Brevet FR2465717A1 — publié le 19810327

17? L'invention a pour objet une série de dérivés de la taurine de formule générale (I): CH2-CH2-0-R CH2 -N 1 R' CH2-S03H dans laquelle R et R' représentent un résidu acylique de l'acide nicotinique, de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoilique ou de l'acide acétylsalycilique, tandis que R' peut aussi représenter un résidu -CH2-CH2-O-R, o R a les significations pré- cisées ci-dessus. L'invention concerne en outre des procédés pour la préparation des composés de formule (I). L'un de ces procSdés consiste à traiter la monoéthanol- taurine (II) ou la diéthanoltaurine (III), avec un dérivé activé (IV) (halogénure, ester, anhydride mixte) des acides nicotiniques,3,4,5triméthoxybenzoîque ou acétylsalycilique, selon le schéma représenté cidessous: CH2-CH20H CH2-CH20-R CH2 -N CH2-N H + 2R-X R CH2-S03H CH2-SO3H (II) (Iv) / CH 2-CH20H CH2-CH20-R CH2 -N + 2R-X.. | CH -CH OH | CH -CH O-R 2 2 2 2 CH2-S03H CH2-S03H (III) (iv) dans lequel R a les significations indiquées plus haut, tandis que X représente un atome d'halogène (normalement du chlore), ou bien un résidu alcoxy (méthoxy, éthoxy), ou bien un résidu alcoxy-carbonyloxy (normalement un résidu -0C0-OC2H5). Les réactions dont il s'agit sont conduites dans les conditions généra- lement adoptées pour les acylations de composés à caractère alcoolique et/ou aminique. Ainsi, dans le cas le plus fréquent, dans lequel X représente un atome de chlore, l'acylation est effectuée en présence d'une base tertiaire, comme la triéthylamine ou la pyridine. Suivant un autre procédé de préparation, on fait réagir un composé de formule (V) avec le chlorhydrate (ou autre sel) d'une, -acyloxy éthylamine d formule générale (VI), en présence d'un accepteur d'acidité, par exemple d'éthylate de sodium; le produit intermédiaire (VII) ainsi obtenu peut donc être acylé à l'azote avec un dérivé activé (IV). De manière analogue, des composés de formule (V) peuvent être amenés à réagir avec un chlorhydrate (ou autre sel) d'une di-( -acyloxy éthylamine (VIII) en présence d'un accepteur d'acide, par exemple d'éthylate de sodium. Le procédé est illustré par le schéma suivant: CH2-Y CH2SO3Na (V) + HCl.H N-CH CH OR (VI) CH2-NH-CH2CH20R 1 CH2S03Na (VII) RX (IV) /_CH2CH20R C2N 2S3Na (I) ou bien: (V) + HCl.NH(CH2CH 20R)2 C2 H5ONa b (VIII) CH2-N(CH2CH2OR)2 JH 2 SO2 2 CH SO Na (I) dans laquelle R et X ont des significations déjà précisées, tandis que Y est un groupe partant, par exemple chlore, brome, O-toxyle, etc... Enfin, les composés de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par réaction du sel sodique de la taurine avec un composé de formule générale (IX), suivant le schéma: C2H5oNa 3 2 2465717 CH2H2 + 2 CH2X CH2N(CH2CH2OR)2 CHSOI'a + 2 2 > CH2SO3Na CH2OR CH2SO3Na (IX) (I) dans lesquelles R et X ont les significations précisées ci-dessus. Les exemples qui suivent illustrent la méthode de l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1 N-nicotinoyl-N-(2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine (formule I,avec R = R' =) a) N-(2-hydroxy)éthyl-taurine (formule II) Une solution de 315 g de bromoéthane sulfonate de sodium (Organic Synthesis, vol. Coll. II, p. 558) et de 450 g d'éthanolamine dans 2 litres d'eau est chauffée à 60-70 C pendant 30 minutes. On distille alors dans le vide l'eau et l'éthanolamine en excès, et on fait dissoudre le résidu dans 250-270 ml d'eau. On ajoute 2,2 litres d'acide chlorhydrique concentré et on garde la solution en frigorifique pendant 15-20 heures. On filtre à la pompe le chlorure de sodium précipité et on reconcentre la solution jusqu'à l'obtention d'une huile visqueuse, qui est