salicylique, p-aminobenzo!que, p-hydroxybenzolque, etc...; des acides alkylsutfonique tels que les acides méthane- sulfonique, éthanesulfonique, etc...; des acides cyclo- aliphatiques sulfoniques, comme l'acide cyclohexylsulfonique; des acides arylsulfoniques comme les acides p-toluène- sulfonique, naphtylsulfonique, sulfanilique, etc...; des aci- des aminés comme les acides aspartique, glutamique, etc... Si on le désire, les composés racémiques de for- mule générale (I) peuvent être dédoublés selon une méthode connue en ellemême, afin d'obtenir les dérivés optiquement actifs respectifs. Les produits finaux optiquement actifs peuvent toutefois également être préparés à partir des subs- tances de départ optiquement actives appropriées. Si on le désire, les composés racémiques ou opti- quement actifs de formule générale (I), ainsi que leurs épi- mères purs et leurs sels d'addition avec un acide respectif, peuvent être soumis à des étapes de purification ultérieures, telles qu'une recristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants choisis de façon appropriée. Les solvants ou mé- langes de solvants utilisés dans cette étape, sont choisis-en fonction des caractéristiques de solubilité et de cristallisa- tion de la substance à purifier. Le procédé conforme à la présente invention four- nit les produits finaux sous des formes faciles à identifier Les données analytiques, les spectres IR, RMN et le spectre de masse des composés préparés, correspondent à la structure qui leur est attribuée. Les composés de formule générale (I) ont été sou- mis à des tests pharmacologiques, afin de déterminer leurs ef- fets sur le système circulatoire. Les tests ont été réalisés sur des chiens anes- thésiés à l'aide du chloralose uréthane et on a mesuré la pression artérielle, la fréquence cardiaque et les débits san- guins dans l'artère fémorale et la carotide interne. Les ré- sistances vasculaires ont été calculées pour les deux der- niers sites vasculaires, par la formule suivante: pression sanguine résistance-.vasculaire pression sanguine débit sanguin Les substances soumises aux tests ont été adminis- trées sous formes de solutions aqueuses, par voie intravei- neuse à raison de 1 mg/kg de poids corporel. Les tests ont été reproduits à 5 ou 6 reprises. Les résultats de ces tests sont rassemblés dans le tableau 1 ci-dessous, tandis que les propriétés correspondantes de la vincamine (substance de ré- férence) sont indiquées dans le tableau 2. Les abréviations utilisées dans les tableaux ci- après, ont les significations suivantes: MABP: pression artérielle moyenne (mm de Hg) HR: fréquence cardiaque (minute 1) CBF: débit sanguin dans la carotide interne (ml minute 1) CVR: résistance vasculaire de la carotide (mm de Hg minute m1-1) FBF: débit sanguin dans l'artère fémorale (ml minute-1) FVR: résistance vasculaire de l'artère fémorale (mm de Hg minute ml- 1). TABLEAU 1 rffets circulatoires du 10-bromo-14-oxo-15-hydroxy-E- homoeburnane-(3a,17a) (valeurs moyennes + erreur standard) différence en Témoin Traité pourcentage pourcentage MABP 146 + 6,8 132 + 9,8 - 9,6 HR 148 + 16 139 + 11 - 6,1 CBF 61,2 + 13 74,0 + 13 +21 CVR 2,38 + 0,52 1,78 + 0,29 -25 FBF 37,0 + 7,8 37,2 + 7,6 + 0,5 FVR 3,94 + 0,61 3,55 + 0,57 - 9,9 TABLEAU 2 Effets circulatoires de la vincamine (valeurs moyennes + erreur standard) Ces données montrent que le 10-bromo-14-oxo-15- hydroxy-E-homoeburnane-(3a,17a) modifie à peine la pression sanguine et la fréquence cardiaque lorsqu'il est administré à des chiens anesthésiés, par voie intraveineuse à raison de 1 mg/kg de poids corporel, c'est-à-dire qu'il exerce des ef- fets avantageusement faibles sur la circulation systémique. Le principal effet du 10-bromo-14-oxo-15-hydroxy-E- homoeburnane-(3a,17a) est de dilater l'artère carotide, dila- tation qui peut