Brevet FR2472574A1 — publié le 19810703

La présente invention concerne des dérivés de céphalosporine qui sont doués de propriétés antibac- tériennes. L'invention a trait en particulier à un dé- rivé de céphalosporine de formule: -10 o est l'un quelconque des substituants en posi- tion C-4 des céphalosporines connues douées d'activité antibactérienne; est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio; est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcanoyle, hydroxy, alkoxy, amino, alcanoyl- amino, alkylamino, amino-alkyle, hydroxy- alkyle, carboxy-alkyle, phényle ou phénylal- kyle, le noyau phényle dans les deux derniers cas étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, nitro ou amino; est un radical de formule: pRITJ31 ou R2 R3 R4 -A- 2. o R et R, qui peuvent être égaux ou différents, re- présentent de l'hydrogène ou des atomes d'halogènes ou un radical alkyle, cyano, hydroxy, carboxy, alkoxycar- bonyle, amino-alkyle, alkylamino-alkyle, dialkylamino- alkyle, hydroxy-alkyle ou pyridyle, ou un radical phény- le éventuellement substitué par un ou deux radicaux choi- sis entre des atomes d'halogènes et des radicaux nitro, amino, hydroxy, alkyle, carboxy, cyano et alkoxycarbonyle, ou bien R5 et R forment ensemble et avec les atomes d'azote auxquels ils sont liés, un noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique qui peut être non aromatique, partiellement aromatique ou entièrement aromatique, la partie aromatique d'un tel noyau étant éventuellement substituée par 1, 2 ou 3 radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux alkyle, alkoxy, halogénalkyle, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, carboxy, nitro, hydroxyalkyle, amino-alkyle, alkylamino-alkyle, dialkylamino-alkyle, cyanalkyle, carboxy-alkyle, carba- moylalkyle, alcanoylamino, alcanoylamino-alkyle, uréido et uréido-alkyle et des radicaux de formules: OCONH2 IV (CH)n- - (H) v V j1 _la "aEl3RJi4 (CH2)n-NHCOCH2 N2 VII (CH2) -NHGOCH((ph) NH2 VII et (CH2)n-NHCN IX 3. dans lesquelles n a une valeur de 0 à 6, m a une valeur 11. '12 1.3 14 de 4 à 8 etR R, R2 R3 et R14, qui peuvent être égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogèneou des radicaux alkyle; et R 7 R8, R9 et R , qui peuvent être égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, carboxy, cyano, alcanoyle, hydroxy-alkyle, pyri- dyle ou phénoxy-alkyle, ou des radicaux phényle portant éventuellement 1, 2 ou 3 substituants choisis entre des atomes d'halogènes, et des radicaux cyano, amino, alkyl- amino,.dialkyl-amino, alcanoylamino, alcanesulfonylamino, carboxy, alkoxycarbonyle, carbamoyle, alkylcarbamoyle, di- alkylcarbamoyle, hydroxy, phénoxy, amino-alkyle, hydroxy- alkyle et diphénylméthyle; ou bien R et R, lorsqu'ils sont en configuration cis, forment ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un noyau car- bocyclique de 3 à 6 chaînons, le noyau étant éventuelle- ment substitué par 1 ou 2 radicaux choisis entre des ra- dicaux phényle et halogénalkyie et les noyaux de 4 à 6 chaînons renfermant éventuellement une double liaison dans une position différente des positions de condensa- tion du noyau et,lorsque le composé de formule (I) ren- ferme un groupe basique ou acide libre, les sels d'addi- tion d'acides ou de base acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé. Il y a lieu de remarquer que dans la formule (I) donnée ci-dessus et partout ailleurs dans le présent mé- moire, la stéréochimie illustrée du noyau céph-3-em de formule: gRN - est la configuration absolue. Il y a lieu de remarquer également que, bien que la ou les doubles liaisons dans les formules (I), (II), (V) et (VI) aient été insérées 4o dans des positions particulières, d'autres formes tauto- mères sont possibles dans certains cas et ces autres for- mes entrent dans le cadre de la présente invention. Il y a lieu de remarquer toutefois que la double liaison A3 occupe une position fixe. On remarquera aussi que lorsque le composé de formule (I) présente à la fois un centre acide et un centre basique, il peut exister sous la forme d'un zwitterion. On doit observer que lorsque -A- est un radi- cal de formule (III), le composé de formule (I) peut com- porter un ou deux atomes de carbone portant chacun des atomes ou des radicaux R7, R8 et R9, R0 non identiques. Lorsqu'un tel atome de carbone est présent, le composé de formule (I) existe sous deux formes diastéréoisoméri- ques. Lorsque deux de ces atomes de carbone sont présents, le composé de formule (I) existe sous quatre formes dias- téréoisomériques. Il y a lieu de remarquer que les proprié- tés utiles, comme définies ci-après, de ces diastéréo- isomères peuvent être différentes et on comprend par con- séquent que lorsque -A- est un radical de formule (III), l'invention englobe le mélange diastéréoisomérique repré- senté par la formule (I) et tout diastéréoisomère indivi- duel qui possède les propriétés utiles, la manière d'ob- tenir ces diastéréoisomères individuels et de déterminer les propriétés biologiques de chacun étant du domaine des connaissances générales usuelles. Le radical R1 a pour valeur particulière, par eXempleeun atome d'halogène (tel qu'un atome de chlore ou de brome), un radical alkyle, alkoxy, alcanoyloxyalkyle ou carbamoyloxyalkyle (par exemple un radical de ce type ayant jusqu'à six atomes de carbone tel qu'un radical mé- thyle, méthoxy, acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle) ou un radical pyridinium-méthyle, 1-méthyltétrazol-5-ylthio- méthyle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyle ou 1H- 1,2,3-triazol-4-ylthiométhyle. D'autres valeurs particu- lières de R sont données par M.L. Sassiver et A. Lewis dans "Advances in Microbiology", 1970, 13, 181-205, dans 5. "Cephalosporins and Penicillins; Chemistry and Biology", édité par E.H. Flynn, Academic Press, New-York, 1972, pages 151-166 et 554-569 et dans "tStructure Activity Relationships among the Semi-Synthetic Antibiotics", édité par D. Perlman, Academic Press, New York, 1977, pages 105-143 et 190-228. D'autres exemples particuliers de R1 comprennent les radicaux de formule générale CH2-S- Het dans laquelle Het est un noyau hétérocyclique éven- tuellement substitué et les analogues vinyliques des va- leurs de R1 données ci-dessus. D'autres exemples parti- culiers de radicaux R sont donnés dans le brevet britan- nique n 2 002 761 A. 2 a pour valeur particulière, par exemple, un radical carboxy, un radical de formule: -15 5...1 COOCH] 0CQRl XT C CHOOCOOR16 XII COCHR 0OCOO 16XIII R16 COOCH2CH2NK XIV ou R_6 coo xv ou (o R15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, et R16 est un radical alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle ou tertiobutyle, ou bien R2 est un radical hétérocyclique portant un proton acide, par exemple un radical tétrazole. Lorsque R3 est un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio, ayant 1 à 6 atomes de carbone, il s'agit en particulier, par exemple, d'un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio. Une valeur particulière pour R5 ou R ou pour un substituant ou un substituant éventuel de R4, R5, R6, R7, R, R o R , lorsqu'il s'agit d'un atome d'halogène, 6. est par exemple un atome de fluor, de chlore ou de bromeo Une valeur particulière pour R lorsqu'il s'agit d'un radical alkyle, alcanoyle, alkoxy, alcanoyl- amino, alkylamino, aminoalkyle ou hydroxyalkyle, est un radical de cette classe ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, acétyle, méthoxy, acétyl- amino, méthylamino, 2-aminoéthyle ou 2-hydroxy-éthyle. Une valeur particulière pour R lorsqu'il s'agit d'un radical carboxyalkyle est un radical carbo- xyalkyle en C2 à C6, par exemple un radical carboxyméthyle. Une valeur particulière pour R lorsqu'il s'agit d'un radical phénylalkyle est un radical de ce type dont la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical benzyle. Une valeur particulière de R5 ou R6, lorsqu'il s'agit d'un radical alkyle, aminoalkyle ou hydroxyalkyle, est un radical de cette classe ayant I à 6 atomes de car- bone, par exemple un radical méthyle, aminométhyle ou hydroxyméthyle. Une valeur particulière pour R ou R lors- qu'il s'agit d'un radical alkoxycarbonyle est un radical de ce genre ayant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical éthoxycarbonyle. 6 Une valeur particulière pour R ou R lors- qu'il s'agit d'un radical alkylaminoalkyle est un radical de ce genre ayant 2 à 10 atomes de carbone, par exemple un radical méthylaminométhyleo Une valeur particulière pour R5 ou R6 lors- qu'il s'agit d'un radical dialkylaminoalkyle est un ra- dical de ce genre ayant 3 à 15 atomes de carbone, par exemple un radical diméthylaminométhyle. 6 Une valeur particulière pour R ou R lors- qu'il s'agit d'un radical pyridyle est par exemple le radical 4-pyridyle. Une valeur particulière pour le substituant éventuel de R5 ou R6 lorsque R5 ou R6 est un radical phS- nyle éventuellement substitué et lorsque le substituant 7? éventuel est un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, est un radical de ce genre ayant 1 à 6 ou respectivement 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle ou éthoxycarbonyle. Une valeur particulière pour R et R lorsque ces paramètres forment ensemble un noyau carbocyclique est un noyau cyclohexène, cyclohexa-1,4-diène, benzène, naphtalène ou dihydroacénaphtalène. Une valeur particu- lière pour le substituant éventuel porté par ce noyau, O10 lorsqu'il s'agit d'un radical alkyle, alkoxy, halogénal- kyle, alkylamino, hydroxyalkyle, aminoalkyle ou alcanoyl- amino, est un radical de ce genre ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, méthoxy, trifluo- rométhyle, méthylamino, hydroxyméthyle, aminométhyle, 2- aminoéthyle, ou acétylamino. Une valeur particulière du substituant éventuel porté par ce noyau lorsqu'il s'agit d'un radical dialkylamino, alkylaminoalkyle ou dialkyl- aminoalkyle est un radical de ce genre ayant 2 à 83 2 à ou respectivement 3 à 15 atomes de carbone, par exem- ple un radical diméthylamino, méthylaminométhyle ou di- méthylaminométhyle. Une valeur particulière pour le subs- tituant éventuel de ce noyau lorsqu'il s'agit d'un radi- cal cyanalkyle, carboxyalkyle, carbamoylalkyle ou uréido- alkyle, est un radical de -ce genre ayant 2 à 6 atomes de carbones par exemple un radical cyanométhyle3 carboxymé- thyle, carbamoylméthyle ou uréidométhyle. Une valeur particulière pour le substituant éventuel de ce noyau lorsqu'il s'agit d'un radical alcanoylaminoalkyle est un radical de ce type ayant 2 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical acétylaminométhyle. Une valeur particulière pour R il, R12, R13 ou R14 lorsqu'il s'agit d'un radical alkyle est un ra- dical alkyle en C1 à C6, par exemple un radical méthyle. Une valeur particulière pour n est la valeur 0 ou 1. Une valeur particulière pour m est la valeur 6. 