diluée avec 60 ml d'eau; on ajoute alors de l'éthanol (environ 500 ml) pour précipiter le produit de la réaction. Après une nuit au réfrigérateur, la précipitation est à peu près complète. On filtre à la pompe le produit obtenu; on obtient environ 130-140 g de substance cristalline possédant un point de fusion de 180183 C. Analyse élémentaire: Calculés %: C = 28,40; H = 6,60 Trouvés %: C = 28,70; H = 6,70 b) N-nicotinoyl-N1-(2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine g de N-(2-hydroxy)éthyl-taurine, obtenus comme ci-dessus, sont intro- duits dans 100 ml de pyridine; lentement et sous agitation, on ajoute alors 75 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyl finement pulvérisé. La température s'élève spontanément, mais ne doit pas dépasser 80-85 C. Lorsque la température commence à descendre, on chauffe la solution pendant une heure à 80-85 C, et ensuite on refroidit. La solution visqueuse est diluée avec 100 ml d'éthanol, on amène le pH à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute encore 4 2465717 500 ml d'éthanol et on laisse reposer la solution en frigorifique. Après 24 heures, on filtre à la pompe le produit désiré; on obtient environ 50 g de N-nicotinoyl-N-(2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine, dont le point de fusion est de -176 C. Le produit peut être purifié par dissolution dans une très petite quantité d'eau et reprécipitation par l'éthanol. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: Calculés %: C = 50,65; H = 4,52 Trouvés %: C = 50,82; H = 4,48 Les données de spectroscopie dans l'infrarouge et de résonance magnéti- que nucléaire confirment la nature du produit obtenu. Exemple 2 N,N-di[2-(3,4,5-triméthoxybenzoyloxy) éthylj - taurine (formule I, avec R = 3,4,5-triméthoxybenzoyle et OCH3 0CR3 R' = -CH 2-CH2-o-C oC 3 6 OCH3 a) N,N-di(2-hydroxy) éthyl-taurine (formule III) Une solution de 90 g de bromoéthanesulfonate de sodium (Organic Synthesis, Vol. Coll. II, p. 558) et de 11cgd'éthanolamine darns 1500 rl d'eau est chauffée sur bain de vapeur pendant environ 2 heures. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit; on distille ensuite sous vide l'eau et la diéthano- lamine en excès. On reprend le résidu avec 100 ml d'eau et 800 ml d'acide chl-orhy- drique concentré. La solution est refroidie et le chlorure de sodium est filtré à la pompe; on concentre alors sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile qui est reprise à l'éthanol bouillant. Par refroidissement, on obtient un produit cris- tallin, dont le point de fusion est de 163-165 C qui peut être recristallisg par éthanol et eau. On obtient 16 g de substance dont les données analytiques et spectroscopiques coïncident avec celles prévues. b) N,N-dif2-(3h4,5-triméthoxy-benzoyloxy)éthyl -taurine On met en suspension 8,5 g du produit obtenu dans l'exemple 2a) dans nml de pyridine anhydre, et sous agitation on ajoute lentement 18,4 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. Après repos d'une heure à la température ambiante, on chauffe le mélange à 80 C pendant une autre heure. On refroidit la température ambiante, on dilue avec 50 ml d'éthanol et on laisse reposer au réfrigérateur. Il se précipite un composé cristallin incolore, qui fons à V7h-17E C. Après recristallisation à partir de méthanol, le point de fusion monte à 1_ o Le rendement est de 11,5 g de produit pur. 2465717 Analyse élémentaire: Calculés %: C = 51,91; H = 5,82; N = 2,32 Trouvés %: C = 52,07; H= 5,88; N= 2,26 Exemple 3 N-nicotinoyl-N-(2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine Une solution de 220 g de sel sodique de la taurine, de 90 g d'hydroxyde de baryum et de 70 g