Brevet FR2471972A1 — publié le 19810626

247197-2 Cet:t,, invCiil ionI concerne Ill en In,)u, 1 I le catc3gorie cde composés qui présentent une activité ana]iqésique. RN.eéel[iment, des substances endcj0(jnes ayant des propriLété(s dle type morphine ont été extraites du cerveau ou du liquide céphalo-rachidien des mammifères. Ces substances, appelées enképhalines, ont été identifiées par Hlughes et al., Nature, 258, 577 (1975) comme étant des pentapeptides ayant les séquences suivantes: Il-''yr-Gly-Gly-Phé-Mét-OII L0 _ II-T'yr-Gly-Gly-I'hié-Leu-O1I. Ces conmposés sont appelés respectivement mithionine-enképhaline et leucine-enképhaline. Bien que les méthionine-et leucine-enképhalines se soé,i ' l,'V.]lées présenter une activité analgésique chez les:;.î 1.:, par administration dans les ventricules du cerveau 1Bu1schler et'al., Nature, 263, 423 (1976) 1, elles sont pratiquement exemptes de toute activité analgésique utile quand on les administre par voie parentérale. Donc, depuis- la découverte des enképhalines, des efforts importants ont été apportés à la préparation d'homologues des enképhalines avec l'espoir de trouver des composés ayant une activité améliorée et une utilité pratique en raison de leur disponibilité biologique par administration parenht-C aie ou orale. Dutta et al., Life Sciences 21, pp. 559-562 (1977) décrivent certaines modifications de structure qui, suggèrent- ils, ont tLendance à améliorer la puissance. ils suggèrent que l'activité peut être améliorée par l'une quelconque ou toutes].es modifications suivantes: (a) substitution du reste Gly en position 2 par certains D)- ou u-aza-amino-acides; (b) transformation du groupement carboxy terminal en ester miéthylique ou amide; (c) modification du reste Phé en position 4 par substitution,'-aza, N-méthylation ou hydrogénation du noyau aroma. ique. 1:n outre, Roemer et ai., Nature 208, pp. 547-549 (1977) sugqèlrent la modification du groupement Met5 en son groupemicenLt carbinol correspondant et oxydation du soufre du groupement Mét en sulfoxyde, comme étant des modifications utiles. Une autre modification de structure importante est celle décrite dans le brevet belge N 859.026. Cette publication su(qère l'amélioration de l'activité et la disponibilité biologique des homologues d'cnképhaline par insertion d'un reste D-aminoacide en position 2, transformation du groupement carboxy terminal en amide et N-alkylation du reste amino-acide en position 5. On a maintenant découvert une catégorie d'homolo- gues d'enképhaline ayant un degré élevé d'activité analgésique. Ces homologues sont des tétrapeptides halogénés qui soiit très particuliers au point de vue structure en ce qui concerne tant l'identité que la position de l'halogène. Les composés de formule I ci-dessous sont des tétrapeptides ayant en position 4 du peptide le reste p-fluoro-L- phénylalanine. -La littérature décrit plusieurs homologues de 4- phénylalanyl-enképhaline halogénés; cependant, ce ne sont pas des tétrapeptides et ce ne sont pas des homologues de 4-phénylalanyl-enképhaline mono p-fluorés. A. R. Day et al., Res. Comm. in Chem. Path. and Pharmacol. 14 (4) 597-603 (1976) décrivent la H-Tyr-Gly-Gly-pClPhéNle-OH. R. J. Miller et al., Vitamins and Hormones 36, 297-382, Academic Press (1978) mentionnent laH-Tyr-D-Ala-Gly-pClPhé-D-Leu-OH; la H-Tyr-D-Ala-Gly-p-ClPhé-D-Leu-OMé; et la H-Tyr-D-Ala- Gly-p-ClPhé-D-Leu-NHEt. Pless et ai., "Opioid Activity of Enkephalin Analogues", présenté au 15ème European Peptide Symposium, Sept. 4-9, 1978, Gdansk, Pologne décrivent la H- Tyr-D-Ala-Gly-pClPhé-Mét(O)-OL. D. H. Coy et al., BBRC 83 (3), 977-983 (1978) mentionnent la H-Tyr-D-Ala-Gly-F5Phé- Mét-NH2. Aucune des références précédentes ne décrit les composés de formule I et on a découvert que l'identité et la position de l'halogène jouent toutes deux un rôle significatif dans le degré d'activité analgésique de l'homologue d'enképhaline. - 2471972 Cette invention concerne donc de formule une catégorie de (L) (D) (L) O O 0 R3 il Il Il l N--HN"C H--CH--C--NNH--CH2-C-N-.CH-Z R1 I I I CH2 R2 CH2 I I t. \ i0 a/% OH OH (I) F 15. et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle L et D définissent l'asymétrie; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle primaire en C1-C3; R2 est un groupement alkyle primaire ou secondaire en C1-C4, allyle, cyclopropylméthyle, hydroxyalkyle en C1- C2 ou -(CH2)m-U-CH3 o U est -S- ou S-O et m vaut 1 ou 2; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle primaire ou secondaire en C1-C4, cyclopropylméthyle, allyle ou propargyle; et O O Z est -CH2OR4, -C-NH2, ou -C-OR5, o R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ou acétoxyméthyle et R5 est un groupement alkyle en C1-C3. On prépare les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule générale composés R6 6 XH2 T (l dans laquelle R3 est tel que défini précédemment; R6 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle primaire en C1-C3 ou un groupement protecteur du groupement amino; R7 est R2 tel'que défini précédemment ou un groupement protecteur du groupement hydroxy; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur d'un groupement hydroxy; et Z' est Z tel que défini précédemment ou un précurseur de Z, y compris un support de type résine; pourvu qu'au moins l'un des substituants R6, R7, R8 ou Z' soit un groupement bloqué; avec un agent de déblocage ou de déprotection approprié. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un excipient et, comme ingrédient actif, un composé de formule I. Les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition d'acides organiques et minéraux, par exemple ceux préparés à partir d'acides comme les acides chlorhydrique, sulfurique, sulfonique, tartrique, fumarique, bromhydrique, glycolique, citrique, maléique, phosphorique, succinique, acétique, nitrique, benzoique, ascorbique, p-toluènesulfonique, benzènesulfonique, naphtalènesulfonique, propionique, etc. De préférence, les sels d'addition d'acides sont ceux préparés à partir de l'acide chlorhydrique, de.l'acide acétique ou de l'acide succinique. Tous les sels précédents sont préparés par des procédés classiques. Comme on le notera d'après la définition des divers substituants apparaissant dans la formule précédente, les composes définis par cette formule sont dcs LéLrapepLides, dont la partie à C terminal est un alcool primaire ou son dMrivé ester, un amide primaire ou un ester alkylique inférieur. La stéréoconfiguration des composés de formule I est une de leurs caractérist q-es essentielles. Pour des raisons de commodité, les restes amino-acide des tétra7 peptides de formule I sont numérotés successivement en partant du reste ayant la fonction amino terminale. L'a- symétrie des restes amino-acide, en lisant de la position 1 à la position 4, est L, D, aucune et L. Le reste en position 3 'est un reste glycine et il n'y a donc aucune asymétrie en ce qui concerne ce reste. Le groupement R tel qu'utilisé ici est défini i comme comprenant le groupement alkyle primaire-en C -C3o Par. cette expression, on désigne les groupements méthyle, éthyle et n-propyle. Le groupement R5 tel qu'utilisé ici est défini comme comprenant le groupement alkyle en C1-C3. Par cette expression, on désigne les groupements méthyle, éthyle, n- propyle et isopropyle. Les groupements R2 et R3 apparaissant dans la formule I sont définis comme comprenant les groupements alkyle primaire ou secondaire en C1-C4. Par cette expression, on désigne les groupements méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle-et s-butyle. Le groupement R2 est également défini comme un groupement hydroxyalkyle en C1-C2. Par cette expression, v.!. d.siqne les groupements hydroxyméthyle, 1-hydroxyé-thyle et 2-hydroxyéthyle. Le groupement R2 apparaissant dans la formule I est également défini comme comprenant le groupement -(CHi2)m-U-CH3 o U est -S- ou S-O et m vaut 1 ou 2. Par cette expression -(CH2)m-U-CH3, on désigne les groupements méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, méthylsulfinylméthyle et méthylsulfinyléthyle. En ce qui concerne les restes aux différentes positions des tétrapeptides de formule I, il faut tenir compte des considérations suivantes: - (A). Position 1 Cette position représente la portion terminale à groupement amino du peptide. Le reste est celui qui résulte de la L-tyrosine. Le reste peut être non substitué sur, l'azote auquel cas R1 est un atome d'hydrogène. De plus, le reste peut être substitué par un groupement alkyle primaire en C1-C3 donnant naissance aux composés N-méthylé, Néthylé ou N-n-propylé.,Pour les composés ayant des taux exceptionnellement élevés d'activité analgésique quand ils sont administrés par voie parentérale, le reste tyrosyle présent en position 1 est de préférence non substitué sur l'azote. Pour les composés ayant des taux exceptionnellement élevés d'activité analgésique quand ils sont administrés par voie orale, le reste tyrosyle en position 1 est de préférence substitué sur l'azote. Au cas o le groupement tyrosyle est N- substitué, le substituant sur l'azote est de préférence un groupement méthyle. (B). Position 2 Le reste amino-acide qui est présent à la deuxième position des peptides de formule I doit être le stéréoisomère D et est l'un quelconque de plusieurs restes amino-acide. 