8. Une valeur particulière pour les paramètres 7 8 O 10 R, R, R et R,lorsqu'il s'agit d'un radical alkyle, est un radical alkyle ayant i à 10 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle ou n-hexyle. Une valeur particulière pour les paramètres R7, R8, R9 et R10 lorsqu'il s'agit d'un radical alcanoyle ou hydroxyalkyle est un radical de ce genre ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical acétyle ou 2- hydroxyéthyle. Une valeur particulière pour R7, R8, R9 et R10 lorsqu'il s'agit d'un radical pyridyle est par exem- ple le radical 4-pyridyle. Une valeur particulière pour R7, R8, R9 et R lorsqu'il s'agit d'un radical phénoxy-alkyle est un radical de ce genre dont la partie alkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical phénoxy- méthyle. Une valeur particulière pour le substituant porté paR 9 10, éventuel porté par R7 R8 R9 ou R, lorsque chacun de ces paramètres est un radical phényle éventuellement substitué et que le substituant éventuel est un radical alkylamino, alcanoylamino, alcanesulfonylamino, amino- alkyle ou hydroxy-alkyle, est un radical de ce type ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthyl- amino, acétylamino, propylsulfonylamino, aminométhyle ou hydroxyméthyle. Une valeur particulière pour le substi- tuant éventuel lorsqu'il s'agit d'un radical dialkylamino est un radical de ce genre ayant 2 à 10 atomes de carbone, par exemple un radical diméthylamino. Une valeur particu- lière pour le substituant éventuel lorsqu'il s'agit d'un radical alkoxycarbonyle ou alkylcarbamoyle est un radical de ce genre ayant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical éthoxycarbonyle ou méthylcarbamoyle. Une valeur particulière du substituant éventuel lorsqu'il s'agit d'un radical dialkylcarbamoyle est un radical de ce genre ayant 3 à 10 atomes de carbone, par exemple un radical diméthyl- carbamoyle. 9. Une valeur particulière pour le substituant éventuel porté par R et R lorsque ces derniers forment ensemble un noyau ayant 3 à 6 chaînons, au cas o le substituant éventuel est un radical halogénalkyle, est un radical de ce type ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical trifluorométhyle. Une valeur particulière pour R et R lorsque ces derniers forment ensemble un noyau de 4 à 6 chaînons renfermant une double liaison est un noyau cyclopenté- nyle. Des composés particuliers de l'invention sont décrits dans les exemples. Un sel particulier d'addition d'acide accep- table du point de vue pharmaceutique du dérivé de cépha- losporine de formule (I) est par exemple un sel formé avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, acétique, citrique ou maléique. Un sel particulier d'addition de base accep- table du point de vue pharmaceutique du dérivé de cépha- losporine de formule (I) est, par exemple, un sel de mé- tal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple un sel de sodium, potassium ou calcium,ou un sel formé avec une amine telle que l'ammoniac, la triéthylamine, la pro- caine, la dibenzylamine ou la triéthanolamine. Le dérivé de céphalosporine de formule (1) peut être préparé par des procédés connus en eux-mêmes pour la production de composés analogues du point de vue chimique. Les procédés suivants, dans lesquels RI, R2j R3, R4 et A ont les définitions données ci-dessus, sauf spécification contraire, constituent donc d'autres parti- cularités de l'invention. Dans les procédés décrits ci-après, la con- traction-Ceph désigne un radical de formule i.J kPl 2472574- 10. Le procédé de l'invention est caractérisé par les opérations suivantes: (a) Réaction d'un composé de formule: El7 C=1.-Ceph dans laquelle R17 est un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome avec une diamine de formule: '4R 1.01 NH2 Lorsque A est un radical de formule (II) et que R et R6 6 ne sont pas liés, les groupes R et R du composé de dé- part de formule (XVIII) peuvent avoir la configuration cis ou trans et peuvent se présenter sous une forme tau- tomérique différente de celle qui est illustrée par la formule (XVIII). (b) ans le cas des composés dans lesquels R est un radical carboxy ou un radical hétérocyclique portant un proton acide, élimination de la protection du composé correspondant qui porte un groupe protecteur à la place de l'atome acide hydrogène. Un radical carboxy d'une au- tre partie de la matière de départ peut être en même temps débarrassé de sa protection. Lorsque R est un radical carboxy, un groupe protecteur particulièrement utile est le radical diphénylméthyle. Ce groupe protecteur peut être enlevé par traitement à l'acide trifluoracétique. D'autres groupes protecteurs utiles sont l'ester de tertiobutyle, (éliminé par l'acide trifluoracétique ou l'acide formique), l'ester de triméthylsilyle (éliminé par l'eau), les esters de benzyle et de benzyle substitué, par exemple les esters de p-nitrobenzyle et de pméthoxybenzyle (éliminés par hydrogénolyse) et l'ester de 2,2,2trichloréthyle (éliminé par le zinc et l'acide acétique). (c) Cyclisation d'un composé de formule: 11. (d) Réaction d'un composé de formule: H2N-Céph XX avec un composé de formule: (dans laquelle R18 est un radical déplaçable, par exemple un atome d'halogène tel qu'un. atome de fluor ou de chlore). Le composé de formule (XXI) est de préférence sous la forme protonée; (e) Cyclisation d'un composé de formule: 4 X N= t- a- - Ceó7 ou 25. \-NC-N1-l4 CP dans laquelle R18 est un radical déplaçable, par exemple un atome d'halogène ou un radical thiol; (f) Pour les composés dans lesquels R est un radical alkyle, alcanoyle ou phénylalkyle, alkylation ou acylation du composé correspondant dans lequel R4 est un atome d'hydrogène. Un composé contenant un radical amino substitué de la même façon, en d'autres points dans les molécules, peut être préparé d'une façon analogue. -2472574 12. (g) utilisation de l'un des procédés connus dans la pratique pour effectuer l'introduction de R ou R2 (excepté le mode d'introduction indiqué dans le procédé (b))ci-dessus); (h) dans le casdes composés dans lesquels R est autre chose qu'un atome d'hydrogène, réaction d'un com- posé de formule (XX) avec un composé de formule: * _ Ve (dans laquelle R19 a la valeur donnée ci-dessus pour R4 excepté un atome d'hydrogène, R20 est un radical dépla- çable, par exemple un radical alkoxy tel qu'un radical méthoxy, et Y est un anion); ou (i) dans le cas des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, remplacement de R 1 par de l'hydro- gène dans un composé de formule: J dans laquelle R21 est un radicalhydroxy ou un radical alkoxy ou alkylthio ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthoxy ou méthylthio ou un radical de formule NR22R23 dans laquelle R22 et R23 sont des ato- mes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, aryle ou acyle. Le composé de formule (XVII) destiné à être utilisé dans le procédé (a) peut être préparé par formy- lation du composé de formule (XX) suivie de la réaction du composé formylaminé résultant avec le phosgène pour former l'isonitrile correspondant. Ce composé est ensuite halogéné pour former le composé de formule (XVII). Lors- que R dans le composé (XVII) est un radical contenant un 13. atome acide d'hydrogène, d'autres opérations de protec- tion et d'élimination de la protection peuvent être né- cessaires. De nombreux composés de formule (XX) sont des composés connus. Ceux que l'on ne connaît pas peuvent être préparés à partir des composés 7-acylamino connus, par des opérations classiques. Le composé de formule (XIX) destiné à être utilisé dans le procédé (c) peut être obtenu par réac- tion du composé de formule (XX) avec un composé de for- mule éventuellement sous une forme convenablement protégée, suivie de la réaction de la thiourée résultante avec le phosgène, puis avec la triéthylamine. A titre de variante, le composé de formule (XIX) peut être préparé par réac- tion d'un composé de formule: S=C=N-Céph (XXVII) avec un composé de formule (XVIII) suivie de la réaction de la thiourée résultante avec le phosgène, puis avec la triéthylamine. Le composé de départ de formule (XXV) peut être préparé par le procédé (a) ou (d) en utilisant un composé intermédiaire convenablement substitué. Le composé de formule (XVII) est un composé intermédiaire intéressant pour la préparation de beaucoup des composésde l'invention, et ce composé constitue donc une autre particularité de l'invention. Comme indiqué ci-dessus, les dérivés de cépha- losporine de l'invention sont doués de propriétés antibac- tériennes. En conséquence, ils constituent des agents an- tibactériens utiles, beaucoup d'entre eux ayant un large champ d'activité antibactérienne in vitro contre des microorganismes classiques de laboratoire, tant Gram- 14. négatifsque Gram-positifs, qui sont utilisés pour les tests d'activité sélective envers des bactéries pathogènes. Le spectre antibactérien d'un composé particulier peut être déterminé par une méthode d'essai classique. Le composé de l'invention peut par conséquent être utilisé pour combattre des infections causées par des bactéries, de la même manière générale que la céphalothine, la céfoxitine et d'autres dérivés connus de céphalosporines utilisés cliniquement. Ainsi, dans le cas de la voie préférée d'ad- ministration, la dose parentérale quotidienne pour l'homme se situe d'une façon générale dans la plage de 1 à 50 g. administrée en plusieurs doses ou en infusion continue, * etdans le cas d'un composé plus puissant, la dose paren- térale quotidienne se situe dans la plage de 1 à 10 g. Lorsqu'on l'utilise pour traiter des infec- tions bactériennes expérimentales chez la souris, le dé- rivé de céphalosporine de l'invention, administré par voie intrapéritonéale, n'engendre pas de symptômes toxiques évidents jusqu'à dix fois la dose efficace du point de vue antibactérien. Le dérivé de céphalosporine de l'invention peut être utilisé sous la forme d'une composition pharma- ceutique qui renferme ce dérivé de céphalosporine en as- sociation avec un diluant ou support non toxique accepta- ble du point de vue pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut par exem- ple se présenter sous une forme qui convient pour l'ad- ministration orale, rectale, topique ou parentérale, et à cette fin, elle peut être formulée par des moyens connus de l'homme de l'art, par exemple sous la forme de compri- més, capsules, solutions ou suspensions aqueuses ou hui- leuses, émulsions, poudres dispersibles, suppositoires ou solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses stériles injectables. En plus du dérivé de céphalosporine, la com- position de l'invention peut aussi contenir un ou plusieurs agents antibactériens connus ou peut être administrée en 15. même temps. Une composition orale classique est un com- primé ou une capsule qui renferme 10 à 500 mg du dérivé de céphalosporine. Une composition pharmaceutique appré- ciée est une composition qui convient pour l'injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, par exem- ple une solution aqueuse stérile contenant entre 0,1 et % en poids/poids du dérivé de céphalosporine. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont évalués en 6 par rapport au tétraméthylsilane (S = 0) utilisé comme étalon interne (s = singulet, d = doublet, t = triplet, m = mul- tiplet, 1 = large). Les températures sont exprimées en C et le point d'ébullition de l'éther de pétrole a une valeur de 47 à 61 C. THF = tétrahydrofuranne DMSO= diméthylsulfoxyde HOAc= acide acétique TFA = acide trifluoracétique Dans lès exemples, le dérivé de céphalospori- ne de l'invention est isolé sous la forme d'un sel, soit d'un sel interne (zwitterion), soit d'un sel formé avec un acide tel que HBr ou CF3COOH. Le sel réel qui est isolé dépend de plusieurs facteurs tels que la basicité du produit, les conditions de réaction, de traitement et de purification utilisées et la nature-de la substance de départ (sel ou base libre). Ainsi, par exemple, dans les exemples 1 à 5, en raison du pK du noyau de benzimi- dazole, le sel d'acide isolé est habituellement le tri- fluoracétate, mais il peut s'agir d'un mélange du zwit- terion et du trifluoroacétate. Dans l'exemple 6, à cause du pK du noyau d'imidazoline, le produit peut être isolé sous la forme du zwitterion, du trifluoracétate, du même sel que celui de la matière de départ (bromhydrate) ou d'un mélange de deux ou trois de ces formes. A. zo EXEMPLE 1 On agite pendant 20 minutes à la température ambiante une solution de 0,28 g (0,5 mmole) de 3-acétoxyméthyl-7-(2- benzimidazolyl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 0,8 ml de TFA. Le TFA est évaporé à la pompe à huile et le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène puis la solution est lavée à l'eau. La phase organique est déshydrate sur du sulfate de magnésium et concentréeet elle est ensuite additionnée d'un mélange de parties égales de toluène ez d'éther. Le précipité résultant est recueilli et séché, ce cui docne 0,05 g de trifluoracétate d'acide 3-acétox\méhynv-"- (2-benzimidazolyl)aminocéph-3-em-4-carboxylique fondant à 210-230 (décomposition) et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant, dans d6DMSO: 2,04(s, 3H); 3,82 (m, H20); 4,76 (d, 1H); 5,07 (d, 1H); ,28 (d, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,8-7,7 (m, 4H). Le 3-acétoxyméthyl-7-(2benzimidazolyl)aminocéph-3-em- 4-carboxylate de diphénylméthyle utilisé comme composé de départ peut être obtenu comme suit: - On ajoute de la triéthylamine (27,76 ml, 200 mmoles, dés- hydratée sur dupotassium) puis du triméthyl chlorosilane (20,18 ml, 17,36 g, 160 mmoles) en maintenant la température à 20 à l'aide d'un bain de refroidissement à une suspension sous agitation de 19,2 g, (40 mmoles) de toluène p-sulfonate d'acide 7-amino- 3-acétoxyméthylcéph-3-em-4-carboxylique dihydraté dans 500 ml de THF anhydre sous atmosphère d'azote dans un ballon de 1 litre. Au bout de 30 minutes, on ajoute encore 10 % en volume/volume de triéthylamine et 10 % en volume/volume de triméthylchloro- siianeet on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant encore deux heures et demie. On ajoute ensuite au mélange 7,04 g (80 mmoles) d'anhydride acétique-formique mixte en re- froidissant au bain de glace. On ajoute encore 10 % en volume/ volume de triméthylamine, 10 % en volume/volume de triméthyl- chlorosilane et 20 % en poids/poids d'anhydride acétique- formique mixtetpuis encore 10 % des trois réactifs pour obtenir la disparition totale du composant de départ, d'après la chro- matographie sur couche mince. On ajoute ensuite de l'eau, on filtre la suspension sur un disque de verre fritté et on sèche la substance solide, ce qui donne l'acide 3-acétoxyméthyl-7- formylaminocéph-3-em-4-carboxylique. On traite le composé ci-dessus avec une solution de diphényldiazométhane dans l'éther de pétrole. On fait recris- talliser le produit dans un mélange de méthanol et d'éther à 3:7 volume/volume, ce qui donne le 3-acétoxyméthyl-7-formyl- aminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle fondant à 157-158 . On introduit 9,22 g (20 mmoles) de 3-acétoxyméthyl-7- formylaminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle puis 120 ml de chlorure de méthylène déshydraté sur du pentoxyde de phos- phore dans un ballon à deux tubulures de 250 ml de capacité, équipé d'un barreau d'agitation magnétique et d'une ampoule - à brome séchée à l'étuve. On place le mélange sous atmosphère d'azote et on le refroidit à -78 dans un bain d'anhydride carbonique et d'acétone. On ajoute ensuite de la pyridine anhy- dre (3,2 ml, 3,12 g, 40 mmoles) puis une solution à 20 % en poids/volume de phosgène dans du toluène (10,32 ml, 20 mmoles). Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 100 ml d'eau et on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. Le produit brut est chro- matographié sur 100 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange d'éther et de chlorure de méthylène à 7:3 volume/volume pour obtenir 6,0 g de diphénylméthyl-3-acétoxy- méthyl-7-isocyanocéph-3-em-4-carboxylate qui a le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant, dans CDC13: 1,97 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 4, 75 (d, 1H); 5,07 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); ,05 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,28 (m, 1OH). On ajoute une solution de 0,0285 g (0,178 mmole) de brome dans CDC13 à une solution de 0,080 g (0,178 mmole) de 3-acétoxyméthyl-7isocyanocéph-3-em-4 -carboxylate de diphénylméthyle dans du chlorure de méthylène refroidi à -78 dans un bain d'anhydride carbonique et d'acétone. On obtient ainsi une solu- tion de 3-acétoxyméthyl-7-dibromométhylèneaminocéph-3-em-4- carboxylate de diphénylméthyle que l'on utilise sans autre puri- fication. Le produit a le spectre de résonance magnétique nu- cléaire suivant dans CDC13: 2,02 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 4,73 (d, 1H); 4, 97 (d, 1H); 5,07 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,32 (m, 10H). Ce produit pourrait éventuellement être purifié par chromatographie sur de la silice en utilisant le chlorure de méthylène comme éluant. A titre de variante, la bromation peut être effectuée dans le toluène à 78 , une moins grande quantité de produits secondaires étant ainsi formée. Le composé dichloré correspondant est préparé par chlo- ration d'une solution de l'isocyanure avec une solution de chlore dans le tétrachlorure de carbone à -78 . Ce produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant CH2C12 à -20 comme éluant. Le produit a le spectre de résonance magn2tique nuclaire suivant dans CDC13: 1,98 (s2 3H); magnétique nucléaire suivant dans CDC1 3: 1,98 Cs, 3H); 3,45 (m, 2H); 4,70 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,02 (d, iH); 5,37 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,3 (m, 1OH). On ajoute 0,216 g (2 mmoles) d'orthophénylènediamine dans THF à une solution de 0,608 g (1 mmole) de 3-acétoxy- méthyl-7-dibromométhylèneaminocéph-3-em-4-carboxylate de diphényl méthyle dans THF en agitant sous atmosphère d'azote à la tem- pérature ambiante et on laisse la réaction se poursuivre sous agitation pendant 4 heures. La solution est ensuite évaporée à sec et le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène contenant un peu de méthanol. Cette solution est chromatographiée sur 50 g de gel de silice à -40 en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 85:15 volume/volume comme éluant pour obtenir 0,39 g de 3-acétoxyméthyl-7-(2-benzimi- dazolyl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. Le produit a le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant dans CDC13: 1,92 (s, 3H) ; 3,25 (m, 2H); 4,57 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,90 (d, 1H); 6, 85 (s, 1H); 3,25 (m, 10H). EXEMPLE 2 Le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 est répété en utilisant le composé de départ convenablement choisi et les composés suivants sont ainsi préparés: -, R 4?0 CF3coo4 Observations. 1. La réaction est conduite pendant 30 minutes dans un mélange CF3COOH/anisole. 2. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/méthanol/HOAc dans la proportion de 96:2:2 volume/volume/volume. 3. Le produit est isolé par dissolution dans la quantité minimale de CH2C12/méthanol puis précipitation à l'éther. 4. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d DMSO/CD3OD est le suivant: 2,02 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,40-4,0 (m, 2H); 4,0-6,0 (large, 4H); 6,70-7,70 (m, 3H). 5. La réaction est conduite dans un mélange CF3COOH/toluène. 6. Point de fusion 240 (décomposition) après recristalli- sation dans un mélange CH2C12/méthanol/éther. 7. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO est le suivant: 2,05 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,48,3,72 (2d, 2H); 4175,5,05 (2d, 2H); 5,32,5,96 (2d, 2H); 7,05 (m, 3H). 8. Le produit est purifié par chromatogzaphie sur silice (lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et réactivée à 120 C sous vide) en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/méthanol/ acide acétique à 94:3:3 volume/volume/volume à -25 . Les fractions sont acidifiées par addition de CF3COOH. 9. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d- DMSO/CD3OD est le suivant: 2,04_(s, 3H); 2,35 (s; 6H); R (Numérotation du benzimida zole) Observations -methyle 1,2,3,4 9-M 12, 3, 4 4-methyle 5,3,6,7 ,6-di.methyle 5,8,3,9 4-amino 1,3,10 4 -acetylamino 1,3, 11 1,3,10 -nitro 5,12,3,13 4-carboxy 5,3,14 2-472574 3,43,3,73 (2d, 2H); 4,85,5,15 (2d, 2H); 5,30 (d, 1H); 5,72 (d, 1H); 7,23 (s, 2H). 10. Le spectre de résonance magnétique nucléairedans d6 DMSO est le suivant: 2,12 (s, 3H); 3,7 (large, 2H); 4,77,5,13 (2d, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,9 (large, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,73 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 6,90-7,80 (large, échangeable); 10,15 (large, 1H, échangeable). 11. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO est le suivant: 2,02 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,7 (large, 2H); 4,7,5,05 (2d, 2H); 5,25 (d, 1H); 5,90 (large, 1H); 6,90- 7,35 (m, 3H); 8,35-8,80 (m, 1H); 9,97 (large, 1H). 12. Le produit est purifié par chromatographie sur de la silice en utilisant un mélange CH2C12/méthanol/acide acétique à 97:1,5:1,5 volume/volume/volume à basse température. 13. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO est le suivant: 2,05 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 4,73,5,05 (2d, 2H); 5,27 (d, 1H) 5,9 (m, 1H); 7,6 (m, 3H). 14. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO est le suivant: 2,05 (s, 3H); 3,39,3,74 (2d, 2H); 4,72,5,07 (2d, 2H); 5,29 (d, 1H); 5,95 (m, 1H) 7,36 (m, 3H). Les composés de départ que l'on doit utiliser dans le procédé ci-dessus peuvent être préparés en suivant la der- nière partie du mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant la diamine convenablement choisie à la place de l'orthophénylène- diamine et en chauffant éventuellement pour achever la réaction. Les composés suivants ont été obtenus de cette façon: N Pl1 H3 22 2472574 R r-- R t - -t (Numérotation du benzimida _ _ zole) -_ _ - Observations methyle 1 4-methyle 2,3 J ,6-dimethyle 4 4-amino 5,6,4,3 -nitro 7 4carboxy 8,9 Observations. 1. Produit purifié par chromatographie sur silice en uti- lisant comme éluant un mélange CH2C12/méthanol/acide acétique à 98:1:1 volume/volume/volume. 2. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange CH2C12/méthanol à 99:1 volume/volume à basse température comme éluant. 3. On isole le produit par dissolution dans la quantité minimale de CH2C12/méthanol à 8:2 volume/volume et précipita- tion avec de l'éther en excès. 4. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange eH2C12/méthanol/acide acétique à 94:3:3 volume/volume/volume comme éluant. 5. La réaction est conduite dans le toluène à 50 . 6. On ajoute un excès de triamine à 40 % en poids/poids pour achever la réaction. 7. Le produit est purifié trois fois par chromatographie sur silice en utilisant les éluants suivants: 1) CH2C12/méthanol/acide acétique à 94:3:3 volume/volume/ volume. 2) CH2C12/acétate d'éthyle/méthanol à 76:20:4 volume/ volume/volume. 3) CH2C12/acétate d'éthyle/méthanol à 88:10:2 volume/ volume/volume. S. On ajoute trois fois un excès de diamine de 10 % en poids/poids pour achever la réaction. 9. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange CH2C12/méthanol/acide acétique à 90:5:5 volume/volume/volume à 40 . Le 3-acétoxyméthyl-7-(4-acétylaminobenzimidazol-2- yl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyleutilisé comme composé de départ peut être obtenu par réaction du dérivé de 4-aminobenzimidazole correspondant dans le chlorure de mé- thylène anhydre avec du chlorure d'acétyle en excès et purifi- cation du produit par chromatographie sur de silice en uti- lisant comme éluant un mélange CH2C12/méthanol/acide acétique de 97:1:2 volume/volume/volume. EXEMPLE 3 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant les composés de départ convenablement choisis et on obtient ainsi les composés suivants: r0 C_ HS Cf3 CÀ 4 R (Numérotation du benzimida. !-_.... n) 'Observations hydrogene 1 ,6-dimethyle 2,3 -methoxy 4,2,5 ,6dichloro 6,7,8 4-amino,9,1 4-acetylamino 4,9,11 _.. _. _.,1 Observations. 