Brevet FR2465724A1 — publié le 19810327

-i 2465724 La présente invention se rapporte d'une manière générale, à de nouveaux compo- sés hétérocycliques et, en particulier, à de nouveaux dérivés de décahydroquino- léinol ainsi qu'à leur procédé de préparation. Les dérivés de décahydroquinoléinol de l'invention peuvent être représentés par la formule générale: t' 1 O-C-NH-R (CH2) -X-Ar I dans laquelle R représente hydrogène, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, phényle ou un radical phényle mono- ou disubstitué par un atome de chlore, de brome ou par un radical méthyle, Ar représente un radical phényle, naphtyle ou un radical phényle mono- ou disubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupement méthyle, méthoxy, acétyle ou cyano, X représente oxygène ou soufre n représente 2 ou 3. La présente invention se rapporte également aux sels d'addition non toxiques des dérivés de formule I, par exemple le chlorhydrate ou le méthanesulfonate. Les composés de formule I possèdent en position 4 du cycle décahydroquinoléine un radical carbamoyloxy qui peut présenter une configuration axiale ou équatoriale. L'invention se rapporte à la fois aux épimères axiaux et équato- riaux en question et aux mélanges de ces épimères. On a découvert que les dérivés de décahydroquinoléinol de l'invention possè- dent de remarquables propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre parti- culièrement utiles dans le traitement d'arythmies cardiaques de diverses origines et en particulier dans le traitement d'arythmies consécutives à l'infarctus du myocarde. D'autre part, les composés de l'invention se sont révélés doués de très inté- ressantes propriétés anesthésiques locales. Un autre objet de la présente invention se rapporte, en conséquence, à de nou- veaux médicaments utiles notamment comme anesthésiques, locaux et dans le traite- ment d'arythmies cardiaques de diverses origines, médicaments constitués par un dérivé de décahydroquinoléinol de formule I ou par un sel d'addition non toxique de ce dérivé. 2 2465724 Un autre objet de la présente invention concerne des compositions pharmaceu- tiques ou vétérinaires contenant comme principe actif, au moins un dérivé de dé- cahydroquinoléinol de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. De même, l'invention se rapporte à un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires, procédé suivant lequel on associe au moins un dérivé de décahydroqluinoléinol de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé à un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. En outre, un autre objet de l'invention est de fournir une méthode de trai- tement d'arythmies cardiaques de diverses origines et en particulier une méthode pour traiter les arythmies consécutives à l'infarctus du myocarde, chez un sujet requérant un tel traitement, méthode suivant laquelle on administre au sujet at- teint une dose efficace d'au moins un dérivé de décahydroquinoléinol de formule I ou d'un sel d'addition non toxique de ce dérivé. La dose efficace journalière sera, par exemple-de 100 à 200 mg par voie orale chez un être humain de 60 kgs. De même l'invention se rapporte à une méthode pour provoquer une anesthésie locale chez un sujet le nécessitant, méthode suivant laquelle on administre au sujet en question une dose efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un sel d'addition non toxique de ce composé. Les composés de formule I peuvent être tous préparés au départ de l'hydroxy- 4 trans-décahydroquinoléine. On fait tout d'abord réagir ce produit avec un composé halogéné de formule générale: Hal-(CH 2) -X-Ar II dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et n, X et Ar ont la même signification que précédemment, ce qui fournit les hydroxy-4 trans- décahydroquinoléine N-substituées de formule générale OH dans laquelle n, X et Ar ont la même signification que précédemment. Cette réaction est effectuée de préférence soit dans un milieu alcoolique, par exemple le butanol, soit dans un milieu cétonique, par exemple la méthyl 3 2465724 éthyl cétone et en présence d'un accepteur d'acide, de préférence un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de sodium. La réaction qui peut être accélérée au moyen de faibles quantités d'iodure de potassium est conduite de préférence à la température de reflux du solvant. On fait ensuite réagir dans un solvant organique inerte tel que par exemple le benzène, le toluène ou le dichlorométhane et à la température ambiante, par exemple de 20 à 22 C, l'hydroxy-4 transdécahydroquinoléine N-substituée, de formule III, avec un composé de formule générale: 0 2 t C1-C-R2 IV dans laquelle R représente un atome de chlore ou un radical phénoxy pour obte- nir un dérivé carbonyloxy de formule générale: i" 2 O-C-R2 V (CH2)n-X-Ar (2)n dans laquelle n, X, R et Ar ont la même signification que précédemment lequel -peut être condensé avec l'ammoniac ou une amine primaire