2 Ceci comprend les restes dérivés de la D-alanine (Ala) (R2 est un groupement méthyle), l'acide D-a-aminobutyrique (Abu) (R2 est un groupement éthyle), la D-norvaline (Nva) (R2 est un groupement n-propyle), la D-valine (Val) (R2 est un groupement isopropyle), la D-norleucine (Nle) (R2 est un groupement n-butyle), la D-leucine (Leu) (R2 est un groupement isobutyle), la D-isoleucine (Ilé) (R2 est un groupement s- butyle), la D-allylglycine [Gly(Al)] (R2 est un groupement allyle), la Dcyclopropylméthylglycine [Gly (Cp)] (R2 est un groupement cyclopropylméthyle), la D- méthionine (Mét) (R2 est un groupement 2-méthylthioéthyle), la D-(Sméthyl)cystéine [Cys(Mé)] (R2 est un groupement méthylthiométhyle), le sulfoxyde de D-méthionine [Mét(O)] (R2 est un groupement méthylsulfinyléthyle), le sulfoxyde de t471972 D-(S-méthyl)cystéine ICys(Mé)(0)1] (R2 est un groupement méthylsulfinylméthyle), la D-sérine (Sér) (R2 est un groupement hydroxyméthyle), la D-thréonine (Thr) (R2 est un groupement 1-hydroxyéthyle) et la D-homosérine (Hse) (R2 est un groupement 2-hydroxyéthyle). De préférence, R2 est un groupement alkyle primaire ou secondaire en C1-C4 ou hydroxy- alkyle en C1-C2. Parmi ces deux types de groupement, on préfère nettement les groupements alkyle primaire ou secondaire en C1-C4 et parmi ces derniers le reste dérivé de la D-alanine. (C). Position 3 Le reste amino-acide présent en cette position est celui provenant de la glycine (Gly). (D). Position 4 Le reste amino-acide présent en cette position est. celui provenant de la R-fluoro L-phénylalanine [Phé(F)]. Le reste peut être non substitué ou substitué sur l'azote du groupement amino (R3). Au cas o le reste est N-substitué, ce peut être une substitution N-méthyle, N-éthyle, N-n-propyle, N-isopropyle, N-n-butyle, N-isobutyle, N-s-butyle, N-cyclo- propylméthyle, N-allyle ou N-propargyle. De préférence, le reste est Nsubstitué, c'est-à-dire que R est autre qu'un atome d'hydrogène. Dans le cas d'une substitution, R3 est de préférence un groupement alkyle primaire ou secondaire en C1- C4, allyleou propargyle. Mieux encore, R3 est un groupement méthyle, éthyle, allyle ou propargyle. Le reste présent en position à C terminal des composés de formule I est un amino-acide dont la structure a o0 été transformée en son amide (Z est -CNHI2, son dérivé alcool primaire ou ester (Z est -CH2OR4), ou son ester alkylique en o0 C1-C3 (Z est -C-OR5). De préférence, le reste est transformé en son amide primaire, son alcool ou son dérivé ester. Parmi ceux-ci, on préfère nettement l'amide primaire. Dans la description, les abréviations suivantes Sont la plupart sont bien connues et couramment utilisées dans le domaine, sont utilisées: -2471972 Abu - acide.e-aminobutyrique Ala - alanine Cys - cystéine Cys(Mé) - (Sméthyl)cystéine Cys(Mé)(O) - (S-méthyl)cystéine-sulfoxyde Gly - glycine Gly(Al) - allylglycine Gly(Cp) - cyclopropylméthylglycine Hse - homosérine Ile - isoleucine Leu - leucine Mét - méthionine Mét(O) méthionine-sulfoxyde Nle - norleucine Nva - norvaline Phé - phénylalanine- Phé(F) - p-fluorophénylalanine Ser - sérine Thr - thlreéunine Tyr tyrosine Val - valine Ac - acétyle AcOMe - acêtoxyméthyle A1 - allyle Cp cyclopropylméthyle Mé - méthyle Et - éthyle Ip - isopropyle Pr - npropyle Ppg - propargyle Bu - n-butyle i-Bu - isobutyle t-Bu - t-butyle sBu - s-butyle Boc - t-butyloxycarbonyle Bzl - benzyle Cbz benzyloxycarbonyle DCC - N,N'-dicyclohexylcarbodiimide 247 1 972 IIBT- 1-hydroxybenzotriazole DMF - N,N-diméthylformamide - TFA - acide trifluoroacétique THF - tétrahydrofuranne DEAE - diéthylaminoéthyle IBCF chloroformiate d'isobutyle NMM - N-méthylmorpholine 18-couronne-6 - 1,4, 7,10,13,16-hexa-oxacyclo-octadécane Des exemples de composés représentatifs de formule I comprennent les composés suivants qui peuvent tous être sous forme-od'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable: H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Mé)Phé(F) -Nl2; I-L-Tyr-D-Ala-Giy-L-Phé(F)-NH2; - H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phé(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Et)Phé(F)-NH2; H-LTyr-D-Nva-Gly-L-Phé(F)-NH2; IH-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Et)Phé(F)-NH2; II-LTyr-D-Val-Gly-L-Phé(F)-NH2; , Il-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Pr)Phé (F)-NH2; H-LTyr-D-Nle-Gly-L-Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-(N-Ppg)Phe(F)-NH 2;- H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Ip)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-NH 2; HL-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Al)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Cp) Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Pr)Phe(F)NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Ip)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-i-Bu) Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Bu)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(Ns-Bu)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe(F)-NH2; À H-L-Tyr-D-AlaGly-L-(N-Al)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Ppg)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-DThr-Gly-L-Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-LeuGly-L-(N-Et)Phe(F)-NH2; _. H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-NH2; H-L-TyrD-Leu-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Cp)Phe(F)-NH2; H-LTyr-D-Thr-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-NH2; HL-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Pr)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Gly(Al) -Gly-L-Phe(F)-NH2; -H-L-Tyr-D-Gly(Cp)-Gly-L-(N-Me) Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Met-Gly-L-(N-Et)Phe(F) -NH2; H-L-Tyr-D-Cys(Me)-GlyL-Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Met(O)-Gly-L-(N-Pr)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Cys(Me) (O)-Gly-L-Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L(N-Et)Phe(F) -NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-NH2; (N-Me)-L-Tyr-DThr-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Hse-Gly-L-Phe(F)-NH2; (N-Me)-L-TyrD-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Pr)Phe(F)-NH2; (N-Et)-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F) -NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-NH2; (N-Pr)-L-Tyr-D-Leu-Gly-LPhe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-(NAl) Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-D-Ile-Giy-L-(N-Ppg)Phe(F)-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-LeuGly-L-(N-Et)Phe(F)-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-NH2; (N-Me)- L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Ppg)Phe(F)-NH2; (N-Et)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F) -NH2; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L(N-Cp)Phe(F)-NH2; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-NH2; (N-Me)-LTyr-D-Ala-Gly-L-(N-Bu)Phe(F)-NH2; *.2471972 1l1 (N-Et)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-NH2; * (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L(N-Et)Phe(F)-NH2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe(F)-NH2; H-L-Tyr-DAia-Gly-L-(N-Me)Pe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-MPhe (F) -CH2OH; H-LTyr-D-Alabu-Gly-L-Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Et)Phe (F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Nvabu-Gly-L-(N-Phe (F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Et)Phe (F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Val-Giy-L-Phe (F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-va-Gly-L-(N-P)Pe(F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-)Phe (F)-CH20H; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-P) Phe ( F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-ale-Gly-L- (N-Pr) Phe (F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-LeuGly-L-Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-PpgA) Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-DLeu-Gly-L-(N-Cp)Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Ph(N-Et) Pe(F) -CH 20H; H-L-Tyr-D-AIae-Gly-L-(N-APr)Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Ip)Phe(F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Eti-Bu)Phe(F)-CH2OH; " 11H-L-Tyr-D-AlaGly-L-(N-PBu)Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Ips-Bu)Phe(F)-CH2OH; HL-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-i-Cp) Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-ABu)Phe(F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Ppg)Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-AlThr-Gly-L-(NPhe ()F)-CH20H;H; H-L-Tyr-D-Vala-Gly-L-(N-PpgEt)Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-DThLeu-Gly-L-Ph(N-Et) Pe(F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-AEt) Phe(F)CH2OH; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-AEt) Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-VaThr-Gly-L-(NACp)Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Leur-Gly-L-(N-AEt)Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-ThrGly-L-(N-CpMe)Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L- (N-Et) Phe (F) -CH 20H; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L- (N-Me) Phe (F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Pr) Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Al)Phe(F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Gly(A1)Gly-L-Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Gly-(Cp)-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-CH2OH; H-L-TyrD-Met-Gly-L- (N-Et) Phe (F) -CH2OH; _. H-L-Tyr-D-Cys (Me) -Gly-L-Phe(F)CH2OH; H-L-Tyr-D-Met (O) -Gly-L-(N-Pr) Phe (F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Cys (Me) (O)-Gly-L-Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-Phe (F) -CH2OH; H-L-Tyr-D-SerGly-L-P(N-Et)Phe (F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L- (N-Et)Phe (F) -CH20H; (NMe) -L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -CH2OH; - (N-Me)-L-Tyr-D-Thr-Gly-L- (N-Et) Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Hse-Gly-L-Phe (F) -CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-GlyL-(N-Et)Phe(F)-CH2OH; (N-Me) -L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Me)Phe (F) -CH2OH; (NMe)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Pr)Phe(F)-CH2OH; (N-Et)-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F) -CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Et)Phe (F)-CH2OH; (N-Pr)-L-Tyr-D-LeuGly-L-Phe(F)-CH20OH; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L- (N-AL) Phe (F) -CH2OH; H-L-TyrD-Nle-Gly-L-.(N-A) Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Ppg)Phe(F)-CH20H; (N-Me) -L-Tyr-D-Leu-Gly-L- (N-Et) Phe (F) -CH2OH; (N-Me -L-Tyr-D-Nva-GlyL- (N-Me) Phe (F) -CH2OH; (N-Me) -L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Ppg) Phe (F) CH2OH; (N-Et) -L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Me) Phe (F) -CH2OH; (N-Pr) -L-Tyr-DAla-Gly-L- (N-Me) Phe (F) -CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Cp)Phe(F) - CH2OH; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-A) Phe(F)-CH2OH; (N-Me) -L-Tyr-D-AlaGly-L- (N-Bu) Phe (F) -CH2OH; (N-Et)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-CH2OH; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(NA) Phe(F)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et) Phe(F)-CH2OAc; H-L-Tyr-D-AlaGly-L-Phe (F) -CH20AcOMe; y 2 à'2 H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)CH2OAcOMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L - (N-Me) Phe (F) -CH2OAc; H-L-Tyr-D-AlaGly-L- (N-Et) Phe (F) -CH2OAcOMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-A) Phe (F) -CH 2OAcOMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-ePr)Phe(F)-CH 2OAc; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L(N-)Phe(F)-CH 2OAc; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -CH 2 OAc; H-L-Tyr-D-AlaGly-L-(N-Al) Phe(F) -CH2OAc; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me) Phe(F)-OMe; 11-LTyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-OEt; - H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-DAbu-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-Phe(F)-OPr; H-L-Tyr-D-NvaGly-L-(N-Et)Phe(F)-OIp; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Val-Gly- L-(N-Pr)Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L- (N-Pr)Phe(F)-OMe; -H1-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Ip)Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Leu- Gly-L-Phe(F)-OPr; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N- Al) Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L(N-Pr)Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-OIp; H-L-Tyr-D-AlaGly-L--(N-i-Bu)Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe(F)-OMe; H-L-TyrD-Ala-Gly-L-(N-s-Bu)Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Ppg)Phe(F)-OPr; HL-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Bu)Phe(F)-OIp; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Et) Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(NMe)Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L(N-Cp)Phe(F)-OPr; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-OIp; (N-Et)-L-TyrD-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe (F)-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe(F)-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe(F) -OEt; H1-L-Tyr-D-Gly(Al) -Gly-LPhe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Gly(Cp)-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-OPr; H-L-Tyr-D-Met-Gly-L(N-Me)Phe(F)-OMe; Hl-L-Tyr-D-Cys(Me)-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-OPr; H-L-Tyr-DMet(O)-Gly-L-Phe(F)-OIp; _. H-L-Tyr-D-Cys(Me)(O)-Gly-L-Phe(F)-OMe; H-LTyr-D-Ser-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-OEt; (N-Pr)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)OEt; Hli-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Et) Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Hse-Gly-L-Phe(F)-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(NEt)Phe(F)-OMe; HI-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Ai) Phe(F)-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-AlaGly-L-(N-Me)Phe(F)-OMe; (N-Et)-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-OEt; (N-Me)-L-TyrD-Val-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-OMe; (N-Pr)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-(N-Et) Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Pr)Phe(F)-OPr; (N-Me)-L-Tyr-D-Leu-GlyL-(N-Bu)Phe(F)-OIp; (N-Me)-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-i-Bu)Phe(F)-OIp; (N-Me)-LTyr-D-Met-Gly-(N-Et)Phe(F)-OPr; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-OMe; H-LTyr-D-Nle-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-OEt; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-(N-Et)Phe(F) -OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Met-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(NPr)Phe(F)-OMe; H-L-Tyr-D-Gly(Al) -Gly-L-(N-Me)Phe(F)-OMe; (N-Me)-L-Tyr-DGly(Cp)-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-OMe; etc. On prépare les composés de formule I par des procédés classiques pour la synthèse des peptides. Il est possible qu'une racémisation partielle puisse se produire pendant la synthèse de certains des composés de formule I. Cependant, le degré de racémisation, si elle se produit, n'est pas suffisant pour modifier de façon significative l'activité analgésique des composés de formule I. Les composés de formule I peuvent être synthétisés par synthèse de peptides en phase solide ou par synthèse classique en solution. Dans la méthode en phase solide, la chaîne peptidique est construite successivement en utilisant un support de résine, typiquement une résine de benzhydryl- amine ou une résine de polystyrène chlorométhylé. Le produit est coupé de la résine par HF à environ 0 C et purifié, généralement par chromatographie. Quel que soit le procédé