Brevet FR2465735A1 — publié le 19810327

i Composés intermédiaires pour la préparation de dérivés de la morphine, et leur procédé de préparation La présente invention concerne de nouveaux composés intermédiaires utilisables pour la préparation de dérivés de la morphine, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Les composés selon la présente invention sont des intermédiaires que l'on peut réduire pour former des composés dérivés de la morphine qui ne possèdent pas les effets secondaires indésirables connus de la morphine, par exemple l'insuffisance respiratoire et les effets similaires. Ces composés sont du type décrit dans le brevet U.S. n 3 393 197, et ils peuvent avoir la formule développée générale suivante: / '\UV Ho oR dans laquelle R est un groupement aliphatique. Un composé particulièrement utile choisi dans le groupe ci-dessus est connu sous le nom de "nalbuphine" (R est alors le radical cyclobutyle). Un procédé de synthèse actuellement utilisé de la nalbuphine et des composés du type nalbuphine à partir de 301'oxycodone, produit de départ qu'il est facile de se procurer, est représenté sur la figure 1 ci-jointe. Selon ce procédé, on déméthyle l'oxycodone pour former l'oxymorphone, comme décrit par exemple dans la demande de brevet U.S. N 953 056 déposée le 19 octobre 1978, devenue maintenant la demande internationale n PCT/US 79/00862. La transformation de l'oxycodone en oxymorphone, première étape de la figure 1, prend d'environ 3 à 18 heures à la température ambiante en présence d'un agent déméthylant qui est un composé du bore, ou bien environ 1 heure à 190 C environ, en présence de chlorhydrate de pyridine. On transforme ensuite l'oxymorphone en noroxymorphone que l'on acétyle à son tour pour former un cyclobutylamide intermédiaire (ester amide III). L'acétyla- tion se fait par réaction entre l'acide cyclobutane carboxylique et le chloroformiate d'éthyle avec formation d'un anhydride mixte qui réagit ensuite avec la noroxymorphone en formant l'ester amide que l'on peut réduire, à l'aidé d'hydrure de lithium et d'aluminium, pour former le produit, la nalbuphine ou un composé du type nalbuphine. Ce procédé est intéressant, mais il pose certains problè- mes. La transformation de l'oxycodone en oxymorphone peut prendre beaucoup de temps, et cela est indésirable dans un procédé industriel. La formation du cyclobutylamide inter- médiaire faisant appel à la réaction entre l'acide cyclo- butane-carboxylique et le chloroformiate d'éthyle pour former un anhydride mixte qui réagit ensuite avec la noroxymorphone en formant l'amide, est une réaction assez lente. Il serait par consequent extrêmement souhaitable d'utiliser, par exemple, le chlorure de cyclobutyryle pour former directement 201'amide, au lieu de l'anhydride mixte, pour avoir des vitesses de réaction plus grandes. D'autre part, en raison de la complexité et des réactions secondaires impliquées par l'utilisation d'une noroxymorphone intermédiaire, une modification de l'ordre des étapes de réaction offre des avantages potentiels aussi bien du point de vue des rendements que des capacités. En conséquence, la présente invention concerne un composé intermédiaire Nacyl-dihydro-14-hydroxynormorphone (appelé ici "amide intermédiaire II") utilisable pour la Préparation de la nalbuphine et de composés du type nalbuphine. L'amide intermédiaire II a la formule développée générale suivante: HO O N-C-R Amide intermédiaire II formule dans laquelle R est un groupement "hydrocarbyle" (hydro- carboné) ayant jusqu'à 6 atomes de carbone environ. Dans les formes de- réalisation préférées de l'invention le substituant désigné par R dans la formule développpée de l'amide intermédiaire II est saturé et peut avoir jusqu'à 6 atomes de carbone environ, de préférence d'environ 3 à 6 atomes de carbone. C'est ainsi que R peut être un radical alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone environ, de préfé- rence un radical cycloalkyle de 3 à environ 6 atomes de carbone, par exemple le radical cyclopropyle, cyclobutyle, ou cyclopentyle, et en particulier le radical cyclobutyle. Une nouvelle voie de synthèse, représentée sur la figure 2 ci-jointe, pour la préparation de la nalbuphine et des composés du type nalbuphine à