Brevet FR2468605A1 — publié le 19810508

La présente invention est relative à un procédé améliore de préparation d'esters de l'acide apovincaminique de formule générale (Ia) et/ou (Ib), dans lesquelles R représente un groupe alkyle en C2 6. Comme il est connu, les esters de l'acide apovincaminique, essentiellement l'ester éthylique, possèdent des effets pharmaceutiques importants et peuvent être appliqués comme agents hypotenseurs et vasodilatateurs. Il est également connu que le procédé le plus simple d'obtention de l'ester méthylique de l'acide apovincaminique est de déshydrater l'ester méthylique de l'acide vincaminique. Jusqu'à maintenant la déshydratation a été réalisée selon les procédés suivants a) traitement thermique à 2200C (Tetrahedron Letters 1961, 702-6; Collection Czech. Chem. Commun. 29, 433-46 /1964/); b) ébullition dans l'anhydride acétique (Tetrahedron Letters 1961, 702-6, ibid.1962, 1147-54; Collection Czech. Chem. Commun. 29, 433-46 /1964/; brevet hongrois nO 151 295); c) ébullition dans l'acide formique (Tetrahedron Letters 1962, 1147-54; brevet hongrois nO 151 295; brevet français nO 2 191 894); d) réaction avec l'acide sulfurique dans le dichlorométhane (brevet hongrois n 160 367); e) ébullition dans l'oxychlorure de phosphore ou réaction avec le pentoxyde de phosphore ou un hélogénure de phosphore (brevet hongrois nO 151 295); f) ébullition dans un alcool en présence d'acide chlorhydrique (Chem. Zvesti 17, 41-53 /1963/). Ce dernier procédé est également utilisé lorsque l'on part pour la réaction de l'acide vincaminique au lieu de son ester méthylique. Dans ce cas, lors de l'ébullition de l'acide vincaminique avec l'alcool en présence d'un acide, l'esterifi- cation et la déshydratation se déroulent simultanément, en donnant l'ester d'acide apovincaminique correspondant à l'alcool appliqué (brevet hongrois n0 163 434). Dans ce procédé, l'acide chlorhydrique peut être remplacé par un autre acide minéral fort ou organique, tel que acide sulfurique, et acides alkylsulfoniques, etc.. Les procédés ci-dessus ont les inconvénients suivants A l'exception d'un, ils permettent de préparer l'ester méthylique de l'acide apovincaminique (apovincamine) seul; seulement un d'entre eux (procédé c/) peut être appliqué pour préparer lester éthylique. Les procédés a), , et c) ont l'inconvénient commun que la déshydratation est réalisée dans des conditions de réaction sévères; par exemple la substance de départ est traitée à des températures élevées pendant une période prolongée. Sous de telles conditions, les substances peuvent être détruites ou décomposées très facilement, le mélange réactionnel devenant foncé, des substances goudronneuses apparaissant, des réactions secondaires indésirées pouvant avoir lieu, etc.. Le procédé a), réalisé à 2200C, fournit le composé recherché avec un rendement de seulement 61%.Selon le procédé b), le mélange réactionnel est mis à ébullition à 1400C pendant 24 heures et le produit final est obtenu avec un rendement de 75%. Le procédé c) fournit un rendement de 97%, seulement lorsque la substance de départ est mise à ébullition dans l'acide formique pendant 5 heures. Après ébullition pendant 1 heure, le rendement est de seulement 64%. Un autre inconvénient de ce dernier procédé est l'application de l'acide formique, un agent fortement corrosif, toxique et vésicant, dont les vapeurs attaquent les muqueuses et forment des mélanges explosifs avec l'air. Ainsi, dans l'utilisation de ce procédé pour une production a grande échelle, divers problèmes et inconvénients sont rencontrés. Le procédé e) fournit I'apovincamîne avec un très faible rendement (environ 42%). La situation est légèrement meilleure avec les procédés d) et f). Toutefois, un inconvénient commun de ces deux procédés est que, de meme que dans les procédés discutés ci-dessus, la déshydratation est incomplète et ainsi, le produit final