utilisé, la préparation des composés de formule I comprend la copulation d'amino- acides ou de fragments peptidiques par réaction de la fonction carboxyle de l'un avec la fonction amino de l'autre pour former une liaison amide. Pour obtenir effectivement la copulation, il est désirable d'abord que toutes les fonctions réactives ne participant pas directement à la réaction soient inactivées par l'utilisation de groupements de blocage appropriés, et deuxièmement que la fonction carboxy qui est à copuler soit activée de façon appropriée pour permettre à la copulation de se faire. Tout ceci implique un choix soigneux de la séquence de réaction et des conditions de réaction ainsi que l'utilisation de groupements protecteurs particuliers pour qu'on puisse réaliser le produit peptidique désiré. Chacun des amino- acides que l'on utilise pour produire les composés de formule I et qui a les groupements protecteurs et/ou les fonctions d'activation choisis de façon particulière est préparé par des techniques bien connues dans le domaine. Des combinaisons sélectionnées de groupements de blocage sont utilisées à chaque point de la synthèse globale des composés de formule I. On a trouvé que ces compositions particulières agissent de façon la plus régulière. D'autres combinaisons agiraient dans la synthèse des composés de formule I bien que peut-êt&e avec un degré de succès- inférieur. Ainsi, par exemple, les groupements benzyloxy- carbonyle, t-butyloxycarbonyle, t-amyloxycarbonyle, p- méthoxybenzyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle et iso- bornyloxycarbonyle, peuvent être utilisés comme groupements de blocage du groupement amino dans la synthèse des composés de formule I. En outre, le groupement benzyle (Bzl) est généralement utilisé comme groupement protecteur du - groupement hydroxy du reste tyrosyle bien que l'on puisse également utiliser d'autres groupements, comme les groupements R-nitrobenzyle (PNB), 2-méthoxybenzyle (PMB), etc. Les groupements de blocage du groupement carboxy utilisés pour préparer les composés de formule I peuvent être l'un quelconque des groupements types formant des esters, y compris, par exemple, les groupements méthyle, éthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, 2,2,2- trichloroéthyle, etc. La copulation de l'amino-acide ou fragment peptidique N-bloqué et protégé de façon appropriée avec un amino-acide ou fragment peptidique à groupement carboxy bloqué protégé de façon appropriée, dans la préparation des composés de formule I, consiste à rendre la fonction carboxy libre de l'amino-acide ou du fragment peptidique active vis-à-vis de la réacLion de copulaLion. Ceci peut être effectué en utilisant l'une quelconque de plusieurs techniques bien connues. Une telle technique d'activation comprend la transformation de la fonction carboxy en un anhydride mixte. La fonction carboxy libre est activée par réaction avec un autre acide, typiquement un dérivé de l'acide carbonique, comme un de ses chlorures d'acide. Des exemples des, chlorures d'acide utilisés pour former des anhydrides mixtes sont le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate de phényle, le chloroformiate de s-butyle, le chloroformiate d'isobutyle, le chlorure de pivaloyle, etc. On utilise de préférence 'le chloroformiate d'isobutyle. Un autre procédé d'activation de la fonction carboxy dans le but d'effectuer la réaction de copulation est sa transformation en son dérivé ester actif. De tels esters actifs comprennent, par exemple, les esters 2,4,5-trichloro- phénylique, pentachlorophénylique, R-nitrophénylique, etc. Un autre procédé de copulation que l'on peut utiliser est le procédé de copulation par l'azide bien connu. Le procédé de copulation préféré dans la préparation des composés de formule I comprend l'utilisation du N,N'- dicyclohexylcarbodiimide (DCC) pour activer la fonction carboxy libre, en permettant ainsi à la copulation de se faire. Cette technique d'activation et de copulation est effectuée en utilisant une quantité équimolaire de DCC par rapport à l'amino-acide ou fragment peptidique et est effectuée en présence d'une quantité équimolaire de 1- hydroxybenzotriazole (HBT). La présence de HIBT supprime les réactions secondaires indésirables y compris la possibilité de racémisation. La coupure de groupements de blocage choisis est nécessaire à des endroits particuliers de la séquence de synthèse utilisée pour.préparer les composés de formule I. L'homme de l'art peut facilement déterminer à partir de composés proLecteurs représentatifs les groupements qui sont compatibles au sens qu'une coupure sélective du produit peut être effectuée en permettant l'élimination de un ou plusieurs des groupements protecteurs mais non de la totalité des groupements protecteurs présentssur l'amino-acide ou fragment peptidique. Ces techniques sont bien connues dans le domaine des peptides. On trouvera une discussion plus complète des techniques dont on dispose pour une coupure sélective dans la littérature dans Schr5der and LUbke, The Peptides, Volume I, Academic Press, New York, (1965), et en particulier dans le Tableau des pages 72-75. La coupure des groupements protecteurs du groupement carboxy peut être effectuée par saponification alcaline. Des conditions alcalines relativement fortes, utilisanl-!ypiquement un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde-de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, etc., sont généralement utilisées pour déséstérifier le groupement carboxy protégé. Les conditions de reacti o; X ns lesquelles on effectue la saponification sont bien connues dans le domaine. Un grand nombre des groupements protecteurs du groupement carboxy peuvent être éliminés par hydrogénolyse catalytique comprenant, par exemple, l'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon. En outre, au cas o le groupement protecteur du groupement carboxy est un groupement '-nitro- benzyle ou 2,2,2-trichloroéthyle, le déblocage peut être effectué par réduction en présence de zinc et d'acide chlorhydrique. Un grand nombre des groupements protecteurs du groupement amino sont coupés en traitant l'amino-acide ou le peptide protégé par un acide comme l'acide formique, l'acide trifluoroacétique (TFA), l'acide p-toluènesulfonique (TSA), l'acide benzènesulfonique (BSA), l'acide naphtalène- sulfonique, etc., pour former le sel d'addition d'acide correspondant. La coupure des autres groupements peut être effectuée en traitant l'aminoacide ou le peptide protégés par un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique pour obtenir le sel d'addition d'acide bromhydrique correspondant. Le procédé ou le réactif particulier qu'on utilise dépendra des caractéristiques chimiques ou physiques des matériaux utilisés dans la réaction de déblocage particulière. Le sel d'addition d'acide résultant peut être transformé en une 24 7 1972 I 9 forme plus acceptable sur le plan pharmaceutique, par traitement par une résine échangeuse d'ions appropriée, comme DEAE Sephadex A25, Amberlyst A27, etc. Le groupement protecteur du groupement hydroxy peut être retenu sur le peptide pendant toute la séquence de sa préparation, et en étant enlevé pendant l'étape de synthèse finale avec la coupure du groupement protecteur- du groupement amino. Cependant, selon les conditions utilisées pour l'enlèvement du groupement protecteur du groupement carboxy, il peut être enlevé plus tôt dans la séquence de préparation. Quand le groupement carboxy est coupé par saponification alcaline, le groupement protecteur du groupement hydroxy est conservé; cependant, quand on utilise l'hydrogénolyse catalytique pour enlever le groupement protecteur du groupement carboxy, lé groupement protecteur du groupement hydroxy est également coupé. Ce dernier cas ne pose pas-de problèmes importants car la préparation des composés de formule I peut être effectuée en présence d'un reste ayant un groupement hydroxy libre, par exemple un reste tyrosyle. Un procédé particulier préféré de préparation des composés de formule I o R3 est un atome d'hydrogène comprend la copulation d'un tripeptide à N terminal préparé de façon séparée avec un amino-acide à C terminal préparé de façon séparée, suivi d'un déblocage approprié de tous groupements bloqués restants. L'amino-acide à C terminal préparé de façon séparée que l'on fait réagir avec le tripeptide à N terminal peut avoir une structure telle qui