de formule générale: H2N-R1 VI dans laquelle R a la mgme signification que précédemment, de préférence dans un solvant inerte par exemple le toluène ou le dichlorométhane ou un mélange de ces deux solvants et à la température ambiante pour former l'ester carbamique de décahydroquinoléinol correspondant de formule I sous forme de sa base libre. Les sels d'addition non toxiques des composés de formule I peuvent être pré- parés, de manière classique, en faisant réagir le composé de formule I corres- pondant sous forme de sa base libre avec un acide organique tel que par exemple l'acide méthanesulfonique ou un acide inorganique tel que par exemple l'acide chlorhydrique. Les composés halogénés de formule II peuvent être préparés par la méthode décrite par Ch. K. GROGAN et coll. dans J. Med. Chem. 1965, 8, 62 ou par d'autres procédés connus. Quant à l'hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine de départ, il s'agit d'un pro- 4 2465724 duit connu pouvant être préparé en réduisant l'oxo-4 transdécahydroquinoléine suivant la méthode décrite par exemple, dans Bull. Acad. Sci. U.S.S.R., 1962, 1599. Cette méthode conduit à un mélange d'épimères axial et équatorial au niveau de l'hydroxyle. Ces épimères sous forme séparée, ont été décrits ainsi que leurs préparation et identification par M. PROST et coll. dans Eur. J. Med. Chem. 1976, 11 (4) pp. 337-342. En conséquence, les procédés décrits ci-dessus pour la préparation des déri- vés de formule I au départ d'hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine sont applicables soit à l'épimère axial soit à l'épimère équatorial de l'hydroxy-4 transdécahy- droquinoléine pour la préparation des épimères correspondants de formule I. De même, les procédés en question sont applicables au mélange d'épimères axial et équatorial d'hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine, obtenu par exemple après ré- duction de l'oxo-4 trans-décahydroquinoléine, en vue d'obtenir les composés de formule I sous forme d'un mélange d'épimères axial et équatorial. Des composés de structure chimique semblable à celle des composés de formule I ci-dessus présentant des propriétés antiarythmiques sont déjà connus ayant été publiés dans la demande de brevet français N 2.160.939. De tels dérivés se caractérisent par une chaîne (fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl en position I du cycle décahydroquinoléine. S'il est exact que les dérivés de décahydroquinoléine en question sont doués de propriétés antiarythmiques,celles-ci par contre, ne se manifestent que par voie veineuse. On a en effet remarqué que l'activité de ces produits par voie orale est très faible ce qui les rend totalement sans valeur comme agents anti- arythmiques lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Par ailleurs, les déri- vés antiarythmiques de la demande de brevet français en question sont suscepti- bles de provoquer d'une part d'importantes chutes de pression artérielle par suite de leur puissante activité antiadrénergique et d'autre part une réduction du débit cardiaque suite à la dépression qu'ils exercent sur la contractilité du myocarde. Enfin, ils dépriment l'activité nerveuse centrale et sont en particulier sédatifs. Tous ces inconvénients limitent donc l'utilisation de tels produits et néces- sitent en outre un contrôle sévère du patient. On a trouvé maintenant de façon surprenante, qu'en modifiant légèrement la chaîne (fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl en question en y remplaçant la fonction carbonyle par une fonction éther-oxyde, les nouveaux dérivés de décahydroquino- 2465724 léinol ainsi obtenus présentent de remarquables propriétés anesthésiques locales provoquant, au niveau cardiaque, des changements électrophysiologiques et des effets antiarythmiques importants. Ces propriétés antiarythmiques résultent notamment d'un mode d'action totale- ment différent de celui des dérivés du brevet français en question. D'autre part, des tests pharmacologiques ont démontré que les composés de l'invention sont beaucoup plus actifs, par voie orale, que les dérivés de déca- hydroquinoléinol du brevet français cité précédemment. Par conséquent, les possibilités d'utilisation des dérivés de l'invention dans le domaine antiarythmiques seront plus larges que celles offertes par les dérivés du brevet français N 2.160.939; les composés de l'invention pourront être utilisés par exemple, en traitement ambulatoire là o les dérivés de l'état de la technique feront évidemment défaut. Parmi les composés de la présente invention qui ont montré les meilleures po- tentialités antiarythmiques, on peut citer tout particulièrement: - la carbamoyloxy-4[(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) ci-après dénommé Composé A et - la [(chloro-3 méthyl-4 phényl) carbamoyloxy]-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 transdécahydroquinoléine (forme équatoriale) ces dérivés étant sous la forme