est contaminé par une quantité importante de la substance de départ. La demanderesse a observé, toutefois, que les points de fusion des produits finals ne reflètent pas les impuretés des substances; ainsi, par exemple, on ne peut pas estimer la teneur en (+)-vincamine de la (+)-apovincamine partir du point de fusion du produit (+)-apovincamine. Ceci est clair des résultats donnés dans le tableau 1. Tableau 1 C o m p o s i t i o n point de fusion C 100 % (+)-spovincamine 161-162 95 % (+) - spovincamine + 5 % (+) - vincemine 159-161 90 % (+) -spovincsmins + 10% (+)-vincamine 158-159 85 % (+)-apovinoamine + 15% (+)-vincamin 158-160 Les procédés donnés en référence c), d) et f) qualifient le produit final par son point de fusion seul, ce qui, comme montré ci-dessus, est insuffisant pour cette raison. Ainsi, par exemple, la (+)-apovincamine préparée comme décrit dans Tetrahedron Letters 1962, 1147-54 (procédé c/) fond à 162-1640C. Le pouvoir de rotation spécifique de cette substance est, toutefois, plutôt faible. [d]# = +1210 (c = 1, dans chloroforme), comme comparé à celui de la (+)-apovincamine pure ([d]# = + 145 /c = 1, dans chlorofrme, voir Helv. Chim. Acta 58/4/, 1131-45 /1975/). Les procédés d) et f) ont été reproduits dans les laboratoires de la demanderesse et ils ont fourni des produits de qualité faible, qui étaient contaminés par la substance de départ. Ainsi, par exemple selon les résultats de chromatographie gazeuse, environ 14% de la vincamine n'ayant pas réagi restaient dans une réaction selon le procédé d). Les esters de l'acide apovincaminique peuvent également être préparés, à cté des procédés de déshydratation discutés ci-dessus, par estérification de l'acide apovincaminique (brevet hongrois nO 163 434). Ce procédé fournit, toutefois, les composés recherchés avec des rendements faibles (58 à 61%). Un autre inconvénient de la réaction d'estérification est que l'acide apovincaminique lui-même, utilisé comme substance de départ, est préparé généralement par hydrolyse d'un autre ester d'acide apovincaminique. La déshydratation des esters de l'acide vincaminique en esters de l'acide vincaminique, est essentiellement une réaction d'équilibre. En conséquence, si l'eau éliminée dans la réaction reste dans le mélange réactionnel, il est possible de renverser la réaction à une certaine valeur et ainsi une certaine quantité d'acide apovincaminique se reconvertit en ester d'acide vincaminique. Ce fait a conduit la demanderesse à reconnaître que si l'eau formée est éliminée en continu du mélange réactionnel, la réaction d'équilibre peut être déplacée pratiquement complètement vers la formation des esters de l'acide apovincaminique. Ainsi, la demanderesse a trouvé que les esters de l'acide vincaminique, les esters de l'acide épivincaminique et des mélanges de ceux-ci peuvent être convertis simplement en esters d'acide apovincaminique, lorsque la substance de départ est mise à réagir à une température élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange, avec un acide fort dans un solvant non miscible à l'eau qui forme un mélange azéotropique avec l'eau et l'eau formée dans la réaction est éliminée en continu du mélange par distillation azéotropique. L'élimination continue de lleau déplace l'équilibre de la réaction vers la déshydratation, la réaction se déroule ainsi pratiquement quantitativement et l'ester de l'acide apovincaminique libéré de l'ester de l'acide vincaminique de départ, est obtenu.Cet avantage ne peut pas être obtenu par l'un quelconque des procédés de l'art antérieur. Un autre avantage du procédé selon la présente invention est que la déshydra tation est conduite dans des conditions douces dans un temps court (environ 1/2 heure), au contraire des ébullitions longues (durant fréquemment de 5 à 24 heures) appliquées dans les procédés connus. Selon la présente invention, la déshydratation est réalisée