1. Point de fusion 185-187 (décomposition). Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans D20/CD3OD/CF3COOH est le suivant: 2,3 (s, 3H); 3,24,3,60 (2d, 2H); 7,4 (m, 4H). Les autres protons sont cachés sous les résonances du solvant. Le sel de sodium correspondant est obtenu en traitant une suspension du sel trifluoracétique dans l'eau avec une quantité stoechiométrique de bicarbonate de sodium. Lorsque le mélange réactionnel est homogène, il est extrait deux fois au chlorure de méthylène et la phase aqueuse est lyophilisée en donnantle sel de sodium hygroscopique.Le spectre de résonancemagnétique nuclé- aire dans D20 est le suivant: 2,10 (s, 3H); 3,35,3,77 (2d, 2H) ,35 (d, 1H) ; 5,80 (d, 1H); 7,20-7,65 (m, 4H). 2. Le produit est isolé par dissolution dans la quantité minimale de CH2C12 et précipitation avec de l'éther en excès. 3. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO est le suivant: 2,04 (s, 3H); 3,9 (m, 2H, échangeable H20); 5,75,5,16 (2d, 2H); 7,03 (s, 2H); point de fusion: 198-208 . 4. La réaction est conduite dans un mélange CF3COOH/anisole. 5. Point de fusion 180-185 . Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDC13/CD3OD est le suivant: 2,04 (s, 3H); 3,40,3,04 (2d, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,14 (d, 1H); ,44 (d, 1H); 6,6-7,0 (m, 2H); 7,27 (d, 1H). 6. Le mélange réactionnel est traité en utilisant l'acétate d'éthyle. 7. Le produit est isolé par dissolution dans la quantité minimale de CH2C12/acétate d'éthyle et précipitation avec de l'éther en excès. 8. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans CD30D est le suivant: 2,18 (s, 3H); 3,43,3,56 (2d, 2H); ,20,5,65 (2d, 2H); 7,42 (s, 2H) . 9. Le produit est isolé par dissolution dans la quantité minimale de CH2C12/méthanol et précipitation avec de l'éther en excès. 10. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO est le suivant: 2,08 (s, 3H); 3,42-3,66 (2d, 2H); 5,27 (d, 1H); 5,74 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,97 (t, 1H). 11. Point de fusion 200 (décomposition). Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO est le suivant: 2,10 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,38,3,67 (2d, 2H); 5,23 (dl 1H); ,80 (d, 1H); 7,13 (m, 3H); 9,15 (large, 1H, échangeable); 10,2 (s, 1H, échangeable). Les composés de départ qui doivent être utilisés dans le procédé ci-dessus peuvent être obtenus comme suit: On ajoute 7,8 g (9,07mli 2 équivalents) de triméthyl- chlorosilane et 7,3 g (10 ml, 2 équivalents) de triéthylamine à une suspension de 7,76 g (0,036 mole) d'acide 7-amino-3- méthylcéph-3-em-4-carboxylique dans du THF anhydre refroidi à O' au bain de glace. Au bout de 10 minutes, on retire le bain de glace et on maintient le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute au mélange 2 équivalents d'anhy- dride acétique-formique mixte et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendantencore 1 heure et demie. On ajoute 5 ml d'eau, on sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et on évapore le filtrat à l'éva- porateur rotatif. On ajoute 50 ml de THF à l'huile résiduelle et on estérifie la solution par addition de diphényldiazométhane. On purifie le produit par chromatographie sur de la silice en utilisant comme éluant le mélange CH2C12/éther à 1:1 volume/ volume pour obtenir le 7-formylamino-3-méthylcéph-3-em-4- carboxylate de diphénylméthyle. Le formamide ci-dessus (1,02 g) est dissous dans 10 ml de CH2C12 anhydre et 0,42 g (2 équivalents) de pyridine sous atmosphère d'azote à -78 . On ajoute à cette solution 0,272 g de phosgène sous la forme d'une solution à 20 % en poids/volume dans le toluène (1 équivalent), en opérant goutte à goutte. Au bout de 20 minutes, on traite le mélange réactionnel en utilisant de l'eau et du chlorure de méthylène et on purifie le produit par chromatographie sur de la silice en utilisant le chlorure de méthylène comme éluant. On obtient ainsi le 7- isocyano-3-méthylcéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. On ajoute goutte à goutte 0,041 g (131) de brome dans 2 ml de chlorure de méthylène à une solution de l'isocya- nureci-dessus (0,10 g, 0,256 mmole) dans 10 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote à -78 . La fin de la réaction est appréciée par la persistance de la couleur du brome. La solution est évaporée à sec et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant CH2C12 comme éluant. On obtient ainsi 0,1 g de 7-dibromométhylène-3-méthylcéph-3- em-4-carboxylate de diphénylméthyle qui est stable à 0 . Ce composé a le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant, dans CDC13: 2,1 (s, 3H) ; 3,07,3,4 (2d, 2H); 5,14, 4,92 (2d, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,3 (m, 1OH). Le dichloroisocyanure correspondant est préparé par un mode opératoire identique en utilisant une solution de chlore dans CC14 Il a le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant dans CDC13: 2,1 (se 3H); 3,1,3, 35 (2d, 2H); 4,92,5,32 (2d, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,28 (m, 1OH). Le dibromoisocyanure ci-dessus est préparé à partir de l'isocyanure en utilisant le toluène à la place de CH2C12 comme solvant. On ajoute ensuite au mélange réactionnel l'ortho- diamine correspondante dans CH2C12 à -78 . On laisse le mélange *2 2 réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 4 à 24 heures. On isole le produit par lavage de la phase organique avec de l'eau et chromatographie du résidu obtenu par évaporation de la phase organique déshydratée. (il y a lieu de remarquer que si on utilise THF à la place de CH2C12 comme solvant réactionnel, on obtient un produit plus pur ne contenant pas d'isomère 2, et la réaction est ache- vée plus rapidement). On obtient ainsi les composés suivants: akH 27 2472574 Observations. 1. On utilise deux équivalents d'orthophénylènediamine. 2. On purifie le produit par chromatographie sur de la silice en utilisant un mélange CH2C12/méthanol à 95:5 volume/volume comme éluant. 3. On utilise 1,5 équivalent de diamine puis, au bout de heures, encore 0,5 équivalent de diamine. 4. On purifie le produit par chromatographie sur de la silice en utilisant un mélange CH2C12/acétate d'éthyle/méthanol à 58:40:2 volume/volume/volume comme éluant. 5. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 pendant 18 heures. 6. Le produit est purifié par chromatographie sur de la silice en utilisant les éluants suivants. 1) CH2C12 puis CH2C12/méthanol à 95:5 volume/volume. 2) CH2C12/acide acétique à 90-85:10-15 volume/volume. 7. On chauffe le mélange réactionnel à 50 pendant 4 heures. 8. On purifie le produit par chromatographie sur de la silice en utilisant un mélange CH2C12/méthanol/acide acétique à 94:3:3 volume/volume/volume à 0 comme éluant. Le produit est cristallisé dans du toluène contenant un peu d'éther et de méthanol. Le 7-(4-acétylaminobenzimidazol-2-yl)-3-méthyl- céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle utilisé comme composé de départ peut être obtenu par réaction du dérivé 4-amino- benzimidazolique correspondant avec un équivalent de chlorure R _ (Numérotation du benzimida- *zole). _Observations H 1,2 J ,6-dimethyle - 3,2 i -miethoxy 1,4 ,6-dichloro 1,5,6 4-armLino 1,7 d'acétyle dans CH2C12 anhydre sous atmosphère d'azote et isole- 2 2 ment du produit par précipitation dans une solution dans un mélange de la quantité minimale de CH2C12 et de méthanol avec de l'éther en excès. EXEMPLE 4 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant les composés de départ convenablement choisis et on prépare ainsi les composés indiqués ci-après. On conduit la réaction dans un mélange d'acide trifluoracétique et d'anisole et on isole le produit par addition d'éther à une solution méthanoli- que concentrée. CW CoON COQ I- Observations. 1. Spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO: 2,08 (s, 3H); 3,35 (d, 1H); 3,68 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,20-8,15 (m, 6H). - 2. Spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO: 2,03 (s, 3H); 3,32 (s, 4H); 3,30 (d, 1H); 3,60 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 4, 30-6,70 (m, échangeable); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,57 (large, échan- geable). i I Point de i R fusiont 1d Observations HN 22-225 - 1 t 5 > g 350 (décomp.) 2 ____C2 _____-j Les composés de départ que l'on doit utiliser dans le procédé ci-dessus peuvent être obtenus en répétant les modes opératoires décrits dans les deux dernières parties de l'exem- ple 3, en conduisant la bromation dans le chlorure de méthylène et en utilisant la diamine convenablement choisie, la dernière partie étant conduite dans le tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange à 50 pendant 2 à 4 heures. On obtient ainsi les composés suivants: RNIH s Cooc H Pel Point de l fusion, C Observation1 141-143 X >9 1 150-154 2 Observations. 1. Le produit est purifié par chromatographie sur de la silice en utilisant un mélange CH2C12/acide acétique/méthanol à 97:1,5:1, 5 volume/volume/volume comme éluant. Le produit est isolé par addition d'éther de pétrole à une solution dans THF. 2. Le produit est purifié par chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange CH2C12/acide acétique/méthanol à 94:3:3 volume/volume/volume comme éluant. Le produit est isolé par addition d'éther de pétrole à une solution dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. 2472574 EXEMPLE 5 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 en utilisant les composés de départ convenablement choisis et on obtient ainsi les composés suivants: O _-'-xR., CY3CDOoH óooH pO CFC>o Rf jPoint de l t R fusion, C iObservations I il tj 182-187 ' 1 N-N (décomp.) I 4 W 1 174-176 2 l------ Observations. 1. Spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO: 3,6 (d, 1H); 3,9 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 5,25 (d, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,90-7,50 (mi 4H). 2. Spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO: 2,69 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,84 (d, 1H); 4,23 (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 7,1-7,5 (large, 4H). Les composés de départ qui doivent être utilisés dans le procédé cidessus peuvent être utilisés comme suit: On ajoute une solution de 9,45 g (0,113 mole) de bicar- bonate de sodium dans 50 ml d'eau à une suspension sous agita- tion de 13,5 g (0,05 mole) d'acide 7-amino-3-acétoxyméthylcéph- 3-em-4-carboxylique dans 100 ml d'eau et 50 ml d'acétone. Après avoir obtenu une solution homogène, on ajoute 10 g (0,075 mole) de 2-méthyl-l,2,4-thiadiazole-5-thiol et on chauffe le mélange à 40-50 sous atmosphère d'azote pendant que l'on ajuste le pH à 7,6 par l'addition d'une solution d'acide chlorhydrique 3N. On maintient le pH à 7,6 et on suit l'évolution dela réaction en prélevantdes portions aliquotes de 0,3 ml, en ajustant le pH à 3 par addition d'acide chlorhydrique iN, en filtrant le précipité, en le lavant à l'acétone et à l'éther et en l'examinant en lumière infrarouge pour observer la dispa- rition de l'absorption du carbonyle. La réaction est achevée au bout de 10,5 heures et le mélange réactionnel entier est traité comme décrit ci-dessus pour les portions aliquotes. On obtient ainsi l'acide 7-amino-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5- yl)thiométhyl]céph-3-em-4-carboxylique. En procédant de façon similaire, mai-s en utilisant une quantité équivalente de 1- méthyl-l,2,3,4-tétrazole-5-thiol à la place du 2-méthyl-l,2,4- thiadiazole-5-thiol, et en effectuant le réglage initial du pH à 7,6 par addition de bicarbonate de sodium et en condui- sant la réaction pendant 5 heures au reflux, on obtient l'acide 7-amino-3-E(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiométhyl]céph- 3-em-4-carboxylique. On répète successivement les modes opératoires décrits dans les deuxième,troisième, quatrième, cinquième et septième parties de l'exemple 1 en utilisant les composés de départ convenablement choisis, et on obtient ainsi les composés sui- vants: Coo H Observations. 