Brevet FR2461725A1 — publié le 19810206

La présente invention concerne les phosphosérinates de diisopyropylamine utiles en thérapeutique0 La diisopropylamine, NH(CH(CH3)2)2 est déjà employée en thérapeutique sous.forme de sels ; ainsi son dichloroacétate est utilisé en tant que vasodilatateur périphérique. Divers autres sels sont mentionnés dans la littérature tels que lgacétylsali- cylate (brevet français de médicament nO 4573), le clofibrate (brevet français de médicament n0 7854). La plupart du temps l'activité revendiquée est celle de l'acide utilisé pour salifier la diisopropylamine. Cette amine entre également dans la composition de la vitamine B 15. Nous avons maintenant découvert que les phosphosérinates de mono ou bis diisopropylamine présentent des activités pharmacologiques d'un grand intérat leur permettant d1tre utilisés en thérapeutique non seulement dans les indications généralement reconnues pour la diisopropylamine à savoir les troubles cardiovasculaires périphériques, mais également dans le traitement de la maladie de Parkinson et des troubles extrapyramidaux induits par les neuroleptiques. La maladie de Parkinson est la plus fréquente des affections dégénératives du système nerveux. Son traitement médical utilise à l'heure actuelle les antiparkinsoniens de synthèse dérivés des atropiniques, l'amantadiile et la L-dopa. Les antiparkinsoniens de synthèse présentent l'inconvénient de n'agir qu > im- parfaitement sur l'akinésie et le tremblement.La L-dopa réalise une thérapeutique substitutive en agissant en tant que précurseur de la dopam Son action est toutefois limitée par des effets secondaires et un risque dtépuisement de son activité ; ses inconvénients n'ont pu quatre partiellement réduits par addition d > inhi- biteurs de la dopa-décarboxylase périphérique. L'amantadine entrai ne une amélioration très rapide de l'état des malades mais son action est assez souvent temporaire. Il est surprenant que les nouveaux produits selon lgin- vention, malgré leur structure chimique totalement différente de celle des médicaments cités, présentent des activités antiparkin soniennes. Les phosphosérinates de diisopropylamine sont préparés de façon générale par dissolution des quantités stoechiométriques de phosphosérine et de diisopropylamine dans un solvant hydroxylé tel que ltéthanol. La solution obtenue est versée sous forte agitation dans au moins 4 fois son volume d'éther sec. Le précipité est recueilli et purifié par les méthodes connues. Ces sels peuvent 8trie également préparés par lyophilisation d'une solution aqueuse contenant des quantités stoechiométriques de l'acide et de la base. EXEMPLE 1 Synthèse du phosphosérinate de diisopropylamine 2O,3 -g de phosphosérine. H20, 10,1 g de diisopropylamine sont dis 9 sous dans 100 cm3 d'éthanol absolu. Cette solution est versée sous forte agitation dans 1 l d'éther sec. Le précipité est recueilli par filtration et séché sous vide sur P2 05. Caractéristiques Solide blanc hygroscopique, fond avec décomposition au dessus de 1300C, soluble dans 1 'eau, l'éthanol, le méthanol, insoluble dans éther, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone. RMN dans D20, étalon interne tétradeutério-2,2,3,3 triméthylsilyl-3 propionate de sodium. 1 doublet 1,32 ppm 12 protons 4 CH3 isopropyl 3 1 septuplet 3,5 ppm 2 protons 2 CH isopropyl 1 massif complexe 4,15 ppm 3 protons -CH -CH 2i EXEMPLE 2 Synthèse du phosphosérinate de bis diisopropylamine 20,3 g de phosphosérine. H20, 20,2 g de diisopropylamine sont dissous dans 100 cm3 d'méthanol absolu. Cette solution est versée sous forte agitation dans 1 l d'éther sec Le précipité est re cueilli par filtration et séché sous vide sur P205. Caractéristiques : Solide blanc hygroscopique, fond avec décomposition au dessus de 150 C, soluble dans Liteau, l'éthanol, le méthanol, insoluble dans l'éther, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone. RtZ dans D20,étalon interne tétradeutério-2,2,3,3 triméthylsilyl-3 propionate de sodium. 1 doublet 1,32 ppm 24 protons 8 CH3 isopropyl 1 septuplet 3,5 ppm 4 protons 4 CH isopropyl 1 massif complexe 4,15 ppm 3 protons -CH2-CH Les produits faisant l'objet de la présente invention ont subi divers testspharmacologiques dont nous donnons les résultats ci-après. Le chlorhydrate de diisopropylamine auquel sont comparés les deux produits décrits dans les exemples ci-dessus est désigné sous le sigle DIPA. Les trois dérivés sont administrés par voie orale. La toxicité aigue est déterminée chez la souris EOPS après administration dans un Julep de gomme arabique à 6 qg. Les DL 50 calculées par la méthode de Litchfield et Wilcoxon au huitième jour d'observation sont de 4000 (2900-5525) mg/kg pour le produit de l'exemple 1, 2100 (1480-2975) mg/kg pour le produit de l'exemple 2 et 1250 (967-1613) mg/kg pour la DIPA. Au cours du test de l'évasion chez la souris les 3 dérivés induisent une sédtion. Les DE 50 calculées sont de 160 (130-195) mg/kg pour le produit de l'exemple 1, 135 (95-190) mg/kg pour le produit de l'exemple 2 et 118 (84-165) mg/kg pour la DIPA. Les trois produits diminuent le comportement agressif provoqué ainsi chez la souris dans le test de la bataille électrique le phosphosérinate de diisopropylamine présente une DE 50 voisine de 25 mg/kg, le sel de bis diisopropylamine, une DE 50 voisine de 26 mg/kg et la DIPA une DE 50 de 14(10-19) mg/kg. Les propriétés antiparkinsoniennes des produits faisant l'objet de la présente invention sont caractérisées dans les tests suivants - antagonisme des tremblements induits par l'administration ip de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine chez la souris d'après Everett G.M. & Colt. Science 1956, 124, 79 et Levy Jç & BR - inhibition de la catalepsie induite par l'administration ip de 15 mg/kg de prochlorpérazine chez le rat d'après Chermat R. & colt. J. PharmacolO 1975, 6,4, 493-6. Le tableau nO 2 donne le pourcentage de variation du sucre sur 5 heures par rapport aux témoins. Les phosphosérinates de diisopropylamine ntentrainent pas de catalepsie à dose forte, ntantagonisent pas les stéréotypies à l'apomorphine, ne potentialisent pas l'effet hypnotique de lthexobarbital, ne possèdent pas d'action anxiolytique au test des 4 plaques, n'antagonisent pas le ptosis à la réserpine et ntantago- nisent pas la mortalité induite par la strychnine. Tableau 1 dose mg/kg 25 50 100 200 300 Produit DIPA O O 47 36 25 Phosphosérinate de 40 80 37 30 diis opropylamine Phosphosérinate de 60 60 45 bis (diisopropylamine) Pourcentage d'animaux ne présentant aucun tremblement dans le test à ltoxotrémorine par rapport au lot témoin. Tableau 2 dose jazz mg/kg 30 75 100 50 300 Produit DIPA - 53 - 47 - 23 - 41 - 44 s s Ns s: s Phosphosérinate de - 21 - 33 - 42 - 48 diisopropylamine NS NS S; S diisopropylamane NS NS S S PhosphosérUlate de Phosphosérinste de bis (diisopropylamine) NE NS S S Pourcentage de variation de la catalepsie à la prochlorpérazine par rapport aux témoins. Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les phosérinates de diisopropylamine peuvent entre employés en théra peutique par exemple, dans le traitement de la rigidité et du tremblement parkinsoniens ainsi que des syndromes parkinsoniens induits en particulier par les neuroleptiques. Les phosphosérinates de diisopropylamine pourront 8trie administrés par voie injectable à des doses quotidiennes de 10 à 200 mg/jour en une ou deux injections ou par voie orale à des doses de 30 à 500 mg/jour en deux ou trois prises. On donne ci-après des exemples de formulation adaptées au traitement. Ampoules injectables Phosphosérinate de diisopropylamine 20 mg Soluté aqueux qsp 1 ampoule de 2 ml Comprimés Phosphosérinate de diisopropylamine 50 mg Excipient qsp 1 comprimé Gélules Phosphosérinate de diisopropylamine 40 mg Excipient qsp 1 gélule REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits caractérisés comme étant les sels de phosphosérinate de diisopropylamine et de bis diisopropylamine. 2 - Procédé de préparation des produits selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on dissout des quantités stoechiométriques de phosphosérine et diisopropylamine dans un solvant hydroxylé, en ce que l'on verse la solution dans au moins 4 fois son volume d'éther sec et en ce que l'on recueille et purifie le sel précipité. 3 - Procédé de préparation des produits selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on lyophilise une solution aqueuse contenant des quantités stoechiométriques de l'acide et de la base. 4 - Nouveaux médicaments du système nerveux central contenant en tant que principe actif au moins des produits selon les renvendications 1 et 2.