de base libre ou de sel d'addition non toxique tel que le chlorhydrate ou le méthanesulfonate. Des tests pharmacologiques effectués plus particulièrement avec le Composé A ont montré qu'il possède l'ensemble des propriétés souhaitables en vue de son utilisation dans le traitement d'arythmies d'origines diverses. Ainsi, on a pu mettre en évidence chez le Composé A une activité antiarythmi- que très polyvalente puisqu'elle se manifeste à la fois aux niveaux auriculaire et ventriculaire suivant les différents types d'arythmies cardiaques provoquées expérimentalement. Par exemple, le Composé A est actif dès la dose de I à 2,5 mg/kg par voie intraveineuse chez le chien vis-à-vis des arythmies ventriculaires induites par l'épinéphrine, le chlorure de baryum ou l'ouabaine. Il protège éga- lement contre la fibrillation ventriculaire provoquée par le chloroforme ou par le chlorure de calcium et contre la fibrillation auriculaire provoquée par l'acé- tylcholine. D'autre part, le Composé A n'est ni hypotenseur, son mécanisme d'action ne résultant pas de propriétés antiadrénergiques, ni dépresseur de la contractilité du myocarde. Il n'est pas non plus arythmogène aux doses toxiques puisque pendant une perfusion veineuse continue chez le chien anesthésié, la dose arythmisante 6 2465724 est de 80,6 - 6,9 mg/kg et la dose mortelle de 84,1 - 7,1 mg/kg. Enfin, il n'affecte pas la vigilance puisqu'il ne modifie pas l'activité mo- trice de la souris. A la lumière de ces différentes propriétés, on peut considérer que les com- posés de l'invention et en particulier le Composé A, constituent une source pré- cieuse de substances potentiellement efficaces pour le traitement d'arythmies d'étiologies diverses, par exemple pour le traitement de cas de fibrillation auriculaire en particulier d'origine parasympathique. En outre, les composés de l'invention pourront être utilisés efficacement pour le traitement par exemple d'arythmies post-infarctus, ce qui leur conférerait par conséquent, un avantage incontestable pour prévenir la mort subite par fibril- lation ventriculaire après infarctus du myocarde. Parmi les agents les plus efficaces utilisés dans le traitement des arythmies post-infarctus, la lidocaine est probablement l'un des plus courants. Cependant, ce composé n'est utile que par voie veineuse comme agent antia- rythmique, sa demi-vie plasmatique chez l'être humain étant très courte, de l'ordre de 15 minutes. S'il est difficile par conséquent de dépasser des doses toxiques, il est par contre malaisé de régler la vitesse de perfusion de ce produit pour en stabiliser le taux plasmatique. Les composés de l'invention ne présentent pas de désavantage car, au contraire de la lidocaine, ceux-ci sont actifs par voie orale, comme mentionné précédemment et d'une durée d'action plus prolongée. Ce double avantage représente un progrès pharmacologique important par rap- port à la lidocaine: le taux plasmatique d'agent antiarythmique selon l'inven- tion sera plus aisé à stabiliser dans le temps et les traitements ambulatoires deviendront possibles ne nécessitant plus l'hospitalisation du patient. On trouvera, par la suite, les résultats obtenus au cours de l'étude pharma- cologique des composés de l'invention. A. Propriétés antiarythmiques Celles-ci ont été mises en évidence au moyen du test de LAWSON (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 100 (1) 22-31). L'arythmie est provoquée, dans ce test, par l'inhalation de chloroforme jusqu'à l'arrêt respiratoire. Pour chaque dose de substance à étudier, on utilise des lots de 10 souris femelles de 20 g environ à jeun de nourriture depuis 18 heures avant l'essai, un lot de 10 animaux servant de lot témoin. On administre d'abord, par voie intragastrique, une dose du composé à étudier excepté chez les témoins qui ne reçoivent que le solvant du composé en question. Trente minutes plus tard, on place les animaux dans une cloche saturée de chlo- roforme grâce à un tampon fortement imbibé. On retire l'animal dès asphyxie totale (environ 2 minutes plus tard), on ouvre rapidement le thorax et on ob- serve le rythme ventriculaire. On détermine alors la dose de substance à étudier qui protège 50% des ani- maux contre la fibrillation ventriculaire. Cette dose protectrice est exprimée comme étant la DA50 en mg/kg dans le Tableau suivant. Les composés de formule I ont été utilisés sous forme d'un sel d'addition non toxique essentiellement sous forme de chlorhydrate en compa- raison avec la lidocaine. TABLEAU o -i 1 O-C-NHR I R1 hydrogène méthyle éthyle n-propyle n-butyle phényle bromo-4 phényle chloro-3 méthyl -4 phényle hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène n X 3:0: 3: O: 3:0: 3: O: 3: 0 3:O: 3:0: 3: 0 0 - o O- Ar fluoro-4 phényle fluoro-4 phényle fluoro-4 phényle fluoro-4 phényle fluoro-4 phényle fluoro-4 phényle fluoro-4 phényle fluoro-4 phényle phényle bromo-4 phényle chloro-4 phényle méthyl-4 phényle méthoxy-4 phényle Stéréochimie :du CO-NHR1 : axiale axiale axiale axiale axiale axiale axiale axiale axiale axiale axiale axiale axiale h3 r0 g acétyl-4 phényle axiale > 100 DA *.5 mg/kg): : 45 : 55 : 50 : 80 : 50 : > 100 : > 100 > o100 : > 100 > 100 > 100 hydrogène :hydrogène :hydrogène bromo-4 phényle : hydrogène : hydrogène : hydrogène : hydrogène : hydrogène : hydrogène : hydrogène : hydrogène : hydrogène : hydrogène : bromo-4 phényle chloro-3 mé- thyl-4 : phényle :3: :3: :3: :3: :2: :2: :2: :2: :2: :2: :3: :3: 3. 0:cyano-4 phényle:axiale O: méthoxy-4 acétyl-4: phényle axiale 0O méthoxy4 acétyl-4 : phényle:axiale 0: naphtyl-1:axiale 0: naphtyl-2: axiale 0 fluoro-4 phényle:axiale 0: bromo-4 phényle: axiale 0: dichloro-2,6 phényle: axiale 0: méthoxy-2 phényle:axiale 0: naphtyl-1:axiale 0: naphtyl-2:axiale S: fluoro-4 phényle:axiale O fluoro-4 phényle: équatoriale o fluoro-4 phényle 3: O: fluoro-4 phényle équatoriale : équatoriale lidocaTne 35 Un autre test-comparatif a été effectué dans les mêmes conditions avec quel- ques composés couverts par la demande de brevet français N 2.160.939 à la dose unique de 100 mg/kg par voie intragastrique. On a obtenu les résultats suivants: exprimés en pourcentage de protection contre l'effet arythmique à la dose considérée: 1 n Stéréochimie %/ de protec-' ::: Ar: du CO-NHR1 tion hydrogène: 3: fluoro-4 phényle: axiale:35 méthyle 3 C fluoro-4 phényle axiale 35 éthyle 3 fluoro-4 phényle axiale thye33:0 : n-propyle: 3: : fluoro-4 phényle: axiale: O: :bromo-4 W phényle 3 C fluoro-4 phényle axiale O hydrogène 3 fluoro-4 phényle équatoriale 35 hydrogène fluoro-4 phényle équatoriale 3 : 30: :: > 100 :> 100: :> 100: :> 100: > 100 : 90: : 50: : 100: : 75: : 50: :> 100: : 45: : 30: - 9 2465724 Ces résultats montrent parfaitement que le remplacement de la fonction carbo- nyle par une fonction éther-oxyde dans la chaîne située en position I du cycle décahydroquinoléine augmente considérablement l'activité antiarythmique par voie intragastrique. D'autre part, si dans ce test la plupart des composés de l'invention sont moins actifs que la lidocaine, 30 minutes après leur administration, leur durée d'action, par contre, est beaucoup plus prolongée. Ainsi, 75 mg/kg soit de Composé A, soit de lidocaine, par voie intragastrique chez la souris, ont four- nis les résultats suivants: Temps après administration % de protection (en minutes) (Composé A Lidocaine : 30: 80: 95: : 65: 65: : 120: 60: 25: : 180 45 : 240: 30: -: B. Propriétés antiadrénergiques et sédatives Des tests effectués avec le Composé A ont montré qu'une dose de 50 mg/kg administrée par voie intragastrique chez la souris 30 minutes avant l'injection intraveineuse de 3 mg/kg d'épinéphrine n'offre aucune protection contre la to- xicité de cette catécholamine. De même, une dose intragastrique de 50 mg/kg de Composé A administrée à des souris n'engendre pas de dépression de la motilité spontanée 30 minutes plus tard. Ces résultats démontrent que le Composé A n'est ni sédatif ni antiadréner- gique aux doses antiarythmiques. C. Propriétés anesthésiques locales Celles-ci ont été mises en évidence sur cobaye par la technique de CHANCE et LOBSTEIN, laquelle consiste à déposer une goutte d'une solution du composé à étudier dans l'oeil de l'animal et à vérifier, différents temps après adminis- tration, s'il y a fermeture ou pas de la paupière après contact de la cornée. On détermine ainsi le pourcentage d'animaux anesthésiés localement en fonc- tion de la dose de composé et en fonction du temps après administration. On a remarqué qu'une solution du Composé A à la concentration de 0,1% anes- thésie localement 58% des animaux 5 minutes après administration alors qu'une même concentration en lidocaine 5 minutes après administration, n'anesthésie localement que 26% des cobayes. D'autre part, une solution de lidocaine à la concentration de 0,5% ne protè- ge plus que 35% des animaux 15 minutes après administration alors qu'une même concentration de Composé A protège encore 35% des cobayes 30 minutes après ad- ministration. Ces résultats montrent que le Composé A est plus actif que la lidocaîne comme anesthésique local et de durée d'action plus importante. D. Toxicité Des tests de toxicité aiguë ont été pratiqués avec le Composé A chez la souris et le rat. Par voies intraveineuse et intragastrique, la DL50 du Composé A, c'est-à- dire la dose nécessaire pour tuer 50% des animaux, est respectivement de 42,5 mg/kg et 750 mg/kg chez la souris. Chez le rat, par voie intraveineuse et in- tragastrique, la DL50 est respectivement de 47 mg/kg et de plus de 2000 mg/kg. Par rapport au Composé A, la lidocaine s'est révélée plus toxique, la DL par voies intraveineuse et intragastrique chez le rat étant respectivement de 12,5 et 360 mg/kg. De plus, le Composé A possède une bonne marge de sécurité entre sa dose ef- ficace antiarythmique et sa dose convulsivante comme en témoigne le Tableau suivant: Dose en mg/kg : Souris Antiarythmique Convulsivante (per os) 45 300 à 400 (AD50 Test LAWSON) (ADO) Chien 1 à 2,5 6 à 10 (i.v.) (chien anesthésié) (chien conscient) Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un sup- positoire pour l'administration rectale, d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale ou d'une crème, d'un onguent, d'une lotion ou d'un gel pour l'administration topique. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques l 2465724 de l'invention seront préparées en associant au moins un composé de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant 8tre constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: eau distillée, alcool benzylique, lactose, ami- dons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, phosphate monopotassi- que, phosphate disodique dihydraté, acide alginique, silice colloïdale, poly- éthylèneglycol ou agents édulcorants. La préparation des composés de l'invention ainsi que la formulation des com- positions thérapeutiques dont question ci-dessus, sont illustrées par les Exem- ples non limitatifs suivants: EXEMPLE 1 Carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) et son chlorhydrate. a) [(Fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) et son chlorhydrate. On chauffe à reflux pendant 48 heures, une solution de 12,5 g (0,08 mole) d'hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) et de 16,6 g (0,088 mole) de (chloro-3 propoxy)-1 fluoro-4 benzène dans 120 ml de butanol-1 en présence de 9 g d'hydrogénocarbonate de sodium. L'eau formée durant la réaction est éli- minée par distillation azéotropique. Après refroidissement, on filtre les sels, on lave le filtre avec un peu de butanol-1 et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu avec 150 ml d'éther diéthylique et on acidifie la solution * ainsi formée avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On décante la phase aqueuse et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 10%. On réextrait avec de l'éther diéthylique et on lave la phase éthérée à l'eau. Après sèchage sur du sulfate de sodium et filtration on élimine le sol- vant. Le résidu d'évaporation cristallise en présence de 75 ml de nhexane. On filtre les cristaux et on lave le filtre avec un peu de nhexane. On isole ainsi 18 g de [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4trans-décahydroquinoléine (forme axiale) sous forme de base libre. Rendement: 65% P.F.: 95 - 1 C. On dissout ensuite la base ainsi obtenue dans du propanol-2 et on ajoute une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans du propanol- 2. Après élimination du solvant, on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) P.F.: 167-170 C. Au départ des produits appropriés et en utilisant le procédé décrit cidessus, on a préparé les composés suivants: Pour chaque composé de forme axiale, le solvant de recristallisation a été un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Composé P.F. C Chlorhydrate d'hydroxy-4 (phénoxy-3 propyl)-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de [(bromo-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de [(chloro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate d'hydroxy-4 [(méthoxy-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de [(cyano-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate d'hydroxy-4 [(naphtyl-1 oxy)-3 propyl]-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate d'hydroxy-4 [(naphtyl-2 oxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate d'[(acétyl-4 méthoxy-2 phénoxy)-3 propyl]- I hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de [(fluoro-4 phénylthio)-3 propyl]-1 hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de [(cyano-2 phénoxy)-2 éthyl]-1 hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate d'hydroxy-4 [(naphtyl-1 oxy)-2 éthyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate d'hydroxy-4 E(naphtyl-2 oxy)-2 éthyl]-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme équatoriale) - 1 182 - 1 167 + 1 136 - 1 162 - 1 154 - 1 187 -+ 1 - 1 157 - 1 212- 1 246 - 1 188 - 1 99 - 1 (cyclohexane) b) Carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) et son chlorhydrate. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ A la température de 0 à 5 C, on prépare une solution de 200 g de phosgène 13 2465724 dans 1 litre de toluène anhydre. On y introduit ensuite, entre O et -10 C, une solution de 278 g (0,9 mole) de [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4 trans- décahydroquinoléine (forme axiale) dans 1,5 litre de dichlorométhane. L'addition terminée, on maintient le mélange réactionnel sous agitation à une température de 20 à 22 C pendant 2 jours. On élimine l'excès de phosgène en sou- mettant le mélange réactionnel au vide d'une trompe à eau pendant 2 heures tout en maintenant une température de 20 à 25 C par un léger chauffage. On note un début de cristallisation et on réajuste le volume avec du dichloro- méthane. On refroidit le milieu réactionnel vers 5 C et on le sature avec de l'ammo- niac. On maintient le mélange pendant 48 heures sous agitation ensuite on intro- duit une quantité supplémentaire de 1,2 litre d'ammoniaque concentrée. On agite à nouveau durant 24 heures à température ambiante (21 - 2 0) et on décante la phase aqueuse. On évapore le solvant de la phase organique et on réem- pâte, dans I 1 d'hexane, le résidu solidifié. On filtre ensuite les cristaux de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) sous forme de base libre, ainsi obtenus. P.F.: 116 + 1 c. Après séchage, on dissout la base ainsi obtenue dans 2 1 d'acétate d'éthyle et on prépare le chlorhydrate par addition d'une quantité stoechiométrique d'a- cide chlorhydrique gazeux dissous dans du propanol-2. Le chlorhydrate désiré précipite. On le filtre et on lave le filtre à l'acétone. Après séchage, on re- cristallise ce produit dans un mélange 6/4 d'acétate d'éthyle/méthanol puis on le sèche. De cette manière, on obtient 278,5 g de chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(flu- oro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine. Rendement: 80% P.F.: 238 - 1 C0. Au départ des produits appropriés et en utilisant le procédé décrit cidessus, on a préparé les composés suivants: Composé P.F. C. Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 (phénoxy-3 propyl)-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) 252 - 2 (acétate d'éthyle/méthanol) Ohlorhydrate de [(bromo-4 phénoxy)-3 propyl]-1 carba- moyloxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) 257 2 (méthanol) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(chloro-4 phénoxy)-3 propyl]-I transdécahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(méthyl-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(méthoxy-4 phénoxy)-3 propyl]-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate d'[(acétyl-4 phénoxy)-3 propyl]-1 carba- moyloxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) (ac Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(cyano-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(naphtyl-1 oxy)-3 propyl]1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(naphtyl-2 oxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) 236 - 1 (méthanol) a44 - 2 (méthanol) 240 + 2 (méthanol) 254 - 2 étate d'éthyle/méthanol) 162 - 1 (méthanol) 259 + 1 (acétone) > 260 (acétone) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénylthio)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) (acétat Chlorhydrate de [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 (N-méthylcarbamoyloxy)-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de (Néthylcarbamoyloxy)-4 E(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de (fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1(N-n- propylcarbamoyloxy)-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de (N-n-butylcarbamoyloxy)-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de E(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 (N-phénylcarbamoyloxy)-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) (acétate d'éthyle/méthanol) 215 - 1 e d'éthyle/méthanol) 220 - 1 (méthanol) 174 ± 1 (acétone) 159 - 1 (acétone) 14o - 1 (acétone) 219 - I Chlorhydrate der(bromo-4 phényl) carbamoyloxy]-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydro- quinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de [(chloro-3 méthyl-4 phényl) carbamoyloxy]-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]- 1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate d'[(ac6tyl-4 méthoxy-2 phénoxy)-3 propyl]-1 carbamoyloxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate d'[(acétyl-4 m6thoxy-2 phénoxy)-3 propyl]-1 [(bromo-4 phényl) carbamoyloxy]-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(dichloro-2,6 phénoxy)-2 éthyl]-1I transdécahydroquinol6ine (forme axiale) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(cyano2 phénoxy)-2 éthyl]-1 trans-décahydroquinol6ine (forme axiale) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(méthoxy-2 phénoxy)- 2 6thyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) 246572-4 173 - 1 (acétate d'éthyle) 176 - 1 (acétate d'é6thyle) 239 - 1 (acétate d'éthyle/m6thanol) - 1 (acétate d'éthyle/méthanol) > 260 (acétone) 206 - 1 (acétone) 226 - 1 (acétate d'6éthyle/méthanol) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)- 2 éthyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) 223 - 1 (acétate d'6éthyle/méthanol) Chlorhydrate de [(bromo-4 phénoxy)-2 éthyl]-1 carba- moyloxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) - 250 (méthanol) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(naphtyl-1 oxy)- 2 éthyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) 185 (méthanol/eau/acétate d'éthyle) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(naphtyl2 oxy)-2 éthyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) > 260 (méthanol/eau/acétate d'éthyle) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)- 3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme équatoriale) 211 - 1 (acétate d'éthyle/méthanol) -16 2465724 Chlorhydrate de [(bromo-4 phényl) carbamoyloxyI4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydro- quinoléine (forme équatoriale) 241 - 1 (acétate d'éthyle/méthanol) Chlorhydrate de [(chloro-3 méthyl-4 phényl) carbamoyloxy]-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme équatoriale) 229 - 1 (acétate d'éthyle/méthanol) EXEMPLE 3 Méthanesulfonate de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans- décahydroquinoléine (forme axiale) On ajoute à une solution de 4 g (0, 0114 mole) de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) préparée comme décrit dans l'Exemple 2, dans 30 ml d'acétone, la quantité stoechiométrique d'acide méthanesulfonique en solution aqueuse à 70%a dissous dans 30 ml de pro- panol-2. On évapore à sec le mélange réactionnel et on élimine l'eau par plusieurs distillations azéotropiques avec du toluène. On dissout ensuite le résidu hui- leux dans de l'acétate d'éthyle et on laisse cristalliser. On filtre et on lave le filtre à l'acétate d'éthyle. De cette manière, on isole 3 g de méthanesulfonate de carbamoyloxy-4 [(fluoro -4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) P.F.: 238 + 1 C. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 transdécahydro- quinoléine (forme axiale) a) [(Fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) On chauffe à reflux pendant 48 h avec élimination azéotropique de l'eau formée, 12,5 g (0,08 mole) d'hydroxy-4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale), 19 g (0,082 mole) de (bromo-3 propoxy)-1 fluoro-4 benzène et 9 g d'hydrogéno- carbonate de sodium dans 100 ml de butanol-1. Les conditions opératoires ultérieures sont identiques à celles décrites dans l'Exemple 1. De cette manière, on isole 18,5 g de [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy- 4 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) sous forme de base libre. Rendement: 76% - P.F.: 95 - 1 C. 17 2465724 b) Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 transdécahy- droquinoléine (forme axiale) Sous agitation, on ajoute, goutte à goutte, 1,2 g (0,0075 mole) de phényle chloroformiate à une solution de 1,5 g (0, 005 mole) de [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 hydroxy-4 transdécahydroquinoléine (forme axiale) dans 0,9 ml de pyridine et 15 ml de benzène en prenant soin de maintenir la température entre 0 et 20 C durant l'opération. On poursuit l'agitation pendant 48 heures à tem- pérature ambiante puis on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de carbonate de sodium. On extrait avec du benzène et on décante la phase orga- nique. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 10 ml de méthanol satu- ré en ammoniac. Après 48 heures à température ambiante, on évapore le solvant, on dissout le résidu dans du benzène et on lave cette solution à l'eau, ensuite avec une solu- tion diluée d'hydroxyde de sodium et finalement à l'eau. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle. Les conditions opératoires ultérieures sont identiques à celles décrites dans l'Exemple 1. De cette manière, on obtient 1,2 g de chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(flu- oro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale). P.F.: 238 - 1 C. EXEMPLE 5 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé une gélule par association des ingrédients suivants: Ingrédients mg Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) 100 Amidon de mais 384 Talc 10 Silice colloidale 6 500 EXEMPLE 6 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé un comprimé et des dragées par granulation et compression des ingrédients suivants: a) Comprimé Ingrédients mg Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [E(fluoro-4 phénoxy)-3 propyll-1 trans-décahydroquinoléine (forme axiale) 100 -18 2465724 Lactose 128 Polyvinylpyrrolidone 12 Carboxyméthylamidon sodique 48 Stéarate de magnésium 8 Talc 4 b) Dragée On a préparé une dragée au départ du noyau exemplifié ci-dessus en y ajou- tant le vernis suivant: Polyacrylate cationique - 9 mg Polyéthylèneglycol 6000 + 4 mg Talc - 40 mg Hydroxypropylcellulose -+ 0,4 mg Oxyde de titane -26,6 mg mg c) Dragée entéro-soluble On a préparé une dragée entérique au départ de la dragée exemplifiée ci- dessus en y ajoutant l'enrobage entérique suivant: Acétophtalate de cellulose 40 mg Diéthylphtalate 10 mg EXEMPLE 7 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé une solution injectable à partir des ingrédients suivants: Ingrédients X Chlorhydrate de carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 transdécahydroquinoléine (forme axiale) 200 Mannitol 800 Eau distillée q.s. pour 20 ml REVENDICATIONS 1. Dérivés de décahydroquinoléinol correspondant à la formule générale: O I O-C-NHI?1 (CH 2)n-X-Ar ainsi que leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle R re- présente hydrogène, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, phényle ou un radical phényle mono- ou di-substitué par un atome de chlore, de brome ou par un radical méthyle, Ar représente un radical phényle, naphtyle ou un radical phényle mono- ou di-substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupement méthyle, méthoxy, acétyle ou cyano, X représente oxygène ou soufre n représente 2 ou 3, et ses sels d'addition non toxiques. 2. Dérivés de décahydroquinoléinol selon la Revendication 1 sous la forme d'épimères axiaux. 3. Dérivés de décahydroquinoléinol selon la Revendication 1 sous la forme d'épimères équatoriaux. 4. Carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyll-1 trans-décahydroquino- léine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 5. [(Bromo-4 phénoxy)-3 propyl]-1 carbamoyloxy-4 transdécahydroquinoléine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 6. Carbamoyloxy-4 E(cyano-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinolé- ine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 7. [(Fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 (N-méthylcarbamoyloxy)-4 trans-déca- hydroquinoléine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 8. (N-Ethylcarbamoyloxy)-4 E(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-déca- hydroquinoléine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 9. E(Fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 (N-n-propylcarbamoyloxy)-4 trans- décahydroquinoléine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 10. (N-n-Butylcarbamoyloxy)-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans- décahydroquinoléine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 11. Carbamoyloxy-4 [(dichloro-2,6 phénoxy)-2 éthyl]-1 trans-décahydro- quinoléine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 12. Carbamoyloxy-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroqui- noléine (forme équatoriale) et ses sels d'addition non toxiques. 13. [(Chloro-3 méthyl-4 phényl) carbamoyloxy]-4 [(fluoro-4 phénoxy)-3 propyl]-1 trans-décahydroquinoléine (forme équatoriale) et ses sels d'addition non toxiques. 14. [(Bromo-4 phénoxy)-2 éthyl]-1 carbamoyloxy-4 trans-décahydroquino- léine et ses sels d'addition non toxiques (forme axiale). 15. Carbamoyloxy-4 [(naphtyl-1 oxy)-2 éthyl]-1 trans-d&cahydroquinoléine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 16. Carbamoyloxy-4 [(naphtyl-2 oxy)-2 éthyl]-1 trans-décahydroquinol6ine (forme axiale) et ses sels d'addition non toxiques. 17. Dérivés de décahydroquinol6inol selon l'une quelconque des Revendi- cations 1 à 16 caractérisés en ce que le sel d'addition non toxique est le chlorhydrate ou le méthanesulfonate. 18. Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est consti- tué par un dérivé de décahydroquinol6inol selon l'une quelconque des Revendications I à 16. 19. Nouveau médicament utile dans les arythmies cardiaques d'origines diverses, en particulier dans les arythmies consécutives à l'infarctus du myocarde, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé de - dcahydroquinol6inol selon l'une quelconque des Revendications I à 16. 20. Nouveau médicament utile pour provoquer une anesthésie locale carac- térisé en ce qu'il est constitué par un dérivé de d6cahydroquinoléinol selon l'une quelconque des Revendications 1 à 16. 21. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, au moins un dérivé de d6cahydro- quinoléinol selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, en asso- ciation avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 22. Procédé de préparation de dérivés de décahydroquinoléinol selon la Revendication I caractérisé en ce que l'onfait réagir, dans un solvant organique inerte et à la température ambiante, une hydroxy- 4 trans-décahydroquinoléine N-substituée de formule générale: OH (CH) -XAr dans laquelle n, X et Ar ont la même signification que dans la Reven- dication I avec un composé de formule générale: o0 Cl--R2 dans laquelle R représente un atome de chlore ou un radical phénoxy pour obtenii un dérivé carbonyloxy de formule générale: 0 " 2 0-C-R (CH2)n-X-Ar dans laquelle n, X, R2 et Ar ont la même signification que précédem- ment, lequel peut être condensé avec l'ammoniac ou une amine primaire de formule générale: H2N-R1 dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préfé- rence dans un solvant inerte et à la température ambiante pour former l'ester carbamique de décahydroquinoléinol correspondant sous forme de sa base libre, lequel peut être traité par la suite, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique. 23. Procédé selon la Revendication 22 caractérisé en ce que: - le solvant est le toluène, le dichlorométhane ou un mélange de ces deux solvants, - l'acide organique est l'acide méthanesulfonique et l'acide inorga- nique est l'acide chlorhydrique.