atteindre 25 %, ce qui correspond à une aug- mentation de 21 % du débit sanguin. Il est particulièrement avantageux que ce composé n'exerce pratiquement aucun autre effet sur la circulation. En raison de leurs effets vasodilatateurs avanta- geux, les composés conformes à la présente invention peuvent être appliqués avec profit enthérapeutique. Les nouveaux composés conformes à la présente in- vention peuvent être mis sous forme de compositions pharmaceu- tiques utilisables par voie parentérale ou gastro-intestinale, à l'aide de supports pharmaceutiques classiques non-toxiques inertes, solides ou liquides, de diluants et/ou d'adjuvants. On peut utiliser comme support, par exemple, de l'eau, de la Témoin Traités différence en Témoin Traités pourcentage MABP 131 + 5,2 112 + 6,1 -15 HR 181 + 19 165 + 15 - 9,1 CBF 39,2 + 8,6 40,8 + 8,5 + 4,1 CVR 3,35 + 0,56 2,74 + 0,52 -18 FBF 35,9 + 7,2 42,8 + 7,4 +19 FVR 3,65 + 0,58 2,61 + 0,53 -28 ____ gélatine, du lactose,de l'amidon, de la pectine, du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, du talc et des huiles vé- gétales telles que l'huile d'arachide ou d'olive, etc... Les compositions'pharmaceutiques peuvent être présentées sous des formes classiques, par exemple solides (comprimés ronds ou angulaires, comprimés enrobés, capsules, telles que capsules de gélatine dure, pilules, suppositoires etc...) ou liquides (solutions huileuses ou aqueuses, suspensions, émulsions, sirops, capsules de gélatine tendre, solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses; injectables, etc...). La quantité de support solide présent peut varier dans des limites étendues; les compositions solides peuvent renfermer-de préférence d'envi- ron 25 mg à 1 g de support. Si nécessaire, les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir-des additifs phar- maceutiques classiques, tels que des conservateurs, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents aromatisants, des agents odorants, etc... Si on le désire, les compositions peu- vent également contenir d'autres substances actives du point de vue pharmaceutique, connues, en plus des nouveaux composés conformes à la présente invention. Les compositions pharmaceu- tiques sont présentées de préférence sous forme de doses uni- taires correspondant au mode d'administration. Elles sont pré- parées selon des méthodes bien connues dans l'industrie phar- maceutique, telles que tamisage, mélange, granulation et com- pression des composants, dissolution des substances, etc... Eventuellement, les compositions peuvent aussi être soumises à d'autres opérations pharmacotechniques classiques, comme la stérilisation. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que cet exemple de mise en oeuvre, est donné uniquement à titre d'il- lustration de l'objet de l'invention, dont il ne constitue en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 10-Bromo-14-oxo-l5-hydroxy-E-homôeburnane-(3a,17a). 0,30 g (2,7 mmoles) de tert.-butylate de potassium est ajouté à une suspension de 3,0 g (6,9 mmoles) de 9-bromo- la-éthyl-l-(2-hydroxy-2-méthoxycarbonyl-éthyl)- 1,2,3,4,5,6,7,12-octahydro-12baH-indoloL2,3-a7quinolisine dans 200 ml de toluène sec et 2,8 ml (2,6 g) d'acétophénone; le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 4 heures sous atmosphère d'argon. Lorsque la réaction est achevée, le mélange est refroidi à OQC et secoué à quatre reprises avec chaque fois 30 ml d'acide sulfurique aqueux-froid à 2,5 %. Les phases aqueuses acides sont rassemblées, refroidies et le pH de la solution est ajusté à 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25 %; elle est ensuite extraite à 3 reprises par chaque fois 30 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de magné- sium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est cristallisé dans 10 ml de méthanol