1. On isole le produit en réactionnel, en filtrant et en ^ - a,.. ajoutant un peu d'eau au mélange évaporant le filtrat. - k S coc p*2. Observations. 1. On conduit l'estérification dans le pentane. L'ester cristallise au cours de la réaction. 2. On conduit l'estérification dans un mélange THF/pentane. L'ester est purifié par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/éther à 90:10 puis à 70:30 volume/volume. | R | Observations N Clib i l iz I Il l N - AJ CHr S r C%3 | N t. r R Observations z-1l N-1J 1 N - t _ t4. -ïST C.1- 2 N->q úH;'S--" S___________CH__' C_ N Observations. 1. On conduit la réaction dans de la pyridine anhydre. On purifie le produit par chromatographie sur silice en utili- sant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle à 1:1 volume/volume, ce qui permet de séparer rapidement l'iso- mère A2 non désiré de l'isomère A3 désiré qui fond à 138 . 2. Le composé de départ sous la forme dihydratée est d'abord déshydraté par dissolution dans du dichloréthane anhy- dre et évaporation à sec de la solution. On répète plusieurs fois cette opération et on déshydrate finalement le résidu sous vide pendant 24 heures. Le produit réactionnel est purifié par chromatographie sur de la silice en utilisant comme éluant le mélange CH2C12/éther à 9:1 volume/volume. La substance solide purifiée est lavée avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther 1 - - R Observations i CH3 N-N T, I-1' -- -r,, H3 c, 1 - l 2 3.1 2472574 B-I- ME\ o- # Observations. 1. La bromation est effectuée dans le toluène. 2. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO est le suivant: 3,85 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 5,3 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,4 (m, 1OH). 3. Le produit est purifié par chromatographie à -20 sur de la silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/éther à 95:5 volume/volume. Le produit fond à 125-127 et a le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant dans d6 DMSO: 2,65 (s, 3H); 3,55 (large, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 1OH). H CQ t Y H 2 R I Observations _ 3 hJ - --- ?f -1 s3 1,2 rsJ - t i Observations. 1. La réaction est conduite à 50-55 C. 2. Le produit est purifié par chromatographie sur de la silice à -20 un utilisant comme éluant un mélange CH2C12/ méthanol/acide acétique à 94:3:3 volume/volume/volume. Après précipitation, le point de fusion est égal à 130-132 . 3. Au bout de 2 heures, on n'observe plus de réaction. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/acide acétique/méthanol à 92:5:5 volume/volume/volume. Le produit est précipité à l'éther de pétrole à partir d'une solution dans le tétrahydrofuranne. Point de fusion 118-120 C. EXEMPLE 6 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant les composés de départ convenablement choisis et on prépare ainsi les composés suivants: Nil H X hl>sit, 272!574 I i I I I1 l R 1r R2 I R:R5Observation _ _ _ 1 _ _ _L _ i_ _ _ H CH3 Ph H n H H Ph H H %3 H H H H H H H H H H H cis-(CH2)4 iH - H 1,2 3,4 3,6 3,7 3,3 3,10 3,11 3,12 j cH3 CH3 CH3 CH3 cH3 CF- T %r CH20CCC3 CH3 CH20CC0eH3 H H H H COCH3 CH3 H H H 3C 37 2472574 Observations. 1. Le résidu obtenu à partir du mélange réactionnel est dissous dans un mélange CH2C12/méthanol à 90:10 volume/volume. La substance solide précipitée est séparée et le filtrat est évaporé à sec et dissous dans du méthanol. Le zwitterion du produit se sépare par cristallisation. Son spectre de résonance magnétique nucléaire dans D20 est le suivant: 2,38 (s, 3H); 3,70 (d, 1H); 4,11 (d, 1H) 4,22 (s, 4H); 5, 60 (d, 1H); 5,80 (d, 1H). 2. En conduisant l'élimination du groupe protecteur avec CF3COOH dans le toluène et en recristallisant le résidu dans l'isopropanol, on obtient le bromhydrate fondant à 200-202 en se décomposant. Spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO: 2,08 (s, 3H); 3,38 (d, 1H); 3,65 (d, 1H); 3,65 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,52 (m, 1H); 8,35 (m, 1H); 9,35 (m, 1H). 3. La réaction est conduite dans un mélange de CF3COOH/ toluène. 4. Le produit est isolé par addition d'éther à la solution dans un mélange CH2C12/méthanol, ce qui donne le bromhydrate fondant à 160-164 . Résonance magnétique nucléaire dans CD3OD: 1,35 (d, 3H); 2,13 (s, 3H); 3, 28 (d, 1H); 3,59 (d, 1H); 4,2 (large, 3H); 5,12 (d, 1H); 5,3 (d, 1H). 5. On chromatographie le produit sur de la silice à -25 en utilisant un mélange CH2C12/acide acétique/méthanol à 70: :15 volume/volume/volume comme éluant. Le produit, qui est principalement un sel d'acide trifluoracétique, contenant 1 mole d'eau, est isolé par addition d'éther à la solution méthanoli- que. Résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO: 1,35 (se 6H); 2,02 (s,3H); 3,35 (s, 2H); 3,7 (large, 2H); 5,05 (d, 1H); ,38 (d, 1H); 8,50-9,40 (m, 2H). 6. Le composé de départ n'a pas été isolé. Le THF utilisé comme milieu réactionnel pour le composé de départ est remplacé par du toluène. Le produit est purifié par chromatographie rapide sur de la silice à -20 en utilisant comme éluant un mélange CH2C1 2/acide acétique/méthanol à 75:15:15 volume/volume/ volume. Le produit est isolé sous la forme du sel d'acide trifluoracétique contenant 2 moles d'eau par addition d'éther àlasolution dansun mélangede méthanolet deTHF. il fond à 175-177 en se décomposant. La résonance magnétique nucléaire dans d6 DMS0: 2,07 (s, 3H); 3,30 (m, 2H); 3,50 (m, 1H); 4,15 (m,lH); ,15 (d, 1H); 5,21 (tlH); 5,51 (d, 1H); 7,40 (s, 5H); 9,0 (large" 1H échangeable). 7. Le produit est isolé par addition d'éther à une solutinmm dans THF, principalement sous la forme du sel d'acide trifluona- cétique fondant à 110-115 . Résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO: 2,03 (s, 3H); 2,26 (s. 3H); 3,30 (d; 1H); 3,62 (d, 1H); 3,73 (m, 2H); 4, 13 (m, 2H); 5,16 (di 1E); 5,51 Cd, /i4); 7,22 (m, 1H). 8. Le produit est isolé par addition d'éther à la sol-ution dans un mélange de chlorure de méthylène et de mnéthanoli prin- cipalement sous la forme du bromhydrate. Point de fusion 153- 156 . Résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO. 2,06 (s; 32H"; 2,97 (s, 3H); 3,49 (s, 2H); 3,64 (s, 4H); 5,1 (d, 1-); 5,144 (d, 1H). 9. Le produit, qui est le sel d'acide trifluoracétique, est isolé par addition d'éther à la solution dans un mélange de CH2C12 et de méthanol. Résonance magnétique nucléaire dans CD30D/CF3COOD: 2,10 (s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,81 (d, îH).,81 (s, 4H); 4,86 (d, 1H); 5,19 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,51 Cd, 1H). 10. Le produit est isolé par addition goutte à goutte d'éther à une solution dans un mélange CH2Cl2/méthanol et est principalement formé du bromhydrate fondant à 167-170 . Réso- nance magnétique nucléaire dans d6 DMSO: 1,52 (large, 8H); 2,08 (s, 3H); 3,38 (d, 1H); 3,65 (d, 1H); 3,92 (s, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,45 (d, 1H). il. Le résidu de la réaction est réparti entre du chlorure de méthylène et de l'eauet la phase aqueuse est évaporée en donnant le produit sous la forme du sel d'acide trifluoraceti- que. Résonance magnétique nucléaire dans d6 DMSO: 2,0 (s, 3H); 4,75 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,55 (m, 1H); 5,2 (m, 1H). Plusieurs résonances sont masquées par une résonance échangeable large. Les composés de départ que l'on doit utiliser dans le procédé ci-dessus peuvent être préparés en suivant le mode opératoire décrit dans la dernière partie de l'exemple lenuti- lisant les composés de départ correspondants. Le mélange réactionnel est initialement traité par addition d'un léger excès de HBr ou de préférence de CF3COOH en vue de neutraliser - 10 complètement la diamine en excès. On a ainsi préparé les compo- sés suivants: H O Cooc-H Pkh H H H H CCCH3 CH3 H Ch3 CFH3 Ph H H H H CF3 H H H H H H H H H 1,2 3,4 - 1,7 R1 lf R2 R3 |R |Obsevations 2 3 R4 R5 Observations i Ri I R CHT CH3 CH-3 CH3 CH3 CF % H H H CH20COCH3 CH Ch20CCCH3 H H H H lois-(CH2)4 Ph H H Observations. 1. Le produit est purifié par chromatographie sur de la silice à -20 en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/métha- nol à 95:5 volume/volume. 1,9 -40 el j r 41 - 2472574 2. Point de fusion 156-158 . 3. Le produit est purifié par chromatographie sur de la silice à -30 en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/métha- nol à 92:8 volume/volume. 4. Le produit est isolé par addition d'éther à la solu- tion chlorométhylénique. Point de fusion 138-140 . 5. Le composé de départ obtenu par bromation de l'isocyanate n'a pas été isolé. Le chlorure de méthylène utilisé comme sol- vant pour la bromation est remplacé par THF. 6. Le composé de départ sous la forme de la base libre est obtenu par acylation du composé NH correspondant avec un mélange d'anhydride acétique et de triéthylamine dans THF. 7. Point de fusion 143-145 après recristallisation dans le chlorure de méthylène. 8, Point de fusion 142-145 après recristallisation dans CH2C12l 9. On ajoute au mélange réactionnel avant le traitement 4 moles de CF3COOH au lieu de HBr. Le produit est purifié par chromatographie sur de la silice à -45 en utilisant un mélange CH2C12/MeOH à 97:3 volume/volume comme éluant. Le produit fon- dant à 107-112 est isolé par précipitation à l'éther. EXEMPLE 7 On laisse au repos à la température ambiante pendant une heure et demie une solution de 3-méthyl-7-(1-méthylbenzimi- dazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de tertio-butyle dans deux volumes de TFA et un volume d'anisole. On chasse le solvant par évaporation et on purifie le produit, c'est-à-dire l'acide 3-méthyl-7-(1-méthylbenzimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxy- lique, par recristallisation dans l'isopropanol. Le produit fond à 181182 en se décomposant et présente le spectre de résonance magnétique nucléaire ci-après, dans d6DMSO: 2,05 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 5,2 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,2-7,7 (m, 4H). .12 2472574 Le 3-méthyl-7-(l-méthylbenzimidaw:l--2-yl)amino- céph-3-em-4-carboxylate de tertio-butyle utilisé comme compo- sant de départ peut être obtenu comme suit: On traite une solution de 0,5 mmole de 7-amino- 3-méthylcéph-3-em-4-carboxylate de tertio-butyle dans 0,5 ml de méthanol avec 0,5 mmole d'iodure de 1-méthyl-3-méthoxybenzi- midazolium et on agite le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ambiante. On purifie le produit par chromatD- graphie sur du gel de silice en'utilisant comme éluant un mé- lange de chlorure de méthylène et de méthanol à 97:3 volume! volume puis on effectue une recristallisation dans l'isopro- panol, ce qui donne le 3-méthyl-7-(1-méthylbenzimidazol--2-y-l:)- aminocéph-3-em-4-carboxylate de tertio-butyle fondant. 