d'oxyde d'éthylène dans 900 ml d'eau sont maintenus pendant 96 heures à 10 C, après quoi on précipite avec H2S04 dilué tout le baryum, on filtre et concentre sous pression réduite jusqu'à environ 200 ml. On ajoute 1,8 1 de HCl concentré, on filtre le chlorure de sodium précipité et on évapore à pression réduite jusqu'à consistence sirupeuse. Par addition d'alcool éthylique, on obtient un précipité, point de fusion 180-183 C, identique au produit obtenu suivant l'exemple la). En opérant sur un telproduit comme déjà décrit dans l'exemple lb), on obtient la N-nicotinoyl-N-(2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine, point de fusion 175- 176 C, identique à celle obtenue dans l'exemple lb). Exemple 4 N,N-di(2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-éthylj - taurine Une solution de 12 g de sel sodique de la taurine, de 10 g d'hydroxyde de baryum et de 8 g d'oxyde d'éthylène dans 100 ml d'eau est maintenue 96 heures a 10 , après quoi on précipite le baryum avec H2S04 dilué, on filtre et concentre a pression réduite jusqu'à environ 50 ml. On ajoute environ 1 litre de HCl con- centré, on filtre le précipité qui s'est formé et on évapore à pression réduite jusqu'à consistence sirupeuse. On reprend avec de l'éthanol bouillant, on refroi- dit et filtre le précipité obtenu qui est recristallisé à partir d'éthanol à 80 %, point de fusion 163-165 C, identique au produit obtenu suivant l'exemple 2a. En opérant sur un tel produit comme déjà décrit dans l'exemple 2b), on obtient la N,N-di-[2-(3,4,5-triméthoxybenzoyloxy) éthyl2-taurine, point de fusion 178-182 C, identique à celle obtenue suivant l'exemple 2b). Exemple 5 N-(nicotinoyl)-N-(2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine Un mélange de 98 g de chlorhydrate de cholamine, de 2 1 de diméthoxy- éthane et de 180 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyl est laissé à la température ambiante pendant une nuit sous agitation. On enlève l'excès de HCl par un courant d'azote, ensuite on évapore à pression réduite et on redissout dans 3 1 d'alcool éthylique anhydre; on ajoute 140 g d'éthylate de sodium dans 1 litre d'alcool absolu, et ensuite 210 g de bromoëthanesulfonate sodique; on ajoute encore 170 g de KI et on laisse à la température ambiante pendant 120 heures. On évapore à pression réduite, on ajoute 750 ml de pyridine et ensuite, lentement et sous agitation, 180 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyl, en 6 2465717 refroidissant la masse de manière qu'elle ne dépasse pas 80 C. On chauffe pen- dant 1,5 heure, ensuite on refroidit, on dilue avec 0,5 1 d'éthanol, on acidifie avec HC1I concentré, jusqu'à un pH de 3,5 et on ajoute encore 2, 5 1 d'éthanol. On filtre le produit, point de fusion 174-176 C, identique à la Nnicotinoyl-N- (2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine obtenue suivant l'exemple 1. Exemple 6 NN-di 2-(3,4,5-triméthoxybenzoyloxy) éthyl 7l-taurine Un mélange de 14g de chlorhydrate de diéthanolamine, 200 ml de dimétho- xyéthane et 47 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle est laissé à la tempéra- ture ambiante pendant une nuit sous agitation. On enlève l'excès de HCl avec un courant d'azote, ensuite on évapore sous pression réduite et on reprend dans 300m1 d'alcool éthylique anhydre; on ajoute 14 g d'éthylate sodique dans 200 ml d'alcool absolu, avec refroidissement, ensuite 21 g de bromoéthanolsulfonate sodique et 1,7 g d'iodure de potassium. Après 120 heures à la température ambiante, on filtre les sels inorganiques et on concentre à pression réduite jusqu'à un petit volume. On laisse reposer pendant toute la nuit, ensuite on filtre et on cristallise à partir de méthanol. Le produit a un point de fusion de 179182 C et est identique à celui obtenu dans l'exemple 2. Exemple 7 N-(nicotynoyl)-N-(2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine 44 g d'oxyde d'éthylène dans 200 ml de tétrachlorure de carbone sont additionnés, à la température de 0 C, de 180 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyl par petites doses. On laisse sous agitation pendant six heures, ensuite on évapore le solvant à pression réduite et on reprend avec 1 litre de diméthoxy- éthane; on ajoute 150 g de sel sodique de la taurine et 1,5 g d'iodure de potas- sium, ensuite on laisse sous agitation pendant 96 heures à la température ambiante. On évapore sous pression réduite, on ajoute lentement et sous agitation 750 ml de pyridine, ensuite 180 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyl par petites doses. On chauffe à 80 C pendant 2 heures, on refroidit, on ajoute 0,5 1 d'éthanol, on acidifie avec HCl concentré, jusqu'à un pH de 3,5 et on ajoute encore 2,5 1 d'éthanol. Après quelques heures de repos, on filtre le produit précipité, point de fusion 175-176 C, identique au produit obtenu dans l'exemple 1. Exemple 8 NN-di/2-(3,4,5-triméthoxybenzoyloxy) éthyl 7-taurine 44 g d'oxyde d'éthylène dans 200 ml de tétrachlorure de carbone sont additionnés, à la température de 0 C, de 180 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyl par petites doses. On laisse sous agitation pendant six heures, après quoi on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend avec 1 1 de dimé- thoxyéthane. On ajoute 75 g de sel sodique de la taurine et 1,5 g d'iodure de 7 2465717 potassium, après quoi on laisse sous agitation à la température ambiante pendant heur'es. On évapore sous pression réduite. On ajoute 100 ml de pyridine, on dilue avec 300 ir d'éthanol et on filtre le solide obtenu. Par recristallisation à partir de méthanol, on obtient un produit à un point de fusion de 179-182 C, identique à celui obtenu suivant l'exemple 2. Ainsi qu'il a été dit, les composés selon l'invention sont caractérisés par d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ces propriétés sont décrites, à titre d'exemple, pour certains termes de la série. Propriétés pharmacologiques de la N-nicotinoyl-N-(2-nicotinoyloxy) éthyltaurine (Composé A) Toxicologie Traitement à 180 jours Des rats des deux sexes ont été traités par voie orale pendant 180 jours avec 200 mg/kg de A. On n'a pas constaté de mortalité ni de variations significa- tives dans la courbe pondérale de croissance par rapport aux contr8les. Pharmacologie Aetivité vasodilatatrice Le composé A a été contr8lé par rapport au mélange de N-hydroxyéthyl- taurine + acide niconitique; avec l'acide niconitique; avec l'hexanicotinate de méso-inositol; avec le tartrate de 3-pyridilcarbinol. L'activité vasodilatatrice a été évaluée en administrant les produits par voie endopéritonéale aux doses indiquées au tableau I. Test de la vasodilatation de la conjonctive oculaire du cobaye (J. Pharmacol. 21, 192-1969). Chaque point est la moyenne de 10 mesures. Les résultats montrent que le composé A possède une activité supérieure comparée aux pyridilcarbinol soit comme nombre de réponses, soit comme durée. Il est à remarquer que le mélange de N-hydroxy-éthyltaurine et d'acide nicotinique n'aaucune activité, mettant ainsi en évidence une différence pharmacocinétique. Activité cholérétique L'activité du composé A a été évaluée par comparaison avec celle de la N-hydroxyéthyltaurine, de l'acide nicotinique, du mélange de ces deux composés, de l'acide 0-(1-hydroxy-4-phényl-cyclohéxyl) butyrique, qui est un hépatoprotec- teur connu (composé C). L'administration des différents produits a été effectuée par voie intraveineuse à la dose de 100 mg/kg. Les rats ont été "incannullés", le volume de bile étant mesuré à la première heure, ensuite traités par les produits et le volume de bile étant mesuré pour la deuxième heure de fagon à déterminer la variation de pourcentage. TABLEAU I x N-hydroxy6thyltaurine + acide nicotinique. D'après le tableau 2, on met en évidence l'apparition de l'activité cholérétique du composé A pratiquement absente dans les composants individuels et dans le mélange mécanique aux mêmes doses. Par comparaison avec le composé C, on a une moindre augmentation du volume biliaire, mais une égale augmentation du résidu sec, ce qui représente le produit non comme un hydrocholérétique mais comme un véritable cholérétique. Dans ce cas également la pharmacocinétique du produit est différente de celle des composants. - Réponses Effet Produit mg/kg positives temps d'apparition Durée ( 0,1 0 0 0 A ( 1,0 80 90 120 ( 10,0 100 96 120 Mélange X 10,0 0 0 0 Acide 10,0 0 0 0 nicotinique 25,0 20 ,0 80 180 87 Meso-inositol 0,1 0 0 0 hexanicotiné 1,0 0 0 0 ,0 100 81 87 3-Pyridil- 0,1 0 0 0 carbinol 1,0 40 = = ,0 100 57 120 2 4 6 5 717 TABLEAU 2 Protection dans l'intoxication hépatique avec CC1 à froid Administration orale de 5 ml/kg d'une solution à 20 % de CCl14 dans l'huile et ensuite 5 heures à 4 C. En même temps que le CCl4, on administre 500 mg/kg du composé A. Test de BSF dans le sang. Moyenne de 20 animaux par groupe. Par rapport aux contr8les on a une réduction de 16 %. Action antilipemique Des rats Wistar ont été traités pendant 50 jours avec diète de Morris ou diète de Handler. En même temps que la diète, ils recevaient chaque jour par voie orale 200 mg/kg de composé A ou de choline. Les contrôles recevaient seule- ment la diète. A la fin du traitement, ils ont été examinés: a) dans le sérum: cholestérol total, lipides totaux et b6ta-lipoprotéines. b) dans la bile: sécré- tion de BSF. Les résultats indiqués dans le tableau 3 sont exprimés comme variation de pourcentage par rapport aux contrôles. Chaque point est la moyenne de 10 ani- maux. TABLEAU 3 Compose Volume bile ml/h Variation Résidu sec Variation Iah 2ah% amg/h a iah 2 h % N-hydroxy- N-hyadroxy- 0,82 0,72 - 12,2 29,1 26,0 - 10,9 ethyltaurine Acide nico- 0, 57 0,54 - 5,3 21,7 20,6 - 5,7 tinique Mélange 0,83 0,88 + 6,0 30,0 29,1 4,2 A 0,75 1,14 + 52,0 25,7 35,3 + 40,0 C 0,60 1,14 + 90,0 23,5 32,7 + 39,1 Paramètres Diète de Morris Diète de Handler A Choline A Choline a) Sérum Cholestérol total - 14,3 - 22,9 - 26,9 - 21,1 Lipides totaux - 17,0 + 2,3 - 19,6 + 44,2 Beta-Lipoprotéine - 34,3 + 89,8 - 28,9 --- b) Bile BSF + 23,5 - 2,8 + 36,0 - 39,5 2465717 L'action antilipémique apparaît évidente avec les diètes utilisées, ce qui indique entre autres une bonne absorption. Pharmacocinétique Aucune expérimentation spécifique n'a été effectuée, mais il est possi- ble de tirer des déductions sures d'après les tests pharmacologiques. 1) Les tests dans les diètes montrent que le produit est absorbé par voie orale par le fait qu'il agit soit sur les fractions lipidiques du sérum, soit sur la sécrétion biliaire du BSF. 2) L'activité cholérétique après administration intraveineuse met en évidence une nette différence entre l'activité du produit A et celle des compo- sants individuels, ainsi que du mélange mécanique de ceux-ci dans les proportions stoechiométriques dans lesquelles ils se trouvent dans le produit. Aussi bien les composants que le mélange sont nettement dépourvus d'action cholérétique, tandis qu'elle apparaît nettement dans le produit. Il est évident que si le produit s'hydrolysait de suite dans ses composants cette acti- vité serait nulle. Ceci permet d'affirmer que si la scission se fait, c'est à un niveau tel que cela modifie de toutes façons le profil pharmacologique. 3) L'action vasodilatatrice par voie endopéritonéale met en évidence une nette différence entre le composé A et l'acide nicotinique. a) A 10 mg/kg le composé A donne 100 % de réponses positives, tandis que l'acide nicotinique donne O % à 10 mg/kg et seulement 80 % à 50 mg/kg. b) Le temps d'apparition est également différent: l'acide nicotinique a un temps d'apparition double par rapport à A. c) La durée d'activité est également différente: A a une durée de minutes à 1 mg/kg: l'acide nicotinique 87 minutes à 50 mg/kg. Il est clair que si l'activité de A était due à la libération immédiate d'acide nicotinique on ne pourrait pas observer ces différences. On peut en conclure donc que par des voies d'administration différentes le comportement de A se différencie clairement de celui des composants. Propriétés pharmacologiques de la N,N-di f2-(3,4,5-triméthoxybenzoyloxy) éthy taurine (composé B) Toxicologie Traitement de 180 jours Des rats des deux sexes ont été traités par voie orale pendant 180 jours avec 200 mg/kg de composé B. On n'a pas constaté de mortalité ni de varia- tions significatives dans la courbe pondérale de croissance par rapport aux contrôles. 11 2465717 Pharmacologie Protection dans l'intoxication hépatique avec CCl4 et froid Administration orale de 5 ml/kg d'une solution à 20 % de CCl4 dans l'huile et administration simultanée de 500 mg/kg de compos6 B endopéritonéal, puis 5 heures à 4 C. Test BSF (50 mg/kg c.v.) dans le sang. Produit de comparaison: homocistéinatiolactone (OCT) animaux par groupe: résultats exprimés comme variation en pourcentage par rapport aux contr1ôles. 1er Essai: OCT = - 27,5 B = - 22,7 2e Essai: OCT = - 17,0 B = - 18,5 Sécrétion biliaire BSF Administration endop6riton6ale pendant quatre jours de composé B 100 mg/kg. Le quatrième jour, une heure après la dernière prise, les rats rece- vaient par voie orale 10 ml/kg d'une solution à 10 % de CCl4 dans l'huile. Test BSF dans la bile 5 mg/kg. animaux par groupe; r6sultats en pourcentage de s6cr6tion. Contrôles = 56,6 (30') - 66,0 (60') CCl4 = 33,1 (30') - 43,9 (60') CC14h + B = 44,1 (30') - 50,9 (60') Effet curatif dans l'intoxication par CCl4 Administration orale de 10 ml/kg d'une solution à 10 % de CCl4 dans l'huile. Après une heure,administration aux rats de 100 mg/kg de composé B endo- p6ritonéale. Après 4 heures, test BSF (50 mg/kg e.v.) dans le sang. animaux par groupe; r6sultat exprim6 comme variation en % par rapport aux contrôles. B = - 34,2 Intoxication par CC1h et traitement curatif Le premier jour, administration orale de 10 mg/kg d'une solution à 10 % de CCl4 dans l'huile et en même temps de 100 mg/kg de composé B endopéritonéale. Le second et le troisième jour, administration de 100 mg/kg de composé endopéri- tonéale, ensuite test BSF (50 mg/kg c.v.) dans le sang. animaux par groupe; résultat exprimé comme variation en % par rapport aux contr8le. B = - 26,1. Action antilipumique Des rats Wistar ont été traités pendant 45 jours à la diète de Morris, ou diète de Handler ou à la diète de Nath. En même temps, ils recevaient chaque jour par voie orale 200 mg/kg de composé B ou de choline (moins que pour la diète de Nath). On contr8le seulement la diète. animaux par groupe; résultats exprimés comme variation contr8les. L'action antilipémique apparaet évidente avec qui indique entre autres une bonne absorption orale. Pharmacocinétique en % par rapport aux les diètes utilisées, ce Il n'existe pas d'expérimentation spécifique concernant l'absorptionj la distribution et la sécrétion. On peut cependant faire des déductions d'après les tests pharmacologiques. Les tests conduits avec les différents types de diètes, en administrant B par voie orale, montrent une action évidente sur les paramètres considérés, qui évidemment prouvent une bonne absorption orale. Que celleci soit meilleure par administration en poudre avec la diète, comme dans les expériences, ou qu'elle puisse être améliorée par administration en solution>n'a pas été exariné. Paraète Diète de Handler Diète de Nath Diète de Morris Paramètres B B Choline B B Choline a) Sérum Cholestérol total -6,3 -7,3 - 21,1 - 35,2 23,2 - 22,9 Lipides totaux -15,9 +9,1 + 44,2 - 20,6 -22,4 + 2,3 Betalipopro- - - - 29,7 -23,7 + 89,8 téine b) Foie Lipides totaux -37,7 -29,1 - 29,2 - 23,4 -11,5 + 14,0 Poids de l'organe frais 24933 - - 3- - c) Bile BSF - +23,4 - 39,5 - +23,8 - 2,8 13 2465717 REVENDICATIONS 1. Dérivés de la taurine répondant à la formule générale (I) CH -CH2-O-R 52 \""'Rt (I) CH2-, (:[) |"R' CH2-SO3H dans laquelle R et R' représentent un résidu acylique de l'acide nicotinique, de l'acide 3, 4, 5-triméthoxybenzollique ou de l'acide acétylsalycilique, tandis que R' peut aussi représenter un résidu -CH2CH2-O-R, o R a les significations précisées ci-dessus. 2. N-nicot Lioyl-N-(2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine. 3. N,N-di/-2-(3, 4, 5-triméthoxybenzoyloxy)éthyl_7- taurine. 4. Procédé pour la préparation des composés de formule générale (I), caractérisé en ce que: a) l'on traite la monoéthanoltaurine (II) ou la diéthanoltaurine (III), avec un dérivé activé (IV) (halogènure, ester, anhydride mixte) des acides nico- tinique, 3, 4, 5-triméthoxy-benzoique ou acétyl-salicylique suivant un schéma représenté ci-dessous: CH 2-CH20H CH2-CH2O-R CH -N( CH -NC 212 H + 2R-X * CH -SOH H2-S0 3H (II) (IV) CH2-CH20H CH2-CH20-R CH -NX 2C2 / 2 2 2 \2 \ |H,-CH2-CH20H + 2R-X C CH2-CH20-R CH2-S03H CH2-SO3H (III) (IV) dans laquelle R a les significations précisées plus haut, tandis que X représente un atome d'halogène (normalement le chlore) ou bien un résidu alcoxy (méthoxy, éthoxy) ou bien un résidu alcoxy-carbonyloxy (normalement un résidu -O-CO-0C2-H5), ou bien, b) l'on fait réagir un composé de formule (V) avec le chlorhydrate (ou un autre sel) d'une / -acyloxy-éthylamine de formule (VI) en présence d'un accep- ho teur d'acidité comme l'éthylate de sodium, et que l'on effectue l'acylation à 14 2465717 l'azote du produit intermédiaire (VII) ainsi obtenu, suivant le schéma ciaprès CH 2-Y CH2SO Na (V) CH -NH-CH CH 0R 12 2 2 CH2S0 3Na (viI) + HCl.H N-CH CH OR HC.2N-C2 C20 C2H5ONa 2 5 (VI) CH2CH20R CH2 N RX b. 1 2CH -5 Na CH2S03Na (IV) (I) dans lesquelles R et X ont les significations précisées ci-dessus, tandis que Y représente un groupe sortant comme le chlore, le brome ou 0-toxile, ou bien, c) on fait réagir un composé de la formule (V) précitée avec le chlorhy- drate (ou autre sel) d'une di-/ -acyloxy)-éthylamine (VIII) en présence d'un accepteur d'acidité comme l'éthylate de sodium, suivant le schéma cidessous: C H ONa 2 5 (V) + HCl. NH(CH2CH20R)2 - (VIII) CH2-N(CH2CH20R)2 CH2SO3Na (I) dans lesquelles R a les significations précisées ci-dessus, ou bien, d) on fait réagir le sel sodique de la taurine avec un composé de formule générale (IX) suivant le schéma ci-dessous: + 2 i2 CH2OR C2 CH2N(CH2CH2OR)2 2 32SONa (IX). (I) dans laquelle R et X ont les significationsprécisées ci-dessus. ) Composition pharmaceutique à activité antilipémique et/ou ch olorétique, caractérisée par le fait qu'en qualité de principe actif elle contient un ou plusieurs composés suivant les revendications 1-3. CH2NH CH 2So3Na