pour fournir 1,85 g (66,6 %) du composé mentionné dans le titre, sous la forme d'un mélange d'épimères; p.f. 206-208 C. La formule empiri- que du produit est: C20H23BrN202 (poids moléculaire: 403,33). Les épimères sont séparés du mélange d'épimères par chromatographie préparative en couche mince. L'absorbant est constitué par des plaques de gel de silice de qualité Kieselgel PF254+366, de 20 x 20 cm de surface et de 1,5 mm d'épaisseur et un mélange 14:3 de benzène et de méthanol est utilisé comme solvant. Le produit est élué par du dichlorométhane. L'épimère à déplacement rapide est dénommé épimère "A", tandis que l'é- pimère à déplacement lent est dénommé épimère "B". L'épimère "A" est cristallisé dans 5 ml de méthanol et l'épimère "B" est cristallisé dans 5 ml de méthanol. On isole 0,4 g d'épimère "A" à partir de la tache supérieure, ce qui correspond à un rendement de 21,6 %, La substance fond à 177-178 C. Spectre IR (dans KBr) V max 3400 cm-1 (-OH), -1 Max. 1660 cm (-CO de l'amide) Spectre de masse (m/e): 404, 403, 402, 401,376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. On isole 1,25 g d'épimère "B" à partir de la tache inférieure, ce qui correspond à un rendement de 67,6 %. La substance fond à 214-216 C. Spectre IR (KBr): v max.3400 cm-1 (-OH), 1685 cm-1 (-CO de l'amide) Spectre de masse (m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 303, 30i, 277, 275, 180, 167, 153, 140. Spectre NMR (deuterochloroforme): 6 0,96 (t, 3H, -CH3), 7,39-8,24 (m, 3H, protons aromatiques) ppm. C9 - H = 7,51 ppm, J12,9 = 0,2 Hz (para) C11- H = 7,39 ppm, Jll 12= 8,7 Hz (ortho) C12- H = 8,24 ppm, Jll,9 = 2,8 Hz (méta). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse, au con- traire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Dérivé de 10-halo-E-h0omoeburnane, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) ci-après: (I) 0X R2 dans laquelle: R2 représente un groupe alkyle en C1 à C6 et X représente un atome d'halogène, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, de ses épimères ou de ses déri- vés optiquement actifs. 2 ) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 10-bromo-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnane- (3a,17c). 3 ) Composition pharmaceutique exerçant des effets vasodilatateurs, caractérisée en ce qu'elle renferme comme agent actif, un composé de formule générale (I) selon la Re- vendication 1, ainsi qu'un support pharmaceutique classique et/ou un diluant. 4 ) Composition pharmaceutique selon la Revendica- tion 3, caractérisée en ce qu'elle renferme à titre d'agent actif, du 10-bromo-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnane- (3a,17a). ) Procédé de préparation d'un dérivé de 10-halo- Ehomoeburnane de formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on.traite un dérivé racémique ou optiquement actif de 9-halo-octahydroindoloquinolisine repré- senté par la formule générale (Il) ci-après: x 1 (II) HO-CH-CH2 R2 COOR dans laquelle R2 et X sont tels que définis plus haut et R1 est un groupe alkyle en C à C6, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, par une base forte et on sépare, si on le désire, les 15-épimères du compo- sé résultant de formule générale (I) l'un de l'autre et/ou on convertit, si on le désire, la substance résultante en l'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou bien on la dédouble. ) Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce que la base mise en oeuvre est un alcoolate de métal alcalin. ) Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique ayant des effets vasodilatateurs, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (I) selon la Revendica- tion 1 est mis sous forme de composition pharmaceutique selon une méthode connue en elle-même, à l'aide de supports et/ou de diluants pharmaceutiques classiques.