avec un acide non destructeur qui a l'avantage supplémentaire de ne pas détruire le produit final ou le décomposer et les réactions secondaires ne se produisent pas. Le rendement du procédé selon la présente invention est très élevé (95 à 98%). Un avantage supplémentaire du nouveau procédé est que, au contraire des procédés de déshydratation connus jusqu'ici, son utilisation n'est pas restreinte à la conversion de l'ester méthylique, mais il peut être appliqué à la déshydratation d'esters supérieurs (tels que esters éthylique, propyliaue et butylique) aussi bien. L'avantage le plus important du nouveau procédé est, toutefois, qu'il fournit l'ester de l'acide apovincaminique à un degré de pireté élevé. Selon l'analyse par chromatographie gazeuse, le produit obtenu selon le nouveau procédé n'est pas contaminé par l'ester de l'acide vincaminique de départ. La déshydratation peut être réalisée dans n'importe quel solvant non miscible à l'eau qui forme un mélange azéotropique avec l'eau. Les solvants aromatiques de la série du benzène, éventuellement substitué par halogène, remplissent totalement ces exigences. Le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène et d'autres solvants analogues peuvent être appliqués avec avantage comme solvants dans la réaction selon la présente invention. La température réactionnelle dépend du point d'ébullition du solvant choisi. La déshydratation peut être réalisée seulement en présence d'un acide fort. La constante de dissociation acide de l'acide, caractéristique de la force de l'acide, doit être environ 10 2 ou supérieure. Comme autre exigence, l'acide appliqué ne doit pas former un mélange azéotropique avec l'eau, sa pression de vapeur propre à la température de déshydratation ne sera pas négligeable et permettra l'élimination de l'eau par distillation. En conséquence, les acides alkyl-sulfoniques inférieurs et l'acide sulfurique qui sont, en fait des acides forts, ne peuvent pas être appliqués dans le procédé de la présente invention, puisque, en raison de leur caractère liant l'eau, fort, ils ne permettent pas l'élimination totale de l'eau par distillation azéotropîque. Des exemples d'acides organiques forts applicables dans le procédé de déshydratation de la présente invention sont les acides sulfoniques aromatiques, monocycliques et bicycliques (tels que acide benzènesulfonique, acide p-toluènesulfonique, acide naphtalènesulfonique, acide sulfosalicylique, acide d-camphresulfonique, etc.), en outre les acides organiques mono- ou dicarboxyliques tels que acide oxalique. Les esters d'acide vincaminique utilisé comme substances de départ dans le procédé de la présente invention sont préparés de préférence par synthèse, facilement pour être réalisée dans des conditions à grande échelle, également, décrite dans le brevet hongrois nO 163 143. L'un des objectifs de la demanderesse était de combiner cette synthèse connue avec une nouvelle étape afin de fournir un procédé à grande échelle raisonnable pour la production d'esters de l'acide apovincaminique très pursavec un rendement élevé. La synthèse décrite dans le brevet hongrois cité, donne comme produit final un mélange d'acide vincaminique de formule générale (III) et d'acide épivincaminique de formule générale (IV) dans lesquelles R est comme défini ci-dessus.Le but principal de la demanderesse était de convertir ce mélange, sans séparation ou conversion des substances individuelles ou épimères, en l'ester d'acide apovincaminique respectif, si possible directement dans le mélange réactionnel et d'élaborer un procédé à grande échelle de déshydratation plus convenable que ceux décrits dans la littérature. Un tel procédé a des avantages économiques particuliers, puisqu'à la fois les esters d'acide vincaminique et épivncaminique donnent le même ester d'acide apovincaminique lors de la déshydratation et qu'ainsi deux étapes de traitement (séparation des substances de départ et séparation ou conversion des épimeres individuels) peuvent être évitées. Ainsi, selon le procédé préféré de la présente invention, le processus décrit dans le brevet hongrois nO 163 143 est réalisé d'abord, c'est-à-dire qu'une cis-l-éthyl-l-(2'- hydroxy-2'-alcoxyearbonyléthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- indolog2,3-agquinolisine de formule générale (IIa) et/ou (IIb), dans lesquelles R est comme défini ci-dessus, est oxydée avec le carbonate d'argent sur célite, ensuite l'agent d'oxydation est éliminé pour obtenir une solution toluénique d'un mélange d'ester d'acide vincaminique ayant la formule générale (III) et du composé épimère ayant la formule générale (IV). Le procédé de la présente invention est ensuite effectué, c'est-à-dire qu'un acide approprié est ajouté à la solution toluénique, sans isolement ou épimérisation des composés et la solution est soumise à distillation azéotropique. Dans ce sens, à la fois l'ester d'acide vincaminique et l'ester d'acide épivincaminique sont convertis en l'ester acide apovincaminique recherché dans un temps court. L'omission des étapes d'isomérisation et de separationvnon seulement augmente le rendement, mais également fournit un avantage technologique important en augmentant le groupement de l'équipement et en diminuant le temps requis pour la production. Selon ce procédé particulièrement préféré, les dérivés indoloquinolisine tetracycliques simples de formules générales (IIa) et (IIb), dans lesquelles R est comme défini ci-dessus, peuvent être convertis en les esters d'acide apovincaminique pentacyclique dans moins de trois étapes réactionnelles avec un rendement global de 70 à 74%. Le procédé de la présente invention est illustré par les exemples non limitatifs ci-après. Exemple 1 Préparation de l'ester éthylique de l'acide (+)-apo vincaminique Un mélange de 5,0 g d'ester éthylique de l'acide (+)vincaminique, 5,0 g d'acide p-toluènesulfonique et 300 ml de toluène sont portés au reflux pendant 1/2 heure. Durant cette période, l'eau formée dans la réaction est éliminée du mélange par distillation azéotropique en utilisant un piège Marcusson. Le déroulement de la réaction est contrôlé par chromatographie en couches minces (essai avec un mélange 80:20:40 de chloroforme, éthanol et benzène sur une plaque de gel de silice/Rieselgel/et deeloppement dans la vapeur d'iode). la substance de départ ne peut pas être détectée par chromatographie sur couches minces, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, lavé à l'aide de 200 ml d'une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium et ensuite à l'aide de 200 ml d'eau, séché sur du sulfate de sodium, filtré et le filtrat est évaporé sous vide à un volume final d'environ 10 ml. 80 ml d'éthanol sont ajoutés à ce résidu et la solution résultante est concentrée sous vide à un volume final d'environ 6 à 8 ml, à la suite de quoi le produit commence à se séparer lentement. Le produit de concentration est maintenu à OOC pendant 1 heure, la substance séparée est filtrée, lavée à l'aide de 5 ml d'éthanol et finalement séchée. 4,55 g du composé recherché, fondant à 148-1490C sont obtenus. Degré de pureté : 99,7% (dét--rminé par titration à l'acide perchlorique), D20= +143,90 (c= 1, dans chloroforme). Exemples 2 à 11 Préparation d'esters éthyliques d'acide apovincaminique On procède comme décrit dans l'exemple 1, à la différence que les mélanges réactionnels ayant les compositions indiquées dans le tableau 2 sont utilisés. Les rendements et les résultats d'identification des produits sont rassemblés dans le tableau 2. Les spectres IR et UV des produits préparés selon les exemples 2 à 11 sont identiques à ceux des échantillons authentiques. Les examens chromatographiques sont réalisés en utilisant des plaques de gel de silice de qualité Kieselgel Merck comme adsorbant et un