1t3- 116 et ayant le spectre de résonance magnétique.nuciair.e, dans CDC13, ci-après: 1,5 (s, 9H); 2,1 (s, 3H); 3,17 (d, 1H); 3,5 (d, 1H,) 3X55 {:s, 3H); 5,1 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 6,9-7,6 (m, 4H). On peut aussi préparer l'acide 3--méthyl-'7-'(1- méthylbenzimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carb.oxylique par réaction directe à la température ambiante entre 1'acide 7-amino- 3-méthylcéph-3-em-4-carboxylique et l'iodure de 1-mthyl-3- méthoxybenzimidazolium dans un tampon aqueux ou dans de l'e-au contenant 1 équivalent de bicarbonate de sodium. EXEMPLE 8 On répète le mode opératoire décrit dans l''exnemn'e 7 en utilisant le dérivé 3-acétoxyméthylé correspondant et on obtient ainsi l'acide 3-acétoxyméthyl-7-(1-méthylbenzimidazo-- 2-yl)aminocéph-3-ém-4-carboxylique fondant à 190' en se décom- posant, après précipitation à l'éther à partir d'une solut:in dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. Le produit a le spectre de résonance magnétique nucléaire ci-après, dans d6DMSO: 2,0 (s, 3H); 3, 58 (s + m, 3H + 2H); 4,67 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); ,2 (d, 1H); 5,76 (d, 1H); 6,.95-7,42 (m, 4H). On peut préparer le composé de départ en répétant la seconde partie de l'exemple 7 mais en utilisant le 3- acétoxyméthyl-7-(1-méthylbenzimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4- 43. carboxylate de tertio-butyle à la place du dérivé 3-méthylé correspondant, le méthanesulfonate de l-méthyl-3-méthoxybenzi- midazolium à la place de l'iodure correspondant, et en condui- sant la réaction pendant 3 jours. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélangeCH2C12/CH3OH/HOAc à 98:1:1 volume/volume/volume pour obte- nir le 3-acétoxyméthyl-7-(l-méthylbenzimidazol-2-yl)aminocéph- 3-em-4-carboxylate de tertio-butyle fondant à 98-103 , qui pré- sente le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant, dans d6DMSO: 1,5 (s, 9H); 2,0 (s, 3H); 3,38 (d, 1H); 3,6 (di 1H); 3,53 (s, 3H); 4,56 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,75-7,26 (m, 4H). EXEMPLE 9 On répète le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 1 en utilisant les composés de départ convenablement choisis et on prépare ainsi les composés suivants: TABLEAU I À .i R3> R2 JR3 R OBSERVATIONS CH3 H OR H 1,. 2, 3, 4 CH3 H CN CN 1, 5, 6, 7 CH3 -OH CH3 H 1, 8, 9, 10 CH200OCH3 H OH H 11, 12, 13 CH3 H H H 14, 15, 16 CH3 H CH3 H 17, 18, 19 44. OBSZRVATIONS: 1. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole à 50:50, volume à volume 2. La réaction est conduite à la température ambiante pendant une heure et demie 3. Le produit est isolé par évaporation du mé- lange réactionnel et recristallisation du résidu dans le méthanol. 4. Le produit a un point de fusion de 217 à 218 C et présente le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,00 (s. 3H); 3,30 (d, 1H); 3,60 (d, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,95 (d, - 1H), 5,55 (d-d, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,95-7,30 (m, 2H). 5. La réaction est conduite à 0 C pendant 15 mi- nutes. 6. Le produit est isolé par évaporation du mé- lange réactionnel et recristallisation du résidu dans l'éther diéthylique. 7o Le produit a le spectre rmn suivant, dans CD30D: 2,15 (s. 3H); 3,25-3, 55 (m, 2H); 5,10 (d, 1H); 5,55 (d, 1H). La réaction est conduite à -250C pendant 15 minutes. 9. Le produit est isolé par évaporation du mélange ré- actionnelchromatographie du résidu sur gel de silice en dessous de -20 en utilisant comme éluant un mélange de - CH2Cl2/méthanol/HOAc dans la proportion de 88:8:4 volume/ volume/volume et précipitation du produit dans sa solution chlorométhylénique/méthanolique, à l'éther de diisopropyle. 10. Le produit a un point de-fusion supérieur à 220 (décomposition) et présente ie spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,04 (s, 6H); 3,44 (s, 2H), 5,04 (d, 1H) ,48 (d, 1H); 6,42 (s, 1H). 11. La réaction est conduite dans le mélange TFA/ toluène à la température ambiante pendant 20 minutes. 12. Le produit est isolé par évaporation du mé- lange réactionnel et recristallisation du résidu dans l'isopropanol. 45. 13. Le produit a un point de fusion supérieur à 220 C (décomposition) et présente le spectre de résonan- ce magnétique nucléaire suivant dans d6DMSO: 2,0 (s, 3H); 4,65 (d, 1H); 5, 0 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,65 (d-d, 1H) 6,35 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,95 (1 s, 1H). 14. La réaction est conduite dans TFA seulement, à 0 C pendant 2 heures. * 15. Le produit, sous la forme du sel de TFA, est isolé par trituration du résidu de réaction avec l'éther. 16. Le produit présente le spectre de résonance magnétique nucléaire dans d6-DMSO suivant: 2,075 (s, 3H); 3,48 (q, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,5 (q, 1H); 7,07 (s, 2H); 9,45 (d, 1H). 17. La réaction est conduite dans un mélange TFA/ anisole à 0,85:2>8 volume/volume d'abord à 0 C, puis pen- dant une demi-heure à la température ambiante. 18. Le produit est isolé par évaporation du mé- lange réactionnel à 25 C et précipitation en solution chlorométhylénique/méthanolique avec un mélange d'éther diéthylique et d'hexane à 50:50 volume/volume. 19. Le produit a le spectre de résonance magné- tique nucléaire suivant dans d6DMSO: 2,08 (si 3H); 2,10 (s, 3H); 3,44 (dd, 2H); 6,10 (d, 1H); 6,48 (d, 1H) 6,55 (1 se 1H). Les composés de départ et les composés inter- médiaires que l'on utilise dans le procédé ci-dessus peu- vent être préparés par répétition de la dernière partie de l'exemple 1 ou de la dernière partie de l'exemple 3 en utilisant la matière de départ convenablement choisie à la place de l'orthodiamine. On a obtenu de la sorte les composés suivants: TABLEAU II p42o Ro C.OO CH S2 46. OBSERVATIONS: 1. La réaction est conduite par additio.n d'une solution de 1 équivalent du dérivé 7-dibromométhylène- amino dans THF à une solution de 2 équivalents d'amie de glycine dans du THF contenant la quantité minimle.-de méthanol pour obtenir la dissolution à -78'C. On laisse la solution se réchauffer à la température ambiante et on purifie le produit par chromatographie sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/CH2C12 à 20:80 volume/volume. Le produit est re- cristallisé dans un mélange d'isopropanol et de CH2C12 et fond à 192-194 C. 2. La réaction est conduite comme indiqué dans l'observation.l.,-en utilisant deux équivalents de 1,2-di- amino-1,2-dicyanoéthylène. Le produit est recristallisé dans du chlorure de méthylène anhydre et fond à 180-185-C. 3. La réaction est conduite par addition d'une solution de 528 mg de 1amino-2-oximinopropane dans du THF contenant la quantité minimale de méthanol à une so- lution de 1,1 g du dérivé 7-dibromométhylneamino dans ml de THF anhydre à -50 C. On laisse la température de réaction s'élever-à -25 C en 2 heures, puis on ajoute 500 il de TFA et on chasse le solvant par évaporation. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de si- lice à -20 en utilisant comme éluant un mélange de Ci 2C12 et de méthanol à 96:4 volume/volume et le produit est R1 R2 R3 R4 OBSERVATIONS CH3 H OH H 1 CHE3 H CN CN 2 CH OH CF. H 3 CH2 COCH3 H OH H 4 47. finalement précipité dans la solution chlorométhylénique par addition d'éther diisopropylique, ce produit fondant à 140-145 C en se décomposant. 4. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice audessous de -20 en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène à 20:80 volume/volume. Le produit fond à 176- 179 C après recristallisation dans l'isopropanol. Le composé de départ de la formule donnée sur le tableau II ci-dessus, dans laquelle R1 est un 2 3 groupe CH3, R est un atome d'hydrogène, R est un groupe CH3 et R est un atome d'hydrogène, peut être préparé 3 2 à partir du composé correspondant dans lequel R est un groupe OH par réaction dans le méthanol avec 1,7 équiva- lent de chlorure titaneux à 40-45 C pendant 30 minutes, puis addition de diphényldiazométhane pour ré-estérifier tout acide libre. Le composé de départ de la formule donnée dans le tableau II ci-dessus, dans lequel R est un grou- 2 3 4 pe méthyle et R, R et R sont des atomes d'hydrogène, peut être préparé par réaction de 2-fluorimidazole avec le toluène-p-sulfonate de 7-amino-3-méthylcéph-3-em-4- carboxylate de tertiobutyle dans l'acétonitrile à 70 C pendant 4 heures. Le produit est purifié par chromatogra- phie préparative sur couche mince en utilisant comme sol- vant de développement un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 9:1 volume/volume. EXEMPLE 10 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 7 en utilisant comme cornpo- sé de départ l'ester de diphénylméthyle ou de tertiobu- tyle convenablement choisi et on obtient ainsi les com- posés suivants: oo 48. R1H2 OBSERVATIONS (Num2;rotation du OBSERVATIONS benzimidazole) H. H 5-OH 1, 2, 3 a CaH2-4-CR). , 1 22 5 H H 4-OH 6, 7, 8 H. H 5-CH2NH2 9, 10, il SC.H H 12, 13, 14 OCH3 H 15, 13, 16 OBSERVATIONS 1. On conduit la réaction dans un mélange de TFA et d'anisole à 1,5:1 volume/volume à la température am- biante pendant 3,5 heures. 2. Le produit est isolé par évaporation à sec du mélange réactionnel puis précipitation en solution chlorométhylénique à l'éther diéthylique. 3. Le produit fond à 1800C en se décomposant et présente le spectre rmn suivant, dans d6DMSO: 2,05 (s, 3H); 3,42 (d, 1H); 3,68 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 5,78 (d, 1H); 6,4-7,1 (m, 4H). 4. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole à 1:1 volume/volume à la température ambiante pendant 30 minutes. 5. Le produit fond à 160 C et présente le spec- tre rmn suivant, dans CD30D contenant deux gouttes de d6DMSO: 2,00 (s, 3H) ; 3,70 (s, 3H); 3,5 (d, 1H); 3,75 49. (d, 1H); 4,8 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,67 (d, 1H); ,31 (s, 2H); 6,66 - 7,66 (m, 8H). 6. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole à 1:2 volume/volume à la température am- biante pendant 35 minutes. 7. Le produit est isolé par évaporation à sec du mélange réactionnel et addition au résidu de chlorure de méthylène contenant un peu de méthanol, puis le produit est cristalliséo 8. Le produit fond à 190 C en se décomposant et présente le spectre rmn suivant dans CD30D/d6DMS0: 2,05 (s, 3H); 3,52 (d, 1iH); 3,80 (d, 1H); 4,87 (d, 1H) ; ,16 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 5,74 (d, 1H); 6,6-7,3 (m, 3H). 9. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole à 5:1,6 volume/volume à la température ambiante pendant 20 minutes sous atmosphère d'azote. o Le produit est isolé par évaporation à sec du mélange réactionnel, puis précipitation dans la solution méthanolique, avec de l'éther de diéthyle. 11. Le produit présente le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (m, 2H); 4,68 (s. 1H); 5,01 (s, 1H); 5,22 (si 1H); 5, 85 (s, 1H); 7-7,4 (m, 3H). 12. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et de toluène à 3:4 volume/volume pendant 10 minutes à 0o. 13. Le produit est isolé par évaporation à sec du mélange réactionnel et trituration à l'éther diéthy- lique. 14. Le produit présente le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,00 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 4,85 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,20 (s, 1H), 7,27,6 (m, 4H). 15. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et de toluène à 1:2 volume/volume à la température ambiante pendant 10 minutes. 50. 16. Le produit a un point de fusion de 110-111 C et présente le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,02 (s, 3H); 3,35 (d, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,65 (s, 3H), 4,85 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,35 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 4H). Les composés de départ que l'on doit utiliser dans le procédé ci-dessus peuvent être préparés en répé- tant la dernière partie de l'exemple 1, en utilisant la diamine convenable à la place de l'orthophénylènediamine. On a obtenu de la sorte les composés suivants: -s R. - e 1 c c c 4 OBSERVATIONS: 1. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/ méthanol/HOAc à 96:2:2 volume/volume/volume. Le produit recristallisé dans le chlorure de méthylène fond 1600 C en se décomposant. - R1 R2 Rh OBSERVATION' R R R3 R 4 H 5-OH t-C4H9 1 H H 4-OH CHPh 2 2,3 H 5-CH2NH0COO-C4Ht CHPh2 4,5 SC-E H H CHPh2 - 6 À ____ A _ t _ _.... 