contient le groupement amide, alcool, éther ou ester. Ou bien, il peut contenir un groupement qui représente un précurseur de la partie à C terminal désirée. Quand R3 est autre qu'un atome d'hydrogène, la séquence préférée comprend la copulation d'un dipeptide représentant les restes amino-acide en positions 2 et 3 avec l'amino-acide en C terminal, après quoi on copule le tripeptide résultant avec la tyrosine à N terminal. La séquence générale illustrant la préparation d'un tétrapeptide de formule I peut être représentée comme suit dans cette séquence, la lettre Z représente la partie à C terminiiual, lu'eIle soit sous sa forme finale ou sous forme d'un précurseur, le symbole AA représente un reste amino- aqide, et le numéro annexé au symbole AA représente la position de l'amino-acide dans le produit peptidique final. BOC-D--(AA)20H + H-GlyOBzl DCC / HBT BOC-D-(AA)2-G y--OBz I I H2 / Pd/C BOC-D-(AA) 2-G I y-OH I R -L-Phe(F)-Z a I BOC-L-Tyr-OH I DCC HBT \N/ BOC-D-(AA) 2-GlIy-L-(R)Phe(F) -Z ) TFA- H-0-D-AA) 2-Gly-L-(Rm)Phe(F)-Z - 1 IBCF NMM \ / BOC-L-Tyr-D-(AA)2 -G I y-L-(R)Phe(F)-Z 1) TFA 2) DEAE Sephadex A-25 (forme acetate) AcOH * H-L-Tyr-D--(AA) 2-G y-L-(R3) Phe(F)-Z Ie schlma précdenLt ne représeniL( (u' une séquence de préparaLion des composés de formule I. On dispose d'autres séquences. Un autre procédé en solution que l'on peut utiliser comprend l'addition successive par étapes d'amino-acides seuls dans la construction de la chaîne peptidique en partant de la partie amino-acide à C terminal. Des techniques de réaction similaires à celles décrites' précédemment sont utilisées dans dette séquence de préparation ainsi que dans toute autre séquence de préparation envisagée. Dans certains des composés de formule I, un ou plusieurs des groupements R1 et R3 sont de façon variée des groupements alkyle, allyle, propargyle ou cyclopropylméthyle. Dans de tels cas, on utilise l'amino-acide N-substitué approprié dans la séquence de préparation. Les amino-acides N-monosubstitués peuvent être préparés comme suit en utilisant un amino-acide N-protégé comme substance de départ: H KH K BCBOC-N-(AA-COOH BOC- AA)-CO-O K 1R-couronne-6 THF DMF iodure d'allyle, de cyclorropylméthyle, de propargyle ou \d'alkyle (Ra I) -. Ra R a BOC-N-(AA)-COOH Comme le schéma précédent l'indique, on traite d'abord l'amino-acide par l'hydrure de potassium en présence d'un éther-couronne approprié pour former le dianion. Puis on traite l'intermédiaire par l'iodure d'allyle, de cyclo- propylm6thyle, de propargyle ou d'alkyle approprié pour obtenir l'amino-acide N-substitué désiré. L'homme de l'art verra que la racémisation sur l'atome de carbone a peut se produire dans des conditions fortement alcalines comme celles utilisées dans l'opération d'alkylation précédente. Le degré de racémisation peut varier selon l'amino-acide particulier qu'on utilise. La racémisation peut être minimisée en utilisant un excès d'agent d'alkylation et en maintenant la durée de réaction aussi courte que possible. Néanmoins, même dans le cas o il se produit une racémisation excessive, le produit peut être purifié par recristallisation sous forme du sel de d(+)-a-phényléthylamine. La partie à C terminal des peptides de formule I est transformée'en un dérivé-amide primaire, ester, alcool ou éther. La transformation en amide est effectuée par activation du groupement carboxy de l'amino-acide avec le N,N'-dicyclohexylcarbodiim4de (DCC) en présence de 1- hydroxybenzotriazoie (HBT) pour former l'ester de HBT. On fait ensuite réagir l'ester avec l'ammoniac anhydre pour obtenir l'amide. On obtient les esters à C terminal à partir des acides correspondants par des techniques bien connues dans le domaine. La transformation en alcool primaire est obtenue en préparant l'ester méthylique de l'amino-acide ou peptide à C terminal. On réduit ensuite l'ester en utilisant le borohydrure de sodium et le chlorure de lithium pour obtenir -le dérivé alcool primaire correspondant. Les éthers peuvent être préparés par l'une quelconque de diverses méthodes bien connues. L'une d'entre elles consiste à traiter l'alcool correspondant dans un milieu aqueux d'hydroxyde de sodium par un bromure d'alkyle dans lequel le groupement alkyle correspond à la partie alkyle prévue du produit éther. Les composés de formule I sont des agents pharmaceutiques intéressants. Ils présentent une activité analgésique et également une activité neuroleptique. Ils sont particulièrement utiles pour soulager la douleur et améliorer les troubles émotionnels quand ils sont administrés par voie parentérale et orale aux mammifères et à l'homme. Les composés de formule I peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des supports -2471972 pharmaceutiquement acceptables dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie d'administration choisie et l'usage pharmaceutique classique. Les compositions préférées sont celles convenant pour l'administration parentérale, c'est-à-dire la voie intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse. Elles comprennent les solutions ou suspensions injectables stériles et les- compositions à lente libération ou compositions retard injectables stériles. Les solutions injectables stériles particulièrement commodes sont préparées dans le sérum physiologique ou le dextrose isotonique. Les composi- tions injectables stériles peuvent être préparées et conservées telles quelles ou bien elles peuvent être préparées immédiatement avant l'utilisation en ajoutant un milieu stérile, de l'eau par exemple, à un poids connu d'ingrédient stérile enfermé dans un récipient, par exemple un flacon ou une ampoules qui conserve la stérilité de l'ingrédient; Le poids connu d'ingrédient stérile peut également contenir suffisamment de dextrose ou de chlorure de sodium stérile pour donner une solution ou suspension isotonique après addition du milieu stérile. Les compositions préférées sont également celles convenant pour l'administration par voie orale. Elles peuvent être préparées sous forme d'unités séparées comme les capsules, comprimés, etc., contenant chacune une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif. En outre, elles peuvent être préparées par exemple sous forme de poudres ou de - granulés, sous forme d'une solution ou d'une suspension dans un milieu aqueux ou non aqueux, ou sous forme d'une émulsion. Les comprimés peuvent être préparés par - compression, généralement avec un ou plusieurs ingrédients auxiliaires. On prépare les comprimés en comprimant l'ingrédient actif sous forme fluide, comme une poudre ou un granulé, et généralement mélangé avec un ou plusieurs ingrédients, comme des liants, des lubrifiants, des diluants inertes, des agents tensio-actifs, des tampons, des aromatisants, des épaississants, des agents de conservation, des agents de dispersion, etc. -5 Le médecin déterminera la dose particulière des composés de formule T q(lui convient le mieux. l'es doses selectionnees varieront selon le mode d'administration, le composé particulier administré, le patient que l'on traite et le type de traitement. En général cependant, la dose sera comprise entre environ 0,5 pg et environ 2 mg par kilogramme de poids corporel du patient et de préférence d'environ 10 ug à environ 100 pg par kilogramme de poids corporel, quand elle est administrée par voie intra- musculaire ou sous-cutanée, et elle variera d'environ 0,1 pg à environ 200 pg par kilogramme de poids corporel du patient et de préférence d'environ 1 pg à environ 50 uig par kilogramme de poids corporel, quand elle est administrée par voie intraveineuse. Quand elle est administrée par voie orale, la dose sera généralement comprise entre environ Gg et environ 100 mg par kilogramme de poids corporel du patient et de préférence d'environ 500 pg à environ mg par kilogramme de poids corporel et mieux encore d'environ 1 à environ 10 mg par kilogramme de poids corporel. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la préparation et l'activité des composés de formule I. Ils ne doivent pas être considérés comme limitant le domaine de l'invention. Toutes les abréviations utilisées dans les exemples ont été définies ci-dessus. Exemple 1 - Préparation de l'acétate du L-tyrosyl-D-alanyl- glycyl-L-(N-éthyl)-p-fluorophénylalanine-amide A. N -Trifluoroacétyl-D,Lp-fluorophénylalanine A 100 ml d'acide trifluoroacétique, on ajoute g (0, 137 mole) de D,L-p-fluorophénylalanine. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute en cinq minutes 21 ml (0,149 mole) d'anhydride trifluoroacétique. On agite le mélange résultant à 0 C pendant deux heures, après quoi on le concentre sous vide. On dilue le résidu résultant avec 100ml d'eau, on recueille le précipité et on le sèche pour obtenir 30,1 g (79 %) du composé cité en titre, p.f. 140-143 C. Analyse, calculée pour CllH9NO3F4 (279,2): C, 47,32; H, 3,25; N, 5,02 Trouvée: C, 47,03; H, 3,41; N, 5,16. Z471972 B. L-p-Fluorophénylalanine A 500 ml d'eau, on ajoute 28 g (0,1 mole) du produit de la partie A. On agite le mélange et on ajoute de l'hydroxyde de sodium 2N jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide à pH 7,2. On ajoute 35 mg de carboxy- peptidase A et l'on maintient le mélange à 37 C à l'aide d'un bain-marie thermostaté et à pH 7,2 à l'aide d'un pH- Stat Radiometer. Apres cinq jours d'agitation modérée, on ajuste le pH de la solution à.5,0, on traite la solution par du charbon et on la filtre. On ajuste le filtrat à pH 3,0 avec HC1 1 N et-on l'extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la solution aqueuse à 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium 2 N et on concentre la solution sous vide jusqu'à ce que l'isomère L commence à cristalliser. On la laisse ensuite refroidir jusqu'à la température ambiante. On recueille le précipité et on le sèche, ce qui donne 8,8 g (96 %) du composé cité en titre. _- 2,75 (c = 0,51, HC1 1N) D C. N -t-Butyloxycarbonyl-L-pfluorophénylalanine A un mélange de 25 ml d'alcool t-butylique, de 5 ml d'eau et de 20 ml d'hydroxyde de sodium 2 N (0,04 mole), on ajoute 7,32 g (0,04 mole) du produit de la partie B. A ce mélange, on ajoute alors 8,9 g (0,041 mole) de carbonate de di-t-butyle. On aaite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on extrait la solution avec de l'éther. On sépare la couche aqueuse, on l'acidifie à pH 2,5 avec HC1 1 N froid et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On extrait l'acétate d'éthyle une fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans de l'éther de pétrole et on la laisse reposer à 4 C pendant une nuit. On recueille les cristaux résultants et on les sèche, ce qui donne 11,3 g (100 %) du composé cité en titre, p.f. 104-108 C. Analyse calculée pour C14H18NO4F (283,3): C, 59,36; H, 6,40; N, 4,94 Trouvée: C, 59,44; H, 6,67; N, 4,71 D. N -t-Butyloxycarbonyl-L-pfluorophénylalanine-amide A 75 ml de DMF, on ajoute 10 g (0,035 mole) du produit de la partie C. On refroidit le mélange à - 15 C et on ajoute 3,9 ml (0,035 mole) de N-méthylmorpholine et 4,6 ml (0,035 mole) de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange à - 15 C pendant cinq minutes, après quoi on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans le mélange pendant une heure. On agite le mélange pendant quatre heures supplémentaires à - 15 C. Puis on verse le mélange sur un mélange de glace pilée et de bicarbonate de sodium 1 N. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique et on l'extrait successivement avec de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. On sache la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans de l'éther et on la laisse reposer pendant une huit à 4 C. On recueille le précipité résultant et on le sèche, ce qui donne 8,1 g (82 %) du composé cité en titre, p.f. 149- 152 C. [cD5 + 7,92 (c = 0,5, MeOH). [aid Analyse calculée pour C14H 1N203F (282,3): 14 19N203F C, 59,56; H, 6,78; N, 9,92 Trouvée:'C, 59,31; H, 6,85; N, 9,90 E. Chlorhydrate du L-pfluorophénylalanine-amide A 50 ml d'HCl 1 N gazeux frais dans de l'acide acétique glacial contenant 5 ml d'anisole, on ajoute 7,8 g (0,028 mole) du produit de la partie D. On agite le mélange à la température--ambiante pendant 30 minutes. Puis on verse le mélange dans de l'éther, on recueille le précipité résultant et on le sèche, ce qui donne 6,0 g (98 %) du composé cité en titre, p.f. 249-251 C. a]25 + 15,77 (c, = 0,51, MeOH). [a]D Analyse calculée pour C9H12N2OClF (218,66): C, 49,44; H, 5,53; N, 12,81. Trouvée: C, 49,64; H, 5,83; N, 13,U8. F. L-(N-éthyl)-p-fluorophénylalanine-amide A 50 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 4,4 g (0,02 mole) du produit de la partie E puis 6,72 g (0,08 mole) de bicarbonate de sodium anhydre solide et 1,6 ml (0,02 mole) d'iodure d'éthyle. On chaaiffe le mélange à reflux pendant 5 heures. Puis on évapore le mélange sous vide jusqu'à une huile. On place l'huile, dissoute dans du chloroforme, sur une colonne de 40 cm x 3 cm contenant du gel de silice qualité 62 Grace and Davison. On élue le produit en utilisant un gradient de chloroforme contenant jusqu'à 10 % de méthanol. On isole le produit selon le profil en chromatographie sur couche mince (CCM) des fractions recueillies et l'on obtient 2,0 g (47 %) du composé cité en titre. RMN 6 1,2 (HI-N-), 6,8-7,3 (p-fluorophényle). * G. N -t-Butyloxycarbonyl-D-alanyl-glycyl-L-(Ne-éthyl)- p-fluorophénylalanine-amide A 20 ml de DMF, on ajoute 1,9 g (9 mmoles) du produit de la partie F. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 2,4 g (9 mmoles) de N e-t-butyloxycarbonyl-D-alanyl- glycine puis 1,22 g (9 mmoles) de HBT et 1,86 g de DCC. On agite le mélange à 0 C pendant 4 heures puis à la température ambiante pendant 72 heures. On refroidit le mélange à 0 C et on enlève le précipité résultant par filtration. On évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on extrait la solution d'acétate d'éthyle successivement avec du bicarbonate de sodium 1 N, de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. Puis on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans de l'acétone et on la place sur trois plaques sur couche mince préparatives. On élue les plaques avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. On enlève le composant principal de la plaque de CCM et on élue le composé cité en titre du gel de silice, ce qui donne 1,7 g (43 %) du composé cité en titre. [2]D - 32,17 (c = 0,516, MeOH). IuD Analyse, calculée pour C21H31N405F (438,5): C, 57,52; H, 7,13; N, 12,78 Trouvée: C, 57,47; H, 7,29; N, 12,81. H. Acetate du L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N -éthyl)-p- fluorophénylalanine-amide A 20 ml d'acide trifluoroacétique contenant 3 ml d'anisole, on ajoute 1,6 g (3,6 mmoles) du produit de la partie G. On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes, après quoi on évapore le solvant sous vide et sans addition de chaleur. On dilue l'huile résultante avec de l'éther, on décante la liqueur surnageante et on sèche sous vide l'huile restante. On dissout 1,03 g (3,6 mmoles) de N -t-butyloxy- carbonyl-L-tyrosine dans 5 ml de DMF et on refroidit la solution à - 15 C. On ajoute rapidement à la solution agitée 0,4 ml (3,6 mmoles) de Nméthylmorpholine et 0,48 ml (3,6 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle. On poursuit l'agitation à - 15 C pendant que l'on prépare le composé suivant. On dissout dans 5 ml de DMF le trifluoroacétate du tripeptide ci-dessus et l'on refroidit le mélange à 0 C. On ajoute en une fois 0,4 ml de N-méthylmorpholine et on agite la solution pour s'assurer d'une réaction complète. On ajoute'le mélange résultant à la solution d'anhydride mixte précédente et on agite le mélange résultant pendant 4 heures. On verse le mélange sur un mélange de glace pilée et de bicarbonate de sodium 1 N et on extrait la solution aqueuse résultante avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et on l'extrait successivement avec de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. On sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide jusqu'à une huile (1,7 g). On dissout l'huile dans 15 ml d'acide trifluoroacétique contenant 3 ml d'anisole et on agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes. Puis on lyophilise le mélange et on dissout le solide résultant dans suffisamment de solution tampon (1 % de pyridine: 0,05 % d'acide acétique) pour obtenir un total de 10 ml. On applique la solution sur une colonne de 2,5 x 90 cm de DEAE Sephadex A-25 qui a préalablement été équilibrée avec le même tampon. On contrôle l'éluat à 280 nm et l'on combine les fractions appropriées qu'on lyophilise pour obtenir un solide blanc. On reprend le composé dans 10 ml d'acide acétique 0,2 N et on l'applique sur une colonne de 2,5 x 90 cm de Sephadex G-10. 