mélange 80:20:40 de chloroforme, éthanol et benzène comme solvant. Les chromatogrammes sont développés à l'aide d'une solution à 1% de sulfate d'ammonium cérique dans l'acide phosphorique et les chromatogrammes sont évalués à la lumière UV à 360 nm. Dans de telles conditions, lorsque par exemple 100 mg de produit sont appliqués sur la plaque, seulement une tache en trace sera observée à côté de la tache de l'ester éthylique de l'acide (+)-apovincaminique (Rf : environ 0,48). Remarques dans le tableau 2 * c = 1, dans chloroforme ** déterminé par titration à l'aide d'acide perchlorique 2 5,0 g de l'ester éthylique d'acide (+) - vincaminique 5,0 g d'acide p-toluènesulfonique. 30 4,80 97,0 148-149 +147,3 100,0 H2O 300 ml de bnezène 3 5,0- g de l'ester éthylique de l'acide (+) -vincaminique 5,0 g d'acide p-toluènesulfonique. 30 4,50 94,8 148-149 -146,2 99,3 H2O 300 ml de xylène 4 5,0 g de l'ester éthylique de l'acide (-)-vincaminique 5,0 g d'acide p-toluènesulfonique. H2O 30 4,53 95,5 144-145 -144,7 98,6 300 ml de toluène 5 5,0 g de l'ester éthylique d'acide (#) -vincaminique 30 4,58 96,4 126-127 0 99,5 5,0 g d'acide p-toluènesulfonique. H2O 6 5,0 g d'un mélange d'ester éthylique d'acide (+)-vincaminique et d'ester éthylique d'acide (-)-épivincaminique 30 4,52 95,3 147-148 +143,9 98,8 5,0 g d'acide p-toluènesulfonique.H2O 300 ml de toluène Tableau 2 (suite) Temps de Rendement P.F. C [#] 20 * Depré de ** Exemple Composition de mélange réactionnel réaction g % D pureté mn 5,0 g d'ester éthylique de l'aciee (+)-vincaminique 7 5,0 g d'acide benzènesulfonique 30 4,58 96,5 148-149 +146,8 99,2 300 ml de toluène 5,0 g d'ester éthylique d'acide 8 (+)-vincaminique 30 4,51 95,1 148-149 +146,0 99,6 6,0 g d'acide naphtalène-2-sulfonique H2O 300 ml de toluène 5,0 g d'ester éthylique d'acide 9 (+)-vincaminique 30 4,57 96,1 148-149 +144,2 98,6 6,5 g d'acide D-camphresulfonique 300 ml de toluène 5,0 g d'ester éthylique d'acide 10 (+)-vincaminique 12,5 g d'acide oxalique 30 4,50 94,6 147-148 +143,8 98,8 300 ml de toluène 5,0 g d'ester éthylique d'acide 11 (+)-vincaminique 30 4,56 96,0 148-150 +146,5 99,1 6,0 g d'acide 5-sulfosalicylique 300 ml de toluène Exemple 12 Preparation de l'ester éthylique de l'acide (+)-apovin camion tique Un mélange de 60 g de réactif sec carbonate d'argent/ célite, 600 ml de toluène absolu et 15 g de (-)-cis-l-éthyl 1- (2'-hydroxy-2'-éthoxycarbonyîéthyl) -l,2,3,4,6,7,12,12b- octahydro-indolo52,3-a3 quinolisine est mis à ébullition pendant 5 heures sous atmosphère d'argon. Le déroulement de la réaction est contrôlé par chromatographie sur couches minces comme décrit dans l'exemple 1.Lorsque la réaction est terminée et qu'aucune substance de départ ne peut plus être détectée, le mélange réactionnel contient seulement l'ester éthylique de l'acide (+)-vincaminique et l'ester éthylique de l'acide (-)-épivincaminique. A ce stade, le-réactif carbonate d'argent/ célite est séparé par filtration à 800C et lavé à l'aide de toluène. Les eaux de lavage et la liqueur mère sont combinées et 15 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté sont ajoutés à la solution toluénique. Le mélange réactionnel est mis à ébullition pendant 1/2 heure. Durant cette période, l'eau formée dans la réaction est éliminée à partir du mélange par distillation azéotropique en utilisant un piège de Marcusson. Le déroulement de la réaction est contrôlé par chromatographie sur couches minces comme décrit dans l'exemple 1. A la fin de la déshydratation, la solution toluénique est refroidie à température ambiante, lavée à l'aide de 450 ml d'une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium et ensuite extraite trois fois à l'aide de 450 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,25 N chaque fois. Les extraits aqueux-acides sont combinés, le pH de la solution est ajusté à 3 à l'aide d'ammoniac aqueux concentré et la solution résultante