Brevet FR2461701A1 — publié le 19810206

-1- Là présente invention concerne le carbanion de la (diméthoxy-3,4- benzyl)-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine (papavérine), composé d'existence éphémère et sa prépara- tion. Ce composé est intéressant pour sa grande activité qui offre de nombreuses possibilités pour la synthèse de nouveaux composés, en particulier ceux répondant à la formule: CH3 CH30 N CHR (XOCH3 OCH3 dans laquelle R représente une chaine droite, ramifiée ou cyclique, un reste hydrocarboné saturé ou non saturé, optionellement m-substitué par un alcoxycarbonyl, un groupement hydroxy ou alcoylamino, ou une chaine hydrocar- bonée reliée à l'atome d'azote du noyau de l'isoquinoléine pour former, avec cet atome d'azote et l'atome I-C du noyau de l'isoquinoléine et avec l'atome a-C du groupement benzyl, une structure cyclique adjacente. Quand R représente une charge négative@, la formule ci-dessus représente le carbanion de la papavérine. Selon la présente invention, ce composé peut être préparé en faisant réagir, sur la papavérine, dans un solvant basique, un léger excès d'un agent fortement basique. Les agents extrêmement basiques que l'on préfère sont le butyl-lithium, un amidure d'alcoyl-lithium, l'amidure de sodium ou de potassium. -2- Les solvants basiques que l'on préfère sont l'héxamé- thyl phosphotriamide, le tétrahydrofurane, la diméthyl formamide ou l'ammoniac liquide. a) Méthode à l'ammoniac liquide/amidure de sodium Dans un tricol d'un litre, muni de moyens d'agitation et d'un réfrigérant à neige carbonique, on verse successive- ment 300 ml d'ammoniac liquide, 0,1 g de chlorure ferrique agissant commecatalyseur et 0,8 g (0,03 mole) de soude (cf. Org Synthese Coll., Vol.5, P,523). Le mélange réac- tionnel est agité pendant une heure et demie et on ajoute ensuite, par petites quantités, 10 g (0,0295 mole) de papavérine. Pour terminer la formation du carbanion, le mélange est agité 2 heures. On obtient une solution rouge à utiliser comme telle dans les réactions de synthèse, par exemple, celles décrites dans les exemples ci-dessous. b) Méthode au butyl lithium/hexamiéthyl phosphotriamide Dans un réacteur d'un litre, muni de moyens de chauf- fage, d'agitation et de refroidissement on verse 10 g - (0,0295 mole) de papavérine et 100 ml d'hexaméthyl phos- photriamide. En maintenant la température à environ 5 C, on ajoute progressivement 18,5 ml (0,03 mole) de butyl lithium commercial en solution dans l'hexane. Une fois l'addition terminée, l'agitation est maintenue pendant 1 heure à température ambiante. c) Méthode à l'amidure de sodium/hexaméthyl phosphotriamide Dans le même appareillage que dans la méthode (b) ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et ml d'hexaméthyl phosphotriamide. 1,2 g (0,03 mole) d'amidure de sodium sont ajoutés doucement sous agitation, le mélange devient rouge mais il n'y a pas dégagement gazeux. Le mélange est chauffé à 70-75 C, ce qui provoque un dégagement d'ammoniac; l'agitation est maintenue pendant 3 heures jusqu'à fin du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est alors refroidi pour être utilisé tel quel dans les réactions de synthèse. -3- d) Méthode à l'amidure de diisopropyl-lithium/tôtrahydro- furane Dans le même appareillage que dans la méthode (a) ci- dessus refroidi par un bain d'éthanol/neige carbonique, on verse 400 ml de tétrahydrofurane sec., l'amidure de diisopro- pyl-lithium est préparé in situ en ajoutant goutte à goutte à -300C, 18,5 ml de butyl-lithium (0, 03 mole) dissout dans l'hexane; on ajoute 4,2 ml (0,03 mole) de diisopro- pylamine et le mélange est agité pendant 15 minutes à 10"C; après avoir refroidi à -40"C, on ajoute 10 g (0,0295 