3 0J On élue la co]lonnue avec de l'acide ac(tCLique 0,2 N et on la contrôle à 280 nm. On réunit les fractions appropriées et on les lyophilise pour obtenir 1,18 g (58 %) du composé cité en titre sous forme d'un solide blanc. 2[]5 + 14,62 (c = 0,5, HC1 1 N). [rD Analyse, calculée pour C27H36N507F (561,6) C, 57,74; H, 6,46; N, 12,47, Trouvée: C, 57,53; H, 6,65; N, 12,19. Analyse des amino-acides Tyr, 0,99; Ala, 0,99; Gly, 1,00; NH3, 1,06. Exemple 2 - Préparation de l'acétate du L-tyrosyl-D- thréonyl-glycyl-L-(N0-éthyl)-p-fluorophénylalanine-amide A. N a-t-butyloxycarbonyl-glycyl-L-(Na-éthyl)-R-fluoro- -phénylalanine-amide A 20 ml de DMF, on ajoute 2,4 g (11,4 mmoles) de L(N'-éthyl)-p-fluorophénylalanine-amide. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 1,99 g (11,4 mmoles) de Na-t- butyloxycarbonyl-glycine puis 1,54 g (11,4 mmoles) de HBT et 2,35 g-(11,4 mmoles) de DCC. On agite le mélange à 0 C pendant deux heures puis à la température ambiante pendant 72 heures. On refroidit le mélange à 0 C, on enlève le précipité résultant par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on extrait la solution d'acétate d'éthyle successivement avec du bicarbonate de sodium 1 N, de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans du chloroforme et on l'applique sur une colonne de 40 cm x 3 cm contenant du gel de silice qualité 62 de Grace and Davison. On élue le produit en utilisant un gradient de chloroforme contenant jusqu'à 15 % de méthanol et on le sépare selon le profil en CCM des fractions recueillies, et l'on obtient 2,9 g (69 %) du composé cité en titre. 25:D - 93,9 (c, 0,5, MeOH). Analyse, calculée pour C18H26N304F (367,4): C, 58,84; H, 7,13; N, 11,44. Trouvée: C, 58,74; Il, 7,24; N, 11,13. B. N -t-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-thréonyl-glycyl-L- Na-éthyl)-p-fluorophénylalanine-amide A 20 ml d'acide trifluoroacétique contenant 3 ml d'anisole, on ajoute 1,47 g (4 mmoles) du composé de la partie A. On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes puis on évapore le solvant sous vide sans chauffer. On dilue l'huile résultante avec de l'éther; on décante la liqueur surnageante et on sèche l'huile résultante sous vide. On répartit le sel de dicyclohexylammonium de N- t-butyloxycarbonyl-D-thréonine (1,6 g, 4 mmroles) entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide citrique 1,5 N. On sépare la couche organique, on l'extrait une fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide. On dissout l'huile résultante dans 5 ml de DMF. On refroidit la solution à - 150C et on ajoute rapidement à-la solution agitée 0,44 ml (4 mmoles) de N-méthylmorpholine et 0,53 ml (4 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle. Puis on agite la solution à - 15 C pendant la préparation du composé suivant: On dissout le trifluoroacétate du dipeptide ci- dessus dans 5 ml de DMF. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute en une fois 0,44 ml de N-méthylmorpholine. On agite la solution pour assurer une réaction complète. On ajoute rapidement le mélange résultant à la solution d'anhydride mixte préparée ci-dessus, et on agite le mélange résultant pendant 4 heures. Puis on verse le mélange sur un mélange de glace pilée et de bicarbonate de sodium 1 N. On extrait la solution aqueuse résultante avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique successivement avec de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. Puis on sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on ie concentre sous vide jusqu'à une huile (1,6 g). On dissout 1,5 g (3,21 mmoles) de l'huile dans ml d'acide trifluoroacétique contenant 3 ml d'anisole. On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes puis on évapore le solvant sous vide sans chauffer. On dilue l'huile résultante avec de l'éther et on recueille le précipité qui se forme et on le sèche sous vide. On dissout 902 mg (3,21 mmoles) de Na -t-butyloxy- carbonyl-L-tyrosine dans 5 ml de DMF. On refroidit la solution à - 15 C et on ajoute rapidement à la solution agitée 0,35 ml (3,21 mmoles) de Nméthylmorpholine et 0,42 ml (3,21 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle. On poursuit l'agitation de la solution à - 15 C pendant que l'on prépare ce qui suit. On dissout dans 5 ml de DMF le trifluoroacétate du tripeptide ci-dessus. On refroidit le mélange à 0 C et on - ajoute en une fois 0,35 ml de N-méthylmorpholine. On agite la solutionpour assurer une réaction complète. Puis on ajoute le mélange à la solution d'anhydride mixte préparée ci-dessus et l'on agite le mélange entier pendant 4 heures à - 15 C puis pendant une nuit à la température ambiante. On verse ensuite le mélange sur un mélange de glace pilée et de bicarbonate de sodium 1 N, après quoi on extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et on l'extrait successivement avec de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. Puis on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans de l'acétone et on l'applique sur trois plaques préparatives sur couche mince. On élue les plaques avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. On découpe le composant principal des plaques de CCM et on élue le composé cité en titre du gel de silice, ce qui donne 1,4 g (55 %) du composé cité en titre. [a]D - 36,14 (c = 0,5 MeOH). D Analyse, calculée pour C31H42N508F (631,7): C, 58,99; H, 6,70; N, 11,09 Trouvée: C, 57,24; Il, 6,70; N, 10,46. C. Acétate du L-tyrosyl-D-thréonyl-glycyl-L-(Na-éthyl)-p- fluorophénylalanine-amide - A 15 ml d'acide trifluoroacétique contenant 2 ml d'anisole, on ajoute 1,3 g (2,06 mmoles) du produit de la partie B. On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes, après quoi on le lyophilise. On dissout le solide résultant dans suffisamment de tampon (1 % de pyridine; 0,05 % d'acide acétique) pour obtenir un total de 10 ml et on applique 3.9 la solution sur une colonne de 2,5 x 90 cmi dle DAE Sephadex A-25 (forme acétate) que l'on a équilibrée avec le même tampon. On contrôle l'éluat à 280 nm, on combine et on lyophilise les fractions appropriées. On dissout le solide dans 10 ml d'acide acétique 0,2 N et on applique la solution sur une colonne de 2,5 x 90 cm de Sephadex G-10 quel'on a équilibrée avec le même solvant. On contrôle l'éluat à, 280 nm, on réunit les fractions appropriées et on les lyophilise pour obtenir 1,06 g (87 %) du composé cité en titre. [a]2 - 8,66 (c = 0,5 HCl 1 N). D Analyse, calculée pour C28H38N508F (591,6): C, 56,84; H, 6,47; N, 11,84 Trouvée: C, 56,93; H, 6,48; N, 11,94. Analyse des aminQ-acides': Tyr, 1,00; Thr, 0,99;-Gly, 0,99; NH-13, 1,09. Exemple 3 - Préparation de l'acétate du L-N -méthyl-tyrosyl- D-alanyl-glycyl-L-(Na-éthyl)-p-fluorophénylalanine-amide A. Sel de d(+)-a-méthylbenzylamine de la Na-butyloxy- carbonyl-Na-méthyl-O-benzyl-L-tyrosine A 40 ml de THF (séché sur tamis moléculaire), on ajoute 9,28 g (25 mmoles) de Na-butyloxycarbonyr-O-benzyl-L- tyrosine. On ajoute la solution goutte à goutte en 30 minutes à une suspension agitée mécaniquement de 75 mmoles d'hydrure de potassium dans 100 ml de THF à 0 C sous atmosphère d'azote et contenant 0,125 g d'éther 18-couronne- 6. Puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en 5 minutes une solution de 3,12 ml (0,05 mole) d'iodure de méthyle dans 10 ml de THF sec. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à 0 C. Puis on ajoute goutte à goutte 5 ml d'acide acétique glacial puis 10 ml d'alcool éthylique. On verse le mélange sur 200 ml de glace pilée. Puis on ajuste le pH du mélange aqueux à 10-11 par addition d'hydroxyde de potassium 1 N. On extrait le mélange deux fois avec de l'éther puis on acidifie la phase aqueuse à pH 3,0 avec de l'acide citrique froid. On extrait ensuite le mélange aqueux trois fois avec de l'éther, on réunit les couches organiques et on les lave deux fois avec de l'eau. 3,1 On s6che l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans de l'éther et on ajoute au mélange 3,22 ml (0,025 mole) de d(+)-ci-méthylbenzylamine. On ajoute de l'éther de pétrole S et la cristallisation commence. On recueille le précipité et on le sèche, ce qui donne 11,59 g (91 %) du composé cité en titre, p.f. 126-128 C. [I2lD - 31,4 (c = 1, CHC13) D3 Analyse calculée pour C30H38N205 (506,6): C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53. Trouvée: C, 71,38; H, 7,33; N, 5,71. B. N"-t-Butyloxycarbonyl-Na-méthyl-L-tyrosyl-D-alanine A 30 ml de DMF, on ajoute 2,73 g (7,1 mmoles) de Na-t-butyloxycarbonyl-Na-méthyl-O-benzyl-Ltyrosine (préparée par acidification de 3,6 g du produit de la partie A et extraction dans l'éther). On refroidit la solution à 0 C et on ajoute 2,26 g (7,1 mmole) du tosylate de l'ester benzylique de la D-alanine puis 0,794 g (7,1 mmoles) de triéthylènediamine. On agite le mélange à 0 C pendant 5 minutes et on ajoute 0,96 g de HBT et 1,46 g (7,1 mmoles) de DCC. On agite le mélange à 0 C pendant 2 heures puis à la température ambiante pendant 24 heures. On refroidit ensuite le mélange à 0 C et on le filtre. On concentre le filtrat - sous vide jusqu'à une huile puis on dissout l'huile dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait successivement avec une solution aqueuse 1 N de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans 60 ml d'éthanol et on ajoute au mélange 1,5 g de palladium sur charbon à 5 % sous forme d'une bouillie aqueuse. On fait barboter de l'azote dans le mélange réactionnel par un tube de dispersion de gaz pendant 5 minutes puis on fait barboter de l'hydrogine gazeux pendant 24 heures. On purge le mélange avec de l'azote et on enlève le catalyseur par filtration. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un solide amorphe, ce qui donne 2,5 g (99 %) du composé cité en titre. i 25 54,11 (c = 0,5, MeOH). D Analyse, calculée pour C18H26N205 (366): -s C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65 Trouvée: C, 63,30; H, 7,65; N, 8,51. C. N -t-Butyloxycarbonyl-N -méthyl-L-tyrosyl-D-alanyl- glycyl-L-(Na-éthyl) -p-fluorophénylalanine-amide A 15 ml d'acide trifluoroacétique contenant 3 ml d'anisole, on ajoute 1,1 g (2,99 mmoles) de Na-t-butyloxy- carbonyl-glycyl-L-(Na-éthyl)-R-fluorophénylalanine-amide. On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes puis on évapore le solvant sous vide sans chauffer. On dissout l'huile résultante avec de l'éther; on décante la liqueur surnageante et on sèche l'huile restante sous vide. A 5 ml de DMF, on ajoute 1,09 g (2,99 mmoles) du produit de la partie B. On refroidit la solution à - 15 C et on ajoute rapidement à la solution agitée 0,3 ml (2,99 mmoles) de NMM et 0,39 ml (2,99 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle. On poursuit l'agitation de la solution à 15 C pendant que l'on prépare ce qui suit: On dissout dans 5 ml de DMF 1J trifluoroacétate du dipeptide préparé ci-dessus et on refroidit le mélange à 0 C. On ajoute 0,3 ml de NMM en une fois et on agite la solution pour assurer une-réaction complète. On ajoute le mélange résultant rapidement à la solution d'anhydride mixte préparée ci-dessus et l'on refroidit tout le mélange pendant 4 heures à - 15 C. Puis on verse le mélange sur un mélange de glace pilée et de bicarbonate de sodium 1 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle la solution aqueuse résultante. On sépare la phase organique et on la lave successivement avec de l'eau, de l'acide citrique 1,5 N et de l'eau. Puis on sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide jusqu'à une huile (2 g). On dissout l'huile dans de l'acétone et on la place sur trois plaques préparatives de chromatographie sur couche mince. On élue les plaques avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. On découpe le composant principal de la plaque de CCM et on élue du gel de silice 1,3 g (71 %) du composé cité en titre. [a]5 _ 76,8 (c = 0,5, MeOH). D Anîl. ys calculée pour C1142N50 7 (615,7) C, 60,47; 11, 6,88; N, 11,37. Trouvée: C, 60,27; H, 6,61; N, 11,14. D. Acétate du L-Na-méthyl-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(Na- éthyl) -p-fluorophénylalanine-amide A 15 ml d'acide trifluoroacétique contenant 3 ml d'anisole, on ajoute 1,1 g (1,78 mmole) du produit de là partie C. On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes-puis on le lyophilise. On dissout le solide résultant dans suffisamment de tampon (1 % de pyridine-; 0,05 % d'acide acétique) pour faire 10 ml et on applique la solution sur une colonne de 2,5 x 90 cm de Sephadex DEAE A-25 (forme acétate) que l'on a équilibrée avec le même tampon. On contrôle l'éluat à 280 nm, on combine et on lyophilise les fractions appropriées. On dissout le solide dans 10 ml d'acide- acétique 0,2 N et on applique la solution sur une colonne de 2,5 x 90 cm de Sephadex G-10 que l'on a équilibrée avec le même solvant. On contrôle l'éluat à 280 nm, on réunit les fractions appropriées ei+n les lyophilise, ce qui donne 0,.;5} c (78 %) du composé cité en titre. [a]5 - 1,57 (c = 0,5, HC1 1 N): Analyse, calculée pour C28H38N507F (575, 64): C, 58,42; H, 6,65; N, 12,17. Trouvée: C, 58,67; H, 6,40; N, 12,42. Analyse des amino-acides: Ala, 0,99; Gly, 1,01; NH3, 0,96. L'activité analgésique des composés de formule I est démontrée par l'essai de la plaque chaude sur la souris. Dans cet essai, on place une souris dans un cylindre vertical en plastique acrylique comportant comme base une plaque chauffante qui est maintenue à 52 C. On donne à la souris, par voie orale ou par injection sous-cutanée, une quantité prédéterminée du composé d'essai dissous ou en suspension dans un support approprié et, 15 minutes après l'administra- tion du composé d'essai, on place la souris sur la plaque chauffante. On mesure la latence en secondes qui s'écoulent jusqu'à ce que la souris saute de-la surface de la plaque chauffante. Un agent qui présente une activité analgésique produit une augmentation de ce temps de latence par rapport à celui de souris témoins qui ne reçoivent que le support. Céci doit se produire dans un intervalle de doses qui ne produit pas d'incoordination ou d'incapacité motrices. Le tableau suivant donne les DE50 obtenus dans cet essai. TABLEAU Activité analgésique, essai de la plaque chauffante Composé DE50, mg/kg DE50, mg/kg voie sous- voie orale cutanée Exemple 1 0,00018 19 Exemple 2 0,0121 -- Exemple 3 0,0117 3,55 - I.RIV;1ND ICATIONS 1. Composé de formule générale (L) (D) (L) 0 O O R3 K\ il il il I Ri11 1 11 l -H-C-H-C -C-4H-H2--N-CH-Z Ri I I I CH2 R2 CH2 I /i 1 I OH O T fi I F (I) et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutique-. ment acceptables, o L et D définissent l'asymétrie; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle primaire en C1-C3; R2 est un groupement alkyle primaire ou secondaire * 20 en C1-C4, allyle, cyclopropylméthyle, hydroxyalkyle en C1-C2 ou -(CII2)m-U-CI3 o U est -Sou",S-O et m vaut -1 ou 2; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle primaire ou secondaire en C1-C4, cyclopropylméthyle, allyle ou propargyle; et O O Z est -CH2OR4, -C-NH2 ou -C-OR5, o R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ou acétoxy- méthyle et R5 est un groupement alkyle en C1-C3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé O en ce que Z est un groupement -C-NH2. 4. Composé selon la revendication 1, o R3 est un groupement alkyle primaire ou secondaire en C1-C4, allyle ou propargyle. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un cjroul)iemenL alkyle primaire ou secondaire en C1-C4 ou hydroxyalkyle en C1-C2. 6. L-T'yrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(N'l-dthyl)-p- fluorophénylalanine-amide et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 7. L-tyrosyl-D-thréonyl-glycyl-L-(Na-éthyl)- Q-fluorophénylalanine-amide et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 8. L-N0-Méthyl-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-(Na- éthyl)-p-fluorophénylalanine-amide et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 9. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir avec un agent de déblocage approprié un composé de formule M NH1LH -H2L-Z 2 0 n t I2I 2.0 dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle primaire en C1-C3 ou un groupement protecteur du groupement amino; R7 est R2 tel que défini précédemment ou un groupement protecteur du groupement hydroxy; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxy; et Z' est Z tel que défini précédemment ou un précurseur de Z y compris un support de type résine; pourvu qu'au moins l'un des substituants R6, R7, R8 ou Z' soit un groupement bloqué ou protégé. 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de déblocage est l'acide trifluoroacétique. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Z' est un support de résine et l'agent de déblocage est HF à environ 0 C. 12. Composition pharmaceutique comprenant un ezcipient et, comme ingrédient actif, un composé de formule I selon la revendication 1.