est décolorée par 1,5 g de carbone. Le pH de la solution décolorée est ajusté à 9 à l'aide d'ammoniac aqueux concentré et la solution alcaline résultante est extraite trois fois avec 180 ml chaque fois de dichlorométhane.Les solutions de dichlorométhane sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le filtrat est concentré à un volume final d'environ 20 à 30 ml. 120 ml d'éthanol à 96% sont ajoutés au produit de concentration et la solution résultante est concentrée sous vide à un volume final d'environ 20 à 30 ml. Ce produit de. concentration est stocké à 0 C pendant 1 heure à la suite de quoi la substance séparée est filtrée et lavée avec 10 ml d'éthanol à 96%. 9,6 g (67,6%) de composé du titre sont obtenus; P.F. 145-1470C, degré de pureté : 99,8% (déterminé par titration par acide perchlorique) +148,20 (c = 1, dans chloroforme). Exemple 13 Préparation de l'ester éthylique de l'acide (+)-apovin caminique Un mélange de 60 g du réactif sec carbonate d'argent/ célite, 600 ml de toluène absolu et 15 g de (-)-cis-li- éthyl-l- (2'-hydroxy-2'-éthoxycarbonyl)-l,2,3,4,6,7,l2,12 - octahydro-indolo62,3-ag quinolisine sont mis à ébullition pendant 5 heures sous atmosphère d'argon. Le déroulement de la réaction est contrôlé par chromatographie sur couches minces comme décrit dans l'exemple 1. Lorsque la réaction est terminée, le réactif carbonate d'argent/célite est éliminé par filtration et lavé avec 90 ml de toluène. La liqueur mère et les eaux de lavage sont combinées et 15 g d'acide p-toluène sulfonique monohydraté sont ajoutés à la solution toluénique. Le mélange réactionnel est mis à ébullition pendant 1/2 heure. Durant cette période, l'eau formée dans la réaction est éliminée du mélange par distillation azéotropique en utilisant un piège de Marcusson. Le déroulement de la réaction est contrôlé par chromatographie sur couches minces comme decrit dans l'exemple 1. A la fin de la réaction, la solution toluénique est refroidie à température ambiante, lavée à l'aide de 450 ml de solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium et ensuite avec 450 ml d'eau, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et le filtrat est évaporé à siccité sous vide. 120 ml d'éthanol à 96% sont ajoutés au résidu et la solution est concentrée sous vide à un volume final d'environ 20 à 30 ml. Le produit de concentration est stocké à &alpha;]# = 0 C pendant 1 heure, ensuite les cristaux séparés sont filtrés et lavés avec 10 ml d'éthanol. 10,4 g 73,5%) de composé du titre sont obtenus; P.F.: 145-1470C, degré de pureté : 98,6% (déterminé par filtration par l'acide perchlorique) [&alpha;]# = +142 (c = 1, dans chloroforme). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un ester de l'acide apovincaminique de formules générales (Ia) et/ou (Ib), dans lesquelles R est un groupe alkyle en C2 par déshydratation d'un ester d'acide vincaminique de formules générales (IIIa) et/ou (IIIb), dans lesquelles R est comme défini ci-dessus, et/ou un ester d'acide épivincaminique de formules générales (IVa) et/ou (IVb), dans lesquelles R est comme défini ci-dessus, procédé caractérisé en ce que la déshydratation est effectuée dans un solvant non miscible à l'eau qui forme un mélange azéotropique avec l'eau, en présence d'un acide fort ayant une constante de dissociation d'environ 10 2 ou plus, ledit acide n'étant pas capable de former un mélange azéotropique avec l'eau et ayant une pression de vapeur faible à la température de déshydratation et en ce que 11 élimination en continu de l'eau formée dans la réaction a lieu par distillation azéotropique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que un hydrocarbure aromatique de la série du benzène éventuel- lement halogéné, est utilisé comme solvant. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que un acide sulfonique aromatique ou un acide carboxylique est utilisé comme acide fort.