mole) de papavérine en poudre et on agite le mélange pendant 4 heures à -40"C. e) Méthode à 1 amidure de potassium/diméthyl formamide Dans le même appareillage que dans l'exemple (b) ci- dessus, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et 35 ml de -diméthyl formamide. On ajoute lentement 1,7 g (0,03 mole) d'amidure de potassium, sous agitation. A la fin de l'addi- tion, l'agitation est maintenue pendant que le mélange réactionnel est chauffé à 700C, pendant 3 heures et demie. Après refroidissement, le mélange réactionnel est utilisé tel quel pour d'autres synthèses. Pour la caractérisation et l'identification de ce carbanion, on utilise la réaction d'oxidation aboutissant à la (diméthoxy-3,4 benzoyl)-1diméthoxy-6,7-isoquinoléine (papavéraldine). Dans la solution de carbanion, on fait barboter un courant d'oxygène sec pendant 2 heures et demie; on y verse ensuite 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. La solution est traitée à température ambiante avec 200 ml d'eau et séchée. Point de fusion: 2080C (littérature: 209-210 C). Les exemples qui suivent décrivent en détail les synthèses de différents composés que l'on peut obtenir à partir du carbanion, afin d'en illuster l'utilité. -4- Dans ces exemples, les données de chromatographie sur couche-mince (CCM) sont obtenues en utilisant des plaques Merck F 254; les spectres RMN ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) et les spectres I.R. ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer 257. Exemple 1 /Tdiméthoxy-3,4-phényl)-1-butyl7-1 diméthoxy-6,7-isoqui- noléine R = -CH -CH -CH 2 2 3 A une solution du carbanion, obtenue en suivant la méthode a) ci-dessus, on ajoute lentement 5,8 g (0,048 mole) de bromure de propyle. Apres avoir agité une heure, on ajoute 200 ml de toluène sec, et on laisse évaporer l'ammo- niac. A température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on filtre le mélange réactionnel sur célite. La solution toluénique est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. L'huile obtenue est chromatogra- phiée sur colonne de silice (éluant dichlorométhane) pour donner 8,4 g de cristaux. Point de fusion: 122 C. Rende- ment: 75%. Ce composé peut, bien entendu, être aussi obtenu à partir du carbanion obtenu selon les autres méthodes, par exemple, par la méthode c) ci-dessus. A une solution du carbanion, obtenue par la méthode c), on ajoute lentement 5,8 g (0,048 mole) de bromure de pro- pyle. Après agitation toute la nuit, à température ambiante, on ajoute 200 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammo- nium à 10% et le mélange est extrait avec du benzène (2 x 100 ml). Les solutions benzéniques sont séparées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées. L'huile obtenue est chromatographiée sur g de silice (éluant dichlorométhane) pour donner 6,9 g de cristaux. Point de fusion: 1220C. Rendement:60%. -5- RMN. (CDCl3) ôppm:'8,45 (d, 1H, CH-N=); 7,15 (m, 6H, aromatiques); 4, 65 (t, 1H, CH-CH2CH2CH3); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,3 (m, 2H, CH-CH2); 1,3 (m, 2H, -CH2-CH3); 1 (t, 3H, CH2-CH3). Exemple 2 /(diméthoxy-3,4-phényl)-1 éthyl7l-ddiméthoxy-6,7 isoqui- noléine) R = -CH3 Le composé ci-dessus est préparé en suivant les métho- des décrites dans l'exemple 1, mais en utilisant, comme agent d'alcoylation, l'iodure de méthyle au lieu du bromure de propyle. Le produit est obtenu avec un rendement de % avec la méthode a) et de 70% avec la méthode c); point de fusion: 156 C. RMN. (CDCe3) eppm: 8,45 (d, 1H, CH-N=); 7,15 (m, 6H, aromatiques). 4,85 (q, 1H, CH-CH3, J = 7Hz); 3,85 (m, 12H, OCH3); 1,85 (d, 3H, CH-CH3, J = 7Hz). Exemple 3 (diméthoxy-3,4 phényl) -1 but-3-enyl7-1 diméthoxy-6,7- isoquinoléine R = -CH2-CH=CH2 Suivant la méthode décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant, comme agent d'alcoylation, du bromure d'allyle au lieu du bromure de propyle, on obtient le composé ci- dessus. Point de fusion: 112 C) avec un rendement de 70%. êppm: 8,40 (d, 1H, CH-N=); 7,10 (m, 6H, aromatiques). ,75 (m, 1H, CH2-CH=CH2); 5,00 (m, 2H, CH=CH2); 4,70 (t, 1H,>CH-CH2-); 3, 85 (m, 12H, OCH3); 3,15 (m, 2H>CH-CH2-CH=). -6- Exemple 4 / (dim'thoxy-3,4 phényl) -1 heptylJ-1 diméthoxy-6,7 isoqui- noléine R = -(CH2)5-CH3 On procède comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant, comme agent d'alcoylation, le bromure de propyle par de l'iodure de n-hexyle et on obtient le composé ci-dessus. Point de fusion: 110 C avec un rendement de 60%. Exemple 5 /- (diméthoxy-3,4 phényl) -1 éthoxycarbonyl-3-propyle_7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine R = -C-CHCH2-COOC2H5 2 H2 Co2 5 En utilisant de l'w-bromo propionate d'éthyle au lieu du bromure de propyle et en suivant la méthode l'exemple 1, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 70%. Point de fusion: 115 C. RMN (CCe4) 6ppm: 8,20 (d, 1H, CH-N=); 6,9 (m, 6H, aromatiques); 4,65 (t, 1H, CH-CH2); 4 (q, 2H, OCH2-CH3); 3,75 (m, 12H, OCH3); 2,4 (m, 4H, CH2CH2-C:; 1,2 (t, 3H, OCH2-CH3). IR (KBr) vcm 1: 1730 (C) -O Exemple 6 /- (diméthoxy-3,4 phényl)-l hydroxy-4 butyl j-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine R = -(CH2)3-OH 4,4 g (0,01 mole) de / -(diméthoxy-3,4 phényl)-but-3- enyl_7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine, préparée comme dans l'exemple 3, sont portés au reflux pendant 2 heures dans une suspension de 2 g d'hydrure d'aluminium lithium dans le têtrahydrofurane. On ajoute de l'eau pour -7- hydrolyser l'excès d'agent de réduction et le mélange eau/alcool est ensuite extrait avec du dichloromêthane. Ces extraits sont séchés et le dichl-orométhane est évaporé pour donner 3, 5 g (rendement 90 %) du produit, fondant à 115 C. IR (KBr) -1 vcm: 3350 (OH) RMN (CDCZ)3 ôppm: 8,30 (d, 1H, CH-N=); 7,05 (m, 6H, aromatiques); -4,6 (t, 1H, CH); 3, 8 (m, 12H, OCH3); 3,6 (m, 2H, CH2-OH); 2,75 (1H, OH); 2,35 (m, 2H, CH2CH2-CH2) 1,65 (m, 2H, CH-CH2). Exemple 7 Z (diméthoxy-3,4 phênyl)-l hydroxy-3 propyl7-1 diméthoxy- 6-,7 isoguinoléine R = -CH2-CH2-OH Ce composé est obtenu par la séquence de réactions suivante: A/ Formation de l'acétal intermédiaire:,-(dim6thoxy- 3,4 phényl)-l diéthoxy-3,3 propyle/-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine A une solution contenant 0,016 mole du carbanion obtenu par l'une des méthodes décrites plus haut, on ajoute lentement 5,3 g (0,025 mole) de bromure de diéthoxy-2,2 éthyle. Apres avoir agité 1 heure, on ajoute 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on filtre le tout sur silice extra fine. La solution toluénique est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. L'huile obtenue (9,5 g) est hydrolysée sans purification. RMN (CCú4). --8- pp-m:8,20 (d, IH, CH-N=) F 7(m, 6H, aromatiques); 4,25 (t, iH, -CHCH2); 3,75 (m, 12H, OCH3); OCH2 3,3 (m, 4H, CH\) ; -OCH2 OCH2 OCH CH wlOC2H, 2-3 2,4 (m, 3H, CH2 -CH0 2 5); 1,1 (2t, 6H --C H OC2H5C 2 5 OCH2CH-3 B/ Formation de l'aldéhyde: t(diméthoxy-3,4 phényl)-l oxo-3 propyle7-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine 8,7 g (0,014 mole) du composé préparé dans l'étape A ci-dessus sont hydrolysés pendant 2 heures à 50 C dans 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 2 %. Après une forte alcalinisation avec à l'aide. de Na2C03, le mélange est extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. On obtient 7,25 g d'une huile. Rendement 95%. IR vcm1: 2730, 1715 (CH=O) RMN (CDCl3) Sppm 9,6 (s, 1H, CH=O); 8,35 (d, 1H,. CH-N=); 7 (m, 6H, aromatiques); 5,25 (t, 1H, CH); 3,8 (m, 12H, OCE); 2,9 (m, 2H, CH2-C). C/ Réduction de l'aldéhyde 3,8 g (0,01 mole) du composé préparé dans l'étape B ci-dessus sont réduits par 1 g de borohydrure de sodium dans 40 ml de méthanol. Apres évaporation du solvant, on ajoute.de l'eau pour hydrolyser l'excès d'agent de réduction; on extrait le tout avec du dichlorométhane. Les extraits sont séchés et le sol- vant est évaporé pour donner 3,4 g (rendement 90%) du produit sous forme d'une meringue. IR vcm: 3250 (OH) -9- RMN (CDCt3) 6ppm S 8,3 (d, 1H, CH-N=) (t, 1H, CHCH2) 3H, CH2-OH); 2,55 7,05 (m, 6H, aromatiques); 3,8 (m, 12H, OCH3); 3,6 (m, (m, 2H, CH2-CH2). Exemple 8 Z (diméthoxy-3,4 phényl)-l (méthyle-1 propylamino)-3 propyle J-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine R = -CH2-CH2-NH-CH-CH2-CH3 CH3 13 g de l'aldéhyde obtenu selon l'exemple 7B ci-dessus, 2,5 g de méthyl-1 propylamine et 120 ml d'éthanol sont agités pendant 30 minutes sur 1 g de tamis moléculaire, à température ambiante. Le mélange est refroidi à 0 C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité une nuit à température ambiante et traité comme dans l'exemple 7C pour donner 11,2 g d'une huile -jaune. Elle est dissoute dans 100 ml d'isopropanol et on ajoute 25,4 ml d'acide chlorhydrique 1N (1 équivalent) pour former le chlorhydrate. La solution chlorhydrique est concentrée à sec et on reprend le résidu dans l'iso- propanol. Il est recristallisé pour donner 6,3 g du produit. Point de fusion: 264 C. CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique 90/10/4) Rf = 0,5 1 tache RMN (base) (CDCl3) 5ppm: 8,45 (d, 1H, =CH-N=); 7,3-7,5 (m, 2H, aroma- tiques); 6,15-7 (m, 4H, aromatiques); 4,85 (m,1H>ACH-CH2); 1,1-1,6 (m, 3H dont 1H échangeable NH); 0,7-1 (m, 6H). Exemple 9 (diméthoxy-3,4 phényl)-i tétrahydro-1,2,3,4 diméthoxy-9,10 benzo (a) chlorure de quinolizinium R = -(CH2)3 - se terminant sur l'atome d'azote de l'iso- quinoléine. -10- Le carbanion est traité avec du bromo-1 iodo-3 pro- pane selon la méthode décrite dans l'exemple 1. L'huile obtenue est portée au reflux dans l'acétone et le sel d'ammonium quaternaire est isolé avec un rendement de 80%. Point de fusion: 220 C. Analyse élémentaire C23H26N04Cf. H20 (433,5) - Calculé C% 63,6 H% 6,46 N% 3,23 Trouvé 62,9 6,43 2,93 Exemple 10 (diméthoxy-3',4' phényl)-l pyrrolo /2,1a7 diméthoxy-8,9 isoquinoléine R = -CH=CH- se terminant sur l'atome d'azote de l'isoqui- noléine. 7 g (0,0154 mole) de /-(diméthoxy-3,4 phényl)-l diéthoxy-3,3 propyle7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine, pré- parée selon l'exemple 7A, sont portés au reflux à 160 C pendant 16 heures dans un mélange de 9 ml de diméthyl- formamide, 1,3 ml d'acide formique et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on l'alcalinise et on l'extrait avec du benzene. On obtient 4 g de produit avec un rendement de 71,5%. Point de fusion: 170 C. RMN (CDCú3) 6ppm: 6,30-7,50 (m, 9H, aromatiques); -3,40-3,80 (m, 12H, OCH3). Analyse élémentaire C22H21N04 (364) Calculé C% 72,7 H% 5,78 N% 3,85 Trouvé 72,60 5,97 3,82 246170 1 -11- : REVENDICATIONS. 1/ Nouveau carbanion de la papavérine répondant à la formule: CH30 CH3 2/ Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, comprenant la réaction sur la papavérine, dans un solvant basique, d'un léger excès d'un agent fortement basique. 3/ Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'agent fortement basique est le butyl-lithi-um, un amidure d'alcoyl-lithium, l'amidure de sodium ou de potassium. 4/ Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel le solvant basique est l'héxaméthyle phosphotriamide, le tétrahydrofurane, la diméthyle formamide ou l'ammoniac liquide.