51. 2. La réaction est conduite sous atmosphère d'ar- gon à 45 C. 3. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice à -40 C en utilisant comme éluant un mélange de CH2C12/éther de diéthyle/méthanol à 65:35:2 volume/vo- lume/volume, puis chromatographie sur silice à -40 C en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/CH2C12/ méthanol à 25:70:5 volume/volume/volume. Ce produit est utilisé sans autre purification. 4. La durée de réaction est de 18 heures. 5. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice à -40 C sous pression de 0,3 bar en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/méthanol/HOAc à 98:1,3:0,67 volume/volume/volume. 6. Le produit sous la forme du bromhydrate est précipité dans le mélange réactionnel. La suspension est filtrée, le filtrat est concentré et le résidu est puri- fié par chromatographie à -20 sur gel de silice en uti- lisant comme éluant un mélange CH2C12/acide acétique/mé- thanol à 100:2:1 volume/volume/volume. On obtient ainsi le produit sous la forme de la base libre instable fon- dant à environ 190 C en se décomposant. En se référant à la formule donnée en tête du dernier tableau ci-dessus, la matière de départ dans la- quelle RI et R sont des atomes d'hydrogène, R est un groupe 4méthoxybenzyle et R est un groupe tertiobutyle peut êtreobtenue par réaction de quantités équimolaires de 7-amino-3-acétoxyméthylcéph-3-em-4-carboxylate de ter- tiobutyle et d'iodure de 1-méthoxy-3-(4-méthoxybenzyl)- imidazolium dans le méthanol anhydre à la température am- biante pendant 36 heures. Le mélange réactionnel est éva- poré à sec et le produit est purifié par chromatographie sur de la silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/ Et20/méthanol à 49,5:49,5:1 volume/volume/volume. En se référant à la formule donnée en tête du dernier tableau ci-dessus, la matière de départ dans la- quelle R est un groupe QCH3, R et R3 sont des atomes 52. d'hydrogène et R est un groupe CHPh2 peut être obtenue à partir du composé correspondant dans lequel R est un grou- pe 3CH3, par le mode opératoire suivant: On ajoute 290 Fl de pyridine, puis 432 mg de chlorure mercurique en solution dans le DMF à une solution du composé dans lequel R est un groupe SCH3 (1,1 g) dans ml de méthanol, 2 ml de DMF et 6 ml de CH2C12 sous at- mosphère d'argon à -15 C. On assiste à une précipitation immédiate, et on laisse monter la température du mélange réactionnel à 0 C en une heure. On filtre le mélange réac- tionnel sur de la terre de diatomées, on évapore partiel- lement le filtrat et on sature la solution résultante d'hy- drogène sulfuré à 0 C. Le sulfure mercurique précipité est enlevé par filtration sur de la terre de diatomées, le filtrat est évaporé à secet le résidu est précipité dans la solution éthanolique avec de l'éther. Le produit, après lavage avec un mélange d'éthanol et d'éther à 50:50 volume/ volume, fond à 116-117 C. Le 3-acétoxyméthyl-7-dibromométhylène-aminocéph- 3-em-4-carboxylate de tertiobutyle utilisé comme composé intermédiaire peut être préparé comme suit: On ajoute à une solution de 3,26 g de 7-amino- 3-acétoxyméthylcéph-3-em-4-carboxylate de tertiobutyle dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0 C, 0,88 g d'anhy- dride acétique-formique mixte. On agite le mélange réac- - tionnel à 0 C pendant 10 minutes, puis on l'évapore à sec. On dissout le résidu dans un mélange d'éther et de chloru- re de méthylène à 2:1 volume/volume et on réduit le volume sans chauffer. Par refroidissement de la solution, le com- posé 7-formylamino fondant à 110-115 C cristallise. On ajoute 790 mg de pyridine à une solution de 365 mg de ce produit dans 10 ml de chlorure de méthylène puis, après refroidissement à -78 C sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution à 20 % en poids/volume de phosgène dans 555 pl de toluène. On ajoute ensuite 5 g de glace et on lave la phase organique quatre fois avec de l'eau, on la déshydra- te et on l'évapore à sec. Le produit, à savoir le 7-iso- 53. cyanure, est purifié par chromatographie sur gel de sili- ce en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique. On ajoute goutte à gout- te 26 t1 de brome dans du chlorure de méthylène à une so- lution de 169 mg de cet isocyanure dans du toluène à -78 C. Lorsque la matière de départ a disparu (chromatographie sur couche mince), le mélange réactionnel est évaporé à sec sans chauffage, ce qui donne le 3-acétoxyméthyl-7-dibromo- méthylène-aminocéph-3-em-4-carboxylate de tertiobutyle que l'on utilise sans autre purification. Le 3-acétoxyméthyl-75-dibromométhylène-amino- 7a-méthylthiocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle utilisé comme composé intermédiaire peut être préparé comme suit: On ajoute 260 mg d'oxyde de cuivre rouge et 4 ml de 1-méthoxycarbonyl-2-méthyldisulfane à une solution de 8 g de 3-acétoxyméthyl-7-isocyanocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 12 ml de THF fraîchement distillé et on agite le mélange sous atmosphère d'argon à 45 C. On le filtre dès que la réaction est terminée pour minimiser l'isomérisation de A3 en A2, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthy- le à 10:3 volume/volume pour séparer le produit désiré de l'isomère A2 qui l'accompagne. On ajoute goutte à goutte 490 l de brome dans 12 ml de chlorure de méthylène anhydre sous atmosphère d'argon à une solution de 4 g d'isocyanure dans 100 ml de toluène anhydre à -78 C.-On évapore le sol- vant et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice à 10 C en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate éthylique à 10:3 volume/volume comme éluant pour obtenir le 3-acétoxyméthyl-7D-dibromométhylèneamino- 7a-méthylthiocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle fondant à 90-94 C. Le 1,2-diamino-4-(tertiobutoxycarbonylamino- méthyl)-benzène utilisé comme composé intermédiaire peut être préparé comme suit: 54o On ajoute un équivalent de diborane dans le THF à une solution de 500 mg de 1-amino-2-nitro-4-cyano- benzène dans 20 ml de THF anhydre sous atmosphère d'azote à 10 C. Au bout de 2 heures, on détruit l'excès de dibo- rane par addition de méthanol et on évapore à sec le mé- lange réactionnel. On dissout le résidu dans du méthanol et on ajoute une solution méthanolique de.HC1. On évapore le solvant, -on alcalinise le résidu et on extrait le pro- duit trois fois à l'éther. Les extraits rassemblés sont déshydratés et évaporés en donnant le 1-amino-2-nitro-4- aminométhylbenzène impur. On ajoute à une solution de 350 mg de cette diamine, dans 10 ml de dioxanne anhydre, 258 mg de "Boc-On" (Aldrich Chemical Co.). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures, on le concentre et on purifie le résidu par chro- matographie sur de la silice en utilisant comme éluant -un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique.On -obtient ainsi le 1-amino-2-nitro-4-(tertiobutoxycarbonylaminomé- thyl)benzène.On hydrogène ce produit à la pression -ambian- te, en solution dans un mélange de THF et d'éthanol, en mti- lisant un catalyseur à 10 % en poids/poids de palladium fixé sur du carbone pour obtenir le 1)2-diamino-4-(tertio- butoxycarbonylaminométhyl)-benzène que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE Il On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 7 en utilisant comme matière de départ l'ester de diphénylméthyle ou de tertiobutyle correspondant, et on obtient ainsi les composés suivants H R1 R2 R3 OBSERVATION' CH3. PhO2HI 1, 2, 6 C3; 2hC.C l,5 CH3. CH3 H 7, 2, CH200CC3: '.(CH3)2N-- H 9, 2, 10 CE00H3 (H) C' 3COOH H 11, 2, 12 CH3. t)(C,2N-- H 13, 1>, 15 (U.5 IL,CHE2D00CH - H 16, 2, 17 cilS E H 16, 2, 18 OH3 CH2S CE2s CH3 H 16, 2,-22 N '.,,, CH 3. Cis-CH2 25, 24, 25 CH2OCOCH' Ci_-(CH2)4 23, 2, 26 OBSERVATIONS 1. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole. 2. Le produit est purifié par précipitation en solution chlorométhylénique/méthanolique avec l'éther de diéthyle. 3. Le produit fond à 137-145 C en se décomposant et présente le spectre rmn suivant, dans d6-DMSO: 2,02 (s, 3H); 3,2-4,5 (m, 9H); 5,1 (2d, IH); 4,45 (m, 1H); 6,8-7,5 (m, 5H). 4. La réaction est conduite dans TFA seulement en utilisant la même matière de départ que pour le premier la i i 56. composé du tableau. Dans ces conditions, le radical diphé- nylméthyle émigre en se fixant au noyau benzénique. 5. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice à -40 C en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et de HOAc à 78:20:2 volume/volume/volume. 6. Le produit fond à 172-180 C en se décomposant et présente le spectre rmn suivant, dans d6- DMSO: 1,95 (s, 3H); 2,7-4,5 (m, 7H); 5,0 (m, 1H); 5,5 (m, 1H) 7,1 (m, 14H). 7. La réaction est conduite dans un mélange de toluène et de TFA à 20:3 volume/volume pendant 30 minutes à la température ambiante. 8. Le produit a un point de fusion de 160 à 164 et présente le spectre rmn dans CD3COOD suivant: 1,35 (d, 3H); 2,13 (s, 3H); 3,28 (d, 1H); 3,59 (d, 1H); 4,2 (l, - 3H); 5,12 (d, 2H); 5,3 (d, 1H). 9. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole à 10:1 volume/volume pendant 30 minutes à la température ambiante. 10. Le produit présente le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,0 (S,3H); 2,9 (s, 6H); 3,0-3,8 (1, échan- geable); 4,6-5,1 (1, 3H); 5,2 (s, 1H); 5,4-5,6 (q, 1H) 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H). 11. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole à 3:1 volume/volume à la température am- biante pendant 30 minutes. 12. Le produit, à savoir le sel de TFA, a le spec- tre rmn suivant dans un mélange de d6DMSO et de TFA: 2,05 (s, 3H); 3,45 (q, 2H); 3,6-4,0 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,4 (dd, 1H); 9,55 (d, 1H). 13. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole à 20:3 volume/volume.à la température am- biante pendant 30 minutes. * 14. Le produit est isolé par évaporation du mélange réactionnel et précipitation en solution méthanolique avec l'éther de diéthyle. 2472574. 57 15. Le produit a un point de fusion supérieur à C et présente le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,05 (s, 3H); 2,85 (s, 6H); 3,25-3,6 (m, 3H); 4,05 (t, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,4 - 5,55 (q, 1H); 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 8,4-8,8 (m, 1H); 9,2 (m, 1H); 9,75 (d, 1H). 16. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole à 20:7 volume/volume à la température am- biante pendant 30 minutes. 17. Le produit a le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,0 (s, 3H); 3,5 (dd, 2H); 3,6 (s, 4H); 4,85 (dd, 2H); ,1 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 9,9 (m, 1H). 18. Le produit a le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,07 (s, 3H); 3,5 (dd, 2H); 3,65 (s, 4H); 5,1 (d, 1H) 5,45 (d, 1H); 9,7 (m, 1H). 19. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et d'anisole à 6:1,2 volume/volume à la température ambiante pendant 30 minutes. 20. Le produit est isolé par précipitation dans une solution chlorométhylénique/méthanolique avec un mélan- ge d'acétate d'éthyle et d'éther de diéthyle. 21. Le produit a le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,35 (s, 6H); 3,65 (m, 6H); 4,3 (dd, 2H); 5,1 (d, 1H); ,45 (d, 1H); 6,95 (s, 1H). 22. Le produit a le spectre rmn suivant dans d6DMSO: 2,65 (s, 3H); 3,65 (s, 4H); 3,75 (dd, 2H); 4,4 (dd, 2H) ,1 (d, 1H); 5,5 (dd, 1H); 9,5 (d, 1H). 23. La réaction est conduite dans un mélange de TFA et de toluène à 3,6:2,3 volume/volume à la température ambiante pendant 40 minutes. 24. Le produit est isolé par évaporation du mé- lange réactionnel et précipitation en solution chloromé- thylénique avec l'éther de diéthyle. 