partir de l'oxycodone a également été mise au point. Cette voie comporte la prépa- ration des nouveaux composés appelés amides intermédiaires II. Selon cette nouvelle voie de synthèse, on commence par transformer l'oxycodone, en présence de bromure de cyanogène CNBr et d'acide sulfurique, en noroxycodone que l'on acyle à son tour, pour former un premier amide intermédiaire (amide intermédiaire I sur la figure 2). On déméthyle ensuite ce premier amide intermédiaire, qui n'a pas besoin d'être isolé, pour former un second amide intermédiaire (amide intermédiaire II sur la figure 2) que l'on peut isoler et réduire pour former le produit, la nalbuphine ou un composé du type nalbuphine. La déméthylation des amides intermédiaires I en amides intermédiaires II constitue une innovation majeure par rapport aux schémas antérieurs de préparation de la nalbuphine et des composés du type nalbuphine, et les amides intermédiaires II sont des composés nouveaux. En utilisant cette nouvelle voie de synthèse faisant appel aux nouveaux amides intermédiaires selon la présente invention, il est possible d'obtenir la nalbuphine et des composés du type nalbuphine avec de meilleurs rendements dans des conditions de réaction plus douces et avec des durées de réaction plus brèves, par rapport aux procédés de synthèse connus tels que celui qui est indiqué sur la figure 1. Conformément à ce nouveau procédé de déméthylation, on enlève le groupement méthyle du substituant méthoxy d'un premier amide intermédiaire (amide intermédiaire I) ayant la formule développée suivante C C3 |" HIO 10. \ l t Amide intermédiaire I formule dans laquelle R a la même définition que dans la formule développée ci-dessus de l'amide intermédiaire II, en faisant réagir l'amide intermédiaire I avec un agent déméthylant dans des conditions appropriées permettant d'obtenir l'amide intermédiaire II. On procède à cette réaction dans des conditbns de déméthylation qui peuvent être douces, et la réaction peut par exemple être menée à des températures d'environ 0 à 40'C. L'isolement de l'amide intermédiaire II est simple et direct, et il peut se faire par simple précipitation, sans qu'auc9ne autre extraction ne soit nécessaire pour éliminer le produit de départ (éthers). Cette séparation unique représente un contraste marqué avec la séparation des autres composés contenant du phénol de ce type général, d'avec leurs éthers correspondants.Le rendement global du produit de type morphine à partir de l'oxycodone de départ peut atteindre 40% environ ou davantage, ce qui représente une amélioration par rapport au procédé du type oxycodone-oxymorphone qui est décrit ci-dessus et sur la figure 1. Pour préparer les amides intermédiaires II, on utilise une quantité déméthylante d'un agent approprié, un composé du bore par exemple. Cet agent est capable de déméthyler le groupement méthoxy mais incapable de former de nombreux sous- produits indésirables. Les composés du bore comprennent les halogénures de bore tels que le tribromure de bore, le trichlorure de bore ou le produit de la réaction de ces mêmes halogénures avec des alcools, c'est-à-dire ceux qui contien- nent de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence les alcools inférieurs contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple le méthanol, le propanol, le butanol, l'hexanol, etc... L'agent déméthylant préféré est le tribromure de bore qui est un peu plus actif comme agent déméthylant que le trichlorure lode bore par exemple. L'agent déméthylant'peut être présent en quantité comprise entre 2,5 et 8 moles environ, de préfé- rence entre 3,5 et 6,5 moles environ, par exemple 6 moles environ, par mole d'amide intermédiaire I.Cn nbbtient aucun avantage appréciable en utilisant plus de 8 moles environ. L'utilisation de moins de 2,5 moles environ peut se traduire par une réaction incomplète. Les conditions de déméthylation comprennent des durées de réaction appropriées, par exemple, d'environ 0,5 à 4 heures dans les modes opératoires discontinus, et des températures de réaction appropriées, par exemple environ QOC à 40'C, de préférence environ 150C à 250C. A cet égard, la température du milieu réactionnel auquel on peut ajouter l'agent déméthy- lant peut être d'environ -250C à +20'C, de préférence d'environ +100C à + 200C. Après que l'amide intermédiaire I et l'agent déméthylant se sont combinés, la chaleur de réaction peut se traduire par une augmentation de la tempéra- ture du milieu réactionnel, mais on peut réguler cette tempé- rature de façon à éviter des augmentations de température excessives. Des températures plus élevées du milieu réaction- nel peuvent se traduire par une diminution du rendement de l'amide intermédiaire II. Il peut être avantageux à cet égard de prévoir dans le milieu réactionnel un solvant prati- quement inerte qui ne réagisse pas avec l'agent déméthylant, le chlorobenzène par exemple. On peut incorporer l'agent déméthylant au solvant et combiner la solution avec l'amide intermédiaire I qui réagit. Ou bien, on peut ajouter séparé- ment l'agent déméthylant et le solvant au milieu réactionnel. Par exemple, on peut tout simplement mélanger l'amide inter- médiaire I avec l'agent déméthylant. La récupération de l'amide intermédiaire II peut se faire par simple précipitation, sans qu'aucune autre extraction soit nécessaire pour éliminer les produits de départ. Cela représente un net avantage de la présente invention par rapport aux autres procédés de préparation de la nalbuphine et des composés du type nalbuphine. Le rendement global en nalbu- phine et en composés du type nalbuphine par rapport à l'oxy- codone, par le procédé selon la présente invention, peut être d'environ 40 % ou plus, contre 34 % ou moins pour les procédés actuellement disponibles. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Toutes les parties sont exprimées en poids sauf indication contraire. EXEMPLE I Préparation de l'amide intermédiaire I Dans un ballon de 500 ml, on place 200 ml de tétra- hydrofuranne anhydre (THF) et 6,5 g de chloroformiate d'éthyle. On refroidit le mélange à 5 C. Dans ce ballon, on ajoute lentement un mélange contenant 6 g d'acide cyclobutane- carboxylique, 8,5 ml de triéthyiamine et 50 ml de THF. La température ne doit pas s'élever au-dessus de 10 C pendant cette addition. En agitant, on laisse la température du mélange s'élever à 20-25 C en une à deux heures. On sépare spar filtration le sel de triéthylamine et on ajoute à la solution 14 g de noroxycodone et 1,5 ml de triéthylamine. On agite le mélange pendant une à deux heures à la tempé- rature ambiante. On fait évaporer le THF et on dilue le produit résultant à 200 ml avec du chlorobenzène. EXEMPLE II Clivage (coupure) de l'amide intermédiaire I avec du tribromure de bore On ajoute 100 ml de la solution d'amide intermédiaire I préparée à l'exemple I à un ballon de 500 ml, et on la refroi- dit à 10-15 C. On ajoute lentement au ballon un mélange contenant 100 ml de chlorobenzène et 6 à 11 ml de tribromure de bore, de telle sorte que la température du mélange ne s'élève pas au-dessus de 20 C. Le rapport molaire du tribro- mure de bore à l'amide intermédiaire I dans le ballon peut i P465735 être compris entre environ 2,8 et 5,1/1. On agite le mélange à 20-25 C pendant 30 minutes et on le refroidit rapidement en l'ajoutant à 300 ml d'eau glacée. On sépare le solide par filtration, on le lave avec du chlorobenzène et on le sèche à l'air. On délaye ensuite le solide dans du méthanol, on le filtre, on le lave à nouveau avec du méthanol et on le sèche. Le solide récupéré pèse 4,4 à 4,9 g, ce qui représen- te un rendement de 51 à 57 % par rapport à la noroxycodone. EXEMPLE III Clivage de l'amide intermédiaire I avec-du trichlorure de bore On ajoute 100 ml de la solution d'amide intermédiaire I préparée dans l'exemple I à un ballon de 500 ml et on la refroidit à 10-150C. Tout en refroidissant cette solution, on prépare une solution de trichlorure de bore en introdui- sant du trichlorure de bore gazeux dans 100 ml de chloro- benzène. On ajoute la solution de trichlorure de bore ainsi formée à la solution refroidie de l'exemple I, en maintenant la température audessous de 200C. Le rapport molaire du trichlorure de bore à l'amide intermédiaire I dans le ballon est d'environ 7,7/1. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à 20-25aC, et on le refroidit rapidement dans 300 ml d'eau glacée. On sépare le solide par filtration, on le lave avec du chlorobenzène et on le sèche à l'air. On délaye ensuite le solide dans du méthanol, on le filtre, on le lave à nouveau avec du méthanol et on le sèche. Le solide récupéré pèse 3,6 à 4, 0 g, ce qui représente un rendement de 42 à 47 % par rapport à la noroxycodone. EXEMPLES IV A XIX Variations de la température, de la concentration et de la durée de réaction Le tableau I ci-dessous illustre les essais supplémen- taires auxquels on a procédé en utilisant des modes opé- ratoires semblables à ceux indiqués dans les exemples II et III, mais en faisant varier la température d'addition du tribromure de bore et du trichlorure de bore, la température de réaction après addition, la durée de réaction et le rendement de produit, le tout étant indiqué dans le tableau I. Certains des résultats, en particulier dans les premiers essais, ne sont pas en accord avec les résultats obtenus ultérieurement. Les raisons de ces discordances ne sont pas totalement élucidées, mais on peut les attribuer au moins en partie à un manque d'expérience dans la mise en oeuvre initiale de la réaction, et au fait qu'un produit qui avait été isolé initialement n'était pas réellement le produit recherché. Dans les derniers essais, comme le montre le tableau I, on a obtenu de bons rendements de produit. TABLEAU I N de l 'essai Rapport molaire du BBr (ou du BC13) à lamide I IV V VI VII VIII IX XI XII XIII xrii xrv xvi XVII X[V XV/ XVII XVIII XIX 3,6 3,6 3,6 2,6 2,96 3,1 3,8 (BC13) 2,6 7,0 Tenpérature Texpérature de d'addition du réaction après BBr3 (BC13) au addition mélange 6 à 20 C à 24 C 8 à 10 C à 9 C 8 à 12 C 6 à 9 C 8 à 15 C 6 à 11 C 0 à -20 C -16 à -12 C -24 à -20 C -18 à -25 C +15 à +17 C + 15 à +18 C +15 à +18 C + 10 à +16 C 27 C 270C -60C 4 C 27-30 C 4-10 C 7 C -12 C 0-2 C 0 C 00 C 00 C C QC C -25 C Durée de réaction après addition du BBr3 (BC13) 4h 3h 1 h 1 h 4h 11 mn 1 h 10 mn 4 h 55 mn 54 mn 64 mn 34 mn mn mn mn nn 4h Rendement en amide II par rapport à l'amide I 1% env. 1 % % % 39 % 31 % 38,5 % 1% 52 % % % non isolé non isolé non isolé non isolé non isolé Rendement en amide II par rapport a la noroxycodone 34 % 21,7 24,2 19,2 23,9 32 % 34 % 41 % % 49 % % 19 % 42 % % % % % %0 t,' -"I vn REVENDICATIONS 1. Composés utilisables pour la préparation de la nalbuphine et de composés du type nalbuphine, caractérisés par la formule développée suivante: OH 0 dans laquelle R est un radical hydrocarboné ayant jusqu'à 6 atomes de carbone environ. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est saturé et contient d'environ 3 à 6 atomes de carbone. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R est un radical cyclopropyle, cyclopentyle, ou cyclobutyle. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est le radical cyclobutyle. 5. Procédé de préparation d'amides ayant la formule développée suivante: HO dé -.N-C-R J-; dans laquelle R est un radical hydro carboné ayant jusqu'à 6 atomes de carbone environ, caractérisé en ce que l'on fait réagir un premier amide ayant la formule développée suivante: CH3 OH O i N-C-R dans laquelle R est un radical hydrocarboné ayant jusqu'à 156 atomes de carbone environ, avec une quantité appropriée d'un agent déméthylant qui est un composé du bore, dans un milieu réactionnel, dans des conditions de déméthylation. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé du bore utilisé comme agent déméthylant est le tribromure de bore, le trichlorure de bore ou le produit de la réaction du tribromure de bore ou du trichlorure de bore avec un alcool inférieur, et en ce qu'on l'utilise en quantité telle qu'il y ait d'environ 2,5 à environ 8 moles du composé du bore par mole dudit premier amide. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit composé du bore est le tribromure de bore ou le trichlorure de bore. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les conditions de déméthylation comprennent'des températures d'environ 0 C à environ 40 C. - 9. Procédé selon la revendication 5, 6, 7 ou 8, caractérisé en ce que R est saturé et contient d'environ 3 à 6 atomes de carbone. 10. Procédé selon la revendication 5, 6, 7 ou 8, caractérisé en ce que R est un radical cyclopropyle, cyclobutyle, ou cyclopentyle. 11. Procédé selon la revendication 5, 6, 7 ou 8, caractérisé en ce que R est le radical cyclobutyle.