25. Le produit fond à 120-150 C en se décomposant et a le spectre rmn suivant dans CD3C02D: 0,3 (m, 1H) 0,9 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 3,1-3,9 (m, 4H); 5,10 (d, 1H); 5,34 (d, 1H). 58. 26. Le spectre infrarouge du produit (disque de KBr) présente les absorptions suivantes: 1'775 cm- (CO- -1 -!. NH); 1730 cm (COOH); 1650 cm (guanidlnium). Les composés de départ utilisés dans le pro- cédé ci-dessus peuvent être préparés en répitent la der- nière partie de l'exemple I ou la dernière partie de l'exemple 3, en utilisant la diamine convenabloe. Les com- posés suivants ont ainsi été obtenus: COO g4 R1 | R2 R3 Rh OERSATI CH PhOCH2 H CHh2 CH3 - c13 H CHPh2 cH20coCH3 CH3)2N H CPh2 3 CH3.Ph2CHOOC H CHP2r.i 3 H3) 21é H CHPh, CH20COCH 3 (lp PP 2 32 CH2, Cis-CHp -,sQ CH20COCn)Cis-(CH2)X CH?h2 7 59. OBSERVATIONS 1. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice à -16 C en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 95:5 volume/vo- lume. Le produit fond à 111-120 C en se décomposant. 2. Le produit est purifié par chromatographie sur du gel de silice à -30 C en utilisant comme éluant un mé- lange de chlorure de méthylène et de méthanol à 90:8 volu- me/volume. Le produit est ensuite précipité en solution chlorométhylénique avec de l'éther diéthylique et fond à 138-140 C. 3. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 9:1 volume/volume. 4. Le produit est purifié par double chromatogra- phie sur gel de silice à -40 C en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 92:8 volume/volume. 5. Le produit est purifié par chromatographie sur du gel de silice à -45 C en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 9:1 volume/volume. 6. Le produit a un point de fusion de 120 à 155 C (décomposition). 7. Le mélange réactionnel est neutralisé au TFA. Le produit est purifié par chromatographie sur du gel de silice à -20 en utilisant comme éluant un mélange de CH2C12 et de méthanol à 95:5 volume/volume et il présente le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant dans CDC13. (1,7 (1, 8H); 2,0 (s, 3H); 3,45 (s, 2H); 3,8 (1, 2H); 4,9 (m, 3H); 5,3 (d, 1H), 6,85 (s, 1H); 7,2 (s, 10H). A titre de variante, les matières de départ que l'on doit utiliser dans le procédé ci-dessus peuvent être préparées comme suit: On ajoute 4,23 g de chlorhydrate de 2-chlor- imidazoline à une solution de 9,84 g de 3-acétoxyméthyl- 60. 7-arminocéph-3-em-4-carboxylate de tertiobutyle dans 350 ml d'acétonitrile et on agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 6 heures à la température ambiante. On filtre le mélange, on lave à l'acétonitrile la substance solide précipitée et on évapore les filtrats rassemblés. On purifie le résidu par chromatographie sur 600 g de gel de silice à -40 en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 9.:1 volume/volume comme éluant pour obtenir le chlorhydrate de 3-acétoxyméthyl-7-(imida- O10 zol-2-yl)-aminocéph-3-em-4-carboxylate de tertiobutyle que l'on utilise sans autre purification. En procédant de manière similaire,mais-en uti- lisant le 3-(substituant)-7-aminocéph-3-em-4-carboxylate de tertiobutyle convenablement choisi, on prépare les com- posés suivants: 20.'..... COO',+R1, CI ;. CO C4 H _ OBSERVATIONS: 1. La réaction est conduite pendant 8 heures. 2. La réaction est conduite à 40 C. 3. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice à -40 C en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 96:4 volume/vo- lume,puis par précipitation dans la solution chlorométhy- E- R lDBSERVATIONS CH3 Ce CHa2- 4 CH2,3 -C2- 61. lnique avec un mélange d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle à 2:1 volume/volume. Le 2,3-diaminopropionate de diphénylméthyle utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit: On agite avec 3,8 g d'acide toluène-p-sulfo- nique monohydraté une suspension de 3,7 g de bromhydrate d'acide 2,3-diaminopropionique dans 20 ml d'eau distillée. Au bout de 30 minutes, on obtient une solution claire. On élimine l'eau par évaporation et on met le résidu en sus- pension dans du DMF à 50 C, après déshydratation sur du pentoxyde de phosphore. On ajoute progressivement une so- lution de diphényldiazométhane dans le DMF jusqu'à persis- tance d'une couleur violette. On évapore le DMF à 60 C et on précipite le résidu dans la solution chlorométhylénique avec de l'éther de diéthyle. On agite le précipité dans du méthanol avec deux équivalents de KOH. Au bout de 15 minu- tes, on filtre la suspension sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on filtre la solution sur un disque de verre fritté n 4 et on évapore le filtrat à sec. On triture le résidu d'ester diphénylméthylique avec de l'éther de pétrole pour éliminer le DMF restant. Le 1-(1,2-diaminoéthyl)-4-diméthylaminobenzène utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit: On ajoute 2,09 g de chlorhydrate d'hydroxyl- amine en solution dans la quantité minimale d'eau à une solution de 1,12 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml de mé- thanol à 0 C. Au bout de quelques minutes d'agitation, on enlève par filtration le chlorure de sodium et on ajoute le filtrat à une solution de 5,0 g de 1-nitro-2-(4-dimé- thylaminophényl)-benzène dans le méthanol. Lorsque le mé- lange réactionnel a été agité pendant 2 heures à la tem- pérature ambiante, un excès de 20 % de solution d'hydro- xylamine est ajouté et l'agitation est poursuivie pendant encore deux jours. On filtre la suspension pour obtenir 62. le produit qu'on hydrogène sous la forme d'une suspension dans le méthanol sous pression de 4 bars en présence de nickel de Raney pendant 18 heures pour obtenir le 1-(1,2- diaminoéthyl)-4-diméthylaminobenzène sous la forme d'une huile brune. Le chlorhydrate de 2-chlorimidazoline peut être obtenu comme suit: On ajoute une solution de 33,8 g de chlorure de baryum dihydraté dans 120 ml d'eau à une solution de 28,0 g de sulfate de 2-chlorimidazoline dans 85 ml d'eau. On filtre la suspension sur un disque de verre fritté n 4 et on évapore le filtrat à 55 C pour obtenir une pâte fluide qu'on triture plusieurs fois à l'acétone, ce qui donne une matière solide granulaire. On déshydrate cette matière solide sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir le produit qui fond à 170-180 C. Le 7-amino-3-(4,6-diméthylpyrimid-2-yl)-thio- méthylcéph-3-em-4-carboxylate de tertiobutyle utilisé comme composé intermédiaire peut être préparé comme suit: On ajoute une solution de 9, 45 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau par portions à une suspension sous agitation de 13,5 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-amino- céph-3-em-4-carboxylique dans 100 ml d'eau et 50 ml d'acé- tone. La substance solide se dissout avec effervescence. On ajoute rapidement à cette solution sous atmosphère d'a- zote à 55 C, goutte à goutte, une solution de 10,5 g de 4,6-diméthyl-2mercaptopyrimidine dans 100 ml d'eau et ml d'acétone en maintenant le pH entre 7,4 et 7,8 par l'addition d'acide chlorhydrique 6N ou d'une solution aqueuse à 5 % en poids/volume de bicarbonate de sodium. Au bout de 23 heures à 55 C, on refroidit le mélange réac- tionnel à 0 C et on l'acidifie à pH4,0O. On filtre le preci- pité résultant, on le lave à l'eau et à l'acétone et on le déshydrate sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir l'acide 7-amino-3-(4,6-diméthylpyrimid-2-yl)-thiométhylcéph- 3-em-4-carboxylique. On agite sous atmosphère d'azote pen- dant 20 heures un mélange de 3,52 g de cet acide et de 6,0 g 63. de Ctertiobutyl-1,3-diisopropylisourée dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre. On filtre le mélange réac- tionnel, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur 200 g de gel de silice à -40 C en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de diéthyle à 6:4 volume/volume comme éluant pour obtenir l'ester tertiobutylique. - En répétant les réactions qui viennent d'être décrites, mais en utilisant le 2-méthyl-5-mercapto-1,3,4- thioadiazole à la place de la 4,6-diméthyl-2-mercaptopyri- midine, on obtient l'acide 7-amino-3-(2-méthyl-1e3,4-thia- diazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-em-4-carboxylique et l'es- ter tertiobutylique correspondant. 64. REVENDICATIONS 1. - Un dérivé de céphalosporine de formule: -1 (dans laquelle R représente- l'un quelconque des substi- tuants en position C-3 des céphalosporinesdouées d'acti- vité antibactérienne connues dans la pratique; R est l'un quelconque des substituants en position C-4 des céphalosporines connues douées d'activité antibacté- rienne; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio; R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alca- noyle, hydroxy, alkoxy, amino, alcanoylamino, alkylamino, amino-alkyle, hydroxy-alkyle, carboxy-alkyle, phényle ou phénylalkyle, le noyau phényle dans les deux derniers cas étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, nitro ou amino; -A- est un radical de formule: R7 25. I 1L9 o R et R, qui peuvent être égaux ou différents, repré- sentent de l'hydrogène ou des atomes d'halogènesou un radical alkyle, cyano, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle, amino-alkyle, alkylamino-alkyle, dialkylamino-alkyle, hydroxy-alkyle et pyridyle, ou un radical phényle éven- tuellement substitué par un ou deux radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux nitro, amino, hy- droxy, alkyle, carboxy, cyano et alkoxycarbonyle, ou bien 65. R5 et R6 forment ensemble et avec les atomes d'azote auxquels ils sont liés un noyau monocyclique, bicyclique ou tricy- clique qui peut être non aromatique, partiellement aroma- tique ou entièrement aromatique, la partie aromatique d'un tel noyau étant éventuellement substituéepar 1, 2 ou 3 radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radi- caux alkyle, alkoxy, halogénalkyle, hydroxy, amino, alkyl- amino, dialkylamino, cyano, carboxy, nitro, hydroxyalkyle, amino-alkyle, alkylamino-alkyle, dialkylamino-alkyle, cyan- alkyle, carboxy-alkyle, carbamoylalkyle, alcanoylamino, alcanoylamino-alkyle, uréido et uréido-alkyle et des-radi- caux de formules: OCONH2 IV - NR13914 {CH2)n-NHCOCH2NH2 VII (CH2)n -NHCOCH(Ph)NH2 VIII et (CH2)n-NHCN IX 66. dans lesquelles n a une valeur de 0 à 6, m a une valeur i 12 13 14 de 4 à 8 et R, R13 et R14,qui peuvent être égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle; et R7, R8 R9 et R 10, qui peuvent être égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, carboxy, cyano, alcanoyle, hydroxy-alkyle, pyri- dyle ou phénoxy-alkyle, ou des radicaux phényle portant éventuellement 1, 2 ou 3 substituants choisis entre des atomes d' halogbnes; et des radicaux cyano, amino, alkyl- amino, dialkyl-amino, alcanoylamino, alcanesulfonylamino, carboxy, alkoxycarbonyle, carbamoyle, alkylcarbamoyle, di- alkylcarbamoyle, hydroxy, phénoxy, amino-alkyle, hydroxy- alkyle et diphénylméthyle; ou bien R8 et R9, lorsqu'ils sont en configuration cis, forment ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un noyau car- bocyclique de 3 à 6 chainons, le noyau étant éventuelle- ment substitué par 1 ou 2 radicaux choisis entre des ra- dicaux phényle et halogénalkyle,et les noyaux de 4 à 6 chainons renfermant éventuellement une double liaison dans une position différente des positions de condensa- tion du noyau etlorsque le composé de formule (I) ren- ferme un groupe basique ou acide libre, les sels d'addi- tion d'acides ou de base acceptables du point de vue phar- maceutique de ce composé. 2. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de céphalosporine suivant la revendication 1 en association avec un diluant ou sup- port non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique.